NO326316B1

NO326316B1 - Substituerte naftylindol-derivater, fremgangsmate for fremstilling av disse, farmasoytiske preparater inneholdende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikament for behandling av sykdom.

Info

Publication number: NO326316B1
Application number: NO20035635A
Authority: NO
Inventors: Scott Christian Mayer; Eric Gould Gundersen; Hassan Mahmoud Elokdah; David Leroy Crandall
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2001-06-20
Filing date: 2003-12-17
Publication date: 2008-11-10
Also published as: EP1397356B1; ES2325733T3; ECSP034904A; NO20084390L; TWI224101B; US7629377B2; JP2004534825A; US6800654B2; AU2002316533B2; JP4520144B2; CA2448798A1; CA2448798C; ATE431346T1; KR20040007744A; US20060014725A1; IL159449A0; ZA200400380B; CO5540286A2; US20040266733A1; PL367525A1

Description

Foreliggende oppfinnelse substituerte naftylindolderivater, fremgangsmåte for fremstilling av disse, farmasøytiske preparater inneholdende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom.

Bakgrunn for oppfinnelsen.

Plasminogen-aktivatorinhibitor-1 (PAI-1) er en viktig regulerende kompo-nent i plasminogen-plasmin-systemet. PAI-1 er den viktigste fysiologiske inhibitor av både vevstype-plasminogen-aktivator (tPA) og urokinasetype-plasminogen-aktivator (uPA). Forhøyede plasmanivåer av PAI-1 er forbundet med trombotiske hendelser som indikert ved dyreforsøk (Krishnamurti, Blood, 69, 798 (1987); Reil-ly, Arteriosclerosis and Thrombosis, 11,1276 (1991); Carmeliet, Journal of Clinical Investigation, 92, 2756 (1993)) og kliniske studier (Rocha, Fibrinolysis, 8, 294, 1994; Aznar, Haemostasis 24, 243 (1994)). Antistoff-nøytralisering av PAI-1-aktivitet resulterte i fremmelse av endogen trombolyse og reperfusjon (Biemond, Circulation, 91, 1175 (1995); Levi, Circulation 85, 305, (1992)). Forhøyede nivåer av PAI-1 har også vært implisert ved sykdommer hos kvinner, så som polycystisk eggstokksyndrom (Nordt, Journal of clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 4, 1563 (2000)) og bentap fremkalt av østrogenmangel (Daci, Journal of Bone and Mineral Research, 15, 8,1510 (2000)). Følgelig ville midler som hemmer PAI-1 være anvendelige ved behandling av tilstander som stammer fra fibrinolytisk lidelse, så som dyp venetrombose, koronar hjertesykdom, pulmonalt emboli, polycystisk eggstokksyndrom etc.

WO 98/08818 beskriver substituerte indoler og benzimidazoler med formler I, II, & III, som er kjemiske inhibitorer av forskjellige fosfolipase-enzymer (så som PLA2) som er anvendelige ved behandling av inflammasjon.

WO 96/21656 beskriver forbindelser med formel I som er anvendelige for behandling eller forhindring av fedme, brystkreft, osteoporose, endometriose, kar-diovaskulær sykdom og prostatasykdom.

I tillegg er anvendelsene av foreliggende oppfinnelse forskjellig.

EP 0 655 439 (Eli Lilly and Company) angår 5,6-kondenserte, bicykliske ringforbindelser, inklusive indoler, benzofuraner og benzotiofener svarende til den generelle formel I, som blodplateaggregerings-inhibitorer.

WO 95/10513 (Pfizer, Inc.) beskriver substituerte indoler, benzofuraner og benztiofener med formel I, som østrogenagonister som er anvendelige for behandling av syndromer og sykdommer forårsaket av østrogenmangel.

WO 94/26738 og EP 0 512 570 (Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.) beskriver fremstilling av substituerte indoler, benzofuraner og benztiofener (formel I) som har en hemmende aktivitet overfor ACAT (kolesterolacyltransferase-enzym) og er anvendelige for forebygging og/eller behandling av hyperkolesterolemi, hy-perlipidemi, aterosklerose, eller sykdommer forårsaket derved.

US 5.151.435 beskriver substituerte imidazolo/benzimidazolo-indoler og di-hydroindoler med formel I, som er anvendelige som angiotensin ll-antagonister ved behandling av hypertensjon.

EP 0 416 609 beskriver indol-, benzofuran- og benzotiofen-inneholdende li-poksygenase-hemmende forbindelser (formel I), så vel som promedikamenter for disse forbindelser, som har metabolsk spaltbare grupper.

Beskrivelse av oppfinnelsen.

Foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel I:

hvor:

Ri og R2 er hver, uavhengig, hydrogen eller alkyl med 1-3 karbonatomer;

R3 og R4 er hver, uavhengig, hydrogen, alkyl med 1-3 karbonatomer eller halogen; R5 er hydrogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer;

Pi6 er hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, benzyl substituert med R8, (4-tert-butyl)benzyl eller alkanoyl med 1-6 karbonatomer;

R7 er hydrogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer;

n er 0;

A er COOH eller en syre-etterligner valgt fra tetraazol, S03H, P03H2, tetronsyre, hvor R13 er CrC6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, -CH2-(C3-C6 cykloalkyl),

C3-C6 cykloalkenyl, -CH2-(C3-C6 cykloalkenyl), C6-Ci4 aryl, -Ci-C6 alkyl-C6-Cu aryl eller er heteroarylgrupper eller -Ci-C6 alkyl-heteroaryl hvor heteroaryl inneholder 1-9 karbonatomer og 1-4 atomer uavhengig valgt fra O, N og S; og

R8 er hydrogen, Ci-C3 alkyl eller CrC3 perfluoralkyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Om ikke på annen måte definert i kravene gjelder de følgende definisjoner.

Alkyl betyr både lineære og forgrenede alkylgrupper og halogen omfatter brom, klor, fluor og jod.

Syre-etterligner eller -hermere som er innbefattet i de sure gruppene ifølge foreliggende oppfinnelse, som angitt i definisjonen av A, ovenfor, omfatter spesielt de farmasøytisk anvendelige karboksylsyre-etterlignere eller -hermere kjent på området, så som dem beskrevet i R. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press (1992), hvis innhold inntas herved refe-ranse. Ikke-begrensende eksempler på disse syre-etterlignere omfatter slike som tetrazol, S03H, P03H2, tetronsyre, etc, eller grupper som har formelen:

hvor Ri3 er CrC6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, -CH2-(C3-C6 cykloalkyl),

C3-C6 cykloalkenyl, -CH2-(C3-C6 cykloalkenyl), C6-Ch aryl, -Ci-C6 alkyl-C6-Cu aryl eller er heteroarylgrupper eller -CrC6 alkyl-heteroaryl hvor heteroaryl inneholder 1-9 karbonatomer og 1-4 atomer uavhengig valgt fra O, N og S.

Alkyl, angir en alifatisk hydrokarbonkjede og omfatter lineære og forgrenede kjeder f.eks. med 1 til 6 karbonatomer, så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neo-pentyl, n-heksyl og iso-heksyl. Halogen, halogenid eller halogen angir jod, brom, klor og fluor.

Om ikke på annen måte angitt i kravene betyr "Aryl" en umettet, aromatisk, karbocyklisk gruppe med fra 6 til 14 karbonatomer som har en enkel ring (f.eks. fenyl) eller multiple kondenserte ringer (f.eks. naftyl eller antryl). Foretrukne arylgrupper omfatter fenyl, naftyl og lignende. "Heteroaryl" en monocyklisk eller bicyklisk, aromatisk gruppe med fra 1 til 9 karbonatomer og 1 til 4 heteroatomer, uavhengig valgt fra oksygen, nitrogen og svovel innen minst én ring (hvis det er mer enn én ring). Slike heteroarylgrupper kan ha en enkel ring, så som pyridyl-, pyrrolyl- eller furylgrupper, eller multiple kondenserte ringer, så som indolyl-, indo-lizinyl-, benzofuranyl- eller benzotienylgrupper. Foretrukne heteroarylgrupper omfatter pyridyl, pyrrolyl og furyl. Det vil forstås at definisjonene av aryl og heteroaryl også refererer til disse delene av hvilke som helst aroyl- eller heteroaroylgrupper beskrevet her.

Hvis ikke på annen måte begrenset av definisjonen for aryl- eller heteroa-rylgruppene heri eller i kravene, kan slike grupper eventuelt være substituert med fra 1 til 5 substituenter, uavhengig valgt fra gruppen bestående av acyloksy, hyd-roksy, acyl, formyl, alkyl med 1 til 6 karbonatomer, alkoksy med 1 til 6 karbonatomer, alkenyl med 2 til 6 karbonatomer, alkynyl med 2 til 6 karbonatomer, substituert alkyl, substituert alkoksy, substituert alkenyl, substituert alkynyl, amino, amino substituert med én eller to alkylgrupper av fra 1 til 6 karbonatomer, aminoacyl, acylamino, azido, cyano, halogen, nitro, tioalkoksy med fra 1 til 6 karbonatomer, substituert tioalkoksy med fra 1 til 6 karbonatomer, og trihalogenmetyl. Substituenter på alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, tioalkoksy- og alkoksygruppene nevnt ovenfor, omfatter halogenatomer, CN, OH og aminogrupper. Foretrukne substituenter på arylgruppene heri omfatter alkyl, alkoksy, halogen, cyano, nitro, trihalogenmetyl og tioalkoksy.

Farmasøytisk akseptable salter av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse inneholdende en basisk gruppe, så som amino- eller alkylaminogrupper, kan dannes av organiske og uorganiske syrer, for eksempel eddiksyre, propionsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, malonsyre, man-delsyre, eplesyre, ftalsyre, saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre, salpetersyre, svovelsyre, metansulfonsyre, naftalensulfonsyre, benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre og tilsvarende kjente, akseptable syrer. Salter kan også dannes av organiske og uorganiske baser, fortrinnsvis alkalimetallsalter, for eksempel natrium, litium eller kalium.

Andre anvendelige saltformer av disse forbindelser omfatter dem dannet med farmasøytisk akseptable, uorganiske og organiske baser kjent på området. Saltformer fremstilt ved anvendelse av uorganiske baser omfatter hydroksyder, karbonater eller bikarbonater av de terapeutisk akseptable alkalimetallene eller jordalkalimetallene, så som natrium, kalium, magnesium, kalsium og lignende. Akseptable organiske baser omfatter aminer, så som benzylamin, mono-, di- og trialkylaminer, fortrinnsvis de som har alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, mer foretrukket 1 til 3 karbonatomer, så som metylamin, dimetylamin, trimetyl-amin, etylamin, dietylamin, trietylamin, mono-, di- og trietanolamin. Også anvendelige er alkylendiaminer inneholdende opptil 6 karbonatomer, så som heksame-tylendiamin; cyklisk mettede eller umettede baser inneholdende opptil 6 karbonatomer, omfattende pyrrolidin, peperidin, morfolin, piperazin og deres N-alkyl- og N-hydroksyalkyl-derivater, så som N-metylmorfolin og N-(2-hydroksyetyl)piperidin eller pyridin. Kvaternære salter kan også dannes, så som tetralkylformer, så som tetrametylformer, alkyl-alkanolformer, så som metyl-trietanol eller trimetyl-mono-etanolformer og cykliske ammoniumsaltformer, så som N-metylpyridinium, N-metyl-N-(2-hydroksyetyl)morfolinium, N,N-di-metylmorfolinium, N-metyl-N-(2-hydroksyetyl)morfolinium eller N,N-dimetyl-piperidiniumsaltformer. Disse saltformer kan fremstilles ved anvendelse av den sure forbindelsen(e) med formel I og prosedyrer kjent på området.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde en asymmet-risk karbonatom- eller sulfoksydgruppe, og noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde ett eller flere asymmetriske sentere og kan så-ledes gi opphav til optiske isomerer og diastereomerer. Idet de er vist uten hen-syn til stereokjemi i formel I, omfatter foreliggende oppfinnelse slike optiske isomerer og diastereomerer; så vel som de racemiske og oppløste, enantiomert rene R-og S-stereoisomerene; så vel som andre blandinger av R- og S-stereoisomerene, og farmasøytisk akseptable salter derav.

Det erkjennes videre at tautomerer av forbindelsene det kreves beskyttelse for, kan eksistere. Kravene i denne søknaden, enten på tittelforbindelsene eller mellomproduktene, skal omfavne begge tautomerene, så vel som blandinger av de to.

I et ytterligere aspekt angår oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse iføl-ge foreliggende oppfinnelse, ved fremstilling av et medikament for behandling av trombose eller fibrinolytisk svekkelse hos et pattedyr.

I et ytterligere aspekt angår oppfinnelsen fremgangsmåter for fremstilling av en forbindelse med formelen

hvor R, R1f R2, R3, R4> R5, R6. R7 og n er som definert ovenfor, eller et farmasøy-tisk akseptabelt salt derav

omfattende hydrolysering av en forbindelse med formelen

hvor X er CN, COHalogen, COOR12, CONR13R14, hvor

Ri2er valgt fra Ci- til C6-alkyl, CO(d- til C6-alkyl), benzyl eventuelt substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra CrC6-alkyl, C1-C6-alkoksy, fenyl, halogen, trifluormetyl og trifluormetoksy og fenyl eventuelt substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra Ci-C6-alkyl, CrC6-alkoksy, fenyl, halogen, trifluormetyl og trifluormetoksy;

R13 og Ru, uavhengig, er valgt fra d- til C6-alkyl, d- til C6-alkoksy, hydrogen, CO(Ci- til C6-alkyl), benzyl eventuelt substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra Ci-Ce-alkyl, CrC6-alkoksy, fenyl, halogen, trifluormetyl og trifluormetoksy og fenyl eventuelt substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, fenyl, halogen, trifluormetyl og trifluormetoksy;

eller

(b) omdannelse av en forbindelse med formel (2) til en farmasøytisk akseptabelt baseaddisjonssalt derav;

eller

(c) oppløsning av en isomer-blanding av forbindelser med formel (2) for å isolere en enantiomer av en forbindelse med formel (2), eller et farmasøytisk akseptabelt derav. I et ytterligere aspekt angår oppfinnelsen fremgangsmåter for fremstilling av en forbindelse med formelen

hvor R, R1( R2, R3, R4. R5. R6 og n er som definert ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav

omfattende omsetning av en forbindelse med formelen

med et azid;

eller

(b) omdannelse av en forbindelse med formel (3) til et farmasøytisk akseptabelt baseaddisjonssalt derav;

eller

(c) oppløsning av en isomer-blanding av forbindelser med formel (3) for å isolere en enantiomer av en forbindelse med formel (3), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Det vil forstås at en farmasøytisk eller terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse heri, angir en mengde av den aktuelle forbindelsen som i tilstrekkelig

grad vil hemme serinproteaseinhibitoren PAI-1 hos pattedyret med behov for dette, i en grad som er tilstrekkelig til å gi en ønskelig forbedring i den aktuelle tilstanden eller gir tilstrekkelig hemning av serinproteaseinhibitoren PAI-1 til å forhindre, hemme eller begrense innsettelsen av den fysiologiske basis for den aktuelle syk-dommen eller tilstanden.

I en ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er Ri hydrogen.

I en ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er Ft2 hydrogen.

I en ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er R3 brom eller hydrogen.

I en ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er R4 hydrogen.

I en ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er R5 pentyl.

I en ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er R6 valgt fra benzyl, metyl, acyl, (2-trifluormetyl)benzyl og (4-<t>butyl)benzyl.

I en ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er R7 hydrogen.

I en ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er A CO2H eller tetrazol.

En undergruppe av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, er de med formel I:

hvor R-i, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, n og Rs er som definert ovenfor, eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav.

En ytterligere undergruppe av de foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de som har formel I:

hvor:

Ri er hydrogen eller alkyl med 1-3 karbonatomer;

R3 og R4 er hver uavhengig hydrogen, alkyl med 1-3 karbonatomer eller halogen; R5 er hydrogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer;

A er COOH eller tetraazol;

R6 er hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, benzyl substituert med Rs alkanoyl med 1 -6 karbonatomer;

Re er hydrogen, C1-C3 alkyl eller C1-C3 perfluoroalkyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt derav.

Blant de spesifikt foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er: 1 -benzyl-3-pentyl-2-[6-(1 H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; 6-(1 -benzyl-3-pentyl-1 H-indol-2-yl)-1 -brom-2-naftyl-1 H-tetraazol-5-ylmetyl-eter eller 1 -benzyl-2-[5-brom-6-(1 H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-3-pentyl-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; 1- metyl-3-pentyl-2-[6-(1 H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; 2- [5-brom-6-(1 H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-1 -metyl-3-pentyl-1 H-indol eller 1 -brom-6-(1 -metyl-3-pentyl-1 H-indol-2-yl)-2-naftyl-1 H-tetraazol-5-ylmetyleter, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; 1 -acetyl-3-pentyl-2-[6-(1 H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; 1 -acetyl-2-[5-brom-6-(1 H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-3-pentyl-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; 3- pentyl-2-[6-(1H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-1-[2-(trifluormetyl)benzyl]-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; 2-[5-brom-6-(1H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-3-pentyl-1-[2-(trifluormetyl)benzyl]-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; 1 -(4-tert-butylbenzyl)-3-pentyl-2-[6-(1 H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;

2-[5-brom-6-(1H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-1-(4-tert-butylbenzyl)-3-pentyl-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;

{[1 -brom-6-(1 -metyl-3-pentyl-1 H-indol-2-yl)-2-naftyl]oksy}eddiksyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Fremgangsmåte ifølge foreliggende oppfinnelse.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til de følgende reaksjonsskjemaer eller modifikasjon derav, ved anvendelse av lett

tilgjengelige utgangsmaterialer, reagenser og konvensjonelle syntetiske prosedyrer. Det er også mulig å gjøre anvendelse av varianter av disse fremgangsmåte-trinn, som i seg selv er kjent for og ligger godt innenfor, kunnskapen om fremstilling til den medisinske kjemiker. I de følgende reaksjonsskjemaer er R-i, R2, R3. R4, R5, R6 og R7 valgt fra gruppene definert ovenfor.

I skjema I blir metoksy-naftaldehyder (1) omdannet til ketoner 2 i en totrinns fremgangsmåte. I den første delen anvendes Grignard-kjemi for å oppnå en mel-lomprodukt-alkohol som blir omdannet til ketonet, via oksydasjon som omfatter PCC eller Mn02. Forbindelser 2 ble deretter underkastet Fisher-type indol-synteser for å danne naftylindol-kjernestrukturene (3) ved anvendelse av enten et arylhydrazin eller et N-arylhydrazon. I tilfellet hvor hydrazonet ble anvendt, kan variert substitusjon innføres i indol-rammeverket; hydrazoner kan dannes ved anvendelse av en nyere prosedyre fra JACS, S.Wagaw; B. H. Yang; S. L. Buchwald. JACS, 121,1999, 10251-10263. På dette tidspunkt kan den syntetiske strategien ta én av to baner, A og/eller B. I bane A blir naftylindoler 3 N-alkylert (R6X er lik alkylhalogenid så som metyljodid) eller N-acylert ((Re^O er lik anhydrid, så som eddiksyreanhydrid), hvilket gir mellomprodukter så som forbindelser 4. Disse forbindelser blir demetylert ved anvendelse av bortribromid, hvilket gir naftoler 5. Forbindelser 5 blir O-alkylert ved anvendelse av en rekke alkylhalogenider og ce-siumkarbonat i aceton, hvilket gir forløperforbindelser 8 til målsyrene (9). Z-gruppen på forbindelser 8 er en syreforløper, så som en karboksylsyreester eller nitril som kan omdannes til karboksylsyrene eller tetraazoler (9) via henholdsvis hydrolyse eller tetraazoldannelse. En alternativ rute til syrer 9, som omfatter bane B, starter også med naftylindoler 3. Disse indoler blir først demetylert med bortribromid, hvilket gir naftoler 6. Forbindelser 6 blir O-alkylert ved anvendelse av en rekke alkylhalogenider og cesium karbonat i aceton, hvilket gir indoler 7. Disse forbindelser blir N-alkylert eller N-acylert som i bane A, for enda en gang å gi for-løperforbindelser 8. På dette tidspunkt blir Z-grupper omdannet til syrene av forbindelser 9 som tidligere beskrevet.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også farmasøytiske preparater om-fattet av substituerte naftylindol-derivater (I), enten alene eller i kombinasjon med tilsetningsmidler (dvs. farmasøytisk akseptable materialer uten farmakologiske effekter). Slike preparater for behandling av tilstander som er et resultat av fibrinolytisk lidelse, så som dyp venetrombose og koronar hjertesykdom, pulmonal fibrose, etc.

Den nøyaktige dose som kan anvendes avhenger av mange faktorer, omfattende verten, enten det er veterinær-medisin eller human medisin, naturen og alvorlighetsgraden av lidelsen som behandles, administreringsmetoden og den spesielle aktive substans anvendt. Forbindelsene kan administreres på en hvilken som helst konvensjonell måte, spesielt enteralt, fortrinnsvis oralt i form av tabletter eller kapsler. Administrerte forbindelser kan være i fri form eller farmasøytisk akseptabel saltform, etter hva som passer, for anvendelse som et farmasøytisk preparat, spesielt for anvendelse i profylaktisk eller helbredende behandling av aterosklerose og følgesykdommer (angina pectoris, myokardialt infarkt, arytmier, hjer-tesvikt, nyresvikt, slag, perifer arteriell okklusjon og beslektede sykdomstilstander). Disse foranstaltninger vil senke utviklingsraten til sykdomstilstanden og assistere kroppen i å reversere utviklingsretningen på en naturlig måte.

En hvilken som helst egnet bærer som er kjent på området kan anvendes for å fremstille de farmasøytiske preparatene. I et slikt preparat kan bæreren være et fast stoff, væske, eller blanding av et fast stoff og en væske. Faste preparater omfatter pulvere, tabletter og kapsler. En fast bærer kan være én eller flere substanser som også kan virke som et smaksgivende middel, smøremiddel, solu-biliseringsmiddel, oppslemmingsmiddel, bindemiddel eller tablettsprengningsmid-del. I pulvere er bæreren et findelt faststoff som er i blanding med den findelte, aktive bestanddel. I tabletter blir den aktive bestanddel blandet med en bærer som har de nødvendige bindingsegenskaper i egnede proporsjoner og kom pakte rt i den ønskede form og størrelse. Egnede faste bærere er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talk, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragant-gummi, metylcellulose, hydroksymetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Innkapslingsmaterialer kan også anvendes med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, og betegnelsen "preparat" skal omfatte den aktive bestanddel i kombinasjon med et innkaps-lingsmateriale som et preparat, med eller uten andre bærere. Pulverkapsler kan også anvendes i leveringen av det anti-aterosklerotiske medikament ifølge foreliggende oppfinnelse.

Sterile væskepreparater omfatter løsninger, suspensjoner, emulsjoner, si-ruper og eliksirer. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan oppløses eller oppslemmes i den farmasøytisk akseptable bæreren, så som sterilt vann, sterilt organisk løsningsmiddel, eller en blanding av begge. Fortrinnsvis er den flytende bæreren en som er egnet for parental injeksjon. Når forbindelsene er tilstrekkelig oppløselige kan de oppløses direkte i normalt saltvann med eller uten anvendelse av egnede organiske løsningsmidler, så som propylenglykol eller po-lyetylenglykol. Om ønsket kan dispersjoner av de findelte forbindelsene fremstilles i vandig stivelse eller natriumkarboksymetylcelluloseløsning eller i en egnet olje, så som jordnøttolje. Flytende farmasøytiske preparater, som er sterile løs-ninger eller suspensjoner, kan anvendes ved intramuskulær, intraperitoneal eller subkutan injeksjon. I mange tilfeller kan en flytende preparatform anvendes istedenfor det foretrukne faststoffet for oral administreringsmåte.

Det er foretrukket å fremstille enhetsdoseformer av forbindelsene for standard administreringsregimer. På denne måten kan preparatet lett deles opp i mindre doser igjen, i henhold til legens anvisning. For eksempel kan enhetsdoser fremstilles i pakkede pulvere, medisinglass eller ampuller og fortrinnsvis i kapsel-eller tablettform. Den aktive forbindelse til stede i disse enhetsdoseformer av preparatet kan være til stede i en mengde på fra omtrent én gram til omtrent femten gram eller mer, for administrering én eller flere ganger daglig, i henhold til pasientens spesielle behov. Den daglige dosen av aktiv forbindelse vil variere, avhengig av administreringsmåten, størrelsen, alder og kjønn til pasienten, alvorlighetsgraden av sykdomstilstanden og responsen på terapien, som sporet ved blodanalyse og pasientens restitusjonsrate. Ved å igangsette behandlingsregimet med en mi-nimal daglig dose på omtrent ett gram, kan blodnivået av PAI-1 og analyse av pasientens symptomlindring anvendes for å bestemme hvorvidt en større dose er indikert. Basert på dataene presentert nedenfor, vil den foreslåtte daglige dose for både human- og veterinæranvendelse være fra ca. 25 til ca. 200 milligram/kg. pr. dag og mer vanlig fra ca. 50 til ca. 100 milligram/kg. pr. dag.

Evnen som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har til å hemme plasminogen-aktivatorinhibitor-1, ble fastslått med de følgende eksperimentelle prosedyrer:

Primær screening for PAI- 1- hemning.

Testforbindelser oppløses i DMSO i en endelig konsentrasjon på 10mM, deretter fortynnet 100X i fysiologisk buffer. Hemningsforsøket blir initiert ved tilsetning av testforbindelse (1-100 uM endelig konsentrasjon, maksimum DMSO-konsentrasjon på 0,2%) i en buffer med pH 6,6 inneholdende 140 nM rekombinant human plasminogen-aktivatorinhibitor-1 (PAI-1; Molecular Innovations, Royal Oak, Ml). Etter 1 time inkubering ved romtemperatur blir 70 nM rekombinant human vevsplasminogen-aktivator (tPA) tilsatt og kombinasjonen av testforbindelse, PAI-1 og tPA blir inkubert i ytterligere 30 minutter. Etter den andre inkuberingen blir Spektrozyme-tPA (American Diagnostica, Greenwich, CT), et kromogent substrat for tPA, tilsatt, og absorbans lest av ved 405 nm etter 0 og 60 minutter. Relativ PAI-1-hemning er lik den gjenværende tPA-aktivitet i nærvær av testforbindelse og PAI-1. Kontrollbehandlinger omfatter den fullstendige hemningen av tPA med PAI-1 ved molforholdet anvendt (2:1), og fravær av eventuell effekt av testforbin-delsen på tPA alene.

Forsøk for å bestemme ICsn for hemning av PAI- 1.

Dette forsøket er basert på den ikke-SDS-dissosierbare interaksjon mellom tPA og aktiv PAI-1. Forsøksplater blir innledningsvis belagt med human tPA (10 u.g/ml). Testforbindelser blir oppløst i DMSO ved 10 mM, deretter fortynnet med fysiologisk buffer (pH 7,5) til en endelig konsentrasjon på 1-50u.M. Testforbindelser blir inkubert med human PAI-1 (50 ng/ml) i 15 minutter ved romtemperatur. Den tPA-belagte platen blir vasket med en løsning av 0,05% Tween 20 og 0,1% BSA, deretter blir platen blokkert med en løsning av 3% BSA. En alikvot av test-forbindelsen/PAI-1-løsningen blir deretter tilsatt til den tPA-belagte platen, inkubert ved romtemperatur i 1 time og vasket. Aktiv PAI-1 bundet til platen blir bedømt ved tilsetning av en alikvot av en 1:1000-fortynning av det 33B8 monoklonale anti-stoffet mot human PAI-1 og inkubering av platen ved romtemperatur i 1 time (Molecular Innovations, Royal Oak, Ml). Platen blir igjen vasket og en løsning av anti-muse-lgG-alkalisk fosfatasekonjugat fra geit blir tilsatt i en 1:50.000 fortynning i geiteserum. Platen blir inkubert 30 minutter ved romtemperatur, vasket, og en løsning av alkalisk fosfatasesubstrat blir tilsatt. Platen blir inkubert i 45 minutter ved romtemperatur og fargeutvikling blir bestemt ved OD405nm- Kvantifisering av aktiv PAI-1 bundet til tPA ved varierende konsentrasjoner av testforbindelse, blir anvendt for å bestemme IC5o- Resultater blir analysert ved anvendelse av en lo-garitmisk "best-fif-ligning. Forsøks-sensitiviteten er 5 ng/ml human PAI-1, som bestemt ut fra en standard kurve i området fra 0-100 ng/ml.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hemmet plasminogen-aktivatorinhibitor-1 som oppsummert i tabell I:

a IC5o ble bestemt ved hjelp av antistoff-forsøket beskrevet ovenfor.

b IC50 ble bestemt ved hjelp av en modifikasjon av den primære screeningen for PAI-1-hemning.

Eksperimentelle eksempler

Følgende tilveiebringer fremstillingen av representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

1 - benzvl- 3- pentvl- 2- r6-( 1 H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvll- 1 H- indol.

Trinn 1

1 -( 6- metoksv- 2- naftvl) heptan- 1 - ol.

Til en 3-halset kolbe utstyrt med en topp-røreinnretning, dråpetrakt og ter-mometer, ble det tilsatt 6-metoksy-2-naftaldehyd (70,760 g, 380 mmol) og Et20 (1400 ml). Den omrørte suspensjonen under N2 ble avkjølt i et isbad, fulgt av langsom tilsetning av heksylmagnesiumbromid (228 ml av en 2M løsning i Et20) i løpet av 1 time. Temperatur ble holdt under 12°C. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt i 3 timer ved romtemperatur, deretter avkjølt i et isbad og langsomt behandlet m/mettet, vandig NH4CI (250 ml). Etter behandling ble isba-det fjernet og blandingen omrørt i en halvtime, deretter fortynnet med H20 (750 ml) for å oppløse alle faste stoffer. Lagene ble separert og det vandige laget ekstrahert med Et20 (3 x 200 ml). De samlede organiske lag ble vasket med vann (3 x 200 ml) og saltvann (2 x 200 ml), tørket over Na2S04, filtrert, rotasjonsfordampet og tørket i vakuum, hvilket gir det ønskede produkt som et gråhvitt, fast stoff (101,1 g, 371,2 mmol, 98%) med sm.p. 71-74°C. 15 g rå alkohol ble omkrystallisert fra heksan, hvilket gir det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff (11,7 g) med sm.p. 71-73°C; <1>H NMR (DMSO-d6) 8 0,82 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,15-1,38 (m, 8H), 1,58-1,71 (m, 2H) 3,85 (s, 3H), 4,58-4,64 (m, 1H), 5,14 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,26 (d, 2,4 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), IR (fast stoff) 3280, 2920, 2860, 1610,1270, 1170,1040 og 860 cm"<1>; massespektrum [ESI], m/z 255 (MH-H20)<+>;

Anal. beregnet for Ci8H2402: C: 79,37, H: 8,88, N: 0,00,

Funnet: C: 79,27, H: 8,94, N: -0,03.

Trinn 2

1 -( 6- metoksv- 2- naftvl) heptan- 1 - on.

Til en omrørt løsning av 1-(6-metoksy-2-naftyl)heptan-1-ol (101,1 g, 371 mmol) i CH2CI2 (1000 ml) under N2, ble det tilsatt pyridiniumklorkromat (120,02 g, 556,74 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i totalt 3 timer og deretter hellet i en aluminiumoksyd-kolonne (2000 g, basisk Brockman-aktivitet, 60-325 mesh). Kolonnen ble eluert med CH2CI2. Produkt ble oppsamlet, filtrert, rotasjonsfordampet og tørket i vakuum, hvilket gir produktet som et hvitt, fast stoff (81,5 g, 301,44 mmol, 81%) med sm.p. 69-72°C. 177 mg rått keton ble omkrystallisert fra meta-nol, hvilket gir det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff (105 mg) sm.p. 70-72°C; <1>H NMR (DMSO-d6) 5 0,86 (m, 3H), 1,25-1,40 (m, 6H), 1,60-1,70 (m, 2H), 3,07 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,9, 1H) 8,58 (s, 1H); IR (fast stoff) 2910, 2870, 1660,1630, 1470 og 1180 cm'<1>; massespektrum [El], m/z 271

(M+H)<+>;

Anal. beregnet for Ci8H2202: C: 79,96, H: 8,20, N: 0,00,

Funnet: C: 80,27, H: 8,16, N: 0,02.

Trinn 3

2-( 6- metoksv- 2- naftvl)- 3- pentvl- 1 H- indol.

Til en omrørt suspensjon av 1-(6-metoksy-2-naftyl)heptan-1-onet (81,5 g, 301,44 mmol) i etanol (2000 ml) under N2, ble det tilsatt fenylhydrazin (35,857 g, 331,58 mmol) og p-toluensulfonsyre-monohydrat (120,41 g, 633,02 mmol). Blandingen ble tilbakeløpskokt. Oppvarming ga en homogen løsning. (En modifikasjon av denne Fisher-indolreaksjon for å innføre variert substitusjon på indolen-ringen anvender et N-arylhydrazon istedenfor arylhydrazin-detaljene ved hydra-zon-fremstilling i en nyere JACS, S. Wagaw; B. H. Yang; S. L. Buchwald. JACS, 121,1999, 10251 -10263). Etter 92 timers tilbakeløp ble oppvarmningen stanset og reaksjonsblandingen avkjølt og rotasjonsfordampet til en rest. Resten ble fordelt mellom EtOAc (1700 ml) og 1 N HCI (500 ml). Lagene ble ristet, separert, og det organiske laget vasket med 1 N HCI (2 x 300 ml), mettet, vandig NaHC03 (3 x 250 ml), H20 (3 x 250 ml), saltvann (2 x 250 ml), tørket over Na2S04, filtrert, rotasjonsfordampet og tørket i vakuum, hvilket gir en mørk, viskøs olje (106,2 g). Resten ble utgnidd med heksan, hvilket gir et gråhvitt, fast stoff som ble oppsamlet, skyllet og tørket i vakuum, hvilket gir produktet som et gråhvitt, fast stoff (95,9 g, 279,21 mmol, 93%) som spaltes ved 93-96°C. 400 mg av den rå indolen ble omkrystallisert fra heksan, hvilket gir produktet som et hvitt, fast stoff (298 mg) med sm.p. 95-97°C; <1>H NMR (DMSO-d6) 8 0,82 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,31 (m, 4H), 1,66 (m, 2H), 2,89 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,07-7,10 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 2,4, 8,9 Hz, 1H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,54 (d, J = 7,94 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,5, 8,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 11,17 (s, 1H); IR (faststoff) 3350, 2960, 2920, 2840, 1600, 1200, 740, cm'<1>; massespektrum [ESI], m/z 344 (M+H)<+>;

Anal. beregnet for C24H25NO: C: 83,93, H: 7,34, N: 4,08,

Funnet: C: 83,59, H: 7,51, N: 3,86.

Trinn 4

1 - benzvl- 2-( 6- metoksv- 2- naftvl)- 3- pentvl- 1 H- indol.

Til en omrørt løsning av 2-(6-metoksy-2-naftyl)-3-pentyl-1 H-indolen (95,5 g, 278,04 mmol) i tørr DMF (1000 ml) under N2 ved 0°C (isbad), ble det tilsatt k-t-butoksyd (32,762 g, 291,95 mmol), porsjonsvis, i løpet av 20 minutter. Etter tilsetning av butoksyd ble reaksjonsblandingen omrørt i 20 minutter, fulgt av tilsetning av benzylbromid (50,110 g, 291,95 mmol) i én porsjon. En eksoterm reaksjon ble notert og et presipitat dannet. Badet ble fjernet 10 minutter senere. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ~5 timer og deretter behandlet m/kons. HOAc (,05 ekv, 13,902 mmol, 0,8 ml) og omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble rotasjonsfordampet til en rest som ble fordelt mellom EtOAc (2 liter) og 0,l N HCI (600 ml). Lagene ble separert og det organiske laget ble vasket med 0,1 N HCI (2 x 250 ml), H20 (1 x 250 ml) og saltvann (2 x 250 ml), tørket over Na2S04, filtrert, rotasjonsfordampet og tørket, hvilket gir en brun, viskøs rest (123,5 g). Dette residuet ble oppløst i heksan og hurtigtørket på silika (2000 g). Kolonnen ble eluert med 1% EtOAc/heksan. Produktet ble oppsamlet, filtrert, rotasjonsfordampet og tørket i vakuum, hvilket gir produktet som en viskøs, gul olje (109,3 g, 252 mmol, 91%). 300 mg av den gule oljen ble ytterligere renset ved preparativ platekromatografi. Platene ble eluert med 15% etylacetat/heksan. Produktet ble oppsamlet, filtrert, rotasjonsfordampet og tørket i vakuum ved romtemperatur, hvilket gir det ønskede produkt som et voksaktig, hvitt faststoff, Sm.p. 76-80°C; <1>H NMR (DMSO-d6) 5 0,72 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,10-1,20 (m, 4H), 1,51 -1,60 (m, 2H), 2,67 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,04-7,22 (m, 6H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,4, 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,80-7,84 (m, 2H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H); IR (fast stoff) 2910, 1605, 1460, 1200 og 740 cm"<1>; massespektrum [ESI], m/z 434 (M+H)<+>;

Anal. beregnet for C31H31NO: C: 85,87, H: 7,21, N: 3,23,

Funnet: C: 85,43, H: 7,31, N: 3,14.

Trinn 5

6- H - benzvl- 3- pentvl- 1 H- indol- 2- vl)- 2- naftol.

Til en omrørt løsning av 1-benzyl-2-(6-metoksy-2-naftyl)-3-pentyl-1H-indolen (109,0 g, 251 mmol) i CH2CI2 (1000 ml) under N2 ved -78°C, ble det tilsatt BBr3 (1M i CH2CI2, 302 ml), dråpevis, i løpet av 1,5 timer. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 0°C og omrørt i 2,5 timer, deretter oppvarmet til romtemperatur. Etter totalt 5 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C og behandlet med vann (250 ml). Blandingen ble omrørt natten over, deretter rotasjonsfordampet til en rest. Residuet ble fordelt mellom EtOAc (1500 ml) og H20 (500 ml). Lagene ble ristet, separert, og det organiske laget ble vasket med H20 (2 x 250 ml), saltvann (2 x 250 ml), tørket over Na2S04, filtrert, rotasjonsfordampet og tørket i vakuum, hvilket gir en viskøs, sort "goo" (114 g). Residuet ble oppløst i CHCI3 og hurtigtørket på silika (2000 g). Kolonnen ble eluert med heksan og 8% EtOAc/heksan. Produktet ble oppsamlet, filtrert, rotasjonsfordampet og residuet utgnidd med heksan, deretter tørket, hvilket gir produktet som et gråhvitt, fast stoff (89,2 g, 213 mmol, 85%) med sm.p. 96-100°C. 400 mg av det rå, faste stoffet ble omkrystallisert fra heksan, hvilket gir ønsket produkt som et gråhvitt, fast stoff (311 mg) med sm.p. 97-100°C; <1>H NMR (DMSO-d6) 80,73 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,10-1,20 (m, 4H), 1,51 -1,60 (m, 2H), 2,67 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 5,29 (s, 2H), 6,82 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,04-7,20 (m, 7H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,59 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,73-7,78 (m, 3H); IR (fast stoff) 3380, 2920, 1610, 1200, 740 cm"<1>; massespektrum [ES], m/z 420 (M+H)<+>;

Anal. beregnet for C30H29NO: C: 85,88, H: 6,97, N: 3,34,

Funnet: C: 85,85, H: 7,10, N: 3,20.

Trinn 6

( f6-( 1 - benzvl- 3- pentvl- 1 H- indol- 2- vn- 2- naftvlloksv) acetonitril.

Til en løsning av 6-(1-benzyl-3-pentyl-1H-indol-2-yl)-2-naftol (19,245 g, 45,868 mmol) i aceton (200 ml) ved romtemperatur under N2, ble det tilsatt Cs2C03 (16,439 g, 50,455 mmol), fulgt av bromacetonitril (6,052 g, 50,455 mmol). Etter omrøring i 4,5 timer ble reaksjonen rotasjonsfordampet til en rest. Residuet ble fordelt mellom EtOAc (350 ml) og H20 (150 ml). Lagene ble ristet, separert, og det organiske laget vasket med H20 (2 x 80 ml), saltvann (2 x 80 ml), tørket over Na2S04, filtrert, rotasjonsfordampet og tørket, hvilket gir en viskøs, brun olje (20,664 g). Residuet ble tatt i CHCI3og hurtigtørket på silika (435 g). Kolonnen ble eluert med heksan og 8% EtOAc/heks. Produktet ble oppsamlet, filtrert, rotasjonsfordampet, utgnidd med heksan og tørket, hvilket gir produktet som et hvitt, fast stoff (18,78 g, 40,95 mmol, 89%) med sm.p. 111-113°C. 400 mg av råpro-duktet ble omkrystallisert fra MeOH, hvilket gir det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff (0,362 g) med sm.p. 109-112°C; <1>H NMR (DMSO-d6) 5 0,72 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,10-1,20 (m, 4H), 1,52-1,59 (m, 2H), 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 5,31 (s, 4H), 6,81 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,05-7,19 (m, 5H), 7,31 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 1,4, 8,2 Hz, 1H) 7,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,6 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 7,88-7,94 (m, 3H); IR (fast stoff) 2940, 1610, 1460 og 1200 cm"<1>; massespektrum [ESI], m/z 459 (M+H)<+>;

Anal. beregnet for C32H30N2O: C: 83,81, H: 6,59, N: 6,11,

Funnet: C: 83,93, H: 6,60, N: 6,05.

Trinn 7

Til en omrørt løsning av {[6-(1-benzyl-3-pentyl-1H-indol-2-yl)-2-naftyl]oksy}-acetonitrilet (87,0 g, 189,71 mmol) i DMF (900 ml) under N2, ble det tilsatt NaN3 (61,665 g, 948,54 mmol) og NH4CI (50,737 g, 948,54 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet mellom 95-100°C i 1,33 timer, deretter avkjølt. Reaksjonsblandingen ble rotasjonsfordampet til en rest og residuet fordelt mellom EtOAc (2000 ml) og 1 N HCI (600 ml). Lagene ble ristet, separert og det organiske laget vasket med 1 N HCI (2 x 300 ml), H20 (3 x 300 ml) og saltvann (2 x 300 ml), tørket over Na2S04, filtrert, rotasjonsfordampet og utgnidd med heksan, hvilket gir et gråhvitt, fast stoff (97,5 g). Produktet ble renset ved tilbakeløpsbehandling av det faste stoffet i dietyleter (2000 ml), inndampning til omtrent én liter og avkjøling. De faste stoffene ble oppsamlet og tørket i vakuum, hvilket gir produktet som et hvitt, fast stoff (77,4 g, 154,3 mmol, 81%) med spalning ved 111-114°C; <1>H NMR (DMSO-d6) 8 0,72 (t, J = 6,9 Hz, 3H) 1,10-1,20 (m, 4H), 1,50-1,60 (m, 2H), 2,67 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H), 5,62 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,02-7,20 (m, 5H), 7,30 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,5, 8,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,84-7,90 (m, 3H) 16,9 (s, 1H); IR (fast stoff) 2920, 2850, 1610, 1390, 1200, 860 og 750, cm<1>; massespektrum [ESI], m/z 502 (M+H)<+>;

Anal. beregnet for C32H31N50: C: 76,62, H: 6,23, N: 13,96,

Funnet: C: 76,43, H: 6,12, N: 14,19.

Eksempel 2

6-( 1 - benzvl- 3- pentvl- 1 H- indol- 2- vl)- 1 - brom- 2- naftvl- 1 H- tetraazol- 5- vlmetvleter eller 1 - benzvl- 2-[ 5- brom- 6- f 1 H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvn- 3- pentvl- 1 H-indol.

Trinn 1

2-( 6- hvdroksv- 2- naftvl)- 3- pentvl- 1 H- indol.

Til en omrørt løsning av 2-(6-metoksy-2-naftyl)-3-pentyl-1 H-indol (0,915 g, 2,66 mmol) i CH2CI2 (30 ml) avkjølt til -78 °C, ble det dråpevis tilsatt BBr3 (9,86 ml, 1,0 M i CH2CI2, 9,86 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperatur i 0,5 timer og deretter oppvarmet til romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med MeOH (~5 ml), fulgt av fortynning med H20 (20 ml) og EtOAc (200 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvann (20 ml) og deretter tørket (Na2S04). Etter inndamping ble residuet renset ved hjelp av et Biotage Flash 40-apparat (10 til 20% EtOAc:petroleter-gradient), hvilket gir produktet (0,677 g, 77%) som et skumaktig, fast stoff; <1>H NMR (DMSO-d6) 5 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,23-1,42 (m, 4H), 1,58-1,76 (m, 2H), 2,89 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 7,00 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06-7,19 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,2, 1H), 7,67 (d,J = 9,1 Hz, 1H), 7,74-7,88 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 11,14 (s, 1H); massespektrum [(+) ESI], m/z 330 (M + H)<+> og [(-)ESI], m/z 328 (M - H)".

Trinn 2

2-( 5- brom- 6- hvdroksv- 2- naftvl)- 3- pentvl- 1 H- indol.

Til en omrørt løsning av 2-(6-hydroksy-2-naftyl)-3-pentyl-1 H-indol (1,27 g, 3,85 mmol) i HOAc (25 ml) ved 0°C, ble det tilsatt KOAc (0,453 g, 4,62 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperatur i 10 min., og deretter ble en løsning av Br2 (0,218 ml, 4,24 mmol) i HOAc (5 ml) dråpevis tilsatt til den i løpet av en periode på -10 min. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med H20 (50 ml) og ekstrahert med EtOAc (200 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvann (20 ml) og deretter tørket (Na2S04). Etter inndamping ble residuet renset ved hjelp av et Biotage Flash 40-apparat (10 til 30% EtOAc:petroleter-gradient), hvilket gir produktet (0,782 g, 50%) som et fast stoff (ikke skillbar blanding av mono- og di-brom-substituerte analoger som ble separert i neste trinn); monobromert forbindelse: massespektrum [(-) ESI], m/z 406/408 (M - H)" og dibromert analog: massespektrum [(-) ESI], m/z 486 (M - H)'.

Trinn 3

( H - brom- 6-( 3- pentvl- 1 H- indol- 2- vl)- 2- naftvnoksv) acetonitril oa ( H - brom- 6-( 5- brom- 3- pentvl- 1H- indol- 2- vn- 2- naftvl1oksv) acetonitril.

Til en omrørt løsning av 2-(5-brom-6-hydroksy-2-naftyl)-3-pentyl-1 H-indol (0,740 g, 1,81 mmol) i aceton (20 ml) ved romtemperatur, ble det dråpevis tilsatt Cs2C03 (1,30 g, 3,98 mmol), fulgt av bromacetonitril (0,139 ml, 1,99 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperatur i 6 timer og deretter fortynnet med EtOAc (200 ml). Det organiske laget ble vasket med H20 (20 ml) og saltvann (20 ml) og deretter tørket (Na2S04). Etter inndamping ble residuet renset ved hjelp av et Biotage Flash 40-apparat (20% EtOAc:petroleter), hvilket gir produktet (0,315 g, 39%) som et skumaktig, fast stoff så vel som den dibromerte analogen (0,141 g, 15%); monobromert forbindelse: <1>H NMR (DMSO-d6) 8 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,22-1,42 (m, 4H), 1,60-1,74 (m, 2H), 2,93 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 5,46 (s, 2H), 7,02 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,10-8,28 (m, 3H), 11,31 (s, 1H); massespektrum [(-) ESI], m/z 445/447 (M - H)" og dibromert analog: <1>H NMR (DMSO-d6) 8 0,81 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 1,21-1,40 (m, 4H), 1,57-I, 73 (m, 2H), 2,92 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,46 (s, 2H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,59 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,12-8,31 (m, 3H), II, 50 (s, 1H); massespektrum [(-) ESI], m/z 525 (M - H)'.

Trinn 4

( r6-( 1 - benzvl- 3- pentvl- 1 H- indol- 2- vl)- 1 - brom- 2- naftvlloksv) acetonitril.

Til en omrørt løsning av {[1-brom-6-(3-pentyl-1H-indol-2-yl)-2-naftyl]oksy}-acetonitril (0,135 g, 0,257 mmol) i THF (5 ml) ved 0°C, ble det tilsatt KOt-Bu (0,032 g, 0,283 mmol), fulgt av BnBr (0,019 ml, 0,308 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og latt omrøres i 24 timer. Etter denne tid ble reaksjonsblandingen behandlet med 1 N HCI (~ 2 ml). Den resulterende løsning ble fortynnet med EtOAc (100 ml). Det organiske laget ble vasket med 1 N HCI (10 ml), mettet, vandig NaHC03 (10 ml) og saltvann (10 ml) og deretter tørket (MgS04). Etter inndamping ble residuet renset ved preparativ platekromatografi (20% EtOAc:petroleter), hvilket gir produktet (0,105 g, 56%) som et fast stoff; <1>H NMR (DMSO-de) 8 0,73 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,09-1,23 (m, 4H), 1,47-1,63 (m, 2H), 2,70 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 5,34 (s, 2H), 5,46 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,04-7,23 (m, 5H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62-7,73 (m, 3H), 8,02 (s, 1H), 8,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 9,2 Hz, 1H); massespektrum [(+) ESI], m/z 537/539 (M +

H)<+>.

Trinn 5

6-( 1 - benzvl- 3- pentvl- 1 H- indol- 2- vl)- 1 - brom- 2- naftvl- 1 H- tetraazol- 5- vlmetvleter eller 1- benzvl- 2- r5- brom- 6-( 1 H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvll- 3- pentvl- 1 H-indol.

Til en omrørt løsning av {[6-(1-benzyl-3-pentyl-1H-indol-2-yl)-1-brom-2-naftyl]oksy}acetonitril (0,101 g, 0,188 mmol) i DMF (7 ml) ved romtemperatur, ble det tilsatt NaN3 (0,061 g, 0,940 mmol), fulgt av NH4CI (0,050 g, 0,940 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°C i 2 timer. Etter denne tid ble den inndampet og fortynnet med 2 N HCI (~ 5 ml). Denne blandingen ble omrørt ved rt i 2 timer og deretter ekstrahert med EtOAc (100 ml). Det organiske laget ble vasket med 2 N HCI (10 ml) og saltvann (10 ml) og deretter tørket (MgS04). Den resulterende løsning ble inndampet, hvilket gir produktet (0,065 g, 60%) som et gult skum, sm.p. >70°C (spaltn.); <1>H NMR (DMSO-d6) 8 0,72 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,09-1,20 (m, 4H), 1,50-1,59 (m, 2H), 2,68 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 5,32 (s, 2H), 5,71 (s, 2H), 6,77-6,81 (m, 2H), 7,07 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10-7,18 (m, 4H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58-7,64 (m, 2H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 15,90-17,70 (bs, 1H); IR (ren) 3030, 2950, 2925, 2855, 1600, 1565, 1495, 1475, 1465, 1455, 1405, 1330, 1270, 1745, 1195, 1145, 1050, 1030, 1020, 975, 920, 895, 830, 800, 740, 700 og 675 cm"<1>; massespektrum [(-) ESI], m/z 578 (M - H)";

Anal. beregnet for C32H3oBrN50-1,5H20: C: 63,26, H: 5,47, N: 11,53,

Funnet: C: 63,16, H: 5,11, N: 11,33.

Eksempel 3

1 - metvl- 3- pentvl- 2-[ 6-( 1 H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvn- 1 H- indol.

Trinn 1

( f6-( 3- pentvl- 1H- indol- 2- vn- 2- naftvl1oksv) acetonitril.

Tittelforbindelsen ble fremstilt som et fast stoff (0,633 g, 84%) av 2-(6-hydroksy-2-naftyl)-3-pentyl-1 H-indol ved anvendelse av metoden fra trinn 3 i eksempel 2; <1>H NMR (DMSO-d6) 5 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,24-1,42 (m, 4H), 1,60-1,75 (m, 2H), 2,93 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 5,33 (s, 2H), 7,02 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28-7,41 (m, 2H), 7,52-7,62 (m, 2H), 7,80 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 11,23 (s, 1H); massespektrum [(-) ESI], m/z 367 (M - H)\

Trinn 2

( rø- M - metvl- 3- pentvl- 1 H- indol- 2- vD- 2- naftvnoksv) acetonitril.

Tittelforbindelsen ble fremstilt som et fast stoff (0,412 g, 83%) av {[6-(3-pentyl-1H-indol-2-yl)-2-naftyl]oksy}acetonitril ved anvendelse av Mel og fremgangsmåten fra trinn 4 i eksempel 2; <1>H NMR (DMSO-d6) 8 0,74 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,07-1,27 (m, 4H), 1,47-1,65 (m, 2H), 2,68 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,59 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 7,08 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 1,5, 9,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,53-7,66 (m, 3H), 7,92-8,08 (m, 3H); massespektrum [(+) ESI], m/z 383 (M + H)<+>.

Trinn 3

1 - metvl- 3- pentvl- 2- r6-( 1 H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvll- 1 H- indol.

Tittelforbindelsen ble fremstilt som et "It." gyldenbrunt, fast stoff (0,311 g, 74%) av {[6-(1-metyl-3-pentyl-1H-indol-2-yl)-2-naftyl]oksy}acetonitril ved anvendelse av fremgangsmåten fra trinn 5 i eksempel 2, sm.p. 120-122°C; <1>H NMR (DMSO-de) 5 0,73 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,09-1,24 (m, 4H), 1,48-1,60 (m, 2H), 2,66 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 5,65 (s, 2H), 7,06 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 -7,62 (m, 3H), 7,91-8,01 (m, 3H), 15,08-17,10 (bs, 1H); IR (ren) 3130, 3040, 2950, 2930, 2890, 2860, 2795, 1625, 1605, 1565, 1500, 1485, 1470, 1440, 1430, 1390, 1360, 1340, 1325, 1265, 1230, 1220, 1200, 1170, 1135, 1100, 1045, 1035, 1015, 965, 930, 905, 845, 830, 785, 740, 705 og 680 cm"<1>; massespektrum [(+) APCI], m/z 426 (M

Anal. beregnet for C26H27N5O: C: 73,39, H: 6,40, N: 16,46,

Funnet: C: 73,08, H: 6,57, N: 16,45.

Eksempel 4

2- f5- brom- 6-( 1 H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvll- 1 - metvl- 3- pentvl- 1 H- indol eller 1 - brom- 6-( 1 - metvl- 3- pentvl- 1 H- indol- 2- vl)- 2- naftvl- 1 H- tetraazol- 5- vlmetvleter.

Trinn 1

( r6-( 1 - metvl- 3- pentvl- 1 H- indol- 2- vl)- 1 - brom- 2- naftvnoksv) acetonitril.

Tittelforbindelsen ble fremstilt som et fast stoff (0,111 g, 69%) av {[1-brom-6-(3-pentyl-1H-indol-2-yl)-2-naftyl]oksy}acetonitril ved anvendelse av Mel og fremgangsmåten fra trinn 4 i eksempel 2; <1>H NMR (DMSO-d6) 8 0,73 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,08-1,26 (m, 4H), 1,47-1,62 (m, 2H), 2,69 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 5,48 (s, 2H), 7,09 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68-7,80 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,9 Hz, 1H); massespektrum [(+) ESI], m/z 461/463 (M + H)<+>.

Trinn 2

2- f5- brom- 6-( 1 H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvll- 1 - metvl- 3- pentvl- 1 H- indol eller 1 - brom- 6- f 1 - metvl- 3- pentvl- 1 H- indol- 2- vD- 2- naftvl- 1 H- tetraazol- 5- vlmetvleter.

Tittelforbindelsen ble fremstilt som et "It." brunt, fast stoff (0,070 g, 61%) av {[6-(1 -metyl-3-pentyl-1 H-indol-2-yl)-1 -brom-2-naftyl]oksy}acetonitril ved anvendelse av fremgangsmåten fra trinn 5 i eksempel 2, sm.p. >125°C (spaltn.); <1>H NMR (DMSO-de) 8 0,73 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,11-1,21 (m, 4H), 1,50-1,57 (m, 2H), 2,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,59 (s, 3H), 5,60 (s, 2H), 7,07 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 15,95-17,95 (bs, 1H); IR (ren) 3050, 2950, 2920, 2855, 1600, 1565, 1475,

1470, 1405, 1365, 1330, 1270, 1245, 1185, 1160, 1150, 1135, 1100, 1055, 1020, 975, 915, 895, 825, 800, 765, 740, 700 og 670 cm'<1>; massespektrum [(-) ESI], m/z 502 (M - H)';

Anal. beregnet for C26H26BrN50-1,25H20: C: 59,26, H: 5,45, N: 13,29,

Funnet: C: 58,89, H: 5,07, N: 12,83.

Eksempel 5

1 - acetvl- 3- pentvl- 2- r6-( 1 H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvll- 1 H- indol.

Trinn 1

( rø- d - acetvl- 3- pentvl- 1 H- indol- 2- vn- 2- naftvnoksv) acetonitril.

Til en omrørt løsning av {[6-(3-pentyl-1H-indol-2-yl)-2-naftyl]oksy}acetonitril (0,300 g, 0,814 mmol) i Ac20 (3 ml, 3,18 mmol) ved romtemperatur, ble det tilsatt en katalytisk mengde av CSA (0,019 g, 0,0814 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70°C i 18 timer og ved hjelp av TLC ble reaksjonen omtrent halvt fullført. Ytterligere 19 mg CSA ble tilsatt og holdt ved 70°C i ytterligere 24 timer. Etter denne tid ble reaksjonsblandingen behandlet med 1 N HCI (~ 2 ml). Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtOAc (100 ml). Det organiske laget ble vasket med 1 N HCI (10 ml), mettet, vandig NaHC03 (10 ml) og saltvann (10 ml) og deretter tørket (MgS04). Etter inndamping ble residuet renset ved hjelp av et Biotage Flash 40-apparat (10 til 20% EtOAc:petroleter-gradient), hvilket gir produktet (0,164 g, 49%) som et fast stoff; <1>H NMR (DMSO-d6) 8 0,73 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,03-1,23 (m, 4H), 1,47-1,61 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 3,24-3,42 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 7,27-7,43 (m, 3H), 7,52-7,70 (m, 3H), 7,94-8,08 (m, 3H), 8,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H); massespektrum [(+) ESI], m/z 411 (M + H)<+>, 433 (M + Na)<+>.

Trinn 2

1 - acetvl- 3- pentvl- 2- r6-( 1 H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvl1- 1 H- indol.

Tittelforbindelsen ble fremstilt som et gult, skumaktig, fast stoff (0,097 g, 56%) av {[6-(1-acetyl-3-pentyl-1H-indol-2-yl)-2-naftyl]oksy}acetonitril ved anvendelse av fremgangsmåten fra trinn 5 i eksempel 2, sm.p. >95°C (spaltn.); <1>H NMR (DMSO-d6)80,71 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,08-1,19 (m, 4H), 1,47-1,56 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 2,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,29-7,38 (m, 3H), 7,52 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,92-7,98 (m, 3H), 8,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 14,75-17,75 (bs, 1H); IR (ren) 3050, 2955, 2925, 2860, 1695, 1630, 1610, 1575, 1500, 1475, 1455, 1370, 1335, 1305, 1265, 1240, 1200, 1170, 1155, 1130, 1100, 1060, 1025, 950, 920, 900, 865, 810, 750, 700 og 675 cm'<1>; massespektrum [(+) ESI], m/z 454 (M + H)<+>;

Anal. beregnet for C27H27N5O2-2,0H2O: C: 66,24, H: 6,38, N: 14,30,

Funnet: C: 65,85, H: 5,76, N: 13,53.

Eksempel 6

1 - acetvl- 2- r5- brom- 6-( 1 H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvn- 3- pentvl- 1 H- indol.

Trinn 1

( rø- M - acetvl- 3- pentvl- 1 H- indol- 2- vl)- 1 - brom- 2- naftvl1oksv) acetonitril.

Tittelforbindelsen ble fremstilt som et fast stoff (0,093 g, 31%) av {[1-brom-6-(3-pentyl-1 H-indol-2-yl)-2-naftyl]oksy}acetonitril ved anvendelse av fremgangsmåten fra trinn 1 i eksempel 5; <1>H NMR (DMSO-d6) 5 0,72 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,07-1,21 (m, 4H), 1,48-1,59 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,42-2,57 (m, 2H), 5,48 (s, 2H), 7,27-7,46 (m, 2H), 7,63-7,80 (m, 3H), 8,13 (s, 1H), 8,15-8,36 (m, 3H); massespektrum [(+) ESI], m/z 489/491 (M + H)<+>, 511/513 (M + Na)<+>.

Trinn 2

1 - acetvl- 2- r5- brom- 6-( 1 H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvl1- 3- pentvl- 1 H- indol.

Tittelforbindelsen ble fremstilt som et lysegult skum (0,028 g, 29%) av {[6-(1-acetyl-3-pentyl-1 H-indol-2-yl)-1-brom-2-naftyl]oksy}acetonitril ved anvendelse av fremgangsmåten fra trinn 5 i eksempel 2, sm.p. >79°C (spaltn.); <1>H NMR (DMSO-de) 5 0,71 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,08-1,18 (m, 4H), 1,48-1,56 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 2,48-2,56 (m, 2H), 5,73 (s, 2H), 7,32 (td, J = 1,1, 7,5 Hz, 1H), 7,37 (td, J = 1,2, 7,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 1,7, 8,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 14,75-17,75 (bs, 1H); IR (ren) 3140, 3050, 2950, 2920, 2860, 2630, 1695, 1630, 1600, 1570, 1475, 1450, 1370, 1340, 1300, 1270, 1245, 1205, 1195, 1140, 1095, 1045, 1020, 980, 915, 900, 875, 830, 805, 750, 700 og 670 cm'<1>; massespektrum [(+) ESI], m/z 532/534 (M + H)<+>;

Anal. beregnet for CayHaeBrNsOa-I.OHaO: C: 58,92, H: 5,13, N: 12,72,

Funnet: C: 58,74, H: 4,76, N: 12,21.

Eksempel 7

3- pentvl- 2- r6-( 1H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvl1- 1- f2-( trifluormetvl) benzvl1-1 H- indol.

Trinn 1

( f6-( 3- pentvl- 1- r2-( trifluormetvl) benzvll- 1H- indol- 2- vl)- 2- naftvnoksv) acetonitril.

Tittelforbindelsen ble fremstilt som et fast stoff (0,147 g, 34%) av {[6-(3-pentyl-1 H-indol-2-yl)-2-naftyl]oksy}acetonitril ved anvendelse av 2-trifluormetyl-benzylbromid og fremgangsmåten fra trinn 4 i eksempel 2; <1>H NMR (DMSO-d6) 5 0,72 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,08-1,29 (m, 4H), 1,51 -1,67 (m, 2H), 2,71 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 6,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,08-7,21 (m, 2H), 7,23-7,32 (m, 2H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,63-7,75 (m, 2H), 7,83-7,92 (m, 3H); massespektrum [(+) ESI], m/z 527 (M + H)<+>.

Trinn 2

3- pentvl- 2- r6-( 1H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvn- 1- r2- ftrifluormetvl) benzvll-1 H- indol.

Tittelforbindelsen ble fremstilt som et "It." brunt/gyldenbrunt, fast stoff (0,097 g, 66%) av {[6-(3-pentyl-1-[2-(trifluormetyl)benzyl]-1H-indol-2-yl)-2-naftyl]-oksyjacetonitril ved anvendelse av fremgangsmåten fra trinn 5 i eksempel 2, sm.p.

>100°C (spaltn.); <1>H NMR (DMSO-d6) 8 0,73 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,11-1,27 (m, 4H), 1,53-1,63 (m, 2H), 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 5,46 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,09-7,17 (m, 2H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,79-7,85 (m, 3H), 16,15-17,50 (bs, 1H); IR (ren) 3040, 2950, 2930, 2860, 1630, 1605, 1570, 1480, 1460, 1445, 1390, 1340, 1310, 1255, 1230, 1205, 1165, 1120, 1060, 1035, 930, 900, 865, 805, 775, 745, 725 og 660 cm"<1>; massespektrum [(-) ESI], m/z 568 (M - H)";

Anal. beregnet for C33H3oF3N50-0,5H20: C: 68,50, H: 5,40, N: 12,10,

Funnet: C: 68,63, H: 5,34, N: 11,87.

Eksempel 8

2- r5- brom- 6-( 1 H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvl1- 3- pentvl- 1 - f2-( trif luor-metvl) benzvl1- 1 H- indol.

Trinn 1

( f6-( 3- pentvl- 1 - f2-( trifluormetvnbenzvn- 1 H- indol- 2- vn- 1 - brom- 2- naftvll-oksvlacetonitril.

Tittelforbindelsen ble fremstilt som et fast stoff (0,053 g, 14%) av {[1-brom-6-(3-pentyl-1H-indol-2-yl)-2-naftyl]oksy}acetonitril ved anvendelse av 2-trifluor-metylbenzylbromid og fremgangsmåten fra trinn 4 i eksempel 2; <1>H NMR (DMSO-d6) 8 0,72 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,11 -1,22 (m, 4H), 1,54-1,62 (m, 2H), 2,71 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,11-7,20 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 1,7, 8,9 Hz, 1H), 7,63-7,68 (m, 2H), 7,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H).

Trinn 2

2- r5- brom- 6-( 1H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvll- 3- pentvl- 1- r2-( trifluormetvl) benzvll- 1 H- indol.

Tittelforbindelsen ble fremstilt som et gult skum (0,013 g, 25%) av {[6-(3-pentyl-1 -[2-(trifluormetyl)benzyl]-1 H-indol-2-yl)-1 -brom-2-naftyl]oksy}acetonitril ved anvendelse av fremgangsmåten fra trinn 5 i eksempel 2, sm.p. >85°C (spaltn.); <1>H NMR (DMSO-de) 8 0,73 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,10-1,23 (m, 4H), 1,54-1,62 (m, 2H), 2,70 (t, J = 7,33 Hz, 2H), 5,47 (s, 2H), 5,70 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11-7,18 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 1,5, 8,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65-7,70 (m, 2H), 7,91 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 15,75-17,85 (bs, 1H); IR (ren) 3050, 2950, 2920, 2855, 1600, 1565, 1475, 1460, 1415, 1355, 1335, 1310, 1270, 1245, 1195, 1160, 1115, 1075, 1060, 1035, 970, 925, 895, 830, 795, 770, 740 og 650 cm"<1>; massespektrum [(+) ESI], m/z 648 (M + H)<+ >og [(-)ESI], m/z 646 (M - H)";

Anal. beregnet for CaaHagBrFgNsO-S.SHgO: C: 55,99, H: 5,07; N, 9,89,

Funnet: C: 56,14, H: 4,36; N, 9,44.

Eksempel 9

1 -( 4- tert- butvlbenzvl)- 3- pentvl- 2- r6-( 1 H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvl1- 1 H-indol.

Trinn 1

|[ 6-( 1 - r4- tert- butvlbenzvn- 3- pentvl- 1 H- indol- 2- vn- 2- naftvnoksv) acetonitril.

Tittelforbindelsen ble fremstilt som et fast stoff (0,191 g, 46%) av {[6-(3-pentyl-1 H-indol-2-yl)-2-naftyl]oksy}acetonitril ved anvendelse av 4-tert-butyl-benzylbromid og fremgangsmåten fra trinn 4 i eksempel 2; <1>H NMR (DMSO-d6) 8 0,73 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,08-1,27 (m, 4H), 1,17 (s, 9H), 1,48-1,65 (m, 2H), 2,69 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,52 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,05-7,14 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 1,4, 9,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,4, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58-7,67 (m, 2H), 7,90-8,00 (m, 3H); massespektrum [(+) ESI], m/z 515 (M + H)<+>, 537 (M + Na)<+> og [(-) ESI], m/z 513 (M - H)".

Trinn 2

1 - r4- tert- butvlbenzvl)- 3- pentvl- 2- r6- n H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvn- 1 H-indol.

Tittelforbindelsen ble fremstilt som et gult, skumaktig, fast stoff (0,144 g, 73%) av {[6-(1 -[4-tert-butylbenzyl]-3-pentyl-1 H-indol-2-yl)-2-naftyl]oksy}acetonitril ved anvendelse av fremgangsmåten fra trinn 5 i eksempel 2, sm.p. >95°C (spaltn.); <1>H NMR (DMSO-d6) 8 0,73 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,12-1,20 (m, 4H), 1,16 (s, 9H), 1,52-1,58 (m, 2H), 2,67 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 5,26 (s, 2H), 5,60 (t, 2H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 2,3, 9,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 1,2, 8,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,87-7,92 (m, 3H), 14,75-17,75 (bs, 1H); IR (ren) 3060, 2950, 2925, 2850, 1630, 1605, 1565, 1515, 1500, 1480, 1465, 1445, 1410, 1395, 1365, 1345, 1305, 1270, 1235, 1200, 1170, 1130, 1105, 1030, 1010, 965, 930, 900, 855, 810, 740 og 670 cm"<1>; massespektrum [(-) ESI], m/z 556 (M - H)";

Anal. beregnet for C36H39N5O-0,75H2O: C: 75,69, H: 7,15, N: 12,26,

Funnet: C: 75,84, H: 6,92, N: 12,30.

Eksempel 10

2- r5- brom- 6-( 1H- tetraazol- 5- vlmetoksv)- 2- naftvll- 1-( 4- tert- butvlbenzvn- 3-pentvl- 1 H- indol.

Trinn 1

( rø- M - r- 4- tert- butvlbenzvl1- 3- pentvl- 1 H- indol- 2- vn- 1 - brom- 2- naftvlloksv)-acetonitril.

Tittelforbindelsen ble fremstilt som et fast stoff (0,070 g, 19%) av {[1-brom-6-(3-pentyl-1 H-indol-2-yl)-2-naftyl]oksy}acetonitril ved anvendelse av 4-tert-butyl-benzylbromid og fremgangsmåten fra trinn 4 i eksempel 2; <1>H NMR (DMSO-de) 8 0,73 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,06-1,30 (m, 4H), 1,15 (s, 9H), 1,48-1,63 (m, 2H), 2,69 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05-7,17 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H); massespektrum [(+) ESI], m/z 593/595 (M + H)<+>.

Trinn 2

2- r5- brorn- 6-( 1H- tetraazol- 5- vlmetoksv^- 2- naftvn- 1-( 4- tert- butvlbenzvl)- 3-pentvl- 1 H- indol.

Tittelforbindelsen ble fremstilt som et gult skum (0,042 g, 56%) av {[6-(1-[-4-tert-butylbenzyl]-3-pentyl-1 H-indol-2-yl)-1-brom-2-naftyl]oksy}acetonitril ved anvendelse av fremgangsmåten fra trinn 5 i eksempel 2, sm.p. >90°C (spaltn.); <1>H NMR (DMSO-de) 6 0,72 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,11-1,18 (m, 4H), 1,15 (s, 9H), 1,52-1,58 (m, 2H), 2,68 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,72 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,7, 8,9 Hz 1H), 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 14,85-17,55 (bs, 1H); IR (ren) 3130, 3055, 2960, 2925, 2855, 2620, 1600, 1565, 1515, 1480, 1465, 1445, 1410, 1395, 1365, 1330, 1305, 1270, 1245, 1195, 1145, 1105, 1050, 1015, 975, 920, 895, 825, 800, 760, 740, 700 og 665 cm"<1>; massespektrum [(-) ESI], m/z 634/636 (M - H)';

Anal. beregnet for C36H38BrN50-1,25H20: C: 65,60, H: 6,19, N: 10,62,

Funnet: C: 65,49, H: 5,92, N: 10,29.

Eksempel 11

f n - brom- 6- M - metvl- 3- pentvl- 1 H- indol- 2- vl)- 2- naftvlloksv) eddiksvre.

Trinn 1

( ri- brom- 6-( 3- pentvl- 1H- indol- 2- vn- 2- naftvnoksv) eddiksvre- metvlester.

Tittelforbindelsen ble fremstilt som et fast stoff (0,410 g, 58%) av 2-(5-brom-6-hydroksy-2-naftyl)-3-pentyl-1 H-indol ved anvendelse av metylbromacetat og fremgangsmåten fra trinn 3 i eksempel 2; <1>H NMR (DMSO-d6) 5 0,82 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,27-1,39 (m, 4H), 1,64-1,74 (m, 2H), 2,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,73 (s,

3H), 5,12 (s, 2H), 7,02 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9,2 Hz, 1 H),7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 11,26 (s, 1H); massespektrum [(+) ESI], m/z 480/482 (M + H)<+> og [(-) ESI], m/z 478/480

(M - H)'.

Trinn 2

IM - brom- 6-( 1 - metvl- 3- pentvl- 1 H- indol- 2- vl)- 2- naftvnoksv) eddiksvre.

Til en omrørt løsning av {[1-brom-6-(3-pentyl-1H-indol-2-yl)-2-naftyl]oksy}-eddiksyre-metylester (0,410 g, 0,853 mmol) i THF (20 ml) ved 0°C, ble det tilsatt KOt-Bu (0,105 g, 0,938 mmol), fulgt av Mel (0,064 ml, 1,02 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og latt omrøres i 1 time. Det fremkom ved hjelp av TLC og MS at alle utgangsmaterialet var borte; imidlertid var to polare syrer (én N-Me og én N-H) blitt dannet på grunn av hydrolyse i disse basiske be-tingelser. Etter inndamping ble residuet tatt opp i DMF (20 ml). Tilsatt NaH (0,075 g, 60% i vekt., 1,88 mmol), fulgt av overskudd av Mel, for å omdanne alle mellomprodukter til én syre (N-Me). Etter 1 time ble reaksjonsblandingen inndampet og deretter fortynnet med EtOAc (200 ml) og 1 N HCI (20 ml). Det organiske laget ble vasket med H20 (20 ml) og saltvann (20 ml) og deretter tørket (Na2S04). Etter inndamping ble residuet renset ved preparativ platekromatografi (10% MeOH:CHCI3), hvilket gir produktet (0,232 g, 57%) som et gulaktig-oransje, skumaktig, fast stoff, sm.p. >73°C (spaltn.); <1>H NMR (DMSO-d6) 8 0,73 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,11 -1,20 (m, 4H), 1,50-1,58 (m, 2H), 2,66 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 4,93 (s, 2H), 7,07 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,42-7,48 (m, 2H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 1,7, 8,7 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 11,95-14,75 (bs, 1H); IR (ren) 3050, 2955, 2925, 2850, 1725, 1670, 1600, 1480, 1470, 1430, 1370, 1325, 1275, 1220, 1190, 1145, 1095, 1015, 980, 925, 895, 830, 800, 765, 735, 700 og 665 cm"<1>; massespektrum [(+) ESI], m/z 480/482 (M + H)<+>;

Anal. beregnet for C26H26BrNO3-0,5H2O: C: 63,81, H: 5,56, N: 2,86,

Funnet: C: 63,67, H: 5,30, N: 2,77.

Claims

1. Forbindelse med formel I: hvor: Ri og P»2 er hver, uavhengig, hydrogen eller alkyl med 1-3 karbonatomer; R3 og R4 er hver, uavhengig, hydrogen, alkyl med 1-3 karbonatomer eller halogen; R5 er hydrogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer; R6 er hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, benzyl substituert med R8, (4-tert- butyl)benzyl eller alkanoyl med 1 -6 karbonatomer; R7 er hydrogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer; n erO; A er COOH eller en syre-etterligner valgt fra tetraazol, SO3H, PO3H2, tetronsyre, hvor R13 er Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, -CH2-(C3-C6 cykloalkyl), C3-C6 cykloalkenyl, -CH2-(C3-C6 cykloalkenyl), C6-Ci4 aryl, -Ci-C6 alkyl-C6-Cu aryl eller er heteroarylgrupper eller -CrC6 alkyl-heteroaryl hvor heteroaryl inneholder 1-9 karbonatomer og 1-4 atomer uavhengig valgt fra O, N og S; og R8 er hydrogen, C1-C3 alkyl eller Ci-C3 perfluoralkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, som har formelen: hvor Rl R2i R3, R4, R5, Re, R7> A, n og R8 er som definert i krav 1, eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvor R, er hydrogen.

4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvor R2 er hydrogen.

5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor R3 er brom.

6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor R3 er hydrogen.

7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, hvor R4 er hydrogen.

8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, hvor R5 er pentyl.

9. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8, hvor R6 er valgt fra benzyl, metyl, acyl, (2-trifluormetyl)benzyl eller (4-tert-butyl)benzyl.

10. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9, hvor R7 er hydrogen.

11. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11, hvor A er C02H eller tetrazol.

12. Forbindelse ifølge krav 1, som har formelen: hvor: Ri er hydrogen eller alkyl med 1 -3 karbonatomer; R3 er hydrogen, alkyl med 1-3 karbonatomer eller halogen; R4 er hydrogen, alkyl med 1-3 karbonatomer eller halogen; R5 er hydrogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer; R6 er hydrogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer, benzyl substituert med R8 eller alkanoyl med 1-6 karbonatomer; A er COOH eller tetraazol; og R8 er hydrogen, C1-C3 alkyl eller C1-C3 perfluoralkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

13. Forbindelse ifølge krav 1, som er 1 -benzyl-3-pentyl-2-[6-(1 H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

14. Forbindelse ifølge krav 1, som er 6-(1 -benzyl-3-pentyl-1 H-indol-2-yl)-1 - brom-2-naftyl-1 H-tetraazol-5-ylmetyleter eller 1-benzyl-2-[5-brom-6-(1 H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-3-pentyl-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

15. Forbindelse ifølge krav 1, som er 1 -metyl-3-pentyl-2-[6-(1 H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

16. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-[5-brom-6-(1 H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-1-metyl-3-pentyl-1 H-indol eller 1-brom-6-(1-metyl-3-pentyl-1 H-indol-2-yl)-2-naftyl-1 H-tetraazol-5-ylmetyleter, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

17. Forbindelse ifølge krav 1, som er 1 -acetyl-3-pentyl-2-[6-(1 H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

18. Forbindelse ifølge krav 1, som er 1 -acetyl-2-[5-brom-6-(1 H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-3-pentyl-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

19. Forbindelse ifølge krav 1, som er 3-pentyl-2-[6-(1 H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-1-[2-(trifluormetyl)benzyl]-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

20. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-[5-brom-6-(1 H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-3-pentyl-1-[2-(trifluormetyl)benzyl]-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

21. Forbindelse ifølge krav 1, som er 1 -(4-tert-butylbenzyl)-3-pentyl-2-[6-(1 H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

22. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-[5-brom-6-(1 H-tetraazol-5-ylmetoksy)-2-naftyl]-1-(4-tert-butylbenzyl)-3-pentyl-1 H-indol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

23. Forbindelse ifølge krav 1, som er {[1 -brom-6-(1 -metyl-3-pentyl-1 H-indol-2-yl)-2-naftyl]oksy}eddiksyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

24. Farmasøytisk preparat som omfatter en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 23, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel eller bærer.

25. Forbindelse som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 23, for anvendelse som et medikament.

26. Anvendelse av en forbindelse som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 23, ved fremstilling av et medikament for behandling av trombose eller fibrinolytisk svekkelse hos et pattedyr.

27. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen hvor R, Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7 og n er som definert i krav 1, som omfatter (a) å hydrolysere en forbindelse med formelen hvor X er CN, COHalogen, COORi2> CONR13Ri4, hvor Ri2 er valgt fra d- til C6-alkyl, CO(Ci- til C6-alkyl), benzyl eventuelt substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, fenyl, halogen, trifluormetyl og trifluormetoksy og fenyl eventuelt substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra Ci-C6-alkyl, CrC6-alkoksy, fenyl, halogen, trifluormetyl og trifluormetoksy; R13 og R14, uavhengig, er valgt fra d- til C6-alkyl, Cr til C6-alkoksy, hydrogen, CO(Ci- til C6-alkyl), benzyl eventuelt substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra Ci-C6-alkyl, CrC6-alkoksy, fenyl, halogen, trifluormetyl og trifluormetoksy og fenyl eventuelt substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra Ci-C6-alkyl, CrC6-alkoksy, fenyl, halogen, trifluormetyl og trifluormetoksy; eller (b) å omdanne en forbindelse med formel (2) til en farmasøytisk akseptabel baseaddisjonssalt derav; eller (c) å oppløse en isomer-blanding av forbindelser med formel (2) for å isolere en enantiomer av en forbindelse med formel (2), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

28. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen hvor Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7 og n er som definert i krav 1, som omfatter (a) å omsette en forbindelse med formelen med et azid; eller (b) å omdanne en forbindelse med formel (3) til et farmasøytisk akseptabelt baseaddisjonssalt derav; eller (c) å oppløse en isomer-blanding av forbindelser med formel (3) for å isolere en enantiomer av en forbindelse med formel (3), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.