MX2012012414A - Inhibidores de pirazoll quinazolina cinasa. - Google Patents

Inhibidores de pirazoll quinazolina cinasa.

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MX2012012414A
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alkoxy
haloalkyl
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MX2012012414A
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Lieven Meerpoel
Eddy Jean Edgard Freyne
Jean Fernand Armand Lacrampe
Werner Constant Johan Embrechts
Patrick Rene Angibaud
Valerio Berdini
Christopher Norbert Johnson
Christopher Charles Frederick Hamlett
Christopher William Murray
Gordon Saxty
Steven John Woodhead
Tom Cornelis Hortense Govaerts
Gilbert Ebai Besong
Michael Reader
David Charles Rees
Laurence Anne Mevellec
Johan Erwin Edmond Weerts
Timothy Pietro Suren Perera
Ronaldus Arnodus Hendrika Joseph Gilissen
Berthold Wroblowski
Alexandra Papanikos
Oliver Alexis Georges Querolle
Elisabeth Therese Jeanne Pasquier
Isabelle Noelle Constance Pilatte
Pascal Ghislain Andre Bonnet
Rhalid Akkari
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Astex Therapeutics Ltd
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos derivados de quinoxalina, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a procesos para la preparación de los compuestos y al uso de los compuestos en el tratamiento de enfermedades, por ejemplo, cáncer.

Description

INHIBIDORES DE PIRAZOLIL QUINAZOLINA CINASA Descripción de la Invención La invención se refiere a nuevos compuestos derivados de quinoxalina, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a procesos para la preparación de los compuestos y al uso de los compuestos en ei tratamiento de enfermedades, por ejemplo, cáncer.
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (I) : incluyendo cualquier forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica de los mismos, en donde n representa un número entero igual a 0, 1, 2, 3 ó 4; R1 representa hidrógeno, alquilo (-?-6 , alquenilo C2-4, hidroxialquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, hidroxihaloalquilo Cx-6, cianoalquilo Ci_4, alcoxi Ci_6-alquilo Ci_s, en donde cada alquilo Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo i_6 sustituido con -NR4R5, alquilo sustituido con -C (=0) -NR4R5, -S (=0) 2-alquilo Ci_6, REF.: 235765 -S(=0)2-haloalquilo Ci_6 -S (=0) 2-NR14R15, alquilo d_6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo Ci_s, alquilo Ci-6 sustituido con -S (=0) 2-haloalquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo Ci-6, alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-haloalquilo Ci_6, alquilo Ci-6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-NR14R15, R6 , alquilo Ci_6 sustituido con R6, alquilo Ci_6 sustituido con -C(=0)-R6, hidroxialquilo Ci_6 sustituido con R6, alquilo Cj-6 sustituido con -Si(CH3)3, alquilo Ci_6 sustituido con -P(=0) (0H)2 o alquilo Ci-6 sustituido con -P(=0) (Oalquilo CI-G)2; cada Rla está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo Ci_4, hidroxialquilo Ci_4, alquilo Ci_ sustituido con amino o mono- o di (alquil Ci_4)amino o -NH (cicloalquilo C3-e) , cianoalquilo Ci_4, alcoxi Ci_ -alquilo Ci_ y alquilo Ci_4 sustituido con uno o varios átomos de flúor,- cada R2 está seleccionado, de modo independiente, de hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo Ci_4, alquenilo C2_4, alquinilo C2-4, alcoxi Ci_4 , hidroxialquilo Ci_4, hidroxialcoxi Ci_4, haloalquilo Ci_4, haloalcoxi Ci_4, hidroxihaloalquilo Ci_4í hidroxihaloalcoxi Ci_4, alcoxi Ci_4-alquilo Ci_4 , haloalcoxi Ci_4-alquilo Ci_4 , alcoxi Ci_4-alquilo Ci_4 , en donde cada alquilo Ci_4 puede estar opcionaímente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, hidroxihaloalcoxi Ci_4-alquilo Ci_4, R13, alquilo Ci_4 sustituido con R13, alquilo Ci-4 sustituido con - C(=0)-R13, alcoxi C1-4 sustituido con R13, alcoxi C1-4 sustituido con -C(=0)-R13, -C(=0)-R13, alquilo Ci_4 sustituido con -NR7R8, alquilo Cx-4 sustituido con -C (=0) -NR7R8 , alcoxi C1-4 sustituido con -NR7R8, alcoxi Ci_ sustituido con -C(=0)-NR7R8, -NR7R8 y -C (=0) -NR7R8 ; o cuando dos grupos R2 están unidos a átomos de carbono adyacentes, se pueden tomar juntos para formar un radical de la fórmula: -0-(C(R17)2)p-0-; -X-CH=CH-; o -X-CH=N-; en donde R17 representa hidrógeno o flúor, p representa 1 ó 2 y X representa O o S; R3 representa hidroxilo, alcoxi Cx-g, hidroxialcoxi Ci_6, alcoxi Ci_6 sustituido con -NR10R1:L, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6/ alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido con -0-C (=0) -alquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con -0-C (=0) -alquilo Ci_6, hidroxialquenilo C2-6, hidroxialquinilo 2-6i hidroxihaloalquilo Ci_6, cianoalquilo Ci_6, alquilo Ci-6 sustituido con carboxilo, alquilo Ci_6 sustituido con -C(=0)-alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) -0-alquilo Ci-6, alquilo Ci_6 sustituido con alcoxi Cx_6-alquil Ci_6-0-C (=0) -, alquilo ^-6 sustituido con alcoxi Ci_6-alquil Ci_6-C ( =0) - , alquilo Ci_6 sustituido con -0-C (=0) -alquilo Ci-6/ alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, en donde cada alquilo Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -0-C (=0) -alquilo Ci-e, alquenilo C2_6 sustituido con alcoxi C!-6, alquinilo C2_6 sustituido con alcoxi Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con R9 y opcionalmente sustituido con -O-C(=0)-alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -C(=0)- 9, alquilo Cx-6 sustituido con hidroxilo y R9, alquenilo C2_6 sustituido con R9, alquinilo C2-6 sustituido con R9, alquilo Ci_6 sustituido con -NR10R11, alquenilo C2-6 sustituido con -NR10R11, alquinilo C2-6 sustituido con -NR10R11, alquilo Ci_6 sustituido con hidroxilo y -NR10R1:L, alquilo Ci_6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R11 , -alquil Ci_6-C (R12) =N-0-R12 , alquilo Ci-e sustituido con -C (=0) -NR10Ri:L , alquilo Ci_6 sustituido con -O-C (=0) -NR10R1:L, -S (=0) 2-alquilo Ci-e, -S ( =0) 2-haloalquilo Ci_6, -S (=0) 2-NR14R15, alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo Ci_6 alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-haloalquilo Ci_6, alquilo Ci-6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15 , alquilo Ci_6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-alquilo Ci_6, alquilo Ci-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-haloalquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -NR12-S (=0)2-NR14R15, R13, alquilo Ci-6 sustituido con -P(=0) (0H)2 o alquilo Ci-6 sustituido con -P(=0) (Oalquilo Ci-6)2; R4 y R5 representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, hidroxihaloalquilo Ci_6, alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, en donde cada alquilo Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -S (=0) 2-alquilo Ci_6, -S (=0) 2-haloalquilo Ci-6, -S (=0) 2-NR1 R15, alquilo Ci_6 sustituido con -S(=0)2- alquilo C S, alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2- aloalquilo Cx-s, alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-NR1 R15, alquilo Cx-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo Cis, alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-haloalquilo Ci-6, alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-NR14R15, R13 o alquilo d-6 sustituido con R13 ; R6 representa cicloalquilo C3_8, cicloalquenilo C3_8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S; el cicloalquilo C3_8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 elementos, opcionalmente y, de modo independiente, cada uno sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sust ituyentes , estando seleccionado cada sustituyente de modo independiente de ciano, alquilo Ci_6, cianoalquilo Ci_6, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo Ci_6, halógeno, haloalquilo Ci_6, hidroxihaloalquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, alcoxi Ci-5-alquilo Ci_6, alquil d-s-O-C (=0) - , -NR14R15, -C (=0) -NR14R15 , alquilo Cx-5 sustituido con -NR14R15, alquilo Ci-6 sustituido con -C ( =0) -NR14R15 , -S ( =0) 2-alquilo C s, -S ( =0) 2-haloalquilo Ci_s, -S (=0) 2-NR14R15, alquilo Ci_6 sustituido con -S(=0)2-alquilo C -s, alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-haloalquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15 , alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo Ci-6, alquilo X-& sustituido con -NH-S (=0) 2-haloalquilo Ci_6 o alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-NR14R15; R7 y R8 representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci_6, haloalquilo Ci-6, hidroxihaloalquilo Ci_6 o alcoxi Ci_6-alquilo C!-6; R9 representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, naftilo o heterociclilo monocíclico o biciclico de 3 a 12 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, estando el cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3_8, fenilo, naftilo o heterociclilo monocíclico o biciclico de 3 a 12 elementos opcional e independientemente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes , estando seleccionado cada sustituyente de modo independiente de =0, alquilo Ci_4, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo Ci_4, ciano, cianoalquilo Ci_4, alquil Ci_4-0-C(=0)-, alquilo Ci_4 sustituido con alquil Ci_4-0-C (=0) -, alquil Ci-4-C(=0)-, alcoxi Ci_4-alquilo Ci_4, en donde cada alquilo Ci-4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, halógeno, haloalquilo Ci_4, hidroxihaloalquilo Ci_4, -NR14R15, -C (=0) -NR14R15, alquilo d-4 sustituido con -NR14R15, alquilo Ci_ sustituido con -C(=0)-NR14R15, alcoxi Ci_4, -S (=0) 2-alquilo Ci_4, -S (=0) 2-haloalquilo Ci_4, -S (=0) 2-NR14R15, alquilo C1_4 sustituido con -S(=0)2-NR14R15, alquilo Ci_4 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo Ci_4, alquilo Ci_4 sustituido con -NH-S (=0) 2-haloalquilo Ci_4, alquilo Ci_4 sustituido con -NH-S (=0) 2-NR1 R15, R13, -C(=0)-R13, alquilo Ci_4 sustituido con R13, fenilo opcionalmente sustituido con R16, fenillquilo Ci_e, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con R16, un heterociclilo monocíclico aromático de 5 ó 6 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con R16; o cuando dos de los sustituyentes de R9 están unidos al mismo átomo, se pueden tomar juntos para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S; R10 y R11 representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno, carboxilo, alquilo Ci_6, cianoalquilo Ci_6, alquilo Ci_g sustituido con -NR14R15, alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR14R1S, haloalquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci_6, hidroxihaloalquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, en donde cada alquilo Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, R6, alquilo Ci_6 sustituido con R6, -C(=0)-R6, -C (=0) -alquilo Ci_6, -C (=0) -hidroxialquilo Ci_6, -C (=0) -haloalquilo Ci-6, -C (=0) -hidroxihaloalquilo Cx-6, alquilo Ci_6 sustituido con -Si(CH3)3, -S (=0) 2-alquilo Ci_6, -S (=0) 2-haloalquilo Ci_6, -S (=0) 2-NR14R15 , alquilo sustituido con -S (=0) 2-alquilo C^6, alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-haloalquilo Ci-6, alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo Ci-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo Cx-g, alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-haloalquilo Ci_6 o alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S(=0)2-NR14R15; R representa hidrógeno o alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido con alcoxi Ci_4; R13 representa cicloalquilo C3.8 o un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde el cicloalquilo C3-8 o heterociclilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno, de modo independiente, de halógeno, hidroxilo, alquilo Ci_6, -C (=0) -alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6 o -NR14R15; R14 y R15 representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno o haloalquilo Ci_4 o alquilo Ci_4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, alcoxi Ci_4, amino o mono- o di (alquil Ci_4) amino; R16 representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo Ci_4, alcoxi d-4, -NR1 R15 o -C ( =0) MR14R15 ; los N-óxidos de los mismos, las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables o los solvatos de los mismos.
En una modalidad, se proporcionan compuestos de la fórmula (Io) : incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, en donde n representa un número entero igual a 0 , 1 , 2 , 3 ó 4; R1 representa hidrógeno, alquilo Ci_6, alquenilo C2-4, hidroxialquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, hidroxihaloalquilo Ci_6, alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6, en donde cada alquilo Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo Cx-g sustituido con -NR4R5, alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR4R5 , -S (=0) 2-alquilo Ci_6, -S(=0)2-haloalquilo Ci_6, -S (=0) 2-NR14R15, alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -S(=0)2-haloalquilo Ci_s, alquilo Ci_6 sustituido con -S ( =0) 2-NR14R15 , alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo Ci_6, alquilo Ci-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-haloalquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -NR1 -S (=0) 2-NR14R15, R6, alquilo Ci_6 sustituido con R6, alquilo Ci_6 sustituido con -C(=0)-R6, hidroxialquilo Ci_6 sustituido con R6, alquilo Ci_6 sustituido con -Si(CH3)3, alquilo Ci_6 sustituido con -P(=0) (0H)2 o alquilo Ci_6 sustituido con -P(=0) (Oalquilo Ci_6)2' cada R2 está seleccionado, de modo independiente, de halógeno, ciano, alquilo Ci_4, alquenilo C2_4 , alquinilo C2_4, alcoxi Cx-4, hidroxialquilo C^, hidroxialcoxi Ci-4, haloalquilo 1?, haloalcoxi Ci_4, hidroxihaloalquilo C\- , hidroxihaloalcoxi Ci_4/ alcoxi Ci_ -alquilo Ci_4, haloalcoxi Ci-4-alquilo Ci-4, alcoxi Ci_4-alquilo Ci_4í en donde cada alquilo Ci_4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, hidroxihaloalcoxi Ci_4-alquilo Ci_4< R13, alquilo Ci_4 sustituido con R13, alquilo Ci_4 sustituido con -C(=0)-R13, alcoxi C1-4 sustituido con R13, alcoxi Ci_4 sustituido con -C(=0)-R13, -C(=0)-R13, alquilo Ci_4 sustituido con -NR7R8, alquilo Ci-4 sustituido con -C (=0) -NR R8 , alcoxi C!_4 sustituido con -NR7R8, alcoxi Ci_4 sustituido con -C(=0)-NR7R8 , -NR7R8 o -C (=0) -NR7R8 ; R3 representa hidroxilo, alcoxi Ci_6, hidroxialcoxi Ci_s, alcoxi Ci_6 sustituido con -NR10R1:L, alquilo C^, alquenilo C2-e, alquinilo C2-e, haloalquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci_6, hidroxialquenilo C2-6, hidroxialquímlo C2-6 / hidroxihaloalquilo Ci-6, cianoalquilo Ci-6, alquilo Ci_6 sustituido con carboxilo, alquilo Ci_6 sustituido con -C(=0)-alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) -0-alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con alcoxi Ci_6-alquil Ci_6-0-C (=0) - , alquilo Ci_6 sustituido con alcoxi Ci_6-alquil Ci_6-C(=0)-, alquilo Ci-6 sustituido con -0-C (=0) -alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, en donde cada alquilo Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquenilo C2-6 sustituido con alcoxi Ci_6, alquinilo C2-6 sustituido con alcoxi C]_6í alquilo Ci_6 sustituido con R9, alquilo Ci_6 sustituido con -C(=0)-R9, alquilo Ci_6 sustituido con hidroxilo y R9, alquenilo C2-6 sustituido con R9, alquinilo C2-6 sustituido con R9, alquilo Ci-6 sustituido con -NR10R1:1, alquenilo C2_6 sustituido con -NR^R11, alquinilo C2-e sustituido con -NR10R1:L, alquilo Ci_6 sustituido con hidroxilo y -NR10Ri:L, alquilo Ci_6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR^R11, -alquil Ci_6-C (R12) =N-0-R12, alquilo Ci_6 sustituido con -C(=0) -NR^R11, alquilo Cx.6 sustituido con -0-C (=0) -NR10R11 , -S (=0)2-alquilo Ci_6, -S (=0) 2-haloalquilo Ci_6, -S (=0) 2-NR14R15, alquilo C!_6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-haloalquilo Ci_6/ alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo Ci_6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-alquilo Cx-s, alquilo C.s sustituido con -NH-S (=0) 2-haloalquilo Ci_6, alquilo Ci-6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-NR14R15, R13 , alquilo C±.6 sustituido con -P(=0) (0H)2 o alquilo Ci_6 sustituido con -P(=0) (Oalquilo Ci_6)2; R4 y R5 representan, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, hidroxihaloalquilo Ci_6, alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, en donde cada alquilo Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -S (=0) 2-alquilo C^s, -S (=0) 2-haloalquilo Ci_6, -S (=0) 2-NR14R15, alquilo Ci_6 sustituido con -S(=0)2-alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-haloalquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-NR1R15, alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo Ci-.6/ alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-haloalquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -NH- S (=0) 2-NR1R15, R13 o alquilo d_6 sustituido con R13 ; R6 representa cicloalquilo C3_8, cicloalquenilo C3_8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S; el cicloalquilo C3_8, cicloalquenilo C3_8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 elementos, opcionalmente y, de modo independiente, cada uno sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes , estando seleccionado cada sustituyente de modo independiente de ciano, alquilo C!_6, cianoalquilo Ci-6, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo Ci_6, halógeno, haloalquilo Ci_s, hidroxihaloalquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, alcoxi Ci-s-alquilo Ci_6 , alquil Ci_6-0-C (=0) - , -NR14R15, -C ( =0) -NR14R15 , alquilo Ci_6 sustituido con -NR1R15, alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR14R15, -S (=0) 2-alquilo C.6l -S ( =0) 2-haloalquilo Ci_6, -S (=0) 2-NR14R15, alquilo Ci_6 sustituido con -S(=0)2-alquilo Ci-6, alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-haloalquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-haloalquilo Ci_6 o alquilo sustituido con - NH-S (=0) 2-NR14R15; R7 y R8 representan, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci_6, haloalquilo -^s, hidroxihaloalquilo Ci_6 o alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6; R9 representa cicloalquilo C3_8, cicloalquenilo C3-.8, fenilo, naftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, estando el cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3_8, fenilo, naftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 elementos opcional e independientemente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, estando seleccionado cada sustituyente de modo independiente de =0, alquilo Ci_4, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo Ci_4, ciano, cianoalquilo Ci_ , alquil Ci-4-0-C(=0)-, alquilo sustituido con alquil Ci_4-0-C (=0) - , alquil Ci_4-C (=0) - , alcoxi Ci_4-alquilo Ci_4, en donde cada alquilo Ci_ puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, halógeno, haloalquilo Ci_ , hidroxihaloalquilo Ci_4, -NR14R15, -C (=0) -NR14R15 , alquilo d_4 sustituido con -NR14R15, alquilo Ci_4 sustituido con -C(=0)-NR14R15, alcoxi Ci_4, -S (=0) 2-alquilo Ci_4, -S (=0) 2- aloalquilo Ci_ ( -S (=0) 2-NR1R15, alquilo Ci_4 sustituido con -S(=0)2-NR14R15, alquilo Ci_4 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo C1_4, alquilo Ci_4 sustituido con -NH-S (=0) 2- aloalquilo Ci_ , alquilo Ci_4 sustituido con -NH-S (=0) 2-NR14R15 , R13, -C(=0)-R13, alquilo Ci-4 sustituido con R13, fenilo opcionalmente sustituido con R16, fenillquilo Ci_6, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con R16, un heterociclilo monocíclico aromático de 5 ó 6 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con R16; o cuando dos de los sustituyentes de R9 están unidos al mismo átomo, se pueden tomar juntos para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S; R10 y R11 representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Cx-6, cianoalquilo Ci-6, alquilo Ci_6 sustituido con -NR14R15, haloalquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci-6, hidroxihaloalquilo Ci_6, alcoxi Ci_6-alquilo x-6, en donde cada alquilo Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, R6, alquilo Ci_6 sustituido con R6 , -C(=0)-R6, -C (=0) -alquilo Ci_6, -C (=0) -hidroxialquilo Ci_6, -C (=0) -haloalquilo Ci_6, -C (=0) -hidroxihaloalquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -Si(CH3)3, -S (=0) 2-alquilo C^s, -S (=0) 2-haloalquilo ¾_6< -S (=0) 2-NR14R15 , alquilo C!_6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-haloalquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo Ci_6 sustituido con -NH— S (=0) 2-alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-haloalquilo Ci_6 o alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S(=0)2-NR14R15; R12 representa hidrógeno o alquilo Ci_4 opcionalmente sustituido con alcoxi Ci_4; R13 representa cicloalquilo C3_8 o un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, en donde el cicloalquilo C3.8 o heterociclilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno, de modo independiente, de halógeno, hidroxilo, alquilo Ci_6, -C (=0) -alquilo Ci_6, alcoxi Ci-6 o -NR14R15; R14 y R15 representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno o haloalquilo C1-. o alquilo Ci_ opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, alcoxi Ci_4, amino o mono- o di (alquil C1_4)amino; R16 representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo Ci_4, alcoxi d-4, -NR14R15 o -C (=0) NR14R15 ; los N-óxidos de los mismos, las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables o los solvatos de los mismos.
Los documentos WO 2006/092430, WO 2008/003702, WO 01/68047, WO 2005/007099, WO 2004/098494, WO 2009/141386, WO 2004/030635, WO 2008/141065, WO 2011/026579, WO 2011/028947 y WO 00/42026, que describen cada uno una serie de derivados de heterociclilo .
A menos que el contexto indique otra cosa, las referencias a la fórmula (I) en todas las secciones de este documento (incluyendo los usos, métodos y otros aspectos de la invención) incluyen referencias a todas las otras subfórmulas (por ejemplo, I', I'', I''', Io, Io', Io'', Io'''), subgrupos, preferencias, modalidades y ejemplos tal como se definen en la presente.
El prefijo "Cx_y" (donde x e y son números enteros) tal como se usa en la presente se refiere a la cantidad de átomos de carbono en un grupo dado. Así, un grupo alquilo x-6 contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo C3_6 contiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi contiene de 1 a 4 átomos de carbono, etc.
El término 'halo' o 'halógeno' tal como se usa en la presente se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo .
El término 'alquilo Ci_4' o 'alquilo Ci_6' tal como se usa en la presente como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado que contiene de l a 4 ó l a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de estos grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo y similares.
El término 'alquenilo C2-i' o 'alquenilo C2-6' tal como se usa en la presente como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que contiene de 2 a 4 ó 2 a 6 átomos de carbono y que contiene un enlace doble de carbono-carbono.
El término 'alquinilo C2-4' o 'alquinilo C2-6' tal como se usa en la presente como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 4 ó 2 a 6 átomos de carbono y que contiene un enlace triple de carbono-carbono.
El término 'alcoxi Ci_4' o 'alcoxi Ci_6' tal como se usa en la presente como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo -O-alquilo Ci_4 o un grupo -O-alquilo Ci_6, en donde alquilo Ci_4 y alquilo Cx-s son tal como se definen en la presente. Los ejemplos de estos grupos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y similares.
El término ' alcoxi Cx^-alquilo Ci_4' o ' alcoxi Ci_6-alquilo Ci-6' tal como se usa en la presente como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo alquil C^-O-alquilo C1-4 o un grupo alquil Ci_6-0-alquilo Ci-6, en donde alquilo Ci_4 y alquilo Ci_6 son tal como se definen en la presente. Los ejemplos de estos grupos incluyen metoxietilo, etoxietilo, propoximetilo, butoxipropilo y similares.
El término ? cicloalquilo C3_8' tal como se usa en la presente se refiere a un anillo hidrocarburo monocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de estos grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo y similares.
El término 1 cicloalquenilo C3_8' tal como se usa en la presente se refiere a un anillo hidrocarburo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono que tiene un enlace doble de carbono-carbono .
El término 'hidroxialquilo Ci_4' o ' hidroxialquilo Ci-6' tal como se usa en la presente como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo alquilo ?1? o alquilo Ci_6 tal como se define en la presente en donde uno o más que un átomo de hidrógeno está reemplazado por un grupo hidroxilo. Los términos 'hidroxialquilo Ci_4' o 'hidroxialquilo Ci_6' incluyen, en consecuencia, monohidroxialquilo Ci_4, monohidroxialquilo Ci_6 alquilo y también polihidroxialquilo C1-4 y polihidroxialquilo Ci_6. Puede haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno reemplazados por un grupo hidroxilo, de modo que el hidroxialquilo (-?-4 o hidroxialquilo Cx-6 puede tener uno, dos, tres o más grupos hidroxilo. Los ejemplos de estos grupos incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo y similares.
El término 'haloalquilo Ci_4' o 'haloalquilo Ci_6' tal como se usa en la presente como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo alquilo o alquilo Ci-6 tal como se define en la presente en donde uno o más que un átomo de hidrógeno está reemplazado por un halógeno. El término 'haloalquilo ??_4' o 'haloalquilo Ci_6' del mismo, incluye, monohaloalquilo Ci_4, monohaloalquilo Cn-6 y también polihaloalquilo Ci_4 y polihaloalquilo Ci_6. Puede haber uno, dos, tres o más átomos de átomos de hidrógeno reemplazados por un halógeno, de modo que el haloalquilo Cx_4 o haloalquilo Ci-6 puede tener uno, dos, tres o más halógenos. Los ejemplos de estos grupos incluyen fluoroetilo, fluorometilo, trifluoromet ilo o trifluoroetilo y similares.
El término 4 hidroxihaloalquilo C1?' o 'hidroxihaloalquilo Ci_6' tal como se usa en la presente como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo alquilo Ci_4 o alquilo Ci_6 tal como se define en la presente en donde uno o más que un átomo de hidrógeno están reemplazados por un grupo hidroxilo y uno o más que un átomo de hidrógeno están reemplazados por un halógeno. El término 1 hidroxihaloalquilo Ci_4' o 'hidroxihaloalquilo Ci_s' se refiere, en consecuencia, a un grupo alquilo Cx-4 o alquilo C]_6 en donde uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un grupo hidroxilo y uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un halógeno.
El término ' hidroxialcoxi Ci_4' o 'hidroxialcoxi Ci_6' tal como se usa en la presente como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo -0-alquilo Ci_4 o un grupo -0-alquilo Cx-6 en donde el grupo alquilo Ci_4 y alquilo Ci_6 es como se definió con anterioridad y uno o más que un átomo de hidrógeno del grupo alquilo Ci_4 o alquilo Cx-6 está reemplazado por un grupo hidroxilo. El término 'hidroxialcoxi Ci_4' o 'hidroxialcoxi Cx-s' del mismo, incluye monohidroxialcoxi Ci_4, monohidroxialcoxi Ci_6 y también polihidroxialcoxi Ci_ y polihidroxialcoxi Ci_6. Puede haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno reemplazados por un grupo hidroxilo, de modo que el hidroxialcoxi Ci_ o hidroxialcoxi Ci_6 puede tener uno, dos, tres o más grupos hidroxilo. Los ejemplos de estos grupos incluyen hidroximetoxi , hidroxietoxi , hidroxipropoxi y similares.
El término 'haloalcoxi Ci-4' o 'haloalcoxi Ci_6' tal como se usa en la presente como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo -O-alquilo x.i o un grupo -O-alquilo Ci_6 tal como se define en la presente en donde uno o más que un átomo de hidrógeno está reemplazado por un halógeno. Los términos 'haloalcoxi Ci-4' o 'haloalcoxi Ci_6' del mismo, incluyen, monohaloalcoxi Cx_4, monohaloalcoxi Cx-6 y también polihaloalcoxi Ci_4 y polihaloalcoxi Ci_6. Puede haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno reemplazados por un halógeno, de modo que el haloalcoxi Cx-4 o haloalcoxi Cx-6 puede tener uno, dos, tres o más halógenos. Los ejemplos de estos grupos incluyen fluoroetiloxi , difluorometoxi o trifluorometoxi y similares.
El término ' hidroxihaloalcoxi Ci_ ' tal como se usa en la presente como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo -O-alquilo Cx_4 , en donde el grupo alquilo ??_4 es tal como se define en la presente y en donde uno o más que un átomo de hidrógeno está reemplazado por un grupo hidroxilo y uno o más que un átomo de hidrógeno está reemplazado por un halógeno. El término 'hidroxihaloalcoxi Ci_4 ' se refiere, en consecuencia, a un grupo -O-alquilo Ci_4 en donde uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un grupo hidroxilo y uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un halógeno.
El término 'haloalcoxi Ci_4-alquilo C1_4' tal como se usa en la presente como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo alquil Ci_4-0-alquilo Ci_4 en donde el alquilo Ci_4 es tal como se define en la presente y en donde en uno o los dos de los grupos alquilo C!_4 uno o más que un átomo de hidrógeno está reemplazado por un halógeno. El término 'haloalcoxi Ci_4-alquilo C^ ' se refiere, en consecuencia, a un grupo alquil C^-O-alquilo 0?-4 en donde en uno o los dos de los grupos alquilo Ci_4 uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un halógeno y en donde el alquilo Ci_4 es tal como se define en la presente. Con preferencia, en uno de los grupos alquilo Ci_4 uno o más que un átomo de hidrógeno está reemplazado por un halógeno. Con preferencia, haloalcoxi Ci_4-alquilo Ci_4 implica alquilo Ci_4 sustituido con haloalcoxi Ci_4 .
El término hidroxihaloalcoxi Ci_4-alquilo Ci_4 ' tal como se usa en la presente se refiere a un grupo alquil Ci_4-0-alquilo Ci_ , en donde el alquilo Ci-4 es tal como se define en la presente y en donde en uno o los dos grupos alquilo Cx_4 uno o más que un átomo de hidrógeno está reemplazado por un grupo hidroxilo y uno o más que un átomo de hidrógeno está reemplazado por un halógeno. Los términos 'hidroxihaloalcoxi Ci_-alquilo Ci_4 ' se refiere, en consecuencia, a un grupo alquil Ci_4-0-alquilo Ci_4 , en donde en uno o los dos grupos alquilo Ci_4 uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un grupo hidroxilo y uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un halógeno y en donde el alquilo es tal como se define en la presente.
El término 'hidroxialquenilo C2-s' tal como se usa en la presente se refiere a un grupo alquenilo C2_6 en donde uno o más que un átomo de hidrógeno están reemplazados por un grupo hidroxilo y en donde el alquenilo C2-6 es tal como se define en la presente.
El término 4hidroxialquinilo C2-6' tal como se usa en la presente se refiere a un grupo alquinilo C2-6 en donde uno o más que un átomo de hidrógeno están reemplazados por un grupo hidroxilo y en donde el alquinilo C2-e es tal como se define en la presente.
El término fenilalquilo Cx-6 tal como se usa en la presente se refiere a un grupo alquilo Ci_6 tal como se define en la presente que está sustituido con un grupo fenilo.
El término cianoalquilo Ci_4 o cianoalquilo Ci_6 tal como se usa en la presente se refiere a un grupo alquilo C1-4 o alquilo (_?_6 tal como se define en la presente que está sustituido con un grupo ciano.
El término "heterociclilo" tal como se usa en la presente puede incluir, a menos que el contexto indique otra cosa, sistemas tanto aromáticos como no aromáticos. Así, por ejemplo, el término "grupo heterociclilo" incluye dentro de su alcance sistemas de anillos heterociclilo aromáticos, no aromáticos, insaturados, parcialmente saturados o completamente saturados. En general, a menos que el contexto indique otra cosa, estos grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos y pueden contener, por ejemplo, 3 a 12 elementos del anillo, más usualmente 5 a 10 elementos del anillo. La referencia a 4 a 7 elementos del anillo incluyen 4, 5, 6 ó 7 átomos en el anillo y la referencia a 4 a 6 elementos del anillo incluyen 4, 5 ó 6 átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos monocíclicos son grupos que contienen 3, 4, 5, 6, 7 y 8 elementos del anillo, más usualmente 3 a 7 y con preferencia 5, 6 ó 7 elementos del anillo, con mayor preferencia 5 ó 6 elementos del anillo. Los ejemplos de grupos bicíclicos son aquellos que contienen 8, 9, 10, 11 y 12 elementos del anillo y más usualmente 9 ó 10 elementos del anillo. Cuando se hace una referencia en la presente a grupos heterociclilo, el anillo heterociclilo puede ser, a menos que el contexto indique otra osa, opcionalmente sustituido (es decir, no sustituido o sustituido) con uno o varios sustituyentes tal como se trató en la presente.
Los grupos heterociclilo pueden ser grupos heteroarilo con 5 a 12 elementos del anillo, más usualmente de 5 a 10 elementos del anillo. El término "heteroarilo" se usa en la presente para denotar un grupo heterociclilo con carácter aromático. El término "heteroarilo" comprende sistemas de anillos policíclicos (por ejemplo, bicíclicos) , en donde uno o varios anillos son no aromáticos, siempre que al menos un anillo sea aromático. En tales sistemas policíclicos , el grupo se puede unir por medio de un anillo aromático o por medio de un anillo no aromático.
Los ejemplos de grupos heteroarilo son grupos monocíclicos y bicíclicos que contienen de cinco a doce elementos del anillo y más usual ente de cinco a diez elementos del anillo. El grupo heteroarilo puede ser, por ejemplo, un anillo monocíclico de cinco elementos o seis elementos o una estructura bicíclica formada de anillos se cinco y seis elementos fusionados o dos anillos de seis elementos fusionados o elementos de cinco elementos fusionados. Cada anillo puede contener hasta aproximadamente cinco heteroátomos típicamente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. Típicamente, el anillo heteroarilo contendrá hasta 4 heteroátomos, más típicamente hasta 3 heteroátomos, más usualmente hasta 2, por ejemplo, un heteroátomo individual. En una modalidad, el anillo heteroarilo contiene al menos un átomo de nitrógeno del anillo. Los átomos de nitrógeno en los anillos heteroarilo pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o piridina o esencialmente no básicos como en el caso de un nitrógeno de indol o pirrol. En general, la cantidad de átomos de nitrógeno básicos presentes en el grupo heteroarilo, incluso cualquier sustituyente del grupo amino del anillo, será inferior a cinco.
Los ejemplos de grupos heteroarilo de cinco elementos incluyen, pero sin limitación, grupos pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazano, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol, tiazol, tiadiazol, isotiazol, pirazol, triazol y tetrazol .
Los ejemplos de grupos heteroarilo de seis elementos incluyen, pero sin limitación, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina y triazina.
Un grupo heteroarilo bicíclico puede ser, por ejemplo, un grupo seleccionado de: a) un anillo benceno fusionado con un anillo de 5 ó 6 elementos que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos del anillo; b) un anillo piridina fusionado con un anillo de 5 ó 6 elementos que contiene 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos del anillo; c) un anillo pirimidina fusionado con un anillo de 5 ó 6 elementos que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos del anillo ; d) un anillo pirrol fusionado con un anillo de 5 ó 6 elementos que contiene 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos del anillo; e) un anillo pirazol fusionado con un anillo de 5 ó 6 elementos que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos del anillo; f) un anillo imidazol fusionado con un anillo de 5 ó 6 elementos que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos del anillo; g) un anillo oxazol fusionado con un anillo de 5 ó 6 elementos que contiene 0, 1 ó 2 heteroatomos del anillo; h) un anillo isoxazol fusionado con un anillo de 5 ó 6 elementos que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos del anillo; i) un anillo tiazol fusionado con un anillo de 5 ó 6 elementos que contiene 0, 1 6 2 heteroátomos del anillo; j) un anillo isotiazol fusionado con un anillo de 5 ó 6 elementos que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos del anillo; k) un anillo tiofeno fusionado con un anillo de 5 ó 6 elementos que contiene 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos del anillo; 1) un anillo furano fusionado con un anillo de 5 ó 6 elementos que contiene 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos del anillo; m) un anillo ciclohexilo fusionado con un anillo de 5 ó 6 elementos que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos del anillo; y n) un anillo ciclopentilo fusionado con un anillo de 5 ó 6 elementos que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos del anillo .
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de cinco elementos fusionado con otro anillo de cinco elementos incluyen, pero sin limitación, imidazotiazol (por ejemplo, imidazo[2,l-b]tiazol) y imidazoimidazol (por ejemplo, imidazo [1 , 2-a] imidazol) .
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de seis elementos fusionado con un anillo de cinco elementos incluyen, pero sin limitación, grupos benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol , benzoxazol, isobenzoxazol , benzisoxazol , benztiazol, benzisotiazol , isobenzofurano, indol, isoindol, indolizina, indolina, isoindolina, purina (por ejemplo, adenina, guanina), indazol, pirazolopirimidina (por ejemplo, pirazolo [1, 5-a] pirimidina) , triazolopirimidina (por ejemplo, [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirimidina) , benzodioxol , imidazopiridina y pirazolopiridina (por ejemplo, pirazolo [1 , 5-a] piridina) .
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen dos anillos de seis elementos incluyen, pero sin limitación, grupos quinolina, isoquinolina, cromano, tiocromano, cromeno, isocromeno, cromano, isocromano, benzodioxano, quinolizina, benzoxazina, benzodiazina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, ftalazina, naftiridina y pteridina.
Los ejemplos de grupos heteroarilo policíclicos que contienen un anillo aromático y no aromático incluyen grupos tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, dihidrobenztieno, dihidrobenzfurano, 2,3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxina, benzo [1, 3] dioxol, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano, tetrahidrotriazolopirazina (por ejemplo, 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro- [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] pirazina) , indolina e indano.
Un anillo heteroarilo que contiene nitrógeno debe contener al menos un átomo de nitrógeno del anillo. Cada anillo puede contener, además, hasta aproximadamente cuatro otros heteroátomos típicamente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. Típicamente, el anillo heteroarilo contendrá hasta 3 heteroátomos, por ejemplo, 1, 2 ó 3, más usualmente hasta 2 nitrógenos, por ejemplo, un nitrógeno individual. Los átomos de nitrógeno en los anillos heteroarilo pueden ser básicos como en el caso de un imidazol o piridina o esencialmente no básicos como en el caso de un nitrógeno de indol o pirrol. En general, la cantidad de átomos de nitrógeno básicos presentes en el grupo heteroarilo, incluyendo cualquier sustituyente del grupo amino del anillo, será inferior a cinco.
Los ejemplos de grupos heteroarilo que contienen nitrógeno incluyen, pero sin limitación, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo (por ejemplo, 1,2,3-triazolilo, 1 , 2 , -triazolilo) , tetrazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazol , benztiazolilo y benzisotiazol , indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, indolizinilo, isoindolinilo, purinilo (por ejemplo, adenina [6-aminopurina] , guanina [2-amino-6-hidroxipurina] ) , indazolilo, quinolizinilo, benzoxazinilo, benzodiazinilo, piridopiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y pteridinilo.
Los ejemplos de grupos heteroarilo policíclicos que contienen nitrógeno con un anillo aromático y un anillo no aromático incluyen tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo e indolinilo.
El término "grupo no aromático" comprende, a menos que el contexto indique otra cosa, sistemas de anillos insaturados sin carácter aromático, sistemas de anillos heterociclilo parcialmente saturados y completamente saturados. Los términos "insaturado" y "parcialmente saturado" se refieren a anillos en los que las estructuras de anillos contienen átomos que comparten más de un enlace de valencia, es decir, el anillo contiene al menos un enlace múltiple, por ejemplo, un enlace C=C, C=C o N=C. El término "completamente saturado" se refiere a anillos en los que no hay enlaces múltiples entre átomos de anillos. Los grupos heterociclilo saturados incluyen piperidina, morfolina, tiotnorfolina . Los grupos heterociclilo parcialmente saturados incluyen pirazolinas, por ejemplo, 2-pirazolina y 3-pirazolina .
Los ejemplos de grupos heterociclilo no aromáticos son grupos que tienen de 3 a 12 elementos del anillo, más usualmente 5 a 10 elementos del anillo. Estos grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos, por ejemplo, y típicamente tienen de 1 a 5 heteroátomo elementos del anillo (más usualmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos elementos del anillo), usualmente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos heterociclilo pueden contener, por ejemplo, porciones de éter cíclico (por ejemplo, como en tetrahidrofurano y dioxano) , porciones de tioéter cíclico (por ejemplo, como en tetrahidrotiofeno y ditiano) , porciones de amina cíclica (por ejemplo, como en pirrolidina) , porciones de amida cíclica (por ejemplo, como en pirrolidona) , tioamidas cíclicas, tioésteres cíclicos, ureas cíclicas (por ejemplo, como en imidazolidin-2-ona) , porciones de éster cíclico (por ejemplo, como en butirolactona) , sulfonas cíclicas (por ejemplo, como en sulfolano y sulfoleno) , sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas cíclicas y combinaciones de los mismos (por ejemplo, tiomorfolina) .
Los ejemplos particulares incluyen morfolina, piperidina (por ejemplo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo) , piperidona, pirrolidina (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo) , pirrolidona, azetidina, pirano (2H-pirano o 4H-pirano) , dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazol , tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dioxano, tetrahidropirano (por ejemplo, 4-tetrahidropiranilo) , imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazona, piperazina y N-alquilpiperazinas tales como, N-metilpiperazina . En general, los grupos heterociclilo no aromáticos preferidos incluyen grupos saturados tales como, piperidina, pirrolidina, azetidina, morfolina, piperazina y N-alquilpiperazinas .
En un anillo heterociclilo no aromático que contiene nitrógeno, el anillo debe contener al menos un átomo de nitrógeno del anillo. Los grupos heterocíclicos pueden contener, por ejemplo, porciones de amina cíclica (por ejemplo, como en pirrolidina) , amidas cíclicas (tales como, una pirrolidinona, piperidona o caprolactama) , sulfonamidas cíclicas (tales como un 1,1-dióxido de isotiazolidina, 1,1-dióxido de [1 , 2 ] tiazinano o 1,1-dióxido de [1 , 2] tiazepan) y combinaciones de los mismos. Los ejemplos particulares de grupos heterociclilo no aromáticos que contienen nitrógeno incluyen aziridina, morfolina, tiomorfolina, piperidina (por ejemplo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo) , pirrolidina (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo) , pirrolidona, dihidrotiazol , imidazolina, iraidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 6H-1,2,5-tiadiazina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, pirazolidina , piperazina y N-alquilpiperazinas tales como, N-metilpiperazina .
Los grupos heterociclilo pueden ser sistemas de anillos fusionados policíclicos o sistemas de anillos en puente tales como los análogos de oxa y aza de bicicloalcanos , tricicloalcanos (por ejemplo, adamantano y oxa-adamantano) . Para una explicación de la distinción entre sistemas de anillos fusionados y en puente, ver Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, iley Interscience, páginas 131-133, 1992.
Los grupos heterociclilo pueden estar cada uno no sustituidos o sustituidos con uno o varios grupos sustituyentes . Por ejemplo, los grupos heterociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes. Cuando el grupo heterociclilo es monocíclico o bicíclico, típicamente no está sustituido o tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes.
El término 4arilo' tal como se usa en la presente se refiere a grupos aromáticos carbociclilo que incluyen grupos fenilo, naftilo, indenilo y tetrahidronaftilo .
En una modalidad, R1 representa hidrógeno, alquilo Ci-6, alquenilo C2-4, hidroxialquilo Ci-6, haloalquilo Ci_6, hidroxihaloalquilo Ci_6, cianoalquilo Cx-4, alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, en donde cada alquilo Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo Ci_6 sustituido con -NR4R5, alquilo Ci_6 sustituido con -C(=0)-NR4R5, -S (=0) 2-alquilo C^e, -S (=0) 2-haloalquilo d-6, -S(=0)2-NR14R15, alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-haloalquilo Ci_6, alquilo Ci_s sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S(=0)2-haloalquilo C^e, alquilo Ci_6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-NR14R15 , R5, alquilo Ci_6 sustituido con R6, alquilo Ci_6 sustituido con -C(=0)-R6, hidroxialquilo C^-6 sustituido con R6, alquilo Ci_6 sustituido con -Si(CH3)3, alquilo Ci_6 sustituido con -P(=0) (0H)2 o alquilo Ci_6 sustituido con -P(=0) (Oalquilo Ci-5)2.
En una modalidad, R1 representa hidrógeno, alquilo C!-6, alquenilo C2-4, hidroxialquilo Cj-6, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6-alquilo Ci_6, en donde cada alquilo Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo Ci_6 sustituido con -NRR5, alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR4R5, -S (=0) 2-alquilo Ci_6# -S (=0) 2-NR14R15, alquilo Ci_6 sustituido con -S ( =0) 2-alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo Ci_6, R6, alquilo Ci-6 sustituido con R6, alquilo sustituido con -C(=0)-R6, hidroxialquilo Ci_6 sustituido con R6 o alquilo Ci_6 sustituido con -Si(CH3)3.
En una modalidad, R1 representa hidrógeno.
En una modalidad, R1 representa alquilo Ci_6. R1 puede representar -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3( -CH2CH (CH3) 2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2. En una modalidad, R1 representa -CH3. En otra modalidad, R1 representa -CD3.
En una modalidad, R1 representa alquenilo C2_ . R1 puede representar -CH2-CH=CH2.
En una modalidad, R1 representa hidroxialquilo C-- . R1 puede representar -CH2CH2OH, -CH2C (CH3) 20H o CH2CHOHCH2OH .
En una modalidad, R1 representa haloalquilo Ci_6. R1 puede representar -CH2CH2F, CH2CH2CH2C1 o CH2CH2Br.
En una modalidad, R1 representa alcoxi Ci_6-alquilo Ci-6, en donde cada alquilo Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo. R1 puede representar -CH2CH2OCH3.
En una modalidad, R1 representa alquilo Ci_6 sustituido con -NR4R5.
En una modalidad, cuando R1 representa alquilo Ci_6 sustituido con -NR4R5, R4 y R5 representan cada uno hidrógeno. R1 puede representar -CH2CH2NH2 o -CH2CH2CH2NH2.
En otra modalidad, cuando R1 representa alquilo Ci_6 sustituido con -NR4R5, uno de R4 y R5 representa hidrógeno y el otro representa alquilo Ci_6, por ejemplo, -CH3. R1 puede representar -CH2CH2NHCH3.
En otra modalidad, cuando R1 representa alquilo CX-6 sustituido con -NR4R5, uno de R4 y R5 representa hidrógeno y el otro representa -S (=0) 2-NR14R15, donde R14 y R1S representan cada uno alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo, por ejemplo, -CH3. R1 puede representar -CH2CH2NHS (=0) 2N (CH3) 2.
En otra modalidad, cuando R1 representa alquilo Ci_6 sustituido con -NR4R5, uno de R4 y R5 representa hidrógeno y el otro representa -S (=0) 2-alquilo Ci_6 · R1 puede representar -CH2CH2NHS(=0)2CH3.
En una modalidad, R1 representa alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR4R5.
En una modalidad, cuando R1 representa alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR4R5, R4 y R5 representan cada uno alquilo Ci_6, por ejemplo, -CH3. R1 puede representar CH2C(=0)N(CH3)2.
En otra modalidad, cuando R1 representa alquilo Cx-6 sustituido con -C (=0) -NRR5 , uno de R4 y R5 representa hidrógeno y el otro representa alquilo C^, por ejemplo, -CH3. R1 puede representar -CH2C (=0) NHCH3 o -C (CH3) 2C (=0) NHCH3.
En otra modalidad, cuando R1 representa alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR4R5, uno de R4 y R5 representa hidrógeno y el otro representa hidroxialquilo Ci_6 por ejemplo, -CH2CH2OH. R1 puede representar C(CH3)2C(=0)NHCH2CH2OH o -CH2C (=0) NHCH2CH2OH .
En otra modalidad, cuando R1 representa alquilo Cx-6 sustituido con -C (=0) -NR4R5, uno de R4 y R5 representa hidrógeno y el otro representa alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, en donde cada alquilo Ci_5 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, por ejemplo, -CH2CH2OCH3. R1 puede representar -CH2C (=0) NHCH2CH2OCH3 o C(CH3)2C(=0)NHCH2CH2OCH3.
En otra modalidad, cuando R1 representa alquilo Ci-6 sustituido con -C (=0) -NR4R5, uno de R4 y R5 representa hidrógeno y el otro representa alquilo Ci_6 sustituido con R13. R13 puede representar un heterociclilo monocíclico saturado de 5 elementos que contiene al menos un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo, pirrolidina. R1 puede representar -CH2-C(=0) -NH-CH2-CH2- (pirrolidin-l-ilo) .
En otra modalidad, cuando R1 representa alquilo Ci-6 sustituido con -C (=0) -NR4R5, uno de R4 y R5 representa hidrógeno y el otro representa alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo d-e . R1 puede representar -CH2CH2CH2NHCH2CH2-S(=0)2-CH3.
En una modalidad, R1 representa -S (=0) 2-alquilo Ci_6. R1 puede representar -S(=0)2-CH3.
En una modalidad, R1 representa -S (=0) 2-NR14R15. R14 y R15 puede representar cada uno alquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo, por ejemplo, R14 y R15 pueden ambos representar -CH3. R1 puede representar -S (=0) 2-N (CH3) 2.
En una modalidad, R1 representa alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo Ci_6. R1 puede representar -CH2CH2S(=0)2-CH3.
En una modalidad, R1 representa alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo Ci_6. R1 puede representar -CH2CH2NHS (=0) 2-CH3.
En una modalidad, R1 representa R6. R6 puede representar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 , 5 ó 6 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, que opcionalmente puede estar sustituido.
En una modalidad, cuando R1 representa R6, R6 representa piperidinilo, por ejemplo, 4-piperidinilo .
En una modalidad, cuando R1 representa R6, R6 representa tetrahidropiranilo, por ejemplo, 2-tetrahidropiranilo o 4-tetrahidropiranilo .
En una modalidad, cuando R1 representa R6, R6 representa tetrahidrofuranilo, por ejemplo, 3-tetrahidrofuranilo .
En otra modalidad, cuando R1 representa R6, R6 representa azetidinilo sustituido con un grupo hidroxialquilo Ci_6 - El grupo hidroxialquilo Ci_6 puede ser -CH2CH20H. R6 puede representar En otra modalidad, cuando R1 representa R6, R6 representa piperidinilo sustituido con un grupo alquil Ci_6-0-C(=0)-. El grupo alquil Ci_6-0-C (=0) - puede ser (CH3)3C-0-C(=0)-. R6 puede representar 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con (CH3) 3C-0-C (=0) - . En otra modalidad, cuando R1 representa R6, R6 representa piperidinilo sustituido con un grupo -S (=0) 2-alquilo Ci_6. El grupo -S (=0) 2-alquilo C1-6 puede ser -S(=0)2CH3. R6 puede representar 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con -S(=0)2CH3. En otra modalidad, cuando R1 representa R6, R6 representa piperidinilo sustituido con un grupo alquilo Ci_6. El grupo alquilo Ci-s puede ser -CH3. R6 puede representar 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con -CH3.
En una modalidad, R1 representa alquilo Ci-6 sustituido con R6. R6 puede representar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 , 5 ó 6 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, que opcionalmente puede estar sustituido. R6 puede representar pirrolidinilo, tiofenilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo . R1 puede representar metilo o etilo sustituido cada uno con 4-piperidinilo, 4-piperazinilo, 1-pirrolidinilo o 4-tetrahidropiranilo . R1 puede representar propilo sustituido con morfolinilo, donde el morfolinilo está ligado al propilo a través del heteroátomo de N. En otra modalidad, el heterociclilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo Ci_6, hidroxilo, hidroxialquilo Cx-6, alcoxi Ci-6, alquil Ci_6-0-C (=0) - . El sustituyente puede ser -Cl , -CH3, -OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH , -OCH3, (CH3) 3C-O-C (=0) - .
R1 puede representar metilo, etilo o propilo, cada uno sustituido con 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con (CH3) 3C-0-C (=0) -, 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con -CH3, 4-piperazinilo sustituido en el átomo de nitrógeno (NI) con (CH3) 3C-0-C (=0) - , 4-piperazinilo sustituido en el átomo de nitrógeno (NI) con -CH2CH2OH, 4-piperazinilo sustituido en el átomo de nitrógeno (NI) con -CH2CH2CH2OH, 4-piperidinilo sustituido en la posición 4 con -OH o 4-piperidinilo sustituido en la posición 4 con -O-CH3. R1 puede representar metilo sustituido con 2-tiofenilo sustituido en la posición 5 con cloro. En otra modalidad, el heterociclilo puede ser sustituido por dos sustituyentes seleccionados de hidroxilo, alcoxi Ci_6 , alquilo Cx-Cg-O-C (=0) . El sustituyente puede ser -OH, -0CH3, (CH3)3C-0-C(=0)-. R1 puede representar metilo sustituido con 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con (CH3)3C-0-C(=0)- y en la posición 4 por -OH.
En una modalidad, R1 representa alquilo Ci _6 sustituido con -C(=0)-R6. R6 puede representar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 , 5 ó 6 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, que opcionalmente puede estar sustituido. R6 puede representar piperazinilo o pirrolidinilo .
En una modalidad, cuando R1 representa alquilo Ci-6 sustituido con -C(=0)-R6, R6 representa piperazinilo. R1 puede representar -C (CH3) 2-C (=0) - (piperazin-4-ilo) .
En otra modalidad, cuando R1 representa alquilo Ci-6 sustituido con -C(=0)-R6, R6 representa piperazinilo sustituido con un grupo alquil Ci_6-0-C (=0) - , por ejemplo, C (CH3) 3-0-C (=0) - . R1 puede representar -C (CH3) 2-C (=0) -(piperazin-4-ilo) sustituido en el átomo de nitrógeno en la posición 1 con C (CH3) 3-0-C (=0) - .
En otra modalidad, cuando R1 representa alquilo Ci_6 sustituido con -C(=0)-R6, R6 representa pirrolidinilo sustituido con un grupo hidroxilo. R1 puede representar -CH2-C (=0) - (pirrolidin-l-ilo) sustituido en la posición 3 con -OH.
En una modalidad, R1 representa hidroxialquilo Ci_6 sustituido con R6, R6 puede representar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 , 5 ó 6 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, que opcionalmente puede estar sustituido. R6 puede representar piperidinilo, por ejemplo, 1-piperidinilo . R1 puede representar -CH2CHOHCH2-piperidin-l-ilo .
En una modalidad, R1 representa alquilo Ci_6 sustituido con -Si(CH3)3. R1 puede representar -CH2Si (CH3) 3.
En una modalidad, R1 representa cianoalquilo Ci_4. R1 puede representar -CH2CH2CN.
En una modalidad, cada Rla está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo Ci_4/ hidroxialquilo Ci_4, alquilo Ci_4 sustituido con amino o mono- o di (alquil Ci_4)amino o -NH (cicloalquilo C3_8) , cianoalquilo Ci_4, alcoxi Ci-4-alquilo Ci_4 y alquilo Ci_4 sustituido con uno o varios átomos de flúor.
En una modalidad, cada Rla está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo 0?_4, hidroxialquilo Ci_4, alquilo Ci_ sustituido con di (alquil Ci_4) amino y alquilo Ca_4 sustituido con uno o varios átomos de flúor.
En una modalidad, uno o varios Rla representa hidrógeno. En una modalidad, cada Rla representa hidrógeno.
En una modalidad, uno o varios Rla representa alquilo Ci_4, por ejemplo, -CH3, -CH2CH3. En una modalidad, cada Rla representa alquilo Ci_4, por ejemplo, -CH3.
En una modalidad, uno o varios Rla representa hidroxialquilo C1_4, por ejemplo, -CH2OH, -CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH .
En una modalidad, uno o varios Rla representa alquilo Ci_4 sustituido con di (alquil Ci_4) amino, por ejemplo, -CH2N(CH3)2. En una modalidad, uno o varios Rla representa alquilo Ci_4 sustituido con uno o varios átomos de flúor, por ejemplo, -CF3.
En una modalidad: (i) un Rla representa hidrógeno y el otro Rla representa alquilo Ci_4, por ejemplo, -CH3, -CH2CH3; (ii) un Rla representa hidrógeno y el otro Rla representa hidroxialquilo Ci_4, por ejemplo, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH; (iii) un Rla representa hidrógeno y el otro Rla representa alquilo Ci_ sustituido con uno o varios átomos de flúor, por ejemplo, -CF3; o (iv) cada Rla representa, de modo independiente, alquilo Ci_ , por ejemplo, cada Rla representa -CH3.
En una modalidad, R1 es metilo y Rla es hidrógeno o metilo.
En una modalidad, cada R2 está seleccionado, de modo independiente, de hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo Ci_4, alquenilo C2_4, alcoxi Ci_4, hidroxialquilo Ci_4, hidroxialcoxi Ci_4, haloalquilo Ci_4, haloalcoxi Ci_4 , alcoxi Ci_4-alquilo Ci_ f R13, alcoxi Ci_ sustituido con R13, -C(=0)-R13, alquilo Ci_4 sustituido con NR7R8, alcoxi Ci_4 sustituido con NR7R8, -NR7R8 y -C (=0) -NR7R8 ; o cuando dos grupos R2 están unidos a átomos de carbono adyacentes, se pueden tomar juntos para formar un radical de la fórmula -O- (C (R17) 2) p-O- en donde R17 representa hidrógeno o flúor y p representa 1 ó 2.
En una modalidad, cada R2 está seleccionado, de modo independiente, de halógeno, ciano, alquilo Ci_4, alquenilo C2_4í alcoxi Ci_4, hidroxialquilo Ci_4, hidroxialcoxi Ci_4, haloalcoxi Ci_4, alcoxi Ci_4-alquilo Ci_4, R13, alcoxi C1? sustituido con R13, -C(=0)-R13, alquilo Ci_4 sustituido con NR7R8 , alcoxi Ci_4 sustituido con NR7R8 , -NR7R8 o -C (=0) -NR7R8 ; En una modalidad, uno o varios R2 representa hidroxilo .
En una modalidad, uno o varios R2 representa halógeno, por ejemplo, flúor, cloro o bromo.
En una modalidad, uno o varios R2 representa ciano. En una modalidad, uno o varios R2 representa alquilo Ci_4, por ejemplo, -CH3 .
En una modalidad, uno o varios R2 representa alquenilo C2-4, por ejemplo, -CH=CH2.
En una modalidad, uno o varios R2 representa alcoxi Ci_4, por ejemplo, CH30-, ( CH3 ) 2CHO- , CH3CH20- o CD30- .
En una modalidad, uno o varios R2 representa hidroxialquilo Ci_4 , por ejemplo, -CH20H.
En una modalidad, uno o varios R2 representa hidroxialcoxi Ci-4 ( por ejemplo, -0CH2CH20H.
En una modalidad, uno o varios R2 representa haloalquilo Ci_4 , por ejemplo, -CF3 .
En una modalidad, uno o varios R2 representa haloalcoxi Ci_4 , por ejemplo, -OCH2CH2F u -0-CHF2- . En una modalidad, uno o varios R2 representa -OCH2CH2F u -0-CHF2 u -0CF3.
En una modalidad, uno o varios R2 representa alcoxi Ci_4-alquilo Ci_4 , por ejemplo, -CH2CH2OCH3 .
En una modalidad, uno o varios R2 representa R13 . R13 puede representar un heterociclilo monocíclico saturado de 5 elementos que contiene dos heteroátomos de oxígeno, por ejemplo, dioxolanilo, en particular, 2-dioxolanilo .
En una modalidad, uno o varios R2 representa alcoxi Ci_4 sustituido con R13. R13 puede representar cicloalquilo C3-8, por ejemplo, ciclopropilo . Uno o varios R2 pueden representar -OCH2C3H5.
En una modalidad, uno o varios R2 representa -C(=0)-R13. R13 puede representar un heterociclilo monocíclico saturado de 5 elementos que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo, pirrolidinilo . R2 puede representar -C (=0) - (1-pirrolidinilo) .
En una modalidad, uno o varios R2 representa alquilo C1-4 sustituido con -NR7R8. En una modalidad, R7 y R8 representan cada uno hidrógeno. Uno o varios R2 puede representar -CH2NH2. En otra modalidad, R7 y R8 pueden representar cada uno, de modo independiente, alquilo Cx-6, por ejemplo, -CH2CH3 o -CH3. Uno o varios R2 puede representar -CH2N(CH2CH3) 2, -CH2N(CH3)2 o -CH2N (CH2CH3) (CH3) .
En una modalidad, uno o varios R2 representa alcoxi C1-4 sustituido con -NR7R8. En una modalidad, uno de R7 y R8 representa hidrógeno y el otro representa alquilo Ci_6, por ejemplo, -CH3. Uno o varios R2 puede representar -OCH2CH2NHCH3. En una modalidad, R7 y R8 representan cada uno hidrógeno. Uno o varios R2 puede representar -OCH2CH2NH2.
En una modalidad, uno o varios R2 representa -NR7R8 . En una modalidad, uno de R7 y R8 representa hidrógeno y el otro representa alquilo x.6l por ejemplo, -CH3. En una modalidad, cada uno de R7 y R8 representa alquilo Ci_6 , por ejemplo, -CH3.
En una modalidad, uno o varios R2 representa -C(=0)-NR7R8. En una modalidad, uno de R7 y R8 representa hidrógeno y el otro representa alquilo Ci_6 , por ejemplo, -CH3 .
En una modalidad, cuando dos grupos R2 están unidos a átomos de carbono adyacentes, se pueden tomar juntos para formar un radical de la fórmula -0- ( C ( R17 ) 2 ) P-0- en donde R17 representa hidrógeno y p representa 1.
En una modalidad, n es igual a 0. En una modalidad, n es igual a l. En una modalidad, n es igual a 2. En una modalidad, n es igual a 3. En una modalidad, n es igual a 4.
En una modalidad, n es igual a 1. R2 puede estar en la posición 3. R2 puede representar (i) haloalcoxi Ci_4 , por ejemplo, -0-CHF2 ; (ii) alcoxi Ci_4 , por ejemplo, CH30- o ( CH3 ) 2CH0- ; (iii) ciano; o (iv) -NR7R8 , por ejemplo, -NHCH3 .
En una modalidad, n es igual a l. R2 puede estar en la posición 3. R2 puede representar haloalcoxi Ci_4 , por ejemplo, -0CF3.
En una modalidad, n es igual a 1. R2 puede estar en la posición 3. R2 puede representar alcoxi Ci_4/ por ejemplo, CH3O-. En una modalidad, n es igual a l. R2 puede estar en la posición 3. R2 puede representar -NR7R8 donde R7 y R8 representan cada uno, de modo independiente, alquilo Ci_6, por ejemplo, -N(CH3)2.
En una modalidad, n es igual a 2. Un R2 puede estar en la posición 3 y el otro puede estar en la posición 5: (i) cada R2 puede representar alcoxi Ci_4, por ejemplo, cada R2 puede ser CH30- o el R2 en la posición 3 puede ser (CH3)2CHO- y el R2 en la posición 5 puede ser CH30-o el R2 en la posición 3 puede ser CH30- y el R2 en la posición 5 puede ser CD30-; (ii) el R2 en la posición 3 puede representar halógeno, por ejemplo, flúor, cloro o bromo y el R2 en la posición 5 puede representar alcoxi Ci_4, por ejemplo, CH30-, CD30- O CH3CH20; (iii) el R2 en la posición 3 puede representar alquilo Ci_4, por ejemplo, -CH3 y el R2 en la posición 5 puede representar alcoxi Ci_4/ por ejemplo, CH3O-; (iv) el R2 en la posición 3 puede representar ciano y el R2 en la posición 5 puede representar alcoxi Ci_4, por ejemplo, CH30-; (v) el R2 en la posición 3 puede representar alquilo Ci_4 sustituido con NR7R8, por ejemplo, -CH2NH2 o -CH2N(CH3)2 o -CH2N(CH2CH3)2 o -CH2N (CH2CH3) (CH3) y el R2 en la posición 5 puede representar alcoxi Ci_4, por ejemplo, CH30-; (vi) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi C!-4 , por ejemplo, CH30- y el R2 en la posición 5 puede representar -C (=0) -NR7R8, por ejemplo, -C(=0)NHCH3 o C(=0)NH2; (vii) el R2 en la posición 3 puede representar hidroxialcoxi C^, por ejemplo, -OCH2CH2OH y el R2 en la posición 5 puede representar alcoxi Ci_4, por ejemplo, CH30-; (viii) el R2 en la posición 3 puede representar -C(=0)-R13, por ejemplo, -C (=0) - (pirrolidin-l-ilo) y el R2 en la posición 5 puede representar alcoxi Ci_4, por ejemplo, CH30-; (ix) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi Ci_4 sustituido con R13, por ejemplo, -OCH2C3Hs y el R2 en la posición 5 puede representar alcoxi Ci_4, por ejemplo, CH30- ; (x) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi Ci_4, por ejemplo, CH30- y el R2 en la posición 5 puede representar alcoxi Ci_4 sustituido con NR7R8, por ejemplo, -OCH2CH2NHCH3 u -OCH2CH2NH2 ; (xi) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi Ci_4, por ejemplo, CH30- y el R2 en la posición 5 puede representar alquenilo C2_4, por ejemplo, -CH=CH2; (xii) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi Ci-4, por ejemplo, CH30- y el R2 en la posición 5 puede representar alcoxi Ci_-alquilo Ci_4 ( por ejemplo, -CH2CH2OCH3 ; o el R2 en la posición 3 puede ser CH30- y el R2 en la posición 5 puede ser CH3OCH2-; (xiii) el R2 en la posición 3 puede representar R13 , por ejemplo, 2-dioxolanilo y el R2 en la posición 5 puede representar alcoxi Ci_4 , por ejemplo, CH30-; (xiv) el R2 en la posición 3 puede representar hidroxialcoxi C^ , por ejemplo, -OCH2CH2OH y el R2 en la posición 5 puede representar halógeno, por ejemplo, flúor; (xv) el R2 en la posición 3 puede representar haloalcoxi Ci_4 ; por ejemplo, -OCH2CH2F y el R2 en la posición 5 puede representar alcoxi Cx-4, por ejemplo, CH30-; (xvi) el R2 en la posición 3 puede representar halógeno, por ejemplo, flúor y el R2 en la posición 5 puede representar -C (=0) -NR7R8 , por ejemplo, -C (=0) HCH3 ; (xvii) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi Ci_4 , por ejemplo, CH30- y el R2 en la posición 5 puede representar halógeno, por ejemplo, flúor; o (xviii) el R2 en la posición 3 puede representar representa hidroxialquilo Ci_6 , por ejemplo, -CH20H y el R2 en la posición 5 puede representar alcoxi Ci_4 , por ejemplo, CH30- .
En una modalidad, n es igual a 2. Un R2 puede estar en la posición 3 y el otro puede estar en la posición 5: (i) el R2 en la posición 3 puede representar hidroxilo y el R2 en la posición 5 puede representar alcoxi Ci_4, por ejemplo, CH30-; (ii) cada R2 puede representar halógeno, por ejemplo, cloro; (iii) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi Ci_4, por ejemplo, CH30- y el R2 en la posición 5 puede representar alquilo Cj-4 sustituido con -NR7R8 donde R7 y R8 pueden representar cada uno, de modo independiente, alquilo Ci_6 , por ejemplo, -CH2N ( CH2CH3 ) 2 ; (iv) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi Ci_4, por ejemplo, CH30- y el R2 en la posición 5 puede representar haloalcoxi 0?_4 , por ejemplo, -0CHF2 ; (v) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi Ci-4, por ejemplo, CH30- y el R2 en la posición 5 puede representar haloalquilo Ci_4 , por ejemplo, -CHF2 ; o (vi) cada R2 puede representar hidroxilo.
En una modalidad, n es igual a 2 . Un R2 puede estar en la posición 3 y el otro puede estar en la posición 5 . Cada R2 puede representar alcoxi Ci_4 , por ejemplo, cada R2 puede ser CH30- , (CH3)2CHO-, CH3CH20- , CD30- . En una modalidad, ambos R2 son, por ejemplo, CH30- o CD30- . En una modalidad, ambos R2 son CH30- .
En una modalidad, n es igual a 2 . Un R2 puede estar en la posición 4 y el otro puede estar en la posición 5 . Cada R2 puede representar alcoxi C^ , por ejemplo, cada R2 puede ser CH3O-.
En una modalidad, n es igual a 2. Un R2 puede estar en la posición 5 y el otro puede estar en la posición 6. Cada R2 puede representar alcoxi Ci_4, por ejemplo, cada R2 puede ser CH30- .
En una modalidad, n es igual a 2. Un R2 puede estar en la posición 2 y el otro puede estar en la posición 5: (i) cada R2 puede representar alcoxi Ci_4 , por ejemplo, cada R2 puede ser CH30- o (ii) el R2 en la posición 2 puede ser halógeno, por ejemplo, cloro y el R2 en la posición 5 puede representar alcoxi Ci_4, por ejemplo, CH30- .
En una modalidad, n es igual a 3. Un R2 puede estar en la posición 2, uno puede estar en la posición 3 y uno puede estar en la posición 5 : (i) el R2 en la posición 2 puede representar halógeno, por ejemplo, cloro, el R2 en la posición 3 y la posición 5 puede representar cada uno alcoxi Ci_4, por ejemplo, cada uno de estos R2 puede ser CH30-; o (ii) el R2 en la posición 2 puede representar alquilo Ci_4, por ejemplo, -CH3, el R2 en la posición 3 y la posición 5 puede representar cada uno alcoxi Ci_4 , por ejemplo, cada uno de estos R2 puede ser CH30- .
En una modalidad, n es igual a 3. Un R2 puede estar en la posición 3, uno puede estar en la posición 4 y uno puede estar en la posición 5 : (i) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi Ci-4, por ejemplo, CH30-, el R2 en la posición 4 y la posición 5 puede representar cada uno halógeno, por ejemplo, flúor; o (ii) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi Ci_4, por ejemplo, CH30-, el R2 en la posición 4 y la posición 5 se pueden tomar juntos para formar un radical de la fórmula -0- (C (R17) 2) p-0- en donde R17 representa hidrógeno y p representa 1.
En una modalidad, n es igual a 3. Un R2 puede estar en la posición 2, uno puede estar en la posición 3 y uno puede estar en la posición 5: (i) el R2 en la posición 2 puede representar halógeno, por ejemplo, flúor, el R2 en la posición 3 y la posición 5 puede representar cada uno alcoxi Ci_4, por ejemplo, CH30- .
En una modalidad, n es igual a 4. Un R2 puede estar en la posición 2, uno puede estar en la posición 3, uno puede estar en la posición 5 y uno puede estar en la posición 6, el R2 en la posición 2 y la posición 6 puede representar cada uno halógeno, por ejemplo, cloro o flúor, el R2 en la posición 3 y la posición 5 puede representar cada uno alcoxi Ci_ , por ejemplo, CH30- .
R3 puede representar alquilo i-6, hidroxialquilo Ci_6, hidroxihaloalquilo Ci_6, hidroxialquinilo C2-6, haloalquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con -0-C (=0) -alquilo Ci-6, alquilo Ci_6 sustituido con -C(=0)-alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6-alquilo Ci-6, en donde cada alquilo Ci-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, en donde cada alquilo Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -0-C (=0) -alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con R9, alquilo Ci_6 sustituido con -NR10R11, alquilo Ci_6 sustituido con hidroxilo y -NR10R11, alquilo Ci_6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10Ri:i" alquilo Ci_s sustituido con -C (=0) -0-alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -0-C(=0)-NR10R1:L, alquilo Ci_6 sustituido con carboxilo, alquilo Ci_6 sustituido con -0-C (=0) -NR10!*11, alquilo Ci-6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-NR14R15, alquilo Ci_6 sustituido con y R9 y opcionalmente sustituido con -0-C(=0)- alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con hidroxilo y R9 , -alquil Ci_6-C (R12) =N-0-R12, -S (=0) 2-NR14R15 , alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR10R1:L, alquilo Ci-6 sustituido con -C(=0)-R9, alquenilo C2_6 sustituido con R9, alquinilo C2-6 sustituido con R9, hidroxialcoxi Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, R13, alquilo Ci_6 sustituido con alcoxi Ci_6-alquil Ci_6-C(=0)- o alquilo Ci_6 sustituido con P(=0) (Oalquilo Ci_6)2.
R3 puede representar alquilo Cj-g, hidroxialquilo Ci_6, hidroxihaloalquilo C-6l haloalquilo Ci_6, alquilo C]_6 sustituido con -C (=0) -alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, en donde cada alquilo Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo Ci_6 sustituido con R9, alquilo Cx-e sustituido con -NR10R1:L, alquilo Ci_6 sustituido con hidroxilo y -NR10Ri:i, alquilo C-¡_-6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R11, alquilo Ci_6 sustituido con -C(=0)-0-alquilo (-?_6, alquilo Ci_6 sustituido con -0-C (=0) -NR10R1:L, alquilo Ci_6 sustituido con carboxilo, alquilo Ci_6 sustituido con -0-C(=0) -NR^R11, alquilo Ci_6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-alquilo 0.6, alquilo Ci_6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-NR14R15, alquilo Ci_6 sustituido con hidroxilo y R9, -alquil Cx-6-C(R12) =N-0-R12, alquilo d_6 sustituido con -C (=0) -NR10R11, alquilo Ci_6 sustituido con -C(=0)-R9, alquinilo C2_6 sustituido con R9, hidroxialcoxi Ci_6, alquenilo C2-6 alquinilo C2-6/ R13 o alquilo C!_6 sustituido con alcoxi Ci_6-alquil Ci_6-C (=0) - .
En una modalidad, R3 representa alquilo Ci_6. R3 puede representar -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 o -CH2CH (CH3) 2.
En una modalidad, R3 representa hidroxialquilo Ci_6. R3 puede representar -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CHOHCH3, -CH2CHOHCH2CH3, -CH2CH0HCH (CH3) 2, -CH2CH2C(OH) (CH3)2, CH2CHOHCH2OH o -CH2C (CH3) 20H . R3 puede representar -CD2CD2OH o -CD2CD2CD2OH. R3 puede representar -CH (CH3) CH20H.
En una modalidad, R3 representa haloalquilo Ci_6. R3 puede representar -CH2CH2CH2C1 o -CH2CH2CH2CH2C1. R3 puede representar -CH2CH2F o -CH2CH2I .
En una modalidad, R3 representa haloalquilo Ci_6 opcionalímente sustituido con -0-C (=0) -alquilo Ci_6. R3 puede representar -CH2CH (CF3) -0-C (=0) CH3.
En una modalidad, R3 representa hidroxihaloalquilo Ci_6, por ejemplo, R3 puede representar -CH2CHOHCF3.
En una modalidad, R3 representa hidroxialquinilo C2_ 6, por ejemplo, R3 puede representar -CH2 c=c CH20H o -CH2—C=C— C (CH3) 20H .
En una modalidad, R3 representa alquilo Cx-e sustituido con -C (=0) -alquilo Ci_s, por ejemplo, R3 puede representar CH3-C (=0) -CH2- , (CH3) 2CH-C (=0) -CH2- .
En una modalidad, R3 representa alcoxi Cx-6-alquilo Ci_6, en donde cada alquilo Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo. R3 puede representar -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3 o -CH2CHOHCH2OCH3.
En una modalidad, R3 representa alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, en donde cada alquilo Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -0-C(=0)-alquilo Ci-6. R3 puede representar -CH2CH (-0-C (=0) CH3) CH2OCH3.
En una modalidad, R3 representa alquilo Ci-6 sustituido con R9.
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, R9 representa cicloalquilo C3_8 opcionalmente sustituido, por ejemplo, ciclopropilo o ciclopentilo . R3 puede representar -CH2-C3H5 o -CH2C5H9.
En una modalidad, donde el cicloalquilo C3_8 es ciclopropilo, está sustituido con un hidroxialquilo C1.4, por ejemplo, -CH2OH.
En una modalidad, donde el cicloalquilo C3_8 es ciclopropilo, está sustituido con un heterociclilo monocíclico aromático de 6 elementos que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo, 4-piridinilo .
En otra modalidad, donde el cicloalquilo C3_8 es ciclopropilo, está sustituido con un alquil Ci_6-0-C (=0) - , por ejemplo, CH3CH2-0-C (=0) - .
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático de 5 elementos opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de nitrógeno y de oxígeno, por ejemplo, isoxazolilo. En una modalidad, el heterociclilo está sustituido con uno o dos grupos alquilo Cx-4, por ejemplo, grupos -CH3. R3 puede representar metilo sustituido con 5-isoxazolilo sustituido en la posición 3 con -CH3 o metilo sustituido con 3-isoxazolilo sustituido en la posición 5 con -CH3.
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 6 elementos opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de nitrógeno y de oxígeno, por ejemplo, morfolinilo . R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 4-morfolinilo . R3 puede representar metilo sustituido con 3-morfolinilo . R3 puede representar metilo sustituido con 6-morfolinilo. En una modalidad, el heterociclilo está sustituido con uno o dos grupos alquilo Ci_4/ por ejemplo, grupos -CH3. R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 4-morfolinilo sustituido en las posiciones 2 y 6 con -CH3. R3 puede representar metilo sustituido con 3-morfolinilo sustituido en la posición 5 en dos -CH3. R3 puede representar metilo sustituido con 6-morfolinilo sustituido en la posición 4 con -CH(CH3)2. En una modalidad, el heterociclilo está sustituido con un grupo alquilo Ci-4, por ejemplo, -CH(CH3)2 y un =0. R3 puede representar metilo sustituido con 6-morfolinilo sustituido en la posición 3 con =0 y posición 4 con -CH(CH3)2. En otra modalidad, el heterociclilo está sustituido con fenilalquilo Cx_6, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con R16, por ejemplo, -CH2-C5H5. R3 puede representar metilo sustituido con 2-morfolinilo sustituido en la posición 4 con -CH2-CSH5.
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado o aromático de 3 , 4, 5 ó 6 elementos que contiene uno o dos heteroátomos de oxígeno, por ejemplo, óxido de etileno, óxido de trimetileno, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, tetrahidropiranilo o furanilo. R3 puede ser metilo sustituido con 2-tetrahidrofuranilo, 2-dioxolano, óxido de etileno, 2-furanilo o 4-tetrahidropiranilo .
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo de 4 elementos opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de oxígeno, por ejemplo, oxetanilo y el heterociclilo está sustituido con un grupo alquilo Ci_4, por ejemplo, -CH3. R3 puede ser metilo sustituido con 3-oxetanilo sustituido en la posición 3 con -CH3.
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo de 4 elementos opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de oxígeno, por ejemplo, oxetanilo y el heterociclilo está sustituido con un alquilo Ci_4 sustituido con grupo -NR14R15 donde uno de R14 y R15 es hidrógeno y el otro es alquilo C1.-.4, por ejemplo, -CH(CH3)2- R3 puede ser metilo sustituido con 3-oxetanilo sustituido en la posición 3 con -CH2NHCH(CH3)2.
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo x-5 sustituido con R9, R9 representa un heterociclo monocíclico aromático de 6 elementos opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo, piridinilo o pirazinilo. R3 puede representar metilo sustituido con 3-piridinilo o -pirazinilo. R3 puede representar propilo sustituido con 4-piridinilo .
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclo monocíclico aromático de 6 elementos opcionalmente sustituido que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo, pirimidinilo . R3 puede representar metilo o propilo sustituido con 2-pirimidinilo .
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático de 6 elementos opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo, piridinilo, sustituido con un halógeno, por ejemplo, cloro o bromo. R3 puede representar metilo sustituido con 3-piridinilo sustituido en la posición 6 con cloro o 2-piridinilo sustituido en la posición 6 con bromo.
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9 , R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático de 6 elementos opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo, piridinilo, sustituido con: (i) un alquilo Ci_4, por ejemplo, -CH3. R3 puede representar propilo sustituido con 6-piridinilo sustituido en la posición 4 con -CH3; o (ii) un alcoxi Ci_4, por ejemplo, -0CH3. R3 puede representar propilo sustituido con 6-piridinilo sustituido en la posición 3 con -0CH3. R3 puede representar metilo sustituido con 2-piridinilo sustituido en la posición 2 con -OCH3 ; (iii) un alquilo Cn-4 sustituido con -NR14R15. En una modalidad, R14 y R15 representan cada uno hidrógeno. R3 puede representar metilo sustituido con 6-piridinilo sustituido en la posición 2 con -CH2NH2; o (iv) un -NR14R1S En una modalidad, uno de R14 y R15 representa hidrógeno y el otro representa alquilo Ci_4, por ejemplo, -CH3. R3 puede representar metilo sustituido con 6-piridinilo sustituido en la posición 2 con -NHCH3.
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático de 6 elementos opcionalmente sustituido que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo, pirimidinilo, sustituido con: (i) uno o dos grupos alcoxi C1-4, por ejemplo, -OCH3. R3 puede representar propilo sustituido con 2-pirimidinilo sustituido en la posición 4 con -OCH3. R3 puede representar metilo sustituido con 2-pirimidinilo sustituido en las posiciones 4 y 6 con -OCH3; (ii) un grupo hidroxilo, por ejemplo, -OH. R3 puede representar propilo sustituido con 2-pirimidinilo sustituido en la posición 4 con -OH.
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 6 elementos opcionalmente sustituido que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo, piperazinilo. R3 puede representar metilo sustituido con 3-piperazinilo .
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 6 elementos opcionalmente sustituido que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo, piperazinilo sustituido con R13, por ejemplo, donde el R13 representa piperidinilo sustituido con un alquil Ci_4-C (=0) -, por ejemplo, -C(=0)-CH3. R3 puede representar etilo sustituido con 1-piperazinilo sustituido en la posición 4 con 4-piperidinilo sustituido en la posición 1 con -C(=0)-CH3.
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 6 elementos opcionalmente sustituido que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo, piperazinilo sustituido con alquilo Ci_ sustituido con -C (=0) -NR1R15. R3 puede representar etilo sustituido con 1-piperazinilo sustituido en la posición 4 con -CH2C (=0) NHCH (CH3) 2 · En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9 , R9 representa un heterociclilo monocíclico parcialmente saturado de 6 elementos que contiene un heteroátomo de nitrógeno que opcionalmente puede estar sustituido. R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina .
En otra modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 4 elementos opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo, azetidinilo.
En otra modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico de 4 elementos saturado que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo, azetidinilo y el heterociclilo está sustituido con uno o dos halógenos, por ejemplo, flúor. R3 puede representar propilo sustituido con 1-azet idinilo sustituido en la posición 3 con dos fluoros. En otra modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico de 4 elementos saturado que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo, azetidinilo y el heterociclilo está sustituido con un grupo hidroxilo. R3 puede representar propilo sustituido con 1-azetidinilo sustituido en la posición 3 con un -OH.
En otra modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 5 elementos que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo, pirrolidinilo . R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo o 2-pirrol idinilo .
En otra modalidad, cuando R3 representa alquilo 0 -6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 5 elementos que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo, pirrolidinilo y el heterociclilo está sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido con : a) uno o dos halógenos, por ejemplo, flúor. R3 puede representar propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 3 con dos fluoros o con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 3 con un flúor; b) un haloalquilo Cx-j, por ejemplo, -CH2Cl . R3 puede representar propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 2 con -CH2C1; c) un grupo hidroxilo. R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 3 con -OH; d) un grupo =0. R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 2 con =0; e) un grupo -S (=0) 2-alquilo Ci_4 y el alquilo Ci_ puede ser -CH3. R3 puede representar propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 3 con -S(=0)2-CH3; f) un grupo -NR14R15. En una modalidad, R14 y R15 representan cada uno hidrógeno. R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 3 con -NH2. En otra modalidad, R14 y R15 representan cada uno, de modo independiente, alquilo Ci_4 opcionalmente sustituido con hidroxilo, por ejemplo, -CH3. R3 puede representar etilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 3 con -N(CH3)2. En otra modalidad, uno de R14 y R15 es hidrógeno y el otro es alquilo Ci_4 opcionalmente sustituido con hidroxilo, por ejemplo, -CH3. R3 puede representar propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 3 con -NHCH3; g) uno o dos grupos alquilo Ci_4, por ejemplo, -CH3 o -CH(CH3)2. R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 2 con -CH3, 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 2 y 5 con -CH3 o 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 2 con dos -CH3; h) un grupo carboxilo. R3 puede representar etilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 2 con -C(=0)OH; i) un hidroxialquilo C!_4, por ejemplo, -CH20H, -C(CH3)2OH o -CH2CH2OH. R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 2 con -CH20H; j) R13. En una modalidad, R13 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 6 elementos que contiene un heteroátomo de nitrógeno. En otra modalidad, R13 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 6 elementos que contiene un heteroátomo de nitrógeno y de oxígeno. En otra modalidad, R13 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 6 elementos que contiene un heteroátomo de nitrógeno y de oxígeno y el heterociclilo está sustituido, por ejemplo, sustituido con dos grupos alquilo Ci_6, por ejemplo, dos grupos -CH3 . R3 puede representar propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 3 con 1-piperidinilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 3 con 4-morfolinilo sustituido en las posiciones 2 y 6 con -CH3; k) un grupo ciano. R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 3 con -CN; 1) un cianoalquilo Ci-4 , por ejemplo, -CH2CN . R3 puede representar propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 2 con -CH2CN ; R3 puede representar etilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 2 con -CH2CN; m) un alquilo Ci-4 sustituido con -NH-S(=0)2-haloalquilo Ci-4 , por ejemplo, -CH2NH-S (=0) 2-CF3 . R3 puede representar propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 2 con -CH2NH-S (=0) 2-CF3 ; o n) un alquil Ci_6-0-C (=0) -, por ejemplo, (CH3)3C-0-C(=0)- o CH3-0-C (=0) - . R3 puede representar metilo o etilo sustituido con 2-pirrolidinilo sustituido en la posición 1 con (CH3) 3C-0-C (=0) - o sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 2 con CH3-0-C (=0) - .
En otra modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 5 elementos que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo, pirrolidinilo y el heterociclilo está sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido con un heterociclilo monocíclico aromático de 6 elementos que contiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo, piridinilo o pirimidinilo y opcionalmente sustituido con R16. En una modalidad, R16 representa alcoxi Ci_4, por ejemplo, -0CH3. R3 puede representar metilo sustituido con 3-pirrolidinilo sustituido en la posición 1 con 2-piridinilo sustituido en la posición 3 con -0CH3. R3 puede representar metilo sustituido con 3-pirrolidinilo sustituido en la posición 1 con 2-pirimidinilo sustituido en la posición 4 con -OCH3.
En otra modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 6 elementos que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo, piperidinilo . R3 puede representar metilo, etilo o propilo sustituido con 4-piperidinilo o 1-piperidinilo .
En otra modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 6 elementos que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo, piperidinilo y el heterociclilo está sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido con: a) uno o dos halógenos, por ejemplo, flúor. R3 puede representar etilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 con dos fluoros; b) un grupo hidroxilo. R3 puede representar metilo o etilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 con un -OH o 4-piperidinilo sustituido en la posición 4 con un -OH; c) un grupo -NR14R15. En una modalidad, R14 y R15 representan cada uno hidrógeno. R3 puede representar etilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 3 o la posición 4 con -NH2. En otra modalidad, R14 y R15 representan cada uno, de modo independiente, alquilo Ci_4 opcionalmente sustituido con hidroxilo, por ejemplo, -CH3. R3 puede representar etilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 con -N(CH3)2; d) uno o dos grupos alquilo Ci_4, por ejemplo, -CH3 o -CH(CH3)2. R3 puede representar metilo, etilo o propilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 2 con -CH3, 1-piperidinilo sustituido en la posición 2 y 6 con -CH3 4-piperidinilo sustituido en la posición 1 con -CH(CH3)2, 4-piperidinilo sustituido en la posición 1 con -CH3, 1-piperidinilo sustituido en la posición 3 y 5 con -CH3; e) un hidroxialquilo Ci_4, por ejemplo, -CH2OH, C ( CH3 ) 2OH o -CH2CH2OH . R3 puede representar etilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 con -C(CH3)2OH, 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 con -CH2CH2OH; 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 con -CH2OH; f) un grupo ciano. R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 3 con -CN; g) un alquil Ci_6-0-C (=0) - , por ejemplo, CH3CH2-0-C(=0)-, (CH3) 3C-0-C (=0) - o CH3-0-C (=0) - . R3 puede representar metilo o etilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 con CH3CH2-0-C (=0) -, 4-piperidinilo sustituido en la posición 1 con (CH3) 3C-0-C (=0) - ; h) un alquil Ci_6-0-C (=0) - , por ejemplo, ( CH3 ) 3C-0-C(=0)- y un grupo hidroxilo. R3 puede representar metilo sustituido con 4-piperidinilo sustituido en la posición 4 con -OH y en la posición 1 con ( CH3 ) 3C-0-C (=0) -; i) un alquil Ci-g-O-C (=0) - , por ejemplo, ( CH3 ) 3C-0-C(=0)- y un grupo alcoxi Ci_4 , por ejemplo, -0CH3. R3 puede representar metilo sustituido con 4-piperidinilo sustituido en la posición 4 con -0CH3 y en la posición 1 con ( CH3 ) 3C-0-C(=0)-; j) un grupo alcoxi Ci-4, por ejemplo, -0CH3. R3 puede representar metilo o etilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 con -0CH3 ó 4-piperidinilo sustituido en la posición 4 con -0CH3; k) un grupo haloalquilo Ci-4, por ejemplo, -CF3. R3 puede representar propilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 con -CF3; o 1) un -C (=0) -NR14R15 donde R14 y R15 representan ambos hidrógeno. R3 puede representar etilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 3 con -C(=0)-NH2. R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 2 con -C(=0)-NH2.
En otra modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 6 elementos que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo, piperidinilo y el heterociclilo está sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido con : a) un =0. R3 puede representar etilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 con =0 o propilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 2 con =0; b) un alquilo Ci_6 sustituido con -NR14R15 donde R14 y R15 representan ambos hidrógeno. R3 puede representar etilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 con -CH2NH2.
En otra modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 6 elementos que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo, piperidinilo y el heterociclilo está sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido con un heterociclilo monocíclico aromático de 6 elementos que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo, pirimidinilo y opcionalmente sustituido con R16. En una modalidad, R16 representa alcoxi Ci_4, por ejemplo, -OCH3. R3 puede representar metilo sustituido con 4-piperidinilo sustituido en la posición 1 con 2-pirimidinilo sustituido en la posición 4 con -OCH3.
En otra modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo bicíclico que contiene un anillo benceno fusionado con un anillo de 5 ó 6 elementos que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos del anillo. En una modalidad, el heterociclilo bicíclico contiene un anillo benceno fusionado con un anillo de 5 elementos que contiene 1 heteroátomo de anillo. En una modalidad, el heteroátomo de anillo es un heteroátomo de nitrógeno. En una modalidad, el heterociclilo bicíclico está sustituido con dos grupos =0 en el anillo de 5 elementos que contiene un heteroátomo de anillo. R3 puede representar etilo, propilo o butilo sustituido con isoindolil-1 , 3-diona (por ejemplo, isoindol-2-il-1 , 3-diona, también conocida como ftalimidilo) .R3 puede representar -CH(CH3)CH2- sustituido con isoindolil-1 , 3-diona .
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 (por ejemplo, etilo o propilo) sustituido con R9, R9 representa un heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S. En una modalidad, R9 representa un heterociclo saturado monocíclico de 4, 5 ó 6 elementos sustituido con dos sust ituyentes que están unidos al mismo átomo y que se toman juntos para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; y R3 representa alquilo Ci-6 (por ejemplo, etilo o propilo) sustituido con un heterociclo saturado monocíclico de 4 , 5 6 6 elementos sustituido con dos sustituyentes que están unidos al mismo átomo y que se toman juntos para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S. Por ejemplo, R3 puede representar etilo sustituido con 2-oxa-6-aza-espiro [3 , 3 ] heptano o R3 puede representar etilo sustituido con 1-piperidilo sustituido en la posición 4 con 1 , 4-dioxolano por ejemplo, para formar 1, 4-dioxa-8-aza-espiro [4 , 5] decano .
En otra modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático de 5 elementos opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de azufre, por ejemplo, tiofeno. R3 puede representar metilo sustituido con 2-tiofenilo. En una modalidad, el heterociclilo monocíclico aromático de 5 elementos que contiene un heteroátomo de azufre está sustituido con un cloro. R3 puede representar metilo sustituido con 2-tiofenilo sustituido en la posición 5 con cloro. En otra modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9( R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático de 5 elementos opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de azufre y de nitrógeno, por ejemplo, tiazol. El heterociclilo de 5 elementos puede estar sustituido con por ejemplo, un alquilo Ci_4, por ejemplo, -CH3. R3 puede representar metilo sustituido con 4-tiazolilo sustituido en la posición 2 con -CH3.
En otra modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 6 elementos que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo, piperazinilo . R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 1-piperazinilo . En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 6 elementos que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo, piperazinilo y el heterociclilo está sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido con: a) un alquil Ci_4-C(=0)-, por ejemplo, CH3-C(=0)-. R3 puede representar etilo sustituido con 1-piperazinilo sustituido en la posición 4 con CH3-C(=0)-; b) un hidroxialquilo Cx_4 , por ejemplo, -CH2CH2OH. R3 puede representar etilo sustituido con 1-piperazinilo sustituido en la posición 4 con -CH2CH2OH; c) uno o dos alquilo Ci_4, por ejemplo, -CH3. R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 1-piperazinilo sustituido en las posiciones 3 y 5 con -CH3 o 1-piperazinilo sustituido en la posición 4 con -CH3; d) un =0. R3 puede representar etilo sustituido con l-piperazinilo sustituido en la posición 3 con =0; o e) un -C(=0)-R13. R13 puede ser cicloalquilo C3-8, por ejemplo, ciclopropilo . R3 puede representar etilo sustituido con l-piperazinilo sustituido en la posición 4 con -C(=0)-C3Hs.
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Cx_6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 6 elementos que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo, piperazinilo y el heterociclilo está sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido con dos grupos fenilalquilo Ci_6, en donde el fenilo está sustituido con R16. R16 puede representar alcoxi Ci_4, por ejemplo, CH30- . R3 puede representar metilo sustituido con 2-piperazinilo sustituido en la posición 1 y 4 con metilfenilo sustituido en la posición 4 con CH30- .
En otra modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático de 5 elementos que contiene cuatro heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo, tetrazolilo. R3 puede representar etilo sustituido con 5-tetrazoilo .
En otra modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático de 5 elementos que contiene un heteroátomo de oxígeno y dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo, 1, 3, 4-oxadiazolilo . El heterociclilo puede estar sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo puede estar sustituido con un grupo -NR14R1S, donde cada uno de R14 y R15 es hidrógeno. De modo alternativo, uno de R14 y R15 puede ser hidrógeno y el otro puede representar alquilo Ci_4 opcionalmente sustituido con hidroxilo, por ejemplo, -CH2CH2OH. R3 puede representar metilo sustituido con 2- ( 1 , 3 , 4 -oxadiazolilo) sustituido en la posición 5 con -NH2 o 2- (1 , 3 , 4-oxadiazolilo) sustituido en la posición 5 con -NH-CH2CH2OH .
En otra modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático de 5 elementos opcionalmente sustituido que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo, pirazolilo o imidazolilo. R3 puede representar metilo, etilo o propilo sustituido con 1-pirazolilo o 2-imidazolilo . R3 puede representar metilo sustituido con 5-pirazolilo . El heterociclilo puede estar sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo puede estar sustituido con uno o dos alquilo Ci_4 , por ejemplo, -CH3 o -CH2CH3. R3 puede representar metilo, etilo o propilo sustituido con 1-imidazolilo sustituido en la posición 2 con -CH3f 3-pirazolilo sustituido en las posiciones 1 y 5 con -CH3, 1-imidazolilo sustituido en las posiciones 2 y 5 con -CH3, 1-imidazolilo sustituido en las posiciones 2 y 4 con -CH3, 2-imidazolilo sustituido en la posición 1 con -CH3 o 2-imidazolilo sustituido en la posición 1 con -CH2CH3. R3 puede representar metilo sustituido con 2-imidazolilo sustituido en la posición 5 con -CH3. R3 puede representar etilo sustituido con 1-pirazolilo sustituido en la posición 3 con -CH3R3 puede representar metilo sustituido con 4-pirazolilo sustituido en la posición 1 con -CH3. En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_s sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático de 5 elementos opcionalmente sustituido que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo, imidazolilo. El heterociclilo puede estar sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido con un alquilo Ci_4, por ejemplo, -CH3 y con un -S (=0) 2-NR14R15. R14 y R15 puede representar cada uno alquilo Ci_4, por ejemplo, -CH3. R3 puede representar metilo sustituido con 2-imidazoilo sustituido en la posición 3 con -S (=0) 2-N (CH3) 2 y en la posición 5 con -CH3.
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático de 5 elementos opcionalmente sustituido que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo, pirazolilo. El heterociclilo puede estar sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido con R13. R13 puede representar un heterociclilo monocíclico saturado de 6 elementos que contiene un heteroátomo de oxígeno. R3 puede representar metilo sustituido con 5-pirazolilo sustituido en la posición 2 con 2-tetrahidropirano .
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático de 5 elementos opcionalmente sustituido que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo, imidazolilo. El heterociclilo puede estar sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido con -S (=0) 2-NR14R15. R14 y R15 puede representar cada uno alquilo Ci_ opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, alcoxi Ci_4, amino o mono- o di (alquil Ci-4)amino, por ejemplo, -CH3. R3 puede representar metilo sustituido con 2-imidazoilo sustituido en la posición 1 con -S (=0) 2-N (CH3) 2.
En otra modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático de 5 elementos opcionalmente sustituido que contiene tres heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo, triazolilo. R3 puede representar metilo sustituido con 4-(l, 2, 3-triazolilo . El heterociclilo puede estar sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido con a) un grupo hidroxialquilo , por ejemplo, CH2CH2OH. R3 puede representar metilo sustituido con 4- (1,2, 3-triazolilo) sustituido en la posición 1 con -CH2CH2OH o 4-(1, 2 , 3-triazolilo) sustituido en la posición 2 con -CH2OH; o b) un alquilo Ci_4 sustituido con grupo alquil Ci_6-0-C(=0)-, por ejemplo, -CH2-C (=0) -OCH2CH3. R3 puede representar metilo sustituido con 4- ( 1 , 2 , 3-triazolilo) sustituido en la posición 1 con -CH2-C (=0) -OCH2CH3.
En otra modalidad, cuando R3 representa alquilo 0?-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático de 5 elementos opcionalmente sustituido que contiene tres heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo, triazolilo. R3 puede representar etilo sustituido con 1-( 1 , 2 , 4 -triazolilo) . El heterociclilo puede estar sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido con un grupo alquilo Ci_4, por ejemplo, -CH3. R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 1- ( 1 , 2 , 4 -triazolilo) sustituido en la posición 3 con -CH3. R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 2- ( 1 , 2 , 4 -triazolilo) sustituido en la posición 3 con -CH3.
En otra modalidad, cuando R3 representa alquilo Cx-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 5 elementos que contiene un heteroátomo de nitrógeno y de oxígeno, por ejemplo, oxazolidinilo . El heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo, sustituido con un =0. R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 3-oxazolidinilo sustituido en la posición 2 con =0. R3 puede representar metilo sustituido con 5-oxazolidinilo sustituido en la posición 2 con =0. El heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo, sustituido con un =0 y un alquilo Ci_6. R3 puede representar metilo sustituido con 5-oxazolidinilo sustituido en la posición 2 con =0 y en la posición 3 con -CH(CH3)2.
En otra modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 6 elementos que contiene un heteroátomo de nitrógeno y un heteroátomo de azufre, por ejemplo, tiomorfolinilo . El heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo, sustituido con dos grupos =0 en un heteroátomo de azufre. R3 puede representar propilo sustituido con 4-tiomorfolinilo sustituido en la posición 1 con dos grupos =0.
En otra modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 7 elementos que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo, homopiperazinilo . R3 puede representar etilo sustituido con 1-homopiperazinilo .
En otra modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 7 elementos que contiene un heteroátomo de nitrógeno y de oxígeno, por ejemplo, homomorfolinilo . R3 puede representar etilo sustituido con homomorfolinilo .
En otra modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, R9 representa fenilo o naftilo, en particular fenilo. R3 puede representar -CH2-C6H5. Cuando R9 representa fenilo o naftilo, en particular fenilo, el grupo fenilo o naftilo puede estar sustituido, por ejemplo, con un cloro. R3 puede representar metilo sustituido con fenilo sustituido en la posición 2, 3 ó 4 con cloro.
En una modalidad, R3 representa cianoalquilo Ci_6, por ejemplo, -CH2CH2CN o -CH2CH2CH2C .
En una modalidad, R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con hidroxilo, halo o -NR10R11. En otra modalidad, R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con hidroxilo o -NR10R1:L. En otra modalidad más, R3 representa alquilo C-6 sustituido con -NR^R11.
En una modalidad, R3 representa alquilo Ci_e sustituido con hidroxilo, halo o -NR10R1:L, en donde el grupo alquilo Cx-6 es un grupo alquilo de cadena lineal, por ejemplo, 2-etilo, n-propilo, n-butilo. En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_4 sustituido con -NR10R1:L. En una modalidad, R3 representa alquilo Ci_4 sustituido -NR10R11, en donde el grupo alquilo Ci_4 es un grupo alquilo de cadena lineal, por ejemplo, 2-etilo, n-propilo, n-butilo. En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_4 sustituido con -NR10R1:L, en donde el grupo alquilo Ci_s es un grupo etilo (-CH2CH2-) .
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con -NR10R1:L, R10 y R11 tienen los siguientes significados : a) cada uno de R10 y R11 representan hidrógeno. R3 puede representar -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2 o -CH2CH2CH2CH2NH2. R3 puede representar -CH2CH (CH3) NH2, -CH (CH3) CH2NH2 ; b) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa alquilo Ci_6, por ejemplo, -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. R3 puede representar -CH2CH2NHCH3 , - CH2CH2CH2NHCH3 , CH2CH2NHCH2CH3 , -CH2CH2NHCH (CH3 ) 2 , -CD2-CD2-NHCH (CH3) 2 o CH2CH2CH2NHCH(CH3) . R3 puede representar -CH (CH3) CH2NHCH (CH3) 2 ; c) cada uno de R10 y R11 representan, de modo independiente, alquilo x-6l por ejemplo, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. R3 puede representar -CH2CH2N(CH2CH3) 2, CH2CH2N(CH2CH3) (CH(CH3)2) . Cada uno de R10 y R11 pueden representar, de modo independiente, alquilo Ci_6, por ejemplo, -CH3. R3 puede representar -CH2CH2N (CH3) 2 o CH2CH2N (CH3 ) CH ( CH3 ) 2 ; d) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa haloalquilo Ci_6, por ejemplo, -CH2CF3, -CH2CHF2 o -CH2CH2F. R3 puede representar -CH2CH2CH2NHCH2CF3 , CH2CH2NHCH2CHF2 o -CH2CH2NHCH2CH2F . Haloalquilo ^6 puede ser -C(CH3)2CH2F. R3 puede representar -CH (CH3) CH2NHCH2CF3, CH2CH(CH3)NHCH2CF3, -CH2CH2NHCH2CF3 , -CH2CH2CH2NHCH2CHF2 CH2CH2NHCH2CH2CF3, - CH2CH2CH2NHCH2CHF2 , -CH2CH2CH2NHC (CH3 ) 2CH2F , -CD2-CD2-CD2-NHCH2CF3 ; e) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa -C (=0) -alquilo Ci_6, por ejemplo, -C(=0)-Me. R3 puede representar -CH2CH2NH-C (=0) -CH3 ; f) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa -S (=0) 2-alquilo Ci_6, por ejemplo, -S(=0)2-CH3, S (=0) 2-CH2CH3 o -S (=0) 2-CH (CH3) 2. R3 puede representar CH2CH2NH-S (=0) 2-CH3, -CH2CH2CH2NH-S (=0) 2-CH3, -CH2CH2NH-S (=0) 2-CH2CH3 o -CH2CH2NH-S(=0)2-CH(CH3)2,- g) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa -S (=0) 2-NR14R15 , donde R14 y R15 representan cada uno alquilo Ci_4 opcionalmente sustituido con hidroxilo, por ejemplo, -CH3. R3 puede representar -CH2CH2NH-S (=0) 2-N (CH3) 2 se proporciona un compuesto -CH2CH2CH2NH-S (=0) 2-N (CH3) 2; h) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa hidroxialquilo Ci_6, por ejemplo, -CH2CH2OH. R3 puede representar -CH2CH2NHCH2CH2OH; i) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa -C (=0) -hidroxihaloalquilo Ci_6, por ejemplo, C(=0)-C(0H) (CH3)CF3. R3 puede representar -CH2CH2CH2NH-C (=0) -C(0H) (CH3)CF3 O -CH2CH2NH-C(=0)-C(OH) (CH3)CF3; j ) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa -C(=0)-R6. R6 puede representar cicloalquilo C3_8, por ejemplo, ciclopropilo . R3 puede representar -CH2CH2NH-C(=0)-C3H5. De modo alternativo, R6 puede representar un heterociclilo monocíclico saturado de 6 elementos que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo, piperidinilo . El heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo, sustituido con un grupo alquilo Ci-6, por ejemplo, -CH3 para formar N-metilpiperidinilo . R3 puede representar -CH2CH2NH-C (=0) - (piperidin-3-ilo) , donde el piperidinilo está sustituido en la posición 1 con -CH3; k) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa cianoalquilo Ci_6 , por ejemplo, -CH2CH2CN . R3 puede representar -CH2CH2NHCH2CH2CN. R3 puede representar CH2CH2CH2NHCH2CH2CN; 1) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa R6 . R6 puede representar cicloalquilo C3-3 , por ejemplo, ciclopropilo o ciclopentilo o R6 puede representar un heterociclilo monocíclico saturado de 6 elementos que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo, piperidinilo. El heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo, sustituido con cuatro grupos alquilo Ci_6 , por ejemplo, -CH3 para formar por ejemplo, 2 , 2 , 6.6-tetrametil-piperidinilo. R3 puede representar -CH2CH2NHC3H5, -CH2CH2NHC5H9 o -CH2CH2NH-(2,2,6.6-tetrametil-piperidin-4-il) . Por ejemplo, el heterociclilo puede estar sustituido con un -S (=0) 2NR14R15 , por ejemplo, - S(=0) 2NH2 . R3 puede representar -CH2CH2NH-(piperidin-4-ilo) , donde el piperidinilo está sustituido en la posición 1 con -S(=0)2NH2; m) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa alquilo Ci_6 sustituido con R6. R6 puede representar cicloalquilo C3-8, por ejemplo, ciclopropilo . R3 puede representar -CH2CH2NHCH2C3H5. De modo alternativo, R6 puede representar un heterociclilo monocíclico saturado de 5 elementos que contiene un heteroátomo de oxígeno. R3 puede representar -CH2CH2NHCH2- ( tetrahidrofuran-2-ilo) . De modo alternativo, R6 puede representar un heterociclilo monocíclico aromático de 6 elementos que contiene un heteroátomo de nitrógeno. R3 puede representar -CH2CH2NHCH2- (piridin-6-ilo) ; n) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa -C (=0) -haloalquilo Ci_6, por ejemplo, -C(=0)-CF3. R3 puede representar -CH2CH2NHC (=0) -CF3 o -CH2CH2CH2NHC (=0) -CF3 ; o) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa alquilo Ci_6 sustituido con -Si(CH3)3. R3 puede representar -CH2CH2NHCH2Si (CH3) 3 ; o p) uno de R10 y R11 representa alquilo C^-e y el otro representa alquilo Ci_6 sustituido con R6. R6 puede representar fenilo. R6 puede representar fenilo sustituido con -NR14R15 donde R14 y R15 representan cada uno hidrógeno . En una modalidad, uno de R10 y R11 representa -CH3 y el otro representa -CH2-C6H5. R3 puede representar -CH2CH2N (CH3) CH2-C6H5. En una modalidad, uno de R10 y R11 representa -CH(CH3)2 y el otro representa -CH2-C6H5 en donde el fenilo está sustituido en la posición 4 con -NH2.
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Cx-g sustituido con -NR^R11, R10 y R11 tienen los siguientes significados : a) uno de R10 y R11 representa alquilo Ci_6, por ejemplo, -CH(CH3)2 y el otro representa alquilo Ci_6 sustituido con -NR14R15 donde R14 y R15 representan cada uno hidrógeno. R3 puede representar -CH2CH2N (CH (CH3) 2) CH2CH2CH2NH2 ; b) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR14R15 donde R14 y R15 representan cada uno hidrógeno. R3 puede representar -CH2CH2CH2NHCH2C (=0)NH2 o -CH2CH2NHCH2C (=0) NH2 ; c) uno de R10 y R11 representa alquilo Ci_6, por ejemplo, -CH3 y el otro representa alcoxi Ci_6, por ejemplo, -0CH3. R3 puede representar -CH2CH2CH2N (CH3) -0CH3. d) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa alcoxi Ci_6, por ejemplo, -0CH3. R3 puede representar -CH2CH2NH-OCH3 ; o e) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa hidroxihaloalquilo Ci_6í por ejemplo, -CH2CHOHCF3. R3 puede representar -CH2CH2NHCH2CHOHCF3. f) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa carboxilo (es decir, -C(=0)-0H); R3 puede representar -CH2CH2CH2NHCOOH .
En una modalidad, R10 representa hidrógeno o alquilo Ci_6, por ejemplo, hidrógeno, -CH3( -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En una modalidad, R10 es hidrógeno.
En una modalidad, R representa hidrógeno, alquilo Ci-S, haloalquilo Ci_6, -C (=0) -alquilo Ci_6, -S (=0) 2-alquilo d-e, -S (=0) 2-NR14R15, hidroxialquilo Cx-e, -C(=0)-hidroxihaloalquilo Ci_6, -C(=0)-R6, cianoalquilo Ci_6, R6, C(=0)-R6, alquilo Ci_6 sustituido con R6, -C (=0) -haloalquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -Si(CH3)3.
En una modalidad, R11 representa hidrógeno, -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2, -CH2CF3, -CH2CHF2 o -CH2CH2F, -C(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3, -S(=0)2-CH2CH3 , -S(=0)2-CH(CH3)2, -S (=0) 2-N (CH3) 2 , -CH2CH2OH, -C(=0)-C(0H) (CH3)CF3, -C(=0)- ciclopropilo, CH2CH2CN, ciclopropilo, ciclopentilo, 2 , 2 , 6.6-tetrametil-piperidinilo, -CH2C3H5, -CH2-tetrahidrofuranilo, -C(=0)-(1-metil-piperidin-3-ilo) , -C(=0)-CF3, -CH2Si (CH3) 3, -CH2-C6H5.
En una modalidad, R3 representa -CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NH2 , -CH2CH2CH2CH2NH2 , -CH2CH2NHCH3 , - CH2CH2CH2NHCH3 , -CH2CH2NHCH2CH3 , -CH2CH2NHCH (CH3 ) 2 , -CH2CH2CH2NHCH (CH3 ) 2 , CH2CH2N(CH2CH3) 2, -CH2CH2N (CH2CH3 ) (CH(CH3)2), -CH2CH2CH2NHCH2CF3 , -CH2CH2NHCH2CHF2 o -CH2CH2NHCH2CH2F , -CH2CH2NH-C (=0) -CH3 , CH2CH2NH-S (=0) 2-CH3, -CH2CH2CH2NH-S (=0)2-CH3, -CH2CH2NH-S (=0) 2-CH2CH3, -CH2CH2NH-S (=0) 2-CH (CH3) 2, -CH2CH2NH-S ( =0) 2-N (CH3 ) 2 , CH2CH2CH2NH-S(=0)2-N(CH3)2, -CH2CH2NHCH2CH2OH, -CH2CH2CH2NH-C(=0)-C(0H) (CH3)CF3, -CH2CH2NH-C(=0) -C(0H) (CH3)CF3< -CH2CH2NH-C(=0)-C3H5, -CH2CH2NHCH2CH2CN, CH2CH2NHC3H5 , -CH2CH2NHC5H9 , CH2CH2-NHCO- (piperidin-3-ilo) , donde el piperidin-3-ilo está sustituido en la posición 1 con -CH3, -CH2CH2NHCH2C3H5, CH2CH2NHCH2 (tetrahidrofuran-2-il) , -CH2CH2NHC (=0) -CF3 , CH2CH2CH2NHC (=0) -CF3, -CH2CH2NH- (2,2,6.6-tetrametil-piperidin-4-ilo) , -CH2CH2NHCH2Si (CH3) 3, -CH2CH2N (CH3) CH2-C6H5.
En una modalidad, R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con hidroxilo y -NR10R1:L . En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Cx-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R11, cada uno de R10 y R11 representa hidrógeno . R3 puede representar -CH2CHOHCH2NH2. En una modalidad, cuando R3 representa alquilo x-e sustituido con hidroxilo y -NR10R1:L, uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa alquilo Ci_6, por ejemplo, -CH3, -CH(CH3)2. R3 puede representar -CH2CH0HCH2NHCH3 o -CH2CHOHCH2NHCH (CH3) 2.
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Cx-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R11, uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa haloalquilo Ci_6, por ejemplo, -CH2CF3. R3 puede representar -CH2CHOHCH2NHCH2CF3. En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Cx-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R1:L, uno de R10 y R11 representa alquilo Ci_6, por ejemplo, -CH(CH3)2 y el otro representa -C (=0) -haloalquilo Ci_6, por ejemplo, C(=0)-CH2C1. R3 puede representar CH2CHOHCH2N (CH (CH3) 2) -C (=0) CH2Cl .
En una modalidad, R3 representa hidroxialquilo Ci_6 en donde hidroxialquilo Ci_6 incluye -CD2CD2OH, -CH2CH2CH2OH, -CD2CD2CD2OH, -CH2CHOHCH3, -CH2CHOHCH2CH3 , -CH2CHOHCH ( CH3 ) 2 , CH2CH2C(OH) (CH3)2, -CH2CHOHCH2OH o -CH2C (CH3) 20H.
En una modalidad, R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con uno o dos átomos de halo y -NR10R1:L . En una modalidad, cada uno de R10 y R11 representa hidrógeno. R3 puede representar -CH2CHFCH2NH2.
En una modalidad, R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) -O-alquilo Ci_6. R3 puede representar -CH2C(=0) -0-CH2CH3 o -CH2CH2-C(=0) -0-CH2CH3. R3 puede representar -CH (CH3) C (=0) -O-CH2CH3.
En una modalidad, R3 representa alquilo Ci_s (por ejemplo, metilo) sustituido con alcoxi Ci_6-alquil Ci_6-C(=0)-. R3 puede representar -CH2-C (=0) -CH2OCH3.
En una modalidad, R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR10R" .
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR14R15, en donde el grupo alquilo Ci_6 es un grupo alquilo de cadena lineal, por ejemplo, n-etilo, n-propilo, n-butilo. En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_4 sustituido con -C (=0) -NR14R15. En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_4 sustituido con -C (=0) -NR1R15, en donde el grupo alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal, por ejemplo, n-etilo, n-propilo, n-butilo. En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR14R15 , en donde el grupo alquilo Ci_6 es un grupo etilo (-CH2CH2-) .
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR10R11, R10 y R11 tienen los siguientes significados : a) R1C y R11 representan cada uno hidrógeno. R3 puede representar -CH2C (=0) NH2 ; b) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa alquilo Cx-6, por ejemplo, -CH3. R3 puede representar -CH2C (=0) NHCH3 ; alquilo Ci_6 puede ser -CH(CH3)2. R3 puede representar -CH2C (=0) NHCH (CH3) 2 o -CH2CH2C (=0) NHCH (CH3) 2 ; c) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, en donde cada alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, por ejemplo, -CH2CH20CH3. R3 puede representar -CH2C (=0) -NHCH2CH2OCH3 ; d) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa alquilo Ci_6 sustituido con R6. R6 puede ser un heterociclo monocíclico saturado de 5 elementos que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo, pirrolidinilo . De modo alternativo, R6 puede ser un heterociclo monocíclico saturado de 5 elementos que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo, imidazolilo. R3 puede representar -CH2C (=0) -NH-CH2CH2- (pirrolidin-l-ilo) o -CH2C (=0) -NH-CH2CH2- ( imidazol-2-ilo) ; e) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa hidroxialquilo Ci_6, por ejemplo, -CH2CH20H. R3 puede representar -CH2C (=0) -NHCH2CH2OH; o f) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa alquilo Ci_6 sustituido con -NR14R15 donde R14 y R15 son ambos hidrógeno. R3 puede representar -CH2C(=0)-NHCH2CH2NH2.
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Cx_6 sustituido con -C (=0) -NR10R11, R10 y R11 tienen los siguientes significados : a) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa haloalquilo Ci_6, por ejemplo, -CH2CF3. R3 puede representar - CH2CH2C (=0) -NHCH2CF3; b) uno de R10 y R11 representa alquilo Ci_6, por ejemplo, -CH3 y el otro representa alcoxi Ci_6, por ejemplo, -0CH3. R3 puede representar -CH2CH2C ( =0) N ( CH3 ) -0CH3. c) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa Rs . R6 puede ser un heterociclo monocíclico de 6 elementos que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y opcionalmente está sustituido con un alquilo Ci_6 o alcoxi C1-6. R3 puede representar -CH2C (=0) NH- (piridin-2-ilo) , en donde el piridin-2-ilo está sustituido en la posición 3 con -0CH3f -CH2C (=0) H- (piridin-6-ilo) , en donde el piridin-6-ilo está sustituido en la posición 4 con -CH3 o -CH2C(=0)NH- (pirimidin-2-ilo) , en donde el pirimidin-2-ilo está sustituido en la posición 4 con -0CH3. R3 puede representar -CH2C (=0)NH- (piridin-3-ilo) , -CH2C ( =0) NH- (piridin-6-il ) o CH2C (=0)NH- (piridin-4-ilo) .
En una modalidad, R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con carboxilo. R3 puede representar -CH2C(=0)OH o -CH2CH2C (=0) OH.
En una modalidad, R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con -0-C (=0) -NR10R11. En una modalidad, uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa alquilo Ci_6, por ejemplo, -CH3. R3 puede representar -CH2CH2-0-C (=0) -NHCH3.
En una modalidad, R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-alquilo Ci_6 · En una modalidad, R12 representa hidrógeno. R3 puede representar -CH2CH2NH-S (=0) 2-CH3, - CH2CH2CH2NH-S (=0) 2-CH3, -CH2CH2NH-S (=0) 2-CH (CH3) 2 o -CH2CH2NH-S (=0) 2-CH2CH3.
En una modalidad, R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-NR14R15. En una modalidad, R12 representa hidrógeno y R14 y R15 representan cada uno -CH3. R3 puede representar -CH2CH2NH-S (=0) 2-N (CH3) 2 o - CH2CH2CH2NH-S (=0) 2-N (CH3) 2 · En una modalidad, R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9 y opcionalmente sustituido con -0-C(=0)-alquilo Ci_6.
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9 y está opcionalmente sustituido con -0-C (=0) -alquilo Ci_6, R9 representa anillo insaturado de 5 elementos fusionado con un anillo insaturado de 6 elementos, por ejemplo, un anillo furano fusionado con un anillo piridina o un anillo pirrol fusionado con un anillo piridina, en donde el anillo pirrol está opcionalmente sustituido con un alquilo Ci_4, por ejemplo, -CH3. En una modalidad, R9 representa lH-pirrolo [3 , 2-b] piridinilo, 1-metil-lH-pirrolo [3 , 2-b] piridinilo o furo [3 , 2-b] piridinilo .
En una modalidad, R3 representa alquilo Ci-6 sustituido con hidroxilo y R9.
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo 0.6 sustituido con hidroxilo y R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 5 elementos que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo, pirrolidinilo . R3 puede representar propilo sustituido con -OH y 1-pirrolidinilo .
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con hidroxilo y R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 5 elementos que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo, pirrolidinilo y el heterociclilo está sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido con a) dos halo, por ejemplo, dos fluoros. R3 puede representar propilo sustituido con -OH y 1-pirrolidinilo, donde el 1-pirrolidinilo está sustituido en la posición 3 con dos fluoros; o b) un grupo ciano. R3 puede representar propilo sustituido con -OH y 1-pirrolidinilo, donde el 1-pirrolidinilo está sustituido en la posición 3 con un grupo ciano.
En¦ una modalidad, cuando R3 representa alquilo sustituido con hidroxilo y R9, R9 representa un heterociclo monocíclico saturado de 6 elementos que contiene un heteroátomo de nitrógeno y de oxígeno, por ejemplo, morfolinilo. R3 puede representar propilo sustituido con -OH y 4-morfolinilo .
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con hidroxilo y R9, R9 representa un heterociclo monocíclico saturado de 6 elementos que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo, piperidinilo . R3 puede representar propilo sustituido con -OH y 1-piperidinilo .
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con hidroxilo y R9, R9 representa un heterociclo monocíclico saturado de 5 elementos que contiene tres heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo, 1 , 2 , -triazolilo . El heterociclo puede estar sustituido con un alquilo Ci_4, por ejemplo, -CH3. R3 puede representar propilo sustituido con -OH y 2- (1, 2, 4-triazolilo) sustituido en la posición 3 con -CH3.
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con hidroxilo y R9, R9 representa un heterociclo monocíclico saturado de 5 elementos que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo, imidazolilo. El heterociclo puede estar sustituido con un alquilo Ci-4, por ejemplo, -CH3. R3 puede representar propilo sustituido con -OH y 1-imidazolilo sustituido en la posición 2 con -CH3.
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci-6 sustituido con hidroxilo y R9, R9 representa un heterociclilo bicíclico opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de nitrógeno, donde el heterociclilo bicíclico puede estar sustituido por ejemplo, con dos grupos =0. R3 puede representar propilo sustituido con hidroxilo e isoindol-l, 3-diona .
En una modalidad, R3 representa -alquil Ci-6 ~ C (R12) =N-0-R12. R12 puede estar seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno y alquilo Ci_4 opcionalmente sustituido con alquil Ci_-oxi, por ejemplo, -CH3 o -CH ( CH3 ) 2 . R3 puede representar -CH2C (CH3) =N-0-H, -CH2C (CH2OCH3) =N-0-H o -CH2C(CH(CH3)2) =N-0-H.
En una modalidad, R3 representa -S (=0) 2-NR14R15, donde R14 y R15 puede ser cada uno alquilo Ci_4. R3 puede ser -S(=0)2-N(CH3)2.
En una modalidad, R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo Ci_6. R3 puede ser -CH2CH2-S(=0)2-CH3.
En una modalidad, R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con -C(=0)-R9. R9 puede representar un heterociclo monocíclico saturado de 5 elementos que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo, pirrolidinilo . R3 puede representar -CH2-C (=0) -R9 y R9 es 1-pirrolidinilo .
En una modalidad, R3 representa alquenilo C2-6 sustituido con R9. R9 puede representar un heterociclo monocíclico aromático de 6 elementos opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo, piridinilo o pirimidinilo . El heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo, con un alquilo o un sustituyente de alcoxi Ci_ / por ejemplo, -CH3 u -OCH3. R3 puede representar -CH2CH=CH- (2-pirimidinilo) , -CH2CH=CH- ( 2-pirimidinilo) , en donde el 2-pirimidinilo está sustituido en la posición 4 con -OCH3> -CH2CH=CH- (6-piridinilo) , en donde el 6-piridinilo está sustituido en la posición 4 con -CH3 o -CH2CH=CH- (2-piridinilo) , en donde el 2-pirimidinilo está sustituido en la posición 3 con -OCH3.
En una modalidad, R3 representa alquinilo C2-6 sustituido con R9. R9 puede representar un heterociclo monocíclico aromático de 5 elementos opcionalmente sustituido que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo, imidazolilo. El heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo, sustituido con un sustituyente de alquilo Cx-4, por ejemplo, -CH3. R3 puede representar -CH2-C=C- (2 - imidazolilo) en donde el 2-imidazolilo está sustituido en la posición 1 con -CH3 o -CH-C=C- (5-imidazolilo) en donde el 5-imidazolilo está sustituido en la posición 1 con -CH3.
En una modalidad, R3 representa alquinilo C2-6 sustituido con R9.
En una modalidad, cuando R3 representa alquinilo C2-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclo monocíclico aromático de 6 elementos opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo. R3 puede representar -CH2-C=C- (4-piridinilo) , -CH2-C=C- (3-piridinilo) , -CH2-C=C- (2-piridinilo) , -CH2-C=C- (2-pirimidinilo) , -CH2-C=C- (6-pirazinilo) .
En una modalidad, cuando R3 representa alquinilo C2-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclo monocíclico aromático de 6 elementos opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo y el heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo, sustituido con : a) un hidroxialquilo Ci_4. R3 puede representar -CH2- C=C- (6-piridinilo) sustituido en la posición 2 ó 4 con -CH2OH; b) un al coxi Cx-4, por ejemplo, -0CH3, -OCH2CH3. R3 puede representar -CH2-C=C- (4-piridinilo) sustituido en la posición 6 con -OCH3, -CH2-C=C- (2-piridinilo) sustituido en la posición 3 ó 5 con -OCH3, -CH2-C=C- (2-pirimidinilo) sustituido en la posición 4 ó 6 con -0CH3< -CH2-C=C- (6-piridinilo) sustituido en la posición 2, 4 ó 5 con -OCH3, -CH2-C=C- (6-pirimidinilo) sustituido en la posición 4 con -0CH3, -CH2-C=C- ( 5-pirazinilo) sustituido en la posición 6 con -0CH3, -CH2-C=C- (2-pirimidinilo) sustituido en la posición 6 con -OCH2CH3, -C (CH3) 2-C=C- (2-pirimidinilo) sustituido en la posición 4 con -OCH3, -CH2-C=C- (2-pirimidinilo) sustituido en la posición 4 con -OCH(CH3)2; c) un ciano. R3 puede representar -CH2-C=C- (6-piridinilo) sustituido en la posición 2 ó 4 con ciano, -CH2-C=C- (4-piridinilo) sustituido en la posición 5 ó 6 con ciano; d) un - NR14R15. R3 puede representar -CH2-C=C- (6-piridinilo) sustituido en la posición 2 ó 4 con -NH2-, -CH2-C=C- (6-pirimidinilo) sustituido en la posición 2 con -NH2, -CH2-C=C- (2-piridinilo) sustituido en la posición 3 con -NH2, -CH2-C=C- (3-pirazinilo) sustituido en la posición 6 con -NH2, -CH2-C=C- (6-piridinilo) sustituido en la posición 5 con -NHCH3, e) un alquilo Ci_4/ por ejemplo, -CH3 o -CH2CH3. R3 puede representar -CH2-C=C- (6-piridinilo) sustituido en la posición 3 ó 4 con -CH3-, -CH2-C=C- (2-piridinilo) sustituido en la posición 3 con -CH3, -CH2-C=C- ( 2-pirimidinilo) sustituido en la posición 4 con -CH3, -CH2-C=C- (2-pirimidinilo) sustituido en la posición 6 con -CH2CH3, f) un alquilo C3.-.4, por ejemplo, -CH3 y un - NR14R15, por ejemplo, -NH2. R3 puede representar -CH2-C=C- (6-pirimidinilo) sustituido en la posición 2 con -CH3 y en la posición 4 con -NH2; g) un halógeno, por ejemplo, -Cl y un - NR14R15, por ejemplo, -NH2. R3 puede representar -CH2-C=C- (6-pirimidinilo) sustituido en la posición 2 con -NH2 y en la posición 4 con -Cl, h) un halógeno, por ejemplo, -Br, -Cl o -F. R3 puede representar -CH2-C=C- (2-pirazinilo) sustituido en la posición 3 con -Cl, -CH2-C=C- (3-pirazinilo) sustituido en la posición 5 con -Cl, -CH2-C=C- (2-piridinilo) sustituido en la posición 3 con -F, -CH2-C=C- (5-piridinilo) sustituido en la posición 6 con -Br ; i) un -C (=0) -NR14R15. R3 puede representar -CH2-C=C-(6-piridinilo) sustituido en la posición 4 con -C(=0)-NH2; j) un alquil Ci_4-0-C (=0) - . R3 puede representar -CH2-C=C- (6-piridinilo) sustituido en la posición 5 con CH3-0-C(=0)-, -CH2-C=C- (2-pirimidinilo) sustituido en la posición 6 con CH3-0-C (=0) -; k) un haloalquilo Cx-4. R3 puede representar -CH2- C=C- (2-piridinilo) sustituido en la posición 3 con -CF3.
En una modalidad, cuando R3 representa alquinilo C2_6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático de 5 elementos opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de nitrógeno y un heteroátomo de azufre, por ejemplo, tiazolilo. R3 puede representar -CH2-C=C-( 5-t iazolilo) .
En una modalidad, cuando R3 representa alquinilo C2-6 sustituido con R9, R9 representa un fenilo opcionalmente sustituido. R3 puede ser -CH2-C=C- ( fenilo) . El fenilo puede estar sustituido, por ejemplo, con un alcoxi Ci_4. R3 puede representar -CH2-C=C- (fenilo) , donde el fenilo está sustituido en la posición 5 con -OCH3.
En una modalidad, cuando R3 representa alquinilo C2-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclo monocíclico saturado de 4 elementos opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo, azetidinilo. El heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo, con: a) un hidroxilo y un alquil Ci_4-0-C (=0) - . R3 puede representar -CH2-C=C- (3-azetidinilo) sustituido en la posición 1 con C (CH3) 3-0-C (=0) - y en la posición 3 con -OH; b) un hidroxilo. R3 puede representar -CH2-C=C- (3-azetidinilo) sustituido en la posición 3 con -OH.
En una modalidad, cuando R3 representa alquinilo C2-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclo monocíclico saturado de 5 elementos opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo, pirrolidinilo . El heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo, con: a) un hidroxilo y un alquil C^-O-C (=0) - . R3 puede representar -CH2-C=C- ( 3-pirrolidinilo) sustituido en la posición 1 con C (CH3) 3-0-C (=0) - y en la posición 3 con -OH; b) un hidroxilo. R3 puede representar -C¾-C=C- (3-pirrolidinilo) sustituido en la posición 3 con -OH.
En una modalidad, cuando R3 representa alquinilo C2-s sustituido con R9, R9 representa un heterociclo monocíclico saturado de 6 elementos opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo, piperidinilo . R3 puede representar -CH2-C=C- (4-piperidinilo) . El heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo, con: a) un hidroxilo. R3 puede representar -CH2-C=C- (4-piperidinilo) sustituido en la posición 4 con -OH; b) un alquil Ci_4-0-C (=0) - . R3 puede representar -CH2-C=C- (4-piperidinilo) sustituido en la posición 1 con C (CH3) 3-0-C (=0) - .
En una modalidad, cuando R3 representa alquinilo C2_ 6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclo monocíclico saturado de 5 elementos opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de oxígeno, por ejemplo, tetrahidrofuranilo . El heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo, con un hidroxilo. R3 puede representar -CH2-C=C- (4-tetrahidrofuranilo) sustituido en la posición 3 con -OH.
En una modalidad, cuando R3 representa alquinilo C2_6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclo monocíclico saturado de 6 elementos opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de oxígeno, por ejemplo, tetrahidropiranilo . El heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo, con un hidroxilo. R3 puede representar -CH2-C=C- (4-tetrahidropiranilo) sustituido en la posición 4 con -OH.
En una modalidad, cuando R3 representa alquinilo C2-6 sustituido con R9, R9 representa a cicloalquilo C3_8, por ejemplo, ciclohexilo. R3 puede representar -CH2-C=C-(ciclohexilo) .
En una modalidad, R3 representa alquinilo C2_6 (por ejemplo, -CH2-C=C-) sustituido con R9, en donde R9 representa cicloalquilo C3_8 o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, donde el cicloalquilo C3-8 o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 elementos está opcional e independientemente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes tal como se define en la presente.
En una modalidad, R3 representa alquinilo C2-6 (por ejemplo, -CH2-C=C-) sustituido con R9, en donde R9 representa un heterociclilo monocíclico o en puente de 4-8 elementos opcionalmente sustituido, por ejemplo, R9 representa un azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o 2,5-diaza-biciclo [2 , 2 , 1] heptinilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad, R3 representa alquinilo C2_6 (por ejemplo, -CH2-C=C-) sustituido con R9, en donde R9 representa un heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 elementos aromático opcionalmente sustituido, por ejemplo, imidazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo. un heterociclilo monocíclico saturado de 4, 5 ó 6 elementos opcionalmente sustituido, por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo . un grupo heterociclilo en puente de 6-8 elementos opcionalmente sustituido, por ejemplo, 2,5-diaza-biciclo[2,2,l] heptanilo . un cicloalquilo C3-8í por ejemplo, ciclohexilo. En una modalidad, R3 representa alquinilo C2-6 (por ejemplo, -CH2-C=C-) sustituido con R9, en donde R9 representa - un heterociclo monocíclico aromático de 5 elementos opcionalmente sustituido que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo, imidazolilo, - un heterociclo monocíclico aromático de 6 elementos opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de nitrógenos, por ejemplo, piridinilo, un heterociclo monocíclico aromático de 6 elementos opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo, piridinilo, pirrimidinilo o pirazinilo, un heterociclilo monocíclico aromático de 5 elementos opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de nitrógeno y un heteroátomo de azufre, por ejemplo, tiazolilo, un heterociclo monocíclico saturado de 4 elementos opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo, azetidinilo, un heterociclo monocíclico saturado de 5 elementos opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo, pirrolidinilo, un heterociclo monocíclico saturado de 5 elementos opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de oxígeno, por ejemplo, tetrahidrofuranilo, - un heterociclo monocíclico saturado de 6 elementos opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de oxígeno, por ejemplo, tetrahidropiranilo, un cicloalquilo C3-8, por ejemplo, ciclohexilo o grupo heterociclilo en puente de 6-8 elementos, por ejemplo, 2 , 5-diaza-biciclo [2 , 2 , 1] heptanilo .
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo Ci-6 sustituido con R9, R9 representa un grupo heterociclilo en puente de 6-8 elementos opcionalmente sustituido, por ejemplo, 2 , 5-diaza-biciclo [2 , 2 , 1] heptanilo opcionalmente sustituido con -C (=0) -0-alquilo C4.
En una modalidad, R3 representa alquil Ci_6-oxialquilo Ci_6, en donde cada alquilo Ci_s puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo. R3 puede representar -CH2CHOHCH2OCH3.
En una modalidad, R3 representa alquenilo C2-6 · R3 puede representar -CH2-CH=CH2.
En una modalidad, R3 representa alquinilo C2_6 · R3 puede representar -CH2-C=C-H. R3 puede representar C(CH3)2H-C=C-H.
En una modalidad, R3 representa R13.
En una modalidad, cuando R3 representa R13, R13 representa un heterociclo monocíclico saturado de 4 elementos que contiene un heteroátomo de oxígeno. R3 puede representar 3-oxetanilo .
En otra modalidad, cuando R3 representa R13, R13 representa un cicloalquilo C3_8 opcionalmente sustituido. Por ejemplo, el cicloalquilo C3_8 puede estar sustituido con un NR14R15( donde uno de R14 y R15 representa hidrógeno y el otro representa alquilo Ci_4 opcionalmente sustituido con hidroxilo, por ejemplo, -CH(CH3)2. R3 puede representar ciclohexanilo sustituido en la posición 4 con -NH-CH (CH3) 2.
En una modalidad, de la invención R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, en donde R9 es un heterociclilo saturado sustituido con R13, en donde R13 es un heterociclilo saturado que está opcionalmente sustituido, por ejemplo, sustituido con -C (=0) -alquilo Ci_6. En una modalidad, R9 es piperazinilo sustituido con R13, en donde R13 es piperidinilo sustituido con -C (=0) -alquilo Ci_6.
En una modalidad, de la invención R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con -P (=0) (Oalquilo Ci_6)2. R3 puede representar -CH2CH2P(=0) (OCH2CH3)2.
En una modalidad, de la invención R1 representa alquilo Ci-6, por ejemplo, -CH3, cada Rla representa hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa alcoxi Ci_4, por ejemplo, CH30- y R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con -NR^R11, por ejemplo, -CH2CH2NHCH (CH3) 2 · En otra modalidad, de la invención R1 representa alquilo Ci_6, por ejemplo, -CH3, cada Rla representa hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa alcoxi Ci_4, por ejemplo, CH30-, R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con -NR^R11, por ejemplo, -CH2CH2-CH2-NHCH2CF3 - En otra modalidad, de la invención R1 representa alquilo Ci-6, por ejemplo, -CH3, cada Rla representa hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa alcoxi Ca_4, por ejemplo, CH30- , R3 representa alquilo C^s sustituido con -NR^R11, por ejemplo, -CH2CH2NH2.
En una modalidad, de la invención R1 representa alquilo Ci_6, por ejemplo, -CH3, cada Rla representa hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa alcoxi Ci_4, por ejemplo, CH30- y R3 representa alquinilo C2_6 sustituido con -R9, por ejemplo, -CH2-C=C- ( 2-piridinilo) .
En una modalidad, de la invención R1 representa alquilo C!_6, por ejemplo, -CH3, cada Rla representa hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa alcoxi Ci_4, por ejemplo, CH30- y R3 representa alquinilo C2_6 sustituido con -R9, por ejemplo, -CH2-C=C- (2-piridinilo) sustituido en la posición 3 con -OCH3.
En una modalidad, de la invención R1 representa alquilo Ci_6, por ejemplo, -CH3, cada Rla representa hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa alcoxi Ci-4, por ejemplo, CD30- y R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con -NR10R11, por ejemplo, R3 puede representar -CD2-CD2-NHCH (CH3) 2 · En una modalidad, de la invención R1 representa alquilo CX-6, por ejemplo, -CH3, cada Rla representa hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa alcoxi C1-.4, por ejemplo, CH30- y R3 representa alquinilo C2-6 sustituido con -R9, por ejemplo, -CH2-C=C- ( 6-piridinilo) sustituido en la posición 2 con -NH2.
En una modalidad, de la invención R1 representa alquilo Ci_6, por ejemplo, -CH3, cada Rla representa hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa alcoxi Ci_4, por ejemplo, CH30- y R3 representa alquinilo C2.6 sustituido con -R9, por ejemplo, -CH2-C=C- (2-pirimidinilo) sustituido en la posición 4 con -0CH3.
En una modalidad, de la invención R1 representa alquilo Ci_6, por ejemplo, -CH(CH3)2, cada Rla representa hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa alcoxi Ci_4, por ejemplo, CD30- y R3 representa alquinilo C2-S sustituido con -R9, por ejemplo, -CH2-C=C- (4-piridinilo) .
En una modalidad, de la invención R1 representa alquilo Ci_6, por ejemplo, -CH(CH3)2, cada Rla representa hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa alcoxi Ci_4, por ejemplo, CH30- y R3 representa alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, en donde cada alquilo Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -0-C(=0) -alquilo Ci_6, por ejemplo, -CH2CHOHCH2OCH3.
En una modalidad, de la invención R1 representa alquilo Ci_6, por ejemplo, -CH3, cada Rla representa hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa alcoxi Ci_4, por ejemplo, CH30- y R3 representa alquinilo C2-6 sustituido con -R9, por ejemplo, -CH2-C=C- (6-piridinilo) sustituido en la posición 4 con -CH3.
En una modalidad, de la invención R1 representa alquilo Ci_6 sustituido con -NR4R5, por ejemplo, -CH2CH2CH2 H2 , cada Rla representa hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa alcoxi Ci_4, por ejemplo, CH30-y R3 representa hidroxihaloalquilo Ci_6, por ejemplo, -CH2CHOHCF3.
En una modalidad, de la invención R1 representa alquilo Ci_6, por ejemplo, -CH3, cada Rla representa hidrógeno, n representa un número entero igual a 4 y dos R2 representan alcoxi C1-4, por ejemplo, CH30- y dos R2 representan halógeno, por ejemplo, F y R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con -NR^R11, por ejemplo, -CH2CH2NH (CH (CH3) 2) .
En una modalidad, de la invención R1 representa alquilo Ci_6 , por ejemplo, -CH3 , cada Rla representa hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa alcoxi Ci-4, por ejemplo, CH30- y R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con -NR10R1:L, por ejemplo, - CH2CH2CH2 H2 .
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (I) tal como se define en la presente está seleccionado de los siguientes compuestos o es uno de los siguientes compuestos: N- (3, 5-Dimetoxifenil) -N- [3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) quinoxalin-6-il] etan-1 , 2-diamina (compuesto 84) 3- {4- [3- (4- {7- [ (Ciclopropilmetil) (3,5-dimetoxifenil ) amino] quinoxalin-2-il } -lH-pirazol-1-il)propil]piperazin-l-il}propan-l-ol o su sal de HC1 (compuesto 130) N- (3, 5-Dimetoxifenil) -N1 - (1-metiletil) -N- [3- (1-metil-lH-pirazol-4-il ) quinoxalin-6-il] etan-1 , 2-diamina (compuesto 4) 2- [4- (7-{ (Ciclopropilmetil) [3- (2-hidroxietoxi ) -5-metoxifenil] amino}quinoxalin-2-il) -lH-pirazol-l-il] etanol o su sal de HC1 (compuesto 131) N- (3 , 5-Dimetoxifenil) -N- [3- (1-metil-lH-imidazol-2-il) prop-2-in-l-il] -3- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) quinoxalin-6-amina (compuesto 300) 1- (3-{ (3, 5-Dimetoxifenil) [3- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) quinoxalin-6-il] amino}propil ) irrolidin-2-ona (compuesto 132) (3S)-l-(2-{ (3, 5-Dimetoxifenil) [3- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il ) quinoxalin-6-il] amino}etil) pirrolidina-3-carbonitrilo (compuesto 133) N- (3 , 5-Dimetoxifenil) -N- [3- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) quinoxalin-6-il] - 1 - ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil) propan-1 , 3-diamina (compuesto 5) 2- (4-{7- [ (3, 5-Dimetoxifenil) {2- [ (1-metiletil) amino] etil}amino] quinoxalin-2-il } -lH-pirazol-l-il ) -N-metilacetamida o su sal de HC1 (compuesto 134) N- (3 , 5-Dimetoxifenil) -N- [3- ( l-etil-lH-pirazol-4-il) quinoxalin-6-il] -N' - (1-metiletil) etan-1, 2-diamina o su sal de HCl (compuesto 135) N- (3, 5-Dimetoxifenil) -N ' - (1-metiletil) -N-{ 3- [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-pirazol-4-il] quinoxalin-6-il } etan-l , 2-diamina o su sal de HCl (compuesto 136) (2S)-3-{ (3, 5-Dimetoxifenil) [3- (1-metil-lH-pirazol-4-il) quinoxalin-6-il] amino}propano-l , 2-diol (compuesto 98) N- (3 , 5-Dimetoxifenil) - ' - ( 1-metiletil ) -N- [3- (1H-pirazol-4-il) quinoxalin-6-il] etan-1, 2-diamina o su sal de HCl (compuesto 137) N- (3 , 5-Dimetoxifenil) -N- ( lH-imidazol-2-ilmetil ) -3- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) quinoxalin-6-amina (compuesto 99) 3- { (Ciclopropilmetil) [3- ( l-metil-lH-pirazol-4- il) quinoxalin-6-il] amino} -5-fluoro-N-metilbenzamida (compuesto 138) l-{ (3, 5-Dimetoxifenil) [3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) quinoxalin-6-il] amino}-3- [(2,2,2-trifluoroetil) amino] propan-2-ol (compuesto 139) 3- [ (2-{ (3 , 5-Dimetoxifenil) [3- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) quinoxalin-6-il] amino}etil) amino] propanonitrilo (compuesto 140) 4- { (3 , 5-Dimetoxifenil) [3- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) quinoxalin-6-il] amino}-2-metilbutan-2-ol (compuesto 141) (2S)-l-{ (3, 5-Dimetoxifenil) [3- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il) quinoxalin-6-il] amino}-3- [(2,2,2-trifluoroetil) amino] propan-2-ol (compuesto 142) N- [2- (4-Acetilpiperazin-l-il) etil] -N- (3 , 5-dimetoxifenil ) -3- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il ) quinoxalin-6-amina (compuesto 143) 4- (2-{ (3, 5-Dimetoxifenil) [3- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il) quinoxalin-6-il] amino}etil) piperazin-2-ona (compuesto 144) (2S)-l-{ (3, 5-Dimetoxifenil) [3- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il) quinoxalin-6-il] amino}-3- [ (1-metiletil) amino] propan-2-ol o su sal de HCl (compuesto 145) N- (3 , 5-Dimetoxifenil) -3- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) -N- (pirazin-2-ilmetil) quinoxalin-6-amina (compuesto 146) N- (3, 5-Dimetoxifenil) -N-{3- [1- (1-metiletil) -1H-pirazol-4-il] quinoxalin-6-il } - '-(2,2, 2-trifluoroetil) propan-1,3-diamina o su sal de HCl (compuesto 147) (2R*)-3-{ (3, 5-Dimetoxifenil) [3- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il) quinoxalin-6-il] amino}-l, 1, 1-trifluoropropan-2-ol (estereoquímica relativa) (compuesto 148) (2S*) -3-{ (3, 5-Dimetoxifenil) [3- ( 1-metil-lH-pirazol- 4-il ) quinoxalin-6-il] amino} -1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-ol (estereoquímica relativa) (compuesto 149) ; un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos.
En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula (I) tal como se define en la presente está seleccionado de los siguientes compuestos o es uno de los siguientes compuestos: N- (3 , 5-Dimetoxifenil) -N- [3- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) quinoxalin-6-il] -N1 - (2 , 2 , 2-trifluoroetil) propan-1 , 3-diamina (compuesto 5) N- (3 , 5-Dimetoxifenil) - 1 - ( 1-metiletil ) -N- [3- (1-metil-lH-pirazol-4-il) quinoxalin-6-il] etan-1 , 2-diamina (compuesto 4) N- (3 , 5-Dimetoxifenil) -N- [3- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) quinoxalin-6-il] etan-1, 2-diamina (compuesto 84) N- (3 , 5-Dimetoxifenil) -N-{3- [1- ( 1-metiletil ) -1H-pirazol-4-il] quinoxalin-6-il } -N '-(2,2, 2-trifluoroetil ) propan-1,3-diamina o su sal de HCl (compuesto 147) N- (3, 5-Dimetoxifenil) -?· - (1-metiletil) -N- [3- (1H-pirazol-4-il) quinoxalin-6-il] etan-1, 2-diamina o su sal de HCl (compuesto 137) N- (3, 5-Dimetoxifenil) - ' - ( 1-metiletil ) -N- { 3- [1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-pirazol-4-il] quinoxalin-6-il } etan-1 , 2-diamina o su sal de HCl (compuesto 136) N- (3, 5-Dimetoxifenil) -N- [3- ( l-etil-lH-pirazol-4-il) quinoxalin-6-il] - 1 -( 1-metiletil) etan-1 , 2-diamina o su sal de HCl (compuesto 135) 2- (4-{7- [ (3, 5-Dimetoxifenil) {2- [ (1-metiletil) amino] etil}amino] quinoxalin-2-il}-lH-pirazol-l-il) -N-metilacetamida o su sal de HCl (compuesto 134) N- (3 , 5-Dimetoxifenil) -N- [3- ( l-metil-lH-imidazol-2-il) prop-2-in-l-il] -3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) quinoxalin-6-amina (compuesto 300) ; un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (I) tal como se define en la presente está seleccionado de los siguientes compuestos o es uno de los siguientes compuestos: N- (3 , 5-Dimetoxifenil) -N- [3- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) quinoxalin-6-il] - 1 - (2 , 2 , 2-trifluoroetil ) propan-1 , 3-diamina (compuesto 5) N- (3 , 5-Dimetoxifenil) -N' - (1-metiletil) -N- [3- (1-metil-lH-pirazol-4-il ) quinoxalin-6-il] etan-1 , 2-diamina (compuesto 4) N- (3 , 5-Dimetoxifenil) -N- [3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) quinoxalin-6-il] etan-1, 2-diamina (compuesto 84); un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (I) tal como se define en la presente está seleccionado de los siguientes compuestos o es uno de los siguientes compuestos : N- (3 , 5-Dimetoxifenil) -N- [3- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) quinoxalin-6-il] propan-1, 3-diamina; (compuesto 93) 2- (4-{7- [ (3, 5-Dimetoxifenil) {2- [ (1-metiletil ) amino] etil } amino] quinoxalin-2-i1 } -lH-pirazol-1-il)etanol; (compuesto 691) N- (3 , 5-Dimetoxifenil) - ' - ( 1-metiletil ) -N- (3-{l- [2-(metilsulfonil ) etil] -lH-pirazol-4-il}quinoxalin-6-il) etan-1, 2-diamina; (compuesto 678) N- (3 , 5-Dimetoxifenil) -3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -N- (3-piridin-2-ilprop-2-in-l-il) quinoxalin-6-amina; (compuesto 691) N- (3 , 5-Dimetoxifenil) -N- [3- (3-metoxipiridin-2-il) prop-2-in-l-il] -3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) quinoxalin-6-amina; (compuesto 652) N-{3 , 5-Bis [ (2H3)metiloxi] fenil}-N' - (1-metiletil) -N- [3- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) quinoxalin-6-il] (2H ) etan-1 , 2-diamina; (compuesto 618) N- [3- (6-Aminopiridin-2-il)prop-2-in-l-il] -N- (3, 5- dimetoxifenil ) -3- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) quinoxalin-6-amina ; (compuesto 689) N- (3 , 5-Dimetoxifenil) -N- [3- (4-metoxipirimidin-2-il) prop-2-in-l-il] -3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) quinoxalin-6-amina; (compuesto 688) N-{3, 5-Bis] (2H3)metiloxi] fenil}-3- [1- ( 1-metiletil ) -lH-pirazol-4-il] -N- (3-piridin-4-ilprop-2-in-l-il ) quinoxalin-6-amina; (compuesto 653) 1- [ (3, 5-Dimetoxifenil) {3- [1- ( 1-metiletil ) -1H-pirazol-4-il] quinoxalin-6-il }amino] -3-metoxipropan-2-ol ; o su sal de ácido clorhídrico; (compuesto 657) N- (3 , 5-Dimetoxifenil) -3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -N- [3- (4-metilpiridin-2-il) prop-2-in-l-il] quinoxalin-6-amina; (compuesto 634) 3- [{3- [1- (3-Aminopropil) -lH-pirazol-4-il] quinoxalin-6-il } (3 , 5-dimetoxifenil) amino] -1,1,1-trifluoropropan-2-ol ; o un enantiómero del mismo; (compuesto 660 y 661) N- (2 , 6-Difluoro-3 , 5-dimetoxifenil ) - 1 - ( 1-metiletil) -N- [3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) quinoxalin-6-il] etan-1 , 2-diamina (compuesto 687); un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos.
De acuerdo con un aspecto de la invención se proporcionan compuestos de la fórmula (I) : incluyendo cualquier forma tautornérica o estereoquímicamente isomérica de los mismos, en donde n representa un número entero igual a 0, 1, 2, 3 ó 4; representa hidrógeno, alquilo Ci_6, alquenil C2-4, hidroxialquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, cianoalquilo Cx-4, alcoxi Cx-6-alquilo Ci_6, en donde cada alquilo Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo Ci_6 sustituido con -NR4R5, alquilo Ci-6 sustituido con -C ( =0) -NR4R5 , -S (=0)2-alquilo Ci_6, -S (=0) 2-NR14R15 , alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo Cx-g, alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo Ci_6, R6, alquilo Ci_6 sustituido con R6, alquilo Ci_6 sustituido con -C(=0)-R6, hidroxialquilo Ci_6 sustituido con R6 o alquilo Ci_6 sustituido con -Si(CH3)3; cada Rla está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo Ci_4, hidroxialquilo Ci_4, alquilo Ci_ sustituido con di (alquil Ci_4)amino, y alquilo Ci_4 sustituido con uno o varios átomos de flúor; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, de hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo Cx-4, alquenilo C2_4, alcoxi Ci-4, hidroxialquilo Ci_4, hidroxialcoxi Ci_4, haloalquilo Ci_4, haloalcoxi Ci_4, alcoxi Ci_4-alquilo Ci_4( R13, alcoxi C1-4 sustituido con R13, -C(=0)-R13, alquilo Ci_ sustituido con NR7R8, alcoxi sustituido con NR7R8 , -NR7R8 y -C (=0) -NR7R8 ; o cuando dos grupos R2 están unidos a átomos de carbono adyacentes, se pueden tomar juntos para formar un radical de la fórmula -O- (C (R17) 2) -0- en donde R17 representa hidrógeno o flúor y p representa 1 ó 2; R3 representa alquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci_6, hidroxihaloalquilo Ci_6, hidroxialquinilo C2-6, haloalquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con -0-C(=0)-alquilo ^_6, alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) -alquilo C^, alcoxi Ci_6-alquilo Ci-6, en donde cada alquilo Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alcoxi Ci-6-alquilo Ci_6, en donde cada alquilo C!_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -0-C (=0) -alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con R9, alquilo C1-6 sustituido con -NR10R1:L, alquilo Ci_6 sustituido con hidroxilo y -NR10R1:L, alquilo Ci_6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR^R11, alquilo Ci_6 sustituido con -C(=0)-0-alquilo Ci_6í alquilo Ci_6 sustituido con -0-C (=0) -NR10R11, alquilo Ci_6 sustituido con carboxilo, alquilo Ci_6 sustituido con -0-C (=0) -NR10R1:L, alquilo Ci_6 sustituido con -NR12-S ( =0) 2-alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con y R9 y opcionalmente sustituido con -0-C(=0)- alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con hidroxilo y R9, -alquil Ci_6-C (R12) =N-0-R12 , -S (=0) 2-NR14R15, alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR10R1:L, alquilo Ci_6 sustituido con -C(=0)-R9, alquenilo C2_6 sustituido con R9, alquinilo C2_6 sustituido con R9, hidroxialcoxi C!-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2_6, R13 o alquilo Ci_6 sustituido con alcoxi Cx-6-alquil C1_6-C(=0)- o alquilo Ci_6 sustituido con -P (=0) (Oalquilo C1- )2; R4 y R5 representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci-6/ hidroxialquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, hidroxihaloalquilo Ci_6, alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, en donde cada alquilo Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -S (=0) 2-alquilo 0?.ß, -S (=0) 2-haloalquilo Ci_6, -S (=0) 2-NR14R15, alquilo Ci_6 sustituido con -S(=0)2-alquilo Ci_6/ alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-haloalquilo Cx-e, alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo Cx-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-haloalquilo Ci_6, alquilo Cx-6 sustituido con -NH- S (=0) 2-NR14R15, R13 o alquilo Cx.6 sustituido con R13 ; R6 representa cicloalquilo C3_8, cicloalquenilo C3 -.8 , fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; el cicloalquilo C3_8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 elementos, opcionalmente y, de modo independiente, cada uno sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes , estando seleccionado cada sustituyente de modo independiente de ciano, alquilo Ci_6, cianoalquilo C^e, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo Ci_6, halógeno, haloalquilo Ci_6, hidroxihaloalquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, alcoxi Cx-e-alquilo Ci_6, alquil Ci_6-0-C (=0) -, -NR14R15 , -C (=0) -NR14R15, alquilo Ci_6 sustituido con -NR14R15, alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR14R15, -S ( =0) 2-alquilo Ci_6, -S (=0) 2-haloalquilo Ci-6, -S (=0) 2-NR1 R15, alquilo C^e sustituido con -S(=0)2-alquilo Ci_6, alquilo ^e sustituido con -S (=0) 2-haloalquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo Ci-6, alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-haloalquilo Cx-6 o alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-NR14R15; R7 y R8 representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, hidroxihaloalquilo Ci_6 o alcoxi Ci-6-alquilo C!_6; R9 representa cicloalquilo C3_8, cicloalquenilo C3_8, fenilo, naftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, estando el cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3_8, fenilo, naftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 elementos opcional e independientemente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, estando seleccionado cada sustituyente de modo independiente de =0, alquilo Ci_ , hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo Ci-4, ciano, cianoalquilo Ci_4> alquil C^-O-C(=0)-, alquilo Ci_4 sustituido con alquil C1-4-O-C (=0) - , alquil Ci-4-C (=0) - , alcoxi Ci_ -alquilo Ci_4, en donde cada alquilo Ci_4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, halógeno, haloalquilo Ci_4/ hidroxihaloalquilo Ci_ , -NR1 R15, -C (=0) -NR14R15 , alquilo Ci_ sustituido con -NR1 R15, alquilo sustituido con -C(=0)- NR14R15, alcoxi Ci_4, -S (=0) 2-alquilo C1-4, -S (=0) 2-haloalquilo Ci-4, -S (=0) 2-NR14R15, alquilo Ci_4 sustituido con -S(=0)2-NR14R15, alquilo Ci_4 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo Ci_4, alquilo Ci_4 sustituido con -NH-S (=0) 2-haloalquilo Ci_4, alquilo Ci_4 sustituido con -NH-S (=0) 2-NR1 R15 , R13, -C(=0)-R13, alquilo Ci_4 sustituido con R13, fenilo opcionalmente sustituido con R16, fenillquilo Ci_6, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con R16, un heterociclilo monocíclico aromático de 5 ó 6 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con R16; o cuando dos de los sustituyentes de R9 están unidos al mismo átomo, se pueden tomar juntos para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S; R10 y R11 representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno, alquilo x-6 , cianoalquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -NR14R15, alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR1 R15, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6/ hidroxihaloalquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, en donde cada alquilo Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, R6, alquilo Ci-6 sustituido con R6, -C(=0)-R6, -C (=0) -alquilo Ci_6, -C(=0)-hidroxialquilo Ci_6/ -C (=0) -haloalquilo C1_6<-C(=0)-hidroxihaloalquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -Si(CH3)3, -S(=0)2-alquilo Ci_6, -S (=0) 2-haloalquilo Ci-6| -S (=0) 2-NR1R15, alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo Ci-6, alquilo Ci_e sustituido con -S (=0) 2-haloalquilo Ci-6, alquilo C!_6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo 0?-6, alquilo -6 sustituido con -NH-S(=0)2-haloalquilo Ci_6 o alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S(=0)2-NR14R15; R12 representa hidrógeno o alquilo Ci_4 opcionalmente sustituido con alcoxi Ci_4; R13 representa cicloalquilo C3_8 o un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, en donde el cicloalquilo C3_8 o heterociclilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno, de modo independiente, de halógeno, hidroxilo, alquilo Ci_6, -C (=0) -alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6 o -NR14R15; R14 y R15 representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno o haloalquilo Ci_4 o alquilo C1.-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, alcoxi Ci-4/ amino o mono- o di (alquil Ci_4)amino; R16 representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo Ci_4í alcoxi Ci_ , -NR1R15 o -C (=0) NR14R15 ; los N-óxidos de los mismos, las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables o los solvatos de los mismos.
En una modalidad, se proporciona un compuesto de la fórmula (IO) : incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, en donde n representa un número entero igual a 0, 1, 2, 3 ó 4; R1 representa hidrógeno, alquilo Cx-6, alquenilo C2-4, hidroxialquilo Ci_6, haloalquilo x-6, alcoxi Ci-6-alquilo Ci_6, en donde cada alquilo Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo Ci_6 sustituido con -NR4R5, alquilo Ci_6 sustituido con -C(=0)-NR4R5, -S(=0)2-alquilo Cx-6, -S (=0) 2-NR14R15, alquilo d-6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo Ci_6f alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo Ci-6í R6, alquilo Ci_6 sustituido con R6, alquilo C!-6 sustituido con -C(=0)-R6, hidroxialquilo Cx-g sustituido con R6 o alquilo Ci_6 sustituido con -Si(CH3)3; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, de halógeno, ciano, alquilo Ci_4, alquenilo C2_4, alcoxi Ci_4, hidroxialquilo Ci-4, hidroxialcoxi Ci_4, haloalcoxi Ci_4, alcoxi Ci-4-alquilo Ci_4, R13, alcoxi Ci_4 sustituido con R13, -C(=0)-R13, alquilo Ci_4 sustituido con NR7R8, alcoxi C;i_4 sustituido con NR7R8, -NR7R8 o -C (=0) -NR7R8; R3 representa alquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci_6, hidroxihaloalquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) -alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, en donde cada alquilo Ci_s puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxi, alquilo xs sustituido con R9, alquilo Ci_6 sustituido con -NR10R1:L, alquilo Ci_6 sustituido con hidroxilo y -NR10R1:L, alquilo Ci_6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R1:L' alquilo Cx-6 sustituido con -C(=0)-0-alquilo Ci_6, alquilo C1_6 sustituido con -0-C (=0) -NR10R11, alquilo Ci_6 sustituido con carboxilo, alquilo Ci_6 sustituido con -0-C (=0) -NR10R13-, alquilo Ci_6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-NR14R15, alquilo Ci_6 sustituido con hidroxilo y R9, -alquil Ci_6-C(R12)=N-0-R12, alquilo Cx_6 sustituido con -C (=0) -NR^R11, alquilo Ci-6 sustituido con -C(=0)-R9, alquinilo C2-6 sustituido con R9, hidroxialcoxi Ci_6, alquenilo C2-s, alquinilo C2-e, R13 o alquilo 0 -6 sustituido con alcoxi Ci-6-alquil C1_6-C(=0)-; R4 y R5 representan, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci-6, haloalquilo Ci_6, hidroxihaloalquilo Ci_6, alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, en donde cada alquilo Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -S (=0) 2-alquilo Ci_s, -S (=0) 2-haloalquilo Ci-6, -S (=0) 2-NR14R15, alquilo Ci_6 sustituido con -S(=0)2-alquilo C±-6, alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-haloalquilo Ci_6, alquilo Cx-e sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-haloalquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -NH- S (=0) 2-NR1 R15, R13 o alquilo Ci_6 sustituido con R13 ; R6 representa cicloalquilo C3_8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 , 5, 6 6 7 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S; el cicloalquilo C3_8, cicloalquenilo C3_8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4, 5, 6 ó 7 elementos, opcionalmente y, de modo independiente, cada uno sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes , estando seleccionado cada sustituyente de modo independiente de ciano, alquilo C\s, cianoalquilo Ci_6, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo Cn-g, halógeno, haloalquilo Ci_6, hidroxihaloalquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, alcoxi Ci_6-alquilo Ci-6, alquil Ci_6-0-C (=0) - , -NR14R15 , -C (=0) -NR14R15, alquilo Ci_6 sustituido con -NR1 R15, alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR1 R15, -S (=0) 2-alquilo d.6, -S(=0)2-haloalquilo Ci_6, -S (=0) 2-NR1R15, alquilo Ci-6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo Ci_6, alquilo sustituido con -S(=0)2-haloalquilo Ci_6f alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo Cx-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-haloalquilo Ci_6 o alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-NR14R15 ; R7 y R8 representan, de modo independiente, hidrógeno, alquilo 0?_6, hidroxialquilo Cx_6, haloalquilo Ci_6, hidroxihaloalquilo Ci_6 o alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6; R9 representa cicloalquilo C3-8/ cicloalquenilo C3-8, fenilo o a heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, el cicloalquilo C3_8, cicloalquenilo C3_8, arilo o a heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 elementos está opcional e independientemente sustituido con 1 to 5 sustituyentes , estando seleccionado cada sustituyente de modo independiente de =0, alquilo C!_4, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo Ci_ , ciano, cianoalquilo Ci_4, alquil C1-4-O-C(=0)-, alquilo Ci_4 sustituido con alquil Cx-6-O-C (=0) - , alquil Ci-4-C (=0) - , alcoxi Ci_4-alquilo Ci_4, en donde cada alquilo Ci_ puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, halógeno, haloalquilo Ci_4, hidroxihaloalquilo Ci_4í -NR1 R15, -C (=0) -NR14R15 , alquilo Ci_4 sustituido con -NR14R15, alquilo Ci_4 sustituido con -C(=0)-NR14R15 , alcoxi C!_4 , -S (=0) 2-alquilo Ci_4, -S (=0) 2-haloalquilo Ci_4, -S (=0) 2-NR14R15, alquilo ??_4 sustituido con -S(=0)2-NR14R15, alquilo Ci_4 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo Ci_4, alquilo sustituido con -NH-S (=0) 2-haloalquilo Ci_4, alquilo Ci_4 sustituido con -NH-S (=0) 2-NR14R15, R13, -C(=0)-R13, alquilo Ci_4 sustituido con R13, fenilo opcionalmente sustituido con R16, fenillquilo Ci_6, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con R16, un heterociclilo monocíclico aromático de 5 ó 6 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con R16; o cuando dos de los sustituyentes de R9 están unidos al mismo átomo, se pueden tomar juntos para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 , 5, 6 ó 7 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S; R10 y R11 representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci_6, cianoalquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -NR14R1S, haloalquilo Ci_6, hidroxialquilo Cx-6, hidroxihaloalquilo 0 -6? alcoxi Ci_6-alquilo x-6l en donde cada alquilo Ci-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, R6, alquilo Ci_6 sustituido con R6, -C(=0)-R6, -C (=0) -alquilo Ci_6, -C (=0) -hidroxialquilo Ci_6, -C (=0) -haloalquilo Ci_6 , -C ( =0) -hidroxihaloalquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -Si(CH3)3, -S (=0) 2-alquilo Ci_6, -S (=0) 2-haloalquilo Ci_6, -S (=0) 2-NR14R15, alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo C-y-6, alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-haloalquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S(=0)2-haloalquilo Ci_6 o alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S(=0)2-NR14R15; R12 representa hidrógeno o alquilo Ci_4 opcionalmente sustituido con alcoxi Ci_4; R13 representa cicloalquilo C3_B o un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, en donde el cicloalquilo C3_8 o heterociclilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno, de modo independiente, de halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-6, - (C=0) -alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6 o -NR14R15; R14 y R15 representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno o haloalquilo Ci_4 o alquilo Ci_4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, alcoxi Cx-4, amino o mono- o di (alquil Ci_4)amino; R16 representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo Ci_4/ alcoxi Cx-4, -NR14R15 o -C (=0) NR14R15 ; y un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos .
En una modalidad, se proporciona un compuesto de la fórmula (Io) : incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos,, en donde n representa un número entero igual a 0, 1, 2, 3 ó 4 ; R1 representa hidrógeno, alquilo Ci_6, por ejemplo, -CH3, -CD3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH (CH3) 2 , alquenilo C2-4, por ejemplo, -CH2-CH=CH2, hidroxialquilo x-6, por ejemplo, -CH2CH20H, CH2C(CH3)20H o CH2CH0HCH20H, haloalquilo Ci_6, por ejemplo, -CH2CH2F, CH2CH2CH2C1 o CH2CH2Br, alcoxi Ci-6-alquilo Ci_6, en donde cada alquilo Cx-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, por ejemplo, -CH2CH2OCH3, alquilo Ci_6 sustituido con -NRR5, por ejemplo, CH2CH2NH2 o -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3 , -CH2CH2NHS (=0) 2N (CH3 ) 2 , -CH2CH2NHS (=0) 2CH3, alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR4R5, por ejemplo, -CH2C (=0) N (CH3) 2 , -CH2C ( =0) NHCH3 o -C (CH3 ) 2C (=0) NHCH3 , -C(CH3)2C(=0)NHCH2CH2OH o -CH2C ( =0) NHCH2CH2OH, CH2C(=0)NHCH2CH2OCH3 o -C (CH3) 2C (=0) NHCH2CH2OCH3í -CH2-C (=0) -NH-CH2-CH2- (pirrolidin-1-ilo) . -CH2CH2CH2NHCH2CH2-S (=0) 2-CH3 , -S (=0) 2-alquilo Ci_6, por ejemplo, -S(=0)2-CH3í -S(=0)2-NR14R15, por ejemplo, -S (=0) 2-N (CH3) 2 , alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo C1-6, por ejemplo, -CH2CH2S (=0) 2-CH3 , alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo Ci_6, por ejemplo, -CH2CH2NHS (=0) 2-CH3 , R6, por ejemplo, 4-piperidinilo, 2-tetrahidropiranilo o 4-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidrofuranilo, 3-azetidinilo sustituido en la posición 1 con -CH2CH20H, 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con (CH3) 3C-0-C (=0) -, 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con -S(=0)2CH3, 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con -CH3, alquilo Ci_6 sustituido con R6, por ejemplo, metilo o etilo, cada uno sustituido con 4-piperidinilo, 4-piperazinilo, 1-pirrolidinilo o 4-tetrahidropiranilo ; propilo sustituido con morfolinilo, donde el morfolinilo está ligado al propilo a través del heteroátomo de N; metilo, etilo o propilo, cada uno sustituido con 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con (CH3) 3C-0-C (=0) - , 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con -CH3, 4-piperazinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con (CH3) 3C-0-C (=0) - , 4-piperazinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con CH2CH2OH, 4-piperazinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con -CH2CH2CH2OH, 1-piperidinilo sustituido en la posición 1 con -OH, 1-piperidinilo sustituido en la posición 1 con -0-CH3 metilo sustituido con 2-tiofenilo sustituido en la posición 5 con cloro; metilo sustituido con 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con (CH3) 3C-0-C (=0) - y en la posición 4 con -OH, alquilo Ci_6 sustituido con -C(=0)-R6, por ejemplo, -C (CH3) 2-C (=0) - (piperazin-4-ilo) , -C (CH3) 2-C (=0) - (piperazin-4-ilo) sustituido en el átomo de nitrógeno en la posición 1 con C (CH3) 3-0-C (=0) -, -CH2-C (=0) - (pirrolidin-l-ilo) sustituido en la posición 3 con -OH, hidroxialquilo Ci_6 sustituido con R6, por ejemplo, -CH2CHOHCH2- susitituido con 1-piperidinilo, alquilo Ci-6 sustituido con -Si(CH3)3, por ejemplo, -CH2Si(CH3)3, o cianoalquilo Ci_4, por ejemplo, -CH2CH2CN; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, de hidroxilo, halógeno, por ejemplo, flúor, cloro o bromo, ciano, alquilo Ci_4, por ejemplo, -CH3, alquenilo C2-4, por ejemplo, -CH=CH2, alcoxi Ci_4, por ejemplo, CH30-, (CH3)2CHO-, CH3CH20-, CD3O-, hidroxialquilo Ci_4, por ejemplo, -CH2OH, hidroxialcoxi Ci-4/ por ejemplo, -OCH2CH2OH, haloalquilo Ci_4, por ejemplo, -CF3í haloalcoxi Ci_4, por ejemplo, -OCH2CH2F, CHF20- u - OCF3, alcoxi Cx-4-alquilo Ci_4, por ejemplo, -CH2CH2OCH3, R13, por ejemplo, 2-dioxolanilo, alcoxi Cx-4 sustituido con R13, por ejemplo, OCH2C3H5, -C(=0)-R13, por ejemplo, -C (=0) - ( 1-pirrolidinilo) , alquilo Ci_4 sustituido con NR7R8, por ejemplo, CH2N(CH2CH3)2, -CH2N(CH3)2 o -CH2N (CH2CH3) (CH3) , alcoxi C1-4 sustituido con NR7R8, por ejemplo, OCH2CH2NH2, -NR7R8, por ejemplo, -NHCH3 o -N(CH3)2, -C (=0) -NR7R8,- por ejemplo, -C (=0) -NHCH3 , o dos grupos R2 están unidos a átomos de carbono adyacentes y forman juntos un radical de la fórmula -0- (C (R17) 2) p-0- en donde R17 representa hidrógeno y p representa 1; R3 representa alquilo Ci_6, por ejemplo, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 o -CH2CH(CH3)2, hidroxialquilo Cx-6l por ejemplo, -CH2CH20H, CH2CH2CH2OH , -CH2CHOHCH3, - CH2CHOHCH2 CH3 , -CH2CHOHCH(CH3) 2 , -CH2CH2C(OH) (CH3)2, -CH2CH0HCH20H, -CH2C (CH3) 20H, CD2CD2OH, CD2CD2CD2OH o -CH(CH3)CH2OH, hidroxihaloalquilo Ci_6 , por ejemplo, -CH2CHOHCF3 , haloalquilo Ci_6 , por ejemplo, -CH2CH2CH2CI , CH2CH2CH2CH2C1 , -CH2CH2F o -CH2CH2I, haloalquilo QL-S opcionalmente sustituido con -0-C (=0) -alquilo Ci_6 , por ejemplo, -CH2CH ( CF3 ) -0-C (=0) CH3 , hidroxialquinilo C2-6, por ejemplo, -CH2-C=C-CH20H o -CH2-C=C(CH3)2OH, alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) -alquilo Ci-6l por ejemplo, CH3-C (=0) -CH2-, (CH3) 2CH-C (=0) -CH2- , alcoxi Ci-6-alquilo Ci_6 , en donde cada alquilo Cx-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxi, por ejemplo, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3 o CH2CHOHCH2OCH3, alcoxi Ci_6-alquilo Cx-6l en donde cada alquilo Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -0-C (=0) -alquilo Cx-6, por ejemplo, -CH2CH(-0-C (=0) CH3 ) CH2OCH3 , alquilo Ci_6 sustituido con R9, por ejemplo, — CH2— C3Hs o — CH2C5H9 , alquilo Ci_6 sustituido con ciclopropilo sustituido con -CH20H, CH3CH2-0-C (=0) -4-piridinilo, metilo sustituido con 5-isoxazolilo, que está sustituido en la posición 3 con -CH3. 0 sustituido con 3-isoxazolilo que está sustituido en la posición 5 con -CH3, 3 etilo o propilo sustituido con 4-morfolinilo, metilo sustituido con 3-morfolinilo, metilo sustituido con 6-morfolinilo, etilo o propilo sustituido con 4-morfolinilo que está sustituido en las posiciones 2 y 6 con -CH3 metilo sustituido con 2-morfolinilo que está sustituido en la posición 4 con -CH2-C6H5 metilo sustituido con 3-morfolinilo sustituido en la posición 5 con dos -CH3, metilo sustituido con 6-morfolinilo sustituido en la posición 4 con -CH(CH3)2/ metilo sustituido con 6-morfolinilo sustituido en la posición 3 con =0 y posición 4 con -CH(CH3)2, metilo sustituido con 2-morfolinilo sustituido en la posición 4 con -CH2-C6H5, metilo sustituido con 2-tetrahidrofuranilo , 2-dioxolano, óxido de etileno, 2-furanil o 4-tetrahidropiranilo, metilo sustituido con 3-oxetanilo que está sustituido en la posición 3 con -CH3, metilo sustituido con 3-oxetanilo sustituido en la posición 3 con -CH2NHCH (CH3) 2 , metilo sustituido con 3-piridinilo o 2-pirazinil o propilo sustituido con 4-piridinilo metilo o propilo sustituido con 2-pirimidinilo, metilo sustituido con 3-piridinilo, que está sustituido en la posición 6 con cloro o metilo sustituido con 2-piridinilo, que está sustituido en la posición 6 con bromo, propilo sustituido con 6-piridinilo sustituido en la posición 4 con -CH3, propilo sustituido con 6-piridinilo sustituido en la posición 3 con -OCH3, metilo sustituido con 2-piridinilo sustituido en la posición 2 con -OCH3, metilo sustituido con 6-piridinilo sustituido en la posición 2 con -CH2NH2, metilo sustituido con 6-piridinilo sustituido en la posición 2 con -NHCH3, propilo sustituido con 2-pirimidinilo sustituido en la posición 4 con -0CH3, metilo sustituido con 2-pirimidinilo sustituido en las posiciones 4 y 6 con -OCH3, propilo sustituido con 2-pirimidinilo sustituido en la posición 4 con -OH, metilo sustituido con 3-piperazinilo, etilo sustituido con 1-piperazinilo, que está sustituido en la posición 4 con 4-piperidinilo sustituido en la posición 1 con -C(=0)-CH3/ etilo sustituido con 1-piperazinilo sustituido en la posición 4 con CH2C(==0)NHCH(CH3)2, etilo o propilo sustituido con 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina, alquilo Ci_6 sustituido con azetidinilo, propilo sustituido con 1-azetidinilo, que está sustituido en la posición 3 con dos fluoros, propilo sustituido con 1-azetidinilo, que está sustituido en la posición 3 con un -OH, etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo o 2-pirrolidinilo, propilo sustituido con 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 3 con dos fluoros o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 3 con un flúor, propilo sustituido con 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 2 con -CH2C1, etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 3 con -OH, etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 2 con =0, propilo sustituido con 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 3 con -S(=0)2-CH3, etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 3 con -NH2, etilo sustituido con 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 3 con -N(CH3)2, propilo sustituido con 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 3 con -NHCH3 , etilo o propilo sustituido con a) 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 2 con -CH3; b) 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 2 y 5 con -CH3; o c) 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 2 con dos -CH3, etilo sustituido con 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 2 con -C(=0)OH, etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 2 con -CH2OH o con pirrolidinilo, que está sustituido con -C(CH3)2OH o -CH2CH2OH, propilo sustituido con a) 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 3 con 1-piperidinilo o b) 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 3 con 4-morfolinilo en las posiciones 2 y 6 con -CH3, etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 3 con -CN, propilo sustituido con 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 2 con -CH2CN,or etilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 2 con -CH2CN, propilo sustituido con 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 2 con -CH2NH-S (=0) 2-CF3 , metilo o etilo sustituido con a) 2-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 1 con (CH3) 3C-0-C (=0) - o b) 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 2 con CH3-0-C (=0) -, metilo sustituido con 3-pirrolidinilo sustituido en la posición 1 con 2-piridinilo sustituido en la posición 3 con -0CH3 o metilo sustituido con 3-pirrolidinilo sustituido en la posición 1 con 2-pirimidinilo sustituido en la posición 4 con -0CH3, metilo, etilo o propilo sustituido con 4-piperidinilo o 1-piperidinilo, etilo sustituido con 1-piperidinilo, que está sustituido en la posición 4 con dos fluoros, metilo o etilo sustituido con a) 1-piperidinilo, que está sustituido en la posición 4 con un -OH o b) 4-piperidinilo, que está sustituido en la posición 4 con un -OH, etilo sustituido con 1-piperidinilo, que está sustituido en la posición 3 o la posición 4 con -NH2, etilo sustituido con 1-piperidinilo, que está sustituido en la posición 4 con -N(CH3)2, metilo, etilo o propilo sustituido con a) 1-piperidinilo, que está sustituido en la posición 2 con -CH3, b) 1-piperidinilo, que está sustituido en la posición 2 y 6 con -CH3, c) 4-piperidinilo, que está sustituido en la posición 1 con -CH(CH3)2, d) 4-piperidinilo, que está sustituido en la posición 1 con -CH3, e) 1-piperidinilo, que está sustituido en la posición 3 y 5 con -CH3, etilo sustituido con a) 1-piperidinilo, que está sustituido en la posición 4 con -C(CH3)2OH, b) 1-piperidinilo, que está sustituido en la posición 4 con -CH2CH2OH, c) 1-piperidinilo, que está sustituido en la posición 4 con -CH20H, etilo o propilo sustituido con 1-piperidinilo, que está sustituido en la posición 3 con -CN, metilo o etilo sustituido con a) 1-piperidinilo, que está sustituido en la posición 4 con CH3CH2-0-C (=0) - o b) 4-piperidinilo, que está sustituido en la posición 1 con (CH3) 3C-0-C(=0) -, metilo sustituido con 4-piperidinilo, que está sustituido en la posición 4 con -OH y en la posición 1 con (CH3)3C-0-C(=0)-, metilo sustituido con 4-piperidinilo, que está sustituido en la posición 4 con -0CH3 y en la posición 1 con (CH3)3C-0-C(=0)- , metilo o etilo sustituido con a) 1-piperidinilo, que está sustituido en la posición 4 con -0CH3 o b) 4-piperidinilo, que está sustituido en la posición 4 con -0CH3, propilo sustituido con 1-piperidinilo, que está sustituido en la posición 4 con -CF3, etilo sustituido con 1-piperidinilo, que está sustituido en la posición 3 con -C(=0)-NH2, etilo o propilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 2 con -C(=0)-NH2, etilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 con =0 o propilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 2 con =0, etilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 con -CH2NH2, metilo sustituido con 4-piperidinilo sustituido en la posición 1 con 2-pirimidinilo sustituido en la posición 4 con -OCH3, etilo, propilo o butilo sustituido con isoindol-1 , 3-diona, -CH (CH3) CH2- sustituido con isoindolil-1 , 3-diona, etilo sustituido con 2-oxa-6-aza-espiro [3,3] heptano, etilo sustituido con 1, 4-dioxa-8-aza-espiro [ , 5] decano, metilo sustituido con 2-tiofenilo, metilo sustituido con 2-tiofenilo, que está sustituido en la posición 5 con cloro, metilo sustituido con 4-tiazolilo, que está sustituido en la posición 2 con -CH3, etilo o propilo sustituido con 1-piperazinilo , etilo sustituido con 1-piperazinilo, que está sustituido en la posición 4 con CH3-C(=0)-, etilo sustituido con 1-piperazinilo, que está sustituido en la posición 4 con -CH2CH2OH, etilo o propilo sustituido con a) 1-piperazinilo, que está sustituido en las posiciones 3 y 5 con -CH3 o b) 1-piperazinilo, que está sustituido en la posición 4 con -CH3í etilo sustituido con 1-piperazinilo, que está sustituido en la posición 3 con =0, etilo sustituido con 1-piperazinilo, que está sustituido en la posición 4 con -C(=0)-C3H5, metilo sustituido con 2-piperazinilo sustituido en la posición 1 y 4 con metilfenilo sustituido en la posición 4 con CH30-, etilo sustituido con 5-tetrazolilo, metilo sustituido con a) 2- (1 , 3 , 4-oxadiazolilo) que está sustituido en la posición 5 con -NH2 o b) 2- (1,3,4-oxadiazolilo) que está sustituido en la posición 5 con -NH-CH2CH2OH, metilo, etilo o propilo sustituido con 1-pirazoilo o 2-imidazoilo , metilo sustituido con 5-pirazolilo, metilo, etilo o propilo sustituido con a) 1-imidazoilo, que está sustituido en la posición 2 con -CH3, b) 3-pirazolilo, que está sustituido en las posiciones 1 y 5 con -CH3, c) 1-imidazolilo, que está sustituido en las posiciones 2 y 5 con -CH3, d) 1-imidazolilo, que está sustituido en las posiciones 2 y 4 con -CH3, e) 2-imidazolilo, que está sustituido en la posición 1 con -CH3 o f) 2-imidazolilo, que está sustituido en la posición 1 con -CH2CH3, metilo sustituido con 2-imidazolilo sustituido en la posición 5 con -CH3, etilo sustituido con 1-pirazolilo sustituido en la posición 3 con -CH3 metilo sustituido con 4-pirazolilo sustituido en la posición 1 con -CH3metilo sustituido con 2-imidazoilo sustituido en la posición 3 con -S (=0) 2-N (CH3) 2 y en la posición 5 con -CH3, metilo sustituido con 5-pirazoilo sustituido en la posición 2 con 2-tetrahidropiran, metilo sustituido con 2-imidazolilo, que está sustituido en la posición 1 con -S (=0) 2-N (CH3) 2 , metilo sustituido con 4- (1 , 2 , 3-triazolilo) , metilo sustituido con a) 4- (1 , 2 , 3-triazolilo) que está sustituido en la posición 1 con -CH2CH2OH o b) 4- (1,2, 3-triazolilo) que está sustituido en la posición 2 con -CH20H, metilo sustituido con 4- ( 1 , 2 , 3 -triazolilo) que está sustituido en la posición 1 con -CH2C (=0) -OCH2CH3/ etilo sustituido con 1- (1, 2 , 4-triazolilo) , etilo o propilo sustituido con 1- ( 1 , 2 , 4 -triazolilo) sustituido en la posición 3 con -CH3, etilo o propilo sustituido con 2- ( 1 , 2 , 4 -triazolilo) sustituido en la posición 3 con -CH3, etilo o propilo sustituido con 3-oxazolidinilo, que está sustituido en la posición 2 con =0, metilo sustituido con 5-oxazolidinilo sustituido en la posición 2 con =0, metilo sustituido con 5-oxazolidinilo sustituido en la posición 2 con =0 y en la posición 3 con -CH(CH3)2, propilo sustituido con 4-tiomorfolinilo, que está sustituido en la posición 1 con dos grupos =0, etilo sustituido con 1-homopiperazinilo, etilo sustituido con homomorfolinilo -CH2-CsH5, metilo sustituido con fenilo, que está sustituido en la posición 2, 3 ó 4 con cloro, cianoalquilo Ci_6, por ejemplo, -CH2CH2CN o -CHzCHzCI^CN, alquilo Ci-6 sustituido con -NR10Rn, por ejemplo, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH (CH3) NH2, CH(CH3) CH2NH2, -CH2CH2NHCH3í - CH2CH2CH2NHCH3 , -CH2CH2NHCH2CH3 , -CH2CH2NHCH(CH3)2, -CD2-CD2-NHCH (CH3) 2, -CH2CH2CH2NHCH (CH3 ) 2, CH(CH3)CH2NHCH(CH3)2, -CH2CH2N (CH2CH3) 2 , CH2CH2N(CH2CH3) (CH(CH3)2) , -CH2CH2N (CH3) 2 o -CH2CH2N (CH3) CH (CH3) 2, -CH2CH2CH2NHCH2CF3 , -CH2CH2NHCH2CHF2 O -CH2CH2NHCH2CH2F, CH(CH3) CH2NHCH2CF3, -CH2CH (CH3) NHCH2CF3, -CH2CH2NHCH2CF3 , CH2CH2CH2NHCH2CHF2 -CH2CH2NHCH2CH2CF3 , - CH2CH2CH2NHCH2CHF2 , CH2CH2CH2NHC(CH3)2CH2F, -CD2-CD2-CD2-NHCH2CF3 , -CH2CH2NH-C ( =0) -CH3, -CH2CH2NH-S (=0) 2-CH3/ -CH2CH2CH2NH-S (=0) 2-CH3 , -CH2CH2NH-S (=0)2-CH2CH3 O -CH2CH2NH-S(=0)2-CH(CH3)2, -CH2CH2NH-S ( =0) 2-N(CH3)2 o -CH2CH2CH2NH-S(=0)2-N(CH3)2 , -CH2CH2NHCH2CH2OH, -CH2CH2CH2NH-C(=0) -C(0H) (CH3)CF3 o -CH2CH2NH-C ( =0) -C (OH) (CH3)CF3 -CH2CH2NH-C (=0) -C3H5 , -CH2CH2NH-C (=0) - (piperidin-3-ilo) , donde el piperidinilo está sustituido en la posición 1 con -CH3, -CH2CH2NHCH2CH2CN -CH2CH2CH2NHCH2CH2CN, -CH2CH2NHC3HS , CH2CH2NHC5H9 o -CH2CH2NH- (2 , 2 , 6.6-tetramet il-piperidin-4-ilo) , -CH2CH2NH- (piperidin-4-ilo) , donde el piperidinilo está sustituido en la posición 1 con -S(=0)2NH2, -CH2CH2NHCH2C3H5 , -CH2CH2NHCH2- (tetrahidrofuran-2-ilo) , -CH2CH2NHCH2- (piridin-6-ilo) -CH2CH2NHC(=0) -CF3 o -CH2CH2CH2NHC ( =0) -CF3 ; CH2CH2NHCH2Si (CH3) 3, -CH2CH2N (CH3) CH2-C6H5. uno de R10 y R11 representa -CH(CH3)2 y el otro representa -CH2-C6H5 en donde el fenilo está sustituido en la posición- 4 con -NH2, -CH2CH2N (CH (CH3) 2) CH2CH2CH2NH2 , -CH2CH2CH2NHCH2C ( =0) NH2 o -CH2CH2NHCH2C(=0) NH2 , -CH2CH2CH2N (CH3) -0CH3í -CH2CH2NH-OCH3 , o -CH2CH2NHCH2CHOHCF3; -CH2CH2CH2NHCOOH . alquilo Ci_6 sustituido con hidroxilo y -NR^R11, por ejemplo, -CH2CHOHCH2NH2 , -CH2CHOHCH2NHCH3 o CH2CHOHCH2NHCH (CH3 ) 2 , -CH2CHOHCH2NHCH2CF3 , CH2CHOHCH2N(CH(CH3) 2) -C (=0) CH2Cl , alquilo Ci_6 sustituido con uno o dos halógenos y - NR^R11, por ejemplo, -CH2CHFCH2NH2/ alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) -0-alquilo Ci_6, por ejemplo, CH2-C (=0) -0-CH2CH3 o -CH2CH2-C (=0) -0-CH2CH3, CH(CH3)C(=0) -O-CH2CH3, alquilo Ci-6 (por ejemplo, metilo) sustituido con alcoxi Ci_6-alquil Ci_6-C (=0) - , por ejemplo, -CH2-C (=0) -CH2OCH3( alquilo Ci_6 sustituido con -0-C (=0) -NR10R11, por ejemplo, -CH2-C (=0) NH2 , -CH2-C (=0) NHCH3 , -CH2C ( =0 ) NHCH ( CH3 ) 2 o -CH2CH2C(=0)NHCH(CH3)2 , -CH2-C ( =0) -NHCH2CH2OCH3 , -CH2-C ( =0) -NH-CH2CH2- (pirrolidin-1-ilo) o -CH2-C (=0) -NH-CH2CH2- (imidazol-2-ilo) , -CH2-C(=0) -NHCH2CH2OH, -CH2-C ( =0) -NHCH CH2NH2 , CH2CH2C(=0) -NHCH2CF3 -CH2CH2C (=0) N (CH3) -OCH3 , -CH2C(=0)NH- (piridin-2-ilo) , en donde el piridin-2-ilo está sustituido en la posición 3 con -0CH3, -CH2C (=0) NH- (piridin-6-ilo) , en donde el piridin-6-ilo está sustituido en la posición 4 con -CH3 o -CH2C (=0) NH- (pirimidin-2-ilo) , en donde el pirimidin-2-ilo está sustituido en la posición 4 con -0CH3, -CH2C(=0)NH- (piridin-3-ilo) , -CH2C ( =0) H- (piridin-6-ilo) o -CH2C(=0)NH- (piridin-4-ilo) , alquilo Ci_6 sustituido con carboxilo, por ejemplo, -CH2C(=0)OH o - CH2CH2C(=0)OH, alquilo Ci_6 sustituido con -0-C (=0) -NR10R1:L , por ejemplo, -CH2CH2-0-C (=0) -NHCH3 , alquilo Ci_6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-alquilo Ci_6, por ejemplo, -CH2CH2NH-S (=0) 2-CH3 , -CH2CH2CH2NH-S (=0) 2-CH3 , -CH2CH2NH-S(=0)2-CH(CH3)2 o -CH2CH2NH-S ( =0) 2-CH2CH3 , alquilo Ci_6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-NR14R15, por ejemplo, -CH2CH2NH-S (=0) 2-N (CH3) 2 o - CH2CH2CH2NH-S (=0) 2-N (CH3) 2, alquilo Ci-g sustituido con R9 y opcionalmente sustituido con -0-C (=0) -alquilo C -6l R9 representa 1H-pirrolo [3 , 2-b] piridinilo, 1-metil-lH-pirrolo [3 , 2-b] piridinilo o furo [3 , 2-b] iridinilo , alquilo Ci_6 sustituido con hidroxilo y R9, por ej emplo propilo sustituido con -OH y 1-pirrolidinilo, propilo sustituido con -OH y 1-pirrolidinilo, donde el 1-pirrolidinilo está sustituido en la posición 3 con dos fluoros , propilo sustituido con -OH y 1-pirrolidinilo donde el 1-pirrolidinilo está sustituido en la posición 3 con un grupo ciano, propilo sustituido con -OH y 4-morfolinilo, propilo sustituido con -OH y 1-piridinilo, propilo sustituido con -OH y 2- (1, 2, 4-triazolilo) sustituido en la posición 3 con -CH3, propilo sustituido con -OH y 1-imidazolilo sustituido en la posición 2 con -CH3, propilo sustituido con - OH e isoindol-1, 3-diona, -alquil C1-6-C (R12) =N-0-R12, por ejemplo, CH2C (CH3) =N-0-H, -CH2C (CH2OCH3) =N-0-H O -CH2C (CH (CH3) 2) =N-0-H- S (=0)2-NR14R15, por ejemplo, -S (=0) 2-N (CH3) a, alquilo d_6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo Ci_6, por ejemplo, -CH2CH2- S(=0)2-CH3( alquilo Ci_e sustituido con -C (=0) -NR10R1:L, por ejemplo -CH2C(=0)NH2, -CH2C(=0)NHCH3, -CH2C (=0) -NHCH2CH20CH3 , -CH2C(=0) -NH-CH2CH2- (pirrolidin-l-ilo) o -CH2C(=0)-NH-CH2CH2- (imidazol-2-ilo) , -CH2C (=0) -NHCH2CH2OH, -CH2C (=0) -NHCH2CH2NH2 , alquilo Ci_6 sustituido con -C(=0)-R9, por ejemplo, -CH2C(=0)-R9 y R9 es 1-pirrolidinilo, alquenilo C2_6 sustituido con R9, por ejemplo, -CH2CH=CH- (2-pirimidinilo) , -CH2CH=CH- (2-pirimidinilo) , en donde el 2-pirimidinilo está sustituido en la posición 4 con -OCH3( -CH2CH=CH- (6-pirid nilo) , en donde el 6-piridinilo está sustituido en la posición 4 con -CH3 o -CH2CH=CH- (2-piridinilo) , en donde el 2-pirimidinilo está sustituido en la posición 3 con -OCH3, alquinilo C2_6 sustituido con R9, por ejemplo, -CH2-C=C- (2-imidazolilo) en donde el 2-imidazolilo está sustituido en la posición 1 con -CH3 o -CH2-C=C- (5-imidazolilo) en donde el 5-imidazolilo está sustituido en la posición 1 con -CH3, -CH2-C=C- (4-piridinilo) , -CH2-C=C- (3-piridinilo) , -CH2-C=C- ( 2-piridinilo) , -CH2-C=C- (2-pirimidinilo) , -CH2-C=C- (6-pirazinilo) , -CH2-C=C- (6-piridinilo) sustituido en la posición 2 ó 4 con -CH0H, -CH2-C=C- (4-piridinilo) sustituido en la posición 6 con -OCH3/ -CH2-C=C- (2-piridinilo) sustituido en la posición 3 ó 5 con -OCH3-CH2-C=C- (2-pirimidinilo) sustituido en la posición 4 ó 6 con -0CH3, -CH2-C=C- (6-piridinilo) sustituido en la posición 2, 4 ó 5 con -0CH3, -CH2-C=C- ( 6-pirimidinilo) sustituido en la posición 4 con -OCH3, -CH2-C=C- (5-pirazinilo) sustituido en la posición 6 con -0CH3, -CH2-C=C- (2-pirimidinilo) sustituido en la posición 6 con -OCH2CH3, C (CH3) 2-C=C- (2-pirimidinilo) sustituido en la posición 4 con -OCH3; -CH2-C=C- (2-pirimidinilo) sustituido en la posición 4 con -OCH(CH3)2; -CH2-C=C- (6-piridinilo) sustituido en la posición 2 ó 4 con ciano, -CH2-C=C- (4-piridinilo) sustituido en la posición 5 ó 6 con ciano; -CH2-C=C- (6-piridinilo) sustituido en la posición 2 ó 4 con -NH2, -CH2-C=C- (6-pirimidinilo) sustituido en la posición 2 con -NH2, -CH2-C=C-(2-piridinilo) sustituido en la posición 3 con -NH2/ -CH2-C=C-( 3-pirazinilo) sustituido en la posición 6 con -NH2, -CH2-C=C-( 6-piridinilo) sustituido en la posición 5 con -NHCH3, -CH2-C=C- (6-piridinilo) sustituido en la posición 3 ó 4 con -CH3, -CH2-C=C- (2-piridinilo) sustituido en la posición 3 con -CH3, -CH2-C=C- (2-pirimidinilo) sustituido en la posición 4 con -CH3, -CH2-C=C- (2-pirimidinilo) sustituido en la posición 6 con -CH2CH3, -CH2-C=C- (6-pirimidinilo) sustituido en la posición 2 con -CH3 y en la posición 4 con -NH2, -CH2-C=C- (6-pirimidinilo) sustituido en la posición 2 con -NH2 y en la posición 4 con -ci, -CH2 -C: =C- (2 -pirazinilo) sustituido en la posición 3 con -ci, -CH2 -C= =C- (3 -pirazinilo) sustituido en la posición 5 con -ci, -CH2 -O =C- (2 -piridinilo) sustituido en la posición 3 con -F, -CH2- C= =C- (5--piridinilo) sustituido en la posición 6 con -Br; -CH2 -C= =C- (6· -piridinilo) sustituido en la posición 4 con -C( = 0) -NH; 2 /' -CH2-¦C=C- (6-piridinilo) sustituido en la posición 5 con CH3-0-C (=0) -CH2-C=C- (2-pirimidinilo) sustituido en la posición 6 con CH3-0-C (=0) - ; -CH2-C=C- (2-piridinilo) sustituido en la posición 3 con - CF3) -CH2-C=C- (5-tiazolilo) , -CH2-C=C- (fenilo) , -CH2-C=C- ( fenilo) , donde el fenilo está sustituido en la posición 5 con -0CH3, -CH2-C=C- (3-azetidinilo) sustituido en la posición 1 con C(CH3)3-0- C(=0)- y en la posición 3 con -OH, -CH2-C=C- (3-azetidinilo) sustituido en la posición 3 con -OH, -CH2-C=C- (3-pirrolidinilo) sustituido en la posición 1 con C(CH3)3-0-C(=0)- y en la posición 3 con -OH, -CH2-C=C- (3-pirrolidinilo) sustituido en la posición 3 con -OH, -CH2-C=C- (4-piperidinilo) , -CH2-C=C- (4-piperidinilo) sustituido en la posición 4 con -OH, -CH2-C=C- (4-piperidinilo) sustituido en la posición 1 con C (CH3) 3-0-C (=0) -, -CH2-C=C- (4-tetrahidrofuranilo) sustituido en la posición 3 con -OH, CH2-C=C- (4-tetrahidropiranilo) sustituido en la posición 4 con -OH, -CH2-C=C- (ciclohexilo) , alquilo Ci-6 sustituido con R9, R9 representa a grupo heterocíclico en puente de 6-8 elementos, por ejemplo, 2,5-diaza-biciclo [2 , 2 , 1] heptanilo opcionalmente sustituido con -C (=0) -0-C4alquilo, alquil Ci_6-oxialquilo Ci_6 en donde cada alquilo Ci-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, por ejemplo, -CH2CHOHCH2OCH3 , alquenilo C2-6, por ejemplo, -CH2-CH=CH2, alquinilo C2.6, por ej emplo, -CH2-C=C-H o -C(CH3)2- C=C-H, alquilo Ci_6 sustituido con alcoxi Ci_6-alquil C(=0)- por ejemplo, -CH2-C (=0) -CH20CH3 o R 13 por ej emplo, 3-oxetanilo, ciclohexanilo sustituido en la posición 4 con -NH-CH (CH3) 2 , alquilo Ci_6 sustituido con R9, en donde R9 es un heterociclilo sustituido saturado con R13 , en donde R13 es un heterociclilo saturado que está opcionalmente sustituido, por ejemplo, sustituido con -C (=0) -alquilo Ci_6. En una modalidad, R9 es piperazinilo sustituido con R13 , en donde R13 es piperidinilo sustituido con -C (=0) -alquilo Ci_6 , alquilo Ci-6 sustituido con R9 , en donde R9 es un heterociclilo sustituido saturado con R13 , en donde R13 es un heterociclilo saturado que está opcionalmente sustituido, por ejemplo, sustituido con -C (=0) -alquilo Ci_6 . En una modalidad, R9 es piperazinilo sustituido con R13 , en donde R13 is piperidinilo sustituido con -C (=0) -alquilo Ci_6 · En una modalidad, se proporciona un compuesto de la fórmula (Io) : incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, en donde n representa un número entero igual a 0 , 1 , 2 ó 3 ; representa hidrógeno, alquilo Ci-6 , por ejemplo, -CH3 , -CD3 , -CH2CH3 , CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)2> -CH2CH (CH3) 2 , alquenilo C2_ , por ejemplo, -CH2-CH=CH2, hidroxialquilo Ci_6 , por ejemplo, -CH2CH2OH , CH2C(CH3)2OH o CH2CHOHCH2OH, haloalquilo Ci_6 , por ejemplo, -CH2CH2F , CH2CH2CH2C1 o CH2CH2Br, alcoxi Ci-6-alquilo Ci_6 , en donde cada alquilo x-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, por ejemplo, -CH2CH2OCH3/ alquilo Ci_6 sustituido con -NR4R5, por ejemplo, -CH2CH2NH2 o -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3 , -CH2CH2NHS ( =0) 2N (CH3 ) 2 , -CH2CH2NHS ( =0) 2N (CH3 ) 2 , alquilo Ci-6 sustituido con -C (=0) -NR4R5, por ejemplo, -CH2C (=0) N (CH3) 2 , -CH2C ( =0) NHCH3 o -C (CH3) 2C (=0) NHCH3 -C(CH3)2C(=0)NHCH2CH2OH o -CH2C (=0) NHCH2CH2OH, CH2C (=0)NHCH2CH2OCH3 o -C (CH3 ) 2C ( =0) NHCH2CH2OCH3 , -CH2—C (=0) -NH— CH2-CH2- (pirrolidin-1-ilo) . -CH2CH2CH2NHCH2CH2-S (=0) 2-CH3, -S (=0) 2-alquilo Ci_6 , por ejemplo, -S(=0) 2-CH3 , -S (=0) 2-NR14R15, por ejemplo, -S (=0) 2-N (CH3) 2 , alquilo C!_6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo Cx-g, por ejemplo, -CH2CH2S (=0) 2-CH3 , alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo Ci_6 , por ejemplo, -CH2CH2NHS ( =0) 2-CH3 , R6, por ejemplo, 2-tetrahidropiranilo, 3-azetidinilo sustituido en la posición 1 con -CH2CH20H, 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con (CH3)3C-0-C(=0)-, 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con -S(=0)2CH3, alquilo Ci_6 sustituido con R6, por ejemplo, metilo o etilo cada uno sustituido con 4-piperidinilo, 4-piperazinilo, 1-pirrolidinilo o 4-tetrahidropiranilo; propilo sustituido con morfolinilo, donde el morfolinilo está ligado al propilo a través del heteroátomo de N; metilo, etilo o propil each sustituido con 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con (CH3) 3C-0-C (=0) -, 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con -CH3, 4-piperazinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con (CH3) 3C-0-C (=0) - , 4-piperazinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con CH2CH2OH, 4-piperazinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con -CH2CH2CH20H, 1-piperidinilo sustituido en la posición 1 con -OH, 1-piperidinilo sustituido en la posición 1 con -0-CH3; metilo sustituido con 2-tiofenilo sustituido en la posición 5 con cloro; metilo sustituido con 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con (CH3) 3C-0-C (=0) - y en la posición 4 con -OH, alquilo Ci_6 sustituido con -C(=0)-R6, por ejemplo, -C(CH3)2-C(=0) - (piperazin-4-ilo) , -C (CH3) 2-C (=0) - (piperazin-4-ilo) sustituido en el átomo de nitrógeno en la posición 1 con C (CH3) 3-0-C (=0) -, -CH2-C (=0) - (pirrolidin-l-ilo) sustituido en la posición 3 con -OH, hidroxialquilo Ci_6 sustituido con R6, por ejemplo, -CH2CHOHCH2- sustituido con 1-piperidinilo ; o alquilo C!_6 sustituido con -Si(CH3)3, por ejemplo, -CH2SÍ(CH3)3; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, de halógeno, por ejemplo, flúor, cloro o bromo, ciano, alquilo Ci_4 , por ejemplo, -CH3 , alquenilo C2-4, por ejemplo, -CH=CH2, alcoxi C1-4, por ejemplo, CH30-, (CH3)2CHO-, CH3CH20-, CD30-, hidroxialquilo Ci_4 , por ejemplo, -CH2OH , hidroxialcoxi ??-^, por ejemplo, -OCH2CH2OH, haloalcoxi Ci_4 , por ejemplo, -0CH2CH2F o CHF20-, alcoxi Cx_4-alquilo C^, por ejemplo, -CH2CH2OCH3, R13, por ejemplo, 2-dioxolanilo, alcoxi C1-4 sustituido con R13 , por ejemplo, OCH2C3H5, -C(=0) -R13 , por ejemplo, -C (=0) -( 1-pirrolidinilo) , alquilo Ci_4 sustituido con NR7R8 , por ejemplo, -CH2N(CH2CH3) 2, -CH2N(CH3)2 o -CH2N (CH2CH3) (CH3) , alcoxi Cx-4 sustituido con NR7R8 , por ejemplo, 0CH2CH2NH2, -NR7R8 , por ejemplo, -NHCH3 o -C ( =0) -NR R8 ; por ejemplo, -C ( =0) -NHCH3 ; R3 representa alquilo Ci_6 , por ejemplo, -CH3 , -CH2CH3 , -CH2CH2CH3 o -CH2CH(CH3)2, hidroxialquilo Ci_6, por ejemplo, -CH2CH20H , CH2CH2CH20H , -CH2CHOHCH3, -CH2CHOHCH2CH3 , -CH2CHOHCH(CH3)2, -CH2CH2C(OH) (CH3)2, -CH2CHOHCH2OH O -CH2C (CH3) 2OH, hidroxihaloalquilo Ci-6, por ejemplo, -CH2CHOHCF3, haloalquilo Ci-6 , por ejemplo, -CH2CH2CH2C1 o CH2CH2CH2CH2CI , alquilo Cx.6 sustituido con -C (=0) -alquilo Ci_6 , por ejemplo, CH3-C (=0) -CH2-, (CH3) 2CH-C (=0) -CH2- , alcoxi Ci-6-alquilo Ci_6 , en donde cada alquilo Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxi, por ejemplo, -CH2CH2OCH3( -CH2CH2OCH2CH3 o CH2CHOHCH2OCH3 , alquilo Ci_s sustituido con R9 , por ejemplo — CH2—C3H5 o —CH2C5H9, alquilo (_?_6 sustituido con ciclopropilo sustituido con -CH20H o CH3CH2-0-C(=0) - metilo sustituido con 5-isoxazoilo, que está sustituido en la posición 3 con -CH3 o sustituido con 3-isoxazoilo, que está sustituido en la posición 5 con -CH3, etilo o propilo sustituido con 4-morfolinilo etilo o propilo sustituido con 4-morfolinilo, que está sustituido en las posiciones 2 y 6 con -CH3 metilo sustituido con 2-morfolinilo, que está sustituido en la posición 4 con -CH2-C6H5 metilo sustituido con 2-tetrahidrofuranilo, 2-dioxolano, óxido de etileno, 2-furanilo o 4-tetrahidropiranilo, metilo sustituido con 3-oxetanilo, que está sustituido en la posición 3 con -CH3. metilo sustituido con 3-piridinilo o 2-pirazinilo . metilo sustituido con 3-piridinilo, que está sustituido en la posición 6 con cloro o metilo sustituido con 2-piridinilo, que está sustituido en la posición 6 con bromo, etilo sustituido con 1-piperazinilo, que está sustituido en la posición 4 con 4-piperidinilo sustituido en la posición 1 con -C(=0)-CH3/ etilo o propilo sustituido con 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina , alquilo Ci_6 sustituido con azetidinilo, propilo sustituido con 1-azet idinilo, que está sustituido en la posición 3 con dos fluoros , propilo sustituido con 1-azetidinilo , que está sustituido en la posición 3 con un -OH, etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo o 2-pirrolidinilo, propilo sustituido con 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 3 con dos fluoros o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 3 con un flúor, propilo sustituido con 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 2 con -CH2C1, etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 3 con -OH, etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 2 con =0, propilo sustituido con 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 3 con -S(=0)2-CH3, etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 3 con -NH2, etilo sustituido con 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 3 con -N(CH3)2/ propilo sustituido con 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 3 con -NHCH3, etilo o propilo sustituido con a) 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 2 con -CH3 b) 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 2 y 5 con -CH3 o c) 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 2 con dos -CH3, etilo sustituido con 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 2 con -C(=0)OH, etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 2 con -CH20H o con pirrolidinilo, que está sustituido con -C(CH3)2OH o -CH2CH2OH, propilo sustituido con a) 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 3 con 1-piperidinilo o b) 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 3 con 4-morfolinilo sustituido en las posiciones 2 y 6 con -CH3, etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 3 con -CN, propilo sustituido con 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 2 con -CH2CN, propilo sustituido con 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 2 con -CH2NH-S (=0) 2-CF3 , metilo o etilo sustituido con a) 2-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 1 con (CH3) 3C-0-C (=0) - o b) 1-pirrolidinilo, que está sustituido en la posición 2 con CH3-0-C(=0)-, metilo, etilo o propilo sustituido con 4-piperidinilo o 1-piperidinilo, etilo sustituido con 1-piperidinilo, que está sustituido en la posición 4 con dos fluoros, metilo o etilo sustituido con a) 1-piperidinilo, que está sustituido en la posición 4 con un -OH o b) 4-piperidinilo, que está sustituido en la posición 4 con un -OH, etilo sustituido con 1-piperidinilo, que está sustituido en la posición 3 o la posición 4 con -NH2, etilo sustituido con 1-piperidinilo, que está sustituido en la posición 4 con -N(CH3)2, metilo, etilo o propilo sustituido con a) 1-piperidinilo, que está sustituido en la posición 2 con -CH3, b) 1-piperidinilo, que está sustituido en la posición 2 y 6 con -CH3< c) 4-piperidinilo, que está sustituido en la posición 1 con -CH(CH3)2, d) 4-piperidinilo, que está sustituido en la posición 1 con -CH3, e) 1-piperidinilo, que está sustituido en la posición 3 y 5 con -CH3, etilo sustituido con a) 1-piperidinilo, que está sustituido en la posición 4 con -C(CH3)2OH, b) 1-piperidinilo, que está sustituido en la posición 4 con -CH2CH2OH, c) 1-piperidinilo, que está sustituido en la posición 4 con -CH2OH, etilo o propilo sustituido con 1-piperidinilo, que está sustituido en la posición 3 con -CN, metilo o etilo sustituido con a) 1-piperidinilo, que está sustituido en la posición 4 con CH3CH2-0-C (=0) - o b) 4-piperidinilo, que está sustituido en la posición 1 con (CH3)3C-0-C(=0)-, metilo sustituido con 4-piperidinilo, que está sustituido en la posición 4 con -OH y en la posición 1 con (CH3)3C-0-C(=0)-, metilo sustituido con 4-piperidinilo, que está sustituido en la posición 4 con -0CH3 y en la posición 1 con (CH3)3C-0-C(=0)- , metilo o etilo sustituido con a) 1-piperidinilo, que está sustituido en la posición 4 con -0CH3 o b) 4-piperidinilo, que está sustituido en la posición 4 con -0CH3, propilo sustituido con 1-piperidinilo, que está sustituido en la posición 4 con -CF3, etilo sustituido con 1-piperidinilo, que está sustituido en la posición 3 con -C(=0)-NH2, etilo, propilo o butilo sustituido con isoindol- 1 , 3-diona, etilo sustituido con 2-oxa-6-aza-espiro [3,3.] heptano, etilo sustituido con 1 , 4-dioxa-8-aza-espiro [4 , 5] decano, metilo sustituido con 2-tiofenilo, metilo sustituido con 2-tiofenilo, que está sustituido en la posición 5 con cloro, metilo sustituido con 4-tiazolilo, que está sustituido en la posición 2 con -CH3, etilo o propilo sustituido con 1-piperazinilo, etilo sustituido con 1-piperazinilo, que está sustituido en la posición 4 con CH3-C(=0)-, etilo sustituido con 1-piperazinilo, que está sustituido en la posición 4 con -CH2CH2OH, etilo o propilo sustituido con a) 1-piperazinilo, que está sustituido en las posiciones 3 y 5 con -CH3 o b) 1-piperazinilo, que está sustituido en la posición 4 con -CH3, etilo sustituido con 1-piperazinilo, que está sustituido en la posición 3 con ^?, etilo sustituido con 1-piperazinilo, que está sustituido en la posición 4 con -C(=0)-C3H5, etilo sustituido con 5-tetrazolilo, metilo sustituido con a) 2- (1, 3 , 4-oxadiazolilo) que está sustituido en la posición 5 con -NH2 o b) 2- (1,3,4-oxadiazolilo) que está sustituido en la posición 5 con -NH-CH2CH2OH, metilo, etilo o propilo sustituido con 1-pirazoilo o 2-imidazoilo, metilo, etilo o propilo sustituido con a) 1-imidazoilo, que está sustituido en la posición 2 con -CH3( b) 3-pirazolilo, que está sustituido en las posiciones 1 y 5 con -CH3, c) 1-imidazolilo, que está sustituido en las posiciones 2 y 5 con -CH3, d) 1-imidazolilo, que está sustituido en las posiciones 2 y 4 con -CH3, e) 2-imidazolilo, que está sustituido en la posición 1 con -CH3 o f) 2-imidazolilo, que está sustituido en la posición 1 con -CH2CH3, metilo sustituido con 2-imidazolilo, que está sustituido en la posición 1 con -S (=0) 2-N (CH3) 2, metilo sustituido con 4- ( 1 , 2 , 3 -triazolilo) , metilo sustituido con a) 4- ( 1 , 2 , 3 -triazolilo) que está sustituido en la posición 1 con -CH2CH2OH o b) 4- (1,2,3-triazolilo) que está sustituido en la posición 2 con -??2??, metilo sustituido con 4- (1 , 2 , 3 -triazolilo) que está sustituido en la posición 1 con -CH2C (=0) -OCH2CH3' etilo o propilo sustituido con 3-oxazolidinilo , que está sustituido en la posición 2 con =0, propilo sustituido con 4-tiomorfolinilo, que está sustituido en la posición 1 con dos grupos =0, etilo sustituido con 1-homopiperazinilo, — CH2— C¿Ks , metilo sustituido con fenilo, que está sustituido en la posición 2, 3 ó 4 con cloro, alquilo Ci_6 sustituido con -NR^R11, por ejemplo, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2 o -CH2CH2CH2CH2 H2 , -CH2CH2NHCH3 , CH2CH2CH2NHCH3 , -CH2CH2NHCH2CH3 , -CH2CH2NHCH (CH3) 2 O CH2CH2CH2NHCH(CH3) 2, -CH2CH2N (CH2CH3 ) 2 , CH2CH2N(CH2CH3) (CH(CH3)2) , -CH2CH2CH2 HCH2CF3 , -CH2CH2NHCH2CHF2 o -CH2CH2NHCH2CH2F , -CH2CH2NH-C (=0) -CH3 , -CH2CH2MH-S (=0) 2-CH3, -CH2CH2CH2NH-S (=0) 2-CH3 , -CH2CH2NH-S ( =0) 2-CH2CH3 o -CH2CH2NH-S (=0) 2-CH (CH3) 2 -CH2CH2NH-S (=0)2-N(CH3)2 O -CH2CH2CH2NH-S (=0) 2-N(CH3)2 -CH2CH2NHCH2CH2OH , -CH2CH2CH2NH-C(=0) -C(0H) (CH3)CF3 o -CH2CH2NH-C (=0) -C (OH) (CH3) CF3 -CH2CH2NH-C (=0) -C3H5 -CH2CH2NH-C (=0) - (piperidin-3-ilo) , donde el piperidinilo está sustituido en la posición 1 con -CH3; -CH2CH2NHCH2CH2CN -CH2CH2NHC3H5 , -CH2CH2NHC5H9 o -CH2CH2NH- (2 , 2 , 6.6-tetrametil-piperidin-4-il) -CH2CH2NHCH2C3H5 -CH2CH2NHCH2- (tetrahidrofuran-2-ilo) , -CH2CH2NHC(=0) -CF3 o -CH2CH2CH2NHC ( =0) -CF3- CH2CH2NHCH2Si (CH3) 3-CH2CH2N (CH3) CH2-C6H5, -CH2CH2NH- (piperidin-4-ilo) , donde el piperidinilo está sustituido en la posición 1 con -S(=0)2NH2, alquilo 0?_6 sustituido con hidroxilo y -NR10R1:L, por ejemplo, -CH2CHOHCH2NH2 , -CH2CHOHCH2NHCH3 o CH2CHOHCH2NHCH (CH3 ) 2 , -CH2CHOHCH2NHCH2CF3 , alquilo Ci_6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R1:L, por ejemplo, -CH2CHFCH2NH2 , alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) -O-alquilo Ci_6, por ejemplo, CH2-C (=0) -0-CH2CH3 o -CH2CH2-C ( =0) -0-CH2CH3 , alquilo ^e sustituido con -0-C ( =0) -NR10R1:1 , por ejemplo, -CH2-C (=0) NH2, -CH2-C (=0)NHCH3, -CH2-C(=0)-NHCH?CH2OCH3 , -CH2-C (=0) -NH-CH2CH2- (pirrolidin-l-ilo) O -CH2-C(=0) -NH-CH2CH2- (imidazol-2-ilo) , -CH2-C (=0) -NHCH2CH2OH, -CH2-C(=0)-NHCH2CH2NH2, alquilo Ci_6 sustituido con carboxilo, por ejemplo, -CH2C(=0)0H o - CH2CH2C(=0)0H, alquilo sustituido con -0-C (=0) -NR^R11, por ejemplo, -CH2CH2-0-C (=0) -NHCH3 , alquilo Ci_6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-alquilo Ci_6, por ejemplo, -CH2CH2NH-S (=0) 2-CH3, -CH2CH2CH2NH-S ( =0) 2-CH3 , -CH2CH2NH-S (=0)2-CH(CH3)2 o -CH2CH2NH-S (=0) 2-CH2CH3 , alquilo 0?_6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-NR14R15, por ejemplo, -CH2CH2NH-S (=0) 2-N (CH3) 2 o -CH2CH2CH2NH-S (=0) 2-N (CH3) 2 , alquilo Ci_s sustituido con hidroxilo y R9, por ej emplo propilo sustituido con -OH y 1-pirrolidinilo, propilo sustituido con -OH y 1-pirrolidinilo, donde el 1-pirrolidinilo está sustituido en la posición 3 con dos fluoros , propilo sustituido con -OH y 1-pirrolidinilo donde el 1-pirrolidinilo está sustituido en la posición 3 con un grupo ciano, propilo sustituido con -OH y 4-morfolinilo, propilo sustituido con -OH y 1-piridinilo , propilo sustituido con -OH e isoindol-1 , 3 -diona, -alquil Ci-6-C (R12) =N-0-R12, por ejemplo, CH2C (CH3) =N-0-H, -CH2C (CH2OCH3) =N-0-H O -CH2C (CH (CH3 ) 2 ) =N-0-H alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR10R1:L , por ejemplo -CH2C(=0)NH2í -CH2C (=0)NHCH3, -CH2C (=0) -NHCH2CH2OCH3, -CH2C (=0) -NH-CH2CH2- (pirrolidin-1-ilo) o -CH2C(=0)-NH-CH2CH2- (imidazol-2-ilo) , -CH2C (=0) -NHCH2CH2OH, -CH2C (=0) -NHCH2CH2NH2, alquilo Ci_6 sustituido con -C(=0)-R9, por ejemplo, -CH2C(=0)-R9 y R9 es 1-pirrolidinilo, alquinilo C2_6 sustituido con R9, por ejemplo, -CH2-C=C- (2 - imidazoilo) en donde el 2-imidazolilo está sustituido en la posición 1 con -CH3 o -CH2-C=C- (5-imidazolilo) en donde el 5-imidazolilo está sustituido en la posición 1 con -CH3, alquenilo C2_6, por ejemplo, -CH2-CH=CH2, alquinilo C2-6/ por ejemplo, -CH2-C=C-H, alquilo Ci_6 sustituido con alcoxi Ci_6-alquil Ci-6-C(=0)-, por ejemplo, -CH2-C (=0) -CH2OCH3 o ,13 En una modalidad, el compuesto de la fórmula (I) o formula (Io) es un compuesto de la fórmula (Io') : incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos; y un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos, en donde n, R2 y R3 son tal como se definen en la presente .
En una modalidad, el compuesto de la fórmula (I) o formula (Io) es un compuesto de la fórmula (Io' ' ) incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos; y un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos, en donde R2 y R3 son tal como se definen en la presente .
En una modalidad, el. compuesto de la fórmula (I) o formula (Io) es un compuesto de la fórmula (Io' ' ' ) incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos; y un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos, en donde R3 es tal como se define en la presente.
En una modalidad, se proporciona un compuesto de la fórmula (Io'") , en donde R3 es como se definió en cualquiera de las modalidades anteriores, en particular tal como se definió en la página 86 línea 20 a la página 92 línea 17.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto en donde un Rla está seleccionado de hidrógeno, alquilo Ci_4/ hidroxialquilo Ci_4, alquilo Ci_4 sustituido con amino o mono- o di(alquil Ci-4)amino o -NH (cicloalquilo C3_8) , cianoalquilo Ci_4 , alcoxi Ci-4-alquilo Ci_4 y alquilo Ci_4 sustituido con uno o más átomos de flúor; y el otro Rla está seleccionado de alquilo Ci_4, hidroxialquilo Ci_4, alquilo Ci_4 sustituido con amino o mono- o di (alquil Ci_4)amino o -NH (cicloalquilo C3_8) , cianoalquilo C^, alcoxi Ci-4-alquilo C1-4 y alquilo Ci_4 sustituido con uno o más átomos de flúor; y en donde n, R1, R2 y R3 son tal como se definen en la presente .
En una modalidad, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto en donde cada Rla está seleccionado, de modo independiente, de alquilo Ci_4j hidroxialquilo Ci_4, alquilo Ci_ 4 sustituido con amino o mono- o di (alquil Ci_4) amino o -NH (cicloalquilo C3-8) , cianoalquilo Ci_4, alcoxi Ci_4-alquilo C -4 y alquilo Ci_4 sustituido con uno o más átomos de flúor; y el otro Rla está seleccionado de alquilo Ci_4, hidroxialquilo Ci_ ( alquilo Ci-4 sustituido con amino o mono- o di (alquil Cx_ 4)amino o -NH (cicloalquilo C3_8) , cianoalquilo Ci_4, alcoxi Ci_4-alquilo Ci_4 y alquilo Ci_4 sustituido con uno o más átomos de flúor; y en donde n, R1, R2 y R3 son tal como se definen en la presente.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto en donde cada Rla es hidrógeno; y en donde n, R1, R2 y R3 son tal como se definen en la presente.
En una modalidad, cada grupo alquilo dentro de la definición de R3 es un grupo alquilo Ci_4.
En una modalidad, cada grupo alquilo dentro de la definición de R3 es un grupo alquilo Ci_6 lineal, en particular un grupo alquilo Ci_ lineal.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (I ' ) : incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos; y un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos, en donde n, Rla, R2 y R3 son tal como se definen en la presente.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (I ' ' ) incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos; y un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos, en donde Rla, R2 y R3 son tal como se definen en la presente.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (I''') incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos; y un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos, en donde Rla y R3 is tal como se define en la presente.
En una modalidad, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), (?'), (I"), (!'"), (Io), (?°'), (Io") o (?°"'), en donde cada grupo alquilo dentro de la definición de R3 es un grupo alquilo Ci_6 lineal. En una modalidad, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), (?'), (I"), (?"'), (Io), (I0>), (Io") o (Io'"), en donde cada grupo alquilo dentro de la definición de R3 es un grupo alquilo Ci_4. En una modalidad, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), (?'), (I"), (!"'), (Io), (I0í), (Io") o (Io" ), en donde cada grupo alquilo dentro de la definición de R3 es un grupo alquilo Ci_4 lineal .
Para evitar dudas, se ha de entender que cada preferencia, modalidad y ejemplo general y específico de un sustituyente se puede combinar con cualquier preferencia, modalidad y ejemplo general y específico para uno o varios, con preferencia, todos los sustituyentes tal como se definen en la presente y todas estas modalidades están comprendidas por esta solicitud.
Métodos para la preparación de compuestos de la fórmula (I) En esta sección, como en todas las otras secciones de esta solicitud, a menos que el contexto indique otra cosa, las referencias a la fórmula (I) también incluyen todos los otros subgrupos y ejemplos del mismo tal como se definen en la presente .
En general, los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 1.
En el esquema de reacción 1, un intermediario de la fórmula (IV) se prepara haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (II) , en donde Wx y W2, representan cada uno, de modo independiente, un grupo saliente apropiado, tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, cloro o bromo y similares, con un intermediario de la fórmula (III) en presencia de un catalizador apropiado, tales como, por ejemplo, tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) o acetato de paladio (II) , una base apropiada, tales como, por ejemplo, carbonato de sodio, un ligando apropiado, tales como, por ejemplo, trifenilfosfina y un solvente apropiado o mezcla de solventes, tales como, por ejemplo, etilenglicoldimetiléter y agua. Un intermediario de la fórmula (II) , en donde Wx es cloro y W2 es bromo se pueden preparar haciendo reaccionar 7-bromo-2 ( 1H) -quinoxalinona con oxicloruro de fósforo o, de modo alternativo, con cloruro de tionilo y N,N-dimetilformamida en un solvente apropiado, tal como, por ejemplo, tolueno. Un intermediario de la fórmula (IV) también se puede preparar haciendo reaccionar 7-bromo-2- ( lH-pirazol-4-il ) quinoxalina con un intermediario VIIQ-R1 en donde i0 representa un grupo saliente apropiado, tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, bromo y similares. Un intermediario de la fórmula (IV) , en donde el sustituyente de R1 lleva un grupo protector apropiado se pueden preparar de acuerdo con el mismo protocolo pero en donde la 7-bromo-2- (lH-pirazol-4-il) quinoxalina se hace reaccionar con un intermediario Wio-R1-? en donde P representa un grupo protector apropiado, tales como, por ejemplo, -C (=0) -0-C (CH3) 3. El intermediario de la fórmula (IV) se hace reaccionar luego en una segunda etapa con un intermediario de la fórmula (V) en presencia de un catalizador apropiado, tales como, por ejemplo, acetato de paladio (II) , una base apropiada, tales como, terc-butóxido de sodio o Cs2C03, un ligando apropiado, tales como, por ejemplo, 1 , 1 ' - [1 , 11 -binaftalen] -2 , 21 -diilbis [1 , l-difenilfosfina] y un solvente apropiado o mezcla de solventes, tales como, por ejemplo, dioxano o etilenglicoldimetiléter y agua, dando como resultado un intermediario de la fórmula (VI) . Este intermediario de la fórmula (VI) se puede hacer reaccionar luego con un intermediario de la fórmula (VII) , en donde W3 representa un grupo saliente apropiado, tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, bromo y en donde Rx y Ry representan alquilo y Rz representan alquilo Ci_4 o fenilo, por ejemplo, R y Ry representan CH3 y Rz representa C(CH3)3 o fenilo, en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, hidruro de sodio y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o N, -dimetilacetamida , dando como resultado un intermediario de la fórmula (VIII) . Los intermediarios de la fórmula (VIII) o los intermediarios de la fórmula (VIII), en donde el sustituyente de R1 lleva un grupo protector apropiado también se puede preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (IV) o un intermediario de la fórmula (IV) , en donde el sustituyente de R1 lleva un grupo protector apropiado con un intermediario de la fórmula (XXIII' ), en donde R3a' representan -alquil Cx-s-O-Si(Rx) (Ry) (Rz) en presencia de un catalizador apropiado, tales como, por ejemplo, acetato de paladio (II) , un ligando apropiado, tales como, por ejemplo, -2,2'-bis (difenilfosfino) -1 , 1 ' -binaftilo racémico, una base apropiada, tales como, por ejemplo, Cs2C03 y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, 1 , 2-dimetoxietano . Los intermediarios de la fórmula (VIII) se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa -alquil Ci-6-??, estando representados los compuestos por la fórmula (I-a) o compuestos de la fórmula (I-a), en donde el sustituyente de R1 lleva un grupo protector apropiado, por reacción con fluoruro de tetrabut ilamonio en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano . Este tipo de reacción también se puede realizar en presencia de un ácido apropiado, tales como, por ejemplo, ácido acético o HC1 y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano o dioxano. De modo alternativo, un intermediario de la fórmula (VI) puede reaccionar con un intermediario de la fórmula (VII') , en donde W3 representa un grupo saliente apropiado, tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, bromo y similares, en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, hidruro de sodio y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, N, N-dimetilformamida o ?,?-dimetilacetamida, dando como resultado un intermediario de la fórmula (XXV) que luego se puede desproteger en presencia de un ácido apropiado, tales como, por ejemplo, HC1 y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol o isopropanol, para dar un compuesto de la fórmula (I-a). Los compuestos de la fórmula (I-a) o los compuestos de la fórmula (I-a) , en donde el sustituyente de R1 lleva un grupo protector apropiado se pueden hacer reaccionar con cloruro de metansulfonilo en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, trietilamina , diisopropiletanamina o N, -dimetil-4-aminopiridina y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, diclorometano o tetrahidrofurano, para dar como resultado un intermediario de la fórmula (IX) (derivado de mesilato) o un intermediario de la fórmula (IX' ) (derivado de cloruro) o los intermediarios de la fórmula (IX) o (IX' ), en donde el sustituyente de R1 lleva un grupo protector apropiado. Los intermediarios de la fórmula (IX) o (IX' ) se puede hacer reaccionar luego con un intermediario de la fórmula (X) para obtener un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo (_?_6 sustituido con NR10R1:L, estando representados los compuestos por la fórmula (I-b) o compuestos de la fórmula (I-b) , en donde el sustituyente de R1 lleva un grupo protector apropiado. Esta reacción se puede llevar a cabo opcionalmente en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, trietilamina , K2CO3, Na2C03 o hidruro de sodio y opcionalmente un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, acetonitrilo , tetrahidrofurano, dioxano, N, -dimetilformamida , 1-metil-pirrolidinona , un alcohol apropiado, por ejemplo, 1-butanol y similares. Este tipo de reacción también se puede realizar con una sal apropiada del intermediario de la fórmula (x) , por ejemplo, sal HCl del intermediario de la fórmula (X) o se puede llevar a cabo en presencia de yoduro de potasio. Por esta vía, se pueden obtener compuestos en los que R3 representa yodoalquilo Ci_6. Los compuestos de la fórmula (I-b) , en donde el sustituyente de R1 lleva un grupo protector apropiado se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I-b) por reacción con un ácido apropiado, tales como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, diclorometano .
Los intermediarios de la fórmula (IX) también pueden reaccionar con un anillo que contiene nitrógeno apropiado dentro de la definición de R9, estando representado este anillo por la fórmula (XXI) o una sal apropiada de un intermediario de la fórmula (XXI) , en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, acetonitrilo, 1-metil-2-pirrolidinona o un alcohol, por ejemplo, 1-butanol, opcionalmente en presencia de yoduro de potasio o una base apropiada, tales como, por ejemplo, Na2C03, K2CO-¾ o trietilamina, dando como resultado un compuesto de la fórmula (I-d) . Los intermediarios de la fórmula (IX) también pueden reaccionar con un intermediario de la fórmula (X-a) , en donde P representa un grupo protector apropiado, tales como, por ejemplo, -C(=0)-0-C(CH3)3, en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, hidruro de sodio y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, dimetilacetamida, dando como resultado un intermediario de la fórmula (XXX) que se puede desproteger en un compuesto de la fórmula (I-b-1) en presencia de un ácido apropiado, tales como, por ejemplo, HC1 o ácido trifluoroacético y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, diclorometano o un alcohol, por ejemplo, metanol . Los intermediarios de la fórmula (XXX) también se puede preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (VI) con un intermediario de la fórmula W6-alquil Ci_6-NR10P en donde W6 representa un grupo saliente apropiado, tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, bromo y similares u -0-S(=0)2-CH3 y P es como se definió con anterioridad, en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, hidruro de sodio y un solvente apropiado, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o , -dimetilacetamida . De modo alternativo, los compuestos de la fórmula ( 1-d) o ( 1-b-l) también se pueden preparar haciendo reaccionar respectivamente un intermediario de la fórmula (VI) con un intermediario de la fórmula W6-alquil Ci_6-Nciclo o W6-alquil Ci-6-NHR10 en donde W6 es como se definió con anterioridad.
Los intermediarios de la fórmula (VI) pueden reaccionar con W6-R3a en donde W6 representa un grupo saliente apropiado, tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, bromo y similares u -O-S ( =0 ) 2-CH3 y R3a representa opcionalmente sustituido alquilo Ci_6 , tales como, por ejemplo, -CH2-C3H5, en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, hidruro de sodio o Cs2C03 y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, N, -dimetilformamida, N, -dimetilacetamida o acetonitrilo, dando como resultado un compuesto de la fórmula (I-c) . Por esta vía, los compuestos de la fórmula (I-c), en donde R3 representa -S ( =0 ) 2-N (CH3) 2 también se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (VI) con cloruro de dimetilsulfamoílo, en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, NaH y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, N, -dimetilformamida .
Los compuestos de la fórmula (I-c) , en donde R3a representa -CH2-C (OH) (R' ) (R' ' ) , en donde R' representa opcionalmente sustituido alquilo Ci_4 y R' ' representa hidrógeno o opcionalmente sustituido alquilo Ci-if estando representados los compuestos por la fórmula (I-c-1) , se pueden preparar haciendo reaccionar el intermediario de la fórmula (VI) con un intermediario de la fórmula (XXII) en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, hidruro de sodio, Cs2C03 o hidróxido de potasio y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, acetonitrilo o agua.
Los intermediarios de la fórmula (IV) también pueden reaccionar con un intermediario de la fórmula (XXIII) en presencia de un catalizador apropiado, tales como, por ejemplo, acetato de paladio (II) o tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) , una base apropiada, tales como, por ejemplo, terc-butóxido de sodio, un ligando apropiado, tales como, por ejemplo, 1 , 11 - [1, 1 ' -binaftalen] -2 , 2 ' -diilbis [1 , 1-difenilfos ina] o 2-diciclohexilfosf ino-2 ' - (N, -dimet ilamino) bifenilo y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, dioxano, dando como resultado un compuesto de la fórmula (I-c) .
Los compuestos de la fórmula (I-b) , en donde R11 es alquilo C!_6 sustituido con amino, estando representados los compuestos por la fórmula (I-b-2) , también se puede preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 1A.
Esquema de reacción. 1A (I-b-l) (XXXVI) En el Esquema de reacción 1A, un compuesto de la fórmula (I-b-1) se hace reaccionar con N-(3-bromopropil) ftalimida en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, carbonato de potasio y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, acetonitrilo, dando como resultado un intermediario de la fórmula (XXXVI) que se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I-b-2) por reacción con hidrazina en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, etanol.
Los compuestos de la fórmula (I-b) , en donde R1 es hidrógeno, estando representados los compuestos por la fórmula (I-b-3) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de reacción 1A1.
Esquema de reacción 1A1 En el Esquema de reacción 1A1 , un intermediario de la fórmula (I-a-1) se hace reaccionar con cloruro de metansulfonilo en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, trietilamina y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, diclorometano dando como resultado un intermediario de la fórmula (IX-1) , en donde Ru representa -0-S (=0) 2-CH3, que se convierte en un compuesto de la fórmula (I-b-3) por reacción con un intermediario de la fórmula (X) en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, acetonitrilo .
Se considera que están dentro del conocimiento del experto en la técnica el hecho de reconocer en qué condición y para qué definiciones de Rla en las reacciones del Esquema de reacción la y del Esquema de reacción lal puede ser apropiado un grupo protector para las reacciones que se deben llevar a cabo. Por ejemplo, un grupo hidroxilo dentro de la definición de Rla se puede proteger con una porción de terc-butildimetilsililo; un grupo NH dentro de la definición de Rla se puede proteger con un grupo-C (=0) -0-C (CH3) 3.
También se consideran dentro del conocimiento del experto en la técnica reconocer las reacciones de desprotección apropiadas.
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa opcionalmente sustituido alquinilo C2-6, estando representados los compuestos por la fórmula (I-k) , se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de reacción IB.
Esquema de reacción IB (VI) (I-k) En el Esquema de reacción IB, un intermediario de la fórmula (VI) se hace reaccionar con un intermediario de la fórmula Wn-R3b en donde R3b representa alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido y Wn representa un grupo saliente apropiado tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, cloro u -0-S (=0) 2-CH3, en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, NaH y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, N, N-dimetilformamida . El intermediario Wn-R3b en donde Wn representa -0-S (=0) 2-CH3, se pueden preparar haciendo reaccionar el correspondiente derivado de alcohol con cloruro de metansulfonilo en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, trietilamina o 4-dimetilaminopiridina y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, dielorómetano .
Los compuestos de la fórmula (I-k) , en donde R3b representa alquinilo C2-6 sustituido con hidroxilo, estando representados los compuestos por la fórmula (I-k-l) , se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 1C.
Esquema de reacción 1C (I-k-1) En el Esquema de reacción 1C, un intermediario de la fórmula (VI) se hace reaccionar con un intermediario de la fórmula (XXXVIII) en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, NaH y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, N, n-dimetilformamida, dando como resultado un intermediario de la fórmula (VIII'), que se convierte en un compuesto de la fórmula (I-k-1) por reacción con un ácido apropiado, tales como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano .
Los compuestos de la fórmula (I-k) , en donde R3b representa alquinilo C2-e, estando representados los compuestos por la fórmula (I-k-2) , se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción ID.
Esquema de reacción ID (I-k-2) En el Esquema de reacción ID, un compuesto de la fórmula (I-k-2) se prepara desprotegiendo un intermediario de la fórmula (XXXXII) en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, K2C03 y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol y similares. Este intermediario de la fórmula (XXXXII) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (VI) con W13-alquinil C2-6-Si (CH3) 3 en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, NaH y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, N, N-dimetilformamida .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa etilo sustituido con -P (=0) (Oalquilo ??-?)2? estando representados los compuestos por la fórmula (1-1) , se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 1E.
Esquema de reacción 1E En el esquema de reacción 1E, un intermediario de la fórmula (VI) se hace reaccionar con di (alquil Ci-g)vinilfosfonato en presencia de un catalizador apropiado, tales como, por ejemplo, tri-N-butilfosfina y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, acetonitrilo dando como resultado un compuesto de la fórmula (1-1) .
Los intermediarios de la fórmula (VI) también se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 2.
Esquema de reacción 2 (VI) En el Esquema de reacción 2, un intermediario de la fórmula (XII) se prepara haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XI) , en donde x representa un grupo saliente apropiado, tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, cloro y similares, con un intermediario de la fórmula (III) en presencia de un catalizador apropiado, tales como, por ejemplo, tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0), una base apropiada, tales como, por ejemplo, Na2C03 y un solvente apropiado o mezcla de solventes, tales como, por ejemplo, etilenglicoldimetiléter y agua. El intermediario de la fórmula (XII) se hidrogena en una segunda etapa en un intermediario de la fórmula (XIII) en presencia de un catalizador apropiado, tales como, por ejemplo, níquel y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol o tetrahidrofurano o mezclas de los mismos. Los intermediarios de la fórmula (XIII) también se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (IV) con ¾0? en presencia de Cu20. En una siguiente etapa, el intermediario de la fórmula (XIII) se hace reaccionar con un intermediario de la fórmula (XIV) , en donde W5 representa un grupo saliente apropiado, tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, bromo y similares, en presencia de un catalizador apropiado, tales como, por ejemplo, acetato de paladio (II) , una base apropiada, tales como, por ejemplo, terc-butóxido de sodio, un ligando apropiado, tales como, por ejemplo, 1, 1 ' - [1, 1 ' -binaftalen] -2, 21 -diilbis [1, 1-difenilfosfina] y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, etilenglicoldimetiléter o dioxano, dando como resultado un intermediario de la fórmula (VI) . Esta reacción también se puede llevar a cabo en presencia de Pd2(dba)3 como catalizador, Xphos como ligando, una base apropiada, tales como, por ejemplo, Cs2C03 y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, butanol.
Los intermediarios de la fórmula (IV) , en donde R1 es hidrógeno se pueden convertir en un intermediario de la fórmula (IV) , en donde R1 es distinto de hidrógeno, estando representado R1 con R1' , por reacción con W1-R1' en donde Wi4 es un grupo saliente apropiado, tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, bromo, en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, NaH y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, ?,?-dimetilformamida .
Los intermediarios de la fórmula (VI) también se pueden preparar alternativamente de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 3.
Esquema de reacción 3 (VI) En el Esquema de reacción 3, un intermediario de la fórmula (XV) se hace reaccionar con un intermediario de la fórmula (V) en presencia de un catalizador apropiado, tales como, por ejemplo, acetato de paladio (II) , una base apropiada, tales como, por ejemplo, terc-butóxido de sodio, un ligando apropiado, tales como, por ejemplo, 1, 11 - [1, 11 -binaftalen] -2, 2 ' -diilbis [1, 1-difenilfosfina] y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, etilenglicoldimetiléter, dando como resultado un intermediario de la fórmula (XVI) . En una siguiente etapa, el intermediario de la fórmula (XVI) se hace reaccionar con P(=0)C13 o clorosuccinimida, opcionalmente en presencia de un solvente, tales como, por ejemplo, acetonitrilo, dando como resultado un intermediario de la fórmula (XVII) que se convierte en un intermediario de la fórmula (VI) por reacción con un intermediario de la fórmula (III) en presencia de un catalizador apropiado, tales como, por ejemplo, tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) o tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), una base apropiada, tales como, por ejemplo, Na2C03 o K3P04, opcionalmente en presencia de un ligando apropiado, tales como, por ejemplo, 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 6 ' -dimetoxibifenilo y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, etilenglicoldimetiléter.
En la reacción anterior, un intermediario de la fórmula (III) puede reaccionar en su forma protegida, tales como, por ejemplo, El intermediario protegido resultante de la fórmula (VI) se puede convertir en el intermediario desprotegido -alquil Ci_6-0H por reacción con fluoruro de tetrabutilamonio, en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano . Este -alquil Ci-6-OH se puede convertir en -alquil Ci_6-NH2 haciendo reaccionar primero el -alquil Ci_6-OH con cloruro de metansulfonilo en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, trietilamina y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, diclorometano, seguido de la reacción del intermediario obtenido con di-terc-bu il-iminocarboxilato en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, NaH y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, ?,?-dimetilformamida, seguido por reacción con un ácido apropiado, tales como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, en un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, diclorometano.
Los intermediarios de la fórmula (VIII) también se pueden preparar alternativamente de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 4.
Esquema de reacción 4 (VIII) En el Esquema de reacción 4, un intermediario de la fórmula (XVII) se hace reaccionar con un intermediario de la fórmula (VII) en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, hidruro de sodio y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, ?,?-dimetilformamida, dando como resultado un intermediario de la fórmula (XVIII) . El intermediario de la fórmula (XVIII) se puede hacer reaccionar luego con un intermediario de la fórmula (III) en presencia de un catalizador apropiado, tales como, por ejemplo, Pd2(dba)3, una base apropiada, tales como, por ejemplo, K3P04, un ligando apropiado, tales como, por ejemplo, 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 6' -dimetoxi-bifenilo o S-Phos y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, dioxano o agua o mezclas de los mismos.
Los intermediarios de la fórmula (VIII') se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 4A.
(XV11D (vm1) En el Esquema de reacción 4A, un intermediario de la fórmula (XVIII) se hace reaccionar con un intermediario de la fórmula (XXXVII) en presencia de un catalizador apropiado, tales como, por ejemplo, tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, tolueno.
Los intermediarios de la fórmula (VIII') también se pueden hacer reaccionar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 4B.
Esquema de reacción 4B En el Esquema de reacción 4B, los intermediarios de fórmula (VIII'), en donde R1 representa hidrógeno, estando resentados los intermediarios por la fórmula (VlII'-a), se pueden convertir en un intermediario de la fórmula (VIII'), en donde R1 representa haloalquilo Ci_5, estando representados los intermediarios por la fórmula (VIII '-b) por reacción con W12-alquil Ci_6-halo en donde Wi2 representa un grupo saliente apropiado, tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, cloro, en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, NaH y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida . Estos intermediarios de la fórmula (VIII'-b) se pueden convertir en un intermediario de la fórmula (VIII' -c) , en donde R1 representa un R6 opcionalmente sustituido, por reacción con opcionalmente sustituido R6 en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, K2C03 y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, acetonitrilo . Cuando en un intermediario de la fórmula (VIII' -c) el R6 lleva un grupo hidroxilo as en un intermediario de la fórmula (VIII'-c-l), entonces este grupo hidroxilo se pueden proteger con un grupo protector apropiado P, tales como, por ejemplo, -0-C (=0) -alquilo x-6l por reacción con alquil Ci_6-C (=0) - 12 , en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, trietilamina, 4-dimetilaminopiridina y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, dielorómetaño, dando como resultado un intermediario de la fórmula (VIII ' -c-2) que se puede convertir en un intermediario de la fórmula (XXXIX) por reacción con fluoruro de tetrabutilamonio en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano . Este intermediario de la fórmula (XXXIX) se pueden convertir en un intermediario de la fórmula (XXXX) por reacción con cloruro de metansulfonilo en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, trietilamina y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, diclorometano, que se pueden convertir en un intermediario de la fórmula (XXXXI) por reacción con un intermediario de la fórmula (X) en un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, acetonitrilo . Este intermediario de la fórmula (XXXXI) se puede desproteger luego en un compuesto de la fórmula (I-b-4) en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, K2C03 y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol y similares.
Los intermediarios de la fórmula (VIII') también se pueden hacer reaccionar para preparar compuestos de la presente invención de acuerdo con los esquemas de reacción de reacción presentados en el Esquema de reacción 1. Se considera dentro del conocimiento del experto en la técnica el hecho de reconocer en qué condición y para qué definiciones de Rla puede ser apropiado un grupo protector para las reacciones a llevar a cabo. Por ejemplo, un grupo hidroxilo dentro de la definición de Rla se puede proteger con una porción de terc-butildimetilsililo; un grupo NH dentro de la definición de Rla se puede proteger con un grupo -C (=0) -0-C (CH3) 3.
También se consideran dentro del conocimiento del experto en la técnica el hecho de reconocer las reacciones de desprotección apropiadas.
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa opcionalmente sustituido alquilo Ci_6, estando representados los compuestos por la fórmula (I-c) , también se puede preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 5.
Esquema de reacción 5 (I-c) En el Esquema de reacción 5, un intermediario de la fórmula (XVII) se hace reaccionar con W6-R3a en donde W6 representa un grupo saliente apropiado, tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, bromo y similares y R3 representa opcionalmente sustituido alquilo Ci-6, tales como, por ejemplo, -CH2-C3H5, en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, hidruro de sodio y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, N, N-dimetilformamida, dando como resultado un intermediario de la fórmula (XIX) . En una siguiente etapa, el intermediario de la fórmula (XIX) se hace reaccionar con un intermediario de la fórmula (III) en presencia de un catalizador apropiado, tales como, por ejemplo, tetraquis (trifenil) fosfinapaladio o Pd2(dba)3 (tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0)), un ligando apropiado, tales como, 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 6 ' -dimetoxibifenilo, una base apropiada, tales como, por ejemplo, Na2C03 o K3P04 y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, etilenglicoldimetiléter o dioxano o agua.
Los compuestos de la fórmula (I-c) también se pueden preparar alternativamente de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 6.
Esquema de reacción 6 (l-c) En el Esquema de reacción 6, un intermediario de la fórmula (IV) se hace reaccionar con R3a-NH2 en presencia de un catalizador apropiado, tales como, por ejemplo, acetato de paladio (II) , una base apropiada, tales como, por ejemplo, terc-butóxido de sodio y un ligando apropiado, tales como, por ejemplo, 1 , 11 - [1 , 1 ' -binaftalen] -2 , 2 ' -diilbis [1 , 1-difenilfosfina] , dando como resultado un intermediario de la fórmula (XX) que se hace reaccionar en una segunda etapa con un intermediario de la fórmula (XIV) en presencia de un catalizador apropiado, tales como, por ejemplo, acetato de paladio (II) o Pd2(dba)3 (tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) ) , un ligando apropiado tales como, por ejemplo, 2-diciclohexilfosfino-tris-isopropil-bifenilo o 1,1'- [1,1'-binaftalen] -2 , 2 ' -diilbis [1 , 1-difenilfosfina] , una base apropiada, tales como, por ejemplo, terc-butóxido de sodio y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, etilenglicoldimet iléter .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 es alquilo Ci_6 sustituido con 5-amino-l , 3 , 4-oxadiazolilo, se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 7.
Esquema de reacción 7 En el Esquema de reacción 7, un compuesto de la fórmula (I-h) se hace reaccionar con NH2-NH2 en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, etanol dando como resultado un intermediario de la fórmula (XXXI) que luego se hace reaccionar en una segunda etapa con W8-CN, en donde W8 representa un grupo saliente apropiado, tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, bromo, en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, NaHC03 y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, agua o dioxano .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 es alquilo Ci_6 sustituido con 3 , 3-dimetil-morfolina , se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 7. A Esquema de reacción 7A En el Esquema de reacción 7A, un compuesto de fórmula (I-j'') se hace reaccionar con 2-amino-2-metil-propanol en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, NaH y en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, N, -dimetilformamida dando como resultado un intermediario de la fórmula (XXXII) del cual la porción de NH2 se protege con un grupo protector P apropiado, tales como, por ejemplo, -C (=0) -0-C (CH3) 3 , por reacción con por ejemplo, dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, dioxano y una base apropiada, tales como, por ejemplo, NaHC03 , dando como resultado un intermediario de la fórmula (XXXIII) . En una siguiente etapa, este intermediario se hace reaccionar con cloruro de metansulfonilo en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, diclorometano y una base apropiada, tales como, por ejemplo, trietilamina dando como resultado un intermediario de la fórmula (XXXIV) que se convierte en un intermediario de la fórmula (XXXV) por reacción con un ácido apropiado, tales como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, diclorometano. El intermediario de la fórmula (XXXV) se convierte en un compuesto de la fórmula (I-j') por reacción con una base apropiada, tales como, por ejemplo, N, iV-diisopropiletilamina y trietilamina en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol .
Tal como ya se demostró, los compuestos de la fórmula (I) o algunos de los intermediarios antes descritos se pueden preparar desprotegiendo los correspondientes compuestos protegidos. Otras reacciones de protección-desprotección se indican en el siguiente esquema de reacción 8.
Esquema de reacción 8 -i) En el Esquema de reacción 8, compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 representa hidroxialquilo Ci_6, estando representados los compuestos por la fórmula (I-e) , se pueden preparar desprotegiendo un intermediario de la fórmula (XXVI) en presencia de un ácido apropiado, tales como, por ejemplo, HC1 o ácido trifluoroacético o un agente de desililación apropiado, tales como, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio y un solvente apropiado, tales como, un alcohol, por ejemplo, metanol o tetrahidrofurano . Los intermediarios de la fórmula (XXVI) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 es hidrógeno, estando representados los compuestos por la fórmula (I-f) , con un intermediario de la fórmula (XXIV) , en donde W9 representa un grupo saliente apropiado, tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, bromo y similares y P representa un grupo protector apropiado, tales como, por ejemplo, -O-Si (CH3) 2 (C (CH3) 3) o , en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, hidruro de sodio o K2C03 y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o acetonitrilo .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 representa alquilo Ci_6 sustituido con -C(=0)-R6 en donde R6 es un anillo que contiene nitrógeno apropiado ligado a la porción C(=0) por medio de un átomo de nitrógeno, estando representados los compuestos por la fórmula (I-g) , se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XXIX) con un intermediario de la fórmula (XXI) en presencia de reactivos de acoplamiento de péptidos apropiados tales como 1-hidroxi-benzotriazol y 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida HCl . Los intermediarios de la fórmula (XXIX) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XXVIII) con LiOH en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano o agua. Los intermediarios de la fórmula (XXVIII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (I-f) con un intermediario de la fórmula (XXVII) , en donde W9 es como se definió con anterioridad, en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, hidruro de sodio y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, N, -dimetilformamida .
Los compuestos de la fórmula (I-i) se pueden preparar a partir de un intermediario de la fórmula (XXIX) por reacción con NHR4R5 en presencia de reactivos de acoplamiento de péptidos apropiados tales como 1-hidroxi-benzotriazol y 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida HCl y una base apropiada, tales como, trietilamina y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, diclorometano .
Otras reacciones de protección-desprotección también se pueden usar tal como se destaca en el siguiente esquema de reacción 9.
Esquema de reacción 9 En el Esquema de reacción 9, se aplican las siguientes condiciones de reacción: A: en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, hidruro de sodio y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, N, -dimetilformamida .
B: en presencia de un catalizador apropiado, tales como, por ejemplo, acetato de paladio (II), una base apropiada, tales como, por ejemplo, terc-butóxido de sodio, un ligando apropiado, tales como, por ejemplo, 1,1'- [1,1'-binaftalen] -2 , 21 -diilbis [1 , 1-difenilfosfina] y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, dioxano o etilenglicoldimetiléter .
C: en presencia de un catalizador apropiado, tales como, por ejemplo, acetato de paladio (II) , una base apropiada, tales como, por ejemplo, terc-butóxido de sodio, un ligando apropiado, tales como, por ejemplo, 1,1'-[1,1'-binaftalen] -2 , 2 ' -diilbis [1 , 1-difenilfosfina] y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, dioxano o etilenglicoldimetiléter .
D: en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, trietilamina y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, diclorometano .
E: en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, K2C03 y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, l-metil-2-pirrolidinona .
F: en presencia de monohidrato de hidrazina y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, etanol.
G: en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, K2C03 y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano .
Se considera dentro del conocimiento del experto en la técnica el hecho de reconocer en qué condición y en qué parte de la molécula puede ser apropiado un grupo protector. Por ejemplo, el grupo protector en el sustituyente de R1 o en la porción de pirazol o el grupo protector en el sustituyente de R3 o en el sustituyente de R2 o combinaciones de los mismos. La persona experta en la técnica también se considera capaz de reconocer el grupo protector más viable, tales como, por ejemplo, -C (=0) -0-alquilo Ci-4 o o 0- Si (CH3)2(C(CH3)3) o -CH2-0-CH2CH2-0-CH3.
La presente invención también comprende compuestos deuterados. Estos compuestos deuterados se pueden preparar usando los intermediarios deuterados apropiados durante el proceso de síntesis. Por ejemplo un intermediario de la fórmula (IV-a) se pueden convertir en un intermediario de la fórmula por reacción con yodometano-D3 en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, carbonato de cesio y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, acetonitrilo .
Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden convertir en otros por medio de reacciones conocidas en el arte o transformaciones del grupo funcional.
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 representa tetrahidropiranilo, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 representa hidrógeno, por reacción con un ácido apropiado, tales como, por ejemplo, HCl o ácido trifluoroacético, en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, diclorometano, dioxano o un alcohol, por ejemplo, metanol, isopropanol y similares .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 o R3 representan monohaloalquilo, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 o R3 representan alquilo Ci_6 sustituido con una porción de anillo tal como se define en la presente con anterioridad con el intermediario de la fórmula (XXI) y está ligado a la porción de alquilo Ci_6 con el átomo de nitrógeno, por reacción con un intermediario de la fórmula (XXI) opcionalmente en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, trietilamina o K2C03 o hidruro de sodio y opcionalmente en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o l-metil-2-pirrolidinona .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 o R3 representa alquil Ci_6-0H, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I), en donde R1 o R3 representan alquil Ci_6-F por reacción con trifluoruro de dietilaminoazufre en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, diclorometano y en presencia de cantidades catalíticas de un alcohol, tales como, por ejemplo, etanol . Del mismo modo, un compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 o R3 representan alquilo Ci_6 sustituido con R6 o R9 en donde Rs o R9 está sustituido con OH, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 o R3 representan alquilo C .6 sustituido con R6 o R9, en donde R6 o R9 está sustituido con F, por reacción con trifluoruro de dietilaminoazufre en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, diclorometano .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 o R3 representan alquilo Ci_6 sustituido con R6 o R9 en donde R6 o R9 está sustituido con -C (=0) -0-alquilo C^s, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 o R3 representan alquilo Ci_6 sustituido con R6 o R9 en donde R6 o R9 está sustituido con -CH2-0H, por reacción con LiAlH4 en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo sustituido con 1 , 3-dioxo-2H-isoindol- 2-ilo, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con amino, por reacción con monohidrato de hidrazina en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, etanol .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 o R3 representan alquilo Cx-6 sustituido con amino, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 o R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo Cx-6, por reacción con Cl-S (=0) 2-alquilo Ci_6 en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, trietilamina y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, diclorometano .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 o R3 representa alquilo Cx-6 sustituido con halo, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 o R3 representan alquilo Ci_6 sustituido con NR4R5 o NR10R1:L, por reacción con NHR4R5 o NHR10R1:L, usando tal amino en gran exceso o en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, K2C03 y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, acetonitrilo, N, -dimetilacetamida o 1-metil-pirrolidinona .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 representa hidrógeno, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 representa polihaloalquilo Ci_6 o polihidroxialquilo Cx-6 o alquilo C;i_6 o -S (=0) 2-NR14 15 o -S (=0) 2-alquilo Ci_6, por reacción con polihaloalquil Ci.6-V¡ o polihidroxialquil Ci_6-W o alquil Ci_6-W o W-S (=0) 2-NR14R15 o W-S (=0) 2-alquilo Ci_6, en donde W representa un grupo saliente apropiado, tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, bromo y similares, en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, hidruro de sodio o K2C03 o trietilamina o 4-dimetilamino-piridina o diisopropilamina y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, N, -dimetilformamida o acetonitrilo o diclorometano .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 representa hidrógeno también se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 representa alquil Ci-6-0H, por reacción con W-alquil Ci-g-O-Si (CH3) 2 (C (CH3) 3) en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, hidruro de sodio y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, N, N-dimetilformamida .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 representa hidrógeno, también se pueden convertir en compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 representa etilo sustituido con -S (=0) 2-alquilo Ci_6, por reacción con alquil Ci_6-vinilsulfona, en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, trietilamina y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol o por reacción con alquil C1_6-2-bromoetilsulfona en presencia de un agente de desprotonación apropiado, tales como, por ejemplo, NaH y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, dimetiformamida .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 representa hidrógeno también se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 representa -CH2-CH0H- CH2 en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, hidruro de sodio y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, N,N- dimetilformamida, en donde representa un anillo que contiene nitrógeno adecuado dentro de la definición de R6.
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 representa alquilo Ci_6 sustituido con R6 en donde Rs está sustituido con -C (=0) -O-alquilo Ci_6 o -S (=0) 2-NR14R15 o en donde R3 representa alquilo (- e sustituido con R9 en donde R9 está sustituido con -C (=0) -0-alquilo Cx-6 o -S (=0) 2-NR1R15, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde el R6 o R9 no está sustituido, por reacción con un ácido apropiado, tales como, por ejemplo, HCl y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, dioxano, acetonitrilo o un alcohol, por ejemplo, alcohol isopropílico . Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 representa alquilo C;L_6 sustituido con R6 en donde R6 es una porción de anillo que comprende un átomo de nitrógeno que está sustituido con -CH2-OH o en donde R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9 en donde R9 es una porción de anillo que comprende un átomo de nitrógeno que está sustituido con -CH2-0H, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde el R6 o R9 no está sustituido, por reacción con hidróxido de sodio, en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 representa alquilo ^s sustituido con R6 o R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, en donde R6 o R9 no está sustituido, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R6 o R9 está sustituido con alquilo <- _6, por reacción con W-alquilo Ci_6 en donde W es como se definió con anterioridad, en presencia de una base apropiada tales como, por ejemplo, hidruro de sodio y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, N, N-dimetilformamida .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 o R3 representan hidroxialquilo CX-G, se pueden convertir en el correspondiente compuesto de carbonilo, por reacción con peryodinano de Dess-Martin, en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, diclorometano .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 representa alquilo Cx-6 sustituido con R6 o R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9, en donde R6 o R9 está sustituido con alquil C!-6-halo, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R6 o R9 está sustituido con alquil Ci-6-CN, por reacción con cianuro de sodio, en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, agua o un alcohol, por ejemplo, etanol .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 representa alquilo C.6 sustituido con R6, en donde R6 no está sustituido o en donde R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con R9 en donde R9 no está sustituido, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R6 o R9 está sustituido con -CH3 o -CH(CH3)2, por reacción con formaldehído o acetona y NaBH3CN, en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano o un alcohol, por ejemplo, metanol .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 contiene un sustituyente de R6 sustituido con OH o en donde R3 contiene un sustituyente de R9 sustituido con OH, se puede convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde el sustituyente de R6 o R9 está sustituido con alquil Ci-6-oxi, por reacción con W-alquilo Cx_6, en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, hidruro de sodio y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 contiene un sustituyente de R6 sustituido con alquil Ci_6-oxi o en donde R3 contiene un sustituyente de R9 sustituido con alquil Ci-6-oxi, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde el sustituyente de R6 o R9 está sustituido con -OH por reacción con un ácido apropiado, tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico.
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 contiene un sustituyente de R6 sustituido con halo o en donde R3 contiene un sustituyente de R9 sustituido con halo se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde el sustituyente de R6 o R9 está sustituido con -NR14R15 por reacción con NHR14R15 en un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, 1-metil-pirrolidinona .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) -0-alquilo Ci_6, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con COOH, por reacción con LiOH en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano . Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo x 6 sustituido con COOH, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo C^g sustituido con -C(=0)-NH2 o -C(=0)-NHCH3 o -C (=0) NR10R11, por reacción con NH(Si (CH3) 3) 2 o MeNH3+Cl~ o NHR10R11 en presencia de reactivos de acoplamiento de péptidos apropiados tales como, por ejemplo, 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida HC1 y 1-hidroxibenzotriazol , una base apropiada, tales como, por ejemplo, trietilamina y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, diclorometano o N, -dimetilformamida . Los compuestos de la fórmula (I), en donde R3 representa alquilo Ci-6 sustituido con -C (=0) -0-alquilo C!-6, también se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo Ci-6 sustituido con 2-imidazolilo, por reacción bajo N2 con etilendiamina y trimetilaluminio en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, tolueno y heptano. Este compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con 2-imidazolilo, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) -NH- (CH2) 2-NH2 por reacción con hidróxido de sodio. Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con C00H, también se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) - (CH3) (0CH3) por reacción con dimetilhidroxilamina, en presencia de carbonildiimidazol y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, diclorometano.
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con 2 OH, por reacción con un ácido apropiado, tales como, por ejemplo, ácido trifluoroacético y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, dioxano o agua. Estos compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con ^ , también se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con OH y NR10R1:L, por reacción con NH2R10R1:L opcionalmente en forma salina, tales como, por ejemplo, NHR10R11+C1", opcionalmente en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, hidruro de sodio o Na2C03 o trietilamina o KI y en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o un alcohol, por ejemplo, 1-butanol o etanol .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo Ci_3 sustituido con -C (=0) -O-alquilo Ci_6, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo Cl-3 sustituido con -C(CH3)2-OH, por reacción con yodometano y Mg en polvo, en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, éter dietílico o tetrahidrofurano .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo Ci-5 sustituido con -C (=0) -O-alquilo Ci_6, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo -6 sustituido con -OH, por reacción con LiAlH4 en un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo Ci_5 sustituido con -OH, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo Ci_5 sustituido con -0-C (=0) -alquilo Ci-e por reacción con Cl-C (=0) -alquilo Ci_6 en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, NaH y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa -CH2-CH=CH2, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa -CH2-CHOH-CH2-OH, por reacción con permanganato de potasio y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, acetona o agua.
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) -alquilo Ci_4, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I), en donde R3 representa alquilo Cx-g sustituido con -C (alquil Ci-4)=N-0H, por reacción con hidroxilamina, en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, piridina y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, etanol .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con NH2, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I), en donde R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con -NH-C(=0)-R6 o con -NH-C (=0) -alquilo Ci_6 o con -NH-C (=0) -polihidroxialquilo Ci_6 o con -NH-C (=0) -polihaloalquilo Ci_6 o con -NH-C(=0)-polihidroxipolihaloalquilo i-6l por reacción con el correspondiente análogo de C00H, por ejemplo, R6-C00H o CF3-C(CH3) (OH) -C00H y similares, en presencia de reactivos de acoplamiento de péptidos apropiados tales como, 1-hidroxi-benzotriazol y 1- (3-dimetilamino) propil) carbodiimida opcionalmente en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, trietilamina . Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con NH2, también se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo C^ sustituido con NH-C (=0) -CF3, por reacción con anhídrido trifluoroacético, en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, trietilamina y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano . Los compuestos de la fórmula (I), en donde R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con NH2, también se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I), en donde R3 representa alquilo C^s sustituido con -NH-polihaloalquilo Ci_6, por ejemplo, -NH-CH2-CH2-F, por reacción con polihaloalquil Ci_6-W, con W tal como se definió con anterioridad, por ejemplo, yodo-2-fluoroetano, en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, K2C03 y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o dioxano.
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con ciano, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo Cx-6 sustituido con tetrazolilo por reacción con azida de sodio y NH4+C1~ en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa -CH2-C=CH # se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R representa , por reacción con azidoacetato de sodio en presencia de Cul y una base apropiada, tales como, por ejemplo, diisopropilamina y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa -CH2-C=CH # se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa por reacción con azida de sodio y formaldehído, en presencia de un catalizador apropiado, tales como, por ejemplo, CuS04 y ascorbato de sodio L, un ácido apropiado, tales como, por ejemplo, ácido acético y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, dioxano.
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representan alquinilo C2-6, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquinilo C2-6 sustituido con R9, por reacción con W-R9 en donde es como se definió con anterioridad, en presencia de un catalizador apropiado, tales como, por ejemplo, diclorobis (trifenilfosfina) paladio, un cocatalizador apropiado tales como, Cul , una base apropiada, tales como, por ejemplo, trietilamina y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, dimetilsulfóxido.
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 comprende R9 sustituido con halo, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 comprende R9 sustituido con -NR14R15 por reacción con NHR1R15 en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, l-metil-2-pirrolidinona .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 comprende alquinilo C2-6, se pueden hidrogenar en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 comprende alquilo C2-6 en presencia de un catalizador apropiado, tales como, por ejemplo, paladio sobre carbón y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, acetato de etilo.
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 comprende alquinilo C2-e, se pueden hidrogenar en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 comprende alquenilo C2-6 en presencia de un catalizador apropiado, tales como, por ejemplo, catalizador de Lindlar y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, acetato de etilo.
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con -P (=0) (Oalquilo C1_6)2 se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo ^s sustituido con -P(=0) (0H)2 por reacción con bromotrimetilsilano en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, diclorometano .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde el sustituyente de R9 está sustituido con =0, se pueden convertir en el correspondiente sustituyente de R9 reducido por reacción con un agente de reducción apropiado, tales como, por ejemplo, LiAlH4 en un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 comprende -NHR10 se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 comprende -NR10- (C=0) -opcionalmente sustituido alquilo Ci_6, por reacción con el correspondiente - (C=0) -alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, en donde representa un grupo saliente apropiado, tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, cloro y similares, en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, trietilamina y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, acetonitrilo .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con NR10 (bencilo) se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con NHR10, por reacción con 1-cloroetilcloroformiato en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, diclorometano .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 representa piperidina no sustituida, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 representa 1-metil-piperidina, por reacción con yodometano en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, carbonato de potasio y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, acetonitrilo .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 representa hidrógeno se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 representa opcionalmente sustituido alquilo Ci_6, por reacción con opcionalmente sustituido alquil Ci_6-W, en donde representa un grupo saliente apropiado, tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, bromo y similares, en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, carbonato de potasio y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, acetonitrilo.
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R2 representa halo, por ejemplo, bromo, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R2 representa ciano, por reacción con cianuro de zinc, en presencia de un catalizador apropiado, tales como, por ejemplo, Pd2(dba)3 y un ligando apropiado, tales como, por ejemplo, 1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno, en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, ?,?-dimetilformamida .
Este sustituyente de R2 que es ciano se puede convertir en -CH2-NH2 por hidrogenación en presencia de NH3 y níquel .
Los compuestos de la fórmula (I), en donde R2 representa -OCH3 se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R2 representa -OH por reacción con tribromuro de boro en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, diclorometano .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R2 representa -OH, se pueden convertir en a compuestos de la fórmula (I) , en donde R2 representa -0CH3 por reacción con metilyodo en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, carbonato de potasio y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, N, N-dimetilformamida .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R2 representa hidrógeno, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R2 representa -CH0H-CF3 por reacción con trifluoroacetaldehído metilhemicetal .
Otro aspecto de la invención es un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) tal como se define en la presente, que comprende: (i) desprotección de un compuesto de la fórmula (XXX) , en donde P representa un grupo protector apropiado, tales como, por ejemplo, un grupo butiloxicarbonilo (-C02C(CH3)3) en presencia de un ácido apropiado, tales como, por ejemplo, HCl o ácido trifluoroacético; (ii) la reacción de un compuesto de la fórmula (IX) o (IX' ) : (IX):Rues-0-(S=O)2-CH3 (IX') : RuesCI o una forma protegida del mismo, con una amina apropiadamente sustituida o uno derivado reactivo del mismo, H—l tales como, por ejemplo, NHR^R11 (X) , NHR10P (X-a) o (XXI) por ejemplo, en un recipiente sellado, en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, hidruro de sodio y/o en presencia o ausencia de un solvente tales como, acetonitrilo, N, N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida ; o (iii) la reacción de un compuesto de la fórmula o una forma protegida del mismo, con un compuesto de la fórmula W6-alquil Ci-6-NR10P en donde P representa un grupo protector apropiado y Vis representa un grupo saliente apropiado, tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, bromo y similares u -O-S (=0) 2-CH3, en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, hidruro de sodio y un solvente apropiado, por ejemplo, N, -dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida, seguido de la eliminación de P y opcionalmente eliminación de cualquier otro grupo protector presente; o (iv) la reacción de un compuesto de la fórmula o una forma protegida del mismo, con un compuesto de la fórmula 6-alquil Ci_6-NHR10 en donde W6 representa un grupo saliente apropiado, tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, bromo y similares u -0-S (=0) 2-CH3 , en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, hidruro de sodio y un solvente apropiado, por ejemplo, N, -dimetilformamida o N, -dimetilacetamida; (v) la reacción de un compuesto de la fórmula (XXXVI) (XXXVI) con hidrazina en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, etanol; (vi) la reacción de un compuesto de la fórmula (IX-1) , en donde Ru representa -O-S (=0) 2-CH3í (IX-1) con un intermediario de la fórmula (X) en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, acetonitrilo ; (vii)la reacción de un compuesto de la fórmula (VI) (VI) con un intermediario de la fórmula Wn-R3b en donde R3b representa alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido y u representa un grupo saliente apropiado tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, cloro u -0-S (=0) 2-CH3 , en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, NaH y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida ; (viii) la reacción de un compuesto de la fórmula (VIII' ) , en donde Rx y RY representan alquilo Ci_4 y Rz representan alquilo Ci_ o fenilo, (??G) con un ácido apropiado, tales como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano (viii) desprotección de un compuesto de la fórmula (XXXXII) (XXXXII) en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, K2C03 y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol y similares; (ix) la reacción de un compuesto de la fórmula (VI) (VI) con di (alquil Ci_6) vinilfosfonato en presencia de un catalizador apropiado, tales como, por ejemplo, tri-N-butilfosfina y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, acetonitrilo; (x) desprotección de un compuesto de la fórmula (XXXXI) (XXXXI) en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, K2C03 y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol y similares; (xi) la reacción de un compuesto de la fórmula (XIX) con un compuesto de la fórmula (III) (??) en presencia de un catalizador apropiado, tales como, por ejemplo, tetraquis ( trifenil) fosfina paladio o Pd2(dba)3 (tris (dibenciliden) acetona dipaladio (0)), un ligando apropiado, tales como, 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 6 ' -dimetoxibifenilo, una base apropiada, tales como, por ejemplo, Na2C03 o K3P04 y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, etilenglicoldimetiléter o dioxano o agua; (xii) la reacción de un compuesto de la fórmula (XX) , en donde R3a representa opcionalmente sustituido alquilo Ci-6, con un compuesto de la fórmula (XIV) en presencia de un catalizador apropiado, tales como, por ejemplo, acetato de paladio (II) o Pd2(dba)3 (tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0)), un ligando apropiado tales como, por ejemplo, 2-diciclohexilfosfino-tris-isopropil-bifenilo o 1 , 11 - [1 , 1 ' -binaftalen] -2 , 2 ' -diilbis [1 , 1-difenilfosfina] , una base apropiada, tales como, por ejemplo, terc-butóxido de sodio y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, etilenglicoldimetiléter; (xiii) la reacción de un compuesto de la fórmula (XXXI) con W8-CN, en donde W8 representa un grupo saliente apropiado, tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, bromo, en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, NaHCC>3 y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, agua o dioxano; .(xiv) la reacción de un compuesto de la fórmula (XXXV) con una base apropiada, tales como, por ejemplo, N, iV-diisopropiletilamina y trietilamina, en presencia de un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol; (xv) desprotección de un compuesto de la fórmula (XXVI) , en donde P representa un grupo protector apropiado tales como, por ej (XXVI) en presencia de un ácido apropiado, tales como, por ejemplo, HCl o ácido trifluoroacético o un agente de desililación apropiado, tales como, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio y un solvente apropiado, tales como, un alcohol, por ejemplo, metanol o tetrahidrofurano ; (xvi) la reacción de un compuesto de la fórmula (XXIX) con un compuesto de la fórmula (XXI) (XXIX) en presencia de reactivos de acoplamiento de péptidos apropiados tales como, 1-hidroxi-benzotriazol y 1-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida HC1; (xvii) la reacción de un compuesto de la fórmula (XXIX) con NHR4R5 en presencia de reactivos de acoplamiento de péptidos apropiados tales como, 1-hidroxi-benzotriazol y 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida HC1 y una base apropiada, tales como, trietilamina y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, diclorometano; (xviii) reacción del siguiente compuesto con NHR7R8 en presencia de una base apropiada, tales como, por ejemplo, K2C03 y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano; (xviii) desprotección del siguiente compuesto en presencia de monohidrato de hidrazina y un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, etanol en donde R1, Rl , R2, R10 y n son tal como se definen en la presente; y opcionalmente después, conversión de un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) · Otra modalidad es un proceso para la síntesis de un compuesto de la fórmula (VI) en donde: (VI) 1) un compuesto de la fórmula (II) se hace reaccionar con un intermediario de la fórmula (III) en presencia de un catalizador apropiado, tales como, por ejemplo, tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) o acetato de paladio (II) , una base apropiada, tales como, por ejemplo, carbonato de sodio, un ligando apropiado, tales como, por ejemplo, trifenilfosfina y un solvente apropiado o mezcla de solventes, tales como, por ejemplo, etilenglicoldimetiléter y agua; en donde Wi y W2, representan cada uno, de modo independiente, un grupo saliente apropiado, tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, cloro o bromo; y luego 2) un compuesto de la fórmula (IV) se hace reaccionar con un intermediario de la fórmula (V) en presencia de un catalizador apropiado, tales como, por ejemplo, acetato de paladio (II) , una base apropiada, tales como, terc-butóxido de sodio o Cs2C03, un ligando apropiado, tales como, por ejemplo, 1, 11 - [1, 11 -binaftalen] -2 , 21 -diilbis [1 , 1-difenilfosfina] y un solvente apropiado o mezcla de solventes, tales como, por ejemplo, dioxano o etilenglicoldimetiléter y agua; en donde opcionalmente el intermediario de la fórmula (II), en donde Wi es cloro y W2 is bromo se prepara haciendo reaccionar 7-bromo-2 ( 1H) -quinoxalinona con oxicloruro de fósforo o, de modo alternativo, con cloruro de tionilo y N, -dimet ilformamida en un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, tolueno; o viceversa, en donde un compuesto de la fórmula (II) se hace reaccionar con un intermediario de la fórmula (V) primero y luego se hace reaccionar con un intermediario de la fórmula (III) usando los métodos descritos con anterioridad.
En otra modalidad, la invención proporciona un nuevo intermediario. En una modalidad, la invención proporciona un nuevo intermediario de la fórmula (II) -(XXXI). En otra modalidad, la invención proporciona un nuevo intermediario de la fórmula (VI) o de la fórmula (IX) . En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I-a) -(I-i).
Sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o derivados de las mismas En esta sección, así como en todas las otras secciones de esta solicitud, a menos que el contexto indique otra cosa, las referencias a la fórmula (I) incluyen referencias a todos los otros subgrupos, preferencias, modalidades y ejemplos de los mismos tal como se define en la presente .
A menos que se especifique otra cosa, una referencia a un compuesto particular también incluye formas iónicas, sales, solvatos, isómeros, tautómeros, N-óxidos, ésteres, profármacos, isótopos y formas protegidas de los mismos, por ejemplo, tal como se trata más abajo; con preferencia, las formas iónicas o sales o tautómeros o isómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; y con mayor preferencia, las formas iónicas o sales o tautómeros o solvatos o formas protegidas de los mismos, even con mayor preferencia las sales o tautómeros o solvatos de los mismos. Muchos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en forma de sales, por ejemplo, sales por adición de ácidos o, en ciertos casos, sales de bases orgánicas e inorgánicas tales como, sales de carboxilato, sulfonato y fosfato. Todas estas sales están dentro del alcance de esta invención y las referencias a compuestos de la fórmula (I) incluyen las formas salinas de los compuestos. Se apreciará que las referencias a "derivados" incluyan referencia a formas iónicas, sales, solvatos, isómeros, tautómeros, N-óxidos, ésteres, profármacos, isótopos y formas protegidas de los mismos .
De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto tal como se define en la presente o una sale, tautómero, N-óxido o solvato del mismo. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto tal como se define en la presente o una de sal y solvato del mismo. Las referencias a los compuestos de la fórmula (I) y subgrupos del mismo tal como se definen en la presente incluyen dentro de su alcance las sales o solvatos o tautómeros o N-óxidos de los compuestos .
Las formas salinas de los compuestos de la invención son típicamente sales farmacéuticamente aceptables y los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se tratan en Berge et al. (1977) "Pharmaceuticalli Acceptable Salts", J". Pharm. Sci., Vol . 66, pp . 1-19. Sin embargo, las sales que no son farmacéuticamente aceptables también se pueden preparar como las formas intermediarias que se pueden convertir luego en sales farmacéuticamente aceptables. Estas formas salinas farmacéuticamente no aceptables que pueden ser de utilidad, por ejemplo, en la purificación o la separación de los compuestos de la invención, también forman parte de la invención.
Las sales de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto principal que contiene una porción básica o ácida por medio de métodos químicos convencionales tales como los métodos descritos en Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. Heinrich Stahl (Editor) , Camille G. Wermuth (Editor) , ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 páginas, agosto de 2002. En general, estas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas ácidas o básicas libres de estos compuestos con la base o el ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico o en una mezcla de te dos; en general, se usan medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo . Los compuestos de la invención pueden existir como mono- o disales según el pKa del ácido del que se forma la sal.
Las sales por adición de ácidos se pueden formar con una amplia variedad de ácidos, tanto inorgánicos como orgánicos. Los ejemplos de sales por adición de ácidos incluyen sales formadas con un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido acético, 2 , 2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por ejemplo, L-ascórbico) , L-aspártico, bencensulfónico, benzoico, 4-acetamidobenzoico, butanoico, (+) canfórico, canfor-sulfónio, (+) - (1S) -canfor-10-sulfónico, cáprico, caproico, caprílico, cinámico, cítrico, ciclámico, dodecilsulfúrico, etan-1 , 2-disulfónico, etansulfónico, 2-hidroxietansulfónico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glucoheptónico, D-glucónico, glucurónico (por ejemplo, D-glucurónico) , glutámico (por ejemplo, L-glutámico) , a-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, isetiónico, láctico (por ejemplo, (+) -L-láctico, (+) -DL-láctico) , lactobiónico, maleico, málico, (-) -L-málico, malónico, (±) -DL-mandélico, metansulfónico, naftalensulfónico (por ejemplo, naftalen-2-sulfónico) , naftalen-1 , 5-disulfónico, l-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiónico, L-piroglutámico, pirúvico, salicílico, 4-amino-salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tánico, (+) -L-tartárico, tiociánico, toluensulfónico (por ejemplo, p-toluensulfónico) , undecilénico y valérico, así como aminoácidos acilados y resinas de intercambio catiónico.
Un grupo particular de sales consiste en sales formadas a partir de ácido acético, clorhídrico, yodhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, cítrico, láctico, succínico, maleico, málico, isetiónico, fumárico, bencensulfónico, toluensulfónico, metansulfónico (mesilato) , etansulfónico, naftalensulfónico, valérico, acético, propanoico, butanoico, malónico, glucurónico y lactobiónico . Otro grupo de sales por adición de ácido incluye sales formadas a partir de ácido acético, adípico, ascórbico, aspártico, cítrico, DL-Láctico, fumárico, glucónico, glucurónico, hipúrico, clorhídrico, glutámico, DL-málico, metansulfónico, sebácico, esteárico, succínico y tartárico.
Si el compuesto es aniónico o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -C00~) , luego una sal se puede formar con un catión apropiado. Los ejemplos de cationes inorgánicos apropiados incluyen, pero sin limitación, iones de metal alcalino tales como, Na+ y K+, cationes de metal alcalinotérreos tales como, Ca2+ y Mg2+ y otros cationes tales como, Al3+. Los ejemplos de cationes orgánicos apropiados incluyen, pero sin limitación, ion amonio (es decir, NH4+) e iones amonio sustituidos (por ejemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+) .
Los ejemplos de algunos iones amonio sustituidos apropiados son aquellos derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, así como aminoácidos, tales como, lisina y arginina. Un ejemplo de un ion amonio cuaternario común es N(CH3)4+.
Cuando los compuestos de la fórmula (I) contienen una función amino, pueden formar sales de amonio cuaternario, por ejemplo, por reacción con un agente de alquilación de acuerdo con métodos bien conocidos por un experto en la técnica. Estos compuestos de amonio cuaternario están dentro del alcance de la fórmula (I) . Los compuestos de la fórmula (I) que contiene una función amino también pueden formar N-óxidos . Una referencia en la presente a un compuesto de la fórmula (I) que contiene una función amino también incluye el N-óxido. Cuando un compuesto contiene varias funciones amino, uno o varios más que un átomo de nitrógeno se pueden oxidar para formar un N-óxido. Los ejemplos particulares de N-óxidos son los N-óxidos de una amina terciaria o un átomo de nitrógeno de heterociclo que contiene nitrógeno. Los N-óxidos se pueden formar por tratamiento de la correspondiente amina con un agente oxidante tales como peróxido de hidrógeno o un perácido (por ejemplo, un ácido peroxicarboxílico) , ver, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience . Más en particular, los N-óxidos se pueden preparar por medio del procedimiento de L. W. Deady (Syn. Comm. (1977), 7, 509-514) en el cual el compuesto de amina se hace reaccionar con ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA) , por ejemplo, en un solvente inerte como diclorometano .
Los compuestos de la invención pueden formar solvatos, por ejemplo, con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes. Tal como se usa en la presente, el término "solvato" significa una asociación física de los compuestos de la presente invención con una o varias moléculas de solventes. Esta asociación física implica diversos grados de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertas instancias, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando una o varias moléculas de solvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. El término "solvato" pretende incluir tanto solvatos en fase de solución o aislables. Los ejemplos no limitativos de solvatos apropiados incluyen compuestos de la invención en combinación con agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético o etanolamina y similares. Los compuestos de la invención pueden ejercer sus efectos biológicos mientras están en solución.
Los solvatos son bien conocidos en la química farmacéutica. Pueden ser importantes para los procesos de preparación de una sustancia (por ejemplo, en relación con su purificación, el almacenamiento de la sustancia (por ejemplo, su estabilidad) y la facilidad de manipulación de la sustancia y forman parte a menudo de las etapas de aislamiento o purificación de una síntesis química. Un experto en la técnica puede determinar por medio de técnicas estándar y de larga data si un hidrato u otro solvato se formó por condiciones de aislamiento o condiciones de purificación usadas para preparar un compuesto dado. Los ejemplos de tales técnicas incluyen análisis termogravimétricos (TGA) , calorimetría diferencial de barrido (DSC) , cristalografía por rayos X (por ejemplo, cristalografía por rayos C de cristal único o difracción de polvos por rayos X) y RMN en estado sólido (SS-RMN, también conocido como Magic Angle Spinning RMN o MAS-RMN) . Estas técnicas son parte de las herramientas analíticas estándar del químico versado como RMN, IR, HPLC y MS . De modo alternativo, el experto puede formar deliberadamente un solvato usando condiciones de cristalización que incluyen una cantidad del solvente requerido para el solvato en particular. Según esto, los métodos estándar descritos con anterioridad se pueden usar para establecer si se formaron los solvatos. También están comprendidos por la fórmula (I) los complejos (por ejemplo, complejos de inclusión o clatratos con compuestos tales como ciclodextrinas o complejos con metales) de los compuestos.
Por otra parte, los compuestos de la presente invención pueden tener una o varias formas polimorfas (cristalinas) o amorfas y como tales pretenden estar incluidos dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en una cantidad de diferentes formas geométricas y tautoméricas y las referencias a compuestos de la fórmula (I) incluyen todas esas formas. Para evitar dudas, cuando un compuesto puede existir en una de varias formas geométricas isoméricas o tautoméricas y sólo una se describe o muestra específicamente, todas las demás están comprendidas, sin embargo, por la fórmula (I) . Otros ejemplos de formas tautoméricas incluyen, por ejemplo, las formas ceto, enol y enolato como, por ejemplo, en los siguientes pares tautoméricos : ceto/enol (ilustrado más abajo), imina/enamina, amida/iminoalcohol , amidina/endiaminas , nitroso/oxima, tiocetona/enotiol y nitro/aci-nitro . ceto enol enolato Cuando los compuestos de la fórmula (I) contienen uno o varios centros quirales y pueden existir en forma de dos o más isómeros ópticos, las referencias a los compuestos de la fórmula (I) incluyen todas las formas isoméricas ópticas de los mismos (por ejemplo, enantiómeros , epímeros y diastereoisómeros) , ya sea como isómeros ópticos individuales o mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas) de dos o más isómeros ópticos, a menos que el contexto requiera otra cosa. Los isómeros ópticos se pueden caracterizar e identificar por su actividad óptica (es decir, como isómeros + y - o isómeros d y 1) o se pueden caracterizar en términos de su estereoquímica absoluta usando la nomenclatura "R y S" desarrollada por Cahn, Ingold y Prelog, ver Advanced Organic Chemistry de Jerry March, 4a. Edición, John Wilei & Sons, New York, 1992, páginas 109-114 y ver también Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl . , 5, 385-415. Los isómeros ópticos se pueden separar por medio de una cantidad de técnicas incluyendo cromatografía quiral (cromatografía sobre soporte quiral) y estas técnicas son bien conocidas por el experto en el arte. Como una alternativa a la cromatografía quiral, los isómeros ópticos se pueden separar formando sales diastereoisoméricas con ácidos quirales tales como, ácido (+) -tartárico, ácido (-) -piroglutámico, ácido (-) -di-toluoil-L-tartárico, ácido (+) -mandélico, ácido (-)-málico y ácido (-) -canforsulfónico, separando los diastereoisómeros por cristalización preferencial y luego disociando las sales para dar el enantiómero individual de la te base libre.
Cuando los compuestos de la fórmula (I) existen como dos o más formas isoméricas ópticas, un enantiómero en un par de enantiómeros puede exhibir ventajas respecto del otro enantiómero, por ejemplo, en términos de actividad biológica. Así, en ciertas circunstancias, puede ser deseable usar como un agente terapéutico sólo uno de un par de enantiómeros o sólo uno de una pluralidad de diastereoisómeros . Por lo tanto, la invención proporciona composiciones que contienen un compuesto de la fórmula (I) con uno o varios centros quirales, en donde al menos el 55% (por ejemplo, al menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% o 95%) del compuesto de la fórmula (I) está presente como un isómero óptico (por ejemplo, enantiómero o diastereoisómero) . En una modalidad general, 99% o más (por ejemplo, sustancialmente todos) de la cantidad total del compuesto de la fórmula (I) puede estar presente como un isómero óptico individual (por ejemplo, enantiómero o diastereoisómero) .
Los compuestos de la invención incluyen compuestos con una o varias sustituciones isotópicas y una referencia a un elemento particular incluyen dentro de su alcance todos los isótopos del elemento. Por ejemplo, una referencia al hidrógeno incluye dentro de su alcance 1H, 2H (D) y 3H (T) . De modo similar, las referencias al carbono y al oxígeno incluyen dentro de su alcance respectivamente 12C, 13C y 14C y 160 y 180. Los isótopos pueden ser radiactivas o no radiactivos. En una modalidad de la invención, los compuestos no contienen isótopos radiactivos. Estos compuestos se prefieren para uso terapéutico. En otra modalidad, sin embargo, el compuesto puede contener uno o varios radioisótopos. Los compuestos que contienen tales radioisótopos pueden ser de utilidad en un contexto diagnóstico .
Los ésteres tales como, ésteres de ácido carboxílico y ésteres de aciloxi de los compuestos de la fórmula (I) que llevan un grupo ácido carboxílico o un grupo hidroxilo también están comprendidos por la fórmula (I) . En una modalidad de la invención, la fórmula (I) incluye dentro de su alcance ésteres de compuestos de la fórmula (I) que llevan un grupo ácido carboxílico o un grupo hidroxilo. En otra modalidad de la invención, la fórmula (I) no incluye dentro de su alcance ésteres de compuestos de la fórmula (I) que llevan un grupo ácido carboxílico o un grupo hidroxilo. Los ejemplos de ésteres son compuestos que contienen el grupo -C(=0)OR, en donde R es un sustituyente de éster, por ejemplo, un grupo alquilo Cx-6, un grupo heterociclilo o un grupo arilo C5_20, con preferencia un grupo alquilo Ci_6. Los ejemplos particulares de grupos éster incluyen, pero sin limitación, -C(=0)0CH3, -C (=0) OCH2CH3 , -C (=0) OC (CH3) 3 y -C(=0)0Ph. Los ejemplos de grupos aciloxi (éster inverso) están representados por -0C(=0)R, en donde R es un sustituyente de aciloxi, por ejemplo, un grupo alquilo Ci_7, un grupo heterociclilo C3_2o o un grupo arilo C5_2o, con preferencia un grupo alquilo Ci_7. Loe ejemplos particulares de grupos aciloxi incluyen, pero sin limitación, -OC(=0)CH3 (acetoxi) , -OC(=0)CH2CH3, -0C (=0) C (CH3) 3 , -0C(=0)Ph y OC (=0) CH2Ph.
Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del compuesto activo (por ejemplo, un éster metabólicamente lábil y fisiológicamente aceptable) . Por "profármacos" se entiende, por ejemplo, cualquier compuesto que se convierte in vivo en un compuesto biológicamente activo de la fórmula (I) . Durante el metabolismo, el grupo éster (-C(=0)0R) se cliva para obtener el fármaco activo. Estos ásteres se pueden formar por esterificación, por ejemplo, de cualquiera de los grupos ácido carboxílico (-C(=0)0H) en el compuesto principal, de ser apropiado, con protección previa de cualquier otro grupo reactivo presente en el compuesto principal, seguido de desprotección, si se requiere.
Los ejemplos de tales ásteres metabólicamente lábiles incluyen aquellos de la fórmula -C(=0)0R en donde R es: alquilo Ci_6 (por ejemplo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu) ; aminoalquilo Ci_6 [por ejemplo, aminoetilo; 2- (?,?-dietilamino) etilo; 2- (4-morfolino) etilo) ; y aciloxi-alquilo C!_7 [por ejemplo, aciloximetilo; aciloxietilo; pivaloiloximetilo; acetoximetilo ; 1-acetoxiet ilo ; 1-(1-metoxi-l-metil ) etil-carboniloxietilo ; 1- (benzoiloxi ) etilo; isopropoxi-carboniloximetilo; l-isopropoxi-carboniloxietilo; ciclohexil-carboniloximetilo; 1-ciclohexil-carboniloxietilo; ciclohexiloxi-carboniloximetilo; 1-ciclohexiloxi-carboniloxietilo; (4-tetrahidropiraniloxi) carboniloximetilo; 1- (4-tetrahidropiraniloxi) carboniloxietilo ,- (4-tetrahidropiranil) carboniloximetilo; y l-(4-tetrahidropiranil) carboniloxietil] . Además, algunos profármacos se activan enzimáticamente para obtener el compuesto activo o un compuesto que, después de otra reacción química, da como resultado el compuesto activo (por ejemplo, como en terapia de profármaco de enzima dirigida al antígeno (por us siglas en inglés ADEPT) , terapia de profármaco de enzima dirigida al gen (por sus siglas en inglés GDEPT) y terapia de profármaco de enzima dirigida al ligando (por sus siglas en inglés LIDEPT) , etc.). Por ejemplo, el profármaco puede ser un derivado de azúcar u otro conjugado de glucósido o puede ser un derivado de éster de aminoácido.
Proteínas tirosina cinasa (PTK) Los compuestos de la invención descritos en la presente inhiben o modulan la actividad de determinadas tirosina cinasas, y por lo tanto los compuestos serán útiles en el tratamiento o prevención, en particular en el tratamiento, de estados o condiciones de enfermedad mediadas por aquellas tirosina cinasas, en particular el FGFR.
FGFR La familia del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF, por sus siglas en inglés) , de los receptores de proteína tirosina cinasa (PTK, por sus siglas en inglés) regula un variado conjunto de funciones fisiológicas que incluyen la mitogénesis, curación de heridas, diferenciación, angiogénesis y crecimiento de células. Tanto el crecimiento normal como maligno de las células así como su proliferación son afectados por cambios en la concentración local de FGF, que son moléculas de señalización extracelulares que actúan como factores tanto autocrinos como también paracrinos . La señalización de FGF autocrino puede ser en particular importante en la progresión de cánceres dependientes de hormonas esteroides hacia un estado independiente de hormonas . Los FGF y sus receptores se expresan con niveles crecientes en diversos tejidos y cepas de células, y se cree que la sobreexpresión contribuye al fenotipo maligno. Por otra parte, una cantidad de oncógenos son homólogos de genes que codifican receptores del factor del crecimiento, y existe un potencial para la activación aberrante de la señalización dependiente de FGF en el cáncer pancreático humano (Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1 (105-117); Korc . et al. Current Cáncer Drug Targets 2009 9:5 (639-651)).
Los dos elementos prototípicos son el factor de crecimiento para fibroblastos ácidos (aFGF o FGF1) y el factor básico del crecimiento de fibroblastos (bFGF o FGF2) , y hasta la fecha, al menos veinte elementos distintos de la familia FGF han sido identificados. La respuesta celular a los FGFs se transmite a través de cuatro tipos de receptores del factor del crecimiento de los fibroblastos de proteína tirosina cinasa transmembrana de alta afinidad (FGFR) numerados de 1 a 4 (FGFR1 a FGFR4) .
La interrupción de la trayectoria FGFR1 debería afectar a la proliferación de células tumorales dado que esta cinasa se activa en muchos tipos de tumores, además de la proliferación de células endoteliales . La sobreexpresión y la activación de FGFR1 en la vasculatura asociada con los tumores han sugerido un papel de estas moléculas en la angiogénesis tumoral .
Un estudio reciente ha demostrado una relación entre el término de FGFR1 y el carácter tumorigénico en los carcinomas lobulares clásicos (CLC, por sus siglas en inglés) . Los CLC representan el 10-15% de todos los cánceres de mama y, en general, carecen del término de p53 y de her2, y al mismo tiempo conservan el término del receptor de estrógeno. Se comprobó una amplificación de gen de 8pl2-pll.2 en aproximadamente el 50% de los casos de CLC, y se comprobó que esto estaba vinculado con un incremento en el término de FGFR1. Los estudios preliminares con siARN contra FGFR1 , o un inhibidor de pequeña molécula del receptor, mostraron que las cepas de células que albergan esta amplificación son en particular sensibles a la inhibición de esta trayectoria de señalización. El rabdomiosarcoma (RMS) es el sarcoma de tejidos blandos pediátrica más común y resulta probablemente de la proliferación y diferenciación anormales durante la miogénesis esquelética. El FGFR1 está sobreexpresado en los tumores de rabdomiosarcoma primarios, y está asociado con la hipometilación de una isla 5' CpG y con el término anormal de los genes AKT1, NOG, y BMP4.
El receptor 2 del factor del crecimiento de los fibroblastos tiene una elevada afinidad para los factores de crecimiento de fibroblastos ácidos y/o básicos, así como para los ligandos del factor de crecimiento queratinocíticos . El receptor 2 del factor del crecimiento de los fibroblastos también propaga los potentes efectos osteogénicos de los FGF durante el crecimiento y diferenciación de los FGF. Las mutaciones en el receptor del factor del crecimiento de los fibroblastos, que conduce a alteraciones funcionales complejas, demostraron inducir una osificación anormal de las suturas craneanas (craneosinostosis) , lo que implica un rol importante de la señalización de FGFR en la formación ósea intramembrana . Por ejemplo, en el síndrome de Apert (AP) , caracterizado por una osificación prematura de las suturas craneanas, la mayoría de los casos están asociados con alteraciones puntuales que generan una ganancia de función en el receptor 1 del factor del crecimiento de los fibroblastos. Además, la detección sistemática en pacientes con craneosinostosis sindrómicas indica que una cantidad de mutaciones de FGFR2 recurrentes explica formas severas del síndrome de Pfeiffer. Las mutaciones particulares de FGFR2 incluyen W290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R en FGFR2.
Varias anormalidades en el desarrollo esquelético humano, que incluyen Apert, Crouzon, Jackson-Weiss , Beare-Stevenson cutis gyrata, y Pfeiffer, están asociadas con la ocurrencia de mutaciones en el receptor 2 del factor del crecimiento de los fibroblastos. La mayoría, o la totalidad de los casos del síndrome de Pfeiffer (PS, por sus siglas en inglés) también son causados por la mutación de novo del gen del receptor 2 del factor del crecimiento de los fibroblastos, y se ha comprobado recientemente que las mutaciones en el receptor 2 del factor del crecimiento de los fibroblastos quiebran una de las reglas principales que gobiernan el carácter específico de los ligandos. A saber, dos formas de desdoblamiento mutantes del receptor del factor del crecimiento de los fibroblastos, FGFR2c y FGFR2b, han adquirido la capacidad de ligarse a, y de ser activados por, ligandos de FGF atípicos. Esta pérdida de carácter específico de ligando conduce a una señalización aberrante, y sugiere que los diversos fenotipos de estos síndromes de enfermedad resultan de la activación, dependiente del ligando ectópico, del receptor 2 del factor del crecimiento de los fibroblastos .
Las aberraciones genéticas del receptor tirosina FGFR cinasa 3 tales como las translocaciones cromosómicas o mutaciones de punto resultan en receptores FGFR3 expresados ectópicamente o desregulados, constitutivamente activos. Tales anormalidades están asociados a un subconjunto o múltiples mielomas y de carcinomas de vejiga, hepatocelulares, o de células escamosas orales y cervicales. Por lo tanto, los inhibidores de FGFR3 serian útiles en el tratamiento de múltiples carcinomas de mieloma, de vejiga y cervicales. El FGFR3 también se sobreexpresa en el cáncer de vejiga, en particular en el cáncer de vejiga invasivo. El FGFR3 es frecuentemente activado por mutación en el carcinoma urotelial (UC, por sus siglas en inglés) . Se ha asociado una expresión acrecentada con la mutación (el 85% de los tumores mutantes mostró una expresión de elevado nivel) , pero también el 42 % de tumores sin mutación detectable mostraron una sobreexpresion, inclusive muchos tumores que invaden los músculos .
Se ha asociado la sobreexpresion de FGFR4 con una pobre prognosis en ambos carcinomas, de próstata y de tiroides. Además de un polimorfismo de cepa germinal (Gly388Arg) , está asociado con una mayor incidencia de cánceres de pulmón, mama, colon, hígado (HCC) y próstata. Además, se ha descubierto que una forma truncada de FGFR4 (que incluye el dominio de las cinasas) se halla presente en el 40% de los tumores pituitarios pero no se halla presente en el tejido normal. Se ha observado la sobreexpresión de FGFR4 en los tumores de hígado, colon y pulmón. Se ha involucrado el FGFR4 en el cáncer colorrectal y de hígado, donde el término de su ligando FGF19 es frecuentemente elevada .
Las condiciones fibróticas son un problema médico serio y resultan de la deposición anormal o excesiva de tejido fibroso. Esto tiene lugar en muchas enfermedades, que incluyen la cirrosis de hígado, glomerulonefritis , fibrosis pulmonar, fibrosis sistémica, artritis reumatoide, así como en el proceso natural de la curación de las heridas. Los mecanismos de la fibrosis patológica no se entienden por completo, pero se cree que son el resultado de las acciones de diversas citoquinas (las que incluyen el factor de la necrosis de los tejidos (TNF, por sus siglas en inglés), los factores del crecimiento de los fibroblastos (FGF, por sus siglas en inglés) , el factor del crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF, por sus siglas en inglés) y el factor beta del crecimiento de transformación (TGF , por sus siglas en inglés) , que interviene en la proliferación de los fibroblastos y en la deposición de proteínas de matriz extracelular (lo que incluye colágeno y fibronectina . Esto tiene como resultado la alteración de la estructura y función de los tejidos, y la subsiguiente patología.
Una cantidad de estudios preclínicos ha demostrado la regulación ascendente de los factores del crecimiento de los fibroblastos en los modelos preclínicos de fibrosis pulmonar. Se ha informado que el TGFPl y PDGF intervienen en el proceso fibrogénico, y otros trabajos publicados sugieren que la elevación de FGF y el consiguiente incremento de la proliferación de fibroblastos, pueden ser una respuesta a una elevada ?T?ß? . El potencial beneficio terapéutico de apuntar al mecanismo fibrótico en condiciones tales como la fibrosis pulmonar idiopática (IPF, por sus siglas en inglés) ha sido sugerido por el efecto clínico informado del agente antifibrótico pirfenidone. La fibrosis pulmonar idiopática (que también lleva la designación de alveolitis fibrosante criptogénica) es una condición progresiva que involucra una cicatrización de los pulmones. Gradualmente los sacos de aire de los pulmones se van reemplazando con tejido fibrótico, que se hace más espeso, lo que causa una pérdida irreversible de la capacidad del tejido de transferir oxígeno al torrente sanguíneo. Los síntomas de la condición incluyen falta de aliento, tos seca crónica, fatiga, dolor en el pecho y perdida de apetito con rápida pérdida de peso corporal. La condición es sumamente sería, y tiene una mortalidad de aproximadamente el 50% después de 5 años.
Como tales, los compuestos que inhiben FGFR serán útiles para proporcionar un medio para impedir el crecimiento o la inducción de la apoptosis en los tumores, en particular por el hecho de inhibir la angiogénesis . Por lo tanto se anticipa que los compuestos demostraran ser útiles en el tratamiento o prevención de los trastornos proliferantes tales como los cánceres. Los tumores particulares con mutantes activantes de tirosina cinasas receptoras o la regulación ascendente de tirosina cinasas receptoras pueden ser sensibles a los inhibidores. Los pacientes con mutantes activantes de cualquiera de las isoformas de los RTKs específicos expuestos en la presente, también pueden encontrar que un tratamiento con inhibidores RTK es en particular beneficioso.
Factor del crecimiento endotelial vascular (por sus siglasn in inglés VEGFR) Las enfermedades proliferantes crónicas están frecuentemente acompañadas de una angiogénesis profunda, que puede contribuir o mantener a mantener un estado inflamatorio y/o proliferativo, o que conduce a la destrucción de los tejidos debido a la proliferación invasiva de vasos sanguíneos .
Por lo general se utiliza la angiogénesis para describir el desarrollo de vasos sanguíneos nuevos o reemplazados, o la neovascularización . Se trata de un proceso necesario y fisiológicamente normal mediante el que se establece la vasculatura en el embrión. Por lo general, la angiogénesis no se produce en los tejidos adultos normales, salvo excepciones tales como los sitios de ovulación, menstruación y curación de heridas. Sin embargo, muchas enfermedades se caracterizan por una angiogénesis persistente y regulada ascendentemente . Por ejemplo, en la artritis, los vasos sanguíneos capilares nuevos invaden la articulación y destruyen el cartílago. En la diabetes (y en muchas enfermedades diferentes de los ojos), los tejidos nuevos invaden la mácula o retina u otras estructuras oculares, y pueden ocasionar ceguera. El proceso de la aterosclerosis se ha relacionado con la angiogénesis. Se ha comprobado que el crecimiento de los tumores y las metástasis dependen de la angiogénesis .
El reconocimiento de la angiogénesis en enfermedades importantes está acompañado por investigaciones para identificar y desarrollar inhibidores de la angiogénesis. Por lo general estos inhibidores se clasifican en respuesta a objetivos discretos en la cascada de angiogénesis, tales como la activación de células endoteliales por una señal angiogénica; la síntesis y liberación de enzimas de degradación; la migración de células endoteliales; la proliferación de células endoteliales; y la formación de túbulos capilares. Por lo tanto, la angiogénesis tiene lugar en muchas etapas y se están efectuando tentativas para descubrir y desarrollar compuestos que funcionen de manera de bloquear la angiogénesis en muchas diversas etapas.
Hay publicaciones que enseñan que los inhibidores de la angiogénesis, que funcionan por diversos mecanismos, son beneficiosos en enfermedades tales como cáncer y metástasis, enfermedades oculares, artritis y hemangioma.
El factor del crecimiento vascular endotelial (VEGF) , un polipéptido, es mitogénico para las células endoteliales in vitro y estimula respuestas angiogénicas in vivo. También se ha relacionado el VEGF con una angiogénesis inadecuada. Los VEGFR(s) son proteína tirosina cinasas (PTK) . Las PTK catalizan la fosforilación de radicales tirosina específicas en proteínas que intervienen en la función de las células, por lo que regulan el crecimiento de las células, y supervivencia y diferenciación.
Se han identificado tres receptores PTK para VEGF: VEGFR-1 (Flt-1) ; VEGFR-2 (Flk-1 o KDR) y VEGFR-3 (Flt-4). Estos receptores intervienen en la angiogénesis y participan en la transducción de las señales. Es de particular interés el VEGFR-2, que es un PTK de receptor transmembrana expresado primariamente en las células endoteliales. La activación de VEGFR-2 by VEGF es una etapa crítica en la trayectoria de transducción de las señales que da inicio a la angiogénesis de los tumores. La expresión de VEGF puede ser constitutiva con respecto a las células tumorales y también puede regularse ascendentemente en respuesta a determinados estímulos. Uno de estos estímulos es la hipoxia, en donde el término de VEGF es regulada ascendentemente tanto en las células de tumor como en las células huésped asociadas. El ligando VEGF activa el VEGFR-2 por el hecho de ligarse con su sitio de ligando de VEGF extracelular . Esto conduce a la dimerización de receptor de los VEGFR y a la autofosforilación de los radicales tirosina en el dominio de cinasa intracelular de VEGFR- 2. El dominio de cinasa opera de manera de transferir un fosfato desde ATP a los radicales tirosina, con lo que se proporcionan sitios de ligando para las proteínas de señalización de VEGFR-2, lo que en última instancia conduce a la iniciación de la angiogénesis.
La inhibición del sitio de ligando del dominio de las cinasas de VEGFR-2 bloquearía la fosforilación de los radicales tirosina y serviría para anular la iniciación de la angiogénesis .
La angiogénesis es un proceso fisiológico de formación de nuevos vasos sanguíneos mediado por diversas citoquinas que reciben la denominación de factores angiogénicos . Si bien su rol potencialmente pato fisiológico ha sido ampliamente estudiado durante más de tres décadas, el acrecentamiento de la angiogénesis en la leucemia linfocítica crónica (CLL, por sus siglas en inglés) y en otros trastornos hematológicos malignos ha sido reconocido más recientemente.
Se ha documentado un nivel incrementado de angiogénesis mediante diversos métodos experimentales en pacientes tanto de medula ósea como de nodos linfáticos con CLL. Si bien el rol de la angiogénesis en la pato fisiología de esta enfermedad todavía no está complejamente claro, los datos experimentales sugieren que varios factores angiogénicos desempeñan un papel en el avance de la enfermedad. Los marcadores biológicos de la angiogénesis también mostraron ser importantes en la prognosis de CLL. Esto indica que los inhibidores de VEGFR también pueden ser beneficiosos para pacientes con leucemias tales como CLL.
Para que una masa tumoral adquiera un tamaño superior a un tamaño critico, debe desarrollar una vasculatura asociada. Se ha propuesto que apuntar a la vasculatura de un tumor limitaría la expansión del tumor y sería una terapia útil contra el cáncer. Las observaciones efectuadas en el crecimiento de los tumores han indicado que pueden persistir pequeñas masas tumorales en un tejido sin ninguna vasculatura específica para el tumor. La detención del crecimiento de los tumores no vascularizados ha sido atribuida a los efectos de hipoxia en el centro del tumor. En tiempos más recientes se ha identificado una variedad de factores proangiogénicos y antiangiogénicos , lo que ha conducido al concepto de "conmutación angiogénica" , que es un proceso en el cual la alteración de la relación normal entre los estímulos angiogénicos y los inhibidores en una masa tumoral permite una vascularización autónoma. La conmutación angiogénica parece estar gobernada por las mismas alteraciones genéticas que impulsan la conversión maligna: la activación de oncógenos y la pérdida de genes supresores de los tumores. Varios factores del crecimiento actúan como reguladores positivos de la angiogénesis . Los más destacados entre los mismos son el VEGF (vascular endothelial growth factor, factor del crecimiento endotelial vascular) , el bFGF (factor básico del crecimiento de los fibroblastos (bFGF) , y la angiogenina. Las proteínas tales como la trombospondina (Tsp-1) , angiostatina , y endostatina funcionan como reguladores negativos de la angiogénesis.
La inhibición de VEGFR2 pero no de VEGFR1 destruye marcadamente la conmutación angiogénica, la angiogénesis persistente, y el crecimiento tumoral inicial en un modelo ratón. En los tumores de etapa tardía, emergió la resistencia fenotípica al bloqueo de VEGFR2 , ya que los tumores presentan una regresión durante el tratamiento después de un periodo inicial de supresión del crecimiento. Esta resistencia al bloqueo por VEGF implica una reactivación de la angiogénesis del tumor, independientemente del VEGF y asociada con la inducción, mediada por FGF, lo que incluye elementos de la familia de los FGF. Estas otras señales, proangiogénicas , intervienen funcionalmente en la revascularización y el nuevo crecimiento de tumores en la fase de evasión, ya que el bloqueo por FGF perjudica la progresión frente a la inhibición de VEGF.
Existe una evidencia de la normalización de los vasos sanguíneos de glioblastoma en pacientes tratados con un inhibidor de receptor tirosina cinasa pan-VEGF, el AZD2171, en un estudio de dos fases. La determinación por MRI de la normalización de los vasos, en combinación con biomarcadores circulantes, proporciona un medio efectivo para evaluar la respuesta a los agentes antiangiogénicos .
PDGFR Un tumor maligno es el producto de una proliferación incontrolada de células. El crecimiento de las células es controlado por un delicado equilibrio entre factores que promueven el crecimiento y factores que inhiben el crecimiento. En el tejido normal la producción y actividad de estos factores tiene como resultado células diferenciadas que crecen de manera controlada y regulada y que mantienen la integridad y funcionamiento normales del órgano. La célula maligna ha eludido este control; el equilibrio natural ha sido perturbado (a través de varios mecanismos) y tiene lugar un crecimiento no regulado de células aberrantes. Un factor de crecimiento importante en el crecimiento de los tumores es el factor del crecimiento derivado de las plaquetas (por sus siglas en inglés PDGF) que comprende una familia de factores de crecimiento de péptidos que señalan a través de receptores de tirosina cinasa de superficie celular (PDGFR) y estimulan diversas funciones celulares que incluyen crecimiento, proliferación, y diferenciación.
Ventajas de un inhibidor selectivo El desarrollo de inhibidores cinasa de FGFR con un perfil de selectividad diferenciado proporciona una nueva oportunidad para utilizar estos agentes apuntados en subgrupos de pacientes cuya enfermedad está impulsada por la desregulación de FGFR. Los compuestos que presentan una reducida acción inhibidora sobre cinasas adicionales, en particular VEGFR2 y PDGFR-beta, ofrecen la oportunidad de tener un efecto lateral o perfil de toxicidad diferenciados, y como tales permiten un tratamiento más efectivo de estas indicaciones. Los inhibidores de VEGFR2 y PDGFR-beta están asociados con toxicidades tales como hipertensión o edema, respectivamente. En el caso de los inhibidores de VEGFR2 este efecto hipertensivo presenta frecuentemente un efecto limitador sobre la dosis aplicable, puede ser contraindicado en determinadas poblaciones de pacientes y requiere un manejo clínico .
Actividad biológica y usos terapéuticos Los compuestos de la invención, y los subgrupos de los mismos, tienen una actividad inhibidora o moduladora sobre el receptor del factor del crecimiento de los fibroblastos (FGFR) y/o un actividad inhibidora o moduladora sobre el receptor del factor del crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y/o una actividad inhibidora o moduladora sobre el receptor del factor del crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR) , y serán útiles en la prevención o tratamiento de enfermedades o condiciones descritas en la presente. Además los compuestos de la invención, y los subgrupos de los mismos, serán útiles para prevenir o tratar las enfermedades o condiciones mediadas por las cinasas. Dentro de sus alcances, las referencias a la prevención o prevención o tratamiento de un estado de enfermedad o condición tales como cáncer incluyen el alivio o reducción de la incidencia del cáncer.
Tal como se lo utiliza en la presente, el término "modulación" aplicado a la actividad de una cinasa, tiene por objeto definir un cambio en el nivel de la actividad biológica de la proteína cinasa. Por lo tanto, la modulación abarca cambios fisiológicos que tienen como efecto un incremento o disminución en la actividad de la proteína cinasa relevante. En este ultimo caso, la modulación puede describirse como una "inhibición". La modulación puede presentarse directa o indirectamente, puede ser mediada por cualquier mecanismo y en cualquier nivel fisiológico, que incluyen por ejemplo a nivel de el término de genes (que incluyen por ejemplo la transcripción, translación y/o modificación postranslational ) , al nivel de el término de genes que codifican elementos reguladores que actúan directamente o indirectamente sobre los niveles de actividad de cinasa. Por lo tanto, la modulación puede implicar una expresión elevada/suprimida o la sobre o subexpresión de una cinasa, lo que incluye la amplificación de genes (es decir, múltiples copias de genes) y/o una expresión incrementada o disminuida por un efecto transcripcional , así como una actividad hiper- (o hipo-) y la (des) activación de la(s) protein cinasa (s) (lo que incluye la (des) activación) por una o más mutaciones. Los términos (s) "modulado/a/os/as", "que modula (n) " y "modula (n) " han de interpretarse de manera acorde .
Tal como se la utiliza en la presente, el término "mediado" utilizado por ejemplo en conjunción con una cinasa como se describe en la presente (y aplicada por ejemplo a diversos procesos fisiológicos, enfermedades, estados, condiciones, terapias, tratamientos o intervenciones) tiene por objeto operar de manera tal que los diversos procesos, enfermedades, estados, condiciones, tratamientos y intervenciones a los cuales se aplica el término son aquellos en los que la cinasa desempeña un rol biológico. El rol biológico desempeñado por una cinasa puede ser directo o indirecto, y puede ser necesario y/o suficiente para la manifestación de los síntomas de la enfermedad, estado o condición (o su etiología o progresión) . Por lo tanto, no es necesario que la actividad de la cinasa (en particular los niveles aberrantes de la actividad de la cinasa, por ejemplo una sobreexpresión de cinasa) sea la causa proximal de la enfermedad, estado o condición: en cambio, se considera que las enfermedades, estados o condiciones mediadas por cinasa tengan etiologías multifactoriales y progresiones complejas en las que la cinasa en cuentón solo interviene parcialmente. En aquellos casos en que el término se aplica a un tratamiento, prevención o intervención, el rol desempeñado por la cinasa puede ser directo o indirecto, y puede ser necesario y/o suficiente para la operación del tratamiento, prevención o resultado de la intervención. Por lo tanto, una enfermedad, estado o condición mediados por una cinasa incluyen el desarrollo de una resistencia contra cualquier fármaco o tratamiento particular contra el cáncer.
Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser útiles para aliviar o reducir la incidencia de cáncer.
Más en particular, los compuestos de las fórmulas (I) y los subgrupos de los mismos son inhibidores de FGFRs. Por ejemplo, los compuestos de la invención tienen una actividad contra FGFR1, FGFR2 , FGFR3 y/o FGFR4 , y en particular contra FGFRs seleccionados entre GFR1, FGFR2 y FGFR3; o en particular los compuestos de la fórmula (I) y los subgrupos de los mismos son inhibidores de FGFR4.
Los compuestos preferidos son compuestos que inhiben uno o más FGFR seleccionados entre FGFR1, FGFR2 , FGFR3, y FGFR4. Los compuestos preferidos de la invención son aquellos que tienen valores de IC50 inferiores a 0.1 µ?.
Los compuestos de la invención también tienen una actividad contra VEGFR.
Por otra parte, muchos de los compuestos de la invención presenta una selectividad para los FGFR 1, 2 y/o 3 y/o 4 a diferencia de VEGFR (en particular VEGFR2) y/o PDGFR, y tales compuestos representan una modalidad preferida de la invención. En particular, los compuestos presentan una selectividad con respecto a VEGFR2. Por ejemplo, muchos compuestos de la invención tienen valores de IC50 con respecto a FGFR1, 2 y/o 3 y/o 4 que son de entre un décimo y un centésimo del IC50 contra VEGFR (en particular VEGFR2) y/o PDGFR B. En modalidades particulares preferidas los compuestos de la invención tienen una actividad de por lo menos 10 veces contra o inhibición de FGFR en particular FGFR1, FGFR2, FGFR3 y/o FGFR4 , mayor que el VEGFR2. Es más preferible que los compuestos de la invención tengan una actividad de por lo menos 100 veces contra o inhibición de FGFR en particular FGFR1, FGFR2, FGFR3 y/o FGFR4 mayor que contra VEGFR2. Esto puede determinarse mediante los métodos descritos en la presente.
Como consecuencia de su actividad para modular o inhibir las FGFR y/o VEGFR cinasas, los compuestos serán útiles para proporcionar un medio para prevenir el desarrollo o para inducir la apoptosis de neoplasias, en particular por el hecho de inhibir la angiogénesis . Por ello se prevé que los compuestos demostrarán ser útiles para tratar o prevenir los trastornos proliferativos tales como los cánceres. Además, los compuestos de la invención podrían ser útiles en el tratamiento de enfermedades en las cuales hay un trastorno de proliferación, apóptosis o diferenciación.
En tumores particulares con mutantes activantes de VEGFR o regulación ascendente de VEGFR, los pacientes con elevados niveles de suero lactato deshidrogenasa pueden ser en particular sensibles a los compuestos de la invención. Los pacientes con mutantes activantes de cualquiera de las isoformas de los RTKs específicos expuestos en la presente también encontraran que un tratamiento con los compuestos de la invención es en particular beneficioso. Por ejemplo, la sobreexpresión de VEGFR en células de leucemia aguda en las cuales el progenitor clonal puede expresar VEGFR. Asimismo, los tumores particulares con mutantes activantes o regulación ascendente o sobreexpresión de cualquiera de las isoformas de FGFR tales como FGFR1 , FGFR2 o FGFR3 o FGFR4 puede ser en particular sensibles a los compuestos de la invención y por lo tanto los pacientes mencionados arriba con tales tumores particulares también pueden encontrar que un tratamiento con los compuestos de la invención es en particular beneficioso. Puede ser preferible que el tratamiento se relacione o esté orientado a una forma mutada de una o más de las tirosina cinasas receptoras, como se expuso en la presente. El diagnóstico de los tumores con tales mutaciones podría ser llevado a cabo mediante técnicas conocidas de la persona con pericia en la especialidad tales como RTPCR y FISH.
Los ejemplos de cánceres que pueden ser tratados (o inhibidos) incluyen, pero a título de limitación, un carcinoma, por ejemplo un carcinoma de la vejiga, mama, colon (por ejemplo carcinoma colorrectal tal como adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), ríñones, epidermis, hígado, pulmones (por ejemplo adenocarcinoma, cáncer de las células pequeñas de los pulmones y carcinomas de las células no pequeñas de los pulmones) , de esófago, de cabeza y cuello, vesícula, ovarios, páncreas (por ejemplo carcinoma pancreático exócrino) , de estomago, cáncer gastrointestinal (también conocido como cáncer gástrico) , (por ejemplo tumores estrómicos gastrointestinales) , cáncer de cuello de útero, endometrio, tiroides, próstata, o piel (por ejemplo carcinoma de células escamosas o dermatofibrosarcoma protuberans) un tumor hematopoyético de cepa linfoide, por ejemplo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, linfoma de las células B (por ejemplo linfoma de las células B grandes difusas) , linfoma de las células B, linfoma de Hodgkin, linfoma de células vellosas, o linfoma de Burkett; un tumor hematopoyético o de cepa mieloide, por ejemplo leucemia, leucemias mielógenas agudas y crónicas, leucemia mielomonocítica crónica (CMML, por sus siglas en inglés) , trastorno mieloproliferativo, síndrome mielodisplástico, o leucemia promielocítica ; mieloma múltiple; cáncer folicular tiroide; un tumor de origen mesenquimal (por ejemplo, el sarcoma de Ewing) , por ejemplo fibrosarcoma o rhabdomiosarcoma ; un tumor del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo astrocitoma, neuroblastoma, glioma (tales como glioblastoma multiforme) o schwannoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xeroderma pigmentosum; queratotantoma ; cáncer folicular tiroideo; o sarcoma de Kaposi.
Determinados cánceres presentan una resistencia contra su tratamiento con determinados fármacos. Esto puede deberse al tipo de tumor o puede presentarse debido al tratamiento con el compuesto. En este aspecto, las referencias a mieloma múltiple incluyen mieloma múltiple sensible a bortezomib o mieloma múltiple refractario. De manera similar, las referencias a leucemia mielogena incluyen la leucemia mielogena crónica sensible a imitanib y la leucemia mielogena crónica refractaria. La leucemia mielogena crónica se conoce también como leucemia mielogena crónica, leucemia granulocítica crónica o CML. De manera similar, la leucemia mielógena aguda, también denominada leucemia mieloblástica aguda, leucemia granulocítica aguda o leucemia no linfocítica aguda o AML .
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades hematopoyéticas de proliferación de células anormales, tanto premalignas como estables, tales como las enfermedades mieloproliferativas . Las enfermedades mieloproliferativas (MPD, por sus siglas en inglés) son un grupo de enfermedades de la medula ósea en donde se producen células en exceso. Están relacionadas con, y pueden evolucionar en forma de, síndrome mielodisplástico, Las enfermedades mieloproliferativas incluyen policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria. Otro trastorno hematológico es el síndrome hipereosinofílico . Las enfermedades linfoproliferativas de células T incluyen aquellas derivadas de células Killer naturales.
Por otra parte, los compuestos de la invención pueden utilizarse para el cáncer gastrointestinal (también conocido como cáncer gástrico) , por ejemplo para tumores estrómicos gastrointestinales. El término "cáncer gastrointestinal" se refiere a condiciones malignas del tracto gastrointestinal, que incluyen el esófago, estomago, hígado, sistema biliar, páncreas, intestinos, y ano.
Por lo tanto, en las composiciones farmacéuticas, usos o métodos de esta invención para tratar una enfermedad o condición que comprende el crecimiento de células anormales, en los que la enfermedad o condición que comprende el crecimiento de células anormales es un cáncer.
Los subconjuntos particulares de cánceres incluyen mieloma múltiple, cáncer de vejiga, cáncer de cuello de útero, carcinomas de próstata y tiroides, pulmones, mama, y de colon.
Otro subconjunto de cánceres incluye mieloma múltiple, carcinoma de vejiga, hepatocelular, de células orales escamosas y de cuello de útero.
El compuesto de la invención, que tiene FGFR tales como una actividad inhibidora del FGFR1, puede ser en particular útil en el tratamiento o prevención del cáncer de mama, en particular en los carcinomas lobulares clásicos (por sus siglas en inglés CLC) .
Dado que los compuestos de la invención tienen una actividad de FGFR4 también serán útiles en el tratamiento de cánceres de próstata o de pituitaria, o serán útiles en el tratamiento del cáncer de mama, cáncer de los pulmones, cáncer de próstata, cáncer de hígado (HCC) o cáncer de pulmón .
En particular, los compuestos de la invención como inhibidores de FGFR, son útiles en el tratamiento del mieloma múltiple, trastornos mieloproliferativos, cáncer de endometrio, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer de pulmones, cáncer de los ovarios, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, y carcinoma de células escamosas orales.
Otros subconjuntos de cáncer son el mieloma múltiple, cáncer de endometrio, cáncer de vejiga, cáncer de cuello de útero, cáncer de cáncer de próstata, cáncer de los pulmones, cáncer de mama, cáncer colorrectal y los carcinomas de tiroides.
En particular, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de mieloma múltiple (en particular múltiple mieloma con una translocación (4; 14) o sobre expresión de FGFR3) , cáncer de próstata (carcinomas de próstata refractarios a hormonas) , cáncer de endometrio (en particular tumores de endometrio con tumores activantes en FGFR2) y cáncer de cáncer de mama (en particular cáncer de mama lobular) .
En particular, los compuestos son útiles en el tratamiento de carcinomas lobulares tales como CLC (carcinoma lobular clásico) .
Dado que los compuestos tienen una actividad contra FGFR3 , serán útiles en el tratamiento de mieloma múltiple y cáncer de vejiga.
En particular, los compuestos son útiles para el tratamiento del mieloma de traslación t(4;14) positivo.
En una modalidad, os compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de sarcoma. En una modalidad, los compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de cáncer de los pulmones, por ejemplo sarcoma de células escamosas.
Dado que los compuestos tienen una actividad contra FGFR2, serán útiles en el tratamiento de los cánceres de endometrio, de los ovarios, gástricos y coló rectales. El FGFR2 también se sobreexpresa en el cáncer epitelial ovárico, por lo que los compuestos de la invención pueden ser especialmente útiles en el tratamiento de cáncer de los ovarios tal como el cáncer epitelial ovárico.
En una modalidad, los compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de cáncer de los pulmones, en particular el NSCLC, el carcinoma de células escamosas, cáncer de hígado, cáncer de los ríñones, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de próstata.
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de tumores pretratados con inhibidor de VEGFR2 o con anticuerpo de VEGFR2 (por ejemplo Avastin) .
En particular, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de tumores resistentes a VEGFR2. Los inhibidores y anticuerpos de VEGFR2 se utilizan en el tratamiento de carcinomas de células de tiroides y renales, por lo que los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de carcinomas de células tiroides y renales resistentes a VEGFR2.
Los cánceres pueden ser cánceres que son sensibles a la inhibición de uno o más cualesquiera FGFRs seleccionados entre FGFRl, FGFR2 , FGFR3 , FGFR4 , por ejemplo, uno o más FGFRs seleccionados entre FGFRl, FGFR2 o FGFR3.
El que un cáncer en particular cáncer sea sensible a ser inhibido por señalización de FGFR o VEGFR puede determinarse mediante un ensayo de crecimiento de células indicado en lo que sigue o mediante un método detallado en el Capítulo titulado "Métodos de Diagnóstico" .
Los compuestos de la invención, y en particular aquellos compuestos que tienen FGFR, o un actividad inhibidora de VEGFR, pueden ser en particular útiles en el tratamiento o prevención de cánceres de un tipo asociado con o caracterizado por la presencia de elevados niveles de FGFR, o de VEGFR, por ejemplo los cánceres a los cuales se hizo referencia en el contexto del capitulo de introducción de esta solicitud.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de la población adulta. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de la población pediátrica.
Se ha descubierto que algunos inhibidores de FGFR pueden utilizarse en combinación con otros agentes anticáncer. Por ejemplo, puede ser beneficioso combinar un inhibidor que induce apoptosis con otro agente que actúa por medio de otro mecanismo de manera de regular el desarrollo de las células de manera de tratar dos de los rasgos características del cáncer en desarrollo. En lo que sigue se indican ejemplos de tales combinaciones.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de otras condiciones que resultan de trastornos en la proliferación tales como la diabetes meliitus de tipo II o no dependiente de la insulina, enfermedades autoinmunes, trauma de cabeza, accidente cerebrovascular, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal y enfermedad de Pick, por ejemplo enfermedades autoinmunes y enfermedades neurodegenerativas.
Un subgrupo de enfermedades, estados y condiciones en los que los compuestos de la invención pueden ser útiles consisten en enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovaculares y curación de heridas.
También es sabido que el FGFR, y VEGFR desempeñan un papel en la apoptosis, angiogénesis , proliferación, di erenciación y transcripción y por lo tanto los compuestos de la invención también podrían ser útiles en el tratamiento de las siguientes enfermedades que no son cáncer, por ejemplo lupus erythematosus sistémico, glomerulonefritis autoinmune mediada , artritis reumatoide, enfermedad de los intestinos inflamatorios, psoriasis, diabetes mellitus autoinmune, reacciones de de eczema por hipersensibilidad, asma, COPD, rinitis, y enfermedad del tracto respiratorio superior; enfermedades cardiovasculares por ejemplo hipertrofia cardiaca, restenosis, aterosclerosis ; trastornos neurodegenerativos, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atropia muscular espinal y degeneración cerebelar; glomerulonefritis ; síndromes mielodisplásticos, infartos de miocardio asociados con lesiones isquémicas, accidente cerebrovascular y lesión por reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades hepáticas inducidas por toxinas o alcohol, enfermedades hematológicas , por ejemplo, anemia crónica y anemia aplásica; enfermedades degenerativas del sistema musculoesqueletal , por ejemplo osteoporosis y artritis, rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis quística, esclerosis, enfermedades renales y dolor por cáncer.
Además, las mutaciones de FGFR2 están asociadas con varias anomalías severas en el desarrollo del esqueleto humano y por lo tanto los compuestos de la invención podrían ser útiles en el tratamiento de las anormalidades en el desarrollo del esqueleto humano, lo que incluyen la osificación anormal de las suturas craneanas (craneosinostosis) , síndrome de Apert (AP, por sus siglas en inglés) , síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de cutis gyrate de Beare-Stevenson, y síndrome de Pfeiffer .
El compuesto de la invención, que tiene FGFR tales como una actividad inhibidora de FGFR2 o FGFR3 , puede ser en particular útil en el tratamiento o prevención de las enfermedades esqueletales . Enfermedades esqueletales particulares son achondroplasia o enanismo tanatofórico (también conocido como displasia tanatofórico) .
El compuesto de la invención, que tiene FGFR tales como una actividad inhibidora de FGFR1, FGFR2 o FGFR3 , puede ser en particular útil en el tratamiento o prevención en patologías en las cuales la fibrosis progresiva es un síntoma. Las condiciones fibróticas en las cuales los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento incluyen enfermedades que presentan una deposición anormal o excesiva de tejido fibroso por ejemplo en cirrosis de hígado, glomerulonefritis , fibrosis pulmonar, fibrosis sistémica, artritis reumatoide, así como en el proceso natural de la curación de las heridas. En particular, los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de la fibrosis de los pulmones, en particular en la fibrosis pulmonar idiopática.
Se ha sugerido que la sobreexpresión y activación de FGFR y VEGFR en la vasculatura asociada con tumores, también desempeña un rol para los compuestos de la invención en la prevención y interrupción de la angiogénesis de los tumores. En particular, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer, metástasis, leucemias tales como CLL, enfermedades oculares tales como la degeneración macular relacionada con la edad, retinopatías proliferantes isquémicas tales como la retinopatía de premadurez (ROP, por sus siglas en inglés) y la retinopatía diabética, artritis reumatoide y hemangioma.
La actividad de los compuestos de la invención como inhibidores de FGFR1-4, VEGFR y/o PDGFR A/B puede medirse mediante los ensayos indicados en los siguientes ejemplos, y el nivel de actividad presentado por un dado compuesto puede definirse en términos del valor de IC50. Los compuestos preferidos de la presente invención son aquellos compuestos que tienen un valor de IC50 inferior a ?µ?, más preferentemente inferior a 0.1 µ?.
La invención proporciona compuestos que tienen una actividad de inhibición o modulación sobre el FGFR, y que pueden ser útiles para prevenir o tratar enfermedades, estados o condiciones mediadas por cinasas FGFR.
En una modalidad se proporciona un compuesto definido en la presente para su uso en la terapia, para su empleo como un medicamento. En otra modalidad se proporciona un compuesto definido en la presente para su uso en la prevención o tratamiento, en particular en el tratamiento de una enfermedad, estado o condición mediados por una cinasa FGPR.
Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser útiles para aliviar o reducir la incidencia de cáncer. Por lo tanto, en otra modalidad se proporciona un compuesto definido en la presente para su uso en la prevención o tratamiento, en particular el tratamiento, de cáncer. En una modalidad, el compuesto definido en la presente está destinado a ser utilizado en la prevención o tratamiento de un cáncer dependiente de FGFR. En una modalidad, el compuesto definido en la presente está destinado a ser utilizado en la prevención o tratamiento de un cáncer mediado por las cinasas FGFR.
Por lo tanto, la invención proporciona Ínter alia: — un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad, estado o condición mediados por una FGFR cinasa, este método comprende administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de la fórmula (I) definida en la presente ; — un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad, estado o condición descritos en la presente, este método comprende administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de la fórmula (I) definida en la presente; — un método para la prevención o tratamiento de cáncer, este método comprende administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de la fórmula (I) definida en la presente ; — un método para aliviar o reducir la incidencia de una enfermedad, estado o condición mediados por una FGFR cinasa, este método comprende administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de la fórmula (I) definida en la presente; — un método para inhibir una FGFR cinasa, este método comprende poner en contacto la cinasa con un compuesto que inhibe la cinasa, de la fórmula (I) definida en la presente; — un método para modular un proceso celular (por ejemplo una división celular) mediante la inhibición de una FGFR cinasa por lo que se utiliza un compuesto de la fórmula (I) definida en la presente; — un compuesto de la fórmula (I) definido en la presente para su uso como un modulador de un proceso celular (por ejemplo una división celular) para lo cual se inhibe la actividad de una FGFR cinasa; — un compuesto de la fórmula (I) definido en la presente destinado a su uso en la prevención o tratamiento de cáncer, en particular el tratamiento de cáncer; — un compuesto de la fórmula (I) definido en la presente destinado a su uso como un modulador (por ejemplo un inhibidor) de FGFR; — el uso de un compuesto de la fórmula (I) definido en la presente para la producción de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad, estado o condición mediados por una FGFR cinasa, teniendo el compuesto de la fórmula (I) definida en la presente; — el uso de un compuesto de la fórmula (I) definido en la presente para la producción de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad, estado o condición descritos en la presente; — el uso de un compuesto de la fórmula (I) definido en la presente para la producción de un medicamento para la prevención o tratamiento, en particular el tratamiento, de cáncer; — el uso de un compuesto de la fórmula (I) definido en la presente para la producción de un medicamento para modular (por ejemplo, inhibir) la actividad de FGFR; — el uso de un compuesto de la fórmula (I) definido en la presente en la producción de un medicamento para modular un proceso celular (por ejemplo una división de células) para lo que se inhibe la actividad de una FGFR cinasa; — el uso de un compuesto de la fórmula (I) definido en la presente para la producción de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad o condición, caracterizado por la regulación ascendente de una FGFR cinasa (por ejemplo, FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 o FGFR4) ; - el uso de un compuesto de la fórmula (I) definido en la presente para la producción de un medicamento para la prevención o tratamiento de un cáncer, siendo el cáncer uno que se caracteriza por una regulación ascendente de una FGFR cinasa (por ejemplo, FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 o FGFR4) . - el uso de un compuesto de la fórmula (I) definido en la presente para la producción de un medicamento para la prevención o tratamiento de cáncer en un paciente seleccionado entre a subpoblación que posee aberraciones genéticas de FGFR cinasa; — el uso de un compuesto de la fórmula (I) definido en la presente para la producción de un medicamento para la prevención o tratamiento de cáncer en un paciente del que se diagnosticado que forma parte de una subpoblación que posee aberraciones genéticas de FGFR cinasa3; - un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad o condición caracterizado por una regulación ascendente de una FGFR cinasa (por ejemplo FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 o FGFR4) , comprendiendo el método administrar un compuesto de la fórmula (I) definido en la presente; - un método para aliviar o reducir la incidencia de una enfermedad o condición, caracterizado por la regulación ascendente de una FGFR cinasa (por ejemplo FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 o FGFR4 ) , comprendiendo el método administrar un compuesto de la fórmula (I) definido en la presente; - un método para la prevención o tratamiento de (o para aliviar o reducir la incidencia de) cáncer en un paciente que sufre o del que se sospecha que sufre de cáncer, este método comprende (i) someter un paciente a una prueba de diagnostico a efectos de determinar si el paciente tiene una aberración genética de gen de FGFR3 , e: (ii) si el paciente tiene esta variante, administrar seguidamente al paciente un compuesto de la fórmula (I) definido en la presente que tiene un actividad inhibidora de la FGFR3 cinasa; — un método para la prevención o tratamiento de (o para aliviar o reducir la incidencia de) una enfermedad, estado o condición, caracterizado por la regulación ascendente de una FGFR cinasa (por ejemplo FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 o FGFR4) ; este método comprende (i) someter un paciente a una prueba de diagnostico para detectar un marcador característico de la regulación ascendente de una FGFR cinasa (por ejemplo FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 o FGFR4 ) ; e (ii) si la prueba de diagnóstico indica una regulación ascendente de una FGFR cinasa, administrar seguidamente al paciente un compuesto de la fórmula (I) definido en la presente que tiene un actividad inhibidora de la FGFR cinasa.
En una modalidad, la enfermedad mediada por las FGFR cinasas es una enfermedad relacionada con oncología (por ejemplo cáncer) . En una modalidad, la enfermedad mediada por las FGFR cinasas es una enfermedad no relacionada con oncología (por ejemplo cualquier enfermedad revelada en la presente que excluya cáncer) . En una modalidad la enfermedad mediada por las FGFR cinasas es una condición descrita en la presente. En una modalidad la enfermedad mediada por las FGFR es una condición esquelética descrita en la presente. Las anormalidades particulares en el desarrollo del esqueleto humano incluyen la osificación anormal de las suturas del cráneo (craneosinostosis) , síndrome de Apert (AP) , síndrome de Crouzon, síndrome de cutis gyrate de Beare-Stevenson, síndrome de Pfeiffer, achondroplasia y enanismo enantanatofórico (también conocido como displasia tanatofórica) .
Cinasas mutadas Pueden surgir mutaciones de cinasa resistentes a los fármacos en las poblaciones de poblaciones tratadas con inhibidores de cinasas. Las mismas se presentan, en parte, en las regiones de la proteína que se ligan a, o interactúa con, el inhibidor particular utilizado en la terapia. Estas mutaciones reducen o incrementan la capacidad del inhibidor de ligarse a la cinasa en cuestión y de inhibir la misma. Esto puede suceder en cualquiera de los radicales aminoácidos que interactúan con el inhibidor o que son importantes para soportar la ligando del inhibidor al objetivo. Un inhibidor que se ligue a una cinasa apuntada sin requerir la interacción con el aminoácido mutado quedara probablemente sin afectar por la mutación y seguirá siendo un inhibidor efectivo de la enzima.
Un estudio en muestras de pacientes con cáncer gástrico mostró la presencia de dos mutaciones en FGsFR2, Serl67Pro en el exón Illa y una mutación en el sitio de splice 940-2A-G en el exón lile. Estas mutaciones son idénticas a las mutaciones activadoras de cepas germinales que causan los síndromes de craneosinotosis , y se observaron en el 13% de los tejidos de cáncer gástrico primario estudiados. Además se observaron mutaciones activadoras en FGFR3 en 5 % de las muestras de pacientes ensayadas, y la sobreexpresion de FGFRs ha sido correlacionada con una pobre prognosis en este grupo de pacientes.
Además hay translocaciones cromosomales o mutaciones de punto que se han observado en FGFR que dan origen a estados biológicos con ganancia de función, sobreexpresados, o constitutivamente activos.
Por lo tanto los compuestos de la invención hallarían una aplicación particular en relación a cánceres que expresan un objetivo molecular mutado tal como FGFR. El diagnóstico de los tumores con tales mutaciones podría llevarse a cabo utilizando técnicas conocidas de la persona con pericia en la especialidad y como se describe en la presente, tales como las técnicas RTPCR y FISH.
Se ha sugerido que las mutaciones de un radical treonina conservado en el sitio ATP de ligando de FGFR resultarían en una resistencia al inhibidor. Se ha mutado el aminoácido valina 561 en metionina en FGFRl que corresponde a las mutaciones previamente informadas halladas en Abl (T315) y EGFR (T766) que han demostrado conferir una resistencia a inhibidores selectivos. Los datos de ensayo para FGFRl V561M han demostrado que esta mutación confirió una resistencia a un inhibidor de tirosina cinasa inhibidor a diferencia de una del tipo nativo.
Métodos de diagnóstico Antes de la administración de un compuesto de la fórmula (I) , es posible someter a detección sistemática un paciente para determinar si una enfermedad o condición de la cual el paciente está sufriendo o se sospecha que puede estar sufriendo sería apta para su tratamiento con un compuesto que tiene una actividad contra FGFR y/o VEGFR.
Por ejemplo, es posible analizar una muestra biológica tomada de un paciente a efectos de determinar si una condición o enfermedad, tal como cáncer, del que sufre un paciente o del que puede estar sufriendo, es una condición o enfermedad que se caracteriza por una anormalidad genética o una expresión de proteína anormal que conduce a una regulación ascendente de los niveles de actividad de FGFR y/o VEGFR o a la sensibilización de una trayectoria a una actividad normal de FGFR y/o VEGFR, o a una regulación ascendente de estas trayectorias de señalización de factores tales como niveles de ligando del factor de crecimiento o de regulación ascendente de una trayectoria bioquímica corriente abajo de la activación de FGFR y/o VEGFR.
Los ejemplos de tales anomalías que resultan en la activación o sensibilización de la señal de FGFR y/o VEGFR incluyen la perdida o inhibición de trayectorias apoptóticas, la regulación ascendente de los receptores o ligandos, o la presencia de variantes de mutantes de los receptores o ligandos, por ejemplo variantes de PTK. Los tumores con mutantes de FGFR1, FGFR2 o FGFR3 o FGFR4 o regulación ascendente, particular una sobreexpresión de FGFR1, o mutantes con ganancia de función de FGFR2 o FGFR3 , pueden ser en particular sensibles a los inhibidores de FGFR.
Por ejemplo, en una cantidad de condiciones se han identificado mutaciones de punto que generan una ganancia de función en FGFR2. En particular, se han identificado mutaciones de activación en FGFR2 en el 10% de los tumores de endometrio .
Además, se han identificado aberraciones genéticas del receptor FGFR3 de tirosina cinasa tales como translocaciones cromosómicas o mutaciones de punto que resultan en receptores FGFR 3 ectópicamente expresados o desregulados, constitutivamente activos, y los mismos están ligados a un subconjunto de mielomas múltiple, carcinomas de vejiga y de cuello de útero. Se ha identificado una mutación particular T674I del receptor PDGF en pacientes tratados con imatinib. Por otra parte, se comprobó una amplificación de gen de 8pl2-pll.2 en aproximadamente el 50% de casos de cáncer de mama lobular (CLC) , y esto demostró estar ligado con una expresión acrecentada de FGFR1. Los estudios preliminares con sARN dirigido contra FGFRl , o contra un inhibidor de pequeña molécula del receptor, mostraron que las cepas de células que alojan esta amplificación son en particular sensibles a la inhibición de esta trayectoria de señalización.
Como alternativa es posible analizar una muestra biológica tomada de un paciente para establecer la pérdida de un regulador negativo o supresor de FGFR o VEGFR. En este contexto, el término "pérdida" abarca la supresión de un gen que codifica el regulador o supresor, la truncación del gen (por ejemplo por mutación) , la truncación del producto transcripto del gen, o la desactivación del producto transcripto (por ejemplo por mutación de punto) o el secuestro por otro producto gen.
El término "regulación ascendente" incluye una expresión elevada o sobreexpresión, lo que incluyen una amplificación de gen (es decir múltiples copias de gen) y una expresión acrecentada por un efecto transcripcional , e hiperactividad y activación, lo que incluye la activación por mutaciones. Por lo tanto, es posible someter el paciente a una prueba de diagnóstico para detectar un marcador característico de regulación ascendente de FGFR y/o VEGFR. El término "diagnóstico" incluye una detección sistemática. En el término "marcador" incluimos marcadores genéticos que incluyen, por ejemplo, la medición de una composición de ADN para identificar mutaciones de FGFR y/o VEGFR. El término "marcador" también incluye marcadores que son característicos de regulación ascendente de FGFR y/o VEGFR, lo que incluye actividad de enzima, niveles de enzima, estado de enzima (por ejemplo fosforilado o no) y niveles de mARN para las proteínas mencionadas arriba.
Las pruebas y las selecciones de diagnóstico se llevan típicamente a cabo sobre una muestra biológica seleccionada entre muestras de biopsia de tumores, muestras de sangre (aislación y enriquecimiento de células tumorales desechadas), biopsias de materia fecal, esputos, análisis de cromosomas, fluido pleural, muestras bucales, biopsia de orina. Los métodos de identificación y análisis de mutaciones y de regulación ascendente de proteínas son conocidos de la persona con pericia en la especialidad. Los métodos de detección sistemática podrían incluir a título no limitativo, métodos estándar tales RT-PCR (por sus siglas en inglés) o la hibridación in situ tal como hibridación con fluorescencia in situ (FISH, por sus siglas en inglés) .
La identificación de una persona portadora de una mutación en FGFR, y /o VEGFR puede significar que el paciente sería en particular adecuado para su tratamiento con un inhibidor de FGFR, y /o VEGFR. Es preferible que sea posible someter los tumores a una detección sistemática para establecer la presencia de un FGFR, y /o de una variante de VEGFR antes del tratamiento. El proceso de la detección sistemática puede típicamente implicar un secuenciado directo, análisis de micro conjuntos de oligonucleótidos , o un anticuerpo específico para mutante. Por otra parte, sería posible llevar a cabo el diagnóstico de tumores con tales mutaciones para lo cual se utilizan técnicas conocidas de la persona con pericia en la especialidad y descritas en la presente tales como RT-PCR y FISH.
Además, es posible identificar formas mutantes de por ejemplo FGFR o VEGFR2 , mediante secuenciado directo de, por ejemplo, biopsias de tumores para lo cual se utilizan PCR y métodos para secuenciar los productos de PCR directamente como arriba descrito. La persona con pericia en la especialidad podrá reconocer que en el caso de la presente podría aplicarse la totalidad de tales técnicas bien conocidas para la detección de la sobreexpresión, activación o mutaciones de las proteínas mencionadas arriba.
En la detección sistemática mediante RT-PCR, se evalúa el nivel del mARN en el tumor mediante la creación de una copia de cADN del mARN seguido por amplificación del cADN por PCR. Los métodos de amplificación por PCR, la selección de los cebadores, y las condiciones para la amplificación, son conocidos de la persona con pericia en la especialidad. Las manipulaciones de ácidos nucleicos y de PCR se llevan a cabo mediante métodos estándar descritos por ejemplo en Ausubel, F. . et al., eds . (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John iley & Sons Inc., o Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications , Academic Press, San Diego. Las reacciones y manipulaciones en las que intervienen ácidos nucleicos también han sido descritas en Sambrook et al., (2001), 3a. Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Como alternativa para el RT-PCR puede utilizarse un kit disponible en el comercio (por ejemplo Roche Molecular Biochemicals) , o una metodología como la indicada en las Patentes de los EE.UU. Nos. 4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659, 5,272,057, 5,882,864, y 6,218,529, incorporadas en la presente a título de referencia. Un ejemplo de una técnica de hibridación in situ para evaluar el término de mARN sería la hibridación in situ por fluorescencia (FISH, fluorescence in-situ hybridization) (Véase Angerer (1987) Meth. Enzymol . , 152: 649).
En términos generales, la hibridación in situ comprende los siguientes tres etapas principales: (1) fijación del tejido a ser analizado; (2) tratamiento de prehibridación de la muestra a efectos de incrementar la accesibilidad del ácido nucleico apuntado, y para reducir la ligando no específica; (3) hibridación de la mezcla de ácidos nucleicos en la estructura biológica o tejido; (4) lavados poshibridación para remover los fragmentos de ácidos nucleicos no ligados en la hibridación, y (5) detección de los fragmentos de ácidos nucleicos hibridados . Las sondas utilizadas en tales aplicaciones están típicamente etiquetadas, por ejemplo, con radioisótopos de informantes fluorescentes. Las sondas preferidas son suficientemente largas, por ejemplo, son de aproximadamente 50, 100 ó 200 nucleótidos a aproximadamente 1.000 o más nucleótidos, para permitir la hibridación especifica con el/los ácidos nucleicos apuntados bajo condiciones estrictas. Se describen métodos estándar para llevar a cabo FISH en: Ausubel, F.M. et al., eds . (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cáncer, Methods and Protocols, 2nd ed. ; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps . 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine .
Se describen métodos para el perfilado de el término de genes en: (DePrimo et al. (2003), BMC Cáncer, 3:3) . En pocas palabras, el protocolo es como sigue: se sintetiza ADN bicatenario a partir de ARN total para lo cual se utiliza un oligómero (dT)24 para cebar la primera síntesis de cADN monocatenario, seguido por la síntesis del cADN catenario con cebadores hexámero aleatorios. Se utiliza el cADN bicatenario como un templado para la transcripción in vitro de cARN para lo cual se utilizan ribonucleótidos biotinilados . El cARN se fragmenta químicamente de acuerdo con protocolos descritos por Affymetrix (Santa Clara, CA, Estados Unidos) , y seguidamente se híbrida durante la noche sobre Conjuntos Human Genome Arrays .
Como alternativa es posible ensayar los productos proteína expresados procedentes de los mAR s mediante inmunohistoquímica de muestras de tumores, inmunoensayo de fase sólida con placas de micro titulación, Western blotting, electroforesis bidimensional de gel sobre SDS-poliacrilamida, ELISA, citometría de flujo y otros métodos conocidos en la especialidad para la detección de proteínas especificas. Los métodos de detección incluirían el uso de anticuerpos específicos para sitio. La persona con pericia en la especialidad reconocerá que en el caso de la presente podría aplicarse la totalidad de tales técnicas, bien conocidas, para la detección de la regulación ascendente de variantes y imitantes de FGFR y/o VEGFR, o para la detección de FGFR y/o VEGFR.
Los niveles anormales de proteínas tales como FGFR o VEGFR pueden medirse mediante ensayos de enzima estándar, por ejemplo, los ensayos descritos en la presente. La activación o sobreexpres ón también podría detectarse en una muestra de tejido, por un tejido de tumor. La medición de la actividad de tirosina cinasa podría efectuarse mediante un ensayo tal como el de Chemicon International. La tirosina cinasa de interés se inmunoprecipitaría a partir del lisado de la muestra, y se mediría su actividad.
Los métodos alternativos para la medición de la sobreexpresión o activación de FGFR o VEGFR, lo que incluye las isoformas de los mismos, incluyen la medición de la densidad de los microvasos. La misma puede medirse por ejemplo mediante métodos descritos por Orre and Rogers (Int J Cáncer (1999), 84(2) 101-8). Los métodos de ensayo también incluyen el uso de marcadores, por ejemplo, en el caso del VEGFR los mismos incluyen CD31, CD34 y CD105.
Por lo tanto todas estas técnicas también podrían utilizarse para identificar tumores en particular aptos para su tratamiento con los compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención son en particular útiles para el tratamiento de un paciente que tiene un FGFR mutado. La mutación G697C en FGFR3 se observa en el 62 % de los carcinomas de células escamosas orales y causa la activación constitutiva de la actividad de la cinasa. En casos de vejiga también se han identificado mutaciones de FGFR3. Estas mutaciones eran de 6 tipos con variados grados de prevalencia: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. Además se ha descubierto que hay un polimorfismo Gly388Arg en FGFR4 asociado con una mayor incidencia y agresividad en cáncer de próstata, colon, pulmones, hígado (HCC) y de mama.
Por lo tanto en otro aspecto la invención se incluye el uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la producción de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad, estado o condición en un paciente que ha sido objeto de una detección sistemática y del que se ha determinado que sufre, o está en riesgo de sufrir, una enfermedad o condición que sería apto para un tratamiento con un compuesto que tiene una actividad contra FGFR.
Las mutaciones particulares para las cuales se somete un paciente a una detección sistemática incluyen las mutaciones G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q en FGFR3 y el polimorfismo Gly388Arg en FFR4.
En otro aspecto la invención incluye un compuesto de la invención destinado a su uso en la prevención o tratamiento de cáncer en un paciente seleccionado entre una subpoblacion que tiene una variante del gen FGFR (por ejemplo la mutación G697C en FGFR3 y el polimorfismo Gly388Arg en FGFR4) .
La determinación mediante MRI de la normalización de los vasos (por ejemplo mediante resonancia del gradiente MRI, eco de spin, y refuerzo de contraste para medir el volumen de sangre, tamaño relativo de los vasos, y permeabilidad vascular) en combinación con biomarcadores circulantes células progenitoras circulantes (, por sus siglas en inglés) (CPCs) , CECs, SDF1 , y FGF2) también pueden utilizarse para identificar tumores resistentes a VEGFR2 para su tratamiento con un compuesto de la invención.
Composiciones y combinaciones farmacéuticas En vista de sus propiedades farmacéuticas útiles, los compuestos objeto pueden ser formuladas en diversas formas farmacéuticas para fines de administración.
En una modalidad la composición farmacéutica (por ejemplo la formulación) comprende por lo menos un compuesto activo de la invención junto con uno o más portadores, adyuvantes, excipientes, diluyentes, rellenadores , amortiguadores, estabilizantes, conservadores, lubricantes, farmacéuticamente aceptables, u otros materiales bien conocidos de la persona con pericia en la especialidad y opcionalmente otros agentes terapéuticos o profilácticos.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención en calidad del ingrediente activo en una mezcla intima con un portador farmacéuticamente aceptable, el cual puede adoptar una amplia variedad de formas que dependen de la forma de preparación deseada para la administración. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en cualquier forma adecuada para su administración oral, parenteral, tópica, intranasal, oftálmica, rectal, intravaginal o transdérmica . Es deseable que estas composiciones farmacéuticas se encuentren en formas de dosis unitarias, preferentemente para su administración oral, rectal, percutánea o parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosis orales, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como almidones, azucares, caolín, lubricantes, ligantes, agentes de desintegración y similares en el caso de polvos, pildoras, capsulas y comprimidos.
Debido a la facilidad de su administración, los comprimidos y capsulas representan la forma de dosis unitaria oral más ventajosa, es este caso obviamente se emplean portadors farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales , el portador comprenderá usualmente agua estéril, por lo menos en gran parte, para ayudar en la solubilidad, por ejemplo, puede incluir soluciones inyectables, por ejemplo es posible preparar formas en las que el portador comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. También es posible preparar suspensiones salinas en cuyo caso pueden emplearse portadors líquidos adecuados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para su administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente que refuerce la penetración y/o un agente de humectación adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, los cuales aditivos no han de tener un efecto perjudicial significativo sobre la piel. Estos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser una ayuda para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas maneras, por ejemplo, en forma de un parche transdérmico, aplicada al sitio, de un ungüento. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en forma de dosis unitarias para facilidad de administración y uniformidad de uso. Las formas de dosis unitarias atizadas en la descripción y en las reivindicaciones de la presente se refieren a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas de dosis unitarias abarcan los comprimidos (que incluyen comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharadas de té, cucharadas de mesa, y similares, y los múltiples segregados de los mismos.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de uso. Tal como se la utiliza en la presente descripción y en las reivindicaciones adjuntas, el término "forma de dosis unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo, calculada de manera de producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el portador farmacéutico requerido, Los ejemplos de tales formas de dosis unitarias incluyen los comprimidos (los que incluyen comprimidos acanalados o recubiertos) , capsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharadas de te, cucharadas de mesa y similares, y los múltiples segregados de los mismos.
El compuesto de la invención se administra en una cantidad suficiente para ejercer su actividad antitumoral .
Las personas con pericia en la especialidad podrían determinar la cantidad efectiva a partir de los resultados de test presentados en lo que sigue. En términos generales se considera que una cantidad terapéuticamente activa sería de 0.005 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, y en particular de 0.005 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser adecuado administrar la dosis requerida en forma de subdosis individuales, a razón de cuatro o más veces a intervalos adecuados a lo largo del día. Estas subdosis puede formularse como formas de dosis unitarias, por ejemplo, que contienen de 0.5 a 500 mg, en particular de 1 mg a 500 mg, más en particular de 10 mg a 500 mg de ingrediente activo por forma de dosis unitaria En función del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferentemente de 0.05 a 99% en peso, más preferiblemente de 0.1 a 70% en peso, aún más preferible de 0.1 a 50% en peso del compuesto de la presente invención, y, de 1 a 99.95% en peso, más preferiblemente de 30 a 99.9% en peso, aún más preferible de 50 a 99.9% en peso de un portador farmacéuticamente aceptable, todos los porcentajes se basan en el peso total de la composición.
Como otro aspecto de la presente invención, se considera una combinación de un compuesto de la presente invención con otro agente anticáncer, especialmente destinado a su uso como un medicamento, más específicamente para su uso en el tratamiento de cáncer o enfermedades relacionadas.
Para el tratamiento de las condiciones anteriores, los compuestos de la invención se pueden emplear ventajosamente en combinación con uno o varios otros agentes medicinales, más en particular, con otros agentes anticáncer o adyuvantes en la terapia contra el cáncer. Los ejemplos de agentes anticáncer o adyuvantes (agentes de soporte en la terapia) incluyen, pero sin limitación: compuestos de coordinación de platino, por ejemplo, cisplatino opcionalmente combinado con amifostina, carboplatino u oxaliplatino; compuestos de taxano, por ejemplo, paclitaxel, partículas unidas a proteína de paclitaxel (Abraxane™) o docetaxel ; - inhibidores de topoisomerasa I tales como, compuestos de camptotecina, por ejemplo, irinotecano, SN-38, topotecano, HCl de topotecano; - inhibidores de topoisomerasa II tales como, epipodofilotoxinas antitumorales o derivados de podofilotoxina, por ejemplo, etopósido, fosfato de etopósido o tenipósido; - alcaloides vinca antitumorales, por ejemplo, vinblastina, vincristina o vinorelbina ; derivados nucleosídicos antitumorales , por ejemplo, 5-fluorouracilo, leucovorina, gemcitabina, HCl de gemcitabina, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina; - agentes alquilantes tales como mostaza nitrogenada o nitrosourea, por ejemplo, ciclofosfamida, chlorambucilo, carmustina, tiotepa, mefalano (melfalano) , lomustina, altretamina, busulfano, dacarbazina, estramustina, ifosfamida, opcionalmente en combinación con mesna, pipobromano, procarbazina, estreptozocina, telozolomida, uracilo; - derivados antitumorales de antraciclina, por ejemplo, daunorrubicina, doxorrubicina opcionalmente en combinación con dexrazoxano, doxilo, idarrubicina , mitoxantrona, epirrubicina, HCl de epirrubicina, vaIr ubiciña; moléculas que se dirigen al receptor de IGF-1, por ejemplo, picropodofilina; - derivados de tetracarcina , por ejemplo, tetrocarcina A; glucocorticoides , por ejemplo, prednisonae ; anticuerpos, por ejemplo, trastuzumab (anticuerpo de HER2), rituximab (anticuerpo de CD20) , gemtuzumab, gemtuzumab ozogamicina, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, alemtuzumab, eculizumab, ibritumomab tiuxetano, nofetumomab, panitumumab, tositumomab, CNTO 328; antagonistas del receptor de estrógeno o moduladores selectivos de estrogenos o inhibidores de la síntesis de estrogenos, por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, faslodex, raloxifeno o letrozol; inhibidores de la aromatasa tales como, exemestano, anastrozol, letrazol, testolactona y vorozol; agentes diferenciadores tales como retinoides, vitamina D o ácido retinoico y agentes bloqueadores del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA, por sus siglas en inglés) , por ejemplo, acutano; inhibidores de ADN metiltransferas , por ejemplo, azacitidina o decitabina; antifolatos, por ejemplo, premetrexed disódico; - antibióticos, por ejemplo, antinomicina D, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina , carminomicina, daunomicina, levamisol, plicamicina, mitramicina ; antimetabolitos , por ejemplo, clofarabina, aminopterina , arabinósido de citosina o metotrexato, azacitidina, citarabina, floxuridina, pentostatina, tioguanina ; - agentes inductores de apoptosis y agentes antiangiogénicos tales como inhibidores de Bcl-2, por ejemplo, YC 137, BH 312, ABT 737, gossipol, HA 14-1, T 37 o ácido decanoico; agentes de unión con tubulina, por ejemplo, combrestatina, colchicinas o nocodazol; inhibidores de cinasa (por ejemplo, inhibidores de EGFR (receptor del factor de crecimiento epitelial) , MTKI (inhibidores de cinasas multisitio) , inhibidores de mTOR) , por ejemplo, flavoperidol , mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, ditosilato de lapatinib, sorafenib, sunitinib, maleato de sunitinib, temsirolimus ; inhibidores de farnesiltransferasa , por ejemplo, tipifarnib; inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) , por ejemplo, butirato de sodio, ácido de suberoilanilida hidroxamida (SAHA) , depsipéptido (FR 901228), VP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585 , tricostatina A, vorinostat; - Inhibidores de la trayectoria de ubiquitina-proteasoma, por ejemplo, PS-341, MLN.41 o bortezomib; Yondelis; inhibidores de telomerasa, por ejemplo, telomestatina ; - inhibidores de metaloproteinasa de matriz, por ejemplo, batimastat, marimastat, prinostat o metastat. interleuquinas recombinantes , por ejemplo, aldesleuquina, denileuquina diftitox, interferón alfa 2a, interferón alfa 2b, peginterferón alfa 2b - inhibidores de MAPK - retinoides, por ejemplo, alitretinoína, bexaroteno, tretinoína - trióxido de arsénico - asparaginasa - esteroides, por ejemplo, propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato) , dexametasona - agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, por ejemplo, abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolido - talidomido, lenalidomido mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademasa, pegaspargasa, rasburicasa miméticos de BH3 , por ejemplo, ABT-737 - inhibidores de MEK, por ejemplo, PD98059, AZD6244, CI-1040 análogos del factor estimulante de colonias, por ejemplo, filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoyetina o análogos de los mismos (por ejemplo, darbepoyetina alfa); interleuquina 11; oprelvekin; zoldronato, ácido zoldrónico; fentanilo; bisfosfonato; palifermina . un inhibidor esteroide de citocromo P450 17alfa-hidroxilasa-17, 20-liasa (CYP17) , por ejemplo, abiraterona, acetato de abiraterona.
Los compuestos de la presente invención también tienen aplicaciones en la sensibilización de células tumorales para la radioterapia y quimioterapia.
Por lo tanto los compuestos de la presente invención pueden utilizarse como "radiosensibilizadores" y/o "quimiosensibilizadores" , o se los puede administrar en combinación con otro "radiosensibilizador" y/o "quimiosensibilizador" .
El término "radiosensibilizador", tal como se lo utiliza en la presente, se refiere a una molécula, preferentemente una molécula de bajo peso molecular, administrada a animales en cantidades terapéuticamente efectivas para incrementar la sensibilidad de las células a la radiación ionizante y/o para promover el tratamiento de enfermedades que pueden tratarse con radiación de ionizante.
El término "quimiosensibilizador" , tal como se lo utiliza en la presente, se refiere a una molécula, preferentemente una molécula de bajo peso molecular, administrada a animales en cantidades terapéuticamente efectivas para incrementar la sensibilidad de las células a la quimioterapia y/o para promover el tratamiento de enfermedades que pueden tratarse con quimioterapéutica.
En la bibliografía especializada se ha sugerido varios mecanismos para el modo de acción de los radiosensibilizadores, que incluyen: radiosensibilizadores de células hipóxicas (por ejemplo, compuestos de 2-nitroimidazol y compuestos de dióxido de benzotriazina) que mimetizan oxígeno o como alternativa se comportan como agentes bioreductores bajo hipoxia; radiosensibilizadores de células no hipóxicas (por ejemplo, pirimidinas halogenadas) que pueden ser análogos de bases de ADN y preferentemente se incorporan en el ADN de células de cáncer y con ello promueven la ruptura, inducida por radiación, de las moléculas de ADN y/o previenen los mecanismos normales para la reparación del ADN; y diversos otros mecanismos potenciales se han sugerido para los radiosensibilizadores en el tratamiento de enfermedades.
En la actualidad muchos protocolos para el tratamiento de cáncer emplean radiosensibilizadores en conjunción con la radiación de rayos X. Los ejemplos de radiosensibilizadores activados mediante rayos X incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: metronidazol , misonidazol, desmetilimisonidazol , pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina (BUdR) , 5-yododesoxiuridina (IUdR) , bromodeoxiciidina, fluordeoxiuridina (FudR) , hidroxiurea, cisplatino, y análogos terapéuticamente efectivos y derivados de estos.
En la terapia foto dinámica (PDT, por sus siglas en inglés) de cánceres se emplea luz visible como el activador de radiación del agente de sensibilización. Los ejemplos de radiosensibilizadores foto dinámicos incluyen los siguientes, pero no se limitan a: derivados de hematoporfirina, fotofrina, derivados de benzoporfirina, etioporfirina de estaño, feoborbide-a, bacterioclorofil-a , naftalocianinas , ftalocianinas , ftalocianina de cinc, y " análogos terapéuticamente efectivos y derivados de los mismos.
Los radiosensibilizadores pueden administrarse en conjunción con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos adicionales, que incluyen pero no se limitan a: compuestos que promueven la incorporación de los radiosensibilizadores en las células objetivo; compuestos que controlan el flujo de agentes terapéuticos, nutrientes y/o oxígeno a las células objetivo; agentes quimioterapéuticos que actúan con o sin radiación adicional; o otros compuestos terapéuticamente efectivos para tratar cáncer u otras enfermedades .
Los quimiosensibilizadores puede administrarse en conjunción con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos adicionales que incluyen pero no se limitan a: compuestos que promueven la incorporación de quimiosensibilizadores en las células objetivo; compuestos que controlan el flujo de agentes terapéuticos, nutrientes y/o oxígeno a las células objetivo; agentes quimioterapéuticos que actúan sobre el tumor u otros compuestos terapéuticamente efectivos para tratar cáncer u otra enfermedad. Los antagonistas de calcio, por ejemplo el verapamil, han demostrado ser útiles en combinación con agentes antineoplásicos para establecer una quimiosensibilidad en células tumorales que son resistentes a los agentes quimioterapéuticos aceptados y para potenciar la eficacia de tales compuestos en condiciones malignas que son sensibles a los fármacos.
En vista de sus propiedades farmacológicas útiles, los componentes de las combinaciones de acuerdo con la invención, es decir uno o más agentes médicos y el compuesto de acuerdo con la presente invención pueden ser formulados en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Los componentes pueden formularse por separado en forma de composiciones farmacéuticas individuales o en forma de una composición farmacéutica unitaria que contiene todos los componentes .
Por lo tanto la presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende uno o más agentes médicos y el compuesto de acuerdo con la presente invención junto con un portador farmacéutico.
Además, la presente invención se refiere al uso de una combinación de acuerdo con la invención en la producción de una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento de células tumorales.
La presente invención se refiere también a un producto que contiene a título de primer ingrediente activo un compuesto de acuerdo con la invención a título de otro ingrediente activo uno o más agentes anticáncer, en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial, en el tratamiento de pacientes que sufran de cánce .
Uno o más agentes médicos y el compuesto de acuerdo con la presente invención puede ser administrados simultáneamente (por ejemplo en composiciones separadas o unitarias) o secuencialmente en cualquier orden. En este último caso, dos o más compuestos se administran dentro de un intervalo de tiempo y en una cantidad que es suficiente para asegurar que se logra un efecto ventajoso o sinérgico. Debe tener presente que el método y orden de administración preferidos, y las respectivas cantidades de dosificación y regímenes para cada componente de la combinación dependerán del otro agente médico en particular y del compuesto de la presente invención que se administra, de su vía de administración, el tumor particular sometido a tratamiento y del huésped particular que se está tratando. El método y orden de administración óptimo y las cantidades y régimen de dosificación pueden ser determinados fácilmente por la persona con pericia en la especialidad mediante el uso de métodos convencionales, en vista de la información expuesta en la presente.
La relación ponderal entre el compuesto de acuerdo con la invención y uno o más agentes anticáncer, si se da en forma de una combinación, puede ser determinada por una persona con pericia en la especialidad. Esta relación y dosis y frecuencia exactas de la administración dependen del compuesto en particular de acuerdo con la invención y del o de los otros agentes anticáncer utilizados, de la condición particular que se está tratando, la gravedad de la condición que se está tratando, la edad, peso, seco, dieta, momento de la administración y condición física general del paciente particular, modo de administración así como otra medicación que el individuo puede estar tomando, como es bien sabido de la persona con pericia en la especialidad. Por otra parte, es evidente que es posible disminuir o aumentar la cantidad diaria efectiva en función de la respuesta del sujeto tratado y/o de la evaluación del médico que prescribe los compuestos la presente invención. Una relación ponderal particular para el presente compuesto de la fórmula y otro agente anticáncer puede hallarse en el intervalo de 1/10 a 10/1, más en particular entre 1/5 y 5/1, y más en particular entre 1/3 y 3/1.
El compuesto de coordinación platino se administra de manera ventajosa en una dosificación de 1 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial del cuerpo, por ejemplo de 50 a 400 mg/m2, en particular para cisplatino en una dosificación de aproximadamente 75 mg/m2 y para carboplatino a razón de aproximadamente 300 mg/m2 por curso de tratamiento.
El compuesto taxano se administra de manera ventajosa con una dosificación de 50 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial del cuerpo, por ejemplo de 75 a 250 mg/m2, en particular para paclitaxel con una dosificación de aproximadamente 175 a 250 mg/m2 y para docetaxel de aproximadamente 75 a 150 mg/m2 por curso de tratamiento .
El compuesto camptotecina se administra de manera ventajosa con una dosificación de 0.1 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial del cuerpo, por ejemplo de 1 a 300 mg/m2, en particular para irinotecano con una dosificación de aproximadamente 100 a 350 mg/m2 y para topotecano de aproximadamente 1 a 2 mg/m2 por curso de tratamiento .
El derivado antitumoral podofilotoxina se administra de manera ventajosa con una dosificación de 30 a 300 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial del cuerpo, por ejemplo de 50 a 250 mg/m2, en particular para etopósido con una dosificación de aproximadamente 35 a 100 mg/m2 y para tenipósido de aproximadamente 50 a 250 mg/m2 por curso de tratamiento.
El alcaloide antitumoral vinca se administra de manera ventajosa con una dosificación de 2 a 30 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial del cuerpo, en particular para vinblastina con una dosificación de aproximadamente 3 a 12 mg/m2, para vincristina con una dosificación de aproximadamente 1 a 2 mg/m2, y para vinorelbina en una dosificación de aproximadamente 10 a 30 mg/m2 por curso de tratamiento.
El derivado antitumoral nucleosídico se administra de manera ventajosa con una dosificación de 200 a 2500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial del cuerpo, por ejemplo de 700 a 1500 mg/m2, en particular para 5-FU con una dosificación de 200 a 500 mg/m2, para gemcitabina con una dosificación de aproximadamente 800 a 1200 mg/m2 y para capecitabina de aproximadamente 1000 a 2500 mg/m2 por curso de tratamiento.
Los agentes alquilantes tales como mostaza de nitrógeno o nitrosourea se administran de manera ventajosa con una dosificación de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial del cuerpo, por ejemplo de 120 a 200 mg/m2, en particular para ciclofosfamida con una dosificación de aproximadamente 100 a 500 mg/m2, para chlorambucilo con una dosificación de aproximadamente 0.1 a 0.2 mg/kg, para carmustina con una dosificación de aproximadamente 150 a 200 mg/m2, y para lomustina con una dosificación de aproximadamente 100 a 150 mg/m2 por curso de tratamiento .
El derivado antitumoral antraciclina se administra de manera ventajosa con una dosificación de 10 a 75 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial del cuerpo, por ejemplo de 15 a 60 mg/m2, en particular para doxorrubicina con una dosificación de aproximadamente 40 a 75 mg/m2, para daunorrubicina con una dosificación de aproximadamente 25 a 45mg/m2, y para idarrubicina con una dosificación de aproximadamente 10 a 15 mg/m2 por curso de tratamiento.
El agente antiestrógeno se administra de manera ventajosa con una dosificación de aproximadamente 1 a 100 mg por día en función del agente particular y de la condición que se está tratando. El tamoxifeno se administra de manera ventajosa oralmente con una dosificación de 5 a 50 mg, preferentemente de 10 a 20 mg dos veces por día, continuándose la terapia un tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. El toremifeno se administra de manera ventajosa oralmente con una dosificación de aproximadamente 60 mg una vez por día, continuándose la terapia durante un tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. El anastrozol se administra de manera ventajosa oralmente con una dosificación de aproximadamente 1 mg una vez por día. El droloxifeno se administra de manera ventajosa oralmente con una dosificación de aproximadamente 20-100 mg una vez por día. El raloxifeno se administra de manera ventajosa oralmente con una dosificación de aproximadamente 60 mg una vez por día. El exemestano se administra de manera ventajosa oralmente con una dosificación de aproximadamente 25 mg una vez por día.
Los anticuerpos se administran de manera ventajosa con una dosificación de aproximadamente 1 a 5 mg por metro cuadrado (rag/m2) de área superficial del cuerpo, o como se conoce en la especialidad, si fuese diferente. El trastuzumab se administra de manera ventajosa con una dosificación de 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial del cuerpo, en particular de 2 a 4 mg/m2 por curso de tratamiento .
Estas dosificaciones pueden administrarse por ejemplo una vez, dos veces o más veces por curso de tratamiento, que puede repetirse por ejemplo cada 7, 14, 21 ó 28 días.
Los compuestos de la fórmula (I) , las sales de adición farmacéuticamente aceptables, en particular las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y las formas estereoisoméricas de los mismos, pueden tener valiosas propiedades para el diagnóstico, por cuanto pueden utilizarse para detectar o identificar la formación de un complejo entre un compuesto etiquetado y otras moléculas, péptidos, proteínas, enzimas o receptores.
En los métodos de detección o identificación pueden utilizarse compuestos que están etiquetados con agentes etiquetadores tales como radioisótopos, enzimas, sustancias fluorescentes, sustancias luminosas, etc. Los ejemplos de radioisótopos incluyen 1251 , 131I, 3H y 14C. Las enzimas se hacen usualmente detectables por conjugación de un substrato adecuado que a su vez cataliza una reacción detectable . Los ejemplos de los mismos incluyen, por ejemplo, beta-galactosidasa, beta-glucosidasa, fosfatasa alcalina, peroxidasa y malato deshidrogenasa, preferentemente peroxidasa de rábano picante. Las sustancias luminosas incluyen, por ejemplo, luminol, derivados de luminol, luciferina, aequorina y luciferasa.
Por definición, las muestras biológicas son tejidos corporales o fluidos corporales. Los ejemplos de fluidos corporales incluyen fluido cerebroespinal, plasma, suero, orina, esputos, saliva y similares.
Vías generales para la síntesis Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero se trata de ejemplos solamente que de ninguna manera tienen por finalidad de limitar los alcances de las reivindicaciones .
Parte experimental De ahora en más, el término ,CH3CN' implica acetonitrilo, VDCM' implica diclorometano, 'TBAF' implica fluoruro de tetrabutilamonio, 4K2CC>3 ' implica carbonato de potasio, 'MgSC implica sulfato de magnesio, 'MeOH' implica metanol, 'EtOH' implica etanol, ' EtOAc' implica acetato de etilo, 4Et3N' implica trietilamina , 'HOBt' implica 1-hidroxi-lH-benzotriazol, 'DPPP' implica 1,3-propandiilbis [difenilfosfina] , 'DIPE' implica éter diisopropílico, ' THF' implica tetrahidrofurano, '??401' implica cloruro de amonio, lPd(PPh3)4' implica tetraquis (trifenilfosfina) paladio, ' DIPEA' implica N-etil-N- (1-metiletil) -2-propilamina, ' DMF' implica N, N-dimetilformamida, *NaH' implica hidruro de sodio, íPd2(dba)3' implica tris (dibenciliden-acetona) dipaladio (0), 'HOAc' implica ácido acético, ' PPh3' implica trifenilfosfina, '??4??' implica hidróxido de amonio, 'TBDMSC1' implica cloruro de terc-butildimetilsililo, 'S-Phos' implica diciclohexil (2 ', 6 ' -dimetoxi [1, 11 -bifenil] -2-il) -fosfina, 'X-Phos' implica diciclohexil [2¦ , 41 , 6 ' -tris (1-metiletil) [1,1' -bifenil] -2-il] -fosfina, Na2S04' implica sulfato de sodio, ? i-PrOH' implica 2-propanol, ' t-BuOH' implica 2-metil-2-propanol , ' K3P04' implica fosfato de potasio, P. F. implica punto de fusión.
A. Preparación de los intermediarios Ejemplo Al a-1) Preparación del Intermediario 1 Se añadió 7-bromo-2 (1H) -quinoxalinona (47.2 g; 210 mmoles) a oxicloruro de fósforo (470 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se extrajo en DCM y se vertió en hielo, agua y K2C03 en polvo. La mezcla se filtró sobre celite. El celite se lavó dos veces con DCM. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 49 g (96%) del intermediario 1 (sólido gris) . P. F. = 146 °C.
El intermediario 1 también se preparó alternativamente usando el siguiente procedimiento: Se añadieron cloruro de tionilo (407.5 mL; 5.59 mol), luego N, -dimetilformamida (34.6 mL; 0.45 mol) gota a gota a una mezcla de 7-bromo-2 (1H) -quinoxalinona (500 g; 2.24 mol) en tolueno (7.61 L) . La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 17 horas, luego se enfrió hasta 35 °C y se vertió con cuidado en agua. La mezcla bifásica se agitó durante 30 minutos y luego se decantó. La capa orgánica se evaporó hasta sequedad y el residuo cristalizó en éter metil-terc-butílico, se filtró y el precipitado se lavó con éter metil-terc-butílico y se secó para dar 407 g (74.7%) del intermediario 1. El filtrado se evaporó y se recristalizó en éter metil-terc-butílico para proporcionar una segunda fracción de 72 g (13.2%) del intermediario 1. b-1) Preparación del intermediario 2 Bajo N2, el intermediario 1 (20 g; 82,1 mmoles) , l-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol (17,1 g; 82,1 mmoles) , solución acuosa 2 de carbonato de sodio (41,1 mL; 82,1 mmoles) en et ilenglicoldimet iléter (200 mL) se desgasificaron por burbujeo de nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió tetraquis (trifenilfosf ina) aladio (0) (0.95 g; 0.82 mmoles) y se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 29.9 g. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 ]im, 1000 g MATREX ; fase móvil 0.1% de NH4OH, 98% de DCM , 2% de CH3OH) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron hasta sequedad para dar 19.5 g (82%) del intermediario 2. P. F. = 172 °C.
El intermediario 2 también se preparó alternativamente usando el siguiente procedimiento: El intermediario 1 (502 g; 2.06 mol) , l-metil-4-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol c-1) Preparación del Intermediario 3 Una mezcla del intermediario 2 (20 g ; 69.2 mmoles) , 3 , 5-dimetoxianilina (10.6 g; 69.2 mmoles) , terc-butóxido de sodio (20 g; 0.21 mol) y 1,1' -[1,1'-binaftalen] -2 , 21 -diilbis [1 , 1-difenilfosfina] (2.2 g; 3.5 mmoles) en dioxano (500 mL) se desgasificó a temperatura ambiente bajo flujo de N2. Después de 10 minutos, se añadió acetato de paladio (II) (0.78 g; 3.5 mmoles) en porciones a temperatura ambiente bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió en agua y EtOAc . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04 , se filtraron y se concentraron para dar 40 g de compuesto crudo. Este residuo se extrajo en DCM/ Et20 (3/7) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El precipitado se filtró y se secó para dar 20 g del intermediario 3 (sólido marrón) . El filtrado se evaporó hasta sequedad para dar 40 g de un compuesto crudo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 µp?, 450 g MATREX ; fase móvil 0.1% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de CH30H) . Las fracciones puras se concentraron para dar 4.2 g del intermediario 3 (sólido marrón) . P. F. = 199 °C (DSC) .
Rendimiento general = 96.8%.
El intermediario 3 también se preparó alternativamente usando el siguiente procedimiento.
Una mezcla del intermediario 2 (80 g; 277 mmoles) , 3 , 5-dimetoxianilina (47.6 g; 304 mmoles) y carbonato de cesio (108.2 g; 332 mmoles) en 1 , 2-dimetoxietano (1.1L) se agitó a 80°C bajo flujo de N2 y luego se enfrió hasta temperatura ambiente (solución A) . En otro recipiente bajo N2, una mezcla de acetato de paladio (II) (0.62 g; 2.8 mmoles) y 2,2'-bis (difenilfosfino) -1 , 1 ' -binaftilo racémico (1.76 g; 2.8 mmoles) se agitó a 40 °C durante 15 minutos y luego se añadió a la solución A a 35 °C. La nueva mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 20 horas, se enfrió hasta 50 °C y se añadió agua (1.11 L) . La mezcla de reacción se sembró con cristales del intermediario 3 y agua extra (0.55 L) se añadió antes de enfriar hasta temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se lavó con agua, luego recristalizó en alcohol isopropílico (con siembra) . El precipitado se filtró, se lavó con éter diisopropílico y se secó para proporcionar 79.2 g (79.2%) del intermediario 3.
El intermediario 3 también se preparó alternativamente usando el siguiente procedimiento. a-2) Preparación del intermediario 4 2-Cloro-7-nitroquinoxalina (27.8 g, 133 mmoles), 1-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol (30.4 g, 146 mmoles), solución acuosa 2 M de Na2C03 (66.3 mL, 133 mmoles) en etilenglicoldimetiléter (330 mL) se desgasificaron con N2 durante 15 minutos. Se añadió Tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (1.5 g, 1.33 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 7 horas. La reacción se vertió en agua. El precipitado se filtró, se extrajo con EtOAc, luego se filtró y se secó al vacío para dar 31.4 g (93%) del intermediario 4 (sólido amarillo) . P. F. = 231 °C (DSC) . b-2) Preparación del intermediario 5 Una mezcla del intermediario 4 (15.7 g, 61.5 mmoles) y níquel Raney (16 g) en CH3OH (380 mL) y THF (60 mL) se hidrogenó bajo una presión de 3 bar durante la noche. La mezcla de reacción se filtró en una almohadilla de celite que se lavó tres veces con CH3OH/ DCM (50/50) , luego varias veces con una mezcla de MeOH/acetona . Los filtrados combinados se evaporaron hasta sequedad para dar 13.1 g (95%) del intermediario 5 (sólido marrón) . P. F. = 240 °C (DSC) .
El intermediario 5 también se preparó alternativamente usando el siguiente procedimiento.
Un autoclave de acero inoxidable de 200 mL se cargó bajo atmósfera de N2 con el intermediario 2 (5 g, 17.3 mmoles) , NH40H (100 mL) y Cu20 (0.1 g) . El autoclave se cerró y la reacción se llevó a cabo durante 16 horas a una temperatura de 150 °C. La mezcla de reacción se extrajo con DCM, la capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (kromasil C18 100A 5 µp?, Eka nobel ; fase móvil, solucón del 90% al 0.25% de bicarbonato de amonio en agua, 10% de MeOH al 100% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron para dar 2.4 g (61.6%) del intermediario 5. c-2) Preparación del intermediario 3 El experimento se realizó tres veces en la siguiente cantidad.
Una mezcla de el intermediario 5 (2.12 g, 9.4 mmoles) , l-bromo-3 , 5-dimetoxibenceno (2.25 g, 10.4 mmoles) , terc-butóxido de sodio (2.71 g, 28.3 mmoles) y 1,1'- [1,1'-binaftalen] -2 , 21 -diilbis [1, 1-difenilfosfina] (0.29 g, 0.47 mmoles) en etilenglicoldimetiléter (40 mL) se desgasificó con N2 durante 10 minutos. El acetato de paladio (II) (0.21 g, 0.94 mmoles) se añadió y la mezcla se calentó a 135 °C durante 60 minutos bajo irradiación con microondas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en H20 y EtOAc . Los 3 experimentos se combinaron para la elaboración. La mezcla se filtró sobre celite. El filtrado se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para dar 11.3 g de compuesto crudo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 µ??, (450 g) MATREX; fase móvil 0.1% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de iPrOH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó, dando como resultado 7.6 g (74%) del intermediario 3 (sólido marrón) . a-4) Preparación del intermediario 6 Se añadió Cloruro de terc-butildimetilsililo (2.096 g, 13.9 mmoles) a 3-cloro-5-metoxibencenmetanol (2 g, 11.6 mmoles) en DCM (40 mL) a 0 °C, seguido de imidazol (2.5 g, 36.85 mmoles) . La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se dividió en EtOAc y agua. Las dos fases se separaron, la fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar un aceite, que solidificó al estar en reposo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 90 g; fase móvil 30% de EtOAc, 70% de pentano) . Las fracciones se juntaron y el solvente se evaporó, dando como resultado 2.56 g (77%) del intermediario 6. b-4) Preparación del intermediario 7 El intermediario 6 (1.39 g, 3.9 mmoles), el intermediario 5 (0.7 g, 3.1 mmoles), Cs2C03 (3 g, 0.3 mmoles), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0.28 g, 0.3 mmoles) y X-Phos (0.33 g, 0.68 mmoles) en t-BuOH (20 mL) se agitaron a 100 °C bajo irradiación con microondas durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró hasta ~l/3 del volumen inicial. H20 y EtOAc se añadieron y la fase orgánica se separó, se secó (MgS0 ) , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (Hyperprep C18 HS BDS 100A 8mu (Shandon) ; gradiente de fase móvil del 70% de una solución al 0.25% de bicarbonato de amonio en agua/30% de CH3CN al 10% de una solución al 0.25% de bicarbonato de sodio en agua /90% de CH3CN) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó, dando como resultado 418 mg del intermediario 7. a-5) Preparación del intermediario 8 Una mezcla del intermediario 13 (ver de ahora en más) (9.45 g, 29.9 mmoles), 1- ( 1-metiletil ) -4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (8.48 g, 35.9 mmoles), fosfato de potasio (15.88 g, 74.8 mmoles) y diciclohexil (2 ' , 6 ' -dimetoxi [1,1' -bifenil] -2-il) fosfina (1.23 g, 3.0 mmoles) en dioxano (125 mL) y H20 (25 mL) se desgasificó a temperatura ambiente bajo flujo de N2. Después de 10 minutos, el Pd(PPh3)4 (1.73 g, 1.5 mmoles) se añadió en porciones. La mezcla de reacción luego se calentó a 80 °C durante la noche, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. Se añadió EtOAc y la capa orgánica se lavó con agua, luego con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (20.2 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 µp?, 1000 g MATREX; fase móvil 95% de DCM, 5% de MeOH, 0.1% de NH4OH) . Las fracciones de producto se juntaron y el solvente se evaporó, dando como resultado 10 g (85%). del intermediario 8.
Ejemplo A2 Preparación del intermediario 9 Se añadió NaH (1.77 g 44.27 mmoles) en porciones a una solución del intermediario 3 (8 g; 22.13 mmoles) en N,N-dimetilformamida (160 mL) a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1 hora. A continuación, (2-bromoetoxi) - terc-butildimetilsilano (9.5 mL; 44.27 mmoles) se añadió gota a gota a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5 °C, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad para dar 17 g de un residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µ??, 200 g; gradiente de fase móvil del 100% de DCM al 96% de DCM, 4% de MeOH) .
Las fracciones puras se recogieron y se concentraron dando como resultado 11 g (95%) del intermediario 9.
El intermediario 9 también se preparó alternativamente usando el siguiente procedimiento. a) Preparación del intermediario 40 Una mezcla de 3 , 5-dimetoxifenilamina (250 g; 1.63 mol), carbonato de cesio (319 g; 0.98 mol) y agua (0.33 L) en 1 , 2-dimetoxietano (2 L) se calentó hasta 60 °C. A continuación, se añadió éster 2-cloroetílico del ácido carbonoclorhídrico (250 g; 1.75 mol) gota a gota a esta temperatura durante 1 hora. Una solución de hidróxido de potasio (458 g; 8.2 mol) en agua (1.3 L) se añadió en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 30 minutos, luego se calentó a 100 °C se destiló 1,2-dimetoxietano usando una trampa de Dean-Stark. El residuo se enfrió hasta 50 °C y se extrajo con éter metil-terc-butílico (1.14 L) . La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgS04) , se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en una mezcla de éter metil-terc-butílico y heptano. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar 241.8 g (75%) del intermediario 40. b) Preparación del intermediario 41 Se añadió TBDMSCl (262.7 g; 1.74 mol) en porciones durante 10 minutos, bajo una atmósfera de N2, a una solución del intermediario 40 (327.4 g; 1.66 mol) y lH-imidazol (124.3 g; 1.825 mol) en DCM (3.3L) a temperatura ambiente. Tras completar la reacción, el agua (3,3L) se añadió y la capa orgánica se decantó, se lavó con agua (3.3L), se secó (MgS04) , se filtró y el filtrado se filtró en gel de sílice y se concentró para dar 496 g (95,9%) del intermediario 41, se usó crudo para la siguiente etapa. c) Preparación del intermediario 9 Bajo una atmósfera inerte, una solución de acetato de paladio (II) (1.16 g; 5.2 mmoles) , 2,2'-bis (difenilfosfino) -1 , 1 ' -binaftilo racémico (4.4 g; 6.9 mmoles) en 1, 2-dimetoxietano (52 mL) se añadió a temperatura ambiente a una solución del intermediario 2 (100 g 346 mmoles), el intermediario 41 (118.5 g; 380.5 mmoles) y carbonato de cesio (135 g; 415 mmoles) en 1, 2-dimetoxietano (1.4 L) . La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1 hora, se agitó a esta temperatura durante 2 horas y se calentó a reflujo durante la noche. Agua (0.5 L) y DCM (1.5 L) luego se añadieron a temperatura ambiente y la capa orgánica se separó, se lavó con agua y se evaporó hasta sequedad para proporcionar el intermediario crudo 9 (211 g) que se puede usar directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo A3 Preparación del intermediario 10 Se añadió gota a gota Cloruro de metansulfonilo (3.8 mL; 49.33 mmoles) a una solución de compuesto 1 (10 g; 24.66 mmoles) y Et3N (8.58 mL; 61.67 mmoles) en DCM (250 mL) a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1 hora, luego 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y la DCM se añadió. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad (30 °C) . El residuo se precipitó por adición de DIPE. El sólido se filtró dando como resultado, después de secar, 10.09 g (94%) del intermediario 10 (sólido rojo) P. F. 161 °C (Kofler) . 3 a partir de intermediario 17a compuesto 3 Ejemplo A4 a-1) Preparación del intermediario 11 Se añadió NaH (1.1 g; 27.67 tronóles) en porciones a una solución del intermediario 3 (5 g; 13.83 mmoles) en N,N-dimetilformamida (80 mL) a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1 hora ten (3-bromopropoxi) (1, 1-dimetiletil) dimetilsilano (6.41 mL, 27.67 mmoles) se añadió gota a gota a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó 1 hora a 5 °C entonces se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad para dar un residuo crudo (9.1 g) . La purificación por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 um; gradiente de fase móvil del 100% de DCM al 98% de DCM, 2% de MeOH) dio como resultado, después de la concentración de las fracciones puras 7 g (94%) del intermediario 11.
El intermediario 11 también se preparó alternativamente usando el siguiente procedimiento.
Se añadió NaH (31.65 g, 60% p/p en aceite; 0.79 mol) en porciones durante 15 minutos a una solución enfriada (-2 °C) del intermediario 3 (130 g; 0.36 mol) en N,N-dimetilacetamida. La mezcla de reacción se agitó a -2 °C durante 30 minutos antes de la adición de (3-bromopropoxi) (1 , 1-dimetiletil) dimetilsilano (100.2 g; 0.4 mol). La mezcla de reacción luego se agitó a -2 °C durante 1.5 horas y durante la noche a temperatura ambiente después de la eliminación del sistema de enfriamiento. La mezcla de reacción se vertió luego en agua (2.5 L) , DCM (1 L) se añadió y el pH se ajustó a 6 con ácido acético. Las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgS0 ) , se filtró y se concentró hasta sequedad para proporcionar 167.2 g (87%) del intermediario 11.
El intermediario 11 también se preparó alternativamente usando el siguiente procedimiento. a-2) Preparación del intermediario 12 7-Bromo-2 (1H) -quinoxalinona (25 g; 0.11 mol), 3,5-dimetoxianilina (20.42 g; 0.133 mol), terc-butóxido de sodio (32 g; 0.333 mol), 1 , 1¦ - [1 , 1¦ -binaftalen] -2 , 2¦ -diilbis [1 , 1-difenilfosfina] (6.9 g; 0.011 mol) en etilenglicoldimetiléter (400 mL) se desgasificaron con N2 durante 10 minutos. El acetato de paladio (II) (2.5 g; 0.011 mol) se añadió y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se concentró al vacío hasta 150 mL. El residuo se vertió en agua helada (1.5 L) bajo agitación y el se añadió EtOAc (100 mL) . La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche y el precipitado se filtró, se lavó con agua, luego CH3CN y se secó dando como resultado 33 g del intermediario b-2-a) Preparación del intermediario 13 El intermediario 12 (30 g; 0.1 mol) se añadió en porciones a temperatura ambiente a oxicloruro de fósforo (415 mL) . A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó a esta temperatura durante 40 minutos. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el oxicloruro de fósforo se eliminó al vacío. El residuo se vertió cuidadosamente en una solución acuosa de K2C03. La capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 450 g; fase móvil, gradiente del 100% de DCM al 98% de DCM, 2% de MeOH) . Las fracciones de producto se juntaron y el solvente se evaporó, para dar 22.6 g (70%) del intermediario 13. P. F. = 137 °C (Kofler) .
El intermediario 13 también se preparó alternativamente usando el siguiente procedimiento.
Se añadió b-2-b) N-Clorosuccinimida (11., 23 g; 84.08 mmoles) en porciones a temperatura ambiente a una suspensión de PPh3 (22.05 g, 84.08 mmoles) en dioxano (500 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. El intermediario 12 (5 g; 16,8 mmoles) se añadió y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se basificó con Et3N (10 mL) bajo agitación. La suspensión se agitó durante la noche y el material insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se concentró y el residuo (35 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 400 g; fase móvil 100% de DCM) . Las fracciones puras se juntaron y se evaporaron hasta sequedad, dando como resultado 2 g (37%) del intermediario 13. c-2) Preparación del intermediario 14 Se añadió NaH (1.48 g; 37.1 mmoles) en porciones a una solución del intermediario 13 (9 g; 28.50 mmoles) en DMF (100 mL) a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1 hora, entonces, (3-bromopropoxi ) ( 1 , 1-dimet iletil ) dimetilsilano (8.58 mL; 37.1 mmoles) se añadió gota a gota a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5 °C, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó ( gS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (17,5 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 µ??, 1000 g, MATREX; fase móvil 98% de DCM, 2% de ciclohexano) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó, dando como resultado 13.3 g (95%) del intermediario 14. d-2) Preparación del intermediario 11 Una mezcla del intermediario 14 (15.5 g; 31.8 mmoles) , l-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (9.9 g; 47.6 mmoles), fosfato de potasio (13.5 g; 63.5 mmoles) y diciclohexil (2 ' , 6 ' -dimetoxi [1 , 1 ' -bifenil] -2-il)fosfina (1.3 g 3.2 mmoles) en dioxano (380 mL) y H20 (150 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo flujo de N2. Después de 10 minutos, Pd2 (dba) 3 (1.45 g; 1.6 mmoles) se añadió en porciones a temperatura ambiente bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. La mezcla se filtró sobre celite. Celite se lavó con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó, dando como resultado 21 g (99%) del intermediario Ejemplo A5 a) Preparación del intermediario 15 Se añadió gota a gota Cloruro de metansulfonilo (3.53 mL, 45.77 mmoles) a una solución de compuesto 3 (9.6 g, 22.88 mmoles) y trietilamina (7.96 mL, 57.21 mmoles) en DCM (250 ttiL) a 5 °C bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora dejando que la temperatura llegara hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo crudo se extrajo en DIPE. El precipitado se filtró dando como resultado, después de secar, 10.5 g (92%) del intermediario 15. b) Preparación del intermediario 16 Se añadió gota a gota cloruro de metansulfonilo (0.97 mL, 12.52 mmoles) a una suspensión de compuesto 2 (0.98 g, 2.50 mmoles) y Et3N (2.09 mL, 15.02 mmoles) en DCM (50 mL) a 5 °C bajo N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se evaporó a temperatura ambiente dando como resultado 1.38 g del intermediario 16. El residuo se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa . c) Preparación del intermediario 143 Se añadió gota a gota cloruro de metansulfonilo (519uL, 6.7 mmoles) a una solución de compuesto 389 (1.5 g, 3.35 mmoles), trietilamina (1.2 mL, 8.4 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (40.95 mg, 0.335 mmoles) en DCM (50 mL) a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1 hora, luego a temperatura ambiente durante 36 horas. Agua y DCM se añadieron y la capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgS0 ) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó en acetonitrilo y Et20. El sólido resultante se filtró y se secó para dar 622 mg (35%) de a sólido amarillo el intermediario 143.
Ejemplo A6 a-1) Preparación del intermediario 17 Se añadió NaH (16.88 g; 0.42 mol) en suspensión en heptano lentamente a una solución del intermediario 17a (100 g; 0.201 mol) y 1 , 1-dimetiletil éster de ácido N— (2,2,2-trifluoroetil) -carbámico (48.03 g; 0.241 mol) en N,N-dimetilacetamida (1 L) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0 °C, se dejó calentar hasta temperatura ambiente en 1 hora y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se neutralizó cuidadosamente con agua (1 L) y la solución se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se decantaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se disolvió en tolueno, la capa orgánica se lavó con agua y se evaporó hasta sequedad para proporcionar 147 g del intermediario 17 que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
El intermediario 17 también se preparó alternativamente usando el siguiente procedimiento Se añadió en porciones a-2) NaH (1 g; 24.94 mmoles) a una solución del intermediario 3 (4.5 g; 12.47 mmoles) y el intermediario 69 (5.02 g; 14.96 mmoles) en D F (47 mL) a 5 °C. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1 hora, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se decantó, se lavó con agua ten salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se combinó con una fracción de producto preparada análogamente (usando 1.4 g del intermediario 3) y luego se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15/40 µt?) gradiente de fase móvil del 99% de DCM/1% de CH30H al 97% de DCM/3% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se evaporaron hasta sequedad dando como resultado 5.8 g (77%) del intermediario 17. P. F. = 113 °C.
Ejemplo A7 a) Preparación del intermediario 18 Se añadió en porciones NaH (830 mg; 20.75 inmoles) a una solución del intermediario 3 (5 g; 13.84 mmoles) en N,N-dimetilformamida (150 mL) a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1 hora, luego se añadió una solución de 2- (3-bromopropoxi ) tet ahidro-2H-pirano (3.5 mL; 20.75 mmoles) se añadió gota a gota a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5 °C, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó para dar 8.46 g del intermediario 18. 341 Ejemplo A8 a) Preparación del intermediario 19 Se añadió en porciones NaH (882 mg; 22.04 mmoles) a una solución del intermediario 13 (5.8 g; 18.4 mmoles) en DMF (100 mL) bajo N2 a 5 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos y (bromometil) ciclopropano (2.2 mL; 22.04 mmoles) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó durante otros 20 minutos a 5 °C, luego a temperatura ambiente durante 1.5 hora. La mezcla de reacción se vertió en H20 y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad, dando como resultado 6.7 g (98%) del intermediario 19. b) Preparación del intermediario 20 Una mezcla del intermediario 19 (3 g; 8.1 mmoles), áster pinacólico del ácido l-Boc-pirazol-4-borónico (2.86 g; 9.7 mmoles), fosfato de potasio (3.44 g; 16.2 mmoles), 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 6 ' -dimetoxibifenilo (0.33 g; 0.811 mmoles) en dioxano (60 mL) y H20 (6 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo flujo de N2. Después de 10 minutos, tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0.3 g; 0.41 mmoles) se añadió en porciones a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada, se añadió EtOAc y la mezcla se filtró a través de una capa de celite. El celite se lavó con EtOAc, luego el filtrado se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µt?, 300 g MERCK; fase móvil 0.05% de NH40H, 99% de DCM, 1% de iPrOH) . Las fracciones puras se juntaron y se evaporaron hasta sequedad, dando como resultado 1.48 g (36%) del intermediario 20.
Ejemplo A9 a-1) Preparación del intermediario 21 7-Bromo-2-cloroquinoxalina (10 g, 41.1 mmoles) , 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il) -4- (4,4, 5 , 5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (11.42 g, 41.1 mmoles), carbonato de sodio 2 M (20.5 mL, 41.1 mmoles) en etilenglicoldimetiléter (100 mL) se desgasificaron con N2 durante 15 minutos, Pd(PPh3)4 (1.4 g, 1.2 mmoles) se añadió y se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en H20 y EtOAc. El precipitado se filtró y se secó al vacío para dar 12 g (84%) del intermediario 21.
El intermediario 21 también se preparó alternativamente usando el siguiente procedimiento.
Se añadió gota a gota a-2) Ácido trifluoroacético (5.55µ1; 0.075 mmoles) a una solución de 7-bromo-2- ( 1H-pirazol-4-il) quinoxalina (410 mg; 1.5 mmoles) y 3,4-dihidro-2H-pirano (0.16 mL; 1.8 mmoles) en tolueno (4 mL) y la mezcla de reacción se calentó hasta 60 °C durante 2 días, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad, dando como resultado 550 mg del intermediario 21. b) Preparación del intermediario 22 Una mezcla del intermediario 21 (1.5 g; 4.2 mmoles) , anilina (0.58 mL; 6.23 mmoles) , terc-butóxido de sodio (1.2 g; 12.5 mmoles) y 1 , 11 - [1 , 11 -binaftalen] -2 , 21 -diilbis [1, 1-difenilfosfina] (260 mg; 0.42 mmoles) en etilenglicoldimetiléter (45 mL) se desgasificó con N2 durante 30 minutos, luego se añadió acetato de paladio (II) (93.7 mg; 0.42 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. Se añadió H20/hielo y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H20, una solución acuosa saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 ]im, 90 g; gradiente de fase móvil del 99% de DC /1% de MeOH al 97% de DCM/3% de MeOH/0.1% de NH4OH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó hasta sequedad dando como resultado 1.1 g (70%) del intermediario 22. Una fracción (0.7 g) se repurificó por cromatografía en gel de sílice (Sunfire Silica 5 µt? 150 x 30.0 mm; gradiente de fase móvil del 100% de DCM al 0.4% de NH OH, 96% de DCM, 4% de CH3OH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó hasta sequedad, dando como resultado 0.071 g (4.5%) del intermediario 22. c) Preparación del compuesto 123 Se añadió en porciones NaH (116.3 mg; 2.9 mmoles) a una solución del intermediario 22 (0.9 g; 2.4 mmoles) en D F (14 mL) a 5 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió gota a gota (Bromometxl ) ciclopropano (0.28 mL; 2.9 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5 °C, luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en H20 y se extrajo dos veces con EtOAc . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl , se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 30 g, 15-40 µt?; fase móvil 98% de DCM/ 2% de CH3OH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó hasta sequedad para dar 0.5 g (48%) de compuesto. Una fracción (0.4 g) se repurificó por cromatografía en gel de sílice (Spherical SiOH, 10 µ??, 60 g, PharmPrep MERCK; fase móvil 99% de DCM, 1% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó, dando como resultado 85 mg (8%) del compuesto 123. d) Preparación del compuesto 54 A 5 °C, se añadió HCl/i-PrOH (80 µ? 5/6 N; 0.4 mmoles) a una solución de compuesto 123 (85 mg; 0.2 mmoles) en CH30H (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 4 horas. El éter dietílico (8 mL) se añadió y la mezcla se agitó durante 30 minutos, luego el precipitado se filtró y se secó al vacío, dando como resultado 58 mg (71%) de compuesto 54 P. F. = 138 °C (Kofler) . e) Preparación del intermediario 23 La reacción se realizó bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió NaH (0.058 g; 1.46 mmoles) en porciones a una solución de compuesto 54 (0.25 g; 0.73 mmoles) en DMF (5 mL) a 5 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, luego se añadió gota a gota 2- (2-bromoetoxi) tetrahidro-2H-pirano (0.23 mL; 1.46 mmoies) y la mezcla de reacción luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de carbonato de potasio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp? 30 g; fase móvil 0.1% de NH4OH, 99% de DCM, 1% de CH3OH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó hasta sequedad, dando como resultado 250 mg (72%) del intermediario 23.
El intermediario 691 usado para preparar el compuesto 691 de acuerdo con B14A, se preparó de modo análogo: El experimento se realizó 4 veces con las siguientes cantidades.
Una mezcla de compuesto 137 (sal de HC1) (2 g; 4.6 mmoles), 2-bromoetoxi-t-but ildimetilsilano (1.3 mL; 7.4 mmoles) y K2C03 (1.3 g; 9.3 mmoles) en CH3CN (80 mL) se agitó a 80 °C durante 24 horas. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se separaron y se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y el solvente se evaporó. El residuo (12.3 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH 15-40 µp?, 450; gradiente de fase móvil del 0.5% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH al 0.5% de NH4OH, 90% de DCM, 10% de MeOH) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 6 g de intermediario 691.
Ejemplo A10 Preparación del intermediario 24 A una solución del intermediario 65 (1.1 g; 2.25 mmoles) en THF (15 mL) y H20 (15 mL) se añadió hidróxido de litio monohidrato (0.34 g ; 4.5 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. THF se evaporó y se añadieron H20 y HC1. El precipitado se filtró y se secó, dando como resultado 976 mg (94%) del intermediario 24.
Ejemplo All Preparación del intermediario 25 Una solución del intermediario 2 (1 g; 0.35 mmoles) , ciclopropanometilamina (0.51 g, 6.9 mmoles) 1,1'- [l,l'-Binaftalen]-2,2'-diilbis[l,l-difenilfosfina] (0.215 g, 0.35 mmoles) y terc-butóxido de sodio (1.0 g, 10.4 mmoles) en etilenglicol-dimetiléter (15 mL) se desgasificó con N2 durante 10 minutos. A continuación, acetato de paladio (II) (47% Pd) (77.6 mg, 0.35 mmoles) se añadió y la reacción se calentó bajo irradiación con microondas hasta 135 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, luego se vertió en una solución acuosa de K2C03 y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas se combinaron y se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron hasta sequedad.
El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µt?; fase móvil, gradiente del 10% de DCM al 95% de DCM/5% de eOH/0.1% de NH4OH) . Las fracciones puras se juntaron y se evaporaron, dando como resultado 710 mg (74%) del intermediario 25. P. F. = 149 °C (Kofler) .
Ejemplo A12 a) Preparación del intermediario 26 Cloruro de metansulfonilo (61 µL, 0.78 mmoles) se añadió gota a gota a una solución de compuesto 24 (0.13 g, 0.26 mmoles) , Et3N (0.18 mL, 1.3 mmoles) en DCM (10 mL) a 5 °C bajo N2. La solución se agitó durante 1.5 horas a 10 °C. La solución se vertió en agua helada, la capa orgánica se extrajo, se secó (MgS04) y se evaporó hasta sequedad a temperatura ambiente, dando como resultado 137 mg del intermediario 26. b) Preparación del intermedario 27 Una solución del intermediario 26 (0.31 g; 0.0006 mol), ftalimida (0.17 g, 0.0012 mol) y K2C03 (0.21 g; 0.0015 mol) en 1-metil-2-pirrolidinona (10 mL) se calentaron a 150 °C durante 15 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. El residuo se extrajo con DCM, luego se añadió una solución acuosa de K2C03 (10%). La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (Spherical SiOH, 10 µ??, 60 g PharmPrep MERCK; fase móvil 0.1% de NH40H/ 99% de DCM/ 1% de MeOH) . Las fracciones de producto se juntaron y el solvente se evaporó, dando como resultado 212 mg (63%) del intermediario 27.
Ejemplo A13 a) Preparación del intermediario 28 Se añadió monohidrato de hidrazina (2.57 mL, 0.083 mol) a una solución de compuesto 65 (3.71 g, 8.29 minóles) en EtOH (35 mL) . La mezcla se agitó durante la noche a reflujo. Monohidrato de hidrazina (2.57 mL, 0.083 mol) se añadió otra vez y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el precipitado se filtró, se lavó con EtOH y se secó para dar 2.6 g (72%) del intermediario 28.
Ejemplo A14 a) Preparación del intermediario 29 Se añadió en porciones NaH (0.077 g; 2 mmoles) a una solución de compuesto 107(0.63 g; 1.2 mmoles) en DMF (10 mL) . La mezcla se agitó a 10 °C durante 60 minutos, luego se añadió bromoacetato de etilo (0.16 mL, 1.45 mmoles) se añadió. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (1 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó, dando como resultado 0.55 g (75%) del intermediario 29.
Ejemplo A15 a) Preparación del intermediario 30 A una mezcla del intermediario 2 (700 mg; 2.4 mmoles) , el intermediario 39 (781 mg; 2.66 mmoles) , tercbutóxido de sodio (698 mg; 7.3 mmoles), 1,1 '-[1,1'-binaftalen] -2 , 2 ' -diilbis [1 , 1-difenilfosfina] (151 mg,- 0.24 mmoles) en dioxano (12 mL) se desgasificó a temperatura ambiente bajo flujo de N2. Después de 10 minutos, el acetato de paladio (II) (109 mg; 0.48 mmoles) se añadió a temperatura ambiente bajo flujo de N2. La reacción se llevó a cabo bajo irradiación con microondas a 130 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se filtró sobre celite. Celite se lavó con DCM . La capa orgánica se decantó, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 300 g MERCK; fase móvil 0.1% de NH40H, 97% de DCM, 3% de iPrOH) . Las fracciones de producto se juntaron y el solvente se evaporó, dando como resultado 320 mg (26%) del intermediario 30. b) Preparación del intermediario 31 El intermediario 30 (300 mg, 0.598 mmoles) en HCl (3 N) (10.96 mL, 33 mmoles) y THF (10 mL) se agitó a 65 °C durante 2 horas, luego durante 6 horas a 70 °C, y y se vertió en hielo. La solución se basificó con K2C03 en polvo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó ( gS04) , se filtró y se evaporó, dando como resultado 270 mg (98%) del intermediario 31.
Ejemplo A16 a) Preparación del intermediario 32 Se añadió anhídrido acético (3.24 mL) en porciones durante diez minutos a una suspensión agitada de 3,5-dimetoxianilina (5 g, 32.64 mmoles) en tolueno (25 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 17 horas, se añadió éter de petróleo y el precipitado se recogió por filtración con succión y se secó al vacío. El producto crudo (6.1 g, 96%) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. b) Preparación del intermediario 33 Se disolvió N- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -acetamida (el intermediario 32) (15 g, 76.8 mmoles) en AcOH (50 mL) . La solución se enfrió hasta 0 °C y se añadió solución acuosa al 32% de ácido clorhídrico (41 mL, 461 mmoles) . Se añadió Una solución de clorato de sodio (3.5 g, 33 mmoles) en agua (4 mL) . La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0 °C. La mezcla de reacción se vertió en hielo y agua y se basificó con K2C03 en polvo. El precipitado se filtró y se lavó con agua.
El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 um, 300 g MERCK; fase móvil 80% de DCM, 20% de EtOAc) para dar 8.8 g (50%) del intermediario c) Preparación del intermediario 34 Se añadió hidróxido de potasio (10.7 g, 192 mmoles) a una solución de N- (2-Cloro-3 , 5-dimetoxi-fenil) -acetamida (el intermediario 33) (8.8 g, 38.3 mmoles) en EtOH (500 mL) y agua (50 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar, se añadió agua (aproximadamente 30 mL) y el EtOH se eliminó al vacío. El residuo se dividió luego en agua y éter dietílico. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para obtener 7 g (97%) del intermediario 34 (sólido blanco) . ' Ejemplo A17 Preparación del intermediario 35 Una mezcla de 2 , -dimetoxi-6-nitrotolueno (2 g, 10.1 mmoles) y níquel (2 g) en MeOH (30 mL) se hidrogenó bajo una presión de 3 bar durante 6 horas. El producto se filtró sobre una almohadilla de celite que se lavó tres veces con una solución de MeOH/DCM (50/50) . Los filtrados combinados se evaporaron hasta sequedad para dar 1.68 g (99%) del intermediario 35.
Ejemplo A18 a) Preparación del intermediario 36 Una mezcla de ácido 3-amino-5-metoxi-benzoico (300 mg, 1.8 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (292 mg, 2.1 mmoles), clorhidrato de N-Etil-N' -ß-dimetilaminocarbodiimida (413 mg, 2.1 mmoles) y etilamina (2,7 mL, 5,4 mmoles, 2 M en MeOH) en dimetilformamida (6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se dividió en DCM y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con más DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 2% de MeOH/DCM. Las fracciones de producto deseadas se juntaron y el solvente se evaporó, dando como resultado 150 mg (43%) del intermediario 36 (aceite incoloro) . b) Preparación del intermediario 135 Una mezcla de ácido 3-amino-5-fluorobenzoico (10 g; 64.5 mmoles), metilamina en THF (96.7 mL; 193.4 mmoles), clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (14.8 g; 77.4 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (10.5 g; 77.4 mmoles), en N, N-dimetilformamida (150 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución de hidróxido de sodio 1 N y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó.
La capa acuosa se neutralizó con HCl concentrado y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ) , se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 5 g de 3-amino-5-metoxi-N-metil-benzamida (el intermediario 135) .
Ejemplo A19 Preparación del intermediario 37 Una solución de desoxoflúor en tolueno (0.478 mmoles; 0.176 mL) se añadió gota a gota a una solución de compuesto 124 (0.159 mmoles; 90 mg) en DCM (8 mL) a 5 °C bajo flujo de N2. Después de 5 minutos, se añadió EtOH (una gota). La mezcla se agitó a 5 °C durante 1 hora, luego durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La mezcla se basificó con K2C03 10% y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo obtenido (0.090 g) se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (SiOH irregular, 15/40 µp\, 30 g gradiente de fase móvil del 100% de DCM al 97% de DCM /3% de MeOH) . Las fracciones de producto se juntaron y el solvente se evaporó. El residuo (0.070 g, 77%) se cristalizó en éter dietílico/CH3CN, se filtró y se secó al vacío, dando como resultado 0.055 g (60%) del intermediario 37.
Ejemplo A20 Preparación del intermediario 38 En un recipiente de base redonda, se diluyeron 3,5-dimetoxibencenamina (500 mg, 3.26 mmoles) , 3-oxetanona (588 mg, 8.16 mmoles) y ácido acético (374 pL, 6.53 mmoles) en MeOH (21 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se añadió cianoborhidruro de sodio (410 mg, 6.53 mmoles) en MeOH (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, se añadió NaOH 3 N (15 mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió en agua y DCM. La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. El residuo (1 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15 - 40 µp?; fase móvil 100% de DCM) . Las fracciones deseadas se juntaron y el solvente se evaporó, dando como resultado 377 mg (55%) del intermediario 38 (aceite incoloro) .
Preparación del intermediario 39 Se añadió cianoborhidruro de sodio (4.55 g, 72.5 mmoles) a una solución de 3 , 5-dimetoxianilina (3.7 g, 24.15 mmoles) , 1 , 4-ciclohexanodiona mono-etilencetal (15 g, 96.6 mmoles) y ácido acético (5.5 mL, 96 mmoles) en CH3CN (50 mL) a temperatura ambiente (exotermia observada) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Solución acuosa de NaHC03 se añadió y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron ( gS04) , se filtraron y se secaron. El residuo (21 g) se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Irregular S1O2, 15-40 µ??, 90 g; gradiente de fase móvil del 100% de DCM al 7% de CH30H / 93% de DCM) . Las fracciones puras se juntaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 4.2 g (59%) del intermediario 39.
Ejemplo A22 Preparación del intermediario 42 Una solución de 3-bromo-5-metoxifenol (3.12 g; 15.4 mmoles) , 2- (2-bromoetoxi) tetrahidro-2H-pirano (2.66 mL; 16.9 mmoles) y K2C03 (1.63 g; 11.8 mmoles) se calentó a 80 °C en CH3CN (40 mL) durante la noche. La solución se enfrió y la mezcla se vertió en agua fría, el producto se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se lavó con H20 y se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad (5.5 g) . El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (irregular SiOH, 15-40 µ??, 200 g; fase móvil 80% de ciclohexano, 20% de EtOAc) . Las fracciones de producto se juntaron y el solvente se evaporó, dando como resultado 3.7 g (73%) del intermediario 42.
Ejemplo A23 Preparación del intermediario 43 Se añadió hidruro de sodio (1.03 g, 25.86 mmoles) en porciones a una solución de 3-bromo-5-metoxifenol (3.5 g, 17.24 mmoles) en DMF (20 mL) a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 0.5 hora, luego una solución de yodometano deuterado (1.29 mL, 20.69 mmoles) se añadió gota a gota a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5 °C, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó para dar 4 g del intermediario 43, se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Ejemplo A24 Preparación del intermediario 44 Una solución de 3-bromo-5-metoxifenol (2 g, 9.85 mmoles) , l-bromo-2-fluoroetane (1.56 g, 0.012 mol) y K2C03 (1.4 g, 10 mmoles) se calentó a 80 °C en CH3CN (30 mL) durante la noche. La solución se enfrió y la mezcla se vertió en agua fría, el producto se extrajo con Et20. La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 2.27 g del intermediario 44 se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Ejemplo A25 Preparación del intermediario 45 Bajo N2 a 10 °C, Base de Hunig (9.64 mL; 55.16 mmoles) se añadió a una solución de 3-bromo-5-metoxifenol (5.6 g, 27.58 mmoles) en THF (100 mL) . Se añadió cloruro de 2-metoxietoximetilo (CAS 3970-21-6) (6.3 mL, 55.16 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se vertió en agua fría y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó ( gS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 8 g (99.6%) del intermediario 45 se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Ejemplo A26 Preparación del intermediario 46 Una solución de 3-bromo-5-metoxifenol (0.3 g, 1.5 mmoles), 2-yodopropano (0.21 mL, 1.6 mmoles) y K2C03 (1.63 g, 12 mmoles) se calentó a 80 °C en CH3CN (20 mL) durante 24 horas. La solución se enfrió y la mezcla se vertió en agua fría, el producto se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con H20 y se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 350 mg (97%) del intermediario 46 se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Ejemplo A26A Preparación del intermediario 136 Se añadió NaH (0.74 g; 18.4 mmoles) en porciones a una solución de (3-cloro-5-metoxifenil) metanol (2.9 g 16.7 mmoles) en N, N-dimetilformamida (30 mL) a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1 hora. A continuación, se añadió gota a gota yoduro de etilo (0.96 mL; 12.0 mmoles) a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc. La, capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad para dar 0.8 g (25%) del intermediario 136.
E emplo A27 a) Síntesis del intermediario 66 Una mezcla de (3-bromopropoxi) -terc-butildimetilsilano (20 g; 79 mmoles) y 2,2,2-trifluoroetilamina (31 mL; 395 mmoles) en DMSO (140 mL) se calentó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, agua se añadió y la mezcla se extrajo con Et20. La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad para proporcionar 19.5 g (91%) del intermediario 66. b) Síntesis del intermediario 67 Se añadieron di-terc-butil-dicarbonato (7.96; 36.5 ramoles) , trietilamina (6 mL; 43.11 mmoles) y N, N-dimetil-4-aminopiridina (202 mg; 1.7 mmoles) a una solución del intermediario 66 (9 g; 33.16 mmoles) en DCM (90 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con DCM y agua. La capa orgánica se decantó, se lavó sucesivamente con agua, una solución de HCl (0.5N) y una solución acuosa de K2C03 (10%) . La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad para proporcionar 11.3 g (92%) del intermediario 67. c) Síntesis del intermediario 68 Una mezcla del intermediario 67 (10.8 g; 29.1 mmoles) y fluoruro de tetrabutilamonio (34.9 mL de una solución 1 M en THF; 34.9 mmoles) en THF (80 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µ , 80 g; fase móvil, gradiente del 99% de DCM, 1% de MeOH al 96% de DCM, 4% de eOH) . Las fracciones puras se juntaron y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar 3.65 g (49%) del intermediario 68. d) Síntesis del intermediario 69 añadió gota a got cloruro de metansulfonilo (431 ]ih; 5.8 mmoles) a una solución del intermediario 68 (1 g; 3.9 mmoles) y trietilamina (811 pL; 5.8 mmoles) en DCM (15 mL) a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y dando como resultado el intermediario 69 se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Ejemplo A28 a) Preparación del intermediario 70 El experimento se realizó 5 times con la siguiente cantidad.
Se añadió en porciones NaH (0.25 g; 5.4 mmoles) a una solución de 2-amino-2-metil-l-propanol (1.54 mL; 16.1 mmoles) en N, iV-dimetilformamida (12 mL) a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 15 minutos. A continuación, el compuesto 76 (1.4 g; 3.35 mmoles) se añadió gota a gota a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad para dar 10.5 g de un residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µt?, 300 g; fase móvil 1% de NH4OH, 90% de DC , 10% de MeOH) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron dando como resultado 3.6 g (42%) del intermediario 70. b) Preparación del intermediario 71 Se añadió Di-terc-butildicarbonato (0.24 g; 1.1 mmoles) a una solución del intermediario 70 (0.62 g; l.l mmoles) y NaHC03 (0.19 g; 2,3 mmoles) en dioxano (15 mL) y agua (15 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.8 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH, 5 im 150*30 mm; fase móvil 0.2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó para dar 0.59 g (85%) del intermediario 71. c) Preparación del intermediario 72 Se añadió gota a gota cloruro de metansulfonilo (0.96 mL; 12.4 mmoles) a una solución del intermediario 71 (2.7 g, 4.45 mmoles) y trietilamina (1.86 mL; 13.35 mmoles) en DCM (25 mL) a 5 °C bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas dejando que la temperatura llegara hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (4.1 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 µp?, 450 g; fase móvil 0.2% de H40H, 97% de DCM, 3% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó para dar 3 g (100%) del intermediario 72. d) Preparación del intermediario 73 Se añadió ácido trifluoroacético (0.97 mL; 13.1 mmoles) a una solución del intermediario 72 (0.6 g; 0.87 mmoles) en DCM (12.5 mL) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua helada y se añadió DCM. La mezcla se basificó con una solución de NaHC03 y la capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente se evaporó para dar 597 mg del intermediario 73 se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Ejemplo A29 Preparación del intermediario 74 Se añadió gota a gota cloruro de metansulfonilo (3.32 mL; 42.9 mmoles) a una solución de compuesto 606 (6 g; 14.3 mmoles) y trietilamina (10 mL; 71.5 mmoles) en DCM (240 mL) a 5 °C bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5 °C y se dejó llegar hasta temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad para dar 9.6 g del intermediario 74 se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa Ejemplo A30 a) Preparación del intermediario 75 Se añadió NaH (11.4 g; 82.5 mmoles) en porciones a una solución de 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-2- (lH-pirazol-4-il) -1, 3 , 2-dioxaborolano (4 g; 20.6 mmoles) en acetona (60 mL) a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 15 minutos. A continuación, se añadió gota a gota acetamida, 2-bromo-iV-metilo (6.3 g; 41.3 mmoles) a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se lavó con DCM. El filtrado se evaporó hasta sequedad, se extrajo en DIPE/éter dietílico y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El precipitado se filtró y se lavó con DCM. El filtrado se evaporó hasta sequedad para obtener 9 g del intermediario 75 se usó sin purificación adicional para b) Preparación del intermediario 76 Una mezcla del intermediario 14 (5.7 g; 11.7 mmoles), el intermediario 75 (iV-metil-4- (4 , 4, 5 , 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-acetamida) (6.2 g; 23.5 mmoles), fosfato de potasio (7.5 g; 35.2 mmoles) y diciclohexil (21 , 6 ' -dimetoxi [1, 1 '-bifenil] -2-il) fosfina (0.482 g; 1.2 mmoles) en dioxano (140 mL) y H20 (60 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo flujo de N2. Después de 10 minutos, Pd2(dba)3 (1 g; 1.2 mmoles) se añadió en porciones a temperatura ambiente bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. La mezcla se filtró sobre una almohadilla de ceUte", se lavó con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (8.3 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 20-40 um, 450 g; fase móvil 0.1% de H4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 3.5 g (51%) del intermediario 76.
Ejemplo A31 Preparación del intermediario 77 Se añadió gota a gota cloruró de metansulfonilo (0.73 mL; 9.4 mmoles) a una solución de compuesto 614(1.5 g; 3.15 mmoles) y trietilamina (2.2 mL; 15.7 mmoles) en DCM (40 mL) a 5 °C bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5 °C y se dejó llegar la temperatura hasta temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad para dar 2.5 g del intermediario 77 se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Ejemplo A32 a) Preparación del intermediario 78 Se añadió NaH (0.44 g; 10.9 mmoles) en porciones a una solución de 7-bromo-2- (lH-pirazol-4-il) quinoxalina (1.5 g; 5.45 mmoles) en N, N-dimetilformamida (40 mL) a 0 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 15 minutos. A continuación, éster N- (3-bromopropil) -1 , 1-dimetiletílico de ácido carbámico (2.6 g; 10.9 mmoles) se añadió gota a gota a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con agua, éter dietílico, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó para obtener 1.3 g del intermediario 78 se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa. b) Preparación del intermediario 79 Bajo una atmósfera inerte, una solución de acetato de paladio (0.11 g; 0.48 mmoles), 2, 2 ' -bis (difenilfosfino) -1 , 1 ' -binaftilo racémico (0.3 g; 0.48 mmoles)) se añadió a temperatura ambiente a una solución del intermediario 41 (3.3 g; 10.6 mmoles), el intermediario 78 (4.2 g; 9.63 mmoles) y carbonato de cesio (3.8 g; 11.6 mmoles) en dimetoxietano (50 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 3 días.
La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada, K2C03 10% y se añadió EtOAc . La mezcla se filtró sobre una almohadilla de celite8. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (8.5 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 20-40 µp?, 450 g; fase móvil 0.1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 3.3 g (52%) del intermediario 79. c) Preparación del intermediario 80 Una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (5.5 mL; 5.5 mmoles) se añadió gota a gota a una solución del intermediario 79 (3.3 g; 5 mmoles) en THF (60 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La mezcla se basificó con K2C03 10% y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en éter dietílico /CH3CN. El precipitado se filtró, se secó al vacio para proporcionar 2 g (73%) del intermediario 80. d) Preparación del intermediario 81 Cloruro de metansulfonilo (0.85 mL; 10.9 mmoles) se añadió gota a gota a una solución del intermediario 80 (2 g; 3.65 mmoles) y trietilamina (2.54 mL; 18.2 mmoles) en DCM (50 mL) a 5 °C bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5 °C y se dejó llegar la temperatura hasta temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad para dar 2.5 g del intermediario 81 se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa. e) Preparación del intermediario 82 Una mezcla del intermediario 81 (2.5 g; 4 mmoles) e isopropilamina (5.2 mL; 59.9 mmoles) en acetonitrilo (25 mL) se calentó a 100 °C en un recipiente sellado durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con una solución de NaHC03, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (3 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 20-40 µ??, 450 g; fase móvil del 0.1% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 1.1 g (47%) del intermediario 82.
Ejemplo A33 a) Preparación del intermediario 83 Una mezcla de 5-bromo-bencen-l , 3-diol (7.3 g; 38.6 mmoles) , carbonato de cesio (37.75 g; 115.9 mmoles) y yodometano-D3 (4.8 mL; 77.25 mmoles) en CH3CN (150 mL) se agitó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó para obtener 5.3 g del intermediario 83 se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa. b) Preparación del intermediario 84 Bajo una atmósfera inerte, una solución de acetato de paladio (0.21 g; 0.9 mmoles) , 2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo racémico (0.57 g; 0.9 mmoles) se añadió a temperatura ambiente a una solución del intermediario 5 (2 g; 10.6 mmoles), el intermediario 83 (2.45 g; 11 mmoles) y terc-butóxido de sodio (2.64 g; 27.4 mmoles) en dioxano (150 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 4 días. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada y se añadió EtOAc. La ® mezcla se filtro sobre una almohadilla de celite . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (6 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 300 g; fase móvil 0.1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se concentraron.
El residuo (4 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró, se secó al vacío para proporcionar 3.6 g (90%) del intermediario 84. P. F. : 198 °C (DSC) . c) Preparación del intermediario 85 Se añadió en porciones NaH (0.107 g; 2.69 mmoles) al intermediario 84 (0.49 g; 1.35 mmoles) en N, N-dimetilformamida (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1 hora. A continuación, una solución de (2-bromoetoxi) (1, 1-dimetiletil) dimetil-silano deuterado (versión deuterada de CAS 86864-60-0; preparada por un método de deuteración conocido en la técnica) (0.65 g; 2.7 mmoles) se añadió gota a gota a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó para obtener 0.88 g del intermediario 85 se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Ejemplo A34 Preparación del intermediario 86 Se añadió gota a gota cloruro de metansulfonilo (0.17 mL, 2.1 mmoles) a una solución de compuesto 617 (0.294 g, 0.7 mmoles) y trietilamina (0.49 mL, 3.5 mmoles) en DCM (5 mL) a 5 °C bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5 °C y se dejó llegar la temperatura hasta temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad para dar 0.45 g del intermediario 86 se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Ejemplo A35 Preparación del intermediario 87 Una mezcla de compuesto 4 (1.3 g; 2.9 mmoles), N-(3-bromopropil) ftalimida (1.56 g; 5.8 mmoles) y K2C03 (0.805 g; 5.8 mmoles) en CH3CN (100 mL) se agitó a 80 °C durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO.4) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.566 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH, 15-40 µ??, 50 g; fase móvil 0.1% de NH4OH, 96% de DCM, 4% de MeOH) . Las fracciones de producto se juntaron y el solvente se evaporó para dar 1.26 g (34%) del intermediario 87.
Ejemplo A36A Preparación del intermed Una mezcla del (ver A4c-2) (0.53 g; 1.1 mmoles) , 1 , 3 , 5-trimetil-4- (tributilestanil) -ÍH-Pirazol (Síntesis, (13), 1949-1958; 2001) (1.33 g; 3.33 mmoles) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio ( 0) (0.064 g; 0.055 mmoles) en tolueno (3 mL) se agitó a 160 °C durante 40 minutos usando un modo único de microondas (Biotage) . La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 40 µt?; gradiente de fase móvil del 90% de DCM, 10% de heptano al 100% de DCM, luego 99% de DCM 1% de MeOH) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 0.41 g (68%) del intermediario 88 Intermediario 88b solución de fluoruro de tetrabutilamonio (3.016 mmoles; 3.016 mi) por goteo a una solución del intermediario 88b (2.742 mmoles; 1.30 g) en THF (25 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, se agregó EtOAc y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Si02 = 30g-15/40 µp?) Eluyente: CH2C12 100 a CH2C12 98/MeOH 2, rendimiento del intermediario 88a Un derivado de pirazol alternativos que se pueden usar en el protocolo anterior se pueden preparar de la siguiente a) Preparación del intermediario 125 Se añadió gota a gota N-butil-litio 1.6 M en hexano (33.5 mL; 53.6 mmoles) a una solución de 1-metilpirazol (4 g; 48.8 mmoles) en THF (66 mL) a -78 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a O °C, luego (2-bromoetoxi) -terc-butildimetilsilano (12.5 mL; 58.5 mmoles) se añadió a la solución a -78 °C y se agitó durante 1 hora. La temperatura de la mezcla de reacción se dejó llegar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (16 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 µp?, 1000 g; fase móvil 65% de heptano, 35% de EtOAc) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 3 g (25%) del intermediario 125. b) Preparación del intermediario 126 Se añadió perbromuro de bromuro de piridinio al 95% (3.5 g; 10.8 mmoles) a una solución del intermediario 125 (2.6 g; 10.8 mmoles) en MeOH (130 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora y temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se evaporó y el residuo se vertió en agua y K2C03 al 10%. DCM se añadió y la capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (2.5 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 20-40 µp, 300 g; fase móvil 0.1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 2 g (92%) del intermediario 126. c) Preparación del intermediario 127 Se añadieron sucesivamente cloruro de tercbutildimetilsililo (1.9 g; 12.7 mmoles) , imidazol (1.6 g; 23.4 mmoles) a una solución del intermediario 126 (2 g; 9.75 mmoles) en N, N-dimetilformamida (7 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con agua y se extrajo con Et20. La capa orgánica se decantó, se lavó con agua, luego salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH, 10-40 im, 90 g; fase móvil del 100% de DCM al 97% de DCM, 3% de MeOH) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 2,8 g (90%) del intermediario 127. d) Preparación del intermediario 128 Se añadió gota a gota N-butil-litio 1.6 M en hexano (0.22 mL; 0.35 mmoles) a una solución del intermediario 127 (0.102 g; 0.32 mmoles) en Et20 (1.5 mL) a -78 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, luego se añadió cloruro de tributilestaño (0.095 mL; 0.35 mmoles) a la solución y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió Et20. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.160 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (Spherical SiOH, 10 µp?, 60 g; fase móvil 80% de heptano, 20% de EtOAc) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 0.055 g (32%) del intermediario 128. a) Preparación del intermediario 129 Se añadió gota a gota N-butil-litio 1.6 M en hexano (25 mL; 40.2 mmoles) a una solución de 1-metilpirazol (3 mL; 35.5 mmoles) en THF (50 mL) a -78 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C, luego se añadió sal de Eschenmoser (8.1 g; 43.85 mmoles) a la solución a -78 °C y se agitó durante 1 hora. La temperatura de la mezcla de reacción se dejó llegar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó para obtener 3.1 g del intermediario 129. b) Preparación del intermediario 130 Se añadió perbromuro de bromuro de piridinio 95% (6.9 g; 21.6 mmoles) a una solución del intermediario 130 (3 g; 21.6 mmoles) en MeOH (200 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora y temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se evaporó y el residuo se vertió en agua y K2C03 10%. DCM se añadió y la capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (3.1 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 20-40 µt?, 450 g; fase móvil 0.1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 1.35 g (29%) del intermediario 130.
Preparación del intermediario 131 Se añadió gota a gota N-butil-litio 1.6 M en hexano .8 mL; 1.26 mmoles) a una solución del intermediario 130 (0.25 g; 1.15 mmoles) en Et20/THF (1/2) (3 mL) a -78 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. A continuación, se añadió cloruro de tributilestaño (1.58 mL; 5.8 mmoles) a la solución y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y Et20 se añadió. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad para dar 0.52 g del intermediario 131 se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Ejemplo A36B Preparación del intermediario 89 Se añadió gota a gota cloruro de metansulfonilo (0.066 mL; 0.85 mmoles) a una solución de compuesto 622 (0.185 g; 0.43 mmoles), trietilamina (0.14 mL; 0.98 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (0.005 g; 0.043 mmoles) en THF (5 mL) a 5°C bajo un flujo de N2. La temperatura de la mezcla de reacción se dejó llegar hasta temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad para dar 0.26 g (aceite amarillo) del intermediario 89 se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Ejemplo A37 Preparación del intermediario 91 Se añadió gota a gota cloruro de metansulfonilo (1 mL; 12.8 mmoles) a una solución de éster 4- (3-hidroxi-l-propin-l-il ) -1 , 1-dimetiletílico de ácido 1-piperidincarboxílico (2 g; 8.5 mmoles), trietilamina (1.8 mL; 12.8 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (10.4 g; 85 mmoles) en DCM (20 mL) a 5 °C bajo un flujo de N2. La temperatura de la mezcla de reacción se dejó llegar hasta temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad para dar 1.41 g del intermediario 91 se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Ejemplo A38 Preparación del intermediario 92 Se añadió NaH (0.24 g; 6.0 mmoles) en porciones al intermediario 3 (1 g; 3.0 mmoles) en N, N-dimetilformamida (30 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 1 hora. A continuación, 2-butin-l-ol , 4- [[(1,1-dimetiletil ) dimetilsilil] oxi] - , 1-metansulfonato (4.2 g; 15.0 mmoles) se añadió gota a gota bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (4.2 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 µ???, 300 g; fase móvil 60% de heptano, 4% de MeOH, 36% de EtOAc) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 0.185 g (11%) del intermediario 92.
Ejemplo A39 Preparación del intermediario 93 Se añadió gota a gota cloruro de metansulfonilo (9.9 mL; 127.7 mmoles) a una solución de compuesto 2 (10 g; 25.55 mmoles), trietilamina (24.9 mL; 178.8 mmoles) en DCM (400 mL) a 5 °C bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad para dar 17.6 g del intermediario 93 se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Ejemplo A40 Preparación del intermediario 94 (ver A4c-2) (9.5 g; 20 mmoles), 4,4,5,5- tetrametil-2- ( lH-pirazol-4-il ) -1 , 3 , 2-dioxaborolano (4.3 g; 22 mmoles) , fosfato de potasio (8.5 g; 40 mmoles) en dioxano (1 L) y agua (120 mL) se desgasificaron con N2 durante 15 minutos, luego S-Phos (0.83 g; 2 mmoles) y el Pd2(dba)3 (7.6 g; 6.6 mmoles) se añadió. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, se añadió EtOAc y se filtró en una almohadilla de Celite". La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (18.5 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 20-45 µ??, 1000 g; fase móvil 96% de DCM, 4% de MeOH) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 5.1 g (51%) del intermediario 94.
Ejemplo A41 a) Preparación del intermediario 95 Se añadió NaH (0.2 g; 4.75 mmoles) en porciones al intermediario 94 (2 g; 4 mmoles) en N, N-dimetilformamida (30 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 1 hora. A continuación, el l-bromo-3-cloropropano (0.5 mL; 4.75 mmoles) se añadió gota a gota bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó para obtener 2.5 g del intermediario 95 se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa. b) Preparación del intermediario 96 Una mezcla del intermediario 95 (1.1 g; 1,48 mmoles) , 1- (2-hidroxiletil) iperazina (0.407 g; 2.95 mmoles) , K2C03 (1.92 g; 14.74 mmoles) en CH3CN (10 mL) se agitó a 90 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad para dar 0.9 g del intermediario 96 se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa. c) Preparación del intermediario 97 Una mezcla del intermediario 96 (0.56 g; 0.83 mmoles), cloruro de acetilo (0.12 mL; 1.66 mmoles), trietilamina (0.27 mL; 1.9 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (0.01 g; 0.083 mmoles) se agitó en DCM (10 mL) a 5 °C bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó hasta temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad para dar 0.85 g del intermediario 97 se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa. d) Preparación del intermediario 98 Una solución 1 de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (2.5 mL, 2.5 mmoles) se añadió gota a gota a una solución del intermediario 97, (0.75 g, 0.84 mmoles) en THF (5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua helada, se basificó con K2C03 al 10% y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. DCM y poco MeOH se añadieron, luego la fracción insoluble se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo y el precipitado se combinaron y se disolvieron en DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.5 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH, 15-40 µp?, 90 g; fase móvil del 0.3% de NH40H, 97% de DCM, 3% de MeOH al 1% de NH4OH, 90% de DCM, 10% de MeOH) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 0.238 g (47%) del intermediario 98. e) Preparación del intermediario 99 Se añadió gota a gota cloruro de metansulfonilo (0.1 niL; 1.3 mmoles) a una solución del intermediario 98 (0.19 g; 0.26 mmoles) y trietilamina (0.11 mL; 0.78 mmoles) en DCM (5 mL) a 5 °C bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad para dar 0.51 g del intermediario -AAA se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa. f) Preparación del intermediario 100 Una mezcla del intermediario 99 (0.51 g; 0.26 mmoles) e isopropilamina (5.9 mL; 68.9 mmoles) en acetonitrilo (1 mL) se calentó a 100 °C en un recipiente sellado por 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, DCM se añadió. La capa orgánica se separó, se lavó, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.59 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 30 g; fase móvil 0.7% de NH40H, 93% de DCM, 7% de MeOH) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 0.09 g (54%) del intermediario 100.
Ejemplo A 2 a) Preparación del intermediario 101 Una mezcla del intermediario 5 (3 g; 13.3 mmoles) , el intermediario 45 (3.9 g; 13.3 mmoles), terc-butóxido de sodio (3.9 g; 40 mmoles) y 1 , 1 ' - [1 , 11 -binaftalen] -2 , 2 ' -diilbis [1 , 1-difenilfosfina (0.83 g; 1.33 mmoles) en etilenglicoldimetiléter (100 mL) se desgasificó con N2 durante 10 minutos, acetato de paladio (II) (0.3 g; 1.33 mmoles) se añadió y la mezcla se agitó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en H20 y DCM. La mezcla se filtró en una almohadilla de celites. El filtrado se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 5 g de compuesto crudo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH, 20-45 µp?, 40 g; fase móvil 0.1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó, dando como resultado 3.6 g (62%) del intermediario 101. b) Preparación del intermediario 102 Se añadió NaH (0.37 g; 9.2 mmoles) en porciones a una solución del intermediario 101 (2 g; 4.6 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 mL) a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 30 minutos. A continuación, se añadió gota a gota (2-bromoetoxi) -terc-butildimetilsilano (1.3 mL; 6.0 mmoles) a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó ( gS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad para dar 3 g del intermediario 102. c) Preparación del intermediario 103 Una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (5 mL; 5 mmoles) se añadió gota a gota a una solución del intermediario 102 (3 g; 5 mmoles) en THF (50 mL) a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se vertió en agua helada, se basificó con K2C03 10% y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (3 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH, 15-40 µp?, 40 g; fase móvil 0.1% de H40H, 95% de DC , 5% de MeOH) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 2.2 g (61%) del intermediario 103. d) Preparación del intermediario 104 Se añadió gota a gota cloruro de metansulfonilo (0.7 mL; 9.2 mmoles) a una solución del intermediario 103 (2.2 g; 4.6 mmoles), trietilamina (1.6 mL; 11.5 mmoles) en DCM (30 mL) a 5 °C bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad para dar 2.8 g del intermediario 104 se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa. e) Preparación del intermediario 105 Una mezcla del intermediario 104 (2 g; 3.6 mmoles) y 2-propanamina (1.6 mL; 17.9 mmoles) en acetonitrilo (15 mL) se calentó a 100 °C en un recipiente sellado durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó ( gS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (2.2 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH, 15-40 µt?, 40 g; fase móvil 0.1% de H4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 0.8 g (43%) del intermediario 105.
Ejemplo A43 Preparación del intermediario Se añadió gota a gota Cloruro de metansulfonilo (0.19 mL; 2.4 mmoles) a una solución de compuesto 625 (0.69 g; 1.2 mmoles) (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en B39 a partir de que se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en A2c) a partir del intermediario 41 y el intermediario 106), trietilamina (0.4 mL; 3 mmoles) en DCM (10 mL) a 5 °C bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad para dar 0.8 g del intermediario 107 en forma de un aceite anaranjado se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa.
El intermediario 107 se convirtió en el compuesto 650 acuerdo con el procedimiento descrito en (protocolo de primera alternativa) .
Ejemplo A43A Preparación del intermediario 106 Se añadió NaH (0.3 g; 7.2 mmoles) en porciones a una solución de 7-bromo-2- (lH-pirazol-4-il) quinoxalina (1.6 g; 6 mmoles) en N/N-dimetilformamida (100 mL) a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1 hora. A continuación, 4-metilsulfoniloxi-1-piperidinecarboxilato CAS [141699-59-4] (3.5 g; 12.6 mmoles) se añadió gota a gota a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 100 °C. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (8.4 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (Irregular, SiOH, 20-40 µp?; 450 g; fase móvil 0.1% de NH40H, 98% de DCM, 2% de MeOH) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 3.7 g (67%) del intermediario 106 (aceite amarillo) .
Ejemplo A44 Preparación del intermediario 109 Se añadió NaH (0.29 g; 7.4 mmoles) en porciones al intermediario 108 (1.5 g; 3.7 mmoles) (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en A33b) en N, N-dimetilformamida (25 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. A continuación, 3-bromo-(l-trimetilsilil ) -1-propina (1.6 mL; 10.2 mmoles) se añadió gota a gota a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1 hora. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (2 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH 15-40 \im, 80 g fase móvil 98% de DCM, 2% de MeOH) para dar 1.4 g del intermediario 109.
Ejemplo A45 Preparación del intermediario 110 Una mezcla de compuesto 4 (0.5 g; 1.2 mmol bromuro de 4-nitrobencilo (0.29 g; 1.35 mmoles) y K2C03 (0.24 g; 51.8 mmoles) en CH3CN (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.8 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (estabilidad SiOH, 5 µp?, 150*30 mm; gradiente de fase móvil del 71% de heptano, 1% de MeOH, 28% de EtOAc al 20% de MeOH, 80% de EtOAc) . Las fracciones de producto se juntaron y el solvente se evaporó para dar 0.34 g (52%) del intermediario 110.
E emplo A46 a) Preparación del intermediario 113 Se añadió en porciones NaH (0.52 g; 13 mmoles) a 7-bromo-2- ( lH-pirazolil-4-il ) quinoxalina (3 g; 11 mmoles) en N, W-dimetilformamida (30 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 1 hora. A continuación, se añadió gota a gota el 4-bromometiltetrahidropirano (2.4 mL; 13 mmoles) a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1 hora, luego se dejó llegar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó en DIPE y CH3CN. El precipitado se filtró y se secó para dar 2.6 g (64%) del intermediario 113. b) Preparación del intermediario 112 Bajo una atmósfera inerte, se añadió una solución de acetato de paladio (0.08 g; 0.35 mmoles) , 2 , 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo racémico (0.22 g; 0.35 mmoles) a temperatura ambiente a una solución del intermediario 113 (2.6 g; 7,0 mmoles), 3 , 5-dimetoxianilina (1 g; 7,0 mmoles) y terc-butóxido de sodio (2 g; 21 mmoles) en dioxano (40 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada y se añadió DCM. La mezcla se filtró sobre una almohadilla de celite'8. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (3.5 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH, 15-40 µp?, fase móvil 98% de DCM, 2% de MeOH) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 1.6 g (63%) del intermediario 112.
Ejemplo A47 a) Preparación del intermediario 114 El intermediario 13 (9 g; 28.5 mmoles) , el intermediario 132 (20.9 g; 57 mmoles), fosfato de potasio (12.1 g; 57 mmoles) en dioxano (200 mL) y agua (80 mL) se desgasificaron con N2 durante 15 minutos, luego se añadieron S-Phos (1.2 g; 2.9 mmoles) y Pd2(dba)3 (1.3 g, 1.4 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, se añadió EtOAc y se filtró en una almohadilla de Celite®. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (28 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 20-45 µp?, 1000 g; fase móvil 99% de DCM, 1% de MeOH) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 13.6 g (92%) del intermediario 114.
El intermediario 132 se preparó de la siguiente manera: Se añadió NaH (77.3 mmoles; 3 g) a una solución de 4,4,5,5 tetrametil-2- (lH-pirazol-4-il) -1,3, 2-dioxaborolano (10 g; 51.5 mmoles) en N, iV-dimetilformamida (150 mL) a temperatura ambiente bajo flujo de N2. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se añadió gota a gota una solución de (3-bromopropoxi) -terc-butildimetilsilano (18.5 mL; 77.3 mmoles) a temperatura ambiente bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó para dar 23.8 g (70%) del intermediario 132 y se usó sin purificación adicional.
El intermediario se preparó de acuerdo con el protocolo anterior para el intermediario 114.
Preparación del intermediario Una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (24 mL; 24 mmoles) se añadió gota a gota a una solución del intermediario 114 (12.5 g; 24 mmoles) en THF (250 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua helada, se basificó con K2C03 10% y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para obtener 8.8 g (90%) del intermediario 115. P. F.: 118 °C (Kofler) . c) Preparación del intermediario 116 Se añadió gota a gota cloruro de metansulfonilo (1.9 mL; 24.7 mmoles) a una solución del intermediario 115 (2 g; 5.0 mmoles), trietilamina (4.9 mL; 34.5 mmoles) en DCM (80 mL) a 5 °C bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad para dar 3.4 g del intermediario 116 se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa .
Preparación del intermediario 117 Se añadió en porciones NaH (0.42 g; 10.4 mmoles) a di-terc-butil-iminocarboxilato (2,3 g; 10.4 mmoles) en N,N-dimetilformamida (40 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 30 minutos. A continuación, el intermediario 116 (2.5 g; 5.2 mmoles) se añadió gota a gota bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, luego se agitó a 50 °C durante 4 horas. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (4 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (15-40 µt?; 80 g; fase móvil 98% de DCM, 20% de MeOH) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 1.7 g (54%) del intermediario 117.
Preparación del intermediario añadió ácido trifluoroacético (3 mL 39.7 mmoles) a una solución del intermediario 117 (1.5 g; 2.5 mmoles) en DCM (20 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, se basificó con K2C03 al 10%, se añadió EtOAc. Las capas se separaron y luego la capa acuosa se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en MeOH. El precipitado se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en DCM. El precipitado se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad para obtener 0.45 g (45%) del intermediario 118 . P. F. : 96 °C (Kofler) .
Ejemplo A48 a) Preparación del intermediario 119 Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (26 mL; 359 mmoles) a una solución de ácido 3-amino-5-metoxibenzoico (10 g; 59.82 mmoles) en MeOH (150 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con DIPE y se secó al vacío a 50 °C para dar 8.6 g (79%) del intermediario 119 (a sólido blanco) . b) Preparación del intermediario 120 Una solución de litio 2.4 M en THF (35.8 mL; mmoles) se añadió gota a gota a una solución del intermediario 119 (8.62 g; 39.6 mmoles) en THF seco (150 mL) a 0 °C bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con NH4C1 y se agitó durante 10 minutos a 0 °C. El precipitado se filtró y se lavó con EtOAc . El filtrado se separó y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (6 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (200 g; gradiente de fase móvil del 100% de DCM al 7% de MeOH en DCM) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 3.26 g del intermediario 120. c) Preparación del intermediario 121 Bajo una atmósfera inerte, una solución de tris (dibenzilacetona) paladio (0) (1,12 g; 1.2 mmoles), 2-diciclohexilfospino-2 ' , 4 ' , 6 ' -tri-isopropil-1 , 1 ' -bifenilo (1.28 g; 2.7 mmoles) se añadió a temperatura ambiente a una solución del intermediario 2 (3.52 g; 12.2 mmoles), el intermediario 120 (3.3 g; 17.45 mmoles) y carbonato de cesio (11.9 g; 36.49 mmoles) en t-BuOH (80 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 105 °C durante 1 hora usando un microondas de modo único. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua helada (400 mL) y se agitó durante 15 minutos. El precipitado se filtró y se lavó con agua. El precipitado se disolvió en DCM/MeOH (95/5) y el producto insoluble se filtró y se secó para dar 4.7 g del intermediario 121 se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa. d) Preparación del intermediario 122 Se añadió Mn02 (5.65 g; 65 mmoles) a una solución del intermediario 121 (4.7 g; 13 mmoles) en THF (270 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de celite®. El filtrado se evaporó para dar 1.5 g (32%) del intermediario 122 se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa. e) Preparación del intermediario 123 El intermediario 122 (0.3 g; 0.64 mmoles) y dietilamina (0.14 g; 1.9 mmoles) se añadieron a Pd/C al 10% (0.05 g) y 0.2 mL de a 4% solución de tiofeno en DIPE en MeOH/THF (100 mL) bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C bajo una atmósfera 75 atm de H2 hasta absorber 1 eq de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró sobre una ® almohadilla de celite . El filtrado se evaporo para dar 0.354 g del intermediario 123.
Ejemplo A49 Preparación del intermediario 124 Una mezcla de 3-bromo-5-metoxifenol (2 g; 9.8 mmoles) , carbonato de cesio (6.4 g; 19.7 mmoles) en N,iV-dimetilformamida (20 mL) y agua (4 mL) se desgasificó bajo flujo de N2 durante 1 hora, luego se añadió sal de sodio de ácido-2-cloro-2 , 2-difluoroacético (5.3 g; 34.5 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 2 días. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (2.5 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µt?, 300 g; gradiente de fase móvil del 95% de heptano, 5% de EtOAc al 90% de heptano, 10% de EtOAc) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 0.56 g (23%) del intermediario 124.
Ejemplo A50 a) Preparación del intermediario 133 Una mezcla de 2-cloro-4-metoxipirimidina (1.24 g; 8.5 mmoles) , 4-piperidinmetanol (1.2 g; 10.25 mmoles) y K2C03 (2.4 g; 17.0 mmoles) en CH3CN (15 mL) se agitó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSQ4) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (1.8 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH 15-40 ym, 40 g; fase móvil 0.1% de NH4OH, 99% de DCM, 1% de MeOH) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 1.6 g (83%) del intermediario 133. b) Preparación del intermediario 134 Cloruro de metansulfonilo (0.94 mL; 12.1 mmoles) se añadió gota a gota a una solución del intermediario 133 (0.54 g; 2.42 mmoles), trietilamina (2.4 mL; 16.9 mmoles) en DCM (15 mL) a 5 °C bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (1.1 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH 15-40 µp?, 40 g; fase móvil del 99% de DCM, 1% de MeOH) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 0.5 g (69%) del intermediario 134.
Este intermediario se usó en la preparación del compuesto 839.
Ejemplo A51 a) Preparación del intermediario 137 4-Metil-l-dimetilsulfamoilimidazol (2.9 g, 15.6 mmoles) se diluyó en THF (105 mL) . La solución resultante se enfrió hasta -78 °C y se añadió butil litio 2 M en ciclohexano (11.7 mL, 18.7 mmoles) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -78 °C, se añadió N,N-dimetilformamida (7.6 mL, 98.0 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora a -78 °C, luego se dejó llegar hasta temperatura ambiente en 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa de NH4C1 y luego se vertió en agua y EtOAc . La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para obtener 3.7 g del intermediario 137. b) Preparación del intermediario 138 Una mezcla del intermediario 137 (3.7 g; 17 mmoles) se disolvió en MeOH (32 mL) . A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió borhidruro de sodio (0.6 g; 17 mmoles) . La mezcla se agitó durante 1 hora a 0 °C. La mezcla de reacción luego se concentró, se vertió en agua y EtOAc. La capa orgánica se secó ( gS04) , se filtró y se concentró para obtener 2.9 g (78%) del intermediario 138. Se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. c) Preparación del intermediario 139 El intermediario 138 (3,2 g; 14.3 mmoles) se disolvió en THF (26 mL) y N, N-dimetilformamida (13 mL) . A continuación, la solución se enfrió hasta 0 °C y trietilamina (4.1 mL; 28.6 mmoles) seguido de cloruro de metansulfonilo (1.3 mL; 17.2 mmoles) y cloruro de litio (1.8 g; 43 mmoles) se añadieron sucesivamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó una vez con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. El residuo (3.5 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de fase móvil del 100% de DCM al 0.1% de NH40H, 99% de DCM, 1% de MeOH) . Las fracciones puras se recolectaron, el solvente se evaporó para obtener 2.2 g (70%) del intermediario 139 usado para preparar el compuesto 695.
Ejemplo A52 Preparación de Una mezcla de ácido 3 , 5-dimetoxiborónico (18.5 g; 101.5 mmoles) , 1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -4-piperidinmetanamina (16.6 g; 61.7 mmoles), acetato de cobre (II) (18.5 g; 101.5 mmoles) y trietilamina (59.8 mL;425 mmoles) en DCM (350 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de fase móvil del 89% de éter de petróleo/11% de acetato de etilo a 45% de éter de petróleo/55% de acetato de etilo) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó para dar 3.8 g (19%) de compuesto.
Ejemplo A53 Preparación del intermediario 142 Una mezcla del intermediario 15 (1.8 g; 3.6 mmoles) y éster terc-butílico de glicina (2.5 g; 18 mmoles) en N, N-dimetilformamida (25 mL) se agitó a 80 °C durante 6 horas en un tubo sellado. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (2.52 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH 20-45 pm, 450 g; fase móvil 0.1% de NH4OH, 96% de DCM, 4% de MeOH) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para obtener 0.96 g (50%) del intermediario 142 que se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa.
B. Preparación de los compuestos Ejemplo Bl El fluoruro de tetrabutilamonio (38.5 mL, 38.5 mmoles;) se añadió gota a gota a una solución del intermediario 9 (20 g, 38.5 mmoles) en THF (350 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La mezcla se basificó con K2C03 al 10% y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se trituró en éter dietílico, se filtró y se secó al vacío, dando como resultado 11.7 g (75%) de compuesto 1. P. F. = 153 °C (DSC) .
El compuesto 1 se preparó alternativamente usando el siguiente procedimiento. 525 g (1.01 mol) del intermediario 9 se disolvió en una mezcla de THF (0.89 L) , ácido acético (2.68 L) y agua (0.89 L) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C hasta la conversión completa en el alcohol. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo se extrajo en DCM (3.68 L) y agua (3.68 L) y el pH de la mezcla se ajustó a 7 usando amonio. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (0.5 L) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se cristalizó en tolueno. El precipitado se filtró, se lavó con tolueno y se secó para proporcionar 204 g (49.8% de rendimiento) del compuesto 1. a) Preparación del compuesto 2 Una mezcla del intermediario 47 (1.50 g; 2.476 mmoles) , HCl 3 N (2 mL) en dioxano (25 mL) se calentó a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. Se añadió EtOAc y la mezcla se basificó con una solución acuosa de K2C03 (10%) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El compuesto se trituró en éter dietílico, se filtró y se secó al vacío, dando como resultado 0.790 g (81%) de compuesto 2. P. F. = 169 °C (DSC) .
Ejemplo B2 a) Preparación de compuesto 3 El fluoruro de tetrabutilamonio (14.6 mL, 14.6 mmoles) se añadió gota a gota a una solución del intermediario 11 (6.5 g, 12.2 mmoles) en THF (100 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua helada y se añadió EtOAc. La mezcla se basificó con una solución acuosa de K2C03 (10%) y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad para dar 7.8 g de compuesto crudo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 pm, 450 g MATREX; fase móvil 0.1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se evaporaron para obtener 4.9 g (96%) de compuesto 3. El compuesto se cristalizó en Et20/CH3CN, el precipitado se filtró y se secó para dar 4.37 g (85%) de compuesto 3. P. F. = 168 °C (Kofler) .
El compuesto 3 también se preparó alternativamente usando el siguiente procedimiento.
El intermediario 11 (167.2 g; 313 mmoles) se añadió a una mezcla de ácido acético (846 mL) , THF (282 mL) y agua (282 mL) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 18 horas y se evaporó hasta sequedad. El compuesto crudo 3 se usó sin purificación adicional para preparar el intermediario 17a.
El compuesto 3 también se preparó alternativamente usando el siguiente procedimiento B2b. b)HCl/i-PrOH (11.3 mL; 56.5 mmoles) se añadió gota a gota a una solución del intermediario 18 (8.5 g; 16.87 mmoles) en CH3OH (100 mL) a 10 °C y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Agua helada se añadió a la solución que se basificó con NH4OH. El producto se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgS04) y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 200 g; fase móvil, 97% de DCM, 3% de CH3OH, 0.1% de NH4OH) . Las fracciones puras se juntaron y se evaporaron hasta sequedad para obtener 3.7 g (52%) de compuesto 3 y 1.2 g de una fracción impura. Esta fracción impura se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µt?, 300 g MERCK; fase móvil 0.5% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de CH30H) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó, dando como resultado 700 mg (10%) de compuesto 3.
Ejemplo B3 Preparación de compuesto 4 Una mezcla del intermediario 10 (8.7 g; 17.99 mmoles) e isopropilamina (61.3 mL, 719.68 mmoles) se calentó a 90 °C durante 3 horas en un recipiente sellado. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y la mezcla se evaporó hasta sequedad. DCM y agua se añadieron y la capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (8 g) se cristalizó en Et20/CH3CN, se filtró y se secó al vacío a 60 °C, dando como resultado 6.68 g (83%) de compuesto 4.P. F. = 142 °C (DSC) .
El compuesto 4 se preparó alternativamente usando el siguiente procedimiento.
Una mezcla del intermediario 10 (322 g; 666 mmoles) y 2-propanamina (196.8 g; 3.3 mol) en acetonitrilo (2.66L) se calentó a 100 °C en un recipiente sellado durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró hasta ~30% de su volumen inicial. Se añadieron Agua (1.5 L) , 2-metiltetrahidrofurano (2.5 L) y NaHC03 (50 g) . Las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con una solución hecha de 50 g de NaHC03 en agua (1 L) , se secó (MgS04) , se filtró en gel de sílice y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en 2-propanol. El precipitado se filtró, se secó al vacío para proporcionar 257.2 g (86,5%) de compuesto 4.
El compuesto 4 se preparó alternativamente usando el siguiente procedimiento.
El intermediario 3 (20.0 g; 55.3 mmoles) , luego se añadieron bromuro de tetra-N-butilamonio (9.06 g; 27.7 mmoles) a 2 °C bajo una atmósfera inerte a una solución de hidróxido de potasio (46.6 g; 830 mmoles) en THF .(387 mL) y agua (6 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de la adición en porciones de N-(2-cloroetil) -2-propanamina HCl (CAS [6306-61-2] ) y luego a 50 °C hasta la conversión completa. Se añadió agua, las capas se separaron y la capa orgánica se concentró, se extrajo en DC /agua, se neutralizó con HCl hasta pH neutro. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 26.6 g de compuesto 4.
Se preparó el compuesto 4 como sal de HCl (..1HC1) usando el siguiente procedimiento.
A una mezcla agitada de 2 -metiltetrahidrofurano (1.5L) y KOH (140 gm 250 mmoles) se agregó agua (30 mL) . Después se agregaron intermediario 3 (60 g, 166 mmoles) ) y bromuro de tetrabutilamonio (13.4g, 41 mmoles) y la mezcla se calentó a 50°C por 1 hora mientras se agita. Después se agregó N- ( 2 -cloroetil ) -2 -propanamina HCl (CAS [6306-61-2]) (48 g, 299 mmoles) en 1 porción. La mezcla se agitó por 18 horas a 50 °C. Cuando la conversión se completó, se agregó agua (600 mL) a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró. El residuo se disolvió en 2-propanol (120 mL) y se agregó HCl en 2-propanol a 60°C. Después de enfriamiento, se aisló la sal de HCl vía filtración. Después del secado a 50°C en un horno se secado a vacío se obtuvo la sal de HCl en 83% de rendimiento (compuesto 4a) .
A 51.69 g (107 mmoles) de sal de CHl de la etapa previa se agregó agua (258 mL) y DCM (258 mL) . El pH de la mezcla de reacción se ajustó usando hidróxido de amonio (17.25 mi) hasta pH =9.5. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró. El residuo se cristalizó de 2-propanol (258 mL) . Después del secado a 50°C bajo vacío el compuesto 4 se obtuvo en 91% de rendimiento (43.4 g) .
Ejemplo B3A Preparación de compue El intermediario 48 (7.2 g; 12.7 mmoles) , clorhidrato de 3 , 3-difluoropirrolidina (7.3 g; 50.7 mmoles), carbonato de sodio (6.72 g; 63.42 mmoles), yoduro de potasio (2.1 g; 12.7 mmoles) en 1-butanol (220 mL) se calentaron hasta 90 °C durante 15 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en H2O/K2C03 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó ( gS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 35-40 µp?, Grace Resolv; gradiente de fase móvil del 100% de DCM al 95% de DCM, 5% de MeOH, 0.1% de NH4OH) . La fracción de producto deseada se recogió y el solvente se evaporó, dando como resultado 3.2 g (44%) de compuesto 6.
Ejemplo B3B Preparación de compuesto 58 Una mezcla del intermediario 10 (2.8 g; 5.8 mmoles) y 1 , 4-dioxa-8-azaespiro [4-5] decano (1.5 g; 18 mmoles) en 1- metil-2-pirrolidinona (10 mL) en un tubo sellado se calentó a 140 °C usando un microondas de modo único (Biotage Initiator EXP 60) durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El producto crudo (6 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (15-40 pm 300 g; fase móvil, 0.2% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó hasta sequedad para dar 1.9 g (61%) de compuesto 580.
Ejemplo B3C Preparación de compuesto 666 y 665 Una mezcla del intermediario 10 (0.3 g; 0.6 mmoles), 2-piperidin-2-carboxamida (0.32 g; 2.5 mmoles), yoduro de potasio (0.1 g; 0.6 mmoles) y carbonato de sodio (0.41 g; 4,4 mmoles) en 1-butanol (12 mL) se agitó a 85 °C durante 4 días. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.33 g) se purificó por LC preparativa (irregular, SiOH 15-40 µ?, 30 g, gradiente de fase móvil del 0.1% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH al 0.1% de NH4OH, 96% de DCM, 4% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó. El primer producto (0.1 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.081 g (25%) de compuesto 665. P. F. : 206 °C (Kofler) . El segundo producto (0.1 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.082 g (25%) de compuesto 666. P. F. : 163 °C (Kofler) .
Ejemplo B3D Preparación de compuesto 677 El intermediario 10 (1.3 g; 2.7 mmoles) , clorhidrato de metoxilamina (2,3 g; 26.9 mmoles) en trietilamina (15 mL; 107.5 mmoles) se calentaron a 90 °C durante 5 horas en un tubo sellado. La reacción se vertió en agua helada. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (2 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH, 15-40 µ?t?, 300 g; fase móvil, 96% de DCM, 4% de i-PrOH) . Las fracciones puras se juntaron y se concentraron. El residuo (0.38 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para obtener 0.32 g (27%) de compuesto 677 P. F. : 177 °C (DSC) .
Ejemplo B3E Preparación de compuesto 923 (base libre) y compuesto 886 (sal de HCI) Una mezcla del intermediario 10 (1.0 g; 2.07 mmoles) y 3-pirrolina (628 µ?., 8.3 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) se calentó a 90 °C durante 90 minutos en un dispositivo de microondas Biotage. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y la mezcla se evaporó hasta sequedad. Se añadieron DCM y agua y la capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice (5 ]im, fase móvil: gradiente del NH4OH 0.2%, DCM 98%, MeOH 2% a NH40H 0.8%, DCM 92%, MeOH 8%) . Las fracciones eluidas se evaporaron y el residuo se disolvió en DCM y se agitó a temperatura ambiente bajo burbujeo de aire durante 24 horas. El solvente se evaporó para dar una espuma amarilla que se cromatograf ió en gel de sílice (SiOH 10 µp 60 g, fase móvil 0.1% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH) . Las fracciones de producto deseadas se evaporaron para proporcionar 100 mg (11%) de compuesto 923. Este compuesto se convirtió en la sal HCI en MeOH. El precipitado se filtró, se lavó con MeOH y se secó para dar 41 mg (4%) de compuesto 886.
Ejemplo B3F compuesto 891 compuesto 894 Preparación de compuesto 891 y 894 y preparación de compuesto 924 y 925 compuesto 924 compuesto 925 Una mezcla del intermediario 143 (622 mg, 1.2 mmoles) en isopropilamina (8,06 mL, 94.6 mmoles) se calentó a 120 °C en un recipiente sellado durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó para dar a aceite amarillo. Este residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (5 pm, fase móvil: gradiente del 100% de DCM al 0.7% de NH4OH, 93% de DCM, 7% de MeOH) . Las fracciones de producto deseadas se juntaron y se evaporaron dando como resultado 33 mg (6%) de compuesto 924 y 40 mg (7%) de compuesto 925. compuesto 924 se convirtió en sal HCl en MeOH. El precipitado se filtró, se lavó con Et20 y se secó para dar 25 mg (4%) de compuesto 891. compuesto 925 se convirtió en sal HCl en MeOH. El solvente se evaporó, el residuo se trituró en Et20, se filtró, se lavó con Et20 y se secó para dar 51 mg (7%) de residuo. Esta fracción se extrajo de MeOH y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. El solvente se evaporó hasta sequedad. El producto se trituró y se secó, para dar 24 mg (3%) de compuesto 894.
Ejemplo B4 a) Preparación de compuesto 5 Una solución del intermediario 17a (0.2 g; 0.402 mmoles) en 2 , 2 , 2-trifluoroetilamina (2 mL; 25 mmoles) se calentó a 90 °C en un tubo sellado durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. Se añadió EtOAc y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (Spherical SiOH, 10 um, 60 g PharmPrep MERCK; fase móvil, 98% de DCM, 2% de CH3OH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó. El residuo (0.14 g, 69%) se cristalizó en DIPE/éter dietílico/pentano (l/l/l) . El precipitado se filtró y se secó al vacío, dando como resultado 0.134 g (67%) de compuesto 5, P. F. = 126 °C (DSC).
El compuesto 5 también se preparó alternativamente usando el siguiente procedimiento B4b. b) HCl 3 M (60 mL) se añadió a una solución del intermediario 17 (9,49 mmoles; 5.7 g) en CH3OH (120 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se vertió en una solución helada de K2C03 (10%) . La mezcla se agitó durante 30 minutos y la capa orgánica se decantó, se lavó con agua, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por HPLC. El residuo (5.3 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 300 g MERCK; fase móvil 0.1% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de CH3OH) . Las fracciones puras se juntaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo oleoso (3.93 g, 83%) se cristalizó en DiPE/éter dietílico/CH3CN. El precipitado se filtró y se secó, dando como resultado 3.7 g (78%) de compuesto 5.
El compuesto 5 también se preparó alternativamente usando el siguiente procedimiento.
Una mezcla del intermediario 17 (268.5 g; 447 mol) y ácido trifluoroacético (0.5 L) en DCM (2.24 L) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y luego a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, se extrajo en tolueno (0.3L) y se evaporó nuevamente. El residuo se disolvió en DCM (3L) y agua (2L) y el pH se ajustó a neutralidad con amonio. Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con DCM (0.3L) y las capas orgánicas se combinaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc (1.5 L) y se agitó durante 1 hora con una mezcla de gel de sílice (275 g) . El gel de sílice se filtró, se lavó con EtOAc y el filtrado se evaporó hasta sequedad para dar 226 g de compuesto 5. Se cristalizó en 2-propanol, se filtró y se secó para proporcionar 180.8 g (80%) de compuesto 5.
Ejemplo B4A Preparación de compueto 7 y compuesto 8 Una solución en metilamina en alcohol etílico absoluto (5.15 mL, 33% p/p, 41.4 mmoles) se añadió gota a gota a una suspensión del intermediario 10 (2 g, 4.1 mmoles), K2C03 (2.86 g, 20.7 mmoles) en CH3CN seco (40 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 80 °C durante la noche en un recipiente sellado. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. Se añadió EtOAc y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (1.85 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp\, 300 g MERCK; gradiente de fase móvil del 0.1% de NH40H, 95% de DCM, 5% de MeOH al 0.1% de NH0H, 90% de DCM, 10% de MeOH) . Las fracciones deseadas se juntaron y los solventes se evaporaron, dando como resultado 0.30 g de la fracción I (15%) y 1.25 g de la fracción II (72%). La fracción I se cristalizó en éter dietílico, se filtró y se secó al vacío, dando como resultado 0.240 g (12%) de compuesto 7. P. F. = 160-162 °C. La fracción II se extrajo con DCM y una solución acuosa de K2C03 (10%) . La mezcla se agitó durante 1 hora, luego la capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El producto se cristalizó en éter dietílico/CH3CN, se filtró y se secó al vacío a 60 °C, dando como resultado 1.05 g (59%) de compuesto 8. P. F. = 180-182 °C (Kofler) .
Ejemplo B4B Preparación de compuesto 679 Una mezcla del intermediario metansulfonato de 3-{(3-fluoro-5-metoxifenil) [3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) quinoxalin-6-il] amino}propilo preparado de acuerdo con A3 0.35 g; 0.72 mmoles) , (S) - (+ ) -2-pirrolidinmetanol (0.1 mL; 1 mmoles) y trietilamina (0.4 mL; 2.9 mmoles) en l-metil-2-pirrolidinona (1 mL) se calentó a 140 °C durante días en un tubo sellado. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0.12 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH 5 um; gradiente de fase móvil del 0.52% de H4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH al 0.8% de H4OH, 92% de DCM, 8% de MeOH) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 0.031 g (9 %) de compuesto 679 Ejemplo B4C Preparación de compuesto 694 como una sal de HCl NaH (0.24 g; -5.9 mmoles) se añadió en porciones a 2-pirrolidinona (0.46 mL; 5.9 mmoles) en N, N-dimetilformamida (30 mL) a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1 hora, luego el intermediario preparado de acuerdo con A5 (1 g; 2 mmoles) se añadió a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se vertió en agua helada. Un precipitado se filtró, se lavó con agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0.8 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µ??, 300 g; fase móvil 0.1% de NH40H, 97% de DCM, 3% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se concentraron. El residuo se disolvió en alcohol isopropílico y se agitó a 0 °C, luego 0.5 mL de HCl i-PrOH 5 N se añadió gota a gota. El éter dietílico se añadió y la solución se agitó a 0 °C durante 1 hora y el precipitado se filtró y se secó para obtener 0.33 g (26%) de compuesto 694. P. F.: 197 °C (DSC).
Ejemplo B5 Preparación de compuesto 9 NaH (0.556 g; 13.9 mmoles) se añadió en porciones a una solución del intermediario 49 (3 g; 6.95 mmoles) en DMF (85 mL) a 5 °C bajo N2. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. l-bromo-3-cloropropano (2 mL; 20.9 mmoles) se añadió gota a gota y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente, luego se vertió en H20/K2C03 y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 µp?, 90 g MERCK; gradiente de fase móvil del 100% de DCM al 97% de DCM, 3% de MeOH, 0.1 % de NH40H) . Las fracciones de producto deseadas se juntaron y el solvente se evaporó, dando como resultado 2.94 g (86%) de compuesto 9. a) Preparación de compuesto 10 NaH (925 mg, 23.1 mmoles) se añadió en porciones a una solución del intermediario 3 (4.18 g, 11.6 mmoles) en DMF (52 mL) a 5 °C. La mezcla se agitó a 5 °C durante 30 minutos, luego a solución de 2-metansulfonato de 4-( fenilmetil ) -2-morfolinmetanol (4.95 g, 17.3 mmoles) en DMF (13.5 mL) se añadió. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 300 g MERCK; fase móvil 0.1% de NH4OH, 97% de DCM , 3% de MeOH) . La fracción de producto deseada se recogió y el solvente se evaporó, dando como resultado 2.74 g (43%, pureza del 90%) de una espuma amarilla. Una muestra (440 mg) se purificó por una cromatografía de fluido supercrítica aquiral (AMINO 6 µp? 150 x 21.2 mm; fase móvil, 0.3% de 2-propilamina , 20% de MeOH, 80% de C02). La fracción de producto deseada se recogió y el solvente se evaporó, dando como resultado 356 mg de un residuo que se cristalizó con DCM/Acetona/éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para dar 188 mg de compuesto 10. P. F. = 134 °C (Kofler). b-1) Preparación de compuesto 11 A una solución del intermediario 3 (67 mg, 0.18 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) se añadió NaH (12 mg, 0.28 mmoles) . La suspensión se agitó a temperatura ambiente hasta no observar más burbujas, se enfrió hasta 0 °C y yoduro de metilo (0.08 mL, 1.3 mmoles) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener 38 mg (54%) de compuesto 11 (polvo amarillo) . b-2) Preparación de compuesto 12 A una solución del intermediario 3 (100 mg, 0.277 mmoles) en tetrahidrofurano (3 mL) se añadió hexametildisilazida de potasio (0.5 M en tolueno, 12 mg, 0.831 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y el bromuro de propilo (0.30 mL) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 3 horas y se diluyó con DCM y agua. El residuo sólido se eliminó por filtración, se disolvió en MeOH y se combinó con los otros extractos orgánicos, se secó (MgS04) y luego se concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener 10 mg (9%) de compuesto 12 (polvo amarillo) . b-3) Preparación de compuesto 13 Una mezcla del intermediario 3 (50 mg, mmoles) , carbonato de cesio (226 mg, 0.693 mmoles) y l-bromo-2-metilpropano (95 mg, 0.693 mmoles) en CH3CN (1 mL) se calentó. La mezcla de reacción se calentó en un microondas CEM Discovery a 100 °C durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla de reacción se dividió en DCM y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con más DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener 5 mg (9%) de compuesto 13 (polvo amarillo) .
Ejemplo B6 Preparación de compuesto 14 y compuesto 14a como una sal de HCl NaH (513.5 mg, 12.8 mmoles) se añadió en porciones a una solución del intermediario 8 (2.5 g, 6.4 mmoles) en D F (25 mL) a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1 hora, luego glicidilmetiléter (1.1 mL, 12.8 mmoles) se añadió gota a gota a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5 °C, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se agitó a 80 °C durante 5 horas. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 300 g MERCK; fase móvil 0.1% de NH40H, 97.5% de DCM, 2.5% de MeOH) . Las fracciones de producto deseadas se juntaron y el solvente se evaporó dando como resultado 0.66 g (21.5%) de compuesto 14 que se convirtió en su sal HCl con HCl/2-propanol (5-6 N) en MeOH. La mezcla se evaporó y el sólido resultante se trituró en éter dietílico, se filtró y se secó para dar 0.488 g (15%) de compuesto 14a (0.95 eq HCl) (p. f. = 110 °C, Kofler) .
Ejemplo B7 Preparación de compuesto 15 HC1 3N (13.5 mL) se añadió a una solución del intermediario 50 (2 g, 2.98 mmoles) en CH30H (65 mL) a 5 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas, luego se calentó a 60 °C durante la noche. La solución se vertió en agua helada y se basificó con una solución acuosa de K2C03 (10%) . El producto se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 µ??, 450 g MATREX; fase móvil 0.1% de NH4OH, 96% de DCM, 4% de MeOH) . Las fracciones deseadas se juntaron y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía líquida supercrítica aquiral (DIETHYLAMINOPROPYL 5 µp? 150 X 21.2 mm; fase móvil 0.3% de 2-propilamina, 80% de C02, 20% de MeOH). Las fracciones deseadas se juntaron y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó en CH3CN/DIPE, el precipitado se filtró y se secó, dando como resultado 760 mg (53%) de compuesto 15. P. F. = 121 °C (DSC).
Ejemplo B8 Preparación de compuesto 16 HCl/i-PrOH (0.33 mL, 0.0017 mol) se añadió gota a gota a una solución del intermediario 51 (0.25 g, 0.0004 mol) en CH3OH (6 mL) a 10 °C. A continuación, la mezcla se agitó durante 3 horas. La solución se concentró, se extrajo con agua helada, se basificó con NH4OH y el producto se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 ]im 30 g; fase móvil 1% de NH4OH, 92% de DCM, 8% de MeOH) . La fracción de producto deseada se recogió y el solvente se evaporó, dando como resultado 138 mg (78%) de compuesto 16, P. F. = 80 °C (Kofler) .
Ejemplo B9 a) Preparación de compuesto 17 HCl 3 N (4 mL) se añadió gota a gota a una solución del intermediario 20 (1.5 g, 3.0 mmoles) en dioxano (20 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. Se añadió EtOAc y la mezcla se basificó con una solución acuosa de K2C03 (10%) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El compuesto se cristalizó en éter dietílico, se filtró y se secó al vacío a 60 °C, dando como resultado 1 g (83%) de compuesto 17. P. F. = 158-160 °C (Kofler) .
El compuesto 17 también se preparó alternativamente usando el siguiente procedimiento B9b. b) Bajo N2, el intermediario 19 (3.0 g; 8.1 mmoles) , 4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -1H-pirazol (1.9 g; 9.7 mmoles), carbonato de sodio 2 M (6.1 mL; 12.2 mmoles) en etilenglicoldimetiléter (30 mL) se desgasificaron por burbujeo de nitrógeno durante 10 minutos. Pd(PPh3)4 (0.75 g; 0.65 mmoles) se añadió y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 horas. El residuo se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 90 g; gradiente de fase móvil del 100% de DCM al 95% de DCM, 5% de MeOH, 0.1% de NH4OH) 15-40 µp?, 90 g) . Las fracciones puras se juntaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo obtenido se cristalizó en DIPE, se filtró y se secó, dando como resultado 1.66 g (51%) de compuesto 17.
El compuesto 17 también se preparó alternativamente usando el siguiente procedimiento B9c. c) Una mezcla del intermediario 19 (3.3 g, 8.9 mmoles) , 1 , 1-dimetiletil éster del ácido 4- (4,4, 5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol-1-carboxílico (3.15 g, 10.7 mmoles), fosfato de potasio (3,79 g, 17.8 mmoles), diciclohexil (2 ' , 6 ' -dimetoxi [1 , 1 ' -bifenil] -2-il)fosfina (0.37 g, 0.9 mmoles) en dioxano (60 mL) y H20 (6 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo flujo de N2. Después de 10 minutos, el Pd2(dba)3 (0.408 g, 0.446 mmoles) se añadió en porciones a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. Se añadió EtOAc y la mezcla se filtró a través de una capa de celite. El celite se lavó con EtOAc, luego el filtrado se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15/40 µp? 30 g MERCK; fase móvil, gradiente 100% de DCM al 97% de DCM, 3% de MeOH) . La fracción de producto deseada se recogió y el solvente se evaporó, dando como resultado 3,30 g (73%) de compuesto 17.
Ejemplo B10 Preparación de compuesto 18 A 5 °C, HCl/i-PrOH 5/6 N (213 µ? ; 1.06 mmoles) se añadió a una solución del intermediario 23 (250 mg; 0.53 mmoles) en CH3OH (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 3 horas. Se añadieron H20 y hielo. Una solución acuosa de K2C03 (10%) se añadió hasta que el pH se volvió básico y el producto se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con H20, salmuera, secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El producto crudo se extrajo en éter dietílico, se filtró y se secó al vacío, dando como resultado: 64 mg (31%) de compuesto 18. P. F. = 132 °C (Kofler) .
Ejemplo Bll Preparación de compuesto 19 Una mezcla del intermediario 52 (0.99 g, 1.8 mmoles) en HCl 3 N (3 mL) y dioxano (17 mL) se calentó a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada y se añadió EtOAc. La solución se basificó con una solución acuosa de K2C03 (10%) y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µ?? 30 g MERCK; fase móvil, gradiente 100% de DCM al 98% de DCM, 2% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se evaporaron hasta sequedad, dando como resultado 782 mg (97%) de compuesto 19. P. F. = 130 °C (Kolfer) .
Ejemplo B12 Preparación de compuesto 20 Clorhidrato de N3- (etilcarbonimidoil ) -NI , Nl-dimetil-1 , 3-propandiamina (1:1) (0.12 g, 0.76 mmoles) se añadió en porciones a una solución del intermediario 24 (0.23 g, 0.505 mmoles), 3-pirrolidinol (0.061 g, 0.76 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (0.1 g, 0.76 mmoles), Et3N (0.105 mL, 0.76 mmoles) en DCM (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas. La mezcla se vertió en H20 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en DIPE, se filtró y se secó. La fracción de producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (Spherical SiOH, 10 ]im 60 g, PharmPrep MERCK; fase móvil 0.5% de NH4OH, 94% de DCM, 6% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se cristalizó con DIPE, se filtró y se secó, dando como resultado 186 mg (70%) de compuesto 20. P. F. = 203.4 °C (DSC) . a) Preparación de compuesto 21 Clorhidrato de ?73- (etilcarbonimidoil ) -iVl,iVl-dimetil-1 , 3-propandiamina (1:1) (227 mg; 1,46 mmoles) se añadió a una mezcla del intermediario 53 (550 mg; 0.98 mmoles) , clorhidrato de metilamina (329 mg; 4.88 mmoles), Et3N (0.95 mL; 6.83 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (198 mg; 1.46 mmoles) en DCM (40 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas, luego se agitó durante 2 días, se vertió en H20 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µ? , 30 g Merck; fase móvil, gradiente del 100% de DCM al 90% de DCM, 10% de MeOH, 0.1% de NH4OH) . La fracción de producto deseada se recogió y el solvente se evaporó, dando como resultado 76 mg (17%) de compuesto 21 que se cristalizó en éter dietílico para dar 59 mg (13%) de compuesto 21. P. F. = 204.5 °C (DSC).
El compuesto 21 puede también prepararse a partir del intermediario correspondiente -O-Si (CH3) 2-C (CH3) 3 de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente, tales como por ejemplo, en el Ejemplo B2.
E emplo B13 Preparación de compuesto 22 Una mezcla del intermediario 25 (0.4 g, 1.43 mmoles) , l-bromo-3-isopropoxibenceno (0.46 mL, 2.86 mmoles) , terc-butóxido de sodio (0.032 g, 0.14 mmoles) y ?,?1- [1,1·-binaftalen] -2 , 2 ' -diilbis [1, 1-difenilfosfina] (0.413 g, 4,30 mmoles) en etilenglicoldimetiléter (3 mL) se desgasificó con N2 durante 10 minutos. El acetato de paladio (II) (47% de Pd) (0.032 g, 0.14 mmoles) se añadió y la mezcla se calentó a 135 °C bajo irradiación con microondas durante 60 minutos. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en H20/K2C03 y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp? 30 g; fase móvil, 0.1% de NH4OH, 99% de DCM, 1% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (X-Bridge-C18 5 µp? 30*150 mm; fase móvil, gradiente del 40% de a 0.5% solución de NHHC03 en agua, 60% de CH3CN al 100% de CH3CN) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó. El residuo (0.187 g) se cristalizó en DIPE/pentano (80/20) , luego el precipitado se filtró y se secó al vacío, dando como resultado 0.128 g (22%) de compuesto 22. P. F. = 109 °C (DSC).
Ejemplo B14 Preparación de compuesto 23 Una solución del intermediario 54 (0.4 g, 0.666 mmoles) y fluoruro de tetrabutilamonio (0.73 mL, 0.73 mmoles) en THF (10 mL) se agitó a 0 °C durante 2 horas. Agua y EtOAc se añadieron, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, luego salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.4 g) primero se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 µt? 300 g MERCK; fase móvil, gradiente del 98% de DCM, 2% de MeOH al 95% de DCM, 5% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó. El residuo luego se purificó por cromatografía líquida supercrítica aquiral (AMINO 6 µp? 150 x 21.2 mm; fase móvil, 0.3% de 2-propilamina, 80% de C02, 20% de EtOH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó. El residuo (0.165 g, 51%) se cristalizó en DIPE, el precipitado se filtró y se secó al vacío, dando como resultado 0.150 g (46%) de compuesto 23. P. F. = 134 °C (Kofler) .
Ejemplo B14A Preparación de compuesto 691 Una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (12.7 mL; 12.7 mmoles) se añadió gota a gota a una solución del intermediario 691 (5 g; 8.5 mmoles) en THF (50 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La mezcla se basificó con K2C03 al 10% y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (3.5 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró, se secó al vacío para proporcionar 3.2 g (80%) de compuesto 691 P. F.: 99 °C (DSC).
Ejemplo B15 Preparación de compuesto 24 HCl/i-PrOH (276 ]ih, 1,38 mmoles) se añadió gota a gota a una solución del intermediario 55 (183 mg, 0.35 mmoles) en CH3OH (2 mL) a 10 °C y luego la mezcla se agitó durante 3 horas. El éter dietílico se añadió y el precipitado se filtró y se secó, dando como resultado 126 mg (76%) de compuesto 24. P. F. = 80 °C.
Ejemplo B16 Preparación de compuesto 25 como sal de HC1 Una mezcla del intermediario 16 (1,37 g, 2.5 mmoles) en pirrolidina (30 mL) se calentó a 80 °C durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. El residuo se extrajo en DC y H20. La capa orgánica se extrajo con DCM, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (3 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 m, 90 g MERCK; fase móvil, gradiente del 98% de DCM, 2% de MeOH al 95% de DCM, 5% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó, dando como resultado la base libre. El residuo se disolvió en i-PrOH, luego 1.04 mL de HCl 5N/l-PrOH (4 eq. ) se añadió gota a gota a 5 °C. La sal se filtró, se lavó con DIPE y se secó al vacío a 60 °C, dando como resultado 0.53 g (40%) de compuesto 25. P. F. = 259 °C (DSC).
Ejemplo B17 Preparación de compuesto 26 HCl 3 N (2 mL) se añadió gota a gota a una solución del intermediario 56 (0.3 g, 0.484 mmoles) en dioxano (8 mL) . La solución se calentó a 70 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. Se añadió EtOAc y la mezcla se basificó con una solución acuosa de K2C03 (10%) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0.19 g) se cristalizó en DIPE/CH3CN. El precipitado se filtró y se secó al vacío, dando como resultado 0.112 g (56%) de compuesto 26. P. F. = 202 °C (DSC).
Ejemplo B18 Preparación de compuesto 27 El intermediario 57 (0.425 g; 0.88 mmoles) , HCl 3 N (3 mL) y dioxano (8 mL) se calentaron hasta 60 °C durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en H20 y se basificó con K2C03. El producto se extrajo con EtOAc, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad, dando como resultado 322 mg (95%) de compuesto 27. P. F. = 178 °C (DSC) .
Ejemplo B19 Preparación de compuesto 28 Una mezcla del intermediario 58 (0.3 g, 0.486 mmoles) y resina de intercambio iónico Amberlyst 15 (0.03 g) en MeOH (8 mL) se agitó a 45 °C durante 3 horas. La resina se filtró. El filtrado se vertió en agua y se basificó con una solución acuosa de K2C03 (10%) . se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0.2 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µ??, 30 g MERCK; fase móvil, gradiente del 98% de DCM, 2% de MeOH al 95% de DCM, 5% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó. El residuo (0.18 g) se cristalizó en DIPE/CH3CN (80/20) . El precipitado se filtró y se secó al vacío, dando como resultado 0.114 g (52%) de compuesto 28. P. F. = 142 °C (DSC).
E emplo B20 Preparación de compuesto 29 Una solución 2 M de metilamina en THF (4.8 mL, 0.0097 mol) se añadió a una solución del intermediario 26 (0.14 g, 0.0003 mol) y K2C03 (0.1 g, 0.0007 mol) en THF (5 mL) . La solución se calentó hasta 100 °C en un tubo sellado durante 24 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en H20/NaCl . La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía (SiOH irregular, 15-40 µp?, 30 g; fase móvil, 95% de DCM, -5% de MeOH, 0.1% de NH40H) . Las fracciones de producto se juntaron y el solvente se evaporó, dando como resultado 103 mg (86%) de compuesto 29. P. F. = 80 °C (Kofler) .
Ejemplo B21 Preparación de compuesto 30 HCl/i-PrOH (0.4 mL, 0.002 mol) se añadió gota a gota a una solución del intermediario 59 (0.31 g, 0.0005 mol) en CH30H (5 mL) a 10 °C y la mezcla se agitó durante 2 horas. La solución se evaporó hasta sequedad, luego el residuo se extrajo con ice agua, se basificó con NH4OH y el producto se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgS04) y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (Sunfire Silica 5 ]m 150 x 30.0 mm) ; fase móvil, gradiente del 0.2% de NH4OH , 98% de DCM, 2% de MeOH al 1.1% de NH4OH, 89% de DCM, 11% de MeOH) . Las fracciones de producto se juntaron y el solvente se evaporó, dando como resultado 106 mg (47%) de compuesto 30. P. F. = 80 °C (Kofler) .
Ejemplo B22 Preparación de compuesto 31 Al intermediario 28 (0.4 g, 0.92 mmoles) en dioxano (8 mL) se añadió bromuro de cianógeno (0.099 g, 0.93 mmoles) a temperatura ambiente. A continuación, se añadió hidrógeno-carbonato de sodio (0.0775 g, 0.92 mmoles) en H20 (destilado, 4.8 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se extrajo con EtOAc y se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se extrajo con éter dietílico, se filtró y se secó para dar 0.42 g (99%) de compuesto 31. P. F. = 254 °C (Kofler) .
Ejemplo B23 Preparación de compuesto 32 Monohidrato de hidrazina (81 ]ih, 2.58 mmoles) se añadió a una solución del intermediario 27 (0.21 g, 0.37 mmoles) en EtOH (10 mL) . La mezcla se calentó a 80 °C durante 5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se evaporó y el residuo se vertió en agua. La capa acuosa se extrajo con DCM, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía (SiOH irregular, 15-40 µ??, 10 g; fase móvil, 95% de DCM - 5% de MeOH - 0.5% de NH4OH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó, dando como resultado 97 mg (59%) de compuesto 32, P. F. = 80 °C (Kofler) .
Ejemplo B24 Preparación de compuesto 33 El intermediario 31 (270 mg, 0.59 mmoles) , triacetato-borhidrato de sodio (312 mg, 1.475 mmoles) e isopropilamina (100 µ? , 1.2 mmoles) en CH3CN (6 mL) se agitaron a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió isopropilamina (500 µ?, 5.8 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, luego se añadió triacetato-borhidrato de sodio (312 mg, 1.5 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas. Solución acuosa al 10% de K2C03 se añadió. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con DCM, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó. El residuo (437 mg) se purificó por cromatografía en gel de sílice (Sunfire Silica 5 pm 150 x 30.0 mm fase móvil, gradiente del 0.2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH al 0.8% de NH4OH, 92% de DCM, 8% de MeOH) . La fracción de producto deseada se recogió y el solvente se evaporó, para dar 113 mg de compuesto 33 (cis) .
Ejemplo B25 Preparación de compuesto 34 El intermediario 29 (0.5 g, 0.8 mmoles) y metilamina 40% en H20 (28 mL, 0.33 mol) se calentaron en dioxano (20 mL) a 120 °C en un tubo sellado durante 5 horas. La solución se enfrió y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (Sunfire Silica 5 um 150 x 30.0 mm; fase móvil, gradiente del 0.2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH al 1.4% de NH4OH, 86% de DCM, 14% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó. El producto se cristalizó con éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó, dando como resultado 118 mg (31%) de compuesto 34, P. F. = 174 °C (DSC) .
Ejemplo B26 Preparación de compuesto 35 A una mezcla del intermediario 60 (268 mg, 0.51 mmoles) se añadió THF (20 mL) , seguido de fluoruro de tetrabutilamonio (2.53 mL, solución 1 M en THF; 2.53 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. EtOAc y ?2? se añadieron y las dos fases se separaron. La fase orgánica se secó ( gS04) , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (Hyperprep C18 HS BDS 100A 8mu (Shandon) ; fase móvil, solución en gradiente del 90% al 0.25% de bicarbonato de amonio en agua, 10% de CH3CN to 100% de CH3CN) . Las fracciones de producto se juntaron y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en CH3CN/H20 y se liofilizó, dando como resultado 55 mg de compuesto 35.
Ejemplo B27 Preparación de compuesto 36 Una mezcla de 7-bromo-2- ( 1-met il-lH-pirazol-4-il) quinoxalina (521 mg, 1.8 mmoles) , intermediario 38 (377 mg, 1.8 mmoles) , terc-butóxido de sodio (520 mg, 5.4 mol) en dioxano (10 mL) se desgasificó a temperatura ambiente bajo flujo de N2. Después de 10 minutos, se añadieron acetato de paladio (II) (47% Pd) (20 mg, 0.09 mmoles) y 1 , 11 - [1 , 11 -binaftalen] -2 , 21 -diilbis [1 , 1-difenilfosf ina] (56 mg, 0.09 mmoles) en porciones a temperatura ambiente bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante la noche, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió en agua y DCM. La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µt?, 30 g de fase móvil, 98% de DCM, 2% de MeOH) . Las fracciones de producto se juntaron y el solvente se evaporó. El residuo se purificó otra vez por cromatografía líquida supercrítica aquiral (2 ETHYLPYRIDINE 6 yi 150 x 21.2 mm; fase móvil, 0.3% de 2 -propi lamina , 15% de MeOH, 85% de C02) . Las fracciones de producto se juntaron y el solvente se evaporó. El residuo se extrajo en éter dietílico, se filtró y se secó, dando como resultado 0.209 g (27%) de compuesto 36. P. F. = 164 °C (Kofler) .
Ejemplo B27A (ver A52) (0.5 g; 1.5 mmoles) , el intermediario 2 (0.36 g; 1.3 mmoles) y terc-butóxido de sodio (0.36 g; 1.3 mmoles) en dri dioxano (40 mL) se desgasificó a temperatura ambiente bajo flujo de N2. Después de 10 minutos, 2-diciclohexilfosfino-2 ' - (N, -dimetilamino) bifenilo (50 mg; 0.13 mmoles) y tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (115 mg; 0.13 mmoles) se añadieron y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en una mezcla de agua y salmuera, se filtró a través de una almohadilla de Celite"', se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 1.1 g de residuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (5 µp?, fase móvil: gradiente del 71% de heptano, 1% de MeOH, 28% de AcOEt al 20% de MeOH, 80% de AcOEt) . Las fracciones deseadas se juntaron y se evaporaron para dar 240 mg de residuo. El residuo se extrajo en Et20, se filtró y se secó para dar 144 mg de compuesto 920, p. f . = 123 °C (DSC) .
Ejemplo B26 Preparación de compuesto 37 A 0 °C, se añadió permanganato de potasio (0.117 g, 0.738 mmoles) a una solución de compuesto 51 (0.326 g, 0.738 mmoles) en acetona (10 mL) y H20 (2.5 mL) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se vertió en agua helada. Se añadió DCM y la mezcla se filtró a través de una capa de celite. La capa orgánica se extrajo, se secó (MgS04) y se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.23 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (Spherical SiOH, 10 ]im, 60 g PharmPrep MERCK; fase móvil, 95% de DCM, 5% de MeOH, 0.1% de NH4OH) . La fracción de producto deseada se recogió y el solvente se evaporó, dando como resultado 0.150 g de compuesto 37, que se cristalizó en DIPE, se filtró y se secó, dando como resultado 0.139 g (40%) de compuesto 37. P. F. = 154 °C (DSC) .
Ejemplo B29 Preparación de compuesto 38 Una mezcla del intermediario 62 (3.9 g, 8.3 mmoles) y K2C03 (1.15 g, 8.3 mmoles) en MeOH (150 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo sólido se extrajo con éter dietílico y el precipitado se filtró y se secó, dando como resultado 2.84 g (85%) de compuesto 38. P. F. = 168 °C, (Kofler) .
E emplo B30 Preparación de compuesto 39 y compuesto 40 como sal de HC1 El intermediario 10 (365 mg, 0.75 mmoles) en 3,5-dimetilpiperidina (5 mL) se calentó hasta 80 °C durante la noche. A continuación, 5 mL de 3 , 5-dimetilpiperidina se añadieron a la solución y se calentaron a 80 °C durante 5 horas. La solución se evaporó hasta sequedad, luego el residuo se vertió en H20 y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó. El residuo (853 mg) se purificó por cromatografía en gel de sílice (Sunfire Silica 5 \im 150 x 30.0 mm; fase móvil, gradiente del 0.1% de H40H, 99% de DCM, 1% de MeOH al 0.8% de NHOH, 92% de DCM, 8% de MeOH) . Las fracciones de producto deseadas se juntaron y los solventes se evaporaron para dar 41.8 mg (11%) de la fracción I y 115.7 mg (31%) de compuesto 39. P. F. = 80 °C (Kofler) (de goma) . La fracción I se disolvió en alcohol isopropílico. La mezcla se agitó a 0 °C, luego 67pL (4 eq) de HCl en alcohol isopropílico 5 N se añadió gota a gota a te mixture. Éter dietílico se añadió a la solución y se agitó a 0 °C durante 1 hora. El precipitado se filtró y se secó para dar 38.3 mg (10%) de compuesto 40 P. F. = 80 °C (Kofler) (de goma) .
Ejemplo B31 Preparación de compuesto 41 Una mezcla del intermediario 37 (0.22 g, 0.39 mmoles) , monohidrato de hidrazina (0.085 mL, 2.72 mmoles) en EtOH (5 mL) se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. Se añadió EtOAc y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.250 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (Spherical SiOH, 10 um, 60 g PharmPrep MERCK; fase móvil 0.1% de NH40H, 96% de DCM, 4% de MeOH) . Las fracciones de producto se juntaron y el solvente se evaporó. El residuo (0.120 g, 70%) se cristalizó en éter dietílico/CH3CN, se filtró y se secó al vacío a 60 °C, dando como resultado 0.110 g (65%) de compuesto 41. P. f. 168 °C(Kofler); 169 °C (DSC).
Ejemplo B32 Preparación de compuesto 33 y compuesto 43 El intermediario 31 (270 mg, 0.59 mmoles ) , triacetoxiborhidruro de sodio (312 mg, 1.48 mmoles) e isopropilamina (100 µ?, 1.2 mmoles) en CH3CN (6 mL) se agitaron a temperatura ambiente durante 24 horas. La isopropilamina (500 µ?, 5.8 mmoles) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, luego triacetoxiborhidruro de sodio (312 mg, 1.5 mmoles) se añadió y la mezcla se agitó durante 24 horas . Se añadió solución acuosa al 10% de K2C03. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con DCM, se secó (MgS0 ) , se filtró y se evaporó. El residuo (437 mg) se purificó por cromatografía en gel de sílice (Sunfire Silica 5 µt? 150 x 30.0 mm; fase móvil, gradiente del 0.2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH al 0.8% de NH4OH, 92% de DCM, 8% de MeOH) . Las fracciones de producto se juntaron y el solvente se evaporó para dar 113 mg (38%) de compuesto 33 y 42 mg (14%) de compuesto 43 Ejemplo B33 Preparación de compuesto 604 N, N-diisopropiletilamina (0.86 mL; 5.2 mmoles) y trietilamina (0.73 mL; 5.2 mmoles) se añadieron a una solución del intermediario 73 (0.6 g; 0.87 mmoles) en metanol (7.5 mL) . La reacción se agitó a 80 °C durante 15 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (Spherical SiOH, 10 µp?, 60 g; fase móvil 0.1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH) . Las fracciones puras se recolectaron, el solvente se evaporó. El residuo (0.25 g, 59%) se cristalizó en éter dietílico / CH3CN. El precipitado se filtró y se secó al vacío, dando como resultado 215 mg (51%) de compuesto 604 . P. F. : 157 °C (DSC) .
Ejemplo B34 Preparación de compuesto 605 NaH (1.1 g; 27.7 mmoles) se añadió en porciones a N, iV-dimetilformamida (100 mL) , después de algunos minutos el intermediario 3 (5 g; 13.8 mmoles) se añadió en porciones a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 30 minutos. A continuación, una solución de 2-bromopropionato de etilo (3.6 mL; 27.7 mmoles) en N,N-dimetilformamida (7 mL) se añadió gota a gota a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacción se vertió en agua helada. El precipitado se filtró, se lavó con agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (7.51 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 20-40 um, 450 g; fase móvil 0.1% de H40H, 98% de DCM, 2% de MeOH) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron dando como resultado 5.3 g (84%) de compuesto 605.
Ejemplo B35 Preparación de un compuesto 607 (mezcla de enantiómeros) Una solución del intermediario 74 (8 g; 16.08 mmoles) y ftalimida de potasio (6 g; 32,16 mmoles) en CH3CN (110 mL) se calentó a 120 °C durante 2 horas usando un microondas de modo único. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. El precipitado se filtró, se lavó con agua y DCM. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó para dar 7.4 g de compuesto 607 se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Ejemplo B36 Preparación de compuesto 313 Una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (7.7 mL; 7.7 mmoles) se añadió gota a gota a una solución del intermediario 76 (3.5 g; 5.9 mmoles) en THF (75 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La mezcla se basificó con K2C03 al 10% y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (4.4 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró, se secó al vacío para proporcionar 2.62 g (93%) de compuesto 313 P. F.: 176 °C (DSC).
Ejemplo B37 Preparación de compuesto 615 Una mezcla del intermediario 77 (2 g; 3.6 mmoles) e isopropilamina (1.55 g 18 mmoles) en acetonitrilo (30 mL) se calentó a 100 °C en un recipiente sellado por 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con una solución de NaHCC>3, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (2.5 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 20-40 µp?, 450 g; fase móvil 0.5% de NH40H, 90% de DCM, 10% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se concentraron. El residuo (0.85 g) se cristalizó en éter dietílico, el precipitado se filtró, se secó al vacío para proporcionar 0.76 g (41%) de compuesto 615.P. F. : 134 °C (DSC) .
Ejemplo B38 Preparación de compuesto 616 Ácido trifluoroacético (6.5 mL 84.8 mmoles) se añadió a una solución del intermediario 82 en DCM (50 mL) a 10 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se extrajo con DCM, se lavó con K2C03 al 10%. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró, se secó al vacío para proporcionar 0.65 g (65%) de compuesto 616. P. F. : 170 °C (Kofler) Ejemplo B39 Preparación de compuesto 617 Una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1.82 mL, 1.8 mmoles) se añadió gota a gota a una solución del intermediario 85 (0.88 g, 1.65 mmoles) en THF (20 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La mezcla se basificó con K2C03 10%, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad.
El residuo (0.68 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (Spherical SiOH, 10 µt?, 60 g; fase móvil 0.1% de NH40H, 97% de DC , 3% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se concentraron. El residuo (0.54 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró, se secó al vacío para proporcionar 0.444 g (65%) de compuesto 617. P. F. : 149 °C (DSC) Ejemplo B40 Preparación de compuesto 618 Una mezcla del intermediario 86 (0.446 g; 0.91 mmoles) e isopropilamina (6.2 mL; 72.3 mmoles) en acetonitrilo (14 mL) se calentó a 140 °C en un recipiente sellado por 1 hora usando un microondas de modo único. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente . La mezcla de reacción se vertió en agua helada, se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución de NaHC03, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.423 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (Spherical SiOH, 10 µp?, 60 g; fase móvil 0.5% de H4OH, 95% de DCM, 5% de eOH) . Las fracciones puras se juntaron y se concentraron. El residuo (0.3 g) se cristalizó en éter dietílico, el precipitado se filtró, se secó al vacío para proporcionar 0.21 g (52%) de compuesto 618. P. F. : 139 °C (DSC) .
Ejemplo B41 Preparación de compuesto 619 como una sal de HCl Una mezcla del intermediario 87 (1.26 g; 0.99 mmoles) , monohidrato de hidrazina (0.22 mL; 7.0 mmoles) en EtOH (20 mL) se agitó a 80 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.566 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH, 5 ]i , 150*30 mm; fase móvil gradiente 0.2% de NH4OH, 98% de DC , 2% de MeOH al 1.2% de NH4OH, 88% de DCM, 12% de MeOH) . Las fracciones de producto se juntaron y el solvente se evaporó. El residuo (0.385 g, 77%) se disolvió en alcohol isopropílico. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C, luego 0.6 mL de HCl en alcohol isopropílico 5 N se añadieron gota a gota a la solución. El éter dietílico se añadió a la solución y se agitó a 0 °C durante 1 hora .
El precipitado se filtró, se secó al vacío para proporcionar 0.42 g (69%) de compuesto 619. P. F. : 210 °C (Kofler) Ejemplo B42 a) Preparación de compuesto 620 Una mezcla de intermediario 10 (1.4 g; 2.9 mmoles) , (1S, 4S) - (-) -2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] heptan-2-carboxilato de tere-butilo (0.69 g; 3.5 mmoles) y K2C03 (0.8 g; 5.8 mmoles) en CH3CN (20 mL) se agitó a 80 °C durante 48 horas.
La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua helada se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (1.6 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 µ??, 450 g; fase móvil 0.1% de NH4OH, 94% de DCM, 6% de MeOH) . Las fracciones de producto se juntaron y el solvente se evaporó. El residuo (0.74 g) se purificó con cromatografía de fluido supercrítico (Amino 6 µp?, 150*21.1 mm; fase móvil 90% de C02, 10% de MeOH) . Las fracciones de producto se juntaron y el solvente se evaporó. El residuo (0.6 g, 36%) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró, se secó al vacío para proporcionar 0.444 g (26%) de compuesto 620 . P. F. : 114 °C (Kofler) b) Preparación de compuesto 621 Una solución 5N de HCl en i-PrOH (0.48 mL, mmoles) se añadió gota a gota a una solución de compuesto 621 (0.35 g, 0.6 mmoles) en CH3OH (10 mL) a 5 °C y la mezcla luego se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. El éter dietílico se añadió y el precipitado se filtró, se secó al vacío para obtener 0.33 g (94%) de el compuesto 621. P. F.: >260 °C (Kofler) Ejemplo B43 Preparación de compuesto 622 Una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1.1 mL; 1.1 mmoles) se añadió gota a gota a una solución del intermediario 88 (0.43 g; 0.79 mmoles) en THF (6 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua helada. El precipitado se filtró, se lavó con agua y CH3CN y se secó para obtener 0.13 g (40%) de compuesto 622. P. F. : 190 °C (Kofler) Ejemplo B44 Preparación de compuesto 623 como una sal de HC1 Una mezcla del intermediario 89 (0.26 g; 0.43 mmoles) e isopropilamina (5 mL) en acetonitrilo (2 mL) se calentó a 90 °C en un recipiente sellado durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, DCM se añadió. La capa orgánica se separó, se lavó, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.28 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µt?, 30 g; fase móvil 0.4% de NH40H, 96% de DCM, 4% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se concentraron. El residuo (0.156 g, 77%) se disolvió en CH3CN. HC1 en alcohol isopropílico 5N se añadió gota a gota a la solución. El solvente se evaporó, se secó al vacío para dar 0.162 g (70%) de compuesto 623. P. F.: 133 °C (Kofler) Ejemplo B45 Preparación de compuesto 630 NaH (0.54 g; 13.3 mmoles) se añadió en porciones al intermediario 3 (2.4 g; 6.66 mmoles) en N, iV-dimetilformamida (36 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. A continuación, el intermediario 91 (2.2 mL; 10 mmoles) se añadió gota a gota a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgS0) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (4.2 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 µp?, 300 g; fase móvil 0.1% de HOH, 98,5% de DCM, 1.5% de MeOH) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 0.793 g (21%) de compuesto 630. P. F. : 67 °C (Kofler) .
Ejemplo B46 Preparación de compuesto 632 Ácido trifluoroacético (0.073 mL; 0.25 mmoles) se añadió a una solución del intermediario 92 (0.135 g; 0. 25 mmoles) en THF (5 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada; se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0.151 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH, 5 µp?, 150*30 mm; gradiente de fase móvil del 70% de heptano, 2% de MeOH, 28% de EtOAc a 20% de MeOH, 80% de EtOAc) . Las fracciones puras se juntaron y se concentraron. El residuo (0.04 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para obtener 0.033 g (31%) de compuesto 632. P. F. : 156 °C (DSC) Ejemplo B47 Preparación de compuesto 638 NaH (0.65 g; 16.6 mmoles) se añadió en porciones intermediario 3 (3 g; 8.3 mmoles) en N,N-dimetilformamida (25 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 30 minutos. A continuación, el 3-cloro-3-metil-l-butino (1.2 g; 10.8 mmoles) se añadió gota a gota bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (4 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de fase móvil del 71% de heptano, 1% de MeOH, 28% de EtOAc al 20% de MeOH, 80% de EtOAc) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 0.152 g (4%) de compuesto 638_se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Ejemplo B47A Preparación de compuesto 919 Hidruro de sodio (0.24 g; 6.1 mmoles) se añadió en porciones a una solución del intermediario 3 (1.1 g; 3 mmoles) en DMF (10 mL) a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 30 minutos. A continuación, una solución de (4-cloro-2-butin-l-il) -benceno (1 g; 6.1mmo)) se añadió gota a gota a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5 °C, luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH 15-40 µ?? 300 g, fase móvil: 0.1% de NH40H, 98% de DCM, 2% de MeOH) . Las fracciones deseadas se juntaron y se evaporaron para dar 0.66 g de residuo que luego se purificó por cromatografía líquida supercrítica aquiral (5 µp?, fase móvil, 60% de C02, 40% mixture de MeOH/iPrOH 50/50 v/v) . Las fracciones deseadas se juntaron y se evaporaron para dar 282 mg (19%) de compuesto 919. Esta fracción se cristalizó en Et20 para dar 143 mg de compuesto 919 (p. f. = 130 °C) .
Ejemplo B48 Preparación de compuesto 641 Una mezcla del intermediario 17a (0.3 g; 0.6 mmoles) , clorhidrato de glicinamida (0.2 g; 1.8 mmoles) , yoduro de potasio (0.1 g; 0.6 mmoles) , carbonato de sodio (0.32 g; 3.0 mmoles) en 1-BuOH (12 mL) se agitó a 85 °C durante 18 horas. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0.28 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH 5 µp?, 150*30 mm; gradiente de fase móvil del 0.2% de NH40H, 98% de DCM, 2% de MeOH al 0.9% de NH4OH, 91% de DCM, 9% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se concentraron. El residuo (0.100 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para obtener 0.081 g (28%) de compuesto 641. P. F.: 155 °C (DSC).
Ejemplo B49 Preparación de compuesto 137 Una mezcla del intermediario 93 (12.8 g; 23.4 mmoles) e isopropilamina (61 mL; 500 mmoles) en acetonitrilo (500 mL) se calentó a 100 °C en un recipiente sellado por 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró en gel de sílice y se evaporó hasta sequedad. El residuo (13 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 20-40 µp?, 1000 g; fase móvil 0.5% de NH4OH, 95% de DCM, 10% de MeOH) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 8 g (55%) de te base libre que se convirtió en su sal HCl en forma de compuesto 137.
Preparación de compuesto 2 Una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (30.3 mL; 30.3 mmoles) se añadió gota a gota a una solución del intermediario 94 (10.2 g; 20.2 mmoles) en THF (70 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua helada, se basificó con K2C03 10% y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para obtener 5.9 g (75%) de compuesto 2 . P. F. : 169 °C (DSC) .
Ejemplo B51 Preparación de compuesto 644 como sal de HCl Una mezcla del intermediario 100 (0.09 g; 0.14 mmoles) y K2C03 (0.058 g; 0.42 mmoles) en MeOH (1.1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.2 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 µp?, 30 g; fase móvil 0.5% de NH4OH, 93% de DCM, 7% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se concentraron. El residuo se disolvió en EtOH/CH3CN y se acidificó con HCl/i-PrOH_5N . El precipitado se filtró y se secó para dar 0.053 g (46%) de compuesto 644.
Ejemplo B52 Preparación alternativa de compuesto 93 intermediario 3 (10 g; 27.7 mmoles) se anadió una solución de hidróxido de potasio (27.4 g; 415 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (1,34 g; 4.0 mmoles) en (280 mL) y agua (3 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 30 minutos, luego el clorhidrato de 3-bromopropilamina (9.7 g; 44.3 mmoles) se añadió en porciones y se agitó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (20 g) se purificó por cromatografía (SiOH irregular 20-45 µp?, 1000 g; fase móvil 1% de NH4OH, 90% de DCM, 10% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se concentraron. El residuo se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para dar 10.5 g (90%) de compuesto 93. P. f.: 178 °C (DSC) Ejemplo B53 Preparación de compuesto 645 Una solución 5 N de HCl en i-PrOH (2.5 mL; mmoles) se añadió gota a gota a una solución del intermediario 105 (0.8 g, 1.54 mmoles) en CH3OH (25 mL) a 10 °C y luego la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El precipitado rojo se filtró, se enjuagó con éter dietílico y se secó. El precipitado se extrajo con DCM y se lavó con una solución de NaOH 1 M. La capa orgánica se lavó con agua, se secó ( gS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó al vacío para dar 0.22 g (34%) de compuesto 645. P. f.: 188 °C (DSC) Ejemplo B54 Preparación de compuesto 646 Una solución 5 N de HCl en i-PrOH (1.1 mL; 5.7 mmoles) se añadió gota a gota a una solución del intermediario (0.8 g; 1.4 mmoles) (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario 103 en A42a-c) en CH3OH (20 mL) a 10 °C y luego la mezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se extrajo con DCM y se lavó con una solución de hidróxido de sodio 1 M, la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (1.3 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (Irregular, SiOH, 15-40 m, 300 g; fase móvil del 0.5% de NH40H, 93% de DCM, 7% de MeOH al 1% de NH4OH, 90% de DCM, 10% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se concentraron. El residuo se cristalizó en éter dietílico, el precipitado se filtró y se secó al vacío para dar 0.11 g (19%) de compuesto 646. P. F. : 125 °C (Kofler) Ejemplo B55 Preparación de compuesto 647 como sal de HCl Una solución 5 N de HCl en i-PrOH (0.7 mL; 3.4 mmoles) se añadió gota a gota a una solución del intermediario (0.5 g; 0.8 mmoles) (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito por el intermediario 105 en A42e) en CH3OH (20 mL) a 10 °C y luego la mezcla se agitó 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se extrajo con DCM y se basificó con una solución de hidróxido de sodio 1 N. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en éter dietílico y 1 mL de HCl 3 N. El precipitado se filtró y se secó para obtener 0.2 g (49%) de compuesto 647. P. F . : 133 °C (Kofler) Ejemplo B56 Preparación de compuesto 655 K2C03 (0.38 g; 2.7 mmoles) se añadió a el intermediario 109 (1.4 g; 2.7 mmoles) en MeOH (40 mL) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se añadió EtOAc . La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 1.2 g de compuesto 655 .
Ejemplo B57 Preparación de compuesto 658 El intermediario 110 (0.4 g; 0.67 mmoles) se hidrogenó a temperatura ambiente en MeOH (20 mL) con níquel Raney (0.4 g; 6.88 mmoles) como un catalizador en un recipiente de presión (3 bar) . Después de 5 horas, el catalizador se filtró en una almohadilla de CeUte® y el filtrado se concentró en vacuo hasta sequedad. El residuo (0.32 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (Spherical SiOH, 10 µp?, 60 g; fase móvil, 0.1% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo (0.19 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.16 g (42%) de compuesto 658. P. F.: 152 °C (DSC) .
Ejemplo B58 Preparación de compuesto 659 K2C03 (0.17 g, 1,19 mmoles) se añadió a el intermediario 111 (0.66 g, 1.19 mmoles) (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en A44 a partir del intermediario 112) en MeOH (20 mL) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se añadió EtOAc . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en CH3CN y éter dietílico, el precipitado se filtró y se secó para dar 0.25 g (44%) de compuesto 659. P. F. : 106 °C (DSC) .
Ejemplo B59 compuesto 660 y compuesto 661 Preparación de compuestos 660 y 661 NaH (0.19 g; 4.7 mmoles) se añadió en porciones al intermediario 118 (0.95 g; 2.4 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1 hora. A continuación, 1 , 2-epoxi-3 , 3 , 3-trifluoropropano (0.4 mL; 4.7 mmoles) se añadió gota a gota a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1 hora, luego se dejó llegar hasta temperatura ambiente, se agitó durante 18 horas y 3 horas a 60 °C. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (1.44 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (Irregular, SiOH 20-45 µp?, 450 g, gradiente de fase móvil del 0.5% de NH40H, 98% de DCM, 2% de MeOH al 1% de NH40H, 88% de DCM, 12% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se evaporaron para proporcionar 1.44 g de residuo. Los enantiómeros se separaron por cromatografía líquida supercrítica quiral (CHIRALPAK AD-H 5 µp? 250 x 20 rara; fase móvil, 0.3% de 2-propilamina, 55% de C02, 45% de MeOH) . Las fracciones de producto deseadas se juntaron y el solvente se evaporó. El primer enantiómero eluido (0.15 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para obtener 0.11 g (9%) de compuesto 660 (R* , P. F. = 154 °C (DSC)). El segundo enantiómero eluido (0.15 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para obtener 0.116 g (10%) de compuesto 661 (S*, P. F. = 151 °C (DSC)).
Ejemplo B59A Compuesto 926 compuesto 892 Preparación de compuestos 926 (base libre) y 892 (sal de HC1) La siguiente reacción se llevó a cabo dos veces: Hidruro de sodio (2.0 g, 49.8 mmoles) se añadió en porciones a una solución del intermediario 3 (9 g, 24.9 mmoles) en D F (140 mL) a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1 hora, luego l,2-epoxi-3-metilbutano (5.3 mL, 49.8 mmoles) se añadió gota a gota a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó 1 hora a 5 °C, luego se agitó a 80 °C durante 3 horas. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó para dar un aceite marrón. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH 20-45 µp?, fase móvil (0.1% de NH4OH, 97.5% de DCM, 2.5% de MeOH) . La fracción de producto deseada se juntó y se evaporó para proporcionar 1.2 g (11%) de compuesto 389 y 3.36 g (25%) de compuesto 926. La última fracción se repurificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH 20-45 µp? 450 g, fase móvil 0.1% de NH40H, 98% de DCM, 2% de MeOH). La fracción de producto se recogió y se evaporó para proporcionar l.l g (8%) de compuesto 926. Una fracción (300 mg) se convirtió en la sal HC1 en MeOH. El sólido se filtró, se lavó con Et20 y se secó para dar 159 mg de un compuesto en polvo rojo 892.
Ejemplo B60 Preparación de compuesto 664 NaH (0.11 g; 2.8 mmoles) se añadió en porciones al intermediario 3 (0.5 g; 1.4 mmoles) en ¿V,iV-dimetilformamida (3 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1 hora. A continuación, cloruro de dimetilsulfamoílo (0.3 mL; 2.8 mmoles) se añadió gota a gota a 5 °C bajo flujo de 2. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1 hora, luego se dejó llegar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0.8 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH 5 µp\, 150*30 mm, gradiente de fase móvil del 100% de DCM al 0.4% de NH4OH, 96% de DCM, 4% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se evaporaron. El residuo (0.05 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para obtener 0.046 g (7%) de compuesto 664. P. F.: 80 °C (Kofler) .
Ejemplo B61 compuesto 667 y compuesto 668 Preparación de compuesto 667 y 668 Una solución del intermediario 10 (1 g; 2 mmoles) , 3-metil-lH-l, 2,4-triazol (0.35 g, 4.2 mmoles) y K2C03 (0.72 g; 5.2 mmoles) en l-metil-2-pirrolidinona (35 mL) se agitó a 135 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (1.8 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH 20-45 µp?, 450 g; fase móvil 0.1% de NH4OH, 97% de DC , 3% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó. El residuo (0.72 g) se separó por cromatografía líquida supercrítica quiral (CHIRALPAK AD-H 5 µp? 250 x 20 miti; fase móvil, 0.3% de 2-propilamina, 50% de C02, 50% de isopropanol) . Las fracciones de producto deseadas se juntaron y el solvente se evaporó. El primer producto se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.25 g (26%) de compuesto 667. P. F.: 181 °C (DSC). El segundo producto se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.27 g (28%) de compuesto 668. P. F. : 137 °C (DSC).
Ejemplo B62 Preparación de compuesto 669 El experimento se realizó 6 veces con las mismas cantidades .
Una mezcla del intermediario 3 (0.5 g; 1.4 mmoles) , dietil (vinil ) fosfonato (0.5 mL; 3 mmoles) y tri-N-butilfosfina (0.035 mL; 0.1 mmoles) en CH3CN (2 mL) se agitó a 140 °C durante 15 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM y agua. Las capas orgánicas se separaron, se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo (7 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH 20-45 \im, 450 g; fase móvil 0.1% de NH40H, 95% de DCM, 5% de iPrOH) . Las fracciones puras se recolectaron, el solvente se evaporó. El residuo (3.1 g) se cristalizó en CH3CN y éter dietílico, el precipitado se filtró y se secó para dar 0.88 g (21%) de compuesto 669 . P. F.: 122 °C (DSC) .
Ejemplo B63 Preparación de compuesto 693 como una sal de HC1 Ácido trifluoroacét ico (7 mL; 94.7 mmoles) se añadió a una solución de preparada de acuerdo con un protocol tal como se describió en B3B (1.2 g; 2 mmoles) en DCM (60 mL) . A continuación, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se basificó con NH40H . El producto se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó en éter dietílico y el precipitado se filtró.
El precipitado se disolvió en alcohol isopropílico y se agitó a 0 °C, luego 0.8 mL de HC1 i-PrOH 5N se añadió gota a gota. El éter dietílico se añadió y la solución se agitó a 0 °C durante 1 hora. El precipitado se filtró y se secó para obtener 0.48 g (35%) de compuesto 693 P. F. : 151 °C (DSC) .
Ejemplo B64 Preparación de compuesto 846 El hidróxido de litio monohidratado (0.085 g; 2.0 mmoles) se añadió en porciones a una solución del intermediario 142 (0.72 g 1.4 mmoles) en THF (20 mL) y H20 (6 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo se extrajo con éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó al vacío, dando como resultado 0.577 g (88%) de compuesto 846. P. F . : 170 °C (Kofler) .
Ejemplo B65 Preparación de compuesto 763 Se realizó la reacción en un dispositivo de microondas (biotage) en un tubo sellado. El intermediario 88a (198.6 mg, 0.552 mmoles) , intermediario 131 (520 mg, 1.21 mmoles) y tetraquis (trifenilfosfina) aladio ( 0) (31.89 mg, 0.28 mmoles) en tolueno (2.6 mi) se agitó a 160°C por 40 minutos. Se agregó tolueno (2.6 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 160°C por 40 minutos. Se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con AcOEt . La capa orgánica se secó (MgS04), filtró y secó para dar un aceite amarillo. El aceite se cristalizó de CH3CN. Los cristales se secaron (temperatura ambiente) para dar el compuesto 763 como un polvo amarillo. P.F.:176°C.
C. Reacciones de conversión Conversión 1 Preparación de compuesto 44a y compuesto 44 HC1 (5.53 mL; 27.65 mmoles) se añadió a una solución de compuesto 6 (3.2 g; 5.53 mmoles) en CH3OH (70 mL) y se calentó hasta 60 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en H20, se basificó con K2C03 y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 ]im 30 g MERCK; fase móvil, gradiente 100% de DCM al 90% de DCM, 10% de MeOH, 0.1% de NH4OH) . La fracción deseada se recogió y el solvente se evaporó. El compuesto 44a 1.95 g (71%) se disolvió en alcohol diisopropílico y HC1 (5 a 6 N en alcohol) (3 mL) , se agitó durante 30 minutos y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en éter dietílico, dando como resultado 1.537 g (47%) de compuesto 44. P. F. = 215,29 °C (DSC).
Conversión 2 Preparación de compuesto 45 El compuesto 9 (3.02 g; 5.95 mmoles) en pirrolidina (50 mL) se calentó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. El residuo se vertió en H20 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (4.04 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 90 g fase móvil, gradiente del 100% de DCM al 90% de DCM/10% de MeOH/0.1% de HOH) . Las fracciones deseadas se juntaron y el solvente se evaporó, dando como resultado 1.83 g (57%) de compuesto 45.
Conversión 2A Preparación de compuesto 344 como una sal de HCl Una solución de compuesto 310 (0.93 g; 2.1 mmoles) , pirrolidina (0.52 mL; 6.4 mL) , K2C03 (0.3 g; 2.2 mmoles) en CH3CN (50 mL) se agitó a 80 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se separó y se lavó con agua, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0.9 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH, 5 µp?; gradiente de fase móvil del 0.2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH al 1,3% de NH40H, 87% de DCM, 13% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se concentraron. El residuo (0.52 g) se disolvió en MeOH y se convirtió en la sal de ácido clorhídrico con HCl/2-propanol . Et20 se añadió y el precipitado se agitó durante 30 minutos, se filtró y se secó para obtener 0.55 g (47%) de compuesto 344. P. F.: 162 °C (DSC) Conversión 2B como una sal de HCl como una sal de HCI Preparación de compuesto 692 y 563 NaH (0.13 g; 3.3 mmoles) se añadió en porciones a 2 , 4-dimetilimidazol (0.3 g; 3 mmoles) en N, N-dimetilformamida (25 mL) a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 30 minutos, luego compuesto 236 (1 g; 2.4 mmoles) se añadió a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se vertió en agua helada. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (1.8 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH, 15-40 µp?, 300 g; fase móvil 0.5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se concentraron. El residuo (1 g) se purificó por cromatografía líquida supercrítica aquiral (amino 6 µp\; fase móvil 0.3% de isopropilamina, 15% de MeOH, 85% de C02) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó hasta sequedad. La primera fracción (0.44 g) luego se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH, 5 µp?; gradiente de fase móvil del 0.4% de NH4OH, 96% de DCM, 4% de MeOH al 1.5% de NH4OH, 85% de DCM, 15% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se concentraron. El residuo (0.38 g) se disolvió en acetona, luego HCl 4 N en dioxano se añadió gota a gota. El éter dietílico se añadió y el precipitado se filtró y se secó para obtener 0.39 g (27%) de compuesto 692 . P. F.: 157 °C (DSC) .
La segunda fracción se disolvió en CH3CN, luego HCl 4N en dioxano se añadió gota a gota. El precipitado se filtró y se secó para obtener 0.11 g (8%) de compuesto 563 . P. F.: 201 °C (DSC) . puede ser preparado de conformdiad con el protocolo anterior .
Conversión 3 Preparación de compuesto 46 Monohidrato de hidrazina (0.15 mL; 4.8 mmoles) se añadió a una solución de compuesto 47 (0.420 g; 0.7 mmoles) en EtOH (20 mL) . La mezcla se calentó a 80 °C durante 24 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se evaporó y el residuo se vertió en agua. La capa orgánica se extrajo con DCM, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (Sunfire Silica 5 µp? 150 x 30.0 mm; fase móvil, gradiente del 0% de NH40H, 100% de DCM, 0% de MeOH al 0.8% de NH4OH, 92% de DCM, 8% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó hasta sequedad, dando como resultado 56 mg (71%) de compuesto 46.
Conversión 4 Preparación de compuesto 48 Cloruro de metansulfonilo (0.093 mL, 1.2 mmoles) se añadió a una solución de compuesto 93 (250 mg, 0.6 mmoles) y Et3N (0.25 mL, 1.8 mmoles) en DCM (10 mL) a 5 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) , se filtró y el solvente se evaporó. El producto crudo se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó al vacío para dar 118 mg (40%) de compuesto 48. P. F. = 189 °C (DSC).
Conversión 5 a) Preparación de compuesto 50 NaH (44.8 mg, 1.12 mmoles) se añadió en porciones a una solución de compuesto 17 (0.3 g, 0.75 mmoles) en DMF (5 mL) a 5 °C bajo N2. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, luego 1 , 2-dibromoetano (0.194 mL, 2.24 mmoles) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, luego se vertió en H2O/K2CO3 y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó (MgS0 ) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µt? MERCK; fase móvil, gradiente 100% de DCM al 97% de DCM, 3% de MeOH, 0.1% de NH4OH) . Las fracciones puras se juntaron y se evaporaron hasta sequedad, dando como resultado 0.236 g (63%) de compuesto 50. b) Preparación de compuesto 52 El compuesto 17 (214 mg; 0.53 mmoles), l-cloro-2-metil-2-propanol (0.13 mL; 1.28 mmoles), K2C03 (147 mg; 1.1 mmoles) en DMF (9 mL) se calentaron hasta 120 °C durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en H20/K2C03 y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (277 mg) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 30 g; fase móvil, gradiente del 100% de DCM al 90% de DCM, 10% de MeOH, 0.1% de NH4OH) Las fracciones puras se juntaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo (226 mg) se cristalizó en éter dietílico, dando como resultado 178 mg (90%) de compuesto 52. P. F. = 159 °C(DSC). c) Preparación de compuesto 53 Una mezcla de compuesto 54 (130 mg; 0.38 mmoles), yodometano (23.7 µ?; 0.38 mmoles) y K2C03 (105.3 mg; 0.76 mmoles) en CH3CN (10 mL) se calentó a reflujo durante la noche. Se añadieron más yodometano (23.7 µ? ; 0.38 mmoles) y K2C03 (105.3 mg; 0.76 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 8 horas más. La mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 30 g; fase móvil, 0.1% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en éter dietílico, se filtró y se secó, dando como resultado 29 mg (21%) de compuesto 53. d) Preparación de compuesto 55 NaH (0.59 g, 1.495 mmoles) se añadió en porciones a una solución de compuesto 17 (0.3 g, 0.75 mmoles) en D F (6 mL) . La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora, luego 1-( 2-oxiranilmetil ) -piperidina (0.316 mg, 2.24 mmoles) se añadió. La mezcla resultante se agitó a 5 °C durante 1 hora y a 90 °C durante la noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (Spherical SiOH, 10 µp?, 60 g PharmPrep MERCK; fase móvil, 0.7% de NH4OH, 93% de DCM, 7% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó, dando como resultado 0.045 g (11%) de compuesto 55. e) Preparación de compuesto 56 NaH (179.3 mg, 4.5 mmoles) se añadió en porciones a una solución de compuesto 17 (1.5 g, 3.7 mmoles) en DMF (20 mL) . La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora, luego el (2-bromoetoxi) -terc-butildimetilsilano (0.96 mL, 04.5 mmoles) se añadió. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró hasta sequedad para dar 2.1 g de un residuo crudo. El fluoruro de tetrabutilamonio (3.75 mL, solución 1 M en THF, 3.75 mmoles) se añadió gota a gota a una solución del residuo anterior en THF (25 mL) a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, se basificó con K2C03 y se extrajo bi EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µ?? 50 g; . fase móvil, gradiente 100% de DCM al 97% de DCM, 3% de MeOH, 0.1% de NH4OH).Las fracciones de producto deseadas se juntaron y el solvente se evaporó, dando como resultado 1.3 g (77%) de compuesto 56 que se trituró en Et20, se filtró y se secó al vacío a 60 °C para dar 1.22 g (73%) de compuesto 56. P. F. = 147.5 °C (DSC) . f) Preparación de compuesto 57 El compuesto 16 (0.02 g, 0.046 mmoles) , metilvinilsulfona (33 µ??, 0.4 mmoles) , Et3N (15.5 mL, 0.11 mmoles) en CH3OH (2 mL) se calentaron hasta 120 °C bajo irradiación con microondas durante 30 minutos. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µ?t?, 30 g; fase móvil 95% de DCM - 5% de MeOH, 0.5% de NH40H) . Las fracciones deseadas se juntaron y el solvente se evaporó, dando como resultado 22.3 mg (90%) de compuesto 57. P. F. = 80 °C (Kofler) . g) Preparación de compuesto 58 Cloruro de dimet ilsulfamoílo (0.06 mL, 0.56 mmoles) se añadió gota a gota a una solución de compuesto 17 (0.15 g, 0.37 mmoles), 4-metilaminopiridina (0.0045 g, 0.037 mmoles), Et3N (0.104 mL, 0.75 mmoles) en DCM (5 mL) a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1 hora, luego durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15/40 µp?, 30 g MERCK; fase móvil, gradiente 100% de DCM al 97% de DCM, 3% de MeOH) . Las fracciones deseadas se juntaron y el solvente se evaporó. El compuesto se cristalizó en éter dietílico, se filtró y se secó al vacío a 60 °C, dando como resultado 0.065 g (34%) de compuesto 58. P. F. = 163 °C (DSC).
El compuesto 60 (preparado de acuerdo con la reacción de conversión 7 a partir del compuesto 127) (0.073 g, 0.15 mmoles) se disolvió en DCM (5 mL) , se añadió N,N-diisopropiletilamina (0.037 mL, 0.23 mmoles). A esta solución, se añadió cloruro de metansulfonilo (0.035 mL, 0.23 mmoles) gota a gota a 0 °C y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadieron Agua y DCM. La capa orgánica se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo (0.1 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp\, 30 g MERCK; fase móvil, 98% de DCM, 2% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó. El residuo (0.089 g) se cristalizó en DIPE. El precipitado se filtró, se secó al vacío, dando como resultado 0.04 g (47%) de compuesto 59. P. F. = 200 °C (Kofler) . i) Preparación de compuesto 51 NaH (0.25 mmoles) se añadió en porciones a una solución de compuesto 17 (0.125 mmoles) en D F (4 mL) . La mezcla se agitó a 5°C durante 30 minutos, luego el bromuro de alilo (0.19 mmoles) se añadió. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad, dando como resultado 60 mg (100%) de compuesto 51.
Conversión 6 Preparación de compuesto 61 El compuesto 50 (0.319 g, 0.63 mmoles), K2C03 (0.347 g, 2.51 mmoles), metilamina en 2 M THF (0.94 mL, 1.88 mmoles) en CH3CN (25 mL) se calentaron a 80 °C durante 15 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en H2O/K2CO3 y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (Spherical SiOH, 10 µp?, 60 g PharmPrep MERCK; fase móvil, gradiente del 0.2% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH al 0.2% de NH4OH, 90% de DCM, 10% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se evaporaron hasta sequedad. El producto se cristalizó con DIPE y pentano, se filtró y se secó, dando como resultado 157 mg (55%) de compuesto 61. P. F. = 103 °C (DSC).
Conversión 7 Preparación de compuesto 62 El compuesto 63 (0.280 g, 0.46 mmoles) , HC1 3 N (4 mL) y dioxano (4 mL) se calentaron hasta 60 °C durante 5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en H20 y se basificó con K2C03. El producto se extrajo con EtOAc, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó con DIPE y éter dietílico, se filtró y se secó, dando como resultado 100 mg (43%) de compuesto 62. P. F. = 221 °C (DSC).
Conversión 8 Preparación de compuesto 64 El hidróxido de litio monohidrato (43 mg; 1.0 mmoles) se añadió en porciones a una solución de compuesto 65 (230 mg; 0.5 mmoles) en THF (5 mL) y H20 (2 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo se extrajo con agua y la mezcla se acidificó con HC1 3 N. Después de agitar, el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío, dando como resultado 0.206 g (88%) de compuesto 64.
Conversión 9 Preparación de compuesto 66 Una mezcla de compuesto 67 (0.245 g, 0.53 mmoles), cianuro de zinc (0.093 g, 0.79 mmoles), Pd2(dba) 3 (0.024 g, 0.026 mmoles), Zinc (0.017 g, 0.26 mmoles) y 1.1'-bis (difenilfosfino) ferroceno (0.036 g, 0.066 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (2 mL) se calentó a 140 °C durante 1 hora bajo irradiación con microondas. La reacción se vertió en agua helada y se añadió DC . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0.27 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 30 g MERCK; fase móvil, gradiente del 98% de DCM, 2% de MeOH al 94% de DCM, 6 % de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó. El residuo (0.2 g, 92%) se cristalizó en DIPE. El precipitado se filtró, se secó al vacío, dando como resultado 0.046 g (21%) de compuesto 66. P. F. = 143 °C.
Conversión 10 Preparación de compuesto 68 como una sal de HCl Una solución de compuesto 66 (0.1 g, 0.24 mmoles) y níquel (0.1 g, 1.70 mmoles) en amonio y MeOH (4 tnL de una solución 7 N) se hidrogenó bajo dos atmósferas de H2 durante 3 horas a temperatura ambiente, usando níquel como el catalizador. El catalizador se eliminó por filtración a través de celite, se lavó con DCM y el filtrado se concentró. El residuo (0.1 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 30 g MERCK; gradiente de fase móvil del 98% de DCM, 2% de MeOH al 94% de DCM, 6% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó. El residuo (0.075 g, 74%) se disolvió en iPrOH, 0.11 mL de HCl 5N/lprOH se añadió gota a gota a 5 °C. La sal se filtró, se lavó con DIPE y se secó al vacío a 60 °C, dando como resultado 0.032 g (29%) de compuesto 68.
Conversión 11 Preparación de compuesto 69 Una mezcla de compuesto 64 (sal de Li) (500 mg, 1.18 mmoles) , 1, 1, 1-trimetil-N- (trimetilsilil) silanamina (0.5 mL, 2.35 mmoles), clorhidrato de N3- (etilcarbonimidoil ) - NI , .Nl-dimetil-1 , 3-propanediamina (1:1) (365 mg, 2.35 mmoles), HOBt (318 mg, 2.35 mmoles), Et3N (0.33 mL, 2.35 mmoles) en DMF (80 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (167 mg) se trituró en éter dietílico, se filtró y se secó al vacío para dar 141 mg (29%) de compuesto 69. P. F. = 264 °C (DSC) .
Conversión 12 Preparación de compuesto 70 como una sal de HCl HC1 (0.496 mL; 2.5 mmoles) se añadió gota a gota una solución de compuesto 71 (277 mg; 0.50 mmoles) en alcohol isopropílico (20 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 4 horas, luego 70 °C durante 4 horas. La mezcla se vertió en H20 y se basificó con K2C03, luego se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp, MERCK; fase móvil, gradiente 100% de DCM al 80% de DCM, 20% de MeOH, 0.1% de NH4OH) . Las fracciones de producto se juntaron y el solvente se evaporó. El residuo (110 mg) se disolvió en alcohol diisopropílico y se añadió HCl (0.2 mL de a 5 a 6 N en alcohol isopropílico) . La mezcla se agitó durante 30 minutos y se evaporó hasta sequedad. A continuación, el residuo se cristalizó en éter dietílico, dando como resultado 110 mg (39%) de compuesto 70. P. f. = 163 °C (DSC) .
Conversión 13 Preparación de compuesto 72 Formaldehído (0.045 mL, 0.60 mmoles) se añadió a una solución de compuesto 73 (preparado de acuerdo con la reacción de conversión 7 a partir del compuesto 128) (0.15 g, 0.30 mmoles) en MeOH (2 mL) y THF (2 mL) a temperatura ambiente. A continuación, cianoborhidruro de sodio (0.028 g, 0.45 mmoles) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en ice. La capa orgánica se extrajo con DCM, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.1 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µ??, 30 g MERCK; fase móvil, gradiente del 95% de DCM, 5% de MeOH al 80% de DCM, 20% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó. El residuo (60 mg, 39%) se cristalizó en DIPE/ éter dietílico. El precipitado se filtró, se secó al vacío, dando como resultado 0.046 g (30%) de compuesto 72. P. F. = 120 °C (Kofler) .
Conversión 14 Preparación de compuesto 74 Una mezcla de compuesto 64 (0.14 g, 0.33 mmoles), clorhidrato de metilamina (0.052 g, 1.67 mmoles), clorhidrato de N3- (etilcarbonimidoil) -NI , l-dimetil-1 , 3-propanediamina (1:1) (0.077 g, 0.50 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (0.068 g, 0.50 mmoles), trietilamina (0.325 mL, 2.34 mmoles) en DCM (14 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (estabilidad Silica 5 µp? 150 x 30.0 mm; fase móvil, gradiente del 0% de NH4OH, 100% de DCM, 0% de MeOH al 0.7% de NH4OH, 93% de DCM, 7% de MeOH) . La fracción de producto se recogió y el solvente se evaporó. El residuo se trituró en éter dietílico, se filtró y se secó al vacío a 60 °C, dando como resultado 0.078 g (54%) de compuesto 74. P. F. = 252-254 °C (Kofler) .
Conversión 15 Preparación de compuesto 75 Ácido trifluoroacético (1.07 mL 14.37 mmoles) se añadió a una solución de compuesto 76 (2 g; 4.79 mmoles) en H20 (19.5 mL) y dioxano (80 mL) . La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 5 horas, se vertió en H20 y se basificó con K2C03, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 35-40 µt?, 80 g Grace Resolv; fase móvil, gradiente 100% de DCM al 90% de DCM, 10% de MeOH, 0.1% de NH40H) . La fracción de producto se recogió y el solvente se evaporó. El residuo (2.1 g) se cristalizó en Et20 y CH3CN, dando como resultado 1.61 g (77%) de compuesto 75. P. F. = 187 °C (DSC) .
Conversión 16 Preparación de compuesto 75 A 0 °C, permanganato de potasio (0.11 g, 0.7 mol) se añadió a una solución de compuesto 121 (0.28 g, 0.0007 mol) en acetona (8 mL) /H20 (2.5 mL) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se vertió en hielo agua. DCM se añadió y la mezcla se filtró a través de una capa de celite. La capa orgánica se extrajo, se secó (MgS04) y se evaporó hasta sequedad. El residuo (200 mg) se purificó por cromatografía en gel de sílice (estabilidad Silica 5 im 150 x 30.0 mm; gradiente de fase móvil del 0.2% de NH4OH , 98% de DCM, 2% de MeOH al 1.1% de NH40H, 89% de DCM, 11% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó. El residuo (100 mg, 33%) se cristalizó en CH3CN/éter dietílico, dando como resultado 77 mg (25%) de compuesto 75. P. F. = 186 °C (DSC) .
Conversión 17 Preparación de compuesto 78 El yodometano (0.5 mL, 8,0 mmoles) se añadió muy lentamente a una suspensión de Mg (0.196 g, 8,0 mmoles) en éter dietílico (2 mL) a temperatura ambiente bajo N2. Al iniciar el reactivo de Grignard, se añadió éter dietílico (10 mL) y la reacción se agitó durante 30 minutos. Esta mezcla se añadió gota a gota a una solución de compuesto 65 (0.240 g, 0.54 mmoles) en THF (12 mL) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se vertió en H20/NHC1 y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad para obtener un residuo crudo (0.248 g) que se purificó por cromatografía líquida supercrítica (CYANO 6 µp 150 x 21.1 mm; fase móvil, 0.3% de isopropilamina , 7% de MeOH, 93% de C02) . Las fracciones puras se evaporaron dando como resultado 90 mg de compuesto 78 que se cristalizó en Et20 para obtener 57 mg (24%) de compuesto 78. P. F. = 162 °C(DSC).
Conversión 18 Preparación de compuesto 79a y compuesto 79 como una sal de HC1 Una mezcla de compuesto 76 (0.505 gg; 1.21 mmoles) y metilamina en THF 2 M (6.05 mL, 12.1 mmoles) en D F (8 mL) se calentó a 100 °C durante 15 horas en un recipiente sellado, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en H20 y K2C03, se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó (MgS0 ) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 ]i 30 g MERCK; fase móvil, gradiente del 100% de DCM al 90% de DCM, 10% de MeOH, 0.1% de NH4OH) . Las fracciones puras se evaporaron dando como resultado 0.406 g (75%) de compuesto 79a que se disolvió en alcohol diisopropílico . HCl (5 a 6 N) se añadió. La mezcla se agitó durante 30 minutos, se evaporó hasta sequedad. A continuación, el residuo se cristalizó en dando como resultado 0.4 g (62 %) de compuesto 224 °C (DSC) .
Conversión 19 Preparación de compuesto 80 (isómero-E) y compuesto 81 (isómero-Z) El clorhidrato de hidroxilamina (0.043 g, 0.62 mmoles) se añadió a una solución de compuesto 82 (0.13 g, 0.31 mmoles) y piridina (0.13 mL) en EtOH (4 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (Spherical SiOH, 10 µt?, 60 g PharmPrep MERCK; fase móvil, 0.1% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH) . Dos diferentes residuos se juntaron y el solvente se evaporó para cada uno de los mismos. El primer residuo se cristalizó en DIPE/CH3CN (90/10) . El precipitado se filtró y se secó al vacío, dando como resultado 0.087 g (64%) de compuesto 80 (isómero E) . P. F. = 144 °C (Kofler) .
El segundo residuo (0.068 g) se cristalizó en DIPE/CH3CN (90/10) . El precipitado se filtró y se secó al vacío, dando como resultado 0.051 g (38%) de compuesto 81 (isómero Z) . P . F . = 199 °C (Kofler) .
Conversión 20 Preparación de compuesto 83 El clorhidrato de N3- (etilcarbonimidoil) -NI ,N1-dimetil-1 , 3-propanediamina (1:1) (129 mg; 0.83 mmoles) se añadió a una solución de compuesto 84 (223 mg; 0.55 mmoles), clorhidrato de ácido l-metil-3-piperidincarboxílico (1:1) (148.8 mg; 0.82 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (112 mg; 0.615 mmoles), 4-metilmorfolina (182 µ? ; 1.66 mmoles) en DMF (8 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas, luego se vertió en H20/K2C03 y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (Spherical SiOH, 10 pm, 60 g PharmPrep MERCK; fase móvil, 0.5% de NH40H, 97% de DCM, 3% de MeOH) . Las fracciones de producto se juntaron y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó en éter dietílico, dando como resultado 122 mg (42%) de compuesto 83. MP142 °C (DSC).
Conversión 21 Preparación de compuesto 85 A 0 °C, bajo N2, se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (0.224 mL, 1.68 mmoles) en DC (2 mL) gota a gota a una solución de compuesto 56 (0.250 g, 0.56 mmoles) en DCM (4 mL) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Una solución acuosa de K2C03 (10%) se añadió. La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (246 mg) se purificó por cromatografía en gel de sílice (Sunfire Silica 5 pm 150 x 30.0 mm; fase móvil, gradiente del 0% de NH0H, 100% de DCM, 0% de MeOH al 0.3% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo (58 mg) se cristalizó con DIPE, se filtró y se secó, dando como resultado 36 mg (14%) de compuesto 85.
Conversión 22 Preparación de compuesto 86 Una mezcla de compuesto 122 (0.5 g, 1.21 mmoles) , azida de sodio (0.235 g, 3.62 mmoles), cloruro de amonio (194 mg; 3.62 mmoles) en N, i7-dimet i 1 formamida (10 mL) se calentó a 140 °C durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. Se añadió EtOAc y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se acidificó con HC1 3 N. Se añadió EtOAc y la mezcla se agitó. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0.42 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (Spherical SiOH, 10 µp\, 60 g PharmPrep MERCK; fase móvil, 93% de DCM, 7% de MeOH) . Las fracciones de producto se juntaron y el solvente se evaporó. El residuo (0.110 g, 20%) se cristalizó en éter diet í lico/CH3CN, se filtró y se secó al vacío a 60 °C, dando como resultado 0.070 g (12%) de compuesto 86. P. F. = 196 °C (DSC) .
Conversión 23 Preparación de compuesto 87 El trifluoruro de dietilaminoazufre (276 µ?; 2.25 mmoles) se añadió gota a gota a una solución de compuesto 88 (550 mg; 1.12 mmoles) en DCM (14 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se vertió en H20/K2C03. La capa orgánica se extrajo, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (629 mg) se purificó por cromatografía en gel de sílice (Spherical SiOH, 10 µ?t?, 60 g PharmPrep MERCK; fase móvil, 0.5% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH) . Las fracciones de producto se juntaron y el solvente se evaporó. El residuo (100 mg) se purificó por cromatografía líquida supercrítica aquiral (2 ETHYLPYRIDINE 6 µp? 150 x 21.2 mm; fase móvil, 0.3% de 2-propilamina , 87% de C02, 13% de MeOH) . Las fracciones de producto se juntaron y el solvente se evaporó. El residuo (0.08 g) se cristalizó en Et20 dando como resultado 72 mg (15%) de compuesto 87.
Conversión 24 Preparación de compuesto 89 LiAlH (0.031 g, 0.82 mmoles) se añadió en porciones a una mezcla de compuesto 90 (0.2 g, 0.41 mmoles) en THF (10 mL) a 5 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 5 °C durante 3 horas. EtOAc seguido de H20 se añadió gota a gota a la mezcla a -5 °C. La suspensión se pasó a través de una almohadilla corto de celite. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (Sunfire Silica 5 µp\ 150 x 30.0 mm; fase móvil, gradiente del 0% de NH4OH, 100% de DC , 0% de MeOH al 0.8% de NH4OH, 92% de DCM, 8% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó en DIPE. El precipitado se filtró y se secó al vacío, dando como resultado 73 mg (40%) de compuesto 89. P. F. = 126 °C (DSC).
Conversión 25 Preparación de compuesto 91 Yoduro de cobre (I) (52.697 mg, 0.28 mmoles), luego N, N-di i sopropi let i lamina (0.829 mL, 4.75 mmoles) se añadieron a 5 °C a una solución de compuesto 38 (1.105 g, 2.78 mmoles) y azidoacetato de etilo (1.38 mL, 5.53 mmoles) en THF (35 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se neutralizó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se decantó, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µ??, 300 g MERCK; fase móvil, 0.1% de NH4OH, 97% de DCM , 3% de MeOH) . Las fracciones se juntaron dando como resultado 430 mg de residuo que luego se purificó por cromatografía líquida supercrítica aquiral (AMINO 6 µt? 150 x 21.2 mm; fase móvil, 0.3% de 2-propilamina, 90% de C02 , 10% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se evaporaron hasta sequedad dando como resultado dos fracciones.
La primera fracción (90 mg) se cristalizó en CH3CN/DiPE. El precipitado se filtró y se secó dando como resultado 74 mg (5%) de compuesto 91, P. F. = 88 °C (DSC) . La segunda fracción dio como resultado 360 mg (25%) de compuesto 91.
Conversión 26 Preparación de compuesto 92 El compuesto 93 (740 mg, 1.77 mmoles) , Et3N (0.54 mL, 3.89 mmoles) y anhídrido trifluoroacético (0.37 mL, 2.65 mmoles) en THF (25 mL) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de K2C03 (10%) , luego con agua, luego se secó ( gS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (800 mg) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 30 g; fase móvil, 0.2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH) . Las fracciones de producto se juntaron y el solvente se evaporó. El residuo (730 mg) se cristalizó en éter dietílico/DIPE para dar 465 mg (51%) de compuesto 92. P. F. = 139 °C (DSC) .
Conversión 27 Preparación de compuesto 300 Una suspensión de compuesto 38 (1.38 g; 3.46 mmoles) , 2-yodo-l-metil-lH-imidazol (0.45 g,- 2.16 mmoles) y Et3N (3.0 mL; 21.6 mmoles) en DMSO (25 mL) se desgasificó bajo N2. Diclorobis (trifenilfosfina) -paladio (304 mg; 0.43 mmoles) y yoduro de cobre (I) (41 mg; 0.22 mmoles) se añadieron y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 xm, 300 g MERCK; fase móvil, 0.4% de H4OH, 96% de DCM, 4% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo (780 mg) luego se purificó por cromatografía líquida supercrítica aquiral (2 AMINO 6 µ?? 150 x 21.2 mm; fase móvil, 0.3% de 2-propilamina, 80% de C02; 20% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se evaporaron hasta sequedad, dando como resultado 430 mg (41%) de compuesto 300. Esta fracción se extrajo con CH3CN. El precipitado se filtró y se secó dando como resultado 377 mg (36%) de compuesto 300. P. F. = 192 °C (DSC) .
Conversión 28 Preparación de compuesto 94 Una mezcla de compuesto 109 (2.5 g, 5,29 mmoles) en NaOH 3M (7 mL) y THF (40 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con a 10% solución de NH4C1 y se añadió EtOAc . El pH se ajustó a 4.5 añadiendo HCl 3 N. La capa orgánica se decantó, se lavó con NH4C1 saturado, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en EtOH. El precipitado se filtró, se lavó con EtOH, luego éter dietílico y se secó, dando como resultado 2.02 g (86%) de compuesto 94. P. F. = 101 °C (DSC) .
Conversión 29 Preparación de compuesto 95a y compuesto 95 como una sal Una mezcla de compuesto 93 (0.15 g, 0.36 mmoles), ácido 3 , 3 , 3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoico (0.085 g, 0.54 mmoles) , clorhidrato de N3- (etilcarbonimidoil) -??,??-dimetil-1 , 3-propanediamina (1:1) (0.083 g, 0.54 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (0.073 g, 0.54 mmoles), Et3N (0.075 mL, 0.54 mmoles) en DCM (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0.250 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (Spherical SiOH, 10 µp?, 60 g PharmPrep MERCK; fase móvil, 0.1% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH) . Las fracciones de producto se juntaron y el solvente se evaporó. El compuesto 95a se disolvió en CH3C , se enfrió hasta 5 °C y a solución de HCl 5N/iPrOH (0.3 mL) se añadió gota a gota. La mezcla se evaporó hasta sequedad a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con éter dietílico, luego el precipitado se filtró y se secó al vacío a 60 °C, dando como resultado 0.172 g (80%) de compuesto 95.
Conversión 30 Preparación de compuesto 96 Acetona (0.322 mL, 4.361 mmoles) se añadió a una solución de compuesto 70 (0.2 g, 0.436 mmoles) en MeOH (5 mL) y THF (5 mL) a temperatura ambiente. A continuación, el cianoborhidruro de sodio (0.055 g, 0.872 mmoles) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Acetona (0.129 mL, 1.745 mmoles) y cianoborhidruro de sodio (0.055 g, 0.872 mmoles) se añadieron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante te weekend. La mezcla se vertió en ice, luego la capa orgánica se extrajo con DCM, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (254 mg) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 300 g Merck; fase móvil, gradiente del 100% de DCM al 90% de DCM, 10% de CH30H, 0.1% de NH4OH) . Las fracciones puras se juntaron y se evaporaron hasta sequedad. El producto (236 mg) se cristalizó con DIPE, se filtró y se secó, dando como resultado 186 mg (85%) de compuesto 96. P. F. = 168 °C (DSC) .
Conversión 31 Preparación de compuesto 97 y compuesto *significa estereoquímica selectiva.
Los enantiómeros de compuesto 75 (5.4 g) se separaron por cromatografía líquida supercrítica quiral (CHIRALPAK AD-H 5 µt? 250 x 20 mm; fase móvil, 0.3% de 2-propilamina, 40% de C02 , 60% de MeOH) . Las fracciones de producto deseadas se juntaron y el solvente se evaporó. El primer enantiómero eluido (2.1 g) se cristalizó en éter dietílico, dando como resultado 1.965 g (36%) de compuesto 97 (R*, P. F. = 188 °C (DSC)). El segundo enantiómero (2.1 g) se cristalizó en éter dietílico, dando como resultado 2 g (37%) de compuesto 98 (S*, P. F. = 186 °C (DSC) .
Conversión 32 Preparación de compuesto 69 Una mezcla de compuesto 100 (0.5 g, 0.91 mmoles) en HC1 4 M en dioxano (2 mL) y CH3CN (10 mL) se calentó a 50 °C durante la noche. La mezcla se vertió en ice, se basificó con K2C03 y se extrajo con DCM . La capa orgánica se secó (MgS0 ) , se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 0.4 g (99%) de compuesto 99.
Conversión 33 Preparación de compuesto 101 Hidruro de sodio (0.054 g, 1.36 mmoles) se añadió en porciones a una solución de compuesto 99 (0.4 g, 0.9 mmoles) en DMF (4 mL) a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1 hora, luego yodometano (68 µ???, 1.09 mmoles) se añadió gota a gota a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5 °C, luego a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.71 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (Sunfire Silica 5 µp? 150 x 30.0 mm; fase móvil, gradiente del 0.2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH al 0.8% de NH4OH , 92% de DCM, 8% de MeOH). Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad. El residuo se cristalizó en éter dietílico y se secó, dando como resultado 0.172 g (42%) de compuesto 101. P. F. = 186 °C, (Kofler) .
Conversión 34 Preparación de compuesto 102 3 , 3-Bis (bromometil) oxetano (1.592 g, 6.52 mmoles) se añadió al compuesto 84 (2.2 g, 5.44 mmoles) y carbonato de sodio (0.961 g, 9.1 mmoles) en 1,4-dioxano (80 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 7 días, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (fase móvil, gradiente del 99% de DCM, 1% de una solución de NH3 en MeOH al 97.5% de DCM, 2.5% de una solución de NH3 en MeOH) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida, dando como resultado 880 mg (33%) de compuesto 102.
Conversión 35 Preparación de compuesto 103 como una sal de HCl Cianuro de sodio (0.094 g, 1.92 mmoles) se añadió en porciones a una solución de compuesto 104 (0.5 g, 0.96 mmoles) en EtOH (10 mL) y H20 (3 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. Se añadió EtOAc y la solución se basificó con una solución acuosa de K2CO3 (10%) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0.63 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (Spherical SiOH, 10 µ?? 60 g PharmPrep MERCK; fase móvil 0.1% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó, dando como resultado 0.37 g de compuesto (75%) . Este compuesto luego se purificó por cromatografía líquida supercrítica quiral (CHIRALPAK AD-H 5 µ?? 250 x 20 mm; fase móvil, 0.3% de 2-propilamina, 60% de EtOH, 40% de C02) . Las fracciones de producto deseadas se juntaron y el solvente se evaporó. El residuo (0.240 g, 49%) se disolvió en CH3CN y se enfrió a 5 °C. Una solución de HCl 5N/i-PrOH (0.28 mL) se añadió gota a gota a 5 °C. La solución se evaporó hasta sequedad. El residuo se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó al vacío a 60 °C, dando como resultado 0.250 g (42%) de compuesto 103.
Preparación de compuesto 105 como una sal de HCl a-1) Preparación de intermediario 63 y compuesto 126 Cloruro de metansulfonilo (0.18 mL; 2.31 mmoles) se añadió gota a gota a una solución de compuesto 108 (580 mg; 1.15 mmoles), Et3N (0.4 mL; 2.88 mmoles) en DCM (10 mL) a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó, dando como resultado 0.65 g (97%) del intermediario 63 y compuesto 126. a-2) Cianuro de sodio (0.110 g, 2.24 minóles) se añadió en porciones a una solución del intermediario 63 (0.65 g, 1.12 mmoles) en EtOH (10 mL) y H20 (3 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada, se añadió EtOAc y la solución se basificó con una solución acuosa de K2C03 (10%) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó ( gS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (se purificó por cromatografía en gel de sílice (Sunfire Silica 5 µp? 150 x 30.0 mm; fase móvil, gradiente del 0% de NH40H, 100% de DCM a 0.5% de NH40H, 95% de DCM, 5% de MeOH) . Las fracciones se juntaron y el solvente se evaporó. El residuo luego se purificó por cromatografía líquida supercrítica quiral (CHIRALPAK AD-H 5 im 250 x 20 mm; fase móvil, 0.3% de 2-propilamina , 40% de EtOH, 60% de C02) . Las fracciones de producto se juntaron y el solvente se evaporó. El residuo (0.220 g, 38%) se disolvió de CH3CN y se enfrió a 5 °C. Una solución de HC1 5N/iPrOH (0.258 mL) se añadió gota a gota a 5 °C y la mezcla se evaporó hasta sequedad. El residuo se trituró en éter dietílico, se filtró y se secó al vacío a 60 °C, dando como resultado 0.215 g (32%) de compuesto 105.
Conversión 36 Preparación de compuesto 109 Azida de sodio (84.1 mg, 1.29 mmoles) se añadió a 5 °C a una solución de formaldehído (0.65 mL, 8.62 mmoles) y HOAc (74 µ?, 1.29 mmoles) en dioxano (1.5 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y una solución de compuesto 38 (310 mg, 0.78 mmoles) en dioxano (1.5 mL) se añadió. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 10 minutos, luego se añadió L-ascorbato de sodio (34 mg, 0.17 mmoles) , seguido de una solución de sulfato de cobre en agua (0.53 mL, 0.043 mmoles) . La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad, dando como resultado 367 mg (100%) de compuesto 109.
Conversión 37 Preparación de compuesto 110 A una solución de compuesto 111 (preparado de acuerdo con la reacción de conversión 5a a partir del compuesto 129) (170 mg, 0.29 mmoles) en DCM (20 mL) se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (37 µ?, 0.34 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. El solvente se eliminó a presión reducida. Al residuo se añadió MeOH (20 mL) y la solución se calentó hasta 40 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida para obtener a sólido rojo. El residuo (170 mg) se purificó por cromatografía en gel de sílice (Hyperprep C18 HS BDS 100A 8mu (Shandon) ; fase móvil, gradiente del 80% de a 0.5% solución de amonio carbonato en agua, 20% de MeOH al 20% de a 0.5% solución de amonio carbonato en agua ,80% de MeOH) . Las fracciones de producto se juntaron y el solvente se evaporó, dando como resultado 64 mg (44%) de compuesto 110.
Conversión 38 Preparación de compuesto 82 Peryodinano de Dess-Martin (5.16 mL, 1.55 mmoles) se añadió gota a gota a 0 °C al compuesto 113 (0.59 g, 1.41 mmoles) en DCM (10 mL) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se vertió en hielo y se basificó con una solución acuosa de K2C03 (10%) . La capa orgánica se extrajo con DCM, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?; fase móvil, gradiente del 98% de DCM/ 2% de MeOH al 95% de DCM/ 5% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó dando como resultado 0.47 g (65%) de compuesto 82.
Conversión 39 Preparación de compuesto 114 Hidruro de sodio (104 mg; 2.61 mmoles) se añadió en porciones a una solución de compuesto 115 (500 mg; 0.87 mmoles) en N, W-dimetilformamida (8 mL) a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1 hora, luego a solución de yodometano (0.16 mL; 2.61 mmoles) se añadió gota a gota a 5 °C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo obtenido (0.55 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15/40 pm, 30 g; fase móvil, gradiente del 100% de DCM al 96% de DC , 4% de MeOH. Las fracciones de producto se juntaron y el solvente se evaporó, dando como resultado 0.39 g (76%) de compuesto 114.
Conversión 40 Preparación de compuesto 116 Hidruro de sodio (0.066 g, 1.66 mmoles) se añadió en porciones a una solución de compuesto 117 (0.51 g, 0.83 mmoles) en Jí,N-dimetilformamida (10 mL) a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla se agitó durante 1 hora a 5 °C, luego yodometano (0.103 mL, 1.66 mmoles) se añadió en porciones a 5 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5 °C, luego se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua helada y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15/40 µp?, 30 g MERCK; fase móvil, gradiente del 100% de DCM al 98% de DCM, 2% de MeOH) . Las fracciones de producto se juntaron y el solvente se evaporó, dando como resultado 0.400 g (76%) de compuesto 116.
Conversión 41 a) Preparación de compuesto 118 A una mezcla agitada de etilendiamina (0.226 mL, 3,38 mmoles) y tolueno seco (15 mL) enfriada en un baño de hielo y bajo nitrógeno se añadió gota a gota trimetilaluminio en heptano (1 M, 4 mL, 4 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos y luego el compuesto 65 (300 mg, 0.670 mmoles) en tolueno seco (7 mL) se añadió. La mezcla se calentó hasta reflujo durante 3 horas y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. MeOH (50 mL) se añadió con precaución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y luego se filtró a través de Celite. Las capas orgánicas se concentraron y se purificó por cromatografía en gel de sílice. Las fracciones deseadas se juntaron y el solvente se evaporó, dando como resultado compuesto 118 ((4,5-dihidro-lH-imidazol-2-ilmetil ) - (3 , 5-dimetoxi-fenil ) - [3- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il ) -quinoxalin-6-il] -amina) (100 mg) . b) Preparación de compuesto 119 El compuesto 118 se calentó hasta 100 °C en hidróxido de sodio acuoso (2 N, 5 mL) durante la noche para promover la reacción de apertura del anillo. El 1,4-dioxano se añadió (5 mL) y la reacción se continuó durante otras 10 horas a 100 °C. La reacción se dejó enfriar y se extrajo con EtOAc (2 x) . Las capas orgánicas se secaron ( gS0) y se concentraron. El ácido clorhídrico en MeOH se añadió y el producto se precipitó con éter dietílico. El sólido rojo brillante se aisló por filtración y se secó en un horno de vacío para dar el compuesto 119 (N-(2- Amino-etil) -2-{ (3 , 5-dimetoxi-fenil) - [3- ( l-metil-lH-pirazol-4- il) -quinoxalin-6-il] -amino}-acetamida) (80 mg) .
Conversión 42 Preparación de compuesto 120 A una solución de compuesto 84 (36 mg, 0.89 mol, equiv.) en dioxano (3 mL) y DMF (1.5 mL) se añadió l-yodo-2 fluoroetano (16 mg, 0.89 mmoles) y K2C03 (25 mg, 1.78 mmoles) La mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C durante 5.5 horas y otra cantidad de DMF se añadió (1.5 mL) y la mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C durante 1.5 hora. Los solventes se eliminaron a presión reducida y la mezcla de reacción se dividió en EtOAc y agua. Las capas se separaron, se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida. La mezcla cruda se purificó por HPLC para dar compuesto 120 (17 mg) .
Conversión 43 Preparación de compuesto 124 Una solución de compuesto 76 (0.254 g; 0.608 mmoles) , ftalimida de potasio (0.68 g, 3.65 mmoles) en N-metil-pirrolidona (5 mL) se calentó bajo irradiación con microondas durante 1.5 horas a 150 °C. La solución se enfrió y la mezcla se vertió en agua fría. El producto se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con H20, se secó ( gS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar compuesto 124 se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Conversión 44 Preparación de compuesto 125 compuesto 124 se calentó en EtOH (20 mL) con monohidrato de hidrazina (0.57 mL; 18.25 mmoles) a 80 °C durante 5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se evaporó y el residuo se vertió en agua. La capa orgánica se extrajo con DCM, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 400 mg de producto crudo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (Spherical SiOH, 10 µp?, 60 g, PharmPrep MERCK; fase móvil 0.5% de NH40H, 95% de DCM, 5% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se evaporaron para dar 140 mg (53%) de compuesto 125. P. F. = 99 °C (DSC).
Conversión 45 Preparación de compuesto 606 Una solución de compuesto 605 (5.3 g; 11.55 mmoles) en THF seco (105 mL) se añadió gota a gota a una solución de hidruro de litio y aluminio (0.789 g; 20.79 mmoles) en THF seco (105 mL) a 0 °C bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 0 °C. Se añadió EtOAc gota a gota a la mezcla de reacción, luego se añadió agua gota a gota. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (5 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 µp?, 1000 g; gradiente de fase móvil del 0.1% de NH4OH, 97% de DC , 3% de MeOH al 0.1% de NH4OH, 94% de DC , 6% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se concentraron. El residuo (4 g, 75%) se cristalizó en DIPE. El precipitado se filtró y se secó al vacío, dando como resultado 3.5 g (65%) del compuesto 606. P. F . : 97 °C (DSC).
Conversión 46 Preparación de compuestos 608, 609, 610, 611 *implica estereoquímica relativa El compuesto 607 (7.4 g; 6.74 mmoles) , monohidrato de hidrazina (2.52 mL; 80.94 mmoles) en EtOH (240 mL) se calentó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. DCM se añadió y la capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (5.1 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (Irregular; SiOH 20-45 µ??; 450 g; fase móvil 0.5% de NH4OH, 93% de DCM, 7% de MeOH) . Las fracciones de producto se juntaron y el solvente se evaporó para dar 1.1 g de la fracción I = compuesto 896 (mezcla enantiomérica) y 1.1 g de la fracción II = compuesto 897 (mezcla enantiomérica) .
Los enantiómeros de la fracción I y II se separaron por cromatografía líquida supercrítica quiral (CHIRALPAK AD-H 5 µp? 250 x 20 mm; fase móvil, 0.3% de 2-propilamina, 60% de C02, 40% de isopropanol) . Las fracciones de producto deseadas se juntaron y el solvente se evaporó. El primer enantiomero eluido de la fracción I (0.52 g) se cristalizó en CH3CN, dando como resultado 0.325 g (12%) de compuesto 608 (R*, P. F. = 159 °C (DSC)). El segundo enantiomero de la fracción I (0.53 g) se cristalizó en CH3CN, dando como resultado 0.284 g (10%) de compuesto 609 (S*, P. F. = 155 °C (DSC)).
El primer enantiomero eluido de la fracción II (0.47 g) se cristalizó en CH3CN/ éter dietílico, dando como resultado 0.327 g (12%) de compuesto 610 (R*, P. F. = 150 °C (DSC)). El segundo enantiomero de la fracción II (0.475 g) se cristalizó en CH3CN, dando como resultado 0.258 g (9%) de compuesto 611 (S*( P. F. = 148 °C (DSC)).
Conversión 47 a) Preparación de compuesto 612 Tribromuro de boro (11.55 mL; 11.55 mmoles) se añadió gota a gota a una solución de compuesto 202 en DCM (10 mL) a 0 °C. La solución se dejó llegar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. La reacción se neutralizó con MeOH a 0 °C. A continuación, una solución de NH3 saturado se añadió para neutralizar la mezcla de reacción. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (1 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (C18, 10 µp?, 250 g, 5 cm; fase móvil 0.25% (NH4)2C03 solución en agua, CH3CN) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para obtener 0.160 g (22%) de compuesto 612. b) Preparación de compuesto 613 Carbonato de potasio (0.057 g; 0.41 mmoles) se añadió a una solución de compuesto 612 (0.080 g; 0.21 mmoles) en N, W-dimetilformamida (15 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, metilyodo (0.013 mL; 0.21 mmoles) se añadió a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida hasta aproximadamente 1/3 de su volumen inicial. El residuo se vertió en agua helada y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0.05 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (RP Vidac Denali C18, 10 µp\, 250 g, 5 cm; fase móvil 0.25% (NH4)2C03 solución en agua, CH3CN) . Las fracciones puras se juntaron y se concentraron. El residuo (0.025 g) se separó por cromatografía líquida supercrítica quiral (CHIRALPAK Diacel OJ-H 20 x 25 0 mm; fase móvil, C02, MeOH con 0.2% de 2-propilamina) . Las fracciones de producto deseadas se juntaron y el solvente se evaporó para dar 0.007 g (9%) de compuesto 613.
Conversión 48 Preparación de compuesto 625 El yodometano (0.096 mL; 1.54 mmoles) se añadió a una solución de 624 (0.73 g; 1.54 mmoles) y K2C03 (0.213 g; 1.54 mmoles) en CH3CN (20 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0.666 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (Spherical SiOH, 10 µp?, 60 g; gradiente de fase móvil del 0.5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH al 1% de NHOH, 90% de DCM, 10% de MeOH) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 0.3 g (38%) de compuesto 625. P. F.: 156 °C (DSC) .
Conversión 49 a) Preparación de compuesto 626 El compuesto 38 (2 g; 5.0 mmoles) se disolvió en THF (80 mL) , luego la solución se enfrió a -78 °C y n-butil-litio 1.6 M en hexano (3.1 mL; 5.0 mmoles) se añadió. La mezcla de reacción se dejó llegar lentamente hasta -30 °C y se agitó durante 45 minutos. 1-Boc-azetidinona (0.715 g; 4.17 mmoles) en THF (8 mL) se añadió a la mezcla de reacción a -78 °C y se agitó durante 1 hora, luego la mezcla de reacción se dejó llegar hasta temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se vertió en agua helada y se añadieron NH4C1, EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (2.86 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 µt?, 450 g; fase móvil 0.1% de NH40H, 96% de DCM, 4% de MeOH). Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 0.343 g (15%) de compuesto 626. b) Preparación de compuesto 627 Ácido trifluoroacético (1.4 mL; 17.9 mmoles) se añadió a una solución de compuesto 626 (0.17 g; 0.3 mmoles). La reacción se agitó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, DCM se añadió y se basificó con NH40H. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0.35 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 um, 30 g; fase móvil 0.5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 0.048 g (34%) de compuesto 627.
Conversión 50 Preparación de compuestos 628 y 629 NaH (0.22 g; 5.56 mmoles) se añadió en porciones compuesto 14 (0.5 g; 1.1 mmoles) en THF (30 mL) . La mezcla reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. A continuación, cloruro de acetilo (0.8 mL; 11.1 mmoles) se añadió gota a gota a 5 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 18 horas. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0.51 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH 5 µ??, 250*30 mm; gradiente de fase móvil del 100% de DCM al 0.5% de H40H, 95% de DCM, 5% de MeOH) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 220 mg de producto. Los enantiómeros se separaron por cromatografía líquida supercrítica quiral (CHIRALPAK AD-H 5 im 250 x 20 mm; fase móvil, 60% de C02, 40% de isopropanol) . Las fracciones de producto deseadas se juntaron y el solvente se evaporó. El primer enantiómero eluido (0.105 g) se cristalizó en éter dietílico, dando como resultado 0.050 g (9%) de compuesto 628 (S*, P. F. = 122 °C) . El segundo enantiómero (0.096 g) se cristalizó en éter dietílico, dando como resultado 0.051 g (9%) de compuesto 629 (R* , P. F. = 124 °C) .
Conversión 51 Preparación de compuesto 631 como una sal de HCl Ácido trifluoroacético (0.52 mL; 6.9 mmoles) se añadió a una solución de compuesto 630 (0.4 g; 0.7 mmoles) en DCM (7 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, DCM se añadió y se basificó con K2C03. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0.5 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 30 g; fase móvil 0.5% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se concentraron. HCl en alcohol isopropílico 5 N se añadió gota a gota al residuo (0.41 g) . Acetona y éter dietílico se añadieron. El precipitado se filtró y se secó al vacío para dar 0.383 g (98%) de compuesto 631. P. F.: 189 °C (Kofler) .
Conversión 52 Preparación de compuesto 633 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (1.1 g, 6.6 mmoles) se añadió en porciones a una solución de compuesto 297 (2.4 g; 5.6 mmoles) en DCM (60 mL) . A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (0.65 g; 6.6 mmoles) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se decantó, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (2.6 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 µp?, 300 g; fase móvil 0.3% de NH40H, 98% de DCM, 2% de MeOH) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar 0.185 g (11%) . El residuo (0.5 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para obtener 0.28 g (11%) de compuesto 633. P. F.: 130 °C (DSC).
Conversión 53 Preparación de compuesto 635 El compuesto 634 (0.26 g; 0.53 mmoles) se hidrogenó a temperatura ambiente en EtOAc (10 mL) con Pd/C (0.05 g) como un catalizador a presión atmosférica. Después de 18 horas el catalizador se filtró en una almohadilla de Celite* y el filtrado se concentró en vacuo hasta sequedad. El residuo (0.256 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOHSiOH, 5 ym, 150*30 mm; gradiente de fase móvil del 100% de DCM al 0.8% de NH4OH, 92% de DCM, 8% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se concentraron. El residuo (0.085 g) se cristalizó en CH3CN/DIPE. El precipitado se filtró y se secó para obtener 0.075 g (29%) de compuesto 635. P. F. : 110 °C (DSC) Conversión 54 Preparación de compuestos 637 y 636 El compuesto 634 (0.38 g; 0.78 mmoles) se hidrogenó a temperatura ambiente en EtOAc (40 mL) con un catalizador de Lindlar (0.075 g) como un catalizador a presión atmosférica. Después de 9 horas el catalizador se filtró en una almohadilla de Celite *, se lavó con DCM/MeOH y el filtrado se concentró en vacuo hasta sequedad. El residuo (0.474 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOHSiOH, 5 µp?, 150*30 mm; gradiente de fase móvil del 100% de DCM al 0.8% de NH4OH, 92% de DCM, 8% de MeOH) . Las fracciones puras se recogieron y se concentraron para dar dos fracciones. La primera fracción (0.135 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para obtener 0.099 g (26%) de compuesto 636 (Z) . P. F. : >260 °C (Kofler) . La segunda fracción se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para obtener 0.048 g (13%) de compuesto 637 (E) . P. F. : 80 °C (Kofler) .
Conversión 55 Preparación de compuesto 640 El terc-butóxido de potasio (0.054 g; 0.48 mmoles) se añadió a una solución de compuesto 639 (0.24 g; 0.48 mmoles) en THF (15 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 2 horas. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó ( gS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0.44 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH 5 pm, 150*30 mm; gradiente de fase móvil del 70% de heptano, 2% de MeOH, 28% de EtOAc al 20% de MeOH, 80% de EtOAc) . Las fracciones puras se juntaron y se concentraron. El residuo (0.132 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para obtener 0.087 g (37%) de compuesto 640. P. F . : 241 °C (DSC) .
Conversión 56 Preparación de compuesto 642 Una mezcla de compuesto 137 (0.51 g; 1.1 mmol 3-bromopropionitrilo (0.11 mL; 1.4 mmoles) y K2C03 (0.8 g; 5.6 mmoles) en CH3CN (15 mL) se agitó a 80 °C durante 6 horas. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0.5 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH 5 µ??, 150*30 mm; gradiente de fase móvil del 0.2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH al 0.9% de NH4OH, 91% de DCM, 9% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se concentraron. El residuo (0.35 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para obtener 0.257 g (47%) de compuesto 642. P. F. : 127 °C (DSC).
Conversión 57 Preparación de compuesto 643 como una sal de HCl 3-hidroxitetrahidrofurano (0.19 mL; 2.3 mmoles) y trifenilfosfina (0.61; 2.3 mmoles) se añadió a una solución de compuesto 137 (0.5 g; 1.16 mmoles) en THF (14 mL) bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se añadió diisopropilazodicarboxilato (0.46 mL; 2.3 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (2 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SÍ0H5 µp?, 150*30 mm; fase móvil 0.5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se concentraron. El residuo (0.19 g) se disolvió en MeOH, 2.3 mL de HCl i-PrOH se añadió, luego el clorhidrato se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para obtener 0.178 g (25%) de compuesto 643. P. F.: 160 °C (Kofler) Conversión 58 Preparación de compuesto 648 Una mezcla de compuesto 297 (1.65 g, 3.8 mmoles) , 2 , 2 , 2-trifluoroetilamina (1.4 mL, 9.4 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (3.6 g, 9.4 mmoles), trietilamina (1 mL, 7.5 mmoles) en N, N-dimetilformamida (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (3.2 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (Irregular Silica 20x40; fase móvil 0.1% de NH40H; 97% de DCM, 3% de MeOH) . La fracción de producto se recogió y el solvente se evaporó. El residuo se trituró en éter dietílico, se filtró y se secó al vacío a 60 °C, dando como resultado 1.15 g (65%) de compuesto 648, P. F. = 196 °C (DSC) .
Conversión 59 Preparación de compuesto 651 El ácido trifluoroacético (1 mL; 14.3 mmoles) se añadió a una solución de compuesto 650 (0.44 g; 0.7 mmoles) en DCM (5.2 mL) a 0-5 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se neutralizó con K2C03 10%. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSC^) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.45 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (Irregular Silica 15x40; 30 g, fase móvil 1% de NH4OH, 90% de DCM, 10% de MeOH) . La fracción de producto se recogió y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó en éter dietílico/CH3CN, se filtró y se secó al vacío a 60 °C, dando como resultado 0.26 g (72%) de compuesto 651, P. F. = 122 °C (Kofler) .
Conversión 60 Preparación de compuesto 652 Una suspensión de compuesto 38 (1 g; 3.5 mmoles) , 2-bromo-3-metoxipiridina (0.25 g; 0.35 mmoles) y Et3N (3.0 mL; 21.5 mmoles) en DMSO (20 mL) se desgasificó bajo flujo de N2. Diclorobis (trifenilfosfina) -paladio (0.25 g; 0.36 mmoles) y yoduro de cobre (I) (0.034 g 0.18 mmoles) se añadieron y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se añadió EtOAc . La mezcla se filtró en una almohadilla de celite®. La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (1.4 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 20-40 pm, 450 g; fase móvil, 0.1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.6 g (65%) de compuesto 652. P. F.: 144 °C (DSC).
Conversión 61 Preparación de compuestos 656 y 657 como una sal de HCI como una sal de HCI El compuesto 14a (3.4 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 um, 300 g; fase móvil, 0.1% de H40H, 98% de DCM, 2% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo (1 g) se separó por cromatografía líquida supercrítica quiral (CHIRALPAK AD-H 5 µp\ 250 x 20 mm; fase móvil, 40% de 2-propilamina, 60% de C02) . Las fracciones de producto deseadas se juntaron y el solvente se evaporó. El primer enantiómero eluido (0.5 g) se disolvió en éter dietílico, 5 equivalentes de HCI en i-PrOH se añadieron y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado se filtró y se secó para obtener 0.29 g (8%) de compuesto 656 (R*, P. F. = 95 °C (Kofler) ) . El segundo enantiómero (0.55 g) se purificó por SFC aquiral (Amino 6 µ?t? 150*21.2 mm, fase móvil, 90% de C02, 10% de MeOH). Las fracciones de producto deseadas se juntaron y el solvente se evaporó. El residuo (0.47 g) se disolvió en éter dietílico, 5 equivalentes de HCI en i-PrOH se añadieron y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado se filtró y se secó para obtener 0.36 g (11%) de compuesto 657 (S*, P. F. = 110 °C (Kofler) ) .
Conversión 62 Preparación de compuesto 663 El compuesto 662 (0.25 g; 0.49 mmoles) en HC1 (1 M en H20) (12.2 mL; 12.2 mmoles) se agitó a 60 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se evaporó hasta sequedad. A continuación, el residuo se extrajo DC y se lavó con K2C03 10%. La capa orgánica se separó y se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0.2 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH 5 im, 150*30 mm, fase móvil, gradiente del 0.2% de NH40H, 98% de DCM, 2% de MeOH al 1.1% de H4OH, 89% de DCM, 11% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se evaporaron. El residuo se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para obtener 0.1 g (41%) de compuesto 663. P. F. : 200 °C (DSC) .
Conversión 6 Preparación de compuesto 670 Se añadió 1, 1' carbonildiimidazol (0.5 g, 3 mmoles) a una solución de compuesto 125 (1.2 g, 2.8 mmoles) en THF (20.5 mL) a 0 °C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó. El residuo (1.3 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 µp\, 300 g; fase móvil 0.2% de H4OH, 96% de DCM, 4% de iPrOH) . Las fracciones puras se recolectaron, el solvente se evaporó. El residuo (0.98 g) se cristalizó en CH3C y éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.8 g (64%) de compuesto 670 ._P. F. : 157 °C (DSC).
Conversión 64 Preparación de compuesto 671 y 672 Una mezcla de compuesto 76 (1.5 g; 3.6 mmoles) y 3-metil-lH-1, 2, 4-triazol (3.7 mL; 28.9 mmoles) en l-metil-2-pirrolidinona (4 mL) en un tubo sellado se calentó a 140 °C usando un microondas de modo único (Biotage Initiator EXP 60) durante 40 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El producto crudo (2.1 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (15-40 um 300 g; fase móvil, 0.5% de NH4OH, 93% de DCM, 7% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (1 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (Ciano 6 ]im 150*21 mm; fase móvil, 90 %C02, 10% de EtOH) . Las fracciones de producto deseadas se juntaron y el solvente se evaporó. El primer isómero (0.3 g) se cristalizó en CH3CN / éter dietílico, dando como resultado 0.26 g (15%) de compuesto 671 P. F. = 144 °C (DSC) . El segundo isómero (0.34 g) se cristalizó en CH3CN / éter dietílico, dando como resultado 0.26 g (15%) de compuesto 672 P. F. = 194 °C (DSC) .
Conversión 65 Preparación de compuesto 673 Una mezcla de compuesto 584 (0.64 g; 1.2 mmoles) y metilamina en THF 2 M (3 mL; 6 mmoles) en l-metil-2-pirrolidinona (5 mL) se calentó a 140 °C durante 24 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El producto crudo (1 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (5 µt?; gradiente de fase móvil del 100% de DCM al 0.6% de NH4OH, 94% de DCM, 6% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en acetona y éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.34 g (58%) de compuesto 673. P. F. : 180 °C (Kofler) Conversión 66 a) Preparación de compuesto 674 Cloruro de cloroacetilo (0.23 mL; 2.9 mmoles) se añadió gota a gota a una solución de compuesto 409 (1.3 g , 2.7 mmoles) y trietilamina (1.14 mi, 8.2 mmoles) en acetonitrilo (40 mi) a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, luego a 110 °C durante la noche. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con DCM, se secó (MgS0 ) , se filtró y se secó para proporcionar 1.5 g de compuesto 674 se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. b) Preparación de compuesto 675 Terc-butóxido de potasio se añadió en porciones a una solución de compuesto 674 (2.6 g; 4.7 mmoles) en isopropanol (58 mL) y THF (58 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El producto crudo (2.1 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (20-45 m 450 g; gradiente de fase móvil del 0.2% de NH40H, 96.5% de DCM, 3,5% de MeOH al 1% de NH40H, 89% de DCM, 10% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.61 g) se cristalizó en éter dietílico y CH3CN. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.49 g (21%) de compuesto 675. P. F.: 187 °C (Kofler) . c) Preparación de compuesto 676 Hidruro de litio y aluminio (0.028 g; 0.73 mmoles) se añadió a una solución de compuesto 674 (0.25 g; 0.48 mmoles) en THF (20 mL) bajo flujo de N2 entre 0-5 °C. La mezcla de reacción se agitó entre 0-5 °C durante 1 hora, se añadió EtOAc gota a gota a la mezcla de reacción, luego agua se añadió gota a gota. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El producto crudo (1 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (5 µ??,- fase móvil, gradiente del 100% de DCM al 0.6% de NH4OH, 94% de DCM, 6% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.155 g) se purificó por cromatogra ía líquida supercrítica aquiral (2-etilpiridina 6 µp?; fase móvil 0.3% de isopropilamina, 20% de MeOH, 80% de C02) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó hasta sequedad.
El residuo (0.053 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (15-40 µt? 10 g; gradiente de fase móvil del 100% de DCM al 0.6% de NH40H, 94% de DCM, 6% de MeOH). Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó hasta sequedad para obtener 0.043 g (18%) de compuesto 677 P. F.: 88 °C (Kofler) .
Conversión 67 a) Preparación de compuesto 678 El experimento se realizó tres veces con la misma cantidad.
Una mezcla de compuesto 137 (sal de HC1) (1 g; 2.3 mmoles) , 2-bromoetil-metilsulfona (0.5 mL; 2.8 mmoles) y K2C03 (0.6 g; 4.6 mmoles) en CH3CN (33 mL) se agitó a 80 °C durante 2 horas. La reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . Las capas orgánicas se separaron y se lavó con salmuera, se combinó, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (5.2 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH 15-40 µp?, 450; gradiente de fase móvil del 0.5% de NH4OH, 96% de DCM, 4% de MeOH al 0.5% de NH4OH, 90% de DCM, 10% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se concentraron. El residuo (3.2 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para obtener 2.2 g (78%) de compuesto 678. P. F. : 148 °C (DSC) .
Conversión 68 a) Preparación de compuesto 680 El compuesto 681 (0.97 g; 1.4 mmoles) en ácido trifluoroacético (28.5 mL) se calentó a 100 °C durante 24 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se diluyó en DCM y se basificó con NaHC03. La capa orgánica se separó y se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (1.2 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH 15-40 µt?, 300 g; gradiente de fase móvil del 0.5% de NH4OH, 92% de DCM, 8% de MeOH al 0.5% de NH4OH, 90% de DCM, 10% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se concentraron. El residuo (0.4 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH 10 µ??, 60 g; fase móvil 0.5% de NH4OH, 93% de DCM, 7% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se concentraron. El residuo se cristalizó en DIPE/CH3CN. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.29 g (45%) de compuesto 680. P. F.: 167 °C (DSC) .
Conversión 69 a) Preparación de compuesto 682 Paladio sobre carbón al 10% (0.65 g; 6 mmoles) se añadió a una solución de compuesto 10 (1.5 g; 2.7 mmoles) en MeOH (30 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo 3 bar. Después de 24 horas el catalizador se filtró en una almohadilla de Celite® y el filtrado se concentró. El residuo (1.2 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH 20-40 im, 450 g; gradiente de fase móvil del 0.2% de H4OH, 96% de DCM, 4% de MeOH al 0.2% de NH40H, 95% de DCM, 5% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se concentraron. El residuo (0.25 g) se purificó por cromatografía líquida supercrítica aquiral (2-etilpiridina 6 µ?t?; fase móvil 0.3% de isopropilamina, 20% de MeOH, 80% de C02) . Las fracciones puras se juntaron y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en éter dietílico y CH3CN. El precipitado se filtró y se secó para obtener 0.15 g (12%) de compuesto 682. P. F. : 149 °C (Kofler) .
Conversión 70 a) Preparación de compuesto 683 Una mezcla de compuesto 84 (1 g; 2.5 mmoles) y 1.2-epoxi-3 , 3 , 3-trifluoropropano (0.4 mL; 4.9 mmoles) en MeOH (15 mL) se calentó a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. El residuo (1.6 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH, 15-40 µ?t?, 300 g; fase móvil gradiente del 0.1% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH al 0.1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH) . Las fracciones puras se juntaron y se concentraron. El residuo (0.56 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para obtener 0.2 g (16%) de compuesto 683. P. F. : 123 °C (DSC).
Conversión 71 Preparación de compuesto 685 como una sal de HCl A 5 °C, una solución 5 N de HCl en i-PrOH 5/6N (2.4 mL; 12 mmoles) se añadió a una solución de compuesto 686 (0.9 g; 1.7 mmoles) en CH30H (3 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 2 horas, luego durante 15 horas a temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se secó al vacío para obtener 0.425 g (52%) de compuesto 685. P. F. = 203 °C (Kofler) .
Conversión 72 Preparación de compuesto 696 como una sal de HCl Cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano) (6.8 mL; 27.2 mmoles) se añadió a una solución de compuesto 695 (1.9 g; 3.4 mmoles) en CH3CN (37 mL) y se agitó a 50 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.3 g (15%) de compuesto 696. P. F. : 188 °C (Kofler) Conversión 73 Preparación de compuesto 902 Una mezcla de compuesto 669 (200 mg, 0.38 mmoles) y bromotrimetilsilano (3.16 mi, 23.975 mmoles) en DCM anhidra (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se evaporó, el residuo resultante se diluyó con MeOH-Agua (1:1, 10 mi) y se agitó durante 20 minutos. El precipitado se filtró, se lavó con AcOEt y se secó para dar 149 mg (82%) de compuesto 902.
Conversión 74 Preparación de compuesto 906 El compuesto 93 (340 mg, 0.81 mmoles) se añadió a 0 °C a trifluoroacetaldehído metilhemicetal (311 ]iL, 3.25 mmoles) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 4 h 30 min. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (5 µ??. fase móvil: gradiente del 0.2% de H4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH al 1.3% de NH4OH, 87% de DCM, 13% de MeOH) . Las fracciones de producto deseadas se juntaron y el solvente se evaporó dando como resultado 41 mg. El residuo se extrajo en Et20, se filtró y se secó para dar 29 mg de compuesto 906.
Conversión 75 Preparación de compuesto 918 Una mezcla de compuesto 584 (397 mg; 0.75 mmoles) , dimetilamina (3 mL de a 2.0 M solución en tetrahidrofurano; 6 mmoles) en l-metil-2-pirrolidinona (11 mL) se agitó a 140 °C durante 24 horas en un tubo sellado. La mezcla se vertió en agua helada y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad para obtener 607 mg de residuo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (15-40 µp\, 90 g, fase móvil DCM/CH3OH/ H4OH : 98/2/0.1) Las fracciones deseadas se juntaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 461 mg de residuo que se repurificó por cromatografía en gel de sílice (5 µt?, fase móvil: gradiente del 100% de DCM al 0.6% de H40H, 94% de DCM, 6% de MeOH) Las fracciones deseadas se juntaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 390 mg. Este residuo se purificó por cromatografía líquida supercrítica aquiral (Dietilaminopropil 5 µp?, fase móvil 0.3% de isopropilamina, 92% de C02, 8% de MeOH). Las fracciones deseadas se juntaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 233 mg de residuo que se cristalizaron en Et20. El precipitado se filtró y se secó para dar 211 mg (57%) de compuesto 918.
Conversión 76 Preparación de compuesto 757 A 5°C, bajo una atmósfera de N2, se agregó NaH (447.83, 11.2 mmoles) a una mezcla de compuesto 4 (2 g, 4.48 mmoles) en DMF (40 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 10°C por 30 minutos, después se agregó gota a gota yodometano (0.335 mi, 5.375 mmoles) . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Se vertió en H20+NaCl y extrajo con AcOEt . La capa orgánica se lavó con H20, secó (MgS04) , filtró y evaporó a sequedad para dar 2g de residuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (15-40 µp?, 40 g, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 96/4/0.1) . Las fracciones puras se colectaron y evaporaron a sequedad para dar 2 fracciones: 1.05 g de compuesto 757 y 0.3 g de compuesto 757.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con protocolos de reacción de uno de los ejemplos anteriores usando materiales de partida alternativos de ser apropiado.
Aquellos indicados con RMN* tienen datos de RMN dados en la presente más abajo.
En la tabla, =CoX (o =BX) indica que la preparación de este compuesto se describe en la Conversión X (o Método BX) .
En la tabla, ~CoX (o -BX) indica que este compuesto se prepara de acuerdo con la Conversión X (o Método BX) .
Como se entiende por una persona experta en la técnica, los compuestos sintetizados usando los protocolos como se indica pueden existir como un solvato, por ejemplo, hidrato y/o contener solvente residual o impurezas menores. Los compuetos aislados como una forma de sal, pueden ser estequiométricos enteros es decir, mono o di-sales de estequiometría inermediaria .
Parte analítica LC/GC/RMN Procedimiento general A La medición de HPLC se llevó a cabo usando un sistema Alliance HT 2790 (Waters) que comprende una bomba cuaternaria con desgasificador, un automuestreador, un horno de columna (regulado a 40 °C, a menos que se indique otra cosa) , un detector de diodos (DAD, por sus siglas en inglés) y una columna tal como se especifica en los respectivos métodos de abajo. El flujo de la columna se derivó a un espectrómetro MS . El detector MS se configuró con una fuente de ionización por electronebulización. Los espectros de masa se adquirieron por barrido de 100 a 1000 en 1 segundo usando un tiempo de permanencia de 0.1 segundo. El voltaje de aguja capilar era de 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140 °C. Se usó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de los datos se llevó a cabo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLinx-Openlinx.
Método 1 En adición al procedimiento general A: la HPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna Xterra MS C18 (3.5 ym, 4.6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1.6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A: 95% 25 mM de acetato de amonio + 5 % de acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente del 100 % de A a 1 ¾ de A, 49 % de B y 50 % de C en 6.5 minutos, al 1 % de A y 99 % de B en 1 minuto y se mantuvieron estas condiciones durante 1 minuto y se reequilibraron con 100 % de A durante 1.5 minutos. Se usó un volumen de inyección de 10 µ? . El voltaje de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y 20 V para el modo de ionización negativa.
Método 2 En adición al procedimiento general A: El calentador de columna se reguló en 45 °C. La HPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna Atlantis C18 (3.5 µt?, 4.6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1.6 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 70 % metanol + 30 % H20; fase móvil B: 0.1 % de ácido fórmico en H20/metanol 95/5) se emplearon para correr una condición de gradiente del 100 % de B a 5 % de B + 95 % de A en 9 minutos y se mantuvieron estas condiciones durante 3 minutos. Se usó un volumen de inyección de 10 µ?.
El voltaje de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y 20 V para el modo de ionización negativa .
Método 3 En adición al procedimiento general A: la HPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna Xterra MS C18 (3.5 pm, 4.6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1.6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A: 95% 25 mM acetato de amonio + 5 % de acetonitrilo ; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente del 100 % de A a 50 % de B y 50 % de C en 6.5 minutos, a 100 % de B en 1 minuto, 100 % de B durante 1 minuto y se reequilibraron con 100 % de A durante 1.5 minutos. Se usó un volumen de inyección de 10 µ? .
El voltaje de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y 20 V para el modo de ionización negativa.
Método 9 En adición al procedimiento general A: la HPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna Waters Xterra-RP C18 (3.5 µ?t?, 4.6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 0.8 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 100 % 7 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 100 % de acetonitrilo) se emplearon para correr una condición de gradiente del 80 % de A y 20 % de B (se mantuvo durante 0.5 minuto) a 90 % de B en 4.5 minutos, 90 % de B durante 4 minutos y se reequilibró con condiciones iniciales durante 3 minutos. Se usó un volumen de inyección de 5 mi. El voltaje de cono era de 20 V para el modo de ionización positiva y negativa. Se adquirieron espectros de masa por barrido de 100 a 1000 en 0.4 segundos usando un retraso de interbarrido de 0.3 segundos.
Método 10 En adición al procedimiento general A: la HPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna Xterra-MS C18 (3.5 µ??, 4.6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 0.8 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 100 % 7 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 100 % de acetonitrilo; se emplearon para correr una condición de gradiente del 80 % de A, 20 % de B (se mantuvo durante 0.5 minuto) a 10 % de A, 90 % de B en 4.5 minutos, se mantuvo a 10 % de A y 90 % de B durante 4 minutos y se reequilibró con condiciones iniciales durante 3 minutos. Se usó un volumen de inyección de 10 mi. El voltaje de cono era de 20 V para el modo de ionización positiva y negativa. Se adquirieron espectros de masa por barrido de 100 a 1000 en 0.4 segundos usando un retraso de interbarrido de 0.3 segundos Procedimiento general B La medición de LC se llevó a cabo usando un sistema Acquity UPLC ( aters) que comprende una bomba binaria, un organizador de muestras, un calentador de columna (regulado a 55 °C) , un detector de diodos (DAD) y una columna tal como se especifica en los siguientes métodos respectivos. El flujo de la columna se llevó a un espectrómetro MS . El detector MS se configuró con una fuente de ionización por electronebulización. Se adquirieron espectros de masa por barrido de 100 a 1000 en 0.18 segundos usando un tiempo de permanencia de 0.02 segundos. El voltaje de la aguja capilar era de 3.5 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140 °C. Se usó nitrógeno como el gas nebulizador. La adquisición de datos se llevó a cabo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLinx-Openlin .
Método 4 En adición al procedimiento general B: la UPLC en fase inversa (cromatografía líquida de ultrarrendimiento) se llevó a cabo en una columna en puente de etilsiloxano/sílice híbrida (BEH) C18 (1.7 µt?, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) con una velocidad de flujo de 0.8 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 0.1 % de ácido fórmico en H20/metanol 95/5; fase móvil B: metanol) se usaron para correr una condición de gradiente de 95 % de A y 5 % de B a 5 % de A y 95 % de B en 1.3 minutos y se mantuvo durante 0.2 minutos. Se usó un volumen de inyección de 0.5 µ? .
El voltaje de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y 20 V para el modo de ionización negativa .
Método 5 En adición al procedimiento general B: la UPLC en fase inversa (cromatografía líquida de ultrarrendimiento) se llevó a cabo en una columna en puente de etilsiloxano/sílice híbrida (BEH) C18 (1.7 µt?, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) con una velocidad de flujo de 0.8 ml/min. Dos fases móviles (25 mM acetato de amonio en H20/acetonitrilo 95/5; fase móvil B: acetonitrilo) se usaron para correr una condición de gradiente de 95 % de A y 5 % de B a 5 % de A y 95 % de B en 1.3 minutos y se mantuvo durante 0.3 minutos . Se usó un volumen de inyección de 0.5 µ? .
El voltaje de cono era de 30 V para el modo de ionización positiva y 30 V para el modo de ionización negativa .
Procedimiento general C La medición de LC se llevó a cabo usando un sistema UPLC (cromatografía líquida de ultrarrendimiento) Acquity (Waters) que comprende una bomba binaria con desgasificador, un automuestreador , un detector de diodos (DAD) y una columna tal como se especifica en los respectivos métodos de abajo, la columna se mantiene a una temperatura de 40 °C. El flujo de la columna se llevó a un detector MS . El detector MS se configuró con una fuente de ionización por electronebulización . El voltaje de la aguja capilar era de 3 kv y la temperatura de la fuente se mantuvo a 130 °C en Quattro (espectrómetro de masa cuadripolar triple de Waters) . Se usó nitrógeno como el gas nebulizador. La adquisición de datos se llevó a cabo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLinx-Openlinx .
Método 6 En adición al procedimiento general C: la UPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna aters Acquity BEH (etilsiloxano en puente/sílice híbrida) C18 (1.7 µ?t?, 2.1 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 0.35 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 95 % 7 mM acetato de amonio / 5 % de acetonitrilo; fase móvil B: 100 % de acetonitrilo) se emplearon para correr una condición de gradiente del 90 % de A y 10 % de B (se mantuvo durante 0.5 minutos) a 8 % de A y 92 % de B en 3.5 minutos, se mantuvo durante 2 min y se volvió a las condiciones iniciales en 0.5 min, se mantuvo durante 1.5 minutos. Se usó un volumen de inyección de 2 µ? . El voltaje de cono era de 20 V para el modo de ionización positiva y negativa. Se adquirieron espectros de masa por barrido de 100 a 1000 en 0.2 segundos usando un retraso de interbarrido de 0.1 segundos .
Método 7 En adición al procedimiento general C: la UPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna Waters Acquity BEH (etilsiloxano en puente/sílice híbrida) C18 (1.7 µt?, 2.1 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 0.343 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 95 % 7 mM acetato de amonio / 5 % de acetonitrilo; fase móvil B: 100 % de acetonitrilo) se emplearon para correr una condición de gradiente del 84.2 % de A y 15.8 % de B (se mantuvo durante 0.49 minutos) a 10.5 % de A y 89.5 % de B en 2,18 minutos, se mantuvo durante 1.94 min y se volvió a las condiciones iniciales en 0.73 min, se mantuvo durante 0.73 minutos. Se usó un volumen de inyección de 2 mi. El voltaje de cono era de 20 V para el modo de ionización positiva y negativa. Se adquirieron espectros de masa por barrido de 100 a 1000 en 0.2 segundos usando un retraso de interbarrido de 0.1 segundos .
Procedimiento general D La medición de HPLC se llevó a cabo usando un sistema Alliance HT 2795 (Waters) que comprende una bomba cuaternaria con desgasificador, un automuestreado , un detector de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los respectivos métodos de abajo, la columna se mantiene a una temperatura de 30 °C. El flujo de la columna se llevó a un espectrómetro MS . El detector MS se configuró con una fuente de ionización por electronebulización . El voltaje de la aguja capilar era de 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 100 °C en el LCT (espectrómetro de masa de nebulización Time of Flight Z de Waters) . Se usó nitrógeno como el gas nebulizador. La adquisición de datos se llevó a cabo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLinx-Openlinx.
Método 8 En adición al procedimiento general D: la HPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna Supelco Ascentis Express C18 (2.7 µt?, 3.0 x 50 mm) con una velocidad de flujo de 0.7 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 100 % 7 mM acetato de amonio; fase móvil B: 100 % de acetonitrilo) se emplearon para correr una condición de gradiente del 80 % de A y 20 % de B (se mantuvo durante 0.5 minuto) a 5% de A y 95 % de B en 2.5 minutos, se mantuvo durante 4.5 minutos y se volvió a las condiciones iniciales en 1.5 minutos y se mantuvo durante 1 min. Se usó un volumen de inyección de 5 µ? . El voltaje de cono era de 20 V para el modo de ionización positiva y negativa. Se adquirieron espectros de masa por barrido de 100 a 1000 en 0.4 segundos usando un retraso de interbarrido de 0.3 segundos.
Tabla Al: Datos fisicoguímicos Cuando los datos fisicoquímicos se generaron varias veces para un compuesto, entonces se enumeran todos los datos .
Datos de RMN Los experimentos siguientes de RMN se llevaron a cabo usando un espectrómetro Bruker Avance 500 y Bruker Avance DRX 400 a temperatura ambiente, usando bloqueo interno de deuterio y equipados con cabezal de sonda inversa de resonancia triple u, 13C,15N TXI) para 500 Hz y cabezal de sonda inversa de resonancia doble (1H, 13C, SEI) para 400 MHz. Los desplazamientos químicos (d) se registran en partes por millón (ppm) .
Compuesto 131 H RM (500 MHz , DMSO-d6) d 9.01 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.27 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 2.5 Hz , 1H) , 6.38 - 6.49 (m, 3H) , 4.82 (br. s., 2H) , 4.23 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.96 (t, J = 4.9 Hz, 2H) , 3.80 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.71 - 3.75 (m, 5H) , 3.69 (t, J = 4.9 Hz, 2H) , 1.05 - 1.26 (m, 1H) , 0.42 - 0.51 (m, 2H) , 0.16 - 0.25 (ra, 2H) Compuesto 149 XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9.00 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 7.80 (d, J = 9.1 Hz , 1H) , 7.31 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.80 (br. s.f 1H) , 6.49 (d, J = 1.9 Hz, 2H) , 6.42 (br. s., 1H) , 4.15 - 4.31 (m, 2H) , 3.89 - 4.00 (m, 4H) , 3.74 (s, 6H) Compuesto 148 XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9.00 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.31 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.80 (br. s., 1H) , 6.49 (d, J = 1.9 Hz , 2H) , 6.42 (b . s., 1H) , 4.15 - 4.31 (m, 2H) , 3.89 - 4.00 (m, 4H) , 3.74 (s, 6H) Compuesto 147 t? RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 9.76 (br. s., 1H) , 9.01 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 7.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.26 (dd, J = 2.8, 9.3 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.36 - 6.51 (m, 3H) , 4.58 (spt, J = 6.6 Hz, 1H) , 4.03 - 4.19 (m, 2H) , 3.93 (t, J = 7.3 Hz , 2H) , 3.75 (s, 6H) , 3.09 - 3.20 (m, 2H) , 2.08 (td, J = 7.3, 14.5 Hz, 2H) , 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 6H) Compuesto 146 XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 8.99 (s, 1H) , 8.71 (s, 1H) , 8.65 (t, J = 1.5 Hz, 1H) , 8.51 - 8.56 (m, 2H) , 8.19 (s, 1H) , 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.55 (d, J = 2.1 Hz, 2H) , 6.37 (t, J = 2.1 Hz, 1H) , 5.31 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.72 (s, 6H) Compuesto 145 ¾ RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8.98 (br. s., 2H) , 8.55 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.34 (dd, J = 2.6, 9.1 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 6.55 (d, J = 1.9 Hz, 2H) , 6.43 (s, 1H) , 4.17 (br. s., 1H) , 3.88 - 3.99 (m, 6H) , 3.75 (s, 6H) , 3.30 (td, J = 6.3, 11.9 Hz , 1H) , 3.02 - 3.16 (m, 1H) , 2.96 (q, J = 9.6 Hz, 1H) , 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6H) Compuesto 144 XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8.96 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 7.73 (br. s., 1H) , 7.27 (dd, J = 2.7, 9.5 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 2.7 Hz , 1H) , 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 2H) , 6.38 - 6.41 (m, 1H) , 3.99 (t, J- = 6.6 Hz, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.73 (s, 6H) , 3.14 (br. s., 2H) , 3.01 (s, 2H) , 2.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.63 (t, J = 5.2 Hz, 2H) Compuesto 143 ?? RMN (500 MHz , DMSO-d6) d 8.96 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.28 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.44 (d, J = 2.2 Hz, 2H) , 6.32 - 6.42 (m, 1H) , 3.98 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.73 (S, 6H) , 3.35 - 3.43 (m, 4H) , 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.44 (t, J = 4.9 Hz , 2H) , 2.38 (t, J" = 4.9 Hz , 2H) , 1.97 (s, 3H) Compuesto 142 *? RMN (500 MHz , DMSO-d6) d 8.95 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.75 (d, J = 9.5 Hz , 1H) , 7.34 (dd, J = 2.7, 9.5 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 2.7 Hz , 1H) , 6.49 (d, J = 1.9 Hz, 2H) , 6.38 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 5.16 (d, J = 5.1 Hz , 1H) , 3.83 - 4.00 (m, 5H) , 3.69 - 3.78 (m, 7H) , 3.19 - 3.31 (m, 2H) , 2.68 - 2.78 (m, 1H) , 2.66 (td, J = 6.1, 12.1 Hz, 1H) , 2.30 - 2.40 (m, 1H) Compuesto 141 XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8.95 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.76 (d, J = 9.1 Hz , 1H) , 7.26 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 2.5 Hz , 1H) , 6.34 - 6.44 (m, 3H) , 4.49 (s, 1?) , 3.84 - 3.99 (m, 5H) , 3.74 (s, 6H) , 1.66 -1.86 (m, 2H) , 1.16 (s, 6H) Compuesto 140 JH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8.95 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.28 (dd; J = 2.5, 9.1 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.46 (d, J = 1.9 Hz, 2H) , 6.41 (t, J = 1.9 Hz , 1H) , 3.83 - 3.96 (m, 5H) , 3.74 (S, 6H) , 2.82 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.57 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.22 (br. s., 1H) Compuesto 139 XH R N (500 MHz , DMSO-d6) d 8.95 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.75 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 7.34 (dd, J" = 2.7, 9.5 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 6.49 (d, J = 1.9 Hz, 2H) , 6.38 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 5.16 (d, J = 5.1 Hz , 1H) , 3.83 - 4.00 (m, 5H) , 3.69 - 3.78 (m, 7H) , 3.19 - 3.31 (m, 2H) , 2.68 - 2.78 (m, 1H) , 2.66 (td, J = 6.1, 12.1 Hz, 1H) , 2.30 - 2.40 (m, 1H) Compuesto 137 XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 9.10 (br.s., 3H) , 8.49 (s, 2H) , 7.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 2.7, 9.6 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 6.52 (d, J = 2.1 Hz, 2H) , 6.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.21 (t, J = 7.3 Hz , 2H) , 3.76 (s, 6H) , 3.35 (m, 1H) , 3.15 (br. s., 2H) , 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 6H) Compuesto 98 XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8.95 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.34 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.50 (d, J = 2.2 Hz, 2H) , 6.37 (t, J = 2.2 Hz , 1H) , 5.01 (d, J = 2.8 Hz , 1H) , 4.70 - 4.79 (m, 1H) , 4.03 (dd, J" = 3.6, 14.9 Hz, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.81 (br. s., 1H) , 3.73 (s, 6H) , 3.68 (dd, J = 8.1, 14.9 Hz, 1H) , 3.36 - 3.48 (m, 2H) Compuesto 136 XH RM (500 MHz, DMSO-d6) d 9.03 (br.s., 2H) , 8.58 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 9.5 Hz , 1H) , 7.36 (dd, J = 2.5, 9.5 Hz, 1H) , 7.23 (d, J" = 2.5 Hz, 1H) , 6.52 (d, J = 1.9 Hz, 2H) , 6.46 (t, J = 1.9 Hz , 1H) , 4.19 - 4.21 (m, 2H) , 4.10 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.84 (dd, J" = 2.8, 11.7 Hz, 2H) , 3.76 (s, 6H) , 3.31 - 3.38 (td, J" = 6.1, 11.7, 1H) , 3.27 (t, J = 11.7 Hz, 2H) , 3.14 - 3.18 (m, 2H) , 2.16 - 2.08 (m, 1H) , 1.43 (d, J = 11.7 Hz, 2H) , 1.18 - 1.37 (m, 8H) Compuesto 135 XE RMN (500 MHz, DMSO-de) d 9.03 (br.s., 2H) , 8.62 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 9.5 Hz , 1H) , 7.36 (dd, J = 2.5, 9.5 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 2.5 Hz , 1H) , 6.51 (d, J = 2.2 Hz, 2H) , 6.46 (t, J" = 2.2 Hz , 1H) , 3.76 (s, 6H) , 4.12 -4.27 (m, 4H) , 3.30 - 3.43 (m, 1H) , 3.07 - 3.19 (m, 2H) , 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 6H) Compuesto 134 XH RMN (500 MHz , DMSO-d6) d 9.05 (s, 1H) , 8.93 (m, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.18 (q, J = 4.6 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.33 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.52 (d, J = 2.2 Hz, 2H) , 6.46 (t, J- = 2.2 Hz, 1H) , 4.88 (s, 2H) , 4.19 (t, J = 7.6 Hz , 2H) , 3.75 (s, 6H) , 3.29 - 3.42 (m, 1H) , 3.16 (br. s., 2H) , 2.64 (d, J = 4.6 Hz, 3H) , 1.25 (d, J = 6.6 Hz , 6H) Compuesto número 5 *H RM (500 Hz, DMSO-d6) d 8.95 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.75 (d, J" = 9.1 Hz, 1H) , 7.28 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.40 (s, 3H) , 3.93 (s, 3H) , 3.88 (t, J = 7.1 Hz , 2H) , 3.74 (s, 6H) , 3.11 -3.28 (m, 2H) , 2.68 - 2.72 (ra, , 2H) , 2.39 - 2.48 (m, 1H) , 1.78 (quin, J = 7.1 Hz, 2H) Compuesto 133 XH RMN (500 Hz, DMSO-d6) d 8.97 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 7.27 (dd, J = 2.5, 9.5 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 2.5 Hz , 1H) , 6.29 - 6.49 (m, 3H) , 3.96 (t, J = 6.8 Hz , 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.74 (s, 6H) , 3.19 - 3.29 (m, 1H) , 2.70 - 2.85 (m, 5H) , 2.42 - 2.46 (m, 1H) , 2.10 - 2.24 (m, 1H) , 1.88 - 1.98 (m, 1H) Compuesto 132 ¾ RMN (500 MHz, DMS0-d6) d 8.96 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.76 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.23 (dd, J = 2.8, 9.3 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.41 (s, 3H) , 3.93 (s, 3H) , 3.81 (t, J" = 7.4 Hz, 2H) , 3.74 (s, 6H) , 3.23 - 3.32 (m, 4H) , 2.23 (t, J = 8.1 Hz, 2H) , 1.93 (m, 2H) , 1.84 (m,2H) Compuesto 300 XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 9.05 (s, 1H) , 8.54 -8.63 (m, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.34 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 6.50 (s, 2H) , 6.42 - 6.47 (m, 1H) , 4.99 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.74 (s, 6H) , 3.53 (s, 3H) Compuesto 4 XH RM (500 MHz, DMS0-d6) d 8.95 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.27 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 2.8 Hz , 1H) , 6.46 (d, J = 2.2 Hz, 2H) , 6.40 (t, J = 2.2 Hz, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.88 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.74 (s, 6H) , 2.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.70 (m, 1H) , 1.69 (br. s.( 1H) , 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 6H) Compuesto 84 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8.94 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.75 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.28 (dd, J = 2.5, 9.30 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 2H) , 6.38 - 6.42 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.82 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.74 (s, 6H) , 2.80 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.55 (br. s., 2H) Compuesto 130 xn RMN (500 MHz , DMSO-d6) d 9.00 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 7.79 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 7.28 (dd, J = 2.7, 9.5 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 2.7 Hz , 1H) , 6.38 - 6.47 (m, 3H) , 5.55 (br.s., 1H) , 4.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.62 - 3.91 (m, 12H) , 3.36 - 3.55 (m, 6H) , 3.09 - 3.31 (m, 4H) , 2.28 -2.38 (m, 2H) , 1.75 - 1.97 (m, 2H) , 1.10 - 1.23 (m, 1H) , 0.43 - 0.52 (m, 2H) , 0.15 - 0.24 (m, 2H) Los siguientes experimentos de RM se llevaron a cabo usando un espectrómetro Bruker Avance AV400, usando un bloqueo interno de deuterio y equipado con un cabezal de sonda de 4 núcleos ^H, 13C, 19F, 31P) . Los desplazamientos químicos (d) se registran en partes por millón (ppm) a 27 °C.
Compuesto 138 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.07 (1H, s) , 8.59 (1H, s) , 8.56-8.47 (1H, m) , 8.27-8.21 (1H, m) , 7.87 (1H, d) , 7.54-7.47 (1H, m) , 7.43-7.32 (3H, m) , 7.27-7.18 (1H, m) , 3.98-3.89 (3H, m) , 3.83 (2H, d) , 2.76 (3H, d) , 1.23-1.13 (1H, m) , 0.50-0.41 (2H, m) , 0.22-0.14 (2H, m) .
Compuesto 99 ? RMN (400 MHz , Me-d3-0D) : 8.89 (1H, s) , 8.40 (1H, s) , 8.23 (1H, s) , 7.79 (1H, d) , 7.41 (1H, dd) , 7.30 (1H, d) , 7.01 (2H, s) , 6.53 (2H, s) , 6.47-6.40 (1H, m) , 4.57 (2H, s) , 4.01 (3H, s) , 3.77 (7H, s) .
Compuesto 200 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 8.96 (1H, s) , 8.56 (1H, s) , 8.21 (1H, s) , 7.76 (1H, d) , 7.25 (1H, dd) , 7.11 (1H, d) , 6.46-6.36 (3H, m) , 3.99-3.82 (5H, m) , 3.75 (6H, s) , 1.23 (3H, t) .
Compuesto 201 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.92 (1H, s) , 8.54 (1H, s) , 8.20 (1H, s) , 7.76 (1H, d) , 6.99 (1H, dd) , 6.81 (2H, dd) , 6.64 (1H, d) , 3.92 (6H, d) , 3.88-3.73 (5H, m) , 1.24 (3H, t) .
Compuesto 11 XH RM (400 MHz , DMSO-d6) : 8.98 (1H, s) , 8.56 (1H, s) , 8.22 (1H, s) , 7.78 (1H, d) , 7.30 (1H, dd) , 7.16 (1H, d) , 6.43 (2H, d) , 6.40 (1H, t) , 3.94 (3H, s) , 3.74 (6H, s) , 3.41 (3H, s) .
Compuesto 202 XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) : 8.96 (1H, s) , 8.56 (1H, S) , 8.21 (1H, s) , 7.77 (1H, d) , 7.26 (1H, dd) , 7.13 (1H, d) , 6.42 (3H, s) , 3.93 (3H, s) , 3.82-3.70 (8H, m) , 1.24-1.12 (1H, m) , 0.53-0.43 (2H, m) , 0.26-0.16 (2H, m) .
Compuesto 12 XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) : 8.96 (1H, s) , 8.56 (1H, S) , 8.21 (1H, s) , 7.76 (1H, d) , 7.26 (1H, dd) , 7.08 (1H, d) , 6.41 (3H, dd) , 3.93 (3H, s) , 3.79 (2H, t) , 3.75 (6H, s) , 1.73-1.63 (2H, m) , 0.96 (3H, t) Compuesto 204 XH RMN (400 Hz , DMSO-d6) : 9.00-8.94 (1H, m) , 8.59-8.53 (1H, m) , 8.25-8.18 (1H, m) , 7.77 (1H, d) , 7.30 (1H, dd) , 7.17 (1H, d) , 6.44 (2H, d) , 6.40 (1H, t) , 4.03 (2H, t) , 3.94 (3H, s) , 3.74 (6H, s) , 3.60 (2H, t) , 3.29 (3H, s) .
Compuesto 13 XH R N (400 Hz , DMSO-d6) : 8.97 (1H, s) , 8.56 (1H, s) , 8.21 (1H, s) , 7.77 (1H, d) , 7.30 (1H, dd) , 7.10 (1H, d) , 6.41 (3H, s) , 3.93 (3H, s) , 3.74 (6H, s) , 3.69 (2H, d) , 2.09-1.97 (1H, m) , 0.98 (6H, d) .
Compuesto 205 XH RMN (400 MHz , DMSO-d6): 9.02 (1H, s) , 8.60-8.54 (1H, m) , 8.22 (1H, s) , 7.82 (1H, d) , 7.36 (1H, dd) , 7.24 (1H, d) , 6.48 (2H, d) , 6.40 (1H, t) , 6.32 (1H, s) , 5.25 (2H, s) , 3.97-3.89 (3H, m) , 3.78-3.69 (7H, m) , 3.29 (3H, s) , 2.18 (3H, s) .
Parte farmacológica Ensayo biológico A FGFR1 (Ensayo enzimático) En un volumen de reacción final de 30 µ??, se incubó FGFR1 (h) (25 ng/ml) con HEPES 50 mM 7.5, nCl2 6mM, DTT 1 mM, Na3V04 0.1 mM, Triton-X-100 al 0.01 %, Btn-Flt3 500 nM y ATP 5 µ? en la presencia de de compuesto (concentración final al 0.1 % en DMSO) . Después de incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente se detuvo la reacción con EU-anti P-Tyr 2.27 nM, EDTA 7 mM, SA-XL-665 31.25 nM y BSA al 0.02% BSA que se halla presente durante 60 minutos a temperatura ambiente. Seguidamente se midió la señal TR-FRET (Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) , y los resultados se expresan en RFU (Relative Fluorescence Units) . En este ensayo, se determinó el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 µ? a 0.1 nM) , y se lo utilizó para calcular un valor IC50 (M) y pIC50 (-logIC50) - FGFR2 (ensayo enzimático) En un volumen de reacción final de 30 L, se incubó FGFR2 (h) (150 ng/ml) con HEPES 50 mM 7.5, nCl2 6mM, DTT 1 mM, Na3V04 0.1 mM, Triton-X-100 al 0.01 %, Btn-Flt3 500 nM y ATP 0.4 µ? en la presencia de compuesto (concentración final al 0.1 % en DMSO) . Después de incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente se detuvo la reacción con EU-anti P-Tyr 2.27 nM, 7 mM EDTA, SA-XL-665 31.25 nM y BSA AL 0.02% que se halla presente durante 60 minutos a temperatura ambiente. Seguidamente se midió la señal TR-FRET (Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) , y los resultados se expresan en RFU (Relative Fluorescence Units) . En este ensayo, se determinó el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 µ? a 0.1 nM) , y se lo utilizó para calcular un valor IC50 (M) y pIC50 (-logIC50) .
FGFR3 (ensayo enzimático) En un volumen de reacción final de 30 L, se incubó FGFR3 (h) (40 ng/ml) con HEPES 50 mM p 7.5, MnCl2 6mM, DTT 1 mM, Na3V04 0.1 mM, Triton-X-100 al 0.01 %, Btn-Flt3 500 nM y ATP 25 µ? ATP en la presencia de cmp8 (concentración final 0.1 % en DMSO) . Después de incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente se detuvo la reacción con EU-anti P-Tyr 2.27 nM, EDTA 7 mM, SA.XL-665 31.25 nM y BSA al 0.02 % que se hallaba presente durante 60 minutos a temperatura ambiente. Seguidamente se midió la señal TR-FRET (Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer) (ex340 nm. Em 620 nm; em 655 nm) , y los resultados se expresan en RFU (Relative Fluorescence Units) . En este ensayo, se determinó el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 µ? a 0.1 nM) , y se lo utilizó para calcular un valor IC50 (M) y pIC50 (-logIC50) .
FGFR4 (ensayo enzimático) En un volumen de reacción final de 30 \ih, se incubó FGFR4 (h) (60 ng/ml) con HEPES 50 mM pH 7.5, MnCl2 6 mM, DTT 1 mM, Na3V04 0.1 mM, Triton-X-100al 0.01%, Btn-Flt3 500 nM y ATP 5 en la presencia de compuesto (concentración final en DMSO: 1%) . Después de incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente se detuvo la reacción con EU-anti-P-Tyr 2.27 nM, DTA 7 mM, SA-XL-665 31.25 nM y BSA al 0.02% BSA que se hallaba presente durante 60 minutos a temperatura ambiente. Seguidamente se midió la señal TR-FRET (Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) , y los resultados se expresan en RFU (Relative Fluorescence Units) . En este ensayo, se determinó el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 µ? a 0.1 nM) , y se lo utilizó para calcular un valor IC50 (M) y pIC50 (-logICso) .
KDR (VEGFR2 ) (ensayo enzimático) En un volumen de reacción final de 30 yL, se incubó KDR (h) (150 ng/ml) con HEPES 50 mM pH 7.5, MnCl2 6mM, DTT 1 mM, Na3V04 0.1 mM, Triton-X-100 al 0.01 %, Btn-Flt3 500 nM y ATP 3 µ? en la presencia de compuesto (concentración final en el DMSO: 1 %) . Después de incubación durante 120 minutos a temperatura ambiente se detuvo la reacción con EU-anti P-Tyr 2.27 nM, EDTA 7 mM, SA-XL-665 31.25 nM y BSA al 0.02% que se hallaba presente durante 60 minutes a temperatura ambiente. Seguidamente se midió la señal TR-FRET (Transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resvelta en el tiempo) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) , y los resultados se expresan en RFU (Unidades relativas de fluorescencia) . En este ensayo, se determinó el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 µ? a 0.1 nM) , y se lo utilizó para calcular un valor IC50 (M) y pIC50 (-logICso) · Ba/F3-FGFR1 (menos IL3 o más IL3) (ensayo de proliferación celular) En una placa de 384 cavidades se rociaron 100 ni de dilución de compuesto en DMSO antes de añadir 50 µ? de un medio para el cultivo de células (RPMI-1640 libre de fenol rojo, FBS al 10%, L-Glutamina 2 mM y 50 µg/ml de gentamicina) que contenía 20.000 células por depresión de células transfectadas con Ba/F3-FGFR1. Se colocaron las células en una incubadora a 37°C y bajo C02 al 5 % . Después de 24 horas se añadieron 10 µ? de solución Alamar Blue (K3Fe(CN)6 0.5 mM, IQFeíCN 0.5 mM, Resazurin 0.15 mM y amortiguador de fosfato 100 mM) a las cavidades, se incubó durante 4 horas a 37°C y bajo C02 al 5 %, antes de medirse las RFU en una lectora de placas por fluorescencia (ex. 540 nm., em. 590 nm.).
En este ensayo, se determinó el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 µ? a 0.1 M) , y se lo utilizó para calcular un valor IC50 (M) y pIC50 (-logIC50) · Para la contradetección sistemática se llevó a cabo el mismo experimento en la presencia de 10 ng/ml de IL3 murino .
Ba/F3-FGFR3 (menos IL3 o más IL3) (ensayo de proliferación celular) En una placa de 384 cavidades se rociaron 100 ni de dilución de compuesto en DMSO antes de añadir 50 µ? de un medio para el cultivo de células (RPMI-1640 libre de fenol rojo, FBS al 10%, L-Glutamina 2 mM y 50 µ?/p?? de gentamicina) que contenía 20.000 células por depresión de células transfectadas con Ba/F3-FGFR3. Se colocaron las células en una incubadora a 37°C y bajo CO2 al 5 % . Después de 24 horas, se añadieron 10 µ? de solución Alamar Blue (K3Fe(CN)6 0.5 mM, K4Fe(C )6 0.5 mM, Resazurin 0.15 mM y amortiguador de fosfato 100 mM) a las cavidades, se incubó durante 4 horas a 37°C y bajo C02 al 5 %, antes de medirse las RFU en una lectora de placas por fluorescencia (ex. 540 nm. , em. 590 nm.) .
En este ensayo, se determinó el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 µ? a 0.1 nM) , y se lo utilizó para calcular un valor IC50 (M) y pIC50 (-logICso) · Para la contradetección sistemática se llevó a cabo el mismo experimento en la presencia de 10 ng/ml de IL3 murino .
Ba/F3-KDR (menos IL3 o más IL3) (ensayo de proliferación celular) En una placa de 384 cavidades se rociaron 100 ni de dilución de compuesto en DMSO antes de añadir 50 µ? de un medio para el cultivo de células (RPMI-1640 libre de fenol rojo, FBS al 10%, L-Glutamina 2 mM y 50 ug/ml de gentamicina) que contenía 20.000 células por depresión de células transfectadas con Ba/F3-KDR. Se colocaron las células en una incubadora a 37°C y bajo C02 al 5 %. Después de 24 horas se añadieron 10 µ? de solución Alamar Blue (K3Fe(CN)6 0.5 mM, K4Fe(C )6 0.5 mM, Resazurin 0.15 mM y amortiguador de fosfato 100 mM) a las cavidades, se incubó durante 4 horas a 37°C y bajo C02 al 5 %, antes de medirse las RFU (Relative Fluorescence Units, Unidades Relativas de Fluorescencia) en una lectora de placas por fluorescencia (ex. 540 nm., em. 590 nm.).
En este ensayo, se determinó el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 µ? a 0.1 nM) , y se lo utilizó para calcular un valor IC50 (M) y pIC50 (-logIC5o) .
Para la contradetección sistemática se llevó a cabo el mismo experimento en la presencia de 10 ng/ml de IL3 murino Ba/F3-Flt3 (menos IL3 o más IL3) (ensayo de proliferación celular) En una placa de 384 cavidades se rociaron 100 ni de dilución de compuesto en DIVISO antes de añadir 50 µ? de un medio para el cultivo de células (RPMI-1640 libre de fenol rojo, FBS al 10%, L-Glutamina 2 mM y 50 g/ml de gentamicina) que contenía 20.000 células por depresión de células transíectadas con Ba/F3-Flt3. Se colocaron las células en una incubadora a 37°C y bajo C02 al 5 % . Después de 24 horas se añadieron 10 µ? de solución Alamar Blue (K3Fe(CN)6 0.5 mM, jFeíC Js 0.5 mM, Resazurin 0.15 mM y amortiguador de fosfato 100 mM) a las cavidades, se incubó durante 4 horas a 37 °C y bajo C02 al 5 %, antes de medirse las RFU (Relative Fluorescence Units, Unidades Relativas de Fluorescencia) en una lectora de placas por fluorescencia (ex. 540 nm. , em. 590 nm. ) .
En este ensayo se determinó el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 µ? a 0.1 nM) , y se lo utilizó para calcular un valor IC50 (M) y pIC50 (-logICso) · Para la contradetección sistemática se llevó a cabo el mismo experimento en la presencia de 10 ng/ml de IL3 murino .
En la Tabla A2 se proporcionan datos correspondientes a los compuestos de la invención utilizados en los ensayos arriba descritos.
Tabla A2 5 15 5 10 15 5 5 10 5 10 15 5 10 15 5 10 5 10 5 10 5 10 5 10 15 5 5 10 5 10 15 5 10 15 5 15 5 15 5 15 5 10 5 10 15 5 5 5 15 5 15 10 15 5 10 15 10 15 5 10 5 10 5 10 5 10 10 15 Ensayos Biológicos B Ensayos in vitro de actividad inhibidora de cinasa para FGFR3 , VEGFR2 y PDGFR Unas enzimas (de Upstate) preparadas con una concentración final 2X, fueron sometidas a incubación con compuestos de prueba, substrato de Flt3 biotinilado n (biotina-VASSDNEYFYVDF) (Cell Signalling Technology Inc.) y ATP en el amortiguador de ensayo adecuado (Tabla 1) . Se permitió a la reacción proseguir durante 3 horas (FGFR3) , 1 hora (VEGFR2, PDGFR-beta) a temperatura ambiente sobre un dispositivo agitador de placas a 700 rpm antes de su detención con EDTA 35 mM, pH 8 (FGFR3 , VEGFR2) o EDTA 55 mM, pH 8 (PDGFR-beta) . Seguidamente a cada depresión se añadió una mezcla de detección (HEPES 50mM pH 7.5, BSA al 0.1 %, Eu-anti-pY 11.34 n (PY20) (PerkinElmer) SA-XL665 74 nM (Cisbio) para FGFR3 , HEPES 50 mM, pH 7.5, BSA al 0.1%, Eu-anti-pY 11.34 nM (PY20), SA-XL-XL665 187.5 nM para VEGFR2 y HEPES 50 mM pH 7.5, BSA al 0.01 %, Eu-anti-pY 11.34 nM (PT66) (PerkinElmer) , SA-XL665 375 nM (Cisbio) para PDGFR-beta) , y se selló la placa y se la sometió a incubación durante una hora sobre un agitador de placas a 700 rpm. Seguidamente se leyó la placa sobre una lectora de placas de Packard Fusión o con un BMG Pherastar, ambos en modo TRF.
Tabla 1: Condiciones finales de ensayo para los ensayos con FGFR3 , VEGFR2 y PDGFR-beta Los amortiguadores para el ensayo de cinasa fueron: A: HEPES 50 mM pH 7.5, MnCl2 6 mM, DTT 1 mM, TritonX-100 al 0.01 % B: HEPES 50 mM pH 7.5, MnCl2 6 mM, DTT 1 mM, TritonX-100 al 0.01 %, ortovanadato de sodio 0.1 mM C: HEPES 20 mM pH 7.5, MnCl2 10 mM, Tritón X-100al 0.01%, DTT 1 mM, m ortovanadato de sodio 0.1 mM Los datos correspondientes a FGFR3 y VEGFR2 para los compuestos de la invención en los ensayos ardes se han provisto en la Tabla A3.
Ensayos proliferativos de células (WT) con Ba/F3-TEL-FGFR3 & Ba/F3 Se colocaron unas células establemente transíectadas Ba/F3-TEL-FGFR3 en placas de 96 cavidades negras para el cultivo de tejidos con fondos transparentes en medio RPMI que contenía FBS al 10% y 0.25 mg/ml de G418 con una densidad de 5 x 103 células/depresión (200 µ? por depresión) . Las células Ba/F3 parentales de tipo nativo (DSMZ no. : ACC 300) fueron aplicadas en placas de 96 cavidades para el cultivo de tejidos con fondos transparentes en medio RPMI que contenía FBS al 10% y 2 ng/ml IL-3 de ratón (R&D Sysems) con una densidad de 2.5 x 103 células /depresión (200 µ? por depresión) . Se colocaron las placas en una incubadora durante la noche antes de añadírseles los compuestos al día siguiente. Se prepararon diluciones de compuestos en DMSO partiendo de 10 mM y se las diluyó en las cavidades de manera de obtener una concentración final en DMSO de 0.1 % en ensayo. Se dejaron los compuestos sobre las células durante 72 horas antes de retirar las placas de la incubadora, y a cada depresión se le añadieron 20 µ? de Alamar Blue™ (Biosource) . Se colocaron las placas en la incubadora durante 4-6 horas antes de leer las placas a 535 nm (excitación) / 590 nm (emisión) sobre una lectora de placas de fusión (Packard) . Cuando la inhibición es elevada puede determinarse un IC50.
Los datos para los compuestos de la invención en los ensayos anteriores se proporcionan en la Tabla A3.
Tabla A3 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (25)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invénción como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula (I) : caracterizado porque incluye cualquier forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica del mismo, en donde n representa un número entero igual a 0, 1, 2, 3 ó 4; R1 representa hidrógeno, alquilo Ci_6 , alquenilo C2-4, hidroxialquilo Ci_6 , haloalquilo Ci_6 / hidroxihaloalquilo Ci-6, cianoalquilo Ci_4 , alcoxi Ci_6-alquilo C-L-6, en donde cada alquilo Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo Ci_6 sustituido con -NR R5 , alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR4RS , -S (=0) 2-alquilo Ci_6 , -S(=0)2-haloalquilo Ci_6 , -S (=0) 2-NR14R15 , alquilo sustituido con -S (=0) 2-alquilo Ci_6 , alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-haloalquilo Cx-6 l alquilo Cx-6 sustituido con - S (=0) 2-NR14R15, alquilo Cx-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-haloalquilo Ci_6, alquilo Ci-6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-NR14R15 , R6, alquilo Ci_6 sustituido con R6, alquilo Ci_6 sustituido con -C(=0)-R6, hidroxialquilo Ci_6 sustituido con R6, alquilo Ci_6 sustituido con -Si(CH3)3, alquilo Ci_6 sustituido con -P(=0) (0H)2 o alquilo Ci_6 sustituido con -P(=0) (Oalquilo Ci-6)2; cada Rla está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo Ci_4, hidroxialquilo Ci_4, alquilo Ci_4 sustituido con amino o mono- o di (alquil Ci_4)amino o -NH (cicloalquilo C3_8) , cianoalquilo Ci_4, alcoxi Ci_4-alquilo Cx-4 y alquilo ? .^ sustituido con uno o varios átomos de flúor; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, de hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1_4, alquenilo C2_4, alquinilo C2_4, alcoxi Ci-4, hidroxialquilo Ci-4, hidroxialcoxi Ci_4, haloalquilo C^, haloalcoxi Ci-4, hidroxihaloalquilo Ci_4, hidroxihaloalcoxi Ci_ , alcoxi Ci-4-alquilo Ci_4, haloalcoxi Ci_4-alquilo Ci-4, alcoxi Ci_4-alquilo Ci_4, en donde cada alquilo Ca-4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, hidroxihaloalcoxi Ci_4-alquilo 0?_4, R13, alquilo Ci_4 sustituido con R13, alquilo C]_4 sustituido con -C(=0)-R13, alcoxi Ci_4 sustituido con R13, alcoxi Cx. sustituido con -C(=0)-R13, -C(=0)-R13, alquilo Ci_4 sustituido con -NR7R8, alquilo Ci_4 sustituido con -C (=0) -NR7Ra , alcoxi Ci_4 sustituido con -NR7R8, alcoxi C^ sustituido con -C(=0)-NR7R8( -NR7R8 y -C (=0) -NR7R8 ; o cuando dos grupos R2 están unidos a átomos de carbono adyacentes, se pueden tomar juntos para formar un radical de la fórmula: -0-(C(R17)2)p-0-; -X-CH=CH-; O -X-CH=N- ; en donde R17 representa hidrógeno o flúor, p representa 1 ó 2 y X representa O o S; R3 representa hidroxilo, alcoxi Ci-6, hidroxialcoxi Ci_6, alcoxi Ci_6 sustituido con -NR10R1:L, alquilo Ci_6/ alquenilo C2.6, alquinilo C2_6, haloalquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con -0-C (=0) -alquilo Ci-6 hidroxialquilo opcionalmente sustituido con -0-C (=0) -alquilo Ci_6, hidroxialquenilo C2-6/ hidroxialquinilo C2_6, hidroxihaloalquilo Ci_6, cianoalquilo Ci_6, alquilo Cx-6 sustituido con carboxilo, alquilo Ci_6 sustituido con -C(=0)-alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) -0-alquilo Ci_6, alquilo 0?-6 sustituido con alcoxi Ci_6-alquil C^-O-C (=0) -, alquilo Ci_6 sustituido con alcoxi C!-6-alquil Ci_6-C(=0)-, alquilo Ci-6 sustituido con -0-C (=0) -alquilo C1.-6, alcoxi Ci_6-alquilo Ci-6, en donde cada alquilo Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -0-C (=0) -alquilo Ci_6/ alquenilo C2-6 sustituido con alcoxi Ci-e, alquinilo C2-6 sustituido con alcoxi Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con R9 y opcionalmente sustituido con -0-C(=0)-alquilo Ci-6, alquilo Ci_6 sustituido con -C(=0)-R9, alquilo Ci_6 sustituido con hidroxilo y R9, alquenilo C2-6 sustituido con R9, alquinilo C2-6 sustituido con R9, alquilo Ci-6 sustituido con -NR10R11, alquenilo C2_6 sustituido con -NR10R11, alquinilo C2-6 sustituido con -NR10R1:L, alquilo Ci-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R11, alquilo Cx-6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR^R11, -alquil Cx_6-C (R12) =N-0-R12, alquilo Cx.6 sustituido con -C (=0) -NR10R1:L, alquilo Ci_6 sustituido con -0-C(=O)-NR10R11, -S (=0)2-alquilo Ci-6, -S ( =0) 2-haloalquilo Ci_6, -S (=0) 2-NR14R15, alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo C!-6, alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-haloalquilo Ci-6, alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo Cx-6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-alquilo Ca-6, alquilo C^g sustituido con -NH-S (=0) 2-haloalquilo 0?_e, alquilo Ci_6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-NR14R15, R13, alquilo Ci_6 sustituido con -P(=0) (0H)2 o alquilo Ci-6 sustituido con -P (=0) (Oalquilo Ci_6)2; R4 y R5 representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci-6, haloalquilo Ci_6, hidroxihaloalquilo Ci_6, alcoxi Ci_6-alquilo Ci-6, en donde cada alquilo Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -S (=0) -alquilo Ci_6, -S (=0) 2-haloalquilo Ci-6, -S (=0) 2-NR14R15, alquilo d_6 sustituido con -S(=0)2-alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-haloalquilo Ci-e, alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo C^-e sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo Ci-6, alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-haloalquilo Ci-6, alquilo Ci-6 sustituido con -NH- S (=0) 2-NR14R15, R13 o alquilo Ci_6 sustituido con R13 ; R6 representa cicloalquilo C3_8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S el cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3_8/ fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 elementos, opcionalmente y, de modo independiente, cada uno sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes , estando seleccionado cada sustituyente de modo independiente de ciano, alquilo Ci_6, cianoalquilo Ci_6, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo Ci_6, halógeno, haloalquilo Ci_5, hidroxihaloalquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, alcoxi C!_6-alquilo d_6, alquil Ci_6-0-C (=0) - , -NR14R15, -C (=0) -NR14R1 , alquilo Cx-6 sustituido con -NR14R15, alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR1R15, -S (=0) 2-alquilo d-6, -S (=0) 2-haloalquilo Ci-6, -S (=0) 2-NR1R15, alquilo Ci_6 sustituido con -S(=0)2-alquilo Ci_6, alquilo Cx_6 sustituido con -S (=0) 2-haloalquilo Ci_6, alquilo Cx_6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo Ci_6, alquilo Cx_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-haloalquilo Ci-6 o alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-NR14R15; R7 y R8 representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci_s, hidroxialquilo Ci_6, haloalquilo Cx-6, hidroxihaloalquilo C _6 o alcoxi Cx_6-alquilo Cx_6; R9 representa cicloalquilo C3_8, cicloalquenilo C3_8, fenilo, naftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, estando el cicloalquilo C3_8/ cicloalquenilo C3-.8, fenilo, naftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 elementos opcional e independientemente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes , estando seleccionado cada sustituyente de modo independiente de =0, alquilo Cx- , hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo Ci-4, ciano, cianoalquilo Ci_4, alquil Ci_4-0-C(=0)-, alquilo Ci_4 sustituido con alquil C^-O-C (=0) -, alquil Ci-4-C(=0)-, alcoxi Ci_4-alquilo Ci_4, en donde cada alquilo Ci_4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, halógeno, haloalquilo Ci_4, hidroxihaloalquilo d-4, -NR14R15, -C ( =0) -NR14R15 , alquilo Ci_4 sustituido con -NR14R15, alquilo Ci- sustituido con -C(=0)-NR14R15, alcoxi Ci_4, -S (=0) 2-alquilo Cx-4, -S ( =0) 2-haloalquilo Ci_4, -S (=0) 2-NR14R15, alquilo 1? sustituido con -S(=0)2-NR14R15, alquilo Ci_ sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo Ci_4, alquilo Ci_ sustituido con -NH-S (=0) 2-haloalquilo Ci-4, alquilo Ci_4 sustituido con -NH-S (=0) 2-NR14R15 , R13, -C(=0)-R13, alquilo Ci_4 sustituido con R13, fenilo opcionalmente sustituido con R16, fenilalquilo Ci-6, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con R16, un heterociclilo monocíclico aromático de 5 ó 6 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con R ; o cuando dos de los sus ituyentes de R9 están unidos al mismo átomo, se pueden tomar juntos para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; R10 y R11 representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno, carboxilo, alquilo Ci_6, cianoalquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -NR14R15, alquilo sustituido con -C (=0) -NR14R15 , haloalquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci-6, hidroxihaloalquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, en donde cada alquilo Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, R6, alquilo Cx-6 sustituido con R6, -C(=0)-R6, -C (=0) -alquilo Ci_6í -C(=0)-hidroxialquilo Ci_6, -C (=0) -haloalquilo Ci_6,-C(=0)-hidroxihaloalquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -Si(CH3)3, -S(=0)2-alquilo Ci_6, -S (=0) 2-haloalquilo 0._6, -S (=0) 2-NR14R15 , alquilo Ci-6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo x.6, alquilo Ci-6 sustituido con -S (=0) 2-haloalquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo Ci_e sustituido con -NH-S(=0)2-alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-haloalquilo Ci-6 o alquilo (-?_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-NR1R15; R12 representa hidrógeno o alquilo Ci_4 opcionalmente sustituido con alcoxi Ci_4; R13 representa cicloalquilo C3.8 o un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, en donde el cicloalquilo C3-8 o heterociclilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno, de modo independiente, de halógeno, hidroxilo, alquilo Ci_6, -C (=0) -alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6 o -NR14R15; R14 y R15 representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno o haloalquilo Ci_4 o alquilo Cx-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, alcoxi Ci_4, amino o mono- o di (alquil Ci_4)amino; R16 representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo Cx-4, alcoxi Ci-4, -NR14R15 o -C (=0)NR14R15; un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa hidrógeno, alquilo Ci_6, hidroxialquilo C±-e, haloalquilo C -6, alcoxi Ci_6-alquilo Ci-6, en donde cada alquilo -6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo CX-6 sustituido con -NR4R5, alquilo Cx-6 sustituido con -C ( =0) -NR4R5, -S (=0) 2-alquilo Ci-6, -S (=0) 2-NR14R15, alquilo Ci-6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo Ci_6, alquilo 0?_6 sustituido con - H-S (=0) 2-alquilo Ci_6, R6, alquilo Ci_6 sustituido con R6, alquilo Ci_6 sustituido con -C(=0) -R6, hidroxialquilo Ci-6 sustituido con R6 o alquilo Ci_6 sustituido con -Si(CH3)3 en donde cada Rla es hidrógeno; en donde R10 y R11 representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Cx-6, cianoalquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -NR14R15, alquilo Ci_6 sustituido con -C(=0)-NR14R15, haloalquilo Cx-6, hidroxialquilo Ci-e, hidroxihaloalquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, alcoxi Cx_6-alquilo Cx_6, en donde cada alquilo Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, R6, alquilo Ci_6 sustituido con R6, -C(=0)-R6, -C (=0) -alquilo Ci_6, -C (=0) -hidroxialquilo Ci_6, -C (=0) -haloalquilo Cx-6 , -C (=0) -hidroxihaloalquilo Ci_6, alquilo Ci-6 sustituido con -Si(CH3)3, -S (=0) 2-alquilo Cx-6, -S(=0)2-haloalquilo Cx_6, -S (=0) 2-NR1 R15, alquilo C _6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo Cx-6, alquilo C _6 sustituido con -S(=0)2-haloalquilo Cx-6, alquilo Cx_6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15 , alquilo Cx_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo Cx_6, alquilo Cx_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-haloalquilo Cx_6 o alquilo Cx_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-NR14R15.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada Rla es hidrógeno.
4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 representa alquilo Cx_6.
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 representa CH3- o CD3.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 está seleccionado, de modo independiente, de halógeno, ciano, alquilo Ci_4, alquenilo C2-4, alcoxi Ci_ , hidroxialquilo (- _4, hidroxialcoxi Ci_ , haloalcoxi Ci_4, alcoxi Ci_4-alquilo Ci_4, R13, alcoxi Ci-4 sustituido con R13, -C(=0)-R13, alquilo Ci_4 sustituido con NR7R8, alcoxi Ci_4 sustituido con NR7R8, -NR7R8 y -C(=0) -NR7R8;
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R2 representa alquiloxi Ci-e .
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6 o la reivindicación 7, caracterizado porque R2 representa CH30- o CD30-.
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 representa alquilo x-ß, hidroxialquilo Ci-e, hidroxihaloalquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, alquilo Ci_6 sustituido con -C (=0) -alquilo Ci-s, alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, en donde cada alquilo Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo Ci_6 sustituido con R9, alquilo Ci_6 sustituido con -NR10R1:L, alquilo Ci_6 sustituido con hidroxilo y -NR10R1:L, alquilo Ci_6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R1:1' alquilo Ci_6 sustituido con -C(=0) -0-alquilo C^s, alquilo Ci_e sustituido con -O-C (=0) -NR10R1:1, alquilo Cx-S sustituido con carboxilo, alquilo Ci_6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-alquilo Ci_6 í alquilo Ci_6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-NR14R15, alquilo Ci_6 sustituido con hidroxilo y R9, -alquil Ci_6-C (R12) =N-0-R12, alquilo Ci_6 sustituido con -C(=0)-NR10R11, alquilo Ci_6 sustituido con -C(=0)-R9, alquinilo C2_6 sustituido con R9, hidroxialcoxi Ci_6 , alquenilo C2_6 , C2_ 6alquinilo o R13.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa alquilo Cx-6, cada Rla es hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa alcoxi Ci_4 y R3 representa alquilo Ci_6 sustituido con -NR10R1:L.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R10 representa hidrógeno o alquilo Ci_6 y R11 representa hidrógeno, alquilo Ci_ si haloalquilo Ci_6 , -C (=0) -alquilo Ci_6 / -S (=0) 2-alquilo Ci_s , -S (=0) 2-NR14R15, hidroxialquilo Ci_6 , -C (=0) -hidroxihaloalquilo Cx_6 , -C(=0)-R6, cianoalquilo x-6l R6, alquilo Ci_6 sustituido con R6, -C (=0) -haloalquilo Ci-6 o alquilo Ci_6 sustituido con -Si(CH3)3.
12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R10 representa hidrógeno, -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2 y R11 representa hidrógeno, -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2, -CH2CF3, -CH2CHF2 o -CH2CH2F, -C(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3, -S (=0) 2-CH2CH3 , -S(=0)2-CH(CH3)2, -S(=0)2-N(CH3)2, -CH2CH2OH, -C (=0) -C (OH) (CH3) CF3, -C (=0) -ciclopropilo, -CH2CH2CN, ciclopropano, ciclopentano, 2 , 2 , 6 , 6-tetrametil-piperidina, -CH2C3H5/ -CH2-tetrahidrofurano, -C (=0) - (l-metil-piperidin-3-ilo) , -C(=0)-CF3, -CH2Si(CH3)3 o -CH2-C6H5.
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R1 representa -CH3, cada Rla es hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa CH30- y R3 representa -CH2CH2NHCH (CH3) 2.
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R1 representa -CH3/ cada Rla es hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa CH30-, R3 representa -CH2CH2-CH2-NHCH2CF3.
15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R1 representa -CH3, cada Rla es hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa CH30-, R3 representa -CH2CH2NH2.
16. Un compuesto caracterizado porque es de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal y solvato del mismo farmacéuticamente aceptables.
17. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) tal como se define en la presente, caracterizado porque comprende: (i) desprotección de un compuesto de la fórmula (XXX) , en donde P representa un grupo protector apropiado, en presencia de un ácido apropiado, (XXX) (ii) la reacción de un compuesto de la fórmula (IX) X):Rues-0-S(=0)2-CH3 (IX'): RuesCI o un forma del mismo protegida, con una amina apropiadamente sustituida o un derivado del mismo reactivo, tal como, por ejemplo, NHR10R11 (X), NHR10P (X-a) o un anillo adecuado que contiene nitrógeno dentro de la definición de 9 H R : - > (XXI), por ejemplo, en un recipiente sellado, en presencia de una base apropiada y/o en presencia o ausencia de un solvente; o (iii) la reacción de un compuesto de la fórmula o una forma del mismo protegida, con un compuesto de la fórmula W6-alquil (_?_6- ?10?, en donde P representa un grupo protector apropiado y W6 representa un grupo saliente apropiado, en presencia de una base apropiada y un solvente apropiado, seguido de la eliminación de P y opcionalmente eliminación de cualquier otro grupo protector presente; o (iv) la reacción de un compuesto de la fórmula o una forma del mismo protegida, con un compuesto de la fórmula W6-alquil Ci_6-NHR10, en donde W6 representa un grupo saliente apropiado, en presencia de una base apropiada y un solvente apropiado; (v) la reacción de un compuesto de la fórmula (XXXVI) (XXXVI) con hidrazina en presencia de un solvent apropiado; (vi) la reacción de un compuesto de la fórmula (IX 1) , en donde Ru representa -0-S (=0) 2-CH3í con un intermediario de la fórmula (X) en presencia de un solvente apropiado; (vii) la reacción de un compuesto de la fórmula (VI) con un intermediario de la fórmula Wn-R3b en donde RÍO representa alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido y Wu representa un grupo saliente apropiado, en presencia de una base apropiada y un solvente apropiado; (viii) la reacción de un compuesto de la fórmula (VIII' ), en donde Rx y Ry representan alquilo Ci_4 y Rz representan alquilo Cx-4 o fenilo, (??G) con un ácido apropiado, en presencia de un solvente apropiado; (viii) desprotección de un compuesto de la fórmula (XXXXII) (XXXXII) en presencia de una base apropiada y un solvente apropiado; (ix) la reacción de un compuesto de la fórmula (VI) (VI) con di (alquil Ci_6) vinilfosfonato en presencia de un catalizador apropiado y un solvente apropiado; (x) desprotección de un compuesto de la fórmula (XXXXI) (xxxxi) en presencia de una base apropiada y un solvent apropiado; (xi) la reacción de un compuesto de la fórmul (XIX) con un compuesto de la fórmula (III) (IID en presencia de un catalizador apropiado, un ligando apropiado, una base apropiada y un solvente apropiado; (xii) la reacción de un compuesto de la fórmula (XX) , en donde R3 representa opcionalmente sustituido alquilo Ci_6, con un compuesto de la fórmula (XIV) en presencia de un catalizador apropiado, un ligando apropiado, una base apropiada y un solvente apropiado; (xiii) la reacción de un compuesto de la fórmula (XXXI) (XXXI) con W8-CN, en donde W8 representa un grupo saliente apropiado, en presencia de una base apropiada y un solvente apropiado ; (xiv) reacción de un compuesto de la fórmul (XXXV) con una base apropiada en presencia de un solvente apropiado; (xv) desprotección de un compuesto de la fórmula (XXVI) , en donde P representa un grupo protector apropiado, (XXVI) en presencia de un ácido apropiado o un agente de desililación apropiado y un solvente apropiado; (xvi) la reacción de un compuesto de la fórmula (XXIX) con un compuesto de la fórmula (XXI) (XXIX) en presencia de reactivos de acoplamiento de péptidos apropiados; (xvii) la reacción de un compuesto de la fórmula (XXIX) con NHR4R5 en presencia de reactivos de acoplamiento de péptidos apropiados y una base apropiada y un solvente apropiado; (xviii) reacción del siguiente compuesto con NHR7R8 en presencia de una base apropiada solvente apropiado; (xviii) desprotección del siguiente compuesto en presencia de monohidrato de hidrazina y un solvente apropiado; en donde R1, Rla, R2, R3 , R10 y n son tal como se definen en la presente; y opcionalmente después, conversión de un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) .
18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) caracterizada porque es de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.
19. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para usarse en terapia.
20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para usarse en la prevención o el tratamiento de un estado o condición patológica mediados por una FGFR cinasa.
21. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para usarse en la prevención o el tratamiento de cáncer.
22. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para la producción de un medicamento para la prevención o el tratamiento de un estado o condición patológica mediados por una FGFR cinasa.
23. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para la producción de un medicamento para la prevención o el tratamiento de cáncer.
24. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16,0 para la producción de un medicamento para la prevención o el tratamiento de un estado o condición patológica tal como se describió en la presente.
25. Un método para la prevención o el tratamiento de un estado o condición patológica mediados por una FGFR cinasa, caracterizado porque comprende la administración a un sujeto que lo necesita de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.
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