JP2022526220A - 選択的なｃｄｋ１２／１３阻害剤としての置換された５－シクロプロピル－１ｈ－ピラゾール－３－イル－アミン誘導体 - Google Patents

選択的なｃｄｋ１２／１３阻害剤としての置換された５－シクロプロピル－１ｈ－ピラゾール－３－イル－アミン誘導体 Download PDF

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Abstract

【解決手段】本発明は、選択的なＣＤＫ１２／１３阻害剤として治療上有用である、式（Ｉ）の５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル－アミン誘導体を提供する。これらの化合物は、哺乳動物のＣＤＫ１２／１３に関連する疾患および／または障害の処置および／または予防に役立つ。本発明は、上記化合物および式（Ｉ）の５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル－アミン誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、あるいは立体異性体の少なくとも１つを含む医薬構成物の調製をさらに提供する。【化１】TIFF2022526220000098.tif3269【選択図】なし

Description

本出願は、２０１９年４月１日に出願されたインド仮出願第２０１９４１０１３１５０号の利益を主張し、その明細書は、その全体としてすべての目的のために参照によって本明細書に組込まれている。
本発明は、ＣＤＫ１２／１３に関連する癌および炎症性疾患の処置に有用である置換された５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル－アミン誘導体に関する。発明は、本発明の化合物を含む薬学的に許容可能な構成物、およびＣＤＫ１２／１３に関連する疾患の処置に前記構成物を使用する方法をさらに提供する。
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、様々な信号伝達経路を統合し、いくつかの重要な細胞過程において重要な役割を果たすＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼ族である。ＣＤＫ１２およびそのオルソログのＣＤＫ１３は、「転写」ＣＤＫのクラスに属する。ＣＤＫ１２／サイクリンＫは、転写伸長、前躯体ｍＲＮＡスプライシングおよび代替的スプライシングを調節する。Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）プロジェクトは、いくつかの乳房癌および卵巣癌におけるＣＤＫ１２変異体を同定し、その役割を腫瘍抑制に関係させた。漿液性卵巣癌のＣＤＫ１２変異体は、ＢＲＣＡ１、ＦＡＮＣＩ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、またはＦＡＮＣＤ２などのＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）遺伝子の発現の減少、およびＰＡＲＰ阻害剤への感度の増加に関連付けられる。（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１６，７６（７） １１８２；Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１５，Ｖｏｌ．４３，２５７５－２５８９）。従って、ゲノム安定性の保持は、このタンパク質の重要な役割であるように思われる。
タンパク質コード遺伝子の転写は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩによって制御される。そのＣ－端子ドメイン（ＣＴＤ）の残基のリン酸化反応は、成熟ｍＲＮＡ転写物の産生を調整する。遺伝子本体を介してＲＮＡポリメラーゼＩＩの伸長を促進するＳｅＲ２のリン酸化反応は、ＣＤＫ１２の転写調節の重要なメカニズムである（Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２０１０，２４：２３０３－２３１６）。結果として、ＣＤＫ１２ノックダウンは、相同組換えに関与する遺伝子のダウンレギュレーションにも関連している（Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２０１１，２５：２１５８－２１７２）。ゲノムの安定性および腫瘍形成におけるＣＤＫ１２のますます重要になる役割の出現は、ゲノム維持および腫瘍形成におけるＣＤＫ１２の機能の解析への新しい洞察を提供する。
ＣＤＫ１２タンパク質発現の頻度および分布は、乳癌の独立したコホートで免疫組織化学（ＩＨＣ）によって評価され、これは結果およびゲノム状態と相関があった。主要な未選択の乳癌の２１％は、ＣＤＫ１２が高く、およびその１０．５％は不在だったことが発見された。乳癌細胞におけるＣＤＫ１２過剰発現は、ＤＤＲおよび腫瘍形成に関与する前躯体ｍＲＮＡのスプライシングを調節することが実証された。（Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，２０１７年、６月２０日；４５（１１）：６６９８－６７１６）。サイクリン依存性キナーゼ１２（ＣＤＫ１２）の破壊は、ＤＮＡ修復の欠陥およびプラチナ塩およびＰＡＲＰ１／２阻害剤への感度を引き起こすと知られている。興味深いことには、ＣＤＫ１２タンパク質の不在は、ＡＴＲ、Ｋｕ７０／Ｋｕ８０、ＰＡＲＰ１、ＤＮＡ－ＰＫとγＨ２ＡＸを含む多くのＤＤＲタンパク質の発現の減少に関連し、乳癌におけるＣＤＫ１２関連ＤＤＲ調節異常の新規なメカニズムを示唆した。これは、具体的にトリプルネガティブ乳癌に対して、重要な治療への示唆を有するかもしれない。（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ ＴｈｅＲａｐｅｕｔｉｃｓ（２０１８），１７（１），３０６－３１５）。
転写が非常に重大な細胞過程であり、様々な転写調節キナーゼによって制御されるため、望ましくない副作用を克服するために可能な限り選択的な化合物を有することは望ましい。例えば、ＣＤＫ－７は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのＳｅｒ５およびＳｅｒ７残基のリン酸化反応によって転写開始を制御すると報告される一方、ＣＤＫ－１２は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのＳｅＲ２残基のリン酸化反応を介して転写の伸長の原因となると報告される（Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ ＲｅｓｅａＲｃｈ，２０１５，Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．５，２５７５－２５８９）。
開始および伸長の両方を同時に阻害することは、非常に多くの遺伝子転写を変調すると報告される。（Ｐｏｐｏｖａ，Ｔ．ｅｔ．ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１６，７６，１８８２）。この意見と一致している、多様な癌細胞型を表わす３４１の癌細胞株にわたってゲノムスケールＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９スクリーニングが、そのＣＤＫ７破壊がスクリーンの既知の本質的な遺伝子に見られた喪失に汎致死類似だったことを示した最近の研究の発見は、有力なＣＤＫ７阻害剤の治療濃度域に対するいくつかの懸念を取り上げる（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１８，Ｖｏｌ．３３，１－１５）。ＣＤＫ７について癌細胞株の１００％の依存性に対照的に、ＣＤＫ１２およびＣＤＫ１３は、スクリーンに含まれた細胞株のサブセット（それぞれ１０．２％および３．８％）でのみ異なる依存性を示し、ＣＤＫ７阻害剤より癌指標のサブセットにおいて選択的なＣＤＫ１２／１３阻害剤の利点をサポートした（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１８，Ｖｏｌ．３３，１－１５）。
国際公開第２０１６／１９３９３９は、転写サイクリン依存性キナーゼ－７（ＣＤＫ７）の阻害に具体的な焦点を有して、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３とＣＤＫ１８を含む特定の転写サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の活性を阻害する化合物を開示する。本発明者は、ＷＯ２０１６／１９３９３９に開示される化合物が確かにＣＤＫ７およびＣＤＫ１２／１３を阻害するが、それらはＣＤＫ１２／１３に対して選択的ではないことを確認した。
他のＣＤＫより選択的にＣＤＫ１２／１３を阻害する化合物を発見する技術の必要性が残る。したがって、ＣＤＫ１２／１３に関連する疾患および／または障害の処置および／または予防あるいは改善に有用な化合物を提供することは、本発明の目標である。
本明細書に開示されるのは、置換された５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル－アミン誘導体およびその医薬組成物であり、それはＣＤＫ１２／１３に関連する疾患の処置のための選択的なＣＤＫ１２／１３阻害剤として有用である。
本発明の一態様では、それは、式（Ｉ）の化合物
Figure 2022526220000002
 またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、あるいは立体異性体を含み、
式中、
Ｘ１とＸ２の各々は独立してＣＨまたはＮであり、
Ａはアリール、ヘテロアリールまたは単結合であって、ここで、アリールおよびヘテロアリールの各々は、ハロゲン、アルキル、およびアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で随意に置換され、
Ｒ１は水素またはアルキルであり、
Ｒ２は水素または－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃＲｄであり、
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素またはアルキルであり、代替的に、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子と一体となって、随意に置換されたシクロアルキル環を形成し、
ＲｃおよびＲｄは各々独立して水素またはアルキルであり、代替的に、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０～２の追加のヘテロ原子を含む随意に置換された複素環式環を形成し、
ｍは、１、２、または、３であり、および、
ｎは０、１、または２である。
なお別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの（薬学的に許容可能な担体または希釈剤などの）薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
なお別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製に関する。
なお本発明の別の態様では、本明細書に開示されるのは、式（Ｉ）の置換された５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル－アミン誘導体であり、それはＣＤＫ１２／１３を選択的に阻害することおよびその治療の使用が可能である。
またさらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）またはその医薬組成物の化合物の投与を含む被験体のＣＤＫ１２／１３によって媒介される疾患および／または病気あるいは状況を処置する方法を提供する。
本発明は、選択的なＣＤＫ１２／１３阻害剤として有用である、化式（Ｉ）の置換された５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル－アミン誘導体を提供する。
本発明は、治療剤としての式（Ｉ）の前記置換された５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル－アミン化合物およびその誘導体を含む医薬組成物をさらに提供する。
第１の実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物
Figure 2022526220000003
 またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、あるいは立体異性体を提供し、式中、
Ｘ１とＸ２の各々は独立してＣＨまたはＮであり、Ａはアリール、ヘテロアリールまたは単結合であって、ここで、アリールおよびヘテロアリールの各々は、ハロゲン、アルキル、およびアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で随意に置換され、
Ｒ１は水素またはアルキルであり、
Ｒ２は水素または－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃＲｄであり、
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素またはアルキルであり、代替的に、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子と一体となって、随意に置換されたシクロアルキル環を形成し、
ＲｃおよびＲｄは各々独立して水素またはアルキルであり、代替的に、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０～２の追加のヘテロ原子を含む随意に置換された複素環式環を形成し、
ｍは、１、２、または３であり、および、
ｎは０、１、または２である。
本発明の別の実施形態では、それは式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、
Ｘ１とＸ２の各々は独立してＣＨまたはＮであり、
Ａはアリール、ヘテロアリールまたは単結合であり、ここで、各々のアリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で随意に置換され、
Ｒ１はアルキルであり、
Ｒ２は水素または－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃＲｄであり、
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素またはアルキルであり、代替的に、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子と一体となって、随意に置換されたシクロアルキル環を形成し、
ＲｃおよびＲｄは各々独立して水素またはアルキルであり、代替的に、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０～２の追加のヘテロ原子を含む随意に置換された複素環式環を形成し、
ｍは、１、２、または３であり、および、
ｎは０、１、または２である。
本発明の別の実施形態では、それは、化学式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、
Ｘ１とＸ２の各々は独立してＣＨまたはＮであり、
ＡはＣ６－Ｃ８アリール、または５～８員ヘテロアリールであり、ここで、各々のアリールおよびヘテロアリールは、随意に１つ以上のハロゲンで独立して置換され、
Ｒ１は水素またはアルキルであり、
Ｒ２は水素または－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃＲｄであり、
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素またはアルキルであり、代替的に、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子と一体となって、随意に置換されたシクロアルキル環を形成し、
ＲｃおよびＲｄは各々独立して水素またはアルキルであり、代替的に、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０～２の追加のヘテロ原子を含む随意に置換された複素環式環を形成し、
ｍは１であり、および、
ｎは１である。
本発明の別の実施形態では、それは、化学式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、
Ｘ１とＸ２の各々はＣＨであり、
Ａはアリール、ヘテロアリールまたは単結合であり、ここで、各々のアリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、およびアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で随意に置換され、
Ｒ１は水素またはアルキルであり、
Ｒ２は水素または－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃＲｄであり、
ＲｃおよびＲｄは各々独立して水素またはアルキルであり、代替的に、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０～２の追加のヘテロ原子を含む随意に置換された複素環式環を形成し、および、ｍは１、２、または３である。
本発明の別の実施形態では、それは、化学式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、
Ａは随意に置換された単環式Ｃ６－Ｃ８アリール、または随意に置換された単環式の５－８員ヘテロアリール環である。
また別の実施形態によると、式（Ｉ）の化合物は特異的に提供され、式中、
Ｒ１は水素またはアルキルであり、
Ｒ２は水素または－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃＲｄであり、
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一体となってＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０～２の追加のヘテロ原子を含む随意に置換された複素環式環を形成し、および、ｍは１～３である。
また別の実施形態によると、式（Ｉ）の化合物は特異的に提供され、式中、
Ｒ１は水素またはアルキルであり、
Ｒ２は水素または－（ＣＨ２）－ＮＲｃＲｄであり、
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一体となってＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０～２の追加のヘテロ原子を含む随意に置換された複素環式環を形成する。
本発明の別の実施形態では、それは、化学式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ａは
Figure 2022526220000004
 であり、ここで、＊は環
Figure 2022526220000005
 との結合点である。
また本発明の別の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物
Figure 2022526220000006
 またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、あるいは立体異性体を提供し、
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で規定されるのと同様である。
また本発明の別の実施形態では、式（ＩＢ）の化合物
Figure 2022526220000007
 またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、あるいは立体異性体を提供し、
式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂおよびｎは、式（Ｉ）で規定されるのと同様である。
また本発明の別の実施形態では、式（ＩＣ）の化合物
Figure 2022526220000008
 またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、あるいは立体異性体を提供し、
式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂおよびｎは、式（Ｉ）で規定されるのと同様である。
また本発明の別の実施形態では、式（ＩＤ）の化合物
Figure 2022526220000009
 またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、あるいは立体異性体を提供し、
式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂおよびｎは、式（Ｉ）で規定されるのと同様である。
また本発明の別の実施形態では、式（ＩＥ）の化合物
Figure 2022526220000010
 またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、あるいは立体異性体を提供し、
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂおよびｎは、式（Ｉ）で規定されるのと同様である。
また本発明の別の実施形態では、式（ＩＦ）の化合物
Figure 2022526220000011
 またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、あるいは立体異性体を提供し、
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂおよびｎは、式（Ｉ）で規定されるのと同様である。
また本発明の別の実施形態では、式（ＩＧ）の化合物
Figure 2022526220000012
 またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、あるいは立体異性体を提供し、
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、ＲａおよびＲｂは、式（Ｉ）で規定されるのと同様である。
また本発明の別の実施形態では、式（ＩＨ）の化合物
Figure 2022526220000013
 またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、あるいは立体異性体を提供し、
式中、Ａ、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｒａ、Ｒｂおよびｎは、式（Ｉ）で規定されるのと同様である。
また本発明の別の実施形態では、式（ＩＪ）の化合物
Figure 2022526220000014
 またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、あるいは立体異性体を提供し、
式中、Ａ、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｒａ、Ｒｂおよびｎは、式（Ｉ）で規定されるのと同様である。
また本発明の別の実施形態では、式（ＩＫ）の化合物
Figure 2022526220000015
 またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、あるいは立体異性体を提供し、
式中、Ａ、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｒａ、Ｒｂおよびｎは、式（Ｉ）で規定されるのと同様である。
下記の実施形態は本発明の実例であり、特許請求の範囲を、例証された特異的な実施形態に制限するようには意図されていない。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は特異的に提供され、式中、環
Figure 2022526220000016
 は
Figure 2022526220000017
 であり、ここで、＊はＡとの結合点である。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は特異的に提供され、式中、Ａは
Figure 2022526220000018
 であり、ここで、＊は環
Figure 2022526220000019
 との結合点である。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は特異的に提供され、式中、Ａは随意に置換されアリールである。
前述の実施形態によると、式（Ｉ）の化合物は特異的に提供され、式中、前記アリールはフェニルである。
別の実施形態によると、式（Ｉ）の化合物は特異的に提供され、式中、環
Figure 2022526220000020
 は
Figure 2022526220000021
 である。
また別の実施形態によると、式（Ｉ）の化合物は特異的に提供され、式中、環
Figure 2022526220000022
 は
Figure 2022526220000023
 であり、Ａは
Figure 2022526220000024
 であり、ここで、＊は環
Figure 2022526220000025
 との結合点であり、
Ｒ１はアルキルであり、
Ｒ２は水素であり、
ＲａおよびＲｂの各々は水素であり、および、ｎは１である。
また別の実施形態によると、式（Ｉ）の化合物は特異的に提供され、式中、環
Figure 2022526220000026
 は
Figure 2022526220000027
 であり、Ａは、
Figure 2022526220000028
 であり、
Ｒ１はアルキルであり、
Ｒ２は水素であり、
ＲａおよびＲｂは水素であり、および、ｎは０～１である。
また別の実施形態によると、式（Ｉ）の化合物は特異的に提供され、式中、環
Figure 2022526220000029
 は
Figure 2022526220000030
 であり、Ａは
Figure 2022526220000031
 であり、ここで、＊は環
Figure 2022526220000032
 との結合点であり、
Ｒ１はアルキルであり、
Ｒ２は水素であり、
ＲａおよびＲｂは水素であり、および、ｎは１である。
また別の実施形態によると、式（Ｉ）の化合物は特異的に提供され、式中、ＲａおよびＲｂは、各々独立して水素またはアルキルであり、ここで、前記アルキルは、メチルまたはエチルである。
なお別の実施形態によると、式（Ｉ）の化合物は特異的に提供され、式中、Ａはフェニルであり、環
Figure 2022526220000033
 は
Figure 2022526220000034
 であり、ＲａおよびＲｂの各々は水素であり、および、ｎは０または１である。
また別の実施形態によると、式（Ｉ）の化合物は特異的に提供され、式中、Ａは随意に置換されヘテロアリールである。
前述の実施形態によると、式（Ｉ）の化合物は特異的に提供され、式中、前記随意に置換されたヘテロアリールは
Figure 2022526220000035
 であり、ここで、＊は環
Figure 2022526220000036
 との結合点である。
なお別の実施形態によると、式（Ｉ）の化合物は特異的に提供され、式中、Ａは
Figure 2022526220000037
 であり、ここで、＊は環
Figure 2022526220000038
 との結合点であり、
Ｒ１はアルキルであり、
Ｒ２は水素または－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃＲｄであり、
ＲｃおよびＲｄは各々独立して水素またはアルキルであり、ここで、アルキルはメチルであり、代替的に、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０～２の追加のヘテロ原子を含む随意に置換された複素環式環を形成し、および、ｍは１、２、または３である。
また別の実施形態によると、式（Ｉ）の化合物は特異的に提供され、式中、Ａは
Figure 2022526220000039
 であり、ここで、＊は環
Figure 2022526220000040
 との結合点であり、
Ｒ１はアルキルであり、
Ｒ２は水素または－（ＣＨ２）－ＮＲｃＲｄであり、および
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一体となってＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０～２の追加のヘテロ原子を含む随意に置換された環を形成する。
また別の実施形態によると、式（Ｉ）の化合物は特異的に提供され、式中、
Ｒ１は水素またはアルキルであり、
Ｒ２は水素または－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃＲｄであり、
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一体となってＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０～２の追加のヘテロ原子を含む随意に置換された複素環式環を形成し、および、ｍは１、２、または３である。
なお別の実施形態によると、式（Ｉ）の化合物は特異的に提供され、式中、Ａは
Figure 2022526220000041
 であり、ここで、＊は環
Figure 2022526220000042
 との結合点であり、
Ｒ１はアルキルであり、
Ｒ２は水素であり、ＲａおよびＲｂは各々独立して水素であり、および、ｎは１である。
なお別の実施形態によると、式（Ｉ）の化合物は特異的に提供され、式中、Ａは
Figure 2022526220000043
 であり、ここで、＊は環
Figure 2022526220000044
 との結合点であり、
Ｒ１はアルキルであり、
Ｒ２は水素であり、
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素またはアルキルであり、代替的に、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子と一体となって、随意に置換されたシクロアルキル環を形成し、および、
ｎは０～１である。
前述の実施形態によると、前記アルキルは、メチルまたはエチルである。
なお別の実施形態によると、Ａは、単結合である。
なお別の実施形態によると、Ａが単結合である場合、環
Figure 2022526220000045
 はＲａとＲｂを含む炭素原子に直接接続される。
なお別の実施形態にかかる、Ａが単結合である場合、ｎは１である。
なお別の実施形態にかかる、Ａが単結合である場合、ＲａとＲｂは各々水素であり、およびｎは１である。
なお別の実施形態によると、式（Ｉ）の化合物は特異的に提供され、式中、Ｒ２はＨまたはモルホリノメチルである。
なお別の実施形態によると、式（Ｉ）の化合物は提供され、式中、ピラゾール環はここに示されるような平衡段階にある。
Figure 2022526220000046
ある実施形態では、ラセミ化合物は、エナンチオマーを単離させるためにキラルに分離される。
ある実施形態では、ラセミ化合物は、（Ｒ）と（Ｓ）の異性体を単離させるためにキラルに分離される。
ある実施形態では、Ｘ１とＸ２が各々ＣＨであり、およびＡは不在である場合、「ｎ」は「０」ではない。
ある実施形態では、Ａが不在の場合、「ｎ」は１である。
ある実施形態では、「ｎ」が「０」である場合、Ｒ２は水素ではない。
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2022526220000047
 ではない。
ある実施形態では、本発明は、
Figure 2022526220000048
Figure 2022526220000049
Figure 2022526220000050
 から選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、あるいは立体異性体を提供する。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは立体異性体、および薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む医薬組成物に関する。
ある実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための、化合物またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは立体異性体に関する。
医薬組成物
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは立体異性体、および少なくとも１つ薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
ある実施形態では、本発明は、ＣＤＫ１２／１３の異常な活性に関連する疾患または疾病に苦しむ被験体の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、抗癌剤、化学療法剤および抗増殖性化合物から選択される少なくとも１つの薬剤をさらに含む。
ある実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは立体異性体、および少なくとも１つの（薬学的に許容可能な担体または希釈剤などの）薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、医薬組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の治療上有効な量を含む。本発明に記載される化合物は、（担体または希釈剤などの）薬学的に許容可能な賦形剤に関連されてもよく、または担体によって希釈され、あるいはカプセル、小袋、紙または他の容器の形態であり得る担体内に包囲されてもよい。
本発明の化合物は、単一の薬剤として、または、化合物が様々な薬学的に許容可能な材料と混合された医薬組成物として使用されてもよい。
本発明の化合物は、医薬組成物の形態で典型的に投与される。そのような組成物は、医薬技術において知られている手順を使用して、調製され、本発明の少なくとも１つの化合物を含み得る。本発明の医薬組成物は、本明細書に記載される１つ以上の化合物、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。典型的には、薬学的に許容可能な賦形剤は、規制当局によって承認され、または一般的にヒトあるいは動物への使用に安全であると認められる。薬学的に許容可能な賦形剤は、担体、希釈剤、流動促進剤および潤滑剤、防腐剤、緩衝剤、キレート剤、ポリマー、ゲル化剤、粘着剤、溶媒および同類のものを含むが、それらに限定されない。
薬学的に許容可能な担体は、本発明の化合物などの化合物を、例えば、安定させる、その溶解度を増加させる、または吸収を増加させるために機能する薬学的に許容可能な薬剤を含み得る。そのような薬学的に許容可能な薬剤は、例えば、グルコース、スクロースまたはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸またはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質または他の安定剤、または賦形剤を含む。薬学的に許容可能な薬剤を含む薬学的に許容可能な担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。医薬組成物の調製は、自己乳化薬物送達システム、または自己マイクロエマルション薬物送達システムであり得る。医薬組成物（の調製）は、例えば、本発明の化合物をその中に組み込まれ得る、リポソームまたは他のポリマーのマトリクスでさらにあり得る。例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームは、比較的簡単に作製可能および投与可能な、無毒、薬学的に許容可能、および代謝可能な担体である。
医薬組成物は、経口経路、非経口経路、または吸入経路によって投与することができる。非経口投与の例は、注射、経皮的投与、経粘膜投与、鼻腔内投与および経肺投与を含む。
適切な担体の例は、滅菌水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、セルロース低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンを含むが、それらに限定されない。
医薬組成物は、さらに１つ以上の薬学的に許容可能な助剤、湿潤剤、懸濁化剤、保存剤、緩衝剤、甘味剤、調味料薬剤、着色剤、または上述のものの任意の組み合わせを含んでもよい。
医薬組成物は、従来の形態、例えば、錠剤、カプセル、溶液、懸濁液、注射剤、または局所適用のための生成物であってもよい。さらに、本発明の医薬組成物は、所望の放出プロファイルを提供するように製剤化されてもよい。
純粋な形態、または適切な医薬組成物の形態での本発明の化合物の投与は、医薬組成物の容認された投与経路のうちのいずれも使用して実行され得る。投与経路は、本発明の活性化合物を適切または望ましい作用部位に有効に送達するあらゆる経路であってもよい。適切な投与経路は、経口、鼻腔、口腔、皮膚、皮内、経皮的、非経口、直腸、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、局所的な経路を含むが、それらに限定されない。
製剤は、単位剤形で都合良く提示され得、薬学の技術分野でよく知られている任意の方法により調製され得る。単一の剤形を生成するために担体物質と組み合わされ得る活性成分の量は、処置される宿主及び投与の特定の形態に依存して変動する。単一の剤形を生成するために担体物質と組み合わされ得る活性成分の量は通常、治療効果を生み出す化合物の量である。通常、１００パーセントの中から、この量は、活性成分の約１パーセント～約９９パーセント、好ましくは約５パーセント～約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント～約３０パーセントまでの範囲に及ぶ。
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物などの活性化合物を、担体および随意に１つ以上の副成分と結合させる工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体又は細かく分割された固形担体との関連を均一且つ密接にもたらすことにより調製され、その後、必要な場合、生成物を形成する。
経口投与に適している本発明の製剤は、カプセル（少量カプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、カシェー、ピル、錠剤、ロゼンジ（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントゴム、風味をつけたベースを使用して）、親液性、粉末、小粒の形態、または水性液体あるいは非水性液体中の溶液または懸濁液、あるいは水中油型エマルションまたは油中水滴型エマルションとして、あるいはエリキシル剤またはシロップとして、あるいはトローチ（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの非活性ベースを使用して）および／または洗口剤およびそれと類似するものであってもよく、各々が活性成分として本発明の予め決められた量の化合物を含む。組成物または化合物は、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与され得る。
固形経口製剤は、錠剤、（軟ゼラチンまたは硬ゼラチン）カプセル、（粉末またはペレットの形態で活性成分を含む）ドラジェ、トローチとロゼンジを含むが、それらに限定されない。
固形経口製剤は、活性化合物と共に、潤滑剤、希釈剤、結着剤、崩壊剤、湿潤剤、防腐剤、そして一般的に無毒で、医薬組成物で使用される薬学的に不活性物質を含んでもよい。
その製剤は、潤滑剤、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、シリカまたはポリエチレングリコール；希釈剤、例えば、セルロース、コーンスターチ、デキストローススクロース、ラクトース、ジャガイモでんぷん、乾燥でんぷん、スクロース、粉砂糖、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、およびそれらの混合物；結着剤、例えば、アラビアのゴム、カルボキシメチルセルロース、ゼラチンメチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはでんぷん；崩壊剤、例えば、アルギン酸、アルギン、でんぷんまたはでんぷんグリコレート；湿潤剤、例えば、レシチン、ラウリル硫酸ナトリウムまたはポリソルベート；防腐剤、例えば、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性防腐剤、殺菌性防腐剤、抗原生動物防腐剤、アルコール防腐剤を含んでもよい。
カカオバター、坐薬ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味料、調味料および香料などの賦形剤は、さらに組成物中に存在してもよい。
液体製剤は、シロップ、エマルジョン、および懸濁液または溶液などの無菌注射剤液体を含むが、それらに限定されない。
化合物の局所的剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、パウダー、溶液、点眼剤または点耳剤、含浸包帯を含み、および薬浸透を支援するために、防腐剤、溶媒などの適切な従来の添加物を含んでもよい。
本発明の医薬組成物は、先行文献で知られる従来の技術によって調製されてもよい。
本明細書に記載される疾患また障害の処置に使用される化合物の適切な投与量は、関連技術の当業者によって決定され得る。治療投与量は、一般的に、動物研究に由来した予備証拠に基づくヒトの投与量決定試験を通じて同定される。投与量は、望まれない副作用を引き起こさずに、所望の治療の利益をもたらすことに十分でなければならない。当業者は、投与の形態、投与量形態および適切な製薬の賦形剤もよく使用し調節することができる。すべて変化および修飾は、本発明の範囲内で想定される。
１実施形態によると、本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子の１以上において不自然な比率の原子の同位体を含み得る。例えば、化合物の１以上の原子が、顕著な原子質量、または通常自然に原子に見出される原子質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されるという事実を除けば、本発明はまた、本明細書に列挙されるものと同一である、本発明の同位体的に標識された変異体を包含する。指定されるような任意の具体的な原子またはエレメントのすべての同位体は、本発明の化合物の範囲およびそれらの用途内で熟考される。本発明の化合物に組み込まれ得る例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、硫酸、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体を含み、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなどである。本発明の同位体的に標識化された化合物は、同位体的に標識化された試薬を非同位体的に標識化された試薬と置換することによって、本明細書の下記のスキームおよび／または実施例に開示されたものと類似した手順に従って一般に調製され得る。
処置の方法
ある実施形態では、本発明は、薬剤として使用される化合物を提供する。
ある実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシドまたは立体異性体を提供する。
ある実施形態では、本発明は、癌、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および感染症の処置での使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシドあるいはそれらの立体異性体を提供する。
ある実施形態では、本発明は、薬剤の生産で本発明の化合物の使用を提供する。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは立体異性体の治療上有効な量の投与を含む癌または増殖性障害を処置する方法を提供する。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは立体異性体の治療上有効な量の投与により、腫瘍細胞の成長および／または転移を阻害する方法を提供する。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは立体異性体の治療上有効な量の投与により、癌または増殖性障害を処置する方法を提供する。
なお別の実施形態によると、本発明の化合物は、癌などの増殖性疾患、ウイルス疾患、菌類疾患、神経学的／神経変性の障害、自己免疫疾患、炎症、関節炎、抗増殖性疾患（例えば、目の網膜症）、ニューロン、脱毛症および心疾患の処置に役立つ。
なお別の実施形態によると、本発明は、癌の処置での使用のための、式（Ｉ）の化合物を提供する。
なお別の実施形態によると、癌は、乳房、肝臓、肺、結腸、腎臓、膀胱の癌を含み、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部および頸部、甲状腺、食道、胃、膵臓、卵巣、胆嚢、頚部、前立腺の癌および扁平上皮癌を含む皮膚の癌を含む癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、毛様細胞リンパ腫、髄腫、外套細胞リンパ腫、およびバーケットリンパ腫を含むリンパ系造血腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄性白血病を含む骨髄細胞系造血腫瘍、線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍、星細胞腫、神経芽腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫を含む中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、および精上皮腫、黒色腫、骨肉腫、奇形癌、角化棘細胞腫、色素性乾皮症、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍からなる群から選択される。
なお別の実施形態によると、本発明は、筋強直性ジストロフィー１型、筋強直性ジストロフィー２型、脆弱性Ｘ関連振戦／運動失調症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および前頭側頭型認知症、ハンチントン病様２、ハンチントン病、いくつかのタイプの脊髄小脳失調症、歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症および球脊髄性筋萎縮症の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物を提供する。
ある実施形態では、本発明の化合物は、選択的ＣＤＫ１２／１３阻害剤（例えば、ＣＤＫ７よりもＣＤＫ１２／１３の阻害に対して選択的である）である。
別の実施形態では、本発明は、被験体に式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む被験体においてＣＤＫ１２／１３を阻害する方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、被験体に本発明の化合物の治療上有効な量を投与する工程を含む被験体においてＣＤＫ１２／１３を選択的に阻害する方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＣＤＫ１２／１３の異常な活性に関連する疾患および／または障害の処置および／または予防での使用のための医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＣＤＫ１２／１３の異常な活性に関連する疾患および／または疾病に苦しむ被験体の処置での使用のための医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＣＤＫ１２／１３の異常な活性に関連する疾患または疾病に苦しむ被験体の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、被験体に本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量を投与する工程を含む被験体のＣＤＫ１２／１３によって媒介される疾患および／または障害または疾病を処置または予防する方法を提供する。
前述の実施形態によると、ＣＤＫ１２１３によって媒介される障害または疾患は、あるいは症状は、癌、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および感染症からなる群から選択される。
前述の実施形態によると、癌は、乳房、肝臓、肺、結腸、腎臓、膀胱の癌を含み、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部および頸部、甲状腺、食道、胃、膵臓、卵巣、胆嚢、頚部、前立腺の癌および扁平上皮癌を含む皮膚の癌を含む癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、毛様細胞リンパ腫、髄腫、外套細胞リンパ腫、およびバーケットリンパ腫を含むリンパ系造血腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄性白血病を含む骨髄細胞系造血腫瘍、線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍、星細胞腫、神経芽腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫を含む中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、および精上皮腫、黒色腫、骨肉腫、奇形癌、角化棘細胞腫、色素性乾皮症、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍からなる群から選択される。
なお別の実施形態では、本発明に開示される化合物は、医薬投与のために製剤化される。
本発明のさらに別の実施形態は、ＣＤＫ１２／１３の異常な活性に関連する疾患または障害の処置および予防での本発明の化合物の使用を提供する。
本発明のさらに別の実施形態は、癌、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および感染症の処置での本発明の化合物の使用を提供する。
本発明のさらに別の実施形態は、その症状が、ＣＤＫ１２／１３の選択的な阻害によって処置、改善、減少および／または予防される疾患の処置および／または予防での化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
さらに別の実施形態によると、ＣＤＫ１２／１３によって媒介される障害および／または疾患または疾病は、増殖性の疾患または障害、または疾病である。
さらに別の実施形態では、ＣＤＫ１２／１３によって媒介される疾患および／または障害は、癌、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および感染症からなる群から選択される。
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を使用して、処置または予防される増殖性疾患は、典型的にＣＤＫ１２／１３の異常な活性に関連するであろう。
ある実施形態では、ＣＤＫ１２／１３は、ＣＤＫ１２、またはＣＤＫ１３、あるいは、ＣＤＫ１２とＣＤＫ１３を指す。
なお別の実施形態によると、ＣＤＫ１２／１３によって媒介される病気または疾患は、筋強直性ジストロフィー１型、筋強直性ジストロフィー２型、脆弱性Ｘ関連振戦／運動失調症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および前頭側頭型認知症、ハンチントン病様２、ハンチントン病、いくつかのタイプの脊髄小脳失調症、歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症および球脊髄性筋萎縮症である。
さらに別の実施形態によると、ＣＤＫ１２／１３によって媒介される疾患および／または障害は、筋強直性ジストロフィーである。
さらに別の実施形態によると、本発明の化合物は筋強直性ジストロフィーの処置に有用である。
さらに別の実施形態によると、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量の投与によって筋強直性ジストロフィーを処置する方法を提供する。
さらに別の実施形態によると、本発明は、筋強直性ジストロフィーを処置するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物を提供する。
さらに別の実施形態によると、被験体は、ヒトを含む哺乳動物である。
さらに別の実施形態によると、本発明は、薬剤として使用するための、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または立体異性体を提供する。
さらに別の実施形態によると、本発明は、薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
さらに別の実施形態によると、本発明は、癌の処置に使用するための、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または立体異性体を提供する。
さらに別の実施形態によると、本発明は、炎症性疾患、自己炎症性疾患、または感染症の処置に使用するための、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは立体異性体を提供する。
さらに別の実施形態によると、本発明は、ＣＤＫ１２／１３の異常な活性に関連する疾患および／または障害の処置のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供します。
なお別の実施形態では、本発明は、癌の処置のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
なお別の実施形態では、本発明は、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および感染症の処置のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
さらに別の実施形態によると、本発明は、ＣＤＫ１２／１３の異常な活性に関連する疾患および／または障害に苦しむ被験者を処置するための薬剤として使用される化合物を提供する。
さらに別の実施形態によると、本発明は、本発明の化合物の治療上有効な量に加えて抗増殖剤、抗癌剤、免疫抑制剤および鎮痛剤から独立して選択される１つ以上の追加の化学療法剤を被験体に投与する工程を含む。
さらに別の実施形態では、抗増殖剤、抗癌剤、免疫抑制剤および鎮痛剤から独立して選択される１つ以上の追加の化学療法剤を被験体に投与する追加工程を含む方法を提供する。
さらに別の実施形態によると、化学療法剤は、随意にそれらのリポソーム製剤内のＣＰＴ－１１、カンプトテシン誘導体、タキサン、タキサン誘導体、封入タキサン、アントラサイクリングリコシド、例えば、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、エトポシド、ナベルビン、ビンブラスチン、カルボプラチン、シスプラチン、エストラムスチン、セレコキシブ、Ｓｕｇｅｎ ＳＵ－５４１６、Ｓｕｇｅｎ ＳＵ－６６６８、ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）から選択されるが、それらに限定されない。
さらに別の実施形態によると、抗癌剤は、アテゾリズマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、ペルツズマブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ゾラデックス、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、キムリア、レトロゾール、アバプリチニブ、ボスチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブヒドロクロリド、ゲフィチニブ、イマチニブメシレート、イブルチニブ、スニチニブ等から選択されるが、それらに限定されない。
ある他の実施形態では、化学療法剤は、メトトレキサート、ドキソルビシンヒドロクロリド、クロラムブチル、ネララビン、オファツムマブ、ボスチマブ、ブスルファン、アレムツズマブ、ダウノルビシンヒドロクロリド、シクロフォスファミド、クロファラビン、シタラビン、シクロフォスファミド、アスパラギナーゼエルウィニアクリサンチミー、フルダラビンリン酸エステル、オビヌツズマブ、ポナチニブヒドロクロリド、イブルチニブ、硫酸ビンクリスチンリポソーム、塩酸ミトザントロン、塩酸メクロレタミン、ペグアスパラガーゼ、メルカプトプリン、ルビドミシンダウノルビシンヒドロクロリド、オマセタキシンメペスクシナート、シタラビン、ニロチニブ、ベンダムスチンヒドロクロリド、三酸化ヒ素、硫酸ビンクリスチン、イデラリシブ、またはそれらの組み合わせである。
ある実施形態では、追加の化学療法剤は、抗リンパ腫瘍剤である。
ある実施形態では、追加の化学療法剤は、ブレンツキシマブベドチン、塩酸ドキソルビシン、ネララビン、トシツモマブ、ブレオマイシン、ダカルバジン、プララトレキサート、組み換えインターフェロンアルファ－２ｂ、ロミデプシン、ロムスチン、塩酸プロカルバジン、プレリキサフォー、塩酸メクロレタミン、レナリドマイド、リツキシマブ、塩酸ベンダムスチン、硫酸ビンブラスチン、ボルテゾミブ、硫酸ビンクリスチン、イブリツモマブチウクセタン、オリノスタット、またはそれらの組み合わせである。
ある実施形態では、追加の化学療法剤は、ＡＢＩＴＲＥＸＡＴＥ、ＡＢＲＡＸＡＮＥ、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ ＰＦＳ、ＡＤＲＵＣＩＬ、ＡＦＩＮＩＴＯＲ、ＡＦＩＮＩＴＯＲ ＤＩＳＰＥＲＺ、ＡＬＤＡＲＡ、ＡＬＩＭＴＡ、ＡＲＥＤＩＡ、ＡＲＩＭＩＤＥＸ、ＡＲＯＭＡＳＩＮ、ＡＶＡＳＴＩＮ、ＢＥＣＥＮＵＭ、ＢＩＣＮＩＪ、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ、ＣＡＰＯＸ、ＣＡＰＲＥＬＳＡ、Ｃ ＡＲＢＯＰＬ ＡＴＴＮ －ＴＡＸＯＬ、ＣＡＲＭＵＢＲＩＳ、ＣＡＳＯＤＥＸ、ＣＥＲＵＢＩＤＬＮＥ、ＣＥＲＶＡＲＴＸ、ＣＬＡＦＥＮ、ＣＯＭＥＴＲＩＱ、ＣＯＳＭＥＧＥＮ、ＣＹＦＯＳ、ＣＹＲＡＭＺＡ、ＣＹＴＯＳＡＲ－Ｕ、ＣＹＴＯＸＡＮ、ＤＡＣＯＧＥＮ、ＤＥＧＡＲＥＬＩＸ、ＤＯＸＩＬ、ＤＯＸＯＲＵＢＩＣＩＮ ＨＹＤＲＯＣＨＬＯＲＩＤＥ、ＥＦＵＤＥＸ、ＥＬＬＥＮＣＥ、ＥＬＯＸＡＴＩＮ、ＥＲＢＩＴＵＸ、ＥＲＩＶＥＤＧＥ、ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ、ＥＶＡＣＥＴ、ＦＡＲＥＳＴＯＮ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ、ＦＥＭＡＲＡ、ＦＬＵＯＲＯＰＬＥＸ、ＡＣＩＺＵＭＡＢ、ＦＯＬＦＩＲＩ－ＣＥＴＵＸＩＭＡＢ、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ、ＧＡＲＤＡＳＩＬ、ＧＥＭＣＩＴＡＢＩＮＥ－ＯＸＡＬＩＰＬＡＴＩＮ、ＧＥＭＺＡＲ、ＧＩＬＯＴＲＩＦ、ＧＬＥＥＶＥＣ、ＧＬＩＡＤＥＬ、ＧＬＩＡＤＥＬ ＷＡＦＥＲ、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ、ＨＹＣＡＭＴＩＮ、ＩＦＯＳＦＡＭＩＤＵＭ、ＩＮＬＹＴＡ、ＫＥＹＴＲＵＤＡ ＫＹＰＲＯＬＩＳ、ＬＩＰＯＤＯＸ、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ、ＭＥＧＡＣＥ、ＭＥＴＨＡＺＯＬＡＳＴＯＮＥ、ＭＩＴＯＸＡＮＴＲＯＮＥ ＨＹＤＲＯＣＨＬＯＲＩＤＥ、ＭＩＴＯＺＹＴＲＥＸ、ＭＯＺＯＢＩＬ、ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ、ＭＵＴＡＭＹＣＩＮ、ＭＹＬＯＳＡＲ、ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ、ＮＥＸＡＶＡＲ ＮＯＬＶＡＤＥＸ、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ、ＰＬＡＴＩＮＯＬ、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ、ＳＴＩＶＡＲＧＡ、ＴＡＦＩＮＬＡＲ、ＴＥＭＯＤＡＲ、ＴＨＡＬＯＭＩＤ、ＴＯＰＯＳＡＲ、ＴＯＲＴＳＥＬ、ＴＲＩＳＥＮＯＸ、ＶＥＣＴＩＢＩＸ ＶＩＡＤＵＲ ＶＩＤＡＺＡ、ＺＡＬＴＲＡＰ、ＺＯＬＡＤＥＸ、ＺＯＭＥＴＡ、ＺＹＫＡＤＩ Ａ、ＺＹＴＩＧＡ、またはそれらの組み合わせである。
本発明の処置の方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の安全、且つ有効な量を患者（具体的にヒト）に投与する工程を含む。
本発明の化合物は、前述の疾病の治療上のおよび／または予防の処置の両方で示される。前述の治療の使用については、投与された投与量は、使用された化合物、投与形態、望ましい処置、および示される障害または疾患に応じてもちろん変わるであろう。
定義
他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術用語及び科学用語は、本明細書における主題が属する技術分野における当業者によって、一般に理解されるものと同じ意味を有する。明細書および添付請求項で使用されるように、特に明記がない限り、以下の用語は、本発明の理解を促進するための意味を示す。
本明細書で使用されるように、用語「随意に置換された」は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキル、アミノ、トリフルオロメチル、シアン、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アシル、アラルコキシカルボニル、カルボン酸、スルホン酸、スルホニル、ホスホン酸、シクロアルキル、ヘテロアリール、および脂肪族化合物を含むが、これらに限定されない特定の置換基のラジカルによる、与えられた構造における１以上の水素ラジカルの置き換えを指す。置換基は更に置換されることが理解され得る。
本明細書で使用されるように、他に定義されない限り、単独でまたは他の用語との組み合わせでの用語「アルキル」は、Ｃ１－Ｃ１０直鎖またはＣ１－Ｃ１０分枝鎖アルキル基を含む脂肪族飽和炭化水素鎖を意味する。好ましくは、「アルキル」基は、Ｃ１－Ｃ６直鎖アルキル基、またはＣ１－Ｃ６分枝鎖アルキル基を指す。最も好ましくは、「アルキル」基は、Ｃ１－Ｃ４直鎖アルキル基、またはＣ１－Ｃ４分枝鎖アルキル基を指す。「アルキル」の例は、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、ネオペンチル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、１－ヘプチル、２－ヘプチル、３－ヘプチル、４－ヘプチル、１－オクチル、２－オクチル、３－オクチル、または４－オクチル等を含むが、それらに限定されない。「アルキル」基は髄に置換されてもよい。
本明細書で使用されるように、単独でまたは他の用語との組み合わせでの用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
本明細書で使用されるように、用語「アルコキシ」は、コア構造と一体になった酸素原子に結合した、前述のように定義されたアルキル基を指す。好ましくは、アルコキシ基は１～６の炭素原子を有する。アルコキシは、アルキル－Ｏ－、または－Ｏ－アルキルとして表されてもよく、ここで、アルキル基は上記に定義される通りである。例示的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、３－メチルブトキシ等を含むが、これらに限定されない。アルコキシ基は、随意に１以上の適切な基で置換され得る。
本明細書で使用されるような用語「ヘテロ原子」は硫黄、窒素または酸素原子を示す。
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロシクロアルキル」は、非芳香族、飽和されたまたは部分的に飽和された、架橋二環式、スピロ環式、単環式、または多環式の、３～１５員環系を指し、該環系は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨおよびＣ（Ｏ）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ基を有しており、残りの環原子は、炭素、酸素、窒素、および硫黄から成る群から独立して選択される。用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨおよびＣ（Ｏ）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ基を有する架橋二環式環系をさらに指す。「ヘテロシクロアルキル」の例は、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４－ジオキサニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、インドリニル、インドリニルメチル、アザ－ビシクロオクタニル、アゾシニル、クロマニル、イソクロマニル キサンテニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニルおよびそのＮ－オキシドを含むが、それらに限定されない。ヘテロシクロアルキル置換基の付着は、炭素原子またはヘテロ原子のいずれかを介して生じ得る。ヘテロシクロアルキル基は、随意にさらに置換され得る。
本明細書で使用されるように、単独でまたは他の用語との組み合わせでの用語「シクロアルキル」は、Ｃ３－Ｃ１０の飽和された環式炭化水素環を意味する。シクロアルキルは、典型的に３～７の炭素環原子を含む単環であってもよい。単環シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含むが、これらに限定されない。シクロアルキルは、代替的に多環式であってもよく、または１より多くの環を含んでもよい。多環式のシクロアルキルの例は、架橋された、融合されたおよびスピロ環式のカルボシクリル等を含む。
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、約６～１４の炭素原子の随意に置換された単環式、二環式、または多環式芳香族炭化水素環系である。Ｃ６－Ｃ１４のアリール基の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニルおよびアセナフチルを含むが、これらに限定されない。アリール基は、随意に１つ以上の適切な基で置換され得る。
本明細書で使用されるように、単独でまたは他の用語との組み合わせでの用語「ヘテロアリール」は、合計５～１４の環原子を含む完全に不飽和の環系を意味する。環原子の少なくとも１つは、ヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子／基が炭素、酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される。ヘテロアリールは、相互に融合された、または共有結合で接続された単環（単環式）、または多重環（二環式、三環式、多環式）であってもよい。好ましくは、「ヘテロアリール」は、５～６員環である。環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１～４の追加のヘテロ原子を含んでもよく、ここで、Ｎ原子は随意に四級化される。ヘテロアリール部分のいずれかの適切な環位置は、規定された化学構造に共有結合で接続されてもよい。「ヘテロアリール」の例は、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、シンノリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、３－フルオロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンジソキサゾール、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアジニル、フタラジニル、チアントレン、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、９Ｈ－カルバゾリル、α―カルボリニル、インドリジニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、プリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾチエニル、アクリジニル等を含むが、それらに限定されない。ヘテロアリール基は、随意にさらに置換されてもよい。
本明細書で使用されるように、単独でまたは他の用語との組み合わせでの用語「ヘテロシクリル」または「複素環式環の」は、上記に定義された通りの「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロアリール」基の両方を含む。
本明細書で開示される特定の化合物は、Ｎ－オキシドとして存在し得る。例えば、ピラゾールが適切な酸化剤を用いて処置後にＮ－オキシドを形成し得ることは知られている。同様に、Ｎ－オキシドを形成するために適切な酸化剤を用いて処置後にピリジン環窒素が酸化され得ることは知られている。
本明細書で使用されるように、用語「化合物（複数）」は本発明に開示された化合物を含む。
本明細書で使用されるように、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）の意味で通常は使用され、つまり１以上の機能又は構成成分の存在を許容することを言う。本明細書で使用されるように、用語「又は」は、特に明記しない限り、「及び／又は」を意味する。
本明細書で使用されるように、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、制限されない。
本明細書で使用されるように、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、加えて、特定の量での特定の成分の組み合わせから直接又は間接的に結果として生じる生成物を包含するように意図されている。
「薬学的に許容可能な」によって、担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分と適合性がなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
本明細書で使用されるように、用語「医薬組成物」は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および従来の薬学的に許容可能な担体を含む構成物を指す。
本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、コーティング錠、ピル、カプセル、小粒、またはエリキシル剤の形態で経口で投与することができる。しかし、投与は、例えば、坐薬の形態で直腸で、または注射可能な滅菌した溶液あるいは懸濁液の形態で、例えば、静脈内で、筋肉内で、あるいは皮下に非経口的に、または例えば、軟膏あるいはクリームの形態で局所的に、またはパッチの形態で経皮製剤で、または他の方法、例えば、エアロゾルあるいはスプレー式点鼻薬の形態で実行することができる。
医薬組成物は、通常、約１重量％～９９重量％、例えば、約５重量％～７５重量％、または約１０重量％～約３０重量％の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の量は、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、または約２．５ｍｇ～約５００ｍｇ、または約５ｍｇ～約２５０ｍｇ、または１ｍｇ～１０００ｍｇのより広い範囲内、あるいは前述の範囲より高いまたはより低い任意の範囲に及ぶ範囲まで変動することができる。
本明細書で使用されるように、用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、（ａ）疾患の阻害、すなわち、臨床症状の発展を遅らせる、または抑えること、および／または（ｂ）疾患を緩和させる、すなわち、臨床症状の退縮を引き起こすこと、および／または（ｃ）疾患および／またはその随伴症状を和らげる、または抑制すること、を含む哺乳動物の疾患の任意の処置を指す。
本明細書で使用されるように、用語「予防する」「予防すること」および「予防」は、疾患および／またはその随伴症状の発症を予防する方法、あるいは被験体が疾患にかかることを阻止することを指す。本明細書で使用されるように、用語「予防する」「予防すること」および「予防」は、疾患および／またはその随伴症状の発症を遅らせること、および疾患にかかる被験体のリスクを低下させることをさらに含む。
本明細書で使用されるように、「患者」と交換可能であってもよい用語「被験体」は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用されるように、用語「治療上有効な量」は、疾患または障害に苦しむ具体的な患者において所望の治療効果を生成するのに、具体的に、癌に関連する疾患または障害で使用されるとき、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または立体異性体、あるいは式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または立体異性体を含む組成物の有効な量を指す。具体的に、用語「治療上有効な量」は、投与される時、処置される疾患または障害において肯定的な変化を引き起こす、あるいは被験体において処置されている疾患または障害の１つ以上の症状の進行を予防することに、または上記症状をある程度まで和らげることに十分である式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または立体異性体の量を含む。化合物の治療上の量に関して、被験体の処置に使用される化合物の量は、不適当、または重篤な副作用を回避するように十分に低くてもよく、健全な医療的判断の範囲内で考慮され得る。化合物または組成物の治療上有効な量は、処置される疾病、処置されるまたは予防される疾病の重症度、処置の期間、併用療法の性質、エンドユーザの年齢および身体状況、利用された具体的な許容可能な担体を使用した特定の化合物または組成物に応じて変更されるであろう。
「薬学的に許容可能な」は、通常安全であり、無毒であり、生物学的にも望ましくない医薬組成物の調製に有用なものを意味し、獣医学、同様にヒトの薬学的使用に許容可能なものを含む。
「薬学的に許容可能な塩」は、本発明の化合物と適切な酸、または塩基との反応によって取得された生成物を指す。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、適切な無機および有機の酸および塩に由来するものを含む。そのような塩は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と反応して作られた、または、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタリンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシルナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸と反応して作られた酸付加塩を含む。本発明のある化合物（式（Ｉ）の化合物）は、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、またはメトホルミンなどの様々な有機塩基を用いて薬学的に許容可能な塩を作り得る。
用語「立体異性体」は、それらがキラルであっても、または１つ以上の二重結合を有するものであっても、式（Ｉ）、または任意のサブ式、例えば、式（ＩＡ）～（ＩＫ）の化合物、あるいは本明細書で開示されるような化合物の任意のエナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体を指す。式（Ｉ）及び関連する式の化合物がキラルである場合、それらは、ラセミ体又は光学的に活性な形態で存在することができる。本発明が、Ｄ－異性体およびＬ－異性体、およびそれらの混合物と同様に、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態、（Ｒ）および（Ｓ）異性体を含む、すべての立体化学の異性体の形態を包含することは理解されたい。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む市販の出発物質から、又はエナンチオマー生成物の混合物の調製によって合成的に調製され得、その後、ジアステレオマーの混合物への転換などの分離に続いて、分離又は再結晶、クロマトグラフ法、キラルクロマトグラフィーカラム上のエナンチオマーの直接分離、または当該技術分野に公知の任意の他の適切な方法によって合成的に調製され得る。特定の立体化学の出発化合物は、市販であるか、又は当該技術分野に公知の技術によって作られ分解され得るかのいずれかである。さらに、本発明の化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明は、すべてのシス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）、合成（ｓｙｎ）、抗（ａｎｔｉ）、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、及びツザメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）の異性体に加え、それらの適切な混合物を含む。
実験の項
ＣＤＫ１２／１３特異的阻害剤の開発
本発明の主要目的は、国際公開第２０１６／１９３９３９に開示される化合物のＣＤＫ１２／１３特異性を改善することであった。驚くことに、中央の芳香族環の置換基の関係を、１，３関係（つまり、メタ置換された）から１，４関係（つまり、パラ置換された）へと変更することによって、ＣＤＫ１２／１３受容体のための化合物の選択性が非常に改善されたことが発見された。
例えば、化合物－Ａ（国際公開第２０１６／１９３９３９の化合物－７４）を、中央の芳香族部分の置換基の関係をメタからパラへと変更することによって修飾する（それによって本発明の化合物－８を生成する）ことは、ＣＤＫ１２／１３受容体で優れた結合を維持する一方、ＣＤＫ７受容体で結合の大幅な損失を引き起こした。
Figure 2022526220000051
Figure 2022526220000052
したがって、ＣＤＫ１２／１３のための結合親和性を維持しているまたは改善する一方、ＣＤＫ７のための化合物の結合親和性を低下させることは、ＣＤＫ７よりＣＤＫ１２／１３を選択的に標的とする阻害剤をもたらす。以下に、１，４置換基関係を有する中央の芳香族基を有する本発明のさらなる例示的なＣＤＫ１２／１３阻害剤の合成および評価が述べられる。
調製の一般的なモード：
一般的なガイドラインに従うことは、本明細書で記載されるすべての実験手順に適応される。他は記載されない限り、実験を窒素の正圧下で実施し、記載の温度は、外部温度（つまり、油浴温度）である。供給業者から受け取った試薬および溶媒を、それ以上の乾燥または精製をすることなくそれ自体として使用する。本明細書で記載される溶液の試薬のモル濃度は、基準に対して事前の滴定によって証明されなかったため、近似値である。すべての反応は、磁気撹拌子下で撹拌した。０°Ｃより下の温度に冷却することは、アセトン／ドライアイスまたはウエットアイス／塩のいずれかの溶液を使用して行った。硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウムは、反応が完成した後に溶媒の乾燥剤として使用し、交換可能である。減圧下、または真空下で溶媒を除去することは、ロータリーエバポレータで溶媒を蒸留することを意味する。
本発明の化合物は、その例は本明細書で示される合成化学工程によって作ってもよい。必要に応じて、過程のステップの順番は変更されてもよく、試薬、溶媒および反応条件は、特に言及されるものに置換されてもよく、脆弱部分は保護、および脱保護されてもよいことは理解されると意味する。
本発明の化合物を調製する過程の詳細は、実験の項で詳述される。
本発明は、いくつかの例を用いて例示されるものとし、それらは発明の範囲を制限していると見られるべきとは解釈されない。
別段の記載がない限り、ワークアップは、反応混合物を有機相と水相との間に分布すること、層を分離するおよび無水物の硫酸ナトリウム上で有機質層を乾かすこと、および溶媒をろ過して蒸発乾固させることを含む。精製は、別段の記載がない限り、移動相として適切な極性の酢酸エチル／石油エーテル混合物を通常は使用して、シリカゲルクロマトグラフ法による精製を含む。
記載されない限り本発明の化合物についての分析は、当業者に広く知られる一般的方法で行なわれた。本明細書で開示されるようなキラルの化合物の絶対的な立体配置は、当技術で知られる方法によって判定することができる。ある好ましい実施形態に関して本発明を記載して、他の実施形態は本明細書の考察から当業者に明白になるであろう。本発明は、本発明の化合物の分析を詳細に記載する下記の例への参照によってさらに規定される。
物質および方法の両方の多数の変更が、本発明の範囲から離れることなく実行されてもよいことは当業者に明白であろう。中間体のうちのいくつかは、別段の定めがない限り、それ以上の特性記述を用いることなく、ＴＬＣ結果に基づく次のステップに採用された。
以下の略語は、それぞれ本明細書中の定義を指す：ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）；ＫＯＡｃ（酢酸カリウム）；ＥｔＯＨ（エタノール）；調合ＴＬＣ（調合薄層クロマトグラフィー）；ｒｔ（保持時間）；ＲＴ（室温）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ｈ（時間）；ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール［４，５－ｂ］ピリジニウム（３－オキシド－ヘキサフルオロホスファート）；ＬＣ－ＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）；ＨＣｌ（塩酸）；ＤＣＭ、ＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）；ＡＣＮ／ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）；ＴＣＰ（トリシクロヘキシルホスフィン）；ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）；（ＣＯＣｌ）２（塩化オキサリル）；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ジクロロメタン複合体）；Ｐｄ（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；Ｂｐｉｎ２（ビス（ピナコラート）ジボロン）；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物）；ＤＭＳＯ－ｄ６（ジメチルスルホキシド－ｄ）；Ｂｏｃ２Ｏ（二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル）；ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）、Ｃｓ２ＣＯ３（セシウム炭酸塩）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；Ｓ（一重項）；ｍ（多重項）；およびｄ（二重項）。
中間体の合成
中間体－１：（Ｅ）－４－モルホリノ－Ｎ－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド（（Ｅ）－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ－Ｎ－（５－（４，４，５，５－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－１，３，２－ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ－２－ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｂｕｔ－２－ｅｎａｍｉｄ）の合成
Figure 2022526220000053
ガス抜きされたジオキサン（１．２５Ｌ）溶媒にトリシクロヘキシルホスフィン（８．５ｇ、０．０３ｍｏｌ）を添加し、溶けるまで混合物を撹拌した。溶液が透明になった後、Ｐｄ（ｄｂａ）３（１４ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を添加し、続いて、アルゴンパージ下で、酢酸カリウム（６０．１２ｇ、０．６１３ｍｏｌ）、（Ｅ）－Ｎ－（５－ブロモピリジン－２－イル）－４－モルホリノブト－２－エンアミド（１００ｇ、０．３０ｍｏｌ）（参考文献ＷＯ２０１６／１９３９３９ Ａ１に記載される合成）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（１１６ｇ、０．４６ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃にて２時間撹拌し、その後、室温まで冷まし、そしてセライト床で濾過し、濾液を蒸発乾固させ、そして５０％のペンタンエーテル（５００ｍＬ）を加えた（オフホワイトの沈殿が観察された）。混合物を１０分間撹拌し、そして真空下で濾過し、ペンタン（２５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させ、オフホワイトの個体（１００ｇ）を得た。粗生成物を、ＭＤＣ（１Ｌ）中の１０％ＭｅＯＨ中に再溶解させ、そして１０ｇのチャコールを添加し、３０分間還流し、セライト床で濾過し、そして蒸発乾固させ、オフホワイトの個体（８０ｇ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。（ボロン酸質量）。
中間体－２：（Ｅ）－Ｎ－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メチル）－４－モルホリノブト－２－エンアミドの合成
Figure 2022526220000054
（Ｅ）－４－ブロモブト－２－エン酸（（Ｅ）－４－ｂｒｏｍｏｂｕｔ－２－ｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（４４５ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を触媒量のＤＭＦを含むＤＣＭ（５ｍｌ）中に取り、続いてオギザリルクロライド（０．４ｍＬ）を添加した。反応マスをＲＴで２時間撹拌し、真空下で溶媒を蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解させ、０℃にあらかじめ冷却されたＤＣＭ（５ｍｌ）とＤＩＰＥＡ（０．６９０ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）中の（５－ブロモピリジン－２－イル）メタンアミン（５００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。結果としてもたらされる反応混合物を、１０分間、０℃で撹拌し、そして反応完了後、モルホリン（７０４ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、室温にて４時間撹拌した。反応混合物を、氷水でクエンチし、そしてＤＣＭで希釈した。水層を、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で分離および抽出した。合わさった有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮し、そして、シリカカラムクロマトグラフィーを用いて１０％メタノール－ＤＣＭで溶出することによって残渣を精製し、表題化合物（５００ｍｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体－３：Ｎ－（（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）アクリルアミドの合成
Figure 2022526220000055
ＡＣＮ（２０ｍｌ）中の（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミンヒドロクロリド（０．５ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）と塩化アクリロイル（０．２０１ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後、反応混合物を氷水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わさった有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。０－５％ＭｅＯＨ－ＤＣＭで溶出することによるシリカカラムクロマトグラフィーによって粗製残渣を精製し、表題化合物（０．３ｇ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋Ｈ）＋，ＨＰＬＣ：９５％，ｒｔ：４．６分。
中間体－４：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（４－ブロモフェニル）プロパンアミド）－３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022526220000056
２－（４－ブロモフェニル）プロパン酸（１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）（合成は参考文献ＷＯ２０１６／１９３９３９ Ａ１に記載されるとおり行なわれた）を、触媒量のＤＭＦを含む０℃のＤＣＭ（１０ｍｌ）中に取り、そしてオギザリルクロライド（０．８２ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を添加し、１．５時間、室温にて反応マスを撹拌した。真空下で反応マスを濃縮し、残渣をドライＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解させ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－アミノ－３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（０．９７ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）（合成は参考文献Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５，ｖｏｌ．４６，＃６ ｐ．９３３－９３５に記載されるとおり行なわれた）、ＴＥＡ（１．１ｍＬ、８．７２ｍｍｏｌ）の冷やされた溶液に０℃で添加した。結果として生じた反応マスを２時間室温で撹拌し、そしてＤＣＭで希釈し、その後、水で洗浄し、次にブライン溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、そして粗製化合物を、１０％－３０％ヘキサン－酢酸エチルで溶出することによるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１ｇ、５３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６．１（Ｍ－Ｂｏｃ＋２）。
中間体－５：ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－（６－クロロピリジン－３－イル）プロパンアミド）－３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022526220000057
出発物質として２－（６－クロロピリジン－３－イル）プロパン酸を使用することにより、中間体－４に記載されたものと同様の手順によって、中間体－５を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），７．２８－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），３．７７－３．６９（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），０．９６－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．７０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体－６：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）５－（２－（４－ブロモフェニル）プロパンアミド）－３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022526220000058
 試薬および条件：ｉ．ａ）ピバロイルクロリド，ＮＭＭ，ＴＨＦ；ｂ）ｎ－ＢｕＬｉ，ＴＨＦ；ｉｉ．Ｈ２Ｏ２，ＬｉＯＨ，ＴＨＦ，０℃－ＲＴ；ＩＩＩ．ａ）（ＣＯＣｌ）２、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ；ｂ）プロトンスポンジ、トルエン、０℃－ＲＴ。
工程－ｉ：（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）プロパノイル）オキサゾリジン－２－オン（（Ｓ）－４－ｂｅｎｚｙｌ－３－（（Ｓ）－２－（４－ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｙｌ）ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎ－２－ｏｎｅ）の合成
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２－（４－ブロモフェニルプロパン酸（６５ｇ、０．２８ｍｏｌ）の溶液にＮ－メチルモルホリン（３３ｍＬ、０．３ｍｏｌ）とピバロイルクロリド（３７ｍＬ、０．３ｍｏｌ）を立て続けに０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。その間に、別のＲＢＦ ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン、１１６ｍＬ、０．２８ｍｏｌ中の２．５Ｍ）を、－７８℃にあるＴＨＦ中の（Ｓ）－４－ベンジル－２－オキサゾリジノン（５０ｇ、０．２８ｍｏｌ）の溶液に添加し、１時間撹拌した。前に作った反応混合物を、この混合へ－７８°Ｃにて０．５時間かけてゆっくりと添加し、同じ温度で１時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そして有機相を水層から分離した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、また、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）プロパノイル）オキサゾリジン－２－オンと（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｒ）－２－（４－ブロモフェニル）プロパノイル）オキサゾリジン－２－オンの混合物を含む粗製生成物を、９７％－３０％ヘキサン－酢酸エチルで溶出することによるシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、望ましい生成物（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）プロパノイル）オキサゾリジン－２－オン（４２）を単離した。（４２ｇ，３８．５％）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ－Ｈ）－，キラルＨＰＬＣ：９８．８４％，ｒｔ：７．５４分。
工程－ｉｉ：（Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）プロパン酸の合成
ＬｉＯＨ（９．３ｇ、０．２２ｍｏｌ）を水（１５０ｍｌ）中に溶解し、そしてＴＨＦ（２５０ｍＬ）とＨ２Ｏ２（３０％ｗ／ｖ溶液、４０ｍＬ、０．３３ｍｏｌ）中の（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）プロパノイル）オキサゾリジン－２－オン（４２ｇ，０．１１ｍｏｌ）に０℃で添加した。反応混合物を室温まで冷まし、そして２時間撹拌した。反応マスを飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液でクエンチし、エーテルで薄めた。有機相を水層から分離し、酢酸エチルで２度洗浄した。分離した水層を２Ｎ ＨＣｌを使用して酸性化し、ＤＣＭで２度抽出し、され、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮して、粗製混合物を得た。移動相として酢酸エチル：ヘキサン（３：９７）混合物を使用することにより粗製物をさらに精製し、表題化合物（１７ｇ、６７％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．２６－７．０１（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４４（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６９（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｄ，３Ｈ）、 ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２２８．９（Ｍ－Ｈ）＋，ＨＰＬＣ：９９．６０％、キラルＨＰＬＣ；９９．３３％，ｒｔ：８．９１分。
工程－ｉｉｉ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）５－（２－（４－ブロモフェニル）プロパンアミド）－３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレートの合成
（Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）プロパン酸（１６．５ｇ、７３ｍｍｏｌ）をドライＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解し、塩化オキサリル（１１．１ｇ、８８のミリモル）を０℃で添加し、続いて、同じ温度で３０分間、触媒量のＤＭＦを滴下し、および撹拌した。反応マスを室温まで温め、さらに２時間撹拌した。溶媒と塩化オキサリルの超過量を普通減圧下で蒸発乾固させた。残渣をトルエン中に再溶解し、そしてトルエン（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノ－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１６．５ｇ、７３ｍｍｏｌ）と１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（プロトンスポンジ）（１５．６ｇ、７３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を２時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＤＣＭ中に溶解し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して蒸発乾固させ、褐色の残渣を得た。粗製化合物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチルの１０％）によってさらに精製し、純粋な化合物（１５ｇ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３４．０５（Ｍ＋Ｈ）＋，ＨＰＬＣ：９６．１０％、キラルＨＰＬＣ；９８．８４％，ｒｔ：６．６４分。
中間体－７：ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－（６－クロロピリジン－３－イル）アセトアミド）－３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022526220000059
中間体－７は、反応物を適切に変更して、中間体－５において記載したのと同様の手順により調製された。化合物の特性記述データは、本明細書において以下のように要約される：
特性記述データ：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １０．２０（ｓ，１Ｈ），８．３４－８．３３（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４８（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），１．９０－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），０．９３－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．６３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例
本発明は、本発明にかかる化合物の調製を例示する次の例によってさらに例証されるが、これらに制限されない。
実施例－１：Ｎ－（４’－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－ｙｌ）アクリルアミド（化合物－１）の合成
Figure 2022526220000060
１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）と水（２ｍｌ）中の、Ｎ－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アクリルアミド（Ｎ－（４－（４，４，５，５－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－１，３，２－ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）（０．３４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）（合成は参考文献ＷＯ／２００９／０５６８３７に記載されているとおり行なわれた）とｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（４－ブロモフェニル）プロパンアミド）－３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（０．５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）（中間体－４）とのガス抜きされた溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．７４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応マスをガス抜きしながら１０分間撹拌し、そして、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６６ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を添加し、反応マスを密封管において１００℃で４時間加熱した。反応マスを塩水溶液で冷却し、および希釈した。水層を分離させ、そして酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固させ、そしてＤＣＭ中の１０％メタノールで溶出することによるシリカカラムクロマトグラフィーによって粗製材料を精製し、所望の純粋な化合物（０．１ｇ、２１％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １２．０（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．６２－７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），６．４８－６．４１（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８５（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ），０．８８－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６０－０．５８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１．１５（Ｍ＋Ｈ）＋，ＨＰＬＣ：９６．５７％，ｒｔ：３．０９分。
キラルプレップカラム（ｃｈｉｒａｌ ｐｒｅｐ ｃｏｌｕｍｎ）を使用して、ラセミ体のＮ－（４’－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アクリルアミド（１．０ｇ、化合物－１）を分離させ（方法：カラム：ｌｕｘ ５μセルロース－４（１０．０ｘ２５０ｍｍ）、溶出：イソクラティック（９５：５）、Ａ＝ＡＣＮ、Ｂ＝ＥｔＯＨ中の０．１％ＤＥＡ））、純粋な異性体－１（０．０４ｇ）と異性体－２（０．０４ｇ）を得た。
異性体－１（化合物－２）：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １２．０（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．６２－７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），６．４８－６．４１（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８５（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ），０．８８－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６０－０．５８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１．１５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９８．２６％，ｒｔ：７．０１分；キラルＨＰＬＣ：９９．４％，ｒｔ：７．５４分。
異性体－２（化合物－３）：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．０（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．６２－７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），６．４８－６．４１（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８５（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ），０．８８－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６０－０．５８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１．１５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９６．５０％，ｒｔ：７．００分；キラルＨＰＬＣ：９８．６３％，ｒｔ：８．５８分。
いくつかの実施形態では、化合物－２および化合物－３のうちの１つは（Ｒ）―エナンチオマーの立体配置を有し、および化合物－２および化合物－３の他方は（Ｓ）―エナンチオマーの立体配置を有する。一実施形態では、化合物－２は（Ｒ）－Ｎ－（４’－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－ｙｌ）アクリルアミドであり、また化合物－３は（Ｓ）－Ｎ－（４’－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アクリルアミドである。別の実施形態では、化合物－２は（Ｓ）－Ｎ－（４’－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－ｙｌ）アクリルアミドであり、また化合物－３は（Ｒ）－Ｎ－（４’－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アクリルアミドである。以下の表－１に挙げられた化合物は、反応物、試薬の分量、防護と脱保護、溶媒、および反応条件を適切に変更して、実施例－１に記載されたものと同様の手順により、調製された。化合物の特性記述データは、本明細書において以下の表のように要約される：
Figure 2022526220000061
Figure 2022526220000062
Figure 2022526220000063
実施例－２：Ｎ－（（４’－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アクリルアミド（化合物－９）の合成
Figure 2022526220000064
 試薬および条件：ｉ．ＫＯＡｃ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２，ジオキサン、１００℃、４ｈ；ｉｉ．Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン－水、１００℃、４ｈ．
工程－ｉ：ｔｅｒｔ－ブチル３－シクロプロピル－５－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパンアミド）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレートの合成
１，４－ジオキサン（１００ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（２－（４－ブロモフェニル）プロパンアミド）－３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（４ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）（中間体－４）と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン（４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－ｏｃｔａｍｅｔｈｙｌ－２，２’－ｂｉ（１，３，２－ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎｅ）（２．６ｇ、１０．１０ｍｏｌ）のガス抜きされた溶液に酢酸カリウム（１．８１ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応マスをＲＴでガス抜きしながら１０分間撹拌し、そして、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ混合物（０．３８ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応マスを１００℃で４時間加熱した。反応混合物とＲＴまで冷まし、そしてセライト床で濾過し、濾液を蒸発乾固させて暗褐色の液体を得た。粗製材料をヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出することによるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（３．５ｇ、７９％）を得た、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程－ｉｉ：Ｎ－（（４’－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アクリルアミドの合成
１，４－ジオキサン（３０ｍｌ）と水（７ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル３－シクロプロピル－５－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパンアミド）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（３．５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）とＮ－（４－ブロモベンジル）アクリルアミド（１．７２ｇ、７．２４のｍｍｏｌ）（合成は参考文献ＷＯ２０１６／１９３９３９ Ａ１に記載されているとおり行なわれた）のガス抜きされた溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．６８ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応マスをガス抜きしながら１０分間撹拌し、そして、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４２ｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応マスを密封管において１００℃で４時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷まし、そしてセライト床で濾過し、濾液のために層を分離し、そして酢酸エチルで水層を再抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固させ、そしてＤＣＭ中の１０％メタノールで溶出することによるシリカカラムクロマトグラフィーによって粗製材料を精製し、所望の純粋な化合物（０．９５ｇ，３３％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １２．１（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．６４－８．６１（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４４－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．３２（ｍ，２Ｈ），６．３１－６．２４（ｍ，２Ｈ），６．１５－６．１０（ｍ，２Ｈ），５．６３－５．６０（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，２Ｈ），３．８８－３．８４（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ），０．８８－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６２－０．６１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９０．８％，ｒｔ：６．２７分。
キラルプレップカラムを使用することにより（方法：セルロース－４（２５０ｍｍｘ１０ｍｍ）、５．０μ）、溶出：イソクラティック（７０：３０）、Ａ＝ヘキサン、Ｂ＝ ＥｔＯＨ中の０．１％ＤＥＡ）、ラセミ体のＮ－（４’－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アクリルアミド（０．９５ｇ、化合物－９）を分離させ、純粋な異性体－１（０．３５ｇ）と異性体－２（０．３４ｇ）を得た。
異性体－１（化合物－１０）：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １２．１（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．６４－８．６１（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４４－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．３２（ｍ，２Ｈ），６．３１－６．２４（ｍ，２Ｈ），６．１５－６．１０（ｍ，２Ｈ），５．６３－５．６０（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，２Ｈ），３．８８－３．８４（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ），０．８８－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６２－０．６１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９１．０１％，ｒｔ：１１．４３分；キラルＨＰＬＣ：９２．５４％，ｒｔ：８．０３分。
異性体－２（化合物－１１）：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １２．１（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．６４－８．６１（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４４－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．３２（ｍ，２Ｈ），６．３１－６．２４（ｍ，２Ｈ），６．１５－６．１０（ｍ，２Ｈ），５．６３－５．６０（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，２Ｈ），３．８８－３．８４（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ），０．８８－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６２－０．６１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９８．３８％，ｒｔ：５．０２分；キラルＨＰＬＣ：９６．４５％，ｒｔ：６．６５分。
いくつかの実施形態では、化合物６と化合物７のうちの１つは（Ｒ）－エナンチオマーの立体配置を有し、および化合物６と化合物７の他方は（Ｓ）－エナンチオマーの立体配置を有する。一実施形態では、化合物６は（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（５－（４－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－モルホリノブト－２－エンアミドであり、また化合物７は（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（４－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－モルホリノブト－２－エンアミドである。別の実施形態では、化合物６は（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（４－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル基）ピリジン－２－イル）－４－モルホリノブト－２－エンアミドであり、また、化合物７は（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（５－（４－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－モルホリノブト－２－エンアミドである。
いくつかの実施形態では、化合物１０と化合物１１のうちの１つは（Ｒ）－エナンチオマーの立体配置を有し、および化合物１０と化合物１１１の他方は（Ｓ）－エナンチオマーの立体配置を有する。一実施形態では、化合物１０は（Ｒ）－Ｎ－（（４’－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－ｙｌ）メチル）アクリルアミドであり、また、化合物１１は（Ｓ）－Ｎ－（（４’－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－ｙｌ）メチル）アクリルアミドである。別の実施形態では、化合物１０は（Ｓ）－Ｎ－（（４’－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アクリルアミドであり、また、化合物１１は（Ｒ）－Ｎ－（（４’－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アクリルアミドである。
以下の表－２に挙げられる化合物は、反応物、試薬の分量、防護と脱保護、溶媒、および反応条件を適切に変更して、実施例－２に記載されたものと同様の手順によって調製された。化合物の特性記述データは、本明細書において以下のように要約される：
Figure 2022526220000065
Figure 2022526220000066
Figure 2022526220000067
いくつかの実施形態において、化合物１２の（Ｒ）－エナンチオマー、すなわち、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４’－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－モルホリノブト－２－エンアミドが本明細書に提供される。他の実施形態において、化合物１２の（Ｓ）－エナンチオマー、すなわち、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４’－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－モルホリノブト－２－エンアミドが本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、化合物１３と化合物１４は、それらのラセミ化合物のキラル分離から単離される。
いくつかの実施形態では、化合物１３と化合物１４のうちの１つは（Ｒ）－エナンチオマーの立体配置を有し、および化合物１３と化合物１４の他方は（Ｓ）－エナンチオマーの立体配置を有する。一実施形態では、化合物１３は（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（５－（４－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－モルホリノブト－２－エンアミドであり、また化合物１４は（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（４－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－モルホリノブト－２－エンアミドである。別の実施形態において、化合物１３は（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（４－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－モルホリノブト－２－エンアミドであり、また、化合物１４は（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（５－（４－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－モルホリノブト－２－エンアミドである。
いくつかの実施形態では、化合物１６と化合物１７のうちの１つは（Ｒ）－エナンチオマーの立体配置を有し、および化合物１３と化合物１４の他方は（Ｓ）－エナンチオマーの立体配置を有する。一実施形態では、化合物１６は（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（４’－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－４－モルホリノブト－２－エンアミドであり、また、化合物１７は（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（４’－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－４－モルホリノブト－２－エンアミドである。別の実施形態では、化合物１６は（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（４’－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－４－モルホリノブト－２－エンアミドであり、また、化合物１７は（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（４’－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－４－モルホリノブト－２－エンアミドである。
いくつかの実施形態において、化合物２２の（Ｒ）－エナンチオマー、すなわち、（Ｒ）－Ｎ－（（６－（４－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－３－イル）メチル）アクリルアミドが本明細書に提供される。他の実施形態において、化合物２２の（Ｓ）－エナンチオマー、すなわち、（Ｓ）－Ｎ－（（６－（４－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－３－イル）メチル）アクリルアミドが本明細書に提供される。
実施例－３：Ｎ－（４－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）ベンジル）アクリルアミド（化合物－２３）の合成
Figure 2022526220000068
試薬および条件：ｉ．ＨＡＴＵ，ＤＩＰＥＡ，ＤＭＦ，ＲＴ，８ｈ；ｉｉ．ＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ，ＮａＢＨ４，Ｂｏｃ２Ｏ，ＭｅＯＨ，－１０℃，ＲＴ，３ｈ；ｉｉｉ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２，０℃、１ｈ、ＲＴ；ｉｖ．ＤＩＰＥＡ，ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ，０℃，ＲＴ，０．５ｈ．
工程－ｉ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－（４－シアノフェニル）プロパンアミド）－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレートの合成
０℃に冷却されたＤＭＦ（２ｍｌ）中の２－（４－シアノフェニル）プロパン酸（０．３ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（０．９７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ））を添加し、そしてｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（０．３８ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を最後に添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。水層を分離させ、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わさった有機相をブラインで洗浄し、粗製残渣をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、移動相としてのヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを使用して、ｃｏｍｂｉカラムによってその粗製残渣を精製し、０．４０ｇ（６１％）の所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程－ｉｉ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）プロパンアミド）－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレートの合成
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（４－シアノフェニル）プロパンアミド）－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（０．７５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．４７ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、およびＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（０．２３２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に、ＮａＢＨ４（０．３７ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加し、室温でさらに３時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を留出し、水で希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わさった有機抽出物を水、ブライン溶液で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機層を、減圧下で濃縮し、そして得られた残渣を、移動相としてのヘキサン中の２０％－５０％ＥｔＯＡｃを使用して、ｃｏｍｂｉカラムによって精製し、０．３５ｇ（３６．６６％）の表題生成物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程－ｉｉｉ：２－（４－（アミノメチル）フェニル）－Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパンアミドの合成
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）プロパンアミド）－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（０．３５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、 ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加し、そして同じ温度にてアルゴン雰囲気下でさらに１時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を留出し、反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、その後さらに、それを飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（ｐＨ＝～１２）で塩基化した。水層をＤＣＭ（３０ｍＬ ｘ ３）中の２０％メタノールで抽出した。合わさった有機層を、水、ブライン溶液で洗浄し、そして無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、０．２２ｇ（７９％）の２－（４－（アミノメチル）フェニル）－Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパンアミドを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程－ｉｖ：Ｎ－（４－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ベンジル）アクリルアミドの合成
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の２－（４－（アミノメチル）フェニル）－Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパンアミド（０．２２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に水（２ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）、および塩化アクリロイル（０．０５１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後、反応混合物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。水層を分離させ、そしてＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わさった有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ－ＤＣＭ中の０－５％メタノールで溶出することによるシリカカラムクロマトグラフィーによって粗製残渣を精製し、表題化合物（０．９５ｇ，３３％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １２．０（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．５４－８．５２（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．２８－６．２１（ｍ，１Ｈ），６．１２－６．０９（ｍ，２Ｈ），５．６１－５．７１（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），３．８１－３．７９（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ），０．８８－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６２－０．６０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９８．９０％，ｒｔ：６．２３分。
キラルプレップカラムを使用して、ラセミ体Ｎ－（４’－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ベンジル）アクリルアミド（０．０６ｇ、化合物－２３）を分離させ（方法：セルロース－４（２５０ｍｍｘ１０ｍｍ）、５．０μ）、溶出：イソクラティック（７０：３０）、Ａ＝ヘキサン、Ｂ＝ＥｔＯＨ中の０．１％ＴＦＡ）、純粋な異性体－１（０．０２ｇ）と異性体－２（０．０２ｇ）を得た。
異性体－１（化合物－２４）：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １２．０（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．５４－８．５２（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．２８－６．２１（ｍ，１Ｈ），６．１２－６．０９（ｍ，２Ｈ），５．６１－５．７１（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），３．８１－３．７９（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ），０．８８－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６２－０．６０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９７．７４％，ｒｔ：３．５５分 キラルＨＰＬＣ：９９．１４％，ｒｔ：７．６３分。
異性体－２（化合物－２５）：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １２．０（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．５４－８．５２（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．２８－６．２１（ｍ，１Ｈ），６．１２－６．０９（ｍ，２Ｈ），５．６１－５．７１（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），３．８１－３．７９（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ），０．８８－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６２－０．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９７．２９％，ｒｔ：３．５４分；キラルＨＰＬＣ：９４．２３％，ｒｔ：９．２１分。
いくつかの実施形態では、化合物２４と化合物２５のうちの１つは（Ｒ）－エナンチオマーの立体配置を有し、および化合物２４と化合物２５の他方は（Ｓ）－エナンチオマーの立体配置を有する。一実施形態では、化合物２４は（Ｒ）－Ｎ－（（４’－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ベンジル）アクリルアミドであり、また、化合物２５は（Ｓ）－Ｎ－（４－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ベンジル）アクリルアミドである。別の実施形態では、化合物２４は（Ｓ）－Ｎ－（４－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ベンジル）アクリルアミドであり、化合物２５は（Ｒ）－Ｎ－（４－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ベンジル）アクリルアミドである。
実施例－４：Ｎ－（（５－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物－２６）の合成
Figure 2022526220000069
化合物－２６は、出発物質として２－（６－シアノピリジン－３－イル）プロパン酸を使用することにより、実施例－３に記載されたものと同様の手順によって調製された。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １２．０（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．６７－８．６５（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），７．７２－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．３３－６．２６（ｍ，１Ｈ），６．１２－６．０９（ｍ，２Ｈ），５．６３－５．５９（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，２Ｈ），３．８７－３．８５（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ），０．８８－０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６２－０．６０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０．０５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９９．２０％，ｒｔ：４．９５分。
いくつかの実施形態では、化合物２６の（Ｒ）－エナンチオマー、すなわち、（Ｒ）－Ｎ－（（５－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）アクリルアミドが、本明細書において提供される。他の実施形態では、化合物２６の（Ｓ）－エナンチオマー、すなわち、（Ｓ）－Ｎ－（（５－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）アクリルアミドが、本明細書において提供される。
本出願は、上記の一定の実施例によって例示されているが、それらによって制限されると解釈されるべきではなく、むしろ、本出願は上記に開示されるような総括的な領域を包含する。例えば、以下の表－３の化合物は、通常に熟練した当業者にとって公知の適切な変更を行なうことで、上記のスキーム／実施例に述べられているものと同様の手順に従うことにより調製することができ、および、本発明の範囲に含まれている：
Figure 2022526220000070
いくつかの実施形態では、化合物２７または化合物２８の（Ｒ）－エナンチオマーが本明細書において提供される。他の実施形態では、化合物２７または化合物２８の（Ｓ）－エナンチオマーが本明細書において提供される。
ＣＤＫ１２プレートに基づくターゲットエンゲージメントアッセイ（Ｔａｒｇｅｔ Ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ Ａｓｓａｙ）：
Ｊｕｒｋａｔ細胞を様々な濃度の化合物で６時間処理した。ＤＭＳＯ濃度は０．１％に維持した。細胞を収穫し、そして溶解させた。溶解物の２００μｇを１ｍＭのＤＴＴ存在下で１μＭＢｉｏ－ＴＨＺ５３１を用いてインキュベートし、そしてロッカーにおいて４℃にて夜通しインキュベートした。このサンプルを１００μＬ、下洗い済のストレプトアビジンでコーティングされたプレートに加え、ロッカーにおいて２時間、室温でインキュベートした。前記プレートを洗浄し、そして４℃にて夜通しＣＤＫ１２抗体と共にインキュベートした。翌日、プレートを洗浄し、そしてＨＲＰ標識抗ウサギ第２抗体と共に２時間をインキュベートした。ＴＭＢ基質を使用してＢｉｏ－ＴＨＺ５３１に結合されたＣＤＫ１２を測定した。Ｍ３分光測光器を使用して、４５０ｎＭと５７０ｎＭでプレートを読み取った。試験化合物によるＣＤＫ１２の占有率を、未処理の対照と比較して算出した。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰｒｉｓｍソフトウェアＶ５を用いて、用量応答データをシグモイド曲線適合式に当てはめることにより、Ｏｃｃｕｐａｎｃｙ５０を算出した。
Ｊｕｒｋａｔ細胞増殖アッセイ：
Ｊｕｒｋａｔ細胞を９６ウェルの種は円底プレート中に播種し、そして様々な濃度の化合物で処置した。最終のＤＭＳＯ濃度を０．１％に維持した。１０μＭおよび１／３ｒｄの系列希釈で始まる９ポイントの用量応答フォーマットにおいて化合物をスクリーニングした。７２時間の終わりに、細胞をスピンダウンし、そして媒質を吸引した。媒体を含んでいる５０μＬのＸＴＴをウェルに加えた。Ｍ３分光光度計を使用して、４６５ｎＭでプレートを読み取った。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰｒｉｓｍソフトウェアＶ５を用いて、用量応答データをシグモイド曲線適合式に当てはめることにより、ＥＣ５０を算出した。
ＣＤＫ１２についての生化学的なアッセイ：
キナーゼでタグ付けされたＴ７ファージ株を、２４ウェルブロックにおいてＢＬ２１株由来の大腸菌ホスト中で平行して育てた。大腸菌を対数期まで増殖させ、凍結株由来のＴ７ファージに感染させ（感染多重度＝０．４）、そして溶解するまで振盪しながら３２℃でインキュベートした（９０－１５０分間）。溶解物を遠心分離機にかけ（６，０００のｘｇ）、および濾過して（０．２μｍ）、細胞残屑を除去した。残りのキナーゼをＨＥＫ－２９３細胞において生成し、続いて、ｑＰＣＲ検出のためにＤＮＡでタグ付けした。ストレプトアビジンでコーティングされた磁気ビーズを、室温にて３０分間、ビオチン化された小分子配位子で処置し、キナーゼ・アッセイに対する親和性樹脂剤を生成した。リガンド化ビードを、超過ビオチンでブロックし、そしてブロッキングバッファ（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０、１ｍＭ ＤＴＴ）で洗浄し、結合されないリガンドを除去し、および非特異性のファージ結合を減少させた。１ｘ結合緩衝液（２０％のＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７ｘＰＢＳ、０．０５％のＴｗｅｅｎ ２０、６ｍＭのＤＴＴ）において、キナーゼ、リガンド化親和性ビーズ、および試験化合物を組み合わせることによって、結合反応を組み立てた。試験化合物を４０倍のストックとして調製し、アッセイ中に直接希釈された。反応はすべて、ポリプロピレン３８４－ウェルプレートにおいて０．０２ｍｌの最終体積中で行なった。アッセイプレートを、１時間、振盪しながら室温でインキュベートし、親和性ビーズを洗浄緩衝液（１ｘＰＢＳ、０．０５％のＴｗｅｅｎ ２０）で洗浄した。その後、ビーズは、溶出緩衝液（１ｘＰＢＳ、０．０５％のＴｗｅｅｎ ２０、０．５μＭのビオチン化されていない親和性リガンド）において再懸濁し、３０分間、振盪しながら室温でインキュベートした。溶離液におけるキナーゼ濃度をｑＰＣＲによって測定した。
ＣＤＫ１３についての生化学アッセイ：
ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ Ｅｕ キナーゼ結合アッセイは、関心キナーゼに対するＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７で標識されたＡＴＰ競合キナーゼ阻害剤スカフォード（キナーゼトレーサー）の結合と置換に基づく。ＣＤＫ１３（５ｎＭ）キナーゼへのキナーゼトレーサー２３６（１００ｎＭ）の結合は、ユウロピウムで標識された、キナーゼに結合する抗ＧＳＴタグ抗体（２ｎＭ）を使用することにより、検出される。キナーゼへのトレーサーと抗体の同時結合は、キナーゼトレーサー上のユウロピウム（Ｅｕ）ドナー蛍光体からＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（商標）６４７アクセプタ蛍光体まで高度のＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー転移）をもたらす。キナーゼへの阻害剤の結合は、トレーサーと結合することと競合し、ＦＲＥＴ信号の喪失をもたらす。
ＣＤＫ７についての生化学アッセイ：
試験化合物の阻害活性をＬＡＮＣＥ ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイによって評価し、それは、ＣＤＫ７（１０ｎＭ）によりＵＬｉｇｈｔミエリン塩基性蛋白質（ＭＢＰ）基質ペプチド（１００ｎＭ）のＡＴＰ依存性のリン酸化を検出した。簡潔に、反応緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ ｘ、１００μＭオルトバナジウム酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ Ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ）、１ｍＭ ＤＴＴ）の中で酵素反応を実行した。アッセイは３８４ウェルプレートにおいて行なわれた。ＡＴＰ基質の最終濃度は１ｍＭ／１００μＭ、およびＵＬｉｇｈｔ－ＭＢＰ基質ペプチドの最終濃度は１００ｎＭ、および、ＣＤＫ７は１０ｎＭだった。化合物と酵素のプレ・インキュベーションを室温で６０分間行なった。室温での６０分間のインキュベーションの後、４０ｍＭのＥＤＴＡおよび１ｎＭのＥｕ標識化抗－フォスフォ－ＭＢＰ－結合タンパク質抗体を追加することによって反応を終了させた。２０３０マルチラベルリーダーＶｉｃｔｏｒ５（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用することにより、時間分解蛍光（励起３２０ｎｍ；発光ドナー６１５ｎｍ；発光アクセプタ６６５ｎｍ）をモニターした。読み出しは（アクセプタ数／ドナー数）×１０００として算出された。は、阻害剤濃度に関するアッセイ読み出しのプロットに対してＳ字結腸の用量応答曲線を適合させることにより、ＩＣ５０値を導出した。適合はすべて、Ｐｒｉｓｍ５．０３（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）プログラムを用いて計算した。
上に言及されたアッセイによって本発明の典型的な化合物をスクリーニングして、結果を表にした；選択された化合物のＫｄ値（範囲で）は以下の表－４において明らかにされ、ここで「Ａ」は０．０５μＭ未満のＫｄ値を指し、「Ｂ」は０．０５μＭから０．５μまでの範囲のＫｄ値を指し、「Ｃ」は０．５μＭ以上のＫｄ値を指す。
Figure 2022526220000071
Figure 2022526220000072

Claims (33)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2022526220000073
     またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、あるいは立体異性体であって、
    式中、Ｘ１とＸ２の各々は独立してＣＨまたはＮであり、
    Ａはアリール、ヘテロアリールまたは単結合であって、ここで、アリールおよびヘテロアリールの各々は、ハロゲン、アルキル、およびアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で随意に置換され、
    Ｒ１は水素またはアルキルであり、
    Ｒ２は水素または－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃＲｄであり、
    ＲａおよびＲｂは各々独立して水素またはアルキルであり、
    代替的に、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子と一体となって、随意に置換されたシクロアルキル環を形成し、
    ＲｃおよびＲｄは各々独立して水素またはアルキルであり、
    代替的に、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０～２の追加のヘテロ原子を含む随意に置換された複素環式環を形成し、
    ｍは、１、２、または、３であり、
    および、ｎは０、１、または２である、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、あるいは立体異性体。
  2. 式（ＩＡ）
    Figure 2022526220000074
     を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、あるいは立体異性体。
  3. 式（ＩＢ）
    Figure 2022526220000075
     を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、あるいは立体異性体。
  4. 式（ＩＣ）
    Figure 2022526220000076
     を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、あるいは立体異性体。
  5. 式（ＩＤ）
    Figure 2022526220000077
     を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、あるいは立体異性体。
  6. 式（ＩＥ）
    Figure 2022526220000078
     を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、あるいは立体異性体。
  7. 式（ＩＦ）
    Figure 2022526220000079
     を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、あるいは立体異性体。
  8. 式（ＩＧ）
    Figure 2022526220000080
     を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、あるいは立体異性体。
  9. 式（ＩＨ）
    Figure 2022526220000081
     を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、あるいは立体異性体。
  10. 式（ＩＪ）
    Figure 2022526220000082
     を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、あるいは立体異性体。
  11. 式（ＩＫ）
    Figure 2022526220000083
     を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、あるいは立体異性体。
  12. 環
    Figure 2022526220000084
     は
    Figure 2022526220000085
     であり、ここで、＊はＡとの結合点である、請求項１、２および６～１１のいずれかに記載の合成物、またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、あるいは立体異性体。
  13. Ａは
    Figure 2022526220000086
     であり、ここで、＊は環
    Figure 2022526220000087
     との結合点である、請求項１～５および請求項９～１２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、あるいは立体異性体。
  14. Ｒ１は水素またはアルキルであり、Ｒ２は水素または－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃＲｄであり、
    ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一体となってＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０～２の追加のヘテロ原子を含む随意に置換された複素環式環を形成し、および、ｍは１、２、または３である、請求項１～８および請求項１２～１３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、あるいは立体異性体。
  15. Ａは
    Figure 2022526220000088
     であり、ここで、＊は環
    Figure 2022526220000089
     との結合点であり、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は水素または－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃＲｄであり、
    ＲｃおよびＲｄは各々独立して水素またはアルキルであり、ここで、アルキルはメチルであり、代替的に、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０～２の追加のヘテロ原子を含む随意に置換された複素環式環を形成し、および、ｍは１、２、または３である、請求項１～５および請求項９～１４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、あるいは立体異性体。
  16. 環
    Figure 2022526220000090
     は
    Figure 2022526220000091
     であり、Ａは
    Figure 2022526220000092
     であり、ここで、＊は環
    Figure 2022526220000093
     との結合点であり、
    Ｒ１はアルキルであり、
    Ｒ２は水素であり、
    ＲａおよびＲｂの各々は水素であり、および、ｎは１である、請求項１、２および請求項６～１５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、あるいは立体異性体。
  17. Ｒ２はＨまたはモルホリノメチルである、請求項１～８および請求項１１～１５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、あるいは立体異性体。
  18. Figure 2022526220000094
    Figure 2022526220000095
    Figure 2022526220000096
    Figure 2022526220000097
     から選択された化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、あるいは立体異性体。
  19. 請求項１～１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは立体異性体、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
  20. ＣＤＫ１２／１３の異常な活性に関連する疾患または疾病に苦しんでいる被験体の処置で使用するための、請求項１９に記載の医薬構成物。
  21. 薬剤として使用するための、請求項１～１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは立体異性体。
  22. 癌、炎症性疾患、自己炎症性疾患、または感染症の処置に使用するための、請求項１～１８のいずれか１つに記載の化合物。
  23. 癌の処置に使用するための、請求項２１に記載の化合物。
  24. 癌は、乳房、肝臓、肺、結腸、腎臓、膀胱の癌を含み、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部および頸部、甲状腺、食道、胃、膵臓、卵巣、胆嚢、子宮頚部、前立腺の癌および扁平上皮癌を含む皮膚の癌を含む癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、毛様細胞リンパ腫、髄腫、外套細胞リンパ腫、およびバーケットリンパ腫を含むリンパ系造血腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄性白血病を含む骨髄細胞系造血腫瘍、線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍、星細胞腫、神経芽腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫を含む中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、および精上皮腫、黒色腫、骨肉腫、奇形癌、角化棘細胞腫、色素性乾皮症、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍からなる群から選択される、請求項２２に記載の化合物。
  25. 筋強直性ジストロフィー１型、筋強直性ジストロフィー２型、脆弱性Ｘ関連振戦／運動失調症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および前頭側頭型認知症、ハンチントン病様２、ハンチントン病、いくつかのタイプの脊髄小脳失調症、歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症および球脊髄性筋萎縮症の処置に使用するための、請求項１～１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、あるいは立体異性体。
  26. 被験体においてＣＤＫ１２／１３を阻害する方法であって、該方法は、請求項１～１８のいずれか１つに記載の化合物を被験体に投与する工程を含む、方法。
  27. 被験体においてＣＤＫ１２／１３によって媒介される疾患および／または障害、あるいは疾病を処置するまたは予防する方法であって、該方法は、前記方法を必要とする被験体に請求項１～１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量で投与する工程を含む、方法。
  28. ＣＤＫ１２／１３によって媒介される障害または疾患、または疾病は、癌、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および感染症からなる群から選択される、請求項２６～２７に記載の方法。
  29. 癌は、乳房、肝臓、肺、結腸、腎臓、膀胱の癌を含み、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部および頸部、甲状腺、食道、胃、膵臓、卵巣、胆嚢、子宮頚部、前立腺の癌および扁平上皮癌を含む皮膚の癌を含む癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、毛様細胞リンパ腫、髄腫、外套細胞リンパ腫、およびバーケットリンパ腫を含むリンパ系造血腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄性白血病を含む骨髄細胞系造血腫瘍、線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍、星細胞腫、神経芽腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫を含む中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、および精上皮腫、黒色腫、骨肉腫、奇形癌、角化棘細胞腫、色素性乾皮症、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
  30. ＣＤＫ１２／１３によって媒介される病気または疾患は、筋強直性ジストロフィー型、筋強直性ジストロフィー２型、脆弱性Ｘ関連振戦／運動失調症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および前頭側頭型認知症、ハンチントン病様２、ハンチントン病、いくつかのタイプの脊髄小脳失調症、歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症および球脊髄性筋萎縮症である、請求項２７に記載の方法。
  31. 被験体に、抗増殖剤、抗癌剤、免疫抑制剤および鎮痛剤から独立して選択される１つ以上の化学療法剤を投与する工程をさらに含む、請求項２６～３０のいずれか１つに記載の方法。
  32. 被験体がヒトを含む哺乳動物である、請求項２６～３１のいずれか１つに記載の方法。
  33. 癌の処置のための薬剤の製造における請求項１～１８のいずれか１つに記載の化合物の使用。
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