CN116583286A - 四氢噻吩并嘧啶磺酰胺化合物 - Google Patents

四氢噻吩并嘧啶磺酰胺化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供作为癌症治疗用药物组合物、抗癌剂效果增强用药物组合物和/或放射线治疗效果增强用药物组合物的有效成分有用的、具有PARG抑制作用的四氢噻吩并嘧啶磺酰胺化合物。本发明的四氢噻吩并嘧啶磺酰胺化合物为式(I)的化合物或其盐。(式中，L1为亚甲基等，L2为亚甲基等，R1为可具有取代基的芳香族杂环基等，R2为可具有取代基的非芳香族杂环基或可具有取代基的芳香族杂环基等，R3为1‑甲基环丙基等)。

Description

四氢噻吩并嘧啶磺酰胺化合物
技术领域
本发明涉及作为药物组合物、例如癌症治疗用药物组合物、抗癌剂效果增强用药物组合物的有效成分有用的四氢噻吩并嘧啶磺酰胺化合物。
背景技术
细胞的DNA修复机制有助于基因稳定化及抑制肿瘤形成。癌细胞中经常会观察到负责DNA修复的抑癌基因、例如BRCA1、ATM、CHK2等的突变。例如，由于氧化应激而发生DNA的单链切断时，聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)促进聚ADP核糖基化反应(PARylation)，募集XRCC1等DNA修复蛋白。
已知PARP抑制剂在DNA修复机制具有突变的癌细胞中通过抑制PARylation而诱导细胞凋亡、显示出抗癌作用，近年来，在临床上还确认了作为抗癌剂及抗癌剂效果增强剂的有效性。
另一方面，作为特异性分解聚(ADP核糖)的酶的聚(ADP核糖)糖水解酶(PARG)通过与PARP联动地起作用，从而承担了DNA修复机制的一部分。另外，PARG抑制剂也被期待作为抗癌剂、抗癌剂效果增强剂来利用(专利文献1、专利文献2)。
另外，作为具有乙酰CoA羧化酶(ACC)抑制作用的化合物，已知有几种四氢噻吩并嘧啶化合物(专利文献3、专利文献4、专利文献5)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2018/237296号
专利文献2：国际公开第2016/092326号
专利文献3：国际公开第2017/075056号
专利文献4：国际公开第2017/147161号
专利文献5：国际公开第2018/171698号
发明内容
发明所要解决的问题
本发明提供作为癌症治疗用药物组合物、抗癌剂效果增强用药物组合物和/或放射线治疗效果增强用药物组合物的有效成分有用的、具有PARG抑制作用的四氢噻吩并嘧啶磺酰胺化合物。
用于解决问题的方法
本发明包括下述方式。
[1]式(I)的化合物或其盐。
(式中，
L1为C1-4亚烷基；
L2为单键、C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基或C1-4亚烷基-O-；
R1为可具有取代基的芳香族杂环基或可具有取代基的非芳香族杂环基；
R2为-H、氨基、可具有取代基的C3-6环烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的非芳香族杂环基或可具有取代基的芳香族杂环基；
R3为可被选自由C1-4烷基以及氰基组成的组中的一个以上基团取代的C3-6环烷基、或者C1-4烷基。)
[2]根据[1]所述的化合物或其盐，其中，R1为可具有取代基的芳香族杂环基，R3为可被C1-4烷基取代的C3-6环烷基、或者C1-4烷基。
[3]根据[1]或[2]所述的化合物或其盐，其中，R3为1-甲基环丙基。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的化合物或其盐，其中，L1为亚甲基。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的化合物或其盐，其中，L2为亚甲基。
[6]根据[1]～[5]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R1为1-甲基吡唑-4-基或2-甲基噻唑-5-基。
[7]根据[6]所述的化合物或其盐，其中，R1为1-甲基吡唑-4-基。
[8]根据[1]～[7]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R2为可具有取代基的非芳香族杂环基或可具有取代基的芳香族杂环基。
[9]1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺或其盐、
1-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺或其盐、
1,3-双((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺或其盐、
1-((1H-吲唑-6-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺或其盐、
1-((咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺或其盐、
1-((2-(甲氧基甲基)苯并呋喃-5-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺或其盐、或者
1-((2-(羟甲基)苯并呋喃-5-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺或其盐。
[10]一种药物组合物，其含有[1]或[9]所述的化合物或其盐以及制药学上可接受的赋形剂。
[11]根据[10]所述的药物组合物，其为癌症治疗用药物组合物、抗癌剂效果增强用药物组合物或放射线治疗效果增强用药物组合物。
[12][1]或[9]所述的化合物或其盐的用于制造癌症治疗用药物组合物、抗癌剂效果增强用药物组合物或放射线治疗效果增强用药物组合物的应用。
[13][1]或[9]所述的化合物或其盐的用于治疗癌症、增强抗癌剂效果或增强放射线治疗效果的应用。
[14]根据[1]或[9]所述的化合物或其盐，其用于治疗癌症、增强抗癌剂效果或增强放射线治疗效果。
[15]一种癌症治疗方法、抗癌剂效果增强方法或放射线治疗效果增强方法，其包括向对象给予有效量的[1]或[9]所述的化合物或其盐的步骤。
“对象”是指需要该治疗或效果增强的人或其它动物，作为一个方式，为需要该治疗或效果增强的人。
只要没有特别记载，本说明书中的某个化学式中的符号也被用于其它化学式时，同一符号表示同一含义。
发明效果
本发明的四氢噻吩并嘧啶磺酰胺化合物或其盐(有时也简称为“本发明的四氢噻吩并嘧啶磺酰胺化合物”或“式(I)的化合物”)具有PARG抑制作用，可以作为癌症治疗用药物组合物、抗癌剂效果增强用药物组合物和/或放射线治疗效果增强用药物组合物的有效成分使用。
具体实施方式
本说明书中，“可具有取代基”是指未取代或具有1个以上取代基。具有取代基时，只要化学结构上可接受，则也可以具有两个以上取代基。具有两个以上取代基时，各个取代基可以相同，也可以彼此不同。
本说明书中，“烷基”包括直链状的烷基及支链状的烷基。作为C1-4烷基，可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。作为一个方式，为甲基或乙基，作为另一方式，为甲基。
本说明书中，“环烷基”为单环或多环的环烷基。作为C3-6环烷基，可列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基。
本说明书中，“芳基”为C6-14的芳香族烃环。作为一个方式，为苯基或萘基，作为另一方式，为苯基。
本说明书中，“非芳香族杂环基”为具有选自由氮、氧及硫组成的组中的1～4个相同或不同的杂原子的环元数为5～10的单环或二环的非芳香族杂环的1价基团。构成非芳香族杂环的一部分键可以为不饱和键。二环的非芳香族杂环基的一部分可以具有芳香性。可列举例如：环元数为5～6的单环的非芳香族杂环与苯环、吡咯环、呋喃环、噻吩环、吡唑环、咪唑环、唑环、噻唑环或吡啶环缩合的形态；至少一部分不饱和的烃环与吡咯环、呋喃环、噻吩环、吡唑环、咪唑环、/>唑环、噻唑环或吡啶环缩合的形态。作为非芳香族杂环基，可列举例如氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、二氢吡啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、二氢噻喃基、哌嗪基、二氢吡嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基、四氢苯并/>唑基、四氢苯并噻唑基、四氢苯并咪唑基、二氢呋喃并吡啶基、二氢吡唑并吗啉基、吡啶并二/>唑基、二氢氮杂苯并呋喃、二氢氮杂异苯并呋喃、二氢氮杂吲哚。
本说明书中，“环状氨基”为在非芳香族杂环的形成环结构的氮原子上具有连接键的非芳香族杂环基。作为环状氨基，可列举例如氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基。
本说明书中，“芳香族杂环基”为具有选自由氮、氧及硫组成的组中的1～4个相同或不同的杂原子的环元数为5～10的单环或二环的芳香族杂环的1价基团。作为芳香族杂环基，可列举例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并/>唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基。
本说明书中，“亚烷基”包括直链状的亚烷基及支链状的亚烷基。作为C1-4亚烷基，可列举例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、甲基亚甲基，作为一个方式，为亚甲基或亚乙基，作为另一方式，为亚甲基。
本说明书中，“亚烯基”包括直链状的亚烯基及支链状的亚烯基。作为C2-4亚烯基，可列举例如乙烯-1,2-二基、丙烯-1,3-二基、丁-2-烯-1,4-二基。
本说明书中，“亚炔基”包括直链状的亚炔基及支链状的亚炔基。作为C2-4亚炔基，可列举例如乙炔-1,2-二基、丙炔-1,3-二基、丁-2-炔-1,4-二基。
本说明书中，“氨基”除了包括-NH2以外，还包括-NH2的一个或两个氢被C1-4烷基或C3-6环烷基取代而成的基团。另外，与-NH2的氢进行了取代的C1-4烷基可以被-OH、-O-(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)取代。
本说明书中，“卤素”为氟、氯、溴及碘，作为一个方式，为氟及氯，作为另一方式，为氟，作为又一方式，为氯。
式(I)中，L1为C1-4亚烷基；作为一个方式，为亚甲基或亚乙基；作为另一方式，为亚甲基。
式(I)中，L2为单键、C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基或C1-4亚烷基-O-；作为一个方式，为单键或C1-4亚烷基；作为另一方式，为亚甲基或亚乙基；作为又一方式，为亚甲基。
式(I)中，R1为可具有取代基的芳香族杂环基或可具有取代基的非芳香族杂环基；作为一个方式，为可具有取代基的芳香族杂环基；作为另一方式，为可具有取代基的单环的5元环的芳香族杂环基；作为又一方式，为可具有取代基的单环的5元环的含氮芳香族杂环基；作为又一方式，为被C1-4烷基取代的单环的5元环的含氮芳香族杂环基；作为又一方式，为被甲基取代的单环的5元环的含氮芳香族杂环基；作为又一方式，为1-甲基吡唑-4-基或2-甲基噻唑-5-基；作为又一方式，为1-甲基吡唑-4-基；作为又一方式，为2-甲基噻唑-5-基。
作为R1中的芳香族杂环基及非芳香族杂环基中可接受的取代基，可列举C1-4烷基或卤素，作为一个方式，为C1-4烷基，作为另一方式，为甲基。R1中的芳香族杂环基及非芳香族杂环基可具有1～3个C1-4烷基或卤素作为取代基。R1中的芳香族杂环基或非芳香族杂环基具有两个以上C1-4烷基或卤素作为取代基时，各自可以相同也可以不同。作为R1中的芳香族杂环基及非芳香族杂环基中可接受的取代基的C1-4烷基可以被选自由-OH、-O-(C1-4烷基)及卤素组成的组中的1或2个基团进一步取代。
式(I)中，R2为-H、氨基、可具有取代基的C3-6环烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的非芳香族杂环基或可具有取代基的芳香族杂环基；作为一个方式，为可具有取代基的芳基、可具有取代基的非芳香族杂环基或可具有取代基的芳香族杂环基；作为另一方式，为可具有取代基的非芳香族杂环基或可具有取代基的芳香族杂环基；作为又一方式，为可具有取代基的非芳香族杂环基；作为又一方式，为可具有取代基的芳香族杂环基。
作为R2中的C3-6环烷基、芳基、非芳香族杂环基及芳香族杂环基中可接受的取代基，可列举以下的S1组中示出的基团。需要说明的是，在以下的关于S1组的说明中，“C1-4烷基”可以被选自由氟、-OH、-O-(C1-4烷基)及氨基组成的组中的1～3个基团取代。
S1组是指由下述组成的组：
(1)卤素；
(2)-OH、-O-(C1-4烷基)、-O-(C3-6环烷基)、-O-(C＝O)-(C1-4烷基)、-O-(C＝O)-(C3-6环烷基)、氧代基(＝O)、-SH及-S-(C1-4烷基)；
(3)氨基、氰基及硝基；
(4)-(C＝O)-(C1-4烷基)、-(C＝O)-OH、-(C＝O)-O-(C1-4烷基)、-(C＝O)-氨基、-(C＝O)-(非芳香族杂环)-(C＝O)-C3-6环烷基；
(5)芳环上可被选自卤素、-OH、-O-(C1-4烷基)及C1-4烷基中的1～3个取代基取代的芳基及-O-芳基；
(6)可被选自卤素、-OH、-O-(C1-4烷基)及C1-4烷基中的1～3个取代基取代的C3-6环烷基；
(7)可被选自卤素、-OH、-O-(C1-4烷基)及C1-4烷基中的1～3个取代基取代的芳香族杂环基；
(8)可被选自卤素、-OH、-O-(C1-4烷基)及C1-4烷基中的1～3个取代基取代的非芳香族杂环基；以及
(9)C3-6环烷基；
(10)可被选自由上述(1)～(9)中记载的基团组成的组中的1～3个基团取代的C1-4烷基及-O-(C1-4烷基)。
作为S1组的另一方式，为由下述组成的组：
(1a)氟及氯；
(2a)-OH、-O-(C1-4烷基)、-O-(C3-6环烷基)及氧代基(＝O)；
(3a)氨基及氰基；
(4a)-(C＝O)-(C1-4烷基)；
(6a)可被选自卤素、-OH、-O-(C1-4烷基)及C1-4烷基中的1～3个取代基取代的C3-6环烷基；
(8a)可被选自卤素、-OH、-O-(C1-4烷基)及C1-4烷基中的1～3个取代基取代的非芳香族杂环基；以及
(9a)可被选自由上述(1a)～(4a)、(6a)、(8a)～(9a)中记载的基团组成的组中的1～3个基团取代的C1-4烷基及-O-(C1-4烷基)。
作为S1组的又一方式，为由下述组成的组：
(2b)-OH及-O-(C1-4烷基)；以及
(9b)可被选自由上述(2b)中记载的基团组成的组中的1～3个基团取代的C1-4烷基。
作为S1组的又一方式，为可被选自由-OH及-O-(C1-4烷基)组成的组中的一个基团取代的C1-4烷基。
式(I)中，R3为可被选自由C1-4烷基及氰基组成的组中的一个以上基团取代的C3-6环烷基、或者C1-4烷基；作为一个方式，为可被C1-4烷基取代的C3-6环烷基、或者C1-4烷基；作为另一方式，为可被C1-4烷基取代的C3-6环烷基；作为又一方式，为可被甲基取代的C3-6环烷基；作为又一方式，为可被甲基取代的环丙基；作为又一方式，为1-甲基环丙基。
将本发明的其它方式示于以下。
(1)R3为1-甲基环丙基的化合物或其盐。
(2)L1为亚甲基的化合物或其盐。
(3)L2为亚甲基的化合物或其盐。
(4)R1为1-甲基吡唑-4-基或2-甲基噻唑-5-基的化合物或R1为1-甲基吡唑-4-基的化合物或其盐。
(5)R2为可具有取代基的非芳香族杂环基或可具有取代基的芳香族杂环基的化合物或其盐。
(6)为上述(1)～(5)中记载的基团中的两种以上的组合的化合物或其盐。
作为前述(6)中记载的组合，具体而言，可列举例如以下方式。
(7)L1为亚甲基、R1为1-甲基吡唑-4-基或2-甲基噻唑-5-基的化合物或其盐。
(8)R3为1-甲基环丙基、L1为亚甲基、R1为1-甲基吡唑-4-基或2-甲基噻唑-5-基的化合物或其盐。
(9)L1为亚甲基、R1为1-甲基吡唑-4-基或2-甲基噻唑-5-基、L2为亚甲基的化合物或其盐。
(10)R3为1-甲基环丙基、L1为亚甲基、R1为1-甲基吡唑-4-基或2-甲基噻唑-5-基、L2为亚甲基的化合物或其盐。
(11)L1为亚甲基、R1为1-甲基吡唑-4-基或2-甲基噻唑-5-基、L2为亚甲基、R2为可具有取代基的非芳香族杂环基或可具有取代基的芳香族杂环基的化合物或其盐。
(12)R3为1-甲基环丙基、L1为亚甲基、R1为1-甲基吡唑-4-基或2-甲基噻唑-5-基、L2为亚甲基、R2为可具有取代基的非芳香族杂环基或可具有取代基的芳香族杂环基的化合物或其盐。
(13)L1为亚甲基、R1为1-甲基吡唑-4-基的化合物或其盐。
(14)R3为1-甲基环丙基、L1为亚甲基、R1为1-甲基吡唑-4-基的化合物或其盐。
(15)L1为亚甲基、R1为1-甲基吡唑-4-基、L2为亚甲基的化合物或其盐。
(16)R3为1-甲基环丙基、L1为亚甲基、R1为1-甲基吡唑-4-基、L2为亚甲基的化合物或其盐。
(17)L1为亚甲基、R1为1-甲基吡唑-4-基、L2为亚甲基、R2为可具有取代基的非芳香族杂环基或可具有取代基的芳香族杂环基的化合物或其盐。
(18)R3为1-甲基环丙基、L1为亚甲基、R1为1-甲基吡唑-4-基、L2为亚甲基、R2为可具有取代基的非芳香族杂环基或可具有取代基的芳香族杂环基的化合物或其盐。
作为本发明所包含的具体化合物的例子或式(I)的化合物，可分别列举以下的化合物或其盐。需要说明的是，本说明书中，有时使用通过分子结构式编辑器软件ChemDraw(CambridgeSoft公司制)而命名的化合物名。
1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(实施例25)、
1-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(实施例28)、
1,3-双((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(实施例29)、
1-((1H-吲唑-6-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(实施例36)、
1-((咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(实施例40)、
1-((2-(甲氧基甲基)苯并呋喃-5-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(实施例63)、
1-((2-(羟甲基)苯并呋喃-5-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(实施例64)、
1-((5,7-二氢呋喃并[3,4-b]吡啶-3-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(实施例108)、
1-((6-氟-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(实施例110)、
1-((6-甲氧基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(实施例111)、
1-(3-甲氧基-4-氟苄基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(实施例121)、
3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1-((2-氧代吲哚啉-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(实施例130)。
式(I)的化合物中，根据取代基的种类，可能存在互变异构体、几何异构体。本说明书中，式(I)的化合物有时仅以异构体的一种形式进行记载，但是本发明也包括除此以外的异构体，还包括异构体的分离产物或它们的混合物。
另外，式(I)的化合物中，有时具有不对称碳原子、轴不对称，可能存在基于此的光学异构体。本发明也包括式(I)的化合物的光学异构体的分离产物或它们的混合物。
进而，本发明也包括式(I)所示的化合物的制药学上可接受的前药。制药学上可接受的前药是指具有通过加溶剂分解或在生理条件下可转化为氨基、羟基、羧基等基团的化合物。作为形成前药的基团，可列举例如Prog.Med.,5,2157-2161(1985)、“医药品的开发”(广川书店、1990年)第7卷分子设计163-198中记载的基团。
另外，式(I)的化合物的盐是指式(I)的化合物的制药学上可接受的盐，根据取代基的种类，有时形成酸加成盐或与碱的盐。具体而言，可列举：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱的盐；与甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐；与乙酰亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物的盐；铵盐等。
进而，本发明还包括式(I)的化合物及其盐的各种水合物、溶剂化物及多晶型物。另外，本发明还包括用各种放射性或非放射性同位素进行了标记的化合物。
(制造方法)
式(I)的化合物及其盐可以利用基于其基本结构或取代基种类的特征应用各种公知合成方法来制造。此时，根据官能团的种类，有时在从原料到中间体的阶段预先将该官能团转换为适当的保护基(能够容易地转化为该官能团的基团)在制造技术上是有效的。作为这样的保护基，可列举例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene著、“Greene’s Protective Groupsin Organic Synthesis(第4版、2006年)”中记载的保护基，可以根据它们的反应条件适当选择使用。在这样的方法中，导入该保护基进行反应后，根据需要除去保护基，由此可以得到期望的化合物。
另外，式(I)的化合物的前药可以通过与上述保护基同样地在从原料到中间体的阶段导入特定的基团或者使用所得到的式(I)的化合物进一步进行反应来制造。反应可以通过应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。
以下，对式(I)的化合物的代表性的制造方法进行说明。各制造方法也可以参考在该说明中附加的参考文献来进行。需要说明的是，本发明的制造方法不限定于以下所示的例子。
(第1制造方法)
本制造方法为使具有离去基团的化合物(P2)与二氢噻吩并嘧啶化合物(P1)反应来制造本发明化合物(I)的方法。
作为化合物(P2)中的离去基团Lv，可列举例如卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基。
本反应中，以当量或一方过量的方式使用化合物(P1)和化合物(P2)，在对反应呈惰性的溶剂中或无溶剂下在冷却或加热回流下、优选在0℃至120℃下通常搅拌0.1小时～5天。从使反应顺利进行方面而言，在三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等有机碱、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钾等无机碱存在下进行反应有时是有利的。
作为本反应中可使用的溶剂，没有特别限定，可列举例如：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；甲苯、二甲苯等芳香族烃类；四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类；甲醇、乙醇、异丙醇等醇类；N,N-二甲基甲酰胺；二甲基亚砜；乙酸乙酯；乙腈；水；以及它们的混合物。
本制造方法中，化合物(P2)中的离去基团Lv为羟基时，也可以利用光延反应来制造本发明化合物(I)。
利用光延反应时，可以应用本领域技术人员所熟知的光延反应的反应条件，具体而言，例如可以应用后述的制造例、实施例中使用的反应条件或基于该条件的反应条件。
需要说明的是，在任一方法中，在例如二氢噻吩并嘧啶化合物(P1)的6位的磺酰胺上的氢原子等分子内的其它部位会使反应变得复杂的情况下，可以在保护该部位后进行与化合物(P2)或化合物(P2)中的R2中的任意官能团被保护的化合物的反应，之后进行化合物(P1)和/或化合物(P2)中的被保护的部位的脱保护而衍生为本发明化合物。
作为保护基，可以应用本领域技术人员通常使用的基团，例如，可以使用上述“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)”中记载的基团。
(第2制造方法)
本制造方法例如为如下方法：对通过第1制造方法制得的本发明化合物(Ia)(式中的R2A表示R2中的任意基团)或被保护的本发明化合物(Ia)(式中的R2A表示R2中的任意官能团被保护的基团)进行官能团转换或脱保护，从而制造本发明化合物(Ib)(式中的R2B表示与R2A不同的R2中的任意基团)。
本制造方法中可应用的反应没有特别限制，可以通过使用本领域技术人员可使用的反应进行官能团转换或脱保护而制造其它本发明化合物。例如，可列举烷基化、脱烷基化、酰基化、脱酰基化、烷氧基羰基化、脱烷氧基羰基化，可以分别应用本领域技术人员所熟知的反应条件。
在二氢噻吩并嘧啶化合物(P1)的6位的磺酰胺上的氢原子会使反应变得复杂的情况下，可以在保护该部位后或使用被保护的二氢噻吩并嘧啶化合物(P1)，进行官能团转换或脱保护而衍生为本发明化合物。作为一个方式，可以使用将二氢噻吩并嘧啶化合物(P1)的6位的磺酰胺上的氢原子用叔丁氧羰基取代而进行了保护的化合物。
需要说明的是，上述示出的式(P1)所示的化合物可以用后述的实施例或制造例中示出的方法或基于该方法的方法来制造。
在导入式(I)中的-L1-R1时，在后述的制造例1中记载的方法中，适当选择与氨基噻吩羧酸甲酯进行缩合的胺化合物，使用得到的缩合体按照后述的制造例2、制造例3、实施例1的方法进行结构转换即可。例如，使用R1-L1-NH2作为与氨基噻吩羧酸甲酯进行缩合的胺化合物，按照后述的制造例1的方法制造缩合体，使用得到的缩合体按照后述的制造例2、制造例3、实施例1的方法进行结构转换，由此可以制造具有期望的-L1-R1的式(P1)的化合物。
在导入式(I)中的-R3时，在后述的实施例1中记载的方法中，适当选择对磺酰氯化合物进行加成的胺化合物即可。例如，使用将R3-NH2或R3-NH2的胺上的一个氢原子利用作为胺保护基使用的基团置换而得的化合物作为对磺酰氯化合物进行加成的胺化合物，按照后述的实施例1的方法对磺酰氯化合物进行加成，由此可以制造具有期望的-R3的式(P1)的化合物。
式(I)的化合物作为游离化合物、其盐、水合物、溶剂化物或多晶型物被分离、纯化。式(I)的化合物的盐也可以通过供于常规方法的成盐反应来制造。
分离、纯化可以应用萃取、分步结晶、各种分级色谱等通常的化学操作来进行。
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物来制造，或者可以利用异构体间的物理化学性质的差异来分离。例如，光学异构体可以通过外消旋体的通常的光学拆分法(例如，导向与光学活性的碱或酸的非对映异构体盐的分步结晶、使用手性柱等的层析等)来得到，另外，也可以由适当的光学活性的原料化合物来制造。
式(I)的化合物的药理活性可以通过以下试验来确认。
1.PARG抑制活性测定试验
为了评价本化合物的PARG抑制活性，测定各受试化合物对人重组PARG的抑制活性。以下记载其具体操作。
(受试化合物溶液的制备)
将受试化合物溶解于二甲基亚砜而制备10mM的化合物溶液后，进一步用二甲基亚砜进行连续稀释，制备10mM至0.17μM的受试化合物溶液。
(试验方法及测定方法)
向包被有链霉亲和素的96孔板的各孔中，加入用含有0.2％牛血清白蛋白(BSA)的磷酸缓冲盐水(PBS)稀释的25nM的生物素化聚腺苷核糖链底物200μL，在室温下孵育3小时。在此期间，在另一个板中将用含有0.2％BSA的PBS稀释的人重组PARG(最终浓度0.0185nM)和经连续稀释的受试化合物溶液混合，在室温下孵育1小时。3小时后，将包含底物的板用220μL含有0.1％Tween20的PBS(PBST)洗涤4次，然后除去板中残留的溶液，加入100μL的进行了预孵育的混合溶液。在加入进行了预孵育的混合溶液后，将板在25℃下孵育1小时，之后用220μL的PBST洗涤4次，去除板中残留的溶液。向各孔中加入100μL的用含有0.2％BSA的PBS稀释的小鼠抗PAR抗体，在室温下孵育1小时后，用220μL的PBST洗涤4次，去除板中残留的溶液。向各孔中加入100μL的用含有0.2％BSA的PBS稀释的结合有辣根过氧化物酶的抗小鼠免疫球蛋白抗体，在室温下孵育30分钟后，用100μL的PBST洗涤4次。去除板中残留的溶液后，加入100μL的TMB底物溶液进行显色后，加入50μL的0.2M硫酸而使反应停止，用酶标仪测定450nm下的吸光度(Abs450)。需要说明的是，各组的例数为2，将独立的2次试验结果的平均值作为受试化合物的PARG抑制活性。
(阴性对照)
使用添加二甲基亚砜来代替受试化合物溶液的孔进行上述操作，作为阴性对照。
(阳性对照)
使用添加含有0.2％BSA的PBS代替人重组PARG溶液、添加二甲基亚砜代替受试化合物溶液的孔进行上述操作，作为阳性对照。
(PARG抑制率的计算)
按照下述式计算PARG抑制率(％)。
PARG抑制率(％)＝[(AbsX-AbsA)/(AbsB-AbsA)]×100
(式中，
AbsA为阴性对照的吸光度(Abs450)，
AbsB为阳性对照的吸光度(Abs450)，
AbsX为受试化合物处置组的吸光度(Abs450)。)
将几种式(I)的受试化合物的结果以基于PARG抑制率(％)计算50％抑制浓度而得到的IC50(μM)值的形式示于表1。需要说明的是，表中，Ex表示后述的实施例编号。
[表1]
/>
2.癌细胞合成致死试验
为了评价本化合物的癌细胞增殖抑制效果，在作为DNA甲基化剂的甲磺酸甲酯(MMS)存在下研究了化合物对人卵巢癌细胞株Kuramochi细胞的增殖抑制效果。
(受试化合物溶液的制备)
将受试化合物溶解于二甲基亚砜而制备10mM的化合物溶液后，进一步用二甲基亚砜进行连续稀释，制备6mM至1μM的400倍浓度受试化合物溶液。在即将向细胞中添加之前，将400倍浓度受试化合物溶液用包含10％胎牛血清的RPMI 1640细胞培养用培养基(完全培养基)稀释至2倍，制备200倍浓度溶液。细胞试验时的最终二甲基亚砜浓度设为0.25％，已确认对细胞的增殖、存活无影响。
(试验方法及测定方法)
Kuramochi细胞购自JCRB细胞库，使用上述完全培养基在5％CO2存在下在37℃下进行培养。培养中，每周2次与新的完全培养基进行交换。在细胞密度达到70-90％汇合时，用PBS洗涤，然后进行0.05％胰蛋白酶-EDTA处理，回收粘附状态的细胞，稀释，播种，由此进行传代。
合成致死试验使用细胞培养用96孔板来进行。将Kuramochi细胞用PBS洗涤后，使用0.05％胰蛋白酶-EDTA回收，然后用完全培养基制备分散至密度为50000个细胞/mL的单一细胞的细胞悬浮液。以各孔200微升添加细胞悬浮液，在5％CO2存在下在37℃下培养5小时。之后以1μL向各孔添加200倍浓度受试化合物溶液，用平板混合器进行搅拌后，在5％CO2存在下在37℃下培养1小时。对于MMS，用完全培养基稀释成0.37mg/mL，制备使用浓度的200倍浓度液，在添加受试化合物1小时后以每孔1μL进行添加。将板用平板混合器搅拌均匀，在5％CO2存在下在37℃下培养96小时。
按照推荐使用方法使用CellTiter-Glo(注册商标)发光细胞存活率试验试剂(普洛麦格公司制)，测定96小时后的细胞存活率。
发光强度使用发光检测酶标仪(Envision、珀金埃尔默公司制)进行测定。关于各孔的细胞存活率，将加入二甲基亚砜来代替受试化合物的孔的发光强度设为100％，以相对值(％)形式计算添加了各浓度的受试化合物的孔的发光强度。50％增殖抑制浓度(IC50)如下得到：使用GraphPad棱镜软件，根据不同的9个浓度下的受试化合物的增殖抑制率套用到基于四参数法的用量-反应曲线中，通过计算而得到。关于试验，在不同的同一条件下重复进行各3点，并进行分析。使用独立的2次试验的平均值作为受试化合物的细胞增殖抑制。
将几种式(I)的受试化合物的IC50(μM)值示于表2。需要说明的是，表中的Ex表示后述的实施例编号。
[表2]
Ex IC50(μM)
25 4.45
28 0.78
29 8.76
36 1.98
40 1.64
63 4.54
64 3.49
108 3.71
110 7.65
111 20.15
121 8.74
130 11.68
上述试验的结果是，在几种式(I)的化合物中确认到PARG抑制作用。因此，式(I)的化合物可以用于治疗癌症、增强抗癌剂效果和/或增强放射线治疗效果。
含有式(I)的化合物或其盐中的1种或2种以上作为有效成分的药物组合物可以使用制药学上可接受的赋形剂、即该领域中通常使用的赋形剂、例如药剂用赋形剂、药剂用载体通过通常使用的方法来制备。即，本发明的药物组合物可以含有式(I)的化合物或其盐及制药学上可接受的赋形剂。
给药可以为利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的经口给药或者关节内、静脉内、肌肉内等利用注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用液剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等非经口给药中的任一种方式。
作为用于经口给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将1种或2种以上有效成分与至少1种惰性赋形剂混合。组合物可以根据常规方法含有惰性添加剂、例如润滑剂、崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂或丸剂可以根据需要用糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的膜被覆。
用于经口给药的液体组合物包含药剂上可接受的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或酏剂等，包含通常使用的惰性稀释剂、例如纯化水或乙醇。该液体组合物中，除了惰性稀释剂以外，还可以含有增溶剂、润湿剂、助悬剂之类的辅助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂含有无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浊剂或乳浊剂。作为水性的溶剂，例如包括注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水性的溶剂，例如有乙醇之类的醇类。这样的组合物可以还含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或溶解助剂。它们例如通过从细菌截留过滤器通过的过滤、杀菌剂的配合或照射而进行无菌化。另外，它们也可以制造无菌的固体组合物并在使用前溶解或悬浊在无菌水或无菌的注射用溶剂中使用。
通常，在经口给药的情况下，1天的给药量为每单位体重0.001～100mg/kg，优选为0.1～30mg/kg，进一步优选为0.1～10mg/kg。将其1次性给药或分为2次～4次给药。
在静脉内给药的情况下，1天的给药量为每单位体重0.0001～10mg/kg。将其1次性给药或分为2次～4次给药。
在经粘膜给药的情况下，1天的给药量为每单位体重0.001～100mg/kg。将其1次性给药或分为2次～4次给药。
给药量例如考虑症状、年龄、性别并根据个体情况而适当决定。
虽然也根据给药途径、剂型、给药部位、赋形剂、添加剂的种类而不同，但是本发明的药物组合物含有0.01～100重量％、优选0.01～50重量％的作为有效成分的1种或1种以上式(I)的化合物或其盐。
式(I)的化合物可以与认为前述式(I)的化合物会显示有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂组合使用。组合使用可以同时给药、或者分开连续地或间隔期望的时间间隔地进行给药。同时给药制剂可以为配合剂，也可以分开制剂化。
实施例
以下，基于实施例说明式(I)的化合物的制造方法。本发明不限于下述实施例中记载的化合物。另外，将原料化合物的制造方法作为制造例示出。
式(I)的化合物的制造方法不是仅限于以下示出的实施例的制造方法，也可以通过这些制造方法的组合或本领域技术人员显而易见的方法来制造。
浓度mol/L以M来表示。
制造例1
2-氨基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)噻吩-3-羧酰胺
向2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯(5.0g、31.8mmol)及(2-甲基噻唑-5-基)甲胺(5.3g、41.4mmol)的1,4-二氧杂环己烷(100mL)溶液中，在冰冷却下用30～45分钟滴加三甲基铝2M甲苯溶液(80mL)，将反应混合物在100℃下搅拌16小时。向反应液中加入经冰冷却的饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。向残渣中加入乙醚，搅拌，滤取固体，干燥，得到2-氨基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)噻吩-3-羧酰胺(4.90g、60％)。
制造例2
3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向2-氨基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)噻吩-3-羧酰胺(4.9g、19.3mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中，在冰冷却下每次少量加入1,1’-羰基二咪唑(15.7g、96.7mmol)，将反应混合物在80℃下搅拌16小时。在减压下馏去反应溶剂，向残渣中加入乙腈，搅拌，滤取固体，得到3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4.3g、79％)。
制造例3
3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰氯
将氯磺酸(7.17mL、107.73mmol)冷却到0℃，每次少量加入3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4.3g、15.39mmol)，将反应混合物加热到100℃，搅拌2小时。将反应液缓慢地加入到冰水(200mL)中，将生成的固体用冷水洗涤，在减压下干燥，得到3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰氯(4.30g)。该化合物未进行进一步的纯化而直接用于后续的反应中。
实施例1
N-(1-甲基环丙基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺
向3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰氯(4.3g、11.38mmol)的四氢呋喃-二氯甲烷(100mL、1：1)混合溶液中，加入二异丙基乙胺(18.2mL，102.5mmol)及1-甲基环丙烷-1-胺盐酸盐(2.46g、22.76mmol)，在室温下搅拌16小时。在减压下馏去反应溶剂，向残渣中加入水，用二氯甲烷萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。向残渣中加入乙醚，搅拌，滤取固体，得到N-(1-甲基环丙基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(5.50g、62％(两步))。
实施例2
1-(环丙基甲基)-N-(1-甲基环丙基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺
向N-(1-甲基环丙基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(50mg、0.121mmol)与(溴甲基)环丙烷(24mg、0.182mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，加入碳酸钾(25mg、0.182mmol)，在90℃下搅拌3小时。向反应液中加入冰水，用二氯甲烷萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，得到1-(环丙基甲基)-N-(1-甲基环丙基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(28mg、50％)。
制造例4
(1-甲基环丙基)((3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯
向N-(1-甲基环丙基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(5.50g、13.30mmol)的吡啶(55mL)溶液中，在冰冷却下加入4-二甲基氨基吡啶(0.163g、1.33mmol)及二碳酸二叔丁酯(14.5g、16.7mmol)，将反应混合物在95℃下搅拌3小时。在减压下馏去反应溶剂，向残渣中加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层用1M盐酸及饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。向残渣的固体中加入乙酸乙酯与乙醚的1：8混合溶剂，搅拌，得到(1-甲基环丙基)((3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(6.0g、87％)。
制造例5
((1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯
向(1-甲基环丙基)((3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(180mg、0.351mmol)与5-(氯甲基)-2,4-二甲基噻唑(114mg、0.702mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，在冰冷却下加入碳酸钾(146mg、1.05mmol)及碘化钠(105mg、0.702mmol)，将反应混合物在90℃下搅拌3小时。向反应液中加入冰水，用二氯甲烷萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥，得到((1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(175mg、未纯化)。
实施例6
1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺
向((1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(170mg、0.267mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，在冰冷却下加入三氟乙酸(2.5mL)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。在减压下馏去反应溶剂，将残渣再次溶解于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(2％甲醇-二氯甲烷)纯化，以乳白色固体形式得到1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(30mg、21％)。
制造例6
2-氨基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻吩-3-羧酰胺
向2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯(35.0g、223mmol)与(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(37.10g、334mmol)的1,4-二氧杂环己烷(1.0L)溶液中，在冰冷却下滴加三甲基铝2M甲苯溶液(557mL)，将反应液在100℃下搅拌16小时。向反应混合液中加入饱和氯化铵水溶液(600mL)，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后浓缩。向残渣中加入乙醚，滤取固体，干燥，由此得到2-氨基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻吩-3-羧酰胺(43.0g、82％)。
制造例7
3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向2-氨基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻吩-3-羧酰胺(43.0g、181.97mmol)的四氢呋喃(1.5L)溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(88.54g、545.9mmol)，在80℃下加热16小时。在减压下馏去反应溶剂，向残渣中加入乙腈，滤取固体，得到3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(37.90g、79％)。
制造例8
3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺
向氯磺酸(96.7mL、1444.91mmol)中，在0℃下滴加3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(37.90g、144.49mmol)。将得到的混合物加热到100℃，搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温，缓慢地注入到冰水(1L)中。滤取析出固体，用水洗涤后进行干燥，由此得到3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰氯。
向磺酰氯的四氢呋喃与二氯甲烷1：1混合溶液(1L)中，在冰冷却下加入N,N-二异丙基乙胺(195.45mL、1122.5mmol)及1-甲基环丙烷-1-胺盐酸盐(26.8g、249.4mmol)。将反应液在室温下搅拌16小时后，在减压下馏去溶剂，向残渣中加入水，用二氯甲烷萃取，然后将有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩。向残渣中加入乙醚，滤取固体，干燥，由此得到3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(35.50g、62％)。
制造例9
((3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯
向3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(35.50g、89.80mmol)的吡啶(350mL)溶液中，在冰冷却下加入4-二甲基氨基吡啶(1.10g、8.978mmol)及二碳酸二叔丁酯(98g、449mmol)。将反应液在95℃下搅拌3小时后，在减压下浓缩。向残渣中加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层用1M盐酸及饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。向残渣中加入乙酸乙酯与乙醚的1：8混合溶剂，搅拌，滤取固体，由此得到((3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(32.0g、72％)。
制造例10
((1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯
向((3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(6g、12.1mmol)与5-(氯甲基)-2,4-二甲基噻唑(2.15g、13.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(60mL)混合溶液中，加入碳酸钾(3.35g、24.2mmol)及碘化钠(3.63g、24.2mmol)，然后将反应液在90℃下搅拌3小时。向反应液中加入冰水，用二氯甲烷萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(5％甲醇-二氯甲烷)纯化，以乳白色固体形式得到((1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(4.70g、63％)。
实施例25
1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺
向((1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(5.82g、9.38mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，在冰冷却下加入三氟乙酸(25mL)，然后将反应液在室温下搅拌3小时。在减压下馏去反应溶剂，将残渣再次溶解于二氯甲烷，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(2％甲醇-二氯甲烷)纯化，以乳白色固体形式得到1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(3.37g、69％)。
制造例11
(5-溴-2-(氯甲基)苯基)甲醇
向5-溴异苯并呋喃-1,3-二酮(10g、44.1mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中，在冰冷却下滴加氢化铝锂(35.2mL、2.5M、88.20mmol)后，在室温下搅拌16小时。将反应液冷却到0℃，加入乙酸乙酯及水，然后将有机层分离，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(40％乙酸乙酯-己烷)纯化。将得到的固体(5.40g)与浓盐酸(30.0mL)混合，在70℃下搅拌1小时。将反应液用冷水稀释，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，以淡黄色液体形式得到(5-溴-2-(氯甲基)苯基)甲醇(4.0g、73％)。
制造例12
5-溴-1,3-二氢异苯并呋喃
向(5-溴-2-(氯甲基)苯基)甲醇(4.0g、17.0mmol)的四氢呋喃(40.0mL)溶液中，在冰冷却下加入氢化钠(1.36g、34mmol)，在45℃下搅拌2小时。向反应液中加入冷水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(20-25％乙酸乙酯-己烷)纯化，以无色液体形式得到5-溴-1,3-二氢异苯并呋喃(2.30g、68％)。
制造例13
1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛
向5-溴-1,3-二氢异苯并呋喃(1.0g、5.02mmol)的四氢呋喃(20.0mL)溶液中，在-78℃下滴加正丁基锂(2.41mL、6.03mmol)，在该温度下搅拌45分钟。用15分钟向反应液中加入N,N-二甲基甲酰胺(1.17mL、15.10mmol)后，在室温下搅拌4小时。向反应液中加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(5-10％乙酸乙酯-己烷)纯化，以淡黄色液体形式得到1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛(500mg、67％)。
制造例14
(1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲醇
向1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛(400mg、2.70mmol)的异丙醇(4mL)与氯仿(30mL)的混合溶液中，在冰冷却下加入硅胶(1.24g)及硼氢化钠(261mg、7.29mmol)，在该温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(15-20％乙酸乙酯-己烷)纯化，以乳白色固体形式得到(1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲醇(310mg、76％)。
制造例15
5-(溴甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃
向(1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲醇(300mg、2.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，在冰冷却下加入三苯基膦(1.57g、5.99mmol)及N-溴琥珀酰亚胺(1.42g、7.99mmol)，在室温下搅拌1小时。在减压下馏去反应溶剂，将残渣用硅胶柱色谱(20％乙酸乙酯-己烷)纯化，以乳白色固体形式得到5-(溴甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃(180mg、42％)。
制造例16
((1-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯
向((3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(120mg、0.24mmol)与5-(溴甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃(75mg、0.36mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，加入碳酸钾(99mg、0.72mmol)及碘化钠(17mg、0.12mmol)，在90℃下搅拌3小时。将反应混合物用冷水稀释，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(70％乙酸乙酯-己烷)纯化，以乳白色固体形式得到((1-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(80mg、53％)。
实施例28
1-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺
向((1-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(70mg、11.2mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，在冰冷却下加入三氟乙酸的二氯甲烷溶液(大约25％，3mL)，将反应液在室温下搅拌3小时。在减压下馏去反应溶剂，将残渣溶解于二氯甲烷(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(1％甲醇-二氯甲烷)纯化，以乳白色固体形式得到1-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(42mg、71％)。
制造例17
(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇
向1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(18.0g、163mmol)的甲醇(300mL)溶液中，在冰冷却下每次少量加入硼氢化钠(12.9g、360mmol)，在室温下搅拌2小时。在减压下馏去反应溶剂，将残渣用冷水稀释，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(70％乙酸乙酯-己烷)纯化。以乳白色固体形式得到(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇(10.0g、55％)。
制造例18
4-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑盐酸盐
向(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇(10.0g、89.2mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，在冰冷却下滴加亚硫酰氯(29.10mL、401mmol)，在室温下搅拌30分钟。在减压下馏去反应溶剂，向残渣中加入乙醚，搅拌，滤取固体，干燥，得到4-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑盐酸盐(14.0g、94％)。
制造例19
((1,3-双((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯
向((3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(7.0g、14.1mmol)与4-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑盐酸盐(7.08g、42.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中，加入碳酸钾(4.88g、35.3mmol)及碘化钠(5.29g、35.3mmol)，将反应混合物在90℃下搅拌3小时。将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(50％乙酸乙酯-己烷)纯化，以乳白色固体形式得到((1,3-双((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(5.50g、66％)。
实施例29
1,3-双((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺
向((1,3-双((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(5.00g、8.48mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，在冰冷却下加入三氟乙酸的二氯甲烷溶液(大约25％、3mL)，将反应液在室温下搅拌3小时。在减压下馏去反应溶剂，将残渣溶解于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(大约3％甲醇-二氯甲烷)纯化，以乳白色固体形式得到1,3-双((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(2.80g、67％)。
制造例20
1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-甲醛
向1H-吡唑-4-甲醛(1g、10.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中，在冰冷却下加入碳酸铯(6.78g、20.8mmol)及1-溴-2-甲氧基乙烷(1.45g、10.4mmol)，将反应混合物在60℃下搅拌16小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(75mL)，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(20％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-甲醛(1.0g、62％)。
制造例21
(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲醇
向1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-甲醛(1g、6.4mmol)的甲醇(8.0mL)与四氢呋喃(2.0mL)混合溶液中，在冰冷却下每次少量加入硼氢化钠(488mg、13.6mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。在减压下馏去反应溶剂，将残渣用硅胶柱色谱(50％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(700mg、69％)。
制造例22
((1-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯
向((3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(78.5mg、0.15mmol)与(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(50mg、0.317mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，在室温下加入三苯基膦(166mg、0.63mmol)及偶氮二甲酸二异丙酯(192mg、0.95mmol)，将反应液在45℃下搅拌2小时。在减压下馏去反应溶剂，将残渣用硅胶柱色谱(5％甲醇-二氯甲烷)纯化，以乳白色固体形式得到((1-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(50mg、25％)。
实施例57
1-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺
向((1-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(50mg、0.07mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，在-78℃下加入三溴化硼(80mg、0.31mmol)，将反应液逐渐升温到室温，然后搅拌1小时。向反应液中加入甲醇(5mL)后，在减压下馏去反应溶剂，将残渣溶解于乙酸乙酯，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用反相高效液相色谱纯化，以乳白色固体形式得到1-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(4mg、15％)。
制造例23
4-(6-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-3,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向((3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g、7.59mmol)与4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.29g、11.4mmol)的二氯甲烷(30.0mL)溶液中，在室温下加入三苯基膦(3.98g、15.2mmol)及偶氮二甲酸二异丙酯(4.60g、22.8mmol)，在45℃下搅拌2小时。在减压下馏去反应溶剂，将残渣用硅胶柱色谱(5％甲醇-二氯甲烷)纯化，得到4-(6-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-3,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4g)。
实施例91
3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺三氟乙酸盐
向4-(6-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-3,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4g)的二氯甲烷(20mL)溶液中，在冰冷却下加入三氟乙酸的25％二氯甲烷溶液(4.50mL)，在室温下搅拌2小时。在减压下馏去反应溶剂，向残渣中加入乙醚，搅拌，以淡黄色固体形式得到3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺三氟乙酸盐(1.10g、39％)。
将得到的固体的一部分(大约150mg)用反相高效液相色谱再次进行纯化，以白色固体形式得到3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺三氟乙酸盐。
实施例92
1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺
向3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺三氟乙酸盐(120mg、0.25mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，在冰冷却下加入吡啶(100μL，1.25mmol)及乙酸酐(39mg、0.37mmol)，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后减压。将残渣用反相高效液相色谱纯化，以乳白色固体形式得到1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(32mg、25％)。
制造例24
甲基(3-(4-(3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-2,4-二氧代-3,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯
向1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺三氟乙酸盐(120mg、0.25mmol)与3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酸(77mg、0.37mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入二异丙基乙胺(274μL、1.57mmol)、1-羟基苯并三唑(85mg、0.62mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(120mg、0.62mmol)，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(5％甲醇-二氯甲烷)纯化，以乳白色固体形式得到甲基(3-(4-(3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-2,4-二氧代-3,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg、48％)。
实施例95
3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1-(1-(3-(甲基氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺
向甲基(3-(4-(3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-2,4-二氧代-3,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg、0.15mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，在冰冷却下加入三氟乙酸的约25％二氯甲烷溶液(5mL)，在室温下搅拌3小时。在减压下馏去反应溶剂后，将残渣再次溶解于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用反相高效液相色谱纯化，以乳白色固体形式得到3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1-(1-(3-(甲基氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(22mg、25％)。
制造例25
4-(2,2-二甲氧基乙氧基)-3-甲酰基苯甲酸甲酯
向3-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(1.00g、5.55mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(12mL)溶液中，在室温下加入碳酸钾(3.07g、22.2mmol)及2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(1.86g、11.1mmol)，在90℃下搅拌24小时。向反应液中加入冷水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(25％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到4-(2,2-二甲氧基乙氧基)-3-甲酰基苯甲酸甲酯(668mg、59％)。
制造例26
2-甲酰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯
将4-(2,2-二甲氧基乙氧基)-3-甲酰基苯甲酸甲酯(668mg、2.49mmol)与乙酸(5mL)的混合物加热至120℃，在该温度下搅拌16小时。在减压下馏去反应溶剂后，将残渣溶解于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(10％乙酸乙酯-庚烷)纯化，得到2-甲酰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(628mg、95％)。
制造例27
2-(羟甲基)苯并呋喃-5-羧酸甲酯
向2-甲酰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(600mg、2.94mmol)的甲醇(8.0mL)与四氢呋喃(2mL)的混合溶液中，在冰冷却下每次少量加入硼氢化钠(210mg、5.88mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。在减压下馏去反应溶剂，将残渣用硅胶柱色谱(70％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到2-(羟甲基)苯并呋喃-5-羧酸甲酯(220mg、36％)。
制造例28
2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯并呋喃-5-羧酸甲酯
向2-(羟甲基)苯并呋喃-5-羧酸甲酯(160mg、0.77mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入1H-咪唑(211mg、3.10mmol)及叔丁基二甲基氯硅烷(175mg、1.16mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯并呋喃-5-羧酸甲酯(196mg、78％)。
制造例29
(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯并呋喃-5-基)甲醇
向2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯并呋喃-5-羧酸甲酯(475mg、1.48mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，在-78℃下加入二异丁基氢化铝的1.0M甲苯溶液(7.0mL，6.78mmol)，将反应液逐渐升温到室温后搅拌2小时。向反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(25％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯并呋喃-5-基)甲醇(305mg、70％)。
制造例30
((1-((2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯并呋喃-5-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯
向((3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(80mg、0.16mmol)与(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯并呋喃-5-基)甲醇(95mg、0.32mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，在室温下加入三苯基膦(127mg、0.48mmol)及偶氮二甲酸二异丙酯(95μL、0.48mmol)，将反应混合物在45℃下搅拌2小时。在减压下馏去反应溶剂，将残渣用硅胶柱色谱(20％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到((1-((2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯并呋喃-5-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(70mg、56％)。
实施例64
1-((2-(羟甲基)苯并呋喃-5-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺
向((1-((2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯并呋喃-5-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(70mg、0.09mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，在冰冷却下加入三氟乙酸的25％二氯甲烷溶液(5mL)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。在减压下馏去反应溶剂后，再次溶解于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用反相高效液相色谱纯化，以乳白色固体形式得到1-((2-(羟甲基)苯并呋喃-5-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(17mg、33％)。
制造例31
(2-((2-氟-4-甲酰基苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向3,4-二氟苯甲醛(500mg、3.52mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液中，在室温下加入四丁基溴化铵(567mg、1.76mmol)、碳酸钾(486mg、3.52mmol)及甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(795mg、4.22mmol)，将反应混合物在90℃下搅拌10小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(15％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到(2-((2-氟-4-甲酰基苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(650mg、59％)。
制造例32
(2-((2-氟-4-(羟甲基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-((2-氟-4-甲酰基苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(600mg、1.93mmol)的甲醇(8mL)与四氢呋喃(2mL)的混合溶液中，在冰冷却下每次少量加入硼氢化钠(261mg、7.29mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应液中加入冷水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(10％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到(2-((2-氟-4-(羟甲基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg、83％)。
制造例33
((1-(4-((2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)-3-氟苄基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯
向((3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(250mg、0.50mmol)与(2-((2-氟-4-(羟甲基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(315mg、1.01mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中，在室温下加入三苯基膦(265mg、1.01mmol)及偶氮二甲酸二异丁酯(297μL、1.51mmol)，将反应混合物在45℃下搅拌2小时。在减压下馏去反应溶剂，将残渣用硅胶柱色谱(50％乙酸乙酯-己烷)纯化，以黄色固体形式得到((1-(4-((2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)-3-氟苄基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(650mg)。
实施例77
1-(3-氟-4-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)苄基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺
向((1-(4-((2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)-3-氟苄基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg、0.38mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，在冰冷却下加入三氟乙酸的25％二氯甲烷溶液(10mL)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。在减压下馏去反应溶剂后，再次溶解于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用反相高效液相色谱纯化，以乳白色固体形式得到1-(3-氟-4-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)苄基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(28mg、12％)。
实施例78
1-(3-氟-4-(甲基(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苄基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺
向1-(3-氟-4-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)苄基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(200mg、0.30mmol)的甲醇(5mL)与乙酸(1mL)混合溶液中，加入约37％福尔马林(106μL、1.70mmol)，在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入氰基硼氢化钠(55mg、0.88mmol)，在室温下进一步搅拌16小时。在减压下馏去反应溶剂，将残渣再次溶解于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用反相高效液相色谱纯化，得到1-(3-氟-4-(甲基(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苄基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(26mg、13％)。
制造例34
4-((6-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-3,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向((3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg、0.40mmol)与4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(217mg、1.01mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，在室温下加入三苯基膦(318g、1.2mmol)及偶氮二甲酸二异丙酯(237μL、1.2mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。在减压下馏去反应溶剂，将残渣用硅胶柱色谱(60％乙酸乙酯-己烷)纯化，以黄色固体形式得到4-((6-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-3,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg)。
实施例97
3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1-(哌啶-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺
向4-((6-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-3,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg、0.29mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，在冰冷却下加入三氟乙酸的25％二氯甲烷溶液(5mL)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。在减压下馏去反应溶剂，将残渣再次溶解于二氯甲烷，用碳酸氢钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用反相高效液相色谱纯化，得到3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1-(哌啶-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(140mg、40％)。
向得到的化合物(30mg、0.06mmol)的甲醇(2mL)溶液中，在冰冷却下加入氯化氢的4M二氧杂环己烷溶液(1mL)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应液在减压下浓缩，向残渣中加入乙醚并搅拌，滤取固体，得到3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1-(哌啶-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺盐酸盐(25mg、78％)。
实施例98
3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺
向3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1-(哌啶-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(90mg、0.18mmol)的甲醇(5mL)与乙酸(1mL)混合溶液中加入37％福尔马林(106μL、1.26mmol)，在室温下搅拌30分钟后，向反应混合物中加入氰基硼氢化钠(23mg、0.36mmol)，在室温下进一步搅拌16小时。在减压下馏去反应溶剂，将残渣再次溶解于二氯甲烷，用碳酸氢钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用反相高效液相色谱纯化，以乳白色固体形式得到3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(12mg、13％)。
制造例35
1-((1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺
向3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1-(哌啶-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(120mg、0.24mmol)的甲醇(5mL)与乙酸(1mL)混合溶液中，加入2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醛(84mg、0.48mmol)，在室温下搅拌30分钟后，向反应混合物中加入氰基硼氢化钠(30mg、0.48mmol)，在室温下进一步搅拌16小时。在减压下馏去反应溶剂，将残渣再次溶解于二氯甲烷，用碳酸氢钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(50％乙酸乙酯-己烷)纯化，以乳白色固体形式得到1-((1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(100mg、44％)。
实施例99
1-((1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺
向1-((1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(100mg、0.15mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入四丁基氟化铵的1M四氢呋喃溶液(760μL、0.76mmol)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用反相高效液相色谱纯化，以乳白色固体形式得到1-((1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(16mg、19％)。
制造例36
N-(1-氰基环丙基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺
向3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰氯(9.5g、26.33mmol)的四氢呋喃-二氯甲烷(200mL、1：1)混合溶液中，在冰冷却下加入二异丙基胺(23.45mL、131.65mmol)及1-氨基环丙烷-1-甲腈盐酸盐(6.24g、52.66mmol)，在室温下搅拌2小时。在减压下馏去反应溶剂，向残渣中加入水，用二氯甲烷萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。向残渣中加入乙醚，搅拌，滤取固体，得到N-(1-氰基环丙基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(5.50g、51％)。
制造例37
(1-氰基环丙基)((3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯
向N-(1-氰基环丙基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(5.50g、13.53mmol)的吡啶(50mL)溶液中，在冰冷却下加入4-二甲基氨基吡啶(0.17g、1.35mmol)及二碳酸二叔丁酯(11.8mL、54.12mmol)，将反应混合物在室温下搅拌6小时。在减压下馏去反应溶剂，向残渣中加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层用1M盐酸及饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。向残渣的固体中加入乙醚，搅拌，得到(1-氰基环丙基)((3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(4.2g、61％)。
制造例38
(1-氰基环丙基)((1-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯
向(1-氰基环丙基)((3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(200mg、0.39mmol)与5-(氯甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃(100mg、0.59mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，加入碳酸钾(108mg、0.78mmol)及碘化钠(116mg、0.78mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应液用冰水稀释，用二氯甲烷萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(3％甲醇-二氯甲烷)纯化，以乳白色固体形式得到(1-氰基环丙基)((1-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(220mg、63％)。
实施例100
N-(1-氰基环丙基)-1-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺
向(1-氰基环丙基)((1-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(200mg、9.38mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，在冰冷却下加入三氟乙酸(2.5mL)，在室温下搅拌1小时。在减压下馏去反应溶剂，将残渣溶解于二氯甲烷(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，将残渣用反相高效液相色谱纯化，以乳白色固体形式得到N-(1-氰基环丙基)-1-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(13mg、8％)。
制造例39
1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-甲醛
向1H-吡唑-4-甲醛(4.0g、41.65mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入碳酸钾(17.24g、124.96mmol)及1-溴-2-甲氧基乙烷(6.94g、49.98mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。向残渣中加入戊烷，搅拌，滤取固体，得到1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-甲醛(3.9g、61％)。
制造例40
(E)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-甲醛肟
向1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-甲醛(5.5g、35.25mmol)的甲醇(40mL)溶液中，加入羟胺盐酸盐(4.90g、70.51mmol)，将反应混合物在室温下搅拌16小时。在减压下馏去反应溶剂，向残渣中加入乙醚，搅拌。滤取固体，得到(E)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-甲醛肟(5.5g、91％)。
制造例41
(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲胺盐酸盐
向(E)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-甲醛肟(4.5g、26.59mmol)的甲醇-1M盐酸(10：0.5；50mL)混合溶液中加入10％钯碳(w/w、0.45g)。将反应混合物在氢气气氛下搅拌16小时后，进行硅藻土过滤，用甲醇洗涤。将滤液在减压下浓缩，得到(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲胺盐酸盐(2.6g、56％)。
制造例42
2-氨基-N-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)噻吩-3-羧酰胺
将2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯(2.46g、15.65mmol)与(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲胺盐酸盐(1.5g、7.82mmol)的1,4-二氧杂环己烷(30mL)溶液用冰冷却，滴加三甲基铝-2M甲苯溶液(19.5mL、39.1mmol)。将反应混合物加热到80℃，搅拌16小时，然后用冷饱和氯化铵水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。向残渣中加入乙醚，搅拌，滤取固体，得到2-氨基-N-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)噻吩-3-羧酰胺(1.0g、46％)。
制造例43
3-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向2-氨基-N-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)噻吩-3-羧酰胺(1.0g、3.56mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中，每次少量加入1,1’-羰基二咪唑(1.74g、10.70mmol)，将反应混合物加热到80℃，搅拌16小时。在减压下馏去反应溶剂，向残渣中加入乙醚，搅拌，滤取固体，得到3-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(700mg、64％)。
制造例44
3-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺
将氯磺酸(1.1mL、16.0mmol)冷却到0℃，每次少量加入3-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(700mg、2.28mmol)，将反应混合物加热到70℃，搅拌4小时。将反应混合物冷却到室温后，缓慢地加入到冰水(100mL)中，将生成的固体用冷水洗涤，在减压下干燥，得到3-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰氯(550mg、60％)。
将得到的磺酰氯的四氢呋喃-二氯甲烷(1：1、10mL)混合溶液用冰冷却，加入二异丙基乙胺(2.13mL、12.23mmol)及1-甲基环丙烷-1-胺盐酸盐(255mg、2.72mmol)，将反应混合物搅拌16小时。在减压下馏去反应溶剂，将残渣用水稀释，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，向残渣中加入乙醚并搅拌，滤取固体，得到3-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(135mg、23％)。
制造例45
((3-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯
将3-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(135mg、0.31mmol)的吡啶(3.0mL)溶液用冰冷却，加入4-二甲基氨基吡啶(4.0mg、0.03mmol)及二碳酸二叔丁酯(0.34mL、1.55mmol)，将反应混合物加热到90℃，搅拌6小时。在减压下馏去反应溶剂，将残渣用水稀释，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。向残渣中加入乙醚，搅拌，滤取固体，得到((3-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(120mg、73％)。
制造例46
((1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-3-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯
向((3-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(120mg、0.22mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，加入碳酸钾(92mg、0.66mmol)及5-(氯甲基)-2,4-二甲基噻唑(43mg、0.26mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用冰水进行稀释，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶色谱(2％甲醇-二氯甲烷)纯化，以乳白色固体形式得到((1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-3-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(120mg、82％)。
实施例104
1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-3-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(实施例104a)
1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-3-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(实施例104b)
将((1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-3-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(120mg、0.21mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液用冰冷却，加入三氟乙酸(1.0mL)。在减压下馏去反应溶剂，将残渣再次溶解于二氯甲烷(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，得到1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-3-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(实施例104a：75mg、73％)。
将1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-3-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(75mg、0.13mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液用冰冷却，滴加三溴化硼(25μL、0.26mmol)，将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物冷却到0℃，加入甲醇(0.5mL)后，将反应溶剂在减压下浓缩。将残渣再次溶解于二氯甲烷(50mL)，用饱和碳酸氢钠洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，将残渣用反相高效液相色谱纯化，以乳白色固体形式得到1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-3-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(实施例104b：10mg、14％)。
制造例48
2-氨基-N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)噻吩-3-羧酰胺
将2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯(250mg、1.59mmol)及(6-氯吡啶-3-基)甲胺(272mg、1.91mmol)的1,4-二氧杂环己烷(10mL)溶液用冰冷却，滴加三甲基铝-2M甲苯溶液(3.98mL、7.95mmol)，加热到100℃，搅拌16小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(80％乙酸乙酯-己烷)纯化，以乳白色固体形式得到2-氨基-N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)噻吩-3-羧酰胺(200mg、46％)。
制造例49
3-((6-氯吡啶-3-基)甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向2-氨基-N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)噻吩-3-羧酰胺(200mg、0.75mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，每次少量加入1,1’-羰基二咪唑(263mg、2.25mmol)，加热到80℃，搅拌16小时。将反应溶剂在减压下浓缩，向残渣中加入乙醚并搅拌。滤取固体，得到3-((6-氯吡啶-3-基)甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(160mg、73％)。
制造例50
3-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺
将氯磺酸(0.17mL、2.43mmol)冷却到0℃，每次少量加入3-((6-氯吡啶-3-基)甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(102mg、0.35mmol)，将反应混合物加热到70℃，搅拌4小时。将反应液冷却到室温后，缓慢地加入到冰水(100mL)中，将生成的固体用冷水洗涤，在减压下干燥。将得到的固体溶解于四氢呋喃-二氯甲烷(1：1、10mL)，冷却到0℃，加入二异丙基胺(0.3mL、1.75mmol)及1-甲基环丙烷-1-胺盐酸盐(56mg、0.52mmol)，在室温下搅拌16小时。在减压下馏去反应溶剂，向残渣中加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。向残渣中加入乙醚，搅拌，滤取固体，得到3-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(70mg、47％)。
制造例51
((3-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯
将3-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(600mg、1.41mmol)的吡啶(5.0mL)溶液用冰冷却，加入4-二甲基氨基吡啶(17mg、0.14mmol)及二碳酸二叔丁酯(1.5mL、1.41mmol)，加热到90℃，搅拌5小时。将反应溶剂在减压下浓缩，向残渣中加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。向残渣中加入乙醚，搅拌，滤取固体，得到((3-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(450mg、60％)。
制造例52
((3-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯
向((3-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg、0.38mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，加入碳酸钾(63mg、0.46mmol)与5-(氯甲基)-2,4-二甲基噻唑(92mg、0.57mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，在微波照射下加热到90℃，搅拌1小时。向反应混合物中加入冰水，用二氯甲烷萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(2-3％甲醇-二氯甲烷)纯化，得到((3-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(120mg、48％)。
实施例105
3-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺
将((3-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(120mg、0.21mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液用冰冷却，加入三氟乙酸(1.0mL)，在室温下搅拌1小时。将反应溶剂在减压下浓缩，将残渣溶解于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用反相高效液相色谱纯化，得到3-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(20mg、15％)。
制造例53
2-氨基-N-((4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)甲基)噻吩-3-羧酰胺
将2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯(1.4g、8.91mmol)与(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)甲胺(1.5g、8.91mmol)的1,4-二氧杂环己烷(50mL)溶液用冰冷却，滴加三甲基铝-2M甲苯溶液(22.25mL、44.55mmol)，将反应混合物加热到100℃，搅拌16小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶色谱(70％乙酸乙酯-己烷)纯化，以乳白色固体形式得到2-氨基-N-((4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)甲基)噻吩-3-羧酰胺(1.4g、53％)。
制造例54
3-((4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向2-氨基-N-((4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)甲基)噻吩-3-羧酰胺(1.0g、3.41mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中，每次少量加入1,1’-羰基二咪唑(1.66g、10.2mmol)，在80℃下搅拌16小时。将反应溶剂在减压下浓缩，向残渣中加入乙醚并搅拌，滤取固体，得到3-((4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.0g、92％)。
制造例55
N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-3-((4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺
将氯磺酸(1.05mL、15.3mmol)冷却到0℃，每次少量加入3-((4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮33(700mg、2.19mmol)，将反应混合物加热到70℃，搅拌4小时。将反应混合物冷却到室温，缓慢地加入到冰水(100mL)中，将生成的固体用冷水洗涤，在减压下干燥。将得到的固体溶解于四氢呋喃-二氯甲烷混合溶剂(1：1、10mL)，冷却到0℃，加入二异丙基乙胺(2.75mL、15.3mmol)及1-甲基环丙烷-1-胺盐酸盐(472mg、4.38mmol)，在室温下搅拌16小时。将反应溶剂在减压下浓缩，向残渣中加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。向残渣中加入乙醚，搅拌，滤取固体，得到N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-3-((4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(450mg、45％)。
制造例56
((2,4-二氧代-3-((4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯
将N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-3-((4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(150mg、0.33mmol)的吡啶(2.0mL)溶液用冰冷却，加入4-二甲基氨基吡啶(4mg、0.03mmol)及二碳酸二叔丁酯(0.22mL、0.99mmol)，在90℃下搅拌5小时。将反应溶剂在减压下浓缩，向残渣中加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。向残渣中加入乙醚，搅拌，滤取固体，得到((2,4-二氧代-3-((4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(70mg、38％)。
制造例57
((1-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基)-2,4-二氧代-3-((4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯
向((2,4-二氧代-3-((4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(70mg、0.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，加入碳酸钾(35mg、0.26mmol)、碘化钠(10mg、0.06mmol)及5-(氯甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃(32mg、0.19mmol)，在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入冰水，用二氯甲烷萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(2-3％甲醇-二氯甲烷)纯化，以乳白色固体形式得到((1-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基)-2,4-二氧代-3-((4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(40mg、46％)。
实施例106
1-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-3-((4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺
将((1-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基)-2,4-二氧代-3-((4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg、0.46mmol)的二氯甲烷溶液用冰冷却，加入三氟乙酸(1.0mL)，在室温下搅拌1小时。在减压下馏去反应溶剂，将残渣再次溶解于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，将残渣用反相高效液相色谱纯化，得到1-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-3-((4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(57mg、22％)。
制造例58
3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
向3-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(1.0g、5.49mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入碳酸钾(1.52g、11.0mmol)、碘化钾(10mg、0.06mmol)及碘甲烷(0.45mL、7.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入冰水，用二氯甲烷萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(10％乙酸乙酯-己烷)纯化，以乳白色固体形式得到3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(630mg、57％)。
制造例59
(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇
将3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(630mg、3.21mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液用冰冷却，缓慢地加入氢化铝锂-2M四氢呋喃溶液(4.8mL、9.63mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物冷却到0℃，加入15％氢氧化钠水溶液(～5mL)及冰水(50mL)。将混合物用二氯甲烷萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(70％乙酸乙酯-己烷)纯化，以乳白色固体形式得到(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(400mg、80％)。
制造例60
((1-((3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯
将(1-甲基环丙基)((3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(200mg、0.39mmol)的四氢呋喃(10mL)用冰冷却，加入(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(72mg、0.46mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(0.11mL、0.69mmol)及三苯基膦(180mg、0.69mmol)，在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入冰水，用二氯甲烷萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(2％甲醇-二氯甲烷)纯化，以乳白色固体形式得到((1-((3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(150mg、59％)。
实施例107
1-((3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺
将((1-((3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(150mg、0.23mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液用冰冷却，加入三氟乙酸(1.0mL)，在室温下搅拌1小时。在减压下馏去反应溶剂，将残渣再次溶解于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，将残渣用反相高效液相色谱纯化，得到1-((3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(40mg、31％)。
制造例61
碘代(碘代甲氧基)甲烷
将1,3,5-三氧杂环己烷(30g、333.0mmol)及三甲基碘硅烷的混合物在50℃下加热16小时。将反应混合物在减压下在120℃至150℃下蒸馏纯化，得到碘代(碘代甲氧基)甲烷(40.0g、40％)。
制造例62
(氧代双(亚甲基))双(三丁基锡)
将三丁基氢化锡(73.7g、252.5mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液冷却到-78℃，加入二异丙基酰胺锂-2.0M四氢呋喃溶液(15.0mL、15.06mmol)，在-30℃下搅拌30分钟。将反应混合物再次冷却到-78℃，滴加碘代(碘代甲氧基)甲烷(30.0g、101.1mmol)。将反应液在该温度下搅拌2小时。向反应混合物中缓慢地加入饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(正庚烷)纯化，以无色油状物形式得到(氧代双(亚甲基))双(三丁基锡)(3.4g、5.5％)。
制造例63
5,7-二氢呋喃并[3,4-b]吡啶-3-羧酸甲酯
向5,6-二氯烟酸甲酯(1.5g、7.28mmol)与(氧代双(亚甲基))双(三丁基锡)(4.54g、7.28mmol)的1,4-二氧杂环己烷(15mL)溶液中，加入XPhos(0.87g、1.82mmol)及三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.67g、0.73mmol)，将反应混合物在100℃下搅拌16小时。向反应混合物中加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶色谱(30％乙酸乙酯-己烷)纯化，以乳白色固体形式得到5,7-二氢呋喃并[3,4-b]吡啶-3-羧酸甲酯47(0.9g、69％)。
制造例64
(5,7-二氢呋喃并[3,4-b]吡啶-3-基)甲醇
将5,7-二氢呋喃并[3,4-b]吡啶-3-羧酸甲酯(0.9g、5.02mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液冷却到-30℃，加入二异丁基氢化铝-1.0M四氢呋喃溶液(15.0mL、15.06mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却到0℃，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶色谱(5％甲醇-二氯甲烷)纯化，得到(5,7-二氢呋喃并[3,4-b]吡啶-3-基)甲醇(0.23g、30％)。
制造例65
((1-((5,7-二氢呋喃并[3,4-b]吡啶-3-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯
将((3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(150mg、0.30mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液用冰冷却，加入(5,7-二氢呋喃并[3,4-b]吡啶-3-基)甲醇(91mg、0.60mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(154μL、0.75mmol)及三苯基膦(196mg、0.75mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶色谱(3％甲醇-二氯甲烷)纯化，得到((1-((5,7-二氢呋喃并[3,4-b]吡啶-3-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(130mg、68％)。
实施例108
1-((5,7-二氢呋喃并[3,4-b]吡啶-3-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺
将((1-((5,7-二氢呋喃并[3,4-b]吡啶-3-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(130mg、0.21mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液用冰冷却，加入三氟乙酸(1.0mL)，在室温下搅拌1小时。将反应溶剂在减压下浓缩，将残渣再次溶解于二氯甲烷(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用反相高效液相色谱纯化，以乳白色固体形式得到1-((5,7-二氢呋喃并[3,4-b]吡啶-3-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(40mg、36％)。
制造例66
5,6-二氯吡啶甲酸甲酯
将5,6-二氯吡啶甲酸(2.0g、10.4mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液用冰冷却，滴加N,N-二甲基甲酰胺(80μL、1.04mmol)及草酰氯(2.68mL、31.3mmol)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩，将残渣再次溶解于四氢呋喃(10.0mL)，冷却到0℃，加入甲醇(25mL)，在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，得到5,6-二氯吡啶甲酸甲酯(2.1g、97％)。
制造例67
5,7-二氢呋喃并[3,4-b]吡啶-2-羧酸甲酯
向5,6-二氯吡啶甲酸甲酯(1.5g、7.28mmol)与(氧代双(亚甲基))双(三丁基锡)(4.54g、7.28mmol)的1,4-二氧杂环己烷(15mL)溶液中，加入XPhos(0.87g、1.82mmol)及三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.67g、0.73mmol)，将反应混合物在100℃下搅拌16小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶色谱(30％乙酸乙酯-己烷)纯化，以乳白色固体形式得到5,7-二氢呋喃并[3,4-b]吡啶-2-羧酸甲酯(0.95g、72％)。
制造例68
(5,7-二氢呋喃并[3,4-b]吡啶-2-基)甲醇
将5,7-二氢呋喃并[3,4-b]吡啶-2-羧酸甲酯(0.85g、4.74mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液冷却到-30℃，加入二异丁基氢化铝-1.0M四氢呋喃溶液(14.0mL、14.2mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却到0℃，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(4％甲醇-二氯甲烷)纯化，得到(5,7-二氢呋喃并[3,4-b]吡啶-2-基)甲醇(0.4g、55％)。
制造例69
4,5-二氯-2-氟苯甲酸甲酯
将4,5-二氯-2-氟苯甲酸(2.0g、9.57mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液用冰冷却，滴加催化剂量的N,N-二甲基甲酰胺及草酰氯(2.46mL、28.7mmol)，将反应液在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩，将残渣溶解于四氢呋喃(10.0mL)。将混合物冷却到0℃后加入甲醇(25mL)，在室温下搅拌30分钟后，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，以乳白色固体形式得到4,5-二氯-2-氟苯甲酸甲酯(2.0g、94％)。
制造例70
6-氟-1,3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸甲酯
向4,5-二氯-2-氟苯甲酸甲酯(500mg、2.24mmol)与(氧代双(亚甲基))双(三丁基锡)(1.4g、2.24mmol)的1,4-二氧杂环己烷(10mL)溶液中，加入XPhos(640mg、1.35mmol)及三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(205mg、0.24mmol)，在100℃下加热16小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(12％乙酸乙酯-己烷)纯化，以乳白色固体形式得到6-氟-1,3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸甲酯(210mg、47％)。
制造例71
(6-氟-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲醇
将6-氟-1,3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸甲酯(280mg、1.43mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液冷却到-30℃，加入二异丁基氢化铝-1.0M四氢呋喃溶液(4.3mL、4.3mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应液冷却到0℃，加入饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(4％甲醇-二氯甲烷)纯化，得到(6-氟-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲醇(100mg、41％)。
制造例72
4,5-二氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯
将4,5-二氯-2-甲氧基苯甲酸(5.0g、22.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液用冰冷却，加入碳酸钾(9.38g、67.9mmol)及碘甲烷(4.82g、33.9mmol)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(30％乙酸乙酯-己烷)纯化，以乳白色固体形式得到4,5-二氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(5.0g、93％)。
制造例73
6-甲氧基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸甲酯
向4,5-二氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(2.0g、8.51mmol)与(氧代双(亚甲基))双(三丁基锡)(5.31g、8.51mmol)的1,4-二氧杂环己烷(25mL)溶液中，加入XPhos(1.01g、2.13mmol)及三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(850mg、0.85mmol)，在100℃下加热16小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(5％甲醇-二氯甲烷)纯化，以乳白色固体形式得到6-甲氧基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸甲酯(1.0g、56％)。
制造例74
(6-甲氧基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲醇
将6-甲氧基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸甲酯(500mg、2.40mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液冷却到-30℃，加入二异丁基氢化铝-1.0M四氢呋喃溶液(12mL、12.0mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在0℃下冷却，加入饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(10％甲醇-二氯甲烷)纯化，得到(6-甲氧基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲醇(180mg、34％)。
制造例75
1-(1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙烷-1-醇
向二炔丙基醚(1.0g、10.6mmol)与3-丁炔-2-醇(3.72g、53.1mmol)的混合物中加入氯化钌水合物(44mg、0.2mmol)，在110℃下加热8小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(30％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到1-(1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙烷-1-醇(400mg、23％)。
制造例76
(6-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲醇
向二炔丙基醚(500mg、5.31mmol)与2-丁炔-1-醇(1.86g、26.6mmol)的混合物中加入氯化钌水合物(11mg、0.05mmol)，在110℃下加热8小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(25％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到(6-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲醇(120mg、14％)。
制造例77
(4-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲醇及(7-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲醇
向1-(2-丙炔-1-基氧基)-2-丁炔(1.0g、9.25mmol)与2-丁炔-1-醇(2.59g、46.2mmol)的混合物中加入威尔金森催化剂(172mg、0.18mmol)，在110℃下加热8小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(40％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到(4-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲醇及(7-甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲醇的混合物(350mg、23％)。
制造例78
3-碘-4-(2,2,2-三氟乙酰胺)苯甲酸甲酯
将4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯(5.0g、18.0mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液用冰冷却，加入三氟乙酸酐(5.02mL、36.0mmol)，搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，得到3-碘-4-(2,2,2-三氟乙酰胺)苯甲酸甲酯(6.0g、89％)。
制造例79
2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
向3-碘-4-(2,2,2-三氟乙酰胺)苯甲酸甲酯(2.5g、6.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，加入2-(2-丙炔-1-基氧基)四氢-2H-吡喃(939mg、6.7mmol)、三乙胺(4.84mL、33.5mmol)、碘化铜(180mg、0.67mmol)及二氯双(三苯基膦)钯(235mg、0.34mmol)，在100℃下加热5小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(20％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(1.2g、60％)。
制造例80
2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1,5-二羧酸1-叔丁酯5-甲酯
将2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(1.2g、4.15mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液用冰冷却，加入三乙胺(1.2mL，8.3mmol)、4-二甲基氨基吡啶(51mg、0.42mmol)及二碳酸二叔丁酯(1.21mL、4.98mmol)，在室温下搅拌6小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(10％乙酸乙酯-己烷)纯化，以褐色固体形式得到2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1,5-二羧酸1-叔丁酯5-甲酯(1.5g、92％)。
制造例81
5-(羟甲基)-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1,5-二羧酸1-叔丁酯5-甲酯(1.5g、3.85mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液冷却到-78℃，加入二异丁基氢化铝1.0M四氢呋喃溶液(16.7mL、16.7mmol)，搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(10％乙酸乙酯-己烷)纯化，以褐色固体形式得到5-(羟甲基)-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.3g、93％)。
制造例82
7-溴-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
将7-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.0g、4.42mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)用冰冷却，每次少量加入氢化钠(60％油性、195mg、4.87mmol)及碘甲烷(303μL、4.87mmol)，在0℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。向残渣中加入戊烷，滤取固体，以白色固体形式得到7-溴-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(900mg、90％)。
制造例83
2-甲基-7-乙烯基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
向7-溴-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(900mg、3.75mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，加入三丁基(乙烯基)锡(2.3g、7.5mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(439mg、0.38mmol)，在100℃下搅拌6小时。将反应混合物用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水及饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(70％乙酸乙酯-庚烷)纯化，得到2-甲基-7-乙烯基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(650mg、92％)。
制造例84
2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲醛
将2-甲基-7-乙烯基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(650mg、3.47mmol)的1,4-二氧杂环己烷-水(1：1、10mL)混合溶液用冰冷却，加入四氧化锇(86.8μL、0.35mol)，搅拌1小时。向反应混合物中加入高碘酸钠(1.63g、7.63mmol)的水(50mL)溶液后，将反应混合物在室温下搅拌15分钟。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(70％乙酸乙酯-庚烷)纯化，得到2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲醛(300mg、46％)。
制造例85
7-(羟甲基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
将2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲醛(300mg、1.59mmol)的甲醇-四氢呋喃(5：1、12mL)混合溶液用冰冷却，加入硼氢化钠(120mg、3.17mmol)，搅拌1小时。向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，将有机层在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(70％乙酸乙酯-庚烷)纯化，得到7-(羟甲基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(150mg、49％)。
制造例86
3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯
向硝酸银(150mg、0.88mmol)的水溶液(5.0mL)中加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二叠氮双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)(2.08g、5.88mmol)及3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(500mg、2.94mmol)，在60℃下加热16小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(30％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(110mg、26％)。
制造例87
3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸
向3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(500mg、3.46mmol)的四氢呋喃-水(3：1、8mL)溶液中加入氢氧化锂水合物(291mg、6.93mmol)，在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入水，用乙醚萃取。向水层中加入2M盐酸而使其呈酸性后，用乙酸乙酯萃取，将有机层合并，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，得到3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(300mg、66％)。
制造例88
(3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇
将3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(300mg、2.30mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液用冰冷却，加入硼烷-1.0M四氢呋喃溶液(4.6mL、4.60mmol)，在室温下搅拌5小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，得到(3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(150mg、56％)。
制造例89
2-(氧杂环丁烷-3-亚基)乙酸乙酯
将氧杂环丁烷-3-酮(2.0g、27.8mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液用冰冷却，加入(乙氧羰基亚甲基)三苯基磷烷(29g、83.3mmol)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(10％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到2-(氧杂环丁烷-3-亚基)乙酸乙酯(3.5g、88％)。
制造例90
2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯
向2-(氧杂环丁烷-3-亚基)乙酸乙酯(3.0g、21.1mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入碘化铜(410mg、2.10mmol)及氯三甲基硅烷(3.44g、31.7mmol)，在室温下搅拌30分钟。将反应混合物冷却到-15℃，加入甲基氯化镁3.0M四氢呋喃溶液(28.13mL、84.4mmol)后，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(70％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯(1.0g、30％)。
制造例91
2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙烷-1-醇
将2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯(200mg、1.26mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液用冰冷却，加入氢化铝锂-1.0M四氢呋喃溶液(1.26mL、1.26mmol)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，得到2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙烷-1-醇(80mg、54％)。
制造例92
3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氟苯甲醛
将4-氟-3-羟基苯甲醛(300mg、2.14mmol)与叔丁基二甲基硅醇(600mg、4.54mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液用冰冷却，加入三苯基膦(842mg、3.21mmol)及偶氮二甲酸二异丙酯(649mg、3.21mmol)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(80％乙酸乙酯-己烷)纯化，以乳白色固体形式得到3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氟苯甲醛(600mg、95％)。
制造例93
(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氟苯基)甲醇
将3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氟苯甲醛(500mg、1.67mmol)的甲醇-四氢呋喃(3：2、10.0mL)混合溶液用冰冷却，每次少量加入硼氢化钠(127mg、3.35mmol)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入冰水，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(80％乙酸乙酯-己烷)纯化，以乳白色固体形式得到(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氟苯基)甲醇(170mg、34％)。
制造例94
3,5-二氟-4-甲氧基苯甲醛
向3,5-二氟-4-羟基苯甲醛(500mg、3.16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中，加入碳酸钾(656mg、4.74mmol)及碘甲烷(0.3mL、4.74mmol)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(35％乙酸乙酯-己烷)纯化，以乳白色固体形式得到3,5-二氟-4-甲氧基苯甲醛(300mg、55％)。
制造例95
(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)甲醇
将3,5-二氟-4-甲氧基苯甲醛(100mg、0.58mmol)的甲醇(5.00mL)溶液用冰冷却，缓慢地加入硼氢化钠(42mg、1.16mmol)后，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(80％乙酸乙酯-己烷)纯化，以乳白色固体形式得到(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)甲醇(80mg、79％)。
制造例96
2,4-二氟-5-(甲基氨基)苯甲酸甲酯
向5-氨基-2,4-二氟苯甲酸甲酯(1.0g、5.34mmol)的氯仿(10.0mL)溶液中加入甲基硼酸(480mg、8.02mmol)、吡啶(1.08mL、13.4mmol)及乙酸铜(1.16g、6.41mmol)，在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(6％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到2,4-二氟-5-(甲基氨基)苯甲酸甲酯(150mg、14％)。
制造例97
(2,4-二氟-5-(甲基氨基)苯基)甲醇
将2,4-二氟-5-(甲基氨基)苯甲酸甲酯(150mg、0.77mmol)的甲醇(5.0mL)溶液用冰冷却，缓慢地加入硼氢化钠(56mg、1.49mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(3％甲醇-二氯甲烷)纯化，以乳白色固体形式得到(2,4-二氟-5-(甲基氨基)苯基)甲醇(75mg、58％)。
制造例98
3,5-二氟-4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯
将3,4,5-三氟苯甲酸甲酯(1.0g、5.26mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液用冰冷却，加入碳酸铯(4.28g、13.1mmol)及甲胺盐酸盐(710mg、10.5mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(40％乙酸乙酯-己烷)纯化，以乳白色固体形式得到3,5-二氟-4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯(650mg、61％)。
制造例99
(3,5-二氟-4-(甲基氨基)苯基)甲醇
将3,5-二氟-4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯(120mg、0.59mmol)的甲醇(5.0mL)溶液用冰冷却，缓慢地加入硼氢化钠(45mg、1.19mmol)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(70％乙酸乙酯-庚烷)纯化，以乳白色固体形式得到(3,5-二氟-4-(甲基氨基)苯基)甲醇(80mg、77％)。
制造例100
2-氟-5-甲酰基苯甲酸甲酯
将3-溴-4-氟苯甲醛(5.0g、24.6mmol)的甲醇(5.0mL)与N,N-二甲基甲酰胺(20mL)混合溶液用冰冷却，加入三乙胺(12.1mL、86.2mmol)、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(1.36g、2.46mmol)及乙酸钯(276mg、1.23mmol)，在80Psi一氧化碳气氛下在80℃下加热16小时。向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。向残渣中加入乙醚，搅拌，滤取固体，以乳白色固体形式得到2-氟-5-甲酰基苯甲酸甲酯(2.7g、60％)。
制造例101
2-氟-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯
将2-氟-5-甲酰基苯甲酸甲酯(100mg、0.55mmol)的甲醇(5.0mL)溶液用冰冷却，加入硼氢化钠(42mg、1.09mmol)，在0℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(60％乙酸乙酯-庚烷)纯化，以乳白色固体形式得到2-氟-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯(60mg、77％)。
制造例102
4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.5g、8.05mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液用冰冷却，加入三乙胺(1.7mL、12.1mmol)及环丙基甲酰氯(1.01g、9.66mmol)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，得到4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.4g、68％)。
制造例103
1-(环丙烷羰基)哌嗪
向4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g、3.93mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入氯化氢-4M二氧杂环己烷溶液(5.0mL)，在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，得到1-(环丙烷羰基)哌嗪(500mg、83％)。
制造例104
3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苯甲醛
将2-氟-5-甲酰基苯甲酸(1.5g、8.92mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液用冰冷却，加入二异丙基乙胺(4.67mL、26.8mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(4.26g、22.32mmol)、1-羟基苯并三唑(3.6g、22.32mmol)及1-(环丙烷羰基)哌嗪(1.7g、8.92mmol)，在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(90％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苯甲醛(1.2g、44％)。
制造例105
(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)(2-氟-5-(羟甲基)苯基)甲酮
将3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苯甲醛(500mg、1.64mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液用冰冷却，加入硼氢化钠(88mg、2.46mmol)，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(20％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)(2-氟-5-(羟甲基)苯基)甲酮(350mg、69％)。
制造例106
6-(4-氟苯氧基)烟醛
将6-氯烟醛(2.0g、14.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液用冰冷却，加入4-氟苯酚(1.58g、14.18mmol)、碳酸铯(13.8、42.4mmol)及碘化铜(1.9g、14.18mmol)，将混合物在100℃下加热1小时。向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(40％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到6-(4-氟苯氧基)烟醛(2.6g、84％)。
制造例107
(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)甲醇
将6-(4-氟苯氧基)烟醛(230mg、1.06mmol)的甲醇(5mL)溶液用冰冷却，加入硼氢化钠(80mg、2.22mmol)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(6％甲醇-二氯甲烷)纯化，得到(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)甲醇(130mg、56％)。
制造例108
5-乙烯基吲哚啉-2-酮
向5-溴吲哚啉-2-酮(2.0g、9.43mmol)与三丁基(乙烯基)锡(5.98g、18.86mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(2.17g、1.86mmol)，在90℃下加热16小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(45％乙酸乙酯-己烷)纯化，以乳白色固体形式得到5-乙烯基吲哚啉-2-酮(0.9g、69％)。
制造例109
5-(羟甲基)吲哚啉-2-酮
将5-乙烯基吲哚啉-2-酮(250mg、1.57mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液冷却到-30℃，注入臭氧气体5分钟后，在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入甲醇(3.0mL)后，加入硼氢化钠(119mg、3.17mmol)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(70％乙酸乙酯-己烷)纯化，以乳白色固体形式得到5-(羟甲基)吲哚啉-2-酮(160mg、62％)。
制造例110
5-(氯甲基)吲哚啉-2-酮
将5-(羟甲基)吲哚啉-2-酮(160mg、0.98mmol)的氯仿(5mL)溶液用冰冷却，加入亚硫酰氯(0.11mL、1.47mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，向残渣中加入戊烷，搅拌，得到5-(氯甲基)吲哚啉-2-酮(160mg)。
制造例111
((3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1-((2-氧代吲哚啉-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯
向((3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg、0.20mmol)与5-(氯甲基)吲哚啉-2-酮(73mg、0.40mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，加入碳酸钾(42mg、0.30mmol)及碘化钠(6mg、0.04mmol)，在80℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入冰水，用二氯甲烷萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(5％甲醇-二氯甲烷)纯化，以乳白色固体形式得到((3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1-((2-氧代吲哚啉-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(110mg、85％)。
实施例130
3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1-((2-氧代吲哚啉-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺
将((3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1-((2-氧代吲哚啉-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(110mg、0.17mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液用冰冷却，加入三氟乙酸(1.0mL)，在室温下搅拌4小时。在减压下馏去反应溶剂，将残渣再次溶解于二氯甲烷(25mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，将残渣用反相高效液相色谱纯化，以乳白色固体形式得到3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1-((2-氧代吲哚啉-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(28mg、30％)。
制造例112
6-乙烯基吲哚啉-2-酮
向6-溴吲哚啉-2-酮(1.0g、4.72mmol)三丁基(乙烯基)锡(2.99g、9.43mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入氯化锂(600mg、14.1mmol)及双(三苯基膦)二氯化钯(66mg、0.094mmol)，将混合物在90℃下加热6小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(45％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到6-乙烯基吲哚啉-2-酮(0.5g、66％)。
制造例113
6-(羟甲基)吲哚啉-2-酮
将6-乙烯基吲哚啉-2-酮(500mg、3.14mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液冷却到-30℃，注入臭氧气体5分钟，搅拌30分钟。向反应混合物中加入甲醇(5.0mL)后，加入硼氢化钠(238mg、6.34mmol)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(70％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到6-(羟甲基)吲哚啉-2-酮(250mg、48％)。
制造例114
6-(氯甲基)吲哚啉-2-酮
将6-(羟甲基)吲哚啉-2-酮(250mg、1.53mmol)的氯仿(5mL)溶液用冰冷却，加入亚硫酰氯(0.17mL、2.29mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，向残渣中加入戊烷，搅拌，滤取固体，得到6-(氯甲基)吲哚啉-2-酮(250mg)。
制造例115
((1-(4-氟苯基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯
向((3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg、1.01mmol)与(4-氟苯基)硼酸(210mg、1.5mmol)的二氯乙烷(25mL)溶液中，加入吡啶(0.4mL、5.05mmol)及乙酸铜(II)(271mg、1.5mmol)，在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用0.1M盐酸、饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(70％乙酸乙酯-己烷)纯化，以乳白色固体形式得到((1-(4-氟苯基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(400mg、67％)。
实施例136
1-(4-氟苯基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺
将((1-(4-氟苯基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)磺酰基)(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(400mg、0.68mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液用冰冷却，加入三氟乙酸(1.0mL)，在室温下搅拌1小时。在减压下馏去反应溶剂，将残渣再次溶解于二氯甲烷(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用反相高效液相色谱纯化，以乳白色固体形式得到1-(4-氟苯基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺(180mg、54％)。
与上述示出的制造例或实施例的制造方法同样地制造表2～表28所示的化合物。将各化合物的物理化学数据示于表2～表7及表29～表43。
表中使用以下的缩写。
PEx：制造例编号
Ex：实施例编号
Syn：通过同样的方法制造的实施例编号
Chemical Structure：化学结构
Data：物理化学数据
NMR：DMSO-d6中的1H-NMR的信号的δ值(ppm)
ESI+/ESI-：液相色谱-质谱分析(电离方法：ESI)中的m/z值(分别用[M+H]+/[M-H]-来表示)
化学结构式中，使用以下的缩写。
Boc：叔丁氧羰基
CN：氰基
TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基
在化学结构式的附近记载有“HCl”的化合物表示该化合物以盐酸盐形式被分离。
在化学结构式中带有“*”的化合物表示其是具有该化合物所表示的结构的构型的异构体。
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
[表34]
[表35]
[表36]
[表37]
[表38]
[表39]
[表40]
[表41]
[表42]
[表43]
[表44]
[表45]
[表46]
[表47]
[表48]
[表49]
[表50]
[表51]
[表52]
[表53]
[表54]
[表55]
[表56]
[表57]
[表58]
[表59]
[表60]
[表61]
[表62]
[表63]
[表64]
[表65]
[表66]
[表67]
[表68]
[表69]
[表70]
[表71]
[表72]
产业上的可利用性
本发明的四氢噻吩并嘧啶磺酰胺化合物或其盐作为PARG抑制剂有用，可以作为药物组合物、例如癌症治疗用药物组合物、抗癌剂效果增强用药物组合物和/或放射线治疗效果增强用药物组合物的有效成分使用。

Claims (15)

1.式(I)的化合物或其盐，
式中，
L1为C1-4亚烷基；
L2为单键、C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基或C1-4亚烷基-O-；
R1为可具有取代基的芳香族杂环基或可具有取代基的非芳香族杂环基；
R2为-H、氨基、可具有取代基的C3-6环烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的非芳香族杂环基或可具有取代基的芳香族杂环基；
R3为可被选自由C1-4烷基以及氰基组成的组中的一个以上基团取代的C3-6环烷基、或者C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R1为可具有取代基的芳香族杂环基，R3为可被C1-4烷基取代的C3-6环烷基、或者C1-4烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，R3为1-甲基环丙基。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，其中，L1为亚甲基。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其盐，其中，L2为亚甲基。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物或其盐，其中，R1为1-甲基吡唑-4-基或2-甲基噻唑-5-基。
7.根据权利要求6所述的化合物或其盐，其中，R1为1-甲基吡唑-4-基。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其盐，其中，R2为可具有取代基的非芳香族杂环基或可具有取代基的芳香族杂环基。
9.1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺或其盐、
1-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺或其盐、
1,3-双((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺或其盐、
1-((1H-吲唑-6-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺或其盐、
1-((咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺或其盐、
1-((2-(甲氧基甲基)苯并呋喃-5-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺或其盐、或者
1-((2-(羟甲基)苯并呋喃-5-基)甲基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-(1-甲基环丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-磺酰胺或其盐。
10.一种药物组合物，其含有权利要求1或9所述的化合物或其盐以及制药学上可接受的赋形剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其为癌症治疗用药物组合物、抗癌剂效果增强用药物组合物或放射线治疗效果增强用药物组合物。
12.权利要求1或9所述的化合物或其盐在制造癌症治疗用药物组合物、抗癌剂效果增强用药物组合物或放射线治疗效果增强用药物组合物中的应用。
13.权利要求1或9所述的化合物或其盐的用于治疗癌症、增强抗癌剂效果或增强放射线治疗效果的应用。
14.根据权利要求1或9所述的化合物或其盐，其用于治疗癌症、增强抗癌剂效果或增强放射线治疗效果。
15.一种癌症治疗方法、抗癌剂效果增强方法或放射线治疗效果增强方法，其包括向对象给予有效量的权利要求1或9所述的化合物或其盐的步骤。
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