NO326316B1 - Substituerte naftylindol-derivater, fremgangsmate for fremstilling av disse, farmasoytiske preparater inneholdende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikament for behandling av sykdom. - Google Patents
Substituerte naftylindol-derivater, fremgangsmate for fremstilling av disse, farmasoytiske preparater inneholdende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikament for behandling av sykdom. Download PDFInfo
- Publication number
- NO326316B1 NO326316B1 NO20035635A NO20035635A NO326316B1 NO 326316 B1 NO326316 B1 NO 326316B1 NO 20035635 A NO20035635 A NO 20035635A NO 20035635 A NO20035635 A NO 20035635A NO 326316 B1 NO326316 B1 NO 326316B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- pentyl
- pharmaceutically acceptable
- naphthyl
- compound according
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 117
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 9
- XEQHAEZWPZICKJ-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-yl-1h-indole Chemical class C1=CC=C2C(C3=CC4=CC=CC=C4N3)=CC=CC2=C1 XEQHAEZWPZICKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 46
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- -1 (4-tert- butyl)benzyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- BGKSEZRVKAASPF-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-[6-[[[6-(1-benzyl-3-pentylindol-2-yl)-1-bromonaphthalen-2-yl]-(2h-tetrazol-5-yl)methoxy]-(2h-tetrazol-5-yl)methyl]-5-bromonaphthalen-2-yl]-3-pentylindole Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1C2=CC=CC=C2C(CCCCC)=C1C(C=C1C=C2)=CC=C1C(Br)=C2C(C=1NN=NN=1)OC(C=1C(=C2C=CC(=CC2=CC=1)C=1N(C2=CC=CC=C2C=1CCCCC)CC=1C=CC=CC=1)Br)C1=NN=NN1 BGKSEZRVKAASPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- PCUHYTXMDYBLDH-UHFFFAOYSA-N 2-[5-bromo-6-[[[1-bromo-6-(1-methyl-3-pentylindol-2-yl)naphthalen-2-yl]-(2h-tetrazol-5-yl)methoxy]-(2h-tetrazol-5-yl)methyl]naphthalen-2-yl]-1-methyl-3-pentylindole Chemical compound CN1C2=CC=CC=C2C(CCCCC)=C1C(C=C1C=C2)=CC=C1C(Br)=C2C(C1=NNN=N1)OC(C=1C(=C2C=CC(=CC2=CC=1)C=1N(C2=CC=CC=C2C=1CCCCC)C)Br)C=1N=NNN=1 PCUHYTXMDYBLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- PEQJBOMPGWYIRO-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3,4-dimethoxyaniline Chemical compound CCNC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 PEQJBOMPGWYIRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- SRZKBYNNCQFTFV-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-3-pentyl-2-[6-(2h-tetrazol-5-ylmethoxy)naphthalen-2-yl]indole Chemical compound C=1C=C(C(C)(C)C)C=CC=1CN1C2=CC=CC=C2C(CCCCC)=C1C(C=C1C=C2)=CC=C1C=C2OCC1=NN=NN1 SRZKBYNNCQFTFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OPHHMFYPCBMHNT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[5-bromo-6-(2h-tetrazol-5-ylmethoxy)naphthalen-2-yl]-3-pentylindol-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1C2=CC=CC=C2C(CCCCC)=C1C(C=C1C=C2)=CC=C1C(Br)=C2OCC1=NN=NN1 OPHHMFYPCBMHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OUFFKANICABSLH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-pentyl-2-[6-(2h-tetrazol-5-ylmethoxy)naphthalen-2-yl]indol-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1C2=CC=CC=C2C(CCCCC)=C1C(C=C1C=C2)=CC=C1C=C2OCC1=NN=NN1 OUFFKANICABSLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BPYFWNGIPZCIAT-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-[5-bromo-6-(2h-tetrazol-5-ylmethoxy)naphthalen-2-yl]-3-pentylindole Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1C2=CC=CC=C2C(CCCCC)=C1C(C=C1C=C2)=CC=C1C(Br)=C2OCC1=NN=NN1 BPYFWNGIPZCIAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDPXZFKVHDEPIQ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-pentyl-2-[6-(2h-tetrazol-5-ylmethoxy)naphthalen-2-yl]indole Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1C2=CC=CC=C2C(CCCCC)=C1C(C=C1C=C2)=CC=C1C=C2OCC=1N=NNN=1 BDPXZFKVHDEPIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BUMHVJNXFPVEMO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-pentyl-2-[6-(2h-tetrazol-5-ylmethoxy)naphthalen-2-yl]indole Chemical compound CN1C2=CC=CC=C2C(CCCCC)=C1C(C=C1C=C2)=CC=C1C=C2OCC1=NN=NN1 BUMHVJNXFPVEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XVZQHCZCEZTSKR-UHFFFAOYSA-N 2-[1-bromo-6-(1-methyl-3-pentylindol-2-yl)naphthalen-2-yl]oxyacetic acid Chemical compound CN1C2=CC=CC=C2C(CCCCC)=C1C1=CC=C(C(Br)=C(OCC(O)=O)C=C2)C2=C1 XVZQHCZCEZTSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UGVQLUVEIHRNFD-UHFFFAOYSA-N 2-[5-bromo-6-(2h-tetrazol-5-ylmethoxy)naphthalen-2-yl]-1-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-3-pentylindole Chemical compound C=1C=C(C(C)(C)C)C=CC=1CN1C2=CC=CC=C2C(CCCCC)=C1C(C=C1C=C2)=CC=C1C(Br)=C2OCC1=NN=NN1 UGVQLUVEIHRNFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AAWAZICAXDCTFO-UHFFFAOYSA-N 2-[5-bromo-6-(2h-tetrazol-5-ylmethoxy)naphthalen-2-yl]-1-methyl-3-pentylindole Chemical compound CN1C2=CC=CC=C2C(CCCCC)=C1C(C=C1C=C2)=CC=C1C(Br)=C2OCC1=NN=NN1 AAWAZICAXDCTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NJGPFBJGXYWQGI-UHFFFAOYSA-N 2-[5-bromo-6-(2h-tetrazol-5-ylmethoxy)naphthalen-2-yl]-3-pentyl-1-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]indole Chemical compound C=1C=CC=C(C(F)(F)F)C=1CN1C2=CC=CC=C2C(CCCCC)=C1C(C=C1C=C2)=CC=C1C(Br)=C2OCC1=NN=NN1 NJGPFBJGXYWQGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SJDRBMZDCCSQEB-UHFFFAOYSA-N 3-pentyl-2-[6-(2h-tetrazol-5-ylmethoxy)naphthalen-2-yl]-1-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]indole Chemical compound C=1C=CC=C(C(F)(F)F)C=1CN1C2=CC=CC=C2C(CCCCC)=C1C(C=C1C=C2)=CC=C1C=C2OCC1=NN=NN1 SJDRBMZDCCSQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 52
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 102000012335 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Human genes 0.000 description 24
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 13
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 12
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- YUMQIBOPVAWIQI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-bromo-6-(3-pentyl-1h-indol-2-yl)naphthalen-2-yl]oxyacetonitrile Chemical compound BrC1=C(OCC#N)C=CC2=CC(C3=C(C4=CC=CC=C4N3)CCCCC)=CC=C21 YUMQIBOPVAWIQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- NZQIOYQFPAYJRX-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(3-pentyl-1h-indol-2-yl)naphthalen-2-yl]oxyacetonitrile Chemical compound C1=C(OCC#N)C=CC2=CC(C3=C(C4=CC=CC=C4N3)CCCCC)=CC=C21 NZQIOYQFPAYJRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000609255 Homo sapiens Plasminogen activator inhibitor 1 Proteins 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 102000043283 human SERPINE1 Human genes 0.000 description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOQKHOPHNGROSA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-6-(3-pentyl-1h-indol-2-yl)naphthalen-2-ol Chemical compound BrC1=C(O)C=CC2=CC(C3=C(C4=CC=CC=C4N3)CCCCC)=CC=C21 HOQKHOPHNGROSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUQMHMDRZYULMR-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)-3-pentyl-1h-indole Chemical compound C1=C(OC)C=CC2=CC(C3=C(C4=CC=CC=C4N3)CCCCC)=CC=C21 GUQMHMDRZYULMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YIQGLTKAOHRZOL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxynaphthalene-1-carbaldehyde Chemical class C1=CC=CC2=C(C=O)C(OC)=CC=C21 YIQGLTKAOHRZOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMTHUPPBDXFEKU-UHFFFAOYSA-N 6-(3-pentyl-1h-indol-2-yl)naphthalen-2-ol Chemical compound C1=C(O)C=CC2=CC(C3=C(C4=CC=CC=C4N3)CCCCC)=CC=C21 PMTHUPPBDXFEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- TXVVVEUSVBLDED-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1CBr TXVVVEUSVBLDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZNQSIHCDAGZIA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(CBr)C=C1 QZNQSIHCDAGZIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BURUWXPDXZEZCA-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)-3-pentylindole Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CCCCC)=C(C=2C=C3C=CC(OC)=CC3=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1 BURUWXPDXZEZCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCQVOEBHAJXJSJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylmorpholin-4-ium-4-yl)ethanol Chemical compound OCC[N+]1(C)CCOCC1 HCQVOEBHAJXJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000004780 naphthols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZVUUCBQJHUYNPN-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxynaphthalen-2-yl)heptan-1-ol Chemical compound C1=C(OC)C=CC2=CC(C(O)CCCCCC)=CC=C21 ZVUUCBQJHUYNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVTYNUOGDMEKA-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxynaphthalen-2-yl)heptan-1-one Chemical compound C1=C(OC)C=CC2=CC(C(=O)CCCCCC)=CC=C21 AHVTYNUOGDMEKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUCYRGGMVNGLNP-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran;1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1.C1=CC=C2SC=CC2=C1 MUCYRGGMVNGLNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCCCC1 KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQBFTLLPIZMZEP-UHFFFAOYSA-N 2-[1-bromo-6-(1-methyl-3-pentylindol-2-yl)naphthalen-2-yl]oxyacetonitrile Chemical compound CN1C2=CC=CC=C2C(CCCCC)=C1C1=CC=C(C(Br)=C(OCC#N)C=C2)C2=C1 OQBFTLLPIZMZEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUTVHXDLRUAAEP-UHFFFAOYSA-N 2-[1-bromo-6-[1-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-3-pentylindol-2-yl]naphthalen-2-yl]oxyacetonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CCCCC)=C(C=2C=C3C=CC(OCC#N)=C(Br)C3=CC=2)N1CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 NUTVHXDLRUAAEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRUHSWDWWOSWGC-UHFFFAOYSA-N 2-[1-bromo-6-[3-pentyl-1-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]indol-2-yl]naphthalen-2-yl]oxyacetonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CCCCC)=C(C=2C=C3C=CC(OCC#N)=C(Br)C3=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F VRUHSWDWWOSWGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXQFRODQFNSYGI-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(1-acetyl-3-pentylindol-2-yl)-1-bromonaphthalen-2-yl]oxyacetonitrile Chemical compound CC(=O)N1C2=CC=CC=C2C(CCCCC)=C1C1=CC=C(C(Br)=C(OCC#N)C=C2)C2=C1 KXQFRODQFNSYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVIIYWNJINAKD-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(1-acetyl-3-pentylindol-2-yl)naphthalen-2-yl]oxyacetonitrile Chemical compound CC(=O)N1C2=CC=CC=C2C(CCCCC)=C1C1=CC=C(C=C(OCC#N)C=C2)C2=C1 ATVIIYWNJINAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYQANRMXPXOKPF-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(1-benzyl-3-pentylindol-2-yl)-1-bromonaphthalen-2-yl]oxyacetonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CCCCC)=C(C=2C=C3C=CC(OCC#N)=C(Br)C3=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1 QYQANRMXPXOKPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEBHODULSZCCTP-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(1-benzyl-3-pentylindol-2-yl)naphthalen-2-yl]oxyacetonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CCCCC)=C(C=2C=C3C=CC(OCC#N)=CC3=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1 JEBHODULSZCCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFQOUCZNVFQKFC-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(1-methyl-3-pentylindol-2-yl)naphthalen-2-yl]oxyacetonitrile Chemical compound CN1C2=CC=CC=C2C(CCCCC)=C1C1=CC=C(C=C(OCC#N)C=C2)C2=C1 QFQOUCZNVFQKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNAIBYFXUKXSGJ-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[1-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-3-pentylindol-2-yl]naphthalen-2-yl]oxyacetonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CCCCC)=C(C=2C=C3C=CC(OCC#N)=CC3=CC=2)N1CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 BNAIBYFXUKXSGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAJZCFLYJRMBFN-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylmorpholin-4-ium Chemical compound C[N+]1(C)CCOCC1 VAJZCFLYJRMBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRYXEFRFRSDTKL-UHFFFAOYSA-N 6-(1-benzyl-3-pentylindol-2-yl)naphthalen-2-ol Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CCCCC)=C(C=2C=C3C=CC(O)=CC3=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1 SRYXEFRFRSDTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZBLASFLFFMMCM-UHFFFAOYSA-N 6-methoxynaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 VZBLASFLFFMMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000801481 Homo sapiens Tissue-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N N-methylpyridinium Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1 PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102100026918 Phospholipase A2 Human genes 0.000 description 1
- 101710096328 Phospholipase A2 Proteins 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019400 Tissue-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxynaphthyl Natural products C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011260 betanaphthol Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013000 chemical inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAKKHKRHCKCAGH-UHFFFAOYSA-L disodium;(4-nitrophenyl) phosphate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-][N+](=O)C1=CC=C(OP([O-])([O-])=O)C=C1 KAKKHKRHCKCAGH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- FZCFGTYSKJLRRR-UHFFFAOYSA-N heptan-1-one Chemical compound CCCCCC[C]=O FZCFGTYSKJLRRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- LZFCBBSYZJPPIV-UHFFFAOYSA-M magnesium;hexane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CCCCC[CH2-] LZFCBBSYZJPPIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- NNCAWEWCFVZOGF-UHFFFAOYSA-N mepiquat Chemical group C[N+]1(C)CCCCC1 NNCAWEWCFVZOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZGMWVCNDPZWLJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-bromo-6-(3-pentyl-1h-indol-2-yl)naphthalen-2-yl]oxyacetate Chemical compound BrC1=C(OCC(=O)OC)C=CC2=CC(C3=C(C4=CC=CC=C4N3)CCCCC)=CC=C21 IZGMWVCNDPZWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Virology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse substituerte naftylindolderivater, fremgangsmåte for fremstilling av disse, farmasøytiske preparater inneholdende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom.
Bakgrunn for oppfinnelsen.
Plasminogen-aktivatorinhibitor-1 (PAI-1) er en viktig regulerende kompo-nent i plasminogen-plasmin-systemet. PAI-1 er den viktigste fysiologiske inhibitor av både vevstype-plasminogen-aktivator (tPA) og urokinasetype-plasminogen-aktivator (uPA). Forhøyede plasmanivåer av PAI-1 er forbundet med trombotiske hendelser som indikert ved dyreforsøk (Krishnamurti, Blood, 69, 798 (1987); Reil-ly, Arteriosclerosis and Thrombosis, 11,1276 (1991); Carmeliet, Journal of Clinical Investigation, 92, 2756 (1993)) og kliniske studier (Rocha, Fibrinolysis, 8, 294, 1994; Aznar, Haemostasis 24, 243 (1994)). Antistoff-nøytralisering av PAI-1-aktivitet resulterte i fremmelse av endogen trombolyse og reperfusjon (Biemond, Circulation, 91, 1175 (1995); Levi, Circulation 85, 305, (1992)). Forhøyede nivåer av PAI-1 har også vært implisert ved sykdommer hos kvinner, så som polycystisk eggstokksyndrom (Nordt, Journal of clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 4, 1563 (2000)) og bentap fremkalt av østrogenmangel (Daci, Journal of Bone and Mineral Research, 15, 8,1510 (2000)). Følgelig ville midler som hemmer PAI-1 være anvendelige ved behandling av tilstander som stammer fra fibrinolytisk lidelse, så som dyp venetrombose, koronar hjertesykdom, pulmonalt emboli, polycystisk eggstokksyndrom etc.
WO 98/08818 beskriver substituerte indoler og benzimidazoler med formler I, II, & III, som er kjemiske inhibitorer av forskjellige fosfolipase-enzymer (så som PLA2) som er anvendelige ved behandling av inflammasjon.
WO 96/21656 beskriver forbindelser med formel I som er anvendelige for behandling eller forhindring av fedme, brystkreft, osteoporose, endometriose, kar-diovaskulær sykdom og prostatasykdom.
I tillegg er anvendelsene av foreliggende oppfinnelse forskjellig.
EP 0 655 439 (Eli Lilly and Company) angår 5,6-kondenserte, bicykliske ringforbindelser, inklusive indoler, benzofuraner og benzotiofener svarende til den generelle formel I, som blodplateaggregerings-inhibitorer.
WO 95/10513 (Pfizer, Inc.) beskriver substituerte indoler, benzofuraner og benztiofener med formel I, som østrogenagonister som er anvendelige for behandling av syndromer og sykdommer forårsaket av østrogenmangel.
WO 94/26738 og EP 0 512 570 (Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.) beskriver fremstilling av substituerte indoler, benzofuraner og benztiofener (formel I) som har en hemmende aktivitet overfor ACAT (kolesterolacyltransferase-enzym) og er anvendelige for forebygging og/eller behandling av hyperkolesterolemi, hy-perlipidemi, aterosklerose, eller sykdommer forårsaket derved.
US 5.151.435 beskriver substituerte imidazolo/benzimidazolo-indoler og di-hydroindoler med formel I, som er anvendelige som angiotensin ll-antagonister ved behandling av hypertensjon.
EP 0 416 609 beskriver indol-, benzofuran- og benzotiofen-inneholdende li-poksygenase-hemmende forbindelser (formel I), så vel som promedikamenter for disse forbindelser, som har metabolsk spaltbare grupper.
Beskrivelse av oppfinnelsen.
Foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel I:
hvor:
Ri og R2 er hver, uavhengig, hydrogen eller alkyl med 1-3 karbonatomer;
R3 og R4 er hver, uavhengig, hydrogen, alkyl med 1-3 karbonatomer eller halogen; R5 er hydrogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer;
Pi6 er hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, benzyl substituert med R8, (4-tert-butyl)benzyl eller alkanoyl med 1-6 karbonatomer;
R7 er hydrogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer;
n er 0;
A er COOH eller en syre-etterligner valgt fra tetraazol, S03H, P03H2, tetronsyre, hvor R13 er CrC6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, -CH2-(C3-C6 cykloalkyl),
C3-C6 cykloalkenyl, -CH2-(C3-C6 cykloalkenyl), C6-Ci4 aryl, -Ci-C6 alkyl-C6-Cu aryl eller er heteroarylgrupper eller -Ci-C6 alkyl-heteroaryl hvor heteroaryl inneholder 1-9 karbonatomer og 1-4 atomer uavhengig valgt fra O, N og S; og
R8 er hydrogen, Ci-C3 alkyl eller CrC3 perfluoralkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Om ikke på annen måte definert i kravene gjelder de følgende definisjoner.
Alkyl betyr både lineære og forgrenede alkylgrupper og halogen omfatter brom, klor, fluor og jod.
Syre-etterligner eller -hermere som er innbefattet i de sure gruppene ifølge foreliggende oppfinnelse, som angitt i definisjonen av A, ovenfor, omfatter spesielt de farmasøytisk anvendelige karboksylsyre-etterlignere eller -hermere kjent på området, så som dem beskrevet i R. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press (1992), hvis innhold inntas herved refe-ranse. Ikke-begrensende eksempler på disse syre-etterlignere omfatter slike som tetrazol, S03H, P03H2, tetronsyre, etc, eller grupper som har formelen:
hvor Ri3 er CrC6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, -CH2-(C3-C6 cykloalkyl),
C3-C6 cykloalkenyl, -CH2-(C3-C6 cykloalkenyl), C6-Ch aryl, -Ci-C6 alkyl-C6-Cu aryl eller er heteroarylgrupper eller -CrC6 alkyl-heteroaryl hvor heteroaryl inneholder 1-9 karbonatomer og 1-4 atomer uavhengig valgt fra O, N og S.
Alkyl, angir en alifatisk hydrokarbonkjede og omfatter lineære og forgrenede kjeder f.eks. med 1 til 6 karbonatomer, så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neo-pentyl, n-heksyl og iso-heksyl. Halogen, halogenid eller halogen angir jod, brom, klor og fluor.
Om ikke på annen måte angitt i kravene betyr "Aryl" en umettet, aromatisk, karbocyklisk gruppe med fra 6 til 14 karbonatomer som har en enkel ring (f.eks. fenyl) eller multiple kondenserte ringer (f.eks. naftyl eller antryl). Foretrukne arylgrupper omfatter fenyl, naftyl og lignende. "Heteroaryl" en monocyklisk eller bicyklisk, aromatisk gruppe med fra 1 til 9 karbonatomer og 1 til 4 heteroatomer, uavhengig valgt fra oksygen, nitrogen og svovel innen minst én ring (hvis det er mer enn én ring). Slike heteroarylgrupper kan ha en enkel ring, så som pyridyl-, pyrrolyl- eller furylgrupper, eller multiple kondenserte ringer, så som indolyl-, indo-lizinyl-, benzofuranyl- eller benzotienylgrupper. Foretrukne heteroarylgrupper omfatter pyridyl, pyrrolyl og furyl. Det vil forstås at definisjonene av aryl og heteroaryl også refererer til disse delene av hvilke som helst aroyl- eller heteroaroylgrupper beskrevet her.
Hvis ikke på annen måte begrenset av definisjonen for aryl- eller heteroa-rylgruppene heri eller i kravene, kan slike grupper eventuelt være substituert med fra 1 til 5 substituenter, uavhengig valgt fra gruppen bestående av acyloksy, hyd-roksy, acyl, formyl, alkyl med 1 til 6 karbonatomer, alkoksy med 1 til 6 karbonatomer, alkenyl med 2 til 6 karbonatomer, alkynyl med 2 til 6 karbonatomer, substituert alkyl, substituert alkoksy, substituert alkenyl, substituert alkynyl, amino, amino substituert med én eller to alkylgrupper av fra 1 til 6 karbonatomer, aminoacyl, acylamino, azido, cyano, halogen, nitro, tioalkoksy med fra 1 til 6 karbonatomer, substituert tioalkoksy med fra 1 til 6 karbonatomer, og trihalogenmetyl. Substituenter på alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, tioalkoksy- og alkoksygruppene nevnt ovenfor, omfatter halogenatomer, CN, OH og aminogrupper. Foretrukne substituenter på arylgruppene heri omfatter alkyl, alkoksy, halogen, cyano, nitro, trihalogenmetyl og tioalkoksy.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse inneholdende en basisk gruppe, så som amino- eller alkylaminogrupper, kan dannes av organiske og uorganiske syrer, for eksempel eddiksyre, propionsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, malonsyre, man-delsyre, eplesyre, ftalsyre, saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre, salpetersyre, svovelsyre, metansulfonsyre, naftalensulfonsyre, benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre og tilsvarende kjente, akseptable syrer. Salter kan også dannes av organiske og uorganiske baser, fortrinnsvis alkalimetallsalter, for eksempel natrium, litium eller kalium.
Andre anvendelige saltformer av disse forbindelser omfatter dem dannet med farmasøytisk akseptable, uorganiske og organiske baser kjent på området. Saltformer fremstilt ved anvendelse av uorganiske baser omfatter hydroksyder, karbonater eller bikarbonater av de terapeutisk akseptable alkalimetallene eller jordalkalimetallene, så som natrium, kalium, magnesium, kalsium og lignende. Akseptable organiske baser omfatter aminer, så som benzylamin, mono-, di- og trialkylaminer, fortrinnsvis de som har alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, mer foretrukket 1 til 3 karbonatomer, så som metylamin, dimetylamin, trimetyl-amin, etylamin, dietylamin, trietylamin, mono-, di- og trietanolamin. Også anvendelige er alkylendiaminer inneholdende opptil 6 karbonatomer, så som heksame-tylendiamin; cyklisk mettede eller umettede baser inneholdende opptil 6 karbonatomer, omfattende pyrrolidin, peperidin, morfolin, piperazin og deres N-alkyl- og N-hydroksyalkyl-derivater, så som N-metylmorfolin og N-(2-hydroksyetyl)piperidin eller pyridin. Kvaternære salter kan også dannes, så som tetralkylformer, så som tetrametylformer, alkyl-alkanolformer, så som metyl-trietanol eller trimetyl-mono-etanolformer og cykliske ammoniumsaltformer, så som N-metylpyridinium, N-metyl-N-(2-hydroksyetyl)morfolinium, N,N-di-metylmorfolinium, N-metyl-N-(2-hydroksyetyl)morfolinium eller N,N-dimetyl-piperidiniumsaltformer. Disse saltformer kan fremstilles ved anvendelse av den sure forbindelsen(e) med formel I og prosedyrer kjent på området.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde en asymmet-risk karbonatom- eller sulfoksydgruppe, og noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde ett eller flere asymmetriske sentere og kan så-ledes gi opphav til optiske isomerer og diastereomerer. Idet de er vist uten hen-syn til stereokjemi i formel I, omfatter foreliggende oppfinnelse slike optiske isomerer og diastereomerer; så vel som de racemiske og oppløste, enantiomert rene R-og S-stereoisomerene; så vel som andre blandinger av R- og S-stereoisomerene, og farmasøytisk akseptable salter derav.
Det erkjennes videre at tautomerer av forbindelsene det kreves beskyttelse for, kan eksistere. Kravene i denne søknaden, enten på tittelforbindelsene eller mellomproduktene, skal omfavne begge tautomerene, så vel som blandinger av de to.
I et ytterligere aspekt angår oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse iføl-ge foreliggende oppfinnelse, ved fremstilling av et medikament for behandling av trombose eller fibrinolytisk svekkelse hos et pattedyr.
I et ytterligere aspekt angår oppfinnelsen fremgangsmåter for fremstilling av en forbindelse med formelen
hvor R, R1f R2, R3, R4> R5, R6. R7 og n er som definert ovenfor, eller et farmasøy-tisk akseptabelt salt derav
omfattende hydrolysering av en forbindelse med formelen
hvor X er CN, COHalogen, COOR12, CONR13R14, hvor
Ri2er valgt fra Ci- til C6-alkyl, CO(d- til C6-alkyl), benzyl eventuelt substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra CrC6-alkyl, C1-C6-alkoksy, fenyl, halogen, trifluormetyl og trifluormetoksy og fenyl eventuelt substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra Ci-C6-alkyl, CrC6-alkoksy, fenyl, halogen, trifluormetyl og trifluormetoksy;
R13 og Ru, uavhengig, er valgt fra d- til C6-alkyl, d- til C6-alkoksy, hydrogen, CO(Ci- til C6-alkyl), benzyl eventuelt substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra Ci-Ce-alkyl, CrC6-alkoksy, fenyl, halogen, trifluormetyl og trifluormetoksy og fenyl eventuelt substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, fenyl, halogen, trifluormetyl og trifluormetoksy;
eller
(b) omdannelse av en forbindelse med formel (2) til en farmasøytisk akseptabelt baseaddisjonssalt derav;
eller
(c) oppløsning av en isomer-blanding av forbindelser med formel (2) for å isolere en enantiomer av en forbindelse med formel (2), eller et farmasøytisk akseptabelt derav. I et ytterligere aspekt angår oppfinnelsen fremgangsmåter for fremstilling av
en forbindelse med formelen
hvor R, R1( R2, R3, R4. R5. R6 og n er som definert ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav
omfattende omsetning av en forbindelse med formelen
med et azid;
eller
(b) omdannelse av en forbindelse med formel (3) til et farmasøytisk akseptabelt baseaddisjonssalt derav;
eller
(c) oppløsning av en isomer-blanding av forbindelser med formel (3) for å isolere en enantiomer av en forbindelse med formel (3), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Det vil forstås at en farmasøytisk eller terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse heri, angir en mengde av den aktuelle forbindelsen som i tilstrekkelig
grad vil hemme serinproteaseinhibitoren PAI-1 hos pattedyret med behov for dette, i en grad som er tilstrekkelig til å gi en ønskelig forbedring i den aktuelle tilstanden eller gir tilstrekkelig hemning av serinproteaseinhibitoren PAI-1 til å forhindre, hemme eller begrense innsettelsen av den fysiologiske basis for den aktuelle syk-dommen eller tilstanden.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er Ri hydrogen.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er Ft2 hydrogen.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er R3 brom eller hydrogen.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er R4 hydrogen.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er R5 pentyl.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er R6 valgt fra benzyl, metyl, acyl, (2-trifluormetyl)benzyl og (4-<t>butyl)benzyl.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er R7 hydrogen.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er A CO2H eller tetrazol.
En undergruppe av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, er de med formel I:
hvor R-i, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, n og Rs er som definert ovenfor, eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav.
En ytterligere undergruppe av de foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de som har formel I:
hvor:
Ri er hydrogen eller alkyl med 1-3 karbonatomer;
R3 og R4 er hver uavhengig hydrogen, alkyl med 1-3 karbonatomer eller halogen; R5 er hydrogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer;
A er COOH eller tetraazol;
R6 er hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, benzyl substituert med Rs alkanoyl med 1 -6 karbonatomer;
Re er hydrogen, C1-C3 alkyl eller C1-C3 perfluoroalkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt derav.
Blant de spesifikt foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er: 1 -benzyl-3-pentyl-2-[6-(1 H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; 6-(1 -benzyl-3-pentyl-1 H-indol-2-yl)-1 -brom-2-naftyl-1 H-tetraazol-5-ylmetyl-eter eller 1 -benzyl-2-[5-brom-6-(1 H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-3-pentyl-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; 1- metyl-3-pentyl-2-[6-(1 H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; 2- [5-brom-6-(1 H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-1 -metyl-3-pentyl-1 H-indol eller 1 -brom-6-(1 -metyl-3-pentyl-1 H-indol-2-yl)-2-naftyl-1 H-tetraazol-5-ylmetyleter, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; 1 -acetyl-3-pentyl-2-[6-(1 H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; 1 -acetyl-2-[5-brom-6-(1 H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-3-pentyl-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; 3- pentyl-2-[6-(1H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-1-[2-(trifluormetyl)benzyl]-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
2-[5-brom-6-(1H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-3-pentyl-1-[2-(trifluormetyl)benzyl]-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; 1 -(4-tert-butylbenzyl)-3-pentyl-2-[6-(1 H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
2-[5-brom-6-(1H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-1-(4-tert-butylbenzyl)-3-pentyl-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
{[1 -brom-6-(1 -metyl-3-pentyl-1 H-indol-2-yl)-2-naftyl]oksy}eddiksyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Fremgangsmåte ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til de følgende reaksjonsskjemaer eller modifikasjon derav, ved anvendelse av lett
tilgjengelige utgangsmaterialer, reagenser og konvensjonelle syntetiske prosedyrer. Det er også mulig å gjøre anvendelse av varianter av disse fremgangsmåte-trinn, som i seg selv er kjent for og ligger godt innenfor, kunnskapen om fremstilling til den medisinske kjemiker. I de følgende reaksjonsskjemaer er R-i, R2, R3. R4, R5, R6 og R7 valgt fra gruppene definert ovenfor.
I skjema I blir metoksy-naftaldehyder (1) omdannet til ketoner 2 i en totrinns fremgangsmåte. I den første delen anvendes Grignard-kjemi for å oppnå en mel-lomprodukt-alkohol som blir omdannet til ketonet, via oksydasjon som omfatter PCC eller Mn02. Forbindelser 2 ble deretter underkastet Fisher-type indol-synteser for å danne naftylindol-kjernestrukturene (3) ved anvendelse av enten et arylhydrazin eller et N-arylhydrazon. I tilfellet hvor hydrazonet ble anvendt, kan variert substitusjon innføres i indol-rammeverket; hydrazoner kan dannes ved anvendelse av en nyere prosedyre fra JACS, S.Wagaw; B. H. Yang; S. L. Buchwald. JACS, 121,1999, 10251-10263. På dette tidspunkt kan den syntetiske strategien ta én av to baner, A og/eller B. I bane A blir naftylindoler 3 N-alkylert (R6X er lik alkylhalogenid så som metyljodid) eller N-acylert ((Re^O er lik anhydrid, så som eddiksyreanhydrid), hvilket gir mellomprodukter så som forbindelser 4. Disse forbindelser blir demetylert ved anvendelse av bortribromid, hvilket gir naftoler 5. Forbindelser 5 blir O-alkylert ved anvendelse av en rekke alkylhalogenider og ce-siumkarbonat i aceton, hvilket gir forløperforbindelser 8 til målsyrene (9). Z-gruppen på forbindelser 8 er en syreforløper, så som en karboksylsyreester eller nitril som kan omdannes til karboksylsyrene eller tetraazoler (9) via henholdsvis hydrolyse eller tetraazoldannelse. En alternativ rute til syrer 9, som omfatter bane B, starter også med naftylindoler 3. Disse indoler blir først demetylert med bortribromid, hvilket gir naftoler 6. Forbindelser 6 blir O-alkylert ved anvendelse av en rekke alkylhalogenider og cesium karbonat i aceton, hvilket gir indoler 7. Disse forbindelser blir N-alkylert eller N-acylert som i bane A, for enda en gang å gi for-løperforbindelser 8. På dette tidspunkt blir Z-grupper omdannet til syrene av forbindelser 9 som tidligere beskrevet.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også farmasøytiske preparater om-fattet av substituerte naftylindol-derivater (I), enten alene eller i kombinasjon med tilsetningsmidler (dvs. farmasøytisk akseptable materialer uten farmakologiske effekter). Slike preparater for behandling av tilstander som er et resultat av fibrinolytisk lidelse, så som dyp venetrombose og koronar hjertesykdom, pulmonal fibrose, etc.
Den nøyaktige dose som kan anvendes avhenger av mange faktorer, omfattende verten, enten det er veterinær-medisin eller human medisin, naturen og alvorlighetsgraden av lidelsen som behandles, administreringsmetoden og den spesielle aktive substans anvendt. Forbindelsene kan administreres på en hvilken som helst konvensjonell måte, spesielt enteralt, fortrinnsvis oralt i form av tabletter eller kapsler. Administrerte forbindelser kan være i fri form eller farmasøytisk akseptabel saltform, etter hva som passer, for anvendelse som et farmasøytisk preparat, spesielt for anvendelse i profylaktisk eller helbredende behandling av aterosklerose og følgesykdommer (angina pectoris, myokardialt infarkt, arytmier, hjer-tesvikt, nyresvikt, slag, perifer arteriell okklusjon og beslektede sykdomstilstander). Disse foranstaltninger vil senke utviklingsraten til sykdomstilstanden og assistere kroppen i å reversere utviklingsretningen på en naturlig måte.
En hvilken som helst egnet bærer som er kjent på området kan anvendes for å fremstille de farmasøytiske preparatene. I et slikt preparat kan bæreren være et fast stoff, væske, eller blanding av et fast stoff og en væske. Faste preparater omfatter pulvere, tabletter og kapsler. En fast bærer kan være én eller flere substanser som også kan virke som et smaksgivende middel, smøremiddel, solu-biliseringsmiddel, oppslemmingsmiddel, bindemiddel eller tablettsprengningsmid-del. I pulvere er bæreren et findelt faststoff som er i blanding med den findelte, aktive bestanddel. I tabletter blir den aktive bestanddel blandet med en bærer som har de nødvendige bindingsegenskaper i egnede proporsjoner og kom pakte rt i den ønskede form og størrelse. Egnede faste bærere er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talk, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragant-gummi, metylcellulose, hydroksymetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Innkapslingsmaterialer kan også anvendes med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, og betegnelsen "preparat" skal omfatte den aktive bestanddel i kombinasjon med et innkaps-lingsmateriale som et preparat, med eller uten andre bærere. Pulverkapsler kan også anvendes i leveringen av det anti-aterosklerotiske medikament ifølge foreliggende oppfinnelse.
Sterile væskepreparater omfatter løsninger, suspensjoner, emulsjoner, si-ruper og eliksirer. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan oppløses eller oppslemmes i den farmasøytisk akseptable bæreren, så som sterilt vann, sterilt organisk løsningsmiddel, eller en blanding av begge. Fortrinnsvis er den flytende bæreren en som er egnet for parental injeksjon. Når forbindelsene er tilstrekkelig oppløselige kan de oppløses direkte i normalt saltvann med eller uten anvendelse av egnede organiske løsningsmidler, så som propylenglykol eller po-lyetylenglykol. Om ønsket kan dispersjoner av de findelte forbindelsene fremstilles i vandig stivelse eller natriumkarboksymetylcelluloseløsning eller i en egnet olje, så som jordnøttolje. Flytende farmasøytiske preparater, som er sterile løs-ninger eller suspensjoner, kan anvendes ved intramuskulær, intraperitoneal eller subkutan injeksjon. I mange tilfeller kan en flytende preparatform anvendes istedenfor det foretrukne faststoffet for oral administreringsmåte.
Det er foretrukket å fremstille enhetsdoseformer av forbindelsene for standard administreringsregimer. På denne måten kan preparatet lett deles opp i mindre doser igjen, i henhold til legens anvisning. For eksempel kan enhetsdoser fremstilles i pakkede pulvere, medisinglass eller ampuller og fortrinnsvis i kapsel-eller tablettform. Den aktive forbindelse til stede i disse enhetsdoseformer av preparatet kan være til stede i en mengde på fra omtrent én gram til omtrent femten gram eller mer, for administrering én eller flere ganger daglig, i henhold til pasientens spesielle behov. Den daglige dosen av aktiv forbindelse vil variere, avhengig av administreringsmåten, størrelsen, alder og kjønn til pasienten, alvorlighetsgraden av sykdomstilstanden og responsen på terapien, som sporet ved blodanalyse og pasientens restitusjonsrate. Ved å igangsette behandlingsregimet med en mi-nimal daglig dose på omtrent ett gram, kan blodnivået av PAI-1 og analyse av pasientens symptomlindring anvendes for å bestemme hvorvidt en større dose er indikert. Basert på dataene presentert nedenfor, vil den foreslåtte daglige dose for både human- og veterinæranvendelse være fra ca. 25 til ca. 200 milligram/kg. pr. dag og mer vanlig fra ca. 50 til ca. 100 milligram/kg. pr. dag.
Evnen som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har til å hemme plasminogen-aktivatorinhibitor-1, ble fastslått med de følgende eksperimentelle prosedyrer:
Primær screening for PAI- 1- hemning.
Testforbindelser oppløses i DMSO i en endelig konsentrasjon på 10mM, deretter fortynnet 100X i fysiologisk buffer. Hemningsforsøket blir initiert ved tilsetning av testforbindelse (1-100 uM endelig konsentrasjon, maksimum DMSO-konsentrasjon på 0,2%) i en buffer med pH 6,6 inneholdende 140 nM rekombinant human plasminogen-aktivatorinhibitor-1 (PAI-1; Molecular Innovations, Royal Oak, Ml). Etter 1 time inkubering ved romtemperatur blir 70 nM rekombinant human vevsplasminogen-aktivator (tPA) tilsatt og kombinasjonen av testforbindelse, PAI-1 og tPA blir inkubert i ytterligere 30 minutter. Etter den andre inkuberingen blir Spektrozyme-tPA (American Diagnostica, Greenwich, CT), et kromogent substrat for tPA, tilsatt, og absorbans lest av ved 405 nm etter 0 og 60 minutter. Relativ PAI-1-hemning er lik den gjenværende tPA-aktivitet i nærvær av testforbindelse og PAI-1. Kontrollbehandlinger omfatter den fullstendige hemningen av tPA med PAI-1 ved molforholdet anvendt (2:1), og fravær av eventuell effekt av testforbin-delsen på tPA alene.
Forsøk for å bestemme ICsn for hemning av PAI- 1.
Dette forsøket er basert på den ikke-SDS-dissosierbare interaksjon mellom tPA og aktiv PAI-1. Forsøksplater blir innledningsvis belagt med human tPA (10 u.g/ml). Testforbindelser blir oppløst i DMSO ved 10 mM, deretter fortynnet med fysiologisk buffer (pH 7,5) til en endelig konsentrasjon på 1-50u.M. Testforbindelser blir inkubert med human PAI-1 (50 ng/ml) i 15 minutter ved romtemperatur. Den tPA-belagte platen blir vasket med en løsning av 0,05% Tween 20 og 0,1% BSA, deretter blir platen blokkert med en løsning av 3% BSA. En alikvot av test-forbindelsen/PAI-1-løsningen blir deretter tilsatt til den tPA-belagte platen, inkubert ved romtemperatur i 1 time og vasket. Aktiv PAI-1 bundet til platen blir bedømt ved tilsetning av en alikvot av en 1:1000-fortynning av det 33B8 monoklonale anti-stoffet mot human PAI-1 og inkubering av platen ved romtemperatur i 1 time (Molecular Innovations, Royal Oak, Ml). Platen blir igjen vasket og en løsning av anti-muse-lgG-alkalisk fosfatasekonjugat fra geit blir tilsatt i en 1:50.000 fortynning i geiteserum. Platen blir inkubert 30 minutter ved romtemperatur, vasket, og en løsning av alkalisk fosfatasesubstrat blir tilsatt. Platen blir inkubert i 45 minutter ved romtemperatur og fargeutvikling blir bestemt ved OD405nm- Kvantifisering av aktiv PAI-1 bundet til tPA ved varierende konsentrasjoner av testforbindelse, blir anvendt for å bestemme IC5o- Resultater blir analysert ved anvendelse av en lo-garitmisk "best-fif-ligning. Forsøks-sensitiviteten er 5 ng/ml human PAI-1, som bestemt ut fra en standard kurve i området fra 0-100 ng/ml.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hemmet plasminogen-aktivatorinhibitor-1 som oppsummert i tabell I:
a IC5o ble bestemt ved hjelp av antistoff-forsøket beskrevet ovenfor.
b IC50 ble bestemt ved hjelp av en modifikasjon av den primære screeningen for PAI-1-hemning.
Eksperimentelle eksempler
Følgende tilveiebringer fremstillingen av representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
1 - benzvl- 3- pentvl- 2- r6-( 1 H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvll- 1 H- indol.
Trinn 1
1 -( 6- metoksv- 2- naftvl) heptan- 1 - ol.
Til en 3-halset kolbe utstyrt med en topp-røreinnretning, dråpetrakt og ter-mometer, ble det tilsatt 6-metoksy-2-naftaldehyd (70,760 g, 380 mmol) og Et20 (1400 ml). Den omrørte suspensjonen under N2 ble avkjølt i et isbad, fulgt av langsom tilsetning av heksylmagnesiumbromid (228 ml av en 2M løsning i Et20) i løpet av 1 time. Temperatur ble holdt under 12°C. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt i 3 timer ved romtemperatur, deretter avkjølt i et isbad og langsomt behandlet m/mettet, vandig NH4CI (250 ml). Etter behandling ble isba-det fjernet og blandingen omrørt i en halvtime, deretter fortynnet med H20 (750 ml) for å oppløse alle faste stoffer. Lagene ble separert og det vandige laget ekstrahert med Et20 (3 x 200 ml). De samlede organiske lag ble vasket med vann (3 x 200 ml) og saltvann (2 x 200 ml), tørket over Na2S04, filtrert, rotasjonsfordampet og tørket i vakuum, hvilket gir det ønskede produkt som et gråhvitt, fast stoff (101,1 g, 371,2 mmol, 98%) med sm.p. 71-74°C. 15 g rå alkohol ble omkrystallisert fra heksan, hvilket gir det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff (11,7 g) med sm.p. 71-73°C; <1>H NMR (DMSO-d6) 8 0,82 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,15-1,38 (m, 8H), 1,58-1,71 (m, 2H) 3,85 (s, 3H), 4,58-4,64 (m, 1H), 5,14 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,26 (d, 2,4 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), IR (fast stoff) 3280, 2920, 2860, 1610,1270, 1170,1040 og 860 cm"<1>; massespektrum [ESI], m/z 255 (MH-H20)<+>;
Anal. beregnet for Ci8H2402: C: 79,37, H: 8,88, N: 0,00,
Funnet: C: 79,27, H: 8,94, N: -0,03.
Trinn 2
1 -( 6- metoksv- 2- naftvl) heptan- 1 - on.
Til en omrørt løsning av 1-(6-metoksy-2-naftyl)heptan-1-ol (101,1 g, 371 mmol) i CH2CI2 (1000 ml) under N2, ble det tilsatt pyridiniumklorkromat (120,02 g, 556,74 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i totalt 3 timer og deretter hellet i en aluminiumoksyd-kolonne (2000 g, basisk Brockman-aktivitet, 60-325 mesh). Kolonnen ble eluert med CH2CI2. Produkt ble oppsamlet, filtrert, rotasjonsfordampet og tørket i vakuum, hvilket gir produktet som et hvitt, fast stoff (81,5 g, 301,44 mmol, 81%) med sm.p. 69-72°C. 177 mg rått keton ble omkrystallisert fra meta-nol, hvilket gir det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff (105 mg) sm.p. 70-72°C; <1>H NMR (DMSO-d6) 5 0,86 (m, 3H), 1,25-1,40 (m, 6H), 1,60-1,70 (m, 2H), 3,07 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,9, 1H) 8,58 (s, 1H); IR (fast stoff) 2910, 2870, 1660,1630, 1470 og 1180 cm'<1>; massespektrum [El], m/z 271
(M+H)<+>;
Anal. beregnet for Ci8H2202: C: 79,96, H: 8,20, N: 0,00,
Funnet: C: 80,27, H: 8,16, N: 0,02.
Trinn 3
2-( 6- metoksv- 2- naftvl)- 3- pentvl- 1 H- indol.
Til en omrørt suspensjon av 1-(6-metoksy-2-naftyl)heptan-1-onet (81,5 g, 301,44 mmol) i etanol (2000 ml) under N2, ble det tilsatt fenylhydrazin (35,857 g, 331,58 mmol) og p-toluensulfonsyre-monohydrat (120,41 g, 633,02 mmol). Blandingen ble tilbakeløpskokt. Oppvarming ga en homogen løsning. (En modifikasjon av denne Fisher-indolreaksjon for å innføre variert substitusjon på indolen-ringen anvender et N-arylhydrazon istedenfor arylhydrazin-detaljene ved hydra-zon-fremstilling i en nyere JACS, S. Wagaw; B. H. Yang; S. L. Buchwald. JACS, 121,1999, 10251 -10263). Etter 92 timers tilbakeløp ble oppvarmningen stanset og reaksjonsblandingen avkjølt og rotasjonsfordampet til en rest. Resten ble fordelt mellom EtOAc (1700 ml) og 1 N HCI (500 ml). Lagene ble ristet, separert, og det organiske laget vasket med 1 N HCI (2 x 300 ml), mettet, vandig NaHC03 (3 x 250 ml), H20 (3 x 250 ml), saltvann (2 x 250 ml), tørket over Na2S04, filtrert, rotasjonsfordampet og tørket i vakuum, hvilket gir en mørk, viskøs olje (106,2 g). Resten ble utgnidd med heksan, hvilket gir et gråhvitt, fast stoff som ble oppsamlet, skyllet og tørket i vakuum, hvilket gir produktet som et gråhvitt, fast stoff (95,9 g, 279,21 mmol, 93%) som spaltes ved 93-96°C. 400 mg av den rå indolen ble omkrystallisert fra heksan, hvilket gir produktet som et hvitt, fast stoff (298 mg) med sm.p. 95-97°C; <1>H NMR (DMSO-d6) 8 0,82 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,31 (m, 4H), 1,66 (m, 2H), 2,89 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,07-7,10 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 2,4, 8,9 Hz, 1H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,54 (d, J = 7,94 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,5, 8,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 11,17 (s, 1H); IR (faststoff) 3350, 2960, 2920, 2840, 1600, 1200, 740, cm'<1>; massespektrum [ESI], m/z 344 (M+H)<+>;
Anal. beregnet for C24H25NO: C: 83,93, H: 7,34, N: 4,08,
Funnet: C: 83,59, H: 7,51, N: 3,86.
Trinn 4
1 - benzvl- 2-( 6- metoksv- 2- naftvl)- 3- pentvl- 1 H- indol.
Til en omrørt løsning av 2-(6-metoksy-2-naftyl)-3-pentyl-1 H-indolen (95,5 g, 278,04 mmol) i tørr DMF (1000 ml) under N2 ved 0°C (isbad), ble det tilsatt k-t-butoksyd (32,762 g, 291,95 mmol), porsjonsvis, i løpet av 20 minutter. Etter tilsetning av butoksyd ble reaksjonsblandingen omrørt i 20 minutter, fulgt av tilsetning av benzylbromid (50,110 g, 291,95 mmol) i én porsjon. En eksoterm reaksjon ble notert og et presipitat dannet. Badet ble fjernet 10 minutter senere. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ~5 timer og deretter behandlet m/kons. HOAc (,05 ekv, 13,902 mmol, 0,8 ml) og omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble rotasjonsfordampet til en rest som ble fordelt mellom EtOAc (2 liter) og 0,l N HCI (600 ml). Lagene ble separert og det organiske laget ble vasket med 0,1 N HCI (2 x 250 ml), H20 (1 x 250 ml) og saltvann (2 x 250 ml), tørket over Na2S04, filtrert, rotasjonsfordampet og tørket, hvilket gir en brun, viskøs rest (123,5 g). Dette residuet ble oppløst i heksan og hurtigtørket på silika (2000 g). Kolonnen ble eluert med 1% EtOAc/heksan. Produktet ble oppsamlet, filtrert, rotasjonsfordampet og tørket i vakuum, hvilket gir produktet som en viskøs, gul olje (109,3 g, 252 mmol, 91%). 300 mg av den gule oljen ble ytterligere renset ved preparativ platekromatografi. Platene ble eluert med 15% etylacetat/heksan. Produktet ble oppsamlet, filtrert, rotasjonsfordampet og tørket i vakuum ved romtemperatur, hvilket gir det ønskede produkt som et voksaktig, hvitt faststoff, Sm.p. 76-80°C; <1>H NMR (DMSO-d6) 5 0,72 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,10-1,20 (m, 4H), 1,51 -1,60 (m, 2H), 2,67 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,04-7,22 (m, 6H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,4, 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,80-7,84 (m, 2H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H); IR (fast stoff) 2910, 1605, 1460, 1200 og 740 cm"<1>; massespektrum [ESI], m/z 434 (M+H)<+>;
Anal. beregnet for C31H31NO: C: 85,87, H: 7,21, N: 3,23,
Funnet: C: 85,43, H: 7,31, N: 3,14.
Trinn 5
6- H - benzvl- 3- pentvl- 1 H- indol- 2- vl)- 2- naftol.
Til en omrørt løsning av 1-benzyl-2-(6-metoksy-2-naftyl)-3-pentyl-1H-indolen (109,0 g, 251 mmol) i CH2CI2 (1000 ml) under N2 ved -78°C, ble det tilsatt BBr3 (1M i CH2CI2, 302 ml), dråpevis, i løpet av 1,5 timer. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 0°C og omrørt i 2,5 timer, deretter oppvarmet til romtemperatur. Etter totalt 5 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C og behandlet med vann (250 ml). Blandingen ble omrørt natten over, deretter rotasjonsfordampet til en rest. Residuet ble fordelt mellom EtOAc (1500 ml) og H20 (500 ml). Lagene ble ristet, separert, og det organiske laget ble vasket med H20 (2 x 250 ml), saltvann (2 x 250 ml), tørket over Na2S04, filtrert, rotasjonsfordampet og tørket i vakuum, hvilket gir en viskøs, sort "goo" (114 g). Residuet ble oppløst i CHCI3 og hurtigtørket på silika (2000 g). Kolonnen ble eluert med heksan og 8% EtOAc/heksan. Produktet ble oppsamlet, filtrert, rotasjonsfordampet og residuet utgnidd med heksan, deretter tørket, hvilket gir produktet som et gråhvitt, fast stoff (89,2 g, 213 mmol, 85%) med sm.p. 96-100°C. 400 mg av det rå, faste stoffet ble omkrystallisert fra heksan, hvilket gir ønsket produkt som et gråhvitt, fast stoff (311 mg) med sm.p. 97-100°C; <1>H NMR (DMSO-d6) 80,73 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,10-1,20 (m, 4H), 1,51 -1,60 (m, 2H), 2,67 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 5,29 (s, 2H), 6,82 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,04-7,20 (m, 7H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,59 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,73-7,78 (m, 3H); IR (fast stoff) 3380, 2920, 1610, 1200, 740 cm"<1>; massespektrum [ES], m/z 420 (M+H)<+>;
Anal. beregnet for C30H29NO: C: 85,88, H: 6,97, N: 3,34,
Funnet: C: 85,85, H: 7,10, N: 3,20.
Trinn 6
( f6-( 1 - benzvl- 3- pentvl- 1 H- indol- 2- vn- 2- naftvlloksv) acetonitril.
Til en løsning av 6-(1-benzyl-3-pentyl-1H-indol-2-yl)-2-naftol (19,245 g, 45,868 mmol) i aceton (200 ml) ved romtemperatur under N2, ble det tilsatt Cs2C03 (16,439 g, 50,455 mmol), fulgt av bromacetonitril (6,052 g, 50,455 mmol). Etter omrøring i 4,5 timer ble reaksjonen rotasjonsfordampet til en rest. Residuet ble fordelt mellom EtOAc (350 ml) og H20 (150 ml). Lagene ble ristet, separert, og det organiske laget vasket med H20 (2 x 80 ml), saltvann (2 x 80 ml), tørket over Na2S04, filtrert, rotasjonsfordampet og tørket, hvilket gir en viskøs, brun olje (20,664 g). Residuet ble tatt i CHCI3og hurtigtørket på silika (435 g). Kolonnen ble eluert med heksan og 8% EtOAc/heks. Produktet ble oppsamlet, filtrert, rotasjonsfordampet, utgnidd med heksan og tørket, hvilket gir produktet som et hvitt, fast stoff (18,78 g, 40,95 mmol, 89%) med sm.p. 111-113°C. 400 mg av råpro-duktet ble omkrystallisert fra MeOH, hvilket gir det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff (0,362 g) med sm.p. 109-112°C; <1>H NMR (DMSO-d6) 5 0,72 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,10-1,20 (m, 4H), 1,52-1,59 (m, 2H), 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 5,31 (s, 4H), 6,81 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,05-7,19 (m, 5H), 7,31 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 1,4, 8,2 Hz, 1H) 7,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,6 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 7,88-7,94 (m, 3H); IR (fast stoff) 2940, 1610, 1460 og 1200 cm"<1>; massespektrum [ESI], m/z 459 (M+H)<+>;
Anal. beregnet for C32H30N2O: C: 83,81, H: 6,59, N: 6,11,
Funnet: C: 83,93, H: 6,60, N: 6,05.
Trinn 7
1 - benzvl- 3- pentvl- 2- r6-( 1 H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvll- 1 H- indol.
Til en omrørt løsning av {[6-(1-benzyl-3-pentyl-1H-indol-2-yl)-2-naftyl]oksy}-acetonitrilet (87,0 g, 189,71 mmol) i DMF (900 ml) under N2, ble det tilsatt NaN3 (61,665 g, 948,54 mmol) og NH4CI (50,737 g, 948,54 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet mellom 95-100°C i 1,33 timer, deretter avkjølt. Reaksjonsblandingen ble rotasjonsfordampet til en rest og residuet fordelt mellom EtOAc (2000 ml) og 1 N HCI (600 ml). Lagene ble ristet, separert og det organiske laget vasket med 1 N HCI (2 x 300 ml), H20 (3 x 300 ml) og saltvann (2 x 300 ml), tørket over Na2S04, filtrert, rotasjonsfordampet og utgnidd med heksan, hvilket gir et gråhvitt, fast stoff (97,5 g). Produktet ble renset ved tilbakeløpsbehandling av det faste stoffet i dietyleter (2000 ml), inndampning til omtrent én liter og avkjøling. De faste stoffene ble oppsamlet og tørket i vakuum, hvilket gir produktet som et hvitt, fast stoff (77,4 g, 154,3 mmol, 81%) med spalning ved 111-114°C; <1>H NMR (DMSO-d6) 8 0,72 (t, J = 6,9 Hz, 3H) 1,10-1,20 (m, 4H), 1,50-1,60 (m, 2H), 2,67 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H), 5,62 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,02-7,20 (m, 5H), 7,30 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,5, 8,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,84-7,90 (m, 3H) 16,9 (s, 1H); IR (fast stoff) 2920, 2850, 1610, 1390, 1200, 860 og 750, cm<1>; massespektrum [ESI], m/z 502 (M+H)<+>;
Anal. beregnet for C32H31N50: C: 76,62, H: 6,23, N: 13,96,
Funnet: C: 76,43, H: 6,12, N: 14,19.
Eksempel 2
6-( 1 - benzvl- 3- pentvl- 1 H- indol- 2- vl)- 1 - brom- 2- naftvl- 1 H- tetraazol- 5- vlmetvleter eller 1 - benzvl- 2-[ 5- brom- 6- f 1 H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvn- 3- pentvl- 1 H-indol.
Trinn 1
2-( 6- hvdroksv- 2- naftvl)- 3- pentvl- 1 H- indol.
Til en omrørt løsning av 2-(6-metoksy-2-naftyl)-3-pentyl-1 H-indol (0,915 g, 2,66 mmol) i CH2CI2 (30 ml) avkjølt til -78 °C, ble det dråpevis tilsatt BBr3 (9,86 ml, 1,0 M i CH2CI2, 9,86 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperatur i 0,5 timer og deretter oppvarmet til romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med MeOH (~5 ml), fulgt av fortynning med H20 (20 ml) og EtOAc (200 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvann (20 ml) og deretter tørket (Na2S04). Etter inndamping ble residuet renset ved hjelp av et Biotage Flash 40-apparat (10 til 20% EtOAc:petroleter-gradient), hvilket gir produktet (0,677 g, 77%) som et skumaktig, fast stoff; <1>H NMR (DMSO-d6) 5 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,23-1,42 (m, 4H), 1,58-1,76 (m, 2H), 2,89 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 7,00 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06-7,19 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,2, 1H), 7,67 (d,J = 9,1 Hz, 1H), 7,74-7,88 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 11,14 (s, 1H); massespektrum [(+) ESI], m/z 330 (M + H)<+> og [(-)ESI], m/z 328 (M - H)".
Trinn 2
2-( 5- brom- 6- hvdroksv- 2- naftvl)- 3- pentvl- 1 H- indol.
Til en omrørt løsning av 2-(6-hydroksy-2-naftyl)-3-pentyl-1 H-indol (1,27 g, 3,85 mmol) i HOAc (25 ml) ved 0°C, ble det tilsatt KOAc (0,453 g, 4,62 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperatur i 10 min., og deretter ble en løsning av Br2 (0,218 ml, 4,24 mmol) i HOAc (5 ml) dråpevis tilsatt til den i løpet av en periode på -10 min. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med H20 (50 ml) og ekstrahert med EtOAc (200 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvann (20 ml) og deretter tørket (Na2S04). Etter inndamping ble residuet renset ved hjelp av et Biotage Flash 40-apparat (10 til 30% EtOAc:petroleter-gradient), hvilket gir produktet (0,782 g, 50%) som et fast stoff (ikke skillbar blanding av mono- og di-brom-substituerte analoger som ble separert i neste trinn); monobromert forbindelse: massespektrum [(-) ESI], m/z 406/408 (M - H)" og dibromert analog: massespektrum [(-) ESI], m/z 486 (M - H)'.
Trinn 3
( H - brom- 6-( 3- pentvl- 1 H- indol- 2- vl)- 2- naftvnoksv) acetonitril oa ( H - brom- 6-( 5- brom- 3- pentvl- 1H- indol- 2- vn- 2- naftvl1oksv) acetonitril.
Til en omrørt løsning av 2-(5-brom-6-hydroksy-2-naftyl)-3-pentyl-1 H-indol (0,740 g, 1,81 mmol) i aceton (20 ml) ved romtemperatur, ble det dråpevis tilsatt Cs2C03 (1,30 g, 3,98 mmol), fulgt av bromacetonitril (0,139 ml, 1,99 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperatur i 6 timer og deretter fortynnet med EtOAc (200 ml). Det organiske laget ble vasket med H20 (20 ml) og saltvann (20 ml) og deretter tørket (Na2S04). Etter inndamping ble residuet renset ved hjelp av et Biotage Flash 40-apparat (20% EtOAc:petroleter), hvilket gir produktet (0,315 g, 39%) som et skumaktig, fast stoff så vel som den dibromerte analogen (0,141 g, 15%); monobromert forbindelse: <1>H NMR (DMSO-d6) 8 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,22-1,42 (m, 4H), 1,60-1,74 (m, 2H), 2,93 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 5,46 (s, 2H), 7,02 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,10-8,28 (m, 3H), 11,31 (s, 1H); massespektrum [(-) ESI], m/z 445/447 (M - H)" og dibromert analog: <1>H NMR (DMSO-d6) 8 0,81 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 1,21-1,40 (m, 4H), 1,57-I, 73 (m, 2H), 2,92 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,46 (s, 2H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,59 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,12-8,31 (m, 3H), II, 50 (s, 1H); massespektrum [(-) ESI], m/z 525 (M - H)'.
Trinn 4
( r6-( 1 - benzvl- 3- pentvl- 1 H- indol- 2- vl)- 1 - brom- 2- naftvlloksv) acetonitril.
Til en omrørt løsning av {[1-brom-6-(3-pentyl-1H-indol-2-yl)-2-naftyl]oksy}-acetonitril (0,135 g, 0,257 mmol) i THF (5 ml) ved 0°C, ble det tilsatt KOt-Bu (0,032 g, 0,283 mmol), fulgt av BnBr (0,019 ml, 0,308 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og latt omrøres i 24 timer. Etter denne tid ble reaksjonsblandingen behandlet med 1 N HCI (~ 2 ml). Den resulterende løsning ble fortynnet med EtOAc (100 ml). Det organiske laget ble vasket med 1 N HCI (10 ml), mettet, vandig NaHC03 (10 ml) og saltvann (10 ml) og deretter tørket (MgS04). Etter inndamping ble residuet renset ved preparativ platekromatografi (20% EtOAc:petroleter), hvilket gir produktet (0,105 g, 56%) som et fast stoff; <1>H NMR (DMSO-de) 8 0,73 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,09-1,23 (m, 4H), 1,47-1,63 (m, 2H), 2,70 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 5,34 (s, 2H), 5,46 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,04-7,23 (m, 5H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62-7,73 (m, 3H), 8,02 (s, 1H), 8,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 9,2 Hz, 1H); massespektrum [(+) ESI], m/z 537/539 (M +
H)<+>.
Trinn 5
6-( 1 - benzvl- 3- pentvl- 1 H- indol- 2- vl)- 1 - brom- 2- naftvl- 1 H- tetraazol- 5- vlmetvleter eller 1- benzvl- 2- r5- brom- 6-( 1 H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvll- 3- pentvl- 1 H-indol.
Til en omrørt løsning av {[6-(1-benzyl-3-pentyl-1H-indol-2-yl)-1-brom-2-naftyl]oksy}acetonitril (0,101 g, 0,188 mmol) i DMF (7 ml) ved romtemperatur, ble det tilsatt NaN3 (0,061 g, 0,940 mmol), fulgt av NH4CI (0,050 g, 0,940 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°C i 2 timer. Etter denne tid ble den inndampet og fortynnet med 2 N HCI (~ 5 ml). Denne blandingen ble omrørt ved rt i 2 timer og deretter ekstrahert med EtOAc (100 ml). Det organiske laget ble vasket med 2 N HCI (10 ml) og saltvann (10 ml) og deretter tørket (MgS04). Den resulterende løsning ble inndampet, hvilket gir produktet (0,065 g, 60%) som et gult skum, sm.p. >70°C (spaltn.); <1>H NMR (DMSO-d6) 8 0,72 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,09-1,20 (m, 4H), 1,50-1,59 (m, 2H), 2,68 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 5,32 (s, 2H), 5,71 (s, 2H), 6,77-6,81 (m, 2H), 7,07 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10-7,18 (m, 4H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58-7,64 (m, 2H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 15,90-17,70 (bs, 1H); IR (ren) 3030, 2950, 2925, 2855, 1600, 1565, 1495, 1475, 1465, 1455, 1405, 1330, 1270, 1745, 1195, 1145, 1050, 1030, 1020, 975, 920, 895, 830, 800, 740, 700 og 675 cm"<1>; massespektrum [(-) ESI], m/z 578 (M - H)";
Anal. beregnet for C32H3oBrN50-1,5H20: C: 63,26, H: 5,47, N: 11,53,
Funnet: C: 63,16, H: 5,11, N: 11,33.
Eksempel 3
1 - metvl- 3- pentvl- 2-[ 6-( 1 H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvn- 1 H- indol.
Trinn 1
( f6-( 3- pentvl- 1H- indol- 2- vn- 2- naftvl1oksv) acetonitril.
Tittelforbindelsen ble fremstilt som et fast stoff (0,633 g, 84%) av 2-(6-hydroksy-2-naftyl)-3-pentyl-1 H-indol ved anvendelse av metoden fra trinn 3 i eksempel 2; <1>H NMR (DMSO-d6) 5 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,24-1,42 (m, 4H), 1,60-1,75 (m, 2H), 2,93 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 5,33 (s, 2H), 7,02 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28-7,41 (m, 2H), 7,52-7,62 (m, 2H), 7,80 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 11,23 (s, 1H); massespektrum [(-) ESI], m/z 367 (M - H)\
Trinn 2
( rø- M - metvl- 3- pentvl- 1 H- indol- 2- vD- 2- naftvnoksv) acetonitril.
Tittelforbindelsen ble fremstilt som et fast stoff (0,412 g, 83%) av {[6-(3-pentyl-1H-indol-2-yl)-2-naftyl]oksy}acetonitril ved anvendelse av Mel og fremgangsmåten fra trinn 4 i eksempel 2; <1>H NMR (DMSO-d6) 8 0,74 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,07-1,27 (m, 4H), 1,47-1,65 (m, 2H), 2,68 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,59 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 7,08 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 1,5, 9,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,53-7,66 (m, 3H), 7,92-8,08 (m, 3H); massespektrum [(+) ESI], m/z 383 (M + H)<+>.
Trinn 3
1 - metvl- 3- pentvl- 2- r6-( 1 H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvll- 1 H- indol.
Tittelforbindelsen ble fremstilt som et "It." gyldenbrunt, fast stoff (0,311 g, 74%) av {[6-(1-metyl-3-pentyl-1H-indol-2-yl)-2-naftyl]oksy}acetonitril ved anvendelse av fremgangsmåten fra trinn 5 i eksempel 2, sm.p. 120-122°C; <1>H NMR (DMSO-de) 5 0,73 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,09-1,24 (m, 4H), 1,48-1,60 (m, 2H), 2,66 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 5,65 (s, 2H), 7,06 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 -7,62 (m, 3H), 7,91-8,01 (m, 3H), 15,08-17,10 (bs, 1H); IR (ren) 3130, 3040, 2950, 2930, 2890, 2860, 2795, 1625, 1605, 1565, 1500, 1485, 1470, 1440, 1430, 1390, 1360, 1340, 1325, 1265, 1230, 1220, 1200, 1170, 1135, 1100, 1045, 1035, 1015, 965, 930, 905, 845, 830, 785, 740, 705 og 680 cm"<1>; massespektrum [(+) APCI], m/z 426 (M
Anal. beregnet for C26H27N5O: C: 73,39, H: 6,40, N: 16,46,
Funnet: C: 73,08, H: 6,57, N: 16,45.
Eksempel 4
2- f5- brom- 6-( 1 H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvll- 1 - metvl- 3- pentvl- 1 H- indol eller 1 - brom- 6-( 1 - metvl- 3- pentvl- 1 H- indol- 2- vl)- 2- naftvl- 1 H- tetraazol- 5- vlmetvleter.
Trinn 1
( r6-( 1 - metvl- 3- pentvl- 1 H- indol- 2- vl)- 1 - brom- 2- naftvnoksv) acetonitril.
Tittelforbindelsen ble fremstilt som et fast stoff (0,111 g, 69%) av {[1-brom-6-(3-pentyl-1H-indol-2-yl)-2-naftyl]oksy}acetonitril ved anvendelse av Mel og fremgangsmåten fra trinn 4 i eksempel 2; <1>H NMR (DMSO-d6) 8 0,73 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,08-1,26 (m, 4H), 1,47-1,62 (m, 2H), 2,69 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 5,48 (s, 2H), 7,09 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68-7,80 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,9 Hz, 1H); massespektrum [(+) ESI], m/z 461/463 (M + H)<+>.
Trinn 2
2- f5- brom- 6-( 1 H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvll- 1 - metvl- 3- pentvl- 1 H- indol eller 1 - brom- 6- f 1 - metvl- 3- pentvl- 1 H- indol- 2- vD- 2- naftvl- 1 H- tetraazol- 5- vlmetvleter.
Tittelforbindelsen ble fremstilt som et "It." brunt, fast stoff (0,070 g, 61%) av {[6-(1 -metyl-3-pentyl-1 H-indol-2-yl)-1 -brom-2-naftyl]oksy}acetonitril ved anvendelse av fremgangsmåten fra trinn 5 i eksempel 2, sm.p. >125°C (spaltn.); <1>H NMR (DMSO-de) 8 0,73 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,11-1,21 (m, 4H), 1,50-1,57 (m, 2H), 2,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,59 (s, 3H), 5,60 (s, 2H), 7,07 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 15,95-17,95 (bs, 1H); IR (ren) 3050, 2950, 2920, 2855, 1600, 1565, 1475,
1470, 1405, 1365, 1330, 1270, 1245, 1185, 1160, 1150, 1135, 1100, 1055, 1020, 975, 915, 895, 825, 800, 765, 740, 700 og 670 cm'<1>; massespektrum [(-) ESI], m/z 502 (M - H)';
Anal. beregnet for C26H26BrN50-1,25H20: C: 59,26, H: 5,45, N: 13,29,
Funnet: C: 58,89, H: 5,07, N: 12,83.
Eksempel 5
1 - acetvl- 3- pentvl- 2- r6-( 1 H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvll- 1 H- indol.
Trinn 1
( rø- d - acetvl- 3- pentvl- 1 H- indol- 2- vn- 2- naftvnoksv) acetonitril.
Til en omrørt løsning av {[6-(3-pentyl-1H-indol-2-yl)-2-naftyl]oksy}acetonitril (0,300 g, 0,814 mmol) i Ac20 (3 ml, 3,18 mmol) ved romtemperatur, ble det tilsatt en katalytisk mengde av CSA (0,019 g, 0,0814 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70°C i 18 timer og ved hjelp av TLC ble reaksjonen omtrent halvt fullført. Ytterligere 19 mg CSA ble tilsatt og holdt ved 70°C i ytterligere 24 timer. Etter denne tid ble reaksjonsblandingen behandlet med 1 N HCI (~ 2 ml). Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc (100 ml). Det organiske laget ble vasket med 1 N HCI (10 ml), mettet, vandig NaHC03 (10 ml) og saltvann (10 ml) og deretter tørket (MgS04). Etter inndamping ble residuet renset ved hjelp av et Biotage Flash 40-apparat (10 til 20% EtOAc:petroleter-gradient), hvilket gir produktet (0,164 g, 49%) som et fast stoff; <1>H NMR (DMSO-d6) 8 0,73 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,03-1,23 (m, 4H), 1,47-1,61 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 3,24-3,42 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 7,27-7,43 (m, 3H), 7,52-7,70 (m, 3H), 7,94-8,08 (m, 3H), 8,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H); massespektrum [(+) ESI], m/z 411 (M + H)<+>, 433 (M + Na)<+>.
Trinn 2
1 - acetvl- 3- pentvl- 2- r6-( 1 H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvl1- 1 H- indol.
Tittelforbindelsen ble fremstilt som et gult, skumaktig, fast stoff (0,097 g, 56%) av {[6-(1-acetyl-3-pentyl-1H-indol-2-yl)-2-naftyl]oksy}acetonitril ved anvendelse av fremgangsmåten fra trinn 5 i eksempel 2, sm.p. >95°C (spaltn.); <1>H NMR (DMSO-d6)80,71 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,08-1,19 (m, 4H), 1,47-1,56 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 2,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,29-7,38 (m, 3H), 7,52 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,92-7,98 (m, 3H), 8,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 14,75-17,75 (bs, 1H); IR (ren) 3050, 2955, 2925, 2860, 1695, 1630, 1610, 1575, 1500, 1475, 1455, 1370, 1335, 1305, 1265, 1240, 1200, 1170, 1155, 1130, 1100, 1060, 1025, 950, 920, 900, 865, 810, 750, 700 og 675 cm'<1>; massespektrum [(+) ESI], m/z 454 (M + H)<+>;
Anal. beregnet for C27H27N5O2-2,0H2O: C: 66,24, H: 6,38, N: 14,30,
Funnet: C: 65,85, H: 5,76, N: 13,53.
Eksempel 6
1 - acetvl- 2- r5- brom- 6-( 1 H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvn- 3- pentvl- 1 H- indol.
Trinn 1
( rø- M - acetvl- 3- pentvl- 1 H- indol- 2- vl)- 1 - brom- 2- naftvl1oksv) acetonitril.
Tittelforbindelsen ble fremstilt som et fast stoff (0,093 g, 31%) av {[1-brom-6-(3-pentyl-1 H-indol-2-yl)-2-naftyl]oksy}acetonitril ved anvendelse av fremgangsmåten fra trinn 1 i eksempel 5; <1>H NMR (DMSO-d6) 5 0,72 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,07-1,21 (m, 4H), 1,48-1,59 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,42-2,57 (m, 2H), 5,48 (s, 2H), 7,27-7,46 (m, 2H), 7,63-7,80 (m, 3H), 8,13 (s, 1H), 8,15-8,36 (m, 3H); massespektrum [(+) ESI], m/z 489/491 (M + H)<+>, 511/513 (M + Na)<+>.
Trinn 2
1 - acetvl- 2- r5- brom- 6-( 1 H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvl1- 3- pentvl- 1 H- indol.
Tittelforbindelsen ble fremstilt som et lysegult skum (0,028 g, 29%) av {[6-(1-acetyl-3-pentyl-1 H-indol-2-yl)-1-brom-2-naftyl]oksy}acetonitril ved anvendelse av fremgangsmåten fra trinn 5 i eksempel 2, sm.p. >79°C (spaltn.); <1>H NMR (DMSO-de) 5 0,71 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,08-1,18 (m, 4H), 1,48-1,56 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 2,48-2,56 (m, 2H), 5,73 (s, 2H), 7,32 (td, J = 1,1, 7,5 Hz, 1H), 7,37 (td, J = 1,2, 7,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 1,7, 8,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 14,75-17,75 (bs, 1H); IR (ren) 3140, 3050, 2950, 2920, 2860, 2630, 1695, 1630, 1600, 1570, 1475, 1450, 1370, 1340, 1300, 1270, 1245, 1205, 1195, 1140, 1095, 1045, 1020, 980, 915, 900, 875, 830, 805, 750, 700 og 670 cm'<1>; massespektrum [(+) ESI], m/z 532/534 (M + H)<+>;
Anal. beregnet for CayHaeBrNsOa-I.OHaO: C: 58,92, H: 5,13, N: 12,72,
Funnet: C: 58,74, H: 4,76, N: 12,21.
Eksempel 7
3- pentvl- 2- r6-( 1H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvl1- 1- f2-( trifluormetvl) benzvl1-1 H- indol.
Trinn 1
( f6-( 3- pentvl- 1- r2-( trifluormetvl) benzvll- 1H- indol- 2- vl)- 2- naftvnoksv) acetonitril.
Tittelforbindelsen ble fremstilt som et fast stoff (0,147 g, 34%) av {[6-(3-pentyl-1 H-indol-2-yl)-2-naftyl]oksy}acetonitril ved anvendelse av 2-trifluormetyl-benzylbromid og fremgangsmåten fra trinn 4 i eksempel 2; <1>H NMR (DMSO-d6) 5 0,72 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,08-1,29 (m, 4H), 1,51 -1,67 (m, 2H), 2,71 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 6,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,08-7,21 (m, 2H), 7,23-7,32 (m, 2H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,63-7,75 (m, 2H), 7,83-7,92 (m, 3H); massespektrum [(+) ESI], m/z 527 (M + H)<+>.
Trinn 2
3- pentvl- 2- r6-( 1H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvn- 1- r2- ftrifluormetvl) benzvll-1 H- indol.
Tittelforbindelsen ble fremstilt som et "It." brunt/gyldenbrunt, fast stoff (0,097 g, 66%) av {[6-(3-pentyl-1-[2-(trifluormetyl)benzyl]-1H-indol-2-yl)-2-naftyl]-oksyjacetonitril ved anvendelse av fremgangsmåten fra trinn 5 i eksempel 2, sm.p.
>100°C (spaltn.); <1>H NMR (DMSO-d6) 8 0,73 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,11-1,27 (m, 4H), 1,53-1,63 (m, 2H), 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 5,46 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,09-7,17 (m, 2H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,79-7,85 (m, 3H), 16,15-17,50 (bs, 1H); IR (ren) 3040, 2950, 2930, 2860, 1630, 1605, 1570, 1480, 1460, 1445, 1390, 1340, 1310, 1255, 1230, 1205, 1165, 1120, 1060, 1035, 930, 900, 865, 805, 775, 745, 725 og 660 cm"<1>; massespektrum [(-) ESI], m/z 568 (M - H)";
Anal. beregnet for C33H3oF3N50-0,5H20: C: 68,50, H: 5,40, N: 12,10,
Funnet: C: 68,63, H: 5,34, N: 11,87.
Eksempel 8
2- r5- brom- 6-( 1 H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvl1- 3- pentvl- 1 - f2-( trif luor-metvl) benzvl1- 1 H- indol.
Trinn 1
( f6-( 3- pentvl- 1 - f2-( trifluormetvnbenzvn- 1 H- indol- 2- vn- 1 - brom- 2- naftvll-oksvlacetonitril.
Tittelforbindelsen ble fremstilt som et fast stoff (0,053 g, 14%) av {[1-brom-6-(3-pentyl-1H-indol-2-yl)-2-naftyl]oksy}acetonitril ved anvendelse av 2-trifluor-metylbenzylbromid og fremgangsmåten fra trinn 4 i eksempel 2; <1>H NMR (DMSO-d6) 8 0,72 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,11 -1,22 (m, 4H), 1,54-1,62 (m, 2H), 2,71 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,11-7,20 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 1,7, 8,9 Hz, 1H), 7,63-7,68 (m, 2H), 7,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
Trinn 2
2- r5- brom- 6-( 1H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvll- 3- pentvl- 1- r2-( trifluormetvl) benzvll- 1 H- indol.
Tittelforbindelsen ble fremstilt som et gult skum (0,013 g, 25%) av {[6-(3-pentyl-1 -[2-(trifluormetyl)benzyl]-1 H-indol-2-yl)-1 -brom-2-naftyl]oksy}acetonitril ved anvendelse av fremgangsmåten fra trinn 5 i eksempel 2, sm.p. >85°C (spaltn.); <1>H NMR (DMSO-de) 8 0,73 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,10-1,23 (m, 4H), 1,54-1,62 (m, 2H), 2,70 (t, J = 7,33 Hz, 2H), 5,47 (s, 2H), 5,70 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11-7,18 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 1,5, 8,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65-7,70 (m, 2H), 7,91 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 15,75-17,85 (bs, 1H); IR (ren) 3050, 2950, 2920, 2855, 1600, 1565, 1475, 1460, 1415, 1355, 1335, 1310, 1270, 1245, 1195, 1160, 1115, 1075, 1060, 1035, 970, 925, 895, 830, 795, 770, 740 og 650 cm"<1>; massespektrum [(+) ESI], m/z 648 (M + H)<+ >og [(-)ESI], m/z 646 (M - H)";
Anal. beregnet for CaaHagBrFgNsO-S.SHgO: C: 55,99, H: 5,07; N, 9,89,
Funnet: C: 56,14, H: 4,36; N, 9,44.
Eksempel 9
1 -( 4- tert- butvlbenzvl)- 3- pentvl- 2- r6-( 1 H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvl1- 1 H-indol.
Trinn 1
|[ 6-( 1 - r4- tert- butvlbenzvn- 3- pentvl- 1 H- indol- 2- vn- 2- naftvnoksv) acetonitril.
Tittelforbindelsen ble fremstilt som et fast stoff (0,191 g, 46%) av {[6-(3-pentyl-1 H-indol-2-yl)-2-naftyl]oksy}acetonitril ved anvendelse av 4-tert-butyl-benzylbromid og fremgangsmåten fra trinn 4 i eksempel 2; <1>H NMR (DMSO-d6) 8 0,73 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,08-1,27 (m, 4H), 1,17 (s, 9H), 1,48-1,65 (m, 2H), 2,69 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,52 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,05-7,14 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 1,4, 9,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,4, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58-7,67 (m, 2H), 7,90-8,00 (m, 3H); massespektrum [(+) ESI], m/z 515 (M + H)<+>, 537 (M + Na)<+> og [(-) ESI], m/z 513 (M - H)".
Trinn 2
1 - r4- tert- butvlbenzvl)- 3- pentvl- 2- r6- n H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvn- 1 H-indol.
Tittelforbindelsen ble fremstilt som et gult, skumaktig, fast stoff (0,144 g, 73%) av {[6-(1 -[4-tert-butylbenzyl]-3-pentyl-1 H-indol-2-yl)-2-naftyl]oksy}acetonitril ved anvendelse av fremgangsmåten fra trinn 5 i eksempel 2, sm.p. >95°C (spaltn.); <1>H NMR (DMSO-d6) 8 0,73 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,12-1,20 (m, 4H), 1,16 (s, 9H), 1,52-1,58 (m, 2H), 2,67 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 5,26 (s, 2H), 5,60 (t, 2H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 2,3, 9,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 1,2, 8,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,87-7,92 (m, 3H), 14,75-17,75 (bs, 1H); IR (ren) 3060, 2950, 2925, 2850, 1630, 1605, 1565, 1515, 1500, 1480, 1465, 1445, 1410, 1395, 1365, 1345, 1305, 1270, 1235, 1200, 1170, 1130, 1105, 1030, 1010, 965, 930, 900, 855, 810, 740 og 670 cm"<1>; massespektrum [(-) ESI], m/z 556 (M - H)";
Anal. beregnet for C36H39N5O-0,75H2O: C: 75,69, H: 7,15, N: 12,26,
Funnet: C: 75,84, H: 6,92, N: 12,30.
Eksempel 10
2- r5- brom- 6-( 1H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvll- 1-( 4- tert- butvlbenzvn- 3-pentvl- 1 H- indol.
Trinn 1
( rø- M - r- 4- tert- butvlbenzvl1- 3- pentvl- 1 H- indol- 2- vn- 1 - brom- 2- naftvlloksv)-acetonitril.
Tittelforbindelsen ble fremstilt som et fast stoff (0,070 g, 19%) av {[1-brom-6-(3-pentyl-1 H-indol-2-yl)-2-naftyl]oksy}acetonitril ved anvendelse av 4-tert-butyl-benzylbromid og fremgangsmåten fra trinn 4 i eksempel 2; <1>H NMR (DMSO-de) 8 0,73 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,06-1,30 (m, 4H), 1,15 (s, 9H), 1,48-1,63 (m, 2H), 2,69 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05-7,17 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H); massespektrum [(+) ESI], m/z 593/595 (M + H)<+>.
Trinn 2
2- r5- brorn- 6-( 1H- tetraazol- 5- vlmetoksv^- 2- naftvn- 1-( 4- tert- butvlbenzvl)- 3-pentvl- 1 H- indol.
Tittelforbindelsen ble fremstilt som et gult skum (0,042 g, 56%) av {[6-(1-[-4-tert-butylbenzyl]-3-pentyl-1 H-indol-2-yl)-1-brom-2-naftyl]oksy}acetonitril ved anvendelse av fremgangsmåten fra trinn 5 i eksempel 2, sm.p. >90°C (spaltn.); <1>H NMR (DMSO-de) 6 0,72 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,11-1,18 (m, 4H), 1,15 (s, 9H), 1,52-1,58 (m, 2H), 2,68 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,72 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,7, 8,9 Hz 1H), 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 14,85-17,55 (bs, 1H); IR (ren) 3130, 3055, 2960, 2925, 2855, 2620, 1600, 1565, 1515, 1480, 1465, 1445, 1410, 1395, 1365, 1330, 1305, 1270, 1245, 1195, 1145, 1105, 1050, 1015, 975, 920, 895, 825, 800, 760, 740, 700 og 665 cm"<1>; massespektrum [(-) ESI], m/z 634/636 (M - H)';
Anal. beregnet for C36H38BrN50-1,25H20: C: 65,60, H: 6,19, N: 10,62,
Funnet: C: 65,49, H: 5,92, N: 10,29.
Eksempel 11
f n - brom- 6- M - metvl- 3- pentvl- 1 H- indol- 2- vl)- 2- naftvlloksv) eddiksvre.
Trinn 1
( ri- brom- 6-( 3- pentvl- 1H- indol- 2- vn- 2- naftvnoksv) eddiksvre- metvlester.
Tittelforbindelsen ble fremstilt som et fast stoff (0,410 g, 58%) av 2-(5-brom-6-hydroksy-2-naftyl)-3-pentyl-1 H-indol ved anvendelse av metylbromacetat og fremgangsmåten fra trinn 3 i eksempel 2; <1>H NMR (DMSO-d6) 5 0,82 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,27-1,39 (m, 4H), 1,64-1,74 (m, 2H), 2,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,73 (s,
3H), 5,12 (s, 2H), 7,02 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9,2 Hz, 1 H),7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 11,26 (s, 1H); massespektrum [(+) ESI], m/z 480/482 (M + H)<+> og [(-) ESI], m/z 478/480
(M - H)'.
Trinn 2
IM - brom- 6-( 1 - metvl- 3- pentvl- 1 H- indol- 2- vl)- 2- naftvnoksv) eddiksvre.
Til en omrørt løsning av {[1-brom-6-(3-pentyl-1H-indol-2-yl)-2-naftyl]oksy}-eddiksyre-metylester (0,410 g, 0,853 mmol) i THF (20 ml) ved 0°C, ble det tilsatt KOt-Bu (0,105 g, 0,938 mmol), fulgt av Mel (0,064 ml, 1,02 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og latt omrøres i 1 time. Det fremkom ved hjelp av TLC og MS at alle utgangsmaterialet var borte; imidlertid var to polare syrer (én N-Me og én N-H) blitt dannet på grunn av hydrolyse i disse basiske be-tingelser. Etter inndamping ble residuet tatt opp i DMF (20 ml). Tilsatt NaH (0,075 g, 60% i vekt., 1,88 mmol), fulgt av overskudd av Mel, for å omdanne alle mellomprodukter til én syre (N-Me). Etter 1 time ble reaksjonsblandingen inndampet og deretter fortynnet med EtOAc (200 ml) og 1 N HCI (20 ml). Det organiske laget ble vasket med H20 (20 ml) og saltvann (20 ml) og deretter tørket (Na2S04). Etter inndamping ble residuet renset ved preparativ platekromatografi (10% MeOH:CHCI3), hvilket gir produktet (0,232 g, 57%) som et gulaktig-oransje, skumaktig, fast stoff, sm.p. >73°C (spaltn.); <1>H NMR (DMSO-d6) 8 0,73 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,11 -1,20 (m, 4H), 1,50-1,58 (m, 2H), 2,66 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 4,93 (s, 2H), 7,07 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,42-7,48 (m, 2H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 1,7, 8,7 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 11,95-14,75 (bs, 1H); IR (ren) 3050, 2955, 2925, 2850, 1725, 1670, 1600, 1480, 1470, 1430, 1370, 1325, 1275, 1220, 1190, 1145, 1095, 1015, 980, 925, 895, 830, 800, 765, 735, 700 og 665 cm"<1>; massespektrum [(+) ESI], m/z 480/482 (M + H)<+>;
Anal. beregnet for C26H26BrNO3-0,5H2O: C: 63,81, H: 5,56, N: 2,86,
Funnet: C: 63,67, H: 5,30, N: 2,77.
Claims (28)
1. Forbindelse med formel I:
hvor: Ri og P»2 er hver, uavhengig, hydrogen eller alkyl med 1-3 karbonatomer; R3 og R4 er hver, uavhengig, hydrogen, alkyl med 1-3 karbonatomer eller halogen; R5 er hydrogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer; R6 er hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, benzyl substituert med R8, (4-tert-
butyl)benzyl eller alkanoyl med 1 -6 karbonatomer; R7 er hydrogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer; n erO; A er COOH eller en syre-etterligner valgt fra tetraazol, SO3H, PO3H2, tetronsyre, hvor R13 er Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, -CH2-(C3-C6 cykloalkyl),
C3-C6 cykloalkenyl, -CH2-(C3-C6 cykloalkenyl), C6-Ci4 aryl, -Ci-C6 alkyl-C6-Cu aryl eller er heteroarylgrupper eller -CrC6 alkyl-heteroaryl hvor heteroaryl inneholder 1-9 karbonatomer og 1-4 atomer uavhengig valgt fra O, N og S; og
R8 er hydrogen, C1-C3 alkyl eller Ci-C3 perfluoralkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, som har formelen:
hvor Rl R2i R3, R4, R5, Re, R7> A, n og R8 er som definert i krav 1, eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvor R, er hydrogen.
4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvor R2 er hydrogen.
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor R3 er brom.
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor R3 er hydrogen.
7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, hvor R4 er hydrogen.
8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, hvor R5 er pentyl.
9. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8, hvor R6 er valgt fra benzyl, metyl, acyl, (2-trifluormetyl)benzyl eller (4-tert-butyl)benzyl.
10. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9, hvor R7 er hydrogen.
11. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11, hvor A er C02H eller tetrazol.
12. Forbindelse ifølge krav 1, som har formelen:
hvor: Ri er hydrogen eller alkyl med 1 -3 karbonatomer; R3 er hydrogen, alkyl med 1-3 karbonatomer eller halogen; R4 er hydrogen, alkyl med 1-3 karbonatomer eller halogen; R5 er hydrogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer; R6 er hydrogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer, benzyl substituert med R8 eller
alkanoyl med 1-6 karbonatomer; A er COOH eller tetraazol; og
R8 er hydrogen, C1-C3 alkyl eller C1-C3 perfluoralkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
13. Forbindelse ifølge krav 1, som er 1 -benzyl-3-pentyl-2-[6-(1 H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
14. Forbindelse ifølge krav 1, som er 6-(1 -benzyl-3-pentyl-1 H-indol-2-yl)-1 - brom-2-naftyl-1 H-tetraazol-5-ylmetyleter eller 1-benzyl-2-[5-brom-6-(1 H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-3-pentyl-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
15. Forbindelse ifølge krav 1, som er 1 -metyl-3-pentyl-2-[6-(1 H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
16. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-[5-brom-6-(1 H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-1-metyl-3-pentyl-1 H-indol eller 1-brom-6-(1-metyl-3-pentyl-1 H-indol-2-yl)-2-naftyl-1 H-tetraazol-5-ylmetyleter, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
17. Forbindelse ifølge krav 1, som er 1 -acetyl-3-pentyl-2-[6-(1 H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
18. Forbindelse ifølge krav 1, som er 1 -acetyl-2-[5-brom-6-(1 H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-3-pentyl-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
19. Forbindelse ifølge krav 1, som er 3-pentyl-2-[6-(1 H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-1-[2-(trifluormetyl)benzyl]-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
20. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-[5-brom-6-(1 H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-3-pentyl-1-[2-(trifluormetyl)benzyl]-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
21. Forbindelse ifølge krav 1, som er 1 -(4-tert-butylbenzyl)-3-pentyl-2-[6-(1 H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
22. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-[5-brom-6-(1 H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-1-(4-tert-butylbenzyl)-3-pentyl-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
23. Forbindelse ifølge krav 1, som er {[1 -brom-6-(1 -metyl-3-pentyl-1 H-indol-2-yl)-2-naftyl]oksy}eddiksyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
24. Farmasøytisk preparat som omfatter en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 23, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel eller bærer.
25. Forbindelse som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 23, for anvendelse som et medikament.
26. Anvendelse av en forbindelse som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 23, ved fremstilling av et medikament for behandling av trombose eller fibrinolytisk svekkelse hos et pattedyr.
27. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen
hvor R, Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7 og n er som definert i krav 1, som omfatter (a) å hydrolysere en forbindelse med formelen hvor X er CN, COHalogen, COORi2> CONR13Ri4, hvor Ri2 er valgt fra d- til C6-alkyl, CO(Ci- til C6-alkyl), benzyl eventuelt substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, fenyl, halogen, trifluormetyl og trifluormetoksy og fenyl eventuelt substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra Ci-C6-alkyl, CrC6-alkoksy, fenyl, halogen, trifluormetyl og trifluormetoksy;
R13 og R14, uavhengig, er valgt fra d- til C6-alkyl, Cr til C6-alkoksy, hydrogen, CO(Ci- til C6-alkyl), benzyl eventuelt substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra Ci-C6-alkyl, CrC6-alkoksy, fenyl, halogen, trifluormetyl og trifluormetoksy og fenyl eventuelt substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra Ci-C6-alkyl, CrC6-alkoksy, fenyl, halogen, trifluormetyl og trifluormetoksy;
eller (b) å omdanne en forbindelse med formel (2) til en farmasøytisk akseptabel baseaddisjonssalt derav;
eller (c) å oppløse en isomer-blanding av forbindelser med formel (2) for å isolere en enantiomer av en forbindelse med formel (2), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
28. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen
hvor Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7 og n er som definert i krav 1, som omfatter (a) å omsette en forbindelse med formelen
med et azid;
eller (b) å omdanne en forbindelse med formel (3) til et farmasøytisk akseptabelt baseaddisjonssalt derav;
eller (c) å oppløse en isomer-blanding av forbindelser med formel (3) for å isolere en enantiomer av en forbindelse med formel (3), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US29965101P | 2001-06-20 | 2001-06-20 | |
PCT/US2002/021113 WO2003000684A1 (en) | 2001-06-20 | 2002-06-18 | Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (pai-1) |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20035635D0 NO20035635D0 (no) | 2003-12-17 |
NO326316B1 true NO326316B1 (no) | 2008-11-10 |
Family
ID=23155676
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20035635A NO326316B1 (no) | 2001-06-20 | 2003-12-17 | Substituerte naftylindol-derivater, fremgangsmate for fremstilling av disse, farmasoytiske preparater inneholdende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikament for behandling av sykdom. |
NO20084390A NO20084390L (no) | 2001-06-20 | 2008-10-20 | Substituerte naftylindol-derivater som inhibitorer av plasminogen-aktivatorinhibitor type-1 (PAI-1) |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20084390A NO20084390L (no) | 2001-06-20 | 2008-10-20 | Substituerte naftylindol-derivater som inhibitorer av plasminogen-aktivatorinhibitor type-1 (PAI-1) |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6800654B2 (no) |
EP (1) | EP1397356B1 (no) |
JP (1) | JP4520144B2 (no) |
KR (1) | KR20040007744A (no) |
CN (1) | CN1280288C (no) |
AR (1) | AR036101A1 (no) |
AT (1) | ATE431346T1 (no) |
AU (1) | AU2002316533B2 (no) |
BR (1) | BR0210504A (no) |
CA (1) | CA2448798C (no) |
CO (1) | CO5540286A2 (no) |
DE (1) | DE60232328D1 (no) |
EA (1) | EA009696B1 (no) |
EC (1) | ECSP034904A (no) |
ES (1) | ES2325733T3 (no) |
HU (1) | HUP0400233A3 (no) |
IL (1) | IL159449A0 (no) |
MX (1) | MXPA03011522A (no) |
NO (2) | NO326316B1 (no) |
NZ (1) | NZ530312A (no) |
PL (1) | PL367525A1 (no) |
TW (1) | TWI224101B (no) |
UA (1) | UA78708C2 (no) |
WO (1) | WO2003000684A1 (no) |
ZA (1) | ZA200400380B (no) |
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI224101B (en) * | 2001-06-20 | 2004-11-21 | Wyeth Corp | Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) |
ATE367812T1 (de) * | 2001-06-20 | 2007-08-15 | Wyeth Corp | Substituierte indolsäurederivate als inhibitoren von plasminogen-aktivator-inhibitor-1 (pai-1) |
US7291639B2 (en) * | 2001-06-20 | 2007-11-06 | Wyeth | Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) |
WO2004052856A1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Wyeth | Substituted indole oxo-acetyl amino acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) |
CA2509191A1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Wyeth | Aryl, aryloxy, and alkyloxy substituted 1h-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) |
US7348351B2 (en) * | 2002-12-10 | 2008-03-25 | Wyeth | Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1H-indol-1yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) |
UA80453C2 (en) * | 2002-12-10 | 2007-09-25 | Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) | |
CA2509238A1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Wyeth | Substituted 3-carbonyl-1h-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) |
JP4390460B2 (ja) * | 2003-02-21 | 2009-12-24 | 株式会社静岡カフェイン工業所 | オキサゾール誘導体 |
US7268159B2 (en) * | 2003-09-25 | 2007-09-11 | Wyeth | Substituted indoles |
US7411083B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-08-12 | Wyeth | Substituted acetic acid derivatives |
US7342039B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-03-11 | Wyeth | Substituted indole oximes |
US7446201B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-11-04 | Wyeth | Substituted heteroaryl benzofuran acids |
US7351726B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-04-01 | Wyeth | Substituted oxadiazolidinediones |
US7332521B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-02-19 | Wyeth | Substituted indoles |
US7534894B2 (en) * | 2003-09-25 | 2009-05-19 | Wyeth | Biphenyloxy-acids |
US7265148B2 (en) * | 2003-09-25 | 2007-09-04 | Wyeth | Substituted pyrrole-indoles |
US7420083B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-09-02 | Wyeth | Substituted aryloximes |
US7582773B2 (en) * | 2003-09-25 | 2009-09-01 | Wyeth | Substituted phenyl indoles |
US7141592B2 (en) * | 2003-09-25 | 2006-11-28 | Wyeth | Substituted oxadiazolidinediones |
US7442805B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-10-28 | Wyeth | Substituted sulfonamide-indoles |
US7163954B2 (en) * | 2003-09-25 | 2007-01-16 | Wyeth | Substituted naphthyl benzothiophene acids |
US7115815B2 (en) * | 2003-10-31 | 2006-10-03 | Adc Telecommunications, Inc. | Cable utilizing varying lay length mechanisms to minimize alien crosstalk |
CN101044136A (zh) * | 2004-08-23 | 2007-09-26 | 惠氏公司 | 作为pai-1抑制剂的吡咯基-萘基酸 |
US7754747B2 (en) * | 2004-08-23 | 2010-07-13 | Wyeth Llc | Oxazolo-naphthyl acids |
AU2005277139A1 (en) * | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Wyeth | Thiazolo-naphthyl acids as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 |
CN101111491A (zh) * | 2005-01-27 | 2008-01-23 | 惠氏公司 | 用于制备被取代的萘基吲哚衍生物的方法和化合物 |
WO2007022321A2 (en) * | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Wyeth | Substituted indoles and use thereof |
JP2009528290A (ja) * | 2006-02-27 | 2009-08-06 | ワイス | 筋肉病の処置のためのpai−1阻害剤 |
WO2008044729A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. | Carboxylic acid derivative |
US7884234B2 (en) * | 2006-10-12 | 2011-02-08 | Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. | N-phenyloxamide derivatives |
US8759327B2 (en) | 2007-04-16 | 2014-06-24 | The Regents Of The University Of Michigan | Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitors and methods of use thereof to modulate lipid metabolism |
US9120744B2 (en) | 2007-04-16 | 2015-09-01 | The Regents Of The University Of Michigan | Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitors and methods of use thereof to modulate lipid metabolism |
EP2172458A4 (en) | 2007-06-27 | 2011-11-16 | Kowa Co | pyrazolone |
JP5470046B2 (ja) | 2007-10-23 | 2014-04-16 | 株式会社医薬分子設計研究所 | Pai−1産生抑制剤 |
US8633245B2 (en) * | 2008-04-11 | 2014-01-21 | Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. | PAI-1 inhibitor |
WO2009125606A1 (ja) | 2008-04-11 | 2009-10-15 | 株式会社医薬分子設計研究所 | Pai-1阻害剤 |
US9718760B2 (en) | 2012-10-31 | 2017-08-01 | The Regents Of The University Of Michigan | Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitors and methods of use thereof |
WO2017101868A1 (zh) | 2015-12-18 | 2017-06-22 | 深圳瑞健生命科学研究院有限公司 | 一种预防和治疗糖尿病肾病的方法 |
CN106890324A (zh) * | 2015-12-18 | 2017-06-27 | 深圳瑞健生命科学研究院有限公司 | 一种预防和治疗糖尿病肾病的方法 |
WO2018107706A1 (zh) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | 深圳瑞健生命科学研究院有限公司 | 一种使胰高血糖素、胰岛素恢复正常平衡的方法 |
EP3657946A4 (en) | 2017-07-27 | 2021-04-07 | The Regents of The University of Michigan | PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR 1 (PAI-1) INHIBITOR AND METHOD OF APPLICATION |
CN114057623B (zh) * | 2021-12-07 | 2023-07-21 | 湖南第一师范学院 | 一种n-萘基吲哚衍生物及其合成方法 |
Family Cites Families (94)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3026325A (en) | 1959-01-26 | 1962-03-20 | Upjohn Co | 5-hydroxy-alpha-alkyltryptophans |
US3476770A (en) | 1967-04-14 | 1969-11-04 | Parke Davis & Co | 2-methyl-7-phenylindole-3-acetic acid compounds |
GB1321433A (en) | 1968-01-11 | 1973-06-27 | Roussel Uclaf | 1,2,3,6-tetrasubstituted indoles |
US3557142A (en) | 1968-02-20 | 1971-01-19 | Sterling Drug Inc | 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters |
FR2244499A1 (en) | 1973-06-07 | 1975-04-18 | Delalande Sa | Indol-3-ylformaldoxime carbamates - for treating anxiety epilepsy, cardiac arrhythmias, asthma, intestinal spasm, peptic ulcer, cardiac insufficiency |
US4519909A (en) * | 1977-07-11 | 1985-05-28 | Akzona Incorporated | Microporous products |
DE3147276A1 (de) | 1981-11-28 | 1983-06-09 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur herstellung von indolderivaten, deren verwendung als wertvolle zwischenprodukte und neue 4-hydroxyindole |
FR2525474A1 (fr) | 1982-04-26 | 1983-10-28 | Roussel Uclaf | Nouvelle forme pharmaceutique orale de clometacine |
DE3531658A1 (de) | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
US4859538A (en) * | 1986-11-20 | 1989-08-22 | Ribi Hans O | Novel lipid-protein compositions and articles and methods for their preparation |
US5164372A (en) | 1989-04-28 | 1992-11-17 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
IL95584A (en) | 1989-09-07 | 1995-03-15 | Abbott Lab | Indole-, benzoporene- and benzothiophene compounds including lipoxygenase-inhibiting compounds and pharmaceutical compounds containing them |
US5420289A (en) | 1989-10-27 | 1995-05-30 | American Home Products Corporation | Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase |
DE4035961A1 (de) | 1990-11-02 | 1992-05-07 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
US5151435A (en) * | 1991-04-08 | 1992-09-29 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating an indole or dihydroindole |
IL101785A0 (en) | 1991-05-10 | 1992-12-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Urea derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
GB9123396D0 (en) | 1991-11-04 | 1991-12-18 | Hoffmann La Roche | A process for the manufacture of substituted maleimides |
US5502187A (en) | 1992-04-03 | 1996-03-26 | The Upjohn Company | Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines |
US5612360A (en) | 1992-06-03 | 1997-03-18 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
DE4242675A1 (de) | 1992-12-17 | 1994-06-23 | Basf Ag | Neue Hydroxyiminoalkylindolcarbonsäure-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
ZA939516B (en) | 1992-12-22 | 1994-06-06 | Smithkline Beecham Corp | Endothelin receptor antagonists |
IL109568A0 (en) | 1993-05-19 | 1994-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Urea derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
US6756388B1 (en) | 1993-10-12 | 2004-06-29 | Pfizer Inc. | Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists |
CA2134192A1 (en) | 1993-11-12 | 1995-05-13 | Michael L. Denney | 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists |
DE4338770A1 (de) | 1993-11-12 | 1995-05-18 | Matthias Dr Lehr | Indol-2-alkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶ |
US5521213A (en) | 1994-08-29 | 1996-05-28 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
US5482960A (en) | 1994-11-14 | 1996-01-09 | Warner-Lambert Company | Nonpeptide endothelin antagonists |
US5552412A (en) | 1995-01-09 | 1996-09-03 | Pfizer Inc | 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis |
IL117208A0 (en) | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Nissan Chemical Ind Ltd | Indole type thiazolidines |
ATE219765T1 (de) | 1995-04-10 | 2002-07-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Indolderivate als cgmp-pde inhibitoren |
US5728724A (en) | 1995-08-17 | 1998-03-17 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds |
HUP9701714A3 (en) | 1995-09-01 | 2000-03-28 | Lilly Co Eli | Indole derivatives neuropeptide y receptor antagonists, use thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds |
DE19543639A1 (de) | 1995-11-23 | 1997-05-28 | Merck Patent Gmbh | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten |
GB9609641D0 (en) | 1996-05-09 | 1996-07-10 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
EP0934307B1 (en) | 1996-06-19 | 2011-04-27 | Aventis Pharma Limited | Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase |
CA2207141A1 (en) * | 1996-07-15 | 1998-01-15 | David Thompson Berg | Benzothiophene compounds, and uses and formulations thereof |
CA2207083A1 (en) * | 1996-07-15 | 1998-01-15 | Brian William Grinnell | Benzothiophene compounds, and uses and formulations thereof |
US5859044A (en) | 1996-07-31 | 1999-01-12 | Pfizer Inc. | β-adrenergic agonists |
WO1998008818A1 (en) | 1996-08-26 | 1998-03-05 | Genetics Institute, Inc. | Inhibitors of phospholipase enzymes |
DE19753522A1 (de) | 1997-12-03 | 1999-06-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte Indole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
IL137719A0 (en) | 1998-02-25 | 2001-10-31 | Genetics Inst | Inhibitors of phospholipase enzymes |
AU2782699A (en) | 1998-02-25 | 1999-09-15 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
IL137540A0 (en) | 1998-02-25 | 2001-07-24 | Genetics Inst | Inhibitors of phospholipase a2 |
SE9800836D0 (sv) | 1998-03-13 | 1998-03-13 | Astra Ab | New Compounds |
OA11622A (en) | 1998-03-31 | 2004-09-16 | Inst For Pharm Discovery Inc | Substituted indolealkanoic acids. |
FR2777886B1 (fr) | 1998-04-27 | 2002-05-31 | Adir | Nouveaux derives benzothiopheniques, benzofuraniques et indoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
AU756337B2 (en) | 1998-05-12 | 2003-01-09 | Wyeth | Benzothiophenes, benzofurans, and indoles useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
CA2331120A1 (en) | 1998-05-12 | 1999-11-18 | Iwan Gunawan | Phenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
US6110963A (en) | 1998-05-12 | 2000-08-29 | American Home Products Corporation | Aryl-oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
US6251936B1 (en) | 1998-05-12 | 2001-06-26 | American Home Products Corporation | Benzothiophenes, benzofurans, and indoles useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
US6232322B1 (en) | 1998-05-12 | 2001-05-15 | American Home Products Corporation | Biphenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
US6166069A (en) | 1998-05-12 | 2000-12-26 | American Home Products Corporation | Phenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
WO2000031045A1 (fr) * | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Torii Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de naphtalene |
TNSN99224A1 (fr) | 1998-12-01 | 2005-11-10 | Inst For Pharm Discovery Inc | Methodes de reduction des niveaux de glucose et triglyceride en serum et pour suppression de l'antigenese utilisant les acides la indolealkanoique |
US6479524B1 (en) | 1998-12-16 | 2002-11-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituted aryl and heteroaryl derivatives, their production and their use as medicines |
GB9827882D0 (en) | 1998-12-17 | 1999-02-10 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
AU2319100A (en) | 1999-01-28 | 2000-08-18 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Amide derivatives and drug compositions |
GB9902453D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9902459D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
ES2287016T3 (es) | 1999-04-28 | 2007-12-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Derivados de diaril-acido como ligandos del receptor ppar. |
IL145923A0 (en) | 1999-04-28 | 2002-07-25 | Aventis Pharma Gmbh | Tri-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands |
GB9919413D0 (en) | 1999-08-18 | 1999-10-20 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9919411D0 (en) | 1999-08-18 | 1999-10-20 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
FR2799756B1 (fr) | 1999-10-15 | 2001-12-14 | Adir | Nouveaux derives benzothiopheniques, benzofuraniques et indoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
DE19963178A1 (de) | 1999-12-27 | 2001-07-05 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Indol-Mannichbasen |
DE10031281A1 (de) * | 2000-06-27 | 2002-01-10 | Creavis Tech & Innovation Gmbh | Polyelektrolytbeschichteter, stoffdurchlässiger Verbundwerkstoff, Verfahren zu dessen Herstellung und die Verwendung des Verbundwerkstoffes |
CN1505613A (zh) | 2000-10-10 | 2004-06-16 | ʷ��˿�������ȳ�ķ����˾ | 取代的吲哚、含这类吲哚的药物组合物及它们作为PPAR-γ结合剂的用途 |
US6951848B2 (en) | 2001-03-12 | 2005-10-04 | Millennium Pharmaceuticals, Inc., | Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor |
US6808908B2 (en) * | 2001-05-30 | 2004-10-26 | Porex Technologies Corporation | Functionalized porous substrate for binding chemical and biological moieties |
FR2825706B1 (fr) | 2001-06-06 | 2003-12-12 | Pf Medicament | Nouveaux derives de benzothienyle ou d'indole, leur preparation et leur utilisation comme inhibiteurs de proteines prenyl transferase |
TWI240723B (en) | 2001-06-20 | 2005-10-01 | Wyeth Corp | Substituted naphthyl benzofuran derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) |
US7291639B2 (en) | 2001-06-20 | 2007-11-06 | Wyeth | Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) |
ATE367812T1 (de) | 2001-06-20 | 2007-08-15 | Wyeth Corp | Substituierte indolsäurederivate als inhibitoren von plasminogen-aktivator-inhibitor-1 (pai-1) |
TWI224101B (en) * | 2001-06-20 | 2004-11-21 | Wyeth Corp | Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) |
US7456025B2 (en) * | 2001-08-28 | 2008-11-25 | Porex Corporation | Sintered polymer membrane for analyte detection device |
KR100810468B1 (ko) | 2001-10-10 | 2008-03-07 | 씨제이제일제당 (주) | 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난1h-인돌 유도체 |
JP4445266B2 (ja) | 2002-02-12 | 2010-04-07 | ウイスコンシン アラムナイ リサーチ フオンデーシヨン | Ah受容体のリガンドとしてのインドールチアゾール化合物の合成 |
US7348351B2 (en) | 2002-12-10 | 2008-03-25 | Wyeth | Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1H-indol-1yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) |
WO2004052856A1 (en) | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Wyeth | Substituted indole oxo-acetyl amino acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) |
CA2509191A1 (en) | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Wyeth | Aryl, aryloxy, and alkyloxy substituted 1h-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) |
UA80453C2 (en) | 2002-12-10 | 2007-09-25 | Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) | |
CA2509238A1 (en) | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Wyeth | Substituted 3-carbonyl-1h-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) |
US7342039B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-03-11 | Wyeth | Substituted indole oximes |
US7420083B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-09-02 | Wyeth | Substituted aryloximes |
US7582773B2 (en) | 2003-09-25 | 2009-09-01 | Wyeth | Substituted phenyl indoles |
US20050215626A1 (en) | 2003-09-25 | 2005-09-29 | Wyeth | Substituted benzofuran oximes |
US7163954B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-01-16 | Wyeth | Substituted naphthyl benzothiophene acids |
US7268159B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-09-11 | Wyeth | Substituted indoles |
US7332521B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-02-19 | Wyeth | Substituted indoles |
US7265148B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-09-04 | Wyeth | Substituted pyrrole-indoles |
US7351726B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-04-01 | Wyeth | Substituted oxadiazolidinediones |
US7442805B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-10-28 | Wyeth | Substituted sulfonamide-indoles |
US7446201B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-11-04 | Wyeth | Substituted heteroaryl benzofuran acids |
US7141592B2 (en) | 2003-09-25 | 2006-11-28 | Wyeth | Substituted oxadiazolidinediones |
-
2002
- 2002-06-10 TW TW091112530A patent/TWI224101B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-06-13 US US10/171,041 patent/US6800654B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-18 AT AT02746846T patent/ATE431346T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-06-18 ES ES02746846T patent/ES2325733T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-18 AU AU2002316533A patent/AU2002316533B2/en not_active Ceased
- 2002-06-18 BR BR0210504-7A patent/BR0210504A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-18 HU HU0400233A patent/HUP0400233A3/hu unknown
- 2002-06-18 MX MXPA03011522A patent/MXPA03011522A/es active IP Right Grant
- 2002-06-18 CA CA2448798A patent/CA2448798C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-18 DE DE60232328T patent/DE60232328D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-18 IL IL15944902A patent/IL159449A0/xx unknown
- 2002-06-18 CN CNB028123913A patent/CN1280288C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-18 WO PCT/US2002/021113 patent/WO2003000684A1/en active IP Right Grant
- 2002-06-18 KR KR10-2003-7016636A patent/KR20040007744A/ko active IP Right Grant
- 2002-06-18 JP JP2003507087A patent/JP4520144B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-18 UA UA2004010350A patent/UA78708C2/uk unknown
- 2002-06-18 NZ NZ530312A patent/NZ530312A/en unknown
- 2002-06-18 PL PL02367525A patent/PL367525A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-06-18 EP EP02746846A patent/EP1397356B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-18 EA EA200400054A patent/EA009696B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-20 AR ARP020102315A patent/AR036101A1/es unknown
-
2003
- 2003-12-17 EC EC2003004904A patent/ECSP034904A/es unknown
- 2003-12-17 NO NO20035635A patent/NO326316B1/no unknown
- 2003-12-19 CO CO03111217A patent/CO5540286A2/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-01-19 ZA ZA200400380A patent/ZA200400380B/en unknown
- 2004-07-20 US US10/894,618 patent/US6939886B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-06-22 US US11/158,881 patent/US7351730B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-02-05 US US12/026,272 patent/US7629377B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-20 NO NO20084390A patent/NO20084390L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO326316B1 (no) | Substituerte naftylindol-derivater, fremgangsmate for fremstilling av disse, farmasoytiske preparater inneholdende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikament for behandling av sykdom. | |
AU2002316533A1 (en) | Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) | |
JP4399253B2 (ja) | プラスミノゲンアクチベーターインヒビター−1(pai−1)のインヒビターとしての、置換されたインドール酸誘導体 | |
US7348351B2 (en) | Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1H-indol-1yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) | |
US6599929B2 (en) | 1H-indole derivatives as a highly selective cyclooxygenase-2 inhibitor | |
KR950007753B1 (ko) | 신규 인돌 유도체, 그 제조방법 및 그를 함유하는 의약 조성물 | |
EP1569900B1 (en) | Substituted 3-carbonyl-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) | |
KR20050085589A (ko) | 플라스미노겐 활성물질 억제제-1(pai-1)의 억제제로서의치환된 디하이드로피라노 인돌-3,4-디온 유도체 및3-옥소아세틱산 치환된 2-하이드록시메틸인돌 유도체 | |
KR100343067B1 (ko) | 항종양제 및 항전이제로서 산소-치환된하이드록시쿠마라논 유도체 | |
JP4846596B2 (ja) | 三環系のステロイドホルモン核内受容体モジュレータ |