JP6170896B2 - 5−フルオロシトシン製剤およびその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2008年6月30日に出願された米国仮出願番号第61/077,142号に基づく優先権を主張し、該仮出願の開示は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、5-フルオロシトシン製剤、ならびに真菌症、ニューモシスティス・カリニ肺炎および他の感染症または癌を治療するために5-フルオロシトシン製剤を使用する方法に関する。
出は糸球体濾過を介し、尿細管再吸収または尿細管分泌は起こらない。血清中の5-FCの半減期は、腎機能が正常な患者では約2〜5時間だが、重度の腎不全に罹患している患者では85時間まで延長される可能性がある。
しない。別法として、このウイルスは、普遍的に発現するが腫瘍細胞中では発現が低い標的(例えばlet-7)を含み得る。
本発明は以下の実施形態を含む。
[項1]
5-FCを含む経口医薬組成物であって、モノリシック(monolithic)固形錠剤型であり、5-FCを被験体の上部胃腸管に長時間にわたって放出する、前記医薬組成物。
[項2]
少なくとも1種の親水性マトリックス形成ポリマーをさらに含む、項1に記載の医薬組成物。
[項3]
親水性マトリックス形成ポリマーが、カーボポール、ポリビニルアセテートとポビドンベースのポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシメチルセルロース(HPMC)、およびポリエチレンオキシド(PolyOx)の1種以上である、項2に記載の医薬組成物。
[項4]
親水性マトリックス形成ポリマーが、組成物の約10重量パーセント〜約40重量パーセントを構成する、項3に記載の医薬組成物。
[項5]
5-FCが約100mg〜約2000mgの量で存在する、項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[項6]
親水性ポリマーが組成物の約10重量パーセント〜約40重量パーセントを構成し、5-FCが約100mg〜約2000mgの量で存在する、項3に記載の医薬組成物。
[項7]
約275〜285nmでのUV検出を伴う5-FC USP(米国薬局方)法を用い、USP II型溶解装置(パドル法)により、37℃において、900ml水中にて75rpmで測定して、約4〜約12時間以内に約80%を超える5-FCのin vitro溶解速度を示す、項1に記載の医薬組成物。
[項8]
摂食した被験体に対する単回用量の経口投与後、組成物が、(i)tmedian:約3時間以上;(ii)tmax:約3時間以上;および(iii)t1/2:約3〜8時間;を示す、項1に記載の医薬組成物。
[項9]
5-FCが医薬組成物中に約500mgの量で存在し、摂食した被験体に対する500mgの医薬組成物の単回経口投与後に、以下:(i)5-FCのCmax:約2.0μg/ml〜約10.0μg/ml;(ii)tmax:約3時間以上;(iii)AUC∞:約20〜80μg*時間/mL;および(iv)t1/2:約3〜8時間;の1つ以上を示す、項1に記載の医薬組成物。
[項10]
2gの前記組成物の単回投与後に、摂食したヒト被験体のAUCが、15〜40μg*時間/mLのAUCを24時間にわたって与える、項5に記載の医薬組成物。
[項11]
2グラムの5-FCを投与された摂食したヒト被験体のAUCが、100〜150μg*時間/mLのAUCを24時間にわたって与える、項10に記載の医薬組成物。
[項12]
2グラムの5-FCを投与された摂食したヒト被験体のAUCが、120〜150μg*時間/mLのAUCを24時間にわたって与える、項10に記載の医薬組成物。
[項13]
摂食したヒト被験体に2グラムの5-FCを投与すると、24時間の血清中の5-FC濃度が、約5〜15時間は10μg/mlを上回る、項5に記載の医薬組成物。
[項14]
摂食したヒト被験体に2グラムの5-FCを投与すると、24時間の血清中の5-FC濃度が、5時間以上は10μg/mlを上回る、項13に記載の医薬組成物。
[項15]
摂食したヒト被験体に2グラムの5-FCを投与すると、24時間の血清中の5-FC濃度が、7時間以上は10μg/mlを上回る、項13に記載の医薬組成物。
[項16]
摂食したヒト被験体に対して2グラムの5-FCを投与すると、24時間の血清中の5-FC濃度が、10時間以上は10μg/mlを上回る、項13に記載の医薬組成物。
[項17]
摂食したヒト被験体に対して1〜250mg/Kg/日を分割投与で約7日間もしくは約5半減期またはそれ以上の間連日投与した後に、24時間の5-FCの平均血清濃度が約1〜200μg/mlである、項5に記載の医薬組成物。
[項18]
摂食したヒト被験体に対して1〜250mg/Kg/日を分割投与で6週間反復投与した後に、24時間の5-FCの平均血清濃度が約1〜200μg/mlである、項17に記載の医薬組成物。
[項19]
摂食したヒト被験体に対して1〜250mg/Kg/日を分割投与で7日間もしくは約5半減期またはそれ以上の間連日投与した後に、24時間の5-FCの平均血清濃度が約30〜80μg/mlである、項17に記載の医薬組成物。
[項20]
摂食したヒト被験体に対して1〜250μg/Kg/日を分割投与で7日間もしくは約5半減期またはそれ以上の間連日投与した後に、24時間の5-FCの平均血清濃度が約40〜70μg/mlである、項17に記載の医薬組成物。
[項21]
前記組成物が1日当たり1〜4回投与される、項9に記載の医薬組成物。
[項22]
摂食したヒトにおける総AUCが、現在の5-FCの即時放出製剤の約75〜125%である、項1〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[項23]
ヒトの治療のため、1日当たり製剤が1〜4回投与される、項1〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[項24]
項1〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与することによって真菌感染症を治療する方法。
[項25]
項1〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物を、哺乳動物の癌を治療するためのシトシンデアミナーゼ活性を有するポリペプチドと併用して投与することによって、哺乳動物の癌を治療する方法。
[項26]
項1〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物を、哺乳動物の癌を治療するためのシトシンデアミナーゼをコードするポリヌクレオチドと併用して投与することによって、哺乳動物の癌を治療する方法。
[項27]
以前にシトシンデアミナーゼ遺伝子治療を受けたことのある哺乳動物の癌を治療する方法であって、該哺乳動物に製薬上有効量の項1〜21のいずれか1項に記載の組成物を投与するステップを含む、前記方法。
[項28]
シトシンデアミナーゼをコードするポリヌクレオチドがウイルスベクターによって送達される、項26に記載の方法。
[項29]
シトシンデアミナーゼをコードするポリヌクレオチドが非ウイルスベクターによって送達される、項26に記載の方法。
[項30]
ウイルスベクターがレトロウイルスベクターである、項28に記載の方法。
[項31]
レトロウイルスベクターが、複製能のない(non-replication competent)レトロウイルスベクターである、項30に記載の方法。
[項32]
レトロウイルスベクターが、複製能のあるレトロウイルスベクターである、項30に記載の方法。
[項33]
レトロウイルスベクターが、組換え複製能のあるレトロウイルスベクターである、項32に記載の方法。
[項34]
複製能のあるレトロウイルスベクターが、腫瘍レトロウイルスベクターを含む、項33に記載の方法。
[項35]
複製能のあるレトロウイルスベクターが、シトシンデアミナーゼをコードするポリヌクレオチドの5'側に内部リボソーム侵入部位(IRES)を含む、項32〜34のいずれか1項に記載の方法。
[項36]
シトシンデアミナーゼをコードするポリヌクレオチドが、ENVポリヌクレオチドの3'側にある、項35に記載の方法。
[項37]
ウイルスベクターがアデノウイルスベクターである、項28に記載の方法。
[項38]
真菌感染症が、カンジダ属の種(Candida spp.)、クリプトコッカス属の種(Cryptococcus spp.)、スポロスリックス属の種(Sporothrix spp.)、アスペルギルス属の種(Aspergillus spp.)、クラドスポリウム属の種(Cladosporium spp.)、エクソフィアラ属の種(Exophila spp.)およびフィアロフォラ属の種(Phialophora spp.)からなる群から選択される真菌による感染である、項24に記載の方法。
[項39]
真菌治療有効量のアンホテリシンBの投与をさらに含む、項24に記載の方法。
[項40]
真菌治療有効量のフルコナゾールまたはイトラコナゾールの投与をさらに含む、項24に記載の方法。
[項41]
真菌症が足真菌症である、項24に記載の方法。
[項42]
ロイコボリンの投与をさらに含む、項24に記載の方法。
[項43]
癌細胞中で5-フルオロシトシンを5-フルオロウラシルに変換し得るシトシンデアミナーゼを含む発現ベクターの十分量と、項1〜21のいずれか1項に記載の組成物の癌治療有効量とを、それを必要とする被験体に投与するステップを含む、癌を治療する方法。
[項44]
癌が固形腫瘍を含む、項43に記載の方法。
[項45]
組成物を1日3回投与する、項43に記載の方法。
[項46]
組成物を1日2回投与する、項43に記載の方法。
[項47]
組成物を1日1回投与する、項43に記載の方法。
[項48]
発現ベクターがレトロウイルスベクターである、項43に記載の方法。
[項49]
レトロウイルスベクターが、複製能のあるレトロウイルスベクターである、項48に記載の方法。
[項50]
レトロウイルスベクターが、複製欠損レトロウイルスベクターである、項48に記載の方法。
[項51]
ロイコボリンを投与するステップをさらに含む、項43に記載の方法。
[項52]
癌に罹患している被験体を治療する方法であって、以下:
腫瘍サイズを同定するステップ;
シトシンデアミナーゼをコードするポリヌクレオチドに連結されたIRESを有するカセットを含む複製能のあるレトロウイルスベクターの治療単位数を決定するステップ;
該腫瘍サイズおよび治療単位に基づいて5-FC製剤の用量を計算するステップ;
複製能のあるレトロウイルスベクターを被験体に投与するステップ;
5-FC製剤の該用量を投与するステップ
を含む、前記方法。
[項53]
前記用量が、1日当たり1〜4回投与される約1〜250mg/kgを含む、項52に記載の方法。
[項54]
前記用量が、1日当たり1〜4回投与される約50〜150mg/kgを含む、項53に記載の方法。
[項55]
前記用量が、1日当たり1〜4回投与される約75〜175mg/kgを含む、項53に記載の方法。
[項56]
前記用量が、1日当たり2〜4回投与される約37.5mg/kgを含む、項53に記載の方法。
[項57]
5-FC製剤が、5-FCプロドラッグを含む、項53に記載の方法。
[項58]
被験体の腎機能を測定するステップをさらに含む、項53に記載の方法。
[項59]
被験体のクレアチニンクリアランスを測定するステップをさらに含む、項53に記載の方法。
[項60]
5-フルオロシトシン(5-FC)を含む経口徐放製剤であって、食物と共に投与するとバイオアベイラビリティが増強し、投与後、摂食状態におけるAUCの絶食状態におけるAUCに対する比が、(i)約1.5〜約3.0;(ii)約1.8〜約2.5;および(iii)約1.9〜約2.3;からなる群から選択される値を有する、前記経口徐放製剤。
[項61]
少なくとも1種の親水性マトリックス形成性ポリマーをさらに含む、項60に記載の経口徐放製剤。
[項62]
親水性マトリックス形成性ポリマーが、カーボポール、ポリビニルアセテートとポビドンベースのポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシメチルセルロース(HPMC)、およびポリエチレンオキシド(PolyOx)の1種以上である、項61に記載の経口徐放製剤。
[項63]
親水性マトリックス形成性ポリマーが、組成物の約10重量パーセント〜約40重量パーセントを構成する、項62に記載の経口徐放製剤。
[項64]
5-FCが、約100mg〜約2000mgの量で存在する、項61〜63のいずれか1項に記載の経口徐放製剤。
[項65]
親水性ポリマーが、組成物の約10重量パーセント〜約40重量パーセントを構成し、5-FCが約100mg〜約2000mgの量で存在する、項62に記載の経口徐放製剤。
[項66]
組成物が、約275〜285nmでのUV検出を伴う5-FC USP法を用い、USP II型溶解装置(パドル法)により、37℃において、900ml水中にて75rpmで測定して、約4〜約12時間以内に約80%を超える5-FCのin vitro溶解速度を示す、項60に記載の経口徐放製剤。
[項67]
5-フルオロシトシンを含む経口徐放製剤であって、投与後、Cmax(摂食時)/Cmax(絶食時)の比が、(i)約1.5〜約3.0および(ii)約1.8〜約2.4からなる群から選択される値を有する、前記経口徐放製剤。
[項68]
少なくとも1種の親水性マトリックス形成性ポリマーをさらに含む、項67に記載の経口徐放製剤。
[項69]
親水性マトリックス形成性ポリマーが、カーボポール、ポリビニルアセテートとポビドンベースのポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシメチルセルロース(HPMC)、およびポリエチレンオキシド(PolyOx)の1種以上である、項68に記載の経口徐放製剤。
[項70]
親水性マトリックス形成性ポリマーが、組成物の約10重量パーセント〜約40重量パーセントを構成する、項69に記載の経口徐放製剤。
[項71]
5-FCが、約100mg〜約2000mgの量で存在する、項67〜70のいずれか1項に記載の経口徐放製剤。
[項72]
親水性ポリマーが、組成物の約10重量パーセント〜約40重量パーセントを構成し、5-FCが約100mg〜約2000mgの量で存在する、項68に記載の経口徐放製剤。
[項73]
組成物が、約275〜285nmでのUV検出を伴う5-FC USP法を用い、USP II型溶解装置(パドル法)により、37℃において、900ml水中にて75rpmで測定して、約4〜約12時間以内に約80%を超える5-FCのin vitro溶解速度を示す、項67に記載の経口徐放製剤。
[項74]
5-フルオロシトシンを含む経口徐放製剤であって、食物と共に投与するとバイオアベイラビリティが増強し、投与後、摂食状態におけるAUC0-infが、フルシトシン即時放出型の絶食状態におけるAUCの約70%を超える、前記経口徐放製剤。
[項75]
前記摂食状態におけるAUCが、フルシトシン即時放出型の絶食状態におけるAUCの約125%未満である、項74に記載の製剤。
[項76]
前記摂食状態におけるAUCが、フルシトシン即時放出型の絶食状態におけるAUCの約80〜100%である、項74に記載の製剤。
[項77]
前記摂食状態におけるAUCが、フルシトシン即時放出型の絶食状態におけるAUCの約83〜95%である、項74に記載の製剤。
[項78]
少なくとも1種の親水性マトリックス形成性ポリマーをさらに含む、項74に記載の経口徐放製剤。
[項79]
親水性マトリックス形成性ポリマーが、カーボポール、ポリビニルアセテートとポビドンベースのポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシメチルセルロース(HPMC)、およびポリエチレンオキシド(PolyOx)の1種以上である、項78に記載の経口徐放製剤。
[項80]
親水性マトリックス形成性ポリマーが、組成物の約10重量パーセント〜約40重量パーセントを構成する、項79に記載の経口徐放製剤。
[項81]
5-FCが、約100mg〜約2000mgの量で存在する、項74〜80のいずれか1項に記載の経口徐放製剤。
[項82]
親水性ポリマーが組成物の約10重量パーセント〜約40重量パーセントを構成し、5-FCが約100mg〜約2000mgの量で存在する、項78に記載の経口徐放製剤。
[項83]
組成物が、約275〜285nmでのUV検出を伴う5-FC USP法を用い、USP II型溶解装置(パドル法)により、37℃において、900ml水中にて75rpmで測定して、約4〜約12時間以内に約80%を超える5-FCのin vitro溶解速度を示す、項74に記載の経口徐放製剤。
[項84]
5-フルオロシトシンを含む経口徐放製剤であって、投与後、摂食状態におけるCmaxが、フルシトシン即時放出型の絶食状態におけるCmaxの約90%未満である、前記経口徐放製剤。
[項85]
前記摂食状態におけるCmaxが、フルシトシン即時放出型の絶食状態におけるCmaxの約30%を超える、項84に記載の製剤。
[項86]
前記摂食状態におけるCmaxが、フルシトシン即時放出型についての絶食状態におけるCmaxの約50〜85%である、項84に記載の製剤。
[項87]
少なくとも1種の親水性マトリックス形成性ポリマーをさらに含む、項84に記載の経口徐放製剤。
[項88]
親水性マトリックス形成性ポリマーが、カーボポール、ポリビニルアセテートとポビドンベースのポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシメチルセルロース(HPMC)、およびポリエチレンオキシド(PolyOx)の1種以上である、項87に記載の経口徐放製剤。
[項89]
親水性マトリックス形成ポリマーが、組成物の約10重量パーセント〜約40重量パーセントを構成する、項88に記載の経口徐放製剤。
[項90]
5-FCが約100mg〜約2000mgの量で存在する、項84〜89のいずれか1項に記載の経口徐放製剤。
[項91]
親水性ポリマーが組成物の約10重量パーセント〜約40重量パーセントを構成し、5-FCが約100mg〜約2000mgの量で存在する、項87に記載の経口徐放製剤。
[項92]
組成物が、約275〜285nmでのUV検出を伴う5-FC USP法を用い、USP II型溶解装置(パドル法)により、37℃において、900ml水中にて75rpmで測定して、約4〜約12時間以内に約80%を超える5-FCのin vitro溶解速度を示す、項84に記載の経口徐放製剤。
Claims (40)
- 5-フルオロシトシン(5-FC)を含み、5-FCを被験体の上部胃腸管に長時間にわたって放出するモノリシック(monolithic)固形錠剤型の経口医薬組成物であって、
ポリビニルアセテートとポビドンベースのポリマー、
ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、
マルトデキストリン、
リン酸二カルシウム、及び
ステアリン酸マグネシウム
を含み、
モノリシック固形錠剤の大きさ及び形状と組成物の固有の物理化学的特性との組み合わせにより組成物の胃滞留と上部胃腸管への5-FCの長時間の放出が提供される、前記医薬組成物。 - ポリビニルアセテートとポビドンベースのポリマーが、組成物の10重量パーセント〜40重量パーセントを構成する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 5-FCが100mg〜800mgの量で存在する、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 275〜285nmでのUV検出を伴う5-FC USP(米国薬局方)法を用い、USP II型溶解装置(パドル法)により、37℃において、人工胃液媒体(pH1.2)中にて75rpmで測定して、4〜12時間以内に80%を超える5-FCのin vitro溶解速度を示す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 摂食した被験体に対する単回用量の経口投与後、組成物が、(i)tmedian:3時間以上;(ii)tmax:3時間以上;および(iii)t1/2:3〜8時間;を示す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 5-FCが医薬組成物中に500mgの量で存在し、摂食した被験体に対する500mgの医薬組成物の単回経口投与後に、以下:(i)5-FCのCmax:2.0μg/ml〜10.0μg/ml;(ii)tmax:3時間以上;(iii) AUC0-inf:20〜80μg*時間/mL;および(iv)t1/2:3〜8時間;の1つ以上を示す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 摂食したヒト被験体に対して1〜250mg/Kg/日を分割投与で7日間もしくは5半減期またはそれ以上の間前記組成物を連日投与した後に、24時間の5-FCの平均血清濃度が1〜200μg/mlである、請求項3に記載の医薬組成物。
- 摂食したヒト被験体に対して1〜250μg/Kg/日を分割投与で7日間もしくは5半減期またはそれ以上の間前記組成物を連日投与した後に、24時間の5-FCの平均血清濃度が40〜70μg/mlである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が1日当たり2〜4回投与される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 摂食したヒトにおける組成物の AUC0-infが、アンコボン(商標)の75〜125%である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物を含む、真菌感染症の治療用医薬組成物。
- シトシンデアミナーゼをコードするポリヌクレオチドと併用する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物を含む、哺乳動物の癌の治療用医薬組成物。
- シトシンデアミナーゼをコードするポリヌクレオチドがウイルスベクターまたは非ウイルスベクターによって送達される、請求項12に記載の医薬組成物。
- ウイルスベクターが複製能のないレトロウイルスベクター、複製能のあるレトロウイルスベクター、または組換え複製能のあるレトロウイルスベクターである、請求項13に記載の医薬組成物。
- 複製能のあるレトロウイルスベクターが、腫瘍レトロウイルスベクターを含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 複製能のあるレトロウイルスベクターが、シトシンデアミナーゼをコードするポリヌクレオチドの5'側に内部リボソーム侵入部位(IRES)を含む、請求項14または15に記載の医薬組成物。
- シトシンデアミナーゼをコードするポリヌクレオチドが、ENVポリヌクレオチドの3'側にある、請求項16に記載の医薬組成物。
- ウイルスベクターがアデノウイルスベクターである、請求項13に記載の医薬組成物。
- 真菌感染症が、カンジダ属の種(Candida spp.)、クリプトコッカス属の種(Cryptococcus spp.)、スポロスリックス属の種(Sporothrix spp.)、アスペルギルス属の種(Aspergillus spp.)、クラドスポリウム属の種(Cladosporium spp.)、エクソフィアラ属の種(Exophila spp.)およびフィアロフォラ属の種(Phialophora spp.)からなる群から選択される真菌による感染である、請求項11に記載の医薬組成物。
- アンホテリシンB、フルコナゾール、イトラコナゾールおよびロイコボリンから選択される1種以上の治療剤をさらに含む、請求項11または12に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、1日当たり2〜4回投与される1〜250mg/kgの用量で使用される、請求項11または12に記載の医薬組成物。
- 前記用量が、1日当たり2〜4回投与される37.5mg/kgである、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記用量が、被験体の腎機能および/または被験体のクレアチニンクリアランス速度を測定することによって調整される、請求項21に記載の医薬組成物。
- 5-フルオロシトシン(5-FC)を含み、5-FCを被験体の上部胃腸管に長時間にわたって放出するモノリシック(monolithic)固形錠剤型の経口徐放製剤であって、
ポリビニルアセテートとポビドンベースのポリマー、
ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、
マルトデキストリン、
リン酸二カルシウム、及び
ステアリン酸マグネシウム
を含み、
製剤は食物によってバイオアベイラビリティが増強し、製剤の投与後、製剤についての摂食状態におけるAUCの絶食状態におけるAUCに対する比が、(i)1.5〜3.0;(ii)1.8〜2.5;および(iii)1.9〜2.3;からなる群から選択される値を有し、
モノリシック固形錠剤の大きさ及び形状と製剤の固有の物理化学的特性との組み合わせにより製剤の胃滞留と上部胃腸管への5-FCの長時間の放出が提供される、前記経口徐放製剤。 - ポリビニルアセテートとポビドンベースのポリマーが、製剤の10重量パーセント〜40重量パーセントを構成する、請求項24に記載の経口徐放製剤。
- 5-FCが、100mg〜800mgの量で存在する、請求項24または25に記載の経口徐放製剤。
- 製剤が、275〜285nmでのUV検出を伴う5-FC USP法を用い、USP II型溶解装置(パドル法)により、37℃において、人工胃液媒体(pH1.2)中にて75rpmで測定して、4〜12時間以内に80%を超える5-FCのin vitro溶解速度を示す、請求項24〜26のいずれか1項に記載の経口徐放製剤。
- 5-フルオロシトシンを含み、5-FCを被験体の上部胃腸管に長時間にわたって放出するモノリシック(monolithic)固形錠剤型の経口徐放製剤であって、
ポリビニルアセテートとポビドンベースのポリマー、
ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、
マルトデキストリン、
リン酸二カルシウム、及び
ステアリン酸マグネシウム
を含み、
製剤は食物によってバイオアベイラビリティが増強し、製剤の投与後、製剤についてのCmax(摂食時)/Cmax(絶食時)の比が、(i)1.5〜3.0および(ii)1.8〜2.4からなる群から選択される値を有し、
モノリシック固形錠剤の大きさ及び形状と製剤の固有の物理化学的特性との組み合わせにより製剤の胃滞留と上部胃腸管への5-FCの長時間の放出が提供される、前記経口徐放製剤。 - ポリビニルアセテートとポビドンベースのポリマーが、製剤の10重量パーセント〜40重量パーセントを構成する、請求項28に記載の経口徐放製剤。
- 5-FCが、100mg〜800mgの量で存在する、請求項28または29に記載の経口徐放製剤。
- 製剤が、275〜285nmでのUV検出を伴う5-FC USP法を用い、USP II型溶解装置(パドル法)により、37℃において、人工胃液媒体(pH1.2)中にて75rpmで測定して、4〜12時間以内に80%を超える5-FCのin vitro溶解速度を示す、請求項28〜30のいずれか1項に記載の経口徐放製剤。
- 5-フルオロシトシン(5-FC)を含み、5-FCを被験体の上部胃腸管に長時間にわたって放出するモノリシック(monolithic)固形錠剤型の経口徐放製剤であって、
ポリビニルアセテートとポビドンベースのポリマー、
ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、
マルトデキストリン、
リン酸二カルシウム、及び
ステアリン酸マグネシウム
を含み、
製剤は食物によってバイオアベイラビリティが増強し、製剤の投与後、製剤についての摂食状態におけるAUC0-infが、アンコボン(商標)の絶食状態におけるAUCの70%を超え、
モノリシック固形錠剤の大きさ及び形状と製剤の固有の物理化学的特性との組み合わせにより製剤の胃滞留と上部胃腸管への5-FCの長時間の放出が提供される、前記経口徐放製剤。 - 前記摂食状態におけるAUCが、アンコボン(商標)の絶食状態におけるAUCの125%未満である、請求項32に記載の製剤。
- ポリビニルアセテートとポビドンベースのポリマーが、製剤の10重量パーセント〜40重量パーセントを構成する、請求項32または33に記載の経口徐放製剤。
- 5-FCが、100mg〜800mgの量で存在する、請求項32〜34のいずれか1項に記載の経口徐放製剤。
- 製剤が、275〜285nmでのUV検出を伴う5-FC USP法を用い、USP II型溶解装置(パドル法)により、37℃において、人工胃液媒体(pH1.2)中にて75rpmで測定して、4〜12時間以内に80%を超える5-FCのin vitro溶解速度を示す、請求項32〜35のいずれか1項に記載の経口徐放製剤。
- 5-フルオロシトシン(5-FC)を含み、5-FCを被験体の上部胃腸管に長時間にわたって放出するモノリシック(monolithic)固形錠剤型の経口徐放製剤であって、
ポリビニルアセテートとポビドンベースのポリマー、
ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、
マルトデキストリン、
リン酸二カルシウム、及び
ステアリン酸マグネシウム
を含み、
製剤は食物によってバイオアベイラビリティが増強し、製剤の投与後、製剤についての摂食状態におけるCmaxが、アンコボン(商標)の絶食状態におけるCmaxの90%未満であり、
モノリシック固形錠剤の大きさ及び形状と製剤の固有の物理化学的特性との組み合わせにより製剤の胃滞留と上部胃腸管への5-FCの長時間の放出が提供される、前記経口徐放製剤。 - ポリビニルアセテートとポビドンベースのポリマーが、製剤の10重量パーセント〜40重量パーセントを構成する、請求項37に記載の経口徐放製剤。
- 5-FCが100mg〜800mgの量で存在する、請求項37または38に記載の経口徐放製剤。
- 製剤が、275〜285nmでのUV検出を伴う5-FC USP法を用い、USP II型溶解装置(パドル法)により、37℃において、人工胃液媒体(pH1.2)中にて75rpmで測定して、4〜12時間以内に80%を超える5-FCのin vitro溶解速度を示す、請求項37〜39のいずれか1項に記載の経口徐放製剤。
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