CN113727707A - 作为选择性cdk12/13抑制剂的取代5-环丙基-1h-吡唑-3-基-胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供治疗上可用作选择性CDK12/13抑制剂的式(I)的5‑环丙基‑1H‑吡唑‑3‑基‑胺衍生物。这些化合物可用于治疗和/或预防哺乳动物中与CDK12/13相关的疾病和/或失调。本发明还提供所述化合物和包含至少一种式(I)的5‑环丙基‑1H‑吡唑‑3‑基‑胺衍生物或其药学上可接受的盐、N‑氧化物或立体异构体的药物组合物的制备。

Description

作为选择性CDK12/13抑制剂的取代5-环丙基-1H-吡唑-3-基- 胺衍生物
本申请要求2019年4月1日提交的印度临时申请号201941013150的权益；其说明书通过引用整体并入本文并用于所有目的。
技术领域
本发明涉及用于治疗与CDK12/13相关的癌症和炎症性疾病的取代5-环丙基-1H-吡唑-3-基-胺衍生物。本发明还提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物及采用所述组合物治疗与CDK12/13相关的疾病的方法。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是整合了各种信号转导途径，并在几种关键的细胞过程中发挥关键作用的丝氨酸/苏氨酸激酶家族。CDK12及其直系同源CDK13属于“转录”CDK类。CDK12/细胞周期蛋白K调节转录延伸、前体mRNA剪接和可变剪接。癌症基因组图谱(TCGA)项目已经确定了几种乳腺癌和卵巢癌中的CDK12突变，表明了其作为肿瘤抑制因子的作用。浆液性卵巢癌中CDK12的突变与DNA损伤反应(DDR)基因(如BRCA1、FANCI、ATM、ATR或FANCD2)的表达降低以及对PARP抑制剂的敏感性增加有关。(Cancer Res，2016，76(7)1182；Nucleic Acids Research，2015，Vol.43，2575–2589)。因此，维持基因组稳定性似乎是此蛋白的关键作用。
蛋白质编码基因的转录由RNA聚合酶II控制。其C-末端结构域(CTD)中残基的磷酸化协调成熟mRNA转录本的产生。Ser2的磷酸化促进RNA Pol II延伸通过基因体，是CDK12转录调控的关键机制(Genes&Development 2010，24：2303–2316)。因此，CDK12敲低也与同源重组相关基因的下调有关(Genes&Development 2011，25：2158–2172)。CDK12在基因组稳定性和肿瘤发生中表现出日益重要的作用，为解读CDK12在基因组维持和肿瘤发生中的功能提供了新的视角。
通过免疫组织化学(IHC)，对独立的乳腺癌队列中CDK12蛋白表达的频率和分布进行评估，这与预后和基因组状态有关。结果发现，在未经选择的原发性乳腺癌中，其中21％CDK12较高，10.5％不存在CDK12。已经证明，CDK12在乳腺癌细胞中的过度表达可调节参与DDR和肿瘤发生的前体mRNA的剪接。(Nucleic Acids Res.，2017，Jun 20；45(11)：6698-6716)。众所周知，细胞周期蛋白依赖性激酶12(CDK12)的破坏会导致DNA修复缺陷以及对铂盐和PARP1/2抑制剂的敏感性。有趣的是，CDK12蛋白的缺失与许多DDR蛋白(包括ATR、Ku70/Ku80、PARP1、DNA-PK和γH2AX)的表达降低有关，这表明了乳腺癌中与CDK12相关的DDR失调的新机制。这可能具有重要的治疗意义，尤其是对于三阴性乳腺癌。(Molecular CancerTherapeutics(2018)，17(1)，306-315)。
由于转录是非常关键的细胞过程，并且由不同的转录调节激酶控制，因此需要采用选择性尽可能高的化合物来克服不必要的副作用。例如，据报道CDK-7通过RNA聚合酶II的Ser5和Ser7残基的磷酸化来控制转录起始，而据报道CDK-12通过RNA聚合酶II的Ser2残基的磷酸化导致转录延伸(Nucleic Acids Research，2015，Vol.43，No.5，2575–2589)。
据报道，同时抑制起始和延伸可调节更多基因转录。(Popova，T.et.al.CancerRes.2016，76，1882)。与这一观点相一致的是，最近一项在代表不同癌细胞类型的341个癌细胞系中开展基因组规模CRISPR-Cas9筛选的研究发现表明，CDK7破坏具有泛致死性，与筛选中已知必需基因的缺失类似，从而引发了对强效CDK7抑制剂治疗窗口的一些担忧(Cancer Cell 2018，Vol.33，1–15)。与CDK7的100％的癌细胞系依赖性相反的是，CDK12和CDK13仅在筛选中包括的一部分细胞系中(分别为10.2％和3.8％)表现出不同的依赖性，在这些细胞系中，选择性CDK12/13抑制剂在一组癌症适应症中相对CDK7抑制剂具有优势(Cancer Cell 2018，Vol.33，1–15)。
WO2016/193939公开了抑制某些转录细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)(包括CDK7、CDK9、CDK12、CDK13和CDK18)活性的化合物，尤其是抑制转录细胞周期蛋白依赖性激酶-7(CDK7)。本发明人发现，WO 2016/193939中公开的化合物确实抑制CDK7和CDK12/13；但它们对CDK12/13没有选择性。
本领域仍然需要寻找选择性抑制CDK12/13优于抑制其它CDK的化合物。因此，本发明的目的是提供可用于治疗和/或预防或改善与CDK12/13相关的疾病和/或失调的化合物。
发明内容
本本提供作为选择性CDK12/13抑制剂用于治疗与CDK12/13相关的疾病的取代5-环丙基-1H-吡唑-3-基-胺衍生物及其药物组合物。
在本发明的一个方面，其包括式(I)的化合物：
Figure BDA0003289442070000021
或其药学上可接受的盐、N-氧化物或其立体异构体；
其中：
X1和X2各自独立地是CH或N；
A是芳基、杂芳基或键，其中芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的取代基取代；
R1是氢或烷基；
R2是氢或–(CH2)m–NRcRd；
Ra和Rb各自独立地是氢或烷基；或者，Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起构成任选取代的环烷基环；
Rc和Rd各自独立地是氢或烷基；或者，Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起构成含0-2个独立地选自N、O和S的其它杂原子的任选取代的杂环；
m是1、2或3；及
n是0、1或2。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐及至少一种药学上可接受的赋形剂(例如药学上可接受的载体或稀释剂)。
另一方面，本发明涉及式(I)的化合物的制备。
在本发明的另一方面，本文提供了能够选择性抑制CDK12/13的式(I)的取代5-环丙基-1H-吡唑-3-基-胺衍生物及其治疗用途。
另一方面，本发明提供治疗受试者中由CDK12/13介导的疾病和/或失调或病症的方法，包括施用式(I)的化合物或其药物组合物。
具体实施方式
本发明提供可用作选择性CDK12/13抑制剂的式(I)的取代5-环丙基-1H-吡唑-3-基-胺衍生物。
本发明进一步提供包含作为治疗剂的所述式(I)的取代5-环丙基-1H-吡唑-3-基-胺化合物及其衍生物的药物组合物。
在第一实施例中，本发明提供式(I)的化合物，
Figure BDA0003289442070000031
或其药学上可接受的盐、N-氧化物或其立体异构体；
其中：
X1和X2各自独立地是CH或N；
A是芳基、杂芳基或键，其中芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的取代基取代；
R1是氢或烷基；
R2是氢或–(CH2)m–NRcRd；
Ra和Rb各自独立地是氢或烷基；或者，Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起构成任选取代的环烷基环；
Rc和Rd各自独立地是氢或烷基；或者，Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起构成含0-2个独立地选自N、O和S的其它杂原子的任选取代的杂环；
m是1、2或3；及
n是0、1或2。
在本发明的另一实施例中，其提供了式(I)的化合物，
其中：
X1和X2各自独立地是CH或N；
A是芳基、杂芳基或键；其中芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的取代基取代；
R1是烷基；
R2是氢或–(CH2)m–NRcRd；
Ra和Rb各自独立地是氢或烷基；或者，Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起构成任选取代的环烷基环；
Rc和Rd各自独立地是氢或烷基；或者，Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起构成含0-2个独立地选自N、O和S的其它杂原子的任选取代的杂环；
m是1、2或3；及
n是0、1或2。
在本发明的另一实施例中，其提供了式(I)的化合物，
其中：
X1和X2各自独立地是CH或N；
A是C6-C8芳基或5至8元杂芳基；其中，芳基和杂芳基各自任选独立地被一个或多个卤素取代；
R1是氢或烷基；
R2是氢或–(CH2)m–NRcRd；
Ra和Rb各自独立地是氢或烷基；或者，Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起构成任选取代的环烷基环；
Rc和Rd各自独立地是氢或烷基；或者，Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起构成含0-2个独立地选自N、O和S的其它杂原子的任选取代的杂环；
m是1；及
n是1。
在本发明的另一实施例中，其提供了式(I)的化合物，
其中：
X1和X2各自是CH；
A是芳基、杂芳基或键；其中芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的取代基取代；
R1是氢或烷基；
R2是氢或–(CH2)m–NRcRd；
Rc和Rd各自独立地是氢或烷基；或者，Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起构成含0-2个独立地选自N、O和S的其它杂原子的任选取代的杂环；且m是1、2或3。
在本发明的另一实施例中，其提供了式(I)的化合物，其中
A是任选取代的单环C6-C8芳基或任选取代的单环5-8元杂芳环。
根据另一实施例，具体提供式(I)的化合物，其中，
R1是氢或烷基；
R2是氢或–(CH2)m–NRcRd；
Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起构成含0-2个独立地选自N、O和S的其它杂原子的任选取代的杂环；及m是1至3。
根据另一实施例，具体提供式(I)的化合物，其中，
R1是氢或烷基；
R2是氢或–(CH2)–NRcRd；
Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起构成含0-2个独立地选自N、O和S的其它杂原子的任选取代的杂环。
在本发明的另一实施例中，其提供了式(I)的化合物，其中，A是
Figure BDA0003289442070000061
Figure BDA0003289442070000062
其中*是与环
Figure BDA0003289442070000063
连接的连接点。
在本发明的另一实施例中，其提供了式(IA)的化合物，
Figure BDA0003289442070000064
或其药学上可接受的盐、N-氧化物或其立体异构体；
其中，X1、X2、A、R1和R2的定义与式(I)中的定义相同。
在本发明的另一实施例中，其提供了式(IB)的化合物，
Figure BDA0003289442070000065
或其药学上可接受的盐、N-氧化物或其立体异构体；
其中A、R1、R2、Ra、Rb和n的定义与式(I)中的定义相同。
在本发明的另一实施例中，其提供了式(IC)的化合物，
Figure BDA0003289442070000066
或其药学上可接受的盐、N-氧化物或其立体异构体；
其中A、R1、R2、Ra、Rb和n的定义与式(I)中的定义相同。
在本发明的另一实施例中，其提供了式(ID)的化合物，
Figure BDA0003289442070000071
或其药学上可接受的盐、N-氧化物或其立体异构体；
其中A、R1、R2、Ra、Rb和n的定义与式(I)中的定义相同。
在本发明的另一实施例中，其提供了式(IE)的化合物，
Figure BDA0003289442070000072
或其药学上可接受的盐、N-氧化物或其立体异构体；
其中X1、X2、R1、R2、Ra、Rb和n的定义与式(I)中的定义相同。
在本发明的另一实施例中，其提供了式(IF)的化合物，
Figure BDA0003289442070000073
或其药学上可接受的盐、N-氧化物或其立体异构体；
其中X1、X2、R1、R2、Ra、Rb和n的定义与式(I)中的定义相同。
在本发明的另一实施例中，其提供了式(IG)的化合物，
Figure BDA0003289442070000081
或其药学上可接受的盐、N-氧化物或其立体异构体；
其中X1、X2、R1、R2、Ra和Rb的定义与式(I)中的定义相同。
在本发明的另一实施例中，其提供了式(IH)的化合物，
Figure BDA0003289442070000082
或其药学上可接受的盐、N-氧化物或其立体异构体；
其中A、R1、X1、X2、Ra、Rb和n的定义与式(I)中的定义相同。
在本发明的另一实施例中，其提供了式(IJ)的化合物，
Figure BDA0003289442070000083
或其药学上可接受的盐、N-氧化物或其立体异构体；
其中A、R1、X1、X2、Ra、Rb和n的定义与式(I)中的定义相同。
在本发明的另一实施例中，其提供了式(IK)的化合物，
Figure BDA0003289442070000091
或其药学上可接受的盐、N-氧化物或其立体异构体；
其中A、R2、X1、X2、Ra、Rb和n的定义与式(I)中的定义相同。
以下实施例是对本发明的说明，而非旨在将权利要求限于所示的特定实施例。
在某些实施例中，具体提供式(I)的化合物，其中环
Figure BDA0003289442070000092
是
Figure BDA0003289442070000093
Figure BDA0003289442070000094
其中*是与A连接的连接点。
在某些实施例中，具体提供式(I)的化合物，其中A是
Figure BDA0003289442070000095
Figure BDA0003289442070000096
其中*是与环
Figure BDA0003289442070000097
连接的连接点。
在某些实施例中，具体提供式(I)的化合物，其中A是任选取代的芳基。
根据前述实施例，具体提供式(I)的化合物，其中所述芳基是苯基。
根据另一实施例，具体提供式(I)的化合物，其中环
Figure BDA0003289442070000098
是
Figure BDA0003289442070000099
根据另一实施例，具体提供式(I)的化合物，其中，环
Figure BDA00032894420700000910
是
Figure BDA00032894420700000911
A是
Figure BDA00032894420700000912
其中*是与环
Figure BDA00032894420700000913
连接的连接点；
R1是烷基；
R2是氢；
Ra和Rb都是氢；及n是1。
根据另一实施例，具体提供式(I)的化合物，其中环
Figure BDA0003289442070000101
是
Figure BDA0003289442070000102
A是
Figure BDA0003289442070000103
R1是烷基；
R2是氢；
Ra和Rb都是氢；及n是0至1。
根据另一实施例，具体提供式(I)的化合物，其中环
Figure BDA0003289442070000104
是
Figure BDA0003289442070000105
A是
Figure BDA0003289442070000106
其中*是与环
Figure BDA0003289442070000107
连接的连接点；
R1是烷基；
R2是氢；
Ra和Rb都是氢；及n是1。
根据另一个实施例，具体提供式(I)的化合物，其中Ra和Rb各自独立地是氢或烷基；其中所述烷基是甲基或乙基。
根据另一实施例，具体提供式(I)的化合物，其中A是苯基，环
Figure BDA0003289442070000108
是
Figure BDA0003289442070000109
Ra和Rb都是氢，及n是0或1。
根据另一实施例，具体提供式(I)的化合物，其中A是任选取代的杂芳基。
根据前述实施例，具体提供式(I)的化合物，其中所述任选取代的杂芳基是
Figure BDA00032894420700001010
Figure BDA00032894420700001011
其中*是与环
Figure BDA00032894420700001012
连接的连接点。
根据另一实施例，具体提供式(I)的化合物，其中A是
Figure BDA0003289442070000111
Figure BDA0003289442070000112
其中*是与环
Figure BDA0003289442070000113
连接的连接点；
R1是烷基；
R2是氢或–(CH2)m–NRcRd；
Rc和Rd各自独立地是氢或烷基；其中烷基是甲基；或者，Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起构成含0-2个独立地选自N、O和S的其它杂原子的任选取代的杂环；及m是1、2或3。
根据另一实施例，具体提供式(I)的化合物，其中A是
Figure BDA0003289442070000114
Figure BDA0003289442070000115
其中*是与环
Figure BDA0003289442070000116
连接的连接点；
R1是烷基；
R2是氢或–(CH2)–NRcRd；和
Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起构成含0-2个独立地选自N、O和S的其它杂原子的任选取代的环。
根据另一实施例，具体提供式(I)的化合物，其中，
R1是氢或烷基；
R2是氢或–(CH2)m–NRcRd；
Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起构成含0-2个独立地选自N、O和S的其它杂原子的任选取代的杂环；及m是1、2或3。
根据另一实施例，具体提供式(I)的化合物，其中A是
Figure BDA0003289442070000117
其中*是与环
Figure BDA0003289442070000118
连接的连接点；
R1是烷基；
R2是氢；
Ra和Rb各自独立地是氢；及n是1。
根据另一实施例，具体提供式(I)的化合物，其中A是
Figure BDA0003289442070000121
其中*是与环
Figure BDA0003289442070000122
连接的连接点；
R1是烷基；
R2是氢；
Ra和Rb各自独立地是氢或烷基；或者，Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起构成任选取代的环烷基环；及
n是0至1。
根据前述实施例，所述烷基是甲基或乙基。
根据另一实施例，A是键。
根据另一实施例，当A是键时，环
Figure BDA0003289442070000123
与含Ra和Rb的碳原子直接连接。
根据另一实施例，当A是键时，n是1。
根据另一实施例，当A是键时，Ra和Rb都是氢，及n是1。
根据另一实施例，具体提供式(I)的化合物，其中R2是H或吗啉甲基。
在另一实施例中，提供式(I)的化合物，其中，吡唑环处于如下所示的平衡阶段：
Figure BDA0003289442070000124
在某些实施例中，外消旋化合物通过手性分离而分离出对映异构体。
在某些实施例中，外消旋化合物通过手性分离而分离出(R)和(S)异构体。
在某些实施例中，当X1和X2都是CH且A不存在时，则“n”不是“0”。
在某些实施例中，当A不存在时，则“n”是1。
在某些实施例中，当“n”是“0”时，则R2不是氢。
在一个实施例中，式(I)的化合物不是
Figure BDA0003289442070000131
在某些实施例中，本发明提供选自下面列出的式(I)的化合物：
Figure BDA0003289442070000132
Figure BDA0003289442070000141
Figure BDA0003289442070000151
或其药学上可接受的盐、N-氧化物或其立体异构体。
在某些实施例中，本发明涉及药物组合物，其包含至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
在某些实施例中，本发明涉及用作药物的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
药物组合物
在某些实施例中，本发明提供一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在某些实施例中，本发明提供包含式(I)的化合物的药物组合物，其用于治疗患有与CDK12/13活性异常相关的疾病或病症的受试者。
在某些实施例中，本发明的药物组合物进一步包含至少一种选自抗癌剂、化疗剂和抗增殖化合物的试剂。
在某些实施例中，本发明提供一种药物组合物，其包含本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体和至少一种药学上可接受的赋形剂(例如药学上可接受的载体或稀释剂)。优选地，所述药物组合物包含治疗有效剂量的至少一种本文所述的化合物。本发明所述的化合物可以与药学上可接受的赋形剂(例如载体或稀释剂)结合或被载体稀释或封装在载体中，所述载体的形式可以是胶囊、小袋、纸或其他容器。
本发明的化合物可以作为单一药物或作为其中所述化合物与各种药学上可接受的材料混合的药物组合物使用。
本发明的化合物通常以药物组合物的形式施用。所述组合物可以使用制药领域众所周知的方法制备，并且包含至少一种本发明的化合物。本发明的药物组合物包含一种或多种本文所述的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。通常，药学上可接受的赋形剂经监管机构批准或通常被认为对人类或动物使用是安全的。药学上可接受的赋形剂包括但不限于载体、稀释剂、助流剂和润滑剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、聚合物、胶凝剂、增粘剂、溶剂等。
药学上可接受的载体可包含作用是例如稳定、增加溶解度或增加化合物(例如本发明化合物)吸收的药学上可接受的试剂。所述药学上可接受的试剂包括例如碳水化合物(例如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖)、抗氧化剂(例如抗坏血酸或谷胱甘肽)、螯合剂、低分子量蛋白质或其他稳定剂或赋形剂。药学上可接受的载体(包括药学上可接受的试剂)的选择取决于例如组合物的施用途径。药物组合物的制剂可以是自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。药物组合物(制剂)也可以是脂质体或其他聚合物基质，其中可以掺入例如本发明的化合物。例如，包含磷脂或其他脂质的脂质体是无毒、药学上可接受且可代谢的载体，其制备和施用相对简单。
药物组合物可以通过口服、肠胃外或吸入途径施用。肠胃外施用的实例包括通过注射、经皮、经粘膜、鼻内和经肺施用。
合适载体的实例包括但不限于无菌水、盐溶液、醇、聚乙二醇、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、白土、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和甘油二酯、脂肪酸酯和聚氧乙烯。
药物组合物还可以包含一种或多种药学上可接受的助剂、润湿剂、悬浮剂、防腐剂、缓冲剂、甜味剂、调味剂、着色剂或前述的任何组合。
药物组合物可以是常规形式，例如片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂、注射剂或局部应用产品。此外，可以配制本发明的药物组合物，从而提供所需的释放特性。
可以采用任何可接受的药物组合物施用途径施用纯形式或合适的药物组合物形式的本发明化合物。施用途径可以是将本发明的活性化合物有效输送至适当的或所需要的作用部位的任何途径。合适的施用途径包括但不限于口服、鼻腔、口腔、皮肤、皮内、透皮、肠胃外、直肠、皮下、静脉内、尿道内、肌肉内或局部。
制剂可以以方便的单位剂型形式存在，并可采用制药领域熟知的任何方法制备。可与载体材料一起使用而得到单一剂型的活性成分的用量将依接受治疗的对象和施用的具体模式而异。可与载体材料一起使用而得到单一剂型的活性成分的用量通常是产生治疗效果的化合物的用量。通常，以百分数计，这一用量将是活性成分的大约1％至大约99％，优选大约5％至大约70％，最优选大约10％至大约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括将活性化合物(例如本发明的化合物)与载体及任选一种或多种助剂原料结合的步骤。一般说来，制剂通过将本发明化合物与液体载体，或细碎的固体载体或这两种载体均匀且密切地结合，然后，如果必要的话，使产品成形而制备。
适合口服施用的本发明制剂可以是胶囊(包括易开胶囊(sprinkle capsules)或明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(采用调味基础料，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、亲液胶体、粉剂、粒剂，或作为水溶液或非水溶液中的溶液或悬浮液，或作为水包油或油包水液体乳液，或作为酏剂或浆剂，或作为锭剂(采用惰性基础料，如明胶或甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)与/或含漱剂等，每种形式包含预先规定量的的本发明化合物作为活性成分。组合物或化合物还可以作为大丸剂、药糖剂或膏剂施用。
固体口服制剂包括但不限于片剂、胶囊剂(软或硬明胶)、糖衣丸(含有粉末或丸剂形式的活性成分)、含片和锭剂。
固体口服制剂可包含与活性化合物一起的润滑剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂，以及通常用于药物组合物的无毒、无药理学活性的物质。
制剂可含有润滑剂，例如硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅或聚乙二醇；稀释剂，例如纤维素、玉米淀粉、葡萄糖、乳糖、马铃薯淀粉、干淀粉、蔗糖、糖粉、甘露醇、山梨糖醇、肌醇、碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙及它们的混合物；粘合剂，例如阿拉伯胶、羧甲基纤维素、明胶甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或淀粉；崩解剂，例如海藻酸、海藻酸盐、淀粉或羟基乙酸淀粉；润湿剂，例如卵磷脂、十二烷基硫酸酯(laurylsulphates)或聚山梨醇酯；防腐剂，例如抗氧化剂、螯合剂、抗菌防腐剂、抗真菌防腐剂、抗原生动物防腐剂、酒精防腐剂。
组合物中还可存在赋形剂，例如可可脂、栓剂蜡、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和增香剂。
液体制剂包括但不限于糖浆、乳剂和无菌注射液，例如悬浮液或溶液。
化合物的局部剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、粉剂、溶液剂、滴眼剂或滴耳剂、浸渍敷料，并且可以含有适当的常规添加剂，例如防腐剂、帮助药物渗透的溶剂。
本发明的药物组合物可以通过文献中已知的常规方法制备。
用于治疗本文所述疾病或失调的化合物的合适剂量可由相关领域的技术人员确定。治疗剂量通常通过基于动物研究的初步证据在人类中进行剂量范围研究来确定。剂量必须足以产生所需的治疗效果且不会引发不希望的副作用。本领域技术人员也可以很好地使用和调整施用方式、剂型和合适的药物赋形剂。所有变化和修改都在本发明的范围内。
根据一个实施例，本发明的化合物还可在构成所述化合物的一个或多个原子处包含非天然比例的原子同位素。例如，本发明还包括同位素标记的本发明的变体，其与本文所述的化合物相同，但化合物的一个或多个原子被原子质量或质量数与自然界中该原子通常发现的主要原子质量或质量数不同的原子替代。指定的任何特定原子或元素的所有同位素均涵盖在本发明化合物及其用途的范围内。可包括在本发明化合物内的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如2H(“D”)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。本发明的同位素标记化合物通常可以采用与下文方案和/或实例中公开的程序类似的程序，通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
治疗方法
在某些实施例中，本发明提供用作药物的化合物。
在某些实施例中，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物或其立体异构体，其用作药物。
在某些实施例中，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物或立体异构体，其用于治疗癌症、炎症性疾病、自身炎症性疾病或传染病。
在某些实施例中，本发明提供本发明的化合物在制造药物中的用途。
在某些实施例中，本发明提供治疗癌症或增殖性失调的方法，包括施用治疗有效剂量的式(I)或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施例中，本发明提供通过施用治疗有效剂量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体来抑制肿瘤细胞生长和/或转移的方法。
在某些实施例中，本发明提供通过施用治疗有效剂量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体来治疗癌症或增殖性失调的方法。
根据另一实施例，本发明的化合物可用于治疗增殖性疾病(例如癌症)、病毒性疾病、真菌疾病、神经/神经退行性失调、自身免疫性疾病、炎症、关节炎、抗增殖性疾病(例如眼睛视网膜病变)、神经元疾病、脱发和心血管疾病。
根据另一实施例，本发明提供式(I)的化合物，其用于治疗癌症。
根据另一实施例，癌症选自癌，包括乳腺癌、肝癌、肺癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、甲状腺癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、胆囊癌、宫颈癌、前列腺癌和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；淋巴造血系统肿瘤，包括白血病、急性淋巴母细胞性白血病、急性淋巴性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、骨髓瘤、套细胞淋巴瘤和伯克特淋巴瘤；骨髓造血系统肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；间叶源性肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；和其他肿瘤，包括精原细胞瘤、黑色素瘤、骨肉瘤、畸胎癌、角化棘皮瘤、色素性干皮病、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。
根据另一实施例，本发明提供用于治疗1型肌强直性营养不良、2型肌强直性营养不良、脆性X相关性震颤/共济失调综合征、肌萎缩侧索硬化(ALS)和额颞叶痴呆、类亨廷顿舞蹈病2型、亨廷顿舞蹈病、几种类型的脊髓小脑性共济失调、齿状核红核苍白球路易体萎缩症和脊髓延髓肌萎缩症的式(I)的化合物。
在某些实施例中，本发明的化合物是选择性CDK12/13抑制剂(例如，选择性抑制CDK12/13优于抑制CDK7)。
在另一实施例中，本发明提供抑制受试者中CDK12/13的方法，包括向受试者施用式(I)的化合物。
在另一实施例中，本发明提供选择性抑制受试者中CDK12/13的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效剂量的本发明化合物。
在另一实施例中，本发明提供用于治疗和/或预防与CDK12/13活性异常相关的疾病和/或失调的药物组合物。
在另一实施例中，本发明提供用于治疗患有与CDK12/13活性异常相关的疾病或病症的受试者的药物组合物。
在另一实施例中，本发明提供包含式(I)化合物的药物组合物，其用于治疗患有与CDK12/13活性异常相关的疾病或病症的受试者。
在另一实施例中，本发明提供治疗或预防受试者中由CDK12/13介导的疾病和/或失调或病症的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效剂量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
根据前述实施例，由CDK12/13介导的失调或疾病或病症选自由癌症、炎症性失调、自身炎症性失调和传染病组成的组。
根据前述实施例，癌症选自癌，包括乳腺癌、肝癌、肺癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、甲状腺癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、胆囊癌、宫颈癌、前列腺癌和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；淋巴造血系统肿瘤，包括白血病、急性淋巴母细胞性白血病、急性淋巴性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、骨髓瘤、套细胞淋巴瘤和伯克特淋巴瘤；骨髓造血系统肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；间叶源性肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；和其他肿瘤，包括精原细胞瘤、黑色素瘤、骨肉瘤、畸胎癌、角化棘皮瘤、色素性干皮病、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。
在另一实施例中，本发明公开的化合物配制用于药物施用。
本发明的另一实施例提供本发明的化合物在治疗和预防与CDK12/13活性异常相关的疾病或病症中的用途。
本发明的另一实施例提供本发明的化合物在治疗癌症、炎症性失调、自身炎症性失调或传染病中的用途。
本发明的另一实施例提供化合物或其药学上可接受的盐在治疗和/或预防通过选择性抑制CDK12/13来治疗、改善、减轻和/或预防其症状的疾病中的用途。
根据另一实施例，CDK12/13介导的失调和/或疾病或病症是增殖性疾病或失调或病症。
在另一实施例中，CDK12/13介导的疾病和/或失调选自由癌症、炎症性失调、自身炎症性失调和传染病组成的组。
在其他实施例中，使用式(I)化合物治疗或预防的增殖性疾病通常与CDK12/13活性异常相关。
在某些实施例中，CDK12/13指CDK12或CDK13或CDK12和CDK13。
根据另一实施例，CDK12/13介导的失调和/或病症是1型肌强直性营养不良、2型肌强直性营养不良、脆性X相关性震颤/共济失调综合征、肌萎缩侧索硬化(ALS)和额颞叶痴呆、类亨廷顿舞蹈病2型、亨廷顿舞蹈病、几种类型的脊髓小脑性共济失调、齿状核红核苍白球路易体萎缩症和脊髓延髓肌萎缩症。
根据另一实施例，CDK12/13介导的疾病和/或失调是强直性营养不良。
根据另一实施例，本发明的化合物用于治疗强直性营养不良。
根据另一实施例，本发明提供通过施用治疗有效剂量的式(I)的化合物来治疗强直性营养不良的方法。
根据另一实施例，本发明提供式(I)化合物用于制备治疗强直性营养不良的药物。
根据另一实施例，受试者是哺乳动物，包括人类。
根据另一实施例，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其用作药物。
根据另一实施例，本发明提供本发明化合物在制备药物中的用途。
根据另一实施例，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其用于治疗癌症。
根据另一实施例，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其用于治疗炎症性失调、自身炎症性失调或传染病。
根据另一实施例，本发明提供本发明的化合物在制备用于治疗与CDK12/13活性异常相关的疾病和/或失调的药物中的用途。
根据另一实施例，本发明提供本发明化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
根据另一实施例，本发明提供本发明化合物在制备用于治疗炎症性失调、自身炎症性失调或传染病的药物中的用途。
在另一实施例中，本发明提供化合物作为治疗患有与CDK12/13活性异常相关的疾病或失调的受试者的药物。
根据另一实施例，本发明包括向有需要的受试者施用治疗有效剂量的本发明化合物以及一种或多种独立地选自抗增殖剂、抗癌剂、免疫抑制剂和镇痛剂的其他化疗剂。
在另一实施例中，本发明提供一种方法，其包括向有需要的受试者施用一种或多种独立地选自抗增殖剂、抗癌剂、免疫抑制剂和镇痛剂的其他化疗剂的附加步骤。
根据另一实施例，化疗剂选自但不限于CPT-11、喜树碱衍生物(captothecinderivatives)、紫杉烷、紫杉烷衍生物、包封的紫杉烷、蒽环苷，例如阿霉素、伊达比星、表柔比星、依托泊苷、诺维本(navelbine)、长春碱、卡铂、顺铂、雌莫司汀、塞来昔布、Sugen SU-5416、Sugen SU-6668、赫赛汀，任选在其脂质体制剂中。
根据另一实施例，抗癌剂选自但不限于阿特珠单抗、阿维鲁单抗(Avelumab)、贝伐单抗、西妥昔单抗、伊匹单抗、纳武单抗、奥滨尤妥珠单抗(Obinutuzumab)、帕尼单抗、派姆单抗、帕妥珠单抗、长春碱、长春新碱、戈舍瑞林、阿贝西利、帕博西尼、瑞博西尼、替沙来塞(Kymriah)、来曲唑、阿泊替尼(Avappritinib)、博舒替尼、色瑞替尼、克唑替尼、达沙替尼、盐酸厄洛替尼、吉非替尼、甲磺酸伊马替尼、依鲁替尼、舒尼替尼等。
在某些其他实施例中，化疗剂是甲氨蝶呤、盐酸多柔比星、苯丁酸氮芥、奈拉滨、奥法木单抗、博苏替单抗(bosutimab)、白消安、阿仑单抗(alemtiizumab)、盐酸柔红霉素、环磷酰胺、氯法拉滨、阿糖胞苷、环磷酰胺、菊欧文氏菌天冬酰胺酶(Asparaginase ErwiniaChrysanthemi)、磷酸氟达拉滨、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、盐酸普纳替尼、依鲁替尼、硫酸长春新碱脂质体、盐酸米托蒽醌、盐酸氮芥、培门冬酶、巯基嘌呤、盐酸柔红霉素、高三尖杉酯碱、阿糖胞苷、尼洛替尼、盐酸苯达莫司汀、三氧化二砷、硫酸长春新碱、艾代拉里斯(idelalisib)或它们的组合。
在某些实施例中，其它化疗剂是抗淋巴瘤剂。在某些实施例中，其它化疗剂是本妥昔单抗、盐酸多柔比星、奈拉滨、托西莫单抗、博来霉素、达卡巴嗪、普拉曲沙、重组干扰素α-2b、罗米地辛、洛莫司汀、盐酸丙卡巴肼、普乐沙福、盐酸氮芥、来那度胺、利妥昔单抗、盐酸苯达莫司汀、硫酸长春碱、硼替佐米、硫酸长春新碱、替伊莫单抗、伏立诺他(orinostat)或它们的组合。
在某些实施例中，其它化疗剂是ABITREXATE(必除癌)、ABRAXANE(白蛋白结合型紫杉醇)、ADRIAMYCIN PFS(阿霉素PFS)、ADRUCIL(氟尿嘧啶)、AFINITOR(依维莫司)、AFINITORDISPERZ(依维莫司口服混悬液片)、ALDARA(艾达乐)、ALIMTA(力比泰)、AREDIA(阿可达)、ARIMIDEX(瑞宁得)、AROMASIN(阿诺新)、AVASTIN(阿瓦斯汀)、BECENUM(卡莫司汀)、BICNIJ、BLENOXANE(博来霉素)、CAMPTOSAR(伊立替康)、CAPOX(卡培他滨联合奥沙利铂)、CAPRELSA(凡德他尼)、C ARBOPL ATTN-TAXOL、CARMUBRIS、CASODEX(康士得)、CERUBIDLNE、CERVARTX、CLAFEN(环磷酰胺)、COMETRIQ(卡博替尼)、COSMEGEN(可美净)、CYFOS、CYRAMZA(雷莫芦单抗)、CYTOSAR-U(阿糖胞苷)、CYTOXAN(癌得星)、DACOGEN(达珂)、DEGARELIX(地加瑞克)、DOXIL(盐酸阿霉素脂质体)、DOXORUBICIN HYDROCHLORIDE(盐酸多柔比星)、EFUDEX(氟尿嘧啶乳膏)、ELLENCE(表柔比星)、ELOXATIN(奥沙利铂)、ERBITUX(西妥昔单抗)、ERIVEDGE(维莫德吉)、ETOPOPHOS(依托泊苷)、EVACET(阿霉素脂质体)、FARESTON(法乐通)、FASLODEX(氟维司群)、FEMARA(弗隆)、FLUOROPLEX(氟尿嘧啶霜)、ACIZUMAB、FOLFIRI-CETUXIMAB(FOLFIRI-西妥昔单抗)、FOLFIRINOX、FOLFOX、GARDASIL(加卫苗)、GEMCITABINE-OXALIPLATIN(吉西他滨-奥沙利铂)、GEMZAR(健择)、GILOTRIF(吉泰瑞)、GLEEVEC(格列卫)、GLIADEL(格立得)、GLIADEL WAFER(格立得植入剂)、HERCEPTIN(赫赛汀)、HYCAMTIN(和美新)、IFOSFAMIDUM(匹服平)、INLYTA(英立达)、KEYTRUDA(帕博利珠单抗)、KYPROLIS(卡非佐米)、LIPODOX(力得)、LUPRON DEPOT(醋酸亮丙瑞林)、MEGACE(甲地孕酮)、METHAZOLASTONE(替莫唑胺)、MITOXANTRONE HYDROCHLORIDE(盐酸米托蒽醌)、MITOZYTREX(丝裂霉素)、MOZOBIL(普乐沙福)、MUSTARGEN(氮芥)、MUTAMYCIN(突变霉素)、MYLOSAR(阿扎胞苷)、NAVELBINE(诺维本)、NEXAVAR(索拉非尼)、NOLVADEX(他莫西芬)、PARAPLATIN(伯尔定)、PLATINOL(顺铂)、PROLEUKIN(阿地白介素)、STIVARGA(瑞戈菲尼)、TAFINLAR(达拉非尼)、TEMODAR(替莫唑胺)、THALOMID(沙利度胺)、TOPOSAR(拓扑杀)、TORTSEL、TRISENOX(三氧化二砷)、VECTIBIX(维必施)、VIADUR(醋酸亮丙瑞林埋植剂)、VIDAZA(维达莎)、ZALTRAP(阿柏西普)、ZOLADEX(诺雷德)、ZOMETA(唑来膦酸)、ZYKADIA(赞可达)、ZYTIGA(阿比特龙)或它们的组合。
本发明的治疗方法包括向有需要的患者(特别是人)施用安全和有效剂量的根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物适用于上述病症的治疗性和/或预防性治疗。对于上述治疗用途，施用的剂量当然会随所用化合物、施用方式、所需治疗和指示的失调或疾病而变化。
定义：
除非另外定义，本文使用的所有技术名词和科学术语都具有与本文主题所属领域的技术人员通常理解的相同含义。为了促进对本发明的理解，正如说明书和所附权利要求中所使用的，除非有相反的说明，以下术语具有所指示的含义。
如本文所使用的，术语“任选取代”是指用规定取代基的基团代替给定结构中的一个或多个氢基团，所述规定取代基包括但不限于：卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、硫醇基、烷硫基、芳硫基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基(aralkoxy)、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、卤代烷基、氨基、三氟甲基、氰基、硝基、烷氨基、芳氨基、烷氨基烷基、芳氨基烷基、氨基烷基氨基、羟基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、酰基、芳烷氧基羰基、羧酸、磺酸、磺酰基、膦酸、环烷基、杂芳基和脂肪族基团。应当理解的是，所述取代基可以进一步被取代。
如本文所使用的，除非另外定义，单独使用或与其他术语组合使用的术语“烷基”是指饱和脂肪烃链，包括C1-C10直链烷基或C1-C10支链烷基。优选地，“烷基”是指C1-C6直链烷基或C1-C6支链烷基。最优选地，“烷基”是指C1-C4直链烷基或C1-C4支链烷基。“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基或4-辛基等。“烷基”基团可以任选地被取代。
如本文所使用的，单独使用或与其他术语组合使用的术语“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”是指氟、氯、溴或碘。
如本文所使用的，术语“烷氧基”是指与核心结构连接的氧原子相连的如上文所定义的烷基。优选地，烷氧基具有1到6个碳原子。烷氧基可以以烷基-O-或-O-烷基表示，其中烷基如上文所定义。示例性烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、3-甲基丁氧基等。烷氧基可任选地被一个或多个合适的基团取代。
本文所使用的术语“杂原子”是指硫、氮或氧原子。
如本文所使用的，术语“杂环烷基”是指具有至少一个选自O、N、S、S(O)、S(O)2、NH和C(O)的杂原子或杂基，其余环原子独立地选自由碳、氧、氮和硫组成的组的3至15元非芳族、饱和或部分饱和、桥接的双环、螺环、单环或多环环系统。术语“杂环烷基”还指具有至少一个选自O、N、S、S(O)、S(O)2、NH和C(O)的杂原子或杂基的桥接双环系统。“杂环烷基”的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、咪唑烷基、吡咯烷基、恶唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-二恶烷基、二氧硫代吗啉基(dioxidothiomorpholinyl)、氧杂哌嗪基(oxapiperazinyl)、氧杂哌啶基、四氢呋喃基(tetrahydrofuryl)、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢吲哚基、二氢吲哚基甲基、氮杂-双环辛基、氮杂环辛四烯基、色满基、异色满基氧杂蒽基(isochromanyl xanthenyl)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基及它们的N-氧化物。杂环烷基取代基的连接可通过碳原子或杂原子连接。杂环烷基可任选地进一步被取代。
如本文所使用的，单独使用或与其他术语组合使用的术语“环烷基”是指C3-C10饱和环状烃环。环烷基可以是通常含有3至7个碳环原子的单环。单环环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。或者，环烷基可以是多环或包含一个以上环的基团。多环环烷基的实例包括桥接、稠合和螺环碳环基等。
如本文所使用的，术语“芳基”是大约6至14个碳原子的任选取代的单环、双环或多环芳烃环系统。C6-C14芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚基、联苯烯基和苊基(acenaphthyl)。芳基可任选地被一个或多个合适的基团取代。
如本文所使用的，单独使用或与其他术语组合使用的术语“杂芳基”是指共包含5至14个环原子的完全不饱和环系统。至少一个环原子是杂原子(即氧、氮或硫)，其余环原子/基团独立地选自碳、氧、氮或硫。杂芳基可以是稠合在一起或共价连接的单环(单环)或多环(双环、三环或多环)基团。优选地，“杂芳基”是5-至6-元环。所述环可包含1至4个选自N、O和S的其它杂原子，其中N原子任选地被季铵化。杂芳基单元的任何合适的环位置可以与定义的化学结构共价连接。“杂芳基”的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、噌啉基(cinnolinyl)、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、1H-四唑基、恶二唑基、三唑基、吡啶基、3-氟吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基；苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三嗪基、酞嗪基、噻蒽、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、9H-咔唑基、α-咔啉基、吲哚嗪基、苯并异噻唑基、苯并恶唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、嘌呤基、苯并噻二唑基、苯并恶二唑基、苯并三唑基、苯并二唑基、咔唑基、二苯并噻吩基、吖啶基(acridinyl)等。杂芳基可任选地进一步被取代。
如本文所使用的，单独使用或与其他术语组合使用的术语“杂环基”或“杂环”包括如上定义的“杂环烷基”和“杂芳基”。
本文公开的某些化合物可以作为N-氧化物存在。例如，众所周知，吡唑采用合适的氧化剂处理时可形成N-氧化物。同样，众所周知，吡啶环氮可以采用合适的氧化剂处理被氧化而形成N-氧化物。
如本文所使用的，所述术语“化合物”包括本发明中公开的化合物。
如本文所使用的，术语“包含(comprise)”或“包含(comprising)”通常以包括的意义使用，即允许存在一个或多个特征或成分。
如本文所使用的，除非另有说明，否则术语“或”是指“和/或”。
如本文所使用的，术语“包括(including)”以及其他形式，例如“包括(include)”、“包括(includs)”和“包括(included)”并非限制性的。
如本文所使用的，术语“组合物”旨在涵盖包含特定含量的特定成分的产品，以及直接或间接由特定含量的特定成分组合得到的任何产品。“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容，并且对其接受者无害。
如本文所使用的，术语“药物组合物”是指含有治疗有效剂量的至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的常规载体的组合物。
本发明的药物组合物可以口服使用，例如以片剂、包衣片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂或酏剂的形式施用。然而，也可以直肠施用，例如以栓剂的形式，或肠胃外施用，例如静脉内、肌肉内或皮下，以可注射的无菌溶液或悬浮液的形式施用，或局部施用，例如以软膏或霜剂或透皮剂的形式，以贴剂的形式，或以其他方式，例如以气雾剂或鼻喷雾剂的形式施用。
药物组合物通常含有大约1％至99％，例如，大约5％至75％，或大约10％至大约30％重量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。药物组合物中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的含量可以是大约1mg至大约1000mg或大约2.5mg至大约500mg或大约5mg至大约250mg的范围内，或1mg至1000mg的更宽范围内的任何范围或高于或低于前述范围。
如本文所使用的，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指对哺乳动物疾病的任何治疗，包括：(a)抑制疾病，即减缓或阻止临床症状的发展；和/或(b)缓解疾病，即导致临床症状消退和/或(c)减轻或消除疾病和/或其伴随症状。
如本文所使用的，术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指预防疾病和/或其伴随症状发作或阻止受试者患病的方法。如本文所使用的，术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”还包括延迟疾病和/或其伴随症状的发作或降低受试者患病的风险。
如本文所使用的，术语“受试者”可与“患者”互换，是指动物，优选哺乳动物，最优选人类。
如本文所使用的，术语“治疗有效剂量”是指式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体；或包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的组合物可有效地在患有疾病或失调(特别是与癌症相关的疾病或失调)的特定患者中产生所需治疗反应的用量。特别是，术语“治疗有效剂量”包括施用时引起所治疗疾病或失调发生积极变化或足以防止受试者所治疗疾病或失调的一种或多种症状发展或某种程度上得到减轻的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的用量。关于化合物的治疗剂量，也可以考虑在合理的医学判断范围内，用于治疗受试者的化合物剂量足够低，从而避免过度或严重的副作用。化合物或组合物的治疗有效剂量将随着所治疗的特定病症、所治疗或预防病症的严重程度、治疗的持续时间、联合治疗的性质、最终受试者的年龄和身体状况、具体采用的化合物或组合物及具体采用的药学上可接受的载体而变化。
“药学上可接受的”是指可用于制备通常安全、无毒且在生物学上或其他方面均无不良作用的药物组合物，包括用于兽药和人类药物用途都是可以接受的。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与合适的酸或碱反应得到的产物。本发明化合物的药学上可接受的盐包括源自合适的无机和有机酸和碱的盐。所述盐包括：(1)酸加成盐，无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的盐；或有机酸，如乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苄氧基)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-l-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸等形成的盐；本发明的某些化合物(式(I)的化合物)可以与各种有机碱，如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺或二甲双胍形成药学上可接受的盐。
术语“立体异构体”是指式(I)的化合物或任何子式(例如式(IA)至(IK))或本公开的化合物的任何对映异构体、非对映异构体或几何异构体，无论它们是手性的或是带有一个或多个双键。当式(I)和相关通式的化合物是手性化合物时，它们可以以外消旋或旋光活性形式存在。应当理解的是，本发明包括所有立体化学异构体形式，包括非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式、(R)和(S)异构体，以及d-异构体和l-异构体及它们的混合物。化合物的单个立体异构体可以采用含有手性中心的市售原料合成制备，或者通过制备对映异构体产品的混合物，然后分离(例如先转化为非对映异构体的混合物，然后分离，或采用重结晶、色谱技术、手性色谱柱对映异构体直接分离，或采用本领域熟悉的任何其他合适的方法分离)。特定立体化学的起始化合物可商购获得或可采用本领域熟悉的技术制备和拆分。此外，本发明的化合物可以以几何异构体存在。本发明包括所有顺式、反式、顺(syn)、反(anti)、异侧(entgegen，E)和同侧(zusammen，Z)异构体以及它们的适当混合物。
实验部分
CDK12/13特异性抑制剂的开发
本发明的主要目的是提高WO 2016/193939中所公开的化合物的CDK12/13特异性。令人惊讶的是，我们发现，将中心芳环的取代基关系从1，3关系(即间位取代)改变为1，4关系(即对位取代)，所述化合物对CDK12/13受体的选择性得到了很大的改善。
例如，将化合物-A(WO 2016/193939中的化合物-74)中心芳族单元的取代基关系从间位变为对位(从而产生本发明的化合物-8)，导致CDK7受体的结合显著减少，而CDK12/13受体保持良好结合。
Figure BDA0003289442070000271
参数 化合物A 化合物-8
Jurkat细胞，CDK12靶向Occ<sub>50</sub>(μM) 0.23(n＝4) 0.022
Jurkat细胞，CDK7靶向Occ<sub>50</sub>(μM) 0.61(n＝2)(2x) >>2
因此，降低化合物对CDK7的结合亲和力且同时维持或提高对CDK12/13的结合亲和力，得到选择性靶向CDK12/13优于靶向CDK7的抑制剂。下面列出了本发明其他中心芳基具有1，4取代基关系的示例性CDK12/13抑制剂的合成和评价。
一般制备方式：
以下一般指南适用于此处描述的所有实验程序。除非另外说明，实验均在氮气正压下进行，温度描述的是外部温度(即油浴温度)。从供应商处收到的试剂和溶剂无需任何进一步干燥或纯化即可直接使用。这里提到的溶液中试剂的摩尔浓度是近似值，因为它们并未预先采用标准品滴定进行验证。所有反应均采用磁力搅拌子搅拌。冷却至温度低于0℃采用丙酮/干冰或湿冰/盐浴完成。硫酸镁和硫酸钠在反应后处理后用作溶剂干燥剂并且可以互换。在减压或真空下脱除溶剂是指在旋转蒸发器中蒸馏溶剂。
本发明的化合物可以通过合成化学方法制备，其实例在本文示出。应当理解的是，方法中各步骤的顺序可以变化，试剂、溶剂和反应条件可以代替具体提到的那些试剂、溶剂和反应条件，并且脆弱单元可以根据需要进行保护和去保护。
用于制备本发明化合物的详细方法在实验部分详述。
本发明将通过一些实例进行说明，这些实例不应被视为对本发明范围的限制。
除非另外说明，后处理包括将反应混合物在有机相和水相之间分配、分层并采用无水硫酸钠干燥有机层、过滤和蒸发溶剂。除非另外说明，纯化包括通过硅胶色谱法纯化，通常使用具有合适极性的乙酸乙酯/石油醚混合物作为流动相。
除非另外提出，否则本发明化合物的分析按照本领域技术人员熟知的一般方法进行。本文公开的手性化合物的绝对立体构型可以采用本领域熟悉的方法确定。已经参考某些优选实施例对本发明进行了描述，本领域技术人员根据说明书的考虑将清楚其他实施例。本发明通过参考以下实例进一步定义，这些实例详细描述了对本发明化合物的分析。
在不脱离本发明的范围的情况系啊，可以对材料和方法实践许多变化，这对于熟悉本领域的技术人员来说是显而易见的。除非另外说明，否则根据TLC结果将一些中间体用于下一步，无需进一步表征。
以下缩略语分别指本文中的定义：LDA(二异丙基氨基锂)；K2CO3(碳酸钾)；KOAc(醋酸钾)；EtOH(乙醇)；Prep TLC(制备型薄层色谱)；rt(保留时间)；RT(室温)；DMF(二甲基甲酰胺)；h(小时)；NaOH(氢氧化钠)；THF(四氢呋喃)；HATU(1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐)；LC-MS(液相色谱质谱)；HCl(盐酸)；DCM、CH2Cl2(二氯甲烷)；TFA(三氟乙酸)；TLC(薄层色谱)；DIPEA(二异丙基乙胺)；Na2SO4(硫酸钠)；ACN/CH3CN(乙腈)；TCP(三环己基膦)；NaBH4(硼氢化钠)；(COCl)2(草酰氯)；PdCl2(dppf)-DCM(1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II).二氯甲烷络合物)；Pd(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；Bpin2(双(频哪醇)二硼)；Pd(PPh3)4(四[三苯基膦]钯(0))；MeOH(甲醇)；NiCl2.6H2O(氯化镍(II)六水合物)；DMSO-d6(二甲亚砜-d)；Boc2O(二碳酸二叔丁酯)；HPLC(高压液相色谱)；NaHCO3(碳酸氢钠)；TEA(三乙胺)；Cs2CO3(碳酸铯)；MHz(兆赫兹)；s(单峰)；m(多峰)；和d(双峰)。
中间体的合成：
中间体-1：(E)-4-吗啉基-N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺的合成
Figure BDA0003289442070000281
向脱气的二恶烷(1.25L)溶剂中加入三环己基膦(8.5g，0.03mol)，并搅拌混合物直至其溶解。溶液澄清后，在氩气吹扫下，加入Pd(dba)3(14g，0.015mol)，然后加入乙酸钾(60.12g，0.613mol)、(E)-N-(5-溴吡啶-2-基)-4-吗啉丁-2-烯酰胺(100g，0.30mol)(合成如参考文献WO2016/193939A1中所述进行)和双(频哪醇)二硼(116g，0.46mol)，将反应混合物在100℃下搅拌2小时，然后冷却至室温，并在硅藻土床上过滤，将滤液蒸干，并加入50％戊烷-醚(500mL)(观察到灰白色沉淀)。将混合物搅拌10分钟并真空过滤，用戊烷(250mL)洗涤并干燥，得到灰白色固体(100g)。将粗产物重新溶解在10％MeOH的MDC(1L)溶液中，并加入10g木炭，回流30分钟，在硅藻土床上过滤，并蒸干，得到灰白色固体(80g，70％收率)。LCMS：m/z＝291.9(M+H)+。(硼酸质量)。
中间体-2：(E)-N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-4-吗啉丁-2-烯酰胺的合成
Figure BDA0003289442070000291
将(E)-4-溴丁-2-烯酸(445mg，2.70mmol)溶于含有催化量的DMF的DCM(5mL)中，然后加入草酰氯(0.4mL)。将反应物料在RT下搅拌2小时，真空蒸发溶剂。在0℃下，将残余物溶解在DCM(5mL)中，并加入在DCM(5mL)和DIPEA(0.690mL，5.4mmol)中的(5-溴吡啶-2-基)甲胺(500mg，2.70mmol)的预冷溶液中。将所得反应混合物在0℃下搅拌10分钟，反应完成后，加入吗啉(704mg，8.1mmol)，然后在室温下搅拌4小时。反应混合物用冰冷的水淬灭，并用DCM稀释。分离水层并用DCM(2×25mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，残余物采用10％甲醇-DCM洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(500mg，54％)。LCMS：m/z＝341(M+H)+。
中间体-3：N-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0003289442070000292
在0℃下，向(5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(0.5g，2.10mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入水(2mL)、DIPEA(0.54mL，4.20mmol)和丙烯酰氯(0.201g，2.10mmol)。30分钟后，将反应混合物用冰水淬灭，并用EtoAc稀释。分离水层并用EtOAc(2x 25mL)萃取。合并的有机相采用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗残余物采用0-5％MeOH-DCM洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.3g，47％)。LCMS：m/z＝261(M+H)+，HPLC：95％，rt：4.6min。
中间体-4：5-(2-(4-溴苯基)丙酰胺基)-3-环丙基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003289442070000301
在0℃下，将2-(4-溴苯基)丙酸(1g，4.36mmol)(合成如参考文献WO2016/193939A1中所述进行)溶于含有催化量的DMF的DCM(10mL)中，加入草酰氯(0.82g，6.54mmol)，在室温下搅拌反应物料1.5h。在真空下浓缩反应物料，将残余物溶解在无水DCM(5mL)中，在0℃下，加入到5-氨基-3-环丙基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.97g，4.36mmol)(合成如参考文献Tetrahedron Letters，2005，vol.46，#6p.933-935中所述)、TEA(1.1mL，8.72mmol)的DCM(10mL)冷却溶液中。将所得反应物料在室温下搅拌2小时，并用DCM稀释，然后依次用水和盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，粗化合物采用10％-30％己烷-乙酸乙酯洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(1g，53％)。LCMS：m/z＝336.1(M-Boc+2)。
中间体-5：5-(2-(6-氯吡啶-3-基)丙酰胺基)-3-环丙基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003289442070000302
采用2-(6-氯吡啶-3-基)丙酸作为原料，采用类似中间体-4中所述程序制备中间体-5。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ10.36(s，1H)，8.37(d，1H)，7.28-7.09(m，1H)，7.34-7.31(m，1H)，6.37(s，1H)，3.77-3.69(m，1H)，1.99-1.93(m，1H)，1.63(d，3H)，1.53(s，9H)，0.96-0.91(m，2H)，0.95-0.70(m，2H)。LCMS：m/z＝391.9(M+H)+。
中间体-6：(S)-5-(2-(4-溴苯基)丙酰胺基)-3-环丙基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003289442070000311
试剂和条件：i.a)新戊酰氯、NMM、THF；b)n-BuLi、THF；ii.H2O2、LiOH、THF、0℃-室温；iii.a)(COCl)2、CH2Cl2、DMF；b)质子海绵、甲苯，0℃-室温。
步骤-i：(S)-4-苄基-3-((S)-2-(4-溴苯基)丙酰基)恶唑烷-2-酮的合成
在0℃下，向2-(4-溴苯基)丙酸(65g，0.28mol)的THF(500mL)溶液中顺序加入N-甲基吗啉(33mL，0.3mol)和新戊酰氯(37mL，0.3mol)。将反应混合物升至室温并搅拌3小时。同时在另一个RBF中，在-78℃下，将n-BuLi(2.5M己烷溶液，116mL，0.28mol)加入到(S)-4-苄基-2-恶唑烷酮(50g，0.28mol)的THF溶液中，并搅拌1小时。-78℃下，将前面制备的反应混合物在0.5小时内缓慢加入到该混合物中，并在相同温度下搅拌1小时。反应采用饱和NH4Cl溶液淬灭，并将有机相与水层分离。水层进一步用乙酸乙酯萃取，合并的有机层采用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗化合物。含有(S)-4-苄基-3-((S)-2-(4-溴苯基)丙酰基)恶唑烷-2-酮和(S)-4-苄基-3-((R)-2-(4-溴苯基)丙酰基)恶唑烷-2-酮混合物的粗产物采用97％-30％的己烷-乙酸乙酯洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化，分离出所需产物(S)-4-苄基-3-((S)-2-(4-溴苯基)丙酰基)恶唑烷-2-酮(42g，38.5％)，LCMS：m/z＝386(m-H)-，手性HPLC：98.84％，rt：7.54min。
步骤-ii：(S)-2-(4-溴苯基)丙酸的合成
在0℃下，将LiOH(9.3g，0.22mol)溶解在水(150mL)中，加入到(S)-4-苄基-3-((S)-2-(4-溴苯基)丙酰基)恶唑烷-2-酮(42g，0.11mol)的THF(250mL)和H2O2(30％w/v溶液，40mL，0.33mol)的溶液中。将所得混合物升至室温并搅拌2小时。反应物料用饱和Na2SO3溶液淬灭，并用乙醚稀释。将有机相与水层分离，并用乙酸乙酯洗涤两次。采用2N HCl将分离的水层酸化，并用DCM萃取两次，用盐水洗涤，采用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到粗化合物。粗化合物采用乙酸乙酯：己烷(3：97)混合物作为流动相进一步纯化，得到纯的标题化合物(17g，67％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.26-7.01(m，1H)，7.47-7.44(m，1H)，3.71-3.69(m，1H)，1.51(d，3H)，LCMS：m/z＝228.9(M-H)+，HPLC：99.60％，手性HPLC；99.33％，rt：8.91分钟。
步骤-iii：(S)-5-(2-(4-溴苯基)丙酰胺基)-3-环丙基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯的合成
将(S)-2-(4-溴苯基)丙酸(16.5g，73mmol)溶于无水DCM(100mL)中，并在0℃下加入草酰氯(11.1g，88mmol)，然后逐滴加入催化量的DMF，并在相同温度下搅拌30分钟。将反应物料升至室温并再搅拌2小时。在常减压下蒸发过量的溶剂和草酰氯。将残余物重新溶解在甲苯中，在0℃下，加入到3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(16.5g，73mmol)和1,8-双(二甲氨基)萘(质子海绵)(15.6g，73mmol)的甲苯(250mL)溶液中。将反应混合物搅拌2小时，然后减压脱除溶剂，将残余物溶解在DCM中，用水洗涤，采用无水硫酸钠干燥并蒸发，得到棕色残余物。粗化合物通过柱色谱法(10％乙酸乙酯的己烷溶液)进一步纯化，得到纯化合物(15g，47％)。LCMS：m/z＝434.05(M+H)+，HPLC：96.10％，手性HPLC；98.84％，rt：6.64min。
中间体-7：5-(2-(6-氯吡啶-3-基)乙酰胺基)-3-环丙基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003289442070000321
中间体-7的制备方法与中间体-5中描述的方法类似，但反应物有适当的变化。化合物的表征数据总结如下：
表征数据：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.20(s，1H)，8.34-8.33(m，1H)，7.81-7.78(m，1H)，7.51-7.48(m，1H)，6.31(s，1H)，3.89(s，2H)，1.90-1.85(m，1H)，1.56(s，9H)，0.93-0.86(m，2H)，0.68-0.63(m，2H)。LCMS：m/z＝377.10(M+H)+。
实例
通过以下说明本发明化合物制备的实例进一步举例说明本发明，但并不限于下述实例。
实例-1：N-(4'-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烯酰胺(化合物-1)的合成
Figure BDA0003289442070000322
向N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烯酰胺(0.34g，1.26mmol)(合成如参考文献WO/2009/056837所述进行)和5-(2-(4-溴苯基)丙酰胺基)-3-环丙基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.15mmol)(中间体-4)的1,4-二恶烷(10mL)和水(2mL)的脱气溶液中加入Cs2CO3(0.74g，2.3mmol)。在脱气条件下，将反应物料搅拌10分钟，加入Pd(PPh3)4(0.066g，0.057mol)，在密封管中将反应物料在100℃下加热4小时。将反应物料冷却，并用盐水溶液稀释。分离水层并用乙酸乙酯再萃取。将合并的有机层蒸干，粗物质采用10％甲醇的DCM溶液洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需的纯化合物(0.1g，21％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.0(brs，1H)，10.42(s，1H)，10.17(s，1H)，7.75(d，2H)，7.62-7.57(m，4H)，7.43(d，2H)，6.48-6.41(m，1H)，6.28(d，1H)，6.14(s，1H)，5.78(m，1H)，3.87-3.85(m，1H)，1.81-1.80(m，1H)，1.39(d，3H)，0.88-0.86(m，2H)，0.60-0.58(m，2H)。LCMS：m/z＝401.15(M+H)+，HPLC：96.57％，rt：3.09min。
采用手性制备柱，分离外消旋N-(4'-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-[1，1'-联苯基]-4-基)丙烯酰胺(0.1g，化合物-1)。(方法：柱子：Lux 5μCellulose-4(10.0x250 mm)，洗脱：等度洗脱(95：5)，A＝ACN，B＝0.1％DEA的EtOH溶液，得到纯的异构体-1(0.04g)和异构体-2(0.04g)。
异构体-1(化合物-2)：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.0(brs，1H)，10.42(s，1H)，10.17(s，1H)，7.75(d，2H)，7.62-7.57(m，4H)，7.43(d，2H)，6.48-6.41(m，1H)，6.28(d，1H)，6.14(s，1H)，5.78(m，1H)，3.87-3.85(m，1H)，1.81-1.80(m，1H)，1.39(d，3H)，0.88-0.86(m，2H)，0.60-0.58(m，2H)。LCMS：m/z＝401.15(M+H)+；HPLC：98.26％，rt：7.01min；手性HPLC：99.4％，rt：7.54min。
异构体-2(化合物-3)：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.0(brs，1H)，10.42(s，1H)，10.17(s，1H)，7.75(d，2H)，7.62-7.57(m，4H)，7.43(d，2H)，6.48-6.41(m，1H)，6.28(d，1H)，6.14(s，1H)，5.78(m，1H)，3.87-3.85(m，1H)，1.81-1.80(m，1H)，1.39(d，3H)，0.88-0.86(m，2H)，0.60-0.58(m，2H)。LCMS：m/z＝401.15(M+H)+；HPLC：96.50％，rt：7.00min；手性HPLC：98.63％，rt：8.58min。
在一些实施例中，化合物-2和化合物-3中的一个化合物具有(R)-对映异构体立体构型，而化合物-2和化合物-3中的另一个化合物具有(S)-对映异构体立体构型。在一个实施例中，化合物-2是(R)-N-(4'-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-[1，1'-联苯基]-4-基)丙烯酰胺，和化合物-3是(S)-N-(4'-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烯酰胺。在另一个实施例中，化合物-2是(S)-N-(4'-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烯酰胺，和化合物-3是(R)-N-(4'-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烯酰胺。
下表-1中列出的化合物采用与实例-1中所述程序类似的程序制备，但反应物、试剂用量、保护和去保护、溶剂和反应条件有适当变化。化合物的表征数据总结在下表中。
表-1：
Figure BDA0003289442070000341
Figure BDA0003289442070000351
Figure BDA0003289442070000361
实例-2：N-((4'-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)丙烯酰胺(化合物-9)的合成
Figure BDA0003289442070000362
试剂和条件：i.KOAc，Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2，二恶烷，100℃，4h；ii.Pd(PPh3)4，CS2CO3，二恶烷-水，100℃，4h。
步骤-i：3-环丙基-5-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯的合成
向5-(2-(4-溴苯基)丙酰胺基)-3-环丙基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(4g，9.20mmol)(中间体-4)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(2.6g，10.10mol)的1,4-二恶烷(100mL)脱气溶液中加入乙酸钾(1.81g，18.4mmol)。在RT下，在脱气条件下，搅拌反应物料10分钟，加入PdCl2(dppf).DCM络合物(0.38g，0.46mmol)。将反应物料在100℃下加热4小时。将反应混合物冷却至RT，并在硅藻土床上过滤，蒸发滤液，得到深棕色液体。粗产品采用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(3.5g，79％)，LCMS：m/z＝482.2(M+H)+。
步骤-ii：N-((4'-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)丙烯酰胺的合成
向3-环丙基-5-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(3.5g，7.24mmol)和N-(4-溴苄基)丙烯酰胺(1.72g，7.24mmol)(合成如参考文献WO2016/193939A1中所述进行)的1,4-二恶烷(30mL)和水(7mL)的脱气溶液中加入Cs2CO3(4.68g，14.4mmol)。在脱气条件下，将反应物料搅拌10分钟，加入Pd(PPh3)4(0.42g，0.036mmol)，在密封管中将反应物料在100℃下加热4小时。将反应混合物冷却至RT，并在硅藻土床上过滤，分离各层，获得滤液，并用乙酸乙酯再萃取水层。将合并的有机层蒸干，粗物质采用10％甲醇的DCM溶液洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需的纯化合物(0.95g，33％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.1(s，1H)，10.42(s，1H)，8.64-8.61(m，1H)，7.60-7.56(m，3H)，7.44-7.42(m，2H)，7.34-7.32(m，2H)，6.31-6.24(m，2H)，6.15-6.10(m，2H)，5.63-5.60(m，1H)，4.37(d，2H)，3.88-3.84(m，1H)，1.82-1.78(m，1H)，1.39(d，3H)，0.88-0.86(m，2H)，0.62-0.61(m，2H)。LCMS：m/z＝415.4(M+H)+；HPLC：90.8％，rt：6.27min。
采用手性制备柱，分离外消旋N-((4'-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)丙烯酰胺(0.95g，化合物-9)。(方法：CELLULOSE-4(250mmx10mm)，5.0μ)，洗脱：等度洗脱(70：30)，A＝己烷，B＝0.1％DEA的EtOH溶液)，得到纯的异构体-1(0.35g)和异构体-2(0.34g)。
异构体-1(化合物-10)：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.1(s，1H)，10.42(s，1H)，8.64-8.61(m，1H)，7.60-7.56(m，3H)，7.44-7.42(m，2H)，7.34-7.32(m，2H)，6.31-6.24(m，2H)，6.15-6.10(m，2H)，5.63-5.60(m，1H)，4.37(d，2H)，3.88-3.84(m，1H)，1.82-1.78(m，1H)，1.39(d，3H)，0.88-0.86(m，2H)，0.62-0.61(m，2H)。LCMS：m/z＝415.4(M+H)+；HPLC：91.01％，rt：11.43min；手性HPLC：92.54％，rt：8.03min。
异构体-2(化合物-11)：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.1(s，1H)，10.42(s，1H)，8.64-8.61(m，1H)，7.60-7.56(m，3H)，7.44-7.42(m，2H)，7.34-7.32(m，2H)，6.31-6.24(m，2H)，6.15-6.10(m，2H)，5.63-5.60(m，1H)，4.37(d，2H)，3.88-3.84(m，1H)，1.82-1.78(m，1H)，1.39(d，3H)，0.88-0.86(m，2H)，0.62-0.61(m，2H)。LCMS：m/z＝415.4(M+H)+；HPLC：98.38％，rt：5.02分钟；手性HPLC：96.45％，rt：6.65min。
在一些实施例中，化合物6和化合物7中的一个化合物具有(R)-对映异构体立体构型，而化合物6和化合物7中的另一个化合物具有(S)-对映异构体立体构型。在一个实施例中，化合物6是(R,E)-N-(5-(4-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-吗啉丁-2-烯酰胺，和化合物7是(S,E)-N-(5-(4-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-吗啉丁-2-烯酰胺。在一个实施例中，化合物6是(S,E)-N-(5-(4-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-吗啉丁-2-烯酰胺，和化合物7是(R,E)-N-(5-(4-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-吗啉丁-2-烯酰胺。
在一些实施例中，化合物10和化合物11中的一个化合物具有(R)-对映异构体立体构型，而化合物10和化合物11中的另一个化合物具有(S)-对映异构体立体构型。在一个实施例中，化合物10是(R)-N-((4'-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)丙烯酰胺，和化合物11是(S)-N-((4'-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)丙烯酰胺。在一个实施例中，化合物10是(S)-N-((4'-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)丙烯酰胺，和化合物11是(R)-N-((4'-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)丙烯酰胺。
下表-2中列出的化合物采用与实例-2中所述程序类似的程序制备，但反应物、试剂用量、保护和去保护、溶剂和反应条件有适当变化。化合物的表征数据总结在下表中。
表-2：
Figure BDA0003289442070000381
Figure BDA0003289442070000391
Figure BDA0003289442070000401
Figure BDA0003289442070000411
Figure BDA0003289442070000421
在一些实施例中，本文提供的是化合物12的(R)-对映异构体，即(R,E)-N-(4'-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-吗啉丁-2-烯酰胺。在其它实施例中，本文提供的是化合物12的(S)-对映异构体，即(S,E)-N-(4'-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-吗啉丁-2-烯酰胺。
在一些实施例中，化合物13和14是从它们的外消旋化合物的手性分离中分离出来的。
在一些实施例中，化合物13和化合物14中的一个化合物具有(R)-对映异构体立体构型，而化合物13和化合物14中的另一个化合物具有(S)-对映异构体立体构型。在一个实施例中，化合物13是(R,E)-N-((5-(4-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)甲基)-4-吗啉丁-2-烯酰胺，和化合物14是(S,E)-N-((5-(4-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)甲基)-4-吗啉丁-2-烯酰胺。在一个实施例中，化合物13是(S,E)-N-((5-(4-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)甲基)-4-吗啉丁-2-烯酰胺，和化合物14是(R,E)-N-((5-(4-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)甲基)-4-吗啉丁-2-烯酰胺。
在一些实施例中，化合物16和化合物17中的一个化合物具有(R)-对映异构体立体构型，而化合物16和化合物17中的另一个化合物具有(S)-对映异构体立体构型。在一个实施例中，化合物16是(R,E)-N-((4'-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-吗啉丁-2-烯酰胺，和化合物17是(S,E)-N-((4'-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-吗啉丁-2-烯酰胺。在一个实施例中，化合物16是(S,E)-N-((4'-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-吗啉丁-2-烯酰胺，和化合物17是(R,E)-N-((4'-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-吗啉丁-2-烯酰胺。
在一些实施例中，本文提供的是化合物22的(R)-对映异构体，即(R)-N-((6-(4-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苯基)吡啶-3-基)甲基)丙烯酰胺。在其它实施例中，本文提供的是化合物22的(S)-对映异构体，即(S)-N-((6-(4-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苯基)吡啶-3-基)甲基)丙烯酰胺。
实例-3：N-(4-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基)丙烯酰胺(化合物-23)的合成
Figure BDA0003289442070000431
试剂和条件：i.HATU，DIPEA，DMF，RT，8h；ii.NiCl2.6H2O，NaBH4，Boc2O，MeOH，-10℃，RT，3h；iii.TFA，CH2Cl2，0℃，1h，RT；iv.DIPEA，ACN：H2O，0℃，RT，0.5h。
步骤-i：3-(2-(4-氰基苯基)丙酰胺基)-5-环丙基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯的合成
在0℃下，向2-(4-氰基苯基)丙酸(0.3g，1.70mmol)的DMF(2mL)冷却溶液中加入HATU(0.97g，2.55mmol)，然后加入DIPEA(0.43mL，3.4mmol)，最后加入3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.38g，1.70mmol)。在RT下，搅拌反应混合物8小时。将反应混合物用冰水淬灭，并用乙酸乙酯稀释。分离水层，并用乙酸乙酯(2x 10mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，采用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，粗残余物采用20％EtOAc的己烷溶液作为流动相，通过组合柱纯化，得到0.40g(61％)所需产物。LCMS：m/z＝381(M+H)+。
步骤-ii：3-(2-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)丙酰胺基)-5-环丙基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯的合成
在-10℃下，向3-(2-(4-氰基苯基)丙酰胺基)-5-环丙基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.75g，1.96mmol)、(Boc)2O(0.47g，2.15mmol)和NiCl2·6H2O(0.232g，0.98mmol)的MeOH(15mL)搅拌悬浮液中加入NaBH4(0.37g，9.8mmol)，并在RT下再搅拌3小时。反应完成后，蒸馏出溶剂并用水稀释。水层采用EtOAc(25mL x 3)萃取。将合并的有机萃取液用水、盐水溶液洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将有机层在减压下浓缩，残余物采用20％-50％EtOAc的己烷溶液作为流动相，通过组合柱纯化，得到0.35g(36.66％)标题产品。LCMS：m/z＝485.1(M+H)+。
步骤-iii：2-(4-(氨基甲基)苯基)-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)丙酰胺的合成
在RT下，向3-(2-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)丙酰胺基)-5-环丙基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.35g，1.30mmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(1mL)，并在氩气气氛下在相同温度下再搅拌1小时。反应完成后，蒸馏出溶剂，并用水(30mL)稀释反应混合物，然后进一步用饱和K2CO3溶液(pH＝～12)碱化。水层采用20％甲醇的DCM溶液(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，采用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到0.22g(79％)2-(4-(氨基甲基)苯基)-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)丙酰胺。LCMS：m/z＝285.1(M+H)+。
步骤-iv：N-(4-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基)丙烯酰胺的合成
在0℃下，向2-(4-(氨基甲基)苯基)-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)丙酰胺(0.22g，0.57mmol)的ACN(10mL)溶液中加入水(2mL)、DIPEA(0.15mL，1.13mmol)和丙烯酰氯(0.051g，0.57mmol)。30分钟后，将反应混合物用冰水淬灭，并用DCM稀释。分离水层并用DCM(2x 10mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗残余物采用0-5％MeOH-DCM洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.06g，31％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.0(s，1H)，10.35(s，1H)，8.54-8.52(m，1H)，7.31-7.29(m，2H)，7.20-7.18(m，2H)，6.28-6.21(m，1H)，6.12-6.09(m，2H)，5.61-5.71(m，1H)，4.29(d，2H)，3.81-3.79(m，1H)，1.82-1.80(m，1H)，1.34(d，3H)，0.88-0.81(m，2H)，0.62-0.60(m，2H)。LCMS：m/z＝339.3(M+H)+；HPLC：98.90％，rt：6.23min。
采用手性制备柱，分离外消旋N-(4-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基)丙烯酰胺(0.06g，化合物-23)。(方法：CELLULOSE-4(250mmx10mm)，5.0μ)，洗脱：等度洗脱(70：30)，A＝己烷，B＝0.1％TFA的EtOH溶液)，得到纯的异构体-1(0.02g)和异构体-2(0.02g)。
异构体-1(化合物-24)：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.0(s，1H)，10.35(s，1H)，8.54-8.52(m，1H)，7.31-7.29(m，2H)，7.20-7.18(m，2H)，6.28-6.21(m，1H)，6.12-6.09(m，2H)，5.61-5.71(m，1H)，4.29(d，2H)，3.81-3.79(m，1H)，1.82-1.80(m，1H)，1.34(d，3H)，0.88-0.81(m，2H)，0.62-0.60(m，2H)。LCMS：m/z＝339.3(M+H)+；HPLC：97.74％，rt：3.55min。手性HPLC：99.14％，rt：7.63min。
异构体-2(化合物-25)：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.0(s，1H)，10.35(s，1H)，8.54-8.52(m，1H)，7.31-7.29(m，2H)，7.20-7.18(m，2H)，6.28-6.21(m，1H)，6.12-6.09(m，2H)，5.61-5.71(m，1H)，4.29(d，2H)，3.81-3.79(m，1H)，1.82-1.80(m，1H)，1.34(d，3H)，0.88-0.81(m，2H)，0.62-0.60(m，2H)。LCMS：m/z＝339.3(M+H)+；HPLC：97.29％，rt：3.54min；手性HPLC：94.23％，rt：9.21min。
在一些实施例中，化合物24和化合物25中的一个化合物具有(R)-对映异构体立体构型，而化合物24和化合物25中的另一个化合物具有(S)-对映异构体立体构型。在一个实施例中，化合物24是(R)-N-(4-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基)丙烯酰胺，和化合物25是(S)-N-(4-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基)丙烯酰胺。在另一个实施例中，化合物24是(S)-N-(4-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基)丙烯酰胺，和化合物25是(R)-N-(4-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基)丙烯酰胺。
实例-4：N-((5-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)吡啶-2-基)甲基)丙烯酰胺(化合物-26)的合成
Figure BDA0003289442070000451
采用2-(6-氰基吡啶-3-基)丙酸作为原料，采用类似实例-3中所述程序制备化合物-26。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.0(s，1H)，10.48(s，1H)，8.67-8.65(m，1H)，8.47(d，1H)，7.72-7.70(m，1H)，7.24-7.22(m，1H)，6.33-6.26(m，1H)，6.12-6.09(m，2H)，5.63-5.59(m，1H)，4.39(d，2H)，3.87-3.85(m，1H)，1.80-1.79(m，1H)，1.38(d，3H)，0.88-0.83(m，2H)，0.62-0.60(m，2H)。LCMS：m/z＝340.05(M+H)+；HPLC：99.20％，rt：4.95min；
在一些实施例中，本文提供的是化合物26的(R)-对映异构体，即(R)-N-((5-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)吡啶-2-基)甲基)丙烯酰胺。在其它实施例中，本文提供的是化合物26的(S)-对映异构体，即(S)-N-((5-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)吡啶-2-基)甲基)丙烯酰胺。
尽管本申请已通过某些前述实例进行了说明，但不应解释为受其限制；而是，本申请涵盖如上文所公开的一般领域。例如，下表-3中的化合物可以按照与上述方案/实例中描述的类似程序，并进行本领域普通技术人员熟悉的适当修改而制备，它们都包括在本发明的范围内：
表：3
Figure BDA0003289442070000452
Figure BDA0003289442070000461
在一些实施例中，本文提供的是化合物27或28的(R)-对映异构体。在其它实施例中，本文提供的是化合物27或28的(S)-对映异构体。
基于CDK12平板的靶结合试验：
用不同浓度的化合物处理Jurkat细胞6小时。DMSO浓度保持在0.1％。收获细胞并裂解。在1mM DTT存在下，将200μg裂解物与1μM Bio-THZ531一起培养，并在摇床上于4℃培养1个晚上。将100μL该样品加入到预先清洗过的链霉亲和素包被的平板中，并在室温下在摇床上培养2小时。将平板洗涤，并与CDK12抗体在4℃下培养过夜。第二天洗涤平板，并与HRP标记的抗兔二抗一起培养2小时。Bio-THZ531结合CDK12采用TMB底物测定。使用M3分光光度计在450nM和570nM处读取平板读数。计算受试化合物与未处理对照组的CDK12占位百分数。采用GraphPad Prism软件V5，通过将剂量反应数据拟合到sigmoidal曲线拟合方程，计算占位率50。
Jurkat细胞增殖试验：
将Jurkat细胞接种在96孔圆底平板中，并用不同浓度的化合物处理。最终DMSO浓度保持在0.1％。从10μM开始，按1/3连续稀释，以9点剂量反应格式筛选化合物。在72小时结束时，将细胞离心并吸出培养基。将50μL含XTT的培养基加入到孔中。使用M3分光光度计在465nM处读取平板读数。采用GraphPad Prism软件V5，通过将剂量反应数据拟合到sigmoidal曲线拟合方程，计算EC50。
CDK12的生化试验：
将激酶标记的T7噬菌体菌株在24孔板中在BL21菌株衍生的大肠杆菌宿主内平行生长。大肠杆菌生长至对数期，并用来自冷冻原液的T7噬菌体感染(感染复数＝0.4)，并在32℃振荡培养直至裂解(90-150分钟)。将裂解物离心(6000x g)并过滤(0.2μm)，从而去除细胞碎片。其余激酶在HEK-293细胞中产生，随后用DNA标记以进行qPCR检测。将链霉亲和素包被的磁珠在室温下用生物素化的小分子配体处理30分钟，以生成用于激酶测定的亲和树脂。采用过量生物素封闭配体结合磁珠，并用封闭缓冲液(SeaBlock(Pierce)、1％BSA、0.05％Tween 20、1mM DTT)洗涤，以去除未结合的配体，并减少非特异性噬菌体结合。通过在1x结合缓冲液(20％SeaBlock、0.17x PBS、0.05％Tween 20、6mM DTT)中组合激酶、配体结合亲和磁珠和测试化合物来组装结合反应。测试化合物在100％DMSO中配制为40x储备液，并直接稀释到测定中。所有反应均在聚丙烯384-孔板中进行，最终体积为0.02ml。将测定孔板在室温下振荡培养1小时，并用洗涤缓冲液(1x PBS，0.05％Tween 20)洗涤亲和磁珠。然后将磁珠重新悬浮在洗脱缓冲液(1x PBS、0.05％Tween 20、0.5μM非生物素化亲和配体)中，并在室温下振荡培养30分钟。通过qPCR测定洗脱液中激酶的浓度。
CDK13的生化试验：
LanthaScreen Eu激酶结合试验基于Alexa Fluor 647标记的ATP竞争性激酶抑制剂支架(激酶示踪剂)与目标激酶的结合和置换。采用与激酶结合的铕标记的抗GST标签抗体(2nM)检测激酶示踪剂236(100nM)与CDK13(5nM)激酶的结合。示踪剂和抗体与激酶的同时结合导致从铕(Eu)供体荧光团到激酶示踪剂上的Alexa FluorTM 647受体荧光团的高度FRET(荧光共振能量转移)。抑制剂与激酶的结合与示踪剂竞争结合，导致FRET信号损失。
CDK7的生化试验：
测试化合物的抑制活性通过LANCE TR-FRET试验进行评估，该试验检测CDK7(10nM)对ULight-髓磷脂碱性蛋白(MBP)底物肽(100nM)的ATP依赖性磷酸化。简而言之，酶反应在反应缓冲液(20mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、0.01％Triton x、100μM原钒酸钠、1mM DTT)中进行。该试验在384孔板中进行。ATP底物的终浓度为1mM/100μM，ULight-MBP底物肽的终浓度为100nM，CDK7的终浓度为10nM。化合物和酶在室温下预培养60分钟。在室温下培养60分钟后，通过在缓冲液中加入40mM EDTA和1nM Eu-标记的抗磷酸化-MBP-结合蛋白抗体来终止反应。通过使用2030多标记阅读器Victor5(PerkinElmer)监测时间分辨荧光(激发，320nm；发射供体，615nm；发射受体，665nm)。读数计算为(受体计数/供体计数)×1000。IC50值是通过将Sigmoidal剂量反应曲线与抑制剂浓度的测定读数图拟合得出。所有拟合均使用程序Prism 5.03(Graph Pad Software，San Diego，CA)计算。
本发明的示例性化合物通过上述试验进行筛选，结果列于表中；所选化合物的Kd值(范围)列于下表-4中，其中“A”是指Kd值小于0.05μM，“B”是指Kd值在0.05μM至0.5μM范围内和“C”是指Kd值大于0.5μM。
表-4：CDK12活性的Kd值
CDK12 Kd(μM) 化合物编号
A 7，8，12，14，15&17-22
B 1，6，23，24&26
C 9，10，13，16&25
表-5：CDK13和CDK7的数据对比
Figure BDA0003289442070000481
*NA–没有数据

Claims (33)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0003289442060000011
或其药学上可接受的盐、N-氧化物或其立体异构体；
其中：
X1和X2各自独立地是CH或N；
A是芳基、杂芳基或键，其中所述芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的取代基取代；
R1是氢或烷基；
R2是氢或–(CH2)m–NRcRd；
Ra和Rb各自独立地是氢或烷基；或者，Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起构成任选取代的环烷基环；
Rc和Rd各自独立地是氢或烷基；或者，Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起构成含0-2个独立地选自N、O和S的其它杂原子的任选取代的杂环；
m是1、2或3；及
n是0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IA)：
Figure FDA0003289442060000012
或其药学上可接受的盐、N-氧化物或立体异构体。
3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IB)：
Figure FDA0003289442060000021
或其药学上可接受的盐、N-氧化物或其立体异构体。
4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IC)：
Figure FDA0003289442060000022
或其药学上可接受的盐、N-氧化物或其立体异构体。
5.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(ID)：
Figure FDA0003289442060000023
或其药学上可接受的盐、N-氧化物或其立体异构体。
6.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IE)：
Figure FDA0003289442060000024
或其药学上可接受的盐、N-氧化物或其立体异构体。
7.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IF)：
Figure FDA0003289442060000031
或其药学上可接受的盐、N-氧化物或其立体异构体。
8.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IG)：
Figure FDA0003289442060000032
或其药学上可接受的盐、N-氧化物或其立体异构体。
9.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IH)：
Figure FDA0003289442060000033
或其药学上可接受的盐、N-氧化物或其立体异构体。
10.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IJ)：
Figure FDA0003289442060000034
或其药学上可接受的盐、N-氧化物或其立体异构体。
11.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IK)：
Figure FDA0003289442060000041
或其药学上可接受的盐、N-氧化物或其立体异构体。
12.根据权利要求1、2和6-11中任一项所述的化合物，其中环
Figure FDA0003289442060000042
是
Figure FDA0003289442060000043
Figure FDA0003289442060000044
其中*是与A连接的连接点。
13.根据权利要求1-5和9-12中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003289442060000045
Figure FDA0003289442060000046
其中*是与环
Figure FDA0003289442060000047
连接的连接点。
14.根据权利要求1-8和12-13中任一项所述的化合物，其中，R1是氢或烷基；R2是氢或-(CH2)m–NRcRd；
Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起构成含0-2个独立地选自N、O和S的其它杂原子的任选取代的杂环；及m是1、2或3。
15.根据权利要求1-5和9-14中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0003289442060000048
Figure FDA0003289442060000049
其中*是与环
Figure FDA00032894420600000410
连接的连接点；R1是烷基；R2是氢或–(CH2)m–NRcRd；
Rc和Rd各自独立地是氢或烷基；其中所述烷基是甲基；或者，Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起构成含0-2个独立地选自N、O和S的其它杂原子的任选取代的杂环；及m是1、2或3。
16.根据权利要求1、2和6-15中任一项所述的化合物，其中环
Figure FDA0003289442060000051
是
Figure FDA0003289442060000052
A是
Figure FDA0003289442060000053
其中*是与环
Figure FDA0003289442060000054
连接的连接点；
R1是烷基；
R2是氢；
Ra和Rb都是氢；及n是1。
17.根据权利要求1-8和11-15中任一项所述的化合物，其中R2是H或吗啉甲基。
18.一种化合物，选自：
Figure FDA0003289442060000055
Figure FDA0003289442060000061
Figure FDA0003289442060000071
或其药学上可接受的盐、N-氧化物或其立体异构体。
19.一种药物组合物，其包含权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其用于治疗患有与CDK12/13活性异常相关的疾病或病症的受试者。
21.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其用作药物。
22.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其用于治疗癌症、炎症性失调、自身炎症性失调或传染病。
23.根据权利要求21所述的化合物，其用于治疗癌症。
24.权利要求22所使用的化合物，其中癌症选自癌，包括乳腺癌、肝癌、肺癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、甲状腺癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、胆囊癌、宫颈癌、前列腺癌和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；淋巴造血系统肿瘤，包括白血病、急性淋巴母细胞性白血病、急性淋巴性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、骨髓瘤、套细胞淋巴瘤和伯克特淋巴瘤；骨髓造血系统肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；间叶源性肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；和其他肿瘤，包括精原细胞瘤、黑色素瘤、骨肉瘤、畸胎癌、角化棘皮瘤、色素性干皮病、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。
25.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其用于治疗1型肌强直性营养不良、2型肌强直性营养不良、脆性X相关性震颤/共济失调综合征、肌萎缩侧索硬化(ALS)和额颞叶痴呆、类亨廷顿舞蹈病2型、亨廷顿舞蹈病、几种类型的脊髓小脑性共济失调、齿状核红核苍白球路易体萎缩症和脊髓延髓肌萎缩症。
26.一种抑制受试者的CDK12/13的方法，包括向受试者施用权利要求1至18中任一项所述的化合物。
27.一种治疗或预防受试者中由CDK12/13介导的疾病和/或失调或病症的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效剂量的根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求26至27所述的方法，其中由CDK12/13介导的失调或疾病或病症选自由癌症、炎症性失调、自身炎症性失调和传染病组成的组。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述癌症选自癌，包括乳腺癌、肝癌、肺癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、甲状腺癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、胆囊癌、宫颈癌、前列腺癌和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；淋巴造血系统肿瘤，包括白血病、急性淋巴母细胞性白血病、急性淋巴性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、骨髓瘤、套细胞淋巴瘤和伯克特淋巴瘤；骨髓造血系统肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；间叶源性肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；和其他肿瘤，包括精原细胞瘤、黑色素瘤、骨肉瘤、畸胎癌、角化棘皮瘤、色素性干皮病、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。
30.根据权利要求27所述的方法，其中由CDK12/13介导的失调和/或病症是1型肌强直性营养不良、2型肌强直性营养不良、脆性X相关性震颤/共济失调综合征、肌萎缩侧索硬化(ALS)和额颞叶痴呆、类亨廷顿舞蹈病2型、亨廷顿舞蹈病、几种类型的脊髓小脑性共济失调、齿状核红核苍白球路易体萎缩症和脊髓延髓肌萎缩症。
31.根据权利要求26至30中任一项所述的方法，进一步包括向有需要的受试者施用一种或多种独立选自抗增殖剂、抗癌剂、免疫抑制剂和镇痛剂的其他化疗剂。
32.根据权利要求26至31中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物，包括人类。
33.权利要求1至18中任一项所述化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Patent Citations (1)

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