CN102579450B - 5-氟尿嘧啶在制备局限性慢性湿疹治疗药物上的应用 - Google Patents
5-氟尿嘧啶在制备局限性慢性湿疹治疗药物上的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供5-氟尿嘧啶在制备局限慢性湿疹治疗药物方面的应用。5-氟尿嘧啶通过皮疹下局封注射方法给药，与传统一线药物糖皮质激素皮疹下局封相比，具有治愈率高、复发率低、药物不良反应轻微等特点；5-氟尿嘧啶也可与糖皮质激素合用，以减少各自剂量，发挥协同治疗作用并降低不良反应。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及慢性湿疹的治疗药物，更具体地涉及5-氟尿嘧啶在制备治疗局限性慢性湿疹药物上的应用。
背景技术
湿疹是一种常见的由多种内外因素引起的表皮及真皮浅层的炎症性皮肤病，一般认为与变态反应有一定关系。其临床表现具有对称性、渗出性、瘙痒性、多形性和复发性等特点。湿疹是一种容易复发的皮肤病，也是一种过敏性炎症性皮肤病，以皮疹多样性、对称分布、剧烈瘙痒、反复发作、易演变成慢性为特征。可发生于任何年龄，任何部位，任何季节。
湿疹的发病原因多且复杂，由多种内外因子相互作用而成，如遗传、环境、微生物感染等。
湿疹按病程不同分为急性、亚急性和慢性三种。慢性湿疹往往是由急性湿疹经过亚急性阶段转变而成，但这种变化过程没有明显的界线，可同时存在急性、亚急性及慢性的表现。有些病人的初起皮疹亦可呈现慢性湿疹。慢性炎症病人的患处皮肤浸润增厚，变成暗红色及色素沉着。持久不愈时，皮损纹变粗大，表现干燥而易发生皲裂。常见于小腿、手、足、肘窝、外阴、肛门等处。
目前，治疗慢性湿疹的主要药物是强效糖皮质激素及其复方制剂。国内报道外用曲安奈德益康唑乳膏治疗慢性湿疹4周，痊愈率为25.2％(421/1764)[1]，治愈后12个月复发率为28.6％(14/50)[2]。糖皮质激素类药物皮损区局封疗法应用数十年，其疗效优于同类外用药物，如近年报道复方倍他米松与生理盐水注射液封闭治疗120例局限性慢性湿疹，痊愈率为72.5％[3]。
由于糖皮质激素类药物长期应用可发生激素抵抗现象、激素依赖性皮炎、甚至全身不良反应，近年来寻找替代糖皮质激素或与其联合用药的方法成了人们感兴趣的课题。据报道，局限性湿疹二线治疗药物钙调神经磷酸酶抑制剂可以部分取代激素类药物，适用于激素抵抗、颜面部位及部分儿童患者。国外的一项多中心、随机、双盲、对照研究显示他克莫司软膏治疗成人中、重度湿疹的有效率优于糖皮质激素乳膏组(72.6％vs 52.3％)[4]，但其远期疗效与潜在诱癌隐患，仍需进一步观察。
本发明人长期致力于筛选提高局限性慢性湿疹特别是常年顽固性慢性湿疹治愈率的新型优良药物，在对糖皮质激素替代药物或其联合用药的研究中发现5-氟尿嘧啶治疗局限性慢性湿疹中的价值。
5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，简称5-FU)是Charles Heidelberger等人于1957年设计合成的第一个抗代谢药(US Pat.2885396)。其通用名为“氟尿嘧啶”，化学名为“5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮”，分子式C4H3FN2O2，分子量为130.08，是尿嘧啶5位上的氢被氟取代的衍生物。
5-氟尿嘧啶在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5-F-dUMP)，抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化转变为脱氧胸苷酸(dTMP)，从而影响DNA的合成。此外，5-氟尿嘧啶在体内可转化为5-氟尿嘧啶核苷，以伪代谢产物形式掺入RNA中干扰蛋白质的合成，故对其他各期细胞也有作用。静脉用药后，氟尿嘧啶广泛分布于体液中，并在4小时内从血中消失。它在被转换成核苷酸后，被活跃分裂的组织及肿瘤所优先摄取，氟尿嘧啶容易进入脑脊液中。约20％以原型从尿排泄，其余大部分在肝中通过尿嘧啶代谢机制所代谢。
5-氟尿嘧啶对多种肿瘤如消化道肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、子宫颈癌、肝癌、膀胱癌、皮肤癌(局部涂抹)外阴白斑(局部涂抹)等均有一定疗效。单独或与其他药物联合应用于乳腺癌和胃肠道肿瘤手术辅助治疗，也用于一些非手术恶性肿瘤的姑息治疗，尤其是那些胃肠道、乳腺、头颈部、肝、泌尿系统和胰腺的恶性肿瘤。以往经验表明5-氟尿嘧啶对转移性乳腺癌和胃肠道肉瘤部分反应率为10％～30％。5-氟尿嘧啶与某些其他药物联合应用常可获较高的反应率、存活率。如合用环磷酰胺和MTX(乳腺癌)、顺铂(卵巢和头颈部癌)、醛氢叶酸(结直肠癌)虽可提高5-氟尿嘧啶活性，但也增加其毒性。5-氟尿嘧啶联合应用左旋咪唑(免疫兴奋、副作用弱)治疗结直肠癌可降低疾病的复发率，提高术后存活率。5-氟尿嘧啶局部外敷治疗皮肤基底细胞癌有效，对严重的难治性银屑病亦有效。然而，在治疗局限性慢性湿疹上未见报道。
本发明的目的是提供5-氟尿嘧啶在制备治疗局限性慢性湿疹药物上的应用。
发明内容
本发明人在长期临床实践中发现，5-氟尿嘧啶单独使用或与糖皮质激素类联合使用，对于慢性湿疹具有很好的治疗效果，特别是对于长期病史(平均7年以上)的顽固慢性湿疹有着很高的治愈率(92.31％)。
本发明提供5-氟尿嘧啶在制备治疗局限性慢性湿疹药物上的应用。
本发明的一个实施方案中，治疗局限性慢性湿疹药物采用5-氟尿嘧啶制成的皮疹下局部注射药物。
本发明的实施方案中，采用5-氟尿嘧啶的单次剂量为25mg-250mg，优选25-50mg。5-氟尿嘧啶宜采用皮疹下局部注射，每2周注射一次，注射3次为1个疗程。
本发明的另一个实施方案中，治疗局限性慢性湿疹药物采用5-氟尿嘧啶和其它有效成分制成的组合药物。或者，可以将5-氟尿嘧啶和其它有效成分同时给药或先后给药。
本发明的一个更优选实施方案中，所述有效成分为糖皮质激素类。
所述糖皮质激素类可选自曲安萘德，倍他米松和醋酸泼尼松龙。
一个较优选的方案是5-氟尿嘧啶25mg-50mg和曲安奈德10mg-50mg联合使用。
当选用5-氟尿嘧啶与曲安奈德制成混合注射液时，通常使用小剂量5-氟尿嘧啶与曲安奈德，采用皮损下局部封闭注射的方式。局限性慢性湿疹的治疗目的是控制症状、减少复发、提高患者生活质量，兼顾近期与远期疗效[5]。5-氟尿嘧啶和曲安奈德单独用于局封治疗局限性慢性湿疹均有效。曲安奈德有迅速广泛的抗变态反应炎症作用，但停药后容易出现“反跳”复发；而5-氟尿嘧啶是否与抑制或杀伤病灶区活性T细胞、langerhans细胞及增生的成纤维细胞等作用有关，其治疗机理值得深入探索。
本发明人在长期的临床实践中，探索用小剂量5-氟尿嘧啶与小剂量糖皮质激素类混合注射液皮疹下封闭注射治疗局限性慢性湿疹，在小样本内治愈率高、复发率低，取得了非常良好的治疗效果，并部分弥补了单纯糖皮质激素治愈后容易复发的缺点。两种药物联合治疗，减少各自剂量，降低了不良反应，二者发挥协同治疗作用，疗效优于单独使用。该疗法具有不良反应轻微、利益与风险比值较高、原料药品价格低廉等优点。
临床应用5-氟尿嘧啶已有数十年，其药理与毒理研究在上市前已经进行深入研究，是相对安全的常用抗肿瘤药物之一。成人恶性肿瘤常规用量在0.5g-1g/日，一般连续用10天，一个疗程的化疗剂量为5g-10g。按照本发明的实施方案，每位患者三个疗程5-氟尿嘧啶最大剂量仅为150mg，是肿瘤患者一个化疗剂量的1/33-1/66(5000mg/150mg-10000mg/150mg)，所以说在本发明中使用的5-氟尿嘧啶剂量是一个微小剂量，也是一个相对安全剂量。临床应用数千例(原来没有建立原始记录)并未出现明显不良反应，尽管如此，仍然建议使用5-氟尿嘧啶时采取保守、谨慎的态度，主要限于顽固难治性患者。
附图的简要说明
图1-1、1-2和1-3分别显示对照组二硝基氟苯诱导小鼠背部慢性湿疹的当天、第2天和第5天靶部位的情况。
图2-1、2-2和2-3分别显示在二硝基氟苯诱导小鼠背部慢性湿疹模型上曲安奈德组治疗前、治疗后约2天和治疗后约5天靶部位的情况。
图3-1、3-2和3-3分别显示在二硝基氟苯诱导小鼠背部慢性湿疹模型上氟尿嘧啶组治疗前、治疗后约3天和治疗后第5天靶部位的情况。
图4-1和4-2分别显示慢性湿疹患者局部苔藓化皮损肉眼观察和显微镜下观察的皮肤组织病理变化。
图5-1和5-2分别显示该慢性湿疹患者经5-氟尿嘧啶皮下浸润注射(每2周1次，共3次)治疗后的临床及组织病理变化。
具体实施方式
以下用实验例对本发明作进一步阐述，这些实验例仅仅用于举例说明本发明，而不对本发明的范围构成任何限制。本发明的应用应包括总体上遵循本发明的原理所做的所有变更，应用或调整。
实验例1：在二硝基氟苯诱导小鼠慢性湿疹模型上曲安奈德、5-FU的疗效观
察
昆明种小鼠30只，体重22-25g，雌雄各半，自由饮水、摄食，在生物安全合格实验环境饲养5天后，用二硝基氟苯诱导形成小鼠背部慢性湿疹模型。先采用0.5％二硝基氟苯丙酮溶液25μl涂在去除毛发的小鼠腹部皮肤进行初次致敏，致敏后第5天在剃毛的背部用0.2％二硝基氟苯丙酮溶液20μl进行二次抗原攻击，2天时背部接触抗原部位皮肤出现红斑、肿胀等皮炎-湿疹表现。建模成功后，将小鼠随机分3组，每组10只。
第一组为对照组，不用药物，任其自然恢复；第二组为治疗组I，应用曲安奈德1mg/只，皮损下均匀注射；第三组为治疗组II，应用5-氟尿嘧啶2.5mg/只，皮损下均匀注射。进行一次治疗后观察痊愈及复发情况。
结果：
对照组(小鼠背部湿疹模型组)：在当天、第2天、第5天靶部位均有红斑、肿胀等(见图1-1、1-2和1-3)；第5天红斑肿胀虽有减轻，但未恢复正常。
治疗组I(曲安奈德组)：湿疹模型小鼠经过曲安奈德治疗，约2天(48h±12.35h)皮疹痊愈，大约在治疗后约5天(120h±23.50h)皮疹复发。典型皮疹见图2-1、2-2和2-3。
治疗组II(氟尿嘧啶组)：湿疹模型小鼠经过氟尿嘧啶治疗，约3天(72h±15.25h)痊愈，痊愈5天时未见复发，见图3-1、3-2和3-3。
实验例2：5-氟尿嘧啶治疗慢性湿疹患者组织病理研究
局限性慢性湿疹患者12例，病程平均7年，既往间断应用多种糖皮质激素类外用药物及口服抗组织胺类药物治疗，疗效不理想。我们按纳入标准选择含5-氟尿嘧啶50mg+生理盐水3ml，皮疹下均匀浸润注射，治疗约3天后瘙痒减轻，约7天瘙痒消失，每2周注射1次，共3次治疗，11例患者皮疹逐渐恢复正常厚度，色素沉着逐渐减淡，临床体征及组织病理变化恢复正常；1例患者临床体征及组织病理炎症好转。
典型病例：患者男，左下肢胫前皮肤瘙痒15年。查体：小腿胫前6厘米圆形皮损区皮肤增厚、韧硬、轻度色素沉着，呈现明显苔藓化。在慢性湿疹部位苔藓化皮损处用圆形活检钻取皮肤活检标本，常规HE染色，显微镜下观察皮肤组织病理变化，可见表皮显著增生，真皮胶原纤维致密增厚，真皮有中度淋巴细胞浸润，符合慢性湿疹组织病理改变(见图4-1和4-2)。
该患者用5-氟尿嘧啶30mg皮下浸润注射(每2周1次，共3次)治疗后，苔藓化及色素沉着消退，皮肤硬度恢复正常(见图5-1)。组织病理检查可见表皮角化过度消退、表皮、真皮及淋巴细胞浸润均消失，皮肤组织大致正常(见图5-2)。
实验例3：患者皮疹下局部注射小剂量5-氟尿嘧啶与曲安奈德混合注射液后
的疗效观察
1、疗效观察
1.1病例选择：
选取本发明人工作医院皮门诊皮肤科患者86例，随机分配到治疗组43例，对照组43例。患者年龄范围28-80岁，均为已经生育者，局限性慢性湿疹，持续发作，病程大于6个月，做常规组20种斑贴试验结果均阴性，取得知情同意并签字。治疗组：男29例(74.36％)，女10例(25.64％)；年龄(49.05±14.57)岁；病程(84.13±107.84)月。皮损总数54处，其中头皮2处、眼睑6处、颈部皮损2处、上肢2处、手7处、背部1处、小腿21处、踝部9处、足背部4处。对照组：男28例(68.29％)，女13例(31.71％)，年龄(47.05±16.25)岁；病程(82.13±96.20)月。皮损总数61处，其中头皮3处、眼睑5处、颈部皮损2处、上肢4处、手5处、小腿26处、踝部11处、足背部5处。两组患者在性别、年龄、病程、皮损数没有明显差别，有可比性。治疗组因恐惧注射等因素脱落4例，完成治疗39例；对照组恐惧注射等因素脱落2例，完成实验41例。
1.2用药方法：
治疗组患者用药：生理盐水2m1+5-FU(5-氟尿嘧啶，下同)注射液1ml(含5-FU25mg)+曲安奈德注射液1ml(含曲安奈德10mg)，形成混合液。对照组患者用药：3ml+曲安奈德注射液1ml(含曲安奈德10mg)，形成混合液。两组均以每ml混合液斑块下浸润注射4cm2皮损区域(进针回抽无血再注射)，总注射面积小于32cm2(皮损大于此面积，分次治疗)。每2周注射1次，共治疗3次。每次注射完成，禁止直接接触水三天，同时外用莫匹罗星软膏，每日2次，连续用1周，防止注射部位针孔继发细菌感染。
1.3评分标准[6]及疗效判断标准：
参考“特应性皮炎严重指数”(atopic dermatitis severity index，ADSI)评分标准，该评分标准内的“渗出”指标去除(慢性湿疹无渗出)，余下“瘙痒、红斑、脱屑、苔藓化”四个指标，每个指标按轻重程度评分，无＝0分、轻度＝1分、中度＝2分、重度＝3分，可出现0.5分，四项总分≤12分。疗效判断标准：痊愈评分≥95％；显效评分≥61％且＜95％；好转评分≥20％且＜60％；无效评分＜20％。
1.4不良反应评估：
两组患者在进行治疗前均检验血常规、尿常规、肝功能、肾功能，检验结果正常者进入治疗，在治疗结束后1周内再次检验上述项目。并观察治疗期间患者的药物不良反应。
1.5统计学处理：
本研究是计数资料，采用χ2检验，比较两组痊愈率及复发率。
2结果
2.1疗效情况：
治疗组39例患者，经过3次治疗，痊愈36例，痊愈率为92.31％；好转3例(见表1)，其中blascho线分布湿疹1例、病史30余年下肢湿疹1例、病史10年踝部湿疹1例。对照组41例，痊愈28例，痊愈率为68.29％，好转10例，有效3例(见表1)。两组痊愈率比较χ2＝7.20，p＜0.01，两组痊愈率差异有显著统计学意义。
表1两组疗效比较(6周)
2.2随访情况：
因患者打工回家、或更换手机号码影响随访数量。在治疗组39例中随访成功31例，对照组41例中随访成功32例。两组平均随访约15个月，治疗组复发率为9.4％(3/31)，对照组复发率为31.25％(10/32)(见表2)，两组比较χ2＝4.47，p＜0.05，两组差异有显著统计学意义。
表2复发情况
实验例4：患者皮疹下局部注射小剂量5-氟尿嘧啶+醋酸泼尼松龙混悬液的
疗效观察
在外院经过醋酸泼尼松龙治疗复发的局限性慢性湿疹患者18例，男10例，女8例，病程为5-8年，在本医院进行2.5％醋酸泼尼松龙混悬液25mg+5-氟尿嘧啶25mg+生理盐水2ml组成的混合液，注射面积4cm2/ml混合液，每周1次皮疹下局部注射，3次为1疗程。经1疗程治疗，痊愈16例，好转2例。随访约1年，痊愈16例中有1例复发。16位患者自诉比单用醋酸泼尼松龙皮疹消退速度快，通常疗程结束后1周斑块完全消退；瘙痒症状在1次治疗后即可消失。由于这部分患者是在外院应用糖皮质激素类药物的复发病例，故未能进行统计学处理。然而，可以证实5-氟尿嘧啶与糖皮质激素类联合用药对于局限性慢性湿疹具有很好的治疗效果。
实验例5：5-FU联合复方倍他米松皮疹下局部注射治疗局限性慢性湿疹
选择本院门诊局限性湿疹患者72例(无糖皮质激素及5-FU应用禁忌症)，随机分为2组，每组36例。治疗组：将2.0mL生理盐水注射液+1.0mL5-FU注射液(含5-FU 25mg)+1.0mL复方倍他米松注射液(含二丙酸倍他米松5mg，倍他米松2mg)混匀，在斑块下行浸润注射，每4cm2皮损区域内注射1.0mL混合液，注射面积应小于32cm2(若皮损面积＞32cm2，予分次治疗)，每2周注射1次，共治疗3次。对照组予3.0mL生理盐水+1.0mL复方倍他米松注射液(含二丙酸倍他米松5mg，倍他米松2mg)混匀，对照组的注射方法、每ml药液注射面积、间隔时间及疗程均与治疗组相同。两组均于第3次治疗结束后2周判定疗效，随访约12个月。
治疗结果与复发情况
治疗组痊愈33例，好转3例，痊愈率为91.67％。对照组痊愈25例，好转11例，痊愈率为69.44％。两组的痊愈率比较，其差异有显著统计学意义(χ2＝5.67，p＜0.05)。随访12个月，治疗组痊愈33例中复发3例，复发率9.1％；对照组痊愈25例中复发8例，复发率为32％。上述临床应用说明了5-FU治疗慢性局限性湿疹具有提高治愈率，降低复发率的作用。
参考文献
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[6]郝飞，宋志强：特应性皮炎[M]，北京：人民军医出版社，2008：190。
Claims (10)
1.5-氟尿嘧啶在制备慢性湿疹治疗药物上的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其中所述药物为皮疹下局部注射用药物。
3.如权利要求1所述的应用，其中所述5-氟尿嘧啶的单次剂量为25mg-250mg。
4.如权利要求3所述的应用，其中所述5-氟尿嘧啶的单次剂量为25mg-50mg。
5.如权利要求1所述的应用，其中所述5-氟尿嘧啶以25mg-50mg/次皮疹下局部注射，每2周注射一次，注射3次为1个疗程。
6.如权利要求1所述的应用，其中所述的药物除含有5-氟尿嘧啶外还含有其它有效成分。
7.如权利要求6所述的应用，其中所述其它有效成分为糖皮质激素类。
8.如权利要求7所述的应用，其中所述糖皮质激素类选自曲安萘德，倍他米松和醋酸泼尼松龙。
9.如权利要求8所述的应用，其中所述糖皮质激素类是曲安萘德。
10.如权利要求9所述的应用，其中所述曲安萘德采用10mg-50mg。
Priority Applications (1)
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