RU2799546C2 - Способы лечения метастаза опухоли - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и предназначено для ингибирования роста опухолевых клеток. Способ ингибирования роста опухолевых клеток во втором участке опухоли, отличном от первого участка опухоли в мочевом пузыре индивидуума, включает локальную доставку в мочевой пузырь эффективного количества гемцитабина. Гемцитабин непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение по меньшей мере примерно 24 часов. Указанный второй участок опухоли является отдаленным участком от мочевого пузыря. Использование изобретения обеспечивает ингибирование роста опухолевых клеток в отдаленном от мочевого пузыря участке опухоли. 44 з.п. ф-лы, 12 ил., 6 пр.

Description

Перекрестная ссылка на родственную заявку

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США No. 62/536949, поданной 25 июля 2017 года, озаглавленной “СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАЗА ОПУХОЛИ” содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Область техники

Настоящее изобретение относится к способам лечения опухолей или метастазов опухоли в отдаленном месте путем непрерывной доставки в мочевой пузырь эффективного количества химиотерапевтического средства.

Уровень техники

Раковые заболевания и опухоли в целом относятся к числу основных причин смертности людей и тяжелых заболеваний. Метастазирование опухоли является основной причиной смерти больных раком. Даже после хирургического удаления опухоли, пациенты часто страдают от рака, в основном от метастазов опухоли.

Метастатический рак особенно трудно лечить, поскольку метастатические опухолевые клетки могут быстро адаптироваться и стать устойчивыми к лечению. Как правило, метастатический рак требует системной терапии для действия на раковые клетки по всему организму, такой как химиотерапия или гормонотерапия. Эффективность этих методов лечения зависит от различных факторов, таких как тип конкретного рака и конкретной популяции пациентов. В целом, эффективность доступных в настоящее время методов лечения метастатического рака далека от идеальной из-за низкой эффективности и серьезного и/или ненужного повреждения организма человека.

Рак мочевого пузыря является серьезной медицинской проблемой, и доступные в настоящее время варианты лечения являются неудовлетворительными по ряду причин. В целом, рак мочевого пузыря классифицируется как мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (MIBC) или немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (NMIBC). Классификация патологий и стадирование рака мочевого пузыря выглядит следующим образом: pTa (поражение уротелия); pTis (уротелиальная карцинома высокой степени злокачественности); pT1 (поражение собственной пластинки слизистой оболочки мочевого пузыря); pT2 (мышечное поражение); pT3 (инвазия перивезикального жира); и pT4 (распространение в органы малого таза). Раковые заболевания мочевого пузыря могут также классифицироваться по степеням, таким как Grade 1/3 (с высокой степенью дифференцировки); Grade 2/3 (с умеренной степенью дифференцировки); Grade 3/3 (с низкой степенью дифференцировки). Недавно Всемирная организация здравоохранения рекомендовала использовать двоичнаую шкалу для рака мочевого пузыря, низкой степени и высокой степени. Кроме того, раковые заболевания мочевого пузыря могут классифицироваться по стадиям, таким как Стадии 0-IV. Большинство раковых заболеваний мочевого пузыря представляют собой переходно-клеточные карциномы эпителиального происхождения и классифицируются как немышечно-инвазивный рак (NMIBC), ограниченный внутренней оболочкой мочевого пузыря. При начальном проявлении большинство раковых заболеваний мочевого пузыря представляют собой поверхностные NMIBC и включают стадии заболевания pTa, pTis и pT1. Мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (MIBC) включает стадии pT2, pT3 и pT4.

Типичным клиническим протоколом ранней стадии NMIBC является визуализация при цистоскопии с последующим хирургическим удалением опухоли(опухолей), известным как трансуретральная резекция (ТУР). Тем не менее, существует высокий процент рецидивов после хирургического вмешательства, и рак может прогрессировать в мышечно-инвазивное заболевание. Поэтому хирургическое вмешательство часто сочетают с адъювантной внутрипузырной инстилляцией (прямая доставка химиотерапевтического средства в мочевой пузырь через урологический катетер в течение короткого периода времени, обычно менее 1 часа) химиотерапевтических или иммунотерапевтических средств с целью предотвращения или задержки рецидивов. Таким иммунотерапевтическим средством является бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ), и, как правило, ее инстилируют в мочевой пузырь после хирургического вмешательства для более высоких степеней немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (NMIBC). Тем не менее, многие пациенты не реагируют на БЦЖ, и лечение с помощью БЦЖ может также вызывать ряд побочных эффектов, приводящих к прекращению лечения. Химиотерапевтические средства, как правило, предназначены для пациентов, которым не подошла терапия с помощью БЦЖ. Химиотерапию, как правило, применяют внутрипузырно для сосредоточения химиотерапевтического средства в локализациях опухоли для устранения любой остаточной опухоли после резекции, избегая при этом всасывание лекарственного средства в системный кровоток.

Мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря обычно более метастазирует по сравнению с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря. Соответственно, пациенты с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря обычно получают неоадъювантную химиотерапию на основе цисплатина с последующей радикальной цистэктомией или удалением мочевого пузыря. С другой стороны, пациенты с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря, которые являются непригодными медицинским показаниям или предпочитают не проводить радикальную цистэктомию, как правило, получают максимальную трансуретральную резекцию опухолей мочевого пузыря (TURBT) в сочетании с химиотерапией.

Одним из таких химиотерапевтических средств, применяемых в клинических исследованиях для лечения рака мочевого пузыря, является гемцитабин. Гемцитабин (2',2'-дифтордезоксицитидин) представляет собой аналог пиримидина, обладающий активностью в отношении метастатического рака мочевого пузыря. Гемцитабин также применяют в клинических исследованиях для лечения NMIBC посредством инстилляции в мочевой пузырь с различными недельными графиками. Гемцитабин, как правило, инстилируют на протяжении 1-2 часов один или два раза в неделю в течение нескольких недель в дозах, как правило, находящихся в пределах от 500 до 2000 мг в физиологическом растворе объемом до 100 мл.

Известно, что такие жидкие препараты выводятся из мочевого пузыря после короткого времени выдержки от 1 до 2 часов, что ограничивает их терапевтический эффект. Кроме того, высокие концентрации (40 мг/мл) и высокие дозы (до 2 грамм за инстилляцию) применяют в попытке достижения терапевтических уровней в тканях, с тем, чтобы попытаться преодолеть ограничения времени пребывания. Тем не менее, внутрипузырное введение высоких доз гемцитабина может привести к значительной системной абсорбции и вызывать токсическое воздействие на желудочно-кишечный тракт, мочевой пузырь и костный мозг, дополнительно ограничивая клиническое применение в дополнение к проблемам местной переносимости.

Системное введение гемцитабина часто используют в сочетании с системным введением цисплатина как неоадъювантно, так и адъювантно с радикальной цистэктомией для лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря и для лечения метастатического заболевания. Однако многие пациенты являются неподходящими или отказываются от лечения этими средствами из-за их побочных эффектов, которые включают подавление функции костного мозга.

Соответственно, остается потребность в способах лечения опухолей в отдаленных местах у индивидуума с опухолью в мочевом пузыре.

Раскрытия всех публикаций, патентов, патентных заявок и опубликованных патентных заявок, упомянутых в настоящем документе, включены в настоящий документ посредством ссылки во всей их полноте.

Краткое описание

Настоящее изобретение в различных аспектах предоставляет способы лечения метастазов опухоли, уменьшения (например, устранения) предсуществующих метастазов опухоли, уменьшения числа или тяжести предсуществующих метастазов опухоли, подавления или задержки метастазов опухоли, ингибирования опухолевых клеток во втором участке, отличном от первого участка опухоли в мочевом пузыре индивидуума, включающие локальную доставку в мочевой пузырь эффективного количества химиотерапевтического средства, причем химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение периода времени.

В некоторых вариантах осуществления предоставлен способ ингибирования роста опухолевых клеток во втором участке опухоли, отличном от первого участка опухоли в мочевом пузыре индивидуума, включающий локальную доставку в мочевой пузырь эффективного количества химиотерапевтического средства, при этом химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение по меньшей мере около 24 часов. В некоторых вариантах осуществления опухолевые клетки во втором участке опухоли расположены в тазовом лимфоузле. В некоторых вариантах осуществления опухолевые клетки во втором участке опухоли расположены в отдаленном узле. В некоторых вариантах осуществления опухолевые клетки во втором участке опухоли представляют собой циркулирующие опухолевые клетки. В некоторых вариантах осуществления опухолевые клетки в первом участке опухоли возникают в результате метастазирования первичной опухоли на втором участке опухоли. В некоторых вариантах осуществления опухолевые клетки на втором участке выбраны из группы, состоящей из печени, легкого, кости, мозга, лимфатического узла, тазового лимфоузла, брюшины, кожи, предстательной железы, молочной железы, толстой кишки, прямой кишки и шейки матки. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет уротелиальную карциному нижнего тракта.

В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе также предоставлен способ лечения или подавления метастаз опухоли в месте, отличном от мочевого пузыря, у индивидуума, имеющего уротелиальную карциному нижнего тракта, включающий локальную доставку в мочевой пузырь эффективного количества химиотерапевтического средства, где химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение по меньшей мере примерно 24 часов. В некоторых вариантах осуществления метастатический участок опухоли находится в одном или нескольких из: печени, легкого, кости, мозга, лимфатического узла, тазового лимфоузла, брюшины, кожи, предстательной железы, молочной железы, толстой кишки, прямой кишки и шейки матки. В некоторых вариантах осуществления метастаз опухоли находится в двух или нескольких различных участках.

В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, индивидуум имеет рак мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря или карциному in situ (CIS). В некоторых вариантах осуществления индивидуум не подходит для или отказывается от цистэктомии.

В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, индивидуум не подвергался трансуретральной резекции опухолей мочевого пузыря (TURBT).

В других вариантах осуществления индивидуум перенес трансуретральную резекцию опухолей мочевого пузыря (TURBT). В некоторых из этих вариантов осуществления индивидуум перенес трансуретральную резекцию опухолей мочевого пузыря (TURBT) и имеет резидуальную опухоль в месте резекции.

В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, химиотерапевтическое средство доставляют в дозе от примерно 1 мг/день до примерно 300 мг/день. В некоторых вариантах осуществления концентрация химиотерапевтического средства в моче составляет от примерно 0,1 мкг/мл до примерно 200 мкг/мл в течение периода доставки.

В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь индивидуума в течение периода от около 7 дней до около трех недель. В некоторых вариантах осуществления способ включает индукционный период доставки с последующим поддерживающим периодом доставки. В некоторых вариантах осуществления индукционный период доставки и поддерживающий период доставки разделены периодом отдыха от примерно 7 до примерно 14 дней. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство доставляется с первой скоростью высвобождения в течение индукционного периода доставки и второй скоростью высвобождения в течение поддерживающего периода доставки.

В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, способ включает а) индукционный период доставки, где концентрация химиотерапевтического средства в моче индивидуума составляет по меньшей мере примерно 0,1 мкг/мл; b) период отдыха; и c) поддерживающий период доставки, где концентрация химиотерапевтического средства в моче индивидуума превышает примерно 0,1 мкг/мл.

В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, индивидуум не получает лучевую терапию. В других вариантах осуществления способ дополнительно включает лучевую терапию.

В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, химиотерапевтическое средство доставляется внутрипузырным устройством доставки. В некоторых вариантах осуществления внутрипузырное устройство содержит от 100 мг до 500 мг химиотерапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления внутрипузырное устройство включает корпус, выполненный с возможностью внутрипузырного введения; и лекарственную форму, содержащую химиотерапевтическое средство, где корпус удерживает лекарственную форму и выполнен с возможностью высвобождения химиотерапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления внутрипузырное устройство доставки лекарственного средства включает: корпус, образующий резервуар; первый блок, находящийся внутри резервуара, причем первый блок включает химиотерапевтическое средство; и второй блок, находящийся внутри резервуара, в положении, отличном от первого блока, причем второй блок включает функциональное средство, которое способствует высвобождению in vivo химиотерапевтического средства из корпуса. В некоторых вариантах осуществления внутрипузырное устройство доставки лекарственного средства включает корпус, который содержит и контролируемо высвобождает химиотерапевтическое средство и упруго деформируется от формы для удерживания, выполненной с возможностью удерживания устройства в мочевом пузыре индивидуума, до формы для введения с целью прохождения устройства через мочеиспускательный канал индивидуума. В некоторых вариантах осуществления устройство включает просвет резервуара с лекарственным средством, ограниченный первой стенкой и второй стенкой, причем первая стенка является непроницаемой для лекарственного средства, а вторая стенка является проницаемой для химиотерапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство высвобождается из устройства под воздействием осмотического давления. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство высвобождается из устройства посредством диффузии. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство, содержащееся в корпусе, находится в нежидкой форме. В некоторых вариантах осуществления нежидкая форма выбрана из группы, состоящей из таблеток, гранул, порошков, полутвердых веществ, капсул и их комбинаций.

В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, химиотерапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из нуклеозидного аналога, таксана, средства на основе платины и аналога антрациклина. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство представляет собой нуклеозидный аналог. В некоторых из этих вариантов осуществления нуклеозидный аналог представляет собой гемцитабин.

В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, индивидуум является человеком. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не подходит для системной химиотерапии. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет ослабленную иммунную систему. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет высокую опухолевую нагрузку.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На фиг.1 показана модифицированная система перфузии мочевого пузыря для введения опухолей в мочевой пузырь и подкожную клетчатку.

На фиг.2 показана схема лечения и дозирования для четырех групп крыс: 1) не получавшие лечение крысы, инокулированные только подкожной опухолью; 2) не получавшие лечение крысы, инокулированные опухолью мочевого пузыря и затем подкожной опухолью; 3) крысы, инокулированные опухолью мочевого пузыря, перфузированные 180 мкг/мл гемцитабина (Gem), а затем инокулированные подкожной опухолью и снова перфузированные 180 мкг/мл гемцитабина; и 4) крысы, инокулированные одновременно опухолью мочевого пузыря и подкожной опухолью, и дважды перфузированные 180 мкг/мл гемцитабина.

На фиг.3 показаны средние объемы подкожных опухолей у четырех групп крыс после введения опухолей в мочевой пузырь и/или подкожную ткань и в течение курса лечения.

На фиг.4 показан объем подкожных опухолей у каждой отдельной крысы в четырех группах после введения опухолей в мочевой пузырь и/или подкожную ткань и в течение курса лечения.

На фиг.5А-5С показано внутрипузырное устройство, которое можно использовать для обеспечения локальной и непрерывной доставки химиотерапевтического средства. Фиг.5А представляет собой вид сверху. Фиг.5B представляет собой вид в поперечном разрезе по линии 3-3 на фиг. 5A. Фиг.5C представляет собой вид одной концевой части устройства, расположенной в рабочем канале инструмента для введения, который показан в частичном разрезе.

На фиг.6 показан средний объем опухоли подкожных опухолей у крыс с опухолями мочевого пузыря, которых лечили носителем или перфузией гемцитабина в концентрациях 45 мкг/мл и 90 мкг/мл, получая номинальные концентрации в моче 10 мкг/мл и 20 мкг/мл.

На фиг.7 показан средний объем опухоли подкожных опухолей у крыс без опухолей мочевого пузыря, которых лечили носителем или перфузией гемцитабина в концентрациях 45 мкг/мл и 90 мкг/мл, получая номинальные концентрации в моче 10 мкг/мл и 20 мкг/мл.

На фиг.8 показаны уровни циркулирующего TGF-β у крыс, инокулированных клетками опухоли мочевого пузыря NBT-II, без лечения гемцитабином (NBT-II) или при внутрипузырном лечении гемцитабином (GEM).

На фиг.9 показаны уровни циркулирующего IL-10 у крыс, инокулированных клетками опухоли мочевого пузыря NBT-II, без лечения гемцитабином (NBT-II) или при внутрипузырном лечении гемцитабином (GEM).

На фиг.10 показаны уровни циркулирующего TNF-α у крыс, инокулированных клетками опухоли мочевого пузыря NBT-II, без лечения гемцитабином (NBT-II) или при внутрипузырном лечении гемцитабином (GEM).

На фиг.11 показаны активированные популяции CD4 и CD8 селезеночных Т-клеток у крыс с опухолями, которым вводили внутрипузырно гемцитабин.

На фиг. 12 показаны популяции регуляторных клеток селезенки FOXP3 у крыс с опухолями, которым вводили внутрипузырно гемцитабин.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

В настоящей заявке предоставлены способы лечения или подавления метастаз опухоли в месте, отличном от мочевого пузыря, у индивидуума, имеющего рак мочевого пузыря, включающие локальную доставку (такую как внутрипузырная) в мочевой пузырь эффективного количества химиотерапевтического средства (такого как гемцитабин). Применение частично основано на неожиданном открытии того факта, что непрерывная доставка гемцитабина в мочевой пузырь в течение продолжительного периода времени обладает исключительным противоопухолевым эффектом в месте опухоли, отличном от мочевого пузыря. Эффект еще более выражен, когда гемцитабин непрерывно доставляется более одного раза. Вследствие этого непрерывная доставка химиотерапевтического средства (такого как гемцитабин), особенно повторная локальная и непрерывная доставка химиотерапевтического средства (такого как гемцитабин) в мочевой пузырь, как описано в настоящем документе, может быть надежным способом лечения или подавления метастаз опухоли или лечения опухолей, не относящихся к мочевому пузырю, где мочевой пузырь является первичным опухолевым участком или вторичным или метастатическим участком.

Таким образом, настоящее изобретение в различных аспектах предоставляет способы лечения метастазов опухоли, уменьшения (например, устранения) предсуществующих метастазов опухоли, уменьшения числа или тяжести предсуществующих метастазов опухоли, подавления или задержки метастазов опухоли, ингибирования опухолевых клеток во втором участке, отличном от первого участка опухоли в мочевом пузыре индивидуума, включающие локальную доставку в мочевой пузырь эффективного количества химиотерапевтического средства, где химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение периода времени. В одном аспекте, предоставлен способ ингибирования роста опухолевых клеток во втором участке опухоли, отличном от первого участка опухоли в мочевом пузыре индивидуума, включающий локальную доставку в мочевой пузырь эффективного количества химиотерапевтического средства, при этом химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение по меньшей мере около 24 часов. В другом аспекте, предоставлен способ лечения или подавления метастаз опухоли в месте, отличном от мочевого пузыря у индивидуума, имеющего уротелиальную карциному нижнего тракта, включающий локальную доставку в мочевой пузырь эффективного количества химиотерапевтического средства, где химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение по меньшей мере примерно 24 часов. Также предоставлены наборы для осуществления любых способов, описанных в настоящем документе.

Определения

Как используется в настоящем документе, формы единственного числа включают несколько объектов ссылки, если контекст явно не предписывает иное. Например, формы единственного числа означает «по меньшей мере, один» или «один или несколько».

Термин "непрерывное” или "непрерывно", используемый в настоящем документе, относится к непрерывному введению химиотерапевтического средства (например, гемцитабина) в течение длительного периода времени.

Термин «индивидуум», используемый в настоящем документе, относится к млекопитающему, включая человека. Индивидуум включает, но не ограничивается ими, человека, крупный рогатый скот, лошадь, кошачьих, собак, грызунов или приматов. В некоторых вариантах осуществления индивидуум является человеком.

Ссылка на «примерно» значение или параметр в настоящем документе включает (и описывает) варианты осуществления, которые направлены на это значение или параметр как таковые. Например, “примерно 7 дней” включает 7 дней.

Используемый в настоящем документе термин «примерно X-Y» имеет то же значение, что и «от примерно X до примерно Y».

Методы могут быть осуществлены в адъювантной обстановке. «Адъювантная обстановка» относится к клинической практике, в которой индивидуум имел в анамнезе пролиферативное заболеване, в частности рак, и, как правило (но не обязательно), он отвечал на терапию, которая включает, но не ограничивается хирургическим вмешательством (таким как хирургическая резекция), лучевая терапия и химиотерапия. Однако из-за наличия у них в анамнезе пролиферативного заболевания (например, рака) эти индивидуумы считаются подверженными риску развития/прогрессирования заболевания. Лечение или введение в "адъювантной обстановке" относится к последующему режиму лечения. Степень риска (то есть, когда индивидуум в адъювантной обстановке рассматривается как с «высоким риском» или «низким риском») зависит от нескольких факторов, чаще всего от степени заболевания при первом лечении. Способы, представленные в настоящем документе, могут также применяться в неоадъювантной обстановке, т.е. способ может быть выполнен до первичной/окончательной терапии. В некоторых вариантах осуществления индивидуум ранее подвергался лечению. В некоторых вариантах осуществления индивидуум ранее не подвергался лечению. В некоторых вариантах осуществления лечение представляет собой терапию первой линии.

Используемый в настоящем документе термин «лечение» представляет собой подход для получения полезных или желательных результатов, включая клинические результаты. Для целей настоящего изобретения полезные или желательные клинические результаты включают, но не ограничиваются ими, один или несколько из следующих: облегчение одного или нескольких симптомов, возникающих в результате заболевания, уменьшение степени заболевания, стабилизация заболевания (например, предотвращение или задержка ухудшения заболевания), подавление или задержка распространения (например, метастаз) заболевания, предотвращение или задержка рецидива заболевания, задержка или замедление прогрессирования заболевания, улучшение состояния заболевания, обеспечение ремиссии (частичной или полной) заболевания, уменьшение дозы одного или нескольких других лекарственных средств, необходимых для лечения заболевания, замедление прогрессирования заболевания, повышение или улучшение качества жизни, увеличение массы тела и/или увеличение выживаемости. Также под "лечением" подразумевается уменьшение патологических последствий рака. Способы по изобретению предусматривают любой один или несколько из этих аспектов лечения.

Используемый в настоящем описании термин «эффективное количество» относится к количеству соединения или композиции, достаточному для лечения определенного расстройства, состояния или заболевания, такому как улучшение, ослабление, уменьшение и/или задержка одного или нескольких из его симптомов. В отношении раковых заболеваний, эффективное количество включает количество, достаточное для того, чтобы вызвать уменьшение размера опухоли и/или уменьшение скорости роста опухоли (например, для подавления роста опухоли) и/или для подавления или задержки другой нежелательной пролиферации клеток и/или для лечения или подавления метастаз опухоли и/или для уменьшения (например, уничтожения) предсуществующих метастаз опухоли и/или для уменьшения частоты или тяжести предсуществующих метастаз опухоли и/или для подавления или задержки метастаз опухоли и/или для ингибирования опухолевых клеток и/или для индукции иммунного ответа против опухолевой клетки. Эффективное количество может быть введено за одно или несколько введений, например, эффективное количество лекарственного средства или композиции может: (i) уменьшить количество раковых клеток; (ii) уменьшить размер опухоли; (III) ингибировать, тормозить, замедлять до некоторой степени и предпочтительно останавливать проникновение раковых клеток в периферические органы; (iv) ингибировать (то есть замедлять до некоторой степени и предпочтительно останавливать) метастазирование опухоли; (v) ингибировать рост опухоли; (vi) подавлять или задерживать возникновение и/или рецидив опухоли; и/или (vii) облегчать до некоторой степени один или несколько симптомов, связанных с раком.

Термин «нуклеозидный аналог» представляет собой нуклеозид, структурно подобный встречающимся в природе остаткам в РНК и ДНК, используемый в медицине и в молекулярной биологии, и который может быть включен, например, химически в олигонуклеотид или нуклеиновую кислоту путем образования фосфодиэфирной связи или эквивалента с одним или двумя остатками цепи остатка в зависимости от того, находится ли нуклеозидный аналог в терминальном или внутрицепочечном положении, соответственно. Нуклеиновые кислоты представляют собой цепочки нуклеотидов, которые состоят из трех частей: фосфатный остов, пентозный сахар с неплоской конформацией рибозного кольца, рибоза или дезоксирибоза, и одна из пяти нуклеиновых оснований. Нуклеозидный аналог отличается от нуклеозида наличием одной или нескольких его гидроксильных, основных или сахарных групп, и изменение не препятствует включению нуклеозидного аналога в олигонуклеотид, такой как аптамер, интернализующая нуклеиновая кислота или опухоль-хоуминг нуклеиновая кислота.

Способы по настоящему изобретению

Настоящее изобретение в одном аспекте предоставляет способ ингибирования роста опухолевых клеток во втором участке опухоли, отличном от первого участка опухоли, в мочевом пузыре индивидуума, включающий локальную доставку в мочевой пузырь эффективного количества химиотерапевтического средства (такого как нуклеозидный аналог, например, гемцитабин), где химиотерапевтическое средство доставляется непрерывно, например, в течение, по меньшей мере, примерно 24 часов. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство является иммуногенным. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство индуцирует некроз. В некотором варианте осуществления химиотерапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из нуклеозидного аналога (например, гемцитабин и капецитабин), таксана (например, доцетаксел и кабазитаксел), средства на основе платины (например, оксалиплатин), аналога антрациклина (например, доксорубицин, идаруцибин), и митоксантрона. В некоторых вариантах осуществления опухолевые клетки на втором участке опухоли возникают в результате метастазирования первичной опухоли на первом участке опухоли. В некоторых вариантах осуществления опухолевые клетки на втором участке опухоли происходят из вторичной опухоли. В некоторых вариантах осуществления опухолевые клетки во втором участке опухоли представляют собой циркулирующие опухолевые клетки. В некоторых вариантах осуществления опухолевые клетки в первом участке опухоли возникают в результате метастазирования первичной опухоли на втором участке опухоли.

В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство представляет собой нуклеозидный аналог, такой как гемцитабин или капецитабин. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство представляет собой таксан, такой как паклитаксел, кабазитаксел, или доцетаксел. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство представляет собой средство на основе платины, такое как оксалиплатин. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство представляет собой аналог антрациклина, такой как доксорубицин. В некоторых вариантах осуществления опухолевые клетки на втором участке опухоли возникают в результате метастазирования первичной опухоли на первом участке опухоли. Например, в некоторых вариантах осуществления предоставлен способ лечения метастаз опухоли в месте, отличном от мочевого пузыря, у индивидуума, имеющего уротелиальный рак нижнего тракта, включающий локальную доставку в мочевой пузырь эффективного количества химиотерапевтического средства (такого как нуклеозидный аналог, например, гемцитабин), где химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь, например, в течение, по меньшей мере, примерно 24 часов. В некоторых вариантах осуществления предоставлен способ подавления метастаз опухоли в месте, отличном от мочевого пузыря, у индивидуума, имеющего уротелиальную карциному нижнего тракта, включающий локальную доставку в мочевой пузырь эффективного количества химиотерапевтического средства (такого как нуклеозидный аналог, например, гемцитабин), где химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь, например, в течение, по меньшей мере, примерно 24 часов. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение примерно 3 недель. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение примерно 12 недель. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство является иммуногенным. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство индуцирует некроз. В некоторых вариантах осуществления опухоль на втором участке опухоли находится на одном или нескольких (например, два, три, четыре, пять, шесть или семь) из: печени, легкого, кости, мозга, лимфатического узла, тазового лимфоузла, брюшины, кожи, предстательной железы, молочной железы, толстой кишки, прямой кишки, шейки матки. В некоторых вариантах осуществления метастатический участок опухоли находится в двух, трех, четырех, пяти, шести или более участках. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере примерно 10% (включая, например, по меньшей мере, примерно 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%) метастазов ингибируется. В некоторых вариантах осуществления метастаз опухоли находится в двух разных участках. В некоторых вариантах осуществления метастаз опухоли находится в двух участках в одном органе. В некоторых вариантах осуществления метастаз опухоли находится в двух участках в различных органах. В некоторых вариантах осуществления метастаз опухоли находится в более чем двух участках. В некоторых вариантах осуществления метастаз опухоли находится в более чем двух различных участках. В некоторых вариантах осуществления, например, когда метастаз попадает в легкое, общая площадь поражения уменьшается. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет стадию рака M0 после лечения. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет стадию рака N1 или N0 после лечения.

В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет опухоль в мочевом пузыре. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет уротелиальную карциному нижнего тракта. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет плоскоклеточную карциному, аденокарциному, саркоматоидный или мелкоклеточный рак в мочевом пузыре. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет гистологический вариант подтипа уротелиальной карциномы нижнего тракта, такой как папиллярный, микропапиллярный, или карцинома in situ. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет инфильтративную уротелиальную карциному нижнего тракта, такую как переходно-клеточная карцинома (например, микропаппилярная или веретеноклеточная), лимфоэпителиальная карцинома, опухоль Шминке или гигантоклеточная карцинома. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет неинвазивное уротелиальное новообразование, такое как переходно-клеточная карцинома in situ, неинвазивная папиллярная переходно-клеточная карцинома, папиллярное переходно-клеточное новообразование с низким злокачественным потенциалом или уротелиальная папиллома. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет плоскоклеточное новообразование, такое как плоскоклеточный рак, веррукозная карцинома или плоскоклеточный папиллома. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет гландулярное новообразование, такое как аденокарцинома или ворсинчатая аденома.

В некоторых вариантах осуществления предоставлен способ лечения метастазов опухоли в месте, отличном от мочевого пузыря, у индивидуума, имеющего рак мочевого пузыря, включающий локальную доставку в мочевой пузырь эффективного количества химиотерапевтического средства (такого как нуклеозидный аналог, например, гемцитабин), где химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь, например, в течение, по меньшей мере, примерно 24 часов. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение примерно 3 недель. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение примерно 12 недель. В некоторых вариантах осуществления предоставлен способ подавления метастаз опухоли в месте, отличном от мочевого пузыря, у индивидуума, имеющего рак мочевого пузыря, включающий локальную доставку в мочевой пузырь эффективного количества химиотерапевтического средства (такого как нуклеозидный аналог, например, гемцитабин), где химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь, например, в течение, по меньшей мере, примерно 24 часов. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере примерно 10% (включая, например, по меньшей мере, примерно 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%) метастазов ингибируется. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство является иммуногенным. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство индуцирует некроз. В некоторых вариантах осуществления метастатический участок опухоли находится на одном или нескольких (например, два, три, четыре, пять, шесть или семь) из: печени, легкого, кости, мозга, лимфатического узла, тазового лимфоузла, брюшины, кожи, предстательной железы, молочной железы, толстой кишки, прямой кишки, шейки матки. В некоторых вариантах осуществления метастатический участок опухоли находится в двух, трех, четырех, пяти, шести или более участках. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет карциному in situ (CIS). В некоторых вариантах осуществления индивидуум не подходит для или отказывается от цистэктомии. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не подвергался трансуретральной резекции опухолей мочевого пузыря (TURBT). В некоторых вариантах осуществления индивидуум перенес трансуретральную резекцию опухолей мочевого пузыря (TURBT). В некоторых вариантах осуществления индивидуум перенес трансуретральную резекцию опухолей мочевого пузыря (TURBT), и имеет резидуальные опухолевые клетки в месте резекции, например, достаточное количество резидуальных опухолевых клеток для запуска иммунного ответа. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет Ta, Tis, T1, T2, T2a, T2b, T3, T3a, T4, T4a, или T4b рак после TURBT. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство доставляется как до TURBT, так и после TURBT. В некоторых вариантах осуществления концентрация химиотерапевтического средства в плазме индивидуума в течение периода непрерывной доставки составляет менее чем примерно 1 мкг/мл, например, менее чем примерно 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02 или 0,01 мкг/мл в течение периода доставки. В некоторых вариантах осуществления концентрация химиотерапевтического средства или его активного метаболита в плазме индивидуума находится на субтерапевтическом уровне в течение периода доставки.

В некоторых вариантах осуществления предоставлен способ уменьшения (например, искоренения) предсуществующих вне мочевого пузыря метастаз резидентной опухоли в месте, отличном от мочевого пузыря, у индивидуума, имеющего уротелиальную карциному нижнего тракта, включающий локальную доставку в мочевой пузырь эффективного количества химиотерапевтического средства (такого как нуклеозидный аналог, например, гемцитабин), где химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь, например, в течение, по меньшей мере, примерно 24 часов. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение примерно 3 недель. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение примерно 12 недель. В некоторых вариантах осуществления предоставлен способ уменьшения (например, искоренения) предсуществующих вне мочевого пузыря метастаз резидентной опухоли в месте, отличном от мочевого пузыря, у индивидуума, имеющего рак мочевого пузыря, включающий локальную доставку в мочевой пузырь эффективного количества химиотерапевтического средства (такого как нуклеозидный аналог, например, гемцитабин), где химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь, например, в течение, по меньшей мере, примерно 24 часов. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение примерно 3 недель. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение примерно 12 недель. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство является иммуногенным. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство индуцирует некроз. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере примерно 10% (включая, например, по меньшей мере, примерно 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%) метастазов уменьшается. В некоторых вариантах осуществления метастатический участок опухоли находится на одном или нескольких (например, два, три, четыре, пять, шесть или семь) из: печени, легкого, кости, мозга, лимфатического узла, тазового лимфоузла, брюшины, кожи, предстательной железы, молочной железы, толстой кишки, прямой кишки и шейки матки. В некоторых вариантах осуществления метастатический участок опухоли находится в двух, трех, четырех, пяти, шести или более участках. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет карциному in situ (CIS). В некоторых вариантах осуществления индивидуум не подвергался трансуретральной резекции опухолей мочевого пузыря (TURBT). В некоторых вариантах осуществления индивидуум перенес трансуретральную резекцию опухолей мочевого пузыря (TURBT). В некоторых вариантах осуществления индивидуум перенес трансуретральную резекцию опухолей мочевого пузыря (TURBT), и имеет резидуальные опухолевые клетки в месте резекции, например, достаточное количество резидуальных опухолевых клеток для запуска иммунного ответа. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет Ta, Tis, T1, T2, T2a, T2b, T3, T3a, T4, T4a, или T4b рак после TURBT. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство доставляется как до TURBT, так и после TURBT. В некоторых вариантах осуществления концентрация химиотерапевтического средства в плазме индивидуума в течение периода непрерывной доставки составляет менее чем примерно 1 мкг/мл, например, менее чем примерно 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02 или 0,01 мкг/мл в течение периода доставки. В некоторых вариантах осуществления концентрация химиотерапевтического средства или его активного метаболита в плазме индивидуума находится на субтерапевтическом уровне в течение периода доставки.

В некоторых вариантах осуществления предоставлен способ уменьшения частоты возникновения или тяжести предсуществующей вне мочевого пузыря резидентной опухоли в месте, отличном от мочевого пузыря, у индивидуума, имеющего уротелиальную карциному нижнего тракта, включающий локальную доставку в мочевой пузырь эффективного количества химиотерапевтического средства (такого как нуклеозидный аналог, например, гемцитабин), где химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь, например, в течение, по меньшей мере, примерно 24 часов. В некоторых вариантах осуществления предоставлен способ уменьшения частоты возникновения или тяжести предсуществующей вне мочевого пузыря резидентной опухоли в месте, отличном от мочевого пузыря, у индивидуума, имеющего рак мочевого пузыря, включающий локальную доставку в мочевой пузырь эффективного количества химиотерапевтического средства (такого как нуклеозидный аналог, например, гемцитабин), где химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь, например, в течение, по меньшей мере, примерно 24 часов. В некоторых вариантах осуществления метастатический участок опухоли находится на одном или нескольких (например, два, три, четыре, пять, шесть или семь) из: печени, легкого, кости, мозга, лимфатического узла, тазового лимфоузла, брюшины, кожи, предстательной железы, молочной железы, толстой кишки, прямой кишки, шейки матки. В некоторых вариантах осуществления метастатический участок опухоли находится в двух, трех, четырех, пяти, шести или более участках. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство является иммуногенным. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство индуцирует некроз. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет карциному in situ (CIS). В некоторых вариантах осуществления индивидуум не подходит для или отказывается от цистэктомии. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не подвергался трансуретральной резекции опухолей мочевого пузыря (TURBT). В некоторых вариантах осуществления индивидуум перенес трансуретральную резекцию опухолей мочевого пузыря (TURBT). В некоторых вариантах осуществления индивидуум перенес трансуретральную резекцию опухолей мочевого пузыря (TURBT), и имеет резидуальные опухолевые клетки в месте резекции, например, достаточное количество резидуальных опухолевых клеток для запуска иммунного ответа. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет Ta, Tis, T1, T2, T2a, T2b, T3, T3a, T4, T4a, или T4b рак после TURBT. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство доставляется как до TURBT, так и после TURBT. В некоторых вариантах осуществления концентрация химиотерапевтического средства в плазме индивидуума в течение периода непрерывной доставки составляет менее чем примерно 1 мкг/мл, например, менее чем примерно 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02 или 0,01 мкг/мл в течение периода доставки. В некоторых вариантах осуществления концентрация химиотерапевтического средства или его активного метаболита в плазме индивидуума находится на субтерапевтическом уровне в течение периода доставки.

В некоторых вариантах осуществления предоставлен способ индукции иммунного ответа против опухолевой клетки на втором участке опухоли, отличном от первого участка опухоли в мочевом пузыре индивидуума, включающий локальную доставку в мочевой пузырь эффективного количества химиотерапевтического средства (такого как нуклеозидный аналог, например, гемцитабин), где химиотерапевтическое средство доставляется непрерывно, например, в течение, по меньшей мере, примерно 24 часов. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение примерно 3 недель. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение примерно 12 недель. В некоторых вариантах осуществления предоставлен способ улучшения микроокружения опухоли для лечения рака на втором участке опухоли, отличном от первого участка опухоли в мочевом пузыре индивидуума, включающий локальную доставку в мочевой пузырь эффективного количества химиотерапевтического средства (такого как нуклеозидный аналог, например, гемцитабин), где химиотерапевтическое средство доставляется непрерывно, например, в течение, по меньшей мере, примерно 24 часов. В некоторых вариантах осуществления опухолевые клетки на втором участке опухоли возникают в результате метастазирования первичной опухоли на первом участке опухоли. В некоторых вариантах осуществления опухоль на втором участке опухоли находится на одном или нескольких (например, два, три, четыре, пять, шесть или семь) из: печени, легкого, кости, мозга, лимфатического узла, тазового лимфоузла, брюшины, кожи, предстательной железы, молочной железы, толстой кишки, прямой кишки, шейки матки. В некоторых вариантах осуществления опухолевые клетки на втором участке опухоли происходят из вторичной опухоли. В некоторых вариантах осуществления опухолевые клетки во втором участке опухоли представляют собой циркулирующие опухолевые клетки. В некоторых вариантах осуществления опухолевые клетки в первом участке опухоли возникают в результате метастазирования первичной опухоли на втором участке опухоли. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из нуклеозидного аналога (например, гемцитабин и капецитабин), таксана (например, доцетаксел и кабазитаксел), средства на основе платины (например, оксалиплатин, цисплатин или карбоплатин), аналога антрациклина (например, доксорубицин, идаруцибин), и митоксантрона. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство является иммуногенным. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство индуцирует некроз. В некоторых вариантах осуществления уровень провоспалительного цитокина (такого как TNF-α или IFN-β) повышается. В некоторых вариантах осуществления уровень противовоспалительного цитокина (такого как TGF-β) снижается.

В некоторых вариантах осуществления уровень или активность популяции иммунных клеток изменяется на втором участке. В некоторых вариантах осуществления уровень или активность регуляторных Т-клеток снижается. В некоторых вариантах осуществления уровень или активность эффекторных Т-клеток повышается. В некоторых вариантах осуществления уровень или активность Т-хелперов повышается. В некоторых вариантах осуществления уровень или активность клеток памяти повышается. В некоторых вариантах осуществления уровень или активность плазмобластов повышается. Специалисту в данной области известны различные методы измерения присутствия регуляторных Т-клеток или других популяций иммунных клеток в образце, такие как иммуногистохимическое окрашивание на соответствующие маркеры или выполнение проточной цитометрии или анализа FACS. Например, уровень или процент регуляторных Т-клеток также может быть снижен относительно по сравнению с обычными Т-клетками, которые представляют собой CD4+CD25-.

В некоторых вариантах осуществления иммунный ответ индуцируется острым воспалением. В некоторых вариантах осуществления острое воспаление вызывается непрерывной доставкой химиотерапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство является иммуногенным. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство индуцирует некроз. В некоторых вариантах осуществления иммунный ответ является врожденным иммунным ответом. В некоторых вариантах осуществления врожденный иммунный ответ характеризуется повышенной активацией популяции антигенпрезентирующих клеток, таких как дендритные клетки и/или макрофаги, в мочевом пузыре или в периферической крови или во втором участке опухоли. В некоторых вариантах осуществления врожденный иммунный ответ характеризуется повышенным уровнем презентации опухолевого антигена антигенпрезентирующими клетками (АПК, такими как дендритные клетки и/или макрофаги). В некоторых вариантах осуществления врожденный иммунный ответ характеризуется повышенным уровнем презентации опухолевого антигена антигенпрезентирующими клетками (АПК, такими как дендритные клетки и/или макрофаги) на втором участке. В некоторых вариантах осуществления повышенный уровень презентации опухолевого антигена АПК вызван непрерывной доставкой химиотерапевтического средства (такого как гемцитабин).

В некоторых вариантах осуществления иммунный ответ представляет собой адаптивный иммунный ответ. В некоторых вариантах осуществления адаптивный иммунный ответ характеризуется повышенным уровнем популяции иммунных клеток. В некоторых вариантах осуществления адаптивный иммунный ответ характеризуется повышенным уровнем В-клеток памяти в периферической крови или тканях. В некоторых вариантах осуществления адаптивный иммунный ответ характеризуется повышенным уровнем Т-клеток памяти в периферической крови или тканях. В некоторых вариантах осуществления адаптивный иммунный ответ характеризуется повышенным уровнем В-клеток памяти на втором участке опухоли. В некоторых вариантах осуществления адаптивный иммунный ответ характеризуется повышенным уровнем Т-клеток памяти на втором участке опухоли. В некоторых вариантах осуществления адаптивный иммунный ответ характеризуется повышенным уровнем активации В-клеток памяти в периферической крови или тканях. В некоторых вариантах осуществления адаптивный иммунный ответ характеризуется повышенным уровнем активации Т-клеток памяти в периферической крови или тканях. В некоторых вариантах осуществления адаптивный иммунный ответ характеризуется повышенным уровнем активации В-клеток памяти на втором участке опухоли. В некоторых вариантах осуществления адаптивный иммунный ответ характеризуется повышенным уровнем активации Т-клеток памяти на втором участке опухоли. В некоторых вариантах осуществления непрерывная доставка химиотерапевтических средств индуцирует как врожденный, так и адаптивный иммунный ответ.

В некоторых вариантах осуществления опухолевые клетки на втором участке опухоли происходят из вторичной опухоли. В некоторых вариантах осуществления предоставлен способ ингибирования роста вторичной опухоли на втором участке опухоли, отличном от первого участка опухоли в мочевом пузыре индивидуума, включающий локальную доставку в мочевой пузырь эффективного количества химиотерапевтического средства (такого как нуклеозидный аналог, например, гемцитабин), где химиотерапевтическое средство доставляется непрерывно, например, в течение, по меньшей мере, примерно 24 часов. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение примерно 3 недель. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение примерно 12 недель. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство является иммуногенным. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство индуцирует некроз. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет рак мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет карциному in situ (CIS). В некоторых вариантах осуществления индивидуум не подходит для или отказывается от цистэктомии. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не подвергался трансуретральной резекции опухолей мочевого пузыря (TURBT). В некоторых вариантах осуществления индивидуум перенес трансуретральную резекцию опухолей мочевого пузыря (TURBT). В некоторых вариантах осуществления индивидуум перенес трансуретральную резекцию опухолей мочевого пузыря (TURBT), и имеет резидуальные опухолевые клетки в месте резекции, например, достаточное количество резидуальных опухолевых клеток для запуска иммунного ответа. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет Ta, Tis, T1, T2, T2a, T2b, T3, T3a, T4, T4a, или T4b рак после TURBT. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство доставляется как до TURBT, так и после TURBT. В некоторых вариантах осуществления концентрация химиотерапевтического средства в плазме индивидуума в течение периода непрерывной доставки составляет менее чем примерно 1 мкг/мл, например, менее чем примерно 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02 или 0,01 мкг/мл в течение периода доставки. В некоторых вариантах осуществления концентрация химиотерапевтического средства или его активного метаболита в плазме индивидуума находится на субтерапевтическом уровне в течение периода доставки.

В некоторых вариантах осуществления объем опухоли на втором участке уменьшается по меньшей мере примерно на 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 80%, 85%, 90%, 95%, или 99% при лечении химиотерапевтическим средством (таким как гемцитабин). В некоторых вариантах осуществления опухолевые клетки во втором участке, отличном от первого участка опухоли, ингибируются задержкой появления или развития опухолевых клеток на втором участке. В некоторых вариантах осуществления рост опухолевых клеток на втором участке снижается по меньшей мере примерно на 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 80%, 85%, 90%, 95%, или 99% при лечении химиотерапевтическим средством (таким как гемцитабин). В некоторых вариантах осуществления опухолевые клетки на втором участке, отличном от первого участка опухоли, задерживаются в своем появлении или развитии по меньшей мере примерно на 7, 14, 21, 28 или 35 дней после непрерывного локального лечения химиотерапевтическим средством (таким как гемцитабин) на первом участке опухоли, по сравнению с опухолевыми клетками в сопоставимых условиях без непрерывной локальной доставки химиотерапевтического средства (такого как гемцитабин) в первый участок в мочевом пузыре индивидуума. В некоторых вариантах осуществления опухолевые клетки на втором участке, отличном от первого участка опухоли, задерживаются в своем появлении или развитии по меньшей мере примерно на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев после непрерывного локального лечения химиотерапевтическим средством (таким как гемцитабин) на первом участке, по сравнению с опухолевыми клетками в сопоставимых условиях без непрерывной локальной доставки химиотерапевтического средства в первый участок в мочевом пузыре индивидуума.

В некоторых вариантах осуществления опухолевые клетки во втором участке опухоли представляют собой циркулирующие опухолевые клетки. В некоторых вариантах осуществления предоставлен способ ингибирования высвобождения циркулирующих опухолевых клеток во втором участке опухоли, отличном от первого участка опухоли в мочевом пузыре индивидуума, включающий локальную доставку в мочевой пузырь эффективного количества химиотерапевтического средства (такого как нуклеозидный аналог, например, гемцитабин), где химиотерапевтическое средство доставляется непрерывно, например, в течение, по меньшей мере, примерно 24 часов. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение примерно 3 недель. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение примерно 12 недель. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство является иммуногенным. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство индуцирует некроз. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет рак мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет карциному in situ (CIS). В некоторых вариантах осуществления индивидуум не подходит для или отказывается от цистэктомии. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не подвергался трансуретральной резекции опухолей мочевого пузыря (TURBT). В некоторых вариантах осуществления индивидуум перенес трансуретральную резекцию опухолей мочевого пузыря (TURBT). В некоторых вариантах осуществления индивидуум перенес трансуретральную резекцию опухолей мочевого пузыря (TURBT), и имеет резидуальные опухолевые клетки в месте резекции, например, достаточное количество резидуальных опухолевых клеток для запуска иммунного ответа. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет Ta, Tis, T1, T2, T2a, T2b, T3, T3a, T4, T4a, или T4b рак после TURBT. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство доставляется как до TURBT, так и после TURBT. В некоторых вариантах осуществления концентрация химиотерапевтического средства в плазме индивидуума в течение периода непрерывной доставки составляет менее чем примерно 1 мкг/мл, например, менее чем примерно 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02 или 0,01 мкг/мл в течение периода доставки. В некоторых вариантах осуществления концентрация химиотерапевтического средства или его активного метаболита у индивидуума находится на субтерапевтическом уровне в течение периода доставки.

В некоторых вариантах осуществления циркулирующие опухолевые клетки уменьшаются при лечении химиотерапевтическим средством. В некоторых вариантах осуществления циркулирующие опухолевые клетки представляют собой опухолевые клетки в периферической крови индивидуума. В некоторых вариантах осуществления циркулирующие опухолевые клетки представляют собой опухолевые клетки в спинномозговой жидкости индивидуума. Циркулирующие опухолевые клетки могут быть опухолевыми клетками, которые не были имплантированы в орган. Циркулирующие опухолевые клетки могут быть легко протестированы с помощью теста CELLSEARCH CTC или других рутинных процедур. В некоторых вариантах осуществления циркулирующие опухолевые клетки уменьшаются по меньшей мере примерно на 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 80%, 85%, 90%, 95% или 99%. В некоторых вариантах осуществления появление или развитие циркулирующих опухолевых клеток задерживается. В некоторых вариантах осуществления рост циркулирующих опухолевых клеток уменьшается по меньшей мере примерно на 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 80%, 85%, 90%, 95% или 99%. В некоторых вариантах осуществления появление или развитие циркулирующих опухолевых клеток задерживается по меньшей мере на примерно 7, 14, 21, 28 или 35 дней. В некоторых вариантах осуществления появление или развитие циркулирующих опухолевых клеток задерживается по меньшей мере на примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев. В некоторых вариантах осуществления появление или развитие циркулирующих опухолевых клеток задерживается по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 лет.

В некоторых вариантах осуществления опухолевые клетки в первом участке опухоли возникают в результате метастазирования первичной опухоли на втором участке опухоли. В некоторых вариантах осуществления опухолевые клетки в первом участке опухоли являются результатом вторичной опухоли индивидуума, имеющего первичную опухоль во втором участке опухоли. Например, в некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет первичный рак на втором участке опухоли, который метастазировал в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет первичный рак в месте, отличном от мочевого пузыря, и вторичный рак в мочевом пузыре. В некоторых вариантах осуществления первичный рак выбран из группы, состоящей из рака простаты, рака молочной железы, колоректального рака и рака шейки матки.

Таким образом, например, в некоторых вариантах осуществления предоставлен способ лечения рака предстательной железы во втором участке опухоли, отличном от мочевого пузыря индивидуума, где рак метастазировал в мочевой пузырь, включающий локальную доставку в мочевой пузырь эффективного количества химиотерапевтического средства (такого как нуклеозидный аналог, например, гемцитабин), где химиотерапевтическое средство доставляется непрерывно, например, в течение, по меньшей мере, примерно 24 часов. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство является иммуногенным. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство индуцирует некроз. В некоторых вариантах осуществления, когда индивидуум имеет рак предстательной железы на втором участке опухоли, который метастазировал в мочевой пузырь, объем опухоли на втором участке в предстательной железе уменьшается по меньшей мере примерно на 5%, 10%, 15%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 80%, 85%, 90%, 95% или 99% при лечении химиотерапевтическим средством (таким как гемцитабин). В некоторых вариантах осуществления рост опухолевых клеток на втором участке в предстательной железе уменьшается по меньшей мере примерно на 5%, 10%, 15%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 80%, 85%, 90%, 95% или 99% при лечении химиотерапевтическим средством (таким как гемцитабин). В некоторых вариантах осуществления концентрация химиотерапевтического средства в плазме индивидуума в течение периода непрерывной доставки составляет менее чем примерно 1 мкг/мл, например, менее чем примерно 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02 или 0,01 мкг/мл в течение периода доставки. В некоторых вариантах осуществления концентрация химиотерапевтического средства или его активного метаболита в плазме индивидуума находится на субтерапевтическом уровне в течение периода доставки.

В некоторых вариантах осуществления предоставлен способ лечения рака молочной железы на втором участке опухоли, отличном от мочевого пузыря индивидуума, при котором рак метастазировал в мочевой пузырь, включающий локальную доставку в мочевой пузырь эффективного количества химиотерапевтического средства (такого как нуклеозидный аналог, например, гемцитабин), где химиотерапевтическое средство доставляется непрерывно, например, в течение, по меньшей мере, примерно 24 часов. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство является иммуногенным. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство индуцирует некроз. В некоторых вариантах осуществления метастаз в мочевой пузырь представляет собой аденокарциному. В некоторых вариантах осуществления, когда индивидуум имеет рак молочной железы на втором участке опухоли, который метастазировал в мочевой пузырь, объем опухоли на втором участке молочной железы уменьшается по меньшей мере примерно на 5%, 10%, 15%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 80%, 85%, 90%, 95% или 99% при лечении химиотерапевтическим средством (таким как гемцитабин). В некоторых вариантах осуществления рост опухолевых клеток на втором участке молочной железы снижается по меньшей мере примерно на 5%, 10%, 15%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 80%, 85%, 90%, 95% или 99% при лечении химиотерапевтическим средством (таким как гемцитабин). В некоторых вариантах осуществления концентрация химиотерапевтического средства в плазме индивидуума в течение периода непрерывной доставки составляет менее чем примерно 1 мкг/мл, например, менее чем примерно 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02 или 0,01 мкг/мл в течение периода доставки. В некоторых вариантах осуществления концентрация химиотерапевтического средства или его активного метаболита в плазме индивидуума находится на субтерапевтическом уровне в течение периода доставки.

В некоторых вариантах осуществления предоставлен способ лечения колоректального рака на втором участке опухоли, отличном от мочевого пузыря индивидуума, при котором рак метастазировал в мочевой пузырь, включающий локальную доставку в мочевой пузырь эффективного количества химиотерапевтического средства (такого как нуклеозидный аналог, например, гемцитабин), где химиотерапевтическое средство доставляется непрерывно, например, в течение, по меньшей мере, примерно 24 часов. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство является иммуногенным. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство индуцирует некроз. В некоторых вариантах осуществления, когда индивидуум имеет колоректальный рак на втором участке опухоли, который метастазировал в мочевой пузырь, объем опухоли на втором участке в толстой кишке или прямой кишке уменьшается по меньшей мере примерно на 5%, 10%, 15%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 80%, 85%, 90%, 95% или 99% при лечении химиотерапевтическим средством (таким как гемцитабин). В некоторых вариантах осуществления рост опухолевых клеток на втором участке в толстой кишке или прямой кишке снижается по меньшей мере примерно на 5%, 10%, 15%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 80%, 85%, 90%, 95% или 99% при лечении химиотерапевтическим средством (таким как гемцитабин). В некоторых вариантах осуществления концентрация химиотерапевтического средства в плазме индивидуума в течение периода непрерывной доставки составляет менее чем примерно 1 мкг/мл, например, менее чем примерно 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02 или 0,01 мкг/мл в течение периода доставки. В некоторых вариантах осуществления концентрация химиотерапевтического средства или его активного метаболита в плазме индивидуума находится на субтерапевтическом уровне в течение периода доставки.

В некоторых вариантах осуществления предоставлен способ лечения рака шейки матки на втором участке опухоли, отличном от мочевого пузыря индивидуума, при котором рак метастазировал в мочевой пузырь, включающий локальную доставку в мочевой пузырь эффективного количества химиотерапевтического средства (такого как нуклеозидный аналог, например, гемцитабин), где химиотерапевтическое средство доставляется непрерывно, например, в течение, по меньшей мере, примерно 24 часов. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство является иммуногенным. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство индуцирует некроз. В некоторых вариантах осуществления, когда индивидуум имеет рак шейки матки во втором участке опухоли, который метастазировал в мочевой пузырь, объем опухоли во втором участке шейки матки уменьшается по меньшей мере примерно на 5%, 10%, 15%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 80%, 85%, 90%, 95% или 99% при лечении химиотерапевтическим средством (таким как гемцитабин). В некоторых вариантах осуществления рост опухолевых клеток на втором участке в шейке матки снижается по меньшей мере примерно на 5%, 10%, 15%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 80%, 85%, 90%, 95% или 99% при лечении химиотерапевтическим средством (таким как гемцитабин). В некоторых вариантах осуществления концентрация химиотерапевтического средства в плазме индивидуума в течение периода непрерывной доставки составляет менее чем примерно 1 мкг/мл, например, менее чем примерно 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02 или 0,01 мкг/мл в течение периода доставки. В некоторых вариантах осуществления концентрация химиотерапевтического средства или его активного метаболита в плазме индивидуума находится на субтерапевтическом уровне в течение периода доставки.

Химиотерапевтическое средство в способах, описанных в настоящем документе, непрерывно доставляется в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в течение по меньшей мере примерно 24 часов, включая, например, по меньшей мере примерно любое из 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение 7 дней или менее. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение периода от около 7 дней до около трех недель. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство (такое как гемцитабин) непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение по меньшей мере примерно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ил 14 дней. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство (такое как гемцитабин) непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение по меньшей мере 24-48 часов. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство (такое как гемцитабин) непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение по меньшей мере примерно 2-4, 4-8, 5-10, 7-14 или 18-24 дней. В некоторых вариантах осуществления концентрация в плазме индивидуума в течение периода непрерывной доставки составляет менее чем примерно 1 мкг/мл, например, менее чем примерно 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02 или 0,01 мкг/мл в течение периода доставки. В некоторых вариантах осуществления соотношение химиотерапевтического средства в моче к химиотерапевтическому средству в плазме индивидуума в течение периода непрерывной доставки составляет более чем примерно 500:1 в течение периода доставки. Обсуждаемая в настоящем документе непрерывная доставка также включает доставку химиотерапевтического средства регулярными или нерегулярными импульсами, например, для поддержания устойчивого уровня химиотерапевтического средства в мочевом пузыре. В некоторых вариантах осуществления уровень химиотерапевтического средства в моче у индивидуума составляет по меньшей мере примерно 0,1 мкг/мл в течение периода непрерывной доставки. В некоторых вариантах осуществления концентрация химиотерапевтического средства или его активного метаболита в плазме индивидуума находится на субтерапевтическом уровне в течение периода доставки.

В некоторых вариантах осуществления способ включает, по меньшей мере, два отдельных цикла непрерывной доставки. Например, химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение первого периода времени, за которым следует период отдыха, когда химиотерапевтическое средство не доставляется. После периода отдыха химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение второго периода времени. В некоторых вариантах осуществления первый и второй периоды составляют каждый от примерно 7 дней до примерно трех недель. В некоторых вариантах осуществления период отдыха составляет от примерно 7 дней до примерно двух недель. В некоторых вариантах осуществления период отдыха составляет примерно 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, или 12 недель. В некоторых вариантах осуществления период отдыха составляет примерно 1-12 недель. В некоторых вариантах осуществления первый и второй периоды составляют каждый от примерно 7 дней до примерно двух недель. Способы, описанные здесь, могут быть особенно эффективными, когда они включают, по меньшей мере, два отдельных цикла непрерывной доставки. Не будучи связанными теорией, считается, что первый период доставки может вызвать презентацию неоантигена, который запускает врожденный и адаптивный иммунный ответ. Во второй дозе неоантиген высвобождается снова, что вызывает более сильный иммунный ответ. В некоторых вариантах осуществления способ включает период индукции, период отдыха и поддерживающий период, при котором концентрация химиотерапевтического средства в моче в течение периодов индукции и поддерживающего периода составляет, по меньшей мере, примерно 0,1 мкг/мл, и где концентрация химиотерапевтического средства в моче в течение период отдыха составляет менее примерно 0,01 мкг/мл (например, ниже предела обнаружения). В некоторых вариантах осуществления концентрация химиотерапевтического средства в плазме индивидуума в течение периода непрерывной доставки составляет менее чем примерно 1 мкг/мл, например, менее чем примерно 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02 или 0,01 мкг/мл в течение периода доставки. В некоторых вариантах осуществления концентрация химиотерапевтического средства или его активного метаболита в плазме индивидуума находится на субтерапевтическом уровне в течение периода доставки.

В некоторых вариантах осуществления первая фаза составляет примерно 5-9 или 6-8 дней. В некоторых вариантах осуществления первая фаза составляет по меньшей мере 24 или 48 часов. В некоторых вариантах осуществления первая фаза составляет менее 48 часов. В некоторых вариантах осуществления первая фаза составляет примерно 7 дней. В некоторых вариантах осуществления первая фаза составляет примерно 14 дней. В некоторых вариантах осуществления первая фаза составляет примерно 24 часа. В некоторых вариантах осуществления вторая фаза составляет примерно 5-9 или 6-8 дней. В некоторых вариантах осуществления вторая фаза составляет по меньшей мере 24 или 48 часов. В некоторых вариантах осуществления вторая фаза составляет менее 1,5, 3, 6, 12, 24 или 48 часов. В некоторых вариантах осуществления вторая фаза составляет примерно 7 дней. В некоторых вариантах осуществления вторая фаза составляет примерно 14 дней. В некоторых вариантах осуществления вторая фаза составляет примерно 24 часа. В некоторых вариантах осуществления первая фаза такая же, как вторая фаза. В некоторых вариантах осуществления первая фаза отличается от второй фазы. В некоторых вариантах осуществления фаза отдыха составляет по меньшей мере 24 или 48 часов. В некоторых вариантах осуществления фаза отдыха составляет прмерно 7 или 14 дней. В некоторых вариантах осуществления период отдыха составляет менее 6, 12, 24 или 48 часов. В некоторых вариантах осуществления первая доза такая же, как вторая доза. В некоторых вариантах осуществления первая доза отличается от второй дозы. В некоторых вариантах осуществления каждая из первой дозы и/или второй дозы составляет от примерно 1 мг/день до примерно 300 мг/день (например, 225 мг/день).

Другие схемы дозирования, подходящие для способов, описанных в настоящем документе, дополнительно описаны в конкретном разделе ниже.

Непрерывная доставка химиотерапевтического средства может осуществляться различными способами, известными в данной области техники, включая, например, с помощью перфузии мочевого пузыря раствором лекарственного средства, или с помощью покрывающего вещества, внутрипузырно нанесенного на стенку мочевого пузыря (например, гель), или с помощью внутрипузырного устройства доставки, как описано ниже более подробно. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство доставляется перфузией. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство доставляется микрочипом, как описано, например, в публикации США 2008/0221557.

Доставка химиотерапевтического средства, описанного в настоящем документе, в некоторых вариантах осуществления может осуществляться с использованием внутрипузырного устройства доставки. Различные внутрипузырные устройства доставки описаны в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления внутрипузырное устройство включает корпус, выполненный с возможностью внутрипузырного введения; и лекарственную форму, содержащую химиотерапевтическое средство, где корпус удерживает лекарственную форму и выполнен с возможностью высвобождения химиотерапевтического средства в количестве, эффективном для лечения метастаз опухоли или опухоли в месте, отличном от мочевого пузыря, у индивидуума, имеющего уротелиальную карциному нижнего тракта. В некоторых вариантах осуществления внутрипузырное устройство доставки лекарственного средства включает корпус, который содержит и контролируемо высвобождает химиотерапевтическое средство и упруго деформируется от формы для удерживания, выполненной с возможностью удерживания устройства в мочевом пузыре индивидуума, до формы для введения с целью прохождения устройства через мочеиспускательный канал индивидуума. В некоторых вариантах осуществления устройство включает просвет резервуара с лекарственным средством, ограниченный первой стенкой (такой как цилиндрическая стенка) и второй стенкой (такой как стенка в форме диска), причем первая стенка является непроницаемой для лекарственного средства, а вторая стенка является проницаемой для химиотерапевтического средства. В некоторых других вариантах осуществления, в которых первая стенка является непроницаемой для химиотерапевтического средства и вторая стенка является проницаемой для химиотерапевтического средства, первая стенка и вторая стенка прилегают друг к другу и вместе образуют кольцевую трубку, образующую просвет резервуара с лекарственным средством. В некоторых из этих вариантов осуществления вторая стенка имеет форму полосы, проходящей по меньшей мере часть длины первой стеновой конструкции. В некоторых вариантах осуществления устройство включает по меньшей мере два просвета резервуара с лекарственным средством, и в некоторых вариантах осуществления каждый резервуар включает разные лекарственные средства, находящиеся внутри. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство доставляется устройством, которое доставляет химиотерапевтическое средство в импульсах. Такое импульсное, поэтапное или прерывистое дозирование может быть достигнуто различными конструкциями внутрипузырного устройства. В некоторых вариантах осуществления различные дозы лекарственного средства могут быть предоставлены в отдельных резервуарах, каждый из которых сконфигурирован для обеспечения высвобождения лекарственного средства в заранее определенное время in vivo, например, с использованием множества отверстий, каждое из которых имеет собственную связанную деградируемую временную мембрану, как описано в публикации США 2010/0331770 и публикация США 2017/0157360, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.

Химиотерапевтическое средство может высвобождаться из устройства под воздействием осмотического давления или посредством диффузии, в зависимости от желаемого профиля высвобождения лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство (такое как гемцитабин), содержащееся в корпусе, находится в нежидкой форме, такой как нежидкая форма, выбранная из группы, состоящей из таблеток, гранул, пеллет, полутвердых веществ, порошков, капсул и их комбинаций. Различные неликвидные формы ядер лекарственного средства дополнительно описаны здесь.

В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство доставляется из устройства пассивным транспортом. В некоторых вариантах осуществления пассивный транспорт представляет собой облегченный транспорт.

Индивидуум, описанный в настоящем документе, может быть млекопитающим, предпочтительно человеком. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не подходит для системной химиотерапии. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет ослабленную иммунную систему. В некоторых вариантах осуществления индивидуум является резистентным к химиотерапии или не подходит для химиотерапии. В некоторых вариантах осуществления индивидуум является резистентным к или не подходит для другой иммунотерапии рака. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет низкий уровень нейтрофилов. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не подходит для комбинированной терапии на основе цисплатина. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не получал ранее лучевой терапии мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не желает или не может подвергнуться цистэктомии. В некоторых вариантах осуществления индивидуум может быть подвергнут цистэктомии после лечения химиотерапевтическим средством.

Эффективность описанных здесь способов может быть оценена различными методами. Например, для способов лечения опухоли эффективность способа может быть оценена по росту опухоли или уменьшениею размеров опухоли на втором участке опухоли, отличном от первого участка в мочевом пузыре индивидуума. В некотором варианте осуществления эффективность способа оценивается исходя из уровня одного или нескольких маркеров. Например, эффективность способа может быть определена на основе уровней TGF-бета или IL-10 индивидуума. В некотором варианте осуществления эффективность способа оценивается исходя из количества популяций иммунных клеток. Например, эффективность способа может быть определена на основе уровней регуляторных Т-клеток во втором участке опухоли, отличном от первого участка в мочевом пузыре индивидуума. В некоторых вариантах осуществления может быть измерен уровень CD4+ (хелперных) Т-клеток. В некоторых вариантах осуществления может быть измерен уровень CD8+ (цитотоксических) Т-клеток. В некоторых вариантах осуществления измеряют количество иммунных клеток в селезенке. В некотором варианте осуществления эффективность способа оценивается на основе объема опухоли во втором участке опухоли, отличном от первого участка в мочевом пузыре индивидуума. В некотором варианте осуществления эффективность способа оценивается на основе количества циркулирующих опухолевых клеток у индивидуума. В некоторых вариантах осуществления эффективность способа можно оценить исходя из соотношения химиотерапевтического средства и его продукты метаболизма в моче. Например, когда химиотерапевтическим средством является гемцитабин, эффективность способа может быть оценена на основании соотношения химиотерапевтического средства (например, гемцитабина) и его метаболита (например, dFdU) в моче. Для лечения рака коэффициент ниже порогового значения может свидетельствовать об эффективности.

Например, в настоящем документе представлен способ лечения опухоли в отдаленном месте, отличном от мочевого пузыря, у индивидуума, имеющего уротелиальную карциному нижнего тракта, включающий локальную доставку в мочевой пузырь эффективного количества химиотерапевтического средства, где химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение по меньшей мере примерно 24 часов, где уровень одного или нескольких цитокинов, указывающих на иммунный ответ, изменяется при лечении. В некоторых вариантах осуществления уровень цитокина во время лечения изменяется по сравнению с уровнем до лечения. В некоторых вариантах осуществления уровень цитокина после лечения изменяется по сравнению с уровнем до лечения. В некоторых вариантах осуществления уровень цитокина изменяется у индивидуума, который получил лечение, по сравнению с индивидуумом, который не получил лечение. В некоторых вариантах осуществления уровень системного TGF-β снижается во время или после лечения химиотерапевтическим средством, таким как гемцитабин. В некоторых вариантах осуществления уровень TGF-β уменьшается в 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 10 раз после лечения химиотерапевтическим средством. В некоторых вариантах осуществления уровень системного IL-10 повышается во время или после лечения химиотерапевтическим средством, таким как гемцитабин. В некоторых вариантах осуществления уровень IL-10 увеличивается в 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 10 раз во время или после лечения химиотерапевтическим средством, таким как гемцитабин. В некоторых вариантах осуществления уровень TNF-α повышается во время или после лечения химиотерапевтическим средством, таким как гемцитабин. В некоторых вариантах осуществления уровень TNF-α увеличивается в 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 10 раз во время или после лечения химиотерапевтическим средством, таким как гемцитабин.

В некоторых вариантах осуществления способы, представленные в настоящем документе, включают локальную доставку в мочевой пузырь эффективного количества химиотерапевтического средства, где химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение по меньшей мере примерно 24 часов, и измерение уровня одного или нескольких цитокинов. В некоторых вариантах осуществления измеряют уровень IL-10. В некоторых вариантах осуществления измеряют уровень TGF-β. В некоторых вариантах осуществления измеряют уровень TNF-α. В некоторых вариантах осуществления измеряют уровень циркулирующего цитокина. В некоторых вариантах осуществления измеряют уровень цитокинов в селезенке. В некоторых вариантах осуществления измеряют уровень цитокинов в периферической крови, сыворотке или плазме. В некоторых вариантах осуществления уровень цитокинов измеряют с помощью ELISA, проточной цитометрии или радиоиммуноанализа.

В настоящем документе предоставлен способ лечения опухоли в отдаленном месте, отличном от мочевого пузыря, у индивидуума, имеющего уротелиальную карциному нижнего тракта, включающий локальную доставку в мочевой пузырь эффективного количества химиотерапевтического средства, где химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение по меньшей мере примерно 24 часов, где уровень типа иммунной клетки изменяется при лечении. В некоторых вариантах осуществления уровень типа иммунных клеток изменяется во время лечения по сравнению с предшествующим лечением. В некоторых вариантах осуществления уровень иммунных клеток изменяется после лечения по сравнению с предшествующим лечением. В некоторых вариантах осуществления уровень типа иммунных клеток изменяется у индивидуума, который получал лечение, по сравнению с человеком, который не получал лечение. В некоторых вариантах осуществления уровень иммунных клеток в селезенке изменяется. В некоторых вариантах осуществления изменяется уровень типа иммунных клеток в образце периферической крови. В некоторых вариантах осуществления уровень активированных Т-хелперов, таких как клетки CD4+/CD25+, повышается во время или после внутрипузырного лечения химиотерапевтическим средством, таким как гемцитабин. В некоторых вариантах осуществления уровень активированных цитотоксических Т-клеток, таких как клетки CD8+/CD25+, повышается во время или после внутрипузырного лечения химиотерапевтическим средством, таким как гемцитабин. В некоторых вариантах осуществления уровень регуляторных Т-клеток, таких как CD4+/FOXP3+ и/или CD8+FOXP3+ клетки, повышается во время или после внутрипузырного лечения химиотерапевтическим средством, таким как гемцитабин.

В некоторых вариантах осуществления способы, представленные в настоящем документе, включают локальную доставку в мочевой пузырь эффективного количества химиотерапевтического средства, где химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение по меньшей мере примерно 24 часов, и измерение уровня одной или нескольких популяций иммунных клеток. В некоторых вариантах осуществления измеряют количество активированных Т-хелперов, таких как CD4+/CD25+ клетки. В некоторых вариантах осуществления измеряют количество активированных цитотоксических Т-клеток, таких как клетки CD8+/CD25+. В некоторых вариантах осуществления измеряют количество регуляторных Т-клеток, таких как CD4+/FOXP3+ и/или CD8+FOXP3+. В некоторых вариантах осуществления измеряют количество популяции иммунных клеток в селезенке. В некоторых вариантах осуществления измеряют количество популяции иммунных клеток в периферической крови. В некоторых вариантах осуществления измеряют количество популяции иммунных клеток с помощью FACS.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение, предоставленное в настоящем документе, дополнительно включает лучевую терапию. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство (такое как гемцитабин) доставляется в неоадъювантной среде. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство доставляется в адъювантной среде. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает третью терапию, включающую хирургическое вмешательство, и доставка химиотерапевтического средства индивидууму может быть начата во время операции, до операции или после операции. В некоторых вариантах осуществления доставка химиотерапевтического средства индивидууму начинается во время цистоскопии.

А. Популяции пациентов

Настоящее изобретение в одном аспекте предоставляет способ ингибирования роста опухолевых клеток во втором участке опухоли, отличном от первого участка опухоли в мочевом пузыре индивидуума. Способы, предоставленные в настоящем документе, полезны для лечения ряда индивидуумов, имеющих рак мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет уротелиальную карциному нижнего тракта. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет плоскоклеточную карциному, саркоматоидный или мелкоклеточный рак в мочевом пузыре. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет гистологический вариант подтипа уротелиальной карциномы нижнего тракта, такой как папиллярный, микропапиллярный, или карциному in situ. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет инфильтративную уротелиальную карциному нижнего тракта, такую как переходно-клеточная карцинома (например, микропаппилярная или веретеноклеточная), лимфоэпителиальная карцинома, опухоль Шминке или гигантоклеточная карцинома. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет неинвазивное уротелиальное новообразование, такое как переходно-клеточная карцинома in situ, неинвазивная папиллярная переходно-клеточная карцинома, папиллярное переходно-клеточное новообразование с низким злокачественным потенциалом или уротелиальная папиллома. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет плоскоклеточное новообразование, такое как плоскоклеточный рак, веррукозная карцинома или плоскоклеточный папиллома. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет гландулярное новообразование, такое как аденокарцинома или ворсинчатая аденома.

В некоторых вариантах осуществления индивидуум ранее прошел химиотерапию. В некоторых вариантах осуществления индивидуум является неподходящим для иммуномодулирующей терапии.

В некоторых вариантах осуществления индивидуум не подходит для неоадъювантной терапии на основе цисплатина, включающей введение химиотерапевтического средства (такого как гемцитабин) локально в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления индивидуум отказывается от неоадъювантной терапии на основе цисплатина, включающей введение химиотерапевтического средства (такого как гемцитабин) локально в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления индивидуум получит радикальную цистэктомию, но является неподходящим для неоадъювантной терапии на основе цисплатина.

В некоторых вариантах осуществления индивидуум является неподходящим для терапии на основе цисплатина, исходя из сопутствующих заболеваний, включая плохой статус показателей, плохую функцию почек, потерю слуха, периферическую невропатию и сердечные заболевания. В некоторых вариантах осуществления индивидуум является неподходящим для терапии на основе цисплатина, исходя из отсутствия одного или нескольких признаков высокого риска, таких как лимфо-сосудистая инвазия (LVI), гидронефроз и сопутствующая карцинома in situ (CIS).

В некоторых вариантах осуществления индивидуум не пригоден или не подходит для цистэктомии. В некоторых вариантах осуществления индивидуум является неподходящим для радикальной цистэктомии в соответствии с рекомендациями Национальной всеобщей онкологической сетью (NCCN). Например, индивидуум не подходит для лечебной терапии из-за слабости. До настоящих способов такие индивидуумы обычно получали паллиативное облучение без химиотерапии (3,5 Гр/фракция - 10 процедур; или 7 Гр/фракция - 7 процедур; TURBT; или нет лечения). В некоторых вариантах осуществления индивидуум не подходит для химиотерапии на основе платины. В некоторых вариантах осуществления химиотерапия перед лучевой терапией не рекомендуется для индивидуума. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не получает радикального лечения или системной химиотерапии. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет cT2-cT3 заболевание.

В некоторых вариантах осуществления индивидуум не может перенести радикальную цистэктомию, основанную на рекомендациях Американского общества анестезиологии (ASA). Например, индивидуум, который не может перенести радиальную цистэктомию, может считаться с медицинской точки зрения непригодным для операции, требующей общей или эпидуральной анестезии.

В других вариантах осуществления индивидуум нуждается в инфраструктуре или персонале для оперативного послеоперационного ухода, как это определено в Комплексной гериатрической оценке, предоставленной Американским обществом анестезиологов. Согласно этому рекомендациям, индивидуум считается слабым, если он или она демонстрирует ненормальную самостоятельную деятельность в повседневной жизни, тяжелую недостаточность питания, когнитивные нарушения или сопутствующие заболевания по кумулятивной шкале рейтинга заболеваний для гериатрии (CISR-G) 3-4 степени. Кроме того, в соответствии с текущими рекомендациями, субъекты должны считаться непригодными для радикальной цистэктомии (РЦ) из-за сопутствующих состояний с риском смертности ≥5%, как оценивается калькулятором для оценки риска Американской Хирургической Коллегии с использованием текущего терминологических кодов процедуры 51595 или 51596 для цистэктомии.

В некоторых вариантах осуществления рак мочевого пузыря резецировали до введения химиотерапевтического средства (такого как гемцитабин). В некоторых вариантах осуществления индивидуум подвергается TURBT перед введением химиотерапевтического средства (такого как гемцитабин) в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления опухоль максимально резецируют до введения гемцитабина, таким образом, что видимой опухоли нет. В некоторых вариантах осуществления опухоль не максимально резецирована до введения гемцитабина. В некоторых вариантах осуществления опухоль не максимально резецирована перед введением гемцитабина, таким образом, что остаточная опухоль присутствует. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет T0 после TURBT.

В некоторых вариантах осуществления индивид перенес TURBT и имеет резидуальную опухоль в месте резекции, где количество остаточной опухоли является достаточным для обеспечения опухолевого антигена, чтобы вызвать иммунный ответ. В некоторых вариантах осуществления после TURBT остается примерно ½, 1/3, ¼, 1/5, 1/6, 1/7, 1/8, 1/9, 1/10, 1/20, 1/50, 1/100 от исходного количества опухоли. В некоторых вариантах осуществления после TURBT остается по меньшей мере ½, 1/3, ¼, 1/5, 1/6, 1/7, 1/8, 1/9, 1/10, 1/20, 1/50, 1/100 от исходного количества опухоли. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет стадию рака Ta, Tis, T1, T2, T2a, T2b, T3, T3a, T4, T4a, или T4b после TURBT. В некоторых вариантах осуществления достаточное количество остаточной опухоли представляет собой количество, достаточное для вызывания иммунного ответа в месте, отличном от мочевого пузыря. Выявление иммунного ответа может быть определено увеличением/уменьшением цитокина (такого как IL-10, TGFβ или INFγ) или популяцией иммунных клеток (таких как регуляторные Т-клетки, активированные CD4+Т-хелперные клетки, или активированные CD8+ цитотоксические Т-клетки), как описано выше.

Настоящее изобретение также имеет преимущество, что оно может применяться для индивидуумов, которые не подходят для системной химиотерапии или гормональной терапии. В некоторых вариантах осуществления индивидуум подходит для проведения системной химиотерапии или гормональной терапии, но предпочитает не проходить системную химиотерапию или гормональную терапию. В некоторых вариантах осуществления индивидуум находится в пожилой, относительно ослабленной популяции (например, старше 70 лет). В некоторых вариантах осуществления индивидууму не менее 60, 65, 70, 75, 80, 85 или 90 лет. В некоторых вариантах осуществления индивидууму примерно от 20 до 60 лет.

Настоящее изобретение также имеет преимущество, заключающееся в том, что оно является полезным для индивидуумов, которые имеют рак мочевого пузыря и не подходят для лучевой терапии. В некоторых вариантах осуществления индивидуум является подходящим для лучевой терапии, но решает не подвергаться лучевой терапии. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не получает лучевую терапию.

В. Режимы дозирования

В следующем разделе описаны различные аспекты (варианты осуществления) режимов дозирования и схем лечения, все из которых применимы к описанным в настоящем документе способам.

В некоторых вариантах осуществления предоставлен способ лечения метастаз опухоли в месте, отличном от мочевого пузыря, у индивидуума, имеющего опухоль в мочевом пузыре, включающий а) первую фазу локальной и непрерывной доставки химиотерапевтического средства (гемцитабина) в мочевой пузырь; b) период отдыха; и c) вторую фазу локальной и непрерывной доставки того же химиотерапевтического средства в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления концентрация химиотерапевтического средства или его активного метаболита в плазме индивидуума находится на субтерапевтическом уровне в течение периода доставки.

В некоторых вариантах осуществления предоставлен способ лечения метастаз опухоли в месте, отличном от мочевого пузыря, у индивидуума, имеющего опухоль в мочевом пузыре, включающий введение химиотерапевтического средства (гемцитабина) в мочевой пузырь непрерывно в течение по меньшей мере 3 недель. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство (гемцитабин) вводится локально в мочевой пузырь в течение примерно 12 недель.

В некоторых вариантах осуществления концентрация химиотерапевтического средства в моче индивидуума составляет менее примерно 0,1 мкг/мл в течение периода отдыха.

В некоторых вариантах осуществления дозировка или скорость высвобождения химиотерапевтического средства в течение разных периодов доставки может быть одинаковой или различной. Например, в некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство (такое как гемцитабин) доставляется непрерывно в течение, по меньшей мере, одного месяца, где период доставки химиотерапевтического средства составляет по меньшей мере один день, и где интервал между периодами доставки химиотерапевтического средства (такого как гемцитабин) составляет не более примерно недели. В некоторых вариантах осуществления способ включает: a) период доставки первого химиотерапевтического средства (такого как гемцитабин) (например, 7 дней), где концентрация химиотерапевтического средства в моче индивидуума составляет, по меньшей мере, примерно 0,1 мкг/мл; b) период отдыха (например, 14 дней); и c) повторную доставку того же химиотерапевтического средства (такого как гемцитабин) в течение периода времени (такого как 7 дней), где концентрация химиотерапевтического средства в моче индивидуума превышает примерно 0,1 мкг/мл. В некоторых из этих вариантов осуществления период доставки первого химиотерапевтического средства составляет семь дней, период отдыха составляет четырнадцать дней и период доставки второго химиотерапевтического средства составляет семь дней. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство доставляется в дни 1-7 и дни 21-28 схемы лечения. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство доставляется в дни 1-14 и 22-34. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство доставляется в дни 1-6, 1-5, или 1-4 и дни 21-27, 21-26 или 21-25. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство доставляется в дни 1-14 и 28-41. В некоторых вариантах осуществления концентрация химиотерапевтического средства или его активного метаболита в плазме индивидуума находится на субтерапевтическом уровне в течение периода доставки.

В некоторых вариантах осуществления первый и второй периоды доставки составляют оба три недели. В некоторых вариантах осуществления первый и второй периоды доставки составляют оба 14-21 дней. В некоторых вариантах осуществления первый и второй периоды доставки составляют оба 14 дней. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство доставляется несколько раз в течение шести недель. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство доставляется несколько раз в течение 12 недель. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство доставляется четыре раза примерно каждые 14 дней в течение 12 недель.

Химиотерапевтическое средство, в некоторых вариантах осуществления, непрерывно вводится в мочевой пузырь в течение определенного периода времени. Например, в некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение по меньшей мере примерно 24 часов (например, по меньшей мере, примерно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 или 30 дней). В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней.

В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство может непрерывно доставляться в течение примерно 24 часов или более путем доставки повторных более коротких доз. Например, химиотерапевтическое средство может быть доставлено повторно с интервалами приблизительно 1, 2, 5, 10, 20 или 30 минут в течение приблизительно 24 часов или более. В некоторых из этих вариантов осуществления, химиотерапевтическое средство может быть доставлено с помощью электронного устройства для закачки вещества в мочевой пузырь через равные промежутки времени. Например, внешний насос, функционально соединяющий источник жидкого лекарственного средства и трансуретральный катетер с дистальным концом, развернутым в мочевом пузыре индивидуума, может быть запрограммирован для обеспечения прерывистой или импульсной доставки химиотерапевтического средства.

Может быть выгодным непрерывно доставлять химиотерапевтическое средство локально в мочевой пузырь более одного раза. Например, в некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство доставляется локально в мочевой пузырь индивидуума, по меньшей мере дважды, по меньшей мере 3 раза, по меньшей мере 4 раза, по меньшей мере 5 раз или по меньшей мере 10 раз. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство доставляется несколько раз в течение периода по меньшей мере 2 недели, по меньшей мере 3 недели, по меньшей мере 4 недели, по меньшей мере 5 недель, по меньшей мере 6 недель, по меньшей мере 8 недель или по меньшей мере 12 недель. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство доставляется несколько раз в течение периода по меньшей мере 1 месяца, по меньшей мере 2 месяца, по меньшей мере 3 месяца, по меньшей мере 4 месяца, по меньшей мере 5 месяцев, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 12 месяцев или по меньшей мере 18 месяцев. Например, в некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство доставляется локально в мочевой пузырь индивидуума дважды, 3 раза, 4 раза, 5 раз или 10 раз. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство доставляется несколько раз в течение одного месяца, от одного месяца до 18 месяцев, от 2 месяцев до 18 месяцев, от 3 месяцев до 18 месяцев, от одного месяца до 6 месяцев или от одного месяца до двух месяцев. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство доставляется локально в мочевой пузырь 4 раза. В некоторых из этих вариантов осуществления, химиотерапевтическое средство доставляется локально в мочевой пузырь индивидуума 4 раза, где каждый период доставки химиотерапевтического средства составляет 3 недели. В некоторых из этих вариантов осуществления, химиотерапевтическое средство доставляется локально в мочевой пузырь индивидуума 4 раза, где каждый период доставки химиотерапевтического средства составляет 2 недели.

В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство доставляется локально в мочевой пузырь индивидуума в течение примерно 12 недель. В некоторых вариантах осуществления первый период доставки составляет примерно 12 недель. В некоторых вариантах осуществления способ включает первый период доставки примерно 12 недель, за которым следует один или несколько дополнительных периодов доставки, каждый из которых разделен периодами отдыха примерно 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев или 12 месяцев). В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство доставляется ежегодно, например, во время поддерживающей фазы.

В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется несколько раз в течение по крайней мере одного месяца, где каждый период доставки химиотерапевтического средства составляет по меньшей мере один день. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство доставляется не менее двух раз в течение по меньшей мере одного месяца. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство доставляется по меньшей мере три раза в течение периода по меньшей мере одного месяца. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство доставляется по меньшей мере четыре раза в течение периода по меньшей мере два месяца. В некоторых вариантах осуществления интервал между каждым периодом доставки химиотерапевтического средства (период отдыха) составляет не более примерно 4 недель, не более примерно 3 недель, не более примерно 2 недель или не более примерно одной недели. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство доставляется в течение, по меньшей мере, одного месяца, где каждый период доставки химиотерапевтического средства составляет по меньшей мере один день, и где интервал между каждым периодом доставки (период отдыха) составляет не более примерно одной недели. В некоторых вариантах осуществления интервал между каждым периодом доставки (период отдыха) составляет от 3 до 50 дней, от 3 до 30 дней, от 5 до 20 дней или от 8 до 15 дней. В некоторых вариантах осуществления период отдыха составляет до примерно 4 месяцев (например, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца или 4 месяца).

В некоторых вариантах осуществления способ включает (i) помещение, внутрипузырного устройства, высвобождающего химиотерапевтическое средство, в мочевой пузырь индивидуума, где устройство остается в мочевом пузыре в течение 7 дней и, где гемцитабин непрерывно доставляется в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предоставлен способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий (i) помещение, внутрипузырного устройства, высвобождающего химиотерапевтическое средство, в мочевой пузырь индивидуума, где устройство остается в мочевом пузыре в течение 7 дней и, где внутрипузырное устройство, высвобождающее химиотерапевтическое средство, доставляет химиотерапевтическое средство пассивно. В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предоставлен способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий (i) помещение первого внутрипузырного устройства, высвобождающего химиотерапевтическое средство, в мочевой пузырь индивидуума в день 0, (ii) удаление первого внутрипузырного устройства, высвобождающего химиотерапевтическое средство, в день 7, (iii) помещение второго внутрипузырного устройства, высвобождающего химиотерапевтическое средство, в мочевой пузырь индивидуума в день 21, и (iv) удаление второго внутрипузырного устройства, высвобождающего химиотерапевтическое средство, в день 28. В некоторых из этих вариантов осуществления, химиотерапевтическое средство представляет собой гемцитабин, и одно или оба из первого и второго внутрипузырного устройства, высвобождающего химиотерапевтическое средство, содержат 225 мг гемцитабина до помещения в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления концентрация химиотерапевтического средства или его активного метаболита в плазме индивидуума находится на субтерапевтическом уровне в течение периода доставки.

В некоторых вариантах осуществления способ включает (i) помещение внутрипузырного устройства, высвобождающего химиотерапию, в мочевой пузырь индивидуума, где устройство остается в мочевом пузыре в течение 21 дня и, где гемцитабин непрерывно доставляется в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предоставлен способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий (i) помещение, внутрипузырного устройства, высвобождающего химиотерапевтическое средство, в мочевой пузырь индивидуума, где устройство остается в мочевом пузыре в течение 21 дня, и где внутрипузырное устройство, высвобождающее химиотерапевтическое средство, доставляет химиотерапевтическое средство пассивно. В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предоставлен способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий (i) помещение первого внутрипузырного устройства, высвобождающего химиотерапевтическое средство, в мочевой пузырь индивидуума в день 0, (ii) удаление первого внутрипузырного устройства, высвобождающего химиотерапевтическое средство, в день 21, (iii) помещение второго внутрипузырного устройства, высвобождающего химиотерапевтическое средство, в мочевой пузырь индивидуума в день 21, и (iv) удаление второго внутрипузырного устройства, высвобождающего химиотерапевтическое средство, в день 42. В некоторых из этих вариантов осуществления, химиотерапевтическое средство представляет собой гемцитабин, и одно или оба из первого и второго внутрипузырного устройства, высвобождающего химиотерапевтическое средство, содержат 225 мг гемцитабина до помещения в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления концентрация химиотерапевтического средства или его активного метаболита в плазме индивидуума находится на субтерапевтическом уровне в течение периода доставки.

Химиотерапевтическое средство может доставляться с одной скоростью высвобождения или с различными скоростями высвобождения в разные моменты времени. Например, в некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство доставляется на первой фазе доставки с первой скоростью высвобождения, за которой следует вторая фаза доставки со второй скоростью высвобождения. В некоторых вариантах осуществления первая скорость высвобождения быстрее (например, по меньшей мере в 2x, 3x, 4x, 5x, или 10x быстрее), чем вторая скорость высвобождения. В некоторых вариантах осуществления первая скорость медленнее (например, по меньшей мере в 2x, 3x, 4x, 5x или 10x медленнее), чем вторая скорость высвобождения.

В некоторых вариантах осуществления способ включает первый период доставки химиотерапевтического средства, в котором первая доза используется в период индукционной терапии, и второй период доставки химиотерапевтического средства, в котором вторая доза (то есть бустерная доза) используется в поддерживающий период. В некоторых вариантах осуществления первая доза (основная доза) отличается от второй дозы (бустерная доза).

В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство доставляется в дозе (т.е. скорости высвобождения) от примерно 1 мг/день до примерно 300 мг/день, такой как любая от примерно 1 мг/день до примерно 5 мг/день, от примерно 5 мг/день до примерно 10 мг/день, от примерно 10 мг/день до примерно 50 мг/день, от примерно 50 мг/день до примерно 100 мг/день, от примерно 100 мг/день до примерно 225 мг/день (например, примерно 140 мг, примерно 160 мг, примерно 180 мг, примерно 200 мг или примерно 220 мг) или от примерно 200 мг/день до примерно 300 мг/день. В некоторых вариантах осуществления индивидууму доставляется от примерно 100 мг до примерно 500 мг гемцитабина. В некоторых вариантах осуществления индивидууму доставляется от примерно 100 мг до примерно 200 мг гемцитабина. В некоторых вариантах осуществления индивидууму доставляется примерно 160 мг гемцитабина в течение семи дней. В некоторых вариантах осуществления индивидууму доставляется от примерно 100 мг до примерно 200 мг гемцитабина в течение 7 дней. В некоторых вариантах осуществления индивидууму доставляется от примерно 200 мг до примерно 225 мг гемцитабина в течение 21 дня. В некотором варианте осуществления около 225 мг химиотерапевтического средства доставляется человеку в течение 21 дня. В некоторых вариантах осуществления 225 мг гемцитабина вводится индивидууму в течение семи дней. В некоторых вариантах осуществления 225 мг гемцитабина вводится человеку в течение 21 дня.

В некоторых вариантах осуществления концентрация химиотерапевтического средства (такого как гемцитабин) в моче в течение периода доставки составляет от примерно 0,1 мкг/мл до примерно 200 мкг/мл, например, примерно 0-0,5, 0,5-1, 1-2, 2-3, 3-4, 4-5, 5-6, 6-7, 7-8, 8-9, 9-10, 10-20, 20-30, 30-40, 40-60, 60-80, 80-100, 100-150 или 150-200 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация химиотерапевтического средства в плазме индивидуума в течение периода непрерывной доставки составляет менее чем примерно 1 мкг/мл, например, менее чем примерно 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02 или 0,01 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация химиотерапевтического средства или его активного метаболита в плазме индивидуума находится на субтерапевтическом уровне в течение периода доставки. В некоторых вариантах осуществления при доставке химиотерапевтического средства отношение химиотерапевтического средства в моче к химиотерапевтическому средству в плазме человека в течение периода непрерывной доставки составляет более чем приблизительно 500:1. В некоторых из этих вариантов осуществления, химиотерапевтическое средство представляет собой гемцитабин. В некоторых вариантах осуществления концентрация dFdU в плазме составляет менее 0,3 мкг/мл при доставке химиотерапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления концентрация dFdU в плазме составляет менее 0,2 мкг/мл при доставке гемцитабина. В некоторых вариантах осуществления концентрация dFdU в плазме составляет менее 0,1 мкг/мл при доставке химиотерапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления концентрация dFdU в плазме составляет от 0,1 до 0,3 мкг/мл при доставке гемцитабина.

Внутрипузырные устройства

Форма устройства

В некоторых вариантах осуществления способы, предоставленные в настоящем документе, включают введение химиотерапевтического средства (такого как гемцитабин) с использованием внутрипузырного устройства. В некоторых вариантах осуществления внутрипузырное устройство включает форму для введения и форму для удерживания. Например, устройство может быть упруго деформируемым между относительно линейной или несвернутой формой, подходящей для введения через просвет (например, мочеиспускательный канал) в мочевой пузырь индивидуума (форма для введения), и формой для удерживания, подходящей для удерживания устройства внутри мочевого пузыря. Для целей настоящего раскрытия термины, такие как «относительно увеличенная в объеме форма», «относительно высокопрофильная форма» или «форма для удерживания», обычно обозначают любую форму, подходящую для удерживания устройства в предполагаемом месте имплантации, включая, но не ограничиваясь этим, форму кренделя или другую спирально-свернутую форму (например, содержащая биовальные или перекрывающиеся спирали), которая подходит для удерживания устройства в мочевом пузыре. Форма для удерживания обеспечивает устройству оказывать сопротивление захвату мочой и выведению из организма, при опорожнении индивидуума. Аналогичным образом, такие термины, как «относительно низкопрофильная форма» или «форма для введения», как правило, обозначают любую форму, подходящую для введения устройства для доставки лекарственного средства в организм, например, мочевой пузырь, включая, но не ограничиваясь, включая линейную или удлиненную форму это подходит для введения устройства через рабочий канал катетера, цистоскопа или другого инструмента для введения, расположенного в мочеиспускательном канале. В вариантах осуществления устройство для доставки лекарственного средства может само собой принимать относительно увеличенную в объеме форму, а может деформироваться, либо вручную, либо с помощью внешнего устройства, в относительно низкопрофильную форму для введения в организм. Например, внешним устройством может быть устройство для введения, выполненное с возможностью трансуретрального введения. После введения внутрипузырное устройство может самостоятельно или само собой возвращаться к исходной, относительно увеличенной в объеме форме для удерживания в организме. В некоторых вариантах осуществления устройство ведет себя как пружина, деформируясь в ответ на сжимающую нагрузку (например, деформируя устройство в форму для введения), но самопроизвольно возвращаясь к форме для удерживания после снятия нагрузки.

В некоторых вариантах осуществления функциональность изменения формы внутрипузырного устройства, описанного в предыдущем абзаце, может быть обеспечена путем включения в устройство формы удерживающей рамки (т.е. «удерживающей рамки»), такой как раскрытые в опубликованных заявках US2012/0203203, US2013/0158675, US2015/0360012, US20150165177, US2015/0165178, US20160199544, WO2014/145638, WO2015200752 и WO2011/031855, которые включены в настоящий документ в качестве ссылке. В некоторых вариантах осуществления устройство может включать просвет удерживающей рамы, в котором закреплена удерживающая рамка, которая может быть упругой проволокой, например, из сверхупругого сплава, такого как нитинол. Удерживающая рамка может быть выполнена с возможностью самостоятельно возвращаться к форме для удерживания, такой как форма "кренделя" или другая спиральная форма, таким как раскрытые в ранее включенных заявках. В частности, удерживающая рамка может удерживать устройство в организме, например, в мочевом пузыре. Форма для удерживания обеспечивает устройству оказывать сопротивление захвату мочой и выведению из организма, при опорожнении индивидуума. Например, удерживающая рамка может иметь предел упругости и модуль упругости, что обеспечивает возможность ввода устройства в организм в относительно низкопрофильной форме, позволяет устройству возвращаться к относительно увеличенной в объеме форме после помещения внутрь организма и мешает устройству принимать относительно низкопрофильную форму в организме в ответ на ожидаемые силы, такие как гидродинамические силы, обусловленные сокращением мышцы-сжимателя и мочеиспусканием. Таким образом, устройство может удерживаться в мочевом пузыре индивидуума после его введения, ограничивая или предотвращая случайное удаление.

В некоторых других вариантах осуществления функциональная возможность изменения формы внутрипузырного устройства может быть обеспечена путем формирования корпуса устройства, по меньшей мере, частично из термопластичного эластичного полимера.

Материал, используемый для формирования основной части устройства (т.е. корпуса), по меньшей мере частично, может быть упругим или гибким для обеспечения возможности перемещения устройства между формой для введения и формой для удерживания. Когда устройство находится в форме для удерживания, область удерживающей рамки может стремиться находиться внутри области резервуара с лекарственным средством, хотя область удерживающей рамки может быть расположена внутри, снаружи, сверху или снизу области резервуара с лекарственным средством в других случаях. Материал, используемый для образования корпуса устройства, может быть водопроницаемым, чтобы солюбилизирующая жидкость (например, моча) может поступать в область резервуара с лекарственным средством для растворения нежидких форм химиотерапевтического средства, иммуномодулирующего средства, дополнительного терапевтического средства, функционального агента или их комбинации, содержащихся в области резервуара с лекарственным средством после помещения устойства в мочевой пузырь. Например, может использован силикон или другой биологически совместимый эластомерный материал. В других вариантах осуществления корпус устройства может быть выполнен, по меньшей мере частично, из водонепроницаемого материала.

В некоторых вариантах осуществления корпус устройства выполнен из эластичного, биосовместимого полимерного материала. Материал может быть нерассасывающимся или рассасывающимся. Примеры нерассасывающихся материалов включают синтетические полимеры, выбранные из поли(простых эфиров), полиакрилатов, полиметакрилатов, поливинилпирролидонов, поливинилацетатов, полиуретанов, целлюлозы, ацетатов целлюлозы, полисилоксанов, полиэтилена, политетрафторэтилена и других фторированных полимеров, и полисилоксаны. Примеры рассасывающихся материалов, в частности, биоразлагаемых или биоразрушаемых полимеров, включают синтетические полимеры, выбранные из полиамидов, поли(сложных эфиров), поли(эфирамидов), поли(ангидридов), поли(ортоэфиров), полифосфазенов, псевдо-поли(аминокислот), поли(глицерин-себацата), поли(молочных кислот), поли(гликолевых кислот), поли(молочной-со-гликолевой кислоты), поли(капролактонов), производных поли(капролактона) (PC), поли(эфирамидов) на основе аминоспирта (PEA) и поли(октандиол-цитрат) (POC) и другие отверждаемые биорассасывающиеся эластомеры. Для полимеров на основе PC могут потребоваться дополнительные перекрестносшивающие средства, такие как лизин диизоцианат или 2,2-бис(e-капролактон-4-ил)пропан, для получения эластомерных свойств. Также могут быть использованы сополимеры, смеси и комбинации вышеуказанных материалов.

В некоторых вариантах осуществления корпус устройства содержит силикон, термопластичный полиуретан, этилвинилацетат (EVA) или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления корпус устройства содержит два различных термопластичных материала, один из которых представляет собой гидрофильный термопластичный полиуретан и является проницаемым для лекарственного средства, а другой является не проницаемым для лекарственного средства. Непроницаемый для лекарственного средства материал может быть выбран из группы, состоящей из гидрофильных полиуретанов, гидрофильных полиэфиров и гидрофильных полиамидов. Корпус устройства может содержать кольцевую трубку, образованную процессом экструзии или соэкструзии, с использованием одного или нескольких этих материалов, как описано в публикации США 2016/0310715, которая включена в настоящий документ посредством ссылки.

Ядро лекарственного средства

В вариантах осуществления, в которых химиотерапевтическое средство доставляется из внутрипузырного устройства для доставки лекарственного средства, лекарственное средство может быть помещено в устройство в различных формах, которые зависят от конкретного механизма, с помощью которого устройство осуществляет контролируемое высвобождение лекарственного средства в жидкость (например, мочу) в мочевом пузыре. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство представлное в твердой, полутвердой или другой нежидкой форме, которая преимущественно может облегчить стабильное хранение лекарственного средства перед использованием устройства и преимущественно может обеспечивать возможность полезной нагрузки устройства лекарственным средством для хранения в меньшем объеме, чем было бы возможно, если бы препарат был размещен в виде жидкого раствора. В некоторых вариантах осуществления нежидкая форма выбрана из таблеток, гранул, пеллет, порошков, полутвердых веществ (например, мази, крема, пасты или геля), капсул и их комбинаций. В одном варианте осуществления лекарственное средство находится в форме множества таблеток, таких как микротаблетки, описанные в патенте США No. 8343516.

Например, химиотерапевтическое средство может принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и может включать вспомогательные вещества, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть в форме порошка, полученные асептическим выделением стерильного твердого вещества или лиофилизацией из раствора, для разведения подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой, перед применением.

В одном варианте осуществления химиотерапевтическое средство (такое как гемцитабин) составлено с одним или несколькими эксципиентами, которые включают средство, повышающее вязкость, для контроля высвобождения солюбилизированного химиотерапевтического средства (такого как гемцитабин) из выпускного отверстия в корпусе устройства. В другом варианте осуществления резервуар устройства включает как химиотерапевтическое средство, так и средство, повышающее вязкость, но они не скомбинированы, а наоборот расположены в отдельных областях внутри резервуара, например, в виде отдельных таблеток. Подходящие повышающие вязкость средства, включая, но не ограничиются ими, полиэтиленоксид (PEO), известны в области фармацевтики. В некоторых вариантах осуществления средство, повышающее вязкость, может предоставляться, например, составлено с мочевиной или другим осмотическим средством.

В одном варианте осуществления химиотерапевтическое средство вводят индивидууму с усилителем растворимости. В одном варианте осуществления усилитель растворимости, представляет собой мочевину. В одном варианте осуществления мочевина предоставляется в таблетке или другой твердой форме и вместе с химиотерапевтическим средством загружается в резервуар для лекарственного средства внутрипузырного устройства для доставки лекарственного средства. Мочевина может также действовать, в зависимости от устройства, в качестве осмотического средства для облегчения генерации осмотического давления в резервуаре с лекарственным средством. В конкретном варианте осуществления химиотерапевтическое средство и осмотическое средство выполнены в виде отдельных таблеток (или других твердых форм), расположенных внутри разных областей резервуара с лекарственным средством, как описано в PCT WO 2015/026813 (Lee et al.), которая включена в данный документ посредством ссылки.

В некоторых вариантах осуществления устройство может содержать просвет резервуара с лекарственным средством. В некоторых из этих вариантов осуществления, в каждом просвете резервуара с лекарственным средством может храниться одна или несколько таблеток лекарственного средства или других твердых единиц лекарственного средства. В одном варианте осуществления устройство содержит от примерно 10 до 100 цилиндрических таблеток лекарственного средства, таких как мини-таблетки, среди ряда отдельных просветов резервуара с лекарственным средством. В некоторых вариантах осуществления каждая мини-таблетка может иметь диаметр от примерно 1,0 до примерно 3,3 мм, например, от примерно 1,5 до примерно 3,1 мм, и длину от примерно 1,5 до примерно 4,7 мм, например, от примерно 2,0 до примерно 4,5 мм.

Корпус с лекарственным средством

Высвобождение химиотерапевтического средства из внутрипузырных устройств, описанных в настоящем документе, может управляться и контролироваться различными механизмами действия. В различных вариантах осуществления лекарственное средство может высвобождаться из внутрипузырного устройства для доставки лекарственного средства посредством диффузии через стенку корпуса с лекарственным средством, посредством диффузии через одно или более заданных отверстий в стенке корпуса с лекарственным средством, посредством осмотического давления через отверстие в корпусе с лекарственным средством, посредством осмотического давления через один или более временно образованных микроканалов, посредством эрозии лекарственного препарата при контакте с мочой в мочевом пузыре или посредством их комбинации. В некоторых вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства контролируется диффузией лекарственного средства через пропускающий лекарственное средство полимер или матричный компонент, определяющий область корпуса устройства. В одном варианте осуществления устройство включает пропускающий лекарственное средство полимерный компонент.

Размер корпуса, включая толщину стенки, может быть выбран на основе объема лекарственного препарата(ов) (и функционального средства, при наличии такового), который должен содержаться, желаемой скорости доставки лекарственного средства из корпуса устройства, предполагаемого места имплантации устройства в организме, желаемой механической целостности устройства, желаемой скорости высвобождения или проницаемости для воды и мочи, желаемого времени индукции до начала первоначального высвобождения и требуемого способа или пути вставки в организм, среди других факторов. В вариантах осуществления, в которых корпус представляет собой трубку, толщина стенки трубки может быть определена на основе механических свойств и водопроницаемости материала трубы, поскольку слишком тонкая стенка трубки может не иметь достаточной механической целостности, в то время как слишком толстая стенка трубки может столкнуться с нежелательно длительным временем индукции для первоначального высвобождения лекарственного средства из устройства и/или может не обладать достаточной гибкостью для обеспечения возможности введения через мочеиспускательный канал или другой узкий просвет организма.

В некоторых вариантах осуществления корпус может включать удлиненную кольцевую трубку, имеющую внутренний диаметр от примерно 2 мм до примерно 5 мм. Лекарственное средство и функциональное средство, при наличии такового, могут представлять собой твердые таблетки, имеющие диаметр, по существу, такой же, как внутренний диаметр удлиненной кольцевой трубки. В некоторых вариантах осуществления корпус содержит один или несколько первых блоков (например, таблеток), включающих лекарственное средство, и одно или несколько вторых блоков (например, таблеток), включающих функциональное средство, которое облегчает высвобождение лекарственного средства. Одна или несколько таблеток первого блока могут заполнять длину от примерно 1 см до примерно 3 см просвета трубки, а одна или несколько таблеток второго блока могут заполнять длину от примерно 10 см до примерно 15 см просвета трубки. В одном варианте осуществления отношение объема первого блока(ов) к объему второго блока(ов) составляет от примерно 0,05 до примерно 0,5. Предусмотрены другие длины и отношения полезных нагрузок таблетками.

В некоторых вариантах осуществления корпус может представлять собой удлиненную кольцевую трубу, имеющую толщину стенки от 0,1 до 0,4 мм, такую как толщина стенки 0,2 мм. Материал корпуса может содержать один или несколько биосовместимых эластомеров. Материал корпуса может быть выбран так, чтобы корпус имел твердость от 25А до 80А, например, 25А, 50А, 65А, 70А или 80А.

В различных вариантах осуществления внутрипузырное устройство может высвобождать лекарственное средство непрерывно или периодически для достижения концентрации лекарственного средства в мочевом пузыре, которая обеспечивает устойчивую, терапевтически эффективную концентрацию лекарственного средства в моче в мочевом пузыре, как описано в способах, представленных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления внутрипузырное устройство может высвобождать химиотерапевтическое средство в количестве от 1 мг/день до 1000 мг/день, например, от 20 мг/день до 300 мг/день или от 25 мг/день до 300 мг/день. В определенных вариантах осуществления эти скорости высвобождения предоставляются в течение периода лечения, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления эти скорости высвобождения предоставляются в течение периода лечения от 14 дней до 21 дня.

Осмотические и диффузионные системы

После in vivo введения, устройство высвобождает лекарственное средство. Выделение может происходить, как описано выше, вследствие градиента осмотического давления между внутренней и внешней частью устройства, когда лекарственное средство проходит через одно или несколько отверстий или проходит через поры в устройстве под действием силы осмотического давления. Высвобождение также может происходить посредством диффузии, при которой лекарственное средство проходит через одно или несколько отверстий или через поры в устройстве и/или через проницаемую для лекарственного средства стенку устройства, из-за градиента концентрации лекарственного средства между внутренней и внешней частью устройства. Возможны комбинации этих режимов высвобождения в одном устройстве и в некоторых вариантах осуществления являются предпочтительными для достижения общего профиля высвобождения лекарственного средства, который не может быть легко достигнут ни из одного из режимов.

В некоторых вариантах осуществления, в случае, когда устройство содержит лекарственное средство в твердой форме, высвобождение лекарственного средства из устройства происходит после растворения лекарственного средства внутри устройства. Физиологическая жидкость поступает в устройство, контактирует с лекарственным средством и растворяет лекарственное средство, а затем растворенное лекарственное средство диффундирует из устройства или вытекает из устройства под воздействием осмотического давления или за счет диффузии. Это «растворенное лекарственное средство» может включать микро- и наноразмерные частицы лекарственного средства в суспензии, которые остаются после существенного растворения твердой формы лекарственного средства и также могут высвобождаться из устройства, например, через отверстие в корпусе устройства. Например, лекарственное средство может растворяться при контакте с мочой в мочевом пузыре. В некоторых вариантах осуществления водопроницаемая часть стенки корпуса является проницаемой для лекарственного средства в водном растворе, так что солюбилизированное лекарственное средство высвобождается через часть стенки, также называемую в настоящем документе как «диффузия через стенку». После того, как устройство помещается в мочевой пузырь индивидуума, моча проникает через стенку, поступает в резервуар и солюбилизирует химиотерапевтическое средство и функциональное средство, если оно присутствует. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство затем диффундирует непосредственно через стенку с контролируемой скоростью вследствие градиента концентрации лекарственного средства между внутренней и наружной частью устройства. Например, корпус и/или любые проницаемые для воды или лекарственного средства части стенки могут быть силиконовыми, термопластичным полиуретаном, этиленвинилацетатом (EVA) или их комбинацией.

В некоторых вариантах осуществления внутрипузырное устройство может содержать единичную концентрацию 225 мг гемцитабина. В некоторых из этих вариантов осуществления, устройство может быть выполнено для доставки от примерно 100 до примерно 225 мг гемцитабина (например, примерно 140 мг, примерно 160 мг, примерно 180 мг, примерно 200 мг или примерно 220 мг) химиотерапевтического средства индивидууму в течение периода 7 дней или в течение периода 3 недель.

В конкретном варианте осуществления устройство для доставки лекарственного средства может включать систему проникновения, как описано в WO2014/145638 и публикации США 2016/0310715, которые оба включены в настоящее описание в качестве ссылки во всей своей полноте. В некоторых вариантах осуществления устройство для доставки лекарственного средства включает корпус, имеющий закрытый просвет резервуара с лекарственным средством, ограниченный первой стеновой конструкцией и гидрофильной второй стеновой конструкцией; и лекарственный препарат, включающий химиотерапевтическое средство, содержащийся в просвете резервуара с лекарственным средством, где первая стеновая конструкция является проницаемой или непроницаемой для воды и непроницаемой для лекарственного средства, а вторая стеновая конструкция является проницаемой для химиотерапевтического средства.

В некоторых вариантах осуществления корпус устройства имеет стенки, ограничивающие и определяющие резервуар с лекарственным средством устройства, которые изготовлены из первого материала, который служит в качестве первой стеновой конструкции, и второго материала, который служит в качестве второй стеновой конструкции, так что высвобождение лекарственного средства происходит по существу только через второй материал. В одном варианте осуществления устройство не включает отверстие; высвобождение лекарственного средства происходит только посредством диффузии через вторую стеновую конструкцию. Как используется в настоящем документе термины «непроницаемый для лекарственного средства» и «водонепроницаемый» относятся к стеновой конструкции, которая по существу непроницаема для лекарственного средства или для воды, так что по существу ни лекарственное средство или ни вода не высвобождаются через стеновую конструкцию в течение терапевтического периода высвобождения. Для применения в мочевом пузыре желательно, чтобы устройство было эластичным (то есть легко сгибалось, было мягким по ощущениям) во время сокращения мышцы-сжимателя, чтобы избежать или уменьшить дискомфорт и раздражение у пациента. Таким образом, твердость первого и второго материалов конструкции являются проектным решением, а процент материала высокой твердости может быть ограничен конструкцией корпуса устройства заданного размера, соблюдая при этом надлежащую ему эластичность в мочевом пузыре. Например, термопластичный полиуретан TecophilicTM (Lubrizol Corp.) может иметь твердость по Шору, составляющую более 70А, например, от 80А до 65D, в то время как силиконовые трубки могут иметь твердость по Шору, составляющую от 50А до 70А. Соответственно, может быть предпочтительнее использовать сочетание этих двух разных полимерных материалов, а не делать устройство полностью из влагопоглощающего гидрофильного, пропускающего лекарственное средство второго материала.

Конфигурация первой и второй стеновых конструкций может принимать различные формы. В некоторых вариантах осуществления первая стеновая конструкция представляет собой цилиндрическую трубу, а вторая стеновая конструкция представляет собой торцевую стенку, расположенную по меньшей мере на одном конце цилиндрической трубки, или первая стеновая конструкция и вторая стеновая конструкция прилегают друг к другу и вместе образуют цилиндрическую трубку. То есть высвобождение лекарственного средства регулируется посредством диффузии лекарственного средства через пропускающий лекарственное средство элемент, определяющий область закрытого корпуса устройства. Пропускающая лекарственное средство стеновая конструкция может быть расположена, иметь такие размеры и свойства материала, чтобы обеспечивать желаемую скорость контролируемой диффузии лекарственного средства из устройства. В одном варианте осуществления пропускающая лекарственное средство стенка может включать диск, закрепленный в просвете трубки на или около конца трубки, необязательно зажатый между внутренней шайбой и наружной шайбой. В другом варианте осуществления пропускающая лекарственное средство стенка является частью боковой стенки трубчатого корпуса или частью концевой заглушки, расположенной на конце трубчатого корпуса.

Длина и ширина, например, стеновой части, сформированной из водопроницаемого материала, выбираются таким образом, чтобы обеспечить требуемую скорость потока воды в резервуар, определяемую корпусом устройства. В одном варианте осуществления ширина водопроницаемой части стенки может быть количественно определена углом дуги, определяющим стенку, если рассматривать ее в поперечном сечении, нормальном к оси просвета. Водопроницаемой областью(ями) корпуса устройства можно управлять, чтобы обеспечить выбранную площадь и, таким образом, скорость впитывания осмотической воды, и при этом выгодно поддерживать подходящие общие размеры и эластичность устройства, полученного из подходящих биосовместимых эластомеров. Преимущественно, путем формирования корпуса устройства с помощью процесса коэкструзии, структурные изменения водопроницаемой области(тей) могут быть созданы с помощью обычного оборудования для совместной экструзии путем выбора параметров обработки, тем самым выгодно обеспечивая возможность экономически эффективного производства несколько структурных конфигураций устройства. В некоторых вариантах осуществления длина водопроницаемой области(тей) проходит только вдоль части общей длины устройства. В таком варианте осуществления могут быть использованы большие углы дуги водопроницаемой области(тей), в то же время поддерживая скорость высвобождения лекарственного средства на желаемом уровне в течение продолжительного периода времени.

В некоторых вариантах осуществления стенка может иметь различную толщину по всей окружности стенки, например, пропускающая лекарственное средство часть может иметь толщину, которая меньше толщины непроницаемой для лекарственного средства части. Кроме того, более тонкая пропускающая лекарственное средство стеновая конструкция может быть расположена в различных положениях относительно смежной, более толстой непроницаемой для лекарства стеновой конструкции. В некоторых вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства регулируется посредством диффузии лекарственного средства через пропускающий лекарственное средство элемент, определяющий область закрытого корпуса устройства. Пропускающая лекарственное средство стеновая конструкция может быть расположена, иметь такие размеры и свойства материала, чтобы обеспечивать желаемую скорость контролируемой диффузии лекарственного средства из устройства.

В некоторых вариантах осуществления устройство для доставки лекарственного средства включает корпус, содержащий первую стеновую конструкцию и вторую стеновую конструкцию, которые прилегают друг к другу и вместе образуют трубку, образующую просвет резервуара для лекарственного средства; и лекарственное средство, содержащееся в просвете резервуара с лекарственным средством, где: (i) вторая стеновая конструкция, или и первая стеновая конструкция и вторая стеновая конструкция, являются проницаемыми для воды, (ii) первая стеновая конструкция является непроницаемой для лекарственного средства и вторая стеновая конструкция является проницаемой для лекарственного средства, так что лекарственное средство высвобождается in vivo путем диффузии через вторую стеновую конструкцию, (iii) вторая стеновая конструкция составляет менее 90 процентов площади поперечного сечения трубки в поперечном сечении, перпендикулярном продольной оси трубки, (iv) и первая стеновая конструкция содержит первую полиуретановую композицию.

В некоторых вариантах осуществления устройство содержит удлиненный эластичный корпус, имеющий просвет резервуара с лекарственным средством, проходящий между первым закрытым концом и вторым закрытым концом; и лекарственное средство, содержащееся в просвете резервуара с лекарственным средством, где (i) корпус содержит трубчатую стеновую конструкцию, которая содержит: первый кольцевой сегмент, образованный полностью из первого материала, который является непроницаемым для лекарственного средства, и второй кольцевой сегмент, образованный по меньшей мере частично из второго материала, который является проницаемым для лекарственного средства и выполнен для высвобождения лекарственного средства in vivo путем диффузии через второй материал во втором кольцевом сегменте, и (ii) первый кольцевой сегмент имеет первый конец, который сформирован как единое целое и соединен с первым концом второго кольцевого сегмента.

В некоторых вариантах осуществления стенки, определяющие просвет резервуара для лекарственного средства, могут иметь различную толщину. Корпуса со стенками различной толщины могут улучшить гибкость корпуса, сжимаемость или и то, и другое. Различные толщины стенок также могут помочь в закреплении твердого лекарственного средства в просвете резервуара с лекарственным средством.

В некоторых вариантах осуществления корпус или корпус внутрипузырного устройства может включать отверстия (например, на противоположных концах кольцевой трубки), которые необходимо герметизировать после загрузки резервуара с лекарственным средством полезной нагрузкой лекарственного средства в процессе сборки. Любое из этих определенных отверстий или концов корпусов, включая монолитный корпус и модульные корпусные блоки, может быть герметично закрыто, если необходимо закрыть отверстие. Эта герметизация может быть выполнена с помощью герметизирующего вещества или конструкции. Герметизирующая конструкция может быть сформирована из биосовместимого материала, включая металл, такой как нержавеющая сталь, полимер, такой как силикон, керамика или сапфир, или адгезив, среди прочих или их комбинации. Герметизирующее вещество или конструкция могут быть биоразлагаемыми или биоразрушаемыми. В одном варианте осуществления силиконовый клей медицинского качества или другой клей загружают в отверстие в жидкой или подходящей для обработки форме и затем отверждают в отверстии корпуса для его герметизации. В некоторых вариантах осуществления корпус включает одно или несколько предварительно определенных отверстий для высвобождения лекарственного средства из устройства. Эти отверстия для высвобождения лекарственного средства не являются определенными отверстиями, которые являются герметичными. В других вариантах осуществления, корпус не включает предварительно определенное отверстие для высвобождения лекарственного средства.

В некоторых вариантах осуществления устройство высвобождает лекарство без заранее определенной апертуры для высвобождения лекарственного средства (т.е. отверстия). Высвобождение лекарственного средства из устройства без заранее заданного отверстия для высвобождения лекарственного средства может быть вызвано диффузией или осмотическим давлением. Примеры таких подходящих систем высвобождения "без отверстий" описаны в публикации заявки РСТ No. WO 2014/144066 (TB 130) и публикации заявки на патент США No. 2014/0276636 (TB 134), которые включены в настоящий документ посредством ссылки.

В некоторых вариантах осуществления устройство доставки лекарственного средства включает осмотическую систему, как описано в публикации США 2016/0199544, патенте США 8679094 и публикации США 2016/0008271, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.

В некоторых вариантах осуществления устройство включает корпус, образующий резервуар; первый блок, находящийся внутри резервуара, включающий лекарственное средство; и второй блок, находящийся внутри резервуара, в положении, отличном от первого блока, где второй блок включает функциональное средство, которое способствует высвобождению in vivo лекарственного средства из корпуса. В некоторых вариантах осуществления первый блок включает одну или несколько твердых таблеток, которые включают по меньшей мере одно лекарственное средство (например, химиотерапевтическое средство, такое как гемцитабин), и второй блок включает одну или несколько твердых таблеток (например, которые содержат осмотическое средство, такое как мочевина). В некоторых вариантах осуществления корпус выполнен в виде удлиненной эластомерной трубки, имеющей просвет (т.е. резервуар), в котором расположены и содержатся все твердые таблетки первого и второго блоков. Диаметр твердых таблеток может быть практически таким же, как диаметр просвета.

Когда осмотическое высвобождение является желаемым режимом высвобождения лекарственного средства, функциональное средство во вторых блоках может включать осмотическое средство, которое облегчает осмотическое высвобождение лекарственного средства. Например, осмотическое средство может иметь более высокую растворимость, чем лекарственное средство, так что осмотическое средство ускоряет солюбилизацию и/или последующее высвобождение лекарственного средства. Это выгодно обеспечивает доставку низкорастворимых или других лекарственных средств, обычно доставляемых только посредством диффузии, из осмотических устройств для доставки. Устройство может иметь индукционный период, пока достаточный объем функционального средства и/или лекарственного средства растворяется для достижения градиента осмотического давления.

Затем устройство может демонстрировать скорость с равномерным высвобождением в течение длительного периода, с последующим снижением скорости с неравномерным высвобождением в течение периода разрушения. Желаемая скорость доставки может быть достигнута путем регулирования/выбора различных параметров устройства, включая, но не ограничиваясь ими, площадь поверхности и толщину водопроницаемой стенки; проницаемость для воды материала, используемого для формирования стенки; форму, размер, количество и расположение отверстий; и профили растворения лекарственного средства и функционального средства.

Устройства, описанные в настоящем документе, также могут быть выполнены с возможностью высвобождения лекарственного средства посредством диффузии, отдельно или в сочетании с осмотическим высвобождением. Устройство может быть выполнено с возможностью пропускания растворенного лекарственного средства через часть корпуса или одно или несколько отверстий в нем.

Альтернативно, или в комбинации с водопроницаемой частью стенки, корпус может включать по меньшей мере одно отверстие, выполненное с возможностью пропускания жидкости в резервуар in vivo. Корпус также может включать одно или несколько отверстий или пропускающих пор, выполненных с возможностью прохождения через них растворенного лекарственного средства.

В некоторых вариантах осуществления осмотической системы корпус устройства включает первый эластомерный материал, который является водопроницаемым, и второй эластомерный материал, который является водонепроницаемым, причем оба материала выбраны так, чтобы быть непроницаемыми для лекарственного средства, содержащегося в корпусе.

На фиг.5А-5С показан один вариант осуществления внутрипузырного устройства, используемого в способах, описанных в настоящем описании. Устройство 100 включает область резервуара с лекарственным средством 102 и область удерживающей рамки 104. На фиг.5А устройство 100 показано в относительно увеличенной в объеме форме, подходящей для удерживания в мочевом пузыре индивидуума. На фиг.5С устройство 100 показано в относительно низкопрофильной форме для введения через рабочий канал 202 инструмента для введения 200, такого как цистоскоп или другой катетер, например, для введения в мочеиспускательный канал и через мочеиспускательный канал и в мочевой пузырь пациента. После введения (высвобождения устройства) в мочевой пузырь устройство 100 может принимать относительно увеличенную в объеме форму, чтобы удерживать устройство для доставки лекарственного средства в мочевом пузыре. В показанном варианте осуществления области 102, 104 резервуара с лекарственным средством и удерживающей рамки устройства 100 для доставки лекарственного средства выровнены в продольном направлении и выполнены как единое целое или иным образом соединены друг с другом по всей своей длине.

Устройство для доставки лекарственного средства 100 включает эластичный или гибкий корпус 106 устройства, который определяет просвет 108 резервуара с лекарственным средством и просвет 110 удерживающей рамки. Просвет 108 резервуара с лекарственным средством выполнен с возможностью размещения лекарственного средства (например, химиотерапевтического средства), которое имеет форму ряда твердых единиц 112 лекарственного средства, для формирования области резервуара с лекарственным средством 102. Промежутки 116 или разрывы, образованные между соединенными блоками 112 с лекарственным средством, позволяют блокам 112 с лекарственным средством перемещаться относительно друг друга, так что устройство 100 является гибким, несмотря на то, что загружено лекарственным средством в твердой форме. Просвет 110 удерживающей рамки предназначен для размещения удерживающей рамки 114 для формирования области 104 удерживающей рамки.

Как показано в поперечном разрезе на фиг. 5B, корпус 106 устройства включает трубку или стенку 122, которая определяет просвет 108 резервуара с лекарственным средством, и трубку или стенку 124, которая определяет просвет 110 удерживающей рамки. Трубки 122, 124 и просветы 108, 110 могут иметь, по сути, цилиндрическую форму, при этом просвет 108 резервуара с лекарственным средством имеет относительно больший диаметр, чем просвет 110 удерживающей рамки, хотя можно выбрать другие конфигурации, основываясь, например, на количестве подлежащего доставке лекарственного средства, диаметре удерживающей рамки, а также особенностях введения, таких как внутренний диаметр инструмента для введения. Корпус 106 устройства может быть сформирован как единое целое, например, посредством формования или экструзии, хотя возможна отдельная конструкция и сборка трубок 122, 124. Стенка 124, которая определяет просвет 110 удерживающей рамки, может проходить по всей длине стенки 122, которая определяет просвет 108 резервуара с лекарственным средством, так что просвет 110 удерживающей рамки имеет ту же длину, что и просвет 108 резервуара с лекарственным средством, как показано, хотя одна стена может быть короче, чем другая стенка в других вариантах осуществления. Кроме того, две стенки 122, 124 соединены по всей длине устройства в проиллюстрированном варианте осуществления, хотя может использоваться крепление с промежутками.

Как показано на фиг. 5А, в просвет 108 резервуара с лекарственным средством загружается ряд последовательно расположенных лекарственных единиц 112. Например, может быть загружено от около 10 до около 100 лекарственных единиц 112, например, от около 20 до около 80 лекарственных единиц 112. Лекарственными единицами могут быть, например, таблетки, гранулы или капсулы. По сути, может быть использовано любое число лекарственных единиц, например, в зависимости от размеров резервуара и лекарственных единиц. Просвет 108 резервуара с лекарственным средством включает открытые концы 130 и 132, которые показаны как относительно круглые отверстия на противоположных концах просвета 108 резервуара с лекарственным средством. По меньшей мере, одно из отверстий обеспечивает вход для лекарственных единиц 112, которые должны быть помещены в просвет 108 резервуара с лекарственным средством во время загрузки и сборки устройства.

Концевые пробки 120 блокируют отверстия 130 и 132 после загрузки лекарственных единиц 112. Концевые пробки 120 могут быть цилиндрическими и могут быть закреплены в просвете 108 резервуара с лекарственным средством посредством фрикционного зацепления и/или адгезива или другого крепежного средства. Каждая концевая пробка 120 включает отверстие 118, как показано, для обеспечения прохода для выпуска лекарственного средства из просвета 108 резервуара с лекарственным средством. В некоторых альтернативных вариантах осуществления только одна из концевых пробок включает отверстие. В некоторых других альтернативных вариантах осуществления ни одна из концевых пробок не включает отверстие, и в некоторых из этих вариантов осуществления стенка трубки 122 включает определенное отверстие для высвобождения лекарственного средства через него.

В просвет 110 удерживающей рамки загружается удерживающая рамка 114, которая может представлять собой упругую проволоку, такую как нитиноловая проволока, (термически) с заданной формой перекрывающейся свернутой формы, показанной на фиг. 5A. Удерживающая рамка 114 может иметь предел упругости и модуль упругости, что обеспечивает возможность ввода устройства 100 в организм в относительно низкопрофильной форме, позволяет устройству 100 возвращаться к относительно увеличенной в объеме форме после помещения внутрь организма и мешает устройству принимать относительно низкопрофильную форму в организме в ответ на ожидаемые силы, такие как гидродинамические силы, обусловленные сокращением мышцы-сжимателя и мочеиспусканием.

Системы на основе эрозии

В некоторых вариантах осуществления, которые могут быть использованы с таблетками, включающими низкорастворимые лекарственные средства, лекарственное средство предоставляется в форме таблетки, закрепленной в устройстве с открытыми гранями таблетки, так что высвобождение лекарственного средства из устройства происходит посредством контролируемой эрозии/растворения, как описано в патенте США No. 9107816. В некоторых вариантах осуществления устройство может включать модульные корпуса. Модульные корпуса обычно состоят из, по меньшей мере, двух отдельных блоков корпуса, причем каждый блок содержит, по меньшей мере, одну твердую лекарственную единицу. Материал, из которого образован каждый блок корпуса, образует, по меньшей мере, один просвет резервуара с лекарственным средством, способный содержать твердую лекарственную единицу. Просветы резервуара с лекарственным средством могут иметь одно или несколько определенных отверстий. Например, просвет резервуара с лекарственным средством может иметь два противоположных отверстия, которые открывают соответственно противоположные торцевые поверхности по меньшей мере одной размещенной в нем твердой лекарственной единицы. В определенных вариантах осуществления, по меньшей мере, два отдельных блока корпуса в модульных корпусах соединены прямо или косвенно с помощью удерживающей рамки. В некоторых вариантах осуществления модульные корпусные блоки могут быть размещены на удерживающей рамке с формированием конструкции «браслет». Устройства могут иметь один блок корпуса или множество блоков корпуса. Количество блоков корпуса может быть ограничено только размером удерживающей рамки, с которой они соединены.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько отдельных блоков корпуса включают просвет удерживающей рамки, через который проходит общая удерживающая рамка. В некоторых вариантах осуществления просвет удерживающей рамки и просвет резервуара с лекарственным средством каждого блока корпуса расположены параллельно друг другу. В конкретных вариантах осуществления просвет удерживающей рамки и просвет резервуара с лекарственным средством каждого блока корпуса расположены перпендикулярно друг другу. В других вариантах осуществления просвет удерживающей рамки и просвет резервуара с лекарственным средством каждого блока корпуса расположены под углом, отличным от 0° (параллельно) и 90° (перпендикулярно), например 5, 10, 30, 45, 60 или 85°. В других вариантах осуществления устройства, описанные в настоящем документе, включают два или более блоков корпуса, по меньшей мере, с двумя из следующих конфигураций: (1) просвет удерживающей рамки и просвет резервуара с лекарственным средством расположены, по существу, параллельно друг другу, (2) просвет удерживающей рамки и просвет резервуара с лекарственным средством расположены, по существу, перпендикулярно друг другу, и (3) просвет удерживающей рамки и просвет резервуара с лекарственным средством расположены под углом, отличным от 0° (параллельно) и 90° (перпендикулярно).

Интегрированные силиконовые системы доставки лекарственного средства

В некоторых вариантах осуществления устройство может включать эластичную полимерную матрицу с лекарственным средством, как описано в WO2015/200752, которая включена в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме.

Устройства с несколькими участками высвобождения

В некоторых вариантах осуществления устройство включает по меньшей мере два участка высвобождения лекарственного средства, по меньшей мере один участок высвобождения лекарственного средства, высвобождающий лекарственное средство с другой скоростью, отличной от другого участка высвобождения, как описано в WO2011/031855, которая включена в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме. Участки высвобождения могут достигать разных скоростей высвобождения, имея разные конфигурации, за счет размещения разных лекарственных форм или использования различных механизмов высвобождения, среди других или их комбинаций. Участки высвобождения могут быть объединены для достижения желаемого профиля высвобождения. Например, устройство может включать участки высвобождения, которые демонстрируют различную индукцию или время запаздывания до начала первоначального высвобождения, которые высвобождают лекарственное средство с различными скоростями или в соответствии с различными кривыми высвобождения после начала высвобождения, или которые высвобождают лекарственное средство в течение различных периодов, прежде чем нагрузка лекарственным средством по существу исчерпана, среди других или их комбинаций. Отдельные участки высвобождения могут быть объединены для достижения желаемого профиля высвобождения из устройства для доставки лекарственного средства в целом, такого как профиль высвобождения, который демонстрирует относительно короткое начальное время задержки и после этого демонстрирует продолжительное высвобождение с относительно постоянной скоростью в течение длительного периода времени.

В некоторых вариантах осуществления устройства загружены лекарственными средствами в форме нескольких твердых таблеток с лекарственным средством, размер которых может быть меньше, чем у обычных таблеток с лекарственным средством. Поскольку устройства контролируют высвобождение лекарственного средства в организм, само лекарственное средство может содержать мало или не содержать наполнителей, которые контролируют высвобождение лекарственного средства. Вместо этого эксципиенты, присутствующие в таблетках лекарственного средства, могут присутствовать в основном или полностью для облегчения процесса таблетирования или солюбилизации in vivo. Таким образом, устройства могут обеспечивать высокую полезную нагрузку лекарственного средства на основе объема или массы, однако устройства могут быть достаточно небольшими для введения in vivo малоинвазивным способом.

Корпус для лекарственного средства также обеспечивает выход лекарственного средства в жидкой или полутвердой форме при имплантации или после солюбилизации in vivo. Стенка может быть выполнена из проницаемого для лекарственного вещества материала, который позволяет лекарственному средству вытекать через корпус для лекарственного средства по всей его длине. Стенка также может быть выполнена из материала, который является полупроницаемым для лекарственного средства, в зависимости по меньшей мере частично от лекарственной формы. Например, стенка может быть проницаемой для лекарственного средства в одной форме, такой как нагруженная форма, но не в другой форме, такой как ненагруженная форма (например, форма основания по сравнению с солевой формой). Стенка также может включать одно или несколько отверстий или проходов, образованных полностью через нее, которые позволяют лекарственному средству выходить из корпуса лекарственного средства.

В корпусе для лекарственного средства может находиться лекарственное средство в форме нескольких твердых таблеток лекарственного средства, которые выровнены внутри корпуса для лекарственного средства в последовательном расположении и заключены внутри корпуса для лекарственного средства с помощью герметизирующих конструкций, таких как пробки, которые закрывают входные отверстия на противоположных концы корпуса для лекарственного средства. Промежутки или разрывы, образованные между соседними таблетками лекарственного средства, позволяют таблеткам лекарственного средства перемещаться относительно друг друга, так что устройство является гибким, несмотря на то, что оно загружено лекарственным средством в твердой форме.

Часть лекарственного средства может иметь любую комбинацию характеристик или конфигураций, описанных в данном документе, что означает, что отверстие может быть предоставлено, исключено, заменено пропускающей порой или дополнено дополнительными отверстиями или пропускающими порами; корпус может иметь пористую стенку со структурой с открытыми ячейками или закрытоячеистой структурой; одна или несколько разрушающихся временных конструкций или модулирующих высвобождение конструкций могут быть связаны с корпусом, или любую их комбинацию.

Таблетки с лекарственным средством могут быть выровнены в любом расположении, отличном от последовательного расположения, в зависимости от конфигурации корпуса с лекарственным средством. Таблетки с лекарственным средством могут заполнять любую часть корпуса с лекарственным средством, кроме всего корпуса с лекарственным средством, как показано. Заполняющий материал, такой как силиконовый клей, может быть использован для заполнения любой части корпуса для лекарственного средства, которая не загружена таблетками лекарственного средства, или может быть использован воздух, повышающий плавучесть устройства. Композиция таблеток лекарственного средства может быть одинаковой или может варьироваться по длине устройства. Лекарственное средство также может быть в форме, отличной от таблетки лекарственного средства, такой как другие жидкие, полутвердые или твердые формы (например, гранулы).

В конкретных вариантах осуществления устройство для доставки лекарственного средства включает по меньшей мере две дискретные или разделенные части с лекарственным средством, связанные с одним удерживающим участком. Части с лекарственным средством могут быть отдельными корпусами с лекарственным средством, каждый из которых связан с удерживающим участком, или части с лекарственным средством могут быть отдельными областями в одном корпусе для лекарственных средств, который связан с удерживающим участком.

Каждая часть с лекарственным средством может быть определена участком стенки корпуса для лекарственного средства и, по меньшей мере, одной конструкцией перегородки, которая отделяет участок с лекарственным средством от второго участка с лекарственным средством. Конструкция перегородки может представлять собой заглушку, вставленную в корпус, такую как цилиндр, сфера или диск, среди прочего, которая закреплена на месте благодаря своему размеру или с помощью адгезива. Конструкция перегородки также может представлять собой часть корпуса, образованную непосредственно в нем, например, путем формования.

Устройство с по меньшей мере двумя отдельными частями может быть подходящим для контролируемого высвобождения по меньшей мере двух полезных нагрузок лекарственного средства из соответствующего количества резервуаров с лекарственным средством. Две дискретные части могут иметь одинаковые конфигурации или разные конфигурации, как описано в настоящем документе. Две полезные нагрузки лекарственного средства могут быть одинаковыми друг с другом или могут отличаться друг от друга в отношении содержания, такого как содержание активного ингредиента или содержание эксципиента; формы, такой как форма соли или основная форма; состояния, такого как жидкое, полутвердое или твердое состояние; среди прочих или их комбинаций. Таким образом, две дискретные части могут высвобождать две полезные нагрузки лекарственного средства в одно и то же время или в разное время, с одинаковой скоростью или с разными скоростями с помощью одинаковых механизмов высвобождения или различных механизмов высвобождения или любой их комбинации.

Например, одна часть с лекарственным средством может быть выполнена с возможностью относительно быстрого высвобождения полезной нагрузки лекарственного средства после имплантации, и другая часть с лекарственным средством может быть настроена на время индукции до начала высвобождения или их комбинацию. Начало высвобождения двух полезных нагрузок в разных частях с лекарственным средством может быть поэтапным. Примеры частей с лекарственным средством с быстрым высвобождением включают часть с лекарственным средством, которая действует как относительно быстродействующий осмотический насос, такую как силиконовая трубка с относительно более тонкой стенкой, часть с лекарственным средством, которая загружена лекарственным средством в форме с быстрым высвобождением, такой как жидкая форма или специально полученная твердая форма, часть с лекарственным средством, связанную с относительно быстродействующей разрушающейся временной конструкцией, или их комбинации. Таким образом, устройство может высвобождать лекарственное средство во время начальной, острой фазы и во время поддерживающей фазы.

В качестве другого примера, часть с лекарственным средством может быть выполнена с возможностью высвобождения своей полезной нагрузки лекарственного средства с относительно более высокой скоростью, чем другая полезная нагрузка лекарственного средства. Например, одна часть с лекарственным средством может включать полезную нагрузку лекарственного средства с низкой растворимостью в воде для диффузионного высвобождения, которая инициируется относительно скоро после имплантации, а другая часть с лекарственным средством может включать полезную нагрузку лекарственного средства, которая хорошо растворяется в воде для осмотического высвобождения после индукционного периода. В качестве другого примера, одна часть с лекарственным средством может включать полезную нагрузку лекарственного средства в жидком состоянии для быстрого высвобождения через отверстие, имеющее быстродействующую деградируемую временную мембрану, а другая часть с лекарственным средством может включать другую полезную нагрузку лекарственного средства из твердых таблеток для медленного высвобождения после солюбилизации in vivo. В качестве еще одного примера, одна часть с лекарственным средством может иметь относительно сплошную стенку, в то время как другая часть с лекарственным средством может иметь несколько отверстий или пор, образованных через ее стенку, которые могут увеличивать скорость высвобождения вследствие диффузии, или закрытоячеистую пористую стенку, которая может увеличить скорость высвобождения вследствие увеличения проникновения воды или лекарственного средства через стенку.

Участки высвобождения могут быть объединены для достижения желаемого профиля высвобождения. Например, устройство может включать участки высвобождения, которые демонстрируют различную индукцию или время запаздывания до начала первоначального высвобождения, которые высвобождают лекарственное средство с различными скоростями или в соответствии с различными кривыми высвобождения после начала высвобождения, или которые высвобождают лекарственное средство в течение различных периодов, прежде чем нагрузка лекарственным средством по существу исчерпана, среди других или их комбинаций. Отдельные участки высвобождения могут быть объединены для достижения желаемого профиля высвобождения из устройства для доставки лекарственного средства в целом, такого как профиль высвобождения, который демонстрирует относительно короткое начальное время задержки и после этого демонстрирует продолжительное высвобождение с относительно постоянной скоростью в течение длительного периода времени.

Комбинируя несколько отдельных частей с лекарственным средством в одном устройстве, устройство может демонстрировать желаемый профиль высвобождения химиотерапевтического средства. Профиль высвобождения из устройства в целом может быть суммой профилей высвобождения дискретных частей, например, при этом первая часть демонстрирует минимальное время задержки до начала высвобождения, а вторая часть показывает короткий период индукции по мере развития градиента осмотического давления, и третья часть показывает более длительную задержку перед началом, в результате того, что разрушаемая структура растворяется или разрушается. Как только высвобождение начинается из какой-либо одной части, скорость высвобождения может быть относительно равномерной в течение длительного периода, за которым следует период распада. Следует отметить, что три дискретные части являются примерами, и что для достижения желаемого профиля высвобождения может использоваться любое количество или комбинация дискретных частей.

Поскольку разные части с лекарственным средством являются просто отдельными областями внутри в одном трубчатом корпусе, устройство может быть относительно простым для сборки и введения, и, тем не менее, разные части с лекарственным средством проявляют разные профили высвобождения из-за различной полезной нагрузки лекарственного средства, местонахождения отверстий и разрушающейся временной конструкцией. В других вариантах осуществления, в которых используют части с лекарственным средством, например, стенки из различных материалов, толщин или пористых клеточных структур, корпус может изменяться по его длине или могут использоваться отдельные корпуса для лекарственного средства. Таким образом, контролируемое высвобождение может быть достигнуто различными способами.

Гели

В другом варианте осуществления покрывающее вещество может быть введено интравезикально на стенку мочевого пузыря (например, на область уротелия внутри мочевого пузыря), где покрывающее вещество включает химиотерапевтическое средство или другое лекарственное средство и один или несколько вспомогательных веществ, которые способствуют прилипанию покрывающего вещества к стенке мочевого пузыря и обеспечивает непрерывное контролируемое высвобождение лекарственного средства в течение периода лечения. Покрывающее вещество может представлять собой мукоадгезивную композицию, такую как гели, мази, кремы, пасты, пленки, гель-эмульсии, таблетки, полимеры или их комбинации. Мукоадгезивные полимеры могут включать гидрогели или гидрофильные полимеры, поликарбофил (то есть карбополы и т.д.), хитозан, поливинилпирролидон (PVP), лектин, полиэтиленгликолированные полимеры, целлюлозы или их комбинацию. Подходящие целлюлозы включают метилцеллюлозу (MC), карбоксиметилцеллюлозу (CMC), гидроксипропилцеллюлозу (HPC) или их комбинации. Покрывающее вещество может включать усилитель проницаемости. Неограничивающие примеры усилителей проницаемости включают диметилсульфоксид (DMSO), натрий-карбоксиметилцеллюлозу (NaCMC), липиды, поверхностно-активные вещества или их комбинации. Покрывающее вещество может быть введено в мочевой пузырь таким образом, чтобы покрывающее вещество входило в зацепление со стенкой мочевого пузыря.

Покрывающее вещество может быть введено в мочевой пузырь с помощью инструмента для введения. Инструмент для введения может представлять собой любое устройство, выполненное с возможностью управления естественными полостями организма для достижения предполагаемого места имплантации. Для введения в мочевой пузырь инструмент для введения имеет такой размер и форму, чтобы проходить через мочеиспускательный канал пациента в мочевой пузырь. Инструмент для введения может представлять собой известное устройство, такое как катетер или цистоскоп, или специально сконструированное устройство. Инструмент для введения используют для введения покрывающего вещества в организм и затем удаляют из организма, в результате чего покрывающее вещество полностью имплантируется в организм. После такой имплантации покрывающее вещество может высвобождать лекарственное средство в организм в течение длительного периода времени. Аналогичную процедуру можно использовать для введения любого из устройств или лекарственных средств, описанных в настоящем документе, в другие части организма через другие естественные полости. Например, инструмент для введения может использоваться для введения жидкого лекарственного средства или лекарственного состава в мочевой пузырь посредством пропускания инструмента для введения через мочеиспускательный канал.

Иллюстративные варианты осуществления

Вариант осуществления 1. Способ лечения или подавления метастаз опухоли в месте, отличном от мочевого пузыря у индивидуума, имеющего уротелиальную карциному нижнего тракта, включающий локальную доставку в мочевой пузырь эффективного количества химиотерапевтического средства, где химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение по меньшей мере примерно 24 часов.

Вариант осуществления 2. Способ варианта осуществления 1, где метастатический участок опухоли находится в одном или нескольких из: печени, легкого, кости, мозга, лимфатического узла, тазового лимфоузла, брюшной полости, кожи, предстательной железы, молочной железы, толстой кишки, прямой кишки и шейки матки.

Вариант осуществления 3. Способ по любому из вариантов осуществления 1-2, где метастаз опухоли находится в двух или нескольких различных участках.

Вариант осуществления 4. Способ ингибирования роста опухолевых клеток во втором участке опухоли, отличном от первого участка опухоли в мочевом пузыре индивидуума, включающий локальную доставку в мочевой пузырь эффективного количества химиотерапевтического средства, где химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение по меньшей мере примерно 24 часов.

Вариант осуществления 5. Способ варианта осуществления 4, где опухолевые клетки во втором участке опухоли расположены в тазовом лимфоузле.

Вариант осуществления 6. Способ варианта осуществления 4, где опухолевые клетки во втором участке опухоли расположены в отдаленном узле.

Вариант осуществления 7. Способ варианта осуществления 4, где опухолевые клетки во втором участке опухоли представляют собой циркулирующие опухолевые клетки.

Вариант осуществления 8. Способ варианта осуществления 4, где опухолевые клетки в первом участке опухоли возникают в результате метастазирования первичной опухоли на втором участке опухоли.

Вариант осуществления 9. Способ варианта осуществления 8, где опухолевые клетки на втором участке выбраны из группы, состоящей из печени, легкого, кости, мозга, лимфатического узла, тазового лимфоузла, брюшины, кожи, предстательной железы, молочной железы, толстой кишки, прямой кишки и шейки матки.

Вариант осуществления 10. Способ по любому из вариантов осуществления 4-9, где индивидуум имеет уротелиальную карциному нижнего тракта.

Вариант осуществления 11. Способ по любому из вариантов осуществления 1-10, где индивидуум имеет рак мочевого пузыря.

Вариант осуществления 12. Способ варианта осуществления 11, где индивидуум имеет мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря или карциному in situ (CIS).

Вариант осуществления 13. Способ варианта осуществления 11 или 12, где индивидуум не подходит для цистэктомии или отказывается от цистэктомии.

Вариант осуществления 14. Способ по любому из вариантов осуществления 11-13, где индивидуум не подвергался трансуретральной резекции опухолей мочевого пузыря (TURBT).

Вариант осуществления 15. Способ по любому из вариантов осуществления 11-13, где индивидуум перенес трансуретральную резекцию опухолей мочевого пузыря (TURBT).

Вариант осуществления 16. Способ варианта осуществления 15, где индивидуум имеет резидуальную опухоль в месте резекции.

Вариант осуществления 17. Способ по любому из вариантов осуществления 1-16, где химиотерапевтическое средство непрерывно доставляется в мочевой пузырь индивидуума в течение периода от около 7 дней до около трех недель.

Вариант осуществления 18. Способ по любому из вариантов осуществления пунктов 1-17, где способ включает индукционный период доставки с последующим поддерживающим периодом доставки.

Вариант осуществления 19. Способ варианта осуществления 18, где индукционный период доставки и поддерживающий период доставки разделены периодом отдыха от примерно 7 до примерно 14 дней.

Вариант осуществления 20. Способ варианта осуществления 18, где химиотерапевтическое средство доставляется с первой скоростью высвобождения в течение индукционного периода доставки и второй скоростью высвобождения в течение поддерживающего периода доставки.

Вариант осуществления 21. Способ по любому из вариантов осуществления 1-20, где химиотерапевтическое средство доставляют в дозе от примерно 1 мг/день до примерно 300 мг/день.

Вариант осуществления 22. Способ по любому из вариантов осуществления 1-21, где концентрация химиотерапевтического средства в моче составляет от примерно 0,1 мкг/мл до примерно 200 мкг/мл в течение периода доставки.

Вариант осуществления 23. Способ по любому из вариантов осуществления 1-22, включающий

a) индукционный период доставки, где концентрация химиотерапевтического средства в моче индивидуума составляет, по меньшей мере, прмерно 0,1 мкг/мл;

b) период отдыха; и

c) поддерживающий период доставки, где концентрация химиотерапевтического средства в моче индивидуума превышает примерно 0,1 мкг/мл.

Вариант осуществления 24. Способ по любому из вариантов осуществления 1-23, где индивидуум не получает лучевую терапию.

Вариант осуществления 25. Способ по любому из вариантов осуществления 1-24, где способ дополнительно включает лучевую терапию.

Вариант осуществления 26. Способ по любому из вариантов осуществления 1-25, где химиотерапевтическое средство доставляется внутрипузырным устройством доставки.

Вариант осуществления 27. Способ варианта осуществления 26, где внутрипузырное устройство содержит от 100 мг до 500 мг химиотерапевтического средства.

Вариант осуществления 28. Способ по любому из вариантов осуществления 26-27, где внутрипузырное устройство включает корпус, выполненный с возможностью внутрипузырного введения; и лекарственную форму, содержащую химиотерапевтическое средство, где корпус удерживает лекарственную форму и выполнен с возможностью высвобождения химиотерапевтического средства.

Вариант осуществления 29. Способ по любому из вариантов осуществления 26-28, где внутрипузырное устройство доставки лекарственного средства включает:

корпус, образующий резервуар;

первый блок, находящийся внутри резервуара, причем первый блок включает химиотерапевтическое средство; и

второй блок, находящийся внутри резервуара, в положении, отличном от первого блока, причем второй блок включает функциональное средство, которое способствует высвобождению in vivo химиотерапевтического средства из корпуса.

Вариант осуществления 30. Способ по любому из вариантов осуществления 26-29, где внутрипузырное устройство доставки лекарственного средства включает корпус, который содержит и контролируемо высвобождает химиотерапевтическое средство и упруго деформируется от формы для удерживания, выполненной с возможностью удерживания устройства в мочевом пузыре индивидуума, до формы для введения с целью прохождения устройства через мочеиспускательный канал индивидуума.

Вариант осуществления 31. Способ по любому из вариантов осуществления 26-30, где устройство включает просвет резервуара с лекарственным средством, ограниченный первой стенкой и второй стенкой, причем первая стенка является непроницаемой для лекарственного средства, а вторая стенка является проницаемой для химиотерапевтического средства.

Вариант осуществления 32. Способ по любому из вариантов осуществления 26-31, где химиотерапевтическое средство высвобождается из устройства под воздействием осмотического давления.

Вариант осуществления 33. Способ по любому из вариантов осуществления 26-31, где химиотерапевтическое средство высвобождается из устройства посредством диффузии.

Вариант осуществления 34. Способ по любому из вариантов осуществления 22-29, где химиотерапевтическое средство, содержащееся в корпусе, находится в нежидкой форме.

Вариант осуществления 35. Способ варианта осуществления 34, где нежидкая форма выбрана из группы, состоящей из таблеток, гранул, порошков, полутвердых веществ, капсул и их комбинаций.

Вариант осуществления 36. Способ по любому из вариантов осуществления 1-35, где химиотерапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из нуклеозидного аналога, таксана, средства на основе платины и аналога антрациклина.

Вариант осуществления 37. Способ по любому из вариантов осуществления 1-36, где химиотерапевтическое средство представляет собой нуклеозидный аналог.

Вариант осуществления 38. Способ варианта осуществления 37, где нуклеозидный аналог представляет собой гемцитабин.

Вариант осуществления 39. Способ по любому из вариантов осуществления 1-38, где индивидуум является человеком.

Вариант осуществления 40. Способ по любому из вариантов осуществления 1-39, где индивидуум не подходит для системной химиотерапии.

Вариант осуществления 41. Способ по любому из вариантов осуществления 1-40, где индивидуум имеет ослабленную иммунную систему.

Вариант осуществления 42. Способ по любому из вариантов осуществления 1-41, где индивидуум имеет высокую опухолевую нагрузку.

Примеры

Пример 1

Стандартизированная система перфузии мочевого пузыря была модифицирована для введения опухолей мочевого пузыря и подкожных опухолей. Сначала мочевые пузыри канюлировали хирургическим путем, помещая катетер в мочевой пузырь, закрепляли на месте с помощью шва, свободный конец выводили наружу между лопатками.

Животным давали время для заживления. Опухоли мочевого пузыря получали путем инъекции суспензии опухолевых клеток непосредственно в стенку мочевого пузыря. Подкожную опухоль получали путем инъекции суспензии опухолевых клеток под кожу сбоку брюшной области.

В модели опухоли мочевого пузыря и боковых опухолей, использованной в этом исследовании, использовали иммунокомпетентных крыс линии Вистар в возрасте от 7 до 8 недель и массой от 150 до 200 г. Сначала мочевые пузыри канюлировали хирургическим путем, помещая катетер P50 в купол мочевого пузыря, который фиксировали на месте с помощью кисетного шва и свободный конец выводили наружу между лопатками. См. фиг. 1. После восстановления животные могли свободно передвигаться в своих клетках, и их состояние здоровья контролировали ежедневно. В соответствии с протоколом исследования, различным группам крыс с канюлированным мочевым пузырем затем инокулировали опухолевые клетки NBTII (Nara Bladder Tumor No. 2; ATCC® CRL1655™). Это линия сингенных опухолевых клеток мочевого пузыря крыс, первоначально полученная из опухолей, индуцированных N-бутил-N-(4-гидроксибутил) нитрозамином. В определенных группах лечения опухолевые клетки инъецировали непосредственно в стенку мочевого пузыря в виде 50 мкл клеточной суспензии приблизительно из 2×10⁶ клеток. В этих группах лечения и в контрольной группе, которая не получала инокуляцию опухоли мочевого пузыря, суспензию опухолевых клеток приблизительно 50 мкл, содержащую приблизительно 2,5×10⁶, также вводили подкожно сбоку в брюшную область.

Исследование включало четыре группы лечения, как показано на фиг. 2.

Группа 1 (NoIVC SCT только, N=5) Животным на день 0 исследования подкожно инокулировали опухолевые клетки NBTII только сбоку в брюшную область. Процедуру канюляции мочевого пузыря не проводили.

Группа 2 (контроль, N=10) мочевые пузыри животных канюлировали в день исследования 0. На день исследования 17 опухолевые клетки NBTII подкожно инокулировали сбоку в брюшную область. Забуференный фосфатом физиологический раствор перфузировали через канюлю в мочевой пузырь, начиная с дня исследования 6, с постоянной скоростью 0,3 мл в час в течение 5 дней и снова начиная с дня 20 в течение дополнительного 5-дневного периода лечения.

Группа 3 (SCT после BT, N=10) мочевые пузыри животных канюлировали в день исследования 0 и в день исследования 4 в мочевые пузыри инокулировали опухолевые клетки NBTII. В день исследования 17 животным также инокулировали подкожно опухолевые клетки NBTII сбоку в брюшную область. Гемцитабин HCl в PBS (180 мкг/мл) перфузировали в мочевой пузырь через канюлю в мочевой пузырь, начиная с дня исследования 6, с постоянной скоростью 0,3 мл в час в течение 5 дней и снова начиная с дня 20 в течение дополнительного 5-дневного периода лечения.

Группа 4 (SCT с BT, N=10) мочевые пузыри животных канюлировали в день исследования 0 и в день исследования 4 и в мочевой пузырь, и сбоку в брюшную область инокулировали опухолевые клетки NBTII. Гемцитабин HCl в PBS (180 мкг/мл) перфузировали через канюлю в мочевой пузырь, начиная с дня исследования 6, с постоянной скоростью 0,3 мл в час в течение 5 дней и снова начиная с дня 20 в течение дополнительного 5-дневного периода лечения.

Объемы подкожной опухоли измеряли серийно после инокуляции каждые два или три дня, используя калипер.

Результаты этого исследования обобщены на фиг. 3 и 4. В группе 1 животных, инокулированных только подкожными опухолями NBTII сбоку в брюшную область, частота имплантации опухоли составляла 100%, что было показателем для всех групп лечения. После начальной фазы быстрого роста опухоли росли с относительно постоянной скоростью в течение всего периода исследования. Скорость удвоения опухоли составляла примерно от 6 до 10 дней. Для сравнения, было обнаружено, что подкожные опухоли на боку, инокулированные на день исследования 17, после канюлирования мочевого пузыря, инокуляции опухоли мочевого пузыря и 5-дневной внутрипузырной перфузии фосфатно-солевым буферным раствором, росли с очень похожей скоростью, которая наблюдалась в группе 1. Аналогичные скорости роста демонстрируют, что канюлирование мочевого пузыря, внутрипузырная перфузия носителя и присутствие опухоли мочевого пузыря не влияло на характеристики роста подкожной опухоли.

Напротив, внутрипузырная перфузия гемцитабина в течение двух 5-дневных циклов лечения показала значительные и неожиданные эффекты на рост подкожной опухоли, когда опухоли мочевого пузыря и подкожные опухоли были инокулированы на день 4 или когда инокуляция подкожной опухоли была отложена до дня исследования 17. У животных группы 4 с опухолями мочевого пузыря и подкожными опухолями, имплантированными в день 4, наблюдалось, что подкожные опухоли первоначально росли, как и ожидалось. Неожиданно к концу первого периода внутрипузырной перфузии рост опухоли у животных резко замедлился или полностью прекратился. В течение следующего 7-дневного периода без лекарств все подкожные опухоли не возвращались к своей начальной скорости роста или не демонстрировали каких-либо признаков увеличения скорости роста. Кроме того, неожиданно повторное лечение опухоли мочевого пузыря вторым 5-дневным внутрипузырным лечением гемцитабином привело к быстрому уменьшению объема опухоли до тех пор, пока все опухоли, кроме одной, не были обнаружены при пальпации.

В группе 3 животных, которым подкожные опухоли были имплантированы в день исследования 17, через 14 дней после инокуляции опухоли мочевого пузыря и после первого 5-дневного периода внутрипузырной перфузии гемцитабином, начало второй 5-дневной перфузии гемцитабином неожиданно привело к поразительному и немедленному уменьшению объема подкожной опухоли. Уменьшение объема опухоли продолжалось во время 5-дневной внутрипузырной перфузии гемцитабином до тех пор, пока все подкожные опухоли не были обнаружены при пальпации.

Стандартное внутрипузырное лечение гемцитабином обычно готовят в виде инстилляций 40 мг/мл (2000 мг гемцитабина в 50 мл воды). Концентрации перфузата, использованные в этом исследовании, примерно в 200 раз ниже. Аналогично, общее ежедневное воздействие на мочевой пузырь более чем в 1000 раз ниже. Предыдущие исследования на животных и людях показали, что низкие концентрации внутрипузырного гемцитабина не дают терапевтические концентрации лекарственного средства системно. В результате наблюдаемые реакции подкожной опухоли не могут быть объяснены системным воздействием гемцитабина.

Возраст или объем подкожной опухоли на момент внутрипузырного лечения также не предсказывали наблюдаемых реакций подкожной опухоли. В группе 4, 3-дневные подкожные опухоли у животных, впервые получавших лечение внутрипузырно гемцитабином, продолжали расти в течение нескольких дней до прекращения. Напротив, 3-дневные подкожные опухоли у животных, подвергшихся второму внутрипузырному лечению гемцитабином в группе 3, немедленно уменьшались в объеме опухоли до тех пор, пока опухоли больше не были обнаружены.

Не будучи связанными теорией, результаты исследования показывают, что может иметь место иммунно-опосредованный эффект. Внутрипузырное лечение гемцитабином опухоли мочевого пузыря может повысить чувствительность иммунной системы животного к опухоли мочевого пузыря. После повторного лечения опухоли мочевого пузыря внутрипузырным гемцитабином ранее сенсибилизированная или примированная иммунная система имела более сильный и более эффективный иммунологический ответ, приводящий к полному уничтожению всех, кроме одной подкожной опухоли, в комбинированных опухолях групп 3 и 4.

Текущие результаты впервые показывают, что непрерывное локальное лечение опухоли мочевого пузыря химиотерапевтическим средством может привести к уменьшению размеров и, в конечном итоге, к абляции отдаленной опухоли. Это говорит о том, что непрерывное локальное лечение химиотерапевтическими средствами, такими как гемцитабин, может быть эффективным для лечения широкого спектра раковых заболеваний, включая метастазы рака мочевого пузыря, а также других первичных опухолей (например, рак молочной железы, колоректальный рак, рак предстательной железы или рак шейки матки), которые метастазируют в мочевой пузырь.

Пример 2

Прямые эффекты низкой дозы гемцитабина были изучены на бестимусных крысах с человеческими клетками MIBC, T24-TurboFP635, инъецированными в мочевой пузырь. После 3 дней роста опухоли гемцитабин или носитель перфузировали в мочевой пузырь в течение 5 дней, получая номинальные концентрации в моче 0, 20, 40 или 80 мкг/мл гемцитабина, N=6 на группу. Биолюминесценцию опухоли измеряли на 5 день. Сопутствующее исследование на иммунокомпетентных крысах, инокулированных сингенными опухолями мочевого пузыря NBTII, дало опухоли для анализа иммуноцитов.

У бестимусных крыс с опухолями Т24 значительное дозозависимое снижение биолюминесценции опухоли мочевого пузыря на 47,6%, 70,5% и 91,2% по сравнению с контролем наблюдалось в группах с 20, 40 и 80 мкг/мл, соответственно. Проточный цитометрический анализ резидуальных опухолей, полученных от иммунокомпетентных крыс с опухолями NBTII, продемонстрировал значительное снижение доли опухолевых регуляторных T-клеток к эффекторным T-клеткам на 85,2%.

Иммуногенность гемцитабина изучали на иммунокомпетентных крысах с клетками NBTII, инъецированными в мочевой пузырь и подкожно сбоку в ткань; опухоли в боку имплантировали либо одновременно с опухолями мочевого пузыря, либо через 14 дней после инъекции опухоли мочевого пузыря. Контрольные группы получали только опухоли в боку, N=15, или опухоли мочевого пузыря и опухоли в боку с перфузией носителя, N=10. Группы лечения гемцитабином, N=10, получили две 5-дневные перфузии мочевого пузыря, в результате чего концентрация гемцитабина в моче составила 10, 20 и 40 мкг/мл, разделенные 7 днями.

Рост опухоли в боку был сходным со временем удвоения опухоли через 4,5 дня после подкожных инъекций 1,0, 2,5 или 5,0 ×10⁶ клеток. Скорости роста опухолей в боку были неизменными у контрольных крыс с сопутствующими опухолями мочевого пузыря и перфузией с носителем. Во время первого цикла перфузии гемцитабина рост опухоли в боку был полностью остановлен, причем размеры опухолей составляли в среднем только 50% от контрольной группы у крыс с сопутствующими опухолями мочевого пузыря; этот эффект сохранялся в течение 7-дневного периода без лекарственного средства в группе 60 мкг/мл. Начало второй перфузии привело к быстрой абляции опухоли в боку у всех, кроме одного животного, завершившего исследование. Аналогичный эффект примирования наблюдали в группах 15 и 30 мкг/мл. Задержка имплантации опухоли в боку на 3 дня до второй перфузии привела не к росту опухоли, а к немедленной абляции опухоли.

Текущие результаты впервые показывают, что непрерывное локальное лечение опухоли мочевого пузыря химиотерапевтическим средством может привести к уменьшению размеров и, в конечном итоге, к к абляции отдаленной опухоли. Это говорит о том, что непрерывное локальное лечение химиотерапевтическими средствами, такими как гемцитабин, может быть эффективным для лечения широкого спектра раковых заболеваний, включая метастазы рака мочевого пузыря, а также других первичных опухолей (например, рак молочной железы, колоректальный рак, рак предстательной железы или рак шейки матки), которые метастазируют в мочевой пузырь.

Пример 3

В продолжение исследования, описанного в примере 1, в дополнительных исследованиях опухолей мочевого пузыря NBTII и подкожных опухолей оценивали влияние различных воздействий гемцитабина на мочевой пузырь с одновременной имплантацией опухоли мочевого пузыря и без нее.

В одной серии экспериментов концентрации перфузии гемцитабина варьировали, чтобы оценить влияние различных воздействий опухоли мочевого пузыря на скорости роста подкожной опухоли. Крыс с канюлированным мочевым пузырем (n=10 на группу лечения) с одновременно имплантированными опухолями мочевого пузыря и подкожными опухолями NBTII изучали в течение двух циклов лечения, каждый из которых был разделен 7-дневным периодом без лекарств, как это использовали в исследовании примера 1.

Тестировали концентрации перфузии гемцитабина 45 мкг/мл и 90 мкг/мл, получая номинальные концентрации в моче 10 мкг/мл и 20 мкг/мл, соответственно, что составляет снижение на 50% и 75% по сравнению с исходными концентрациями гемцитабина в моче при исследовании. Рост подкожной опухоли измеряли во время исследования, как ранее.

Как показано на фиг. 6, контрольные подкожные опухоли росли в течение периода исследования, как в предыдущем примере. Гемцитабин, при сниженных концентрациях в моче, вызывал дозозависимое уменьшение объема подкожной опухоли. Подобно результатам примера 1, объем подкожной опухоли значительно уменьшался до почти абляции во время второго цикла лечения.

Совокупность этих результатов показывает, что более низкие воздействия гемцитабина способны стимулировать иммунную систему против подкожных опухолей NBTII. Второй цикл лечения гемцитабином продолжал быстро уменьшать объемы подкожной опухоли, несмотря на снижение концентрации гемцитабина в моче.

Пример 4

Для подтверждения наблюдаемого влияния на рост подкожной опухоли в результате локального действия внутрипузырного гемцитабина на опухоли мочевого пузыря, была проведена дополнительная серия экспериментов, в которых крысам с канюлированным мочевым пузырем имплантировали только подкожные опухоли NBTII. Затем животных лечили двумя внутрипузырными циклами перфузии гемцитабина, как в предыдущих экспериментах. Как показано на фиг. 7, подкожные опухоли продолжали расти в течение обоих циклов лечения, и в мочевых пузырях, обработанных носителем, и в мочевых пузырях, обработанных гемцитабином. Эти данные также подтверждают необходимость наличия опухоли мочевого пузыря, а наблюдаемое уменьшение подкожных опухолей опосредовано иммунологически.

Пример 5

Крысам, инокулированным опухолями NBTII, затем вводили внутрипузырно гемцитабин в туморицидных дозах, что приводило к значительным изменениям уровней циркулирующих цитокинов.

Внутрипузырная перфузия гемцитабина раствором 180 мкг/мл дает среднюю концентрацию гемцитабина в моче 40 мкг/мл, которая, как было продемонстрировано, значительно снижает рост опухоли мочевого пузыря после инокуляции опухолевыми клетками T24 или NBTII.

Как показано на фиг. 8, после инокуляции опухоли мочевого пузыря у крыс (n=8) и по мере развития опухолей в мочевом пузыре концентрации циркулирующего TGF-β в плазме значительно повышались к 10 и 15 дню по сравнению с нормальными животными (n=3) без инокуляции опухоли. TGF-β стимулирует экспрессию Treg-клеток, что, в свою очередь, подавляет как локальный, так и системный CD4 и CD8 Т-клеточный ответ против опухоли мочевого пузыря. Напротив, внутрипузырные перфузии гемцитабином в низких концентрациях подавляли продуцирование TGF-β и соответствующее ингибирование иммунной системы.

Свидетельство адаптивного системного иммунного ответа также наблюдали у крыс, инокулированных опухолью мочевого пузыря, затем получавших лечение внутрипузырно гемцитабином, когда проводили проточную цитометрию селезенок животных, получивших лечение. Селезенки животных, получавших внутрипузырно гемцитабин, показали повышенные уровни IL-10, как показано на фиг. 9. Известно, что повышение уровня IL-10, связанное с острым лечением, способствует Т-клеточно-опосредованному противоопухолевому эффекту. TNF-α также был умеренно повышен при лечении гемцитабином, как показано на фиг.10.

Пример 6

Крысам инокулировали опухоли NBT-II, и количество активированных клеток CD4 и CD8 в селезенке оценивали с помощью проточной цитометрии или у крыс, получавших внутрипузырно гемцитабин, или у крыс, не получавших лечение. Как показано на фиг. 11, крысы, которые были инокулированы опухолями NBT-II и не получали внутрипузырно гемцитабин, показали снижение активированных клеток CD8 и CD4. Внутрипузырно гемцитабин увеличивал процент активированных клеток CD4 и CD8, что указывает на активацию иммунной системы против опухоли.

Процентное содержание регуляторных Т-клеток в селезенке определяли методом проточной цитометрии. Как показано на фиг. 12, у крыс, которым инокулировали опухоли NBT-II и которые не получали внутрипузырно гемцитабин, наблюдалось снижение как CD4+FOXP3+, так и CD8+FOXP3+ регуляторных Т-клеток. Внутрипузырно гемцитабин увеличивал процент активированных Cn как CD4+FOXP3+, так и CD8+FOXP3+ регуляторных Т-клеток, что указывает на активацию системной иммунной системы против опухоли.

Claims (51)

1. Способ ингибирования роста опухолевых клеток во втором участке опухоли, отличном от первого участка опухоли в мочевом пузыре индивидуума, включающий локальную доставку в мочевой пузырь эффективного количества гемцитабина, где гемцитабин непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение по меньшей мере примерно 24 часов, где второй участок опухоли является отдаленным участком от мочевого пузыря.

2. Способ по п. 1, где опухолевые клетки во втором участке опухоли расположены в тазовом лимфоузле.

3. Способ по п. 1, где опухолевые клетки во втором участке опухоли расположены в отдаленном узле.

4. Способ по п. 1, где опухолевые клетки во втором участке опухоли представляют собой циркулирующие опухолевые клетки.

5. Способ по п. 1, где опухолевые клетки в первом участке опухоли возникают в результате метастазирования первичной опухоли на втором участке опухоли.

6. Способ по п. 1, где опухолевые клетки на втором участке опухоли выбраны из группы, состоящей из печени, легкого, кости, мозга, лимфатического узла, тазового лимфоузла, брюшины, кожи, предстательной железы, молочной железы, толстой кишки, прямой кишки и шейки матки.

7. Способ по любому из пп. 1-6, где индивидуум имеет уротелиальную карциному нижнего тракта.

8. Способ по любому из пп. 1-7, где индивидуум имеет рак мочевого пузыря.

9. Способ по п. 8, где индивидуум имеет мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря или карциному in situ (CIS).

10. Способ по п. 8 или 9, где индивидуум не подходит для цистэктомии или отказывается от цистэктомии.

11. Способ по любому из пп. 8-10, где индивидуум не подвергался трансуретральной резекции опухолей мочевого пузыря (TURBT).

12. Способ по любому из пп. 8-10, где индивидуум перенес трансуретральную резекцию опухолей мочевого пузыря (TURBT).

13. Способ по п. 12, где индивидуум имеет резидуальную опухоль в месте резекции.

14. Способ по п. 12 или 13, где индивидуум имеет стадию Ta, Tis, T1, T2, T2a, T2b, T3, T3a, T4, T4a или T4b рака мочевого пузыря после TURBT.

15. Способ по любому из пп. 1-14, где гемцитабин непрерывно доставляется в мочевой пузырь индивидуума в течение периода от примерно 7 дней до примерно трех недель.

16. Способ по любому из пп. 1-14, в котором гемцитабин непрерывно доставляется в мочевой пузырь индивидуума в течение периода примерно от семи дней до примерно трех недель по меньшей мере два раза.

17. Способ по любому из пп. 1-16, в котором гемцитабин непрерывно доставляется в мочевой пузырь индивидуума в течение примерно трех недель.

18. Способ по любому из пп. 1-16, в котором гемцитабин непрерывно доставляется в мочевой пузырь в течение примерно от семи дней до примерно двух недель.

19. Способ по любому из пп. 1-18, в котором гемцитабин доставляется несколько раз в течение периода по меньшей мере трех месяцев.

20. Способ по любому из пп. 1-19, в котором гемцитабин доставляется по меньшей мере четыре раза.

21. Способ по любому из пп. 1-20, где способ включает индукционный период доставки с последующим поддерживающим периодом доставки.

22. Способ по п. 21, где индукционный период доставки и поддерживающий период доставки разделены периодом отдыха от примерно 7 до примерно 12 недель.

23. Способ по п. 21, где гемцитабин доставляется с первой скоростью высвобождения в течение индукционного периода доставки и второй скоростью высвобождения в течение поддерживающего периода доставки.

24. Способ по любому из пп. 1-23, где гемцитабин доставляют в дозе от примерно 1 мг/день до примерно 300 мг/день.

25. Способ по любому из пп. 1-24, в котором гемцитабин доставляется в дозе от примерно 10 мг/день до примерно 50 мг/день.

26. Способ по любому из пп. 1-17 или 19-25, в котором индивидууму доставляется от примерно 100 мг до примерно 225 мг гемцитабина в течение 21 дня.

27. Способ по любому из пп. 1-26, где концентрация гемцитабина в моче составляет от примерно 0,1 мкг/мл до примерно 200 мкг/мл в течение периода доставки.

28. Способ по любому из пп. 1-27, включающий

a) индукционный период доставки, где концентрация гемцитабина в моче индивидуума составляет по меньшей мере примерно 0,1 мкг/мл;

b) период отдыха; и

c) поддерживающий период доставки, где концентрация гемцитабина в моче индивидуума превышает примерно 0,1 мкг/мл.

29. Способ по любому из пп. 1-28, где индивидуум не получает лучевую терапию.

30. Способ по любому из пп. 1-28, где способ дополнительно включает лучевую терапию.

31. Способ по любому из пп. 1-30, где гемцитабин доставляется внутрипузырным устройством доставки.

32. Способ по п. 31, где внутрипузырное устройство содержит от 100 до 500 мг гемцитабина.

33. Способ по п. 32, в котором внутрипузырное устройство содержит 225 мг гемцитабина.

34. Способ по любому из пп. 31-33, где внутрипузырное устройство включает корпус, выполненный с возможностью внутрипузырного введения; и лекарственную форму, содержащую гемцитабин, где корпус удерживает лекарственную форму и выполнен с возможностью высвобождения гемцитабина.

35. Способ по любому из пп. 31-33, где внутрипузырное устройство включает:

корпус, образующий резервуар;

первый блок, находящийся внутри резервуара, причем первый блок включает гемцитабин; и

второй блок, находящийся внутри резервуара, в положении, отличном от первого блока, причем второй блок включает функциональное средство, которое способствует высвобождению in vivo гемцитабина из корпуса.

36. Способ по любому из пп. 31-35, где внутрипузырное устройство доставки включает корпус, который содержит и контролируемо высвобождает гемцитабин и упруго деформируется от формы для удерживания, выполненной с возможностью удерживания устройства в мочевом пузыре индивидуума, до формы для введения с целью прохождения устройства через мочеиспускательный канал индивидуума.

37. Способ по любому из пп. 31-36, где устройство включает просвет резервуара, содержащего гемцитабин, ограниченный первой стенкой и второй стенкой, причем первая стенка является непроницаемой для гемцитабина, а вторая стенка является проницаемой для гемцитабина.

38. Способ по любому из пп. 31-37, где гемцитабин высвобождается из внутрипузырного устройства доставки под воздействием осмотического давления.

39. Способ по любому из пп. 31-37, где гемцитабин высвобождается из внутрипузырного устройства доставки посредством диффузии.

40. Способ по любому из пп. 34-39, где гемцитабин, содержащийся в корпусе, находится в нежидкой форме.

41. Способ по п. 40, где нежидкая форма выбрана из группы, состоящей из таблеток, гранул, порошков, полутвердых веществ, капсул и их комбинаций.

42. Способ по любому из пп. 1-41, где индивидуум является человеком.

43. Способ по любому из пп. 1-42, где индивидуум не подходит для системной химиотерапии.

44. Способ по любому из пп. 1-43, где индивидуум имеет ослабленную иммунную систему.

45. Способ по любому из пп. 1-44, где индивидуум имеет высокую опухолевую нагрузку.

Images