EA009696B1 - Замещенные нафтилиндольные производные в качестве ингибиторов ингибитора активатора плазминогена типа 1 (pai-1) - Google Patents

Замещенные нафтилиндольные производные в качестве ингибиторов ингибитора активатора плазминогена типа 1 (pai-1) Download PDF

Info

Publication number
EA009696B1
EA009696B1 EA200400054A EA200400054A EA009696B1 EA 009696 B1 EA009696 B1 EA 009696B1 EA 200400054 A EA200400054 A EA 200400054A EA 200400054 A EA200400054 A EA 200400054A EA 009696 B1 EA009696 B1 EA 009696B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
carbon atoms
compound according
pharmaceutically acceptable
alkyl
pentyl
Prior art date
Application number
EA200400054A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400054A1 (ru
Inventor
Скотт Кристиан Мэйер
Эрик Гаулд Гандерсен
Хассан Махмуд Элокдах
Дэвид Лерой Крэндэлл
Original Assignee
Уайт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Уайт filed Critical Уайт
Publication of EA200400054A1 publication Critical patent/EA200400054A1/ru
Publication of EA009696B1 publication Critical patent/EA009696B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение обеспечивает соединения, ингибирующие PAI-1, формулы (I), в которой R, R, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, содержащий 1-3 атома углерода; Rи R, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, содержащий 1-3 атома углерода, или галоген; Rпредставляет собой водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода; Rпредставляет собой водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или бензил, необязательно замещенный алкилом, содержащим 1-4 атома углерода, или перфторалкилом, содержащим 1-3 атома углерода; Rпредставляет собой водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода; n представляет собой целое число, имеющее значение 0-6; А представляет собой СООН или имитирующее кислоту соединение, выбранное из тетразола, SOH, РОН, тетроновой кислоты или группы формулгде Rпредставляет собой C-Салкил, С-Салкенил, С-Сциклоалкил, -СН-(С-Сциклоалкил), С-Сциклоалкенил, -СН-(С-Сциклоалкенил), необязательно замещенную арильную или гетероарильную группу или необязательно замещенный С-Салкиларил или С-Салкилгетероарил; или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры; а также фармацевтические композиции и способы лечения с использованием таких композиций.

Description

Данное изобретение относится к композиции и применению замещенных нафтилиндольных производных в качестве ингибиторов ингибитора-1 активатора плазминогена (ΡΑΙ-1) и в качестве терапевтических композиций для лечения состояний, связанных с фибринолитическими нарушениями, такими как глубокий тромбофлебит и коронарное заболевание сердца, и фиброзом легких, а также к способам их получения.
Ингибитор-1 активатора плазминогена (ΡΑΙ-1) является основным регуляторным компонентом системы плазминогена-плазмина. ΡΑΙ-1 является основным физиологическим ингибитором как активатора плазминогена тканевого типа (!ΡΑ), так и активатора плазминогена урокиназного типа (иРА). Повышенные уровни содержания в плазме ΡΑΙ-1 связывали с проявлениями тромбоза, как было показано в экспериментах с использованием животных (КпзйпатигЦ, Βίοοά, 69, 798 (1987); КеШу, ΑγΙογϊο8ο1ογο8Ϊ8 апд ТйготЬо818, 11, 1276 (1991); СаттеРе!, .ΙοιιγπβΙ οΐ' Сйтса1 1пуе8й§а1:юп, 92, 2756 (1993)) и в клинических исследованиях (Ρούπι, ΕΦτίηο^δίδ, 8, 294, 1994; Α/паг, Ηаетο8ΐа8^8 24, 243 (1994)). Активность ΡΑΙ-1 по нейтрализации антител промотирует эндогенный тромболиз и реперфузию (Β^етοηд, С1гси1а1:юп, 91, 1175 (1995); Ьеу1, С1гси1а1:юп 85, 305, (1992)). Повышенные уровни ΡΑΙ-1 также связаны с заболеваниями женщин, такими как синдром поликистоза яичников (Νοτάΐ, .ΙοιιγπβΙ οΐ' Сйшса1 Εηдοс^^ηο1οду апд ΜеΐаЬο1^8т, 85, 4, 1563 (2000)) и остеопороз, вызванный дефицитом эстрогена (Иас1, .ΙοιιγπβΙ οΐ' Всше апд Мшега1 Кезеагсй, 15, 8, 1510 (2000)). Следовательно, вещества, ингибирующие ΡΑΙ-1, были бы полезны для лечения состояний, связанных с фибринолитическим нарушением, таким как глубокий тромбофлебит, коронарное заболевание сердца, эмболия легких, синдром поликистоза яичников и т.д.
АО 98/08818 раскрывает замещенные индолы и бензимидазолы формул Ι, ΙΙ и ΙΙΙ, являющиеся химическими ингибиторами различных фосфолипазных ферментов (такие, как ΡΕΑ2), полезные для лечения воспаления.
АО 96/21656 раскрывает соединения формулы Ι, полезные для лечения или профилактики ожирения, рака молочной железы, остеопороза, эндометриоза, сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний предстательной железы.
(О
Кроме того, данное изобретение может быть использовано для различных целей.
ЕР 0655439 (Εΐΐ БШу апд САтрапу) относится к 5,6 конденсированным бициклическим соединениям, включая индолы, бензофураны и бензотиофены, соответствующие общей формуле Ι, в качестве ингибиторов агрегации тромбоцитов.
В
- 1 009696
АО 95/10513 (ΡίΐζϋΓ, 1пс.) раскрывает замещенные индолы, бензофураны и бензотиофены формулы I в качестве агонистов эстрогена, полезных для лечения синдромов и заболеваний, вызванных дефицитом эстрогена.
АО 94/26738 и ЕР 0512570 (1;ища\уа Рйагшасеибса1 Со., Б16.) раскрывает получение замещенных индолов, бензофуранов и бензотиофенов (формула I), обладающих ингибиторной активностью против АСАТ (фермент холестеринацилтрансфераза), которые полезны для профилактики и/или лечения гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, атеросклероза или вызванных ими заболеваний.
0)
И8 5151435 раскрывает замещенные имидазоло/бензимидазолоиндолы и дигидроиндолы формулы I, полезные в качестве антагонистов ангиотензина II для лечения гипертензии.
ЕР 0416609 раскрывает индол-, бензофуран- и бензотиофенсодержащие соединения (формула I), ингибирующие липоксигеназу, а также пролекарства этих соединений, содержащие метаболически отщепляемые группы.
Настоящее изобретение включает соединения формулы I
где К.1, К2, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, содержащий 1-3 атома углерода;
К3 и К4, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, содержащий 1-3 атома углерода, или галоген;
К5 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода;
К6 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алканоил, содержащий 1-6 атомов углерода, или бензил, необязательно замещенный 1-3 алкилом, содержащим 1-4 атома углерода, или перфторалкилом, содержащим 1-3 атома углерода;
К7 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода;
п представляет собой целое число, имеющее значение 0-6;
А представляет собой СООН или имитирующее кислоту соединение, такое как тетразол, 8О3И, РО3Н, тетроновая кислота или группы формул
- 2 009696
где К13 представляет собой С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С3-С6циклоалкил, -СН2-(С3-С6циклоалкил), -СН2(С3-С6циклоалкил), -С3-С6циклоалкенил, -СН2-(С3-С6циклоалкенил), необязательно замещенную арильную или гетероарильную группу или необязательно замещенный С1-С6алкиларил или С1-С6алкилгетероарил, где арильная и гетероарильная группы и их необязательные заместители определены ниже;
или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры.
Как используется в данном описании, алкил включает алкильные группы как с прямой, так и с разветвленной цепью, а галоген включает бром, хлор, фтор и иод.
Сложноэфирные формы соединений по настоящему изобретению включают фармацевтически приемлемые сложноэфирные формы, известные в области техники для кислотных групп формулы I, указанной выше. Такие сложные эфиры включают сложные алкиловые эфиры с прямой цепью, содержащие 1-6 атомов углерода, или алкильные группы с разветвленной цепью, содержащие 3-6 атомов углерода, включающие метиловые, этиловые, пропиловые, бутиловые, 2-метилпропиловые и 1,1-диметилэтиловые сложные эфиры. Другие неограничивающие примеры сложных эфиров, используемых в настоящем изобретении, включают сложные эфиры, в которых А представляет собой карбоновую кислоту и сложноэфирная форма имеет формулу -СООК9, где К9 выбран из формул
где К9, К.10, К-ίί и К12 независимо выбраны из водорода, алкила, содержащего 1-10 атомов углерода, арила, содержащего 6-12 атомов углерода, арилалкила, содержащего 6-12 атомов углерода, гетероарила или алкилгетероарила, где гетероарильное кольцо связано алкильной цепью, содержащей 1-6 атомов углерода.
Из предпочтительных сложноэфирных форм соединения по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, С1-С6алкиловые эфиры, С3-С6алкиловые эфиры с разветвленной цепью, бензиловые эфиры и т.д.
Кислотные имитаторы, или миметики, включенные в кислотные группы по настоящему изобретению, как указано в определении А выше, в частности, включают фармацевтически полезные имитаторы карбоновых кислот, или миметики, известные из уровня техники, такие как описанные в К. 811уегшап, ТКе Огдашс Сйеш181гу оГ Игид бе81дп апб Игид Асйоп, Асабешю Рге88 (1992), содержание которого включено в данное описание посредством ссылки. Неограничивающие примеры таких кислотных миметиков включают, например, тетразол, 8О3Н, РО3Н, тетроновую кислоту и т.д. или группы формул
где К13 представляет собой С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С3-С6циклоалкил, -СН2-(С3-С6циклоалкил), -СН2(С3-С6циклоалкил), -С3-С6циклоалкенил, -СН2-(С3-С6циклоалкенил), необязательно замещенную арильную или гетероарильную группу или необязательно замещенный С1-С6алкиларил или С1-С6алкилгетероарил, где арильная и гетероарильная группы и их необязательные заместители определены ниже.
Как используется в данном описании, термин алкил относится к алифатической углеводородной цепи и включает линейные и разветвленные цепи, например, из 1-6 атомов углерода, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил,
- 3 009696 н-гексил и изогексил. Галоген, галогенид или гало- относится к иоду, брому, хлору и фтору.
Как используется в данном описании, термин арил относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе из 6-14 атомов углерода, имеющей одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных (слитых) колец (например, нафтил или антрил). Предпочтительные арильные группы включают фенил, нафтил и т.п. Как используется в данном описании, термин гетероарил относится к моноциклической или бициклической ароматической группе из 1-9 атомов углерода и 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы в пределах по меньшей мере одного кольца (если имеется больше чем одно кольцо). Такие гетероарильные группы могут иметь одно-единственное кольцо, например пиридильная, пирролильная или фурильная группы, или несколько конденсированных колец, например индолильная, индолизинильная, бензофуранильная или бензотиенильная группы. Предпочтительные гетероарилы включают пиридил, пирролил и фурил. Должно быть понятно, что определения арила и гетероарила также относятся и к таким частям любой ароильной или гетероароильной групп, которые описаны ниже.
Если нет иного ограничения при определении арильных или гетероарильных групп в данном описании, такие группы являются необязательно замещенными 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей ацилкокси, гидрокси, ацил, формил, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-6 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-6 атомов углерода, замещенный алкил, замещенный алкокси, замещенный алкенил, замещенный алкинил, амино, амино, замещенный одной или двумя алкильными группами, содержащими 1-6 атомов углерода, аминоацил, ациламино, азидо, циано, галоген, нитро, тиоалкокси, содержащий 1-6 атомов углерода, замещенный тиолакокси, содержащий 1-6 атомов углерода, и тригалогенметил. Заместители на указанных выше алкильных, алкенильных, алкинильных, тиолалкокси и алкоксигруппах включают атомы галогенов, ΟΝ, ОН и аминогруппы. Предпочтительными заместителями на арильных группах по данному изобретению являются алкил, алкокси, галоген, циано, нитро, тригалогенметил и тиоалкокси.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению, содержащие основную группу, такую как амино- или алкиламиногруппа, могут быть образованы из органических или неорганических кислот, например уксусной, пропионовой, молочной, лимонной, винной, янтарной, фумаровой, малеиновой, малоновой, миндальной, яблочной, фталевой, хлористо-водородной, бромистоводородной, фосфорной, азотной, серной, метансульфоновой, нафталинсульфоновой, бензолсульфоновой, толуолсульфоновой, камфорсульфоновой и подобных известных приемлемых кислот. Соли также могут быть образованы из органических и неорганических оснований, предпочтительно соли щелочных металлов, например натрия, лития или калия.
Другие полезные солевые формы соединений по изобретению включают соли, образованные с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими основаниями, известными из уровня техники. Формы солей, полученных с использованием неорганических оснований, включают гидроксиды, карбонаты или бикарбонаты терапевтически приемлемых щелочных металлов или щелочноземельных металлов, таких как натрий, калий, магний, кальций и т. п. Приемлемые органические основания включают амины, такие как бензиламин, моно-, ди- и триалкиламины, предпочтительно такие, которые содержат алкильные группы из 1-6 атомов углерода, более предпочтительно 1-3 атомов углерода, такие как метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, моно-, ди- и триэтаноламин. Также полезными являются алкилендиамины, содержащие до 6 атомов углерода, такие как гексаметилендиамин; циклические насыщенные или ненасыщенные основания, содержащие до 6 атомов углерода, включающие пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин и их Ν-алкильные и Ν-гидроксиалкильные производные, такие как Ν-метилморфолин и №(2-гидроксиэтил)пиперидин, или пиридин. Также могут быть образованы четвертичные соли, такие как метилтриэтанольные или триметилмоноэтанольные формы, и циклические формы солей аммония, такие как формы солей Ν-метилпиридиния, №метил-Н-(2-гидроксиэтил)морфолиния, Ν,Ν-диметилморфолиния, №метил-Ы-(2-гидроксиэтил)морфолиния или Ν,Ν-диметилпиперидиния. Такие формы солей могут быть получены с использованием кислотного(ых) соединения(ий) формулы I и методов, известных из уровня техники.
Соединения по данному изобретению могут содержать асимметрический атом углерода или сульфоксидную группу, и некоторые из соединений по данному изобретению могут содержать один или несколько асимметрических центров, и, таким образом, могут быть образованы оптические изомеры и диастереомеры. Хотя на формуле I не показана стереохимия, настоящее изобретение включает такие оптические изомеры и диастереомеры; так же, как и рацемические смеси и разделенные, энантиомерно чистые Я и 8 стереоизомеры; так же, как и другие смеси Я и 8 стереоизомеров и их фармацевтически приемлемые соли.
Также должно быть понятно, что могут существовать таутомеры заявленных соединений. Объем притязаний настоящей заявки, в том что касается указанных в заголовке соединений или их промежуточных соединений, должен охватывать оба из таутомеров, так же, как и их смеси.
Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами ингибитора серинпротеазы ΡΑΙ-1, и поэтому они полезны для лечения или профилактики тех процессов, в которых происходит продуцирование и/или действие ΡΑΙ-1. Так, соединения по настоящему изобретению полезны для лечения или профилактики инсулиннезависимых типов сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний, вызван
- 4 009696 ных таким состоянием, и для профилактики проявлений тромбоза, связанных с заболеванием коронарной артерии и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Эти соединения также полезны для ингибирования процесса(ов) заболевания, включающего тромболитическое и протромбозное состояния, которые включают, но не ограничиваются этим, образование атеросклеротических бляшек, венозный и артериальный тромбоз, ишемию миокарда, фибрилляцию предсердия, глубокий тробофлебит, синдромы коагуляции, легочный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоэмболические осложнения при хирургическом вмешательстве (таком, как вправление суставов) и окклюзию периферических артерий. Эти соединения также полезны для лечения удара, связанного с или являющегося результатом фибрилляции предсердий.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть полезны для лечения заболеваний, связанных с накоплением внеклеточного матрикса, включающих, но не ограничивающихся этим, фиброз почек, хроническое обструктивное заболевание легких, реноваскулярное заболевание и отторжение трансплантата органов.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть полезны для лечения злокачественных заболеваний и заболеваний, связанных с неоангиогенезом (таких, как диабетическая ретинопатия).
Соединения по настоящему изобретению также можно использовать в связи с процессами или процедурами, включающими поддержание раскрытого состояния кровеносных сосудов, включая сосудистую хирургию, сосудистый трансплантат и стент, имплантацию и трансплантацию органов, тканей и клеток.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть полезны для лечения болезни Альцгеймера. Этот способ также можно охарактеризовать как ингибирование активатора плазминогена при помощи ΡΑΙ-1 у млекопитающего, в частности человека, страдающего или подверженного болезни Альцгеймера. Этот способ также можно охарактеризовать как способ повышения или нормализации уровней концентрации плазмина у млекопитающего, в частности, страдающего или подверженного болезни Альцгеймера.
Соединения по настоящему изобретению также можно использовать для лечения миелофиброза с миелоидной метаплазией путем регулирования гиперплазии стромальных клеток и увеличения белков внеклеточного матрикса.
Соединения по настоящему изобретению также можно использовать в сочетании с содержащей ингибитор протеазы высокоактивной антиретровирусной терапией (ΗΑΑΚ.Τ) для лечения заболеваний, являющихся результатом фибринолитического нарушения и гиперкоагуляции у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих такое лечение.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать для лечения диабетической ретинопатии и почечного диализа, связанного с нефропатией.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать для лечения рака, септисемии, ожирения, резистентности к инсулину, пролиферативных заболеваний, таких как псориаз, улучшающий коагуляцию гомеостаз, сердечно-сосудистых заболеваний, микрососудистых заболеваний, гипертонии, деменции, остеопороза, артрита, астмы, сердечной недостаточности, аритмии, стенокардии и в качестве гормонозаместительного средства, для лечения, профилактики или реверсии развития атеросклероза, болезни Альцгеймера, остеопороза, остеопении; уменьшения воспалительных маркеров, уменьшения Среактивного белка или для профилактики или лечения сосудистого воспаления начальной стадии, удара, деменции, коронарного заболевания сердца, первичной и вторичной профилактики инфаркта миокарда, стабильной или нестабильной стенокардии, первичной профилактики коронарных явлений, вторичной профилактики сердечно-сосудистых явлений, заболевания периферических сосудов, заболевания периферических артерий, острого сосудистого синдрома, снижения риска подвергнуться процедуре реваскуляризации миокарда, микрососудистых заболеваний, таких как нефропатия, нейропатия, ретинопатия и нефротический синдром, гипертонии, диабета типа 1 и 2 и связанных с этим заболеваний, гипергликемии, гиперинсулинемии, злокачественных изменений, предзлокачественных изменений, злокачественных поражений желудочно-кишечного тракта, липосарком и эпителиальных опухолей и/или для улучшения функции эндотелия и всех форм сердечно-сосудистых заболеваний.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать для местного нанесения при лечении ран для предотвращения образования рубцов.
Соединения по настоящему изобретению также можно использовать для лечения воспалительных заболеваний, септического шока и повреждения сосудов, связанных с инфекциями, и для лечения крови и продуктов крови, используемых при диализе, хранении крови в жидкой фазе, особенно ех νίνο агрегации тромбоцитов. Соединения по настоящему изобретению также можно добавлять к человеческой плазме в процессе химического анализа крови в больничных установках для определения фибринолитической способности. Соединения по настоящему изобретению также можно использовать в комбинации с протромболитическими, фибринолитическими средствами и антикоагулянтами.
Настоящее изобретение, кроме того, включает способы лечения, профилактики, улучшения или ингибирования каждого из указанных заболеваний у млекопитающего, предпочтительно человека, при этом каждый такой способ(ы) включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, профилактике, улучшении или ингибировании, фармацевтически или терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.
Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению по изобретению для использования в качестве лекарственного средства.
- 5 009696
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к использованию соединения по изобретению для получения лекарственного средства для лечения тромбоза или фибринолитического нарушения у млекопитающего.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы
где К, К1, К2, К3, Кд, К5, К6, К7 и η определены выше, или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, включающим:
а) гидролиз соединения формулы
где X представляет собой ΟΝ, СОгалоген, СООК12, СОХК13К14, где К12 выбран из С1-С6алкила, СО(С1С6алкила), бензила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из С1-С6алкила, С1-С6алкокси, фенила, галогена, трифторметила и трифторметокси, и фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из С1-С6алкила, С1-С6алкокси, фенила, галогена, трифторметила и трифторметокси;
К13 и К14 независимо выбраны из С1-С6алкила, С1-С6алкокси, галогена, СО(С1-С6алкила), бензила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из С1-С6алкила, С1-С6алкокси, фенила, галогена, трифторметила и трифторметокси; и фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из С1-С6алкила, С1-С6алкокси, фенила, галогена, трифторметила и трифторметокси; или (b) преобразование соединения формулы (2) в его фармацевтически приемлемый сложный эфир или основно-аддитивную соль; или (c) разделение рацемической смеси соединений формулы (2) для выделения энантиомера соединения формулы (2) или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы
(3) где К, К1, К2, К3, К4, К5, Кб и η определены выше, или его фармацевтически приемлемой соли, включающим: а) взаимодействие соединения формулы
- 6 009696 с азидом; или (b) преобразование соединения формулы (2) в его фармацевтически приемлемую основноаддитивную соль; или (c) разделение рацемической смеси соединений формулы (3) для выделения энантиомера соединения формулы (3) или его фармацевтически приемлемой соли.
Соединения по настоящему изобретению также можно использовать для лечения рака, включающего, но не ограничивающегося этим, рак молочной железы, рак яичников, и в качестве контрастного вещества для идентификации метастазирующих раковых заболеваний.
Должно быть понятно, что фармацевтически или терапевтически эффективное количество соединения в данном описании относится к количеству рассматриваемого соединения, которое способно, по существу, ингибировать ингибитор серинпротеазы ΡΑΙ-1 у млекопитающего, нуждающегося в этом, в значительной степени для обеспечения желаемого улучшения рассматриваемого состояния или обеспечения достаточного ингибирования ингибитора серинпротеазы ΡΑΙ-1 для предотвращения, ингибирования или ограничения появления физиологической основы для рассматриваемого заболевания или состояния.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения К4 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, перфторалкил, содержащий 1-6 атомов углерода, арил, замещенный К8, алканоил, содержащий 1-6 атомов углерода, или ароил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из К8.
Еще в одном предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения К1 представляет собой водород.
Еще в одном предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения К2 представляет собой водород.
Еще в одном предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения К3 представляет собой бром или водород.
Еще в одном предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения К4 представляет собой водород.
Еще в одном предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения К5 представляет собой пентил.
Еще в одном предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения К6 выбран из бензила, метила, ацила, (2-трифторметил)бензила и (4-трет-бутил)бензила.
Еще в одном предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения К7 представляет собой водород.
Еще в одном предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения п=0.
Еще в одном предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения А представляет собой СО2Н или тетразол.
Одной подгруппой соединений по настоящему изобретению являются соединения формулы I
где К1, К2, К3, К4, К5, К6, А, п и К8 определены выше, или их фармацевтически приемлемые соли.
Еще одной подгруппой предпочтительных соединений по настоящему изобретению являются соединения формулы I
I где Кд и К2, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, содержащий 1-3 атома углерода;
К3 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-3 атома углерода, или галоген;
К4 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-3 атома углерода;
К5 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода;
А представляет собой СООН или тетразол;
К6 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-3 атома углерода, алканоил, содержащий
1-3 атома углерода, перфторалкокси, содержащий 1-3 атома углерода;
- 7 009696 или их фармацевтически приемлемые формы солей или сложных эфиров.
Из особенно предпочтительных соединений по настоящему изобретению можно указать следующие: 1-бензил-3-фенил-2[6-(1Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
6-(1-бензил-3-пентил-1Н-индол-2-ил)-1-бром-2-нафтил-1Н-тетразол-5-илметиловый эфир или 1бензил-2-[5-бром-6-( 1 Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил]-3-пентил-1 Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
1- метил-3-пентил-2-[6-(1Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
2- [5-бром-6-(1Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил]-1-метил-3-пентил-1Н-индол или 1-бром-6-(1-метил-3-пентил-1 Н-индол-2-ил)-2-нафтил 1Н-тетразол-5-илметиловый эфир или его фармацевтически приемлемая соль;
1-ацетил-3-пентил-2-[6-(1 Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
1- ацетил-2-[5-бром-6-(1Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил]-3-пентил-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
3- пентил-2-[6-(1Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил]-1-[2-(трифторметил)бензил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
2- [5-бром-6-(1 Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил]-3-пентил-1-[2-(трифторметил)бензил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
1- (4-трет-бутилбензил)3-пентил-2-[6-(1Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
2- [5-бром-6-(1 Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил]-1-(4-трет-бутилбензил)-3-пентил-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
{[1-бром-6-(1-метил-3-пентил-1Н-индол-2-ил)-2-нафтил]окси}уксусная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
Настоящее изобретение описывает композицию и применение замещенных нафтилиндольных производных формулы I
1 ΖΊ
ЧА -к
п4 О—(СН2)п
I К7
где Κι, К2, К3, К4 независимо представляют собой одну или несколько групп, выбранных из водорода, алкила, циклоалкила, алканоила, галогена, гидрокси, арила, замещенного арила, перфторалкила, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, перфторалкокси;
К5 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, перфторалкил, арил, замещенный арил, алканоил, ароил;
К представляет собой группу, выбранную из водорода, алкила, алкиларила, бензила, замещенного бензила, алканоила, ароила;
К7 представляет собой группу, выбранную из водорода, алкила, алкиларила, арила, замещенного арила;
η является целым числом, имеющим значение 0-6;
А представляет собой СООН или имитирующее кислоту соединение, такое как тетразол, 8О3Н, РО3Н2, тетроновая кислота и т.д.
Соединения по настоящему изобретению, например, можно получить в соответствии со следующими схемами реакций или их модификацией с использованием легкодоступных исходных веществ, реагентов и традиционных методов синтеза. Также возможны варианты таких стадий способа, которые сами по себе хорошо известны и которые может осуществить химик, занимающийся получением лекарственных средств. В приведенных ниже схемах реакций Κι, К2, К3, К4, К5, Кб и К7 выбраны из групп, которые определены выше.
На схеме I метоксинафтальдегиды (1) преобразовывают в кетоны (2) в две стадии. В первой части используют химию Гриньяра для получения промежуточного спирта, который преобразовывают в кетон путем окисления, включающего РСС или МпО2. Соединения 2 затем используют в синтезе индолов по методу Фишера для образования структур нафтилиндольного ядра (3) с использованием либо арилгидразина, либо Ν-арилгидразона. В случае, когда используют гидразон, в индольный каркас можно включать различные замещения; гидразоны могут быть получены с использованием недавно описанной процедуры в 1ЛС8, 8. А'аГаху; В.Н. Уапд; 8.Ь. ВисКхуаМ. 1ЛС8, 121, 1999, 10251-10263. В этом месте стратегия син
- 8 009696 теза предполагает выбор одного из двух возможных путей: А и/или В. На пути А нафтилиндолы 3 подвергают Ν-алкилированию (В6Х равно алкилгалогениду, такому как метилиодид) или Ν-ацилированию ((В6)2О равно ангидриду, такому как уксусный ангидрид) с получением промежуточных соединений, таких как соединения 4. Эти соединения подвергают деметилированию при помощи трибромида бора с получением нафтолов 5. Соединения 5 подвергают О-алкилированию с использованием различных алкилгалогенидов и карбоната цезия в ацетоне с получением соединений 8, являющихся предшественниками целевых кислот 9. Группа Ζ соединений 8 является кислотным предшественником, таким как эфир или нитрил карбоновой кислоты, которые могут быть преобразованы в карбоновые кислоты или тетразолы (9), соответственно, путем гидролиза или образования тетразола. Альтернативный путь к кислотам 9, включающий путь В, также исходит из нафтилиндолов 3. Эти индолы сначала деметилируют при помощи трибромида бора с получением нафтолов 6. Соединения 6 подвергают О-алкилированию с использованием различных алкилгалогенидов и карбоната цезия в ацетоне с получением индолов 7. Эти соединения подвергают Ν-алкилированию или Ν-ацилированию, как на пути А, также с получением соединений-предшественников 8. На этом этапе группы Ζ преобразовывают в кислоты соединений 9, как описано выше.
Схема I
Настоящее изобретение обеспечивает композиции, включающие замещенные нафтилиндольные соединения (I), либо отдельно, либо в сочетании с эксципиентами (т.е. фармацевтически приемлемыми веществами, не обладающими фармакологическим действием). Такие композиции предназначены для лечения состояний, являющихся результатом фибринолитического нарушения, такого как глубокий тромбофлебит и коронарное заболевание сердца, фиброз легких и т.д.
Конкретная используемая доза зависит от различных факторов, включающих хозяина, либо в ветеринарии, либо в медицине человека, природу и тяжесть подлежащего лечению состояния, пути введения и от конкретного используемого активного вещества. Соединения можно вводить любым традиционным путем, в частности парентерально, предпочтительно перорально в форме таблеток или капсул. Вводимые соединения могут быть в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, как подходяще, для их применения в качестве фармацевтических средств, в частности для применения для профилактики или лечения атеросклероза и его осложнений (стенокардии, инфаркта миокарда, аритмии, сердечной недостаточности, почечной недостаточности, удара, окклюзии периферических артерий и связанных с эти болезненных состояний). Такие меры замедлят прогрессирование болезненного состояния и будут способствовать естественному обращению процесса в обратном направлении.
Любой известный из уровня техники носитель можно использовать для получения фармацевтических композиций. В таких композициях носитель может быть твердым, жидким или смесью твердого вещества и жидкости. Твердые композиции включают порошки, таблетки и капсулы. Твердый носитель может представлять собой одно или несколько веществ, которые могут также действовать как отдушка, краситель, смазывающее вещество, стабилизатор, суспендирующий агент, связующее вещество или разрыхлитель для таблеток. В порошках носитель является тонкоизмельченным твердым веществом, которое находится в смеси с тонкоизмельченным активным ингредиентом. В таблетках активный ингредиент смешан с носителем, имеющим необходимые связывающие свойства, в подходящих пропорциях и спрессован в желаемые форму и размер. Подходящими твердыми носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, низкоплавкий воск, масло какао и т. п. С соединениями по настоящему изобретению можно также использовать инкапсулирующие вещества, и термин композиция предусматривает включение активного ингредиента в сочетании с инкапсулирующим материалом в виде лекарственного препарата с или без других носителей. Также для доставки противоатеросклеротического лекарственного средства по настоящему изобретению можно использовать саше.
Стерильные жидкие композиции включают растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры. Соединения по настоящему изобретению могут быть растворены или суспендированы в фармацевтически приемлемом носителе, таком как стерильная вода, стерильный органический растворитель или их смесь. Предпочтительно жидкий носитель является подходящим для парентеральной инъекции. Когда соединения являются достаточно растворимыми, их можно растворять непосредственно в нормальном физиологическом растворе с или без использования подходящих органических растворителей, таких как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль. Если желательно, дисперсии тонкоизмельченных соединений можно получать в водном растворе крахмала или натрийкарбоксиметилцеллюлозы или в подходящем масле, таком как арахисовое масло. Жидкие фармацевтические композиции, представляющие собой стерильные растворы или суспензии, можно применять для внутримышечного, внутрибрюшинного или подкожного введения путем инъекции. Во многих случаях жидкую форму композиции можно использовать вместо предпочтительного перорального способа введения твердой композиции.
Предпочтительно получение дозированной лекарственной формы соединений для стандартных схем введения. Таким образом, композиция может быть легко подразделена на более мелкие дозы по назначению врача. Например, дозированные лекарственные формы могут быть в форме упаковок порошка, пузырьках или ампулах и предпочтительно в форме капсул или таблеток. Активное соединение, присутствующее в этих дозированных лекарственных формах композиции, может присутствовать в количестве от около 1 до около 15 г или больше для одноразового или нескольких ежедневных приемов в соответствии с конкретной потребностью пациента. Суточная доза активного соединения варьирует в зависимости от пути введения, размеров, возраста и пола пациента, тяжести заболевания и ответной реакции на лечение, отслеживаемой по результатам анализов крови, и скорости выздоровления пациента. Начиная схему приема с минимальной ежедневной дозы около 1 г, можно использовать показатели уровня в крови ΡΑΙ-1 и анализ облегчения симптомов у пациента для определения, необходимо или нет увеличение дозы. На основании данных, представленных ниже, предполагаемая суточная доза как для применения в медицине, так и в ветеринарии составляет от около 25 до 200 мг/кг в сутки и более обычно от около 50 до около 100 мг/кг в сутки.
Способность соединений по настоящему изобретению ингибировать ингибитор-1 активатора плазминогена была установлена в следующих экспериментальных процедурах.
Первичный скрининг на ингибирование ΡΑΙ-1
Испытываемые соединения растворяют в ДМСО при конечной концентрации 10 мМ, затем разводят 100Х в физиологическом буфере. Анализ ингибирования начинают добавлением испытываемого соединения (конечная концентрация 1-100 мкМ, максимальная концентрация ДМСО 0,2%) в рН 6,6 буфере,
- 10 009696 содержащем 140 нМ ингибитора-1 рекомбинантного активатора плазминогена человека (ΡΛΣ-1; Мо1еси1аг ЩпоуаХюпз, Коуа1 Оак, ΜΣ). После инкубации в течение 1 ч при комнатной температуре добавляют 70 нМ рекомбинантного активатора тканевого плазминогена человека (ХРА) и комбинацию испытываемого соединения, ΡΑΣ-1 и 1РА инкубируют в течение еще 30 мин. После второй инкубации добавляют 8ρесХ^оζуте-ХΡА (Ашепсап Б1адпо8Х1са, СггепмсИ, СТ), хромогенный субстрат для ХРА, и поглощение считывают при 405 нм на 0 и 60 мин. Относительное ингибирование РАЫ равно остаточной активности ХРА в присутствии испытываемого соединения и РАН. Контрольные обработки включают полное ингибирование ХРА при помощи РА!-1 при используемом молярном соотношении (2:1) и отсутствие какоголибо эффекта испытываемого соединения только на ХРА.
Анализ для определения ИК50 ингибирования РАН
Этот анализ основан на взаимодействии между ХРА и активным РАН, не разлагаемым под действием 8Ώ8. Планшеты для анализа сначала покрывают человеческим ХРА (10 мкг/мл). Испытываемые соединения растворяют в ДМСО при концентрации 10 мМ, затем разбавляют физиологическим буфером (рН 7,5) до конечной концентрации 1-50 мкМ. Испытываемые соединения инкубируют с человеческим РА!-1 (50 нг/мл) в течение 15 мин при комнатной температуре. Покрытые ХРА планшеты промывают раствором 0,05% Т^ееп 20 и 0,1% Б8А, затем планшеты блокируют раствором 3% Б8А. Аликвоты раствора тестируемое соединение/РАЫ затем добавляют к покрытым ХРА планшетам, инкубируют при комнатной температуре в течение 1 ч и промывают. Связанный на планшете активный РАЫ анализируют, добавляя аликвоту, при разведении 1:1000, 33В8 моноклонального антитела против человеческого РАЫ и инкубируя планшет при комнатной температуре в течение 1 ч (Мо1еси1аг ШпоуаХюпз, Коуа1 Оак, ΜΣ). Планшет снова промывают и добавляют раствор конъюгата козлиного антимышиного ХдС-щелочной фосфатазы при разведении 1:50000 в козлиной сыворотке. Планшет инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре, промывают и добавляют раствор субстрата щелочной фосфатазы. Планшет инкубируют в течение 45 мин при комнатной температуре, проявление цвета определяют при ОБ405 нм. Количественные значения активного РАН, связавшегося с ХРА при различных концентрациях испытываемого соединения, используют для определения ИК50. Результаты анализируют с использованием логарифмического уравнения. Чувствительность анализа составляет 5 нг/мл человеческого РАН, как определено по стандартной кривой в диапазоне 0-100 нг/мл.
Соединения по настоящему изобретению, ингибирующие ингибитор-1 активатора плазминогена, обобщенно представлены в таблице ниже.
а ИК50 определяли при помощи анализа антител, описанного выше.
ь ИК50 определяли при помощи модификации первичного скрининга для ингибирования РАХ-1.
Экспериментальные примеры
Ниже описано получение репрезентативных соединений по настоящему изобретению.
Пример 1. 1 -Бензил-3-пентил-2-[6-(1 Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил]-1 Н-индол.
Стадия 1. 1-(6-Метокси-2-нафтил)гептан-1-ол.
В трехгорлую колбу, снабженную сверху мешалкой, капельной воронкой и термометром, добавляли 6-метокси-2-нафтальдегид (70,760 г, 380 ммоль) и ЕХ2О (1400 мл). Перемешиваемую суспензию в атмосфере Ν2 охлаждали на ледяной бане с последующим медленным добавлением гексилмагнийбромида
- 11 009696 (228 мл 2М раствора в Εΐ2Ο) в течение 1 ч. Температуру поддерживали ниже 12°С. После добавления реакционную смесь перемешивали 3 ч при комнатной температуре, затем охлаждали на ледяной бане и медленно гасили водой/насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο1 (250 мл). После гашения реакции ледяную баню удаляли и смесь перемешивали в течение получаса, затем разбавляли Η2Ο (750 мл) для растворения всех твердых частиц. Слои разделяли и водный слой экстрагировали при помощи Εΐ2Ο (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x200 мл) и насыщенным солевым раствором (2x200 мл), сушили над Ν;·ι28Ο4. фильтровали, испаряли влагу на роторном испарителе и сушили в вакууме с получением желаемого продукта не совсем белого цвета (101,1 г, 371,2 ммоль, 98%) с т.пл. 7174°С. 15 г неочищенного спирта перекристаллизовывали из гексана с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (11,7 г) с т.пл. 71-73°С.
Ή ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 0,82 (т, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,15-1,38 (м, 8Н), 1,58-1,71 (м, 2Н) 3,85 (с, 3Н), 4,58-4,64 (м, 1Н), 5,14 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), 7,12 (дд, 1=2,6, 9,0 Гц, 1Н), 7,26 (д, 2,4 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=1,5, 8,4 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,74 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=8,9 Гц, 1Н); ИК (твердое вещество) 3280, 2920, 2860, 1610, 1270, 1170, 1040 и 860 см-1; масс-спектр [Ε8Ι], т/ζ 255 (\111-112Ο) +
Анал. рассчитано для Οι8Η24Ο2: С, 79,37; Н, 8,88; Ν, 0,00; найдено: С, 79,27; Н, 8,94; Ν, -0,03.
Стадия 2. 1-(6-Метокси-2-нафтил)гептан-1-он.
К перемешиваемому раствору 1-(6-метокси-2-нафтил)гептан-1-ола (101,1 г, 371 ммоль) в СН2С12 (1000 мл) в атмосфере Ν2 добавляли хлорхромат пиридиния (120,02 г, 556,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и затем выливали на колонку с оксидом алюминия (2000 г, Ьаыс Вгосктап асИуйу, 60-325 меш). Колонку элюировали СН2С12. Продукт собирали, испаряли влагу на роторном испарителе и сушили в вакууме с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (81,5 г, 301,44 ммоль, 81%) с т.пл. 69-72°С. 177 мг неочищенного кетона перекристаллизовывали из метанола с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (105 мг), т. пл. 70-72°С.
Ή ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 0,86 (м, 3Н), 1,25-1,40 (м, 6Н), 1,60-1,70 (м, 2Н), 3,07 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 7,24 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,87 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=8,9, 1Н), 8,58 (с, 1Н); ИК (твердое вещество) 2910, 2870, 1660, 1630, 1470 и 1180 см-1; масс-спектр [ΕΙ], т/ζ 271 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для ί.’|8Η22Ο2: С, 79,96; Н, 8,20; Ν, 0,00; найдено: С, 80,27; Н, 8,16; Ν, 0,02.
Стадия 3. 2-(6-Метокси-2-нафтил)-3-пентил-1Н-индол.
К перемешиваемой суспензии 1-(6-метокси-2-нафтил)гептан-1-она (81,5 г, 301,44 ммоль) в этаноле (2000 мл) в атмосфере Ν2 добавляли фенилгидразин (35,857 г, 331,58 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфокислоты (120,41 г, 633,02 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником. Нагревание давало гомогенный раствор. (Модификация этой реакции Фишера синтеза индолов для введения различных замещений на индольное кольцо использует Ν-арилгидразон вместо аридгидразина - подробности получения гидразона в 1АС8, 8. \Уада\\·; В.Н. Уапд; 8.Ь. Вис11\\'а1б. 1АС8, 121, 1999, 10251-10263.) После кипячения с обратным холодильником в течение 92 ч нагревание прекращали и реакционную смесь охлаждали и сушили на роторном испарителе до получения остатка. Остаток распределяли между ΕΐΟАс (1700 мл) и 1н. НС1 (500 мл). Слои встряхивали, разделяли и органический слой промывали 1н. НС1 (2x300 мл), насыщенным водным раствором NаΗСΟз (3x250 мл), Η2Ο (3x250 мл), насыщенным солевым раствором (2x250 мл), сушили над Ν^Ο/ΐ, фильтровали, удаляли влагу на роторном испарителе и сушили в вакууме с получением темного вязкого масла (106,2 г). Остаток растирали с гексаном с получением не совсем белого твердого вещества, которое собирали, промывали и сушили в вакууме с получением не совсем белого твердого продукта (95,5 г, 279,21 ммоль, 93%) с разл. при 93-96°С. 400 мг неочищенного индола перекристаллизовывали из гексана с получением продукта в виде белого твердого вещества (298 мг), т.пл. 95-97°С.
Ή ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 0,82 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,31 (м, 4Н), 1,66 (м, 2Н), 2,89 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 6,98-7,02 (м, 1Н), 7,07-7,10 (м, 1Н), 7,21 (дд, 1=2,4, 8,9 Гц, 1Н), 7,34-7,37 (м, 2Н), 7,54 (д, 1=7,94 Гц, 1Н), 7,73 (дд, 1=1,5, 8,6 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=9,00 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=8,55 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 11,17 (с, 1Н); ИК (твердое вещество) 3350, 2960, 2920, 2840, 1600, 1200, 740 см-1; масс-спектр [Ε8Ι], т/ζ 344 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для ί.’2·|Η25ΝΟ: С, 83,93; Н, 7,34; Ν, 4,08; найдено: С, 83,59; Н, 7,51; Ν, 3,86.
Стадия 4. 1-Бензил-2-(6-метокси-2-нафтил)-3-пентил-1Н-индол.
К перемешиваемому раствору 2-(6-метокси-2-нафтил)-3-пентил-1Н-индола (95,5 г, 278,04 ммоль) в сухом ДМФА (1000 мл) в атмосфере Ν2 при 0°С (ледяная баня) добавляли по порциям в течение 20 мин трет-бутоксид калия (32,762 г, 291,95 ммоль). После добавления бутоксида реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин с последующим добавлением бензилбромида (50,110 г, 291,95 ммоль) одной порцией. Через 10 мин баню удаляли. Реакционную смесь перемешивали в течение ~5 ч и затем гасили водой/конц. НОАс (0,05 экв., 13,902 ммоль, 0,8 мл) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь сушили на роторном испарителе до получения остатка, который распределяли между ΕΐΟАс (2 л) и 0,1н. НС1 (600 мл). Слои разделяли и органический слой промывали 0,1н. НС1 (2x250 мл), Η2Ο (1x250 мл) и насыщенным солевым раствором (2x250 мл), сушили над Ν^Ο/ΐ, фильтровали, удаляли влагу на роторном испарителе и сушили с получением коричневого вязкого остатка (123,5 г). Остаток растворяли в гексане и обрабатывали флэш-хроматографией на силикагеле (2000 г). Колонку элюировали 1% ΕΐΟАс/гек
- 12 009696 саном. Продукт собирали, фильтровали, удаляли влагу на роторном испарителе и сушили в вакууме с получением продукта в виде вязкого желтого масла (109,3 г, 252 ммоль, 91%). 300 мг желтого масла подвергали дальнейшей очистке препаративной хроматографией на пластинках. Пластинки элюировали 15% этилацетатом/гексаном. Продукт собирали, фильтровали, удаляли влагу на роторном испарителе и сушили в вакууме при комнатной температуре с получением желаемого продукта в виде воскообразного твердого вещества белого цвета, т.пл. 76-80°С.
1Н ЯМР (ΌΜδΘ-ά6) δ 0,72 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,10-1,20 (м, 4Н), 1,51-1,60 (м, 2Н), 2,67 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 5,30 (с, 2Н), 6,81 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,04-7,22 (м, 6Н), 7,34 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 1=1,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,80-7,84 (м, 2Н), 7,87 (д, 1=8,4 Гц, 1Н); ИК (твердое вещество) 2910, 1605, 1460, 1200 и 740 см-1; масс-спектр [Е81], т/ζ 434 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для Сз1Нз1ЫО: С, 85,87; Н, 7,21; Ν, 3,23; найдено: С, 85,43; Н, 7,31; Ν, 3,14.
Стадия 5. 6-(1-Бензил-3-пентил-1Н-индол-2-ил)-2-нафтол.
К перемешиваемому раствору 1-бензил-2-(6-метокси-2-нафтил)-3-пентил-1Н-индола (109,0 г, 251 ммоль) в СН2С12 (1000 мл) в атмосфере Ν2 при -78°С добавляли по каплям в течение 1,5 ч ВВг3 (1М в СН2С12, 302 мл). После добавления реакционную смесь нагревали до 0°С и перемешивали в течение 2,5 ч с последующим нагреванием до комнатной температуры. После 5 ч протекания реакции реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили водой (250 мл). Смесь перемешивали в течение ночи и сушили на роторном испарителе до получения остатка. Остаток распределяли между ЕЮАс (1500 мл) и Н2О (500 мл). Слои встряхивали, разделяли и органический слой промывали Н2О (2x250 мл), насыщенным солевым раствором (2x250 мл), сушили над №28О4, фильтровали, удаляли влагу на роторном испарителе и сушили в вакууме с получением черного вязкого клейкого вещества (114 г). Остаток растворяли в СНС13 и обрабатывали флэшхроматографией на силикагеле (2000 г). Колонку элюировали гексаном и 8% Е1ОАс/гексаном. Продукт собирали, фильтровали, удаляли влагу на роторном испарителе и остаток растирали с гексаном, затем сушили с получением продукта в виде не совсем белого твердого вещества (89,2 г, 213 ммоль, 85%) с т.пл. 96-100°С. 400 мг сырого твердого вещества перекристаллизовывали из гексана с получением желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества (311 мг), т.пл. 97-100°С.
Ή ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 0,73 (т, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,10-1,20 (м, 4Н), 1,51-1,60 (м, 2Н), 2,67 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 5,29 (с, 2Н), 6,82 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,04-7,20 (м, 7Н), 7,30-7,35 (м, 2Н), 7,59 (д, 1=7,8Гц, 1Н), 7,73-7,78 (м, 3Н); ИК (твердое вещество) 3380, 2920, 1610, 1200, 740 см-1; масс-спектр [Е8], т/ζ 420 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для С30Н29NО: С, 85,88; Н, 6,97; Ν, 3,34; найдено: С, 85,85; Н, 7,10; Ν, 3,20.
Стадия 6. {[6-(1-Бензил-3-пентил-1Н-индол-2-ил)-2-нафтил]окси}ацетонитрил.
К раствору 6-(1-бензил-3-пентил-1Н-индол-2-ил)-2-нафтола (19,245 г, 45,868 ммоль) в ацетоне (200 мл) в атмосфере Ν2 при комнатной температуре добавляли С§2СО3 (16,439 г, 50,455 ммоль) с последующим добавлением бромацетонитрила (6,052 г, 50,455 ммоль). После перемешивания в течение 4,5 ч реакционную смесь сушили на роторном испарителе до получения остатка. Остаток распределяли между ЕЮАс (350 мл) и Н2О (150 мл). Слои встряхивали, разделяли и органический слой промывали Н2О (2x80 мл), насыщенным солевым раствором (2x80 мл), сушили над №ь8О4. фильтровали, удаляли влагу на роторном испарителе и сушили в с получением вязкого коричневого масла (20,664 г). Остаток забирали в СНС13 и обрабатывали флэш-хроматографией на силикагеле (435 г). Колонку элюировали гексаном и 8% ЕЮАс/гексаном. Продукт собирали, фильтровали, удаляли влагу на роторном испарителе и остаток растирали с гексаном, затем сушили с получением продукта в виде белого твердого вещества (18,78 г, 40,95 ммоль, 89%) с т.пл. 111-113°С. 400 мг сырого продукта перекристаллизовывали из МеОН с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (0,362 мг), т.пл. 109-112°С.
Ή ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 0,72 (т, 1=6, 9 Гц, 3Н), 1,10-1,20 (м, 4Н), 1,52-1,59 (м, 2Н), 2,68 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 5,31 (с, 4Н), 6,81 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,05-7,19 (м, 5Н), 7,31 (дд, 1=2,6, 9,0 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 1=1,4, 8,2 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,6 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,88-7,94 (м, 3Н); ИК (твердое вещество) 2940, 1610, 1460 и 1200 см-1; масс-спектр [Е81], т/ζ 459 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для С’32Н30ЮО: С, 83,81; Н, 6,59; Ν, 6,11; найдено: С, 83,93; Н, 6,60; Ν, 6,05.
Стадия 7. 1 -Бензил-3-пентил-2-[6-(1Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил]-1Н-индол.
К перемешиваемому раствору {[6-(1-бензил-3-пентил-1Н-индол-2-ил)-2-нафтил]окси}ацетонитрила (87,0 г, 189,71 ммоль) в ДМФА (900 мл) в атмосфере Ν2 добавляли ΝαΝ3 (61,665 г, 948,54 ммоль) и ΝΉ4Ο (50,737 г, 948,54 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре между 95-100°С в течение 1,33 ч, затем охлаждали. Реакционную смесь сушили на роторном испарителе до получения остатка и остаток распределяли между ЕЮАс (2000 мл) и 1н. НС1 (600 мл). Слои встряхивали, разделяли и органический слой промывали 1н. НС1 (2x300 мл), Н2О (3x300 мл) и насыщенным солевым раствором (2x300 мл), сушили над №28О4, фильтровали, удаляли влагу на роторном испарителе и растирали с гексаном с получением не совсем белого твердого вещества (97,5 г). Продукт очищали при помощи кипячения с обратным холодильником твердого вещества в диэтиловом эфире (2000 мл), концентрировали до примерно 1 л и охлаждали. Твердое вещество собирали и сушили в вакууме с получением продукта в виде белого твердого вещества (77,4 г, 154,3 ммоль, 81%) с разл. при 111-114°С.
'Н ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 0,72 (т, 1=6,9 Гц, 3Н) 1,10-1,20 (м, 4Н), 1,50-1,60 (м, 2Н), 2,67 (т, 1=7,8 Гц, 2Н),
- 13 009696
5,30 (с, 2Н), 5,62 (с, 2Н), 6,81 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,02-7,20 (м, 5Н), 7,30 (дд, 1=2,4, 9,0 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,44 (дд, 1=1,5, 8,2 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,84-7,90 (м, 3Н) 16,9 (с, 1Н); ИК (твердое вещество) 2920, 2850, 1610, 1390, 1200, 860 и 750 см1; масс-спектр [Ε8Ι], т/ζ 502 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для С32Н3А5О: С, 76,62; Н, 6,23; Ν, 13,96; найдено: С, 76,43; Н, 6,12; Ν, 14,19.
Пример 2. 6-(1-Бензил-3-пентил-1Н-индол-2-ил)-1-бром-2-нафтил 1Н-тетразол-5-илметиловый эфир или 1-бензил-2-[5-бром-6-( 1Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил]-3 -пентил-1Н-индол.
Стадия 1. 2-(6-Гидрокси-2-нафтил)-3-пентил-1Н-индол.
К перемешиваемому раствору 2-(6-метокси-2-нафтил)-3-пентил-1Н-индола (0,915 г, 2,66 ммоль) в СН2С12 (30 мл), охлажденному до -78°С, добавляли по каплям ВВг3 (9,86 мл, раствор 1,0М в СН2С12, 9,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 0,5 ч и затем нагревали в течение 2 ч до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили МеОН (~5 мл) с последующим разбавлением Н2О (20 мл) и ЕЮАс (200 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и затем сушили (№ь8О4). После концентрирования остаток очищали с использованием аппарата очистки Вю1аде Иакй 40 (градиент 10-20% ЕЮАс:петролейный эфир) с получением продукта (0,677 г, 77%) в виде пенообразного твердого вещества.
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 0,83 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,23-1,42 (м, 4Н), 1,58-1,76 (м, 2Н), 2,89 (т, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,00 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,06-7,19 (м, 3Н), 7,35 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=8,2, 1Н), 7,67 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,74-7,88 (м, 2Н), 7,98 (с, 1Н), 9,83 (с, 1Н), 11,14 (с, 1Н); масс-спектр [(+) Ε8Ι], т/ζ 330 (М+Н)+ и [(-) Ε8Ι], т/ζ 328 (М-Н)-.
Стадия 2. 2-(5-Бром-6-гидрокси-2-нафтил)-3-пентил-1Н-индол.
К перемешиваемому раствору 2-(6-метокси-2-нафтил)-3-пентил-1Н-индола (1,27 г, 3,85 ммоль) в НОАс (25 мл), при 0°С добавляли КОАс (0,453 г, 4,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 мин и затем по каплям в течение ~10 мин добавляли раствор Вг2 (0,218 мл, 4,24 ммоль) в НОАс (5 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Затем реакционную смесь разбавляли Н2О (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (200 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и затем сушили (№28О4). После концентрирования остаток очищали с использованием аппарата очистки Вю1аде Е1а§й 40 (градиент 1030% Е1ОАс:петролейный эфир) с получением продукта (0,782 г, 50%) в виде твердого вещества (неразделяемая смесь моно- и дибромзамещенных аналогов, которую разделяли на следующей стадии).
Монобромзамещенное соединение: масс-спектр [(-) Ε8Ι], т/ζ 406/408 (М-Н)- и дибромзамещенный аналог: масс-спектр [(-) Ε8Ι], т/ζ 486 (М-Н)-.
Стадия 3. {[1-Бром-6-(3-пентил-1Н-индол-2-ил)-2-нафтил]окси}ацетонитрил и {[1-бром-6-(5-бром3-пентил-1Н-индол-2-ил)-2-нафтил]окси}ацетонитрил.
К перемешиваемому раствору 2-(5-бром-6-гидрокси-2-нафтил)-3-пентил-1Н-индола (0,740 г, 1,81 ммоль) в ацетоне (20 мл) при комнатной температуре добавляли С§2СО3 (1,30 г, 3,98 ммоль) с последующим добавлением бромацетонитрила (1,39 мл, 1,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 6 ч и затем разбавляли ΕΐОАс (200 мл). Органический слой промывали Н2О (20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл) и затем сушили (№28О4). После концентрирования остаток очищали с использованием аппарата очистки Вю1аде Иакй 40 (20% ΕΐОАс:петролейный эфир) с получением продукта (0,315 г, 39%) в виде твердого пенообразного вещества, а также его дибромзамещенного аналога (0,141 г, 15%).
Монобромзамещенное соединение: 1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 0,82 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,22-1,42 (м, 4Н), 1,60-1,74 (м, 2Н), 2,93 (т, 1=8,2 Гц, 2Н), 5,46 (с, 2Н), 7,02 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,13 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,10-8,28 (м, 3Н), 11,31 (с, 1Н); масс-спектр [(-) Ε8Ι], т/ζ 445/447 (М-Н)- и дибромзамещенный аналог: 1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 0,81 (т, 1=7,7 Гц, 3Н), 1,21-1,40 (м, 4Н), 1,57-1,73 (м, 2Н), 2,92 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,46 (с, 2Н), 7,16 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,51-7,59 (м, 2Н), 7,69 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=9,7 Гц, 1Н), 8,12-8,31 (м, 3Н), 11,50 (с, 1Н); массспектр [(-) Ε8Ι], т/ζ 525 (М-Н)-.
Стадия 4. {[6-(1-Бензил-3-пентил-1Н-индол-2-ил)-1-бром-2-нафтил]окси}ацетонитрил.
К перемешиваемому раствору {[1-бром-6-(3-пентил-1Н-индол-2-ил)-2-нафтил]окси}ацетонитрила (0,135 г, 0,257 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С добавляли КО1-Ви (0,32 г, 0,283 ммоль) с последующим добавлением ВпВг (0,019 мл, 0,308 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и оставляли перемешиваться на 24 ч. По истечении этого времени реакционную смесь гасили 1н. НС1 (~2 мл). Полученный раствор разбавляли ΕΐОАс (100 мл). Органический слой промывали 1н. НС1 (10 мл), насыщенным водным раствором NаНСО3 (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл) и затем сушили (Мд§О4). После концентрирования остаток очищали препаративной хроматографией на пластинах (20% ΕΐОАс:петролейный эфир) с получением продукта (0,105 г, 56%) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 0,73 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,09-1,23 (м, 4Н), 1,47-1,63 (м, 2Н), 2,70 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 5,34 (с, 2Н), 5,46 (с, 2Н), 6,81 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,04-7,23 (м, 5Н), 7,41 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,62-7,73 (м, 3Н), 8,02 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=9,2 Гц, 1Н); масс-спектр [(+) Ε8Ι], т/ζ 537/539 (М+Н)+.
Стадия 5. 6-(1-Бензил-3-пентил-1Н-индол-2-ил)-1-бром-2-нафтил 1Н-тетразол-5-илметиловый эфир
- 14 009696 или 1-бензил-2-[5-бром-6-(1Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил]-3-пентил-1Н-индол.
К перемешиваемому раствору {[6-(1-бензил-3-пентил-1Н-индол-2-ил)-1-бром-2-нафтил]окси}ацетонитрила (0,101 г, 0,188 ммоль) в ДМФА (7 мл) при комнатной температуре добавляли ΝαΝ3 (0,061 г, 0,940 ммоль) с последующим добавлением ЫН4С1 (0,050 г, 0,940 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 2 ч до 100°С. По истечении этого времени смесь концентрировали и разбавляли 2н. НС1 (~5 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре и затем экстрагировали ЕЮАс (100 мл). Органический слой промывали 2н. НС1 (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл) и затем сушили (Мд§О4). Полученный раствор концентрировали с получением продукта (0,065 г, 60%) в виде желтой пены, т.пл.>70°С (разл.).
'|| ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 0,72 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,09-1,20 (м, 4Н), 1,50-1,59 (м, 2Н), 2,68 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 5,32 (с, 2Н), 5,71 (с, 2Н), 6,77-6,81 (м, 2Н), 7,07 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,10-7,18 (м, 4Н), 7,38 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,58-7,64 (м, 2Н), 7,70 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 8,03 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 15,90-17,70 (ушир. с, 1Н); ИК (чистый) 3030, 2950, 2925, 2855, 1600, 1565, 1495, 1475, 1465, 1455, 1405, 1330, 1270, 1745, 1195, 1145, 1050, 1030, 1020, 975, 920, 895, 830, 800, 740, 700 и 675 см-1; масс-спектр [(-) Ε8Ι], т/ζ 578 (М-Н)-.
Анал. рассчитано для С32Н30В1Ц5О-1,5Н2О: С, 63,26; Н, 5,47; Ν, 11,53; найдено: С, 63,16; Н, 5,11; Ν, 11,33.
Пример 3. 1 -Метил-3-пентил-2-[6-(1Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил]-1Н-индол.
Стадия 1. {[6-(3-Пентил-1Н-индол-2-ил)-2-нафтил]окси}ацетонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества (0,633 г, 84%), исходя из 2(6-гидрокси-2-нафтил)-3-пентил-1Н-индола, используя процедуру стадии 3 примера 2.
'Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 0,83 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,24-1,42 (м, 4Н), 1,60-1,75 (м, 2Н), 2,93 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 7,02 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,11 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,28-7,41 (м, 2Н), 7,52-7,62 (м, 2Н), 7,80 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=9,3 Гц, 2Н), 8,13 (с, 1Н), 11,23 (с, 1Н); масс-спектр [(-) Ε8Ι], т/ζ 367 (М-Н)-.
Стадия 2. {[6-(1-Метил-3-пентил-1Н-индол-2-ил)-2-нафтил]окси}ацетонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества (0,412 г, 83%), исходя из {[6(3-пентил-1Н-индол-2-ил)-2-нафтил]окси}ацетонитрила, используя Ме1 и процедуру стадии 4 примера 2.
'|| ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 0,74 (т, 1=7,5, Гц, 3Н), 1,07-1,27 (м, 4Н), 1,47-1,65 (м, 2Н), 2,68 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,59 (с, 3Н), 5,34 (с, 2Н), 7,08 (т, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,19 (т, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,34 (дд, 1=1,5, 9,0 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,53-7,66 (м, 3Н), 7,92-8,08 (м, 3Н); масс-спектр [(+) Ε8Ι], т/ζ 383 (М+Н)+.
Стадия 3. 1 -Метил-3-пентил-2-[6-(1Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил]-1Н-индол.
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета (0,311 г, 74%), исходя из {[6-(1-метил-3-пентил-1Н-индол-2-ил)-2-нафтил]окси}ацетонитрила, используя процедуру стадии 5 примера 2; т.пл. 120-122°С.
'Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 0,73 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,09-1,24 (м, 4Н), 1,48-1,60 (м, 2Н), 2,66 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,58 (с, 3Н), 5,65 (с, 2Н), 7,06 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,33 (дд, 1=2,5, 8,9 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,51-7,62 (м, 3Н), 7,91-8,01 (м, 3Н), 15,08-17,10 (ушир. с, 1Н); ИК (чистый) 3130, 3040, 2950, 2930, 2890, 2860, 2795, 1625, 1605, 1565, 1500, 1485, 1470, 1440, 1430, 1390, 1360, 1340, 1325, 1265, 1230, 1220, 1200, 1170, 1135, 1100, 1045, 1035, 1015, 965, 930, 905, 845, 830, 785, 740, 705 и 680 см-1; массспектр [(+) АРС1], т/ζ 426 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для С26Н27^О: С, 73,39; Н, 6,40; Ν, 16,46; найдено: С, 73,08; Н, 6,57; Ν, 16,45.
Пример 4. 2-[5-Бром-6-(1Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил]-1-метил-3-пентил-1Н-индол или 1бром-6-(1-метил-3-пентил-1Н-индол-2-ил)-2-нафтил 1Н-тетразол-5-илметиловый эфир.
Стадия 1. {[6-(1 -Метил-3 -пентил-1Н-индол-2-ил)-1Н-бром-2-нафтил]окси}ацетонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-рыжевато-коричневого цвета (0,111 г, 69%), исходя из {[1-бром-6-(3-пентил-1Н-индол-2-ил)-2-нафтил]окси}ацетонитрила, используя Ме1 и процедуру стадии 4 примера 2.
'Н ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 0,73 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,08-1,26 (м, 4Н), 1,47-1,62 (м, 2Н), 2,69 (т, 1=8,2 Гц, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 5,48 (с, 2Н), 7,09 (т, 1=7,4 Гц, 1Н); 7,21 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,68-7,80 (т, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 8,22 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=8,9 Гц, 1Н); масс-спектр [(+) Ε8Ι], т/ζ 461/463 (М+Н)+.
Стадия 2. 2-[5-Бром-6-(1Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил]-1-метил-3-пентил-1Н-индол или 1бром-6-(1-метил-3-пентил-1Н-индол-2-ил)-2-нафтил 1Н-тетразол-5-илметиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (0,070 г, 61%), исходя из {[6-(1-метил-3-пентил-1Н-индол-2-ил)-1-бром-2-нафтил]окси}ацетонитрила, используя процедуру стадии 5 примера 2; т.пл.>125°С (разл.).
'|| ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 0,73 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,11-1,21 (м, 4Н), 1,50-1,57 (м, 2Н), 2,66 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,59 (с, 3Н), 5,60 (с, 2Н), 7,07 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,19 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 15,95-17,95 (ушир. с, 1Н); ИК (чистый) 3050, 2950, 2920, 2855, 1600, 1565, 1475, 1470, 1405, 1365, 1330, 1270, 1245, 1185, 1160, 1150, 1135, 1100, 1055, 1020, 975, 915, 895, 825, 800, 765, 740, 700 и 670 см-1; масс-спектр [(-) Ε8Ι], т/ζ 502 (М-Н)-.
- 15 009696
Анал. рассчитано для 026Η26ΒτΝ5θ·1,25Η2Ο: С, 59,26; Н, 5,45; Ν, 13,29; найдено: С, 58,89; Н, 5,07; Ν, 12,83.
Пример 5. 1 -Ацетил-3-пентил-2-[6-(1Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил]-1Н-индол.
Стадия 1. {[6-(1-Ацетил-3-пентил-1Н-индол-2-ил)-2-нафтил]окси}ацетонитрил.
К перемешиваемому раствору {[6-(3-пентил-1Н-индол-2-ил)-2-нафтил]окси}ацетонитрила (0,300 г, 0,814 ммоль) в Ас2О (3 мл, 3,18 ммоль) при комнатной температуре добавляли каталитическое количество С8А (0,019 г, 0,0814 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 18 ч, и анализ ТСХ показал, что реакция наполовину завершена. Добавляли еще 19 мг С8Л и выдерживали при 70°С еще 24 ч. По истечении этого времени реакционную смесь гасили 1н. НС1 (~2 мл). Полученный раствор экстрагировали ЕЮАс (100 мл). Органический слой промывали 1н. НС1 (10 мл), насыщенным водным раствором NаΗСΟз (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), затем сушили (Мд8О4). После концентрирования остаток очищали с использованием аппарата очистки ВЮадс Иакй 40 (градиент 10-20% ЕЮАс:петролейный эфир) с получением продукта (0,164 г, 49%) в виде твердого вещества.
'|| ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 0,73 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,03-1,23 (м, 4Н), 1,47-1,61 (м, 2Н), 1,92 (с, 3Н), 3,243,42 (м, 2Н), 5,34 (с, 2Н), 7,27-7,43 (м, 3Н), 7,52-7,70 (м, 3Н), 7,94-8,08 (м, 3Н), 8,33 (д, 1=8,8 Гц, 1Н); масс-спектр [(+) Е81], т/ζ 411 (М+Н)+, 433 (Μ-Ха)'.
Стадия 2. 1 -Ацетил-3-пентил-2-[6-(1Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил]-1Н-индол.
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого желтого пенообразного вещества (0,097 г, 56%) из {[6-(1-ацетил-3-пентил-1Н-индол-2-ил)-2-нафтил]окси}ацетонитрила, используя процедуру стадии 5 примера 2; т.пл .>95°С (разл.).
'Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 0,71 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,08-1,19 (м, 4Н), 1,47-1,56 (м, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 2,51 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 5,55 (с, 2Н), 7,29-7,38 (м, 3Н), 7,52 (дд, 1=1,5, 8,4 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,92-7,98 (м, 3Н), 8,31 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 14,75-17,75 (ушир. с, 1Н); ИК (чистый) 3050, 2955, 2925, 2860, 1695, 1630, 1610, 1575, 1500, 1475, 1455, 1370, 1335, 1305, 1265, 1240, 1200, 1170, 1155, 1130, 1100, 1060, 1025, 950, 920, 900, 865, 810, 750, 700 и 675 см-1; масс-спектр [(+) Е81], т/ζ 454 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для Α7Η27Ν5Ο2·2,0Η2Ο: С, 66,24; Н, 6,38; Ν, 14,30; найдено: С, 65,85; Н, 5,76; Ν, 13,53.
Пример 6. 1-Ацетил-2-[5-бром-6-(1Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил]-3-пентил-1Н-индол.
Стадия 1. {[6-(1 -Ацетил-3-пентил-1Н-индол-2-ил)-1-бром-2-нафтил]окси}ацетонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества (0,093 г, 31%) из {[1-бром-6(3-пентил-1Н-индол-2-ил)-2-нафтил]окси}ацетонитрила, используя процедуру стадии 1 примера 5.
'|| ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 0,72 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,07-1,21 (т, 4Н), 1,48-1,59 (т, 2Н), 1,97 (с, 3Н), 2,42-2,57 (т, 2Н), 5,48 (с, 2Н), 7,27-7,46 (т, 2Н), 7,63-7,80 (т, 3Н), 8,13 (с, 1Н), 8,15-8,36 (т, 3Н); масс-спектр [(+) Е81], т/ζ 489/491 (М+Н)+, 511/513 (Μ-Ха)'.
Стадия 2. 1 -Ацетил-2-[5-бром-6-(1Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил]-3 -пентил-1Н-индол.
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены (0,028 г, 29%) из {[6-(1ацетил-3-пентил-1Н-индол-2-ил)-2-нафтил]окси}ацетонитрила, используя процедуру стадии 5 примера 2; т.пл.>79°С (разл.).
'|| ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 0,71 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,08-1,18 (т, 4Н), 1,48-1,56 (т, 2Н), 1,95 (с, 3Н), 2,48-2,56 (т, 2Н), 5,73 (с, 2Н), 7,32 (тд, 1=1,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,37 (тд, 1=1,2, 7,3 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,70 (дд, 1=1,7, 8,7 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 14,75-17,75 (ушир. с, 1Н); ИК (чистый) 3140, 3050, 2950, 2920, 2860, 2630, 1695, 1630, 1600, 1570, 1475, 1450, 1370, 1340, 1300, 1270, 1245, 1205, 1195, 1140, 1095, 1045, 1020, 980, 915, 900, 875, 830, 805, 750, 700 и 670 см-1; масс-спектр [(+) Е81], т/ζ 532/534 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для Α7Η26ΒτΝ5Ο2·1,0Η2Ο: С, 58,92; Н, 5,13; Ν, 12,72; найдено: С, 58,74; Н, 4,76; Ν, 12,21.
Пример 7. 3-Пентил-2-[6-(1Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил]-1-[2-(трифторметил)бензил]-1Н-индол. Стадия 1. {[6-(3-Пентил-1-[2-(трифторметил)бензил-1Н-индол-2-ил)-2-нафтил]окси}ацетонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества (0,147 г, 34%) из {[6-(3пентил-1Н-индол-2-ил)-2-нафтил]окси}ацетонитрила, используя 2-трифторметилбензилбромид и процедуру стадии 4 примера 2.
'Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 0,72 (т, 1=7,8 Гц, 3Н), 1,08-1,29 (м, 4Н), 1,51-1,67 (м, 2Н), 2,71 (т, 1=8,6 Гц, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 5,47 (с, 2Н), 6,37 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,08-7,21 (м, 2Н), 7,23-7,32 (м, 2Н), 7,35-7,45 (м, 2Н), 7,48 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,63-7,75 (м, 2Н), 7,83-7,92 (м, 3Н); масс-спектр [(+) Е81], т/ζ 527 (М+Н)+.
Стадия 2. 3-Пентил-2-[6-(1Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил] -1-[2-(трифторметил)бензил]-1Н-индол.
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого светло-коричневато-рыжего вещества (0,097 г, 66%) из {[6-(3-пентил-1-[2-(трифторметил)бензил]-1Н-индол-2-ил)-2-нафтил]окси}ацетонитрила, используя процедуру стадии 5 примера 2; т.пл.>100°С (разл.).
'|| ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 0,73 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,11-1,27 (м, 4Н), 1,53-1,63 (м, 2Н), 2,70 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 5,46 (с, 2Н), 5,60 (с, 2Н), 6,36 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,09-7,17 (м, 2Н), 7,24 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 1=2,4, 9,0 Гц, 1Н), 7,34-7,40 (м, 2Н), 7,46 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,79-7,85 (м, 3Н), 16,15-17,50 (ушир. с, 1Н); ИК (чистый) 3040, 2950, 2930, 2860,
- 16 009696
1630, 1605, 1570, 1480, 1460, 1445, 1390, 1340, 1310, 1255, 1230, 1205, 1165, 1120, 1060, 1035, 930, 900, 865, 805, 775, 745, 725 и 660 см-1; масс-спектр [(-) Ε8Ι], т/ζ 568 (М-Н)-.
Анал. рассчитано для С33С30Г3^О-0,5Н2О: С, 68,50; Н, 5,40; Ν, 12,10; найдено: С, 68,63; Н, 5,34; Ν, 11,87.
Пример 8. 2-[5-Бром-6-(1Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил]-3-пентил-1-[2-(трифторметил)бензил]1 Н-индол.
Стадия 1. {[6-(3-Пентил-1-[2-(трифторметил)бензил]-1Н-индол-2-ил)-1-бром-2-нафтил]окси}ацетонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества (0,053 г, 14%) из {[1-бром-6(3-пентил-1Н-индол-2-ил)-2-нафтил]окси}ацетонитрила, используя 2-трифторметилбензилбромид и процедуру стадии 4 примера 2.
'|| ЯМР (ОМ8О-д6) δ 0,72 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,11-1,22 (м, 4Н), 1,54-1,62 (м, 2Н), 2,71 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 5,48 (с, 2Н), 6,34 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,11-7,20 (м, 2Н), 7,28 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,37 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,45 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,57 (дд, 1=1,7, 8,9 Гц, 1Н), 7,63-7,68 (м, 2Н), 7,69 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=8,7 Гц, 1Н).
Стадия 2. 2-[5-Бром-6-(1Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил]-3-пентил-1-[2-(трифторметил)бензил]1 Н-индол.
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой пены (0,013 г, 25%) из {[6-(3-пентил-1[2-(трифторметил)бензил]- 1Н-индол-2-ил)-1-бром-2-нафтил]окси}ацетонитрила, используя процедуру стадии 5 примера 2; т.пл .>85°С (разл.).
'Н ЯМР (ОМ8О-д6) δ 0,73 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,10-1,23 (м, 4Н), 1,54-1,62 (м, 2Н), 2,70 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 5,47 (с, 2Н), 5,70 (с, 2Н), 6,34 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,11-7,18 (м, 2Н), 7,27 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,37 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,45 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1=1,5, 8,7 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,65-7,70 (м, 2Н), 7,91 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 15,75-17,85 (ушир. с, 1Н); ИК (чистый) 3050, 2950, 2920, 2855, 1600, 1565, 1475, 1460, 1415, 1355, 1335, 1310, 1270, 1245, 1195,1160, 1115, 1075, 1060, 1035, 970, 925, 895, 830, 795, 770, 740 и 650 см-1; масс-спектр [(+) Ε8Ι], т/ζ 648 (М+Н)+ и [(-) Ε8Ι], т/ζ 646 (М-Н)-.
Анал. рассчитано для С33Н29ВгГ^5О-3,3Н2О: С, 55,99; Н, 5,07; Ν, 9,89; найдено: С, 56,14; Н, 4,36; Ν, 9,44.
Пример 9. 1-(4-трет-Бутилбензил)-3-пентил-2-[6-(1Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил]-1Н-индол. Стадия 1. {[6-( 1-[4-трет-Бутилбензил]-3 -пентил-1Н-индол-2-ил)-2-нафтил]окси}ацетонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества (0,191 г, 46%) из {[6-(3пентил-1Н-индол-2-ил)-2-нафтил]окси}ацетонитрила, используя 4-трет-бутилбензилбромид и процедуру стадии 4 примера 2.
'|| ЯМР (ОМ8О-д6) δ 0,73 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,08-1,27 (м, 4Н), 1,17 (с, 9Н), 1,48-1,65 (м, 2Н), 2,69 (т, 1=8,1 Гц, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 5,52 (с, 2Н), 6,78 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,05-7,14 (м, 2Н), 7,18 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,32 (дд, 1=1,4, 9,9 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=7,4, 1Н), 7,53 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,58-7,67 (м, 2Н), 7,90-8,00 (м, 3Н); массспектр [(+) Ε8Ι], т/ζ 515 (М+Н)+, 537 (М+№)+ и [(-) Ε8Ι], т/ζ 513 (М-Н)-.
Стадия 2. 1-(4-трет-Бутилбензил)-3-пентил-2-[6-(1Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил]-1Н-индол.
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой твердой пены (0,144 г, 73%) из {[6-(1-[4трет-бутилбензил]-3-пентил-1Н-индол-2-ил)-2-нафтил]окси}ацетонитрила, используя процедуру стадии 5 примера 2; т.пл.>95°С (разл.).
'|| ЯМР (ОМ8О-д6) δ 0,73 (т, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,12-1,20 (м, 4Н), 1,16 (с, 9Н), 1,52-1,58 (м, 2Н), 2,67 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 5,60 (т, 2Н), 6,76 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,05 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,10 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,30 (дд, 1=2,3, 9,0 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 1=1,2, 8,6 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,87-7,92 (м, 3Н), 14,75-17,75 (ушир. с, 1Н); ИК (чистый) 3060, 2950, 2925, 2850, 1630, 1605, 1565, 1515, 1500, 1480, 1465, 1445, 1410, 1395, 1365, 1345, 1305, 1270, 1235, 1200, 1170, 1130, 1105, 1030, 1010, 965, 930, 900, 855, 810, 740 и 670 см-1; масс-спектр [(-) Ε8Ι], т/ζ 556 (М-Н)-.
Анал. рассчитано для С36Н39^О-0,75Н2О: С, 75,69; Н, 7,15; Ν, 12,26; найдено: С, 75,84; Н, 6,92; Ν, 12,30.
Пример 10. 2-[5-Бром-6-(1Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил]-1-(4-трет-бутилбензил)-3-пентил-1Ниндол.
Стадия 1. {[6-(1-[4-трет-Бутилбензил]-3-пентил-1Н-индол-2-ил)-1-бром-2-нафтил]окси}ацетонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества (0,070 г, 19%), исходя из {[1бром-6-(3-пентил-1Н-индол-2-ил)-2-нафтил]окси}ацетонитрила, используя 4-трет-бутилбензилбромид и процедуру стадии 4 примера 2.
'|| ЯМР (ОМ8О-д6) δ 0,73 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,06-1,30 (м, 4Н), 1,15 (с, 9Н), 1,48-1,63 (м, 2Н), 2,69 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 5,47 (с, 2Н), 6,74 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,05-7,17 (м, 3Н), 7,17 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 8,13 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); масс-спектр [(+) Ε8Ι], т/ζ 593/595 (М+Н)+.
Стадия 2. 2-[5-Бром-6-(1Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил]-1-(4-трет-бутилбензил)-3-пентил-1Н-индол.
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой пены (0,042 г, 56%), исходя из {[6-(1-[4трет-бутилбензил]-3 -пентил-1Н-индол-2-ил)-1 -бром-2-нафтил]окси}ацетонитрила, используя процедуру стадии 5 примера 2; т.пл.>90°С (разл.).
- 17 009696
Ή ЯМР (ΏΜ8Ο-ά6) δ 0,72 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,11-1,18 (м, 4Н), 1,15 (с, 9Н), 1,52-1,58 (м, 2Н), 2,68 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 5,72 (с, 2Н), 6,74 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,06 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,11 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=8, 2 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 1=1,7, 8,9 Гц 1Н), 7,71 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 14,85-17,55 (ушир. с, 1Н); ИК (чистый) 3130, 3055, 2960, 2925, 2855, 2620, 1600, 1565, 1515, 1480, 1465, 1445, 1410, 1395, 1365, 1330, 1305, 1270, 1245, 1195, 1145, 1105, 1050, 1015, 975, 920, 895, 825, 800, 760, 740, 700 и 665 см-1; массспектр [(-) Ε8Ι], т/ζ 634/636 (М-Н)-.
Анал. рассчитано для С36Н38ВгЛ5О-1,25Н2О: С, 65,60; Н, 6,19; Ν, 10,62; найдено: С, 65,49; Н, 5,92; Ν, 10,29.
Пример 11. {[1-Бром-6-(1-метил-3-пентил-1Н-индол-2-ил)-2-нафтил]окси}уксусная кислота.
Стадия 1. Метиловый эфир {[1-бром-6-(3-пентил-1Н-индол-2-ил)-2-нафтил]окси}уксусной кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества (0,410 г, 58%) из 2-(5-бром-6гидрокси-2-нафтил)-3-пентил-1Н-индола, используя метилбромацетат и процедуру стадии 3 примера 2.
1Н ЯМР (ΏΜ8Ο-ά6) δ 0,82 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,27-1,39 (м, 4Н), 1,64-1,74 (м, 2Н), 2,93 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 5,12 (с, 2Н), 7,02 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,12 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 11,26 (с, 1Н); масс-спектр [(+) Ε8Ι], т/ζ 480/482 (М+Н)+ и [(-) Ε8Ι], т/ζ 478/480 (М-Н)-.
Стадия 2. {[1-Бром-6-(1-метил-3-пентил-1Н-индол-2-ил)-2-нафтил]окси}уксусная кислота.
К перемешиваемому раствору метилового эфира {[1-бром-6-(3-пентил-1Н-индол-2-ил)-2-нафтил]окси}уксусной кислоты (0,410 г, 0,853 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С добавляли КО1-Ви (0,105 г, 0,938 ммоль) с последующим добавлением Ме1 (0,064 мл, 1,02 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и оставляли перемешиваться на 1 ч. Анализ ТСХ и МС-анализ показали, что весь исходный материал был израсходован, однако, из-за гидролиза в этих щелочных условиях были образованы две полярные кислоты (одна Ν-Ме и одна Ν-Н). После концентрирования остаток поглощали в ДМФА (20 мл). Добавляли ΝαΗ (0,075 г, 60 мас.%, 1,88 ммоль) с последующим добавлением избыточного количества Ме1 для преобразования всего промежуточного вещества в одну кислоту (Ν-Ме). Через 1 ч реакционную смесь концентрировали, затем разбавляли ЕЮАс (200 мл) и 1н. НС1 (20 мл). Органический слой промывали Н2О (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), затем сушили (Να:8Ο.|). После концентрирования остаток очищали препаративной хроматографией на пластинках (10% МеОН:СНС13) с получением продукта (0,232 г, 57%) в виде желтовато-оранжевого твердого пенообразного вещества, т.пл.>73°С (разл.).
1Н ЯМР (ОМ8О-а6) δ 0,73 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,11-1,20 (м, 4Н), 1,50-1,58 (м, 2Н), 2,66 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,58 (с, 3Н), 4,93 (с, 2Н), 7,07 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,19 (т, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,42-7,48 (м, 2Н), 7,58 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,68 (дд, 1=1,7, 8,7 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,04 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 11,95-14,75 (ушир. с, 1Н); ИК (чистый) 3050, 2955, 2925, 2850, 1725, 1670, 1600, 1480, 1470, 1430, 1370, 1325, 1275, 1220, 1190, 1145, 1095, 1015, 980, 925, 895, 830, 800, 765, 735, 700 и 665 см-1; масс-спектр [(+) Ε8Ι], т/ζ 480/482 (М+Н)+.

Claims (34)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I
    к3 л Кб Λ О—(СН2)п I )“А К7
    где К1, К2, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, содержащий 1-3 атома углерода;
    К3 и К4, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, содержащий 1-3 атома углерода, или галоген;
    К5 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода;
    Кб представляет собой водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алканоил, содержащий 1-6 атомов углерода, или бензил, необязательно замещенный алкилом, содержащим 1-4 атома углерода, или перфторалкилом, содержащим 1-3 атома углерода;
    К7 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода;
    η представляет собой целое число, имеющее значение 0-6;
    А представляет собой СООН или имитирующее кислоту соединение, выбранное из тетразола, 8О3Н, РО3Н, тетроновой кислоты или группы формул
    - 18 009696 где К13 представляет собой С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С3-С6циклоалкил, -СН2-(С3-С6циклоалкил), С3-С6 циклоалкенил, -СН2-(С3-С6циклоалкенил), необязательно замещенную арильную или гетероарильную группу или необязательно замещенный С1-С6 алкиларил или С1-С6алкилгетероарил;
    или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.
    или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.
  2. 3. Соединение по п.1 или 2, где Кд представляет собой водород или алкил, содержащий 1-3 атома углерода.
  3. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где К1 представляет собой водород.
  4. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где К2 представляет собой водород.
  5. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где К3 представляет собой бром.
  6. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где К3 представляет собой водород.
  7. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где К4 представляет собой водород.
  8. 9. Соединение по любому из пп.1-8, где К5 представляет собой пентил.
  9. 10. Соединение по любому из пп.1-9, где К6 выбирают из группы, включающей бензил, метил, ацил, (2-трифторметил)бензил и (4-трет-бутил)бензил.
  10. 11. Соединение по любому из пп.1-10, где К7 представляет собой водород.
  11. 12. Соединение по любому из пп.1-11, где η=0.
  12. 13. Соединение по любому из пп.1-12, где А представляет собой СО2Н или тетразол.
  13. 14. Соединение по п.1 формулы *з
    I где К1 представляет собой водород или алкил, содержащий 1-3 атома углерода;
    К2 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-3 атома углерода, или галоген;
    К3 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-3 атома углерода, или галоген;
    К4 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода;
    К5 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алканоил, содержащий 1-6 атомов углерода, или бензил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из алкила, содержащего 1-4 атома углерода, или перфторалкила, содержащего 1-3 атома углерода;
    А представляет собой СООН или имитирующее кислоту соединение;
    или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.
  14. 15. Соединение по п.1, представляющее собой 1-бензил-3-пентил-2[6-(1Н-тетразол-5-илметокси)-2нафтил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемую соль.
  15. 16. Соединение по п.1, представляющее собой 6-(1-бензил-3-пентил-1Н-индол-2-ил)-1-бром-2-нафтил 1Н-тетразол-5-илметиловый эфир или 1-бензил-2-[5-бром-6-(1Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил]-3пентил-1 Н-индол или его фармацевтически приемлемую соль.
  16. 17. Соединение по п.1, представляющее собой 1-метил-3-пентил-2-[6-(1Н-тетразол-5-илметокси)-2нафтил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемую соль.
    - 19 009696
  17. 18. Соединение по п.1, представляющее собой 2-[5-бром-6-(1Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил]-1метил-3-пентил-1Н-индол или 1-бром-6-(1-метил-3-пентил-1Н-индол-2-ил)-2-нафтил 1Н-тетразол-5-илметиловый эфир или его фармацевтически приемлемую соль.
  18. 19. Соединение по п.1, представляющее собой 1-ацетил-3-пентил-2-[6-(1Н-тетразол-5-илметокси)-2нафтил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемую соль.
  19. 20. Соединение по п.1, представляющее собой 1-ацетил-2-[5-бром-6-(1Н-тетразол-5-илметокси)-2нафтил]-3-пентил-1Н-индол или его фармацевтически приемлемую соль.
  20. 21. Соединение по п.1, представляющее собой 3-пентил-2-[6-(1Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил]1-[2-(трифторметил)бензил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемую соль.
  21. 22. Соединение по п.1, представляющее собой 2-[5-бром-6-(1Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил]-3пентил-1-[2-(трифторметил)бензил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемую соль.
  22. 23. Соединение по п.1, представляющее собой 1-(4-трет-бутилбензил)3-пентил-2-[6-(1Н-тетразол-5илметокси)-2-нафтил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемую соль.
  23. 24. Соединение по п.1, представляющее собой 2-[5-бром-6-(1Н-тетразол-5-илметокси)-2-нафтил]-1(4-трет-бутилбензил)-3-пентил-1Н-индол или его фармацевтически приемлемую соль.
  24. 25. Соединение по п.1, представляющее собой {[1-бром-6-(1-метил-3-пентил-1Н-индол-2-ил)-2-нафтил] окси} уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
  25. 26. Соединение по п.1 или 2, где Кз представляет собой бензил, необязательно замещенный алкилом, содержащим 1-3 атома углерода.
  26. 27. Соединение по п.1 или 2, где имитирующее кислоту соединение представляет собой тетразол.
  27. 28. Соединение по п.14, где К5 представляет собой бензил, необязательно замещенный алкилом, содержащим 1-3 атома углерода.
  28. 29. Соединение по п.14, где имитирующее кислоту соединение представляет собой тетразол.
  29. 30. Способ лечения тромбоза или фибринолитического нарушения у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества соединения по пп.1-29.
  30. 31. Способ по п.30, где тромбоз или фибринолитическое нарушение связано с образованием атеросклеротических бляшек, венозным или артериальным тромбозом, ишемией миокарда, фибрилляцией предсердия, глубоким тромбофлефитом, синдромами коагуляции, фиброзом легких, церебральным тромбозом, тромбоэмболическими осложнениями при хирургическом вмешательстве или окклюзией периферических артерий.
  31. 32. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически эффективное количество соединения по пп.1-29 или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира и фармацевтически приемлемый эксципиент или носитель.
  32. 33. Применение соединения по любому из пп.1-29 в качестве лекарственного средства.
  33. 34. Применение соединения по любому из пп.1-29 для получения лекарственного средства для лечения тромбоза или фибринолитического нарушения у млекопитающего.
    или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, включающий: а) гидролиз соединения формулы
    - 20 009696 где X представляет собой ΟΝ, СОгалоген, СООК12, СОКК13К14, где К12 выбран из С1-С6 алкила, СО(С1-С6 алкила), бензила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из С1-С6алкила, С1-С6алкокси, фенила, галогена, трифторметила и трифторметокси; и фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из С1-С6алкила, С1-С6 алкокси, фенила, галогена, трифторметила и трифторметокси;
    К13 и К14 независимо выбраны из С1-С6алкила, С1-С6алкокси, водорода, СО(С1-С6алкила), бензила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из С1-С6алкила, С1-С6алкокси, фенила, галогена, трифторметила и трифторметокси; и фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из С1-С6алкила, С1-С6алкокси, фенила, галогена, трифторметила и трифторметокси; и при необходимости (b) преобразование соединения формулы (2) в его фармацевтически приемлемый сложный эфир или основно-аддитивную соль; если необходимо:
    (c) разделение рацемической смеси соединений формулы (2) для выделения энантиомера соединения формулы (2) или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.
  34. 36. Способ получения соединения формулы
    О) где К.1, К2, К3, К4, К5, К6, К7 и η определены в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, включающий: а) взаимодействие соединения формулы с азидом; если необходимо:
    (b) преобразование соединения формулы (3) в его фармацевтически приемлемую основно-аддитивную соль; если необходимо:
    (c) разделение рацемической смеси соединений формулы (3) для выделения энантиомера соединения формулы (3) или его фармацевтически приемлемой соли.
EA200400054A 2001-06-20 2002-06-18 Замещенные нафтилиндольные производные в качестве ингибиторов ингибитора активатора плазминогена типа 1 (pai-1) EA009696B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29965101P 2001-06-20 2001-06-20
PCT/US2002/021113 WO2003000684A1 (en) 2001-06-20 2002-06-18 Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (pai-1)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400054A1 EA200400054A1 (ru) 2004-04-29
EA009696B1 true EA009696B1 (ru) 2008-02-28

Family

ID=23155676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400054A EA009696B1 (ru) 2001-06-20 2002-06-18 Замещенные нафтилиндольные производные в качестве ингибиторов ингибитора активатора плазминогена типа 1 (pai-1)

Country Status (25)

Country Link
US (4) US6800654B2 (ru)
EP (1) EP1397356B1 (ru)
JP (1) JP4520144B2 (ru)
KR (1) KR20040007744A (ru)
CN (1) CN1280288C (ru)
AR (1) AR036101A1 (ru)
AT (1) ATE431346T1 (ru)
AU (1) AU2002316533B2 (ru)
BR (1) BR0210504A (ru)
CA (1) CA2448798C (ru)
CO (1) CO5540286A2 (ru)
DE (1) DE60232328D1 (ru)
EA (1) EA009696B1 (ru)
EC (1) ECSP034904A (ru)
ES (1) ES2325733T3 (ru)
HU (1) HUP0400233A3 (ru)
IL (1) IL159449A0 (ru)
MX (1) MXPA03011522A (ru)
NO (2) NO326316B1 (ru)
NZ (1) NZ530312A (ru)
PL (1) PL367525A1 (ru)
TW (1) TWI224101B (ru)
UA (1) UA78708C2 (ru)
WO (1) WO2003000684A1 (ru)
ZA (1) ZA200400380B (ru)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1397130T3 (da) * 2001-06-20 2007-11-12 Wyeth Corp Substituerede indolsyrederivater som inhibitorer af plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1)
US7291639B2 (en) * 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
TWI224101B (en) * 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
UA80453C2 (en) * 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
AU2003296324A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-30 Wyeth Aryl, aryloxy, and alkyloxy substituted 1h-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
CN1723197A (zh) * 2002-12-10 2006-01-18 惠氏公司 作为纤溶酶原激活物抑制剂－1(pai－1)的抑制剂的取代3－烷基和3－芳基烷基1h－吲哚－1－基乙酸衍生物
AU2003296323A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-30 Wyeth Substituted indole oxo-acetyl amino acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
DE60306548T2 (de) * 2002-12-10 2007-06-21 Wyeth Substituierte 3-carbonyl-1-yl-essigsäure-derivate als plasminogen aktivator inhibitor(pai-1) inhibitoren
JP4390460B2 (ja) * 2003-02-21 2009-12-24 株式会社静岡カフェイン工業所 オキサゾール誘導体
US7268159B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7265148B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7411083B2 (en) * 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7534894B2 (en) * 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US7446201B2 (en) * 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7342039B2 (en) * 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7163954B2 (en) * 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7420083B2 (en) * 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7582773B2 (en) * 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7332521B2 (en) * 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7351726B2 (en) * 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7141592B2 (en) * 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7442805B2 (en) * 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7115815B2 (en) * 2003-10-31 2006-10-03 Adc Telecommunications, Inc. Cable utilizing varying lay length mechanisms to minimize alien crosstalk
MX2007002178A (es) * 2004-08-23 2007-04-02 Wyeth Corp Acidos de oxazolo-naftilo como moduladores del inhibidor del activador de plasminogeno tipo 1 (pai-1) util en el tratamiento de trombosis y enfermedades cardiovasculares.
WO2006023864A1 (en) * 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Pyrrolo-naphthyl acids as pai-1 inhibitors
JP2008510816A (ja) * 2004-08-23 2008-04-10 ワイス チアゾロ−ナフチル酸
BRPI0606871A2 (pt) * 2005-01-27 2009-07-21 Wyeth Corp "processos e compostos para a preparação de derivados de naftilindol substituìdos
AU2006279496A1 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Wyeth Substituted indoles and use thereof
CN101384256A (zh) * 2006-02-27 2009-03-11 惠氏公司 用于治疗肌肉病状的pai-1抑制剂
AU2007307599A1 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. N-phenyloxamic acid derivatives
US8044236B2 (en) 2006-10-12 2011-10-25 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Carboxilic acid derivatives
US9120744B2 (en) * 2007-04-16 2015-09-01 The Regents Of The University Of Michigan Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitors and methods of use thereof to modulate lipid metabolism
WO2008131047A2 (en) 2007-04-16 2008-10-30 The Regents Of The University Of Michigan Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitors and methods of use thereof to modulate lipid metabolism
WO2009001949A1 (ja) 2007-06-27 2008-12-31 Kowa Company, Ltd. ピラゾロン誘導体
JP5470046B2 (ja) 2007-10-23 2014-04-16 株式会社医薬分子設計研究所 Ｐａｉ−１産生抑制剤
US8633245B2 (en) * 2008-04-11 2014-01-21 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. PAI-1 inhibitor
CN102137837A (zh) 2008-04-11 2011-07-27 株式会社医药分子设计研究所 Pai-1抑制剂
CN105008323B (zh) 2012-10-31 2018-11-06 密歇根大学董事会 纤溶酶原激活物抑制因子-1抑制剂和其使用方法
CN108778307A (zh) 2015-12-18 2018-11-09 泰伦基国际有限公司 一种预防和治疗糖尿病肾病的方法
CN106890324A (zh) * 2015-12-18 2017-06-27 深圳瑞健生命科学研究院有限公司 一种预防和治疗糖尿病肾病的方法
WO2018107701A1 (zh) 2016-12-15 2018-06-21 深圳瑞健生命科学研究院有限公司 一种新的降血糖和提高糖耐量的药物
AU2018307807B2 (en) 2017-07-27 2024-05-02 Eastern Michigan University Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) inhibitor and method of use
CN114057623B (zh) * 2021-12-07 2023-07-21 湖南第一师范学院 一种n-萘基吲哚衍生物及其合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0416609A2 (en) * 1989-09-07 1991-03-13 Abbott Laboratories Benzo[b]thiophene-containing lipoxygenase-inhibiting compounds
EP0508723A1 (en) * 1991-04-08 1992-10-14 Merck & Co. Inc. Angiotensin II antagonists incorporating an indole or dihydroindole

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3026325A (en) * 1959-01-26 1962-03-20 Upjohn Co 5-hydroxy-alpha-alkyltryptophans
US3476770A (en) * 1967-04-14 1969-11-04 Parke Davis & Co 2-methyl-7-phenylindole-3-acetic acid compounds
GB1321433A (en) 1968-01-11 1973-06-27 Roussel Uclaf 1,2,3,6-tetrasubstituted indoles
US3557142A (en) * 1968-02-20 1971-01-19 Sterling Drug Inc 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters
FR2244499A1 (en) 1973-06-07 1975-04-18 Delalande Sa Indol-3-ylformaldoxime carbamates - for treating anxiety epilepsy, cardiac arrhythmias, asthma, intestinal spasm, peptic ulcer, cardiac insufficiency
US4519909A (en) * 1977-07-11 1985-05-28 Akzona Incorporated Microporous products
DE3147276A1 (de) * 1981-11-28 1983-06-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur herstellung von indolderivaten, deren verwendung als wertvolle zwischenprodukte und neue 4-hydroxyindole
FR2525474A1 (fr) * 1982-04-26 1983-10-28 Roussel Uclaf Nouvelle forme pharmaceutique orale de clometacine
DE3531658A1 (de) * 1985-09-05 1987-03-12 Boehringer Mannheim Gmbh Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
US4859538A (en) * 1986-11-20 1989-08-22 Ribi Hans O Novel lipid-protein compositions and articles and methods for their preparation
US5164372A (en) * 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5420289A (en) * 1989-10-27 1995-05-30 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
DE4035961A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
IL101785A0 (en) 1991-05-10 1992-12-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Urea derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
GB9123396D0 (en) 1991-11-04 1991-12-18 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of substituted maleimides
US5502187A (en) * 1992-04-03 1996-03-26 The Upjohn Company Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
DE4242675A1 (de) 1992-12-17 1994-06-23 Basf Ag Neue Hydroxyiminoalkylindolcarbonsäure-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
ZA939516B (en) 1992-12-22 1994-06-06 Smithkline Beecham Corp Endothelin receptor antagonists
IL109568A0 (en) 1993-05-19 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Urea derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US6756388B1 (en) 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
DE4338770A1 (de) 1993-11-12 1995-05-18 Matthias Dr Lehr Indol-2-alkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶
CA2134192A1 (en) 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5482960A (en) * 1994-11-14 1996-01-09 Warner-Lambert Company Nonpeptide endothelin antagonists
US5552412A (en) 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
IL117208A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Nissan Chemical Ind Ltd Indole type thiazolidines
US6069156A (en) 1995-04-10 2000-05-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives as cGMP-PDE inhibitors
US5728724A (en) 1995-08-17 1998-03-17 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds
BR9606619A (pt) 1995-09-01 1997-12-23 Lilly Co Eli Antagonistas do receptor de neuropeptídeo y indolil
DE19543639A1 (de) 1995-11-23 1997-05-28 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
GB9609641D0 (en) 1996-05-09 1996-07-10 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
WO1997048697A1 (en) * 1996-06-19 1997-12-24 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
CA2207141A1 (en) * 1996-07-15 1998-01-15 David Thompson Berg Benzothiophene compounds, and uses and formulations thereof
CA2207083A1 (en) * 1996-07-15 1998-01-15 Brian William Grinnell Benzothiophene compounds, and uses and formulations thereof
EP0822185A1 (en) 1996-07-31 1998-02-04 Pfizer Inc. B-3-adrenergic agonists as antidiabetic and antiobesity agents
AU717430B2 (en) 1996-08-26 2000-03-23 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
DE19753522A1 (de) 1997-12-03 1999-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Indole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ID26123A (id) 1998-02-25 2000-11-23 Genetics Inst Penghambat-penghambat phospholipase a2
CA2322161A1 (en) 1998-02-25 1999-09-02 Yibin Xiang Inhibitors of phospholipase enzymes
SK12752000A3 (sk) 1998-02-25 2001-03-12 Genetics Institute, Inc. Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
SE9800836D0 (sv) 1998-03-13 1998-03-13 Astra Ab New Compounds
EP1066283B1 (en) 1998-03-31 2004-06-23 The Institutes for Pharmaceutical Discovery, Inc. Substituted indolealkanoic acids
FR2777886B1 (fr) 1998-04-27 2002-05-31 Adir Nouveaux derives benzothiopheniques, benzofuraniques et indoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6232322B1 (en) * 1998-05-12 2001-05-15 American Home Products Corporation Biphenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
JP2002516321A (ja) 1998-05-12 2002-06-04 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション インスリン耐性および高血糖の治療に有用なベンゾチオフェン、ベンゾフラン、およびインドール
JP2002514636A (ja) 1998-05-12 2002-05-21 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション インスリン抵抗性または高血糖症の治療に有用なフェニルオキソ−酢酸類
US6110963A (en) * 1998-05-12 2000-08-29 American Home Products Corporation Aryl-oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6166069A (en) * 1998-05-12 2000-12-26 American Home Products Corporation Phenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6251936B1 (en) * 1998-05-12 2001-06-26 American Home Products Corporation Benzothiophenes, benzofurans, and indoles useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
WO2000031045A1 (fr) * 1998-11-20 2000-06-02 Torii Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de naphtalene
TNSN99224A1 (fr) 1998-12-01 2005-11-10 Inst For Pharm Discovery Inc Methodes de reduction des niveaux de glucose et triglyceride en serum et pour suppression de l'antigenese utilisant les acides la indolealkanoique
CA2353151A1 (en) * 1998-12-16 2000-06-22 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted aryl and heteroaryl derivatives, the preparation thereof and their use as medicaments
GB9827882D0 (en) 1998-12-17 1999-02-10 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP1156045A4 (en) 1999-01-28 2002-04-17 Nippon Shinyaku Co Ltd AMID DERIVATIVES AND DRUG COMPOSITIONS
GB9902453D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902459D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
SK15522001A3 (sk) 1999-04-28 2002-06-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Deriváty kyselín s tromi arylovými zvyškami ako ligandy receptorov PPAR a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú
ES2287016T3 (es) 1999-04-28 2007-12-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Derivados de diaril-acido como ligandos del receptor ppar.
GB9919413D0 (en) * 1999-08-18 1999-10-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9919411D0 (en) 1999-08-18 1999-10-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
FR2799756B1 (fr) 1999-10-15 2001-12-14 Adir Nouveaux derives benzothiopheniques, benzofuraniques et indoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE19963178A1 (de) * 1999-12-27 2001-07-05 Gruenenthal Gmbh Substituierte Indol-Mannichbasen
DE10031281A1 (de) * 2000-06-27 2002-01-10 Creavis Tech & Innovation Gmbh Polyelektrolytbeschichteter, stoffdurchlässiger Verbundwerkstoff, Verfahren zu dessen Herstellung und die Verwendung des Verbundwerkstoffes
CA2427499A1 (en) 2000-10-10 2002-04-18 Smithkline Beecham Corporation Substituted indoles, pharmaceutical compositions containing such indoles and their use as ppar-.gamma. binding agents
US7002019B2 (en) 2002-02-12 2006-02-21 Wisconsin Alumni Research Foundation Synthesis of indole thiazole compounds as ligands for the Ah receptor
EP1377549A1 (en) 2001-03-12 2004-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor
US6808908B2 (en) * 2001-05-30 2004-10-26 Porex Technologies Corporation Functionalized porous substrate for binding chemical and biological moieties
FR2825706B1 (fr) * 2001-06-06 2003-12-12 Pf Medicament Nouveaux derives de benzothienyle ou d'indole, leur preparation et leur utilisation comme inhibiteurs de proteines prenyl transferase
DK1397130T3 (da) * 2001-06-20 2007-11-12 Wyeth Corp Substituerede indolsyrederivater som inhibitorer af plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1)
TWI240723B (en) * 2001-06-20 2005-10-01 Wyeth Corp Substituted naphthyl benzofuran derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
US7291639B2 (en) * 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
TWI224101B (en) * 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
US7456025B2 (en) * 2001-08-28 2008-11-25 Porex Corporation Sintered polymer membrane for analyte detection device
KR100810468B1 (ko) * 2001-10-10 2008-03-07 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난1ｈ-인돌 유도체
AU2003296323A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-30 Wyeth Substituted indole oxo-acetyl amino acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
AU2003296324A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-30 Wyeth Aryl, aryloxy, and alkyloxy substituted 1h-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
DE60306548T2 (de) * 2002-12-10 2007-06-21 Wyeth Substituierte 3-carbonyl-1-yl-essigsäure-derivate als plasminogen aktivator inhibitor(pai-1) inhibitoren
CN1723197A (zh) * 2002-12-10 2006-01-18 惠氏公司 作为纤溶酶原激活物抑制剂－1(pai－1)的抑制剂的取代3－烷基和3－芳基烷基1h－吲哚－1－基乙酸衍生物
UA80453C2 (en) * 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
US7351726B2 (en) * 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7446201B2 (en) * 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7163954B2 (en) * 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7332521B2 (en) * 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7141592B2 (en) * 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US20050215626A1 (en) * 2003-09-25 2005-09-29 Wyeth Substituted benzofuran oximes
US7582773B2 (en) * 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7342039B2 (en) * 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7265148B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7268159B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7420083B2 (en) * 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7442805B2 (en) * 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0416609A2 (en) * 1989-09-07 1991-03-13 Abbott Laboratories Benzo[b]thiophene-containing lipoxygenase-inhibiting compounds
EP0508723A1 (en) * 1991-04-08 1992-10-14 Merck & Co. Inc. Angiotensin II antagonists incorporating an indole or dihydroindole

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GUZZO P. R. ET AL.: "Synthesis of a conformationally constrained threonine-valine dipeptide mimetic: design of a potential inhibitor of plasminogen activator inhibitor-1", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 43, no. 1, 1 January 2002 (2002-01-01), pages 41-43, XP004328151, ISSN: 0040-4039, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ530312A (en) 2005-05-27
WO2003000684A1 (en) 2003-01-03
CN1280288C (zh) 2006-10-18
MXPA03011522A (es) 2004-03-19
TWI224101B (en) 2004-11-21
PL367525A1 (en) 2005-02-21
NO20035635D0 (no) 2003-12-17
DE60232328D1 (de) 2009-06-25
CA2448798A1 (en) 2003-01-03
HUP0400233A3 (en) 2008-10-28
AR036101A1 (es) 2004-08-11
KR20040007744A (ko) 2004-01-24
HUP0400233A2 (hu) 2004-08-30
ATE431346T1 (de) 2009-05-15
US20060014725A1 (en) 2006-01-19
US20030032626A1 (en) 2003-02-13
BR0210504A (pt) 2004-05-18
NO326316B1 (no) 2008-11-10
CO5540286A2 (es) 2005-07-29
AU2002316533B2 (en) 2007-10-18
US20080182883A1 (en) 2008-07-31
ES2325733T3 (es) 2009-09-15
US20040266733A1 (en) 2004-12-30
NO20084390L (no) 2003-12-17
CA2448798C (en) 2010-07-20
US7629377B2 (en) 2009-12-08
JP2004534825A (ja) 2004-11-18
EP1397356B1 (en) 2009-05-13
US6800654B2 (en) 2004-10-05
JP4520144B2 (ja) 2010-08-04
UA78708C2 (en) 2007-04-25
IL159449A0 (en) 2004-06-01
US7351730B2 (en) 2008-04-01
CN1549814A (zh) 2004-11-24
US6939886B2 (en) 2005-09-06
EP1397356A1 (en) 2004-03-17
ZA200400380B (en) 2006-06-28
ECSP034904A (es) 2004-01-28
EA200400054A1 (ru) 2004-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009696B1 (ru) Замещенные нафтилиндольные производные в качестве ингибиторов ингибитора активатора плазминогена типа 1 (pai-1)
AU2002316533A1 (en) Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
EP1569899B1 (en) Substituted 3-alkyl- and 3-arylalkyl-1h-indol-1-yl-acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
US7368471B2 (en) Substituted indole acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
US7566791B2 (en) Substituted 3-carbonyl-1h-indol-1yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
RU2337910C2 (ru) Производные замещенного дигидропираноиндол-3,4-диона как ингибиторы ингибитора-1 активатора плазминогена (pai-1)
US7446201B2 (en) Substituted heteroaryl benzofuran acids
JP2006510672A (ja) プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１（ｐａｉ−１）の阻害剤としての置換インドールオキソ−アセチルアミノ酢酸誘導体
JP2004534824A (ja) プラスミノゲンアクチベーターインヒビター１（ｐａｉ−１）のインヒビターとしてのナフチルベンゾフラン誘導体
MXPA06003243A (es) Acidos naftilo benzotiofeno substituidos.
JP2004536091A (ja) プラスミノゲンアクチベーターインヒビタータイプ−１（ｐａｉ−１）のインヒビターとしての６−（アリール−アミドまたはアリール−アミドメチル）−ナフタレン−２−イルオキシ−酸誘導体
KR20150136294A (ko) 인자 ＸＩａ 억제 활성을 가지는 신규한 화합물
WO1990005132A1 (en) Substituted allylamine derivatives, process for their preparation and their use

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU