DE2241471A1 - Derivate von n-2-hydroxypehnylharnstoff und n-2-hydroxyphenylthioharnstoff - Google Patents

Derivate von n-2-hydroxypehnylharnstoff und n-2-hydroxyphenylthioharnstoff

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DE2241471A1 DE2241471A DE2241471A DE2241471A1 DE 2241471 A1 DE2241471 A1 DE 2241471A1 DE 2241471 A DE2241471 A DE 2241471A DE 2241471 A DE2241471 A DE 2241471A DE 2241471 A1 DE2241471 A1 DE 2241471A1
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

dr. O. DITTMANN
K. L. SCHIFF DH. A. ν. FÜNBR
Dipl. ing. P. STREHL DH. U. SCHÜBEL-HOPF
dipping. D. MBBINGHAUS
PATENTANWÄLTE D-8 MÜNCHEN QB POSTFACH SS ΟΙβΟ
D-8 MÜNCHEN ΘΟ MARIAHILFPLATZ 2 & TELEFON (0811) 45 8354 TELEGR. AUROMARCPAT MÜNCHEN TELEX £3-23565
DA-8712
Beschreibung zu der Patentanmeldung
der
MEDIZINSKA AKADEMIA Sofia, G.Sofiski-Str. 1, Bulgarien
betreffend
Derivate von N-2-Hydroxypheny!harnstoff und F-2-Hydroxypheny!thioharnstoff ( Priorität vom 23. 8. 1971 Nr. 17 223 Bulgarien)
Die Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen, die Derivate von N-2-Hydroxyphenylharnstoff und N-2-Hydroxypheny!thioharnstoff der allgemeinen Formel I darstellen.
In dieser Formel bedeuten R1 eine Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Prc-pyl*-, Butyl- oder Benzy!gruppe; R2 eine Methyl-, Propyl-,
309112/1237
Butyl-, Benzyl- oder Cyclohexylgruppe; R5 ein Schwefeloder Sauerstoffatom; X ein Wasserstoffatom, Ghloratom oder eine SuIfonamidgruppe; Y ein Wasserstoffatom oder ein Bromatom.
Die Erfindung bezieht sich außerdem auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie auf ihre Ver^- · wendung als aktive Substanz zur Herstellung von Antivirus-Mitteln.
Aufgrund der Tatsache, daß die Heilung von Virusinfektionskrankheiten ein schwerwiegendes Problem in der modernen Medizin darstellt, sind Forschungsarbeiten zum Auffinden wirksamer Präparate für die äthiotrope Behandlung, die inhibierende Wirkung auf das Viruswachstum haben, von großer Bedeutung für die moderne Virologie.
Unter den zahlreichen untersuchten Verbindungen besitzen bekanntlich nur einige Antivirus-Aktivität, wie Isatin-ßthiosemicarbazonderivate (die zur Prophylaxe gegen Windpocken verwendet werden), Adamantanamin und Flumidin (die für die Influenza-Prophylaxe verwendet werden), 5-Jod-2-desoxyuridin (verwendet zur Behandlung einiger Fälle von Herpes, keratitis).Therapeutisch wirksame chemische Verbindungen, die Aktivität gegenüber Infektionen, die durch Picornaviren erzeugt sind, wie Polio, gegenüber Infektionen durch Goxsackievirus oder Echovirus oder das Virus der Maul- und Klauenseuche zeigen, waren auf diesem Fachgebiet bisher nicht bekannt.
Guanidin und 2-[oC-Hydroxyphenyl]-benzoimidazol sind dafür bekannt, daß sie in vitro die Vermehrung der meisten
309Ι13/ΊΙ37
224U71
Picornaviren hemmen, während- sie jedoch keinerlei Wirksamkeit haben, wenn sie in vivo verabreicht werden, was auf die rasche Bildung von Mutanten zurückzuführen ist, die gegenüber der Wirkung dieser Substanzen resistent sind. Es wurde daher bisher keine Substanz aufgefunden, die Aktivität gegenüber Picornaviren zeigt.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen zugänglich zu machen, die hohe Wirksamkeit gegenüber Picornaviren aufweisen.
Erfindüngsgemäß hat sieh gezeigt, daß bestimmte Derivate von N-2-Hydroxypheny!thioharnstoff und K-2-Hydroxyphenylharnstoff Antivirus-Aktivität gegenüber Picornaviren (Polio, Goxsackie A und B, Echo und FIiD) (Maul- und Klauenseuche)-Viren) zeigen, die durch ausgeprägte inhibierende Eigenschaften auf die Virusausbeute in Zellkulturen zum Ausdruck kommt (9o - 99 $ige Inhibierung der Virusausbeute). Die erfindungsge'mäßen Verbindungen verhindern oder verzögern außerdem den Verlauf einer experimentellen Maul- und Klauenseuche bei Mäusen und Meerschweinchen und verhüten Infektionen durch Coxsackie A-und Goxsackie B-Viren in neugeborenen Mäusen. In den meisten Fällen sind die Werte des Selektivitätsindex vergleichsweise hoch (über 4 - 5).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die allgemeine Formel
309812/1237
definiert, in der R1 eine Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Propyl-,
2
Butyl- oder Benzylgruppe; R eine Methyl-, Propyl-, Butyl-,
•ζ
Benzyl- oder Cyclohexylgruppe; R ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, X ein Y/asserstoffatom, Chloratom oder eine Sulfonamidgruppe; Y ein Wasserstoffatom oder Bromatom bedeuten.
Diese Verbindungen können durch Umsetzen von N-Alkylbenzoxazolthionen, bzw. N-Alkylbenzoxazolonen mit Aminen erhalten werden, wobei die von D. Simov, V. Kaltcheva, R. Davidkov entwickelten Verfahren angewendet werden können.
Benzoxazolone und Benzoxazolthione reagieren mit aliphatischen Aminen, Aryl- oder Hydvoxyarylaminen unter vergleichsweise milden Bedingungen. Die Reaktion verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
III
dabei bedeuten R1 eine Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Propyl-,
Butyl- oder Benzylgruppe; R eine Methyl-, Propyl-, Butyl-, Benzyl- oder Cyclohexylgruppe; R5 ein Schwefel- oder Sauerstoffatom; X ein Wasserstoff-, Chloratom oder eine
309812/123
224U71
Sulfonamidgruppe; Y ein Wasserstoff- oder Bromatom.'
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können erfolgreich als Virostatika gegen Picornaviren eingesetzt werden. Ihre antivirellen Eigenschaften wurden mit Hilfe von in vitro-Tests an Zellkulturen und mit Hilfe von in vivo-Tests an experimentellen Goxsackie-Infektionen und durch das Virus der Maul- und Klauenseuche erzeugten Infektionen geprüft. Dabei-wurden folgende Prüfmethoden angewendet:
1. Der selektierende (screening) Gradientenplatten-Inhibitions-Test von Kucera und Herrmann, modifiziert in dem 'Viral Inhibitors ' Laboratory of the Department of Virology, Postgraduate Medical Institute Sofia.
2. Der Platten-Inhibitions-Test nach Herrmann, wobei ,die Verbindungen in maximaler subtoxischer Konzentration angewendet wurden.
3. Einstufige Viruswachstumszyklus-Versuche, in denen die Konzentration der geprüften Substanzen der maximalen subtoxischen Konzentration entspricht.
Die Versuche mit Poliovirus 1, Coxsackievirus Bl und Echovirus 19 wurden an Zellkulturen FL durchgeführt (in einigen Fällen wurden bei Polioviren Zellen KB verwendet), während für das Maul- und Klauenseuche-Virus Kalbsnieren-Primär-Kulturen verwendet wurden.
Die maximale subtoxische Konzentration der Verbindungen wird an graphischen Darstellungen bestimmt, welche die
309812/1237
Vermehrung einer gegebenen Zellkultur in Gegenwart der jeweiligen aktiven Verbindung darstellen. Die maximale subtoxische Konzentration wird durch Verfolgen der Kurve erhalten, bis die stationäre Phase erreicht ist.
Die Aktivität der Verbindungen wird an experimentellen Infektionen mit Goxsackievirus A6, A7, Bl und B3 an neugeborenen Mäusen und an Maul- und Klauenseuche-Virus-Infektionen an neugeborenen Mäusen und Meerschweinchen geprüft. Im Fall von Virusinfektionen neugeborener Mäuse wird die prozentuale Letalität der behandelten Tiergruppen im Vergleich mit der Placebo-Gruppe bestimmt, sowie die alternative Ansprechzeit (ΕΤ(- - Link, 1969). Bei der Durchführung von Tests an Meerschweinchen durch Beimpfen der Tiere mit Maul- und Klauenseuche-Virus, wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund des prozentualen Anteils der Tiere der behandelten Tiergruppe bestimmt, die allgemeine Infektion zeigen, verglichen mit der Placebo-Gruppe.
Die Erfindung wird durch die nachtstehenden Beispiele veranschaulicht, ohne daß sie darauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1 N-Methyl-N-CP-hydroxy-^-chlorphenyl-N'-benzylthioharnstoff
l,o g N-Methyl-5-chlorbenzoxazol-thion und 1 ml Benzylamin wurden auf 8o°G erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Äther gelöst und dann nacheinander mit 6 °/> Chlorwasserstoffsäure und einer 5 $igen Lösung von Natronlauge
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224H71
extrahiert. Der alkalische Extrakt -wurde- dann neutralisiert, wobei eine weiße.kristalline Masse als Niederschlag ausfiel. Ausbeute: 1,35 g (88 fo .der Theorie).
Das Produkt wurde aus alkoholischer lösung umkristallisiert, wobei eine; gereinigte Substanz mit einem Schmelzpunkt von 137 - 1380C erhalten wurde.
Analyse-, ber. für C15H15GlN2SO: C, 58.82; H, .4.9o;
N, 9.15
gef. i C, 58.55; E, 4.66; N, 9.43 ·
309812/123 7
Tabelle
Reaktanten Pp Empirische Analyse 51,27
8,22		 C,
N,		 51,43
8,00
0C Formel 8,97 N, 9,24
N-Methy1-6-brom-
benzoxazolthion
und Benzylamin		 126-128 C15H15BrN2OS gefunden berechnet 67,18
5,97
9,63		 C,
H,
N,		 67,13
6,29
9,79
N-Methyl-6-brom-
benzoxazolthion
und Propylamin		 I06-I075 C17H15BrNpOS C,
N,		 68,28
6,69
9,51		 C,
-.H,
N,		 68,45
6,08
9,38
N-Äthyl-benz-
oxazolthion
und Benzylamin		 146-147 N, 68,26
6,65
9,31		 C,
H,
N,		 68,00
6,66
9,33
N-AlIyI-
benzoxazolthion
und Benzylamin		 142-143 C-, ,7Hi0N0OS
JL1 Ιο d. 		C,
H,
N,
N-Propyl-
benzoxazolthion
und Benzylamin		 145-146 C17H20N2OS C,
H,
N,
C,
H,
N,
N-Propyl-
benzoxazolthion 128-129 0.,,H2 N2OS
und Propylamin
C, 61,98 C, 61,9o H, 7,29 H, 7,93 N, 11,36 N, 11,11
N-Propyl-
benzoxazolthion 119-121 und Butylamin
C14H22N2OS
C, 63,41 C, 63,15 H, 8,24 H, 8,27 N, lof85 N, lo,52
N-Propyl-
benzoxazolthion 157-158 und Cyclohexylamin
C16H24N203
C, 66 ,o5 C, 65, 74
H, 8 ,78 H, 8, 21
N, 9 ,64 N, 9, 58
309812/123 7
Beispiel 2
N-Benzyl-N-(2-hydroxyphenyl)-N*-propy!harnstoff
2,o g N-Benzylbenzoxazolon und lo,o ml einer 5o $igen wäßrigen Lösung von Propylamin wurden 7 Stunden miteinander gekocht. Nach'dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch neutralisiert und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Nach dem Auflösen in Io $iger Natronlauge wurde das Produkt mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure ausgefällt. Die so gereinigte Substanz wurde in einer Menge von 1,85 g erhalten (72 $ der Theorie).
Das Produkt wurde weiter aus alkoholischer Lösung umkristallisiert. Pp 135 - 1360G.
Analyse: ber. für C-, „HQ N0Q0 ί C, 71,83; H, 7,o4;
1{ do d d Nj g>85
gef. : C', 71,82;· H, 7,15; N, 9,71
Die in Tabelle '2 angegebenen Verbindungen werden in entsprechender Weise erhalten.
In Tabelle 3 sind Daten für die Antivirus-Aktivität einiger der durch die allgemeine Formel I dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben.
309817/1237
- Io -
Tabelle
Reaktanten Pp Empirische Analyse 7o,ol
6,21
lo,83		 berechnet 7o,31
6,21
lo,93
0G Formel gefunden 62,17
5,96
9,43		 C,
H,
N,		 62,o6
5,16
9,65
N-Benzyl-
benzoxazolon
und Methylamin		 152-153 C15H16!T2°2 G,
H,
N,		 64,3o
6,17
8,71		 C,
H,
N,		 64,15
5,97
8,80
N-Benzyl-5-chlor-
benzoxazolon
und Methylamin		 148-149 C15H15ClN2O2 C,
H,
N,		 56,43
5,67
7,43		 C,
H,
N,		 56,19
5,23
7,43
N-Benzyl-5-chlor-
benzoxazolon
und Propylamin		 1245-126 C17H19ClN2O2 C,
H,
N,		 76, o3
76,oo
6,34
6,28 		C,
H,
N,		 75,9o
6,o2
N-Benzyl-6-brom-
benzoxazolon
und Propylamin		 129-131 C17H19BrN2O2 C,
H,
N,		 69,16
5,21
7,92		 C,
H,		 68,85
5,19
7,65
N-Benzyl-
benzoxazolon
und Benzylamin		 126-1275 C21H2oN2°2 C,
H,		 C,
H,
N,
N-Benzyl-5-chlor-
benzoxazolon
und Benzylamin		 1395-141 G21H19ClN2O2 C,
H,
N,
309817/1237
Tabelle:
Wirkungen von aktiven Verbindungen, angewendet in maximaler subtoxischer Konzentration, auf die Bildung von Plaques und die' Vermehrung von Picornaviren.
Virus Aktive Verbindung Antivi
relle
Aktivi
tät (Se-
lektions
screening)-
Gradient-
Test		 Bildung von ■
Plaques (Plaque-.
Inhibitions-Te st)		 PFU, Me
ter		 Ver-
min-
de-
runp		 VirusVermehrung (Binstu-
fen-Viruswachstumscyclus-
Test)		 % Inhibie
rung		 ro
ro		 -
Polio 1 i^- NCSNHCH2C6H5 . Durch
messer
mm		 - . - PFU/ ml .68,5 93,3^5
- 108,103 31,3 1.1 χ 108 95,8
+ 2,0 116,108 30,0 1,6 χ 107 98,2
I'5 6,9 x 106
- -
2,6 χ 10,7
60,160
4,0 3,9 x 108
SOpNHp
OH^ ^
^\- NCSNHCH2C6H5
V" " ·
EiO C1
V-T NCSNHCHpC-ςΗ,-
OH
/^- NCSNHCH2C6H5
CHpCH=CHp
Vergleichsprobe
Tabelle 3 (Fortsetzung)
1 1 Br 2 OH ιΓ~ ί 2 6 5 3 • 4 72 5 ' 41 ,1 3,4 7 - 8 ro
f^N—- NCSNHCH2C6H5 ++
Cox- ks. JT CH 1,2 , 74 X 106 92,1
sackie SO2NH2 Vergleichsprobe 75 38 ,7 5,4
1 / ^-NCSNHCH2C6H5 +
U) \—/ ' 1,0 1 , 77 X 106 87,5
(O * C^fHf^
00 0H0H - 4,3
ro f\T NCSNHCH2C6H5 +
-Λ *%S' CH3 - 128 - 4,3 X 106 90,0
U) Vergleichsprobe
OH 3,0 18 ,120 39 ,4 4,1 X 107
^N-NCSNHCH2C6H5
ECHO 19 ^t^ 3 7 2,3 , 20
22		 X 107 70,7
OH - 4,0
++
t Ί - X 107 71,6
32 1,4
3,5 , 33,
34		 X 108
Tabelle 3 (Fortsetzung)
1 ■2 3 4 VJl I 6 7 .8
Maul- und
Klauen
seuche
virus		 OH
^^ CH2C6H5		 - - ■- 3,1 x 104 98,8
• Vergle ichsprobe - - " 2,6 χ 1Ö6
Anmerkung; · PFU bedeutet Plaque-bildende Einheit
Λ 224U71.
Bei der experimentellen Infektion von neugeborenen Mäusen, die durch Coxsackievirus Bl, B3, A6 und A7 verursacht wurde (Yirusdosis 5 - Io LDj- ) führte die tägliche Verabreichung von N-!!ethyl-N-(2-hydroxyphenyl-4-sulfonamido)-N'-benzylthioharnstoff und N-Propyl-N-(2-hydroxyphenyl)-Nf-benzylthioharnstoff durch subkutane Injektion zu einer Verzögerung des Verlaufs der Infektion im allgemeinen um 2-3 Tage· (ETc- ) und zu einer Verminderung der Zahl der Todesfälle. Der Wert ED1- beträgt 86,6 mg/kg bei subkutaner Verabrei-chung einmal täglich während einer Dauer von 48 Stunden vor der Impfung mit dem Virus über den gesamten Verlauf der Infektion.
In Fällen einer Infektion mit Maul- und Klauenseuchevirus bei neugeborenen Mäusen schützt die Verabreichung von N-Benzyl-N~(2-hydroxyphenyl)-NLbenzylharnstoff in täglichen Dosen von 86,6 mg/kg (akute Toxizität LD1- = 2oo,o mg/kg) nach dem vorstehend beschriebenen Öchema 83,4 - loo i* der behandelten Tiere vor der Krankheit, d.h. vor Encephalitis, verglichen mit einer Letalität von 63,7 - 9o ^ in der Placebo-Gruppe.
Bei der Infektion von Meerschweinchen mit Maul- und Klauenseuche-Virus vermindert diese Verbindung, verabreicht in einer täglichen Dosis von 4o mg/kg während einer Dauer von 48 Stunden vor der Impfung mit dem Virus bis 5 Tage nachher, die Anzahl der Krankheitsfälle um einen Paktor von 2 - 3,5, verglichen mit der Placebo-Gruppe (Signifikanzwert P <o,ol).
Die Untersuchung der akuten Toxizität von N-Propyl-N-(2-hydroxypheny-l)-Nf-benzylthioharnstoff an Mäusen und Ratten zeigte die folgenden LDrQ-,7erte (berechnet nach der Methode von Pershin): bei Mäusen - 283,5 mg/kg (intraperitoneal)
309812/1237
'%' 224H71
und 733,5 rag/kg (subkutan);
bei Ratten - ^ 600,0 mg/kg (intraperitoneal)»
Der Selektivitätsindex bzw. das Selektivitätsverhältnis (LD5o/ED5o) beträft 8,5.
Wenn trächtige weibliche Ratten intraperitoneal mit N-Propyl-N-(2-hydroxyphenyl)-N1-benzy!thioharnstoff in einer täglichen Dosierung von 5o mg/kg behandelt werden, werden keine teratogenen Effekte beobachtet.
30981?/1237

Claims (2)

Patentansprüche
1. N-2-Hydroxyphenylharnstoff- und N-2-Hydroxyphenylthioharnstoffderivate der allgemeinen Formel
OH
in der R eine Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Propyl-, Butyl-
2
oder ■Ron7ylgruppe; R ei-ne Methyl-, Propyl-, Butyl-, Benzyl- oder Gyclohexylgruppe; R ein Schwefel- oder Sauerstoffatom; X ein Wasserstoff-, Chloratom oder eine Sulfonamidgruppe und Y ein Wasserstoff- oder Bromatom bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von N-2-Hydroxyphenylharnstoff- oder N-2-Hydroxyphenylthioharnstoff-Derivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
,3
II
309812M237
224H71 Λ-
mit einem Amin der allgemeinen Formel E IH2 (III) umge-
12 3
setzt wird, wobei R ', R , R , X und Y die bereits ange-
geb.ene Bedeutung haben.
3·. Antivirus-Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
309812/1237
DE2241471A 1971-08-23 1972-08-23 N-2-Hydroxyphenylharnstoffe und N-2-Hydroxyphenylthioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Antivirus-Mittel Expired DE2241471C3 (de)

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BG1722371 1971-08-23

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CH (1) CH574401A5 (de)
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FR (1) FR2150833B1 (de)
GB (1) GB1350710A (de)
SU (1) SU517587A1 (de)

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