ES2621461T3 - Inhibidores de quinasa de pirazolilquinoxalina - Google Patents

Inhibidores de quinasa de pirazolilquinoxalina Download PDF

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ES2621461T3 ES11724710.6T ES11724710T ES2621461T3 ES 2621461 T3 ES2621461 T3 ES 2621461T3 ES 11724710 T ES11724710 T ES 11724710T ES 2621461 T3 ES2621461 T3 ES 2621461T3
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Christopher William Murray
Valerio Berdini
Gilbert Ebai Besong
Christopher Charles Frederick Hamlett
Christopher Norbert Johnson
Steven John Woodhead
Michael Reader
David Charles Rees
Laurence Anne Mevellec
Patrick René Angibaud
Eddy Jean Edgard Freyne
Tom Cornelis Hortense Govaerts
Johan Erwin Edmond Weerts
Timothy Pietro Suren Perera
Ronaldus Arnodus Hendrika Joseph Gilissen
Berthold Wroblowski
Jean Fernand Armand Lacrampe
Alexandra Papanikos
Olivier Alexis Georges Querolle
Elisabeth Thérèse Jeanne PASQUIER
Isabelle Noëlle Constance PILATTE
Pascal Ghislain André BONNET
Werner Constant Johan Embrechts
Rhalid Akkari
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula** incluyendo cualquier forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica de los mismos, en la que n representa un número entero igual a 0, 1, 2, 3 o 4; R1 representa hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, cianoalquilo C1-4, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo C1-6 sustituido con -NR4R5, alquilo C1-6 sustituido con -C(>=O)-NR4R5, -S(>=O)2-alquilo C1-6, -S(>=O)2-haloalquilo C1-6, -S(>=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(>=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(>=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(>=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(>=O)2- alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(>=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(>=O)2-NR14R15, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6, alquilo C1-6 sustituido con -C(>=O)-R6, hidroxialquilo C1-6 sustituido con R6, alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3, alquilo C1-6 sustituido con -P(>=O)(OH)2 o alquilo C1-6 sustituido con -P(>=O)(Oalquilo C1-6)2; cada R1a se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con amino o mono- o di(alquilo C1-4)amino o -NH(cicloalquiloC3-8), cianoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos fluoro; cada R2 se selecciona independientemente entre hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, hidroxialcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxihaloalquilo C1-4, hidroxihaloC1- 4alcoxi, alcoxiC1-4alquiloC1-4, haloalcoxiC1-4C1-4alquilo, alcoxiC1-4alquiloC1-4 en el que cada alquilo C1-4 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, hidroxihaloalcoxi C1-4C1-4alquilo, R13, alquilo C1-4 sustituido con R13, alquilo C1-4 sustituido con -C(>=O)-R13, alcoxi C1-4 sustituido con R13, alcoxi C1-4 sustituido con -C(>=O)-R13, -C(>=O)-R13, alquilo C1-4 sustituido con NR7R8, alquilo C1-4 sustituido con -C(>=O)-NR7R8, alcoxi C1-4 sustituido con -NR7R8, alcoxi C1-4 sustituido con -C(>=O)-NR7R8, -NR7R8 y -C(>=O)-NR7R8; o cuando dos grupos R2 están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse en conjunto para formar un radical de fórmula: -O-(C(R17)2)p-O-; -X-CH>=CH-; o -X-CH>=N-; en el que R17 representa hidrógeno o flúor, p representa 1 o 2 y X representa O o S; R3 representa hidroxilo, alcoxi C1-6, hidroxi alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con -NR10R11, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido con -O-C(>=O)-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido con -O-C(>=O)-alquilo C1-6, hidroxialquenilo C2-6, hidroxialquinilo C2-6, hidroxihaloalquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con carboxilo, alquilo C1-6 sustituido con -C(>=O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -C(>=O)-O-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-6alquilo C1-6-O-C(>=O)-, alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-6alquilo C1-6 C(>=O)-, alquilo C1-6 sustituido con -O-C(>=O)-C-alquilo C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -O-C(>=O)-alquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con alcoxi C1-6, alquinilo C2-6 sustituido con alcoxi C1-6, alquilo C1-6 sustituido con R9 y opcionalmente sustituido con -O-C(>=O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -C(>=O)-R9, alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y R9, alquenilo C2-6 sustituido con R9, alquinilo C2-6 sustituido con R9, alquilo C1-6 sustituido con -NR10R11, alquenilo C2-6 sustituido con -NR10R11, alquinilo C2-6 sustituido con -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R11, alquilo C1-6-C(R12)>=N-O-R12, alquilo C1-6 sustituido con -C(>=O)-NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con -O-C(>=O)-NR10R11, -S(>=O)2-alquilo C1-6, -S(>=O)2-haloalquilo C1-6, -S(>=O)2-NR14-R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(>=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(>=O)2 haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(>=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(>=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(>=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(>=O)2-NR14R15, R13, alquilo C1-6 sustituido con -P(>=O)(OH)2 o alquilo C1-6 sustituido con -P(>=O)(O alquilo C1-6)2; R4 y R5 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquiloC1-6, haloalquiloC1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6alquiloC1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -S(>=O)2-alquilo C1-6, -S(>=O)2-haloalquilo C1-6, -S(>=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(>=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(>=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(>=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(>=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(>=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(>=O)2-NR14R15, R13 o alquilo C1-6 sustituido con R13; R6 representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; dicho cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente y cada uno independientemente está sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, siendo cada sustituyente independientemente seleccionado entre ciano, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6, alquilo C1-6-O-C(>=O)-, -NR14R15, -C(>=O)-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -C(>=O)-NR14R15, -S(>=O)2-alquilo C1-6, -S(>=O)2-haloalquilo C1-6, -S(>=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(>=O)2-alquiloC1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(>=O)2-haloalquiloC1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(>=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(>=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(>=O)2-haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(>=O)2-NR14R15; R7 y R8 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6 o alcoxi C1-6alquilo C1-6. R9 representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, naftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, estando dicho cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, naftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros cada uno opcionalmente y cada uno independientemente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, siendo cada sustituyente independientemente seleccionado entre >=O, alquilo C1-4, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-4, ciano, cianoalquilo C1-4, alquilo C1-4-O-C(>=O)-, alquilo C1-4 sustituido con alquilo C1-4-O-C(>=O)-, alquilo C1-4-C(>=O)-, alcoxi C1-4 alquilo C1-4 en el que cada alquilo C1-4 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, halógeno, haloalquilo C1-4, hidroxihaloalquilo C1-4, -NR14R15, -C(>=O)-NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con -NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con -C(>=O)-NR14R15, alcoxi C1-4, -S(>=O)2-alquilo C1-4, -S(>=O)2-haloalquilo C1-4, -S(>=O)2-NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con -S(>=O)2-NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(>=O)2-alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(>=O)2-haloalquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(>=O)2-NR14R15, R13, -C(>=O)-R13, C1-4 alquilo sustituido con R13, fenilo opcionalmente sustituido con R16, fenilalquilo C1-6 en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con R16, un heterociclilo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, en el que dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con R16; o cuando dos de los sustituyentes de R9 están unidos al mismo átomo, pueden tomarse en conjunto para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S; R10 y R11 representan cada uno independientemente hidrógeno, carboxilo, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -C(>=O)-NR14R15, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6, -C(>=O)-R6, -C(>=O)-alquilo C1-6, -C(>=O)-hidroxialquilo C1-6, -C(>=O)-haloalquiloC1-6, -C(>=O)- hidroxihaloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3, -S(>=O)2-alquilo C1-6, -S(>=O)2-haloalquilo C1-6, -S(>=O)2 -NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(>=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(>=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(>=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(>=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(>=O)2-haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con -NH S(>=O)2-NR14R15; R12 representa hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4; R13 representa cicloalquilo C3-8 o un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, en el que dicho cicloalquilo C3-8 o heterociclilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, -C(>=O)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o -NR14R15; R14 y R15 representan cada uno independientemente hidrógeno, o haloalquilo C1-4, o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, alcoxi C1-4, amino o mono o di(alquilo C1-4)amino; R16 representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NR14R15 o -C(>=O)NR14R15; un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de quinasa de pirazolilquinoxalina
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Campo de la invención
La invención se refiere a nuevos compuestos derivados de quinoxalina, a composiciones farmacéuticas, combinaciones y productos que comprenden dichos compuestos, a procedimientos para la preparación de dichos 5 compuestos y a compuestos para uso en el tratamiento de enfermedades, por ejemplo cáncer, y al uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades, por ejemplo cáncer.
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Sumario de la invención
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I): 10
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Incluyendo cualquier forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica de los mismos, en la que
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n representa un número entero igual a 0, 1, 2, 3 o 4;
R1 representa hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, cianoalquilo C1-4, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede estar sustituido opcionalmente con uno o 15 dos grupos hidroxilo, alquilo C1-6 sustituido con -NR4R5, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2- alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R6, hidroxialquilo C1-6 sustituido con R6, alquilo C1-6 20 sustituido con -Si(CH3)3, alquilo C1-6 sustituido con -P(=O)(OH)2 o alquilo C1-6 sustituido con -P(=O)(Oalquilo C1-6)2;
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cada R1a se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con amino o mono- o di(alquilo C1-4)amino o -NH(cicloalquiloC3-8), cianoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos fluoro;
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cada R2 se selecciona independientemente entre hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, 25 alcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, hidroxialcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxihaloalquilo C1-4, hidroxihaloC1- 4alcoxi, alcoxiC1-4alquiloC1-4, haloalcoxiC1-4C1-4alquilo, alcoxiC1-4alquiloC1-4 en el que cada alquilo C1-4 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, hidroxihaloalcoxi C1-4 C1-4alquilo, R13, alquilo C1-4 sustituido con R13, alquilo C1-4 sustituido con -C(=O)-R13, alcoxi C1-4 sustituido con R13, alcoxi C1-4 sustituido con -C(=O)-R13, -C(=O)-R13, alquilo C1-4 sustituido con NR7R8, alquilo C1-4 sustituido con -C(=O)-NR7R8, alcoxi C1-4 30 sustituido con -NR7R8, alcoxi C1-4 sustituido con -C(=O)-NR7R8, -NR7R8 y -C(=O)-NR7R8; o cuando dos grupos R2 están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse en conjunto para formar un radical de fórmula:
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R3 representa hidroxilo, alcoxi C1-6, hidroxi alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con -NR10R11, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-alquilo C1-6, hidroxialquenilo C2-6, hidroxialquinilo C2-6, hidroxihaloalquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con carboxilo, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-O-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-6 alquilo C1-6-O-C(=O)-, alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-40 6alquilo C1-6 C(=O)-, alquilo C1-6 sustituido con -O-C(=O)-C-alquilo C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con –O-C(=O)-alquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con alcoxi C1-6, alquinilo C2-6 sustituido con alcoxi C1-6, alquilo C1-6 sustituido con R9 y opcionalmente sustituido con –O-C(=O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R9, alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y R9, alquenilo C2-6 sustituido con R9, alquinilo C2-6 sustituido con R9, alquilo C1-6 sustituido con -NR10R11, alquenilo C2-6 45 sustituido con -NR10R11, alquinilo C2-6 sustituido con -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R11, alquilo
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C1-6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R11, alquilo C1-6-C(R12)=N-O-R12, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR10 R11, alquilo C1-6 sustituido con -O-C(=O)-NR10R11, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2-NR14-R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con –S(=O)2 haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con –S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con –NH-S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(=O)2-NR14R15, R13, alquilo C1-6 sustituido con -P(=O)(OH)2 5 o alquilo C1-6 sustituido con –P(=O)(O alquilo C1-6)2;
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R4 y R5 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquiloC1-6, haloalquiloC1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6alquiloC1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2–haloalquilo C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, 10 alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con –NH-S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-NR14R15, R13 o alquilo C1-6 sustituido con R13;
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R6 representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; dicho cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente y cada uno independientemente está sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 15 sustituyentes, siendo cada sustituyente independientemente seleccionado entre ciano, alquilo C1-6 cianoalquilo C1-6, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6, alquilo C1-6-O-C(=O)-, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR14R15, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquiloC1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquiloC1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 20 sustituido con –NH-S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con –NH-S(=O)2-haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con –NH-S(=O)2-NR14R15;
R7 y R8 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6 o alcoxi C1-6alquilo C1-6.
R9 representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, naftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 25 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, estando dicho cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, naftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros cada uno opcionalmente y cada uno independientemente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, siendo cada sustituyente independientemente seleccionado entre =O, alquilo C1-4, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-4, ciano, cianoalquilo C1-4, alquilo C1-4-O-C(=O)-, alquilo C1-4 sustituido con alquilo C1-4-O-C(=O)-, alquilo C1-4-C(=O)-, alcoxi C1-4 alquilo C1-30 4 en el que cada alquilo C1-4 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, halógeno, haloalquilo C1-4, hidroxihaloalquilo C1-4, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con -NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con -C(=O)-NR14R15, alcoxi C1-4, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O)2-haloalquilo C1-4, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con –NH-S(=O)2-NR14R15, R13, -C(=O)-R13, C1-4 alquilo sustituido con 35 R13, fenilo opcionalmente sustituido con R16, fenilalquilo C1-6 en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con R16, un heterociclilo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, en el que dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con R16; o cuando dos de los sustituyentes de R9 están unidos al mismo átomo, pueden tomarse en conjunto para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S; 40
R10 y R11 representan cada uno independientemente hidrógeno, carboxilo, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR14R15, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6, -C(=O)-R6, -C(=O)-alquilo C1-6, -C(=O)-hidroxialquilo C1-6, -C(=O)-haloalquiloC1-6, -C(=O)- hidroxihaloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3, -45 S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2 -NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con –S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-NR14R15;
R12 representa hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4; 50
R13 representa cicloalquilo C3-8 o un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, en el que dicho cicloalquilo C3-8 o heterociclilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, -C(=O)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o -NR14R15;
R14 y R15 representan cada uno independientemente hidrógeno, o haloalquilo C1-4, o alquilo C1-4 opcionalmente 55 sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, alcoxi C1-4, amino o mono o di(alquilo C1-4)amino;
R16 representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NR14R15 o -C(=O)NR14R15;
los N-óxidos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o solvatos de los mismos.
En una realización se proporcionan compuestos de fórmula (I0):
incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, en la que
n representa un número entero igual a 0, 1, 2, 3 o 4;
R1 representa hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi 5 C1-6 alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo C1-6 sustituido con -NR4R5, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2 haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, alquilo C1-6 sustituido 10 con R6, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R6, hidroxialquilo C1-6 sustituido con R6, alquilo C1-6 sustituido con -Si (CH3)3, alquilo C1-6 sustituido con -P(=O)(OH)2 o alquilo C1-6 sustituido con -P(=O)(Oalquilo C1-6)2;
cada R2 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, hidroxialcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxihaloalquilo C1-4, hidroxihaloalcoxi C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4, haloalcoxi C1-4 alquilo C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4, en el que cada alquilo C1-4 puede 15 opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, hidroxihalo C1-4alcoalcoxialquilo C1-4, R13, alquilo C1-4 sustituido con R13, alquilo C1-4 sustituido con -C(=O)-R13, alcoxi C1-4 sustituido con R13, alcoxi C1-4 sustituido con -C(=O)-R13, -C(=O)-R13, alquilo C1-4 sustituido con -NR7R8, alquilo C1-4 sustituido con -C(=O)-NR7R8, alcoxi C1-4 sustituido con -NR7R8, alcoxi C1-4 sustituido con -C(=O)-NR7R8, -NR7R8 o -C(=O)-NR7R8;
R3 representa hidroxilo, alcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6, C1-6alcoxi sustituido con -NR10R11, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, 20 alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxialquenilo C2-6, hidroxialquinilo C2-6, hidroxihaloalquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con carboxilo, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-O-alquilo C1-6, alquiloC1-6 sustituido con alcoxi C1-6 alquilo C1-6-O-C(=O)-, alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-6-alquilo C1-6 -C(=O)-, alquilo C1-6 sustituido con -O-C(=O)-alquilo 1-6, alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquenilo C2-6 sustituido con alcoxi C1-6, 25 alquinilo C2-6 sustituido con alcoxi C1-6, alquilo C1-6 sustituido con R9, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R9, alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y R9, alquenilo C2-6 sustituido con R9, alquinilo C2-6 sustituido con R9, alquilo C1-6 sustituido con -NR10R11, alquenilo C2-6 sustituido con -NR10R11, C1-6 alquinilo sustituido con -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R11, -alquilo C1-6-C(R12)=NO-R12, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con O-C(=O)-NR10R11, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-30 haloalquiloC1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con –NH-S(=O)2– haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(=O)2-NR14R15, R13, alquilo C1-6 sustituido con -P(=O)(OH)2 o alquilo C1-6 sustituido con -P(=O)(Oalquilo C1-6)2;
R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, 35 hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -S(=O) alquilo C1-6, -S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con-S(=O)2-C1-6alquilo, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquilo C1-6, C1-6 alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)-C1-6alquilo, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquiloC1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-N14R15, R13 o alquilo C1-6 sustituido con R13; 40
R6 representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; dicho cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente y cada uno independientemente estando sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, siendo cada sustituyente independientemente seleccionado entre ciano, alquilo C1-6 cianoalquilo C1-6, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo 45 C1-6, alquilo C1-6- O-C(=O)-, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR14R15, S(=O)2-C1-6alquilo, -S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquiloC1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2 -haloalquiloC1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2 -haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-NR14R15; 50
R7 y R8 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6 o alcoxi C1-6;
R9 representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, naftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, dicho cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, naftilo o sustituyentes monocíclicos o bicíclicos de 3 a 12 miembros siendo cada uno opcionalmente y cada uno independientemente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, siendo cada sustituyente independientemente seleccionado entre =O, alquilo C1-4, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-4, ciano, cianoalquilo C1-4, alquilo C1-4-O-5 C(=O)-, alquilo C1-4 sustituido con alquilo-C1-4-O-C(=O)-, C1-4alquilo-C(=O)-, alcoxi C1-4-alquilo C1-4 en el que cada alquilo C1-4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, halógeno, haloalquilo C1-4, hidroxihaloalquilo C1-4, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con -NR14R15, alquiloC1-4 sustituido con -C(=O)-NR14R15, alcoxi C1-4, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O)2-haloalquilo C1-4, -S(=O)2-NR14R15, C1-4alquilo sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(=O)2–alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(=O)2–10 haloalquilo C1-4, C1-4alquilo sustituido con -NH-S(=O)2-NR14R15, R13, -C(=O)-R13, alquilo C1-4 sustituido con R13, fenilo opcionalmente sustituido con R16, fenilalquilo C1-6 en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con R16, un heterociclilo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, en el que dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con R16; o cuando dos de los sustituyentes de R9 están unidos al mismo átomo, pueden tomarse en conjunto para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 15 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S;
R10 y R11 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR14R15, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6, -C(=O)-R6, -C(=O)-alquilo C1-6, -C(=O)-hidroxialquilo C1-6, -C(=O)-haloalquiloC1-6, -C(=O)-hidroxihaloalquilo C1-6, alquiloC1-6 20 sustituido con -Si(CH3)3, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(= O)2-haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-NR14R15;
R12 representa hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4; 25
R13 representa cicloalquilo C3-8 o un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, en el que dicho cicloalquilo C3-8 o heterociclilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, -C(=O)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o -NR14R15;
R14 y R15 representan cada uno independientemente hidrógeno, o haloalquilo C1-4, o alquilo C1-4 opcionalmente 30 sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, alcoxi C1-4, amino o mono o di(alquilo C1-4)amino;
R16 representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NR14R15 o -C(=O) NR14R15;
los N-óxidos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o solvatos de los mismos.
Los documentos WO2006/092430, WO2008/003702, WO01/68047, WO2005/007099, WO2004/098494, WO2009/141386, WO 2004/030635, WO 2008/141065, WO 2011/026579, WO 2011/028947 y WO 00/42026 35 divulgan cada uno una serie de derivados de heterociclilo.
El documento WO2008/078091 se refiere a nuevos compuestos derivados heterocíclicos bicíclicos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos ya la utilización de dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades, por ejemplo, cáncer.
Descripción detallada de la invención 40
A menos que el contexto indique otra cosa, las referencias a la fórmula (I) en todas las secciones de este documento (incluyendo los usos, métodos y otros aspectos de la invención) incluyen referencias a todas las demás subfórmulas (por ejemplo I', I", I"', I0, I0', I0", I0"'), subgrupos, preferencias, realizaciones y ejemplos como se definen en el presente documento.
El prefijo "Cx-y" (donde x e y son números enteros) como se usa en el presente documento, se refiere al número de 45 átomos de carbono en un grupo dado. Así, un grupo alquilo C1-6 contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo C3-6 contiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi C1-4 contiene de 1 a 4 átomos de carbono, y así sucesivamente.
El término "halo" o "halógeno" tal como se usa en el presente documento se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. 50
El término “alquilo C1-4”, o “alquilo C1-6”, tal como se utiliza aquí como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 o 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo y similares.
El término “alquenilo C2-4” o “alquenilo C2-6”, tal como se utiliza aquí como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que contiene de 2 a 4 o 2 a 6 átomos de carbono y que contiene un doble enlace carbono-carbono.
El término “alquinilo C2-4” o “alquinilo C2-6”, tal como se utiliza aquí como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 4 o 2 a 6 átomos de carbono y que contiene un triple enlace 5 carbono-carbono.
El término “alcoxi C1-4” o “alcoxi C1-6”, tal como se utiliza aquí como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo -O-alquilo C1-4 o un grupo -O-alquilo C1-6 en el que alquilo C1-4 y alquilo C1-6 son como se definen en el presente documento. Ejemplos de tales grupos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y similares.
El término “alcoxi C1-4alquilo C1-4” o “alcoxi C1-6alquilo C1-6”, tal como se utiliza aquí como un grupo o parte de un 10 grupo, se refiere a un grupo alquilo C1-4-O-alquilo C1-4 o un grupo alquilo C1-6alquilo O-C1-6 en el que alquilo C1-4 y alquilo C1-6 son como se definen en el presente documento. Ejemplos de tales grupos incluyen metoxietilo, etoxietilo, propoximetilo, butoxipropilo y similares.
El término “cicloalquilo C3-8”, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, 15 ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo y similares.
El término “cicloalquenilo C3-8”, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono que tiene un doble enlace carbono-carbono.
El término “hidroxialquilo C1-4” o “hidroxialquilo C1-6”, tal como se utiliza en el presente documento como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo alquilo C1-4 o alquilo C1-6 como se define aquí en el que uno o más de un 20 átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo hidroxilo. Los términos “hidroxialquilo C1-4” o “hidroxialquilo C1-6” incluyen por lo tanto monohidroxialquilo C1-4, monohidroxialquilo C1-6 y también polihidroxialquilo C1-4 y polihidroxialquilo C1-6. Puede haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno sustituidos con un grupo hidroxilo, de modo que el hidroxialquilo C1-4 o hidroxialquilo C1-6 puede tener uno, dos, tres o más grupos hidroxilo. Ejemplos de tales grupos incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo y similares. 25
El término “haloalquilo C1-4” o “haloalquilo C1-6”, tal como se utiliza en el presente documento como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo alquilo C1-4 o alquilo C1-6 como se define aquí en el que uno o más de un átomo de hidrógeno se reemplaza con un halógeno. Por lo tanto, el término “haloalquilo C1-4” o “haloalquilo C1-6” incluye monohaloalquilo C1-4, monohaloalquilo C1-6 y también polihaloalquilo C1-4 y polihaloalquilo C1-6. Puede haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno sustituidos por un halógeno, de modo que el haloalquilo C1-4 o haloalquilo C1-6 30 puede tener uno, dos, tres o más halógenos. Ejemplos de tales grupos incluyen fluoroetilo, fluorometilo, trifluorometilo o trifluoroetilo y similares.
El término “hidroxihaloaquilo C1-4” o “hidroxihalcoalquilo C1-6”, tal como se utiliza aquí como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo alquilo C1-4 o alquilo C1-6 como se define aquí en el que uno o más de un átomo de hidrógeno se reemplaza con un hidroxilo y uno o más de un átomo de hidrógeno está sustituido por un halógeno. El 35 término “hidroxihaloalquilo C1-4” o “hidroxihaloalquilo C1-6” se refiere por tanto a un grupo alquilo C1-4 o alquilo C1-6 en el que uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno están sustituidos por un grupo hidroxilo y uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno están sustituidos por un halógeno.
El término hidroxialcoxi C1-4 o hidroxialcoxi C1-6, tal como se utiliza aquí como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo -O-alquilo C1-4 o un grupo -O-alquilo C1-6 en el que el alquilo C1-4 y alquilo C1-6 es como se ha 40 definido anteriormente y uno o más de un átomo de hidrógeno del grupo alquilo C1-4 o alquilo C1-6 está sustituido por un grupo hidroxilo. El término hidroxialcoxi C1-4 o hidroxialcoxi C1-6 incluye por lo tanto monohidroxialcoxi C1-4, monohidroxialcoxi C1-6 y también polihidroxialcoxi C1-4 y polihidroxialcoxi C1-6. Puede haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno sustituidos con un grupo hidroxilo de modo que el hidroxialcoxi C1-4 o hidroxialcoxi C1-6 pueda tener uno, dos, tres o más grupos hidroxilo. Ejemplos de tales grupos incluyen hidroximetoxi, hidroxietoxi, 45 hidroxipropoxi y similares.
El término “haloalcoxi C1-4” o haloacoxi C1-6, tal como se utiliza en el presente documento como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo -O-alquilo C1-4 o un grupo -O-alquilo C1-6 como se define aquí en el que más de un átomo de hidrógeno está sustituido por un halógeno. Por lo tanto, los términos "haloalcoxi C1-4” o “haloalcoxi C1-6 'incluyen monohaloalcoxi C1-4, monohaloalcoxi C1-6 y también polihaloalcoxi C1-4 y polihaloalcoxi C1-6. Puede haber 50 uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno sustituidos por un halógeno, de modo que el haloalcoxi C1-4 o haloalcoxi C1-6 puede tener uno, dos, tres o más halógenos. Ejemplos de tales grupos incluyen fluoroetiloxi, difluorometoxi o trifluorometoxi y similares.
El término “hidroxihaloalcoxi C1-4”, tal como se utiliza en el presente documento como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo -O-alquilo C1-4 en el que el grupo alquilo C1-4 es como se define aquí y en el que uno o más de 55 un átomo de hidrógeno está sustituido por un grupo hidroxilo y uno o más de un átomo de hidrógeno está sustituido por un halógeno. Por lo tanto, el término “hidroxialcoalcoxi C1-4” se refiere a un grupo -O-alquilo C1-4 en el que uno,
dos, tres o más átomos de hidrógeno se reemplazan con un grupo hidroxilo y uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno se reemplazan con un halógeno.
El término “haloalcoxi C1-4 alquilo C1-4”, tal como se utiliza aquí como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo alquilo C1-4-O-alquilo C1-4 en el que alquilo C1-4 es como se define aquí y en el que en uno o ambos de los grupos alquilo C1-4, uno o más de un átomo de hidrógeno está sustituido por un halógeno. Por lo tanto, el término 5 “haloalcoxi C1-4 alquilo C1-4” se refiere a un grupo alquilo C1-4-O-alquilo C1-4 en el que uno o ambos de los grupos alquilo C1-4 uno, dos o tres átomos de hidrógeno están sustituidos por un halógeno y en el que alquilo C1-4 es como se define aquí. Preferiblemente, en uno de los grupos alquilo C1-4, uno o más de un átomo de hidrógeno se reemplaza con un halógeno. Preferiblemente, haloalcoxi C1-4 alquilo C1-4 significa alquilo C1-4 sustituido con haloalcoxi C1-4. 10
El término hidroxihaloalcoxialquilo C1-4 alquilo C1-4 tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo C1-4-O-alquilo C1-4 en el que alquilo C1-4 es como se define aquí y en el que en uno o ambos de los grupos alquilo C1-4 un átomo de hidrógeno está sustituido por un grupo hidroxilo y uno o más de un átomo de hidrógeno está sustituido por un halógeno. Por lo tanto, el término hidroxihaloalcoxialquilo C1-4 alquilo C1-4 se refiere a un grupo alquilo C1-4–O-alquilo C1-4 en el que en uno o ambos de los grupos alquilo C1-4 se sustituyen uno, dos, 15 tres o más átomos de hidrógeno por un grupo hidroxilo y uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un halógeno y en el que alquilo C1-4 es como se define aquí.
El término "hidroxialquenilo C2-6" tal como se utiliza en el presente documento se refiere a un grupo alquenilo C2-6 en el que uno o más de un átomo de hidrógeno está reemplazado con un grupo hidroxilo y en el que alquenilo C2-6 es como se define aquí. 20
El término "hidroxialquinilo C2-6" tal como se utiliza en el presente documento se refiere a un grupo alquinilo C2-6 en el que uno o más de un átomo de hidrógeno está reemplazado con un grupo hidroxilo y en el que alquinilo C2-6 es como se define aquí.
El término fenilalquilo C1-6 tal como se utiliza en el presente documento se refiere a un grupo alquilo C1-6 como se define aquí que está sustituido con un grupo fenilo. 25
El término cianoalquilo C1-4 o cianoalquilo C1-6, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo C1-4 o alquilo C1-6 como se define aquí que está sustituido con un grupo ciano.
El término "heterociclilo" tal como se utiliza en el presente documento, a menos que el contexto indique lo contrario, incluye sistemas de anillo aromáticos y no aromáticos. Así, por ejemplo, el término "grupo heterociclilo" incluye dentro de su alcance sistemas de anillos heterocíclicos aromáticos, no aromáticos, insaturados, parcialmente 30 saturados y totalmente saturados. En general, a menos que el contexto indique lo contrario, dichos grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos y pueden contener, por ejemplo, de 3 a 12 miembros de anillo, más usualmente de 5 a 10 miembros de anillo. La referencia a 4 a 7 miembros de anillo incluye 4, 5, 6 o 7 átomos en el anillo y la referencia a 4 a 6 miembros de anillo incluye 4, 5 o 6 átomos en el anillo. Ejemplos de grupos monocíclicos son grupos que contienen 3, 4, 5, 6, 7 y 8 miembros de anillo, más usualmente 3 a 7, y preferiblemente 5, 6 o 7 miembros de anillo, 35 más preferiblemente 5 o 6 miembros de anillo. Ejemplos de grupos bicíclicos son aquellos que contienen 8, 9, 10, 11 y 12 miembros de anillo, y más usualmente 9 o 10 miembros de anillo. Cuando aquí se hace referencia a grupos heterociclilo, el anillo heterociclilo puede, a menos que el contexto indique lo contrario, estar opcionalmente sustituido (es decir, no sustituido o sustituido) por uno o más sustituyentes como se discute aquí.
Los grupos heterociclilo pueden ser grupos heteroarilo que tienen de 5 a 12 miembros de anillo, más usualmente de 40 5 a 10 miembros de anillo. El término "heteroarilo" se utiliza aquí para designar un grupo heterociclilo que tiene carácter aromático. El término "heteroarilo" abarca sistemas de anillos policíclicos (por ejemplo, bicíclicos) en los que uno o más anillos son no aromáticos, con la condición de que al menos un anillo sea aromático. En tales sistemas policíclicos, el grupo puede estar unido por el anillo aromático, o por un anillo no aromático.
Ejemplos de grupos heteroarilo son grupos monocíclicos y bicíclicos que contienen de cinco a doce miembros de 45 anillo, y más usualmente de cinco a diez miembros de anillo. El grupo heteroarilo puede ser, por ejemplo, un anillo monocíclico de cinco miembros o seis miembros o una estructura bicíclica formada a partir de anillos fusionados de cinco y seis miembros o dos anillos fusionados de seis miembros, o dos anillos fusionados de cinco miembros. Cada anillo puede contener hasta aproximadamente cinco heteroátomos típicamente seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Típicamente, el anillo de heteroarilo contendrá hasta 4 heteroátomos, más típicamente hasta 3 50 heteroátomos, más habitualmente hasta 2, por ejemplo un único heteroátomo. En una realización, el anillo de heteroarilo contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo. Los átomos de nitrógeno en los anillos heteroarilo pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o piridina, o esencialmente no básicos como en el caso de un nitrógeno indol o pirrol. En general, el número de átomos de nitrógeno básicos presentes en el grupo heteroarilo, incluyendo cualquier sustituyente del grupo amino del anillo, será menor que cinco. 55
Ejemplos de grupos heteroarilo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, grupos pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazán, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol, tiazol, tiadiazol, isotiazol, pirazol, triazol y tetrazol.
Ejemplos de grupos heteroarilo de seis miembros incluyen, pero no se limitan a piridina, pirazina, piridazina, pirimidina y triazina.
Un grupo heteroarilo bicíclico puede ser, por ejemplo, un grupo seleccionado entre:
a) un anillo de benceno fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo;
b) un anillo de piridina fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo; 5
c) un anillo de pirimidina fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo;
d) un anillo de pirrol fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo;
e) un anillo de pirazol fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo;
f) un anillo de imidazol fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo;
g) un anillo de oxazol fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo; 10
h) un anillo de isoxazol fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo;
i) un anillo de tiazol fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo;
j) un anillo de isotiazol fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo;
k) un anillo de tiofeno fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo;
l) un anillo de furano fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo; 15
m) un anillo ciclohexilo fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo; y
n) un anillo de ciclopentilo fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo.
Ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de cinco miembros fusionado con otro anillo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, imidazotiazol (por ejemplo, imidazo [2,1-b] tiazol) e imidazoimidazol (por ejemplo imidazo [1,2-a] imidazol). 20
Ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de seis miembros fusionado a un anillo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, grupos benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, benzoxazol, isobenzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, benzoisotiazol, isobenzofurano, indol, isoindol, indolizina, indolina, isoindolina, purina (por ejemplo, adenina, guanina), indazol, pirazolopirimidina (por ejemplo, pirazolo[1,5-a] pirimidina), triazolopirimidina (por ejemplo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina), benzodioxol, imidazopiridina y 25 pirazolopiridina (por ejemplo, pirazolo [1,5-a] piridina).
Ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen dos anillos fusionados de seis miembros incluyen, pero no se limitan a grupos quinolina, isoquinolina, cromano, tiocromano, cromeno, isocromeno, cromano, isocromano, benzodioxano, quinolizina, benzoxazina, benzodiazina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, quinolina, ftalazina, naftiridina y pteridina. 30
Ejemplos de grupos heteroarilo policíclicos que contienen un anillo aromático y un anillo no aromático incluyen grupos tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, dihidrobenzotieno, dihidrobenzfurano, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, benzo[1,3]dioxol, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano, tetrahidrotriazolopirazina (por ejemplo 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4] triazolo [4,3-a] pirazina), indolina e indano.
Un anillo heteroarilo que contiene nitrógeno debe contener al menos un átomo de nitrógeno en el anillo. Además, 35 cada anillo puede contener hasta cuatro otros heteroátomos típicamente seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Típicamente, el anillo heteroarilo contendrá hasta 3 heteroátomos, por ejemplo 1, 2 o 3, más habitualmente hasta 2 nitrógenos, por ejemplo un solo nitrógeno. Los átomos de nitrógeno en los anillos heteroarilo pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o piridina, o esencialmente no básicos como en el caso de un nitrógeno indol o pirrol. En general, el número de átomos de nitrógeno básicos presentes en el grupo heteroarilo, incluyendo 40 cualquier sustituyente del grupo amino del anillo, será menor que cinco.
Ejemplos de grupos heteroarilo que contienen nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo (por ejemplo 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), tetrazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazol, benzotiazolilo y bencilotiazol, indolilo, 3H indolilo, 45 isoindolilo, indolizinilo, isoindolinilo, purinilo (por ejemplo adenina[6-aminopurina], guanina[2-amino-6-hidroxipurina]), indazolilo, quinolizinilo, benzoxazinilo, benzodiazinilo, piridopiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y pteridinilo.
Ejemplos de grupos heteroarilo policíclicos que contienen nitrógeno que contienen un anillo aromático y un anillo no aromático incluyen tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo e indolinilo.
El término "grupo no aromático" abarca, a menos que el contexto indique lo contrario, sistemas de anillos insaturados sin carácter aromático, sistemas de anillo heterociclilo parcialmente saturados y totalmente saturados. Los términos "insaturado" y "parcialmente saturado" se refieren a anillos en los que la estructura o estructuras 5 anulares contienen átomos que comparten más de un enlace de valencia, es decir, el anillo contiene al menos un enlace múltiple, por ejemplo un enlace C=C, C≡C o N=C. El término "totalmente saturado" se refiere a anillos donde no hay enlaces múltiples entre átomos del anillo. Los grupos heterociclilo saturados incluyen piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina. Los grupos heterociclilo parcialmente saturados incluyen pirazolinas, por ejemplo 2-pirazolina y 3-pirazolina. 10
Ejemplos de grupos heterociclilo no aromáticos son grupos que tienen de 3 a 12 miembros de anillo, más usualmente de 5 a 10 miembros de anillo. Tales grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos, por ejemplo, y típicamente tienen de 1 a 5 miembros de anillo de heteroátomo (más habitualmente 1, 2, 3 o 4 miembros de anillo de heteroátomo), usualmente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos heterociclilo pueden contener, por ejemplo, unidades estructurales éter cíclicas (por ejemplo, como en tetrahidrofurano y dioxano), unidades 15 estructurales tioéter cíclicas (por ejemplo, como en tetrahidrotiofeno y ditiano), unidades estructurales amina cíclicas (por ejemplo, como en pirrolidina), unidades estructurales amida cíclicas (por ejemplo, como en pirrolidona), tioamidas cíclicas, tioésteres cíclicos, ureas cíclicas (por ejemplo, como en imidazolidin-2-ona), unidades estructurales éster cíclicas (por ejemplo, como en butirolactona), sulfonas cíclicas (por ejemplo, como en sulfolano y sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas cíclicas y combinaciones de los mismos (por ejemplo, tiomorfolina). 20
Ejemplos particulares incluyen morfolina, piperidina (por ejemplo 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), piperidona, pirrolidina (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), pirrolidona, azetidina, pirano (2H-pirano 4H-pirano), dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazol, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dioxano, tetrahidropirano (por ejemplo, 4-tetrahidropiranilo), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazona, piperazina, y N-alquil piperazinas tales como N-metil 25 piperazina. En general, los grupos heterocíclicos no aromáticos preferidos incluyen grupos saturados tales como piperidina, pirrolidina, azetidina, morfolina, piperazina y N-alquil piperazinas.
En un anillo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno, el anillo debe contener al menos un átomo de nitrógeno en el anillo. Los grupos heterocíclicos pueden contener, por ejemplo, unidades estructurales amina cíclicas (por ejemplo, como en pirrolidina), amidas cíclicas (tales como una pirrolidinona, piperidona o caprolactama), 30 sulfonamidas cíclicas (tales como un isotiazolidina1,1-dióxido, [1,2] tiazinano 1,1-dióxido o [1,2] tiazepano 1,1-dióxido) y combinaciones de los mismos. Ejemplos particulares de grupos heterocíclicos no aromáticos que contienen nitrógeno incluyen aziridina, morfolina, tiomorfolina, piperidina (por ejemplo 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), pirrolidina (por ejemplo 1 pirrolidinilo, 2 pirrolidinilo y 3 pirrolidinilo), pirrolidona, dihidrotiazol, imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 6H-1,2,5-tiadiazina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, 35 pirazolidina, piperazina y N-alquilpiperazinas tales como N-metilpiperazina.
Los grupos heterociclilo pueden ser sistemas de anillos fusionados policíclicos o sistemas de anillos puenteados tales como los análogos de oxa y aza de bicicloalcanos, tricicloalcanos (por ejemplo, adamantano y oxa-adamantano). Para una explicación de la distinción entre sistemas de anillos fusionados y puenteados, véase Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4ª Edición, Wiley Interscience, páginas 131-133, 1992. 40
Los grupos heterociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o más grupos sustituyentes. Por ejemplo, los grupos heterociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes. Cuando el grupo heterociclilo es monocíclico o bicíclico, típicamente está no sustituido o tiene 1, 2 o 3 sustituyentes.
El término "arilo" tal como se utiliza en el presente documento se refiere a grupos carbociclil aromáticos que incluyen grupos fenilo, naftilo, indenilo y tetrahidronaftilo. 45
En una realización, R1 representa hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, cianoalquilo C1-4, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos hidroxilo, alquilo C1-6 sustituido con -NR4R5, alquilo C1-6 sustituido con –C(=O)-NR4R5, S(=O)2-C1-6 alquilo, -S(=O)2-haloC1-6alquilo, -S(=O)(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-haloC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido 50 con -NH-S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1-6, C1-6alquilo sustituido con -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6, C1-6alquilo sustituido con -C(=O)-R6, hidroxiC1-6alquilo sustituido con R6, C1-6alquilo sustituido con -Si(CH3)3, alquilo C1-6 sustituido con - P(=O)(OH)2 o alquilo C1-6 sustituido con -P(=O)(O alquilo C1-6)2.
En una realización, R1 representa hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-55 6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo C1-6 sustituido con NR4R5, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -S(=O)2-C1-6alquilo, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-6, R6, alquilo C1-6 sustituido con
R6, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R6, hidroxialquilo C1-6 sustituido con R6, o alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3.
En una realización R1 representa hidrógeno.
En una realización R1 representa alquilo C1-6. R1 puede representar -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2. En una realización R1 representa -CH3. En otra realización R1 representa -CD3. 5
En una realización R1 representa alquenilo C2-4. R1 puede representar -CH2-CH=CH2.
En una realización, R1 representa hidroxialquilo C1-6. R1 puede representar -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH o CH2CHOHCH2OH.
En una realización R1 representa haloalquilo C1-6. R1 puede representar -CH2CH2F, CH2CH2CH2Cl o CH2CH2Br.
En una realización R1 representa alcoxi C1-6 alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar 10 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo. R1 puede representar -CH2CH2OCH3.
En una realización R1 representa alquilo C1-6 sustituido con -NR4R5.
En una realización, cuando R1 representa alquilo C1-6 sustituido con -NR4R5, R4 y R5 representan cada uno hidrógeno. R1 puede representar -CH2CH2NH2 o -CH2CH2CH2NH2.
En otra realización cuando R1 representa alquilo C1-6 sustituido con -NR4R5, uno de R4 y R5 representa hidrógeno y 15 el otro representa alquilo C1-6, por ejemplo -CH3. R1 puede representar -CH2CH2NHCH3.
En otra realización cuando R1 representa alquilo C1-6 sustituido con -NR4R5, uno de R4 y R5 representa hidrógeno y el otro representa -S(=O)2-NR14R15 en el que R14 y R15 representan cada uno alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo, por ejemplo CH3. R1 puede representar -CH2CH2NH-S(=O)2N(CH3)2.
En otra realización cuando R1 representa alquilo C1-6 sustituido con -NR4R5, uno de R4 y R5 representa hidrógeno y 20 el otro representa -S(=O)2-alquilo C1-6. R1 puede representar -CH2CH2NHS(=O)2CH3.
En una realización R1 representa alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR4R5.
En una realización, cuando R1 representa alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR4R5, R4 y R5 representan cada uno alquilo C1-6, por ejemplo -CH3. R1 puede representar -CH2C(=O)N(CH3)2.
En otra realización, cuando R1 representa alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR4R5, uno de R4 y R5 representa 25 hidrógeno y el otro representa alquilo C1-6, por ejemplo -CH3. R1 puede representar -CH2C(=O)NHCH3 o -C(CH3)2C(=O)NHCH3.
En otra realización, cuando R1 representa alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR4R5, uno de R4 y R5 representa hidrógeno y el otro representa hidroxialquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH2OH. R1 puede representar -C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OH o -CH2C(=O)NHCH2CH2OH. 30
En otra realización cuando R1 representa alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR4R5, uno de R4 y R5 representa hidrógeno y el otro representa alcoxi C1-6 alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, por ejemplo -CH2CH2OCH3. R1 puede representar -CH2C(=O)NHCH2CH2OCH3 o -C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OCH3.
En otra realización, cuando R1 representa alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR4R5, uno de R4 y R5 representa 35 hidrógeno y el otro representa alquilo C1-6 sustituido con R13. R13 puede representar un heterociclilo monocíclico saturado de 5 miembros que contiene al menos un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo pirrolidina. R1 puede representar -CH2-C(=O)-NH-CH2-CH2 - (pirrolidin-1-ilo).
En otra realización, cuando R1 representa alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR4R5, uno de R4 y R5 representa hidrógeno y el otro representa alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6. R1 puede representar -40 CH2CH2CH2NHCH2CH2-S(=O)2-CH3.
En una realización R1 representa -S(=O)2-alquilo C1-6. R1 puede representar -S(=O)2-CH3.
En una realización R1 representa -S(=O)2-NR14R15. R14 y R15 pueden representar cada uno alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo, por ejemplo R14 y R15 pueden representar ambos -CH3. R1 puede representar -S(=O)2-N(CH3)2. 45
En una realización R1 representa alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6. R1 puede representar -CH2CH2S(=O)2-CH3.
En una realización R1 representa alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-6. R1 puede representar -
CH2CH2NH-S(=O)2-CH3.
En una realización R1 representa R6. R6 puede representar un heterociclilo monocíclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, que puede opcionalmente estar sustituido.
En una realización, cuando R1 representa R6, R6 representa piperidinilo, por ejemplo 4-piperidinilo. 5
En una realización, cuando R1 representa R6, R6 representa tetrahidropiranilo, por ejemplo 2-tetrahidropiranilo o 4-tetrahidropiranilo.
En una realización, cuando R1 representa R6, R6 representa tetrahidrofuranilo, por ejemplo 3-tetrahidrofuranilo.
En otra realización, cuando R1 representa R6, R6representa azetidinilo sustituido con un grupo hidroxialquilo C1-6. El grupo hidroxialquilo C1-6 puede ser -CH2CH2OH. R6 puede representar 10
En otra realización cuando R1 representa R6, R6 representa piperidinilo sustituido por un grupo alquilo C1-6-O-C(=O)-. El grupo alquilo C1-6-O-C(=O)- puede ser (CH3)3C-O-C(=O)-. R6 puede representar 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con (CH3)3C-O-C(=O)-. En otra realización cuando R1 representa R6, R6 representa piperidinilo sustituido por un grupo -S(=O)2-alquilo C1-6. El grupo -S(=O)2-alquilo C1-6 puede ser -S(=O)2CH3. R6 puede 15 representar 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con -S(=O)2CH3. En otra realización, cuando R1 representa R6, R6 representa piperidinilo sustituido con un grupo alquilo C1-6. El grupo alquilo C1-6 puede ser -CH3. R6 puede representar 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con -CH3.
En una realización R1 representa alquilo C1-6 sustituido con R6. R6 puede representar un heterociclilo monocíclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, que puede 20 opcionalmente estar sustituido. R6 puede representar pirrolidinilo, tiofenilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo. R1 puede representar metilo o etilo cada uno sustituido con 4-piperidinilo, 4-piperazinilo, 1-pirrolidinilo o 4-tetrahidropiranilo. R1 puede representar propilo sustituido con morfolinilo donde el morfolinilo está unido al propilo a través del heteroátomo N. En otra realización, el heterociclilo puede estar sustituido por un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo C1-6, hidroxilo, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 -O-C(=O)-. 25 El sustituyente puede ser -Cl, -CH3, -OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -OCH3, (CH3)3C-O-C(=O)-.
R1 puede representar metilo, etilo o propilo cada uno sustituido con 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con (CH3)3CO-C(=O)-, 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con -CH3, 4-piperazinilo sustituido en el átomo de nitrógeno (N1) con (CH3)3C-OC(=O)-, 4-piperazinilo sustituido en el átomo de nitrógeno (N1) con -CH2CH2OH, 4-piperazinilo sustituido en el átomo de nitrógeno (N1) con -CH2CH2CH2OH, 4-piperidinilo sustituido en 30 la posición 4 por -OH, o 4-piperidinilo sustituido en la posición 4 por -O-CH3. R1 puede representar metilo sustituido con 2-tiofenilo sustituido en la posición 5 con cloro. En otra realización, el heterociclilo puede estar sustituido por dos sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, alcoxi C1-6, alquilo C1-6-O-C(=O)-. El sustituyente puede ser -OH, -OCH3, (CH3)3C-O-C(=O)-. R1 puede representar metilo sustituido con 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con (CH3)3C-O-C(=O)- y en la posición 4 por -OH. 35
En una realización, R1 representa alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R6. R6 puede representar un heterociclilo monocíclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, que puede opcionalmente estar sustituido. R6 puede representar piperazinilo o pirrolidinilo.
En una realización, cuando R1 representa alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R6, R6 representa piperazinilo. R1 puede representar -C(CH3)2-C(=O)-(piperazin-4-ilo). 40
En otra realización cuando R1 representa alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R6, R6 representa piperazinilo sustituido con un grupo alquilo C1-6-OC(=O)-, por ejemplo C(CH3)3-O-C(=O)-R1 puede representar -C(CH3)2-C(=O)-(piperazin-4-ilo) sustituido en el átomo de nitrógeno en la posición 1 por C(CH3)3-O-C(=O)-.
En otra realización, cuando R1 representa alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R6, R6 representa pirrolidinilo sustituido por un grupo hidroxilo. R1 puede representar -CH2-C(=O)-(pirrolidin-1-ilo) sustituido en la posición 3 por -OH. 45
En una realización R1 representa hidroxialquilo C1-6 sustituido con R6, R6puede representar un heterociclilo monocíclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, que opcionalmente puede estar sustituido. R6 puede representar piperidinilo, por ejemplo 1-piperidinilo. R1 puede
representar -CH2CHOHCH2-piperidin-1-ilo.
En una realización R1 representa alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3. R1 puede representar -CH2Si(CH3)3.
En una realización, R1 representa cianoalquilo C1-4. R1 puede representar -CH2CH2CN.
En una realización cada R1a se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con amino o mono- o di(alquilo C1-4)amino o -NH(cicloalquilo C3-8), cianoalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo 5 C1-4, y alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de fluoro.
En una realización cada R1a se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con di(alquilo C1-4)amino y alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de fluoro.
En una realización uno o dos R1a representan hidrógeno. En una realización, cada R1a representa hidrógeno.
En una realización uno o dos R1a representan alquilo C1-4, por ejemplo -CH3, -CH2CH3. En una realización cada R1a 10 representa alquilo C1-4, por ejemplo -CH3.
En una realización uno o dos R1a representan hidroxialquilo C1-4, por ejemplo -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH.
En una realización uno o dos R1a representan alquilo C1-4 sustituido con di(alquilo C1-4)amino, por ejemplo -CH2N(CH3)2. En una realización uno o dos R1a representan alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de fluoro, 15 por ejemplo -CF3.
En una realización:
(i) un R1a representa hidrógeno y el otro R1a representa alquilo C1-4, por ejemplo -CH3, -CH2CH3;
(ii) un R1a representa hidrógeno y el otro R1a representa hidroxialquilo C1-4, por ejemplo -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH; 20
(iii) un R1a representa hidrógeno y el otro R1a representa alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de fluoro, por ejemplo -CF3; o
(iv) cada R1a representa independientemente alquilo C1-4, por ejemplo cada R1a representa -CH3.
En una realización, R1 es metilo y R1a es hidrógeno o metilo.
En una realización, cada R2 se selecciona independientemente entre hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-4, 25 alquenilo C2-4, alcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, hidroxialcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4, R13, alcoxi C1-4 sustituido con R13, -C(=O)-R13, alquilo C1-4 sustituido con NR7R8, alcoxi C1-4 sustituido con NR7R8, -NR7R8 y -C(=O)-NR7R8; o cuando dos grupos R2 están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse en conjunto para formar un radical de fórmula -O-(C(R17)2)p-O- en la que R17 representa hidrógeno o flúor y p representa 1 o 2. 30
En una realización, cada R2 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, hidroxialcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4 R13, alcoxi C1-4 sustituido con R13, -C(=O)-R13, alquilo C1-4 sustituido con NR7R8, alcoxi C1-4 sustituido con NR7R8, -NR7R8 o -C(=O)-NR7R8;
En una realización uno o más R2 representan hidroxilo.
En una realización uno o más R2 representan halógeno, por ejemplo flúor, cloro o bromo. 35
En una realización uno o más R2 representan ciano.
En una realización uno o más R2 representan alquilo C1-4, por ejemplo -CH3.
En una realización, uno o más R2 representan alquenilo C2-4, por ejemplo -CH=CH2.
En una realización uno o más R2 representan alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-, (CH3)2CHO-, CH3CH2O- o CD3O-.
En una realización uno o más R2 representan hidroxialquilo C1-4, por ejemplo -CH2OH. 40
En una realización uno o más R2 representan hidroxialcoxi C1-4, por ejemplo-OCH2CH2OH.
En una realización uno o más R2 representan haloalquilo C1-4 por ejemplo -CF3.
En una realización, uno o más R2 representan haloalcoxi C1-4, por ejemplo -OCH2CH2F o -O-CHF2-. En una realización, uno o más R2 representa -OCH2CH2F o -O-CHF2 o -OCF3.
En una realización, uno o más R2 representan alcoxi C1-4 alquilo C1-4 , por ejemplo -CH2CH2OCH3.
En una realización uno o más R2 representan R13. R13 puede representar un heterociclilo monocíclico saturado de 5 miembros que contiene dos heteroátomos de oxígeno, por ejemplo dioxolanilo, particularmente 2-dioxolanilo.
En una realización uno o más R2 representan C1-4 alcoxi sustituido con R13. R13puede representar cicloalquilo C3-8, por ejemplo ciclopropilo. Uno o más R2 pueden representar-OCH2C3H5. 5
En una realización uno o más R2 representan -C(=O)-R13. R13 puede representar un heterociclilo monocíclico saturado de 5 miembros que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo. R2 puede representar-C(=O)-(1-pirrolidinilo).
En una realización uno o más R2 representan alquilo C1-4 sustituido con -NR7R8. En una realización, R7 y R8 representan cada uno hidrógeno. Uno o más R2 pueden representar-CH2NH2. En otra realización, R7 y R8 pueden 10 representar cada uno independientemente alquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH3 o -CH3. Uno o más R2 pueden representar -CH2N(CH2CH3)2, -CH2N(CH3)2 o -CH2N(CH2CH3)(CH3).
En una realización, uno o más R2 representan alcoxi C1-4 sustituido con -NR7R8. En una realización uno de R7 y R8 representa hidrógeno y el otro representa alquilo C1-6, por ejemplo -CH3. Uno o más R2 pueden representar -OCH2CH2NHCH3. En una realización, R7 y R8 representan cada uno hidrógeno. Uno o más R2 pueden representar -15 OCH2CH2NH2.
En una realización uno o más R2 representan -NR7R8. En una realización uno de R7 y R8 representa hidrógeno y el otro representa alquilo C1-6, por ejemplo -CH3. En una realización, cada uno de R7 y R8 representa alquilo C1-6, por ejemplo -CH3.
En una realización uno o más R2 representan -C(=O)-NR7R8. En una realización uno de R7 y R8 representa 20 hidrógeno y el otro representa alquilo C1-6, por ejemplo -CH3.
En una realización cuando dos grupos R2 están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse en conjunto para formar un radical de fórmula -O-(C(R17)2)p-O- en la que R17 representa hidrógeno y p representa 1.
En una realización n es igual a 0. En una realización n es igual a 1. En una realización n es igual a 2. En una realización n es igual a 3. En una realización n es igual a 4. 25
En una realización n es igual a 1. R2 puede estar en la posición 3. R2 puede representar
(i) haloalcoxi C1-4, por ejemplo -O-CHF2;
(ii) alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O- o (CH3)2CHO-;
(iii) ciano; o
(iv) -NR7R8, por ejemplo -NHCH3. 30
En una realización n es igual a 1. R2 puede estar en la posición 3. R2 puede representar haloalcoxi C1-4, por ejemplo -OCF3.
En una realización n es igual a 1. R2 puede estar en la posición 3. R2 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-. En una realización n es igual a 1. R2 puede estar en la posición 3. R2 puede representar -NR7R8 donde R7 y R8 representan cada uno independientemente alquilo C1-6, por ejemplo -N(CH3)2. 35
En una realización n es igual a 2. Un R2 puede estar en la posición 3 y el otro puede estar en la posición 5:
(i) cada R2 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo, cada R2 puede ser CH3O-, o el R2 en la posición 3 puede ser (CH3)2CHO- y el R2 en la posición 5 puede ser CH3O-, o el R2 en la posición 3 puede ser CH3O- y el R2 en la posición 5 puede ser CD3O-;
(ii) el R2 en la posición 3 puede representar halógeno, por ejemplo flúor, cloro o bromo, y el R2 en la posición 5 40 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-, CD3O- o CH3CH2O-;
(iii) el R2 en la posición 3 puede representar alquilo C1-4, por ejemplo -CH3, y el R2 en la posición 5 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-;
(iv) el R2 en la posición 3 puede representar ciano, y el R2 en la posición 5 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-; 45
(v) el R2 en la posición 3 puede representar alquilo C1-4 sustituido con NR7R8, por ejemplo -CH2NH2 o -CH2N(CH3)2 o -CH2N(CH2CH3)2 o -CH2N(CH2CH3)(CH3), y R2 en la posición 5 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-;
(vi) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-, y el R2 en la posición 5 puede representar -C(=O)-NR7R8, por ejemplo -C(=O)NHCH3 o -C(=O)NH2;
(vii) el R2 en la posición 3 puede representar hidroxialcoxi C1-4, por ejemplo -OCH2CH2OH, y el R2en la posición 5 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-;
(viii) el R2 en la posición 3 puede representar -C(=O)-R13, por ejemplo -C(=O)-(pirrolidin-1-ilo) y el R2 en la posición 5 5 puede representar C1- 4 alcoxi, por ejemplo CH3O-;
(ix) R2 en la posición 3 puede representar alcoxi C1-4 sustituido con R13, por ejemplo -OCH2C3H5, y el R2 en la posición 5 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-;
(x) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-, y el R2 en la posición 5 puede representar alcoxi C1-4 sustituido con NR7R8, por ejemplo-OCH2CH2NHCH3 u -OCH2CH2NH2; 10
(xi) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-, y el R2 en la posición 5 puede representar alquenilo C2-4, por ejemplo -CH=CH2;
(xii) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-, y el R2 en la posición 5 puede representar alcoxi C1-4 alquilo C1-4, por ejemplo -CH2CH2OCH3, o el R2 en la posición 3 puede ser CH3O- y el R2 en la posición 5 puede ser CH3OCH2-; 15
(xiii) el R2 en la posición 3 puede representar R13, por ejemplo 2-dioxolanilo, y el R2 en la posición 5 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-;
(xiv) el R2 en la posición 3 puede representar hidroxialcoxi C1-4, por ejemplo -OCH2CH2OH, y el R2 en la posición 5 puede representar halógeno, por ejemplo flúor;
(xv) el R2 en la posición 3 puede representar haloalcoxi C1-4, por ejemplo -OCH2CH2F, y el R2 en la posición 5 puede 20 representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-;
(xvi) el R2 en la posición 3 puede representar halógeno, por ejemplo flúor, y el R2 en la posición 5 puede representar -C(=O)-NR7R8, por ejemplo -C(=O)NHCH3;
(xvii) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-, y el R2 en la posición 5 puede representar halógeno, por ejemplo flúor; o 25
(xviii) el R2 en la posición 3 puede representar hidroxialquilo C1-6, por ejemplo -CH2OH, y el R2 en la posición 5 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-.
En una realización n es igual a 2. Un R2 puede estar en la posición 3 y el otro puede estar en la posición 5:
(i) el R2 en la posición 3 puede representar hidroxilo y el R2 en la posición 5 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-; 30
(ii) cada R2 puede representar halógeno, por ejemplo cloro;
(iii) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O- y el R2 en la posición 5 puede representar alquilo C1-4 sustituido con -NR7R8, en el que R7 y R8 pueden representar cada uno independientemente alquilo C1-6, por ejemplo -CH2N(CH2CH3)2;
(iv) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-, y el R2 en la posición 5 puede 35 representar haloalcoxi C1-4, por ejemplo -OCHF2;
(v) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-, y el R2 en la posición 5 puede representar haloalquilo C1-4, por ejemplo -CHF2; o
(vi) cada R2 puede representar hidroxilo.
En una realización n es igual a 2. Un R2 puede estar en la posición 3 y el otro puede estar en la posición 5. Cada R2 40 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo cada R2 puede ser CH3O-, (CH3)2CHO-, CH3CH2O-, CD3O-. En una realización, ambos R2 son por ejemplo CH3O-, o CD3O-. En una realización, ambos R2 son CH3O-.
En una realización n es igual a 2. Un R2 puede estar en la posición 4 y el otro puede estar en la posición 5. Cada R2 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo cada R2 puede ser CH3O-.
En una realización n es igual a 2. Un R2 puede estar en la posición 5 y el otro puede estar en la posición 6. Cada R2 45 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo cada R2 puede ser CH3O-.
En una realización n es igual a 2. Un R2 puede estar en la posición 2 y el otro puede estar en la posición 5:
(I) cada R2 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo cada R2 puede ser CH3O-; o
(ii) el R2 en la posición 2 puede ser halógeno, por ejemplo cloro, y el R2 en la posición 5 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-.
En una realización n es igual a 3. Un R2 puede estar en la posición 2, uno puede estar en la posición 3 y uno puede estar en la posición 5: 5
(i) el R2 en la posición 2 puede representar halógeno, por ejemplo cloro, el R2 en la posición 3 y la posición 5 pueden representar cada uno alcoxi C1-4, por ejemplo, cada uno de estos R2 puede ser CH3O-; o
(ii) el R2 en la posición 2 puede representar alquilo C1-4, por ejemplo -CH3, el R2 en la posición 3 y la posición 5 pueden representar cada uno alcoxi C1-4, por ejemplo, cada uno de estos R2 puede ser CH3O-.
En una realización n es igual a 3. Un R2 puede estar en la posición 3, uno puede estar en la posición 4 y uno puede 10 estar en la posición 5:
(i) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-, el R2 en la posición 4 y la posición 5 pueden representar cada uno halógeno, por ejemplo flúor; o;
(ii) el R2 en la posición 3 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-, R2 en la posición 4 y la posición 5 pueden tomarse en conjunto para formar un radical de fórmula -O-(C(R17)2)pO- en la que R17 representa hidrógeno y 15 p representa 1.
En una realización n es igual a 3. Un R2 puede estar en la posición 2, uno puede estar en la posición 3 y uno puede estar en la posición 5: (i) el R2 en la posición 2 pueden representar halógeno, por ejemplo flúor, el R2 en la posición 3 y la posición 5 pueden representar cada uno alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-.
En una realización n es igual a 4. Un R2 puede estar en la posición 2, uno puede estar en la posición 3, uno puede 20 estar en la posición 5 y uno puede estar en la posición 6, el R2 en la posición 2 y la posición 6 pueden representar cada uno halógeno, por ejemplo cloro o flúor, el R2 en la posición 3 y la posición 5 pueden representar cada uno alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-.
R3 puede representar alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, hidroxialquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalquilo C1-6opcionalmente sustituido (por ejemplo, sustituido) con –O-C(=O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido 25 con -C(=O)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6- alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, C1-6alcoxiC1-6alquilo en el que cada C1-6alquilo puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -O-C(=O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con R9, alquilo C1-6 sustituido con -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-O-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con 30 carboxilo, alquilo C1-6 sustituido con –O-C(=O)-NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con -NR2-S(=O)2-alquilo C1-6, C1-6alquilo sustituido con -NR12-S(=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con R9 y opcionalmente sustituido con –O-C(=O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y R9, -alquilo C1-6-C(R12)=NO-R12, -S(=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -S(=O)2-C1-6alquilo, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R9, alquinilo C2-6 sustituido con R9, hidroxialcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, R13, alquilo C1-6 sustituido con alcoxi 35 C1-6-alquilo C1-6-C(=O)- o alquilo C1-6 sustituido con -P(=O)(OC alquilo C1-6)2.
R3 puede representar alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo C1-6 sustituido con R9, alquilo C1-6 sustituido con -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con -40 C(=O)-NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con carboxilo, alquilo C1-6 sustituido con –O-C(=O)-NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y R9, alquilo C1-6-C(R12)=NO-R12, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R9, alquinilo C2-6 sustituido con R9, hidroxialcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, R13 o alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-6 alquilo C1-6-C(=O)-. 45
En una realización R3 representa alquilo C1-6. R3 puede representar -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 o -CH2CH(CH3)2.
En una realización, R3 representa hidroxialquilo C1-6. R3 puede representar -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CHOHCH3, -CH2CHOHCH2CH3, -CH2CHOHCH(CH3)2, -CH2CH2C(OH)(CH3)2, -CH2CHOHCH2OH o -CH2C(CH3)2OH. R3 puede representar -CD2CD2OH o -CD2CD2CD2OH. R3 puede representar -CH(CH3)CH2OH.
En una realización R3 representa haloalquilo C1-6. R3 puede representar -CH2CH2CH2Cl o -CH2CH2CH2CH2Cl. R3 50 puede representar -CH2CH2F o -CH2CH2I.
En una realización R3 representa haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-alquilo C1-6. R3 puede representar -CH2CH(CF3)-O-C(=O)CH3.
En una realización R3 representa hidroxihaloalquilo C1-6, por ejemplo R3 puede representar -CH2CHOHCF3.
En una realización R3 representa hidroxialquinilo C2-6, por ejemplo R3 puede representar CH2-C≡C-CH2OH o -CH2-C≡C-C(CH3)2OH.
En una realización R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-alquilo C1-6, por ejemplo R3 puede representar CH3-C(=O)-CH2-, (CH3)2CH-C(=O)-CH2-. 5
En una realización R3 representa alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo. R3 puede representar -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3 o -CH2CHOHCH2OCH3.
En una realización R3 representa alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -O-C(=O)-alquilo C1-6. R3 puede representar -CH2CH(-O-10 C(=O)CH3)CH2OCH3.
En una realización, R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, por ejemplo ciclopropilo o ciclopentilo. R3 puede representar -CH2-C3H5 o -CH2C5H9.
En una realización en la que el cicloalquilo C3-8 es ciclopropilo está sustituido con un hidroxialquilo C1-4, por ejemplo -15 CH2OH.
En una realización en la que el cicloalquilo C3-8 es ciclopropilo está sustituido por un heterociclilo monocíclico aromático de 6 miembros que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo 4-piridinilo.
En otra realización en la que el cicloalquilo C3-8 es ciclopropilo está sustituido con un alquilo C1-6-O-C(=O)-, por ejemplo CH3CH2-O-C(=O)-. 20
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de nitrógeno y uno de oxígeno, por ejemplo isoxazolilo. En una realización, el heterociclilo está sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-4, por ejemplo grupos -CH3. R3 puede representar metilo sustituido con 5-isoxazolilo sustituido en la posición 3 con -CH3 o metilo sustituido con 3-isoxazolilo sustituido en la posición 5 con -CH3. 25
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de nitrógeno y uno de oxígeno, por ejemplo morfolinilo. R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 4-morfolinilo. R3 puede representar metilo sustituido con 3-morfolinilo. R3 puede representar metilo sustituido con 6-morfolinilo.
En una realización, el heterociclilo está sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-4, por ejemplo grupos -CH3. R3 30 puede representar etilo o propilo sustituido por 4-morfolinilo sustituido en las posiciones 2 y 6 por -CH3. R3 puede representar metilo sustituido con 3-morfolinilo sustituido en la posición 5 por dos -CH3. R3 puede representar metilo sustituido por 6-morfolinilo sustituido en la posición 4 por -CH(CH3)2. En una realización el heterociclilo está sustituido con un grupo alquilo C1-4, por ejemplo CH(CH3)2 y un =O. R3 puede representar metilo sustituido por 6-morfolinilo sustituido en la posición 3 por =O y en la posición 4 por -CH(CH3)2. 35
En otra realización, el heterociclilo está sustituido con fenilalquilo C1-6, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con R16, por ejemplo -CH2-C6H5. R3 puede representar metilo sustituido por 2-morfolinilo sustituido en la posición 4 por -CH2-C6H5.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado o aromático de 3, 4, 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos de oxígeno, por ejemplo óxido 40 de etileno (oxiranil), óxido de trimetileno (oxetanilo), tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, tetrahidropiranilo o furanilo. R3 puede ser metilo estar sustituido con 2-tetrahidrofuranilo, 2-dioxolano, óxido de etileno, 2-furanilo o 4-tetrahidropiranilo.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo de 4 miembros opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de oxígeno, por ejemplo oxetanilo, y el heterociclilo está 45 sustituido con un grupo alquilo C1-4, por ejemplo -CH3. R3 puede ser metilo sustituido con 3-oxetanilo sustituido en la posición 3 por-CH3.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo de 4 miembros opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de oxígeno, por ejemplo oxetanilo, y el heterociclilo está sustituido con un alquilo C1-4 sustituido con un grupo -NR14R15 en el que uno de R14 y R15 es hidrógeno y el otro es 50 alquilo C1-4, por ejemplo -CH(CH3)2. R3 puede ser metilo sustituido con 3-oxetanilo sustituido en la posición 3 por -CH2NHCH(CH3)2.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclo monocíclico aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo piridinilo o pirazinilo. R3 puede representar metilo sustituido con 3-piridinilo o 2-pirazinilo. R3 puede representar propilo sustituido con 4-piridinilo.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclo monocíclico 5 aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo pirimidinilo. R3 puede representar metilo o propilo sustituido con 2-pirimidinilo.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo piridinilo, sustituido con un halógeno, por ejemplo cloro o bromo. R3 puede representar metilo sustituido con 3-piridinilo 10 sustituido en la posición 6 por cloro o 2-piridinilo sustituido en la posición 6 por bromo.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo piridinilo, sustituido con:
(i) un alquilo C1-4, por ejemplo -CH3. R3 puede representar propilo sustituido con 6-piridinilo sustituido en la posición 15 4 por -CH3; o
(ii) un alcoxi C1-4, por ejemplo -OCH3. R3 puede representar propilo sustituido con 2-piridinilo sustituido en la posición 3 por -OCH3. R3 puede representar metilo sustituido con 2-piridinilo sustituido en la posición 6 por -OCH3;
(iii) un alquilo C1-4 sustituido por -NR14R15. En una realización, R14 y R15 representan cada uno hidrógeno. R3 puede representar metilo sustituido con 6-piridinilo sustituido en la posición 2 por -CH2NH2; o 20
(iv) un -NR14R15. En una realización, uno de R14 y R15 representa hidrógeno y el otro representa alquilo C1-4, por ejemplo -CH3. R3 puede representar metilo sustituido con 6-piridinilo sustituido en la posición 2 por -NHCH3.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo pirimidinilo, sustituido con: 25
(i) uno o dos grupos alcoxi C1-4, por ejemplo -OCH3. R3 puede representar propilo sustituido con 2-pirimidinilo sustituido en la posición 4 por -OCH3. R3 puede representar metilo sustituido con 2-pirimidinilo sustituido en las posiciones 4 y 6 por -OCH3;
(ii) un grupo hidroxilo, por ejemplo -OH. R3 puede representar propilo sustituido con 2-pirimidinilo sustituido en la posición 4 por -OH. 30
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo piperazinilo. R3 puede representar metilo sustituido con 3-piperazinilo.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo 35 piperazinilo sustituido con R13, por ejemplo representando dicho R13 piperidinilo que está sustituido con un grupo C1-4-alquil-C(=O)-, por ejemplo -C(=O)-CH3. R3 puede representar etilo sustituido con 1-piperazinilo sustituido en la posición 4 con 4-piperidinilo sustituido en la posición 1 con -C(=O)-CH3.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo 40 piperazinilo sustituido con alquilo C1-4 sustituido con -C(=O)-NR14R15. R3 puede representar etilo sustituido con 1-piperazinilo sustituido en la posición 4 con -CH2C(=O)NHCH(CH3)2.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico parcialmente saturado de 6 miembros que contiene un heteroátomo de nitrógeno que puede opcionalmente estar sustituido. R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 1,2,3,6-tetrahidropiridina. 45
En otra realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 4 miembros opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo azetidinilo.
En otra realización, cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 4 miembros que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo azetidinilo, y el heterociclilo está 50 sustituido con uno o dos halógenos, por ejemplo flúor. R3 puede representar propilo sustituido con 1-azetidinilo sustituido en la posición 3 por dos flúor. En otra realización, cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 4 miembros que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por
ejemplo azetidinilo, y el heterociclilo está sustituido con un grupo hidroxilo. R3 puede representar propilo sustituido con 1-azetidinilo sustituido en la posición 3 por un -OH.
En otra realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 5 miembros que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo. R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo o 2-pirrolidinilo. 5
En otra realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 5 miembros que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo, y el heterociclilo está sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido con:
a) uno o dos halógenos, por ejemplo flúor. R3 puede representar propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 3 por dos flúor o con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 3 por un flúor; 10
b) un haloalquilo C1-4, por ejemplo -CH2Cl. R3 puede representar propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 2 por -CH2Cl;
c) un grupo hidroxilo. R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 3 por -OH;
d) un grupo =O. R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 2 por =O; 15
e) un grupo -S(=O)2-C1-4 alquilo y el alquilo C1-4 puede ser -CH3. R3 puede representar propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 3 por -S(=O)2-CH3;
f) un grupo -NR14R15. En una realización, R14 y R15 representan cada uno hidrógeno. R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 3 con -NH2. En otra realización, R14 y R15 representan cada uno independientemente alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo, por ejemplo -CH3. R3 puede 20 representar etilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 3 con -N(-CH3)2. En otra realización, uno de R14 y R15 es hidrógeno y el otro es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo, por ejemplo -CH3. R3 puede representar propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 3 con -NHCH3;
g) uno o dos grupos alquilo C1-4, por ejemplo -CH3 o -CH(CH3)2. R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 2 con -CH3, 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 2 y la posición 5 con -CH3 o 1-25 pirrolidinilo sustituido en la posición 2 con dos -CH3;
h) un grupo carboxilo. R3 puede representar etilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 2 con -C(=O)OH;
i) un hidroxialquilo C1-4, por ejemplo -CH2OH, -C(CH3)2OH o -CH2CH2OH. R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 2 con -CH2OH; 30
j) R13. En una realización R13 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 6 miembros que contiene un heteroátomo de nitrógeno. En otra realización R13 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 6 miembros que contiene un heteroátomo de nitrógeno y uno de oxígeno. En una realización adicional R13 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 6 miembros que contiene un heteroátomo de nitrógeno y uno de oxígeno, y el heterociclilo está sustituido, por ejemplo, sustituido con dos grupos alquilo C1-6, por ejemplo dos grupos -CH3. R3 35 puede representar propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 3 por 1-piperidinilo, o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 3 por 4-morfolinilo sustituido en las posiciones 2 y 6 por -CH3;
k) un grupo ciano. R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 3 por -CN;
l) un cianoalquilo C1-4, por ejemplo -CH2CN. R3 puede representar propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la 40 posición 2 por -CH2CN. R3 puede representar etilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 2 por -CH2CN;
m) un alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1-4, por ejemplo -CH2NH-S(=O)2-CF3. R3 puede representar propilo sustituido con 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 2 por -CH2NH-S(=O)2-CF3; o
n) un alquilo C1-6-O-C(=O)-, por ejemplo (CH3)3C-O-C(=O)- o CH3-O-C(=O)-. R3 puede representar metilo o etilo 45 sustituido por 2-pirrolidinilo sustituido en la posición 1 por (CH3)3C-O-C(=O)- o sustituido por 1-pirrolidinilo sustituido en la posición 2 por CH3-O-C(=O)-.
En otra realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 5 miembros que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo, y el heterociclilo está sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido con un heterociclilo monocíclico aromático de 6 miembros que 50 contiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo piridinilo o pirimidinilo, y opcionalmente sustituido con R16. En una realización R16 representa alcoxi C1-4, por ejemplo -OCH3. R3 puede representar metilo sustituido por 3-
pirrolidinilo sustituido en la posición 1 por 2-piridinilo sustituido en la posición 3 por -OCH3. R3 puede representar metilo sustituido por 3-pirrolidinilo sustituido en la posición 1 por 2-pirimidinilo sustituido en la posición 4 por OCH3.
En otra realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 6 miembros que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo piperidinilo. R3 puede representar metilo, etilo o propilo sustituido con 4-piperidinilo o 1-piperidinilo 5
En otra realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 6 miembros que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo piperidinilo, y el heterociclilo está sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido con:
a) uno o dos halógenos, por ejemplo flúor. R3 puede representar etilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 por dos flúor; 10
b) un grupo hidroxilo. R3 puede representar metilo o etilo sustituido por 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 por un -OH o 4-piperidinilo sustituido en la posición 4 por un -OH;
c) un grupo -NR14R15. En una realización, R14 y R15 representan cada uno hidrógeno. R3 puede representar etilo sustituido por 1-piperidinilo sustituido en la posición 3 o la posición 4 por -NH2. En otra realización, R14 y R15 representan cada uno independientemente alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo, por ejemplo -CH3. R3 15 puede representar etilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 por -N(CH3)2;
d) uno o dos grupos alquilo C1-4, por ejemplo -CH3 o -CH(CH3)2. R3 puede representar metilo, etilo o propilo sustituido por 1-piperidinilo sustituido en la posición 2 por -CH3, 1-piperidinilo sustituido en la posición 2 y la posición 6 por -CH3, 4-piperidinilo sustituido en la posición 1 por -CH(CH3)2, 4-piperidinilo sustituido en la posición 1 por -CH3, 1-piperidinilo sustituido en la posición 3 y la posición 5 por -CH3; 20
e) un hidroxialquilo C1-4, por ejemplo -CH2OH, -C(CH3)OH o -CH2CH2OH. R3 puede representar etilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 por -C(CH3)2OH, 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 por -CH2CH2OH; 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 por -CH2OH;
f) un grupo ciano. R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 3 con -CN; 25
g) un alquilo C1-6-O-C(=O)-, por ejemplo CH3CH2-O-C(=O)-, (CH3)3C-O-C(=O)- o CH3-O-C(=O)-. R3 puede representar metilo o etilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 por CH3CH2-O-C(=O)-, 4-piperidinilo sustituido en la posición 1 por (CH3)3C-O-C(=O)-;
h) un alquilo C1-6-O-C(=O)-, por ejemplo (CH3)3-C-O-C(=O)- y un grupo hidroxilo. R3 puede representar metilo sustituido con 4-piperidinilo sustituido en la posición 4 por -OH y en la posición 1 por (CH3)3C-O-C(=O)-; 30
i) un alquilo C1-6-O-C(=O)-, por ejemplo (CH3)3C-O-C(=O)- y un grupo C1-4 alcoxi, por ejemplo -OCH3. R3 puede representar metilo sustituido con 4-piperidinilo sustituido en la posición 4 por -OCH3 y en la posición 1 por (CH3)3C-O-C(=O)-;
j) un grupo alcoxi C1-4, por ejemplo -OCH3. R3 puede representar metilo o etilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 por -OCH3 o 4-piperidinilo sustituido en la posición 4 por -OCH3; 35
k) un grupo haloalquilo C1-4, por ejemplo -CF3. R3 puede representar propilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 por -CF3; o
l) un -C(=O)-NR14R15 donde R14 y R15 representan ambos hidrógeno. R3 puede representar etilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 3 por -C(=O)-NH2. R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 2 por -C(=O)-NH2. 40
En otra realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 6 miembros que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo piperidinilo, y el heterociclilo está sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido con:
a) un =O. R3 puede representar etilo sustituido por 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 por =O, o propilo sustituido por 1-piperidinilo sustituido en la posición 2 por =O; 45
b) un alquilo C1-6 sustituido con -NR14R15 donde R14 y R15 representan ambos hidrógeno. R3 puede representar etilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 por -CH2NH2.
En otra realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 6 miembros que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo piperidinilo, y el heterociclilo está sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido con un heterociclilo aromático monocíclico de 6 miembros que 50 contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo pirimidinilo y opcionalmente sustituido con R16. En una
realización R16 representa alcoxi C1-4, por ejemplo -OCH3. R3 puede representar metilo sustituido por 4-piperidinilo sustituido en la posición 1 por 2-pirimidinilo sustituido en la posición 4 por -OCH3.
En otra realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo bicíclico que contiene un anillo bencénico fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo. En una realización, el heterociclilo bicíclico contiene un anillo de benceno fusionado a un anillo de 5 miembros 5 que contiene 1 heteroátomo de anillo. En una realización, el heteroátomo del anillo es un heteroátomo de nitrógeno. En una realización, el heterociclilo bicíclico está sustituido con dos grupos =O en el anillo de 5 miembros que contiene un heteroátomo de anillo. R3 puede representar etilo, propilo o butilo sustituido con isoindolil-1,3,-diona (por ejemplo, isoindol-2-il-1,3-diona, también conocido como ftalimidilo). R3 puede representar -CH(CH3)CH2- sustituido con isoindolil-1,3,-diona. 10
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 (por ejemplo etilo o propilo) sustituido con R9, R9 representa un heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S. En una realización R9 representa un heterociclo saturado monocíclico de 4, 5 o 6 miembros sustituido con dos sustituyentes que están unidos al mismo átomo y que se toman en conjunto para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S; y R3 representa 15 alquilo C1-6 (por ejemplo etilo o propilo) sustituido con un heterociclo saturado monocíclico de 4, 5 o 6 miembros sustituido con dos sustituyentes que están unidos al mismo átomo y que se toman en conjunto para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S. Por ejemplo R3 puede representar etilo sustituido con 2-oxa-6-aza-espiro[3.3] heptano o R3 puede representar etilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 por 1,4-dioxolano, por ejemplo para formar 1,4-dioxa-8-20 aza-espiro[4.5] decano.
En otra realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de azufre, por ejemplo tiofeno. R3 puede representar metilo sustituido con 2-tiofenilo. En una realización, el heterociclilo monocíclico aromático de 5 miembros que contiene un heteroátomo de azufre está sustituido con un cloro. R3 puede representar metilo 25 sustituido con 2-tiofenilo sustituido en la posición 5 por cloro.
En otra realización, cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de azufre y uno de nitrógeno, por ejemplo tiazol. El heterociclilo de 5 miembros puede estar sustituido con, por ejemplo, un alquilo C1-4, por ejemplo -CH3. R3 puede representar metilo sustituido con 4-tiazolilo sustituido en la posición 2 por -CH3. 30
En otra realización, cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 6 miembros que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo piperazinilo. R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 1-piperazinilo. En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 6 miembros que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo piperazinilo, y el heterociclilo está sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo 35 está sustituido con:
a) un alquilo C1-4-C(=O)-, por ejemplo CH3-C(=O)-. R3 puede representar etilo sustituido con 1-piperazinilo sustituido en la posición 4 por CH3-C(=O)-;
b) un hidroxialquilo C1-4, por ejemplo -CH2CH2OH. R3 puede representar etilo sustituido con 1-piperazinilo sustituido en la posición 4 por -CH2CH2OH; 40
c) uno o dos alquilo C1-4, por ejemplo -CH3. R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 1-piperazinilo sustituido en las posiciones 3 y 5 por -CH3 o 1-piperazinilo sustituido en la posición 4 por -CH3;
d) un =O. R3 puede representar etilo sustituido con 1-piperazinilo sustituido en la posición 3 por =O; o
e) un -C(=O)-R13. R13 puede ser C3-8 cicloalquilo, por ejemplo ciclopropilo. R3 puede representar etilo sustituido con 1-piperazinilo sustituido en la posición 4 por -C(=O)-C3H5. 45
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 6 miembros que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo piperazinilo, y el heterociclilo está sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido con dos grupos fenilalquilo C1-6 en los que el fenilo está sustituido con R16. R16 puede representar alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-. R3 puede representar metilo sustituido con 2-piperazinilo sustituido en la posición 1 y 4 por metilfenilo en el que el fenilo está sustituido en la posición 4 por 50 CH3O-.
En otra realización, cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático de 5 miembros que contiene cuatro heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo tetrazolilo. R3 puede representar etilo sustituido con 5-tetrazolilo.
En otra realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico 55
aromático de 5 miembros que contiene un oxígeno y dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo 1, 3, 4-oxadiazolilo. El heterociclilo puede estar sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo puede estar sustituido con un grupo -NR14R15, en el que cada uno de R14 y R15 es hidrógeno. Alternativamente, uno de R14 y R15 puede ser hidrógeno y el otro puede representar alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo, por ejemplo -CH2CH2OH. R3 puede representar metilo sustituido con 2-(1,3, 4-oxadiazolilo) sustituido en la posición 5 por -NH2 o 2-(1,3,4-oxadiazolilo) 5 sustituido en la posición 5 por –NH-CH2CH2OH.
En otra realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo pirazolilo o imidazolilo. R3 puede representar metilo, etilo o propilo sustituido con 1-pirazolilo o 2-imidazolilo. R3 puede representar metilo sustituido con 3-pirazolilo o 5-pirazolilo. El heterociclilo puede estar sustituido. Por ejemplo, 10 el heterociclilo puede estar sustituido con uno o dos alquilo C1-4, por ejemplo -CH3 o -CH2CH3. R3 puede representar metilo, etilo o propilo sustituido con 1-imidazolilo sustituido en la posición 2 por -CH3, 3-pirazolilo sustituido en las posiciones 1 y 5 por -CH3, 1-imidazolilo sustituido en las posiciones 2 y 5 por -CH3, 1-imidazolilo sustituido en las posiciones 2 y 4 por -CH3, 2-imidazolilo sustituido en la posición 1 por -CH3 o 2-imidazolilo sustituido en la posición 1 por -CH2CH3. R3 puede representar metilo sustituido con 2-imidazolilo sustituido en la posición 5 por -CH3. R3 puede 15 representar etilo sustituido con 1-pirazolilo sustituido en la posición 3 por -CH3. R3 puede representar metilo sustituido con 4-pirazolilo sustituido en la posición 1 por -CH3. En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo imidazolilo. El heterociclilo puede estar sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido con un alquilo C1-4, por ejemplo -CH3, y con un -S(=O)2-NR14R15. R14 y R15 pueden 20 representar cada uno alquilo C1-4, por ejemplo -CH3. R3 puede representar metilo sustituido con 2-imidazolilo sustituido en la posición 3 por-S(=O)2-N(CH3)2 y en la posición 5 por -CH3.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo pirazolilo. El heterociclilo puede estar sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido con R13. R13 puede 25 representar un heterociclilo monocíclico saturado de 6 miembros que contiene un heteroátomo de oxígeno. R3 puede representar metilo sustituido con 5-pirazolilo sustituido en la posición 2 por 2-tetrahidropirano. R3 puede representar metilo sustituido con 3-pirazolilo sustituido en la posición 1 por 2-tetrahidropirano.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo 30 imidazolilo. El heterociclilo puede estar sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido con -S(=O)2-NR14R15. R14 y R15 pueden representar cada uno alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, alcoxi C1-4, amino o mono o di(alquilo C1-4)amino, por ejemplo -CH3. R3 puede representar metilo sustituido con 2-imidazol sustituido en la posición 1 por -S(=O)2-N(CH3)2.
En otra realización, cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico 35 aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que contiene tres heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo triazolilo. R3 puede representar metilo sustituido con 4-(1,2,3-triazolilo) El heterociclilo puede estar sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido con
a) un grupo hidroxialquilo C1-4, por ejemplo -CH2CH2OH. R3 puede representar metilo sustituido con 4-(1,2,3-triazolilo) sustituido en la posición 1 por -CH2CH2OH o 4-(1,2,3-triazolilo) sustituido en la posición 2 por -CH2OH; o 40
b) un alquilo C1-4 sustituido con un grupo alquilo C1-6-O-C(=O)-, por ejemplo -CH2-C(=O)-OCH2CH3. R3 puede representar metilo sustituido con 4-(1, 2, 3-triazolilo) sustituido en la posición 1 por -CH2-C(=O)-OCH2CH3.
En otra realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que contiene tres heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo triazolilo. R3 puede representar etilo sustituido con 1-(1,2,4-triazolilo). El heterociclilo puede estar sustituido. Por 45 ejemplo, el heterociclilo está sustituido con un grupo alquilo C1-4, por ejemplo -CH3. R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 1-(1,2,4-triazolilo) sustituido en la posición 3 por -CH3, R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 2-(1,2,4-triazolilo) sustituido en la posición 3 por -CH3.
En otra realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 5 miembros que contiene un heteroátomo de nitrógeno y uno de oxígeno, por ejemplo oxazolidinilo. El 50 heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo sustituido con un =O. R3 puede representar etilo o propilo sustituido con 3-oxazolidinilo sustituido en la posición 2 por =O. R3 puede representar metilo sustituido con 5-oxazolidinilo sustituido en la posición 2 por =O. El heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo, sustituido con un =O y un alquilo C1-6. R3 puede representar metilo sustituido con 5-oxazolidinilo sustituido en la posición 2 por =O y en la posición 3 por -CH(CH3)2. 55
En otra realización, cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 6 miembros que contiene un heteroátomo de nitrógeno y uno de azufre, por ejemplo tiomorfolinilo. El heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo, sustituido con dos grupos =O en el heteroátomo de azufre. R3
puede representar propilo sustituido con 4-tiomorfolinilo sustituido en la posición 1 por dos grupos =O.
En otra realización, cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 7 miembros que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo homopiperazinilo. R3 puede representar etilo sustituido con 1-homopiperazinilo.
En otra realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico 5 saturado de 7 miembros que contiene un heteroátomo de nitrógeno y uno de oxígeno, por ejemplo homomorfolinilo. R3 puede representar etilo sustituido con homomorfolinilo.
En otra realización, cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa fenilo o naftilo, en particular fenilo. R3 puede representar -CH2-C6H5. Cuando R9 representa fenilo o naftilo, en particular fenilo, el grupo fenilo o naftilo puede estar sustituido, por ejemplo por un cloro. R3 puede representar metilo sustituido con fenilo sustituido 10 en la posición 2, 3 o 4 por cloro.
En una realización R3 representa cianoalquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH2CN o -CH2CH2CH2CN.
En una realización, R3 representa alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, halo o -NR10R11. En una realización adicional, R3 representa alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo o -NR10R11. En una realización adicional R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -NR10R11. 15
En una realización R3 representa alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, halo o -NR10R11, en el que el grupo alquilo C1-6 es un grupo alquilo de cadena lineal, por ejemplo 2-etilo, n-propilo, n-butilo. En una realización, R3 representa alquilo C1-4 sustituido con -NR10R11. En una realización R3 representa -NR10R11 sustituido con alquilo C1-4, en el que el grupo alquilo C1-4 es un grupo alquilo de cadena lineal, por ejemplo 2-etilo, n-propilo, n-butilo. En una realización R3 representa alquilo C1-4 sustituido con -NR10R11, en el que el grupo alquilo C1-4 es un grupo etilo (-CH2CH2-). 20
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -NR10R11, R10 y R11 tienen los siguientes significados:
a) cada uno de R10 y R11 representan hidrógeno. R3 puede representar -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2 o -CH2CH2CH2CH2NH2. R3 puede representar -CH2CH(CH3)NH2, -CH(CH3)CH2NH2;
b) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa alquilo C1-6, por ejemplo -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. 25 R3 puede representar -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NHCH2CH3, -CH2CH2NHCH (CH3)2, -CD2-CD2-NHCH(CH3)2 o -CH2CH2CH2NHCH(CH3)2. R3 puede representar -CH(CH3)CH2NHCH(CH3)2;
c) cada uno de R10 y R11 representa independientemente alquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH3 o -CH(CH3)2. R3 puede representar -CH2CH2N(CH2CH3)2, -CH2CH2N(CH2CH3)(CH(CH3)2). Cada uno de R10 y R11 puede representar independientemente alquilo C1-6, por ejemplo -CH3. R3 puede representar -CH2CH2N(CH3)2 o -30 CH2CH2N(CH3)CH(CH3)2;
d) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa haloalquilo C1-6, por ejemplo -CH2CF3, -CH2CHF2 o -CH2CH2F. R3 puede representar -CH2CH2CH2NHCH2CF3, -CH2CH2NHCH2CHF2 o -CH2CH2NHCH2CH2F. Halo alquilo C1-6 puede ser –C(CH3)2CH2F. R3 puede representar -CH(CH3)CH2NHCH2CF3, -CH2CH(CH3) NHCH2CF3, -CH2CH2NHCH2CF3, -CH2CH2CH2NHCH2CHF2-CH2CH2NHCH2CH2CF3, -CH2CH2CH2NHCH2CHF2, -35 CH2CH2CH2NHC(CH3)2CH2F, -CD2-CD2-CD2-NHCH2CF3;
e) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa -C(=O)-alquilo C1-6, por ejemplo -C(=O) - Me. R3 puede representar -CH2CH2NH-C(=O)-CH3;
f) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa -S(=O)2-alquilo C1-6, por ejemplo -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3 o -S(=O)2-CH(CH3)2. R3 puede representar -CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -40 CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3 o -CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2;
g) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa -S(=O)2-NR14R15, donde R14 y R15 representan cada uno alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo, por ejemplo -CH3. R3 puede representar -CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2 o -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2;
h) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa hidroxialquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH2OH. R3 puede 45 representar -CH2CH2NHCH2CH2OH;
i) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa -C(=O)–hidroxihaloalquilo C1-6, por ejemplo -C(=O)-C(OH)(CH3)CF3. R3 puede representar -CH2CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3) CF3 o -CH2CH2NHC(=O)-C(OH)(CH3) CF3;
j) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa -C(=O)-R6. R6 puede representar cicloalquilo C3-8, por 50 ejemplo ciclopropilo. R3 puede representar -CH2CH2NH-C(=O)-C3H5. Alternativamente, R6 puede representar un heterociclilo monocíclico saturado de 6 miembros que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo
piperidinilo. El heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo sustituido con un grupo alquilo C1-6, por ejemplo -CH3 para formar N-metilpiperidinilo. R3 puede representar -CH2CH2NH-C(=O)-(piperidin-3-ilo) donde el piperidinilo está sustituido en la posición 1 por -CH3;
k) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa cianoalquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH2CN. R3 puede representar -CH2CH2NHCH2CH2CNR3 puede representar -CH2CH2CH2NHCH2CH2CN; 5
l) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa R6. R6 puede representar cicloalquilo C3-8, por ejemplo ciclopropilo o ciclopentilo, o R6 puede representar un heterociclilo monocíclico saturado de 6 miembros que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo piperidinilo. El heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo sustituido con cuatro grupos alquilo C1-6, por ejemplo -CH3 para formar por ejemplo 2,2,6,6-tetrametil-piperidinilo. R3 puede representar -CH2CH2NHC3H5, -CH2CH2NHC5H9 o -CH2CH2NH- (2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilo). Por ejemplo, el 10 heterociclilo puede estar sustituido por un -S(=O)2NR14R15, por ejemplo -S(=O)2NH2. R3 puede representar -CH2CH2NH-(piperidin-4-ilo) donde el piperidilo está sustituido en la posición 1 por -S(=O)2NH2;
m) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa alquilo C1-6 sustituido con R6. R6 puede representar cicloalquilo C3-8, por ejemplo ciclopropilo. R3 puede representar -CH2CH2NHCH2C3H5. Alternativamente, R6 puede representar un heterociclilo monocíclico saturado de 5 miembros que contiene un heteroátomo de oxígeno. R3 puede 15 representar -CH2CH2NHCH2-(tetrahidrofuran-2-ilo). Alternativamente, R6 puede representar un heterociclilo monocíclico aromático de 6 miembros que contiene un heteroátomo de nitrógeno. R3 puede representar -CH2CH2NHCH2-(piridin-6-ilo);
n) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa -C(=O)-haloalquilo C1-6, por ejemplo -C(=O)-CF3. R3 puede representar -CH2CH2NHC(=O)-CF3 o -CH2CH2CH2NHC(=O) -CF3; 20
o) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3. R3 puede representar -CH2CH2NHCH2Si(CH3)3; o
p) uno de R10 y R11 representa alquilo C1-6 y el otro representa alquilo C1-6 sustituido con R6. R6 puede representar fenilo. R6 puede representar fenilo sustituido con -NR14R15, en el que R14 y R15 representan cada uno hidrógeno. En una realización uno de R10 y R11 representa -CH3 y el otro representa -CH2-C6H5. R3 puede representar - CH2CH2N 25 (CH3)CH2-C6H5. En una realización, uno de R10 y R11 representa -CH(CH3)2 y el otro representa -CH2-C6H5 en el que el fenilo está sustituido en la posición 4 por -NH2.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -NR10R11, R10 y R11 tienen los siguientes significados:
a) uno de R10 y R11 representa alquilo C1-6, por ejemplo -CH(CH3)2 y el otro representa alquilo C1-6 sustituido con -30 NR14R15 en el que R14 y R15 representan cada uno hidrógeno. R3 puede representar -CH2CH2N(CH(CH3)2), CH2CH2CH2NH2;
b) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR14R15 en el que R14 y R15 representan cada uno hidrógeno. R3 puede representar -CH2CH2CH2NHCH2C(=O)NH2 o -CH2CH2NHCH2C(=O)NH2; 35
c) uno de R10 y R11 representa alquilo C1-6, por ejemplo -CH3 y el otro representa alcoxi C1-6, por ejemplo -OCH3. R3 puede representar -CH2CH2CH2N(CH3)-OCH3.
d) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa C1-6 alcoxi, por ejemplo -OCH3. R3 puede representar -CH2CH2NH-OCH3; o
e) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa hidroxihaloalquilo C1-6, por ejemplo -CH2CHOHCF3. R3 40 puede representar -CH2CH2NHCH2CHOHCF3.
f) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa carboxilo (es decir -C(=O)-OH); R3 puede representar -CH2CH2CH2NHCOOH.
En una realización R10 representa hidrógeno o alquilo C1-6, por ejemplo hidrógeno, -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En una realización R10 es hidrógeno. 45
En una realización R11 representa hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -C(=O) -alquilo C1-6, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-NR14R15, hidroxialquilo C1-6, -C(=O)-hidroxihaloalquilo C1-6, -C(=O)-R6, cianoalquilo C1-6, R6, -C(=O)-R6, alquilo C1-6 sustituido con R6, -C=O)-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3.
En una realización R11 representa hidrógeno, -CH3, -CH2CH3 o -CH (CH3)2, -CH2CF3, -CH2CHF2 o -CH2CH2F, -C(=O) -CH3, -S(=O)2-CH3 , -S (=O)2-CH2CH3, -S(=O)2-CH(CH3)2, -S(=O)2-N(CH3)2, -CH2CH2OH, -C(=O)-C(OH)(CH3)CF3, -50 C(=O)-ciclopropilo, -CH2CH2CN, ciclopropilo, ciclopentilo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilo, -CH2C3H5, -CH2-tetrahidrofuranilo, -C(=O)-(1-metil-piperidin-3-ilo), -C(=O)-CF3, -CH2Si(CH3)3, -CH2-C6H5
En una realización R3 representa -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NHCH2CH3, -CH2CH2NHCH(CH3)2, -CH2CH2CH2NHCH(CH3)2, -CH2CH2N(CH2(CH3)2, -CH2CH2N2CH2CH2, o -CH2CH2NHCH2CH2F, -CH2CH2NH-C(=O)-(CH3)2-CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2, -CH2CH2NH-S(=O)2-N (CH3)2, -CH2CH2CH2NH-S (=O)2-N(CH3)2, -CH2CH2NHCH2CH2OH, -CH2CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3) CF3, -CH2CH2NHC (=O)-C(OH)(CH3)CF3, 5 CH2CH2NH5H9, -CH2CH2-NHCO-(piperidin-3-ilo) donde el piperidin-3-ilo está sustituido en la posición 1 por -CH3, -CH2CH2NHCH2C3H5, -CH2CH2NH3H5, -CH2CH2NHC3H5, -CH2CH2NH-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilo), -CH2CH2NHCH2 (tetrahidrofuran-2-CH2 CH2NHCH2} Si(CH3)3, -CH2CH2N(CH3)2(CH)2C6H5.
En una realización R3 representa alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R11.
En una realización, cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R11, cada uno de R10 y R11 10 representa hidrógeno. R3 puede representar -CH2CHOHCH2NH2.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R11, uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa alquilo C1-6, por ejemplo -CH3, -CH(CH3)2. R3 puede representar -CH2CHOHCH2NHCH3 o -CH2CHOHCH2NHCH(CH3)2.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R11, uno de R10 y R11 representa 15 hidrógeno y el otro representa haloalquilo C1-6, por ejemplo -CH2CF3. R3 puede representar -CH2CHOHCH2NHCH2CF3.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R11, uno de R10 y R11 representa alquilo C1-6, por ejemplo -CH(CH3)2, y el otro representa -C(=O) –haloalquilo C1-6, por ejemplo -C(=O)-CH2Cl. R3 puede representar-CH2CHOHCH2N(CH(CH3)2)-C(=O)CH2Cl. 20
En una realización R3 representa hidroxialquilo C1-6, en el que hidroxialquilo C1-6 incluye -CD2CD2OH, -CH2CH2CH2OH, -CD2CD2CD2OH, -CH2CHOHCH3, -CH2CHOHCH2CH3, -CH2CHOHCH(CH3)2, -CH2CH2C (OH) (CH3)2, CH2CHOHCH2OH o -CH2C(CH3)2OH.
En una realización R3 representa alquilo C1-6 sustituido con uno o dos átomos de halo y -NR10R11. En una realización, cada uno de R10 y R11 representa hidrógeno. R3 puede representar -CH2CHFCH2NH2. 25
En una realización, R3 representa alquilo C1-6 sustituido con –C(=O)-O-alquiloC1-6. R3 puede representar -CH2C(=O)-O-CH2CH3 o -CH2CH2-C(=O)-O-CH2CH3R3 puede representar-CH(CH3)C(=O)-O-CH2CH3.
En una realización, R3 representa alquilo C1-6 (por ejemplo metilo) sustituido con alcoxi C1-6-alquiloC1-6-C(=O)-. R3 puede representar-CH2-C(=O)-CH2OCH3.
En una realización, R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR10R11. 30
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR14R15, el grupo alquilo C1-6 es un grupo alquilo de cadena lineal, por ejemplo n-etilo, n-propilo, n-butilo. En una realización R3 representa alquilo C1-4 sustituido con -C(=O)-NR14R15. En una realización cuando R3 representa alquilo C1-4 sustituido con -C(=O)-NR14R15, el grupo alquilo C1-4 es un grupo alquilo de cadena lineal, por ejemplo n-etilo, n-propilo, n-butilo. En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR14R15, el grupo alquilo C1-6 es un grupo etilo (-CH2CH2-). 35
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR10R11, R10 y R11 tienen los siguientes significados:
a) R10 y R11 representan cada uno hidrógeno. R3 puede representar -CH2C(=O)NH2;
b) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa alquilo C1-6, por ejemplo -CH3. R3 puede representar -CH2C(=O)NHCH3; alquilo C1-6 puede ser -CH(CH3)2. R3 puede representar-CH2C(=O)NHCH(CH3)2 o -40 CH2CH2C(=O)NHCH(CH3)2;
c) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa alcoxi C1-6 alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, por ejemplo -CH2. R3 puede representar -CH2C(=O)-NHCH2CH2OCH3;
d) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa alquilo C1-6 sustituido con R6. R6 puede ser un 45 heterociclo monocíclico saturado de 5 miembros que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo. Alternativamente R6 puede ser un heterociclo monocíclico aromático de 5 miembros que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo imidazolilo. R3 puede representar -CH2C(=O)-NH-CH2CH2-(pirrolidin-1-ilo) o -CH2C(=O) -NH-CH2CH2-(imidazol-2-ilo);
e) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa hidroxi C1-6 alquilo, por ejemplo -CH2CH2OH. R3 puede 50 representar -CH2C(=O)-NHCH2CH2OH; o
f) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa alquilo C1-6 sustituido con -NR14R15 en el que R14 y R15 son ambos hidrógeno. R3 puede representar -CH2C(=O)-NHCH2CH2NH2.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR10R11, R10 y R11 tienen los siguientes significados:
a) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa haloalquilo C1-6, por ejemplo -CH2CF3. R3 puede 5 representar -CH2CH2C(=O)-NHCH2CF3;
b) uno de R10 y R11 representa alquilo C1-6, por ejemplo -CH3 y el otro representa alcoxi C1-6, por ejemplo -OCH3. R3 puede representar -CH2CH2C(=O)N(CH3)-OCH3.
c) uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa R6. R6 puede ser un heterociclilo monocíclico de seis miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y opcionalmente sustituido con un alquilo C1-6 o alcoxi C1-6. 10 R3 puede representar -CH2C(=O)NH- (piridin-2-ilo) en el que el piridin-2-ilo está sustituido en la posición 3 por -OCH3, -CH2C(=O)NH-(piridin-6-ilo) en el que el piridin-6-ilo está sustituido en la posición 4 por -CH3 o -CH2C(=O)NH-(pirimidin-2-ilo) en el que el pirimidin-2-ilo está sustituido en la posición 4 por -OCH3. R3 puede representar -CH2C(=O)NH-(piridin-3-ilo), -CH2C(=O)NH-(piridin-6-ilo) o -CH2C(=O)NH-(piridin-4-ilo).
En una realización, R3 representa alquilo C1-6 sustituido con carboxilo. R3 puede representar-CH2C(=O)OH o -15 CH2CH2C(=O)OH.
En una realización R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -O-C(=O)-NR10R11. En una realización uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa alquilo C1-6, por ejemplo -CH3. R3 puede representar -CH2CH2-OC(=O)-NHCH3.
En una realización R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(=O)2-alquilo C1-6. En una realización, R12 20 representa hidrógeno. R3 puede representar -CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2 o -CH2CH2NH-S(=O)-CH2CH3.
En una realización R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(=O)2-NR14R15. En una realización R12 representa hidrógeno y R14 y R15 representan cada un -CH3. R3 puede representar -CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2 o -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N (CH3)2. 25
En una realización R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9 y opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-alquilo C1-6.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9 y opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-alquilo C1-6, R9 representa un anillo insaturado de 5 miembros fusionado a un anillo insaturado de 6 miembros, por ejemplo un anillo furano fusionado a un anillo de piridina, o un anillo de pirrol fusionado a un anillo de piridina, en el que el anillo de pirrol está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-4, por ejemplo -CH3. En una realización R9 30 representa 1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, 1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo o furo[3,2-b]piridinilo.
En una realización R3 representa alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y R9.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 5 miembros que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo. R3 puede representar propilo sustituido con -OH y 1-pirrolidinilo. 35
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 5 miembros que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo, y el heterociclilo está sustituido. Por ejemplo, el heterociclilo está sustituido con
a) dos halos, por ejemplo dos flúor. R3 puede representar propilo sustituido con -OH y 1-pirrolidinilo donde el 1-pirrolidinilo está sustituido en la posición 3 por dos flúor; o 40
b) un grupo ciano. R3 puede representar propilo sustituido con -OH y 1-pirrolidinilo donde el 1-pirrolidinilo está sustituido en la posición 3 por un grupo ciano.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y R9, R9 representa un heterociclo monocíclico saturado de 6 miembros que contiene un heteroátomo de nitrógeno y uno de oxígeno, por ejemplo morfolinilo. R3 puede representar propilo sustituido con -OH y 4-morfolinilo. 45
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y R9, R9 representa un heterociclo monocíclico saturado de 6 miembros que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo piperidinilo. R3 puede representar propilo sustituido con -OH y 1-piperidinilo.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y R9, R9 representa un heterociclo monocíclico aromático de 5 miembros que contiene tres heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo 1, 2, 4-triazolilo. El 50 heterociclo puede estar sustituido por un alquilo C1-4, por ejemplo -CH3. R3 puede representar propilo sustituido con -
OH y 2-(1,2,4-triazolilo) sustituido en la posición 3 por -CH3.
En una realización cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y R9, R9 representa un heterociclo monocíclico aromático de 5 miembros que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo imidazolilo. El heterociclo puede estar sustituido por un alquilo C1-4, por ejemplo -CH3. R3 puede representar propilo sustituido con -OH y 1-imidazolilo sustituido en la posición 2 por -CH3. 5
En una realización, cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y R9, R9 representa un heterociclilo bicíclico opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de nitrógeno, dicho heterociclilo bicíclico puede estar sustituido por ejemplo con dos grupos =O. R3 puede representar propilo sustituido con hidroxilo e isoindol-1,3- diona.
En una realización R3 representa -C1-6 alquil-C(R12)=N-O-R12. R12 puede elegirse independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, por ejemplo -CH3 o -CH(CH3)2. R3 puede 10 representar -CH2C(CH3)=NO-H, -CH2C(CH2OCH3)=N-O-H o -CH2C(CH(CH3)2)=N-O-H.
En una realización R3 representa -S(=O)2-NR14R15, donde R14 y R15 pueden ser cada uno alquilo C1-4. R3 puede ser -S(=O)2-N(CH3)2.
En una realización R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6. R3puede ser -CH2CH2-S(=O)2-CH3.
En una realización, R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R9. R9 puede representar un heterociclo 15 monocíclico saturado de 5 miembros que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo. R3 puede representar -CH2-C(=O)-R9 y R9 es 1-pirrolidinilo.
En una realización, R3 representa alquenilo C2-6 sustituido con R9. R9 puede representar un heterociclo monocíclico aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo piridinilo o pirimidinilo. El heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo con un alquilo C1-4 o un sustituyente C1-4 20 alcoxi, por ejemplo -CH3 o -OCH3. R3 puede representar -CH2CH=CH-(2-pirimidinilo), -CH2CH=CH-(2-pirimidinilo) en el que el 2-pirimidinilo está sustituido en la posición 4 por -OCH3, -CH2CH=CH-(2-piridinil) en el que el 2-piridinilo está sustituido en la posición 4 por -CH3 o -CH2CH=CH-(2-piridinilo) en el que el 2-piridinilo está sustituido en la posición 3 por -OCH3.
En una realización, R3 representa alquinilo C2-6 sustituido con R9. R9 puede representar un heterociclo monocíclico 25 de 5 miembros aromático opcionalmente sustituido que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo imidazolilo. El heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo, sustituido con un sustituyente alquilo C1-4, por ejemplo -CH3. R3 puede representar -CH2-C≡C-(2-imidazolilo) en el que el 2-imidazolilo está sustituido en la posición 1 por -CH3 o -CH2-C≡C-(5-imidazolilo) en el que el 5-imidazolilo está sustituido en la posición 1 por -CH3.
En una realización, R3 representa alquinilo C2-6 sustituido con R9. 30
En una realización cuando R3 representa alquinilo C2-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclo monocíclico aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo. R3 puede representar -CH2-C≡C-(4-piridinilo), -CH2-C≡C-(3-piridinilo), -CH2-C≡C-(2-piridinil), -CH2-C≡C-2-pirimidinilo), -CH2-C≡C-(6-pirazinilo).
En una realización cuando R3 representa alquinilo C2-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclo monocíclico 35 aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo y el heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo sustituido por:
a) un hidroxialquilo C1-4. R3 puede representar -CH2-C≡C-(6-piridinilo) sustituido en la posición 2 o 4 con -CH2OH;
b) un alcoxi C1-4, por ejemplo -OCH3, -OCH2CH3. R3 puede representar -CH2-C≡C-(4-piridinilo) sustituido en la posición 6 con -OCH3, -CH2-C≡C-(2-piridinilo) sustituido en la posición 3 o 5 con -OCH3, CH2-C≡C-(2-pirimidinilo) 40 sustituido en la posición 4 o 6 con -OCH3,
-CH2-C≡C-(6-piridinilo) sustituido en la posición 2, 4 o 5 con -OCH3,
CH2-C≡C-(6-pirimidinilo) sustituido en la posición 4 con -OCH3,
-CH2-C≡C-(5-pirazinilo) sustituido en la posición 6 con -OCH3,
-CH2-C≡C-(2-pirimidinilo) sustituido en la posición 6 con -OCH2CH3, 45
-C(CH3)2-C≡C-(2-pirimidinilo) sustituido en la posición 4 con -OCH3
-CH2-C≡C-(2-pirimidinilo) sustituido en la posición 4 con -OCH(CH3)2;
c) un ciano. R3 puede representar -CH2-C≡C-(6-piridinilo) sustituido en la posición 2 o 4 con ciano, -CH2-C≡C-(4-piridinilo) sustituido en la posición 5 o 6 con ciano;
d) un -NR14R15. R3 puede representar -CH2-C≡C-(6-piridinilo) sustituido en la posición 2 o 4 con -NH2, -CH2-C≡C-(6-pirimidinilo) sustituido en la posición 2 con -NH2, CH2-C≡C-(2-piridinilo) sustituido en la posición 3 con -NH2, -CH2-C≡C-(3-pirazinilo) sustituido en la posición 6 con -NH2, -CH2-C≡C-(6-piridinilo) sustituido en la posición 5 con -NHCH3,
e) un alquilo C1-4, por ejemplo -CH3 o -CH2CH3. R3 puede representar -CH2-C≡C-(6-piridinilo) sustituido en la 5 posición 3 o 4 con -CH3, -CH2-C≡C-(2-piridinilo) sustituido en la posición 3 con -CH3, CH2-C=C-(2-pirimidinilo) sustituido en la posición 4 con -CH3, -CH2-C=C-(2-pirimidinilo) sustituido en la posición 6 con -CH2CH3,
f) un alquilo C1-4, por ejemplo -CH3 y un -NR14R15, por ejemplo -NH2. R3 puede representar -CH2-C≡C-(6-pirimidinilo) sustituido en la posición 2 con -CH3 y en la posición 4 con -NH2;
g) un halógeno, por ejemplo -Cl y un -NR14R15, por ejemplo -NH2. R3 puede representar -CH2-C≡C-(6-pirimidinilo) 10 sustituido en la posición 2 con -NH2 y en la posición 4 con -Cl,
h) un halógeno, por ejemplo -Br, -Cl o -F. R3 puede representar -CH2-C≡C-(2-pirazinilo) sustituido en la posición 3 con -Cl, -CH2-C≡C-(3-pirazinilo) sustituido en la posición 5 con -Cl, -CH2-C≡-C-(2-piridinilo) sustituido en la posición 3 con -F, -CH2-C≡C-(5-piridinilo) sustituido en la posición 6 con -Br;
i) un -C(=O)-NR14R15. R3 puede representar -CH2-C≡C-(6-piridinil) sustituido en la posición 4 con -C(=O)-NH2; 15
j) un alquilo C1-4-O-C(=O)-. R3 puede representar -CH2-C≡C-(6-piridinil) sustituido en la posición 5 con CH3-O-C(=O)-, -CH2-C≡C-(2-pirimidinilo) sustituido en la posición 6 con CH3-OC(=O)-;
k) un haloalquilo C1-4. R3 puede representar -CH2-C≡C-(2-piridinilo) sustituido en la posición 3 con -CF3.
En una realización cuando R3 representa alquinilo C2-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de nitrógeno y uno de azufre, por 20 ejemplo tiazolilo. R3 puede representar -CH2-C≡C-(5-tiazolilo).
En una realización cuando R3 representa alquinilo C2-6 sustituido con R9, R9 representa un fenilo opcionalmente sustituido. R3 puede ser -CH2-C≡C-(fenilo). El fenilo puede estar sustituido, por ejemplo con un alcoxi C1-4. R3 puede representar -CH2-C≡C-(fenilo) donde el fenilo está sustituido en la posición 5 por -OCH3.
En una realización cuando R3 representa alquinilo C2-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclo monocíclico 25 saturado de 4 miembros opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo azetidinilo. El heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo con:
a) un hidroxilo y un alquilo C1-4-O-C(=O)-. R3 puede representar -CH2-C≡C-(3-azetidinilo) sustituido en la posición 1 por (CH3)3C-O-C(=O) - y en la posición 3 por -OH;
b) un hidroxilo. R3 puede representar -CH2-C≡C-(3-azetidinilo) sustituido en la posición 3 por -OH. 30
En una realización cuando R3 representa alquinilo C2-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclo monocíclico saturado de 5 miembros opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo. El heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo con:
a) un hidroxilo y un alquilo C1-4-O-C(=O)-. R3 puede representar -CH2-C≡C-(3-pirrolidinilo) sustituido en la posición 1 por (CH3)3C-O-C(=O)- y en la posición 3 por -OH; 35
b) un hidroxilo. R3 puede representar -CH2-C≡C-(3-pirrolidinilo) sustituido en la posición 3 por -OH.
En una realización cuando R3 representa alquinilo C2-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclo monocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo piperidinilo. R3 puede representar -CH2-C≡C-(4-piperidinilo). El heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo con:
a) un hidroxilo. R3 puede representar -CH2-C≡C-(4-piperidinilo) sustituido en la posición 4 por -OH; 40
b) un alquilo C1-4-O-C(=O)-. R3 puede representar -CH2-C≡C-(4-piperidinilo) sustituido en la posición 1 por (CH3)3C-O-C(=O) -.
En una realización cuando R3 representa alquinilo C2-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclo monocíclico saturado de 5 miembros opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de oxígeno, por ejemplo tetrahidrofuranilo. El heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo con un hidroxilo. R3 puede representar -CH2-45 C≡C-(4-tetrahidrofuranilo) sustituido en la posición 3 por -OH.
En una realización cuando R3 representa alquinilo C2-6 sustituido con R9, R9 representa un heterociclo monocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de oxígeno, por ejemplo tetrahidropiranilo. El heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo con un hidroxilo. R3 puede representar -CH2-C≡C-(4-tetrahidropiranilo) sustituido en la posición 4 por -OH. 50
En una realización cuando R3 representa alquinilo C2-6 sustituido con R9, R9 representa un cicloalquilo C3-8, por ejemplo ciclohexilo. R3 puede representar -CH2-C≡C-(ciclohexilo).
En una realización R3 representa alquinilo C2-6 (por ejemplo, -CH2-C≡C-) sustituido con R9, en el que R9 representa cicloalquilo C3-8 o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, dicho cicloalquilo C3-8 o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros cada uno 5 opcionalmente y cada uno independientemente estando sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes como se define aquí.
En una realización, R3 representa alquinilo C2-6 (por ejemplo, -CH2-C≡C-) sustituido con R9, en el que R9 representa un heterociclilo monocíclico o puenteado opcionalmente sustituido de 4 a 8 miembros, por ejemplo R9 representa azetidinilo, pirrolidinilo o imidazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperidinilo, 10 tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptanilo.
En una realización, R3 representa alquinilo C2-6 (por ejemplo, -CH2-C≡C-) sustituido con R9
En donde R9 representa
- un heterociclilo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, por ejemplo imidazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo. 15
- un heterociclilo monocíclico saturado de 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo.
- un grupo heterociclilo puente con 6 a 8 miembros opcionalmente sustituido, por ejemplo 2,5-diaza-biciclo[2.2.1] heptanilo.
- un cicloalquilo C3-8, por ejemplo ciclohexilo. 20
En una realización, R3 representa alquinilo C2-6 (por ejemplo, -CH2-C≡C-) sustituido con R9, donde R9 representa
- un heterociclo monocíclico aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo imidazolilo,
- un heterociclo monocíclico aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo piridinilo, 25
- un heterociclo monocíclico aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo
- un heterociclilo monocíclico de 5 miembros aromático opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de nitrógeno y uno de azufre, por ejemplo tiazolilo,
- un heterociclo monocíclico de 4 miembros saturado opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de 30 nitrógeno, por ejemplo azetidinilo,
- un heterociclo monocíclico de 5 miembros saturado opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo pirrolidinilo,
- un heterociclo monocíclico de 5 miembros saturado opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de oxígeno, por ejemplo tetrahidrofuranilo, 35
- un heterociclo monocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de oxígeno, por ejemplo tetrahidropiranilo,
- un cicloalquilo C3-8, por ejemplo ciclohexilo o
- un grupo heterociclilo puenteado de 6 a 8 miembros, por ejemplo 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo.
En una realización, cuando R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un grupo heterociclilo 40 puenteado de 6 a 8 miembros opcionalmente sustituido, por ejemplo 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptanilo opcionalmente sustituido con -C(=O)-O-C4 alquilo.
En una realización, R3 representa alquiloxi C1-6 alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 opcionalmente puede estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo. R3 puede representar-CH2CHOHCH2OCH3.
En una realización, R3 representa alquenilo C2-6. R3 puede representar -CH2-CH=CH2. 45
En una realización, R3 representa alquinilo C2-6. R3 puede representar -CH2-C=C-H. R3 puede representar -C(CH3)2-C≡CH.
En una realización R3 representa R13.
En una realización cuando R3 representa R13, R13 representa un heterociclo monocíclico saturado de 4 miembros que contiene un heteroátomo de oxígeno. R3 puede representar 3-oxetanilo.
En otra realización, cuando R3 representa R13, R13representa un cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido. Por ejemplo, el cicloalquilo C3-8 puede estar sustituido con un NR14R15 donde uno de R14 y R15 representa hidrógeno y el 5 otro representa alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo, por ejemplo -CH (CH3)2. R3 puede representar ciclohexanilo sustituido en la posición 4 por -NH-CH(CH3)2.
En una realización de la invención R3 representa alquilo C1-6 sustituido por R9, en el que R9 es un heterociclilo saturado sustituido por R13, en el que R13 es un heterociclilo saturado que está opcionalmente sustituido, por ejemplo sustituido por -C(=O)-alquilo C1-6. En una realización, R9 es piperazinilo sustituido por R13, en el que R13 es 10 piperidinilo sustituido por -C(=O)-alquilo C1-6.
En una realización de la invención, R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -P(=O)(OC-alquilo C1-6)2. R3 puede representar -CH2CH2P(=O)(OCH2CH3)2.
En una realización de la invención R1 representa alquilo C1-6, por ejemplo -CH3, cada R1a representa hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O- y R3 representa alquilo 15 C1-6 sustituido con -NR10R11, por ejemplo -CH2CH2NHCH(CH3)2.
En otra realización de la invención R1 representa alquilo C1-6, por ejemplo -CH3, cada R1a representa hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-, R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -NR10R11, por ejemplo -CH2CH2-CH2-NHCH2CF3.
En otra realización de la invención R1 representa alquilo C1-6, por ejemplo -CH3, cada R1a representa hidrógeno, n 20 representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-, R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -NR10R11, por ejemplo -CH2CH2NH2.
En una realización de la invención R1 representa alquilo C1-6, por ejemplo -CH3, cada R1a representa hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-, y R3 representa alquinilo C2-6 sustituido con -R9, por ejemplo -CH2-C≡C-(2-piridinilo). 25
En una realización de la invención R1 representa alquilo C1-6, por ejemplo -CH3, cada R1a representa hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O- y R3 representa alquinilo C2-6 sustituido con -R9, por ejemplo -CH2-C≡C-(2-piridinilo) sustituido en la posición 3 por -OCH3.
En una realización de la invención R1 representa alquilo C1-6, por ejemplo -CH3, cada R1a representa hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa alcoxi C1-4, por ejemplo CD3O-, y R3 representa alquilo 30 C1-6 sustituido con -NR10R11, por ejemplo R3 puede representar -CD2-CD2-NHCH(CH3)2.
En una realización de la invención R1 representa alquilo C1-6, por ejemplo -CH3, cada R1a representa hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O- y R3 representa alquinilo C2-6 sustituido con -R9, por ejemplo -CH2-C≡C-(6-piridinilo) sustituido en la posición 2 por -NH2.
En una realización de la invención R1 representa alquilo C1-6, por ejemplo -CH3, cada R1a representa hidrógeno, n 35 representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O- y R3 representa alquinilo C2-6 sustituido con -R9, por ejemplo -CH2-C≡C-(2-pirimidinilo) sustituido en la posición 4 por -OCH3.
En una realización de la invención R1 representa alquilo C1-6, por ejemplo -CH(CH3)2, cada R1a representa hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa alcoxi C1-4, por ejemplo CD3O-, y R3 representa alquinilo C2-6 sustituido con -R9, por ejemplo -CH2-C≡C-(4-piridinilo). 40
En una realización de la invención R1 representa alquilo C1-6, por ejemplo -CH(CH3)2, cada R1a representa hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-, y R3 representa alquilo C1-6 C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con –O-C(=O) -alquilo C1-6, por ejemplo -CH2CHOHCH2OCH3.
En una realización de la invención R1 representa alquilo C1-6, por ejemplo -CH3, cada R1a representa hidrógeno, n 45 representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-, y R3 representa alquinilo C2-6 sustituido con -R9, por ejemplo -CH2-C≡C-(6-piridinilo) sustituido en la posición 4 por -CH3.
En una realización de la invención R1 representa alquilo C1-6 sustituido con -NR4R5, por ejemplo -CH2CH2CH2NH2, cada R1a representa hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-, y R3 representa hidroxihaloalquilo C1-6, por ejemplo -CH2CHOHCF3. 50
En una realización de la invención R1 representa alquilo C1-6, por ejemplo -CH3, cada R1a representa hidrógeno, n representa un número entero igual a 4 y dos R2 representan alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-, y dos R2 representan
halógeno, por ejemplo F, y R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -NR10R11, por ejemplo -CH2CH2NH(CH(CH3)2).
En una realización de la invención R1 representa alquilo C1-6, por ejemplo -CH3, cada R1a representa hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O- y R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -NR10R11, por ejemplo -CH2CH2CH2NH2.
En una realización adicional, el compuesto de fórmula (I) como se define aquí se selecciona entre los siguientes 5 compuestos o es uno de los siguientes compuestos:
N-(3,5-dimetoxifenil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina (compuesto 84)
3-{4-[3-(4-{7-[(ciclopropilmetil)(3,5-dimetoxifenil)amino]quinoxalin-2-il}-1H-pirazol-1-il) propil]piperazin-1-il}propan-1-ol o sal de HCl del mismo (compuesto 130)
N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina (compuesto 4) 10
2-[4-(7-{(Ciclopropilmetil)[3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]amino}quinoxalin-2-il)-1H-pirazol-1-il]etanol o sal de HCl del mismo (compuesto 131)
N-(3,5-dimetoxifenil)-N-[3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)prop-2-in-1-il]-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-amina (compuesto 300)
1-(3-{(3,5-dimetoxifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona (compuesto 132) 15
(3S)-1-(2-{(3,5-dimetoxifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]amino}etil)pirrolidina-3-carbonitrilo (compuesto 133)
N-(3,5-dimetoxifenil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-N'-(2,2,2-trifluoroetil)propano-1,3-diamina (compuesto 5)
2-(4-{7-[(3,S-dimetoxifenil){2-[(1-metiletil)amino]etil}amino]quinoxalin-2-il}-1H-pirazol-1-il)-N-metilacetamida o sal de 20 HCl del mismo (compuesto 134)
N-(3,5-dimetoxifenil)-N-[3-(1-etil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-N'-(1-metiletil)etano-1,2-diamina o sal de HCl del mismo (compuesto 135)
N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-{3-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]quinoxalina-6-il}etano-1,2- diamina o sal de HCl del mismo (compuesto 136) 25
(2S)-3-{(3,5-dimetoxifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]amino}propano-1,2-diol (compuesto 98)
N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1- metiletil)-N-[3-(1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina o sal de HCl del mismo (compuesto 137)
N-(3,5-dimetoxifenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-amina (compuesto 99)
3-{(Ciclopropilmetil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]amino}-5-fluoro-N-metilbenzamida (compuesto 138) 30
1-{(3,5-Dimetoxifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]amino}-3-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]propano-2-ol (compuesto 139)
3-[(2-{(3,5-Dimetoxifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]amino}etil)amino]propanonitrilo (compuesto 140)
4-{(3,5-Dimetoxifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]amino}-2-metilbutano-2-ol (compuesto 141)
(2S)-1-{(3,5-Dimetoxifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]amino}-3-[(2,2,2-trifluoroetilo)amino]propan-2-ol 35 (compuesto 142)
N-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etil]-N-(3,5-dimetoxifenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-amina (compuesto 143)
4-(2-{(3,5-dimetoxifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]amino}etil)piperazin-2-ona (compuesto 144)
(2S)-1-{3,5-dimetoxifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]amino}-3-[(1-metiletil)amino]propano-2-ol o sal de HCl del mismo (compuesto 145) 40
N-(3,5-dimetoxifenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(pirazin-2-ilmetil)quinoxalin-6-amina (compuesto 146)
N-(3,5-Dimetoxifenil)-N-{3-[1-(1-metiletil)-1H-pirazol-4-il]quinoxalin-6-il}-N'-(2,2,2-trifluoroetil)propano-1,3-diamina o sal de HCl del mismo (compuesto 147)
(2R*)-3-{3,5-Dimetoxifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]amino}-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (estereoquímica
relativa) (Compuesto 148)
(2S*)-3-{3,5-Dimetoxifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]amino}-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (estereoquímica relativa) (compuesto 149);
un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos.
En una realización adicional, el compuesto de fórmula (I) como se define aquí se selecciona entre los siguientes 5 compuestos o es uno de los siguientes compuestos:
N-(3,5-Dimetoxifenil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-N'-(2,2,2-trifluoroetil)propano-1,3-diamina (compuesto 5)
N-(3,5-Dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina (compuesto 4)
N-(3,5-Dimetoxifenil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina (compuesto 84) 10
N-(3,5-Dimetoxifenil)-N-{3-[1-(1-metiletil)-1H-pirazol-4-il]quinoxalin-6-il}-N'-(2,2,2-trifluoroetil)propano-1,3-diamina o sal de HCl del mismo (compuesto 147)
N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina o sal de HCl del mismo (compuesto 137)
N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-{3-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]quinoxalina-6-il}etano-1,2- 15 diamina o sal de HCl del mismo (compuesto 136)
N-(3,5-dimetoxifenil)-N-[3-(1-etil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-N'-(1-metiletil)etano-1,2-diamina o sal de HCl del mismo (compuesto 135)
2-(4-{7-[(3,5-dimetoxifenil){2-[(1-metiletil)amino]etil}amino]quinoxalin-2-il}-1H-pirazol-1-il)-N-metilacetamida o sal de HCl del mismo (compuesto 134) 20
N-(3,5-dimetoxifenil)-N-[3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)prop-2-in-1-il]-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-amina (compuesto 300);
un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos.
En una realización adicional, el compuesto de fórmula (I) como se define aquí se selecciona entre los siguientes compuestos o es uno de los siguientes compuestos: 25
N-(3,5-Dimetoxifenil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-N'-(2,2,2-trifluoroetil)propano-1,3-diamina (compuesto 5)
N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina (compuesto 4)
N-(3,5-dimetoxifenil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina (compuesto 84);
un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos. 30
En una realización adicional, el compuesto de fórmula (I) como se define aquí se selecciona entre los siguientes compuestos o es uno de los siguientes compuestos:
N-(3,5-dimetoxifenil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]propano-1,3-diamina; (compuesto 93)
2-(4-{7-[(3,5-Dimetoxifenil){2-[(1-metiletil)amino]etil}amino]quinoxalin-2-il}-1H-pirazol-1-il)etanol; (Compuesto 691)
N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-(3-{1-[2-(metilsulfonil)etil]-1H-pirazol-4-il}quinoxalin-6-il)etano-1,2-diamina; 35 (compuesto 678)
N-(3,5-dimetoxifenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(3-piridin-2-ilprop-2-in-1-il)quinoxalin-6-amina; compuesto 691)
N-(3,5-dimetoxifenil)-N-[3-(3-metoxipiridin-2-il)prop-2-in-1-il]-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-amina; (compuesto 652)
N-[3,5-bis[(2H3)metiloxi]fenil}-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-(2H4)etano-1,2-diamina; 40 (compuesto 618)
N-[3-(6-aminopiridin-2-il)prop-2-in-1-il]-N-(3,5-dimetoxifenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-amina; (compuesto 689)
N-(3,5-dimetoxifenil)-N-[3-(4-metoxipirimidin-2-il)prop-2-in-1-il]-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-amina;
(compuesto 688)
N-[3,5-bis[(2H3)metiloxi]fenil}-3-[1-(1-metiletil)-1H-pirazol-4-il]-N-(3-piridin-4-ilprop-2-yn-1-il)quinoxalin-6-amina; (compuesto 653)
1-[(3,5-dimetoxifenil)-{3-[1-(1-metiletil)-1H-pirazol-4-il]quinoxalin-6-il}amino]-3-metoxipropan-2-ol; o su sal de ácido clorhídrico; (compuesto 657) 5
N-(3,5-dimetoxifenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-[3-(4-metilpiridin-2-il)prop-2-in-1-il]quinoxalin-6-amina; (compuesto 634)
3-[{3-[1-(3-aminopropil)-1H-pirazol-4-il]quinoxalin-6-il}(3,5-dimetoxifenil)amino]-1,1,1-trifluoropropan-2- ol ;
o un enantiómero de los mismos (compuesto 660 y 661)
N-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina 10 (compuesto 687);
un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos.
De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I):
15 Incluyendo cualquier forma tautomérica o estereoquímicamente , isomérica de los mismos, en la que
n representa un número entero igual a 0, 1, 2, 3 o 4;
R1 representa hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cianoalquilo C1-4, alcoxilo C1-6alquilo C1-6alquilo en el que cada alquilo C1-6puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo C1-6 sustituido con -NR4R5, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-NR14R15, 20 C1-6alquilo sustituido con-S(=O)2-C1-6alquilo, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-6, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O) con R6, hidroxiC1-6alquilo sustituido con R6, o alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3;
cada R1a se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con di(alquilo C1-4)amino y alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de fluoro; 25
cada R2 se selecciona independientemente de hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, hidroxialcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4, R13, 4alcoxi sustituido con R13, -C(=O)-R13, alquilo C1-4 sustituido con NR7R8, alcoxi C1-4 sustituido con NR7R8, -NR7R8 y -C(=O)-NR7R8; o cuando dos grupos R2 están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse en conjunto para formar un radical de fórmula -O-(C(R17)2)p-O- en la que R17 representa hidrógeno o flúor y p representa 1 o 2; 30
R3 representa alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, hidroxialquinilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -C(=O)-C1-6alquilo, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, C1-6alcoxiC1-6alquilo en el que cada C1-6alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -O-C(=O)-C1-6alquilo, alquilo C1-6 sustituido con R9, alquilo C1-6 sustituido con -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con 35 hidroxilo y -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-O-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con –O-C(=O)-NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con carboxilo, alquilo C1-6 sustituido con –O-C(=O)-NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con y R9 y opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-C1-6alquilo, alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y R9, alquilo C1-6-C(R12)=N-O-R12, -S(=O)2-NR4R15, C1-6alquilo sustituido con -S(=O)2-C1-6alquilo, alquilo 40 C1-6 sustituido con -C(=O)-NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R9, alquenilo C2-6 sustituido con R9, C2-6alkynyl sustituido con R9, hidroxiC1-6alcoxi, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, R13 o alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-6alquilo C1-6-C(=O)-o alquilo C1-6 sustituido con - P(=O)(Oalquilo C1-6)2
R4 y R5 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6,
hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -S(=O)-alquilo C1-6, -S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -S(=O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-NR14R15, R13 o alquilo C1-6 sustituido con R13; 5
R6 representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; dichos cicloalquilo C3-8,cicloalquenilo C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente y cada uno independientemente están sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, siendo cada sustituyente independientemente seleccionado entre ciano, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo 10 C1-6, alquilo C1-6-O-C(=O)-, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR14R15, S(=O)2-C1-6alquilo, -S(=O)2-haloC1-6alquilo, -S(=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -S(=O)2-C1-6alquilo, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -NH-S(=O)2-C1-6alquilo, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con -NH(=O)-NH-S(=O)2-NR14R15; 15
R7 y R8 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6 o alcoxi C1-6 alquilo C1-6;
R9 representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, naftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, dichos cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-8, fenilo, naftilo o heterociclilos monocíclicos o bicíclicos de 3 a 12 miembros cada uno opcionalmente y cada uno 20 independientemente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, siendo cada sustituyente independientemente seleccionado entre =O, alquilo C1-4, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-4, ciano, cianoalquilo C1-4, alquilo C1-4-O-C(=O)-, alquilo C1-4 sustituido con alquilo C1-4-O-C(=O)-, alquilo C1-4-O-C(=O)-, alcoxi C1-4 alquilo C1-4 en el que cada alquilo C1-4 puede ser opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, halógeno, haloalquilo C1-4, hidroxihaloalquilo C1-4, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con -NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con -25 C(=O)-NR14R15, alcoxi C1-4, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O)2-haloalquilo C1-4, -S(=O)2-NR14R15, C1-4alquilo sustituido con -S(=O)2-NR14R15, C1-4alquilo sustituido con -NH-S(=O)2-C1-4alquilo, alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con –NH-S(=O)2-haloalquilo C1-4 sustituido con –NH-S(=O)2-NR14R15, R13, -C(=O)-R13, alquilo C1-4 sustituido con R13, fenilo opcionalmente sustituido con R16, fenilalquilo C1-6 en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con R16, un heterociclilo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos 30 un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, en el que dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con R16; o cuando dos de los sustituyentes de R9 están unidos al mismo átomo, pueden tomarse en conjunto para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S;
R10 y R11 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido 35 con -NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR14R15, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6, -C(=O)-R6, -C(=O)-alquilo C1-6, -C(=O)-hidroxialquilo C1-6, -C(=O)-haloalquilo C1-6, -C(=O)-hidroxihaloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3, S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-40 haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con NH-S(=O)2-haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-NR14R15
R12 representa hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4;
R13 representa cicloalquilo C3-8 o un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, en el que dicho cicloalquilo C3-8 o heterociclilo monocíclico está 45 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, -C(=O)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o -NR14R15
R14 y R15 representan cada uno independientemente hidrógeno, o haloalquilo C1-4, o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, alcoxi C1-4, amino o mono- o di(alquilo C1-4)amino;
R16 representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NR14R15 o -C(=O)NR14R15; 50
los N-óxidos de los mismos, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o los solvatos de los mismos.
En una realización se proporciona un compuesto de fórmula (I0):
Incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, en la que
n representa un número entero igual a 0, 1, 2, 3 o 4;
R1 representa hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo C1-6 sustituido con 5 -NR4R5, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-alquilo C1-6, S(=O)2-N14N15, alquilo C1-6 sustituido con –S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-6, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R6, hidroxialquilo C1-6 sustituido con R6, o alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3;
cada R2 se selecciona independientemente entre halógeno, ciano, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, hidroxialcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4, R13, alcoxi C1-4 sustituido con R13, 10 C(=O)-R13, alquilo C1-4 sustituido con NR7R8, alcoxi C1-4 sustituido con NR7R8, -NR7R8 o -C(=O)-NR7R8;
R3 representa alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxi, alquilo C1-6 sustituido con R9, alquilo C1-6 sustituido con -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-O-15 alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -O-C(=O)-NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con carboxilo, alquilo C1-6 sustituido con –O-C(=O)-NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y R9, -alquilo C1-6-C(R12)=N-O-R12, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R9, alquinilo C2-6 sustituido con R9, hidroxialcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, R13, o alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-6alquilo C1-6- C(=O) -; 20
R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -S(=O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(=O)2-haloC1-6alquilo, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 25 sustituido con -NH-S(=O)2-NR14R15, R13 o alquilo C1-6 sustituido con R13;
R6 representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; dichos cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, opcionalmente y cada uno independientemente están sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, siendo cada sustituyente independientemente seleccionado de ciano, alquilo C1-6, 30 cianoalquilo C1-6, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, hidrohaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6, alquilo C1-6-O-C(=O)-, -NR14R15, C(=O)-NR14R15-, alquilo C1-6 sustituido con -NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR14R15, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 substituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo 35 C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con -NH-S (=O)2-NR14R15;
R7 y R8 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6 o alcoxi C1-6 alquilo C1-6;
R9 representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo o un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, dichos cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo o 40 un heterociclilo de 3 a 12 miembros heterociclilo monocíclico o bicíclico estando cada uno opcionalmente y cada uno independientemente sustituido con 1 a 5 sustituyentes, siendo cada sustituyente independientemente seleccionado entre =O, alquilo C1-4, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-4, ciano, cianoalquilo C1-4, alquilo C1-4-O-C(=O)-, alquilo C1-4 sustituido con alquilo C1-6-O-C(=O)-, alquilo C1-4-C(=O)-, alcoxi C1-4 alquilo C1-4 en el que cada alquilo C1-4 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, halógeno, haloalquilo C1-4, hidroxihaloalquilo C1-4, -45 NR14R15, -C(=O)-NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con -NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con -C(=O)-NR14R15, alcoxi C1-4, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O)2-haloalquilo C1-4, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(=O)2-NR14R15, R13, -C(=O)-R13, alquilo C1-4 sustituido con R13, fenilo opcionalmente sustituido con R16, fenilalquilo C1-6 en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con R16, un heterociclilo monocíclico 50
aromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, en el que dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con R16; o cuando dos de los sustituyentes de R9 están unidos al mismo átomo, pueden tomarse en conjunto para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S;
R10 y R11 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido 5 con -NR14R15, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6, -C(=O)-R6, -C(=O)-alquilo C1-6, -C(=O)-hidroxialquilo C1-6, -C(=O)-haloalquilo C1-6, -C(=O)-hidroxihaloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2 haloalquilo C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S (=O)2-NR14R15, 10 alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-NR14R15;
R12 representa hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4;
R13 representa cicloalquilo C3-8 o un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en el que dicho cicloalquilo C3-8 o heterociclilo monocíclico está 15 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, -(C=O)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o -NR14R15;
R14 y R15 representan cada uno independientemente hidrógeno, o haloalquilo C1-4, o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, alcoxi C1-4, amino o mono- o di(alquilo C1-4)amino;
R16 representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NR14R15 o C(=O) NR14R15; 20
y un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos.
En una realización se proporciona un compuesto de fórmula (I0):
Incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, en la que
n representa un número entero igual a 0, 1, 2, 3 o 4; 25
R1 representa hidrógeno,
alquilo C1-6, por ejemplo -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2,
alquenilo C2-4, por ejemplo -CH2-CH=CH2,
Hidroxialquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH o CH2 o CH2CHOHCH2OH, haloalquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH2F, CH2CH2CH2Cl o CH2CH2Br, 30
Alcoxi C1-6 alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, por ejemplo -CH2CH2OCH3,
alquilo C1-6 sustituido con -NR4R5, por ejemplo -CH2CH2NH2 o -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NH-S(=O)2N(CH3)2, -CH2CH2NH-S(=O)2CH3,
alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR4R5, por ejemplo -CH2C(=O)N(CH3)2,-CH2C(=O)NHCH3 o -35 C(CH3)2C(=O)NHCH3, -C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OH or-CH2C(=O)NHCH2CH2OH, -CH2C(=O)NHCH2CH2OCH3 o-C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OCH3, -CH2-C(=O)-NH-CH2-CH2-(pirrolidin-1-ilo),-CH2CH2CH2NHCH2CH2-S(=O)2-CH3,
-S(=O)2-alquilo C1-6, por ejemplo -S(=O)2-CH3
-S(=O)2-NR14R15, por ejemplo -S(=O)2-N(CH3)2
alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH2S(=O)2-CH3 40
alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH2NH-S(=O)2-CH3,
R6, por ejemplo 4-piperidinilo, 2-tetrahidropiranilo o 4-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidrofuranilo, 3-azetidinilo sustituido en la posición 1 por -CH2CH2OH, 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con (CH3)3C-O-C(=O)-, 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con -S(=O)2CH3, 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con -CH3, alquilo C1-6 sustituido con R6, por ejemplo metilo o etilo cada uno sustituido con 4-piperidinil, 4-piperazinilo, 1-5 pirrolidinilo o 4-tetrahidropiranilo; propilo sustituido con morfolinilo donde el morfolinilo está unido al propilo a través del heteroátomo N; metilo, etilo o propilo cada uno sustituido con 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con (CH3)3C-O-C(=O)-, 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con -CH3, 4-piperazinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con (CH3)3C-O-C(=O)-, 4-piperazinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con -CH2CH2OH, 4-piperazinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con -CH2CH2CH2OH, 1-piperidinilo sustituido en la posición 1 por -10 OH, 1-piperidinilo sustituido en la posición 1 por -O-CH3; metilo sustituido con 2-tiofenilo sustituido en la posición 5 con cloro; metilo sustituido con 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con (CH3)3C-O-C(=O)- y en la posición 4 por -OH,
alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R6, por ejemplo -C(CH3)2-C(=O)-(piperazin-4-(piperazin-4-ilo) sustituido en el átomo de nitrógeno en la posición 1 por (CH3)3C-OC(=O)-, -CH2-C(=O)-(pirrolidin-1-ilo) sustituido en la posición 3 por 15 -OH, hidroxialquilo C1-6 sustituido con R6, por ejemplo -CH2CHOHCH2- sustituido con 1-piperidinilo,
alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3, por ejemplo -CH2Si(CH3)3, o
cianoalquilo C1-4, por ejemplo -CH2CH2CN;
cada R2 se selecciona independientemente entre
hidroxilo, 20
halógeno, por ejemplo flúor, cloro o bromo,
ciano,
alquilo C1-4, por ejemplo -CH3
alquenilo C2-4, por ejemplo -CH=CH2
alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-, (CH3)2CHO-, CH3CH2O-, CD3O-, 25
Hidroxialquilo C1-4, por ejemplo -CH2OH,
Hidroxialquilo C1-4, por ejemplo -OCH2CH2OH,
Haloalquilo C1-4, por ejemplo -CF3
Haloalcoxi C1-4, por ejemplo -OCH2CH2F, CHF2O- o -OCF3,
alcoxi C1-4 alquilo C1-4 , por ejemplo -CH2CH2OCH3, 30
R13, por ejemplo 2-dioxolanilo,
alcoxi C1-4 sustituido con R13, por ejemplo -OCH2C3H5,
-C(=O)-R13, por ejemplo -C(=O)-(1-pirrolidinilo),
alquilo C1-4 sustituido con NR7R8, por ejemplo -CH2N(CH2CH3)2, CH2N(CH3)2 o CH2N(CH2CH3)(CH3),
alcoxi C1-4 sustituido con NR7R8, por ejemplo -OCH2CH2NH2, 35
-NR7R8, por ejemplo -NHCH3 o -N(CH3)2,
-C(=O)-NR7R8; por ejemplo -C(=O)-NHCH3, o
dos grupos R2 están unidos a átomos de carbono adyacentes y juntos forman un radical de fórmula -O-(C(R17)2)p
-O en el que R17 representa hidrógeno y p representa 1;
R3 representa 40
alquilo C1-6, por ejemplo -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 o -CH2CH(CH3)2
hidroxialquilo C1-6, por ejemplo, -CH2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CHOHCH3,-CH2CHOHCH2CH3, -CH2CHOHCH(CH3)2, -CH2CH2C(OH)(CH3)2,-CH2CHOHCH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CD2CD2OH, -CD2CD2CD2OH, o-
CH(CH3)CH2OH, hidroxihaloalquilo C1-6, por ejemplo -CH2CHOHCF3,
haloalquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2CH2Cl, -CH2CH2F o -CH2CH2I, haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-alquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH(CF3)-O-C(=O)CH3, hidroxialquinilo C2-6, por ejemplo CH2 -C≡C-CH2OH o-CH2 -C≡C-C(CH3)2OH,
alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)- alquilo C1-6, por ejemplo CH3-C(=O)-CH2-, (CH3)2CH-C(=O)-CH2-, 5
alcoxi C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxi, por ejemplo -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3 o-CH2CHOHCH2OCH3,
alcoxi C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -O-C(=O)-alquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH(-O-C(=O)CH3)CH2OCH3,
alquilo C1-6 sustituido con R9, por ejemplo -CH2-C3H5 o -CH2C5H9, 10
alquilo C1-6 sustituido con ciclopropilo sustituido con -CH2OH, CH3CH2-O-C(=O)-4-piridinilo,
metilo sustituido con 5-isoxazolilo que está sustituido en la posición 3 con -CH3. o sustituido con 3-isoxazolilo que está sustituido en la posición 5 por -CH3,
etilo o propilo sustituido con 4-morfolinilo, metilo sustituido con 3-morfolinilo, metilo sustituido con 6-morfolinilo,
etilo o propilo sustituido con 4-morfolinilo que está sustituido en las posiciones 2 y 6 por -CH3, 15
metilo sustituido con 2-morfolinilo que está sustituido en la posición 4 por -CH2-C6H5 metilo sustituido por 3-morfolinilo sustituido en la posición 5 por dos -CH3, metilo sustituido por 6-morfolinilo sustituido en la posición 4 por -CH(CH3)2, metilo sustituido con 6-morfolinilo sustituido en la posición 3 por =O y en la posición 4 por CH(CH3)2, metilo sustituido con 2-morfolinilo sustituido en la posición 4 por -CH2-C6H5, metilo sustituido con 2-tetrahidrofuranilo, 2-dioxolano, óxido de etileno, 2-furanilo, o 4-tetrahidropiranilo, 20
metilo sustituido con 3-oxetanilo que está sustituido en la posición 3 por -CH3,
metilo sustituido con 3-oxetanilo sustituido en la posición 3 por -CH2NHCH(CH3)2,
metilo sustituido con 3-piridinilo o 2-pirazinilo o propilo sustituido con 4-piridinilo
metilo o propilo sustituido con 2-pirimidinilo,
metilo sustituido con 3-piridinilo que está sustituido en la posición 6 por cloro o metilo sustituido con 2-piridinilo que 25 está sustituido en la posición 6 por bromo,
propilo sustituido con 6-piridinilo sustituido en la posición 4 por -CH3, propilo sustituido con 6-piridinilo sustituido en la posición 3 por -OCH3, metilo sustituido con 2-piridinilo sustituido en la posición 6 por -OCH3, metilo sustituido con 6- piridinilo sustituido en la posición 2 por -CH2NH2, metilo sustituido con 6-piridinilo sustituido en la posición 2 por -NHCH3, 30
propilo sustituido con 2-pirimidinilo sustituido en la posición 4 por -OCH3, metilo sustituido con 2-pirimidinilo sustituido en las posiciones 4 y 6 por -OCH3, propilo sustituido con 2-pirimidinilo sustituido en la posición 4 por -OH, metilo sustituido con 3-piperazinilo,
metilo sustituido con 3-piperazinilo,
etilo sustituido con 1-piperazinilo que está sustituido en la posición 4 por 4-piperidinilo sustituido en la posición 1 por 35 -C(=O)-CH3, etilo sustituido con 1-piperazinilo sustituido en la posición 4 con -CH2C(=O )NH-CH(CH3)2.
etilo o propilo sustituido con 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina,
alquilo C1-6 sustituido con azetidinilo,
propilo sustituido con 1-azetidinilo que está sustituido en la posición 3 por dos flúor,
propilo sustituido con 1-azetidinilo que está sustituido en la posición 3 por un -OH, etilo o propilo sustituido con 1-40 pirrolidinilo o 2-pirrolidinilo,
propilo sustituido con 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 3 por dos flúor o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 3 por un flúor,
propilo sustituido con 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 2 por -CH2Cl,
etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 3 por -OH, 45
etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 2 por =O,
propilo sustituido con 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 3 por -S(=O)2-CH3,
etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 3 con -NH2,
etilo sustituido con 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 3 con –N(CH3)2, propilo sustituido con 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 3 con-NHCH3, 5
etilo o propilo sustituido con a) 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 2 con -CH3; b) 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 2 y la posición 5 con -CH3; o c) 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 2 con dos -CH3,
etilo sustituido con 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 2 con -C(=O)OH,
etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 2 por -CH2OH o con pirrolidinilo que está 10 sustituido con -C(CH3)2OH o -CH2CH2OH,
propilo sustituido con a) 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 3 por 1-piperidinilo, o b) 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 3 por 4-morfolinilo sustituido en las posiciones 2 y 6 por -CH3,
etilo o propilo sustituido con 1- pirrolidinilo que está sustituido en la posición 3 por -CN,
propilo sustituido con 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 2 por -CH2CN, o etilo sustituido con 1-15 pirrolidinilo sustituido en la posición 2 por -CH2CN,
propilo sustituido con 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 2 por -CH2NH-S(=O)2-CF3,
metilo o etilo sustituido por a) 2-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 1 por (CH3)3C-O-C(=O)- o b) 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 2 por CH3-O-C(=O)-, metilo sustituido con 3-pirrolidinilo sustituido en la posición 1 por 2-piridinilo sustituido en la posición 3 por -OCH3 o metilo sustituido con 3-pirrolidinilo sustituido en la 20 posición 1 por 2-pirimidinilo sustituido en la posición 4 por -OCH3,
metilo, etilo o propilo sustituido con 4-piperidinilo o 1-piperidinilo,
etilo sustituido con 1-piperidinilo que está sustituido en la posición 4 por dos flúor,
metilo o etilo sustituido por a) 1-piperidinilo que está sustituido en la posición 4 por un -OH o b) 4-piperidinilo que está sustituido en la posición 4 por un -OH, 25
etilo sustituido con 1-piperidinilo que está sustituido en la posición 3 o la posición 4 por -NH2,
etilo sustituido con 1-piperidinilo que está sustituido en la posición 4 por -N(CH3)2,
metilo, etilo o propilo sustituido por a) 1-piperidinilo que está sustituido en la posición 2 por -CH3, b) 1-piperidinilo que está sustituido en la posición 2 y la posición 6 por -CH3, c) 4-piperidinilo que está sustituido en la posición 1 por -CH(CH3)2, d) 4-piperidinilo que está sustituido en la posición 1 por -CH3, e) 1-piperidinilo que está sustituido en la 30 posición 3 y en la posición 5 por -CH3,
etilo sustituido con a) 1-piperidinilo que está sustituido en la posición 4 por -C(CH3)2OH, b) 1-piperidinilo que está sustituido en la posición 4 por -CH2CH2OH, c) 1-piperidinilo que está sustituido en el 4 por -CH2OH, etilo o propilo sustituido con 1-piperidinilo que está sustituido en la posición 3 con -CN,
metilo o etilo sustituido con a) 1-piperidinilo que está sustituido en la posición 4 por CH3CH2-O-C(=O)-, o b) 4-35 piperidinilo que está sustituido en la posición 1 por (CH3)3C-O-C(=O),
metilo sustituido con 4-piperidinilo que está sustituido en la posición 4 por -OH y en la posición 1 por (CH3)3CO-C(=O)-,
metilo sustituido con 4-piperidinilo que está sustituido en la posición 4 por -OCH3 y en la posición 1 por (CH3)3C-O-C (=O)-, 40
metilo o etilo sustituido con a) 1-piperidinilo que está sustituido en la posición 4 por -OCH3 o b) 4-piperidinilo que está sustituido en la posición 4 por -OCH3,
propilo sustituido con 1-piperidinilo que está sustituido en la posición 4 por -CF3,
etilo sustituido con 1-piperidinilo que está sustituido en la posición 3 por -C(=O)-NH2, etilo o propilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 2 por -C(=O)-NH2, etilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 por 45 =O, o propilo sustituido por 1-piperidinilo sustituido en la posición 2 por =O,
etilo sustituido con 1-piperidinilo sustituido en la posición 4 por -CH2NH2,
metilo sustituido con 4-piperidinilo sustituido en la posición 1 por 2-pirimidinilo sustituido en la posición 4 por -OCH3,
etilo, propilo o butilo sustituido con isoindol-1,3-diona, -CH(CH3)CH2-sustituido con isoindolil-1,3,-diona,
etilo sustituido con 2-oxa-6-azaespiro[3.3.]heptano,
etilo sustituido con 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano, 5
metilo sustituido con 2-tiofenilo,
metilo sustituido con 2-tiofenilo que está sustituido en la posición 5 por cloro,
metilo sustituido con 4-tiazolilo que está sustituido en la posición 2 por -CH3,
etilo o propilo sustituido con 1-piperazinilo,
etilo sustituido con 1-piperazinilo que está sustituido en la posición 4 por CH3-C(=O) -, 10
etilo sustituido con 1-piperazinilo que está sustituido en la posición 4 por -CH2CH2OH,
etilo o propilo sustituido con a) 1-piperazinilo que está sustituido en las posiciones 3 y 5 por -CH3 o b) 1-piperazinilo que está sustituido en la posición 4 por -CH3,
etilo sustituido con 1-piperazinilo que está sustituido en la posición 3 por =O,
etilo sustituido con 1-piperazinilo que está sustituido en la posición 4 por -C(=O)-C3H5 15
metilo sustituido con 2-piperazinilo sustituido en la posición 1 y 4 por metilfenilo en el que el fenilo está sustituido en la posición 4 por CH3O, etilo sustituido con 5-tetrazolilo,
metilo sustituido con a) 2-(1,3,3-oxadiazolilo) que está sustituido en la posición 5 por -NH2 o b) 2-(1,3,3-oxadiazolilo) que está sustituido en la posición 5 por NH-CH2CH2OH,
metilo, etilo o propilo sustituido con 1-pirazolilo o 2-imidazolilo, metilo sustituido con 3-pirazolilo o 5-pirazolilo, 20
metilo, etilo o propilo sustituido con a) 1-imidazolilo que está sustituido en la posición 2 por -CH3, b) 3-pirazolilo que está sustituido en las posiciones 1 y 5 por -CH3, c) 1-imidazolilo que está sustituido en las posiciones 2 y 5 por -CH3, d) 1-imidazolilo que está sustituido en las posiciones 2 y 4 por -CH3, e) 2-imidazolilo que está sustituido en la posición 1 por -CH3 o f) 2-imidazolilo que es sustituido en la posición 1 por -CH2CH3, metilo sustituido con 2-imidazolilo sustituido en la posición 5 por -CH3 etilo sustituido con 1-pirazolilo sustituido en la posición 3 por -CH3 25
metilo sustituido con 4-pirazolilo sustituido en la posición 1 por -CH3 metilo sustituido con 2-imidazolilo sustituido en la posición 3 por -S(=O)2-N(CH3)2 y en la posición 5 por -CH3, metilo sustituido con 5-pirazolilo sustituido en la posición 2 por 2-tetrahidropirano o metilo sustituido con 3-pirazolilo sustituido en la posición 1 por 2-tetrahidropirano metilo sustituido con 2-imidazolilo que está sustituido en la posición 1 por -S(=O)2-N(CH3)2
metilo sustituido con 4-(1, 2, 3-triazolilo), 30
metilo sustituido con a) 4-(1,2,3-triazolilo) que está sustituido en la posición 1 por -CH2CH2OH o b) 4- (1,2,3-triazolilo) que está sustituido en la posición 2 por -CH2OH ,
metilo sustituido con 4-(1,2,3-triazolilo) que está sustituido en la posición 1 por -CH2C(=O)-OCH2CH3,
etilo sustituido con 1-(1, 2, 4-triazolilo,
etilo o propilo sustituido con 1-(1,2,4-triazolilo) sustituido en la posición 3 por-CH3, 35
etilo o propilo sustituido con 2-(1,2,4-triazolilo) sustituido en la posición 3 por-CH3,
etilo o propilo sustituido con 3-oxazolidinilo que está sustituido en la posición 2 por =O, metilo sustituido con 5-oxazolidinilo sustituido en la posición 2 por =O, metilo sustituido con 5-oxazolidinilo sustituido en la posición 2 por =O y en la posición 3 por -CH(CH3)2,
propilo sustituido con 4-tiomorfolinilo que está sustituido en la posición 1 por dos grupos =O, 40
etilo sustituido con 1-homopiperazinilo,
etilo sustituido con homomorfolinilo,
-CH2-C6H5,
metilo sustituido con fenilo que está sustituido en la posición 2, 3 o 4 por cloro, cianoalquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH2CN o -CH2CH2CH2CN, alquilo C1-6 sustituido con -NR10R11, por ejemplo -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NHCH2CH3, -CH2CH2NHCH(CH3)2, -CD2-CD2-NHCH(CH3)2, -CH2CH2CH2NHCH(CH3)2, -CH(CH3)CH2NHCH(CH3)2, -CH2CH2N(CH2CH3)2, -CH2CH2N(CH2CH3)(CH(CH3)2), -5 CH2CH2N(CH3)2 o -CH2CH2N(CH3)CH(CH3)2, -CH2CH2CH2NHCH2CF3, -CH2CH2NHCH2CHF2 o -CH2CH2NHCH2CH2F,-CH(CH3)CH2NHCH2CF3, -CH2CH(CH3)NHCH2CF3, -CH2CH2NHCH2CF3,-CH2CH2CH2NHCH2CHF2-CH2CH2NHCH2CH2CF3, -CH2CH2CH2NHCH2CHF2,-CH2CH2CH2NHC(CH3)2CH2F, -CD2-CD2-CD2-NHCH2CF3, -CH2CH2NH-C(=O)-CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3 o -CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2, -CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2 o -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2, -10 CH2CH2NHCH2CH2OH, -CH2CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3 o -CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3, -CH2CH2NH-C(=O)-C3H5, -CH2CH2NH-C(=O)- (piperidina-3-ilo) donde el piperidinilo está sustituido en la posición 1 por -CH3, -CH2CH2NHCH2CH2CN, -CH2CH2CH2NHCH2CH2CN, -CH2CH2NHC3H5, -CH2CH2NHC5H9 o -CH2CH2NH-(2,2,6,6-tetrametil-piperidina-4-ilo)-CH2CH2NH-(piperidina-4-ilo) donde el piperidinilo está sustituido en la posición 1 por - S(=O)2NH2, 15
-CH2CH2NHCH2C3H5, -CH2CH2NHCH2-(tetrahidrofurano-2-ilo), -CH2CH2NHCH2-(piridin-6-ilo),
-CH2CH2NHC(=O)-CF3 o -CH2CH2CH2NHC(=O)-CF3;
-CH2CH2NHCH2Si(CH3)3,
-CH2CH2N(CH3)CH2-C6H5,
uno de R10 y R11 representa -CH(CH3)2 y el otro representa -CH2-C6H5 en el que el fenilo está sustituido en la 20 posición 4 por -NH2, -CH2CH2N(CH(CH3)2)CH2CH2,
-CH2CH2CH2NHCH2C(=O)NH2 o -CH2CH2NHCH2C(=O)NH2,
-CH2CH2CH2N(CH3)-OCH3,
-CH2CH2NH-OCH3, o
-CH2CH2NHCH2CHOHCF3; 25
-CH2CH2CH2NHCOOH.
alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R11, por ejemplo -CH2CHOHCH2NH2, -CH2CHOHCH2NHCH3 o CH2CHOHCH2NHCH(CH3)2,-CH2CHOHCH2NHCH2CF3, -CH2CHOHCH2N(CH(CH3)2)-C(=O)CH2Cl, alquilo C1-6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R11, por ejemplo -CH2CHFCH2NH2,
alquilo C1-6 sustituido con -C(=O) -O-alquilo C1-6, por ejemplo -CH2-C(=O)-O-CH2CH3 o -CH2CH2-C(=O)-O-CH2CH3, -30 CH(CH3)C(=O)-O-CH2CH3,
alquilo C1-6 (por ejemplo metilo) sustituido con alcoxi C1-6alquilo-C1-6-C(=O)-, por ejemplo -CH2-C(=O)-CH2OCH3, C1-6alquilo sustituido con -O-C(=O)-NR10R11, por ejemplo -CH2-C(=O)NH2, -CH2-C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)NHCH(CH3)2 o -CH2CH2C(=O)NHCH(CH3)2, -CH2-C(=O)-NHCH2CH2OCH3, -CH2-C(=O)-NH-CH2CH2-(pirrolidin-1-il) o -CH2-C(=O)-NH-CH2CH2-(imidazol-2-il), -CH2-C(=O)-NHCH2CH2OH, -CH2-C(=O)-NHCH2CH2NH2, -CH2CH2C(=O)-NHCH2CF3 -35 CH2CH2C(=O)N(CH3)-OCH3,-CH2C(=O)NH-(piridin-2-il) en el que el pirimidin-2-ilo está sustituido en la posición 3 por -OCH3, -CH2C(=O)NH-(piridin-6-ilo) en donde el piridin-2- está sustituido en la posición 4 por -CH3 o -CH2C(=O)NH-(pirimidin-2-il) en el que el pirimidin-2-ilo está sustituido en la posición 4 por -OCH3, -CH2C(=O)NH-piridin-3-il), -CH2C(=O)NH-(piridin-6-ilo) o -CH2C(=O)NH-(piridin-4-ilo),
alquilo C1-6 sustituido con carboxilo, por ejemplo -CH2C(=O)OH o -CH2CH2C(=O)OH, alquilo C1-6 sustituido con -40 OC(=O)-NR10R11, por ejemplo -CH2CH2-O-C(=O)-NHCH3, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(=O)2-alquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2 o -CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3,
alquilo C1-6 sustituido con –NR12-S(=O)2-NR14R15, por ejemplo -CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2 o -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2, 45
alquilo C1-6 sustituido con R9 y opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-alquilo C1-6, R9 representa 1 H-pirrolo [3,2-b]piridinilo, 1-metil-1 H-pirrolo[3,2,b]piridinilo o furo[3,2-b]piridinilo,
alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y R9, por ejemplo
propilo sustituido con -OH y 1-pirrolidinilo,
propilo sustituido con -OH y 1-pirrolidinilo donde el 1-pirrolidinilo está sustituido en la posición 3 por dos flúor, 50
propilo sustituido con -OH y 1-pirrolidinilo donde el 1-pirrolidinilo está sustituido en la posición 3 por un grupo ciano,
propilo sustituido con -OH y 4-morfolinilo,
propilo sustituido con -OH y 1-piperidinilo,
propilo sustituido con -OH y 2-(1,2,4-triazolilo) sustituido en la posición 3 por -CH3, propilo sustituido con -OH y 1-imidazolilo sustituido en la posición 2 por -CH3, propilo sustituido con -OH e isoindol-1,3-diona, 5
-alquilo C1-6-C(R12)=N-O-R12, por ejemplo -CH2C(CH3)2=N-O-H, -CH2C(CH2OCH3)=N-O-H o -CH2C(CH(CH3)2)=N-O-H-S(=O)2-NR14R15, por ejemplo -S(=O)2-N(CH3)2, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH2-S (=O)2-CH3, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR10R11, por ejemplo
-CH2C(=O)NH2,
-CH2C(=O)NHCH3, 10
-CH2C(=O)-NHCH2CH2OCH3,
-CH2C(=O)-NH-CH2CH2-(pirrolidin-1-ilo) o -CH2C(=O)-NH-CH2CH2-(imidazol-2-ilo), -CH2C(=O)-NHCH2CH2OH, -CH2C(=O)-NHCH2CH2NH2,
alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R9, por ejemplo -CH2C(=O)-R9 y R9 es 1-pirrolidinilo, alquenilo C2-6 sustituido con R9, por ejemplo, -CH2CH=CH-(2-pirimidinilo), -CH2CH=CH-(2-pirimidinilo) en el que el 2-pirimidinilo está sustituido en 15 la posición 4 por -OCH3, -CH2CH=CH-(2-piridinilo) en el que el 2-piridinilo está sustituido en la posición 4 por -CH3 o -CH2CH=CH-(2-piridinilo) en el que el 2-piridinilo está sustituido en la posición 3 por -OCH3,
alquinilo C2-6 sustituido con R9, por ejemplo -CH2-C≡C-(2-imidazolilo) en el que el 2-imidazolilo está sustituido en la posición 1 por -CH3 o -CH2-C≡C-(5-imidazolilo) donde el 5-imidazolilo está sustituido en la posición 1 por -CH3, -CH2-C≡C-(4-piridinilo), -CH2-C≡C-(3-piridinilo), -CH2-C≡C-(2-piridinil), -CH2-C≡C-(2-pirimidinilo), -CH2-C≡C-(6-pirazinilo)-20 CH2-C≡C-(6-piridinil) sustituido en la posición 2 o 4 con -CH2OH, -CH2-C≡C-(4-piridinilo) sustituido en la posición 6 con -OCH3, -CH2-C≡C-(2-piridinilo) sustituido en la posición 3 o 5 con -OCH3,
-CH2-C≡C-(2-pirimidinilo) sustituido en la posición 4 o 6 con -OCH3,
-CH2-C≡C-(6-piridinilo) sustituido en la posición 2, 4 o 5 con -OCH3,
-CH2-C≡C-(6-pirimidinilo) sustituido en la posición 4 con -OCH3, 25
-CH2-C≡C-(5-pirazinilo) sustituido en la posición 6 con -OCH3,
-CH2-C≡C-(2-pirimidinilo) sustituido en la posición 6 con -OCH2CH3,
-C(CH3)2-C≡C-(2-pirimidinilo) sustituido en la posición 4 con -OCH3,
-CH2-C≡C-2-pirimidinilo) sustituido en la posición 4 con -OCH(CH3)2;
-CH2-C≡C-(6-piridinilo) sustituido en la posición 2 o 4 con ciano, 30
-CH2-C≡C-(4-piridinilo) sustituido en la posición 5 o 6 con ciano;
-CH2-C≡C-(6-piridinilo) sustituido en la posición 2 o 4 con -NH2,
-CH2-C≡C-(6-pirimidinilo) sustituido en la posición 2 con -NH2,
-CH2- C≡C-(2piridinilo) sustituido en la posición 3 con -NH2, -CH2-C≡C-(3-pirazinilo) sustituido en la posición 6 con -NH2, -CH2-C≡C-(6-piridinilo) sustituido en la posición 5 con -NHCH3, 35
-CH2-C≡C-(6-piridinilo) sustituido en la posición 3 o 4 con -CH3,
-CH2-C≡C-(2-piridinilo) sustituido en la posición 3 con -CH3, -CH2- C≡C-(2-pirimidinilo) sustituido en la posición 4 con -CH3, -CH2-C≡C-(2-pirimidinilo) sustituido en la posición 6 con -CH2CH3,
-CH2-C≡C- (6-pirimidinilo) sustituido en la posición 2 con -CH3 y en la posición 4 con -NH2,
-CH2-C≡C- (6-pirimidinilo) sustituido en la posición 2 con -NH2 y en la posición 4 con -Cl, 40
-CH2-C≡C-(2-pirazinilo) sustituido en la posición 3 con -Cl, -CH2-C≡C-(3-pirazinilo) sustituido en la posición 5 con -Cl, -CH2-C≡C-(2-piridinilo) sustituido en la posición 3 con -F, -CH2-C≡C-(5-piridinilo) sustituido en la posición 6 con -Br;
-CH2-C≡C-(6-piridinilo) sustituido en la posición 4 con -C(=O)-NH2;
-CH2-C≡C-(6-piridinilo) sustituido en la posición 5 con CH3-O-C(=O)-, -CH2-C≡C-(2-pirimidinilo) sustituido en la posición 6 con CH3-O-C(=O)-;
-CH2-C≡C-(2-piridinilo) sustituido en la posición 3 con -CF3,
-CH2-C≡C-(5-tiazolil),
-CH2-C≡C-(fenilo), 5
-CH2-C≡C-(fenilo) donde el fenilo está sustituido en la posición 5 por –O-CH3,
-CH2-C≡C-(3-azetidinilo) sustituido en la posición 1 por C(CH3)3-O-C(=O) - y en la posición 3 por -OH,
-CH2-C≡C-(3-azetidinilo) sustituido en la posición 3 por -OH,
-CH2-C≡C-(3-pirrolidinilo) sustituido en la posición 1 por C(CH3)3-O-C(=O)- y en la posición 3 por -OH,
-CH2-C≡C-(3-pirrolidinil) sustituido en la posición 3 por -OH, 10
-CH2-C≡C-(4-piperidinilo),
-CH2-C≡C-(4-piperidinilo) sustituido en la posición 4 por -OH,
-CH2-C≡C-(4-piperidinilo) sustituido en la posición 1 por C(CH3)3-O-C(=O) -,
-CH2-C≡C-(4-tetrahidrofuranilo) sustituido en la posición 3 por -OH,
-CH2-C≡C-(4-tetrahidropiranilo) sustituido en la posición 4 por -OH, 15
-CH2-C≡C-(ciclohexilo),
alquilo C1-6 sustituido con R9, R9 representa un grupo heterociclilo puenteado de 6 a 8 miembros, por ejemplo 2,5 - diazabiciclo [2.2.1] heptanilo opcionalmente sustituido con -C(=O)-O-alquilo, alquiloxi C1-6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, por ejemplo -CH2CHOHCH2OCH3,
alquenilo C2-6, por ejemplo -CH2-CH=CH2 20
alquinilo C2-6, por ejemplo -CH2-C≡C-H o -C(CH3)2-C≡C-H,
alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-6alquilo C1-6 -C(=O)-, por ejemplo -CH2-C(=O)-CH2OCH3, o
R13, por ejemplo 3-oxetanilo, ciclohexanilo sustituido en la posición 4 por -NH-CH(CH3)2,
alquilo C1-6 sustituido con R9, en el que R9 es un heterociclilo saturado sustituido con R13, en el que R13 es un heterociclilo saturado que está opcionalmente sustituido, por ejemplo sustituido por -C(=O)-alquilo C1-6. En una 25 realización, R9 es piperazinilo sustituido por R13, en el que R13 es piperidinilo sustituido por -C(=O)-alquilo C1-6,
alquilo C1-6 sustituido con R9, en el que R9 es un heterociclilo saturado sustituido con R13, en el que R13 es un heterociclilo saturado que está opcionalmente sustituido, por ejemplo sustituido por -C(=O)-alquilo C1-6. En una realización, R9 es piperazinilo sustituido por R13, en el que R13 es piperidinilo sustituido por -C(=O)-alquilo C1-6.
En una realización se proporciona un compuesto de fórmula (I0): 30
Incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en el que
n representa un número entero igual a 0, 1, 2 o 3;
R1 representa hidrógeno,
alquilo C1-6, por ejemplo CH3, -CD3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)2,-CH2CH(CH3)2, 35
alquenilo C2-4, por ejemplo -CH2-CH=CH2
hidroxialquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH o CH2CHOHCH2OH, haloalquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH2F, CH2CH2CH2Cl o CH2CH2Br,
alcoxi C1-6 alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, por ejemplo -CH2CH2CH3, 5
alquilo C1-6 sustituido con -NR4R5, por ejemplo -CH2CH2NH2 o -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NH-S(=O)2N(CH3)2, -CH2CH2NH-S(=O)2N(CH3)2,
alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR4R5, por ejemplo -CH2C(=O)N(CH3)2, -CH2C(=O)NHCH3 o -C(CH3)2C(=O)NHCH3 -C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OH o -CH2C(=O)NHCH2CH2OH, -CH2C(=O)NHCH2CH2OCH3 o -C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OCH3, -CH2-C(=O)-NH-CH2-CH2-(pirrolidin-1-ilo), -CH2CH2CH2NHCH2CH2-S(=O)2-CH3, -10 S(=O)2-alquilo C1-6, por ejemplo -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-NR14R15, por ejemplo -S(=O)2-N(CH3)2,
alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH2S(=O)2-CH3, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH2NH-S(=O)2-CH3,
R6, por ejemplo 2-tetrahidropiranilo, 3-azetidinilo sustituido en la posición 1 por -CH2CH2OH, 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con (CH3)3C-O-C(=O)-, 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con -S(=O)2CH3, 15
alquilo C1-6 sustituido con R6, por ejemplo metilo o etilo cada uno sustituido con 4-piperidinilo, 4-piperazinilo, 1-pirrolidinilo o 4-tetrahidropiranilo; propilo sustituido con morfolinilo donde el morfolinilo está unido al propilo a través del heteroátomo N; metilo, etilo o propilo cada uno sustituido con 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con (CH3)3C-O-C(=O)-, 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con -CH3, 4-piperazinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con (CH3)3C-O-C(=O)-, 4-piperazinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con -CH2CH2OH, 4-20 piperazinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con -CH2CH2CH2OH, 1-piperidinilo sustituido en la posición 1 por -OH, 1-piperidinilo sustituido en la posición 1 por -O-CH3; metilo sustituido con 2-tiofenilo sustituido en la posición 5 con cloro; metilo sustituido con 4-piperidinilo sustituido en el átomo de nitrógeno con (CH3)3C-O-C(=O)- y en la posición 4 por -OH,
alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R6, por ejemplo -C(CH3)2-C(=O)-(piperazin-4-ilo), -C(CH3)2=O)(piperazin-4-ilo) 25 sustituido en el átomo de nitrógeno en la posición 1 por C(CH3)3-O-C(=O)-, -CH2-C(=O)-(pirrolidin-1-ilo) sustituido en la posición 3 por -OH,
hidroxialquilo C1-6 sustituido con R6, por ejemplo -CH2CHOHCH2- sustituido con 1-piperidinilo; o
alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3, por ejemplo -CH2Si(CH3)3;
cada R2 se selecciona independientemente entre 30
halógeno, por ejemplo flúor, cloro o bromo,
ciano,
alquilo C1-4, por ejemplo -CH3,
alquenilo C2-4, por ejemplo -CH=CH2,
alcoxi C1-4, por ejemplo CH3O-, (CH3)2CHO-, CH3CH2O-, CD3O-, hidroxialquilo C1-4, por ejemplo -CH2OH, 35 hidroxialcoxi C1-4, por ejemplo -OCH2CH2OH, haloalcoxi C1-4, por ejemplo -OCH2CH2F o CHF2O-,
R13, por ejemplo 2-dioxolanilo,
alcoxi C1-4 sustituido con R13, por ejemplo -CH2CH2OCH3,
alcoxi C1-4 sustituido con R13, por ejemplo -OCH2C3H5,
-C(=O)-R13, por ejemplo -C(=O)-(1-pirrolidinilo), 40
alquilo C1-4 sustituido con NR7R8, por ejemplo CH2N(CH2CH3)2, -CH2N(CH3)2 o -CH2N(CH2CH3)(CH3),
alcoxi C1-4 sustituido con NR7R8, por ejemplo -OCH2CH2NH2, -NR7R8, por ejemplo –NHCH3, o
-C(=O)-NR7R8; por ejemplo -C(=O)-NHCH3;
R3 representa
alquilo C1-6, por ejemplo -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 o -CH2CH(CH3)2, hidroxialquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH2OH, 45
-CH2CH2CH2OH, -CH2CHOHCH3,-CH2CHOHCH2CH3, -CH2CHOHCH(CH3)2, -CH2CH2C(OH)(CH3)2,-CH2CHOHCH2OH o -CH2C(CH3)2OH,
hidroxialcoalquilo C1-6, por ejemplo -CH2CHOHCF3,
haloalquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH2CH2Cl o -CH2CH2CH2CH2Cl,
alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-alquilo C1-6, por ejemplo CH3-C(=O)-CH2-, (CH3)2CH-C(=O)-CH2-, 5
alcoxi C1-6 alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxi, por ejemplo -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3 o-CH2CHOHCH2OCH3,
alquilo C1-6 sustituido con R9, por ejemplo -CH2-C3H5 o -CH2C5H9,
alquilo C1-6 sustituido con ciclopropilo sustituido por -CH2OH o CH3CH2-O-C(=O)-
metilo sustituido con 5-isoxazolilo que está sustituido en la posición 3 con -CH3. o sustituido con 3-isoxazolilo que 10 está sustituido en la posición 5 por -CH3,
etilo o propilo sustituido con 4-morfolinilo
etilo o propilo sustituido con 4-morfolinilo que está sustituido en las posiciones 2 y 6 por -CH3
metilo sustituido con 2-morfolinilo que está sustituido en la posición 4 por -CH2-C6H5
metilo sustituido con 2-tetrahidrofuranilo, 2-dioxolano, óxido de etileno, 2-furanilo o 4-tetrahidropiranilo, 15
metilo sustituido con 3-oxetanilo que está sustituido en la posición 3 por -CH3.
metilo sustituido con 3-piridinilo o 2-pirazinilo.
metilo sustituido con 3-piridinilo que está sustituido en la posición 6 por cloro o metilo sustituido con 2-piridinilo que está sustituido en la posición 6 por bromo,
etilo sustituido con 1-piperazinilo que está sustituido en la posición 4 por 4-piperidinilo que está sustituido en la 20 posición 1 por –C(=O)-CH3,
etilo o propilo sustituido con 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina,
alquilo C1-6 sustituido con azetidinilo,
propilo sustituido por 1-azetidinilo que está sustituido en la posición 3 por dos flúor, propilo sustituido por 1-azetidinilo que está sustituido en la posición 3 por un -OH, 25
etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo o 2-pirrolidinilo,
propilo sustituido con 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 3 por dos flúor o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 3 por un flúor,
propilo sustituido con 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 2 por -CH2Cl,
etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 3 por -OH, 30
etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 2 por =O,
propilo sustituido con 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 3 por -S (=O)2-CH3,
etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 3 con -NH2, etilo sustituido con 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 3 con -N(CH3)2, propilo sustituido con 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 3 con-NHCH3, 35
etilo o propilo sustituido con a) 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 2 con -CH3; b) 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 2 y la posición 5 con -CH3; o c) 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 2 con dos -CH3,
etilo sustituido con 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 2 con -C(=O)OH,
etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 2 por -CH2OH o con pirrolidinilo que está 40 sustituido con -C(CH3)2OH o -CH2CH2OH,
propilo sustituido con a) 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 3 por 1-piperidinilo, o b) 1-pirrolidinilo que
está sustituido en la posición 3 por 4-morfolinilo sustituido en las posiciones 2 y 6 por -CH3,
etilo o propilo sustituido con 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 3 por -CN, propilo sustituido con 1 - pirrolidinilo que está sustituido en la posición 2 por -CH2CN,
propilo sustituido con 1-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 2 por -CH2NH-S(=O)2-CF3,
metilo o etilo sustituido por a) 2-pirrolidinilo que está sustituido en la posición 1 por (CH3)3C-O-C-(=O)- o b) 1-5 pirrolidinilo que está sustituido en la posición 2 por CH3-O-C(=O)-
metilo, etilo o propilo sustituido con 4-piperidinilo o 1-piperidinilo,
etilo sustituido con 1-piperidinilo que está sustituido en la posición 4 por dos flúor,
metilo o etilo sustituido por a) 1-piperidinilo que está sustituido en la posición 4 por un -OH o b) 4-piperidinilo que está sustituido en la posición 4 por un -OH, 10
etilo sustituido con 1-piperidinilo que está sustituido en la posición 3 o la posición 4 por -NH2,
etilo sustituido con 1-piperidinilo que está sustituido en la posición 4 por -N(CH3)2,
metilo, etilo o propilo sustituido por a) 1-piperidinilo que está sustituido en la posición 2 por -CH3, b) 1-piperidinilo que está sustituido en la posición 2 y la posición 6 por -CH3, c) 4-piperidinilo que está sustituido en la posición 1 con -CH(CH3)2, d) 4-piperidinilo que está sustituido en la posición 1 por -CH3, e) 1-piperidinilo que está sustituido en la 15 posición 3 y la posición 5 por -CH3,
etilo sustituido con a) 1-piperidinilo que está sustituido en la posición 4 por -C(CH3)2OH, b) 1-piperidinilo que está sustituido en la posición 4 por -CH2CH2OH, c) 1-piperidinilo que está sustituido en el 4 por -CH2OH, etilo o propilo sustituido con 1-piperidinilo que está sustituido en la posición 3 con -CN,
metilo o etilo sustituido con a) 1-piperidinilo que está sustituido en la posición 4 por CH3CH2-O-C(=O)-, o b) 4-20 piperidinilo que está sustituido en la posición 1 por (CH3)3C-O-C(-O),
metilo sustituido con 4-piperidinilo que está sustituido en la posición 4 por -OH y en la posición 1 por (CH3)3CO-C(=O)-,
metilo sustituido con 4-piperidinilo que está sustituido en la posición 4 por-OCH3 y en la posición 1 por (CH3)3C-O-C (=O)-, 25
metilo o etilo sustituido con a) 1-piperidinilo que está sustituido en la posición 4 por -OCH3 o b) 4-piperidinilo que está sustituido en la posición 4 por -OCH3,
propilo sustituido con 1-piperidinilo que está sustituido en la posición 4 por -CF3,
etilo sustituido con 1-piperidinilo que está sustituido en la posición 3 por -C(=O)-NH2,
etilo, propilo o butilo sustituido con isoindol-1,3-diona, 30
etilo sustituido con 2-oxa-6-aza-espiro[3.3.]heptano,
etilo sustituido con 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano,
metilo sustituido con 2-tiofenilo,
metilo sustituido con 2-tiofenilo que está sustituido en la posición 5 por cloro, metilo sustituido con 4-tiazolilo que está sustituido en la posición 2 por -CH3, 35
etilo o propilo sustituido con 1-piperazinilo,
etilo sustituido con 1-piperazinilo que está sustituido en la posición 4 por CH3-C(=O) -,
etilo sustituido con 1-piperazinilo que está sustituido en la posición 4 por -CH2CH2OH,
etilo o propilo sustituido con a) 1-piperazinilo que está sustituido en las posiciones 3 y 5 por -CH3 o b) 1-piperazinilo que está sustituido en la posición 4 por -CH3, 40
etilo sustituido con 1-piperazinilo que está sustituido en la posición 3 por =O,
etilo sustituido con 1-piperazinilo que está sustituido en la posición 4 por -C(=O)-C3H5.
etilo sustituido con 5-tetrazolilo,
metilo sustituido con a) 2-(1,3,4-oxadiazolilo) que está sustituido en la posición 5 por -NH2 o b) 2-(1,3,4-oxadiazolilo) que está sustituido en la posición 5 por NH-CH2CH2OH,
metilo, etilo o propilo sustituido con 1-pirazolilo o 2-imidazolilo,
metilo, etilo o propilo sustituido con a) 1-imidazolilo que está sustituido en la posición 2 por -CH3, b) 3-pirazolilo que está sustituido en las posiciones 1 y 5 por -CH3, c) 1-imidazolilo que está sustituido en las posiciones 2 y 5 por -CH3, 5 d) 1-imidazolilo que está sustituido en las posiciones 2 y 4 por -CH3, e) 2-imidazolilo que está sustituido en la posición 1 por -CH3 o f) 2-imidazolilo que es sustituido en la posición 1 por -CH2CH3, metilo sustituido con 2-imidazolilo que está sustituido en la posición 1 por -S(=O)2-N(CH3)2,
metilo sustituido con 4-(1, 2, 3-triazolilo),
metilo sustituido con a) 4-(1,2,3-triazolilo) que está sustituido en la posición 1 por -CH2CH2OH o b) 4-(1,2,3-triazolilo) 10 que está sustituido en la posición 2 por -CH2OH ,
metilo sustituido con 4-(1,2,3-triazolilo) que está sustituido en la posición 1 por -CH2C(=O)-OCH2CH3, etilo o propilo sustituido con 3-oxazolidinilo que está sustituido en la posición 2 por =O,
propilo sustituido con 4-tiomorfolinilo que está sustituido en la posición 1 por dos grupos =O,
etilo sustituido con 1-homopiperazinilo, 15
-CH2-C6H5,
metilo sustituido con fenilo que está sustituido en la posición 2, 3 o 4 por cloro,
alquilo C1-6 sustituido con -NR10R11, por ejemplo -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2 o -CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NHCH2CH3, -CH2CH2NHCH(CH3)2 o -CH2CH2CH2NHCH(CH3)2, -CH2CH2N(CH2CH3)2,-CH2CH2N(CH2CH3)(CH(CH3)2), -CH2CH2CH2NHCH2CF3, -CH2CH2NHCH2CHF2 o-20 CH2CH2NHCH2CH2F, -CH2CH2NH-C(=O)-CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH3,-CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3 o -CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2 -CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2 o -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2-CH2CH2NHCH2CH2OH, -CH2CH2CH2NHC(=O)-C(OH)(CH3)CF3 o -CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3-CH2CH2NH-C(=O)-C3H5-CH2CH2NH-C(=O)-(piperidin-3-ilo) donde el piperidinilo es sustituido en la posición 1 por -CH3;-CH2CH2NHCH2CH2CN -CH2CH2NHC3H5, -CH2CH2NHC5H9 o -CH2CH2NH-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilo), -25 CH2CH2NHCH2C3H5, -CH2CH2NHCH2-(tetrahidrofurano-2-ilo), -CH2CH2NHC(=O)-CF3 o -CH2CH2CH2NHC(=O)-CF3,-CH2CH2NHCH2Si(CH3)3,-CH2CH2N(CH3)CH2-C6H5, -CH2CH2NH-(piperidin-4-ilo) donde el piperidinilo está sustituido en la posición 1 por -S(=O)2NH2,
alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R11, por ejemplo -CH2CHOHCH2NH2,-CH2CHOHCH2NHCH3 o -CH2CHOHCH2NHCH(CH3)2,-CH2CHOHCH2NHCH2CF3, 30
alquilo C1-6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R11, por ejemplo -CH2CHFCH2NH2,
alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-O-alquilo C1-6, por ejemplo CH2-C(=O)-O-CH2CH3 o CH2CH2-C(=O)-O-CH2CH3, C1-6alquilo sustituido con -O-C(=O)-NR10R11, por ejemplo -CH2-C(=O)NH2, -CH2-C(=O)NHCH3, -CH2-C(=O)-NHCH2CH2OCH3, -CH2-C(=O)NHCH3-CH2-(pirrolidin-1-il)o -CH2-C(=O)-NH-CH2CH2-(imidazol-2-il), -CH2-C(=O)-NHCH2CH2NH2OH, -CH2-C(=O)-NHCH2CH2NH2, 35
alquilo C1-6 sustituido con carboxilo, por ejemplo -CH2C(=O)OH o -CH2CH2C(=O)OH, alquilo C1-6 sustituido con –OC(=O)-NR10R11, por ejemplo -CH2CH2-O-C(=O)-NHCH3, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(=O)2-alquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2 o -CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3,
alquilo C1-6 sustituido con -NR2-S(=O)2-NR14R15, por ejemplo -CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2 o -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-40 N(CH3)2,
alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y R9, por ejemplo
propilo sustituido con -OH y 1-pirrolidinilo,
propilo sustituido con -OH y 1-pirrolidinilo en el que el 1-pirrolidinilo está sustituido en la posición 3 por dos flúor, propilo sustituido con -OH y 1-pirrolidinilo donde el 1-pirrolidinilo está sustituido en la posición 3 por un grupo ciano, 45 propilo sustituido con -OH y 4-morfolinilo,
propilo sustituido con -OH y 1-piperidinilo,
propilo sustituido con -OH y isoindol-1,3-diona,
alquilo C1-6-C(R12)=N-O-R12, por ejemplo -CH2C(CH3)=N-O-H, -CH2C(CH2OCH3)=N-O-H o -CH2C(CH(CH3)2)=N-O-H
alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR10R11, por ejemplo
-CH2C(=O)NH2,
-CH2C(=O)NHCH3,
-CH2C(=O)-NHCH2CH2OCH3,
-CH2C(=O)-NH-CH2CH2-(pyrrolidin-1-il) o -CH2C(=O)-NH-CH2CH2-(imidazol-2-il),-CH2C(=O)-NHCH2CH2OH,-5 CH2C(=O)-NHCH2CH2NH2,
alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R9, por ejemplo -CH2C(=O)-R9 y R9 es 1-pirrolidinilo, C2-6alkynyl sustituido con R9, por ejemplo -CH2-C≡C-(2-imidazolilo) en el que el 2-imidazolilo está sustituido en la posición 1 por -CH3 o -CH2-C≡C-(5-imidazolilo) en el que el 5-imidazolilo está sustituido en la posición 1 por -CH3,
alquenilo C2-6, por ejemplo -CH2-CH=CH2, 10
alquinilo C2-6, por ejemplo -CH2-C≡C-H,
alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-6 alquilo C1-6-C(=O)-, por ejemplo -CH2-C(=O)-CH2OCH3, o
R13.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I0) es un compuesto de fórmula (I0'):
15
incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo;
y un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos, donde n, R2 y R3 son como se definen en el presente documento.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I0) es un compuesto de fórmula (I0'')
20
incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo;
y un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos,
En donde R2 y R3 son como se definen en el presente documento.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I0) es un compuesto de fórmula (I0"’) 25
incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo;
y un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos, en el que R3 es como se define aquí.
Una realización se proporciona un compuesto de fórmula (I0"’) en la que R3 es como se define en cualquiera de las 5 realizaciones anteriores, en particular como se define en las páginas 86 línea 20 a página 92 línea 17.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto en el que R1a se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con amino o mono- o di(alquilo C1-4)amino o -NH(cicloalquilo C3-8), cianoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de fluoro; Y el otro R1a se selecciona de alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con amino o mono- o di(alquilo C1-4)amino o -NH 10 (cicloalquilo C3-8), cianoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de fluoro; y en el que n, R1, R2 y R3 son como se definen en el presente documento.
En una realización el compuesto de fórmula (I) es un compuesto en el que cada R1a se selecciona independientemente entre alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con amino o mono- o di(alquilo C1-4)amino o –NH(cicloalquilo C3-8), cianoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más 15 átomos de fluoro; y el otro R1a se selecciona de alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con amino o mono- o di(alquilo C1-4)amino o -NH(cicloalquilo C3-8), cianoalaquilo C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4, y alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de fluoro; y en la que n, R1, R2 y R3 son como se definen en el presente documento.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto en el que cada R1a es hidrógeno; y en el que n, R1, 20 R2 y R3 son como se definen en el presente documento.
En una realización, cada grupo alquilo dentro de la definición de R3 es un grupo alquilo C1-4.
En una realización, cada grupo alquilo dentro de la definición de R3 es un grupo alquilo C1-6 lineal, en particular un grupo alquilo C1-4 lineal.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I'): 25
incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo;
y un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos, donde n, R1, R2 y R3 son como se definen en el presente documento.
En una realización el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I") 30
incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo;
y un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos, donde R1a, R2 y R3 son como se definen en el presente documento.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I''’) 5
incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo;
y un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos, en el que R1a y R3 es como se define aquí.
En una realización se proporciona un compuesto de fórmula (I), (I'), (I"), (I'"), (I0), (I0'), (I0'') o (I0'") en el que cada 10 grupo alquilo dentro de la definición de R3 es un grupo alquilo C1-6 lineal. En una realización se proporciona un compuesto de fórmula (I), (I'), (I"), (I'''), (I0), (I0'), (I0'') o (I0'") en el que cada grupo alquilo dentro de la definición de R3 es un grupo alquilo C1-4. En una realización se proporciona un compuesto de fórmula (I), (I'), (I"), (I'''), (I0), (I0'), (I0'') o (I0'") en el que cada grupo alquilo dentro de la definición de R3 es un grupo alquilo C1-4 lineal.
Para evitar dudas, debe entenderse que cada preferencia, realización y ejemplo generales y específicos para un 15 sustituyente se puede combinar con cada preferencia, realización y ejemplo generales y específicos para uno o más, preferiblemente, todos los demás sustituyentes como se definen aquí y que todas estas realizaciones son abarcadas por esta solicitud.
Métodos para la preparación de compuestos de fórmula (I)
En esta sección, como en todas las demás secciones de esta solicitud, a menos que el contexto indique lo contrario, 20 las referencias a la fórmula (I) también incluyen todos los otros subgrupos y ejemplos de los mismos como se definen aquí.
En general, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 1.
En el esquema 1, se prepara un compuesto intermedio de fórmula (IV) haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II) en donde W1 y W2 representan cada uno independientemente un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo cloro o bromo y similares, con un intermedio de fórmula (III) en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) o acetato de paladio (II), una 5 base adecuada, tal como por ejemplo carbonato de sodio, un ligando adecuado, tal como por ejemplo trifenilfosfina, y un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tal como por ejemplo etilenglicol dimetiléter y agua. Se puede preparar un intermedio de fórmula (II) en donde W1 es cloro y W2 es bromo haciendo reaccionar 7-bromo-2(1H)-quinoxalinona con oxicloruro de fósforo, o alternativamente con cloruro de tionilo y N,N-dimetilformamida en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo tolueno. Un compuesto intermedio de fórmula (IV) también puede 10 prepararse haciendo reaccionar 7-bromo-2-(1H-pirazol-4-il)quinoxalina con un intermedio W10-R1 en el que W10 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo y similares. Un compuesto intermedio de fórmula (IV) en el que el sustituyente R1 lleva un grupo protector adecuado se puede preparar de acuerdo con el mismo protocolo, pero en el que se hace reaccionar 7-bromo-2-(1H-pirazol-4-il)quinoxalina con un intermedio W10-R1-P en la que P representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo -C(=O)-O-C(CH3)3. 15 El compuesto intermedio de fórmula (IV) se hace reaccionar adicionalmente en una etapa siguiente con un intermedio de fórmula (V) en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo acetato de paladio (II), una base adecuada, tal como tert-butóxido o Cs2CO3, un ligando adecuado, tal como por ejemplo 1,1'-[1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[1,1-difenilfosfina], y un disolvente o mezcla de disolventes adecuado, tal como por ejemplo dioxano o etilenglicol dimetiléter y agua, dando como resultado un compuesto intermedio de fórmula (VI). Dicho 20 intermedio de fórmula (VI) puede hacerse reaccionar después con un intermedio de fórmula (VII) en donde W3
representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo y donde Rx y Ry representan alquilo C1-4 y Rz representa alquilo C1-4 o fenilo, por ejemplo Rx y Ry representan CH3 y Rz representa C(CH3)3 o fenilo, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida, dando como resultado un compuesto intermedio de fórmula (VIII). Los compuestos intermedios de fórmula (VIII) o compuestos intermedios de fórmula (VIII) en los que el 5 sustituyente R1 lleva un grupo protector adecuado pueden prepararse también haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (IV) o un compuesto intermedio de fórmula (IV) en el que el sustituyente R1 lleva un grupo protector adecuado con un intermedio de fórmula (XXIII') en la que R3a representa alquilo C1-6-O-Si(Rx)(Ry)(Rz) en la presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, acetato de paladio (II), un ligando adecuado, tal como por ejemplo el 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico, una base adecuada, tal como por ejemplo Cs2CO3, y un 10 disolvente adecuado, tal como por ejemplo 1,2-dimetoxietano. Los compuestos intermedios de fórmula (VIII) pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R3 representa -alquilo C1-6-OH, representados por la fórmula (I-a) o compuestos de fórmula (I-a) en la que el sustituyente R1 lleva un grupo protector adecuado, por reacción con fluoruro de tetrabutilamonio en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. Este tipo de reacción también puede realizarse en la presencia de un ácido adecuado, tal como por 15 ejemplo ácido acético o HCl, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano. Alternativamente, un intermedio de fórmula (VI) puede reaccionar con un intermedio de fórmula (VII') en donde W3 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo y similares, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida, dando como resultado un compuesto intermedio de fórmula (XXV) que 20 puede entonces desprotegerse en la presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo HCl, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol o isopropanol, para dar un compuesto de fórmula (I-a). Los compuestos de fórmula (I-a) o compuestos de fórmula (I-a) en los que el sustituyente R1 lleva un grupo protector adecuado se pueden hacer reaccionar con cloruro de metanosulfonilo en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, diisopropiletanamina o N,N-dimetil-4-aminopiridina, y un disolvente 25 adecuado, tal como por ejemplo diclorometano o tetrahidrofurano, para dar como resultado un intermedio de fórmula (IX) (derivado de mesilato) o un intermedio de Fórmula (IX') (derivado de cloruro) o intermedios de fórmula (IX) o (IX') en la que el sustituyente R1 lleva un grupo protector adecuado. Los intermedios de fórmula (IX) o (IX') pueden hacerse reaccionar después con un intermedio de fórmula (X) para obtener un compuesto de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con NR10R11, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-b) o 30 compuestos de fórmula (I-b) en la que el sustituyente R1 lleva un grupo protector adecuado. Esta reacción puede realizarse opcionalmente en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, K2CO3, Na2CO3 o hidruro de sodio y opcionalmente un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida, 1-metilpirrolidinona, un alcohol adecuado, por ejemplo 1-butanol y similares. Este tipo de reacción también se puede realizar con una sal adecuada del intermedio de fórmula (X), por ejemplo, sal de 35 HCl del intermedio de fórmula (X), o se puede realizar en la presencia de yoduro de potasio. De esta manera se pueden obtener compuestos en los que R3 representa yodoalquilo C1-6. Los compuestos de fórmula (I-b) en los que el sustituyente R1 lleva un grupo protector adecuado pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I-b) por reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido trifluoroacético, en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano. 40
Los intermedios de fórmula (IX) también pueden reaccionar con un anillo adecuado que contiene nitrógeno dentro de la definición de R9, estando dicho anillo representado por la fórmula (XXI) o una sal adecuada de un intermedio de fórmula (XXI), en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, 1-metil-2-pirrolidinona, o un alcohol, por ejemplo 1-butanol, opcionalmente en la presencia de yoduro de potasio o una base adecuada, tal como por ejemplo Na2CO3, K2CO3 o trietilamina, dando como resultado un compuesto de fórmula (I-d). Los 45 intermedios de fórmula (IX) también pueden reaccionar con un intermedio de fórmula (X-a) en la que P representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo -C(=O)-O-C(CH3)3, en la presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo dimetilacetamida, dando como resultado un compuesto intermedio de fórmula (XXX) que puede desprotegerse a un compuesto de fórmula (I-b-1) en la presencia de un ácido adecuado tal como por ejemplo HCl o ácido trifluoroacético, y un disolvente adecuado, 50 tal como por ejemplo diclorometano o un alcohol, por ejemplo metanol. Los compuestos intermedios de fórmula (XXX) también pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (VI) con un intermedio de fórmula W6-alquilo C1-6-NR10P en el que W6 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo y similares, o -O-S(=O)2-CH3, y P es como se ha definido anteriormente, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio y un disolvente adecuado, por ejemplo, N,N-dimetilformamida 55 o N,N-dimetilacetamida. Alternativamente, los compuestos de fórmula (1-d) o (1-b-1) también pueden prepararse haciendo reaccionar respectivamente un intermedio de fórmula (VI) con un intermedio de fórmula W6-alquilo C1-6-N-ciclo o W6- alquilo C1-6-NHR10 donde W6 es como se definió anteriormente.
Los intermedios de fórmula (VI) pueden reaccionar con W6-R3a en donde W6 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo y similares, o –O-S(=O)2-CH3, y R3a representa alquilo C1-6 60 opcionalmente sustituido, tal como por ejemplo -CH2-C3H5, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio o Cs2CO3, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o acetonitrilo, dando como resultado un compuesto de fórmula (I-c). De esta manera, también se pueden preparar compuestos de fórmula (I-c) en la que R3 representa -S(=O)2-N(CH3)2 haciendo reaccionar un
compuesto intermedio de fórmula (VI) con cloruro de dimetilsulfamoilo, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaH, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida.
Compuestos de fórmula (I-c) en la que R3a representa -CH2-C(OH)(R')(R'') en el que R' representa alquilo C1-4 opcionalmente sustituido y R'' representa hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, estando representados dichos compuestos por Fórmula (I-c-1), puede prepararse haciendo reaccionar el intermedio de fórmula (VI) con un 5 intermedio de fórmula (XXII) en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, Cs2CO3 o hidróxido de potasio y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo o agua.
Los intermedios de fórmula (IV) también pueden reaccionar con un intermedio de fórmula (XXIII) en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo acetato de paladio (II) o tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), una 10 base adecuada, tal como por ejemplo tert-butóxido de sodio, un ligando adecuado, tal como por ejemplo 1,1'-[1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[1,1-difenilfosfina] o 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano, dando como resultado un compuesto de fórmula (I-c).
Los compuestos de fórmula (I-b) en la que R11 es alquilo C1-6 sustituido con amino, siendo representados dichos compuestos por la fórmula (I-b-2), pueden prepararse también de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 1A. 15
En el Esquema 1A, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (I-b-1) con N-(3-bromopropil) ftalimida en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato de potasio, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, dando como resultado un compuesto intermedio de fórmula (XXXVI) que puede convertirse en un compuesto de fórmula (I-b-2) por reacción con hidrazina en la presencia de un disolvente adecuado, tal como 20 por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol.
Los compuestos de fórmula (I-b) en la que R1 es hidrógeno, siendo representados dichos compuestos por la fórmula (I-b-3) que pueden ser preparados de acuerdo con el Esquema de reacción 1A1.
En el Esquema 1A1, se hace reaccionar un intermedio de fórmula (I-a-1) con cloruro de metanosulfonilo en la 25 presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo
diclorometano dando como resultado un intermedio de fórmula (IX-1) en la que Ru representa –O-S(=O)2-CH3, que se convierte en un compuesto de fórmula (I-b-3) por reacción con un intermedio de fórmula (X) en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo.
Se considera que está dentro del conocimiento del experto en la materia reconocer en qué condición y para cuales definiciones de R1a en las reacciones del Esquema 1a y del Esquema 1a1 un grupo protector ser apropiado para las 5 reacciones que se van a llevar a cabo. Por ejemplo, un grupo hidroxilo dentro de la definición de R1a puede protegerse con un tert-butildimetilsililo; un grupo NH dentro de la definición de R1a puede estar protegido con un grupo -C(=O)-O-C(CH3)3.
También se considera que está dentro del conocimiento del experto en la técnica reconocer las reacciones de desprotección apropiadas. 10
Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, pudiendo representarse dichos compuestos de fórmula (I-k), pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de reacción 1B.
En el Esquema 1B, se hace reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (VI) con un intermedio de fórmula W11-R3b en la que R3b representa alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido y W11 representa un grupo saliente adecuado tal 15 como por ejemplo halo, por ejemplo cloro, o -O-S(=O)2-CH3, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaH, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida. El intermedio W11-R3b en el que Wn representa –O-S(=O)2-CH3, se puede preparar haciendo reaccionar el correspondiente derivado de alcohol con cloruro de metanosulfonilo en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina o 4-dimetilaminopiridina y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano. 20
Los compuestos de fórmula (I-k), en la que R3b representa alquinilo C2-6 sustituido con hidroxilo, pudiendo representarse dichos compuestos por la fórmula (I-k-1), pueden ser preparados de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 1C.
En el Esquema 1C, se hace reaccionar un intermedio de fórmula (VI) con un intermedio de fórmula (XXXVIII) en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaH, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, dando como resultado un compuesto intermedio de fórmula (VIII'), que se convierte en un compuesto de fórmula (I-k-1) por reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido trifluoroacético, en la 5 presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (I-k), en la que R3b representa alquinilo C2-6, pudiendo representarse dichos compuestos por la fórmula (I-k-2), pueden ser preparados de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 1D.
En el Esquema 1D, se prepara un compuesto de fórmula (I-k-2) desprotegiendo un intermedio de fórmula (XXXXII) en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol , por ejemplo, metanol y similares. Dicho intermedio de fórmula (XXXXII) se puede preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (VI) con W13-C2-6 alquinil-Si(CH3)3 en la presencia de una base 5 adecuada, tal como por ejemplo NaH, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa etilo sustituido con -P(=O)(OC1-6alquil)2, pudiendo representarse dichos compuestos de fórmula (II), pueden ser preparados de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 1E.
10
En el esquema 1E, se hace reaccionar un intermedio de fórmula (VI) con di(alquilo C1-6)vinilfosfonato en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo tri-N-butilfosfina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo dando como resultado un compuesto de fórmula (I-I).
Los compuestos intermedios de fórmula (VI) también se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de reacción 2 siguiente. 15
En el Esquema 2, se prepara un intermedio de fórmula (XII) haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XI) en donde W1 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo, cloro y similares, con un intermedio de fórmula (III) en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), una base adecuada, tal como por ejemplo Na2CO3, y un disolvente o disolvente 5 adecuado, tal como por ejemplo etilenglicol dimetiléter y agua. El producto intermedio de fórmula (XII) se hidrogena en un paso siguiente a un intermedio de fórmula (XIII) en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo níquel, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo, metanol, o tetrahidrofurano, o mezclas de los mismos.
Los compuestos intermedios de fórmula (XIII) también se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto 10 intermedio de fórmula (IV) con NH4OH en la presencia de Cu2O. En una etapa siguiente, el compuesto intermedio de fórmula (XIII) se hace reaccionar con un intermedio de fórmula (XIV) en donde W5 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo y similares, en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo acetato de paladio (II), una base adecuada, tal como por ejemplo tert-butóxido de sodio, un ligando adecuado, tal como por ejemplo 1,1'-[1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[1,1-difenilfosfina], y un disolvente 15 adecuado, tal como por ejemplo etilenglicol dimetiléter o dioxano, dando como resultado un compuesto intermedio de fórmula (VI). Esta reacción también se puede realizar en la presencia de Pd2(dba)3 como catalizador, Xphos como ligando, una base adecuada, tal como por ejemplo Cs2CO3, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo, butanol.
Los compuestos intermedios de fórmula (IV) en la que R1 es hidrógeno pueden ser convertidos en un intermedio de 20 fórmula (IV) en la que R1 es distinto de hidrógeno, estando representado dicho R1 por R1', por reacción con W14-R1' en el que W14 es un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaH, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida.
Los compuestos intermedios de fórmula (VI) pueden prepararse alternativamente de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 3. 25
En el Esquema 3, se hace reaccionar un intermedio de fórmula (XV) con un intermedio de fórmula (V) en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo acetato de paladio (II), una base adecuada, tal como por ejemplo tert-butóxido, un ligando adecuado, tal como por ejemplo 1,1'-[1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[1,1-difenilfosfina], y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo etilenglicol dimetiléter, dando como resultado un 5 compuesto intermedio de fórmula (XVI). En una etapa siguiente, el compuesto intermedio de fórmula (XVI) se hace reaccionar con P(=O) Cl3 o clorosuccinimida, opcionalmente en la presencia de un disolvente, tal como por ejemplo acetonitrilo, dando como resultado un compuesto intermedio de fórmula (XVII) que se convierte en un intermediario de fórmula (VI) por reacción con un intermedio de fórmula (III) en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) o tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), una base adecuada, tal como 10 por ejemplo Na2CO3 o K3PO4, opcionalmente en la presencia de un ligando adecuado, tal como por ejemplo 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo etilenglicol dimetiléter.
En la reacción anterior, un compuesto intermedio de fórmula (III) puede reaccionar en su forma protegida, tal como por ejemplo
15
El intermedio protegido resultante de fórmula (VI) se puede convertir en el alquilo C1-6-OH desprotegido mezclado por reacción con fluoruro de tetrabutilamonio, en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. Dicho alquilo C1-6-OH puede convertirse en alquilo C1-6-NH2 haciendo reaccionar primero el alquilo C1-6-OH con cloruro de metanosulfonilo en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano, seguido de la reacción del intermedio obtenido con di-20 tert-butiliminocarboxilato en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaH, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, seguido de reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido trifluoroacético, en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano.
Los compuestos intermedios de fórmula (VIII) pueden prepararse alternativamente de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 4. 25
En el Esquema 4, se hace reaccionar un intermedio de fórmula (XVII) con un intermedio de fórmula (VII) en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, dando como resultado un compuesto intermedio de fórmula (XVIII). El compuesto intermedio de fórmula (XVIII) se puede entonces hacer reaccionar con un intermedio de fórmula (III) en la presencia 5 de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd2(dba)3, una base adecuada, tal como por ejemplo K3PO4, un ligando adecuado, tal como por ejemplo 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-bifenilo o S-Phos, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano o agua o mezclas de los mismos.
Los compuestos intermedios de fórmula (VIII') se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 4A. 10
En el Esquema 4A, se hace reaccionar un intermedio de fórmula (XVIII) con un compuesto intermedio de fórmula (XXXVII) en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), y un
disolvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno.
Los compuestos intermedios de fórmula (VIII') se pueden hacer reaccionar adicionalmente de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 4B.
En el Esquema 4B, los intermedios de fórmula (VIII') en la que R1 representa hidrógeno, siendo representados 5 dichos intermedios por la fórmula (VIII'-a), pueden ser convertidos en un intermedio de fórmula (VIII') en la que R1 representa haloalquilo C1-6, siendo dichos intermedios representado por la fórmula (VIII'-b) por reacción con W12- halo alquilo C1-6 en el que W12 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo cloro, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaH, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida. Dichos intermedios de fórmula (VIII'-b) pueden ser convertidos en un intermedio de fórmula 10 (VIII'-c) en la que R1 representa un R6 opcionalmente sustituido, por reacción con R6 opcionalmente sustituido en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo. Cuando en un intermedio de fórmula (VIII'-c) el R6 lleva un grupo hidroxilo como en un intermedio de fórmula (VIII'-c-1), entonces dicho grupo hidroxilo puede estar protegido por un grupo protector adecuado P, tal como para –O-C(=O)-alquilo C1-6, por reacción con alquilo C1-6-C(=O)-W12, en la presencia de una base adecuada, tal 15 como por ejemplo trietilamina, 4-dimetilaminopiridina y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano, dando como resultado un compuesto intermedio de fórmula (VIII'-c-2) que puede convertirse en un intermedio de fórmula (XXXIX) mediante reacción con fluoruro de tetrabutilamonio en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. Dicho intermedio de fórmula (XXXIX) se puede convertir en un intermedio de fórmula (XXXX) por reacción con cloruro de metanosulfonilo en la presencia de una base adecuada, tal como por 20 ejemplo trietilamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano, que puede ser convertido en un intermedio de fórmula (XXXXI) por reacción con un intermedio de fórmula (X) en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo. Dicho intermedio de fórmula (XXXXI) se puede desproteger entonces en un compuesto de fórmula (I-b-4) en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo, metanol y similares. 25
Los compuestos intermedios de fórmula (VIII') también pueden hacerse reaccionar para preparar compuestos de la presente invención de acuerdo con los esquemas de reacción presentados en el Esquema 1. Se considera que está
dentro del conocimiento del experto en la técnica reconocer en qué condición y para las cuáles definiciones de R1a un grupo protector puede ser apropiado para las reacciones que deben llevarse a cabo. Por ejemplo, un grupo hidroxilo dentro de la definición de R1a puede protegerse con un tert-butildimetilsililo; un grupo NH dentro de la definición de R1a puede estar protegido con un grupo -C(=O)-O-C(CH3)3.
También se considera que está dentro del conocimiento de la persona experta en la técnica reconocer las 5 reacciones de desprotección apropiadas.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, siendo representados dichos compuestos por la fórmula (I-c), pueden ser preparados también de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 5.
10
En el Esquema 5, se hace reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XVII) con W6-R3a en donde W6 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo y similares, y R3a representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, tal como por ejemplo -CH2-C3H5, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, dando como resultado un compuesto intermedio de fórmula (XIX). En una etapa siguiente, se hace reaccionar el compuesto 15 intermedio de fórmula (XIX) con un compuesto intermedio de fórmula (III) en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo tetrakis(trifenil)fosfinapaladio o Pd2(dba)3(tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)), un ligando adecuado, tal como 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo, una base adecuada, tal como por ejemplo Na2CO3 o K3PO4, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo etilenglicol dimetiléter o dioxano o agua.
Los compuestos de fórmula (I-c) pueden prepararse alternativamente de acuerdo con el siguiente Esquema de 20 reacción 6.
En el Esquema 6, se hace reaccionar un intermedio de fórmula (IV) con R3a-NH2 en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo acetato de paladio (II), una base adecuada, tal como por ejemplo tert-butóxido de sodio y un ligando adecuado, tal como por ejemplo 1,1'-[1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[1,1-difenilfosfina], dando como resultado un compuesto intermedio de fórmula (XX) que se hace reaccionar en una etapa siguiente con un 5 intermedio de fórmula (XIV) en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo acetato de paladio (II) o Pd2(dba)3 (tris(dibencilideno acetona)dipaladio (0)), un ligando adecuado tal como por ejemplo 2-diciclohexilfosfino- tris-isopropil-bifenilo o 1,1'-[1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis [1,1-difenilfosfina], una base adecuada, tal como por ejemplo tert-butóxido de sodio y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, etilenglicol dimetiléter.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 es alquilo C1-6 sustituido con 5-amino-1,3,4-oxadiazolilo pueden 10 prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 7.
En el Esquema 7, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (I-h) con NH2-NH2 en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo, etanol, dando como resultado un compuesto intermedio de fórmula (XXXI), que después se hace reaccionar en una etapa siguiente con W8-CN, en donde W8 representa un 15 grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaHCO3, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo agua o dioxano.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 es alquilo C1-6 sustituido con 3,3-dimetil-morfolina pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 7A.
En el Esquema 7A, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (I-j") con 2-amino-2-metil-1-propanol en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaH y en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida dando como resultado un compuesto intermedio de fórmula (XXXII), cuya unidad estructural NH2 está protegida por un grupo protector P adecuado, tal como por ejemplo -C(=O)-O-C(CH3)3, por 5 reacción con, por ejemplo, bicarbonato de di-tert-butilo en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano, y una base adecuada, tal como por ejemplo NaHCO3, dando como resultado un intermedio de fórmula (XXXIII). En la siguiente etapa, dicho intermedio se hace reaccionar con cloruro de metanosulfonilo en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano, y una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina dando como resultado un compuesto intermedio de fórmula (XXXIV) que se convierte en un 10 intermedio de fórmula XXXV) por reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido trifluoroacético, en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano. El compuesto intermedio de fórmula (XXXV) se convierte en un compuesto de fórmula (I-j') por reacción con una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-diisopropiletilamina y trietilamina en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol. 15
Como ya se ha mostrado anteriormente, los compuestos de fórmula (I) o algunos de los intermedios descritos anteriormente se pueden preparar desprotegiendo los correspondientes compuestos protegidos. Otras reacciones de protección-desprotección se muestran en el siguiente Esquema de reacción 8.
En el Esquema 8, los compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa hidroxialquilo C1-6, siendo representados dichos compuestos por la fórmula (I-e), se pueden preparar desprotegiendo un intermedio de fórmula (XXVI) en la presencia de un ácido adecuado tal como por ejemplo HCl o ácido trifluoroacético, o un agente desililante adecuado, tal como por ejemplo fluoruro de tetrabutilamonio, y un disolvente adecuado, tal como un alcohol, por ejemplo 5 metanol, o tetrahidrofurano. Los compuestos intermedios de fórmula (XXVI) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) en la que R1 es hidrógeno, representados por la fórmula (I-f), con un intermedio de fórmula (XXIV) en donde W9 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo y similares, y P representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo -O-Si(CH3)2(C(CH3)3) o
en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio o K2CO3, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida o acetonitrilo. Compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R6 en el que R6 es un anillo apropiado que contiene nitrógeno unido al resto C(=O) a través del átomo de nitrógeno, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-g), puede prepararse 5 haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XXIX) con un intermedio de fórmula (XXI) en la presencia de reactivos de acoplamiento peptídico adecuados tales como 1-hidroxi-benzotriazol y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida HCl. Los intermedios de fórmula (XXIX) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XXVIII) con LiOH en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano o agua. Los intermedios de fórmula (XXVIII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I-f) con un 10 compuesto intermedio de fórmula (XXVII) en donde W9 es como se ha definido anteriormente, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (I-i) se pueden preparar partiendo de un intermedio de fórmula (XXIX) por reacción con NHR4R5 en la presencia de reactivos de acoplamiento peptídicos adecuados tales como 1-hidroxi-benzotriazol y 1-15 (3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida HCl y una base adecuada, tal como trietilamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano.
Otras reacciones de protección-desprotección pueden usarse también como se indica en el Esquema de reacción 9 siguiente.
En el Esquema 9, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
A; en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida.
B: en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo acetato de paladio (II), una base adecuada, tal 5 como por ejemplo tert-butóxido de sodio, un ligando adecuado, tal como por ejemplo 1,1'-[1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis
[1,1-difenilfosfina], y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano o etilenglicol dimetiléter.
C: en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo acetato de paladio (II), una base adecuada, tal como por ejemplo tert-butóxido de sodio, un ligando adecuado, tal como por ejemplo 1,1'-[1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis [1,1-difenilfosfina], y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano o etilenglicol dimetiléter.
D: en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, y un disolvente adecuado, tal como por 5 ejemplo diclorometano.
E: en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo 1-metil-2-pirrolidinona.
F: en la presencia de monohidrato de hidrazina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo, etanol. 10
G: en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
Se considera que está dentro del conocimiento del experto en la técnica reconocer en qué condición y en qué parte de la molécula puede ser apropiado un grupo protector. Por ejemplo, un grupo protector en el sustituyente R1 o en la unidad estructural pirrazol, o un grupo protector en el sustituyente R3 o en el sustituyente R2 o combinaciones de los 15 mismos. También se considera que el experto en la técnica es capaz de reconocer el grupo protector más factible, como por ejemplo -C(=O)-O-alquilo C1-4 o
o O-Si(CH3)2(C(CH3)3) o -CH2-O-CH2CH2-O-CH3.
La presente invención también comprende compuestos deuterados. Estos compuestos deuterados se pueden 20 preparar usando los intermedios deuterados apropiados durante el proceso de síntesis. Por ejemplo, un intermedio de fórmula (IV-a)
puede convertirse en un intermedio de fórmula (IV-b)
25
por reacción con yodometano-D3 en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato de cesio, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser convertidos entre sí mediante reacciones conocidas en la técnica o transformaciones de grupos funcionales.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa tetrahidropiranilo pueden ser convertidos en un 30 compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa hidrógeno, por reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemplo HCl o ácido trifluoroacético, en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano, dioxano, o un alcohol, por ejemplo metanol, isopropanol y similares.
Los compuestos de fórmula (I) en los que R1 o R3 representan monohaloalquilo, pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R1 o R3 representan alquilo C1-6 sustituido con una unidad estructural de anillo 35 como se ha definido anteriormente por el compuesto intermedio de fórmula (XXI) y unido al resto alquilo C1-6 por el átomo de nitrógeno, por reacción con un intermedio de fórmula (XXI) opcionalmente en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina o K2CO3 o hidruro de sodio y opcionalmente en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o 1-metil-2-pirrolidinona.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R1 o R3 representa alquilo C1-6-OH, pueden ser convertidos en un 40
compuesto de fórmula (I) en la que R1 o R3 representan alquilo C1-6-F por reacción con trifluoruro de dietilaminoazufre en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano y en la presencia de cantidades catalíticas de un alcohol, tal como por ejemplo etanol. De manera similar, un compuesto de fórmula (I) en la que R1 o R3 representan alquilo C1-6 sustituido con R6 o R9 donde R6 o R9 está sustituido con OH, se puede convertir en un compuesto de fórmula (I) donde R1 o R3 representan alquilo C1-6 sustituido con R6 o R9, en el que R6 5 o R9 está sustituido con F, por reacción con trifluoruro de dietilaminoazufre en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R1 o R3 representan alquilo C1-6 sustituido con R6 o R9, en el que R6 o R9 está sustituido con -C(=O)-O-alquilo C1-6, pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R1 o R3 representan alquilo C1-6 sustituido con R6 o R9, en el que R6 o R9 está sustituido con -CH2-OH por reacción con 10 LiAlH4 en la presencia de un disolvente adecuado tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con 1,3-dioxo-2H-isoindol-2-ilo, pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con amino, por reacción con monohidrato de hidrazina en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol. 15
Los compuestos de fórmula (I) en la que R1 o R3 representan alquilo C1-6 sustituido con amino, pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R1 o R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-6, por reacción con Cl-S(=O)2-alquilo C1-6 en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R1 o R3 representa alquilo C1-6 sustituido con halo, pueden ser convertidos 20 en un compuesto de fórmula (I) en la que R1 o R3 representan alquilo C1-6 sustituido con NR4R5 o NR10R11, por reacción con NHR4R5 O NHR10R11, ya sea utilizando dicho amino en gran exceso o en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, N,N-dimetilacetamida o 1-metilpirrolidinona.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa hidrógeno, pueden ser convertidos en un compuesto de 25 fórmula (I) en la que R1 representa polihaloalquilo C1-6 o polihidroxialquilo C1-6 o alquilo C1-6 o -S(=O)2-NR14R15 o -S=O)2-alquilo C1-6, por reacción con polihaloalquilo C1-6-W o polihidroxialquilo C1-6-W o alquilo C1-6 -W o W-S(=O)2-NR14R15 o W-S(=O)2-alquilo C1-6 en donde W representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo y similares, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio o K2CO3 o trietilamina o 4-dimetilaminopiridina o diisopropilamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-30 dimetilformamida o acetonitrilo o diclorometano.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa hidrógeno también pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa alquilo C1-6-OH, mediante reacción con W-alquilo C1-6-O-Si(CH3)2(C(CH3)3) en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N, N-dimetilformamida. 35
Los compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa hidrógeno, también pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa etilo sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, por reacción con alquilo C1-6-vinilsulfona, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol o por reacción con alquilo C1-6-2-bromoetilsulfona en la presencia de un agente desprotonante adecuado, tal como por ejemplo NaH, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo 40 dimetiformamida.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa hidrógeno también pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa -CH2-CHOH-CH2
por reacción con 45
en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, en la que
representa un anillo adecuado que contiene nitrógeno dentro de la definición de R6.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa alquilo C1-6 sustituido con R6, en el que R6 está sustituido con -C(=O)-O-alquilo C1-6 o -S(=O)2-NR14R15 o donde R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9 en el que dicho R9 está sustituido con -C(=O)-O-alquilo C1-6 o -S(=O)2-NR14R15, puede convertirse en un compuesto de fórmula (I) en la que 5 R6 o R9 no está sustituido, por reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemplo HCl y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano, acetonitrilo o un alcohol, por ejemplo alcohol isopropílico. Los compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa alquilo C1-6 sustituido con R6, en el que R6 es una unidad estructural de anillo que comprende un átomo de nitrógeno que está sustituido con -CH2-OH o donde R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9 en el que dicho R9 es una unidad estructural de anillo que comprende un átomo de nitrógeno que está sustituido 10 con -CH2-OH, puede convertirse en un compuesto de fórmula (I) en la que R6 o R9 no está sustituido, por reacción con hidróxido de sodio, en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa alquilo C1-6 sustituido con R6 o R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, en el que dicho R6 o dicho R9 no está sustituido pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en el que dicho R6 o dicho R9 está sustituido con alquilo C1-6, por reacción con W-alquilo C1-6 en el que W 15 es como se definió anteriormente, en la presencia de una base adecuada. Tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R1 o R3 representan hidroxialquilo C1-6, pueden ser convertidos en el compuesto carbonílico correspondiente, mediante reacción con peryodinano de Dess-Martin, en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano. 20
Los compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa alquilo C1-6 sustituido con R6 o R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9, en el que dicho R6 o R9 está sustituido con alquilo C1-6-halo, pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que dicho R6 o R9 está sustituido con alquilo C1-6-CN, por reacción con cianuro de sodio, en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo agua o un alcohol, por ejemplo etanol.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa alquilo C1-6 sustituido con R6 en el que dicho R6 no está 25 sustituido o en el que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con R9 en el que dicho R9 está sin sustituir, pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R6 o R9 está sustituido con -CH3 o -CH(CH3)2, por reacción con formaldehído o acetona y NaBH3CN, en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano o un alcohol, por ejemplo metanol.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R1 contiene un sustituyente R6 sustituido con OH o donde R3 contiene un 30 sustituyente R9 sustituido con OH, pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que el sustituyente R6 o R9 está sustituido con alquiloxi C1-6, por reacción con W-alquilo C1-6, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R1 contiene un sustituyente R6 sustituido con alquiloxi C1-6 o donde R3 contiene un sustituyente R9 sustituido con alquiloxi C1-6, pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en 35 la que el sustituyente R6 o R9 está sustituido con -OH por reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R1 contiene un sustituyente R6 sustituido con halo o en el que R3 contiene un sustituyente R9 sustituido con halo pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que el sustituyente R6 o R9 está sustituido con -NR14R15 por reacción con NHR14R15 en un disolvente adecuado, tal como 40 por ejemplo 1-metilpirrolidinona.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-O-alquilo C1-6, pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con COOH, por reacción con LiOH en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. Dichos compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con COOH, pueden ser convertidos en un compuesto de 45 fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NH2 o -C(=O)-NHCH3 o -C(=O)NR10R11, mediante reacción con NH(Si(CH3)3)2 o MeNH3+Cl- o NHR10R11 en la presencia de reactivos de acoplamiento peptídicos adecuados tales como por ejemplo 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl y 1-hidroxibenzotriazol, una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina y un disolvente adecuado tal como por ejemplo diclorometano o N,N-dimetilformamida. Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-O-50 C alquilo C1-6, también pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con 2-imidazolil, por reacción bajo N2 con etilendiamina y trimetilaluminio en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno y heptano. Este compuesto de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con 2-imidazolilo, se puede convertir en un compuesto de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NH-(CH2)2-NH2 por reacción con hidróxido de sodio. Los compuestos de fórmula (I) en la 55
que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con COOH, también pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-N(CH3)(OCH3) por reacción con dimetilhidroxilamina, en la presencia de carbonildiimidazol y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con
5
pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con 2 OH, por reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido trifluoroacético, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano o agua. Estos compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con
también pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con 10 OH y NR10R11, por reacción con NH2R10R11 opcionalmente en forma de sal, tal como por ejemplo NHR10R11+Cl-, opcionalmente en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio o Na2CO3 o trietilamina o Kl, y en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida o un alcohol, por ejemplo 1-butanol o etanol.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-3 sustituido con -C(=O)-O-alquilo C1-6, pueden ser 15 convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-3 sustituido con -C(CH3)2-OH, mediante reacción con yodometano y Mg en polvo, en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo éter dietílico o tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-5 sustituido con -C(=O)-O-alquilo C1-6, pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -OH, por reacción con 20 LiAlH4 en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-5 sustituido con -OH, pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-5 sustituido con –O-C(=O)-alquilo C1-6 por reacción con Cl-C(=O)-alquilo C1-6 en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaH, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. 25
Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa -CH2-CH=CH2, pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R3 representa -CH2-CHOH-CH2-OH, por reacción con permanganato potásico y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetona o agua.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-C-alquilo C1-4, pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -C(alquilo C1-4)=N-OH, 30 por reacción con hidroxilamina, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo piridina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con NH2, pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -NH-C(=O)-R6 o con -NH-C(=O)-alquilo C1-6 o con -NH-C(=O)-polihidroxialquilo C1-6 o con -NH-C(=O)-polihaloalquilo C1-6 o con -NH-C(=O)-35 polihidroxipolihaloCvalquilo, por reacción con el análogo COOH correspondiente, por ejemplo R6-COOH o CF3-C(CH3)(OH)-COOH y similares, en la presencia de reactivos de acoplamiento peptídicos adecuados tales como 1-hidroxi-benzotriazol y 1-(3-dimetilamino)propil)carbodiimida opcionalmente en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina. Dichos compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con NH2, también pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 40 sustituido con NH-C(=O)-CF3, por reacción con anhídrido trifluoroacético, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. Dichos compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con NH2, también pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -NH-polihaloalquilo C1-6, por ejemplo, -NH-CH2-CH2-F, por reacción con polihaloalquilo C1-6-W, con W como se ha definido anteriormente, por ejemplo, 45 yodo-2-fluoroetano, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida o dioxano.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con ciano, pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con tetrazolilo por reacción con azida de sodio y NH4+Cl- en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida. 50
Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa -CH2-C≡CH, pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R3 representa
por reacción con azidoacetato de etilo en la presencia de CuI y una base adecuada, tal como por ejemplo diisopropilamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. 5
Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa -CH2-C=CH, pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R3 representa
por reacción con azida de sodio y formaldehído, en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo CuSO4 y L ascorbato sódico, un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido acético, y un disolvente adecuado, tal 10 como por ejemplo dioxano.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 representan alquinilo C2-6, pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R3 representa alquinilo C2-6 sustituido con R9, por reacción con W-R9 en el que W es como se definió anteriormente, en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo diclorobis(trifenilfosfina)paladio, un cocatalizador adecuado tal como CuI, una base adecuada, tal como por ejemplo 15 trietilamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo dimetilsulfóxido.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 comprende R9 sustituido con halo, pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R3 comprende R9 sustituido con -NR14R15 por reacción con NHR14R15 en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo 1-metil-2-pirrolidinona.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 comprende alquinilo C2-6, se pueden hidrogenar en un compuesto de 20 fórmula (I) en la que R3 comprende alquilo C2-6 en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón vegetal, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetato de etilo.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 comprende alquinilo C2-6, se pueden hidrogenar en un compuesto de fórmula (I) en la que R3 comprende alquenilo C2-6 en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo un catalizador de Lindlar, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetato de etilo. 25
Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -P(=O)(alquilo C1-6)2 pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -P(=O)(OH)2 por reacción con bromotrimetilsilano en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano.
Los compuestos de fórmula (I) en los que el sustituyente R9 está sustituido con =O, pueden ser convertidos en el correspondiente sustituyente R9 reducido por reacción con un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo 30 LiAlH4 en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 comprende -NHR10 pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R3 comprende -NR10-(C=O) -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, por reacción con el correspondiente W-(C=O)-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido en el que W representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo cloro y similares, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, 35 y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con NR10 (bencilo) pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R3 representa alquilo C1-6 sustituido con NHR10, por reacción con cloroformiato de 1-cloroetilo en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa piperidina no sustituida, pueden ser convertidos en un 40 compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa 1-metil-piperidina, por reacción con yodometano en la presencia de una base adecuada, por ejemplo carbonato de potasio, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa hidrógeno pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, por reacción con alquilo C1-6-W 45 opcionalmente sustituido en el que W representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo y similares, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato de potasio, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R2 representa halo, por ejemplo bromo, pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R2 representa ciano, por reacción con cianuro de cinc, en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd2(dba)3 y un ligando adecuado, tal como por ejemplo 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno, en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N, N-dimetilformamida.
Dicho sustituyente R2 que es ciano se puede convertir en -CH2-NH2 por hidrogenación en la presencia de NH3 y 5 níquel.
Los compuestos de fórmula (I) en los que R2 representa -OCH3 pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R2 representa -OH por reacción con tribromuro de boro en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R2 representa -OH pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) 10 en la que R2 representa -OCH3 por reacción con metilyodo en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato de potasio, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R2 representa hidrógeno, pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I) en la que R2 representa -CHOH-CF3 por reacción con trifluoroacetaldehído metilhemicetal.
Un aspecto adicional de la invención es un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como 15 se define aquí, cuyo procedimiento comprende:
(i) desproteger un compuesto de fórmula (XXX) en la que P representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo un grupo butiloxicarbonilo (-CO2C(CH3)3) en la presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo HCl o trifluoroacético ácido;
20
o
(ii) la reacción de un compuesto de fórmula (IX) o (IX'):
o una forma protegida del mismo, con una amina apropiadamente sustituida o un derivado reactivo del mismo, tal como por ejemplo NHR10R11 (X), NHR10P (X-a) o 25
por ejemplo en un recipiente sellado, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio y/o en la presencia o ausencia de un disolvente tal como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida; o
(iii) la reacción de un compuesto de fórmula (VI): 5
o una forma protegida del mismo, con un compuesto de fórmula W6-alquilo C1-6-NR10P en el que P representa un grupo protector adecuado y W6 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo, bromo y similares, o -O-S(=O)2-CH3, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un disolvente adecuado, por ejemplo N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida, seguido de la eliminación de P 10 y opcionalmente la eliminación de cualquier grupo protector adicional presente; o
(iv) la reacción de un compuesto de fórmula (VI):
o un protegido de los mismos, con un compuesto de fórmula W6-alquilo C1-6-NHR10 en el que W6 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo, bromo y similares, o -O-S(=O)2-CH3, en la 15 presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un disolvente adecuado, por ejemplo N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida;
(v) la reacción de un compuesto de fórmula (XXXVI)
con hidrazina en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo, etanol;
(vi) la reacción de un compuesto de fórmula (IX-1) en la que Ru representa -O-S(=O)2-CH3,
con un intermedio de fórmula (X) en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo; 5
(vii) la reacción de un compuesto de fórmula (VI)
con un intermedio de fórmula W11-R3b en la que R3b representa alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido y W11
representa un grupo saliente adecuado tal como por ejemplo halo, por ejemplo, cloro o -O-S(=O)2-CH3, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaH, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida;
(viii) la reacción de un compuesto de fórmula (VIII') en la que Rx y Ry representan alquilo C1-4, y Rz representa alquilo C1-4 o fenilo, 5
con un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido trifluoroacético, en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano;
(viii) desproteger un compuesto de fórmula (XXXXII)
10
En la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo, metanol y similares;
(ix) la reacción de un compuesto de fórmula (VI)
con di(alquilo C1-6)vinilfosfonato en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo tri-N-butilfosfina, y 15
un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo;
(x) desproteger un compuesto de fórmula (XXXXI)
en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo, metanol y similares; 5
(xi) la reacción de un compuesto de fórmula (XIX) con un compuesto de fórmula (III)
en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo tetrakis(trifenil)fosfinapaladio o Pd2(dba)3 (tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)), un ligando adecuado, tal como 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo, una base adecuada, tal como por ejemplo Na2CO3 o K3PO4, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo 10 etilenglicol dimetiléter o dioxano o agua;
(xii) la reacción de un compuesto de fórmula (XX) en la que R3a representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, con un compuesto de fórmula (XIV)
15
en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo acetato de paladio (II) o Pd2(dba)3 (tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)), un ligando adecuado tal como por ejemplo 2-diciclohexilfosfino-tris-isopropil-bifenilo o 1,1'-[1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[1,1-difenilfosfina], una base adecuada, tal como por ejemplo tert-butóxido de sodio, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo etilenglicol dimetiléter;
(xiii) la reacción de un compuesto de fórmula (XXXI) 20
Con W8-CN, donde W8 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo, bromo, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaHCO3, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo agua o dioxano;
(xiv) la reacción de un compuesto de fórmula (XXXV) 5
con una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-diisopropiletilamina y trietilamina, en la presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo, metanol;
(xv) desproteger un compuesto de fórmula (XXVI) en la que P representa un grupo protector adecuado tal como por ejemplo -O-Si(CH3)2(C(CH3)3) o 10
en la presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo HCl o ácido trifluoroacético, o un agente desililante adecuado, tal como por ejemplo fluoruro de tetrabutilamonio, y un disolvente adecuado, tal como un alcohol, por ejemplo, metanol, o tetrahidrofurano;
(xvi) la reacción de un compuesto de fórmula (XXIX) con un compuesto de fórmula (XXI)
5
en la presencia de reactivos de acoplamiento peptídico adecuados tales como, 1-hidroxi-benzotriazol y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl;
(xvii) la reacción de un compuesto de fórmula (XXIX)
con NHR4R5 en la presencia de reactivos de acoplamiento peptídico adecuados tales como 1-hidroxi-benzotriazol y 10 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl y una base adecuada, tal como trietilamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano;
(xviii) hacer reaccionar el siguiente compuesto
Con NHR7R8 en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3, y un disolvente adecuado, tal 15 como por ejemplo tetrahidrofurano;
(xviii) desproteger el siguiente compuesto
en la presencia de monohidrato de hidrazina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo, etanol;
en el que R1, R1a, R2, R10, y n son como se definen en el presente documento; y opcionalmente después convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I).
Otra realización es un procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula (VI) en la que: 5
1) se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un intermedio de fórmula (III) en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) o acetato de paladio (II), una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato de sodio, un ligando adecuado, tal como por ejemplo trifenilfosfina, y un disolvente o mezcla de disolventes adecuado, tal como por ejemplo etilenglicol dimetiléter y agua; en donde W1 y 10 W2, representan cada uno independientemente un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo cloro o bromo;
y luego
2) se hace reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un intermedio de fórmula (V) en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo acetato de paladio (II), una base adecuada, tal como tert-butóxido de 15 sodio o Cs2CO3, un ligando adecuado, tal como por ejemplo 1,1'-[1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[1,1-difenilfosfina], y un disolvente o mezcla de disolventes adecuado, tal como por ejemplo dioxano o etilenglicol dimetiléter y agua;
en el que opcionalmente el compuesto intermedio de fórmula (II) en donde W1 es cloro y W2 es bromo se prepara haciendo reaccionar 7-bromo-2(1H)-quinoxalinona con oxicloruro de fósforo, o alternativamente con cloruro de tionilo y N,N-dimetilformamida en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno; 20
o viceversa, en el que un compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar primero con un intermedio de fórmula (V) y después se hace reaccionar con un intermedio de fórmula (III) usando los métodos descritos anteriormente.
En una realización adicional, la especificación proporciona un intermedio novedoso. En una realización, la especificación proporciona un intermedio novedoso de fórmula (II)-(XXXI). En otra realización, la especificación proporciona un intermedio novedoso de fórmula (VI) o fórmula (IX). En otra realización, la invención proporciona un 25 compuesto de fórmula (I-a)-(I-i).
Sustancias, Solvatos o Derivados Farmacéuticamente Aceptables
En esta sección, como en todas las demás secciones de esta solicitud, a menos que el contexto indique lo contrario, las referencias a la fórmula (I) incluyen referencias a todos los otros subgrupos, preferencias, realizaciones y ejemplos de los mismos como se definen en el presente documento. 30
A menos que se especifique lo contrario, una referencia a un compuesto particular también incluye formas iónicas, sales, solvatos, isómeros, tautómeros, N-óxidos, ésteres, profármacos, isótopos y formas protegidas de los mismos, por ejemplo, como se describe a continuación; preferiblemente, las formas iónicas, o sales o tautómeros o isómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; y más preferiblemente, las formas iónicas, o sales o tautómeros o solvatos o
formas protegidas de los mismos, aún más preferiblemente las sales o tautómeros o solvatos de los mismos. Muchos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en forma de sales, por ejemplo sales de adición ácida o, en ciertos casos, sales de bases orgánicas e inorgánicas tales como sales de carboxilato, sulfonato y fosfato. Todas estas sales están dentro del alcance de esta invención, y las referencias a compuestos de la fórmula (I) incluyen las formas de sal de los compuestos. Se apreciará que las referencias a "derivados" incluyen referencias a formas 5 iónicas, sales, solvatos, isómeros, tautómeros, N-óxidos, ésteres, profármacos, isótopos y formas protegidas de los mismos.
De acuerdo con un aspecto de la invención se proporciona un compuesto como se define aquí o una sal, tautómero, N-óxido o solvato del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto como se define aquí o una sal o solvato del mismo. Las referencias a compuestos de la fórmula (I) y subgrupos de 10 los mismos como se definen aquí incluyen dentro de su alcance las sales o solvatos o tautómeros o N-óxidos de los compuestos.
Las formas de sal de los compuestos de la invención son típicamente sales farmacéuticamente aceptables, y se discuten ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables en Berge et al. (1977) "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., Vol. 66, págs. 1-19. Sin embargo, las sales que no son farmacéuticamente aceptables también 15 pueden prepararse como formas intermedias que pueden ser luego convertidas en sales farmacéuticamente aceptables. Tales formas de sales no farmacéuticamente aceptables, que pueden ser útiles, por ejemplo, en la purificación o separación de los compuestos de la invención, también forman parte de la invención.
Las sales de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene una unidad estructural básica o ácida por métodos químicos convencionales tales como métodos descritos en Pharmaceutical 20 Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con la base o el ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se usan medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Los compuestos de la invención pueden existir como mono- o di-sales dependiendo del 25 pKa del ácido a partir del cual se forma la sal.
Las sales de adición ácida pueden formarse con una amplia variedad de ácidos, tanto inorgánicos como orgánicos. Ejemplos de sales de adición ácidas incluyen sales formadas con un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por ejemplo L-ascórbico), L-aspártico, bencenosulfónico, benzoico, 4-acetamidobenzoico, butanoico, (+)-canfórico, alcanforsulfónico, (+)-(1S)-canfor-10-30 sulfónico, cáprico, caproico, caprílico, cinámico, cítrico, ciclámico, dodecilsulfúrico, etano-1,2-disulfónico, etanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glucoheptónico, D-glucónico, glucurónico (por ejemplo D-glucurónico), glutámico (por ejemplo, L-glutámico), α-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, hidróxido, isetiónico, láctico (por ejemplo, (+)-L-láctico, (±)-DL-láctico), lactobiónico, maleico, málico, (-)-L-málico, malónico, (±)-DL-mandélico, metanosulfónico, naftalenosulfónico (por ejemplo, naftaleno-2-35 sulfónico), naftaleno-1,5-disulfónico, 1-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiónico, L-piroglutámico, pirúvico, salicílico, 4-amino-salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tánico, (+)-L-tartárico, tiociánico, toluenosulfónico (por ejemplo, p-toluenosulfónico), undecilénico y valérico, así como aminoácidos acilados y resinas de intercambio catiónico.
Un grupo particular de sales consiste en sales formadas a partir de ácidos acético, clorhídrico, yodhídrico, fosfórico, 40 nítrico, sulfúrico, cítrico, láctico, succínico, maleico, málico, isetiónico, fumárico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, metanosulfónico (mesilato), etanosulfónico, naftalenosulfónico, valérico, acético, propanoico, butanoico, malónico, glucurónico y lactobiónico. Otro grupo de sales de adición ácido incluye sales formadas a partir de ácidos acético, adípico, ascórbico, aspártico, cítrico, DL-láctico, fumárico, glucónico, glucurónico, hipúrico, clorhídrico, glutámico, DL-málico, metanosulfónico, sebácico, esteárico, succínico y tartárico. 45
Si el compuesto es aniónico, o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -COO-), entonces se puede formar una sal con un catión adecuado. Ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, iones de metales alcalinos tales como Na+ y K+, cationes de metales alcalinotérreos tales como Ca2+ y Mg2+, y otros cationes tales como Al3+. Ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, iones de amonio (es decir, NH4+) y iones de amonio sustituidos (por ejemplo, NH3R+, NH2R2+, 50 NHR3+, NR4+).
Ejemplos de algunos iones de amonio sustituidos adecuados son los derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, así como aminoácidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion de amonio cuaternario común es N(CH3)4+. 55
Cuando los compuestos de fórmula (I) contienen una función amina, pueden formar sales de amonio cuaternario, por ejemplo por reacción con un agente alquilante de acuerdo con métodos bien conocidos por el experto en la materia. Tales compuestos de amonio cuaternario están dentro del alcance de la fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) que contienen una función amina también pueden formar N-óxidos. Una referencia de la presente invención a un
compuesto de fórmula (I) que contiene una función amina también incluye el N-óxido. Cuando un compuesto contiene varias funciones amina, uno o más átomos de nitrógeno se pueden oxidar para formar un N-óxido. Ejemplos particulares de N-óxidos son los N-óxidos de una amina terciaria o de un átomo de nitrógeno de un heterociclo que contiene nitrógeno. Los N-óxidos pueden formarse por tratamiento de la amina correspondiente con un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno o un perácido (por ejemplo, un ácido peroxicarboxílico); véase 5 por ejemplo Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4ª Edición, Wiley Interscience, páginas. Más particularmente, se pueden preparar N-óxidos mediante el procedimiento de LW Deady (Syn. Comm. (1977), 7, 509-514) en el que el compuesto de amina se hace reaccionar con ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA), por ejemplo, en un disolvente inerte tal como diclorometano.
Los compuestos de la invención pueden formar solvatos, por ejemplo con agua (es decir, hidratos) o disolventes 10 orgánicos comunes. Como se usa en el presente documento, el término "solvato" significa una asociación física de los compuestos de la presente invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será susceptible de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de disolvente se incorporen en la red cristalina del sólido cristalino. El término "solvato" pretende abarcar tanto solvatos en fase de disolución como solvatos 15 aislables. Ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen compuestos de la invención en combinación con agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético o etanolamina y similares. Los compuestos de la invención pueden ejercer sus efectos biológicos mientras están en solución.
Los solvatos son bien conocidos en química farmacéutica. Pueden ser importantes para los procesos de preparación de una sustancia, por ejemplo, en relación con su purificación, el almacenamiento de la sustancia (por ejemplo, su 20 estabilidad) y la facilidad de manipulación de la sustancia y a menudo se forman como parte de las etapas de aislamiento o purificación de una síntesis química. Una persona experta en la técnica puede determinar por medio de técnicas estándar y de uso prolongado si un hidrato u otro solvato se ha formado por las condiciones de aislamiento o condiciones de purificación utilizadas para preparar un compuesto dado. Ejemplos de tales técnicas incluyen análisis termogravimétrico (TGA), calorimetría de barrido diferencial (DSC), cristalografía de rayos X (por 25 ejemplo, cristalografía de rayos X de un solo cristal o difracción de rayos X de polvo) y RMN de estado sólido (SS-RMN, también conocida como RMM de rotación en ángulo mágico o MAS-RMN). Tales técnicas forman parte del conjunto de herramientas analíticas estándar del químico experto como RMN, IR, HPLC y MS. Alternativamente, la persona experta puede deliberadamente formar un solvato usando condiciones de cristalización que incluyen una cantidad del disolvente requerido para el solvato particular. A continuación, se pueden usar los métodos estándar 30 descritos anteriormente, para establecer si se han formado solvatos. También se incluyen en la fórmula (I) cualesquiera complejos (por ejemplo, complejos de inclusión o clatratos con compuestos tales como ciclodextrinas, o complejos con metales) de los compuestos.
Además, los compuestos de la presente invención pueden tener una o más formas polimorfas (cristalinas) o amorfas y, como tales, se pretende que estén incluidas en el alcance de la invención. 35
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en un número de diferentes isómeros geométricos, y las formas tautómeras, y las referencias a los compuestos de la fórmula (I) incluyen todas estas formas.
Para evitar dudas, cuando un compuesto puede existir en una de varias formas geométricas isoméricas o tautoméricas y sólo se ha descrito o mostrado específicamente una, todas las otras son sin embargo abarcadas por la fórmula (I). Otros ejemplos de formas tautómeras incluyen, por ejemplo, formas ceto, enol y enolato, como en, por 40 ejemplo, los siguientes pares tautómeros: ceto/enol (ilustrado a continuación), imina/enamina, amida/imino alcohol, amidina/enediaminas, nitroso/oxima, tiocetona/enotiol, y nitro/acinitro.
Cuando los compuestos de fórmula (I) contienen uno o más centros quirales y pueden existir en forma de dos o más isómeros ópticos, las referencias a compuestos de fórmula (I) incluyen todas sus formas isoméricas ópticas (por 45 ejemplo, enantiómeros, epímeros y diastereoisómeros), ya sea como isómeros ópticos individuales, o mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas) de dos o más isómeros ópticos, a menos que el contexto lo requiera de otro modo. Los isómeros ópticos pueden caracterizarse e identificarse por su actividad óptica (es decir, como isómeros + y - o isómeros d y l) o pueden caracterizarse en términos de su estereoquímica absoluta usando la nomenclatura “R y S” desarrollada por Cahn, Ingold y Prelog, véase Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4ª Edición, John Wiley & 50 Sons, New York, 1992, páginas 109-114, y véase también Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415. Los isómeros ópticos se pueden separar mediante una serie de técnicas que incluyen cromatografía quiral (cromatografía sobre un soporte quiral) y tales técnicas son bien conocidas por el experto en la técnica. Como alternativa a la cromatografía quiral, los isómeros ópticos pueden separarse formando sales
diastereoisoméricas con ácidos quirales tales como ácido (+) tartárico, ácido (-)-piroglutámico, ácido (-)-di-toluoil-L-tartárico, ácido (+)-mandélico, ácido (-)-málico y ácido (-)-canforsulfónico, separando los diastereoisómeros por cristalización preferencial y disociando después las sales para dar el enantiómero individual de la base libre.
Cuando los compuestos de la fórmula (I) existen como dos o más formas ópticas isoméricas, un enantiómero en un par de enantiómeros puede presentar ventajas sobre el otro enantiómero, por ejemplo, en términos de actividad 5 biológica. Por lo tanto, en ciertas circunstancias, puede ser deseable utilizar como agente terapéutico sólo uno de un par de enantiómeros, o solo uno de una pluralidad de diastereoisómeros. Por consiguiente, la invención proporciona composiciones que contienen un compuesto de fórmula (I) que tiene uno o más centros quirales, en las que al menos 55% (por ejemplo, al menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% o 95%) del compuesto de fórmula (I) está presente como un único isómero óptico (por ejemplo enantiómero o diastereoisómero). En una realización 10 general, el 99% o más (por ejemplo, sustancialmente toda) de la cantidad total del compuesto de fórmula (I) puede estar presente como un único isómero óptico (por ejemplo enantiómero o diastereoisómero).
Los compuestos de la invención incluyen compuestos con una o más sustituciones isotópicas, y una referencia a un elemento particular incluye dentro de su alcance todos los isótopos del elemento. Por ejemplo, una referencia al hidrógeno incluye dentro de su ámbito 1H, 2H (D) y 3H (T). De forma similar, las referencias a carbono y oxígeno 15 incluyen dentro de su alcance, respectivamente, 12C, 13C y 14C y 16O y 18O. Los isótopos pueden ser radioactivos o no radioactivos. En una realización de la invención, los compuestos no contienen isótopos radiactivos. Tales compuestos son preferidos para uso terapéutico. Sin embargo, en otra realización, el compuesto puede contener uno o más radioisótopos. Los compuestos que contienen tales radioisótopos pueden ser útiles en un contexto de diagnóstico. 20
Los ésteres tales como ésteres de ácidos carboxílicos y ésteres de aciloxi de los compuestos de fórmula (I) que llevan un grupo de ácido carboxílico o un grupo hidroxilo también se incluyen en la fórmula (I). En una realización de la invención, la fórmula (I) incluye dentro de su alcance ésteres de compuestos de la fórmula (I) que llevan un grupo ácido carboxílico o un grupo hidroxilo. En otra realización de la invención, la fórmula (I) no incluye dentro de su alcance ésteres de compuestos de la fórmula (I) que llevan un grupo ácido carboxílico o un grupo hidroxilo. Ejemplos 25 de ésteres son compuestos que contienen el grupo -C(=O)OR, donde R es un sustituyente éster, por ejemplo, un grupo alquilo C1-6, un grupo heterociclilo o un grupo arilo C5-20, preferiblemente un grupo alquilo C1-6. Ejemplos particulares de grupos éster incluyen, pero no se limitan a, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3 y -C(=O)OPh. Ejemplos de grupos aciloxi (éster inverso) están representados por -OC(=O)R, en el que R es un sustituyente aciloxi, por ejemplo, un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, 30 preferiblemente un grupo alquilo C1-7. Ejemplos particulares de grupos aciloxi incluyen, pero no se limitan a, -OC(=O) CH3 (acetoxi), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph, y -OC(=O)CH2Ph.
Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del compuesto activo (por ejemplo, un éster fisiológicamente aceptable metabólicamente lábil). Por "profármacos" se entiende por ejemplo cualquier compuesto que se convierte in vivo en un compuesto biológicamente activo de la fórmula (I). Durante el metabolismo, el grupo éster (-C(=O)OR) 35 se escinde para producir el fármaco activo. Tales ésteres pueden formarse por esterificación, por ejemplo, de cualquiera de los grupos de ácido carboxílico (-C(=O)OH) en el compuesto original, con, cuando sea apropiado, protección previa de cualquier otro grupo reactivo presente en el compuesto original, seguida de desprotección si es necesario.
Ejemplos de tales ésteres metabólicamente lábiles incluyen los de la fórmula -C(=O)OR en la que R es: alquilo C1-6 40 (por ejemplo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, TBu); C1-6 aminoalquilo [por ejemplo,., aminoetilo; 2-(N,N-dietilamino)etilo; 2-(4-morfolino)etilo); y aciloxialquilo C1-7 [por ejemplo, aciloximetilo; aciloxietilo; pivaloiloximetilo; acetoximetilo; 1-acetoxietilo; 1-(1-metoxi-1-metil)etil-carboniloxietilo; 1-(benzoiloxi)etilo; isopropoxi-carboniloximetilo; 1-isopropoxi-carboniloxietilo; ciclohexil-carboniloximetilo; 1-ciclohexil-carboniloxietilo; ciclohexiloxicarboniloximetilo; 1-ciclohexiloxi-carboniloxietilo; (4-tetrahidropiraniloxi) carboniloximetilo; 1-(4-tetrahidropiraniloxi) carboniloxietilo; (4-45 tetrahidropiranil) carboniloximetilo; y 1-(4-tetrahidropiranil) carboniloxietilo. También se activan enzimáticamente algunos profármacos para producir el compuesto activo, o un compuesto que, después de una reacción química adicional, produce el compuesto activo (por ejemplo, como en la terapia con prófármacos enzimática dirigida al antígeno (ADEPT), la terapia con profármacos enzimática dirigida a genes (GDEPT) y la terapia con profármacos enzimática dirigida a un ligando (LIDEPT), etc.). Por ejemplo, el profármaco puede ser un derivado de azúcar u otro 50 conjugado de glicósido, o puede ser un derivado de éster de aminoácido.
Proteínas tirosina quinasas (PTK)
Los compuestos de la invención descritos en la presente invención inhiben o modulan la actividad de ciertas tirosina quinasas y, por lo tanto, los compuestos serán útiles en el tratamiento o profilaxis, en particular el tratamiento, de estados patológicos o condiciones mediadas por dichas tirosina quinasas, en particular FGFR. 55
FGFR
La familia del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) de receptores de proteína tirosina quinasa (PTK) regula una diversidad de funciones fisiológicas incluyendo mitogénesis, cicatrización de heridas, diferenciación celular y
angiogénesis y desarrollo. Tanto el crecimiento celular normal como maligno, así como la proliferación, se ven afectados por cambios en la concentración local de FGF, moléculas de señalización extracelular que actúan como factores autocrinos, así como paracrinos. La señalización de FGF autocrina puede ser particularmente importante en la progresión de los cánceres dependientes de hormonas esteroideas a un estado independiente de hormonas. Los FGF y sus receptores se expresan a niveles aumentados en varios tejidos y líneas celulares y se cree que la 5 sobreexpresión contribuye al fenotipo maligno. Además, un número de oncogenes son homólogos de genes que codifican receptores de factor de crecimiento, y existe un potencial para la activación aberrante de la señalización dependiente de FGF en cáncer de páncreas humano (Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1 (105-117) Korc M. et al., Current Cancer Drug Targets 2009 9:5 (639-651)).
Los dos miembros prototípicos son el factor de crecimiento de fibroblastos ácido (aFGF o FGF1) y el factor de 10 crecimiento de fibroblastos básico (bFGF o FGF2), y hasta la fecha, se han identificado al menos veinte miembros de la familia de FGF. La respuesta celular a FGFs se transmite a través de cuatro tipos de receptores de factor de crecimiento de fibroblastos de proteína tirosina quinasa de alta afinidad (FGFR) numerados de 1 a 4 (FGFR1 a FGFR4).
La interrupción de la vía FGFR1 debe afectar a la proliferación de células tumorales, ya que esta quinasa se activa 15 en muchos tipos de tumores, además de la proliferación de las células endoteliales. La sobreexpresión y activación de FGFR1 en la vasculatura asociada al tumor ha sugerido un papel para estas moléculas en la angiogénesis tumoral.
Un estudio reciente ha mostrado un vínculo entre la expresión de FGFR1 y la tumorigenicidad en carcinomas lobulares clásicos (CLC). Los CLC representan el 10-15% de todos los cánceres de mama y, en general, carecen de 20 expresión de p53 y Her2 mientras que mantienen la expresión del receptor de estrógeno. Se demostró una amplificación génica de 8p12-p11.2 en ~50% de los casos de CLC y se demostró que esto estaba relacionado con una expresión aumentada de FGFR1. Los estudios preliminares con ARNsi dirigido contra FGFR1, o un inhibidor de molécula pequeña del receptor, mostraron que las líneas celulares que albergaban esta amplificación eran particularmente sensibles a la inhibición de esta vía de señalización. El rabdomiosarcoma (RMS) es el sarcoma de 25 tejido blando pediátrico más frecuente que probablemente resulte de la proliferación y diferenciación anormal durante la miogénesis esquelética. Se FGFR1 sobreexpresa en los tumores primarios de rabdomiosarcoma y se asocia con hipometilación de una isla 5 'CpG y expresión anormal de los genes AKT1, NOG y BMP4.
El receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos tiene alta afinidad por los factores de crecimiento de fibroblastos ácidos y/o básicos, así como por los ligandos de factor de crecimiento de queratinocitos. El receptor 2 30 del factor de crecimiento de los fibroblastos también propaga los potentes efectos osteogénicos de los FGF durante el crecimiento y la diferenciación de los osteoblastos. Se demostró que las mutaciones en el receptor 2 del factor de crecimiento de los fibroblastos, que conducen a alteraciones funcionales complejas, inducen una osificación anormal de las suturas craneales (craneosinostosis), lo que implica un papel importante de la señalización del FGFR en la formación ósea intramembranosa. Por ejemplo, en el síndrome de Apert (AP), caracterizado por la osificación 35 prematura de la sutura craneal, la mayoría de los casos se asocian con mutaciones puntuales que generan ganancia de función en el receptor del factor de crecimiento fibroblástico 2. Además, el muestreo en pacientes con craneosinostosis sindrómicas indica que el número de mutaciones recurrentes de FGFR2 explica las formas graves del síndrome de Pfeiffer. Mutaciones particulares de FGFR2 incluyen W290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R en FGFR2. 40
Varias anomalías graves en el desarrollo del esqueleto humano, como síndromes de Apert, Crouzon, Jackson-Weiss, cutis gyrata de Beare-Stevenson y Pfeiffer están asociadas con la ocurrencia de mutaciones en el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 2. La mayoría, si no todos los casos de síndrome de Pfeiffer (PS) también son causados por la mutación de novo del gen del receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos, y recientemente se ha demostrado que las mutaciones en el receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos 45 rompen una de las reglas cardinales que rigen la especificidad del ligando. A saber, dos formas de empalme mutante de receptor de factor de crecimiento de fibroblastos, FGFR2c y FGFR2b, han adquirido la capacidad de unirse a y ser activados por ligandos de FGF atípicos. Esta pérdida de especificidad de ligando conduce a señalización aberrante y sugiere que los fenotipos severos de estos síndromes de la enfermedad resultan de la activación dependiente del ligando ectópico del receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos. 50
Las aberraciones genéticas de la tirosina quinasa del receptor FGFR3, tales como translocaciones cromosómicas o mutaciones puntuales, dan lugar a receptores FGFR3 expresados o desregulados ectópicamente, constitutivamente activos. Tales anormalidades están vinculadas a un subconjunto de mielomas múltiples y en carcinoma de células escamosas de la vejiga, hepatocelular, oral y carcinomas cervicales. Por consiguiente, los inhibidores de FGFR3 serían útiles en el tratamiento de carcinomas de mieloma múltiple, vejiga y cervicales. El FGFR3 también está 55 sobreexpresado en el cáncer de vejiga, en particular en el cáncer de vejiga invasivo. El FGFR3 se activa con frecuencia por mutación en el carcinoma urotelial (UC). El aumento de la expresión se asoció con la mutación (85% de los tumores mutantes mostraron expresión de alto nivel), pero también el 42% de los tumores sin mutación detectable mostraron sobreexpresión, incluyendo muchos tumores invasores musculares.
La sobreexpresión de FGFR4 se ha relacionado con un mal pronóstico tanto en carcinomas de próstata como de 60
tiroides. Además, un polimorfismo de la línea germinal (Gly388Arg) se asocia con una mayor incidencia de cánceres de pulmón, mama, colon, hígado (HCC) y próstata. Además, también se ha encontrado que una forma truncada de FGFR4 (incluyendo el dominio quinasa) está presente en el 40% de los tumores pituitarios pero no está presente en el tejido normal. Se ha observado una sobreexpresión de FGFR4 en tumores de hígado, colon y pulmón. El FGFR4 ha sido implicado en el cáncer colorrectal y el cáncer de hígado, donde la expresión de su ligando FGF19 se eleva 5 con frecuencia.
Las afecciones fibróticas son un problema médico importante debido a la deposición anormal o excesiva de tejido fibroso. Esto ocurre en muchas enfermedades, incluyendo cirrosis hepática, glomerulonefritis, fibrosis pulmonar, fibrosis sistémica, artritis reumatoide, así como el proceso natural de cicatrización de heridas. Los mecanismos de la fibrosis patológica no se conocen completamente, pero se cree que resultan de las acciones de diversas citoquinas 10 (incluyendo el factor de necrosis tumoral (TNF), los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento transformante beta (TGFβ) implicados en la proliferación de fibroblastos y la deposición de proteínas de la matriz extracelular (incluyendo colágeno y fibronectina), lo que resulta en la alteración de la estructura y función de los tejidos y la subsecuente patología.
Una serie de estudios preclínicos ha demostrado la sobrerregulación de factores de crecimiento de fibroblastos en 15 modelos preclínicos de fibrosis pulmonar. Se ha informado que TGFβ1 y PDGF están implicados en el proceso fibrogénico y trabajos adicionales publicados sugieren que la elevación de FGF y el consiguiente aumento en la proliferación de fibroblastos, puede ser en respuesta a TGFβ1 elevado. El potencial beneficio terapéutico de dirigir el mecanismo fibrótico en condiciones tales como la fibrosis pulmonar idiopática (IPF) es sugerido por el efecto clínico informado del agente antifibrótico pirfenidona. La fibrosis pulmonar idiopática (también conocida como alveolitis 20 fibrosante criptogénica) es una condición progresiva que implica la formación de cicatrices en el pulmón. Gradualmente, los sacos de aire de los pulmones son reemplazados por tejido fibrótico, que se vuelve más grueso, causando una pérdida irreversible de la capacidad del tejido para transferir oxígeno al torrente sanguíneo. Los síntomas de la condición incluyen dificultad para respirar, tos seca crónica, fatiga, dolor en el pecho y pérdida de apetito, resultando en una rápida pérdida de peso. La condición es extremadamente grave con aproximadamente 25 50% de mortalidad después de 5 años.
Como tales, los compuestos que inhiben FGFR serán útiles para proporcionar un medio para prevenir el crecimiento o inducir la apoptosis en tumores, particularmente inhibiendo la angiogénesis. Por lo tanto, se anticipa que los compuestos resultarán útiles en el tratamiento o prevención de trastornos proliferativos tales como cánceres. En particular, los tumores con mutantes de activación de las tirosina quinasas receptoras o la sobrerregulación de las 30 tirosina quinasas receptoras pueden ser particularmente sensibles a los inhibidores. Los pacientes con mutantes de activación de cualquiera de las isoformas de las RTK específicas discutidas en el presente documento pueden encontrar también que el tratamiento con inhibidores de RTK es particularmente beneficioso.
Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGFR)
Las enfermedades proliferativas crónicas se acompañan a menudo de angiogénesis profunda, lo que puede 35 contribuir a, o mantener, un estado inflamatorio y/o proliferativo, o lo que conduce a la destrucción tisular a través de la proliferación invasiva de vasos sanguíneos.
La angiogénesis se usa generalmente para describir el desarrollo de vasos sanguíneos nuevos o de reemplazo, o neovascularización. Es un proceso normal y necesario fisiológico mediante el cual se establece la vasculatura en el embrión. La angiogénesis no ocurre, en general, en la mayoría de los tejidos adultos normales, siendo excepciones 40 sitios de ovulación, menstruación y cicatrización de heridas. Sin embargo, muchas enfermedades se caracterizan por angiogénesis persistente y no regulada. Por ejemplo, en la artritis, nuevos vasos sanguíneos capilares invaden la articulación y destruyen el cartílago. En la diabetes (y en muchas enfermedades oculares diferentes), los nuevos vasos invaden la mácula o la retina u otras estructuras oculares, y pueden causar ceguera. El proceso de aterosclerosis se ha relacionado con la angiogénesis. Se ha encontrado que el crecimiento tumoral y la metástasis 45 son dependientes de la angiogénesis.
El reconocimiento de la implicación de la angiogénesis en enfermedades mayores se ha acompañado de una investigación para identificar y desarrollar inhibidores de la angiogénesis. Estos inhibidores se clasifican generalmente en respuesta a dianas discretas en la cascada de la angiogénesis, tales como la activación de células endoteliales por una señal angiogénica; síntesis y liberación de enzimas degradativas; migración de células 50 endoteliales; proliferación de células endoteliales; y formación de túbulos capilares. Por lo tanto, la angiogénesis se produce en muchas etapas y están en marcha intentos para descubrir y desarrollar compuestos que trabajen para bloquear la angiogénesis en estas diversas etapas.
Hay publicaciones que enseñan que los inhibidores de la angiogénesis, que trabajan a través diversos mecanismos, son beneficiosos en enfermedades tales como cáncer y metástasis, enfermedades oculares, artritis y hemangioma. 55
El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), un polipéptido, es mitogénico para las células endoteliales in vitro y estimula las respuestas angiogénicas in vivo. El VEGF también se ha relacionado con la angiogénesis inapropiada. Las VEGFR son proteínas tirosina quinasas (PTK). Las PTK catalizan la fosforilación de unidades
estructurales de tirosina específicas en proteínas implicadas en la función celular, regulando así el crecimiento, la supervivencia y la diferenciación celular.
Se han identificado tres receptores PTK para VEGF: VEGFR-1 (Flt-1); VEGFR-2 (Flk-1 o KDR) y VEGFR-3 (Flt-4). Estos receptores están implicados en la angiogénesis y participan en la transducción de la señal. De particular interés es el VEGFR-2, que es un receptor transmembrana PTK expresado principalmente en células endoteliales. 5 La activación de VEGFR-2 por VEGF es un paso crítico en la vía de transducción de señales que inicia la angiogénesis tumoral. La expresión de VEGF puede ser constitutiva de las células tumorales y también puede ser regulada positivamente en respuesta a ciertos estímulos. Uno de tales estímulos es la hipoxia, donde la expresión de VEGF está regulada positivamente tanto en el tumor como en los tejidos asociados del huésped. El ligando de VEGF activa VEGFR-2 por unión con su sitio de unión a VEGF extracelular. Esto conduce a la dimerización de 10 receptores de VEGFRs y autofosforilación de residuos de tirosina en el dominio de quinasa intracelular de VEGFR-2. El dominio de quinasa opera para transferir un fosfato de ATP a los residuos de tirosina, proporcionando así sitios de unión para señalizar proteínas corriente abajo de VEGFR-2 conduciendo finalmente a la iniciación de la angiogénesis.
La inhibición en el sitio de unión del dominio de quinasa de VEGFR-2 bloquearía la fosforilación de residuos de 15 tirosina y serviría para interrumpir el inicio de la angiogénesis.
La angiogénesis es un proceso fisiológico de nueva formación de vasos sanguíneos mediado por diversas citoquinas llamadas factores angiogénicos. Aunque su posible función fisiopatológica en los tumores sólidos ha sido ampliamente estudiada durante más de 3 décadas, el aumento de la angiogénesis en la leucemia linfocítica crónica (CLL) y otros trastornos hematológicos malignos se ha reconocido más recientemente. Un aumento del nivel de 20 angiogénesis ha sido documentado por diversos métodos experimentales tanto en la médula ósea como en los ganglios linfáticos de pacientes con CLL. Aunque el papel de la angiogénesis en la fisiopatología de esta enfermedad aún no se ha dilucidado, los datos experimentales sugieren que varios factores angiogénicos juegan un papel en la progresión de la enfermedad. Los marcadores biológicos de la angiogénesis también demostraron ser de relevancia pronóstica en CLL. Esto indica que los inhibidores de VEGFR también pueden ser beneficiosos para 25 pacientes con leucemia tales como CLL.
Para que una masa tumoral alcance un tamaño crítico, debe desarrollar una vasculatura asociada. Se ha propuesto que apuntar a una vasculatura tumoral limitaría la expansión del tumor y podría ser una terapia para el cáncer útil. Las observaciones de crecimiento tumoral han indicado que pequeñas masas tumorales pueden persistir en un tejido sin ninguna vasculatura específica del tumor. La detención del crecimiento de tumores no vascularizados se 30 ha atribuido a los efectos de la hipoxia en el centro del tumor. Más recientemente, se han identificado una variedad de factores proangiogénicos y antiangiogénicos que han llevado al concepto de "interruptor angiogénico", un proceso en el que la interrupción de la relación normal de estímulos angiogénicos e inhibidores en una masa tumoral permite una vascularización autónoma. El interruptor angiogénico parece ser gobernado por las mismas alteraciones genéticas que conducen a la conversión maligna: la activación de oncogenes y la pérdida de genes supresores de 35 tumores. Varios factores de crecimiento actúan como reguladores positivos de la angiogénesis. Entre estos, destacan el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF) y la angiogenina. Proteínas como la trombospondina (Tsp-1), la angiostatina y la endostatina funcionan como reguladores negativos de la angiogénesis.
La inhibición de VEGFR2 pero no de VEGFR1 interrumpe notablemente la conmutación angiogénica, la 40 angiogénesis persistente y el crecimiento tumoral inicial en un modelo de ratón. En tumores de etapa tardía, emergió la resistencia fenotípica al bloqueo de VEGFR2, a medida que los tumores volvieron a crecer durante el tratamiento después de un período inicial de supresión del crecimiento. Esta resistencia al bloqueo del VEGF implica la reactivación de la angiogénesis tumoral, independiente del VEGF y asociada con la inducción inducida por hipoxia de otros factores proangiogénicos, incluyendo miembros de la familia del FGF. Estas otras señales proangiogénicas 45 están funcionalmente implicadas en la revascularización y revitalización de tumores en la fase de evasión, ya que el bloqueo de FGF afecta la progresión a pesar de la inhibición de VEGF.
Existe evidencia de normalización de los vasos sanguíneos de glioblastoma en pacientes tratados con un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor pan-VEGF, AZD2171, en un estudio de fase 2. La determinación por imágenes de RM de la normalización de los vasos en combinación con biomarcadores circulantes proporciona un medio eficaz 50 para evaluar la respuesta a los agentes antiangiogénicos.
PDGFR
Un tumor maligno es el producto de la proliferación celular no controlada. El crecimiento celular está controlado por un delicado equilibrio entre factores promotores del crecimiento e inhibidores del crecimiento. En el tejido normal la producción y la actividad de estos factores da lugar a células diferenciadas que crecen de una manera controlada y 55 regulada lo que mantiene la integridad y el funcionamiento normales del órgano. La célula maligna ha evadido este control; el equilibrio natural es perturbado (a través de una variedad de mecanismos) y no regulado, y se produce el crecimiento de células aberrantes. Un factor de crecimiento de importancia en el desarrollo de tumores es el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) que comprende una familia de factores de crecimiento de péptidos
que señalizan a través de receptores de tirosina quinasa de superficie celular (PDGFR) y estimulan diversas funciones celulares incluyendo crecimiento, proliferación y diferenciación.
Ventajas de un inhibidor selectivo
El desarrollo de inhibidores de quinasa de FGFR con un perfil de selectividad diferenciado proporciona una nueva oportunidad para usar estos agentes dirigidos en subgrupos de pacientes cuya enfermedad es impulsada por la 5 desregulación de FGFR. Los compuestos que presentan una acción inhibidora reducida en quinasas adicionales, en particular VEGFR2 y PDGFR-beta, ofrecen la oportunidad de tener un efecto secundario diferenciado o un perfil de toxicidad y, como tales, permiten un tratamiento más efectivo de estas indicaciones. Los inhibidores de VEGFR2 y PDGFR-beta están asociados con toxicidades tales como hipertensión o edema, respectivamente. En el caso de los inhibidores de VEGFR2 este efecto hipertensivo suele ser limitante de la dosis, puede estar contraindicado en 10 ciertas poblaciones de pacientes y requiere tratamiento clínico.
Actividad Biológica y Usos Terapéuticos
Los compuestos de la invención y sus subgrupos tienen actividad inhibidora o moduladora del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) y/o actividad inhibidora o moduladora del receptor del factor endotelial vascular (VEGFR), y/o inhibidor del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) o actividad 15 moduladora, y que será útil para prevenir o tratar estados o afecciones de la enfermedad descritos en el presente documento. Además, los compuestos de la invención, y sus subgrupos, serán útiles en la prevención o tratamiento de enfermedades o estados mediados por las quinasas. Las referencias a la prevención o profilaxis o tratamiento de un estado de enfermedad o condición tal como cáncer incluyen dentro de su alcance el alivio o la reducción de la incidencia de cáncer. 20
Como se usa en el presente documento, el término "modulación", tal como se aplica a la actividad de una quinasa, pretende definir un cambio en el nivel de actividad biológica de la proteína quinasa. Por lo tanto, la modulación abarca cambios fisiológicos que afectan un aumento o disminución de la actividad de proteína quinasa relevante. En este último caso, la modulación puede describirse como "inhibición". La modulación puede surgir directa o indirectamente, y puede estar mediada por cualquier mecanismo y a cualquier nivel fisiológico, incluyendo, por 25 ejemplo, a nivel de expresión génica (incluyendo por ejemplo transcripción, traducción y/o modificación postraducción), a nivel de expresión de genes que codifican elementos reguladores que actúan directa o indirectamente sobre los niveles de actividad de quinasa. Por lo tanto, la modulación puede implicar una expresión elevada o suprimida o una sobre- o subexpresión de una quinasa, incluyendo la amplificación génica (es decir, copias múltiples de genes) y/o expresión aumentada o disminuida por un efecto transcripcional, así como hiper(o 30 hipo)actividad y (des)activación de la proteína quinasa(s) (incluyendo (des)activación) por mutación(es). Los términos "modulado", "modulador" y "modulado" deben interpretarse en consecuencia.
Tal como se usa en el presente documento, se pretende que el término "mediado", tal como se utiliza, por ejemplo, en conjunción con una quinasa como se describe aquí (y aplicado por ejemplo a diversos procesos fisiológicos, enfermedades, estados, condiciones, terapias, tratamientos o intervenciones) opere de manera limitada de modo 35 que los diversos procesos, enfermedades, estados, condiciones, tratamientos e intervenciones a los que se aplica el término son aquellos en los que la quinasa juega un papel biológico. En los casos en que el término se aplica a una enfermedad, estado o condición, el papel biológico desempeñado por una quinasa puede ser directo o indirecto y puede ser necesario y/o suficiente para la manifestación de los síntomas de la enfermedad, estado o condición (o su etiología o progresión). Por lo tanto, la actividad de quinasa (y en particular los niveles aberrantes de actividad 40 quinasa, por ejemplo sobreexpresión de quinasa) no necesariamente debe ser la causa proximal de la enfermedad, estado o condición: más bien, se contempla que las enfermedades, estados o condiciones mediadas por quinasa incluyen aquellos que tienen etiologías multifactoriales y progresiones complejas en las que la quinasa en cuestión está solo parcialmente involucrada. En los casos en que el término se aplica al tratamiento, profilaxis o intervención, el papel desempeñado por la quinasa puede ser directo o indirecto y puede ser necesario y/o suficiente para el 45 funcionamiento del tratamiento, la profilaxis o el resultado de la intervención. Por lo tanto, un estado de enfermedad o estado mediado por una quinasa incluye el desarrollo de resistencia a cualquier fármaco o tratamiento de cáncer en particular.
Así, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser útiles para aliviar o reducir la incidencia de cáncer.
Más particularmente, los compuestos de las fórmulas (I) y sus subgrupos son inhibidores de FGFRs. Por ejemplo, 50 los compuestos de la invención tienen actividad contra FGFR1, FGFR2, FGFR3 y/o FGFR4, y en particular FGFR seleccionados de FGFR1, FGFR2 y FGFR3; o en particular los compuestos de fórmula (I) y sus subgrupos son inhibidores de FGFR4.
Los compuestos preferidos son compuestos que inhiben uno o más FGFR seleccionados de FGFR1, FGFR2, FGFR3 y FGFR4. Los compuestos preferidos de la invención son aquellos que tienen valores de CI50 inferiores a 0,1 55 µM.
Los compuestos de la invención también tienen actividad contra VEGFR.
Además, muchos de los compuestos de la invención exhiben selectividad para los FGFR 1, 2, y/o 3, y/o 4 en comparación con VEGFR (en particular VEGFR2) y/o PDGFR y tales compuestos representan una realización preferida de la invención. En particular, los compuestos exhiben selectividad sobre VEGFR2. Por ejemplo, muchos compuestos de la invención tienen valores de CI50 frente a FGFR1, 2 y/o 3 y/o 4 que están entre una décima y una centésima de IC50 frente a VEGFR (en particular VEGFR2) y/o PDGFR B. En particular, Los compuestos de la 5 invención tienen al menos 10 veces más actividad contra o de inhibición de FGFR en particular FGFR1, FGFR2, FGFR3 y/o FGFR4 que VEGFR2. Más preferiblemente, los compuestos de la invención tienen al menos una actividad 100 veces mayor contra o de inhibición de FGFR en particular FGFR1, FGFR2, FGFR3 y/o FGFR4 que VEGFR2. Esto se puede determinar usando los métodos descritos en el presente documento.
Como consecuencia de su actividad en la modulación o inhibición de FGFR, y/o VEGFR quinasas, los compuestos 10 serán útiles para proporcionar un medio para prevenir el crecimiento o inducir la apoptosis de neoplasias, particularmente inhibiendo la angiogénesis. Por lo tanto, se anticipa que los compuestos resultarán útiles en el tratamiento o prevención de trastornos proliferativos tales como cánceres. Además, los compuestos de la invención podrían ser útiles en el tratamiento de enfermedades en las que existe un trastorno de proliferación, apoptosis o diferenciación. 15
En particular, los tumores con mutantes activadores de VEGFR o sobrerregulación de VEGFR y pacientes con niveles elevados de lactato deshidrogenasa sérica pueden ser particularmente sensibles a los compuestos de la invención. Los pacientes con mutantes de activación de cualquiera de las isoformas de los RTK específicos discutidos en la presente invención pueden encontrar también que el tratamiento con los compuestos de la invención es particularmente beneficioso. Por ejemplo, la sobreexpresión de VEGFR en células de leucemia aguda donde el 20 progenitor clonal puede expresar VEGFR. Además, tumores particulares con mutantes activadores o sobrerregulación o sobreexpresión de cualquiera de las isoformas de FGFR tales como FGFR1, FGFR2 o FGFR3 o FGFR4 pueden ser particularmente sensibles a los compuestos de la invención y, por lo tanto, los pacientes como se discute en el presente documento con tales tumores particulares también pueden encontrar tratamiento particularmente beneficioso con los compuestos de la invención. Se puede preferir que el tratamiento esté 25 relacionado o dirigido a una forma mutada de una de las tirosina quinasas receptoras, tal como se discute en el presente documento. El diagnóstico de tumores con tales mutaciones podría realizarse usando técnicas conocidas por un experto en la técnica y como se describe aquí, tales como RTPCR y FISH.
Ejemplos de cánceres que pueden ser tratados (o inhibidos) incluyen, pero no se limitan a, un carcinoma, por ejemplo un carcinoma de vejiga, mama, colon (por ejemplo carcinomas colorrectales como adenocarcinoma de 30 colon y adenoma de colon), riñón, epidermis, hígado, pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma, cáncer de pulmón de células pequeñas y carcinomas de pulmón de células no pequeñas), esófago, cabeza y cuello, vesícula biliar, ovario, páncreas (por ejemplo carcinoma pancreático exocrino), estómago, cáncer gastrointestinal (también conocido como gástrico) (por ejemplo, tumores del estroma gastrointestinal), cérvix, endometrio, tiroides, próstata o piel (por ejemplo, carcinoma de células escamosas o dermatofibrosarcoma protuberans); un tumor hematopoyético de linaje 35 linfoide, por ejemplo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células B (por ejemplo, linfoma difuso de células B grandes), linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, o linfoma de Burkett; un tumor hematopoyético de linaje mieloide, por ejemplo leucemias, leucemias mielógenas agudas y crónicas, leucemia mielomonocítica crónica (CMML), trastorno mieloproliferativo, síndrome mieloproliferativo, síndrome mielodisplásico o leucemia promielocítica; mieloma múltiple; cáncer tiroideo folicular; un 40 tumor de origen mesenquimal (por ejemplo sarcoma de Ewing), por ejemplo fibrosarcoma o rabdomiosarcoma; un tumor del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo astrocitoma, neuroblastoma, glioma (tal como glioblastoma multiforme) o schwannoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xeroderma pigmentoso; queratoctantoma; cáncer tiroideo folicular; o sarcoma de Kaposi.
Ciertos cánceres son resistentes al tratamiento con fármacos particulares. Esto puede ser debido al tipo de tumor o 45 puede surgir debido al tratamiento con el compuesto. En este sentido, las referencias al mieloma múltiple incluyen mieloma múltiple sensible al bortezomib o mieloma múltiple refractario. De forma similar, las referencias a leucemia mielógena crónica incluyen leucemia mielógena crónica sensible a imitanib y leucemia mielógena crónica refractaria. La leucemia mielógena crónica también se conoce como leucemia mieloide crónica, leucemia granulocítica crónica o LMC. Asimismo, la leucemia mielógena aguda, también se denomina leucemia mieloblástica aguda, leucemia 50 granulocítica aguda, leucemia aguda no linfocítica o LMA.
Los compuestos de la invención también pueden usarse en el tratamiento de enfermedades hematopoyéticas de proliferación anormal de células ya sean premalignas o estables tales como enfermedades mieloproliferativas. Las enfermedades mieloproliferativas ("MPD") son un grupo de enfermedades de la médula ósea en las que se producen células en exceso. Están relacionados y pueden evolucionar hacia el síndrome mielodisplásico. Las enfermedades 55 mieloproliferativas incluyen policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria. Otro síntoma hematológico es el síndrome hipereosinofílico. Las enfermedades linfoproliferativas de células T incluyen las derivadas de células asesinas naturales.
Además, los compuestos de la invención pueden usarse para cáncer gastrointestinal (también conocido como gástrico), por ejemplo, tumores estromales gastrointestinales. El cáncer gastrointestinal se refiere a las afecciones 60 malignas del tracto gastrointestinal, incluyendo el esófago, el estómago, el hígado, el sistema biliar, el páncreas, los
intestinos y el ano.
Por lo tanto, en las composiciones farmacéuticas, usos o métodos de esta invención para tratar una enfermedad o condición que comprende crecimiento celular anómalo, la enfermedad o condición que comprende crecimiento celular anormal en una realización es un cáncer.
Los subconjuntos particulares de cánceres incluyen carcinomas de mieloma múltiple, vejiga, cervical, de próstata y 5 de tiroides, cánceres de pulmón, de mama y de colon.
Otro subconjunto de cánceres incluye mieloma múltiple, vejiga, hepatocelular, carcinoma epidermoide oral y carcinomas cervicales.
El compuesto de la invención, que tiene actividad inhibidora de FGFR, tal como FGFR1, puede ser particularmente útil en el tratamiento o prevención del cáncer de mama en particular Carcinomas Lobulares Clásicos (CLC). 10
Como los compuestos de la invención tienen actividad de FGFR4, también serán útiles en el tratamiento de cánceres de próstata o pituitaria, o serán útiles en el tratamiento de cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de hígado (HCC) o cáncer de pulmón.
En particular, los compuestos de la invención como inhibidores de FGFR son útiles en el tratamiento de mieloma múltiple, trastornos mieloproliferatotivos, cáncer de endometrio, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer de 15 pulmón, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, y carcinoma de células escamosas orales.
Otros subconjuntos de cáncer son mieloma múltiple, cáncer de endometrio, cáncer de vejiga, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer colorrectal y carcinomas tiroideos.
En particular, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de mieloma múltiple (en particular mieloma 20 múltiple con translocación t(4;14) o sobreexpresión de FGFR3), cáncer de próstata (carcinomas de próstata refractarios a hormonas), cáncer de endometrio (en particular tumores endometriales con mutaciones de activación en FGFR2) y cáncer de mama (en particular cáncer de mama lobular).
En particular, los compuestos son útiles en el tratamiento de carcinomas lobulares tales como CLC (carcinoma lobular clásico). 25
Como los compuestos tienen actividad contra FGFR3, serán útiles en el tratamiento de mieloma múltiple y cáncer de vejiga.
En particular, los compuestos son útiles para el tratamiento del mieloma múltiple positivo a la translocación t(4; 14).
En una realización, los compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de sarcoma. En una realización, los compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de cáncer de pulmón, por ejemplo, carcinoma de células 30 escamosas.
Como los compuestos tienen actividad contra FGFR2, serán útiles en el tratamiento de cánceres endometriales, ováricos, gástricos y colorrectales. El FGFR2 también está sobreexpresado en el cáncer de ovario epitelial, por lo tanto los compuestos de la invención pueden ser específicamente útiles en el tratamiento de cáncer de ovario tal como cáncer de ovario epitelial. 35
En una realización, los compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de cáncer de pulmón, en particular NSCLC, carcinoma de células escamosas, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de próstata.
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de tumores pretratados con inhibidor de VEGFR2 o anticuerpo VEGFR2 (por ejemplo, Avastin). 40
En particular, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de tumores resistentes a VEGFR2. Los inhibidores de VEGFR2 y anticuerpos se usan en el tratamiento de carcinomas de células tiroideas y de células renales, por lo tanto los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de carcinomas de células tiroideas y renales resistentes a VEGFR2.
Los cánceres pueden ser cánceres que son sensibles a la inhibición de uno o más FGFR seleccionados de FGFR1, 45 FGFR2, FGFR3, FGFR4, por ejemplo, uno o más FGFR seleccionados de FGFR1, FGFR2 o FGFR3.
El hecho de que un cáncer particular sea o no sensible a la inhibición de la señalización FGFR o VEGFR se puede determinar mediante un ensayo de crecimiento celular como se expone a continuación o mediante un método como se expone en la sección titulada "Métodos de diagnóstico".
Los compuestos de la invención, y en particular los compuestos que tienen FGFR, o actividad inhibidora de VEGFR, 50
pueden ser particularmente útiles en el tratamiento o prevención de cánceres de un tipo asociado o caracterizado por la presencia de niveles elevados de FGFR, o VEGFR, por ejemplo los cánceres referidos en este contexto en la sección introductoria de esta solicitud.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de la población adulta. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de la población pediátrica. 5
Se ha descubierto que algunos inhibidores de FGFR pueden usarse en combinación con otros agentes anticáncer. Por ejemplo, puede ser beneficioso combinar un inhibidor que induce apoptosis con otro agente que actúa a través de un mecanismo diferente para regular el crecimiento celular, tratando así dos de los rasgos característicos del desarrollo del cáncer. Ejemplos de tales combinaciones se exponen a continuación.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de otras afecciones que resultan de trastornos 10 en la proliferación tales como la diabetes mellitus tipo II o no dependiente de insulina, enfermedades autoinmunes, traumatismo craneal, accidente cerebrovascular, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas tales como Alzheimer, enfermedad neuronal, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal y enfermedad de Pick, por ejemplo, enfermedades autoinmunes y enfermedades neurodegenerativas.
Un subgrupo de estados de enfermedad y condiciones en los que los compuestos de la invención pueden ser útiles 15 consiste en enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y cicatrización de heridas.
También se sabe que el FGFR y el VEGFR juegan un papel en la apoptosis, la angiogénesis, la proliferación, la diferenciación y la transcripción y por lo tanto los compuestos de la invención también podrían ser útiles en el tratamiento de las siguientes enfermedades distintas del cáncer; enfermedades inflamatorias crónicas, por ejemplo lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis mediada por autoinmunidad, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad 20 inflamatoria intestinal, diabetes mellitus autoinmune, reacciones de hipersensibilidad al eczema, asma, EPOC, rinitis y enfermedad del tracto respiratorio superior; enfermedades cardiovasculares, por ejemplo hipertrofia cardiaca, reestenosis, aterosclerosis; trastornos neurodegenerativos, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrópica, retinitis pigmentosa, atropia muscular espinal y degeneración cerebelar; glomerulonefritis; síndromes mielodisplásicos, lesiones isquémicas 25 asociadas a infartos de miocardio, lesiones por accidente cerebrovascular y reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades hepáticas inducidas por toxinas o alcohólicas, enfermedades hematológicas, por ejemplo, anemia crónica y anemia aplásica; enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético, por ejemplo, osteoporosis y artritis, rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades renales y dolor por cáncer. 30
Además, las mutaciones de FGFR2 están asociadas con varias anomalías graves en el desarrollo del esqueleto humano y por lo tanto los compuestos de la invención podrían ser útiles en el tratamiento de anomalías en el desarrollo del esqueleto humano, incluyendo la osificación anormal de las suturas craneales (craneosinostosis), síndrome de Apert (AP), síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de síndrome de Beare-Stevenson cutis gyrate y síndrome de Pfeiffer. 35
El compuesto de la invención, que tiene FGFR tal como actividad inhibidora de FGFR2 o FGFR3, puede ser particularmente útil en el tratamiento o prevención de las enfermedades esqueléticas. Enfermedades esqueléticas particulares son acondroplasia o enanismo tanatofórico (también conocida como displasia tanatofórica).
El compuesto de la invención, que tiene actividad inhibidora de FGFR tal como de FGFR1, FGFR2 o FGFR3, puede ser particularmente útil en el tratamiento o prevención en patologías en las que la fibrosis progresiva es un síntoma. 40 Las condiciones fibróticas en las que los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades incluyen las que presentan deposición anormal o excesiva de tejido fibroso, por ejemplo en cirrosis hepática, glomerulonefritis, fibrosis pulmonar, fibrosis sistémica, artritis reumatoide, así como el proceso natural de cicatrización de heridas. En particular, los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de la fibrosis pulmonar en particular en la fibrosis pulmonar idiopática. 45
La sobreexpresión y activación de FGFR y VEGFR en la vasculatura asociada a tumores también ha sugerido un papel para los compuestos de la invención en la prevención y la interrupción del inicio de la angiogénesis tumoral. En particular, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer, metástasis, leucemias tales como CLL, enfermedades oculares tales como degeneración macular relacionada con la edad en particular la forma húmeda de degeneración macular relacionada con la edad, retinopatías isquémicas proliferativas tales como 50 retinopatía de premadurez (ROP) y retinopatía diabética, artritis reumatoide y hemangioma.
La actividad de los compuestos de la invención como inhibidores de FGFR1-4, VEGFR y/o PDGFR A/B puede medirse usando los ensayos expuestos en los ejemplos más adelante y el nivel de actividad exhibido por un compuesto dado puede definirse en términos del valor de IC50. Los compuestos preferidos de la presente invención son compuestos que tienen un valor de IC50 inferior a 1 µM, más preferiblemente inferior a 0.1 µM. 55
La invención proporciona compuestos que tienen actividad inhibidora o moduladora de FGFR y que pueden ser útiles en la prevención o el tratamiento de estados patológicos o estados mediados por FGFR quinasas.
En una realización, se proporciona un compuesto como se define aquí para uso en terapia, para su uso como medicamento. En una realización adicional, se proporciona un compuesto como se define aquí para uso en la profilaxis o tratamiento, en particular en el tratamiento, de un estado de enfermedad o estado mediado por una FGFR quinasa.
Así, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser útiles para aliviar o reducir la incidencia de cáncer. Por 5 lo tanto, en una realización adicional, se proporciona un compuesto como se define aquí para uso en la profilaxis o tratamiento, en particular el tratamiento, de cáncer. En una realización, el compuesto como se define aquí es para uso en la profilaxis o tratamiento de cáncer dependiente de FGFR. En una realización, el compuesto como se define aquí es para uso en la profilaxis o tratamiento de cáncer mediado por FGFR quinasas.
Por consiguiente, el presente documento proporciona: 10
- Un método para la profilaxis o tratamiento de un estado o condición de enfermedad mediado por una FGFR quinasa, método que comprende administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de fórmula (I) como se define aquí.
- Un método para la profilaxis o tratamiento de un estado o condición de enfermedad como se describe aquí, cuyo método comprende administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de la fórmula (I) como se define aquí. 15
- Un método para la profilaxis o tratamiento de cáncer, método que comprende administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de fórmula (I) como se define aquí.
- Un método para aliviar o reducir la incidencia de un estado de enfermedad o estado mediado por una quinasa de FGFR, método que comprende administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de la fórmula (I) como se define aquí. 20
- Un método para inhibir una quinasa FGFR, método que comprende poner en contacto la quinasa con un compuesto inhibidor de quinasa de fórmula (I) como se define aquí.
- Un método para modular un proceso celular (por ejemplo, división celular) inhibiendo la actividad de una FGFR quinasa usando un compuesto de fórmula (I) como se define aquí.
- Un compuesto de fórmula (I) como se define aquí para su uso como un modulador de un proceso celular (por 25 ejemplo división celular) inhibiendo la actividad de una FGFR quinasa.
- Un compuesto de fórmula (I) como se define aquí para uso en la profilaxis o tratamiento de cáncer, en particular el tratamiento de cáncer.
- Un compuesto de fórmula (I) como se define aquí para uso como un modulador (por ejemplo inhibidor) de FGFR.
- El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define aquí para la fabricación de un medicamento para la profilaxis 30 o tratamiento de un estado o condición de enfermedad mediado por una FGFR quinasa, teniendo el compuesto la fórmula (I) como se define aquí.
- El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define aquí para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de un estado o condición de enfermedad como se describe aquí.
- El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define aquí para la fabricación de un medicamento para la profilaxis 35 o tratamiento, en particular el tratamiento, de cáncer.
- El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define aquí para la fabricación de un medicamento para modular (por ejemplo inhibir) la actividad de FGFR.
- Uso de un compuesto de fórmula (I) como se define aquí en la fabricación de un medicamento para modular un proceso celular (por ejemplo división celular) inhibiendo la actividad de una FGFR quinasa. 40
- El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define aquí para la fabricación de un medicamento para profilaxis o tratamiento de una enfermedad o afección caracterizada por una sobrerregulación de una FGFR quinasa (por ejemplo FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 o FGFR4).
- El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define aquí para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un cáncer, siendo el cáncer uno que se caracteriza por una sobrerregulación de una FGFR quinasa 45 (por ejemplo FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 o FGFR4).
- El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define aquí para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de cáncer en un paciente seleccionado de una subpoblación que posee aberraciones genéticas de FGFR3 quinasa.
- El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define aquí para la fabricación de un medicamento para la profilaxis 50
o tratamiento de cáncer en un paciente que ha sido diagnosticado como parte de una subpoblación que posee aberraciones genéticas de FGFR3 quinasa.
- Un método para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad o afección caracterizada por una sobrerregulación de una quinasa FGFR (por ejemplo, FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 o FGFR4), comprendiendo el método administrar un compuesto de fórmula (I) como se define aquí. 5
- Un método para aliviar o reducir la incidencia de una enfermedad o afección caracterizada por una sobrerregulación de una quinasa FGFR (por ejemplo, FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 o FGFR4), comprendiendo el método administrar un compuesto de fórmula (I) como se define aquí.
- Un método para la profilaxis o tratamiento de (o alivio o reducción de la incidencia de) cáncer en un paciente que sufre o de quien se sospecha que padece cáncer; método que comprende (i) someter a un paciente a una prueba de 10 diagnóstico para determinar si el paciente posee una aberración genética del gen FGFR3; y (ii) donde el paciente posee dicha variante, a continuación administrar al paciente un compuesto de fórmula (I) como se define aquí que tiene actividad inhibidora de FGFR3 quinasa.
- Un método para la profilaxis o tratamiento de (o alivio o reducción de la incidencia de) un estado o condición de enfermedad caracterizada por una sobrerregulación de una FGFR quinasa (por ejemplo FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 15 o FGFR4); que comprende (i) someter a un paciente a una prueba de diagnóstico para detectar un marcador característico de la sobrerregulación de una quinasa FGFR (por ejemplo FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 o FGFR4) y (ii) donde la prueba diagnóstica es indicativa de una sobrerregulación de una quinasa FGFR, administrando después al paciente un compuesto de fórmula (I) como se define aquí que tiene actividad inhibidora de FGFR quinasa.
En una realización, la enfermedad mediada por las quinasas de FGFR es una enfermedad relacionada con la 20 oncología (por ejemplo, cáncer). En una realización, la enfermedad mediada por FGFR quinasas es una enfermedad no relacionada con la oncología (por ejemplo, cualquier enfermedad descrita en el presente documento que excluya el cáncer). En una realización, la enfermedad mediada por FGFR quinasas es una condición descrita en el presente documento. En una realización, la enfermedad mediada por las quinasas FGFR es una condición esquelética descrita en el presente documento. Las anomalías particulares en el desarrollo del esqueleto humano incluyen la 25 osificación anormal de las suturas craneales (craneosinostosis), el síndrome de Apert (AP), el síndrome de Crouzon, el síndrome de Jackson-Weiss, el síndrome de Beare-Stevenson cutis gyrate, el síndrome de Pfeiffer, la acondroplasia y el enanismo tanatofórico (también conocido como displasia tanatofórica).
Quinasas mutadas
Las mutaciones de quinasa resistentes a fármacos pueden surgir en poblaciones de pacientes tratadas con 30 inhibidores de quinasa. Estas ocurren, en parte, en las regiones de la proteína que se unen o interactúan con el inhibidor particular usado en la terapia. Dichas mutaciones reducen o aumentan la capacidad del inhibidor para unirse e inhibir la quinasa en cuestión. Esto puede ocurrir en cualquiera de los residuos de aminoácidos que interaccionan con el inhibidor o son importantes para soportar la unión de dicho inhibidor a la diana. Un inhibidor que se une a una quinasa objetivo sin requerir la interacción con el residuo de aminoácido mutado probablemente no 35 será afectado por la mutación y se mantendrá como un inhibidor efectivo de la enzima.
Un estudio en muestras de pacientes con cáncer gástrico mostró la presencia de dos mutaciones en FGFR2, Ser167Pro en el exón IIIa y una mutación del sitio de empalme 940-2A-G en el exón IIIc. Estas mutaciones son idénticas a las mutaciones activadoras de la línea germinal que causan síndromes de craneosinotosis y se observaron en el 13% de los tejidos de cáncer gástrico primario estudiados. Además, se observaron mutaciones 40 activadoras en FGFR3 en el 5% de las muestras de pacientes ensayadas y la sobreexpresión de FGFRs se ha correlacionado con un mal pronóstico en este grupo de pacientes.
Además, existen translocaciones cromosómicas o mutaciones puntuales que se han observado en FGFR que dan lugar a estados biológicos de ganancia de función, sobreexpresados o constitutivamente activos.
Por lo tanto, los compuestos de la invención encontrarán aplicación particular en relación con cánceres que 45 expresan una diana molecular mutada tal como FGFR. El diagnóstico de tumores con tales mutaciones podría realizarse usando técnicas conocidas por un experto en la técnica y como se describe aquí, tales como RTPCR y FISH.
Se ha sugerido que las mutaciones de un residuo de treonina conservado en el sitio de unión a ATP de FGFR resultarían en resistencia a inhibidores. El aminoácido valina 561 ha sido mutado a una metionina en FGFR1 que 50 corresponde a mutaciones previamente descritas encontradas en Abl (T315) y EGFR (T766) que han demostrado conferir resistencia a inhibidores selectivos. Los datos de ensayo para FGFR1 V561 M mostraron que esta mutación confería resistencia a un inhibidor de tirosina quinasa en comparación con el de tipo salvaje.
Métodos de diagnóstico
Antes de la administración de un compuesto de fórmula (I), un paciente puede ser cribado para determinar si una 55
enfermedad o afección de la que el paciente está o puede estar sufriendo es una que sería susceptible al tratamiento con un compuesto que tiene actividad Contra FGFR, y/o VEGFR.
Por ejemplo, se puede analizar una muestra biológica tomada de un paciente para determinar si una afección o enfermedad, tal como cáncer, de la que el paciente está o puede estar sufriendo, es aquella que se caracteriza por una anormalidad genética o una expresión anormal de la proteína que conduce a una sobrerregulación de los 5 niveles o actividad de FGFR y/o VEGFR o a la sensibilización de una vía a la actividad normal de FGFR, y/o VEGFR, o a una sobrerregulación de estas vías de señalización del factor de crecimiento tales como niveles de ligandos del factor de crecimiento o actividad del ligando del factor de crecimiento o a la sobrerregulación de una vía bioquímica corriente abajo de FGFR, y/o activación de VEGFR.
Ejemplos de tales anormalidades que dan como resultado la activación o sensibilización de la señal de FGFR y/o 10 VEGFR incluyen pérdida o inhibición de vías apoptóticas, sobrerregulación de los receptores o ligandos o presencia de variantes mutantes de los receptores o ligandos, por ejemplo, variantes de PTK. Los tumores con mutantes de FGFR1, FGFR2 o FGFR3 o FGFR4 o sobrerregulación, en particular la sobreexpresión de FGFR1, o mutantes de ganancia de función de FGFR2 o FGFR3 pueden ser particularmente sensibles a los inhibidores de FGFR.
Por ejemplo, se han identificado mutaciones puntuales que engendran ganancia de función en FGFR2 en una serie 15 de condiciones. En particular, se han identificado mutaciones activadoras en FGFR2 en el 10% de los tumores endometriales.
Además, se han identificado aberraciones genéticas de la tirosina quinasa del receptor FGFR3 tales como translocaciones cromosómicas o mutaciones puntuales que dan lugar a receptores FGFR3 constitutivamente activos, expresados o desregulados ectópicamente, y están relacionadas con un subgrupo de mielomas múltiples, 20 carcinomas de vejiga y cervicales. Se ha identificado una mutación particular T674I del receptor de PDGF en pacientes tratados con imatinib. Además, se demostró una amplificación genética de 8p12-p11.2 en ~50% de los casos de cáncer de mama lobular (CLC), y se demostró que estaba relacionada con una mayor expresión de FGFR1. Los estudios preliminares con ARNsi dirigido contra FGFR1, o un inhibidor de molécula pequeña del receptor, mostraron que las líneas celulares que albergaban esta amplificación eran particularmente sensibles a la 25 inhibición de esta vía de señalización.
Alternativamente, se puede analizar una muestra biológica tomada de un paciente para determinar la pérdida de un regulador o supresor negativo de FGFR o VEGFR. En el presente contexto, el término "pérdida" abarca la eliminación de un gen que codifica el regulador o supresor, el truncamiento del gen (por ejemplo por mutación), el truncamiento del producto transcrito del gen o la inactivación del producto transcripto (por ejemplo, por mutación 30 puntual) o secuestro por otro producto génico.
El término sobrerregulación incluye expresión elevada o sobreexpresión, incluyendo amplificación de genes (es decir, múltiples copias de genes) y expresión aumentada por un efecto transcripcional, e hiperactividad y activación, incluyendo activación por mutaciones. De este modo, el paciente puede someterse a una prueba de diagnóstico para detectar un marcador característico de la sobrerregulación de FGFR y/o VEGFR. El término diagnóstico incluye 35 el cribado. Por marcador se incluyen marcadores genéticos que incluyen, por ejemplo, la medición de la composición de ADN para identificar mutaciones de FGFR y/o VEGFR. El término marcador también incluye marcadores que son característicos de la regulación de FGFR y/o VEGFR, incluyendo la actividad enzimática, niveles enzimáticos, estado enzimático (por ejemplo, fosforilado o no) y niveles de ARNm de las proteínas anteriormente mencionadas.
Las pruebas de diagnóstico y las cribas se realizan típicamente en una muestra biológica seleccionada de muestras 40 de biopsia de tumor, muestras de sangre (aislamiento y enriquecimiento de células tumorales de vertido), biopsias de heces, esputo, análisis cromosómico, líquido pleural, líquido peritoneal, frotis bucales, biopsia u orina.
Los métodos de identificación y análisis de las mutaciones y la sobrerregulación de las proteínas son conocidos por un experto en la técnica. Los métodos de cribado podrían incluir, pero no están limitados a, métodos estándar tales como reacción en cadena de la polimerasa de transcriptasa inversa (RT-PCR) o hibridación in situ tal como 45 hibridación in situ fluorescente (FISH).
La identificación de un individuo portador de una mutación en FGFR y/o VEGFR puede significar que el paciente sería particularmente adecuado para el tratamiento con un inhibidor de FGFR, y/o VEGFR. Los tumores pueden ser seleccionados preferentemente para la presencia de una variante de FGFR, y/o VEGFR antes del tratamiento. El proceso de selección implicará típicamente secuenciación directa, análisis de microarreglos de oligonucleótidos o un 50 anticuerpo específico mutante. Además, el diagnóstico de tumores con tales mutaciones podría realizarse utilizando técnicas conocidas por un experto en la técnica y como se describe aquí, tales como RT-PCR y FISH.
Además, las formas mutantes de, por ejemplo FGFR o VEGFR2, pueden identificarse por secuenciación directa de, por ejemplo, biopsias de tumores usando PCR y métodos para secuenciar productos de PCR directamente como se ha descrito anteriormente. El experto en la técnica reconocerá que todas las técnicas bien conocidas para la 55 detección de la sobreexpresión, activación o mutaciones de las proteínas anteriormente mencionadas podrían ser aplicables en el presente caso.
En la criba por RT-PCR, se evalúa el nivel de ARNm en el tumor creando una copia de ADNc del ARNm seguida de amplificación del ADNc por PCR. Los métodos de amplificación por PCR, la selección de cebadores y las condiciones para la amplificación, son conocidos por un experto en la técnica. Las manipulaciones de ácidos nucleicos y PCR se llevan a cabo por métodos estándar, como se describe por ejemplo en Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., o Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR 5 Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. Reactions and manipulations involving nucleic acid techniques are also described in Sambrook et al., (2001), 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Alternativamente, se puede usar un kit disponible comercialmente para RT-PCR (por ejemplo Roche Molecular Biochemicals), o metodología como se expone en las Patentes de los Estados Unidos 4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659, 5,272,057, 5,882,864 y 6,218,529, e incorporadas aquí 10 como referencia. Un ejemplo de una técnica de hibridación in situ para evaluar la expresión de ARNm sería hibridación in situ con fluorescencia (FISH) (véase Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152:649).
Generalmente, la hibridación in situ comprende las siguientes etapas principales: (1) fijación del tejido por analizar; (2) tratamiento de prehibridación de la muestra para aumentar la accesibilidad del ácido nucleico diana y para reducir uniones no específicas; (3) hibridación de la mezcla de ácidos nucleicos con el ácido nucleico en la 15 estructura o tejido biológico; (4) lavados post-hibridación para eliminar los fragmentos de ácido nucleico no unidos en la hibridación, y (5) detección de los fragmentos de ácido nucleico hibridados. Las sondas utilizadas en tales aplicaciones se marcan típicamente, por ejemplo, con radioisótopos o informadores fluorescentes. Las sondas preferidas son suficientemente largas, por ejemplo, de aproximadamente 50, 100 o 200 nucleótidos a aproximadamente 1000 o más nucleótidos, para permitir la hibridación específica con los ácidos nucleicos diana bajo 20 condiciones restrictivas. Los métodos estándar para llevar a cabo FISH se describen en Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Protocolos Actuales en Biología Molecular, John Wiley & Sons Inc y Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine.
Los métodos para el perfilamiento de la expresión génica están descritos (DePrimo et al., (2003), BMC Cancer, 3:3). 25 En resumen, el protocolo es el siguiente: se sintetiza ADNc de doble cadena a partir del ARN total usando un oligómero (dT)24 para cebar la primera síntesis de la cadena de ADNc, seguido por la síntesis de la segunda cadena de ADNc con cebadores hexámeros aleatorios. El ADNc de doble cadena se utiliza como molde para la transcripción in vitro de ARNc usando ribonucleótidos biotinilados. El ARNc se fragmentó químicamente de acuerdo con los protocolos descritos por Affymetrix (Santa Clara, CA, EE.UU.), y luego se hibridó durante la noche en Human 30 Genome Arrays.
Alternativamente, los productos proteicos expresados a partir de los ARNm se pueden ensayar mediante inmunohistoquímica de muestras tumorales, inmunoensayo en fase sólida con placas de microtitulación, inmunoprecipitación Western, electroforesis bidimensional en gel de SDS-poliacrilamida, ELISA, citometría de flujo y otros métodos conocidos en la técnica para la detección de proteínas específicas. Los métodos de detección 35 incluirían el uso de anticuerpos específicos del sitio. El experto en la materia reconocerá que todas las técnicas bien conocidas para la detección de la sobrerregulación de FGFR y/o VEGFR o la detección de variantes o mutantes de FGFR y/o VEGFR podrían ser aplicables en el presente caso.
Los niveles anormales de proteínas tales como FGFR o VEGFR pueden medirse usando ensayos enzimáticos convencionales, por ejemplo, los ensayos descritos en el presente documento. La activación o sobreexpresión 40 también podría detectarse en una muestra de tejido, por ejemplo, un tejido tumoral. Midiendo la actividad de tirosina quinasa con un ensayo tal como el de Chemicon International. La tirosina quinasa de interés sería inmunoprecipitada a partir del lisado de la muestra y su actividad sería medida.
Métodos alternativos para la medición de la sobreexpresión o activación de FGFR o VEGFR incluyendo las isoformas de los mismos, incluyen la medición de la densidad de microvasos. Esto puede medirse, por ejemplo, 45 usando los métodos descritos por Orre y Rogers (Int. J Cancer (1999), 84(2) 101-8). Los métodos de ensayo también incluyen el uso de marcadores, por ejemplo, en el caso de VEGFR, estos incluyen CD31, CD34 y CD105.
Por lo tanto, todas estas técnicas podrían usarse también para identificar tumores particularmente adecuados para el tratamiento con los compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención son particularmente útiles en el tratamiento de un paciente que tiene un FGFR 50 mutado. La mutación G697C en FGFR3 se observa en el 62% de los carcimonas de células escamosas orales y provoca la activación constitutiva de la actividad de quinasa. Las mutaciones activadoras de FGFR3 también se han identificado en casos de carcinoma de vejiga. Estas mutaciones eran de 6 clases con diferentes grados de prevalencia: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. Además, se ha encontrado que un polimorfismo Gly388Arg en FGFR4 está asociado con una mayor incidencia y agresividad de cáncer de próstata, colon, pulmón, 55 hígado (HCC) y cáncer de mama.
Por lo tanto, en un aspecto adicional, la invención incluye el uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un estado o afección de enfermedad en un paciente que ha sido sometido a cribado y de quien se ha determinado que padece, o está en riesgo de sufrir de una
enfermedad o afección que sería susceptible de tratamiento con un compuesto que tenga actividad contra FGFR.
Mutaciones particulares para las que un paciente se somete a cribado incluyen G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, mutaciones K652Q en FGFR3 y polimorfismo Gly388Arg en FGFR4.
En otro aspecto, la invención incluye un compuesto de la invención para uso en la profilaxis o tratamiento de cáncer en un paciente seleccionado de una subpoblación que posee una variante del gen FGFR (por ejemplo mutación 5 G697C en polimorfismo FGFR3 y Gly388Arg en FGFR4).
La determinación por imágenes RM de la normalización de los vasos (por ejemplo, utilizando eco de gradiente en imágenes de resonancia magnética, eco de giro y potenciación del contraste para medir el volumen sanguíneo, el tamaño relativo del vaso y la permeabilidad vascular) en combinación con biomarcadores circulantes (CPCs), CECs, SDF1, y FGF2) también puede usarse para identificar tumores resistentes a VEGFR2 para el tratamiento con un 10 compuesto de la invención.
Composiciones y combinaciones farmacéuticas
En vista de sus propiedades farmacológicas útiles, los presentes compuestos se pueden formular en diversas formas farmacéuticas para fines de administración.
En una realización, la composición farmacéutica (por ejemplo, formulación) comprende al menos un compuesto 15 activo de la invención junto con uno o más vehículos, adyuvantes, excipientes, diluyentes, agentes de carga, reguladores, estabilizadores, conservantes, lubricantes u otros materiales bien conocidos por los expertos en la técnica y opcionalmente otros agentes terapéuticos o profilácticos.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, como ingrediente activo, en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, 20 que puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en cualquier forma adecuada para administración oral, parenteral, tópica, intranasal, oftálmica, ótica, rectal, intravaginal o transdérmica. Estas composiciones farmacéuticas están deseablemente en forma de dosificación unitaria adecuada, preferiblemente, para administración oral, rectal, percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en 25 forma de dosificación oral, pueden emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elíxires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación 30 oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo usualmente comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, para ayudar a la solubilidad, por ejemplo. Pueden prepararse soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos 35 apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos que no causan un efecto deletéreo significativo a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de 40 diversas maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, como una mancha, como un ungüento. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de unidad de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma unitaria de dosificación, tal como se utiliza en la especificación y en las reivindicaciones, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para 45 producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas unitarias de dosificación son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y similares, y múltiplos segregados de los mismos.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de 50 unidad de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de unidad de dosificación, tal como se utiliza en la especificación y en las reivindicaciones, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas unitarias de dosificación son comprimidos (incluyendo comprimidos con rayas o 55 recubiertos), cápsulas, pastillas, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y similares, y múltiplos segregados de los mismos.
El compuesto de la invención se administra en una cantidad suficiente para ejercer su actividad antitumoral.
Los expertos en la técnica podrían determinar fácilmente la cantidad eficaz a partir de los resultados de ensayo presentados a continuación. En general se contempla que una cantidad terapéuticamente eficaz sería de 0.005 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, y en particular de 0.005 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como una, dos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas subdosis se pueden formular como formas de dosificación unitarias, por ejemplo, que contienen 5 de 0.5 a 500 mg, en particular de 1 mg a 500 mg, más en particular de 10 mg a 500 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0.05 a 99% en peso, más preferiblemente de 0.1 a 70% en peso, incluso más preferiblemente de 0.1 a 50% en peso del compuesto de la presente invención Invención, y de 1 a 99.95% en peso, más preferiblemente de 30 a 99.9% en 10 peso, incluso más preferiblemente de 50 a 99.9% en peso de un vehículo farmacéuticamente aceptable, basándose todos los porcentajes en el peso total de la composición.
Como otro aspecto de la presente invención, se prevé una combinación de un compuesto de la presente invención con otro agente anticanceroso, especialmente para uso como medicamento, más específicamente para uso en el tratamiento de cáncer o enfermedades relacionadas. 15
Para el tratamiento de las condiciones anteriores, los compuestos de la invención se pueden emplear ventajosamente en combinación con uno o más agentes medicinales, más particularmente, con otros agentes anticáncer o coadyuvantes en la terapia del cáncer. Ejemplos de agentes anticáncer o adyuvantes (agentes de soporte en la terapia) incluyen, pero no se limitan a:
- compuestos de coordinación de platino, por ejemplo cisplatino opcionalmente combinado con amifostina, 20 carboplatino o oxaliplatino;
- compuestos de taxano, por ejemplo paclitaxel, partículas de paclitaxel ligadas a proteínas (Abraxane™) o docetaxel;
- inhibidores de la topoisomerasa I, tales como compuestos de camptotecina, por ejemplo, irinotecán, SN-38, topotecán, topotecán hcl; 25
- inhibidores de topoisomerasa II tales como epipodofilotoxinas antitumorales o derivados de podofilotoxina, por ejemplo etopósido, fosfato de etopósido o tenipósido;
- alcaloides antitumorales vinca, por ejemplo vinblastina, vincristina o vinorrelbina;
- derivados de nucleósidos antitumorales, por ejemplo 5-fluorouracilo, leucovorina, gemcitabina, gemcitabina hcl, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina; 30
- agentes alquilantes tales como mostaza de nitrógeno o nitrosourea, por ejemplo ciclofosfamida, clorambucilo, carmustina, tiotepa, melfalán (melfalán), lomustina, altretamina, busulfán, dacarbazina, estramustina, ifosfamida opcionalmente en combinación con mesna, pipobromano, procarbazina, estreptozocina, telozolomida, uracilo;
- derivados de antraciclina antitumorales, por ejemplo daunorrubicina, doxorrubicina opcionalmente en combinación con dexrazoxano, doxilo, idarrubicina, mitoxantrona, epirrubicina, epirrubicina hcl, valrubicina; 35
- moléculas que se dirigen al receptor de IGF-1 por ejemplo picropodofilina;
- derivados de tetracarcina, por ejemplo tetrocarcina A;
- glucocorticoides por ejemplo prednisona;
- anticuerpos, por ejemplo trastuzumab (anticuerpo HER2), rituximab (anticuerpo CD20), gemtuzumab, gemtuzumab ozogamicina, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, alemtuzumab, eculizumab, ibritumomab tiuxetan, 40 nofetumomab, panitumumab, tositumomab, CNTO 328;
- antagonistas de receptores de estrógenos o moduladores selectivos de receptores de estrógenos o inhibidores de síntesis de estrógenos, por ejemplo tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, faslodex, raloxifeno o letrozol;
- inhibidores de la aromatasa tales como exemestano, anastrozol, letrazol, testolactona y vorozol;
- agentes diferenciadores tales como retinoides, vitamina D o ácido retinoico y agentes bloqueadores del 45 metabolismo del ácido retinoico (RAMBA), por ejemplo acutano;
- inhibidores de ADN metiltransferasa, por ejemplo, azacitidina o decitabina;
- antifolatos por ejemplo disodio premetrexed;
- antibióticos, por ejemplo, antinomicina D, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina,
levamisol, plicamicina, mitramicina;
- antimetabolitos, por ejemplo clofarabina, aminopterina, citosina arabinósido o metotrexato, azacitidina, citarabina, floxuridina, pentostatina, tioguanina;
- agentes inductores de apoptosis y agentes antiangiogénicos tales como inhibidores de Bcl-2, por ejemplo YC 137, BH 312, ABT 737, gosipol, HA 14-1, TW 37 o ácido decanoico; 5
- agentes aglutinantes de tubulina, por ejemplo combrestatina, colchicinas o nocodazol;
- inhibidores de la quinasa (por ejemplo, inhibidores de EGFR (receptor del factor epitelial de crecimiento), MTKI (inhibidores de la quinasa múltiples), inhibidores de mTOR), por ejemplo flavoperidol, mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, ditosilato de lapatinib, sorafenib, sunitinib, temsirolimus;
- inhibidores de farnesiltransferasa, por ejemplo tipifarnib; 10
- inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), por ejemplo butirato de sodio, ácido suberoilanilida hidroxamida (SAHA), depsipéptido (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, tricostatina A, vorinostat;
- Inhibidores de la vía ubiquitina-proteasoma por ejemplo PS-341, MLN .41 o bortezomib;
- Yondelis;
- inhibidores de la telomerasa, por ejemplo telomestatina; 15
- Inhibidores de la metaloproteinasa matriz, por ejemplo batimastat, marimastat, prinostat o metastat.
- Interleucinas recombinantes, por ejemplo aldesleucina, denileucina diftitox, interferón alfa 2a, interferón alfa 2b, peginterferón alfa 2b
- Inhibidores de MAPK
- Retinoides, por ejemplo, alitretinoína, bexaroteno, tretinoína 20
- Trióxido de arsénico
- Asparaginasa
- Esteroides, por ejemplo, propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), dexametasona
- Agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, por ejemplo, abarelix, acetato de goserelina, 25 acetato de histrelina, acetato de leuprolida
- Talidomida, lenalidomida
- Mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademasa, pegaspargasa, rasburicasa
- miméticos BH3, por ejemplo ABT-737
- Inhibidores de MEK por ejemplo PD98059, AZD6244, CI-1040 30
- análogos del factor estimulador de colonias, por ejemplo filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoyetina o sus análogos (por ejemplo darbepoetina alfa); Interleucina 11; oprelvekin; zoledronato, ácido zoledrónico; fentanilo; bisfosfonato; palifermina.
- un inhibidor de la 17alfa-hidroxilasa-17,20-liasa del citocromo P450 esteroidal (CYP17), por ejemplo abiraterona, acetato de abiraterona. 35
Los compuestos de la presente invención también tienen aplicaciones terapéuticas en la sensibilización de células tumorales para radioterapia y quimioterapia.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invención se pueden usar como "radiosensibilizadores" y/o "quimiosensibilizadores" o se pueden administrar en combinación con otro "radiosensibilizador" y/o "quimiosensibilizador". 40
El término "radiosensibilizador", tal como se usa en el presente documento, se define como una molécula, preferiblemente una molécula de bajo peso molecular, administrada a animales en cantidades terapéuticamente eficaces para aumentar la sensibilidad de las células a radiación ionizante y/o para promover el tratamiento de enfermedades que son tratables con radiación ionizante.
El término "quimiosensibilizador", tal como se utiliza aquí, se define como una molécula, preferiblemente una molécula de bajo peso molecular, administrada a animales en cantidades terapéuticamente eficaces para aumentar la sensibilidad de las células a la quimioterapia y/o promover el tratamiento de enfermedades que son tratables con agentes quimioterapéuticos.
Se han sugerido, en la bibliografía, varios mecanismos para el modo de acción de los radiosensibilizadores 5 incluyendo: radiosensibilizadores de células hipóxicas (por ejemplo, compuestos de 2-nitroimidazol y compuestos de dióxido de benzotriazina) que imitan oxígeno o se comportan alternativamente como agentes biorreductores bajo hipoxia; los radiosensibilizadores de células no hipóxicas (por ejemplo, pirimidinas halogenadas) pueden ser análogos de bases de ADN y preferiblemente incorporarse en el ADN de células cancerosas y, de este modo, promover la rotura inducida por radiación de moléculas de ADN y/o prevenir los mecanismos normales de reparación 10 de ADN; y varios otros posibles mecanismos de acción han sido planteados para los radiosensibilizadores en el tratamiento de la enfermedad.
Muchos protocolos de tratamiento del cáncer emplean actualmente radiosensibilizadores en conjunción con la radiación de rayos X. Ejemplos de radiosensibilizadores radiológicos activados incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 15 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina BUdR), 5-yododesoxiuridina (IUdR), bromodeoxicitidina, fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxiurea, cisplatino, y análogos terapéuticamente eficaces y derivados de los mismos. La terapia fotodinámica (TFD) de los cánceres emplea luz visible como activador de la radiación del agente sensibilizador. Ejemplos de radiosensibilizadores fotodinámicos incluyen los siguientes, pero no se limitan a: derivados de hematoporfirina, Photofrin, derivados de benzoporfirina, etioporfirina de estaño, foborbida-20 a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de zinc y análogos y derivados terapéuticamente efectivos de los mismos.
Los radiosensibilizadores se pueden administrar conjuntamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de otros compuestos, incluyendo pero sin limitarse a: compuestos que promueven la incorporación de radiosensibilizadores a las células diana; compuestos que controlan el flujo de agentes terapéuticos, nutrientes y/o 25 oxígeno a las células diana; agentes quimioterapéuticos que actúan sobre el tumor con o sin radiación adicional; u otros compuestos terapéuticamente eficaces para tratar el cáncer u otras enfermedades.
Los quimiosensibilizadores se pueden administrar conjuntamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de otros compuestos, incluyendo pero sin limitarse a: compuestos que promueven la incorporación de quimiosensibilizadores a las células diana; compuestos que controlan el flujo de agentes terapéuticos, nutrientes y/o 30 oxígeno a las células diana; agentes quimioterapéuticos que actúan sobre el tumor u otros compuestos terapéuticamente eficaces para tratar el cáncer u otra enfermedad. Los antagonistas de calcio, por ejemplo verapamilo, se encuentran útiles en combinación con agentes antineoplásicos para establecer quimiosensibilidad en células tumorales resistentes a agentes quimioterapéuticos aceptados y para potenciar la eficacia de tales compuestos en neoplasias malignas sensibles a fármacos. 35
En vista de sus propiedades farmacológicas útiles, los componentes de las combinaciones de acuerdo con la invención, es decir, uno o más agentes medicinales y el compuesto de acuerdo con la presente invención pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Los componentes se pueden formular por separado en composiciones farmacéuticas individuales o en una composición farmacéutica unitaria que contiene todos los componentes. 40
Por lo tanto, la presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende uno o más agentes medicinales y el compuesto de acuerdo con la presente invención junto con un vehículo farmacéutico.
La presente invención se refiere además al uso de una combinación de acuerdo con la invención en la fabricación de una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento de células tumorales.
La presente invención se refiere además a un producto que contiene como primer ingrediente activo un compuesto 45 de acuerdo con la invención y como ingrediente activo adicional uno o más agentes anticáncer, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de pacientes que padecen cáncer.
El uno o más agentes medicinales y el compuesto de acuerdo con la presente invención se pueden administrar simultáneamente (por ejemplo, en composiciones separadas o unitarias) o secuencialmente en cualquier orden. En 50 este último caso, los dos o más compuestos se administrarán dentro de un período y en una cantidad y manera que sean suficientes para asegurar que se consiga un efecto ventajoso o sinérgico. Se apreciará que el método y el orden de administración preferidos y las respectivas cantidades de dosificación y regímenes para cada componente de la combinación dependerán del otro agente medicinal particular y el compuesto de la presente invención que se administra, de su vía de administración, del tumor particular y el huésped particular que se está tratando. El método 55 óptimo y el orden de administración y las cantidades de dosificación y régimen pueden ser fácilmente determinados por los expertos en la técnica usando métodos convencionales y en vista de la información aquí expuesta.
La proporción en peso del compuesto de acuerdo con la presente invención y el uno o más agentes
anticancerígenos cuando se da como una combinación puede ser determinada por el experto en la técnica. Dicha proporción y la dosificación exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de acuerdo con la invención y del otro agente anticancerígeno utilizado, de la afección particular que se está tratando, de la gravedad de la afección tratada, de la edad, peso, sexo, la dieta, el tiempo de administración y la condición física general del paciente en particular, el modo de administración, así como otros medicamentos que el individuo puede 5 tomar, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Además, es evidente que la cantidad diaria efectiva puede disminuirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Una relación en peso particular para el presente compuesto de fórmula (I) y otro agente anticanceroso puede variar de 1/10 a 10/1, más en particular de 1/5 a 5/1, aún más en particular de 1/3 a 3/1. 10
El compuesto de coordinación de platino se administra ventajosamente en una dosis de 1 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo de 50 a 400 mg/m2, particularmente para cisplatino en una dosificación de aproximadamente 75 mg/m2 y para carboplatino en aproximadamente 300 mg/m2 por curso de tratamiento.
El compuesto de taxano se administra ventajosamente en una dosificación de 50 a 400 mg por metro cuadrado 15 (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo de 75 a 250 mg/m2, particularmente para paclitaxel en una dosificación de aproximadamente 175 a 250 mg/m2 y para docetaxel en aproximadamente 75 a 150 mg/m2 por curso de tratamiento.
El compuesto de camptotecina se administra ventajosamente en una dosificación de 0.1 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo de 1 a 300 mg/m2, particularmente para irinotecán en una 20 dosificación de aproximadamente 100 a 350 mg/m2 y para topotecán en aproximadamente 1 a 2 mg/m2 por curso de tratamiento.
El derivado de podofilotoxina antitumoral se administra ventajosamente en una dosificación de 30 a 300 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo de 50 a 250 mg/m2, particularmente para etopósido en una dosificación de aproximadamente 35 a 100 mg/m2 y para tenipósido en aproximadamente 50 a 250 25 mg/m2 por curso de tratamiento.
El alcaloide antitumoral vinca se administra ventajosamente en una dosificación de 2 a 30 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, particularmente para vinblastina en una dosificación de aproximadamente 3 a 12 mg/m2, para vincristina en una dosificación de aproximadamente 1 a 2 mg/m2, y para vinorelbina en una dosificación de aproximadamente 10 a 30 mg/m2 por curso de tratamiento. 30
El derivado de nucleósido antitumoral se administra ventajosamente en una dosificación de 200 a 2500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo de 700 a 1500 mg/m2, particularmente para 5-FU en una dosificación de 200 a 500 mg/m2, para gemcitabina en una dosificación de aproximadamente 800 a 1200 mg/m2y para capecitabina en aproximadamente 1000 a 2500 mg/m2 por curso de tratamiento.
Los agentes alquilantes tales como la mostaza nitrogenada o la nitrosourea se administran ventajosamente en una 35 dosificación de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo 120 a 200 mg/m2, particularmente para ciclofosfamida en una dosificación de aproximadamente 100 a 500 mg/m2, para el clorambucil en una dosificación de aproximadamente 0.1 a 0.2 mg/kg, para la carmustina en una dosificación de aproximadamente 150 a 200 mg/m2, y para la lomustina en una dosificación de aproximadamente 100 a 150 mg/m2 por curso de tratamiento. 40
El derivado de antraciclina antitumoral se administra ventajosamente en una dosificación de 10 a 75 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo de 15 a 60 mg/m2, particularmente para doxorrubicina en una dosificación de aproximadamente 40 a 75 mg/m2, para daunorrubicina en una dosificación de aproximadamente 25 a 45 mg/m2, y para idarrubicina en una dosificación de aproximadamente 10 a 15 mg/m2 por curso de tratamiento. 45
El agente antiestrógeno se administra ventajosamente en una dosificación de aproximadamente 1 a 100 mg diarios dependiendo del agente particular y de la afección que se está tratando. El tamoxifeno se administra ventajosamente oralmente en una dosificación de 5 a 50 mg, preferiblemente 10 a 20 mg dos veces al día, continuando la terapia durante un tiempo suficiente para conseguir y mantener un efecto terapéutico. El toremifeno se administra ventajosamente oralmente en una dosificación de aproximadamente 60 mg una vez al día, continuando la terapia 50 durante un tiempo suficiente para conseguir y mantener un efecto terapéutico. El anastrozol se administra ventajosamente por vía oral en una dosificación de aproximadamente 1 mg una vez al día. El droloxifeno se administra ventajosamente oralmente en una dosificación de aproximadamente 20-100 mg una vez al día. El raloxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosificación de aproximadamente 60 mg una vez al día. El exemestano se administra ventajosamente oralmente en una dosificación de aproximadamente 25 mg una vez al 55 día.
Los anticuerpos se administran ventajosamente en una dosificación de aproximadamente 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, o como se conoce en la técnica, si es diferente. El trastuzumab se
administra ventajosamente en una dosis de 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, particularmente de 2 a 4 mg/m2 por curso de tratamiento. Estas dosificaciones se pueden administrar por ejemplo una vez, dos veces o más por curso de tratamiento, que puede repetirse por ejemplo cada 7, 14, 21 o 28 días.
Los compuestos de fórmula (I), las sales de adición farmacéuticamente aceptables, en particular las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, y las formas estereoisoméricas de las mismas pueden tener propiedades 5 de diagnóstico valiosas en el sentido de que pueden usarse para detectar o identificar la formación de un complejo entre un compuesto marcado y otras moléculas, péptidos, proteínas, enzimas o receptores.
Los métodos de detección o identificación pueden utilizar compuestos que están marcados con agentes marcadores tales como radioisótopos, enzimas, sustancias fluorescentes, sustancias luminosas, etc. Ejemplos de los radioisótopos incluyen 125I, 131I, 3H y 14C. Las enzimas se hacen usualmente detectables por conjugación de un 10 sustrato apropiado que, a su vez, cataliza una reacción detectable. Ejemplos de los mismos incluyen, por ejemplo, beta-galactosidasa, beta-glucosidasa, fosfatasa alcalina, peroxidasa y malato deshidrogenasa, preferiblemente peroxidasa de rábano picante. Las sustancias luminosas incluyen, por ejemplo, luminol, derivados de luminol, luciferina, aequorina y luciferasa.
Las muestras biológicas pueden definirse como tejido corporal o fluidos corporales. Ejemplos de fluidos corporales 15 son líquido cefalorraquídeo, sangre, plasma, suero, orina, esputo, saliva y similares.
Rutas Sintéticas Generales
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención pero son sólo ejemplos y no pretenden limitar el alcance de las reivindicaciones de ninguna manera.
Parte Experimental 20
En lo sucesivo, el término “CH3CN” significa acetonitrilo, “DCM” significa diclorometano, “TBAF” significa fluoruro de tetrabutilamonio, “K2CO3” significa carbonato de potasio, “MgSO4” significa sulfato de magnesio, 'MeOH' significa metanol, 'EtOH' significa etanol, 'EtOAc' significa acetato de etilo, 'Et3N' significa trietilamina, 'HOBt' significa 1-hidroxi-1H-benzotriazol, 'DPPP' significa 1,3-propanodiilbis[difenilfosfina, 'DIPE' significa éter diisopropílico, 'THF' significa tetrahidrofurano, 'NH4Cl' significa cloruro de amonio, 'Pd(PPh3)4' significa tetrakis(trifenilfosfina)paladio, 25 'DIPEA' significa N-etil-N-(1-metiletil) 2-propilamina, 'DMF' significa N,N-dimetilformamida, 'NaH' significa hidruro de sodio, 'Pd2(dba)3' significa tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 'HOAc' significa ácido acético, 'PPh3' significa trifenilfosfina, 'NH4OH' significa hidróxido de amonio, 'TBDMSCI' significa cloruro de tert-butildimetilsililo, 'S-Phos' significa diciclohexil(2',6'-dimetoxi[1,1'-bifenil]-2-il)-fosfina, X-Phos significa diciclohexil[2',4',6'-tris(1-metiletil)[1,1'-bifenil]-2-il]-fosfina, 'Na2SO4' significa sulfato de sodio, 'i-PrOH' significa 2-propanol, 't-BuOH' significa 2-metil-2-30 propanol, 'K3PO4' significa fosfato de potasio, MP significa punto de fusión.
A. Preparación de los intermedios
Ejemplo A1
a-1) Preparación del intermedio 1
35
Se añadió 7-bromo-2(1H)-quinoxalinona (47.2 g, 210 mmol) a oxicloruro de fósforo (470 ml). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se recolectó en DCM y se vertió sobre hielo, agua y polvo de K2CO3. La mezcla se filtró sobre Celite. La Celite se lavó dos veces con DCM. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad para dar 49 g (96%) del intermedio 1 (sólido gris). MP=146ºC. 40
Alternativamente se preparó también el Intermedio 1 usando el siguiente procedimiento:
Se añadieron gota a gota cloruro de tionilo (407.5 mL, 5.59 moles), luego N,N-dimetilformamida (34.6 mL, 0.45 moles) a una mezcla de 7-bromo-2(1H)-quinoxalinona (500 g, 2.24 moles) en tolueno (7.61 L). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 17 horas, luego se enfrió a 35°C y se vertió cautelosamente sobre agua. La mezcla bifásica se agitó durante 30 minutos y después se decantó. La capa orgánica se evaporó a sequedad y el residuo se 45 cristalizó en éter metilterbutílico, se filtró y el precipitado se lavó con metil-tert-butil-éter y se secó para dar 407 g (74.7%) del intermedio 1. El filtrado se evaporó y se recristalizó en metil-tert-butil éter para proporcionar una segunda fracción de 72 g (13.2%) del intermedio 1.
b-1) Preparación del intermedio 2
Bajo N2, el intermedio 1 (20 g, 82.1 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (17.1 g; 82.1 mmol), una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (41.1 mL, 82.1 mmol) en etilenglicol dimetiléter (200 mL) se desgasificaron burbujeando nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.95 g, 0.82 mmol) y se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con 5 EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 29.9 g. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 µm, 1000 g de MATREX, fase móvil 0.1% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de CH3OH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron hasta sequedad para dar 19.5 g (82%) de producto intermedio 2. MP=172ºC.
El Intermedio 2 también se preparó alternativamente utilizando el siguiente procedimiento: Intermedio 1 (502 g; 2.06 10 mol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (450.42 g, 2.16 mol), trifenilfosfina (10.82 g, 0.041 mol) y acetato de paladio (II) a una mezcla de carbonato de sodio (240.37 g; 2.267 mol), 1,2-dimetoxietano (5.48 L) y agua (1.13 L). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 20 horas, después se añadieron 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (42.9 g; 0.206 mol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta la conversión completa (4 horas). La mezcla de reacción se vertió en agua, se agitó durante 2 horas a 15 temperatura ambiente, se filtró y el precipitado se lavó con agua. El precipitado se trituró entonces en metanol y se filtró. El precipitado se lavó con metanol y se secó para dar 532.2 g (89%) del intermedio 2 (polvo blanquecino).
Intermedio preparado de acuerdo con el protocolo anterior
a partir de
c-1) Preparación del intermedio 3
20
Una mezcla del intermedio 2 (20 g, 69.2 mmol), 3,5-dimetoxianilina (10.6 g, 69.2 mmol), tert-butóxido de sodio (20 g, 0.21 mol) y 1,1'-[1,1'-binaftaleno]- 2,2'-diilbis[1,1-difenilfosfina(2.2 g, 3.5 mmol) en dioxano (500 ml) se desgasificó a temperatura ambiente bajo flujo de N2. Después de 10 minutos, se añadió acetato de paladio (II) (0.78 g, 3.5 mmol) en porciones a temperatura ambiente bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se sometió a partición entre agua y EtOAc. Las capas 25 orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar 40 g de compuesto bruto. Este residuo se recolectó en DCM/Et2O (3/7) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El precipitado se separó por filtración y se secó para dar 20 g del compuesto intermedio 3 (sólido de color marrón). El filtrado se evaporó a sequedad para dar 40 g de un compuesto bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 µm, 450 g de MATREX, fase móvil 0.1% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de CH3OH). Las fracciones puras se 30 concentraron para dar 4,2 g del intermedio 3 (sólido marrón). MP=199ºC (DSC).
Rendimiento total = 96,8%.
Intermedio preparado de acuerdo con el protocolo anterior
a partir de
intermedio 49
D= deuterio
Alternativamente se preparó también el Intermedio 3 usando el siguiente procedimiento.
Se agitó una mezcla del intermedio 2 (80 g, 277 mmol), 3,5-dimetoxianilina (47.6 g, 304 mmol) y carbonato de cesio (108.2 g, 332 mmol) en 1,2-dimetoxietano (1,1 L) a 80ºC bajo flujo de N2 y luego se enfrió hasta temperatura ambiente (solución A). En otro matraz bajo N2, se agitó una mezcla de acetato de paladio (II) (0.62 g, 2.8 mmol) y 5 2,2'-bis (difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (1.76 g, 2.8 mmol) a 40°C durante 15 minutos y después se añadió a la solución A a 35°C. La nueva mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 20 horas, se enfrió a 50ºC y se añadió agua (1,11 L). La mezcla de reacción se sembró con cristales del intermedio 3 y se añadió agua extra (0.55 L) antes de enfriar a temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración y se lavó con agua, luego se recristalizó en alcohol isopropílico (con siembra). El precipitado se separó por filtración, se lavó con éter diisopropílico y se secó 10 para proporcionar 79.2 g (79.2%) del intermedio 3.
El Intermedio 3 también se preparó alternativamente usando el siguiente procedimiento.
a-2) Preparación del intermedio 4
2-cloro-7-nitroquinoxalina (27.8 g, 133 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol 30.4 g, 146 mmol), una solución acuosa de Na2CO3 2M (66.3 mL, 133 mmol) en etilenglicol dimetiléter (330 mL) se desgasificaron con N2 durante 15 minutos. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (1.5 g, 1.33 mmol) y la mezcla 5 de reacción se calentó a 100ºC durante 7 horas. La reacción se vertió en agua. El precipitado se separó por filtración, se recolectó con EtOAc, después se filtró y se secó a vacío para dar 31.4 g (93%) del intermedio 4 (sólido amarillo). MP=231°C (DSC).
Intermedio preparado de acuerdo con el protocolo anterior
a partir de
b-2) Preparación del intermedio 5 10
Una mezcla del intermedio 4 (15.7 g, 61.5 mmol) y níquel Raney (16 g) en CH3OH (380 mL) y THF (60 mL) se hidrogenó bajo una presión de 3 bars durante la noche. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de Celite que se lavó 3 veces con CH3OH/DCM (50/50), luego varias veces con una mezcla de MeOH/acetona. Los filtrados combinados se evaporaron hasta sequedad para dar 13.1 g (95%) del intermedio 5 (sólido marrón). MP=240ºC 15 (DSC).
Intermedio preparado de acuerdo con el protocolo anterior
a partir de
Alternativamente se preparó también el Intermedio 5 usando el siguiente procedimiento.
Se cargó un autoclave de acero inoxidable de 200 mL en atmósfera de N2 con intermedio 2 (5 g, 17.3 mmol), NH4OH (100 mL) y Cu2O (0.1 g). El autoclave se cerró y la reacción se llevó a cabo durante 16 horas a una temperatura de 20 150°C. La mezcla de reacción se extrajo con DCM, la capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO4) y se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Kromasil C18 100A 5 µm, Eka nobel; fase móvil, de 90% de una solución al 0.25% de bicarbonato de amonio en agua, MeOH al 10% hasta MeOH al 100%. Se recolectaron las fracciones puras para dar 2.4 g (61.6%) del intermedio 5.
c-2) Preparación del intermedio 3 25
El experimento se realizó 3 veces con la siguiente cantidad.
Una mezcla del compuesto intermedio 5 (2.12 g, 9.4 mmol), 1-bromo-3,5-dimetoxibenceno (2.25 g, 10.4 mmol), tert-butóxido de sodio (2.71 g, 28.3 mmol) y 1,1',[1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[1,1-difenilfosfina] (0.29 g, 0.47 mmol) en etilenglicol dimetiléter (40 mL) se desgasificó con N2 durante 10 minutos. Se añadió acetato de paladio (II) (0.21 g, 5 0.94 mmol) y la mezcla se calentó a 135ºC durante 60 minutos bajo irradiación con microondas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en H2O y EtOAc.
Los 3 experimentos se combinaron para la elaboración. La mezcla se filtró sobre Celite.
El filtrado se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad para dar 11.3 g del compuesto bruto. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de 10 sílice (SiOH irregular, 20-45 µm, (450 g) de MATREX, fase móvil 0.1% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de iPrOH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, proporcionando 7.6 g (74%) del intermedio 3 (sólido marrón).
Intermedio preparado de acuerdo con el protocolo anterior
a partir de
y
a-4) Preparación del intermedio 6
Se añadió cloruro de tert-butildimetilsililo (2.096 g, 13.9 mmol) a 3-cloro-5-metoxibencemetanol (2 g, 11.6 mmol) en DCM (40 mL) a 0ºC, seguido de imidazol (2.5 g, 36..85 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente 5 a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se sometió a partición entre EtOAc y agua. Se separaron las 2 fases, se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró para dar un aceite que solidificó por reposo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, 90 g, fase móvil 30% EtOAc, pentano al 70%). Se recolectaron las fracciones y se evaporó el disolvente, produciendo 2.56 g (77%) del intermedio 6. 10
b-2) Preparación del intermedio 7
El compuesto intermedio 6 (1.39 g, 3.9 mmoles), el intermedio 5 (0.7 g, 3.1 mmoles), Cs2CO3 (3 g, 0.3 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaladio (0.28 g, 0.3 mmol) y X-Phos (0.33 g, 0.68 mmol) en t-BuOH (20 mL) se agitaron a 100ºC bajo irradiación con microondas durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado 15 se concentró hasta -1/3 del volumen inicial. Se añadieron H2O y EtOAc y la fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Hyperprep C18 HS BDS 100A 8mu (Shandon); gradiente de fase móvil de 70% de una solución al 0.25% de bicarbonato de amonio en agua/30% de CH3CN hasta 10% de una solución al 0.25% de bicarbonato de amonio en agua/90% de CH3CN). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, produciendo 418 mg del intermedio 7. 20
a-5) Preparación del intermedio 8
Una mezcla del intermedio 13 (véase más adelante) (9.45 g, 29.9 mmol), 1-(1-metiletil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (8.48 g, 35.9 mmol), fosfato de potasio (15.88 g, 74.8 mmol) y diciclohexil (2,6'-dimetoxi [1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (1.23 g, 3.0 mmol) en dioxano (125 mL) y H2O (25 mL) se desgasificó a temperatura 25 ambiente bajo flujo de N2. Después de 10 minutos, se añadió Pd(PPh3)4 (1.73 g, 1.5 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se calentó después a 80ºC durante la noche, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo. Se añadió EtOAc y la capa orgánica se lavó con agua, luego con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (20.2 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 µm, 1000 g de MATREX, fase móvil 95% de DCM, 5% de MeOH, 0.1% de NH4OH). Se recolectaron las 30 fracciones del producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 10 g (85%) del intermedio 8.
Ejemplo A2
Preparación del intermedio 9
Se añadió NaH (1.77 g, 44.27 mmol) a una solución del intermedio 3 (8 g, 22.13 mmol) en N,N-dimetilformamida (160 ml) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora. A continuación, se añadió gota a gota (2-bromoetoxi)-tert-butildimetilsilano (9.5 ml; 44.27 mmol) a 5ºC bajo flujo N2. La mezcla de reacción se agitó 5 durante 1 hora a 5ºC, se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad para dar 17 g de un residuo que se purificó por cromatografía sobre sílica gel (SiOH irregular, 15-40 µm, 200 g, gradiente de fase móvil desde 100% de DCM hasta 96% de DCM, 4% de MeOH).
Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron dando 11 g (95%) de intermedio 9. 10
Alternativamente también se preparó el Intermedio 9 usando el siguiente procedimiento.
a) Preparación del intermedio 40
Se calentó a 60ºC una mezcla de 3,5-dimetoxifenilamina (250 g, 1.63 mol), carbonato de cesio (319 g, 0.98 mol) y agua (0.33 L) en 1,2-dimetoxietano (2 L). Después se añadió ácido clorhídrico, éster 2-cloroetílico (250 g, 1.75 mol) 15 gota a gota a esta temperatura durante 1 hora. Se añadió en una porción una solución de hidróxido de potasio (458 g, 8.2 mol) en agua (1.3 litros). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 30 minutos, luego se calentó a 100°C para separar por destilación el 1,2-dimetoxietano usando una trampa Dean-Starck. El residuo se enfrió a 50ºC y se extrajo con metil-tert-butil éter (1.14 L). La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en una mezcla de metil-tert-butil-éter y heptano. El precipitado se 20 separó por filtración y se secó para proporcionar 241.8 g (75%) del intermedio 40.
b) Preparación del intermedio 41
Se añadió TBDMSCI (262.7 g, 1.74 mol) en porciones durante 10 minutos, bajo una atmósfera de N2, a una solución del intermedio 40 (327.4 g, 1.66 mol) e 1-H-imidazol (124.3 g; 1.825 mol) en DCM (3.3 L) a temperatura ambiente. 25 Después de completarse la reacción, se añadió agua (3.3 L y la capa orgánica se decantó, se lavó con agua (3.3 L), se secó (MgSO4), se filtró y el filtrado se filtró sobre gel de sílice y se concentró para dar 496 g (95.9% ) del intermedio 41, se utilizó crudo para la siguiente etapa.
c) Preparación del intermedio 9
Bajo una atmósfera inerte, se añadió una solución de acetato de paladio (II) (1.16 g, 5.2 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino) -1,1'-binaftilo racémico (4.4 g, 6.9 mmol) en 1,2-dimetoxietano (52 mL) a una solución del intermedio 2 (100 g, 346 mmoles), intermedio 41 (118.5 g, 380.5 mmoles) y carbonato de cesio (135 g; 415 mmol) en 1,2-dimetoxietano (1.4 L). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 1 hora, se agitó a esta temperatura durante 2 horas y se 5 calentó a reflujo durante la noche. A continuación se añadieron agua (0.5 L) y DCM (1.5 L) a temperatura ambiente y la capa orgánica se separó, se lavó con agua y se evaporó hasta sequedad para proporcionar el compuesto intermedio 9 bruto (211 g) que se puede usar directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo A3
Preparación del intermedio 10 10
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (3.8 ml, 49.33 mmoles) a una solución del compuesto 1 (10 g, 24.66 mmol) y Et3N (8.58 ml; 61.67 mmol) en DCM (250 mL) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora, después 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad 15 (30ºC). El residuo se precipitó por adición de DIPE. El sólido se filtró produciendo, después de secado, 10.09 g (94%) de producto intermedio 10 (sólido rojo). MP=161ºC (Kofler).
Intermedio preparado de acuerdo con el protocolo anterior
a partir de
Intermedio 17a
Compuesto 3
Ejemplo A4
a-1) Preparación del intermedio 11 20
Se añadió NaH (1.1 g, 27.67 mmol) a una solución del intermedio 3 (5 g, 13.83 mmol) en N,N-dimetilformamida (80 mL) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora y después se añadió gota a gota (3-bromopropoxi)(1,1-dimetiletil)dimetilsilano (6.41 ml, 27.67 mmol) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5ºC, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se 5 vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad para dar un residuo bruto (9.1 g). La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, gradiente de fase móvil desde 100% DCM a 98% DCM, 2% MeOH) proporcionó después de la concentración de las fracciones puras 7 g (94%) del intermedio 11.
Alternativamente se preparó también el Intermedio 11 usando el siguiente procedimiento. 10
Se añadió NaH (31.65 g, 60% p/p en aceite, 0.79 mol) en porciones durante 15 minutos a una solución enfriada (2ºC) de la mezcla intermedia 3 (130 g, 0.36 mol) en N,N-dimetilacetamida. La mezcla de reacción se agitó a -2°C durante 30 minutos antes de añadir el compuesto intermedio 17 (3-bromopropoxi)(1,1-dimetiletil)dimetilsilano (100.2 g; 0.4 mol). La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a -2ºC durante 1.5 horas y durante toda la noche a temperatura ambiente después de la eliminación del sistema de refrigeración. La mezcla de reacción se vertió a 15 continuación en agua (2.5 L, se añadió DCM (1 L) y el pH se ajustó a 6 con ácido acético. Las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró hasta sequedad para proporcionar 167.2 g (87%) del intermedio 11.
Intermedio preparado de acuerdo con el protocolo anterior
a partir de
Intermedio 62
Intermedio 3
Alternativamente se preparó también el Intermedio 11 usando el siguiente procedimiento. 20
a-2) Preparación del intermedio 12
7-bromo-2(1H)-quinoxalinona (25 g, 0.11 mol), 3,5-dimetoxianilina (20.42 g, 0.133 moles), tert-butóxido de sodio (32 g, 0.333 moles) 1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[1,1-difenilfosfina] (6.9 g; 0.011 mol) en etilenglicol dimetiléter (400 ml) se desgasificaron con N2 durante 10 minutos. Se añadió acetato de paladio (II) (2.5 g; 0.011 mol) y la mezcla se calentó 25 a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se concentró a vacío hasta 150 mL. El residuo se vertió sobre agua helada (1.5 L) bajo agitación y se añadió EtOAc (100 mL). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche y el precipitado se separó por filtración, se lavó con
agua, después con CH3CN y se secó dando 33 g del intermedio 12.
b-2-a) Preparación del intermedio 13
El intermedio 12 se añadió (30 g; 0.1 mol) por partes a temperatura ambiente a oxicloruro de fósforo (415 mL). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 80ºC y se agitó a esta temperatura durante 40 minutos. La mezcla 5 se enfrió hasta temperatura ambiente y el oxicloruro de fósforo se eliminó a vacío. El residuo se vertió cuidadosamente sobre una solución acuosa de K2CO3. La capa acuosa se extrajo con DCM.
La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, 450 g, fase móvil, gradiente de 100% DCM a 98% de DCM, 2% de MeOH). Se recolectaron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, para dar 22.6 g (70%) de intermedio 13. 10 MP=137ºC (Kofler).
Alternativamente se preparó también el Intermedio 13 usando el siguiente procedimiento.
b-2-b) Se añadió N-clorosuccinimida (11.23 g, 84.08 mmol) a temperatura ambiente a una suspensión de PPh3 (22.05 g, 84.08 mmol) en dioxano (500 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió el Intermedio 12 (5 g, 16.8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas, después se enfrió hasta 15 temperatura ambiente y se basificó con Et3N (10 mL) bajo agitación. La suspensión se agitó durante la noche y el material insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se concentró y el residuo (35 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, 400 g, fase móvil 100% de DCM). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporaron a sequedad, produciendo 2 g (37%) del intermedio 13.
c-2) Preparación del intermedio 14 20
Se añadió NaH (1.48 g, 37.1 mmol) en porciones a una solución del intermedio 13 (9 g, 28.50 mmol) en DMF (100 mL) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora, a continuación se añadió gota a gota (3-bromopropoxi)(1,1-dimetiletil)dimetilsilano (8.58 mL; 37.1 mmol) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5ºC, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 25 horas. La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (17.5 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 µm, 1000 g, MATREX, fase móvil 98% de DCM, 2% de ciclohexano). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, produciendo 13.3 g (95%) del intermedio 14.
Intermedio preparado de acuerdo con el protocolo anterior
a partir de
d-2) Preparación del intermedio 11
Una mezcla del intermedio 14 (15.5 g, 31.8 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5 tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) 1 H pirazol (9.9 g, 47.6 mmol), fosfato de potasio (13.5 g, 63.5 mmol) y diciclohexil(2,6'-dimetoxi[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (1.3 g, 5 3.2 mmol) en dioxano (380 mL) y H2O (150 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo flujo de N2. Después de 10 minutos, se añadió Pd2(dba)3 (1.45 g, 1.6 mmol) en porciones a temperatura ambiente bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. La mezcla se filtró sobre Celite. La Celite se lavó con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente, proporcionando 21 g (99%) del intermedio 11. 10
Intermedio preparado de acuerdo con el protocolo anterior
a partir de
Intermedio 56
(intermedio 14=A4 c-2)
Ejemplo A5
a) Preparación del intermedio 15
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (3.53 ml, 45.77 mmol) a una solución del compuesto 3 (9.6 g, 22.88 mmoles) y trietilamina (7.96 mL, 57.21 mmoles) en DCM (250 mL) a 5ºC bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora permitiendo que la temperatura subiera hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se 5 evaporó el disolvente a sequedad. El residuo bruto se recolectó en DIPE. El precipitado se filtró produciendo, después de secado, 10.5 g (92%) del intermedio 15.
b) Preparación del intermedio 16
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.97 ml, 12.52 mmoles) a una suspensión del compuesto 2 (0.98 10 g, 2.50 mmoles) y Et3N (2.09 mL, 15.02 mmol) en DCM (50 mL) a 5ºC bajo N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se evaporó a temperatura ambiente dando 1.38 g de intermedio 16. El residuo se usó sin purificación para la siguiente etapa.
Intermedio preparado de acuerdo con el protocolo anterior
a partir de
Intermedio 48
Compuesto 49
c) Preparación del intermedio 143 15
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (519 µl, 6.7 mmoles) a una solución del compuesto 389 (1.5 g, 3.35 mmol), trietilamina (1.2 mL, 8.4 mmol), 4-dimetilaminopiridina (40.95 mg, 0.335 mmol) en DCM (50 mL) a 5°C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora, luego a temperatura ambiente durante 36 horas. Se añadieron agua y DCM y la capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el 5 disolvente. El residuo se cristalizó en acetonitrilo y Et2O. El sólido resultante se filtró y se secó para dar 622 mg (35%) de un sólido amarillo intermedio 143.
Ejemplo A6
a-1) Preparación del intermedio 17
10
Se añadió lentamente NaH (16.88 g, 0.42 mol) en suspensión en heptano a una solución del intermedio 17a (100 g; 0.201 mol)) y éster de 1,1-dimetiletilo N-(2,2,2-trifluoroetil)-carbámico (48.03 g, 0.241 mol) en N,N-dimetilacetamida (1 L) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0ºC, se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 1 hora y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se extinguió cuidadosamente con agua (1 L) y la solución se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se 15 lavaron con agua, se decantaron y se evaporaron a sequedad. El residuo se disolvió en tolueno, la capa orgánica se lavó con agua y se evaporó a sequedad para proporcionar 147 g de intermedio 17 que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Alternativamente se preparó también el Intermedio 17 usando el siguiente procedimiento
a-2) NaH (1 g, 24.94 mmol) se añadió en porciones a una solución del intermedio 3 (4.5 g; 12.47 mmol) y el 20 intermedio 69 (5.02 g, 14.96 mmol) en DMF (47 mL) a 5ºC. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 1 hora, después se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió sobre agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se decantó, se lavó con agua y luego con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se combinó con una fracción de producto preparada análogamente (utilizando 1.4 g de intermedio 3) y después se purificó por cromatografía sobre gradiente de fase móvil de gel de sílice (SiOHr irregular, 25 15/40 µm) desde 99% de DCM/CH3OH al 1% hasta 97% de DCM/3% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporaron a sequedad dando 5.8 g (77%) del intermedio 17. MP=113ºC.
Intermedio preparado de acuerdo con el protocolo anterior
a partir de
Intermedio 50
El Intermedio 48 (preparado de acuerdo con A5b)
Ejemplo A7
a) Preparación del intermedio 18
Se añadió NaH (830 mg, 20.75 mmol) a una solución del intermedio 3 (5 g; 13.84 mmol) en N,N-dimetilformamida 5 (150 mL) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora y después se añadió gota a gota una solución de 2-(3-bromopropoxi)tetrahidro-2H-pirano (3.5 mL; 20.75 mmol) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5ºC, después se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente para dar 8.46 g del 10 intermedio 18.
Intermedio preparado de acuerdo con el protocolo anterior
a partir de
Intermedio 59
una mezcla de Intermedio 60
Intermedio 51
Intermedio 55
Intermedio 57
Intermedio 58
Ejemplo A8
a) Preparación del intermedio 19
Se añadió NaH (882 mg, 22.04 mmoles) en porciones a una solución del intermedio 13 (5.8 g, 18.4 mmol) en DMF 5 (100 ml) bajo N2 a 5ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos y se añadió gota a gota (bromometil)ciclopropano (2.2 mL; 22.04 mmoles). La mezcla se agitó durante otros 20 minutos a 5ºC, luego a
temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se vertió en H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad, produciendo 6.7 g (98%) del intermedio 19.
b) Preparación del intermedio 20
Una mezcla del éster de pinacol de ácido 19 (3 g, 8.1 mmol), 1-Boc-pirazol-4-borónico (2.86 g; 9.7 mmol), fosfato de 5 potasio (3.44 g; 16.2 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (0.33 g, 0.811 mmol) en dioxano (60 mL) y H2O (6 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo flujo de N2. Después de 10 minutos, se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0.3 g, 0.41 mmol) en porciones a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 80ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. Se añadió EtOAc y la mezcla se filtró a través de una capa de Celite. El Celite se lavó con EtOAc, después el filtrado se 10 extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, 300 g de MERCK, fase móvil 0.05% de NH4OH, 99% de DCM, 1% de iPrOH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporaron a sequedad, produciendo 1.48 g (36%) de intermédiate 20.
Intermedio preparado de acuerdo con el protocolo anterior
a partir de
Intermedio 47
15
Ejemplo A9
a-1) Preparación del intermedio 21
7-bromo-2-cloroquinoxalina (10 g, 41.1 mmol), 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (11.42 g, 41.1 mmol), carbonato de sodio 2M (20.5 mL, 41.1 mmol) en etilenglicol dimetiléter (100 mL) 20 se desgasificaron con N2 durante 15 minutos, se añadieron gota a gota Pd(PPh3)4, (1.4 g, 1.2 mmol) y se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en H2O y EtOAc. El precipitado se filtró y se secó a vacío para dar 12 g (84%) del intermedio 21.
Alternativamente se preparó también el Intermedio 21 usando el siguiente procedimiento.
a-2) Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (5.55 µl; 0.075 mmol) a una solución de 7-bromo-2-(1H-pirazol-4-il) 25 quinoxalina (410 mg, 1.5 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano (0.16 mL, 1.8 mmol) en tolueno (4 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 2 días, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó hasta
sequedad, produciendo 550 mg del intermedio 21.
b) Preparación del intermedio 22
Una mezcla del intermedio 21 (1.5 g, 4.2 mmol), anilina (0.58 mL, 6.23 mmol), tert-butóxido de sodio (1.2 g, 12.5 mmol) y 1,1'-[1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis [1,1-difenilfosfina] (260 mg, 0,42 mmol) en etilenglicol dimetiléter (45 mL) se 5 desgasificó con N2 durante 30 minutos, y después se añadió acetato de paladio (II) (93.7 mg, 0.42 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. Se añadió H2O/hielo y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H2O, una solución acuosa saturada de NaCl, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular de 15-40 µm, 90 g, gradiente de fase móvil de 99% de DCM/1% de MeOH a 97% de DCM/3% de MeOH/0.1% de NH4OH). 10 Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente hasta sequedad, obteniéndose 1.1 g (70%) del intermedio 22. Se purificó una fracción (0.7 g) mediante cromatografía sobre gel de sílice (Sunfire Silica 5 µm 150 x 30.0 mm, gradiente de fase móvil de 100% de DCM a 0.4% de NH4OH, 96% de DCM, 4% de CH3OH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente hasta sequedad, dando 0.071 g (4.5%) del intermedio 22. 15
c) Preparación del compuesto 123
Se añadió NaH (116.3 mg, 2.9 mmol) en porciones a una solución del intermedio 22 (0.9 g, 2.4 mmol) en DMF (14 mL) a 5ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió (bromometil)ciclopropano (0.28 mL, 2.9 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5ºC, luego a temperatura ambiente durante la 20 noche. La mezcla de reacción se vertió en H2O y se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 30 g, 15-40 µm, fase móvil 98% DCM/CH3OH al 2%). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente hasta sequedad para dar 0.5 g (48%) de compuesto. Se repurificó una fracción (0.4 g) mediante cromatografía sobre gel de sílice (SiOH esférico, 10 25 µm, 60 g, PharmPrep MERCK, fase móvil 99% de DCM, 1% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, proporcionando 85 mg (8%) del compuesto 123.
d) Preparación del compuesto 54
A 5°C, se añadió HCl/i-PrOH (80 µL 5/6N, 0.4 mmol) a una solución del compuesto 123 (85 mg, 0.2 mmol) en 30 CH3OH (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 4 horas. Se añadió éter dietílico (8 mL) y la mezcla se
agitó durante 30 minutos, después se filtró el precipitado y se secó al vacío, produciendo 58 mg (71%) del compuesto 54 MP=138ºC (Kofler).
e) Preparación del intermedio 23
La reacción se realizó en atmósfera de nitrógeno. Se añadió NaH (0.058 g, 1.46 mmol) en porciones a una solución 5 del compuesto 54 (0.25 g; 0.73 mmol) en DMF (5 mL) a 5ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, después se añadió gota a gota 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano (0.23 mL; 1.46 mmol) y la mezcla de reacción se agitó de nuevo durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de carbonato de potasio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm 30g, fase 10 móvil 0.1% NH4OH, 99% DCM, 1% CH3OH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente hasta sequedad, produciendo 250 mg (72%) del intermedio 23.
Intermedio/compuesto preparado de acuerdo con el protocolo anterior
a partir de
Intermedio 54
Intermedio 52
Compuesto 17
Intermedio 65
Compuesto 17
7-bromo-2-(1H-pirazol-4-il)quinoxalina
Intermedio 691
utilizado para preparar el compuesto 691 de acuerdo con B14A, se preparó de una manera análoga:
El experimento se realizó 4 veces con las siguientes cantidades. 5
Una mezcla del compuesto 137 (sal de HCl) (2 g, 4.6 mmol), 2-bromoetoxi-t-butil dimetilsilano (1.3 ml, 7.4 mmol) y K2CO3 (1,3 g, 9,3 mmol) en CH3CN (80 mL) se agitó a 80°C durante 24 horas. La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se separaron y se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo (12.3 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 15-40 µm, 450, gradiente de fase móvil de 0.5% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH a 0.5% de NH4OH, 10 90% de DCM y 10% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron para dar 6 g del intermedio 691
Ejemplo A10
Preparación del intermedio 24
15
A una solución del intermedio 65 (1.1 g, 2.25 mmol) en THF (15 ml) y H2O (15 mL) se añadió monohidrato de hidróxido de litio (0.34 g, 4.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó THF y se añadieron H2O y HCl. El precipitado se filtró y se secó, proporcionando 976 mg (94%) del intermedio 24.
Intermedio/compuesto preparado de acuerdo con el protocolo anterior
a partir de
Intermedio 53
5
Ejemplo A11
Preparación del intermedio 25
Una solución del intermedio 2 (1 g, 0.35 mmol), ciclopropanometilamina (0.51 g, 6.9 mmol) de 1,1'-[1,1'-binaftaleno]-10 2,2'-diilbis[1,1-difenilfosfina] (0.215 g, 0.35 mmol) y tert-butóxido de sodio (1.0 g, 10.4 mmol) en etilenglicol-dimetiléter (15 mL) se desgasificó con N2 durante 10 minutos. A continuación se añadió acetato de paladio (II) (47% Pd) (77.6 mg, 0.35 mmol) y la reacción se calentó bajo irradiación con microondas a 135ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, después se vertió en una solución acuosa de K2CO3 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron a 15 sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, fase móvil, gradiente de 10% de DCM a 95% de DCM/5% de MeOH/0.1% de NH4OH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporaron, produciendo 710 mg (74%) del intermedio 25. MP=149ºC (Kofler).
Ejemplo A12
a) Preparación del intermedio 26 20
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (61 µl, 0.78 mmoles) a una solución del compuesto 24 (0.13 g, 0.26 mmol), Et3N (0.18 ml, 1.3 mmol) en DCM (10 mL) a 5ºC bajo N2. La solución se agitó durante 1.5 horas a 10ºC. La solución se vertió en agua helada, la capa orgánica se extrajo, se secó (MgSO4) y se evaporó hasta sequedad a
temperatura ambiente, proporcionando 137 mg del intermedio 26.
b) Preparación del intermedio 27
5 Se calentaron a 150°C una solución del intermedio 26 (0.31 g, 0.0006 mol), ftalimida (0.17 g, 0.0012 mol) y K2CO3 (0.21 g, 0.0015 mol) en 1-metil-2-pirrolidinona (10 mL) durante 15 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó a sequedad. El residuo se recolectó con DCM, después se añadió una solución acuosa de K2CO3 (10%).
La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad. 10
El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH esférico, 10 µm, 60 g de PharmPrep MERCK, fase móvil 0.1% de NH4OH/99% de DCM/1% de MeOH). Se recolectaron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 212 mg (63%) del intermedio 27.
Ejemplo A13
a) Preparación del intermedio 28 15
Se añadió monohidrato de hidrazina (2.57 mL, 0.083 moles) a una solución del compuesto 65 (3.71 g, 8.29 mmol) en EtOH (35 mL). La mezcla se agitó durante la noche a reflujo. Se añadió nuevamente monohidrato de hidrazina (2.57 mL, 0.083 moles) y la mezcla se sometió a reflujo durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se separó por filtración, se lavó con EtOH y se secó para dar 2.6 g (72%) del intermedio 28. 20
Ejemplo A14
a) Preparación del intermedio 29
Se añadió NaH (0.077 g, 2 mmol) en porciones a una solución del compuesto 107 (0.63 g, 1.2 mmol) en DMF (10 25 mL). La mezcla se agitó a 10ºC durante 60 minutos, después se añadió bromoacetato de etilo (0.16 mL, 1.45 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (1 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó, proporcionando 0.55 g (75%) de intermediario 29. 30
Ejemplo A15
a) Preparación del intermedio 30
Una mezcla del intermedio 2 (700 mg, 2.4 mmol), se añadieron el intermedio 39 (781 mg, 2.66 mmol), tert-butóxido de sodio (698 mg, 7.3 mmol), 1,1'-[1,1'-binaftaleno]-2'-diilbis[1,1-difenilfosfina] (151 mg, 0.24 mmol) en dioxano (12 5 mL) se desgasificó a temperatura ambiente bajo flujo de N2. Después de 10 minutos, se añadió acetato de paladio (II) (109 mg, 0.48 mmol) a temperatura ambiente bajo flujo de N2. La reacción se realizó bajo irradiación con microondas a 130ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se filtró sobre Celite. La Celite se lavó con DCM. La capa orgánica se decantó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílica gel (SiOH irregular, 15-40 µm, 300 g de MERCK, fase móvil 0.1% de NH4OH, 97% de 10 DCM, 3% de iPrOH). Se recolectaron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 320 mg (26%) del intermedio 30.
b) Preparación del intermedio 31
15
Se agitó el intermedio 30 (300 mg, 0.598 mmol) en HCl (3N) (10.96 ml, 33 mmol) y THF (10 mL) a 65ºC durante 2 horas, luego durante 6 horas a 70ºC y se vertió sobre hielo. La solución se hizo básica con polvo de K2CO3 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó, produciendo 270 mg (98%) del intermedio 31. 20
Ejemplo A16
a) Preparación del intermedio 32
Se añadió anhídrido acético (3.24 ml) en porciones durante diez minutos a una suspensión agitada de 3,5-dimetoxianilina (5 g, 32.64 mmol) en tolueno (25 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 17 horas, 25 se añadió éter de petróleo y el precipitado se recolectó por filtración por succión y se secó al vacío. El producto bruto (6.1 g, 96%) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
b) Preparación del intermedio 33
Se disolvió N-(3,5-dimetoxi-fenil)-acetamida (intermedio 32) (15 g, 76.8 mmol) en AcOH (50 mL). La solución se 30 enfrió a 0ºC y se añadió una solución acuosa al 32% de ácido clorhídrico (41 mL, 461 mmol). Se añadió una solución de clorato de sodio (3.5 g, 33 mmol) en agua (4 mL). La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0ºC. La mezcla de
reacción se vertió en hielo y agua y se hizo básica con polvo de K2CO3. El precipitado se separó por filtración y se lavó con agua.
El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, 300 g de MERCK, fase móvil 80% de DCM, EtOAc al 20%) para dar 8.8 g (50%) del intermedio 33.
c) Preparación del intermedio 34 5
Se añadió hidróxido de potasio (10.7 g, 192 mmol) a una solución de N-(2-cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-acetamida (intermedio 33) (8.8 g, 38.3 mmol) en EtOH (500 mL) y agua (50 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. Al enfriar, se añadió agua (aproximadamente 30 mL) y el EtOH se retiró al vacío. El residuo se sometió a partición a continuación entre agua y éter dietílico. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró 10 y se concentró para proporcionar 7 g (97%) del intermedio 34 (sólido blanco).
Ejemplo A17
Preparación del intermedio 35
Se hidrogenó una mezcla de 2,4-dimetoxi-6-nitrotolueno (2 g, 10.1 mmol) y níquel (2 g) en MeOH (30 mL) bajo una 15 presión de 3 bars durante 6 horas. El producto se filtró sobre un lecho de Celite que se lavó 3 veces con una solución de MeOH/DCM (50/50). Los filtrados combinados se evaporaron hasta sequedad para dar 1.68 g (99%) del intermedio 35.
Ejemplo A18
a) Preparación del intermedio 36 20
Una mezcla de ácido 3-amino-5-metoxibenzoico (300 mg, 1.8 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (292 mg, 2.1 mmol), clorhidrato de N-etil-N'-β-dimetilaminocarbodiimida (413 mg, 2.1 mmol) amina (2.7 ml, 5.4 mmol, 2 M en MeOH) en dimetilformamida (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se sometió a partición entre DCM y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM 25 adicional.
Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 2%/DCM. Se recolectaron las fracciones de producto deseado y se evaporó el disolvente, produciendo 150 mg (43%) del compuesto intermedio 36 (aceite incoloro).
b) Preparación del intermedio 135 30
Una mezcla de ácido 3-amino-5-fluorobenzoico (10 g, 64.5 mmol), metilamina en THF (96.7 mL, 193.4 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (14.8 g, 77.4 mmol) 1-hidroxibenzotriazol (10.5 g, 77,4 mmol), en N,N-dimetilformamida (150 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución de hidróxido de sodio 1 N y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, 35
se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente.
La capa acuosa se neutralizó con HCl concentrado y se extrajo con EtOAc.
La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 5 g de 3-amino-5-metoxi-N-metil-benzamida (intermedio 135).
Ejemplo A19 5
Preparación del intermedio 37
Se añadió gota a gota una solución de desoxoflúor en tolueno (0.478 mmol, 0.176 mL) a una solución del compuesto 124 (0.159 mmol; 90 mg) en DCM (8 mL) a 5ºC bajo flujo de N2. Después de 5 minutos, se añadió EtOH (una gota). La mezcla se agitó a 5ºC durante 1 hora, y después durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de 10 reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La mezcla se basificó con K2CO3 al 10% y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente.
El residuo obtenido (0.090 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15/40 µm, 30 g, gradiente de fase móvil desde 100% DCM hasta 97% DCM/MeOH al 3%). Se recolectaron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo (0.070 g, 77%) se cristalizó en éter dietílico/CH3CN, se filtró y se secó 15 al vacío, produciendo 0.055 g (60%) del compuesto intermedio 37.
Ejemplo A20
Preparación del intermedio 38
En un matraz de fondo redondo, se diluyeron 3,5-dimetoxibenzenamina (500 mg, 3.26 mmol), 3-oxetanona (588 mg, 20 8.16 mmol) y ácido acético (374 µL, 6.53 mmol) en MeOH (21 mL).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se añadió cianoborohidruro de sodio (410 mg, 6.53 mmol) en MeOH (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, se añadió NaOH3N (15 mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a partición entre agua y DCM. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se 25 concentró. El residuo (1 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, fase móvil 100% DCM). Se recolectaron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, proporcionando 377 mg (55%) del intermedio 38 (aceite incoloro).
Ejemplo A21
Preparación del intermedio 39 30
Se añadió cianoborohidruro de sodio (4.55 g, 72.5 mmol) a una solución de 3,5-dimetoxianilina (3.7 g, 24.15 mmol), 1,4-ciclohexanodiona monoetilen cetal (15 g, 96.6 mmol) y ácido acético (5.5 mL, 96 mmol) en CH3CN (50 mL) a temperatura ambiente (se observó exotermicidad). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se añadió una solución acuosa de NaHCO3 y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se 5 lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se secaron. El residuo (21 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiO2 irregular, 15-40 µm, 90 g, gradiente de fase móvil de 100% de DCM a 7% de CH3OH/93% de DCM). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporaron a sequedad para dar 4.2 g (59%) del intermedio 39.
Ejemplo A22 10
Preparación del intermedio 42
Se calentó una solución de 3-bromo-5-metoxifenol (3.12 g, 15.4 mmol), 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano (2.66 ml, 16.9 mmol) y K2CO3 (1.63 g, 11.8 mmol) 80ºC en CH3CN (40 mL) durante la noche. La solución se enfrió y la mezcla se vertió en agua enfriada, el producto se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se lavó con H2O y se secó 15 (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad (5.5 g). El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, 200 g, fase móvil 80% de ciclohexano, 20 EtOAc). Se recolectaron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente, proporcionando 3.7 g (73%) del intermedio 42.
Ejemplo A23
Preparación del intermedio 43 20
Se añadió hidruro de sodio (1.03 g, 25.86 mmol) a una solución de 3-bromo-5-metoxifenol (3.5 g, 17.24 mmol) en DMF (20 mL) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 0.5 horas, después se añadió gota a gota una solución de yodometano deuterado (1.29 mL, 20.69 mmol) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5ºC, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 25 horas. La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente para dar 4 g del intermedio 43, utilizado sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Ejemplo A24
Preparación del intermedio 44 30
Se calentó una solución de 3-bromo-5-metoxifenol (2 g, 9.85 mmol), 1-bromo-2-fluoroetano (1.56 g, 0.012 mol) y K2CO3 (1.4 g, 10 mmol) a 80ºC en CH3CN (30 mL) durante la noche. La solución se enfrió y la mezcla se vertió en agua enfriada, y el producto se extrajo con Et2O. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta
sequedad para dar 2.27 g del compuesto intermedio 44 utilizado sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Ejemplo A25
Preparación del intermedio 45
Bajo N2 a 10ºC, se añadió base de Hunig (9.64 mL, 55.16 mmol) a una solución de 3-bromo-5-metoxifenol (5.6 g, 5 27.58 mmol) en THF (100 mL). Se añadió cloruro de 2-metoxietoximetilo (CAS 3970-21-6) (6.3 ml, 55.16 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se vertió en agua enfriada, y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad para dar 8 g (99.6%) del compuesto intermedio 45 utilizado sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Ejemplo A26 10
Preparación del intermedio 46
Se calentó una solución de 3-bromo-5-metoxifenol (0.3 g, 1.5 mmol), 2-yodopropano (0.21 mL, 1.6 mmol) y K2CO3 (1.63 g, 12 mmol) a 80ºC en CH3CN (20 mL) durante 24 horas.
La solución se enfrió y la mezcla se vertió en agua enfriada, el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se 15 lavó con H2O y se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 350 mg (97%) del compuesto intermedio 46 utilizado sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Ejemplo A26A
Preparación del intermedio 136
20
Se añadió NaH (0.74 g, 18.4 mmol) a una solución de (3-cloro-5-metoxifenil) metanol (2.9 g, 16.7 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 mL) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora. A continuación se añadió gota a gota yoduro de etilo (0.96 mL, 12.0 mmol) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó 25 el disolvente a sequedad para dar 0.8 g (25%) del intermedio 136.
Ejemplo A27
a) Síntesis del intermedio 66
Se calentó una mezcla de (3-bromopropoxi)-tert-butildimetilsilano (20 g, 79 mmol) y 2,2,2-trifluoroetilamina (31 mL, 30 395 mmol) en DMSO (140 mL) a 80ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con Et2O. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad para proporcionar 19.5 g (91%) del intermedio 66.
b) Síntesis del compuesto intermedio 67
Se añadieron di-tert-butil-bicarbonato (7.96; 36.5 mmol), trietilamina (6 mL, 43.11 mmol) y N,N-dimetil-4-aminopiridina (202 mg, 1.7 mmol) a una solución del intermedio 66; (9 g; 33.16 mmol) en DCM (90 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con DCM y agua. La capa orgánica se 5 decantó, se lavó sucesivamente con agua, una solución de HCl (0.5 N) y una solución acuosa de K2CO3 (10%). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad para proporcionar 11.3 g (92%) del intermedio 67.
c) Síntesis del intermedio 68
10
Se agitó una mezcla del intermedio 67 (10.8 g, 29.1 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (34.9 mL de una solución 1 M en THF, 34.9 mmol) en THF (80 mL) a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µM, 80 g, fase móvil, gradiente de 99% de DCM, 1% de MeOH a 96% de DCM, 4% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporaron hasta 15 sequedad para proporcionar 3.65 g (49%) de intermediario 68.
d) Síntesis del intermedio 69
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (431 µL, 5.8 mmol) a una solución del intermedio 68 (1 g, 3.9 mmol) y trietilamina (811 µL, 5.8 mmol) en DCM (15 mL) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó 20 durante 30 minutos a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el intermedio 69 resultante se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Ejemplo A28
a) Preparación del intermedio 70 25
El experimento se ha realizado 5 veces con cantidad la siguiente.
Se añadió NaH (0.25 g, 5.4 mmol) a una solución de 2-amino-2-metil-1-propanol (1.54 ml, 16.1 mmol) en N,N-dimetilformamida (12 mL) a 5ºC bajo flujo de N2.
La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 15 minutos. A continuación, el compuesto 76 (1.4 g, 3.35 mmol) se 5 añadió gota a gota a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad para dar 10.5 g de un residuo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, 300 g, fase móvil 1% de NH4OH, 90% de DCM, 10% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron dando 3.6 g (42%) de 10 intermedio 70.
b) Preparación del intermedio 71
Se añadió bicarbonato de di-tert-butilo (0.24 g, 1.1 mmol) a una solución del intermedio 70 (0.62 g, 1.1 mmol) y NaHCO3 (0.19 g, 2.3 mmol) en dioxano (15 mL) y agua (15 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad. El residuo (0.8 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, 5 µm 150*30 mm, fase móvil 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 0.59 g (85%) del intermedio 71.
c) Preparación del intermedio 72 20
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,96 ml, 12,4 mmol) a una solución del intermedio 71 (2,7 g, 4,45
mmol) y trietilamina (1.86 mL, 13.35 mmol) en DCM (25 mL) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas permitiendo que la temperatura subiera a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad. El residuo (4.1 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 µm, 450 g, fase móvil 0.2% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el 5 disolvente para dar 3 g (100%) de intermedio 72.
d) Preparación del intermedio 73
10
Se añadió ácido trifluoroacético (0.97 mL, 13.1 mmol) a una solución del intermedio 72 (0.6 g, 0.87 mmol) en DCM (12.5 mL) a 0ºC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en hielo y se añadió DCM.
La mezcla se basificó con una solución de NaHCO3 y la capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente para dar 597 mg del intermedio 73 utilizado sin purificación adicional para la siguiente 15 etapa.
Ejemplo A29
Preparación del intermedio 74
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (3.32 ml, 42.9 mmol) a una solución del compuesto 606 (6 g, 14.3 20 mmol) y trietilamina (10 mL, 71.5 mmol) en DCM (240 mL) a 5ºC bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5ºC y se dejó subir a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió sobre agua con hielo y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad para dar 9.6 g del compuesto intermedio 74 utilizado sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Ejemplo A30 25
a) Preparación del intermedio 75
Se añadió NaH (11.4 g, 82.5 mmol) en porciones a una solución de 4,4,5,5-tetrametil-2-(1H-pirazol-4-il)-1,3,2- dioxaborolano (4 g, 20.6 mmol ) en acetona (60 mL) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 15 minutos. A continuación, se añadió gota a gota acetamida, 2-bromo-N-metilo (6.3 g, 41.3 mmol) a 5ºC 30 bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración y se lavó con DCM. El filtrado se evaporó hasta sequedad, se recolectó en DIPE/éter dietílico y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El precipitado se separó por filtración y se lavó con DCM. El filtrado se evaporó hasta sequedad para proporcionar 9 g del intermedio 75 utilizado sin purificación adicional para la siguiente etapa. 35
b) Preparación del intermedio 76
Una mezcla del intermedio 14 (5.7 g; 11.7 mmol), intermedio 75 (N-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -1H-acetamida ) (6.2 g, 23.5 mmol), fosfato de potasio (7.5 g, 35.2 mmol) y diciclohexil(2',6'-dimetoxi [1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (0.482 g; 1.2 mmol) en dioxano (140 mL) y H2O (60 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo flujo de N2. 5 Después de 10 minutos, se añadió Pd2(dba)3 (1 g, 1.2 mmol) en porciones a temperatura ambiente bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo. La mezcla se filtró sobre un lecho de Celite®, se lavó con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (8.3 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-40 µm, 450 g, fase móvil 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% 10 MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron para dar 3.5 g (51%) del intermedio 76.
Ejemplo A31
Preparación del intermedio 77
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.73 ml, 9.4 mmol) a una solución del compuesto 614 (1.5 g, 3.15 15 mmol) y trietilamina (2,2 mL, 15.7 mmol) en DCM (40 mL) a 5ºC bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5ºC y se dejó que la temperatura subiera a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad para dar 2.5 g del compuesto intermedio 77 utilizado sin purificación adicional para la siguiente etapa. 20
Ejemplo A32
a) Preparación del intermedio 78
Se añadió NaH (0.44 g, 10.9 mmol) en porciones a una solución de 7-bromo-2-(1H-pirazol-4-il) quinoxalina (1.5 g, 5.45 mmol) en N,N-dimetilformamida (40 ml) a 0ºC bajo flujo N2. La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 15 25 minutos. Después, se añadió gota a gota ácido carbámico, éster N-(3-bromopropil)-1,1-dimetiletilo (2.6 g, 10.9 mmol) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, éter dietílico, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó para proporcionar 1.3 g del compuesto intermedio 78 utilizado sin purificación adicional para la siguiente etapa. 30
b) Preparación del intermedio 79
Bajo una atmósfera inerte, se añadió una solución de acetato de paladio (0.11 g, 0.48 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (0.3 g, 0.48 mmol) a temperatura ambiente a una solución del intermedio 41 (3.3 g, 10.6 mmol), intermedio 78 (4.2 g, 9.63 mmol) y carbonato de cesio (3.8 g, 11.6 mmol) en dimetoxietano (50 mL). La mezcla de reacción se agitó a 85ºC durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se 5 vertió en agua helada, se añadió K2CO3 al 10% y se añadió EtOAc. La mezcla se filtró sobre un lecho de Celite®. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (8.5 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-40 µm, 450 g, fase móvil 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron para dar 3.3 g (52%) del intermedio 79.
c) Preparación del intermedio 80 10
Se añadió gota a gota una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (5.5 mL, 5.5 mmol) a una solución del intermedio 79 (3.3 g, 5 mmol) en THF (60 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La mezcla se basificó con K2CO3 al 10% y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se 15 evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo se cristalizó en éter dietílico/CH3CN. El precipitado se separó por filtración, se secó a vacío para proporcionar 2 g (73%) del intermedio 80.
d) Preparación del intermedio 81
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.85 ml, 10.9 mmoles) a una solución del intermedio 80 (2 g, 3.65 20 mmol) y trietilamina (2.54 mL, 18.2 mmol) en DCM (50 mL) a 5ºC bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5ºC y se dejó que la temperatura subiera a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad para dar 2.5 g del compuesto intermedio 81 utilizado sin purificación adicional para la siguiente etapa. 25
e) Preparación del intermedio 82
Se calentó una mezcla del intermedio 81 (2.5 g, 4 mmol) e isopropilamina (5.2 ml, 59.9 mmol) en acetonitrilo (25 mL) a 100ºC en un recipiente sellado durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con una 30 solución de NaHCO3, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (3 g) se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-40 µm, 450 g, fase móvil de NH4OH al 0.1%, DCM al 95%, MeOH al 5%). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron para dar 1.1 g (47%) del intermedio 82.
Ejemplo A33
a) Preparación del intermedio 83
5
Se agitó una mezcla de 5-bromo-benceno-1,3-diol (7.3 g, 38.6 mmol), carbonato de cesio (37.75 g, 115.9 mmol) e yodometano-D3 (4.8 mL, 77.25 mmol) en CH3CN (150 mL) a 80°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente para proporcionar 5.3 g del intermedio 83 utilizado sin purificación adicional para la siguiente etapa. 10
b) Preparación del intermedio 84
Bajo una atmósfera inerte, se añadió una solución de acetato de paladio (0.21 g, 0.9 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (0.57 g, 0.9 mmol) a temperatura ambiente a una solución de intermedio 5 (2 g, 10.6 mmol), intermedio 83 (2.45 g, 11 mmol) y tert-butóxido de sodio (2.64 g, 27.4 mmol) en dioxano (150 mL). La mezcla de 15 reacción se agitó a 100ºC durante 4 días. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La mezcla se filtró sobre un lecho de Celite®. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (6 g) se purificó por cromatografía sobre sílica gel (SiOH irregular, 15-40 µm, 300 g, fase móvil 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron. El residuo (4 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se separó por 20 filtración, se secó a vacío para proporcionar 3.6 g (90%) del intermedio 84. MP: 198ºC (DSC)
c) Preparación del intermedio 85
Se añadió NaH (0.107 g, 2.69 mmol) en porciones al intermedio 84 (0.49 g, 1.35 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora. A continuación, se añadió gota a gota una solución de (2-25 bromoetoxi)(1,1-dimetiletil)dimetil-silano deuterado (versión deuterada de CAS 86864-60-0, preparada por el método de deuteración conocido en la técnica) (0.65 g, 2.7 mmol) a 5°C bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente para proporcionar 0.88 g del intermedio 85 utilizado sin purificación adicional para la siguiente etapa. 30
Ejemplo A34
Preparación del intermedio 86
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.17 ml, 2.1 mmol) a una solución del compuesto 617 (0.294 g, 0.7 mmol) y trietilamina (0.49 mL, 3.5 mmol) en DCM (5 mL) a 5ºC bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5ºC y se dejó que la temperatura subiera a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se 5 evaporó el disolvente hasta sequedad para dar 0.45 g del compuesto intermedio 86 utilizado sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Ejemplo A35
Preparación del intermedio 87
10
Se agitó una mezcla del compuesto 4 (1.3 g, 2.9 mmol), N-(3-bromopropil)ftalimida (1.56 g, 5.8 mmol) y K2CO3 (0.805 g, 5.8 mmol) en CH3CN (100 mL) a 80ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo (0.566 g) se purificó por cromatografía sobre sílica gel (SiOH, 15-40 µm, 50 g, fase móvil 0.1% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH). Se 15 recolectaron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente para dar 1.26 g (34%) del intermedio 87.
Ejemplo A36A
Preparación del intermedio 88
Una mezcla del intermedio 88b 20
(véase A4c-2) (0.53 g, 1.1 mmol), 1,3,5-trimetil-4-(tributilestannil)-1H-pirazol (Synthesis, (13), 1949-1958, 2001)
(1.33 g 3.33 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.064 g; 0.055 mmol) en tolueno (3 mL) se agitó a 160ºC durante 40 minutos usando un microondas de un solo modo (Biotage). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 40 µm, gradiente de fase móvil de 90% de DCM, 10% de heptano a 100% de DCM, después 99% de DCM y 1% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron para dar 0.41 g (68%) del 5 intermedio 88.
Intermedio 88b
solución de fluoruro de tetrabutilamonio (3.016 mmol; 3.016 ml) gota a gota a una solución del intermedio 88b (2.742 10 mmol; 1.30 g) en THF (25 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, se añadió EtOAc y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiO2=30 g - 15/40 µm). Eluyente: CH2Cl2 100 a CH2Cl2 98/MeOH 2, dando el intermedio 88a.
Los derivados de pirazol alternativos que pueden usarse en el protocolo anterior pueden prepararse como sigue: 15
A)
a) Preparación del intermedio 125
Se añadió N-butil-litio 1.6 M en hexano (33.5 ml, 53.6 mmol) gota a gota a una solución de 1-metilpirazol (4 g, 48.8 20 mmol) en THF (66 ml) a -78ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC, después se añadió (2-bromoetoxi)-tert-butildimetilsilano (12.5 ml, 58.5 mmol) a la solución a -78ºC y se agitó durante 1 hora. La temperatura de la mezcla de reacción se dejó subir hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (16 g) se purificó por cromatografía sobre sílica gel (SiOH 25 irregular, 20-45 µm, 1000 g, fase móvil 65% de heptano, 35% EtOAc). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron para dar 3 g (25%) del intermedio 125.
b) Preparación del intermedio 126
Se añadió perbromuro de bromuro de piridinio al 95% (3.5 g, 10.8 mmol) a una solución del intermedio 125 (2.6 g, 30 10.8 mmol) en MeOH (130 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se vertió en agua y K2CO3 al 10%. Se añadió DCM y la capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad.
El residuo (2.5 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-40 µm, 300 g, fase móvil 0.1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron para dar 2 g (92%) 35
del intermedio 126.
c) Preparación del intermedio 127
Se añadieron sucesivamente cloruro de tert-butildimetilsililo (1.9 g, 12.7 mmol), imidazol (1.6 g, 23.4 mmol) a una solución del intermedio 126 (2 g; 9.75 mmol) en N,N-dimetilformamida (7 mL). Se agitó a temperatura ambiente 5 durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con Et2O. La capa orgánica se decantó, se lavó con agua, después con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, 10-40 µm, 90 g, fase móvil de 100% de DCM a 97% de DCM, 3% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron para dar 2.8 g (90%) del intermedio 127.
d) Preparación del intermedio 128 10
Se añadió gota a gota N-butil-litio 1.6 M en hexano (0.22 ml, 0.35 mmol) a una solución del intermedio 127 (0.102 g, 0.32 mmol) en Et2O (1.5 ml) a -78ºC bajo flujo N2. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, después se añadió cloruro de tributilestaño (0.095 mL, 0.35 mmol) a la solución y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se añadió Et2O. La capa orgánica se separó, se secó 15 (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad. El residuo (0.160 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH esférico, 10 µm, 60 g, fase móvil 80% de heptano, EtOAc al 20%). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron para dar 0.055 g (32%) del intermedio 128.
B)
a) Preparación del intermedio 129 20
Se añadió N-butil-litio 1.6 M en hexano (25 mL, 40.2 mmol) gota a gota a una solución de 1-metilpirazol (3 mL, 35.5 mmol) en THF (50 mL) a -78ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC, después se añadió la sal de Eschenmoser (8.1 g, 43.85 mmol) a la solución a -78ºC y se agitó durante 1 hora. La temperatura de la mezcla de reacción se dejó subir hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en 25 agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente para proporcionar 3.1 g del intermedio 129.
b) Preparación del intermedio 130
Se añadió perbromuro de bromuro de piridinio al 95% (6.9 g, 21.6 mmol) a una solución del intermedio 130 (3 g, 21.6 mmol) en MeOH (200 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se vertió en agua y K2CO3 al 10%. Se añadió DCM y la capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad.
El residuo (3,1 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-40 µm, 450 g, fase móvil 0,1% 5 NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron para dar 1,35 g (29%) del intermedio 130.
c) Preparación del intermedio 131
Se añadió N-butil-litio gota a gota 1.6 M en hexano (0.8 mL, 1.26 mmol) a una solución del intermedio 130 (0.25 g, 10 1.15 mmol) en Et2O/THF (1/2) (3 mL) a -78ºC bajo un flujo de N2.
La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. A continuación se añadió cloruro de tributilestaño (1.58 ml, 5.8 mmoles) a la solución y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se añadió Et2O. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad para dar 0.52 g del intermedio 131 utilizado sin purificación adicional para la siguiente etapa. 15
Ejemplo A36B
Preparación del intermedio 89
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.66 ml, 0.85 mmol) a una solución del compuesto 622 (0.185 g, 0.43 mmol), trietilamina (0.14 mL, 0.98 mmol) y 4 dimetilaminopiridina (0.005 g, 0.043 mmol) en THF (5 mL) a 5ºC 20 bajo un flujo de N2. La temperatura de la mezcla de reacción se dejó subir hasta temperatura ambiente durante 2 horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad para dar 0.26 g (aceite amarillo) del intermedio 89 utilizado sin purificación adicional para la siguiente etapa. 25
Ejemplo A37
Preparación del producto intermedio 91
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1 ml, 12.8 mmol) a una solución de 4-(3-hidroxi-1-propin-1-il)-1,1-dimetiletil éster de ácido 1-piperidincarboxílico (2 g, 8.5 mmol), trietilamina (1.8 ml, 12.8 mmol) y 4-30 dimetilaminopiridina (10.4 g, 85 mmol) en DCM (20 mL) a 5ºC bajo un flujo de N2. La temperatura de la mezcla de reacción se dejó subir hasta temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad para dar 1.41 g del compuesto intermedio 91 utilizado sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Ejemplo A38 35
Preparación del intermedio 92
Se añadió NaH (0.24 g, 6.0 mmol) en porciones al intermedio 3 (1 g, 3.0 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 mL). La mezcla de reacción se agitó a 10ºC durante 1 hora. Después se añadió gota a gota 2-butin-1-ol, 4-[[(1,1-dimetiletil) dimetilsilil]oxi]-, 1-metanosulfonato (4.2 g, 15.0 mmol) bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura 5 ambiente durante 18 horas. La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (4.2 g) se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular de 15-40 µm, 300 g, fase móvil 60% de heptano, 4% de MeOH, 36% de EtOAc). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron para dar 0.185 g (11%) del intermedio 92.
Ejemplo A39 10
Preparación del intermedio 93
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (9.9 mL, 127.7 mmol) a una solución del compuesto 2 (10 g, 25.55 mmol), trietilamina (24.9 mL, 1788 mmol) en DCM (400 mL) a 5ºC bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La 15 capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad para dar 17.6 g del compuesto intermedio 93 utilizado sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Ejemplo A40
Preparación del intermedio 94
20
(véase A4c-2)(9.5 g, 20 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(1H-pirazol-4-il)-1,3,2-dioxaborolano (4.3 g, 22 mmol) ), fosfato de potasio (8.5 g, 40 mmol) en dioxano (1 L) y agua (120 mL) se desgasificaron con N2 durante 15 minutos, luego se añadieron S-Phos (0.83 g, 2 mmol) y Pd2(dba)3 (7.6 g; 6,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante
15 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se añadió EtOAc y se filtró en un lecho de Celite®. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (18.5 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular de 20-45 µm, 1000 g, fase móvil 96% de DCM, 4% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron para dar 5.1 g (51%) de intermedio 94. 5
Ejemplo A41
a) Preparación del intermedio 95
Se añadió NaH (0.2 g, 4.75 mmol) en porciones al intermedio 94 (2 g, 4 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 mL). La mezcla de reacción se agitó a 10ºC durante 1 hora. A continuación se añadió gota a gota 1-bromo-3-cloropropano 10 (0.5 mL, 4.75 mmol) bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente para proporcionar 2.5 g del compuesto intermedio 95 utilizado sin purificación adicional para la siguiente etapa.
b) Preparación del intermedio 96 15
Se agitó una mezcla del intermedio 95 (1.1 g, 1.48 mmol), 1-(2-hidroxiletil) piperazina (0.407 g, 2.95 mmol), K2CO3 (1.92 g, 14.74 mmol) en CH3CN (10 mL) a 90ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad para dar 0,9 g del compuesto intermedio 96 utilizado sin purificación adicional para la siguiente etapa. 20
c) Preparación del intermedio 97
Se agitó una mezcla del compuesto intermedio 96 (0.56 g, 0.83 mmol), cloruro de acetilo (0.12 ml, 1.66 mmol), trietilamina (0.27 mL, 1.9 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0.01 g, 0.083 mmol) en DCM (10 mL) a 5ºC bajo un flujo de 25 N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad para dar 0.85 g del compuesto intermedio 97 utilizado sin purificación adicional para la siguiente etapa.
d) Preparación del intermedio 98
Se añadió gota a gota una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (2.5 ml, 2.5 mmol) a una solución del intermedio 97 (0.75 g, 0.84 mmol) en THF (5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua con hielo, se basificó con K2CO3 al 10% y se añadió EtOAc. 5
La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se añadieron DCM y algo de MeOH, después se separó por filtración la fracción insoluble y se evaporó el filtrado. El residuo y el precipitado se combinaron y se disolvieron en DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo (0.5 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, 15-40 µm, 90 g, fase móvil de 0.3% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH a 1% de 10 NH4OH, 90% de DCM y 10% de MeOH).
Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron para dar 0.238 g (47%) del intermedio 98.
e) Preparación del intermedio 99
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.1 mL, 1.3 mmol) a una solución del intermedio 98 (0.19 g, 0.26 15 mmol) y trietilamina (0.11 mL, 0.78 mmol) en DCM (5 mL) a 5ºC bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 10ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad para dar 0.51 g del intermedio 99-AAA utilizado sin purificación adicional para la siguiente etapa.
f) Preparación del intermedio 100 20
Se calentó una mezcla del intermedio 99 (0.51 g, 0.26 mmol) e isopropilamina (5.9 mL, 68.9 mmol) en acetonitrilo (1 mL) a 100ºC en un recipiente sellado durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se lavó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.59 g) se purificó por cromatografía sobre gel de 25 sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, 30 g, fase móvil 0.7% NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron para dar 0.09 g (54%) del intermedio 100.
Ejemplo A42
a) Preparación del intermedio 101
Una mezcla del intermedio 5 (3 g, 13.3 mmol), intermedio 45 (3.9 g; 13.3 mmol), tert-butóxido de sodio (3.9 g, 40 mmol) y 1,1'-[1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[1,1-difenilfosfina (0.83 g, 1.33 mmol) en etilenglicol dimetiléter (100 mL) se desgasificó con N2 durante 10 minutos. Se añadió acetato de paladio (II) (0.3 g, 1.33 mmol) y la mezcla se agitó a 90ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en H2O y DCM. La mezcla se 5 separó por filtración sobre un lecho de Celite®.
El filtrado se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron a sequedad para dar 5 g de compuesto bruto. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, 20-45 µm, 40 g, fase móvil 0.1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, proporcionando 3.6 g (62%) del intermedio 101. 10
b) Preparación del intermedio 102
Se añadió NaH (0.37 g, 9.2 mmol) en porciones a una solución del intermedio 101 (2 g, 4.6 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 30 minutos. A 15 continuación se añadió (2-bromoetoxi)-tert-butildimetilsilano (1.3 mL, 6.0 mmol) gota a gota a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad para dar 3 g del intermedio 102.
c) Preparación del intermedio 103 20
Se añadió gota a gota una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (5 mL, 5 mmol) a una solución del intermedio 102 (3 g, 5 mmol) en THF (50 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se vertió en agua con hielo, se basificó con K2CO3 al 10% y se añadió EtOAc.
La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El 25 residuo (3 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, 15-40 µm, 40 g, fase móvil 0.1% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron para dar 2.2 g (61%) del intermedio 103.
d) Preparación del intermedio 104
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.7 ml, 9.2 mmol) a una solución del intermedio 103 (2.2 g, 4.6 mmol), trietilamina (1.6 ml, 11.5 mmol) en DCM (30 mL) a 5ºC bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 10ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad para dar 2.8 g del intermedio 104 utilizado 5 sin purificación adicional para la siguiente etapa.
e) Preparación del intermedio 105
Se calentó una mezcla de intermedio 104 (2 g, 36 mmo.l) y 2-propanamina (1.6 L 17.9 mmol) en acetonitrilo (15 mL) a 100ºC en un recipiente sellado durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La 10 mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (2.2 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, 15-40 µm, 40 g, fase móvil 0.1% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron para dar 0.8 g (43%) del intermedio 105.
Ejemplo A43 15
Preparación del intermedio 107
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.19 ml, 2.4 mmol) a una solución del compuesto 625 (0.69 g, 1.2 mmol) (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en B39 a partir de
20
que se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en A2c) a partir del intermedio 41 e intermedio 106), trietilamina (0.4 mL; 3 mmol) en DCM (10 L a 5ºC bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad para dar 0.8 g del intermedio 107 como un aceite de color naranja usado sin purificación adicional para la siguiente etapa. 25
El compuesto intermedio 107 se convirtió en compuesto 650 de acuerdo con el procedimiento descrito en B3 (primer protocolo alternativo).
Ejemplo A43A
Preparación del intermedio 106
5
Se añadió NaH (0.3 g, 7.2 mmol) en porciones a una solución de 7-bromo-2-(1H-pirazol-4-il)quinoxalina (1.6 g, 6 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 mL) a 5ºC bajo flujo de N2.
La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora. A continuación se añadió gota a gota 4-metilsulfoniloxi-1-piperidincarboxilato de metilo CAS (141699-59-4) (3.5 g, 12.6 mmol) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 100°C. La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se 10 separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (8.4 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, irregular, 20-40 µm, 450 g, fase móvil 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron para dar 3.7 g (67%) de intermedio 106 (aceite amarillo).
Ejemplo A44
Preparación del intermedio 109 15
Se añadió NaH (0.29 g, 7.4 mmol) en porciones al intermedio 108
(1.5 g, 3.7 mmol) (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en A33b) en N,N-dimetilformamida (25 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos. A continuación se añadió gota a gota 3-bromo-(1-20 trimetilsilil)-1-propino (1.6 mL, 10.2 mmol) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora. La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc.
La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (2 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 15-40 µm, 80 g de fase móvil 98% de DCM, 2% de MeOH) para dar 1.4 g del intermedio 109. 25
Ejemplo A45
Preparación del intermedio 110
Se agitó una mezcla del compuesto 4 (0.5 g, 1.2 mmol), bromuro de 4-nitrobencilo (0.29 g, 1.35 mmol) y K2CO3 (0.24 g, 51.8 mmol) en CH3CN (20 mL) a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo (0.8 g) se purificó por 5 cromatografía sobre gel de sílice (SiOH Stability, 5 µm, 150*30 mm, gradiente de fase móvil de 71% de heptano, 1% de MeOH, 28% de EtOAc a 20% de MeOH, 80% de EtOAc).
Se recolectaron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente para dar 0.34 g (52%) del intermedio 110.
Ejemplo A46
a) Preparación del intermedio 113 10
Se añadió NaH (0.52 g, 13 mmol) en porciones a 7-bromo-2-(1H-pirazolil-4-il)quinoxalina (3 g, 11 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 mL). La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora. Después se añadió gota a gota 4-bromometiltetrahidropirano (2.4 mL, 13 mmol) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora, después se dejó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se vertió en agua con hielo y 15 se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en DIPE y CH3CN. El precipitado se filtró y se secó para dar 2.6 g (64%) del intermedio 113.
b) Preparación del intermedio 112
20
Bajo una atmósfera inerte, se añadió una solución de acetato de paladio (0.08 g, 0.35 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (0.22 g, 0.35 mmol) a temperatura ambiente a una solución de intermedio 113 (2.6 g, 7.0 mmol), 3,5-dimetoxianilina (1 g, 7.0 mmol) y tert-butóxido de sodio (2 g, 21 mmol) en dioxano (40 mL). La mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo y se añadió DCM. La mezcla se filtró sobre un lecho de Celite®. La capa orgánica se lavó con 25 agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (3.5 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, 15-40 µm, fase móvil 98% de DCM, 2% de MeOH).
Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron para dar 1.6 g (63%) del intermedio 112.
Ejemplo A47
a) Preparación del intermedio 114 30
El Intermedio 13 (9 g, 28,. mmol), el intermedio 132 (20.9 g, 57 mmol), fosfato de potasio (12.1 g, 57 mmol) en dioxano (200 mL) y agua (80 mL) se desgasificaron con N2 durante 15 minutos y luego se añadieron S-Phos (1.2 g, 2.9 mmol) y Pd2(dba)3 (1.3 g, 1.4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se añadió EtOAc 5 y se filtró en un lecho de Celite®. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (28 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH Irregular 20-45 µm, 1000 g, fase móvil 99% DCM, 1% MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron para dar 13.6 g (92%) del intermedio 114.
Intermedio 132 10
se preparó como sigue: Se añadió NaH (77.3 mmoles, 3 g) a una solución de 4,4,5,5 tetrametil-2-(1H-pirazol-4-il)-1,3,2-dioxaborolano (10 g; 51.5 mmol) en N,N-dimetilformamida (150 mL) a temperatura ambiente bajo flujo de N2. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
A continuación, se añadió gota a gota una solución de (3-bromopropoxi)-tert-butildimetilsilano (18.5 ml, 77.3 mmol) a 15 temperatura ambiente bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente para dar 23.8 g (70%) de compuesto intermedio 132 usado sin purificación adicional.
El intermedio
20
se preparó de acuerdo con el protocolo anterior para el intermedio 114.
b) Preparación del intermedio 115
Se añadió gota a gota una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (24 mL, 24 mmol) a una solución del intermedio 114 (12.5 g, 24 mmol) en THF (250 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua con hielo, se basificó con K2CO3 al 10% y se añadió EtOAc. 5
La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad. El residuo se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó para proporcionar 8.8 g (90%) del intermedio 115. MP: 118°C (Kofler).
c) Preparación del intermedio 116
10
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1.9 ml, 24.7 mmol) a una solución del intermedio 115 (2 g, 5.0 mmol), trietilamina (4.9 mL, 34.5 mmol) en DCM (80 mL) a 5ºC bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad para dar 3.4 g del compuesto intermedio 116 utilizado sin purificación 15 adicional para la siguiente etapa.
d) Preparación del intermedio 117
Se añadió NaH (0.42 g, 10.4 mmol) en porciones a di-tert-butil-iminocarboxilato (2.3 g, 10.4 mmol) en N,N-dimetilformamida (40 mL). La mezcla de reacción se agitó a 10ºC durante 30 minutos. A continuación, el intermedio 20 116 (2.5 g, 5.2 mmol) se añadió gota a gota bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después se agitó a 50ºC durante 4 horas. La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc.
La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (4 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (15-40 µm, 80 g, fase móvil 98% de DCM, 20% de MeOH). Se 25 recolectaron las fracciones puras y se concentraron para dar 1,7 g (54%) del intermedio 117.
e) preparación del intermedio 118
Se añadió ácido trifluoroacético (3 mL, 39.7 mmoles) a una solución del intermedio 117 (1.5 g, 2.5 mmol) en DCM
(20 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se basificó con K2CO3 al 10%, se añadió EtOAc. Las capas se separaron y luego la capa acuosa se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en MeOH. El precipitado se separó por filtración y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en DCM. El precipitado se separó por filtración y el filtrado se evaporó hasta sequedad para proporcionar 0.45 g (45%) del intermedio 118. MP: 96ºC 5 (Kofler).
Ejemplo A48
a) Preparación del intermedio 119
Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (26 mL, 359 mmol) a una solución de ácido 3-amino-5-metoxibenzoico (10 g, 10 59.82 mmol) en MeOH (150 mL) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración, se lavó con DIPE y se secó a vacío a 50°C para dar 8.6 g (79%) del intermedio 119 (un sólido blanco).
b) Preparación del intermedio 120
15
Se añadió gota a gota una solución de litio 2.4 M en THF (35.8 mL, 85.9 mmol) a una solución del intermedio 119 (8.62 g, 39.6 mmol) en THF seco (150 mL) a 0ºC bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con NH4Cl y se agitó durante 10 minutos a 0ºC. El precipitado se separó por filtración y se lavó con EtOAc. Se separó el filtrado y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad. 20
El residuo (6 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (200 g, gradiente de fase móvil de 100% de DCM a 7% de MeOH en DCM). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron para dar 3.26 g del intermedio 120.
c) Preparación del intermedio 121
Bajo una atmósfera inerte, se añadió gota a gota una solución de tris(dibencilacetona)paladio (0) (1.12 g, 1.2 mmol), 25 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenilo (1.28 g, 2.7 mmol) a temperatura ambiente a una solución de compuesto intermedio 2 (3.52 g, 12.2 mmol), intermedio 120 (3.3 g, 17.45 mmol) y carbonato de cesio (11.9 g, 36.49 mmol) en t-BuOH (80 ml). La mezcla de reacción se agitó a 105°C durante 1 hora usando un microondas de un solo modo. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua helada (400 mL) y se agitó durante 15 minutos. El precipitado se separó por filtración y se lavó con agua. El precipitado se disolvió en 30 DCM/MeOH (95/5) y el producto insoluble se separó por filtración y se secó para dar 4.7 g del intermedio 121 utilizado sin purificación adicional para la siguiente etapa.
d) Preparación del intermedio 122
Se añadió MnO2 (5.65 g, 65 mmol) a una solución del intermedio 121 (4.7 g, 13 mmol) en THF (270 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de Celite®. El filtrado se evaporó para dar 1.5 g (32%) del intermedio 122 utilizado sin purificación adicional para la siguiente etapa.
e) Preparación del intermedio 123 5
Se añadieron el intermedio 122 (0.3 g, 0.64 mmol) y dietilamina (0.14 g, 1.9 mmol) a Pd/C al 10% (0.05 g) y 0.2 ml de una solución al 4% de tiofeno en DIPE en MeOH/THF 100 mL) bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 50°C bajo atmósfera de 75 atm H2 hasta que se absorbió 1 equivalente de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de Celite®. El filtrado se evaporó para dar 0.354 g del intermedio 123. 10
Ejemplo A49
Preparación del intermedio 124
Se desgasificó una mezcla de 3-bromo-5-metoxifenol (2 g, 9.8 mmol), carbonato de cesio (6.4 g, 19.7 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL) y agua (4 mL) bajo flujo de N2 durante 1 hora, después se añadió la sal de sodio de ácido 15 2-cloro-2,2-difluoroacético (5.3 g, 34.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120ºC durante 2 días. La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (2.5 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, 300 g, gradiente de fase móvil de 95% de heptano, EtOAc al 5% hasta 90% de heptano, EtOAc al 10%). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron para dar 0.56 g (23%) del intermedio 124. 20
Ejemplo A50
a) Preparación del intermedio 133
Se agitó a 80ºC una mezcla de 2-cloro-4-metoxipirimidina (1.24 g, 8.5 mmol), 4-piperidinmetanol (1.2 g, 10.25 mmol) y K2CO3 (2.4 g, 17.0 mmol) en CH3CN durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se 25 añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad. El residuo (1.8 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 15-40 µm, 40 g, fase móvil 0.1% NH4OH, 99% DCM, 1% MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron para dar 1.6 g (83%) de intermedio 133.
b) Preparación del intermedio 134
30
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0.94 ml, 12.1 mmol) gota a gota a una solución del intermedio 133 (0.54 g,
2.42 mmol), trietilamina (2.4 mL, 16.9 mmol) en DCM (15 mL) a 5ºC bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 10ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad. El residuo (1.1 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 15-40 µm, 40 g, fase móvil de 99% de DCM, 1% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron para dar 0.5 g (69%) del intermedio 134. 5
Este compuesto intermedio se usó en la preparación del compuesto 839.
Ejemplo A51
a) Preparación del intermedio 137
Se diluyó 4-metil-1-dimetilsulfamoilimidazol (2.9 g, 15.6 mmol) en THF (105 mL). 10
La solución resultante se enfrió hasta -78ºC y se añadió gota a gota N-butil-litio 2M en ciclohexano (11.7 ml, 18.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -78ºC, se añadió N N-dimetilformamida (7.6 ml, 98.0 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a -78ºC, luego se dejó subir a temperatura ambiente en 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa de NH4Cl y después se vertió en agua y EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar 3.7 g del intermedio 137. 15
b) Preparación del intermedio 138
Se disolvió una mezcla del intermedio 137 (3.7 g, 17 mmol) en MeOH (32 ml). A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió borohidruro de sodio (0.6 g, 17 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a 0ºC. Después, la mezcla de reacción se concentró, se vertió en agua y EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO4), se 20 filtró y se concentró para proporcionar 2.9 g (78%) del intermedio 138. Se usó directamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
c) Preparación del intermedio 139
Se disolvió el Intermedio 138 (3.2 g, 14.3 mmol) en THF (26 ml) y N N-dimetilformamida (13 ml). Después, la 25 solución se enfrió a 0ºC y se añadieron sucesivamente trietilamina (4.1 ml, 28,6 mmol) seguida de cloruro de metanosulfonilo (1.3 mL, 17.2 mmol) y cloruro de litio (1.8 g, 43 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó una vez con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo (3.5 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de fase móvil de 100% de DCM a 0.1% de NH4OH, 99% de DCM, 1% de MeOH). Se recolectaron las 30 fracciones puras, se evaporó el disolvente para proporcionar 2.2 g (70%) del intermedio 139 utilizado para preparar el compuesto 695.
Ejemplo A52
Preparación de
Una mezcla de ácido 3,5-dimetoxiborónico (18.5 g, 101.5 mmol), 1-(2,2,2-trifluoroetil)-4-piperidinometanamina (16.6 g; 61.7 mmol), acetato de cobre (II) (18.5 g, 101.5 mmol) y trietilamina (59.8 mL, 425 mmol) en DCM (350 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de fase móvil de 89% de éter de petróleo/11% de 5 acetato de etilo a 45% de éter de petróleo/55% de acetato de etilo). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 3.8 g (19%) del compuesto.
Ejemplo A53
Preparación del intermedio 142
10
Se agitó una mezcla del intermedio 15 (1.8 g, 3.6 mmol) y éster tert-butílico de glicina (2.5 g, 18 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 mL) a 80ºC durante 6 horas en un tubo sellado. La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (2.52 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 20-45 µm, 450 g, fase móvil 0.1% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron para dar 0.96 g (50%) 15 del intermedio 142 usado sin purificación adicional para la siguiente etapa.
B. Preparación de los compuestos
Ejemplo B1
Preparación del compuesto 1
20
Se añadió gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (38.5 mL, 38.5 mmoles) a una solución del intermedio 9 (20 g, 38.5 mmol) en THF (350 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La mezcla se basificó con K2CO3 al 10% y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo 25 se trituró a partir de éter dietílico, se filtró y se secó al vacío, proporcionando 11.7 g (75%) del compuesto 1. MP=153ºC (DSC).
El compuesto 1 se preparó alternativamente usando el siguiente procedimiento. Se disolvieron 525 g (1.01 mol) de intermedio 9 en una mezcla de THF (0.89 L), ácido acético (2.68 L) y agua (0.89 L) y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC tras la conversión completa al alcohol. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo se 30 recolectó en DCM (3.68 L) y agua (3.68 L) y el pH de la mezcla se ajustó a 7 utilizando amoníaco. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (0.5 L) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se cristalizó en tolueno. El precipitado se separó por filtración, se lavó con tolueno y se secó para proporcionar 204 g (49.8% de rendimiento) del compuesto 1.
a) Preparación del compuesto 2 35
Se calentó una mezcla del intermedio 47 (1.50 g, 2.476 mmol), HCl 3N (2 mL) en dioxano (25 mL) a 70ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. Se añadió EtOAc y la mezcla se basificó con una solución acuosa de K2CO3 (10%). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El compuesto se trituró a partir de éter dietílico, se filtró y se 5 secó al vacío, proporcionando 0.790 g (81%) del compuesto 2. MP=169ºC (DSC).
Ejemplo B2
a) Preparación del compuesto 3
Se añadió gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (14.6 mL, 14.6 mmol) a una solución del intermedio 11 (6.5 g, 10 12.2 mmol) en THF (100 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La mezcla se basificó con una solución acuosa de K2CO3 (10%) y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad para dar 7.8 g de compuesto bruto, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 µm, 450 g de MATREX, fase móvil 0,1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). Se 15 recolectaron las fracciones puras y se evaporaron para dar 4.9 g (96%) del compuesto 3. El compuesto se cristalizó en Et2O/CH3CN, el precipitado se filtró y se secó para dar 4.37 g (85%) del compuesto 3. MP=168ºC (Kofler).
El compuesto 3 se preparó alternativamente usando el siguiente procedimiento. Se añadió el Intermedio 11 (167.2 g; 313 mmol) a una mezcla de ácido acético (846 mL), THF (282 mL) y agua (282 mL) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 18 horas y se evaporó hasta sequedad. El compuesto bruto 3 se usó sin purificación adicional para preparar 20 el compuesto intermedio 17a.
El compuesto 3 se preparó alternativamente usando el siguiente procedimiento B2b. b) Se añadió gota a gota HCl/i-PrOH (11.3 mL, 56.5 mmol) a una solución del intermedio 18 (8.5 g; 16.87 mmol) en CH3OH (100 mL) a 10ºC, y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió agua helada a la solución que se basificó con NH4OH. El producto se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó hasta sequedad. El 25 residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, 200 g, fase móvil, DCM al 97%, CH3OH al 3%, NH4OH al 0.1%). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporaron a sequedad para proporcionar 3.7 g (52%) del compuesto 3 y 1,2 g de una fracción impura. Esta fracción impura se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, 300 g de MERCK, fase móvil NH4OH al 0.5%, DCM al 97%, CH3OH al 3%). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando 700 mg (10%) del compuesto 3. 30
Ejemplo B3
Preparación del compuesto 4
Se calentó una mezcla del intermedio 10 (8.7 g, 17.99 mmol) e isopropilamina (61.3 mL, 719.68 mmol) a 90ºC durante 3 horas en un recipiente sellado. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y la mezcla se 35 evaporó hasta sequedad. Se añadieron DCM y agua y la capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó
(MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (8 g) se cristalizó en Et2O/CH3CN, se filtró y se secó a vacío a 60ºC, produciendo 6.68 g (83%) del compuesto 4. MP=142ºC (DSC).
El compuesto 4 se preparó alternativamente usando el siguiente procedimiento.
Se calentó una mezcla del intermedio 10 (322 g, 666 mmol) y 2-propanamina (196.8 g, 3.3 mol) en acetonitrilo (2.66 L) a 100ºC en un recipiente sellado durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y 5 se concentró hasta aproximadamente el 30% de su volumen inicial. Se añadieron agua (1.5 L), 2-metiltetrahidrofurano (2.5 L) y NaHCO3 (50 g). Las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con una solución hecha de 50 g de NaHCO3 en agua (1 L), se secó (MgSO4), se filtró sobre gel de sílice y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó a partir de 2-propanol. El precipitado se separó por filtración, se secó al vacío para proporcionar 257.2 g (86.5%) del compuesto 4. 10
El compuesto 4 se preparó alternativamente usando el siguiente procedimiento.
Se añadieron el Intermedio 3 (20.0 g, 55.3 mmol), luego bromuro de tetra-N-butilamonio (9.06 g, 27.7 mmol) a 2ºC en atmósfera inerte a una solución de hidróxido de potasio (46.6 g, 830 mmol) en THF (387 mL) y agua (6 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de la adición en porciones de HCl N-(2-cloroetil)-2-propanamina (CAS [6306-61-2]), y a continuación a 50°C tras la conversión completa. Se añadió agua, se separaron 15 las capas y se concentró la capa orgánica, se recolectó en DCM/agua, y se neutralizó con HCl hasta pH neutro. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 26.6 g del compuesto 4.
Se preparó el compuesto 4 como una sal de HCl (0.1 HCl) usando el siguiente procedimiento. A una mezcla agitada de 2-metiltetrahidrofurano (1.5 L) y KOH (140 g, 250 mmol) se añadió agua (30 mL). Después se añadieron el 20 intermedio 3 (60 g, 166 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (13.4 g, 41 mmol) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 1 hora mientras se agitaba. Después se añadió N-(2-cloroetil)-2-propanamina HCl (CAS [6306-61-2]) (48 g, 299 mmol) en 1 porción. La mezcla se agitó durante 18 horas a 50°C. Cuando se completó la conversión, se añadió agua (600 mL) a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró. El residuo se disolvió en 2-propanol (120 mL) y se añadió HCl en 2-propanol a 60ºC. Después de enfriar, la sal de HCl se aisló por 25 filtración. Después de secar a 50ºC en un horno de secado al vacío se obtuvo la sal de HCl con un rendimiento del 83% (compuesto 4a).
A 51.69 g (107 mmol) de la sal de HCl de la etapa anterior se añadió agua (258 mL) y DCM (258 mL). El pH de la mezcla de reacción se ajustó usando hidróxido de amonio (17.25 mL) hasta pH = 9.5. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró. El residuo se cristalizó a partir de 2-propanol (258 mL). Después de secar a 50ºC bajo 30 vacío se obtuvo el compuesto 4 con un rendimiento del 91% (43.4 g).
Ejemplo B3A
Preparación del compuesto 6
El Intermedio 48 (7.2 g, 12.7 mmol), clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina (7.3 g, 50.7 mmol), carbonato de sodio (6.72 35 g; 63.42 mmol), yoduro de potasio (2.1 g, 12.7 mmol) en 1-butanol (220 mL) se calentaron a 90ºC durante 15 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en H2O/K2CO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 35-40 µm, Grace Resolv, gradiente de fase móvil de 100% de DCM a 95% de DCM, 5% de MeOH, 0.1% de NH4OH). Se recogió la fracción de producto deseada y se evaporó el disolvente, obteniéndose 3.2 g (44%) 40 del compuesto 6.
Ejemplo B3B
Preparación del compuesto 580
Una mezcla del intermedio 10 (2.8 g, 5,8 mmoles) y 1,4-dioxa-8-azaspiro[4-5]decano (1.5 g, 18 mmol) en 1-metil-2- pirrolidinona (10 mL) en un tubo sellado se calentó a 140°C usando un microondas de un solo modo (Biotage Initiator EXP 60) durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El producto bruto (6 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (15-40 µm 300 g, fase móvil, NH4OH al 0.2%, DCM al 95%, MeOH al 5 5%). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente hasta sequedad para dar 1.9 g (61%) del compuesto 580.
Ejemplo B3C
Preparación del compuesto 666 y 665
10
Una mezcla del compuesto intermedio 10 (0.3 g, 0.6 mmol), 2-piperidin-2-carboxamida (0.32 g, 2.5 mmol), yoduro de potasio (0.1 g, 0.6 mmol) y carbonato de sodio (0.41 g, 4.4 mmol) en 1-butanol (12 mL) se agitó a 85ºC durante 4 días. La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo (0.33 g) mediante LC preparativa (SiOH irregular 15-40 µM, 30 g, gradiente de fase móvil de 0.1% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 0.1% de 15 NH4OH, 96% de DCM, MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El primer producto (0.1 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.081 g (25%) del compuesto 665. MP: 206°C (Kofler). El segundo producto (0.1 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.082 g (25%) del compuesto 666. MP: 163ºC (Kofler).
Ejemplo B3D 20
Preparación del compuesto 677
Se calentaron el intermedio 10 (1.3 g, 2.7 mmol), clorhidrato de metoxilamina (2.3 g, 26.9 mmol) en trietilamina (15 mL, 107.5 mmol) a 90ºC durante 5 horas en un tubo sellado. La reacción se vertió en agua helada. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (2 g) se purificó por 25 cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, 15-40 µm, 300 g, fase móvil, 96% de DCM, 4% de i-PrOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron. El residuo (0.38 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar 0.32 g (27%) del compuesto 677 MP: 177ºC (DSC).
Ejemplo B3E
Preparación del compuesto 923 (base libre) y el compuesto 886 (sal de HCl)
y
como una sal de HCl 5
Se calentó una mezcla del intermedio 10 (1.0 g, 2.07 mmol) y 3-pirrolina (628 µL, 8,3 mmol) en acetonitrilo (4 mL) a 90ºC durante 90 minutos en un dispositivo Biotage de microondas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y la mezcla se evaporó hasta sequedad. Se agregaron DCM y agua y se separó la capa orgánica, se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (5 µm, fase móvil: gradiente de NH4OH al 0.2%, DCM 98%, MeOH 2% a NH4OH 10 0.8%, DCM 92%, MeOH 8%). Las fracciones eluidas se evaporaron y el residuo se disolvió en DCM, y se agitó a temperatura ambiente bajo burbujeo de aire durante 24 horas. El disolvente se evaporó para dar una espuma amarilla que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 10 µm 60 g, fase móvil 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Las fracciones de producto deseadas se evaporaron para proporcionar 100 mg (11%) de compuesto 923. Este compuesto se convirtió en la sal de HCl en MeOH. El filtrado se separó por filtración, se lavó con MeOH y 15 se secó para dar 41 mg (4%) del compuesto 886.
Ejemplo B3F
Preparación del compuesto 891 y 894
.HCl y 20
como una sal de HCl
y preparación del compuesto 924 y 925
y 5
Se calentó una mezcla del intermedio 143 (622 mg, 1.2 mmol) en isopropilamina (8.06 ml, 94.6 mmol) a 120ºC en un recipiente sellado durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió DCM adicional. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente para dar un aceite amarillo. 10
Este residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5 µm, fase móvil: gradiente de 100% de DCM a 0.7% de NH4OH, 93% de DCM, 7% de MeOH). Las fracciones de producto deseadas se recogieron y se evaporaron proporcionando 33 mg (6%) del compuesto 924 y 40 mg (7%) del compuesto 925. El compuesto 924 se convirtió en sal de HCl en MeOH. El filtrado se separó por filtración, se lavó con Et2O y se secó para dar 25 mg (4%) del compuesto 891. El compuesto 925 se convirtió en una sal de HCl en MeOH. El disolvente se evaporó, el residuo se 15 trituró en Et2O, se separó por filtración, se lavó con Et2O y se secó para dar 51 mg (7%) de residuo. Esta fracción se recolectó desde MeOH, y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a sequedad. El producto se trituró y se secó, para dar 24 mg (3%) del compuesto 894.
Ejemplo B4
a) Preparación del compuesto 5 20
Se calentó una solución del intermedio 17a (0.2 g, 0.402 mmol) en 2,2,2-trifluoroetilamina (2 mL, 25 mmol) a 90ºC en un tubo sellado durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. Se añadió EtOAc y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sepheric SiOH, 10 µm, 60 g de 5 PharmPrep MERCK, fase móvil, 98% de DCM, 2% de CH3OH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0.14 g, 69%) se cristalizó en DIPE/éter dietílico/pentano (1/1/1). El precipitado se filtró y se secó al vacío, proporcionando 0.134 g (67%) del compuesto 5, MP = 126ºC (DSC).
El compuesto 5 se preparó alternativamente usando el siguiente procedimiento B4b. b) Se añadió HCl 3M (60 mL) a una solución del intermedio 17 (9.49 mmol) en CH3OH (120 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se 10 calentó a 60ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se vertió sobre una solución helada de K2CO3 (10%). La mezcla se agitó durante 30 minutos y la capa orgánica se decantó, se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por HPLC. El residuo (5.3 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, 300 g de MERCK, fase móvil 0.1% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de CH3OH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporaron a 15 sequedad. El residuo aceitoso (3.93 g, 83%) se cristalizó en DiPE/éter dietílico/CH3CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, proporcionando 3.7 g (78%) del compuesto 5.
El compuesto 5 se preparó alternativamente usando el siguiente procedimiento. Se agitó una mezcla del intermedio 17 (268.5 g, 447 moles) y ácido trifluoroacético (0.5 L) en DCM (2.24 L) a temperatura ambiente durante 18 horas y a continuación a 50ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, se recolectó en tolueno 20 (0.3 L) y se evaporó de nuevo. El residuo se disolvió en DCM (3 L) y agua (2 L) y el pH se ajustó a neutro con amoníaco. Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con DCM (0.3 L) y las capas orgánicas se combinaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc (1.5 L) y se agitó durante 1 hora con una mezcla de gel de sílice (275 g). El gel de sílice se separó por filtración, se lavó con EtOAc y el filtrado se evaporó hasta sequedad para dar 226 g del compuesto 5. Se cristalizó a partir de 2-propanol, se filtró y se secó para proporcionar 25 180.8 g (80%) del compuesto 5.
Ejemplo B4A
Preparación del compuesto 7
30
y
compuesto 8
Se añadió gota a gota una solución de metilamina en alcohol etílico absoluto (5.15 mL, 33% p/p, 41.4 mmol) a una suspensión de intermedio 10 (2 g, 4.1 mmol), K2CO3 (2.86 g, 20.7 mmol) en CH3CN seco (40 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 80ºC durante la noche en un recipiente sellado. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo. Se añadió EtOAc y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (1.85 g) se purificó por cromatografía 5 sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, 300 g de MERCK, gradiente de fase móvil de 0.1% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH a 0.1% de NH4OH, 90% de DCM, MeOH). Se recolectaron las fracciones deseadas y se evaporaron los disolventes, obteniéndose 0.30 g de fracción I (15%) y 1.25 g de fracción II (72%). La fracción I se cristalizó en éter dietílico, se filtró y se secó al vacío, proporcionando 0.240 g (12%) del compuesto 7. MP = 160-162°C. La fracción II se recolectó con DCM y una solución acuosa de K2CO3 (10%). La mezcla se agitó durante 1 10 hora, después la capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El producto se cristalizó en éter dietílico/CH3CN, se filtró y se secó a vacío a 60ºC, dando 1.05 g (59%) del compuesto 8. MP = 180-182ºC (Kofler).
Ejemplo B4B
Preparación del compuesto 679 15
Una mezcla del intermedio de metanosulfonato de 3-{(3-fluoro-5-metoxifenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]amino}propilo preparado de acuerdo con A3 0.35 g; 0.72 mmol), (S)-(+)-2-pirrolidina metanol (0.1 mL, 1 mmol) y trietilamina (0.4 mL, 2.9 mmol) se calentó en 1-metil-2-pirrolidinona (1 mL) a 140°C durante días en un tubo sellado.
La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se 20 secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0.12 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 5 µm, gradiente de fase móvil de 0.52% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 0.8% de NH4OH, 92% de DCM y 8% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron para dar 0.031 g (9%) del compuesto 679.
Ejemplo B4C 25
Preparación del compuesto 694
A
como una sal de HCl se añadió NaH (0.24 g, 5.9 mmol) en porciones a 2 pirrolidinona (0.46 mL, 5.9 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 mL) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora, luego se 30 mezcló
preparado de acuerdo con A5 (1 g, 2 mmol) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se vertió en agua helada. Se filtró un precipitado, se lavó con agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. 5 El residuo (0.8 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, 300 g, fase móvil 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron. El residuo se disolvió en alcohol isopropílico y se agitó a 0ºC, luego se añadieron gota a gota 0.5 mL de HCl i-PrOH 5N. Se añadió éter dietílico y la solución se agitó a 0ºC durante 1 hora y el precipitado se filtró y se secó para dar 0.33 g (26%) del compuesto 694. MP: 197ºC (DSC). 10
Ejemplo B5
Preparación del compuesto 9
Se añadió NaH (0.556 g, 13.9 mmol) a una solución del intermedio 49 (3 g; 6.95 mmol) en DMF (85 mL) a 5ºC bajo N2. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió gota a gota 1-bromo-3-cloropropano (2 mL; 20.9 15 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente, después se vertió en H2O/K2CO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular de 15-40 µm, 90 g de MERCK, gradiente de fase móvil de 100% de DCM a 97% de DCM, 3% de MeOH, 0.1% de NH4OH). Se recolectaron las fracciones de producto deseado y se evaporó el disolvente, obteniéndose 2.94 g (86%) del compuesto 9. 20
a) Preparación del compuesto 10
Se añadió NaH (925 mg, 23.1 mmol) en porciones a una solución del intermedio 3 (4.18 g, 11.6 mmol) en DMF (52 mL) a 5ºC. La mezcla se agitó a 5ºC durante 30 minutos, después se añadió una solución de 2-metanosulfonato de 4-(fenilmetil)-2-morfolino-metanol (4.95 g, 17.3 mmol) en DMF (13.5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 60°C 25 durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc.
La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, 300 g de MERCK, fase móvil 0.1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). Se recogió la fracción de producto deseada y se evaporó el disolvente,
produciendo 2.74 g (43%, pureza 90%) de una espuma amarilla. Se purificó una muestra (440 mg) mediante cromatografía de fluido supercrítico aquiral (AMINO 6 µm 150x21.2 mm, fase móvil, 0.2% de propilamina al 0.3%, MeOH al 20%, CO2 al 80%) y se evaporó el disolvente, dando 356 mg de un residuo que se cristalizó con DCM/acetona/éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó para dar 188 mg del compuesto 10. MP = 134ºC (Kofler). 5
b-1) Preparación del compuesto 11
A una solución del intermedio 3 (67 mg, 0.18 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL) se añadió NaH (12 mg, 0.28 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observaron burbujas, se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota yoduro de metilo (0.08 mL, 1.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la 10 noche, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 38 mg (54%) del compuesto 11 (polvo amarillo).
b-2) Preparación del compuesto 12
15
A una solución del intermedio 3 (100 mg, 0.277 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) se añadió hexametildisilazida de potasio (0.5 M en tolueno, 12 mg, 0.831 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se añadió gota a gota bromuro de propilo (0.30 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas más y se diluyó con DCM y agua. El residuo sólido se eliminó por filtración, se disolvió en MeOH y se combinó con los otros extractos orgánicos, se secó (MgSO4) y después se concentró. El residuo bruto se 20 purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 10 mg (9%) del compuesto 12 (polvo amarillo).
b-3) Preparación del compuesto 13
25
Se calentó una mezcla del producto intermedio 3 (50 mg, 0.139 mmol), carbonato de cesio (226 mg, 0.693 mmol) y 1-bromo-2-metil propano (95 mg, 0.693 mmol) en CH3CN (1 mL). La mezcla de reacción se calentó en un microondas CEM Discovery a 100ºC durante 1 hora. Al enfriar, la mezcla de reacción se sometió a partición entre DCM y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM adicional. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice 30 para dar 5 mg (9%) del compuesto 13 (polvo amarillo).
Ejemplo B6
Preparación del compuesto 14
y el compuesto 14a
como una sal de HCl
Se añadió NaH (513.5 mg, 12.8 mmol) en porciones a una solución del intermedio 8 (2.5 g, 6.4 mmol) en DMF (25 5 mL) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora, después se añadió glicidil metil éter (1.1 ml, 12.8 mmol) gota a gota a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5ºC, después se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se agitó a 80ºC durante 5 horas. La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, 300 g 10 de MERCK, fase móvil 0.1% de NH4OH, 97.5% de DCM, 2.5% de MeOH). Se recolectaron las fracciones de producto deseado y se evaporó el disolvente dando 0.66 g (21.5%) del compuesto 14 que se convirtió en su sal de HCl con HCl/2-propanol (5-6N) en MeOH. La mezcla se evaporó y el sólido resultante se trituró en éter dietílico, se filtró y se secó para dar 0.488 g (15%) del compuesto 14a (0.95 eq HCl) (MPf = 110ºC, Kofler).
Ejemplo B7 15
Preparación del compuesto 15
Se añadió HCl 3N (13.5 ml) a una solución del intermedio 50 (2 g, 2.98 mmol) en CH3OH (65 mL) a 5ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas y después se calentó a 60ºC durante la noche. La solución se vertió en agua helada y se basificó con una solución acuosa de K2CO3 (10%). El producto se extrajo con 20 DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 µm, 450 g de MATREX, fase móvil 0.1% de NH4OH, 96% de DCM, 4% de MeOH). Se recolectaron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía líquida supercrítica aquiral sobre (DIETILAMINOPROPILO 5 µm 150x21.2 mm; fase móvil 0.3% 2-propilamina, 80% CO2, 20% MeOH). Se recolectaron las fracciones deseadas y se evaporó el 25 disolvente. El residuo se cristalizó en CH3CN/DIPE, el precipitado se separó por filtración y se secó, proporcionando 760 mg (53%) del compuesto 15. MP = 121ºC (DSC).
Ejemplo B8
Preparación del compuesto 16
Se añadió gota a gota HCl/i-PrOH (0.33 mL, 0.0017 mol) a una solución del intermedio 51 (0.25 g, 0.0004 mol) en 5 CH3OH (6 mL) a 10ºC. A continuación, la mezcla se agitó durante 3 horas.
La solución se concentró, se recolectó con agua helada, se basificó con NH4OH y el producto se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó.
El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm 30 g, fase móvil 1% de NH4OH, 92% de DCM, 8% de MeOH). Se recogió la fracción de producto deseada y se evaporó el disolvente, 10 proporcionando 138 mg (78%) del compuesto 16, MP = 80ºC (Kofler).
Ejemplo B9
a) Preparación del compuesto 17
15
Se añadió gota a gota HCl 3N (4 mL) a una solución del intermedio 20 (1.5 g, 3.0 mmol) en dioxano (20 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. Se añadió EtOAc y la mezcla se basificó con una solución acuosa de K2CO3 (10%). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el 20 disolvente. El compuesto se cristalizó en éter dietílico, se filtró y se secó a vacío a 60ºC, produciendo 1 g (83%) del compuesto 17. MP = 158-160°C (Kofler).
El compuesto 17 se preparó alternativamente también utilizando el siguiente procedimiento B9b. b) Bajo N2, se añade el intermedio 19 (3.0 g; 8.1 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1.9 g; 9.7 mmol), carbonato de sodio 2M (6.1 mL, 12.2 mmol) en etilenglicol dimetiléter (30 mL) se desgasificó burbujeando nitrógeno 25 durante 10 minutos. Se añadió Pd(PPh3)4 (0.75 g; 0.65 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 horas. El residuo se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, 90 g, gradiente de fase móvil desde 100% DCM a 95% DCM, 5% MeOH, 0.1% NH4OH) 15-40 µm, 90 g). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporaron a sequedad. El residuo obtenido se cristalizó en DIPE, se filtró y se secó, 30 proporcionando 1.66 g (51%) del compuesto 17.
El compuesto 17 se preparó alternativamente usando el siguiente procedimiento B9c. c) Una mezcla de éster metílico de 19 (3.3 g, 8.9 mmol), éster de 1,1-dimetiletilo 4 (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1- carboxílico (3.15 g, 10.7 mmol), fosfato de potasio (3.79 g, 17.8 mmol), diciclohexil (2',6'-dimetoxi [1,1'-bifenil], (0.37 g, 0.9 mmol) en dioxano (60 mL) y H2O (6 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo flujo de N2. Después de 10 35 minutos, se añadió Pd2(dba)3 (0.408 g, 0.446 mmol) en porciones a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 80ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. Se añadió EtOAc y la mezcla se filtró a través de una capa de Celite. La Celite se lavó con EtOAc, después el filtrado se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15/40 µm 30 g de MERCK, fase móvil, gradiente 100% DCM a 40 97% DCM, 3% MeOH). Se recogió la fracción de producto deseada y se evaporó el disolvente, obteniéndose 3.30 g (73%) del compuesto 17.
Ejemplo B10
Preparación del compuesto 18
A 5°C, se añadió HCl/i-PrOH 5/6N (213 µl, 1.06 mmol) a una solución del intermedio 23 (250 mg, 0.53 mmol) en CH3OH (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 3 horas. Se añadieron H2O y hielo. Se añadió una solución acuosa de K2CO3 (10%) hasta que el pH se volvió básico y el producto se extrajo con DCM. La capa 5 orgánica se lavó con H2O, se secó con salmuera (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El producto bruto se recolectó en éter dietílico, se filtró y se secó al vacío, proporcionando: 64 mg (31%) del compuesto 18. MP = 132ºC (Kofler).
Ejemplo B11
Preparación del compuesto 19 10
Una mezcla del intermedio 52 (0.99 g, 1.8 mmol) en HCl 3N (3 mL) y dioxano (17 mL) se calentó a 70ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La solución se basificó con una solución acuosa de K2CO3 (10%) y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílica 15 gel (SiOH irregular, 15-40 µm 30 g MERCK, fase móvil, gradiente 100% DCM hasta 98% DCM, 2% MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporaron a sequedad, produciendo 782 mg (97%) del compuesto 19. MP = 130ºC (Kolfer).
Ejemplo B12
Preparación del compuesto 20 20
Se añadió en porciones clorhidrato de N3-(etilcarbonimidoil) -N1,N1-dimetil-1,3-propanodiamina (1:1) (0.12 g, 0.76 mmol) a una solución del intermedio 24 (0.23 g, 0.505 mmol), 3-pirrolidinol (0.061 g, 0.76 mmol), 1-25 hidroxibenzotriazol (0.1 g, 0.76 mmol), Et3N (0.105 mL, 0.76 mmol) en DCM (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas. La mezcla se vertió en H2O y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en DIPE, se filtró y se secó. La fracción del producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (SiOH esférico, 10 µm 60 g, PharmPrep MERCK, fase móvil 0.5% NH4OH, 94% DCM, 6% MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporaron a 30 sequedad. El residuo se cristalizó con DIPE, se filtró y se secó, dando 186 mg (70%) del compuesto 20. MP = 203.4°C (DSC).
a) Preparación del compuesto 21
Se añadió clorhidrato de N3-(etilcarbonimidoil)-N1,N1-dimetil-1,3-propanodiamina (1:1) (227 mg, 1.46 mmol) a una mezcla del intermedio 53 (550 mg, 0.98 mmol), clorhidrato de metilamina 329 mg, 4.88 mmol), Et3N (0.95 mL, 6.83 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (198 mg, 1.46 mmol) en DCM (40 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas, después se agitó durante 2 días, se vertió en H2O y se extrajo con DCM. La capa 5 orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, 30 g de Merck, fase móvil, gradiente de 100% de DCM a 90% de DCM, 10% de MeOH, 0.1% de NH4OH). Se recogió la fracción de producto deseada y se evaporó el disolvente, proporcionando 76 mg (17%) del compuesto 21 que se cristalizó en éter dietílico para dar 59 mg (13%) del compuesto 21. MP = 204.5ºC (DSC). 10
El compuesto 21 también se puede preparar a partir del intermedio correspondiente -O-Si(CH3)2-C(CH3)3 de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente, tal como por ejemplo en el Ejemplo B2.
Ejemplo B13
Preparación del compuesto 22
15
Una mezcla del intermedio 25 (0.4 g, 1.43 mmol), 1-bromo-3-isopropoxibenceno (0.46 mL, 2.86 mmol), tert-butóxido de sodio (0.032 g, 0.14 mmol) y 1,1'-[1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[1,1-difenilfosfina] (0.413 g, 4.30 mmol) en etilenglicol dimetiléter (3 mL) se desgasificó con N2 durante 10 minutos. Se añadió acetato de paladio (II) (47% de Pd) (0.032 g, 0.14 mmol) y la mezcla se calentó a 135ºC bajo irradiación con microondas durante 60 minutos. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en H2O/K2CO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se 20 secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm 30 g, fase móvil, NH4OH al 0.1%, DCM al 99%, MeOH al 1%). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (X-Bridge-C18 5 µm 30*150 mm, fase móvil, gradiente desde 40% de una solución al 0.5% de NH4HCO3 en agua, CH3CN al 60% hasta CH3CN al 100%). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0.187 g) se 25 cristalizó en DIPE/pentano (80/20), luego el precipitado se filtró y se secó al vacío, produciendo 0.128 g (22%) del compuesto 22. MP = 109ºC (DSC).
Ejemplo B14
Preparación del compuesto 23
30
Se agitó una solución del intermedio 54 (0.4 g, 0.666 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (0.73 ml, 0.73 mmol) en THF (10 mL) a 0ºC durante 2 horas. Se añadió agua y EtOAc, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, después con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo (0.4 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH Irregular 15-40 µm 300 g de MERCK, fase móvil, gradiente desde 98% de DCM, 2% de MeOH a 95% de DCM, 5% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se 35 evaporó el disolvente. El residuo se purificó luego mediante cromatografía de fluido supercrítico aquiral sobre (AMINO 6 µm 150x21.2 mm; fase móvil, 2-propilamina al 0,3%, CO2 al 80%, EtOH al 20%). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0.165 g, 51%) se cristalizó en DIPE, el precipitado se filtró y se secó al vacío, produciendo 0.150 g (46%) del compuesto 23. MP = 134ºC (Kofler).
Ejemplo B14A
Preparación del compuesto 691
Se añadió gota a gota una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (12.7 ml, 12.7 mmol) a una solución del intermedio 691 (5 g, 8.5 mmol) en THF (50 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 5 temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La mezcla se basificó con K2CO3 al 10% y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo (3.5 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se separó por filtración, se secó al vacío para proporcionar 3.2 g (80%) del compuesto 691 MP: 99ºC (DSC).
Ejemplo B15 10
Preparación del compuesto 24
Se añadió gota a gota HCl/i-PrOH (276 µl, 1.38 mmol) a una solución del intermedio 55 (183 mg, 0.35 mmol) en CH3OH (2 mL) a 10ºC y después la mezcla se agitó durante 3 horas. Se añadió éter dietílico y el precipitado se filtró y se secó, proporcionando 126 mg (76%) del compuesto 24. MP = 80ºC. 15
Ejemplo B16
Preparación del compuesto 25
como una sal de HCl
Se calentó una mezcla del intermedio 16 (1.37 g, 2.5 mmol) en pirrolidina (30 mL) a 80ºC durante 3 horas. La mezcla 20 se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. El residuo se recolectó en DCM y H2O. La capa orgánica se extrajo con DCM, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo (3 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, 90 g de MERCK, fase móvil, gradiente de 98% de DCM, 2% de MeOH a 95% de DCM, 5% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando la base libre. El residuo se disolvió en i-PrOH, y después se añadieron gota a gota 1.04 mL de HCl 5N/I-PrOH (4 eq.) 25 A 5ºC. La sal se filtró, se lavó con DIPE y se secó a vacío a 60ºC, proporcionando 0.53 g (40%) del compuesto 25. MP = 259ºC (DSC).
Ejemplo B17.
Preparación del compuesto 26
Se añadió gota a gota HCl 3N (2 mL) a una solución del intermedio 56 (0.3 g, 0.484 mmol) en dioxano (8 mL). La solución se calentó a 70°C durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua 5 helada. Se añadió EtOAc y la mezcla se basificó con una solución acuosa de K2CO3 (10%). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0.19 g) se cristalizó en DIPE/CH3CN. El precipitado se filtró y se secó al vacío, proporcionando 0.112 g (56%) del compuesto 26. MP = 202ºC (DSC).
Ejemplo B18 10
Preparación del compuesto 27
El intermedio 57 (0.425 g, 0.88 mmol), HCl 3N (3 mL) y dioxano (8 mL) se calentaron a 60ºC durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en H2O y se basificó con K2CO3. El producto se extrajo con 15 EtOAc, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad, produciendo 322 mg (95%) del compuesto 27. MP = 178ºC (DSC).
Ejemplo B19
Preparación del compuesto 28
20
Se agitó una mezcla de producto intermedio 58 (0.3 g, 0.486 mmol) y resina de intercambio iónico Amberlyst 15 (0.03 g) en MeOH (8 mL) a 45ºC durante 3 horas. La resina se filtró. El filtrado se vertió en agua y se basificó con una solución acuosa de K2CO3 (10%). Se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0.2 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice 25 (SiOH irregular, 15-40 µm, 30 g de MERCK, fase móvil, gradiente de 98% de DCM, 2% de MeOH a 95% de DCM, 5% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0.18 g) se cristalizó en DIPE/CH3CN (80/20). El precipitado se separó por filtración y se secó al vacío, obteniéndose 0.114 g (52%) del compuesto 28. MP = 142ºC (DSC).
Ejemplo B20 30
Preparación del compuesto 29
Se añadió una solución 2M de metilamina en THF (4.8 mL, 0.0097 mol) a una solución del intermedio 26 (0.14 g, 5 0.0003 mol) y K2CO3 (0.1 g, 0.0007 mol) en THF (5 mL). La solución se calentó a 100ºC en un tubo sellado durante 24 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en H2O/NaCl. La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía (SiOH irregular, 15-40 µm, 30 g, fase móvil, 95% de DCM, -5% de MeOH, 0.1% de NH4OH). Se recolectaron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente, produciendo 103 mg (86%) del compuesto 29. MP = 80ºC 10 (Kofler).
Ejemplo B21
Preparación del compuesto 30
15
Se añadió gota a gota HCl/i-PrOH (0.4 mL, 0.002 mol) a una solución del intermedio 59 (0.31 g, 0.0005 mol) en CH3OH (5 mL a 10ºC y la mezcla se agitó durante 2 horas. La solución se evaporó a sequedad, después el residuo se recolectó con agua helada, se basificó con NH4OH y el producto se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sunfire Silica 5 µm 150x30.0 mm), fase móvil, gradiente de 0.2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 1.1% de NH4OH, 89% 20 de DCM y 11% de MeOH). Se recolectaron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente, produciendo 106 mg (47%) del compuesto 30. MP = 80ºC (Kofler).
Ejemplo B22
Preparación del compuesto 31
25
Al intermedio 28 (0.4 g, 0.92 mmol) en dioxano (8 mL) se añadió bromuro de cianógeno (0.099 g, 0.93 mmol) a temperatura ambiente. Después se añadió hidrogenocarbonato de sodio (0.0775 g, 0.92 mmol) en H2O (destilado, 4.8 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se extrajo con EtOAc y se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se recolectó con éter dietílico, se filtró y se secó para dar
0.42 g (99%) del compuesto 31. MP = 254°C (Kofler).
Ejemplo B23
Preparación del compuesto 32
Se añadió monohidrato de hidrazina (81 µL, 2.58 mmol) a una solución del intermedio 27 (0.21 g, 0.37 mmol) en 5 EtOH (10 mL). La mezcla se calentó a 80ºC durante 5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se evaporó y el residuo se vertió en agua. La capa acuosa se extrajo con DCM, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía (SiOH irregular, 15-40 µm, 10 g, fase móvil, 95% de DCM - MeOH al 5% - NH4OH al 0.5%). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, proporcionando 97 mg (59%) del compuesto 32, MP = 80ºC (Kofler). 10
Ejemplo B24
Preparación del compuesto 33
Se agitó el intermedio 31 (270 mg, 0.59 mmol), triacetatohidroborato de sodio (312 mg, 1.475 mmol) e 15 isopropilamina (100 µL, 1.2 mmol) en CH3CN (6 mL) a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió isopropilamina (500 µL, 5.8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, después se añadió triacetatohidroborato de sodio (312 mg, 1.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas. Se añadió una solución acuosa de K2CO3 al 10%. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con DCM, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El residuo (437 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sunfire 20 Silica 5 µm 150x30.0 mm fase móvil, gradiente de 0.2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 0.8% de NH4OH, 92% de DCM y 8% de MeOH). La fracción de producto deseada se recolectó y se evaporó el disolvente, para dar 113 mg del compuesto 33 (cis).
Ejemplo B25
Preparación del compuesto 34 25
Se calentaron el intermedio 29 (0.5 g, 0.8 mmol) y metilamina al 40% en H2O (28 mL, 0.33 mol) en dioxano (20 mL) a 120ºC en un tubo sellado durante 5 horas. La solución se enfrió y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sunfire Silica 5 µm 150x30.0 mm, fase móvil, gradiente de 0.2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 1.4% de NH4OH, 86% de DCM y 14% de MeOH). Se recolectaron las fracciones 5 puras y se evaporó el disolvente. El producto se cristalizó con éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó, proporcionando 118 mg (31%) del compuesto 34, MP = 174ºC (DSC).
Ejemplo B26
Preparación del compuesto 35
10
A una mezcla del intermedio 60 (268 mg, 0.51 mmol) se añadió THF (20 mL), seguido de fluoruro de tetrabutilamonio (2.53 mL, solución 1 M en THF, 2.53 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. Se añadieron EtOAc y H2O y se separaron las dos fases. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Hyperprep C18 HS BDS 100A 8mu (Shandon), fase móvil, gradiente desde 90% de una solución al 0.25% de 15 bicarbonato de amonio en agua, CH3CN al 10% hasta CH3CN al 100%). Se recolectaron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en CH3CN/H2O y se liofilizó, produciendo 55 mg del compuesto 35.
Ejemplo B27
Preparación del compuesto 36
20
Una mezcla de 7-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalina (521 mg, 1.8 mmol), intermedio 38 (377 mg, 1.8 mmol), tert-butóxido de sodio (520 mg, 5.4 mol) en dioxano (10 mL) se desgasificó a temperatura ambiente bajo flujo de N2. Después de 10 minutos, se añadieron acetato de paladio (II) (Pd al 47%) (20 mg, 0.09 mmol) y 1,1'- [1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[1,1-difenilfosfina] (56 mg , 0.09 mmol) en porciones a temperatura ambiente bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante la noche, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se 25 sometió a partición entre agua y DCM. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, 30 g de fase móvil, 98% de DCM, 2% de MeOH). Se recolectaron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó de nuevo mediante cromatografía de fluido supercrítico aquiral en (2 ETHYLPYRIDINE 6 µm 150x21.2 mm, fase móvil, 0.2% de 2-propilamina al 0.3%, MeOH al 15%, 85% de CO2). Se recolectaron las fracciones de producto y se evaporó el 30 disolvente. El residuo se recolectó en éter dietílico, se filtró y se secó, dando 0.209 g (27%) del compuesto 36. MP = 164ºC (Kofler).
Ejemplo B27A
Preparación del compuesto 920
Una mezcla del intermedio
(Véase A52) (0.5g; 1.5mmol), el intermedio 2 (0.36 g, 1.3 mmol) y tert-butóxido de sodio (0.36 g, 1.3 mmol) en dioxano seco (40 mL) se desgasificó a temperatura ambiente bajo flujo de N2. Después de 10 minutos, se añadieron 5 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (50 mg; 0.13 mmol) y tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0) (115 mg; 0.13 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en una mezcla de agua y salmuera, se filtró a través de un lecho de Celite®, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad para dar 1.1 g de residuo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5 µm, fase móvil: gradiente de 71% de heptano, 1% de 10 MeOH, 28% de AcOEt a 20% de MeOH, 80% de AcOEt). Se recolectaron las fracciones deseadas y se evaporaron para dar 240 mg de residuo. El residuo se recolectó en Et2O, se filtró y se secó para dar 144 mg del compuesto 920, MP = 123ºC (DSC).
Ejemplo B28
Preparación del compuesto 37 15
A 0°C, se añadió permanganato de potasio (0.117 g, 0.738 mmol) a una solución del compuesto 51 (0.326 g, 0.738 mmol) en acetona (10 mL) y H2O (2.5 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se vertió sobre agua helada. Se añadió DCM y la mezcla se filtró a través de una capa de Celite. La fase orgánica se extrajo, se secó (MgSO4) y se evaporó a sequedad. El residuo (0.23 g) se purificó por cromatografía sobre gel de 20 sílice (SiOH esférico, 10 µm, 60 g de PharmPrep MERCK, fase móvil, 95% de DCM, 5% de MeOH, 0.1 % NH4OH). Se recogió la fracción de producto deseada y se evaporó el disolvente, produciendo 0.150 g de compuesto 37, que se cristalizó en DIPE, se filtró y se secó, dando 0.139 g (40%) del compuesto 37. MP = 154ºC (DSC).
Ejemplo B29
Preparación del compuesto 38 25
Se agitó una mezcla del intermedio 62 (3.9 g, 8.3 mmol) y K2CO3 (1.15 g, 8.3 mmol) en MeOH (150 mL) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo sólido se recolectó con éter dietílico y el precipitado se filtró y se secó, proporcionando 2.84 g (85%) del compuesto 38. MP = 168ºC, (Kofler). 5
Ejemplo B30
Preparación del compuesto 39
y el compuesto 40 como una sal de HCl
10
Se calentó el intermedio 10 (365 mg, 0.75 mmol) en 3,5-dimetilpiperidina (5 mL) a 80ºC durante la noche. A continuación se añadieron 5 mL de 3,5-dimetilpiperidina a la solución y se calentaron a 80ºC durante 5 horas. La solución se evaporó a sequedad, después se vertió el residuo en H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El residuo (853 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sunfire Silica 5 µm 150x30.0 mm, fase móvil, gradiente desde NH4OH al 0.1%, DCM al 99%, MeOH al 1% a NH4OH al 0.8%, 15 DCM al 92%, MeOH al 8%). Las fracciones de producto deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron para dar 41.8 mg (11%) de la fracción I y 115.7 mg (31%) del compuesto 39. MP = 80ºC (Kofler) (gomoso). La fracción I se disolvió en alcohol isopropílico. La mezcla se agitó a 0ºC, después se añadieron gota a gota 67 µL (4 equivalentes) de HCl en alcohol isopropílico 5N a la mezcla. Se añadió éter dietílico a la solución y se agitó a 0ºC durante 1 hora. El precipitado se filtró y se secó para dar 38.3 mg (10%) de compuesto 40 MP = 80ºC (Kofler) 20 (engomado).
Ejemplo B31
Preparación del compuesto 41
Se calentó una mezcla del compuesto intermedio 37 (0.22 g, 0.39 mmol), monohidrato de hidrazina (0.085 mL, 2.72 25 mmol) en EtOH (5 mL) a 80ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. Se añadió EtOAc y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo (0.250 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH esférico, 10 µm, 60 g de PharmPrep MERCK, fase móvil 0.1% de NH4OH, 96% de DCM, 4% de MeOH). Se recolectaron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo (0.120 g, 70%) se cristalizó en éter 30
dietílico/CH3CN, se filtró y se secó a vacío a 60ºC, produciendo 0.110 g (65%) del compuesto 41. MP=168ºC (Kofler); 169°C (DSC).
Ejemplo B32
La preparación del compuesto 33
5
y el compuesto 43
Se agitaron el intermedio 31 (270 mg, 0.59 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (312 mg, 1.48 mmol) e isopropilamina (100 µl, 1.2 mmol) en CH3CN (6 mL) a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió isopropilamina (500 µL, 5.8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, 10 después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (312 mg, 1.5 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 horas. Se añadió una solución acuosa de K2CO3 al 10%. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con DCM, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El residuo (437 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sunfire Silica 5 µm 150x30.0 mm, fase móvil, gradiente de 0.2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 0.8% de NH4OH, 92% de DCM y 8% de MeOH). Se recolectaron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente para dar 113 mg (38%) 15 del compuesto 33 y 42 mg (14%) del compuesto 43.
Ejemplo B33
Preparación del compuesto 604
Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (0.86 mL, 5.2 mmol) y trietilamina (0.73 mL, 5.2 mmol) a una solución del 20 intermedio 73 (0.6 g, 0.87 mmol) en metanol (7.5 mL).
La reacción se agitó a 80ºC durante 15 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH esférico, 10 µm, 60 g, fase móvil 0.1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras, se evaporó el disolvente. El residuo (0.25 g, 59%) se cristalizó 25
en éter dietílico/CH3CN. El precipitado se separó por filtración y se secó bajo vacío, obteniéndose 215 mg (51%) del compuesto 604. MP: 157ºC (DSC)
Ejemplo B34
Preparación del compuesto 605
5
Se añadió NaH (1.1 g, 27.7 mmol) en porciones a N,N-dimetilformamida (100 mL), después de unos pocos minutos de mezclado 3 (5 g, 13.8 mmol) se añadió en porciones a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 30 minutos. A continuación, se añadió gota a gota una solución de 2-bromopropionato de etilo (3.6 mL, 27.7 mmol) en N,N-dimetilformamida (7 mL) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacción se vertió en agua helada. El precipitado se filtró, se 10 lavó con agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (7.51 g) se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-40 µm, 450 g, fase móvil 0.1% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron proporcionando 5.3 g (84%) del compuesto 605.
Ejemplo B35 15
Preparación de un compuesto 607 (mezcla de enantiómeros)
Se calentó una solución del intermedio 74 (8 g, 16.08 mmol) y ftalimida de potasio (6 g, 32.16 mmol) en CH3CN (110 ml) a 120ºC durante 2 horas usando un microondas de un solo modo. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. El precipitado se filtró, se lavó con agua y DCM. La capa orgánica 20 se separó y se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente para dar 7.4 g del compuesto 607 usado sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Ejemplo B36
Preparación del compuesto 313
25
Se añadió gota a gota una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (7.7 mL, 7.7 mmol) a una solución del intermedio 76 (3.5 g; 5.9 mmol) en THF (75 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La mezcla se basificó con K2CO3 al 10% y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo (4.4 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se separó por 5 filtración, se secó al vacío para proporcionar 2.62 g (93%) del compuesto 313 MP: 176°C (DSC).
Ejemplo B37
Preparación del compuesto 615
Se calentó una mezcla del intermedio 77 (2 g, 3.6 mmol) e isopropilamina (1.55 g, 18 mmol) en acetonitrilo (30 mL) a 10 100ºC en un recipiente sellado durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución de NaHCO3, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (2.5 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-40 µm, 450 g, fase móvil 0.5% de NH4OH, 90% de DCM, 10% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron. El residuo (0.85 g) se cristalizó en éter dietílico, 15 el precipitado se separó por filtración, se secó a vacío para proporcionar 0.76 g (41%) del compuesto 615. MP: 134ºC (DSC)
Ejemplo B38
Preparación del compuesto 616
20
Se añadió ácido trifluoroacético (6.5 mL, 84.8 mmol) a una solución del intermedio 82 en DCM (50 mL) a 10ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se recolectó con DCM, se lavó con K2CO3 al 10%. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se separó por filtración, se secó al vacío para proporcionar 0.65 g (65%) del compuesto 616. MP: 170ºC (Kofler) 25
Ejemplo B39
Preparación del compuesto 617
Se añadió gota a gota una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1.82 ml, 1.8 mmol) a una solución del intermedio 85 (0.88 g, 1.65 mmol) en THF (20 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La mezcla se basificó con K2CO3 al 10%, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad. 5
El residuo (0.68 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH esférico, 10 µm, 60 g, fase móvil 0.1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron. El residuo (0.54 g) se cristalizó en éter dietílico.
Se filtró el precipitado, se secó al vacío para proporcionar 0.444 g (65%) del compuesto 617. MP: 149ºC (DSC)
Ejemplo B40 10
Preparación del compuesto 618
Se calentó una mezcla de intermedio 86 (0.446 g, 0.91 mmol) e isopropilamina (6.2 ml, 72.3 mmol) en acetonitrilo 15 (14 mL) a 140ºC en un recipiente sellado durante 1 hora usando un microondas de un solo modo. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución de NaHCO3, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.423 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH esférico, 10 µm, 60 g, fase móvil 0.5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron. El 20 residuo (0.3 g) se cristalizó en éter dietílico, el precipitado se separó por filtración, se secó a vacío para proporcionar 0.21 g (52%) del compuesto 618. MP: 139ºC (DSC).
Ejemplo B41
Preparación del compuesto 619
25
como una sal de HCl
Se agitó una mezcla de intermedio 87 (1.26 g, 0.99 mmol), monohidrato de hidrazina (0.22 mL, 7.0 mmol) en EtOH (20 mL) a 80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. 30
El residuo (0.566 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, 5 µm, 150*30 mm, gradiente de fase móvil 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH a 1.2% NH4OH, 88% DCM, 12% de MeOH). Se recolectaron las
fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo (0.385 g, 77%) se disolvió en alcohol isopropílico. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC y luego se añadieron gota a gota a la solución 0.6 ml de HCl en alcohol isopropílico 5N. Se añadió éter dietílico a la solución y se agitó a 0ºC durante 1 hora.
Se filtró el precipitado, se secó al vacío para proporcionar 0.42 g (69%) del compuesto 619. MP: 210°C (Kofler)
Ejemplo B42 5
a) Preparación del compuesto 620
Una mezcla del compuesto intermedio 10 (1.4 g, 2.9 mmol) de (1S, 4S)-(-)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano-2-carboxilato de tert-butilo (0.69 g; 3.5 mmol) y K2CO3 (0.8 g, 5.8 mmol) en CH3CN (20 mL), se agitó a 80ºC durante 48 horas. 10
La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua helada y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo (1.6 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 µm, 450 g, fase móvil 0.1% NH4OH, 94% DCM, 6% MeOH). Se recolectaron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo (0.74 g) se purificó con cromatografía de fluido supercrítica (Amino 6 µm, 150*21.1 mm, fase móvil 90% de CO2, 15 MeOH al 10%). Se recolectaron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo (0.6 g, 36%) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se separó por filtración, se secó a vacío para proporcionar 0.444 g (26%) del compuesto 620. MP: 114°C (Kofler)
b) Preparación del compuesto 621
20
como una sal de HCl
Se añadió gota a gota una solución 5N de HCl en i-PrOH (0.48 mL, 2.4 mmol) a una solución del compuesto 620 (0.35 g, 0.6 mmol) en CH3OH (10 mL) a 5ºC y la mezcla se agitó a continuación 3 días a temperatura ambiente. Se añadió éter dietílico y el precipitado se separó por filtración, se secó a vacío para dar 0.33 g (94%) del compuesto 621.MP: >260ºC (Kofler) 25
Ejemplo B43
Preparación del compuesto 622
Se añadió gota a gota una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1.1 mL, 1.1 mmol) a una solución del intermedio 88 (0.43 g, 0.79 mmol) en THF (6 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua helada. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y CH3CN y se secó para proporcionar 0.13 g (40%) del compuesto 622. MP: 190ºC (Kofler)
Ejemplo B44 5
Preparación del compuesto 623
como una sal de HCl
Se calentó una mezcla del intermedio 89 (0.26 g, 0.43 mmol) e isopropilamina (5 mL) en acetonitrilo (2 mL) a 90ºC en un recipiente sellado durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla 10 de reacción se vertió en agua helada, y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se lavó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.28 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, 30 g, fase móvil 0.4% de NH4OH, 96% de DCM, 4% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron. El residuo (0.156 g, 77%) se disolvió en CH3CN. Se añadió gota a gota HCl 5N en alcohol isopropílico a la solución. El disolvente se evaporó, se secó al vacío para dar 0.162 g (70%) del compuesto 623. MP: 15 133ºC (Kofler)
Ejemplo B45
Preparación del compuesto 630
Se añadió NaH (0.54 g, 13.3 mmol) en porciones al intermedio 3 (2.4 g, 6.66 mmol) en N N-dimetilformamida (36 20 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos.
A continuación, el intermedio 91 (2.2 mL, 10 mmol) se añadió gota a gota a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (4.2 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular 15-40 µm, 300 g, fase móvil 0.1% 25 NH4OH, 98.5% DCM, 1.5% MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron para dar 0.793 g (21%) del compuesto 630. MP: 67ºC (Kofler).
Ejemplo B46
Preparación del compuesto 632
30
Se añadió ácido trifluoroacético (0.073 mL, 0.25 mmol) a una solución del intermedio 92 (0.135 g, 0.25 mmol) en THF (5 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada; se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0.151 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, 5 µm, 150*30 mm, gradiente de fase móvil de heptano al 70%, MeOH al 2%, EtOAc al 28% a MeOH al 20%, EtOAc al 80%). Se 5 recolectaron las fracciones puras y se concentraron. El residuo (0.04 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.033 g (31%) del compuesto 632. MP: 156ºC (DSC)
Ejemplo B47
Preparación del compuesto 638
10
Se añadió NaH (0.65 g, 16.6 mmol) en porciones al intermedio 3 (3 g, 8.3 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 mL). La mezcla de reacción se agitó a 10ºC durante 30 minutos.
A continuación se añadió gota a gota 3-cloro-3-metil-1-butino (1.2 g, 10.8 mmol) bajo flujo de N2.
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La reacción se vertió sobre agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el 15 disolvente. El residuo (4 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de fase móvil de 71% de heptano, 1% de MeOH, 28% de EtOAc hasta 20% de MeOH, 80% de EtOAc). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron para dar 0.152 g (4%) del compuesto 638 utilizado sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Ejemplo B47A
Preparación del compuesto 919 20
Se añadió hidruro de sodio (0.24 g, 6.1 mmol) en porciones a una solución del intermedio 3 (1.1 g, 3 mmol) en DMF (10 mL) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 30 minutos. A continuación, se añadió gota a gota una solución de (4-cloro-2-butin-1-il)-benceno (1 g, 6.1 mmol) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5ºC, Luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se 25 vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 15-40 µm 300 g, fase móvil: 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Se recolectaron las fracciones deseadas y se evaporaron para dar 0.66 g de residuo que luego se purificó mediante cromatografía de fluido supercrítico aquiral (5 µm, fase móvil, 60% de CO2, mezcla al 40% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v). Se recolectaron las fracciones deseadas y 30 se evaporaron para dar 282 mg (19%) del compuesto 919. Esta fracción se cristalizó en Et2O para dar 143 mg del compuesto 919 (MP = 130ºC).
Ejemplo B48
Preparación del compuesto 641
Una mezcla del compuesto intermedio 17a (0.3 g, 0.6 mmol), clorhidrato de glicinamida (0.2 g, 1.8 mmol), yoduro de potasio (0.1 g, 0.6 mmol), carbonato de sodio (0.32 g, 3.0 mmol) en 1-BuOH (12 mL) se agitó a 85ºC durante 18 horas. La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con 5 salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0.28 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 5 µm, 150*30 mm, gradiente de fase móvil de 0.2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 0.9% de NH4OH, 91% de DCM, 9% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron. El residuo (0.100 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar 0.081 g (28%) del compuesto 641. MP: 155ºC (DSC). 10
Ejemplo B49
Preparación del compuesto 137
Se calentó una mezcla de intermedio 93 (12.8 g, 23.4 mmol) e isopropilamina (61 mL, 500 mmol) en acetonitrilo (500 mL) a 100ºC en un recipiente sellado, durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura 15 ambiente. La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró sobre gel de sílice y se evaporó hasta sequedad. El residuo (13 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular de 20-40 µm, 1000 g, fase móvil 0.5% de NH4OH, 95% de DCM, 10% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron para dar 8 g (55%) de la base libre que se convirtió en su sal de HCl como compuesto 137. 20
Ejemplo B50
Preparación del compuesto 2
Se añadió gota a gota una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (30.3 mL, 30.3 mmol) a una solución 25 del intermedio 94 (10.2 g, 20.2 mmol) en THF (70 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua con hielo, se basificó con K2CO3 al 10% y se añadió EtOAc.
La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó para proporcionar 30 5.9 g (75%) del compuesto 2. MP: 169ºC (DSC).
Ejemplo B51
Preparación del compuesto 644
como una sal de HCl
Se agitó una mezcla del intermedio 100 (0.09 g, 0.14 mmol) y K2CO3 (0.058 g, 0.42 mmol) en MeOH (1.1 mL) a 5 temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad. El residuo (0.2 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular de 15-40 µm, 30 g, fase móvil 0.5% de NH4OH, 93% de DCM, 7% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron. El residuo se disolvió en EtOH/CH3CN y se acidificó con HCl/i-PrOH 5N. El precipitado se separó por filtración y se secó para dar 0.053 g (46%) del compuesto 10 644 como un clorhidrato.
Ejemplo B52
Preparación alternativa del compuesto 93
Se añadió el intermedio 3 (10 g, 27.7 mmol) a una solución de hidróxido de potasio (27.4 g, 415 mmol), bromuro de 15 tetrabutilamonio (1.34 g, 4.0 mmol) en (280 mL) y agua (3 mL). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 30 minutos, luego se añadió clorhidrato de 3-bromopropilamina (9.7 g, 44.3 mmol) en porciones y se agitó a 50ºC durante 2 horas.
La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El 20 residuo (20 g) se purificó por cromatografía (SiOH irregular de 20-45 µm, 1000 g, fase móvil 1% de NH4OH, 90% de DCM, 10% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron. El residuo se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para dar 10.5 g (90%) del compuesto 93. MP: 178ºC (DSC)
Ejemplo B53
Preparación del compuesto 645 25
Se añadió gota a gota una solución 5N de HCl en i-PrOH (2.5 mL, 12.5 mmol) a una solución del intermedio 105 (0.8 g, 1.54 mmol) en CH3OH (25 ml) a 10ºC y después la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El
precipitado rojo se filtró, se enjuagó con éter dietílico y se secó. El precipitado se recolectó con DCM y se lavó con una solución de NaOH 1 M. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó bajo vacío para dar 0.22 g (34%) del compuesto 645. MP: 188ºC (DSC)
Ejemplo B54 5
Preparación del compuesto 646
Se añadió gota a gota una solución 5N de HCl en i-PrOH (1,1 Ml; 5.7 mmol) a una solución de intermedio
10
(0.8 g; 1.4 mmol) (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermedio 103 en A42a-c) en CH3OH (20 mL) a 10ºC y luego la mezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se recolectó con DCM y se lavó con una solución de hidróxido de sodio 1 M, la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (1.3 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (irregular, SiOH, 15-40 15 µm, 300 g, fase móvil de NH4OH al 0.5%, 93% de DCM, 7% de MeOH a 1% de NH4OH, 90% de DCM, 10% de MeOH).
Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron. El residuo se cristalizó en éter dietílico, el precipitado se filtró y se secó bajo vacío para dar 0.11 g (19%) del compuesto 646. MP: 125ºC (Kofler)
Ejemplo B55 20
Preparación del compuesto 647
como una sal de HCl
Se añadió gota a gota una solución 5N de HCl en i-PrOH (0.7 ml, 3.4 mmol) a una solución de intermedio
(0.5 g; 0.8 mmol) (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermedio 105 en A42e) en CH3OH (20 mL) a 10ºC y luego la mezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se recolectó con DCM y se basificó con una solución de hidróxido de sodio 1N. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en éter dietílico y 1 mL de HCl 5 3N. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar 0.2 g (49%) del compuesto 647. MP: 133ºC (Kofler)
Ejemplo B56
Preparación del compuesto 655
10
Se añadió K2CO3 (0.38 g, 2.7 mmol) al intermedio 109 (1.4 g, 2.7 mmol) en MeOH (40 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se añadió EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 1.2 g del compuesto 655.
Ejemplo B57
Preparación del compuesto 658 15
Se hidrogenó el intermedio 110 (0.4 g, 0.67 mmol) a temperatura ambiente en MeOH (20 mL) con Níquel de Raney (0.4 g, 6.88 mmol) como catalizador en un recipiente a presión (3 bars). Después de 5 horas, el catalizador se separó por filtración sobre un lecho de Celite® y el filtrado se concentró a vacío hasta sequedad. El residuo (0.32 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH esférico, 10 µm, 60 g, fase móvil, NH4OH al 0.1%, DCM al 20 98%, MeOH al 2%). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporaron a sequedad. El residuo (0.19 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.16 g (42%) del compuesto 658. MP: 152ºC (DSC).
Ejemplo B58
Preparación del compuesto 659
Se añadió K2CO3 (0.17 g, 1.19 mmol) al intermedio 111
(0.66 g, 1.19 mmol) (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en A44 a partir del intermedio 112) en 5 MeOH (20 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se añadió EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó a partir de CH3CN y éter dietílico, el precipitado se filtró y se secó para dar 0.25 g (44%) del compuesto 659. MP: 106ºC (DSC).
Ejemplo B59 10
Preparación de los compuestos 660 y 661
Se añadió NaH (0.19 g, 4.7 mmol) en porciones al intermedio 118 (0.95 g, 2.4 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora.
A continuación se añadió gota a gota 1,2-epoxi-3,3,3-trifluoropropano (0.4 mL, 4.7 mmol) a 5ºC bajo flujo de N2. La 15 mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora, después se dejó subir a temperatura ambiente, se agitó durante 18 horas y 3 horas a 60ºC. La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (1.44 g) mediante cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 20-45 µm, Irregular, 450 g, gradiente de fase móvil de NH4OH al 0.5%, DCM al 98%, DCM al 0.2%, MeOH al 2% al NH4OH al 1%, DCM al 88% MeOH al 12%). Se recolectaron las fracciones 20 puras y se evaporaron para proporcionar 1.44 g de residuo. Los enantiómeros se separaron por cromatografía líquida supercrítica (CHIRALPAK AD-H 5 µm 250 x 20 mm, fase móvil, 0.3% de 2-propilamina, 55% de CO2, 45% de MeOH). Se recolectaron las fracciones de producto deseado y se evaporó el disolvente. El primer enantiómero eluido (0.15 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar 0.11 g (9%) del compuesto 660 (R*, MP = 154°C (DSC)). El segundo enantiómero eluido (0.15 g) se cristalizó en éter dietílico. El 25 precipitado se filtró y se secó para proporcionar 0.116 g (10%) de compuesto 661 (S*, MP = 151ºC (DSC)).
Ejemplo B59A
Preparación de los compuestos 926 (base libre) y 892 (sal de HCl)
como una sal de HCl
La reacción siguiente se realizó dos veces:
Se añadió hidruro de sodio (2.0 g, 49.8 mmol) en porciones a una solución del intermedio 3 (9 g, 24.9 mmol) en DMF 5 (140 ml) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora, luego se añadió 1,2-epoxi-3-metilbutano (5,3 mL, 49.8 mmol) gota a gota a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5ºC, luego se agitó a 80ºC durante 3 horas. La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente para dar un aceite marrón. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 20-45 µm, fase móvil (NH4OH al 0.1%, 10 DCM al 97.5%, MeOH al 2.5%). La fracción de producto deseada se recolectó y se evaporó para proporcionar 1.2 g (11%) del compuesto 389 y 3.36 g (25%) del compuesto 926. Esta última fracción se repurificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 20-45 µm 450 g, fase móvil 0.1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). La fracción del producto se recolectó y se evaporó para proporcionar 1.1 g (8%) del compuesto 926. Una fracción (300 mg) se convirtió en la sal de HCl en MeOH. El sólido se filtró, se lavó con Et2O y se secó para dar 159 mg de un 15 compuesto 892 en polvo rojo.
Ejemplo B60
Preparación del compuesto 664
Se añadió NaH (0.11 g, 2.8 mmol) en porciones al intermedio 3 (0.5 g, 1.4 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 mL). 20 La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora. A continuación se añadió gota a gota cloruro de dimetilsulfamoílo (0.3 ml, 2.8 mmol) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora, después se dejó subir a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0.8 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 5 µm, 150*30 mm, gradiente de 25 fase móvil de 100% DCM a 0.4% de NH4OH, 96% de DCM, 4% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporaron. El residuo (0.05 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.046 g (7%) del compuesto 664. MP: 80ºC (Kofler).
Ejemplo B61
La preparación del compuesto 667 y 668 30
Se añadió gota a gota una solución del intermedio 10 (1 g, 2 mmol), 3-metil-1H-1,2,4-triazol (0.35 g, 4.2 mmol) y K2CO3 (0.72 g, 5.2 mmol) 2-pirrolidinona (35 mL) se agitó a 135ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (1.8 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice 5 (SiOH 20-45 µm, 450 g, fase móvil 0.1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente.
El residuo (0.72 g) se separó por cromatografía líquida supercrítica (CHIRALPAK AD-H 5 µm 250 x 20 mm, fase móvil, 0.3% de 2-propilamina, 50% de CO2, 50% de isopropanol). Se recolectaron las fracciones de producto deseado y se evaporó el disolvente. El primer producto se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó 10 para dar 0.25 g (26%) del compuesto 667. MP: 181ºC (DSC).
El segundo producto se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.27 g (28%) del compuesto 668. MP: 137ºC (DSC).
Ejemplo B62
Preparación del compuesto 669 15
El experimento se realizó por 6 veces con las siguientes cantidades.
Se agitó una mezcla del intermedio 3 (0.5 g, 1.4 mmol), dietil(vinil)fosfonato (0.5 mL, 3 mmol) y tri-N-butilfosfina (0.035 mL, 0.1 mmol) en CH3CN (2 mL) 140°C durante 15 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM y agua. Las capas orgánicas se separaron, se combinaron, se 20 secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo (7 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 20-45 µm, 450 g, fase móvil 0.1% NH4OH, 95% DCM, 5% iPrOH). Se recolectaron las fracciones puras, se evaporó el disolvente. El residuo (3.1 g) se cristalizó en CH3CN y éter dietílico, el precipitado se filtró y se secó para dar 0.88 g (21%) del compuesto 669. MP: 122ºC (DSC).
Ejemplo B63 25
Preparación del compuesto 693
como una sal de Hcl. Se añadió ácido trifluoroacético (7 mL, 94.7 mmol) a una solución de
de acuerdo con un protocolo tal como se describe en B3B (1.2 g, 2 mmol) en DCM (60 mL). A continuación, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. 5
La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se basificó con NH4OH. El producto se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en éter dietílico y el precipitado se separó por filtración.
El precipitado se disolvió en alcohol isopropílico y se agitó a 0ºC, después se añadieron gota a gota 0.8 mL de HCl i-PrOH 5N. Se añadió éter dietílico y la solución se agitó a 0ºC durante 1 hora. El precipitado se filtró y se secó para 10 proporcionar 0.48 g (35%) del compuesto 693 MP: 151ºC (DSC).
Ejemplo B64
Preparación del compuesto 846
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (0.085 g, 2,0 mmol) a una solución del intermedio 142 (0.72 g, 1.4 mmol) en 15 THF (20 mL) y H2O (6 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo se recolectó con éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó al vacío, obteniéndose 0.577 g (88%) del compuesto 846. MP: 170ºC (Kofler).
Ejemplo B65
Preparación del compuesto 763 20
Reacción realizada en un dispositivo de microondas (Biotage) en un tubo sellado.
Se agitaron el intermedio 88a (198.6 mg, 0.552 mmol), el intermedio 131 (520 mg, 1.21 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (31.89 mg, 0.028 mmol) en tolueno (2.6 mL) a 160ºC durante 40 minutos. Se añadió tolueno (2.6 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 160ºC durante 40 minutos. Se añadió agua y la mezcla de 5 reacción se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se secó para dar un aceite amarillo. Este aceite se cristalizó en CH3CN. Los cristales se secaron (temperatura ambiente) para dar el compuesto 763 como un polvo amarillo. MP: 176°C.
C. Reacciones de conversión
Conversión 1 10
Preparación del compuesto 44a
y el compuesto 44. 15
Se añadió HCl (5.53 mL, 27.65 mmoles) a una solución del compuesto 6 (3.2 g; 5.53 mmol) en CH3OH (70 mL) y se calentó a 60ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en H2O, se basificó con K2CO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm 30 g de MERCK, 20 fase móvil, gradiente DCM al 100% DCM al 90%, MeOH al 10%, NH4OH al 0.1%). La fracción deseada se recolectó y se evaporó el disolvente. El compuesto 44a 1.95 g (71%) se disolvió en alcohol diisopropílico y HCl (5 a 6N en alcohol) (3 mL), se agitó durante 30 minutos y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en éter dietílico, proporcionando 1.537 g (47%) del compuesto 44. MP = 215.29°C (DSC).
Conversión 2 25
Preparación del compuesto 45
Se calentó el compuesto 9 (3.02 g; 5.95 mmol) en pirrolidina (50 mL) a 70ºC durante 2 horas.
La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. El residuo se vertió en H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (4.04 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, 90 g, fase móvil, gradiente desde 5 100% DCM hasta 90% DCM/10% MeOH/0.1% NH4OH). Se recolectaron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, proporcionando 1.83 g (57%) del compuesto 45.
Conversión 2A
Preparación del compuesto 344
10
como una sal de HCl
Se agitó una solución del compuesto 310 (0.93 g, 2.1 mmol), pirrolidina (0.52 mL, 6,4 mL), K2CO3 (0.3 g, 2.2 mmol) en CH3CN (50 mL) a 80ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0.9 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, 5 µm, gradiente 15 de fase móvil de 0.2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 1.3% de NH4OH, 87% de DCM y 13% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron. El residuo (0.52 g) se disolvió en MeOH y se convirtió en la sal de ácido clorhídrico con HCl/2-propanol. Se añadió Et2O y el precipitado se agitó durante 30 minutos, se filtró y se secó para proporcionar 0.55 g (47%) del compuesto 344. MP: 162ºC (DSC)
Conversión 2B 20
Preparación del compuesto 692 y 563
como una sal de HCl
como una sal de HCl
Se añadió NaH (0.13 g, 3.3 mmol) en porciones a 2,4-dimetilimidazol (0.3 g, 3 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 mL) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 30 minutos, luego se añadió el compuesto 236 (1 g, 2.4 mmol) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se 5 agitó durante 18 horas. La reacción se vertió en agua helada. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (1.8 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, 15-40 µm, 300 g, fase móvil 0.5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron. El residuo (1 g) se purificó por cromatografía de fluido supercrítico aquiral (Amino 6 µm, fase móvil 0.3% de isopropilamina, 15% de MeOH, 85% de CO2). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el 10 disolvente hasta sequedad. La primera fracción (0.44 g) se purificó adicionalmente mediante cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, 5 µm, gradiente de fase móvil de 0.4% de NH4OH, 96% de DCM, 4% de MeOH a 1.5% de NH4OH, 85% de DCM y 15% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron.
El residuo (0.38 g) se disolvió en acetona, después se añadió gota a gota HCl 4N en dioxano. Se añadió éter dietílico y el precipitado se filtró y se secó para proporcionar 0.39 g (27%) del compuesto 692. MP: 157ºC (DSC). 15
La segunda fracción se disolvió en CH3CN, después se añadió gota a gota HCl 4N en dioxano. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar 0.11 g (8%) del compuesto 563. MP: 201ºC (DSC).
pueden prepararse de acuerdo con el protocolo anterior.
Conversión 3 20
Preparación del compuesto 46
Se añadió monohidrato de hidrazina (0.15 mL, 4.8 mmoles) a una solución del compuesto 47 (0.420 g, 0.7 mmol) en EtOH (20 mL). La mezcla se calentó a 80ºC durante 24 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se evaporó y el residuo se vertió en agua. La capa orgánica se extrajo con DCM, se lavó con salmuera, se secó 25 (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sunfire Silica 5 µm 150x30.0 mm, fase móvil, gradiente desde NH4OH al 0%, DCM al 100%, MeOH al 0% a NH4OH al 0.8%, DCM al 92%, MeOH al 8%). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente hasta sequedad, produciendo 56 mg (71%) del compuesto 46.
Conversión 4 30
Preparación del compuesto 48
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0.093 mL, 1.2 mmol) a una solución del compuesto 93 (250 mg, 0.6 mmol) y Et3N (0.25 mL, 1,8 mmol) en DCM (10 mL) a 5ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó 5 (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El producto bruto se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó a vacío para dar 118 mg (40%) del compuesto 48. MP = 189ºC (DSC).
Conversión 5
a) Preparación del compuesto 50
10
Se añadió NaH (44.8 mg, 1.12 mmol) en porciones a una solución del compuesto 17 (0.3 g, 0.75 mmol) en DMF (5 mL) a 5ºC bajo N2. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, después se añadió gota a gota 1,2-dibromoetano (0.194 mL, 2.24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, después se vertió en H2O/K2CO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, MERCK 15-40 µm, fase 15 móvil, gradiente DCM al 100% DCM al 97%, MeOH al 3%, NH4OH al 0.1%). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporaron a sequedad, dando 0.236 g (63%) del compuesto 50.
b) Preparación del compuesto 52
Se calentaron el compuesto 17 (214 mg, 0.53 mmol), 1-cloro-2-metil-2-propanol (0.13 mL, 1.28 mmol), K2CO3 (147 20 mg, 1.1 mmol) en DMF (9 mL) a 120ºC durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en H2O/K2CO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad.
El residuo (277 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, 30 g, fase móvil, gradiente desde DCM al 100% hasta 90% de DCM, MeOH al 10%, NH4OH al 0.1%). Las fracciones puras se 25 recolectaron y se evaporaron a sequedad. El residuo (226 mg) se cristalizó en éter dietílico, proporcionando 178 mg (90%) del compuesto 52. MP = 159ºC (DSC).
c) Preparación del compuesto 53
Una mezcla del compuesto 54 (130 mg, 0.8 mmol), yodometano (23.7 µL, 0.38 mmol) y K2CO3 (105.3 mg, 0.76 mmol) en CH3CN (10 mL) se calentó a reflujo durante la noche. Se añadieron más yodometano (23.7 µL, 0.38 mmol) y K2CO3 (105.3 mg; 0.76 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 8 horas más. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó 5 (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, 30 g, fase móvil, NH4OH al 0.1%, DCM al 98%, MeOH al 2%). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo se cristalizó en éter dietílico, se filtró y se secó, proporcionando 29 mg (21%) del compuesto 53.
d) Preparación del compuesto 55 10
Se añadió NaH (0.59 g, 1.495 mmol) en porciones a una solución del compuesto 17 (0.3 g, 0.75 mmol) en DMF (6 mL). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora, luego se añadió 1-(2-oxiranilmetil)-piperidina (0.316 mg, 2.24 mmol). La mezcla resultante se agitó a 5ºC durante 1 hora y a 90ºC durante la noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por 15 cromatografía sobre gel de sílice (SiOH esférico, 10 µm, 60 g de PharmPrep MERCK, fase móvil, 0.7% de NH4OH, 93% de DCM, 7% de MeOH).
Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando 0.045 g (11%) del compuesto 55.
e) Preparación del compuesto 56 20
Se añadió NaH (179.3 mg, 4.5 mmol) en porciones a una solución del compuesto 17 (1.5 g, 3.7 mmoles) en DMF (20 mL). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora, luego se añadió (2-bromoetoxi)-tert-butildimetilsilano (0.96 mL, 04.5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró hasta sequedad para dar 2.1 g de un residuo 25 bruto. Se añadió gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (3.75 mL, solución 1 M en THF, 3.75 mmol) a una solución del residuo anterior en THF (25 mL) a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, se basificó con K2CO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, fase móvil, gradiente 100% DCM hasta 97% DCM, 3% 30 MeOH, 0.1% NH4OH). Se recolectaron las fracciones de producto deseado y se evaporó el disolvente,
proporcionando 1.3 g (77%) del compuesto 56 que se trituró en Et2O, se filtró y se secó a vacío a 60ºC para dar 1.22 g (73%) del compuesto 56. MP = 147.5°C (DSC).
f) Preparación del compuesto 57
5
Se calentaron el compuesto 16 (0.02 g, 0.046 mmol), metilvinilsulfona (33 µL, 0.4 mmol), Et3N (15.5 mL, 0.11 mmol) en CH3OH (2 mL) a 120ºC bajo irradiación con microondas durante 30 minutos. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, 30 g, fase móvil 95% de DCM, MeOH al 5%, NH4OH al 0.5%). Se recolectaron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, proporcionando 22.3 mg (90%) del compuesto 57. MP = 80ºC (Kofler). 10
g) Preparación del compuesto 58
Se añadió gota a gota cloruro de dimetilsulfamoílo (0.06 mL, 0.56 mmol) a una solución del compuesto 17 (0.15 g, 0.37 mmol), 4-metilaminopiridina (0.0045 g, 0.037 mmol), Et3N (0.104 mL, 0.75 mmol) en DCM 5 mL) a 5°C bajo flujo 15 de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora, y luego durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15/40 µm, 30 g de MERCK, fase móvil, gradiente 100% DCM a 97% DCM, 3% MeOH). Se recolectaron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El compuesto se cristalizó en éter dietílico, se filtró y se secó a vacío a 60ºC, 20 produciendo 0.065 g (34%) del compuesto 58. MP = 163ºC (DSC).
H) Preparación del compuesto 59
Se disolvió el compuesto 60 (preparado de acuerdo con la reacción de conversión 7 del compuesto 127) (0.073 g, 0.15 mmol) en DCM (5 mL), se añadió N,N-diisopropiletilamina (0.037 mL, 0.23 mmol). A esta solución, se añadió 25
gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.035 mL, 0.23 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadieron agua y DCM. La capa orgánica se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo (0.1 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, 30 g de MERCK, fase móvil, 98% de DCM, 2% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0.089 g) se cristalizó en DIPE. El precipitado se filtró, se secó al vacío, proporcionando 0.04 g (47%) del compuesto 5 59. MP = 200ºC (Kofler).
i) Preparación del compuesto 51
Se añadió NaH (0.25 mmol) en porciones a una solución del compuesto 17 (0.125 mmol) en DMF (4 mL). La mezcla se agitó a 5ºC durante 30 minutos, después se añadió bromuro de alilo (0.19 mmol). La mezcla resultante se agitó a 10 temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad, dando 60 mg (100%) del compuesto 51.
Conversión 6
Preparación del compuesto 61 15
El compuesto 50 (0.319 g, 0.63 mmol), K2CO3 (0.347 g, 2.51 mmol), metilamina en THF 2M (0.94 mL, 1.88 mmol) en CH3CN (25 mL) se calentaron a 80ºC durante 15 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en H2O/K2CO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sepheric SiOH, 10 µm, 60 g de PharmPrep MERCK, fase 20 móvil, gradiente de 0.2% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH a 0.2% de NH4OH, 90% de DCM y 10% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporaron a sequedad. El producto se cristalizó con DIPE y pentano, se filtró y se secó, obteniéndose 157 mg (55%) del compuesto 61. MP = 103ºC (DSC).
Conversión 7
Preparación del compuesto 62 25
Se calentaron el compuesto 63 (0.280 g, 0.46 mmol), HCl 3N (4 mL) y dioxano (4 mL) a 60ºC durante 5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en H2O y se basificó con K2CO3. El producto se extrajo con EtOAc, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se cristalizó con DIPE y éter dietílico, se filtró y se secó, proporcionando 100 mg (43%) del compuesto 62. MP = 221ºC (DSC). 5
Conversión 8
Preparación del compuesto 64
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (43 mg, 1.0 mmol) a una solución del compuesto 65 (230 mg, 0.5 mmol) en 10 THF (5 mL) y H2O (2 mL) a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo se recolectó con agua y la mezcla se acidificó con HCl 3N. Después de agitar, el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío, dando 0.206 g (88%) del compuesto 64.
Conversión 9 15
Preparación del compuesto 66
Una mezcla del compuesto 67 (0.245 g, 0.53 mmol), cianuro de cinc (0.093 g, 0.79 mmol), Pd2(dba)3 (0.024 g, 0.026 mmol), zinc (0.017 g, 0.26 mmol) y 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno (0.036 g, 0.066 mmol) en N,N-dimetilacetamida (2 mL) se calentó a 140ºC durante 1 hora bajo irradiación con microondas. La reacción se vertió en agua con hielo y se 20 añadió DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0.27 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, 30 g de MERCK, fase móvil, gradiente desde 98% de DCM, 2% de MeOH a 94% de DCM, 6% de MeOH). Se recogió y se
evaporó el disolvente. El residuo (0.2 g, 92%) se cristalizó en DIPE. El precipitado se filtró, se secó al vacío, produciendo 0.046 g (21%) del compuesto 66. MP = 143°C.
Conversión 10
Preparación del compuesto 68
5
como una sal de HCl
Se hidrogenó una disolución del compuesto 66 (0.1 g, 0.24 mmol) y níquel (0.1 g, 1.70 mmol) en amoníaco y MeOH (4 mL de una disolución 7N) bajo 2 atmósferas de H2 durante 3 horas a temperatura ambiente, usando níquel como catalizador. El catalizador se eliminó por filtración a través de Celite, se lavó con DCM y el filtrado se concentró. El 10 residuo (0.1 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, 30 g de MERCK, gradiente de fase móvil desde 98% de DCM, 2% de MeOH a 94% de DCM, 6% de MeOH).
Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0.075 g, 74%) se disolvió en iPrOH, se añadieron gota a gota a 5ºC 0.11 mL de HCl 5N/iPrOH.
La sal se filtró, se lavó con DIPE y se secó bajo vacío a 60ºC, produciendo 0.032 g (29%) del compuesto 68. 15
Conversión 11
Preparación del compuesto 69
Una mezcla del compuesto 64 (sal de Li) (500 mg, 1.18 mmol), 1,1,1-trimetil-N-(trimetilsilil)silanamina (0.5 mL, 2.35 mmol), clorhidrato de N3-(etilcarbonimidoil)-N1,N1-dimetil-1,3-propanodiamina (1:1) (365 mg, 2.35 mmol), HOBt (318 20 mg, 2.35 mmol), Et3N (0.33 mL, 2.35 mmol) en DMF (80 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
La mezcla se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo (167 mg) se trituró a partir de éter dietílico, se filtró y se secó al vacío para dar 141 mg (29%) del compuesto 69. MP = 264ºC (DSC).
Conversión 12 25
Preparación del compuesto 70
como una sal de HCl
Se añadió gota a gota HCl (0.496 mL, 2.5 mmol) a una solución del compuesto 71 (277 mg, 0.50 mmol) en alcohol isopropílico (20 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 4 horas, después a 70ºC durante 4 horas. La 5 mezcla se vertió en H2O y se basificó con K2CO3, después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, MERCK, fase móvil, gradiente 100% DCM hasta 80% DCM, 20% MeOH, 0.1% NH4OH). Se recolectaron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo (110 mg) se disolvió en alcohol diisopropílico y se añadió HCl (0.2 mL de un 5 a 6N en alcohol isopropílico). La mezcla se agitó durante 30 minutos y 10 se evaporó hasta sequedad. A continuación, el residuo se cristalizó en éter dietílico, proporcionando 110 mg (39%) del compuesto 70. MP = 163ºC (DSC).
Conversión 13
Preparación del compuesto 72
15
Se añadió formaldehído (0.045 mL, 0.60 mmol) a una solución del compuesto 73 (preparado de acuerdo con la reacción de conversión 7 del compuesto 128) (0.15 g, 0.30 mmol) en MeOH (2 mL) y THF (2 mL) a temperatura ambiente. A continuación se añadió cianoborohidruro de sodio (0.028 g, 0.45 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en hielo. La capa orgánica se extrajo con DCM, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.1 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice 20 (SiOH irregular, 15-40 µm, 30 g de MERCK, fase móvil, gradiente de 95% de DCM, 5% de MeOH a 80% de DCM, 20% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo (60 mg, 39%) se cristalizó en DIPE/éter dietílico. El precipitado se filtró, se secó al vacío, produciendo 0.046 g (30%) del compuesto 72. MP = 120ºC (Kofler).
Conversión 14 25
Preparación del compuesto 74
Una mezcla del compuesto 64 (0.14 g, 0.33 mmol), clorhidrato de metilamina (0.052 g, 1.67 mmol), clorhidrato de N3-(etilcarbonimidoil)-N1,N1-dimetil-1,3-propanodiamina (1:1) 0.077 g, 0.50 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0.068 g, 0.50 mmol), trietilamina (0.325 mL, 2.34 mmol) en DCM (14 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con 5 salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílica gel (Stability Silica 5 µm 150x30.0 mm, fase móvil, gradiente de 0% de NH4OH, 100% de DCM, 0% de MeOH a 0.7% de NH4OH, 93% de DCM, 7% de MeOH). Se recogió la fracción del producto y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró a partir de éter dietílico, se filtró y se secó a vacío a 60ºC, dando 0.078 g (54%) del compuesto 74. MP = 252-254ºC (Kofler). 10
Conversión 15
Preparación del compuesto 75
Se añadió ácido trifluoroacético (1.07 mL, 14.37 mmoles) a una solución del compuesto 76 (2 g, 4.79 mmol) en H2O 15 (19.5 mL) y dioxano (80 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas, se vertió en H2O y se basificó con K2CO3, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 35-40 µm, 80 g de Grace Resolv, fase móvil, gradiente 100% DCM hasta 90% de DCM, 10% de MeOH, 0.1% de NH4OH). Se recogió la fracción del producto y se evaporó el disolvente. El residuo (2.1 g) se cristalizó en Et2O y CH3CN, dando 1.61 g 20 (77%) del compuesto 75. MP = 187ºC (DSC).
Conversión 16
Preparación del compuesto 75
A 0ºC, se añadió permanganato de potasio (0.11 g, 0.7 mol) a una solución del compuesto 121 (0.28 g, 0.0007 mol) 25 en acetona (8 mL)/H2O (2.5 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se vertió en agua con hielo. Se añadió DCM y la mezcla se filtró a través de una capa de Celite. La capa orgánica se extrajo, se secó (MgSO4) y se evaporó hasta sequedad. El residuo (200 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Stability Silica 5 µm 150x30.0 µm, gradiente de fase móvil de 0.2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 1.1% de NH4OH, 89% de DCM y 11% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El 30 residuo (100 mg, 33%) se cristalizó en CH3CN/éter dietílico, proporcionando 77 mg (25%) del compuesto 75. MP = 186ºC (DSC).
Conversión 17
Preparación del compuesto 78
35
Se añadió lentamente yodometano (0.5 mL, 8.0 mmol) a una suspensión de Mg (0.196 g, 8.0 mmol) en éter dietílico (2 mL) a temperatura ambiente bajo N2. Cuando se inició el reactivo de Grignard, se añadió éter dietílico (10 mL) y la reacción se agitó durante 30 minutos. Esta mezcla se añadió gota a gota a una solución del compuesto 65 (0.240 g, 0.54 mmol) en THF (12 mL) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 5 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se vertió en H2O/NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad para proporcionar un residuo bruto (0.248 g) que se purificó por cromatografía en fase líquida supercrítica (CYANO 6 µm 150x21.1 mm, fase móvil, 0.3% de isopropilamina, 93% de CO2). Las fracciones puras se evaporaron proporcionando 90 mg del compuesto 78 que se cristalizó en Et2O para dar 57 mg (24%) del compuesto 78. MP = 162ºC (DSC). 10
Conversión 18
Preparación del compuesto 79a
y compuesto 79 15
como una sal de HCl
Se calentó una mezcla del compuesto 76 (0.505 g, 1.21 mmol) y metilamina en THF 2M (6.05 mL, 12.1 mmol) en DMF (8 mL) a 100ºC durante 15 horas en un recipiente sellado, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en H2O y K2CO3, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El 20 residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm 30 g de MERCK, fase móvil, gradiente de 100% de DCM a 90% de DCM, 10% de MeOH, 0.1% de NH4OH). Las fracciones puras se evaporaron dando 0.406 g (75%) del compuesto 79a que se disolvió en alcohol diisopropílico. Se añadió HCl (5 a 6N). La mezcla se agitó durante 30 minutos, y se evaporó hasta sequedad. A continuación, el residuo se cristalizó en Et2O, dando 0.4 g (62%) del compuesto 79. MP = 224ºC (DSC). 25
Conversión 19
Preparación del compuesto 80
(Isómero E) y el compuesto 81
(Isómero Z) Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (0.043 g, 0.62 mmol) a una solución del compuesto 82 (0.13 g, 5 0,31 mmol) y piridina (0.13 mL) en EtOH (4 mL) a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH esférico, 10 µm, 60 g de PharmPrep MERCK, fase móvil, NH4OH al 0.1%, DCM al 98%, MeOH al 2%). Se recolectaron dos residuos diferentes y se evaporó el disolvente para cada uno de ellos. El primer 10 residuo se cristalizó en DIPE/CH3CN (90/10). El precipitado se filtró y se secó a vacío, produciendo 0.087 g (64%) del compuesto 80 (Eisómero). MP = 144°C (Kofler).
El segundo residuo (0.068 g) se cristalizó en DIPE/CH3CN (90/10). El precipitado se filtró y se secó al vacío, proporcionando 0.051 g (38%) del compuesto 81 (isómero Z). MP = 199ºC (Kofler).
Conversión 20 15
Preparación del compuesto 83
Se añadió clorhidrato de N3-(etilcarbonimidoil)-N1,N1-dimetil-1,3-propanodiamina (1:1) a una solución del compuesto 84 (223 mg, 0.55 mmol), clorhidrato de ácido 1-metil-3-piperidinincarboxílico (1:1) (148.8 mg, 0.82 mmol), 20 1-hidroxibenzotriazol (112 mg, 0.615 mmol), 4-metilporfolina (182 µL; 1.66 mmol) en DMF (8 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas, después se vertió en H2O/K2CO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH esférico, 10 µm, 60 g de PharmPrep MERCK, fase móvil, NH4OH al 0.5%, DCM al 97%, MeOH al 3%). Se recolectaron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo se 25 cristalizó en dietil éter, dando 122 mg (42%) del compuesto 83. MP: 142ºC (DSC).
Conversión 21
Preparación del compuesto 85
A 0ºC, bajo N2, se añadió gota a gota trifluoruro de dietilaminoazufre (0.224 mL, 1.68 mmol) en DCM (2 mL) a una solución del compuesto 56 (0.250 g, 0.56 mmol) en DCM (4 mL). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura 5 ambiente. Se añadió una solución acuosa de K2CO3 (10%). La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (246 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sunfire Silica 5 µm 150x30.0 mm, fase móvil, gradiente desde NH4OH al 0%, DCM al 100%, MeOH al 0% al NH4OH al 0.3%, DCM al 97%, MeOH al 3%). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporaron a sequedad. El residuo (58 mg) se cristalizó con DIPE, se filtró y se secó, proporcionando 36 mg (14%) del compuesto 10 85.
Conversión 22
Preparación del compuesto 86
Se calentó una mezcla del compuesto 122 (0.5 g, 1.21 mmol), azida de sodio (0.235 g, 3.62 mmol), cloruro de 15 amonio (194 mg, 3.62 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) a 140ºC durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. Se añadió EtOAc y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se acidificó con HCl 3N. Se añadió EtOAc y la mezcla se agitó. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente.
El residuo (0.42 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sepheric SiOH, 10 µm, 60 g de PharmPrep 20 MERCK, fase móvil, 93% de DCM, 7% de MeOH). Se recolectaron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo (0.110 g, 20%) se cristalizó en éter dietílico/CH3CN, se filtró y se secó a vacío a 60ºC, dando 0.070 g (12%) del compuesto 86. MP = 196ºC (DSC).
Conversión 23
Preparación del compuesto 87 25
Se añadió gota a gota trifluoruro de dietilaminoazufre (276 µL, 2.25 mmol) a una solución del compuesto 88 (550 mg, 1.12 mmol) en DCM (14 mL) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se vertió en H2O/K2CO3. La capa orgánica se extrajo, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (629 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH esférico, 10 µm, 60 g de PharmPrep MERCK, fase móvil, NH4OH al 0.5%, DCM al 97%, MeOH al 3%). Se recolectaron las fracciones de 5 producto y se evaporó el disolvente. El residuo (100 mg) se purificó por cromatografía de fluido supercrítico aquiral sobre (2 ETHYLPYRIDINE 6 µm 150x21.2 mm; fase móvil, 2-propilamina al 0.3%, 87% de CO2, 13% de MeOH). Se recolectaron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo (0.08 g) se cristalizó en Et2O dando 72 mg (15%) del compuesto 87.
Conversión 24 10
Preparación del compuesto 89
Se añadió LiAlH4 (0.031 g, 0.82 mmol) en porciones a una mezcla del compuesto 90 (0.2 g, 0.41 mmol) en THF (10 mL) a 5ºC bajo N2. La mezcla se agitó a 5ºC durante 3 horas. Se añadió gota a gota EtOAc seguido de H2O a la 15 mezcla a -5°C. La suspensión se hizo pasar a través de una pequeña almohadilla de Celite. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sunfire Silica 5 µm 150x30.0 mm, fase móvil, gradiente desde NH4OH al 0%, DCM al 100%, MeOH al 0% a NH4OH al 0.8%, DCM al 92%, MeOH al 8%). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en DIPE. El precipitado se filtró y se secó al vacío, proporcionando 73 mg (40%) del compuesto 20 89. MP = 126ºC (DSC).
Conversión 25
Preparación del compuesto 91
Se añadieron yoduro de cobre (I) (52.697 mg, 0.28 mmol), luego N,N-diisopropiletilamina (0.829 mL, 4.75 mmol) a 25 5ºC a una solución del compuesto 38 (1.105 g, 2.78 mmol) y azidoacetato de etilo (1.38 mL, 5.53 mmol) en THF (35 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se decantó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, 300 g de MERCK, fase móvil, NH4OH al 0.1%, DCM al 97%, MeOH al 3%). Las fracciones se recogieron dando 430 mg de residuo que se purificó 30 adicionalmente mediante cromatografía de fluido supercrítico aquiral sobre (AMINO 6 µm 150x21.2 mm, fase móvil, 0.2% de propilamina al 0.3%, CO2 al 90%, MeOH al 10%). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporaron a sequedad dando dos fracciones.
La primera fracción (90 mg) se cristalizó en CH3CN/DiPE. El precipitado se separó por filtración y se secó dando 74 mg (5%) del compuesto 91, MP = 88ºC (DSC). La segunda fracción dio 360 mg (25%) del compuesto 91. 35
Conversión 26
Preparación del compuesto 92
Se agitaron el compuesto 93 (740 mg, 1.77 mmol), Et3N (0.54 mL, 3.89 mmol) y anhídrido trifluoroacético (0.37 mL, 2.65 mmol) en THF (25 mL) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de K2CO3 (10%), después con agua, luego se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo (800 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de 5 sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, 30 g, fase móvil, NH4OH al 0.2%, DCM al 98%, MeOH al 2%). Se recolectaron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo (730 mg) se cristalizó en éter dietílico/DIPE para dar 465 mg (51%) del compuesto 92. MP = 139ºC (DSC).
Conversión 27
Preparación del compuesto 300 10
Se suspendió una suspensión del compuesto 38 (1.38 g, 3.46 mmol), 2-yodo-1-metil-1H-imidazol (0.45 g, 2.16 mmol) y Et3N (3.0 ml; 21.6 mmol) en DMSO (25 mL) desgasificado bajo N2. Se añadieron 15 diclorobis(trifenilfosfina)paladio (304 mg, 0.43 mmol) y yoduro de cobre (I) (41 mg, 0.22 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió sobre agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, 300 g de MERCK, fase móvil, 0.4% de NH4OH, 96% de DCM, 4% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se 20 evaporaron a sequedad. El residuo (780 mg) se purificó después mediante cromatografía de fluido supercrítico aquiral en fase móvil (2 AMINO 6 µm 150x21.2 mm, 0.2% de 2-propilamina al 0.3%, CO2 al 80%, MeOH al 20%). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporaron a sequedad, produciendo 430 mg (41%) del compuesto 300. Esta fracción se recolectó con CH3CN. El precipitado se separó por filtración y se secó proporcionando 377 mg (36%) del compuesto 300. MP = 192ºC (DSC). 25
Conversión 28
Preparación del compuesto 94
Se agitó una mezcla del compuesto 109 (2.5 g, 5.29 mmol) en NaOH 3M (7 mL) y THF (40 mL) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó con una solución al 10% de NH4Cl y se añadió EtOAc. El pH se ajustó a 4.5 por adición de HCl 3N. La capa orgánica se decantó, se lavó con NH4Cl saturado, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se cristalizó en EtOH. El precipitado se separó por filtración, se lavó con EtOH, después con éter dietílico y se secó, proporcionando 2.02 g (86%) del compuesto 94. MP = 101ºC 5 (DSC).
Conversión 29
Preparación del compuesto 95a
y compuesto 95 10
como una sal de HCl
Una mezcla del compuesto 93 (0.15 g, 0.36 mmol), ácido 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoico (0.085 g, 0.54 mmol), clorhidrato de N3-(etilcarbonimidoil)-N1,N1-dimetil-1,3-propanodiamina (1:1) (0.083 g, 0.54 mmol), 1-15 hidroxibenzotriazol (0.073 g, 0.54 mmol), Et3N (0.075 mL, 0.54 mmol) en DCM (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0.250 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH esférico, 10 µm, 60 g de PharmPrep MERCK, fase móvil, NH4OH al 0.1%, DCM al 98%, MeOH al 2%). Se recolectaron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El 20 compuesto 95a se disolvió en CH3CN, se enfrió a 5ºC y se añadió gota a gota una solución de HCl 5N/iPrOH (0.3 mL). La mezcla se evaporó hasta sequedad a temperatura ambiente. La mezcla se recolectó con éter dietílico, después el precipitado se separó por filtración y se secó a vacío a 60ºC, produciendo 0.172 g (80%) del compuesto 95.
Conversión 30 25
Preparación del compuesto 96
Se añadió acetona (0.322 mL, 4.361 mmol) a una solución del compuesto 70 (0.2 g, 0.436 mmol) en MeOH (5 mL) y THF (5 mL) a temperatura ambiente. A continuación se añadió cianoborohidruro de sodio (0.055 g, 0.872 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron acetona (0.129 mL, 1.745 mmol) y cianoborohidruro de sodio (0.055 g, 0.872 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante el fin de 5 semana. La mezcla se vertió en hielo, después la capa orgánica se extrajo con DCM, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (254 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, 300 g de Merck, fase móvil, gradiente de 100% de DCM a 90% de DCM, 10% de CH3OH, 0.1% de NH4OH).
Se recolectaron las fracciones puras y se evaporaron a sequedad. El producto (236 mg) se cristalizó con DIPE, se filtró y se secó, produciendo 186 mg (85%) del compuesto 96. MP = 168ºC (DSC). 10
Conversión 31
Preparación del compuesto 97
y compuesto 98 15
* Significa estereoquímica relativa
Los enantiómeros del compuesto 75 (5.4 g) se separaron por cromatografía de fluido supercrítico quiral (CHIRALPAK AD-H 5 µm 250x20 mm, fase móvil, 0.3% 2-propilamina, 40% CO2, 60% MeOH). Se recolectaron las 20 fracciones de producto deseado y se evaporó el disolvente. El primer enantiómero eluido (2.1 g) se cristalizó en éter dietílico, proporcionando 1.965 g (36%) del compuesto 97 (R*, MP = 188ºC (DSC)). El segundo enantiómero (2.1 g) se cristalizó en éter dietílico, produciendo 2 g (37%) del compuesto 98 (S*, MP = 186ºC (DSC).
Conversión 32
Preparación del compuesto 99
Una mezcla del compuesto 100 (0.5 g, 0.91 mmol) en HCl 4M en dioxano (2 mL) y CH3CN (10 mL) se calentó a 50ºC 5 durante la noche. La mezcla se vertió en hielo, se basificó con K2CO3 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 0.4 g (99%) del compuesto 99.
Conversión 33
Preparación del compuesto 101
10
Se añadió hidruro de sodio (0.054 g, 1.36 mmol) en porciones a una solución del compuesto 99 (0.4 g, 0.9 mmol) en DMF (4 mL) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora, después se añadió gota a gota yodometano (68 µL, 1.09 mmol) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5ºC, luego a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc.
La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.71 g) 15 se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sunfire Silica 5 µm 150x30.0 mm, fase móvil, gradiente de 0.2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 0.8% de NH4OH, 92% de DCM, 8% de MeOH). Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad. El residuo se cristalizó en éter dietílico y se secó, produciendo 0.172 g (42%) del compuesto 101. MP = 186ºC, (Kofler).
Conversión 34 20
Preparación del compuesto 102
Se añadió 3,3-bis(bromometil)oxetano (1.592 g, 6.52 mmol) al compuesto 84 (2.2 g, 5.44 mmol) y carbonato de sodio (0.961 g, 9.1 mmol) en 1,4-dioxano (80 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 7 días, después se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró a presión 25
reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (fase móvil, gradiente de DCM al 99%, 1% de una solución de NH3 en MeOH a 97.5% de DCM, 2.5% de una solución de NH3 en MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron a presión reducida, dando 880 mg (33%) del compuesto 102.
Conversión 35
Preparación del compuesto 103 5
como una sal de HCl
Se añadió cianuro de sodio (0.094 g, 1.92 mmol) a una solución del compuesto 104 (0.5 g, 0.96 mmol) en EtOH (10 mL) y H2O (3 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. Se añadió EtOAc y la solución se basificó 10 con una solución acuosa de K2CO3 (10%). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0.63 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH esférico, 10 µm 60 g de PharmPrep MERCK, fase móvil 0.1% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando 0.37 g de compuesto (75%). Este compuesto se purificó adicionalmente mediante cromatografía líquida supercrítica quiral en CHIRALPAK AD-H 5 µm 250x20 mm, fase 15 móvil, 2-propilamina al 0.3%, EtOH al 60%, CO2 al 40%). Se recolectaron las fracciones de producto deseado y se evaporó el disolvente. El residuo (0.240 g, 49%) se disolvió en CH3CN y se enfrió a 5ºC. Se añadió gota a gota una solución de HCl 5N/i-PrOH (0.28 mL) a 5ºC. La solución se evaporó hasta sequedad. El residuo se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó a vacío a 60ºC, produciendo 0.250 g (42%) del compuesto 103.
Preparación del compuesto 105 20
como una sal de HCl
a-1) Preparación del intermedio 63
y el compuesto 126
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.18 mL, 2.31 mmol) a una solución del compuesto 108 (580 mg, 1.15 mmol), Et3N (0.4 mL, 2.88 mmol) en DCM (10 mL) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5ºC 5 durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente, dando 0.65 g (97%) del compuesto intermedio 63 y compuesto 126.
a-2) Se añadió cianuro de sodio (0.110 g, 2.24 mmol) a una solución del intermedio 63 (0.65 g, 1.12 mmol) en EtOH (10 mL) y H2O (3 mL) a temperatura ambiente. 10
La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. Se añadió EtOAc y la solución se basificó con una solución acuosa de K2CO3 (10%). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Sunfire Silica 5 µm 150x30.0 mm, fase móvil, gradiente desde NH4OH al 0%, DCM al 100% a NH4OH al 0.5%, DCM al 95%, MeOH al 5%). 15
Se recolectaron las fracciones y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía aquiral de fluido supercrítico (CHIRALPAK AD-H 5 µm 250 x 20 mm, fase móvil, 0.3% 2-propilamina, EtOH al 40%, CO2 al 60%). Se recolectaron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo (0.220 g, 38%) se disolvió a partir de CH3CN y se enfrió a 5ºC. Se añadió gota a gota una solución de HCl 5N / iPrOH (0.258 mL) a 5ºC y la mezcla se evaporó hasta sequedad. El residuo se trituró desde éter dietílico, se filtró y se secó 20 a vacío a 60ºC, dando 0.215 g (32%) del compuesto 105.
Conversión 36
Preparación del compuesto 109
Se añadió azida de sodio (84.1 mg, 1.29 mmol) a 5ºC a una solución de formaldehído (0.65 mL, 8.62 mmol) y HOAc (74 µL, 1.29 mmol) en dioxano (1.5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y se añadió una solución del compuesto 38 (310 mg, 0.78 mmol) en dioxano (1.5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 10 minutos, después se añadió L-ascorbato de sodio (34 mg, 0.17 mmol), seguido de una solución de sulfato de 5 cobre en agua (0.53 mL, 0.043 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad, dando 367 mg (100%) del compuesto 109.
Conversión 37 10
Preparación del compuesto 110
A una solución del compuesto 111 (preparado de acuerdo con la reacción de conversión 5a del compuesto 129) (170 mg, 0.29 mmol) en DCM (20 mL) se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (37 µL, 0.34 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. El disolvente se eliminó a presión reducida. Al residuo se añadió 15 MeOH (20 mL) y la solución se calentó a 40ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida para dar un sólido rojo.
El residuo (170 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Hyperprep C18 HS BDS 100A 8mu (Shandon), fase móvil, gradiente desde 80% de una solución al 0.5% de carbonato de amonio en agua, MeOH al 20% hasta 20% de una solución al 0.5% de carbonato de amonio en agua, MeOH al 80%). Se recolectaron las fracciones del 20 producto y se evaporó el disolvente, dando 64 mg (44%) del compuesto 110.
Conversión 38
Preparación del compuesto 82
25
Se añadió gota a gota peryodinano de Dess-Martin (5.16 mL, 1.55 mmol) a 0ºC al compuesto 113 (0.59 g, 1.41 mmol) en DCM (10 mL) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se vertió en hielo y se basificó con una solución acuosa de K2CO3 (10%). La capa orgánica se extrajo con DCM, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, fase móvil, gradiente desde 98% de DCM/2% de MeOH hasta 95% de DCM/5% de MeOH). Se 5 recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente dando 0.47 g (65%) del compuesto 82.
Conversión 39
Preparación del compuesto 114
10 Se añadió hidruro de sodio (104 mg, 2.61 mmol) en porciones a una solución del compuesto 115 (500 mg, 0.87 mmol) en N,N-dimetilformamida (8 mL) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora, luego se añadió gota a gota una solución de yodometano (0.16 mL, 2.61 mmol) a 5ºC. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc.
La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo 15 obtenido (0.55 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15/40 µm, 30 g, fase móvil, gradiente de 100% DCM a 96% de DCM, MeOH al 4%). Se recolectaron las fracciones del producto y el disolvente se evaporó, dando 0.39 g (76%) del compuesto 114.
Conversión 40
Preparación del compuesto 116 20
Se añadió hidruro de sodio (0.066 g, 1.66 mmol) en porciones a una solución del compuesto 117 (0.51 g, 0.83 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla se agitó durante 1 hora a 5ºC, luego se añadió yodometano (0.103 mL, 1.66 mmol) en porciones a 5ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5ºC, luego se calentó a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche 25
La mezcla se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15/40 µm, 30 g de MERCK, fase móvil, gradiente de 100% de DCM a 98% de DCM, 2% de MeOH). Se recolectaron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente, dando 0.400 g (76%) del compuesto 116.
Conversión 41 30
A) Preparación del compuesto 118
A una mezcla agitada de etilendiamina (0.226 mL, 3.38 mmol) y tolueno seco (15 mL) enfriada en un baño de hielo y bajo nitrógeno se añadió gota a gota trimetilaluminio en heptano (1 M, 4 mL, 4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos y después se añadió el compuesto 65 (300 mg, 0.670 mmol) en tolueno 5 seco (7 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió MeOH (50 mL) con precaución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y luego se filtró a través de Celite. Las capas orgánicas se concentraron y purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice. Se recolectaron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, produciendo el compuesto 118 ((4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-(3,5-dimetoxi-fenil)-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-amina) (100 mg). 10
B) Preparación del compuesto 119
El compuesto 118 se calentó a 100°C en hidróxido de sodio acuoso (2N, 5 mL) durante la noche para promover la reacción de apertura del anillo. Se añadió 1,4-dioxano (5 mL) y la reacción se continuó durante 10 horas más a 100ºC. Se dejó enfriar la reacción y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas se secaron (MgSO4) y se 15 concentraron. Se añadió ácido clorhídrico en MeOH y el producto se precipitó con éter dietílico. El sólido rojo brillante se aisló por filtración y se secó en una estufa de vacío para dar el compuesto 119 (N-(2-aminoetil)-2-{(3,5-dimetoxifenil)-[3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-quinoxalin-6-il]-amino}-acetamida) (80 mg).
Conversión 42
Preparación del compuesto 120 20
A una solución del compuesto 84 (36 mg, 0.89 mol, 1 equiv.) en dioxano (3 mL) y DMF (1.5 mL) se añadió 1-yodo-2- fluoroetano (16 mg, 0.89 mmol) y K2CO3 (25 mg, 1.78 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 5.5 horas y se añadió una cantidad adicional de DMF (1.5 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 1.5 horas. 25
Los disolventes se eliminaron a presión reducida y la mezcla de reacción se sometió a partición entre EtOAc y agua.
Las capas se separaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por HPLC para dar el compuesto 120 (17 mg).
Conversión 43
Preparación del compuesto 124
5
Se calentó una solución del compuesto 76 (0.254 g, 0.608 mmol), ftalimida de potasio (0.68 g, 3.65 mmol) en N-metil-pirrolidona (5 mL) bajo irradiación con microondas durante 1.5 horas a 150ºC. La solución se enfrió y la mezcla se vertió en agua enfriada. El producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H2O, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad para dar el compuesto 124 usado sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Conversión 44 10
Preparación del compuesto 125
El compuesto 124 se calentó en EtOH (20 mL) con monohidrato de hidrazina (0.57 mL, 18.25 mmol) a 80ºC durante 5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se evaporó y el residuo se vertió en agua. La capa 15 orgánica se extrajo con DCM, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad para dar 400 mg de producto bruto. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH esférico, 10 µm, 60 g, PharmPrep MERCK, fase móvil 0.5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporaron para dar 140 mg (53%) del compuesto 125. MP = 99ºC (DSC).
Conversión 45 20
Preparación del compuesto 606
Se añadió gota a gota una solución del compuesto 605 (5.3 g, 11.55 mmol) en THF seco (105 mL) a una solución de hidruro de litio y aluminio (0.789 g; 20.79 mmol) en THF seco (105 mL) a 0ºC bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 0ºC. Se añadió EtOAc gota a gota a la mezcla de reacción, y después se añadió 25
agua gota a gota.
La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se purificó el residuo (5 g) mediante cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 µm, 1000 g, gradiente de fase móvil de NH4OH al 0.1%, DCM al 97%, MeOH al 3% a NH4OH al 0.1%, DCM al 94%, MeOH al 6%). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron. El residuo (4 g, 75%) se cristalizó en DIPE. El 5 precipitado se separó por filtración y se secó a vacío, obteniéndose 3.5 g (65%) del compuesto 606. MP: 97ºC (DSC)
Conversión 46
Preparación de los compuestos 608, 609, 610, 611
10
* Significa estereoquímica relativa
Se calentó el compuesto 607 (7.4 g, 6.74 mmol), monohidrato de hidrazina (2.52 L 80.94 mmol) en EtOH (240 mL) a 80ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. Se añadió DCM y la capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente 15 hasta sequedad. El residuo (5.1 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Irregular, SiOH 20-45 µm, 450 g, fase móvil 0.5% NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH). Se recolectaron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente para dar 1.1 g de la fracción I = compuesto 896 (mezcla enantiomérica) y 1.1 g de la fracción II = compuesto 897 (mezcla enantiomérica).
Los enantiómeros de las fracciones I y II se separaron por cromatografía aquiral de fluido supercrítico (CHIRALPAK 20 AD-H 5 µm 250 x 20 mm, fase móvil, 0.3% de 2-propilamina, 60% CO2, 40% isopropanol). Se recolectaron las fracciones de producto deseado y se evaporó el disolvente. El primer enantiómero eluido de la fracción I (0.52 g) se cristalizó en CH3CN, dando 0.325 g (12%) del compuesto 608 (R*, MP = 159ºC (DSC)).
El segundo enantiómero de la fracción I (0.53 g) se cristalizó en CH3CN, dando 0.284 g (10%) del compuesto 609 (S*, MP = 155ºC (DSC)). 25
El primer enantiómero eluido de la fracción II (0.47 g) se cristalizó en CH3CN/éter dietílico, dando 0.327 g (12%) del compuesto 610 (R*, MP = 150ºC (DSC)). El segundo enantiómero de la fracción II (0.475 g) se cristalizó en CH3CN, dando 0.258 g (9%) del compuesto 611 (S*, MP = 148ºC (DSC)).
Conversión 47
a) Preparación del compuesto 612 30
Se añadió gota a gota tribromuro de boro (11.55 mL, 11.55 mmol) a una solución del compuesto 202 en DCM (10 mL) a 0ºC. La solución se dejó subir lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. La reacción se inactivó con MeOH a 0ºC. 5
A continuación, se añadió una solución de NH3 saturado para neutralizar la mezcla de reacción. La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente.
El residuo (1 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (C18, 10 µm, 250 g, 5 cm; fase móvil 0.25% (NH4)2CO3 en agua, CH3CN). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron para proporcionar 0.160 g 10 (22%) del compuesto 612.
b) Preparación del compuesto 613
Se añadió carbonato de potasio (0.057 g, 0.41 mmoles) a una solución del compuesto 612 (0.080 g, 0.21 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A 15 continuación se añadió yoduro de metilo (0.013 mL, 0.21 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida hasta aproximadamente 1/3 de su volumen inicial. El residuo se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0.05 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (RP Vydac Denali C18, 10 µm, 250 g, 5 cm; fase móvil 0.25% (NH4)2CO3 en agua, CH3CN). Se 20 recolectaron las fracciones puras y se concentraron. El residuo (0.025 g) se separó por cromatografía líquida supercrítica (CHIRALPAK Diacel OJ-H 20x25 0 mm, fase móvil, CO2, MeOH con 0.2% de 2-propilamina). Se recolectaron las fracciones de producto deseado y se evaporó el disolvente para dar 0.007 g (9%) del compuesto 613.
Conversión 48 25
Preparación del compuesto 625
Se añadió yodometano (0.096 mL, 1.54 mmol) a una solución del compuesto 624 (0.73 g, 1.54 mmol) y K2CO3 (0.213 g, 1.54 mmol) en CH3CN (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 5 horas. La mezcla de
reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (0.666 g) por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH esférico, 10 µm, 60 g, gradiente de fase móvil de NH4OH al 0.5%, DCM al 95%, MeOH al 5% al NH4OH al 1%, DCM al 90%, MeOH al 10%. Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron para dar 0.3 g (38%) del compuesto 625. MP: 156ºC (DSC). 5
Conversión 49
A) Preparación del compuesto 626
Se disolvió el compuesto 38 (2 g, 5.0 mmol) en THF (80 mL), después la solución se enfrió a -78ºC y se añadió n-butil-litio 1.6 M en hexano (3.1 mL; 5.0 mmol). La mezcla de reacción se dejó subir lentamente hasta -30ºC y se agitó 10 durante 45 minutos. Se añadió 1-Boc-azetidinona (0.715 g, 4.17 mmol) en THF (8 mL) a la mezcla de reacción a -78ºC y se agitó durante 1 hora, después se dejó que la mezcla de reacción se elevara a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se vertió en agua con hielo y se añadieron NH4Cl, EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (2.86 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 µm, 450 g, fase móvil 0.1% de NH4OH, 96% de DCM, 4% de MeOH). 15
Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron para dar 0.343 g (15%) del compuesto 626.
b) Preparación del compuesto 627
Se añadió ácido trifluoroacético (1.4 ml, 17.9 mmol) a una solución del compuesto 626 (0.17 g, 0.3 mmol). La reacción se agitó a 70ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó. 20 La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se añadió DCM y se basificó con NH4OH. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0.35 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, 30 g, fase móvil 0.5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron para dar 0.048 g (34%) del compuesto 627.
Conversión 50 25
Preparación de los compuestos 628 y 629
Se añadió NaH (0.22 g, 5.56 mmol) en porciones al compuesto 14 (0.5 g, 1.1 mmol) en THF (30 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora. A continuación, se añadió cloruro de acetilo (0.8 mL, 11.1 mmol) gota a gota a 5ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 18 horas. La reacción se vertió en agua con 5 hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0.51 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 5 µm, 250*30 mm, gradiente de fase móvil de 100% de DCM a 0.5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron para dar 220 mg de producto. Los enantiómeros se separaron por cromatografía líquida supercrítica (CHIRALPAK AD-H 5 µm 250 x 20 mm, fase móvil, 60% de CO2, 40% de isopropanol). Se 10 recolectaron las fracciones de producto deseado y se evaporó el disolvente. El primer enantiómero eluido (0.105 g) se cristalizó en éter dietílico, produciendo 0.050 g (9%) del compuesto 628 (S*, MP = 122ºC). El segundo enantiómero (0.096 g) se cristalizó en éter dietílico, dando 0.051 g (9%) del compuesto 629 (R*, MP = 124ºC).
Conversión 51
Preparación del compuesto 631 15
como una sal de HCl Se añadió ácido trifluoroacético (0.52 mL, 6.9 mmol) a una solución del compuesto 630 (0.4 g, 0.7 mmol) en DCM (7 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, se añadió DCM y se basificó con K2CO3. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0.5 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20 15-40 µm, 30 g, fase móvil 0.5% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron. Se añadió gota a gota HCl en alcohol isopropílico 5N al residuo (0.41 g). Se añadieron acetona y éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó al vacío para dar 0.383 g (98%) del compuesto 631. MP: 189°C (Kofler)
Conversión 52 25
Preparación del compuesto 633
Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (1.1 g, 6.6 mmol) en porciones a una solución del compuesto 297 (2.4 g, 5.6 mmol) en DCM (60 mL). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (0.65 g, 6.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 30 durante 72 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se decantó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (2.6 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular de 15-40 µm, 300 g, fase móvil 0.3% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH). Se recolectaron
las fracciones puras y se concentraron para dar 0.185 g (11%). El residuo (0.5 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.28 g (11%) del compuesto 633. MP: 130ºC (DSC).
Conversión 53
Preparación del compuesto 635
5
Se hidrogenó el compuesto 634 (0.26 g, 0.53 mmol) a temperatura ambiente en EtOAc (10 mL) con Pd/C (0.05 g) como un catalizador a presión atmosférica. Después de 18 horas, el catalizador se separó por filtración sobre un lecho de Celite® y el filtrado se concentró a vacío hasta sequedad. El residuo (0.256 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, 5 µm, 150*30 mm, gradiente de fase móvil de 100% de DCM a 0.8% de NH4OH, 92% de DCM, 8% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron. El residuo (0.085 g) se cristalizó en 10 CH3CN/DIPE. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.075 g (29%) del compuesto 635. MP: 110ºC (DSC).
Conversión 54
Preparación de los compuestos 637 y 636
Se hidrogenó el compuesto 634 (0.38 g, 0.78 mmol) a temperatura ambiente en EtOAc (40 mL) con catalizador 15 Lindlar (0.075 g) como catalizador, a presión atmosférica. Después de 9 horas, el catalizador se separó por filtración sobre un lecho de Celite®, se lavó con DCM/MeOH y el filtrado se concentró a vacío hasta sequedad. El residuo (0.474 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, 5 µm, 150*30 mm, gradiente de fase móvil de 100% de DCM a 0.8% de NH4OH, 92% de DCM, 8% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron para dar dos fracciones. La primera fracción (0.135 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó 20 para dar 0.099 g (26%) del compuesto 636 (Z). MP: >260ºC (Kofler). La segunda fracción se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar 0.048 g (13%) del compuesto 637 (E). MP: 80ºC (Kofler).
Conversión 55
Preparación del compuesto 640
25
Se añadió tert-butóxido de potasio (0.054 g, 0.48 mmol) a una solución del compuesto 809 (0.24 g, 0.48 mmol) en THF (15 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 10ºC durante 2 horas. La reacción se vertió en agua con hielo y se
añadió EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0.44 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 5 µm, 150*30 mm, gradiente de fase móvil de heptano al 70%, MeOH al 2%, EtOAc al 28% a MeOH al 20%, EtOAc al 80%). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron. El residuo (0.132 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.087 g (37%) del compuesto 640. MP: 241ºC (DSC). 5
Conversión 56
Preparación del compuesto 642
Se agitó una mezcla del compuesto 137 (0.51 g, 1.1 mmol), 3-bromopropionitrilo (0.11 mL, 1.4 mmol) y K2CO3 (0.8 g, 5.6 mmol) en CH3CN (15 mL) a 80ºC durante 6 horas. 10
La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0.5 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 5 µm, 150*30 mm, gradiente de fase móvil de NH4OH al 0.2%, DCM al 2%, MeOH al 0.9% NH4OH al 91%, DCM al 91%, MeOH al 9%). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron. El residuo (0.35 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar 0.257 g (47%) del compuesto 642. MP: 127ºC 15 (DSC).
Conversión 57
Preparación del compuesto 643
20 como una sal de HCl
Se añadió 3-hidroxitetrahidrofurano (0.19 mL, 2.3 mmol) y trifenilfosfina (0.61; 2.3 mmol) a una solución del compuesto 137 (0.5 g; 1.16 mmol) en THF (14 mL) bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0.46 mL, 2.3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas. La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica 25 se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (2 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 5 µm, 150*30 mm, fase móvil 0.5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH).
Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron. El residuo (0.19 g) se disolvió en MeOH, se añadieron 2.3 mL de HCl i-PrOH, luego el clorhidrato se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó 30 para proporcionar 0.178 g (25%) del compuesto 643. MP: 160ºC (Kofler)
Conversión 58
Preparación del compuesto 648
Una mezcla del compuesto 297 (1.65 g, 3.8 mmol), 2,2,2-trifluoroetilamina (1.4 mL, 9.4 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (3.6 g, 9.4 mmol), trietilamina (1 mL, 7.5 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. 5
El residuo (3.2 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sílice Irregular 20x40, fase móvil 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Se recogió la fracción del producto y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró a partir de éter dietílico, se filtró y se secó a vacío a 60ºC, produciendo 1.15 g (65%) del compuesto 648, MP = 196ºC (DSC).
Conversión 59
Preparación del compuesto 651 10
Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml, 14.3 mmol) a una solución del compuesto 650 (0.44 g, 0.7 mmol) en DCM (5.2 ml) a 0-5ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se inactivó con K2CO3 al 10%. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.45 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (sílice irregular 15x40; 30 g, fase móvil 1% de 15 NH4OH, 90% de DCM, 10% de MeOH). Se recogió la fracción del producto y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en éter dietílico/CH3CN, se filtró y se secó a vacío a 60ºC, dando 0.26 g (72%) del compuesto 651, MP = 122ºC (Kofler).
Conversión 60
Preparación del compuesto 652 20
Se desgasificó una suspensión del compuesto 38 (1 g, 3.5 mmol), 2-bromo-3-metoxipiridina (0.25 g, 0.35 mmol) y Et3N (3.0 mL, 21.5 mmol) en DMSO (20 mL) bajo flujo N2. Se añadieron diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (0.25 g, 0.36 mmol) y yoduro de cobre (I) (0.034 g, 0.18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se añadió EtOAc. La mezcla se 25 separó por filtración sobre un lecho de Celite®. La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera, se secó
(MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad.
El residuo (1.4 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-40 µm, 450 g, fase móvil, NH4OH al 0.1%, DCM al 97%, MeOH al 3%). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporaron a sequedad. El residuo se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.6 g (65%) del compuesto 652. MP: 144ºC (DSC) 5
Conversión 61
Preparación de los compuestos 656 y 657
El compuesto 14a (3.4 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µm, 300 g, fase móvil, NH4OH al 0.1%, DCM al 98%, MeOH al 2%). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporaron a 10 sequedad. El residuo (1 g) se separó por cromatografía de fluido supercrítico quiral (CHIRALPAK AD-H 5 µm 250x20 mm, fase móvil, 40% 2-propilamina, 60% de CO2). Se recolectaron las fracciones de producto deseado y se evaporó el disolvente. El primer enantiómero eluido (0.5 g) se disolvió en éter dietílico, se añadieron 5 equivalentes de HCl en i-PrOH y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.29 g (8%) del compuesto 656 (R*, MP = 95°C (Kofler)). El segundo enantiómero (0.55 g) se purificó mediante SFC aquiral 15 (Amino 6 µm 150*21.2 mm, fase móvil, 90% de CO2, MeOH al 10%). Se recolectaron las fracciones de producto deseado y se evaporó el disolvente. El residuo (0.47 g) se disolvió en éter dietílico, se añadieron 5 equivalentes de HCl en i-PrOH y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar 0.36 g (11%) del compuesto 657 (S*, MP = 110ºC (Kofler)).
Conversión 62 20
Preparación del compuesto 663
Se agitó el compuesto 662 (0.25 g, 0.49 mmol) en HCl (1 M en H2O) (12.2 mL, 12.2 mmol) a 60ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se evaporó hasta sequedad. A continuación, el residuo se recolectó en DCM y se lavó con K2CO3 al 10%. La capa orgánica se separó y se secó (MgSO4), se filtró y se 25 evaporó el disolvente. El residuo (0.2 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 5 µm, 150*30 mm, fase móvil, gradiente de 0.2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 1.1% de NH4OH, 89% de DCM, 11% MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporaron. El residuo se cristalizó desde éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar 0.1 g (41%) del compuesto 663. MP: 200ºC (DSC).
Conversión 63 30
Preparación del compuesto 670
Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0.5 g, 3 mmol) a una solución del compuesto 125 (1.2 g, 2.8 mmol) en THF (20.5 mL) a 0ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El residuo (1.3 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 µm, 300 g, fase 5 móvil 0.2% NH4OH, 96% DCM, iPrOH al 4%). Se recolectaron las fracciones puras, se evaporó el disolvente. El residuo (0.98 g) se cristalizó en CH3CN y éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó para dar 0.8 g (64%) del compuesto 670. MP: 157ºC (DSC).
Conversión 64
Preparación del compuesto 671 y 672 10
Una mezcla del compuesto 76 (1.5 g, 3.6 mmol) y 3-metil-1H-1,2,4-triazol (3.7 mL, 28.9 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (4 mL) en un tubo sellado se calentó a 140°C usando un microondas de un solo modo (Biotage Initiator EXP 60) durante 40 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El 15 producto en bruto (2.1 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (15-40 µm 300 g, fase móvil, NH4OH al 0.5%, DCM al 93%, MeOH al 7%). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo (1 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Cyano 6 µm 150*21 mm, fase móvil, 90% de CO2, EtOH al 10%). Se recolectaron las fracciones de producto deseado y se evaporó el disolvente. El primer isómero (0.3 g) se cristalizó en CH3CN/éter dietílico, dando 0.26 g (15%) del compuesto 671 MP = 144ºC (DSC). El segundo 20 isómero (0.34 g) se cristalizó en CH3CN/éter dietílico, dando 0.26 g (15%) del compuesto 672. MP = 194ºC (DSC).
Conversión 65
Preparación del compuesto 673
Se calentó una mezcla del compuesto 584 (0.64 g, 1.2 mmol) y metilamina en THF 2M (3 mL, 6 mmol) en 1-metil-2- 25 pirrolidinona (5 mL) a 140ºC durante 24 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el
disolvente hasta sequedad. El producto bruto (1 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5 µm, gradiente de fase móvil de 100% de DCM a 0.6% de NH4OH, 94% de DCM, 6% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo se cristalizó en acetona y éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.34 g (58%) del compuesto 673. MP: 180ºC (Kofler)
Conversión 66 5
a) Preparación del compuesto 674
Se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (0.23 mL, 2.9 mmol) a una solución del compuesto 409 (1.3 g, 2.7 mmol) y trietilamina (1.14 mL, 8.2 mmol) en acetonitrilo (40 mL) a 0ºC bajo nitrógeno. La mezcla de ración se agitó 10 durante 2 horas a temperatura ambiente, luego a 110ºC durante la noche. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con DCM, se secó (MgSO4), se filtró y se secó para proporcionar 1.5 g del compuesto 674 usado sin purificación adicional en la siguiente etapa.
b) Preparación del compuesto 675
15
Se añadió tert-butóxido de potasio en porciones a una solución del compuesto 674 (2.6 g, 4.7 mmol) en isopropanol (58 mL) y THF (58 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se vertió en agua con hielo y se añadió DCM.
La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El producto bruto (2.1 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (20-45 µm 450 g, gradiente de fase móvil de 0.2% de 20 NH4OH, 96.5% de DCM, 3.5% de MeOH a 1% de NH4OH, 89% de DCM y 10% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo (0.61 g) se cristalizó en éter dietílico y CH3CN. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.49 g (21%) del compuesto 675. MP: 187ºC (Kofler)
c) Preparación del compuesto 676
Se añadió hidruro de litio y aluminio (0.028 g, 0.73 mmol) a una solución del compuesto 674 (0.25 g, 0.48 mmol) en THF (20 mL) en un flujo de N2 entre 0-5ºC. La mezcla de reacción se agitó entre 0-5ºC durante 1 hora. Se añadió EtOAc gota a gota a la mezcla de reacción, después se añadió gota a gota agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. 5
El producto bruto (1 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5 µm, fase móvil, gradiente de 100% de DCM a 0.6% de NH4OH, 94% de DCM, 6% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo (0.155 g) se purificó por cromatografía de fluido supercrítico aquiral (2-etilpiridina 6 µm, fase móvil 0.3% de isopropilamina, 20% de MeOH, 80% de CO2). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente hasta sequedad. 10
El residuo (0.053 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (15-40 µm 10 g, gradiente de fase móvil de 100% de DCM a 0.6% de NH4OH, 94% de DCM, 6% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente hasta sequedad para dar 0.043 g (18%) del compuesto 677. MP: 88ºC (Kofler)
Conversión 67
a) Preparación del compuesto 678 15
El experimento se realizó 3 veces con la cantidad siguiente.
Se agitó una mezcla del compuesto 137 (sal de HCl) (1 g, 2.3 mmol), 2-bromoetil-metilsulfona (0.5 mL, 2.8 mmol) y K2CO3 (0.6 g, 4.6 mmol) en CH3CN (33 mL) 80ºC durante 2 horas. La reacción se vertió sobre agua con hielo y se añadió EtOAc. Las capas orgánicas se separaron y se lavaron con salmuera, se combinaron, se secaron (MgSO4), 20 se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo (5.2 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 15-40 µm, 450ºC, gradiente de fase móvil de 0.5% de NH4OH, 96% de DCM, 4% de MeOH a 0.5% de NH4OH, 90% de DCM y 10% de MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron. El residuo (3.2 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para dar 2.2 g (78%) del compuesto 678. MP: 148ºC (DSC).
Conversión 68 25
a) Preparación del compuesto 680
Se calentó el compuesto 681 (0.97 g, 1.4 mmol) en ácido trifluoroacético (28.5 mL) a 100ºC durante 24 horas en un
tubo sellado. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El producto en bruto se diluyó en DCM y se basificó con NaHCO3. La capa orgánica se separó y se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (1.2 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 15-40 µm, 300 g, gradiente de fase móvil de NH4OH al 0.5%, DCM al 92%, MeOH al 8% a NH4OH al 0.5%, DCM al 90% a MeOH al 10%). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron. El residuo (0.4 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH 10 µm, 60 g, fase 5 móvil 0.5% NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron.
El residuo se cristalizó en DIPE/CH3CN. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.29 g (45%) del compuesto 680. MP: 167ºC (DSC).
Conversión 69
a) Preparación del compuesto 682 10
Se añadió paladio al 10% sobre carbono (0.65 g, 6 mmol) a una solución del compuesto 10 (1.5 g, 2.7 mmol) en MeOH (30 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo 3 bars. Después de 24 horas, el catalizador se separó por filtración en un lecho de Celite® y el filtrado se concentró. El residuo (1.2 g) se purificó por cromatografía sobre sílica gel (SiOH 20-40 µm, 450 g, gradiente de fase móvil de 0.2% de NH4OH, 96% de DCM, 15 4% de MeOH a 0.2% de NH4OH, 95% de DCM, 5% MeOH. Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron. El residuo (0.25 g) se purificó por cromatografía de fluido supercrítico aquiral (2-etilpiridina 6 µm, fase móvil 0.3% de isopropilamina, 20% de MeOH, 80% de CO2). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo se cristalizó en éter dietílico y CH3CN. El precipitado se separó por filtración y se secó para proporcionar 0.15 g (12%) del compuesto 682. MP: 149ºC (Kofler). 20
Conversión 70
a) Preparación del compuesto 683
Se calentó una mezcla del compuesto 84 (1 g, 2.5 mmol) y 1,2-epoxi-3.3.3-trifluoropropano (0.4 mL, 4.9 mmol) en MeOH (15 mL) a 60ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó 25 hasta sequedad. El residuo (1.6 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, 15-40 µm, 300 g, gradiente de fase móvil de 0.1% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 0.1% de NH4OH, 97% DCM a 3% MeOH). Se recolectaron las fracciones puras y se concentraron. El residuo (0.56 g) se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar 0.2 g (16%) del compuesto 683. MP: 123ºC (DSC).
Conversión 71 30
Preparación del compuesto 685
como una sal de HCl
A 5ºC, se añadió una solución 5N de HCl en i-PrOH 5/6N (2.4 mL, 12 mmol) a una solución del compuesto 686 (0.9 g, 1.7 mmol) en CH3OH (3 mL). La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 2 horas, luego durante 15 horas a temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración y se secó bajo vacío para proporcionar 0.425 g (52%) 5 del compuesto 685. MP = 203ºC (Kofler).
Conversión 72
Preparación del compuesto 696
10
como una sal de HCl
Se añadió cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano) (6.8 mL, 27.2 mmol) a una solución del compuesto 695 (1.9 g, 3.4 mmol) en CH3CN (37 mL) y se agitó a 50ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.3 g (15%) de compuesto 696. MP: 188ºC (Kofler)
Conversión 73 15
Preparación del compuesto 902
.Hbr
Se agitó una mezcla del compuesto 669 (200 mg, 0.38 mmol) y bromotrimetilsilano (3.16 mL, 23.975 mmol) en DCM 20 anhidro (4 mL) a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó, el residuo resultante se diluyó con MeOH-Agua (1:1, 10 mL) y se agitó durante 20 minutos. El precipitado se filtró, se lavó con AcOEt y se secó para dar 149 mg (82%) del compuesto 902.
Conversión 74
Preparación del compuesto 906 25
Se añadió el compuesto 93 (340 mg, 0.81 mmol) a 0ºC a trifluoroacetaldehído metil hemicetal (311 µL, 3.25 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 4 h 30. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (fase móvil de 5 µm: gradiente de NH4OH al 0.2%, DCM al 98%, MeOH al 2% al 1.3% de NH4OH, 87% de DCM, 13% de MeOH). Se recolectaron las fracciones de producto deseado y se evaporó el disolvente, dando 41 mg. 5 El residuo se recolectó en Et2O, se filtró y se secó para dar 29 mg del compuesto 906.
Conversión 75
Preparación del compuesto 918
Se agitó una mezcla del compuesto 584 (397 mg, 0.75 mmol), dimetilamina (3 mL de una solución 2.0 M en 10 tetrahidrofurano, 6 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (11 mL) a 140ºC durante 24 horas en un tubo sellado. La mezcla se vertió en hielo-agua y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad para proporcionar 607 mg de residuo, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (15-40 µm, 90 g, fase móvil DCM/CH3OH/NH4OH: 98/2/0.1) Se recolectaron las fracciones deseadas y se evaporaron a sequedad para dar 461 mg de residuo que se repurificó por cromatografía sobre gel de sílice (5 µm, 15 fase móvil: gradiente de 100% de DCM a 0,6% de NH4OH, 94% de DCM, 6% MeOH). Se recolectaron las fracciones deseadas y se evaporaron a sequedad para dar 390 mg. Este residuo se purificó mediante cromatografía de fluido supercrítico aquiral sobre (dietilaminopropilo 5 µm, fase móvil 0.3% de isopropilamina, 92% de CO2, 8% de MeOH). Se recolectaron las fracciones deseadas y se evaporaron a sequedad para dar 233 mg de residuo que se cristalizaron en Et2O. El precipitado se filtró y se secó para dar 211 mg (57%) del compuesto 918. 20
Conversión 76
Preparación del compuesto 757
A temperatura de 5°C, bajo atmósfera de N2, se añadió NaH (447.83 mg, 11.2 mmol) a una mezcla del compuesto 4 (2 g, 4.48 mmol) en DMF (40 mL). La mezcla de reacción se agitó a 10ºC durante 30 minutos, después se añadió 25 gota a gota yodometano (0.335 mL, 5.375 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vierte en H2O+NaCl y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lavó con H2O, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 2 g de residuo. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílica gel (15-40 µm, 40 g, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 96/4/0.1). Se recolectaron
las fracciones puras y se evaporaron a sequedad para dar 2 fracciones: 1.05 g del compuesto 757 y 0.3 g del compuesto 757.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los protocolos de reacción de uno de los Ejemplos anteriores usando materiales de partida alternativos de acuerdo con sea apropiado. Los indicados con RMN* tienen datos de RMN de aquí en adelante. 5
En la tabla = CoX (o = BX) indica que la preparación de este compuesto se describe en la Conversión X (o en el Método BX).
En la tabla ~CoX (o ~BX) indica que este compuesto se prepara de acuerdo con la Conversión X (o el Método BX).
Tal como lo entiende un experto en la materia, los compuestos sintetizados usando los protocolos como se indica pueden existir como un solvato, por ejemplo, hidrato, y/o contener disolvente residual o impurezas menores. Los 10 compuestos aislados como una forma de sal, pueden ser enteroestequiométricos, es decir, mono- o di-sales, o de estequiometría intermedia.
Como una sal de HCl
200;∼B5b-1;RMN*
204;∼B5b-2;RMN* 209;~B5
201;∼B5b-1;RMN*
13;=B5 b-3;RMN* 210;∼B5
11;=B5 b-1;RMN*
11;=B5 b-1;RMN*
211;∼B5
202;∼B5/~B5b-1;RMN*
206;∼Co 5a 1;=B1
Como una sal de HCl
12;=B5 b-2;RMN*
207;∼B11 212;∼B12
17;=B9 a/b/c
56;=Co5e/∼B14 213;∼B12
203;∼B9c
208;∼B5 127;∼B9c
214;∼Co5g
214;∼Co5g
222;∼B5
215;∼B5
63;∼Co5a 223;∼Co5a
216;∼B12
3;=B2 a/b 224;∼B5
22;=B13
218;∼B5 225;∼Co5a
Como una sal de HCl
60;∼Co7
219;∼B3/B4a 62;=Co7
122;∼B5
220;∼B5 23;=B14
58;=Co5g
221;∼B5 226;∼B12
Como una sal de HCl
8;=B4A ∼B3a/B3/B4a
230;∼Co5a 64;=Co8
84;∼Co3;RMN*
128;∼Co5a 233;∼B1/B2a
227;∼Co5a
73;∼Co7 19;=B11
Como una sal de HCl
65;∼B5 b-1
231;∼Co5f 234;=B11
228;∼B5
59;=Co5h 116;=Co40
Como una sal de HCl
Como una sal de HCl
229;∼Co6
52;=Co5b 130;∼Co6;RMN*
117;∼B9c
232;∼B5 235;∼Co7
Como una sal de HCl
69;=Co11
68;=Co10 242;∼B5
Como una sal de HCl Como una sal de HCl
236;∼B5
239;∼Co7 243;∼Co6
Como una sal de HCl
237;∼B5
240;∼Co7 244;∼Co5a
Como una sal de HCl
238;∼B1/B2a
67;∼B5 245;∼B5
66;=Co9
50;∼Co5a 246;∼B12
Como una sal de HCl
2;∼B1a/B17;=B50
241;∼Co2/B5 24;=B15
Como una sal de HCl
113;∼B6
55;=Co5d 247;=B15
248;∼B12
252;∼B5 256;∼B5
249;∼B1/B2a
253;∼B12 26;=B17
250;∼B12
254;∼B12 257;∼B5
251;∼Co7
74;=Co14 258;∼B13
21;=B12a/∼B1/B2a
255;∼B1/B2a/B3/B4a 75;=Co15/Co16
71;∼B5
70;=Co12 7;∼B3/B3A
Como una sal de HCl
72;=Co13
70a;=Co12 259;∼B14
Como una sal de HCl
260;∼B1/B2a
264;∼B3/B4a 82;∼Co38
27;=B18
265;∼B3/B4a 270;∼B5
Como una sal de HCl
78;=Co16/∼B6
266;∼B3/B4a 271;∼Co5g
261;∼Co12
76;∼B5 272;∼Co2
262;∼Co4
267;∼Co5g 273;∼B5
Como una sal de HCl
Como una sal de HCl
25;=B16
268;∼Co4 274;∼B5
Como una sal de HCl
263;∼B5
269;∼B5 121;∼B5
Como una sal de HCl
275;∼B3/B4a
37;=B28 79a y 79;=Co18
Como una sal de HCl
4;=B3;RMN*
278;∼B3/B4a 602;∼B3/B4a
9;∼B5
279;∼Co1 80;∼Co19
45;∼Co2
280;∼B3a/B3/B4a 81;=Co19
276;∼B1/B2a
281;∼B15 284;∼Co1
Como una sal de HCl Como una sal de HCl
28;=B19
282;∼B15 285;∼Co1
Como una sal de HCl
277;∼B5
283;∼B2b 20;=B12
286;∼B3/B4a
88;∼Co2/B3/B4a 295;∼Co5f
Como una sal de HCl
287;∼B3/B4a
291;∼Co2/B3/B4a 296;∼Co18
como una sal de HCl
29;=B20
292;∼B3/B4a 54;∼Co1
como una sal de HCl
como una sal de HCl
288;∼B15
293;∼Co1 297;∼Co8
Como una sal de HCl
289;∼B3/B4a
294;∼Col 298;∼B8
Como una sal de HCl
290;∼B5
16;=B8 299;∼B3/B4a
49;∼B1
305;∼Co5a 312;∼B19
301;∼Co3
61;=Co6 313;=B36
93;∼Co3;;RMN;=B52*
306;∼Co14 314;-Co14
Como una sal de HCl
302;∼B10
307;∼Co14 30;=B21
Como una sal de HCl
Como una sal de HCl
303;∼B3/B4a
308;∼B10 38;∼B29
304;∼B10
310;∼B5 315;∼B10
123;=A9c/∼B5
311;∼Co1 48;=Co4
316;∼Co4
57;=Co5f 83;=Co20
317;∼B3/B4a
323;∼B9a 327;∼B10
318;∼Co1
85;=Co21 328;∼B7
Como una sal de HCl
319;∼B3/B4a
324;∼B3/B4a 329;∼B7
Como una sal de HCl
320;∼Co5f
325;∼Co14 330;∼B3/B4a
Como una sal de HCl
321;∼B7
86;=Co22 331;∼B3/B4a
Como una sal de HCl
322;∼B5
326;∼B19 332;∼B3/B4a
Como una sal de HCl
333;∼Co8
339;∼B10 343;∼B3/B4a
Como una sal de HCl
334;∼Co14
32;=B23 344;=Co2A
Como una sal de HCl
335;∼Co4
131;∼B8;RMN* 31;=B22
336;∼B5
90;∼B5 345;∼B14
337;∼Co1
340;∼B14 346;∼B9
Como una sal de HCl
109;=Co36
341;∼Co5f 347;∼B3/B4a
Como una sal de HCl Como una sal de HCl
338;∼Co1/Co3
342;∼B3/B4a 348;∼B3/B4a
349;∼B5
354;∼B5 358;∼B5
350;∼B3/B4a
355;∼B5 359;∼B5
351;∼B3/B4a
356;∼B5 360;∼B5
Como una sal de HCl
89;=Co24
53;=Co5c 361;∼Co2
352;∼B12
91;=Co25 362;∼B3/B4a
Como una sal de HCl
87;=Co23
18;=B10 363;∼Co3
353;∼B3/B4a
357;∼B3/B4a 364;∼B7
Como una sal de HCl
365;∼Co3
371;∼B3/B4a 376;∼B3/B4a
Como una sal de HCl
Como una sal de HCl
366;∼B3/B4a
372;∼B3/B4a 377;∼B3a
Como una sal de HCl
367;∼B3/B4a
92;=Co26 378;∼B3/B4a
300;=Co27
115;∼B6 379;∼B7
Como una sal de HCl
368;∼Co3
373;∼B15 380;∼Co3
Como una sal de HCl
369;∼Co27
374;∼Co18 381;∼B3/B4a
370;∼B9b
375;∼Co26 382;∼Co2/B3/B4a
132;∼B3/B4a;RMN*
133;∼B3a;RMN* 392;∼B1/B2a/B3/B4a
como una sal de HCl
108;∼B3/B4a
386;∼B3/B4a 393;∼B1/B2a/B3/B4a
Como una sal de HCl
383;∼B3/B4a
387;∼B8 394;∼B1/B2a
384;∼B3/B4a
389;∼B6 395;∼B3a
Como una sal de HCl
385;∼Co5c
390;∼B3a 94;=Co28
Como una sal de HCl
39;=B30
114;=Co39 396;∼Co2
Como una sal de HCl
40;=B30
391;∼Co12 397;∼B6
Como una sal de HCl
398;-Co12
405;∼B1/B2a/B3/B4a 411;∼B13
Como una sal de HCl
399;∼B1/B2a
406;∼B3/B4a 412;∼Co12
Como una sal de HCl
400;∼B1/B2a
124;∼B6/Co18 413;∼Co2
Como una sal de HCl Como una sal de HCl
401;∼B1/B2a
407;∼B5 414;∼B3/B4a
Como una sal de HCl
402;∼Co5a
408;∼B5 415;∼Co5a
403;∼B1/B2a
409;∼Co18 416;∼Co38
Como una sal de HCl
404;∼B1/B2a/B3/B4a
410;∼Co18 417;∼Co38
418;∼B1/B2a
425;∼B3/B4a 430;∼B3/B4a
419;∼B3/B4a
426;∼B3/B4a 125;∼Co3
Como una sal de HCl
420;∼B3/B4a
427;∼B3/B4a 431;∼B3a/B3/B4a
Como una sal de HCl
421;∼Co3
428;∼Co3 432;∼Co1
422;∼B1/B2a/B3/B4a
6;∼B3a 433;∼B15
423;∼B1/B2a/B3/B4a
34;=B25 434;∼Co24
como una sal de HCl
Como una sal de HCl
424;∼B1/B2a/B3/B4a
429;∼B5 435;∼Co1
Como una sal de HCl
5;=B1a/B4a/b; RMN*
440;∼Co1 447;∼Co4
Como una sal de HCl
Como una sal de HCl
Como una sal de HCl
436;∼Co3
441;∼B3/B4a 448;∼B3/B4a
Como una sal de HCl
95a y 95;=Co29
442;∼B3/B4a 449;∼B3/B4a
Como una sal de HCl
437;∼B10/Co1
443;∼B3/B4a 450;∼B3a
Como una sal de HCl
438;∼Co1
444;∼B3/B4a 451;∼B3/B4a
Como una sal de HCl
439;∼B3/B4a
445;∼Co4 452;∼B3/B4a
Como una sal de HCl
134;∼B3/B4a;RMN*
446;∼B3/B4a 461;∼B6
Como una sal de HCl
454;∼Co29
453;∼Co1 462;∼Co5c
Como una sal de HCl
y Como una sal de HCl
455;∼B3/B4a
44a and 44 ;=Co1 463;∼Co5a
456;∼B3/B4a
458;∼Co1 464;∼B3a
Como una sal de HCl
96;=Co30
459;∼B3a 465;∼Co30
457;∼B9a
460;∼B1/B2a/B3/B4a 466;∼B3/B4a
Como una sal de HCl
467;∼B3/B4a
474;∼B9a 479;∼B1
Como una sal de HCl
468;∼B1/B2a
135;∼B3/B4a;RMN* 480;∼Co30
Como una sal de HCl
469;∼B3/B4a
475;∼Co1 97;=Co31/∼Co15
470;∼B3/B4a
476;∼B1/B2a 98;=Co31/∼Co15;RMN*
Como una sal de HCl
471;∼B3/B4a
477;∼Co1 481;∼B6
472;∼B3/B4a
478;∼Co3 482;∼Co3
Como una sal de HCl
Como una sal de HCl
Como una sal de HCl
473;∼B3/B4a
136;∼B3/B4a;RMN* 483;∼Co3
484;∼B5
491;∼B1/B2a 497;∼B3/B4a
Como una sal de HCl
485;∼B3/B4a
492;∼B3/B4a 119;=Co41b
486;∼B5
493;∼B3/B4a 498;∼B5b-1
487;∼B3/B4a
494;∼Co3 99;=Co32;RMN*
488;∼Co3
495;∼B5 138;∼B5b-1;RMN*
Como una sal de HCl Como una sal de HCl
489;∼B3a
137;∼Co1;RMN*;=B49 499;∼Co5
Como una sal de HCl
490;∼Col8
496;∼B3/B4a 500;∼B1/B2a
Como una sal de HCl
501;∼Co18
506;∼Col9 512;∼B3/B4a
502;∼Co18
507;~Co19 513;∼B3/B4a
503;∼Co4
508;∼B5 514;∼B3/B4a
139;∼Co18;;RMN*
509;∼B3a 515;∼B3/B4a
504;∼B25
510;∼B3/B4a 516;∼B5
140;∼B3/B4a;RMN*
141;∼B5/B1/B2a;RMN* 35;=B26
505;∼B1/B2a
511;∼B3/B4a; 517;∼B3/B4a
Como una sal de HCl
518;∼B3/B4a
142;∼Co18;RMN* 529;∼B3a
519;∼B3/B4a
524;∼Co3 530;∼B3/B4a
Como una sal de HCl
102;=Co34
525;∼Col8 10;=B5a
Como una sal de HCl Como una sal de HCl
520;∼B1/B2a
526;∼Co18 531;∼B3/B4a
Como una sal de HCl
521;∼B3/B4a
527;∼Co2 36;=B27
522;∼B3/B4a
143;∼B3/B4a;RMN* 532;∼B3/B4a
523;∼Co18
528;∼B3/B4a 533;∼B3a
Como una sal de HCl
534;∼B3a
104;∼A5 545;∼B5
Como una sal de HCl
535;∼B3/B4a
603;∼B3/B4a 41;= B31
536;∼Co19
540;∼Co18 33;=B32
537;∼Co19
541;∼B3/B4a 43;=B32
Como una sal de HCl
538;∼B5
542;∼B5 546;∼B3/B4a
144;∼B3/B4a;RMN*
543;∼B3/B4a 547;∼B3/B4a
Como una sal de HCl
539;∼B5
544;∼Co4 548;∼B3/B4a
Como una sal de HCl
549;∼B5
47;∼B3/B4a 145;∼Co18; RMN*
550;∼B6
556;∼Co3 129;∼Co1
551;∼B3/B4a
46;∼Co3 111;∼Co5a
552;∼B5
557;∼B5a 560;∼B1/B2a
Como una sal de HCl
553;∼B3a
558;∼Co3 561;∼B3/B4a
Como una sal de HCl
Como una sal de HCl
554;∼B3/B4a
103 ;=Co35 562;∼B3/B4a
Como una sal de HCl Como una sal de HCl
555;∼B3/B4a
559;∼Co18 563;=Co2B
Como una sal de HCl Como una sal de HCl
564;∼B3/B4a
110;=Co37 578;∼B3/B4a
Como una sal de HCl
565;∼B1/B2a
570;∼B3/B4a 579;∼B1/B2a
Como una sal de HCl
566;∼B3/B4a
571;∼B5 580;=B3B
Como una sal de HCl
567;∼B3/B4a
574;∼B1/B2a 581;∼B3a
568;∼B5
575;∼B1/B2a 582;∼B3/B4a
569;∼B5
576;∼B5 583;∼B3/B4a
146;∼B5;RMN*
577;∼B3/B4a 584;∼B5a
.oxalato
585;∼B3/B4a
589;∼Co16 100;∼B5 b-3
Como una sal de HCl
586;∼B3/B4a
590;∼B3 101;=Co33
Como una sal de HCl
y Como una sal de HCl
105;=Co35a
591;∼B3/B4a 14 y 14a ;∼B6
Como una sal de HCl
Como una sal de HCl
147;∼B3/B4a;RMN*
592;∼Co1 594;∼B5
587;∼B5b-1
593;∼B6 595;∼Co5
588;∼Co16
148;∼B6;RMN* 596;∼Co3
120;=Co42
149;∼B6;RMN* 610;=Co46
15;∼B7
118;=Co41a 611=Co46
597;∼Co2
126;∼A5 697;∼B33
598;∼B1
51;∼Co5 698;∼Co46
Como una sal de HCl
599;∼B5
604;=B33 699;∼Co46
600;∼B5
608;=Co46 700;∼Co27
601;∼B5
609;=Co46 613;=Co47b
701;∼B3
705;∼B53 712;∼B1
.Trifluoroacetato
702;∼Co46
706;∼B53 616;=B38
703;∼Co46
707;∼B53 713;∼B4
Como una sal de HCl Como una sal de HCl
645;=B53
647;B55 619;=B41
Como una sal de HCl
704;∼B4b
708;∼B55 714;∼Co27
Como una sal de HCl
615;=B37
709;∼B38 690;∼Co27
646; B54
710;∼Co14 721;∼B4
648;=Co58
7111;∼B39 722;∼B3
715;∼B2
620;=B42a 731;∼Co27
Como una sal de HCl
716;∼B3
725;∼B1 732;∼Co49
717;∼B4a
726;∼B2 733;∼B4b
Como una sal de HCl
718;∼B4a
727;∼B44 734;∼B4b
719;∼B4a
728;∼B4b 624;∼B11
Como una sal de HCl
720;∼B1
621;=B42b 735;∼B5
723;∼B43
729;∼B3 736;∼B43
Como una sal de trifluoroacetato
724;∼B3
730;∼Co1 625;∼B1
Como una sal de HCl
737;=Co48
651;=Co59 744;∼B3
652;=Co60
617;=B39 745;∼Co27
650;∼B3(1er protocolo altern.)
741;~Co27 746;∼B1
738;∼Co27
742;∼Co27 747;∼Co27
739;∼Co27
618;=B40 689;∼Co27
740;∼Co27
743;∼B5 748;∼B1
749;∼B43
753;∼Co27 760;∼Co27
Como una sal de HCl
622;=B43
754;∼Co49b 623;=B44
688;∼Co60
755;∼B1 761;∼B4
750;∼Co27
756;∼B3 762;∼Co27
655;;=B56
757; =co76 763;∼B65
Como una sal de HCl
751;∼Co49a
758;∼Co49b 764;∼B44
626;=Co49a
653;∼Co60 765;∼Co27
752;∼Co27
759;∼Co27 766;∼Co27
Como una sal de HCl
767;∼Co27
657;=Co61 627;=Co49b
Como una sal de HCl
768;∼B3
658;=B57 775;∼B2
769;∼B9/B29
771;∼Co27 776;∼B29
770;∼B44
772;∼Co27 777;∼Co27
Como una sal de HCl
644;=B51
773;∼B44 778;∼Co50
Como una sal de HCl
656;=Co61
774;∼B4 779;∼Co50
628;=Co50
785;∼Co27 793;∼Co27
Como una sal de HCl
629;=Co50
786;∼Co27 631;=Co51
780;∼Co31
787;∼Co27 794;∼Co49a
781;∼Co31
788;∼Co27 795;∼Co27
Como una sal de HCl
782;∼B51
789;∼Co27 796;∼Co27
634;∼Co27
790;=B45 797;∼A4
783;∼B29
791;∼Co27 798;∼Co49a
784;∼Co27
792;∼Co27 659;=B58
Como una sal de HCl
662;∼Co53
803;∼B6 801;∼B5b
Como una sal de HCl
799;∼Co54
636;=Co54 802;∼B6
661;=B59
637;=Co54 807;∼Co54
660;=B59
804;∼Co27 808;∼Co54
633;=Co52
805;∼Co27 809;∼Co27
800;∼Co27
806;∼Co27 810;∼Co53
635;=Co53
811;∼Co53 813;∼B1
638;=B47
812;∼B5 814;∼Co27
815;∼B5
632;=B46 828;∼B5b
816;∼Co27
821;∼B4a 829;∼Co27
817∼Co27
822;∼B29 830;∼Co14
640;=Co55
823;∼Co14 663;=Co62
818;∼B2
824;∼Co14 664;=B60
819;∼Co54
825;∼Co55 831;∼Co27
687;∼B3
826;∼Co27 832;∼Co27
820;∼Co27
827;∼Co27 833;∼B5a
834;∼Co14
840;∼Co57 607;=B35
835;∼B5a
841;∼B48 606;=Co45
837;∼B48
842∼B5a 605;=B34
641;=B48
665;=B3C 612;=Co47a
Como una sal de HCl
642;=Co56
643;=Co57 630;=B45
838;∼B48
836;∼B48 666;=B3C
839;∼B5a
844;∼B3C
Como una sal de HCl
845;∼Co27
851;∼Co26 696;=Co 72
. Litio (+1)
846;=B64
669;=B62 856;∼B41
Como una sal de HCl
847;∼B2
852;∼Co58 857;∼A15
667;=B61
853;∼Co58 671;=Co 64
848;∼Co58
670;=Co 63 858;∼B3
849;∼B3
854;∼B5 673;=Co 65
850;∼B61
855;∼B5 676;=Co 66c)
859;∼B61
682;=Co 69 867;∼Co61
860;∼B61
863;∼B59 868;∼Co61
Como una sal de HCl
678;=Co 67
864;∼B59 694=B4C
.oxalato
680;=Co 68
865;=Co35 869;∼B3
Como una sal de HCl
Como una sal de HCl
861;~Co3
866;∼Co35 692;=Co2B
691;=B14A
679;=B4B 675;=Co 66b)
Como una sal de HCl
Como una sal de HCl
862;∼B3
693;=B63 870;∼B5
Como una sal de HCl
Como una sal de HCl
685;=Co 71
875;∼Co61
871;∼B6
877;∼Co64 672;=Co 64
872;∼B4a
878;∼Co63 674;=Co 66a)
Como una sal de HCl
677;=B3D
879;∼B4B 681;=B5a
873;∼B3
880;∼A2 683;=Co 70
Como una sal de HCl
874;∼Co61
668;=B61 686;=B5a
695;∼B6
882;∼B5 884;∼B5
Como una sal de HCl
Como una sal de HCl
881;∼B5
883;∼B5 885;∼B5a
Como una sal de HCl
886;∼B3E
887;∼B3 888;∼B3C
Como una sal de HCl
889;∼Co15
890;∼B5b1 891;∼B3F
Como una sal de HCl
Como una sal de HCl
892;∼B59A
893;∼B5b1 894;∼B3F
895;∼B3
896;=Co46 897;=Co46
898;∼B5b1
899;∼Co47 900;∼Co11
901;∼Co11
902;∼Co73 903;∼B4A
904;∼B4A
905;∼B5b1 906;∼Co74
907;∼Co47
908;∼Co47 909;∼Co47
910;∼Co47
911;∼Co47 912;∼B1
Como una sal de oxalato
913;∼Co47
914;∼Co49a 915;∼B1
916;∼B57
917;=Co47 918;∼Co75
919;∼B47A
920;∼B27A 921;∼B5a
922;∼B5a
923;=B3E 924;=B3F
925;=B3F
926;=B59A 927;∼B3
Como una sal de HCl
928;∼B1
4a;=B3
Parte Analítica
LC/GC/RMN
Procedimiento general A
La medición por HPLC se realizó utilizando un sistema Alliance HT 2790 (Waters) que comprende una bomba 5 cuaternaria con desgasificador, un muestreador automático, un horno de columna (ajustado a 40ºC, a menos que se indique lo contrario), un detector de matriz de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los respectivos métodos a continuación. El flujo de la columna se dividió hacia un espectrómetro MS.
El detector MS se configuró con una fuente de ionización por electroaspersión. Los espectros de masas se adquirieron explorando de 100 a 1000 en 1 segundo usando un tiempo de permanencia de 0.1 segundo. El voltaje 10 de la aguja capilar fue de 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140°C. Se utilizó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de datos se realizó con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Método 1
Además del procedimiento general A: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna Xterra MS C18 (3.5 µm, 4.6 x 100 mm) con una rata de flujo de 1.6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: 95% de 15 acetato de amonio 25 mM + acetonitrilo al 5%, fase móvil B: acetonitrilo, fase móvil C: metanol) para ejecutar una condición de gradiente de 100% A a 1% A, 49% de B y 50% de C en 6.5 minutos, 1% de A y 99% de B en 1 minuto y mantener estas condiciones durante 1 minuto y reequilibrar con 100% de A durante 1.5 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 10 µL. El voltaje de cono fue 10 V para el modo de ionización positiva y 20 V para el modo de ionización negativa. 20
Método 2
Además del procedimiento general A: El calentador de columna se ajustó a 45ºC. La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna Atlantis C18 (3.5 µm, 4.6 x 100 mm) con una rata de flujo de 1.6 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: metanol al 70% + H2O al 30%, fase móvil B: ácido fórmico al 0.1% en H2O/metanol 95/5) para ejecutar un estado de gradiente de 100% B a 5% B + 95% A en 9 minutos y mantener estas condiciones 25 durante 3 minutos. Se usó un volumen de inyección de 10 µL.
La tensión del cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.
Método 3
Además del procedimiento general A: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna Xterra MS C18 (3.5 µm, 4.6 x 100 mm) con una rata de flujo de 1.6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: 95% acetato 30 de amonio 25 mM + acetonitrilo al 5%, fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para ejecutar una condición de gradiente de 100% A a 50% B y 50% C en 6.5 minutos, hasta 100% de B en 1 minuto, 100% de B durante 1 minuto y reequilibrar con 100% de A durante 1.5 minutos. Se usó un volumen de inyección de 10 µL.
El voltaje de cono fue de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.
Método 9 35
Además del procedimiento general A: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna Waters Xterra-RP C18 (3.5 mm, 4.6 x 100 mm) con una rata de flujo de 0.8 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 100% acetato de amonio 7 mM, fase móvil B: 100% acetonitrilo) para ejecutar una condición de gradiente de 80% A y 20% B (mantener durante 0.5 minuto) a 90% B en 4.5 minutos, 90% de B durante 4 minutos y se reequilibraron con las condiciones iniciales durante 3 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 5 mL. El voltaje de cono fue 40
de 20 V para el modo de ionización positiva y negativa. Los espectros de masas se adquirieron escaneando de 100 a 1000 en 0.4 segundos utilizando un retardo de interbarrido de 0.3 segundos.
Método 10
Además del procedimiento general A: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna Xterra-MS C18 (3.5 µm, 4.6 x 100 mm) con una rata de flujo de 0.8 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 100% acetato 5 de amonio 7 mM, fase móvil B: acetonitrilo al 100%, para ejecutar una condición de gradiente desde 80% A, 20% B (mantener durante 0.5 minuto) a 10% A 90% B en 4.5 minutos, mantenida a 10% A y 90% B durante 4 minutos y reequilibrada con las condiciones iniciales durante 3 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 10 mL. El voltaje de cono fue de 20 V para el modo de ionización positiva y negativa. Los espectros de masas se adquirieron escaneando de 100 a 1000 en 0.4 segundos usando un retardo de tiempo interbarrido de 0.3 segundos 10
Procedimiento general B
La medición LC se realizó utilizando un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprende una bomba binaria, un organizador de muestras, un calentador de columna (fijado a 55°C), un detector de matriz de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los métodos respectivos a continuación. El flujo de la columna se dividió hacia un espectrómetro MS. El detector MS se configuró con una fuente de ionización por electroaspersión. Los espectros de 15 masas se adquirieron escaneando de 100 a 1000 en 0.18 segundos usando un tiempo de permanencia de 0.02 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue de 3.5 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140°C. Se utilizó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de datos se realizó con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Método 4 20
Además del procedimiento general B: La fase inversa para UPLC (Cromatografía Líquida de Ultrarrendimiento) se llevó a cabo en una columna puenteada etilsiloxano/sílice híbrida (BEH) C18 (1.7 µm, 2.1 x 50 mm, Waters Acquity) con una rata de flujo de 0.8 mL/min. Se usaron dos fases móviles (fase móvil A: ácido fórmico al 0.1% en H2O/metanol 95/5, fase móvil B: metanol) para ejecutar una condición de gradiente de 95% A y 5% B a 5% A y 95% B en 1.3 minutos y mantenimiento durante 0.2 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 0.5 µL. El voltaje de 25 cono fue 10 V para el modo de ionización positiva y 20 V para el modo de ionización negativa.
Método 5
Además del procedimiento general B: La fase inversa UPLC (Cromatografía Líquida de Ultrarrendimiento) se llevó a cabo en una columna puenteada etilsiloxano/sílice híbrida (BEH) C18 (1.7 µm, 2.1 x 50 mm, Waters Acquity) con un flujo de 0.8 mL/min. Se usaron dos fases móviles (acetato de amonio 25 mM en H2O/acetonitrilo 95/5, fase móvil B: 30 acetonitrilo) para ejecutar una condición de gradiente de 95% A y 5% B a 5% A y 95% B en 1.3 minutos y mantenimiento durante 0.3 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 0.5 µL. El voltaje de cono fue de 30 V para el modo de ionización positiva y de 30 V para el modo de ionización negativa.
Procedimiento general C
La medición por LC se realizó utilizando un sistema de adquisición (Waters) de UPLC (Cromatografía Líquida de 35 Ultrarrendimiento) que comprende una bomba binaria con desgasificador, un muestreador automático, un detector de matriz de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los respectivos métodos a continuación, y la columna se mantiene a una temperatura de 40°C. El flujo de la columna se llevó a un detector MS. El detector MS se configuró con una fuente de ionización por electroaspersión. El voltaje de la aguja capilar fue de 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 130°C en el Quattro (espectrómetro de masas de cuadrupolo triple de 40 Waters). Se utilizó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de datos se realizó con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Método 6
Además del procedimiento general C: La UPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna C18 de Waters Acquity BEH (puenteada etilsiloxano/sílice híbrida) (1.7 µm, 2.1 x 100 mm) con una rata de flujo de 0.35 ml/min. Se 45 emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 95% acetato de amonio 7 mM/acetonitrilo al 5%, fase móvil B: acetonitrilo al 100%) para ejecutar una condición de gradiente desde 90% A y 10% B (mantenerse durante 0.5 minutos) hasta 8 % A y 92% B en 3.5 minutos, mantener durante 2 min y volver a las condiciones iniciales en 0.5 min, mantener durante 1.5 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 2 µL. El voltaje de cono fue de 20 V para el modo de ionización positiva y negativa. Los espectros de masas se adquirieron explorando de 100 a 1000 en 0.2 50 segundos usando un retardo de interbarrido de 0.1 segundos.
Método 7
Además del procedimiento general C: La fase inversa UPLC se llevó a cabo en una columna C18 de Waters Acquity BEH (puenteada de etilosiloxano/sílice) (1.7 µm, 2.1 x 100 mm) con una rata de flujo de 0.343 ml/min. Se emplearon
dos fases móviles (fase móvil A: 95% acetato de amonio 7 mM/acetonitrilo al 5%, fase móvil B: acetonitrilo al 100%) para ejecutar una condición de gradiente de 84.2% A y 15.8% B (mantener durante 0.49 minutos) a 10.5 % A y 89.5% B en 2.18 minutos, se mantiene durante 1.94 min y se vuelve a las condiciones iniciales en 0.73 min, y se mantiene durante 0.73 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 2 mL. El voltaje de cono fue de 20V para el modo de ionización positiva y negativa. Los espectros de masas se adquirieron explorando de 100 a 1000 en 0.2 5 segundos usando un retardo de interbarrido de 0.1 segundos.
Procedimiento general D
La medición de HPLC se realizó utilizando un sistema Alliance HT 2795 (Waters) que comprende una bomba cuaternaria con desgasificador, un muestreador automático, un detector de matriz de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los respectivos métodos a continuación, y se mantiene la columna a una temperatura de 10 30°C. El flujo de la columna se dividió hacia un espectrómetro MS. El detector MS se configuró con una fuente de ionización por electroaspersión. El voltaje de la aguja capilar fue de 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 100°C en el espectrómetro de masas LCT (Time of Flight Zspray de Waters). Se utilizó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de datos se realizó con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Método 8 15
Además del procedimiento general D: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna Supelco Ascentis Express C18 (2.7 µm, 3,0 x 50 mm) con una rata de flujo de 0,7 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 100% acetato de amonio 7 mM, fase móvil B: acetonitrilo al 100%) para ejecutar una condición de gradiente desde 80% A y 20% B (mantener durante 0.5 minutos) a 5% A y 95 % de B en 2.5 minutos, se mantiene durante 4.5 minutos y se vuelve a las condiciones iniciales en 1.5 minutos y se mantiene durante 1 min. Se utilizó un volumen de 20 inyección de 5 l. El voltaje de cono fue de 20 V para el modo de ionización positiva y negativa. Los espectros de masas se adquirieron escaneando de 100 a 1000 en 0.4 segundos utilizando un retardo de interbarrido de 0.3 segundos.
Tabla A1: datos físico-químicos
Si se generaron datos fisicoquímicos varias veces para un compuesto, entonces se listan todos los datos 25
Datos de RMN
Los siguientes experimentos de RMN se llevaron a cabo usando un espectrómetro Bruker Avance 500 y un espectrómetro Bruker Avance DRX 400 a temperatura ambiente, usando bloqueo de deuterio interno y equipado con una sonda de resonancia triple inversa (1H, 13C, 15N TXI) para 500MHz y con resonancia doble inversa (1H, 13C, SEI) 5 para el 400MHz. Los desplazamientos químicos () se informan en partes por millón (ppm).
Compuesto 131
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.38 - 6.49 (m, 3H), 4.82 (br. s., 2H), 4.23 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.71 - 3.75 (m, 5H), 3.69 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 1.05 - 1.26 (m, 1 H), 0.42 - 0.51 (m, 10 2H), 0.16 - 0.25 (m, 2H)
Compuesto 149
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.80 (br. s., 1 H), 6.49 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.42 (br. s., 1 H), 4.15 - 4.31 (m, 2H), 3.89 - 4.00 (m, 4H), 3.74 (s, 6H)
Compuesto 148
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 2.5, 5 9.1 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.80 (br. s., 1 H), 6.49 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.42 (br. s., 1 H), 4.15 - 4.31 (m, 2H), 3.89 - 4.00 (m, 4H), 3.74 (s, 6H)
Compuesto 147
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (br. s., 1 H), 9.01 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 2.8, 9.3 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.36 - 6.51 (m, 3H), 4.58 (spt, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.03 - 4.19 10 (m, 2H), 3.93 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.09 - 3.20 (m, 2H), 2.08 (td, J = 7.3, 14.5 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
Compuesto 146
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.65 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.51 - 8.56 (m, 2H), 8.19 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.37 (t, 15 J = 2.1 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (s, 6H)
Compuesto 145
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (br. s., 2H), 8.55 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 2.6, 9.1 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.43 (s, 1 H), 4.17 (br. s., 1 H), 3.88 - 3.99 (m, 6H), 3.75 (s, 6H), 3.30 (td, J = 6.3, 11.9 Hz, 1 H), 3.02 - 3.16 (m, 1 H), 2.96 (q, J = 9.6 Hz, 1 H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 20 6H)
Compuesto 144
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.73 (br. s., 1 H), 7.27 (dd, J = 2.7, 9.5 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.38 - 6.41 (m, 1 H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.14 (br. s., 2H), 3.01 (s, 2H), 2.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.2 Hz, 2H) 25
Compuesto 143
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.44 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.32 - 6.42 (m, 1 H), 3.98 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.35 - 3.43 (m, 4H), 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H) 30
Compuesto 142
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 2.7, 9.5 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.38 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.83 - 4.00 (m, 5H), 3.69 - 3.78 (m, 7H), 3.19 - 3.31 (m, 2H), 2.68 - 2.78 (m, 1H), 2.66 (td, J = 6.1, 12.1 Hz, 1 H), 2.30 - 2.40 (m, 1 H) 35
Compuesto 141
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.34 - 6.44 (m, 3H), 4.49 (s, 1 H), 3.84 - 3.99 (m, 5H), 3.74 (s, 6H), 1.66 - 1.86 (m, 2H), 1.16 (s, 6H)
Compuesto 140 40
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.46 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.41 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 3.83 - 3.96 (m, 5H), 3.74 (s, 6H), 2.82 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.22 (br. s., 1 H)
Compuesto 139
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 2.7, 45 9.5 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.38 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.83 - 4.00 (m, 5H), 3.69 - 3.78 (m, 7H), 3.19 - 3.31 (m, 2H), 2.68 - 2.78 (m, 1H), 2.66 (td, J = 6.1, 12.1 Hz, 1 H), 2.30 - 2.40 (m, 1 H)
Compuesto 137
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (br.s., 3H), 8.49 (s, 2H), 7.84 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 2.7, 9.6 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.35 (m, 1H), 3.15 (br. s., 2H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 6H)
Compuesto Número 98
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 2.5, 5 9.1 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.37 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.01 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 4.70 - 4.79 (m, 1 H), 4.03 (dd, J = 3.6, 14.9 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (br. s., 1 H), 3.73 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 8.1, 14.9 Hz, 1 H), 3.36 - 3.48 (m, 2H)
Compuesto 136
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (br.s., 2H), 8.58 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 10 2.5, 9.5 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 4.19 - 4.21 (m, 2H), 4.10 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 2.8, 11.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.31 - 3.38 (td, J = 6.1, 11.7, 1 H), 3.27 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.14 - 3.18 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.43 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.18 - 1.37 (m, 8H)
Compuesto 135
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (br.s., 2H), 8.62 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 15 2.5, 9.5 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 3.76 (s, 6H), 4.12 - 4.27 (m, 4H), 3.30 - 3.43 (m, 1 H), 3.07 - 3.19 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 6H)
Compuesto 134
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1 H), 8.93 (m, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.18 (q, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 20 2.2 Hz, 1 H), 4.88 (s, 2H), 4.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.29 - 3.42 (m, 1 H), 3.16 (br. s., 2H), 2.64 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
Compuesto Número 5
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.40 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.11 - 3.28 (m, 25 2H), 2.68 - 2.72 (m" 2H), 2.39 - 2.48 (m, 1 H), 1.78 (quin, J = 7.1 Hz, 2H)
Compuesto 133
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 2.5, 9.5 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.29 - 6.49 (m, 3H), 3.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.19 - 3.29 (m, 1 H), 2.70 - 2.85 (m, 5H), 2.42 - 2.46 (m, 1 H), 2.10 - 2.24 (m, 1 H), 1.88 - 1.98 (m, 1 H) 30
Compuesto 132
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 2.8, 9.3 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.41 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.23 - 3.32 (m, 4H), 2.23 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.84 (m,2H)
Compuesto número 300 35
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1 H), 8.54 - 8.63 (m, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.50 (s, 2H), 6.42 - 6.47 (m, 1 H), 4.99 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.53 (s, 3H)
Compuesto número 4
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 2.8, 40 9.1 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.46 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.40 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 2.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.70 (m, 1 H), 1.69 (br. s., 1 H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 6H)
Compuesto número 84
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 2.5, 9.30 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.38 - 6.42 (m, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (t, J = 7.1 Hz, 45 2H), 3.74 (s, 6H), 2.80 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.55 (br. s., 2H)
Compuesto 130
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 2.7,
9.5 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.38 - 6.47 (m, 3H), 5.55 (br.s., 1 H), 4.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.62 - 3.91 (m, 12H), 3.36 - 3.55 (m, 6H), 3.09 - 3.31 (m, 4H), 2.28 - 2.38 (m, 2H), 1.75 - 1.97 (m, 2H), 1.10 - 1.23 (m, 1 H), 0.43 - 0.52 (m, 2H), 0.15 - 0.24 (m, 2H)
Los siguientes experimentos de RMN se llevaron a cabo usando un espectrómetro Bruker Avance AV400, usando un bloqueo de deuterio interno y equipado con una cabeza de sonda de 4 núcleos (1H, 13C, 19F, 31P). Los 5 desplazamientos químicos (δ) se indican en partes por millón (ppm) a 27°C.
Compuesto 138
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.07 (1 H, s), 8.59 (1 H, s), 8.56-8.47 (1 H, m), 8.27-8.21 (1 H, m), 7.87 (1 H, d), 7.54-7.47 (1 H, m), 7.43-7.32 (3H, m), 7.27-7.18 (1 H, m), 3.98-3.89 (3H, m), 3.83 (2H, d), 2.76 (3H, d), 1.23-1.13 (1 H, m), 0.50-0.41 (2H, m), 0.22-0.14 (2H, m). 10
Compuesto número 99
1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8.89 (1 H, s), 8.40 (1 H, s), 8.23 (1 H, s), 7.79 (1 H, d), 7.41 (1 H, dd), 7.30 (1 H, d), 7.01 (2H, s), 6.53 (2H, s), 6.47-6.40 (1 H, m), 4.57 (2H, s), 4.01 (3H, s), 3.77 (7H, s).
Compuesto 200
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.96 (1 H, s), 8.56 (1 H, s), 8.21 (1 H, s), 7.76 (1 H, d), 7.25 (1 H, dd), 7.11 (1 H, d), 15 6.46-6.36 (3H, m), 3.99-3.82 (5H, m), 3.75 (6H, s), 1.23 (3H, t).
Compuesto 201
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):: 8.92 (1 H, s), 8.54 (1 H, s), 8.20 (1 H, s), 7.76 (1 H, d), 6.99 (1 H, dd), 6.81 (2H, dd), 6.64 (1 H, d), 3.92 (6H, d), 3.88-3.73 (5H, m), 1.24 (3H, t).
Compuesto 11 20
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.98 (1 H, s), 8.56 (1 H, s), 8.22 (1 H, s), 7.78 (1 H, d), 7.30 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 6.43 (2H, d), 6.40 (1H, t), 3.94 (3H, s), 3.74 (6H, s), 3.41 (3H, s).
Compuesto 202
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.96 (1 H, s), 8.56 (1 H, s), 8.21 (1 H, s), 7.77 (1 H, d), 7.26 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 6.42 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.82-3.70 (8H, m), 1.24-1.12 (1H, m), 0.53-0.43 (2H, m), 0.26-0.16 (2H, m). 25
Compuesto 12
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.96 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.26 (1 H, dd), 7.08 (1 H, d), 6.41 (3H, dd), 3.93 (3H, s), 3.79 (2H, t), 3.75 (6H, s), 1.73-1.63 (2H, m), 0.96 (3H, t)
Compuesto 204
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.00-8.94 (1 H, m), 8.59-8.53 (1 H, m), 8.25-8.18 (1 H, m), 7.77 (1H, d), 7.30 (1H, 30 dd), 7.17 (1H, d), 6.44 (2H, d), 6.40 (1H, t), 4.03 (2H, t), 3.94 (3H, s), 3.74 (6H, s), 3.60 (2H, t), 3.29 (3H, s).
Compuesto 13
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.97 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 6.41 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.74 (6H, s), 3.69 (2H, d), 2.09-1.97 (1 H, m), 0.98 (6H, d).
Compuesto 205 35
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (1 H, s), 8.60-8.54 (1 H, m), 8.22 (1 H, s), 7.82 (1 H, d), 7.36 (1 H, dd), 7.24 (1 H, d), 6.48 (2H, d), 6.40 (1 H, t), 6.32 (1 H, s), 5.25 (2H, s), 3.97-3.89 (3H, m), 3.78-3.69 (7H, m), 3.29 (3H, s), 2.18 (3H, s).
Parte farmacológica
Ensayos biológicos A 40
FGFR1 (ensayo enzimático)
En un volumen de reacción final de 30 µL, se incubó FGFR1 (h) (25 ng/ml) con HEPES 50 mM pH 7.5, MnCl2 6 mM, DTT 1 mM, Na3VO4 0.1 mM, Triton-X-100, 500 nM de Btn-Flt3 y ATP 5 µM en la presencia del compuesto (1% de DMSO final). Después de incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo con 2.27 nM de EU-anti-P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31.25 nM de SA-XL-665 y 0.02% de BSA que estuvo presente durante 60 minutos 45
a temperatura ambiente. Se midió después la señal de transferencia de energía de resonancia en fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET) (ex340 nm, Em 620 nm, em 655 nm) y los resultados se expresaron en RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa). En este ensayo, se determinó el efecto inhibidor de diferentes concentraciones de compuestos (rango de 10 µM a 0.1 nM) y se usó para calcular un valor de IC50 (M) y pIC50 (-logIC50). 5
FGFR2 (ensayo enzimático)
En un volumen de reacción final de 30 µL, se incubó FGFR2 (h) (150 ng/mL) con HEPES 50 mM pH 7.5, MnCl2 6 mM, DTT 1 mM, Na3VO4 0.01 mM, Triton-X-100, Btn-Flt3 500 nM y ATP 0.4 µM en la presencia del compuesto (1% de DMSO final). Después de la incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo con 2.27 nM de EU-anti-P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31.25 nM de SA-XL-665 y 0.02% de BSA que estuvo presente durante 10 60 minutos a temperatura ambiente. Se midió posteriormente la señal de transferencia de energía de resonancia en fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET) (ex340 nm, Em 620 nm, em 655 nm) y los resultados se expresaron en RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa). En este ensayo, se determinó el efecto inhibidor de diferentes concentraciones de compuestos (rango de 10 µM a 0.1 nM) y se usó para calcular un valor de IC50 (M) y pIC50 (-logIC50). 15
FGFR3 (ensayo enzimático)
En un volumen de reacción final de 30 µL, se incubó FGFR3 (h) (40 ng/mL) con HEPES 50 mM pH 7.5, MnCl2 6 mM, DTT 1 mM, Na3VO4 0.1 mM, Triton-X-100 al 0.01%, Btn-Flt3 500 nM y ATP 25 µM en la presencia del compuesto (1% de DMSO final). Después de la incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo con 2.27 nM de EU-anti-P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31.25 nM de SA-XL-665 y 0.02% de BSA que estuvo presente 20 durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se midió después la señal de transferencia de energía de resonancia en fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET) (ex340 nm, Em 620 nm, em 655 nm) y los resultados se expresaron en RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa). En este ensayo, se determinó el efecto inhibidor de diferentes concentraciones de compuestos (rango de 10 µM a 0.1 nM) y se usó para calcular un valor de IC50 (M) y pIC50 (-logIC50). 25
FGFR4 (ensayo enzimático)
En un volumen de reacción final de 30 µL, se incubó FGFR4 (h) (60 ng/mL) con HEPES 50 mM pH 7.5, MnCl2 6 mM, DTT 1 mM, Na3VO4 0.1 mM, Triton-X-100 0.01%, 500 nM de Btn-Flt3 y 5 µM de ATP en la presencia del compuesto (1% de DMSO final). Después de la incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo con 2.27 nM de EU-anti-P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31.25 nM de SA-XL-665 y 0.02% de BSA que estuvo presente 30 durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se midió después la señal de transferencia de energía de resonancia en fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET) (ex340 nm, Em 620 nm, em 655 nm) y los resultados se expresaron en RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa). En este ensayo, se determinó el efecto inhibidor de diferentes concentraciones de compuestos (rango de 10 µM a 0.1 nM) y se usó para calcular un valor de IC50 (M) y pIC50 (-logIC50). 35
KDR (VEGFR2) (ensayo enzimático)
En un volumen de reacción final de 30 µL, se incubó KDR (h) (150 ng/ml) con HEPES 50 mM pH 7.5, MnCl2 6 mM, DTT 1 mM, Na3VO4 0.1 mM, Triton-X-100 al 0.01%, 500 nM de Btn-Flt3 y ATP 3 µM en la presencia del compuesto (1% de DMSO final). Después de la incubación durante 120 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo con 2.27 nM de EU-anti PTyr, 7 mM de EDTA, 31.25 nM de SA-XL-665 y 0.02% de BSA que estuvo presente 40 durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se midió después la señal de transferencia de energía de resonancia en fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET) (ex340 nm, Em 620 nm, em 655 nm) y los resultados se expresaron en RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa). En este ensayo, se determinó el efecto inhibidor de diferentes concentraciones de compuestos (rango de 10 µM a 0.1 nM) y se usó para calcular un valor de IC50 (M) y pIC50 (-logIC50). 45
Ba/F3-FGFR1 (menos IL3 o más IL3) (ensayo de proliferación celular)
En una placa de 384 pozos, se pulverizaron 100 nl de dilución del compuesto en DMSO antes de añadir 50 µL de medio de cultivo celular (RPMI-1640 libre de rojo de fenol, FBS al 10%, L-Glutamina 2 mM y gentamicina 50 µg/mL) 20000 células por pozo de células transfectadas con Ba/F3-FGFR1. Las células se pusieron en una incubadora a 37°C y 5% de CO2. Después de 24 horas, se añadieron a los pozos 10 µL de solución Alamar Blue (0.5 mM 50 K3Fe(CN)6, K4Fe(CN)6 0.5 mM, Resazurin 0.15 mM y regulador de fosfato 100 mM), se incubaron durante 4 horas a 37ºC y 5% de CO2 antes de que las RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa) (por ejemplo 540 nm, em. 590 nm) se midieran en un lector de placas de fluorescencia.
En este ensayo, se determinó el efecto inhibidor de diferentes concentraciones de compuestos (rango 10 µM a 0.1 nM) y se usó para calcular un valor IC50 (M) y pIC50 (-logIC50). Como contrapantalla, se realizó el mismo experimento 55 en la presencia de 10 ng/Ml de IL3 murina.
Ba/F3-FGFR3 (menos IL3 o más IL3) (ensayo de proliferación celular)
En una placa de 384 pozos, se pulverizaron 100 nl de dilución de compuesto en DMSO antes de añadir 50 µL de medio de cultivo celular (RPMI-1640 libre de rojo de fenol, FBS al 10%, L-Glutamina 2 mM y gentamicina 50 µg/mL) 20000 células por pozo de células transfectadas con Ba/F3-FGFR3. Las células se pusieron en una incubadora a 37°C y 5% de CO2. Después de 24 horas, se añadieron a los pozos 10 µL de solución Alamar Blue (0.5 mM 5 K3Fe(CN)6, K4Fe(CN)6 0.5 mM, Resazurin 0.15 mM y regulador de fosfato 100 mM), se incubaron durante 4 horas a 37ºC y 5% de CO2 antes de que las RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa) (por ejemplo 540 nm, em. 590 nm) se midieran en un lector de placas de fluorescencia.
En este ensayo, se determinó el efecto inhibidor de diferentes concentraciones de compuestos (rango de 10 µM a 0.1 nM) y se usó para calcular un valor de IC50 (M) y pIC50 (-logIC50). Como contrapantalla, se realizó el mismo 10 experimento en la presencia de 10 ng/ml de IL3 murina.
Ba/F3-KDR (menos IL3 o más IL3) (ensayo de proliferación celular)
En una placa de 384 pozos, se pulverizaron 100 nL de dilución de compuesto en DMSO antes de añadir 50 µL de medio de cultivo celular (RPMI-1640 libre de rojo de fenol, FBS al 10%, L-Glutamina 2 mM y gentamicina 50 µg/mL) pozo de células transfectadas con Ba/F3-KDR. Las células se pusieron en una incubadora a 37°C y 5% de CO2. 15 Después de 24 horas, se añadieron a los pozos 10 µL de solución Alamar Blue (0.5 mM K3Fe(CN)6, K4Fe(CN)6 0.5 mM, Resazurin 0.15 mM y regulador de fosfato 100 mM), se incubaron durante 4 horas a 37ºC y 5% de CO2 antes de que las RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa) (por ejemplo 540 nm, em. 590 nm) se midieran en un lector de placas de fluorescencia.
En este ensayo, se determinó el efecto inhibidor de diferentes concentraciones de compuestos (rango 10 µM a 0.1 20 nM) y se usó para calcular un valor de IC50 (M) y pIC50 (-logIC50). Como contrapantalla, se realizó el mismo experimento en la presencia de 10 ng/mL de IL3 murina.
Ba/F3-Flt3 (menos IL3 o más IL3) (ensayo de proliferación celular)
En una placa de 384 pozos, se pulverizaron 100 nL de dilución de compuesto en DMSO antes de añadir 50 µL de medio de cultivo celular (RPMI-1640 libre de rojo de fenol, FBS al 10%, L-Glutamina 2 mM y gentamicina 50 µg/mL) 25 20000 células por pozo de células transfectadas con Ba/F3-Flt3. Las células se pusieron en una incubadora a 37°C y 5% de CO2. Después de 24 horas, se añadieron a los pozos 10 µL de solución Alamar Blue (0.5 mM K3FeCN)6, K4Fe(CN)6 0.5 mM, Resazurin 0.15 mM y regulador de fosfato 100 mM), se incubaron durante 4 horas a 37ºC y 5% de CO2 antes de que las RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa) (por ejemplo 540 nm, em. 590 nm) se midieran en un lector de placas de fluorescencia. 30
En este ensayo, se determinó el efecto inhibidor de diferentes concentraciones de compuestos (rango de 10 µM a 0.1 nM) y se usó para calcular un valor de IC50 (M) y pIC50 (-logIC50). Como contrapantalla, se realizó el mismo experimento en la presencia de 10 ng/mL de IL3 murina.
Los datos para los compuestos de la invención en los ensayos anteriores se proporcionan en la Tabla A2.
Ensayos biológicos B
Ensayos in vitro de actividad inhibitoria de quinasa FGFR3, VEGFR2 y PDGFR
Se incubaron enzimas (de Upstate), preparadas a una concentración final de 2x, con compuestos de ensayo, sustrato de Flt3 biotinilado (biotina-VASSDNEYFYVDF) (Cell Signalling Technology Inc.) y ATP en el regulador de ensayo apropiado (Tabla 1). Se dejó reaccionar durante 3 horas (FGFR3), 1 hora (VEGFR2, PDGFR-beta) a 5 temperatura ambiente en un agitador de placas a 700 rpm antes de detener con EDTA 35 mM, pH 8 (FGFR3, VEGFR2) o 55 mM EDTA, pH 8 (PDGFR-beta). Se agregó entonces 5x mezcla de detección (50 mM HEPES pH 7.5, 0.1% BSA, 11.34 nM Eu-anti-pY (PY20) (PerkinElmer) 74 nM SA-XL665 (Cisbio) para FGFR3, 50 mM HEPES, pH 7.5, 0.1% BSA, 11.34 nM (PY20), 187.5 nM SA-XL665 para VEGFR2 y 50 mM HEPES, pH 7.5, BSA al 0.1%, 11.34 nM de Eu-anti-pY (PT66) (PerkinElmer), 375 nM SA-XL665 (Cisbio) para PDGFR-beta) a cada pozo y la placa se 10 selló y se incubó a temperatura ambiente durante una hora en un agitador de placas a 700 rpm. La placa se leyó después en un lector de placas Packard Fusion o en un BMG Pherastar ambos en modo TRF.
Tabla 1: Condiciones de ensayo finales para los ensayos de FGFR3, VEGFR2 y PDGFR-beta
Enzima
1 x Tampón de ensayo Concentración del sustrato Flt3 Concentración de ATP
FGFR3
A 0.125 µM 8 µM
VEGFR2
B 0.5 µM 0.5 µM
PDGFR-beta
C 1 µM 70 µM
Los reguladores de ensayo de quinasa fueron: 15
A: HEPES 50 mM pH 7.5, MnCl2 6 mM, DTT 1 mM, TritonX-100 al 0.01%
B: HEPES 50 mM pH 7.5, MnCl2 6 mM, DTT 1 mM, TritonX-100 al 0.01%, ortovanadato de sodio 0.1 mM
C: HEPES 20 mM pH 7.5, MnCl2 10 mM, Triton X-100 al 0.01%, DTT 1 mM, ortovanadato de sodio 0.1 mM
FGFR3 y VEGFR2 Los datos para los compuestos de la invención en los ensayos anteriores se proporcionan
Ensayos de proliferación celular Ba/F3-TEL-FGFR3 y Ba/F3 (WT) 20
Se transfectaron células Ba/F3-TEL-FGFR3 transfectadas de forma estable en placas de cultivo de tejidos negras de 96 pozos con fondos claros en medio RPMI que contenía FBS al 10% y G418 0.25 mg/mL a una densidad de 5 x 103 células/pozo (200 µL por pozo). Se depositaron las células Ba/F3 parentales de tipo salvaje (DSMZ No.: ACC 300) en placas negras de cultivo de tejidos de 96 pozos con fondos claros en medio RPMI que contenía FBS al 10% y 2 ng/mL de IL-3 de ratón (R&D Systems) a una densidad de 2.5 x 103 células/pozo (200 µL por pozo). Las placas se 25 colocaron en una incubadora durante la noche antes de añadir los compuestos al día siguiente. Las diluciones de los compuestos se hicieron en DMSO comenzando a 10 mM y se diluyeron en los pozos para dar una concentración final de DMSO del 0.1% en el ensayo. Los compuestos se dejaron en las células durante 72 horas antes de retirar las placas de la incubadora y se añadieron 20 µL de Alamar Blue™ (Biosource) a cada pozo. Las placas se colocaron en la incubadora durante 4-6 horas antes de leer las placas a 535 nm (excitación)/590 nm (emisión) en un 30 lector de placas Fusion (Packard). Cuando la inhibición es alta, se puede determinar una IC50.
Los datos para los compuestos de la invención en los ensayos anteriores se proporcionan en la Tabla A3.
Tabla A3
Compuesto número
FGFR3 VEGFR2 BAF3_TEL_FGFR3 BAF_WT
pIC50(µM)
pIC50(µM)
pIC50(µM)
pIC50(µM)
201
8.96 7.31 7.89 5.55
12
8.09 6.66 7.27 5.44
13
7.77 5.96 6.85
215
6.21
222
7.89 5.85 6.74 5.24
228
7.22 5.96
19
8.30 6.72 6.74 5.77
24
6.77 7.43
247
6.77 7.43
70 y 70a
8.54 7.25 8.43 6.31
281
7.31 8.66
282
7.31 8.66 5.64
284
9.29 7.70 8.96 5.64
285
9.29 7.70 8.96
88 y 291
9.19 8.05 9.24 5.72
305
8.72 6.30 7.58
61
8.29 6.80 6.46 5.72
306
7.51 5.82 6.89
307
5.72 6.46
308
8.82 7.57 8.57
311
8.54 6.92 7.96
312
8.77 7.44 6.64
314
7.89 6.31 6.80
30
8.52 6.89 7.58
315
8.42 6.82 7.70
48
7.92 8.92
316
7.80 9.05
328
8.85 7.80 8.06 5.96
329
8.85 7.80 8.06 5.96
331
8.74 7.48 8.60 5.13
332
8.74 7.48 8.60 5.13
371
8.87 7.44 8.20 6.21
372
8.87 7.44 8.20 6.21
374
8.62 6.68 8.21
377
8.49 6.92 8.38
380
9.09 7.64 8.77 5.04
381
8.82 7.17 8.42
108
9.21 7.52
383
9.21 7.52
384
8.80 7.23 9.05 5.28
39
8.58 6.82 7.96
40
8.21 6.37 7.66
386
7.57 6.17 6.92 6.08
389
9.15 6.72 8.43
390
7.57 9.23
391
8.15 7 7.31
392
8.44 7.04 7.92 5.72
393
8.44 7.04 7.92 5.72
404
7 5.82
405
7 5.82
409
9.05 6.70 8.89 5.60
410
9.05 6.70 8.89 5.60
423
7.68 9.17 5.72
424
7.68 9.17 5.72
426
6.82 5.77
427
6.82 5.77
463
7.47 9.34 6.35
466
7.47 9.41 5.46
467
7.47 9.41 5.46
470 y 471
8.74 7.09 8.96 5.80
472
9 7.60 9.04
473
9 7.60 9.04
484
8.70 9.10 6.23
509
8.28
516
5.72 5.21
516
7 6.70

Claims (49)

  1. imagen1
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    Reivindicaciones
    1. Un compuesto de fórmula (I):
    incluyendo cualquier forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica de los mismos, en la que
    n representa un número entero igual a 0, 1, 2, 3 o 4; 5
    R1 representa hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, cianoalquilo C1-4, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo C1-6 sustituido con -NR4R5, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2- alquilo 10 C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R6, hidroxialquilo C1-6 sustituido con R6, alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3, alquilo C1-6 sustituido con -P(=O)(OH)2 o alquilo C1-6 sustituido con -P(=O)(Oalquilo C1-6)2;
    cada R1a se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con amino o mono- o di(alquilo C1-4)amino o -NH(cicloalquiloC3-8), cianoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4 y alquilo C1-4 15 sustituido con uno o más átomos fluoro;
    cada R2 se selecciona independientemente entre hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, hidroxialcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxihaloalquilo C1-4, hidroxihaloC1- 4alcoxi, alcoxiC1-4alquiloC1-4, haloalcoxiC1-4C1-4alquilo, alcoxiC1-4alquiloC1-4 en el que cada alquilo C1-4 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, hidroxihaloalcoxi C1-4C1-4alquilo, R13, alquilo 20 C1-4 sustituido con R13, alquilo C1-4 sustituido con -C(=O)-R13, alcoxi C1-4 sustituido con R13, alcoxi C1-4 sustituido con -C(=O)-R13, -C(=O)-R13, alquilo C1-4 sustituido con NR7R8, alquilo C1-4 sustituido con -C(=O)-NR7R8, alcoxi C1-4 sustituido con -NR7R8, alcoxi C1-4 sustituido con -C(=O)-NR7R8, -NR7R8 y -C(=O)-NR7R8; o cuando dos grupos R2 están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse en conjunto para formar un radical de fórmula:
    -O-(C(R17)2)p-O-; 25
    -X-CH=CH-; o
    -X-CH=N-; en el que R17 representa hidrógeno o flúor, p representa 1 o 2 y X representa O o S;
    R3 representa hidroxilo, alcoxi C1-6, hidroxi alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con -NR10R11, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-alquilo C1-6, hidroxialquenilo C2-6, hidroxialquinilo C2-6, hidroxihaloalquilo C1-6, cianoalquilo 30 C1-6, alquilo C1-6 sustituido con carboxilo, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-O-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-6alquilo C1-6-O-C(=O)-, alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-6alquilo C1-6 C(=O)-, alquilo C1-6 sustituido con -O-C(=O)-C-alquilo C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con –O-C(=O)-alquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con alcoxi C1-6, alquinilo C2-6 sustituido con alcoxi C1-6, alquilo C1-6 sustituido con R9 y opcionalmente 35 sustituido con –O-C(=O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R9, alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y R9, alquenilo C2-6 sustituido con R9, alquinilo C2-6 sustituido con R9, alquilo C1-6 sustituido con -NR10R11, alquenilo C2-6 sustituido con -NR10R11, alquinilo C2-6 sustituido con -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R11, alquilo C1-6-C(R12)=N-O-R12, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con -O-C(=O)-NR10R11, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2-NR14-40 R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con –S(=O)2 haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con –S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con –NH-S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(=O)2-NR14R15, R13, alquilo C1-6 sustituido con -P(=O)(OH)2 o alquilo C1-6 sustituido con –P(=O)(O alquilo C1-6)2;
    R4 y R5 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquiloC1-6, haloalquiloC1-6, 45 hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6alquiloC1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con
    uno o dos grupos hidroxilo, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2–haloalquilo C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con –NH-S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-NR14R15, R13 o alquilo C1-6 sustituido con R13;
    R6 representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene al 5 menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; dicho cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente y cada uno independientemente está sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, siendo cada sustituyente independientemente seleccionado entre ciano, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6, alquilo C1-6-O-C(=O)-, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con 10 -C(=O)-NR14R15, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquiloC1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquiloC1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con –NH-S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con –NH-S(=O)2-haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con –NH-S(=O)2-NR14R15;
    R7 y R8 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, 15 hidroxihaloalquilo C1-6 o alcoxi C1-6alquilo C1-6.
    R9 representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, naftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, estando dicho cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, naftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros cada uno opcionalmente y cada uno independientemente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, siendo cada sustituyente 20 independientemente seleccionado entre =O, alquilo C1-4, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-4, ciano, cianoalquilo C1-4, alquilo C1-4-O-C(=O)-, alquilo C1-4 sustituido con alquilo C1-4-O-C(=O)-, alquilo C1-4-C(=O)-, alcoxi C1-4 alquilo C1-4 en el que cada alquilo C1-4 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, halógeno, haloalquilo C1-4, hidroxihaloalquilo C1-4, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con -NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con -C(=O)-NR14R15, alcoxi C1-4, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O)2-haloalquilo C1-4, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-4 25 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con –NH-S(=O)2-NR14R15, R13, -C(=O)-R13, C1-4 alquilo sustituido con R13, fenilo opcionalmente sustituido con R16, fenilalquilo C1-6 en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con R16, un heterociclilo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, en el que dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con R16; o cuando dos de los 30 sustituyentes de R9 están unidos al mismo átomo, pueden tomarse en conjunto para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S;
    R10 y R11 representan cada uno independientemente hidrógeno, carboxilo, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR14R15, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar 35 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6, -C(=O)-R6, -C(=O)-alquilo C1-6, -C(=O)-hidroxialquilo C1-6, -C(=O)-haloalquiloC1-6, -C(=O)- hidroxihaloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2 -NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con –S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con -NH-40 S(=O)2-NR14R15;
    R12 representa hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4;
    R13 representa cicloalquilo C3-8 o un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, en el que dicho cicloalquilo C3-8 o heterociclilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, 45 hidroxilo, alquilo C1-6, -C(=O)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o -NR14R15;
    R14 y R15 representan cada uno independientemente hidrógeno, o haloalquilo C1-4, o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, alcoxi C1-4, amino o mono o di(alquilo C1-4)amino;
    R16 representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NR14R15 o -C(=O)NR14R15;
    un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos. 50
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 representa hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en donde cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo C1-6 sustituido con -NR4R5, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-6, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R6, hidroxialquilo C1-6 sustituido con R6, o 55 alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3; en donde cada R1a es hidrógeno; donde R10 y R11 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR14R15, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-
    6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6, -C(=O)-R6, -C(=O)-alquilo C1-6, -C(=O)-hidroxialquilo C1-6, -C(=O)-haloalquilo C1-6, -C(=O)-hidroxihaloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido 5 con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-NR14R15.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada R1a es hidrógeno.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R1 representa alquilo C1-6.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R1 representa CH3- 10 o CD3-.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R2 se selecciona independientemente entre halógeno, ciano, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, hidroxialcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4, R13, alcoxi C1-4 sustituido con R13, -C(=O)-R13, alquilo C1-4 sustituido con NR7R8, alcoxi C1-4 sustituido con NR7R8, -NR7R8 y -C(=O)-NR7R8. 15
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R2 representa alcoxi C1-4.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en el que R2 representa CH3O- o CD3O-.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R3 representa alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, 20 alquilo C1-6 sustituido con R9, alquilo C1-6 sustituido con -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-O-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -O-C(=O)-NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con carboxilo, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y R9, -alquilo C1-6-C(R12)=N-O-R12, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R9, alquinilo C2-6 25 sustituido con R9, hidroxialcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o R13.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 representa alquilo C1-6, cada R1a es hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa alcoxi C1-4, y R3 representa alquilo C1-6 sustituido con -NR10R11.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R10 representa hidrógeno o alquilo C1-6, y R11 30 representa hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -C(=O)-alquilo C1-6, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-NR14R15, hidroxialquilo C1-6, -C(=O)-hidroxihaloalquilo C1-6, -C(=O)-R6, cianoalquilo C1-6, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6, -C(=O)- haloalquilo C1-6, o alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R10 representa hidrógeno, -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2 y R11 representa hidrógeno, -CH3, -CH2CH3 o -CH (CH3)2, -CH2CF3, -CH2CHF2 o - CH2CH2F, -C(=O)-CH3, 35 -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3, -S(=O)2-CH(CH3)2, -S(=O)2-N(CH3)2, CH2CH2OH, -C(=O)-C(OH)(CH3)CF3, -C(=O)-ciclopropilo, -CH2CH2CN, ciclopropano, ciclopentano, 2,2,6,6-tetrametil-piperidina, -CH2C3H5, -CH2-tetrahidrofurano, -C(=O)-(1-metil-piperidin-3-ilo), -C(=O)-CF3, -CH2Si(CH3)3, o -CH2-C6H5.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R1 representa -CH3, cada R1a es hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa CH3O-, y R3 representa -CH2CH2NHCH(CH3)2. 40
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R1 representa -CH3, cada R1a es hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa CH3O-, R3 representa -CH2CH2-CH2-NHCH2CF3.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R1 representa -CH3, cada R1a es hidrógeno, n representa un número entero igual a 2 y cada R2 representa CH3O-, R3 representa -CH2CH2NH2.
  16. 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-(3,5-dimetoxifenil)-N-[3-(1-metil-45 1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-N'-(2,2,2-trifluoroetil)propano-1,3-diamina.
  17. 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalina-6-il]etano-1,2-diamina.
  18. 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-(3,5-dimetoxifenil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina. 50
  19. 19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
  20. 20. Una combinación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes con uno o más agentes anticáncer.
  21. 21. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 20, en la que el uno o más agentes anticáncer comprende un inhibidor de quinasa.
  22. 22. Un producto que contiene como primer ingrediente activo un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las 5 reivindicaciones 1 a 19 y como ingrediente activo adicional uno o más agentes anticáncer, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de pacientes que sufren de cáncer.
  23. 23. Un producto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el uno o más agentes anticáncer comprende un inhibidor de quinasa.
  24. 24. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, cuyo 10 procedimiento comprende:
    i) desproteger un compuesto de fórmula (XXX) en la que P representa un grupo protector -C(=O)-O-C(CH3)3, en la presencia de un ácido seleccionado entre HCl o ácido trifluoroacético,
    (ii) la reacción de un compuesto de fórmula (IX) o (IX'): 15
    o una forma protegida del mismo, con una amina apropiadamente sustituida o un derivado reactivo del mismo seleccionado entre NHR10R11 (X), NHR10P (X-a) en el que P representa un grupo protector -C(=O)-O-C(CH3)3, o un anillo adecuado que contiene nitrógeno dentro de la definición de
    20
    en la presencia de una base seleccionada entre trietilamina, K2CO3, Na2CO3 e hidruro de sodio y/o en la presencia o ausencia de un disolvente seleccionado entre acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida, 1-metilpirrolidinona, dimetilacetamida y un alcohol ; o
    (iii) la reacción de un compuesto de fórmula (VI):
    25
    o una forma protegida del mismo, con un compuesto de fórmula W6-alquilo C1-6-NR10P en el que P representa un grupo protector -C(=O)-O-C(CH3)3 y W6 representa un grupo saliente seleccionado entre halo y -O-S(=O)2-CH3, en la
    presencia de hidruro de sodio, y un disolvente seleccionado entre N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida, seguido de la eliminación de P y opcionalmente la eliminación de cualquier grupo protector adicional presente; o
    (iv) la reacción de un compuesto de fórmula (VI):
    o una forma protegida del mismo, con un compuesto de fórmula W6-alquilo C1-6-NHR10 en el que W6 representa un 5 grupo saliente seleccionado entre halo y –O-S(=O)2-CH3, en la presencia de hidruro de sodio, y un disolvente seleccionado de N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; o
    (v) la reacción de un compuesto de fórmula (XXXVI)
    con hidrazina en la presencia de un alcohol; o 10
    (vi) la reacción de un compuesto de fórmula (IX-1) en la que Ru representa -O-S(=O)2-CH3,
    con un intermedio de fórmula (X) en la presencia de acetonitrilo; o
    (vii) la reacción de un compuesto de fórmula (VI)
    con un intermedio de fórmula W11-R3b en la que R3b representa alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido y W11 representa un grupo saliente seleccionado entre halo y -O-S(=O)2-CH3, en la presencia de hidruro de sodio y N,N-dimetilformamida; o
    (viii) la reacción de un compuesto de fórmula (VIII') en la que Rx y Ry representan alquilo C1-4, y Rz representa 5 alquilo C1-4 o fenilo,
    con ácido trifluoroacético, en la presencia de tetrahidrofurano; o
    (ix) desproteger un compuesto de fórmula (XXXXII)
    10
    en la presencia de K2CO3 y un alcohol; o
    (x) la reacción de un compuesto de fórmula (VI)
    con di(alquilo C1-6)vinilfosfonato en la presencia de tri-N-butilfosfina y acetonitrilo; o
    (xi) desproteger un compuesto de fórmula (XXXXI) en la que P representa un grupo protector -O-C(=O)-alquilo C1-6
    en la presencia de K2CO3 y un alcohol; o 5
    (xii) la reacción de un compuesto de fórmula (XIX) en la que R3a representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, con un compuesto de fórmula (III)
    en la presencia de un catalizador seleccionado entre tetrakis(trifenil)fosfina paladio y Pd2(dba)3(tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)); 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo; una base seleccionada 10 entre Na2CO3 y K3PO4; y un disolvente seleccionado entre etilenglicol dimetiléter, dioxano y agua; o
    (xiii) la reacción de un compuesto de fórmula (XX) en la que R3a representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, con un compuesto de fórmula (XIV) en donde W5 representa halo
    en la presencia de un catalizador seleccionado de acetato de paladio (II) y Pd2(dba)3 (tris(dibencilideno acetona)dipaladio (0)); un ligando seleccionado de 2-diciclohexilfosfino-tris-isopropil-bifenilo y 1,1'-[1,1'-binaftaleno]-2,2'- diilbis[1,1-difenilfosfina]; tert-butóxido de sodio; y etilenglicol dimetiléter; o
    (xiv) la reacción de un compuesto de fórmula (XXXI) 5
    con W8-CN, en donde W8 representa halo, en la presencia de NaHCO3 y un disolvente seleccionado entre agua y dioxano; o
    (xv) la reacción de un compuesto de fórmula (XXXV)
    10
    con una base seleccionada de N,N-diisopropiletilamina y trietilamina en la presencia de un alcohol; o
    (xvi) desproteger un compuesto de fórmula (XXVI) en la que P representa un grupo protector seleccionado entre -O-Si(CH3)2(C(CH3)3) y
    en la presencia de un ácido seleccionado entre HCl y ácido trifluoroacético o fluoruro de tetrabutilamonio y un disolvente seleccionado entre un alcohol y tetrahidrofurano; o
    (xvii) la reacción de un compuesto de fórmula (XXIX) con un compuesto de fórmula (XXI)
    5
    en la presencia de reactivos de acoplamiento peptídico seleccionados entre 1-hidroxi-benzotriazol y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl; o
    (xviii) la reacción de un compuesto de fórmula (XXIX)
    con NHR4R5 en la presencia de reactivos de acoplamiento peptídico seleccionados entre 1-hidroxibenzotriazol y 1- 10 (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl; y trietilamina, y diclorometano; o
    (xix) hacer reaccionar el compuesto a continuación
    con NHR7R8 en la presencia de K2CO3 y tetrahidrofurano; o
    (xx) desproteger el siguiente compuesto
    en la presencia de monohidrato de hidrazina y un alcohol;
    en el que R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11 y n son como se definen en la reivindicación 1; y opcionalmente 5 después de esto convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I).
  25. 25. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.
  26. 26. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para uso en terapia.
  27. 27. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para uso en la profilaxis o 10 tratamiento de cáncer mediado por una FGFR quinasa.
  28. 28. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para uso en la profilaxis o tratamiento de cáncer.
  29. 29. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de cáncer mediado por una quinasa FGFR. 15
  30. 30. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento del cáncer.
  31. 31. Uso de acuerdo con la reivindicación 30 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer en el que el cáncer se selecciona de mieloma múltiple, trastornos mieloproliferativos, cáncer de endometrio, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer colorrectal 20 y carcinoma de células escamosas orales.
  32. 32. Uso de acuerdo con la reivindicación 30 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer en el que el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón, carcinoma de células escamosas, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de próstata.
  33. 33. Uso de acuerdo con la reivindicación 32, en el que el cáncer de pulmón es NSCLC. 25
  34. 34. Uso de acuerdo con la reivindicación 31, en el que el cáncer es mieloma múltiple.
  35. 35. Uso de acuerdo con la reivindicación 34, en el que el cáncer es mieloma múltiple positivo de translocación t(4; 14).
  36. 36. Uso de acuerdo con la reivindicación 31, en el que el cáncer es cáncer de vejiga.
  37. 37. Uso de acuerdo con la reivindicación 36, en el que el cáncer es cáncer de vejiga con una translocación 30 cromosómica FGFR3.
  38. 38. Uso de acuerdo con la reivindicación 36, en el que el cáncer es cáncer de vejiga con una mutación puntual FGFR3.
  39. 39. Uso de acuerdo con la reivindicación 30, en el que el cáncer es un tumor con un mutante de FGFR1, FGFR2, FGFR3 o FGFR4. 35
  40. 40. Uso de acuerdo con la reivindicación 30, en el que el cáncer es un tumor con un mutante de ganancia de función de FGFR2 o FGFR3.
  41. 41. Uso de acuerdo con la reivindicación 30, en el que el cáncer es un tumor con sobreexpresión de FGFR1.
  42. 42. Uso de acuerdo con la reivindicación 30, en el que el cáncer es un carcinoma urotelial.
  43. 43. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un carcinoma en el que el carcinoma es un carcinoma de la vejiga, mama, colon, riñón, epidermis, hígado, pulmón, esófago, cabeza y cuello, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cáncer gastrointestinal (también conocido como gástrico), cérvix, endometrio, tiroides, próstata o piel, un tumor hematopoyético de linaje linfoide; un tumor hematopoyético de linaje mieloide; mieloma múltiple; cáncer 5 tiroideo folicular; un tumor de origen mesenquimal; un tumor del sistema nervioso central o periférico; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xeroderma pigmentoso; queratoctantoma; o sarcoma de Kaposi.
  44. 44. Uso de acuerdo con la reivindicación 43 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del glioblastoma multiforme.
  45. 45. Uso de acuerdo con la reivindicación 43 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de 10 adenocarcinoma de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas o carcinoma de pulmón de células no pequeñas.
  46. 46. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para uso en el tratamiento de cáncer, en el que dicho compuesto se usa en combinación con uno o más agentes anticáncer.
  47. 47. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para uso en el tratamiento de 15 cáncer, en el que dicho compuesto se usa en combinación con uno o más agentes anticáncer y en el que uno o más agentes anticáncer comprenden un inhibidor de quinasa.
  48. 48. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 27 o 28, en el que el compuesto es N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina.
  49. 49. Uso de acuerdo con la reivindicación 42, en el que el compuesto es N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-20 metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina.
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