TW202333720A - 用於膀胱內施用的厄達替尼調配物及系統 - Google Patents

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Abstract

本文提供一種包含厄達替尼(erdafitinib)之固體醫藥組成物、製造此等調配物之方法、及包含此等調配物之藥物遞送系統，包括供膀胱內施用之系統。

Description

用於膀胱內施用的厄達替尼調配物及系統
相關申請案之交叉參考文獻
本申請案主張2021年10月12日申請的美國臨時申請案63/254,974、2021年10月13日申請的美國臨時申請案 63/255,387、及2022年2月18日申請的美國臨時申請案63/311,841的權益及優先權，其等內容已分別以全文引用方式併入本文中。 序列表
序列表電子檔(761662001942seq.xml；檔案大小：53,216位元；及建立日期：2022年10月6日)之完整揭示內容已以引用之方式併入本文中。
本揭示一般係有關醫藥調配物及藥物裝置組合產品的領域，及更特定言之，係有關基於厄達替尼(erdafitinib)之調配物及系統，供膀胱內施用此等調配物。
厄達替尼 (N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)喹㗁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺)為一種強效的泛FGFR激酶抑制劑，其結合至FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4，並抑制其等酵素活性。合成厄達替尼之製法已說明於WO2011/135376。已發現厄達替尼可以抑制FGFR磷酸化及訊息傳遞，並在表現FGFR基因變異(包括點突變、擴增、及融合)的細胞中降低細胞活力。厄達替尼已在衍生自包括膀胱癌之腫瘤型態之FGFR-表現細胞株及異種移植模式中證實抗腫瘤活性。
目前可取得供口服用之厄達替尼 (BALVERSA®)膜衣錠，並指示用於治療患有局部晚期或轉移性泌尿上皮癌之成年患者，其容易罹患纖維母細胞生長因子受體(FGFR)3或FGFR2基因變異並在先前至少一線含鉑化療法期間或之後(包括在前置式輔助性或輔助性含鉑化療法的12個月內)惡化。
頒與Broggini之美國專利案案號10,898,482及頒與De Porre之國際專利申請公開案案號WO 2020/201138說明某些厄達替尼調配物及治療方法。
膀胱內藥物遞送系統實例說明於頒與Cima等人之美國專利案案號8,679,094、頒與Lee等人之美國專利案案號9,017,312、頒與Lee等人之美國專利案案號9,107,816、及頒與Lee等人之美國專利案案號9,457,176。在一些實施例中，膀胱內系統包括一個水可通透殼體，其界定包含固體或半固體藥物調配物之藥物儲槽管腔，及藉由從膀胱擴散至藥物儲槽管腔中的水來溶解藥物，然後由在藥物儲槽管腔中建立的滲透壓驅動已溶解的藥物從釋放口流出藥物儲槽管腔，而在活體內釋放藥物。
頒與Lee等人之美國專利案案號10,286,199揭示一種系統，其中藥物係從由第一壁結構及親水性的第二壁結構製造的殼體釋放，其中第一壁結構係藥物不可通透及第二壁結構係藥物可通透。頒與Lee之美國專利案案號10,894,150亦揭示一種系統，其中藥物係從由藥物不可通透之第一壁結構及藥物可通透之第二壁結構製造的殼體釋放。
詳述於後
在一些實施例中，提供包含高濃度厄達替尼之厄達替尼固體調配物，當配置在膀胱內時，其設計用於膀胱內藥物遞送及控制並延長藥物釋放。在一些實施例中，當用在膀胱內藥物遞送系統中時，厄達替尼固體調配物係進一步訂製用於大規模製造，並提供結構及化學完整性之固體調配物，特別是錠劑。亦提供改良之膀胱內藥物遞送系統、其製造方法、及遞送藥物之方法。在一項特定實施例中，該系統之組態為插入膀胱內及持續遞送藥物，較佳係提供零級釋放速率之醫療有效量藥物，特別是厄達替尼。
本文說明厄達替尼調配物及釋放系統之發展，其訂製用於膀胱內藥物遞送，以便利用此施用途徑的優點。當調配成固體型式且呈合適之膀胱內藥物遞送系統施用時，此等調配物可能提供控制的藥物釋放速率及延長的藥物釋放型態。進一步提供可以依有效釋放速率遞送厄達替尼的系統，供局部治療膀胱癌。
厄達替尼在正常尿液pH 5.5 至7範圍內具有pH值依賴性溶解度。在一些實施例中，調配物及釋放系統係訂製用於使尿液pH值及組成物對系統釋放速率的影響最小化。
在一項特定實施例中，本文所說明藥物遞送系統為一種藥物裝置組合，其係由裝置組份(特別是膀胱內裝置)及藥物組份(特別是厄達替尼調配物，如：厄達替尼錠劑)組成。 某些術語
無復發存活期(Recurrence-Free Survival，RFS)之定義為從隨機分組起直到第一次檢測到高惡性度Ta或T1 膀胱癌或尿液細胞檢查陽性。
完全反應(Complete Response，CR)之定義為藉由膀胱鏡的第一次病理性評估沒有發現泌尿上皮癌，及尿液細胞檢查陰性。
CR持續時間之定義為從第一次記錄CR直到記錄到復發或惡化或死亡的日期(不論何者先發生)。
病理性完全反應(Pathological Complete Response，pCR)比率之定義為沒有膀胱內疾病之病理性證據(pT0)且沒有侵襲淋巴結之病理性證據(pN0)的參與者百分比。
沒有膀胱內疾病之病理性證據(pT0)比率之定義為沒有膀胱內疾病之病理性證據的參與者百分比。
下調至低於 (＜) pT2之比率之定義為pT級 ＜2的參與者百分比。
除非另有其他說明，當本文在藥物或賦形劑相關說明中提及wt%時，係指依據所關注調配物之總重量計之重量%。 厄達替尼調配物及錠劑
在一項態樣中，本揭示提供厄達替尼調配物，特別是適用於所揭示膀胱內藥物遞送系統之厄達替尼錠劑。特定言之，提供包含厄達替尼游離鹼(N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(l-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹㗁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺)之藥物錠劑。作為另一項實例，提供包含厄達替尼HCl鹽之藥物錠劑。藥物遞送系統插入膀胱內後，從系統釋放藥物進入膀胱。例如在一項態樣中，藥物遞送系統可以藉由擴散運作，隨系統中之錠劑釋放藥物，造成藥物長時間連續釋放進入膀胱。
為了讓所揭示藥物遞送系統可儲存及釋放的藥物量提高或最大化，藥物錠劑可具有相當高的厄達替尼含量重量比。藥物錠劑中此相當高重量比例的厄達替尼係藉由減少或降低賦形劑的重量比例來達成，其等係製造錠劑及組裝系統及使用藥物時可能需要考量的賦形劑。為了本揭示的目的，任何藥物或API (活性醫藥成份)提及之諸如：「重量比例」、「重量百分比」、及「以重量計之百分比」係指呈所採用型式的藥物或API，無論游離鹼型、游離酸型、鹽型、或水合物型。例如：具有90%重量比(90 wt%)呈鹽型之藥物或賦形劑之藥物錠劑可包括低於90%重量比之呈游離鹼型之藥物。除非另有其他說明，否則重量百分比係相對於整個固體醫藥組成物計算。
本揭示厄達替尼藥物錠劑包括厄達替尼內容物及賦形劑內容物。藥物內容物可包括一種型式或超過一種型式之厄達替尼，如：游離鹼或鹽型，及賦形劑內容物可包括一或多種賦形劑。特定實施例包括厄達替尼游離鹼API，及本文所呈現調配物實例包含厄達替尼游離鹼API。術語「賦形劑」係相關技藝習知者，適用於所揭示藥物錠劑之代表性賦形劑實例可包括(但不限於)諸如：結合劑、潤滑劑、助滑劑、崩解劑、溶解劑、著色劑、填料或稀釋劑、濕化劑、安定劑、甲醛清除劑、包衣、及防腐劑之成份，或其任何組合，及其他有助於製造、儲存、或施用藥物錠劑之成份。
本揭示另一態樣提供一種製造固體醫藥組成物之方法，其中該方法可包括：(a) 製備顆粒內固體組成物，其包含或實質上由以下所組成：(i)厄達替尼游離鹼及(ii) 至少一種顆粒內醫藥賦形劑；(b) 組合顆粒內固體組成物與至少一種顆粒外醫藥賦形劑，形成摻合物；及(c) 壓錠該摻合物形成固體醫藥組成物。在實施例中，可以包含厄達替尼游離鹼，濃度為固體醫藥組成物之至少45 wt%。該至少一種顆粒內醫藥賦形劑及至少一種顆粒外醫藥賦形劑可包含或可選自至少一種共通(相互依存)之醫藥賦形劑，或顆粒內賦形劑與顆粒外醫藥賦形劑之間沒有共通(相互依存)之醫藥賦形劑。可以製造固體醫藥組成物之方法包括採用輥壓製程或流化床造粒製程製造顆粒內固體組成物。在一些實施例中，(a) 製備顆粒內固體組成物之步驟包括：(1) 製備包含厄達替尼游離鹼及一或多種賦形劑之預摻合物；(2) 製備結合劑溶液；及(3) 由預摻合物及結合劑溶液組合，以製成顆粒內固體組成物。在一些實施例中，(a) 製備顆粒內固體組成物之步驟包括：(1) 製備包含厄達替尼游離鹼及一或多種賦形劑之預摻合物；(2) 製備結合劑溶液；及(3) 藉由流化床造粒製程，組合預摻合物及結合劑溶液，以製成顆粒內固體組成物。在一些實施例中，(a) 製備顆粒內固體組成物之步驟包括：(1) 使用安定劑、溶解劑、及填料製備包含厄達替尼游離鹼之預摻合物；(2) 製備包含結合劑及溶劑之結合劑溶液；及(3) 藉由流化床造粒製程，組合預摻合物及結合劑溶液，以製成顆粒內固體組成物。在一些實施例中，(a) 製備顆粒內固體組成物之步驟包括：(1) 製備包含厄達替尼游離鹼、葡甲胺(meglumine)、羥丙基-β-環糊精、及微晶纖維素之預摻合物；(2) 製備包含羥丙基甲基纖維素及純水之結合劑溶液；及(3) 藉由流化床造粒製程，組合預摻合物及結合劑溶液，以製成顆粒內固體組成物。在一些實施例中，(a) 製備顆粒內固體組成物之步驟包括：(1) 使用溶解劑及填料製備包含厄達替尼游離鹼之預摻合物；(2) 製備包含結合劑及溶劑之結合劑溶液；及(3) 藉由流化床造粒製程，組合預摻合物及結合劑溶液，以製成顆粒內固體組成物。在一些實施例中，(a) 製備顆粒內固體組成物之步驟包括：(1) 製備厄達替尼游離鹼、羥丙基-β-環糊精、及微晶纖維素之預摻合物；(2) 製備包含羥丙基甲基纖維素及純水之結合劑溶液；及(3) 藉由流化床造粒製程，組合預摻合物及結合劑溶液，以製成顆粒內固體組成物。
本揭示另一態樣提供一種製造固體醫藥組成物之方法，其中該方法可包括：(a) 製備顆粒內固體組成物，其包含或實質上由以下所組成：(i)厄達替尼HCl鹽型及(ii) 至少一種顆粒內醫藥賦形劑；(b) 組合顆粒內固體組成物與至少一種顆粒外醫藥賦形劑，以形成摻合物；及(c) 壓錠該摻合物，以形成固體醫藥組成物。在實施例中，可包含厄達替尼HCl鹽型，其濃度為固體醫藥組成物之至少45 wt%。該至少一種顆粒內醫藥賦形劑及至少一種顆粒外醫藥賦形劑可包含或可選自至少一種共通(相互依存)醫藥賦形劑，或顆粒內賦形劑與顆粒外醫藥賦形劑之間沒有共通(相互依存)醫藥賦形劑。可以製造固體醫藥組成物之方法包括採用輥壓製程或流化床造粒製程製造顆粒內固體組成物。
在實施例中，厄達替尼藥物錠劑包括呈其游離鹼型之厄達替尼。其他厄達替尼藥物錠劑實施例可包括呈鹽型之厄達替尼。在一項態樣中，厄達替尼藥物錠劑可包括大於或等於40 wt%厄達替尼游離鹼，其餘重量包含有助於製造及使用藥物錠劑之賦形劑，如：潤滑劑、結合劑、及安定劑。或者，厄達替尼藥物錠劑可包括大於或等於45 wt%、大於或等於50 wt%、大於或等於55 wt%、或大於或等於60 wt%厄達替尼游離鹼。在此等重量百分比之各項實施例中，錠劑調配物中之厄達替尼游離鹼實際上限為約65 wt%、或70 wt%。因此，在一項態樣中，藥物錠劑可包括40 wt%至60 wt%呈其游離鹼型之厄達替尼、或45 wt%至55 wt%呈其游離鹼型之厄達替尼。在上述一些實施例中，藥物錠劑可包括約5%至約15%重量比之間之羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)。在上述一些實施例中，藥物錠劑可包括約10%重量比之羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)。在實施例中，基於錠劑總重量計，藥物錠劑可包括50%重量比之呈其游離鹼型之厄達替尼。在實施例中，基於錠劑總重量計，藥物錠劑可包括50%重量比之呈其游離鹼型之厄達替尼，及約5%至約15%重量比之間之羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)。在實施例中，基於錠劑總重量計，藥物錠劑可包括50%重量比之呈其游離鹼型之厄達替尼，及10%重量比之羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)。
在實施例中，厄達替尼藥物錠劑包括呈其HCl鹽型之厄達替尼。在一項態樣中，厄達替尼藥物錠劑可包括大於或等於40 wt%厄達替尼HCl鹽型，其餘重量包含有助於製造及使用藥物錠劑之賦形劑，如：潤滑劑、結合劑、及安定劑。或者，厄達替尼藥物錠劑可包括大於或等於45 wt%、大於或等於50 wt%、大於或等於55 wt%、或大於或等於60 wt%厄達替尼HCl鹽型。在此等重量百分比之各項實施例中，錠劑調配物中之厄達替尼鹽型實際上限為約65 wt%、或70 wt%。因此在一項態樣中，藥物錠劑可包括40 wt%至60 wt%呈其HCl鹽型之厄達替尼、或45 wt%至55 wt%呈其HCl鹽型之厄達替尼。在實施例中，基於錠劑總重量計，藥物錠劑可包括50%重量比之呈其HCl鹽型之厄達替尼。
在一項實施例中，選擇厄達替尼藥物及賦形劑並調配錠劑，讓藥物從錠劑釋出。在一些實施例中，選擇厄達替尼藥物及賦形劑並調配錠劑，以讓藥物能從錠劑溶解。在實施例中，厄達替尼係調配成可以殺菌的醫藥組成物，不論在藥物遞送系統內部或外面，均不會對藥物錠劑的化學或物理組成物造成不適合遞送本文所說明厄達替尼之實質或有害的變化。在一項態樣中，選擇適合殺菌製程的厄達替尼藥物及賦形劑。在一項實施例中，包含藥物錠劑之藥物遞送系統作為整體經殺菌。特定言之，包含藥物錠劑之藥物遞送系統經過伽傌射線殺菌。
在一項態樣中，厄達替尼藥物錠劑可以呈用於可植入式藥物遞送系統(包括本文所揭示膀胱內藥物遞送系統)之大小及形狀。例如：厄達替尼藥物錠劑可為通常小於一般錠劑的「迷你錠劑」，其可以讓安置在系統中的藥物錠劑通過腔道(如尿道)插入腔體(如膀胱)中。厄達替尼錠劑可以有包衣或沒有包衣。特定言之，已發現根據本揭示調配之沒有包衣的錠劑可與該系統組合運作良好。
在實施例中，用於插入膀胱內或植入活體內的藥物錠劑可呈固體圓柱形，其具有圓柱軸、圓柱側表面、與圓柱軸垂直的圓形末端表面、切過圓形末端表面的直徑、及沿著圓柱側表面的長度。呈圓柱形之各迷你錠劑的長度(L)超過其直徑(D)，因此迷你錠劑的長寬比(L：D)大於1：1。例如：各迷你錠劑的長寬比(L：D)可為1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1，或此等長寬比之間數值的範圍。迷你錠劑之實施例可具有圓柱直徑1.0 mm至3.2 mm、或1.5 mm至3.1 mm、或2.0 mm至2.7 mm、或2.5 mm至2.7 mm。在一些態樣中，迷你錠劑可具有長度1.7 mm至4.8 mm、或2.0 mm至4.5 mm、或2.8 mm至4 mm、或3 mm至3.5 mm。
固體錠劑調配物所使用之API可為厄達替尼，其係N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(l-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹㗁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺，及其化學結構示於下文中。用於所揭示膀胱內系統之厄達替尼錠劑可以使用厄達替尼游離鹼或其鹽調配。在一項態樣中，用於所揭示膀胱內系統之厄達替尼錠劑可包括厄達替尼游離鹼。在一項態樣中，用於所揭示膀胱內系統之厄達替尼錠劑可包括厄達替尼HCl鹽，特別是呈結晶型之厄達替尼HCl鹽。在上述一些實施例中，用於所揭示膀胱內系統之厄達替尼錠劑可包括呈結晶型之厄達替尼游離鹼。如本文所說明，在厄達替尼游離鹼調配物中包括某些安定劑、溶解劑、及賦形劑可以提供有利的安定及溶解性質，供游離鹼調配物有效用於所揭示膀胱內系統中。
在實施例中，厄達替尼藥物錠劑可納入各種不同賦形劑，其包括(但不限於)：至少一種溶解劑、至少一種結合劑、至少一種濕化劑、至少一種崩解劑、至少一種安定劑、至少一種稀釋劑、至少一種助滑劑、至少一種潤滑劑，及類似物，或其任何組合。任何賦形劑或任何賦形劑組合均可含在顆粒內固體組成物、顆粒外固體組成物、或顆粒內與顆粒外固體組成物二者中。在一項態樣中，至少一種顆粒內醫藥賦形劑及至少一種顆粒外醫藥賦形劑可以是相同的，亦即可選自至少一種共通(相互依存)醫藥賦形劑。在另一項態樣中，顆粒內醫藥賦形劑與顆粒外醫藥賦形劑不包含共通(相互依存)醫藥賦形劑，因而顆粒內與顆粒外賦形劑相互排斥。在實施例中，厄達替尼藥物錠劑，特別是包含40 wt%至70 wt%、或40 wt%至60 wt% 、或45 wt%至55 wt%，例如：50 wt%厄達替尼之厄達替尼藥物錠劑包括至少一種溶解劑、至少一種結合劑、至少一種安定劑、至少一種稀釋劑、至少一種助滑劑、至少一種潤滑劑，及類似物，或其任何組合。在實施例中，厄達替尼藥物錠劑，特別是包含40 wt%至70 wt%、或40 wt%至60 wt% 、或45 wt%至55 wt%，例如：50 wt%厄達替尼之厄達替尼藥物錠劑包括至少一種溶解劑、至少一種結合劑、至少一種稀釋劑、至少一種助滑劑、至少一種潤滑劑，及類似物，或其任何組合。
咸了解，一般採用如下此等各種不同賦形劑之功能說明。一旦API從系統釋出，溶解劑即可改善或加強諸如：厄達替尼游離鹼之API在所揭示系統之藥物管腔或體腔(如膀胱)內之溶解度。結合劑可以維持組成物之固體粒子在一起的物理穩定性。濕化劑可以降低藥物與讓藥物溶解並有助於維持溶解度的介質之間的表面張力。崩解劑促進迷你錠劑在接觸水時崩解，釋放藥物物質。安定劑可以改善化學穩定性，如：調配物(包括API)的熱穩定性，或保護API對抗降解。稀釋劑可具有增積劑的功能，可以增加組成物體積或重量，協助提供所需大小的錠劑或有助於API-賦形劑摻合物之壓錠能力。助滑劑可改善錠劑組份之(造粒)粒子或要壓錠的粉末摻合物的流動性質。潤滑劑可以防止組成物的粒子黏附在製造設備的組件上，如：壓錠機的模頭及沖頭。在一項態樣中，賦形劑可為水溶性。在另一項態樣中，賦形劑可在水中形成膠體。根據另一態樣，賦形劑可以在其配置在患者，如：膀胱中的條件下溶解。此等及其他賦形劑更詳細說明於下文中。 安定劑，如：甲醛清除劑
在一項態樣中，厄達替尼API當納入固體調配物中時，可能在某些條件下對降解有敏感性。例如：厄達替尼會在甲醛之存在下降解或轉形，形成環化產物6,8-二甲氧基-4-(l-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹㗁啉-6-基]-2,3,4,5-四氫-1 H-1,4-苯并二氮呯。厄達替尼會接觸到來自環境中多種不同來源(如：來自包裝材料)或成為調配物之賦形劑或其他組份中雜質的甲醛。
據此，在一項態樣中，厄達替尼醫藥調配物可包括甲醛清除劑，以改善調配物之穩定性或保存期限。可使用各種不同甲醛清除劑，在厄達替尼接觸到甲醛時預防、減緩、消除、或延後形成降解產物。因此相較於沒有甲醛清除劑的厄達替尼醫藥調配物，有包含甲醛清除劑的厄達替尼醫藥調配物可以提高穩定性，如：其化學穩定性。在一項態樣中，甲醛清除劑可以存在於固體醫藥組成物中作為顆粒內固體組成物、顆粒外固體組成物、或顆粒內與顆粒外固體組成物二者之組份。在一項態樣中，甲醛清除劑，特別是葡甲胺存在於固體醫藥組成物中作為顆粒內固體組成物之組份。
甲醛清除劑可包括或可選自包含反應性氮中心的化合物，如：包含胺或醯胺基的化合物。在不受理論限制下，認為此等化合物會與甲醛反應，形成席夫鹼亞胺(Schiff base imine) (R 1R 2C=NR 3，其中R 3不為氫)，其本身會與甲醛結合。此等甲醛清除劑實例包括(但不限於)：胺基酸、胺基糖、阿爾法-(α-)胺化合物、接合物及其衍生物、及其混合物。此等甲醛清除劑化合物可包括兩個或更多個可清除甲醛的胺及/或醯胺部份。
在一項態樣中，甲醛清除劑可包括或可選自例如：葡甲胺、甘胺酸、丙胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、苯基丙胺酸、酪胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、精胺酸、離胺酸、鳥胺酸、牛磺酸、組胺酸、阿斯巴甜(aspartame)、脯胺酸、色胺酸、瓜胺酸、吡咯離胺酸、天冬醯胺酸、麩醯胺酸、參(羥基甲基)胺基甲烷、其接合物、其醫藥上可接受之鹽、或其任何組合。根據一項態樣，甲醛清除劑可包括或可選自葡甲胺或其醫藥上可接受之鹽，特別是葡甲胺鹼。
因此，本揭示之態樣係一種甲醛清除劑，特別是葡甲胺於厄達替尼醫藥調配物(如：藥物錠劑調配物)中之用途，其用於提高呈其任何型式之厄達替尼，包括厄達替尼游離鹼、其鹽、或其溶劑合物之穩定性。厄達替尼醫藥調配物之化學穩定性比沒有包含甲醛清除劑的厄達替尼醫藥調配物或組成物提高。本揭示之態樣為一種預防、減緩、消除、或延後形成降解產物之方法，該降解產物為厄達替尼在甲醛之存在下所形成之如下列化合物： 。 在一項態樣中，如：上述之降解產物會發生在固體錠劑組成物(如：迷你錠劑調配物)中，特別是如本文所揭示之迷你錠劑中。
當厄達替尼固體醫藥組成物中包含甲醛清除劑時，其在固體醫藥組成物中之含量濃度為0.01 wt%至5 wt%、0.05 wt%至3 wt%、0.1 wt%至2 wt%、0.5 wt%至1.5 wt%、或約1 wt%。在一些實施例中，當厄達替尼固體醫藥組成物中包含甲醛清除劑時，其含量濃度為約1 wt%。當厄達替尼固體醫藥組成物中包含甲醛清除劑時，其在固體醫藥組成物中之含量濃度為例如：5 wt%至10 wt%、約5 wt%、約6 wt%、約7 wt%、約8 wt%、約9 wt%或約10 wt%。在一些實施例中，厄達替尼固體醫藥組成物包含厄達替尼游離鹼，並有甲醛清除劑存在。在一些實施例中，厄達替尼固體醫藥組成物包含厄達替尼游離鹼，且甲醛清除劑存在於固體醫藥組成物中之濃度為0.01 wt%至5 wt%、0.05 wt%至3 wt%、0.1 wt%至2 wt%、0.5 wt%至1.5 wt%、或約1 wt%。在一些實施例中，厄達替尼固體醫藥組成物包含厄達替尼游離鹼，且甲醛清除劑存在於固體醫藥組成物中之濃度為約1 wt%。在上述一些實施例中，甲醛清除劑為葡甲胺。
在一些實施例中，本文所說明的醫藥組成物(特別是厄達替尼藥物錠劑)不包含安定劑或甲醛清除劑。 溶解劑
在一項態樣中，厄達替尼調配物可包括溶解劑。溶解劑可以為調配物之顆粒內組份、顆粒外組份、或顆粒內與顆粒外組份二者。在實施例中，溶解劑可包含或可選自例如：(a) 環狀寡醣，(b) 經過甲氧基-、2-羥基丙氧基-、乙醯基-、或琥珀醯基-部份或其組合官能基化之纖維素，或(c) 其鹽。在一項實施例中，溶解劑存在於顆粒內組份中。
在實施例中，厄達替尼錠劑調配物之溶解劑可包含或可選自寡醣。在實施例中，溶解劑可包含或可選自環狀寡醣，如：環糊精。厄達替尼錠劑調配物之合適環糊精溶解劑包括(但不限於)：羥丙基-β-環糊精、羥丙基-γ-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精鈉鹽、或其任何組合。在其他實施例中，溶解劑可包含或可為羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素E5 (HPMC-E5)、或其組合。
寡醣溶解劑可以存在於厄達替尼錠劑調配物，例如：厄達替尼游離鹼調配物，其濃度為1 wt%至20 wt%、或者3 wt%至18 wt%、或者5 wt%至15 wt%、或者7 wt%至12 wt%、或者10 wt%、或約10 wt%。環糊精溶解劑可以存在於厄達替尼錠劑調配物中，例如：厄達替尼游離鹼調配物，其濃度為1 wt%、2 wt%、3 wt%、4 wt%、5 wt%、6 wt%、7 wt%、8 wt%、9 wt%、10 wt%、11 wt%、12 wt%、13 wt%、14 wt%、15 wt%、16 wt%、17 wt%、18 wt%、19 wt%、或20 wt%，或任何此等重量百分比之間之任何範圍。
在一項態樣中，本文所揭示厄達替尼錠劑調配物之溶解劑可包含或可為羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)。一項厄達替尼游離鹼調配物實施例包括羥丙基-β-環糊精溶解劑，特別是厄達替尼游離鹼調配物，其包括濃度為8 wt%至12 wt%、或者10 wt%、或約10 wt%之羥丙基-β-環糊精。在一些實施例中，調配物包含濃度約10 wt%之羥丙基-β-環糊精。此調配物中，可以存在厄達替尼游離鹼API，其濃度為40 wt%至70 wt%、或40 wt%至60 wt% 、或45 wt%至55 wt%，例如：50 wt%。在一項實施例中，羥丙基-β-環糊精係存在於顆粒內固體組成物中。在實施例中，藥物錠劑可包括50%重量比之呈其游離鹼型之厄達替尼、1%重量比之葡甲胺、及濃度為8 wt%至12 wt%、或者10 wt%、或約10 wt%之羥丙基-β-環糊精。在實施例中，基於錠劑總重量計，藥物錠劑可包括50%重量比之呈其游離鹼型之厄達替尼、10%重量比之羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)、及1%重量比之葡甲胺。在實施例中，基於錠劑總重量計，藥物錠劑可包括至少約45%重量比之呈其游離鹼型之厄達替尼、10%重量比之羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)、及0%重量比之葡甲胺。在實施例中，基於錠劑總重量計，藥物錠劑可包括50%重量比之呈其游離鹼型之厄達替尼、10%重量比之羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)、及0%重量比之葡甲胺。 結合劑
厄達替尼固體醫藥組成物之醫藥賦形劑可包括一或多種結合劑。該一或多種結合劑可以存在於固體醫藥組成物中，作為顆粒內固體組成物、顆粒外固體組成物、或顆粒內與顆粒外固體組成物二者之組份。合適之結合劑可為水可溶性、水不可溶性、或水微溶性或此等之組合。在一項態樣中，結合劑可包括聚合性結合劑，如：水溶性聚合性結合劑、水微溶性聚合性結合劑、水不可溶性聚合性結合劑、或其任何組合。聚合性結合劑可包括非離子性聚合物。
具有通常知識者咸了解，結合劑亦具有在醫藥組成物作為稀釋劑(亦稱為填料)的功能。據此，本揭示所提供之結合劑適當時及除非有其他指示，否則亦可利用其稀釋劑功能。
在一項態樣中，合適之結合劑可包括或可選自聚乙烯基吡咯烷酮 (PVP，亦稱為聚維酮(polyvidone、povidone)、或聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮))、聚(乙酸乙烯酯)(PVA)、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚環氧乙烷(PEO，亦稱為聚(乙二醇)或PEG)、聚氧化丙烯(PPO，亦稱為聚(丙二醇)或PPG)、乙二醇-丙二醇共聚物、泊洛沙姆(poloxamer)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、或其組合。在一項態樣中，合適之結合劑可包括或可選自聚乙烯基吡咯烷酮 (PVP，亦稱為聚維酮(polyvidone、povidone)、或聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮))、聚(乙酸乙烯酯) (PVA)、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚環氧乙烷(PEO，亦稱為聚(乙二醇)或PEG)、聚氧化丙烯(PPO，亦稱為聚(丙二醇)或PPG)、乙二醇-丙二醇共聚物、泊洛沙姆(poloxamer)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、微晶纖維素、或其組合。在一項態樣中，合適之結合劑可包括或可選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、微晶纖維素、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、或其組合。在一項態樣中，合適之結合劑可包括或可選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚維酮(copovidone))、或其組合。在一些實施例中，結合劑可為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在一些實施例中，結合劑可為羥丙基甲基纖維素(HPMC)，其濃度為固體組成物之約1.5 wt%。在一些實施例中，結合劑可為佔固體組成物1.5 wt%之羥丙基甲基纖維素(HPMC)，且係存在於顆粒內固體組成物中。
在另一項態樣中，合適之結合劑可包括或可選自乙烯基吡咯烷酮 (VP，亦稱為1-乙烯基-2-吡咯烷酮)及乙酸乙烯酯(VA)之聚合物或共聚物。此等VP及VA之共聚物亦可稱為「共聚維酮(copovidone)」。合適之結合劑亦可包括或可選自環氧乙烷(EO)與氧化丙烯(PO)之聚合物或共聚物。再次，此等結合劑可用於與其他結合劑組合，如：與微晶纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、或羥丙基甲基纖維素(HPMC)組合。
在一項態樣中，至少一種結合劑在固體醫藥組成物中之總濃度可以從1 wt%至30 wt%、2 wt%至30 wt%、5 wt%至30 wt%、5 wt%至25 wt%、10 wt%至25 wt%、10 wt%至22 wt%、12 wt%至22 wt%、14 wt%至19 wt%、或12 wt%至19 wt%。
根據另一項態樣，合適之聚合性結合劑可包括或可選自：乙烯基吡咯烷酮與乙酸乙烯酯之共聚物，其可稱為聚(乙烯基­吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)或聚(VP-共-VA)。合適之聚(乙烯基吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)結合劑實例包括Kollidon® VA64及Kollidon® VA64 Fine (BASF, Ludwigshafen am Rhein, Germany)，其分子量(Mw)範圍為45,000 g/mol至70,000 g/mol，其係依據溶液之光散射量測。另一種合適之結合劑為Kollidon® K30。
在實施例中，諸如：乙烯基­吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物之聚合性結合劑可存在於所揭示厄達替尼錠劑調配物中，其濃度為2 wt%至15 wt%、或者4 wt%至12 wt%、或者6 wt%至10 wt%、或者8 wt%或約8 wt%。例如：乙烯基­吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物結合劑可存在於厄達替尼錠劑調配物，例如：厄達替尼游離鹼調配物中，其濃度為2 wt%、3 wt%、4 wt%、5 wt%、6 wt%、7 wt%、8 wt%、9 wt%、10 wt%、11 wt%、12 wt%、13 wt%、14 wt%、15 wt%，或任何此等重量百分比之間之任何範圍(例如：7.5 wt%)。在一項態樣中，乙烯基­吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物之含量濃度為固體組成物之8 wt%。在一項態樣中，乙烯基­吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物係存在於顆粒內固體組成物中。在一項態樣中，乙烯基­吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物係存在於顆粒內固體組成物中，且該顆粒內固體組成物係採用輥壓法製備。在一項態樣中，乙烯基­吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物係存在於顆粒內固體組成物中，且該顆粒內固體組成物係採用流化床造粒法製備。在一項態樣中，乙烯基­吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物係存在於顆粒外固體組成物中。在一項態樣中，乙烯基­吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物之含量濃度為固體組成物之約7.5 wt%。在一項態樣中，乙烯基­吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物之含量濃度為固體組成物之約7.5 wt%，且係在顆粒外固體組成物中。
在一項態樣中，結合劑可包含或可為微晶纖維素。例如：微晶纖維素可存在於固體醫藥組成物中，其濃度為5 wt%至30 wt%、10 wt%至20 wt%、5 wt%至20 wt%、6 wt%至15 wt%、或7 wt%至12 wt%。例如：微晶纖維素可存在於固體醫藥組成物中作為填料及/或結合劑，其濃度為約17.5 wt%。例如：微晶纖維素可存在於固體醫藥組成物中，其濃度為固體組成物之約17.5% wt%，且係存在於顆粒內固體組成物及顆粒外固體組成物中。例如：微晶纖維素可存在於固體醫藥組成物中作為顆粒內組成物之填料，其濃度為固體組成物之約10 wt%，及可存在於固體醫藥組成物中作為顆粒外組成物之結合劑，其濃度為固體組成物之約7.5 wt%。
根據另一態樣，結合劑可包含或可為矽化微晶纖維素。例如：矽化微晶纖維素可存在於固體醫藥組成物中，其濃度為3 wt%至18 wt%、4 wt%至15 wt%、或5 wt%至12 wt%。
在另一態樣中，結合劑可包含或可為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。例如：羥丙基甲基纖維素(HPMC)可以存在於固體醫藥組成物，其濃度為0.25 wt%至5 wt%、0.5 wt%至4 wt%、或0.75 wt%至3 wt%。在一項態樣中，HPMC 結合劑可以存在於固體醫藥組成物之顆粒內固體組成物中。 濕化劑
厄達替尼固體醫藥組成物之醫藥賦形劑可包括一或多種濕化劑。該一或多種濕化劑可以存在於固體醫藥組成物之顆粒內固體組成物、顆粒外固體組成物、或顆粒內與顆粒外固體組成物二者中。在示例性實施例中，濕化劑可包含或可分別獨立選自陰離子性界面活性劑或非離子性界面活性劑，特別是陰離子性界面活性劑。例如：濕化劑可包含或可分別獨立選自月桂基硫酸鈉、硬脂基富馬酸鈉、聚山梨酸酯，例如：聚山梨酸酯 80、硫琥辛酯鈉(docusate sodium)、或其任何組合。在一項實施例中，濕化劑在固體醫藥組成物中之總濃度可以從0.01 wt%至2.5 wt%、0.05 wt%至1.0 wt%、或0.1 wt%至0.5 wt%。在一項實施例中，濕化劑係存在於顆粒內固體組成物。在一項實施例中，濕化劑為月桂基硫酸鈉。
在一項實施例中，厄達替尼固體醫藥組成物不包括一或多種濕化劑。 崩解劑
厄達替尼固體醫藥組成物之醫藥賦形劑可包括一或多種崩解劑。該一或多種崩解劑可以存在於固體醫藥組成物之顆粒內固體組成物、顆粒外固體組成物、或顆粒內與顆粒外固體組成物二者中。在一項實施例中，崩解劑係存在於顆粒內固體組成物。在一項實施例中，崩解劑係存在於顆粒內固體組成物，且該顆粒內固體組成物係藉由輥壓法製備。
在示例性實施例中，崩解劑可包含或可分別獨立選自官能基化之多醣或交聯聚合物。例如：在一項態樣中，崩解劑可包含或可選自例如：(a) 經甲氧基-、2-羥基丙氧基-、或羧基甲氧基-部份體官能基化之纖維素、其鹽、或其組合，(b) 羧甲基化澱粉，或(c) 交聯聚合物。
在實施例中，崩解劑可包含或可分別獨立選自羥丙基甲基纖維素、低取代度羥丙基纖維素、交聯聚維酮(交聯聚乙烯基吡咯烷酮)、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、羧甲基澱粉鈉、或其任何組合。
當含有崩解劑時，其含量可在一個濃度範圍內。在實施例中，崩解劑在固體醫藥組成物中之總濃度可以從0.1 wt%至3 wt%、0.5 wt%至2.5 wt%、1 wt%至2 wt%、或約1.5 wt%。
在一項實施例中，厄達替尼固體醫藥組成物不包括一或多種崩解劑。 稀釋劑或填料
厄達替尼固體醫藥組成物之醫藥賦形劑可包括一或多種稀釋劑。該一或多種稀釋劑可以存在於固體醫藥組成物中，作為顆粒內固體組成物、顆粒外固體組成物、或顆粒內與顆粒外固體組成物二者之組份。
在示例性實施例中，稀釋劑可包含或可選自糖、澱粉、微晶纖維素、糖醇、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、碳酸鹽、或其組合。在一項態樣中，稀釋劑可包含或可選自乳糖、糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、澱粉、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣、碳酸鈣、蔗糖、或其任何組合。
在實施例中，稀釋劑在固體醫藥組成物中之總濃度可以從10 wt%至60 wt%、10 wt%至50 wt%、10 wt%至40 wt%、12 wt%至30 wt%、15 wt%至25 wt%、或18 wt%至22 wt%、或20 wt%至40 wt%、或20 wt%至30 wt%、或25 wt%至30 wt%。例如：在一些態樣中，稀釋劑可包含或可選自微晶纖維素，其濃度為15 wt%至25 wt%、或20 wt%至22 wt%、或15 wt%至20 wt%。在另一項態樣中，稀釋劑可包含或可選自無水磷酸氫鈣，其濃度為18 wt%至20 wt%。在另一項態樣中，稀釋劑可包含或可為無水磷酸氫鈣，其濃度為約19 wt%。在另一態樣中，稀釋劑可包含或可為無水磷酸氫鈣，其濃度為約19 wt%，其係存在於顆粒外固體組成物中。在另一項態樣中，稀釋劑可包含或可選自矽化微晶纖維素，其濃度為10 wt%至20 wt%、或10 wt%至15 wt%、或10 wt%至12 wt%。例如：稀釋劑可包含矽化微晶纖維素，其濃度為固體組成物之約10.75 wt%或11.75 wt%。例如：稀釋劑可包含矽化微晶纖維素，其濃度為固體組成物之約10.75 wt%或11.75 wt%，且係存在於顆粒外組成物中。例如：稀釋劑可包含矽化微晶纖維素，其濃度為固體組成物之約10.75 wt%，係存在於顆粒外組成物中。例如：稀釋劑可包含矽化微晶纖維素，其濃度為固體組成物之約11.75 wt%，且係存在於顆粒外組成物中。在另一項態樣中，稀釋劑不包括矽化微晶纖維素。在另一項態樣中，稀釋劑可包含微晶纖維素及矽化微晶纖維素。在另一項態樣中，稀釋劑可包含微晶纖維素或矽化微晶纖維素。在另一項態樣中，稀釋劑可包含微晶纖維素，其濃度為約10 wt%。在另一項態樣中，稀釋劑可包含微晶纖維素，其濃度為約10 wt%，其係存在於顆粒內組成物中。例如：微晶纖維素可存在於固體醫藥組成物中，作為填料及/或作為結合劑，其濃度為約17.5 wt%。例如：微晶纖維素可存在於固體醫藥組成物中，其濃度為固體組成物之約17.5% wt%，且係存在於顆粒內固體組成物及顆粒外固體組成物中。例如：微晶纖維素可存在於固體醫藥組成物中作為顆粒內組成物之填料，其濃度為固體組成物之約10 wt%，並可存在於固體醫藥組成物中作為顆粒外組成物之結合劑，其濃度為固體組成物之約7.5 wt%。
具有通常知識者咸了解，本文所揭示有些稀釋劑/填料亦在醫藥組成物中具有作為結合劑的功能。據此，本文可說明有些化合物或材料提供結合劑功能及提供稀釋劑/填料功能。 助滑劑
厄達替尼固體醫藥組成物之醫藥賦形劑可包括一或多種助滑劑。該一或多種助滑劑可以存在於固體醫藥組成物中作為顆粒內固體組成物、顆粒外固體組成物、或顆粒內與顆粒外固體組成物二者之組份。在一項態樣中，助滑劑係存在於顆粒外固體組成物。如本揭示所採用，助滑劑係指一種醫藥賦形劑，其藉由降低粒子之間的交互作用、吸引力、凝聚力、或磨擦力來改善或優化呈粒子型式之粒化或粉化錠劑組份之流動性質。醫藥上可接受之助滑劑為無毒性且藥理上無活性物質。此外，助滑劑可為水可溶性或水不可溶性。
在一項態樣中，助滑劑可包括或可選自二氧化矽膠體、無水二氧化矽膠體、滑石、或其任何組合。在實施例中，助滑劑在固體醫藥組成物中之總濃度可以從0.01 wt%至5 wt%、0.05 wt%至3 wt%、0.1 wt%至1 wt%、或約0.2 wt%、或約0.25 wt%、或約0.3 wt%、約0.35 wt%、或約0.4 wt%、或約0.45 wt%或約0.5 wt%。在一項實施例中，助滑劑為二氧化矽膠體。在一些實施例中，助滑劑為二氧化矽膠體，其佔固體組成物之約0.5 wt%。在一些實施例中，助滑劑為二氧化矽膠體，其佔固體組成物約0.5 wt%，且其存在於顆粒外組成物中。在一些實施例中，助滑劑為二氧化矽膠體，其佔固體組成物約0.25 wt%。在一些實施例中，助滑劑為二氧化矽膠體，其佔固體組成物約0.25 wt%，且存在於顆粒外組成物中。 潤滑劑
厄達替尼固體醫藥組成物之醫藥賦形劑可包括一或多種潤滑劑。該一或多種潤滑劑可以存在於固體醫藥組成物中作為顆粒內固體組成物、顆粒外固體組成物、或顆粒內與顆粒外固體組成物二者之組份。在一項態樣中，潤滑劑係存在於顆粒外固體組成物。在一項態樣中，潤滑劑係存在於顆粒內固體組成物中，且該顆粒內固體組成物係採用輥壓法製備。如本揭示所採用，潤滑劑係指添加至錠劑調配物中之醫藥賦形劑，其降低錠劑表面的磨擦力。在實施例中，潤滑劑可降低錠劑表面與加工設備之間的磨擦力，例如：錠劑表面與在其中形成錠劑之模具腔體之間的磨擦力。因此，潤滑劑可以在形成錠劑及射出時降低模具壁與調配物顆粒之間的磨擦力。醫藥上可接受之潤滑劑為無毒性且藥理上無活性物質。此外，潤滑劑為水可溶性或水不可溶性。
在一項態樣中，潤滑劑可包含或可選自例如：脂肪酸、脂肪酸鹽、脂肪酸酯、滑石、甘油酸酯、金屬矽酸鹽、或其任何組合。在實施例中，潤滑劑可包含或可選自硬脂酸鎂、硬脂酸、矽酸鎂、矽酸鋁、肉荳蔻酸異丙酯、油酸鈉、硬脂醯基乳酸鈉、硬脂醯基富馬酸鈉、二氧化鈦、或其組合。潤滑劑的實例包括(但不限於)：白胺酸、月桂基硫酸鈉、蔗糖硬脂酸酯、硼酸、乙酸鈉、油酸鈉、硬脂基富馬酸鈉、及PEG。在另一項態樣中，潤滑劑在固體醫藥組成物中之總濃度可以從0.05 wt%至5 wt%、0.1 wt%至3 wt%、1 wt%至2 wt%、或約1.5 wt%。在一項實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂。在一些實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂，且存在於顆粒內組成物或顆粒外組成物中。在一些實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂，且存在於顆粒內組成物及顆粒外組成物中。在一些實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂，其佔固體組成物之約1.5 wt%。在一些實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂，其佔固體組成物之約1.5 wt%，且係存在於顆粒內組成物中。在一些實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂，其佔固體組成物之約1.5 wt%，且係存在於顆粒外組成物中。在一些實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂，其佔固體組成物之約1.5 wt%，且係存在於顆粒內組成物及顆粒外組成物中。 調配物發展
本文提供厄達替尼調配物，特別是厄達替尼錠劑，其(a)包含高載量之厄達替尼藥物，如：從40 wt%至70 wt%、或40 wt%至60 wt% 、或45wt%至55 wt%之範圍、或約50 wt%，或從45wt%至55 wt%之範圍、或約50 wt%，(b) 提供可接受之化學穩定性之厄達替尼，(c) 支持高生產速率，例如：以工業規模生產錠劑，特別是具有長度(L)超過其直徑(D)之錠劑，因此錠劑之長寬比(L：D)大於1：1，特定言之此等錠劑具有圓柱直徑1.0 mm至3.2 mm、或1.5 mm至3.1 mm、或2.0 mm至2.7 mm、或2.5 mm至2.7 mm，特別是以工業規模，特別是生產迷你錠劑，(d) 提供物理上充份堅固之錠劑，特別是適合包括在本文說明之藥物遞送系統，特別是通透性系統中，及/或(e) 具有所需崩解及/或溶解性質。
具有賦形劑組合範圍之厄達替尼調配物(包括顆粒內及顆粒外二者)提供於表1及實例中，其出示配方4A、配方4B、配方4C、及配方4D。其他具有賦形劑組合範圍之厄達替尼調配物提供於 表 3及實例中，其出示調配物 3.2、3.3、3.4、及4.1。
本文提供厄達替尼固體調配物，特別是厄達替尼迷你錠劑，特別是高厄達替尼藥物載量，如：範圍從40 wt%至70 wt%、或40 wt%至60 wt% 、或45wt%至55 wt%、或約50 wt%，或範圍從45wt%至55 wt%，或約50 wt%。在一項實施例中，錠劑係由包含流化床造粒法之製程得到之錠劑。在一項實施例中，錠劑係由包含輥壓法之製程得到之錠劑。在一項實施例中，顆粒內固體組成物包含環糊精，特別是羥丙基-β-環糊精。在一項實施例中，調配物不在顆粒內固體組成物中包含甘露糖醇。在一項實施例中，顆粒內固體組成物不包含水溶性填料。在一項實施例中，調配物包含水不可溶性填料，如，例如：微晶纖維素。
在一項實施例中，提供一種流化床造粒製程，供製造包含厄達替尼及羥丙基-β-環糊精之顆粒。在一項態樣中，該製程不包含使用水溶性填料，如：甘露糖醇。
本文提供一種厄達替尼固體調配物，特別是厄達替尼迷你錠劑，特別是高厄達替尼藥物載量，如：範圍從45wt%至55 wt%，或約50 wt%，其包含乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物及微晶纖維素，特別是重量比範圍從1：99至99：1、或5：95至95：5、或10：90至90：10、或20：80至80：20、或30：70至70：30、或40：60至60：40、或50：50。意外發現存在此混合物時，可以降低壓錠期間，特別是諸如：本文所說明彼等迷你錠劑之壓錠期間的排錠力。已發現包含此等混合物的粉末調配物具有良好流動性質。在一項調態樣中，配物進一步包含羥丙基-β-環糊精。在一項態樣中，該調配物不包含甘露糖醇。
在一項實施例中，提供一種製造錠劑，特別是本文所說明迷你錠劑的製程，其中供壓錠的粉末摻合物包含乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物及微晶纖維素，特別是其重量比範圍從1：99至99：1、或5：95至95：5、或10：90至90：10、或20：80至80：20、或30：70至70：30、或40：60至60：40或50：50。在一項態樣中，提供一種製造錠劑，特別是本文所說明迷你錠劑的製程，其中供壓錠的粉末摻合物包含厄達替尼、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物及微晶纖維素，特別是其中乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物與微晶纖維素之重量比範圍從1：99至99：1、或5：95至95：5、或10：90至90：10、或20：80至80：20、或30：70至70：30、或40：60至60：40或50：50。在一項態樣中，供壓錠的粉末摻合物進一步包含羥丙基-β-環糊精。在一項態樣中，供壓錠的粉末摻合物不包含甘露糖醇。
本文提供一種厄達替尼固體調配物，特別是厄達替尼粉末調配物或厄達替尼迷你錠劑，特別是高厄達替尼藥物載量，如：範圍從40 wt%至70 wt%、或40 wt%至60 wt% 、或45wt%至55 wt%、或約50 wt%，或範圍從45wt%至55 wt%，或約50 wt%，其具有低含量的細粒，如，例如：細粒的含量低於20%、或低於10 %、或低於5 %、或約或低於3 %、或約或低於2%。細粒會在壓錠期間，尤指本文所說明迷你錠劑之壓錠期間，特別是當以如，例如：2500錠/分鐘高速壓錠時，會讓排錠力增加。
在一項實施例中，本文提供一種調配物，特別是錠劑或迷你錠劑，其包含厄達替尼，特別是高厄達替尼藥物載量，如：範圍從40 wt%至70 wt%、或40 wt%至60 wt% 、或45wt%至55 wt%、或約50 wt%，或範圍從45wt%至55 wt%，或約50 wt%；及羥丙基-β-環糊精、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物及微晶纖維素。在一項態樣中，調配物進一步包含葡甲胺。在一項態樣中，調配物不包含甘露糖醇。在一項態樣中，調配物進一步包含至少一種或所有助滑劑(如，例如：膠體矽石)、潤滑劑(如，例如：硬脂酸鎂)、結合劑(如，例如：纖維素衍生物，如：羥丙基甲基纖維素)、填料(如，例如：矽化微晶纖維素)。
在一項實施例中，本文提供一種調配物，特別是錠劑或迷你錠劑，其包含厄達替尼，特別是高厄達替尼藥物載量，如：範圍從40 wt%至70 wt%、或40 wt%至60 wt% 、或45wt%至55 wt%、或約50 wt%，或範圍從45wt%至55 wt%，或約50 wt%；及羥丙基-β-環糊精、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物及微晶纖維素。在一項態樣中，調配物進一步包含至少一種或所有助滑劑(如，例如：膠體矽石)、潤滑劑(如，例如：硬脂酸鎂)、結合劑(如，例如：纖維素衍生物，如：羥丙基甲基纖維素)、填料(如，例如：矽化微晶纖維素)。在一項態樣中，調配物不包含安定劑，如：葡甲胺。在一項態樣中，調配物不包含甘露糖醇。
在一項實施例中，調配物為配方4A。在一項實施例中，調配物為配方4B。在一項實施例中，調配物為配方4C。在一項實施例中，調配物為配方4D。
據此，配方4D調配物係涵括在本揭示中，其中固體醫藥組成物包括：(a) 50 wt%厄達替尼游離鹼；(b) 10 wt% 羥丙基-β-環糊精；(c) 1 wt% 葡甲胺；(d) 17.5 wt% 微晶纖維素；(e) 10.75 wt% 矽化微晶纖維素；(f) 7.5 wt% 乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；(g) 0.25 wt% 二氧化矽膠體；(h) 1.5 wt% 羥丙基甲基纖維素；及(i) 1.5 wt% 硬脂酸鎂，其中此等重量百分比係相對於整個固體醫藥組成物計。在一項態樣中，可以製備此調配物之方法包括(a) 採用流化床造粒製程製備顆粒內固體組成物，顆粒內固體組成物實質上由以下所組成：(i) 厄達替尼游離鹼，其濃度為固體醫藥組成物之50 wt%；(ii) 羥丙基-β-環糊精，其濃度為固體醫藥組成物之10 wt%；(iii) 葡甲胺，其濃度為固體醫藥組成物之1 wt%；(iv) 微晶纖維素，其濃度為固體醫藥組成物之10 wt%；及(v) 羥丙基甲基纖維素，其濃度為固體醫藥組成物之1.5 wt%；(b) 組合顆粒內固體組成物與顆粒外組份，形成摻合物，其中顆粒外組份實質上由以下所組成：(i) 微晶纖維素，其濃度為固體醫藥組成物之7.5 wt%；及(ii) 乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，其濃度為固體醫藥組成物之7.5 wt%；(iii) 矽化微晶纖維素，其濃度為固體醫藥組成物之10.75 wt%；(iv) 二氧化矽膠體，其濃度為固體醫藥組成物之0.25 wt%；及(iv) 硬脂酸鎂，其濃度為固體醫藥組成物之1.5 wt%；及(c) 壓錠該摻合物形成呈迷你錠劑形式之固體醫藥組成物。在一項實施例中，錠劑包含11.5 mg厄達替尼。
據此，配方4C調配物係涵括在本揭示中，其中固體醫藥組成物包括：(a) 50 wt%厄達替尼游離鹼；(b) 10 wt% 羥丙基-β-環糊精；(c) 1 wt% 葡甲胺；(d) 1.5 wt% 羥丙基甲基纖維素；(e) 21.0 wt% 甘露糖醇；(f) 0.25 wt% 月桂基硫酸鈉；(g) 7.25 wt% 微晶纖維素；(h) 7.25 wt% 乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；(i) 0.25 wt% 二氧化矽膠體；及(j) 1.50 wt% 硬脂酸鎂，其中此等重量百分比係相對於整個固體醫藥組成物計。在一項態樣中，可製備此調配物之方法包括：(a) 採用流化床造粒製程製備顆粒內固體組成物；(b) 組合顆粒內固體組成物與顆粒外組份，形成摻合物；及(c) 壓錠該摻合物，形成呈迷你錠劑形式之固體醫藥組成物，其中顆粒內及顆粒外組份係如 表 1中實例所示。在一項實施例中，錠劑包含11.5 mg厄達替尼。
據此，配方4B調配物係涵括在本揭示中，其中固體醫藥組成物包括 (a) 50 wt%厄達替尼游離鹼；(b) 10 wt% 羥丙基-β-環糊精；(c) 1 wt% 葡甲胺；(d) 24.5 wt% 微晶纖維素；(e) 6.0 wt% 矽化微晶纖維素；(f) 6.0 wt% 乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；(g) 0.5 wt% 二氧化矽膠體；及(h) 2.0 wt% 硬脂酸鎂，其中此等重量百分比係相對於整個固體醫藥組成物計。在一項態樣中，可製備此調配物之方法包括：(a) 採用流化床造粒製程製備顆粒內固體組成物；(b) 組合顆粒內固體組成物與顆粒外組份，形成摻合物；及(c) 壓錠該摻合物形成呈迷你錠劑形式之固體醫藥組成物，其中顆粒內及顆粒外組份係如 表 1中實例所示。在一項態樣中，可製備此調配物之製程包括：(a) 採用輥壓製程製備顆粒內固體組成物；(b) 組合顆粒內固體組成物與顆粒外組份，形成摻合物；及(c) 壓錠該摻合物形成呈迷你錠劑形式之固體醫藥組成物，其中顆粒內及顆粒外組份係如 表 1中實例所示。在一項實施例中，錠劑包含11.5 mg厄達替尼。
據此，配方4A調配物係涵括在本揭示中，其中固體醫藥組成物包括 (a) 50 wt%厄達替尼游離鹼；(b) 10 wt% 羥丙基-β-環糊精；(c) 1 wt% 葡甲胺；(d) 10 wt% 微晶纖維素；(e) 19 wt% 無水磷酸氫鈣；(f) 8 wt% 乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；(g) 0.5 wt% 二氧化矽膠體；及(h) 1.50 wt% 硬脂酸鎂，其中此等重量百分比係相對於整個固體醫藥組成物計。在一項態樣中，可製備此調配物之方法包括：(a) 採用流化床造粒製程製備顆粒內固體組成物；(b) 組合顆粒內固體組成物與顆粒外組份，形成摻合物；及(c) 壓錠該摻合物，形成呈迷你錠劑形式之固體醫藥組成物，其中顆粒內及顆粒外組份係如 表 1中實例所示。在一項態樣中，可製備此調配物之方法包括：(a) 採用輥壓製程製備顆粒內固體組成物；(b) 組合顆粒內固體組成物與顆粒外組份，形成摻合物；及(c) 壓錠該摻合物，形成呈迷你錠劑形式之固體醫藥組成物，其中顆粒內及顆粒外組份係如 表 1中實例所示。在一項實施例中，錠劑包含11.5 mg厄達替尼。
據此，調配物4.1涵括在本揭示中，其中固體醫藥組成物包括：(a) 50 wt%厄達替尼游離鹼；(b) 10 wt% 羥丙基-β-環糊精；(c) 17.5 wt% 微晶纖維素；(d) 11.75 wt% 矽化微晶纖維素；(e) 7.5 wt% 乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；(f) 0.25 wt% 二氧化矽膠體；(g) 1.5 wt% 羥丙基甲基纖維素；及(h) 1.5 wt% 硬脂酸鎂，其中此等重量百分比係相對於整個固體醫藥組成物計。在一項態樣中，可以製備此調配物之方法包括 (a) 採用流化床造粒製程製備顆粒內固體組成物，顆粒內固體組成物實質上由以下所組成：(i)厄達替尼游離鹼，其濃度為固體醫藥組成物之50 wt%；(ii) 羥丙基-β-環糊精，其濃度為固體醫藥組成物之10 wt%；(iii) 微晶纖維素，其濃度為固體醫藥組成物之10 wt%；及(iv) 羥丙基甲基纖維素，其濃度為固體醫藥組成物之1.5 wt%；(b) 組合顆粒內固體組成物與顆粒外組份，形成摻合物，其中顆粒外組份實質上由以下所組成：(i) 微晶纖維素，其濃度為固體醫藥組成物之7.5 wt%；及(ii) 乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，其濃度為固體醫藥組成物之7.5 wt%；(iii) 矽化微晶纖維素，其濃度為固體醫藥組成物之11.75 wt%；(iv) 二氧化矽膠體，其濃度為固體醫藥組成物之0.25 wt%；及(iv) 硬脂酸鎂，其濃度為固體醫藥組成物之1.5 wt%；及(c) 壓錠該摻合物形成呈迷你錠劑形式之固體醫藥組成物。在一項實施例中，錠劑包含11.5 mg厄達替尼。 基於擴散之藥物遞送系統
本文說明之藥物遞送系統特別適合有效釋放包含厄達替尼之藥物調配物，如：上文或下文詳細說明之彼等藥物調配物。已發展此等特別系統，其中的藥物釋放沒有透過滲透性藥物釋放機轉，而是藉由藥物擴散通過系統殼體之藥物可通透性聚合物組份限定部份。
在某些實施例中，該系統包括藥物可通透性聚合物組份或形成一部份殼體的部份。例如：該藥物可通透性組份或系統部份可為殼體的一部份，其係由不同於其餘殼體部份(例如：沿著殼體的至少一部份長度延伸材料的條帶或多重條帶)之材料所形成，因此可選擇藥物可通透性壁結構的大小、形狀(例如：弧形角度)、厚度、及材料性質，以達成所需之藥物釋放速率。在某些實施例中，藥物可通透性部份、藥物不可通透性部份、或藥物可通透性及不可通透性部份二者係由熱塑性聚胺基甲酸酯組成物形成，提供(i) 控制藥物從系統的擴散，(ii) 所需之機械性質(例如：可以拉直供插入/取出，夠柔軟以便在留置時能夠有良好耐受性，管子以小的壓縮力/伸展性保持完整，會因應逼尿肌收縮出現彈性變形性(順應性))，(iii) 可經熱定形以具有所需留置形狀之系統，及/或(iv) 可於共擠出製程中製造之系統。
在一些實施例中，藥物可通透性部份係厄達替尼游離鹼可通透。在一些實施例中，藥物可通透性部份係厄達替尼游離鹼及使用HP-β-CD調配之厄達替尼游離鹼可通透的。在一些實施例中，藥物可通透性部份係厄達替尼游離鹼、厄達替尼HCl鹽、及使用HP-β-CD調配之厄達替尼游離鹼可通透。在任何上述一些實施例中，藥物可通透性部份之材料係基於脂肪族聚醚之TPU。在上述一些實施例中，藥物可通透性部份之材料為基於脂肪族聚醚之TPU，其係Lubrizol Tecophilic HP-60D-35或HP-93A-100。
在一些實施例中，藥物可通透性部份係使用HP-β-CD調配之厄達替尼游離鹼可通透。在一些實施例中，藥物可通透性部份係使用HP-β-CD調配之厄達替尼游離鹼可通透，且係不使用HP-β-CD調配之厄達替尼游離鹼不可通透或幾乎不可通透。在任何上述一些實施例中，藥物可通透性部份之材料係基於脂肪族聚醚之TPU。在上述一些實施例中，藥物可通透性部份之材料為 Lubrizol Tecoflex EG-80A。
藥物可通透性部份之材料(例如：通透性系統之「條帶」材料)的實例包括(但不限於)：基於脂肪族聚醚之熱塑性聚胺基甲酸酯 (TPU)，如：Lubrizol Tecophilic HP-60D-35、Tecophilic HP-93A-100、及Tecoflex EG-80A。在一些實施例中，藥物可通透性部份之材料為Lubrizol Tecophilic HP-60D-35、Tecophilic HP-93A-100、或Tecoflex EG-80A。在一些實施例中，藥物可通透性部份之材料為Lubrizol Tecoflex EG-80A。在一些實施例中，藥物為厄達替尼游離鹼，及藥物可通透性部份之材料為Lubrizol Tecophilic HP-60D-35或Tecophilic HP-93A-100。在一些實施例中，藥物為厄達替尼游離鹼，藥物係使用HP-β-CD調配，及藥物可通透性部份之材料為Lubrizol Tecophilic HP-60D-35、Tecophilic HP-93A-100、或Tecoflex EG-80A。在一些實施例中，藥物為厄達替尼游離鹼，藥物係使用HP-β-CD調配，及藥物可通透性部份之材料為Lubrizol Tecoflex EG-80A。在一些實施例中，藥物為厄達替尼HCl鹽，及藥物可通透性部份之材料為Lubrizol Tecophilic HP-60D-35或Tecophilic HP-93A-100。
藥物不可通透性部份之材料(例如：通透性系統之「基底」材料)實例包括(但不限於)：聚矽氧烷彈性體材料，如：NuSil MED-4750；TPU，如：Lubrizol Carbothane Aliphatic PC-3575A、Tecothane Soft AR-62A、AR-75A-B20、AC-4075A-B20、Carbothane Aromatic AC-4075A、Tecothane TT-1074A、Tecoflex EG-80A；及乙烯乙酸乙烯酯(ethylene vinyl acetate)，如：3M CoTran 9712。在一些實施例中，藥物不可通透性部份之材料係選自：MED-4750、PC-3575A、PC-3575A、AR-62A、AR-75A-B20、AC-4075A-B20、AC-4075A、TT-1074A、EG-80A、及CoTran 9712。在一些實施例中，藥物不可通透性部份之材料係選自：MED-4750、PC-3575A、PC-3575A、AR-62A、AR-75A-B20、AC-4075A-B20、AC-4075A、TT-1074A、及CoTran 9712。在一些實施例中，藥物不可通透性部份之材料為AR-75A-B20。在一些實施例中，藥物不可通透性部份之材料為AC-4075A-B20。
在一些實施例中，藥物可通透性部份之材料為EG-80A，及藥物不可通透性部份之材料為AR-75A-B20。在一些實施例中，藥物可通透性部份之材料為EG-80A，及藥物不可通透性部份之材料為AC-4075A-B20。
咸了解Lubrizol Tecophilic HP系列材料係基於脂肪族聚醚之TPU，經過調配來吸收平衡水量高達乾樹脂重量之100%，設計用於擠出及亦可供射出成型加工。HP-60D-35具有之邵氏硬度(shore hardness)為約42D (ASTM D2240)，比重約1.12 (ASTM D792)，撓曲彈性模數(psi)為4000 (ASTM D790)，極限抗拉強度(psi)為約7,800(乾物)及4900(濕物)(ASTM D412)，極限延伸度(%)為約450 (乾物)及390(濕物)(D412)；及吸水度(採用Lubrizol方法之%)為約35。HP-93A-100具有邵氏硬度約83A (ASTM D2240)，比重約1.13 (ASTM D792)，撓曲彈性模數(psi) 2900 (ASTM D790)，極限抗拉強度(psi)為約2200 (乾物)及1400(濕物)(ASTM D412)，極限延伸度(%)為約1040 (乾物)及620(濕物)(D412)；及吸水度(採用Lubrizol方法之%)為約100。
咸了解，Lubrizol Tecoflex材料為基於脂肪族聚醚之TPU，可藉由擠出及射出成型加工。EG-80A具有之邵氏硬度為約72A (ASTM D2240)，比重約1.04 (ASTM D792)，撓曲彈性模數(psi)為1,000 (ASTM D790)，極限抗拉強度(psi)為約5,800 (ASTM D412)，極限延伸度(%)為約660 (D412)；在延伸100%時之拉力模數(psi)為約300、延伸200%時為約500、及延伸300%時為約800(ASTM D412)；及模造收縮(in/in)為約0.008-0.012 (ASTM D955)。
咸了解，Lubrizol Aromatic Carbothane AC系列材料為輻射透不過(填充20% BaSO 4)之基於聚碳酸酯之芳香族TPU，可藉由擠出或射出成型加工。AC-4075A-B20具有之邵氏硬度為約78A (ASTM D2240)，比重約1.38 (ASTM D792)，極限抗拉強度(psi)為約8300 (ASTM D412)，極限延伸度(%)為約400 (D412)；延伸100%時之拉力模數(psi)為約560、延伸200%時約1300、及延伸300%時約3400(ASTM D412)；撓曲彈性模數(psi)為約1800，維卡溫度(Vicat temperature)(°C)為約55，及模造收縮(in/in) (1”x0.25”x6” 巴)為約0.011 (ASTM D955)。
咸了解，Lubrizol Tecothane Soft材料為基於芳香族聚酯烴之TPU，可藉由擠出或射出成型加工。AR-75A具有之邵氏硬度為約79A (ASTM D785)，比重約1.03 (ASTM D792)，極限抗拉強度(psi)為約2000 (ASTM D412)，極限延伸度(%)為約530 (ASTM D412)，拉力模數(psi)為延伸100%時約730、延伸200%時約1000，及延伸300%時約1300 (ASTM D412)；撓曲彈性模數(psi)為約2500 (ASTM 790)；維卡軟化點(Vicat softening point)(°C)為約75；及模造收縮(in/in) (1”x0.25”x6” 巴)為約0.08 (ASTM D955)。AR-75A-B20係填充20% BaSO 4之AR-75A，且可由例如：Compounding Solutions製造。
亦咸了解，上述針對Lubrizol Tecophilic HP. Tecoflex、Aromatic Carbothane AC、及Tecothane Soft等材料之試驗結果係約略依據TPU的小樣本；因此此等之性質可能與本文列出之性質有些微變異。
在一項態樣中，如圖 1所示，提供藥物遞送系統 100，其包括一個管狀殼體，其具有被壁結構 104包圍之藥物儲槽管腔 106，其中(i) 至少一部份壁結構 104為水可通透的，及(ii) 至少一部份壁結構為藥物(包含在藥物單元 108中)可通透的，因此藥物可在活體內藉由擴散通過壁結構 104之藥物可通透性部份而釋放。在某些實施例中，如下文進一步討論，壁結構包括第一壁及第二壁結構，其等共同形成殼體。本文所採用片語「擴散通過藥物可通透性部份」 (例如：通過「第二壁結構」)係指藥物藉由分子擴散通過形成壁的材料而釋放，並不會通過開口或延伸穿過該壁的開放結構。
在一項態樣中，如圖 2所示，所提供藥物遞送系統 200包括具有第一壁結構 206(由第一材料形成)及第二壁結構 205(由第二材料形成)之殼體，其等彼此相接並共同形成一個界定藥物儲槽管腔 208的管子，其中(i) 第二壁結構 205，或第一壁結構 206與第二壁結構 205二者，係水可通透的，及(ii) 第一壁結構 206係藥物不可通透的及第二壁結構 205係藥物可通透的，因此讓藥物可在活體內藉由擴散通過第二壁結構 205而釋放。本文所採用術語「藥物不可通透」係指該壁實質上不讓溶解的藥物通透，因此在該系統位於活體內的醫療期間，沒有實質量的溶解藥物可以擴散通過。
在某些實施例中，管子為圓柱形或另一種合適之形狀或設計。本文所採用術語「圓柱形」當用在提及管狀殼體時，係指具有實質上圓柱外壁之殼體。在一些實施例中，該系統為「封閉的」，因此不包括開口；僅藉由擴散通過第二壁結構來釋放藥物。
在一些實施例中，如圖 2 及 3所示，第一壁結構 206/ 306及第二壁結構 205/ 305彼此相接，並共同形成圓柱管。例如：此等系統可以在共擠出或3D-印刷過程中形成，因此一體形成第一壁及第二壁結構。在一項實施例中，共擠出的第一壁及第二壁結構為具有所需性質之熱塑性聚合物。
如圖 3所示，第一壁結構 306及第二壁結構 305共同形成一個圓柱管，其具有管腔 308，其中包含藥物調配物。第二壁結構 305係沿著第一壁結構 306之至少一部份長度呈縱向條帶形式，且係藥物可通透的，而第一壁結構 306係藥物不可通透。在某些實施例中，可在單一系統中使用多重藥物可通透性條帶。在某些實施例中，可在單一系統中使用一條可通透性條帶。因此可以選擇選擇第二壁結構的大小、形狀、厚度及材料性質，來達成所需之藥物釋放速率。
在一較佳實施例中，如下文進一步討論，該系統可在適合通過患者尿道插入及進入患者的膀胱的單純(low-profile)配置形狀(例如：相對拉直形狀)及適合留置在膀胱內的相對擴張的留置形狀(例如：蝴蝶餅形狀(pretzel shape))、雙橢圓盤繞形狀、S形，等等)之間彈性變形。
在一些實施例中，如圖 7A至 7C所示，該系統進一步包括留置框架管腔 734。在某些實施例中，留置框架管腔包括彈性金屬線，如：鎳鈦合金線(nitinol wire)。在某些其他實施例中，在留置框架管腔中填充定形彈性聚合物。
在其他實施例中，如圖 1至 3及 8所示，該系統不包括留置框架管腔或留置框架或金屬線。反而在沒有留置框架或金屬線下，殼體的材料的組態係在拉直形狀與留置形狀之間可彈性變形。在某些實施例中，管狀殼體經熱定形而具有盤繞或其他留置形狀。因此在此等實施例中，簡化了系統的設計及製造，並迷你化該系統的整體大小(或若在維持恆定的系統大小下，可以提高藥物裝載量)。在沒有留置框架的實施例中，管狀殼體材料的功能為(i)形成藥物儲槽管腔，(ii)控制藥物釋放，及(iii)在配置時讓系統保留在膀胱中。
在一項實施例中，如圖 7A至 7C所示，所提供藥物遞送系統 700包括伸長的彈性殼體 702，其具有藥物儲槽管腔 704，延伸在第一末端 706與第二末端 708之間。該彈性殼體 702係由管狀壁結構 710形成，其包括彼此相接的第一壁結構 716及第二壁結構 724，並共同形成一個界定藥物儲槽管腔 704的管子，其中(i) 第二壁結構 724，或第一壁結構 716與第二壁結構 724二者，係水可通透的，及(ii) 第一壁結構 716係藥物不可通透的及第二壁結構 724係藥物可通透的，因此讓藥物可在活體內藉由擴散通過第二壁結構 724而釋放。
在實施例中，第一壁結構與第二壁結構共同形成圓柱管，在裝載藥物後，可使用任何合適之管尾塞或封蓋或加熱成型的封口密封管子末端。此等管尾塞/封蓋確保該形成一部份外管的藥物可通透性聚合物部份為釋放藥物的唯一通道。
在一些實施例中，如圖 2及 3所示，壁 206、 205/ 306 、 305沿繞著其圓周具有實質上恆定的厚度。例如：第一及第二壁結構 206、 205/ 306、 305(其等共同形成圓柱管)的內直徑 210/ 310與外直徑 212/ 312相同。在其他實施例中，壁可以沿著壁的圓周具有不同厚度。
因此，本文所說明系統的藥物釋放係藉由藥物擴散通過界定一部份系統殼體的藥物可通透性組份來控制。可以由藥物可通透壁結構的位置、維度、及材料性質提供控制藥物從系統擴散的所需速率。
可以選擇藥物可通透性部份或壁結構的特定材料及弧形角度來達成特定藥物釋放型態，亦即水及藥物的通透速率。本文所採用片語「弧形角度」係指沿管子的縱軸法線的橫截面的管子圓周之弧形角度大小。
例如在某些實施例中，如圖 2及 3所示，第二壁結構 205/ 305沿管子縱軸法線的橫截面，包含小於90百分比之管子的橫截面面積。在一項實施例中，第二壁結構沿管子的縱軸法線的橫截面，包含小於50百分比之管子的橫截面面積。在一項實施例中，第二壁結構沿管子的縱軸法線的橫截面，包含小於25百分比之管子的橫截面面積。
在某些實施例中，如圖 2 、 3 、 7A至 C 、及 8所示，形成包圍藥物儲槽管腔的管子之第一及第二壁結構在兩個交界邊緣彼此相接，因此讓壁結構整體形成界定藥物儲槽管腔的管子。在此等實施例中，兩個交界邊緣配置之弧形角度係沿管子的縱軸法線的橫截面的管子圓周呈約15度至約270度。提及第二壁結構弧形角度時，本文所採用片語「約」係指弧形角度加或減3度。
在一項實施例中，如圖 2所示，第二壁結構 205具有的弧形角度 214為圓柱管子 200橫截面圓周之約60度。在一項實施例中，如圖 3所示，第二壁結構 305具有的弧形角度 314為圓柱管子 300橫截面圓周之約30度。在一項實施例中，第二壁結構具有的弧形角度為約15度至約270度。如下文進一步說明，在某些實施例中，第二壁結構具有的弧形角度為約45度至約90度、為約150度至約270度、或約210度至約270度，如：約45度、約90度、約180度、及約240度。在某些實施例中，第二壁結構具有的弧形角度為約45度、約90度、約180度、約240度、或約270度。
當所形成系統具有如 圖 1所示留置形狀時，第二壁結構可以位在內彎道(0度)、外彎道(180度)、頂部(90度)、或置於其之間。當第二壁結構由吸水時會顯著膨脹的材料形成時，以頂部(90度)位置較佳。
據此，已發展管狀系統，其設計在於不會負面改變系統配置及耐受性的機械性質及合適之維度下，降低或控制藥物釋放速率。在一些實施例中，該設計係藉由縮短藥物可通透區(群)的長度來降低藥物釋放速率，因此該長度僅及系統全長度的一部份。因此可以採用較大弧形角度的藥物可通透區(群)來訂製系統的藥物釋放速率。另外，藉由縮短藥物可通透區的長度，減少藥物可通透性材料的量，可以比慣用系統降低藥物釋放速率。
一旦藥物裝載至藥物儲槽管腔中，即可使用任何合適之管尾塞或封蓋或加熱成型的封口來密封/封閉藥物儲槽管腔的第一個及第二個末端。此等管尾塞/封蓋確保該形成一部份彈性殼體的第二材料為釋放藥物的唯一通道。在某些實施例中，管尾塞係由藥物不可通透之第一材料(亦即形成第一壁結構之材料)形成。
在上述實施例中，第一材料或第一壁結構、第二材料或第一壁結構、或二者，係由水可通透性材料形成。如上述提及厄達替尼固體調配物之較佳實施例中，藥物係呈固體型(例如：錠劑或複數個錠劑)及至少一部份管狀體為水可通透的，讓仍在藥物儲槽管腔中之藥物可以在活體內溶解。在實施例中，僅第一材料或第一壁結構為水可通透性部份。在其他實施例中，第一及第二材料/壁結構二者均為水可通透的。
本系統之壁結構材料(群)可以選自各種不同合適之基於熱塑性聚胺基甲酸酯(TPU)材料。特定言之，形成第一壁結構之第一材料(亦即不可讓包含在藥物儲槽中之藥物通透之材料)可為基於聚碳酸酯之芳香族熱塑性聚胺基甲酸酯 (例如：CARBOTHANE TMTPU，如：AC-4075A，為購自Lubrizol的商品)或基於芳香族聚酯烴之熱塑性聚胺基甲酸酯 (例如：TECOTHANE TMTPU，如：AR-75A，為購自Lubrizol的商品)。例如：CARBOTHANE 聚胺基甲酸酯為環脂肪族聚合物，且為由基於聚碳酸酯之多元醇類生產之型態。多元醇類節段之一般結構以O--[(CH 2) 6--CO 3] n--(CH 2)--O--代表。AC-4075A具有之硬度計邵氏硬度為77A，比重1.19，撓曲彈性模數1500 psi，及極限延伸度400%。AR-75A具有之硬度計邵氏硬度為79A，比重1.03，撓曲彈性模數2500 psi，及極限延伸度530%。特定言之，形成第二壁結構之第二材料(亦即可讓包含在藥物儲槽中之藥物通透之材料)可為基於脂肪族聚醚之熱塑性聚胺基甲酸酯 (例如：TECOFLEX TMTPU，如：EG-80A，為購自Lubrizol的商品)。例如：TECOFLEX 聚胺基甲酸酯為環脂族聚合物，且為由基於聚醚之多元醇類生產之型態。多元醇類節段之一般結構以O--(CH 2--CH 2--CH 2--CH 2) x--O--代表。EG-80A具有之硬度計邵氏硬度為72A，比重1.04，撓曲彈性模數1000 psi，及極限延伸度660%。TPU可以進一步包括放射線不透性劑，如：硫酸鋇，例如：AC-4075A-B20，其為基於聚碳酸酯之芳香族熱塑性聚胺基甲酸酯，硫酸鋇載量為20%。
在一項實施例中，圓柱管的內直徑可為約1.0 mm至約2.5 mm。在一項實施例中，圓柱管的外直徑為約2.0 mm至約4.1 mm。在一項實施例中，第一壁結構、第二壁結構、或二者之厚度為約0.2 mm至約1.0 mm。
因此，相較於利用均質材料(例如：可通透及不可通透性熱塑性材料之摻合物)形成藥物可通透管之藥物遞送系統，該利用雙重壁結構的管子(例如：藥物可通透性條帶實施例)之機械性質可以斷開與管子藥物釋放(例如：擴散)性質的相聯性。例如：在單一材料管子中，改變管子材料會在本質上影響系統之機械及擴散兩種性質。藉由利用條帶角度來控制釋放速率的能力，可能附帶不需改變系統外直徑的效益；反之，藉由改變壁厚度來控制，可能讓厚度過厚以致無法通過尿道或太薄以致無法提供系統所需之機械強度。此外，摻合聚合物之藥物釋放性質可能不容易預測。另外，當混合兩種熱塑性塑料時，要達成真正的均質摻合物經常成為一個挑戰。因此，需要進行實驗，以調控利用此等管狀藥物遞送系統之藥物釋放速率。反之，本文說明之雙重壁結構可在訂製遞送系統之特定藥物釋放速率時提供加強的撓性。
該系統用於膀胱時，重點在於逼尿肌收縮期間，該系統可以順應(例如：容易彎曲，觸感柔軟)，以避免或舒緩患者之不適感及刺激性。因此，應注意建構第一及第二材料之硬度很重要，且可在建構指定大小的系統殼體時限制高硬度材料的比例，同時保持其在膀胱中之適當順應性。例如：合適之第一壁材料，如：TECOTHANE或CARBOTHANE，可具有之邵氏硬度大於70A，如：77A至65D，而合適之第二壁材料，如：TECOFLEX，可具有之邵氏硬度小於90A、或小於80A，如：72A。在一些實施例中，第一材料具有之邵氏硬度值為70A至80A，而第二材料具有之邵氏硬度值為70A至75A。因此，在某些實施例中，第二壁材料具有之邵氏硬度小於第一壁材料之邵氏硬度，而兩種壁材料之邵氏硬度均小於80A。據此，有利於利用兩種不同聚合性材料之組合，而非完全利用水膨脹性親水性之藥物可通透性第二材料來製造系統殼體，才可達成管子所需之機械性質。
在實施例中，本文所說明系統之組態為釋放醫療有效量之藥物，其中從藥物遞送系統釋放藥物之速率為零級持續至少36小時。在一項實施例中，從藥物遞送系統釋放藥物之速率實質上為零級持續至少7天。在實施例中，系統之組態為釋放醫療有效量之藥物持續2天至6個月期間，例如：2天至90天、7天至30天、或7天至14天。需要時，從藥物遞送系統釋放藥物之速率為零級持續至少7天，例如：7至14天，或更久，如：長達3個月或90天。在某些實施例中，系統之組態為在延遲一段時間後才開始釋放藥物。在某些實施例中，該延遲時間可為至少約30分鐘、約12小時至約24小時、或長達約2天。此等系統可以有效釋放醫療有效力量之藥物持續一段長達6個月、或長達3個月 (90天)的時間。
如下文更詳細討論，諸如：本揭示全文所說明彼等藥物調配物，係配置在被第一壁結構及第二壁結構所界定之藥物儲槽管腔中。在特別佳實施例中，藥物為如本文所說明之基於厄達替尼之醫藥調配物。在某些實施例中，系統之組態為以1 mg/天至10 mg/天之平均速率釋放厄達替尼，依所需之處理療程而定。在一些實施例中，系統之組態為以1 mg/天至2 mg/天之平均速率釋放厄達替尼。在此等實施例中，兩個交界邊緣之配置可呈45度至90度之弧形角度。在一些實施例中，系統之組態為以4 mg/天至6 mg/天之平均速率釋放厄達替尼。在此等實施例中，兩個交界邊緣之配置可呈150度至270度之弧形角度。
在一項實施例中，系統之組態為以1 mg/天之平均速率釋放厄達替尼，及兩個交界邊緣的配置係呈約45度之弧形角度。在另一項實施例中，系統之組態為以2 mg/天之平均速率釋放厄達替尼，及兩個交界邊緣的配置係呈約90度之弧形角度。在另一項實施例中，系統之組態為以4 mg/天之平均速率釋放厄達替尼，且兩個交界邊緣的配置係呈約180度之弧形角度。在一項實施例中，系統之組態為以6 mg/天之平均速率釋放厄達替尼，及兩個交界邊緣的配置係呈240度之弧形角度。在某些實施例中，在pH 5至7範圍內之藥物釋放型態實質上獨立於pH。在某些實施例中，在pH 5.5至7範圍內之藥物釋放型態實質上獨立於pH。在某些實施例中，在pH 5.5至8範圍內之藥物釋放型態實質上獨立於pH。在某些實施例中，釋放速率係維持長達6個月的時間期，特別是長達3個月或90天，
在一項實施例中，提供一種藥物遞送系統，其具有(i) 一個殼體，其界定藥物儲槽管腔及留置框架管腔，(ii) 配置在藥物儲槽管腔中之複數個包含厄達替尼之錠劑，及(iii) 配置在留置框架管腔中之鎳鈦合金線(nitinol wire)型(留置框架)。藥物儲槽管腔係被由第一材料(其係基於芳香族聚酯烴之熱塑性聚胺基甲酸酯，特別是 AC-4075A-B20)形成之第一壁結構(基底)及由第二材料(其係由基於脂肪族聚醚之熱塑性聚胺基甲酸酯，特別是EG-80A製造)之第二壁結構(條帶)界定/包圍，其中第一壁結構及第二壁結構在兩個交界邊緣彼此相接並共同形成一個界定該封閉之藥物儲槽管腔的管子。在一項實施例中，封閉之藥物儲槽管腔包含複數個錠劑，特別是複數個迷你錠劑，特別是本文所說明厄達替尼迷你錠劑。在一項實施例中，藥物儲槽管腔中之厄達替尼量為約500 mg。在一項實施例中，藥物儲槽管腔包含約44個厄達替尼迷你錠劑，特別是本文所說明厄達替尼錠劑。在一項實施例中，複數個錠劑係由44個迷你錠劑組成，共含有約500 mg厄達替尼。在一項實施例中，條帶角度為90度，及系統釋放厄達替尼之平均速率為大約2 mg/天。在一項實施例中，條帶角度為180度，系統釋放厄達替尼之平均速率為大約4 mg/天。在一項實施例中，條帶角度為210至270度，及系統釋放厄達替尼之平均速率為大約6 mg/天。在一項實施例中，條帶角度為45度，系統釋放厄達替尼之平均速率為大約1 mg/天。在一項實施例中，條帶角度為90度，及系統釋放厄達替尼之平均速率為大約2 mg/天。在一項實施例中，條帶角度為90度，系統在pH約5及約6.8之間釋放厄達替尼之平均速率為大約2 mg/天，及在pH 約8下為大約1 mg/天。在一項實施例中，條帶角度為180度，及系統釋放厄達替尼之平均速率為大約4 mg/天。在一項實施例中，條帶角度為180度，及系統在pH約5及約6.8之間釋放厄達替尼之平均速率為大約4 mg/天，及在pH 約8下為大約2 mg/天。在一項實施例中，條帶角度為210至270度，特別是270度，及系統釋放厄達替尼之平均速率為大約6 mg/天。在一項實施例中，條帶角度為210至270度，特別是270度，及系統在pH約5及約6.8之間釋放厄達替尼之平均速率為大約6 mg/天，及在pH 約8下為大約3 mg/天。在一項實施例中，條帶角度為45度，及系統釋放厄達替尼之平均速率為大約1 mg/天。在一項實施例中，條帶角度為45度，及系統在pH約5及約6.8之間釋放厄達替尼之平均速率為大約1 mg/天，及在pH 約8下為大約0.5 mg/天。在一項實施例中，錠劑具有本文說明之配方4D。在一項實施例中，錠劑具有本文說明之配方4C。在一項實施例中，錠劑具有本文說明之配方4B。在一項實施例中，錠劑具有本文說明之配方4A。 藥物遞送系統之其他態樣
在某些實施例中，系統之組態為插入膀胱內及留置在患者中。例如：該系統可在適合通過腔道插入患者體腔中之相當單純型態(例如：拉直)形狀(如：如圖 7A至 B所示)及適於讓系統留置在體腔(例如：膀胱)中之相對擴張的留置形狀(如：如圖 1 、 4 、 5 、及 6A所示)之間彈性變形。該相對擴張的形狀可包括一對重疊的盤繞，有時候稱為「蝴蝶餅(pretzel)」形狀。在特定實施例中，拉長的系統之末端通常位在該類似雙橢圓形狀的邊界內。
例如：當配置在膀胱中後呈擴張的留置形狀時，該系統可以抵抗排尿或其他力量不被排出。藥物釋放後，可以取出該系統，例如：利用膀胱鏡及鑷子，或可為生物可蝕解性(至少一部份)，省去回收的過程。
該系統可裝載至少一個呈一或多個藥物單元型式之藥物，如：本揭示全文說明之錠劑。固體藥物組成物型式，如：錠劑，相對於總系統體積，可以提供相當大的藥物裝載體積，並潛在在運送、儲存、使用前、或藥物釋放前的期間加強藥物的穩定性。然而，固體藥物可能需要可在活體內溶解，以便讓醫療有效量擴散通過藥物可通透性組份及進入患者的周圍組織或體腔。藥物儲槽管腔可依尾接尾的排列方式容納拉長型之複數個所揭示藥物錠劑。在一些實施例中，該系統容納約10至100個圓柱形藥物錠劑(例如：44 個錠劑)，如：迷你錠劑，其可連續裝載在藥物儲槽管腔中。在一項態樣中，錠劑為彼等本文說明之錠劑。在一項態樣中，錠劑為彼等配方4A之錠劑。在一項態樣中，錠劑為彼等配方4B之錠劑。在一項態樣中，錠劑為彼等配方4C之錠劑。在一項態樣中，錠劑為彼等配方4D之錠劑。
該系統可使用膀胱鏡或導管或任何其他合適或客製之插入裝置插入患者。通常，用於成年人的膀胱鏡具有外直徑約5 mm及操作的通道具有內直徑約2.4 mm至約2.6 mm。在實施例中，膀胱鏡可具有較大內直徑的操作通道，如：內直徑為4 mm或更大。因此，該系統可能呈相當小的尺寸。例如：當系統彈性變形成相對拉直形狀時，用於成人患者的系統可能具有的總外直徑小於約2.6 mm，如：約2.0 mm及約2.4 mm之間。該相當小的系統尺寸除了容許插入外，亦降低患者的不適感及對膀胱的傷害。在一項實施例中，系統的整體組態促進大多數患者的活體內耐受性。在特定實施例中，系統之組態為依據膀胱特性及美國專利案案號11,065,426所說明之設計考量之可耐受性。
在系統呈留置形狀所佔據的三維空間內，系統依任何方向的最大維度較佳為小於10 cm，係膀胱充飽時的大約直徑。在一些實施例中，系統依任何方向的最大維度可小於約9 cm，如：約8 cm、7 cm、6 cm、5 cm、4.5 cm、4 cm、3.5 cm、3 cm、2.5或更小。在特定實施例中，系統依任何方向的最大維度小於約7 cm，如：約6 cm、5 cm、4.5 cm、4 cm、3.5 cm、3 cm、2.5 cm或更小。在較佳實施例中，系統依任何方向的最大維度小於約6 cm，如：約5 cm、4.5 cm、4 cm、3.5 cm、3 cm、2.5 cm或更小。更特定言之，系統佔據的三維空間係由三個垂直方向界定。該系統沿著其中一個方向具有最大維度，及沿著該系統另兩個方向可具有較小維度。例如：另兩個方向的較小維度可小於約4 cm，如：約3.5 cm、3 cm、2.5 cm或以下。在較佳實施例中，該系統在其中至少一個方向具有之維度小於3 cm。
在一些實施例中，系統可能在三個方向中的至少兩個方向具有不同維度，有時候三個方向各自不同，因此該系統呈不均一的形狀。由於呈不均一形狀，因此該系統可能可以在亦呈不均一形狀的空膀胱中達成減少壓縮的取向。換言之，該系統在空膀胱中的特定取向讓該系統對膀胱壁產生較低的接觸壓力，讓患者較能耐受該系統。
系統的整體形狀可以讓該系統本身在膀胱內重新取向，以減少其與膀胱壁的接合或接觸。例如：系統的整體外型可能彎曲，及系統的所有或主要外表面或曝露表面可能實質上為圓形。系統亦可能實質上沒有尖角，及其外表面係由可減少與膀胱壁磨擦接合的材料形成。此等組態可以讓該系統本身在空膀胱內復位，以致減少該系統對膀胱壁的接觸壓力。換言之，該系統可能沿著膀胱壁滑動或滾動至較低能量位置，此表示該系統承受較低壓縮力的位置。
在一項實施例中，該系統即使佔據三維空間，通常仍呈平面形狀。此等系統可界定一個短軸，讓該系統實質上呈對稱性，及一個實質上與該短軸垂直的長軸。該系統可在長軸方向具有不超過約6 cm的最大維度，及在特定實施例中為小於5 cm，如：約4.5 cm、約4 cm、約3.5 cm、約3 cm、或更小。該系統可在短軸方向具有不超過約4.5 cm的最大維度，及在特定實施例中為小於4 cm，如：約3.5 cm、約3 cm、或更小。該系統實質上沿著其主要橫截面及次要橫截面二者之整個外周長呈彎曲。換言之，該系統的整個外形彎曲，且系統之橫截面形狀為圓形。因此，該系統除了兩個平坦末端上的邊緣以外，實質上沒有邊緣，當系統呈平面平放時，其等完全被保護在系統內部。此等特性讓系統本身當在空膀胱內時，可以重新導向減少壓縮的位置。
該系統亦可小至足以呈留置形狀保持在膀胱內之可動性。特定言之，當配置該系統時，可以小至足以在膀胱內移動，如：自由移動或在大多數膀胱飽滿的條件下，在整個膀胱不受阻礙地移動，促進患者耐受該系統。自由移動的系統亦促使藥物均勻遞送到整個膀胱。
該系統之組態亦可促進浮力，如：利用低密度材料建構殼體組份及/或納入氣體或產生氣體的材料至殼體內，其說明於例如：美國專利案案號9,457,176。通常，乾物狀態及裝載藥物狀態的系統可能具有的密度範圍為約0.5 g/mL至約1.5 g/mL，如：約0.7 g/mL至約1.3 g/mL。在一些實施例中，乾物狀態及裝載藥物狀態的系統具有的密度小於1 g/mL。
在一項實施例中，膀胱內藥物遞送系統為非生物可蝕解性。在另一項實施例中，膀胱內藥物遞送系統可以製成完全或部份生物可蝕解性，因此釋放藥物調配物後的系統不需移除或回收。在一些實施例中，系統為部份生物可蝕解性，因此當系統部份蝕解時，會分解成不可蝕解的小碎片，小至足以從膀胱排出。例如：本文所說明系統之設計可以符合美國專利案案號8,690,840說明之彼等特性。
藥物遞送系統在插入患者中之前先經過殺菌。在一項實施例中，該系統係使用合適之製程殺菌，如：伽傌射線照射或環氧乙烷殺菌，但亦可使用其他殺菌製程。
本文說明之系統可包括放射線不透性部份或結構，以協助醫事操作者偵測或觀測(例如：採用X-射線顯影或螢光顯微鏡)該系統，作為植入或回收過程的一部份。在一項實施例中，殼體係由包括放射線不透性填料材料，如：硫酸鋇或相關技藝習知之另一種放射線不透性材料構成。有些殼體可在形成殼體的材料加工期間，藉由摻合放射線不透性填料，如：硫酸鋇或另一種合適材料而製成放射線不透性。在彼等包括留置框架之實施例中，放射線不透性材料可與留置框架組合。該系統可採用超音波顯影法或螢光顯微鏡於活體內顯影。
在一些實施例中，系統之裝置組份包含藥物不可通透性基底材料及藥物可通透性條帶材料，該基底材料為具有20% BaSO 4填料之TPU，如：Lubrizol之Carbothane TMAC-4075A-B20或Tecothane TMAR-75A-B20(Lubrizol Life Science (Bethlehem, PA))。
藥物遞送系統可能進一步包括回收特性，如：細線、環、或其他協助從患者中取出該系統的結構。在一項例子中，可利用細線拉出該系統通過尿道而離開膀胱。當藉由回收特性拉出系統至導管或膀胱鏡管腔中或至尿道中時，該系統之組態應為相當狹窄或直線形狀。 系統於體腔中之留置性
本文說明之系統可在適合通過腔道插入患者之膀胱(或其他體腔)的相當單純配置形狀(例如：拉直形狀或非盤繞)及適合讓系統留置在膀胱(或其他體腔)內的相對擴張留置形狀之間彈性變形。在某些實施例中，藥物遞送系統可自然地呈留置形狀，且可能經過手動或藉助外部設備而變形成相對拉直形狀，以供插入體內。系統一旦配置後，即可自發性或自然地回到初始的留置形狀，以供留置在體內。
為了本揭示的目的，術語「留置形狀」、「相對擴張的形狀」及類似術語，通常指適合讓該系統留置在計畫植入位置的任何形狀，包括(但不限於)：盤繞或「蝴蝶餅」形狀，如圖 1及 4所示，其適合讓系統留置在膀胱中。同樣地，術語「配置形狀」、「相當單純型態形狀」、「相對拉直形狀」及類似術語，通常指適合配置藥物遞送系統進入體內之任何形狀，包括(但不限於)：直線或拉長的形狀，如圖 7A至 B所示，其適於配置該系統通過導管、膀胱鏡、或其他位在身體腔道，如：尿道內之配置儀器的操作通道。例如：系統的殼體或管子可具有兩個相反末端，當系統呈單純的配置形狀時，其等彼此反向，及當該系統呈相對擴張的留置形狀時，其等彼此相向。
在一些實施例中，如圖 7A至 7C所示，該系統進一步包括留置框架管腔 734及位在留置框架管腔內之留置框架(未出示)。例如：留置框架管腔及留置框架可以如美國申請公告案No. 2010/0331770；美國申請公告案No. 2010/0060309；美國申請公告案No. 2011/0202036；及美國申請公告案No. 2011/0152839之說明，其等內容已以引用方式併入本文中。例如：留置框架管腔可以使用合適之塞子或黏著材料，如：聚矽氧烷黏著材料密封。
圖 4例示系統300，其在系統殼體304之藥物儲槽管腔中裝載藥物錠劑108。由 圖 5可見，相較於系統裝載藥物錠劑108時達成之留置形狀，留置框架305在裝載錠劑之前，推進系統殼體304成為獨特的擴張形狀。
在某些實施例中，其中需要提高裝載量，可能提供額外長度的藥物儲槽管腔/管子。在一項實施例中，如圖 6A至 6B所示，由鎳鈦合金線的兩個重疊部份(盤繞)界定留置框架的外周。金屬線的每一個末端部份係從圓周指向中心方向，且包括(i) 彎曲的過渡區，其具有小於金屬線外周部份的彎曲半徑，及(ii) 直線部份，其末端在圓形的末端蓋。反之，在 圖 5所示之系統中，則由單一盤繞界定留置框架具有之外周。具有圖 6A 至 6B留置框架之系統可以在具有與 圖 5所例示系統相同「足跡」(外周形狀及維度)之系統中有一個相對較長的藥物儲囊(例如：容納更多錠劑)。
在其他實施例中，如圖 1至 3所示，該系統不包括留置框架管腔或留置框架或金屬線。該殼體之材料之組態在沒有留置框架或金屬線下，反而可在拉直形狀及留置形狀之間彈性變形。在此等實施例中，系統之設計及製造已簡化，系統的整體尺寸已迷你化(或可以在保持系統恆定尺寸下提高藥物裝載量)。在沒有留置框架之實施例中，管狀殼體材料提供的功能為(i) 形成藥物儲槽管腔，(ii) 控制藥物釋放，及(iii) 在配置時讓系統留置膀胱內。
例如：管狀殼體可經過熱定形而具有留置形狀。因此，殼體可包含一或多種適合受熱形成留置形狀之熱塑性材料。在某些實施例中，藥物遞送系統包括管狀殼體，其具有被包含至少一種熱塑性材料的壁結構包圍之封閉藥物儲槽管腔，其中(i) 至少一部份壁結構為水可通透的及至少一部份壁結構為藥物可通透的，(ii) 管狀殼體可從適合讓系統留置在膀胱內的留置形狀彈性變形成適合通過腔道插入膀胱的相對拉直形狀，及(iii) 管狀壁經過熱塑型而具有留置形狀。
在某些實施例中，第一壁結構及第二壁結構分別為熱塑性聚胺基甲酸酯，及管狀殼體為經過熱塑型而具有留置形狀。在一項實施例中，一旦植入膀胱中時，管狀壁具有之彈性常數有效阻擋系統成為相對拉直形狀。因此，管狀壁之性質可以讓系統具有彈簧功能，因應壓縮載量變形，但一旦載量解除即自發性回復其初始形狀。
在某些實施例中，系統可能自然呈留置形狀、可能變形成相對拉直形狀、及可能在插入身體內時自發性回復留置形狀。管狀壁結構可以塑型成留置在體腔內的留置形狀，及塑型成可通過配置儀器(如：導管或膀胱鏡)的操作通道插入身體的相對拉直形狀。為了達成此等結果，管狀壁結構可具有選擇的彈性限制、模數、及/或彈性常數，一旦植入時，即可阻擋該系統成為相當單純型態形狀。此等組態可能限制或防止系統在預期的力量下被意外排出體外。例如：系統在排尿或逼尿肌收縮期間可留在膀胱內。
在較佳實施例中，系統可在適合透過導管或膀胱鏡插入延伸通過患者尿道之相對拉直形狀及適合在從導管或膀胱鏡的末端釋放該系統後讓系統留置在膀胱內(亦即防止其在排尿期間從膀胱排出)之彎曲或盤繞的形狀之間彈性變形。
如 圖 1所示，該留置形狀可包括盤繞或「蝴蝶餅」形狀。蝴蝶餅形狀實質上包含至少兩個小環，各具有其本身較小圓弧及共有一個較大的圓弧。當蝴蝶餅形狀受到第一次壓縮時，較大的圓弧會吸收主要的壓縮力並開始變形，但在持續壓縮下，較小圓弧會重疊，隨後所有三個圓弧共同抵抗壓縮力。一旦兩個小環重疊，即整體提高對系統壓縮的阻抗力，在膀胱收縮排尿期間阻止系統崩塌及排出。
呈留置形狀之壁結構可具有限制於平面的二維結構，諸如：佔據球體內部之結構的三維結構，或其有些組合。該留置形狀可包含一或多個環、纏繞、或小環，呈直線或放射狀連接，依同一個方向或交替方向旋轉，及重疊或不重疊。該留置形狀可包含呈二維或三維組態排列之一或多個環或橢圓形，環或橢圓形可能封閉或開放，具有相同或不同大小，重疊或不重疊，及在一個或多個連接點連接在一起。該留置形狀亦可呈佔據或圍繞球體形空間的形狀之三維結構，如：球形空間、具有按比例分配球體形狀之空間、或具有扁圓球體形狀之空間。該留置形狀之壁結構可呈佔據或圍繞球體形空間的形狀。該留置形狀之壁結構的形狀通常呈兩個相交環位於不同平面上、兩個相交環位於具有向中心纏繞末端的不同平面上、三個相交環位於不同平面上、或呈球面螺線。在各此等實例中，壁結構可以拉長成直線形狀，以供透過配置儀器進行配置。壁結構可以依各種不同其他方式圍繞或通過球形表面或其他球體形空間。
利用熱塑型共擠出形成具有藥物可通透性部份及藥物不可通透性部份的管子之藥物遞送系統可以整合三個功能性組份(藥物儲槽/殼體、藥物通透路徑、及留置特性)形成單一熱塑型共擠出成管子的組份，其可簡化系統設計並有能力控制藥物釋放速率。如本文所討論，在此等系統中，藉由控制藥物可通透性部份(例如：條帶)之角度及厚度，不需要改變整個管子殼體材料，即相當容易修飾藥物釋放速率。
熱塑型共擠出管狀殼體可以裝載藥物錠劑，且二個末端可以經過熱密封或利用黏著劑(如：使用第一壁材料)密封。若局部管子橫截面變形或管子發生扭結，則很難裝載錠劑。因此，當管子為熱塑型時，應選擇管子的維度來防止扭結。在純粹彎曲條件下，彈性管的臨界彎曲半徑(R *)可採用下列公式估算： 其中 v為帕松氏比(Poisson’s ratio)， r為平均半徑(亦即(ID+OD)/4)， w為管壁厚度，ID為管子內直徑，及OD為管子外直徑。聚胺基甲酸酯之帕松氏比 v為0.49時，其估算的臨界半徑為0.5 cm。因此，在一些實施例中，當熱塑型成為聚胺基甲酸酯管子時，沿著管子長度的所有彎曲半徑較佳應超過0.5 cm，以防止扭結。因此，在一項實施例中，該留置形狀包含至少一個彎曲半徑為至少0.5 cm的環。 藥物錠劑
如本文提及厄達替尼醫藥調配物時之討論，藥物可呈適合裝載至系統之藥物儲槽管腔中之固體形式提供(例如：固態迷你錠劑)。在較佳實施例中，如 圖 1所示，藥物調配物係形成藥物單元 108，其等係裝載至系統 100之藥物儲槽管腔中。每一個藥物單元為固體的離散物體，實質上保留選擇賦予的形狀(在藥物單元(例如：錠劑)及遞送系統之組裝期間(例如：裝載至系統藥物儲槽中時)、儲存、及插入活體內之前的操作通常遭遇到之溫度及壓力條件下)。
個別的藥物單元實質上可具有配合進入本文所說明系統中之任何選擇之形狀及維度。在一項實施例中，藥物單元之尺寸及形狀使得殼體中之藥物儲槽管腔實質上已填充選擇數量之藥物單元。各藥物單元可具有之橫截面形狀實質上對應於特定殼體之藥物儲槽管腔之橫截面形狀。例如：藥物單元可為實質上圓柱形狀，以供安置在實質上圓柱藥物儲槽管腔中。在一些實施例中，一旦裝載了藥物單元，即實質上填充該藥物儲槽管腔，形成藥物殼體部份。
在一項實施例中，當系統呈其配置組態時，藥物單元之形狀為成列排隊。例如：各藥物單元可具有之橫截面形狀係對應於殼體中藥物儲槽管腔之橫截面形狀，及各藥物單元可具有之末端面形狀係對應於相鄰藥物單元之末端面。藥物單元之間的間隙或裂縫可以配合系統在諸如：配置期間的變形或移動，同時讓個別的藥物單元保留其等固體型式。因此，藥物遞送系統儘管已裝載固體藥物組成物，如：錠劑，仍可能相當有彈性或變形性，因為各藥物單元可以參照相鄰藥物單元移動。
在設計用於經由藥物遞送系統插入或植入身體的腔道或體腔，如：膀胱中之藥物單元實施例中，藥物單元可為「迷你錠劑」，其尺寸及形狀適合插入通過身體的天然腔道，如：尿道。為了本揭示目的，術語「迷你錠劑」通常指實質上呈圓柱形狀之固體藥物單元，其具有末端面及實質上圓柱形之側面。迷你錠劑沿著末端面延伸的直徑在約1.0至約3.2 mm之範圍內，如：約1.5至約3.1 mm之間。迷你錠劑沿著其側面延伸的長度在約1.7 mm至約4.8 mm之範圍內，如：約2.0 mm至約4.5 mm之間。錠劑的脆性可小於約2%。在一項態樣中，錠劑為彼等本文說明之錠劑。在一項態樣中，錠劑為彼等配方4A之錠劑。在一項態樣中，錠劑為彼等配方4B之錠劑。在一項態樣中，錠劑為彼等配方4C之錠劑。在一項態樣中，錠劑為彼等配方4D之錠劑。
藥物遞送方法
本文所揭示系統及方法或用途可用於人類或用於獸醫學或牲畜應用。據此，術語「患者」可指人類或其他哺乳動物個體。在一項實施例中，患者為人類個體。
在某些實施例中，本文提供治療泌尿上皮癌，如：膀胱癌之方法。在某些實施例中，本文提供以本文說明之藥物遞送系統於製造醫藥供治療泌尿上皮癌，如：膀胱癌之用途。在某些實施例中，本文提供本文說明之藥物遞送系統用於治療泌尿上皮癌，如：膀胱癌。在某些實施例中，本文提供厄達替尼用於本文說明之藥物遞送系統，供治療泌尿上皮癌，如：膀胱癌。該等方法或用途可包括以有效治療膀胱癌之量(例如：約1至10 mg/天，如本文所說明)局部遞送或施用厄達替尼(如：以本文所說明任何調配物)至需要治療之患者，特別是癌症患者之膀胱內。例如：該治療可有效治療肌肉侵襲性膀胱癌(MIBC)、非肌肉侵襲性膀胱癌(NMIBC)、及/或未曾接受過卡介苗(bacillus calmette-guérin)(BCG)處理之膀胱癌。在一項態樣中，該患者特別是人類，為接受過BCG處理之膀胱或NMIBC或MIBC癌症患者。在一項態樣中，該患者特別是人類，未曾接受過BCG處理之膀胱或NMIBC或MIBC癌症患者。在一項態樣中，該患者特別是人類，為復發、接受過卡介苗(BCG)處理之高風險僅乳突狀NMIBC (高惡性度Ta/T1)癌症患者，拒絕或不符合資格接受根除性膀胱切除(RCy)。在一項態樣中，該患者特別是人類，為復發、接受過BCG處理之高風險僅乳突狀NMIBC (高惡性度Ta/T1)癌症患者，計劃接受RCy。在一項態樣中，該患者特別是人類，為復發，中度危險性NMIBC (Ta及T1)癌症患者，過去僅有低惡性度疾病病史。在一項態樣中，該患者特別是人類，為計畫接受Rcy之MIBC癌症患者，其已拒絕或不符合資格接受基於順鉑(cisplatin-based)之前置式輔助性化療法。
在某些實施例中，本文說明之泌尿上皮癌易罹患FGFR2基因變異及/或FGFR3基因變異。
本文所採用「FGFR基因變異」係指野生型FGFR基因的改變，包括(但不限於)：FGFR融合基因、FGFR突變、FGFR擴增、或其任何組合，特別是FGFR融合基因、FGFR突變、或其任何組合。在某些實施例中，FGFR2或FGFR3基因變異為FGFR基因融合。「FGFR融合」或「FGFR基因融合」係指編碼一部份FGFR(例如：FGRF2或FGFR3)及本文所揭示其中一種融合對象或其一部份之基因，係由兩個基因之間轉位所產生。術語「融合」及「轉位」可在本文中交換使用。可採用所揭示方法或用途或彼等具有通常知識者已知之方法測定來自患者之生物樣本中以下一或多種FGFR融合基因之存在：FGFR3-TACC3、FGFR3-BAIAP2L1、FGFR2-BICC1、FGFR2-CASP7、或其任何組合。在某些實施例中，FGFR3-TACC3為FGFR3-TACC3變體 1 (FGFR3-TACC3 V1)或FGFR3-TACC3變體 3 (FGFR3-TACC3 V3)。 表 A提供FGFR融合基因，及FGFR與所要融合之融合對象外顯子。個別的FGFR融合基因之序列揭示於 表 A2。畫底線的序列對應於FGFR3或FGFR2，該序列代表融合對象。 表 A
融合基因 FGFR 外顯子 融合對象外顯子
FGFR2
FGFR2-BICC1 19 3
FGFR2-CASP7 19 4
FGFR3
FGFR3-BAIAP2L1 18 2
FGFR3-TACC3 V1 18 11
FGFR3-TACC3 V3 18 10
表A2
FGFR3-TACC3 V1 (2850個鹼基對) (SEQ ID NO:33) ＞ATGGGCGCCCCTGCCTGCGCCCTCGCGCTCTGCGTGGCCGTGGCCATCGTGGCCGGCGCCTCCTCGGAGTCCTTGGGGACGGAGCAGCGCGTCGTGGGGCGAGCGGCAGAAGTCCCGGGCCCAGAGCCCGGCCAGCAGGAGCAGTTGGTCTTCGGCAGCGGGGATGCTGTGGAGCTGAGCTGTCCCCCGCCCGGGGGTGGTCCCATGGGGCCCACTGTCTGGGTCAAGGATGGCACAGGGCTGGTGCCCTCGGAGCGTGTCCTGGTGGGGCCCCAGCGGCTGCAGGTGCTGAATGCCTCCCACGAGGACTCCGGGGCCTACAGCTGCCGGCAGCGGCTCACGCAGCGCGTACTGTGCCACTTCAGTGTGCGGGTGACAGACGCTCCATCCTCGGGAGATGACGAAGACGGGGAGGACGAGGCTGAGGACACAGGTGTGGACACAGGGGCCCCTTACTGGACACGGCCCGAGCGGATGGACAAGAAGCTGCTGGCCGTGCCGGCCGCCAACACCGTCCGCTTCCGCTGCCCAGCCGCTGGCAACCCCACTCCCTCCATCTCCTGGCTGAAGAACGGCAGGGAGTTCCGCGGCGAGCACCGCATTGGAGGCATCAAGCTGCGGCATCAGCAGTGGAGCCTGGTCATGGAAAGCGTGGTGCCCTCGGACCGCGGCAACTACACCTGCGTCGTGGAGAACAAGTTTGGCAGCATCCGGCAGACGTACACGCTGGACGTGCTGGAGCGCTCCCCGCACCGGCCCATCCTGCAGGCGGGGCTGCCGGCCAACCAGACGGCGGTGCTGGGCAGCGACGTGGAGTTCCACTGCAAGGTGTACAGTGACGCACAGCCCCACATCCAGTGGCTCAAGCACGTGGAGGTGAATGGCAGCAAGGTGGGCCCGGACGGCACACCCTACGTTACCGTGCTCAAGACGGCGGGCGCTAACACCACCGACAAGGAGCTAGAGGTTCTCTCCTTGCACAACGTCACCTTTGAGGACGCCGGGGAGTACACCTGCCTGGCGGGCAATTCTATTGGGTTTTCTCATCACTCTGCGTGGCTGGTGGTGCTGCCAGCCGAGGAGGAGCTGGTGGAGGCTGACGAGGCGGGCAGTGTGTATGCAGGCATCCTCAGCTACGGGGTGGGCTTCTTCCTGTTCATCCTGGTGGTGGCGGCTGTGACGCTCTGCCGCCTGCGCAGCCCCCCCAAGAAAGGCCTGGGCTCCCCCACCGTGCACAAGATCTCCCGCTTCCCGCTCAAGCGACAGGTGTCCCTGGAGTCCAACGCGTCCATGAGCTCCAACACACCACTGGTGCGCATCGCAAGGCTGTCCTCAGGGGAGGGCCCCACGCTGGCCAATGTCTCCGAGCTCGAGCTGCCTGCCGACCCCAAATGGGAGCTGTCTCGGGCCCGGCTGACCCTGGGCAAGCCCCTTGGGGAGGGCTGCTTCGGCCAGGTGGTCATGGCGGAGGCCATCGGCATTGACAAGGACCGGGCCGCCAAGCCTGTCACCGTAGCCGTGAAGATGCTGAAAGACGATGCCACTGACAAGGACCTGTCGGACCTGGTGTCTGAGATGGAGATGATGAAGATGATCGGGAAACACAAAAACATCATCAACCTGCTGGGCGCCTGCACGCAGGGCGGGCCCCTGTACGTGCTGGTGGAGTACGCGGCCAAGGGTAACCTGCGGGAGTTTCTGCGGGCGCGGCGGCCCCCGGGCCTGGACTACTCCTTCGACACCTGCAAGCCGCCCGAGGAGCAGCTCACCTTCAAGGACCTGGTGTCCTGTGCCTACCAGGTGGCCCGGGGCATGGAGTACTTGGCCTCCCAGAAGTGCATCCACAGGGACCTGGCTGCCCGCAATGTGCTGGTGACCGAGGACAACGTGATGAAGATCGCAGACTTCGGGCTGGCCCGGGACGTGCACAACCTCGACTACTACAAGAAGACGACCAACGGCCGGCTGCCCGTGAAGTGGATGGCGCCTGAGGCCTTGTTTGACCGAGTCTACACTCACCAGAGTGACGTCTGGTCCTTTGGGGTCCTGCTCTGGGAGATCTTCACGCTGGGGGGCTCCCCGTACCCCGGCATCCCTGTGGAGGAGCTCTTCAAGCTGCTGAAGGAGGGCCACCGCATGGACAAGCCCGCCAACTGCACACACGACCTGTACATGATCATGCGGGAGTGCTGGCATGCCGCGCCCTCCCAGAGGCCCACCTTCAAGCAGCTGGTGGAGGACCTGGACCGTGTCCTTACCGTGACGTCCACCGACGTAAAGGCGACACAGGAGGAGAACCGGGAGCTGAGGAGCAGGTGTGAGGAGCTCCACGGGAAGAACCTGGAACTGGGGAAGATCATGGACAGGTTCGAAGAGGTTGTGTACCAGGCCATGGAGGAAGTTCAGAAGCAGAAGGAACTTTCCAAAGCTGAAATCCAGAAAGTTCTAAAAGAAAAAGACCAACTTACCACAGATCTGAACTCCATGGAGAAGTCCTTCTCCGACCTCTTCAAGCGTTTTGAGAAACAGAAAGAGGTGATCGAGGGCTACCGCAAGAACGAAGAGTCACTGAAGAAGTGCGTGGAGGATTACCTGGCAAGGATCACCCAGGAGGGCCAGAGGTACCAAGCCCTGAAGGCCCACGCGGAGGAGAAGCTGCAGCTGGCAAACGAGGAGATCGCCCAGGTCCGGAGCAAGGCCCAGGCGGAAGCGTTGGCCCTCCAGGCCAGCCTGAGGAAGGAGCAGATGCGCATCCAGTCGCTGGAGAAGACAGTGGAGCAGAAGACTAAAGAGAACGAGGAGCTGACCAGGATCTGCGACGACCTCATCTCCAAGATGGAGAAGATCTGA
FGFR3-TACC3 V3 (2955個鹼基對) (SEQ ID NO:34 ＞ATGGGCGCCCCTGCCTGCGCCCTCGCGCTCTGCGTGGCCGTGGCCATCGTGGCCGGCGCCTCCTCGGAGTCCTTGGGGACGGAGCAGCGCGTCGTGGGGCGAGCGGCAGAAGTCCCGGGCCCAGAGCCCGGCCAGCAGGAGCAGTTGGTCTTCGGCAGCGGGGATGCTGTGGAGCTGAGCTGTCCCCCGCCCGGGGGTGGTCCCATGGGGCCCACTGTCTGGGTCAAGGATGGCACAGGGCTGGTGCCCTCGGAGCGTGTCCTGGTGGGGCCCCAGCGGCTGCAGGTGCTGAATGCCTCCCACGAGGACTCCGGGGCCTACAGCTGCCGGCAGCGGCTCACGCAGCGCGTACTGTGCCACTTCAGTGTGCGGGTGACAGACGCTCCATCCTCGGGAGATGACGAAGACGGGGAGGACGAGGCTGAGGACACAGGTGTGGACACAGGGGCCCCTTACTGGACACGGCCCGAGCGGATGGACAAGAAGCTGCTGGCCGTGCCGGCCGCCAACACCGTCCGCTTCCGCTGCCCAGCCGCTGGCAACCCCACTCCCTCCATCTCCTGGCTGAAGAACGGCAGGGAGTTCCGCGGCGAGCACCGCATTGGAGGCATCAAGCTGCGGCATCAGCAGTGGAGCCTGGTCATGGAAAGCGTGGTGCCCTCGGACCGCGGCAACTACACCTGCGTCGTGGAGAACAAGTTTGGCAGCATCCGGCAGACGTACACGCTGGACGTGCTGGAGCGCTCCCCGCACCGGCCCATCCTGCAGGCGGGGCTGCCGGCCAACCAGACGGCGGTGCTGGGCAGCGACGTGGAGTTCCACTGCAAGGTGTACAGTGACGCACAGCCCCACATCCAGTGGCTCAAGCACGTGGAGGTGAATGGCAGCAAGGTGGGCCCGGACGGCACACCCTACGTTACCGTGCTCAAGACGGCGGGCGCTAACACCACCGACAAGGAGCTAGAGGTTCTCTCCTTGCACAACGTCACCTTTGAGGACGCCGGGGAGTACACCTGCCTGGCGGGCAATTCTATTGGGTTTTCTCATCACTCTGCGTGGCTGGTGGTGCTGCCAGCCGAGGAGGAGCTGGTGGAGGCTGACGAGGCGGGCAGTGTGTATGCAGGCATCCTCAGCTACGGGGTGGGCTTCTTCCTGTTCATCCTGGTGGTGGCGGCTGTGACGCTCTGCCGCCTGCGCAGCCCCCCCAAGAAAGGCCTGGGCTCCCCCACCGTGCACAAGATCTCCCGCTTCCCGCTCAAGCGACAGGTGTCCCTGGAGTCCAACGCGTCCATGAGCTCCAACACACCACTGGTGCGCATCGCAAGGCTGTCCTCAGGGGAGGGCCCCACGCTGGCCAATGTCTCCGAGCTCGAGCTGCCTGCCGACCCCAAATGGGAGCTGTCTCGGGCCCGGCTGACCCTGGGCAAGCCCCTTGGGGAGGGCTGCTTCGGCCAGGTGGTCATGGCGGAGGCCATCGGCATTGACAAGGACCGGGCCGCCAAGCCTGTCACCGTAGCCGTGAAGATGCTGAAAGACGATGCCACTGACAAGGACCTGTCGGACCTGGTGTCTGAGATGGAGATGATGAAGATGATCGGGAAACACAAAAACATCATCAACCTGCTGGGCGCCTGCACGCAGGGCGGGCCCCTGTACGTGCTGGTGGAGTACGCGGCCAAGGGTAACCTGCGGGAGTTTCTGCGGGCGCGGCGGCCCCCGGGCCTGGACTACTCCTTCGACACCTGCAAGCCGCCCGAGGAGCAGCTCACCTTCAAGGACCTGGTGTCCTGTGCCTACCAGGTGGCCCGGGGCATGGAGTACTTGGCCTCCCAGAAGTGCATCCACAGGGACCTGGCTGCCCGCAATGTGCTGGTGACCGAGGACAACGTGATGAAGATCGCAGACTTCGGGCTGGCCCGGGACGTGCACAACCTCGACTACTACAAGAAGACGACCAACGGCCGGCTGCCCGTGAAGTGGATGGCGCCTGAGGCCTTGTTTGACCGAGTCTACACTCACCAGAGTGACGTCTGGTCCTTTGGGGTCCTGCTCTGGGAGATCTTCACGCTGGGGGGCTCCCCGTACCCCGGCATCCCTGTGGAGGAGCTCTTCAAGCTGCTGAAGGAGGGCCACCGCATGGACAAGCCCGCCAACTGCACACACGACCTGTACATGATCATGCGGGAGTGCTGGCATGCCGCGCCCTCCCAGAGGCCCACCTTCAAGCAGCTGGTGGAGGACCTGGACCGTGTCCTTACCGTGACGTCCACCGACGTGCCAGGCCCACCCCCAGGTGTTCCCGCGCCTGGGGGCCCACCCCTGTCCACCGGACCTATAGTGGACCTGCTCCAGTACAGCCAGAAGGACCTGGATGCAGTGGTAAAGGCGACACAGGAGGAGAACCGGGAGCTGAGGAGCAGGTGTGAGGAGCTCCACGGGAAGAACCTGGAACTGGGGAAGATCATGGACAGGTTCGAAGAGGTTGTGTACCAGGCCATGGAGGAAGTTCAGAAGCAGAAGGAACTTTCCAAAGCTGAAATCCAGAAAGTTCTAAAAGAAAAAGACCAACTTACCACAGATCTGAACTCCATGGAGAAGTCCTTCTCCGACCTCTTCAAGCGTTTTGAGAAACAGAAAGAGGTGATCGAGGGCTACCGCAAGAACGAAGAGTCACTGAAGAAGTGCGTGGAGGATTACCTGGCAAGGATCACCCAGGAGGGCCAGAGGTACCAAGCCCTGAAGGCCCACGCGGAGGAGAAGCTGCAGCTGGCAAACGAGGAGATCGCCCAGGTCCGGAGCAAGGCCCAGGCGGAAGCGTTGGCCCTCCAGGCCAGCCTGAGGAAGGAGCAGATGCGCATCCAGTCGCTGGAGAAGACAGTGGAGCAGAAGACTAAAGAGAACGAGGAGCTGACCAGGATCTGCGACGACCTCATCTCCAAGATGGAGAAGATCTGA
FGFR3-BAIAP2L1 (3765個鹼基對) (SEQ ID NO:35) ＞ATGGGCGCCCCTGCCTGCGCCCTCGCGCTCTGCGTGGCCGTGGCCATCGTGGCCGGCGCCTCCTCGGAGTCCTTGGGGACGGAGCAGCGCGTCGTGGGGCGAGCGGCAGAAGTCCCGGGCCCAGAGCCCGGCCAGCAGGAGCAGTTGGTCTTCGGCAGCGGGGATGCTGTGGAGCTGAGCTGTCCCCCGCCCGGGGGTGGTCCCATGGGGCCCACTGTCTGGGTCAAGGATGGCACAGGGCTGGTGCCCTCGGAGCGTGTCCTGGTGGGGCCCCAGCGGCTGCAGGTGCTGAATGCCTCCCACGAGGACTCCGGGGCCTACAGCTGCCGGCAGCGGCTCACGCAGCGCGTACTGTGCCACTTCAGTGTGCGGGTGACAGACGCTCCATCCTCGGGAGATGACGAAGACGGGGAGGACGAGGCTGAGGACACAGGTGTGGACACAGGGGCCCCTTACTGGACACGGCCCGAGCGGATGGACAAGAAGCTGCTGGCCGTGCCGGCCGCCAACACCGTCCGCTTCCGCTGCCCAGCCGCTGGCAACCCCACTCCCTCCATCTCCTGGCTGAAGAACGGCAGGGAGTTCCGCGGCGAGCACCGCATTGGAGGCATCAAGCTGCGGCATCAGCAGTGGAGCCTGGTCATGGAAAGCGTGGTGCCCTCGGACCGCGGCAACTACACCTGCGTCGTGGAGAACAAGTTTGGCAGCATCCGGCAGACGTACACGCTGGACGTGCTGGAGCGCTCCCCGCACCGGCCCATCCTGCAGGCGGGGCTGCCGGCCAACCAGACGGCGGTGCTGGGCAGCGACGTGGAGTTCCACTGCAAGGTGTACAGTGACGCACAGCCCCACATCCAGTGGCTCAAGCACGTGGAGGTGAATGGCAGCAAGGTGGGCCCGGACGGCACACCCTACGTTACCGTGCTCAAGTCCTGGATCAGTGAGAGTGTGGAGGCCGACGTGCGCCTCCGCCTGGCCAATGTGTCGGAGCGGGACGGGGGCGAGTACCTCTGTCGAGCCACCAATTTCATAGGCGTGGCCGAGAAGGCCTTTTGGCTGAGCGTTCACGGGCCCCGAGCAGCCGAGGAGGAGCTGGTGGAGGCTGACGAGGCGGGCAGTGTGTATGCAGGCATCCTCAGCTACGGGGTGGGCTTCTTCCTGTTCATCCTGGTGGTGGCGGCTGTGACGCTCTGCCGCCTGCGCAGCCCCCCCAAGAAAGGCCTGGGCTCCCCCACCGTGCACAAGATCTCCCGCTTCCCGCTCAAGCGACAGGTGTCCCTGGAGTCCAACGCGTCCATGAGCTCCAACACACCACTGGTGCGCATCGCAAGGCTGTCCTCAGGGGAGGGCCCCACGCTGGCCAATGTCTCCGAGCTCGAGCTGCCTGCCGACCCCAAATGGGAGCTGTCTCGGGCCCGGCTGACCCTGGGCAAGCCCCTTGGGGAGGGCTGCTTCGGCCAGGTGGTCATGGCGGAGGCCATCGGCATTGACAAGGACCGGGCCGCCAAGCCTGTCACCGTAGCCGTGAAGATGCTGAAAGACGATGCCACTGACAAGGACCTGTCGGACCTGGTGTCTGAGATGGAGATGATGAAGATGATCGGGAAACACAAAAACATCATCAACCTGCTGGGCGCCTGCACGCAGGGCGGGCCCCTGTACGTGCTGGTGGAGTACGCGGCCAAGGGTAACCTGCGGGAGTTTCTGCGGGCGCGGCGGCCCCCGGGCCTGGACTACTCCTTCGACACCTGCAAGCCGCCCGAGGAGCAGCTCACCTTCAAGGACCTGGTGTCCTGTGCCTACCAGGTGGCCCGGGGCATGGAGTACTTGGCCTCCCAGAAGTGCATCCACAGGGACCTGGCTGCCCGCAATGTGCTGGTGACCGAGGACAACGTGATGAAGATCGCAGACTTCGGGCTGGCCCGGGACGTGCACAACCTCGACTACTACAAGAAGACGACCAACGGCCGGCTGCCCGTGAAGTGGATGGCGCCTGAGGCCTTGTTTGACCGAGTCTACACTCACCAGAGTGACGTCTGGTCCTTTGGGGTCCTGCTCTGGGAGATCTTCACGCTGGGGGGCTCCCCGTACCCCGGCATCCCTGTGGAGGAGCTCTTCAAGCTGCTGAAGGAGGGCCACCGCATGGACAAGCCCGCCAACTGCACACACGACCTGTACATGATCATGCGGGAGTGCTGGCATGCCGCGCCCTCCCAGAGGCCCACCTTCAAGCAGCTGGTGGAGGACCTGGACCGTGTCCTTACCGTGACGTCCACCGACAATGTTATGGAACAGTTCAATCCTGGGCTGCGAAATTTAATAAACCTGGGGAAAAATTATGAGAAAGCTGTAAACGCTATGATCCTGGCAGGAAAAGCCTACTACGATGGAGTGGCCAAGATCGGTGAGATTGCCACTGGGTCCCCCGTGTCAACTGAACTGGGACATGTCCTCATAGAGATTTCAAGTACCCACAAGAAACTCAACGAGAGTCTTGATGAAAATTTTAAAAAATTCCACAAAGAGATTATCCATGAGCTGGAGAAGAAGATAGAACTTGACGTGAAATATATGAACGCAACTCTAAAAAGATACCAAACAGAACACAAGAATAAATTAGAGTCTTTGGAGAAATCCCAAGCTGAGTTGAAGAAGATCAGAAGGAAAAGCCAAGGAAGCCGAAACGCACTCAAATATGAACACAAAGAAATTGAGTATGTGGAGACCGTTACTTCTCGTCAGAGTGAAATCCAGAAATTCATTGCAGATGGTTGCAAAGAGGCTCTGCTTGAAGAGAAGAGGCGCTTCTGCTTTCTGGTTGATAAGCACTGTGGCTTTGCAAACCACATACATTATTATCACTTACAGTCTGCAGAACTACTGAATTCCAAGCTGCCTCGGTGGCAGGAGACCTGTGTTGATGCCATCAAAGTGCCAGAGAAAATCATGAATATGATCGAAGAAATAAAGACCCCAGCCTCTACCCCCGTGTCTGGAACTCCTCAGGCTTCACCCATGATCGAGAGAAGCAATGTGGTTAGGAAAGATTACGACACCCTTTCTAAATGCTCACCAAAGATGCCCCCCGCTCCTTCAGGCAGAGCATATACCAGTCCCTTGATCGATATGTTTAATAACCCAGCCACGGCTGCCCCGAATTCACAAAGGGTAAATAATTCAACAGGTACTTCCGAAGATCCCAGTTTACAGCGATCAGTTTCGGTTGCAACGGGACTGAACATGATGAAGAAGCAGAAAGTGAAGACCATCTTCCCGCACACTGCGGGCTCCAACAAGACCTTACTCAGCTTTGCACAGGGAGATGTCATCACGCTGCTCATCCCCGAGGAGAAGGATGGCTGGCTCTATGGAGAACACGACGTGTCCAAGGCGAGGGGTTGGTTCCCGTCGTCGTACACGAAGTTGCTGGAAGAAAATGAGACAGAAGCAGTGACCGTGCCCACGCCAAGCCCCACACCAGTGAGAAGCATCAGCACCGTGAACTTGTCTGAGAATAGCAGTGTTGTCATCCCCCCACCCGACTACTTGGAATGCTTGTCCATGGGGGCAGCTGCCGACAGGAGAGCAGATTCGGCCAGGACGACATCCACCTTTAAGGCCCCAGCGTCCAAGCCCGAGACCGCGGCTCCTAACGATGCCAACGGGACTGCAAAGCCGCCTTTTCTCAGCGGAGAAAACCCCTTTGCCACTGTGAAACTCCGCCCGACTGTGACGAATGATCGCTCGGCACCCATCATTCGATGA
FGFR2-BICC1 (4989個鹼基對) (SEQ ID NO:36) ＞atggtcagctggggtcgtttcatctgcctggtcgtggtcaccatggcaaccttgtccctggcccggccctccttcagtttagttgaggataccacattagagccagaagagccaccaaccaaataccaaatctctcaaccagaagtgtacgtggctgcgccaggggagtcgctagaggtgcgctgcctgttgaaagatgccgccgtgatcagttggactaaggatggggtgcacttggggcccaacaataggacagtgcttattggggagtacttgcagataaagggcgccacgcctagagactccggcctctatgcttgtactgccagtaggactgtagacagtgaaacttggtacttcatggtgaatgtcacagatgccatctcatccggagatgatgaggatgacaccgatggtgcggaagattttgtcagtgagaacagtaacaacaagagagcaccatactggaccaacacagaaaagatggaaaagcggctccatgctgtgcctgcggccaacactgtcaagtttcgctgcccagccggggggaacccaatgccaaccatgcggtggctgaaaaacgggaaggagtttaagcaggagcatcgcattggaggctacaaggtacgaaaccagcactggagcctcattatggaaagtgtggtcccatctgacaagggaaattatacctgtgtagtggagaatgaatacgggtccatcaatcacacgtaccacctggatgttgtggagcgatcgcctcaccggcccatcctccaagccggactgccggcaaatgcctccacagtggtcggaggagacgtagagtttgtctgcaaggtttacagtgatgcccagccccacatccagtggatcaagcacgtggaaaagaacggcagtaaatacgggcccgacgggctgccctacctcaaggttctcaaggccgccggtgttaacaccacggacaaagagattgaggttctctatattcggaatgtaacttttgaggacgctggggaatatacgtgcttggcgggtaattctattgggatatcctttcactctgcatggttgacagttctgccagcgcctggaagagaaaaggagattacagcttccccagactacctggagatagccatttactgcataggggtcttcttaatcgcctgtatggtggtaacagtcatcctgtgccgaatgaagaacacgaccaagaagccagacttcagcagccagccggctgtgcacaagctgaccaaacgtatccccctgcggagacaggtaacagtttcggctgagtccagctcctccatgaactccaacaccccgctggtgaggataacaacacgcctctcttcaacggcagacacccccatgctggcaggggtctccgagtatgaacttccagaggacccaaaatgggagtttccaagagataagctgacactgggcaagcccctgggagaaggttgctttgggcaagtggtcatggcggaagcagtgggaattgacaaagacaagcccaaggaggcggtcaccgtggccgtgaagatgttgaaagatgatgccacagagaaagacctttctgatctggtgtcagagatggagatgatgaagatgattgggaaacacaagaatatcataaatcttcttggagcctgcacacaggatgggcctctctatgtcatagttgagtatgcctctaaaggcaacctccgagaatacctccgagcccggaggccacccgggatggagtactcctatgacattaaccgtgttcctgaggagcagatgaccttcaaggacttggtgtcatgcacctaccagctggccagaggcatggagtacttggcttcccaaaaatgtattcatcgagatttagcagccagaaatgttttggtaacagaaaacaatgtgatgaaaatagcagactttggactcgccagagatatcaacaatatagactattacaaaaagaccaccaatgggcggcttccagtcaagtggatggctccagaagccctgtttgatagagtatacactcatcagagtgatgtctggtccttcggggtgttaatgtgggagatcttcactttagggggctcgccctacccagggattcccgtggaggaactttttaagctgctgaaggaaggacacagaatggataagccagccaactgcaccaacgaactgtacatgatgatgagggactgttggcatgcagtgccctcccagagaccaacgttcaagcagttggtagaagacttggatcgaattctcactctcacaaccaatgagatcatggaggaaacaaatacgcagattgcttggccatcaaaactgaagatcggagccaaatccaagaaagatccccatattaaggtttctggaaagaaagaagatgttaaagaagccaaggaaatgatcatgtctgtcttagacacaaaaagcaatcgagtcacactgaagatggatgtttcacatacagaacattcacatgtaatcggcaaaggtggcaacaatattaaaaaagtgatggaagaaaccggatgccatatccactttccagattccaacaggaataaccaagcagaaaaaagcaaccaggtatctatagcgggacaaccagcaggagtagaatctgcccgagttagaattcgggagctgcttcctttggtgctgatgtttgagctaccaattgctggaattcttcaaccggttcctgatcctaattccccctctattcagcatatatcacaaacgtacaatatttcagtatcatttaaacagcgttcccgaatgtatggtgctactgtcatagtacgagggtctcagaataacactagtgctgtgaaggaaggaactgccatgctgttagaacatcttgctgggagcttagcatcagctattcctgtgagcacacaactagatattgcagctcaacatcatctctttatgatgggtcgaaatgggagcaacatcaaacatatcatgcagagaacaggtgctcagatccactttcctgatcccagtaatccacaaaagaaatctaccgtctacctccagggcaccattgagtctgtctgtcttgcaaggcaatatctcatgggttgtcttcctcttgtgttgatgtttgatatgaaggaagaaattgaagtagatccacaattcattgcgcagttgatggaacagcttgatgtcttcatcagtattaaaccaaagcccaaacagccaagcaagtctgtgattgtgaaaagtgttgagcgaaatgccttaaatatgtatgaagcaaggaaatgtctcctcggacttgaaagcagtggggttaccatagcaaccagtccatccccagcatcctgccctgccggcctggcatgtcccagcctggatatcttagcttcagcaggccttggactcactggactaggtcttttgggacccaccaccttatctctgaacacttcaacaaccccaaactcactcttgaatgctcttaatagctcagtcagtcctttgcaaagtccaagttctggtacacccagccccacattatgggcacccccacttgctaatacttcaagtgccacaggtttttctgctataccacaccttatgattccatctactgcccaagccacattaactaatattttgttgtctggagtgcccacctatgggcacacagctccatctccccctcctggcttgactcctgttgatgtccatatcaacagtatgcagaccgaaggcaaaaaaatctctgctgctttaaatggacatgcacagtctccagatataaaatatggtgcaatatccacttcatcacttggagaaaaagtgctgagtgcaaatcacggggatccgtccatccagacaagtgggtctgagcagacatctcccaaatcaagccccactgaaggttgtaatgatgcttttgttgaagtaggcatgcctcgaagtccttcccattctgggaatgctggtgacttgaaacagatgatgtgtccctccaaggtttcctgtgccaaaaggcagacagtggaactattgcaaggcacgaaaaactcacacttacacagcactgacaggttgctctcagaccctgaactgagtgctaccgaaagccctttggctgacaagaaggctccagggagtgagcgcgctgcagagagggcagcagctgcccagcaaaactccgaaagggcccaccttgctccacggtcatcatatgtcaacatgcaggcatttgactatgaacagaagaagctattagccaccaaagctatgttaaagaaaccagtggtgacggaggtcagaacgcccacaaatacctggagtggcctgggtttttctaaatccatgccagctgaaactatcaaggagttgagaagggccaatcatgtgtcctataagcccacaatgacaaccacttatgagggctcatccatgtccctttcacggtccaacagtcgtgagcacttgggaggtggaagcgaatctgataactggagagaccgaaatggaattggacctggaagtcatagtgaatttgcagcttctattggcagccctaagcgtaaacaaaacaaatcaacggaacactatctcagcagtagcaattacatggactgcatttcctcgctgacaggaagcaatggctgtaacttaaatagctctttcaaaggttctgacctccctgagctcttcagcaaactgggcctgggcaaatacacagatgttttccagcaacaagagatcgatcttcagacattcctcactctcacagatcaggatctgaaggagctgggaataactacttttggtgccaggaggaaaatgctgcttgcaatttcagaactaaataaaaaccgaagaaagctttttgaatcgccaaatgcacgcacctctttcctggaaggtggagcgagtggaaggctaccccgtcagtatcactcagacattgctagtgtcagtggccgctggtag
FGFR2-CASP7 (3213個鹼基對) (SEQ ID NO:37) ＞atggtcagctggggtcgtttcatctgcctggtcgtggtcaccatggcaaccttgtccctggcccggccctccttcagtttagttgaggataccacattagagccagaagagccaccaaccaaataccaaatctctcaaccagaagtgtacgtggctgcgccaggggagtcgctagaggtgcgctgcctgttgaaagatgccgccgtgatcagttggactaaggatggggtgcacttggggcccaacaataggacagtgcttattggggagtacttgcagataaagggcgccacgcctagagactccggcctctatgcttgtactgccagtaggactgtagacagtgaaacttggtacttcatggtgaatgtcacagatgccatctcatccggagatgatgaggatgacaccgatggtgcggaagattttgtcagtgagaacagtaacaacaagagagcaccatactggaccaacacagaaaagatggaaaagcggctccatgctgtgcctgcggccaacactgtcaagtttcgctgcccagccggggggaacccaatgccaaccatgcggtggctgaaaaacgggaaggagtttaagcaggagcatcgcattggaggctacaaggtacgaaaccagcactggagcctcattatggaaagtgtggtcccatctgacaagggaaattatacctgtgtagtggagaatgaatacgggtccatcaatcacacgtaccacctggatgttgtggagcgatcgcctcaccggcccatcctccaagccggactgccggcaaatgcctccacagtggtcggaggagacgtagagtttgtctgcaaggtttacagtgatgcccagccccacatccagtggatcaagcacgtggaaaagaacggcagtaaatacgggcccgacgggctgccctacctcaaggttctcaaggccgccggtgttaacaccacggacaaagagattgaggttctctatattcggaatgtaacttttgaggacgctggggaatatacgtgcttggcgggtaattctattgggatatcctttcactctgcatggttgacagttctgccagcgcctggaagagaaaaggagattacagcttccccagactacctggagatagccatttactgcataggggtcttcttaatcgcctgtatggtggtaacagtcatcctgtgccgaatgaagaacacgaccaagaagccagacttcagcagccagccggctgtgcacaagctgaccaaacgtatccccctgcggagacaggtaacagtttcggctgagtccagctcctccatgaactccaacaccccgctggtgaggataacaacacgcctctcttcaacggcagacacccccatgctggcaggggtctccgagtatgaacttccagaggacccaaaatgggagtttccaagagataagctgacactgggcaagcccctgggagaaggttgctttgggcaagtggtcatggcggaagcagtgggaattgacaaagacaagcccaaggaggcggtcaccgtggccgtgaagatgttgaaagatgatgccacagagaaagacctttctgatctggtgtcagagatggagatgatgaagatgattgggaaacacaagaatatcataaatcttcttggagcctgcacacaggatgggcctctctatgtcatagttgagtatgcctctaaaggcaacctccgagaatacctccgagcccggaggccacccgggatggagtactcctatgacattaaccgtgttcctgaggagcagatgaccttcaaggacttggtgtcatgcacctaccagctggccagaggcatggagtacttggcttcccaaaaatgtattcatcgagatttagcagccagaaatgttttggtaacagaaaacaatgtgatgaaaatagcagactttggactcgccagagatatcaacaatatagactattacaaaaagaccaccaatgggcggcttccagtcaagtggatggctccagaagccctgtttgatagagtatacactcatcagagtgatgtctggtccttcggggtgttaatgtgggagatcttcactttagggggctcgccctacccagggattcccgtggaggaactttttaagctgctgaaggaaggacacagaatggataagccagccaactgcaccaacgaactgtacatgatgatgagggactgttggcatgcagtgccctcccagagaccaacgttcaagcagttggtagaagacttggatcgaattctcactctcacaaccaatgagATGGCAGATGATCAGGGCTGTATTGAAGAGCAGGGGGTTGAGGATTCAGCAAATGAAGATTCAGTGGATGCTAAGCCAGACCGGTCCTCGTTTGTACCGTCCCTCTTCAGTAAGAAGAAGAAAAATGTCACCATGCGATCCATCAAGACCACCCGGGACCGAGTGCCTACATATCAGTACAACATGAATTTTGAAAAGCTGGGCAAATGCATCATAATAAACAACAAGAACTTTGATAAAGTGACAGGTATGGGCGTTCGAAACGGAACAGACAAAGATGCCGAGGCGCTCTTCAAGTGCTTCCGAAGCCTGGGTTTTGACGTGATTGTCTATAATGACTGCTCTTGTGCCAAGATGCAAGATCTGCTTAAAAAAGCTTCTGAAGAGGACCATACAAATGCCGCCTGCTTCGCCTGCATCCTCTTAAGCCATGGAGAAGAAAATGTAATTTATGGGAAAGATGGTGTCACACCAATAAAGGATTTGACAGCCCACTTTAGGGGGGATAGATGCAAAACCCTTTTAGAGAAACCCAAACTCTTCTTCATTCAGGCTTGCCGAGGGACCGAGCTTGATGATGGCATCCAGGCCGACTCGGGGCCCATCAATGACACAGATGCTAATCCTCGATACAAGATCCCAGTGGAAGCTGACTTCCTCTTCGCCTATTCCACGGTTCCAGGCTATTACTCGTGGAGGAGCCCAGGAAGAGGCTCCTGGTTTGTGCAAGCCCTCTGCTCCATCCTGGAGGAGCACGGAAAAGACCTGGAAATCATGCAGATCCTCACCAGGGTGAATGACAGAGTTGCCAGGCACTTTGAGTCTCAGTCTGATGACCCACACTTCCATGAGAAGAAGCAGATCCCCTGTGTGGTCTCCATGCTCACCAAGGAACTCTACTTCAGTCAATAG
FGFR基因變異包括FGFR單一核苷酸多形性 (SNP)。「FGFR單一核苷酸多形性」(SNP)係指FGFR2或FGFR3基因，其中個體之間的單一核苷酸有差異。在某些實施例中，FGFR2或FGFR3基因變異為FGFR3基因突變。特定言之，FGFR「單一核苷酸多形性」(SNP)係指FGFR3基因，其中個體之間的單一核苷酸有差異。採用彼等具有通常知識者已知之方法或WO 2016/048833所揭示之方法測定來自患者生物樣本中下列一或多種FGFR SNP之存在：FGFR3 R248C、FGFR3 S249C、FGFR3 G370C、FGFR3 Y373C、或其任何組合。FGFR SNP之序列提供於 表 B。 表 B
FGFR3 突變株 序列
FGFR3 R248C TCGGACCGCGGCAACTACACCTGCGTCGTGGAGAACAAGTTTGGCAGCATCCGGCAGACGTACACGCTGGACGTGCTGGAG (T) GCTCCCCGCACCGGCCCATCCTGCAGGCGGGGCTGCCGGCCAACCAGACGGCGGTGCTGGGCAGCGACGTGGAGTTCCACTGCAAGGTGTACAGTGACGCACAGCCCCACATCCAGTGGCTCAAGCACGTGGAGGTGAATGGCAGCAAGGTGGGCCCGGACGGCACACCCTACGTTACCGTGCTCA (SEQ ID NO:1)
FGFR3 S249C GACCGCGGCAACTACACCTGCGTCGTGGAGAACAAGTTTGGCAGCATCCGGCAGACGTACACGCTGGACGTGCTGGGTGAGGGCCCTGGGGCGGCGCGGGGGTGGGGGCGGCAGTGGCGGTGGTGGTGAGGGAGGGGGTGGCCCCTGAGCGTCATCTGCCCCCACAGAGCGCT (G) CCCGCACCGGCCCATCCTGCAGGCGGGGCTGCCGGCCAACCAGACGGCGGTGCTGGGCAGCGACGTGGAGTTCCACTGCAAGGTGTACAGTGACGCACAGCCCCACATCCAGTGGCTCAAGCACGTGGAGGTGAATGGCAGCAAGGTGGGCCCGGACGGCACACCCTACGTTACCGTGCTCAAGGTGGGCCACCGTGTGCACGT (SEQ ID NO:2)
FGFR3 G370C GCGGGCAATTCTATTGGGTTTTCTCATCACTCTGCGTGGCTGGTGGTGCTGCCAGCCGAGGAGGAGCTGGTGGAGGCTGACGAGGCG (T) GCAGTGTGTATGCAGGCATCCTCAGCTACGGGGTGGGCTTCTTCCTGTTCATCCTGGTGGTGGCGGCTGTGACGCTCTGCCGCCTGCGCAGCCCCCCCAAGAAAGGCCTGGGCTCCCCCACCGTGCACAAGATCTCCCGCTTCCCG (SEQ ID NO:3)
FGFR3 Y373C* CTAGAGGTTCTCTCCTTGCACAACGTCACCTTTGAGGACGCCGGGGAGTACACCTGCCTGGCGGGCAATTCTATTGGGTTTTCTCATCACTCTGCGTGGCTGGTGGTGCTGCCAGCCGAGGAGGAGCTGGTGGAGGCTGACGAGGCGGGCAGTGTGT (G) TGCAGGCATCCTCAGCTACGGGGTGGGCTTCTTCCTGTTCATCCTGGTGGTGGCGGCTGTGACGCTCTGCCGCCTGCGCAGCCCCCCCAAGAAAGGCCTGGGCTCCCCCACCGTGCACAAGATCTCCCGCTTCCCGCTCAAGC (SEQ ID NO:4)
序列對應於FGFR3之核苷酸920-1510(Genebank ID # NM_000142.4)。 粗字體下加線的核苷酸代表SNP。 *有時候文獻中誤稱為Y375C。
在某些實施例中，治療如本文所說明泌尿上皮癌之方法或用途包括、其組成為、或實質上其組成為對已經診斷患有如本文所說明泌尿上皮癌且帶有至少一種FGFR2基因變異及/或FGFR3基因變異(亦即一或多種FGFR2基因變異、一或多種FGFR3基因變異、或其組合)之患者施用本文說明之藥物遞送系統。在某些實施例中，FGFR2基因變異及/或FGFR3基因變異為FGFR3基因突變、FGFR2基因融合、或FGFR3基因融合。在一些實施例中，FGFR3基因突變為R248C、S249C、G370C、Y373C、或其任何組合。在另一項實施例中，FGFR2或FGFR3基因融合為FGFR3-TACC3、FGFR3-BAIAP2L1、FGFR2-BICC1、FGFR2-CASP7、或其任何組合。
本文亦說明治療如本文所說明泌尿上皮癌之方法或用途，其包括、其組成為、或實質上其組成為：(a) 評估來自患有如本文所說明泌尿上皮癌之患者之生物樣本中一或多種FGFR基因變異，特別是一或多種FGFR2或FGFR3基因變異之存在；及(b) 若樣本中存在一或多種FGFR基因變異，特別是一或多種FGFR2或FGFR3基因變異，則對患者施用本文說明之藥物遞送系統。
下列評估生物樣本中一或多種FGFR基因變異之存在之方法同樣適用於上文所揭示之治療方法及用途。
評估生物樣本中一或多種FGFR基因變異之存在之合適方法已說明於本文中及WO 2016/048833及美國專利申請案序號16/723,975，其等完整內容已以引用方式併入本文中。例如且無意限制，生物樣本中一或多種FGFR基因變異之存在之評估可包括以下步驟之任何組合：從生物樣本中分離RNA；從RNA合成cDNA；及擴增該cDNA(預先擴增或未預先擴增)。在一些實施例中，生物樣本中一或多種FGFR基因變異之存在之評估可包括：利用一對會結合且擴增一或多種FGFR基因變異之引子來擴增患者之cDNA；及決定樣本中是否存在該一或多種FGFR基因變異。在一些態樣中，cDNA可以預先擴增。在一些態樣中，評估步驟可包括從樣本中分離RNA，由分離之RNA合成cDNA，及預先擴增該cDNA。
適合執行擴增步驟之引子對包括(但不限於)：彼等揭示於WO 2016/048833中者，其例舉於下 表 C： 表 C
標靶 前置引子 反置引子 5'-3'
FGFR3-TACC3 V1 GACCTGGACCGTGTCCTTACC (SEQ ID NO:5) CTTCCCCAGTTCCAGGTTCTT (SEQ ID NO:6)
FGFR3-TACC3 V3 AGGACCTGGACCGTGTCCTT (SEQ ID NO:7) TATAGGTCCGGTGGACAGGG (SEQ ID NO:8)
FGFR3- BAIAP2L1 CTGGACCGTGTCCTTACCGT (SEQ ID NO:9) GCAGCCCAGGATTGAACTGT (SEQ ID NO:10)
FGFR2-BICC1 TGGATCGAATTCTCACTCTCACA (SEQ ID NO:11) GCCAAGCAATCTGCGTATTTG (SEQ ID NO:12)
FGFR2-CASP7 GCTCTTCAATACAGCCCTGATCA (SEQ ID NO:13) ACTTGGATCGAATTCTCACTCTCA (SEQ ID NO:14)
FGFR2-CCDC6 TGGATCGAATTCTCACTCTCACA (SEQ ID NO:15) GCAAAGCCTGAATTTTCTTGAATAA (SEQ ID NO:16)
FGFR3 R248C GCATCCGGCAGACGTACA (SEQ ID NO:17) CCCCGCCTGCAGGAT (SEQ ID NO:18)
FGFR3 S249C GCATCCGGCAGACGTACA (SEQ ID NO:19) CCCCGCCTGCAGGAT (SEQ ID NO:20)
FGFR3 G370C AGGAGCTGGTGGAGGCTGA (SEQ ID NO:21) CCGTAGCTGAGGATGCCTG (SEQ ID NO:22)
FGFR3 Y373C CTGGTGGAGGCTGACGAG (SEQ ID NO:23) AGCCCACCCCGTAGCT (SEQ ID NO:24)
FGFR3 R248C GTCGTGGAGAACAAGTTTGGC (SEQ ID NO:25) GTCTGGTTGGCCGGCAG (SEQ ID NO:26)
FGFR3 S249C GTCGTGGAGAACAAGTTTGGC (SEQ ID NO:27) GTCTGGTTGGCCGGCAG (SEQ ID NO:28)
FGFR3 G370C AGGAGCTGGTGGAGGCTGA (SEQ ID NO:29) CCGTAGCTGAGGATGCCTG (SEQ ID NO:30)
FGFR3 Y373C GACGAGGCGGGCAGTG (SEQ ID NO:31) GAAGAAGCCCACCCCGTAG (SEQ ID NO:32)
一或多種FGFR基因變異之存在可在任何合適時間點評估，包括診斷時、腫瘤切除後、第一線療法後、臨床治療期間、或其任何組合。
該方法及用途可以進一步包括在施用步驟之前評估生物樣本中一或多種FGFR基因變異之存在。
診斷試驗及篩選通常在選自血液、淋巴液、骨髓、固體腫瘤樣本之生物樣本、或其任何組合中進行。在某些實施例中，生物樣本為固體腫瘤樣本。在某些實施例中，生物樣本為血液樣本、或尿液樣本。
基因變異之判別及分析之方法及蛋白質之上調係具有通常知識者已知。篩選方法可包括(但不限於)：標準方法，如：逆轉錄酶聚合酶鏈反應(RT PCR)或原位雜交法，如：原位雜交之螢光(FISH)。
判別在FGFR中帶有基因變異，特別是本文所說明FGFR基因變異之個體可意指該患者將特別適合接受厄達替尼治療。可在治療前優先篩選腫瘤中FGFR變體之存在。篩選過程通常涉及直接定序、寡核苷酸微陣列分析、或突變株特異性抗體。另外，可採用具有通常知識者已知之技術及本文說明之諸如：RT-PCR及FISH，診斷帶有此等基因變異之腫瘤。
另外，例如：FGFR之基因變異可以藉由例如：由腫瘤活體組織切片使用PCR直接定序及如上述說明由PCR產物直接定序之方法來判別。具有通常知識者咸了解，檢測上述蛋白質之過度表現、活化、或突變之所有此等習知技術均可應用在本案中。
藉由RT-PCR篩選時，腫瘤中mRNA含量之分析為建立mRNA之cDNA複本，然後利用PCR擴增cDNA。PCR擴增方法、引子之選擇、及擴增條件均係具有通常知識者已知。核酸操作法及PCR係採用標準方法進行，其說明於例如：Ausubel, F.M.等人編輯(2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc.，或Innis, M.A.等人編輯(1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego。涉及核酸技術之反應及操作法亦說明於Sambrook等人(2001)，第3版，Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press。或者，可使用自商品取得之RT-PCR套組(例如：Roche Molecular Biochemicals)，或依美國專利案4,666,828；4,683,202；4,801,531；5,192,659, 5,272,057, 5,882,864；及6,218,529之方法，且已以引用方式併入本文中。分析mRNA表現之原位雜交技術實例可為螢光原位雜交法(FISH) (參見Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649)。
通常原位雜交法包括下列主要步驟：(1) 固定要分析的組織；(2) 預先雜交處理樣本，以提高標靶核酸的可測度，並降低非特異結合性；(3) 由生物結構或組織中之核酸混合物雜交；(4) 雜交後洗滌以去除雜交中未結合之核酸片段，及(5) 檢測雜交之核酸片段。此等應用採用之探針通常帶有標記，例如：標記放射性同位素或螢光報導子。較佳探針應夠長，例如：約50、100、或200個核苷酸至約1000個或更多個核苷酸，以便在嚴苛條件下與標靶核酸(群)特異性雜交。進行FISH之標準方法說明於Ausubel, F.M.等人編輯(2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc，及John  M. S.  Bartlett之Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview，其說明於Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols，第2版；ISBN: 1-59259-760-2；March 2004, pps. 077-088；Series: Methods in Molecular Medicine。
分析基因表現型態之方法說明於(DePrimo等人. (2003), BMC Cancer, 3:3)。簡言之，該方法如下：由總RNA使用(dT)24寡聚物(SEQ ID NO: 38 : tttttttttt tttttttttt tttt)合成雙股cDNA，啟動合成第一股cDNA，然後使用隨機六聚體引子合成第二股cDNA。使用雙股cDNA作為模板，利用生物素基化核糖核苷酸，在活體外轉錄cRNA。依據Affymetrix (Santa Clara, CA, USA)說明之方法以化學方式切斷cRNA，然後於Human Genome Arrays陣列上雜交一夜。
或者，由mRNA表現的產物之分析法可以利用腫瘤樣本之免疫組織化學、使用微滴定盤之固相免疫分析、西方墨點法、二維 SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳法、ELISA、流式細胞儀、及本領域已知用於檢測特定蛋白質之其他方法。檢測方法包括使用位點特異性抗體。具有通常知識者咸了解，所有此等用於檢測FGFR上調或檢測FGFR變體或突變株之習知技術均可應用於本案中。
異常含量的蛋白質，如：FGFR可以採用標準酵素分析法量測，例如：本文說明之彼等分析法。亦可利用諸如：來自Chemicon International之分析法量測酪胺酸激酶活性，檢測例如：腫瘤組織之組織樣本中之活化或過度表現。所關注酪胺酸激酶即可自樣本溶胞物中免疫沉澱並量測其活性。
量測FGFR(包括其同型)之過度表現或活化之替代方法包括量測微血管密度。其可例如：採用Orre及Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8)說明之方法量測。分析方法亦包括使用標記物。
因此，所有此等技術亦可用於判別特別適合利用本發明藥物遞送系統治療之腫瘤。
根據某些實施例，可以使用市售套組商品判別FGFR2及/或FGFR3基因變異，包括(但不限於)：QIAGEN therascreen® FGFR RGQ RT-PCR套組。
在某些實施例中，對患者施用藥物之方法包括插入本文說明之藥物遞送系統至患者中，讓系統釋放藥物。例如：系統可包括本文所說明任何特色、或特色組合。在一項實施例中，藥物係從藥物儲槽管腔，經由擴散通過壁結構之第二材料而釋放。在某些實施例中，在pH 5至7範圍下之藥物之釋放型態實質上獨立於pH。在某些實施例中，在pH 5.5至7範圍下之藥物之釋放型態實質上獨立於pH。在某些實施例中，在pH 5.5至8範圍下之藥物之釋放型態實質上獨立於pH。
在某些實施例中，讓系統釋放藥物包括讓吸取的水通過水可通透之壁部份(例如：僅通過第二壁結構/第二材料或通過第一及第二兩種壁結構/材料，以溶解藥物)，及讓溶解的藥物藉由擴散通過第二壁結構/材料而從系統釋放。亦即，在某些實施例中，系統中之藥物溶解後，即發生藥物從系統溶離。體液進入系統，接觸到藥物及溶解藥物，之後溶解的藥物會從系統擴散。例如：以系統插入膀胱中為例，藥物可在接觸到尿液時溶解。在一項實施例中，從系統釋放藥物包括被透過第二壁結構/材料、或第一及第二兩種壁結構/材料吸取的水或如，例如：尿液之水性介質溶解藥物。
在一些實施例中，系統的裝置組份包含水可通透性及藥物不可通透性基底材料及水-及藥物-可通透性條帶材料。例如：基底材料可為TPU，如：Lubrizol之Carbothane TMAC-4075A或Tecothane TMAR-75A，及條帶材料可為TPU，如：Lubrizol TECOFLEX TMTPU，如：EG-80A(Lubrizol Life Science (Bethlehem, PA))。
在某些實施例中，該插入包含通過患者的尿道來配置系統，及進入患者的泌尿膀胱。在植入程序結束後，該系統可以釋放藥物持續數天、數週、數個月、或更久。在一項實施例中，在患者中配置藥物遞送系統包括經由配置儀器插入該系統至患者體腔或腔道。例如：系統可以透過配置儀器(如：導管或膀胱鏡)配置，安置於身體天然腔道(如：尿道)內，或進入體腔(如：膀胱)中。配置儀器通常會從身體腔道取出，而藥物遞送系統則留在膀胱或其他體腔內一段指定治療時間。
一項實例中，該系統之配置係透過配置儀器配置藥物遞送系統，及從配置儀器釋出該系統至患者身體中，例如：體腔，如：膀胱中。在實施例中，一旦配置儀器釋出系統至體腔中，該系統即呈留置形狀，如：擴張或更高型態形狀。配置儀器可為市售系統商品或特別適用於本藥物遞送系統之系統。在一項實施例中，在患者中配置藥物遞送系統包括(i)由系統彈性變形成相對拉直形狀；(ii) 插入該系統通過患者的尿道；及(iii) 釋出該系統進入患者的膀胱，以使其呈盤繞的留置形狀。
藥物遞送系統可以透過配置儀器，例如：利用通管針(stylet)驅動，通常藉助於潤滑劑通過，直到藥物遞送系統送出儀器管腔並通過進入膀胱。
在一項特定實施例中，本文所說明藥物遞送系統係利用安置導尿管(Urinary Placement Catheter)穿過尿道配置進入患者膀胱中，其包含兩個組份：導管狀軸(shaft)及配合進入軸內的通管針(stylet)。軸可包括單一管腔擠出物，其具有無傷性遠端尖頭，包括彎頭(Coudé bend)、接近遠端尖頭的出口、及從出口延伸至開放近端之內部管腔。軸上之深度標記指示插入深度及彎頭尖端(Coudé tip)的取向，以協助膀胱內藥物遞送系統插入過程。通管針為單一管腔擠出物，並用於推進藥物遞送系統通過透明軸管腔，進入膀胱。
一旦配置於活體內，該系統隨後釋放藥物(例如：厄達替尼)，供治療一或多種病症或疾病，並局部到達配置位點的組織。該釋放係長期控制釋放有效量的藥物。之後，該系統可以取出、再吸收、排泄、或其等組合。在某些實施例中，系統留在膀胱中釋放藥物持續一段預定時間，如：兩週、三週、四週、一個月、兩個月、三個月、或更久。
配置系統歷經一段所需之預定時間釋放所需量之藥物。在實施例中，該系統可長時間遞送所需劑量之藥物，如：12小時、24小時、2天、3天、5天、7天、10天、14天、或20、25、30、45、60、或90天、6個月、或更久。遞送速率及藥物劑量可以依據所要遞送之藥物及所治療之疾病或病症選擇。在一項實施例中，藥物遞送系統釋放藥物之速率為零級持續至少36小時。在一項實施例中，藥物遞送系統釋放藥物之速率為實質上零級持續至少7天、兩週、三週、四週、一個月、兩個月、三個月、或更久。
隨後，可能需要從身體回收該系統，如：若系統為非生物可蝕解性或必需取出。此目的之回收系統係本技術領域習知或可以特別製造。該系統亦可能完全或部份生物可蝕解性、可再吸收、或可生物降解，因此不需要回收，因為整個系統可以再吸收或系統可以充份降解而排出，例如：在排尿時從膀胱排出。該系統可以不回收或再吸收直到有些藥物，或較佳係大多數或所有藥物均已釋放。若需要時，可接著在回收或以後時間的相同程序期間植入新的藥物裝載系統。 製造藥物遞送系統之方法
本文所說明系統通常可以使用共擠出或3D-印刷製程形成拉長的彈性系統殼體；在藥物儲槽管腔裝載適量之藥物(例如：合適數量之藥物錠劑)；及封閉管狀殼體的末端。
在一些實施例中，管狀壁結構可包括延伸通過或沿著該結構之留置管腔。該留置管腔可視需要裝載彈性留置框架，如：鎳鈦合金線或其他超級彈性金屬線，然後密封讓框架保持在管腔中及/或可視需要填充氣體(例如：空氣)，然後先密封其末端或接著進行系統的藥物裝載。在另一項實施例中，該留置管腔可以在系統裝載藥物之前先填充高硬度的聚矽氧烷，然後再熟成為固體之彈性型，以有效傾向呈盤繞的膀胱留置形狀之管狀壁結構。
在其他實施例中，該方法包括熱塑形成管狀結構，具有盤繞的留置形狀，其可彈性變形成非盤繞形狀。在此等實施例中，不一定需要留置管腔及框架。
製造藥物遞送系統之有些步驟或小步驟可以依其他順序或同時執行。
本揭示可以參考下列無限制性實例進一步了解。 實施例1. 一種固體醫藥組成物，其包含： (a) 厄達替尼游離鹼(N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(l-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹㗁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺)，濃度為固體醫藥組成物之至少45 wt%；及 (b) 至少一種醫藥賦形劑。 2. 如實施例1之固體醫藥組成物，其中至少一種醫藥賦形劑包含或係選自：溶解劑、結合劑、稀釋劑(填料)、濕化劑、崩解劑、助滑劑、潤滑劑、甲醛清除劑、或其任何組合。 3. 如實施例1之固體醫藥組成物，其中至少一種醫藥賦形劑包含或係選自：溶解劑、結合劑、稀釋劑(填料)、助滑劑、潤滑劑、甲醛清除劑、或其任何組合。 4. 一種製造固體醫藥組成物之方法，其包含： (a) 製備顆粒內固體組成物，其包含或實質上由以下所組成： (i) 厄達替尼游離鹼(N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(l-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹㗁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺)；及 (ii) 至少一種顆粒內醫藥賦形劑； (b) 組合顆粒內固體組成物與至少一種顆粒外醫藥賦形劑，形成摻合物；及 (c) 壓錠該摻合物形成固體醫藥組成物，其中厄達替尼游離鹼係以固體醫藥組成物之至少45 wt%之濃度存在。 5. 如實施例4之製造固體醫藥組成物之方法，其中至少一種顆粒內醫藥賦形劑及至少一種顆粒外醫藥賦形劑包含或選自至少一種共通(相互依存)醫藥賦形劑。 6. 如實施例4之製造固體醫藥組成物之方法，其中至少一種顆粒內賦形劑及至少一種顆粒外醫藥賦形劑不包含共通(相互依存)醫藥賦形劑。 7. 如實施例4至6中任一項之製造固體醫藥組成物之方法，其中顆粒內固體組成物係由輥壓製程製造。 8. 如實施例4至6中任一項之製造固體醫藥組成物之方法，其中顆粒內固體組成物係由流化床造粒製程製備。 9. 如實施例4至8中任一項之製造固體醫藥組成物之方法，其中至少一種顆粒外醫藥賦形劑包含微晶纖維素及乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，特別是重量比為50：50。 10. 如實施例4至6中任一項之製造固體醫藥組成物之方法，其中： (a) 顆粒內固體組成物包含溶解劑、至少一種結合劑、及第一用量之潤滑劑； (b) 顆粒外醫藥賦形劑，其包含稀釋劑、助滑劑、及第二用量之潤滑劑；及 (c) 由輥壓製程製備顆粒內固體組成物。 11. 如實施例10之製造固體醫藥組成物之方法，其中： 溶解劑為羥丙基-β-環糊精； 結合劑為微晶纖維素與乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物之組合； 潤滑劑為硬脂酸鎂； 稀釋劑為無水磷酸氫鈣；及 助滑劑為二氧化矽膠體。 12. 如實施例4至5中任一項之製造固體醫藥組成物之方法，其中： (a) 顆粒內固體組成物包含溶解劑、稀釋劑、及崩解劑； (b) 顆粒外醫藥賦形劑包含至少一種結合劑及潤滑劑；及 (c) 顆粒內固體組成物係由流化床造粒製程製備。 13. 如實施例12之製造固體醫藥組成物之方法，其中： 溶解劑包含或係選自：羥丙基-β-環糊精； 稀釋劑包含或係選自：微晶纖維素； 崩解劑包含或係選自：羥丙基甲基纖維素； 至少一種結合劑包含或係選自：微晶纖維素與乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物之組合；及 潤滑劑包含或係選自：硬脂酸鎂。 14. 如實施例1至13中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中厄達替尼游離鹼存在於固體醫藥組成物中之濃度為45 wt%至55 wt%、47 wt%至53 wt%、或約50 wt%。 15. 如實施例1至13中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中厄達替尼游離鹼存在於固體醫藥組成物中之濃度為45 wt%至55 wt%、47 wt%至53 wt%、或約50 wt%，及其中至少一種顆粒外賦形劑包含微晶纖維素及乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，特別是，重量比為50：50。 16. 如實施例1至15中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中固體醫藥組成物進一步包含甲醛清除劑。 17. 如實施例16之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中甲醛清除劑包含或係選自：胺基酸、胺基糖、阿爾法-(α-)胺化合物、其接合物、或其任何組合。 18. 如實施例16之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中甲醛清除劑包含或係選自：葡甲胺、甘胺酸、丙胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、苯基丙胺酸、酪胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、精胺酸、離胺酸、鳥胺酸、牛磺酸、組胺酸、阿斯巴甜(aspartame)、脯胺酸、色胺酸、瓜胺酸、吡咯離胺酸、天冬醯胺酸、麩醯胺酸、參(羥基甲基)胺基甲烷、其接合物、其醫藥上可接受之鹽、或其任何組合。 19. 如實施例16之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中甲醛清除劑為葡甲胺。 20. 如實施例16至19中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中甲醛清除劑存在於固體醫藥組成物中之濃度為0.01 wt%至5 wt%、0.05 wt%至3 wt%、0.1 wt%至2 wt%、0.5 wt%至1.5 wt%、或約1 wt%。 21. 如實施例1至20中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中固體醫藥組成物進一步包含具有下式之化合物 ，其鹽、其溶劑合物、或其組合。 22. 如實施例1至21中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中至少一種醫藥賦形劑、至少一種顆粒內醫藥賦形劑、或至少一種顆粒外醫藥賦形劑包含溶解劑。 23. 如實施例22之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中溶解劑包含或係選自：(a) 環狀寡醣，(b) 經甲氧基-、2-羥基丙氧基-、或羧基甲氧基-部份、或其組合官能基化之纖維素，或(c) 其鹽。 24. 如實施例22之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中溶解劑包含或係選自：羥丙基-β-環糊精、羥丙基-γ-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精鈉鹽、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素E5 (HPMC-E5)、或其任何組合。 25. 如實施例22之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中至少一種醫藥賦形劑或至少一種顆粒內醫藥賦形劑包含溶解劑，其包含羥丙基-β-環糊精。 26. 如實施例22至25中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中溶解劑在固體醫藥組成物中之總濃度為從1 wt%至20 wt%、5 wt%至15 wt%、7 wt%至12 wt%、或約10 wt%。 27.如實施例1至26中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中至少一種醫藥賦形劑、至少一種顆粒內醫藥賦形劑、或至少一種顆粒外醫藥賦形劑，包含或進一步包含至少一種結合劑。 28.如實施例27之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中至少一種結合劑包含或分別獨立選自：水溶性聚合性結合劑、水微溶性聚合性結合劑、水不可溶性聚合性結合劑、或其任何組合。 29. 如實施例27之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中至少一種結合劑包含或分別獨立選自：聚乙烯基­吡咯烷酮 (PVP)、聚(乙酸乙烯酯) (PVA)、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚環氧乙烷(PEO)、聚氧化丙烯(PPO)、乙二醇-丙二醇共聚物、泊洛沙姆(poloxamer)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、或其組合。 30. 如實施例27之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中至少一種結合劑包含或係選自：乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、矽化微晶纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、或其任何組合。 31. 如實施例27之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中至少一種結合劑包含或為微晶纖維素。 32. 如實施例29至30中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物具有之分子量 (Mw)範圍為45,000 g/mol至70,000 g/mol。 33. 如實施例27至32中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中至少一種結合劑在固體醫藥組成物中之總濃度為從5 wt%至30 wt%、10 wt%至25 wt%、12 wt%至22 wt%、或14 wt%至19 wt%。 34. 如實施例27至33中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中至少一種結合劑包含或進一步包含乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，其存在於固體醫藥組成物中之濃度為4 wt%至12 wt%、6 wt%至10 wt%、或7 wt%至8 wt%。 35. 如實施例27至34中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中至少一種結合劑包含或進一步包含：(a) 微晶纖維素，其存在於固體醫藥組成物中之濃度為5 wt%至20 wt%、6 wt%至15 wt%、或7 wt%至12 wt%；(b) 矽化微晶纖維素，其存在於固體醫藥組成物中之濃度為3 wt%至18 wt%、4 wt%至15 wt%、或5 wt%至12 wt%；或(c) (a)與(b)二者之組合。 36. 如實施例1至35中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中至少一種醫藥賦形劑、至少一種顆粒內醫藥賦形劑或至少一種顆粒外醫藥賦形劑包含或進一步包含濕化劑。 37. 如實施例36之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中濕化劑包含或為陰離子性界面活性劑。 38. 如實施例36之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中濕化劑包含或分別獨立選自：月桂基硫酸鈉、硬脂基富馬酸鈉、聚山梨酸酯 80、硫琥辛酯鈉(docusate sodium)、或其任何組合。 39.如實施例36至38中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中濕化劑在固體醫藥組成物中之總濃度為從0.01 wt%至2.5 wt%、0.05 wt%至1.0 wt%、或0.1 wt%至0.5 wt%。 40. 如實施例1至39之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中至少一種醫藥賦形劑、至少一種顆粒內醫藥賦形劑或至少一種顆粒外醫藥賦形劑包含或進一步包含崩解劑。 41. 如實施例40之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中崩解劑包含或分別獨立選自：官能基化多醣或交聯聚合物。 42. 如實施例40之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中崩解劑包含或係選自：(a) 經甲氧基-、2-羥基丙氧基-、或羧基甲氧基-部份官能基化之纖維素、或其鹽、或其組合，(b) 羧甲基化澱粉，或(c) 交聯聚合物。 43. 如實施例40之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中崩解劑包含或分別獨立選自：羥丙基甲基纖維素、低取代度羥丙基纖維素、交聯聚維酮(交聯聚乙烯基吡咯烷酮)、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、羧甲基澱粉鈉、或其任何組合。 44. 如實施例40至43中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中崩解劑在固體醫藥組成物之總濃度為從0.1 wt%至3 wt%、0.5 wt%至2.5 wt%、1 wt%至2 wt%、或約1.5 wt%。 45. 如實施例1至44中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中至少一種醫藥賦形劑、至少一種顆粒內醫藥賦形劑、或至少一種顆粒外醫藥賦形劑包含或進一步包含稀釋劑。 46. 如實施例45之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中稀釋劑包含或係選自：糖、澱粉、微晶纖維素、糖醇、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、碳酸鹽、或其組合。 47. 如實施例45之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中稀釋劑包含或係選自：乳糖 (乳糖單水合物)、糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、澱粉、微晶纖維素、磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣、碳酸鈣、蔗糖、或其任何組合。 48. 如實施例45至47中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中稀釋劑在固體醫藥組成物中之總濃度為從12 wt%至30 wt%、15 wt%至25 wt%、或18 wt%至22 wt%。 49. 如實施例47之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中稀釋劑包含或係選自：無水磷酸氫鈣，其濃度為18 wt%至20 wt%。 50. 如實施例47之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中稀釋劑包含或係選自：微晶纖維素，其濃度為20 wt%至22 wt%。 51. 如實施例1至50中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中至少一種醫藥賦形劑、至少一種顆粒內醫藥賦形劑、或至少一種顆粒外醫藥賦形劑包含或進一步包含助滑劑。 52. 如實施例51之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中助滑劑包含或係選自：二氧化矽膠體、無水二氧化矽膠體、滑石、或其任何組合。 53. 如實施例51之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中助滑劑包含或為二氧化矽膠體。 54. 如實施例51至53中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中助滑劑在固體醫藥組成物中之總濃度為從0.01 wt%至5 wt%、0.05 wt%至3 wt%、0.1 wt%至1 wt%、或約0.5 wt%。 55. 如實施例1至54中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中至少一種醫藥賦形劑、至少一種顆粒內醫藥賦形劑、或至少一種顆粒外醫藥賦形劑包含或進一步包含潤滑劑。 56. 如實施例55之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中潤滑劑包含或係選自：脂肪酸、脂肪酸鹽、脂肪酸酯、滑石、甘油酸酯、金屬矽酸鹽、或其任何組合。 57. 如實施例55之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中潤滑劑包含或係選自：硬脂酸鎂、硬脂酸、矽酸鎂、矽酸鋁、肉荳蔻酸異丙酯、油酸鈉、硬脂醯基乳酸鈉、硬脂醯基富馬酸鈉、二氧化鈦、或其組合。 58. 如實施例55之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中潤滑劑包含或為硬脂酸鎂。 59. 如實施例55至58中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中潤滑劑在固體醫藥組成物中之總濃度為從0.05 wt%至5 wt%、0.1 wt%至3 wt%、1 wt%至2 wt%、或約1.5 wt%。 60. 如實施例1至59中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中固體醫藥組成物為迷你錠劑。 61. 如實施例60之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中迷你錠劑係呈固體圓柱型，其具有圓柱軸、圓柱側表面、與圓柱軸垂直的圓形末端表面、通過圓形末端表面之直徑、及沿著圓柱側表面的長度。 62. 如實施例61之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中迷你錠劑之長度超過迷你錠劑之直徑，提供長寬比(長度：直徑)大於1：1之迷你錠劑。 63. 如實施例61至62中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中迷你錠劑具有之直徑為1.0 mm至3.2 mm、或1.5 mm至3.1 mm。 64. 如實施例61至63中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中迷你錠劑具有之長度為1.7 mm至4.8 mm、或2.0 mm至4.5 mm。 65. 一種固體醫藥組成物，實質上由以下所組成： (a) 厄達替尼游離鹼(N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(l-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹㗁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺)，其濃度為固體醫藥組成物之50 wt%； (b) 羥丙基-β-環糊精，其濃度為固體醫藥組成物之10 wt%； (c) 葡甲胺，其濃度為固體醫藥組成物之1 wt%； (d) 微晶纖維素，其濃度為固體醫藥組成物之10 wt%； (e) 無水磷酸氫鈣，其濃度為固體醫藥組成物之19 wt%； (f) 乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，其濃度為固體醫藥組成物之8 wt%； (g) 二氧化矽膠體，其濃度為固體醫藥組成物之0.5 wt%；及 (h) 硬脂酸鎂，其濃度為固體醫藥組成物之1.50 wt%；或 一種固體醫藥組成物，實質上由以下所組成： (a) 厄達替尼游離鹼(N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)喹㗁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺)，其濃度為固體醫藥組成物之50 wt%； (b) 羥丙基-β-環糊精； (c) 葡甲胺； (d) 微晶纖維素； (e) 無水磷酸氫鈣； (f) 乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物； (g) 二氧化矽膠體；及 (h) 硬脂酸鎂。 66. 一種固體醫藥組成物，實質上由以下所組成： (a) 厄達替尼游離鹼(N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(l-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹㗁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺)，其濃度為固體醫藥組成物之50 wt%； (b) 羥丙基-β-環糊精，其濃度為固體醫藥組成物之10 wt%； (c) 葡甲胺，其濃度為固體醫藥組成物之1 wt%； (d) 微晶纖維素，其濃度為固體醫藥組成物之24.5 wt%； (e) 矽化微晶纖維素，其濃度為固體醫藥組成物之 6.0 wt%； (f) 乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，其濃度為固體醫藥組成物之 6.0 wt%； (g) 二氧化矽膠體，其濃度為固體醫藥組成物之0.5 wt%；及 (h) 硬脂酸鎂，其濃度為固體醫藥組成物之2.0 wt%；或 一種固體醫藥組成物，實質上由以下所組成： (a) 厄達替尼游離鹼(N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(l-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹㗁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺)，其濃度為固體醫藥組成物之50 wt%； (b) 羥丙基-β-環糊精； (c) 葡甲胺； (d) 微晶纖維素； (e) 矽化微晶纖維素； (f) 乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物； (g) 二氧化矽膠體；及 (h) 硬脂酸鎂。 67. 一種固體醫藥組成物，實質上由以下所組成： (a) 厄達替尼游離鹼(N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(l-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹㗁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺)，其濃度為固體醫藥組成物之50 wt%； (b) 羥丙基-β-環糊精，其濃度為固體醫藥組成物之10 wt%； (c) 葡甲胺，其濃度為固體醫藥組成物之1 wt%； (d) 羥丙基甲基纖維素，其濃度為固體醫藥組成物之1.5 wt%； (e) 甘露糖醇，其濃度為固體醫藥組成物之21.0 wt%； (f) 月桂基硫酸鈉，其濃度為固體醫藥組成物之0.25 wt%； (g) 微晶纖維素，其濃度為固體醫藥組成物之7.25 wt%； (h) 乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，其濃度為固體醫藥組成物之7.25 wt%； (i) 二氧化矽膠體，其濃度為固體醫藥組成物之0.25 wt%；及 (j) 硬脂酸鎂，其濃度為固體醫藥組成物之1.50 wt%；或 一種固體醫藥組成物，實質上由以下所組成： (a) 厄達替尼游離鹼(N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(l-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹㗁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺)，其濃度為固體醫藥組成物之50 wt%； (b) 羥丙基-β-環糊精； (c) 葡甲胺； (d) 羥丙基甲基纖維素； (e) 甘露糖醇； (f) 月桂基硫酸鈉； (g) 微晶纖維素； (h) 乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物； (i) 二氧化矽膠體；及 (j) 硬脂酸鎂。 68. 一種固體醫藥組成物，實質上由以下所組成： (a) 厄達替尼游離鹼(N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(l-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹㗁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺)，其濃度為固體醫藥組成物之50 wt%； (b) 羥丙基-β-環糊精，其濃度為固體醫藥組成物之10 wt%； (c) 葡甲胺，其濃度為固體醫藥組成物之1 wt%； (d) 微晶纖維素，其濃度為固體醫藥組成物之17.5 wt%； (e) 矽化微晶纖維素，其濃度為固體醫藥組成物之10.75 wt%； (f) 乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，其濃度為固體醫藥組成物之7.5 wt%； (g) 二氧化矽膠體，其濃度為固體醫藥組成物之0.25 wt%； (h) 羥丙基甲基纖維素，其濃度為固體醫藥組成物之1.5 wt%；及 (i) 硬脂酸鎂，其濃度為固體醫藥組成物之1.5 wt%；或 一種固體醫藥組成物，實質上由以下所組成： (a) 厄達替尼游離鹼(N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(l-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹㗁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺)，其濃度為固體醫藥組成物之50 wt%； (b) 羥丙基-β-環糊精； (c) 葡甲胺； (d) 微晶纖維素； (e) 矽化微晶纖維素； (f) 乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物； (g) 二氧化矽膠體； (h) 羥丙基甲基纖維素；及 (i) 硬脂酸鎂。 69. 一種製造固體醫藥組成物之方法，其包含： (a) 採用輥壓製程製備顆粒內固體組成物，顆粒內固體組成物實質上由以下所組成： (i) 厄達替尼游離鹼(N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(l-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹㗁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺)，其濃度為固體醫藥組成物之50 wt%； (ii) 羥丙基-β-環糊精，其濃度為固體醫藥組成物之10 wt%； (iii) 葡甲胺，其濃度為固體醫藥組成物之1 wt%； (iv) 微晶纖維素，其濃度為固體醫藥組成物之10 wt%； (v) 乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，其濃度為固體醫藥組成物之8 wt%；及 (vi) 硬脂酸鎂，其濃度為固體醫藥組成物之0.75 wt%； (b) 組合顆粒內固體組成物與顆粒外組份，形成摻合物，其中顆粒外組份實質上由以下所組成： (i) 無水磷酸氫鈣，其濃度為固體醫藥組成物之19 wt%； (ii) 二氧化矽膠體，其濃度為固體醫藥組成物之0.5 wt%；及 (iii) 硬脂酸鎂，其濃度為固體醫藥組成物之0.75 wt%；及 (c) 壓錠該摻合物形成呈迷你錠劑形式之固體醫藥組成物。 70. 一種製造固體醫藥組成物之方法，其包含： (a) 採用輥壓製程製備顆粒內固體組成物，顆粒內固體組成物實質上由以下所組成： (i) 厄達替尼游離鹼(N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(l-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹㗁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺)，其濃度為固體醫藥組成物之50 wt%； (ii) 羥丙基-β-環糊精，其濃度為固體醫藥組成物之10 wt%； (iii) 葡甲胺，其濃度為固體醫藥組成物之1 wt%； (iv) 微晶纖維素，其濃度為固體醫藥組成物之24.5 wt%； (v) 二氧化矽膠體，其濃度為固體醫藥組成物之0.2 wt%；及 (vi) 硬脂酸鎂，其濃度為固體醫藥組成物之0.75 wt%。 (b) 組合顆粒內固體組成物與顆粒外組份，形成摻合物，其中顆粒外組份實質上由以下所組成： (i) 矽化微晶纖維素，其濃度為固體醫藥組成物之 6.0 wt%； (ii) 乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，其濃度為固體醫藥組成物之 6.0 wt%； (iii) 二氧化矽膠體，其濃度為固體醫藥組成物之0.3 wt%；及 (iv) 硬脂酸鎂，其濃度為固體醫藥組成物之1.25 wt%；及 (c) 壓錠該摻合物形成呈迷你錠劑形式之固體醫藥組成物。 71. 一種製造固體醫藥組成物之方法，其包含： (a) 採用流化床造粒製程製備顆粒內固體組成物，顆粒內固體組成物實質上由以下所組成： (i) 厄達替尼游離鹼(N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(l-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹㗁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺)，其濃度為固體醫藥組成物之50 wt%； (ii) 羥丙基-β-環糊精，其濃度為固體醫藥組成物之10 wt%； (iii) 葡甲胺，其濃度為固體醫藥組成物之1 wt%； (iv) 甘露糖醇，其濃度為固體醫藥組成物之21 wt%； (v) 月桂基硫酸鈉，其濃度為固體醫藥組成物之0.25 wt%；及 (vi) 羥丙基甲基纖維素，其濃度為固體醫藥組成物之1.5 wt%； (b) 組合顆粒內固體組成物與顆粒外組份，形成摻合物，其中顆粒外組份實質上由以下所組成： (i) 微晶纖維素，其濃度為固體醫藥組成物之7.25 wt%； (ii) 乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，其濃度為固體醫藥組成物之7.25 wt%； (iii) 二氧化矽膠體，其濃度為固體醫藥組成物之0.25 wt%；及 (iv) 硬脂酸鎂，其濃度為固體醫藥組成物之1.50 wt%；及 (c) 壓錠該摻合物形成呈迷你錠劑形式之固體醫藥組成物。 72. 一種製造固體醫藥組成物之方法，其包含： (a) 採用流化床造粒製程製備顆粒內固體組成物，顆粒內固體組成物實質上由以下所組成： (i) 厄達替尼游離鹼(N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(l-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹㗁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺)，其濃度為固體醫藥組成物之50 wt%； (ii) 羥丙基-β-環糊精，其濃度為固體醫藥組成物之10 wt%； (iii) 葡甲胺，其濃度為固體醫藥組成物之1 wt%； (iv) 微晶纖維素，其濃度為固體醫藥組成物之10 wt%；及 (v) 羥丙基甲基纖維素，其濃度為固體醫藥組成物之1.5 wt%； (b) 組合顆粒內固體組成物與顆粒外組份，形成摻合物，其中顆粒外組份實質上由以下所組成： (i) 微晶纖維素，其濃度為固體醫藥組成物之7.5 wt%；及 (ii) 乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，其濃度為固體醫藥組成物之7.5 wt%； (iii) 矽化微晶纖維素，其濃度為固體醫藥組成物之10.75 wt%； (iv) 二氧化矽膠體，其濃度為固體醫藥組成物之0.25 wt%；及 (iv) 硬脂酸鎂，其濃度為固體醫藥組成物之1.5 wt%；及 (c) 壓錠該摻合物形成呈迷你錠劑形式之固體醫藥組成物。 73. 一種藥物遞送系統，其包含： 一個殼體，其界定以第一材料所形成第一壁結構及第二材料所形成第二壁結構為邊界的封閉之藥物儲槽管腔，且第一壁結構與第二壁結構在兩個交界邊緣彼此相接，並共同形成一個界定該封閉之藥物儲槽管腔的管子，其中第一材料包含基於聚碳酸酯之芳香族熱塑性聚胺基甲酸酯，及第二材料包含基於脂肪族聚醚之熱塑性聚胺基甲酸酯；及 配置於封閉之藥物儲槽管腔中之藥物調配物，該藥物調配物包含藥物， 其中(i) 第二壁結構，或第一壁結構與第二壁結構二者，係水可通透的，及(ii) 第一壁結構係藥物不可通透的，及第二壁結構係藥物可通透的，因此讓藥物可在活體內藉由擴散通過由第二材料形成之第二壁結構而釋放。 74. 一種藥物遞送系統，其包含： 一個殼體，其界定以第一材料所形成第一壁結構及第二材料所形成第二壁結構為邊界的封閉之藥物儲槽管腔，且第一壁結構與第二壁結構在兩個交界邊緣彼此相接，並共同形成一個界定該封閉之藥物儲槽管腔的管子，其中第一材料包含基於芳香族聚酯烴之熱塑性聚胺基甲酸酯，及第二材料包含基於脂肪族聚醚之熱塑性聚胺基甲酸酯；及 配置於封閉之藥物儲槽管腔中之藥物調配物，該藥物調配物包含藥物， 其中(i) 第二壁結構，或第一壁結構與第二壁結構二者，係水可通透的，及(ii)第一壁結構係藥物不可通透的，及第二壁結構係藥物可通透的，因此讓藥物可在活體內藉由擴散通過第二壁結構而釋放。 75. 如實施例 73及74中任一項之藥物遞送系統，其中第二壁結構形成沿管子長度延伸的縱向條帶。 76.如實施例 73至75中任一項之系統，其中系統之組態為以實質上零級釋放速率釋放醫療有效量之藥物持續至少36小時。 77. 如實施例 73至76中任一項之系統，其中系統之組態為釋放藥物持續2天至6個月之時間期。 78. 如實施例73至77中任一項之系統，其中兩個交界邊緣之配置係沿著管子的縱軸法線的橫截面的管子圓周呈15度至270度之弧形角度。 79. 如實施例73至78之系統，其中藥物包含厄達替尼，特別是為厄達替尼。 80. 如實施例79之系統，其中系統之組態為以1 mg/天至10 mg/天之平均速率釋放厄達替尼。 81. 如實施例79之系統，其中系統之組態為以1 mg/天至2 mg/天之平均速率釋放厄達替尼。 82. 如實施例81之系統，其中兩個交界邊緣之配置係沿管子縱軸法線的橫截面的管子圓周呈45度至90度之弧形角度。 83. 如實施例79之系統，其中系統之組態為以4 mg/天至6 mg/天之平均速率釋放厄達替尼。 84. 如實施例83之系統，其中兩個交界邊緣之配置係沿管子縱軸法線的橫截面的管子圓周呈150度至270度之弧形角度。 85. 如實施例79之系統，其中系統之組態為以1 mg/天之平均速率釋放厄達替尼。 86. 如實施例85之系統，其中兩個交界邊緣之配置係係沿管子的縱軸法線的橫截面的管子圓周呈約45度之弧形角度。 87. 如實施例79之系統，其中系統之組態為以2 mg/天之平均速率釋放厄達替尼。 88. 如實施例87之系統，其中兩個交界邊緣之配置係沿管子的縱軸法線的橫截面的管子圓周呈約90度之弧形角度。 89. 如實施例79之系統，其中系統之組態為以4 mg/天之平均速率釋放厄達替尼。 90. 如實施例89之系統，其中兩個交界邊緣之配置係沿管子的縱軸法線的橫截面的管子圓周呈約180度之弧形角度。 91. 如實施例79之系統，其中系統之組態為以6 mg/天之平均速率釋放厄達替尼。 92. 如實施例91之系統，其中兩個交界邊緣之配置係係沿管子的縱軸法線的橫截面的管子圓周呈210度至270度之弧形角度。 93. 如實施例79至92中任一項之系統，其中系統包含500 mg之厄達替尼。 94. 如實施例73至93中任一項之系統，其中藥物在pH 5至7範圍下之釋放型態為實質上獨立於pH。 95. 如實施例73至94中任一項之系統，其中第二壁結構沿管子的縱軸法線的橫截面包含小於50百分比之管子橫截面面積。 96. 如實施例73至94中任一項之系統，其中第二壁結構沿管子的縱軸法線的橫截面包含小於25百分比之管子橫截面面積。 97. 如實施例73至96中任一項之系統，其中管子之圓周具有實質上恆定厚度。 98. 如實施例73至97中任一項之系統，其進一步包括可以密封管子末端之一對管尾塞及/或黏著材料。 99. 如實施例73至98中任一項之系統，其中第一壁結構及第二壁結構係一體成型。 100. 如實施例99之系統，其中管子係以擠出製程成型。 101. 如實施例73至100中任一項之系統，其中系統可在適合通過患者尿道及插入患者膀胱的相對拉直配置形狀及適合讓系統留置在膀胱內的留置形狀之間彈性變形。 102. 如實施例73至101中任一項之系統，其中系統可以彈性變形且包含由管子形成之重疊纏繞，及管子具有兩個相反游離末端，當系統呈單純的配置形狀時，其等彼此反向，及當系統呈相對擴張的留置形狀時，其等彼此相向。 103. 如實施例73至102中任一項之系統，其中系統可以彈性變形及具有雙橢圓留置形狀，及管子具有兩個位於該雙橢圓留置形狀外圍內之相反游離末端。 104. 如實施例73至103中任一項之系統，其進一步包含留置框架管腔。 105. 如實施例104之系統，其進一步包含配置在留置框架管腔之鎳鈦合金線(nitinol wire)。 106. 如實施例73至105中任一項之系統，其中第一材料具有之邵氏硬度計(Shore durometer )數值為70A至80A。 107. 如實施例73至106中任一項之系統，其中第二材料具有之邵氏硬度計數值為70A至75A。 108. 如實施例73至107中任一項之系統，其中藥物調配物包含如實施例1、2、3及14至68中任一項之固體醫藥組成物。 109. 如實施例73至108中任一項之系統，其中藥物調配物係呈複數個迷你錠劑連續排列在藥物管腔中。 110. 如實施例109之系統，其中該複數個迷你錠劑包含如實施例60至64中任一項之迷你錠劑。 111. 一種藥物遞送系統，其包含： 一個殼體，其界定以第一材料形成的第一壁結構及第二材料形成的第二壁結構為邊界之藥物儲槽管腔，其中第一材料包含基於聚碳酸酯之芳香族熱塑性聚胺基甲酸酯，及第二材料包含基於脂肪族聚醚之熱塑性聚胺基甲酸酯；及 配置在藥物儲槽管腔之藥物調配物，該藥物調配物包含厄達替尼， 其中(i) 第二壁結構，或第一壁結構與第二壁結構二者，係水可通透的，及(ii) 第一壁結構係厄達替尼不可通透的，及第二壁結構係厄達替尼可通透的，因此厄達替尼可在活體內藉由擴散通過形成第二壁結構之第二材料而釋放。 112. 如實施例111之系統，其中第一壁結構及第二壁結構在兩個交界邊緣彼此相接，及共同形成管子，及(i) 系統之組態為以2 mg/天之平均速率釋放厄達替尼，及兩個交界邊緣的配置係沿管子的縱軸法線的橫截面的管子圓周呈約90度之弧形角度，(ii) 系統之組態為以4 mg/天之平均速率釋放厄達替尼，及兩個交界邊緣的配置係沿管子的縱軸法線的橫截面的管子圓周呈約180度之弧形角度，或(iii) 系統之組態為以6 mg/天之平均速率釋放厄達替尼，及兩個交界邊緣的配置係呈約240度之弧形角度。 113. 一種藥物遞送系統，其包含： 一個殼體，其界定以第一材料形成的第一壁結構及第二材料形成的第二壁結構為邊界的藥物儲槽管腔，其中第一材料包含基於芳香族聚酯烴之熱塑性聚胺基甲酸酯，及第二材料包含基於脂肪族聚醚之熱塑性聚胺基甲酸酯；及 配置於封閉之藥物儲槽管腔中之藥物調配物，該藥物調配物包含厄達替尼， 其中(i) 第二壁結構，或第一壁結構與第二壁結構二者，係水可通透的，及(ii) 第一壁結構係厄達替尼不可通透的，及第二壁結構係厄達替尼可通透的，因此厄達替尼可在活體內藉由擴散通過第二壁結構而釋放。 114. 如實施例113之系統，其中第一壁結構及第二壁結構在兩個交界邊緣彼此相接，及共同形成管子，及(i) 系統之組態為以2 mg/天之平均速率釋放厄達替尼，及兩個交界邊緣的配置係沿管子縱軸法線的橫截面的管子圓周呈約90度之弧形角度，或(ii) 系統之組態為以4 mg/天之平均速率釋放厄達替尼，及兩個交界邊緣的配置係沿管子的縱軸法線的橫截面的管子圓周呈約180度之弧形角度。 115. 如實施例111至114中任一項之系統，其中該系統可彈性變形，且包含由管子形成之重疊纏繞，及該管子具有兩個相反游離末端，當系統呈單純的配置形狀時，其等彼此反向，及當系統呈相對擴張的留置形狀時，其等彼此相向。 116. 如實施例 111至115中任一項之系統，其中厄達替尼在pH 5至7範圍下之釋放型態實質上獨立於pH。 117. 一種藥物遞送系統，其包含： 一個殼體，其界定以第一材料所形成第一壁結構及第二材料所形成第二壁結構為邊界的封閉之藥物儲槽管腔，且第一壁結構與第二壁結構在兩個交界邊緣彼此相接，並共同形成一個界定該封閉之藥物儲槽管腔的管子，其中第二壁結構沿著管子長度延伸形成縱向條帶，其中第一材料包含基於聚碳酸酯之芳香族熱塑性聚胺基甲酸酯，及第二材料包含基於脂肪族聚醚之熱塑性聚胺基甲酸酯；及 配置於封閉之藥物儲槽管腔中之藥物調配物，該藥物調配物包含如實施例1、2、3及14至68中任一項之固體醫藥組成物， 其中(i) 第二壁結構，或第一壁結構與第二壁結構二者，係水可通透的，及(ii) 第一壁結構係厄達替尼不可通透的，及第二壁結構係厄達替尼可通透的，因此讓厄達替尼可以在活體內藉由擴散通過形成第二壁結構的第二材料而釋放， 其中系統之組態為依實質上零級釋放速率釋放醫療有效量之厄達替尼持續至少3天，及 其中(i) 系統之組態為以2 mg/天之平均速率釋放厄達替尼，及兩個交界邊緣的配置係沿管子的縱軸法線的橫截面的管子圓周呈約90度之弧形角度，(ii) 系統之組態為以4 mg/天之平均速率釋放厄達替尼，及兩個交界邊緣的配置係沿管子的縱軸法線的橫截面的管子圓周呈約180度之弧形角度，或(iii) 系統之組態為以6 mg/天之平均速率釋放厄達替尼，及兩個交界邊緣的配置係呈240度之弧形角度。 118. 一種藥物遞送系統，其包含： 一個殼體，其界定以第一材料所形成第一壁結構及第二材料所形成第二壁結構為邊界的封閉之藥物儲槽管腔，且第一壁結構與第二壁結構在兩個交界邊緣彼此相接，並共同形成一個界定該封閉之藥物儲槽管腔的管子，其中第二壁結構沿著管子長度延伸形成縱向條帶，其中第一材料包含基於芳香族聚酯烴之熱塑性聚胺基甲酸酯，及第二材料包含基於脂肪族聚醚之熱塑性聚胺基甲酸酯；及 配置於封閉之藥物儲槽管腔中之藥物調配物，該藥物調配物包含如實施例1、2、3及14至68中任一項之固體醫藥組成物， 其中(i) 第二壁結構，或第一壁結構與第二壁結構二者，係水可通透的，及(ii) 第一壁結構係厄達替尼不可通透的，及第二壁結構係厄達替尼可通透的，因此讓厄達替尼可以在活體內藉由擴散通過第二壁結構而釋放， 其中系統之組態為依實質上零級釋放速率釋放醫療有效量之厄達替尼持續至少3天，及 其中(i) 系統之組態為以2 mg/天之平均速率釋放厄達替尼，及兩個交界邊緣的配置係沿管子的縱軸法線的橫截面的管子圓周呈約90度之弧形角度，或(ii) 系統之組態為以4 mg/天之平均速率釋放厄達替尼，及兩個交界邊緣的配置係沿管子的縱軸法線的橫截面的管子圓周呈約180度之弧形角度。 119. 一種治療治療膀胱癌之方法，其包括局部遞送厄達替尼至有此需要之患者膀胱中，其量可以有效治療膀胱癌。 120. 如實施例119之方法，其中膀胱癌為肌肉侵襲性膀胱癌。 121. 如實施例119之方法，其中膀胱癌為非肌肉侵襲性膀胱癌。 122. 如實施例119之方法，其中膀胱癌為未曾接受卡介苗(bacillus calmette-guérin)(BCG)處理過。 123. 如實施例119至122中任一項之方法，其中厄達替尼係呈如實施例1、2、3及14至68中任一項之固體醫藥組成物。 124. 一種在膀胱內施用厄達替尼之方法，其包括： 配置膀胱內系統至患者膀胱內，該系統包含如實施例1、2、3及14至68中任一項之固體醫藥組成物；及 由系統釋放厄達替尼。 125. 如實施例124之方法，其中膀胱內系統為如實施例73至118中任一項之藥物遞送系統，及從該系統釋放厄達替尼，其包括從藥物儲槽管腔經由擴散通過第二壁結構釋放厄達替尼。 126. 如實施例124或125之方法，其中該系統可彈性變形成單純的配置形狀，並通過尿道插入患者的膀胱，然後在膀胱內呈相對擴張的留置形狀。 127. 一種藥物遞送系統，其包含： 用於膀胱內配置之裝置組態；及 配置於裝置內且包含厄達替尼之藥物調配物， 其中該系統之組態為在膀胱內配置藥物遞送系統後，從該裝置釋放厄達替尼。 128. 如實施例 127之藥物遞送系統，其中藥物調配物包含複數個包含厄達替尼之錠劑。 129.  如實施例 128之藥物遞送系統，其中錠劑包含如實施例1、2、3及14至68中任一項之固體醫藥組成物。 130.  如實施例 127至129中任一項之藥物遞送系統，其中系統之組態為藉由擴散通過裝置之藥物可通透性部份來釋放厄達替尼。 131.  如實施例 127至130中任一項之藥物遞送系統，其中系統之組態為以約1 mg/天至約6 mg/天，如：2至4 mg/天之釋放速率釋放厄達替尼。 132. 一種治療癌症患者之非肌肉侵襲性膀胱癌 (NMIBC)或肌肉侵襲性膀胱癌 (MIBC)之方法，其包括： 局部遞送醫療有效量之厄達替尼至患者膀胱中。 133. 如實施例132之方法，其中局部遞送厄達替尼包括以約1 mg/天至約6 mg/天，如：2至 4 mg/天之釋放速率，從膀胱內系統釋放厄達替尼。 134. 如實施例133之方法，其中膀胱內系統保持在患者的膀胱中長達90天，然後可視需要置換成另一個厄達替尼膀胱內釋放系統。 135. 一種為癌症患者治療(i) 膀胱之復發、非肌肉侵襲性或肌肉侵襲性泌尿上皮癌，(ii) 膀胱之高-度或中度危險性乳突狀泌尿上皮癌，或(iii) cT2-T3a級之膀胱肌肉侵襲性泌尿上皮癌之方法，其包括： 局部遞送醫療有效量之厄達替尼至患者膀胱中。 136. 如實施例131之方法，其中患者進行經尿道膀胱腫瘤切除術(TURBT)來縮減總腫瘤(群)大小至小於或等於3 cm後，再局部遞送厄達替尼至膀胱中。 137. 如實施例135或136之方法，其中局部遞送厄達替尼包括以約1 mg/天至約6 mg/天，如：2至4 mg/天之釋放速率，從膀胱內系統釋放厄達替尼。 138. 如實施例137之方法，其中膀胱內系統係保持在患者膀胱中長達90天，然後可視需要置換成另一個厄達替尼膀胱內釋放系統。 139. 一種治療接受過卡介苗(BCG)處理之患者之方法，該患者在完成先前BCG療法18個月內患有膀胱復發高惡性度Ta/T1 泌尿上皮癌，其包括： 局部遞送醫療有效量之厄達替尼至患者膀胱中。 140. 如實施例139之方法，其中局部遞送厄達替尼包括以約1 mg/天至約6 mg/天，如：2至4 mg/天之釋放速率從膀胱內系統釋放厄達替尼。 141. 如實施例140之方法，其中膀胱內系統係保持在患者的膀胱中長達90天，然後可視需要置換成另一個厄達替尼膀胱內釋放系統。 142. 如實施例132至141中任一項之方法，其中厄達替尼係由實施例127至131中任一項之藥物遞送系統局部遞送至膀胱中。 143. 如實施例132至142中任一項之方法，其中患者帶有至少一種FGFR2基因變異及/或FGFR3基因變異。 實例
下列實例係計畫單純舉例說明本發明，因此不應視為以任何方式限制本發明。以例示之方式提供下列實例及詳細說明，未以任何方式限制。
器官局限性膀胱癌為全球未滿足其需求的癌症，過去20年來，其反映在高發病率及有限的治療改善。全球最常發生的癌症中，膀胱癌分別在男性及女性中排名第6及第17。2018年全世界診斷出的膀胱癌幾近550,000個新病例。大多數膀胱癌最初在疾病早期診斷出70%至75%出現非肌肉侵襲性膀胱癌(NMIBC)及25%至30%為肌肉侵襲性膀胱癌(MIBC)。
疾病的惡化成為改變生命的震驚事件，經常造成有手術資格的患者摘除膀胱。手術後，及較高比例不適合手術的患者，腫瘤經常復發及惡化成轉移性疾病，其中5年存活率為5%。新的療法特別難發展，因為僅有少部份的全身性施用藥劑可以到達位在泌尿上皮的腫瘤。因此，極需新的標靶療法來治療早期疾病及防止惡化成侵襲型膀胱癌。 實例 1. 迷你錠劑調配物樣本
表 1例示使用所揭示藥物遞送系統之迷你錠劑調配物之選擇態樣及實施例。下列錠劑係使用11.5 mg API藥物載量製備，產生23.0 mg錠劑。 表 1.厄達替尼迷你錠劑調配物實例
組份 配方4A 配方4B 配方4C 配方4D
重量%
顆粒內
厄達替尼API 50.00 50.00 50.00 50.00
羥丙基-β-環糊精 10.00 10.00 10.00 10.00
葡甲胺 1.00 1.00 1.00 1.00
甘露糖醇 21.00
微晶纖維素，MCC (例如：Avicel® PH105) 10.00 23.50 10.00
乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物 (例如：Kollidon® VA64) 8.00
膠體矽石 (例如：Aerosil® 200) 0.20
月桂基硫酸鈉，SLS 0.25
羥丙基甲基纖維素，HPMC 1.50 1.50
硬脂酸鎂 (例如：Ligamed® MF-2V) 0.75 0.75
顆粒外
磷酸氫鈣 19.00
矽化微晶纖維素，SMCC (例如：Prosolv® HD90) 6.00 10.75
乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物 (例如：Kollidon® VA64) 6.00 7.25 7.50
膠體矽石 (例如：Aerosil® 200) 0.50 0.30 0.25 0.25
微晶纖維素，MCC (例如：Avicel® PH105) 7.25 7.50
硬脂酸鎂 (例如：Ligamed® MF-2V) 0.75 1.25 1.50 1.50
總計 100% 100% 100% 100%
配方4A及配方4B之顆粒內固體組成物係採用輥壓製程製備。配方4C及配方4D之顆粒內固體組成物係採用流化床造粒製程製備。
一項態樣中，本文例示之調配物實例可採用任何方法製備。例如：顆粒內固體組成物可採用輥壓製程、流化床造粒製程、或其他製程製備。在一項態樣中，配方4A及配方4B之顆粒內固體組成物可採用輥壓製程製備。在另一項態樣中，配方4C及配方4D之顆粒內固體組成物可採用流化床造粒製程製備。 實例 2. 製造錠劑之輥壓法相對於流化床造粒法之評估
檢視許多製造態樣並比較製造錠劑之輥壓法(RC)相對於流化床造粒法(FBG)概念。本實例證實適合高速壓錠的調配物所需要之某些性能特徵或標準。
檢視由輥壓法(RC)及流化床造粒法(FBG)等方法產生之錠劑排錠力。針對FBG方法，觀察到較低排錠力。在RC 錠劑中，排錠力較高，其可能有中斷製程的風險，尤其在高速壓錠的例子中。
RC及FBG二種方法之製程中管制雖然在規格中(in-spec)，但仍在RC錠劑中顯示較高變異性(較高相對標準偏差，RSD)。
已發現FBG批次較適合較高生產速度。例如：FBG錠劑批次可以在約2500錠/分鐘(每分鐘之錠劑數)或運轉6小時/20 kg的高速下運轉。反之，RC錠劑批次可以在約1800錠/分鐘或運轉9小時/20 kg的中等速度下運轉，因為排錠力較高，無法達到較高生產速度。
FBG製程通常為比RC製程更可靠的方法。在FBG錠劑批次中，沒有看到毛邊或錠劑缺陷，而RC錠劑傾向於比較容易在建立系統期間破裂及「打磨(round off)」，及在RC錠劑運轉結束時看到毛邊。
表 1說明之配方4A及4B調配物錠劑係採用輥壓(RC)製程製備。 表 1說明之配方4C及4D調配物錠劑係採用流化床造粒(FBG)製程製備。與配方4A及配方4B錠劑相反，配方4C及配方4D流化床造粒(FBG)調配物錠劑可以在較高生產速度下生產，因為排錠力較低，且所得錠劑更堅固及較不容易破裂。
採用RC製程，如下製備配方4A調配物錠劑： 1. 取下列顆粒內相組份預先摻合：微晶纖維素、厄達替尼、羥丙基β 環糊精、葡甲胺、及無水膠體矽石。 2. 取來自步驟1之預摻合物過篩。 3. 過篩之預摻合物使用合適攪拌器摻合成均勻摻合物。 4. 取過篩之硬脂酸鎂摻合至摻合物中，並使用合適攪拌器混合成均勻摻合物。 5. 進行輥壓法得到顆粒。 6. 取下列顆粒外相組份預先摻合：矽化微晶纖維素、共聚維酮(copovidone)、無水膠體矽石。 7. 取來自步驟6之預摻合物過篩。 8. 添加過篩的混合物至顆粒中，及使用合適攪拌器混合均勻摻合物。 9. 添加過篩之硬脂酸鎂至摻合物中，及使用合適攪拌器混合成均勻摻合物。 10. 由摻合物使用合適之壓錠機壓縮成迷你錠劑，錠劑通過除塵器及金屬檢測器。 11. 由迷你錠劑包裝成合適包裝組態。
依據類似配方4A 之製程製備配方4B 調配物錠劑。
採用流化床造粒製程，如下製備配方4D調配物錠劑： 1. 取下列過篩之顆粒內相組份，使用合適攪拌器預先摻合成均勻摻合物：厄達替尼、葡甲胺、羥丙基β環糊精、微晶纖維素。 2. 結合劑溶液之製法為取羥丙基甲基纖維素(hypromellose) 2910 15 mPa.s溶於注射用水中直到得到沒有結塊的澄清溶液。 3. 進行流化床造粒法。 4. 顆粒使用合適篩網過篩。 5. 添加下列過篩組份至顆粒中，並使用合適之攪拌器混合成均勻摻合物：共聚維酮(copovidone)、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、無水膠體矽石。 6. 添加過篩之硬脂酸鎂至摻合物中，進一步使用合適之攪拌器混合。 7. 由摻合物使用合適之壓錠機壓縮成迷你錠劑並去除粉塵。 8. 由迷你錠劑包裝成合適包裝組態。
依據類似配方4D之製程製備配方4C調配物錠劑。 實例 3. 厄達替尼調配物之其他實例
製備 表 2及 表 3所示之下列厄達替尼調配物，及檢測其形成錠劑之適宜性。製備基於此等調配物之錠劑，其具有11.5 mg API藥物載量，產生23.0 mg錠劑。 表 2.厄達替尼調配物實例
組份 1.1 2.1 2.2 3.1
重量 %
顆粒內
厄達替尼API 50.00 50.00 50.00 50.00
羥丙基-β-環糊精 10.00 10.00 10.00 10.00
葡甲胺 1.00 1.00 1.00 1.00
甘露糖醇 21.00 -- -- --
微晶纖維素，MCC (例如：Avicel® PH105) -- -- -- 10.00
羥丙基甲基纖維素，HPMC 1.50 1.50 1.50 1.50
顆粒外
矽化微晶纖維素，SMCC (例如：Prosolv® HD90) -- -- 15.75 --
乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物 (例如：Kollidon® VA64) 7.375 17.875 10.00 12.875
膠體矽石 (例如：Aerosil® 200) 0.25 0.25 0.25 0.25
微晶纖維素，MCC (例如：Avicel® PH105) 7.375 17.875 -- 12.875
硬脂酸鎂 (例如：Ligamed® MF-2V) 1.50 1.50 1.50 1.50
總計 100% 100% 100% 100%
表 3.厄達替尼調配物實例
組份 3.2 3.3 3.4 4.1
重量%
顆粒內
厄達替尼API 50.00 50.00 50.00 50.00
羥丙基-β-環糊精 10.00 10.00 10.00 10.00
葡甲胺 1.00 1.00 1.00 --
甘露糖醇 -- -- -- --
微晶纖維素，MCC (例如：Avicel® PH105) 10.00 10.00 10.00 10.00
羥丙基甲基纖維素，HPMC 1.50 1.50 1.50 1.50
顆粒外
矽化微晶纖維素，SMCC (例如：Prosolv® HD90) 5.75 15.75 10.75 11.75
乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物 (例如：Kollidon® VA64) 10.00 10.00 7.50 7.50
膠體矽石 (例如：Aerosil® 200) 0.25 0.25 0.25 0.25
微晶纖維素，MCC (例如：Avicel® PH105) 10.00 -- 7.50 7.50
硬脂酸鎂 (例如：Ligamed® MF-2V) 1.50 1.50 1.50 1.50
總計 100% 100% 100% 100%
進行上述調配物之比較試驗，每一種調配物均使用流化床造粒製程。
組份 4.1調配物錠劑係採用流化床造粒製程，如下製備： 1. 取下列過篩之顆粒內相組份，使用合適攪拌器預先摻合成均勻摻合物：厄達替尼、羥丙基β環糊精、微晶纖維素。 2. 結合劑溶液之製備係由羥丙基甲基纖維素(hypromellose)2910 15 mPa.s溶於注射用水中，直到得到沒有結塊的澄清溶液。 3. 進行流化床造粒法。 4. 顆粒使用使用合適篩網過篩。 5. 添加下列過篩之組份至顆粒中，使用合適攪拌器混合成均勻摻合物：共聚維酮(copovidone)、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、無水膠體矽石。 6. 添加過篩之硬脂酸鎂至摻合物中，並進一步使用合適攪拌器混合。 7. 由摻合物使用合適壓錠壓縮成迷你錠劑劑及去除粉塵。 8. 由迷你錠劑包裝成合適包裝組態。
亦由各調配物1.1至4.1經過間歇充氣加壓法，得到錠劑硬度數據。亦研究由各調配物1.1至4.1經過間歇充氣加壓法得到之錠劑厚度。此等數據顯示，此等調配物維持相當一致之錠劑硬度及厚度。 實例 4. 製程監測管制厄達替尼調配物之壓錠力及排錠力
檢視厄達替尼試驗調配物之製程監測管制考量壓錠力及排錠力，並由配方4B及配方4C與1.1、2.2、3.4及4.1調配物比較(參見上 表 2及 3)。
實例 5. 用於厄達替尼釋放之通透性材料及 API 型式之篩選
測試許多種聚合性材料，來決定其作為建構彈性系統本體之材料之合適性，用於以通透性控制釋放系統來釋放各種不同厄達替尼調配物。該等材料包括聚矽氧烷、數種由Lubrizol Life Science (Bethlehem, PA)製造之熱塑性聚胺基甲酸酯(TPU)。結果示於 表 4。 表 4:活體外通透性
材料 厄達替尼游離鹼 厄達替尼游離鹼+ HP-β-CD 厄達替尼 HCl鹽
聚矽氧烷(MED-4750) X X X
TPU (PC-3575A) X X X
TPU (AR-62A) X X X
TPU (HP-60D-35) O O O
TPU (AC-4075A) X X X
TPU (TT-1074A) X Δ X
TPU (HP-93A-100) O O O
TPU (EG-80A) Δ O Δ
EVA (CoTran 9712) Δ X Δ
表 4 中，「O」係可通透的 (合適之條帶材料)，「Δ」係幾乎不可通透的，及「X」係不可通透的(合適之基底材料，亦即系統本體之非條帶部份)。
依據一部份上述結果，原型系統組成份係使用厄達替尼游離鹼及厄達替尼游離鹼+ 10% HP-β-CD測試。系統組成份為兩種材料(條帶 + 基底)之管狀擠出物，然後使用某些厄達替尼調配物組裝，並於模擬尿液中，在各種不同pH下測試活體外釋放速率。結果示於 表 5。 表 5.活體外通透性系統
API 型式 裝置組成份 觀察
厄達替尼游離鹼+ 10% HP-β-CD 具有EG-80A條帶之AR-62A基底 可接受之釋放型態
厄達替尼游離鹼+ 10% HP-β-CD 具有EG-80A條帶之AR-75A-B20基底 可接受之釋放型態，但AR-75A材料比AC-4075A-B20更難擠出
厄達替尼游離鹼+ 10% HP-β-CD 具有HP-60D-35條帶之AR-62A基底 釋放型態顯示較依賴pH
厄達替尼游離鹼 具有HP-60D-35條帶之EG-80A基底 釋放型態顯示較依賴pH
厄達替尼游離鹼 具有HP-60D-35條帶之AR-62A基底 釋放型態顯示較依賴pH
依據此等結果，較佳通透性系統似乎為具有EG-80A條帶之 AC-4075A-B20(或AR-62A)基底之裝置組成份與包含厄達替尼鹼+ 10% HP-β-CD之藥物調配物之組合。 實例 6. 膀胱內遞送 之厄達替尼代謝及藥物動力學性質
在新鮮收集的人類、迷你豬及大鼠尿液中，在37 oC下6小時測得厄達替尼充份穩定，表示該藥物在排尿週期之間的尿液中保持穩定。
活體外蛋白質結合性顯示厄達替尼主要以游離型存在於尿液中。在大鼠、迷你豬及人類尿液中分析游離厄達替尼百分比分別為84%、97%及95%，且與濃度無關。已發現厄達替尼對AGP之結合性小於對白蛋白。白蛋白尿/蛋白尿對尿中游離型%之影響最小。
在活體外結合至正常/腫瘤膀胱組織之厄達替尼顯示顯著的游離比例。迷你豬膀胱組織中厄達替尼之游離比例為79%，比大鼠(33%)及人類(39%)高2倍。在腫瘤組織中，游離比例為40%。
在豬及大鼠的膀胱灌注試驗中顯示從尿液良好分配至膀胱，及特別分配至泌尿上皮。在局部膀胱投藥後，觀察到低的全身生體可用率(大鼠為~5%及迷你豬為12%)。
依據此等試驗，厄達替尼於尿液中穩定，並出現高的游離比例，因此應可對膀胱腫瘤達成所需曝露量。厄達替尼似乎具有有利於膀胱內施用之藥物代謝及藥物動力學性質。 實例 7. 厄達替尼 + 環糊精活體外釋放試驗
於模擬尿液中，在pH 5、pH 6.8、及pH 8下，在具有AC-4075A-B20之基底材料及EG-80A條帶(其具有90 o條帶角度或180 o條帶角度)之系統中測試使用環糊精(HPβCD)共同調配之厄達替尼。其等在生理pH (pH 5 – 7)具有最小的pH依賴性，並可依2至4 mg/天之目標速率達成遞送90天。 實例 8. 使用厄達替尼 + 環糊精之迷你豬試驗
於迷你豬中測試具有實例7所說明設計之原型系統。保持尿液藥物濃度90天。平均尿液濃度：~1313 ng/mL (目標 ＞1190 ng/mL)。觀察到可接受之膀胱載量可耐受性且沒有全身毒性。於1個月大迷你豬之耐受性及GLP毒性試驗中證實該等結果。 實例 9. 厄達替尼之人類試驗
在人類參加者(患者)之臨床試驗中，在具有選擇性FGFR突變或融合之患有中度-或高度-風險乳突狀非肌肉侵襲性膀胱癌(NMIBC)或肌肉侵襲性膀胱癌(MIBC)參加者中評估厄達替尼膀胱內釋放系統之安全性、藥物動力學(PK)、及初步效力。 試驗法
該試驗法係利用根據本發明厄達替尼膀胱內遞送系統(下文稱為「TAR-210」)，其在利用安置導尿管插入後將會留在膀胱中，提供持續性釋放厄達替尼長達90天。TAR-210將藉由膀胱鏡及非切割性抓取鑷子穿過尿道從膀胱取出。
此開放標籤、多重中心之第1期TAR-210 試驗中之罹患NMIBC或MIBC之成人參加者將登記分成4組參加者： ‧第1組：復發性，接受過卡介苗(BCG)處理之高風險僅乳突狀NMIBC(高惡性度Ta/T1)，拒絕或不符合資格接受根除性膀胱切除(RCy)， ‧第2組：復發性，接受過BCG處理之高風險僅乳突狀NMIBC(高惡性度 Ta/T1)，計畫進行Rcy， ‧第3組：復發性，中度危險性NMIBC (Ta及T1)，患有僅低惡性度疾病之先前病史，及 ‧第4組：計畫接受Rcy之MIBC，其已拒絕或不符合資格接受基於順鉑之前置式輔助性化療法。
第1及2組之所有腫瘤必需先完全切除後才開始處理試驗及以篩選膀胱鏡記錄。第4組之參加者必需具有總腫瘤尺寸 ≤3 cm才符合資格。
該試驗包括兩部分：第1部份(劑量遞增)及第2部份(劑量擴張)。第1部份劑量遞增係包括來自第1及3組的參加者，且由貝葉斯最佳區間(Bayesian Optimization Interval，BOIN)設計支持。本試驗分析兩種劑量程度：膀胱內遞送系統，其估測最高厄達替尼釋放大約2 mg/天，及膀胱內遞送系統，其估測最高厄達替尼釋放大約4 mg/天。依BOIN 設計指導劑量遞增，目標劑量限制毒性(DLT)率 ≤28%。
所有參加者均接受腫瘤組織中符合資格之FGFR突變或融合的篩選。必需在開始處理試驗之前判定符合資格之FGFR變異。大約12位參加者計畫登記參加第1部份，及50至80位參加者計畫登記參加第2部份(第1、3及4組所有試驗劑量程度均為每組15至25位，且第2組沒有特定登記目標)，最多達大約92位參加者。
一旦試驗評估團隊(Study Evaluation Team，SET)澄清初步RP2D的安全性，來自所有4組的參加者均可接著登記參加另外在第2部份的劑量程度分開進行的擴張劑量組，進一步分析安全性、PK及初步抗腫瘤活性特徵。可在第2部份中擴張一或兩種劑量程度，作為RP2D。一旦從第1及3組的NMIBC參加者取得初始安全性及PK數據，則計畫接受Rcy(第2及4組)的參加者將僅登記第2部份。試驗期間，在每一個劑量遞增步驟及在劑量擴張期間的規律間隔下採用SET監測安全性。
在活組織切片檢查/膀胱腫瘤之經尿道切除術(TURBT)或Rcy後，採用下列評估法分析臨床活性：膀胱鏡、電腦斷層掃描(CT)或磁共振(MR)泌尿道攝影、尿液細胞檢查及病理性檢驗。
在多重時間點收集血液樣本及尿液樣本，以判別厄達替尼之血漿及尿液PK特徵。收集膀胱組織，若可行時，分析厄達替尼之組織 PK。
安全性分析法將依據AE報告的醫學審查及在指定時間點的生命徵兆量測值、身體檢查、眼科評估、臨床實驗檢驗、及其他安全性評估的結果。將會記錄併用的醫學用法。不良事件將採用國家癌症研究所(National Cancer Institute)常見不良事件評估標準Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI‑CTCAE, Version 5.0)進行分級。
參加者在治療期第1天使用安置導尿管，將TAR-210穿過尿道插入膀胱中。第1及3組的TAR-210將在3個月後(第90天)，或第2及4組在8週後(第57天)取出，或若疾病復發或惡化或有不可接受之毒性時則提早取出。為了緩解尿道感染風險，參加者可能針對膀胱內試驗程序接受一劑預防性手術中(periprocedural)抗生素。可利用膀胱鏡協助非切割性抓取鑷子取出TAR-210，其中完全抓取TAR-210，並在直接目視下從膀胱取出，不會通過膀胱鏡的操作通道。
完成第一段3個月投藥週期後，第1及3組之參加者將利用膀胱鏡，使用活組織切片檢查及尿液細胞檢查進行疾病反應檢驗；若沒有疾病復發或惡化或不可接受之毒性，彼等具有完全反應(CR)之參加者可以繼續另外接受多達3次的3個月TAR-210投藥週期，最長治療期可達1年。第2及4組之參加者將在投藥8週後進行Rcy，不會接受進一步試驗處理。
所有參加者之治療結束(End of Treatment，EOT)訪診將在取出最後一個TAR-210系統後30 (+7)天內進行。第1及3組中沒有復發或惡化的參加者則自第1天後進入追蹤期及進行膀胱鏡、尿液細胞檢查、及上尿道顯影長達3年，或直到疾病復發或惡化、開始新的抗癌療法、或直到參加者退出試驗。第2及4組之參加者將在Rcy後接受追蹤訪診3個月。第1及3組在試驗處理90天(1個週期)後將執行疾病評估，包括可見疾病之膀胱鏡活組織切片檢查(或若沒有可見疾病時，則取先前疾病部位進行活組織切片檢查)及尿液細胞檢查。具有完全反應(CR)之參加者將繼續接受90天週期之TAR‑210，總時間長達1年。
該試驗包含分子適格性、篩選、處理、及追蹤期。
由每一位潛在的參加者在篩選其他符合資格的標準之前先建立分子適格性，除非要求新鮮腫瘤活組織切片檢查來得到供FGFR檢驗的組織。可在來自復發疾病之新鮮活組織切片或復發前保存的腫瘤組織進行檢驗，以記錄FGFR變異。必需在試驗處理之前先判別符合資格的FGFR變異。
高風險NMIBC參加者(第1及2組)必需在篩選前12週內因其疾病復發而接受TURBT。出現侵襲固有層(T1)之參加者在篩選活組織切片檢查/TURBT時，必需存在肌肉層(muscularis propria)以排除 MIBC。由膀胱鏡篩選時記錄的所有可見腫瘤必需完全切除。依據合格標準及活動時程，MIBC參加者(第4組)必需在計畫開始試驗處理(第1天)之前12週內具有診斷的TURBT，且若需要在第1天之前8週內縮減總腫瘤尺寸至≤3 cm時，必需具有重覆TURBT。最後一次TURBT必需在第1天之前 ＞14天完成。第3組之中度危險性參加者則在篩選期間或開始試驗處理之前沒有接受完全TURBT。
符合所有資格標準的參加者將在第1天開始治療期，此時間點的參加者將會利用安置導尿管將TAR-210置入膀胱中。繼第一個投藥週期完成後，第1及3組之參加者將進行活組織切片檢查，及分析反應性；彼等接受CR之參加者必需繼續額外接受長達3個月TAR-210之投藥週期，治療期為1年，只要沒有疾病復發或惡化或無法處理的毒性。患有MIBC之參加者(第4組)及第2組之高風險NMIBC將在處理8週後進行Rcy，且將不會接受進一步試驗處理。
當停止使用TAR-210處理時，參加者將接受治療結束(End of Treatment，EOT)訪診(最後取出系統後30 [+7]天)。第2及4組之參加者在Rcy後接受追蹤訪診3個月(± 2週)。第1及3組中沒有復發或惡化之參加者則進入追蹤期，並在第1天後利用膀胱鏡、尿液細胞檢查、及上尿道顯影進行疾病監測長達3年，直到疾病復發或惡化、開始新的抗癌療法、或直到參加者退出試驗。
每一組分開執行效力分析。供這4組分析初步臨床活性的次要終點包括第1及2組之RFS，第3組之CR比率及CR持續時間，第4組之CR比率、pT0比率、及降低期別至 ＜pT2之比率。第1 *及3組之完全反應之定義為： ‧陰性膀胱鏡及陰性(包括非典型)尿液細胞檢查 ‧陽性膀胱鏡之活組織切片檢查-證實良性或低惡性度NMIBC及陰性(包括非典型)細胞學 ‧ *應注意的是，第1組之CR係與下文之無復發具有相同操作定義。
復發之定義為在開始試驗處理後(第1及2組)或達成CR後(第3組)，由組織學證實第一次出現高惡性度Ta或T1病灶膀胱癌。無復發之NMIBC參加者之定義為： ‧陰性膀胱鏡及陰性(包括非典型)尿液細胞檢查 ‧陽性膀胱鏡之活組織切片檢查證實良性或低惡性度NMIBC及陰性(包括非典型)細胞學 ‧第2組必需在根除性膀胱切除病理學分析中為pT0(沒有膀胱內疾病之病理性證據)
第4組之病理性完全反應之定義為沒有膀胱內疾病之病理性證據(pT0)及沒有侵襲淋巴結之病理性證據(pN0)。 參加者合格/淘汰標準
每一位潛在參加者必須符合下列所有標準才可登記參加試驗：
年齡
1. 在知情同意的時間點為 ≥18歲(或在進行試驗之協議管轄區同意之合法年齡)。
參加者及疾病特徵型態
2. 復發性，非肌肉侵襲性或肌肉侵襲性之膀胱泌尿上皮癌。 a. 若泌尿上皮分化顯著(亦即 ＜20%變異組織學)則為混合組織學腫瘤。然而，將排除微小乳突狀、戒環細胞、血漿囊樣、神經內分泌、或肉瘤樣特徵之出現。 b. 高風險乳突狀疾病(第1組[第1及2部份]及第2組[僅第2部份])之定義為由組織學證實高惡性度Ta/T1病灶。不允許同時出現                                                                                                    CIS。必需先完全切除所有可見的腫瘤，才開始試驗處理及進行膀胱鏡之篩選記錄。 c. 中度危險性乳突狀疾病(第3組，第1及2部份)之定義為所有先前的腫瘤為低惡性度、Ta或T1，且過去沒有CIS。有膀胱鏡記錄之復發即可。高惡性度泌尿上皮癌要求尿液細胞檢查為陰性。 d. 肌肉侵襲性疾病(第4組，僅第2部份) cT2-T3a，N0。在開始試驗處理前8週內評估時，參加者必需在TURBT後具有總腫瘤尺寸≤3 cm或必需接受第二次減積TURBT，縮減腫瘤至 ≤3 cm，以便符合資格。
3. 活化腫瘤FGFR突變或融合，其係在開始試驗處理之前，由主持人核准的局部*或中心試驗決定： * 基於局部組織之結果(若已經存在)係來自在CLIA-認證或同等的實驗室中執行之次世代定序法(NGS)或聚合酶鏈反應(PCR)試驗，或其結果來自市售PCR或NGS檢驗商品。
4. 第1及2組：接受過BCG，或參加者因為其所在地點在過去2年內且在目前仍無法取得BCG作為治療選項而未接受過BCG處理。接受過BCG之定義為： ‧在完成先前BCG療法18個月內復發高惡性度Ta/T1 疾病 ‧先前BCG(最低處理要求)： 1) 初始誘導期之6劑完整劑量中至少5劑。完整BCG劑量之定義為1整瓶包含最低量1 X 10 8個群落形成單位。 或 2) 在6個月期間，初始誘導期之6劑完整劑量中至少5劑加上至少1劑維持劑量(3個週劑量中的2劑)。維持期間容許一半劑量或三分之一劑量。 註：第3組沒有預先定義之先前BCG或膀胱內化療要求。
5. 僅第1組：拒絕或不符合資格接受Rcy
6. 第2及4組：自願且符合資格接受Rcy
7. 第4組：拒絕(並了解其作法的風險及效益)基於順鉑之組合化療法或因符合以下至少一項標準而被認定不符合資格接受基於順鉑之化療法： ‧肌酸酐清除率(CrCl) ＜60 mL/min ‧NCI-CTCAE v.5.0 級別 ≥2 之聽力測試之聽力喪失 ‧NCI-CTCAE v.5.0 級別 ≥2 之周邊神經病變
8. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)日常體能狀態得分 ≤2 (第1及3組)或≤1 (第2及4組)
9. 適當的骨髓、肝及腎功能： a. 骨髓功能(過去2週沒有生長因子或輸血的支持)： 。絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥1,000/mm 3。血小板計數 ≥75,000/mm 3。血紅素 ≥8.0 g/dL b. 肝功能： 。總膽紅素 ≤1.5 x 正常上限值(ULN)或針對患有吉伯特氏症候群(Gilbert’s syndrome)且總膽紅素含量 ＞1.5 x ULN之參加者為直接型膽紅素 ≤1.5 x ULN 。丙胺酸轉胺酶(Alanine aminotransferase，ALT)及天冬胺酸轉胺酶(aspartate aminotransferase，AST) ≤2.5 x ULN c. 腎功能： 。使用腎病飲食改進(Modified Diet in Renal Disease，MDRD)公式計算估測的腎小球濾過率＞30 mL/min
任何潛在參加者若符合下列標準將被淘汰參與試驗：
醫學病症
1. 併發膀胱外(亦即尿道、輸尿管、腎盂)之泌尿上皮移行細胞癌。
2. 過去曾接受FGFR抑制劑治療。
3. 已知對任何試驗組份過敏，包括： 厄達替尼(或其他藥物賦形劑)或化學相關藥物， TAR-210裝置組份材料(例如：熱塑性聚胺基甲酸酯、聚矽氧烷、鎳鈦合金)， 安置導尿管材料(例如：熱塑性聚胺基甲酸酯)。
4. 計畫開始試驗處理之前 ≤6個月曾接受過骨盆放射療法。若開始試驗處理之前 ＞6個月曾接受過骨盆放射療法，則必需由膀胱鏡證明沒有放射性膀胱炎。
5. 研究者的意見認為會出現可能妨礙TAR-210之安全放置、留置使用、或取出之任何膀胱或尿道解剖徵兆。
6. 留置性導尿管。可以接受間歇性導管放置。
7. 由膀胱鏡證明膀胱穿孔，除非此等穿孔已在投藥前解除。
8. 在第二次排尿後的膀胱排尿後餘尿量(PVR) ＞350 mL。
9. 臨床上顯著的多尿症病史，記錄24小時尿量 ＞4,000 mL。
10 受試者在開始試驗處理之前 ＜6個月患有活性膀胱結石或有膀胱結石病史。
11. 試驗中所治療疾病以外之其他活性惡性病(亦即在最後24個月中惡化或需要改變治療)。可能容許的例外包括下列(可能由主持人核准的其他項)： a. 被視為完全治癒之皮膚癌(非黑色素瘤或黑色素瘤)。 被視為完全治癒之非侵襲性子宮頸癌 經過適當治療之原位乳小葉癌(LCIS)及乳管CIS 曾有局部乳癌病史並正接受抗激素劑 曾有局部攝護腺癌(N0M0)病史並正接受雄激素剝奪療法 局部攝護腺癌(N0M0)： 格里森得分(Gleason score)為6，在過去24個月內曾接受治療或未治療且在監測中， 格里森得分(Gleason score)為3+4，在完整試驗篩選之前曾接受治療超過6個月並被視為具有極低復發風險， 或曾有局部攝護腺癌病史並正接受雄激素剝奪療法剝奪療法並被視為具有極低復發風險。
12. 目前患有中心性漿液性視網膜病變或任何級別之視網膜色素細胞剝離。
13. 未控制之心血管疾病病史，包括： 開始試驗處理前3個月內之以下任何一項：不穩定心絞痛、心肌梗塞、心室心律不整、或臨床顯著之心房心律不整(例如：心律無序之心房纖維顫動(atrial fibrillation with uncontrolled rate))、心跳停止、或已知鬱血性紐約心臟學會(New York Heart Association) III-IV級心臟衰竭 (參見 https://www.heart.org/en/health-topics/heart-failure/what-is-heart-failure/classes-of-heart-failure. 2021年7月16日存取)、腦血管意外、或短暫性缺血發作。 在計畫開始試驗處理前1個月內之肺栓塞或其他靜脈栓塞。
14. 依據下列標準之活性或慢性B或C型肝炎感染： B型肝炎之血清陽性：其定義為B型肝炎表面抗原[HBsAg]檢驗陽性。已解除感染之參加者(亦即參加者在有或沒有B型肝炎表面抗體[抗-HBs]之存在下，針對總B型肝炎核心抗原[抗-HBc]之抗體呈HbsAg陰性)必需使用實時聚合酶鏈反應(RT-PCR)量測B型肝炎病毒(HBV)DNA含量來篩選。彼等RT-PCR陽性者則淘汰。以抗-HBs陽性作為唯一血清標記物及先前曾接受HBV疫苗之已知病史的參加者不需要利用RT-PCR檢驗HBV DNA。 C型肝炎感染之定義為C型肝炎抗體(抗-HCV)檢測陽性。抗-HCV檢測陽性之參加者，若檢測不到RNA病毒量(自然恢復或C型肝炎病毒感染完成治療後)，則符合資格。
15. 在第1天之前4週內接受重大手術(TURBT不被視為重大手術)。
16. 活性細菌、病毒、真菌感染，包括尿道感染*，需要在第1天之前7天內進行口服或全身性療法。 *尿道感染之定義為尿液培養呈陽性之症狀性感染，女性排尿中之細菌數 ≥10 5個群落形成單位(CFU)/mL，或男性排尿或直接來自女性導尿管之尿液中為 ＞10 4CFU/mL。該等症狀可包括排尿困難、尿急、頻尿，及/或全身性症狀，如：發燒、畏寒、白血球數升高及/或腹部/腰部疼痛。症狀解除7天且培養證明沒有 ＞10 5CFU之參加者則可符合資格。
17. 來自先前抗癌療法的毒性尚未解除至基線值或至≤1 級(斑禿、白斑症、周邊神經病變、或穩定接受激素置換之內分泌病變，其可為第2級)。
18. 已知人類免疫缺陷病毒(HIV)-陽性參加者，具有以下一或多項： 未接受高活性抗逆轉錄病毒療法(ART) 在開始篩選6個月內改變ART 接受的ART不會干擾試驗處理 篩選時的CD4+ 計數＜350 在開始篩選6個月內患有後天免疫缺陷症候群(AIDS)所定義之機會性感染 不同意開始ART及在開始試驗處理前 ＞4週接受ART。僅在4週時間結束時之HIV病毒量 ＜400複本/mL且同意繼續ART之參加者才符合資格 (以確保可以耐受ART及控制HIV)。
先前 / 併行臨床試驗經歷
19. 在計畫開始試驗處理前28天內或目前登記參加研究性試驗時，接受研究性干預措施(包括研究性疫苗)或使用侵入性研究性醫學裝置。
20. 在計畫開始試驗處理前4週內的先前抗癌療法。 例外：容許在TURBT後立即進行之單一膀胱內化療法處理。
21. 依研究者的意見，可能因其參與並非對參加者最有利(例如：不利於福祉狀態)或可能防止、限制、或干擾程序限定的分析法(protocol-specified assessments)的任何狀況。
實例 10 ：施用單一劑量膀胱內厄達替尼在帶有原位膀胱腫瘤之大鼠中之藥物動力學 (PK) 及藥效學 (PD)
實例10之目的為在帶有人類UM-UC-1 膀胱異種移植之裸大鼠中比較局部膀胱施用相對於經口施用厄達替尼之PK及PD效應。對動物施用單一口服劑量(20 mg/kg厄達替尼含於10%重量/體積(w/v)HP-β-CD溶液中)或1-小時膀胱內滴注(6 mg/kg厄達替尼含於10% w/v HP-β-CD溶液)之厄達替尼至膀胱。在施用/滴注後各種不同時間點，分析受細胞外訊號調節之激酶(ERK)1/2磷酸化，作為在腫瘤中抑制FGFR激酶之PD標記物。在膀胱內施用單一6 mg/kg或經口施用20 mg/kg劑量之厄達替尼後2、7、48及120小時，進行腫瘤及血漿樣本之PK分析。另外，對一組帶有皮下(s.c.)腫瘤(UM-UC-1)之裸大鼠經口施用厄達替尼，並在投藥後2、7、48及120小時量測血漿及腫瘤中之濃度。
膀胱內施用造成之平均厄達替尼曝露量係相當於20 mg/kg口服劑量組( 表 6)。在2及7小時，檢測來自接受經口施用之大鼠之皮下(s.c.)腫瘤之曝露量，相較於來自接受經口施用之大鼠之原位腫瘤，下降約2倍，然而，其反映同一組大鼠中觀察到較低的相稱血漿曝露量( 圖 9)。 表 6. 未曾接受處理，帶有原位UM-UC-1或皮下UM-UC-1腫瘤之裸大鼠接受單一口服或膀胱內劑量厄達替尼後之血漿及腫瘤曝露量。
腫瘤 部位 劑量 (mg/kg) 途徑 N 血漿濃度 a (ng/g) 腫瘤濃度 b (ng/g) 腫瘤 ： 血漿 比值 c
投藥後時間 ( 小時 )
2 7 2 7 2 7
s.c. 20 p.o. 3 468.7 (187.7) 86.4 (64.8) 1,242.3 (321.7) 453.7 (60.1) 2.7 5.2
膀胱 20 p.o. 3 2,850.7 (2,189.1) 1,454.8 (2,352.1) 3,321 (1,625.3) 983.3 (661.8) 1.2 0.7
膀胱 6 IVES 3 26.6 (19.1) 2.1 (2.0) 3,148.7 (3,314.3) 2,050.7 (2,802.1) 118.4 957.2
未曾接受處理 6 IVES 3 1.9 (1.8) 0.6 (0.3) - - - -
HP-β-CD：羥丙基β-環糊精；IVES：膀胱內(膀胱滴注)；LLOQ：定量下限；PO或p.o.：經口。 數值為平均值及括號內之標準偏差。48-及120-小時時間點之平均曝露量低(＜35 ng/g)。厄達替尼係以10% w/v HP-β-CD溶液投藥。 aLLOQ血清 = 0.05 ng/mL bLLOQ腫瘤 = 2 ng/g c平均 =腫瘤濃度(ng/g)/血漿濃度(ng/mL)
在各種不同時間點，藉由毛細管免疫墨點法分析單一20 mg/kg口服或6 mg/kg膀胱內劑量之厄達替尼對原位膀胱 UM-UC-1腫瘤中ERK1/2 磷酸化之影響。在使用厄達替尼或媒劑處理後2、7、48及120小時，收集腫瘤樣本溶胞物，利用毛細電泳法分離蛋白質，並以檢測磷酸化(p)ERK1/2及總ERK1/2之抗體為探針。由pERK1/2之訊號除以相同樣本中之總ERK1/2 訊號，以對應之媒劑處理組樣本之pERK1/2平均值設定相對值為1。在各時間點，由各腫瘤樣本之pERK/ERK 比值除以來自對應之對照組樣本的pERK/ERK 比值平均值。有一項除外，當120-小時時間點沒有媒劑處理組樣本時，在120-小時時間點之厄達替尼處理組樣本之pERK/ERK比值係除以48-小時媒劑處理組的平均值。
6 mg/kg 膀胱內及20 mg/kg口服劑量之厄達替尼二者均在投藥後2小時，對UM-UC-1腫瘤之ERK1/2 磷酸化造成統計上顯著下降( 圖 10， 表 7)。在7及48小時，雖然沒有統計顯著性，但厄達替尼處理組腫瘤之pERK含量亦低於媒劑處理組腫瘤，而在120小時之pERK1/2含量則類似彼等媒劑處理組大鼠。 表 7. 單一口服或膀胱內投予厄達替尼後之UM-UC1原位腫瘤中之pERK/ERK含量。
投藥後時間 ( 小時 ) 施用途徑 劑量 (mg/kg) N pERK/ERK a p- 值 b
2 2 2 IVES IVES p.o. 0 6 20 3 6 3 1 (0.13) 0.62 (0.18) 0.52 (0.05) NA 0.0102 0.0063
7 7 7 IVES IVES p.o. 0 6 20 3 3 3 1 (0.11) 0.60 (0.28) 0.61 (0.17) NA 0.0841 0.0893
48 48 48 IVES IVES p.o. 0 6 20 2 3 2 1 (0.10) 0.71 (0.22) 0.76 (0.19) NA 0.2682 0.4065
120 120 IVES p.o. 6 20 3 2 0.98 (0.13) c1.22 (0.07) c 0.9630 0.1823
ANOVA：變方分析；ERK：受細胞外訊號調節之激酶；IVES：膀胱內；NA：不適用；pERK：受磷酸化細胞外訊號調節之激酶；p.o.：經口。 「零劑量」動物係投予媒劑。 apERK/ERK比值意指組數值除以媒劑處理組之平均值。標準偏差示於括號內。 b單向ANOVA，鄧氏(Dunnett’s)多重比較試驗。 c數值除以48-小時媒劑處理組之平均值。
總而言之，此等數據證實膀胱內施用厄達替尼提供適當之腫瘤 PK/PD，同時大幅減少血漿中曝露量，藉以降低相對於口服療法之中靶、腫瘤外毒性的可能性。              實例 11 ： 原位膀胱癌 模式中之連續 灌注 試驗
灌注試驗：第1天，在試驗動物之膀胱中插管，讓動物恢復3天。第5天，取UM-UC-1細胞 (2×10 6個細胞)注射至每個膀胱的側壁。歷經2天的腫瘤生長期後，連續灌注厄達替尼5天，然後在24小時內進行屍檢。依據活體外結果，在灌注實驗中採用目標尿液濃度0.5、1.0、及5.0 μg/mL。試驗設計示於 圖 12。記錄體重、每日尿液產量、及每日飲水量。在屍檢時，記錄血漿樣本、膀胱影像、及量測膀胱重量。採用屍檢後由正常膀胱組織加上泌尿上皮腫瘤構成之膀胱總重量來決定厄達替尼對腫瘤生長之影響。
以人類衍生之腫瘤細胞植入無胸腺大鼠之膀胱壁中時，生長快速。在植入7天內，腫瘤佔據大部份泌尿上皮表面，膀胱總重量增加達7-倍( 圖 11)。因此，膀胱總重量可以正確量測藥物反應。
依標稱尿液濃度0.5、1.0、及5.0 μg/mL連續灌注5天之厄達替尼一般可以良好耐受。試驗期間之體重變化示於 圖 13 。包括媒劑對照組的大多數組均因受到膀胱插管手術的衝擊，在開始時出現小幅體重下降 ＜5% (第1至3天)。最小的體重變化出現在第5天的膀胱內腫瘤細胞注射。移至代謝籠並開始膀胱灌注，導致與灌注藥物濃度藥物無關的第二次小幅體重下降。依據籠邊觀察(cage side observation)，任何處理組均沒有觀察到目視可見的異常行為徵兆或臨床症狀。
測定對照組與藥物灌注組之間的相對腫瘤重量減少百分比，作為效力之初始量測值。亦藉由測定膀胱組織及腫瘤樣本之磷酸化纖維母細胞生長因子報導子受質(fibroblast growth factor receptor substrate，FRS)2a含量及pERK 對ERK之比值，來分析FGFR訊息傳遞活性。另外，收集尿液、血漿、及膀胱樣本，使用已建立之液相層析法– 串聯質譜 (LC-MS/MS)方法來測定厄達替尼濃度。接受不同厄達替尼濃度之動物之平均膀胱重量示於 圖 14。當與媒劑對照組比較時，在厄達替尼處理組中觀察到膀胱重量之下降與劑量之顯著相關性(標稱尿液濃度0.5 μg/mL厄達替尼為**p＜0.01， 1.0及5 μg/mL厄達替尼為***p＜0.001)。 實例 12 ： 膀胱壁 中已 植入 RT-112 之 無胸腺 大鼠之 膀胱 灌注 厄達替尼 之劑量 - 效應 評估
灌注試驗。實驗性試驗設計說明於實例11 ( 圖 12)，但其中持續灌注直到第14天的屍檢時為止。實驗期間，對連續灌注標稱尿液濃度0.25、0.5、及1.0 μg/mL之厄達替尼處理6天之耐受性良好。試驗期間觀察到的體重變化示於 圖 15 。在進行試驗期間觀察到輕度體重下降，厄達替尼處理組在第11天之最大平均值範圍至高 -3%。
藉由總膀胱重量變化所測定之膀胱內厄達替尼曝露量對腫瘤生長的影響示於 圖 16。膀胱重量平均值隨著厄達替尼濃度上升而有下降的趨勢，但0.25及0.5 μg/mL劑量組相對於媒劑對照組動物的下降幅度沒有統計顯著性。接受1.0 μg/mL灌注濃度的動物的膀胱重量則觀察到相較於媒劑對照組顯著下降 (*p＜0.05)。
在膀胱壁中植入UM-UC-1或RT-112 細胞株之無胸腺大鼠中，評估膀胱灌注厄達替尼(0.25至5 μg/mL)之劑量-效應，證實對厄達替尼之投藥療程通常可以耐受。當相較於媒劑對照組時，在厄達替尼處理組中觀察到膀胱重量下降之顯著劑量依賴性，證實膀胱灌注厄達替尼會降低腫瘤生長。 實例 13 ：在大鼠及迷你豬之 膀胱內 藥物動力學 及 分佈試驗
以單一膀胱內(推注)含厄達替尼之溶液(HP-β-CD)調配物施用大鼠及迷你豬，進行全身性及泌尿膀胱PK試驗。另外，評估膀胱組織之粗觀及顯微鏡檢查，以判斷試驗中之藥物或調配物是否有局部效應。實例13之目標為測定膀胱滴注厄達替尼之厄達替尼膀胱內療法可行性。
單一膀胱內劑量在大鼠中之 PK ：在雌性Sprague-Dawley大鼠中，在膀胱內施用每公斤體重2、6及18 mg厄達替尼溶液，測定厄達替尼之全身性及泌尿膀胱PK。使用異氟烷(isoflurane) (2至4%)維持大鼠麻醉，將導管經過尿道插入膀胱中，經由此導管滴注厄達替尼溶液(10% w/v HP-β-CD含於檸檬酸鹽緩衝液pH 5.5)至大鼠膀胱中。製備各種不同強度之溶液調配物，以便在每隻大鼠膀胱中，以0.5 mL體積施用劑量2、6及18 mg/kg。標稱藥物量之對應劑量分別為0.5、1.5及4.5 mg。滴注後1小時，大鼠移至代謝籠，收集樣本，供測定PK。在投藥後完成1小時的化合物接觸時間後，在24、48、72、96及168小時，自尾靜脈取得血液樣本(每個時間點3隻大鼠)。在每個血液取樣時間點，從每隻大鼠取得膀胱樣本，供分析藥物。另外，在96小時時，收集18 mg/kg劑量(高劑量)組之膀胱，進行顯微鏡評估。所有大鼠的尿液收集限制在初始的0至投藥後6小時。
在血漿中，2及6 mg/kg劑量組的幾乎所有樣本均低於定量限值(0.02 ng/mL)。對於18 mg/kg劑量組，在24、48及72小時觀測到一些可量測濃度(在0.0303及0.106 ng/mL之間)，但在96及168小時之所有樣本均低於定量限值。在膀胱中，可在2及6 mg/kg劑量組量測到濃度長達72小時，及在18 mg/kg劑量組則長達168小時。在24小時時間點的濃度最高，之後即下降。沒有觀察到劑量線性關係。試驗劑量之間的曝露量類似。2、6及18 mg/kg劑量組中，在尿液中(第一段 6小時)呈無變化的藥物排出之化合物百分比達23.5%、19%、及50.3%。
在大鼠中連續膀胱內施用厄達替尼之全身性及膀胱 PK ：在雌性Sprague-Dawley大鼠中連續膀胱內輸注厄達替尼水溶液，測定厄達替尼之全身性及膀胱PK。大鼠在麻醉下，在膀胱(5組大鼠，n=3隻/組)手術插管，導管進行外化程序(externalized)，經皮下隧道袖口，連接至頸部的給藥背具(vascular access harness，VAH)。在手術後的1週恢復期間，大鼠移至個別的代謝籠，可以自由攝食及飲水。試驗當天，由厄達替尼溶液(0.1 mg/mL，0.1 mL/小時，檸檬酸鹽緩衝液pH 5.5(含5% w/v HP-β-CD))經由導管灌注通過大鼠膀胱歷經72小時。第一組(n=3)在灌注24小時後殺死，其餘4組中有2組在灌注48及72小時後殺死。最後2組在72小時停止灌注，這幾組在96及120小時殺死，以測定膀胱的藥物排除期( 表 8)。在所有時間點收集血漿及膀胱樣本。在48至72小時灌注期間，收集第三組的尿液，以供藥物分析。72小時膀胱灌注厄達替尼溶液(0.1 mg/mL，0.1 mL/小時，累積劑量0.72 mg)後之大鼠血漿濃度示於 圖 17A。在72小時停止灌注後，血漿樣本中沒有檢測到其含量(低於定量限值；0.2 ng/mL)長達120小時(亦即額外48小時)。72小時膀胱灌注厄達替尼溶液(0.1 mg/mL，0.1 mL/小時，累積劑量0.72 mg)之大鼠膀胱含量示於 圖 17B。灌注0.1 mg/mL厄達替尼溶液之大鼠膀胱沒有顯示變化，認為可以耐受此調配物強度。在48至72小時之灌注時段所收集的尿液中，量測到平均每日尿液濃度約10,000 ng/mL。 表 8.膀胱灌注厄達替尼後之血漿及膀胱曝露量
參數 血漿 膀胱 濃度 血漿 膀胱
AUC 0-24h(ng·h/mL) 8.09 20,200 C 24h(ng/mL) 0.674 1,680
AUC 0-48h(ng·h/mL) 27.2 61,100 C 48h(ng/mL) 0.916 1,730
AUC 0-72h(ng·h/mL) 48.1 111,000 C 72h(ng/mL) 0.829 2,420 a
AUC 0-96h(ng·h/mL) 48.1 126,000 C 96h(ng/mL) BQL 56.9
AUC 0-120h(ng·h/mL) 48.1 127,000 C 120h(ng/mL) BQL 10.7
AUC 0-xh：從施用時間直到x小時之血漿濃度– 時間曲線下面積；C xh：在x時間點之血漿濃度；NC，未計算。 a此時間點之平均每日尿液濃度約10,000 ng/mL。
結果顯示，在連續緩速灌注厄達替尼時，膀胱組織顯著吸收厄達替尼，並在最低的全身曝露量下維持高的膀胱含量。
連續膀胱內厄達替尼在豬中之全身性及膀胱 PK。在5隻母豬(約克夏雜交豬(Domestic Yorkshire Crossbred swine))中連續膀胱內輸注厄達替尼水溶液後，分析厄達替尼之全身性及膀胱PK。第 -7天，每隻動物經過手術置入導管至膀胱中。導管的遠端固定在皮下位點，附接血管通路口(vascular access port，VAP)。固定好通路口，讓動物恢復。接著在每隻動物安裝攜帶式輸注幫浦，其經由VAP附接膀胱導管。每天製備劑量調配物 (含於50 mM檸檬酸鹽緩衝液pH 6.0中之22.5 μg/mL厄達替尼溶液)，並每天過濾除菌，並分析確認濃度。劑量調配物依12.5 mL/小時之恆定速率灌注至膀胱中，有2隻動物連續灌注6天，及3隻動物連續灌注8天。在第6或8天，收集24小時時段所有排出的尿液。在試驗第1天至第8天，每天收集血液樣本。屍檢時，收集每隻動物之膀胱組織樣本。從所有動物得到之樣本採用認可之LC-MS/MS 方法分析厄達替尼。依據所有試驗日之調配物分析，每隻動物之平均每日施用劑量範圍為7.06至7.56 mg，整體平均劑量為7.3 mg/天。依據平均體重(投藥前)，施用劑量為0.22 mg/kg/天。
第2至8天，平均(±SD)厄達替尼尿液濃度在1,255 ± 554至873 ± 179 ng/mL之範圍( 圖 18)。此研究之7天期間，平均 (±SD)每日排尿量為966 ± 253 mL。儘管觀測組內及組間動物之每日排尿量，在處理期間沒有觀測到排尿量的顯著趨向。所有動物回收的尿液中厄達替尼相當一致，第2至8天，平均910 ± 812至1,135 ± 760 ng。每日厄達替尼回收量為平均每日厄達替尼施用量之平均15.7% ± 5.67%。
第2至8天之厄達替尼血漿濃度平均值(±SD)為0.622 ± 0.250至0.828 ± 0.487 ng/mL ( 圖 19)。
於第6天及第8天(灌注結束)量測完整厚度膀胱組織之平均厄達替尼濃度，在泌尿上皮及底層組織層(亦即肌肉)量測之厄達替尼濃度數值範圍分別為315至998 ng/g及346至2,688 ng/g。當與皮下組織層比較時，此等數據顯示膀胱泌尿上皮層之厄達替尼濃度為＞10倍濃度，此表示藥物主要留滯在泌尿上皮。在6天灌注組及8天灌注組之動物中計算膀胱對尿液濃度之平均值，其數值分別為0.60及2.33。平均值數據示於 表 9。 表 9. 接受膀胱灌注厄達替尼7天後之豬膀胱組織之厄達替尼濃度
膀胱 組織 厄達替尼濃度 (ng/g) 平均尿液濃度 (ng/mL) 平均膀胱 濃度 / 平均 尿液濃度比值 灌注期間之 平均膀胱 濃度 / 平均 尿液濃度 比值
膀胱組織 Urothel層 Rem 層
平均值 O’all 平均值
動物 1001 ， 第 8 天 第 8 天
頂部 側壁 三角區 2,620 1,850 1,270 1,913 4,520 3,290 2,330 147 198 66.4 991.9 1.93 2.33
動物 1002 ， 第 8 天 第 8 天
頂部 側壁 三角區 2,527 4,127 1,411 2,688 5,170 11,600 174 737 382 1,740 578.9 4.64
動物 1003 ， 第 8 天 第 8 天
頂部 側壁 三角區 469 422 145 346 277 612 227 25.1 37.4 19.7 849.1 0.41
動物 1004 ， 第 8 天 第 8 天
頂部 側壁 三角區 1,240 1,193 561 998 6,900 7,490 1,390 299 298 118 1,044 0.96 0.60
動物 1005 ， 第 8 天 第 8 天
頂部 側壁 三角區 334 372 238 315 1,420 2,170 439 125 111 38.6 1,268 0.25 1.30
conc：濃度；O’all：整體；Rem層：膀胱皮下組織層；Urothel層：膀胱泌尿上皮。              實例 14 ： 穩定性及 蛋白質結合性研究
於尿液中之穩定性：在尿液中外加厄達替尼1、3及5 μg/mL並於37°C下培養(三重覆) 6小時，作為平衡透析試驗的一部份。在6-小時透析後培養結束時，分析藥物並相對於外加濃度計算回收率。試驗中之厄達替尼回收百分比範圍為人類尿液之89%至98%，大鼠尿液之90%至95%，及迷你豬尿液之92%至93%，此表示厄達替尼在尿液中穩定。此等結果顯示，厄達替尼將在膀胱的尿液中保持穩定，以提供對腫瘤及膀胱組織的曝露量。              實例 1 5 ： 原型發展
依據實驗(包括動物試驗)，選擇1 mg/天、2 mg/天、4 mg/天、及6 mg/天之釋放速率進一步發展。評估可以使用30天及90天的設計。該30天的設計經過工程化，以提供較高藥物釋放速率，其亦超過該90天裝置之裝載容量。最低目標釋放速率之定義為產生平均厄達替尼尿液濃度1 μg/mL時所需之速率。亦評估較高釋放速率，以提高腫瘤曝露量並分析局部可耐受性及全身負荷的曝露量。額外的效能量度包括尿液pH、尿液體積、及尿液組成獨立性。
探討化學梯度遞送方法來決定最佳的裝置釋放機轉。厄達替尼在正常的尿液pH範圍5.5 至7下具有顯著的pH-依賴性溶解度。因此評估不同的藥物格式及迷你錠劑賦形劑組合，使尿液的pH及組成對系統釋放速率的影響最小化。
先完成基於階乘設計的篩選法，來評估可能的釋放速率及pH效應的完整範圍。使用填裝粉末的短核心系統測試大約900個裝置聚合物及厄達替尼藥物格式的組合，其等係2-cm型式，已知可準確放大至全長度 15-cm 設計。所評估之藥物格式包括厄達替尼游離鹼、厄達替尼游離鹼加HP-β-CD、及厄達替尼鹽，例如：HCl鹽。 材料 篩選
通常，以厄達替尼API不可通透之材料適用為通透性系統之基底材料，以API可通透之材料適用為通透性系統之條帶材料。篩選鉑硬化聚矽氧烷、熱塑性聚胺基甲酸酯(TPU)、及乙烯乙酸乙烯酯(EVA)材料( 表 10)。在試驗物品中填充調配之API(粉末或錠劑)，密封，置入鋁箔包中，及照射伽傌射線(標稱35 kGy)。將系統置入模擬尿液(pH 6.8)中，存放在37°C，並定期取樣。採用高效液相層析(HPLC)法量測每個樣本中之API量。 表 10. 材料篩選
材料 原 料 製造商 試驗物品形式 硬度 說明
聚矽氧烷 NuSil 管子 50A 高堅實度聚矽氧烷彈性體，鉑硬化， MED-4750
TPU Lubrizol 管子 70A 62A 42D 77A 75A 83A 72A Carbothane™ Aliphatic, PC-3575A Tecothane™ Soft, AR-62A Tecophilic™, HP-60D-35 Carbothane™ Aromatic, AC-4075A Tecothane™, TT-1074A Tecophilic™, HP-93A-100 Tecoflex™, EG-80A
EVA 3M 膜 NA CoTran™, 9712, 0.05 mm厚膜
EVA：乙烯乙酸乙烯酯；NA：未取得；TPU：熱塑性聚胺基甲酸酯
通透性篩選結果示於 圖 20。適用為通透性系統中基底材料之材料係API不可通透或幾乎不可通透，以致釋放速率太慢而無法達成目標劑量(例如：TPU AR-62A、AR-75A、AC-4075A、及EG-80A)。適用為通透性系統中條帶材料之材料係API可通透。選擇TPU材料HP-60D-35、HP-93A-100、或EG-80A作為可能的條帶材料，供進一步發展通透性原型。 通透 性 系統
採用材料篩選試驗之釋放速率來決定客製通透性管形擠出物之規格：條帶材料、條帶角度(30°-180°)、及壁厚度(0.2-0.41 mm)。客製擠出物之內直徑(ID)設定為2.64 mm。
短核心系統可以快速篩選藥物及裝置組份二者。 圖 21出示從通透性系統之全長度系統之釋放速率。
釋放速率隨條帶角度增加而提高。所組裝短核心系統之差異在於兩種裝置組份之條帶角度為：30°相對於90°。 模擬尿 液 pH 效應
正常人類尿液之pH範圍在5.5至7之範圍內，但有些疾病狀態可能導致較高的尿液pH值(pH 8)。有幾種通透性系統原型在pH 5及6.8之模擬尿液中具有類似之釋放型態，在pH 8則具有稍慢的釋放速率。 圖 22出示之通透性原型含有厄達替尼游離鹼+ HP-β-CD 錠劑(JNJ-42756493-1)，以EG-80A作為條帶材料，在pH 5及6.8之模擬尿液中具有類似釋放型態。 圖 22亦顯示該釋放為零級至少至少160天。依據此等結果，決定該具有厄達替尼游離鹼+ HP-β-CD 錠劑、EG-80A 條帶(45°至180°)、0.2 mm壁厚、及15 cm藥物核心的通透性原型依據條帶角度，可以產生1-4 mg FBE/天之釋放型態。此管形的基底材料可為AR-75A-B20或AC-4075A-B20。
額外測試短核心原型系統，以便更了解降低的pH效應。短核心係使用相同裝置組份組裝：AR-62A基底，具有90° HP-60D-35 條帶，2.64 mm ID，0.41 mm壁厚度。此等系統中之藥物組份為厄達替尼游離鹼，使用或不使用HP-β-CD。使用HP-β-CD之藥物組份包含(w/w)：50%厄達替尼游離鹼、10% HP-β-CD、25% Avicel PH101、12.5% DCP、1% 葡甲胺、0.5% Aerosil、及1%硬脂酸鎂。不使用HP-β-CD之藥物組份包含：50%厄達替尼游離鹼、20% MCC、18.5%磷酸二鈣、8% Kollidon、1% 葡甲胺、0.5% Aerosil、及2%硬脂酸鎂。 圖 23顯示，添加HP-β-CD至厄達替尼游離鹼調配物中不會改變使用HP-60D-35條帶材料時之釋放型態，且當使用HP-60D-35 條帶材料時，厄達替尼游離鹼錠劑(使用或不使用HP-β-CD)在pH 5及6.8之模擬尿液中之釋放型態不太一致。此點與厄達替尼游離鹼+ HP-β-CD 錠劑使用EG-80A條帶材料時之釋放型態相反( 圖 22)。 具有厄達替尼游離鹼之通透性系統
於迷你豬中測試具有厄達替尼游離鹼之兩種通透性系統原型(原型1：通透(金屬線型)、厄達替尼游離鹼、錠劑；原型2：通透(金屬線型)、厄達替尼游離鹼+ HP-β-CD (10% w/w)，錠劑)。藥物及裝置組份分別說明於 表 11及 12。以這兩種原型，使用模擬尿液，在作為釋放介質之3種不同pH範圍下進行活體外釋放(IVR)測試：pH 5、6.8、及8(n=每種介質測試3個系統)。原型1之IVR 型態顯示有些依賴模擬尿液pH，在pH 5下釋放最快，及在pH 8下釋放最慢( 圖 24)。原型2之IVR型態顯示零級釋放90天，在pH 5及pH 6.8模擬尿液中一致，及在pH 8模擬尿液釋放稍微緩慢( 圖 25)。 表 11.厄達替尼游離鹼迷你錠劑組成物(藥物組份)
組份 原型 1 % w/w 原型 2 % w/w 功能
JNJ42756493-AAA (厄達替尼游離鹼) 50 50 API
HP-β-CD NA 10 溶解劑
微晶纖維素(Avicel PH 105) 20 10 結合劑
葡甲胺 1 1 安定劑
磷酸氫鈣無水物(Emcompress AN) 18.5 19 稀釋劑
乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯(Kollidon VA64) 8 8 結合劑
二氧化矽膠體 (Aerosil 200) 0.5 0.50 助滑劑
硬脂酸鎂(Ligamed MF-2V) 2.00 1.50 潤滑劑
總計 100 100
API：活性醫藥成份；HP-β-CD：羥丙基β-環糊精；NA：不適用；w/w：重量/重量。 表 12.裝置組份及最後系統參數
參數 原型 1 原型 2
管子基底材料 EG-80A-B20 AR-62A
Tu管子條帶材料 HP-60D-35 EG-80A
條帶角度 90° 90°
藥物核心長度 15 cm 15 cm
留置特性 金屬線型 金屬線型
錠劑質量 1,054 mg 974 mg
API質量 527 mg FBE 487 mg FBE
API：活性醫藥成份；FBE：游離鹼當量；ID：內直徑 迷你豬中之藥物動力學評估
依所設計之速率釋放厄達替尼之通透性設計可以提供目標尿液濃度或更高濃度。依釋放速率而定，觀察一級及零級兩種釋放型態。相較於零級系統(其定義為依恆定速率釋放至少30天)至高2 mg/天 (持續 ＞90天)，一級設計證實高峰活體外釋放速率高達8 mg/天。觀察pH依賴性，並發現其依藥物格式而定。厄達替尼游離鹼及厄達替尼HCl鹽二者均具有顯著pH依賴性，在pH 5下觀察到最高釋放速率，相較於在pH 8下的速率則顯著下降。使用零級系統時，裝置內及裝置外之釋放速率變異最低。
依據短核心數據，發展一系列全長度系統，並測試證實短核心結果。取其中一小組在迷你豬中測試，以決定該通透性設計之活體內釋放速率特性。活體內結果大多證實活體外發現的結果。 圖 26綜合說明選擇用於迷你豬測試之代表性通透性系統之活體外釋放特徵。 圖 27綜合說明相同系統之尿液濃度相對於時間之圖形。原型1為依據通透性管子設計之代表性一級設計。原型2為依據通透性設計之代表性零級設計。
選擇原型2進一步發展。其係依據證實達成至少1 µg/mL平均尿液濃度、達到零級釋放歷經至少90天、及調整藥物遞送速率達4 mg/天的能力來選擇。進一步精製原型2來提高釋放速率至2及4 mg/天(pH 7)，其係藉由增加與不可通透性基底聚合物共同擠出之通透性聚合物之表面積(由條帶角度來界定)來完成。              實例 1 6 ： 裝置發展 調配物 – 裝置發展
所發展的調配物係著重於厄達替尼游離鹼 + 10% w/w HP-β-CD迷你錠劑( 表 13)。 表 13.JNJ-42756493-1 (厄達替尼游離鹼)迷你錠劑組成物。
組份 % w/w 功能
JNJ-42756493-AAA 50 API
HP-β-CD 10 溶解劑
微晶纖維素(Avicel PH 105) 10 結合劑
葡甲胺 1 安定劑
磷酸氫鈣無水物(Emcompress AN) 19 稀釋劑
乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯(Kollidon VA64) 8 結合劑
二氧化矽膠體 (Aerosil 200) 0.50 助滑劑
硬脂酸鎂(Ligamed MF-2V) 1.50 潤滑劑
總計 100
API：活性醫藥成份；HP-β-CD：羥丙基β-環糊精；w/w：每單位重量的重量。
評估通透性TPU系統(擴散驅動，無開孔)。通透性設計示於圖 28A 及 28B。20°C及37°C 下，JNJ-42756493-AAA(游離鹼)以pH為函數之溶解度示於圖 29及 30A。20°C 下， JNJ-42756493-AAA (游離鹼)及JNJ-42756493-AAC (HCl鹽型 1)以pH為函數之溶解度及於37°C之模擬尿液中之溶解度示於圖 31A至 31B。改變可通透性管子之條帶角度來控制藥物之釋放速率。
本文所出示本發明許多修飾及其他實施法顯然具有上文說明及相關圖示所呈現教示內容之效益。因此咸了解，本發明不受限於所揭示之特定實施法，且該等修飾及其他實施法均計畫包括在附錄申請專利範圍內。雖然本文採用特定術語，但其等僅依通用性及敘述性的意義使用，並無意限制。
本文所提供之說明中，術語「包括(includes)」、「為」、「包含」、「具有」及「包括(comprises)」係以開放端的方式使用，因此應解讀為意指「包括(但不限於)：」。當以「包括(comprising)」各種不同步驟或組份的用詞主張或敘述方法、組成物、或設備時，該等方法、組成物、或設備亦可「實質上組成為」或「其組成為」各種不同步驟或組份，除非另有其他說明。以化學化合物或組成物為例，「實質上由…所所組成」的用法意指僅有彼等不會實質影響所指定化合物或組成物之基本特徵之其他組份才可以存在。
100:藥物遞送系統 104:壁結構 106:藥物儲槽管腔 108:藥物單元 200:系統/圓柱管子 205:第二壁結構 206:第一壁結構 208:藥物儲槽管腔 210:內直徑 212:外直徑 214:弧形角度 300:系統/圓柱管子 304:系統殼體 305:第二壁結構/留置框架 306:第一壁結構 308:管腔 310:內直徑 312:外直徑 314:弧形角度 700:藥物遞送系統 702:伸長的彈性殼體 704:儲槽管腔 706:第一末端 708:第二末端 710:管狀壁結構 716:第一壁結構 724:第二壁結構 734:留置框架管腔 7B-7B:直線 7C-7C:直線
該詳細說明係參考附圖出示。相同的參考編號可用於指示類似或相同項目。各種不同實施例可能利用圖式所例示以外的其他元素及/或組份，且有些元素及/或組份不一定會出現在各種不同實施例中。圖式中之元件及/或組份不一定按比例繪示。
圖 1為依據本揭示呈盤繞的留置形狀之一項藥物遞送系統實施例之縱向截面圖。
圖 2為依據本揭示一項藥物遞送系統實施例之橫向截面。
圖 3為依據本揭示一項藥物遞送系統實施例之橫向截面。
圖 4為依據本揭示已裝載厄達替尼藥物錠劑之一項藥物遞送系統實施例之影像。
圖 5為依據本揭示一項藥物遞送系統實施例之縱向截面，其具有彈性的留置框架及在裝載藥物錠劑之前呈盤繞的留置形狀。
圖 6A為依據本揭示一項呈盤繞的留置形狀之彈性留置框架實施例之縱向截面。
圖 6B為 圖 6A留置框架的一端之部份放大圖。
圖 7A為依據本揭示一項藥物遞送系統之實施例之透視圖，其中沒有配置藥物或彈性留置框架，呈相對拉直形狀。
圖 7B為 圖 7A所示藥物遞送系統沿直線 7B-7B之縱向截面。
圖 7C為 圖 7A所示藥物遞送系統沿直線 7C-7C之橫向截面。
圖 8為出示依據本揭示其中沒有配置藥物之藥物遞送系統之藥物儲槽管腔之截面影像。
圖 9出示來自帶有皮下或原位UM-UC-1腫瘤之裸大鼠的血漿中之單一劑量厄達替尼曝露量。曝露量係由來自未曾接受處理、原位膀胱、或帶有s.c. UM-UC-1腫瘤之裸大鼠血漿所量測。大鼠接受單一IVES (1-小時滴注)或p.o.施用指定劑量程度之厄達替尼。出示個別的數據點，以每個時間點的平行線代表平均值。IVES：膀胱內；PO或p.o.：口服；s.c.：皮下。
圖 10證實厄達替尼對原位膀胱 UM-UC-1腫瘤中ERK1/2磷酸化之效應。個別的pERK及總ERK含量係由來自接受媒劑、或單一IVES (1-小時滴注)或p.o.施用指定程度劑量之厄達替尼處理之裸大鼠之UM-UC-1原位膀胱腫瘤所量測。pERK及總ERK含量係以相對於對應時間點之媒劑組平均值之比值(pERK/ERK)表示，其中120-小時時間點除外，此等數值已經過48-小時媒劑組校正。出示個別的數據點，每個時間點的平均值以直線代表。N=2-6隻/組；ERK：受細胞外訊號調節之激酶；IVES：膀胱內；pERK：受磷酸化細胞外訊號調節之激酶；PO或p.o.：口服。
圖 11出示植入後14天的原位膀胱UC腫瘤實例相對於對照組膀胱的大小。使用福馬林固定屍檢後之組織樣本。UC：泌尿上皮癌；NBTII：大鼠Nara 膀胱腫瘤 No. 2細胞；T24：人類膀胱癌細胞。
圖 12為在膀胱壁內植入UM-UC-1之無胸腺大鼠之灌注實驗示意圖。
圖 13出示展現帶有原位UM-UC-1膀胱腫瘤之無胸腺、膀胱插管之大鼠的體重變化百分比。圖中數值係以每組10至13隻動物之平均值 ± SEM表示。圖中說明採用之濃度為標稱目標尿液濃度。採用雙向ANOVA進行統計分析後，使用Graph Pad Prism (8.3.0版)進行邦佛洛尼(Bonferroni)多重比較分析。當由厄達替尼(0.5、1.0、及5.0 μg/mL)處理組之體重變化百分比與媒劑對照組之體重變化百分比比較時，統計上無顯著差異。SEM：平均值之標準偏差。
圖 14出示計算沒有腫瘤的膀胱重量後之腫瘤重量減少百分比平均值。數值(第1-4組)係以每組10至13隻動物之平均值 ± SEM表示。採用單向ANOVA進行統計分析後，使用Graph Pad Prism (8.3.0版)進行鄧氏多重比較試驗法(Dunnett’s multiple comparisons test)分析。Conc：濃度；SEM：平均值之標準偏差。
圖 15展現帶有原位RT-112 膀胱腫瘤之無胸腺、膀胱插管之裸大鼠的體重變化百分比。數值係以每組2至14隻動物之平均值 ± SEM表示。圖中說明採用之濃度為標稱目標尿液濃度。採用雙向ANOVA進行統計分析後，使用Graph Pad Prism (8.3.0版)進行邦佛洛尼(Bonferroni)多重比較分析。除了第11天的第4組(*p＜0.05)以外，當由厄達替尼(0.5、1.0、及5.0 μg/mL)處理組之體重變化百分比與媒劑對照組之體重變化百分比比較時，統計上無顯著差異。SEM：平均值之標準偏差。
圖 16出示帶有原位RT-112膀胱腫瘤之無胸腺裸大鼠之膀胱重量平均值。數值(第1-5組)係以每組2至14隻動物之平均值 ± SEM表示。採用單向ANOVA進行統計分析後，使用Graph Pad Prism (8.3.0版)進行鄧氏多重比較試驗法分析。* p＜0.05。Conc：濃度；SEM：平均值之標準偏差；ns：不顯著。
圖 17A 及 17B出示大鼠接受膀胱灌注厄達替尼後之血漿( 圖 17A)及膀胱( 圖 17B)濃度。厄達替尼溶液(0.1 mg/mL，0.1 mL/小時，累積劑量0.72 mg)之膀胱灌注係進行72小時。濃度係以平均每日尿液濃度ng/mL表示。
圖 18出示豬接受膀胱灌注厄達替尼7天後之平均厄達替尼尿液濃度。Conc.：濃度；SD：標準偏差。
圖 19出示豬接受膀胱灌注厄達替尼7天後之平均厄達替尼血漿濃度。SD：標準偏差。
圖 20出示材料通透性之篩選結果。O：可通透；Δ：幾乎不可通透；X：不可通透。 a重覆之間的高變異性。
圖 21出示通透性原型之預估(來自短核心)及實際(來自全長度)平均釋放速率型態。Erda：厄達替尼膀胱內釋放系統；HPbCD：羥丙基β-環糊精。
圖 22展現厄達替尼游離鹼+ HP-β-CD 通透性原型(EG-80A 條帶材料)之平均釋放速率型態。Erda：厄達替尼；HP-β-CD：羥丙基β-環糊精；SU：模擬尿液。
圖 23出示使用及不使用HP-β-CD (HP-60D-35 條帶材料)之厄達替尼游離鹼通透性原型之平均釋放速率型態。Erda：厄達替尼；HP-β-CD或HPbCD：羥丙基β-環糊精；SU：模擬尿液。
圖 24出示原型1 (通透性，厄達替尼游離鹼，錠劑，金屬線型(wire form))之IVR(活體外釋放)型態。Erda：厄達替尼；IVR：活體外釋放。
圖 25出示原型2 (通透性，厄達替尼游離鹼+ HP-β-CD (10% w/w)，錠劑，金屬線型)之IVR 型態。Erda：厄達替尼；HP-β-CD：羥丙基β-環糊精；IVR：活體外釋放。
圖 26綜合說明原型 1及2在迷你豬之活體內釋放速率相對於時間之圖形。
圖 27綜合說明原型 1及2在迷你豬之尿液濃度平均值相對於時間的圖形。
圖 28A為通透性系統實例示意圖，其中基底材料為不可通透之TPU及條帶材料為可通透之TPU。 圖 28B出示通透性設計實例之概述。TPU或tPU：熱塑性聚胺基甲酸酯；API：活性醫藥成份；HP-β-CD：羥丙基β-環糊精。
圖 29提供厄達替尼游離鹼藥物在20°C下以pH為函數之溶解度概述。 aUSP/Ph. Eur. Terminology。
圖 30A證實厄達替尼游離鹼藥物溶解度在37°C下以pH為函數之溶解度，其中使用HCl調整pH。Expon.，指數。
圖 31A 至 31B出示厄達替尼游離鹼藥物及厄達替尼HCl鹽型 1在37°C之模擬尿液中，以pH為函數之溶解度( 圖 31A)，及厄達替尼游離鹼藥物在37°C之模擬尿液中，以pH為函數之溶解度(mg/mL) ( 圖 31B)。HP-β-CD：羥丙基β-環糊精；Sim尿液：模擬尿液。
無
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100:藥物遞送系統
104:壁結構
108:藥物單元

Claims (88)

  1. 一種固體醫藥組成物，其包含： (a) 厄達替尼(erdafitinib)游離鹼(N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(l-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹㗁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺)，濃度為該固體醫藥組成物之至少45 wt%；及 (b) 至少一種醫藥賦形劑。
  2. 如請求項1之固體醫藥組成物，其中該至少一種醫藥賦形劑包含溶解劑、結合劑、稀釋劑(填料)、濕化劑、崩解劑、助滑劑、潤滑劑、甲醛清除劑、或其任何組合。
  3. 一種製造固體醫藥組成物之方法，其包括： (a) 製備顆粒內固體組成物，其包含或實質上由以下所組成： (i) 厄達替尼游離鹼(N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(l-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹㗁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺)；及 (ii) 至少一種顆粒內醫藥賦形劑； (b) 組合該顆粒內固體組成物與至少一種顆粒外醫藥賦形劑，形成摻合物；及 (c) 壓錠該摻合物形成該固體醫藥組成物，其中該厄達替尼游離鹼係以該固體醫藥組成物之至少45 wt%之濃度存在。
  4. 如請求項3之製造固體醫藥組成物之方法，其中該至少一種顆粒內醫藥賦形劑及該至少一種顆粒外醫藥賦形劑包含或選自至少一種共通(相互依存)醫藥賦形劑。
  5. 如請求項4之製造固體醫藥組成物之方法，其中該至少一種顆粒內賦形劑及該至少一種顆粒外醫藥賦形劑不包含共通之醫藥賦形劑。
  6. 如請求項3至5中任一項之製造固體醫藥組成物之方法，其中該顆粒內固體組成物係由輥壓製程或流化床造粒製程製備。
  7. 如請求項3至6中任一項之製造固體醫藥組成物之方法，其中該至少一種顆粒外醫藥賦形劑包含微晶纖維素及乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，特別是重量比為50：50。
  8. 如請求項3至7中任一項之製造固體醫藥組成物之方法，其中： (a) 該顆粒內固體組成物包含溶解劑、至少一種結合劑、及第一用量之潤滑劑； (b) 該顆粒外醫藥賦形劑包含稀釋劑、助滑劑、及第二用量之潤滑劑；及 (c)  該顆粒內固體組成物係由輥壓製程製備。
  9. 如請求項8之製造固體醫藥組成物之方法，其中： 該溶解劑為羥丙基-β-環糊精； 該結合劑為微晶纖維素與乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物之組合； 該潤滑劑為硬脂酸鎂； 該稀釋劑為無水磷酸氫鈣（anhydrous dibasic calcium phosphate）；及 該助滑劑為二氧化矽膠體。
  10. 如請求項3至7中任一項之製造固體醫藥組成物之方法，其中： (a) 該顆粒內固體組成物包含溶解劑、稀釋劑、及崩解劑； (b) 該顆粒外醫藥賦形劑包含至少一種結合劑及潤滑劑；及 (c) 該顆粒內固體組成物係由流化床造粒製程製備。
  11. 如請求項10之製造固體醫藥組成物之方法，其中： 該溶解劑包含羥丙基-β-環糊精； 該稀釋劑包含微晶纖維素； 該崩解劑包含羥丙基甲基纖維素； 該至少一種結合劑包含微晶纖維素與乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物之組合；及 該潤滑劑包含硬脂酸鎂。
  12. 如請求項1至11中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中該厄達替尼游離鹼存在於該固體醫藥組成物中，濃度為45 wt%至55 wt%、47 wt%至53 wt%、或約50 wt%，及/或其中該至少一種顆粒外賦形劑包含微晶纖維素及乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，特別是重量比為50：50。
  13. 如請求項1至12中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中該固體醫藥組成物進一步包含選自由下列各物所組成群組中之甲醛清除劑：葡甲胺、甘胺酸、丙胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、苯基丙胺酸、酪胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、精胺酸、離胺酸、鳥胺酸、牛磺酸、組胺酸、阿斯巴甜(aspartame)、脯胺酸、色胺酸、瓜胺酸、吡咯離胺酸、天冬醯胺酸、麩醯胺酸、參(羥基甲基)胺基甲烷、其接合物、其醫藥上可接受之鹽、或其任何組合。
  14. 如請求項13之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中該甲醛清除劑為葡甲胺。
  15. 如請求項13或14之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中該甲醛清除劑存在於該固體醫藥組成物中，濃度為0.01 wt%至5 wt%、0.05 wt%至3 wt%、0.1 wt%至2 wt%、0.5 wt%至1.5 wt%、或約1 wt%。
  16. 如請求項1至15任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之製程，其中該至少一種醫藥賦形劑、該至少一種顆粒內醫藥賦形劑、或該至少一種顆粒外醫藥賦形劑包含選自由下列各物所組成群組中之溶解劑：羥丙基-β-環糊精、羥丙基-γ-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精鈉鹽、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素E5 (HPMC-E5)、或其任何組合。
  17. 如請求項16之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中溶解劑為羥丙基-β-環糊精。
  18. 如請求項17之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中該溶解劑在該固體醫藥組成物中之總濃度為從1 wt%至20 wt%、5 wt%至15 wt%、7 wt%至12 wt%、或約10 wt%。
  19. 如請求項1至18中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中該至少一種醫藥賦形劑、該至少一種顆粒內醫藥賦形劑、或該至少一種顆粒外醫藥賦形劑包含或進一步包含至少一種選自由下列各物所組成群組中之結合劑：聚乙烯基­吡咯烷酮 (PVP)、聚(乙酸乙烯酯) (PVA)、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚環氧乙烷(PEO)、聚氧化丙烯(PPO)、乙二醇-丙二醇共聚物、泊洛沙姆(poloxamer)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、及其組合。
  20. 如請求項19之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中該至少一種結合劑在該固體醫藥組成物中之總濃度為從5 wt%至30 wt%、10 wt%至25 wt%、12 wt%至22 wt%、或14 wt%至19 wt%。
  21. 如請求項1至20中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中該至少一種醫藥賦形劑、該至少一種顆粒內醫藥賦形劑、或該至少一種顆粒外醫藥賦形劑包含或進一步包含濕化劑。
  22. 如請求項21之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中該濕化劑包含月桂基硫酸鈉、硬脂基富馬酸鈉、聚山梨酸酯 80、硫琥辛酯鈉(docusate sodium)、或其任何組合。
  23. 如請求項21至22中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中該濕化劑在該固體醫藥組成物中之總濃度為從0.01 wt%至2.5 wt%、0.05 wt%至1.0 wt%、或0.1 wt%至0.5 wt%。
  24. 如請求項1至23中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中該至少一種醫藥賦形劑、該至少一種顆粒內醫藥賦形劑、或該至少一種顆粒外醫藥賦形劑包含或進一步包含崩解劑。
  25. 如請求項24之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中該崩解劑包含羥丙基甲基纖維素、低取代度羥丙基纖維素、交聯聚維酮(crospovidone)(交聯聚乙烯基吡咯烷酮)、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、羧甲基澱粉鈉、或其任何組合。
  26. 如請求項24至25中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中該崩解劑在該固體醫藥組成物中之總濃度為從0.1 wt%至3 wt%、0.5 wt%至2.5 wt%、1 wt%至2 wt%、或約1.5 wt%。
  27. 如請求項1至24中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中該至少一種醫藥賦形劑、該至少一種顆粒內醫藥賦形劑、或該至少一種顆粒外醫藥賦形劑包含或進一步包含稀釋劑。
  28. 如請求項27之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中該稀釋劑包含乳糖(乳糖單水合物)、糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、澱粉、微晶纖維素、磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣、碳酸鈣、蔗糖、或其任何組合。
  29. 如請求項27至28中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中該稀釋劑在該固體醫藥組成物中之總濃度為從12 wt%至30 wt%、15 wt%至25 wt%、或18 wt%至22 wt%。
  30. 如請求項1至29中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中該至少一種醫藥賦形劑、該至少一種顆粒內醫藥賦形劑、或該至少一種顆粒外醫藥賦形劑包含或進一步包含助滑劑。
  31. 如請求項30之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中該助滑劑包含二氧化矽膠體、無水二氧化矽膠體、滑石、或其任何組合。
  32. 如請求項30至31中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中該助滑劑在該固體醫藥組成物中之總濃度為從0.01 wt%至5 wt%、0.05 wt%至3 wt%、0.1 wt%至1 wt%、或約0.5 wt%。
  33. 請求項1至32中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中該至少一種醫藥賦形劑、該至少一種顆粒內醫藥賦形劑、或該至少一種顆粒外醫藥賦形劑包含或進一步包含潤滑劑。
  34. 如請求項33之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中該潤滑劑包含硬脂酸鎂、硬脂酸、矽酸鎂、矽酸鋁、肉荳蔻酸異丙酯、油酸鈉、硬脂醯基乳酸鈉、硬脂醯基富馬酸鈉、二氧化鈦、或其組合。
  35. 如請求項33至34中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中該潤滑劑在該固體醫藥組成物中之總濃度為從0.05 wt%至5 wt%、0.1 wt%至3 wt%、1 wt%至2 wt%、或約1.5 wt%。
  36. 如請求項1至35中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中該固體醫藥組成物為迷你錠劑。
  37. 如請求項36之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中該迷你錠劑係呈固體圓柱形，其具有圓柱軸、圓柱側表面、與圓柱軸垂直的圓形末端表面、通過圓形末端表面之直徑、及沿著圓柱側表面的長度。
  38. 如請求項37之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中該迷你錠劑的長度超過該迷你錠劑的直徑，所提供之該迷你錠劑具有大於1：1的長寬比(長度：直徑)。
  39. 如請求項37至38中任一項之固體醫藥組成物或製造固體醫藥組成物之方法，其中該迷你錠劑具有之直徑為1.0 mm至3.2 mm、或1.5 mm至3.1 mm。
  40. 一種固體醫藥組成物，實質上由下列所組成： (a) 厄達替尼游離鹼(N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(l-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹㗁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺)，其濃度為該固體醫藥組成物之50 wt%； (b) 羥丙基-β-環糊精，其濃度為該固體醫藥組成物之10 wt%； (c) 葡甲胺，其濃度為該固體醫藥組成物之1 wt%； (d) 微晶纖維素，其濃度為該固體醫藥組成物之17.5 wt%； (e) 矽化微晶纖維素，其濃度為該固體醫藥組成物之10.75 wt%； (f) 乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，其濃度為該固體醫藥組成物之7.5 wt%； (g) 二氧化矽膠體，其濃度為該固體醫藥組成物之0.25 wt%； (h) 羥丙基甲基纖維素，其濃度為該固體醫藥組成物之1.5 wt%；及 (i) 硬脂酸鎂，其濃度為該固體醫藥組成物之1.5 wt%；或 一種固體醫藥組成物，其包含： (a)厄達替尼游離鹼(N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(l-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹㗁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺)，其濃度為該固體醫藥組成物之50 wt%； (b) 羥丙基-β-環糊精； (c) 葡甲胺； (d) 微晶纖維素； (e) 矽化微晶纖維素； (f) 乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物； (g) 二氧化矽膠體； (h) 羥丙基甲基纖維素；及 (i) 硬脂酸鎂。
  41. 一種固體醫藥組成物，其包含： (a) 厄達替尼游離鹼(N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(l-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹㗁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺)，其濃度為該固體醫藥組成物之50 wt%； (b) 羥丙基-β-環糊精，其濃度為該固體醫藥組成物之10 wt%； (c) 微晶纖維素，其濃度為該固體醫藥組成物之17.5 wt%； (d) 矽化微晶纖維素，其濃度為該固體醫藥組成物之11.75 wt%； (e) 乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，其濃度為該固體醫藥組成物之7.5 wt%； (f) 二氧化矽膠體，其濃度為該固體醫藥組成物之0.25 wt%； (g) 羥丙基甲基纖維素，其濃度為該固體醫藥組成物之1.5 wt%；及 (h) 硬脂酸鎂，其濃度為該固體醫藥組成物之1.5 wt%；或 一種固體醫藥組成物，其包含： (a)厄達替尼游離鹼(N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(l-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹㗁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺)，其濃度為該固體醫藥組成物之50 wt%； (b) 羥丙基-β-環糊精； (c) 微晶纖維素； (d) 矽化微晶纖維素； (e) 乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物； (f) 二氧化矽膠體； (g) 羥丙基甲基纖維素；及 (h) 硬脂酸鎂。
  42. 一種製造固體醫藥組成物之方法，其包含： (a) 採用流化床造粒製程製備顆粒內固體組成物，該顆粒內固體組成物係實質上由下列所組成： (i) 厄達替尼游離鹼(N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(l-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹㗁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺)，其濃度為該固體醫藥組成物之50 wt%； (ii) 羥丙基-β-環糊精，其濃度為該固體醫藥組成物之10 wt%； (iii) 葡甲胺，其濃度為該固體醫藥組成物之1 wt%； (iv) 微晶纖維素，其濃度為該固體醫藥組成物之10 wt%；及 (v) 羥丙基甲基纖維素，其濃度為該固體醫藥組成物之1.5 wt%； (b) 組合該顆粒內固體組成物與顆粒外組份，形成摻合物，其中該顆粒外組份係實質上由下列所組成： (i) 微晶纖維素，其濃度為該固體醫藥組成物之7.5 wt%；及 (ii) 乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，其濃度為該固體醫藥組成物之7.5 wt%； (iii) 矽化微晶纖維素，其濃度為該固體醫藥組成物之10.75 wt%； (iv) 二氧化矽膠體，其濃度為該固體醫藥組成物之0.25 wt%；及 (iv) 硬脂酸鎂，其濃度為該固體醫藥組成物之1.5 wt%；及 (c) 壓錠該摻合物形成呈迷你錠劑形式之固體醫藥組成物。
  43. 一種製造固體醫藥組成物之方法，其包含： (a) 採用流化床造粒製程製備顆粒內固體組成物，該顆粒內固體組成物係實質上由下列所組成： (i) 厄達替尼游離鹼(N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(l-甲基-1 H-吡唑-4-基)喹㗁啉-6-基]乙烷-1,2-二胺)，其濃度為該固體醫藥組成物之50 wt%； (ii) 羥丙基-β-環糊精，其濃度為該固體醫藥組成物之10 wt%； (iii) 微晶纖維素，其濃度為該固體醫藥組成物之10 wt%；及 (iv) 羥丙基甲基纖維素，其濃度為該固體醫藥組成物之1.5 wt%； (b) 組合該顆粒內固體組成物與顆粒外組份以形成摻合物，其中該顆粒外組份係實質上由下列所組成： (i) 微晶纖維素，其濃度為該固體醫藥組成物之7.5 wt%；及 (ii) 乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，其濃度為該固體醫藥組成物之7.5 wt%； (iii) 矽化微晶纖維素，其濃度為該固體醫藥組成物之11.75 wt%； (iv) 二氧化矽膠體，其濃度為該固體醫藥組成物之0.25 wt%；及 (iv) 硬脂酸鎂，其濃度為該固體醫藥組成物之1.5 wt%；及 (c) 壓錠該摻合物形成呈迷你錠劑形式之該固體醫藥組成物。
  44. 一種藥物遞送系統，其包含： 一個殼體，其界定以第一材料所形成的第一壁結構及第二材料所形成的第二壁結構為邊界的封閉之藥物儲槽管腔，該第一壁結構與該第二壁結構在兩個交界邊緣彼此相接，並共同形成一個界定該封閉之藥物儲槽管腔的管子，其中該第一材料包含基於聚碳酸酯之芳香族熱塑性聚胺基甲酸酯，及第二材料包含基於脂肪族聚醚之熱塑性聚胺基甲酸酯；及 配置於封閉之藥物儲槽管腔中之藥物調配物，該藥物調配物包含藥物， 其中(i) 該第二壁結構，或該第一壁結構與該第二壁結構二者，係水可通透的，及(ii) 該第一壁結構係藥物不可通透的，及該第二壁結構係藥物可通透的，因此讓該藥物可在活體內藉由擴散通過形成該第二壁結構之該第二材料而釋放。
  45. 一種藥物遞送系統，其包含： 一個殼體，其界定以第一材料所形成的第一壁結構及第二材料所形成的第二壁結構為邊界的封閉之藥物儲槽管腔，該第一壁結構與該第二壁結構在兩個交界邊緣彼此相接，並共同形成一個界定該封閉之藥物儲槽管腔的管子，其中該第一材料包含基於芳香族聚酯烴之熱塑性聚胺基甲酸酯，及該第二材料包含基於脂肪族聚醚之熱塑性聚胺基甲酸酯；及 配置於封閉之藥物儲槽管腔中之藥物調配物，該藥物調配物包含藥物， 其中(i) 該第二壁結構，或該第一壁結構與該第二壁結構二者，係水可通透的，及(ii)該第一壁結構係藥物不可通透的，及該第二壁結構係藥物可通透的，因此讓該藥物可在活體內藉由擴散通過該第二壁結構而釋放。
  46. 如請求項44或45之藥物遞送系統，其中該第二壁結構形成沿著該管子的長度延伸之縱向條帶。
  47. 如請求項44至46中任一項之藥物遞送系統，其中該藥物遞送系統之組態為釋放藥物持續2天至6個月。
  48. 如請求項44至47中任一項之藥物遞送系統，其中兩個交界邊緣之配置係沿管子縱軸法線的橫截面的該管子圓周呈15度至270度之弧形角度。
  49. 如請求項44至48中任一項之藥物遞送系統，其中該藥物為厄達替尼。
  50. 如請求項49之藥物遞送系統，其中該藥物遞送系統之組態為以1 mg/天至10 mg/天之平均速率釋放該厄達替尼。
  51. 如請求項50之藥物遞送系統，其中兩個交界邊緣之配置係沿該管子的縱軸法線的橫截面的該管子圓周呈45度至90度之弧形角度。
  52. 如請求項50之藥物遞送系統，其中兩個交界邊緣之配置係沿該管子的縱軸法線的橫截面的該管子圓周呈150度至270度之弧形角度。
  53. 如請求項50之藥物遞送系統，其中該系統之組態為以2 mg/天之平均速率釋放該厄達替尼。
  54. 如請求項53之藥物遞送系統，其中兩個交界邊緣之配置係沿該管子的縱軸法線的橫截面的該管子圓周呈約90度之弧形角度。
  55. 如請求項50之藥物遞送系統，其中該系統之組態為以4 mg/天之平均速率釋放該厄達替尼。
  56. 如請求項55之藥物遞送系統，其中兩個交界邊緣之配置係沿該管子的縱軸法線的橫截面的該管子圓周呈約180度之弧形角度。
  57. 如請求項44至56中任一項之藥物遞送系統，其中該系統包含500 mg之該厄達替尼。
  58. 請求項44至57中任一項之藥物遞送系統，其中該藥物在pH 5至7範圍下之釋放型態實質上獨立於pH。
  59. 如請求項44至58中任一項之藥物遞送系統，其中該第二壁結構在沿該管子的縱軸法線的橫截面中包含小於50百分比之該管子的橫截面面積。
  60. 如請求項44至59中任一項之系統，其中該第二壁結構在沿該管子的縱軸法線的橫截面中包含小於25百分比之該管子的橫截面面積。
  61. 如請求項44至60中任一項之系統，其中該管子繞著其圓周具有實質上恆定之厚度。
  62. 如請求項44至61中任一項之藥物遞送系統，其進一步包含一對管尾塞及/或黏著材料來密封該管子的末端。
  63. 如請求項44至62中任一項之藥物遞送系統，其中該第一壁結構及該第二壁結構係一體成型的。
  64. 如請求項44至63中任一項之藥物遞送系統，其中該系統可在適合通過患者尿道及插入患者膀胱中之相對拉直之配置形狀及適合讓系統留置在膀胱內之留置形狀之間彈性變形。
  65. 如請求項44至64中任一項之藥物遞送系統，其中該系統可以彈性變形且包含由該管子形成之重疊纏繞，及該管子具有兩個相反游離末端，當該系統呈單純(low -profile)的配置形狀時，其等彼此反向，及當該系統呈相對擴張的留置形狀時，其等彼此相向。
  66. 如請求項44至65中任一項之藥物遞送系統，其中該系統可以彈性變形，且具有雙橢圓留置形狀，及具有兩個位於雙橢圓留置形狀外圍內之相反游離末端。
  67. 如請求項44至66中任一項之藥物遞送系統，其進一步包含留置框架管腔。
  68. 如請求項44至67中任一項之藥物遞送系統，其中該第一材料具有之邵氏硬度計(Shore durometer)值為70A至80A。
  69. 如請求項44至68中任一項之藥物遞送系統，其中該藥物調配物包含如請求項1、2、及12至41中任一項之固體醫藥組成物。
  70. 如請求項44至69中任一項之藥物遞送系統，其中該藥物調配物係呈複數個迷你錠劑型式，連續排列在藥物管腔中。
  71. 如請求項70之藥物遞送系統，其中該複數個迷你錠劑包含如請求項37至39中任一項之迷你錠劑。
  72. 一種藥物遞送系統，其包含： 一個殼體，其界定以第一材料形成的第一壁結構及第二材料形成的第二壁結構為邊界的藥物儲槽管腔，其中該第一材料包含基於聚碳酸酯之芳香族熱塑性聚胺基甲酸酯，及該第二材料包含基於脂肪族聚醚之熱塑性聚胺基甲酸酯；及 配置在藥物儲槽管腔之藥物調配物，該藥物調配物包含厄達替尼， 其中(i) 該第二壁結構、或該第一壁結構與該第二壁結構二者，係水可通透的，及(ii) 該第一壁結構係厄達替尼不可通透的，及該第二壁結構係厄達替尼可通透的，因此厄達替尼可在活體內藉由擴散通過形成該第二壁結構之該第二材料而釋放。
  73. 如請求項72之藥物遞送系統，其中該第一壁結構及該第二壁結構在兩個交界邊緣彼此相接，及共同形成一個管子，及(i) 該藥物遞送系統之組態為以2 mg/天之平均速率釋放厄達替尼，及兩個交界邊緣的配置係沿該管子的縱軸法線的橫截面的嘎管子圓周呈約90度之弧形角度，(ii) 該藥物遞送系統之組態為以4 mg/天之平均速率釋放厄達替尼，及兩個交界邊緣的配置係沿該管子的縱軸法線的橫截面的該管子圓周呈約180度之弧形角度，或(iii) 該藥物遞送系統之組態為以6 mg/天之平均速率釋放厄達替尼，及兩個交界邊緣的配置係呈約240度之弧形角度。
  74. 如請求項72至73中任一項之藥物遞送系統，其中該系統可以彈性變形且包含由該管子形成之重疊纏繞，及該管子具有兩個相反游離末端，當該系統呈單純的配置形狀時，其等彼此反向，及當該系統呈相對擴張的留置形狀時，其等彼此相向。
  75. 一種藥物遞送系統，其包含： 一個殼體，其界定以第一材料所形成第一壁結構及第二材料所形成第二壁結構為邊界的封閉之藥物儲槽管腔，且該第一壁結構與該第二壁結構在兩個交界邊緣彼此相接，並共同形成一個界定該封閉之藥物儲槽管腔的管子，其中該第二壁結構沿著該管子的長度延伸形成縱向條帶，其中該第一材料包含基於聚碳酸酯之芳香族熱塑性聚胺基甲酸酯，及該第二材料包含基於脂肪族聚醚之熱塑性聚胺基甲酸酯；及 配置於該封閉之藥物儲槽管腔中之藥物調配物，該藥物調配物包含如請求項1、2、及12至41中任一項之固體醫藥組成物， 其中(i) 該第二壁結構、或該第一壁結構與該第二壁結構二者，係水可通透的，及(ii) 該第一壁結構係厄達替尼不可通透的，及該第二壁結構係厄達替尼可通透的，因此讓厄達替尼可以在活體內藉由擴散通過形成該第二壁結構的該第二材料而釋放， 其中該藥物遞送系統之組態為依實質上零級釋放速率釋放醫療有效量之厄達替尼持續至少3天，及 其中(i) 該藥物遞送系統之組態為以2 mg/天之平均速率釋放厄達替尼，及兩個交界邊緣的配置係沿該管子的縱軸法線的橫截面的該管子圓周呈約90度之弧形角度，(ii) 該藥物遞送系統之組態為以4 mg/天之平均速率釋放厄達替尼，及兩個交界邊緣的配置係沿該管子的縱軸法線的橫截面的該管子圓周呈約180度之弧形角度，或(iii) 該藥物遞送系統之組態為以6 mg/天之平均速率釋放厄達替尼，及兩個交界邊緣的配置係呈約240度之弧形角度。
  76. 一種藥物遞送系統，其包含： 一個殼體，其界定以第一材料所形成第一壁結構及第二材料所形成第二壁結構為邊界的封閉之藥物儲槽管腔，且該第一壁結構與該第二壁結構在兩個交界邊緣彼此相接，並共同形成一個界定該封閉之藥物儲槽管腔的管子，其中該第二壁結構沿著該管子的長度延伸形成縱向條帶，其中該第一材料包含基於芳香族聚酯烴之熱塑性聚胺基甲酸酯，及該第二材料包含基於脂肪族聚醚之熱塑性聚胺基甲酸酯；及 配置於該封閉之藥物儲槽管腔中之藥物調配物，該藥物調配物包含如請求項1、2、及12至41中任一項之固體醫藥組成物， 其中(i) 該第二壁結構，或該第一壁結構與該第二壁結構二者，係水可通透的，及(ii) 該第一壁結構係厄達替尼不可通透的，及該第二壁結構係厄達替尼可通透的，因此讓厄達替尼可以在活體內藉由擴散通過該第二壁結構而釋放， 其中該藥物遞送系統之組態為依實質上零級釋放速率釋放醫療有效量之厄達替尼持續至少3天，及 其中(i) 該藥物遞送系統之組態為以2 mg/天之平均速率釋放厄達替尼，及兩個交界邊緣的配置係沿該管子的縱軸法線的橫截面的該管子圓周呈約90度之弧形角度，或(ii) 該藥物遞送系統之組態為以4 mg/天之平均速率釋放厄達替尼，及兩個交界邊緣的配置係沿該管子的縱軸法線的橫截面的該管子該圓周呈約180度之弧形角度。
  77. 一種治療膀胱癌之方法，其包括局部遞送治療膀胱癌有效量之厄達替尼至有此需要之患者的膀胱。
  78. 如請求項77之方法，其中該厄達替尼係呈如請求項1、2、或12至41中任一項之固體醫藥組成物型式。
  79. 一種在膀胱內施用厄達替尼之方法，其包括： 配置膀胱內系統至患者膀胱中，該膀胱內系統包含如請求項1、2、或12至41中任一項之固體醫藥組成物；及 從該系統釋放厄達替尼。
  80. 一種治療膀胱癌之方法，其包括配置膀胱內系統至患者膀胱中，該膀胱內系統包含如請求項1、2、或12至41中任一項之固體醫藥組成物。
  81. 一種治療患者膀胱癌之方法，其包括遞送厄達替尼至膀胱中，其係在該患者膀胱中配置如請求項44至76中任一項之藥物遞送系統。
  82. 如請求項70至76中任一項之藥物遞送系統，其中該藥物遞送裝置包含44至46個厄達替尼迷你錠劑。
  83. 如請求項70至76或82中任一項之藥物遞送系統，其中該厄達替尼迷你錠劑包含如請求項40之固體醫藥調配物。
  84. 如請求項70至76或82中任一項之藥物遞送裝置，其中該厄達替尼迷你錠劑包含如請求項41之固體醫藥調配物。
  85. 如請求項44至76或82至84中任一項之藥物遞送系統，其中該第一材料包含AC-4075A-B20或AR-75A及該第二材料包含EG-80A。
  86. 如請求項44至76或82至85中任一項之藥物遞送系統，其中該第一材料具有之邵氏硬度約78A；比重約1.38；極限抗拉強度(psi)為約8300；極限延伸度(%)為約400 (D412)；拉力模數(psi)在延伸100%時為約560、在延伸200%時為約1300、及在延伸300%時為約3400(ASTM D412)；撓曲彈性模數(psi)為約1800；維卡溫度(Vicat temperature )(°C)為約55；及/或模造收縮(in/in) (1”x0.25” x6” 巴)為約0.011 (ASTM D955)。
  87. 如請求項44至76或82至86中任一項之遞送系統，其中該第二材料具有之邵氏硬度約72A；比重約1.04；撓曲彈性模數(psi)為1,000；極限抗拉強度(psi)為約5,800；極限延伸度(%)為約660 (D412)；拉力模數(psi)在延伸100%時為約300、在延伸200%時為約500、及在延伸300%時為約800(ASTM D412)；及模造收縮(in/in)為約0.008至0.0012。
  88. 如請求項44至76、82至85、或87中任一項之遞送系統，其中該第一材料具有之邵氏硬度約79A；比重約1.03；極限抗拉強度(psi)為約2000；極限延伸度(%)為約530；拉力模數(psi)在延伸100%時為約730、在延伸200%時為約1000、及在延伸300%時為約1300；撓曲彈性模數(psi)為約2500 (ASTM 790)；維卡軟化點(Vicat softening point)(°C)為約75；及模造收縮(in/in) (1”x0.25”x6” 巴)為約0.08。
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