CN1280288C - 作为1型纤溶酶原激活物抑制剂(pai－1)的抑制剂的取代萘基吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)的PAI-1抑制化合物：其中：R1，R2，R3和R4每个为H，烷基，烷酰基，卤素，OH，任意选择性地被R8取代的芳基，全氟烷基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，全氟烷氧基；R5是H，烷基，全氟烷基，任意选择性地被R8取代的芳基，烷酰基，任意选择性地被R8取代的芳酰基，R6是H，烷基，烷基芳基，任意选择性地被R8取代的苄基，烷酰基，任意选择性地被R8取代的芳酰基，R7是H，烷基，烷基芳基，任意选择性地被R8取代的芳基，n是0-6；A是COOH，或酸模拟物例如四唑，SO3H，PO3H2，特窗酸，等；R8是H，烷基，环烷基，烷酰基，卤素，OH，全氟烷基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，全氟烷氧基；或其药学可接受盐；以及使用这些混合物的药物组合物和方法。

Description

作为1型纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)的抑制剂的 取代萘基吲哚衍生物
本发明涉及作为纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的抑制剂的取代萘基吲哚衍生物的组合物和用途，以及作为用于治疗由纤维蛋白溶解性疾病导致的病症例如深静脉血栓形成和冠心病以及肺纤维变性的治疗组合物及其制备方法。
                      发明背景
纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)是纤溶酶原-纤溶酶系统中的重要调控组成。PAI-1是组织型纤溶酶原激活物(tPA)和尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)两者的主要生理抑制剂。已经通过动物实验(Krishnamurti，Blood，69，798(1987)；Reilly，Arteriosclerosis和Thrombosis，11，1276(1991)；Carmeliet，Journal of Clinical Investigation，92，2756(1993))和临床研究(Rocha，Fibrinolysis，8，294，1994；Aznar，Haemostasis 24，243(1994))证明血浆中PAI-1水平的升高与血栓形成活动有关。抗体对PAI-1活性的中和作用提供了内源性血栓溶解和再灌注的促进作用(Biemond，Circulation，91，1175(1995)；Levi，Circulation85，305，(1992))。高水平的PAI-1也参与妇女的疾病，例如多囊性卵巢综合征(Nordt，Journal of clinical Endocrinology and Metabolism，85，4，1563(2000))和雌激素缺乏引起的骨质损失(Daci，Journal of Bone andMineral Research，15，8，1510(2000))。因此，抑制PAI-1的药物将被用于治疗源于纤维蛋白溶解性疾病的病症，例如深静脉血栓形成，冠心病，肺栓塞，多囊性卵巢综合征等。
WO 98/08818公开了适用于炎症治疗中的式I，II和III的取代吲哚和苯并咪唑类化合物，它们是各种磷脂酶(例如PLA2)的抑制剂。
Figure C0281239100091
WO 96/21656公开了式I的化合物，它们适用于治疗或预防肥胖、乳腺癌、骨质疏松症、子宫内膜异位、心血管疾病和前列腺疾病。
Figure C0281239100092
此外，本发明的用途是不同的。
EP 0 655 439(Eli Lilly和Company)涉及对应于通式I的作为血小板凝集抑制剂的5，6稠合环双环化合物，包括吲哚类、苯并呋喃类和苯并噻吩类。
Figure C0281239100093
WO 95/10513(Pfizer，Inc.)公开了式I的取代的吲哚类、苯并呋喃类和苯并噻吩类作为雌激素激动剂，它们适用于治疗由雌激素缺乏引起的综合征和疾病。
Figure C0281239100101
WO 94/26738和EP 0 512 570(Fujisawa Pharmaceutical Co.，Ltd.)公开了取代的吲哚类、苯并呋喃类和苯并噻吩类(式I)的制备，它们对ACAT(胆甾醇酰基转移酶)的具有抑制活性并适用于预防和/或治疗高胆甾醇血症、高脂血症、动脉粥样硬化或由此引起的疾病。
US 5,151,435公开了式I的取代的咪唑并/苯并咪唑并-吲哚类和二氢吲哚类，它们在高血压的治疗中用作血管紧张素II的拮抗剂。
EP 0 416 609公开了含吲哚-、苯并呋喃-和苯并噻吩的脂肪氧化酶抑制性化合物(式I)以及具有代谢裂解基团的这些化合物的前药。
Figure C0281239100111
发明描述
本发明涉及式I的化合物：
Figure C0281239100112
其中
R1，R2，R3和R4每个独立地是氢，1-3个碳的烷基，3-5个碳原子的环烷基，-CH2-3-5个碳原子的环烷基，1-3个碳的烷酰基，卤素，羟基，被1-3个独立地选自R8的基团任意选择性取代的芳基，1-3个碳的全氟代烷基，1-3个碳的烷氧基，氨基，1-3个碳的烷基氨基，1-3个碳的二烷基氨基，1-3个碳的全氟代烷氧基；
R5是氢，1-6个碳的烷基，1-6个碳的全氟代烷基，被R8取代的芳基，1-6个碳的烷酰基，被1-3个选自R8的基团任意选择性取代的芳酰基；
R6是氢，1-6个碳的烷基，烷基芳基，R8取代的苄基，1-6个碳的烷酰基，被1-3个独立地选自R8的基团任意选择性取代的芳酰基；
R7是氢，1-6个碳的烷基，烷基芳基，被1-3个独立地选自R8的基团任意选择性取代的芳基；
n是0-6的整数；
A是COOH，或酸模拟物例如四唑，SO3H，PO3H2，特窗酸，等；
R8是氢，1-3个碳的烷基，3-5个碳的环烷基，-CH2-3-5个碳原子的环烷基，1-3个碳的烷酰基，卤素，羟基，1-3个碳的全氟烷基，1-3个碳的烷氧基，氨基，1-3个碳的烷基氨基，1-3个碳的二烷基氨基，1-3个碳的全氟烷氧基；
或其药学可接受的盐或酯形式。
在此使用时，烷基包括直链和支链烷基部分，卤素包括溴，氯，氟和碘。
本发明的化合物的酯形式包括所属领域已知的对于上式I的酸基的药学可接受的酯形式。
这些酯包括具有1-6个碳原子的直链烷基酯或含有3或6个碳原子的支链烷基基，包括甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基酯。适用于本发明酯的其他非限定实例包括其中A是羧酸且酯形式具有式-COOR9(其中R9选自下式)的那些：
Figure C0281239100121
或
Figure C0281239100122
其中R9，R10，R11和R12独立选自氢，1-10个碳原子的烷基，6-12个碳原子的芳基，6-12个碳原子的芳基烷基；杂芳基或烷基杂芳基，其中所述的杂芳环通过1-6个碳原子的烷基链结合。
在本发明化合物的优选酯形式中包括但不限于C1-C6烷基酯，C3-C6支链烷基酯，苄基酯，等等。
含在本发明的酸性基团中的酸模拟物或拟似物，如上述A的定义，特别包括所属领域已知的药学上有用的羧酸模拟物或拟似物，例如公开在R.Silverman，The Organic Chemistry of Drug Designa and DrugAction，Academic Press(1992)中的那些，其内容在此引入作为参考。这些酸模拟物的非限定性的实例包括例如四唑，SO3H，PO3H2，特窗酸，等等，或具有下式的基团：
或
Figure C0281239100133
其中R13是C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C3-C6环烷基，-CH2-(C3-C6环烷基)，C3-C6环烯基，-CH2-(C3-C6环烯基)，任意选择性取代的芳基或杂芳基或任意选择性取代的-C1-C6烷基-芳基或-C1-C6烷基-杂芳基，其中所述的芳基和杂芳基及其任意选择性取代如本文定义。
烷基，在此使用时是指脂族烃链并包括例如1-6个碳原子的直链和支链，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，伸丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基戊基，正己基，和异己基。卤素，卤化物或卤代-是指碘，溴，氯和氟。
在此使用时，″芳基″是指6-14个碳原子的具有一个环(例如苯基)或多个稠合环(例如萘基或蒽基)的不饱和芳族碳环基团。优选的芳基包括苯基，萘基等。在此使用时，″杂芳基″是指在至少一个环内(如果不止一个环)具有1-9个碳原子和1-4个独立选自氧、氮和硫的杂原子的单环或双环芳族基团。此类杂芳基可以具有一个环，例如吡啶基，吡咯基或呋喃基，或多个稠合环，例如吲哚基，吲嗪基，苯并呋喃基或苯并噻吩基。优选的杂芳基包括吡啶基，吡咯基和呋喃基。应理解芳基和杂芳基的定义也适用于在此所述的芳酰基或杂芳酰基的那些部分。
除非对芳基或杂芳基另外定义，此类基团可以任意选择性地被1-5个独立选自酰氧基，羟基，酰基，甲酰基，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的链炔基，取代的烷基，取代的烷氧基，取代的链烯基，取代的链炔基，氨基，被一个或两个1-6个碳原子的烷基取代的氨基，氨基酰基，酰基氨基，叠氮基，氰基，卤素，硝基，1-6个碳原子的硫代烷氧基，1-6个碳原子的取代的硫代烷氧基，和三卤代甲基。上述烷基，链烯基，链炔基，硫代烷氧基和烷氧基上的取代基包括卤素，CN，OH，和氨基。
芳基上的优选取代基在此包括烷基，烷氧基，卤素，氰基，硝基，三卤代甲基，和硫代烷氧基。
本发明的含有碱性基团(例如氨基或烷基氨基)的化合物的药学可接受盐，可以由有机和无机酸形成，例如，乙酸，丙酸，乳酸，柠檬酸，酒石酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，丙二酸，扁桃酸，苹果酸，邻苯二甲酸，盐酸，氢溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，甲磺酸，萘磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，樟脑磺酸和类似的已知可接受的酸。盐也可以由有机和无机碱形成，优选碱金属盐，例如，钠，锂或钾。
这些化合物的其他有用盐形式包括那些与该领域已知的药学可接受的无机和有机碱形成的盐。用无机碱制备的盐形式包括治疗可接受的碱金属或碱土金属例如钠，钾，镁，钙等的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。可接受的有机碱包括胺类，例如苄基胺，一-、二-和三烷基胺，优选那些具有1-6个碳原子的烷基，更优选1-3个碳原子的烷基，例如甲基胺，二甲基胺，三甲基胺，乙基胺，二乙基胺，三乙基胺，一-、二-和三乙醇胺。也使用含有至多6个碳原子的亚烷基二胺，例如六亚甲基二胺；含有至多6个碳原子的环状饱和或不饱和碱，包括吡咯烷，哌啶，吗啉，哌嗪及其N-烷基和N-羟基烷基衍生物，例如N-甲基-吗啉和N-(2-羟基乙基)-哌啶，或吡啶。也可以生成季铵盐，例如四烷基形式，如四甲基形式，烷基-烷醇形式，例如甲基-三乙醇或三甲基一乙醇形式，和环状铵盐形式，例如N-甲基吡啶，N-甲基-N-(2-羟基乙基)-吗啉，N，N-二-甲基吗啉，N-甲基-N-(2-羟基乙基)-吗啉，或N，N-二甲基-哌啶盐形式。这些盐形式可以用式I的酸性化合物和所属领域的已知方法制备。
本发明的化合物可以含有不对称碳原子或亚砜部分并且一些本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心且由此可以产生旋光异构体和非对映异构体。虽然式I中没有显示有关的立体化学，但本发明包括各种旋光异构体和非对映异构体；以及外消旋和经过拆分的、对映异构纯的R和S立体异构体；和R和S立体异构体及其药学可接受盐的其他混合物。
进一步认识到可以存在所要求保护的化合物的互变异构体。本申请中有关标题化合物或中间体的权利要求，包括两种互变异构体，和两者的混合物。
本发明的化合物是丝氨酸蛋白酶抑制剂PAI-1的抑制剂，因此适用于那些涉及PAI-1的生产和/或作用的过程的治疗或预防。因此，本发明的化合物适用于由所述病症引起的非胰岛素依赖性糖尿病和心血管疾病的治疗或预防，和与冠状动脉和心血管疾病有关的血栓形成的预防。这些化合物也适用于抑制涉及血栓形成和前血栓形成状态的疾病过程，其包括但不限于，动脉硬化斑的形成，静脉和动脉血栓形成，心肌缺血，心房纤维性颤动，深静脉血栓形成，凝血性综合征，肺血栓形成，脑血栓形成，手术(例如关节复位)的血栓栓塞并发症，和外周动脉闭合。这些化合物也适用于治疗与心房纤维性颤动有关或导致的休克。
本发明的化合物还可以用于与细胞外基质蓄积有关的疾病的治疗，包括，但不限于，肾纤维变性，慢性阻塞性肺病，多囊性卵巢综合征，再狭窄，肾血管疾病和器官移植排异。
本发明的化合物也可以用于恶性肿瘤和与新血管发生有关的疾病(例如糖尿病性肾病)的治疗。
本发明的化合物还可以与涉及保持血管开放的方法或过程相结合，包括血管手术，血管移植和斯滕特氏印模开放(stent patency)，器官、组织和细胞植入和移植。
本发明的化合物也可以用于阿尔茨海默氏病的治疗中。这种方法特征还如同PAI-1在哺乳动物、特别是经历或经受阿尔茨海默氏病的人体中对溶酶原激活物的抑制作用。该方法还可以特征描述为一种把在哺乳动物、特别是那些经历或经受阿尔茨海默氏病中的纤溶酶浓度水平提高或正常化的方法。
本发明的化合物可以通过调节基质细胞增生和增加细胞外基质蛋白来治疗具有骨髓组织变性的骨髓纤维变性。
本发明的化合物还可以与含蛋白酶抑制剂的高活性反逆转录病毒疗法(HAART)联合用于治疗源自纤维蛋白溶解损伤和接受治疗的HIV-1感染患者的过度性凝血的疾病。
本发明的化合物可以用于治疗糖尿病性肾病和与肾病有关的肾透析。
本发明的化合物可以用于治疗癌症，败血症，肥胖，胰岛素耐受性，增生性疾病例如牛皮癣，提高凝血内稳态，脑血管疾病，微血管疾病，高血压，痴呆，骨质疏松症，关节炎，哮喘，心衰，心律失常，心绞痛；并且作为激素替代药物；治疗、预防或逆转动脉粥样硬化的过程、阿尔茨海默氏病、骨质疏松症、骨质减少；减少炎症标记物，减少C反应性蛋白；或预防或治疗低级血管炎症，中风，痴呆，冠心病，心肌梗塞、稳定或不稳定心绞痛的初级和二级预防；冠心病活动的初级预防，心血管活动、外周血管疾病、外周动脉疾病、急性血管综合征的二级预防，减小发生心肌血管再形成过程的危险性，微血管疾病例如肾病，神经病，视网膜病和肾病综合征，高血压，1和2型糖尿病和有关疾病，高血糖，高胰岛素血症，恶性损害，恶化前损害，胃肠道恶性肿瘤，脂肉瘤和上皮肿瘤和/或提高内皮功能，和所有形式的脑血管疾病。
本发明的化合物可以用于损伤愈合中的局部涂覆来预防结痂。
本发明的化合物可以用于炎性疾病、脓毒性休克和与感染有关的血管损伤的治疗中并且用于处理透析中所用的血液和血液产品，以流体相储藏的血液，尤其是离体血小板聚集。本发明化合物还可以在医院的血液化学分析中加入到人血浆内来测定其纤维蛋白溶解容量。本发明中的化合物也可以与促血栓溶解剂、纤维蛋白溶解剂、和抗凝血剂联合使用。
本发明进一步包括治疗、预防、减轻或抑制哺乳动物、尤其是人体中的在此所述各种疾病的方法，所述方法分别包括给需要该治疗、预防、减轻或抑制的哺乳动物施用药学或治疗有效量的本发明的本发明，或其药学可接受盐或酯。
在另一方面，本发明涉及本发明的化合物用作药物。
在又一方面，本发明涉及本发明的化合物在制备用于治疗哺乳动物中的血栓形成或纤维蛋白溶解损伤的药物中的用途。
在又一方面，本发明涉及下式化合物或其药学可接受盐或酯的制备方法
Figure C0281239100171
其中R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和n定义如上，包括水解下式的化合物
其中X是CN，CO-卤素，COOR12，CONR13R14，其中
R12选自C1-C6烷基，CO(C1-C6烷基)，任意选择性被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代的苄基，和任意选择性被一个或多个独立地选自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，苯基，卤素，三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代的苯基；
R13和R14独立选自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氢，CO(C1-C6烷基)，任意选择性地被一个或多个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代的苄基，和任意选择性被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代的苯基；或
(b)将式(2)的化合物转化为其药学可接受的酯或碱加成盐；
或
(c)拆分式(2)的化合物的异构体混合物以分离式(2)的化合物或其药学可接受盐或酯的对映体。
在又一方面，本发明涉及制备下式化合物或其药学可接受盐的方法
Figure C0281239100181
其中R，R1，R2，R3，R4，R5，R6和n定义如上，包括使下式的化合物与叠氮化物反应
或
(b)将式(3)的化合物转化为其药学可接受的碱加成盐；
或
(c)拆分式(3)的化合物的异构体混和物以分离出式(3)的化合物或其药学可接受盐的对映体。
本发明的化合物也可以用来治疗癌症，包括但不限于，乳腺和卵巢癌，和作为造影剂用于鉴定转移性癌。
应理解本发明所述化合物的药学或治疗有效量是指在需要治疗的哺乳动物中足以抑制丝氨酸蛋白酶抑制剂PAI-1达到足够的程度从而提供对所需病症的改善或提供对丝氨酸蛋白酶抑制剂PAI-1的足够抑制以预防、抑制或限制所述疾病或病症发生的生理基础。
在本发明的一个优选实施方式中，R4是氢，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳的全氟烷基，被R8取代的芳基，1-6个碳的烷酰基或被1-3个独立选自R8的基团任意选择性取代的芳酰基；
在本发明的另一优选实施方式中R1是氢。
在本发明的另一优选实施方式中R2是氢。
在本发明的另一优选实施方式中R3是溴或氢。
在本发明的另一优选实施方式中R4是氢。
在本发明的另一优选实施方式中R5是戊基。
在本发明的另一优选实施方式中R6选自苄基，甲基，酰基，(2-三氟甲基)苄基和(4-叔丁基)苄基。
在本发明的另一优选实施方式中R7是氢。
在本发明的另一优选实施方式中n＝0。
在本发明的另一优选实施方式中A是CO2H或四唑。
一小组本发明的化合物是那些式I的化合物：
Figure C0281239100191
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，A，n，和R8定义如上，或其药学可接受盐。
另一小组本发明的优选化合物中包括具有式I的那些：
Figure C0281239100201
其中：
R1，R2，和R3每个独立地是氢，1-3个碳的烷基，3-5个碳的环烷基，1-3个碳的烷酰基，卤素，羟基，被1-3个独立选自R6的基团任意选择性取代的芳基，1-3个碳的全氟烷基，1-3个碳的烷氧基，氨基，1-3个碳的烷基氨基，每个烷基含1-3个碳的二烷基氨基，1-3个碳的全氟烷氧基；
R4是氢，1-6个碳的烷基，1-6个碳的全氟烷基，R6取代的芳基，1-6个碳的烷酰基，被1-3个独立选自R6的基团任意选择性取代的芳酰基；
R5是氢，1-6个碳的烷基，烷基芳基，被1-3独立选自R6的基团任意选择性取代的苄基，1-6个碳的烷酰基，R6取代的芳酰基；
A是COOH或四唑；
R6是氢，1-3个碳的烷基，3-5个碳的环烷基，3-5个碳的-CH2-环烷基，1-3个碳的烷酰基，卤素，羟基，1-3个碳的全氟烷基，1-3个碳的烷氧基，氨基，1-3个碳的烷基氨基，1-3个碳的二烷基氨基，1-3个碳的全氟烷氧基；或其药学可接受盐或酯形式。
其中特别优选的本发明化合物是：
1-苄基-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1H-吲哚或其药学可接受盐；
6-(1-苄基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-1-溴-2-萘基1H-四唑-5-基甲基醚或1-苄基-2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-3-戊基-1H-吲哚或其药学可接受盐；
1-甲基-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1H-吲哚或其药学可接受盐；
2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-甲基-3-戊基-1H-吲哚或1-溴-6-(1-甲基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基1H-四唑-5-基甲基醚或其药学可接受盐；
1-乙酰基-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1H-吲哚或其药学可接受盐；
1-乙酰基-2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-3-戊基-1H-吲哚或其药学可接受盐；
3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-[2-(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚或其药学可接受盐；
2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-3-戊基-1-[2-(三氟甲基)-苄基]-1H-吲哚或其药学可接受盐；
1-(4-叔-丁基苄基)-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1H-吲哚或其药学可接受盐；
2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基)-1-(4-叔丁基苄基)-3-戊基1H-吲哚或其药学可接受盐；
{[1-溴-6-(1-甲基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸或其药学可接受盐。
本发明描述了式I的取代的萘基吲哚衍生物的组合物和用途，
Figure C0281239100211
其中：
R1，R2，R3，R4独立地是一个或多个选自氢，烷基，环烷基，烷酰基，卤素，羟基，芳基，取代的芳基，全氟烷基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，全氟烷氧基的基团，
R5是氢，1-6个碳原子的烷基，全氟烷基，芳基，取代的芳基，烷酰基，芳酰基，
R6选自氢，烷基，烷基芳基，苄基，取代的苄基，烷酰基，芳酰基，
R7选自氢，烷基，烷基芳基，芳基，取代的芳基，
n是0-6的整数，
A是COOH，或酸模拟物例如四唑，SO3H，PO3H2，特窗酸，等等。
发明的方法
本发明的化合物可以例如按照下列反应路线或其改进利用容易得到的起始原料、试剂和常规合成方法来制备。也可以利用这些方法步骤的不同变种，它们本身已知并属于药物化学家的制备技术范围内。在下列反应路线中，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7选自定义如上的基团。
在路线I中，甲氧基-萘甲醛(1)在两步过程中转化为酮2。第一步使用了格利雅化学方法来获得中间体醇，它经过掺混了PCC或MnO2的氧化转化为酮。化合物2随后经过Fisher类吲哚合成、利用芳基肼或N-芳基腙生成萘基吲哚核结构(3)。在其中使用腙的情况中，可以把许多取代引入到吲哚结构中；腙类可以经JACS，S.Wagaw；B.H.Yang；S.L.Buchwald.JACS，121，1999，10251-10263的新方法来生成。此时，合成策略可以采取两种途径A和/或B之一。在途径A中，萘基吲哚类3被N-烷基化(R6X等于烷基卤化物，例如甲基碘化物)或N-酰基化((R6)2O等于酐例如乙酸酐)得到中间体例如化合物4。利用三溴化硼把这些化合物去甲基化，生成萘酚5。用不同的烷基卤化物和碳酸铯在丙酮中使化合物5 O-烷基化，生成前体化合物8，得到目标酸(9)。化合物8上的Z基团是酸前体，例如羧酸酯或腈，它们可以分别经水解或四唑形成反应而转化为羧酸或四唑(9)。引入途径B的另一制备酸9的路线也由萘基吲哚类3开始。首先用三溴化硼把这些吲哚类去甲基化生成萘酚6。用丙酮的烷基卤化物和碳酸铯在丙酮中把化合物6 O-烷基化生成吲哚类7。按照与途径A中同样的方式把这些化合物N-烷基化或N-酰基化，再次生成前体化合物8。此时，Z基团按照上述方法转化为化合物9的酸。
                        反应路线I
Figure C0281239100231
本发明还提供含有单用和与赋形剂合用的取代的萘基吲哚衍生物(I)(即没有药理学作用的药学可接受物质)。此类组合物用于治疗由纤维蛋白溶解性疾病导致的病症，例如深静脉血栓形成和冠心病，肺纤维变性等。
使用的精确剂量取决于若干因素，包括宿主(无论是兽医药或人用医药)，被治疗病症的性质和严重性，给药的方式和所用的具体活性物质。化合物可以通过常规途径给药，特别是肠内给药，优选以片剂或胶囊的形式经口服给药。
施用的化合物可以是游离形式或适当的药学可接受的盐形式，用作药物，特别是用于动脉粥样硬化和后遗症(心绞痛，心肌梗塞，心律失常，心衰，肾衰，中风，外周动脉闭合，和有关疾病状态)的预防或治愈性治疗。这些措施将减慢疾病状态的发展速度并帮助机体以自然方式使发展方向逆转。
所属领域已知的任何适当载体可以用于制备药学组合物。在所述的组合物中，该载体可以是固体、液体或固体和液体的混合物。固体组合物包括粉末、片剂和胶囊。固体载体可以是一种或多种物质，它们还可以充当矫味剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、粘合剂或片剂崩解剂。
在粉末中，所述的载体是细分的固体，其与细分的活性成分形成混合物。在片剂中，活性成分与具有必要粘合性的载体以适当比例混和并压缩为所需形状和大小。适当的固体载体是碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，蔗糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羟甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，可可脂等。成囊材料也可以与本发明的化合物一起使用，并且术语″组合物″是指包括活性组分和成囊材料作为配方，有或没有其它载体。囊剂也可以用在本发明的抗动脉粥样硬化药物的传输中。
无菌液体组合物包括溶液、混悬液、乳液、浆剂和酏剂。本发明的化合物可以溶解或悬浮在药学可接受的载体中，例如无菌水，无菌有机溶剂或两者的混合物中。优选液体载体是一种适合非肠道注射的液体。
当所述的化合物有充分的溶解性时，可以把它们直接溶解在使用或不使用适当有机溶剂例如丙二醇或聚乙二醇的普通盐水中。如果需要，可以把细分散的化合物的分散体配制在淀粉或羧甲基纤维素钠的水溶液或适当油，例如花生油中。灭菌溶液或混悬液形式的液体药物组合物可以通过肌肉内、腹膜内或皮下注射方式使用。在许多情况下可以用液体组合物形式来代替优选的固体口服给药方法。
优选制备所述化合物的单位剂型用于标准给药方案。以这种方式，可以在医生的指导下把所述的组合物可以再细分为较小剂量。例如，可以把单位剂量配制为包装粉末、瓶或安瓿并优选为胶囊或片剂形式。存在于组合物的这些单位剂型中的活性化合物可以以约1克至约15克或更多的量存在，用于每天给药1次或多次，根据患者的特殊需要。
活性化合物的日剂量应根据给药途径，患者的大小、年龄和性别，疾病状态的严重性和通过血液分析追踪的对治疗的反应以及患者康复速度来变化。通过以约1克的最小日剂量来启动治疗方案，PAI-1的血液水平和患者症状减轻分析可以用来确定是否指示更大剂量。基于下面所示的数据，为人用和兽用两者设计的日剂量是约25-约200mg/kg/天，更经常为约50-约100mg/kg/天。
本发明的化合物抑制溶酶原激活物抑制剂-1的性能是通过下列试验方法确立的：
PAI-1抑制作用的初步筛选
将试验化合物溶解在DMSO中使终浓度为10mM，随后用生理缓冲液稀释100X。通过把试验化合物(1-100μM终浓度，最大DMSO浓度为0.2％)，加入含有含140nM重组人纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1；Molecular Innovations，Royal Oak，MI)的pH 6.6缓冲液中来启动抑制试验。室温下孵育1小时后，加入70nM的重组人组织纤溶酶原激活物(tPA)，并且将试验化合物、PAI-1和tPA的混合物继续孵育30分钟。第二次孵育后，加入Spectrozyme-tPA(AmericanDiagnostica，Greenwich，CT)，它是tPA的一种显色底物，并且在0和60分钟时在405nm下读取吸光度。相对的PAI-1抑制作用等于在试验化合物和PAI-1的存在下残余的tPA活性。对照试验包括PAI-1对tPA在所用摩尔比例(2∶1)下的完全抑制作用，试验化合物单独对tPA没有任何抑制作用。
测定抑制PAI-1的IC50的试验
本试验基于tPA和活性PAI-1之间的非SDS解离相互作用。首先用人tPA(10μg/ml)涂布试验平板。将试验化合物溶解在DMSO中达到10mM，随后用生理缓冲液(pH 7.5)稀释至1-50μM的终浓度。在室温下把试验化合物与人PAI-1(50ng/ml)一起孵育15分钟。用含0.05％吐温20和0.1％BSA的溶液洗涤该tPA涂布的平板，此后用3％BSA的溶液封阻平板。此后将一等份试样的试验化合物/PAI-1溶液加入到tPA涂布的平板中，室温下孵育1小时，然后洗涤。通过加入一等份试样的抗人PAI-1的33B8单克隆抗体的1∶1000稀释液，并且在室温下孵育平板1小时(Molecular Innovations，Royal Oak，MI)来评估与平板结合的活化的PAI-1。再次洗涤该平板，并且加入用山羊血清稀释至1∶50,000的山羊抗小鼠IgG-碱性磷酸酶偶联物的溶液。在室温下孵育平板30分钟，洗涤，并且加入碱性磷酸酶底物的溶液。在室温下孵育该平板45分钟，并且在OD405nm下测定显色。与tPA结合的活性PAI-1在不同浓度试验化合物下的数量用来测定IC50。用对数最优适配公式来分析结果。由在0-100ng/ml范围内的标准曲线测得试验的灵敏度为5ng/ml的人PAI-1。
抑制纤溶酶原激活物抑制剂-1的本发明的化合物概括在表I中：
                  表I
  实施例的化合物   IC50(μM)   在25μM时的抑制％
  1   9.85a
  2   8.8b
  3   16.2a
  4   17.4b
  5   9.2b
  6   -----   16a
  7   5.22a
  8   -----   57a
  9   24.88a
  10   -----   60a
  11   10.73a
aIC50是通过上述抗体试验进行测定的。
bIC50是通过对PAI-1抑制作用的初步筛选的改进方法来测定的。
实验实施例
下面提供本发明的代表性化合物的制备。
实施例1
1-苄基-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1H-吲哚
步骤1
1-(6-甲氧基-2-萘基)庚-1-醇
向安装有顶部搅拌器、滴液漏斗和温度计的3颈烧瓶中加入6-甲氧基-2-萘甲醛(70.760g，380mmol)和Et2O(1400mL)。搅拌的混悬液在N2下在冰浴中冷却，随后在1小时内缓慢加入己基溴化镁(228mL在Et2O中的2M溶液)。温度保持在12℃以下。加料后，室温下将该反应物搅拌3小时，随后在冰浴中冷却缓慢用水/饱和NH4Cl(250mL)淬灭。淬灭后，撤去冰浴，将该混合物搅拌半小时，随后用H2O(750mL)稀释以溶解全部固体。分离各层并用Et2O(3×200mL)萃取水层。合并后的有机物用水(3×200mL)和盐水(2×200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发并真空干燥得到所需产物，其为米色固体(101.1g，371.2mmol，98％)，熔点为71-74℃。将15g的粗醇由己烷重结晶得到所需产物，其为白色固体(11.7g)，熔点71-73℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(t，J＝6.7Hz，3H)，1.15-1.38(m，8H)，1.58-1.71(m，2H)3.85(s，3H)，4.58-4.64(m，1H)，5.14(d，J＝4.3Hz，1H)，7.12(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)，7.26(d，2.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.74(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(d，J＝8.9Hz，1H)，IR(固体)3280，2920，2860，1610，1270，1170，1040，和860cm-1；质谱[ESI]，m/z 255(MH-H2O)+；
计算值C18H24O2：C，79.37；H，8.88；N，0.00，
实测值：C，79.27；H，8.94；N，-0.03
步骤2
1-(6-甲氧基-2-萘基)庚-1-酮
向1-(6-甲氧基-2-萘基)庚-1-醇(101.1g，371mmol)在CH2Cl2(1000mL)中的搅拌溶液中于N2下加入氯铬酸吡啶盐(120.02g，556.74mmol)。将该反应共搅拌3小时，随后倾入氧化铝柱(2000g，碱性Brockman活性，60-325目)上。用CH2Cl2洗脱柱子。收集产物，过滤，旋转蒸发并真空干燥得到产物，其为白色固体(81.5g，301.44mmol，81％)，熔点69-72℃。177mg的粗酮由甲醇重结晶得到预期产物，其为白色固体(105mg)熔点70-72℃；
                             1H NMR(DMSO-d6)δ0.86(m，3H)，1.25-1.40(m，6H)，1.60-1.70(m，2H)，3.07(t，J＝7.3Hz，2H)，3.90(s，3H)，7.24(d，J＝9Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.87(d，J＝8.7Hz，1H)，7.93(d，J＝8.7Hz，1H)，8.02(d，J＝8.9，1H)8.58(s，1H)；IR(固体)2910，2870，1660，1630，1470，和1180cm-1；质谱[EI]，m/z 271(M+H)+；
计算值C18H22O2：C，79.96；H，8.20；N，0.00，
        实测值：C，80.27；H，8.16；N，0.02.
步骤3
2-(6-甲氧基-2-萘基)-3-戊基-1H-吲哚
在搅拌下，向1-(6-甲氧基-2-萘基)-庚-1-酮(81.5g，301.44mmol)在乙醇(2000mL)中的悬浮液内于N2下加入苯基肼(35.857g，331.58mmol)和对甲苯磺酸一水合物(120.41g，633.02mmol)。回流该混合物。将该均匀溶液温热。(Fisher吲哚反应的一种改进方法以利用N-芳基腙代替芳基肼在吲哚环上引入多种取代基-腙的制备的详情参见最新的JACS，S.Wagaw；B.H.Yang；S.L.Buchwald.JACS，121，1999，10251-10263中)。回流92小时后，停止加热并冷却该反应混合物且旋转蒸发得到残余物。该残余物在EtOAc(1700mL)和1N HCl(500mL)之间分配。振摇层，分离，并且用1N HCl(2×300mL)，饱和NaHCO3水溶液(3×250mL)，H2O(3×250mL)，盐水(2×250mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发并真空干燥得到黑色粘油(106.2g)。用己烷研制残余物得到米色固体，收集它，漂洗并真空干燥得到产物，其为米色固体(95.9g，279.21mmol，93％)，它在93-96℃下分解。400mg的粗吲哚由己烷重结晶得到产物，其为白色固体(298mg)，熔点95-97℃；
         1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(t，J＝7.0Hz，3H)，1.31(m，4H)，1.66(m，2H)，2.89(t，J＝7.6Hz，2H)，3.90(s，3H)，6.98-7.02(m，1H)，7.07-7.10(m，1H)，7.21(dd，J＝2.4，8.9Hz，1H)，7.34-7.37(m，2H)，7.54(d，J＝7.94Hz，1H)，7.73(dd，J＝1.5，8.6Hz，1H)，7.88(d，J＝9.00Hz，1H)，7.93(d，J＝8.55Hz，1H)，8.03(s，1H)，11.17(s，1H)；IR(固体)3350，2960，2920，2840，1600，1200，740，cm-1；质谱[ESI]，m/z 344(M+H)+；
计算值C24H25NO：C，83.93；H，7.34；N，4.08，
        实测值：C，83.59；H，7.51；N，3.86.
步骤4
1-苄基-2-(6-甲氧基-2-萘基)-3-戊基-1H-吲哚
向2-(6-甲氧基-2-萘基)-3-戊基-1H-吲哚(95.5g，278.04mmol)在干燥DMF(1000mL)中的搅拌溶液中于N2和0℃下在20分钟内分次加入叔丁醇钾(32.762g，291.95mmol)。加入叔丁醇化物之后，搅拌该反应混合物20分钟，随后一次加入苄基溴(50.110g，291.95mmol)。发现放热并形成沉淀。10分钟后撤去外浴。搅拌该反应约5小时且随后用水/浓HOAc(0.05当量，13.902mmol，0.8mL)终止且搅拌过夜。将该反应混合物旋转蒸发得到残余物，残余物在EtOAc(2L)和0.1N HCl(600mL)之间分配。分离各层，并且用1N HCl(2×250mL)，H2O(1×250mL)和盐水(2×250mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发并干燥得到褐色粘油(123.5g)。将该残余物溶解在己烷中并在硅胶(2000g)上快速层析。用1％ EtOAc/己烷洗脱柱子。收集产物，过滤，旋转蒸发并真空干燥得到产物，其为粘性黄色油(109.3g，252mmol，91％)。300mg的黄色油进一步通过制备性平板色谱纯化。用15％乙酸乙酯/己烷洗脱平板。收集产物，过滤，旋转蒸发并室温下真空干燥得到所需产物，其为蜡状白色固体。熔点76-78℃；
1HNMR(DMSO-d6)δ0.72(t，J＝6.9Hz，3H)，1.10-1.20(m，4H)，1.51-1.60(m，2H)，2.67(t，J＝7.5Hz，2H)，3.89(s，3H)，5.30(s，2H)，6.81(d，J＝7.0Hz，2H)，7.04-7.22(m，6H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36(d，J＝2.3Hz，1H)，7.41(dd，J＝1.4，8.4Hz，1H)，7.60(d，J＝7.3Hz，1H)，7.80-7.84(m，2H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)；IR(固体)2910，1605，1460，1200，和740cm-1；质谱[ESI]，m/z 434(M+H)+；
计算值C31H31NO：C，85.87；H，7.21；N，3.23，
        实测值：C，85.43；H，7.31；N，3.14.
步骤5
6-(1-苄基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘酚
在-78℃下，向1-苄基-2-(6-甲氧基-2-萘基)-3-戊基-1H-吲哚(109.0g，251mmol)在CH2Cl2(1000mL)中的搅拌溶液中于N2下在1.5小时内滴加BBr3(1M在CH2Cl2中的溶液，302mL)。加料之后，把该反应升温至0℃且搅拌2.5小时，随后升至室温。5小时后，将该反应混合物冷却至0℃且用水(250mL)终止。将该混合物搅拌过夜，随后旋转蒸发得到残余物。该残余物在EtOAc(1500mL)和H2O(500mL)之间分配。振摇各层，分离，并且用H2O(2×250mL)、盐水(2×250mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发和真空干燥，得到粘性黑色物(114g)。将残余物溶解在CHCl3中并在硅胶(2000g)上快速层析。用己烷和8％EtOAc/己烷洗脱柱子。收集产物，过滤，旋转蒸发且用己烷研制残余物，随后干燥得到产物，其为米色固体(89.2g，213mmol，85％)，熔点96-100℃。400mg的粗固体由己烷重结晶得到所需产物，其为米色固体(311mg)，熔点97-100℃；
          1H NMR(DMSO-d6)δ0.73(t，J＝6.7Hz，3H)，1.10-1.20(m，4H)，1.51-1.60(m，2H)，2.67(t，J＝7.3Hz，3H)，5.29(s，2H)，6.82(d，J＝7.2Hz，2H)，7.04-7.20(m，7H)，7.30-7.35(m，2H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73-7.78(m，3H)；IR(固体)3380，2920，1610，1200，740cm-1；质谱[ES]，m/z420(M+H)+；
计算值C30H29NO：C，85.88；H，6.97；N，3.34，
        实测值：C，85.85；H，7.10；N，3.20.
步骤6
{[6-(1-苄基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈
室温下向6-(1-苄基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘酚(19.245g，45.868mmol)在丙酮(200mL)中的搅拌溶液内于N2下加入Cs2CO3(16.439g，50.455mmol)，随后加入溴乙腈(6.052g，50.455mmol)。搅拌4.5小时之后，将该反应物旋转蒸发得到残余物。该残余物在EtOAc(350mL)和H2O(150mL)之间分配。振摇各层，分离，并且用H2O(2×80mL)、盐水(2×80mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发并干燥得到粘性褐色油(20.664g)。用CHCl3浸取残余物且在硅胶(435g)上快速层析。用己烷和8％EtOAc/己烷洗脱柱子。收集产物，过滤，旋转蒸发，用己烷研制并干燥得到产物，其为白色固体(18.78g，40.95mmol，89％)，熔点111-113℃。400mg的粗产物由MeOH重结晶得到所需产物，其为白色固体(0.362g)，熔点109-112℃；
                                                       1H NMR(DMSO-d6)δ0.72(t，J＝6.9Hz，3H)，1.10-1.20(m，4H)，1.52-1.59(m，2H)，2.68(t，J＝7.5Hz，2H)，5.31(s，4H)，6.81(d，J＝7.2Hz，2H)，7.05-7.19(m，5H)，7.31(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.47(dd，J＝1.4，8.2Hz，1H)7.56(d，J＝2.4Hz，1H)，7.6(d，J＝7.6Hz，1H)7.88-7.94(m，3H)；IR(固体)2940，1610，1460，和1200cm-1；质谱[ESI]，m/z 459(M+H)+；
计算值C32H30N2O：C，83.81；H，6.59；N，6.11，
         实测值：C，83.93；H，6.60；N，6.05.
步骤7
1-苄基-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1H-吲哚
向{[6-(1-苄基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈(97.0g，189.71mmol)在DMF(900mL)中的搅拌溶液内于N2下加入NaN3(61.665g，948.54mmol)和NH4Cl(50.737g，948.54mmol)。反应在95-100℃之间加热1.33小时，随后冷却。该反应混合物被旋转蒸发得到残余物，残余物在EtOAc(2000mL)和1N HCl(600mL)之间分配。振摇各层，分离，并且用1N HCl(2×300mL)，H2O(3×300mL)和盐水(2×300mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发且用己烷研制得到米色固体(97.5g)。通过在乙醚(2000mL)中回流固体来纯化产物，浓缩至约1L且冷却。收集固体且真空干燥得到产物，其为白色固体(77.4g，154.3mmol)，在111-114℃下分解；
1H NMR(DMSO-d6)δ0.72(t，J＝6.9Hz，3H)1.10-1.20(m，4H)，1.50-1.60(m，2H)，2.67(t，J＝7.8Hz，2H)，5.30(s，2H)，5.62(s，2H)，6.81(d，J＝7.3Hz，2H)，7.02-7.20(m，5H)，7.30(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.5，8.2Hz，1H)，7.55(d，J＝2.3Hz，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.84-7.90(m，3H)16.9(s，1H)；IR(固体)2920，2850，1610，1390，1200，860，和750，cm1；
质谱[ESI]，m/z 502(M+H)+；
计算值632H31N5O：C，76.62；H，6.23；N，13.96，
         实测值：C，76.43；H，6.12；N，14.19.
实施例2
6-(1-苄基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-1-溴-2-萘基1H-四唑-5-基甲基醚或1-苄基-2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-3-戊基-1H-吲哚
步骤1
2-(6-羟基-2-萘基)-3-戊基-1H-吲哚
-78℃下向2-(6-甲氧基-2-萘基)-3-戊基-1H-吲哚(0.915g，2.66mmol)在CH2Cl2(30mL)中的搅拌溶液中滴加BBr3(9.86mL，1.0M在CH2Cl2中的溶液，9.86mmoL)。在此温度下搅拌该反应0.5小时且随后升至室温2小时。反应混合物用MeOH(～5mL)终止，随后用H2O(20mL)和EtOAc(20mL)稀释。用盐水(20mL)洗涤有机层并干燥(Na2SO4)。浓缩后，残余物通过Biotage Flash 40装置(10-20％EtOAc∶石油醚梯度)纯化，得到产物(0.677g，77％)，其为泡沫状固体；
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(t，J＝7.3Hz，3H)，1.23-1.42(m，4H)，1.58-1.76(m，2H)，2.89(t，J＝8.2Hz，2H)，7.00(t，J＝8.2Hz，1H)，7.06-7.19(m，3H)，7.35(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53(d，J＝8.2，1H)，7.67(d，J＝9.1Hz，1H)，7.74-7.88(m，2H)，7.98(s，1H)，9.83(s，1H)，11.14(s，1H)；质谱[(+)ESI]，m/z 330(M+H)+和[(-)ESI]，m/z 328(M-H)-.
步骤2
2-(5-溴-6-羟基-2-萘基)-3-戊基-1H-吲哚
在0℃下向2-(6-羟基-2-萘基)-3-戊基-1H-吲哚(1.27g，3.85mmol)在HOAc(25mL)中的搅拌溶液内加入KOAc(0.453g，4.62mmol)。将该反应在此温度下搅拌10分钟，随后在约10分钟内滴加Br2(0.218mL，4.24mmol)在HOAc(5mL)中的溶液。使该反应混合物升至室温且搅拌4小时。用H2O(50mL)稀释该反应混合物且用EtOAc(200mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤有机层且随后干燥(Na2SO4)。浓缩后，通过Biotage Flash40装置(10-20％EtOAc∶石油醚梯度)纯化残余物得到产物(0.782g，50％)，其为固体(一-和二-溴取代的类似物的不可分混合物，其在下一步中分离)；一溴化的化合物：质谱[(-)ESI]，m/z 406/408(M-H)-和二溴化的类似物：质谱[(-)ESI]，m/z 486(M-H)-
步骤3
{[1-溴-6-(3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈和{[1-溴-6-(5-溴-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈
室温下向2-(5-溴-6-羟基-2-萘基)-3-戊基-1H-吲哚(0.740g，1.81mmol)在丙酮(20mL)中的搅拌溶液内加入Cs2CO3(1.30g，3.98mmol)，随后滴加溴乙腈(0.139g，1.99mmol)。在此温度下搅拌该反应6小时，随后用EtOAc(200mL)稀释。用H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层且随后干燥(Na2SO4)。浓缩后，通过Biotage Flash 40装置(20％EtOAc∶石油醚)纯化残余物得到产物(0.315g，39％)，其为泡沫状固体以及二溴化类似物(0.141g，15％)；一溴化的化合物：
                                                                  1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(t，J＝7.3Hz，3H)，1.22-1.42(m，4H)，1.60-1.74(m，2H)，2.93(t，J＝8.2Hz，2H)，5.46(s，2H)，7.02(t，J＝7.3Hz，1H)，7.13(t，J＝7.3Hz，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.67(d，J＝9.1Hz，1H)，7.97(d，J＝9.1Hz，1H)，8.10-8.28(m，3H)，11.31(s，1H)；质谱[(-)ESI]，m/z 445/447(M-H)-和二溴化的类似物：1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(t，J＝7.7Hz，3H)，1.21-1.40(m，4H)，1.57-1.73(m，2H)，2.92(t，J＝8.7Hz，2H)，5.46(s，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51-7.59(m，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.95(d，J＝9.7Hz，1H)，8.12-8.31(m，3H)，11.50(s，1H)；质谱[(-)ESI]，m/z 525(M-H)-.
步骤4
{[6-(1-苄基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-1-溴-2-萘基]氧基}乙腈
向{[1-溴-6-(3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈(0.135g，0.257mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液内加入KOt-Bu(0.032g，0.283mmol)，随后加入BnBr(0.019mL，0.308mmol)。将该反应升至室温且搅拌24小时。此时，该反应混合物用1N HCl(～2mL)终止。用EtOAc(100mL)稀释所得溶液。用1N HCl(10mL)、饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤有机层且随后干燥(MgSO4)。浓缩后，通过制备平板色谱纯化(20％EtOAc∶石油醚)残余物得到产物(0.105g，56％)，其为固体；
                  1H NMR(DMSO-d6)δ0.73(t，J＝7.4Hz，3H)，1.09-1.23(m，4H)，1.47-1.63(m，2H)，2.70(t，J＝7.7Hz，2H)，5.34(s，2H)，5.46(s，2H)，6.81(d，J＝7.4Hz，2H)，7.04-7.23(m，5H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62-7.73(m，3H)，8.02(s，1H)，8.12(d，J＝9.2Hz，1H)，8.20(d，J＝9.2Hz，1H)；质谱[(+)ESI]，m/z537/539(M+H)+.
步骤5
6-(1-苄基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-1-溴-2-萘基1H-四唑-5-基甲基醚或1-苄基-2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-3-戊基-1H-吲哚
室温下向{[6-(1-苄基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-1-溴-2-萘基]氧基}乙腈(0.101g，0.188mmol)在DMF(7mL)中的搅拌溶液内加入NaN3(0.061g，0.940mmol)，随后加入NH4Cl(0.050g，0.940mmol)。在100℃下加热该反应2小时。此后，浓缩并用2N HCl(～5mL)稀释。在室温下搅拌该混合物2小时且随后用EtOAc(100mL)萃取。用2N HCl(10mL)和盐水(10mL)洗涤有机层且随后干燥(MgSO4)。浓缩所得溶液得到产物(0.065g，60％)，其为黄色泡沫，熔点＞70℃(分解)；
                                        1H NMR(DMSO-d6)δ0.72(t，J＝6.9Hz，3H)，1.09-1.20(m，4H)，1.50-1.59(m，2H)，2.68(t，J＝7.3Hz，2H)，5.32(s，2H)，5.71(s，2H)，6.77-6.81(m，2H)，7.07(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10-7.18(m，4H)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58-7.64(m，2H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.03(d，J＝9.2Hz，1H)，8.15(d，J＝8.9Hz，1H)，15.90-17.70(bs，1H)；IR(纯)3030，2950，2925，2855，1600，1565，1495，1475，1465，1455，1405，1330，1270，1745，1195，1145，1050，1030，1020，975，920，895，830，800，740，700，和675cm-1；
质谱[(-)ESI]，m/z 578(M-H)-；
计算值C32H30BrN5O·1.5H2O：C，63.26；H，5.47；N，11.53，
                   实测值：C，63.16；H，5.11；N，11.33.
实施例3
1-甲基-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1H-吲哚
步骤1
{[6-(3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈
该标题化合物作为固体(0.633g，84％)由2-(6-羟基-2-萘基)-3-戊基-1H-吲哚，利用实施例2的步骤3的方法制备；
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(t，J＝7.5Hz，3H)，1.24-1.42(m，4H)，1.60-1.75(m，2H)，2.93(t，J＝8.4Hz，2H)，5.33(s，2H)，7.02(t，J＝8.4Hz，1H)，7.11(t，J＝8.4Hz，1H)，7.28-7.41(m，2H)，7.52-7.62(m，2H)，7.80(d，J＝9.3Hz，1H)，7.99(d，J＝9.3Hz，2H)，8.13(s，1H)，11.23(s，1H)；质谱[(-)ESI]，m/z 367(M-H)-.
步骤2
{[6-(1-甲基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈
该标题化合物作为固体(0.412g，83％)由{[6-(3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈利用MeI和实施例2的步骤4的方法制备；1HNMR(DMSO-d6)δ0.74(t，J＝7.5Hz，3H)，1.07-1.27(m，4H)，1.47-1.65(m，2H)，2.68(t，J＝8.3Hz，2H)，3.59(s，3H)，5.34(s，2H)，7.08(t，J＝8.3Hz，1H)，7.19(t，J＝8.3Hz，1H)，7.34(dd，J＝1.5，9.0Hz，1H)，7.48(d，J＝9.0Hz，1H)，7.53-7.66(m，3H)，7.92-8.08(m，3H)；质谱[(+)ESI]，m/z383(M+H)+。
步骤3
1-甲基-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1H-吲哚
该标题化合物作为浅棕色固体(0.311g，74％)由{[6-(1-甲基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈，利用实施例2的步骤5的方法制备，熔点120-122℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.73(t，J＝6.9Hz，3H)，1.09-1.24(m，4H)，1.48-1.60(m，2H)，2.66(t，J＝7.2Hz，2H)，3.58(s，3H)，5.65(s，2H)，7.06(t，J＝7.6Hz，1H)，7.18(t，J＝7.4Hz，1H)，7.33(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.51-7.62(m，3H)，7.91-8.01(m，3H)，15.08-17.10(bs，1H)；IR(纯)3130，3040，2950，2930，2890，2860，2795，1625，1605，1565，1500，1485，1470，1440，1430，1390，1360，1340，1325，1265，1230，1220，1200，1170，1135，1100，1045，1035，1015，965，930，905，845，830，785，740，705，和680cm-1；质谱[(+)APCI]，m/z 426(M+H)+；
计算值C26H27N5O：C，73.39；H，6.40；N，16.46，
         实测值：C，73.08；H，6.57；N，16.45。
实施例4
2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-甲基-3-戊基-1H吲哚或1-溴-6-(1-甲基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基1H-四唑-5-基甲基醚
步骤1
{[6-(1-甲基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-1-溴-2-萘基]氧基}乙腈
该标题化合物作为固体(0.111g，69％)由{[1-溴-6-(3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈利用MeI和实施例2的步骤4的方法制备；1HNMR(DMSO-d6)δ0.73(t，J＝7.4Hz，3H)，1.08-1.26(m，4H)，1.47-1.62(m，2H)，2.69(t，J＝8.2Hz，2H)，3.61(s，3H)，5.48(s，2H)，7.09(t，J＝7.4Hz，1H)，7.21(t，J＝7.4Hz，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.68-7.80(m，2H)，8.08(s，1H)，8.22(d，J＝8.9Hz，1H)，8.27(d，J＝8.9Hz，1H)；质谱[(+)ESI]，m/z 461/463(M+H)+.
步骤2
2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-甲基-3-戊基-1H吲哚或1-溴-6-(1-甲基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基1H-四唑-5-基甲基醚
该标题化合物作为浅褐色固体(0.070g，61％)由{[6-(1-甲基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-1-溴-2-萘基]氧基}乙腈，利用实施例2的步骤5的方法制备，熔点＞125℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.73(t，J＝6.9Hz，3H)，1.11-1.21(m，4H)，1.50-1.57(m，2H)，2.66(t，J＝7.5Hz，2H)，3.59(s，3H)，5.60(s，2H)，7.07(t，J＝7.2Hz，1H)，7.19(t，J＝7.3Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58(d，J＝7.9Hz，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H)，7.81(d，J＝9.0Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，8.20(d，J＝8.7Hz，1H)，15.95-17.95(bs，1H)；IR(纯)3050，2950，2920，2855，1600，1565，1475，1470，1405，1365，1330，1270，1245，1185，1160，1150，1135，1100，1055，1020，975，915，895，825，800，765，740，700，和670cm-1；质谱[(-)ESI]，m/z502(M-H)-；
计算值C26H26BrN5O1.25H2O：C，59.26；H，5.45；N，13.29，
实测值：C，58.89；H，5.07；N，12.83。
实施例5
1-乙酰基-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1H-吲哚
步骤1
{[6-(1-乙酰基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈
室温下向[[6-(3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈(0.300g，0.814mmol)在Ac2O(3mL，3.18mmol)中的搅拌溶液内加入催化量的CSA(0.019g，0.0814mmol)。加热该反应至70℃18小时并且通过TLC确定该反应约完成了半数。加入另一19mg的CSA且在70℃下继续保持24小时。此后，用1N HCl(～2mL)终止该反应混合物。用EtOAc(100mL)萃取所得溶液。用1NHCl(10mL)，饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤有机层且随后干燥(MgSO4)。浓缩后，通过通过Biotage Flash 40装置(20％EtOAc∶石油醚)纯化残余物得到产物(0.164g，49％)，其为固体；1H NMR(DMSO-d6)δ0.73(t，J＝7.2Hz，3H)，1.03-1.23(m，4H)，1.47-1.61(m，2H)，1.92(s，3H)，3.24-3.42(m，2H)，5.34(s，2H)，7.27-7.43(m，3H)，7.52-7.70(m，3H)，7.94-8.08(m，3H)，8.33(d，J＝8.8Hz，1H)；质谱[(+)ESI]，m/z 411(M+H)+，433(M+Na)+.
步骤2
1-乙酰基-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1H-吲哚
该标题化合物作为褐色泡沫状固体(0.097g，56％)由{[6-(1-乙酰基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈，利用实施例2的步骤5的方法制备，熔点＞95℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.71(t，J＝7.0Hz，3H)，1.08-1.19(m，4H)，1.47-1.56(m，2H)，1.90(s，3H)，2.51(t，J＝7.6Hz，2H)，5.55(s，2H)，7.29-7.38(m，3H)，7.52(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，7.60(d，J＝2.1Hz，1H)，7.63(d，J＝7.2Hz，1H)，7.92-7.98(m，3H)，8.31(d，J＝7.8Hz，1H)，14.75-17.75(bs，1H)；IR(纯)3050，2955，2925，2860，1695，1630，1610，1575，1500，1475，1455，1370，1335，1305，1265，1240，1200，1170，1155，1130，1100，1060，1025，950，920，900，865，810，750，700，和675cm-1；质谱[(+)ESI]，m/z 454(M+H)+；
计算值C27H27BrN5O2·2.0H2O：C，66.24；H，6.38；N，14.30，
实测值：C，65.85；H，5.76；N，13.53.
实施例6
1-乙酰基-2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-3-戊基-1H-吲哚步骤1
{[6-(1-乙酰基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-1-溴-2-萘基]-3-戊基-1H-吲哚
该标题化合物作为固体(0.093g，31％)由{[1-溴-6-(3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈利用实施例5的步骤1的方法制备；
1H NMR(DMSO-d6)δ0.72(t，J＝7.2Hz，3H)，1.07-1.21(m，4H)，1.48-1.59(m，2H)，1.97(s，3H)，2.42-2.57(m，2H)，5.48(s，2H)，7.27-7.46(m，2H)，7.63-7.80(m，3H)，8.13(s，1H)，8.15-8.36(m，3H)；质谱[(+)ESI]，m/z 489/491(M+H)+，511/513(M+Na)+.
步骤2
1-乙酰基-2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-3-戊基-1H-吲哚
该标题化合物作为浅黄色泡沫(0.028g，29％)由{[6-(1-乙酰基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈利用实施例2的步骤5的方法制备，熔点＞79℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.71(t，J＝7.0Hz，3H)，1.08-1.18(m，4H)，1.48-1.56(m，2H)，1.95(s，3H)，2.48-2.56(m，2H)，5.73(s，2H)，7.32(td，J＝1.1，7.5Hz，1H)，7.37(td，J＝1.2，7.3Hz，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70(dd，J＝1.7，8.7Hz，1H)，7.74(d，J＝9.0Hz，1H)，8.08(d，J＝1.5Hz，1H)，8.12(d，J＝9.0Hz，1H)，8.20(d，J＝8.7Hz，1H)，8.30(d，J＝7.8Hz，1H)，14.75-17.75(bs，1H)；IR(纯)3140，3050，2950，2920，2860，2630，1695，1630，1600，1570，1475，1450，1370，1340，1300，1270，1245，1205，1195，1140，1095，1045，1020，980，915，900，875，830，805，750，700，和670cm-1；质谱[(+)ESI]，m/z 532/534(M+H)+；
计算值C27H26BrN5O2-1.0H2O：C，58.92；H，5.13；N，12.72，
实测值：C，58.74；H，4.76；N，12.21.
实施例7
3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-[2-(三氟甲基)-苄基]-1H-吲哚
步骤1
{[6-(3-戊基-1-[2-三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈
该标题化合物作为固体(0.147g，34％)由{[6-(3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈，利用2-三氟甲基苄基溴和实施例2的步骤4的方法制备；1H NMR(DMSO-d6)δ0.72(t，J＝7.8Hz，3H)，1.08-1.29(m，4H)，1.51-1.67(m，2H)，2.71(t，J＝8.6Hz，2H)，5.29(s，2H)，5.47(s，2H)，6.37(d，J＝8.6Hz，1H)，7.08-7.21(m，2H)，7.23-7.32(m，2H)，7.35-7.45(m，2H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.53(d，J＝1.7Hz，1H)，7.63-7.75(m，2H)，7.83-7.92(m，3H)；质谱[(+)ESI]，m/z 527(M+H)+.
步骤2
3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-[2-(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚
该标题化合物作为浅褐色/棕色固体(0.097g，66％)由{[6-(3-戊基-1-[2-(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈，利用实施例2的步骤5的方法制备，熔点＞100℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.73(t，J＝7.0Hz，3H)，1.11-1.27(m，4H)，1.53-1.63(m，2H)，2.70(t，J＝7.5Hz，2H)，5.46(s，2H)，5.60(s，2H)，6.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.09-7.17(m，2H)，7.24(d，J＝7.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.34-7.40(m，2H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝2.3Hz，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝6.9Hz，1H)，7.79-7.85(m，3H)，16.15-17.50(bs，1H)；IR(纯)3040，2950，2930，2860，1630，1605，1570，1480，1460，1445，1390，1340，1310，1255，1230，1205，1165，1120，1060，1035，930，900，865，805，775，745，725，和660cm-1；质谱[(-)ESI]，m/z 568(M-H)-；
计算值C33H30F3N5O·0.5H2O：C，68.50；H，5.40；N，12.10，
实测值：C，68.63；H，5.34；N，11.87.
实施例8
2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-3-戊基-1-[2-(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚
步骤1
{[6-(3-戊基-1-[2-(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基)-1-溴-2-萘基]氧基}乙腈
该标题化合物作为固体(0.053g，14％)由{[1-溴-6-(3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈，利用2-三氟甲基苄基溴和实施例2的步骤4的方法制备；1H NMR(DMSO-d6)δ0.72(t，J＝7.0Hz，3H)，1.11-1.22(m，4H)，1.54-1.62(m，2H)，2.71(t，J＝7.4Hz，2H)，5.42(s，2H)，5.48(s，2H)，6.34(d，J＝7.9Hz，1H)，7.11-7.20(m，2H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，7.57(dd，J＝1.7，8.9Hz，1H)，7.63-7.68(m，2H)，7.69(d，J＝7.2Hz，1H)，7.95(d，J＝1.2Hz，1H)，8.03(d，J＝9.2Hz，1H)，8.12(d，J＝8.7Hz，1H)。
步骤2
2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-3-戊基-1-[2-(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚
该标题化合物作为黄色泡沫(0.013g，25％)由{[6-(3-戊基-1-[2-(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基)-1-溴-2-萘基]氧基}-乙腈，利用实施例2的步骤5制备，熔点＞85℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.73(t，J＝6.9Hz，3H)，1.10-1.23(m，4H)，1.54-1.62(m，2H)，2.70(t，J＝7.33Hz，2H)，5.47(s，2H)，5.70(s，2H)，6.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.11-7.18(m，2H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(t，J＝7.5Hz，1H)，7.45(t，J＝7.6Hz，1H)，7.54(dd，J＝1.5，8.7Hz，1H)，7.63(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65-7.70(m，2H)，7.91(d，J＝1.4Hz，1H)，7.97(d，J＝9.0Hz，1H)，8.08(d，J＝8.7Hz，1H)，15.75-17.85(bs，1H)；IR(纯)3050，2950，2920，2855，1600，1565，1475，1460，1415，1355，1335，1310，1270，1245，1195，1160，1115，1075，1060，1035，970，925，895，830，795，770，740，和650cm-1；质谱[(+)ESI]，m/z 648(M+H)+和[(-)ESI]，m/z 646(M-H)-；
计算值C33H29BrF3N5O·3.3H2O：C，55.99；H，5.07；N，9.89，
实测值：C，56.14；H，4.36；N，9.44。
实施例9
1-(4-叔丁基苄基)-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1H-吲哚
步骤1
{[6-(1-[4-叔丁基苄基]-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈
该标题化合物作为固体(0.191g，46％)由{[6-(3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈，利用4-叔丁基苄基溴和实施例2的步骤4的方法制备；
                               1H NMR(DMSO-d6)δ0.73(t，J＝7.4Hz，3H)，1.08-1.27(m，4H)，1.17(s，9H)，1.48-1.65(m，2H)，2.69(t，J＝8.1Hz，2H)，5.29(s，2H)，5.52(s，2H)，6.78(d，J＝8.1Hz，2H)，7.05-7.14(m，2H)，7.18(d，J＝8.1Hz，2H)，7.32(dd，J＝1.4，9.9Hz，1H)，7.38(d，J＝7.4，1H)，7.53(d；J＝8.5Hz，1H)，7.58-7.67(m，2H)，7.90-8.00(m，3H)；质谱[(+)ESI]，m/z 515(M+H)+，537(M+Na)+和[(-)ESI]，m/z 513(M-H)-.
步骤2
1-(4-叔丁基苄基)-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1H-吲哚
该标题化合物作为黄色泡沫状固体(0.144g，73％)由{[6-(1-[4-叔丁基苄基]-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈，利用实施例2的步骤5的方法制备，熔点＞95℃(分解)；
                                                                   1H NMR(DMSO-d6)δ0.73(t，J＝6.7Hz，3H)，1.12-1.20(m，4H)，1.16(s，9H)，1.52-1.58(m，2H)，2.67(t，J＝7.5Hz，2H)，5.26(s，2H)，5.60(t，2H)，6.76(d，J＝8.2Hz，2H)，7.05(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，7.17(d，J＝8.2Hz，2H)，7.30(dd，J＝2.3，9.0Hz，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，7.47(dd，J＝1.2，8.6Hz，1H)，7.56(d，J＝2.3Hz，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.87-7.92(m，3H)，14.75-17.75(bs，1H)；IR(纯)3060，2950，2925，2850，1630，1605，1565，1515，1500，1480，1465，1445，1410，1395，1365，1345，1305，1270，1235，1200，1170，1130，1105，1030，1010，965，930，900，855，810，740，和670cm-1；质谱[(-)ESI]，m/z 556(M-H)-；
计算值C36H39N5O·0.75H2O：C，75.69；H，7.15；N，12.26，
                  实测值：C，75.84；H，6.92；N，12.30.
实施例10
2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-(4-叔丁基苄基)-3-戊基-1H-吲哚
步骤1
{[6-(1-[4-叔丁基苄基]-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-1-溴-2-萘基]氧基}乙腈
该标题化合物作为固体(0.070g，19％)由{[1-溴-6-(3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈，利用4-叔丁基苄基溴和实施例2的步骤4的方法制备；
                                           1H NMR(DMSO-d6)δ0.73(t，J＝7.3Hz，3H)，1.06-1.30(m，4H)，1.15(s，9H)，1.48-1.63(m，2H)，2.69(t，J＝8.4Hz，1H)，5.31(s，2H)，5.47(s，2H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05-7.17(m，3H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝9.1Hz，2H)，8.05(s，1H)，8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，8.23(d，J＝8.0Hz，1H)；质谱[(+)ESI]，m/z 593/595(M+H)+.
步骤2
2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-(4-叔丁基苄基)-3-戊基-1H-吲哚
该标题化合物作为黄色泡沫(0.042g，56％)由{[6-(1-[4-叔丁基苄基]-1H-吲哚-2-基)-1-溴-2-萘基]氧基}乙腈，利用实施例2的步骤5的方法制备，熔点＞90℃(分解)；
                                                                  1H NMR(DMSO-d6)δ0.72(t，J＝7.0Hz，3H)，1.11-1.18(m，4H)，1.15(s，9H)，1.52-1.58(m，2H)，2.68(t，J＝7.3Hz，2H)，5.28(s，2H)，5.72(s，2H)，6.74(d，J＝8.2Hz，2H)，7.06(t，J＝7.2Hz，1H)，7.11(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17(d，J＝8.2Hz，2H)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(dd，J＝1.7，8.9Hz 1H)，7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，7.98(d，J＝1.4Hz，1H)，8.04(d，J＝9.2Hz，1H)，8.17(d，J＝8.7Hz，1H)，14.85-17.55(bs，1H)；IR(纯)3130，3055，2960，2925，2855，2620，1600，1565，1515，1480，1465，1445，1410，1395，1365，1330，1305，1270，1245，1195，1145，1105，1050，1015，975，920，895，825，800，760，740，700，和665cm-1；质谱[(-)ESI]，m/z 634/636(M-H)-；
计算值C36H38BrN5O·1.25H2O：C，65.60；H，6.19；N，10.62，
                    实测值：C，65.49；H，5.92；N，10.29.
实施例11
{[1-溴-6-(1-甲基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸
步骤1
{[1-溴-6-(3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸甲酯
该标题化合物作为固体(0.410g，58％)由2-(5-溴-6-羟基-2-萘基)-3-戊基-1H-吲哚，利用溴乙酸甲酯和实施例2的步骤3的方法制备；
                                    1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(t，J＝7.0Hz，3H)，1.27-1.39(m，4H)，1.64-1.74(m，2H)，2.93(t，J＝7.3Hz，2H)，3.73(s，3H)，5.12(s，2H)，7.02(t，J＝7.5Hz，1H)，7.12(t，J＝7.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝9.2Hz，1H)，7.57(d，J＝7.9Hz，1H)，7.93(d，J＝7.9Hz，1H)，8.03(d，J＝9.0Hz，1H)，8.14(d，J＝1.6Hz，1H)，8.22(d，J＝8.9Hz，1H)，11.26(s，1H)；质谱[(+)ESI]，m/z 480/482(M+H)+和[(-)ESI]，m/z 478/480(M-H)-.
步骤2
{[1-溴-6-(1-甲基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸
0℃下向{[1-溴-6-(3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]-氧基}乙酸甲酯(0.410g，0.853mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液内加入KOt-Bu(0.105g，0.938mmol)，随后加入MeI(0.064mL，1.02mmol)。将该反应升至室温并搅拌1小时。通过TLC和MS监测发现全部起始原料消失；然而，由于在这些碱性条件下水解产生了两种极性酸(一种N-Me和一种N-H)。浓缩后，用DMF(20mL)浸取残余物。加入NaH(0.075g，60％重量，1.88mmol)，随后加入过量MeI将全部中间体转化为一种酸(N-Me)。1小时后，浓缩该反应混合物随后用EtOAc(2003mL)和1N HCl(20mL)稀释。用H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层且随后干燥(Na2SO4)。浓缩后，通过制备平板色谱纯化(10％MeOH∶CHCl3)残余物得到产物(0.232g，57％)，其为橙黄色泡沫状固体，熔点＞73℃(分解)；
                                                  1H NMR(DMSO-d6)δ0.73(t，J＝7.0Hz，3H)，1.11-1.20(m，4H)，1.50-1.58(m，2H)，2.66(t，J＝7.3Hz，2H)，3.58(s，3H)，4.93(s，2H)，7.07(t，J＝7.6Hz，1H)，7.19(t，J＝7.1Hz，1H)，7.42-7.48(m，2H)，7.58(d，J＝7.9Hz，1H)，7.68(dd，J＝1.7，8.7Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.04(d，J＝9.0Hz，1H)，8.21(d，J＝8.7Hz，1H)，11.95-14.75(bs，1H)；IR(纯)3050，2955，2925，2850，1725，1670，1600，1480，1470，1430，1370，1325，1275，1220，1190，1145，1095，1015，980，925，895，830，800，765，735，700，和665cm-1；
质谱[(+)ESI]，m/z 480/482(M+H)+；
计算值C26H26BrNO3·0.5H2O：C，63.81；H，5.56；N，2.86，
                   实测值：C，63.67；H，5.30；N，2.77.

Claims (34)

1.式I的化合物：
Figure C028123910002C1
其中
R1和R2，每个独立地是氢或1-3个碳的烷基；
R3和R4每个独立地是氢，1-3个碳的烷基或卤素；
R5是氢或1-6个碳原子的烷基；
R6是氢，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳的烷酰基，或任意选择性地被1-4个碳的烷基或1-3个碳原子的全氟烷基取代的苄基；
R7是氢或1-6个碳的烷基；
n是0-6的整数；
A是COOH或酸模拟物；
或其药学可接受盐或酯形式。
2.权利要求1的化合物，具有下式：
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，A，n，和R8如权利要求1定义，或其药学可接受盐或酯形式。
3.权利要求1或2的化合物，其中R4是氢或1-3个碳的烷基。
4.权利要求1或2的化合物，其中R1是氢。
5.权利要求1或2的化合物，其中R2是氢。
6.权利要求1或2的化合物，其中R3是溴。
7.权利要求1或2的化合物，其中R3是氢。
8.权利要求1或2的化合物，其中R4是氢。
9.权利要求1或2的化合物，，其中R5是戊基。
10.权利要求1或2的化合物，其中R6选自苄基，甲基，酰基，(2-三氟甲基)苄基和(4-叔丁基)苄基。
11.权利要求1或2的化合物，其中R7是氢。
12.权利要求1或2的化合物，其中n＝0。
13.权利要求1或2的化合物，其中A是CO2H或四唑。
14.权利要求1或2的化合物，其中R6是任意选择性地被1-3个碳的烷基取代的苄基。
15.权利要求1或2的化合物，其中酸模拟物是四唑。
16.权利要求1的化合物，具有下式：
Figure C028123910003C1
其中：
R1是氢或1-3个碳的烷基；
R2是氢，1-3个碳的烷基或卤素；
R3是氢，1-3个碳的烷基或卤素；
R4是氢或1-6个碳的烷基；
R5是氢，1-6个碳的烷基，1-6个碳的烷酰基，或任意选择性地被独立地选自1-4个碳的烷基或1-3个碳的全氟烷基的1-3个基团取代的苄基；
A是COOH或酸模拟物；
或其药学可接受盐或酯形式。
17.权利要求16的化合物，其中R5是任意选择性地被1-3个碳的烷基取代的苄基。
18.权利要求16的化合物，其中酸模拟物是四唑。
19.权利要求1的化合物，它是1-苄基-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1H-吲哚或其药学可接受盐。
20.权利要求1的化合物，它是6-(1-苄基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-1-溴-2-萘基1H-四唑-5-基甲基醚或1-苄基-2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-3-戊基-1H-吲哚或其药学可接受盐。
21.权利要求1的化合物，它是1-甲基-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1H-吲哚或其药学可接受盐。
22.权利要求1的化合物，它是2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-甲基-3-戊基-1H-吲哚或1-溴-6-(1-甲基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基1H-四唑-5-基甲基醚或其药学可接受盐。
23.权利要求1的化合物，它是1-乙酰基-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1H-吲哚或其药学可接受盐。
24.权利要求1的化合物，它是1-乙酰基-2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-3-戊基-1H-吲哚或其药学可接受盐。
25.权利要求1的化合物，它是3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-[2-(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚或其药学可接受盐。
26.权利要求1的化合物，它是2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-3-戊基-1-[2-(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚或其药学可接受盐。
27.权利要求1的化合物，它是1-(4-叔丁基苄基)-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1H-吲哚或其药学可接受盐。
28.权利要求1的化合物，它是2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-(4-叔丁基苄基)-3-戊基-1H-吲哚或其药学可接受盐。
29.权利要求1的化合物，它是{[1-溴-6-(1-甲基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸或其药学可接受盐。
30.一种含有药学有效量的权利要求1-29的化合物或其药学可接受盐或酯形式和药学可接受的赋形剂或载体的药物组合物。
31.权利要求1-29的任一项定义的化合物在制备用于治疗哺乳动物中血栓形成或纤维蛋白溶解损伤的药物中的用途。
32.权利要求31的用途，其中所述的血栓形成或纤维蛋白溶解损伤与动脉粥样硬化斑的形成，静脉和动脉血栓形成，心肌局部缺血，心房纤维性颤动，深静脉血栓形成，凝血综合征，肺纤维变性，脑血栓形成，手术的血栓栓塞并发症或外周动脉闭合相关。
33.一种制备下式化合物或其药学可接受盐或酯的方法
其中R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和n如权利要求1所定义，包括水解下式的化合物
Figure C028123910005C2
其中X是CN，CO-卤素，COOR12，CONR13R14其中
R12选自C1-C6烷基，CO(C1-C6烷基)，任意选择性地被一个或多个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代的苄基，和任意选择性地被一个或多个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代的苯基；
R13和R14独立选自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氢，CO(C1-C6烷基)，任意选择性地被一个或多个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代的苄基，和任意选择性被一个或多个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代的苯基；
或
(b)将式(2)的化合物转化为其药学可接受酯或碱加成盐；
或
(c)拆分式(2)化合物的异构体混合物以分离出式(2)化合物或其药学可接受盐或酯的对映体。
34.一种制备下式化合物或其药学可接受盐的方法
Figure C028123910006C1
其中R，R1，R2，R3，R4，R5，R6和n如权利要求1所定义，包括使下式的化合物与叠氮化物反应
或
(b)将式(3)的化合物转化为其药学可接受的碱加成盐；
或
(c)拆分式(3)的化合物的异构体混合物以分离出式(3)化合物或其药学可接受盐的对映体。
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