BR122024005298A2

BR122024005298A2 - Usos de antimetabólitos no tratamento de câncer urotelial do trato inferior, kits e dispositivo de liberação

Info

Publication number: BR122024005298A2
Application number: BR122024005298-9A
Authority: BR
Inventors: Dennis Giesing; Christopher CUTIE; Purnanand Sarma; Cheryl Larrivee-Elkins; Christopher SEARCY; Vikas Agarwal
Original assignee: Taris Biomedical Llc
Priority date: 2016-05-06
Filing date: 2017-05-05
Publication date: 2024-04-16

Abstract

A presente invenção fornece métodos, dispositivos e kits relacionados ao tratamento de carcinomas uroteliais do trato inferior com antimetabólito (tal como gencitabina). Em alguns aspectos, os métodos, dispositivos e kits relacionam-se ao tratamento de carcinomas uroteliais do trato inferior com um antimetabólito (tal como gencitabina) e um agente de imunomodulação.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica o benefício de, e prioridade para o pedido provisório dos Estados Unidos 62/333.151, depositado em 6 de Maio de 2016 e pedido provisório dos Estados Unidos 62/443.614, depositado em 6 de Janeiro de 2017. Os teores de cada destes pedidos são incorporados aqui por referência em suas totalidades.

ANTECEDENTE DA INVENÇÃO

[002] O câncer de bexiga é um problema médico significativo, e as opções de tratamento atualmente disponíveis são insatisfatórias por várias razões. Em geral, os cânceres de bexiga são classificados como câncer de bexiga músculo invasivo (MIBC) ou câncer de bexiga não músculo invasivo (NMIBC). A classificação patológica e estágio do câncer de bexiga é como segue: pTa (envolvimento urotelial); pTis (alto risco urotelial confinado); pT1 (invasão da lâmina própria); pT2 (invasões musculares); pT3 (invasão da gordura perivesical); e pT4 (extensão do órgão pélvico). Os cânceres de bexiga podem também ser classificados por grau como Grau 1/3 (bem diferenciado); Grau 2/3 (moderadamente diferenciado); Grau 3/3 (mal diferenciado). Além disso, os cânceres de bexiga podem ser classificados como estágios 0 a IV. A maioria dos cânceres de bexiga é carcinomas de célula transicionais de origem epitelial e classificado como câncer não músuculo invasivo (NMIBC) confinado no revestimento interno da bexiga. Na apresentação incial, a maioria dos cânceres de bexiga are NMIBCs superficiais e incluem estágios de doença de pTa, pTis e pT1. O MIBC inclui os estágios pT2, pT3 e pT4.

[003] O protocolo clínico típico de NMIBC de estágio inicial é a visualização de cistoscopia seguida por remoção cirúrgica do(s) tomor(es), conhecida como ressecção transuretal (TUR). Entretanto, há uma taxa elevada de recorrência após cirurgia e o câncer pode progredir para doença músculo invasivo. Consequentemente, uma cirurgia é frequentemente combinada com instilação adjuvante (intravesical) adjuvante (liberação direta do agente quimioterapêutico na bexiga através de um cateter urinário) de agentes quimioterapêuticos ou imunoterapêuticos para ajudar a prevenir ou delatar a incidência e gravidade de recorrência. O Bacile Calmette-Guerin (BCG) é um tal material imunoterapêutico e é tipicamente instilado na bexiga após a cirurgia. Entretanto, muitos pacientes não respondem ao BCG, e o tratamento de BCG pode também incluir uma faixa de efeitos adversos que leva à descontinuação do tratamento. Os agentes quimioterapêuticos são geralmente reservados para pacientes nos quais a terapia de BCG falhou. A quimioterapia é tipicamente aplicada intravesicamente para concentrar o agente quimioterapêutico nos sítios de tumor e eliminar qualquer tumor residual após ressecção ao mesmo tempo em que evitando exposição sistêmica do fármaco.

[004] Um tal agente quimioterapêutico usado em testes clínicos para tratar câncer de bexiga é gencitabina. A gencitabina (2’,2’- difluorodeoxicitidina) é um análogo de pirimidina com atividade contra câncer de bexiga metastático. A gencitabina também foi usada em testes clínico para tratar cânceres de bexiga superficiais e NMIBC por instilação na bexiga com vários horários semanais. A gencitabina é tipicamente instilado durante 1 a 2 horas uma vez ou duas vezes por semana durante várias semanas em doses tipicamente variando de 500 a 2000 mg em até 100 mL se salina.

[005] Sabe-se que tais formulações são descartadas da bexiga após um curto tempo de permanência de 1 a 2 horas, desse modo, limitando seu benefício terapêutico. Além disso, altas concentrações (40 mg/mL) e altas doses (até 2 gramas por instilação) são usadas em uma tentativa de alcançar níveis de tecido terapêuticos para tentar superar as limitações do tempo de permanência. Entretanto, a liberação intravesicular (intravesical) de altas doses de gencitabina pode levar à absorção sistêmica significativa e causar toxicidade gastrointestinal, da bexiga e da medula óssea, também limitando a utilidade clínica além de problemas de tolerância local.

[006] Consequentemente, permanece uma necessidade de métodos melhorados para tratar carcinomas uroteliais do trato inferior.

[007] Os pedidos publicados US2012/0203203, US2013/0158675, US2015/0360012, US20150165177, US2015/0165178, US20160199544, WO2014/145638, WO2015200752, WO2011/031855 são, por meio deste, incorporados por referência em sua totalidade. Todas as outras referências descritas aqui são incorporadas por referência em sua totalidade.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[008] A administração local de um antimetabólito, tal como gencitabina, na bexiga leva a múltiplos efeitos biológicos, tais como modulação de respostas imunes no microambiente tumoral, indução de imunidade sistêmica e apresentação de antígeno, e indução de citotoxicida. Consequentemente, o pedido descreve um método de tratamento de carcinoma do trato inferior urotelial compreendendo administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de um antimetabólito localmente na bexiga.

[009] Em algumas modalidades, o método compreende um método de realce de uma resposta imune contra um carcinoma urotelial do trato inferior de um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um antimetabólito, em que o antimetabólito é liberado localmente na bexiga.

[0010] Em algumas modalidades, o método compreende um método de redução de recorrência ou progressão de um carcinoma urotelial do trato inferior em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um antimetabólito, em que o antimetabólito é liberado localmente na bexiga.

[0011] Em algumas modalidades, o método compreende um método de melhora de microambiente de tumor para imunoterapia de câncer em um indivíduo tendo um carcinoma urotelial do trato inferior, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um antimetabólito, em que o antimetabólito é liberado localmente na bexiga.

[0012] Em algumas modalidades, o método compreende um método de sensibilização de um indivíduo tendo um carcinoma urotelial do trato inferior para terapia de radiação, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um antimetabólito, em que o antimetabólito é liberado localmente na bexiga.

[0013] Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o método compreende um método de tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo a liberação de uma quantidade eficaz de gencitabina localmente para a bexiga, em que a gencitabina é continuamente liberada durante pelo menos 24 horas.

[0014] Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o método compreende um método de preservação da bexiga em um indivíduo, compreendendo a liberação de uma quantidade eficaz de gencitabina localmente para a bexiga, em que a gencitabina é continuamente liberada durante pelo menos 24 horas.

[0015] Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o método compreende um método de tratamento de câncer de bexiga não músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo liberação de gencitabina localmente na bexiga, em que a gencitabina é continuamente liberada durante pelo menos 24 horas.

[0016] Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o antimetabólito pode ser um análogo de nucleosídeo. Em algumas dessas modalidades, o antimetabólito é gencitabina. Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o antimetabólito é continuamente liberado na bexiga durante um período de pelo menos cerca de 24 horas. Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o antimetabólito é liberado em uma primeira fase da liberação em uma primeira dose seguida por uma segunda fase de liberação em uma segunda dose. Em algumas das modalidades, a primeira fase e a segunda fase são contíguos. Alternativamente, em aglumas modalidades, a primeira e a segunda fase podem ser separadas por um período restante.

[0017] Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o antimetabólito é liberado em uma dose de cerca de 1 mg/dia a cerca de 300 mg/dia. Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, a concentração de antimetabólito na urina é de cerca de 0,1 μg/mL a cerca de 200 μg/mL durante o período de liberação. Em algumas dessas modalidades de acordo com qualquer dos métodos descritos acima, a concentração de antimetabólito na urina é de cerca de 10 μg/mL durante o período de liberação. Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, a concentração de antimetabólito no plasma do indivíduo é menor do que cerca de 1 μg/mL. Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, a concentração do antimetabólito é menor do que cerca de 0,1 μg/mL. Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, na liberação do antimetabólito, a relação de antimetabólito na urina para antimetabólito no plasma do indivíduo é maior do que cerca de 500:1.

[0018] Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o antimetabólito é liberado durante pelo menos um mês, em que cada período de liberação do antimetabólito é de pelo menos um dia, e em que o intervalo entre cada período de liberação de antimetabólito é não mais do que cerca de uma semana. Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o intervalo entre cada período de antimetabólito é 14 dias. Em algumas modalidades, não há nenhum intervalo entre cada período de liberação de antimetabólito.

[0019] Em algumas modalidades, o método compreende a) um primeiro período de liberação de antimetabólito, em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é de pelo menos cerca de 0,1 μg/mL; b) um período de descanso; e c) um segundo período de liberação de antimetabólito, em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é de pelo menos cerca de 0,1 μg/mL durante pelo menos uma porção do período de descanso. Em algumas modalidades, a concentração de antimetabólito na urina é maior do que cerca de 1,0 μg/mL durante pelo menos cerca da metade do período de descanso.

[0020] Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o método também compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um segundo agente. Em algumas das modalidades de acordo com qualquer dos métodos descritos acima, o segundo agente é liberado no momento em que a liberação do antimetabólito é iniciada. Em algumas modalidades, o segundo agente é liberado antes do antimetabólito ser liberado. Em algumas modalidades, o segundo agente é liberado após a liberação do antimetabólito ser iniciada. Em ainda outras modalidades, o segundo agente é liberado após a liberação do antimetabólito ter terminado.

[0021] Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o período de liberação do antimetabólito e o segundo período de liberação de agente podem se sobrepor um ao outro. Em algumas modalidades, o período de liberação do antimetabólito e o segundo período de liberação de agente podem não ser sobrepostos.

[0022] Em alguns aspectos de acordo com qualquer dos métodos descritos acima, o segundo agente é sistematicamente liberado. Em outros aspectos, o segundo agente é liberado localmente. Em algumas modalidades, o segundo agente é sistematicamente liberado em uma primeira fase do segundo período de agente de liberação, seguida por uma liberação local em uma segunda fase do segundo período de agente de liberação. Em algumas modalidades, o segundo agente é liberado localmente em uma primeira fase do segundo período de agente de liberação, seguida por uma liberação sistêmica em uma segunda fase do segundo período de agente de liberação. Em algumas das modalidades, a primeira fase do segundo período de liberação de agente e a segunda fase do segundo período de liberação de agente são separadas por pelo menos cerca de um mês.

[0023] Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o antimetabólito e o segundo agente são liberados simultaneamente. Em algumas dessas modalidades, o antimetabólito e o segundo agente são liberados por meio de um dispositivo de liberação simples. Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o antimetabólito e o segundo agente são liberados na mesma taxa de liberação. Em outras modalidades, o antimetabólito e o segundo agente são liberados em uma taxa de liberação diferente.

[0024] Em algumas modalidades, o segundo agente é liberado separadamente do antimetabólito.

[0025] Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o segundo agente é sistematicamente liberado. Em algumas modalidades, o segundo agente é liberado localmente.

[0026] Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o segundo agente é um agente quimioterapêutico. Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o agente quimioterapêutico é selecionado do grupo que consiste em paclitaxel, docetaxel, carboplatina, cisplatina, e oxaliplatina. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente de imunomodulação. Em algumas modalidades, o agente de imunomodulação é um inibidor de ponto de verificação imunológica. Em algumas modalidades, o inibidor de ponto de verificação imunológica é um inibidor de uma proteína de ponto de verificação imunológica selecionado do grupo que consiste em PD-L1, CTLA4, PD-L2, PD-1, B7-H3, B7-H4, HVEM, atenuador de linfócito B e T (BTLA), receptor inibitório Killer (KIR), GAL9, TIM3, A2AR, LAG-3, fosfatidilserina, CD27, TNF-α, CD33, Siglec-5, Siglec-7, Siglec-9, e Siglec-11. Em algumas modalidades, o agente de imunomodulação é um agonista de uma molécula imune coestimulatória. Em algumas modalidades, a molécula imune coestimulatória é selecionada do grupo que consiste em CD40, OX40, ICOS, CD28, CD137/4-1BB, CD27, IL- 10, TGF-beta, receptor de TOR, e proteína GITR relacionada ao TNFR induzida por glicocorticoide.

[0027] Em algumas modalidades, de acordo com qualquer dos métodos acima, o indivíduo não recebe terapia de radiação. Em outras modalidades, o método também compreende terapia de radiação.

[0028] Em algumas modalidades, de acordo com qualquer dos métodos acima, o antimetabólito é liberado em um cenário neoadjuvante. Em algumas modalidades, o antimetabólito é liberado em um cenário adjuvante. Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o antimetabólito é liberado em um tratamento pré-operatório. Em algumas modalidades, o antimetabólito é liberado em um tratamento perioperatório.

[0029] Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o método também compreende uma terceira terapia compreendendo cirurgia. Em algumas dessas modalidades, a liberação do antimetabólito ao indivíduo pode ser inciada no momento da cirurgia. Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, a liberação do antimetabólito ao indivíduo é iniciada durante uma cistoscopia. Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, a liberação do antimetabólito ao indivíduo é iniciada durante uma cistoscopia antes da cirurgia. Em algumas modalidades, a liberação do antimetabólito ao indivíduo é iniciada durante uma cistoscopia após a cirurgia.

[0030] Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o antimetabólito é liberado na bexiga por dispositivo intravesicular (intravesical). Em algumas dessas modalidades de acordo com qualquer dos métodos descritos acima, o dispositivo intravesicular (intravesical) compreende um alojamento configurado inserção intravesicular (intravesical); e uma forma de dosagem compreendendo antimetabólito, em que o alojamento mantém a forma de dosagem e é configurado para liberar antimetabólito em uma quantidade eficaz para o tratamento de um carcinoma urotelial. Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o dispositivo de liberação de fármaco intravesicular (intravesical) compreende um alojamento que contém e controladamente libera o antimetabólito e é elasticamente deformável entre uma forma de retenção configurada para reter o dispositivo na bexiga do indivíduo e uma forma de implantação para passagem do dispositivo através da ureta do indivíduo. Em algumas modalidades, de acordo com qualquer dos dispositivos descritos acima, o dispositivo compreende um lúmen de reservatório de fármaco ligado por uma primeira parede e uma segunda parede, em que a primeira parede é impermeável a fármaco e a segunda parede é permeável a fármaco. Em algumas modalidades, de acordo com qualquer dos dispositivos descritos acima, a primeira parede e a segunda parede são adjacentes uma a outra e juntas formam um tubo anular que define o lúmen do reservatório de fármaco. Em algumas modalidades, de acordo com qualquer dos dispositivos descritos acima, a segunda parede é na forma de uma faixa que se estende pelo menos uma porção do comprimento da primeira estrutura de parede. Em algumas modalidades, a primeira parede é cilíndrica. Em algumas modalidades, a segunda parede é em forma de disco. Em algumas modalidades, o dispositivo de liberação de fármaco intravesicular (intravesical) compreende pelo menos dois lúmens de reservatório de fármaco.

[0031] Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, quando um dispositivo é usado para liberar o antimetabólito, o antimetabólito é liberado do dispositivo por pressão osmótica. Em algumas modalidades, o antimetabólito é liberado do dispositivo por difusão.

[0032] Em algumas modalidades, de acordo com qualquer dos dispositivos descritos acima, o antimetabólito contido no alojamento é em uma forma não líquida. Em algumas dessas modalidades, a forma não líquida é selecionada do grupo que consiste em comprimidos, grânulos, semissólidos, pós, cápsulas, e combinações dos mesmos.

[0033] Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o método fornecido aqui compreende um método de tratamento de um carcinoma urotelial do trato inferior, em que o carcinoma urotelial é câncer de bexiga. Em algumas modalidades, o câncer de bexiga é câncer de bexiga localmente avançado ou câncer de bexiga metastático. Em algumas modalidades, o câncer de bexiga é câncer de bexiga músculo invasivo. Em alguma modalidade, o câncer de bexiga é câncer de bexiga não músculo invasivo. Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o câncer de bexiga é carcinoma in situ. Em algumas modalidades, o câncer de bexiga é câncer refratário de BCG (Bacillus Calmette-Guerin) ou câncer de bexiga papilar. Em algumas modalidades, o câncer de bexiga é câncer de bexiga de BCG.

[0034] Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o método compreende administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de um antimetabólito, em que o indivíduo é um ser humano. Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o indivíduo é inapto para terapia sistêmica. Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o indivíduo tem um sistema imunológico comprometido. Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o indivíduo tem um alto nível de uma proteína de ponto de verificação imunológica. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um baixo nível de uma proteína de ponto de verificação imunológica. Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o indivíduo tem um alto nível de um transportador de nucleotídeo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível inferior de um transportador de nucleotídeo.

[0035] Em algumas modalidades, de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima, o antimetabólito é gencitabina e o método também compreende determinação da relação de gencitabina/me- tabólito na urina, em que uma relação abaixo de um valor limiar é indicativa de tratamento eficaz.

[0036] Em algumas modalidades, são fornecidos aqui kits para tratar um carcinoma urotelial do trato inferior em um indivíduo, compreendendo: a) um antimetabólito e b) um segundo agente, em que o antimetabólito é em um dispositivo para liberação local para a bexiga. Em algumas dessas modalidades, o antimetabólito é gencitabina. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente imunomodulador.

[0037] É também fornecido aqui um dispositivo para liberação local de um antimetabólito e um segundo agente na bexiga de um indivíduo compreendendo a) um antimetabólito e b) um segundo agente. Em algumas modalidades, o antimetabólito é gencitabina. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente imunomodulador.

[0038] Em algumas modalidades, de acordo com qualquer dos dispositivos descritos acima, o dispositivo de liberação de fármaco intravesicular (intravesical) compreende um alojamento que define um reservatório; uma primeira unidade contida dentro do reservatório, a primeira unidade compreendendo um antimetabólito; e uma segunda unidade contida dentro do reservatório em uma posição distinta da primeira unidade, em que a segunda unidade compreende um agente funcional que facilita a liberação in vivo do fármaco do alojamento. Em algumas modalidades, o agente funcional é um agente osmótico, um agente de solubilização de fármaco, ou uma combinação dos mesmos, e o alojamento inclui pelo menos um orifício de liberação de fámaco que está em comunicação fluida com o reservatório.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0039] A FIGURA 1 mostra o tamanho de tumor, como determinado por intensidade média de net, em ratos tratados com 90 μg/ml, 180 μg/ml, ou 350 μg/ml de gencitabina em comparação ao controle.

[0040] A FIGURA 2 mostra o nível de gencitabina no tecido da bexiga após liberação continua de gencitabina durante uma semana.

[0041] A FIGURA 3 mostra o nível de gencitabina em camadas de tecido de bexiga de rato após liberação contínua de gencitabina.

[0042] A FIGURA 4 mostra o nível de células T reguladoras e ativadas presentes no microambiente de tumor após perfusão com 90 de 180 μg/mL de gencitabina.

[0043] A FIGURA 5 mostra a porcentagem de células CD8+ e CD4+ ativadas nos baços de ratos de controle não tratados e em ratos tratados com gencitabina.

[0044] A FIGURA 6 mostra os níveis de TGF-β em ratos de controle não tratados e ratos tratados com 180 μg/mL de gencitabina.

[0045] A FIGURA 7 mostra os níveis de IL-10 em ratos de controle não tratados e ratos tratados com 180 μg/mL de gencitabina.

[0046] As FIGURAS 8A a 8C mostram um dispositivo intravesicular (intravesical) que podem ser usados para fornecer liberação local e contínua de um antimetabólito. A FIGURA 8A é uma visão plana. A FIGURA 8B é uma vista em corte transversal tomada ao longo da linha 3-3 na FIG.8A. A FIGURA 8C é uma visão de uma porção final do dispositivos disposto dentro do canal de trabalho de um instrumento de desenvolvimento, que é mostrado no corte tranversal parcial.

[0047] A FIGURA 9 mostra que níveis comparáveis de gencitabina são excretados na urina em um estudo em mini porcos e um teste de fase IB em seres humanos.

[0048] A FIGURA 10 mostra que as concentrações de Gencitabina (dFdC) e metabólito (dFdU) da urina foram comparáveis em um estudo em mini porcos e em um estudo de fase IB em seres humanos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0049] O presente pedido fornece novos métodos para tratar um carcinoma urotelial do trato inferior (tal como câncer de bexiga) através da liberação local de antimetabólitos (tal como gencitabina) para a bexiga. O pedido é com base em parte na surpeendente descoberta de que a liberação local de gencitabina com um regime de dosagem específico leva a múltiplos efeitos biológicos, tais como modulação de respostas imunes no microambiente de tumor, indução de imunidade sistêmica e apresentação de antígeno, e indução de citotoxicidade.

[0050] Descobriu-se também surprendentemente que a gencitabina, quando liberada localmente na bexiga com um regime de dosagem específico, penetra profundamente no tecido da bexiga e persiste na urina durante um período prolongado de tempo mesmo após a liberação ter sido interrompida. Desse modo, a liberação local de antimetabólito para a bexiga, como descrito aqui, é últil para tratar carcinoma do trato inferior urotelial, particularmente quando usado em combinação com um segundo agente (tal como um agente imunomodulador).

[0051] Desse modo, a presente invenção em vários aspectos fornece métodos de tratamento de um carcinoma urotelial do trato inferior em um indivíduo, realçando uma resposta imune contra um carcinoma urotelial do trato inferior em um indivíduo, reduzindo recorrência ou progressão de carcinoma do trato inferior urotelial de um indivíduo, melhorando o microambiente de tumor para imunoterapia de câncer, sensibilização de um indivíduo tendo um carcinoma urotelial do trato inferior para terapia de radiação compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um antimetabólito, em que o antimetabólito é liberado localmente na bexiga. Em algumas modalidades, o método também compreende liberação de um segundo agente tal como um agente imunomodulador.

[0052] Em algumas modalidades, o indivíduo é inadequado para administração sistêmica ou é imunocomprometido.

[0053] Em outro aspecto, são fornecidos kits para tratar um carcinoma urotelial do trato inferior em um indivíduo, compreendendo: a) um antimetabólito e b) um segundo agente, em que o antimetabólito de gencitabina é em um dispositivo para liberação local para a bexiga. Em outro aspecto, são fornecidos dispositivos para liberação local de um antimetabólito e um segundo agente para a bexiga, compreendendo: a) um antimetabólito e b) um segundo agente. Em algumas modalidades, o antimetabólito é gencitabina. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente imunomodulador. Métodos da Presente Invenção

[0054] O presente pedido em algumas modalidades, fornece um método de tratamento de um carcinoma urotelial do trato inferior em um indivíduo, compreendendo liberação ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um antimetabólito (tal como um análogo de nucleotídeo, por exemplo, gencitabina), em que o antimetabólito (tal como um análogo de nucleotídeo, por exemplo, gencitabina) é liberado localmente na bexiga.

[0055] Em algumas modalidades, é fornecido um método de realce de uma resposta imune contra um carcinoma urotelial do trato inferior em um indivíduo, compreendendo liberação ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um antimetabólito (tal como um análogo de nucleotídeo, por exemplo, gencitabina), em que o antimetabólito (tal como um análogo de nucleotídeo, por exemplo, gencitabina) é liberado localmente na bexiga.

[0056] Em algumas modalidades, é fornecido um método de redução de recorrência ou progressão de carcinoma do trato inferior urotelial de um indivíduo compreendendo liberação ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um antimetabólito (tal como um análogo de nucleotídeo, por exemplo, gencitabina), em que o antimetabólito (tal como um análogo de nucleotídeo, por exemplo, gencitabina) é liberado localmente na bexiga.

[0057] Em algumas modalidades, é fornecido um método de melhora de microambiente de tumor para imunoterapia de câncer em um indivíduo tendo um carcinoma urotelial do trato inferior, compreendendo liberação ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um antimetabólito (tal como um análogo de nucleotídeo, por exemplo, gencitabina), em que o antimetabólito (tal como um análogo de nucleotídeo, por exemplo, gencitabina) é liberado localmente na bexiga. Em algumas modalidades, o carcinoma urotelial do trato inferior é câncer de bexiga músculo invasivo (MIBC). Em algumas modalidades, o carcinoma urotelial do trato inferior é câncer de bexiga não músculo invasivo (NMBIC).

[0058] O termo "contínuo"ou "continuamente" com usado aqui refere-se à administração prolongada de um antimetabólito (por exemplo, gencitabina) durante um período de tempo, por exemplo, durante um período de 24 horas a 3 semanas.

[0059] O termo "indivíduo"com usado aqui refere-se a um mamífero, incluindo seres humanos. Um indivíduo inclui, porém não é limitado a, ser humano, bovino, cavalo, felino, canino, reodor, ou primata. Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano.

[0060] A referência a "cerca de" um valor ou parâmetro aqui inclui (e descreve) modalidades que são direcionados àquele valor ou parâmetro por si próprio. Por exemplo, "cerca de 7 dias" inclui 7 dias.

[0061] Os métodos podem ser praticados em uma fixação de adjuvante. A "fixação de adjuvante" refere-se a uma fixação clínica em que um indivíduo teve uma história de uma doença proliferativa, particularmente câncer, e geralmente (porém não necessariamente) sensível à terapia, que inclui, porém não é limitada a uma cirurgia (tal como corte cirúrgico), radioterapia, e quimioterapia. Entretanto, por causa de sua história da doença proliferativa (tal como câncer), estes indivíduos são consideradosem risco de desenvolvimento da doença. O tratamento ou adminnistração na "fixação de adjuvante" refere-se a um modo subsequente de tratamento. O grau de risco (isto é, quando um indivíduo na fixação de adjuvante é considerado como "alto risco" ou "baixo risco") depende de vários fatores, mais geralmente da extensão da doença quando tratada pela primeira vez. Os métodos fornecidos aqui podem também ser praticados na neofixação de adjuvante, isto é, o método pode ser realizado antes da terapia primária/definitiva. Em algumas modalidades, o indivíduo foi previamente tratado. Em algumas modalidades, o indivíduo não foi previamente tratado. Em algumas modalidades, o tratamento é uma primeira terapia linear.

[0062] O termo "quantidade eficaz" usado aqui refere-se a uma quantidade de um composto ou composição suficiente para tratar um distúrbio, condição ou doença especificada tais/tal como melhorar, paliar, diminuir, e/ou detardar um ou mais de seus sintomas. Em referência a cânceres ou outra poliferação celular indejesada, uma quantidade eficaz compreende uma quantidade suficente para encollher e/ou diminuir a taxa de crescimento do tumor (tal como suprimir o crescimento do tumor) ou prevenir ou retarder outra proliferação celular indesejada. Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz é uma quantidade suficente para retaradar o desenvolvimento. Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz é uma quantidade suficente para prevenir ou retardar a ocorrência e/ou recorrência. Uma quantidade eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações, no caso de câncer, a quantidade eficaz do fármaco ou composição podem: (i) várias células de câncer; (ii) reduzir tamanho de tumor; (iii) inibir, retarder, diminuir até certo ponto e preferivelmente interromper a infiltração da célula de câncer em órgãos periféricos; (iv) inibir (isto é, diminui até certo ponto e preferivelmente interrompe) metástase tumoral; (v) inibir o crescimento do tumor; (vi) prevenir ou retarder a ocorrência e/ou recorrência de tumor; e/ou (vii) aliviar até certo ponto um ou mais dos sintomas associados como o câncer.

[0063] Em algumas modalidades, é fornecido um método de diminuição da progressão da doença compreendendo liberação ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um antimetabólito (tal como um análogo de nucleotídeo, por exemplo, gencitabina), em que o antimetabólito (tal como um análogo de nucleotídeo, por exemplo, gencitabina) é liberado localmente na bexiga. Em algumas modalidades, é fornecido um método de redução do volume do tumor compreendendo liberação ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um antimetabólito (tal como um análogo de nucleotídeo, por exemplo, gencitabina), em que o antimetabólito (tal como um análogo de nucleotídeo, por exemplo, gencitabina) é liberado localmente na bexiga. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de câncer de bexiga, compreendendo liberação ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um antimetabólito (tal como um análogo de nucleotídeo, por exemplo, gencitabina), em que o antimetabólito (tal como um análogo de nucleotídeo, por exemplo, gencitabina) é liberado localmente na bexiga e em que, após o tratamento, não há nenhum tumor exofílico residual.

[0064] Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui são úteis para melhora da qualidade de vida de um paciente. Por exemplo, os métodos fornecidos aqui podem ser usados para fornecer tratamento crônico para paciente que são incapazes de suportarem cistectomia. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui podem ser usados como um cuidado paliativo. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de redução de dor em um indivíduo tendo câncer.

[0065] Em algumas modalidades, é fornecido um método de sensibilização de um indivíduo tendo um carcinoma urotelial do trato inferior para terapia de radiação, compreendendo liberação ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um antimetabólito (tal como um análogo de nucleotídeo, por exemplo, gencitabina), em que o antimetabólito (tal como um análogo de nucleotídeo, por exemplo, gencitabina) é liberado localmente na bexiga. Em algumas modalidades, o método também compreende submissão do indivíduo à terapia de radiação. Em algumas modalidades, a terapia de radiação é realizada após a liberação do antimetabólito, por exemplo, após cerca de qualquer dos 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, ou 30 dias após a liberação do antimetabólito. A radiação contemplada aqui inclui, por exemplo, raio X, dia y, e liberação dirigida de radioisótopos a células de tumor. Outras formas de fatores danificadores de DNA tais como micro-ondas e irradiação de UV são também contemplados. A radiação pode ser fornecida em uma dose única ou em uma série de doses menores em um cronograma de dose fracionada. Em algumas modalidades, a dose da radiação é menor do que as doses convencionais para terapia de radiação. Por exemplo, a dose da radiação pode ser não maior do que cerca de qualquer de 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, ou 10% da dose convencional.

[0066] O antimetabólito em algumas modalidades, é continuamente liberado na bexiga. Por exemplo, em aglumas modalidades, o antimetabólito é continuamente liberado na bexiga durante pelo menos cerca de 24 horas (tal como pelo menos cerca de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, ou 30 dias). Em algumas modalidades, o antimetabólito é continuamente liberado na bexiga durante 7 dias. O antimetabólito pode ser liberado em uma taxa de liberação única, ou em diferentes taxas de liberação em diferentes pontos do tempo. Por exemplo, em aglumas modalidades, o antimetabólito é liberado em uma primeira fase da liberação em uma primeira taxa de liberação seguida por uma segunda fase da liberação tendo uma segunda taxa de liberação. Em algumas modalidades, a primeira taxa de liberação é mais rápida (tal como pelo menos 2x, 3x, 4x, 5x, ou 10x mais rápido) do que a segunda taxa de liberação. Em algumas modalidades, a primeira taxa é mais lenta (tal como pelo menos 2x, 3x, 4x, 5x, ou 10x mais lento) do que a segunda taxa de liberação.

[0067] Em algumas modalidades, o antimetabólito é liberado em uma dose de cerca de 1 mg/dia a cerca de 300 mg/dia, tal como qualquer de cerca de 1 mg/dia a cerca de 5 mg/dia, cerca de mg/dia a cerca de 10 mg/dia, cerca de 10 mg/dia a cerca de 50 mg/dia, cerca de 50 mg/dia a cerca de 100 mg/dia, cerca de 100 mg/dia a cerca de 225 mg/dia (por exemplo, cerca de 140 mg, cerca de 160 mg, cerca de 180 mg, cerca de 200 mg, ou cerca de 220 mg), cerca de 200 mg/dia a cerca de 300 mg/dia. Em algumas modalidades, cerca de 100 mg a cerca de 200 mg da gencitabina são liberados no indivíduo. Em algumas modalidades, cerca de 160 mg da gencitabina são liberados no indivíduo durante sete sias. Em algumas modalidades, cerca de 100 mg a cerca de 200 mg da gencitabina são liberados no indivíduo durante 7 dias. Em algumas modalidades, cerca de 200 mg a cerca de 225 mg da gencitabina são liberados no indivíduo durante 21 dias. Em alguma modalidade, cerca de 225 mg de antimetabólito são liberados no indivíduo durante 21 dias. Em algumas modalidades, 225 mg da gencitabina são administrados ao indivíduo durante sete sias. Em algumas modalidades, 225 mg da gencitabina são administrados ao indivíduo durante 21 dias.

[0068] Em algumas modalidades, a concentração do antimetabólito na urina durante o período de liberação é cerca de 0,1 μg/mL a cerca de 200 μg/mL, tal como cerca de qualquer de 0 a 0,5, 0,5 a 1, 1 a 2, 2 a 3, 3 a 4, 4 a 5, 5 a 6, 6 a 7, 7 a 8, 8 a 9, 9 a 10, 10 a 20, 20 a 30, 30 a 40, 40 a 60, 60 a 80, 80 a 100, 100 a 150, ou 150 a 200 μg/mL. Em algumas modalidades, a concentração de antimetabólito no plasma do indivíduo é menor do que cerca de 1 μg/mL, tal como menos do que cerca de qualquer de 0,5, 04, 0,3, 0,2, 0,1, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02, ou 0,01 μg/mL. Em algumas modalidades, na liberação de antimetabólito, a relação de antimetabólito na urina para antimetabólito no plasma do indivíduo é maior do que cerca de 500:1. Em algumas modalidades, a concentração de plasma de dFdU é menor do que 0,3 μg/mL na liberação do antimetabólito. Em algumas modalidades, a concentração de plasma de dFdU é menor do que 0,2 μg/mL na liberação do antimetabólito. Em algumas modalidades, a concentração de plasma de dFdU é menor do que 0,1 μg/mL na liberação do antimetabólito. Em algumas modalidades, a concentração de plasma de dFdU é entre 0,1 e 0,3 μg/mL na liberação do antimetabólito.

[0069] Em algumas modalidades, a liberação do antimetabólito compreende separate períodos de liberação de antimetabólito, com um período de descanso entre eles. A dosagem ou taxa de liberação do antimetabólito durante os períodos de liberação diferentes pode ser igual ou diferente. Por exemplo, em aglumas modalidades, o antimetabólito é liberado durante pelo menos um mês, em que cada período de liberação do antimetabólito é de pelo menos um dia, e em que o intervalo entre cada período de liberação de antimetabólito é não mais do que cerca de uma semana. Em algumas modalidades, o método compreende: a) um primeiro período de liberação de antimetabólito, em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é de pelo menos cerca de 0,1 μg/mL; b) um período de descanso; e c) um segundo período de liberação de gencitabina antimetabólito, em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 0,1 μg/mL. Em algumas dessas modalidades, o primeiro período de liberação de antimetabólito é de sete dias, o período de descanso é de quatorze dias, e o segundo período de liberação de antimetabólito é sete dias. Em algumas modalidades, o antimetabólito é liberadonos dias 1 a 7 e dias 21 a 28 de um regime de tratamento. Em algumas modalidades, o antimetabólito é liberado nos dias 1 a 14 e 22 a 34.

[0070] Em algumas modalidades, o método compreende dois ou mais períodos de liberação que não são separados por um período de descanso. Em algumas dessas modalidades, o primeiro e segundo períodos de liberação são, ambos, três semanas. Em algumas modalidades, o antimetabólito é liberado durante um período de seis semanas.

[0071] Em algumas modalidades, o antimetabólito persiste mesmo após a cessação da liberação. Por exemplo, em aglumas modalidades, a concentração de antimetabólito na urina é maior do que cerca de 0,1 μg/mL (tal como maior do que cerca de qualquer de 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, ou 1 μg/mL durante pelo menos cerca de qualquer de 6, 12, 18, 24, ou 36 horas após a cessação da liberação de antimetabólito. Em algumas modalidades, a concentração do antimetabólito é de 0,1 a 1 μg/mL, 0,2 a 0,8 μg/mL, ou 0,3 a 0,7 μg/mL durante 6 horas a 7 dias, durante 6 horas a 3 dias, ou de 6 horas a 24 horas.

[0072] Vários métodos podem ser usados para avaliar os efeitos antitumor produzidos pelos métodos fornecidos aqui. Por exemplo, os níveis de biomarcadores tal como AKT, CD31, Ki67, e TUNEL podem ser medidos usando imunoistoquímica em materiais de tumor para avaliar morte celular.

[0073] Os métodos descritos aqui são particularmente adequados para combinação de terapia, por exemplo, juntamente com a liberação de um segundo agente. Por exemplo, em aglumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um carcinoma urotelial do trato inferior em um indivíduo, compreendendo liberação ao indivíduo a) uma quantidade eficaz de um antimetabólito (tal como um análogo de nucleotídeo, por exemplo, gencitabina), e b) uma quantidade eficaz de um segundo agente, em que o antimetabólito (tal como um análogo de nucleotídeo, por exemplo, gencitabina) é liberado localmente na bexiga. Em algumas modalidades, o segundo agente é liberado no momento em que a liberação do antimetabólito é iniciada. Em algumas modalidades, o segundo agente é liberado antes da liberação de antimetabólito ser iniciada. Em algumas modalidades, o segundo agente é liberado após a liberação do antimetabólito ser iniciada. Em algumas modalidades, o segundo agente é liberado após a liberação do antimetabólito ter terminado. O período de liberação do antimetabólito e o segundo período de liberação de agente podem ou não se sobrepor um ao outro.

[0074] O antimetabólito e o segundo agente pode ser liberado por meio de rotinas diferentes. Por exemplo, em aglumas modalidades, o segundo agente é liberado sistematicamente. Em algumas modalidades, o segundo agente é liberado localmente. Em algumas modalidades, o segundo agente é sistematicamente liberado em uma primeira fase do segundo período de agente de liberação, seguida por uma liberação local em uma segunda fase do segundo período de agente de liberação. Em algumas modalidades, o segundo agente é liberado localmente em uma primeira fase do segundo período de agente de liberação, seguida por uma liberação sistêmica em uma segunda fase do segundo período de agente de liberação. A primeira fase do segundo período de liberação de agente e a segunda fase do segundo período de liberação de agente, em algumas modalidades, podem ser separadas, por exemplo, por pelo menos cerca de qualquer de 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7 dias. Em algumas modalidades, a primeira fase do segundo período de liberação de agente e a segunda fase do segundo período de liberação de agente, em algumas modalidades, podem ser separadas por pelo menos cerca de qualquer de 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7 semanas.

[0075] Em algumas modalidades, o antimetabólito e o segundo agente são liberados simultaneamente, por meio de rotinas de administração iguais ou diferentes.

[0076] Em algumas modalidades, o antimetabólito e o segundo agente são liberados por meio de um dispositivo de liberação simples, tal como qualquer dos dispositivos descritos aqui. Por exemplo, o dispositivo pode compreender duas câmaras separadas, um para o antimetabólito, o outro para o segundo agente. Alternativamente, o antimetabólito e o segundo agente estão presentes na mesma câmara, por exemplo, misturados um com o outro. Em algumas modalidades, o antimetabólito e o segundo agente são liberados na mesma taxa de liberação. Em algumas modalidades, o antimetabólito e o segundo agente são liberados em taxa de liberação diferente. A taxa de liberação diferente pode ser pode ser realizada, por exemplo, adotando-se um planejamento específico do dispositivo de liberação para configurar os perfis de liberação de fármaco. Em algumas modalidades, quando o antimetabólito e o segundo agente são liberados simultaneamente (tal como por meio do mesmo dispositivo de liberação), o método pode também compreender adminnistração de uma dose adicional do segundo agente. Isto pode ser realizado, por exemplo, por liberação local ou sistêmica do segundo agente.

[0077] O segundo agente pode ser qualquer agente terapêutico adequado aos métodos descritos aqui. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente quimioterapêutico, por exemplo, a agente quimioterapêutico selecionado do grupo que cosnsiste em paclitaxel, docetaxel, carboplatina, cisplatina, e oxaliplatina.

[0078] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de um carcinoma urotelial do trato inferior compreendendo administração de um antimetabólito (tal como gencitabina) localmente na bexiga em combinação com BCG. Em algumas dessas modalidades, o método compreende liberação de gencitabina localmente na bexiga do indivíduo durante 24 horas a 3 semanas e administração de BCG. Em algumas modalidades, o método fornecido aqui não compreende adminnistração de BCG ao indivíduo em combinação com gencitabina.

[0079] Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente de imunomodulação. Por exemplo, em aglumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um carcinoma urotelial do trato inferior em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo a) uma quantidade eficaz de um antimetabólito (tal como um análogo de nucleotídeo, por exemplo, gencitabina), e b) uma quantidade eficaz de um agente imunomodulador, em que o antimetabólito (tal como um análogo de nucleotídeo, por exemplo, gencitabina) é liberado localmente na bexiga. Em algumas modalidades, o agente de imunomodulação é um inibidor de ponto de verificação imunológica, incluindo, porém não limitado a, um inibidor de uma proteína de ponto de verificação imunológica selecionado do grupo que consiste em PD- L1, CTLA4, PD-L2, PD-1, B7-H3, B7-H4, HVEM, atenuador de linfócito B e T (BTLA), receptor inibitório Killer (KIR), GAL9, TIM3, A2AR, LAG- 3, fosfatidilserina, CD27, TNF-α, CD33, Siglec-5, Siglec-7, Siglec-9, e Siglec-11. Em algumas modalidades, o agente de imunomodulação é o agonista de uma molécula imunológica coestimulatória, incluindo, porém não limitada a, uma molécula imunológica coestimulatória selecionada do grupo que consiste em CD40, OX40, ICOS, CD28, CD137/4-1BB, CD27, IL-10, TGF-beta, receptor de TOR, e proteína GITR relacionada ao TNFR induzida por glicocorticoide.

[0080] Em algumas modalidades, o indivíduo não recebe terapia de radiação. Em algumas modalidades, o método também compreende terapia de radiação. Em algumas modalidades, o antimetabólito é liberado em um cenário neoadjuvante. Em algumas modalidades, o antimetabólito é liberado em um cenário adjuvante. Em algumas modalidades, o método também compreende uma terceira terapia compreendendo cirurgia, e a liberação de antimetabólito ao indivíduo pode ser iniciada no momento da cirurgia, antes da cirurgia, ou após a cirurgia. Em algumas modalidades, a liberação de antimetabólito ao indivíduo é iniciada durante uma cistoscopia.

[0081] A liberação do antimetabólito (e em algumas modalidades, o segundo agente) descrita aqui, em algumas modalidades, pode ser realizada usando um dispositivo de liberação intravesicular (intravesical). Vários dispositivos de liberação intravesiculares (intravesicais) são descritos aqui. Em algumas modalidades, o dispositivo intravesicular (intravesical) compreende um alojamento configurado inserção intravesicular (intravesical); e uma forma de dosagem compreendendo antimetabólito, em que o alojamento mantém a forma de dosagem e é configurado para liberar antimetabólito em uma quantidade eficaz para o tratamento de um carcinoma urotelial. Em algumas modalidades, o dispositivo de liberação de fármaco intravesicular (intravesical) compreende um alojamento que contém e controladamente libera o antimetabólito e é elasticamente deformável entre uma forma de retenção configurada para reter o dispositivo na bexiga do indivíduo e uma forma de implantação para passagem do dispositivo através da ureta do indivíduo. Em algumas modalidades, o dispositivo compreende um lúmen de reservatório de fármaco ligado por uma primeira parede (tal como uma parede cilíndrica) e uma segunda parede (tal como uma parede modelada em disco), em que a primeira parede é impermeável a fármaco e a segunda parede é permeável ao antimetabólito. Em algumas outras modalidades em que a primeira parede é impermeável ao antimetabólito e a segunda parede é permeável ao antimetabólito, a primeira parede e a segunda parede são adjacentes uma a outra e juntas formam um tubo anular que define o lúmen do reservatório de fármaco.

[0082] Em algumas dessas modalidades, a segunda parede é na forma de uma faixa que se estende pelo menos uma porção do comprimento da primeira estrutura de parede. Em algumas modalidades, o dispositivo compreende pelo menos dois lúmens de reservatório de fármaco, e em algumas modalidades cada reservatório compreende um fármaco diferente incluído.

[0083] O antimetabólito pode ser liberado do dispositivo por pressão osmótica ou por difusão, dependendo do perfil de liberação de fármaco desejado. Em algumas modalidades, o antimetabólito contido no alojamento é em uma forma não líquida, tal como uma forma não líquida é selecionada do grupo que consiste em comprimidos, grânulos, semissólidos, pós, cápsulas, e combinações dos mesmos. Várias formas não líquidas de núcleos de fármaco são também descritas aqui.

[0084] Em algumas modalidades, o antimetabólito é liberado por meio de transporte passivo. Em algumas modalidades, o transporte passivo é transporte facilitado.

[0085] Em algumas modalidades, o carcinoma urotelial do trato inferior é câncer de bexiga. Por exemplo, em aglumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de câncer de bexiga em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo a) uma quantidade eficaz de um antimetabólito (tal como um análogo de nucleotídeo, por exemplo, gencitabina), e opcionalmente b) uma quantidade eficaz de um segundo agente (tal como um agente imunomodulador), em que o antimetabólito (tal como um análogo de nucleotídeo, por exemplo, gencitabina) é liberado localmente na bexiga. Em algumas modalidades, o câncer de bexiga é câncer de bexiga localmente localmente avançado ou câncer de bexiga metastático. Em algumas modalidades, o câncer de bexiga é câncer de bexiga músculo invasivo. Em algumas modalidades, o câncer de bexiga é câncer de bexiga não músculo invasivo. Em algumas modalidades, o câncer de bexiga é carcinoma in situ. Em algumas modalidades, o câncer de bexiga é câncer refratário de BCG (Bacillus Calmette-Guerin) ou câncer de bexiga papilar.

[0086] O indivíduo descrito aqui pode ser um mamífero, preferivelmente um ser humano. Em algumas modalidades, o indivíduo é inadequado para terapia sistêmica. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um sistema imunológico comprometido. Em algumas modalidades, o indivíduo é resistente a ou inadequado para terapia quimioterapêutica.

[0087] Em algumas modalidades, o indivíduo é resistente a ou inadequado para outra imunoterapia de câncer. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma contagem de neutrófilos baixa. Em algumas modalidades, o indivíduo é inelegível para terapia de combinação baseada em cisplatina. Em algumas modalidades, o indivíduo não recebeu antes terapia de radiação na bexiga urinária. Em algumas modalidades, o indivíduo está sem vontade ou incapaz de suportar uma cistectomia. Em algumas modalidades, o indivíduo pode suportar uma cistectomia após o tratamento com o antimetabólito.

[0088] Em algumas modalidades, o nível de uma proteína de ponto de verificação imunológica é usado como uma base para selecionar um indivíduo para o tratamento com os métodos descritos aqui. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de uma proteína de ponto de verificação imunológica (tal como PD-L1). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um baixo nível de uma proteína de ponto de verificação imunológica (tal como PD-L1). Em algumas modalidades, o indivíduo é selecionado para tratar com base no nível de uma proteína de ponto de verificação imunológica (tal como PD-L1). Em algumas modalidades, o indivíduo é selecionado para tratar se o indivíduo é determinado ter um alto nível de uma proteína de ponto de verificação imunológica (tal como PD-L1). Em algumas modalidades, o indivíduo é selecionado para o tratamento se o indivíduo tem um baixo nível de uma proteína de ponto de verificação imunológica (tal como PD-L1).

[0089] Em algumas modalidades, o nível de um transportador de nucleotídeo é usado como uma base para selecionar um indivíduo para o tratamento com os métodos descritos aqui. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um alto nível de um transportador de nucleotídeo (tal como hENT1). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um baixo nível de um transportador de nucleotídeo (tal como hENT1). Em algumas modalidades, o indivíduo é selecionado para tratar com base no nível de um transportador de nucleotídeo (tal como hENT1). Em algumas modalidades, o indivíduo é selecionado para tratar se o indivíduo é determinado ter um alto nível de um transportador de nucleotídeo (tal como hENT1). Em algumas modalidades, o indivíduo é selecionado para o tratamento se o indivíduo tem um baixo nível de um transportador de nucleotídeo (tal como hENT1).

[0090] A eficácia dos métodos descritos aqui pode ser avaliado por vários métodos. Por exemplo, para métodos de tratamento, a eficácia do método pode ser avaliada por crescimento tumoral, encolhimento de tumor, ou sobrevivência. Em alguma modalidade, a eficácia do método é avaliada com base no nível de um ou mais marcadores. Por exemplo, a eficácia do método pode ser determinada com base nos níveis de TGF-beta ou IL-10. Em algumas modalidades, a eficácia dos métodos pode ser avaliada com base na relação do antimetabólito e seu produto metabólico na urina. Por exemplo, quando o antimetabólito é gencitabina, a eficácia do método pode ser avaliado com base na relação de gencitabina e seu metabólito (por exemplo, dFdU) na urina. para o tratamento de câncer, uma relação abaixo de um valor limiar pode ser indicativo de eficácia.

[0091] Em algumas modalidades, a produção de citocina pró- inflamatória pode ser aumentada e a produção de citocina anti-infla- matória pode ser diminuída. A quantidade de citocinas pró-inflamatórias pode ser aumentada localmente na bexiga ou sistematicamente e, igualmente, a quantidade de citocinas anti-inflamatórias pode ser diminuída localmente na bexiga ou sistematicamente. Por exemplo, em aglumas modalidades, o nível IL-10 é aumentado. Em algumas modalidades, o nível de TGFβ é diminuído. Em algumas modalidades, o nível de interferon gama (IFN-Y) é aumentado.

[0092] As células T reguladoras, também conhecidas como células T supressoras, ou T-regssão uma população imunossupressora de células T. No câncer, as células T reguladoras são recrutadas para o micro ambiente tumoral e fornecem um microambiente de tumor imunossupressor que suprime células T efetoras e diminui a resposta imune do corpo contra o tumor. As células T reguladoras realizam sua função imunossupressora por secreção de células de citocinas anti- inflamatória.

[0093] Consequentemente, em uma modalidade, os presentes métodos facilitam o tratamento de um carcinoma urotelial do trato inferior diminuindo-se o número, nível, ou porcentagem de células T reguladoras na administração de um antimetabólito (tal como um análogo de nucleotídeo, por exemplo, gencitabina). Alguém versado na técnica será consciente de vários métodos para medir a presença de células T reguladoras em uma amostra, tal como manchamento imunoistoquímico para marcadores relevantes ou realização de citometria de fluxo ou análise de FACS. O nível ou porcentagem de células T reguladoras pode também ser diminuído relativamente em comparação às células T convencionais que são CD4+CD25-.

[0094] Adicionalmente, ou alternadamente, a atividade das células T reguladoras pode ser diminuída na liberação de um antimetabólito. Ensaios funcionais, tal como liberação de citocina, podem ser usados para medir a atividade das células T reguladoras.

[0095] O número, nível, quantidade, ou atividade de células T reguladoras pode ser diminuída localmente, por exemplo, na bexiga, no microambiente de tumor ou nos linfonodos locais. O número, nível, quantidade, ou atividade de células T reguladoras pode também ser diminuída sistematicamente.

[0096] As células T citotóxicas são células T CD8+ que reconhecem o alvos ligando-se ao antígeno associado com moléculas de classe I de MHC. As células T citotóxicas reconhecem e induzem à apoptose de células infectadas ou danificadas por meio de cascata de caspase e foram reconhecidas como desempenhando um papel importante na resposta anticâncer do corpo. Na liberação de um antimetabólito, o nível, número, e/ou atividade de células T citotóxicas pode ser aumentada para promover a resposta anticâncer do corpo. Por exemplo, o nível relativo de células T citotóxicas pode ser aumentado em comparação com células T reguladoras supressoras, que podem ser determinadas por análise de FACS. Adicionalmente, ou alternativamente, a atividade das células T citotóxicas pode ser aumentada, o que pode ser medido usando ensaios funcionais.

[0097] As células T CD4+ efetoras ativadas também desepenham um papel fundamental na geração de uma resposta inflamatória secretando-se citocinas, proteínas, ou peptídeos pró-inflamatórios e foram reconhecidas como desempenhando um papel importante na resposta anticâncer do corpo. Na liberação de um antimetabólito, o nível, número, e/ou atividade de células CD4+ T efetoras pode ser aumentada para promover a resposta anticâncer do corpo. Por exemplo, o nível relativo de células CD4+ T efetoras pode ser aumentado em comparação com células T reguladoras supressoras, que podem ser determinadas por análise de FACS. Adicionalmente, ou alternativamente, a atividade de células T CD4+ efetora pode ser aumentada, o que pode ser medido usando ensaios funcionais.

[0098] Em algumas modalidades, o nível de células T reguladoras é diminuído em comparação com o nível tanto das células T citotóxicas quanto das células T efetoras. Em algumas modalidades, o nível de célula T reguladora é diminuído em comparação com o nível de células CD4+/CD25-T convencionais ativadas (Tcon). Inibidores de Ponto de Verificação imunológica

[0099] Um agente imunomodulador pode ser um agente que modula um inibidor de ponto de verificação. Proteínas de sinalização de proteínas de ponto de verificação imunológicas que desempenham um papel na regulação da resposta imune. Alguns inibidores de ponto de verificação são receptores localizados na superfície de uma célula que responde à sinalização extracelular. Por exemplo, muitos pontos de verificação são iniciados por interações ligante-receptor. Quando ativadas, as proteínas de ponto de verificação produzem uma resposta anti-infalamatória que pode incluir ativação de células T reguladoras e inibidção de células T destruidoras ou citotóxicas. As células de câncer foram mostradas expressar proteínas de ponto de verificação como um meio para evitar o reconhecimento por células imunes. Consequentemente, inibidores de ponto de verificação podem ser usados para ativar o sistema imune em um indivíduo para matar células cancerosas. Pardoll, Nature Reviews Cancer 12, 252-264 (2012).

[00100] Os inibidores exemplares de ponto de verificação incluem inibidores de PD-L1, CTLA4, PD-L2, PD-1, B7-H3, B7-H4, HVEM, atenuador de linfócito B e T (BTLA), receptor inibitório Killer (KIR), GAL9, TIM3, A2AR, LAG-3, fosfatidilserina, CD27, TNF-α, CD33, Siglec-5, Siglec-7, Siglec-9, e Siglec-11.

[00101] Ativação de células T de sinalização de CTLA-4, particularmente durante respostas de célula T forte. O bloqueio de CTLA-4 usando inibidores de CLTA-4, tais como anticorpos monoclonais anti-CTLA-4, tem grande apelo porque a supressão de sinais inibidores resulta na geração de uma resposta de célula T de tumor. Tanto os dados clínicos quanto os pré-clínicos indicam que o bloqueio de CTLA-4 resulta na ativação direta de células efetoras de CD4+ e CD8+, e a terapia de anticorpo monoclonal anti-CTLA-4 mostrou promessa em vários cânceres, particularmente melanoma, Leach et al, Science, 271: 1734-1736 (1996); Wolchok et al, Oncologist, 13: Suppl 4: 2-9 (2008).

[00102] Como sinalização de CLTA-4, PD-1/PD-L1 modula resposta de célula T. As Tregs que expressam PD-1 foram mostradas ter uma resposta inibidora imune e a expressão de PD-1/PD-L1 é, desse modo, pensada para desempenhar um papel na autotolerância. Em relação ao câncer, as células de tumor sobre a expressão PD-1 e PD-L1 para evadir o reconhecimento pelo sistema imune. A terapia anticâncer que bloqueia a PD-L1/PD-1 aumenta a atividade de célula T efetora e diminui a atividade de Treg supressora que permite o reconhecimento e destruição do tumor por um sistema imune do indivíduo.

[00103] Vários inibidores de ponto de verificação podem ser usados. Por exemplo, o inibidor de ponto de verificação pode ser um anticorpo que se liga a e antagoniza um inibidor de proteína de ponto de verificação. Os anticorpos exemplares incluem anticorpos anti-PD1 (nivolumabe, pembrilizomabe, pidilizumabe), anticorpos anti-PD-L1 (atezolizumabe, BMS-936559, MPDL-3280A, MEDI7436, AMP224), anticorpos anti-CTLA4 (ipilimumabe, tremelimumabe) e similares. Em algumas modalidades, o inibidor de antagonista de ponto de verificação pode ser uma molécula pequena ou um RNAi que alveja um inibidor de ponto de verificação. Em algumas modalidades, o inibidor de ponto de verificação pode ser um peptidomimético ou um polipeptídeo.

Agonistas de Molécula Costimulatória Imune

[00104] O agente de imunomodulação pode também ser um agonista de molécula costimulatório imune. As moléculas costimulatórias imunes são proteínas de sinalização que desempenham um papel na regulação da resposta imune. Algumas moléculas costimulatórias imunes são receptores localizados na superfície de uma célula que responde à sinalização extracelular. Quando ativadas, as moléculas costimulatórias imunes produzem uma resposta pró-inflamatória que pode incluir supressão de células T reguladoras e ativação de células T destruidoras ou citotóxicas. Consequentemente, os agonistas de molécula costimulatórios imunes podem ser usados para ativar o sistema imune em um indivíduo para matar células cancerosas.

[00105] As moléculas costimulatórias imunes exemplares incluem qualquer de CD40, OX40, ICOS, CD28, CD137/4-1BB, CD27, e proteína GITR relacionada ao TNFR induzida por glicocorticoide. Por exemplo, a estimulação de OX40 suprime a função de célula reg T, ao mesmo tempo em que realçando a sobrevivência e atividade de célula T efetora, desse modo aumentando a imunidade antitumor.

[00106] Vários agonistas de molécula costimulatória imune podem ser usados. Por exemplo, o agonista de molécula costimulatória imune pode ser um anticorpo que se liga a e ativa uma molécula costimulatória imune. Em algumas modalidades, a molécula costimulatória imune pode ser um anticorpo agonista para CD40, OX30, ou GITR. Em outras modalidades, o agonista de molécula costimulatória imune pode ser uma molécula pequena que alveja e ativa uma molécula costimulatória imune. Regimes de Dosagens

[00107] A seção seguinte descreve vários aspectos (modalidades) de regiões de dosagem e tratamento, quaisquer e todas das quais aplicam-se aplicam-se aos métodos descritos aqui.

[00108] Em algumas modalidades, a invenção compreende um método de tratamento de um carcinoma urotelial do trato inferior de um indivíduo compreendendo a liberação de um antimetabólito (tal como um análogo de nucleotídeo, por exemplo, gencitabina) localmente na bexiga do indivíduo. Vários métodos podem ser usados para liberar o antimetabólito. Em uma modalidade, o fármaco pode ser fornecido por instilação direta de uma solução única na bexiga. Por exemplo, uma solução do fármaco pode ser bombeada na bexiga através de cateter uretral ou suprapúbico em uma forma contínua ou pulsátil durante o período de tratamento. Em outra modalidade, o fármaco é liberado de um dispositivo ou composição implantada na bexiga, em que o dispositivo ou composição libera o fármaco continuamente em uma taxa eficaz para produzir a concentração desejada de fármaco na urina durante um período de tratamento especificado. Por exemplo, o fármaco pode ser liberado de um dispositivo intravesicalmente inserido na urina na bexiga e, em seguida, o fármaco difunde da urina na bexiga. No final do período de tratamento, o dispositivo pode ser recuperado da bexiga, ou pode ser eliminado sendo reabsorvido, dissolvido, excretato, ou uma combinação dos mesmos.

[00109] Em algumas modalidades, o antimetabólito (tal como um análogo de nucleotídeo, por exemplo, gencitabina) é continuamente liberada na bexiga. Em algumas modalidades, o antimetabólito é continuamente liberado na bexiga. Em algumas modalidades, o antimetabólito é continuamente liberado na bexiga durante um período de pelo menos cerca de 6, pelo menos cerca de 12, pelo menos cerca de 18, pelo menos cerca de 24, pelo menos cerca de 36, pelo menos cerca de 48, pelo menos cerca de 60, ou pelo menos cerca de 72 horas. Em algumas modalidades, o antimetabólico é liberado na bexiga durante pelo menos cerca de 1 dia, pelo menos cerca de 2 dias, pelo menos cerca de 3 dias, pelo menos cerca de 4 dias, pelo menos cerca de 5 dias, pelo menos cerca de 6 dias, pelo menos cerca de 7 dias, pelo menos cerca de 8 dias, pelo menos cerca de 9 dias, pelo menos cerca de 10 dias, pelo menos cerca de 11 dias, pelo menos cerca de 12 dias, pelo menos cerca de 13 dias, ou pelo menos cerca de 14 dias. Em algumas modalidades, o antimetabólito é liberado na bexiga durante um período de cerca de 1 dia a cerca de 14 dias, cerca de 2 dias a cerca de 14 dias, cerca de 3 dias a cerca de 10 dias, cerca de 4 dias a cerca de 8 dias, ou cerca de dias a cerca de 7 dias. Em algumas modalidades, o antimetabólito é liberado na bexiga durante um período de cerca de 7 dias. Em algumas modalidades, a gencitabina é liberada na bexiga durante um período de cerca de 1 a cerca de 30 dias. Em algumas modalidades, o antimetabólito é liberado na bexiga durante um período de cerca de 30 dias.

[00110] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método compreendendo liberação de gencitabina na bexiga nos dias 1 a 7 e 21 a 28 de um regime de tratamento.

[00111] Em algumas modalidades, o antimetabólito é continuamente liberado na urina na bexiga.

[00112] Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz de antimetabólito é liberado localmente na bexiga de um indivíduo. Por exemplo, o antimetabólito pode ser liberado em uma dose de cerca de 1 mg/dia a cerca de 300 mg/dia. Em algumas modalidades, o antimetabólito é liberado em uma dose de cerca de mg/dia a cerca de 250 mg/dia, cerca de 10 mg/dia a cerca de 200 mg/dia, cerca de 15 mg/dia a cerca de 100 mg/dia, ou cerca de 15 mg/dia a cerca de 50 mg/dia. Em algumas modalidades, o antimetabólito é liberado em uma dose de cerca de 1 mg/dia, cerca de mg/dia, cerca de 10 mg/dia, cerca de 15 mg/dia, cerca de 20 mg/dia, cerca de 23 mg/dia, cerca de 25 mg/dia, cerca de 30 mg/dia, cerca de 35 mg/dia, cerca de 40 mg/dia, cerca de 45 mg/dia, cerca de 50 mg/dia, cerca de 55 mg/dia, cerca de 60 mg/dia, cerca de 75 mg/dia, cerca de 100 mg/dia, cerca de 125 mg/dia, cerca de 150 mg/dia, cerca de 200 mg/dia, cerca de 250 mg/dia, ou cerca de 300 mg/dia.

[00113] A quantidade total de antimetabólito liberada no indivíduo durante um período de liberação pode variar de cerca de 50 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 75 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 400 mg, ou de cerca de 100 mg a cerca de 200 mg. Em algumas modalidades, cerca de 225 mg de antimetabólito são liberados para o indivíduo. Em algumas modalidades, cerca de 100 a cerca de 225 mg de gencitabina (por exemplo, cerca de 140 mg, cerca de 160 mg, cerca de 180 mg, cerca de 200 mg, ou cerca de 220 mg) de antimetabólito são liberados no indivíduo durante sete sias. Em algumas modalidades, cerca de 100 a cerca de 225 mg de gencitabina (por exemplo, cerca de 140 mg, cerca de 160 mg, cerca de 180 mg, cerca de 200 mg, ou cerca de 220 mg) de antimetabólito são liberados no indivíduo durante três semanas. Em algumas modalidades, cerca de 100 a cerca de 225 mg de gencitabina (por exemplo, cerca de 140 mg, cerca de 160 mg, cerca de 180 mg, cerca de 200 mg, ou cerca de 220 mg) da gencitabina são administradas a um indivíduo durante três semanas. Em algumas modalidades, 225 mg da gencitabina são administrados a um indivíduo durante sete dias. Em algumas modalidades, 225 mg da gencitabina são administrados a um indivíduo durante três semanas.

[00114] Em algumas modalidades, a concentração de antimetabólito na urina é de cerca de 0,1 μg/mL a cerca de 200 μg/mL durante o período de liberação de antmetabólito. Em algumas modalidades, a concentração de antimetabólito na urina é de cerca de 1,0 μg/mL a cerca de 100 μg/mL, de cerca de 5.0 μg/mL a cerca de 90 μg/mL, de cerca de 10 μg/mL a cerca de 80 μg/mL, de cerca de 20 μg/mL a cerca de 70 μg/mL, ou de cerca de 30 μg/mL a cerca de 50 μg/mL. Em algumas modalidades, a concentração de antimetabólito na urina é de cerca de 1,0 μg/mL, cerca de μg/mL, cerca de 10 μg/mL, cerca de 15 μg/mL, cerca de 20 μg/mL, cerca de 25 μg/mL, cerca de 30 μg/mL, cerca de 40μg/mL, cerca de 50 μg/mL, cerca de 60 μg/mL, cerca de 70 μg/mL, cerca de 80 μg/mL, cerca de 90 μg/mL, ou cerca de 100 μg/mL.

[00115] A concentração de antimetabólito na urina pode variar dependendo da quantidade de urina na bexiga durante o decorrer de um ciclo de esvaziamento de bexiga. Por exemplo, após os conteúdos da bexiga serem esvaziados, a concentração de antimetabólito na urina pode ser de cerca de 50 μg/mL a cerca de 100 μg/mL. Por outro lado, justamente antes do esvaziamento, a concentração de antimetabólito na urina pode ser menor, por exemplo, de cerca de 0,1 μg/mL a cerca de 10 μg/mL. Em algumas modalidades, a concentração média de antimetabólito durante um ciclo de esvaziamento é cerca de é cerca de 1,0 μg/mL, cerca de μg/mL, cerca de 10 μg/mL, cerca de 15 μg/mL, cerca de 20 μg/mL, cerca de 25 μg/mL, cerca de 30 μg/mL, cerca de 40μg/mL, cerca de 50 μg/mL, cerca de 60 μg/mL, cerca de 70 μg/mL, cerca de 80 μg/mL, cerca de 90 μg/mL, ou cerca de 100 μg/mL. Em algumas variações, a concentração máxima de antimetabólito durante o ciclo de esvaziamento é de cerca de 25 μg/mL a cerca de 250 μg/mL, de cerca de 50 μg/mL a cerca de 200 μg/mL, ou de cerca de 100 μg/mL a cerca de 200 μg/mL. Em algumas modalidades, a concentração mínima de antimetabólito durante o ciclo de esvaziamento é de cerca de 0,1 μg/mL a cerca de 20 μg/mL, de cerca de 0,1 μg/mL a cerca de 10 μg/mL, ou de cerca de 1 μg/mL a cerca de 5 μg/mL.

[00116] Uma vantagem dos métodos fornecidos aqui é que uma quantidade terapeuticamente eficaz de antimetabólito persiste na urina após a liberação do antimetabólito terminarda. Por exemplo, em aglumas modalidades, a concentração de antimetabólito na urina é maior do que cerca de 1 μg/mL durante pelo menos cerca de 1 dia, pelo menos cerca de 2 dias, pelo menos cerca de 3 dias, pelo menos cerca de 4 dias, pelo menos cerca de 5 dias, pelo menos cerca de 6 dias, pelo menos cerca de 7 dias, pelo menos cerca de 8 dias, pelo menos cerca de 9 dias, pelo menos cerca de 10 dias, pelo menos cerca de 11 dias, pelo menos cerca de 12 dias, pelo menos cerca de 13 dias, ou pelo menos cerca de 14 dias após a liberação de antimetabólito terminar. Em algumas modalidades, a concentração do antimetabólito na urina é maior do que cerca de 1 μg/mL entre 1 dia e 14 dias, entre 1 dia a 10 dias, entre 2 dias e 9 dias, ou entre 3 dias e 8 dias. Em algumas modalidades, a concentração de antimetabólito na urina é maior do que cerca de 5 μg/mL durante pelo menos cerca de 1 dia, pelo menos cerca de 2 dias, pelo menos cerca de 3 dias, pelo menos cerca de 4 dias, pelo menos cerca de 5 dias, pelo menos cerca de 6 dias, pelo menos cerca de 7 dias, pelo menos cerca de 8 dias, pelo menos cerca de 9 dias, pelo menos cerca de 10 dias, pelo menos cerca de 11 dias, pelo menos cerca de 12 dias, pelo menos cerca de 13 dias, ou pelo menos cerca de 14 dias após a liberação de antimetabólito terminar. Em algumas modalidades, a concentração do antimetabólito na urina é maior do que cerca de 5 μg/mL entre 1 dia e 14 dias, entre 1 dia a 10 dias, entre 2 dias e 9 dias, ou entre 3 dias e 8 dias após a liberação de antimetabólito terminar. Em algumas modalidades, a concentração de antimetabólito na urina é maior do que cerca de 10 μg/mL durante pelo menos cerca de 1 dia, pelo menos cerca de 2 dias, pelo menos cerca de 3 dias, pelo menos cerca de 4 dias, pelo menos cerca de 5 dias, pelo menos cerca de 6 dias, pelo menos cerca de 7 dias, pelo menos cerca de 8 dias, pelo menos cerca de 9 dias, pelo menos cerca de 10 dias, pelo menos cerca de 11 dias, pelo menos cerca de 12 dias, pelo menos cerca de 13 dias, ou pelo menos cerca de 14 dias após a liberação de antimetabólito terminar. Em algumas modalidades, a concentração do antimetabólito na urina é maior do que cerca de 1 μg/mL entre 1 dia e 14 dias, entre 1 dia a 10 dias, entre 2 dias e 9 dias, ou entre 3 dias e 8 dias após a liberação de antimetabólito terminar.

[00117] Outra vantagem dos métodos fornecidos aqui é que o antimetabólito é liberado localmente na bexiga de um indivíduo de tal forma que uma quantidade significante de antimetabólito não está presente no plasma do indivíduo. Em algumas modalidades, a concentração de antimetabólito no plasma de um indivíduo é menor do que cerca de 5 μg/mL, menos do que cerca de 3 μg/mL, menos do que cerca de 1 μg/mL, menos do que cerca de 0,5 μg/mL, menos do que cerca de 0,1 μg/mL, menos do que cerca de 0,001 μg/mL, ou menos do que cerca de 0,0001 μg/mL.

[00118] Por causa do antimetabólito é liberado localmente na bexiga, na liberação de antimetabólito, a concentração de antimetabólito presente na urina do indivíduo é maior do que a do plasma, o que pode ser benéfico para redução dos efeitos colaterais do antimetabólito. Por exemplo, a liberação local de antimetabólito na bexiga pode resultar na neutropenia diminuída, linfedema, anemia, trombocitopenia, fadiga, dor, perda de cabelo, disfunção reprodutiva, ou comprometimento da memória causada por quimioterpia sistêmica. Por exemplo, em aglumas modalidades, a relação de concentração de antimetabólito na urina do indivíduo para a concentração de antimetabólito no plasma do indivíduo é maior do que cerca de 100:1, maior do que cerca de 200:1, maior do que cerca de 300:1, maior do que cerca de 400:1, maior do que cerca de 500:1, maior do que cerca de 600:1, maior do que cerca de 700:1, ou maior do que cerca de 1000:1.

[00119] Pode ser vantajoso liberar antimetabólito localmente na bexiga mais do que uma vez. Por exemplo, em aglumas modalidades, o antimetabólito é liberado localmente na bexiga de um indivíduo pelo menos duas vezes, pelo menos 3 vezes, pelo menos 4 vezes, pelo menos 5 vezes, ou pelo menos 10 vezes. Em algumas modalidades, o antimetabólito é liberado múltiplas vezes durante um período de pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 4 semanas, pelo menos 5 semanas, pelo menos 6 semanas, ou pelo menos 8 semanas. Em algumas modalidades, o antimetabólito é liberado múltiplas vezes durante um período de pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 12 meses, ou pelo menos 18 meses. Por exemplo, em aglumas modalidades, o antimetabólito é liberado localmente na bexiga de um indivíduo duas vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes, ou 10 vezes. Em algumas modalidades, o antimetabólito é liberado múltiplas vezes durante um período de um mês, um mês a 18 meses, 2 meses a 18 meses, 3 meses a 18 meses, um mês a 6 meses, ou um mês a dois meses. Em algumas modalidades, o antimetabólito é liberado localmente na bexiga 4 vezes. Em algumas dessas modalidades, o antimetabólito é liberado localmente na bexiga do indivíduo 4 vezes, em que cada período de liberação do antimetabólito é 3 semanas. Em algumas modalidades, o antimetabólito é liberado localmente na bexiga do indivíduo durante 12 semanas.

[00120] Em algumas modalidades, o antimetabólito é liberado múltiplas vezes durante pelo menos um mês, em que cada período de liberação do antimetabólito é de pelo menos um dia. Em algumas modalidades, o antimetabólito é liberado pelo menos duas vezes durante um período de pelo menos um mês. Em algumas modalidades, o antimetabólito é liberado pelo menos três vezes durante um período de pelo menos um mês. Em algumas modalidades, o antimetabólito é liberado pelo menos três vezes durante um período de pelo menos um mês. Em algumas modalidades, o antimetabólito é liberado pelo menos quatro vezes durante um período de pelo menos dois meses. Em algumas modalidades, o intervalo entre cada período de liberação de antimetabólito (período de descanso) é não mais do que cerca de 4 semanas, não mais do que cerca de 3 semanas, não mais do que cerca de 2 semanas, ou não mais do que cerca de uma semana. Em algumas modalidades, o antimetabólito é liberado durante pelo menos um mês, em que cada período de liberação de antimetabólito é pelo menos um dia, e em que o intervalo entre cada período de liberação (período de descanso) é não mais do que cerca de uma semana. Em algumas modalidades, o intervalo entre cada período de liberação (período de descanso) é de 3 a 50 dias, 3 a 30 dias, 5 a 20 dias ou 8 a 15 dias. Em algumas modalidades, o período de descanso é de até 4 meses (por exemplo, 1 mês, 2 meses, 3 meses, ou 4 meses).

[00121] Em um aspecto, os períodos de liberação de antimetabólito podem ser separados por período de descansos, durante o qual nenhum antimetabólito é liberado. Por exemplo, em aglumas modalidades, o método compreende um primeiro período de liberação de antimetabólito; um período de descanso após o primeiro período de liberação de antimetabólito; e um segundo período de liberação após o período de descanso. Em algumas modalidades, o método compreende um primeiro período de liberação de antimetabólito de 7 dias; um período de descanso de 14 dias após o primeiro período de liberação de antimetabólito; e um segundo período de liberação de antimetabólito de 7 dias. Em algumas modalidades, o método compreende um primeiro período de liberação de antimetabólito de 3 semanas seguido por um segundo período de liberação de antimetabólito de 3 semanas, sem um período de descanso.

[00122] É fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo liberação de gencitabina localmente na bexiga do indivíduo durante 7 dias. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo liberação de gencitabina localmente e continuamente na bexiga do indivíduo durante 7 dias. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo liberação de gencitabina localmente e continuamente na bexiga do indivíduo durante 7 dias, em que a gencitabina é liberada por dispositivo intravesicular (intravesical). Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo (i) colocar um dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina na bexiga do indivíduo, em que o dispositivo permanece na bexiga durante 7 dias e em que a gencitabina é continuamente liberada na bexiga. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo (i) colocar um dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina na bexiga do indivíduo, em que o dispositivo permanece na bexiga durante 7 dias e em que o dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina libera a gencitabina passivamente. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo (i) colocar um primeiro dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina na bexiga do indivíduo no dia 0, (ii) remover o primeiro dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina no dia 7, (iii) colocar um segundo dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina na bexiga do indivíduo no dia 21, e (iv) remover o segundo dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina no dia 28. Em algumas dessas modalidades, o dispositivo contém 225 mg de gencitabina antes da colocação na bexiga.

[00123] É também fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo liberação de cerca de 100 a 500 mg de gencitabina localmente na bexiga durante 7 dias. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo liberação de cerca de 100 a cerca de 225 mg de gencitabina (por exemplo, cerca de 140 mg, cerca de 160 mg, cerca de 180 mg, cerca de 200 mg, ou cerca de 220 mg) localmente e continuamente na bexiga durante 7 dias. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo liberação de gencitabina localmente e continuamente na bexiga do indivíduo durante 7 dias, em que a gencitabina é liberada por dispositivo intravesicular (intravesical).

[00124] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo (i) colocar um dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina na bexiga do indivíduo, em que o dispositivo permanece na bexiga durante 7 dias, e em que o dispositivo contém 225 mg de gencitabina. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo (i) colocar um primeiro dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina na bexiga do indivíduo no dia 0, em que o primeiro dispositivo de liberação de gencitabina contém 225 mg de gencitabina, (ii) remover o primeiro dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina no dia 7, (iii) colocar um segundo dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina na bexiga do indivíduo no dia 21, em que o segundo dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina contém 225 mg de gencitabina, e (iv) remover o segundo dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina no dia 28.

[00125] É fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo liberação de gencitabina localmente na bexiga do indivíduo durante 3 semanas. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo liberação de gencitabina localmente e continuamente na bexiga do indivíduo durante 3 semanas. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo liberação de gencitabina localmente e continuamente na bexiga do indivíduo durante 3 semanas, em que a gencitabina é liberada por dispositivo intravesicular (intravesical).

[00126] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo (i) colocar um dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina na bexiga do indivíduo, em que o dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina permanece na bexiga durante 3 semanas, em que a gencitabina é continuamente liberada na bexiga. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo (i) colocar um dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina na bexiga do indivíduo, em que o dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina permanece na bexiga durante 3 semanas, em que o dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina libera a gencitabina passivamente. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo (i) colocar um primeiro dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina na bexiga do indivíduo, em que o primeiro dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina permanece na bexiga durante 3 semanas (ii) remover o primeiro dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina (iii) colocar um segundo dispositivo de liberação de gencitabina na bexiga do indivíduo três semanas após o primeiro dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina ser colocado na bexiga, em que o segundo dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina permanece na bexiga durante 3 semanas e (iv) remover o segundo dispositivo de liberação de gencitabina.

[00127] É também fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo liberação maior do que 225 mg de gencitabina localmente na bexiga durante 3 semanas. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo liberação maior do que 225 mg de gencitabina localmente e continuamente na bexiga durante 3 semanas. Em algumas dessas modalidades, cerca de 80% da gencitabina são liberados na bexiga na primeira semana e cerca de 20% da gencitabina são liberados na bexiga na segunda e terceira semanas. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo liberação maior do que 225 mg de gencitabina localmente e continuamente na bexiga do indivíduo durante 3 semanas, em que a gencitabina é liberada por dispositivo intravesicular (intravesical).

[00128] É também fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo liberação de cerca de 225 mg de gencitabina localmente na bexiga durante 3 semanas. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo liberação de cerca de 225 mg de gencitabina localmente e continuamente na bexiga durante 3 semanas. Em algumas dessas modalidades, cerca de 80% da gencitabina são liberados na bexiga na primeira semana e cerca de 20% da gencitabina são liberados na bexiga na segunda e terceira semanas. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo liberação de cerca de 225 mg de gencitabina localmente e continuamente na bexiga do indivíduo durante 3 semanas, em que a gencitabina é liberada por dispositivo intravesicular (intravesical).

[00129] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo (i) colocar um dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina na bexiga do indivíduo, em que o dispositivo permanece na bexiga durante três semanas e em que o dispositivo contém 225 mg de gencitabina. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo (i) colocar um dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina na bexiga do indivíduo, em que o dispositivo permanece na bexiga durante três semanas e em que o dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina libera cerca de 225 mg de gencitabina passivamente. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo (i) colocar um primeiro dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina na bexiga do indivíduo, em que o primeiro dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina permanece na bexiga durante 3 semanas, em que o primeiro dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina contém 225 mg de gencitabina, (ii) remover o primeiro dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina (iii) colocar um segundo dispositivo de liberação de gencitabina na bexiga do indivíduo três semanas após o primeiro dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina ser colocado na bexiga, em que o segundo dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina permanece na bexiga durante 3 semanas, em que o segundo dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina contém 225 mg gencitabina, e (iv) remover o segundo dispositivo de liberação de gencitabina.

[00130] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo (i) colocar um dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina na bexiga do indivíduo, em que o dispositivo permanece na bexiga durante três semanas e em que um total de mais do que 225 mg da gencitabina é continuamente liberado na bexiga. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo (i) colocar um dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina na bexiga do indivíduo, em que o dispositivo permanece na bexiga durante três semanas e em que o dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina libera mais do que 225 mg de gencitabina passivamente. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo (i) colocar um primeiro dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina na bexiga do indivíduo, em que o primeiro dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina permanece na bexiga durante 3 semanas, em que o primeiro dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina libera mais do que 225 mg de gencitabina na bexiga, (ii) remover o primeiro dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina (iii) colocar um segundo dispositivo de liberação de gencitabina na bexiga do indivíduo três semanas após o primeiro dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina ser colocado na bexiga, em que o segundo dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina permanece na bexiga durante 3 semanas, em que o segundo dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina libera mais do que 225 mg de gencitabina na bexiga, e (iv) remover o segundo dispositivo de liberação de gencitabina.

[00131] É fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga não músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo liberação de gencitabina localmente na bexiga do indivíduo durante 7 dias. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga não músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo liberação de gencitabina localmente e continuamente na bexiga do indivíduo durante 7 dias. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga não músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo liberação de gencitabina localmente e continuamente na bexiga do indivíduo durante 7 dias, em que a gencitabina é liberada por dispositivo intravesicular (intravesical). Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga não músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo (i) colocar um dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina na bexiga do indivíduo, em que o dispositivo permanece na bexiga durante 7 dias e em que a gencitabina é continuamente liberada na bexiga. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga não músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo (i) colocar um primeiro dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina na bexiga do indivíduo no dia 0, (ii) remover o primeiro dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina no dia 7, (iii) colocar um segundo dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina na bexiga do indivíduo no dia 21, e (iv) remover o segundo dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina no dia 28.

[00132] É também fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga não músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo liberação de cerca de 225 mg de gencitabina localmente na bexiga durante 7 dias. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga não músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo liberação de cerca de 100 a cerca de 225 mg de gencitabina (por exemplo, cerca de 140 mg, cerca de 160 mg, cerca de 180 mg, cerca de 200 mg, ou cerca de 220 mg) de gencitabina localmente e continuamente na bexiga durante 7 dias. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga não músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo liberação de cerca de 100 a cerca de 225 mg de gencitabina (por exemplo, cerca de 140 mg, cerca de 160 mg, cerca de 180 mg, cerca de 200 mg, ou cerca de 220 mg) de gencitabina localmente e continuamente na bexiga do indivíduo durante 7 dias, em que a gencitabina é liberada por dispositivo intravesicular (intravesical).

[00133] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga não músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo (i) colocar um dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina na bexiga do indivíduo, em que o dispositivo permanece na bexiga durante 7 dias e em que o dispositivo contém 225 mg de gencitabina. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga não músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo (i) colocar um primeiro dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina na bexiga do indivíduo no dia 0, em que o primeiro dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina contém 225 mg de gencitabina, (ii) remover o primeiro dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina no dia 7, (iii) colocar um segundo dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina na bexiga do indivíduo no dia 21, em que o segundo dispositivo de liberação de gencitabina contém 225 mg de gencitabina, e (iv) remover o segundo dispositivo intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina no dia 28.

[00134] Em algumas modalidades, o método compreende um primeiro período de liberação de antimetabólito, em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 0,1 μg/mL; um período de descanso após o primeiro período de liberação de antimetabólito; e um segundo período de liberação de antimetabólito após o período de descanso, em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 0,1 μg/mL. Em algumas modalidades, o método compreende um primeiro período de liberação de antimetabólito, em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 5 μg/mL; um período de descanso após o primeiro período de liberação de antimetabólito; e um segundo período de liberação de antimetabólito após o período de descanso, em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 5 μg/mL. Em algumas modalidades, o método compreende um primeiro período de liberação de antimetabólito, em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 7 μg/mL; um período de descanso após o primeiro período de liberação de antimetabólito; e um segundo período de liberação de antimetabólito após o período de descanso, em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 7 μg/mL. Em algumas modalidades, o método compreende um primeiro período de liberação de antimetabólito, em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 10 μg/mL; um período de descanso após o primeiro período de liberação de antimetabólito; e um segundo período de liberação de antimetabólito após o período de descanso, em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 10 μg/mL. Em algumas modalidades, o método compreende um primeiro período de liberação de antimetabólito, em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 15 μg/mL; um período de descanso após o primeiro período de liberação de antimetabólito; e um segundo período de liberação de antimetabólito após o período de descanso, em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 15 μg/mL.

[00135] Em algumas modalidades, o método compreende um primeiro período de liberação de antimetabólito, em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é de 0,1 a 15 μg/mL; um período de descanso após o primeiro período de liberação de antimetabólito; e um segundo período de liberação de antimetabólito após o período de descanso, em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é de 0,1 a 15 μg/mL. Em algumas modalidades, o método compreende um primeiro período de liberação de antimetabólito, em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é de 1 a 15 μg/mL; um período de descanso após o primeiro período de liberação de antimetabólito; e um segundo período de liberação de antimetabólito após o período de descanso, em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é de 1 a 15 μg/mL. Em algumas modalidades, o método compreende um primeiro período de liberação de antimetabólito, em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é de 3 a 10 μg/mL; um período de descanso após o primeiro período de liberação de antimetabólito; e um segundo período de liberação de antimetabólito após o período de descanso, em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é de 3 a 10 μg/mL.

[00136] A concentração de antimetabólito na urina do indivíduo pode ser elevada durante pelo menos uma porção do período de descanso. Por exemplo, a concentração de antimetabólito na urina pode ser maior do que cerca de 1 μg/mL durante pelo menos uma porção do período de descanso. Em algumas modalidades, a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 5 μg/mL durante pelo menos uma porção do período de descanso. Em algumas modalidades, a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 7 μg/mL durante pelo menos uma porção do período de descanso. Em algumas modalidades, a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 10 μg/mL durante pelo menos uma porção do período de descanso. Em algumas modalidades, a concentração do antimetabólito é de 1 μg/mL a 10 μg/mL durante pelo menos uma porção do período de descanso.

[00137] Em algumas modalidades, a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 1 μg/mL durante pelo menos % do período de descanso. Em algumas modalidades, a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 5 μg/mL durante pelo menos % do período de descanso. Em algumas modalidades, a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 7 μg/mL durante pelo menos % do período de descanso. Em algumas modalidades, a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 10 μg/mL durante pelo menos % do período de descanso. Em algumas modalidades, a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é de 1 μg/mL a 10 μg/mL durante pelo menos % do período de descanso.

[00138] Em algumas modalidades, a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 1 μg/mL durante pelo menos uma metade do período de descanso. Em algumas modalidades, a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 5 μg/mL durante pelo menos uma metade do período de descanso. Em algumas modalidades, a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 7 μg/mL durante pelo menos uma metade do período de descanso. Em algumas modalidades, a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 10 μg/mL durante pelo menos uma metade do período de descanso. Em algumas modalidades, a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é de 1 μg/mL a 10 μg/mL durante pelo menos uma metade do período de descanso.

[00139] Em algumas modalidades, a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 1 μg/mL durante pelo menos % do período de descanso. Em algumas modalidades, a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 5 μg/mL durante pelo menos % do período de descanso. Em algumas modalidades, a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 7 μg/mL durante pelo menos % do período de descanso. Em algumas modalidades, a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 10 μg/mL durante pelo menos % do período de descanso. Em algumas modalidades, a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é de 1 μg/mL a 10 μg/mL durante pelo menos % do período de descanso.

[00140] Em algumas modalidades, a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo pode ser elevada durante o período de descanso integral. Por exemplo, a concentração de antimetabólito pode ser maior do que cerca de 1 μg/mL durante o período de descanso integral. Em algumas modalidades, a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 5 μg/m durante o período de descanso integral. Em algumas modalidades, a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 7 μg/mL durante o período de descanso integral. Em algumas modalidades, a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 10 μg/mL durante o período de descanso integral. Em algumas modalidades, a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é de 1 μg/mL a 10 μg/mL durante o período de descanso integral.

[00141] Em algumas modalidades, o método compreende liberação de antimetabólito a um indivíduo pelo menos uma vez a cada três meses durante cerca de um ano. Em algumas modalidades, o método compreende liberação de antimetabólito a um indivíduo pelo menos uma vez a cada três meses durante cerca de dois anos. Em algumas modalidades, o método compreende liberação de antimetabólito a um indivíduo pelo menos uma vez a cada três meses durante cerca de três anos. Em algumas modalidades, o método compreende liberação de antimetabólito a um indivíduo pelo menos uma vez a cada seis meses durante cerca de um ano. Em algumas modalidades, o método compreende liberação de antimetabólito a um indivíduo pelo menos uma vez a cada seis meses durante cerca de dois anos. Em algumas modalidades, o método compreende liberação de antimetabólito a um indivíduo pelo menos uma vez a cada seis meses durante cerca de três anos.

[00142] A taxa de liberação do antimetabólito pode ser variada durante o decorrer de liberação. Por exemplo, em aglumas modalidades, o método compreende liberação do antimetabólito em uma primeira fase da liberação em uma primeira taxa de liberação seguida por uma segunda fase da liberação tendo uma segunda taxa de liberação. Em algumas dessas modalidades, a primeira taxa de liberação é mais rápida do que a segunda taxa de liberação. Em outras modalidades, a primeira taxa de liberação é mais lenta do que a segunda taxa de liberação. Em algumas modalidades, o método compreende liberação do antimetabólito em uma primeira fase da liberação em uma primeira dose seguida por uma segunda fase da liberação em uma segunda dose. Em algumas modalidades, a primeira fase e a segunda fase são contíguas. Em algumas modalidades, a primeira e segunda fases são separadas por um período restante.

[00143] O segundo agente pode ser liberado localmente e/ou sistematicamente em fases de liberação diferentes. Por exemplo, em aglumas modalidades, o segundo agente é sistematicamente liberado em uma primeira fase do segundo período de agente de liberação, seguida por uma liberação local em uma segunda fase do segundo período de agente de liberação. Em algumas modalidades, o segundo agente é liberado localmente em uma primeira fase do segundo período de agente de liberação, seguida por uma liberação sistêmica em uma segunda fase do segundo período de agente de liberação. Em algumas dessas modalidades, a primeira fase do segundo período de liberação de agente e a segunda fase do segundo período de liberação do segundo período de liberação de agente são separadas por pelo menos cerca de um mês.

[00144] O antimetabólito e o segundo agente podem ser liberados simultaneamente ou sequencialmente. Em algumas modalidades, o antimetabólito e segundo agente são liberados por meio de um dispositivo de liberação simples.

[00145] Pode ser vantajoso para o antimetabólito e segundo agente ser liberado nas mesmas taxas de liberação para fornecer um efeito sistêmico. Em outras modalidades, O antimetabólito e o segundo agente podem ser liberados em taxas de liberação diferentes. Por exemplo, o antimetabólito pode ser liberado em uma taxa que é mais lenta do que a taxa de liberação do segundo agente, ou o antimetabólito pode ser liberado em uma taxa que é mais rápida do que a taxa de liberação do segundo agente.

[00146] Em algumas modalidades, o método compreende liberação de antimetabólito e liberação de um segundo agente tal como agente imunomodulador. Várias doses de agentes imunomoduladores podem ser usadas, dependendo do agente imunomodulador particular empregado. A quantidade de agente imunomodulador liberada no indivíduo pode ser com base na dosagem aprovada para o agente de imunomodulação como uma terapia de agente único, ou pode ser maior ou menor do que a dose de agente imunomodulador liberado quando usado como uma terapia de agente único. Por exemplo, o agente de imunomodulação pode ser liberado em uma dose de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 15, ou cerca de 20 mg/kg

[00147] Em algumas modalidades, o agente de imunomodulação pode compreender o anticorpo nivolumabe anti-PD1 e pode ser liberado em uma dose de cerca de 3 mg/kg. Em algumas modalidades, o nivolumabe pode ser liberado em uma dose de 3 mg/kg a cada duas semanas. Em algumas modalidades, o nivolumabe pode ser liberado em combinação com ipilimumabe. Em algumas dessas modalidades, o nivolumabe pode ser liberado em uma dose de 1 mg/kg seguida por ipilimumabe no mesmo dia, a cada 3 semanas durante 4 doses, seguida por nivolumabe em uma dose de 3 mg/kg a cada 2 semanas. Em algumas modalidades, o agente de imunomodulação pode compreender o anticorpo pembrolizumabe anti-PD1 e pode ser administrado em uma dose de 2 mg/kg a cada 3 semanas.

[00148] Em algumas modalidades, o segundo agente pode ser liberado antes da iniciação de liberação de antimetabólito. Em algumas modalidades, o segundo agente pode ser liberado após a terminação de liberação de antimetabólito. Em algumas modalidades, o segundo agente pode ser administrado durante uma liberação de período de antimetabólito. Em algumas modalidades, o período de liberação do antimetabólito e o segundo período de liberação de agente sobrepõem- se um com o outro. Em algumas modalidades, o período de liberação do antimetabólito e o segundo período de liberação de agente não estão em sobreposição.

[00149] Em algumas modalidades, o segundo agente pode ser liberado durante um período de descanso. Em algumas modalidades, o segundo agente pode ser liberado durante um primeiro período de liberação de antimetabólito ou um segundo período de liberação de antimetabólito.

[00150] Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de antimetabólito em um indivíduo durante um período de pelo menos cerca de 24 horas e a liberação de uma quantidade eficaz de um segundo agente. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de antimetabólito em um indivíduo durante um período de pelo menos cerca de 48 horas e a liberação de uma quantidade eficaz de um segundo agente. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de antimetabólito em um indivíduo durante um período de pelo menos cerca de 60 horas e a administração de uma quantidade eficaz de um segundo agente. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de antimetabólito em um indivíduo durante um período de pelo menos cerca de 72 horas e a liberação de uma quantidade eficaz de um segundo agente. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de antimetabólito em um indivíduo durante um período de pelo menos cerca de 7 dias e a liberação de uma quantidade eficaz de um segundo agente.

[00151] Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de antimetabólito em um indivíduo durante um período dentre 24 horas e cerca de um mês e a liberação de uma quantidade eficaz de um segundo agente no indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de antimetabólito em um indivíduo durante um período dentre cerca de 24 horas e cerca de 21 dias e a liberação de uma quantidade eficaz de um segundo agente no indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de antimetabólito em um indivíduo durante um período dentre cerca de 24 horas e cerca de 14 dias e a liberação de uma quantidade eficaz de um segundo agente no indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de antimetabólito em um indivíduo durante um período dentre cerca de 24 horas a cerca de 7 dias e a liberação de uma quantidade eficaz de um segundo agente no indivíduo.

[00152] Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de um antimetabólito a um indivíduo durante cerca de 7 dias e a liberação de uma quantidade eficaz de um segundo agente no indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de um antimetabólito a um indivíduo durante cerca de três semanas e a liberação de uma quantidade eficaz de um segundo agente no indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de um antimetabólito a um indivíduo durante cerca de seis semanas e a liberação de uma quantidade eficaz de um segundo agente no indivíduo.

[00153] Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de antimetabólito em um indivíduo durante um período dentre 24 horas e cerca de um mês e a liberação de uma quantidade eficaz de um segundo agente no indivíduo em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é menor do que cerca de 1 μg/mL quando o segundo agente é liberado. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de antimetabólito em um indivíduo durante um período dentre cerca de 24 horas e cerca de 21 dias e a liberação de uma quantidade eficaz de um segundo agente no indivíduo em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é menor do que cerca de 1 μg/mL quando o segundo agente é liberado. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de antimetabólito em um indivíduo durante um período dentre cerca de 24 horas e cerca de 14 dias e a administração de uma quantidade eficaz de um segundo agente ao indivíduo em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é menor do que cerca de 1 μg/mL quando o agente de imunomodulação é liberado. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de antimetabólito em um indivíduo durante um período dentre cerca de 24 horas a cerca de 7 dias e a liberação de uma quantidade eficaz de um segundo agente no indivíduo em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é menor do que cerca de 1 μg/mL quando o segundo agente é liberado.

[00154] Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de antimetabólito em um indivíduo durante um período dentre 24 horas e cerca de um mês e a administração de uma quantidade eficaz de um segundo agente ao indivíduo em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é menor do que cerca de 5 μg/mL quando o segundo agente é liberado. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de antimetabólito em um indivíduo durante um período dentre cerca de 24 horas e cerca de 21 dias e a liberação de uma quantidade eficaz de um segundo agente no indivíduo em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é menor do que cerca de 5 μg/mL quando o segundo agente é liberado. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de antimetabólito em um indivíduo durante um período dentre cerca de 24 horas e cerca de 14 dias e a administração de uma quantidade eficaz de um segundo agente ao indivíduo em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é menor do que cerca de 5 μg/mL quando o segundo agente é liberado. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de antimetabólito em um indivíduo durante um período dentre cerca de 24 horas a cerca de 7 dias e a administração de uma quantidade eficaz de um segundo agente ao indivíduo em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é menor do que cerca de 5 μg/mL quando o segundo agente é liberado.

[00155] Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de antimetabólito em um indivíduo durante um período dentre 24 horas e cerca de um mês e a liberação de uma quantidade eficaz de um segundo agente no indivíduo em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é menor do que cerca de 15 μg/mL quando o segundo agente é liberado. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de antimetabólito em um indivíduo durante um período dentre cerca de 24 horas e cerca de 21 dias e a liberação de uma quantidade eficaz de um segundo agente no indivíduo em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é menor do que cerca de 15 μg/mL quando o segundo agente é liberado. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de antimetabólito em um indivíduo durante um período dentre cerca de 24 horas e cerca de 14 dias e a liberação de uma quantidade eficaz de um segundo agente no indivíduo em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é menor do que cerca de 15 μg/mL quando o segundo agente é liberado. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de antimetabólito em um indivíduo durante um período dentre cerca de 24 horas a cerca de 7 dias e a liberação de uma quantidade eficaz de um segundo agente no indivíduo em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é menor do que cerca de 15 μg/mL quando o segundo agente é liberado.

[00156] Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de antimetabólito em um indivíduo durante um período dentre 24 horas e cerca de um mês e a liberação de uma quantidade eficaz de um segundo agente no indivíduo em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 1 μg/mL quando o segundo agente é liberado. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de antimetabólito em um indivíduo durante um período dentre cerca de 24 horas e cerca de 21 dias e a liberação de uma quantidade eficaz de um segundo agente no indivíduo em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 1 μg/mL quando o segundo agente é liberado. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de antimetabólito em um indivíduo durante um período dentre cerca de 24 horas e cerca de 14 dias e a liberação de uma quantidade eficaz de um segundo agente no indivíduo em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 1 μg/mL quando o segundo agente é liberado. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de antimetabólito em um indivíduo durante um período dentre cerca de 24 horas a cerca de 7 dias e a liberação de uma quantidade eficaz de um segundo agente no indivíduo em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 1 μg/mL quando o segundo agente é liberado.

[00157] Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de antimetabólito em um indivíduo durante um período dentre 24 horas e cerca de um mês e a liberação de uma quantidade eficaz de um segundo agente no indivíduo em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 5 μg/mL quando o segundo agente é liberado. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de antimetabólito em um indivíduo durante um período dentre cerca de 24 horas e cerca de 21 dias e a liberação de uma quantidade eficaz de um segundo agente no indivíduo em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 5 μg/mL quando o segundo agente é liberado. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de antimetabólito em um indivíduo durante um período dentre cerca de 24 horas e cerca de 14 dias e a liberação de uma quantidade eficaz de um segundo agente no indivíduo em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 5 μg/mL quando o segundo agente é liberado. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de antimetabólito em um indivíduo durante um período dentre cerca de 24 horas a cerca de 7 dias e a liberação de uma quantidade eficaz de um segundo agente no indivíduo em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 5 μg/mL quando o segundo agente é liberado.

[00158] Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de antimetabólito em um indivíduo durante um período dentre 24 horas e cerca de um mês e a liberação de uma quantidade eficaz de um segundo agente no indivíduo em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 15 μg/mL quando o segundo agente é liberado. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de antimetabólito em um indivíduo durante um período dentre cerca de 24 horas e cerca de 21 dias e a liberação de uma quantidade eficaz de um segundo agente no indivíduo em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 15 μg/mL quando o segundo agente é liberado. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de antimetabólito em um indivíduo durante um período dentre cerca de 24 horas e cerca de 14 dias e a liberação de uma quantidade eficaz de um segundo agente no indivíduo em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 15 μg/mL quando o segundo agente é liberado. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem a liberação de uma quantidade eficaz de antimetabólito em um indivíduo durante um período dentre cerca de 24 horas a cerca de 7 dias e a liberação de uma quantidade eficaz de um segundo agente no indivíduo em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 15 μg/mL quando o segundo agente é liberado.

[00159] O segundo agente pode ser liberado localmente na bexiga do indivíduo, ou sistematicamente. Por exemplo, o segundo agente pode ser liberado intravesicularmente por meio de um dispositivo intravesicular (intravesical), bomba de bexiga, cateter, ou injeção. O segundo agente pode também ser liberado oralmente, parenteralmente, ou intravenosamente.

[00160] Em algumas modalidades, o segundo agente é sistematicamente liberado seguido por liberação local de antimetabólito. Em algumas modalidades, o segundo agente é primeiro liberado sistematicamente e, em seguida, liberado localmente. Em algumas modalidades, o segundo agente é primeiro administrado localmente e, em seguida, administrado sistematicamente.

[00161] Os antimetabólitos incluem análogos de cistina, análogos de uracila, análogos de purina, análogos de desoxiadenosina, análogos de desoxicitosina, análogos de guanosina, análogos de desoxiguanasina, análogos de timidina, e análogos de desoxiuradina. Os análogos de nucleosídeo exemplares incluem azalitadina, dicitabina, citanabina, gencitabina, 5-fluorouracila, capcitabina, azatiopurina, mercaptopurina, tioguanina, fludarabina, vidarabina, citarabina, lamivudina, zalcitabina, abacavir, aciclovir, entecavir, stavudina, telbivudina, zidovudina, idoxuridina, e trifluridina.

[00162] Em outro aspecto, os métodos fornecidos aqui podem compreender liberação de antimetabólito, um agente imunomodulador, e um agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades, o agente adicional é Bacillus Calmette-Guerin (BCG). O agente terapêutico adicional pode também ser um inibidor de antagonista de ponto de verificação ou uma molécula costimulatória imune como descrito aqui. Por exemplo, o agente terapêutico adicional pode ser um anticorpo anti- PD-1, um anticorpo anti-PD-L1, ou um anticorpo anti-CTLA-4.

[00163] O segundo ou agente adicional pode também compreender um agente quimioterapêutico adicional, tal como oxaliplatina, docetaxel de cisplatina, carboplatina, docetaxel, paclitaxel, um anticorpo de anti- VEGF, antimetabólitos (incluindo análogos de nucleotídeo), agentes baseados em platina, agentes de alquilação, inibidores de tirosina cinase, antibiótico de antraciclina, alcaloides da vinca, complexos de metal de transição, inibidores de proteassoma, macrolídeos, e inibidores topoisomerase. Em algumas modalidades, o agente quimioterapêutico é um agente baseado platina, tal como carboplatina, rapamicina ou seus derivados, e geldanamicina ou seus derivados (tal como geldanamicina de 17-alil amino (17-AAG)), retinoides, agentes que rompem a formação de microtúbulo (tal como colchicinas e seus derivados), agentes antiangiogênicos, anticorpos terapêuticos, agentes de alvajamento de EGFR.

[00164] Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem administração de antimetabólito (tal como gencitabina) localmente na bexiga juntamente com terapia de radiação ou cirurgia. Por exemplo, a liberação antimetabólito (tal como gencitabina) pode ser iniciada em uma fixação de adjuvante antes da cirurgia ou uma neofixação de adjuvante após a cirurgia. Em algumas modalidades, o liberação antimetabólito (tal como gencitabina) pode ser inciada no momento da cirurgia. Em algumas modalidades, o liberação antimetabólito (tal como gencitabina) pode ser iniciada antes da terapia de radiação ou após a terapia de radiação. Em algumas modalidades, o indivíduo que recebe o tratamento com antimetabólito (tal como gencitabina) não recebe terapia de radiação.

[00165] Em algumas modalidades, o liberação antimetabólito (tal como gencitabina) pode ser administrado durante uma cistoscopia.

[00166] Em algumas modalidades, os presentes métodos retardam a necessidade de uma cistectomia. Em algumas modalidades, os presentes métodos podem ser usados para estender a janela terapêutica antes da cistectomia.

[00167] Em algumas modalidades, o câncer é ressecado antes da adminnistração do antimetabólito (tal como gencitabina). Em algumas modalidades, o indivíduo é submetido a um TURBT antes da administração do antimetabólito (tal como gencitabina) na bexiga. Em algumas modalidades, o tumor é maximamente ressecado antes da administração da gencitabina de tal forma que nenhum tumor visível está presente. Em algumas modalidades, o paciente é T0 após o TURBT. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo a) ressecamento do tumor e b) administração de gencitabina na bexiga localmente durante pelo menos 24 horas. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga não músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo a) ressecamento do tumor e b) administração de gencitabina na bexiga localmente durante pelo menos 24 horas. Populações de Paciente

[00168] Os métodos fornecidos aqui são úteis para o tratamento de uma faixa de individuals tendo carcinomas uroteliais. Por exemplo, em algumas modalidades, o carcinoma urotelial é um câncer de bexiga. Em algumas modalidades, o câncer de bexiga é câncer de bexiga localmente avançado. Em algumas modalidades, o câncer de bexiga é um câncer de bexiga metastático. Em algumas modalidades, o câncer de bexiga é câncer de bexiga músculo invasivo. Em algumas modalidades, o câncer de bexiga é câncer de bexiga não músculo invasivo. Em algumas modalidades, o câncer de bexiga é carcinoma in situ. Em algumas modalidades, o câncer de bexiga é cancer refratário de BCG (Bacillus Calmette-Guerin). Em algumas modalidades, o câncer de bexiga é câncer de bexiga papilar. Em algumas modalidades, o câncer de bexiga é grau 1/3, 2/3, ou 3/3. Em algumas modalidades, o câncer de bexiga é câncer de bexiga de estágio I, estágio II, estágio III, ou estágio IV. Em algumas modalidades, o câncer de bexiga é carcinoma urotelial papilar invasivo de alto grau. Em algumas modalidades, o câncer de bexiga é carcinoma urotelial de alto grau não invasivo. Em algumas modalidades, o câncer de bexiga é carcinoma urotelial papilar de alto grau invasivo multifocal. Em algumas modalidades, o câncer de bexiga é cT2 ou cT3. Em algumas modalidades, a bexiga é cT2 com carcinoma in situ.

[00169] Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui incluem tratamento de indivíduos que têm sistema imune comprometido. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem o tratamento de um indivíduo com um baixo nível de um inibidor de ponto de verificação. Por exemplo, um indivíduo com uma expressão baixa de PD-L1 e/ou PD-1. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui incluem tratamento de pacientes com baixo, médio, ou alto nível de um transportador de nucleotídeo. Em algumas dessas modalidades, o transportador de nucleotídeo é hENT. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui incluem tratamento de indivíduos com citopenia. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui incluem tratamento de indivíduos que foram previamente submetidos à quimioterapia. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui incluem tratamento de indivíduos que são inelegíveis para terapia imunomoduladora.

[00170] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de cânceres de bexiga (por exemplo, MIBC) em um indivíduo que não é elegível para terapia baseada em cisplatina neoadjuvante compreendendo administração de um antimetabólito (tal como gencitabina) localmente na bexiga. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de cânceres de bexiga (por exemplo, MIBC) em um indivíduo que recusa terapia baseada em cisplatina neoadjuvante compreendendo administração de um antimetabólito (tal como gencitabina) localmente na bexiga. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de cânceres de bexiga (por exemplo, MIBC) em um indivíduo tendo doença de cT2 e uma ausência de aspectos de alto risco tal como invasão linfovascular (LVI), hidronefrose, e carcinoma concomitante in situ (CIS) compreendendo administração de um antimetabólito (tal como gencitabina) localmente na bexiga. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de cânceres de bexiga (por exemplo, MIBC) em um indivíduo que receberá cistectomia radical, que é inelegível para terapia de neoadjuvante baseada em cisplatina compreendendo administração de um antimetabólito (tal como gencitabina) localmente na bexiga. Em algumas dessas modalidades, o indivíduo tem câncer de cT2. Em algumas das modalidades, o indivíduo tem câncer de bexiga músculo invasivo de cT2. Em algumas modalidades, o antimetabólito é liberado localmente na bexiga do indivíduo durante pelo menos 24 horas. Em algumas modalidades, o antimetabólito (tal como gencitabina) é liberado localmente na bexiga do indivíduo durante 7 dias. Em algumas dessas modalidades, 225 mg da gencitabina são liberados localmente na bexiga durante 7 dias. Em algumas dessas modalidades, o método compreende liberação de 225 mg de gencitabina localmente na bexiga durante 7 dias, seguida por um período de descanso de 14 dias, seguido por liberação de 225 mg de gencitabina localmente na bexiga durante 7 dias. Em algumas modalidades, o método compreende liberação de um antimetabólito (tal como gencitabina) localmente na bexiga durante 3 semanas. Em algumas modalidades, o método compreende liberação de 225 mg de gencitabina localmente na bexiga durante 3 semanas. Em algumas modalidades, o método compreende liberação de 450 mg de gencitabina localmente na bexiga durante 6 semanas. Em algumas modalidades, o antimetabólito é gencitabina.

[00171] Em algumas modalidades, um indivíduo é inelegível para terapia baseada em cisplatina com base em comorbidades incluindo baixo status de desempenho, insuficiência renal, perda de audição, neuropatia periférica, e doença cardíaca. Em algumas modalidades, um indivíduo é inelegível para terapia baseada em cisplatina com base na ausência de um ou mais aspectos de alto risco tais como invasão linfovascular (LVI), hidronefrose e carcinoma concomitante in situ (CIS).

[00172] Até agora, a terapia de neoadjuvante seguida por cistectomia radical, ou a remoção da bexiga tem sido a terapia padronizada para o tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo. Os indivíduos que são inaptos para cistectomia radical sofrem ressecção transuretal paliativa de tumores de bexiga (TURBT) para tentar limitar vantagem local de doença não tratada e subtratada. Tais tratamentos podem temporariamente controlar sintomas locais de hematuria, dor e urgência, porém não são empregados com intensão curativa. Consequentemente, em um aspect, a presente invenção fornece um método de tratamento de cânceres de bexiga (por exemplo, MIBC) em um indivíduo que é inapto ou não elegível para a cistectomia, administrando-se um antimetabólito (tal como gencitabina) localmente à bexiga.

[00173] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de cânceres de bexiga (por exemplo, MIBC) do trato inferior em um indivíduo que é inapto para cistectomia compreendendo liberação de um antimetabólito (tal como gencitabina) localmente na bexiga. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de cânceres de bexiga (por exemplo, MIBC) em um indivíduo que é inelegível para cistectomia compreendendo administração de um antimetabólito (tal como gencitabina) localmente à bexiga. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de cânceres de bexiga (por exemplo, MIBC) em um indivíduo que é frágil compreendendo liberação de um antimetabólito (tal como gencitabina) localmente na bexiga. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de cânceres de bexiga (por exemplo, MIBC) em um indivíduo que não tolera cistectomia radical, compreendendo liberação de um antimetabólito (tal como gencitabina) localmente na bexiga. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de cânceres de bexiga (por exemplo, MIBC) em um indivíduo sem remoção da bexiga do indivíduo, compreendendo liberação de um antimetabólito (tal como gencitabina) localmente na bexiga. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de cânceres de bexiga (por exemplo, MIBC) em um indivíduo, em que o indivíduo é inapto ou inelegível para uma cistectomia, compreendendo liberação de um antimetabólito (tal como gencitabina) localmente na bexiga. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga (por exemplo, MIBC) em um indivíduo, em que o câncer de bexiga é câncer de bexiga metastático. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de cânceres de bexiga (por exemplo, MIBC) em um indivíduo, em que o indivíduo tem doença de cT2-cT3, compreendendo liberação de um antimetabólito (tal como gencitabina) localmente na bexiga. É também fornecido aqui um método de tratamento de cânceres de bexiga (por exemplo, MIBC) em um indivíduo que é inapto ou não elegível para a cistectomia compreendendo a) ressecamento do tumor e b) liberação de gencitabina localmente na bexiga. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo em um indivíduo que é inapto ou não elegível para a cistectomia compreendendo a) realização de um TURBT e b) liberação de gencitabina localmente na bexiga durante pelo menos 7 dias. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo em um indivíduo que é inapto ou não elegível para a cistectomia compreendendo a) realização de um TURBT e b) liberação de gencitabina localmente na bexiga durante 7 dias a 180 dias, 7 dias a 90 dias, 7 dias a 60 dias, 7 dias a 30 dias, 7 dias a 21 dias, ou 7 dias a 14 dias. Em algumas dessas modalidades, a gencitabina pode ser continuamente liberada na bexiga cronicamente, ou pelo tempo de vida do indivíduo para melhorar a qualidade de vida do indivíduo. Em algumas modalidades, o antimetabólito (tal como gencitabina) é liberado localmente na bexiga do indivíduo durante pelo menos 24 horas. Em algumas modalidades, o antimetabólito (tal como gencitabina) é liberado localmente na bexiga do indivíduo durante 24 horas a três semanas, 2 a 20 dias, 3 a 16 dias, ou 4 a 14 dias. Em algumas modalidades, o antimetabólito (tal como gencitabina) é liberado localmente na bexiga do indivíduo durante 7 dias. Em algumas dessas modalidades, 225 mg da gencitabina são liberados localmente na bexiga durante um período de 7 dias. Em algumas dessas modalidades, o método compreende liberação de 225 mg de gencitabina localmente na bexiga durante 7 dias, seguida por um período de descanso de 14 dias, seguido por liberação de 225 mg de gencitabina localmente na bexiga durante 7 dias. Em algumas modalidades, o método compreende liberação de um antimetabólito localmente na bexiga durante 3 semanas. Em algumas modalidades, o método compreende liberação de 225 mg de gencitabina localmente na bexiga durante um período de 3 semanas. Em algumas modalidades, o método compreende liberação de 450 mg de gencitabina localmente na bexiga durante 6 semanas. Em algumas modalidades, o antimetabólito é gencitabina.

[00174] Em algumas modalidades, o indivíduo é inelegível para cistectomia radical sob a orientação da Rede Nacional Abrangente de Câncer (NCCN). Por exemplo, o indivíduo pode ser inapto para curar terapia devido à fragilidade. Antes dos presentes métodos, tais indivíduos tipicamente receberam radiação paliativa sem quimioterapia (3,5 Gy/fração - 10 tratamentos; ou 7Gy/fração - 7 tratamentos; TURBT; ou nenhum tratamento). Em algumas modalidades, o indivíduo é inapto para quimioterapia baseada em platina. Em algumas modalidades, a quimioterapia antes da terapia de radiação não é recomendada para o indivíduo. Em algumas modalidades, o indivíduo não recebe terapia curativa ou qiomioterapia sistêmica. Em algumas modalidades, o indivíduo tem doença de cT2-cT3.

[00175] Em algumas modalidades, o indivíduo não pode tolerar cistectomia radical com base nas orientações da Sociedade Americana de Anestesiologia (ASA). Por exemplo, o indivíduo que não tolera cistectomia radial pode ser considerado medicamente inapto para cirurgia que requer anestesia geral e epidural.

[00176] Em outras modalidades, o indivíduo pode não ter infraestrutura de cuidado pós-operativo ou pessoal como determinado pela Avaliação Geriátrica Abrangente fornecida pela Sociedade Americana de Anestesiologista. Sob estas orientações, um indivíduo é considerado frágil se ele ou ela mostrarem atividades independentes anormais da vida diária, desnutrição severa, comprometimento cognitivo, ou escalas de classificação de enfermidade cumulative por comorbidades para geriátricos (CISR-G) graus 3-4.

[00177] Os métodos da presente invenção também fornecem benefícios importantes e significantes do tratamento em comparação com regimes terapêuticos padrão que exigem remoção da bexiga. A presente invenção também tem a vantagem de ser útil como protocolo um protocolo poupador de bexiga para indivíduos que são elegíveis para uma cistectomia, porém optam por não ter a cistectomia. Os presentes métodos resultam em uma qualidade de vida muito melhorada para indivíduos, que podem ser capaz de reter sua bexiga após ter câncer de bexiga, em comparação com os tratamentos atualmente disponíveis. Consequentemente, em aglumas modalidades, é fornecido aqui um método poupador de bexiga de tratamento de cânceres de bexiga (por exemplo, MIBC) em um indivíduo, compreendendo liberação de um antimetabólito (tal como gencitabina) localmente na bexiga. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de cânceres de bexiga (por exemplo, MIBC) sem remoção da bexiga do indivíduo compreendendo liberação de um antimetabólito (tal como gencitabina) localmente na bexiga. É também fornecido aqui um método de tratamento de cânceres de bexiga (por exemplo, MIBC), em um indivíduo que de outro modo sofreria a cistectomia compreendendo liberação de um antimetabólito (tal como gencitabina) localmente na bexiga. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de cânceres de bexiga (por exemplo, MIBC), em um indivíduo que é elegível para, porém optam por não receber, a cistectomia, compreendendo liberação de um antimetabólito (tal como gencitabina) localmente na bexiga. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de preservação da bexiga como uma alternativa à cistectomia radical, compreendendo liberação de um antimetabólito (tal como gencitabina) localmente na bexiga. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de cânceres de bexiga (por exemplo, MIBC), em um indivíduo que optam por não se submeter à cistectomia, compreendendo liberação de um antimetabólito (tal como gencitabina) localmente na bexiga. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de preservação da bexiga de um indivíduo, compreendendo liberação de um antimetabólito (tal como gencitabina) localmente na bexiga. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de cânceres de bexiga (por exemplo, MIBC), em um indivíduo, sem remoção da bexiga, compreendendo liberação de um antimetabólito (tal como gencitabina) localmente na bexiga. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de um carcinoma urotelial de CT2 em um indivíduo que de outro modo receberia a cistectomia, compreendendo a liberação de um antimetabólito (tal como gencitabina) localmente na bexiga do indivíduo. Em algumas modalidades, o antimetabólito (tal como gencitabina) é liberado localmente na bexiga do indivíduo durante pelo menos 24 horas. Em algumas modalidades, o antimetabólito (tal como gencitabina) é liberado localmente na bexiga do indivíduo durante um período de 24 horas a três semanas, 2 a 20 dias, 3 a 16 dias, ou 4 a 14 dias. Em algumas modalidades, o antimetabólito (tal como gencitabina) é liberado localmente na bexiga do indivíduo durante 7 dias. Em algumas dessas modalidades, 225 mg da gencitabina são liberados localmente na bexiga durante 7 dias. Em algumas dessas modalidades, o método compreende liberação de 225 mg de gencitabina localmente na bexiga durante 7 dias, seguida por um período de descanso de 14 dias, seguido por liberação de 225 mg de gencitabina localmente na bexiga durante 7 dias. Em algumas modalidades, o método compreende liberação de um antimetabólito (tal como gencitabina) localmente na bexiga durante um período de 3 semanas. Em algumas modalidades, o método compreende liberação de 225 mg da gencitabina são liberados localmente na bexiga durante 3 semanas. Em algumas modalidades, o método compreende liberação de 450 mg de gencitabina localmente na bexiga durante um período de 6 semanas. Em algumas modalidades, o antimetabólito é gencitabina.

[00178] Em algumas modalidades, os presentes métodos são especialmente adequados para o tratamento de indivíduo com pacientes de CT2 que tipicamente receberiam uma ressecção radical seguida por terapia de neoadjuvante. Os presentes métodos resultam em controle local/regional (locorregional) da doença, incluindo nodos, e, desse modo, podem ser usados para tratamento a longo prazo nesta população poupadora de bexiga. Os presentes métodos também resultam na Liberdade de ocorrência invasiva, bo função de bexiga a longo brazo, e baixas taxas de cistectomia selvagem, todas das quais são de maior importância nos idosos, população de relativamente frágil de indivíduos com câncer de bexiga que tem uma idade média de 70. Ponto Finais

[00179] Os métodos fornecidos aqui são úteis para o tratamento de câncer urotelial do trato inferior. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui resultam em diminuição de tempo para metástase. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui previnem metastasis. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui resultam na prevenção da metástase aos linfonodos. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui previnem envolvimento nodal. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui aumentam a taxa de resposta patológica em comparação com tratamentos existentes. Por exemplo, os métodos fornecidos aqui obtêm uma taxa de resposta patológica de cerca de 20%, de cerca de 30%, de cerca de 40%, de cerca de 50%, de cerca de 60%, de cerca de 70%, de cerca de 80%, de cerca de 90% ou de cerca de 100%. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui resultam em um indivíduo não sendo ofuscado no momento da cistectomia. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui resultam em um decréscimo no tamanho de tumor, ou um estágio patológico ou clínico de um tumor. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui resultam em um aumento da resposta complete clínica (cCR), resposta parcial (cPR) e/ou resposta total (cOR) em comparação com o padrão de atendimento como o de Março de 2017. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui resultam em uma resposta completa patológica (pCR) ou uma resposta parcial patológica (pPR). Em algumas modalidades, a pPR é definida como a ausência de câncer invasivo residual e a presença de resíduo de câncer não músculo invasivo. Em algumas modalidades, a pCR é definida como a ausência de câncer residual na bexiga e linfonodos regionais. Em algumas modalidades, os presentes métodos resultam em uma melhora na libertação da doença ou sobrevivência geral. Em algumas modalidades, os presentes métodos resultam em um decréscimo na hematúria.

[00180] Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui resultam na ablação de um tumor invasivo muscular. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui resultam na ablação completa do tumor músculo invasivo de tal forma que, no tratamento, o estágio histopatológico é pT0. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui resultam na ablação de um tumor invasivo muscular com pTis residual. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui resultam no tumor esofítico residual. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui resultam em uma clara redução no volume do tumor. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui resultam no encolhimento do tumor. II. Dispositivos Intravesicular (intravesical) Forma de Dispositivo

[00181] Em algumas modalidades, os métodos fornecidos aqui compreendem administração de um antimetabólito (tal como gencitabina) usando um dispositivo intravesicular (intravesical). Em algumas modalidades, o dispositivo intravesicular (intravesical) compreende uma forma de implantação e uma forma de retenção. Por exemplo, o dispositivo pode ser elasticamente deformável entre uma forma relativamente esticada ou desenrolada adequada para inserção por meio de lúmen (por exemplo, a uretra) na bexiga do indivíduo (a forma de desenvolvimento) e uma forma de retenção adequada para reter o dispositivo dentro da bexiga. Para o propósito desta descrição, termos tais como "forma relativamente prolongada", "forma de perfil relativamente mais alto", ou "forma de retenção"geralmente indicam qualquer forma adequada para reter o dispositivo no local de implantação destinado, incluindo, porém não limitado a, uma forma de pretzel ou outra forma enrolada (por exemplo, compreendendo espirais biovais ou sobrepostas) que é adequada para retenção do dispositivo na bexiga. A forma de retenção que forneceu o dispositivo resiste a ser arrastada na urina e excretada quando o indivíduo a esvazia. Similarmente, os termos tal como "forma de perfil relativamente inferior" ou "forma de implantação"geralmente indicam qualquer forma adequada para implantação do dispositivo de liberação de fármaco no corpo, por exemplo, a bexiga, incluindo, porém não limitado a, incluindo uma forma linear ou alongada que é adequada para implantar o dispositivo por meio do canal de trabalho de cateter, cistoscópio, ou outro intrumento de desenvolvimento posicionado na uretra. Nas modalidades, o dispositivo de liberação de fármaco pode naturalmente assumir a forma relativamente prolongada e pode ser deformada, manualmente ou com o auxílio de um aparato externo, na forma de perfil relativamente inferior para inserção no corpo. Por exemplo, o aparato externo pode ser um insersor configurado para inserção transuretral. Uma vez implantado, o dispositivo intravesicular (intravesical) pode espontaneamente ou naturalmente retornar ao início, forma relativamente prolongada para retenção no corpo. Em algumas modalidades, o dispositivo se comporta como uma mola, deformando na resposta a uma carga compressiva (por exemplo, deformando o dispositivo na forma de implantação), porém espontaneamente retornando a uma forma de retenção, uma vez que a carga é removida.

[00182] Em algumas modalidades, a funcionalidade de permuta da forma do dispositivo intravesicular (intravesical) descrito no parágrafo precedente pode ser fornecida incluindo-se uma estrutura de retenção de forma (isto é, uma "estrutura de retenção") no dispositivo, tal como aqueles descritos nas publicações de pedidos de patente identificados acima e incorporados aqui por referência. Em algumas modalidades, o dispositivo pode incluir um lúmem de estrutura de retenção em que a estrutura de retenção, que pode ser um arame eslástico, por exemplo, uma liga superelástica tal como nitinol, é segura. A estrutura de retenção pode ser configurada para retornar espontaneamente para uma forma de retenção, tal como uma forma de "pretzel" ou outra forma enrolada, tal como aqueles descritos nas aplicações previamente incorporadas. Em particular, a estrutura de retenção pode reter o dispositivo no corpo, tal como na bexiga. A forma de retenção fornece o dispositivo que resiste a ser arrastado para a urina e excretado quando o indivíduo a esvazia. Por exemplo, a estrutura de retenção pode ter um limite elástico e modulo que permite que o dispositivo seja introduzido no corpo em uma forma de perfil relativamente inferior, permite que o dispositivo retorne para a forma relativamente prolongada, uma vez dentro do corpo, e impede que o dispositivo assuma a forma de perfil relativamente inferior dentro do corpo na resposta às forças esperadas, tal como as forças hidrodinâmicas associadas com contração do músculo detrusor e micção. Desse modo, o dispositivo pode ser retido na bexiga do indivíduo, uma vez implantado, limitando-se ou prevenindo a expulsão acidental.

[00183] Em algumas outras modalidades, a funcionalidade de permuta da forma do dispositivo intravesicular (intravesical) pode ser fornecida realizando-se o alojamento do dispositivo pelo menos em parte de um polímero elástico ajustado termicamente na forma.

[00184] O material usado para formar o corpo do dispositivo (isto é, o alojamento), pelo menos em parte, pode ser elástico ou flexível para permitir o movimento do dispositivo entre as formas de implantação e retenção. Quando o dispositivo é na forma de retenção, a estrutura da porção de retenção pode tender a situar-se dentro da porção do reservatório de fármaco conforme mostrado, embora a estrutura da porção de retenção possa ser ser posicionada dentro, for a, acima, ou abaixo da porção de reservatório de fármaco em outros casos. O material usado para formar o corpo do dispositivo pode ser permeável à água, de modo que fluido de solubilização (por exemplo, urina) possa entrar no possa entrar na porção de reservatório de fármaco para solubilizar as formas não líquidas do antimetabólito, agente imunomodulador, agente terapêutico adicional, agente funcional, ou combinação dos mesmos contida no reservatório de fármaco, uma vez que o dispositivo é implantado na bexiga. Por exemplo, silicone ou outro material elastomérico biocompatível pode ser usado. Em outras modalidades, o corpo do dispositivo pode ser formado, pelo menos em parte, de um material impermeável à água.

[00185] Em algumas modalidades, o corpo do dispositivo é feito de um material polimérico biocompatível, elástico. O material pode ser não resbsorvível ou reabsorvível. Os materiais não reabsorvíveis incluem polímeros sintéticos selecionados de poli(éteres), poli(acrilatos), poli(metacrilatos), poli(vinil pirrolidonas), poli(vinil acetatos), poli(ure- tanos), celuloses, acetato de celulose, poli(siloxanos), poli(etileno), poli(tetrafluoroetileno) e outros polímeros florados, e poli(siloxanos). Os exemplos de materias de rereabsorvíveis, especificamente polímeros biodegradáveis ou bioerodíveis, incluem polímeros sintéticos selecionados de poli(amidas), poli(ésteres), poli(amidas de éster), poli(anidridos), poli(ortoésteres), polifosfazenos, pseudo poli(amino ácidos), poli(glicerol-sebacato), poli(ácidos láticos), poli(ácidos glicólicos), poli(ácidos láctico-coglicólicos), poli(caprolactonas), derivados de poli(caprolactona) (PC), poli(amidas de éster) baseado em amino álcool (PEA) e poli (citrato de octano-diol) (POC), e outros elastômeros outros elastômeros biorreabsorvíveis curáveis. Os polímeros baseados em PC podem requerer agentes de reticulação adicionais tal como diisocianato de lisina ou 2,2-bis(e-caprolacton-4- il)propano para obter propriedades elastoméricas. Os copolímeros, misturas, e combinações dos materiais acima também podem ser empregados.

[00186] Em algumas modalidades, o corpo do dispositivo compreende silicone, poliuretano termoplástico, acetato de etil vinila (EVA), ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o corpo do dispositivo compreende dois materiais termoplásticos diferentes, um doas quais é um poliuretano termoplástico hidrofílico e é permeável a fármaco, com o outro sendo impermeável a fármaco. O material impermeável a fármaco pode ser aquele selecionado do grupo que consiste em poliuretano hidrofílico, poliésteres hidrofílicos, e poliamidas hidrofílicas. O corpo do dispositivo pode compreender um tubo anular formado por um processo de extrusão ou coextrusão, usando um ou mais destes materiais, como descrito na Publicação dos Estados Unidos 2016/0310715. Núcleo de Fármaco

[00187] Nas modalidades em que o material antimetabólito é liberado from um dispositivo de liberação de fármaco intravesical (intravesicular), o fármaco pode ser alojado no dispositivo em várias formas, que podem depender do mecanismo particular pelo qual o dispositivo controladamente libera o fármaco no fluido (por exemplo, urina) na bexiga. Em algumas modalidades, o fármaco é fornecido em um sólido, semissólido, ou outra forma não líquida, que vantajosamente pode facilitar o armazenamento estável do fármaco antes do dispositivo ser usado e vantajosamente pode permitir que a carga útil do fármaco do dispositivo seja armazenada em volume menor do que seria possível se o fármaco fosse alojado na forma de uma solução líquida. Em uma modalidade, a forma não líquida é selecionada de comprimidos, grânulos, pós, semissólidos (por exemplo, um unguento, crème, pasta, ou gel), cápsulas, e combinações dos mesmos. Em uma modalidade, o fármaco é na forma de vários comprimidos, tal como minicomprimidos descritos na Patente dos Estados Unidos n° 8.343.516.

[00188] Por exemplo, o antimetabólito pode tomar tais formas como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e pode conter agentes formuladores tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser em forma de pó, obtidos por isolamento asséptico obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização de solução, para constituição com um veículo adequado, por exemplo, estéril, água livre de pirogênio, antes do uso.

[00189] Em uma modalidade, o material antimetabólito é formulado com um ou mais excipientes que incluem um agente de realce de viscosidade para controlar a liberação de antimetabólito solubilizado de uma abertura de liberação no alojamento do dispositivo. Em outra modalidade, o dispositivo reservatório inlcui tanto o antimetabólito quanto um agente de realce de viscosidade, porém eles não são co- formulados e em vez disso são fornecidos em regiões discretas dentro do reservatório, por exemplo, como comprimidos separados. Os agentes de realce de viscosidade adequados, incluindo, porém não limitados a, óxido de polietileno (PEO), são conhecidos nas técnicas farmacêuticas. Em algumas variações da modalidade, o agente de realce de viscosidade pode ser fornecido, por exemplo, formulado, com ureia ou outro agente osmótico.

[00190] Em uma modalidade, o material antimetabólito é administrado ao indivíduo com um agente de realce de solubilidade. Em uma modalidade, o agente de realce de solubilidade é ureia. Em uma modalidade, a ureia é fornecida em um comprimido ou outra forma sólida e localizada com o antimetabólito no reservatório de fármaco de um dispositivo de liberação de fármaco intravesicular (intravesical). A ureia pode também funcionar, dependendo do dispositivo, como um agente osmótico para facilitar a geração de uma pressão osmótica em um reservatório de fármaco. Em uma modalidade particular, o antimetabólito e o agente osmótico são configurados como comprimidos separados (ou outras formas sólidas) posicionados dentro de diferentes posições do fármaco de reservatório como descrito no PCT WO 2015/026813 (Lee et al.) que é incorporado por referência aqui.

[00191] Em algumas modalidades, o dispositivo pode compreender um lúmen de reservatório de fármaco. Em algumas dessas modalidades, cada lúmen de reservatório de fármaco pode manter um ou vários comprimidos de fármaco ou unidades de fármaco sólidas. Em uma modalidade, o dispositivo mantém de cerca de 10 a 100 comprimidos de fármaco cilíndricos, tais como minicomprimidos, entre vários lúmens de reservatório de fármaco discretos. Em certas modalidades, os minicomprimidos podem, cada, ter um diâmetro de cerca de 1,0 a cerca de 3,3 mm, tal como cerca de 1,5 a cerca de 3,1 mm, e um comprimido de cerca de 1,5 a cerca de 4,7 mm, tal como cerca de 2,0 a cerca de 4,5 mm. Alojamento de Fármaco

[00192] A liberação de antimetabólito dos dispositivos intravesiculares (intravesicais) descritos aqui pode ser dirigida e controlada por diferentes mecanismos de ação. Em várias modalidades, o fármaco pode ser liberado do dispositivo de liberação de fármaco intravesicular (intravesical) por difusão por meio de uma parede do alojamento de fármaco, por difusão por meio de uma ou mais aberturas definidas em uma parede do alojamento de fármaco, por pressão osmótica por meio de uma abertura no alojamento de fármaco, por pressão osmótica por meio de um ou mais microcanais transientemente formados, por erosão de uma formulação de fármaco no contato com urina na bexiga, ou por uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a liberação de fármaco é controlada por difusão de fármaco através de um polímero permeável a fármaco ou componente matriz que define parte do alojamento do dispositivo. Em uma modalidade, o dispositivo inclui um componente de polímero permeável a fármaco.

[00193] O tamanho do alojamento, incluindo a espessura da parede, pode ser selecionado com base no volume de formulação(ões) de fármaco (e agente funcional, se houver) a ser contido, a taxa desejada da liberação do fármaco do corpo/alojamento do dispositivo, o sítio destinado de implantação do dispositivo dentro do corpo, a integridade mecânica desejada para o dispositivo, a taxa de liberação desejada ou permeabilidade à água e urina, o tempo de indução desejado antes do início da liberação inicial, e o método desejado ou rotina de inserção no corpo, entre outros. Em modalidades em que o alojamento é um tubo, a espessura de parede do tubo pode ser determinada com base nas propriedades mecânicas e permeabilidade de água do material do tubo, visto que uma parede do tubo que é muito fina não pode ter integridade mecânica suficiente ao mesmo tempo em que uma parede do tubo que é muito grossa pode experienciar um tempo de indução indesejavelmente longo para liberação de fármaco inicial do dispositivo e/ou não pode ter flexibilidade suficiente para permitir a liberação por meio da uretra ou outro lúmen estreito do corpo.

[00194] Em algumas modalidades, o alojamento pode ser um alongamento, tubo anular tendo um diâmetro interno de cerca de 2 mm a cerca de 5 mm. O fármaco, e o agente funcional, se houver, pode ser comprimidos sólidos tendo um diâmetro substancialmente igual ao diâmetro interno do tubo anular alongado. Em algumas modalidades, o alojamento mantém uma ou mais unidades de primeiro fármaco compreendendo um fármaco e uma ou mais unidades de segundo fármaco compreendendo um agente funcional que facilita a liberação do fármaco. Um ou mais dos comprimidos da primeira unidade pode preencher um comprimento de cerca de 1 cm a cerca de 3 cm do lúmen do tubo, e um ou mais dos comprimidos da segunda unidade podem prencher um comprimento de cerca de 10 cm a cerca de 15 cm do lúmen do tubo. Em uma modalidade, a relação do volume da(s) primeira(s) unidade(s) para o volume da(s) segunda(s) unidade(s) é de cerca de 0,05 a cerca de 0,5. Outros comprimentos e relações das cargas úteis do comprimido são previstos.

[00195] Em algumas modalidades, o alojamento pode ser um tubo anular de alongamento tendo uma espessura de parede de 0,1 a 0,4 mm, tal como uma espessura de parede de 0,2 mm. O alojamento material pode compreender um ou mais elastômeros biocompatíveis. O alojamento material pode ser selecionado de tal forma que o alojamento tem um durômetro de 25A a 80A, tal como 25A, 50A, 65A, 70A, ou 80A.

[00196] Em várias modalidades, o dispositivo intravesicular (intravesical) pode liberar o fármaco continuamente ou intermitentemente obter uma concentração do fármaco na bexiga que produz uma concentração prolongada, terapeuticamente eficaz do fármaco na urina na bexiga como descrito nos métodos fornecidos aqui. Por exemplo, durante um período de 1 hora a 1 mês, por exemplo, de 2 horas a 2 semanas, de 6 horas a 1 semana, de 24 horas a 72 horas, etc. Em certas modalidades, o dispositivo intravesicular (intravesical) pode liberar o antimetabólito em uma quantidade de 1 mg/dia a 1000 mg/dia, por exemplo, de 20 mg/dia a 300 mg/dia ou de 25 mg/dia a 300 mg/dia. Em certas modalidades, estas taxas de liberação são fornecidas durante um período de tratamento como descrito aqui. Em certas modalidades, estas taxas de liberação são fornecidas durante um período de tratamento de 14 horas a 21 dias. Sistemas de Difusão e Osmóticos

[00197] Após desenvolvimento in vivo, o dispositivo libera o fármaco. A liberação pode ocorrer, como descrito acima, devido a um gradiente de pressão osmótica entre o interior e o exterior do dispositivo, o fármaco passando por meio de um ou mais orifícios ou poros de passagem no dispositivo sob a força da pressão osmótica. A liberação pode também ocorrer por difusão, desse modo o fármaco passa por meio de um ou mais orifícios ou poros de passagem no dispositivo e/ou por meio de uma parede permeável de fármaco do dispositivo, devido a um gradiente de concentração de fármaco entre o interior e o exterior do dispositivo. As combinações destes modos de liberação dentro de um dispositivo único são possíveis, e em algumas modalidades, são preferidas para obter um perfil de liberação de fármaco geral não prontamente realizável de qualquer modo individual.

[00198] Em algumas modalidades, em que o dispositivo compreende um fármaco em uma forma sólida, eluição de fármaco do dispositivo ocorre após a dissolução do fármaco dentro do dispositivo. O fluido corporal entra no dispositivo, cantata o fármaco e o solubiliza, e após isso o fármaco dissolvido difunde do dispositivo ou segue do dispositivo sob pressão osmótica ou por meio de difusão. Por exemplo, o fármaco pode ser solubilizado no contato com a urina nos casos em que o dispositivo é implantado na bexiga. Em certas modalidades, uma porção da cavidade permeável à água do alojamento é permeável a fármaco em solução aquosa, de tal forma que o fármaco solubilizado é liberado por meio da porção da parede, também referida aqui como "difusão trans-parede". Após o dispositivo ser implantado, água ou urina permeia por meio da parede, entra no reservatório, e solubiliza o agente funcional e/ou fármaco. O fármaco, em seguida, difunde diretamente por meio da parede em uma taxa controlada, devido a um gradiente de concentração de fármaco entre o interior e o exterior do dispositivo. Por exemplo, o alojamento e/ou quaisquer porções de parede permeável à água e ao fármaco podem ser silicone, um poliuretano termoplástico, acetate de etileno-covinila (EVA), ou uma combinação dos mesmos.

[00199] Em algumas modalidades, o dispositivo intravesicular (intravesical) pode conter uma concentração unitária de 225 mg de gencitabina. Em algumas dessas modalidades, o dispositivo pode ser configurado para liberar cerca de 100 a cerca de 225 mg de gencitabina (por exemplo, cerca de 140 mg, cerca de 160 mg, cerca de 180 mg, cerca de 200 mg, ou cerca de 220 mg) mg de antimetabólito ao indivíduo durante um período de 7 dias ou durante um período de 3 semanas.

[00200] Em uma modalidade particular, o dispositivo de liberação de fármaco pode incluir um sistema de permeação como descrito no WO2014/145638 e Publicação dos Estados Unidos 2016/0310715, que são aqui ambos incorporados por referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o dispositivo de liberação de fármaco inclui um alojamento tendo um lúmen de reservatório de fármaco fechado ligado por uma primeira estrutura de parede e uma segunda estrutura de parede hidrofílica; e uma formulação de fármaco compreendendo antimetabólito contido no lúmen do reservatório de fármaco, em que a primeira estrutura de parede é permeável ou impermeável à água e impermeável a fármaco, e a segunda estrutura de parede é permeável ao antimetabólito.

[00201] Em algumas modalidades, o alojamento do dispositivo tem paredes que se ligam e que define o reservatório do fármaco do dispositivo que é feito de um primeiro material que serve como a primeira estrutura de parede e um segundo material que serve como a segunda estrutura de parede, de tal forma que a liberação de fármaco ocorre essencialmente apenas por meio do segundo material. Em uma modalidade, o dispositivo não inclui uma abertura; a liberação de fármaco é apenas por difusão por meio da segunda estrutura de parede. Como usado aqui, os termos "impermeável a fármaco"e "impermeável à água"referem-se à estrutura de parede sendo substancialmente impermeável a fármaco ou à água, de tal forma que essencialmente nenhum fármaco ou água seja liberado por meio de estrutura de parede durante o período de liberação terapêutico. Para uso na bexiga, é desejável que o dispositivo seja submisso (isto é, facilmente flexiondado, de sensação macia) durante a contração do músculo detrusor para evitar ou mitigar o desconforto e a irritação no paciente. Desse modo, o durômetro dos primeiro e segundo materiais de construção é uma consideração planejada, e a proporção de um material de alto durômetro pode ser limitada na construção de um alojamento de dispositivo de um determinado tamanho, ao mesmo tempo em que mantendo ele submisso na bexiga. Por exemplo, o termoplástico de poliuretano TecophilicTM(Lubrizol Corp.) pode ter uma dureza de suporte maior do que 70A, tal como de 80A a 65D, ao mesmo tempo em que a tubagem de silicone que pode ter uma dureza de suporte de 50A a 70A. Consequentemente, pode ser vantajoso utilizar a combinação destes dois materiais poliméricos diferentes, em vez da preparação do dispositivo do segundo material permeável a fármaco, hidrofílico que dilate na água.

[00202] A disposição das primeira e segunda estruturas de parede adotar várias formas. Em certas modalidades, a primeira estrutura de parede é um tubo cilíndrico e a segunda estrutura de parede é uma parede final dispsta em pelo menos uma extremidade do tubo cilíndrico, ou a primeira estrutura de parede e a segunda estrutura de parede são adjacentes uma a outra e juntas formam um tubo cilíndrico. Isto é, a liberação de fármaco é controlada por difusão de fármaco por meio de um componente permeável a fármaco que define uma porção do alojamento do dispositivo fechado. A estrutura de parede permeável a fármaco pode ser localizada, dimensionada, e ter propriedades materiais para fornecer a taxa desejada de difusão de fármaco controlada do dispositivo. Em uma modalidade, a parede permeável a fármaco pode incluir um disco estabilizado no lúmen de um tubo em ou próximo de uma extremidade do tubo, opcionalmente ensanduichado entre uma lavadora interna e uma lavadora externa. Em outra modalidade, a parede permeável a fármaco é parte de uma parede lateral de um alojamento tubular, ou parte de um tampão final localizado na extremidade de um halojamento tubular.

[00203] Comprimento e largura, por exemplo, porção da cavidade formada do material permeável à água são selecionados para fornecer uma taxa desejada de fluxo de água no reservatório definido pelo alojamento do dispositivo. Em uma modalidade, a largura da porção da parede permeável à água pode ser quantificada pelo ângulo em arco que define a parede quando observada na seção cruzada normal ao eixo luminal. A(s) região(ões) permeável(is) à água do alojamento do dispositivo pode(m) ser controlado(s) para fornecer uma área selecionada de, e desse modo a taxa para, inibição de água osmótica, e ainda vantajosamente manter dimensões globais adequadas e a elasticidade do dispositivo, formado de elastômeros biocompatíveis adequados. Vantajosamente, formando-se o alojamento do dispositivo por um processo de coextrusão, as variações estruturais da(s) região(ões) permeável(is) à água podem ser criadas com equipamento de coextrusão convencional por seleção dos parâmetros de processamento, desse modo beneficamente fornecendo a capacidade das múltiplas configurações de dispositivo estruturais de fabricação de custo eficaz. Em algumas modalidades, o comprimento da(s) região(ões) permeável(is) à água ocorre apenas ao longo de uma porção do comprimento total do dispositivo. Em tal modalidade, os águlos em arco maiores da(s) região(ões) permeável(is) à água podem, consequentemente, ser empregados, ao mesmo tempo em que mantendo a taxa de liberação de fármaco em um nível desejado durante um período prolongado de tempo.

[00204] Em algumas modalidades, a parede pode ter uma espessura variada durante a circunferência da parede, por exemplo, a porção permeável a fármaco pode ter uma espessura que é menor do que a espessura da porção impermeável do fármaco. Além disso, a estrutura da parede permeável a fármaco mais fina pode ser disposta em várias posições relativas à estrutura de parede impermeável de fármaco a fármaco mais espessa, adjacente. Em algumas modalidades, a liberação de fármaco é controlada por difusão de fármaco por meio de um componente permeável a fármaco que define uma porção do alojamento do dispositivo fechado. A estrutura de parede permeável a fármaco pode ser localizada, dimensionada, e tem propriedades materiais para fornecer a taxa desejada de difusão de fármaco controlada do dispositivo.

[00205] Em algumas modalidades, o dispositivo de liberação de fármaco compreende um alojamento compreendendo uma primeira estrutura de parede e uma segunda estrutura de parede que são adjacentes uma a outra e juntas formam um tubo que define um lúmen de reservatório de fármaco; e um fármaco contido no lúmen do reservatório de fármaco, em que: (i) a segunda estrutura de parede, ou tanto a primeira estrutura de parede e a segunda estrutura de parede, são permeáveis a água, (ii) a primeira estrutura de parede é impermeável a fármaco e a segunda estrutura de parede é permeável a fármaco, de tal forma que o fármaco é liberável in vivo por difusão por meio da segunda estrutura de parede, (iii) a segunda estrutura de parede compreende menos do que 90 por cento de uma área seccional cruzada do tubo, em uma seção cruzada normal ao eixo longitudinal do tubo, (iv) e a primeira estrutura de parede compreende uma primeira composição de poliuretano.

[00206] Em algumas modalidades, o dispositivo compreende um alongamento, o alojamento elástico tendo um lúmen de reservatório de fármaco que se estende entre uma primeira extremidade fechada e uma segunda extremidade fechada; e um fármaco contido no lúmen do reservatório de fármaco, em que (i) o alojamento compreende uma estrutura de parede tubular que compreende: um primeiro segmento anular formado inteiramente de um primeiro material que é impermeável a fármaco, e um segundo segmento anular formado pelo menos parcialmente de um segundo material que é permeável a fármaco e configurado para liberar o fármaco in vivo por difusão por meio do segundo material no segundo segmento anular, e (ii) o primeiro segmento anular tem uma primeira extremidade que é integralmente formada e conectada com uma primeira extremidade do segundo segmento anular.

[00207] Em algumas modalidades, as paredes que definem o lúmen do reservatório de fármacos podem ter variação de espessura. Os alojamentos com paredes de espessuras diferentes podem melhorar a flexibilidade do alojamento, compressibilidade, ou ambos. As espessuras de parede diferentes também podem ajudar na segurança de uma unidade de fármaco de sólido no lúmen do reservatório de fármacos.

[00208] Em algumas modalidades, o corpo de dispositivo intravesicular (intravesical), ou alojamento, pode incluir aberturas (por exemplo, nas extremidades opostas de um tubo anular) com necessidade de selagem após o carregamento do fármaco de reservatório com o a carga útil de fármaco, durante o processo de montagem. Quaisquer destas aberturas definidas ou extremidades dos alojamentos, incluindo o alojamento monolítico e unidades de alojamento modulares, podem ser seladas, se for desejado fechar uma abertura. Esta selagem pode ser realizada com uma substância ou estrutura de selagem. A estrutura de selagem pode ser formada de material biocompatível, incluindo um metal tal como aço inoxidável, um polímero tal como silicone, uma cerãmica, ou safira, ou adesivo, entre outros ou combinações dos mesmos. A substância ou estrutura de selagem pode ser biodegradável ou bioerodível. Em uma modalidade, um silicone adesivo de grau médico ou outro adesivo é localizado na abertura em um fluido ou forma praticável e, em seguida, cura dentro da abertura de alojamento para selá-la. Em algumas modalidades, o alojamento inclui uma ou mais aberturas pré-definidas para liberação do fármaco do dispositivo. Estas aberturas de liberação de fármaco não são as aberturas definidas que são seladas. Em outras modalidades, o alojamento não inclui uma abertura de liberação de fármaco pré- definida.

[00209] Em algumas modalidades, o dispositivo libera o fármaco sem uma abertura de liberação de fármaco pré-definida (isto é, orifício). A liberação de fármaco de um dispositivo sem uma abertura de liberação de fármaco pode ser dirigida por difusão ou pressão osmótica. Os exemplos de tais sistemas de liberação "sem-orifício"adequados são descritos no Publicação de Pedido de Patente de PCT n° WO 2014/144066 (TB 130) e Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos n° 2014/0276636 (TB 134), que são incorporados aqui por referência.

[00210] Em uma modalidade particular, o dispositivo de liberação de fármaco pode incluir um sistema osmótico como descrito na Publicação dos Estados Unidos 2016/0199544, Patente dos Estados Unidos 8.679.094, e Publicação dos Estados Unidos 2016/0008271, que são aqui incorporados por referência.

[00211] Em algumas modalidades, o dispositivo compreende um alojamento que define um reservatório; uma primeira unidade contida dentro do reservatório, a primeira unidade compreendendo um fármaco; e uma segunda unidade contida dentro do reservatório em uma posição distinta da primeira unidade, em que a segunda unidade compreende um agente funcional que facilita a liberação in vivo do fármaco do alojamento.

[00212] Em algumas modalidades, a primeira unidade compreende um ou mais comprimidos sólidos que compreendem pelo menos um fármaco (por exemplo, um antimetabólito, tal como gencitabina), e a segunda unidade compreende um ou mais comprimidos sólidos (por exemplo, que compreendem um agente osmótico, tal como ureia). Em algumas modalidades, o alojamento é na forma de um alongamento tubo elastomérico tendo um lúmen (isto é, o reservatório) em que todos os comprimidos sólidos das primeiras e segundas unidades são alinhadas e contidas. O diâmetro dos comprimidos sólidos pode ser substancialmente igual ao diâmetro do lúmen.

[00213] Quando a liberação osmótica é o modo de liberação de fármaco desejado, o agente funcional nas segundas unidades pode incluir um agente osmótico que facilita liberação osmótica do fármaco. Por exemplo, o agente osmótico pode ter uma solubilidade maior do que o fármaco, de tal forma que o agente osmótico expede a solubilização e/ou liberação subsequente do fármaco. Isto beneficamente permite a liberação de baixa solubilidade ou outros fármacos tipicamente tipicamente liberados por meio de difusão, de dispositivos baseados em liberação osmótica. O dispositivo pode exibir um período de indução ao mesmo tempo em que um volume suficiente de agente funcional e/ou fármaco são solubilizados para obter o gradiente de pressão osmótica.

[00214] Subsequentemente, o dispositivo pode exibir uma taxa de liberação de ordem zero para um período estendido, seguido por um período de taxa de liberação não de ordem zero, reduzida durante um período de decadência. Uma taxa de liberação desejada pode ser obtida por vários parâmetros de controle/seleção do dispositivo, incluindo, porém não limitado a, a área de superfície e espessura da parede permeável em água; a permeabilidade à água do material usado para formar a parede; a forma, tamanho, Número e colocação das aberturas; e os perfis de dissolução do fármaco e agente funcional.

[00215] Os dispositivos descritos aqui podem também ser configurados para liberar o fármaco por meio de difusão, sozinhos ou em combinação com a liberação osmótica. O dispositivo pode ser configurado para permitir que o fármaco solubilizado passe através de uma porção do alojamento ou uma ou mais aberturas aqui.

[00216] Alternativamente, ou em combinação com uma porção de parede permeável à água, o alojamento pode incluir pelo menos uma abertura configurada para permitir um fluido para entrar o reservatório in vivo. O alojamento pode também incluir uma ou mais aberturas ou poros de passagem configurado para permitir que o fármaco solubilizado passe nele completamente.

[00217] Em algumas modalidades, do sistema osmótico, o alojamento do dispositivo inclui um primeiro material elastomérico que é água permeável e um Segundo material elastomérico que é permeável à água, em que ambos os materiais são selecionados para serem impermeáveis ao fármaco contido no alojamento.

[00218] As FIGURAS 8A a 8C ilustra uma modalidade de um dispositivo intravesical útil nos métodos descritos aqui. O dispositivo 100 inclui uma porção de fármaco reservatório 102 e uma porção de estrutura de retenção 104. Na FIGURA 8A, o dispositivo 100 é mostrado na forma relativamente prolongada adequada parta retenção dentro da bexiga urinária de um indivíduo. Na FIGURA 8C, o dispositivo 100 é mostrado em uma forma de perfil relativamente inferior para desenvolvimento por meio do canal de trabalho 202 de um instrumento de desenvolvimento 200, tal como um cistoscópio ou outro cateter, por exemplo, para inserção em e através da uretra e na bexiga do paciente. Após o desenvolvimento (liberação do dispositivo) na bexiga, o dispositivo 100 pode assumir a forma relativamente prolongada para reter o dispositivo de liberação de fármaco na bexiga. Na modalidade ilustrada, o reservatório do fármaco e as porções de estrutura de retenção 102, 104 do dispositivo de liberação de fármaco 100 são longitudinalmente alinhados e são integralmente formados ou de outra forma acoplados a um ao outro ao longo de seu comprimento.

[00219] O dispositivo de liberação de fármaco 100 inclui um corpo dispositivo flexível ou elástico 106 que define um lúmen de reservatório de fármaco 108 e um lúmem de estrutura de retenção 110. O lúmen do reservatório de fármaco 108 é configurado para alojar um fármaco (por exemplo, um antimetabólito) que é na forma de uma pluralidade de unidades de fármaco de sólido 112, para formar a porção de reservatório de fármaco 102. Os interstícios 116 ou rupturas formadas entre unidades de fármaco adjacentes 112 permite que os comprimidos de fármaco 112 rmovam-se com referência um ao outro de modo que o dispositivo 100 é flexível apesar de ser carregado com fármaco em forma sólida. O lumen da estrutura de retenção 110 é configurado para alojar uma estrutura de retenção 114 para formar a estrutura da porção de retenção 104.

[00220] Como mostrado na visão seccional cruzada da FIGURA 8B, o corpo do dispositivo 106 inclui um tubo ou parede 122 que define o lúmen do reservatório de fármaco 108 e um tubo ou parede 124 que define o lúmen da estrutura de retenção 110. Os tubos 122, 124 e lúmens 108, 110, podem ser substancialmente cilíndricos, com o lúmen do reservatório de fármaco 108 tendo um diâmetro relativamente maior do que o lúmen da estrutura de retenção 110, embora outras configurações possam ser selecionadas com base, por exemplo, na quantidade de fármaco a ser liberada, o diâmetro da estrutura de retenção, e considerações sobre desenvolvimento tal como o diãmetro interno do instrument de desenvolvimento. O corpo do dispositivo 106 pode ser formado integralmente, tal como por meio de modulação ou extrusão, por meio de construção separada e montagem do tubo s 122, 124 é possível.

[00221] A cavidade 124 que define o lúmen da estrutura de retenção 110 pode se estender ao longo do comprimento total da parede 122 que define o lúmen do reservatório de fármaco 108, de modo que o lúmen da estrutura de retenção 110 tenha o mesmo comprimento como o lúmen do reservatório de fármaco 108 conforme mostrado, embora uma parede possa ser mais curta do que o outra cavidade em outras modalidades. Além disso, as duas paredes 122, 124 são ligadas ao longo do comprimento total do dispositivo na modalidade ilustrada, embora ligação intermitente possa ser empregada.

[00222] Como mostrado na FIGURA 8A, o lúmen do reservatório de fármaco 108 é carregado com várias unidades de fármaco 112 em uma disposição em série. Por exemplo, entre cerca de 10 e cerca de 100 unidades de fármaco 112 podem ser carregados, tal como entre cerca de 20 e cerca de 80 unidades de fármaco 112. As unidades de fármaco pode, por exemplo, ser comprimidos, contas, ou cápsulas.

[00223] Essencialmente, qualquer número de unidades de fármaco pode ser usado, dependendo dos tamanhos do reservatório e das unidades de fármaco. O lúmen do reservatório de fármaco 108 inclui extremidades abertas 130 e 132, que são mostradas como aberturas relativamente circulares em extremidades opositoras do lúmen de fármaco de reservatório 108. Pelo menos uma das aberturas fornece ingresso para as unidades de fármaco 112 serem colocadas no lúmen do reservatório de fármaco 108 durante a carga e montagem de dispositivo.

[00224] Os tampões finais 120 bloqueiam as aberturas 130 e 132 após a carga das unidades de fármaco 112. Os tampões finais 120 podem ser cilíndricos e podem ser seguros no lúmen do reservatório de fármaco 108 por comprometimento frccional e/ou um adesivo ou outros meios de fixação. Cada tampão final 120 inclui uma abertura 118, como ilustrado, para fornecer uma passagem para liberação do fármaco do lúmen do reservatório de fármaco 108. Em algumas modalidades alternativas, apenas um dos tampões finais inclui uma abertura. Em algumas outras modalidades alternativas, nenhum dos tampões finais inclui uma abertura, e em alguma daquelas modalidades, a parede do tubo 122 inclui uma abertura definida para liberação de fármaco dentro dela.

[00225] Lúmen do quadro de retenção 110 é carregado com a estrutura de retenção 114, que pode ser um arame eslástico, tal como um fio nitinol, (termicamente) conjunto de formas na sobreposição da forma enrolada mostrada na FIGURA 8A. A estrutura de retenção 114 pode ter um limite elástico e módulo que permite que o dispositivo 100 seja introduzido no corpo em uma forma de perfil relativamente inferior, permite que o dispositivo 100 retorne para a forma relativamente prolongada, uma vez dentro do corpo, e impede o dispositivo de assumer a forma de perfil relativamente inferior dentro do corpo na resposta às forças esperadas, tais como as forças hidrodinâmicas associadas com contração do músculo detrusor e micção. Sistemas com base em Erosão

[00226] Em algumas modalidades, que podem ser usadas com comprimidos compreendendo fármacos de baixa solubilidade, o fármaco é fornecido em forma de comprimido segura no dispositivo com forças de comprimido expostas, de tal forma que a liberação de fármaco do dispositivo ocorra por erosão/dissolução controlada, como descrito na Patente dos Estados Unidos n° 9.107.816. Em algumas modalidades, o dispositivo pode compreender alojamentos modulares. Os alojamentos modulares são tipicamente formados de pelo menos duas unidades de alojamento separadas, cada unidade alojando pelo menos uma unidade de fármaco sólida. O material do qual cada unidade de alojamento é formada define pelo menos um lumen de reservatório de fármaco capaz de alojar uma unidade de fármaco sólida. O lumen do reservatório de fármacos pode ter uma ou mais aberturas definidas. Por exemplo, o lúmen do reservatório de fármaco pode ter duas aberturas opostas que expõem superficies finais correspondentemente opostas do pelo menos uma unidade de fármaco sólida alojada aqui. Em certas modalidades, pelo menos duas unidades de alojamento separadas nos moduladores de alojamento são conectadas, diretamente ou indiretamente, por uma estrutura de retenção. Em algumas modalidades, as unidades de alojamento modulares podem ser colocadas em uma estrutura de retenção para formar um planejamento de "bracelete". Os dispositivos podem ter uma unidade de alojamento ou várias unidades de alojamento. O número de unidades de alojamento pode ser limitado apenas pelo tamanho da estrutura de retenção pela qual elas são conectadas. O número de unidades de alojamento pode ser limitado apenas pelo tamanho da estrutura de retenção pela qual elas são conectadas.

[00227] Em algumas modalidades, um ou mais das unidades de alojamento separadas inclui um lúmem de estrutura de retenção por meio do qual uma estrutura de retenção compartilhada é estendida. Em certas modalidades, o lúmen da estrutura de retenção e o lúmen do reservatório de fármaco de cada unidade de alojamento são dispostos paralelamente um ao outro. Em modalidades particulares, o lúmen da estrutura de retenção e o lúmen do reservatório de fármaco de cada unidade de alojamento são dispostos perpendicularmente um ao outro. Em outras modalidades, o lúmen da estrutura de retenção e o lúmen do reservatório de fármaco de cada unidade de alojamento são dispostos em um ângulo diferente de 0° (parallel) e 90° (perpendicular), tal como 5, 10, 30, 45, 60, ou 85°. Em outras modalidades, os dispositivos descritos aqui incluem duas ou mais unidades de alojamento com pelo menos duas das seguintes concentrações: (1) o lúmen da estrutura de retenção e o lúmen do reservatório do fármaco são dispostos substancialmente paralelos um ao outro, (2) o lúmen da estrutura de retenção e o lúmen do reservatório do fármaco são dispostos substancialmente perpendicular um ao outro, e (3) o lúmen da estrutura de retenção e o lúmen do reservatório do fármaco são dispostos em um ângulo diferente de 0° (paralelo) e 90° (perpendicular). Sistemas de Diberação de Fármaco de Silicone Integral

[00228] Em algumas modalidades, o dispositivo pode compreender uma matriz de fármaco de polímero elástico como descrito no WO2015/200752, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade. Dispositivos com Porções de Múltiplas Liberações

[00229] Em modalidades particulares, o dispositivo inclui pelo menos duas porções de liberação de fármaco, pelo menos uma porção de liberação que libera o fármaco em uma taxa diferente de outra porção de liberação como descrito no WO2011/031855 que é aqui incorporado por referência em sua totalidade. As porções de liberação podem obter taxas de liberação diferentes tendo configurações diferentes, alojando- se formulações de fármaco diferentes, ou empregando-se mecanismos de liberação diferentes, entre outros, ou combinações dos mesmos. As porções de liberação podem ser combinadas para obter um perfil de liberação desejado. Por exemplo, o dispositivo pode incluir porções de liberação que exibem indução diferente ou atrasos antes atrasos antes do início da liberação inicial, que libera o fármaco em diferentes taxas ou de acordo com curvas de liberação diferentes após o início da liberação, ou que libera o fármaco durante períodos diferentes antes da carga de fármaco ser substancialmente esgotada, entre outros, ou combinações dos mesmos. As porções de liberação díspares podem ser combinadas para obter um perfil de liberação desejado do dispositivo de liberação de fármaco como um todo, tal como um perfil de liberação que demonstra um atraso inicial relativamente curto e após isso demonstra liberação continuada em uma taxa relativamente constante durante um período prolongado.

[00230] Em algumas modalidades, os dispositivos são carregados com fármacos na forma de vários comprimidos de fármaco sólidos, que pode ser menor em tamanho do que comprimidos de fármaco convencionais.

[00231] Por causa da liberação de controle dos dispositivos do fármaco no corpo, o fármaco por si só pode incluir pouco ou nenhum excipiente que controle a liberação de fármaco. Em vez disso, os excipientes presentes nos comprimidos do fármaco podem estar presentes primariamente ou completamente para facilitar o processo de produção de comprimido ou solubilização in vivo. Desse modo, os dispositivos podem fornecer uma carga de fármaco elevada em um volume ou base de peso, ainda que os dispositivos possam ser pequenos o bastante para desenvolvimento in vivo de uma maneira minimamente invasiva.

[00232] O alojamento de fármaco também permite o egress de fármaco, em forma líquida ou semissólida como implantada ou após solubilização in vivo. A parede pode ser formada de um material permeável a fármaco que permite efluxo de fármaco por meio do alojamento de fármaco ao longo de seu comprimento total. A parede pode também ser formada de um material que é semipermeável ao fármaco dependendo pelo menos em parte da forma de fármaco. Por exemplo, a parede pode ser permeável a fármaco em uma forma, tal como a uma forma carregada, porém não outra forma, tal como forma não carregada (por exemplo, forma de base versus forma de sal). A parede também pode incluir uma ou mais aberturas ou passagens formadas completamente por meio dela que permitem que o fármaco saia do alojamento de farmaco.

[00233] O alojamento de fármaco aloja um fármaco na forma de vários comprimidos de fármaco sólidos, que são alinhados dentro do alojamento de fármaco em uma disposição em série e são fechados dentro do alojamento de fármaco com estruturas de selagem, tais como tampões, que fecham as aberturas de entrada em extremidades opostas do alojamento de fármaco. Os interstícios ou as rupturas formadas entre comprimidos de fármaco adjacentes permitem que os comprimidos do fármaco movam-se com referência ao outro, de modo que o dispositivo seja flexível, apesar de ser carregado com fármaco em forma sólida.

[00234] A porção de fármaco pode ter qualquer combinação das características ou configurações descritas aqui, significando que a abertura pode ser fornecida, omitida, substituída com um poro de passage, ou aumentadas com com aberturas adicionais ou poros de passagem; o alojamento pode ter uma parede porosa com uma estrutura de célula aberta ou uma estrutura de célula fechada; uma ou mais estruturas de temporização degradáveis ou estruturas de modulação de liberação podem ser associadas com o alojamento, ou qualquer combinação dos mesmos.

[00235] Os comprimidos de fármaco podem ser alinhados em qualquer disposição que não seja uma disposição em série, dependendo da configuração do alojamento de fármaco. Os comprimidos do fármaco pordem carregar qualquer porção do alojamento de fármaco diferente do alojamento de fármaco total como ilustrado. Um material de carregamento tal como silicone adesivo pode ser usado para carregar qualquer porção do alojamento de fármaco que não está carregada com comprimidos de fármaco, ou ar pode ser usado, aumentando a flutuabilidade do dispositivo. A composição dos comprimidos do fármaco pode ser igual ou pode variar ao longo do dispositivo. O fármaco também pode ser nas formas diferentes de um comprimido de fármaco, tal como outro líquido, semissólido, ou formas sólidas (por exemplo, grânulos).

[00236] Em modalidades particulares, o dispositivo de liberação de fármaco inclui pelo menos duas porções de fármaco discretas ou segregadas associadas com uma porção de retenção única. As porções de fármaco podem ser alojamentos de fármaco separados, cada um associado com a porção de retenção, ou as porções de fármaco podem ser áreas separadas dentro de um alojamento de fármaco único que é associado com a porção de retenção.

[00237] Cada porção de fármaco pode ser definida por uma porção da parede do alojamento de fármaco e pelo menos uma estrutura de partição, que separa a porção de fármaco de uma segunda porção de fármaco. A estrutura de partição pode ser um tampão inserido no alojamento, tal como um cilindro, esfera, ou disco, entre outros, que é segurada no lugar devido a seu tamanho ou com um adesivo. A estrutura de partição também pode ser uma porção do alojamento formado diretamente aqui, tal como por modelagem.

[00238] Um dispositivo com pelo menos duas porções discretas pode ser adequado para liberação controlada de pelo menos duas cargas úteis de fármaco de um número correspondente de reservatórios de fármaco. As duas porções discretas podem ter as mesmas configurações ou configurações diferentes, como descrito aqui. As duas cargas úteis de fármaco podem ser iguais um ao outro ou podem diferir um do outro com referência ao teor, tal como teor de ingredient ativo ou teor de excipiente; forma, tal como forma de sal ou forma de base; estado, tal como estado líquido, semissólido, ou sólido, entre outros, ou combinações dos mesmos. Desse modo, as duas porções discretas podem liberar as duas cargas úteis de fármaco ao mesmo tempo ou em diferentes momentos, na mesma taxa ou diferentes taxas, por meio dos mesmos mecanismos de liberação ou mecanismos de liberação diferentes, ou qualquer combinação dos mesmos.

[00239] Por exemplo, uma porção de fármaco pode ser configurada para liberar sua carga útil de fármaco relativamente rapidamente após a implantação e outra porção de fármaco pode ser configurada para experimentar um tempo de indução antes da liberação inicial, ou uma combinação dos mesmos. O início da liberação de duas cargas úteis em porções de fármaco diferentes pode ser estagiado. Os exemplos de porções de fármaco de rápida liberação incluem uma porção de fármaco que opera como uma bomba osmótica de ação relativamente rápida, tal como um tubo de silicone tendo uma parede relativamente mais fina, uma porçãode fármaco que é carregada com fármaco em uma forma de rápida liberação, tal como forma líquida ou uma forma sólida especialmente formulada, uma porção de fármaco associado com uma estrutura de temporização degradável de ação relativamente rápida, ou combinações das mesmas. Desse modo, o dispositivo pode liberar o fármaco durante uma fase inicial, agura e durante uma fase de manutenção.

[00240] Como outro exemplo, uma porção de fármaco pode ser configurada para liberar sua carga útil de fármaco em uma taxa relativamente mais rápida do que a outra carga útil de fármaco. Por exemplo, uma porção de fármaco pode alojar uma carga útil de fármaco com baixa solubilidade em água para liberação difusa que é iniciada relativamente logo após implantação, e outra porção de fármaco pode alojar uma carga útil de fármaco que é altamente solúvel em água para liberação osmótica após um período de indução. Como outro exemplo, uma porção de fármaco pode alojar uma carga útil de fármaco em um estado líquido para liberação por meio de uma abertura tendo uma membrana de temporização degradável de rápida ação, e outra porção de fármaco pode alojar outra carga útil de fármaco de comprimidos sólidos para lenta liberação após solubilização in vivo. Ainda como outro exemplo, uma porção de fármaco pode ter uma parede relativamente sólida, enquanto outra porção de fármaco pode ter diversas aberturas ou poros formados através de sua parede, que pode aumentar a taxa de liberação devido à difusão, ou uma parede porosa de célula fechada, que pode aumentar a taxa de liberação devido à permeação aumentada de água ou fármaco através da parede.

[00241] As porções de liberação podem ser combinadas para obter um perfil de liberação desejado. Por exemplo, o dispositivo pode incluir porções de liberação que exibem indução diferente ou atrasos antes do início da liberação inicial, que libera o fármaco em diferentes taxas ou de acordo com curvas de liberação diferentes após o início da liberação, ou que libera o fármaco durante períodos diferentes antes da carga de fármaco ser substancialmente esgotada, entre outros ou combinações dos mesmos. As porções de liberação díspares podem ser combinadas para obter um perfil de liberação desejado do dispositivo de liberação de fármaco como um todo, tal como um perfil de liberação que demonstra um atraso inicial relativamente curto e após isso demonstra liberação continuada em uma taxa relativamente constante durante um período prolongado.

[00242] Combinando-se as múltiplas porções de fármaco distintas em um único dispositivo, o dispositivo pode exibir um perfil de liberação desejada de um antimetabólito. O perfil de liberação do dispositivo como um todo pode ser a soma dos perfis de liberação das porções discretas, por exemplo, com a primeira porção exibindo o tempo mínimo de atraso antes do início da liberação, a segunda porção exibindo um curto período de indução visto que o gradiente de pressão osmótica se desenvolve, e a terceira porção exibidno um retardo mais longo antes do início, visto que a estrutura degradável se dissolve ou se degrada. Visto que a liberação inicia-se de qualquer uma porção, a taxa de liberação pode ser relativamente de ordem zero durante um período prolongado, seguido por um período de declínio. Deve-se observar que as três porções discretas são exemplares, e que qualquer número ou combinação de discretas porções pode ser usado para obter o perfil de liberação desejado.

[00243] Porque as porções de fármaco diferentes são meramente áreas segregadas dentro de um alojamento tubular simples, o dispositivo vantajosamente pode ser relativamente fácil de construir e implantar, e ainda as porções de fármaco diferentes exibem diferentes perfis de liberação devido às diferentes cargas úteis de fármaco, colocação de abertura, e estruturas de temporização degradável. Em outras modalidades, em que as porções de fármaco usam, por exemplo, paredes de diferente materiais, espessuras, ou estruturas de célula porosa, o alojamento pode variar junto com o seu comprimento ou alojamentos de fármaco separados podem ser usados. Desse modo, a liberação controlada pode ser obtida em uma faixa de mameiras. Géis

[00244] Em outra modalidade, uma substância de revestimento pode ser intravesicamente aplicada à parede da bexiga (por exemplo, a uma área do urotélio dentro da bexiga urinária), em que a substância de revestimento inclui o antimetabólito ou outro fármaco e um ou mais materiais expedientes que promovem a aderência da substância de revestimento na parede da bexiga e fornecem liberação do fármaco controlada contínua durante o período de tratamento. A substância de revestimento pode ser uma formulação mucoadesiva, tal como géis, unguentos, cremes, pastas, películas, géis de emulsão, comprimidos, polímeros, ou uma combinação dos mesmos. Polímeros de formulação mucoadesiva podem incluir hidrogéis ou políneros hidrofílicos, policarbofila (isto é, Carbopóis, etc.), quitosana, polivinilpirrolidona (PVP), lectina, polímeros de polietilenoglicolados, celuloses, ou uma combinação dos mesmos. Celuloses adequadas incluem metil celulose (MC), carboximetil celulose (CMC), hidroxipropil celulose (HPC), ou combinações das mesmas. A substância de revestimento pode incluir um realçador de permeação. Exemplos não limitantes de realçadores de permeação incluem dimetil sulfóxido (DMSO), carboximetil celulose de sódio (NaCMC), lipídios, tensoativos, ou combinações dos mesmos. Uma substância de revestimento pode ser implantada na bexiga, de modo que a substância de revestimento envolva a parede da bexiga.

[00245] A substância de revestimento pode ser implantada na bexiga usando um instrumento de implantação. O instrumento de implantação pode ser qualquer dispositivo projetado para navegar os lumens naturais do corpo para alcançar o sítio de implantação pretendida. Para implantação na bexiga, o instrumento de implantação é dimensionado e moldado para passar por meio da uretra de um paciente para uma bexiga. O instrumento de implantação pode ser um dispositivo conhecido, tal como um cateter ou cistoscópio, ou um dispositivo especialmente projetado. O instrumento de implantação é usado para implanter a substância de revestimento no corpo e é subsequentemente removido do corpo, deixando a substância de revestimento completamente implantada no corpo. Uma vez implantada, a substância de revestimento pode liberar o fármaco no corpo durante um período prolongado. Um procedimento comparável pode ser usado para implantar qualquer um dos dispositicos ou fármacos descritos aqui em outras partes do corpo através de outros lumens naturais. Por exemplo, um instrumento de implantação pode ser usado para implantar um fármaco líquido ou formulação de fármaco na bexiga passando o instrumento de implantação através de uma uretra. Dispositivos compreendendo um antimetabólito e um segundo agente

[00246] Em algumas modalidades, os dispositivos intravesiculares (intravesicais) fornecidos aqui compreendem um agente imunomodulador. Em algumas dessas modalidades, os dispositivos intravesiculares (intravesicais) fornecidos aqui compreendem um agente imunomodulador e um antimetabólito. Em algumas modalidades, o agente de imunomodulação e o antimetabólito são liberados em diferentes taxas. III. Kits

[00247] São fornecidos aqui kits incluindo um antimetabólito e um agente imunomodulador. Em algumas modalidades, o kit inclui um dispositivo intravesicular (intravesical) compreendendo um antimetabólito. Em algumas modalidades, o kit inclui um dispositivo intravesicular (intravesical) compreendendo antimetabólito embalado com um agente imunomodulador. Em algumas modalidades, o kit inclui um dispositivo intravesicular (intravesical) compreendendo um antimetabólito e um agente imunomodulador. IV. Modalidades Exemplares

[00248] Modalidade 1: um método de tratamento de um carcinoma urotelial do trato inferior em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um antimetabólito, em que o antimetabólito é liberado localmente na bexiga.

[00249] Modalidade 2: m método de realce de uma resposta imune contra um carcinoma urotelial do trato inferior em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um antimetabólito, em que o antimetabólito é liberado localmente na bexiga.

[00250] Modalidade 3: um método de redução de recorrência ou progressão de um carcinoma urotelial do trato inferior de um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um antimetabólito, em que o antimetabólito é liberado localmente na bexiga.

[00251] Modalidade 4: um método de melhora de microambiente de tumor para imunoterapia de câncer em um indivíduo tendo um carcinoma urotelial do trato inferior, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um antimetabólito, em que o antimetabólito é liberado localmente na bexiga.

[00252] Modalidade 5: um método de sensibilização de um indivíduo tendo um carcinoma urotelial do trato inferior para terapia de radiação, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um antimetabólito, em que o antimetabólito é liberado localmente na bexiga.

[00253] Modalidade 6: método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 5, em que o antimetabólito é um análogo de nucleosídeo.

[00254] Modalidade 7: o método de modalidade 6, em que o antimetabólito é gencitabina.

[00255] Modalidade 8: o método de qualquer das modalidades de 1 a 7, em que o antimetabólito é continuamente liberado na bexiga durante um período de pelo menos cerca de 24 horas.

[00256] Modalidade 9: o método de qualquer das modalidades de 1 a 8, em que o antimetabólito é liberado em uma primeira fase da liberação em uma primeira taxa de liberação seguida por uma segunda fase da liberação tendo uma segunda taxa de liberação.

[00257] Modalidade 10: método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 9, em que o antimetabólito é liberado em uma primeira fase da liberação em uma primeira dose seguida por uma segunda fase da liberação em uma segunda dose.

[00258] Modalidade 11: o método de modalidade 9 ou 10, em que a primeira fase e a segunda fase são contíguas.

[00259] Modalidade 12: o método de modalidade 9 ou 10, em que a primeira fase e a segunda fase são separadas por um período restante.

[00260] Modalidade 13: o método de qualquer das modalidades de 1 a 9, em que o antimetabólito é liberado em uma dose de cerca de 1 mg/dia a cerca de 300 mg/dia.

[00261] Modalidade 14: o método de qualquer das modalidades de 1 a 13, em que a concentração de gencitabina na urina é de cerca de 0,1 μg/mL a cerca de 200 μg/mL durante o período de liberação.

[00262] Modalidade 15: O método de modalidade 14, em que a concentração de antimetabólito na urina é de cerca de 1 μg/mL a cerca de 10 μg/mL durante o período de liberação.

[00263] Modalidade 16: O método de modalidade 15, em que a concentração de antimetabólito na urina é de cerca de 10 μg/mL durante o período de liberação.

[00264] Modalidade 17: O método de qualquer das modalidades de 1 a 16, em que a concentração de antimetabólito no plasma do indivíduo é menor do que cerca de 1 μg/ml.

[00265] Modalidade 18: O método de qualquer das modalidades de 1 a 17, em que na liberação de antimetabólito, a relação de antimetabólito na urina para antimetabólito no plasma do indivíduo é maior do que cerca de 500:1.

[00266] Modalidade 19: O método de qualquer das modalidades de 1 a 18, em que o antimetabólito é liberado durante pelo menos um mês, em que cada período de liberação do antimetabólito é de pelo menos um dia, e em que o intervalo entre cada período de liberação de antimetabólito é não mais do que cerca de uma semana.

[00267] Modalidade 20: O método de qualquer das modalidades de 1 a 19, compreendendo a) um primeiro período de liberação de antimetabólito, em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é de pelo menos cerca de 0,1 μg/mL; b) um período de descanso; e c) um segundo período de liberação de antimetabólito, em que a concentração de antimetabólito na urina do indivíduo é maior do que cerca de 0,1 μg/mL.

[00268] Modalidade 21: O método de modalidade 20, em que a concentração de antimetabólito na urina é maior do que cerca de 1 μg/mL durante pelo menos metade do príodo de repouso.

[00269] Modalidade 22:Método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 21, também comrreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um segundo agente.

[00270] Modalidade 23: O método de modalidade 22, em que o segundo agente é liberado no momento em que a liberação do antimetabólito é iniciada.

[00271] Modalidade 24: O método de modalidade 22, em que o segundo agente é liberado antes da liberação de antimetabólito ser iniciada.

[00272] Modalidade 25: O método de modalidade 22, em que o segundo agente é liberado após a liberação do antimetabólito ser iniciada.

[00273] Modalidade 26: O método de modalidade 22, em que o segundo agente é liberado após a liberação do antimetabólito ter terminado.

[00274] Modalidade 27: Método de acordo com qualquer uma das modalidades 22-26, em que o período de liberação do antimetabólito e o segundo período de liberação de agente sobrepõem-se um ao outro.

[00275] Modalidade 28: Método de acordo com qualquer uma das modalidades 22-26, em que o período de liberação do antimetabólito e o segundo período de liberação de agente não estão em sobreposição.

[00276] Modalidade 29: Método de acordo com qualquer uma das modalidades 22-28, em que o segundo agente é sistematicamente liberado.

[00277] Modalidade 30: Método de acordo com qualquer uma das modalidades 22-28, em que o segundo agente é liberado localmente.

[00278] Modalidade 31: Método de acordo com qualquer uma das modalidades 22 a 30, em que o segundo agente é sistematicamente liberado em uma primeira fase do segundo período de agente de liberação, seguida por uma liberação local em uma segunda fase do segundo período de agente de liberação.

[00279] Modalidade 32: O método de qualquer uma das modalidades 22 a 30, em que o segundo agente é liberado localmente em uma primeira fase do segundo período de agente de liberação, seguida por uma liberação sistêmica em uma segunda fase do segundo período de agente de liberação.

[00280] Modalidade 33: O método de modalidade 31 e 32, em que a primeira fase do segundo período de liberação de agente e a segunda fase do segundo período de liberação de agente são separadas por pelo menos cerca de um mês.

[00281] Modalidade 34: O método de modalidade 22, em que o antimetabólito e o segundo agente são liberados simultaneamente.

[00282] Modalidade 35: O método de modalidade 34, em que o antimetabólito e o segundo agente são liberados por meio de um dispositivo de liberação simples.

[00283] Modalidade 36: O método de modalidade 35, em que o antimetabólito e o segundo agente são liberados na mesma taxa de liberação.

[00284] Modalidade 37: O método de modalidade 35, em que o antimetabólito e o segundo agente são liberados em taxa de liberação diferente.

[00285] Modalidade 38: Método de acordo com qualquer uma das modalidades 34 a 37, também comrreendendo liberação do segundo agente separadamente do antimetabólito.

[00286] Modalidade 39: O método de modalidade 38, em que o segundo agente é sistematicamente liberado.

[00287] Modalidade 40: O método de modalidade 38, em que o segundo agente é liberado localmente.

[00288] Modalidade 41: Método de acordo com qualquer uma das modalidades 22 a 40, em que o segundo agente é um agente quimioterapêutico.

[00289] Modalidade 42: O método de modalidade 41, em que o segundo agente é selecionado do grupo que cosnsiste em paclitaxel, docetaxel, carboplatina, cisplatina, e oxaliplatina.

[00290] Modalidade 43: Método de acordo com qualquer uma das modalidades 22 a 40, em que o segundo agente é um agente de imunomodulação.

[00291] Modalidade 44: O método de modalidade 43, em que o agente de imunomodulação é um inibidor de ponto de verificação imunológica.

[00292] Modalidade 45: O método de modalidade 44, em que o inibidor de ponto de verificação imunológica é um inibidor de uma proteína de ponto de verificação imunológica selecionado do grupo que consiste em PD-L1, CTLA4, PD-L2, PD-1, B7-H3, B7-H4, HVEM, atenuador de linfócito B e T (BTLA), receptor inibitório Killer (KIR), GAL9, TIM3, A2AR, LAG-3, fosfatidilserina, CD27, TNF-α, CD33, Siglec-5, Siglec-7, Siglec-9, e Siglec-11.

[00293] Modalidade 46: O método de modalidade 43, em que o agente de imunomodulação é um agonista de uma molécula imune coestimulatória.

[00294] Modalidade 47: O método de modalidade 46, em que a molécula imune coestimulatória é selecionada do grupo que consiste em CD40, OX40, ICOS, CD28, CD137/4-1BB, CD27, IL-10, TGF-beta, receptor de TOR, e proteína GITR relacionada ao TNFR induzida por glicocorticoide.

[00295] Modalidade 48: Método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 47, em que o indivíduo não recebe terapia de radiação.

[00296] Modalidade 49: Método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 48, em que o método também compreende terapia de radiação.

[00297] Modalidade 50: Método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 49, em que o antimetabólito é liberado em um cenário neoadjuvante.

[00298] Modalidade 51: Método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 49, em que o antimetabólito é liberado em um cenário adjuvante.

[00299] Modalidade 52: Método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 51, também comrreendendo uma terceira terapia compreendendo cirurgia, em que a liberação de antimetabólito ao indivíduo é iniciada no momento da cirurgia.

[00300] Modalidade 53: Método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 52, em que a liberação de antimetabólito ao indivíduo é iniciada durante uma cistoscopia.

[00301] Modalidade 54: Método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 53, em que o antimetabólito é liberado na bexiga por um indivíduo de liberação intravesicular.

[00302] Modalidade 55: O método de modalidade 54, em que o dispositivo intravesicular compreende um alojamento configurado para inserção intravesicular; e uma forma de dosagem compreendendo antimetabólito, em que o alojamento mantém a forma de dosagem e é configurado para liberar antimetabólito em uma quantidade eficaz para o tratamento de um carcinoma urotelial.

[00303] Modalidade 56: Método de acordo com qualquer uma das modalidades 54 e 55, em que o dispositivo de liberação de fármaco intravesicular compreende um alojamento que contém e controladamente libera o antimetabólito e é elasticamente deformável entre uma forma de retenção configurada para reter o dispositivo na bexiga do indivíduo e uma forma de implantação para passagem do dispositivo através da ureta do indivíduo.

[00304] Modalidade 57: O método de modalidade 56, em que o dispositivo compreende um lúmen de reservatório de fármaco ligado por uma primeira parede e uma segunda parede, em que a primeira parede é impermeável a fármaco e a segunda parede é permeável ao antimetabólito.

[00305] Modalidade 58: O método de modalidade 57, em que a primeira parede é cilíndrica.

[00306] Modalidade 59: Método de acordo com qualquer uma das modalidades 57-58, em que a segunda parede é a em forma de disco.

[00307] Modalidade 60: Método de acordo com qualquer uma das modalidades 54 a 59, em que o dispositivo de liberação de fármaco intravesicular compreende pelo menos dois lúmens de reservatório de fármaco.

[00308] Modalidade 61: Método de acordo com qualquer uma das modalidades 54 a 60, em que o antimetabólito é liberado do dispositivo por pressão osmótica.

[00309] Modalidade 62: Método de acordo com qualquer uma das modalidades 54 a 61, em que o antimetabólito é liberado do dispositivo por difusão.

[00310] Modalidade 63: Método de acordo com qualquer uma das modalidades 54 a 62, em que o antimetabólito contido no alojamento é em uma forma não líquida.

[00311] Modalidade 64: O método de modalidade 63, em que a forma não líquida é selecionado do grupo que consiste em comprimidos, grânulos, semissólidos, cápsulas, e combinações dos mesmos.

[00312] Modalidade 65: Método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 64, em que o carcinoma urotelial é câncer de bexiga.

[00313] Modalidade 66: O método de modalidade 65, em que o câncer de bexiga é câncer de bexiga localmente localmente avançado ou câncer de bexiga metastático.

[00314] Modalidade 67: Método de acordo com qualquer uma das modalidades 64 a 65, em que o câncer de bexiga é câncer de bexiga músculo invasivo.

[00315] Modalidade 68: Método de acordo com qualquer uma das modalidades 64 a 65, em que o câncer de bexiga é câncer de bexiga não músculo invasivo.

[00316] Modalidade 69: Método de acordo com qualquer uma das modalidades 64 a 65, em que o câncer de bexiga é carcinoma in situ.

[00317] Modalidade 70: Método de acordo com qualquer uma das modalidades 64 e 65, em que o câncer de bexiga é câncer refratário de BCG (Bacillus Calmette-Guerin) ou câncer de bexiga papilar.

[00318] Modalidade 71: Método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 70, em que o indivíduo é um ser humano.

[00319] Modalidade 72: Método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 71, em que o indivíduo é inadequado para terapia sistêmica.

[00320] Modalidade 73: Método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 72, em que o indivíduo tem um sistema imunológico comprometido.

[00321] Modalidade 74: O método de qualquer uma das modalidades de 1 a 73, em que o indivíduo tem um alto nível de uma proteína de ponto de verificação imunológica.

[00322] Modalidade 75: Método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 73, em que o indivíduo tem um baixo nível de uma proteína de ponto de verificação imunológica.

[00323] Modalidade 76: Método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 75, em que o indivíduo tem um alto nível de um transportador de nucleotídeo.

[00324] Modalidade 77: Método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 75, em que o indivíduo tem um baixo nível de um transportador de nucleotídeo.

[00325] Modalidade 78: Método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 77, em que o antimetabólito é gencitabina, e em que o método também compreende determinação da relação de gencitabina/metabólito na urina, em que uma relação abaixo de um valor limiar é indicativa de tratamento eficaz.

[00326] Modalidade 79: Um kit para tratar um carcinoma urotelial do trato inferior em um indivíduo, compreendendo: a) um antimetabólito e b) um segundo agente, em que o antimetabólito é em um dispositivo para liberação local para a bexiga.

[00327] Modalidade 80: O kit de modalidade 79, em que o antimetabólito é gencitabina.

[00328] Modalidade 81: O kit de modalidade 79 ou 80, em que o segundo agente é um agente imunomodulador.

[00329] Modalidade 82: Um dispositivo de liberação para liberação local de um antimetabólito e um segundo agente na bexiga de um indivíduo, compreendendo: um alojamento contendo um antimetabólito e um agente imunomodulador, em que o alojamento é configurado para forneccer a liberação local do antimetabólito e o segundo agente na bexiga do indivíduo.

[00330] Modalidade 83: O dispositivo de liberação de modalidade 82, em que o antimetabólito é gencitabina.

[00331] Modalidade 84: O dispositivo de liberação de modalidade 82 ou 83, em que o segundo agente é um agente imunomodulador.

[00332] Modalidade 85: O método de qualquer das modalidades 54 a 56, em que o dispositivo de liberação de fármaco intravesicular compreende um alojamento que define um reservatório; uma primeira unidade contida dentro do reservatório, a primeira unidade compreendendo um antimetabólito; e uma segunda unidade contida dentro do reservatório em uma posição distinta da primeira unidade, em que a segunda unidade compreende um agente funcional que facilita a liberação in vivo do fármaco do alojamento.

[00333] Modalidade 86: Um método de tratamento de câncer de bexiga músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo a liberação de uma quantidade eficaz de gencitabina localmente para a bexiga, em que a gencitabina é continuamente liberada durante pelo menos 24 horas.

[00334] Modalidade 87. Um método de preservação da bexiga em um indivíduo, compreendendo a liberação de uma quantidade eficaz de gencitabina localmente para a bexiga, em que a gencitabina é continuamente liberada durante pelo menos 24 horas.

[00335] Modalidade 88: O método de modalidade 86 ou 87, em que a gencitabina é liberada por um dispositivo intravesicular.

[00336] Modalidade 89: O método de modalidade 88, em que o dispositivo intravesicular compreende um alojamento configurado para inserção intravesicular; e uma forma de dosagem compreendendo antimetabólito, em que o alojamento mantém a forma de dosagem e é configurado para liberar antimetabólito em uma quantidade eficaz para o tratamento de um carcinoma urotelial.

[00337] Modalidade 90: O método de modalidade 88 ou 89, em que o dispositivo de liberação de fármaco intravesicular compreende um alojamento que contém e controladamente libera o antimetabólito e é elasticamente deformável entre uma forma de retenção configurada para reter o dispositivo na bexiga do indivíduo e uma forma de implantação para passagem do dispositivo através da ureta do indivíduo.

[00338] Modalidade 91: Método de acordo com qualquer uma das modalidades 88 a 90, em que o dispositivo intravesicular contém 225 mg de gencitabina.

[00339] Modalidade 92: Método de acordo com qualquer uma das modalidades 86 a 91, em que a gencitabina é continuamente liberada na bexiga ao indivíduo durante um período de 24 horas a três semanas.

[00340] Modalidade 93: Método de acordo com qualquer uma das modalidades 86 a 92, em que a gencitabina é liberada continuamente na bexiga do indivíduo durante 7 dias.

[00341] Modalidade 94: Método de acordo com qualquer uma das modalidades 86 a 93, em que o método compreende dois períodos de liberação de gencitabina.

[00342] Modalidade 95: O método de modalidade 94, em que os primeiro e segundo períodos de liberação de gencitabina são cada qual de 7 dias.

[00343] Modalidade 96: O método de modalidade 94 ou 95, em que os primeiro e segundo períodos de liberação de gencitabina são separados por um período de repouso de 14 dias.

[00344] Modalidade 97: Método de acordo com qualquer uma das modalidades 86 a 96, em que o indivíduo é inapto para cistectomia radical.

[00345] Modalidade 98: Método de acordo com qualquer uma das modalidades 86 a 97, em que o indivíduo não pode tolerar quimioterapia sistêmica e/ou quimioterapia com um agente diferente do antimetabólito.

[00346] Modalidade 99: Método de acordo com qualquer uma das modalidades 86 a 98, em que o indivíduo não recebe uma cistectomia radical.

[00347] Modalidade 100: Um método de tratamento de câncer de bexiga não músculo invasivo em um indivíduo, compreendendo liberação de gencitabina localmente na bexiga, em que a gencitabina é continuamente liberada durante pelo menos 24 horas.

[00348] Modalidade 101: O método de modalidade 100, em que a gencitabina é liberada por um dispositivo intravesicular.

[00349] Modalidade 102: O método de modalidade 101, em que o dispositivo intravesicular compreende um alojamento configurado para inserção intravesicular; e uma forma de dosagem compreendendo antimetabólito, em que o alojamento mantém a forma de dosagem e é configurado para liberar antimetabólito em uma quantidade eficaz para o tratamento de um carcinoma urotelial.

[00350] Modalidade 103: O método de modalidade 101 ou 102, em que o dispositivo de liberação de fármaco intravesicular compreende um alojamento que contém e controladamente libera o antimetabólito e é elasticamente deformável entre uma forma de retenção configurada para reter o dispositivo na bexiga do indivíduo e uma forma de implantação para passagem do dispositivo através da ureta do indivíduo.

[00351] Modalidade 104: O método de qualquer das modalidades 101 a 103, em que o dispositivo intravesicular contém 225 mg de gencitabina.

[00352] Modalidade 105: Método de acordo com qualquer uma das modalidades 100 a 105, em que a gencitabina é continuamente liberada na bexiga ao indivíduo durante um período de 24 horas a três semanas.

[00353] Modalidade 106: Método de acordo com qualquer uma das modalidades 100 a 106, em que a gencitabina é liberada continuamente na bexiga do indivíduo durante 7 dias.

[00354] Modalidade 107: Método de acordo com qualquer uma das modalidades 100 a 106, em que o método compreende um primeiro período de liberação de gencitabina e um segundo período de liberação de gencitabina.

[00355] Modalidade 108: O método de modalidade 107, em que os primeiro e segundo períodos de liberação de gencitabina são cada qual de 7 dias.

[00356] Modalidade 109: O método de modalidade 107 ou 108, em que os primeiro e segundo períodos de liberação de gencitabina são separados por um período de repouso de 14 dias.

[00357] Modalidade 110: Método de acordo com qualquer uma das modalidades 86-109, em que o indivíduo é um ser humano.

[00358] Modalidade 111: Método de acordo com qualquer uma das modalidades 7 a 78, em que a gencitabina é liberada continuamente na bexiga do indivíduo durante 7 dias.

[00359] Modalidade 112: Método de acordo com qualquer uma das modalidades 7-78, em que a gencitabina é liberada continuamente na bexiga do indivíduo durante três semanas.

[00360] Modalidade 113: Método de acordo com qualquer uma das modalidades 7-78, 111, ou 112, em que o método compreende dois períodos de liberação de gencitabina.

[00361] Modalidade 114: O método de modalidade 113, em que os primeiro e segundo períodos de liberação de gencitabina são cada qual de 7 dias.

[00362] Modalidade 115: O método de modalidade 113, em que os primeiro e segundo períodos de liberação de gencitabina são cada qual de 3 semanas.

[00363] Modalidade 114: O método de qualquer das modalidades 113 a 115, em que os primeiro e segundo períodos de liberação de gencitabina são separadas por um período de descanso.

[00364] Modalidade 115: O método de modalidade 114, em que o período de descanso é de 14 dias.

[00365] Modalidade 116: O método de modalidade 114, em que o período de descanso é de 14 dias a 12 semanas.

[00366] Modalidade 117: O método de qualquer das modalidades 100 a 104, em que a gencitabina é liberada continuamente na bexiga do indivíduo durante três semanas.

[00367] Modalidade 118: O método de modalidade 107, em que o primeiro período de liberação de gencitabina e o segundo período de liberação de gencitabina são cada qual de três semanas. EXEMPLOS Exemplo 1

[00368] Um modelo de câncer de bexiga ortotópico foi desenvolvido em ratos para permitir a avaliação da eficácia da adminnistração contínua de gencitabina na bexiga no tratamento de uma linhagem de câncer câncer de bexiga humana. Ratos nus atímicos foram canulados no dia 0.

[00369] Aos ratos foram injetadas células de cancer de bexiga humano T24 fluorescentemnete rotulados no dia 3. No dia 5 do estudo, tumores foram observáveis. A perfursão de gencitabina iniciou no dia 6 e continou até o dia 11. Três concentrações de gencitabina foram testadas: 90 μg/ ml, 180 μg/ ml, e 350 μg/ ml. Como mostrado na FIGURA 1, a administração contínua de 90 μg/ ml de gencitabina durante o período de estudo do dia cinco leva a uma redução significativa no volume de tumor em comparação com controle não tratado. O efeito antitumor foi aumentado com adminnistração de de aumento das concentrações de gencitabina.

[00370] Após o dia 11, as bexigas foram removidas e submetidas à análise histológica. Uma resposta inflamatória forte foi observada quanto às três concentrações de gencitabina que foram testadas. Nas concentrações maiores, as áreas maiores de necrose e infiltração de células inflamatórias foram observadas no sítio de liberação de fármaco.

[00371] Nenhuma diferença significative principal foi encontrada na urina e os parâmetros de sangue que foram medidos nos ratos tratados com gencitabina. Hematuria foi observada em todos animais de perfusão.

[00372] A gencitabina foi tolerável em todos os grupos de perfusão com perda de peso corporal suave a moderada. A mortalidade (2/6) foi observada em tratamento de gencitabina de dose elevada (350 μg/ ml). Exemplo 2

[00373] Um modelo de miniporco foi desenvolvido para investigar o efeito da adminnistração de gencitabina na bexiga localmente e continuamente usando um dispositivo intravesicular (intravesical). Para este estudo, a gencitabina foi continuamente administrada aos miniporcos durante uma semana usando um dispositivo intravesicular (intravesical).

[00374] O dispositivo intravesicular (intravesical) foi removido no dia 7. A concentração de gencitabina e metabólito ativo foi medida na urina dos miniporcos após a remoção do dispositivo. Com base no nível de gencitabina e metabólito ativo na urina, os níveis de gencitabina terapêutica no tecido da bexiga foram estimados. Surpreendentemente, níveis terapeuticamente relevantes de gencitabina persistiram bem após o dispositivo ser removido. Exemplo 3

[00375] Um estudo piloto realizado foi o uso de ratos Sprague- Dawley machos para determinar as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas de administração de gencitabina localmente e continuamente na bexiga. Os ratos foram equipados com cânula de bexiga intraurinária (IUBC) e 14C-gencitabina radiorrotulada foi perfundida durante 6 ou 24 horas em uma taxa de 300 μL/hora em uma concentração de 3,85 mg/mL de gencitabina. A concentração de gencitabina em várias camadas de tecido foi medida. Surpreendentemente, como mostrado na FIGURA 3, a gencitabina é capaz de penetrar em tecidos mais profundos da bexiga. O radiomarcador foi mais concentrado na adventícia e no epitélio, seguido por músculo e lâmina própria, naquela ordem. Exemplo 4

[00376] Um modelo de rato sinergeneico foi desenvolvido para avaliar a eficácia do tratamento e os efeitos imunológicos da adminnistração local contínua na bexiga. Os ratos Wistar foram canulados no dia 0 e a eles foram injetadas células de tumor da bexiga de rato NBT-II no dia 3.

[00377] Os tumores foram deixados crescer durante 5 dias antes do início da perfusão no dia 8. Nos dias 8 a 13 do estudo, gencitabina foi perfundida em uma concentração de 90 μg/ ml ou 180 μg/ ml. Os ratos foram eutanasiados no dia 14. As amostras do tumor, baço, sangue e plasma foram coletadas para histopatologia e imunoistoquímica, citometria de fluxo, e perfil de citocina.

[00378] O nível de células T CD8+ e CD4+ T ativadas foram medidas no microambiente de tumor em comparação com o nível de células reguladoras CD+4 e CD8+. Como mostrado na FIGURA 4, o tratamento com gencitabina diminuiu a relação das células T reguladoras para as células T CD+4 e CD8+ ativadas no microambiente de tumor. O nível de células CD4+ e CD8+ ativadas foi aumentado nos baços de ratos tratados com gencitabina (FIGURA 5). Sem estar vinculado a teoria, o efeito observado sobre as células CD4+ e CD8+ ativadas pode resultar da liberação de antígeno de tumor na bexiga na corrente sanguínea por tráfico de células T realçadas e expansão clonal.

[00379] Os níveis de TGFβ e IL-10 no plasma foram também medidos após a liberação de gencitabina. Como mostrado na FIGURA 6, o nível de TGFβ foi diminuído em ratos tratados com gencitabina em comparação aos animais de controle animals. A inibidção de TGFβ é conhecida por prejudicar a ativação de Treg. Como mostrado na FIGURA 7, os níveis de IL-10 foram aumentados na liberação de gencitabina.

[00380] Estes resultados demonstraram que a liberação contínua e local de gencitabina causam uma resposta imune. Exemplo 5

[00381] O estudo de Fase 1b em andamento, TAR-200-101, é planejado para avaliar a segurança e tolerabilidade de até 2 ciclos de dose de gencitabina administrado intravesicularmente em uma dose de 225 mg durante 7 dias separados por um período de descanso de 14 dias usando o sistema de GemRIS, durante um período de 28 dias em pacientes com carcinoma da bexiga de célula de transição músculo invasivo confirmado (>/= pT2a de estágio patológico e clínico), que são programadas para sofrer cistectomia radical (RC) com linfadenoctomia concomitante.

[00382] O Sistema Intravesical de Liberação de Gencitabina (GemRIS) é colocado na bexiga por meio de um insersor no dia de estudo 0 e é removido no dia de estudo 7. O GemRIS libera gencitabina gradualmente durante um tempo de permanência de 7 dias. Um segundo GemRIS é colocado na bexiga no Dia de Estudo 21 e é removido no Dia de Estudo 28 que é o dia do TURBT. O GemRIS é um sistema intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina não reabsorvível, passivo, cujo modo primário de ação é a liberação controlada de gencitabina na bexiga durante um período de 7 dias.

[00383] A ramificação 1 é Tumor Residual após TURBT. TAR-200 (GemRIS) é colocado na bexiga por meio de um insersor no Dia de Estudo 0 e é removido no Dia de Estudo 7. O TAR-200 libera a gencitabina gradualmente durante o tempo de permanência de 7 dias.

[00384] Um segundo TAR-200 é colocado na bexiga no Dia de Estudo 21 e é removido no Dia de Estudo 28, que é o dia da cistectomia radical (RC).

[00385] A ramificação 2 não é nenhum Tumor Residual após TURBT. TAR-200 (GemRIS) é colocado na bexiga por meio de um insersor no Dia de Estudo 0 e é removido no Dia de Estudo 7. O TAR-200 libera a gencitabina gradualmente durante o tempo de permanência de 7 dias. Um segundo TAR-200 é colocado na bexiga no Dia de Estudo 21 e é removido no Dia de Estudo 28, que é o dia da cistectomia radical (RC).

[00386] Os pacientes têm prova histológica de carcinoma da bexiga de célula de transição músculo invasivo (estágio II a IIIb)). Os pacientes com evidência de doença nodal metastática para os linfonodos obturatório ou pré-sacrais apenas podem ser incluídos. Os pacientes devem ter tumor visível residual após a medição de TURBT não menor do que 3 cm. Os pacientes incluídos no estudo são considerados inelegíveis para quimioterapia baseada em cisplatina ou ter quimioterapia baseada em cisplatina recusada. A terapia de radiação anterior é permitida, com a condição de que nenuma terapia de radiação seja administrada na bexiga urinária. Os pacientes devem ser elegíveis e dispostos à submissão de uma cistoscopia no estudo para remoção de produto investigacional e da cistectomia radical após o tratamento.

[00387] As medições de resultado primário são o Número de participantes com eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) codificados com MedDRA e classificados por gravidade com CTCAE v4.0. As medições de resultado secundário são o número e a porcentagem de participantes que são tolerantes a GemRIS resistente nos dias 1 a 7 e 21 a 28. Os níveis de plasma e urina de dFdC e dFdU são também medidos. As medições de eficácia secundária também inclui:

[00388] Número de participantes que são tolerantes a TAR-200 resistente [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 7];

[00389] Porcentagem de participantes que são tolerantes a TAR-200 resistente [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 7];

[00390] Número de participantes que são tolerantes a TAR-200 resistente [Estrutura de Tempo: Do Dia 21 até o Dia 28];

[00391] Porcentagem de participantes que são tolerantes a TAR-200 resistente [Estrutura de Tempo: Do Dia 21 até o Dia 28];

[00392] Cmax, análise de dFdU de plasma de Cmax (concentração máxima obtida durante o tempo) de difluorodesoxiuridina (dFdU) no plasma. [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 28];

[00393] Tmax, análise de dFdU de Tmax (Dia em que a concentração máxima foi obtida) de difluorodesoxiuridina (dFdU) no plasma. [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 28];

[00394] Cavg, análise de dFdU de estatísticas descritivas (por exemplo, tamanho de amostra, meio e média, qualidades, plotagens de caixa mínimas e máximas) da concentração de difluorodesoxiuridina (dFdU) no plasma. [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 28];

[00395] Cmax, dFdC de plasma. Análise de Cmax (concentração máxima obtida durante o tempo) de gencitabina (cloridrato de desoxidifluorocitidina dFdC) no plasma. [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 28];

[00396] Tmax, dFdC de plasma. Análise de Tmax (Dia em que a concentração máxima foi obtida) de gencitabina (cloridrato de desoxidifluorocitidina - dFdC) no plasma [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 28];

[00397] Cavg, dFdC de plasma. Análise de estatísticas descritivas (por exemplo, tamanho de amostra, meio e média, qualidades, plotagens de caixa mínimas e máximas) da concentração de gencitabina (cloridrato de desoxidifluorocitidina - dFdC) no plasma [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 28];

[00398] Cmax, dFdU de urina (A ramificação 1 apenas). Análise de Cmax (concentração máxima obtida durante o tempo) de difluorodesoxiuridina (dFdU) na urina. [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 28];

[00399] Tmax, dFdU de urina (A ramificação 1 apenas). Análise de Cmax (concentração máxima obtida durante o tempo) de difluorodesoxiuridina (dFdU) na urina. [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 28];

[00400] Tmax, dFdU de urina (A ramificação 1 apenas). Análise de Cmax (concentração máxima obtida durante o tempo) de difluorodesoxiuridina (dFdU) na urina. [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 28];

[00401] Cavg, dFdU de urina (A ramificação 1 apenas). Análise de estatísticas descritivas (por exemplo, tamanho de amostra, meio e média, qualidades, plotagens de caixa mínimas e máximas) da concentração de difluorodesoxiuridina (dFdU) na urina. [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 28];

[00402] Cmax, dFdC de urina (A ramificação 1 apenas). Análise de Cmax (concentração máxima obtida durante o tempo) de gencitabina (cloridrato de desoxidifluorocitidina - dFdC) na urina [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 28];

[00403] Tmax, dFdC de urina (A ramificação 1 apenas). Análise de Tmax (Dia em que a concentração máxima foi obtida) de gencitabina (cloridrato de desoxidifluorocitidina - dFdC) na urina [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 28];

[00404] Cavg, dFdC de urina (A ramificação 1 apenas). Análise de estatísticas descritivas (por exemplo, tamanho de amostra, meio e média, qualidades, plotagens de caixa mínimas e máximas) da concentração de gencitabina (cloridrato de desoxidifluorocitidina - dFdC) na urina. [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 28];

[00405] Os efeitos antitumor preliminares avaliados no material de tumor (pós-tratamento) para biomarcadores de tecido imunoistoquímicos de morte celular induzida por fármaco (AKT) (ramificação 1) [Estrutura de Tempo: análise antitumor ocorrerá no dia da visita do estudo, 28];

[00406] Os efeitos antitumor preliminares avaliados no material de tumor (pós-tratamento) para biomarcadores de tecido imunoistoquímicos de morte celular induzida por fármaco (CD31) (ramificação 1). [Estrutura de Tempo: análise antitumor ocorrerá no dia da visita do estudo, 28];

[00407] Os efeitos antitumor preliminares avaliados no material de tumor (pós-tratamento) para biomarcadores de tecido imunoistoquímicos de morte celular induzida por fármaco (Ki67) (ramificação 1) [Estrutura de Tempo: análise antitumor ocorrerá no dia da visita do estudo, 28];

[00408] Os efeitos antitumor preliminares avaliados no material de tumor (pós-tratamento) para biomarcadores de tecido imunoistoquímicos de morte celular induzida por fármaco (TUNEL) (ramificação 1) [Estrutura de Tempo: análise antitumor ocorrerá no dia da visita do estudo, 28];

[00409] Os efeitos antitumor preliminares avaliados no material de tumor (pós-tratamento) para biomarcadores de tecido imunoistoquímicos de morte celular induzida por fármaco (CD4) (ramificação 1) [Estrutura de Tempo: análise antitumor ocorrerá no dia da visita do estudo, 28];

[00410] Os efeitos antitumor preliminares avaliados no material de tumor (pós-tratamento) para biomarcadores de tecido imunoistoquímicos de morte celular induzida por fármaco (CD8) (ramificação 1) [Estrutura de Tempo: análise antitumor ocorrerá no dia da visita do estudo, 28.]

[00411] Os efeitos antitumor preliminares avaliados no material de tumor (pós-tratamento) para biomarcadores de tecido imunoistoquímicos de morte celular induzida por fármaco (PD-L1) (ramificação 1) [Estrutura de Tempo: análise antitumor ocorrerá no dia da visita do estudo, 28];

[00412] Os efeitos antitumor preliminares avaliados no material de tumor (pós-tratamento) para biomarcadores de tecido imunoistoquímicos de morte celular induzida por fármaco (AKT) (ramificação 2) [Estrutura de Tempo: análise antitumor ocorrerá no dia da visita do estudo, 42];

[00413] Os efeitos antitumor preliminares avaliados no material de tumor (pós-tratamento) para biomarcadores de tecido imunoistoquímicos de morte celular induzida por fármaco (CD31) (ramificação 2) [Estrutura de Tempo: análise antitumor ocorrerá no dia da visita do estudo, 42];

[00414] Os efeitos antitumor preliminares avaliados no material de tumor (pós-tratamento) para biomarcadores de tecido imunoistoquímicos de morte celular induzida por fármaco (Ki67) (ramificação 2) [Estrutura de Tempo: análise antitumor ocorrerá no dia da visita do estudo, 42];

[00415] Os efeitos antitumor preliminares avaliados no material de tumor (pós-tratamento) para biomarcadores de tecido imunoistoquímicos de morte celular induzida por fármaco (TUNEL) (ramificação 2) [Estrutura de Tempo: análise antitumor ocorrerá no dia da visita do estudo, 42];

[00416] Os efeitos antitumor preliminares avaliados no material de tumor (pós-tratamento) para biomarcadores de tecido imunoistoquímicos de morte celular induzida por fármaco (CD4) (ramificação 2) [Estrutura de Tempo: análise antitumor ocorrerá no dia da visita do estudo, 42];

[00417] Os efeitos antitumor preliminares avaliados no material de tumor (pós-tratamento) para biomarcadores de tecido imunoistoquímicos de morte celular induzida por fármaco (CD8) (ramificação 2) [Estrutura de Tempo: análise antitumor ocorrerá no dia da visita do estudo, 42];

[00418] Os efeitos antitumor preliminares avaliados no material de tumor (pós-tratamento) para biomarcadores de tecido imunoistoquímicos de morte celular induzida por fármaco (PD-L1) (ramificação 2) [Estrutura de Tempo: análise antitumor ocorrerá no dia da visita do estudo, 42].

[00419] Os seguintes critérios de elegibilidade são usados: idade máxima, 18. Perfil histológico de carcinoma da bexiga de célula de transição músculo invasivo (estágio II a III). Indivíduos com evidência de doença nodal metastática para os linfonodos obturadores ou pré-sacrais apenas podem ser incluídos (N1 M0). Indivíduos com qualquer garu de fixação da parede lateral pélvica não são elegíveis. Na ramificação 1, os indivíduos devem ter tumor visível residual após TURBT. Na ramificação 2, os indivíduos devem estar totalmente ressecados (isto é, nenhum tumor visível ou tão pouco tumor quanto possível) após novo estágio de TURBT 2 a 6 semanas antes do dia de estudo 0. Medula óssea adequada, fígado, e função renal, como avaliado pelos requerimentos seguintes conduzidos dentro de 21 dias antes da dosagem: a. Hemoglobina > 9,0 g/dL b. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1.500/mm3 c. contagem de plaqueta > 100.000/mm3 d. Birrubina total < 1,5xULN (limite superior do normal) e. Alanina aminotransferase (ALT) e Aspartato aminotransferase (AST) < 2,5xULN f. Taxa de Filtragem Glomerular (GFR) > 30% (> 30 ml/minuto/1,73 m2). Os indivíduos devem estar dispostos a se submeterem a uma cistoscopia no estudo para remoção do produto investigacional, elegíveis para e dispostos a se submeterem a RC pelo urologista assistente. Os indivíduos devem ser considerados inelegíveis para quimioterapia de combinação baseada em cisplatina pelo oncologista medico assistente. Os indivíduos medicamente elegíveis para quimioterapia de combinação baseada em cisplatina neoadjuvante que recusam esta opção terapêutica e entendem os riscos e benefícios de fazer dessa maneira. A terapia de radiação anterior é permitida, com a condição de que nenhuma terapia de radiação seja administrada na bexiga urinária. Consentimento informado por escrito e a autorização da Portabilidade de Seguro Saúde e Lei de Responsabilização de 1966 (HIPAA) para liberação de informação da saúde pessoal. Idade > 18 anos no momento do consentimento.

[00420] Os seguintes critérios de exclusão são usados: malignidades ativas dentro de 12 meses com a exceção daqueles com um risco insignificante de metástase ou morte tratada com resultado curative esperado. A quimioterapia sistêmica anterior para carcinoma da bexiga de células de transição. Qualquer outra quimioterapia sistêmica anterior para um carcinoma não urotelial deve ter sido completada > 5 anos antes da iniciação do estudo. A exposição prévia a instilações de gencitabina.

[00421] Atualmente recebendo outra quimioterapia intravesical. As infecções clinicamente significativas concorrentes como determinado pelo pesquisador do tratamento. A presença de qualquer característica anatômica da bexiga ou uretral que na opinião do pesquisador possa prevenir a colocação segura, uso resistente ou remoção de TAR-200. A história documentada do refluxo vesicoureteral ou a presença de uma sonda ureteral resistente ou tubo de nefrostomia no momento da análise.A radioterapia pélvica administrada em menos de 6 meses antes da inscrição. Os indivíduos que receberam radioterapia > 6 meses antes da inscrição não devem demonstrar nenhuma evidência cistoscópica ou sintomas de cistite de radiação. Volume Residual Pós-Vazio da Bexiga (PVR) de > 250-mL. As infecções fúngicas ou virais, bacterianas urogenitais descontroladas, ativas, incluindo infecção do trato urinário que na opinião do investigator, contraindicam participação. Infecções fúngicas da pele/unha não são excludentes. Indivíduos com herpes ativa (infecção por varicela zóster) serão excludentes do estudo. A história ou presença de qualquer doença ou distúrbio cardiovascular, pulmonar, hepático, renal, gastrointestinal, ginecológico, endócrino, imunológico, dermatológico, neurológico ou psiquiátrico significativo que, na opinião do investigador, contraindica participação. A história de diagnóstico de bexiga neurogênica. As medicações imunossupressora concomitante, tais como inibidores de metotrexato ou TNF, dentro de 2 semanas do dia de estudo 0, exclusivo de doses de esteroides < 5 mg diários. Dificuldade em fornecer amostras de sangue. Falta de vontade ou incapacidade de fornecer consentimento informado ou cumprir com os requerimentos deste protocolo, incluindo a presença de qualquer condição (física, mental, ou social) que seja provável de afetar o retorno do sujeito para as visitas agendadas e acompanhamento. Outras razões específicas que, na opinião do investigador ou TARIS, torna o indivíduo inadequado para a inscrição.

[00422] 10 indivíduos foram dosados. Não houve nenhuma descontinuação ou evento adverso significativo relacionado com o tratamento e nenhum indivíduo solicitou que o GemRIS fosse removido.

[00423] Nenhuma cistite ou hematúria macroscópica foi reportada. Além disso, não houve nenhuma evidência de anemia relacionada ao tratamento, neutropenia ou trombocitopenia, que são tipicamente vistos com IV ou administração sistêmica de gencitabina e nenum evento resultante em atraso em RC. Também não houve nenhuma cistite química. As análises farmacocinéticas preliminares para 10 indivíduos foram completadas e demonstraram níveis níveis de urina mensuráveis de gencitabina e dFdU (um metabólito intracelular). As concentrações de plasma de gencitabina foram abaixo do limite de quantificação do ensaio (0,1 mcg/mL) em todas as amostras de plasma analisadas (n=55). As concentrações plasmáticas baixas, mas quantificáveis, de dFdU foram ocasionalmente observadas em 10 de 55 amostras de plasma analisadas, variando de 0,104 a 0,284 mcg/mL.

[00424] Todos os indivíduos inscritos tinham uma medição de tumor residual, macroscopicamente visível, exofítico, papilar não menor do que 3-cm em tamanho, consistente com doença músculo invasive volumosa. Surpreendentemente, cinco destes 10 indivíduos tratados não tinham nenhum tumor macroscopicamente visível no momento de RC, sugerindo um efeito do tratamento em um período de dosagem de 28 dias. Dos 5 indivíduos restantes com tumor visível em RC, 3 exibiram uma redução acentuada no volume de tumor exofítico e os 2 restantes (cada um dos quais tinha doença em estágio pT3) tinham doença persistente. Quatro de 10 indivíduos não tinham evidência histológica de doença músculo invasive residual em cistectomia (<pT2), incluindo um indivíduo com uma resposta patológica completa. Inesperadamente, 9 de 10 indivíduos não tinham qualquer envolvimento nodal no momento de RC. As taxas históricas de envolvimento nodal são 20 a 40%. Além disso, não houve nenhuma subestimação patológica do estágio clínico diagnosticado (cT2, cT3) para o estágio patológico final em qualquer indivíduo por meio de RC. Isto é uma descoberta surpreendente, supondo que 42% dos pacientes com MIBC clinicamente estagiado são subsequentemente subestimados no estágio patológico final. Além disso, os estudos recentes sugerem que o estágio patológico no momento de RC indica um melhor prognóstico. Os resultados de eficácia patológicos preliminares até agora são sumariados na Tabela 1. Os efeitos antitumor preliminares podem ser avaliados no material de tumor (pós-tratamento) para avaliação dos biomarcadores de morte celular do tecido imunoistoquímico induzida por fármaco (CD4, CD8, PD-L1, AKT, CD31, Ki67, TUNEL).

[00425] Vários pacientes tratados com GemRIS ecibiram um efeito antitumoral notável, realizado por inflamação peritumoral, ainda que o urotélio circundante não envolvido pareça normal. Isto é consistente com a patologia macroscópica observada após o tratamento com imunoterapia.

[00426] Além do perfil de segurança notavelmente benigno observado até agora, GemRIS demonstra uma surpreendente e inesperada eficácia clínica preliminar com a janela de tratamento de 28 dias atualmente permitida na população elegível de cistectomia. GemRIS pode fornecer um benefício substancialmente superior aos pacientes inelegíveis para cistectomia, nos quais uma duração de tratamento ainda maior é possível. Tabela 1: TAR-200-101 - Resultados de Eficácia Patológica e Macroscópica, como de 6 de janeiro de 2017.

Exemplo 5

[00427] Um estudo de fase em andamento 1b chamado TAR-200 102, é planejado para avaliar a segurança e tolerabilidade de até 2 ciclos de dose de gencitabina administrado intravesicularmente em uma dose de 225 mg durante 7 dias separados por um período de descanso de 14 dias usando o sistema de GemRIS, durante um período de 28 dias em pacientes com câncer de bexiga não músculo invasive (NMIBC) de baixa recorrência ou risco intermediário entre diagnóstico e ressecção transuretal de tumores de bexiga (TURBT).

[00428] Sistema Intravesical de Liberação de Gencitabina (GemRIS) é colocado na bexiga por meio de um insersor no Dia de Estudo 0 e é removido no Dia de Estudo 7. GemRIS libera a gencitabina gradualmente durante o tempo de permanência de 7 dias. Um segundo GemRIS é colocado na bexiga no Dia de Estudo 21 e é removido no Dia de Estudo 28 que é o dia do TURBT. O GemRIS é um sistema intravesicular (intravesical) de liberação de gencitabina não absorvível, passive, cujo modo primário de ação é a liberação controlada de gencitabina na bexiga durante um período de 7 dias.

[00429] Ramificação 1: Experimental: 7-Dia Regime TAR-200 (GemRIS) é colocado na bexiga por meio de um insersor no Dia de Estudo 0 e é removido no Dia de Estudo 7. O TAR-200 libera a gencitabina gradualmente durante o tempo de permanência de 7 dias. Um segundo TAR-200 é colocado na bexiga no Dia de Estudo 21 e é removido no Dia de Estudo 28, que é o dia do TURBT. Fármaco: Sistema Intravesical de Liberação de Gencitabina (GemRIS/TAR-200). TAR-200 é Sistema Intravesical de Liberação de Gencitabina não reabsorvível, passivo, cujo modo primário de ação é a liberação controlada de gencitabina na bexiga durante um período de permanência.

[00430] Ramificação 2: Experimental: Regime TAR-200 do dia 21 é colocado na bexiga por meio de um insersor no Dia de Estudo 0 e é removido no Dia de Estudo 21. O TAR-200 libera a gencitabina gradualmente durante o tempo de permanência do dia 21. Um segundo TAR-200 é colocado na bexiga no Dia de Estudo 21 e é removido no Dia de Estudo 42. Fármaco: Sistema Intravesical de Liberação de Gencitabina (GemRIS)/TAR-200 TAR-200 é Sistema Intravesical de Liberação de Gencitabina não reabsorvível, passivo, cujo modo primário de ação é a liberação controlada de gencitabina na bexiga durante um período de permanência.

[00431] Os pacientes que são icluídos no estudo têm uma história documentada de carcinoma de bexiga urotelial de risco baixo ou intermediário histologicamente confirmado, excluindo estágio pT1 patológico de carcinoma in situ (pTis) (invasivo em lâmina própria) e doença de alto grau, jugada não ser de infiltração no músculo (pT2 ou greater) e acessível ressecção.

[00432] As medições de resultado primário são o número de participantes com eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) codificados com MedDRA e classificados por gravidade com CTCAE v4.0 [Estrutura de Tempo: desde a assinatura do termo de consentimento informado por meio da última visita do estudo até 59 dias]. As medições de resultado secundário são o número e a porcentagem de participantes que são tolerantes a GemRIS resistente nos dias 1 a 7 e 21 a 28. Os níveis de plasma e urina de dFdC e dFdU são também medidos.

[00433] Os efeitos antitumor preliminares são avaliados no material de tumor (pós-tratamento) para avaliação dos biomarcadores de morte celular do tecido imunoistoquímico induzidos por fármaco (AKT, CD31, Ki67, TUNEL). As medições de resultado secundário incluem: 1. Número de participantes que são tolerantes a TAR-200 resistente (ramificação 1). [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 7] 2. Porcentagem de participantes que são tolerantes a TAR- 200 resistente (ramificação 1). [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 7] 3. Número de participantes que são tolerantes a TAR-200 resistente (ramificação 1). [Estrutura de Tempo: Do Dia 21 até o Dia 28] 4. Porcentagem de participantes que são tolerantes a TAR- 200 resistente (ramificação 1). [Estrutura de Tempo: Do Dia 21 até o Dia 28] 5. Cmax, dFdU de plasma (ramificação 1). Análise de Cmax (concentração máxima obtida durante o tempo) de difluorodesoxiuridina (dFdU) no plasma. [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 32] 6. Tmax, dFdU de plasma (ramificação 1). Análise de Tmax (Dia em que a concentração máxima foi obtida) de difluorodesoxiuridina (dFdU) no plasma. [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 32] 7. Cavg, dFdU de plasma (ramificação 1). Análise de estatísticas descritivas (por exemplo, tamanho de amostra, meio e média, qualidades, plotagens de caixa mínimas e máximas) da concentração de difluorodesoxiuridina (dFdU) no plasma. [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 32] 8. Cmax, dFdC de plasma (ramificação 1). Análise de Cmax (concentração máxima obtida durante o tempo) de gencitabina (cloridrato de desoxidifluorocitidina -dFdC) no plasma. [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 32] 9. Tmax, dFdC de plasma (ramificação 1). Análise de Tmax (Dia em que a concentração máxima foi obtida) de gencitabina (cloridrato de desoxidifluorocitidina - dFdC) no plasma [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 32] 10. Cavg, dFdC de plasma (ramificação 1). Análise de estatísticas descritivas (por exemplo, tamanho de amostra, meio e média, qualidades, plotagens de caixa mínimas e máximas) da concentração de gencitabina (cloridrato de desoxidifluorocitidina - dFdC) no plasma. [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 32] 11. Cmax, dFdU de urina (ramificação 1). Análise de Cmax (concentração máxima obtida durante o tempo) de difluorodesoxiuridina (dFdU) na urina. [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 32] 12. Tmax, dFdU de urina (ramificação 1) Análise de Tmax (Dia em que a concentração máxima foi obtida) de difluorodesoxiuridina (dFdU) na urina [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 32] 13. Cavg, dFdU de urina (ramificação 1). Análise de estatísticas descritivas (por exemplo, tamanho de amostra, meio e média, qualidades, plotagens de caixa mínimas e máximas) da concentração de difluorodesoxiuridina (dFdU) na urina. [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 32] 14. Cmax, dFdC de urina (ramificação 1). Análise de Cmax (concentração máxima obtida durante o tempo) de gencitabina (cloridrato de desoxidifluorocitidina - dFdC) na urina. [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 32] 15. Tmax, dFdC de urina (ramificação 1). Análise de Tmax (Dia em que a concentração máxima foi obtida) de gencitabina (cloridrato de desoxidifluorocitidina - dFdC) na urina. [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 32] 16. Cavg, dFdC de urina (ramificação 1). Análise de estatísticas descritivas (por exemplo, tamanho de amostra, meio e média, qualidades, plotagens de caixa mínimas e máximas) da concentração de gencitabina (cloridrato de desoxidifluorocitidina - dFdC) na urina [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 32] 17. Os efeitos antitumor preliminares serão avaliados no material de tumor (pós-tratamento) para avaliação dos biomarcadores de morte celular do tecido imunoistoquímico induzida por fármaco (AKT, CD31, Ki67, TUNEL). (ramificação 1) [Estrutura de Tempo: a análise antitumor ocorrerá na visita do dia de estudo seguinte, Dia 28] 18. Número de participantes que são tolerantes a TAR-200 resistente (ramificação 2) [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 21] 19. Porcentagem de participantes que são tolerantes a TAR- 200 resistente (ramificação 2) [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 21] 20. Número de participantes que são tolerantes a TAR-200 resistente (ramificação 2) [Estrutura de Tempo: Do Dia 21 até o Dia 42] 21. Porcentagem de participantes que são tolerantes a TAR- 200 resistente (ramificação 2) [Estrutura de Tempo: Do Dia 21 até o Dia 42] 22. Cmax, dFdU de plasma (ramificação 2) Análise de Cmax (concentração máxima obtida durante o tempo) de difluorodesoxiuridina (dFdU) no plasma. [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 47] 23. Tmax, dFdU de plasma (ramificação 2) Análise de Tmax (Dia em que a concentração máxima foi obtida) de difluorodesoxiuridina (dFdU) no plasma. [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 47] 24. Cavg, dFdU de plasma (ramificação 2). Análise de estatísticas descritivas (por exemplo, tamanho de amostra, meio e média, qualidades, plotagens de caixa mínimas e máximas) da concentração de difluorodesoxiuridina (dFdU) no plasma. [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 47] 25. Cmax, dFdC de plasma (ramificação 2). Análise de Cmax (concentração máxima obtida durante o tempo) de gencitabina (cloridrato de desoxidifluorocitidina - dFdC) no plasma. [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 47] 26. Tmax, dFdC de plasma (ramificação 2). Análise de Tmax (Dia em que a concentração máxima foi obtida) de gencitabina (cloridrato de desoxidifluorocitidina - dFdC) no plasma [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 47] 27. Cavg, dFdC de plasma (ramificação 2). Análise de estatísticas descritivas (por exemplo, tamanho de amostra, meio e média, qualidades, plotagens de caixa mínimas e máximas) da concentração de gencitabina (cloridrato de desoxidifluorocitidina - dFdC) no plasma. 28. Cmax, dFdU de urina (ramificação 2). Análise de Cmax (concentração máxima obtida durante o tempo) de difluorodesoxiuridina (dFdU) na urina. [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 47] 29. Tmax, dFdU de urina (ramificação 2). Análise de Tmax (Dia em que a concentração máxima foi obtida) de difluorodesoxiuridina (dFdU) na urina [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 47] 30. Cavg, dFdU de urina (ramificação 2). Análise de estatísticas descritivas (por exemplo, tamanho de amostra, meio e média, qualidades, plotagens de caixa mínimas e máximas) da concentração de difluorodesoxiuridina (dFdU) na urina. [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 47] 31. Cmax, dFdC de urina (ramificação 2). Análise de Cmax (concentração máxima obtida durante o tempo) de gencitabina (cloridrato de desoxidifluorocitidina - dFdC) na urina. [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 47] 32. Tmax, dFdC de urina (ramificação 2). Análise de Tmax (Dia em que a concentração máxima foi obtida) de gencitabina (cloridrato de desoxidifluorocitidina - dFdC) na urina. [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 47] 33. Cavg, dFdC de urina (ramificação 2) Análise de estatísticas descritivas (por exemplo, tamanho de amostra, meio e média, qualidades, plotagens de caixa mínimas e máximas) da concentração de gencitabina (cloridrato de desoxidifluorocitidina - dFdC) na urina [Estrutura de Tempo: Do dia 0 até o dia 47] 34. Os efeitos antitumor preliminares serão avaliados no material de tumor (pós-tratamento) para avaliação dos biomarcadores de morte celular do tecido imunoistoquímico induzida por fármaco (AKT, CD31, Ki67, TUNEL). (ramificação 2) [Estrutura de Tempo: a análise antitumor ocorrerá na visita do dia de estudo seguinte, Dia 42]

[00434] Os critérios de inclusão são: Uma história documentada de carcinoma de bexiga urotelial de risco baixo ou intermediário histologicamente confirmado, excluindo carcinoma in situ (pTis), estágio patológico pT1 (invasivo em lâmina própria) e doença de alto grau, julgada não ser de infiltração no músculo (pT2 ou maior) e acessível para ressecção. Parâmetros de laboratório adequados. Análise de urinálise não mostrando nenhuma anormalidade clinicamente significativa, exceto aquelas atribuíveis ao câncer de bexiga. Não estar submetido a tratamento ativo nos últimos 3 meses para doença neoplástica anterior ou concorrente e estar totalmente recuperado dos efeitos do tratamento. Os pacientes submetidos a tratamento de terapia hormonal concorrente para cancer de próstata são deixados inscrever- se.

[00435] Os critérios de exclusão são: exposição à terapia de BCG e/ou qualquer outra intravesical. Agente quimioterapêutico menos de 1 ano antes da incrição, exceto instilações pós-operatórias únicas. Ausência de tumor visível em análise. Qualquer exposição prévia a instilações de gencitabina intravesicais dentro dos últimos 12 meses. A presença de qualquer bexiga ou aspecto anatômico uretral que na opinião do pesquisador pode impeder a colocação segura, uso resistente ou remoção de TAR-200 (isto é, divertículos de bexiga, incontinência completa). Os pacientes com uma citologia de urina de alto grau em recorrência. Atualmente recebendo outra qumioterapia sistêmica ou intravesical. Administração de radioterapia pélvica dentro de 6 meses antes da inscrição. Pacientes que receberam radioterapia > 6 meses antes da inscrição devem demonstrar nenhuma evidência cistoscópica ou síndrome clínica de cistite de radiação. Volume Residual Pós-Vazio da Bexiga (PVR) de > 250-mL. Infecções bacterianas urogenitais descontroladas, virais, ou fúngicas, ativas, incluindo infecção do trato urinário. As infecções fúngicas de pele/unha não são excludentes. Indivíduos com herpes ativa (infecção de varicela zóster) serão excluídos do estudo. A história ou presença de qualquer doença ou distúrbio cardiovascular, pulmonar, hepático, renal, gastrointestinal, ginecológico, endócrina, imunológico, dermatológico, neurológico ou psiquiátrico significativo que, na opinião do investigador, contraindica participação. Os medicamentos imunossupressores concomitantes, tal como metotrexato ou inibidores de TNF, dentro de 2 semanas do dia de estudo 0, exclusivo de doses de esteroide <5 mg diariamente. Indivíduo fêmea que é gestante (conforme verificado por teste de urina no tempo de análise) ou lactante, ou de potencial de engravidar e não usando métodos aceitáveis de contracepção. Sem vontade ou incapaz para fornecer consentimento informado ou cumprimir com os requerimentos deste protocolo, incluindo a presença de qualquer condição (física, mental ou social) que seja provável de afetar o retorno do indivíduo para visitas agendadas e acompanhamento. Outras razões não especificadas que, na opinião do investigator ou TARIS, tornam o paciente inadequado para inscrição. Tabela 2: Dados de TAR-200-102

Claims

1. Uso de gencitabina, caracterizado por ser para preparar uma composição ou medicamento para o tratamento de um carcinoma urotelial do trato inferior em um indivíduo, em que a gencitabina é liberada localmente para a bexiga, em que o carcinoma urotelial do trato inferior é câncer invasivo da bexiga muscular.

2. Uso de gencitabina, caracterizado por ser para preparar uma composição ou medicamento para o tratamento de um carcinoma urotelial do trato inferior em um indivíduo, em que a gencitabina é liberada localmente para a bexiga, em que o carcinoma urotelial do trato inferior é câncer invasivo da bexiga não muscular.

3. Uso de um antimetabólito, caracterizado por ser para preparar uma composição ou medicamento para o tratamento de um carcinoma urotelial do trato inferior em um indivíduo em combinação com um segundo agente, em que o antimetabólito é liberado localmente para a bexiga.

4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o antimetabólito é gencitabina.

5. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o segundo agente é sistemicamente liberado.

6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, caracterizado pelo fato de que o segundo agente é um agente imunomodulatório.

7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o agente imunomodulatório é um anticorpo que se liga a PD- 1.

8. Uso de gencitabina, caracterizado por ser para preparar uma composição de medicamento para preservação da bexiga em um indivíduo, em que a gencitabina é liberada continuamente à bexiga do indivíduo durante 24 horas a 6 semanas, em que a gencitabina é liberada localmente à bexiga do indivíduo, em que o indivíduo tem um carcinoma urotelial do trato inferior.

9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2 e 4 a 8, caracterizado pelo fato de que a gencitabina é liberada continuamente à bexiga de um indivíduo durante um período de 24 horas a 3 semanas.

10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2 e 4 a 9, caracterizado pelo fato de que a gencitabina é liberada continuamente à bexiga do indivíduo durante 7 dias.

11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2 e 4 a 10, caracterizado pelo fato de que a gencitabina é liberada continuamente à bexiga do indivíduo durante 3 semanas.

12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2 e 4 a 11, caracterizado pelo fato de que a gencitabina é liberada durante um primeiro período de liberação de gencitabina e um segundo período de liberação de gencitabina separados por um período de descanso.

13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2 e 4 a 12, caracterizado pelo fato de que a concentração de gencitabina na urina é de 1 μg/mL a 10 μg/mL durante o período de liberação.

14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2 e 4 a 13, caracterizado pelo fato de que a gencitabina é liberada na bexiga por um dispositivo de liberação intravesicular.

15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o dispositivo intravesicular contém 225 mg de gencitabina.

16. Uso de a) um antimetabólito e b) um agente de imunomodulação, caracterizado por ser para preparar uma composição ou medicamento ou kit para o tratamento de um carcinoma urotelial do trato inferior em um indivíduo, em que o antimetabólito está em um dispositivo para liberação local para a bexiga.

17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o carcinoma urotelial do trato inferior é câncer invasivo da bexiga muscular.

18. Kit para tratamento de um carcinoma urotelial do trato inferior em um indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender: a) um antimetabólito e b) um agente imunomodulador, em que o antimetabólito está em um dispositivo para liberação local para a bexiga.

19. Kit de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o carcinoma urotelial do trato inferior é câncer invasivo da bexiga não-muscular.

20. Kit para tratamento de um carcinoma urotelial do trato inferior em um indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender: a) um antimetabólito e b) um segundo agente, em que o antimetabólito está em um dispositivo para liberação local para a bexiga, em que o carcinoma urotelial do trato inferior é câncer invasivo da bexiga muscular.

21. Uso de acordo com a reivindicação 16 ou 17 e Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 20, caracterizado pelo fato de que o segundo agente é para liberação sistêmica.

22. Uso ou Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 21, caracterizado pelo fato de que o segundo agente é um agente imunomodulatório.

23. Uso ou Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 22, caracterizado pelo fato de que o agente imunomodulatório é um anticorpo que se liga a PD-1.

24. Uso ou Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 23, caracterizado pelo fato de que o antimetabólito é gencitabina.

25. Dispositivo de liberação para liberação local de um antimetabólito e um segundo agente para a bexiga de um indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender: um alojamento contendo um antimetabólito e um agente imunomodulatório, em que o alojamento é configurado para fornecer liberação local da gencitabina e do segundo agente na bexiga do indivíduo.

26. Dispositivo de liberação de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o antimetabólito é gencitabina.

27. Composição farmacêutica ou medicamento para o tratamento de um carcinoma urotelial do trato inferior em um indivíduo, caracterizado(a) pelo fato de que compreende gencitabina, em que a gencitabina é liberada localmente para a bexiga; ou compreende opcionalmente compreende ainda um antimetabólito opcionalmente em combinação com um segundo agente e/ou um agente imunomodulador.