CN107029220A - 5‑氟胞嘧啶制剂及其用途 - Google Patents

5‑氟胞嘧啶制剂及其用途 Download PDF

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道格拉斯·乔利
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Abstract

本公开提供5‑氟胞嘧啶的延长释放制剂。在另一个方面中，提供治疗真菌疾病的方法。该方法包括向需要其的受试者施用治疗真菌有效量的包含5‑氟胞嘧啶的组合物。在又一个方面中，提供治疗癌症的方法。该方法包括向需要其的受试者施用足够量的表达载体以诱导能够在癌症细胞中将5‑氟胞嘧啶转变成5‑氟尿嘧啶的胞嘧啶脱氨酶的表达，和治疗癌症有效量的包含5‑氟胞嘧啶的组合物。

Description

5-氟胞嘧啶制剂及其用途
本申请是申请日为2009年6月30日、申请人为托卡根公司、发明名称为“5-氟胞嘧啶制剂及其用途”的中国专利申请200980125558.X的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2008年6月30日提出的美国临时申请系列号61/077,142的优先权，其公开内容通过引用并入本文。
技术领域
本申请涉及5-氟胞嘧啶制剂以及涉及使用5-氟胞嘧啶制剂治疗真菌疾病、卡氏肺囊虫性肺炎(pneumocystis carinii pneumonia)和其它感染性疾病或者癌症的方法。
背景技术
嘧啶类似物5-氟胞嘧啶(5-FC)是合成药物其具有抗真菌活性并且还可以用于治疗癌症。是速释胶囊制剂，药物半衰期短，其被快速地从机体中清除，因此为了维持药物的有效水平需要每天4-16次的高频率给药。
此外，5-FC在最小谷值水平的血液药物浓度时或高于此值时是有效的，甚至在频繁给与Ancobon时由于5-FC具有速释的特性，存在药物浓度低于该有效浓度的时间阶段。
5-FC于1957首次合成。它不具有内在的抗真菌能力，但是在它被易感真菌细胞摄取之后，它被转变成5-氟尿嘧啶(5-FU)，5-氟尿嘧啶进一步被转变成代谢物，其中一些干扰真菌RNA和DNA合成。由于抗性频繁地发生，使用5-FC的单一疗法具有局限性。与两性霉素B联合，5-FC可以用于治疗严重的全身性真菌病，例如隐球菌病、念珠菌病、着色芽生菌病和曲霉病。最近，5-FC已经与新的吡咯抗真菌剂相组合；其还在治疗癌症的新方法中起着重要作用。5-FC的严重副作用包括肝细胞毒性和骨髓抑制。在给药时会出现短暂的恶心，这可以通过在特定的给药阶段中将剂量分开于数分钟内施用来改善。还观察到了肠胃道症状。在大多数患者中，这些副作用是浓度依赖性的、是可预测的、是经密切监测使其维持在小于<100μg/ml的5-FC浓度而可避免的并且是随着停药或剂量降低而可逆的。5-FC经口服施用后被良好吸收，很好地穿透进入机体组织(包括脑)，并且主要通过肾排泄。在肾衰竭中，必须进行较大的剂量调整。在并行施用5-FC和肾中毒药物(特别是两性霉素B)时会发生5-FC的最重要药物相互作用。
发明内容
本公开提供在真菌、癌症、感染性疾病和其他疾病治疗中有用的前体药物的持续/延长释放(有时被称为“缓释”)制剂。延长释放制剂通过减少给药频率和降低副作用而可用于改善患者对施用的依从性。与当前可得到的立即释放剂量制剂(例如)相比，本公开的延长释放制剂提供延长的T最大。
本公开提供延长释放5-FC制剂。当适当给药时，延长释放5-FC制剂提供约1-200μg/ml之间(例如约1-100μg/ml、约20-90μg/ml、约30-80μg/ml、约40-70μg/ml或约80-120μg/ml之间)的5-FC峰值血液水平。还应当理解，约1-200μg/ml之间的任何值也是本公开所考虑的。在一个实施方案中，5-FC水平通过以3-4次/天(例如3次/天)、约1-5g/剂量施用延长释放剂量制剂而得到。在一个实施方案中，5-FC水平通过1-4次/天(约50-200mg/kg/天)施用本公开的延长释放剂量制剂而得到。在一个实施方案中，5-FC水平通过1-3次/天(约50-200mg/kg/天)施用本公开的延长释放剂量制剂而得到。在一个实施方案中，5-FC水平通过1-2次/天(约50-250mg/kg/天)施用本公开的延长释放剂量制剂而得到。在一个实施方案中，5-FC水平通过2-4次/天(约50-250mg/kg/天)施用本公开的延长释放剂量制剂而得到。在一个实施方案中，5-FC水平通过2-3次/天(约50-250mg/kg/天)施用本公开的延长释放(即延释)剂量制剂而得到。在一个实施方案中，本公开的5-FC制剂用于每月7天治疗受试者达数月或数年。在另一实施方案中，剂量可以是从约1至5g，每天施用3-4剂量。在又一实施方案中，本公开的5-FC制剂以约2至8g(例如约6至7g)、2次或更多次/天施用。在进一步的实施方案中，剂量以50-200mg/kg每天1次、25-100mg/kg每天2次、约16-67mg/kg每天3次或者12-50mg/kg每天4次施用。此外，应该认识到，1-250(例如75-175)mg/kg/天之间的任何剂量可包括在内，为实现期望的量和血清水平或者对于降低的肾功能调整给药方案。在又一实施方案中，5-FC制剂在以500mg的单个剂量的5-FC延长释放制剂给药后在进食人受试者中提供下列参数中的一种或多种:(i)约2.0μg/ml和约10.0μg/ml之间(例如约2.0-9.5μg/ml之间、约3.0-8.0μg/ml之间、约3.0-6.0μg/ml之间、约3.5-8.0μg/ml之间或约2.5-4.5μg/ml之间)的5-FC C最大；(ii)约3小时或更长(例如约3-12小时之间、约3-10小时之间、约4-12小时之间、约4-10小时之间、约5-12小时之间、约5-10小时之间、约6-12小时之间或约6-10小时之间或约6-8小时之间)的t中值；(iii)约20-80μg*h/ml(例如约25-75μg*h/ml之间、约30-70μg*h/ml之间、约30-65μg*h/ml之间、约30-60μg*h/ml或约35-65μg*h/ml之间)的AUC；和(iv)约3-8小时之间(例如约3-7小时之间、约4-8小时之间或约4-7小时之间)的t1/2。在一个实施方案中，5-FC剂量基于受试者、组织或细胞中胞嘧啶脱氨酶的活性调整。在另一实施方案中，5-FC制剂在以100至1000mg 5-FC的单个剂量的延长释放制剂给药后在进食人受试者中提供下列参数中的一种或多种:(i)对于多次500mg剂量，线性变化的约2.0μg/ml和约10.0μg/ml之间的5-FC C最大；(ii)约3小时或更长(例如约3-12小时之间、约3-10小时之间、约4-12小时之间、约4-10小时之间、约5-12小时之间、约5-10小时之间、约6-12小时之间、或约6-10小时之间、或约6-8小时之间)的t中值；(iii)对于多次500mg剂量，线性变化的约20-80μg*h/ml的AUC；和(iv)约3-8小时之间(例如约3-7小时之间、约4-8小时之间、或约4-7小时之间)的t1/2。在一个实施方案中，本公开提供包含5-FC的口服药物组合物，其中药物组合物是改良释放形式(例如单片固体片剂形式)并在整个持续时间阶段中将5-FC释放进入受试者的上胃肠道。组合物可进一步包含形成亲水基质的聚合物，例如卡波姆(例如卡波姆71-G)、聚乙酸乙烯酯和聚维酮共聚物羟丙基纤维素(HPC)、羟甲基纤维素(HPMC)和聚环氧乙烷(PolyOx)中的一种或多种。亲水聚合物可以构成组合物的约10重量百分比至约40重量百分比(或更多)。在一个实施方案中，5-FC以约100mg至约1000mg/片剂或剂量的量存在。在另一实施方案中，如通过USP II型溶出装置(浆法)以75rpm在900ml去离子水中使用带有约275nm UV检测的5-FC USP方法于37℃下所测量，组合物表现出在约4至约12小时(例如约6-10小时)内大于约80％的5-FC释放率。在又一实施方案中，5-FC以约500mg的量存在于药物组合物中，并且其中当向进食受试者(例如进食人受试者)口服施用药物组合物后，组合物表现出下列的一种或多种：(i)约2.0μg/ml和约10.0μg/ml之间(例如约2.0-9.5μg/ml之间、约3.0-8.0μg/ml之间、约3.0-6.0μg/ml之间、约3.5-8.0μg/ml之间或约2.5-4.5μg/ml之间)的5-FC C最大；(ii)约3小时或更长(例如约3-12小时之间、约3-10小时之间、约4-12小时之间、约4-10小时之间、约5-12小时之间、约5-10小时之间、约6-12小时之间、或约6-10小时之间、或约6-8小时之间)的t中值；(iii)约20-80μg*h/ml(例如约25-75μg*h/ml之间、约30-70μg*h/ml之间、约30-65μg*h/ml之间、约30-60μg*h/ml之间或约35-65μg*h/ml之间)的AUC；和(iv)约3-8小时(例如约3-7小时之间、约4-8小时之间、或约4-7小时之间)的t1/2。在又一实施方案中，在以约150mg/Kg/天的给药方案向进食受试者口服施用5-FC药物组合物7天后，组合物表现出(i)约20和100μg/ml之间、约30和80μg/ml之间、约20和70μg/ml之间、约30和80μg/ml之间、约5和50μg/ml之间、约5和40μg/ml之间、约5个30μg/ml之间、或约5和约20μg/ml之间的5-FC平均血浆浓度。在又一实施方案中，在以约175mg/Kg/天的给药方案向进食受试者口服施用5-FC药物组合物7天后，组合物表现出约40和120μg/ml之间、约50和110μg/ml之间、约50和约110μg/ml之间、或约60和约100μg/ml之间的5-FC平均血浆浓度。在一个实施方案中，进食人总AUC在目前的5-FC立即释放制剂内是生物等效性的或者在目前的立即释放制剂的约70-120％内是生物等效性的。
本公开还提供包含含有5-FC的制剂的用于延长释放的组合物。在一个实施方案中，制剂包含约40-50％w/w 5-氟胞嘧啶、约10-20％w/w亲水聚合物、约5-15％w/w粘合剂、约10-30％w/w稀释剂、和约0.5-1.5％润滑剂。在一些实施方案中，包含上述制剂的片芯片剂还包括约1-3％w/w包衣。上述制剂表现出在约4至约12小时内大于约80％体外溶出的5-FC释放率，如通过USP II型溶出装置(浆法)以75rpm在900ml去离子水中使用带有约275nmUV检测的5-FC USP方法于37℃下所测量。在另一实施方案中，在向进食受试者(例如进食人受试者)单个剂量口服施用后，所述直接表现出下列的一种或多种:(i)约2.0μg/ml和约10.0μg/ml之间(例如约2.0-9.5μg/ml之间、约3.0-8.0μg/ml之间、约3.0-6.0μg/ml之间、约3.5-8.0μg/ml之间、或者约2.5-4.5μg/ml之间)的5-FC C最大；(ii)约3小时或更长(例如约3-12小时之间、约3-10小时之间、约4-12小时之间、约4-10小时之间、约5-12小时之间、约5-10小时之间、约6-12小时之间、或约6-10小时之间或约6-8小时之间)的t中值；(iii)约20-80μg*h/ml(例如约25-75μg*h/ml之间、约30-70μg*h/ml之间、约30-65μg*h/ml之间、约30-60μg*h/ml之间、或约35-65μg*h/ml之间)的AUC；和(iv)约3-8小时之间(例如约3-7小时之间、约4-8小时之间、或约4-7小时之间)的t1/2。
本公开提供包含5-氟胞嘧啶(5-FC)的口服延长释放制剂，其中所述制剂提供了与食物一起施用时增加的生物利用率，并且其中在施用后进食状态AUC与禁食状态AUC之比具有选自下列的数值:(i)约1.5至约3.0；(ii)约1.8至约2.5；and(iii)约1.9至约2.3。在一个实施方案中，制剂还包含至少一种形成亲水基质的聚合物(例如卡波姆、基于聚乙酸乙烯酯和聚维酮的聚合物、羟丙基纤维素(HPC)、羟甲基纤维素(HPMC)和聚环氧乙烷(PolyOx)中的一种或多种)。在又一实施方案中，形成亲水基质的聚合物构成组合物的约10％重量比至约40％重量比。在进一步的实施方案中，5-FC以约100mg至约2000mg的量存在。在又一实施方案中，亲水聚合物构成组合物的约10％重量比至约40％重量比并且5-FC以约100mg至约2000mg的量存在。在一个实施方案中，组合物表现出在约4至约12小时内大于约80％的5-FC体外溶出率，如通过USP II型溶出装置(浆法)以75rpm在900ml去离子水中使用带有约275-285nm UV检测的5-FC USP方法于37℃下所测量。
本公开还提供包含5-氟胞嘧啶的口服延长释放制剂，其中在施用后进食C最大/禁食C最大之比具有选自下列的数值：(i)约1.5至约3.0和(ii)约1.8至约2.4。在一个实施方案中，制剂还包含至少一种形成亲水基质的聚合物(例如卡波姆、基于聚乙酸乙烯酯和聚维酮的聚合物、羟丙基纤维素(HPC)、羟甲基纤维素(HPMC)和聚环氧乙烷(PolyOx)中的一种或多种)。在又一实施方案中，形成亲水基质的聚合物构成组合物的约10％重量比至约40％重量比。在又一实施方案中，5-FC以约100mg至约2000mg的量存在。在又一实施方案中，亲水聚合物构成组合物的约10％重量比至约40％重量比并且5-FC以约100mg至约2000mg的量存在。在一个实施方案中，组合物表现出在约4至约12小时内大于约80％的5-FC体外溶出率，如通过USP II型溶出装置(浆法)以75rpm在900ml去离子水中使用带有约275-285nm UV检测的5-FC USP方法于37℃下所测量。
本公开还提供包含5-氟胞嘧啶的口服延长释放制剂，其中所述制剂提供了与食物一起施用时增加的生物利用率，并且其中在施用后进食状态AUC0-inf大于氟胞嘧啶立即释放的禁食状态AUC的约70％。在一个实施方案中，制剂还包含至少一种形成亲水基质的聚合物(例如卡波姆、基于聚乙酸乙烯酯和聚维酮的聚合物、羟丙基纤维素(HPC)、羟甲基纤维素(HPMC)和聚环氧乙烷(PolyOx)中的一种或多种)。在又一实施方案中，形成亲水基质的聚合物构成组合物的约10％重量比至约40％重量比。在又一实施方案中，5-FC以约100mg至约2000mg的量存在。在又一实施方案中，亲水聚合物构成组合物的约10％重量比至约40％重量比并且5-FC以约100mg至约2000mg的量存在。在一个实施方案中，组合物表现出在约4至约12小时内大于约80％的5-FC体外溶出率，如通过USP II型溶出装置(浆法)以75rpm在900ml去离子水中使用带有约275-285nm UV检测的5-FC USP方法于37℃下所测量。在又一实施方案中，进食状态AUC小于氟胞嘧啶立即释放的禁食状态AUC的约125％。在仍然进一步的实施方案中，进食状态AUC是氟胞嘧啶立即释放的禁食状态AUC的约80-100％。在仍然进一步的实施方案中，进食状态AUC是氟胞嘧啶立即释放的禁食状态AUC的约83-95％。
本公开还提供包含5-氟胞嘧啶的口服延长释放制剂，其中在施用后进食状态C最大小于氟胞嘧啶立即释放的禁食状态C最大的约90％。在一个实施方案中，进食状态C最大大于氟胞嘧啶立即释放的禁食状态C最大的约30％。在仍然进一步的实施方案中，进食状态C最大是氟胞嘧啶立即释放的禁食状态C最大的约50-85％。在一个实施方案中，制剂还包含至少一种形成亲水基质的聚合物(例如卡波姆、基于聚乙酸乙烯酯和聚维酮的聚合物、羟丙基纤维素(HPC)、羟甲基纤维素(HPMC)和聚环氧乙烷(PolyOx)中的一种或多种)。在又一实施方案中，形成亲水基质的聚合物构成组合物的约10％重量比至约40％重量比。在又一实施方案中，5-FC以约100mg至约2000mg的量存在。在又一实施方案中，亲水聚合物构成组合物的约10％重量比至约40％重量比并且5-FC以约100mg至约2000mg的量存在。在一个实施方案中，组合物表现出在约4至约12小时内大于约80％的5-FC体外溶出率，如通过USP II型溶出装置(浆法)以75rpm在900ml去离子水中使用带有约275-285nm UV检测的5-FC USP方法于37℃下所测量。
本公开提供通过施用本公开的改良释放制剂(例如单片固体片剂)治疗真菌感染的方法。
本公开还提供通过施用本公开药物组合物联合包含胞嘧啶脱氨酶活性以治疗哺乳动物中癌症的多肽而治疗哺乳动物中癌症、感染性疾病或其它疾病的方法。在一个实施方案中，多肽局限在癌症或肿瘤中(例如多肽不全身或广泛分布于受试者中)。
本公开提供通过施用本公开的药物组合物制剂联合编码胞嘧啶脱氨酶以治疗哺乳动物中癌症的多核苷酸而治疗哺乳动物中癌症、感染性疾病或其它疾病的方法。在该情况下，多核苷酸可以包括天然或合成的核苷酸，可以是寡核苷酸，可以是RNA或DNA，并且可以是单链或双链的。在一个方面中，多核苷酸使用基因递送系统(GDS)递送。基因递送系统是可以递送异源多核苷酸至靶癌细胞或者其它患病或者疾病相关细胞的任何方法或制剂。基因递送系统的实例是：通过注射、使用惰性载体例如金颗粒、通过电穿孔、通过流体压、声致孔作用或其它物理方法递送的单独的多核苷酸；作为与合成的非病毒递送系统一起配制的并通过多种途径如注射或输注递送的多核苷酸，所有这些均是本领域技术人员众所周知的(见例如Li和Huang，Gene Therapy，13:1313-1319，2006)。GDS可在以本公开的药物组合物给药之前递送一种多核苷酸或多种多核苷酸至哺乳动物中的肿瘤细胞、其它患病细胞或疾病相关细胞。在另一个方面中，编码胞嘧啶脱氨酶的多核苷酸使用GDS递送，所述GDS为细菌例如已知能够感染肿瘤或患病组织的多种沙门菌属(Salmonella)、梭菌属(Clostridium)或利斯特菌属(Listeria)细菌类型。在另一个方面中，编码胞嘧啶脱氨酶的多核苷酸使用GDS递送，所述GDS为病毒或病毒递送载体。病毒载体可以是复制型或非复制型，可以作为病毒颗粒或者作为编码病毒载体的一种或多种多核苷酸递送，并且可以是腺病毒载体、麻疹病毒载体、疱疹病毒载体、逆转录病毒载体(包括慢病毒载体)、杆状病毒载体例如水泡口炎病毒载体、呼肠孤病毒载体、Seneca Valley病毒载体、痘病毒载体(包括动物痘病或痘苗衍生的载体)、细小病毒载体(包括AAV载体)、甲病毒载体或本领域技术人员已知的其它病毒载体(还参见例如Concepts in Genetic Medicine，Boro Dropulic和Barrie Carter编，Wiley，2008，Hoboken，NJ.；The Development of Human Gene Therapy,Theodore Friedmann编,Cold Springs Harbor Laboratory Press,Cold springsHarbor,New York,1999；Gene and Cell Therapy,Nancy Smyth Templeton编,MarcelDekker Inc.,New York,New York,2000和Gene Therapy:Therapeutic Mechanism andStrategies,Nancy Smyth Templetone和Danilo D Lasic编,Marcel Dekker,Inc.,NewYork,New York,2000；其公开内容通过引用并入本文)。
在一个实施方案中，病毒载体可以是仅能够感染复制型哺乳动物细胞的具有复制能力的逆转录病毒载体。反转录病毒已经以多种方式进行分类，但是在最近十年命名法已经标准化(见在万维网(www)上ncbi.nlm.nih.gov/ICTVdb/ICTVdB/上的ICTVdB-TheUniversal Virus Database，v4，和教科书“Retroviruses”，Coffin、Hughs和Varmus编，Cold Spring Harbor Press 1997；其公开内容通过引用并入本文)。具有复制能力的逆转录病毒载体可以包括正呼肠孤病毒(Orthoretrovirus)或者更典型地包括γ反转录病毒载体。在一个方面中，具有复制能力的逆转录病毒载体包括位于编码胞嘧啶脱氨酶的多核苷酸5’端的内部核糖体进入位点(IRES)。在一个实施方案中，编码胞嘧啶脱氨酶的多核苷酸位于逆转录病毒载体ENV多核苷酸的3’端。
在另一实施方案中，提供治疗真菌疾病的方法。该方法包括向需要其的受试者施用防治真菌有效量的包含5-氟胞嘧啶的持续释放制剂。
在又一实施方案中，提供治疗癌症的方法。该方法包括向需要其的受试者施用足够量的表达载体以诱导在癌症细胞中将5-FC脱氨成为5-氟尿嘧啶(5-FU)的胞嘧啶脱氨酶的表达，和治疗癌症有效量的包含5-氟胞嘧啶的延长释放制剂，使得达到约1-200μg/ml之间(例如约30-120、20-90μg/ml之间、30-80μg/ml之间和典型地约40-70μg/ml之间)的血清水平。应当理解，约1-200μg/ml之间的任何数值在本公开的考虑之中。在一个实施方案中，5-FC血清水平使用1-4次/天(约50-250mg/kg/天)施用的本公开延长释放制剂而实现。在又一实施方案中，剂量以50-200mg/kg每天1次、25-100mg/kg每天2次、约16-67mg/kg每天3次、或12-50mg/kg每天4次施用。此外，应当认识到，1-200mg/kg/天之间的任何剂量(例如10-100mg/kg/天)可以包括在内，调整给药方案以达到期望的量和血清水平。在一个实施方案中，本公开的5-FC制剂用于在每个月治疗受试者7天，治疗持续数月或数年。在另一实施方案中，剂量可以从约1至5g，每天施用3-4次剂量。在又一实施方案中，本公开的5-FC制剂以约2至8g(例如6-7g)、2次或更多次/天施用。在一个方面中，5-FC剂量基于受试者、组织或细胞中胞嘧啶脱氨酶的活性调整。例如，可以产生提供更有效转录或翻译或者增加的胞嘧啶脱氨酶活性的多核苷酸。在此种情况下，与接受标准或效果较差胞嘧啶脱氨酶的受试者相比，可以向受试者提供较低剂量的5-FC以达到有效治疗量的5-FC。
在另一实施方案中，本公开提供治疗具有感染细胞、或其它患病细胞如增殖紊乱的细胞的受试者的方法。该方法包括:a)使受试者与治疗有效量的具有复制能力的反转录病毒接触，所述反转录病毒包括:编码逆转录病毒GAG蛋白的核酸序列；编码逆转录病毒POL蛋白的核酸序列；编码逆转录病毒外壳的核酸序列；包含位于逆转录病毒(例如正呼肠孤病毒)多核苷酸序列5'端或3'端或者5'和3'端的长末端重复序列(LTR)、或异源启动子序列的逆转录病毒多核苷酸序列；包含内部核糖体进入位点(IRES)的盒，所述内部核糖体进入位点可操作地连接至编码包含胞嘧啶脱氨酶活性多肽的异源核酸序列，其中所述盒位于3'LTR序列的5'端和/或编码逆转录病毒外壳的序列的3'端；和用于在靶细胞中逆转录、包装和整合的顺式作用序列；b)向受试者施用有效量的5-FC，5-FC在细胞增殖性疾病(例如脑肿瘤、肺癌、结肠-直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、尿道癌、子宫癌、淋巴瘤、口腔癌、胰腺癌、白血病、黑素瘤、胃癌和卵巢癌、HIV感染的细胞群、其他病毒或细菌感染的细胞群或者自身免疫细胞群)部位被胞嘧啶脱氨酶转变成毒性药物。在另一实施方案中，具有复制能力的反转录病毒可以包含组织特异性启动子(例如前列腺碱性蛋白(probasin)、重组前列腺碱性蛋白或雄激素应答启动子例如双雄激素应答元件启动子)，使得反转录病毒能够仅在启动子有活性的细胞中复制。在另一实施方案中，具有复制能力的反转录病毒不包括IRES元件。在另一实施方案中，具有复制能力的反转录病毒可以包含微小RNA靶序列，使得反转录病毒能够仅在或者主要在癌性细胞中复制。在另一实施方案中，反转录病毒通过包括对于在某些组织例如造血细胞、肝脏细胞或者肌肉细胞具有特异性的miRNA的“靶”序列成为组织特异性的(Bell和Kirin，Nature Biotech.，26:1347，2008，通过引用并入本文)，使得病毒在这些组织中不表达。备选地，病毒可以包括遍在表达但在肿瘤细胞中表达低的靶标，例如let-7。
本公开提供用于治疗癌症、感染性疾病、过增生性疾病或真菌疾病的组合物和方法。在一个实施方案中，所述方法包括足以在1-2天内达到约1-200(例如10-100)μg/ml的血清浓度的至少第一加载剂量的5-FC和足以维持约1-200μg/ml血清浓度的多次延长释放剂量的5-FC。典型地，施用多次延长释放剂量以获得约1-200μg/ml之间(例如约30-120ug/ml之间、20-90μg/ml之间、30-80μg/ml之间和典型地，约40-70μg/ml之间)的5-FC峰值血液水平。应当理解，本公开考虑了约1-200μg/ml之间的任何值。在一个实施方案中，5-FC血清水平使用本公开的剂量制剂、以1-4次/天施用(以分开的剂量给与约50-250mg/kg/天)而得到。在又一实施方案中，剂量以约50-200mg/kg每天1次、约25-100mg/kg每天2次、约16-67mg/kg每天3次或约12-50mg/kg每天4次施用。此外，应该认识到，可以包括1-250mg/kg/天之间的任何剂量(例如10-100mg/kg/天)，调整给药方案以达到期望的量和血清水平。在另一实施方案中，多次延长释放剂量维持稳态水平或第一加载剂量的曲线下面积75％-125％的血清浓度。
本公开的一个或多个实施方案的细节在附图和下面的描述中描述。其他特征、目标和优点根据说明书和附图以及根据权利要求书将是明显的。
附图说明
图1A-D显示原型制剂在pH 7溶解媒介物中的溶出率。
图2显示对于接受500mg 5-氟胞嘧啶单次剂量的雄性狗的平均浓度(线性图)。
图3显示对于接受500mg 5-氟胞嘧啶单次剂量的雄性狗的平均浓度(半对数图)。
图4显示对于接受500mg 5-FC XR TID的雄性狗的平均浓度(线性图)。
图5显示对于接受与食物一起的500mg 5-FC TID的狗的预测浓度和实际浓度(线性图)。
具体实施方式
如本文和后附权利要求中所使用，单数形式“一(a)”、“和”和“该(the)”包括复数形式，除非上下文另外清楚地说明。因此，例如，提到“试剂”时包括多种此类试剂并且提到“癌细胞”时包括一种或多种癌细胞等等。
除非另外定义，在本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属技术领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。虽然与本文所述的那些方法和材料相似或等同的方法和材料可以用于实施所公开的方法和组合物，但是在本文中描述了示例性的方法、装置和材料。
同样，除非另外说明，使用“或”意思是指“和/或”。相似地，“包括/包含(comprise,comprises,compring)”、和“包括(include,includes,including)”可互换并且不旨在是限制性的。
应当进一步理解，当使用术语“包含”描述各种实施方案时，本领域技术人员将理解，在一些特定情况下，实施方案可以备选地使用语言“基本上由……组成”或“由……组成”描述。
上面和本文通篇讨论的任何出版物被提供仅仅是因为它们在本申请的申请日之前公布。在此不能解释为承认，发明人由于在先公开而没有资格占先于此类公开。
术语曲线下面积(AUC)指血浆中药物浓度对时间的曲线。AUC通过对于时间间隔零至无穷大给出。AUC(从零至无穷大)表示机体吸收的药物的总量，而不管吸收速率如何。当试图确定相同剂量的两种制剂是否向机体释放相同剂量药物时是有用的。与延长释放剂型相比的非持续释放剂型的AUC用作测量生物利用率的基础。
术语“生物利用率百分数”表示与以非持续释放形式递送的相同药物相比从延长释放制剂吸收的药物部分。其通常从延长释放制剂AUC∞对非持续释放制剂中相同药物的AUC∞计算。
术语“前体药物”如在本申请中所使用，指与母体药物相比对细胞的细胞毒性较小并且能够被酶促活化或转变成更有效母体形式的药物活性物质的前体或衍生形式。见例如Wilman，"Prodrugs:A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery,"Directed DrugDelivery,Borchardt等(编者),第247-267页,Humana Press(1985)；和Dachs等,“Frombench to bedside for gene-directed enzyme prodrug therapy of cancer”Anticancer Drugs16:349-359 2005。本公开的前体药物包括但不限于包含硫酸盐的前体药物、包含肽的前体药物、D-氨基酸改良前体药物、糖基化前体药物、包含β-内酰胺的前体药物、包含任选取代的苯氧乙酰胺的前体药物或包含任选取代的苯乙酰胺的前体药物、5-氟胞嘧啶和能够被转变成活性更高的无细胞毒性的药物的其他5-氟尿苷前体药物。可以在本公开中使用的可衍生成为前体药物形式的细胞毒性药物的实例包括但不限于上面描述的那些化学治疗剂。
将在体内被转变以提供本公开5-FC的生物学、药物学或治疗活性形式的任何化合物是前体药物。多种前体药物实例和形式是本领域众所周知的。前体药物实例尤其可以在Design of Prodrugs,H.Bundgaard编,(Elsevier,1985),Methods in Enzymology,第42卷,第309-396页,K.Widder等编(Academic Press,1985)；A Textbook of Drug Designand Development,Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编,第5章,"Design and Applicationof Prodrugs,"H.Bundgaard编,第113-191页,1991)；H.Bundgaard,Advanced DrugDelivery Reviews,第8卷,第1-38页(1992)；H.Bundgaard等,Journal of PharmaceuticalSciences,第77卷,第285页(1988)；和Nogrady(1985)Medicinal Chemistry ABiochemical Approach,Oxford University Press,New York,第388-392页)中找到。5-FC前体药物的实例包括但不限于5-氟胞苷-单磷酸、二磷酸或三磷酸；5-氟胞苷；5-氟-2'脱氧氟胞嘧啶；或者胞苷或具有1、2或3个磷酸的胞苷。还考虑了可光活化的5-FC、其盐或酯。此类可光活化的化合物可包含用例如UV光(包括在肿瘤部位内的可远程或临时活化的植入的光)照射后可切割的光敏连接体。
术语“C最大”如本文所使用意思是指在施用药物之后的最大观测血浆浓度。
术语“T最大”如本文所使用意思是指最大观测血浆浓度的时间点。
术语“T中值”如本文所使用意思是指当达到AUC的1/2时的时间点。
药物血浆半衰期(T1/2)是血浆浓度减半，例如从100降低至50mg/L所需要的时间。
持续释放或缓释(SR)、延长释放(ER、XR或XL)、延时释放或定时释放、控制释放(CR)或连续释放(CR)丸是配制成随着时间缓慢溶解和释放药物的片剂或胶囊。在本申请中，术语“持续释放”或“延长释放”描述所有这些类型的制剂。持续释放片剂或胶囊的优点在于它们通常以比相同药物的立即释放制剂更低的频率施用，并且它们提供相当平稳的血流药物水平。持续释放片剂和制剂如此配制，以致于活性成分被埋入或包封入不溶性物质的基质中或者埋入或包封入囊室中，使得溶出的药物从基质缓慢递送或者通过囊室破裂或降解递送。在一些SR制剂中，基质物理性膨胀形成凝胶，使得药物首先溶解在基质中，然后经外表面出来。
当前市场上的5-FC是立即释放胶囊制剂(250mg和500mg胶囊)，其在口服给药后的血流半衰期为2.4–4.8小时。这有必要每天4次(QID)向患者给药以维持治疗水平。推荐的已知治疗水平对于隐球菌感染是慢性用药过程中给药后2小时血清中30-80μg/ml(或者对于念珠菌属(Candida)为40-60μg/ml)(这是峰值浓度)。如果超过100μg/ml通常出现毒性(Vermes等，Chemotherapy，第86-94页，2000)。
已经广泛研究并综述了5-FC的药动学。5-FC被极其迅速地并近乎完全地吸收:在口服施用后76–89％是生物可利用的。在具有正常肾功能的患者中，在1-2小时内血清和其它体液中达到峰值浓度。由于其体积小、具有水溶解性以及其不被血清蛋白质以大程度地结合的事实，5-FC在肾脏中被迅速清除。5-FC仅最低限度地在肝脏中代谢。肾的清除是通过肾小球过滤；不发生肾小管重吸收或分泌。5-FC在正常肾功能患者的血清中的半衰期是约2–5小时，但是在严重肾功能不全的患者中可延长至85小时。
已经通过比较口服和静脉内施用后血清浓度的曲线下面积评价了口服施用后的生物利用率。结果显示通过口服施用吸收76％至89％。在向正常受试者口服给药2g施用2小时内已经达到了30至40μg/ml的峰值血清浓度。其他研究显示，在接受5-FC(150mg/kg/天，以每6小时的分开剂量给药)联合两性霉素B的6-周方案的正常肾功能患者中，给药1-2小时后的平均血清浓度近似70至80μg/ml。大多数5-FC通过肾小球过滤方式经肾脏排泄而没有明显肾小管重吸收。5-FC被肠细菌胞嘧啶脱氨酶脱氨(在不存在本公开异源病毒载体的情况下)成为5-氟尿嘧啶。5-氟尿嘧啶与5-FC的曲线下面积(AUC)比为约4％。
在肾功能不全的患者中5-FC的半衰期延长；在肾切除患者或者无尿症患者中平均半衰期为85小时(范围为:29.9至250小时)。在5-FC的清除速率常数与肌酸酐清除率之间存在线性相关。在肌酸酐清除率>40mL/分钟的成年患者中，通常使用每6小时37.5mg/kg IR5-FC的标准剂量。如果肌酸酐清除率在20和40mL/分钟之间，推荐的剂量是每12小时37.5mg/kg。在肌酸酐清除率<20mL/分钟的患者中，5-FC剂量为约37.5mg/kg，每天一次。
体外研究已经表明，在血液中存在的整个治疗浓度范围内，2.9％至4％的5-FC是蛋白质结合的。5-FC容易地穿透血-脑屏障，在脑脊液中达到临床有效浓度。
因此，使用5-氟胞嘧啶的常规治疗因为药物被快速地从机体清除而需要高的日剂量。人的典型常规剂量是每天约8g 5-氟胞嘧啶，通常4次/天以相等剂量施用(例如约2g/剂量并且为避免恶心该剂量以每15分钟约250mg施用)。需要对真菌感染的此种治疗或者与癌症治疗联合的此种治疗的受试者的依从性难以达到。
本公开提供包含配制成用于延长释放的5-FC(5-FC-SR；可与5-FC-ER或5-FC-XR互换使用)的组合物。5-FC-ER组合物包含至少一种亲水化合物、至少一种粘合剂和至少一种药物稀释剂。5-FC-ER当以单次500mg FC剂量施用至进食人受试者时提供一种或多种下列特征:(i)约2.0μg/ml和约10.0μg/ml之间(例如约2.0-9.5μg/ml之间、约3.0-8.0μg/ml之间、约3.0-6.0μg/ml之间、约3.5-8.0μg/ml之间或约2.5-4.5μg/ml之间)的5-FC C最大；(ii)约3小时或更长(例如约3-12小时之间、约3-10小时之间、约4-12小时之间、约4-10小时之间、约5-12小时之间、约5-10小时之间、约6-12小时之间或约6-10小时之间或约6-8小时之间)的t中值；(iii)约20-80μg*h/ml(例如约25-75μg*h/ml之间、约30-70μg*h/ml之间、约30-65μg*h/ml之间、约30-60μg*h/ml之间或约35-65μg*h/ml之间)的AUC；和(iv)约3-8小时之间(例如约3-7小时之间、约4-8小时之间或约4-7小时之间)的t1/2。在一个实施方案中，制剂当施用至进食受试者后在胃中存留达约4至约8小时之间。
5-FC可以均匀地分散于5-FC-ER中。在一些实施方案中，5-FC以约100mg至约2000mg；约100mg至约1500mg；约100mg至约1200mg；约100mg至约1000mg；约100mg至约900mg；约100mg至约800mg；约100mg至约700mg；约100mg至约600mg；约100mg至约500mg；或约100mg至约250mg的量存在于组合物中。在一些实施方案中，5-FC以约200mg至约2000mg的量存在于组合物中。在另一实施方案中，5-FC以约250mg、500mg、750mg、1000mg、1250mg、1500mg、1750mg或2000mg的量存在于组合物中。
在一个实施方案中，至少一种亲水化合物以约5％至约40％重量比的量存在于5-FC-ER中；至少一种粘合剂以约0.5％至约30％重量比的量存在于5-FC-ER中；并且至少一种药物稀释剂以约10％至约40％重量比的量存在于5-FC-ER中。在另一实施方案中，至少一种亲水化合物以约8％至约31％重量比的量存在于5-FC-ER中；至少一种粘合剂以约5％至约25％重量比的量存在于5-FC-ER中；并且至少一种药物稀释剂以约15％至约30％重量比的量存在于5-FC-ER中。在另一实施方案中，至少一种亲水化合物以约10％至约20％重量比的量存在于5-FC-ER中；至少一种粘合剂以约10％至约25％重量比的量存在于5-FC-ER中；并且至少一种药物稀释剂以约15％至约30％重量比的量存在于5-FC-ER中。在一些实施方案中，至少一种亲水化合物以约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约22％、约24％、约26％、约28％或约30％重量比的量存在于5-FC-ER中；至少一种粘合剂以约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％或约22％重量比的量存在于5-FC-ER中；并且至少一种药物稀释剂以约10％、约20％、约30％或约40％重量比的量存在于5-FC-ER中。在一个实施方案中，至少一种亲水化合物以约8％、约12％或约20％重量比的量存在于5-FC-ER中；至少一种粘合剂以约5％、约10％或约15％重量比的量存在于5-FC-ER中；并且至少一种药物稀释剂以约10％、约25％或约30％重量比的量存在于5-FC-ER中。
5-FC-ER包含至少一种亲水化合物。亲水化合物形成了当暴露于液体后以持续的速率释放5-FC的凝胶基质。5-FC从凝胶基质释放的速率取决于药物在凝胶基质成分与胃肠道内水相之间的分配系数。在本公开的组合物中，5-FC与亲水化合物的重量比通常在约2:1、约3:1、约4:1、约5:1或约6:1的范围内。
形成亲水聚合物基质的化合物是本领域已知亲水的任何化合物。示例性的亲水化合物包括但不限于树胶类、纤维素醚类、丙烯酸树脂类、聚乙烯吡咯烷酮、蛋白质衍生的化合物、及其混合物。示例性的树胶类包括但不限于杂多糖树胶类和同多糖树胶类，例如黄原胶、西黄蓍胶、果胶类、阿拉伯树胶、刺梧桐树胶、藻酸盐类、琼脂、瓜耳树胶、羟丙基瓜耳树胶、角叉藻聚糖、刺槐豆胶类和吉兰糖胶类。示例性的纤维素醚类包括但不限于羟基烷基纤维素类和羧基烷基纤维素类。在一些实施方案中，纤维素醚类包括羟乙基纤维素类、羟丙基纤维素类、羟丙甲基纤维素类、羧甲基纤维素类、及其混合物。示例性的丙烯酸树脂类包括但不限于丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的聚合物和共聚物。在一些实施方案中，亲水化合物是树胶。在另外的实施方案中，亲水化合物是杂多糖树胶。在进一步的实施方案中，亲水化合物是黄原胶或其衍生物。黄原胶衍生物包括但不限于，例如，脱酰化黄原胶、黄原胶的羧甲基酯类和黄原胶的丙二醇酯类。在具体实施方案中，形成亲水聚合基质的化合物是卡波姆-71G、Kollidon SR或其组合。
在另一个方面中，5-FC-ER还包含至少一种粘合剂。在一个实施方案中，粘合剂是能够在液体存在下将亲水化合物交联形成凝胶基质的化合物。如本文所使用，“液体”包括例如胃肠液和水性溶液，例如用于体外溶出实验的那些。5-FC-ER通常包含约3％至约20％重量比的量的粘合剂。在一个实施方案中，5-FC-ER通常包含约3％至约10％重量比的量的粘合剂。在一些实施方案中，至少一种粘合剂以约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％或约13％重量比的量存在于5-FC-ER中。在一个实施方案中，5-FC-ER包含约6％至约7％重量比(和它们之间的任何数)的量的粘合剂。
示例性的粘合剂包括同多糖类。示例性的同多糖类包括但不限于半乳甘露聚糖树胶，例如瓜耳树胶、羟丙基瓜耳树胶、羟丙基纤维素(HPC；例如Klucel EXF)和刺槐豆胶。在另外的实施方案中，粘合剂是海藻酸衍生物、HPC或微晶纤维素(MCC)。
在一些实施方案中，当5-FC-ER包含至少一种亲水化合物和至少一种粘合剂时，亲水化合物与粘合剂的重量比为从约1:9至约9:1、约1:8至约8:1、约1:7至约7:1、约1:6至约6:1、约1:5至约5:1、约1:4至约4:1、约1:3至约3:1或约1:2至约2:1。
当5-FC-ER包含至少一种亲水化合物和至少一种粘合剂，5-FC与至少一种亲水化合物和至少一种粘合剂总合的重量比为从约1:1至约12:1、从约1:1至约4:1、从约1:1至约3:1或从约1:1至约2:1。
5-FC-ER还可包含本领域已知的一种或多种药物稀释剂。示例性的药物稀释剂包括但不限于单糖类、二糖类、多元醇类及其混合物。在一些实施方案中，药物稀释剂包括例如淀粉、甘露醇、乳糖、右旋糖、蔗糖、微晶纤维素、山梨糖醇、木糖醇、果糖及其混合物。在一些实施方案中，药物稀释剂是水可溶性的。水可溶性药物稀释剂的非限定性实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖或其混合物。在另外的实施方案中，药物稀释剂是水不溶性的。水不溶性的药物稀释剂的非限定性实例包括磷酸二钙或磷酸三钙。在一些实施方案中，药物稀释剂与亲水化合物的重量比通常为从约1:1至约4:1、从约1:1至约3:1、从约1:1至约2:1和它们之间的任何范围。在一些实施方案中，药物稀释剂与亲水化合物的重量比通常为从约1:1至约2:1。
在一些实施方案中，5-FC-ER通常包含约15％至约30％的量的一种或多种药物稀释剂。在一些实施方案中，5-FC-ER包含约15％、约20％、约25％或约30％重量比的量的一种或多种药物稀释剂。
在另外的实施方案中，包衣例如虽然不是必需的，但是可以加入至本文所述的组合物中。
在一些实施方案中，本文所述的组合物还包括第二亲水化合物。
5-FC的延长释放制剂是可经口施用的固体剂量制剂。口服固体剂量制剂的非限定性实例包括基质片剂、屏障包衣片剂和包括许多颗粒的片剂和胶囊。在一些实施方案中，片剂具有亲水包衣。
对于大多数活性药物成分而言，如果出现期望的治疗效果的话，则存在在靶组织中必须达到的活性药物治疗浓度。延长释放药物剂型通常使得活性药物成分能够在整个延长的时间阶段中患者机体中每次一点点的吸收和/利用。如果活性药物被患者机体代谢或以另外的方式清除，则可能需要长时间才能实现药物成分在患者一种或多种靶组织中达到此类最低治疗浓度。为了克服这种问题，提供初始快速释放剂量的活性药物成分以便快速达到此类最低治疗浓度是有用的。一旦在一种或多种靶组织中超过了此类最低治疗浓度，延长释放剂型通过足以补偿被一种或多种靶组织代谢或以另外的方式清除的活性药物含量的量递送活性药物成分，可以维持此类最低治疗浓度。
本公开的另一实施方案是组合延长释放/快速释放药物胶囊，其可提供活性药物成分快速释放以便在患者的一种或多种靶组织中快速达到活性药物最低治疗浓度和提供延长释放剂量的活性药物成分以便在整个延长的期间在一种或多种组织中维持此类最低治疗浓度或更高浓度。本公开的组合延长释放/快速释放胶囊的快速释放部分可以通过在胶囊壳中包含用于快速释放部分的单独完整剂量单位形式例如丸剂、片剂、小胶囊等而达到。
在一个实施方案中，本公开的用于口服施用的延长释放/快速释放药物片剂或胶囊可包括至少两层:(1)第一微粒混合物的第一层，所述第一微粒混合物与上文所述延长释放组合物相同；和(2)第二微粒混合物的第二层，所述第二微粒混合物包含与所述第一微粒混合物中活性药物成分相同的活性药物成分。组合延长释放/快速释放药物片剂的第一层以与上文所述的延长释放药物组合物相同的方式提供活性药物成分的延长释放。第二层通过提供包含活性药物成分的第二微粒混合物而提供活性药物成分的快速释放部分，第二微粒混合物如此配制以致于当该层在胃肠道中溶解后第二微粒混合物快速分散。第二混合物是活性药物成分和一种或多种药物载体被配制成实现此种在胃肠道中快速分散的混合物。
本公开的组合延长释放/快速释放片剂可以通过在上文所述的第一和第二微粒组合物中掺入不同活性药物成分，在剂量单位形式中提供一种活性药物成分的快速释放和根据需要的第二活性药物成分的延长释放。
本公开的组合延长释放/快速释放片剂这样制备，使得其在胃肠道部分中溶解，在所述胃肠道部分中，快速释放(第二微粒)混合物的活性药物成分被容易地利用、吸收或以另外的方式运输至其活性被利用的一种或多种靶组织中。
片剂或胶囊可包含多层设计。在一些实施方案中，5-FC组合物和制剂可在片剂或胶囊中包括立即释放层和延长释放层。此种IR/ER治疗组合对于改善5-FC谱是有用的。存在于立即释放层中的5-FC通常以从约1mg至约500mg(例如约200mg)范围的量存在。
在一些实施方案中，多层剂型还包括药物崩解剂。崩解剂促进了5-FC从立即释放层的溶出和吸收。药物崩解剂的非限定性实例包括交联羧甲纤维素钠、甘醇酸淀粉钠、交联聚维酮和未改性淀粉。在一个实施方案中，崩解剂在剂型的第一层(即立即释放层)中。
在一些实施方案中，本公开的多层片剂通过首先分别制备立即释放层和延长释放层掺合物来制备。延长释放片芯片剂以通常的方式压制以产生基质片芯或层。本公开的立即释放层通过首先混合5-FC与一种或多种稀释剂(例如微晶纤维素)而制备。然后，任选地将该混合物与一种或多种崩解剂混合。掺合物与硬脂酸镁混合。最后，立即释放层掺合物和延长释放层掺合物被压制成多层(例如双层)片剂。在另一实施方案中，立即释放层可以包覆在延长释放片芯片剂周围。
当适当给药时(例如每日施用50-250mg/Kg/天，以1-4次分开并施用达至少5个半衰期)，5-FC-ER制剂提供约1-200μg/ml之间(例如约20-120μg/ml、30-80μg/ml或约40-70μg/ml之间)的5-FC平均血液水平。应当理解，本公开考虑了约1-200μg/ml之间的任何数值。在一个实施方案中，5-FC水平通过使用本公开的延长释放剂量制剂以1-4次/天(约50-200mg/kg/天)施用得到。在又一实施方案中，剂量以50-200mg/kg每天1次、25-100mg/kg每天2次、约16-67mg/kg每天3次或者12-50mg/kg每天4次施用。此外，应当认识到，1-200mg/kg/天之间的任何剂量(例如10-100mg/kg/天)应该包括在内，可调整给药方案以达到期望的量和血清水平。在一个实施方案中，基于受试者、组织或细胞中胞嘧啶脱氨酶的活性调整5-FC剂量。
本公开提供包含5-FC的口服药物组合物，其中药物组合物是改良的释放形式(例如单片固体片剂、丸剂、颗粒剂等等)并且在整个持续的时间阶段将5-FC释放进入受试者的上胃肠道。组合物还可包含亲水聚合物，例如卡波姆(例如卡波姆71-G)、羟丙基纤维素(HPC)、羟甲基纤维素(HPMC)、kollidon(聚乙烯吡咯酮)和聚环氧乙烷(PolyOx)中的一种或多种。亲水聚合物可构成组合物的约10％重量比至约40％重量比。在一个实施方案中，5-FC以每片剂或剂量约100mg至约2000mg的量存在。在另一实施方案中，组合物表现出在约4至约12小时内大于约80％的5-FC体外溶出率，如通过USP II型溶出装置(浆法)以75rpm在900ml去离子水中使用带有约275nm UV检测的5-FC USP方法于37℃下所测量。在又一实施方案中，5-FC以约500mg的量存在于药物组合物中并且其中在进食受试者口服施用后，组合物表现出:(i)约2.0μg/ml和约10.0μg/ml之间(例如约2.0-9.5μg/ml之间、约3.0-8.0μg/ml之间、约3.0-6.0μg/ml之间、约3.5-8.0μg/ml之间或约2.5-4.5μg/ml之间)的5-FC C最大；(ii)约3小时或更长(例如约3-12小时之间、约3-10小时之间、约4-12小时之间、约4-10小时之间、约5-12小时之间、约5-10小时之间、约6-12小时之间或约6-10小时之间或约6-8小时之间)的t中值；(iii)约20-80μg*h/ml(例如约25-75μg*h/ml之间、约30-70μg*h/ml之间、约30-65μg*h/ml之间、约30-60μg*h/ml或约35-65μg*h/ml之间)的AUC；和(iv)约3-8小时之间(例如约3-7小时之间、约4-8小时之间或约4-7小时之间)的t1/2。
在又一实施方案中，5-FC在药物组合物中，其中在进食受试者口服施用2g药物组合物后，组合物表现出(i)约5和80μg/ml之间、约5和70μg/ml之间、约5和60μg/ml之间、约5和50μg/ml之间、约5和40μg/ml之间、约5和30μg/ml之间或约5和约20μg/ml之间的5-FCC最大，和(ii)约4和约10小时之间的最大值时间(t最大)(例如3-7小时达到5-FC的峰值释放)。
在制剂包含快速释放和延长/持续释放的情况下，快速释放部分将包含约1-2小时的t最大并且延长释放部分将包含3-12小时之间的t最大。在包括快速释放-延长释放组合的治疗方法中，治疗浓度可快速达到并且持续1-12小时的期间。
本公开的5-FC-ER的施用允许5-氟胞嘧啶延长释放并且因此减少每天施用的剂量次数至1、2或3次和/或减少总的每日剂量，而无需在分开的部分中施用剂量以避免恶心或胃肠道症状。这允许改善患者对药物治疗的依从性和降低副作用。
此外，考虑了本文所述的单片制剂和其他通常使用的缓释(或有时被称为延长释放)载体和递送剂。
本公开的改良释放(延长释放)制剂(例如片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂等)通常每单位剂型包含约25、50、100、200、250、300、400、500、750、1000、1250、1500、1750、或2000mg活性剂(例如5-FC)。当组合物包含5-FC和第二活性剂(例如瘤可维)时，可以修改对于每一种的活性剂的量以处于期望的范围内(例如对于每一活性剂为25-500mg/组合物)。
在一个实施方案中，本公开的组合物以包衣优化以促进在包括胃在内的上胃肠道中的吸收。此种吸收将防止5-FC被大肠中细菌胞嘧啶脱氨酶代谢。
在另一个方面中，组合物可包含特异性地抑制从期望来源之外的来源而来的胞嘧啶脱氨酶表达的siRNA或反义分子。此类siRNA或反义分子可通过检查胞嘧啶脱氨酶编码序列中的差异而容易地设计。例如，当具有复制能力的逆转录病毒载体的胞嘧啶脱氨酶是人源化胞嘧啶脱氨酶或酵母胞嘧啶脱氨酶时，特异性抑制细菌胞嘧啶脱氨酶的siRNA将防止在结肠中被结肠中的细菌和真菌进行不必要的代谢。
延长释放制剂的使用可以是片剂、胶囊、套管针、乳剂、混悬剂形式，并且将根据所选择的施用途径而变化。对于溶液或乳剂，稳定的载体包括例如，水性或醇/水性溶液、乳剂或混悬剂，包括盐水和缓冲介质。如在本文其他处所述，本公开的药物组合物可包括常规添加剂，例如本领域技术人员所已知的稳定剂、缓冲液、盐、防腐剂、填充剂、增香剂等等。示例性的缓冲液包括磷酸盐类、碳酸盐类、柠檬酸盐类等等。示例性的防腐剂包括EDTA、EGTA、BHA、BHT等等。肠胃外赋形剂可以包括氯化钠溶液、林格氏右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸林格氏液或不挥发油。静脉内赋形剂可以包括多种添加剂、防腐剂或流体、营养物或电解质补充剂(通常参见Remington's Pharmaceutical Science，第16版，Mack编，1980)。
如本文所使用，术语“治疗有效量”意思是指诱导期望药物效果所需的前体药物和/或其他生物学物质的量。量可根据特定活性物质的有效性、个体宿主的年龄、体重和反应以及宿主症状的性质和严重性而变化很大。可以考虑的其它因素包括胞嘧啶脱氨酶多核苷酸从载体的表达速率和胞嘧啶脱氨酶对5-FC的活性。因此，关于前体药物或活性物质的量没有上临界线或下临界线。在本公开方法中待采用的治疗有效量可以由本领域技术人员容易地确定。
在另一个方面中，提供治疗真菌疾病的方法。在一个实施方案中，该方法包括向需要其的受试者施用防治真菌有效量的包含5-FC的延长释放制剂(例如具有增加的胃停留时间的包含5-FC的单片改良释放剂型(MMR))。该方法可以用于治疗任何可应用的真菌疾病，包括其为脑真菌疾病、内脏器官真菌疾病、阴道真菌疾病、口腔真菌疾病、足真菌疾病和/或其被选自念珠菌属(Candida spp.)、隐球菌属(Cryptococcus spp.)、孢子丝菌属(Sporothrix spp.)、曲霉属(Aspergillus spp.)、分枝孢子菌属(Cladosporium spp.)、外瓶柄霉菌属(Exophila spp.)和瓶霉菌属(Phialophora spp.)的真菌感染的真菌疾病。
在用包含5-氟胞嘧啶的延长释放制剂治疗真菌疾病中，有益的是共施用另一抗真菌剂。任何适当的抗真菌剂可以与包含5-氟胞嘧啶的延长释放制剂共施用，包括两性霉素B和吡咯抗真菌剂，例如氟康唑和伊曲康唑。此类额外的试剂可以在延长释放制剂内区室化、作为改良释放形式的部分(例如分层置于单层固体上或单层固体内)或者分开施用。
在另一实施方案中，提供用于治疗感染性疾病的方法。该方法包括向需要其的受试者施用足够量的表达载体以诱导胞嘧啶脱氨酶在感染细胞中表达，和治疗感染有效量的包含5-氟胞嘧啶的延长释放制剂。该方法可以用于治疗任何适用的非真菌感染性疾病，包括基于病毒、细菌和支原体的疾病。此类疾病的实例包括HIV感染、HBV感染、HCV感染、HPV感染、疱疹病毒感染、结核、卡氏肺囊虫。与治疗真菌疾病一样，包含5-氟胞嘧啶的延长释放制剂的施用使得可以延长释放5-氟胞嘧啶用于治疗感染性疾病并且因此降低每天施用剂量的次数至1、2或3次。由于增强的制剂或者由于增强的胞嘧啶脱氨酶活性以便将5-FC转变成5-FU，还可以使总的日剂量降低。这使得改善患者对药物治疗的依从性和降低副作用。在一个实施方案中，与用于治疗没有胞嘧啶脱氨酶基因的真菌感染所使用的剂量相比，用于治疗其中受试者的感染细胞包含异源胞嘧啶脱氨酶的感染性疾病受试者的5-FC剂量可以减少1-1,000倍。
在用包含5-氟胞嘧啶的延长释放制剂治疗感染性疾病中，共施用另一抗感染性疾病的试剂可以是有益的。任何适当的抗感染性疾病的试剂可以与包含5-氟胞嘧啶的延长释放制剂共施用，包括但不限于抗生素类和抗病毒剂类如伐昔洛韦、neverapin、抗HIV药物组合、利巴伟林和其他。此类额外的试剂可以在延长释放制剂内区室化、分层或分开施用。
在另一实施方案中，提供治疗过增生性疾病的方法。该方法包括向需要其的受试者施用足够量的表达载体以诱导胞嘧啶脱氨酶在过增生性细胞中表达，和治疗增生有效量的包含5-氟胞嘧啶的延长释放制剂。该方法可以用于治疗任何适宜的过增生性疾病，例如多种自身免疫疾病，包括类风湿性关节炎、克罗恩病、慢性阻塞性肺疾病、良性前列腺增生及其他。与治疗真菌疾病一样，施用包含5-氟胞嘧啶的延长释放制剂使得可以延长释放5-氟胞嘧啶用于治疗过增生性疾病，并且因此减少每天施用剂量的次数至1、2或3次。由于增强的制剂或者由于增强的胞嘧啶脱氨酶活性以便将5-FC转变成5-FU，还可以使总的日剂量降低。这使得改善患者对药物治疗的依从性和降低副作用。在一个实施方案中，与用于治疗没有胞嘧啶脱氨酶基因的过增生性疾病所使用的剂量相比，用于治疗其中受试者的过增生性细胞包含异源胞嘧啶脱氨酶的过增生性疾病受试者的5-FC剂量可以减少1-1,000倍。
在用包含5-氟胞嘧啶的延长释放制剂治疗过增生性疾病中，有益的是共施用另一抗增生性疾病试剂。任何适宜的抗增生性疾病的试剂可与包含5-氟胞嘧啶的延长释放制剂共施用，包括但不限于甲氨蝶呤、环磷酰胺其他癌症药物、亚叶酸和类固醇类。此类额外的试剂可以在延长释放制剂中区室化、(例如以单片形式分层)或者分开施用。
在又一实施方案中，提供治疗癌症的方法。该方法包括向需要其的受试者施用足够量的表达载体以诱导胞嘧啶脱氨酶在癌症细胞中表达和治疗癌症有效量的包含5-氟胞嘧啶的延长释放制剂。该方法可以用于治疗任何适宜的癌症，包括肾上腺、膀胱、骨、骨髓、脑(例如多形性成胶质细胞瘤)、乳腺、宫颈、胆囊、神经节、胃肠道(例如结肠和直肠癌)、心脏、肾脏、肝脏、肺、肌肉、卵巢、胰脏、甲状旁腺、阴茎、前列腺、唾液腺、皮肤(例如黑素瘤)、脾脏、睾丸、胸腺、甲状腺和子宫的癌症。待治疗的癌症包括实体瘤，包括脑肿瘤、肺癌、结肠-直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、尿道癌、子宫癌、淋巴瘤、口腔癌、胰腺癌、白血病、黑素瘤、胃癌和卵巢癌的转移癌。同样，制剂可以用于治疗宠物和农业动物包括狗的疾病。在狗中，脑肿瘤、淋巴瘤、肥大细胞瘤和纤维肉瘤可以共施用5FC制剂和包含胞嘧啶脱氨酶基因的载体来治疗。与治疗真菌疾病一样，施用包含5-氟胞嘧啶的延长释放制剂使得可以延长释放5-氟胞嘧啶用于治疗癌症并且因此减少每天施用剂量的次数至1、2或3次。由于增强的制剂或者由于增强的胞嘧啶脱氨酶活性以便将5-FC转变成5-FU，还可以使总的每日剂量降低。这使得改善患者对药物治疗的依从性和降低副作用。在一个实施方案中，与用于治疗没有胞嘧啶脱氨酶基因的癌症所使用的剂量相比，用于治疗其中受试者的癌症包含异源胞嘧啶脱氨酶的癌症受试者的5-FC剂量可以减少1-1,000倍。
在用包含5-氟胞嘧啶的延长释放制剂治疗癌症中，有益的是共施用另一抗癌试剂。任何适宜的抗癌试剂可以与包含5-氟胞嘧啶的延长释放制剂共施用，包括但不限于瘤可维、白消安、顺铂、丝裂霉素C、碳铂；抗有丝分裂剂，例如秋水仙碱、长春碱、泰素和多西他塞；I型拓扑异构酶抑制剂，例如喜树素和拓扑替康；II型拓扑异构酶抑制剂，例如阿霉素和表鬼臼毒素；RNA/DNA抗代谢物，例如5-氮胞苷、5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤；DNA抗代谢物，例如5-氟-2'-脱氧-尿苷、阿糖胞苷、羟基脲和硫鸟嘌呤；EGFR抑制剂，例如(吉非替尼)和(埃罗替尼)；蛋白体抑制剂；抗体，例如campath、(曲妥珠单抗)、(贝伐单抗)或(利妥昔单抗)；类固醇和烷化剂例如替莫唑胺、美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱、米托胍腙、表柔比星、阿柔比星、博来霉素、米托蒽醌、elliptinium、氟达拉滨、奥曲肽、视黄酸、他莫昔芬、(甲磺酸伊马替尼)和丙氨菌素。此类额外的试剂可以在延长释放制剂中区室化(例如在单片制剂中分层)或分开施用。
通过微生物中固有酶的作用或者已经以另外的方式被重组引入到生物体中的酶的作用，前体药物5-FC被转变成细胞毒性药物。例如，酵母或细菌胞嘧啶脱氨酶将无害的抗生素前体药物5-FC转变成细胞毒性的化学治疗剂5-氟尿嘧啶(5-FU)。已知人(一般而言，动物)具有编码具有明显胞嘧啶脱氨酶活性的天然存在基因。酵母和细菌胞嘧啶脱氨酶在使用基因递送和用于递送酶的病毒载体、之后用5-FC(然后5-FC被酶转变成细胞毒性药物)处理来治疗癌症中已经获得认可(Miller等，Can Res 62:773-780 2002；Kievit等，Can Res59:1417-1421 1999)。
用于治疗癌症的一个递送机制基于包含位于内部核糖体进入位点(IRES)下游的胞嘧啶脱氨酶的具有复制能力的逆转录病毒载体(例如哺乳动物正呼肠孤病毒逆转录病毒载体)。例如，Kasahara等的美国专利号6,899,871描述了用于治疗细胞增生性疾病(包括脑肿瘤)的载体(美国专利号6,899,871的公开内容通过引用并入本文)。
用于转染癌症细胞的胞嘧啶脱氨酶基因可以编码将催化5-氟胞嘧啶转变成5-氟尿嘧啶的任何适宜的胞嘧啶脱氨酶。然后5-氟尿嘧啶在癌细胞内被转变成5-氟脱氧尿苷单磷酸(FdUMP)(以及其它活性代谢物例如5-FdUTP)，并且导致胸苷酸合酶的抑制，或者通过5-FU掺入至5-氟尿苷单磷酸(FUMP)5-FUTP中并进一步掺入至RNA中，由此打断RNA结构和加工，并且最终导致细胞死亡。适宜的胞嘧啶脱氨酶包括来自细菌和真菌的那些，例如来自大肠杆菌(E.coli)(Huber等，PNAS 91 8302-8306 1994)、乳酒假丝酵母(Candida kefyr)(见例如美国专利号7,141,404)或酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)(Kievit等，见上)的胞嘧啶脱氨酶以及改良的重组胞嘧啶脱氨酶(例如密码子人源化的CD's和/或稳定的CD's)可以使用。
用于转染具有胞嘧啶脱氨酶的癌细胞的表达载体可以是任何适宜的表达载体，包括DNA质粒、与一种或多种合成试剂配制在一起的多核苷酸表达载体、细菌载体或病毒载体(例如Concepts in Genetic Medicine，Boro Dropulic和Barrie Carter编，Wiley，2008，Hoboken，NJ.；The Development of human Gene Therapy，Theodore Friedmann编，ColdSprings Harbor Laboratory Press，Cold springs Harbor，New York，1999；Gene andCell Therapy，Nancy Smyth Templeton编，Marcel Dekker Inc.，New York，New York，2000以及Gene Therapy:Therapeutic Mechanism and Strategies，Nancy SmythTempletone和Danilo D Lasic编，Marcel Dekker，Inc.，New York，New York，2000)。在本发明的一个方面中，可以使用逆转录病毒载体。逆转录病毒载体包括具有复制能力的逆转录病毒载体(见例如美国专利号6,410,313和6,899,871)和复制缺陷型逆转录病毒载体(见例如美国专利号5,716,826、5,830,458、5,997,859、6,133,029、6,241,982、6,410,326、6,495,349、6,531,307和6,569,679)。癌细胞的转导可以是例如通过直接注射、植入或者全身施用具有胞嘧啶脱氨酶基因的表达载体。可以通过在表达载体中包含适当组织特异性启动子或微小RNA促进靶向癌细胞的胞嘧啶脱氨酶表达。在另一实施方案中，反转录病毒通过包括某些组织例如造血细胞、肝细胞或肌肉细胞特异性的miRNA的“靶向”序列而成为组织特异性的(Bell和Kirin，Nature Biotech.，26:1347，2008，通过引用并入本文)，以致于病毒在这些组织中不表达。备选地，病毒可以包括遍在表达但在肿瘤细胞中低表达的靶标，例如let-7。
本文所述的方法可以用于任何哺乳动物物种，包括人、猴、奶牛、绵羊、猪、山羊、马、小鼠、大鼠、狗、猫、兔、豚鼠、仓鼠和马。优选人。
根据本文所述的方法，包含5-氟胞嘧啶的延长释放制剂可以通过适当途径，或者单独或者与另一药物组合施用至宿主。施用有效量的包含5-氟胞嘧啶的延长释放制剂。有效量是在施用条件下足以达到期望治疗效果的量，例如足以减少或消除真菌感染、减少或消除非真菌感染性疾病、或者减慢癌细胞或者过增生性疾病细胞生长、减少或消除癌细胞或过高增生性疾病细胞的量。
在另一实施方案中，包含5-FC或者5-FC和瘤可维的组合物的剂量可以基于胞嘧啶脱氨酶活性进行改变。例如，可以通过改变启动子的类型、微小RNA或胞嘧啶脱氨酶序列来改变胞嘧啶脱氨酶活性和表达。在此类实施方案中，可以调整5-FC剂量(例如当活性和/或表达高时，5-FC剂量可以减少)。
在另一实施方案中，本公开的5-FC组合物与包含胞嘧啶脱氨酶的具有复制能力的反转录病毒组合使用；病毒滴度可以根据包含具有复制能力的反转录病毒的受试者确定并且5-FC剂量基于感染或转化单位数和/或胞嘧啶脱氨酶的表达而改变。在仍然进一步的实施方案中，本公开的5-FC或者5-FC和瘤可维组合物的剂量可以基于肿瘤大小确定。例如，用包含连接至胞嘧啶脱氨酶基因的IRES的具有复制能力的反转录病毒注射肿瘤，在传播约49天后产生约75％的转导效率。根据该信息，可以确定用于治疗较大尺寸肿瘤(例如在较大的动物包括人中存在的那些肿瘤)的剂量准则。例如，在1.0-1.5cm3体积的肿瘤中6x103pfu的剂量始终产生大多数细胞的转导。在另一实施方案中，病毒载体的剂量是每克脑重量约103至107个转化单位(TU)。当胞嘧啶脱氨酶基因的活性和表达已知时，可以确定适当剂量并在各个受试者中根据肿瘤细胞与转化单位数的组合而调整。
对本领域技术人员而言显而易见的、对用于实施本发明的上述模式的修改旨在处于后附权利要求书的范围内。在说明书中提到的所有专利和出版物指示本发明所属领域技术人员的技术水平。在本公开中引用的所有参考文献以就像每一参考文献已经单独地以其整体通过引用并入本文的程度通过引用并入本文。
实施例
实施例1
材料.用于制备本文所述剂型的材料如下得到。氟胞嘧啶(5-FC),USP购自Scinopharm(台湾)；卡波姆71-G购自Noveon(Cleveland，Ohio，美国)；HPMC，NF(MP874、羟丙基甲基纤维素)和HPC，NF(羟丙基纤维素)购自Aqualon(Wilmington，Delaware，美国)；-SR(PVA-PVP共聚物，基于聚乙酸乙烯酯和聚维酮的基质延缓聚合物(retarding polymer))购自BASF(Ludwigshafen am Rhein，Rhineland-Palatinate，德国)；可直接压缩磷酸二钙，NF购自JRS Pharma(Patterson，New York，美国)；麦芽糊精购自Grains Processing Corp.(GPC，Muscatine，Iowa)；硬脂酸镁NF购自Spectrum Chemicals(Gardena，California，美国)以及可直接压缩无水乳糖(DCL-21)购自DMV(Veghel，荷兰)。碳酸氢钠(USP-2级)购自Church and Dwight(Princeton，NJ)。牌的微晶纤维素-NF购自FMC(Philadelphia，PA)。
在一个实施方案中，描述了具有增加的胃停留时间的包含5-FC的单片改良释放剂型(MMR)。尺寸和形状以及生物粘着性和漂浮的组合被用于将MMR限制于上胃肠道(例如胃)中。
剂型通过普通压片方法，根据下列一般过程制备:混合氟胞嘧啶(5-FC)和稀释剂(乳糖、微晶纤维素、麦芽糊精或磷酸二钙)，然后在适当大小的混合器中混合。加入亲水或生物粘着性聚合物(卡波姆、HPC、HPMC、PolyOx等等)并充分混合至少15分钟。如果使用的话，加入硬脂酸镁并混合3分钟。所得到的混合物使用十位半自动片剂压制机压制以形成具有圆形边装饰形状的凹，得到稍扁平的锭形状的片剂。测定所得到剂型的体外溶出度、媒介物吸收率和生物粘着性，如下所述。
成分 mg/剂量 ％
氟胞嘧啶(5-FC) 500 58.14％
卡波姆(71G) 150 17.44％
磷酸二钙 200 23.26％
硬脂酸镁 10 1.16％
总计 860 100.0％
实施例2
使用下列成分重复上述方法:
实施例3
使用下列成分重复上述方法:
成分 mg/剂量 ％
氟胞嘧啶(5-FC) 500 58.14％
HPC(Klucel HXP) 150 17.44％
磷酸二钙 200 23.26％
硬脂酸镁 10 1.16％
总计 860 100.0％
实施例4
使用下列成分重复上述方法:
成分 mg/剂量 ％
氟胞嘧啶(5-FC) 500 58.14％
Kollidone SR 150 17.44％
磷酸二钙 200 23.26％
硬脂酸镁 10 1.16％
总计 860 100.0％
实施例5
使用下列成分重复上述方法:
成分 mg/剂量 ％
氟胞嘧啶(5-FC) 500 58.14％
Eudragid RLPO 150 17.44％
磷酸二钙 200 23.26％
硬脂酸镁 10 1.16％
总计 860 100.0％
实施例6
使用下列成分重复上述方法:
成分 mg/剂量 ％
氟胞嘧啶(5-FC) 500 58.82％
卡波姆(71G) 150 17.65％
Nusiline US2 100 11.76％
润滑剂 100 11.76％
总计 850 100.0％
实施例7
使用下列成分重复上述方法:
成分 mg/剂量 ％
氟胞嘧啶(5-FC) 500 56.82％
卡波姆(71G) 120 13.64％
HPC(Klucel-H) 50 5.68％
乳糖 200 22.73％
硬脂酸镁 10 1.14％
总计 880 100.0％
实施例8
使用下列成分重复上述方法:
实施例9
使用下列成分重复上述方法:
实施例10
使用下列成分重复上述方法:
实施例11
使用下列成分重复上述方法:
实施例12
使用下列成分重复上述方法:
实施例13
使用下列成分重复上述方法:
实施例14
使用下列成分重复上述方法:
实施例15
使用下列成分重复上述方法:
实施例16
使用下列成分重复上述方法:
实施例17
使用下列成分重复上述方法:
实施例18
使用下列成分重复上述方法:
实施例19
使用下列成分重复上述方法:
材料 mg/片剂 w/w％
5-氟胞嘧啶 500 55.31
卡波姆-71G 110 12.17
HPC(Klucel EXF) 55 6.08
微晶纤维素(Avicel PH102) 100 11.06
二水磷酸二钙 130 14.38
硬脂酸镁(Veg来源的) 9 1.00
片芯片剂-总计 904 100.00
在狗中的研究中使用了未包衣的卡波姆片剂。
在人中的研究中使用了包衣卡波姆片剂。
实施例20
为了美观的目的，将实施例1-19的片剂用基于立即释放HPMC的包衣材料，例如Opadry(Colorcon)包衣。在实施例19中制备的片芯片剂的包衣片剂实例示于此。
成分 mg/片剂 ％w/w
片芯片剂 904 97.1
Opadry II Clear YS-1-7006 27.1 2.9
纯化水 * *
总的包衣片剂 931 100
实施例20的片剂在单次剂量人PK研究中使用并且也示为“卡波姆”制剂。
实施例21
在实施例13中制备的片芯片剂的包衣片剂示于此。
成分 mg/片剂 ％w/w
片芯片剂 1133 97.1
Opadry II Clear YS-1-7006 34 2.9
纯化水 * *
总的包衣片剂 1167 100
在单次剂量人PK研究中使用实施例21的片剂并且也示作“Kollidon”制剂。
实施例22
氟胞嘧啶USP溶出试验.对于体外释放率的测量，使用在USP 31中描述的用于的溶出方法，仅作小的修改。在该报道中报道的所有数据是在特定时间点的平均溶出率(n＝4或8)。
在评价新剂型体外药物释放率中使用的体外溶出测量参数示于表A。
表A.在制剂开发中使用的溶出方法
使用上述方法得到的平均溶出率结果(％释放的药物)示于表B并且溶出曲线的编绘示于图1。
表B.前十二个原型的平均溶出率
溶出结果显示，所有制剂显示出5-FC随着时间的延长释放特性。
实施例23
膨胀和侵蚀率测试方法.基质片剂的胃停留依赖于片剂在摄入后通过吸收胃液而迅速膨胀同时具有随时间的可接受机械强度，使得在胃内不散成小片。在浸入模拟进食胃pH的pH 4.1SGF介质中后确定介质进入片剂的吸收率(即膨胀率)和片剂侵蚀率(即机械强度的量度)。称重后的样品被置于包含于37±0.2℃下pH 4.1的缓冲液的溶出容器(USP类型I或II溶出装置)中。在选择的时间间隔(例如1h、2h、3h、5h、8h、12h和24h)之后，取出每一溶出篮(dissolution basket)，从片剂吸去过量的水，并且重复三次测量尺寸(长度和宽度)。然后在分析天平上将片剂称重(在从介质中取出10分钟内，以防止干燥)。然后将湿的样品在烤箱中于>100℃温度下干燥至少24小时，在干燥器中冷却并且最终称重直到达到恒重(最终干燥重量)。湿团块的重量增加代表着介质吸收。根据方程1评价由于所吸收液体导致的重量增加(Q)。
方程1:Q＝100(WW-Wf)/Wf
其中WW和Wf分别是干燥前水合样品的质量和经干燥和部分侵蚀的同一样品的最终质量。
使用方程2评价装置的侵蚀百分数(E)。
方程2:E＝100(WI-Wf)/WI
其中WI是初始开始干重量。对于每一时间点测量三个不同的样品，并且对于每一个别时间点使用新鲜的样品。使用每一参照药物的三个片剂一式三份开展所有试验。
基于溶出特性，选择实施例18(具有麦芽糊精的Eudragit/EC原型)、实施例13(Kollidon)和实施例19(卡波姆原型)的组合物用于进一步研究。在摄入后片剂膨胀越快，基质片剂将保留在上胃肠道的可能性越大。在三个原型当中，卡波姆原型的膨胀快于其它两个，在30分钟内从水中吸收约干重的50％，并且在8小时内持续吸收水至其干重的几乎250％。Kollidon和Eudragit原型行为非常相似，均在8小时中随着时间缓慢地吸收水至其干重的约50％。从这些结果中可以看出，卡波姆片剂是膨胀类型基质而其他两种原型膨胀不是很好。这三种原型的侵蚀率为卡波姆>Kollidon≈Eudragit原型制剂。
由于片剂尺寸是胃中停留的因素，对于该类型的制剂优选较慢的侵蚀率。在溶出条件下(USP I，篮)片剂的侵蚀率表示为E比率(％片剂重量减少，干重)。
数据显示，在USP I溶出条件下卡波姆原型在8小时内侵蚀是最慢的(在8小时内片剂重量损失～30％)，而其他两种原型侵蚀更快。这三种原型的侵蚀率为卡波姆<Kollidon<Eudragit原型制剂。
HPMC片剂还可充当5-FC的延长释放基质片剂，但是卡波姆具有作为生物粘附片剂的额外益处。较小的片剂具有更容易的膨胀能力的优势，同时提供在上GI中足够的停留时间。
实施例24
不同pH条件下的溶出——用于在制剂开发循环中将多种原型排序的所有溶出测试，如在Ancobon的USP专题论文中所述使用去离子水作为溶出介质而开展。为了测试氟胞嘧啶-XR片剂原型的溶出特性是否有任何改变，在pH1.2(SGF)和pH 4.1(USP乙酸盐缓冲液)的两个不同pH条件下测试了三个最终候选物的溶出。结果示于表C中并且显示了三种原型在不同pH条件下的溶出特性。
表C 三种推荐的制剂在不同pH下的平均溶出率
pH在三种原型溶出特性中的影响稍稍不同，但是总体而言在更加酸性的介质中药物释放率增加。各个基质片剂的行为总结如下:
实施例18(基于Eudragit/Ethocel的片剂):在该原型中，pH的影响是最大的。随着pH的降低，药物释放率从pH 7下的7小时(>95％释放)增加至pH 4.1下的5小时直至pH 1.2下的3小时。考虑到基质片剂成分被认为对pH范围不敏感，这是不常见的。
实施例13(基于Kollidon的基质片剂):当溶出介质的pH从pH 7变成pH 4.1，再变成pH 1.2时，药物的完全释放轻微增加。在pH 1.2下约9小时达到药物的完全释放，而在pH7下其需要>11小时。
实施例19(基于卡波姆的基质片剂):在pH 7和pH 4.1下溶出特性保持相同，实际上整个特性重叠。在pH 1.2下，释放率稍微更快并且比pH 4.1下或pH7下具有更加线性的释放率。
实施例25
开展临床实验以确定与(参照制剂)相比两种制剂——即实施例20(包衣卡波姆)和实施例21(包衣Kollidon)在人中的特性，如下所述。制剂A是具有在实施例20所示配方的卡波姆，制剂B是具有在实施例21所示配方的Kollidon。
“禁食”治疗包括要求在研究药物施用前过夜禁食(定义为无热量摄入)最少10小时并且在此后继续禁食至少4小时的受试者。在施用之前1小时直到施用后1小时不允许喝水(给与剂量时施用的水除外)。在所有其他时间按照需要可以喝水并且鼓励喝足够的水。在给与剂量后大约4和9小时均一地提供标准膳食，并且在给与剂量后大约12-13小时提供晚间点心。
“进食”治疗包括需要禁食过夜至少10小时的受试者。在预定给药时间前三十(30)分钟给与他们标准高脂肪早餐，在30分钟内基本上或者完全吃完。早餐由2片奶油面包、2个煎蛋、2条熏肉、1份脆炸土豆饼和240mL全脂奶组成。要求受试者在给与剂量后禁食至少4小时。在施用之前1小时直到施用后1小时不允许喝水(给与剂量时施用的水除外)。在所有其他时间按照需要可以喝水并且鼓励喝足够的水。在给与剂量后大约4和9小时均一地提供标准膳食，并且在给与剂量后大约12-13小时提供晚间点心。
抽取血液(5mL)于包含K3EDTA的冷真空管中并储存在冰浴中直到离心(于4℃下～2500rpm离心10分钟)。离心后，取出两份等分试样的血浆(第一份包含至少1mL并且第二份包含剩余部分)并置于适当标记的聚丙烯瓶中。在样品收集60分钟内，将等分试样储存在设置成-20℃±10℃或更低的冰箱中直至运至承包商处进行分析。
通过针对已知标准定标器提取等分试样样品对人血浆5-氟胞嘧啶进行定量。在加入稳定的同位素标记内标之后，采用在乙腈中进行蛋白质沉淀来处理样品。一部分上清液被取出并密封在96孔板中。利用与使用APCI源的AB|MDS Sciex API 4000三元四极质谱仪串联的亲水相互作用液相色谱(HILIC)，经由LC-MS/MS分析样品。以多重反应监测(MRM)模式监测阴离子。结果总结于表D中(基于表D1-5)。
表D:5-FC ER制剂对Ancobon–单次剂量PK参数
这些数据显示，在禁食个体中Ancobon的AUC(57.3μg.h/ml)与卡波姆(54.3μg.h/ml)和Kollidon(47.7μg.h/ml)制剂进食个体相比大致没变化的情况下，T最大从1.63h(Ancobon)变化至5.62h(卡波姆)和7.86h(Kollidon)。
实施例26
在动物中开展另外的研究以评价单次和多次剂量治疗。三只雄性比格犬用于研究。在第1天，过夜禁食后的狗接受具有实施例19所示配方的500mg 5-氟胞嘧啶，在参照制剂中接受作为单次口服剂量。在第5天，过夜禁食的狗接受延长释放(5-FC-ER)片剂制剂(实施例19中所示)中500mg 5-氟胞嘧啶作为单次口服剂量。在第1和5天，给与剂量后连续禁食4小时。在第8天，狗接受500mg 5-FC-ER的单次口服剂量，并且从第9天至第12天，狗接受三次500mg 5-FC-ER的日剂量，在三次剂量之间间隔7小时。在第14天，在进食后30分钟或更长时间之后，狗接受参照制剂中500mg 5-氟胞嘧啶作为单次口服剂量。所有剂量使用大约25mL水施用。
通过直接静脉穿刺从颈静脉收集2mL血液样品。使用肝素作为抗凝剂。在离心之后，将血浆储存于-70±10℃直至分析。
在第1天，在给与剂量前和给与剂量后0.25、0.5、0.75、1、2、4、8、12和24小时收集样品。在第5天，在给与剂量前和给与剂量后0.25、0.5、1、2、4、8、12、24和48小时收集样品。在第8天，在给与剂量前和给与剂量后0.5、1、2、4、8、12和24小时收集样品。在第9天至第12天，在每一剂量前和第9天的第一剂量后0、7、14、24、31、38、48、55、62、72、82、86小时和96和120小时和第12天最后剂量后10和48小时收集样品。
5-氟胞嘧啶测定.使用高压液相色谱(HPLC)方法测定血浆样品5-氟胞嘧啶浓度。对于0.2mL的样品体积，校准范围从1至100μg/mL。定量的下限是1μg/mL。
使用WinNonlin 5.0.1计算非隔室药物代谢动力学参数。使用Excel 2003计算平均值并制图。最大值浓度C最大和最大值浓度时间T最大测定作为最大值测定浓度和其相关时间。使用线性梯形估算来计算从0至24小时的血浆浓度曲线下面积AUC0-24和从0小时至最后可测量浓度的血浆浓度曲线下面积(AUC0-t)。为了计算，报导低于定量限1μg/mL的所有数值被假定为零。对于半衰期t1/2的数值使用5个非零数值中的最后3个数值计算。AUC0-∞的数值使用外推法从AUC0-t和t1/2的倒数估计。如果对于数据拟合的相关系数≥0.8，则AUC0-∞和t1/2的结果认为是可靠的。
使用对于第8天进食后500mg 5-FC ER单次剂量的平均值，将来自多剂量阶段(第9至12天)的数据与推算值相比较。使用Excel，内推单次剂量的中间浓度，并且24小时后的浓度通过外推法使用半衰期4.95小时(ke＝0.140小时-1)测定。所估计的单次剂量浓度偏移7小时并在多次给药过程中总计达到推算浓度。
用治疗的一只狗在口服施用后不久呕吐。用5-FC XR处理的狗没有呕吐。5-氟胞嘧啶的血浆水平。表E和F分别显示单次剂量后和多次给药过程中的5-氟胞嘧啶平均浓度和相关标准偏差。图2和3显示对于接受单次剂量5-氟胞嘧啶的狗的平均浓度的线性和半对数图。
对于5-氟胞嘧啶浓度的血浆谱在施用后进食和不进食的情况下相似。然而，对于5-FC ER，与食物一起施用相当大地增加了峰值血浆浓度。与相比，对于5-FC ER的5-氟胞嘧啶峰值平均浓度出现较晚，不管是与食物一起施用还是在禁食状态下施用。与食物一起施用时，5-FC ER的平均血浆浓度与的平均血浆浓度相似；然而，在禁食状态下，当对于两种制剂平均浓度相似时，5-FC ER的平均血浆浓度倾向于低于可达到8小时取样时间。
5-氟胞嘧啶的药物代谢动力学参数。表G显示单次口服剂量后5-氟胞嘧啶药物代谢动力学参数的平均值和相关的标准偏差。
对于而言，食物的存在对C最大值具有极微的影响或没有影响。与食物一起施用的平均C最大仅比未与食物一起施用的平均C最大大5％。然而，5-FC ER的平均C最大大约是未与食物一起施用的平均C最大的两倍。
对于两种制剂而言，食物对AUC值的影响相似。与食物一起施用时，Ancobon的平均AUC0-t、AUC0-24和AUC0-∞分别比未与食物一起施用的相应值高32％、16％和33％。对于5-FCER，与食物一起施用的平均AUC0-t、AUC0-24和AUC0-∞值分别比未与食物一起施用的相应值高34％、34％和25％。
与食物一起施用时，与相应禁食状态的值相比的平均T最大短25％，而5-FC ER的平均T最大长20％。考虑到动物数量少和取样时间之间的间隔(特别是2小时后)，与食物和不与食物一起施用的结果认为是相似的，食物对T最大没有明显影响。
与禁食相比，与食物一起施用时的平均t1/2值更长而5-FC ER的平均t1/2值更短。考虑到动物数量少和取样时间之间的间隔，t1/2的这些明显变化可能反映或可能不反映出因为食物所引起的真实变化。对于与食物一起施用时的C最大的变化极其小，表观t1/2的增加很可能是因为AUC数值的增加。对于5-FC ER，与食物一起施用时t1/2的表观降低抵消了与食物一起施用时C最大大量增加对AUC的一些贡献。
这些结果表明，在施用5-FC ER后食物增加了5-氟胞嘧啶的最大暴露，如通过C最大所测量，但是在施用后，食物对C最大具有很小的影响或没有影响。对于和5-FC ER两者而言，与食物一起施用使总的暴露增加大约1/3，如通过AUC0-t所测量。
表H显示5-FC ER与Ancobon的C最大、T最大、AUC0-t和AUC0-∞的比值。它们是制剂相对生物利用率的量度。对于总生物利用率程度，如通过AUC0-t所测量，当两种制剂均在禁食状态下施用时5-FC ER是的88％，并且当两种制剂均在进食状态下施用时5-FC ER是的85％。C最大和T最大是5-氟胞嘧啶从制剂的释放和吸收比率的量度。在禁食状态中，5-FC ER的C最大是C最大的48％，并且5-FC ER的T最大在2或4小时出现并且Ancobon的T最大在2小时出现。在进食状态中，5-FC ER的C最大是C最大的88％，并且5-FC ER的T最大在4小时出现且的T最大在1或2小时出现。这些结果表明，与相比，5-氟胞嘧啶从5-FC ER中延长释放和吸收，特别是在进食状态中。
在第5天的5-氟胞嘧啶平均浓度(5-FC ER在进食之后施用)用于推算在第9至12天使用的TID给药方案所预期的浓度。推算结果示于图5。对于在第9至12天施用第一剂量之前采集的样品，在观察浓度与推算浓度之间存在极佳的相关性。对于第9天的当天最小的剂量前(pre-dose)数值和第13和14天取的给药后样品(96和120小时)，相关性也非常好。在第10、11和12天当天，所测量的浓度倾向于比推算的浓度更低。由于食物影响5-氟胞嘧啶从5-FC ER的释放，可能的是，食物相对于给药的的量和时间的改变可以是更低的测量浓度的原因。总体上，在TID给药方案过程中，所推算的浓度相当好地与所测量浓度一致。
在5-FC ER施用后，食物增加了5-氟胞嘧啶的最大暴露，如通过C最大所测量，但是在Ancobon施用后食物对C最大具有很小的影响或者没有影响。对于Ancobon和5-FC ER两者，如通过AUC0-t所测量，与食物一起施用时总的暴露增加大约1/3。对于相对生物利用率，如通过AUC0-t所测量，当两种制剂在禁食状态中施用时，5-FC ER是Ancobon的88％，并且当两种制剂在进食状态中施用时，5-FC ER是Ancobon的85％。与Ancobon相比，5-氟胞嘧啶从5-FC ER延长释放和吸收，特别是在进食状态中。总体上，在TID给药方案过程中，根据单次剂量所推算的浓度相当好地与测量浓度一致。
表H.5-FC XR的参数与Ancobon的参数之比
当n<3时不计算标准差。
实施例27
多形性成胶质细胞瘤治疗。包含连接至胞嘧啶脱氨酶编码序列的IRES盒的重组逆转录病毒载体可经颅注射入受试者肿瘤中。外科医生将使用立体定位(或者是基于框架或者是神经导航性)技术鉴定对应于在钆增强MRI扫描上强化区的肿瘤区域。钻孔并将Nashold针插入到肿瘤中。得到冷冻切片以证实针被固定在肿瘤中，然后沿着针的孔注射入1ml的逆转录病毒载体。在3分钟后，缓慢移出针并将进入部位闭合。由于载体是具有复制能力的病毒，因此很少需要向脑内多次注射。每一患者将仅接受单次注射，虽然不同的肿瘤和癌症位置可能需要暂时性或者空间性注射。
肾功能正常的患者通常能很好地耐受5-FC。用于治疗真菌感染的5-FC标准剂量是50-150mg/kg/天，分4次剂量施用。在动物研究中，5-FC以500mg/kg腹膜内给药，每天一次。该剂量与人中每平方米大约50mg/kg相当。然而，由于许多研究已经记录了在口服给药后血清氟胞嘧啶浓度的差异性，将选择100mg/kg/天的中等剂量作为起始剂量或者斜面剂量(ramp dose)，并且峰值血浆浓度的测定将用于优化5-FC的给药。在初始给药得到期望5-FC血浆浓度之后，可以施用延长释放制剂(或者是单片改良释放剂型(MMR)聚合物包封的、或者是SiO2包封的或者是藻酸盐包封的)。延长释放配方可包括任何前述制剂。延长释放制剂的目的是帮助患者依从性和通常源自使用标准的大剂量方案的不良副作用。
可以基于监测长期药物维持过程中或长期药物维持之前的峰值血清氟胞嘧啶水平来调整剂量。
剂量将包含～106TU/ml(即转化单位(TU)指在标准载体滴度试验中所转染细胞中存在的逆转录病毒基因组的数量)。在5-FC的第一次剂量之后，将测定峰值5-FC血浆浓度并且调整5-FC剂量以维持峰值浓度在50-80μg/ml范围内。如果耐受的话，以4次或更少次/天施用重复延长释放剂量达7天。使用Macdonald标准评价肿瘤反应。然后开展标准的剂量扩大算法。将在每一剂量水平(106、107、108TU/ml)评估三名患者。没有患者内剂量扩大。
5-FC将以约1-250mg/kg/天之间(例如每天约1-200mg/kg、约1-175mg/kg、约1-150mg/kg或约1-100mg/kg)在1次或多次分开剂量中施用。峰值血清浓度可以通过在给与氟胞嘧啶剂量后1-2小时取血测定。标本将被分开，一半在现场开展以提供关于剂量的即时信息，并且另一半被送至中心实验室用于以后的相关性分析。峰值氟胞嘧啶浓度将在约50和80μg/mL之间。
已经描述了本发明的许多实施方案。然而，应当理解的是在不脱离本发明精神和范围内可以做多种修改。因此，其它实施方案处于后附权利要求书的范围之中。

Claims (48)

1.包含5-氟胞嘧啶的胃停留口服药物组合物，其中所述药物组合物是单片固体片剂形式，其包含约5％至约40％重量比的包括卡波姆的至少一种形成亲水基质的聚合物、约5％至约30％重量比的羟丙基纤维素和微晶纤维素、约10％至约40％重量比的磷酸二钙、硬脂酸镁和Opadry，并且在整个持续时间阶段释放5-FC进入受试者的上胃肠道。
2.权利要求1的药物组合物，其中5-氟胞嘧啶与所述至少一种形成亲水基质的聚合物的重量比为约5:1。
3.权利要求1的药物组合物，其中所述至少一种形成亲水基质的聚合物与羟丙基纤维素和微晶纤维素的重量比为约1:2到约2:1。
4.权利要求1的药物组合物，其中磷酸二钙与所述至少一种形成亲水基质的聚合物的重量比为约1:1。
5.权利要求2的药物组合物，其中所述至少一种形成亲水基质的聚合物包括卡波姆和聚乙烯吡咯酮。
6.权利要求3的药物组合物，其中所述至少一种形成亲水基质的聚合物构成所述组合物的约8％重量比至约30％重量比。
7.权利要求1的药物组合物，其中5-氟胞嘧啶以约500mg存在于所述组合物中。
8.权利要求1的药物组合物，其中所述组合物在pH 1.2表现出在约4至约12小时内大于约80％的5-FC体外溶出率，如通过USP II型溶出装置(浆法)以75rpm使用带有约275-285nmUV检测的5-FC USP方法于37℃下所测量。
9.权利要求1的药物组合物，其中向进食受试者口服施用单次剂量之后所述组合物表现出:(i)约3小时或更长的t中值；(ii)约3小时或更长的t最大；和(iii)约3-8小时之间的t1/2。
10.权利要求1的药物组合物，其中5-FC以500mg的量存在于所述药物组合物中，在向进食受试者单次口服施用500mg药物组合物之后，所述组合物表现出下列的一种或多种:(i)约2.0μg/ml和约10.0μg/ml之间的5-FC C最大；(ii)约3小时或更长的t最大；(iii)约20-80μg*h/ml的AUC∞；和(iv)约3-8小时之间的t1/2。
11.权利要求1的药物组合物，其中在采用1-250mg/Kg/天以分开剂量向进食人受试者每日施用达7天或者约5个半衰期或更长之后，在24小时期间中5-FC的平均血清浓度是约1-200μg/ml。
12.权利要求11的药物组合物，其中在采用1-250mg/Kg/天以分开剂量向进食人受试者重复施用达6周之后，在24小时期间中5-FC的平均血清浓度是约1-200μg/ml。
13.权利要求11的药物组合物，其中在采用1-250mg/Kg/天以分开剂量向进食人受试者每日施用达7天或者约5个半衰期或更长之后，在24小时期间中5-FC的平均血清浓度是约30-80μg/ml。
14.权利要求1的药物组合物，其中组合物施用2-4次/天。
15.根据权利要求1-14任一项的药物组合物在制备用于治疗真菌感染的药物中的用途。
16.权利要求15的用途，其中真菌感染是选自念珠菌属、隐球菌属、孢子丝菌属、曲霉属、分枝孢子菌属、外瓶柄霉菌属和瓶霉菌属的真菌感染。
17.权利要求15的用途，还包括施用治疗真菌有效量的两性霉素B。
18.权利要求15的用途，还包括施用治疗真菌有效量的氟康唑或伊曲康唑。
19.权利要求15的用途，其中真菌疾病是足真菌疾病。
20.权利要求15的用途，还包括施用瘤可维。
21.根据权利要求1-14任一项的药物组合物联合包含胞嘧啶脱氨酶活性以治疗哺乳动物中癌症的多肽，在制备用于治疗哺乳动物中癌症的药物中的用途。
22.根据权利要求1-14任一项的药物组合物联合编码胞嘧啶脱氨酶以治疗哺乳动物中癌症的多核苷酸，在制备用于治疗哺乳动物中癌症的药物中的用途。
23.权利要求22的用途，其中所述编码胞嘧啶脱氨酶的多核苷酸使用病毒载体递送。
24.权利要求22的用途，其中所述编码胞嘧啶脱氨酶的多核苷酸使用非病毒载体递送。
25.权利要求23的用途，其中所述病毒载体是逆转录病毒载体。
26.权利要求25的用途，其中所述逆转录病毒载体是无复制能力的逆转录病毒载体。
27.权利要求25的用途，其中所述逆转录病毒载体是具有复制能力的逆转录病毒载体。
28.权利要求27的用途，其中所述逆转录病毒载体是重组的具有复制能力的逆转录病毒载体。
29.权利要求28的用途，其中所述具有复制能力的逆转录病毒载体包括致癌逆转录病毒载体。
30.权利要求27-29任一项的用途，其中所述具有复制能力的逆转录病毒载体包含位于所述编码胞嘧啶脱氨酶的多核苷酸5’端的内部核糖体进入位点。
31.权利要求30的用途，其中所述编码胞嘧啶脱氨酶的多核苷酸位于ENV多核苷酸的3’端。
32.权利要求23的用途，其中所述病毒载体是腺病毒载体。
33.药物有效量的权利要求1-14任一项的组合物在制备用于治疗先前已经接受胞嘧啶脱氨酶基因治疗的哺乳动物中癌症的药物中的用途。
34.包含能够在癌症细胞中将5-氟胞嘧啶转变成5-氟尿嘧啶的胞嘧啶脱氨酶的表达载体和治疗癌症有效量的权利要求1-14任一项的组合物在制备用于在需要其的受试者中治疗癌症的药物中的用途。
35.权利要求34的用途，其中所述癌症包括实体瘤。
36.权利要求34的用途，其中所述组合物施用3次/天。
37.权利要求34的用途，其中所述组合物施用2次/天。
38.权利要求34的用途，其中所述表达载体是逆转录病毒载体。
39.权利要求38的用途，其中所述逆转录病毒载体是具有复制能力的逆转录病毒载体。
40.权利要求38的用途，其中所述逆转录病毒载体是复制缺陷型逆转录病毒载体。
41.权利要求34的用途，其中所述方法还包括施用瘤可维。
42.具有复制能力的逆转录病毒载体与5-FC制剂在制备用于治疗患有癌症的受试者的药物中的用途，其中所述载体包含具有连接至编码胞嘧啶脱氨酶的多核苷酸的IRES的盒，所述5-FC制剂包含如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物被制备来进行包括下列步骤的方法：
i.鉴定肿瘤大小；
ii.确定所述具有复制能力的逆转录病毒载体的治疗单位数，所述载体包含具有连接至编码胞嘧啶脱氨酶的多核苷酸的IRES的盒；
iii.基于肿瘤大小和治疗单位计算所述5-FC制剂的剂量；
iv.向所述受试者施用所述具有复制能力的逆转录病毒载体；
v.施用所述5-FC制剂的剂量。
43.权利要求42的用途，其中所述剂量包含2至4次/天施用的约1-250mg/kg。
44.权利要求43的用途，其中所述剂量包含2至4次/天施用的约50-150mg/kg。
45.权利要求43的用途，其中所述剂量包含2至4次/天施用的约75-175mg/kg。
46.权利要求43的用途，其中所述剂量包含2至4次/天施用的约37.5mg/kg。
47.权利要求43的用途，还包括测定受试者的肾功能。
48.权利要求43的用途，还包括测定受试者的肌酸酐清除率。
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6410313B1 (en) 1998-10-01 2002-06-25 University Of Southern California Gene delivery system and methods of use
CN102076215A (zh) 2008-06-30 2011-05-25 托卡根公司 5-氟胞嘧啶制剂及其用途
US8829173B2 (en) 2008-09-26 2014-09-09 Tocagen Inc. Recombinant vectors
AU2009303690B2 (en) * 2008-09-26 2014-06-19 Tocagen Inc. Gene therapy vectors and cytosine deaminases
SG176890A1 (en) 2009-06-17 2012-01-30 Tocagen Inc Producer cells for replication competent retroviral vectors
US8865937B2 (en) * 2009-11-06 2014-10-21 Mahendra G. Dedhiya Crystalline forms of (1S,2R)-2-(amino methyl)-N,N-diethyl-1-phenyl cyclopropane carboxamide
US9669049B2 (en) 2010-10-31 2017-06-06 Tocagen Inc. Compositions comprising gamma retrovirus vectors and methods of treating proliferative disorders
EP2670368A4 (en) * 2011-02-03 2015-04-15 Pharmedica Ltd NEW ORAL DISSOLUTION FILMS FOR INSULIN DELIVERY FOR THE TREATMENT OF DIABETES
WO2013004658A1 (en) * 2011-07-01 2013-01-10 Transgene Sa Formulations of 5-fluorocytosine and uses thereof.
CN102579450B (zh) * 2012-02-10 2013-07-24 上海市嘉定区南翔医院 5-氟尿嘧啶在制备局限性慢性湿疹治疗药物上的应用
EP2668945A1 (de) 2012-06-01 2013-12-04 Bayer Technology Services GmbH Genotyp- bzw. Phänotyp-basierte Arzeimittelformulierungen
EP2909324B1 (en) 2012-10-25 2020-02-26 Tocagen Inc. Retroviral vector with mini-promoter cassette
US9642921B2 (en) 2012-12-20 2017-05-09 Tocagen Inc. Cancer combination therapy and recombinant vectors
WO2017040815A1 (en) 2015-09-04 2017-03-09 Tocagen Inc. Recombinant vectors comprising 2a peptide
US20200032249A1 (en) * 2017-03-14 2020-01-30 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Labeling, isolation, & analysis of rna from rare cell populations
US20190380965A1 (en) * 2018-06-15 2019-12-19 Hemant N. Joshi Quick Water-Dispersible Pharmaceutical Compositions of Flucytosine
US20220211783A1 (en) * 2019-02-22 2022-07-07 Candel Therapeutics, Inc. Gmci and ddri combination therapy for treating cancer
WO2021186399A1 (en) 2020-03-18 2021-09-23 Marvell Israel (M.I.S.L) Ltd. Packet buffer spill-over in network devices
CN111937887B (zh) * 2020-07-15 2021-09-07 南京师范大学 5-氟-2’-脱氧尿苷在抑制和/或防治螺旋藻规模化生产中褶皱臂尾轮虫的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6667060B1 (en) * 1999-03-31 2003-12-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pregelatinized starch in a controlled release formulation
CN1565427A (zh) * 2003-06-26 2005-01-19 李勇 用于胃癌治疗的5－氟尿嘧啶胃内漂浮滞留双层缓释片
US7186699B2 (en) * 2003-06-03 2007-03-06 Cell Genesys, Inc. Method for treating cancer by vector-mediated delivery of one or more anti-angiogenic or pro-apoptotic genes
CN101085355A (zh) * 2007-06-20 2007-12-12 山东大学 5－氟胞嘧啶/类水滑石纳米杂化物及其制备方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100270806B1 (ko) 1991-03-06 2000-11-01 템블 존 엘 5-플루오로-2`-데옥시-3`-티아시티딘을 함유하는 b형 간염 치료를 위한 약제
FI980901A (fi) 1998-04-23 1999-10-24 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaania säädellysti vapauttavia oraalisia koostumuksia
US6410313B1 (en) 1998-10-01 2002-06-25 University Of Southern California Gene delivery system and methods of use
US6677155B1 (en) 1999-04-22 2004-01-13 The General Hospital Corporation Triple hybrid amplicon vector systems to generate retroviral packaging lines
GB2368846B (en) 1999-07-08 2004-08-25 Univ California Isolated Jaagsiekte retroviruses (JSRV), gene delivery vectors, and methods of use
JP4021627B2 (ja) * 2000-03-22 2007-12-12 株式会社東芝 遺伝子検出用担体、及びインターフェロン療法の有効性を検出するためのその使用
KR20030013460A (ko) 2000-06-23 2003-02-14 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 치료제의 위 체류 및 방출 조절을 위한 급속 팽창성조성물과 이 조성물을 포함하는 제형
US8071740B2 (en) 2000-11-17 2011-12-06 Vascular Biogenics Ltd. Promoters exhibiting endothelial cell specificity and methods of using same for regulation of angiogenesis
US20050049207A1 (en) 2003-09-03 2005-03-03 Kaufmann Doug A. Method of treating and preventing cancer
AU2005269981A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Bonck, John A Tablet for pulsed delivery
FR2874325B1 (fr) 2004-08-19 2006-10-20 Sanofi Synthelabo Composition pharmaceutique sous forme de comprime a residence gastrique contenant de l'alfuzosine
WO2006127980A2 (en) 2005-05-25 2006-11-30 The Regents Of The University Of California Optimized core promoters and uses therefor
JPWO2007069358A1 (ja) 2005-12-14 2009-05-21 キッセイ薬品工業株式会社 新規胃内滞留製剤
US20090068287A1 (en) 2007-09-12 2009-03-12 Susan Welsh Novel topical formulations of flucytosine and uses thereof
US9314524B2 (en) 2007-12-31 2016-04-19 Calla Therapeutics Llc Topical formulations of Flucytosine
CN102076215A (zh) * 2008-06-30 2011-05-25 托卡根公司 5-氟胞嘧啶制剂及其用途
AU2009303690B2 (en) 2008-09-26 2014-06-19 Tocagen Inc. Gene therapy vectors and cytosine deaminases
US8829173B2 (en) 2008-09-26 2014-09-09 Tocagen Inc. Recombinant vectors
BR112013003135A2 (pt) 2010-08-13 2017-11-07 Pioneer Hi Bred Int polinucletídeo e polipeptídeo isolado ou recombinante, construto de ácido nucleico, célula, planta, explante vegetal, semente transgênica, método para produção de célula vegetal para controle de plantas daninhas e para detecção de um polipeptídeo hppd e um polinucleotídeo.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6667060B1 (en) * 1999-03-31 2003-12-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pregelatinized starch in a controlled release formulation
US7186699B2 (en) * 2003-06-03 2007-03-06 Cell Genesys, Inc. Method for treating cancer by vector-mediated delivery of one or more anti-angiogenic or pro-apoptotic genes
CN1565427A (zh) * 2003-06-26 2005-01-19 李勇 用于胃癌治疗的5－氟尿嘧啶胃内漂浮滞留双层缓释片
CN101085355A (zh) * 2007-06-20 2007-12-12 山东大学 5－氟胞嘧啶/类水滑石纳米杂化物及其制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A.VERMES等: ""flucytosine： a review of its pharmacology clinical indications pharmacokinetics toxicity and drug interactions"", 《JOURNAL OF ANTIMICROBIAL CHEMOTHERAPY》 *
ANDRAS VERMES等: ""An in vitro study on the active conversion of flucytosine to fluorouracil by microorganisms in the human intestinal microflora"", 《CHEMOTHERAPY》 *
元英进主编: "《现代制药工艺学》", 31 January 2006, 化学工业出版社 *

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