JP2018524308A - テノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および結晶形態 - Google Patents
テノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および結晶形態 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018524308A JP2018524308A JP2017564860A JP2017564860A JP2018524308A JP 2018524308 A JP2018524308 A JP 2018524308A JP 2017564860 A JP2017564860 A JP 2017564860A JP 2017564860 A JP2017564860 A JP 2017564860A JP 2018524308 A JP2018524308 A JP 2018524308A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tenofovir arafenamide
- crystalline form
- xrpd
- sesquifumarate
- dsc
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 title claims abstract description 417
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 title claims abstract description 417
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 84
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 71
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 205
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 145
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 109
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 106
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 68
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 59
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 59
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 claims description 35
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 claims description 35
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 claims description 35
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 31
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 claims description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 27
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 26
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 25
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 23
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 claims description 22
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 20
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 claims description 18
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 13
- 108010060825 Toll-Like Receptor 7 Proteins 0.000 claims description 12
- 108010060752 Toll-Like Receptor 8 Proteins 0.000 claims description 12
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 claims description 12
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 claims description 12
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 12
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 10
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 claims description 10
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 10
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- -1 HbcAg modulator Substances 0.000 claims description 9
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 7
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 claims description 6
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 claims description 6
- 108091036055 CccDNA Proteins 0.000 claims description 6
- 229940123014 DNA polymerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 101001125026 Homo sapiens Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000007438 Interferon alpha-beta Receptor Human genes 0.000 claims description 6
- 108010086140 Interferon alpha-beta Receptor Proteins 0.000 claims description 6
- 102100029441 Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2 Human genes 0.000 claims description 6
- 108091006611 SLC10A1 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100021988 Sodium/bile acid cotransporter Human genes 0.000 claims description 6
- 102000008230 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 claims description 6
- 108010060885 Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 claims description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 6
- 229940124765 capsid inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000134 cyclophilin inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 6
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 6
- 229940099797 HIV integrase inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003084 hiv integrase inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 4
- 229940122806 Cyclophilin inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 claims description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 claims description 3
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 claims description 3
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 24
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 51
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 21
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 19
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 10
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 8
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 3
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N isophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010002459 HIV Integrase Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229940123527 Nucleotide reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XPUJQEGMNQWMJI-UHFFFAOYSA-N OCC(=O)O.[Na] Chemical compound OCC(=O)O.[Na] XPUJQEGMNQWMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N tenofovir alafenamide Chemical compound O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N 0.000 description 1
- 229960004946 tenofovir alafenamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 1
- JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N tenofovir disoproxil Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/13—Dicarboxylic acids
- C07C57/15—Fumaric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本発明は、テノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および結晶形態ならびにこのような化合物の調製、使用および単離のための方法に関する。一部の実施形態では、ＨＩＶ感染症を処置するための方法であって、本明細書で開示されているテノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および／または結晶形の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症を処置するための方法であって、本明細書で開示されているテノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および／または結晶形の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法が提供される。
Description
テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）はＨＩＶおよびＨＢＶの処置および予防に有用なヌクレオチド逆転写酵素阻害剤である。ＴＡＦヘミフマル酸塩は米国特許第８，７５４，０６５号（本明細書でその全体が参照により組み込まれている）に記載されている。米国特許第６，０４３，２３０号（本明細書でその全体が参照により組み込まれている）および他の刊行物は、ヌクレオチド類似体、例えば、テノホビルジソプロキシルなどの抗ウイルス特異性について記載している。
本発明の開示は、テノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および結晶形態ならびにこのような形態の調製、使用および単離のための方法を提供する。
一部の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩およびその結晶形を提供する。一部の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩溶媒和物およびその結晶形を提供し、溶媒はイソプロパノール、メチルエチルケトン、テトラヒドロフランおよびアセトンからなる群から選択される。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドシュウ酸塩およびその結晶形を提供する。別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドマロン酸塩およびその結晶形を提供する。別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩およびその結晶形を提供する。別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドサッカリンおよびその結晶形を提供する。別の実施形態は、テノホビルアラフェナミド粘液酸塩およびその結晶形を提供する。別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドマレイン酸塩およびその結晶形を提供する。別の実施形態は、テノホビルアラフェナミド塩酸塩およびその結晶形を提供する。別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩およびその結晶形を提供する。別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩およびその結晶形を提供する。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、８．７±０．２、９．９±０．２、１０．１±０．２、および１９．７±０．２の２シータ値を含む。別の実施形態は、実質的に図１６ａに示されている通りのＸＲＰＤを有するテノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、９．０、９．５、１８．６、および２２．４±０．２の２シータ値を含む。別の実施形態は、実質的に図１６ｂに示されている通りのＸＲＰＤを有するテノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミド硫酸塩およびその結晶形を提供する。
一部の実施形態では、本明細書で開示されているテノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および／または結晶形と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、ＨＩＶ感染症を処置するための方法であって、本明細書で開示されているテノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および／または結晶形の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法が提供される。
一部の実施形態では、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症を処置するための方法であって、本明細書で開示されているテノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および／または結晶形の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法が提供される。
一部の実施形態では、ＨＩＶの予防的または治療的処置における使用のための、本明細書で開示されているテノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および／もしくは結晶形またはその組成物が提供される。
一部の実施形態では、ＨＢＶの予防的または治療的処置における使用のための、本明細書で開示されているテノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および／もしくは結晶形またはその組成物が提供される。
定義：
「結晶化する」という用語は、非晶質形態からまたは別個の結晶形からの結晶形態の形成のプロセスを指す（すなわち、結晶形態の相互変換）。
「結晶化する」という用語は、非晶質形態からまたは別個の結晶形からの結晶形態の形成のプロセスを指す（すなわち、結晶形態の相互変換）。
「ＤＳＣ」は示差走査熱量測定を意味する。
「ＭＥＫ」はメチルエチルケトンを意味する。
「ＩＰＡ」はイソプロパノールを意味する。
「ＭＴＢＥ」はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを意味する。
「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味する。
「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味する。
「ＲＨ」は相対湿度を意味する。
「Ｘ容量」は、反応において使用される溶媒の量を指すために使用される場合、溶媒のＸ容量がテノホビルアラフェナミドの各単位重量に対して使用されることを意味する。例えば、溶媒の「５０容量」は、１ｇのテノホビルアラフェナミドに対して５０ｍＬの溶媒または１ｋｇのテノホビルアラフェナミドに対して５０Ｌの溶媒を指す。
「溶媒和物」は、本明細書に記載されている化合物の１つまたは複数の分子を、溶媒の１つまたは複数の分子と共に含む凝集物を指す。溶媒は水であってよく、この場合溶媒和物は水和物であってよい。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。
独特なパターンを含む組成物について言及している場合、「材料」という用語は、結晶形態および／または非晶質形態の単一の形態または結晶形態および／または非晶質形態の混合物を指す。
交換可能なように使用される「ＰＸＲＤ」または「ＸＲＰＤ」は、固体形態の粉末Ｘ線回折パターンを指す。
粉末Ｘ線回折パターンに関連する「実質的に」という用語は、参照したパターンと共通して少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５のピークを有するスペクトル、または参照したピーク内で±０．２度の２シータ角においてピークを有するパターンを指す。
「テノホビルアラフェナミド」または「ＴＡＦ」は以下の化学構造を有する。
シード添加とは、単結晶またはそれ超の結晶を使用して、混合物、溶液、または懸濁液からより多くの結晶の形成を誘導する技術である。シード添加量（seeding amount）とは、混合物、溶液、または懸濁液に加える場合、化合物の所望の形態の形成を引き起こすことができる材料の量である。理論的には、この量は微量であり得るが、実際には、より大きな量が使用される。この量は合理的に取り扱うことができ、化合物の所望の形態の形成を引き起こすのに十分な任意の量であり得る。非限定的例として、基準化合物に基づき、種結晶化合物の０．０００１％〜５０％ｗｔ／ｗｔの量をシード添加量として使用することができる。
「Ｃ」という用語は、温度に関連して使用する場合、摂氏またはＣｅｌｓｉｕｓを意味する。
「周辺温度」または「室温」とは、物体を取り囲んでいる大気温度である。これは室内の温度であり、一般的には摂氏約１５〜約２５度である。
「治療有効量」は、状態を予防する、または処置している障害の症状の１つもしくは複数をある程度和らげる、投与される化合物の量を指す。本明細書での使用に対して適切な医薬組成物は、活性成分が意図した目的を達成するのに十分な量で含有されている組成物を含む。治療有効量の決定は、特に本明細書に提供されている詳細な開示の観点から、十分に当業者の能力の範囲内にある。
実際に、投与される化合物の量は、体重１ｋｇ当たり約０．００１〜１００ｍｇの範囲にあり、このような全用量は一度にまたは分割用量で与えられる。これは、単独でまたは１種もしくは複数種の他の薬物と組み合わせて投与されてもよい。一般的に、これは１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤と共同で製剤として投与される。賦形剤の選択は、特定の投与モード、溶解度および安定性に対する賦形剤の効果、ならびに剤形の性質などの因子に大幅に依存する。
本明細書に記載されている化合物の送達に対して適切な医薬組成物およびこれらの調製のための方法は、当業者に容易に明らかである。このような組成物およびこれらの調製のための方法は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第１９版（Mack Publishing Company、１９９５年）に見出すことができる。
一実施形態では、本発明はテノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩を提供する。
一部の実施形態では、フマル酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１．５±０．１である。
一部の実施形態では、フマル酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１．５±０．２である。
一部の実施形態では、フマル酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１．５±０．３である。
一部の実施形態では、フマル酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１．５±０．４である。
一部の実施形態では、フマル酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１．５±０．０５である。
一部の実施形態では、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩は溶媒和物であり、溶媒はイソプロパノール、メチルエチルケトン、テトラヒドロフランおよびアセトンからなる群から選択される。
一部の実施形態では、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩は溶媒和物であり、溶媒はイソプロパノールである。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩溶媒和物の結晶形を提供し、溶媒はイソプロパノールであり、ＸＲＰＤパターンは、４．５±０．２、２０．４±０．２、２６．５±０．２、および２６．９±０．２の２シータ値を含む。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩溶媒和物の結晶形を提供し、溶媒はイソプロパノールであり、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４からなる群から選択される、２シータ値を含む：４．５、１１．８、１３．２、１４．１、１６．７、１８．３、１９．８、２０．４、２２．０、２２．６、２３．９、２４．３、２５．９、２６．５、２６．９、２９．１、２９．７、３１．０、３１．４、３２．６、３３．６、３５．９、３７．１、および３９．０。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩溶媒和物の結晶形を提供し、溶媒はイソプロパノールであり、ＸＲＰＤは実質的に図１に示されている通りである。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩溶媒和物の結晶形を提供し、溶媒はイソプロパノールであり、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は５４±２℃および１１２±２℃の立ち上がり吸熱（onset endotherm）を有する。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩溶媒和物の結晶形を提供し、溶媒はイソプロパノールであり、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は５４±１℃および１１２±１℃の立ち上がり吸熱を有する。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩溶媒和物の結晶形を提供し、溶媒はイソプロパノールであり、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は約５４℃および約１１２℃の立ち上がり吸熱を有する。
一部の実施形態では、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩は溶媒和物であり、溶媒はメチルエチルケトンである。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩溶媒和物の結晶形を提供し、溶媒はメチルエチルケトンであり、ＸＲＰＤパターンは、４．６±０．２、２２．８±０．２、２７．４±０．２、および２７．８±０．２の２シータ値を含む。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩溶媒和物の結晶形を提供し、溶媒はメチルエチルケトンであり、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０からなる群から選択される、２シータ値を含む：４．６、１０．６、１１．３、１１．９、１２．４、１３．６、１５．０、１５．３、１６．２、１７．１、１７．６、１８．２、１８．７、１９．１、１９．５、２０．４、２０．７、２１．１、２２．４、２２．８、２３．３、２４．５、２７．４、２７．８、３０．１、３２．０、３２．４、３３．６、３４．８、および３７．０。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩溶媒和物の結晶形を提供し、溶媒はメチルエチルケトンであり、ＸＲＰＤは実質的に図２に示されている通りである。
一部の実施形態では、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩は溶媒和物であり、溶媒はテトラヒドロフランである。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩溶媒和物の結晶形を提供し、溶媒はテトラヒドロフランであり、ＸＲＰＤパターンは、４．５±０．２、２２．６±０．２、２７．２±０．２、および２７．７±０．２の２シータ値を含む。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩溶媒和物の結晶形を提供し、溶媒はテトラヒドロフランであり、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、または２３からなる群から選択される、２シータ値を含む：４．５、１０．５、１１．２、１１．９、１２．３、１３．５、１５．３、１６．３、１８．２、１８．６、２０．２、２０．９、２２．６、２３．１、２４．４、２７．２、２７．７、２９．９、３０．９、３１．８、３４．６、３６．７、および３８．０。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩溶媒和物の結晶形を提供し、溶媒はテトラヒドロフランであり、ＸＲＰＤは実質的に図３に示されている通りである。
一部の実施形態では、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩は溶媒和物であり、溶媒はアセトンである。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩溶媒和物の結晶形を提供し、溶媒はアセトンであり、ＸＲＰＤパターンは、４．６±０．２、２２．９±０．２、２７．６±０．２および２８．０±０．２の２シータ値を含む。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩溶媒和物の結晶形を提供し、溶媒はアセトンであり、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１からなる群から選択される、２シータ値を含む：４．６、１０．５、１１．３、１２．４、１３．７、１５．４、１７．２、１７．６、１８．３、１９．１、２０．５、２０．８、２１．２、２２．５、２２．９、２３．５、２４．６、２７．６、２８．０、３０．３、および３２．３。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩溶媒和物の結晶形を提供し、溶媒はアセトンであり、ＸＲＰＤは実質的に図４に示されている通りである。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、５．０±０．２、２０．１±０．２、２２．７±０．２、および２５．２±０．２の２シータ値を含む。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６からなる群から選択される、２シータ値を含む：５．０、１０．６、１１．０、１５．０、１６．２、１７．９、１８．８、２０．１、２２．７、２４．５、２５．２、２７．７、２８．９、２９．４、３０．３、および３２．９。
別の実施形態は、実質的に図５に示されている通りのＸＲＰＤを有するテノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、１１０±２℃および１１８±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、１１０±１℃および１１８±１℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、約１１０℃および約１１８℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドシュウ酸塩を提供する。
一部の実施形態では、シュウ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．５である。
一部の実施形態では、シュウ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．４である。
一部の実施形態では、シュウ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．３である。
一部の実施形態では、シュウ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．２である。
一部の実施形態では、シュウ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．１である。
一部の実施形態では、シュウ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．０５である。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドシュウ酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、４．１±０．２、９．７±０．２、２０．８±０．２、および２５．０±０．２の２シータ値を含む。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドシュウ酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、または１１からなる群から選択される、２シータ値を含む：４．１、７．６、９．７、１２．４、１２．８、１６．６、２０．８、２２．８、２４．０、２５．０、および２９．１。
別の実施形態は、実質的に図６に示されている通りのＸＲＰＤを有するテノホビルアラフェナミドシュウ酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、１９６±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドシュウ酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、１９６±１℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドシュウ酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、約１９６℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドシュウ酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドマロン酸塩を提供する。
一部の実施形態では、マロン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．５である。
一部の実施形態では、マロン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．４である。
一部の実施形態では、マロン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．３である。
一部の実施形態では、マロン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．２である。
一部の実施形態では、マロン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．１である。
一部の実施形態では、マロン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．０５である。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドマロン酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、６．９±０．２、８．７±０．２、１５．３±０．２、および２０．１±０．２の２シータ値を含む。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドマロン酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２からなる群から選択される、２シータ値を含む：４．０、６．９、８．７、１１．８、１２．９、１５．０、１５．３、１７．４、１８．２、１９．４、２０．１、２０．５、２１．２、２１．９、２２．９、２４．１、２５．６、２６．４、２７．０、２７．７、２９．０、および２９．７。
別の実施形態は、実質的に図７に示されている通りのＸＲＰＤを有するテノホビルアラフェナミドマロン酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、１２０±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドマロン酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、１２０±１℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドマロン酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、約１２０℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドマロン酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩を提供する。
一部の実施形態では、Ｌ−リンゴ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．５である。
一部の実施形態では、Ｌ−リンゴ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．４である。
一部の実施形態では、Ｌ−リンゴ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．３である。
一部の実施形態では、Ｌ−リンゴ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．２である。
一部の実施形態では、Ｌ−リンゴ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．１である。
一部の実施形態では、Ｌ−リンゴ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．０５である。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、１０．０±０．２、１３．９±０．２、１６．５±０．２、および２１．２±０．２の２シータ値を含む。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６からなる群から選択される、２シータ値を含む：５．３、１０．０、１２．０、１３．４、１３．９、１５．３、１６．５、１７．９、１９．４、２０．２、２１．２、２２．０、２３．１、２４．０、２６．２、および２７．０。
別の実施形態は、実質的に図８に示されている通りのＸＲＰＤを有するテノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、１１１±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、１１１±１℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、約１１１℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドサッカリンを提供する。
一部の実施形態では、サッカリンのテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．５である。
一部の実施形態では、サッカリンのテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．４である。
一部の実施形態では、サッカリンのテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．３である。
一部の実施形態では、サッカリンのテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．２である。
一部の実施形態では、サッカリンのテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．１である。
一部の実施形態では、サッカリンのテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．０５である。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドサッカリンの結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、７．３±０．２、１４．４±０．２、１６．０±０．２、および１８．６±０．２の２シータ値を含む。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドサッカリンの結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９からなる群から選択される、２シータ値を含む：３．７、７．３、７．８、９．９、１０．８、１１．３、１２．３、１３．８、１４．４、１６．０、１８．０、１８．６、２１．７、２２．５、２３．７、２５．０、２６．３、２７．７、および２９．２。
別の実施形態は、実質的に図９に示されている通りのＸＲＰＤを有するテノホビルアラフェナミドサッカリンの結晶形を提供する。
別の実施形態は、１２５±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドサッカリンの結晶形を提供する。
別の実施形態は、１２５±１℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドサッカリンの結晶形を提供する。
別の実施形態は、約１２５℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドサッカリンの結晶形を提供する。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミド粘液酸塩を提供する。
一部の実施形態では、粘液酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は２±０．５である。
一部の実施形態では、粘液酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は２±０．４である。
一部の実施形態では、粘液酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は２±０．３である。
一部の実施形態では、粘液酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は２±０．２である。
一部の実施形態では、粘液酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は２±０．１である。
一部の実施形態では、粘液酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は２±０．０５である。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミド粘液酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、６．４±０．２、７．２±０．２、１８．１±０．２、および１９．５±０．２の２シータ値を含む。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミド粘液酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３からなる群から選択される、２シータ値を含む：３．８、４．３、６．４、７．２、８．４、１０．６、１１．７、１２．８、１８．１、１９．５、２１．０、２２．９、および２６．９。
別の実施形態は、実質的に図１０に示されている通りのＸＲＰＤを有するテノホビルアラフェナミド粘液酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、１８０±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミド粘液酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、１８０±１℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミド粘液酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、約１８０℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミド粘液酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミド粘液酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、８．５±０．２、９．９±０．２、１６．９±０．２、および２１．１±０．２の２シータ値を含む。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミド粘液酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２からなる群から選択される、２シータ値を含む：４．２、６．７、８．５、９．９、１３．３、１６．９、１８．６、１９．６、２１．１、２２．９、２６．２、および２９．２。
別の実施形態は、実質的に図１１に示されている通りのＸＲＰＤを有するテノホビルアラフェナミド粘液酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、１７９±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミド粘液酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、１７９±１℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミド粘液酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、約１７９℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミド粘液酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドマレイン酸塩を提供する。
一部の実施形態では、マレイン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．５である。
一部の実施形態では、マレイン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．４である。
一部の実施形態では、マレイン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．３である。
一部の実施形態では、マレイン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．２である。
一部の実施形態では，マレイン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．１である。
一部の実施形態では、マレイン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．０５である。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドマレイン酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、７．６±０．２、１８．１±０．２、２１．１±０．２、および２６．０±０．２の２シータ値を含む。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドマレイン酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、または１０からなる群から選択される、２シータ値を含む：４．２、６．４、７．６、１０．５、１２．６、１５．２、１８．１、２１．１、２４．４、および２６．０。
別の実施形態は、実質的に図１２に示されている通りのＸＲＰＤを有するテノホビルアラフェナミドマレイン酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、１１４±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドマレイン酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、１１４±１℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドマレイン酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、約１１４℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドマレイン酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミド塩酸塩を提供する。
一部の実施形態では、塩酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．５である。
一部の実施形態では、塩酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．４である。
一部の実施形態では、塩酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．３である。
一部の実施形態では、塩酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．２である。
一部の実施形態では、塩酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．１である。
一部の実施形態では、塩酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．０５である。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミド塩酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、７．０±０．２、８．６±０．２、１０．４±０．２、および１８．２±０．２の２シータ値を含む。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミド塩酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８からなる群から選択される、２シータ値を含む：７．０、８．６、９．１、１０．４、１２．１、１３．４、１３．９、１４．８、１６．３、１８．２、１８．９、２０．９、２２．０、２４．２、２５．２、２６．６、２７．７、および２９．２。
別の実施形態は、実質的に図１３に示されている通りのＸＲＰＤを有するテノホビルアラフェナミド塩酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、１４４±２℃および１５７±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミド塩酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、１４４±１℃および１５７±１℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミド塩酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、約１４４℃および約１５７℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミド塩酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩を提供する。
一部の実施形態では、エタンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．５である。
一部の実施形態では、エタンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．４である。
一部の実施形態では、エタンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．３である。
一部の実施形態では、エタンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．２である。
一部の実施形態では、エタンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．１である。
一部の実施形態では、エタンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．０５である。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、９．０±０．２、９．９±０．２、１７．０±０．２、および２１．４±０．２の２シータ値を含む。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、または７からなる群から選択される、２シータ値を含む：９．０、９．９、１０．７、１７．０、１８．８、１９．６、および２１．４。
別の実施形態は、実質的に図１４に示されている通りのＸＲＰＤを有するテノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、１７７±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、１７７±１℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、約１７７℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩を提供する。
一部の実施形態では、ベンゼンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．５である。
一部の実施形態では、ベンゼンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．４である。
一部の実施形態では、ベンゼンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．３である。
一部の実施形態では、ベンゼンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．２である。
一部の実施形態では、ベンゼンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．１である。
一部の実施形態では、ベンゼンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．０５である。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、４．１±０．２、８．３±０．２、１３．３±０．２および１７．８±０．２の２シータ値を含む。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７からなる群から選択される、２シータ値を含む：４．１、６．５、８．３、１１．９、１３．３、１４．７、１５．４、１６．５、１７．８、１８．９、１９．４、２０．３、２１．１、２３．１、２４．１、２４．９、および２９．２。
別の実施形態は、実質的に図１５に示されている通りのＸＲＰＤを有するテノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、４２±２℃および１３４±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、４２±１℃および１３４±１℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、約４２℃および約１３４℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、８．７±０．２、９．９±０．２、１０．１±０．２、および１９．７±０．２の２シータ値を含む。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、または１０からなる群から選択される、２シータ値を含む：４．１、８．７、９．９、１０．１、１３．２、１７．２、１８．８、１９．７、２０．４および２１．７。
別の実施形態は、実質的に図１６ａに示されている通りのＸＲＰＤを有するテノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、９．０、９．５、１８．６、および２２．４±０．２の２シータ値を含む。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６または１７からなる群から選択される、２シータ値を含む：４．５、６．８、９．０、９．５、１２．４、１２．９、１３．３、１５．９、１７．９、１８．６、１９．０、１９．８、２０．９、２２．４、２３．４、２４．２および２７．０。
別の実施形態は、実質的に図１６ｂに示されている通りのＸＲＰＤを有するテノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミド硫酸塩を提供する。
一部の実施形態では、硫酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．５である。
一部の実施形態では、硫酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．４である。
一部の実施形態では、硫酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．３である。
一部の実施形態では、硫酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．２である。
一部の実施形態では、硫酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．１である。
一部の実施形態では、硫酸のテノホビルアラフェナミドに対する比は１±０．０５である。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミド硫酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、９．１±０．２、１１．０±０．２、１８．２±０．２および１９．７±０．２の２シータ値を含む。
別の実施形態は、テノホビルアラフェナミド硫酸塩の結晶形を提供し、ＸＲＰＤパターンは、以下のうちの少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０からなる群から選択される、２シータ値を含む：９．１、１０．６、１１．０、１４．２、１６．５、１６．８、１７．７、１８．２、１９．０、１９．７、２１．５、２２．１、２２．９、２４．１、２５．５、２６．５、２７．２、２７．８、２９．１および２９．８。
別の実施形態は、実質的に図１７に示されている通りのＸＲＰＤを有するテノホビルアラフェナミド硫酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、１５９±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミド硫酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、１５９±１℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミド硫酸塩の結晶形を提供する。
別の実施形態は、約１５９℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有するテノホビルアラフェナミド硫酸塩の結晶形を提供する。
一部の実施形態では、本明細書で開示されているテノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および／または結晶形と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、医薬組成物は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤およびＣＣＲ５阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種の追加の治療剤を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体７モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体７および８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体３モジュレーター、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇモジュレーター、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＨＢＶカプシド阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ならびにＮＯＤ２の刺激物質からなる群から選択される少なくとも１種の追加の治療剤を含む。
別の実施形態は、ヒトにおいてウイルス感染症を処置または予防するための方法であって、本明細書に記載されているテノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および／または結晶形をヒトに投与することを含む方法を提供する。より具体的には、ウイルス感染症はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）である。あるいは、ウイルス感染症はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である。
一部の実施形態では、ＨＩＶ感染症を処置するための方法であって、本明細書で開示されているテノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および／または結晶形の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法が提供される。
一部の実施形態では、本方法は、１種または複数種の追加の治療用ＨＩＶ薬剤を被験体に投与することをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤およびＣＣＲ５阻害剤からなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤を被験体に投与することをさらに含む。
別の実施形態は、ヒトにおいてウイルス感染症を処置または予防するための方法であって、本明細書に記載されているテノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および／または結晶形をヒトに投与することを含む方法を提供する。より具体的には、ウイルス感染症はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）である。あるいは、ウイルス感染症はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である。
一部の実施形態では、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症を処置するための方法であって、本明細書で開示されているテノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および／または結晶形の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法が提供される。
一部の実施形態では、本方法は、１種または複数腫の追加のＨＢＶ治療剤を被験体に投与することをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体７モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体７および８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体３モジュレーター、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇモジュレーター、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、低分子干渉ＲＮＡ、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＨＢＶ抗体、ＨＢＶカプシド阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ならびにＮＯＤ２の刺激物質からなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤を、被験体に投与することをさらに含む。
別の実施形態は、治療における使用のための、本明細書に記載されているテノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および／もしくは結晶形またはその組成物を提供する。例えば、一実施形態は、ウイルス感染症を処置または予防する方法における使用のための、本明細書に記載されているテノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および／もしくは結晶形、またはその組成物を提供する。
一部の実施形態では、ＨＩＶの予防的または治療的処置における使用のための、本明細書で開示されているテノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および／もしくは結晶形、またはその組成物が提供される。
一部の実施形態では、ＨＢＶの予防的または治療的処置における使用のための、本明細書で開示されているテノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および／もしくは結晶形、またはその組成物が提供される。
テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および結晶形は、処置される状態に対して適当な任意の経路で投与することができる。適切な経路として、経口、直腸、経鼻、局所的（眼、口腔、および舌下を含む）、経膣、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、および硬膜外を含む）が挙げられる。一般的に、テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および結晶形は経口的に投与されるが、これは本明細書で述べられている他の経路のいずれによっても投与することができる。
したがって、医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、口腔、舌下、経膣、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、および硬膜外を含む）投与を含めた、局所的または全身的投与に対して適切なものを含む。製剤は単位剤形であり、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかにより調製される。
治療用の経口投与に対して、テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および／または結晶形は、１種または複数種の賦形剤と組み合わせて、崩壊錠、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハーなどの形態で使用することができる。このような医薬組成物および調製物は少なくとも０．１％のテノホビルアラフェナミド共結晶、塩または結晶形を通常含有する。組成物および調製物中のこの活性化合物のパーセンテージは、当然変化させることができ、慣習的に、所与の単位剤形の重量の約２％〜約６０％の間またはそれ超であってよい。このような治療的に有用な医薬組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量レベルが単一の単位投与量（例えば、錠剤）の投与により得られるようにすることが好ましい。他の投与用製剤は、これらの準臨床的有効量を繰り返し投与することにより、テノホビルアラフェナミド共結晶、塩または結晶形の治療有効量を提供することができる。好ましい単位投与用製剤は、テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および／または結晶形の日用量（例えば、単一の日用量）を含有するもの、ならびに準臨床的単位日用量を含有するもの、またはその適当な画分（例えば、複数の日用量）を含む。
経口投与に対して適切な医薬組成物は、それぞれが既定量のテノホビルアラフェナミド共結晶、塩および／もしくは結晶形を含有するカプセル剤、カシェ剤、もしくは錠剤などの別個の単位として、散剤・粉剤（powder）もしくは顆粒剤として、水性液体もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤として提示されてもよい。テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および／または結晶形はまた、ボーラス、舐剤、またはペースト剤としても提示されてもよい。
テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および／または結晶形は、好ましくは医薬組成物または製剤の一部として投与される。このような医薬組成物または製剤は、テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および／または結晶形を、１種または複数種の薬学的に許容されるキャリア／賦形剤、および任意選択で他の治療用成分と一緒に含む。賦形剤（複数可）／キャリア（複数可）は、製剤の他の成分と適合性があり、患者にとって有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。賦形剤として、これらに限定されないが、テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および／または結晶形に対してビヒクルまたは媒体としての役目を果たすことができる物質（例えば、希釈剤キャリア（diluent carrier））が挙げられる。それらは、硬質もしくは軟質のシェルゼラチンカプセルに封入してもよいし、錠剤に圧縮してもよいし、または患者の食事の食物に直接組み込んでもよい。
したがって、錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などはまた、限定ではないものの、以下を含有することができる：結合剤（複数可）、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、充填剤（複数可）、例えば、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、デンプン、マンニトール、もしくはラクトース一水和物、崩壊剤（複数可）、例えば、クロスカルメロースナトリウム、架橋したポビドン、もしくはデンプングリコール酸ナトリウム、滑沢剤（複数可）、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、もしくは他の金属ステアリン酸塩、甘味剤（複数可）、例えば、スクロース、フルクトース、ラクトース、もしくはアスパルテーム、および／または香味剤（複数可）、例えば、ペパーミント、冬緑油、もしくはチェリー風味。単位剤形がカプセル剤である場合、これは、上記種類の材料に加えて、液体キャリア、例えば、植物油またはポリエチレングリコールを含有し得る。様々な他の材料が、コーティングとしてまたは別の方法で固体単位剤形の物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、ゼラチン、ポリマー、ワックス、セラック、または糖などでコーティングされていてもよい。当然、任意の単位剤形を調製するのに使用する任意の材料は通常、利用する量において薬学的に許容され、実質的に非毒性である。加えて、テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および／または結晶形は持続放出調製物およびデバイスに組み込むこともできる。
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の感染症に対して、医薬組成物は、テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および／または結晶形を、例えば、０．０１〜１０％ｗ／ｗ（０．１％〜５％の間の範囲の活性成分を、０．１％ｗ／ｗの増加量で含む、例えば、０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなど）、好ましくは０．２〜３％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５〜２％ｗ／ｗの量で含有する局所的軟膏剤またはクリーム剤として好ましくは塗布する。軟膏剤に製剤化される場合、活性成分はパラフィン系または水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に使用することができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム剤基剤を用いてクリーム剤に製剤化することもできる。
口内への局所投与に対して適切な医薬組成物として、風味をつけた主成分、例えば、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中にテノホビルアラフェナミド共結晶、塩および／または結晶形を含むロゼンジ剤、不活性主成分、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含むパステル剤、ならびに適切な液体キャリア中に活性成分を含む口内洗浄剤が挙げられる。
直腸投与用の製剤は、例えば、ココアバターまたはサリチル酸塩を含む適切な基剤を含む坐剤として提示されてもよい。
非経口投与に適切な医薬製剤は無菌であり、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および意図したレシピエントの血液との等張性を製剤に与える溶質を含有し得る水性および非水性の注射液剤、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁剤を含む。製剤は、単回用量または多回用量容器、例えば、密封アンプルおよびエラストマーストッパーを有するバイアルで提示されてもよく、使用の直前に無菌液体キャリア（例えば、注射用水）の添加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥された）状態で貯蔵されてもよい。注射液剤および懸濁剤は、滅菌の散剤・粉剤、顆粒剤、および先に記述された種類の錠剤から調製されてもよい。
特に上述された成分に加えて、医薬組成物／製剤は、問題になっている製剤の種類に関連して、当技術分野で慣例的な他の成分を含み得る。
別の実施形態では、テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および／または結晶形を、獣医学的組成物であって、このための獣医学的キャリアと一緒に含む獣医学的組成物が提供される。獣医学的キャリアは、ネコ、イヌ、ウマ、ウサギ、および他の動物に組成物を投与する目的に有用な材料であり、他の点で不活性であるかまたは獣医学的技術分野において許容可能であり、活性成分と適合性のある固体、液体、または気体の材料であってよい。これらの獣医学的組成物は、経口的に、非経口的に、または他の任意の所望の経路で投与することができる。
テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および／または結晶形は、マトリックスまたは吸収性材料および本発明の活性成分を含有する制御放出医薬製剤を提供するために使用することができ、活性成分の放出を制御および調節して、より頻度の低い投薬を可能にする、または化合物の薬物動態学的プロファイルもしくは毒性プロファイルを改善することができる。本発明の化合物を含む別個の単位を従来の方法に従い調製することができる、経口投与に適合させた制御放出製剤。
テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および／または結晶形の有用な投与量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性、および動物モデルでのｉｎ ｖｉｖｏ活性を比較することにより決定することができる。マウスおよび他の動物の有効量／投与量を、ヒトの治療有効量／投与量に外挿するための方法は当技術分野で公知である。
処置における使用のために必要とされるテノホビルアラフェナミド共結晶、塩および／または結晶形の量は、これらに限定されないが、投与経路、処置している状態の性質、ならびに患者の年齢および状態を含めたいくつかの因子により異なり、最終的に、投与される量は、主治医（attendant physician）または臨床医の裁量による。テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および結晶形の治療有効量／用量は、少なくとも、処置している状態の性質、任意の毒性または薬物相互作用問題、化合物が予防のために使用されているか（例えば、時折、より低い用量を必要とする）または活動性疾患もしくは状態に対して使用されているかどうか、送達方法、ならびに医薬製剤に依存し、慣例的な用量漸増試験を使用して臨床医により決定される。
一実施形態では、テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および／または結晶形の経口用量は、１日当たり約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、例えば、１日当たり約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、１日当たり約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ（体重）、１日当たり約０．５〜約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、１日当たり約１〜約３０ｍｇ／ｋｇ（体重）、１日当たり約１．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、または１日当たり約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲であってよい。非限定的例として、体重約７０ｋｇのヒト成人に対する毎日の候補用量は、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり、単回用量または複数回用量の形態を取ることができる。
治療方法は、テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および／または結晶形を、これを必要とする被験体／患者に、治療的または予防的処置として投与することを含む。したがって、テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および／または結晶形は、医学的障害を有する被験体／患者または障害に罹り得る被験体に投与することができる。このような処置は、障害（反復する障害を含む）の症状または症状のセットを回復させる、予防する、遅延させる、治癒する、および／またはその重症度を減少させるために与えることを当業者は十分に理解する。処置はまた、例えば、このような処置を行わない場合に予想される生存時間を超えて、被験体の生存を延ばすために与えることもできる。テノホビルアラフェナミド共結晶、塩および結晶形で処置することができる医学的障害として、限定ではないものの、ＨＩＶ感染症およびＨＢＶ感染症を含めた、本明細書で考察されたものが挙げられる。
以下の実施例の記載において、本発明を実施し得る特定の実施形態が記載されている。これらの実施形態は当業者が本発明を実施できるよう十分詳細に記載されている。他の実施形態を利用することもでき、本発明の範囲から逸脱することなく、論理的変更および他の変更を行ってもよい。したがって、以下の詳細な記載は、限定する意味と見なされるべきではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲およびこのような特許請求の範囲が権利を与えられた同等物の完全な範囲によってのみ定義される。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
２種のＸＲＰＤシステムを試料の特徴付けのために使用した。
２種のＸＲＰＤシステムを試料の特徴付けのために使用した。
（１）Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｃ２ ＧＡＤＤＳ回折計は、Ｃｕ Ｋａｌｐｈａ照射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、自動化ＸＹＺステージ、自動試料位置決め用レーザービデオ顕微鏡およびＨｉＳｔａｒ ２次元面積検出器を使用する。Ｘ線光学は、０．３ｍｍのピンホールコリメーターとカップリングした単一のＧｏｅｂｅｌ多層鏡からなる。ビーム広がり、すなわち試料上のＸ線ビームの有効サイズはおよそ４ｍｍであった。θ−θ連続スキャンモードを試料−検出器の距離２０ｃｍで使用して、これによって、３．２°〜２９．７°の有効な２θ範囲が得られる。通常、試料はＸ線ビームに１２０秒間曝露した。データ収集のために使用したソフトウエアはＸＰ／２０００ ４．１．３６用ＧＡＤＤＳであり、データをＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖ１３．０．０．２またはｖ１５．０．０．０を使用して分析し、提示した。
周囲条件下で処理した試料は、粉砕なしに受けたままの粉末を使用して平板検体として調製した。およそ１〜２ｍｇの試料を、平らな面が得られるようにガラススライドに軽く押しつけた。
（２）Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８回折計はＣｕ Ｋａ照射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−２θゴニオメーター、Ｖ４の発散および受光スリット、ＧｅモノクロメーターおよびＬｙｎｘｅｙｅ検出器を使用する。データ収集に使用したソフトウエアはＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ ｖ２．６．１であり、データをＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖ１３．０．０．２またはｖ１５．０．０．０を使用して分析し、提示した。
試料は、受けたままの粉末を使用して、周囲条件下で平板検体として処理した。試料は、研磨した、ゼロバックグランド（５１０）のシリコンウエハーに切り込んだキャビティにそっと詰め込んだ。分析中、試料をそれ自体の平面で回転させた。データ収集の詳細は以下の通りであった：角度範囲：２〜４２°２θ；ステップサイズ：０．０５°２θ；収集時間：０．５秒／ステップ。
（３）以下の実験設定の下、周囲条件でのＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＸＰＥＲＴ−ＰＲＯ回折計：４５ＫＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、スキャン範囲２〜４０°、ステップサイズ０．００８４または０．０１６７°、測定時間：５分。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣデータを２つのシステムで収集した。
ＤＳＣデータを２つのシステムで収集した。
（１）３４ポジションオートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ ＤＳＣ ８２３Ｅ。認定インジウムを使用して、この装置をエネルギーおよび温度に対して較正した。通常、ピンホールアルミニウムパンの中の各試料０．５〜３ｍｇを１０℃／ｍｉｎで２５℃から３００℃に加熱した。５０ｍｌ／ｍｉｎでの窒素パージを試料上に維持した。
（２）５０ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００システム。認定インジウムを使用して、エネルギーおよび温度に対して較正を行った。通常、ピンホールアルミニウムパンの中の各試料１〜５ｍｇを１０℃／ｍｉｎで２５℃から２５０℃に加熱した。５０ｍｌ／ｍｉｎでの窒素パージを測定全体にわたり試料上で維持した。融解吸熱の立ち上がりを融点として報告した。
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡデータを２つのシステムで収集した。
ＴＧＡデータを２つのシステムで収集した。
（１）３４ポジションオートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ ＴＧＡ／ＳＤＴＡ ８５１ｅ。認定インジウムを使用して装置を較正した。通常、各試料５〜３０ｍｇを予め計量したアルミニウムるつぼに加え、１０℃／ｍｉｎで周辺温度から３５０℃に加熱した。５０ｍｌ／ｍｉｎでの窒素パージを試料上で維持した。
（２）２５ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００システム。通常、各試料１〜５ｍｇを予め風袋を除いたアルミニウムパンに加え、１０℃／ｍｉｎで周辺温度から２５０℃に加熱した。２５ｍｌ／ｍｉｎでの窒素パージを測定全体にわたり試料上に維持した。
（実施例１）
テノホビルアラフェナミド塩酸塩の調製および特徴付け
テノホビルアラフェナミド塩酸塩の調製および特徴付け
テノホビルアラフェナミド遊離塩基を５０容量の酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に約５０℃で溶解し、１．１当量のＴＨＦ中１Ｍ ＨＣｌを加えた。溶液を室温に冷却し、濾過して、結晶性固体を得た。
結晶性固体は、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メトキシエタノール、アセトン、ＭＥＫ、ＭＩＢＫ、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、２−メチルＴＨＦ、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、アセトニトリル、および酢酸ブチルを含む様々な溶媒中で同様に得た。
ＸＲＰＤは図１３に示されている。
ＸＲＰＤパターンは、４０℃、７５％ＲＨで１４日間貯蔵後、変化せずにそのままであった。
強い強度を有する、実質的に重複しない、低角度のピークを特定することによって、観察されたピークから突出したピークを選択した。テノホビルアラフェナミド塩酸塩の突出したピークは以下を含む：７．０±０．２°、８．６±０．２°、１０．４±０．２°、および１８．２±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミド塩酸塩の観察されたピークは表１に示されている。
テノホビルアラフェナミド塩酸塩の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムが図１８に示されている。
ＤＳＣ分析は、１４４℃および１５７℃で立ち上がる、２つの重複する吸熱を示す。
ＴＧＡデータは、ＲＴと９０℃との間での１．９％の重量の減少を示す。
（実施例２）
テノホビルアラフェナミドシュウ酸塩の調製および特徴付け
テノホビルアラフェナミドシュウ酸塩の調製および特徴付け
テノホビルアラフェナミド遊離塩基を１０容量のイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）に室温で溶解し、１．１当量のＴＨＦ中１Ｍシュウ酸を加えた。酸添加により沈殿が観察され、濾過により結晶形態またはテノホビルアラフェナミドシュウ酸塩が生成した。
同じＸＲＰＤパターンを有する結晶性固体がＥｔＯＡｃおよびＴＨＦ中で同様に得られた。
イオンクロマトグラフィー（ＩＣ）から、概算の化学量論は約１当量のシュウ酸である。
ＸＲＰＤパターンは図６に示されている。
ストレス条件（４０℃、７５％ＲＨで１４日間）に曝露された材料は、ＸＲＰＤにおいて何の変化も示さなかった。
強い強度を有する、実質的に重複しない、低角度のピークを特定することによって、観察されたピークから突出したピークを選択した。テノホビルアラフェナミドシュウ酸塩の突出したピークは以下を含む：４．１、９．７、２０．８、および２５．０±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミドシュウ酸塩の観察されたピークは表２に示されている。
図１９は、テノホビルアラフェナミドシュウ酸塩の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
ＤＳＣは、高い融点、立ち上がりが１９６℃の、シャープな吸熱を示した。
図２０は、テノホビルアラフェナミドシュウ酸塩の実験的熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
ＴＧＡは加熱により重量の減少を示さなかった。
（実施例３）
テノホビルアラフェナミドサッカリンの調製および特徴付け
テノホビルアラフェナミドサッカリンの調製および特徴付け
テノホビルアラフェナミド遊離塩基を５容量の酢酸ブチルに懸濁させ、１当量のサッカリンを固体として加えた。スラリーを超音波処理で処理した。得た固体を濾過により単離して、結晶性テノホビルアラフェナミドサッカリンを得た。
ＮＭＲスペクトルは１当量のサッカリンを示した。
ＸＲＰＤは図９に示されている。
４０℃、７５％ＲＨで１４日間貯蔵後、同じＸＲＰＤパターンを得た。
強い強度を有する、実質的に重複しない、低角度のピークを特定することによって、観察されたピークから突出したピークを選択した。テノホビルアラフェナミドサッカリンの突出したピークは以下を含む：７．３、１４．４、１６．０、および１８．６±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミドサッカリンの観察されたピークは表３に示されている。
図２３は、ＴＡＦサッカリンの実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
ＴＧＡは加熱により重量の減少を示さなかった。ＤＳＣは、約１２５℃で融解の立ち上がりを有する、シャープな吸熱を示した。
（実施例４）
テノホビルアラフェナミドマロン酸塩の調製および特徴付け
テノホビルアラフェナミドマロン酸塩の調製および特徴付け
テノホビルアラフェナミド遊離塩基を５０容量の酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に室温で懸濁させ、１．１当量のＴＨＦ中１Ｍマロン酸を加えた。透明な溶液を約０℃に冷却後、沈殿を観察した。濾過により、結晶性テノホビルアラフェナミドマロン酸塩を得た。
ＮＭＲスペクトルは１当量のマロン酸を示した。
ＸＲＰＤは図７に示されている。
４０℃、７５％ＲＨで１４日間貯蔵後、同様のＸＲＰＤを得た。
同様のＸＲＰＤパターンを有する結晶性固体をＩＰＡおよびＴＨＦ中でも得た。ＩＰＡ中では、ＭＴＢＥを貧溶媒としてとして加えた。ＴＨＦ中では、透明な溶液を蒸発させた後、沈殿が観察された。
強い強度を有する、実質的に重複しない、低角度のピークを特定することによって、観察されたピークから突出したピークを選択した。テノホビルアラフェナミドマロン酸塩の突出したピークは以下を含む：６．９、８．７、１５．３、および２０．１±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミドマロン酸塩の観察されたピークは表４に示されている。
図２４は、ＴＡＦマロン酸塩の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
ＴＧＡは１２０℃までの加熱により重量の減少を示さなかった。ＤＳＣは約１２０℃で立ち上がる、比較的広い吸熱を示した。
（実施例５）
テノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩の調製および特徴付け
テノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩の調製および特徴付け
テノホビルアラフェナミド遊離塩基を５０容量の酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に室温で溶解し、１．１当量のＴＨＦ中１Ｍ Ｌ−リンゴ酸を加えた。透明な溶液を約０℃に冷却後、沈殿を観察した。濾過により、結晶性テノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩を得た。
ＮＭＲスペクトルは１当量のＬ−リンゴ酸を示した。
ＸＲＰＤは図８に示されている。ストレス条件（４０℃、７５％ＲＨで１４日間）に曝露された材料は何の変化も示さなかった。
ＥｔＯＡｃをＴＨＦまたはＩＰＡで置き換えた場合、同じＸＲＰＤパターンが観察された。
強い強度を有する、実質的に重複しない、低角度のピークを特定することによって、観察されたピークから突出したピークを選択した。テノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩の突出したピークは以下を含む：１０．０、１３．９、１６．５、および２１．２±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩の観察されたピークは表５に示されている。
図２５は、ＴＡＦ Ｌ−リンゴ酸塩の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
ＴＧＡは加熱により重量の減少を示さなかった。ＤＳＣは、約１１１℃で立ち上がる、シャープな吸熱を示した。
（実施例６）
テノホビルアラフェナミド硫酸塩の調製および特徴付け
テノホビルアラフェナミド硫酸塩の調製および特徴付け
テノホビルアラフェナミド遊離塩基を１０容量のイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）に室温で溶解し、１．１当量のＴＨＦ中１Ｍ硫酸を加えた。沈殿が直ちに観察された。濾過により、結晶性テノホビルアラフェナミド硫酸塩を得た。
イオンクロマトグラフィーは約１当量の硫酸塩を示した。
ＸＲＰＤは図１７に示されている。
ＩＰＡをＴＨＦまたはＥｔＯＡｃで置き換えた場合、同じＸＲＰＤパターンが観察された。
強い強度を有する、実質的に重複しない、低角度のピークを特定することによって、観察されたピークから突出したピークを選択した。テノホビルアラフェナミド硫酸塩の突出したピークは以下を含む：９．１、１１．０、１８．２および１９．７±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミド硫酸塩の観察されたピークは表６に示されている。
図２６は、ＴＡＦ硫酸塩の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
ＤＳＣは、立ち上がりが１５８℃の、シャープな吸熱を示した。ＴＧＡは、加熱により重量の減少を本質的に示さなかった。
（実施例７）
テノホビルアラフェナミドマレイン酸塩の調製および特徴付け
テノホビルアラフェナミドマレイン酸塩の調製および特徴付け
テノホビルアラフェナミド遊離塩基を５０容量の酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に室温で溶解し、１．１当量のＴＨＦ中１Ｍマレイン酸を加えた。沈殿が直ちに観察された。濾過により、結晶性テノホビルアラフェナミドマレイン酸塩を得た。
ＮＭＲ：スペクトルは１当量のマレイン酸を示した。
ＸＲＰＤは図１２に示されている。
ＥｔＯＡｃをＴＨＦまたはＩＰＡで置き換えた場合、同じＸＲＰＤパターンが観察された。
強い強度を有する、実質的に重複しない、低角度のピークを特定することによって、観察されたピークから突出したピークを選択した。テノホビルアラフェナミドマレイン酸塩の突出したピークは以下を含む：７．６、１８．１、２１．１、および２６．０±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミドマレイン酸塩の観察されたピークは表７に示されている。
図２７は、ＴＡＦマレイン酸塩の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
ＤＳＣは、小さな吸熱、これに続く発熱、これに続く立ち上がりが１１４℃の主要な吸熱を示した。ＴＧＡは加熱により大きな重量の減少を示さなかった。
（実施例８）
テノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩の調製および特徴付け
テノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩の調製および特徴付け
テノホビルアラフェナミド遊離塩基を５０容量の酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に室温で溶解し、１．１当量のＴＨＦ中１Ｍエタンスルホン酸を加えた。沈殿が直ちに観察された。濾過により、結晶性テノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩を得た。同じＸＲＰＤパターンを有する結晶がＩＰＡおよびＴＨＦ中で同様に得られた。
ＮＭＲスペクトルは１当量のエタンスルホン酸を示した。
ＸＲＰＤは図１４に示されている。ストレス条件（４０℃、７５％ＲＨで１４日間）に曝露された材料はＸＲＰＤの変化を示さなかった。
強い強度を有する、実質的に重複しない、低角度のピークを特定することによって、観察されたピークから突出したピークを選択した。テノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩の突出したピークは以下を含む：９．０、９．９、１７．０、および２１．４±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩の観察されたピークは表８に示されている。
ＴＡＦエタンスルホン酸塩の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）が図２８に提示されている。
ＤＳＣは、１７７℃で立ち上がるシャープな吸熱を示した。ＴＧＡはＲＴから１００℃への加熱により０．８％の重量の減少を示した。
（実施例９）
テノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩の調製および特徴付け
テノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩の調製および特徴付け
テノホビルアラフェナミド遊離塩基を１０容量のイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）に室温で溶解し、１．１当量のＴＨＦ中１Ｍベンゼンスルホン酸を加えた。混合物は透明な溶液であった。溶媒を蒸発させ、ＭＴＢＥを加えて、固体を沈殿させた。濾過により、結晶性テノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩を得た。
ＮＭＲスペクトルは１．０当量のベンゼンスルホン酸を示した。
ＸＲＰＤは図１５に示されている。ストレス条件（４０℃、７５％ＲＨで１４日間）に曝露された材料は何の変化も示さなかった。
ＥｔＯＡｃおよびＴＨＦなどの他の溶媒中でも同じＸＲＰＤを有する結晶を得た。
強い強度を有する、実質的に重複しない、低角度のピークを特定することによって、観察されたピークから突出したピークを選択した。テノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩の突出したピークは以下を含む：４．１、８．３、１３．３および１７．８±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩の観察されたピークは表９に示されている。
ＴＡＦベンゼンスルホン酸塩の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）が図２９に提示されている。
ＤＳＣは、４２℃で立ち上がる広い吸熱および１３４℃で立ち上がるシャープな吸熱を示した。ＴＧＡは、ＲＴから７０℃への加熱により２．３％の重量の減少を示した。
（実施例１０）
テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の調製および特徴付け
テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の調製および特徴付け
テノホビルアラフェナミド遊離塩基を１０容量のイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）に室温で溶解し、１．１当量のＴＨＦ中１Ｍメタンスルホン酸を加えた。酸添加により沈殿が観察された。濾過により、結晶性テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩を得た。
ＮＭＲスペクトルはメタンスルホン酸との１：１化学量論を示した。
テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩パターン１のＸＲＰＤが図１６ａに示されている。
強い強度を有する、実質的に重複しない、低角度のピークを特定することによって、観察されたピークから突出したピークを選択した。テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩パターン１の突出したピークは以下を含む：８．７、９．９、１０．１、および１９．７±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩パターン１の観察されたピークは表１０ａに示されている。
ＴＡＦメタンスルホン酸塩パターン１の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）が図３０に提示されている。
ＤＳＣは、１６４℃で立ち上がるシャープな吸熱を示した。ＴＧＡは、ＲＴから１００℃への加熱により重量の減少を示さなかった。
テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩パターン１は、４０℃、７５％ＲＨのストレス貯蔵条件に１４日間曝露することにより、別の形態へ変化した。
テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩のＸＲＰＤパターン２が図１６ｂに示されている。
強い強度を有する、実質的に重複しない、低角度のピークを特定することによって、観察されたピークから突出したピークを選択した。テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩パターン２の突出したピークは以下を含む：９．０、９．５、１８．６、および２２．４±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩パターン２の観察されたピークは表１０ｂに示されている。
（実施例１１）
テノホビルアラフェナミド粘液酸塩の調製および特徴付け
テノホビルアラフェナミド粘液酸塩の調製および特徴付け
テノホビルアラフェナミド遊離塩基を５０容量の酢酸エチルに室温で溶解し、１当量のＴＨＦ中１Ｍ粘液酸を加えた。溶液を室温未満に冷却した。この溶媒系から少量の固体が沈殿した。ＥｔＯＡｃおよびＴＨＦ中での塩形成からパターン１を得た。
ＩＰＡ中で同様の手順を使用してパターン２を得た。
テノホビルアラフェナミド粘液酸塩パターン１およびパターン２のＸＲＰＤパターンは図１０および１１に示されている。
両パターンのＮＭＲスペクトルは１：２のテノホビルアラフェナミド：粘液酸化学量論比を示す。
ストレス条件（４０℃、７５％ＲＨで１４日間）に曝露された材料は、両パターンについて何の変化も示さなかった。
強い強度を有する、実質的に重複しない、低角度のピークを特定することによって、観察されたピークから突出したピークを選択した。テノホビルアラフェナミド粘液酸塩パターン１の突出したピークは以下を含む：６．４、７．２、１８．１、および１９．５±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミド粘液酸塩パターン１の観察されたピークは表１１に示されている。
テノホビルアラフェナミド粘液酸塩パターン２の突出したピークは以下を含む：８．５、９．９、１６．９、および２１．１±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミド粘液酸塩パターン２の観察されたピークは表１２に示されている。
ＴＡＦ粘液酸塩パターン１（ＲＣ−９４７−２０−３８）およびパターン２（ＲＣ−９４７−２０−３７）の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）が図３１に提示されている。
パターン１は１８０℃で立ち上がる吸熱を有する。パターン２は１７９℃で立ち上がる吸熱を有する。ＴＧＡは、両方の材料に対して、ＲＴから１００℃への加熱による重量の減少を示さなかった。
（実施例１２）
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＩＰＡ溶媒和物の調製および特徴付け
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＩＰＡ溶媒和物の調製および特徴付け
１．９２ｇのテノホビルアラフェナミド遊離塩基を、３０ｍＬのイソプロパノール中０．６９６ｇ（１．５当量）のフマル酸と共に約６０℃で撹拌して、溶解した。溶液を濾過し、約２１℃に冷却し、約１６時間撹拌して、スラリーを形成した。固体を濾過し、３ｍＬのイソプロパノールで洗浄した。湿ったケーキをＸＲＰＤで分析して、テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＩＰＡ溶媒和物（パターン１）を得た。固体を約５０〜６０℃で１日乾燥させ、乾燥した固体のＸＲＰＤはテノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩パターン５を示した。固体のＨＰＬＣ分析は２６．７％フマル酸を示した。
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＩＰＡ溶媒和物（パターン１）のＸＲＰＤは図１に示されている。
強い強度を有する、実質的に重複しない、低角度のピークを特定することによって、観察されたピークから突出したピークを選択した。テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＩＰＡ溶媒和物の突出したピークは以下を含む：４．５、２０．４、２６．５、および２６．９±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＩＰＡ溶媒和物の観察されたピークは表１３に示されている。
図２１は、ＴＡＦセスキフマル酸塩イソプロパノール溶媒和物の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を示す。
ＤＳＣは、溶媒喪失（ＩＰＡ）に対応して５４℃で立ち上がる吸熱と１１２℃で立ち上がる吸熱の、２つの吸熱を示した。
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＩＰＡ溶媒和物（パターン１）の実験的熱重量分析が図３３に提示されている。
ＴＧＡはＲＴ〜８０℃の間で約７．７％の重量の減少を示した。
減圧下、５０℃で３０分間乾燥後、ＩＰＡ溶媒和物はパターン５の非溶媒和形態になった。
（実施例１３）
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＭＥＫ溶媒和物の調製および特徴付け
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＭＥＫ溶媒和物の調製および特徴付け
非溶媒和ＴＡＦセスキフマル酸塩（パターン５、実施例１６を参照されたい）の試料、約５０ｍｇを１ｍＬのＭＥＫ中、約２１℃で約１日撹拌した。湿った試料のＸＲＰＤはパターン２を示し、これは減圧下、６５℃で１日乾燥後パターン５に変換した。
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＭＥＫ溶媒和物（パターン２）のＸＲＰＤが図２に示されている。
強い強度を有する、実質的に重複しない、低角度のピークを特定することによって、観察されたピークから突出したピークを選択した。テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＭＥＫ溶媒和物の突出したピークは以下を含む：４．６、２２．８、２７．４、および２７．８±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＭＥＫ溶媒和物の観察されたピークは表１４に示されている。
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＭＥＫ溶媒和物（パターン２）の実験的熱重量分析が図３４に提示されている。
ＴＧＡは、ＲＴ〜１００℃の間で約５．２％の重量の減少を示した。
減圧下、約５０℃で約３０分間乾燥後、ＭＥＫ溶媒和物は、パターン５の非溶媒和形態になった。
（実施例１４）
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＴＨＦ溶媒和物の調製および特徴付け
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＴＨＦ溶媒和物の調製および特徴付け
５００ｍｇのテノホビルアラフェナミド遊離塩基を３６５．４ｍｇ（３当量）のフマル酸と共に５ｍＬのＴＨＦ中、約７０℃で撹拌して、溶解した。溶液を濾過し、２１℃に冷却し、ＴＡＦセスキフマル酸塩ＩＰＡ溶媒和物の種結晶と共に約１６時間撹拌して、薄いスラリーを形成した。試料を減圧下、約２１℃で約２．５ｍＬまで蒸発させ、厚いスラリーを得た。スラリーを１時間撹拌し、ＸＲＰＤ分析は、これが独特なパターン（パターン３）を有することを示した。
別の実験では、２ｇのテノホビルアラフェナミド遊離塩基を１．４６ｇ（３当量）のフマル酸と共に、１５ｍＬのＴＨＦ中、約７０℃で撹拌して、溶解した。溶液を濾過し、約２１℃に冷却し、ＴＡＦセスキフマル酸塩ＴＨＦ溶媒和物の種結晶（以前の実験で得た）と共に約３０分間撹拌して、薄いスラリーを形成した。試料を減圧下、約２１℃で約１０ｍＬまで蒸発させ、厚いスラリーを得た。スラリーを約１６時間撹拌し、ＸＲＰＤ分析はこれがパターン３と一致したことを示した。固体を濾過により分離し、ＴＨＦとヘプタンの混合物（１：１混合物、２ｍＬ）およびヘプタン（２ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下、約６５℃で約１日乾燥させた。ＸＲＰＤはこれがＴＡＦセスキフマル酸塩パターン５に変換したことを示した。固体のＨＰＬＣ分析は２７．３％フマル酸を示した。
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＴＨＦ溶媒和物（パターン３）のＸＲＰＤは図３に示されている。
強い強度を有する、実質的に重複しない、低角度のピークを特定することによって、観察されたピークから突出したピークを選択した。テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＴＨＦ溶媒和物の突出したピークは以下を含む：４．５、２２．６、２７．２、および２７．７±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＴＨＦ溶媒和物の観察されたピークは表１５に示されている。
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩ＴＨＦ溶媒和物（パターン３）の実験的熱重量分析が図３５に提示されている。
ＴＡＦセスキフマル酸塩ＴＨＦ溶媒和物のＴＧＡサーモグラムは、ＲＴ〜１００℃の間で約６．１％の重量の減少を示した。減圧下、約６５℃で約１日乾燥後、ＴＨＦ溶媒和物はパターン５の非溶媒和形態になった。
（実施例１５）
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩アセトン溶媒和物の調製および特徴付け
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩アセトン溶媒和物の調製および特徴付け
１ｇのテノホビルアラフェナミド遊離塩基を、４８７．２ｍｇ（２当量）のフマル酸と共に、約１５ｍＬのアセトン中、約５５℃で撹拌して、溶解した。溶液を濾過し、約２１℃に冷却し、約１６時間撹拌して、スラリーを形成した。ＸＲＰＤ分析は、これが独特なパターン（パターン４）を有することを示した。
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩アセトン溶媒和物（パターン４）のＸＲＰＤは図４に示されている。
強い強度を有する、実質的に重複しない、低角度のピークを特定することによって、観察されたピークから突出したピークを選択した。テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩アセトン溶媒和物の突出したピークは以下を含む：４．６、２２．９、２７．６および２８．０±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩アセトン溶媒和物の観察されたピークは表１６に示されている。
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩アセトン溶媒和物（パターン４）の実験的熱重量分析が図３６に提示されている。
ＴＡＦセスキフマル酸塩アセトン溶媒和物のＴＧＡサーモグラムは、ＲＴ〜８０℃の間で約３．７％の重量の減少を示した。減圧下、約４５℃で４時間乾燥後、ＴＨＦ溶媒和物はパターン５の非溶媒和形態になった。
（実施例１６）
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩（非溶媒和物形態）の調製および特徴付け
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩（非溶媒和物形態）の調製および特徴付け
上に記載されているように、ＴＡＦセスキフマル酸塩ＩＰＡ溶媒和物、ＭＥＫ溶媒和物、またはＴＨＦ溶媒和物を乾燥させることによって、この形態を得た。
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩（パターン５）のＸＲＰＤが図５に示されている。
強い強度を有する、実質的に重複しない、低角度のピークを特定することによって、観察されたピークから突出したピークを選択した。テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩の突出したピークは以下を含む：５．０、２０．１、２２．７、および２５．２±０．２°２シータ。テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩の観察されたピークは表１７に示されている。
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩（パターン５）の実験的熱重量分析が図３７に提示されている。
ＴＡＦセスキフマル酸塩パターン５のＴＧＡサーモグラムはＲＴ〜１００℃の間でわずかな重量の減少（０．３１％）を示し、これが非溶媒和形態であることを示した。
図２２はＴＡＦセスキフマル酸塩の実験的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を示す。
ＤＳＣは、パターン５の融解に対応する１１０℃での吸熱の立ち上がりと、１１８℃での別の融解事象との２つの吸熱の立ち上がりを示した。
（実施例１７）
テノホビルアラフェナミドｐ−トルエンスルホン酸塩の調製および特徴付け
テノホビルアラフェナミドｐ−トルエンスルホン酸塩の調製および特徴付け
テノホビルアラフェナミド遊離塩基を１０容量のイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）に溶解した。１当量のＴＨＦ中１Ｍ ｐ−トルエンスルホン酸を加えた。一部の溶媒を蒸発させ、５０容量のＭＴＢＥを加えて、結晶性の塩を沈殿させた。
ＮＭＲスペクトルは、１：１のｐ−トルエンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する化学量論比を示した。
ＴＡＦ ｐ−トルエンスルホン酸塩のＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムが図３２に示されている。
（実施例１８）
テノホビルアラフェナミド遊離塩基を５０容量の酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に溶解した。
テノホビルアラフェナミド遊離塩基を５０容量の酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に溶解した。
１当量の１Ｍケトグルタル酸のＴＨＦ溶液を加え、これに続いて周囲温度より低い温度で冷却した。この溶媒系から少量の固体が沈殿した。分析前に試料は潮解した。
（実施例１９）
テノホビルアラフェナミドニコチン酸塩の調製および特徴付け
テノホビルアラフェナミドニコチン酸塩の調製および特徴付け
テノホビルアラフェナミド遊離塩基を１０容量のイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）に室温で溶解し、１．１当量のニコチン酸のＴＨＦ中１Ｍ溶液を加えた。混合物は透明な溶液であった。溶媒を周囲温度より低い温度に冷却し、沈殿が観察された。
（実施例２０）
以下の酸をスクリーニングして、実施例１〜１９と同様のプロトコールを用いて、新規の塩、共結晶および形態を３種の異なる溶媒（ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡ）中で特定した：２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４ヒドロキシ安息香酸、パモ酸、および（Ｓ）−（−）−ラクトアミド、Ｄ−グルコヘプトン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、オロチン酸、Ｌ−アスパラギン酸、コール酸、イソフタル酸、ベンズアミド、ニコチンアミド、トロメタミン、およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン。
以下の酸をスクリーニングして、実施例１〜１９と同様のプロトコールを用いて、新規の塩、共結晶および形態を３種の異なる溶媒（ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡ）中で特定した：２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４ヒドロキシ安息香酸、パモ酸、および（Ｓ）−（−）−ラクトアミド、Ｄ−グルコヘプトン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、オロチン酸、Ｌ−アスパラギン酸、コール酸、イソフタル酸、ベンズアミド、ニコチンアミド、トロメタミン、およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン。
すべての刊行物、特許、および特許文献は、あたかも個々に参照により組み込まれているように、本明細書に参照により組み込まれている。本発明は、様々な具体的なおよび好ましい実施形態および技術に関して記載されている。しかし、本発明の主旨および範囲内に留まりながら、多くの変化形および修正形が作成され得ることを理解されたい。
一部の実施形態では、ＨＢＶの予防的または治療的処置における使用のための、本明細書で開示されているテノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および／もしくは結晶形またはその組成物が提供される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩。
（項目２）
フマル酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１．５±０．２である、項目１に記載のテノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩。
（項目３）
溶媒が、イソプロパノール、メチルエチルケトン、テトラヒドロフランおよびアセトンからなる群から選択される、項目１または２に記載のセスキフマル酸塩の溶媒和物。
（項目４）
前記溶媒がイソプロパノールであり、ＸＲＰＤパターンが、４．５±０．２、２０．４±０．２、２６．５±０．２、および２６．９±０．２の２シータ値を含む、項目３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目５）
前記溶媒がイソプロパノールであり、ＸＲＰＤが実質的に図１に示されている通りである、項目３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目６）
前記溶媒がイソプロパノールであり、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）が５４±２℃および１１２±２℃の立ち上がり吸熱を有する、項目３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目７）
前記溶媒がメチルエチルケトンであり、ＸＲＰＤパターンが、４．６±０．２、２２．８±０．２、２７．４±０．２、および２７．８±０．２の２シータ値を含む、項目３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目８）
前記溶媒がメチルエチルケトンであり、ＸＲＰＤが実質的に図２に示されている通りである、項目３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目９）
前記溶媒がテトラヒドロフランであり、ＸＲＰＤパターンが、４．５±０．２、２２．６±０．２、２７．２±０．２、および２７．７±０．２の２シータ値を含む、項目３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目１０）
前記溶媒がテトラヒドロフランであり、ＸＲＰＤが実質的に図３に示されている通りである、項目３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目１１）
前記溶媒がアセトンであり、ＸＲＰＤパターンが、４．６±０．２、２２．９±０．２、２７．６±０．２および２８．０±０．２の２シータ値を含む、項目３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目１２）
前記溶媒がアセトンであり、ＸＲＰＤが実質的に図４に示されている通りである、項目３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目１３）
ＸＲＰＤパターンが、５．０±０．２、２０．１±０．２、２２．７±０．２、および２５．２±０．２の２シータ値を含む、項目１または２に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目１４）
実質的に図５に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目１、２および１３のいずれか一項に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目１５）
１１０±２℃および１１８±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目１、２、１３および１４のいずれか一項に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目１６）
テノホビルアラフェナミドシュウ酸塩。
（項目１７）
シュウ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、項目１６に記載のテノホビルアラフェナミドシュウ酸塩。
（項目１８）
ＸＲＰＤパターンが、４．１±０．２、９．７±０．２、２０．８±０．２、および２５．０±０．２の２シータ値を含む、項目１６または１７に記載のシュウ酸塩の結晶形。
（項目１９）
実質的に図６に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目１６から１８のいずれか一項に記載のシュウ酸塩の結晶形。
（項目２０）
１９６±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目１６から１９のいずれか一項に記載のシュウ酸塩の結晶形。
（項目２１）
テノホビルアラフェナミドマロン酸塩。
（項目２２）
マロン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、項目２１に記載のテノホビルアラフェナミドマロン酸塩。
（項目２３）
ＸＲＰＤパターンが、６．９±０．２、８．７±０．２、１５．３±０．２、および２０．１±０．２の２シータ値を含む、項目２１または２２に記載のマロン酸塩の結晶形。
（項目２４）
実質的に図７に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目２１から２３のいずれか一項に記載のマロン酸塩の結晶形。
（項目２５）
１２０±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目２１から２４のいずれか一項に記載のマロン酸塩の結晶形。
（項目２６）
テノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩。
（項目２７）
Ｌ−リンゴ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、項目２６に記載のテノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩。
（項目２８）
ＸＲＰＤパターンが、１０．０±０．２、１３．９±０．２、１６．５±０．２、および２１．２±０．２の２シータ値を含む、項目２６または２７に記載のＬ−リンゴ酸塩の結晶形。
（項目２９）
実質的に図８に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目２６から２８のいずれか一項に記載のＬ−リンゴ酸塩の結晶形。
（項目３０）
１１１±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目２６から２９のいずれか一項に記載のＬ−リンゴ酸塩の結晶形。
（項目３１）
テノホビルアラフェナミドサッカリン。
（項目３２）
サッカリンのテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、項目３１に記載のテノホビルアラフェナミドサッカリン。
（項目３３）
ＸＲＰＤパターンが、７．３±０．２、１４．４±０．２、１６．０±０．２、および１８．６±０．２の２シータ値を含む、項目３１または３２に記載のサッカリンの結晶形。
（項目３４）
実質的に図９に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目３１から３３のいずれか一項に記載のサッカリンの結晶形。
（項目３５）
１２５±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目３１から３４のいずれか一項に記載のサッカリンの結晶形。
（項目３６）
テノホビルアラフェナミド粘液酸塩。
（項目３７）
粘液酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が２±０．５である、項目３６に記載のテノホビルアラフェナミド粘液酸塩。
（項目３８）
ＸＲＰＤパターンが、６．４±０．２、７．２±０．２、１８．１±０．２、および１９．５±０．２の２シータ値を含む、項目３６または３７に記載の粘液酸塩の結晶形。
（項目３９）
実質的に図１０に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目３６から３８のいずれか一項に記載の粘液酸塩の結晶形。
（項目４０）
１８０±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目３６から３９のいずれか一項に記載の粘液酸塩の結晶形。
（項目４１）
ＸＲＰＤパターンが、８．５±０．２、９．９±０．２、１６．９±０．２、および２１．１±０．２の２シータ値を含む、項目３６または３７に記載の粘液酸塩の結晶形。
（項目４２）
実質的に図１１に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目３６、３７および４１のいずれか一項に記載の粘液酸塩の結晶形。
（項目４３）
１７９±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目３６、３７、４１および４２のいずれか一項に記載の粘液酸塩の結晶形。
（項目４４）
テノホビルアラフェナミドマレイン酸塩。
（項目４５）
マレイン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、項目４４に記載のテノホビルアラフェナミドマレイン酸塩。
（項目４６）
ＸＲＰＤパターンが、７．６±０．２、１８．１±０．２、２１．１±０．２、および２６．０±０．２の２シータ値を含む、項目４４または４５に記載のマレイン酸塩の結晶形。
（項目４７）
実質的に図１２に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目４４から４６のいずれか一項に記載のマレイン酸塩の結晶形。
（項目４８）
１１４±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目４４から４７のいずれか一項に記載のマレイン酸塩の結晶形。
（項目４９）
テノホビルアラフェナミド塩酸塩。
（項目５０）
塩酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、項目４９に記載のテノホビルアラフェナミド塩酸塩。
（項目５１）
ＸＲＰＤパターンが、７．０±０．２、８．６±０．２、１０．４±０．２、および１８．２±０．２の２シータ値を含む、項目４９または５０に記載の塩酸塩の結晶形。
（項目５２）
実質的に図１３に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目４９から５１のいずれか一項に記載の塩酸塩の結晶形。
（項目５３）
１４４±２℃および１５７±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目４９から５２のいずれか一項に記載の塩酸塩の結晶形。
（項目５４）
テノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩。
（項目５５）
エタンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、項目５４に記載のテノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩。
（項目５６）
ＸＲＰＤパターンが、９．０±０．２、９．９±０．２、１７．０±０．２、および２１．４±０．２の２シータ値を含む、項目５４または５５に記載のエタンスルホン酸塩の結晶形。
（項目５７）
実質的に図１４に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目５４から５６のいずれか一項に記載のエタンスルホン酸塩の結晶形。
（項目５８）
１７７±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目５４から５７のいずれか一項に記載のエタンスルホン酸塩の結晶形。
（項目５９）
テノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩。
（項目６０）
ベンゼンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、項目５９に記載のテノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩。
（項目６１）
ＸＲＰＤパターンが、４．１±０．２、８．３±０．２、１３．３±０．２および１７．８±０．２の２シータ値を含む、項目５９または６０に記載のベンゼンスルホン酸塩の結晶形。
（項目６２）
実質的に図１５に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目５９から６１のいずれか一項に記載のベンゼンスルホン酸塩の結晶形。
（項目６３）
４２±２℃および１３４±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目５９から６２のいずれか一項に記載のベンゼンスルホン酸塩の結晶形。
（項目６４）
ＸＲＰＤパターンが、８．７±０．２、９．９±０．２、１０．１±０．２、および１９．７±０．２の２シータ値を含む、テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の結晶形。
（項目６５）
実質的に図１６ａに示されている通りのＸＲＰＤを有する、テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の結晶形。
（項目６６）
テノホビルアラフェナミド硫酸塩。
（項目６７）
硫酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、項目６６に記載のテノホビルアラフェナミド硫酸塩。
（項目６８）
ＸＲＰＤパターンが、９．１±０．２、１１．０±０．２、１８．２±０．２および１９．７±０．２の２シータ値を含む、項目６６または６７に記載の硫酸塩の結晶形。
（項目６９）
実質的に図１７に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目６６から６８のいずれか一項に記載の硫酸塩の結晶形。
（項目７０）
１５９±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目６６から６９のいずれか一項に記載の硫酸塩の結晶形。
（項目７１）
項目１から７０のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
（項目７２）
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤およびＣＣＲ５阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種の追加の治療剤を含む、項目７１に記載の医薬組成物。
（項目７３）
ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体７モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体７および８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体３モジュレーター、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇモジュレーター、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＨＢＶカプシド阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ならびにＮＯＤ２の刺激物質からなる群から選択される少なくとも１種の追加の治療剤を含む、項目７１に記載の医薬組成物。
（項目７４）
ＨＩＶ感染症を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に、項目１から７０のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
（項目７５）
ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤およびＣＣＲ５阻害剤からなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤を前記被験体に投与することをさらに含む、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に、項目１から７０のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
（項目７７）
ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体７モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体７および８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体３モジュレーター、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇモジュレーター、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、低分子干渉ＲＮＡ、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＨＢＶ抗体、ＨＢＶカプシド阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ならびにＮＯＤ２の刺激物質からなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤を、前記被験体に投与することをさらに含む、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
ＨＩＶの予防的または治療的処置における使用のための、項目１から７０のいずれか一項に記載の化合物または項目７１から７２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７９）
ＨＢＶの予防的または治療的処置における使用のための、項目１から７０のいずれか一項に記載の化合物または項目７１および７３のいずれか一項に記載の組成物。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩。
（項目２）
フマル酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１．５±０．２である、項目１に記載のテノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩。
（項目３）
溶媒が、イソプロパノール、メチルエチルケトン、テトラヒドロフランおよびアセトンからなる群から選択される、項目１または２に記載のセスキフマル酸塩の溶媒和物。
（項目４）
前記溶媒がイソプロパノールであり、ＸＲＰＤパターンが、４．５±０．２、２０．４±０．２、２６．５±０．２、および２６．９±０．２の２シータ値を含む、項目３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目５）
前記溶媒がイソプロパノールであり、ＸＲＰＤが実質的に図１に示されている通りである、項目３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目６）
前記溶媒がイソプロパノールであり、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）が５４±２℃および１１２±２℃の立ち上がり吸熱を有する、項目３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目７）
前記溶媒がメチルエチルケトンであり、ＸＲＰＤパターンが、４．６±０．２、２２．８±０．２、２７．４±０．２、および２７．８±０．２の２シータ値を含む、項目３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目８）
前記溶媒がメチルエチルケトンであり、ＸＲＰＤが実質的に図２に示されている通りである、項目３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目９）
前記溶媒がテトラヒドロフランであり、ＸＲＰＤパターンが、４．５±０．２、２２．６±０．２、２７．２±０．２、および２７．７±０．２の２シータ値を含む、項目３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目１０）
前記溶媒がテトラヒドロフランであり、ＸＲＰＤが実質的に図３に示されている通りである、項目３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目１１）
前記溶媒がアセトンであり、ＸＲＰＤパターンが、４．６±０．２、２２．９±０．２、２７．６±０．２および２８．０±０．２の２シータ値を含む、項目３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目１２）
前記溶媒がアセトンであり、ＸＲＰＤが実質的に図４に示されている通りである、項目３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目１３）
ＸＲＰＤパターンが、５．０±０．２、２０．１±０．２、２２．７±０．２、および２５．２±０．２の２シータ値を含む、項目１または２に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目１４）
実質的に図５に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目１、２および１３のいずれか一項に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目１５）
１１０±２℃および１１８±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目１、２、１３および１４のいずれか一項に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
（項目１６）
テノホビルアラフェナミドシュウ酸塩。
（項目１７）
シュウ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、項目１６に記載のテノホビルアラフェナミドシュウ酸塩。
（項目１８）
ＸＲＰＤパターンが、４．１±０．２、９．７±０．２、２０．８±０．２、および２５．０±０．２の２シータ値を含む、項目１６または１７に記載のシュウ酸塩の結晶形。
（項目１９）
実質的に図６に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目１６から１８のいずれか一項に記載のシュウ酸塩の結晶形。
（項目２０）
１９６±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目１６から１９のいずれか一項に記載のシュウ酸塩の結晶形。
（項目２１）
テノホビルアラフェナミドマロン酸塩。
（項目２２）
マロン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、項目２１に記載のテノホビルアラフェナミドマロン酸塩。
（項目２３）
ＸＲＰＤパターンが、６．９±０．２、８．７±０．２、１５．３±０．２、および２０．１±０．２の２シータ値を含む、項目２１または２２に記載のマロン酸塩の結晶形。
（項目２４）
実質的に図７に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目２１から２３のいずれか一項に記載のマロン酸塩の結晶形。
（項目２５）
１２０±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目２１から２４のいずれか一項に記載のマロン酸塩の結晶形。
（項目２６）
テノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩。
（項目２７）
Ｌ−リンゴ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、項目２６に記載のテノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩。
（項目２８）
ＸＲＰＤパターンが、１０．０±０．２、１３．９±０．２、１６．５±０．２、および２１．２±０．２の２シータ値を含む、項目２６または２７に記載のＬ−リンゴ酸塩の結晶形。
（項目２９）
実質的に図８に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目２６から２８のいずれか一項に記載のＬ−リンゴ酸塩の結晶形。
（項目３０）
１１１±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目２６から２９のいずれか一項に記載のＬ−リンゴ酸塩の結晶形。
（項目３１）
テノホビルアラフェナミドサッカリン。
（項目３２）
サッカリンのテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、項目３１に記載のテノホビルアラフェナミドサッカリン。
（項目３３）
ＸＲＰＤパターンが、７．３±０．２、１４．４±０．２、１６．０±０．２、および１８．６±０．２の２シータ値を含む、項目３１または３２に記載のサッカリンの結晶形。
（項目３４）
実質的に図９に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目３１から３３のいずれか一項に記載のサッカリンの結晶形。
（項目３５）
１２５±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目３１から３４のいずれか一項に記載のサッカリンの結晶形。
（項目３６）
テノホビルアラフェナミド粘液酸塩。
（項目３７）
粘液酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が２±０．５である、項目３６に記載のテノホビルアラフェナミド粘液酸塩。
（項目３８）
ＸＲＰＤパターンが、６．４±０．２、７．２±０．２、１８．１±０．２、および１９．５±０．２の２シータ値を含む、項目３６または３７に記載の粘液酸塩の結晶形。
（項目３９）
実質的に図１０に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目３６から３８のいずれか一項に記載の粘液酸塩の結晶形。
（項目４０）
１８０±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目３６から３９のいずれか一項に記載の粘液酸塩の結晶形。
（項目４１）
ＸＲＰＤパターンが、８．５±０．２、９．９±０．２、１６．９±０．２、および２１．１±０．２の２シータ値を含む、項目３６または３７に記載の粘液酸塩の結晶形。
（項目４２）
実質的に図１１に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目３６、３７および４１のいずれか一項に記載の粘液酸塩の結晶形。
（項目４３）
１７９±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目３６、３７、４１および４２のいずれか一項に記載の粘液酸塩の結晶形。
（項目４４）
テノホビルアラフェナミドマレイン酸塩。
（項目４５）
マレイン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、項目４４に記載のテノホビルアラフェナミドマレイン酸塩。
（項目４６）
ＸＲＰＤパターンが、７．６±０．２、１８．１±０．２、２１．１±０．２、および２６．０±０．２の２シータ値を含む、項目４４または４５に記載のマレイン酸塩の結晶形。
（項目４７）
実質的に図１２に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目４４から４６のいずれか一項に記載のマレイン酸塩の結晶形。
（項目４８）
１１４±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目４４から４７のいずれか一項に記載のマレイン酸塩の結晶形。
（項目４９）
テノホビルアラフェナミド塩酸塩。
（項目５０）
塩酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、項目４９に記載のテノホビルアラフェナミド塩酸塩。
（項目５１）
ＸＲＰＤパターンが、７．０±０．２、８．６±０．２、１０．４±０．２、および１８．２±０．２の２シータ値を含む、項目４９または５０に記載の塩酸塩の結晶形。
（項目５２）
実質的に図１３に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目４９から５１のいずれか一項に記載の塩酸塩の結晶形。
（項目５３）
１４４±２℃および１５７±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目４９から５２のいずれか一項に記載の塩酸塩の結晶形。
（項目５４）
テノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩。
（項目５５）
エタンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、項目５４に記載のテノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩。
（項目５６）
ＸＲＰＤパターンが、９．０±０．２、９．９±０．２、１７．０±０．２、および２１．４±０．２の２シータ値を含む、項目５４または５５に記載のエタンスルホン酸塩の結晶形。
（項目５７）
実質的に図１４に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目５４から５６のいずれか一項に記載のエタンスルホン酸塩の結晶形。
（項目５８）
１７７±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目５４から５７のいずれか一項に記載のエタンスルホン酸塩の結晶形。
（項目５９）
テノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩。
（項目６０）
ベンゼンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、項目５９に記載のテノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩。
（項目６１）
ＸＲＰＤパターンが、４．１±０．２、８．３±０．２、１３．３±０．２および１７．８±０．２の２シータ値を含む、項目５９または６０に記載のベンゼンスルホン酸塩の結晶形。
（項目６２）
実質的に図１５に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目５９から６１のいずれか一項に記載のベンゼンスルホン酸塩の結晶形。
（項目６３）
４２±２℃および１３４±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目５９から６２のいずれか一項に記載のベンゼンスルホン酸塩の結晶形。
（項目６４）
ＸＲＰＤパターンが、８．７±０．２、９．９±０．２、１０．１±０．２、および１９．７±０．２の２シータ値を含む、テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の結晶形。
（項目６５）
実質的に図１６ａに示されている通りのＸＲＰＤを有する、テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の結晶形。
（項目６６）
テノホビルアラフェナミド硫酸塩。
（項目６７）
硫酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、項目６６に記載のテノホビルアラフェナミド硫酸塩。
（項目６８）
ＸＲＰＤパターンが、９．１±０．２、１１．０±０．２、１８．２±０．２および１９．７±０．２の２シータ値を含む、項目６６または６７に記載の硫酸塩の結晶形。
（項目６９）
実質的に図１７に示されている通りのＸＲＰＤを有する、項目６６から６８のいずれか一項に記載の硫酸塩の結晶形。
（項目７０）
１５９±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、項目６６から６９のいずれか一項に記載の硫酸塩の結晶形。
（項目７１）
項目１から７０のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
（項目７２）
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤およびＣＣＲ５阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種の追加の治療剤を含む、項目７１に記載の医薬組成物。
（項目７３）
ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体７モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体７および８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体３モジュレーター、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇモジュレーター、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＨＢＶカプシド阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ならびにＮＯＤ２の刺激物質からなる群から選択される少なくとも１種の追加の治療剤を含む、項目７１に記載の医薬組成物。
（項目７４）
ＨＩＶ感染症を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に、項目１から７０のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
（項目７５）
ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤およびＣＣＲ５阻害剤からなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤を前記被験体に投与することをさらに含む、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に、項目１から７０のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
（項目７７）
ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体７モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体７および８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体３モジュレーター、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇモジュレーター、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、低分子干渉ＲＮＡ、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＨＢＶ抗体、ＨＢＶカプシド阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ならびにＮＯＤ２の刺激物質からなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤を、前記被験体に投与することをさらに含む、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
ＨＩＶの予防的または治療的処置における使用のための、項目１から７０のいずれか一項に記載の化合物または項目７１から７２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７９）
ＨＢＶの予防的または治療的処置における使用のための、項目１から７０のいずれか一項に記載の化合物または項目７１および７３のいずれか一項に記載の組成物。
Claims (79)
- テノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩。
- フマル酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１．５±０．２である、請求項１に記載のテノホビルアラフェナミドセスキフマル酸塩。
- 溶媒が、イソプロパノール、メチルエチルケトン、テトラヒドロフランおよびアセトンからなる群から選択される、請求項１または２に記載のセスキフマル酸塩の溶媒和物。
- 前記溶媒がイソプロパノールであり、ＸＲＰＤパターンが、４．５±０．２、２０．４±０．２、２６．５±０．２、および２６．９±０．２の２シータ値を含む、請求項３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
- 前記溶媒がイソプロパノールであり、ＸＲＰＤが実質的に図１に示されている通りである、請求項３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
- 前記溶媒がイソプロパノールであり、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）が５４±２℃および１１２±２℃の立ち上がり吸熱を有する、請求項３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
- 前記溶媒がメチルエチルケトンであり、ＸＲＰＤパターンが、４．６±０．２、２２．８±０．２、２７．４±０．２、および２７．８±０．２の２シータ値を含む、請求項３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
- 前記溶媒がメチルエチルケトンであり、ＸＲＰＤが実質的に図２に示されている通りである、請求項３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
- 前記溶媒がテトラヒドロフランであり、ＸＲＰＤパターンが、４．５±０．２、２２．６±０．２、２７．２±０．２、および２７．７±０．２の２シータ値を含む、請求項３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
- 前記溶媒がテトラヒドロフランであり、ＸＲＰＤが実質的に図３に示されている通りである、請求項３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
- 前記溶媒がアセトンであり、ＸＲＰＤパターンが、４．６±０．２、２２．９±０．２、２７．６±０．２および２８．０±０．２の２シータ値を含む、請求項３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
- 前記溶媒がアセトンであり、ＸＲＰＤが実質的に図４に示されている通りである、請求項３に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
- ＸＲＰＤパターンが、５．０±０．２、２０．１±０．２、２２．７±０．２、および２５．２±０．２の２シータ値を含む、請求項１または２に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
- 実質的に図５に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項１、２および１３のいずれか一項に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
- １１０±２℃および１１８±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項１、２、１３および１４のいずれか一項に記載のセスキフマル酸塩の結晶形。
- テノホビルアラフェナミドシュウ酸塩。
- シュウ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、請求項１６に記載のテノホビルアラフェナミドシュウ酸塩。
- ＸＲＰＤパターンが、４．１±０．２、９．７±０．２、２０．８±０．２、および２５．０±０．２の２シータ値を含む、請求項１６または１７に記載のシュウ酸塩の結晶形。
- 実質的に図６に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項１６から１８のいずれか一項に記載のシュウ酸塩の結晶形。
- １９６±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項１６から１９のいずれか一項に記載のシュウ酸塩の結晶形。
- テノホビルアラフェナミドマロン酸塩。
- マロン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、請求項２１に記載のテノホビルアラフェナミドマロン酸塩。
- ＸＲＰＤパターンが、６．９±０．２、８．７±０．２、１５．３±０．２、および２０．１±０．２の２シータ値を含む、請求項２１または２２に記載のマロン酸塩の結晶形。
- 実質的に図７に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項２１から２３のいずれか一項に記載のマロン酸塩の結晶形。
- １２０±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項２１から２４のいずれか一項に記載のマロン酸塩の結晶形。
- テノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩。
- Ｌ−リンゴ酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、請求項２６に記載のテノホビルアラフェナミドＬ−リンゴ酸塩。
- ＸＲＰＤパターンが、１０．０±０．２、１３．９±０．２、１６．５±０．２、および２１．２±０．２の２シータ値を含む、請求項２６または２７に記載のＬ−リンゴ酸塩の結晶形。
- 実質的に図８に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項２６から２８のいずれか一項に記載のＬ−リンゴ酸塩の結晶形。
- １１１±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項２６から２９のいずれか一項に記載のＬ−リンゴ酸塩の結晶形。
- テノホビルアラフェナミドサッカリン。
- サッカリンのテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、請求項３１に記載のテノホビルアラフェナミドサッカリン。
- ＸＲＰＤパターンが、７．３±０．２、１４．４±０．２、１６．０±０．２、および１８．６±０．２の２シータ値を含む、請求項３１または３２に記載のサッカリンの結晶形。
- 実質的に図９に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項３１から３３のいずれか一項に記載のサッカリンの結晶形。
- １２５±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項３１から３４のいずれか一項に記載のサッカリンの結晶形。
- テノホビルアラフェナミド粘液酸塩。
- 粘液酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が２±０．５である、請求項３６に記載のテノホビルアラフェナミド粘液酸塩。
- ＸＲＰＤパターンが、６．４±０．２、７．２±０．２、１８．１±０．２、および１９．５±０．２の２シータ値を含む、請求項３６または３７に記載の粘液酸塩の結晶形。
- 実質的に図１０に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項３６から３８のいずれか一項に記載の粘液酸塩の結晶形。
- １８０±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項３６から３９のいずれか一項に記載の粘液酸塩の結晶形。
- ＸＲＰＤパターンが、８．５±０．２、９．９±０．２、１６．９±０．２、および２１．１±０．２の２シータ値を含む、請求項３６または３７に記載の粘液酸塩の結晶形。
- 実質的に図１１に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項３６、３７および４１のいずれか一項に記載の粘液酸塩の結晶形。
- １７９±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項３６、３７、４１および４２のいずれか一項に記載の粘液酸塩の結晶形。
- テノホビルアラフェナミドマレイン酸塩。
- マレイン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、請求項４４に記載のテノホビルアラフェナミドマレイン酸塩。
- ＸＲＰＤパターンが、７．６±０．２、１８．１±０．２、２１．１±０．２、および２６．０±０．２の２シータ値を含む、請求項４４または４５に記載のマレイン酸塩の結晶形。
- 実質的に図１２に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項４４から４６のいずれか一項に記載のマレイン酸塩の結晶形。
- １１４±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項４４から４７のいずれか一項に記載のマレイン酸塩の結晶形。
- テノホビルアラフェナミド塩酸塩。
- 塩酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、請求項４９に記載のテノホビルアラフェナミド塩酸塩。
- ＸＲＰＤパターンが、７．０±０．２、８．６±０．２、１０．４±０．２、および１８．２±０．２の２シータ値を含む、請求項４９または５０に記載の塩酸塩の結晶形。
- 実質的に図１３に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項４９から５１のいずれか一項に記載の塩酸塩の結晶形。
- １４４±２℃および１５７±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項４９から５２のいずれか一項に記載の塩酸塩の結晶形。
- テノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩。
- エタンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、請求項５４に記載のテノホビルアラフェナミドエタンスルホン酸塩。
- ＸＲＰＤパターンが、９．０±０．２、９．９±０．２、１７．０±０．２、および２１．４±０．２の２シータ値を含む、請求項５４または５５に記載のエタンスルホン酸塩の結晶形。
- 実質的に図１４に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項５４から５６のいずれか一項に記載のエタンスルホン酸塩の結晶形。
- １７７±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項５４から５７のいずれか一項に記載のエタンスルホン酸塩の結晶形。
- テノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩。
- ベンゼンスルホン酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、請求項５９に記載のテノホビルアラフェナミドベンゼンスルホン酸塩。
- ＸＲＰＤパターンが、４．１±０．２、８．３±０．２、１３．３±０．２および１７．８±０．２の２シータ値を含む、請求項５９または６０に記載のベンゼンスルホン酸塩の結晶形。
- 実質的に図１５に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項５９から６１のいずれか一項に記載のベンゼンスルホン酸塩の結晶形。
- ４２±２℃および１３４±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項５９から６２のいずれか一項に記載のベンゼンスルホン酸塩の結晶形。
- ＸＲＰＤパターンが、８．７±０．２、９．９±０．２、１０．１±０．２、および１９．７±０．２の２シータ値を含む、テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の結晶形。
- 実質的に図１６ａに示されている通りのＸＲＰＤを有する、テノホビルアラフェナミドメタンスルホン酸塩の結晶形。
- テノホビルアラフェナミド硫酸塩。
- 硫酸のテノホビルアラフェナミドに対する比が１±０．５である、請求項６６に記載のテノホビルアラフェナミド硫酸塩。
- ＸＲＰＤパターンが、９．１±０．２、１１．０±０．２、１８．２±０．２および１９．７±０．２の２シータ値を含む、請求項６６または６７に記載の硫酸塩の結晶形。
- 実質的に図１７に示されている通りのＸＲＰＤを有する、請求項６６から６８のいずれか一項に記載の硫酸塩の結晶形。
- １５９±２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）立ち上がり吸熱を有する、請求項６６から６９のいずれか一項に記載の硫酸塩の結晶形。
- 請求項１から７０のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤およびＣＣＲ５阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種の追加の治療剤を含む、請求項７１に記載の医薬組成物。
- ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体７モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体７および８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体３モジュレーター、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇモジュレーター、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＨＢＶカプシド阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ならびにＮＯＤ２の刺激物質からなる群から選択される少なくとも１種の追加の治療剤を含む、請求項７１に記載の医薬組成物。
- ＨＩＶ感染症を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に、請求項１から７０のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
- ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤およびＣＣＲ５阻害剤からなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤を前記被験体に投与することをさらに含む、請求項７４に記載の方法。
- Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に、請求項１から７０のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
- ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体７モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体７および８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体３モジュレーター、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇモジュレーター、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、低分子干渉ＲＮＡ、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＨＢＶ抗体、ＨＢＶカプシド阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ならびにＮＯＤ２の刺激物質からなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤を、前記被験体に投与することをさらに含む、請求項７６に記載の方法。
- ＨＩＶの予防的または治療的処置における使用のための、請求項１から７０のいずれか一項に記載の化合物または請求項７１から７２のいずれか一項に記載の組成物。
- ＨＢＶの予防的または治療的処置における使用のための、請求項１から７０のいずれか一項に記載の化合物または請求項７１および７３のいずれか一項に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562180963P | 2015-06-17 | 2015-06-17 | |
| US62/180,963 | 2015-06-17 | ||
| PCT/US2016/037268 WO2016205141A1 (en) | 2015-06-17 | 2016-06-13 | Co-crystals, salts and solid forms of tenofovir alafenamide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2018524308A true JP2018524308A (ja) | 2018-08-30 |
Family
ID=56204022
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2017564860A Pending JP2018524308A (ja) | 2015-06-17 | 2016-06-13 | テノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および結晶形態 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9777028B2 (ja) |
| EP (2) | EP3310797A1 (ja) |
| JP (1) | JP2018524308A (ja) |
| AU (2) | AU2016277859B2 (ja) |
| CA (1) | CA2987085A1 (ja) |
| HK (1) | HK1252631A1 (ja) |
| MA (1) | MA46677A (ja) |
| WO (1) | WO2016205141A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20220144850A (ko) | 2020-03-25 | 2022-10-27 | 봇슈 가부시키가이샤 | 이벤트 데이터 처리 장치 및 차량의 사정 시스템 |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP20211456T1 (hr) | 2014-12-26 | 2021-12-24 | Emory University | Protuvirusni derivati n4-hidroksicitidina |
| WO2018115046A1 (en) * | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Sandoz Ag | Crystalline solid forms of tenofovir alafenamide |
| CN108341841B (zh) * | 2017-01-22 | 2020-07-17 | 成都倍特药业股份有限公司 | 一种替诺福韦艾拉酚胺与门冬氨酸的盐 |
| AR110768A1 (es) * | 2017-01-31 | 2019-05-02 | Gilead Sciences Inc | Formas cristalinas de tenofovir alafenamida |
| RU2647576C1 (ru) * | 2017-02-28 | 2018-03-16 | Васильевич Иващенко Александр | Циклобутил (S)-2-[[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]-пропаноаты, способ их получения и применения |
| KR102248165B1 (ko) | 2017-12-07 | 2021-05-06 | 에모리 유니버시티 | N4-하이드록시사이티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항-바이러스 용도 |
| CN108997428B (zh) * | 2018-06-13 | 2021-04-13 | 中山大学 | 一种替诺福韦艾拉酚胺与香草酸的共晶及其制备方法 |
| WO2021011891A1 (en) | 2019-07-18 | 2021-01-21 | Gilead Sciences, Inc. | Long-acting formulations of tenofovir alafenamide |
| CN110746461A (zh) * | 2019-11-20 | 2020-02-04 | 江苏科本药业有限公司 | 一种替诺福韦衍生物盐及其制备方法和一种药物组合物 |
| EP4085062A1 (en) | 2020-02-20 | 2022-11-09 | Cipla Limited | Novel salts and/or co-crystals of tenofovir alafenamide |
| US11667656B2 (en) | 2021-01-27 | 2023-06-06 | Apotex Inc. | Crystalline forms of Tenofovir alafenamide |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004504402A (ja) * | 2000-07-21 | 2004-02-12 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | ホスホネートヌクレオチドアナログのプロドラッグならびにこれを選択および作製するための方法。 |
| WO2004076441A1 (ja) * | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Kowa Co., Ltd. | 多酸性塩基化合物の酸付加塩の製造方法 |
| JP2014528924A (ja) * | 2011-08-16 | 2014-10-30 | ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド | テノホビルアラフェナミドヘミフマレート |
| WO2014195724A1 (en) * | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Cipla Limited | An efficient process for separation of diastereomers of 9-[(r)-2-[[(r,s)-[[(s)-1-(isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]-phenoxyphosphinyl] methoxy]propyl]adenine |
| WO2015040640A2 (en) * | 2013-09-20 | 2015-03-26 | Laurus Labs Private Limited | An improved process for the preparation of tenofovir alafenamide or pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CN104558036A (zh) * | 2014-12-11 | 2015-04-29 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 一种替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5922695A (en) | 1996-07-26 | 1999-07-13 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability |
| EP0903341A1 (en) * | 1997-07-22 | 1999-03-24 | Akzo Nobel N.V. | "Novel ortho-mercaptoaniline compounds" |
| US7501538B2 (en) * | 2003-08-08 | 2009-03-10 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use |
| IN2014MU00118A (ja) * | 2014-01-14 | 2015-08-28 | Mylan Lab Ltd | |
| CN105085571A (zh) | 2014-05-20 | 2015-11-25 | 四川海思科制药有限公司 | 替诺福韦艾拉酚胺复合物及其制备方法和用途 |
| CZ2015384A3 (cs) | 2015-06-05 | 2016-12-14 | Zentiva, K.S. | Pevné formy Tenofovir alafenamidu |
-
2016
- 2016-06-13 WO PCT/US2016/037268 patent/WO2016205141A1/en active Application Filing
- 2016-06-13 US US15/181,213 patent/US9777028B2/en active Active
- 2016-06-13 AU AU2016277859A patent/AU2016277859B2/en not_active Ceased
- 2016-06-13 EP EP16732143.9A patent/EP3310797A1/en not_active Withdrawn
- 2016-06-13 MA MA046677A patent/MA46677A/fr unknown
- 2016-06-13 EP EP22168367.5A patent/EP4092037A1/en active Pending
- 2016-06-13 JP JP2017564860A patent/JP2018524308A/ja active Pending
- 2016-06-13 CA CA2987085A patent/CA2987085A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-09-05 US US15/695,878 patent/US10155781B2/en active Active
-
2018
- 2018-09-17 HK HK18111934.6A patent/HK1252631A1/zh unknown
-
2019
- 2019-07-15 AU AU2019205989A patent/AU2019205989A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004504402A (ja) * | 2000-07-21 | 2004-02-12 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | ホスホネートヌクレオチドアナログのプロドラッグならびにこれを選択および作製するための方法。 |
| WO2004076441A1 (ja) * | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Kowa Co., Ltd. | 多酸性塩基化合物の酸付加塩の製造方法 |
| JP2014528924A (ja) * | 2011-08-16 | 2014-10-30 | ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド | テノホビルアラフェナミドヘミフマレート |
| WO2014195724A1 (en) * | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Cipla Limited | An efficient process for separation of diastereomers of 9-[(r)-2-[[(r,s)-[[(s)-1-(isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]-phenoxyphosphinyl] methoxy]propyl]adenine |
| WO2015040640A2 (en) * | 2013-09-20 | 2015-03-26 | Laurus Labs Private Limited | An improved process for the preparation of tenofovir alafenamide or pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CN104558036A (zh) * | 2014-12-11 | 2015-04-29 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 一种替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型及其制备方法 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| 塩路雄作, 固形製剤の製造技術, vol. 普及版, JPN6011023134, 27 January 2003 (2003-01-27), pages 9 - 12, ISSN: 0004070452 * |
| 小嶌隆史: "医薬品開発における結晶形選択の効率化を目指して", 薬剤学, vol. 68(5), JPN7018004201, 2008, pages 344 - 349, ISSN: 0004070449 * |
| 平山令明編, 有機化合物結晶作製ハンドブック −原理とノウハウ−, JPN6011053065, 25 July 2008 (2008-07-25), pages 57 - 84, ISSN: 0004070450 * |
| 真野高司: "創薬の探索段階における薬剤学的研究の意義と実践", 日本薬理学雑誌, vol. 133(3), JPN6018049041, 2009, pages 149 - 153, ISSN: 0004070448 * |
| 芹澤一英, 医薬品の多形現象と晶析の科学, JPN6015027444, 2002, pages 273 - 278, ISSN: 0004070451 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20220144850A (ko) | 2020-03-25 | 2022-10-27 | 봇슈 가부시키가이샤 | 이벤트 데이터 처리 장치 및 차량의 사정 시스템 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US9777028B2 (en) | 2017-10-03 |
| EP4092037A1 (en) | 2022-11-23 |
| CA2987085A1 (en) | 2016-12-22 |
| MA46677A (fr) | 2019-09-11 |
| HK1252631A1 (zh) | 2019-05-31 |
| AU2016277859A1 (en) | 2017-12-14 |
| US20160368938A1 (en) | 2016-12-22 |
| US10155781B2 (en) | 2018-12-18 |
| WO2016205141A1 (en) | 2016-12-22 |
| US20180127446A1 (en) | 2018-05-10 |
| AU2016277859B2 (en) | 2019-08-01 |
| EP3310797A1 (en) | 2018-04-25 |
| AU2019205989A1 (en) | 2019-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10155781B2 (en) | Co-crystals, salts and solid forms of tenofovir alafenamide | |
| DK2744810T3 (en) | Tenofovir ALAFENAMID Hemifumarate | |
| JP5520301B2 (ja) | 強力なｈｃｖ阻害剤である２−チアゾリル−４−キノリニル−オキシ誘導体の結晶形態 | |
| KR102090453B1 (ko) | 상피 성장 인자 수용체 키나제 억제제의 염 | |
| TWI675839B (zh) | 一種ｊａｋ激酶抑制劑的硫酸氫鹽的結晶形式及其製備方法 | |
| CN105085571A (zh) | 替诺福韦艾拉酚胺复合物及其制备方法和用途 | |
| US9624172B2 (en) | Polymorphs of lomitapide and its salts | |
| US11903931B2 (en) | Salts of selective estrogen receptor degraders | |
| US10023577B2 (en) | Crystalline form of JAK kinase inhibitor bisulfate and a preparation method thereof | |
| JP2020505325A (ja) | ［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］アセテートの新しい固形 | |
| US20160074399A1 (en) | Salts of an Epidermal Growth Factor Receptor Kinase Inhibitor | |
| US12012421B2 (en) | Solid forms of [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] acetate | |
| US20220119414A1 (en) | Solid forms of [(1s)-1-[(2s,4r,5r)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] acetate | |
| WO2015163724A1 (ko) | 고체 형태의 항바이러스제 및 이의 제조방법 | |
| US20200270213A1 (en) | Entinostat-containing compound, crystal form of compound thereof, and preparation method therefor and pharmaceutical composition thereof | |
| WO2021104186A1 (en) | Novel salts of indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors | |
| US20190248788A1 (en) | Abt-199 addition salt and crystal form thereof, preparation method thereof, and pharmaceutical composition thereof | |
| US20150141457A1 (en) | Elvitegravir solid dispersion | |
| WO2009005338A2 (en) | Solid forms ult-i, ult-2 and ult-3 of emtricitabine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181211 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20190704 |