RU2821531C2

RU2821531C2 - Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста

Info

Publication number: RU2821531C2
Application number: RU2022117605A
Authority: RU
Inventors: Георгий Викторович Якобсон; Шамиль Динарович Кадыров; Илья Алексеевич Сметанин; Адель Равилевич Хайдаров; Дмитрий Алексеевич Халабудин; Ксения Сергеевна Сидорова; Кирилл Вадимович Завьялов; Даниил Евгеньевич Полианчик; Дмитрий Валентинович Морозов
Original assignee: Акционерное общество "БИОКАД"
Filing date: 2022-06-29
Publication date: 2024-06-25

Abstract

Группа изобретений относится к соединению формулы I или его стереоизомеру, также относится к способу ингибирования биологической активности рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) у субъекта, также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его стереоизомер и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, предназначенной для профилактики или лечения заболевания или нарушения, опосредованного активностью EGFR, также относится к способу лечения заболевания или нарушения, опосредованного активностью EGFR, включающему введение в терапевтически эффективном количестве соединения формулы I или его стереоизомера или фармацевтической композиции субъекту, нуждающемуся в таком лечении, также относится к применению соединения формулы I или его стереоизомера или фармацевтической композиции для лечения заболевания или нарушения, опосредованного активностью EGFR, у субъекта, нуждающегося в таком лечении. Группа изобретений обеспечивает разработку новых ингибиторов рецептора эпидермального роста фактора (EGFR) и применение их для лечения заболевания или нарушения, опосредованного активностью EGFR. 5 н. и 23 з.п. ф-лы, 8 табл., 54 пр.

Description

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам рецептора эпидермального роста фактора (EGFR), а также к их фармацевтически приемлемым солям, сольватам или стереоизомерам, фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, к способам лечения заболеваний или нарушений и применению данных соединений в качестве фармацевтических препаратов для лечения заболеваний или нарушений.

Уровень техники

Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) представляет собой трансмембранный гликопротеин - тирозинкиназу, являющуюся членом семейства erbB рецептора. EGFR состоит из гликозилированного наружного лиганд-связывающего домена (621 остаток) и цитоплазматического домена (542 остатка), связанных коротким трансмембранным линкером из 23 аминокислот. Внеклеточная часть EGFR содержит 25 дисульфидных мостиков, 12 N-связанных сайтов гликозилирования и обычно считается состоящей из четырех субдоменов. Рентгеновские кристаллические структуры EGFR позволяют полагать, что рецептор может принимать как аутоингибированную связанную конформацию, которая неспособна связывать эпидермальный фактор роста (EGF) (Ferguson et al., Mol Cell, 2003, vol 11: 507-517), так и активную конформацию, которая может опосредовать связывание лиганда EGF и димеризацию рецептора (Garrett et al., Cell 2002, vol 110: 763-773; Ogiso et al., Cell, 2002, vol 110: 775-787). При связывании лиганда фактора роста, такого как EGF, рецептор может гомодимеризоваться с другой молекулой EGFR или гетеродимеризоваться с другим членом семейства, таким как erbB2 (HER2), erbB3 (HER3) или erbB4 (HER4). Гомо- и/или гетеро-димеризация erbB рецепторов приводит к фосфорилированию ключевых тирозиновых остатков во внутриклеточном домене и ведет к стимуляции огромного количества внутриклеточных путей передачи сигнала, вовлеченных в клеточную пролиферацию и выживание. Подробное описание передачи сигнала erbB рецептора и его вовлеченности в онкогенез представлено в статьях Ciardiello F.N. Engl J Med 2008; 358: 1160-1174 и Robert Roskoski Jr. Biochemical and Biophysical Research Communications 319 (2004) 1-11.

Связь EGFR с онкологическими заболеваниями впервые была признана, когда трансформирующий онкоген v-ErbB вируса птичьего эритроблатоза был признан мутантным гомологом EGFR человека (Downward J. Nature. 1984; 307: 521-527). Было обнаружено, что онкоген v-ErbB содержит рекомбинации трансмембранных и цитоплазматических доменов EGFR (Olofsson В. Eur. J. Biochem. 1986; 160: 261-266), что приводит к онкогенным аберрациям EGFR. В дополнение к мутациям была определена повышенная экспрессия EGFR, способствующая прогрессированию ряда злокачественных опухолей (Gusterson В. Cell Biol. Int. Rep. 1984; 8: 649-658), в том числе сарком (Gusterson В. Int. J. Cancer. 1985; 36: 689-693), немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) (Veale D. Br. J. Cancer. 1987; 55: 513-516) и злокачественных глиом (Wong A.J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987; 84: 6899-6903).

В настоящее время известно, что EGFR регулирует многочисленные процессы в клетке посредством путей сигнальной трансдукции, опосредуемых тирозинкиназой, включая, но не ограничиваясь контролем клеточной пролиферации, дифференцировки, выживаемости, апоптоза, опухолевого ангиогенеза, митогенеза и метастазирования (Atalay etal., Ann. Oncology 14: 1346-1363 [2003]; Herbst R.S. Cancer. 2002; 94: 1593-1611; Modjtahedi et al., Br. J. Cancer. 1996; 73: 228-235). Гиперэкспрессия EGFR подтверждена при многочисленных злокачественных опухолях у человека, включая рак мочевого пузыря, головного мозга, головы и шеи, поджелудочной железы, легкого, молочной железы, яичников, толстой кишки, простаты и почек (Atalay et al., Ann. Oncology 14: 1346-1363 [2003]; Herbst R.S. Cancer. 2002; 94: 1593-1611; Modjtahedi et al., Br. J. Cancer. 1996; 73: 228-235). EGFR экспрессируется также в клетках нормальных тканей, особенного эпителиальных тканей кожи, печени и желудочно-кишечного тракта, хотя обычно на более низких уровнях, чем в злокачественных клетках (Herbst R.S. Cancer. 2002; 94: 1593-1611).

Известно, что низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы EGFR применяются для лечения онкологических заболеваний, например, для лечения немелкоклеточного рака легкого, рака поджелудочной железы, антитела к EGFR применяются при лечении колоректального рака и рака головы и шеи (Ping Wee. Cancers (Basel). 2017 May; 9(5): 52).

При множестве онкологических заболеваний наблюдаются частые мутации и гиперэкспрессия EGFR (Lu X. Med Res Rev. 2018 Sep; 38(5): 1550-1581), поэтому сохраняется актуальность разработки новых эффективных и безопасных препаратов, направленных на ингибирование активности EGFR.

Описание изобретения

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.

«Необязательно замещенный в одном, двух, трех, четырех или нескольких положениях» обозначает, что описанная группа может быть замещена в одном, двух, трех, четырех или от одного до шести положениях любым одним или любой комбинацией радикалов.

«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи, более предпочтительно с 1-6 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, нео-пентил, н-гексил. Алкил может иметь заместители, которые могут быть одинаковыми или разными.

«Циклоалкил» означает полностью насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее 3-10 атомов углерода в цикле. Циклоалкил может иметь заместители, которые могут быть одинаковыми или разными. Циклоалкил может быть аннелирован с арилом, гетероарилом, гетероциклилом. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, моноциклические группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил или циклодецил, бициклические группы, такие как бициклогептил или бициклооктил.

«Алкенил» означает углеводородную линейную или разветвленную группу с 2-12 атомами углерода в цепи, или с 2-6 атомами углерода в цепи, которая содержит одну или несколько двойных связей углерод-углерод. Алкенил может иметь заместители, которые могут быть одинаковыми или разными.

«Алкинил» означает углеводородную линейную или разветвленную группу с 2-12 атомами углерода в цепи, или с 2-6 атомами углерода в цепи, которая содержит одну или несколько тройных связей углерод-углерод. Алкинил может иметь заместители, которые могут быть одинаковыми или разными.

«Алкилокси», «Алкокси» или «алкилокси-группа» означает алкил-О-группу, в которой алкил определен в данном разделе. Примеры алкокси групп включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, трет-бутокси, изо-бутокси.

«Циклоалкилокси» или «циклоалкилокси-группа» означает циклоалкил-О-группу, в которой циклоалкил определен в данном разделе. Примеры циклоалкилокси групп включают, но не ограничиваются ими, циклогексилокси, циклопентилокси, циклобутилокси или циклопропилокси.

«Аминогруппа» означает R'R''N-группу.

«Аминокарбонил» означает -C(=O)NR'''R'''' группу.

Примеры R', R'', R''', R'''' включают, но не ограничиваются ими, заместители, выбранные из группы, содержащей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гетероалкил или R' и R'' совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-7-членный гетероциклил или гетероарил.

«Диалкилфосфин оксид» или «диалкилфосфорил» (-Р(O)((С₁-С₆)алкил)₂) или (-Р(O)((С₃-С₁₀)циклоалкил)₂) означает «алкил» или «циклоалкил», определение которого приведено выше, присоединенный к соответствующему фрагменту молекулы через фосфорильную группу Примеры диалкилфосфин оксида, включают, но не ограничиваются ими, диметилфосфин оксид, диэтилфосфин оксид, метилэтилфосфин оксид, дипропилфосфин оксид, дициклопропилфосфин оксид и т.д.

Термин «оксо», используемый в настоящем документе, относится к радикалу =O.

«Низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода.

«Гало», «Галоген», «Hal» означает фтор, хлор, бром или йод.

«Гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклическое кольцо» означает моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 11 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Гетероцикл может иметь один или несколько заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикле могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Гетероцикл может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным. Гетероцикл может быть аннелирован с циклоалкилом, арилом или гетероарилом, а также может представлять собой моноциклическое соединение, спиросоединение или мостиковое соединение, содержащие один или несколько гетероатомов, выбранные из N, S или О. Примеры гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, азетидин, пирролидин, пиперидин, 2,8-диазаспиро[4.5]декан, пиперазин, морфолин, диазепан, азепан, азабициклогептан, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан, оксетан, оксолан, океан, 2-азаспиро[3.3]гептан, 2-азабицикло[2.2.1]гептан, 8-азабицикло[3.2.1]октан и др.

«Гетероарил», «гетероарилил», «гетероарильное кольцо» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 11 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или несколько атомов углерода замещены на гетероатом, такой как азот, сера или кислород. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окислен до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными. Примеры гетероарилов включают, но не ограничиваются ими, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин, 1H-пирроло[2,3-d]пиримидин, пиррол, фуран, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, изооксазол, изотиазол, тетразол, оксазол, тиазол, пиразол, фуразан, 1,2,4-триазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-тиадиазол, хиноксалин, имидазо[1,2-а]пиридин, индол, бензимидазол, хинолин, имидазол, пиразол, тиенопиридин, хиназолин, нафтиридин, тиенопиримидин, имидазопиридин, изохинолин и др.

«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к молекулярному остову (скэффолду, фрагменту).

«Сольват» означает молекулярный комплекс соединения по настоящему изобретению, включая его фармацевтически приемлемые соли, с одной или более молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя представляют собой молекулы, обычно используемые в фармацевтике, которые известны как безвредные для реципиента, например, воду, этанол, этиленгликоль и подобные. Другие растворители можно использовать как промежуточные сольваты в получении более желательных сольватов, такие как МеОН, метил-трет-бутиловый эфир, этилацетат, метилацетат, (S)-пропиленгликоль, (R)-пропиленгликоль, 1,4-бутандиол и подобные.

Термин «гидрат» относится к комплексу, в котором молекула растворителя представляет собой воду.

Сольваты и/или гидраты предпочтительно существуют в кристаллической форме.

Термин «связь», «химическая связь» или «одинарная связь» относится к химической связи между двумя атомами или двумя группировками (группами, фрагментами), если два атома, соединенные связью, рассматриваются как часть более крупной субструктуры.

Термин «стереоизомеры» относится к соединениям, которые имеют идентичный химический состав и одинаковое строение, но отличаются пространственным расположением атомов или групп. Стереоизомеры могут включать в себя геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры.

«Мостиковые соединения» представляют собой соединения, у которых несколько атомов являются общими для двух или нескольких циклов одного соединения, которые могут содержать один или несколько гетероатомов, выбранные из N, S или О. Мостиковое соединение может иметь один или несколько заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными.

«Спиросоединение» или «спирановое соединение» представляет собой бициклическое или полициклическое соединение, у которого есть общий единственный атом углерода (спироатом) для двух циклов, и которое может содержать один или несколько гетероатомов, выбранные из N, S или О. Спиросоединение может иметь один или несколько заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными.

«Моноциклические соединения» представляют собой соединения, в которых присутствуют три и более связанных атомов, образующих одно кольцо, которые могут содержать один или несколько гетероатомов, выбранные из N, S или О. Моноциклическое соединение может иметь один или несколько заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными.

Термин «защитная группа» относится к группам, которые применяются для блокирования реакционной способности функциональных групп, таких как аминогруппа, карбоксильная группа или гидроксигруппа. Примерами, без ограничения, защитных групп являются трет-бутоксикарбонил (Вос), бензилоксикарбонил (Cbz), 2-(триметилсилил)этокси)метилацеталь (SEM), триалкилсилил, алкил(диарил)силил или алкил.

Термин «эксципиент» используется в данном документе для описания любого ингредиента, отличающегося от соединения(-ий) по данному изобретению.

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение согласно изобретению и, по крайней мере, один эксципиент. Эксципиент может быть выбран из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты и им подобные. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений, или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, формиаты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К солям металлов относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых, являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.

«Лекарственное средство (препарат, медикамент)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, гранул, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.

«Лечить», «лечение» и «терапия» относятся к методу смягчения или устранения биологического расстройства и/или по меньшей мере одного из сопутствующих ему симптомов. Термин «облегчить» болезнь, заболевание или состояние, означает уменьшение тяжести и/или частоты возникновения симптомов заболевания, расстройства или состояния. Кроме того, содержащиеся в данном документе ссылки на «лечение» включают ссылки на лечебную, паллиативную терапию.

«Профилактика», «профилактическая терапия» относится к комплексу мероприятий, направленных на предупреждение возникновения, устранение факторов риска или на ранее выявление заболевания или нарушения, их обострения, рецидивов, осложнений или других последствий.

В одном аспекте пациент или субъект лечения, или профилактики является млекопитающим. Примеры пациентов включают, но не ограничиваются человеческим субъектом. Вышеупомянутый субъект может быть мужского или женского пола любого возраста.

Термин «нарушение» означает любое состояние, которое можно улучшить в результате лечения по настоящему изобретению. В определение данного термина входят хронические и острые заболевания или патологические состояния, которые вызывают предрасположенность млекопитающего к возникновению этих заболеваний. Неограничивающие примеры подлежащих лечению заболеваний включают в себя доброкачественные и злокачественные новообразования или новообразования неуточненной природы, в том числе опухоли, исходящие из клеток крови и лимфоидных клеток. Примером могут быть: рак мочевого пузыря, рак яичника, рак шейки матки, колоректальный рак, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, глиома, глиобластома, меланома, рак предстательной железы, лейкоз, лимфома, неходжкинская лимфома, лимфома Ходжкина, рак легкого, гепатоцеллюлярный рак, рак пищевода, рак желудка, стромальная опухоль желудочно-кишечного тракта, рак щитовидной железы, рак желчных протоков, рак эндометрия, рак почки, рак печени, анапластическая крупноклеточная лимфома, острый миелоидный лейкоз, множественная миелома, меланома, мезотелиома, гематологические злокачественные опухоли.

«Терапевтически эффективным количеством» считается количество вводимого в процессе лечения терапевтического агента, которое приведет к уменьшению степени выраженности или устранению симптомов заболевания, по поводу которого проводится лечение.

В настоящем описании и в последующей формуле изобретения, если контекстом не предусмотрено иное, слова «иметь», «включать» и «содержать» или их вариации, такие как «имеет», «имеющий», «включает», «включающий», «содержит» или «содержащий», следует понимать, как включение указанного целого или группы целых, но не исключение любого другого целого или группы целых.

Подробное описание изобретения

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или стереоизомер,

где L представляет собой химическую связь, -N(R₇)-, -O-(CH₂)_0-3-, -(CH₂)_0-3-О-;

R₁, R₂ каждый независимо представляет собой -(С₁-С₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R₈; -(С₃-С₆)циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R₉;

R₃ представляет собой -Н, -Hal; -CN; -OR₁₀; -NR₁₁R₁₂; -(С₁-С₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R₁₃; -O-(С₁-С₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R_13a; -(С₃-С₆)циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R_13b; -O-(С₃-С₆)циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R_13c; 4-10 членный гетероциклил с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из N, S или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R_13d; -О-(4-10 членный гетероциклил с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из N, S или О), незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R_13e; 5-6 членный гетероарил с 1 или 2 атомами N, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R_13f;

R₄, R_4a каждый независимо представляет собой -Н; -Hal; -CN; -OR₁₄; -NR₁₅R₁₆; -(С₁-С₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R₁₇; -O(С₁-С₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R_17a; -(С₃-С₆)циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R_17b; -O(С₃-С₆)циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R_17c; -(С₂-С₆)алкенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R_17d; -(С₂-С₆)алкинил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R_17e;

R₅ представляет собой -Н, -Hal, -ОН, -CN, -NH₂; -(С₁-С₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R₁₈; или 5-6 членный гетероарил с 1 или 2 атомами N, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R₁₉; 4-10 членный гетероциклил с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из N, S или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R_19a;

R₆ представляет собой 4-10 членный гетероциклил с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из N, S или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R₂₀;

R₇ представляет собой -Н; -(С₁-С₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами -Hal, -ОН, -CN, -NH₂;

R₈, R₉, каждый независимо представляет собой -Hal, -Н, -OR₂₇, -NO₂, -NR₂₈R₂₉, -(С₁-С₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из -Hal, -NR₃₀R₃₁, -OR₃₂, (=O);

R₁₀, R₁₄ каждый независимо представляет собой -Н; -(С₁-С₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из (=O), -ОН, -NH₂;

R₁₁, R₁₂, R₁₅, R₁₆ каждый независимо представляет собой -Н; -(С₁-С₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из (=O), -ОН, -NH₂;

R₁₃, R_13a, R_13b, R_13c, R_13d, R_13e, R_13f, R₁₇, R_17a, R_17b, R_17c, R_17d, R_17e, R₁₈, R₁₉, R_19a каждый независимо представляет собой -OR₃₃, -Hal, -NR₃₄R₃₅, -(С₁-С₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами -Hal, -OR₃₆, -CN, -NR₃₇R₃₈; -O(C₁-C₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами -Hal, -OR₃₉, -CN, -NR₄₀R₄₁;

R₂₀ представляет собой -Hal, (=O), -ОН, -CN, -(С₁-С₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из -Hal, -OR₂₁, -CN, -NR₂₂R₂₃; -O(С₁-С₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из -Hal, -OR₂₄, -CN, -NR₂₅R₂₆;

R₂₁, R₂₄, R₂₇, R₃₂, R₃₃, R₃₆, R₃₉ каждый независимо представляет собой -Н; -(С₁-С₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из (=O), -ОН, -NH₂;

R₂₂, R₂₃, R₂₅, R₂₆, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₄, R₃₅, R₃₇, R₃₈, R₄₀, R₄₁ каждый независимо представляет собой -Н; -(С₁-С₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из (=O), -ОН, -NH₂;

Hal представляет собой атом фтора, брома, хлора или йода.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I.a

R₃ представляет собой -Н, -Hal; - -CN; -OR₁₀; -NR₁₁R₁₂; -(С₁-С₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R₁₃; -O-(С₁-С₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R_13a; -(С₃-С₆)циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R_13b; -O-(С₃-С₆)циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R_13c; 4-10 членный гетероциклил с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из N, S или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R_13d; -О-(4-10 членный гетероциклил с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из N, S или О), незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R_13e; 5-6 членный гетероарил с 1 или 2 атомами N, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R_13f,

R₅ представляет собой -Н, -Hal, -ОН, -CN, -NH₂; -(С₁-С₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R₁₈; или 5-6 членный гетероарил с 1 или 2 атомами N, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R19; 4-10 членный гетероциклил с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из N, S или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R_19a;

R₁₃, R_13a, R_13b, R_13c, R_13d, R_13e, R_13f, R₁₇, R_17a, R_17b, R_17c, R_17d, R_17e, R₁₈, R₁₉, R_19a каждый независимо представляет собой -OR₃₃, -Hal, -NR₃₄R₃₅, -(С₁-С₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами-Hal, -OR₃₆, -CN, -NR₃₇R₃₈;-O(C₁-C₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами -Hal, -OR₃₉, -CN, -NR₄₀R₄₁;

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I.b

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или стереоизомер, где

L представляет собой химическую связь, -N(R₇)-, -O-(CH₂)_0-3-, -(CH₂)_0-3-О-;

R₃ представляет собой -Н, -Hal; - -CN; -OR₁₀; -NR₁₁R₁₂; -(С₁-С₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R₁₃; -O-(С₁-С₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R_13a; -(С₃-С₆)циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R_13b; -O-(С₃-С₆)циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R_13c; 4-10 членный гетероциклил с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из N, S или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R_13d; -О-(4-10 членный гетероциклил с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из N, S или О), незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R_13e; 5-6 членный гетероарил с 1 или 2 атомами N, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R_13f;

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1.1, или 1.2, или 1.3, или 1.4:

где L представляет собой химическую связь, -N(R₇)-, -O-(СН₂)_0-3-, -(СН₂)_0-3-О-;

R₁₀, R₁₄, R₂₁, R₂₄, R₂₇, R₃₂, R₃₃, R₃₆, R₃₉ каждый независимо представляет собой -Н; -(С₁-С₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из (=O), -ОН, -NH₂;

R₂₂, R₂₃, R₂₅, R₂₆, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₄, R₃₅, R₃₇, R₃₈, R₄₀, R₄₁ каждый независимо представляет собой -Н; -(С₁-С₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из (=O), -ОН, -NH₂; Hal представляет собой атом фтора, брома, хлора или йода.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится соединению формулы I, где R₁, R₂ каждый независимо представляет собой -(С₁-С₆)алкил; -(С₃-С₆)циклоалкил.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится соединению формулы I, где R₁, R₂ каждый независимо представляет собой метил, этил, изопропил, циклопропил.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится соединению формулы I, где R₃ представляет собой -Н, -OR₁₀, -Hal; -(С₁-С₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими -Hal; -O-(С₁-С₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из -O-(С₁-С₆)алкила, -Hal; -О-(4-10 членный гетероциклил с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из N или О), незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из -Hal, -(С₁-С₆)алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими -Hal.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится соединению формулы I, где R₃ представляет собой -Н, -ОН, -F, -Cl, -Br, метокси, этокси, пропан-2-илокси, (2-метоксиэтил)окси, (метоксиметил)окси, оксолан-3-илокси, (1-метилпирролидин-3-ил)окси, оксетан-3-илокси, оксан-4-илокси.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится соединению формулы I, где R₄, R_4a каждый независимо представляет собой -Н; -Hal; -(С₁-С₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими -Hal; -O(С₁-С₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими -Hal; -(С₂-С₆)алкинил; -(С₃-С₆)циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими -Hal.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится соединению формулы I, где R₄ представляет собой -Н, -F, -Cl, -Br, -CF₃, метил, этил, циклопропил, этинил, метокси.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится соединению формулы I, где R_4a представляет собой -Н, -F, -Cl, -Br, -CF₃, метил, этил, циклопропил, метокси.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится соединению формулы I, где R₅ представляет собой -Н; 5 членный гетероарил с 2 атомами N, незамещенный или замещенный одним или несколькими - (С₁-С₆)алкилами, незамещенными или замещенными одним или несколькими -Hal; -(С₁-С₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими -Hal.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится соединению формулы I, где R₅ представляет собой -Н, метил, 1-метил-1Н-пиразол-4-ил, 1Н-пиразол-4-ил.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится соединению формулы I, где R₆ представляет собой 4-10 членный гетероциклил с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из N, S или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R₂₀, где гетероциклил представляет собой моноциклическое соединение, спиросоединение или мостиковое соединение.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится соединению формулы I, где R₆ представляет собой

р представляет собой 0, 1, 2 или 3;

n, m каждый независимо представляет собой 0, 1, 2 или 3, при этом суммарное количество радикалов пишу циклической системы выбирают из 0, 1, 2 или 3;

Y₁, Y₂ каждый независимо представляет собой -NH-, -NR₂₀-, -S- или -О-;

R₂₁, R₂₄ каждый независимо представляет собой -Н; -(С₁-С₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из (=O), -ОН, -NH₂;

R₂₂, R₂₃, R₂₅, R₂₆ каждый независимо представляет собой -Н; -(С₁-С₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из (=O), -ОН, -NH₂;

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где R₆ представляет собой:

где q выбирают из 0, 1 или 2, при этом суммарное количество заместителей у циклической системы выбирают из 0, 1, 2 или 3;

R₂₀ представляет собой -Hal, (=O), -ОН, -CN, -(C₁-С₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из -Hal, -OR₂₁, -CN, -NR₂₂R₂₃; -O(C₁-С₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из -Hal, -OR₂₄, -CN, -NR₂₅R₂₆;

R₂₁, R₂₄ каждый независимо представляет собой -Н; -(C₁-С₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из (=O), -ОН, -NH₂;

R₂₂, R₂₃, R₂₅, R₂₆ каждый независимо представляет собой -Н; -(C₁-С₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из (=O), -ОН, -NH₂;

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится соединению формулы I, где R₆ представляет собой:

р представляет собой 0, 1, 2 или 3;

n, m каждый независимо представляет собой 0, 1, 2 или 3, при этом суммарное количество радикалов n и m у циклической системы выбирают из 0, 1, 2 или 3;

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится соединению формулы I, где

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится соединению формулы I, где R₆ представляет собой 1-метилпирролидин-3-ил, пирролидин-3-ил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил, 3-[(диметиламино)метил]оксетан-3-ил, оксетан-3-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, пиперидин-4-ил, 2-метил-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил, 2-аза-спиро[3.3]гептан-6-ил, 2-метил-2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил, 2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил, 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил, 8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится соединению формулы I, где L представляет собой -О-, -O-(CH₂)₂-, -О-CH₂-, -NH-, -N(CH₃)-.

Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть получены в виде и/или их можно применять в виде фармацевтически приемлемых солей. Типы фармацевтически приемлемых солей включают следующие, но не ограничены ими: соли присоединения кислот, образованные при взаимодействии соединения в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической кислотой, такой как соляная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная, метафосфорная кислоты и т.п.; или с органической кислотой, такой как муравьиная, уксусная, пропионовая, капроновая, циклопентанпропионовая, гликолевая, пировиноградная, молочная, малоновая, янтарная, яблочная, малеиновая, фумаровая, трифторуксусная, винная, лимонная, бензойная, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная, коричная, миндальная кислоты, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2-этандисульфокислота, 2-гидроксиэтандисульфокислота, бензолсульфокислота, толуолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая, глюкогептоновая, 4,4'-метилен-бис-3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая, 3-фенилпропионовая, триметилуксусная, третбутилуксусная, лаурилсерная, глюконовая, глутаминовая, гидроксинафтойная, салициловая, стеариновая, муконовая кислоты и т.п.

Соответствующие противоионы фармацевтически приемлемых солей можно исследовать и идентифицировать с использованием различных методов, включая перечисленные, но не ограничиваясь ими: ионнообменную хроматографию, ионную хроматографию, капиллярный электрофорез, индукционное связывание плазмы, атомно-абсорбционную спектроскопию, масс-спектрометрию или любую их комбинацию.

Соли восстанавливают с применением по меньшей мере одной из следующих методик: фильтрация, осаждение с осадителем с последующей фильтрацией, выпариванием растворителя или в случае водных растворов лиофилизацией. Следует понимать, что упоминание фармацевтически приемлемой соли включает формы аддитивной соли с растворителем или их кристаллические формы, в частности сольваты или полиморфы. Сольваты содержат стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя и могут быть образованы в ходе процесса кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Гидраты образуются в случае, если растворителем является вода, а алкоголяты образуются в случае, когда растворителем является спирт. Сольваты соединений, описанных в настоящем патенте, могут быть легко получены или образованы в способах, описанных в настоящем изобретении. Кроме того, соединения, предусмотренные настоящим изобретением, могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной формах. В целом, сольватированные формы рассматриваются как эквивалент несольватированных форм при описании соединений и способов, предусмотренных настоящим изобретением.

Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть представлены в различных формах, включая перечисленные, но не ограничиваясь ими: бесструктурные формы, молотые формы и наночастицы. Кроме того, описанные в настоящем изобретении соединения включают кристаллические формы, также известные как полиморфы. Полиморфы включают кристаллы с различной структурой одинакового элементного состава соединения. Полиморфы, как правило, имеют различный характер рентгеновской дифракции, различные инфракрасные спектры, температуру плавления, различную плотность, твердость, кристаллическую форму, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Различные факторы, такие как растворитель для рекристаллизации, степень кристаллизации и температура хранения, могут обусловливать доминирование одной кристаллической формы.

Скрининг и определение характеристик фармацевтически приемлемых солей, полиморфов и/или сольватов можно осуществлять рядом методов, включая перечисленные, но не ограничиваясь ими: термический анализ, рентгено-дифракционный метод, спектроскопию, сорбцию пара и микроскопию. Термические методы анализа направлены на исследование термохимического разложения или термофизических процессов, включая, но не ограничиваясь, полиморфные переходы, и такие методы применяют для анализа связи между полиморфными формами, определения потери в массе, для нахождения температуры стеклования или исследования совместимости с наполнителем. Такие способы включают, без ограничения, дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), модулирующую дифференциальную сканирующую калориметрию (МДСК), термогравиметрический анализ (ТГА), термогравиметрический и инфракрасный анализ (ТГ/ИК). Кристаллографические методы включают перечисленные, но не ограничиваются ими: монокристаллические и порошковые дифрактометры и синхротронные источники. Различные используемые спектроскопические методы включают перечисленные, но не ограничены ими: определение спектра Рамана (комбинационного рассеяния), FTIR, UVIS и ЯМР (жидкого и твердого состояния). Различные методы микроскопии включают перечисленные, но не ограничены ими: микроскопию в поляризованном свете, сканирующую электронную микроскопию (СЭМ) с рентгеновским анализом методом энергетической дисперсии (EDX), сканирующую электронную микроскопию в режиме естественной среды с EDX (в атмосфере газа или водяного пара), ИК-микроскопию и микроскопию комбинационного рассеяния.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, включающей:

Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования у субъекта биологической активности рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), заключающемуся в контактировании киназного домена EGFR с соединением, описанном в настоящем документе.

Соединения, ингибирующие EGFR, можно применять для производства лекарственных препаратов для лечения любого из описанных в настоящем документе патологических состояний, например, соединения формулы I, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или стереоизомеры будут полезны в лечении заболеваний или медицинских состояний, опосредованных исключительно или отчасти активностью EGFR, например, онкологических заболеваний. Примеры онкологических заболеваний, которые могут поддаваться лечению с использованием вышеуказанных соединений, включают рак мочевого пузыря, рак яичника, рак шейки матки, колоректальный рак, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, глиому, глиобластому, меланому, рак предстательной железы, лейкоз, лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина, рак легкого (например, немелкоклеточный рак легкого), гепатоцеллюлярный рак, рак пищевода, рак желудка, стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта, рак щитовидной железы, рак желчных протоков, рак эндометрия, рак почки, рак печени, анапластическую крупноклеточную лимфому, острый миелоидный лейкоз, множественную миелому, меланому, мезотелиому, гематологические злокачественные опухоли, но не ограничены ими.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно из соединений, описанных в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, стереоизомер и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в терапевтически эффективном количестве по меньшей мере одно из соединений, описанных в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, стереоизомер и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В еще одном варианте настоящего изобретения фармацевтическая композиция, содержащая соединения по данному изобретению, предназначена для профилактики или лечения заболевания, или нарушения, опосредованного активностью EGFR.

В еще одном варианте настоящего изобретения фармацевтическая композиция, содержащая соединения по настоящему изобретению, предназначена для профилактики или лечения заболевания или нарушения, опосредованного активностью EGFR с мутацией L858R и/или мутацией Т790М и/или делецией в экзоне 19 и/или мутацией C797S.

В еще одном варианте настоящего изобретения фармацевтическая композиция, содержащая соединения по настоящему изобретению, предназначена для профилактики или лечения онкологических заболеваний, включающих рак мочевого пузыря, рак яичника, рак шейки матки, колоректальный рак, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, глиому, глиобластому, меланому, рак предстательной железы, лейкоз, лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина, рак легкого (например, немел-коклеточный рак легкого), гепатоцеллюлярный рак, рак пищевода, рак желудка, стромаль-ную опухоль желудочно-кишечного тракта, рак щитовидной железы, рак желчных протоков, рак эндометрия, рак почки, рак печени, анапластическую крупно клеточную лимфому, острый миелоидный лейкоз, множественную миелому, меланому, мезотелиому, гематологические злокачественные опухоли.

В еще одном варианте настоящего изобретения фармацевтическая композиция, содержащая соединения по настоящему изобретению, предназначена для профилактики или лечения онкологического заболевания, которое представляет собой немелкоклеточный рак легкого.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит, например, от приблизительно 5% до приблизительно 100% мас. активных ингредиентов, предпочтительно от приблизительно 10% мае. до приблизительно 60% мас. активных ингредиентов.

Подразумевается, что содержание активного ингредиента или ингредиентов в индивидуальной дозе каждой лекарственной формы не обязательно составляет эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество может достигаться при введении нескольких стандартных лекарственных форм.

Типичную композицию получают посредством смешивания соединения по настоящему изобретению и носителя, разбавителя, или эксципиента. Подходящие носители, разбавители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области и включают такие вещества, как углеводы, воска, водорастворимые и/или набухающие полимеры, гидрофильные или гидрофобные вещества, желатин, масла, растворители, воду и подобное. Конкретный используемый носитель, разбавитель или эксципиент будет зависеть от средств и цели, для которой применяют соединение по настоящему изобретению. Растворители в общем случае выбирают на основании растворителей, признанных специалистами в данной области техники безопасными для введения млекопитающему. В общем случае безопасные растворители представляют собой водные растворители, такие как вода и другие растворители, которые растворимы в воде или смешиваются с водой. Подходящие водные растворители включают воду, как основной компонент, и этанол, пропи-ленгликоль, полиэтиленгликоли (например, PEG400, PEG300) и т.д., и их смеси. Композиции также могут включать один или более буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, увлажняющих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиокислителей, матирующих агентов, скользящих веществ, технологических добавок, красителей, подсластителей, отдушек, ароматизаторов и других известных добавок для получения хорошего внешнего вида лекарственного средства (т.е. соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или чтобы способствовать изготовлению фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства). Производство фармацевтических композиций предпочтительно должно соответствовать требованиям GMP (надлежащей производственной практики).

Фармацевтические композиции также включают сольваты и гидраты соединений по настоящему изобретению, или стабилизированную форму соединения (например, комплекс с производным циклодекстрина или другим известным агентом комплексообразо-вания).

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, как правило, пригодны для перорального введения. Пероральное введение может включать глотание, так что соединение поступает в желудочно-кишечный тракт и/или буккально, лингвально или сублингвально поступает в кровоток непосредственно из полости рта.

Лекарственные формы, пригодные для перорального введения, включают твердые, полутвердые и жидкие системы, такие как таблетки; мягкие или твердые капсулы, содержащие мульти- или наночастицы, жидкости или порошки; гранулы; пастилки (включая заполненные жидкостью); жевательные формы; гели; быстро растворимые лекарственные формы; пленки; суппозитории; спреи; и щечные/мукоадгезивные пластыри. Более предпочтительными лекарственными формами для перорального введения являются таблетки, гранулы и капсулы.

Жидкие лекарственные формы включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие лекарственные формы могут быть использованы как наполнители в мягких или жестких капсулах (например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы) и обычно содержат носитель, например, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгли-коль, метилцеллюлозу или подходящее масло и один или более эмульгаторов и/или суспендирующих агентов. Жидкие лекарственные формы могут быть также изготовлены путем восстановления твердого вещества, например, из саше.

Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться парентерально. Используемый в данном документе термин «парентеральное введение» фармацевтической композиции включает любой способ введения, для которого характерно физическое нарушение целостности ткани субъекта и введение фармацевтической композиции через нарушение в ткани, что обычно приводит к прямому попаданию в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Таким образом, парентеральное введение включает, помимо прочего, введение фармацевтической композиции путем инъекции композиции посредством введения композиции через хирургический разрез, путем нанесения композиции с помощью проникающей в ткани нехирургической раны и т.п.В частности, предполагается, что парентеральное введение включает, помимо прочего, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную, внутривенную, внутриартериальную, интратекальную, внутрижелу-дочковую, интрауретральную, внутричерепную, внутрисуставнную инъекцию или инфу-зии; и почечные диализные инфузионные методики. Внутриопухолевая доставка, например, внутриопухолевая инъекция, также может оказаться полезной. Также предусмотрена региональная перфузия.

Лекарственные формы фармацевтических композиций, подходящие для парентерального введения, обычно содержат активный ингредиент в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, например, стерильной водой или стерильным изотоническим раствором. Такие лекарственные формы могут быть изготовлены, упакованы или проданы в форме, подходящей для болюсного введения или для непрерывного введения. Инъекционные лекарственные формы могут быть изготовлены, упакованы или проданы в стандартной лекарственной форме, например, в ампулах, или в многодозовых контейнерах, содержащих консервант. Лекарственные формы для парентерального введения включают, помимо прочего, суспензии, растворы, эмульсии в масляных или водных основах, пасты и тому подобное.

Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться интраназально или ингаляционно, обычно в форме сухого порошка (самостоятельно, в виде смеси или в виде частиц со смешанными компонентами, например, смешанными с подходящим фармацевтически приемлемым наполнителем) из ингалятора с сухим порошком, такого как аэрозольный контейнер под давлением, помпа, спрей, распылитель (предпочтительно распылитель, в котором использован принцип электрогидродинамики для получения мелкодисперсного тумана) или небулайзер, в котором используется или не используется подходящий пропеллент, или в виде назальных капель.

Контейнер под давлением, помпа, спрей, распылитель или небулайзер обычно содержит раствор или суспензию соединения по данному изобретению, включая, например, подходящее вещество для диспергирования, растворения или продления высвобождения активного вещества, пропеллент в качестве растворителя.

До использования в виде сухого порошка или суспензии, лекарственный препарат обычно микронизируют до размера, подходящего для доставки путем ингаляции (обычно менее 5 микрон). Этого можно достичь любым подходящим способом измельчения, таким как размол на спиральной струйной мельнице, размол на струйной мельнице с кипящим слоем, сверхкритическая очистка жидкости для формирования наночастиц, гомогенизация высоким давлением или распылительная сушка.

Капсулы, блистеры и картриджи для использования в ингаляторе или инсуфляторе могут быть выполнены так, чтобы содержать порошковую смесь соединения по данному изобретению, подходящей порошковой основы и модификатор активности.

Подходящая формула раствора для использования в распылителе, в котором использован принцип электрогидродинамики для получения мелкодисперсного тумана, может содержать подходящую дозу соединения по данному изобретению на одно нажатие, и объем на нажатие может варьироваться, например, от 1 мкл до 100 мкл.

В лекарственные формы по данному изобретения, предназначенные для ингаля-ции/интраназального введения, могут быть добавлены подходящие ароматизаторы, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или натрия сахаринат.

Лекарственные формы могут быть выполнены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают отсроченное, замедленное, пульсирующее, контролируемое, нацеленное и программируемое высвобождение.

В одном варианте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или нарушения, опосредованного активностью EGFR, который включает введение в терапевтически эффективном количестве любого соединения, описанного выше, или фармацевтической композиции по данному изобретению субъекту, нуждающемуся в таком лечении.

Еще в одном варианте изобретение относится к способу лечения, описанному выше, где указанное заболевание или нарушение представляет собой заболевание или нарушение, опосредованное активностью EGFR с мутацией L858R и/или мутацией Т790М и/или делецией в экзоне 19 и/или мутацией C797S.

В еще одном варианте изобретение относится к способу лечения, описанному выше, где заболевание или нарушение, опосредованное активностью EGFR, представляет собой онкологические заболевания. В еще одном варианте изобретение относится к способу лечения, описанному выше, где онкологические заболевания выбирают из группы, включающей рак мочевого пузыря, рак яичника, рак шейки матки, колоректальный рак, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, глиому, глиобла-стому, меланому, рак предстательной железы, лейкоз, лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина, рак легкого (например, немелкоклеточный рак легкого), гепа-тоцеллюлярный рак, рак пищевода, рак желудка, стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта, рак щитовидной железы, рак желчных протоков, рак эндометрия, рак почки, рак печени, анапластическую крупноклеточную лимфому, острый миелоидный лейкоз, множественную миелому, меланому, мезотелиому, гематологические злокачественные опухоли.

В еще одном варианте изобретение относится к способу лечения, описанному выше, где онкологическое заболевание представляет собой немелкоклеточный рак легкого.

В одном варианте настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции, описанной выше, для лечения заболевания или нарушения, опосредованного активностью EGFR у субъекта, нуждающегося в таком лечении.

В еще одном варианте настоящее изобретение относится к применению, описанному выше, где указанное заболевание или нарушение представляет собой заболевание или нарушение, опосредованное активностью EGFR с мутацией L858R и/или мутацией Т790М и/или делецией в экзоне 19 и/или мутацией C797S.

В еще одном варианте настоящее изобретение относится к применению, описанному выше, где заболевание или нарушение, опосредованное активностью EGFR, представляет собой онкологические заболевания. В еще одном варианте изобретение относится к применению, описанному выше, где онкологические заболевания выбирают из группы, включающей рак мочевого пузыря, рак яичника, рак шейки матки, колоректальный рак, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, глиому, глиобластому, меланому, рак предстательной железы, лейкоз, лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина, рак легкого (например, немелкоклеточный рак легкого), гепатоцеллюлярный рак, рак пищевода, рак желудка, стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта, рак щитовидной железы, рак желчных протоков, рак эндометрия, рак почки, рак печени, анапластическую крупноклеточную лимфому, острый миелоидный лейкоз, множественную миелому, меланому, мезотелиому, гематологические злокачественные опухоли.

В еще одном варианте изобретение относится к применению, описанному выше, где онкологическое заболевание представляет собой немелкоклеточный рак легкого.

Схемы приема лекарственных средств можно регулировать, чтобы обеспечить оптимальный желаемый ответ. Например, может быть введена одна доза, несколько разделенных доз могут быть введены в течение некоторого времени, или доза может быть пропорционально уменьшена или увеличена в зависимости от остроты терапевтической ситуации. Особенно полезным является изготовление пероральных композиций в стандартной лекарственной форме для простоты введения и однородности дозирования. Стандартная лекарственная форма при использовании в данном документе, относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичных доз для пациентов/субъектов, подлежащих лечению; каждая единица содержит заданное количество активного соединения, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Спецификация для стандартных лекарственных форм по настоящему изобретению, как правило, диктуется и непосредственно зависит от (а) уникальных характеристик терапевтического агента и конкретного терапевтического или профилактического эффекта, которые должны быть достигнуты, и (b) ограничений, присущих в технике компаундирования такого активного соединения для лечения чувствительности у субъектов.

Таким образом, квалифицированным специалистам понятно, исходя из раскрытия, представленного в данном документе, что дозы и режим дозирования корректируются в соответствии со способами, хорошо известными в терапевтической области. Это означает, что может быть легко установлена максимально переносимая доза и может быть также определено эффективное количество, обеспечивающее обнаруживаемый терапевтический эффект для пациента, так же как и требования к времени введения каждого агента для достижения видимого терапевтического эффекта для пациента. Таким образом, хотя некоторые дозы и схемы режима введения приведены в качестве примеров в данном документе, эти примеры никоим образом не ограничивают дозы и режимы введения, которые могут понадобиться для пациента в практике применения настоящего изобретения.

Следует отметить, что значения дозировки могут изменяться, в зависимости от типа и тяжести состояния, которое следует облегчить, и может включать одну или более доз. Кроме того, необходимо понимать, что для любого конкретного пациента, конкретные схемы введения должны быть скорректированы через некоторое время согласно индивидуальной потребности и на усмотрение медицинского работника, который осуществляет введение или контролирует введение композиций, и что диапазоны концентрации, приведенные в данном описании, приведены только в качестве примера и не предназначены для ограничения объема или практики заявленных композиций. Кроме того, режим дозирования с композициями по данному изобретению может быть основан на различных факторах, включая тип заболевания, возраст, вес, пол, состояния здоровья пациента, тяжесть состояния, путь введения и конкретное используемое соединение по настоящему изобретению. Таким образом, режим дозирования может широко варьироваться, но может определяться регулярно с помощью стандартных методов. Например, дозы могут быть скорректированы на основе фармакокинетических и фармакодинамических параметров, которые могут включать клинические эффекты, такие как токсические эффекты или лабораторные значения. Таким образом, настоящее изобретение охватывает индивидуальное повышение дозы, которое определяется квалифицированным специалистом. Определение необходимой дозы и режимы хорошо известны в соответствующей области техники и будут понятны специалисту в данной области после ознакомления с идеями, раскрытыми в данном документе.

Как правило, дозы, применяемые для лечения взрослого человека, обычно находятся в диапазоне 0,02-5000 мг в день или приблизительно от 1-1500 мг в день.

При улучшении состояния пациента вводится поддерживающая доза, если это необходимо. Впоследствии, дозировка или частота введения, или то и другое могут быть уменьшены, в зависимости от симптомов, до уровня, при котором поддерживается облегченное состояние болезни, нарушения или состояния. Пациентам может, однако, потребоваться периодическое лечение в течение долгого времени при любом рецидиве симптомов.

Вышеизложенный спектр является только предположительным, поскольку количество переменных в отношении индивидуального режима лечения велико, и значительные отклонения от этих рекомендованных значений являются весьма обычными. Эти дозировки могут быть изменены в зависимости от множества переменных, не ограниченных активностью применяемого соединения, болезни или состояния, подвергаемого лечению, способа введения, потребности индивидуального субъекта, тяжести болезни или состояния, подвергаемого лечению, и мнения лечащего врача.

Для наилучшего понимания изобретения приводятся следующие примеры. Эти примеры приведены только в иллюстративных целях и не должны толковаться как ограничивающие сферу применения изобретения в любой форме.

Все публикации, патенты и патентные заявки, указанные в этой спецификации включены в данный документ путем отсылки. Хотя вышеупомянутое изобретение было довольно подробно описано путем иллюстрации и примера в целях исключения двусмысленного толкования, специалистам в данной области на основе идей, раскрытых в данном изобретении, будет вполне понятно, что могут быть внесены определенные изменения и модификации без отклонения от сущности и объема прилагаемых вариантов осуществления изобретения.

Примеры

Список использованных сокращений:

ТГФ - тетрагидрофуран.

PTSA - пара-толуолсульфокислота.

Pd(dppf)Cl₂ - хлорид [1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II).

XPhos - 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил.

Pd₂(dba)₃ - трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0).

XantPhos 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен.

DIPEA диизопропилэтиламин.

TEA - триэтиламин.

n-BuLi - н-бутиллитий.

LiHMDS - гексаметилдисиллазан лития.

ДМФА- диметилформамид.

LDA - диизопропиламид лития.

TFA - трифторуксусная кислота.

MeCN - ацетонитрил.

AcOH - уксусная кислота.

DMA - диметилацетамид.

MOMCl - хлорметилметиловый эфир.

TBAI йодид тетрабутиламмония.

PMBCl - 4-метоксибензилхлорид.

TsCl - тозилхлорид.

ТМРР - трис(метилфенил)фосфат.

DIAD - диэтилазодикарбоксилат.

Pd(t-Bu₃P)₂ - бис(три-трет-бутилфосфин) палладий(0).

кт - комнатная температура.

DCM - дихлорметан.

РО - пероральный способ введения.

IV - внутривенный способ введения.

AUC - площадь под кривой.

Cmax - максимальная концентрация.

Tmax - время достижения максимальной концентрации.

Т1/2 время полувыведения.

Vz - конечный объем распределения.

CL - клиренс.

F - абсолютная биодоступность.

Под стандартной обработкой может подразумеваться экстракция; действие растворами кислот, щелочей и/или солей для нейтрализации или иного изменения рН и/или удаления мешающих компонентов; фильтрование через целит, силикагель и иные материалы; добавление инертного носителя (целит, силикагель); удаление летучих компонентов и растворителей в вакууме.

Пример 1. Синтез соединения 1.3

Синтез соединения 1.2

К раствору соединения 1.1 (18.0 г, 115 ммоль) в 180 мл ТГФ добавили NaH (5.55 г, 139 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 1.5 ч, добавили TsCl (23.5 г, 121 ммоль), перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Затем перемешивали при кт в течение 12 ч. После стандартной обработки продукт выделили с помощью колоночной хроматографии. Выход соединения 1.2 составил 34.0 г (96%).

Синтез соединения 1.3

К смеси 40 мл ТГФ и 50 мл 2.5 М раствора n-BuLi в гексане добавили раствор ТМРР (22.2 мл, 129 ммоль) в 40 мл ТГФ при -55°С. Перемешивали в течение 1 ч, затем порциями добавили к раствору соединения 1.2 (10.0 г, 32.2 ммоль) в 90 мл ТГФ при -35°С, перемешивали в течение 1 ч и добавили Bu₃SnCl (14.0 мл, 48.4 ммоль). После стандартной обработки продукт выделили с помощью колоночной хроматографии. Выход соединения 1.3 составил 16.9 г (88%).

Пример 2. Синтез соединения 2.5

Синтез соединения 2.2

К раствору 4-йодфенола 2.1 (6 г, 27. 6 ммоль), (S)-(+)-1-Вос-3-гидроксипирроли-дина (10.3 г, 55.2 ммоль), PPh₃ (21.2 г, 80.2 ммоль) в 80 мл DCM добавили DIAD (16 мл, 80.2 ммоль) при 0°С и перемешивали при кт в течение 24 ч. После стандартной обработки продукт выделили с помощью колоночной хроматографии. Выход соединения 2.2 составил 8.84 г (85%).

Синтез соединения 2.3

Раствор соединения 2.2 (8.80 г, 22.2 ммоль) в 17 мл TFA перемешивали при кт в течение 2 ч. После стандартной обработки продукт выделили с помощью колоночной хроматографии. Выход соединения 2.3 составил 5.6 г (88%).

Синтез соединения 2.4

К раствору соединения 2.3 (5.59 г, 19.1 ммоль) и формальдегида (4.31 мл, 57.4 ммоль) в 100 мл DCM добавили 10 мл метанола. Температуру реакционной смеси довели до 0°С, порциями добавили NaBHOAc₃ (12.8 г, 57.4 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Затем перемешивали при кт в течение 72 ч. После стандартной обработки продукт выделили с помощью колоночной хроматографии. Выход соединения 2.4 составил 5.73 г (99%).

Синтез соединения 2.5

Суспензию соединения 2.4 (0.400 г, 1.12 ммоль), соединения 1.3 (0.980 г, 1.57 ммоль), CuI (0.065 г, 0.340 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (0.196 г, 0.170 ммоль), CsF (0.344 г, 2.24 ммоль) в 8 мл ДМФА перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Затем довели температуру реакционной смеси до комнатной, добавили Cs₂CO₃ (1.09 г, 3.30 ммоль) и 10 мл метанола и перемешивали в течение 12 ч. После стандартной обработки продукт выделили с помощью колоночной хроматографии. Выход соединения 2.5 составил 0.166 г (45%).

Для синтеза аналогичных соединений, где исходным галогенпроизводным является бромпроизводное, использовали Pd(t-Bu₃P)₂ в качестве катализатора вместо Pd(PPh₃)₄.

Пример 3. Синтез соединения 3.3

Синтез соединения 3.2

К суспензии Mg (2.67 г, 109 ммоль) в 20 мл 2-метилтетрагидрофурана добавили кристалл йода, по каплям добавили раствор бромциклопропана (10.5 мл, 124 ммоль) в 20 мл 2-метилтетрагидрофурана при кт. Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. Затем по каплям добавили раствор диэтилфосфоната (5.00 г, 35.5 ммоль) в 15 мл 2-метилтетрагидрофурана при 10°С и перемешивали при кт в течение 1 ч. После стандартной обработки продукт выделили с помощью колоночной хроматографии. Выход соединения 3.2 составил 1.10 г (24%).

Синтез соединения 3.3

Суспензию 2-йоданилина (0.370 г, 1.66 ммоль), дициклопропилфосфиноксида (0.523 г, 3.82 ммоль), Pd(OAc)₂ (0.056 г, 0.250 ммоль), XantPhos (0.294 г, 0.500 ммоль), K₂CO₃ (0.927 г, 6.64 ммоль) в 7 мл 1,4-диоксана нагревали при перемешивании в микроволновом реакторе при 160°С в течение 30 мин. После стандартной обработки продукт выделили с помощью колоночной хроматографии. Выход соединения 3.3 составил 0.230 г (63%).

Пример 4. Синтез соединения EGFR_1097

Синтез соединения EGFR1097

Суспензию соединения 2.5 (0.086 г, 0.250 ммоль), амина 3.3 (0.086 г, 0.380 ммоль), Pd₂(dba)₃ (0.048 г, 0.050 ммоль), XPhos (0.049 г, 0.100 ммоль), K₂CO₃ (0.140 г, 1.00 ммоль) в смеси 1 мл ДМ ФА и 1 мл трет-бутанола перемешивали при 100°С в течение 3 ч. После стандартной обработки продукт выделили с помощью препаративной хроматографии. Выход соединения EGFR_1097 составил 0.075 г (59%).

Аналогично были получены следующие соединения из соединения 2.5 и соответствующих аминов:

Пример 5. Синтез соединения 5.3

Синтез соединения 5.2

Соединение 5.2 было получено аналогично соединению 1.3 с выходом 74%.

Синтез соединения 5.3

Соединение 5.3 было получено аналогично соединению 2.5 из соединения 5.2 и соединения 2.4 с выходом 50%.

Пример 6. Синтез соединения EGFR_1092

Синтез соединения EGFR_1092

Соединение EGFR_1092 было получено аналогично соединению EGFR_1097 из соединения 5.3 и амина 3.4 с выходом 34%.

Аналогично было получено соединение EGFR_1108 из соединения 5.3 и амина 3.5 с выходом 10%.

Пример 7. Синтез соединения 7.3

Синтез соединения 7.2

Соединение 7.2 было получено аналогично соединению 1.3 с выходом 95%.

Синтез соединения 7.3

Соединение 7.3 было получено аналогично соединению 5.3 с выходом 58%.

Пример 8. Синтез соединения 8.2

Синтез соединения 8.2

Соединение 8.2 было получено аналогично соединению 3.3 из анилина 8.1 и диметилфосфиноксида с выходом 95%.

Пример 9. Синтез соединения 9.4

Синтез соединения 9.2

К раствору соединения 9.1 (0.645 г, 2.31 ммоль) и DIPEA (0.739 мл, 4.16 ммоль) в 15 мл DCM добавили по каплям раствор MOMCl (0.277 мл, 3.47 ммоль) в 2 мл DCM при 0°С и перемешивали в течение 45 мин. После стандартной обработки продукт выделили с помощью колоночной хроматографии. Выход соединения 9.2 составил 0.710 г (99%).

Синтез соединения 9.3

Суспензию соединения 9.2 (0.680 г, 2.09 ммоль), Fe (0.354 г, 6.27 ммоль), CaCl₂ (0.234 г, 2,09 ммоль) в смеси 12 мл этанола и 3 мл воды, нагревали при перемешивании при 80°С в течение 3 ч. После стандартной обработки продукт выделили с помощью колоночной хроматографии. Выход соединения 9.3 составил 0.548 г (94%).

Синтез соединения 9.4

Соединение 9.4 было получено аналогично соединению 3.3 из анилина 9.3 и диметилфосфиноксида с выходом 53%.

Пример 10. Синтез соединения 10.3

Синтез соединения 10.1

Соединение 10.1 было получено аналогично соединению 2.2 из соединения 9.1 и этанола с выходом 99%.

Синтез соединения 10.2

Соединение 10.2 было получено аналогично соединению 9.3 с выходом 77%.

Синтез соединения 10.3

Соединение 10.3 было получено аналогично соединению 3.3 из соединения 10.2 и диметилфосфиноксида с выходом 95%.

Пример 11. Синтез соединения 11.1

Синтез соединения 11.1

Соединение 11.1 было получено аналогично соединению 3.3 из соединения 10.2 и диэтилфосфиноксида с выходом 91%.

Пример 12. Синтез соединения 12.1

Синтез соединения 12.1

Соединение 12.1 было получено аналогично соединению 11.1 с выходом 95%.

Пример 13. Синтез соединения 13.1

Синтез соединения 13.1

Соединение 13.1 было получено аналогично соединению 11.1 с выходом 68%.

Пример 14. Синтез соединения EGFR_1093

Синтез соединения EGFR_1093

Соединение EGFR_1093 было получено аналогично соединению EGFR_1097 из соединения 7.3 и амина 3.4 с выходом 6%.

Аналогично были получены следующие соединения из соединения 7.3 и соответствующих аминов:

Пример 15. Синтез соединения 15.2

Синтез соединения 15.2

Соединение 15.2 было получено аналогично соединению 2.5 из соединения 1.3 и соединения 15.1 с выходом 81%.

Пример 16. Синтез соединения 16.3

Синтез соединения 16.1

Раствор соединения 9.1 (1.00 г, 3.58 ммоль), TBAI (0.112 мл, 0.360 ммоль) и К₂СО₃ (1.00 г, 7.16 ммоль) в 10 мл ДМФА добавили по каплям раствор 2-метокси-1-хлорэтана (0.595 мл, 6.44 ммоль) в 5 мл ДМФА и перемешивали при 100°С в течение 5 ч. После стандартной обработки продукт выделили с помощью колоночной хроматографии. Выход соединения 16.1 составил 1.04 г (90%).

Синтез соединения 16.2

Соединение 16.2 было получено аналогично соединению 9.3 с выходом 95%.

Синтез соединения 16.3

Соединение 16.3 было получено аналогично соединению 10.3 с выходом 95%.

Пример 17. Синтез соединения 17.4

Синтез соединения 17.2

Соединение 17.2 было получено аналогично соединению 10.1 из фенола 9.1 и соединения 17.1 с выходом 70%.

Синтез соединения 17.3

Соединение 17.3 было получено аналогично соединению 9.3 с выходом 87%.

Синтез соединения 17.4

Соединение 17.4 было получено аналогично соединению 10.3 с выходом 95%.

Пример 18. Синтез соединения 18.4

Синтез соединения 18.2

Соединение 18.2 было получено аналогично соединению 10.1 из фенола 9.1 и соединения 18.1 с выходом 83%.

Синтез соединения 18.3

Соединение 18.3 было получено аналогично соединению 9.3 с выходом 81%.

Синтез соединения 18.4

Соединение 18.4 было получено аналогично соединению 10.3 с выходом 72%.

Пример 19. Синтез соединения 19.6

Синтез соединения 19.2

Соединение 19.2 было получено аналогично соединению 10.1 из фенола 9.1 и соединения 19.1 с выходом 99%.

Синтез соединения 19.5

Соединение 19.2 (1.53 г, 3.60 ммоль) растворили в 3 мл TFA, перемешивали при кт в течение 1 ч, после стандартной обработки промежуточный продукт выделили с помощью колоночной хроматографии. Остаток, содержащий соединение 19.3 растворили в 30 мл DCM, добавили формальдегид (0.765 мл, 10.2 ммоль), 3 мл метанола и порциями добавили NaBHOAc₃ (1.00 г, 13.6 ммоль) при 0°С и перемешивали при кт в течение 72 ч. После стандартной обработки и удаления летучих компонентов в вакууме остаток, содержащий соединение 19.4 растворили в смеси 30 мл этанола и 25 мл воды, добавили Fe (0.575 г, 10.2 ммоль), CaCl₂ (0.381 г, 3.40 ммоль) и нагревали при перемешивании при 80°С в течение 5 ч. После стандартной обработки продукт выделили с помощью колоночной хроматографии. Выход соединения 19.5 составил 0.950 г (88%).

Синтез соединения 19.6

Соединение 19.6 было получено аналогично соединению 10.3 с выходом 81%.

Пример 20. Синтез соединения 20.6

Синтез соединения 20.2

Соединение 20.2 было получено аналогично соединению 10.1 из фенола 9.1 и соединения 20.1 с выходом 99%.

Синтез соединения 20.3

Соединение 20.2 (1.50 г, 3.60 ммоль) растворили в 10 мл 4 М раствора HCl в 1,4-диоксане, перемешивали при кт в течение 1 ч, после стандартной обработки использовали продукт в следующей стадии без дополнительной очистки. Выход соединения 20.3 составил 0.970 г (65%).

Синтез соединения 20.4

Соединение 20.4 было получено аналогично соединению 2.4 с выходом 94%.

Синтез соединения 20.5

Соединение 20.5 было получено аналогично соединению 9.3 с выходом 43%.

Синтез соединения 20.6

Соединение 20.6 было получено аналогично соединению 10.3 с выходом 92%.

Пример 21. Синтез соединения 21.3

Синтез соединения 21.1

Соединение 21.1 было получено аналогично соединению 10.1 из фенола 9.1 и изо-пропанола с выходом 95%.

Синтез соединения 21.2

Соединение 21.2 было получено аналогично соединению 9.3 с выходом 99%.

Синтез соединения 21.3

Соединение 21.3 было получено аналогично соединению 10.3 с выходом 96%.

Пример 22. Синтез соединения 22.4

Синтез соединения 22.2

Соединение 22.2 было получено аналогично соединению 10.1 из фенола 9.1 и соединения 22.1 с выходом 87%.

Синтез соединения 22.3

Соединение 22.3 было получено аналогично соединению 9.3 с выходом 57%.

Синтез соединения 22.4

Соединение 22.4 было получено аналогично соединению 10.3 с выходом 90%.

Пример 23. Синтез соединения 23.4

Синтез соединения 23.2

Соединение 23.2 было получено аналогично соединению 10.1 из фенола 9.1 и соединения 23.1 с выходом 96%.

Синтез соединения 23.3

Соединение 23.3 было получено аналогично соединению 9.3 с выходом 77%.

Синтез соединения 23.4

Соединение 23.4 было получено аналогично соединению 10.3 с выходом 88%.

Пример 24. Синтез соединения EGFR_1054

Синтез соединения EGFR_1054

Соединение EGFR_1054 было получено аналогично соединению EGFR_1097 из соединения 15.2 и амина 16.3 с выходом 11%.

Аналогично были получены следующие соединения из соответствующих аминов:

Пример 25. Синтез соединения 25.4

Синтез соединения 25.1

Соединение 25.1 было получено аналогично соединению 2.2 из соединения 2.1 и трет-бутил (3R)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата с выходом 87%.

Синтез соединения 25.2

Соединение 25.2 было получено аналогично соединению 20.3 с выходом 98%.

Синтез соединения 25.3

Соединение 25.3 было получено аналогично соединению 2.4 с выходом 58%.

Синтез соединения 25.4

Соединение 25.4 было получено аналогично соединению 2.5 из соединения 25.3 и соединения 7.2 с выходом 62%.

Пример 26. Синтез соединения EGFR_1185

Синтез соединения 26.1

К суспензии 2-йод-3-нитрофенола (1.30 г, 4.76 ммоль), К₂СО₃ (1.33 г, 9.52 ммоль) и TBAI (0.150 мл, 4.80 ммоль) в 15 мл ДМФА добавили по каплям раствор РМВСl (0.277 мл, 4.80 ммоль) в 5 мл ДМФА при кт и перемешивали в течение 12 ч. После стандартной обработки продукт выделили с помощью кристаллизации. Выход соединения 26.1 составил 1.82 г (99%).

Синтез соединения 26.2

Соединение 26.2 было получено аналогично соединению 9.3 с выходом 95%.

Синтез соединения 26.3

Соединение 26.3 было получено аналогично соединению 3.3 из соединения 26.2 и диэтилфосфиноксида с выходом 82%.

Синтез соединения 26.4

Соединение 26.4 было получено аналогично соединению EGFR_1097 из соединения 25.4 и соединения 26.3 с выходом 90%.

Синтез соединения EGFR_1185

Соединение EGFR_1185 было получено аналогично соединению 2.3 с выходом 52%.

Пример 27. Синтез соединения EGFR_1106

Синтез соединения EGFR_1106

Соединение EGFR_1106 было получено аналогично соединению EGFR_1097 из соединения 25.4 и амина 3.5 с выходом 54%.

Пример 28. Синтез соединения 28.1

Синтез соединения 28.1

Соединение 28.1 было получено аналогично соединению 2.5 из соединения 5.2 и соединения 25.3 с выходом 67%.

Пример 29. Синтез соединения EGFR_1167

I

Синтез соединения EGFR_1167

Соединение EGFR_1167 было получено аналогично соединению EGFR_1097 из соединения 28.1 и амина 3.4 с выходом 39%.

Пример 30. Синтез соединения EGFR_1107

Синтез соединения EGFR_1107

Соединение EGFR_1107 было получено аналогично соединению EGFR_1097 из соединения 28.1 и амина 3.5 с выходом 7%.

Пример 31. Синтез соединения 31.6

Синтез соединения 31.2

К раствору соединения 31.1 (1.00 г, 4.45 ммоль, Enamine, cas номер: 207405-60-5) в 4 мл DMA добавили t-BuOK (0.611 г, 5.34 ммоль) при -20°С, перемешивали реакционную смесь в течение 20 мин. Затем добавляли по каплям раствор 1-фтор-4-нитробензола (0.634 г, 4.45 ммоль) в 2 мл DMA в течение 30 мин и перемешивали в течение 1 ч при кт. После стандартной обработки продукт использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. Выход соединения 31.2 составил 1.40 г (94%).

Синтез соединения 31.3

Соединение 31.3 было получено аналогично соединению 20.3 с выходом 99%.

Синтез соединения 31.4

Соединение 31.4 было получено аналогично соединению 2.4 из 82%.

Синтез соединения 31.5

К раствору соединения 31.4 (0.797 г, 3.05 ммоль) добавили 10% Pd/C (0.649 г, 0.310 ммоль) и восстанавливали в атмосфере H₂ при кт в течение 2 ч. После стандартной обработки продукт использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. Выход соединения 31.5 составил 0.660 г (99%).

Синтез соединения 31.6

К раствору соединение 31.5 (0.660 г, 2.90 ммоль), PTSA*H₂O (1.67 г, 8.70 ммоль) в 50 мл MeCN добавили по каплям раствор NaNO₂ (0.413 г, 5.80 ммоль) и KI (1.22 г, 7.25 ммоль) в 10 мл H₂O и перемешивали при кт в течение 16 ч. После стандартной обработки продукт выделили с помощью колоночной хроматографии. Выход соединения 31.6 составил 0.670 г (70%).

Пример 32. Синтез соединения 32.1

Синтез соединения 32.1

Соединение 32.1 было получено аналогично соединению 2.5 из соединения 7.2 и соединения 31.6 с выходом 75%.

Пример 33. Синтез соединения EGFR_1131

Синтез соединения EGFR_1131

Соединение EGFR_1131 было получено аналогично соединению EGFR_1097 из соединения 32.1 и амина 3.4 с выходом 35%.

Аналогичным образом из соединения 32.1 и амина 3.5 было получено соединение EGFR_1133 с выходом 26%.

Пример 34. Синтез соединения EGFR_1134

Синтез соединения 34.1

Соединение 34.1 было получено аналогично соединению 32.1 с выходом 70%.

Синтез соединения EGFR_1134

Соединение EGFR_1134 было получено аналогично соединению EGFR_1097 из соединения 34.1 и амина 3.5 с выходом 20%.

Пример 35. Синтез соединения EGFR_1132_1

Синтез соединения 35.2

Соединение 35.2 было получено аналогично соединению 2.5 из соединения 7.2 и соединения 35.1 с выходом 75%.

Синтез соединения EGFR_1132_1

Соединение EGFR_1132_1 было получено аналогично соединению EGFR_1131 с выходом 17%.

Пример 36. Синтез соединения EGFR_1132_2

Синтез соединения 36.2

Соединение 36.2 было получено аналогично соединению 2.5 из соединения 7.2 и соединения 36.1 с выходом 34%.

Синтез соединения EGFR_1132_2

Соединение EGFR_1132_2 было получено аналогично соединению EGFR_1131 с выходом 25%.

Пример 37. Синтез соединения EGFR_1094

Синтез соединения 37.2

Соединение 37.2 было получено аналогично соединению 1.2 с выходом 99%.

Синтез соединения 37.3

Суспензию соединения 37.2 (3.70 г, 8.12 ммоль), метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетата (5.27 мл, 40.60 ммоль), CuI (3.12 г, 16.24 ммоль) в 37 мл DMA перемешивали при 100°С в течение 5.5 ч. После стандартной обработки продукт выделили с помощью кристаллизации. Выход соединения 37.3 составил 3.04 г (99%).

Синтез соединения 37.4

Соединение 37.4 было получено аналогично соединению 1.3 с выходом 59%.

Синтез соединения 37.5

Соединение 37.5 было получено аналогично соединению 5.3 с выходом 98%.

Синтез соединения EGFR_1094

Соединение EGFR_1094 было получено аналогично соединению EGFR_1097 из соединения 37.5 и амина 3.4 с выходом 15%.

Пример 38. Синтез соединения EGFR_1115

Синтез соединения 38.2

Соединение 38.2 было получено аналогично соединению 1.2 с выходом 87%.

Синтез соединения 38.3

Соединение 38.3 было получено аналогично соединению 1.3 с выходом 92%.

Синтез соединения 38.4

Соединение 38.4 было получено аналогично соединению 2.5 из соединения 38.3 и соединения 2.4 с выходом 83%.

Синтез соединения EGFR_1115

Соединение EGFR_1115 было получено аналогично соединению EGFR_1131 с выходом 52%.

Пример 39. Синтез соединения EGFR_1116

Синтез соединения 39.1

К суспензии 2-амино-5-йод-4-хлорпиридин-3-карбальдегида (3.00 г, 10.1 ммоль), Pd(t-Bu₃P)₂ (0.217 г, 0.400 ммоль) в 70 мл ТГФ добавили по каплям 16 мл 1М раствора диэтилцинка в гексане при -15°С, перемешивали при данной температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. После стандартной обработки продукт выделили с помощью колоночной хроматографии. Выход соединения 39.1 составил 0.876 г (47%).

Синтез соединения 39.2

К суспензии соединения 39.1 (0.811 г, 4.17 ммоль), Cs₂CO₃ (5.49 г, 16.7 ммоль) в смеси 50 мл DCM, 10 мл н-бутанола и 10 мл изопропанола добавили по каплям при перемешивании раствор диметил (1-диазо-2-оксопропил)фосфоната (2.53 г, 12.5 ммоль) в 15 мл DCM. Перемешивали реакционную смесь в течение 48 ч. После стандартной обработки продукт выделили с помощью колоночной хроматографии. Выход соединения 39.2 составил 0.407 г (54%).

Синтез соединения 39.3

Суспензию соединения 39.2 (0.333 г, 1.77 ммоль), соединения 2.4 (0.621 г, 1.95 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (0.207 г, 0.180 ммоль), TEA (0.990 мл, 7.08 ммоль) в 20 мл DCM перемешивали при 40°С в течение 10 ч. После стандартной обработки продукт выделили с помощью колоночной хроматографии. Выход соединения 39.3 составил 0.421 г (67%).

Синтез соединения 39.4

Суспензию соединения 39.3 (0.394 г, 1.05 ммоль), t-BuONa (0.425 г, 4.20 ммоль) в 8 мл ДМФА перемешивали при кт в течение 96 ч. После стандартной обработки продукт выделили с помощью колоночной хроматографии. Выход соединения 39.4 составил 0.326 г (87%).

Синтез соединения EGFR_1116

Соединение EGFR_1116 было получено аналогично соединению EGFR_1131 с выходом 45%.

Пример 40. Синтез соединения 40.1

Синтез соединения 40.1

Соединение 40.1 было получено аналогично соединению 9.4 с выходом 36%.

Пример 41. Синтез соединения EGFR_1015

Синтез соединения 41.2

Соединение 41.2 было получено аналогично соединению 10.1 с выходом 85%.

Синтез соединения 41.3

Соединение 41.3 было получено аналогично соединению 15.2 с выходом 65%.

Синтез соединения EGFR_1015

Соединение EGFR_1015 было получено аналогично соединению EGFR_1097 из соединения 1.3 и амина 40.1 с выходом 25%.

Пример 42. Синтез соединения EGFR_1016

Синтез соединения 42.2

Соединение 42.2 было получено аналогично соединению 31.5 с выходом 85%.

Синтез соединения 42.3

Соединение 42.3 было получено аналогично соединению 31.6 с выходом 69%.

Синтез соединения 42.4

Соединение 42.4 было получено аналогично соединению 15.2 с выходом 24%.

Синтез соединения EGFR_1016

Соединение EGFR_1016 было получено аналогично соединению EGFR_1015 с выходом 29%.

Пример 43. Синтез соединения EGFR_1095

Синтез соединения 43.2

Соединение 43.2 было получено аналогично соединению 2.4 с выходом 91%.

Синтез соединения 43.3

Соединение 43.3 было получено аналогично соединению 2.5 из соединения 43.2 и соединения 1.3 с выходом 21%.

Синтез соединения EGFR_1095

Соединение EGFR_1095 было получено аналогично соединению EGFR_1093 с выходом 40%.

Пример 44. Синтез соединения EGFR_1117

Синтез соединения 44.1

К суспензии соединения 37.2 (1.63 г, 3.65 ммоль), триметилсилилацетиле на (1.03 мл, 7.30 ммоль), PdCl₂(PPh₃)2 (0.392 г, 0.550) и CuI (0.213 г, 1.10 ммоль) в 15 мл ТГФ и по каплям добавили TEA (2.04 мл, 14.6 ммоль) и перемешивали при кт в течение 3 ч. После стандартной обработки продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии. Выход соединения 44.1 составил 1.41 г (96%).

Синтез соединения 44.2

Соединение 44.2 было получено аналогично соединению 1.3 с выходом 74%. Синтез соединения 44.3

Соединение 44.3 было получено аналогично соединению 2.5 из соединения 44.2 и соединения 2.4 с выходом 15%.

Синтез соединения EGFR_1117

Соединение EGFR_1117 было получено аналогично соединению EGFR_1131 с выходом 3%.

Пример 45. Синтез соединения EGFR_1118

Синтез соединения 45.2

Соединение 45.2 было получено аналогично соединению 1.3 с выходом 94%.

Синтез соединения 45.3

Соединение 45.3 было получено аналогично соединению 2.5 с выходом 43%.

Синтез соединения EGFR_1118

Соединение EGFR_1118 было получено аналогично соединению EGFR_1092 с выходом 33%.

Пример 46. Синтез соединения EGFR_1128

Синтез соединения 46.2

Соединение 46.2 было получено аналогично соединению 2.5 из соединения 46.1 и соединения 7.2 с выходом 33%.

Синтез соединения EGFR_1128

Соединение EGFR_1128 было получено аналогично соединению EGFR_1131 с выходом 31%.

Пример 47. Синтез соединения EGFR_1129

Синтез соединения 47.2

Соединение 47.2 было получено аналогично соединению 31.2 с выходом 99%. Синтез соединения 47.3

Соединение 47.2 (1.36 г, 3.46 ммоль) растворили в 4 мл DCM, добавили 13 мл 4 М раствора HCl в 1,4-диоксане при 0°С, перемешивали при кт в течение 30 мин, после стандартной обработки промежуточный продукт использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. Остаток растворили в смеси 30 мл DCM и 3 мл метанола, добавили формальдегид (0.448 мл, 5.97 ммоль), затем добавили порциями NaBHOAc₃ (1.33 г, 5.97 ммоль) при 0°С и перемешивали при кт в течение 15 ч. После стандартной обработки продукт выделили с помощью колоночной хроматографии. Выход соединения 47.3 составил 0.384 г (78%).

Синтез соединения 47.4

К суспензии соединения 47.3 (0.384 г, 1.47 ммоль), Ni_Raney (0.127 г, 1.47 ммоль) в 10 мл метанола по каплям добавили N₂H₄*H₂O (0.072 мл, 1.47 ммоль) и перемешивали при кт в течение 1 ч. После стандартной обработки продукт использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. Выход соединения 47.4 составил 0.320 г (99%).

Синтез соединения 47.5

Соединение 47.5 было получено аналогично соединению 31.6 с выходом 88%.

Синтез соединения 47.6

Соединение 47.6 было получено аналогично соединению 25.4 с выходом 65%.

Синтез соединения EGFR_1129

Соединение EGFR_1129 было получено аналогично соединению EGFR_1131 с выходом 27%.

Пример 48. Синтез соединения EGFR_1169

Синтез соединения 48.2

Суспензию соединения 48.1 (0.720 г, 4.28 ммоль), уротропина (0.840 г, 5.99 ммоль) в смеси 2 мл АсОН и 4 мл H₂O перемешивали при 100°С в течение 2 ч. После стандартной обработки продукт выделили с помощью кристаллизации. Выход соединения 48.2 составил 0.462 г (56%).

Синтез соединения 48.3

К раствору соединения 48.2 (0.320 г, 1.17 ммоль) в 23 мл TFA добавили триэтилси-лан (4.49 мл, 27.8 ммоль) и перемешивали при кт в течение 16 ч. После стандартной обработки продукт выделили с помощью кристаллизации. Выход соединения 48.3 составил 0.190 г (76%).

Синтез соединения 48.4

Соединение 48.4 было получено аналогично соединению с выходом 54%.

Синтез соединения 48.5

Соединение 48.5 было получено аналогично соединению 1.3 с выходом 58%.

Синтез соединения 48.6

Соединение 48.6 было получено аналогично соединению 28.1 с выходом 79%.

Синтез соединения EGFR_1169

Соединение EGFR_1169 было получено аналогично соединению EGFR_1131 с выходом 25%.

Пример 49. Синтез соединения EGFR_1198

Синтез соединения 49.2

Суспензию соединения 49.1 (1.00 г, 4.45 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (1.46 г, 6.68 ммоль), Na₂CO₃ (1.46 г, 6.68 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (0.332 г, 0.450 ммоль) в смеси 15 мл 1,4-диоксана и 5 мл H₂O перемешивали при 100°С в течение 4 ч. После стандартной обработки продукт выделили с помощью колоночной хроматографии. Выход соединения 49.2 составил 0.890 г (90%).

Синтез соединения 49.3

Соединение 49.3 было получено аналогично соединению 31.2 из соединения 49.2 и (35)-1-метилпирролидин-3-ола с выходом 99%.

Синтез соединения 49.4

Соединение 49.4 было получено аналогично соединению 47.4 с выходом 99%.

Синтез соединения 49.5

Соединение 49.5 было получено аналогично соединению 47.5 с выходом 41%.

Синтез соединения 49.6

Соединение 49.6 было получено аналогично соединению 36.2 с выходом 42%.

Синтез соединения EGFR_1198

Соединение EGFR_1198 было получено аналогично соединению EGFR_1131 с выходом 29%.

Пример 50. Анализ полученных соединений.

Чистота и строение полученных соединений была подтверждена методом хромато-масс-спектрометрии LS/MS-ESI и спектроскопии 1H ЯМР (Табл. 1).

Данные на оборудование:

Шифр	¹ Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d ₆ ), δ
EGFR_1125	¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.81 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 7.99 (s, 1H) 7.68 – 7.66 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.93 – 6.91 (m, 2H), 6.45 – 6.42 (m, 1H), 6.29 (dd, J ₁ = 4 Hz, J ₂ = 8 Hz,1H), 6.17 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.10 (q, J = 8 Hz, 1H), 2.79 – 2.75 (m, 1H), 2.68 – 2.63 (m, 1H), 2.61 – 2.58 (m, 1H), 2.38 – 2.28 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.18 – 2.07 (m, 2H), 2.06 – 1.94 (m, 2H), 1.79 – 1.72 (m, 1H), 1.37 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.13 – 1.05 (m, 6H).
EGFR_1126	¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.00 (s, 1H) 7.69 – 7.67 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.93 – 6.91 (m, 2H), 6.52 – 6.48 (m, 1H), 6.32 (dd, J ₁ = 4 Hz, J ₂ = 8 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.92 – 4.87 (m, 1H), 3.43 (s, 1H), 2.79 – 2.75 (m, 1H), 2.68 – 2.63 (m, 1H), 2.61 – 2.58 (m, 1H), 2.36 – 2.28 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.19 – 2.11 (m, 2H), 2.08 – 1.97 (m, 2H), 1.79 – 1.72 (m, 1H), 1.15 – 1.07 (m, 6H).
EGFR_1127	¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.91 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.03 (s, 1H) 7.72 – 7.70 (m, 2H), 7.36 – 7.30 (m, 1H), 6.94 – 6.92 (m, 2H), 6.64 – 6.59 (m, 1H), 6.49 – 6.46 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.94 – 4.90 (m, 1H), 2.86 – 2.82 (m, 1H), 2.76 – 2.67 (m, 2H), 2.46 – 2.39 (m, 1H), 2.35 – 2.30 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.17 – 2.00 (m, 4H), 1.83 – 1.75 (m, 1H), 1.18 – 1.10 (m, 6H).
EGFR_1128	¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.70 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60 – 7.47 (m, 3H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 – 6.22 (m, 1H), 6.82 – 6.73 (m, 3H), 6.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.78 – 2.74 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 2.69 – 2.63 (m, 1H), 2.46 – 2.44 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.22 – 2.14 (m, 5H), 1.81 (d, J = 13.4 Hz, 6H), 1.67 – 1.65 (m, 1H).
EGFR_1129	¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.99 (s, 1H) 7.66 – 7.64 (m, 2H), 7.54 – 7.48 (m, 1H), 7.36 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.80 – 6.76 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.66 – 4.59 (m, 1H), 3.36 – 3.28 (m, 4H), 2.68 – 2.63 (m, 2H), 2.69 – 2.63 (m, 2H), 2.28 – 2.25 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.17 – 2.12 (m, 2H), 1.80 (d, J = 16 Hz, 6H).
EGFR_1130	¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.99 (s, 1H) 7.67 – 7.64 (m, 2H), 7.54 – 7.48 (m, 1H), 7.38 – 7.34 (m, 1H), 6.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4 Hz, 2H), 6.80 – 6.77 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.91 – 4.86 (m, 1H), 2.79 – 2.75 (m, 1H), 2.68 – 2.62 (m, 1H), 2.61 – 2.57 (m, 1H), 2.37 – 2.27 (m, 2H), 2.25 – 2.22 (m, 6H), 1.82 – 1.72 (m, 7H).
EGFR_1131	¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.99 (s, 1H) 7.67 – 7.65 (m, 2H), 7.54 – 7.48 (m, 1H), 7.36 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.98 – 6.93 (m, 3H), 6.80 – 6.77 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.37 – 4.34 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.70 – 2.67 (m, 1H), 2.47 – 2.45 (m, 1H), 2.33 – 2.27 (m, 1H), 2.22 – 2.20 (m, 5H), 2.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 12 Hz, 6H), 1.60 – 1.55 (m, 2H), 1.31 (d, J = 12 Hz, 1H).
EGFR_1132_1	¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.68 – 7.65 (m, 2H), 7.50 (ddd, J = 13.6, 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 – 6.86 (m, 3H), 6.77 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.61 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.08 (dt, J = 14.8, 4.3 Hz, 2H), 1.97 (s, 4H), 1.80 (d, J = 13.4 Hz, 8H).
EGFR_1132_2	1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 – 7.64 (m, 2H), 7.55 – 7.48 (m, 1H), 7.39 – 7.35 (m, 1H), 7.08 – 6.94 (m, 3H), 6.79 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.25 – 2.09 (m, 9H), 1.91 – 1.79 (m, 8H).
EGFR_1133	¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 7.99 (s, 1H) 7.66 – 7.64 (m, 2H), 7.46 – 7.40 (m, 1H), 7.35 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.96 – 6.94 (m, 3H), 6.80 – 6.77 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.43 – 4.41 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.82 – 2.78
EGFR_1134	¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.06 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.11 ( d, J = 4 Hz, 1H ) 7.71 – 7.69 (m, 2H), 7.50 – 7.42 (m, 2H), 7.05-6.94 (m, 4H), 6.25 (s, 1H), 4.39 – 4.37 (m, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.72 – 2.67 (m, 1H), 2.34-2.29 (m,

Пример 51. Определение турбидиметрической растворимости соединений в буфере.

Растворимость соединений определяли в 0,01 М натрий-фосфатном буфере рН=7,4.

Исходный раствор кандидата (10 мМ в ДМСО) разводили 0,01М натрий-фосфатным буфером рН=7,4 до концентрации 100 мкМ (испытуемый раствор 1), 80 мкМ (испытуемый раствор 2), 60 мкМ (испытуемый раствор 3), 50 мкМ (испытуемый раствор 4), 40 мкМ (испытуемый раствор 5), 30 мкМ (испытуемый раствор 6), 20 мкМ (испытуемый раствор 7), 10 мкМ (испытуемый раствор 8). Испытуемые растворы вносили в лунки 96-луночного планшета (Corning 3635, UV Plate). Планшет с испытуемыми растворами инкубировали в течение 2 ч при температуре 37°С в термошейкере (BioSan PST-60HL-4, Латвия).

С помощью микропланшетного спектрофотометра Sunrise (Tecan, Австралия) определяли поглощение при длине волны 620 нм. Строили график зависимости оптической плотности растворов от концентрации для образцов со значениями оптической плотности, отличающимися от оптической плотности бланка, определяли уравнение линейной зависимости, рассчитывали значения растворимости.

Соединения по настоящему изобретению продемонстрировали хорошую растворимостью.

Пример 52. Ингибирующая активность в отношении EGFR in vitro.

Значения IC₅₀ соединений, описанных в настоящем изобретении, определяли с помощью биохимического теста на ингибирование киназной активности в неклеточной системе.

Ингибирование активности киназ EGFR wild type и EGFR L858R/T790M/C797S определяли с помощью киназной системы SignalChem и набора для детекции ADP-Glo™ Kinase Assay (Promega, #V9102).

Для приготовления необходимых буферов были взяты:

1. H20(LC-MS).

2. 5Х Reaction Buffer A (ThermoFisher, #PV6135).

3. 2mM ДТТ (Sigma, #646563-10X.5ML).

4. Пептид Poly 4:1 Glu, Tyr (SignalChem, #P61-58-1MG).

5. АТФ (V915B, Promega).

Киназные буферы

1. 4Х киназный буфер (5Х реакционный буфер А, 200 мкМ ДТТ, 4% ДМСО, Н₂О).

2. IX киназный буфер (4Х киназный буфер, H₂O).

3. Микс (2 частипептида Poly 4:1 Gly, Tyr, 1 часть 4Хкиназного буфера, 1 часть 100 мкМ АТФ).

Киназу растворяли е 1X киназном буфере. Ингабиторы титровали от 50 мкМ с шагом 5 е IX киназном буфере с 12 концентрационными точками.

Измерения проводили в 384-луночном формате (Coming, #4513) в реакционном объеме 5 мкл. Киназу (2 мкл) и ингибитор (1 мкл) прединкубиро Бали в течение 10 мин. В качестве отрицательного контроля использовали IX киназный буфер. К смеси киназы и ингибитора добавляли по 2 мкл Микса (конечная концентрация пептида - 0.2 мг/мп, АТФ - 10 мкМ), после плашку откручивали на 400 rcf в течение 1 мин, после инкубировали 1 ч при 25°С, детектировапи количество полученной при кинасной реакции АДФ с помощью системы детекции ADP-Glo™ (Promega, #VQ102). Измерение сигнала люминесценции проводили на планшетном много функциональном ридере Spark 20М (Tecan, Швейцария). Величину IC50 определяли с использованием программы SparkControl Magellan V 3.0 (Tecan, Швейцария), аппроксимируя эксперимент альные точки по четырехпараметрической модели с оптимизацией по Левенбергу-Марквардту:

где А - верхняя асимптота; D - ниншяя асимптота, С - IC50, концентрация полумаксимального ингибирования, В - параметр кривизны (наклон).

Соединения по настоящему изобретению продемонстрировали эффективное инги-бирование активности киназы с целевой мутацией L858R/T790M/C797S и dell9ex/T790M/C797S и показали низкую активность к EGFR дикого типа.

Пример 53. Антипролиферативная активность в отношении клеточной линии Ba/F3 EGFR L858R/T790M/C797S.

Антипролиферативную активность ингибиторов EGFR измеряли в клеточном тесте на перевиваемых культурах клеток Ba/F3 EGFR L858R/T790M/C797S (мышиная про-В клеточная линия, KYinno, КС-0122) с помощью прижизненного красителя AlamarBlue (ThermoFisher, #DAL1100). Клетки культивировали в среде роста (DMEM high glucose (Gibco, #12800-082) с добавлением 10% FBS (Gibco, #16140-071)), переносили в 96-луноч-ные культуральные планшеты (Corning, #3599) в количестве 1.5×10³ клеток в 100 мкл среды на лунку. Исследуемые соединения растворяли в ДМСО и разбавляли средой роста до конечной концентрации в пределах от 0 до 10 мкМ. Затем разбавленные соединения в объеме 100 мкл добавляли 6 каждую лунку (конечная концентрация ДМСО составляла не более 1%) и инкубировали при 37°С в инкубаторе с 5%СО% в течение 72 ч. По окончании инкубации добавляли в лунки по 20 мкл реагента AlamarBlue (ThermoFisher, #DAL1100), перемешивали содержимое планшетов на орбиталъном шейкере (Biosan, Латвия) в течение 1 мин на 550 rpm, затем дополнительно инкубировали 6 ч при 37°С в инкубаторе с 5% СО₂. Детекцию количества живых клеток проводили на планшетном многофункциональном ридере Spark 20М (Тесал, Швейцария), измеряя флуоресцентный сигнал при длине волны возбуждения (1Ех) 540 нм и длине волны испускания (1Ет) 590 нм В ели-чину IC50 определяли с использованием программы SparkControl Magellan V 3.0 (Тесан, Швейцария), аппроксимируя экспериментальные точки по четырех параметрической модели с оптимизацией по Левенбергу-Марквардту:

где А - верхняя асимптота; D - нижняя асимптота, С - IC50, концентрация полумаксимального ингибирования, В - параметр кривизны (наклон).

Соединения по настоящему изобретению продемонстрировали высокую антипро-лиферативную активность в отношении клеточной линии Ba/F3 EGFR L858R/T790M/C797S.

Пример 54. Фармакокинетическое исследование.

Дозирование и введение: Исследование проводили на мышах линии CD-I, самцах, возрастом около 8 недель. Животным проводили однократное пероральное (РО) введение (внутрижелудочно) в дозе 10 мг/кг в формуляции в воде с 0,5% Tween 80 и однократное внутривенное (IV) введение в дозе 0,2 мг/кг в формуляции с 2% ДМСО в физиологическом растворе 0,9% натрия хлорида. Для каждого вещества использовали по 15 животных для РО введения и по 18 животных для IV введения. После РО введения проводили забор крови через 0.5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 ч. После IV введения и проводили забор крови через 5, 15, 30 мин, 0.5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 ч.

На каждую временную точку использовали по 3 животных, от каждого животного производили отбор в 1-2 временных точках.

Все мыши были взвешены и рандомизированы перед дозированием. При внутривенном введении производят IV-болюсное однократное введение в дозе 0,2 мг/кг свежеприготовленного раствора кандидата с медленной и постоянной скоростью. Объем дозы для внутривенного введения составляет 10 мл/кг. Свежеприготовленную суспензию кандидата вводят перорально в дозе 10 мг/кг внутрижелудочно с использованием иглы для перорального питания 16 калибра. Объем дозирования для пероральной группы составляет 10 мл/кг.

Образцы крови: У каждого животного кровь в первой временной точке отбирали из орбитального синуса, во второй (терминальной) - методом кардиопункции. Кровь отбирали в объеме 0.2 мл в полипропиленовые пробирки, содержащие 20 мкл 5% ЭДТА. Плазму крови отделяли центрифугированием при 10000 об/мин в течение 10 мин. при 4±2°С.Извлеченное количество плазмы из каждого образца переносится в маркированные микропробирки. С момента получения до момента передачи в лабораторию биоаналитики весь собранный биоматериал хранили при температуре не выше -18°С и не более 48 ч. В лаборатории биоаналитики все биообразцы хранили при температуре не выше -70°С.

Биоанализ образцов: Биоаналитический метод определения кандидатов в плазме мыши разработан с использованием оборудования ВЭЖХ-МС/МС, но полностью невалидирован. В качестве внутреннего стандарта используется токофелин.

Фармакокинетический анализ. Фармакокинетические параметры кандидатов, такие как время достижения максимальной концентрации (Tmax), максимальная концентрация (Cmax), площадь под кривой (AUC), клиренс (CL), конечный объем распределения (Vz), время полувыведения (Т1\2) и абсолютная биодоступность (F) в плазме мышей, определяли на основе данных о зависимости концентрации от времени с использованием некомпартментного метода анализа с помощью программного пакета Phoenix WinNonlin 6.3.

Оба протестированных кандидата показывают отличные фармакокинетические параметры. Соединения характеризуются одинаковым временем полувыведения (Т1/2) и близкими значениями площади под кривой. Максимальная концентрация кандидата EGFR_1131 достигает более чем 700 нг/мл. Кандидат EGFR_1128 характеризуется большим объемом распределения и его абсолютная биодоступность близка к 50%.

Claims

1. Соединение формулы I

или его стереоизомер,

где L представляет собой химическую связь, -N(R₇)-, -O-(CH₂)_0-3-;

R₁, R₂ каждый независимо представляет собой незамещенный -(C₁-C₆)алкил; незамещенный -(C₃-C₆)циклоалкил;

R₃ представляет собой -Н, -Hal; -OR₁₀; незамещенный -(C₁-C₆)алкил; -О-(C₁-C₆)алкил, незамещенный или замещенный одним радикалом R_13a; -O-(4-10-членный гетероциклил c 1 или 2 гетероатомами, выбранными из N или О), незамещенный или замещенный одним радикалом R_13e;

R₄ представляет собой -H; -Hal; -(C₁-C₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R₁₇; незамещенный -O(C₁-C₆)алкил; незамещенный -(C₃-C₆)циклоалкил, незамещенный -(C₂-C₆)алкинил;

R_4a представляет собой -H; -(C₁-C₆)алкил;

R₅ представляет собой -H; незамещенный -(C₁-C₆)алкил; или 5-6-членный гетероарил с 1 или 2 атомами N, незамещенный или замещённый одним радикалом R₁₉;

R₆ представляет собой 4-10-членный гетероциклил с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из N или О, незамещенный или замещенный одним радикалом R₂₀;

R₇ представляет собой -H; незамещенный -(C₁-C₆)алкил;

R₁₀ представляет собой -H; незамещенный -(C₁-C₆)алкил;

R_13a, R_13e, R₁₇, R₁₉, каждый независимо представляет собой -(C₁-C₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами -Hal; незамещенный -O(C₁-C₆)алкил;

R₂₀ представляет собой -(C₁-C₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из -Hal, -NR₂₂R₂₃; -O(C₁-C₆)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из -Hal;

R₂₂, R₂₃ представляет собой -H; незамещенный -(C₁-C₆)алкил;

Hal представляет собой атом фтора, брома или хлора.

2. Соединение по п. 1, где R₁, R₂ каждый независимо представляет собой метил, этил, изопропил, циклопропил.

3. Соединение по п. 1, где R₃ представляет собой -Н, -OН, -F, -Cl, -Br, метокси, этокси, пропан-2-илокси, (2-метоксиэтил)окси, (метоксиметил)окси, оксолан-3-илокси, (1-метилпирролидин-3-ил)окси, оксетан-3-илокси, оксан-4-илокси.

4. Соединение по п. 1, где R₄, представляет собой -H, -F, -Cl, -Br, -CF₃, метил, этил, циклопропил, этинил, метокси; и R_4a представляет собой H, метил, этил.

5. Соединение по п. 1, где R₅ представляет собой -Н; 5-членный гетероарил с 2 атомами N, незамещенный или замещённый одним -(C₁-C₆)алкилом, незамещенными или замещенным одним или несколькими -Hal; незамещенный -(C₁-C₆)алкил.

6. Соединение по п. 5, где R₅ представляет собой -Н, метил, 1-метил-1H-пиразол-4-ил, 1H-пиразол-4-ил.

7. Соединение по п. 1, где R₆ представляет собой 4-10-членный гетероциклил с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из N или О, незамещенный или замещенный одним радикалом R₂₀, где гетероциклил представляет собой моноциклическое соединение, спиросоединение или мостиковое соединение.

8. Соединение по п. 1, где R₆ представляет собой

р представляет собой 0, 1, 2 или 3;

Y₁, Y₂ каждый независимо представляет собой -NН-, -NR₂₀- или -O-;

R₂₂, R₂₃ каждый независимо представляет собой -H; незамещенный -(C₁-C₆)алкил;

9. Соединение по п. 1, где R₆ представляет собой:

р представляет собой 0, 1, 2 или 3;

R₂₂, R₂₃каждый независимо представляет собой -H; незамещенный -(C₁-C₆)алкил;

10. Соединение по п. 9, где R₆ представляет собой

1-метилпирролидин-3-ил, пирролидин-3-ил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил, 3-[(диметиламино)метил]оксетан-3-ил, оксетан-3-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, пиперидин-4-ил, 2-метил-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил, 2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил, 2-метил-2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил, 2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил, 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил, 8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил.

11. Соединение по п. 1, где L представляет собой -O-, -O-(CH₂)₂-, -O-CH₂-, -NH-, -N(CH₃)-.

12. Соединение по пп. 1-11, представляющее собой:

N-[2-(диметилфосфорил)фенил]-2-(4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_671);

N-[2-(диметилфосфорил)фенил]-2-(4-{[1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_671_а);

N-[2-(диметилфосфорил)-3-метоксифенил]-2-[4-(2-{2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил}этокси)фенил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1015);

2-[4-({3-[(диметиламино)метил]оксетан-3-ил}метокси)фенил]-N-[2-(диметилфосфорил) -3-метоксифенил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1016);

N-[2-(диметилфосфорил)-3-{(2-метоксиэтил)окси}фенил]-2-{4-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1054);

N-[2-(диметилфосфорил)-3-(оксолан-3-илокси)фенил]-2-{4-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1063);

N-[2-(диметилфосфорил)-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]фенил]-2-{4-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1066);

N-[2-(диметилфосфорил)-3-{[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил]-2-{4-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1067);

N-[2-(диметилфосфорил)-3-{[1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил]-2-{4-[(1-метил пиперидин-4-ил)окси]фенил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1067_а);

N-[2-(диметилфосфорил)-3-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил]-2-{4-[(1-метипиперидин-4-ил)окси]фенил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1069);

N-[2-(диметилфосфорил)-3-этоксифенил]-2-{4-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1072);

N-[2-(диметилфосфорил)-3-(пропан-2-илокси)фенил]-2-{4-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1074);

N-[2-(диметилфосфорил)-3-(оксетан-3-илокси)фенил]-2-{4-[(1-метипиперидин-4-ил)окси]фенил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1075);

N-[2-(диметилфосфорил)-3-(оксан-4-илокси)фенил]-2-{4-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1076);

N-[2-(диметилфосфорил)фенил]-5-фтор-2-(4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1092);

N-[2-(диметилфосфорил)фенил]-5-фтор-2-(4-{[1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1092_а);

N-[2-(диметилфосфорил)фенил]-5-метил-2-(4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1093);

N-[2-(диметилфосфорил)фенил]-5-метил-2-(4-{[1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1093_а);

N-[2-(диметилфосфорил)фенил]-2-(4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-5-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1094);

N-[2-(диметилфосфорил)фенил]-2-(4-{[1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-5-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1094_а);

N-[2-(диметилфосфорил)фенил]-2-(3-метил-4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1095);

N-[2-(диметилфосфорил)фенил]-2-(3-метил-4-{[1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1095_а);

N-[2-(диэтилфосфорил)фенил]-2-(4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1096);

N-[2-(диэтилфосфорил)фенил]-2-(4-{[1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1096_а);

N-[2-(дициклопропилфосфорил)фенил]-2-(4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1097);

N-[2-(дициклопропилфосфорил)фенил]-2-(4-{[1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1097_а);

N-[2-(диэтилфосфорил)фенил]-5-метил-2-(4-{[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1106);

N-[2-(диэтилфосфорил)фенил]-5-метил-2-(4-{[1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1106_а);

N-[2-(диэтилфосфорил)фенил]-5-фтор-2-(4-{[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1107);

N-[2-(диэтилфосфорил)фенил]-5-фтор-2-(4-{[1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1107_а);

N-[2-(диэтилфосфорил)фенил]-5-фтор-2-(4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1108);

N-[2-(диэтилфосфорил)фенил]-5-фтор-2-(4-{[1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1108_а);

N-[2-(диэтилфосфорил)фенил]-5-метил-2-(4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1109);

N-[2-(диэтилфосфорил)фенил]-5-метил-2-(4-{[(1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1109_а);

N-[2-(диметилфосфорил)-3-фторфенил]-5-метил-2-(4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1112);

N-[2-(диметилфосфорил)-3-фторфенил]-5-метил-2-(4-{[1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1112_a);

N-[2-(диметилфосфорил)-3-{(метоксиметил)окси}фенил]-5-метил-2-(4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1113);

N-[2-(диметилфосфорил)-3-{(метоксиметил)окси}фенил]-5-метил-2-(4-{[1-метил пирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1113_a);

N-[2-(диметилфосфорил)-3-этоксифенил]-5-метил-2-(4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1114);

N-[2-(диметилфосфорил)-3-этоксифенил]-5-метил-2-(4-{[1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1114_a);

5-циклопропил-N-[2-(диметилфосфорил)фенил]-2-(4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1115);

5-циклопропил-N-[2-(диметилфосфорил)фенил]-2-(4-{[1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1115_a);

N-[2-(диметилфосфорил)фенил]-5-этил-2-(4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1116);

N-[2-(диметилфосфорил)фенил]-5-этил-2-(4-{[1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1116_a);

N-[2-(диметилфосфорил)фенил]-5-этинил-2-(4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1117);

N-[2-(диметилфосфорил)фенил]-5-этинил-2-(4-{[1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1117_a);

N-[2-(диметилфосфорил)фенил]-5-метокси-2-(4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1118);

N-[2-(диметилфосфорил)фенил]-5-метокси-2-(4-{[1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1118_a);

N-[2-(диэтилфосфорил)-3-этоксифенил]-5-метил-2-(4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1125);

N-[2-(диэтилфосфорил)-3-этоксифенил]-5-метил-2-(4-{[1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1125_a);

N-[2-(диэтилфосфорил)-3-{(метоксиметил)окси}фенил]-5-метил-2-(4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1126);

N-[2-(диэтилфосфорил)-3-{(метоксиметил)окси}фенил]-5-метил-2-(4-{[1-метил пирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1126_a);

N-[2-(диэтилфосфорил)-3-фторфенил]-5-метил-2-(4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1127);

N-[2-(диэтилфосфорил)-3-фторфенил]-5-метил-2-(4-{[1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1127_a);

N-[4-(4-{[2-(диметилфосфорил)фенил]амино}-5-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)фенил]-N,1-диметилпирролидин-3-амин (EGFR_1128);

N-[2-(диметилфосфорил)фенил]-5-метил-2-[4-({2-метил-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил}окси)фенил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1129);

N-[2-(диметилфосфорил)фенил]-5-метил-2-(4-{[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1130);

N-[2-(диметилфосфорил)фенил]-5-метил-2-(4-{[1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1130_a);

N-[2-(диметилфосфорил)фенил]-5-метил-2-[4-({2-метил-2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил}окси)фенил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1131);

N-[2-(диметилфосфорил)фенил]-5-метил-2-[4-({2-метил-2-азабицикло[2.2.1]гептан-6-ил}окси)фенил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1131_1);

N-[2-(диметилфосфорил)фенил]-5-метил-2-(4-{[(1R,3R,5S)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1] октан-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1132_1);

N-[2-(диметилфосфорил)фенил]-5-метил-2-(4-{[(1R,3S,5S)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1] октан-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1132_2);

N-[2-(диметилфосфорил)фенил]-5-метил-2-(4-{[8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1132);

N-[2-(диэтилфосфорил)фенил]-5-метил-2-[4-({2-метил-2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил}окси)фенил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1133);

N-[2-(диэтилфосфорил)фенил]-5-фтор-2-[4-({2-метил-2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил}окси)фенил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1134);

N-[2-(диметилфосфорил)фенил]-5-фтор-2-(4-{[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1167);

N-[2-(диметилфосфорил)фенил]-5-фтор-2-(4-{[1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1167_a);

N-[2-(диметилфосфорил)фенил]-3,5-диметил-2-(4-{[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1169);

N-[2-(диметилфосфорил)фенил]-3,5-диметил-2-(4-{[1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1169_a);

N-[2-(диметилфосфорил)-4-фторфенил]-5-метил-2-(4-{[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1183);

N-[2-(диметилфосфорил)-4-фторфенил]-5-метил-2-(4-{[1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1183_a);

N-[2-(диметилфосфорил)-5-фторфенил]-5-метил-2-(4-{[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1184);

N-[2-(диметилфосфорил)-5-фторфенил]-5-метил-2-(4-{[1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1184_a);

2-(диэтилфосфорил)-3-{[5-метил-2-(4-{[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}фенол (EGFR_1185);

2-(диэтилфосфорил)-3-{[5-метил-2-(4-{[1-метилпирролидин-3-ил]окси}фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}фенол (EGFR_1185_a);

N-[2-(диметилфосфорил)фенил]-5-метил-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-{[(3S)-1-метил-3-ил]окси}фенил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1198);

N-[2-(диметилфосфорил)фенил]-5-метил-2-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-{[1-метил-3-ил]окси}фенил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (EGFR_1198_a).

13. Способ ингибирования биологической активности рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) у субъекта, заключающийся в контактировании киназного домена EGFR с соединением по любому из пп. 1-12 или его стереоизомера.

14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-12 или его стереоизомер и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, предназначенная для профилактики или лечения заболевания или нарушения, опосредованного активностью EGFR.

15. Фармацевтическая композиция по п. 14, где указанное заболевание или нарушение представляет собой заболевание или нарушение, опосредованное активностью EGFR с мутацией L858R и/или мутацией T790M и/или делецией в экзоне 19 и/или мутацией C797S.

16. Фармацевтическая композиция по п. 15, где заболевание или нарушение, опосредованное активностью EGFR, представляет собой онкологическое заболевание.

17. Фармацевтическая композиция по п. 16, где заболевание или нарушение представляет собой рак мочевого пузыря, рак яичника, рак шейки матки, колоректальный рак, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, глиому, глиобластому, меланому, рак предстательной железы, лейкоз, лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина, рак легкого, гепатоцеллюлярный рак, рак пищевода, рак желудка, стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта, рак щитовидной железы, рак желчных протоков, рак эндометрия, рак почки, рак печени, анапластическую крупноклеточную лимфому, острый миелоидный лейкоз, множественную миелому, меланому, мезотелиому, гематологические злокачественные опухоли.

18. Фармацевтическая композиция по п. 17, где онкологическое заболевание представляет собой немелкоклеточный рак легкого.

19. Способ лечения заболевания или нарушения, опосредованного активностью EGFR, включающий введение в терапевтически эффективном количестве соединения по любому из пп. 1-12 или его стереоизомера или фармацевтической композиции по п. 14 субъекту, нуждающемуся в таком лечении.

20. Способ по п. 19, где указанное заболевание или нарушение представляет собой заболевание или нарушение, опосредованное активностью EGFR с мутацией L858R и/или мутацией T790M и/или делецией в экзоне 19 и/или мутацией C797S.

21. Способ по п. 20, где заболевание или нарушение, опосредованное активностью EGFR, представляет собой онкологическое заболевание.

22. Способ по п. 21, где заболевание или нарушение представляет собой рак мочевого пузыря, рак яичника, рак шейки матки, колоректальный рак, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, глиому, глиобластому, меланому, рак предстательной железы, лейкоз, лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина, рак легкого, гепатоцеллюлярный рак, рак пищевода, рак желудка, стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта, рак щитовидной железы, рак желчных протоков, рак эндометрия, рак почки, рак печени, анапластическую крупноклеточную лимфому, острый миелоидный лейкоз, множественную миелому, меланому, мезотелиому, гематологические злокачественные опухоли.

23. Способ по п. 22, где онкологическое заболевание представляет собой немелкоклеточный рак легкого.

24. Применение соединения по любому из пп. 1-12 или его стереоизомера или фармацевтической композиции по п. 14 для лечения заболевания или нарушения, опосредованного активностью EGFR у субъекта, нуждающегося в таком лечении.

25. Применение по п. 24, где указанное заболевание или нарушение представляет собой заболевание или нарушение, опосредованное активностью EGFR с мутацией L858R и/или мутацией T790M и/или делецией в экзоне 19 и/или мутацией C797S.

26. Применение по п. 25, где заболевание или нарушение, опосредованное активностью EGFR, представляет собой онкологическое заболевание.

27. Применение по п. 26, где заболевание или нарушение представляет собой рак мочевого пузыря, рак яичника, рак шейки матки, колоректальный рак, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, глиому, глиобластому, меланому, рак предстательной железы, лейкоз, лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина, рак легкого, гепатоцеллюлярный рак, рак пищевода, рак желудка, стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта, рак щитовидной железы, рак желчных протоков, рак эндометрия, рак почки, рак печени, анапластическую крупноклеточную лимфому, острый миелоидный лейкоз, множественную миелому, меланому, мезотелиому, гематологические злокачественные опухоли.

28. Применение по п. 27, где онкологическое заболевание представляет собой немелкоклеточный рак легкого.