WO2022138812A1 - テトラヒドロチエノピリミジンスルホンアミド化合物 - Google Patents

テトラヒドロチエノピリミジンスルホンアミド化合物 Download PDF

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Abstract

がん治療用医薬組成物、抗がん剤の効果増強用医薬組成物、および／または放射線治療効果増強用医薬組成物の有効成分として有用なＰＡＲＧ阻害作用を有するテトラヒドロチエノピリミジンスルホンアミド化合物を提供する。本発明のテトラヒドロチエノピリミジンスルホンアミド化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその塩である。（式中、Ｌ１はメチレン等であり、Ｌ２はメチレン等であり、Ｒ１は置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基等であり、Ｒ２は置換基を有していてもよい非芳香族ヘテロ環基または置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基等であり、Ｒ３は１－メチルシクロプロピル等である。）

Description

テトラヒドロチエノピリミジンスルホンアミド化合物
　本発明は、医薬組成物、例えばがん治療用医薬組成物、抗がん剤の効果増強用医薬組成物の有効成分として有用なテトラヒドロチエノピリミジンスルホンアミド化合物に関する。
　細胞のＤＮＡ修復機構は遺伝子の安定化および腫瘍形成の抑制に寄与している。がん細胞ではＤＮＡ修復をつかさどるがん抑制遺伝子、例えば、ＢＲＣＡ１、ＡＴＭ、ＣＨＫ２等の変異がしばしば認められる。例えば、酸化ストレスによりＤＮＡの一本鎖切断が生じると、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）により、ポリＡＤＰリボシル化反応（ＰＡＲｙｌａｔｉｏｎ）が促進され、ＸＲＣＣ１等のＤＮＡ修復タンパクをリクルートする。
　ＰＡＲＰ阻害剤はＤＮＡ修復機構に変異を持つがん細胞において、ＰＡＲｙｌａｔｉｏｎを抑制することによりアポトーシスを誘導し、抗がん作用を示すことが知られており、近年抗がん剤および抗がん剤の効果増強剤としての有効性が臨床でも確認されている。
　一方で、ポリ（ＡＤＰリボース）を特異的に分解する酵素であるポリ（ＡＤＰリボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）は、ＰＡＲＰと連動して機能することでＤＮＡ修復機構の一端を担っている。ＰＡＲＧの阻害剤もまた、抗がん剤や、抗がん剤の効果増強剤としての活用が期待されている（特許文献１、特許文献２）。
　また、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害作用を有する化合物として、いくつかのテトラヒドロチエノピリミジン化合物が知られている（特許文献３、特許文献４、特許文献５）。
国際公開第２０１８／２３７２９６号 国際公開第２０１６／０９２３２６号 国際公開第２０１７／０７５０５６号 国際公開第２０１７／１４７１６１号 国際公開第２０１８／１７１６９８号
　本発明は、がん治療用医薬組成物、抗がん剤の効果増強用医薬組成物、および／または放射線治療効果増強用医薬組成物の有効成分として有用なＰＡＲＧ阻害作用を有するテトラヒドロチエノピリミジンスルホンアミド化合物を提供する。
　本発明は、下記の態様を有する。
［１］式（Ｉ）の化合物またはその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、
Ｌ１は、Ｃ１－４アルキレンであり；
Ｌ２は、単結合、Ｃ１－４アルキレン、Ｃ２－４アルケニレン、Ｃ２－４アルキニレン、またはＣ１－４アルキレン－Ｏ－であり；
Ｒ１は、置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基、または置換基を有していてもよい非芳香族ヘテロ環基であり；
Ｒ２は、－Ｈ、アミノ、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい非芳香族ヘテロ環基、または置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基であり；
Ｒ３は、Ｃ１－４アルキル、およびシアノからなる群より選択される一つ以上の基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル、またはＣ１－４アルキルである。）
［２］Ｒ１が置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基であり、
　Ｒ３がＣ１－４アルキルで置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル、またはＣ１－４アルキルである、［１］の化合物またはその塩。
［３］Ｒ３が１－メチルシクロプロピルである、［１］または［２］の化合物またはその塩。
［４］Ｌ１がメチレンである、［１］～［３］のいずれかの化合物またはその塩。
［５］Ｌ２がメチレンである、［１］～［４］のいずれかの化合物またはその塩。
［６］Ｒ１が１－メチルピラゾール－４－イルまたは２－メチルチアゾール－５－イルである、［１］～［５］のいずれかの化合物またはその塩。
［７］Ｒ１が１－メチルピラゾール－４－イルである、［６］の化合物またはその塩。
［８］Ｒ２が置換基を有していてもよい非芳香族ヘテロ環基または置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基である、［１］～［７］のいずれかの化合物またはその塩。
［９］１－（（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミドまたはその塩、
　１－（（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミドまたはその塩、
　１，３－ビス（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミドまたはその塩、
　１－（（１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミドまたはその塩、
　１－（（イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミドまたはその塩、
　１－（（２－（メトキシメチル）ベンゾフラン－５－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミドまたはその塩、あるいは、
　１－（（２－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－５－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミドまたはその塩。
［１０］［１］または［９］の化合物またはその塩、および製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
［１１］がん治療用医薬組成物、抗がん剤の効果増強用医薬組成物、または放射線治療効果増強用医薬組成物である、［１０］の医薬組成物。
［１２］がん治療用医薬組成物、抗がん剤の効果増強用医薬組成物、または放射線治療効果増強用医薬組成物の製造のための、［１］または［９］の化合物またはその塩の使用。
［１３］がん治療、抗がん剤の効果増強、または放射線治療効果増強のための、［１］または［９］の化合物またはその塩の使用。
［１４］がん治療、抗がん剤の効果増強、または放射線治療効果増強のための、［１］または［９］の化合物またはその塩。
［１５］［１］または［９］の化合物またはその塩の有効量を対象に投与することからなる、がん治療方法、抗がん剤の効果増強方法、または放射線治療効果増強方法。
　「対象」とは、その治療または効果増強を必要とするヒトまたはその他の動物であり、ある態様としては、その治療または効果増強を必要とするヒトである。
　特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
　本発明のテトラヒドロチエノピリミジンスルホンアミド化合物またはその塩（単に、「本発明のテトラヒドロチエノピリミジンスルホンアミド化合物」、あるいは「式（Ｉ）の化合物」と言うこともある。）は、ＰＡＲＧ阻害作用を有し、がん治療用医薬組成物、抗がん剤の効果増強用医薬組成物、および／または放射線治療効果増強用医薬組成物の有効成分として使用できる。
　本明細書において、「置換基を有していてもよい」とは、無置換若しくは１以上の置換基を有していることを意味する。置換基を有する場合、化学構造として許容される限り、複数の置換基を有していてもよい。複数の置換基を有する場合、それぞれの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
　本明細書において、「アルキル」は、直鎖状のアルキルおよび分枝状のアルキルを含む。Ｃ１－４アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。ある態様としてはメチルまたはエチルであり、別の態様としてはメチルである。
　本明細書において、「シクロアルキル」は、単環または多環のシクロアルキルである。Ｃ３－６シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルが挙げられる。
　本明細書において、「アリール」は、Ｃ６－１４の芳香族炭化水素環である。ある態様としてはフェニルまたはナフチルであり、別の態様としてはフェニルである。
　本明細書において、「非芳香族ヘテロ環基」は、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される、１～４の同一または異なるヘテロ原子を有する、５～１０の環員数の単環もしくは二環の非芳香族ヘテロ環の１価基である。非芳香族ヘテロ環を構成する一部の結合は不飽和結合であってもよい。二環の非芳香族ヘテロ環基は、その一部が芳香族性を有していてもよい。例えば、５～６の環員数の単環の非芳香族ヘテロ環がベンゼン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、ピラゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、またはピリジン環と縮合した態様や、少なくとも一部が不飽和の炭化水素環がピロール環、フラン環、チオフェン環、ピラゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、またはピリジン環と縮合した態様が挙げられる。非芳香族ヘテロ環基としては、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピリジル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロチオピラニル、ピペラジニル、ジヒドロピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロイソベンゾフリル、テトラヒドロベンゾオキサゾリル、テトラヒドロベンゾチアゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロフロピリジル、ジヒドロピラゾロモルホリニル、ピリジノジオキサニル、ジヒドロアザベンゾフラン、ジヒドロアザイソベンゾフラン、ジヒドロアザインドールが挙げられる。
　本明細書において、「環状アミノ」は、非芳香族ヘテロ環の環構造を形成する窒素原子上に結合手を有する非芳香族ヘテロ環基である。環状アミノとしては、例えば、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、ピペラジン－１－イルが挙げられる。
　本明細書において、「芳香族ヘテロ環基」は、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される、１～４の同一または異なるヘテロ原子を有する、５～１０の環員数の単環もしくは二環の芳香族ヘテロ環の１価基である。芳香族ヘテロ環基としては、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリル、ピロロピリジル、イミダゾロピリジルが挙げられる。
　本明細書において、「アルキレン」は、直鎖状のアルキレンおよび分枝状のアルキレンを含む。Ｃ１－４アルキレンとしては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、メチルメチレンが挙げられ、ある態様としてはメチレンまたはエチレンであり、別の態様としてはメチレンである。
　本明細書において、「アルケニレン」は、直鎖状のアルケニレンおよび分枝状のアルケニレンを含む。Ｃ２－４アルケニレンとしては、例えば、エテン－１，２－ジイル、プロペン－１，３－ジイル、ブタン－２－エン－１，４－ジイルが挙げられる。
　本明細書において、「アルキニレン」は、直鎖状のアルキニレンおよび分枝状のアルキニレンを含む。Ｃ２－４アルキニレンとしては、例えば、エチン－１，２－ジイル、プロピン－１，３－ジイル、ブタン－２－イン－１，４－ジイルが挙げられる。
　本明細書において、「アミノ」は、－ＮＨ２のほか、－ＮＨ２の一つまたは二つの水素がＣ１－４アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルで置換された基を含む。また、－ＮＨ２の水素と置換されたＣ１－４アルキルは、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－４アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ１－４アルキル）で置換されていてもよい。
　本明細書において、「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードであり、ある態様としてはフルオロおよびクロロであり、別の態様としてはフルオロであり、さらに別の態様としてはクロロである。
　式（Ｉ）において、Ｌ１はＣ１－４アルキレンであり；ある態様としてはメチレンまたはエチレンであり；別の態様としてはメチレンである。
　式（Ｉ）において、Ｌ２は単結合、Ｃ１－４アルキレン、Ｃ２－４アルケニレン、Ｃ２－４アルキニレン、またはＣ１－４アルキレン－Ｏ－であり；ある態様としては単結合またはＣ１－４アルキレンであり；別の態様としてはメチレンまたはエチレンであり；さらに別の態様としてはメチレンである。
　式（Ｉ）において、Ｒ１は置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基、または置換基を有していてもよい非芳香族ヘテロ環基であり；ある態様としては置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基であり；別の態様としては置換基を有していてもよい単環の５員環の芳香族ヘテロ環基であり；さらに別の態様としては置換基を有していてもよい単環の５員環の含窒素芳香族ヘテロ環基であり；さらに別の態様としてはＣ１－４アルキルで置換された単環の５員環の含窒素芳香族ヘテロ環基であり；さらに別の態様としてはメチルで置換された単環の５員環の含窒素芳香族ヘテロ環基であり；さらに別の態様としては１－メチルピラゾール－４－イルまたは２－メチルチアゾール－５－イルであり；さらに別の態様としては１－メチルピラゾール－４－イルであり；さらに別の態様としては２－メチルチアゾール－５－イルである。
　Ｒ１における芳香族ヘテロ環基、および非芳香族ヘテロ環基において許容される置換基としてはＣ１－４アルキルまたはハロゲンが挙げられ、ある態様としてはＣ１－４アルキルであり、別の態様としてはメチルである。Ｒ１における芳香族ヘテロ環基、および非芳香族ヘテロ環基は、置換基として１～３のＣ１－４アルキルまたはハロゲンを有してもよい。Ｒ１における芳香族ヘテロ環基、または非芳香族ヘテロ環基が、置換基として複数のＣ１－４アルキルまたはハロゲンを有する場合、それぞれ同一であっても、異なっていてもよい。Ｒ１における芳香族ヘテロ環基、および非芳香族ヘテロ環基において許容される置換基としてのＣ１－４アルキルは、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－４アルキル）、およびハロゲンからなる群から選択される１または２の基でさらに置換されていてもよい。
　式（Ｉ）において、Ｒ２は－Ｈ、アミノ、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい非芳香族ヘテロ環基、または置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基であり；ある態様として置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい非芳香族ヘテロ環基、または置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基であり；別の態様として置換基を有していてもよい非芳香族ヘテロ環基または置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基であり；さらに別の態様として置換基を有していてもよい非芳香族ヘテロ環基であり；さらに別の態様として置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基である。
　Ｒ２におけるＣ３－６シクロアルキル、アリール、非芳香族ヘテロ環基、および芳香族ヘテロ環基において許容される置換基としては、以下のＳ１群に示される基が挙げられる。なお、以下のＳ１群に関する説明において、「Ｃ１－４アルキル」は、フルオロ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－４アルキル）、およびアミノからなる群より選択される１～３の基で置換されていてもよい。
　Ｓ１群とは、
（１）ハロゲン、
（２）－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－４アルキル）、－Ｏ－（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－４アルキル）、－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ３－６シクロアルキル）、オキソ（＝Ｏ）、－ＳＨ、および－Ｓ－（Ｃ１－４アルキル）、
（３）アミノ、シアノ、およびニトロ、
（４）－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－４アルキル）、－（Ｃ＝Ｏ）－ＯＨ、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－４アルキル）、－（Ｃ＝Ｏ）－アミノ、－（Ｃ＝Ｏ）－（非芳香族ヘテロ環）－（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ３－６シクロアルキル、
（５）アリール環上にハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－４アルキル）、およびＣ１－４アルキルから選択される１～３の置換基で置換されていてもよい、アリールおよび－Ｏ－アリール、
（６）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－４アルキル）、およびＣ１－４アルキルから選択される１～３の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル、
（７）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－４アルキル）、およびＣ１－４アルキルから選択される１～３の置換基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基、
（８）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－４アルキル）、およびＣ１－４アルキルから選択される１～３の置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基、ならびに、
（９）Ｃ３－６シクロアルキル、
（１０）上記（１）～（９）に記載の基からなる群より選択される１～３の基で置換されていてもよい、Ｃ１－４アルキルおよび－Ｏ－（Ｃ１－４アルキル）、
からなる群である。
　Ｓ１群の別の態様としては、
（１ａ）フルオロ、およびクロロ、
（２ａ）－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－４アルキル）、－Ｏ－（Ｃ３－６シクロアルキル）、およびオキソ（＝Ｏ）、
（３ａ）アミノ、およびシアノ、
（４ａ）－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－４アルキル）、
（６ａ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－４アルキル）、およびＣ１－４アルキルから選択される１～３の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル、
（８ａ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－４アルキル）、およびＣ１－４アルキルから選択される１～３の置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基、ならびに、
（９ａ）上記（１ａ）～（４ａ）、（６ａ）、（８ａ）～（９ａ）に記載の基からなる群より選択される１～３の基で置換されていてもよい、Ｃ１－４アルキルおよび－Ｏ－（Ｃ１－４アルキル）、
からなる群である。
　Ｓ１群のさらに別の態様としては、
（２ｂ）－ＯＨ、および－Ｏ－（Ｃ１－４アルキル）、ならびに、
（９ｂ）上記（２ｂ）に記載の基からなる群より選択される１～３の基で置換されていてもよいＣ１－４アルキル、
からなる群である。
　Ｓ１群のさらに別の態様としては、－ＯＨおよび－Ｏ－（Ｃ１－４アルキル）からなる群より選択される一つの基で置換されていてもよいＣ１－４アルキルである。
　式（Ｉ）において、Ｒ３はＣ１－４アルキル、およびシアノからなる群より選択される一つ以上の基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル、またはＣ１－４アルキルであり；ある態様としてはＣ１－４アルキルで置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル、またはＣ１－４アルキルであり；別の態様としてはＣ１－４アルキルで置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキルであり；さらに別の態様としてはメチルで置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキルであり；さらに別の態様としてはメチルで置換されていてもよいシクロプロピルであり；さらに別の態様としては１－メチルシクロプロピルである。
　本発明の別の態様を以下に示す。
（１）Ｒ３が１－メチルシクロプロピルである化合物またはその塩。
（２）Ｌ１がメチレンである化合物またはその塩。
（３）Ｌ２がメチレンである化合物またはその塩。
（４）Ｒ１が１－メチルピラゾール－４－イルまたは２－メチルチアゾール－５－イルである化合物、あるいは、Ｒ１が１－メチルピラゾール－４－イルである化合物またはその塩。
（５）Ｒ２が置換基を有していてもよい非芳香族ヘテロ環基または置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基である化合物またはその塩。
（６）上記（１）～（５）に記載の基のうち二以上の組み合わせである化合物またはその塩。
　前記（６）に記載の組み合わせとして、具体的には、例えば以下の態様が挙げられる。
（７）Ｌ１がメチレンであり、Ｒ１が１－メチルピラゾール－４－イルまたは２－メチルチアゾール－５－イルである化合物またはその塩。
（８）Ｒ３が１－メチルシクロプロピルであり、Ｌ１がメチレンであり、Ｒ１が１－メチルピラゾール－４－イルまたは２－メチルチアゾール－５－イルである化合物またはその塩。
（９）Ｌ１がメチレンであり、Ｒ１が１－メチルピラゾール－４－イルまたは２－メチルチアゾール－５－イルであり、Ｌ２がメチレンである化合物またはその塩。
（１０）Ｒ３が１－メチルシクロプロピルであり、Ｌ１がメチレンであり、Ｒ１が１－メチルピラゾール－４－イルまたは２－メチルチアゾール－５－イルであり、Ｌ２がメチレンである化合物またはその塩。
（１１）Ｌ１がメチレンであり、Ｒ１が１－メチルピラゾール－４－イルまたは２－メチルチアゾール－５－イルであり、Ｌ２がメチレンであり、Ｒ２が置換基を有していてもよい非芳香族ヘテロ環基または置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基である化合物またはその塩。
（１２）Ｒ３が１－メチルシクロプロピルであり、Ｌ１がメチレンであり、Ｒ１が１－メチルピラゾール－４－イルまたは２－メチルチアゾール－５－イルであり、Ｌ２がメチレンであり、Ｒ２が置換基を有していてもよい非芳香族ヘテロ環基または置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基である化合物またはその塩。
（１３）Ｌ１がメチレンであり、Ｒ１が１－メチルピラゾール－４－イルである化合物またはその塩。
（１４）Ｒ３が１－メチルシクロプロピルであり、Ｌ１がメチレンであり、Ｒ１が１－メチルピラゾール－４－イルである化合物またはその塩。
（１５）Ｌ１がメチレンであり、Ｒ１が１－メチルピラゾール－４－イルであり、Ｌ２がメチレンである化合物またはその塩。
（１６）Ｒ３が１－メチルシクロプロピルであり、Ｌ１がメチレンであり、Ｒ１が１－メチルピラゾール－４－イルであり、Ｌ２がメチレンである化合物またはその塩。
（１７）Ｌ１がメチレンであり、Ｒ１が１－メチルピラゾール－４－イルであり、Ｌ２がメチレンであり、Ｒ２が置換基を有していてもよい非芳香族ヘテロ環基または置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基である化合物またはその塩。
（１８）Ｒ３が１－メチルシクロプロピルであり、Ｌ１がメチレンであり、Ｒ１が１－メチルピラゾール－４－イルであり、Ｌ２がメチレンであり、Ｒ２が置換基を有していてもよい非芳香族ヘテロ環基または置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基である化合物またはその塩。
　本発明に包含される具体的化合物の例として、あるいは式（Ｉ）の化合物として、以下の化合物またはその塩をそれぞれ挙げることができる。なお、本明細書においては、分子構造式エディタソフトＣｈｅｍＤｒａｗ（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ社製）により命名された化合物名を用いることがある。
　１－（（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（実施例２５）、
　１－（（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（実施例２８）、
　１，３－ビス（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（実施例２９）、
　１－（（１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（実施例３６）、
　１－（（イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（実施例４０）、
　１－（（２－（メトキシメチル）ベンゾフラン－５－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（実施例６３）、
　１－（（２－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－５－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（実施例６４）、
　１－（（５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（実施例１０８）、
　１－（（６－フルオロ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（実施例１１０）、
　１－（（６－メトキシ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（実施例１１１）、
　１－（３－メトキシ－４－フルオロベンジル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（実施例１２１）、
　３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１－（（２－オキソインドリン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（実施例１３０）。
　式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻　分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
　また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩または塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基との塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸およびアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
　さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその塩の各種の水和物や溶媒和物、および結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性または非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
（製造法）
　式（Ｉ）の化合物およびその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）およびグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、「Ｇｒｅｅｎｅ‘ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版、２００６年）」に記載の保護基を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
　また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
　以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
（第１製法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　本製法は、脱離基を有する化合物（Ｐ２）とジヒドロチエノピリミジン化合物（Ｐ１）とを反応させて本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
　化合物（Ｐ２）中の脱離基Ｌｖとしては、例えば、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシが挙げられる。
　本反応においては、化合物（Ｐ１）と化合物（Ｐ２）とを当量もしくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中または無溶媒下、冷却乃至加熱還流下、好ましくは０℃から１２０℃において、通常０．１時間～５日間攪拌する。反応を円滑に進行させる上で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン等の有機塩基や、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが有利な場合がある。
　本反応に用いられ得る溶媒としては、特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；酢酸エチル；アセトニトリル；水；およびこれらの混合物が挙げられる。
　本製法において、化合物（Ｐ２）中の脱離基Ｌｖが水酸基である場合には、光延反応を利用して本発明化合物（Ｉ）を製造することもできる。
　光延反応を利用する際には、当業者によく知られた光延反応の反応条件を適用することができ、具体的には、例えば、後述する製造例や実施例において用いる反応条件、あるいはそれに準じた反応条件を適用することができる。
　なお、いずれの方法においても、例えば、ジヒドロチエノピリミジン化合物（Ｐ１）の６位のスルホンアミド上の水素原子等、分子内の他の部位が反応を複雑にする場合には、その部位を保護してから、化合物（Ｐ２）もしくは化合物（Ｐ２）中のＲ２のいずれかの官能基が保護された化合物との反応を行い、その後、化合物（Ｐ１）および／または化合物（Ｐ２）中の保護した部位の脱保護を行って、本発明化合物へ誘導してもよい。
　保護基としては、当業者が通常用いる基を適用することができ、例えば、上述の「Ｇｒｅｅｎｅ‘ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版、２００６年）」に記載の基を用いることができる。
（第２製法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　本製法は、例えば、第１製法で製造された本発明化合物（Ｉａ）（式中のＲ２Ａは、Ｒ２のいずれかの基を示す。）もしくは保護された本発明化合物（Ｉａ）（式中のＲ２Ａは、Ｒ２のいずれかの官能基が保護された基を示す。）を官能基変換もしくは脱保護し、本発明化合物（Ｉｂ）（式中のＲ２Ｂは、Ｒ２Ａと異なる、Ｒ２のいずれかの基を示す。）を製造する方法である。
　本製法に適用できる反応に特に制限はなく、当業者が用いうる反応を用いて官能基変換もしくは脱保護を行うことで、別の本発明化合物を製造することができる。例えば、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、アルコキシカルボニル化、脱アルコキシカルボニル化が挙げられ、それぞれ当業者によく知られた反応条件を適用することができる。
　ジヒドロチエノピリミジン化合物（Ｐ１）の６位のスルホンアミド上の水素原子が反応を複雑にする場合には、その部位を保護してから、もしくは保護されたジヒドロチエノピリミジン化合物（Ｐ１）を用いて官能基変換もしくは脱保護を行い、本発明化合物へ誘導してもよい。ある態様として、ジヒドロチエノピリミジン化合物（Ｐ１）の６位のスルホンアミド上の水素原子をｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基で置換して保護した化合物を用いることができる。
　なお、上記で示した式（Ｐ１）で示される化合物は、後述する実施例もしくは製造例に示された方法、またはそれに準じた方法で製造することができる。
　式（Ｉ）における－Ｌ１－Ｒ１の導入に際しては、後述する製造例１に記載の方法において、アミノチオフェンカルボン酸メチルと縮合させるアミン化合物を適宜選択し、得られた縮合体を用いて、後述する製造例２、製造例３、実施例１の方法に従って構造変換すればよい。例えば、アミノチオフェンカルボン酸メチルと縮合させるアミン化合物として、Ｒ１－Ｌ１－ＮＨ２を用いて、後述する製造例１の方法に従って縮合体を製造し、得られた縮合体を用いて、後述する製造例２、製造例３、実施例１の方法に従って構造変換することにより、所望の－Ｌ１－Ｒ１を有する式（Ｐ１）の化合物を製造することができる。
　式（Ｉ）における－Ｒ３の導入に際しては、後述する実施例１に記載の方法において、スルホニルクロリド化合物に対して付加させるアミン化合物を適宜選択すればよい。例えば、スルホニルクロリド化合物に対して付加させるアミン化合物として、Ｒ３－ＮＨ２もしくはＲ３－ＮＨ２のアミン上の水素原子一つを、アミンの保護基として用いられる基で置き換えた化合物を用いて、後述する実施例１の方法に従ってスルホニルクロリド化合物に対して付加させることにより、所望の－Ｒ３を有する式（Ｐ１）の化合物を製造することができる。
　式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
　単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
　各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基または酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
　式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
１．ＰＡＲＧ阻害活性測定試験
　本化合物のＰＡＲＧ阻害活性を評価するため、各被験化合物のヒトリコンビナントＰＡＲＧに対する阻害活性を測定した。以下にその具体的な操作を記載する。
（被験化合物溶液の調製）
　被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し１０ｍＭの化合物溶液を調製後、さらにジメチルスルホキシドで段階希釈して、１０ｍＭから０．１７μＭまでの被験化合物溶液を調製した。
（試験方法および測定方法）
　ストレプトアビジンをコートした９６ウェルプレートの各ウェルに、０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）含有リン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)で希釈した２５ｎＭのビオチン化ポリアデニルリボース鎖基質２００μＬを加えて、室温で３時間インキュベートした。その間に、別のプレートにて０．２％ＢＳＡ含有ＰＢＳで希釈したヒトリコンビナントＰＡＲＧ（最終濃度０．０１８５ｎＭ）と、段階希釈した被験化合物溶液を混合し、室温で１時間プレインキュベートした。３時間後、基質を含むプレートを、２２０μＬの０．１％Ｔｗｅｅｎ２０含有ＰＢＳ（ＰＢＳＴ）で４回洗浄したのち、プレートに残る溶液を取り除き、１００μＬのプレインキュベートした混合溶液を加えた。プレインキュベートした混合溶液を加えたのち、プレートを２５℃で１時間インキュベートし、その後に２２０μＬのＰＢＳＴで４回洗浄し、プレートに残る溶液を取り除いた。各ウェルに１００μＬの０．２％ＢＳＡ含有ＰＢＳで希釈したマウス抗ＰＡＲ抗体を加え、室温で１時間インキュベートした後に、２２０μＬのＰＢＳＴで４回洗浄し、プレートに残る溶液を取り除いた。各ウェルに１００μＬの０．２％ＢＳＡ含有ＰＢＳで希釈したホースラディッシュペルオキシダーゼ結合抗マウスイムノグロブリン抗体を加え、室温で３０分間インキュベートした後に、１００μＬのＰＢＳＴで４回洗浄した。プレートに残る溶液を取り除いた後に、１００μＬのＴＭＢ基質溶液を加えて発色したのち、５０μＬの０．２Ｍの硫酸を加えて反応を止め、４５０ｎｍにおける吸光度（Ａｂｓ４５０）をマイクロプレートリーダーにて測定した。なお、各群の例数は２であり、独立した２回の試験結果の平均値を被験化合物のＰＡＲＧ阻害活性とした。
（陰性対照）
　被験化合物溶液に代えてジメチルスルホキシドを添加したウェルを用いて、上記の操作を行い、陰性対照とした。
（陽性対照）
　ヒトリコンビナントＰＡＲＧ溶液に代えて０．２％ＢＳＡ含有ＰＢＳを添加し、被験化合物溶液に代えてジメチルスルホキシドを添加したウェルを用いて、上記の操作を行い、陽性対照とした。
（ＰＡＲＧ阻害率の算出）
　下記式に従い、ＰＡＲＧ阻害率（％）を算出した。
ＰＡＲＧ阻害率（％）＝［（ＡｂｓＸ－ＡｂｓＡ）／（ＡｂｓＢ－ＡｂｓＡ）］×１００
（式中、
ＡｂｓＡは、陰性対照の吸光度（Ａｂｓ４５０）であり、
ＡｂｓＢは、陽性対照の吸光度（Ａｂｓ４５０）であり、
ＡｂｓＸは、被験化合物処置群の吸光度（Ａｂｓ４５０）である。）
　いくつかの式（Ｉ）の被験化合物の結果を、ＰＡＲＧ阻害率（％）を基に５０％阻害濃度を計算したＩＣ５０（μＭ）値として、表１に示す。なお、表中、Ｅｘは後記の実施例番号を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
２．癌細胞合成致死試験
　本化合物の癌細胞増殖抑制効果を評価するため、ヒト卵巣癌細胞株Ｋｕｒａｍｏｃｈｉ細胞に対する化合物の増殖阻害効果を、ＤＮＡメチル化剤であるメチルメタンサルフォネート（ＭＭＳ）存在下で検討した。
（被験化合物溶液の調製）
　被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、１０ｍＭの化合物溶液を調製後、さらにジメチルスルホキシドで段階希釈して、６ｍＭから１μＭまでの４００倍濃度被験化合物溶液を調製した。細胞への添加直前に４００倍濃度被験化合物溶液を、１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ　１６４０細胞培養培地（完全培地）を用いて２倍に希釈し、２００倍濃度溶液を調製した。細胞試験時の最終ジメチルスルホキシド濃度は０．２５％とし、細胞の増殖や生存に影響のないことを確認した。
（試験方法および測定方法）
　Ｋｕｒａｍｏｃｈｉ細胞はＪＣＲＢ細胞バンクより購入し、上述の完全培地を用いて５％ＣＯ２存在下３７℃で培養した。培養中は週に２回新しい完全培地と交換した。細胞密度が７０－９０％コンフルエントになったときは、ＰＢＳで洗浄後、０．０５％トリプシン－ＥＤＴＡ処理して接着している細胞を回収し、希釈して播種することで継代を行なった。
　合成致死試験は細胞培養用９６ウェルプレートを用いて行った。Ｋｕｒａｍｏｃｈｉ細胞をＰＢＳで洗浄した後、０．０５％トリプシン－ＥＤＴＡを用いて回収した後に完全培地を用いて５０，０００細胞／ｍＬの密度の単一細胞にまで分散した細胞浮遊液を調製した。細胞浮遊液を各ウェル当たり２００マイクロリットル添加し、５％ＣＯ２存在下３７℃で５時間培養した。その後に２００倍濃度被験化合物溶液を１μＬずつ各ウェルに添加し、プレートミキサーで攪拌した後、５％ＣＯ２存在下３７℃で１時間培養した。ＭＭＳは完全培地で０．３７ｍｇ／ｍＬとなるように希釈して、使用濃度の２００倍濃度液を調製し、被験化合物添加の１時間後に１ウェル当たり１μＬずつ添加した。プレートはプレートミキサーを用いて均一になるように撹拌し、５％ＣＯ２存在下３７℃で９６時間培養した。
　９６時間後の細胞生存率はＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率試験試薬（プロメガ社製）を推奨の使用法に準じて測定した。
　発光強度は発光検出プレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、パーキンエルマー社製）を用いて測定した。各ウェルの細胞生存率は、被験化合物の代わりにジメチルスルホキシドを加えたウェルの発光強度を１００％としたときの各濃度の被験化合物を添加したウェルの発光強度を相対値（％）で算出した。５０％増殖阻害濃度（ＩＣ５０）は、ＧｒａｐｈＰａｄプリズムソフトウェアを用い、異なる９濃度における被験化合物の増殖阻害率から４－パラメーター法による用量－反応曲線にあてはめて計算により得た。試験は異なる同一条件で３点ずつ重複して行い解析を行った。独立した２回の試験の平均値を被験化合物の細胞増殖阻害として用いた。
　いくつかの式（Ｉ）の被験化合物のＩＣ５０（μＭ）値を表２に示す。なお、表中、Ｅｘは後記の実施例番号を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　上記試験の結果、いくつかの式（Ｉ）の化合物においてＰＡＲＧ阻害作用が確認された。従って、式（Ｉ）の化合物は、がん治療、抗がん剤の効果増強、および／または放射線治療効果増強に使用できる。
　式（Ｉ）の化合物またはその塩の１種または２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、製薬学的に許容される賦形剤、すなわち、当分野において通常用いられている賦形剤、例えば、薬剤用賦形剤や薬剤用担体を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。すなわち、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、および製薬学的に許容される賦形剤を含有してよい。
　投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、または、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種または２種以上の有効成分を、少なくとも１種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により糖衣または胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
　経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤またはエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水またはエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
　非経口投与のための注射剤は、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤または乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水または生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、または溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解または懸濁して使用することもできる。
　通常経口投与の場合、１日の投与量は、体重当たり０．００１～１００ｍｇ／ｋｇであり、０．１～３０ｍｇ／ｋｇが好ましく、０．１～１０ｍｇ／ｋｇがさらに好ましい。これを１回であるいは２回～４回に分けて投与する。
　静脈内投与される場合、１日の投与量は、体重当たり０．０００１～１０ｍｇ／ｋｇである。これを１回であるいは２回～４回に分けて投与する。
　経粘膜投与される場合、１日の投与量は、体重当たり０．００１～１００ｍｇ／ｋｇである。これを１回であるいは２回～４回に分けて投与する。
　投与量は、例えば、症状、年令、性別を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
　投与経路、剤形、投与部位、賦形剤、添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は０．０１～１００重量％、好ましくは０．０１～５０重量％の、有効成分である１種またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物またはその塩を含有する。
　式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤または予防剤と併用することができる。併用は、同時投与、あるいは別個に連続して、もしくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
　以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造方法を説明する。本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製造方法を製造例として示す。
　式（Ｉ）の化合物の製造方法は、以下に示した実施例の製造方法のみに限定されるものではなく、これらの製造方法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
　濃度ｍｏｌ／Ｌは、Ｍとして表わす。
製造例１
　２－アミノ－Ｎ－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）チオフェン－３－カルボキサミド
　２－アミノチオフェン－３－カルボン酸メチル（５．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）および（２－メチルチアゾール－５－イル）メタンアミン（５．３ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下トリメチルアルミニウム２Ｍトルエン溶液（８０ｍＬ）を３０－４５分間にわたり滴下し、反応混合物を１００℃にて１６時間撹拌した。反応液に氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えて撹拌し、固体を濾取、乾燥して２－アミノ－Ｎ－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）チオフェン－３－カルボキサミド（４．９０ｇ、６０％）を得た。
製造例２
　３－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
　２－アミノ－Ｎ－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）チオフェン－３－カルボキサミド（４．９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下１，１’－カルボニルジイミダゾール（１５．７ｇ、９６．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を８０℃にて１６時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣にアセトニトリルを加えて撹拌し、固体を濾取して３－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４．３ｇ、７９％）を得た。
製造例３
　３－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホニルクロリド
　クロロスルホン酸（７．１７ｍＬ、１０７．７３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、３－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４．３ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え，反応混合物を１００℃に加熱して２時間撹拌した。反応液を氷冷水（２００ｍＬ）にゆっくりと加え、生じた固体を冷水にて洗浄し、減圧下乾燥して３－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホニルクロリド（４．３０ｇ）を得た。この化合物は、これ以上の精製をせずに続く反応に用いた。
実施例１
　Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－３－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド
　３－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホニルクロリド（４．３ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン－ジクロロメタン（１００ｍＬ、１：１）混合溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１８．２ｍＬ，１０２．５ｍｍｏｌ）および１－メチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩（２．４６ｇ、２２．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加えジクロロメタンにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えて撹拌し、固体を濾取してＮ－（１－メチルシクロプロピル）－３－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（５．５０ｇ、６２％（２ステップ））を得た。
実施例２
　１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－３－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド
　Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－３－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（２４ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃にて３時間撹拌した。反応液に氷冷水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮して１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－３－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（２８ｍｇ、５０％）を得た。
製造例４
　（１－メチルシクロプロピル）（（３－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－３－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（５．５０ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）のピリジン（５５ｍＬ）溶液に、氷冷下４－ジメチルアミノピリジン（０．１６３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１４．５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５℃にて３時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を１Ｍ塩酸および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した．残渣の固体に酢酸エチルおよびジエチルエーテルの１：８混合溶媒を加えて撹拌し、（１－メチルシクロプロピル）（（３－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．０ｇ、８７％）を得た。
製造例５
　（（１－（（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）メチル）－３－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　（１－メチルシクロプロピル）（（３－（（２－メチルチアゾール－５－イル)メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）および５－（クロロメチル）－２，４－ジメチルチアゾール（１１４ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に，氷冷下炭酸カリウム（１４６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１０５ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃にて３時間撹拌した。反応液に氷冷水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥して（（１－（（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）メチル）－３－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７５ｍｇ、未精製）を得た。
実施例６
　１－（（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－３－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド
　（（１－（（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル)メチル）－３－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温にて３時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣をジクロロメタンに再度溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％メタノール－ジクロロメタン）にて精製して１－（（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－３－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（３０ｍｇ、２１％）を乳白色固体として得た。
製造例６
　２－アミノ－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）チオフェン－３－カルボキサミド
　２－アミノチオフェン－３－カルボン酸メチル（３５．０ｇ、２２３ｍｍｏｌ）および（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチルアミン（３７．１０ｇ、３３４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１．０Ｌ）溶液に、氷冷下トリメチルアルミニウム２Ｍトルエン溶液（５５７ｍＬ）を滴下し、反応液を１００℃にて１６時間撹拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液（６００ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、固体を濾取、乾燥することで２－アミノ－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）チオフェン－３－カルボキサミド（４３．０ｇ、８２％）を得た。
製造例７
　３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
　２－アミノ－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）チオフェン－３－カルボキサミド（４３．０ｇ、１８１．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（８８．５４ｇ、５４５．９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて１６時間加熱した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣にアセトニトリルを加え、固体を濾取して３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３７．９０ｇ、７９%）を得た。
製造例８
　３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド
　クロロスルホン酸（９６．７ｍＬ、１４４４．９１ｍｍｏｌ）に３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３７．９０ｇ、１４４．４９ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下し、得られた混合物を１００℃に加熱し２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷水（１Ｌ）にゆっくりと注いだ。析出固体を濾取し、水で洗浄後乾燥することで３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホニルクロリドを得た。
　スルホニルクロリドのテトラヒドロフランおよびジクロロメタン１：１混合溶液（１Ｌ）に、氷冷下Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９５．４５ｍＬ、１１２２．５ｍｍｏｌ）および１－メチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩（２６．８ｇ、２４９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温にて１６時間撹拌した後溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加えジクロロメタンにて抽出した後有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、固体を濾取、乾燥することで３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（３５．５０ｇ、６２％）を得た。
製造例９
　（（３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（３５．５０ｇ、８９．８０ｍｍｏｌ）のピリジン（３５０ｍＬ）溶液に、氷冷下４－ジメチルアミノピリジン（１．１０ｇ、８．９７８ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（９８ｇ、４４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９５℃にて３時間撹拌した後減圧下濃縮した。残渣に水を加え、ジクロロメタンにて抽出した．有機層を１Ｍ塩酸および飽和食塩水にて洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した．残渣に酢酸エチルおよびジエチルエーテルの１：８混合溶媒を加えて撹拌し，固体を濾取することで（（３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２．０ｇ、７２％）を得た。
製造例１０
　（（１－（（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　（（３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および５－（クロロメチル）－２，４－ジメチルチアゾール（２．１５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）混合溶液に炭酸カリウム（３．３５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３．６３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を９０℃にて３時間撹拌した。反応液に氷冷水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール－ジクロロメタン）にて精製し、（（１－（（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．７０ｇ、６３％）を乳白色固体として得た。
実施例２５
　１－（（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド
　（（１－（（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．８２ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を加えた後、反応液を室温にて３時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣をジクロロメタンに再度溶解させた後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％メタノール－ジクロロメタン）にて精製し、１－（（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（３．３７ｇ、６９％）を乳白色固体として得た。
製造例１１
　（５－ブロモ－２－（クロロメチル）フェニル）メタノール
　５－ブロモイソベンゾフラン－１，３－ジオン（１０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（３５．２ｍＬ、２．５Ｍ、８８．２０ｍｍｏｌ）を氷冷下にて滴下した後、室温にて１６時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、酢酸エチルおよび水を加えた後有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製した。得られた固体（５．４０ｇ）を濃塩酸（３０．０ｍＬ）と混合し、７０℃にて１時間撹拌した。反応液を冷水にて希釈し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮して（５－ブロモ－２－（クロロメチル）フェニル）メタノール（４．０ｇ、７３％）を淡黄色液体として得た。
製造例１２
　５－ブロモ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン
　（５－ブロモ－２－（クロロメチル）フェニル）メタノール（４．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１．３６ｇ、３４ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、４５℃にて２時間撹拌した。反応液に冷水を加え，酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０－２５％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製し、５－ブロモ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（２．３０ｇ、６８％）を無色液体として得た。
製造例１３
　１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－カルバルデヒド
　５－ブロモ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（１．０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）溶液に，ｎ－ブチルリチウム（２．４１ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）を－７８℃にて滴下し、同温にて４５分間撹拌した。反応液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．１７ｍＬ、１５．１０ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり加えた後、室温にて４時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５－１０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製し、１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－カルバルデヒド（５００ｍｇ、６７％）を淡黄色液体として得た。
製造例１４
　（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）メタノール
　１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－カルバルデヒド（４００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（４ｍＬ）およびクロロホルム（３０ｍＬ）の混合溶液に，氷冷下シリカゲル（１．２４ｇ）および水素化ホウ素ナトリウム（２６１ｍｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を加え、同温にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５－２０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製し、（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）メタノール（３１０ｍｇ、７６％）を乳白色固体として得た。
製造例１５
　５－（ブロモメチル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン
　（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）メタノール（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下トリフェニルホスフィン（１．５７ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）およびＮ－ブロモスクシンイミド（１．４２ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して５－（ブロモメチル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（１８０ｍｇ、４２％）を乳白色固体として得た。
製造例１６
　（（１－（（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　（（３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および５－（ブロモメチル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を冷水にて希釈し，酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製し、（（１－（（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、５３％）乳白色固体として得た。
実施例２８
　１－（（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド
　（（１－（（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に，氷冷下トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（およそ２５％，３ｍＬ）を加え、反応液を室温にて３時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し，残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％メタノール－ジクロロメタン）にて精製して１－（（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（４２ｍｇ、７１％）を乳白色固体として得た。
製造例１７
　（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール
　１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（１８．０ｇ、１６３ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（１２．９ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温にて２時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣を冷水にて希釈し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製し（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（１０．０ｇ、５５％）を乳白色固体として得た。
製造例１８
　４－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール塩酸塩
　（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（１０．０ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、氷冷下塩化チオニル（２９．１０ｍＬ、４０１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて撹拌し、固体を濾取、乾燥して４－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール塩酸塩（１４．０ｇ、９４％）を得た。
製造例１９
　（（１，３－ビス（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　（（３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）および４－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール塩酸塩（７．０８ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４．８８ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（５．２９ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃にて３時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製し、（（１，３－ビス（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．５０ｇ、６６％）を乳白色固体として得た。
実施例２９
　１，３－ビス（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド
　（（１，３－ビス（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（およそ２５％、３ｍＬ）を加え、反応液を室温にて３時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（およそ３％メタノール－ジクロロメタン）にて精製して１，３－ビス（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（２．８０ｇ、６７％）を乳白色固体として得た。
製造例２０
　１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド
　１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下炭酸セシウム（６．７８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－２－メトキシエタン（１．４５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃にて１６時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（７５ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（１．０ｇ、６２％）を得た。
製造例２１
　（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール
　１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のメタノール（８．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）混合溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（４８８ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル－ヘキサン)にて精製し、（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（７００ｍｇ、６９％）を得た。
製造例２２
　（（１－（（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　（（３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７８．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（５０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１６６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１９２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を室温にて加え、反応液を４５℃にて２時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール－ジクロロメタン）にて精製して（（１－（（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、２５％）を乳白色固体として得た。
実施例５７
　１－（（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド
　（（１－（（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を－７８℃にて加え、反応液を徐々に室温まで昇温した後１時間撹拌した。反応液にメタノール（５ｍＬ）を加えた後反応溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、１－（（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（４ｍｇ、１５％）を乳白色固体として得た。
製造例２３
　４－（６－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）スルファモイル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　（（３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）および４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０．０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（３．９８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４．６０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を室温にて加え、４５℃にて２時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール－ジクロロメタン）にて精製して４－（６－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）スルファモイル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ｇ）を得た。
実施例９１
　３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
　４－（６－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）スルファモイル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に氷冷下トリフルオロ酢酸の２５％ジクロロメタン溶液（４．５０ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテルを加え撹拌し、３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩（１．１０ｇ、３９％）を淡黄色固体として得た。
　得られた固体の一部（およそ１５０ｍｇ）を逆相高速液体クロマトグラフィーにて再度精製し、３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。
実施例９２
　１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド
　３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下ピリジン（１００μＬ，１．２５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（３９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧した。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（３２ｍｇ、２５％）を乳白色固体として得た。
製造例２４
　メチル（３－（４－（３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－６－（Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）スルファモイル）－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル)ピペリジン－１－イル）－３－オキソプロピル)カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロピオン酸（７７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２７４μＬ、１．５７ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（８５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール－ジクロロメタン）にて精製してメチル（３－（４－（３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－６－（Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）スルファモイル）－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル）－３－オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、４８％）を乳白色固体として得た。
実施例９５
　３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１－（１－（３－（メチルアミノ）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド
　メチル（３－（４－（３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－６－（Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）スルファモイル）－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル）－３－オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸のおよそ２５％ジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去した後残渣を再度ジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製して３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１－（１－（３－（メチルアミノ）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（２２ｍｇ、２５％）を乳白色固体として得た。
製造例２５
　４－（２，２－ジメトキシエトキシ）－３－ホルミル安息香酸メチル
　３－ホルミル－４－ヒドロキシ安息香酸メチル（１．００ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液に，室温にて炭酸カリウム（３．０７ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－１，１－ジメトキシエタン（１．８６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃にて２４時間撹拌した。反応液に冷水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して４－（２，２－ジメトキシエトキシ）－３－ホルミル安息香酸メチル（６６８ｍｇ、５９％）を得た。
製造例２６
　２－ホルミルベンゾフラン－５－カルボン酸メチル
　４－（２，２－ジメトキシエトキシ）－３－ホルミル安息香酸メチル（６６８ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）および酢酸（５ｍＬ）の混合物を１２０℃に加熱し、同温にて１６時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去した後残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムにて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル－ヘプタン）にて精製して２－ホルミルベンゾフラン－５－カルボン酸メチル（６２８ｍｇ、９５％）を得た。
製造例２７
　２－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－５－カルボン酸メチル
　２－ホルミルベンゾフラン－５－カルボン酸メチル（６００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のメタノール（８．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（２１０ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して２－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－５－カルボン酸メチル（２２０ｍｇ、３６％）を得た。
製造例２８
　２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾフラン－５－カルボン酸メチル
　２－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－５－カルボン酸メチル（１６０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に，１Ｈ－イミダゾール（２１１ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（１７５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧濃縮して２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾフラン－５－カルボン酸メチル（１９６ｍｇ、７８％）を得た。
製造例２９
　（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾフラン－５－イル）メタノール
　２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾフラン－５－カルボン酸メチル（４７５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、－７８℃にて水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍトルエン溶液（７．０ｍＬ，６．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を徐々に室温まで昇温した後２時間撹拌した。反応液に氷冷水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾフラン－５－イル）メタノール（３０５ｍｇ、７０％）を得た。
製造例３０
　（（１－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾフラン－５－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　（（３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾフラン－５－イル）メタノール（９５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、室温にてトリフェニルホスフィン（１２７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（９５μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５℃にて２時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して（（１－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾフラン－５－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、５６％）を得た。
実施例６４
　１－（（２－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－５－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド
　（（１－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾフラン－５－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸の２５％ジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温にて３時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去した後ジクロロメタンに再度溶解させ，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製して１－（（２－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－５－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（１７ｍｇ、３３％）を乳白色固体として得た。
製造例３１
　（２－（（２－フルオロ－４－ホルミルフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　３，４－ジフルオロベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液に，臭化テトラブチルアンモニウム（５６７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８６ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）およびメチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７９５ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を室温にて加え、反応混合物を９０℃にて１０時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して（２－（（２－フルオロ－４－ホルミルフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５０ｍｇ、５９％）を得た。
製造例３２
　（２－（（２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　（２－（（２－フルオロ－４－ホルミルフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合溶液に，氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（２６１ｍｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え，反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応液に冷水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して（２－（（２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、８３％）を得た。
製造例３３
　（（１－（４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）－３－フルオロベンジル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　（（３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および（２－（（２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液に，トリフェニルホスフィン（２６５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソブチル（２９７μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を室温にて加え、反応混合物を４５℃にて２時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して（（１－（４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）－３－フルオロベンジル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５０ｍｇ）を黄色固体として得た。
実施例７７
　１－（３－フルオロ－４－（メチル（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）ベンジル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド
　（（１－（４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）－３－フルオロベンジル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸の２５％ジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温にて３時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去した後ジクロロメタンに再度溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製して１－（３－フルオロ－４－（メチル（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）ベンジル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（２８ｍｇ、１２％）を乳白色固体として得た。
実施例７８
　１－（３－フルオロ－４－（メチル（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）ベンジル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド
　１－（３－フルオロ－４－（メチル（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）ベンジル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）混合溶液におよそ３７％ホルマリン（１０６μＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温にてさらに１６時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣をジクロロメタンに再度溶解させ，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製して１－（３－フルオロ－４－（メチル（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）ベンジル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（２６ｍｇ、１３％）を得た。
製造例３４
　４－（（６－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）スルファモイル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　（（３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、室温にてトリフェニルホスフィン（３１８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２３７μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して４－（（６－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）スルファモイル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ）を黄色固体として得た。
実施例９７
　３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド
　４－（（６－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）スルファモイル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に，氷冷下トリフルオロ酢酸の２５％ジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温にて３時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣をジクロロメタンに再度溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製して３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（１４０ｍｇ、４０％）を得た。
　得られた化合物（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、氷冷下塩化水素の４Ｍジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温にて３０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えて撹拌し、固体を濾取して３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド塩酸塩（２５ｍｇ、７８％）を得た。
実施例９８
　３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－１－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド
　３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）混合溶液に３７％ホルマリン（１０６μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えて室温にて３０分撹拌した後，反応混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温にてさらに１６時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣をジクロロメタンに再度溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製して３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－１－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（１２ｍｇ、１３％）を乳白色固体として得た。
製造例３５
　１－（（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド
　３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）混合溶液に２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド（８４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えて室温にて３０分撹拌した後、反応混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温にてさらに１６時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣をジクロロメタンに再度溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して１－（（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（１００ｍｇ、４４％）を乳白色固体として得た。
実施例９９
　１－（（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド
　１－（（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（７６０μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製して１－（（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（１６ｍｇ、１９％）を乳白色固体として得た。
製造例３６
　Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２,４－ジオキソ－１,２,３,４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド
　３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホニルクロリド（９．５ｇ、２６．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン－ジクロロメタン（２００ｍＬ、１：１）混合溶液に、氷冷下ジイソプロピルアミン（２３．４５ｍＬ、１３１．６５ｍｍｏｌ）および１－アミノシクロプロパン－１－カルボニトリル塩酸塩（６．２４ｇ、５２．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加えジクロロメタンにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えて撹拌し、固体を濾取してＮ－（１－シアノシクロプロピル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（５．５０ｇ、５１％）を得た。
製造例３７
　（１－シアノシクロプロピル）（（３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（５．５０ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液に、氷冷下４－ジメチルアミノピリジン（０．１７ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１１．８ｍＬ、５４．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて６時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を１Ｍ塩酸および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣の固体にジエチルエーテルを加えて撹拌し、（１－シアノシクロプロピル）（（３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．２ｇ、６１％）を得た。
製造例３８
　（１－シアノシクロプロピル）（（１－（（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　（１－シアノシクロプロピル）（（３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および５－（クロロメチル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１１６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応液を氷冷水にて希釈し、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノール－ジクロロメタン）にて精製して、（１－シアノシクロプロピル）（（１－（（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、６３％）を乳白色固体として得た。
実施例１００
　Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－（（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド
　（１－シアノシクロプロピル）（（１－（（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、９．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮し、残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製して、Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－（（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（１３ｍｇ、８％）を乳白色固体として得た。
製造例３９
　１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド
　１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（４．０ｇ、４１．６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１７．２４ｇ、１２４．９６ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－２－メトキシエタン（６．９４ｇ、４９．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣にペンタンを加え撹拌し、固体を濾取して１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（３．９ｇ、６１％）を得た。
製造例４０
　（Ｅ）－１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドオキシム
　１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（５．５ｇ、３５．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．９０ｇ、７０．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて撹拌した。固体を濾取して（Ｅ）－１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドオキシム（５．５ｇ、９１％）を得た。
製造例４１
　（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミン塩酸塩
　（Ｅ）－１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドオキシム（４．５ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ）のメタノール－１Ｍ塩酸（１０：０．５；５０ｍＬ）混合溶液に、１０％パラジウム炭素（ｗ／ｗ、０．４５ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気化で１６時間撹拌した後、セライト濾過し、メタノールにて洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミン塩酸塩（２．６ｇ、５６％）を得た。
製造例４２
　２－アミノ－Ｎ－（（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）チオフェン－３－カルボキサミド
　２－アミノチオフェン－３－カルボン酸メチル（２．４６ｇ、１５．６５ｍｍｏｌ）および（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミン塩酸塩（１．５ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）溶液を氷冷し、トリメチルアルミニウム－２Ｍトルエン溶液（１９．５ｍＬ、３９．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を８０℃に加熱して１６時間撹拌した後、冷飽和塩化アンモニウム水溶液にて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えて攪拌し、固体を濾取して２－アミノ－Ｎ－（（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）チオフェン－３－カルボキサミド（１．０ｇ、４６％）を得た。
製造例４３
　３－（（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
　２－アミノ－Ｎ－（（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）チオフェン－３－カルボキサミド（１．０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．７４ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて攪拌し、固体を濾取して３－（（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（７００ｍｇ、６４％）を得た。
製造例４４
　３－（（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド
　クロロスルホン酸（１．１ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、３－（（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（７００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を７０℃に加熱して４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後氷冷水（１００ｍＬ）にゆっくりと加え、生じた固体を冷水にて洗浄し、減圧下乾燥して３－（（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホニルクロリド（５５０ｍｇ、６０％）を得た。
　得られたスルホニルクロリドのテトラヒドロフラン－ジクロロメタン（１：１、１０ｍＬ）混合溶液を氷冷し、ジイソプロピルエチルアミン（２．１３ｍＬ、１２．２３ｍｍｏｌ）および１－メチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩（２５５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣を水で希釈し、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えて撹拌し、固体を濾取して３－（（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（１３５ｍｇ、２３％）を得た。
製造例４５
　（（３－（（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　３－（（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（１３５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のピリジン（３．０ｍＬ）溶液を氷冷し、４－ジメチルアミノピリジン（４．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．３４ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃に加熱して６時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣を水で希釈し、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えて撹拌し、固体を濾取して（（３－（（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、７３％）を得た。
製造例４６
　（（１－（（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）メチル）－３－（（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　（（３－（（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（９２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および５－（クロロメチル）－２，４－ジメチルチアゾール（４３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を氷冷水にて希釈し、ジクロロメタンにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２％メタノール－ジクロロメタン）にて精製し、（（１－（（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）メチル）－３－（（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、８２％）を乳白色固体として得た。
実施例１０４
　１－（（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）メチル）－３－（（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（実施例１０４ａ）
　１－（（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）メチル）－３－（（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（実施例１０４ｂ）
　（（１－（（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）メチル）－３－（（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を氷冷し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。反応溶媒を減圧下留去し、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に再度溶解させて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮して１－（（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）メチル）－３－（（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（実施例１０４ａ：７５ｍｇ、７３％）を得た。
　１－（（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）メチル）－３－（（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を氷冷し、三臭化ホウ素（２５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（０．５ｍＬ）を加えた後，反応溶媒を減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に再度溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムにて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮し、残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製して１－（（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）メチル）－３－（（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（実施例１０４ｂ：１０ｍｇ、１４％）を乳白色固体として得た。
製造例４８
　２－アミノ－Ｎ－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）チオフェン－３－カルボキサミド
　２－アミノチオフェン－３－カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）および（６－クロロピリジン－３－イル）メタンアミン（２７２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を氷冷し、トリメチルアルミニウム－２Ｍトルエン溶液（３．９８ｍＬ、７．９５ｍｍｏｌ）を滴下し、１００℃に加熱して１６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製し、２－アミノ－Ｎ－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）チオフェン－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、４６％）を乳白色固体として得た。
製造例４９
　３－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
　２－アミノ－Ｎ－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）チオフェン－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（２６３ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応溶媒を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え撹拌した。固体を濾取して３－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１６０ｍｇ、７３％）を得た。
製造例５０
　３－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド
　クロロスルホン酸（０．１７ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、３－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１０２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を７０℃に加熱して４時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後氷冷水（１００ｍＬ）にゆっくりと加え、生じた固体を冷水にて洗浄し、減圧下乾燥した。得られた固体をテトラヒドロフラン－ジクロロメタン（１：１、１０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却してジイソプロピルアミン（０．３ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）および１－メチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩（５６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えて撹拌し、固体を濾取して３－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（７０ｍｇ、４７％）を得た。
製造例５１
　（（３－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　３－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（６００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のピリジン（５．０ｍＬ）溶液を氷冷し、４－ジメチルアミノピリジン（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に加熱して５時間撹拌した。反応溶媒を減圧下濃縮し、残渣に水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えて攪拌し、固体を濾取して（（３－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、６０％）を得た。
製造例５２
　（（３－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）－１－（（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　（（３－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および５－（クロロメチル）－２，４－ジメチルチアゾール（９２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加え、マイクロ波照射下９０℃に加熱して１時間撹拌した。反応混合物に氷冷水を加えジクロロメタンにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２－３％メタノール－ジクロロメタン）にて精製して（（３－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）－１－（（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、４８％）を得た。
実施例１０５
　３－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）－１－（（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド
　（（３－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）－１－（（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を氷冷し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応溶媒を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮し。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製して３－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）－１－（（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（２０ｍｇ、１５％）を得た。
製造例５３
　２－アミノ－Ｎ－（（４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）チオフェン－３－カルボキサミド
　２－アミノチオフェン－３－カルボン酸メチル（１．４ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）および（４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メタンアミン（１．５ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）溶液を氷冷し、トリメチルアルミニウム－２Ｍトルエン溶液（２２．２５ｍＬ、４４．５５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を１００℃に加熱して１６時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製し、２－アミノ－Ｎ－（（４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）チオフェン－３－カルボキサミド（１．４ｇ、５３％）を乳白色固体として得た。
製造例５４
　３－（（４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
　２－アミノ－Ｎ－（（４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）チオフェン－３－カルボキサミド（１．０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．６６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、８０℃にて１６時間撹拌した。反応溶媒を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え撹拌し、固体を濾取して３－（（４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．０ｇ、９２％）を得た。
製造例５５
　Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－３－（（４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド
　クロロスルホン酸（１．０５ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し，３－（（４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン３３（７００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を７０℃に加熱し４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）にゆっくりと加え、生じた固体を冷水にて洗浄し、減圧下乾燥した。得られた固体をテトラヒドロフラン－ジクロロメタン混合溶媒（１：１、１０ｍＬ）に溶解して０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（２．７５ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）および１－メチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩（４７２ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応溶媒を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えて撹拌し、固体を濾取してＮ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－３－（（４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（４５０ｍｇ、４５％）を得た。
製造例５６
　（（２，４－ジオキソ－３－（（４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－３－（（４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のピリジン（２．０ｍＬ）溶液を氷冷し、４－ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．２２ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、９０℃にて５時間撹拌した。反応溶媒を減圧下濃縮し、残渣に水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えて撹拌し、固体を濾取して（（２，４－ジオキソ－３－（（４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、３８％）を得た。
製造例５７
　（（１－（（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－３－（（４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　（（２，４－ジオキソ－３－（（４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および５－（クロロメチル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（３２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物に氷冷水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２－３％メタノール－ジクロロメタン）にて精製して（（１－（（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－３－（（４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、４６％）を乳白色固体として得た。
実施例１０６
　１－（（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－３－（（４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド
　（（１－（（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－３－（（４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を氷冷し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え室温にて１時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣をジクロロメタンに再度溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮し、残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製して１－（（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－３－（（４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（５７ｍｇ、２２％）を得た。
製造例５８
　３－イソプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル
　３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（１．０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．５２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．４５ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物に氷冷水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して３－イソプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（６３０ｍｇ、５７％）を乳白色固体として得た。
製造例５９
　（３－イソプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール
　３－イソプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（６３０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化リチウムアルミニウム－２Ｍテトラヒドロフラン溶液（４．８ｍＬ、９．６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１５％水酸化ナトリウム水溶液（～５ｍＬ）および氷冷水（５０ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタンにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製し、（３－イソプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（４００ｍｇ、８０％）を乳白色固体として得た。
製造例６０
　（（１－（（３－イソプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－３－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　（１－メチルシクロプロピル）（（３－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を氷冷し、（３－イソプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（７２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエチル（０．１１ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物に氷冷水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％メタノール－ジクロロメタン）にて精製し、（（１－（（３－イソプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－３－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、５９％）を乳白色固体として得た。
実施例１０７
　１－（（３－イソプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－３－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド
　（（１－（（３－イソプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－３－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を氷冷し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え，室温にて１時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣をジクロロメタンに再度溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮し、残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製して１－（（３－イソプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－３－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（４０ｍｇ、３１％）を得た。
製造例６１
　ヨウ化（ヨウ化メトキシ）メタン
　１，３，５－トリオキサン（３０ｇ、３３３．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化トリメチルシリルの混合物を５０℃にて１６時間加熱した。反応混合物を減圧化１２０℃から１５０℃にて蒸留精製し、ヨウ化（ヨウ化メトキシ）メタン（４０．０ｇ、４０％）を得た。
製造例６２
　（オキソビス（メチレン））ビス（トリブチルスズ）
　水素化トリブチルスズ（７３．７ｇ、２５２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド－２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（１５．０ｍＬ、１５．０６ｍｍｏｌ）を加え、－３０℃にて３０分撹拌した。反応混合物を再度－７８℃に冷却し、ヨウ化（ヨウ化メトキシ）メタン（３０．０ｇ、１０１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を同温にて２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン）にて精製し、（オキソビス（メチレン））ビス（トリブチルスズ）（３．４ｇ、５．５％）を無色油状物として得た。
製造例６３
　５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル
　５，６－ジクロロニコチン酸メチル（１．５ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）および（オキソビス（メチレン））ビス（トリブチルスズ）（４．５４ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、ＸＰｈｏｓ（０．８７ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．６７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃にて１６時間撹拌した。反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製し、５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル４７（０．９ｇ、６９％）を乳白色個体として得た。
製造例６４
　（５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノール
　５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（０．９ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を－３０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム－１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（１５．０ｍＬ、１５．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール－ジクロロメタン）にて精製し、（５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノール（０．２３ｇ、３０％）を得た。
製造例６５
　（（１－（（５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　（（３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を氷冷し、（５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノール（９１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１５４μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１９６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３％メタノール－ジクロロメタン）にて精製し、（（１－（（５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、６８％）を得た。
実施例１０８
　１－（（５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド
　（（１－（（５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を氷冷し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応溶媒を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に再度溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、１－（（５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（４０ｍｇ、３６％）を乳白色固体として得た。
製造例６６
　５，６－ジクロロピコリン酸メチル
　５，６－ジクロロピコリン酸（２．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を氷冷し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）および塩化オキザリル（２．６８ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）滴下し、反応混合物を室温にて３０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶解させ０℃に冷却し、メタノール（２５ｍＬ）を加えて室温にて３０分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮して５，６－ジクロロピコリン酸メチル（２．１ｇ、９７％）を得た。
製造例６７
　５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸メチル
　５，６－ジクロロピコリン酸メチル（１．５ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）および（オキソビス（メチレン））ビス（トリブチルスズ）（４．５４ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、ＸＰｈｏｓ（０．８７ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．６７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃にて１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して、５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸メチル（０．９５ｇ、７２％）を乳白色固体として得た。
製造例６８
　（５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）メタノール
　５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸メチル（０．８５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を－３０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム－１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（１４．０ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％メタノール－ジクロロメタン）にて精製し、（５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）メタノール（０．４ｇ、５５％）を得た。
製造例６９
　４，５－ジクロロ－２－フルオロ安息香酸メチル
　４，５－ジクロロ－２－フルオロ安息香酸（２．０ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を氷冷し、触媒量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよび塩化オキザリル（２．４６ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温にて３０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却した後メタノール（２５ｍＬ）を加えて室温にて３０分撹拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮して４，５－ジクロロ－２－フルオロ安息香酸メチル（２．０ｇ、９４％）を乳白色固体として得た。
製造例７０
　６－フルオロ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－カルボン酸メチル
　４，５－ジクロロ－２－フルオロ安息香酸メチル（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）および（オキソビス（メチレン））ビス（トリブチルスズ）（１．４ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ＸＰｈｏｓ（６４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて１６時間加熱した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して６－フルオロ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－カルボン酸メチル（２１０ｍｇ、４７％）を乳白色固体として得た。
製造例７１
　（６－フルオロ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）メタノール
　６－フルオロ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－カルボン酸メチル（２８０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を－３０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム－１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１．５時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％メタノール－ジクロロメタン）にて精製して（６－フルオロ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）メタノール（１００ｍｇ、４１％）を得た。
製造例７２
　４，５－ジクロロ－２－メトキシ安息香酸メチル
　４，５－ジクロロ－２－メトキシ安息香酸（５．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を氷冷し、炭酸カリウム（９．３８ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（４．８２ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて３０分撹拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して４，５－ジクロロ－２－メトキシ安息香酸メチル（５．０ｇ、９３％）を乳白色固体として得た。
製造例７３
　６－メトキシ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－カルボン酸メチル
　４，５－ジクロロ－２－メトキシ安息香酸メチル（２．０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）および（オキソビス（メチレン））ビス（トリブチルスズ）（５．３１ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）溶液に、ＸＰｈｏｓ（１．０１ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて１６時間加熱した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール－ジクロロメタン）にて精製して６－メトキシ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－カルボン酸メチル（１．０ｇ、５６％）を乳白色固体として得た。
製造例７４
　（６－メトキシ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）メタノール
　６－メトキシ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を－３０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム－１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（１２ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を０℃にて冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール－ジクロロメタン）にて精製して（６－メトキシ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）メタノール（１８０ｍｇ、３４％）を得た。
製造例７５
　１－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エタン－１－オール
　ジプロパルギルエーテル（１．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）および３－ブチン－２－オール（３．７２ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）の混合物に塩化ルテニウム水和物（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃にて８時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して１－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）エタン－１－オール（４００ｍｇ、２３％）を得た。
製造例７６
　（６－メチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）メタノール
　ジプロパルギルエーテル（５００ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）および２－ブチン－１－オール（１．８６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の混合物に塩化ルテニウム水和物（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃にて８時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して（６－メチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）メタノール（１２０ｍｇ、１４％）を得た。
製造例７７
　（４－メチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）メタノールおよび（７－メチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）メタノール
　１－（２－プロピン－１－イルオキシ）－２－ブチン（１．０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）および２－ブチン－１－オール（２．５９ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の混合物にウィルキンソン触媒（１７２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃にて８時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して（４－メチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）メタノールおよび（７－メチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）メタノールの混合物（３５０ｍｇ、２３％）を得た。
製造例７８
　３－ヨード－４－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）安息香酸メチル
　４－アミノ－３－ヨード安息香酸メチル（５．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を氷冷し、無水トリフルオロ酢酸（５．０２ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮して３－ヨード－４－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）安息香酸メチル（６．０ｇ、８９％）を得た。
製造例７９
　２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸メチル
　３－ヨード－４－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）安息香酸メチル（２．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、２－（２－プロピン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（９３９ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．８４ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１８０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて５時間加熱した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸メチル（１．２ｇ、６０％）を得た。
製造例８０
　２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－１，５－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル
　２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸メチル（１．２ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を氷冷し、トリエチルアミン（１．２ｍＬ，８．３ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．２１ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－１，５－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル（１．５ｇ、９２％）を褐色固体として得た。
製造例８１
　５－（ヒドロキシメチル）－２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－１，５－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル（１．５ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（１６．７ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して５－（ヒドロキシメチル）－２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３ｇ、９３％）を褐色固体として得た。
製造例８２
　７－ブロモ－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
　７－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１．０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を氷冷し、水素化ナトリウム（６０％油性、１９５ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３０３μＬ、４．８７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、０℃にて２時間撹拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣にペンタンを加え、固体を濾取して７－ブロモ－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（９００ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。
製造例８３
　２－メチル－７－ビニル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
　７－ブロモ－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（９００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、トリブチル（ビニル）スズ（２．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて６時間撹拌した。反応混合物をセライトにてろ過し、酢酸エチルにて洗浄した。ろ液を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル－ヘプタン）にて精製して２－メチル－７－ビニル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（６５０ｍｇ、９２％）を得た。
製造例８４
　２－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－カルバルデヒド
　２－メチル－７－ビニル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（６５０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン－水（１：１、１０ｍＬ）混合溶液を氷冷し、四酸化オスミウム（８６．８μＬ、０．３５ｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。反応混合物に過ヨウ素酸ナトリウム（１．６３ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液を加えた後、反応混合物を室温にて１５分撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル－ヘプタン）にて精製し、２－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－カルバルデヒド（３００ｍｇ、４６％）を得た。
製造例８５
　７－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
　２－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のメタノール－テトラヒドロフラン（５：１、１２ｍＬ）混合溶液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル－ヘプタン）にて精製し、７－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、４９％）を得た。
製造例８６
　３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル
　硝酸銀（１５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の水溶液（５．０ｍＬ）に１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ビス(テトラフルオロボラート)（２．０８ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）および３－（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて１６時間加熱した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（１１０ｍｇ、２６％）を得た。
製造例８７
　３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸
　３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン－水（３：１、８ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム水和物（２９１ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。水層に２Ｍ塩酸を加えて酸性とした後酢酸エチルにて抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮して３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（３００ｍｇ、６６％）を得た。
製造例８８
　（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール
　３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（３００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を氷冷し、ボラン－１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（４．６ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮して（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（１５０ｍｇ、５６％）を得た。
製造例８９
　２－（オキセタン－３－イリデン）酢酸エチル
　オキセタン－３－オン（２．０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液を氷冷し、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（２９ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して２－（オキセタン－３－イリデン）酢酸エチル（３．５ｇ、８８％）を得た。
製造例９０
　２－（３－メチルオキセタン－３－イル）酢酸エチル
　２－（オキセタン－３－イリデン）酢酸エチル（３．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（４１０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（３．４４ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応混合物を－１５℃に冷却し、塩化メチルマグネシウム３．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（２８．１３ｍＬ、８４．４ｍｍｏｌ）を加えた後室温にて１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して２－（３－メチルオキセタン－３－イル）酢酸エチル（１．０ｇ、３０％）を得た。
製造例９１
　２－（３－メチルオキセタン－３－イル）エタン－１－オール
　２－（３－メチルオキセタン－３－イル）酢酸エチル（２００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化リチウムアルミニウム－１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（１．２６ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮して２－（３－メチルオキセタン－３－イル）エタン－１－オール（８０ｍｇ、５４％）を得た。
製造例９２
　３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－フルオロベンズアルデヒド
　４－フルオロ－３－ヒドロキシベンズアルデヒド（３００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラノール（６００ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液を氷冷し、トリフェニルホスフィン（８４２ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（６４９ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンに抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－フルオロベンズアルデヒド（６００ｍｇ、９５％）を乳白色固体として得た。
製造例９３
　（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）メタノール
　３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－フルオロベンズアルデヒド（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のメタノール－テトラヒドロフラン（３：２、１０．０ｍＬ）混合溶液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム（１２７ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に氷冷水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）メタノール（１７０ｍｇ、３４％）を乳白色固体として得た。
製造例９４
　３，５－ジフルオロ－４－メトキシベンズアルデヒド
　３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６５６ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．３ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して３，５－ジフルオロ－４－メトキシベンズアルデヒド（３００ｍｇ、５５％）を乳白色固体として得た。
製造例９５
　（３，５－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）メタノール
　３，５－ジフルオロ－４－メトキシベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（５．００ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた後室温にて２時間撹拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して（３，５－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）メタノール（８０ｍｇ、７９％）を乳白色固体として得た。
製造例９６
　２，４－ジフルオロ－５－（メチルアミノ）安息香酸メチル
　５－アミノ－２，４－ジフルオロ安息香酸メチル（１．０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０．０ｍＬ）溶液に、メチルボロン酸（４８０ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．０８ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）および酢酸銅（１．１６ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して２，４－ジフルオロ－５－（メチルアミノ）安息香酸メチル（１５０ｍｇ、１４％）を得た。
製造例９７
　（２，４－ジフルオロ－５－（メチルアミノ）フェニル）メタノール
　２，４－ジフルオロ－５－（メチルアミノ）安息香酸メチル（１５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム（５６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノール－ジクロロメタン）にて精製して（２，４－ジフルオロ－５－（メチルアミノ）フェニル）メタノール（７５ｍｇ、５８％）を乳白色固体として得た。
製造例９８
　３，５－ジフルオロ－４－（メチルアミノ）安息香酸メチル
　３，４，５－トリフルオロ安息香酸メチル（１．０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）溶液を氷冷し、炭酸セシウム（４．２８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（７１０ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して３，５－ジフルオロ－４－（メチルアミノ）安息香酸メチル（６５０ｍｇ、６１％）を乳白色固体として得た。
製造例９９
　（３，５－ジフルオロ－４－（メチルアミノ）フェニル）メタノール
　３，５－ジフルオロ－４－（メチルアミノ）安息香酸メチル（１２０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル－ヘプタン）にて精製して（３，５－ジフルオロ－４－（メチルアミノ）フェニル）メタノール（８０ｍｇ、７７％）を乳白色固体として得た。
製造例１００
　２－フルオロ－５－ホルミル安息香酸メチル
　３－ブロモ－４－フルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）混合溶液を氷冷し、トリエチルアミン（１２．１ｍＬ、８６．２ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．３６ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（２７６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、８０Ｐｓｉ一酸化炭素雰囲気下８０℃にて１６時間加熱した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えて撹拌し、固体を濾取して２－フルオロ－５－ホルミル安息香酸メチル（２．７ｇ、６０％）を乳白色固体として得た。
製造例１０１
　２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル
　２－フルオロ－５－ホルミル安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて１時間撹拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル－ヘプタン）にて精製して２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（６０ｍｇ、７７％）を乳白色固体として得た。
製造例１０２
　４－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液を氷冷し、トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）および塩化シクロプロパンカルボニル（１．０１ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮して４－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、６８％）を得た。
製造例１０３
　１－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン
　４－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、塩化水素－４Ｍジオキサン溶液（５．０ｍＬ）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮して１－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン（５００ｍｇ、８３％）を得た。
製造例１０４
　３－（４－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンズアルデヒド
　２－フルオロ－５－ホルミル安息香酸（１．５ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を氷冷し、ジイソプロピルエチルアミン（４．６７ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４．２６ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．６ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ）および１－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン（１．７ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して３－（４－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンズアルデヒド（１．２ｇ、４４％）を得た。
製造例１０５
　（４－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン－１－イル）（２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）フェニル）メタノン
　３－（４－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンズアルデヒド（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム（８８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に氷冷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して（４－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン－１－イル）（２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）フェニル）メタノン（３５０ｍｇ、６９％）を得た。
製造例１０６
　６－（４－フルオロフェノキシ）ニコチンアルデヒド
　６－クロロニコチンアルデヒド（２．０ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を氷冷し、４－フルオロフェノール（１．５８ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３．８、４２．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（１．９ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃にて１時間加熱した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して６－（４－フルオロフェノキシ）ニコチンアルデヒド（２．６ｇ、８４％）を得た。
製造例１０７
　（６－（４－フルオロフェノキシ）ピリジン－３－イル）メタノール
　６－（４－フルオロフェノキシ）ニコチンアルデヒド（２３０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６％メタノール－ジクロロメタン）にて精製して（６－（４－フルオロフェノキシ）ピリジン－３－イル）メタノール（１３０ｍｇ、５６％）を得た。
製造例１０８
　５－ビニルインドリン－２－オン
　５－ブロモインドリン－２－オン（２．０ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）およびトリブチル（ビニル）スズ（５．９８ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．１７ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃にて１６時間加熱した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４５％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して５－ビニルインドリン－２－オン（０．９ｇ、６９％）を乳白色固体として得た。
製造例１０９
　５－（ヒドロキシメチル）インドリン－２－オン
　５－ビニルインドリン－２－オン（２５０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を－３０℃に冷却し、オゾンガスを５分間注入した後、室温にて３０分撹拌した。反応混合物にメタノール（３．０ｍＬ）を加えたのち水素化ホウ素ナトリウム（１１９ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して５－（ヒドロキシメチル）インドリン－２－オン（１６０ｍｇ、６２％）を乳白色固体として得た。
製造例１１０
　５－（クロロメチル）インドリン－２－オン
　５－（ヒドロキシメチル）インドリン－２－オン（１６０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液を氷冷し、塩化チオニル（０．１１ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にペンタンを加えて撹拌して５－（クロロメチル）インドリン－２－オン（１６０ｍｇ）を得た。
製造例１１１
　（（３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（（２－オキソインドリン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　（（３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および５－（クロロメチル）インドリン－２－オン（７３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて１時間撹拌した。反応混合物に氷冷水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール－ジクロロメタン）にて精製して（（３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（（２－オキソインドリン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、８５％）を乳白色固体として得た。
実施例１３０
　３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１－（（２－オキソインドリン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド
　（（３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１－（（２－オキソインドリン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を氷冷し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）に再度溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮し、残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製して３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１－（（２－オキソインドリン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（２８ｍｇ、３０％）を乳白色固体として得た。
製造例１１２
　６－ビニルインドリン－２－オン
　６－ブロモインドリン－２－オン（１．０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）トリブチル（ビニル）スズ（２．９９ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、リチウムクロリド（６００ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃にて６時間加熱した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４５％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して６－ビニルインドリン－２－オン（０．５ｇ、６６％）を得た。
製造例１１３
　６－（ヒドロキシメチル）インドリン－２－オン
　６－ビニルインドリン－２－オン（５００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を－３０℃に冷却し、オゾンガスを５分間注入して３０分撹拌した。反応混合物にメタノール（５．０ｍＬ）を加えた後水素化ホウ素ナトリウム（２３８ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して６－（ヒドロキシメチル）インドリン－２－オン（２５０ｍｇ、４８％）を得た。
製造例１１４
　６－（クロロメチル）インドリン－２－オン
　６－（ヒドロキシメチル）インドリン－２－オン（２５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液を氷冷し、塩化チオニル（０．１７ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にペンタンを加えて撹拌し、固体を濾取して６－（クロロメチル）インドリン－２－オン（２５０ｍｇ）を得た。
製造例１１５
　（（１－（４－フルオロフェニル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　（（３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および（４－フルオロフェニル）ボロン酸（２１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２５ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．４ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（２７１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を０．１Ｍ塩酸、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル－ヘキサン）にて精製して（（１－（４－フルオロフェニル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、６７％）を乳白色固体として得た。
実施例１３６
　１－（４－フルオロフェニル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド
　（（１－（４－フルオロフェニル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル）（１－メチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を氷冷し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に再度溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下濃縮した。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製して１－（４－フルオロフェニル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミド（１８０ｍｇ、５４％）を乳白色固体として得た。
　上記に示した製造例または実施例の製造方法と同様にして、表２～表２８に示す化合物を製造した。各化合物の物理化学的データを表２～表７および表２９～表４３に示す。
　表中、以下の略号を用いた。
　ＰＥｘ：製造例番号
　Ｅｘ：実施例番号
　Ｓｙｎ：同様の方法で製造した実施例番号
　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ：化学構造
　Ｄａｔａ：物理化学的データ
　ＮＭＲ：ＤＭＳＯ－ｄ６中の１Ｈ－ＮＭＲにおけるシグナルのδ値（ｐｐｍ）
　ＥＳＩ＋／ＥＳＩ－：液体クロマトグラフィー質量分析（イオン化法：ＥＳＩ）におけるｍ／ｚ値（それぞれ［Ｍ＋Ｈ］＋／［Ｍ－Ｈ］－で表した。）
　化学構造式中、以下の略号を用いた。
　Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
　ＣＮ：シアノ
　ＴＢＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
　化学構造式の近傍に「ＨＣｌ」と記載された化合物は、その化合物が塩酸塩として単離されたことを示す。
　化学構造式中に「＊」が付された化合物は、その化合物が表記された構造の立体配置を有する異性体であることを示す。
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　本発明のテトラヒドロチエノピリミジンスルホンアミド化合物またはその塩は、ＰＡＲＧ阻害剤として有用であり、医薬組成物、例えば、がん治療用医薬組成物、抗がん剤の効果増強用医薬組成物、および／または放射線治療効果増強用医薬組成物の有効成分として使用できる。

Claims (15)

  1. 　式（Ｉ）の化合物またはその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    Ｌ１は、Ｃ１－４アルキレンであり；
    Ｌ２は、単結合、Ｃ１－４アルキレン、Ｃ２－４アルケニレン、Ｃ２－４アルキニレン、またはＣ１－４アルキレン－Ｏ－であり；
    Ｒ１は、置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基、または置換基を有していてもよい非芳香族ヘテロ環基であり；
    Ｒ２は、－Ｈ、アミノ、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい非芳香族ヘテロ環基、または置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基であり；
    Ｒ３は、Ｃ１－４アルキル、およびシアノからなる群より選択される一つ以上の基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル、またはＣ１－４アルキルである。）
  2. 　Ｒ１が置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基であり、
    　Ｒ３がＣ１－４アルキルで置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル、またはＣ１－４アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. 　Ｒ３が１－メチルシクロプロピルである、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
  4. 　Ｌ１がメチレンである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  5. 　Ｌ２がメチレンである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  6. 　Ｒ１が１－メチルピラゾール－４－イルまたは２－メチルチアゾール－５－イルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  7. 　Ｒ１が１－メチルピラゾール－４－イルである、請求項６に記載の化合物またはその塩。
  8. 　Ｒ２が置換基を有していてもよい非芳香族ヘテロ環基または置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環基である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  9. 　１－（（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミドまたはその塩、
    　１－（（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミドまたはその塩、
    　１，３－ビス（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミドまたはその塩、
    　１－（（１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミドまたはその塩、
    　１－（（イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミドまたはその塩、
    　１－（（２－（メトキシメチル）ベンゾフラン－５－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミドまたはその塩、あるいは、
    　１－（（２－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－５－イル）メチル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－スルホンアミドまたはその塩。
  10. 　請求項１または９に記載の化合物またはその塩、および製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
  11. 　がん治療用医薬組成物、抗がん剤の効果増強用医薬組成物、または放射線治療効果増強用医薬組成物である、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 　がん治療用医薬組成物、抗がん剤の効果増強用医薬組成物、または放射線治療効果増強用医薬組成物の製造のための、請求項１または９に記載の化合物またはその塩の使用。
  13. 　がん治療、抗がん剤の効果増強、または放射線治療効果増強のための、請求項１または９に記載の化合物またはその塩の使用。
  14. 　がん治療、抗がん剤の効果増強、または放射線治療効果増強のための、請求項１または９に記載の化合物またはその塩。
  15. 　請求項１または９に記載の化合物またはその塩の有効量を対象に投与することからなる、がん治療方法、抗がん剤の効果増強方法、または放射線治療効果増強方法。
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