ES2384517T3 - Procedimiento para la producción de una sal de un aducto de ácido de un compuesto alcalino poliacídico - Google Patents
Procedimiento para la producción de una sal de un aducto de ácido de un compuesto alcalino poliacídico Download PDFInfo
- Publication number
- ES2384517T3 ES2384517T3 ES04715495T ES04715495T ES2384517T3 ES 2384517 T3 ES2384517 T3 ES 2384517T3 ES 04715495 T ES04715495 T ES 04715495T ES 04715495 T ES04715495 T ES 04715495T ES 2384517 T3 ES2384517 T3 ES 2384517T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- acid
- ethyl
- acetamide
- pyridyl
- piperazin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 94
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 66
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 title description 31
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 title description 31
- 239000003513 alkali Substances 0.000 title description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 99
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 74
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 63
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 57
- -1 methylthio, trifluoroethoxy Chemical group 0.000 claims description 52
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- VGGMTOYKEDKFLN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfanyl)ethyl]piperazin-1-yl]-n-[6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-yl]acetamide Chemical group CSC1=CC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)CN1CCN(CCSC=2NC3=CC=CC=C3N=2)CC1 VGGMTOYKEDKFLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 24
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical group [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 20
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- SZLMBHBRSADVAR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[(5,6-difluoro-1h-benzimidazol-2-yl)sulfanyl]ethyl]piperazin-1-yl]-n-[6-methyl-2,4-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound FC(F)(F)COC1=NC(C)=CC(OCC(F)(F)F)=C1NC(=O)CN1CCN(CCSC=2NC3=CC(F)=C(F)C=C3N=2)CC1 SZLMBHBRSADVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 8
- DYXZQYKQRNTJHR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(1,3-benzoxazol-2-ylsulfanyl)ethyl]piperazin-1-yl]-n-[2-(2-methoxyethoxy)-6-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound COCCOC1=NC(C)=CC(OCC(F)(F)F)=C1NC(=O)CN1CCN(CCSC=2OC3=CC=CC=C3N=2)CC1 DYXZQYKQRNTJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 6
- FYLSOQPNKJZZDJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(1,3-benzoxazol-2-ylsulfanyl)ethyl]piperazin-1-yl]-n-[6-methyl-2,4-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound FC(F)(F)COC1=NC(C)=CC(OCC(F)(F)F)=C1NC(=O)CN1CCN(CCSC=2OC3=CC=CC=C3N=2)CC1 FYLSOQPNKJZZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- ZPROUZXZOZJFTI-UHFFFAOYSA-N n-[6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-yl]-2-[4-[2-[[5-(trifluoromethyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]sulfanyl]ethyl]piperazin-1-yl]acetamide Chemical compound CSC1=CC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)CN1CCN(CCSC=2OC3=CC=C(C=C3N=2)C(F)(F)F)CC1 ZPROUZXZOZJFTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 2
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 claims description 2
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 abstract 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 11
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- GYNJGZPJGHVNSB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-[6-methyl-2,4-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound CC1=CC(OCC(F)(F)F)=C(NC(=O)CBr)C(OCC(F)(F)F)=N1 GYNJGZPJGHVNSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N chloroform;hydrate Chemical compound O.ClC(Cl)Cl FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007033 dehydrochlorination reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 3
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLJUNEUHTPZWMP-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=CC(C(F)(F)F)=C(N)C(C)=N1 ZLJUNEUHTPZWMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APFWNTZYHHRMBQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C(F)(F)F)=C(C(O)=O)C(C)=N1 APFWNTZYHHRMBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIFBIPOMKGMSFM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(1,3-benzothiazol-2-ylsulfanyl)ethyl]piperazin-1-yl]-n-[2,6-dimethyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound CC1=NC(C)=CC(C(F)(F)F)=C1NC(=O)CN1CCN(CCSC=2SC3=CC=CC=C3N=2)CC1 LIFBIPOMKGMSFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBPYSVRCCDDNI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(1,3-benzothiazol-2-ylsulfanyl)ethyl]piperazin-1-yl]-n-[2,6-dimethyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]acetamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=NC(C)=CC(C(F)(F)F)=C1NC(=O)CN1CCN(CCSC=2SC3=CC=CC=C3N=2)CC1 SRBPYSVRCCDDNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAKLEBRCKKPLEV-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-2-(2-piperazin-1-ylethylsulfanyl)-1H-benzimidazole 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.N1C=2C=C(F)C(F)=CC=2N=C1SCCN1CCNCC1 DAKLEBRCKKPLEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWZOAJKKXKXEKU-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3-nitro-2,4-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine Chemical compound CC1=CC(OCC(F)(F)F)=C([N+]([O-])=O)C(OCC(F)(F)F)=N1 UWZOAJKKXKXEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 C*(C)CCCC[C@@](CCC[N+]([O-])=O)II Chemical compound C*(C)CCCC[C@@](CCC[N+]([O-])=O)II 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- SZKGHIVKMXYMDC-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(O)O.Cl.Cl Chemical class S(=O)(=O)(O)O.Cl.Cl SZKGHIVKMXYMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 2
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- WCQOCXZFOIKOPF-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dimethyl-4-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C(C)C=C1C(F)(F)F WCQOCXZFOIKOPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- OATIVIRLRZWRAT-UHFFFAOYSA-N n-[6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-yl]-2-[4-[2-[[5-(trifluoromethyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]sulfanyl]ethyl]piperazin-1-yl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CSC1=CC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)CN1CCN(CCSC=2OC3=CC=C(C=C3N=2)C(F)(F)F)CC1 OATIVIRLRZWRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- AUYNWRLEXAPZAJ-UHFFFAOYSA-N piperazine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CNCCN1 AUYNWRLEXAPZAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- JMVLYBHKXYGSOM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-[(5,6-difluoro-1h-benzimidazol-2-yl)sulfanyl]ethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CCSC1=NC2=CC(F)=C(F)C=C2N1 JMVLYBHKXYGSOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POAICWIBBFUQDX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2,6-dimethyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound CC1=CC(C(F)(F)F)=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)=N1 POAICWIBBFUQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- SHXHPUAKLCCLDV-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)CC(=O)C(F)(F)F SHXHPUAKLCCLDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVRWFNDSVCHVBA-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.c1nc2ccccc2o1 VVRWFNDSVCHVBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KIMXWOHBKYYDHX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl hypochlorite Chemical compound FC(F)(F)COCl KIMXWOHBKYYDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTGIKTMXZFIZLS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methyl-3-nitropyridine Chemical compound CC1=CC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 MTGIKTMXZFIZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKFRWVFHXLUSEX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-piperazin-1-ylethylsulfanyl)-1,3-benzoxazole;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.N=1C2=CC=CC=C2OC=1SCCN1CCNCC1 CKFRWVFHXLUSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOBHYFMVZWBIGN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-piperazin-1-ylethylsulfanyl)-1h-benzimidazole;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.N=1C2=CC=CC=C2NC=1SCCN1CCNCC1 WOBHYFMVZWBIGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIFSQEYIZSPSLA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-piperazin-1-ylethylsulfanyl)-5-(trifluoromethyl)-1,3-benzoxazole;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.N=1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2OC=1SCCN1CCNCC1 QIFSQEYIZSPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOQOPXVJANRGJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZOQOPXVJANRGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNXFLGTXPRFGSH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-[2,6-dimethyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound CC1=CC(C(F)(F)F)=C(NC(=O)CBr)C(C)=N1 YNXFLGTXPRFGSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLFWJIBUZQARMD-UHFFFAOYSA-N 2-mercapto-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC(S)=NC2=C1 FLFWJIBUZQARMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPVMMWAWALXDSC-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC2=C1NC(=S)N2 SPVMMWAWALXDSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYQNPPZFVAZLY-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-1h-benzimidazole Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC2=C1NC=N2 IAYQNPPZFVAZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBQRNNRGEFJOFN-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-3h-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2OC(S)=NC2=C1 MBQRNNRGEFJOFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAHLAAUQRDAUNG-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2,4-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC(OCC(F)(F)F)=C(N)C(OCC(F)(F)F)=N1 UAHLAAUQRDAUNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- 101100223811 Caenorhabditis elegans dsc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010009895 Colitis ischaemic Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022640 Intestinal angina Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- GIINZWJHBGXHPO-UHFFFAOYSA-N N-[6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound CSc1cc(C)nc(SC)c1NC(C)=O GIINZWJHBGXHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 201000008222 ischemic colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- CZMMOAYCABWKQZ-UHFFFAOYSA-N methylsulfanyl hydrogen sulfate Chemical compound CSOS(O)(=O)=O CZMMOAYCABWKQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- DQOHQFZECPUYHK-UHFFFAOYSA-N piperazine-1,4-diium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound C1C[NH2+]CC[NH2+]1.[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F DQOHQFZECPUYHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- VRXIOAYUQIITBU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CCO)CC1 VRXIOAYUQIITBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
Abstract
Un método para la preparación de una sal de adición de ácido de un derivado de piperazina representado por la siguiente fórmula (1) o un aducto con agua de dicha sal de adición de ácido, que está caractarizado por controlar el número de moles del ácido que se va a añadir haciendo reaccionar el derivado de piperazina con una sal ácida de piridina: donde X representa -NH-, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, Y1, Y2 e Y3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alquilo inferior o haloalquilo inferior, R1, R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alquilo inferior, haloalquilo inferior, alquil(inferior)tio, haloalcoxi inferior o alcoxialcoxi inferior, l indica un número entero de 1 a 2, m indica un número entero de 2 a 4, y n indica un número entero de 1 a 3.
Description
Procedimiento para la producción de una sal de un aducto de ácido de un compuesto alcalino poliacídico.
Campo Técnico
Esta invención se refiere a un método para la preparación de una sal de adición de ácido de un compuesto alcalino poliacídico o un aducto con agua de la sal de adición de ácido, que hace posible añadir fácilmente el número deseado de moles de un ácido al compuesto alcalino poliacídico.
Las composiciones farmacéuticas son bien conocidas por tener diferencias significativas de solubilidad, absorción oral, actividad del fármaco, estabilidad y similares dependiendo de la clase y tipo cristalizado de sus sales, incluso cuando se elaboran del mismo ingrediente en forma libre. Para el desarrollo de una composición farmacéutica, es por lo tanto extremadamente importante seleccionar un ingrediente que posibilite el cumplimiento de las condiciones más preferidas, basándose en los resultados obtenidos por medio de la realización de análisis exhaustivos sobre las características de los materiales, tales como la estabilidad química, la biodisponibilidad y la estabilidad física (el grado de cristalinidad y el grado de hidratación), los efectos sobre las propiedades farmacéuticas (dureza, propiedades de disgregación y propiedades de elución) y los efectos sobre las capacidades farmacéuticas (formabilidad, propiedades antiaglomerantes y capacidad).
Los derivados de piperazina, que se clasifican en compuestos alcalinos poliacídicos y están representados típicamente por la 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida, son útiles como inhibidores de la enzima (acil coenzima A colesterol aciltransferasa, ACAT) que cataliza la síntesis de colesterol a un éster de colesterol (Folleto WO 98/54153).
Se cree que la inhibición de ACAT previene la absorción de colesterol a través del tracto intestinal, y también suprime la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad a la sangre en el hígado, conduciendo a la reducción del colesterol en sangre. Adicionalmente, la inhibición de ACAT suprime la formación de macrófagos espumosos en las paredes arteriales, de manera que se espera que las lesiones arterioscleróticas se reduzcan per se. Se espera que los inhibidores de ACAT, por lo tanto, sean aplicables para el tratamiento y la prevención de diversas enfermedades tales como hiperlipidemia, arteriosclerosis, arteriosclerosis cervical y cerebral, accidentes cerebrovasculares, enfermedades cardíacas isquémicas, esclerosis coronaria, nefroesclerosis, nefroesclerosis arteriosclerótica, nefroesclerosis arteriolosclerótica, nefroesclerosis maligna, enfermedades intestinales isquémicas, vaso-oclusión mesentérica aguda, angina intestinal crónica, colitis isquémica, cáncer aórtico, y arteriosclerosis obliterans (ASO), y se están llevando a cabo actualmente numerosos trabajos de investigación y desarrollo.
Entre los derivados de piperazina descritos anteriormente útiles como inhibidores de ACAT, la 2-[4-[2-(benzimidazol2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida, por ejemplo, tiene el problema de que cristaliza en forma de la base libre, pero su absorción oral es pequeña debido a que sus cristales no son uniformes y su estabilidad física y su solubilidad en agua son demasiado bajas.
Se han intentado soluciones para los problemas anteriormente mencionados principalmente por medio de la adición de un ácido a tales compuestos alcalinos poliacídicos para mejorar su absorción oral o similares y utilizándolos como sales de adición de ácido. Por ejemplo, se pueden mejorar sustancialmente la solubilidad en agua y la absorción oral de la 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida convirtiéndola en el aducto con 2 H2O del tetrahidrocloruro con una cantidad en exceso de ácido clorhídrico.
Sin embargo, se ha indicado que el número de moles del ácido añadido afecta a las propiedades físicas de la sal de adición de ácido resultante del compuesto alcalino poliacídico, y que el aducto con 2 H2O del tetrahidrocloruro no evita el bajo grado de cristalinidad en su análisis de difracción de rayos X de polvo; es susceptible de deshidratación y deshidrocloración en un análisis térmico de barrido diferencial; y también se advierte que tienen alta higroscopicidad en un ensayo de higroscopicidad. También se intuye el problema adicional de que las máquinas para formar comprimidos y láminas de aluminio pueden experimentar la corrosión del metal debida al residuo del ácido utilizado en exceso y a la fuerte acidez del tetrahidrocloruro. Esto origina inquietud sobre los efectos de la corrosión del metal sobre la formulación de una preparación farmacéutica y también sobre la estabilidad de la preparación farmacéutica. Es necesario controlar completamente factores tales como la temperatura de secado, el nivel de vacío (presurización reducida) y el grado de secado después de la preparación. Aún es difícil suministrar eficientemente y establemente tales sales de adición de ácido como ingredientes activos para las composiciones farmacéuticas proporcionándolas siempre con propiedades físicas uniformes.
Para la resolución de los problemas descritos anteriormente, se puede contemplar la preparación de una sal de adición de ácido en la que esté controlado en número de moles del ácido que se vaya a añadir. Sin embargo, todavía persiste el problema de que cuando se utiliza ácido clorhídrico o similares como ácido, es difícil medir exactamente la cantidad del ácido en un número de moles deseado que se va a añadir a 1 mol de un compuesto alcalino poliacídico, haciéndose por lo tanto muy complicado preparar fácilmente la sal de adición de ácido del compuesto alcalino poliacídico, conteniendo dicha sal el ácido añadido en un número de moles deseado, o un aducto con agua de la sal de adición de ácido.
Por lo tanto, existe una fuerte demanda de un método de preparación que haga posible ajustar fácilmente el número de moles de un ácido en una sal de adición de ácido de un compuesto alcalino poliacídico a un número adecuado para el compuesto alcalino poliacídico según se necesite.
Descripción de la Invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar un método de preparación que haga posible ajustar fácilmente el número de moles de un ácido en una sal de adición de ácido de un compuesto alcalino poliacídico, a un número deseado.
Habida cuenta de las circunstancias anteriores, los autores de la presente invención llevaron a cabo una investigación exhaustiva. Como resultado, se ha encontrado que por medio de la reacción de un compuesto alcalino poliacídico con una sal ácida de piridina, estando formada dicha sal ácida de piridina y un ácido, es muy posible preparar una sal de adición de ácido del compuesto alcalino poliacídico añadiendo un número deseado de moles del ácido al sitio o los sitios alcalinos más fuertes que la piridina. También se ha encontrado que una sal de adición de ácido de diversos derivados de piperazina, siendo obtenible dicha sal de adición de ácido de la práctica del método anterior, por ejemplo, el aducto con 0,9 H2O del monohidrocloruro de 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida tiene un alto grado de cristalinidad, no tiene higroscopicidad, tiene una estabilidad térmica excelente sin estar acompañada de ningún cambio de peso sustancial por deshidratación, deshidrocloración y/o similares, no desarrolla el problema del polimorfismo, y está libre de la influencia de cualquier residuo de ácido clorhídrico, de manera que dicho compuesto es una sal de adición de ácido preferida y es útil como ingrediente farmacéutico. Basándose en estos descubrimientos, se ha completado la presente invención.
De este modo la presente invención proporciona un método para la preparación de una sal de adición de ácido de un compuesto alcalino poliacídico que tiene uno o varios sitios alcalinos más fuertes que la piridina o un aducto con agua de la sal de adición de ácido, que comprende hacer reaccionar el compuesto alcalino poliacídico con una sal ácida de piridina como se define adicionalmente mediante la reivindicación 1.
La presente invención también proporciona monohidrocloruro de 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida o un aducto con agua del mismo como se define mediante las reivindicaciones 11 y 12.
El método de la presente invención puede preparar fácilmente una sal de un compuesto alcalino poliacídico añadiendo un número deseado de moles de un ácido. De acuerdo con este método de preparación, es posible no solo controlar el número de moles de un ácido añadido, sino también preparar firmemente una sal de adición de ácido de un compuesto alcalino poliacídico que sea inestable frente a los ácidos.
El uso de la sal ácida de piridina debilita relativamente la acidez del ácido, y disminuye sustancialmente los problemas del método convencional tal como la descomposición, la formación de impurezas y similares por medio de una reducción localizada del pH en un sistema debido a la adición o similares de un ácido fuerte.
Breve Descripción de los Dibujos
La FIG. 1 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo del aducto con 0,9 H2O del monohidrocloruro de 2-[4[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida.
La FIG. 2 muestra los resultados de las mediciones de TG-DSC del aducto con 0,9 H2O del monohidrocloruro de 2[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida.
La FIG. 3 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo de un aducto con 2 H2O de tetrahidrocloruro de 2-[4[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida.
La FIG. 4 muestra los resultados de las mediciones de TG-DSC de un aducto con 2 H2O de tetrahidrocloruro de 2-[4[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida.
La FIG. 5 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo de un aducto con 1,5 H2O de disulfato de 2-[4-[2(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida.
La FIG. 6 muestra los resultados de las mediciones de TG-DSC de un aducto con 1,5 H2O de disulfato de 2-[4-[2(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida.
La FIG. 7 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo de un aducto con 4 H2O de monosulfato de 2-[4-[2(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida.
La FIG. 8 muestra los resultados de las mediciones de TG-DSC de un aducto con 4 H2O de monosulfato de 2-[4-[2(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida.
La FIG. 9 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo de monosulfato de 2-[4-[2-(benzimidazol-2iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida.
La FIG. 10 muestra los resultados de las mediciones de TG-DSC de monosulfato de 2-[4-[2-(benzimidazol-2iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida.
La FIG. 11 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo de dimaleato de 2-[4-[2-(benzimidazol-2iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida.
La FIG. 12 muestra los resultados de las mediciones de TG-DSC de dimaleato de 2-[4-[2-(benzimidazol-2iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida.
La FIG. 13 y la FIG. 14 muestra un diagrama que muestra los resultados las mediciones de TG-DTA de 2-[4-[2-(5,6difluorobenzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida y su monohidrocloruro, respectivamente.
La FIG. 15 y la FIG. 16 muestran los resultados las mediciones de TG-DTA de 2-[4-[2-(benzimidazol-2iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida y su dihidrocloruro, respectivamente.
La FIG. 17 y la FIG. 18 muestran los resultados las mediciones de TG-DTA de 2-[4-[2-(benzoxazol-2iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida y su monohidrocloruro, respectivamente.
La FIG. 19 y la FIG. 20 muestran los resultados las mediciones de TG-DTA de 2-[4-[2-(benzotiazol-2iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,6-dimetil-4-trifluorometil-3-piridil]acetamida y su dihidrocloruro, respectivamente.
La FIG. 21 y la FIG. 22 muestran los resultados las mediciones de TG-DTA de 2-[4-[2-(5-trifluorometilbenzoxazol-2iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida y su monohidrocloruro, respectivamente.
La FIG. 23 y la FIG. 24 muestran los resultados las mediciones de TG-DTA de 2-[4-[2-(benzoxazol-2iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2-(2-metoxietoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida y su monohidrocloruro, respectivamente.
Mejores Modos de Llevar a Cabo la Invención
El compuesto alcalino poliacídico para su uso en la presente invención es un compuesto que tiene uno o más sitios alcalinos más fuertes que la piridina, y se selecciona a partir de los derivados de piperazina representado por la siguiente fórmula (1):
donde X representa -NH-, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, Y1, Y2 e Y3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alquilo inferior o haloalquilo inferior, R1, R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alquilo inferior, haloalquilo inferior, alquil(inferior)tio, haloalcoxi inferior o alcoxialcoxi inferior, ℓ indica un número entero de 1 a 2, m indica un número entero de 2 a 4, y n indica un número entero de 1 a 3. El término "inferior" según se utiliza en la presente memoria significa un número de 1 a 5 carbonos, siendo particularmente preferido de 1 a 3.
Los derivados de piperazina más preferidos son aquellos representados por la siguiente fórmula (2): donde X representa -NH-, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, Y1 e Y2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo trifluorometilo, R1 y R2 representan cada uno independientemente un grupo metilo, trifluorometilo, metiltio, trifluoroetoxi o metoxietoxi. Son particularmente preferidos 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil] acetamida, 2-[4-[2-(5,6difluorobenzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida, 2-[4-[2(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida, 2-[4-[2-(benzoxazol2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida, 2-[4-[2-(benzotiazol-2iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,6-dimetil-4-trifluorometil-3-piridil]acetamida, 2-[4-[2-(5-trifluorometilbenzoxazol-2iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida, y 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N[2-(2-metoxietoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida. Estos compuestos se pueden preparar mediante el método descrito en el documento WO 98/54153.
La sal ácida de piridina, que es para su uso en la presente invención, es la sal de piridina con un ácido inorgánico o un ácido orgánico, y no se impone ninguna limitación concreta sobre el ácido que forma una sal con piridina. Sus ejemplos incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, sulfuroso, ácido nitroso, ácido bromhídrico y ácido yodhídrico; ácidos grados tales como ácido acético, ácido butírico y ácido esteárico; ácidos polibásicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido fumárico; ácidos hidroxicarboxílicos tales como ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido salicílico, ácido pamoico, ácido pantoténico y ácido glucónico; ácidos sulfónicos tales como ácido etanodisulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido paratoluenosulfónico y ácido metanosulfónico; aminoácidos ácidos tales como ácido glutámico y ácido aspártico; y ácido trifluoroacético, y ácido tánnico.
Los ejemplos preferidos del ácido incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico y similares, siendo más preferidos el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico y el ácido maleico, siendo particularmente preferido el ácido clorhídrico.
La sal ácida de piridina se puede utilizar independientemente de que esté en forma cristalina o no cristalina.
En la preparación de dicha sal ácida de piridina cristalina, es posible teóricamente obtener una sal ácida de piridina haciendo reaccionar piridina y un ácido en cantidades equivalentes iguales. Aún así se prefiere realizar la reacción utilizando piridina en una cantidad en exceso con respecto al ácido en un disolvente orgánico anhidro o que contenga agua, por ejemplo, utilizando piridina de 1,0 a 1,5 veces, más preferiblemente de 1,0 a 1,2 veces con respecto al ácido en términos de equivalentes. La sal ácida de piridina formada de este modo se puede purificar por medio de un método de cristalización convencional haciendo uso de un disolvente o similares.
Cuando una sal ácida de piridina cristalina se hace reaccionar con el compuesto alcalino poliacídico en la presente invención, la sal ácida de piridina se utiliza generalmente en un cantidad suficiente para suministrar el ácido en el mismo número de moles que el ácido que se va a añadir a 1 mol del compuesto alcalino poliacídico. Específicamente, la cantidad del sal ácida de piridina está sujeta a la clase y cantidad de disolvente que se vaya a utilizar, y se prefiere que la sal ácida de piridina se utilice en una cantidad suficiente capaz de suministrar el ácido de 1,0 a 3,0 veces, preferiblemente de 1,0 a 2,5 veces con respecto al número de moles del ácido que se vaya a añadir.
Cuando la sal de adición de ácido del compuesto alcalino poliacídico se prepara utilizando una sal ácida de piridina no cristalina, se prefiere realizar la reacción en un disolvente orgánico anhidro o que contenga agua añadiendo al compuesto alcalino poliacídico el ácido de 1,0 a 2,5 veces, preferiblemente de 1,0 a 1,2 veces con respecto a la cantidad correspondiente al número de moles del ácido que se vaya a añadir a 1 mol del compuesto alcalino poliacídico y también piridina de 1,0 a 1,5 veces en equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 1,2 veces en equivalentes con respecto a la cantidad del ácido que se va a utilizar.
En un procedimiento para la preparación de la sal de adición de ácido del compuesto alcalino poliacídico, se observa que se produce un intercambio de sal entre el compuesto alcalino poliacídico y la sal ácida de piridina para formar la sal de adición de ácido del compuesto alcalino poliacídico, cuando el compuesto alcalino poliacídico y la sal ácida de piridina en una cantidad necesaria para el ácido que se va a añadir se calientan y disuelven en un disolvente orgánico de 0 a 120°C, más preferiblemente de la temperatura ambiente a 100°C, especialmente preferiblemente a la temperatura de reflujo del disolvente orgánico utilizado.
Los ejemplos del disolvente orgánico utilizado en el procedimiento anterior incluyen alcoholes inferiores tales como metanol, etanol e isopropanol; éteres tales como dioxano y tetrahidrofurano; y acetona y acetonitrilo. También se pueden utilizar las mezclas disolventes obtenidas añadiendo agua a los disolventes orgánicos.
No se imponen limitaciones concretas sobre la clase y cantidad del disolvente que se va a utilizar en el procedimiento anterior. Sin embargo es deseable elegir adecuadamente la clase y cantidad del disolvente de manera que se pueda maximizar el rendimiento de la sal de adición de ácido del compuesto alcalino poliacídico.
La sal de adición de ácido resultante del compuesto alcalino poliacídico o el aducto con agua resultante de la sal de adición de ácido se pueden obtener recogiendo los cristales precipitados opcionalmente después de dejar estar la mezcla de reacción durante 0,5 a 24 horas con agitación y cristalizar el producto de reacción.
La sal ácida de piridina de la presente invención tiene una actividad de debilitamiento de la acidez del ácido empleado, de manera que cuando la forma libre del compuesto alcalino poliacídico se vuelve inestable frente al ácido, puede aliviar significativamente problemas tales como la descomposición del ingrediente activo y la formación de impurezas debido a la reducción localizada del pH en el sistema por medio de la adición o similares del ácido fuerte en los métodos convencionales.
El método de preparación de la presente invención es extremadamente ventajoso para la preparación de sales de adición de ácido de los derivados de piperazina anteriormente descritos, especialmente monohidrocloruro de 2-[4-[2(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida o un aducto con agua del mismo, monohidrocloruro de 2-[4-[2-(5,6-difluorobenzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)6-metil-3-piridil]acetamida o un aducto con agua del mismo, dihidrocloruro de 2-[4-[2-(benzimidazol-2iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis (2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil] acetamida o un aducto con agua del mismo, monohidrocloruro de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3piridil]acetamida o un aducto con agua del mismo, dihidrocloruro de 2-[4-[2-(benzotiazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N[2,6-dimetil-4-trifluorometil-3-piridil]acetamida o un aducto con agua del mismo, monohidrocloruro de 2-[4-[2-(5trifluorometilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida o un aducto con agua del mismo, y monohidrocloruro de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2-(2-metoxietoxi)-4-(2,2,2trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida o un aducto con agua del mismo. Es decir, no existe problema con la preparación de un aducto con 2 H2O de tetrahidrocloruro de 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida, dado el uso de ácido clorhídrico en una cantidad en exceso. Sin embargo, incluso si existiera la necesidad de pesar exactamente un cantidad de clorhídrico como en el caso de la preparación de un monohidrocloruro o un aducto con agua del mismo, sería extremadamente difícil no solo realizar su operación, sino también obtener el hidrocloruro uniforme deseado o su aducto con agua.
Cuando se prepara monohidrocloruro de 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3piridil]acetamida o un aducto con agua del mismo, monohidrocloruro de 2-[4-[2-(5,6-difluorobenzimidazol-2iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida o un aducto con agua del mismo, 2-[4[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida dihidrocloruro o un aducto con agua del mismo, monohidrocloruro de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida o un aducto con agua del mismo, dihidrocloruro de 2-[4-[2-(benzotiazol-2iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,6-dimetil-4-trifluorometil-3-piridil]acetamida o un aducto con agua del mismo, monohidrocloruro de 2-[4-[2-(5-trifluorometilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3piridil]acetamida o un aducto con agua del mismo, y monohidrocloruro de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1il]-N-[2-(2-metoxietoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida o un aducto con agua del mismo, se prefiere el uso de un alcohol inferior que contenga agua como disolvente orgánico.
En particular, el aducto con 0,9 H2O del monohidrocloruro de 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida obtenido como se ha descrito anteriormente tiene un alto grado de cristalinidad, no tiene higroscopicidad, tiene una estabilidad térmica excelente sin cambio de peso debido a deshidratación, deshidrocloración o similares, no tiene problema de polimorfismo, y está libre de la influencia de un ácido clorhídrico residual, de manera que es una sal de adición de ácido preferida.
Ejemplos
La presente invención se describirá con más detalle basándose en los Ejemplos, aunque no se debe considerar que la presente invención esté restringida por los siguientes Ejemplos.
Ejemplo 1
- (1)
- Después de calentar y disolver la base libre (2,00 kg, 3,98 mol) de 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida e hidrocloruro de piridina (0,92 kg, 7,96 mol) en etanol (12 L) a la temperatura de reflujo, se añadió gota a gota agua (20 L) a la mezcla de reacción de 75 a 87°C. La mezcla de reacción se dejó enfriando a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtración. Los cristales se lavaron con agua y se secaron a 80°C a presión reducida para obtener un aducto con agua de monohidrocloruro de 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida (1,96 kg, 89,0%; que se encontró que contenía 2% de etanol a partir del RMN H1) en forma de agujas incoloras.
- (2)
- El aducto con agua de monohidrocloruro de 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6metil-3-piridil]acetamida (1,96 kg) preparado en el procedimiento (1) se suspendió en agua (40 L), y a la temperatura de reflujo, el disolvente (20 L) se separó mediante destilación a presión ambiente. Después de dejar enfriar el residuo a temperatura ambiente, los cristales precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron a 80°C a presión reducida para obtener el compuesto del título (1,70 kg, 84,2%) en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 194-196°C
IR (KBr) cm-1 : 3431, 1674, 1625, 1564, 1520,
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,32 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,75-3,75 (14H, m), 6,92 (1H, m), 7,08-7,20 (2H, m), 7,42-7,53 (2H, m), 9,38 (1H, s ancho).
- Análisis elemental para C23H30N6OS2·HCl·0,9H2O (en vista de un contenido de agua de 2,84% según se determinó mediante la prueba del contenido de agua):
- Calculado:
- C, 49,74; H, 5,95; N, 15,13; Cl, 6,38; S, 17,32
- Encontrado:
- C, 49,97; H, 6,00; N, 15,24; Cl, 6,48; S, 17,26
Preparación de un aducto con 2 H2O de tetrahidrocloruro de 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida
La base libre (134,31 g, 0,267 mol) de 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3piridil]acetamida se disolvió en metanol (500 mL), seguido de la adición gota a gota de cloruro de hidrógeno en metanol al 10% (p/v) (607,6 g, 1,666 mol) a lo largo de 15 minutos con agitación a 0°C. Se añadió éter dietílico (700 mL), y la mezcla se dejó estar durante 2 horas. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron sucesivamente con una mezcla disolvente 1:1 (500 mL) de metanol-éter dietílico y éter dietílico (500 mL), y se secó a temperatura ambiente durante 3 horas a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (133,54 g, 73,0%) en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 193-196°C
IR (KBr) cm-1: 3405, 2922, 1699, 1614, 1564, 1516,
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,42 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,66-3,84 (10H, m), 3,91 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,09 (2H, s ancho), 6,95 (1H, s), 7,33-7,43 (2H, m), 7,63-7,69 (2H, m), 10,16 (1H, s ancho).
- Análisis elemental para C23H30N6OS2·4HCl·2 H2O:
- Calculado:
- C, 40,35; H, 5,59; N, 12,28; Cl,
- 20,71; S, 14,05
- Encontrado:
- C, 40,12; H, 5,83; N, 12,13; Cl, 20,59; S, 14,27
Preparación de un aducto con 1,5 H2O de disulfato de 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida
5 Se diluyó ácido sulfúrico (pureza: 96%, 799,9 mg, 7,83 mmol) con agua (1,5 mL). La base libre (1,94 g, 3,86 mmol) de 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida se añadió al ácido sulfúrico diluido anterior, y se disolvió a temperatura ambiente.
Se añadió etanol (4,5 mL), y la sustancia viscosa formada se disolvió con calor. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, seguido de una nueva adición de etanol (9 mL). La mezcla se enfrió agitando en agua 10 helada. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtración, y se calentaron y secaron a 80°C durante 3 horas a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (2,64 g, 94,3%) en forma de un polvo incoloro.
Punto de fusión: 204-208°C
IR (KBr) cm-1: 3403, 1700, 1617, 1567, 1521,
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6, 120°C) δ: 2,44 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,05-3,14 (4H, m), 3,26-3,53 (8H, 15 m), 3,60 (2H, m), 6,92 (1H, m), 7,16-7,19 (2H, m), 7,48-7,52 (2H, m), 9,18 (1H, s ancho).
- Análisis elemental para C23H30N6OS3·2H2SO4·1,5H2O:
- Calculado:
- C, 38,06 ; H, 5,1 ; N, 11,58 ; S, 22,09
- Encontrado:
- C, 37,99 ; H, 5,20;N, 11,39 ; S, 22,27
Preparación de un aducto con 4 H2O de monosulfato de 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida
20 La base libre (2,95 g, 5,86 mmol) de 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3piridil]acetamida se calentó y se disolvió a 80°C durante 2 minutos en 1 mol/L de ácido sulfúrico (6 mL, 6,00 mmol). La solución se dejó a temperatura ambiente durante 3 días para inducir la precipitación de los cristales. Después de la decantación, se añadió agua (15 mL), los cristales se recogieron mediante filtración, se lavaron sucesivamente con agua (15 mL)e isopropanol (10 mL + 5 mL), y se dejaron (se secaron al aire) a temperatura ambiente a presión
25 ambiente durante 24 horas en un sistema abierto para proporcionar el compuesto del título (3,71 g, 94,1%) en forma de prismas incoloros.
Punto de fusión: No específicado.
IR (KBr) cm-1 : 3431, 1674, 1625, 1564, 1520,
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6). δ: 2,40 (6H, s), 2,45 (3H, s), 2,80-3,72 (14H, m), 6,92 (1H, m), 7,11-7,18 (2H, m), 30 7,43-7,53 (2H, m), 9,38 (1H, s ancho).
- Análisis elemental para C23H30N6OS3·H2SO4·4H2O:
- Calculado:
- C, 41,06 ; H, 5,99 ; N, 12,49 ; S,
- 19,06
- Encontrado:
- C, 40,92 ; H, 5,85 ; N, 12,35 ; S, 19,07
Preparación de monosulfato de 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3piridil]acetamida
5 El aducto con 4 H2O de monosulfato de 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3piridil]acetamida (3,25 g, 4,83 mmol), que había sido preparado0 en el Ejemplo de Referencia 3, se calentó a reflujo y se disolvió en etanol del 97,5% (120 mL). La solución se dejó a temperatura ambiente durante 3 días para inducir la precipitación de los cristales. Los cristales se recogieron mediante filtración, se lavaron con etanol (30 mL + 20 mL), y se calentaron y secaron a 80°C durante 6 horas a presión reducida para proporcionar el compuesto del título
10 (2,70 g, 93,0%) en forma de agujas finas incoloras.
Punto de fusión: 170-171°C
IR (KBr) cm-1:3431, 1674, 1625, 1564, 1520,
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,40 (6H, s), 2,45 (3H, s), 2,80-3,72 (14H, m), 6,92 (1H, m), 7,11-7,18 (2H, m), 7,43-7,53 (2H, m), 9,38 (1H, s ancho).
- Análisis elemental para C23H30N6OS3·H2SO4:
- Calculado:
- C, 45,98; H, 5,37; N, 13,99; S, 21,35
- Encontrado:
- C, 45,73; H, 5,40; N, 13,75; S, 21,38
Preparación de dimaleato de 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3piridil]acetamida
20 La base libre (23,75 g, 47,2 mmol) de 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3piridil]acetamida se disolvió en etanol (200 mL). Se añadió ácido maleico (11,4 g, 98,2 mol) y se disolvió calentando para preparar una solución homogénea. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se cristalizó en etanol-acetato de etilo. Los cristales se recogieron mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (30,95 g, 89,1%) en forma de cristales incoloros.
25 Punto de fusión: 127-130°C.
IR (KBr) cm-1: 3424, 1687, 1624, 1576, 1492,
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,43 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,93-3,00 (4H, m), 3,08-3,17 (4H, m), 3,25 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,37 (2H, s ancho),3,55 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,14 (4H, s), 6,91 (1H, s), 7,13-7,16 (2H, m), 7,44-7,50 (2H, m), 9,04 (1H, s ancho).
- Análisis elemental para C23H30N6OS3·2C4H4O4 (ácido maleico) :
- Calculado:
- C, 50,67; H, 5,21; N, 11,44; S,
- 13,09
- Encontrado:
- C, 50,49; H, 5,37; N, 11,20; S, 13,36
En la FIG. 1 se ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo de un aducto con 0,9 H2O del monohidrocloruro de 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida, y en la FIG. 2 se muestran los resultados de sus mediciones de TG (análisis termogravimétrico)-DSC (calorimetría de barrido 5 diferencial). Adicionalmente, en la FIG. 3 se ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo de un aducto con 2 H2O de tetrahidrocloruro de 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3piridil]acetamida, y en la FIG. 4 se muestran los resultados de sus mediciones de TG-DSC. En la FIG. 5 se ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo de un aducto con 1,5 H2O de disulfato de 2-[4-[2-(benzimidazol-2iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida, y en la FIG. 6 se muestran los resultados de sus 10 mediciones de TG-DSC. En la FIG. 7 se ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo de un aducto con 4 H2O de monosulfato de 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida, y en la FIG. 8 se muestran los resultados de sus mediciones de TG-DSC. En la FIG. 9 se ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo de monosulfato de 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3piridil]acetamida, y en la FIG. 10 se muestran los resultados de sus mediciones de TG-DSC. En la FIG. 11 se ilustra 15 un patrón de difracción de rayos X de polvo de dimaleato de 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4
bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida, y en la FIG. 12 se muestran los resultados de sus mediciones de TG-DSC.
Tabla 1 5
- Invención
- Ejemplos Comparativos
- Hidrocloruro
- Hidrocloruro
- Sulfatos Maleato
- Sal
- Aducto con 0,9 H2O del monohidrocloruro Aducto con 2 H2O del tetrahidrocloruro Aducto con 1,5 H2O del disulfato Aducto con 4 H2O del monosulfato Monosulfato Dimaleato
- Solubilidad mg/mL
- 0,5 >1000 >1000 5 200 (5 residual) 15
- pH de la Solución ac. al 1%
- 5,2 (0,05%) 1,97 2,00 3,2 (0,5%) 3,2 (0,5%) 2,62
- Punto de fusión (°C)
- 194-196 193-196 204-208 No específicado 170-171 127-130
- Estabilidad térmica
- 99,2% 98,5% 99,6% 99,4% (No medido) 93,1%
- Higroscopicidad
- Ninguna 10% 10% Ninguna 15% 2%
- Rayos X de polvo
- Cristalinidad Baja cristalinidad Baja cristalinidad Cristalinidad Baja cristalinidad Baja cristalinidad
- TG
- Sin cambio hasta su decomposición Eliminación gradual de agua y HCl Sin cambio hasta su descomposición Descenso de 10% a 100°C e inferior Sin cambio hasta su decomposición Eliminación del agua de cristalización
- DSC
- 1 pico a 194°C 1 pico a 188°C 2 picos a 168 y 3 picos a 95, 168 y 1 pico a 172°C 2 picos a
- Invención
- Ejemplos Comparativos
- Hidrocloruro
- Hidrocloruro
- Sulfatos Maleato
- Sal
- Aducto con 0,9 H2O del monohidrocloruro Aducto con 2 H2O del tetrahidrocloruro Aducto con 1,5 H2O del disulfato Aducto con 4 H2O del monosulfato Monosulfato Dimaleato
- 210°C
- 210°C
- 117 y 137°C
Estabilidad térmica:
La pureza de cada sal de adición de ácido del compuesto alcalino poliacídico almacenado a 80°C durante 10 días fue determinada por medio de medición de HPLC relativa a su después del almacenamiento con la condición de que el aducto con 1,5 H2O del disulfato y el dimaleato se almacenaron a 60°C durante 7 días antes de su almacenamiento a 80°C durante 10 días. Higroscopicidad:
Se midió el cambio de peso de cada sal de adición de ácido después de almacenarla durante 4 días en condiciones de 25°C y 83% de humedad relativa.
TG: Analisis termogravimétrico
DSC: Calorimetría de barrido diferencial
Como resulta evidente a partir de la Tabla 1, el aducto con 0,9 H2O del monohidrocloruro de 2-[4-[2-(benzimidazol-2iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida de acuerdo con la presente invención tenía un alto grado de cristalinidad, no tenía higroscopicidad, tenía una estabilidad térmica excelente sin cambio de peso sustancial resultante de la deshidratación, deshidrocloración y/o similares, no desarrollaba el problema del polimorfismo, estaba libre de la influencia de cualquier residuo de ácido clorhídrico, y por lo tanto, fue una sal de adición de ácido preferida.
Ejemplo 2
Preparación de monohidrocloruro de 2-[4-[2-(5,6-difluorobenzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida
(1) Preparación de 1-terc-butoxicarbonil-4-[2-(5,6-difluorobenzimidazol-2-iltio)etil]piperazina
A una solución de 1-terc-butoxicarbonil-4-(2-hidroxietil)piperazina (7,40 g, 32,13 mmol) en THF (100 mL), se le añadieron sucesivamente trietilamina (4,36 g, 43,09 mmol), 4-dimetilaminopiridina (200 mg, 1,64 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (7,40 g, 38,76 mmol) enfriando con hielo y agitando. Se dejó que la temperatura de la mezcla de reacción subiera a la temperatura ambiente, a la cual la mezcla de reacción se agitó durante 50 minutos. La mezcla de reacción se filtró, y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (200 mL). A temperatura ambiente, se añadieron sucesivamente 5,6-difluoro-2-mercaptobenzimidazol (5,00 g, 26,86 mmol), carbonato de potasio (8,64 g, 62,51 mmol) y 18-corona-6 (500 mg, 1,92 mmol), seguido de agitación a 80°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: 200 g; disolvente de desarrollo: hexano:acetona = 8:1→1:1). La cristalización se llevó a cabo en acetona-éter etílico-hexano para obtener el compuesto del título (7,26 g, rendimiento: 68%) en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 192,3-193,0°C
IR(KBr) cm-1: 3061, 2976, 2836, 1672, 1475, 1427, RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ: 1,50 (9H, s), 2,51-2,68 (4H, m), 2,94 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,28 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,45-3,65 (4H, m), 6,85-7,62 (2H, m).
(2) Preparación de tritrifluoroacetato de 1-[2-(5,6-difluorobenzimidazol-2-iltio)etil]piperazina
Se añadió 1-terc-butoxicarbonil-4-[2-(5,6-difluorobenzimidazol-2-iltio)etil]piperazina (7,26 g, 18,22 mmol) a ácido trifluoroacético (50 mL) a lo largo de 15 minutos enfriando con hielo y agitando para disolverlo. Después de agitar durante 10 minutos enfriando con hielo, se añadieron éter (100 mL) y hexano (100 mL) a la mezcla de reacción y los
cristales se recogieron mediante filtración. Los cristales se recristalizaron en etanol-éter dietílico para proporcionar el compuesto del título (9,58 g, rendimiento: 82%) en forma de un polvo de color amarillo pálido.
Punto de fusión: 141,2-142,9°C
IR (KBr) cm-1: 3417, 3026, 2749, 2483, 1671, 1484, RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,78-3,26 (10H, m), 3,49 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,51 (2H, t, J = 9,0 Hz), 8,76 (2H, m).
(3) Preparación de 2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-nitropiridina
La 2,4-dicloro-6-metil-3-nitropiridina (30 g, 144,9 mmol) se disolvió en 2,2,2-trifluoroetanol (250 mL), seguido de la adición de carbonato de potasio (50 g, 361,8 mmol). La mezcla se sometió a calentamiento a reflujo durante 21 horas. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo-agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (salmuera), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (45,40 g, 94%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
Punto de fusión: 72,8-73,2°C
IR (KBr) cm-1: 3432, 3111, 2975, 1610, 1585, 1535, RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ: 2,50 (3H, s), 4,49 (2H, c, J = 7,7 Hz), 4,85 (2H, c, J = 8,3 Hz), 6,53 (1H, s).
- Análisis elemental para C10H8F6N2O4:
- Calculado:
- C, 35,94; H, 2,41; N,8,38
- Encontrado:
- C, 35,94; H, 2,45; N,8,49
(4) Preparación de 3-amino-2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metilpiridina
La 2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-nitropiridina (45,00 g, 134,7 mmol) se disolvió en isopropanol (300 mL). Mientras se agitaba la solución a 80°C, se añadió una solución de ditionita sódica (78,00 g, 448,0 mmol) en agua (300 mL), seguido de agitación durante 15 minutos. Se añadió una solución de ditionita sódica (16,50 g, 94,8 mmol) en agua (51 mL), y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Adicionalmente, se añadió una solución de ditionita sódica (11,10 g, 63,8 mmol) en agua (51 mL), seguido de agitación durante 10 minutos. Se añadió una solución acuosa de 4 mol/L de ácido sulfúrico (201 mL), y la mezcla se agitó at 90°C durante 30 minutos. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió amoníaco acuoso al 28% (310 mL) a la mezcla de reacción en un baño de hielo, seguido de agitación durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en hexano para obtener el compuesto del título (32,91 g, 80%) en forma de agujas de color amarillo pálido.
Punto de fusión: 53,5-53,8°C
IR (KBr) cm-1: 3453, 3314, 2968, 1603, 1505, 1456, RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ: 2,34 (3H, s), 3,66 (2H, s ancho), 4,39 (2H, c, J = 8,0 Hz), 4,79 (2H, c, J = 8,6 Hz), 6,35 (1H, s).
- Análisis elemental para C10H10F6N2O2·0,55H2O:
- Calculado:
- C, 38,24; H, 3,56; N,8,92
- Encontrado:
- C, 37,96; H, 3,19; N,8,94
(5) Preparación de 2-bromo-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida La 3-amino-2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-nitropiridina (42,29 g, 139,0 mmol) se disolvió en diclorometano (600
mL), seguido de la adición de N,N-dimetilanilina (20,46 g, 16,8 mmol). Mientras se agitaba la mezcla en un baño de 12
hielo, se añadió gota a gota una solución de bromuro de bromoacetilo (28,73 g, 142,3 mmol) en diclorometano (100 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo-agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en cloroformo-hexano para obtener el compuesto del título (50,25 g, 85%) en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 152,8-154,0°C
IR (KBr) cm-1: 3250, 3053, 1677, 1597, 1541, 1456, RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ: 2,43 (3H, s), 4,02 (2H, s), 4,42 (2H, c, J = 7,9 Hz), 4,78 (2H, c, J = 8,5 Hz), 6,47 (1H, s), 7,49 (1H, s ancho).
- Análisis elemental para C12H11BrF6N2O3:
- Calculado:
- C, 33,90; H, 2,61; N, 6,59
- Encontrado:
- C, 34,13; H, 2,66; N, 6,65
(6) Preparación de 2-[4-[2-(5,6-difluorobenzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3piridil]acetamida
A una mezcla disolvente de tritrifluoroacetato de 1-[2-(5,6-difluorobenzimidazol-2-iltio)etil]piperazina (4,00 g, 6,25 mmol) y carbonato de potasio (4,32 g, 31,26 mmol) en acetonitrilo (100 mL) y agua (30 mL), se le añadió 2-bromo-N[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida (2,20 g, 5,22 mmol) a lo largo de 15 minutos enfriando con hielo y agitando. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 horas, ésta se extrajo con cloroformo-agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (gel de sílice; 150 g; disolvente de desarrollo: hexano:acetona = 4:1→2:1→1:1). La recristalización se llevó a cabo en cloroformo-hexano para obtener el compuesto del título (3,04 g, 91%) en forma de un polvo de color amarillo pálido.
Punto de fusión: 191-192°C.
IR (KBr) cm-1: 3275, 1686, 1604, 1591, 1509,
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ : 2,38 (3H, s), 2,42-2,62 (8H, m), 2,67 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,30 (2H, s), 3,40 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,82 (2H, c, J = 8,8 Hz), 4,90 (2H, c, J = 8,8 Hz), 6,91 (1H, s), 7,47 (2H, m), 8,77 (1H, s), 12,82 (1H, s ancho).
- Análisis elemental para C25H26F8N6O3S:
- Calculado:
- C, 46,73; H, 4,08; N, 13,08
- Encontrado:
- C, 46,55; H, 4,12; N, 12,94
- (7)
- Preparación de hidrocloruro 2-[4-[2-(5,6-difluorobenzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida
Después de disolver 2-[4-[2-(5,6-difluorobenzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil3-piridil]acetamida (1,00 g, 1,56 mmol) en etanol (20 mL), se añadió hidrocloruro de piridina (360 mg, 3,12 mmol). La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se recristalizó en etanol para obtener el compuesto del título (787 mg, 78%; incluyendo 40% de equivalentes de etanol según se determinó mediante RMN H1) en forma de un polvo cristalino incoloro.
- (8)
- El polvo cristalino (300 mg) preparado en el procedimiento (7) se suspendió en agua (3 mL), seguido de calentamiento a reflujo durante 1 hora. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, los cristales se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua (2 mL x 2), y se calentaron y se secaron a 50°C durante 7 horas a presión reducida para obtener el compuesto del título (144 mg, 48%) en una forma libre de etanol en forma de un polvo cristalino incoloro.
Las FIG. 13 y FIG. 14 muestran los resultados de las mediciones de TG (análisis termogravimétrico)-DTA (análisis térmico diferencial) de la 2-[4-[2-(5,6-difluorobenzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6metil-3-piridil]acetamida y su monohidrocloruro, respectivamente.
Punto de fusión: 186-187°C
IR (KBr) cm-1: 3389, 3263, 1686, 1592, 1514, 1479, 1274, RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,41 (3H, s), 2,80-3,74 (14H, m), 4,87 (2H, c, J = 8,8Hz), 4,94 (2H, c, J = 9,0 Hz), 6,96 (1H, s), 7,50 (2H, t, J = 9,0 Hz), 9,11 (1H, ancho).
- Análisis elemental para C25H27ClF8N6O3S·1,6H2O:
- Calculado:
- C, 42,42; H, 4,30; N, 11,87; Cl, 5,01
- Encontrado:
- C, 42,72; H, 4,62; N, 11,23; Cl, 4,98
Preparación de dihidrocloruro de 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2
trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida
(1) Preparación de 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3
piridil]acetamida
En un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2 excepto por el uso de trihidrocloruro de 1-[2-(benzimidazol-2iltio)etil]piperazina en lugar de tritrifluoroacetato de 1-[2-(5,6-difluorobenzimidazol-2-iltio)etil]piperazina, se obtuvo el compuesto del título (91%) en forma de un polvo cristalino incoloro.
Punto de fusión: 152-153°C
RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ: 2,43 (3H, s), 2,65-2,97 (8H, m), 3,01 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,23 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,31 (2H, s), 4,42 (2H, c, J = 8,0 Hz), 4,75 (2H, c, J = 8,5 Hz), 6,48 (1H, s), 7,60-7,24 (2H,m), 7,41-7,65 (2H, m), 8,26 (1H, s).
(2) Preparación de dihidrocloruro de 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6metil-3-piridil]acetamida
Después de disolver la base libre (1,00 g, 1,65 mmol) de 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida en etanol (20 mL), se añadió hidrocloruro de piridina (381 mg, 3,30 mmol). La mezcla de reacción se concentró, y al residuo, se le añadieron etanol (0,5 mL) y agua (5 mL). Se recogió un precipitado mediante filtración para obtener dihidrocloruro de 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida (545 mg, 52%) en forma de un polvo cristalino incoloro. El dihidrocloruro (250 mg) se suspendió en agua (2,5 mL), seguido de calentamiento a 80°C para disolverlo. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, los cristales se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua (1 mL x 2), y se calentaron y se secaron a 50°C durante 7 horas a presión reducida para obtener el compuesto del título (183 mg, 73%) en forma de un polvo cristalino incoloro.
La FIG. 15 y la FIG. 16 muestran los resultados las mediciones de TG-DTA de 2-[4-[2-(benzimidazol-2iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida y su dihidrocloruro, respectivamente.
Punto de fusión: 153-154°C
IR (KBr cm-1) : 3407, 1691, 1592, 1513, 1274, 1168, RMN H1 (400 MHz, CD3CN) δ: 2,40 (3H, s), 2,90-3,19 (4H, m), 3,26 (2H, s), 3,27-3,42 (4H, m), 3,46 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,81 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,57 (2H, c, J = 8,3 Hz), 4,83 (2H, c, J = 8,8 Hz), 6,71 (1H, s), 7,34 (2H, dd, J = 3,2, 6,1 Hz),7,64 (2H, dd, J = 3,2, 6, Hz), 8,31 (1H, ancho)
- Análisis elemental para C25H30Cl2F6N6O3S·1,3H2O:
- Calculado:
- C, 42,72; H, 4,67; N, 11,96; Cl,
- 10,09
- Encontrado:
- C, 42,73; H, 4,88; N, 11,86; Cl, 10,01
Preparación de monohidrocloruro de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida
(1) Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3piridil]acetamida
Llevando a cabo una reacción y tratamientos similares los descritos en el Ejemplo 3 excepto por el uso de ditrifluoroacetato de 1-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazina en lugar de trihidrocloruro de 1-[2-(benzimidazol-2iltio)etil]piperazina, se obtuvo el compuesto del título. Punto de fusión: 141-142°C
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,42 (3H, s), 2,54-2,76 (8H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,15 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,41 (2H, c, J = 8,0 Hz), 4,75 (2H, c, J = 8,5 Hz), 6,46 (1H, s), 7,25-7,35 (2H, m), 7,43 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,38 (1H, s).
(2) Preparación de monohidrocloruro de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6metil-3-piridil]acetamida
Después de disolver 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3piridil]acetamida (1,00 g, 1,65 mmol) en etanol (20 mL), se añadió hidrocloruro de piridina (380 mg, 3,29 mmol). La mezcla de reacción se concentró, y al residuo, se le añadieron etanol (0,5 mL) y agua (5 mL). Se recogió un precipitado mediante filtración para obtener monohidrocloruro de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida (786 mg, 74%) en forma de un polvo cristalino incoloro. El monohidrocloruro (300 mg) se suspendió en agua (1,5 mL), seguido de calentamiento a 80°C para disolverlo. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, los cristales se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua (0,5 mL x 2), y se calentaron y se secaron a 50°C durante 7 horas a presión reducida para obtener el compuesto del título (84 mg, 28%) en forma de un polvo cristalino incoloro.
La FIG. 17 y la FIG. 18 muestran los resultados las mediciones de TG-DTA de 2-[4-[2-(benzoxazol-2iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida y su monohidrocloruro, respectivamente.
Punto de fusión: 174-176°C
IR (KBr) cm-1: 3431, 1690, 1591, 1508, 1454, 1274, 1169, 1139,
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,39 (3H, s), 2,66-3,82 (14H, m), 4,87 (2H, c, J = 8,5 Hz), 4,94 (2H, c, J = 9,0 Hz), 6,96 (1H, s), 7,33 (2H, t, J = 3,4 Hz), 7,60-7,69 (2H, m), 8,17 (1H, ancho).
- Análisis elemental para C25H28ClF6N5O4S·0,4H2O:
- Calculado:
- C, 46,11; H, 4,46; N, 10,75; Cl, 5,44,
- Encontrado:
- C, 46,17; H, 4,44; N, 10,74; Cl, 5,30,
Preparación de dihidrocloruro de 2-[4-[2-(benzotiazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,6-dimetil-4-trifluorometil3-piridil]acetamida
- (1)
- Preparación de 2,6-dimetil-4-trifluorometilpiridin-3-carboxilato de metilo 15
La 1,1,1-trifluoro-2,4-pentanodiona (25,01 g, 135,3 mmol) se disolvió en acetonitrilo (230 mL), seguido de la adición de 3-aminocrotonato de metilo (15,57 g, 135,2 mmol). La mezcla se sometió a calentamiento a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriando a temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: 400 g; disolvente de desarrollo: hexano:acetona = 10:1) para obtener el compuesto del título (22,30 g, 71%) en forma de un aceite de color amarillo.
- (2)
- Preparación de hidrocloruro de ácido 2,6-dimetil-4-trifluorometilpiridina-3-carboxílico
El 2,6-dimetil-4-trifluorometilpiridina-3-carboxilato de metilo (23,30 g, 99,9 mmol) se disolvió en etanol (50 mL), seguido de la adición de 5 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de potasio (50 mL, 250 mmol). La mezcla se sometió a calentamiento a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se dejó enfriando a temperatura ambiente, y se añadió ácido clorhídrico concentrado (15 mL) y se concentró a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente tres veces con etanol y tolueno. El residuo se suspendió en etanol calentando, y después de la filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno, y después de la adición de éter, el producto de tracción se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (25,24 g, 99%) en forma de un polvo incoloro.
- (3)
- Preparación de 3-terc-butoxicarbonilamino-2,6-dimetil-4-trifluorometilpiridina
El hidrocloruro de ácido 2,6-dimetil-4-trifluorometilpiridina-3-carboxílico (23,17 g, 90,6 mmol) se suspendió en tercbutanol (175 mL), y después de la adición de difenilfosforilazida (DPPA) (35,25 g, 128,1 mmol) y trietilamina (3,1,36 g, 309,9 mmol), la suspensión se sometió a calentamiento a reflujo durante 3 horas. Se añadió agua (100 mL) a la mezcla de reacción, seguido de extracción en cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: 400 g; disolvente de desarrollo: hexano:acetona = 10:1) para obtener el compuesto del título (18,01 g, 68%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
- (4)
- Preparación de dihidrocloruro de 3-amino-2,6-dimetil-4-trifluorometilpiridina
La 3-terc-butoxicarbonilamino-2,6-dimetil-4-trifluorometilpiridina (21,12 g, 72,8 mmol) se disolvió en metanol (70 mL), y después de la adición de 10% cloruro de hidrógeno en metanol (140 mL), la solución se agitó at 60°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se suspendió en una mezcla de acetato de etilo y éter. El producto de reacción se recogió mediante filtración, y se lavó con éter para obtener el compuesto del título (15,64 g, 82%) en forma de un polvo incoloro.
- (5)
- Preparación de 2-bromo-N-(2,6-dimetil-4-trifluorometil-3-piridil)acetamida
El dihidrocloruro 3-amino-2,6-dimetil-4-trifluorometilpiridina (15,60 g, 59,30 mmol) se disolvió en metanol (100 mL). En un baño de hielo, se añadió una solución metanólica saturada con amoníaco (300 mL), y la mezcla se volvió uniforme. La mezcla de reacción se extrajo en cloroformo-agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (200 mL), y después de la adición de N,N-dimetilanilina (10,80 g, 89,12 mmol), se añadió gota a gota una solución de bromuro de bromoacetilo (15,52 g, 76,90 mmol) en diclorometano (40 mL) mientras se agitaba la mezcla en un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: 400 g; disolvente de desarrollo: hexano:acetona = 10:1→4:1→3:1). La recristalización en acetato de etilo y hexano proporcionó el compuesto del título (17,68 g, 96%) en forma de agujas incoloras.
- (6)
- Preparación de 2-[4-[2-(benzotiazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,6-dimetil-4-trifluorometil-3-piridil]acetamida
El compuesto del título se obtuvo en forma de una base libre llevando a cabo una reacción y tratamientos similares a los descritos en el Ejemplo 3 excepto que se utilizó 2-bromo-N-(2,6-dimetil-4-trifluorometil-3-piridil)acetamida en lugar de 2-bromo-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida y se utilizó dihidrocloruro de 1-[2(benzotiazol-2-iltio)etil]piperazina en lugar de trihidrocloruro de 1-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazina.
- (7)
- Preparación de dihidrocloruro de 2-[4-[2-(benzotiazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,6-dimetil-4-trifluorometil-3piridil]acetamida
La 2-[4-[2-(benzotiazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,6-dimetil-4-trifluorometil-3-piridil]acetamida (500 mg, 0,98 mmol) se disolvió en etanol (10 mL), seguido de la adición de hidrocloruro de piridina (227 mg,1,96 mmol). La mezcla de reacción se concentró, y al residuo, se le añadieron etanol (0,2 mL) y agua (2 mL). Se recogió un producto precipitado mediante filtración para obtener el compuesto del título (295 mg, 55%) en forma de un polvo cristalino incoloro.
La FIG. 19 y la FIG. 20 muestran los resultados las mediciones de TG-DTA de 2-[4-[2-(benzotiazol-2iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,6-dimetil-4-trifluorometil-3-piridil]acetamida y su dihidrocloruro, respectivamente.
Punto de fusión: 221-212°C
IR (KBr) cm-1: 3427, 1692, 1430, 1389, 1240, 1177, 1154, RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ: 2,68 (3H, s), 2,81 (3H, s), 3,32-3,45 (4H, m), 3,62-3,73 (6H, m), 3,82 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,89 (2H, s), 7,37 (1H, dt, J = 1,0, 8,1 Hz), 7,47 (1H, dt, J = 1,0, 8,1 Hz), 7,85-7,93 (2H, m), 8,26 (1H, s).
- Análisis elemental para C23H28Cl2F3N5OS2·0,6H2O:
- Calculado:
- C, 46,56; H, 4,96; N, 11,80; Cl, 11,95
- Encontrado:
- C, 46,46; H, 5,07; N, 11,66; Cl, 12,04
Preparación de monohidrocloruro de 2-[4-[2-(5-trifluorometilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida
- (1)
- Preparación de 2-mercapto-5-trifluorometilbenzoxazol
El compuesto del título se obtuvo llevando a cabo reacciones y tratamientos similares a los descritos en el Ejemplo 85 del documento WO 98/54153 excepto por el uso de 4-trifluorometilfenol en lugar de 2-trifluorometilfenol.
- (2)
- Preparación de ditrifluoroacetato de 1-[2-(5-trifluorometilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazina
El compuesto del título se obtuvo llevando a cabo reacciones y tratamientos similares a los descritos en el Ejemplo 22 del documento WO 98/54153 excepto por el uso de 2-mercapto-5-trifluorobenzoxazol en lugar de 2mercaptobenzoxazol.
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,60-3,20 (10H, m), 3,57 (2H, t, J = 6,7 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,04 (1H, s), 8,66 (2H, s).
(3) Preparación de 2-[4-[2-(5-trifluorometilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3
piridil]acetamida
El compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo cristalino incoloro llevando a cabo reacciones y tratamientos similares a los descritos en el Ejemplo 24 del documento WO 98/54153 excepto por el uso de ditrifluoroacetato de 1[2-(5-trifluorometilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazina en lugar de ditrifluoroacetato de 1-[2-(benzoxazol-2iltio)etil]piperazina.
Punto de fusión: 103-104°C
RMN H1(400 MHz, CDCl3) δ: 2,42 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,60-2,82 (8H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,21 (2H, s), 3,51 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,67 (1H, s), 7,51-7,53 (2H, m), 7,85 (1H, s), 8,55 (1H, s).
(4) Preparación de monohidrocloruro de 2-[4-[2-(5-trifluorometilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida
La 2-[4-[2-(5-trifluorometilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida (200 mg, 0,35 mmol) se disolvió en etanol (4 mL), seguido de la adición de hidrocloruro de piridina (82 mg, 0,70 mmol). La mezcla de reacción se concentró, y al residuo, se le añadieron etanol (0,5 mL) y agua (5 mL). Se recogió un precipitado mediante filtración para obtener el compuesto del título (180 mg, 85%) en forma de un polvo cristalino incoloro.
La FIG. 21 y la FIG. 22 muestran los resultados las mediciones de TG-DTA de 2-[4-[2-(5-trifluorometilbenzoxazol-2iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida y su monohidrocloruro, respectivamente.
Punto de fusión: 195-196°C
IR (KBr) cm-1: 3427, 1685, 1501, 1437, 1327, 1143, 1123, RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,42 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,70-3,84 (14H, m), 6,94 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,06 (1H, s).
- Análisis elemental para C24H29ClF3NsO2S3·0,5H2O:
- Calculado:
- C, 46,71; H, 4,90; N, 11,35
- Encontrado:
- C, 46,67; H, 4,89; N, 11,33
Preparación de monohidrocloruro de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2-(2-metoxietoxi)-45 (2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida
(1) Preparación de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2-(2-metoxietoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3piridil]acetamida
El compuesto del título se obtuvo llevando a cabo una reacción y tratamientos similares a los descritos en el procedimiento (1) del Ejemplo 3 excepto que se utilizó 2-bromo-N-[2-(2-metoxietoxi)-6-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3
10 piridil]acetamida en lugar de 2-bromo-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida y se utilizó dihidrocloruro de 1-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazina en lugar de trihidrocloruro de 1-[2-(benzimidazol-2iltio)etil]piperazina.
(2) Preparación de monohidrocloruro de 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2-(2-metoxietoxi)-4-(2,2,2trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida
15 La 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2-(2-metoxietoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida (500 mg, 0,86 mmol) se disolvió en etanol (10 mL), seguido de la adición de hidrocloruro de piridina (198 mg, 1,71 mmol). La mezcla de reacción se concentró, y al residuo se le añadieron etanol (0,2 mL) y agua (2 mL). Se recogió un precipitado mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (134 mg, 25,2%) en forma de un polvo cristalino incoloro.
20 La FIG. 23 y la FIG. 24 muestran los resultados las mediciones de TG-DTA de 2-[4-[2-(benzoxazol-2iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2-(2-metoxietoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida y su monohidrocloruro, respectivamente.
Punto de fusión: 181-182°C
IR (KBr) cm-1: 3432, 1686, 1593, 1507, 1454, 1170, 1137, RMN H1(400 MHz, CD3CN) δ: 2,38 (3H, s), 2,92-3,26 (8H,
25 m), 3,31 (3H, s), 3,42-3,59 (4H, m), 3,62 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,72-3,84 (2H, m), 4,38 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,54 (2H, c, J = 8,3 Hz), 6,61 (1H, s), 7,28-7,36 (2H, m), 7,54 (2H, dd, J = 2,2, 5,6 Hz), 8,19 (1H, ancho).
- Análisis elemental para C26H33ClF3NsOsS·0,4H2O
- Calculado:
- C, 49,78; H, 5,43; N, 11,16; Cl, 5,65
- Encontrado:
- C, 49,76; H, 5,31; N, 11,25; Cl, 5,78
Claims (11)
- REIVINDICACIONES1. Un método para la preparación de una sal de adición de ácido de un derivado de piperazina representado por la siguiente fórmula (1) o un aducto con agua de dicha sal de adición de ácido, que está caractarizado por controlar el número de moles del ácido que se va a añadir haciendo reaccionar el derivado de piperazina con una sal ácida de piridina:5 donde X representa -NH-, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, Y1, Y2 e Y3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alquilo inferior o haloalquilo inferior, 10 R1, R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alquilo inferior, haloalquilo inferior, alquil(inferior)tio, haloalcoxi inferior o alcoxialcoxi inferior,ℓ indica un número entero de 1 a 2,m indica un número entero de 2 a 4, y n indica un número entero de 1 a 3.15 2. El método para la preparación de una sal de adición de ácido de un derivado de piperazina descrito en la reivindicación 1, donde dicho derivado de piperazina está representado por la siguiente fórmula (2):donde X representa -NH-, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,20 Y1 e Y2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo trifluorometilo, R1 y R2 representan cada uno independientemente un grupo metilo, trifluorometilo, metiltio, trifluoroetoxi ometoxietoxi.
- 3. El método para la preparación de una sal de adición de ácido de un derivado de piperazina o un aducto con agua 25 de dicha sal de adición de ácido descrito en la reivindicación 1, donde dicho derivado de piperazina es 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida, 2-[4-[2-(5,6-difluorobenzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida, 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida, 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida, 30 2-[4-[2-(benzotiazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,6-dimetil-4-trifluorometil-3-piridil]acetamida,2-[4-[2-(5-trifluorometilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il] -N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida, o 2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2-(2-metoxietoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida.
- 4. El método para la preparación de una sal de adición de ácido de un derivado de piperazina o un aducto con agua de dicha sal de adición de ácido descrito en la reivindicación 1, donde dicho derivado de piperazina es2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida o2-[4-[2-(5,6-difluorobenzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida.
-
- 5.
- El método para la preparación de una sal de adición de ácido de un derivado de piperazina o un aducto con agua de dicha sal de adición de ácido descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde el ácido en dicha sal ácida de piridina se selecciona a partir del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfuroso, ácido nitroso, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido acético, ácido butírico, ácido esteárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido salicílico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido glucónico, ácido etanodisulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido paratoluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido trifluoroacético, y ácido tánnico.
-
- 6.
- El método para la preparación de una sal de adición de ácido de un derivado de piperazina descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde dicha sal ácida de piridina es un hidrocloruro de piridina.
-
- 7.
- El método para la preparación de una sal de adición de ácido de un derivado de piperazina o un aducto con agua de dicha sal de adición de ácido descrito en la reivindicación 1, donde dicho derivado de piperazina es
2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida,2-[4-[2-(5,6-difluorobenzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida,2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida,2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida,2-[4-[2-(benzotiazol-2-iltio)etil]piperizin-1-il]-N-[2,6-dimetil-4-trifluorometil-3-piridil]acetamida,2-[4-[2-(5-trifluorometilbenzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida, o2-[4-[2-(benzoxazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2-(2metoxietoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida; y dicha sal ácida de piridina es un hidrocloruro de piridina. - 8. El método para la preparación de una sal de adición de ácido de un derivado de piperazina o un aducto con agua de dicha sal de adición de ácido descrito en la reivindicación 1, donde dicho derivado de piperazina es2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida o 2-[4-[2-(5,6difluorobenzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil] acetamida;y dicha sal ácida de piridina es un hidrocloruro de piridina.
-
- 9.
- El método descrito en la reivindicación 1, donde dicho derivado de piperazina es 2-[4-[2-(benzimidazol-2iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida; dicha sal ácida de piridina es un hidrocloruro de piridina; y dicha sal de adición de ácido de un derivado de piperazina es monohidrocloruro de 2-[4-[2-(benzimidazol2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida o un aducto con agua del mismo
-
- 10.
- El método descrito en la reivindicación 1, donde dicho derivado de piperazina es 2-[4-[2-(5,6difluorobenzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil-3-piridil]acetamida; dicha sal ácida de piridina es un hidrocloruro de piridina; y dicha sal de adición de ácido de un derivado de piperazina es monohidrocloruro de 2-[4-[2-(5,6-difluorobenzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-metil3-piridil]acetamida o un aducto con agua del mismo.
-
- 11.
- Monohidrocloruro 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida o un aducto con agua del mismo.
-
- 12.
- Monohidrocloruro de 2-[4-[2-(benzimidazol-2-iltio)etil]piperazin-1-il]-N-[2,4-bis(metiltio)-6-metil-3-piridil]acetamida cristalino o un aducto con agua del mismo.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2003052700 | 2003-02-28 | ||
JP2003052700 | 2003-02-28 | ||
PCT/JP2004/002375 WO2004076441A1 (ja) | 2003-02-28 | 2004-02-27 | 多酸性塩基化合物の酸付加塩の製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2384517T3 true ES2384517T3 (es) | 2012-07-06 |
Family
ID=32923406
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES04715495T Expired - Lifetime ES2384517T3 (es) | 2003-02-28 | 2004-02-27 | Procedimiento para la producción de una sal de un aducto de ácido de un compuesto alcalino poliacídico |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7750150B2 (es) |
EP (1) | EP1598346B1 (es) |
JP (2) | JP4594863B2 (es) |
KR (1) | KR101106127B1 (es) |
CN (2) | CN102702171B (es) |
AT (1) | ATE554083T1 (es) |
AU (1) | AU2004215523B2 (es) |
BR (1) | BRPI0407908A (es) |
CA (1) | CA2516822C (es) |
DK (1) | DK1598346T3 (es) |
EA (1) | EA009045B1 (es) |
ES (1) | ES2384517T3 (es) |
IL (1) | IL170093A (es) |
IS (1) | IS7978A (es) |
MX (1) | MXPA05009129A (es) |
MY (1) | MY140618A (es) |
NO (1) | NO331272B1 (es) |
NZ (1) | NZ541716A (es) |
PL (1) | PL378292A1 (es) |
TW (2) | TWI355384B (es) |
WO (1) | WO2004076441A1 (es) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY140849A (en) * | 2003-07-07 | 2010-01-29 | Kowa Co | 2, 4-bis (trifluoroethoxy) pyridine compound and drug containing the compound |
RU2358734C2 (ru) | 2003-08-29 | 2009-06-20 | Кова Ко., Лтд. | Способ стабилизации бляшки с высоким содержанием липидов и способ профилактики ее разрушения |
TW200619204A (en) * | 2004-12-10 | 2006-06-16 | Kowa Co | Method for reduction, stabilization and prevention of rupture of lipid rich plaque |
WO2007026664A1 (ja) | 2005-08-30 | 2007-03-08 | Asahi Kasei Pharma Corporation | スルホンアミド化合物 |
WO2008105058A1 (ja) | 2007-02-27 | 2008-09-04 | Asahi Kasei Pharma Corporation | スルホンアミド化合物 |
CN101622243B (zh) | 2007-02-28 | 2013-12-04 | 旭化成制药株式会社 | 磺酰胺衍生物 |
EP2179997B1 (en) | 2007-07-02 | 2012-11-14 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Sulfonamide compound, and crystal thereof |
JP5631738B2 (ja) * | 2007-11-30 | 2014-11-26 | オプティチューン オサケ ユキチュア | 新規シロキサンポリマー組成物 |
CN102711763A (zh) * | 2009-12-29 | 2012-10-03 | 兴和株式会社 | 口服用医药组合物 |
US20120289517A1 (en) * | 2009-12-29 | 2012-11-15 | Kowa Co., Ltd. | Solid pharmaceutical composition for oral administration |
WO2011145340A1 (ja) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | 興和株式会社 | 非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び/又は治療剤 |
JP2018524308A (ja) * | 2015-06-17 | 2018-08-30 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | テノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および結晶形態 |
JPWO2018092765A1 (ja) * | 2016-11-15 | 2019-10-17 | 学校法人同志社 | 経鼻投与用医薬組成物 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL112152A (en) * | 1994-12-26 | 2000-11-21 | Identa Ltd | Process and test kit for cocaine detection |
US6969711B2 (en) * | 1997-05-26 | 2005-11-29 | Kowa Company, Ltd. | Cyclic diamine compounds and medicine containing the same |
AU728151B2 (en) * | 1997-05-26 | 2001-01-04 | Kowa Company, Ltd. | Novel cyclic diamine compounds and medicine containing the same |
GB9826180D0 (en) | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
US20060165605A1 (en) * | 2001-12-28 | 2006-07-27 | Ye-Mon Chen | Process to regenerate fcc spent catalyst |
EP1571144A4 (en) * | 2002-12-12 | 2007-08-01 | Kowa Co | HYDROXYALKYLATED CYCLIC DEDIAMINE COMPOUND |
MY140849A (en) * | 2003-07-07 | 2010-01-29 | Kowa Co | 2, 4-bis (trifluoroethoxy) pyridine compound and drug containing the compound |
-
2004
- 2004-02-25 MY MYPI20040608A patent/MY140618A/en unknown
- 2004-02-27 CN CN201210189482.0A patent/CN102702171B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-27 DK DK04715495.0T patent/DK1598346T3/da active
- 2004-02-27 BR BRPI0407908-6A patent/BRPI0407908A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-02-27 EA EA200501379A patent/EA009045B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-02-27 TW TW093105174A patent/TWI355384B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-02-27 AU AU2004215523A patent/AU2004215523B2/en not_active Ceased
- 2004-02-27 US US10/545,200 patent/US7750150B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-27 WO PCT/JP2004/002375 patent/WO2004076441A1/ja active Search and Examination
- 2004-02-27 NZ NZ541716A patent/NZ541716A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-02-27 TW TW100135167A patent/TWI374136B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-02-27 PL PL378292A patent/PL378292A1/pl not_active IP Right Cessation
- 2004-02-27 JP JP2005502951A patent/JP4594863B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-27 EP EP04715495A patent/EP1598346B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-27 CN CN2004800052621A patent/CN1753886B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-27 ES ES04715495T patent/ES2384517T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-27 KR KR1020057015048A patent/KR101106127B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-02-27 CA CA2516822A patent/CA2516822C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-27 MX MXPA05009129A patent/MXPA05009129A/es active IP Right Grant
- 2004-02-27 AT AT04715495T patent/ATE554083T1/de active
-
2005
- 2005-08-04 IL IL170093A patent/IL170093A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-08-12 IS IS7978A patent/IS7978A/is unknown
- 2005-09-02 NO NO20054100A patent/NO331272B1/no not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-04-16 US US12/762,111 patent/US8518936B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-15 JP JP2010160354A patent/JP5180998B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8518936B2 (en) | Method for preparing acid addition salts of polyacidic basic compounds | |
EA004654B1 (ru) | Способы получения и промежуточные соединения для получения противораковых соединений | |
JP2011515370A (ja) | 4−アミノ−5−フルオロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1h−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1h)−オン乳酸塩の結晶形態及び2つの溶媒和物形態 | |
ES2382806T3 (es) | Compuesto ácido ciclohexanocarboxílico | |
AU2014239995A1 (en) | Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt | |
US9902698B2 (en) | 2-[[[2-[(Hydroxyacetyl)amino]-4-pyridinyl]methyl]thio]-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-3-pyridinecarboxamide benzenesulfonate, crystal of same, crystal polymorph thereof, and methods for production thereof | |
RU2349588C2 (ru) | Способы получения производных изотиазола | |
ES2886495T3 (es) | Formas polimórficas de 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N-hidroxi-acrilamida y usos de las mismas | |
US20080319007A1 (en) | Deuterium-enriched montelukast | |
ES2699884T3 (es) | Nuevo compuesto cristalino de arilalquilamina y método para producir el mismo | |
US20090069410A1 (en) | Deuterium-enriched paclitaxel | |
ES2349372T3 (es) | Derivados de talidomina solubles en agua. | |
US10301282B2 (en) | Polymorphic form X of nilotinib dihydrochloride hydrate | |
US20110212976A1 (en) | Deuterium-enriched risperidone | |
ES2969437T3 (es) | Polimorfos novedosos de dolutegravir y de sales del mismo | |
US20220162185A1 (en) | Crystalline and amorphous forms of n-(5-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)pyridine-2-yl)-5-fluoro-4-(3-isopropyl-2-methyl-2h-indazol-5-yl)pyrimidin-2-amine and its salts, and preparation methods and therapeutic uses thereof | |
CN105263926B (zh) | 苯并噻吩化合物 | |
US20090069339A1 (en) | Deuterium-enriched ciprofloxacin | |
WO2020188833A1 (ja) | ビアリールアミド誘導体の製造方法 |