KR20210145211A - 요로상피세포암종의 치료를 위한 fgfr 티로신 키나제 저해제 - Google Patents

요로상피세포암종의 치료를 위한 fgfr 티로신 키나제 저해제 Download PDF

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KR20210145211A
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앤 엘리자베스 오'헤건
아데미 엘레나 산티아고-월커
앤잘리 나라얀 아바다니
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

적어도 2개의 섬유아세포성장인자 수용체(FGFR) 유전자 변경의 존재에 대해 환자로부터의 생물학적 샘플을 평가하는 단계 및 FGFR 저해제로 환자를 치료하는 단계를 포함하는, 환자에서 요로상피세포암종을 치료하는 방법이 본 명세서에 기재된다. 또한 FGFR 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 적어도 2개의 섬유아세포성장인자 수용체(FGFR) 유전자 변경을 보유하는 환자에서의 요로상피세포암종의 치료 방법이 기재된다.

Description

요로상피세포암종의 치료를 위한 FGFR 티로신 키나제 저해제
적어도 2개의 섬유아세포성장인자 수용체(FGFR) 유전자 변경의 존재에 대해 환자로부터의 생물학적 샘플을 평가하는 단계 및 적어도 2개의 섬유아세포성장인자 수용체(FGFR) 유전자 변경이 샘플에 존재한다면 FGFR 저해제로 환자를 치료하는 단계를 포함하는, 환자에서 요로상피세포암종을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시된다. 또한 FGFR 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 적어도 2개의 섬유아세포성장인자 수용체(FGFR) 유전자 변경을 보유하는 환자에서의 요로상피세포암종의 치료 방법이 개시된다.
유전자 이상의 확인은 암 환자를 위한 적절한 치료제(들)를 선택하는 데 유용할 수 있다. 이는 또한 해당 암 유형에 대 한 주요 치료 옵션(1차 요법(front-line therapy))에 실패한 암 환자에게, 특히 2차 요법 및 후속 요법에 대한 허용되는 케어 기준이 없는 경우에 유용하다. 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR)는 세포의 생존, 증식, 이동 및 분화를 조절하는 데 관여하는 수용체 티로신 키나제의 패밀리이다. FGFR 돌연변이 및 FGFR 융합 또는 FGFR 전좌를 비롯한 FGFR 변형이 일부 암에서 관찰되었다. 현재까지, FGFR 변경을 갖는 환자에서 효능이 있는 FGFR 저해제를 이용하는 승인된 요법은 존재하지 않는다.
(a) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 환자로부터의 생물학적 샘플을 평가하는 단계로서, (i) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR2 융합이거나; (ii) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이며, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합이거나; (iii) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR3 돌연변이이며; (iv) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이거나; 또는 (v) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합인, 단계; 및 (b) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경이 샘플에 존재한다면, FGFR 저해제를 이용하여 환자를 치료하는 단계를 포함하거나, 이들로 이루어지거나, 본질적으로 이루어진 환자에서의 요로상피세포암종의 치료 방법이 본 명세서에 기재된다.
또한 FGFR 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나, 이것으로 이루어지거나, 이것으로 본질적으로 이루어진, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에서 요로상피세포암종을 치료하는 방법이 기재되되, (a) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR2 융합이거나; (b) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이며, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합이거나; (c) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR3 돌연변이이며; (d) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이거나; 또는 (e) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 적어도 2개의 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합이다. 특정 실시형태에서, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에서 요로상피세포암종을 치료하는 방법은 FGFR 저해제의 투여 전에 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 환자로부터의 생물학적 샘플을 평가하는 단계를 더 포함한다.
본 명세서에 개시된 요로상피세포암종을 치료하는 방법의 특정 실시형태에서, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR2 융합이다. 일부 실시형태에서, 둘 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR2-BICC1 및 FGFR2-CASP7을 포함한다.
본 명세서에 개시된 요로상피세포암종을 치료하는 방법의 특정 실시형태에서, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합이다. 일부 실시형태에서, 둘 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR2-CASP7 및 FGFR3-BAIAP2L1; FGFR2-CASP7 및 FGFR3-TACC3 V1; 또는 FGFR2-CASP7 및 FGFR3-TACC3 V3을 포함한다.
본 명세서에 개시된 요로상피세포암종을 치료하는 방법의 특정 실시형태에서, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR3 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, 둘 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR3 G370C 및 FGFR3 S249C; FGFR3 R248C 및 FGFR3 Y373C; 또는 FGFR3 S249C 및 FGFR3 Y373C를 포함한다.
본 명세서에 개시된 요로상피세포암종을 치료하는 방법의 특정 실시형태에서, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이다. 일부 실시형태에서, 둘 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR3 G370C/FGFR2-BICC1; 또는 FGFR3 S249C, FGFR3 Y373C, FGFR2-CASP7, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR3 TACC3 V1 및 FGFR3_TACC3 V3을 포함한다.
본 명세서에 개시된 요로상피세포암종을 치료하는 방법의 특정 실시형태에서, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합이다. 일부 실시형태에서, 둘 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR3 G370C 및 FGFR3 TACC3 V1; FGFR3 R248C 및 FGFR3-TACC3 V1; FGFR3 S249C 및 FGFR3 BAIAP2L1; FGFR3 R248C, FGFR3 S249 및 FGFR3-TACC3 V1; 또는 FGFR3 S249C, FGFR3 Y373C, FGFR2-CASP7, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR3-TACC3 V1 및 FGFR3-TACC3 V3이다.
본 명세서에 개시된 요로상피세포암종의 치료 방법의 특정 실시형태에서, 요로상피세포암종은 국소로 진행되거나 전이성이다.
본 명세서에 개시된 요로상피세포암종의 치료 방법의 추가적일 실시형태에서, 생물학적 샘플은 혈액, 림프액, 골수, 고형 종양 샘플 또는 이들의 임의의 조합물이다.
일부 실시형태에서, FGFR 저해제는 얼다피티닙(erdafitinib)이다. 추가 실시형태에서, 얼다피티닙은 매일, 특히, 1일 1회 투여된다. 또한 추가 실시형태에서, 얼다피티닙은 경구 투여된다. 특정 실시형태에서, 얼다피티닙은 지속적 1일 투약 스케줄로 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 얼다피티닙은 약 8 ㎎ 1일 1회의 용량으로 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 얼다피티닙은 지속적 1일 투약 스케줄로 1일 1회 약 8 ㎎의 용량으로 경구 투여된다. 추가 실시형태에서, (a) 환자가 치료 개시 후 14 내지 21일에 약 5.5 ㎎/㎗ 미만인 혈청 인산염(PO4) 수준을 나타내고; (b) 1일 1회 8 ㎎의 얼다피티닙의 투여가 안장애를 초래하지 않거나; 또는 (c) 1일 1회 8 ㎎의 얼다피티닙의 투여가 2등급 이상의 유해반응(adverse reaction)을 초래하지 않는 경우에, 치료 개시 후 14 내지 21일에 얼다피티닙의 용량은 1일 1회 8 ㎎에서 1일 1회 9 ㎎까지 증가된다.
본 명세서에 개시된 요로상피세포암종의 치료 방법의 특정 실시형태에서, 얼다피티닙은 고체 투약 형태로 존재한다. 일부 실시형태에서, 고체 투약 형태는 정제이다.
발명의 내용뿐만 아니라 다음의 발명의 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해된다. 개시된 방법을 예시하는 목적을 위해, 도면은 방법의 예시적인 실시형태를 나타내지만; 그러나, 상기 방법은 개시된 구체적 실시형태로 제한되지 않는다. 도면에서,
도 1은 선택된 FGFR(섬유모세포 성장 인자 수용체) 유전자 변경(FGFR 전위 또는 돌연변이)을 보유하는 전이성 또는 외과적으로 절제 불가능한 요로상피암 대상체에서 얼다피티닙의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 2상 다기관 공개 연구의 연구 계획을 나타낸다.
도 2는 1일당 8 ㎎의 지속적 얼다피티닙(요법 3)에 의한 치료에 대한 환자 반응을 나타낸다: 환자 하위그룹에서의 객관적 반응률(Objective response rate: ORR).
도 3a 내지 도 3c를 포함하는 도 3은 얼다피티닙을 이용한 치료 후 표적 병변 직경 합계 감소의 워터폴 플롯(waterfall plot)을 나타낸다. 모든 치료 환자에서 1일당(도 3a) 1일당 8 ㎎의 지속적 얼다피티닙(요법 3), (도 3b) 10 ㎎의 간헐적 얼다피티닙(요법 1), 및 (도 3c) 6 ㎎의 지속적 얼다피티닙(요법 2)으로 치료한 환자에서의 감소.
도 4는 1일당 8 ㎎의 지속적 얼다피티닙으로 치료된 모든 환자에서 얼다피티닙에 의한 치료에 대한 반응의 스위머 플롯(swimmer plot)이다. 연구자 평가에 따른 반응
도 5a 내지 도 5b를 포함하는 도 5는 1일당 8 ㎎의 지속적 얼다피티닙(요법 3)으로 치료된 환자에서 무진행 생존 및 전반적 생존을 도시한다. (도 5a)무진행 생존기간 및 (도 5b) 8 ㎎의 지속적 얼다피티닙에 의한 치료 후 전반적 생존의 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 곡선.
도 6a 내지 도 6b를 포함하는 도 6은 10 ㎎ 간헐적 및 1일당 6 ㎎의 지속적 얼다피티닙으로 치료된 환자에서의 전반적 생존을 도시한다. (도 6a) 10 ㎎ 간헐적 얼다피티닙(요법 1) 및(도 6b) 1일당 6 ㎎의 지속적 얼다피티닙(요법 2)에 의한 치료 후 전반적 생존의 카플란-마이어 곡선.
명확함을 위하여, 별개의 실시형태의 맥락에서 본 명세서에 설명된 본 발명의 특정한 특징은 또한 단일 실시형태로 조합되어 제공될 수 있음을 알아야 한다. 즉, 분명하게 양립 가능하지 않거나 또는 구체적으로 제외되지 않는 한, 각 개개 실시형태는 임의의 다른 실시형태(들)와 조합 가능한 것으로 여겨지며, 이러한 조합은 다른 실시형태가 되는 것으로 간주된다. 또한, 대조적으로, 간결함을 위하여 단일 실시형태의 맥락에서 설명된 본 발명의 다양한 특징은 개별적으로 또는 임의의 하위 조합으로 제공될 수 있다. 최종적으로, 실시형태는 일련의 단계들의 부분 또는 더 일반적인 구조의 부분으로서 기재될 수 있지만, 각각의 상기 단계는 또한 다른 것과 조합 가능한, 그 자체로 독립적인 실시형태로 간주될 수 있다.
특정 용어
번역 용어 "포함하는(comprising)", "본질적으로 이루어진" 및 "이루어진"은 특허 용어에서 이들의 일반적으로 허용되는 의미를 내포하는 것으로 보며; 즉, (i) "포함하는(including)", "함유하는" 또는 "특징으로 하는"과 동의어인 "포함하는"은 포괄적이거나 또는 제한이 없으며, 추가적인, 열거되지 않은 요소 또는 방법 단계를 제외하지 않고; (ii) "~로 이루어진"은 청구범위에서 구체화되지 않는 임의의 요소, 단계 또는 성분을 제외하며; (iii) "본질적으로 이루어진"은 구체화된 물질 또는 단계에 대한 청구범위 범주를 제한하고, 특허청구된 발명의 "기본적이고 신규한 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것"이다. 더 구체적으로는, 기본적이고 신규한 특징은 본 명세서의 다른 곳에 기재된 비교 인간 집단의 생존 가능성에 비해 인간 집단의 생존 가능성을 개선시키는 능력을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 본 명세서에 기재된 이점 중 적어도 하나를 제공하는 방법의 능력에 관한 것이다. 어구 "포함하는"(또는 이의 동의어)에 관해 기재된 실시형태는 또한 "이루어진" 및 "본질적으로 이루어진"에 관해 독립적으로 기재된 것을 실시형태로서 제공한다.
값이 기술어 "약"의 사용에 의해 근삿값으로서 표현될 때, 특정 값은 다른 실시형태를 형성한다는 것이 이해될 것이다. 일반적으로, 용어 "약"의 사용은 개시된 대상에 의해 얻어지도록 추구되는 목적하는 특성에 따라 다를 수 있고, 이것이 사용되는 구체적 문맥에서 이의 기능에 기반하여 해석되어야 하는 근삿값을 나타낸다. 당업자는 이것을 일상적인 상황으로서 해석할 수 있을 것이다. 일부 경우에, 특정 값에 대해 사용된 유의한 수치의 숫자는 단어 "약"의 정도를 결정하는 한 가지 비제한적 방법일 수 있다. 다른 경우에, 일련의 값에서 사용되는 단계적 차이(gradation)는 각 값에 대한 용어 "약"에 대해 이용 가능한 의도된 범위를 결정하는 데 사용될 수 있다. 존재하는 경우, 모든 범위는 포괄적이며 조합 가능하다. 즉, 범위에 언급된 값에 대한 언급은 해당 범위 이내의 모든 값을 포함한다.
달리 구체화되지 않는다면, 용어 "약"은 관련된 값의 ±10%의 변화를 나타내지만, 추가적인 실시형태는 변화가 ±5%, ±15%, ±20%, ±25% 또는 ±50%일 수 있는 경우를 포함한다.
목록이 제시될 때, 달리 언급되지 않는 한, 해당 목록의 각 개개 요소, 및 해당 목록의 모든 조합은 별개의 실시형태인 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, "A, B 또는 C"로서 제시된 실시형태의 목록은 실시형태, "A", "B", "C", "A 또는 B", "A 또는 C", "B 또는 C" 또는 "A, B 또는 C"를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 단수 형태는 복수를 포함한다.
하기 약어가 본 개시내용 전체에 걸쳐 사용된다: FGFR(섬유아세포 성장 인자 수용체); FGFR3-TACC3 V1(FGFR3을 암호화하는 유전자와 형질전환 산성 또꼬인나선 함유 단백질 3 변이체 1 사이의 융합, 본 명세서에서 FGFR3-TACC3 V1로도 지칭됨); FGFR3-TACC3 v3(FGFR3을 암호화하는 유전자와 형질전환 산성 또꼬인나선 함유 단백질 3 변이체 3 사이의 융합, 본 명세서에서 FGFR3-TACC3_V2로도 지칭됨); FGFR3-BAIAP2L1(FGFR3을 암호화하는 유전자와 뇌-특이적 혈관형성 저해제 1-관련 단백질 2-유사 단백질 1 사이의 융합); FGFR2-BICC1(FGFR2를 암호화하는 유전자와 이미성(bicaudal) C 상동체 1 사이의 융합); FGFR2-CASP7(FGFR2를 암호화하는 유전자와 카스파제 7 사이의 융합).
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "환자"는 임의의 동물, 특히, 포유류를 의미하는 것으로 본다. 따라서, 상기 방법은 인간이 가장 바람직하게는 하지만, 인간 및 비인간 동물에 적용 가능하다. 용어 "환자" 및 "대상체" 및 "인간"은 상호 호환적으로 사용될 수 있다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 병리학적 병태로 고통받는 환자의 치료를 지칭하며, 암성 세포를 사멸시킴으로써 병태를 완화시키는 효과뿐만 아니라 병태 진행의 저해를 초래하는 효과를 지칭하고, 진행 속도의 감소, 진행 속도의 중단, 병태의 개선, 및 병태의 치유를 포함한다. 예방적 척도로서의 치료(즉, 예방)가 또한 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "암"은 제어되지 않는 방식으로 증식하고, 일부 경우에, 전이되는(확산되는) 경향이 있는 세포의 비정상적 성장을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "공동-투여" 등의 용어는 선택된 치료제들을 단일 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 치료제들이 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일하거나 상이한 시점에 투여되는 치료 요법을 포함하는 것으로 본다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적 조합물"은 1가지 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합에서 생기고 활성 성분들의 고정된 배합물 및 비-고정된 배합물 둘 다를 포함하는 생성물을 의미한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어, 얼다피티닙 및 공동-제제(co-agent)가 둘 다 단일 단위 또는 단일 투약 형태의 형태로 환자에게 동시에 투여됨을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어, 얼다피티닙 및 보조제가 특정한 개재 시간 제한 없이 동시에, 병행하여 또는 순차적으로 개별 단위 또는 개별 투약 형태로서 환자에게 투여됨을 의미하되, 이러한 투여는 인간 환자 신체에서의 상기 두 활성 성분의 안전하고 유효한 수준을 제공한다. 또한 후자는 칵테일 요법(cocktail therapy), 예를 들어 3가지 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
용어 "지속적 1일 투약 스케줄"은 특정 치료 제제로부터의 임의의 약물 휴지기(drug holiday)가 없는 특정 치료제의 투여를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 특정 치료제의 지속적 1일 투약 스케줄은 날마다 거의 동일한 시간에 매일 특정 치료제의 투여를 포함한다.
용어 "무진행 생존"은 제1 투약부터 질환 진행 또는 사망의 문서화된 증거의 날짜 중 먼저 도달된 시간으로서 정의된다.
용어 "반응의 지속기간"은 반응의 초기 문서에서 질환 진행 또는 사망의 문서화된 증거의 날짜까지의 시간으로서 정의된다.
용어 "전반적 생존"은 초회 용량에서 사망까지의 시간으로서 정의된다. 생존하거나 알려지지 않은 상태를 갖는 환자에 대한 데이터는 환자가 생존한 것으로 알려진 마지막 날짜에 검열된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "위약"은 FGFR 저해제를 포함하지 않는 약제학적 조성물의 투여를 의미한다.
용어 "무작위화"는 임상시험에 관한 것이라면, 환자가 임상 시험에 대한 자격이 있는 것으로 확인되고 치료 아암(arm)에 배정되는 때를 지칭한다.
용어 "키트" 및 "제조 물품"은 동의어로서 사용된다.
"생물학적 샘플"은 암성 세포가 수득될 수 있고 FGFR 유전자 변경의 검출이 가능한 환자에 대한 임의의 샘플을 지칭한다. 적합한 생물학적 샘플은 혈액, 림프액, 골수, 고형 종양 샘플, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 생물학적 샘플은 포르말린-고정 파라핀-포매 조직(FFPET)일 수 있다.
FGFR 유전자 변경
(a) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 환자로부터의 생물학적 샘플을 평가하는 단계로서, (i) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR2 융합이거나; (ii) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이며, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합이거나; (iii) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR3 돌연변이이며; (iv) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이거나; 또는 (v) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합인, 단계; 및 (b) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경이 샘플에 존재한다면, FGFR 저해제를 이용하여 환자를 치료하는 단계를 포함하거나, 이들로 이루어지거나, 본질적으로 이루어진 환자에서의 요로상피세포암종의 치료 방법이 본 명세서에 기재된다.
또한 FGFR 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나, 이것으로 이루어지거나, 이것으로 본질적으로 이루어진 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에서 요로상피세포암종을 치료하는 방법이 본 명세서에 기재되되, (a) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR2 융합이거나; (b) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이며, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합이거나; (c) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR3 돌연변이이거나; (d) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이거나; 또는 (e) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합이다.
섬유아세포 성장 인자(FGF) 패밀리의 단백질 티로신 키나아제(PTK) 수용체는 유사분열 유도, 상처 치유, 세포 분화 및 혈관형성, 그리고 발달을 포함하는 다양한 집합의 생리적 기능을 조절한다. 정상 세포 및 악성 세포 둘 다의 성장과, 증식은 자가분비 인자뿐만 아니라 측분비 인자로서 작용하는 세포외 신호전달 분자인 FGF의 국소적 농도의 변화에 의해 영향을 받는다. 자가분비 FGF 신호전달은 특히 스테로이드 호르몬-의존성 암의 호르몬 비의존성 상태로의 진행에 중요할 수 있다. FGF 및 이의 수용체는 몇 가지 조직 및 세포주에서 증가된 수준으로 발현되고 과발현은 악성 표현형에 기여하는 것으로 생각된다. 더 나아가, 많은 종양유전자는 성장 인자 수용체를 암호화하는 유전자의 동족체이고, 인간 췌장암에서 FGF-의존성 신호전달의 이상 활성화에 대한 가능성이 있다(문헌[Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1 (105-117)]; 문헌[Korc M. et al Current Cancer Drug Targets 2009 9:5 (639-651)]).
상기 두 가지 원형 구성원은 산성 섬유아세포 성장 인자(aFGF 또는 FGF1) 및 염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF 또는 FGF2)이고, 현재까지 적어도 20개의 별개의 FGF 패밀리 구성원이 확인되었다. FGF에 대한 세포 반응은 4개 유형의 고친화성 막관통 단백질 티로신-키나아제 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 1 내지 4번 (FGFR1 내지 FGFR4)을 통해 전달된다.
특정 실시형태에서, 요로상피세포암종은 FGFR2 유전자 변경 또는 FGFR3 유전자 변경에 대해 감수성이다. 추가 실시형태에서, 요로상피세포암종은 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경에 대해 감수성이다. 특정 실시형태에서, 요로상피세포암종은 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경에 대해 감수성이되, (i) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR2 융합이거나; (ii) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이며, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합이거나; (iii) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR3 돌연변이이며; (iv) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이거나; 또는 (v) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "FGFR 유전자 변경"은 FGFR 융합 유전자, FGFR 돌연변이, FGFR 증폭 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 야생형 FGFR 유전자에서의 변경을 지칭한다. 용어 "변이체" 및 "변경"은 본 명세서에서 상호 호환적으로 사용된다.
특정 실시형태에서, FGFR 유전자 변경은 FGFR 유전자 융합이다. "FGFR 융합" 또는 "FGFR 유전자 융합"은 FGFR의 일부(예를 들어, FGRF2 또는 FGFR3)를 암호화하는 유전자, 및 두 유전자 사이의 전좌에 의해 생성된 본 명세서에 개시된 융합 상대 중 하나, 또는 이의 일부를 지칭한다. 용어 "융합" 및 "전좌"는 본 명세서에서 상호 호환 가능하게 사용된다. 환자로부터의 생물학적 샘플에서 다음의 FGFR 융합 유전자 중 하나 이상의 존재는 개시된 방법을 이용하여 결정될 수 있다: FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7 또는 이들의 임의의 조합. 특정 실시형태에서, FGFR-TACC3은 FGFR-TACC3 변이체 1(FGFR-TACC3 v1) 또는 FGFR-TACC3 변이체 3 (FGFR-TACC3 v3)이다. 표 1은 FGFR 융합 유전자 및 융합된 FGFR과 융합 상대 엑손을 제공한다. 개개 FGFR 융합 유전자의 서열은 표 1에 개시된다.
Figure pct00001
FGFR 유전자 변경은 FGFR 단일 뉴클레오티드 다형성(single nucleotide polymorphism: SNP)을 포함한다. "FGFR 단일 뉴클레오티드 다형성"(SNP)은 단일 뉴클레오티드가 개체들 사이에서 상이한 FGFR2 또는 FGFR3 유전자를 지칭한다. 특정 실시형태에서, FGFR2 또는 FGFR3 유전자 변경은 FGFR3 유전자 돌연변이이다. 특히, "FGFR 단일 뉴클레오티드 다형성"(SNP)은 단일 뉴클레오티드가 개체들 사이에서 상이한 FGFR3 유전자를 지칭한다. 환자로부터의 생물학적 샘플에서 다음의 FGFR SNP 중 하나 이상의 존재는 당업자에게 공지된 방법 또는 WO 2016/048833, FGFR3 R248C, FGFR3 S249C, FGFR3 G370C, FGFR3 Y373C 또는 이들의 임의의 조합에 개시된 방법에 의해 결정될 수 있다. FGFR SNP의 서열은 표 2에 제공된다.
Figure pct00002
특정 실시형태에서, 요로상피세포암종은 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경에 대해 감수성이다. 일부 실시형태에서, FGFR 변경은 하나 이상의 FGFR 융합 유전자일 수 있다. 일부 실시형태에서, FGFR 변경은 하나 이상의 FGFR 돌연변이일 수 있다. 일부 실시형태에서, FGFR 변경은 하나 이상의 FGFR 증폭일 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 FGFR 변경의 조합은 환자로부터의 생물학적 샘플에 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR 돌연변이이다. 추가 실시형태에서, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 돌연변이이다. 또한 추가 실시형태에서, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, FGFR3 돌연변이는 FGFR3 R248C, FGFR3 S249C, FGFR3 G370C, FGFR3 Y373C, 또는 이들의 임의의 조합이다.
일부 실시형태에서, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR 융합이다. 추가 실시형태에서, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합이다. 또한 추가 실시형태에서, FGFR3 융합은 FGFR3-BAIAP2L1, FGFR3-TACC3 v1, FCFR3-TACC3 v3, 또는 이들의 임의의 조합이다. 추가 실시형태에서, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이다. 또한 추가 실시형태에서, FGFR2 융합은 FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7 또는 이들의 임의의 조합이다.
특정 실시형태에서, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR2 융합이다. 일부 실시형태에서, 둘 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR2-BICC1 및 FGFR2-CASP7을 포함한다.
특정 실시형태에서, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합이다. 일부 실시형태에서, 둘 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR2-CASP7 및 FGFR3-BAIAP2L1; FGFR2-CASP7 및 FGFR3-TACC3 V1; 또는 FGFR2-CASP7 및 FGFR3-TACC3 V3을 포함한다.
특정 실시형태에서, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR3 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, 둘 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR3 G370C 및 FGFR3 S249C; FGFR3 R248C 및 FGFR3 Y373C; 또는 FGFR3 S249C 및 FGFR3 Y373C를 포함한다.
특정 실시형태에서, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이다. 일부 실시형태에서, 둘 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR3 G370C/FGFR2-BICC1; 또는 FGFR3 S249C, FGFR3 Y373C, FGFR2-CASP7, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR3-TACC3 V1 및 FGFR3-TACC3 V3을 포함한다.
특정 실시형태에서, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합이다. 일부 실시형태에서, 둘 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR3 G370C 및 FGFR3-TACC3 V1; FGFR3 R248C 및 FGFR3-TACC3 V1; FGFR3 S249C 및 FGFR3-BAIAP2L1; FGFR3 R248C, FGFR3 S249 및 FGFR3-TACC3 V1; 또는 FGFR3 S249C, FGFR3 Y373C, FGFR2-CASP7, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR3-TACC3 V1 및 FGFR3-TACC3 V3을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "FGFR 돌연변이체 유전자 패널"은 상기 열거된 FGFR 돌연변이체 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시형태에서, FGFR 돌연변이체 유전자 패널은 환자의 암 유형에 따른다.
개시된 방법의 평가 단계에서 사용되는 FGFR 돌연변이체 패널은 환자의 암 유형에 부분적으로 기반한다. 요로상피세포암종을 갖는 환자에 대해, 적합한 FGFR 돌연변이체 유전자 패널은 FGFR3-TACC3_Vl, FGFR3-TACC3 V3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, FGFR3 R248C, FGFR3 S249C, FGFR3 G370C, 또는 FGFR3 Y373C, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
개시된 방법 또는 용도에서 사용하기 위한 FGFR 저해제
본 발명의 개시된 방법에 사용하기에 적합한 FGFR 저해제가 본 명세서에 제공된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이체이 샘플에 존재한다면, 요로상피세포암종 환자는 임의의 호변이성질체 또는 이의 입체화학적 이성질체 형태, 및 이의 N-옥시드, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 용매화물을 포함하는, 미국 특허 공개 제2013/0072457 A1호(본 명세서에 참조에 의해 원용됨)에 개시된 FGFR 저해제로 치료될 수 있다(적합한 R기는 또한 미국 특허 공개 제2013/0072457 A1호에 개시됨).
일부 양상에서, 예를 들어, 환자는 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민(본 명세서에서 "JNJ-42756493" 또는 "JNJ493" 또는 얼다피티닙)(이의 임의의 호변이성질체 형태, 이의 N-옥시드, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 용매화물을 포함함)으로 치료될 수 있다. 일부 실시형태에서, FGFR 저해제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다:
[화학식 I]
Figure pct00003
일부 양태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 HCl 염이다. 바람직한 양상에서, 얼다피티닙 염기가 사용된다.
일부 실시형태에서, 요로상피세포암종 환자는 FGFR 저해제로 치료될 수 있되, FGFR 저해제는 문헌[Gavine, P.R., et al., AZD4547: An Orally Bioavailable, Potent, and Selective Inhibitor of the Fibroblast Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Family, Cancer Res. April 15, 2012 72; 2045]에 기재된 바와 같은 N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(3,5-디메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(AZD4547)이다:
[화학식 II]
Figure pct00004
(화학적으로 가능한 경우, 이의 임의의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, 및 이의 N-옥시드, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 용매화물을 포함함).
일부 실시형태에서, 요로상피세포암종 환자는 FGFR 저해제로 치료될 수 있되, FGFR 저해제는 국제 특허 출원 공개 WO2006/000420에 기재되어 있는 바와 같은 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-1-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미드-4-일}-메틸-유레아(NVP-BGJ398)이다:
[화학식 III]
Figure pct00005
(화학적으로 가능한 경우, 이의 임의의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, 및 이의 N-옥시드, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 용매화물을 포함함).
일부 실시형태에서, 요로상피세포암종 환자는 FGFR 저해제로 치료될 수 있되, FGFR 저해제는 국제 특허 출원 공개 WO2006/127926에 기재되어 있는 바와 같은 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-lH-벤즈이미다졸-2-일]-lH-퀴놀린-2-온(도비티닙)이다:
[화학식 IV]
Figure pct00006
(화학적으로 가능한 경우, 이의 임의의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, 및 이의 N-옥시드, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 용매화물을 포함함).
일부 실시형태에서, 요로상피세포암종 환자는 FGFR 저해제로 치료될 수 있되, FGFR 저해제는 문헌[Bello, E. et al., E-3810 Is a Potent Dual Inhibitor of VEGFR and FGFR that Exerts Antitumor Activity in Multiple Preclinical Models, Cancer Res February 15, 2011 71(A)1396-1405] 및 국제 특허 출원 공개 WO2008/112408에 기재되어 있는 바와 같은 6-(7-((l-아미노사이클로프로필)-메톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-N-메틸-1-나프타미드 (AL3810)(루시타닙; E-3810)이다:
[화학식 V]
Figure pct00007
(화학적으로 가능한 경우, 이의 임의의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, 및 이의 N-옥시드, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 용매화물을 포함함).
추가의 적합한 FGFR 저해제는 BAY1163877(Bayer), BAY1179470(Bayer), TAS-120(Taiho), ARQ087(ArQule), ASP5878(Astellas), FF284(Chugai), FP-1039(GSK/FivePrime), 블루프린트(Blueprint), LY-2874455(Lilly), RG-7444(Roche)(화학적으로 가능한 경우, 이의 임의의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, 및 이들의 N-옥시드, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 용매화물을 포함함) 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다.
실시형태에서, 일반적으로는 FGFR 저해제, 더 구체적으로는 얼다피티닙은 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 투여된다. 바람직한 실시형태에서, 일반적으로는 FGFR 저해제는 염기 형태로 투여된다. 실시형태에서, 일반적으로는 FGFR 저해제, 더 구체적으로는 얼다피티닙은 8 ㎎의 염기 당량에 대응하거나 9 ㎎의 염기 당량에 대응하는 양으로 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 투여된다. 실시형태에서, 일반적으로는 FGFR 저해제, 더 구체적으로는 얼다피티닙은 8 ㎎ 또는 9 ㎎의 양으로 염기 형태로 투여된다.
염은, 예를 들어, 적절한 용매 중 일반적으로는 FGFR 저해제, 더 구체적으로는 얼다피티닙을 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
산 부가염은 무기산 및 유기산 둘 다와 형성될 수 있다. 산 부가염의 예는 아세트산, 염화수소산, 요오드화수소산, 인산, 질산, 황산, 시트르산, 락트산, 숙신산, 말레산, 말산, 이세티온산, 푸마르산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산(메실레이트), 에탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 발레르산, 아세트산, 프로판산, 부탄산, 말론산, 글루쿠론산 및 락토비온산으로 이루어진 군으로부터 선택된 산에 의해 형성되는 염을 포함한다. 산 부가염의 다른 군은 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 시트르산, DL-락트산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 히푸르산, 염화수소산, 글루탐산, DL-말산, 메탄설폰산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산 및 타르타르산으로부터 형성되는 염을 포함한다.
실시형태에서, FGFR 저해제, 일반적으로는 FGFR 저해제, 더 구체적으로는 얼다피티닙은 용매화물의 형태로 투여된다. 본 명세서에 사용되는 용어 "용매화물"은 1종 이상의 용매 분자와 얼다피티닙의 물리적 회합을 의미한다. 이 물리적 회합은, 수소 결합을 포함하여, 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입될 때 단리가 가능할 것이다. 용어 "용매화물"은 용액-상 및 단리 가능한 용매화물 둘 다를 포함하고자 한다. 용매화물을 형성할 수 있는 용매의 비제한적인 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민 등을 포함한다.
용매화물은 약제 화학에 잘 공지되어 있다. 이들은 물질의 제조 공정(예를 들어, 이들의 정제와 관련하여, 물질의 저장(예를 들어, 이의 안정성)) 및 이 물질의 취급의 용이성에 중요할 수 있고 종종 화학적 합성의 단리 또는 정제 단계의 일부로서 형성된다. 당업자는 수화물 또는 다른 용매화물이 주어진 화합물을 제조하기 위해 사용된 단리 조건 또는 정제 조건에 의해 형성되었는지를 표준적이며 오랫동안 사용된 기법에 의해 결정할 수 있다. 이러한 기법의 예는 열중량 분석(TGA), 시차 주사 열량분석(DSC), X선 결정학(예를 들어, 단결정 X선 결정학 또는 X선 분말 회절) 및 고체상 NMR(SS-NMR, 매직 각 스피닝 NMR 또는 MAS-NMR로도 알려짐)을 포함한다. 이러한 기법은 NMR, IR, HPLC 및 MS만큼이나 숙련된 화학자의 표준 분석 도구의 한 부분이다. 대안적으로, 당업자라면 특정 용매화물에 요구되는 용매의 양을 포함하는 결정화 조건을 사용하여 용매화물을 의도적으로 형성할 수 있다. 이후, 위에 기재된 표준 방법을 사용하여 용매화물이 형성되었는지를 확립할 수 있다. 또한, 임의의 착물(예를 들어, 사이클로덱스트린과 같은 화합물과의 포접 화합물 또는 포접체, 또는 금속과의 착물)이 포괄된다.
더 나아가, 본 화합물은 하나 이상의 다형체(결정성) 또는 비정질 형태를 가질 수 있다.
본 화합물은 하나 이상의 동위원소 치환을 갖는 화합물을 포함하고, 특정 원소에 대한 언급은 이 원소의 모든 동위원소를 이의 범주 내에 포함한다. 예를 들어, 수소에 대한 언급은 1H, 2H(D) 및 3H(T)를 그 범주 내에 포함한다. 이와 유사하게, 탄소 및 산소에 대한 언급은 그 범주 내에 각각 12C, 13C 및 14C 및 16O 및 18O를 포함한다. 동위원소는 방사성 또는 비방사성일 수 있다. 일 실시형태에서, 화합물은 방사성 동위원소를 포함하지 않는다. 이러한 화합물은 치료적 용도에 바람직하다. 그러나, 또 다른 실시형태에서 화합물은 하나 이상의 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 이러한 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 진단적 맥락에서 유용할 수 있다.
치료 방법/사용을 위한 화합물
(a) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 환자로부터의 생물학적 샘플을 평가하는 단계로서, (i) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR2 융합이거나; (ii) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이며, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합이거나; (iii) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR3 돌연변이이며; (iv) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이거나; 또는 (v) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합인, 단계; 및 (b) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경이 샘플에 존재한다면, FGFR 저해제를 이용하여 환자를 치료하는 단계를 포함하거나, 이들로 이루어지거나, 본질적으로 이루어진 환자에서의 요로상피세포암종의 치료 방법이 본 명세서에 기재된다.
또한 요로상피세포암종의 치료에서 사용하기 위한 FGFR 저해제가 본 명세서에 기재되며, 상기 치료는: (a) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 환자로부터의 생물학적 샘플을 평가하는 단계로서, (i) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR2 융합이거나; (ii) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이며, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합이거나; (iii) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR3 돌연변이이며; (iv) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이거나; 또는 (v) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합인, 단계; 및 (b) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경이 샘플에 존재한다면, FGFR 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나, 이들로 이루어지거나, 본질적으로 이루어진다.
또한 요로상피세포암종의 치료를 위한 의약의 제조에서의 FGFR 저해제의 용도가 본 명세서에 기재되며, 상기 치료는: (a) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 환자로부터의 생물학적 샘플을 평가하는 단계로서, (i) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR2 융합이거나; (ii) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이며, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합이거나; (iii) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR3 돌연변이이며; (iv) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이거나; 또는 (v) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합인, 단계; 및 (b) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경이 샘플에 존재한다면, FGFR 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나, 이들로 이루어지거나, 본질적으로 이루어진다.
또한 FGFR 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나, 이것으로 이루어지거나, 이것으로 본질적으로 이루어진 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에서 요로상피세포암종을 치료하는 방법이 본 명세서에 기재되되, (a) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR2 융합이거나; (b) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이며, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합이거나; (c) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR3 돌연변이이며; (d) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이거나; 또는 (e) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합이다.
또한 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에서 요로상피세포암종의 치료에서 사용하기 위한 FGFR 저해제가 본 명세서에 기재되며, 상기 치료는 FGFR 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나, 이것으로 이루어지거나, 본질적으로 이루어지되, (a) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR2 융합이거나; (b) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이며, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합이거나; (c) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR3 돌연변이이며; (d) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이거나; 또는 (e) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합이다.
또한 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에서 요로상피세포암종의 치료를 위한 의약의 제조에서 FGFR 저해제의 용도가 본 명세서에 기재되며, 상기 치료는 FGFR 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나, 이것으로 이루어지거나, 본질적으로 이루어지되, (a) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR2 융합이거나; (b) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이며, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합이거나; (c) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR3 돌연변이이며; (d) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이거나; 또는 (e) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합이다.
특정 실시형태에서, 요로상피세포암종은 국소로 진행되거나 전이성이다. 특정 실시형태에서, 환자는 고위험 환자, 특히, 전이성 또는 외과적으로 절제 불가능한 요로상피세포암, 특히, 선택적 FGFR 유전자 변경(FGFR 전좌 또는 돌연변이), 특히 본 명세서에 정의된 바와 같은 FGFR 유전자 변경을 보유하는 전이성 또는 외과적으로 절제 불가능한 요로상피세포암을 갖는 고위험 환자이다. 고위험 환자는 다음의 기준 중 하나 이상을 충족하는 환자이다: 75세 이상; ECOG PS 2; 10 g/㎗ 미만의 헤모글로빈; 내장 전이, 특히 간, 폐 및/또는 뼈의 내장 전이; 및 2 또는 3개의 Bellmunt 위험인자. 실시형태에서, 헤모글로빈 수준은 전혈에서 측정된다.
특정 실시형태에서, FGFR 저해제의 투여는 FGFR 저해제에 의한 치료를 받지 않는 요로상피세포암종을 갖는 환자에 대한 객관적 반응률, 무진행 생존, 반응의 지속기간, 또는 전반적 생존에 의해 측정되는 바와 같은 개선된 항-종양 활성을 제공한다. 특정 실시형태에서, FGFR 저해제의 투여는 FGFR 저해제에 의한 치료를 받지 않는 요로상피세포암종을 갖는 환자에 대한 객관적 반응률 또는 반응의 지속기간에 의해 측정되는 바와 같은 개선된 항-종양 활성을 제공한다. 특정 실시형태에서, FGFR 저해제의 투여는 FGFR 저해제에 의한 치료를 받지 않는 요로상피세포암종을 갖는 환자에 대한 객관적 반응률에 의해 측정되는 바와 같은 개선된 항-종양 활성을 제공한다. 특정 실시형태에서, FGFR 저해제의 투여는 FGFR 저해제에 의한 치료를 받지 않는 요로상피세포암종을 갖는 환자에 대한 무진행 생존에 의해 측정되는 바와 같은 개선된 항-종양 활성을 제공한다. 특정 실시형태에서, FGFR 저해제의 투여는 FGFR 저해제에 의한 치료를 받지 않는 요로상피세포암종을 갖는 환자에 대한 반응의 지속기간에 의해 측정되는 바와 같은 개선된 항-종양 활성을 제공한다. 특정 실시형태에서, FGFR 저해제의 투여는 FGFR 저해제에 의한 치료를 받지 않는 요로상피세포암종을 갖는 환자에 대한 전반적 생존에 의해 측정되는 바와 같은 개선된 항-종양 활성을 제공한다.
특정 실시형태에서, 항-종양 활성의 개선은 위약에 의한 치료에 대한 것이다. 특정 실시형태에서, 항-종양 활성의 개선은 치료 없음에 대한 것이다. 특정 실시형태에서, 항-종양 활성의 개선은 표준 치료에 대한 것이다.
객관적 반응률 또는 장래의 진행을 평가하기 위해, 전반적 종양 부담을 측정하고, 후속적 측정을 위해 이를 비교기로서 사용할 필요가 있다. 측정 가능한 질환은 적어도 하나의 측정 가능한 병변의 존재에 의해 정해진다.
일부 실시형태에서, FGFR 저해제의 투여는 2등급 초과의 이상반응(adverse event)을 초래하지 않는다. 다른 실시형태에서, FGFR 저해제의 투여는 3등급 초과의 이상반응을 초래하지 않는다. 일부 실시형태에서, FGFR 저해제의 투여는 4등급 초과의 이상반응을 초래하지 않는다.
특정 실시형태에서, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에서 요로상피세포암종을 치료하는 방법 또는 요로상피세포암종의 치료에서의 용도는 FGFR 저해제의 투여 전에 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 환자로부터의 생물학적 샘플을 평가하는 단계를 더 포함한다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 요로상피세포암종을 치료하는 방법 또는 요로상피세포암종의 치료에서의 용도의 특정 실시형태에서, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR2 융합이다. 일부 실시형태에서, 둘 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR2-BICC1 및 FGFR2-CASP7을 포함한다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 요로상피세포암종을 치료하는 방법 또는 요로상피세포암종의 치료에서의 용도의 특정 실시형태에서, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합이다. 일부 실시형태에서, 둘 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR2-CASP7 및 FGFR3-BAIAP2L1; FGFR2-CASP7 및 FGFR3-TACC3 V1; 또는 FGFR2-CASP7 및 FGFR3-TACC3 V3을 포함한다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 요로상피세포암종을 치료하는 방법 또는 요로상피세포암종의 치료에서의 용도의 특정 실시형태에서, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR3 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, 둘 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR3 G370C 및 FGFR3 S249C; FGFR3 R248C 및 FGFR3 Y373C; 또는 FGFR3 S249C 및 FGFR3 Y373C를 포함한다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 요로상피세포암종을 치료하는 방법 또는 요로상피세포암종의 치료에서의 용도의 특정 실시형태에서, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이다. 일부 실시형태에서, 둘 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR3 G370C/FGFR2-BICC1; 또는 FGFR3 S249C, FGFR3 Y373C, FGFR2-CASP7, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR3-TACC3 V1 및 FGFR3_TACC3 V3을 포함한다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 요로상피세포암종을 치료하는 방법 또는 요로상피세포암종의 치료에서의 용도의 특정 실시형태에서, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합이다. 일부 실시형태에서, 둘 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR3 G370C 및 FGFR3-TACC3 V1; FGFR3 R248C 및 FGFR3-TACC3 V1; FGFR3 S249C 및 FGFR3-BAIAP2L1; FGFR3 R248C, FGFR3 S249 및 FGFR3-TACC3 V1; 또는 FGFR3 S249C, FGFR3 Y373C, FGFR2-CASP7, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR3-TACC3 V1 및 FGFR3-TACC3 V3을 포함한다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 요로상피세포암종을 치료하는 방법 또는 요로상피세포암종의 치료에서의 용도의 특정 실시형태에서, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경은 FGFR3 G370C 및 FGFR3 S249C; 또는 FGFR3 R248C 및 FGFR3 Y373C를 포함한다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 요로상피세포암종을 치료하는 방법 또는 요로상피세포암종의 치료에서의 용도의 특정 실시형태에서, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경은 FGFR3 G370C 및 FGFR2-BICC1; FGFR3 G370C 및 FGFR3-TACC3 V1; FGFR3 R248C 및 FGFR3-TACC3 V1; 또는 FGFR3 R248C, FGFR3 S249 및 FGFR3-TACC3 V1을 포함한다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 요로상피세포암종을 치료하는 방법 또는 요로상피세포암종의 치료에서의 용도의 특정 실시형태에서, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경은 FGFR3 G370C 및 FGFR3 S249C; FGFR3 R248C 및 FGFR3 Y373C; FGFR3 G370C 및 FGFR2-BICC1; FGFR3 G370C 및 FGFR3-TACC3 V1; FGFR3 R248C 및 FGFR3-TACC3 V1; 또는 FGFR3 R248C, FGFR3 S249 및 FGFR3-TACC3 V1을 포함한다.
적어도 2개의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대한 샘플의 평가
또한 FGFR 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나, 이것으로 이루어지거나, 이것으로 본질적으로 이루어진 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에서 요로상피세포암종을 치료하는 방법이 본 명세서에 기재되되, (a) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR2 융합이거나; (b) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이며, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합이거나; (c) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR3 돌연변이이며; (d) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이거나; 또는 (e) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합이다. 특정 실시형태에서, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에서 요로상피세포암종을 치료하는 방법은 FGFR 저해제의 투여 전에 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 환자로부터의 생물학적 샘플을 평가하는 단계를 더 포함한다.
적어도 2개의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 생물학적 샘플을 평가하는 다음의 방법은 임의의 상기 개시된 치료 방법 및 용도에 동일하게 적용한다.
적어도 2개의 FGFR 유전자 변경이 환자로부터의 생물학적 샘플에 존재한다면, 개시된 방법은 환자에서의 암 치료에 적합하다. 일부 실시형태에서, FGFR 유전자 변경은 하나 이상의 FGFR 융합 유전자일 수 있다. 일부 실시형태에서, FGFR 유전자 변경은 하나 이상의 FGFR 돌연변이일 수 있다. 일부 실시형태에서, FGFR 유전자 변경은 하나 이상의 FGFR 증폭일 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 조합은 환자로부터의 생물학적 샘플에 존재할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, FGFR 유전자 변경은 하나 이상의 FGFR 융합 유전자 및 하나 이상의 FGFR 증폭일 수 있다.
일부 실시형태에서, FGFR 유전자 변경은 하나 이상의 FGFR 융합 유전자 및 하나 이상의 FGFR 돌연변이일 수 있다. 일부 실시형태에서, FGFR 변경은 하나 이상의 FGFR 돌연변이 및 하나 이상의 FGFR 증폭일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, FGFR 변경은 하나 이상의 FGFR 융합 유전자, 돌연변이 및 증폭일 수 있다. 예시적인 FGFR 융합 유전자는 표 1에 제공되며, FGFR2-BICC1; FGFR2-CASP7; FGFR3-BAIAP2L1; FGFR3-TACC3 V1; FGFR3-TACC3 V3; 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 예시적인 FGFR3 돌연변이는 표 2에 제공되며, FGFR3 R248C, FGFR3 S249C, FGFR3 G370C, FGFR3 Y373C 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
FGFR 유전자 변경의 예시적인 조합은 표 3에 제공된다.
Figure pct00008
적어도 2개의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 생물학적 샘플을 평가하는 적합하는 방법은 본 명세서의 방법 부문 및 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된 WO　2016/048833에 기재되어 있다. 예를 들어, 제한하고자 하는 것은 아니지만, 하나 이상의 FGFR 변이체의 존재에 대해 생물학적 샘플을 평가하는 것은 다음의 단계들의 임의의 조합을 포함한다: 생물학적 샘플로부터 RNA를 단리시키는 단계; RNA로부터 cDNA를 합성하는 단계; 및 cDNA를 증폭시키는 단계(사전 증폭 또는 비-사전증폭). 일부 실시형태에서, 하나 이상의 FGFR 변이체의 존재에 대해 생물학적 샘플을 평가하는 것은 하나 이상의 FGFR 변이체에 결합하고 이를 증폭시키는 프라이머 쌍을 이용하여 환자로부터의 cDNA를 증폭시키는 것; 및 하나 이상의 FGFR 변이체가 샘플에 존재하는지의 여부를 결정하는 것을 포함할 수 있다. 일부 양상에서, cDNA는 사전 증폭될 수 있다. 일부 양상에서, 평가하는 단계는 샘플로부터 RNA를 단리시키는 단계, 단리된 RNA로부터 cDNA를 합성하는 단계, 및 cDNA를 사전 증폭시키는 단계를 포함할 수 있다.
증폭 단계를 수행하기 위한 적합한 프라이머 쌍은 이하에 예시하는 바와 같이 WO 2016/048833에 개시된 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다:
Figure pct00009
적어도 2개의 FGFR 유전자 변경의 존재는 진단 시, 종양 절제 후, 1차 요법 후, 임상 치료 동안 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 임의의 적합한 시점에 평가될 수 있다.
예를 들어, 환자로부터 채취한 생물학적 샘플은 환자가 앓고 있거나 앓고 있을 수 있는 암과 같은 병태 또는 질환이 FGFR의 수준 또는 활성의 상향-조절 또는 정상적 FGFR 활성에 대한 경로의 민감화, 또는 성장 인자 리간드 수준 또는 성장 인자 리간드 활성과 같은 이들 성장 인자 신호전달 경로의 상향조절 또는 FGFR 활성화의 하류의 생화학적 경로의 상향조절을 초래하는 유전적 이상 또는 비정상적 단백질 발현을 특징으로 하는 것인지를 결정하기 위해 분석될 수 있다.
FGFR 신호의 활성화 또는 민감화를 야기하는 이러한 이상의 예는 세포자멸사 경로의 손실 또는 저해, 수용체 또는 리간드의 상향-조절, 또는 수용체 또는 리간드의 유전자 변경, 예를 들어, PTK 변이체의 존재를 포함한다. FGFR1, FGFR2 또는 FGFR3 또는 FGFR4의 유전자 변경 또는 FGFR1의 상향-조절, 특히 과발현 또는 FGFR2 또는 FGFR3의 기능 획득 유전자 변경을 갖는 종양은 FGFR 저해제에 특히 민감할 수 있다.
상기 방법, 화합물 및 용도는 투여하는 단계 전에 생물학적 샘플에서 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경의 존재를 평가하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
진단 검사 및 선별은 전형적으로 종양 생검 샘플, 혈액 샘플(탈락된 종양 세포의 단리 및 농축), 분변 생검, 객담, 염색체 분석, 흉수, 복막액, 협측 찌름(buccal spear), 생검, 순환 DNA 또는 소변으로부터 선택되는 생물학적 샘플에 대하여 수행된다. 특정 실시형태에서, 생물학적 샘플은 혈액, 림프액, 골수, 고형 종양 샘플 또는 이들의 임의의 조합물이다. 특정 실시형태에서, 생물학적 샘플은 고형 종양 샘플이다.
단백질의 상향-조절 및 유전자 변경의 확인 및 분석 방법은 당업자에게 알려져 있다. 스크리닝 방법은 역-전사효소 폴리머라제 연쇄 반응(RT-PCR)과 같은 표준 방법 또는 원위치 형광 혼성화(fluorescence in situ hybridization, FISH)와 같은 원위치 혼성화(in situ hybridization)를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
FGFR 유전자 변경을 운반하는 개체의 확인은 환자는 얼다피티닙에 의한 치료에 특히 적합하다는 것을 의미할 수 있다. 종양은 치료 전에 FGFR 유전자 변경의 존재에 대하여 우선적으로 선별될 수 있다. 선별 과정은 전형적으로 직접 서열분석, 올리고뉴클레오티드 마이크로어레이 분석, 또는 돌연변이체 특이적 항체를 포함할 것이다. 또한, 이러한 유전자 변경을 갖는 종양의 진단은 RT-PCR 및 FISH와 같이 당업자에게 알려지고 본 명세서에 설명되는 기술을 사용하여 수행될 수 있을 것이다.
또한, 예를 들어 FGFR의 돌연변이체 형태는, 예를 들어 PCR을 이용한 종양 생검의 직접적 서열분석 및 앞서 기재된 바와 같이 PCR 산물을 직접적으로 서열분석하는 방법에 의해 확인될 수 있다. 당업자는 전술한 단백질의 과발현, 활성화 또는 돌연변이의 검출을 위한 이러한 잘 알려진 기술 모두가 본 경우에 적용될 수 있음을 인식할 것이다.
RT-PCR에 의한 선별에서, 종양에서의 mRNA 수준은 mRNA의 cDNA 복제물을 생성한 후에, PCR에 의한 cDNA의 증폭에 의해 평가된다. PCR 증폭의 방법, 프라이머의 선택, 및 증폭을 위한 조건은 당업자에게 알려져 있다. 핵산 조작 및 PCR은, 예를 들어, 문헌[Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc.], 또는 문헌[Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego]에 기재된 바와 같은 표준 방법에 의해 수행된다. 핵산 기법과 관련된 반응 및 조작은 또한 문헌[Sambrook et al., (2001), 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press]에 기재되어 있다. 대안적으로, 상업적으로 입수 가능한 RT-PCR용 키트(예를 들어, Roche Molecular Biochemicals) 또는, 미국 특허 제4,666,828호; 미국 특허 제4,683,202호; 미국 특허 제4,801,531호; 미국 특허 제5,192,659호, 미국 특허 제5,272,057호, 미국 특허 제5,882,864호, 및 미국 특허 제6,218,529호에 제시되고 본 명세서에 참조에 의해 원용되는 바와 같은 방법이 사용될 수 있다. mRNA 발현을 평가하기 위한 원위치 혼성화 기법의 예는 원위치 형광 혼성화(FISH)일 것이다(문헌[Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649] 참조).
일반적으로, 원위치 혼성화는 다음 주요 단계를 포함한다: (1) 분석할 조직의 고정; (2) 표적 핵산의 접근성을 증가시키고 비특이적 결합을 감소시키기 위한 샘플의 혼성화전 처리; (3) 생물학적 구조체 또는 조직에서의 핵산에 대한 핵산 혼합물의 혼성화; (4) 혼성화에서 결합되지 않은 핵산 단편을 제거하기 위한 혼성화-후 세척, 및 (5) 혼성화된 핵산 단편의 검출. 이러한 적용에 사용되는 프로브는 전형적으로, 예를 들어 방사성동위원소 또는 형광 리포터로 표지된다. 바람직한 프로브는 엄격한 조건(stringent condition) 하에서 표적 핵산(들)과의 특이적 혼성화가 가능하도록 충분히 긴, 예를 들어 약 50개, 100개, 또는 200개 뉴클레오티드 내지 약 1000개 이상의 뉴클레오티드이다. FISH를 수행하기 위한 표준 방법은 문헌[Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc] 및 문헌[Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine]에 기재되어 있다.
유전자 발현 프로파일링을 위한 방법은 문헌[DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3]에 기재되어 있다. 간단히, 프로토콜은 다음과 같다: 이중-가닥 cDNA를 총 RNA로부터, 첫 번째-가닥 cDNA 합성을 프라이밍하기 위한 (dT)24 올리고머(서열번호 38: tttttttttt tttttttttt tttt)를 사용하여 합성하고, 이어서 무작위 헥사머 프라이머를 이용하여 두 번째 가닥 cDNA를 합성한다. 이중-가닥 cDNA는 비오티닐화 리보뉴클레오티드를 사용한 cRNA의 시험관 내 전사를 위한 주형으로서 사용된다. cRNA는 Affymetrix(미국 캘리포니아주 산타 클라라 소재)에 의해 설명된 프로토콜에 따라 화학적으로 단편화되고, 이어서, Human Genome Array에서 밤새 혼성화된다.
대안으로서, mRNA로부터 발현된 단백질 산물은 종양 샘플의 면역조직화학, 미량정량판을 이용한 고체상 면역분석, 웨스턴 블로팅, 2차원 SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동, ELISA, 유세포 분석 및 특정 단백질의 검출을 위한 당업계에 알려진 다른 방법에 의해 분석될 수 있다. 검출 방법은 부위-특이적 항체의 사용을 포함할 것이다. 당업자는 FGFR, 및/또는 VEGFR의 상향조절의 검출, 또는 FGFR, 및/또는 VEGFR 변종 또는 돌연변이체의 검출을 위한 이러한 잘 알려진 기법 모두가 본 경우에 적용 가능할 것임을 인식할 것이다.
FGFR과 같은 단백질의 비정상적 수준은 표준 효소 분석, 예를 들어 본 명세서에 기재되어 있는 분석을 사용하여 측정될 수 있다. 활성화 또는 과발현 또한 조직 샘플, 예를 들어 종양 조직에서 검출될 수 있을 것이다. Chemicon International로부터의 분석과 같은 것으로 티로신 키나제 활성을 측정함으로써. 관심 대상의 티로신 키나제가 샘플 용해물로부터 면역침전되고 이의 활성이 측정될 것이다.
이소형을 포함하는 FGFR의 과발현 또는 활성화의 측정을 위한 대안적인 방법은 미세혈관 밀도의 측정을 포함한다. 이것은, 예를 들어 문헌[Orre and Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8)]에 의해 기재되어 있는 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 분석 방법은 또한 마커의 사용을 포함한다.
이에 따라, 이들 기법 모두는 또한 본 발명의 화합물로 치료하는 데 특히 적합한 종양을 확인하는 데 사용될 수 있다.
얼다피티닙은 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경을 갖는 환자의 치료에서 특히 유용하다. 특정 실시형태에서, 얼다피티닙은 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경을 갖는 환자를 치료하는 데 유용하되, a) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR2 융합이거나; (b) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이며, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합이거나; (c) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR3 돌연변이이며; (d) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이거나; 또는 (e) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합이다.
약제학적 조성물 및 투여 경로
이의 유용한 약학적 특성을 고려하여, 일반적으로 FGFR 저해제, 더 구체적으로는 얼다피티닙은 투여 목적을 위해 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물(예를 들어, 제형)은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제, 부형제, 희석제, 충전제, 완충제, 안정화제, 보존제, 활택제, 또는 해당 분야의 당업자에게 잘 알려진 다른 물질 및 선택적으로 다른 치료제 또는 예방제와 함께 적어도 하나의 본 발명의 활성 화합물을 포함한다.
약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 일반적으로 FGFR 저해제, 더 구체적으로는 얼다피티닙의 유효량은 약제학적으로 허용 가능한 담체와의 친밀한 혼합물로 조합되며, 이러한 담체는 투여에 요망되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 국소, 비강내, 눈, 귀, 직장, 질내, 또는 경피 투여에 적절한 임의의 형태일 수 있다. 이들 약제학적 조성물은, 바람직하게는 경구, 직장, 경피 투여에, 또는 비경구 주사에 의한 투여에 적합한 단위 투여 형태가 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구 투여 형태로 제조함에 있어서, 통상의 약제학적 매질 중 임의의 것, 예를 들어 현탁액, 시럽, 엘릭서 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 환제, 캡슐 및 정제의 경우 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 이용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물, 특히, 캡슐 및/또는 정제는 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제(약제학적으로 허용 가능한 담체), 예컨대, 붕해제, 희석제, 충전제, 결합제, 완충제, 윤활제, 활택제, 증점제, 감미제, 향미제, 착색제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 일부 부형제는 여러 용도로 사용될 수 있다.
적합한 붕해제는 큰 팽창 계수를 갖는 것이다. 이의 예는 친수성, 불용성 또는 불량하게 수용성인 가교된 중합체, 예컨대, 크로스포비돈(가교된 폴리비닐피롤리돈) 및 크로스카멜로스 나트륨(가교된 카복시메틸셀룰로스나트륨)이다. 본 발명에 따른 정제 중 붕해제의 양은 편리하게는 약 2.5 내지 약 15% w/w, 바람직하게는 약 2.5 내지 7% w/w의 범위, 특히, 약 2.5 내지 5% w/w의 범위일 수 있다. 붕해제는 이들의 특성에 따라 대량으로 사용될 때 지속 방출 제형을 수득하기 때문에, 희석제 또는 충전제로 불리는 비활성 물질로 이들을 희석하는 것이 유리하다.
다양한 물질이 희석제 또는 충전제로서 사용될 수 있다. 예는 락토스 일수화물, 무수 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분, 셀룰로스(예를 들어, 미정질 셀룰로스(Avicel™), 규화 미정질 셀룰로스), 이수화된 또는 무수 이염기성 인산칼슘, 및 당업계에 공지된 다른 것, 및 이들의 혼합물(예를 들어, Microcelac™로서 상업적으로 입수 가능한 미정질 셀룰로스(25%)와 락토스 일수화물(75%)의 분무 건조 혼합물)이다. 미정질 셀룰로스 및 만니톨이 바람직하다. 본 발명의 약제학적 조성물 중 희석제 또는 충전제의 총량은 편리하게는 약 20% 내지 약 95% w/w의 범위이고, 바람직하게는 약 55% 내지 약 95% w/w, 또는 약 70% 내지 약 95% w/w, 또는 약 80% 내지 약 95% w/w, 또는 약 85% 내지 약 95%의 범위일 수 있다.
윤활제 및 활택제는 특정 투약 형태의 제조에서 사용될 수 있으며, 보통 정제를 생성할 때 사용될 것이다. 윤활제 및 활택제의 예는 수소화된 식물성 오일, 예를 들어, 수소화된 면실유, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘, 콜로이드 실리카, 콜로이드 무수 실리카, 탤크, 이들의 혼합물 및 당업계에 공지된 다른 것이다. 관심 대상의 윤활제는 스테아르산마그네슘 및 스테아르산마그네슘과 콜로이드 실리카의 혼합물이며, 스테아르산마그네슘이 바람직하다. 바람직한 활택제는 콜로이드 무수 실리카이다.
존재한다면, 활택제는 일반적으로 총 조성물 중량의 0.2 내지 7.0% w/w, 특히, 0.5 내지 1.5% w/w, 더 구체적으로는 1 내지 1.5% w/w를 포함한다.
존재한다면, 윤활제는 일반적으로 총 조성물 중량의 0.2 내지 7.0% w/w, 특히 0.2 내지 2% w/w, 또는 0.5 내지 2% w/w, 또는 0.5 내지 1.75% w/w, 또는 0.5 내지 1.5% w/w를 포함한다.
결합제는 선택적으로 본 발명의 약제학적 조성물에서 사용될 수 있다. 적합한 결합제는 수용성 중합체, 예컨대, 알킬셀룰로스, 예컨대, 메틸셀룰로스; 하이드록시알킬셀룰로스, 예컨대, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시부틸셀룰로스; 하이드록시알킬 알킬셀룰로스, 예컨대, 하이드록시에틸 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스; 카복시알킬셀룰로스, 예컨대, 카복시메틸셀룰로스; 카복시알킬셀룰로스의 알칼리 금속염, 예컨대, 카복시메틸셀룰로스나트륨; 카복시알킬알킬셀룰로스, 예컨대, 카복시메틸에틸셀룰로스; 카복시알킬셀룰로스 에스테르; 전분; 펙틴, 예컨대, 카복시메틸아밀로펙틴 나트륨; 키틴 유도체, 예컨대, 키토산; 이당류, 올리고당 및 다당류, 예컨대, 트레할로스, 사이클로덱스트린 및 이들의 유도체, 알긴산, 알칼리 금속 및 이들의 암모늄염, 카라기난, 갈락토만난, 트래거캔스, 한천 한천, 아라비아 고무, 구아검 및 잔탄검; 폴리아크릴산 및 이들의 염; 폴리메타크릴산, 이들의 염 및 에스테르, 메타크릴레이트 공중합체; 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐알코올(PVA) 및 이들의 공중합체, 예를 들어, PVP-VA이다. 바람직하게는, 수용성 중합체는 하이드록시알킬 알킬셀룰로스, 예를 들어 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 15 cp이다.
다른 부형제, 예컨대, 착색제 및 색소가 또한 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 착색제 및 색소는 이산화티타늄 및 식품에 적합한 염료를 포함한다. 착색제 및 색소는 본 발명의 제형에서 선택성 성분이지만, 착색제가 사용될 때, 총 조성물 중량을 기준으로 최대 3.5% w/w의 양으로 존재한다.
향미제는 조성물에서 선택적이며, 합성 향미 오일 및 향미 방향제 또는 천연 오일, 식물 잎, 꽃, 열매 등으로부터의 추출물 및 이들의 조합물로부터 선택될 수 있다. 이들은 계피유, 윈터그린유, 페퍼민트유, 베이유, 아니스유, 유칼립투스, 타미유를 포함할 수 있다. 또한 바닐라, 레몬, 오렌지, 포도, 라임 및 자몽을 포함하는 시트러스 오일, 및 사과, 바나나, 배, 복숭아, 딸기, 라즈베리, 체리, 자두, 파인애플, 살구 등을 포함하는 과일 에센스가 향미제로서 유용하다. 향미제의 양은 목적하는 감각 수용성 효과를 포함하는 다수의 인자에 따라 다를 수 있다. 일반적으로 향미제는 약 0% 내지 약 3%(w/w)의 양으로 존재할 것이다.
포름알데히드 스캐빈저는 포름알데히드를 흡수할 수 있는 화합물이다. 이들은, 예컨대, 포름알데히드 스캐빈저와 포름알데히드 사이에 하나 이상의 가역적 또는 비가역적 결합을 형성하도록, 포름알데히드와 반응성인 질소 중심을 포함하는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 포름알데히드 스캐빈저는 포름알데히드와 후속적으로 결합할 수 있는 쉬프(schiff) 염기를 형성하도록 포름알데히드와 반응성인 하나 이상의 질소 원자/중심을 포함한다. 예를 들어, 포름알데히드 스캐빈저는 하나 이상의 5 내지 8원 환식 고리를 형성하도록 포름알데히드와 반응성인 하나 이상의 질소 중심을 포함한다. 포름알데히드 스캐빈저는 바람직하게는 하나 이상의 아민 또는 아마이드 기를 포함한다. 예를 들어, 포름알데히드 스캐빈저는 아미노산, 아미노당, 알파 아민 화합물, 또는 이들의 접합체 또는 유도체, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 포름알데히드 스캐빈저는 둘 이상의 아민 및/또는 아마이드를 포함할 수 있다.
포름알데히드 스캐빈저는, 예를 들어, 글리신, 알라닌, 세린, 트레오닌, 시스테인, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 리신, 오르니틴, 시트룰린, 타우린 피롤리신, 메글루민, 히스티딘, 아스파르탐, 프롤린, 트립토판, 시트룰린, 피롤리신, 아스파라긴, 글루타민 또는 이들의 접합체 또는 혼합물; 또는, 가능한 경우, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
본 발명의 양상에서, 포름알데히드 스캐빈저는 메글루민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 특히, 메글루민 염기이다.
본 발명의 다른 목적은 포름알데히드 스캐빈저, 특히 메글루민, 및 얼다피티닙, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물, 특히 얼다피티닙 염기를 약제학적으로 허용 가능한 담체와 배합하고, 상기 배합물을 정제로 압축하거나, 상기 배합물을 캡슐에 충전하는 것을 특징으로 하는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 특히 정제 또는 캡슐 형태로 제조하는 공정을 제공하는 것이다.
투여의 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투약 단위 형태를 나타내며, 이 경우에는 고체 약제학적 담체가 분명히 이용된다. 비경구 조성물의 경우, 다른 성분이 예컨대 용해를 돕기 위하여 포함될 수 있긴 하지만, 담체는 대개 살균수를 적어도 대부분 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 염수 용액, 포도당 용액 또는 염수와 포도당 용액의 혼합물을 포함하는, 주사 가능한 용액이 제조될 수 있다. 주사 가능한 현탁액도 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 선택적으로 침투 향상제 및/또는 적합한 습윤제를 포함하며, 이들은 선택적으로, 피부에 유의한 유해 영향을 끼치지 않는 소량의 임의의 성질의 적합한 첨가제와 배합된다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 요망되는 조성물을 제조하는 데 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어 경피 패치로서, 스팟온(spot-on)으로서, 연고로서 투여될 수 있다. 전술한 약제학적 조성물을 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위하여 단위 투여 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서의 명세서 및 청구범위에서 사용되는 투여량 단위 형태는 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개인 단위를 말하며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 회합하여 요망되는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 단위 투여 형태의 예로는 정제(분할선이 있는(scored) 또는 코팅된 정제를 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사가능 용액 또는 현탁액, 티스푼풀(teaspoonful), 테이블스푼풀(tablespoonful) 등, 및 이들의 분리형 멀티플(segregated multiple)이 있다.
전술한 약제학적 조성물을 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위하여 단위 투여 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단위 투여 형태는 일원화 투여형으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하는데, 각각의 단위는 필요한 약학적 담체와 결부되어 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 유효 성분을 포함한다. 그러한 단위 투여 형태의 예로는 정제(분할선이 있는(scored) 또는 코팅된 정제를 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사가능 용액 또는 현탁액, 티스푼풀(teaspoonful), 테이블스푼풀(tablespoonful) 등, 및 이들의 분리형 멀티플(segregated multiple)이 있다. 바람직한 형태는 정제 및 캡슐이다.
특정 실시형태에서, FGFR 저해제, 또는 구체적으로는 얼다피티닙은 고체 단위 투약 형태, 및 경구 투여에 적합한 고체 단위 투약 형태로 존재한다. 단위 투약 형태는 단위 용량 형태당 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 ㎎의 FGFR 저해제 또는 이들 값 중 둘에 의해 제한되는 범위의 양, 특히 단위 용량당 3, 4 또는 5 ㎎을 함유할 수 있다.
투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 바람직하게 0.05 중량% 내지 99 중량%, 더 바람직하게는 0.1 중량% 내지 70 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.1 중량% 내지 50 중량%의 본 발명의 화합물, 및 1 중량% 내지 99.95 중량%, 더 바람직하게는 30 중량% 내지 99.9 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 50 중량% 내지 99.9 중량%의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 것이며, 모든 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 발명의 정제 또는 캡슐은 맛을 개선시키고 연하의 용이함 및 세련된 외관을 제공하기 위해 추가로 필름-코팅될 수 있다. 중합체성 필름-코팅 물질은 당업계에 공지되어 있다. 바람직한 필름 코팅은 용매계 필름 코팅이 아닌 수계 필름 코팅인데, 용매계 필름 코팅이 더 많은 알데히드를 함유할 수 있기 때문이다. 바람직한 필름-코팅 물질은 Opadry® II 수성 필름 코팅 시스템, 예를 들어, Opadry® II 85F, 예컨대, Opadry® II 85F92209이다. 추가적인 바람직한 필름 코팅은 환경적 수분으로부터 보호하는 수계 필름 코팅, 예컨대, 수성 수분 장벽 필름 코팅 시스템인, Readilycoat®(예를 들어, Readilycoat® D), AquaPolish® MS, Opadry® amb, Opadry® amb II이다. 바람직한 필름-코팅은 폴리에틸렌 글리콜이 없는 PVA계 즉시 방출 시스템인 고성능 수분 장벽 필름 코팅인 Opadry® amb II이다.
본 발명에 따른 정제에서, 중량에 관해 필름 코팅은 바람직하게는 총 정제 중량의 약 4%(w/w) 이하를 차지한다.
본 발명에 따른 캡슐에 대해, 하프로멜로스(HPMC) 캡슐은 젤라틴 캡슐 이상으로 바람직하다.
본 발명의 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은, 특히 캡슐 또는 정제의 형태로, 0.5 ㎎ 내지 20 ㎎ 염기 당량, 또는 2 ㎎ 내지 20 ㎎ 염기 당량, 또는 0.5 ㎎ 내지 12 ㎎ 염기 당량, 또는 2 ㎎ 내지 12 ㎎ 염기 당량, 또는 2 ㎎ 내지 10 ㎎ 염기 당량, 또는 2 ㎎ 내지 6 ㎎ 염기 당량, 또는 2 ㎎ 염기 당량, 3 ㎎ 염기 당량, 4　㎎ 염기 당량, 5 ㎎ 염기 당량, 6 ㎎ 염기 당량, 7 ㎎ 염기 당량, 8 ㎎ 염기 당량, 9 ㎎ 염기 당량, 10 ㎎ 염기 당량, 11 ㎎ 염기 당량 또는 12 ㎎ 염기 당량의 얼다피티닙, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 포함한다. 특히, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 3 ㎎ 염기 당량, 4 ㎎ 염기 당량 또는 5 ㎎ 염기 당량의 얼다피티닙, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은, 특히 캡슐 또는 정제의 형태로, 0.5 ㎎ 내지 20 ㎎, 또는 2 ㎎ 내지 20 ㎎, 또는 0.5 ㎎ 내지 12 ㎎, 또는 2 ㎎ 내지 12 ㎎, 또는 2 ㎎ 내지 10 ㎎, 또는 2 ㎎ 내지 6 ㎎, 또는 2 ㎎, 3 ㎎, 4 ㎎, 5 ㎎, 6 ㎎, 7 ㎎, 8 ㎎, 9 ㎎, 10 ㎎, 11 ㎎ 또는 12 ㎎의 얼다피티닙 염기를 포함한다. 특히, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 3 ㎎, 4 ㎎ 또는 5 ㎎의 얼다피티닙 염기를 포함한다. 특히, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 3 ㎎, 4 ㎎ 또는 5 ㎎의 얼다피티닙 염기 및 약 0.5 내지 약 5% w/w, 약 0.5 내지 약 3% w/w, 약 0.5 내지 약 2% w/w, 약 0.5 내지 약 1.5% w/w, 또는 약 0.5 내지 약 1% w/w의 포름알데히드 스캐빈저, 특히 메글루민을 포함한다. 특히, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 3 ㎎, 4 ㎎ 또는 5 ㎎의 얼다피티닙 염기 및 약 0.5 내지 약 1.5% w/w 또는 약 0.5 내지 약 1% w/w의 포름알데히드 스캐빈저, 특히 메글루민을 포함한다.
본 발명의 양상에서, 한 가지 초과의, 예를 들어, 2가지의 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물이 목적하는 용량, 예를 들어, 매일의 용량을 얻기 위해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에서 포름알데히드 스캐빈저, 특히 메글루민의 양은 약 0.1 내지 약 10% w/w, 약 0.1 내지 약 5% w/w, 약 0.1 내지 약 3% w/w, 약 0.1 내지 약 2% w/w, 약 0.1 내지 약 1.5% w/w, 약 0.1 내지 약 1% w/w, 약 0.5 내지 약 5% w/w, 약 0.5 내지 약 3% w/w, 약 0.5 내지 약 2% w/w, 약 0.5 내지 약 1.5% w/w, 약 0.5 내지 약 1% w/w의 범위일 수 있다.
안전성을 살피는 연구는 또한 약물에 대한 노출로부터 초래될 수 있는 임의의 잠재적인 이상반응을 확인하는 것을 추구한다. 효능은 종종 활성 약제학적 성분이 적절한 상황, 예컨대, 엄격하게 통제되는 임상 시험에서 시험될 때 위약 또는 다른 개입 이상으로 건강상의 유익을 입증하는지의 여부를 결정함으로써 측정된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 제형, 조성물 또는 성분에 대해 용어 "허용 가능한"은 치료 중인 인간의 일반적 건강에 대한 제형, 조성물 또는 성분의 유리한 효과가 어느 정도까지 이의 유해한 효과보다 실질적으로 더 크다는 것을 의미한다.
경구 투여에 대한 모든 제형은 이러한 투여에 적합한 투약 형태이다.
투약 방법 및 치료 요법
일반적으로 FGFR 저해제 및 구체적으로는 얼다피티닙은 이의 항-종양 활성을 발휘하는 데 충분한 양으로 투여된다. 당업자는 본 명세서에서 이하에 제시되는 시험 결과로부터 유효량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로 치료적으로 유효한 양은 0.005 ㎎ 내지 100 ㎎/㎏ 체중일 것이고, 특히 0.005 ㎎ 내지 10 ㎎/㎏ 체중일 것으로 고려된다. 요구되는 용량을 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 2, 3, 4회 또는 이보다 더 많은 하위용량(sub-dose)으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 하위용량은 예컨대 단위 투약 형태당 0.5 내지 500 ㎎, 특히 1 ㎎ 내지 500 ㎎, 더욱 특히 10 ㎎ 내지 500 ㎎의 활성 성분을 포함하는 단위 투약 형태로서 제형화될 수 있다.
일 양상에서, 안전하고 유효한 양의 FGFR 저해제를 요로상피세포암종을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나, 이런 단계로 이루어지거나, 이런 단계로 본질적으로 이루어진, 요로상피세포암종의 치료 방법 또는 요로상피세포암종 치료를 위한 용도가 본 명세서에 기재되되, FGFR 저해제는 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 일반적으로 FGFR 저해제 및 구체적으로는 얼다피티닙은 특히 1일 1회 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 일반적으로 FGFR 저해제 및 구체적으로는 얼다피티닙은 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 일반적으로 FGFR 저해제 및 구체적으로는 얼다피티닙은 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 일반적으로 FGFR 저해제 및 구체적으로는 얼다피티닙은 1일 4회 투여된다. 일부 실시형태에서, 일반적으로 FGFR 저해제 및 구체적으로는 얼다피티닙은 격일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 일반적으로 FGFR 저해제 및 구체적으로는 얼다피티닙은 매주 투여된다. 일부 실시형태에서, 일반적으로 FGFR 저해제 및 구체적으로는 얼다피티닙은 1주 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 일반적으로 FGFR 저해제 및 구체적으로는 얼다피티닙은 격주로 투여된다. 일부 실시형태에서, 일반적으로 FGFR 저해제 및 구체적으로는 얼다피티닙은 지속적 1일 투약 스케줄로 경구 투여된다.
일반적으로, 인간에서의 본 명세서에 기재된 질환 또는 병태의 치료를 위해 사용되는 일반적으로 FGFR 저해제 및 구체적으로는 얼다피티닙의 용량은 전형적으로 1일당 약 1 내지 20 ㎎의 범위이다. 일부 실시형태에서, FGFR 저해제 및 구체적으로는 얼다피티닙은 1일당 약 1 ㎎, 1일당 약 2 ㎎, 1일당 약 3 ㎎, 1일당 약 4 ㎎, 1일당 약 5 ㎎, 1일당 약 6 ㎎, 1일당 약 7 ㎎, 1일당 약 8 ㎎, 1일당 약 9 ㎎, 1일당 약 10 ㎎, 1일당 약 11 ㎎, 1일당 약 12 ㎎, 1일당 약 13 ㎎, 1일당 약 14 ㎎, 1일당 약 15 ㎎, 1일당 약 16 ㎎, 1일당 약 17 ㎎, 1일당 약 18 ㎎, 1일당 약 19 ㎎ 또는 1일당 약 20 ㎎의 용량으로 인간에게 경구 투여된다.
특정 실시형태에서, 얼다피티닙은 약 6 ㎎ 1일 1회의 용량으로 경구 투여된다.
특정 실시형태에서, 얼다피티닙은 약 8 ㎎ 1일 1회의 용량으로 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 얼다피티닙은 지속적 1일 투약 스케줄로 1일 1회 약 8 ㎎의 용량으로 경구 투여된다. 추가 실시형태에서, (a) 환자가 치료 개시 후 14 내지 21일에 약 5.5 ㎎/㎗ 미만인 혈청 인산염(PO4) 수준을 나타내고; (b) 1일 1회 8 ㎎의 얼다피티닙의 투여가 안장애를 초래하지 않거나; 또는 (c) 1일 1회 8 ㎎의 얼다피티닙의 투여가 2등급 이상의 유해반응을 초래하지 않는 경우에, 치료 개시 후 14 내지 21일에 얼다피티닙의 용량은 1일 1회 8 ㎎에서 1일 1회 9 ㎎까지 증가된다.
특정 실시형태에서, 얼다피티닙의 용량은 치료 개시 후 14일에 1일 1회 8 ㎎에서 1일 1회 9 ㎎까지 증가된다. 특정 실시형태에서, 얼다피티닙의 용량은 치료 개시 후 15일에 1일 1회 8 ㎎에서 1일 1회 9 ㎎까지 증가된다. 특정 실시형태에서, 얼다피티닙의 용량은 치료 개시 후 16일에 1일 1회 8 ㎎에서 1일 1회 9 ㎎까지 증가된다. 특정 실시형태에서, 얼다피티닙의 용량은 치료 개시 후 17일에 1일 1회 8 ㎎에서 1일 1회 9 ㎎까지 증가된다. 특정 실시형태에서, 얼다피티닙의 용량은 치료 개시 후 18일에 1일 1회 8 ㎎에서 1일 1회 9 ㎎까지 증가된다. 특정 실시형태에서, 얼다피티닙의 용량은 치료 개시 후 19일에 1일 1회 8 ㎎에서 1일 1회 9 ㎎까지 증가된다. 특정 실시형태에서, 얼다피티닙의 용량은 치료 개시 후 20일에 1일 1회 8 ㎎에서 1일 1회 9 ㎎까지 증가된다.
일 실시형태에서, 얼다피티닙은 10 ㎎의 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 얼다피티닙은 10 ㎎의 용량으로 간헐적으로 투여된다. 일 실시형태에서, 얼다피티닙은 10 ㎎의 용량으로, 7일 온(on)/7일 오프(off)로 간헐적으로 투여된다.
일 실시형태에서, 얼다피티닙은 8 ㎎의 용량으로, 특히 1일 1회 8 ㎎의 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 얼다피티닙은, 혈청 인산염 수준(예를 들어, 혈청 인산염 수준은 < 5.5 ㎎/㎗이거나, < 7 ㎎/㎗이거나 7 ㎎/㎗ ~ ≤9 ㎎/㎗의 범위이거나 ≤9 ㎎/㎗임)에 따라, 그리고 관찰된 치료-관련 이상반응에 따라 9 ㎎까지 증량되는(uptitrate) 옵션을 가지고서, 8 ㎎의 용량으로, 구체적으로 1일 1회 8 ㎎의 용량으로 투여된다. 실시형태에서, 증량할지의 여부를 결정하기 위한 혈청 인산염 용량은 얼다피티닙 치료의 제1 주기 동안의 치료일에, 특히 얼다피티닙 투여의 제14일 ± 2일에, 더욱 특히 제14일에 측정된다.
실시형태에서, 본 명세서에 사용된 치료 주기는 28일 주기이다.
일 실시형태에서, 목적하는 용량은 단회 용량으로, 또는 동시에 (또는 단기간에 걸쳐) 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할된 용량으로, 예를 들어, 1일 2회, 3회, 4회 또는 이보다 더 많은 하위용량으로 편리하게 주어질 수 있다. 일부 실시형태에서, FGFR 저해제는 1일 1회 동시에(또는 단기간에 걸쳐) 투여되는 분할 용량으로 편리하게 제공된다. 일부 실시형태에서, FGFR 저해제는 1일 2회 동일한 부분으로 투여되는 분할 용량으로 편리하게 제공된다. 일부 실시형태에서, FGFR 저해제는 1일 3회 동일한 부분으로 투여되는 분할 용량으로 편리하게 제공된다. 일부 실시형태에서, FGFR 저해제는 1일 4회 동일한 부분으로 투여되는 분할 용량으로 편리하게 제공된다.
특정 실시형태에서, 1일 과정에 걸쳐 분획 단위 투약량으로 전달되는 FGFR 저해제의 총량이 총 1일 투약량을 제공하도록, 목적하는 용량은 1일 과정 전체적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 분획 단위 투약량으로 전달될 수 있다.
일부 실시형태에서, 인간에게 제공되는 FGFR 저해제의 양은 질환 및 질환 또는 병태의 중증도, 및 인간의 동일성(예를 들어, 체중) 및 (적용 가능하다면) 투여되는 특정 추가적인 치료제와 같지만, 이들로 제한되지 않는 인자에 따라 다르다.
추가 실시형태에서, 환자는 요로상피세포암종의 치료를 위해 적어도 한 가지의 사전 요법을 받는다. 일부 실시형태에서, 요로상피세포암종의 치료를 위한 적어도 한 가지의 사전 요법은 백금-함유 화학요법이다. 특정 실시형태에서, 요로상피세포암종은 적어도 한 가지 계통의 백금-함유 화학요법 동안에 또는 후에 진행된다. 추가 실시형태에서, 백금-함유 화학요법은 선행보조(neoadjuvant) 백금-함유 화학요법 또는 보조(adjuvant) 백금-함유 화학요법이다. 또한 추가 실시형태에서, 요로상피세포암종은 적어도 한 가지 계통의 선행보조 백금-함유 화학요법 또는 보조 백금-함유 화학요법 후 12개월 동안에 또는 12개월 이내에 진행된다.
키트/제조 물품
본 명세서에 기재된 이용 방법에서 사용하기 위한 키트 및 제조 물품이 또한 기재된다. 이러한 키트는 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의 하나 이상의 투약량을 받도록 구획화된 패키지 또는 용기를 포함한다. 적합한 용기는, 예를 들어, 보틀을 포함한다. 일 실시형태에서, 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로 형성된다.
본 명세서에 제공된 제조 물품은 패키징 재료를 포함한다. 의약품의 패키징에 사용하기 위한 패키징 재료는 예를 들어 미국 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,252호의 것을 포함한다. 의약품 패키징 재료의 예는 블리스터 팩, 보틀, 튜브, 백, 용기, 보틀, 및 선택된 제형 및 의도된 투여 양식 및 치료에 적합한 임의의 패키징 재료를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
전형적으로 키트는 내용물을 열거하는 라벨 및/또는 사용 설명서, 및 사용 설명서와 함께 패키지 삽입물을 포함한다. 지침의 세트가 또한 전형적으로 포함된다.
일 실시형태에서, 라벨은 용기 상에 있거나 용기와 결합되어 있다. 일 실시형태에서, 라벨은, 라벨을 형성하는 문자, 숫자 또는 다른 캐릭터가 용기 그 자체로 에칭되거나 용기에 몰딩되거나 부착될 경우 용기 상에 있는 것이며, 또한 용기를 유지하고 있는 리셉터클(receptacle) 또는 캐리어 내에 라벨이 존재할 경우, 예를 들어, 패키지 인서트로서 존재할 경우 라벨은 용기와 결부된 것이다.
일 실시형태에서, 라벨은 내용물이 특정한 치료적 용도에 사용되어야 함을 나타내기 위하여 사용된다. 또한, 라벨은 본 명세서에 기재되어 있는 방법에서와 같이, 내용물의 사용에 대한 지시를 나타낸다.
특정한 실시형태에서, 약제학적 조성물은 본 명세서에 제공된 화합물을 함유하는 1개 이상의 단위 투약 형태를 포함하는 팩 또는 디스펜서 디바이스 형태로 제시된다. 팩은 예를 들어 금속 또는 플라스틱 포일, 예컨대 블리스터 팩을 포함한다. 일부 실시형태에서, 팩 또는 디스펜서 디바이스는 투여에 대한 지침을 동반한다. 일 실시형태에서, 팩 또는 디스펜서는 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 결부된 통지서를 또한 동반하며, 상기 통지서는 인간 투여용 또는 수의학적 투여용 약물의 형태에 대한 상기 기관에 의한 승인을 반영한다. 이러한 통지서는 예를 들어 처방약에 대한 미국 식품의약국에 의해 승인된 라벨링, 또는 승인된 제품에 대한 삽입물이다. 일 실시형태에서, 상용성의 약제학적 담체 중에 제형화된 본 명세서에 제공된 화합물을 함유하는 조성물이 또한 제조되며, 적절한 용기 내에 넣어지고, 지시된 병태의 치료용으로 라벨링된다.
FGFR 융합 유전자의 뉴클레오티드 서열
FGFR 융합 cDNA에 대한 뉴클레오티드 서열이 표 5에 제공된다. 밑줄친 서열은 FGFR3 또는 FGFR2 중 하나에 대응하고, 검정색 서열은 융합 상대를 나타내고, 이탤릭체 폰트의 서열은 FGFR3 유전자의 인트론 서열을 나타낸다.
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
실시예
이들 실시예는 본 명세서에 제공된 청구항의 범위를 제한하기 위한 것이 아니라 오직 예시 목적을 위해 제공된다.
실시예 1: 2상 다기관 공개 연구(NCT02365597)
선택 FGFR 유전자 변경(FGFR 전위 또는 돌연변이)이 있는 전이성 또는 외과적으로 절제 불가능한 요로상피암 피험자에서 얼다피티닙의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 2상 다기관 공개 연구를 수행하였다.
이 연구는 선별 단계(제1 용량 이전의 임의의 시점에서의 분자적 선별 및 제1 용량 30일 이내의 연구 선별), 치료 단계, 및 치료 후 추적 단계를 포함한다. 치료 단계는 제1 용량부터 치료 종료 방문까지의 기간을 포함한다. 추적 단계는 대상체 사망, 동의 철회, 추적 누락, 또는 연구 종료 시까지 어느 것이든 먼저 도달되는 것까지 연장한다.
연구 치료는 28일 주기로 투여하였다. 중간 분석 1에 앞서, 2가지의 치료 요법이 있었다. 추가 연구를 위한 요법을 선택할 때까지 다음의 2가지 요법에 대하여 환자를 28일 주기로 1:1로 무작위화하였다: 요법 1(10 ㎎ 1일 1회 간헐적(7일 치료 중(on)/7일); 요법 2(6 ㎎ 1일 1회 지속적). 수행도(performance status)(0 내지 1 대 2), 헤모글로빈 값(㎗당 <10 대 ≥10 g), FGFR 변경 유형(돌연변이 대 융합), 사전 치료 상대(화학요법-내성 대 화학요법 미경험), 및 질환 분포(내장[간, 폐, 뼈] 전이의 존재 또는 부재)에 따라 무작위화를 계층화하였다. 시작 용량 선택은 1상 효능 및 내약성에 기반하였다.
혈청 인산염 수준의 중간 분석 및 약물동태학적-약력학적 모델링에 기반하여, 시작 용량을 1일당 8 ㎎까지 지속적으로 증가시켰다(요법 3). 따라서, 중간 분석 후에, 이는 단일-아암(single-arm) 연구가 되었다. 제14일까지 표적 혈청 인산염 수준(㎗당 ≥ 5.5 ㎎이 1상에 개선된 반응률과 관련됨)에 도달되지 않은 환자에서 그리고 치료-관련 이상반응이 관찰되지 않은 환자에서 1일당 9 ㎎까지 약력학적으로-가이드된 용량증량(uptitration)을 통해 투약을 추가로 개별화하였다. 연구자마다 질환 진행 또는 허용 가능하지 않은 이상반응(들)까지 치료를 계속하였다. 연구자-평가 질환 진행을 하는 환자는 연구자 및 스폰서의 재량으로 얼다피티닙을 지속할 수 있었다. 2상 연구 계획에 대해서는 도 1을 참조한다.
목적
1차 목적
Figure pct00019
특정 FGFR 게놈 변경을 보유하는 전이성 또는 외과적으로 절제 불가능한 요로상피세포암을 갖는 대상체에서 선택 용량 요법의 객관적 반응률(완전 반응[CR]+ 부분 반응[PR])을 평가하는 것.
2차 목적
Figure pct00020
화학-난치성 대상체에서 선택 용량 요법의 객관적 반응률을 평가하는 것
Figure pct00021
모든 대상체 및 화학-난치성 대상체에서 선택 용량 요법의 무진행 생존(PFS), 반응의 지속기간 및 전반적 생존을 평가하는 것
Figure pct00022
선택 용량 요법을 이용하여 바이오마커-특이적 하위그룹(전좌 대 돌연변이)에서 반응 속도를 평가하는 것
Figure pct00023
시험한 다른 용량 요법의 객관적 반응률, PFS, 반응의 지속기간 및 전반적 생존을 평가하는 것
Figure pct00024
모든 용량 요법의 얼다피티닙의 안전성 및 약물동태학을 평가하는 것
환자
포함된 환자는 고형 종양의 반응 평가 기준 버전 1.1에 따라 측정 가능한 요로상피암을 앓는 성인들이었다.
환자는 맞춤형 역전사 중합효소 연쇄 반응 분석법을 이용한, 포르말린 고정 파라핀 포매 종양 샘플의 RNA의 중앙 실험실 시험당 적어도 1개의 FGFR2/FGFR3 돌연변이 또는 융합을 가질 것이 요구되었다.
사전의 전신 화학요법 중 적어도 1가지 계통 동안에 또는 이후에, 또는 선행보조 또는 보조 화학요법 12개월 이내에, 환자는 진행을 보였다.
프로토콜 기준에 따라 시스플라틴에 부적합한 화학요법 치료력이 없는 환자가 허용되었다. 시스플라틴에 대한 부적합은 1) 24시간 소변 측정에 의한 60 ㎖/분/1.73 ㎡ 미만의 사구체 여과율로 정의된 손상된 신장 기능; 2) Cockcroft-Gault 식에 의해 계산된 손상된 신장 기능을 기초로 하였거나; 3) 2등급 이상의 말초 신경병증이었다(이상사례 공통용어 기준[CTCAE] 버전 4.0(National Cancer Institute. CTCAE v4.0. NCI, NIH, DHHS. May 29, 2009. NIH publication # 09-7473: 2009.)).
ECOG(동부협력종양학회) 수행도(보다 높은 수가 보다 큰 장애를 반영하는 5점 척도) 0 내지 2가 요구되었다.
사전 치료 계통의 수에는 제한이 없었다.
선행 면역요법(예를 들어, 면역관문 저해제를 이용한 치료)이 가능하였다.
환자는 적당한 골수, 간 및 신장(40 ㎖/분 이상의 크레아티닌 클리어런스) 기능을 가질 것이 요구되었다.
의학적 관리에도 불구하고 정상 상한을 지속적으로 초과하는 인산염 수준을 나타내는 환자, 제어되지 않는 심혈관 질환 환자, 뇌 전이 환자, 공지된 B형 간염 또는 C형 간염 환자, 또는 공지된 HIV 감염 환자는 제외되었다.
평가
선별 동안, 처음 3개월 동안 6주마다 1회, 다음 9개월 동안 12주마다 1회, 이어서, 진행까지 4 내지 6개월마다 1회로 흉부, 복부 및 골반의 컴퓨터 단층촬영 또는 자기 공명 영상화 스캔을 이용하여 RECIST v.1.1당 효능에 대해 환자를 평가하였다. 모든 객관적 반응은 첫 평가의 4 내지 6주 이내에 추가적인 연구자 평가에 의한 확인이 필요하였다. 독립 방사선 검사 위원회(independent radiographic review committee)에 의해 요법 3에 대한 질환 평가를 또한 수행하였다. 생존 평가를 위해 12주마다 환자와 접촉하였다.
임상 검사, 신체 검사, 심전도 및 안과 검사에 기반하여 안전성을 평가하였다. 연구자에 의해 이상반응 및 이상을 평가하고, NCI CTCAE v.4.0에 따라 등급화하였다.
종점
이 연구의 1차 종점은 선택된 요법(요법 3)에 대한 객관적 반응률이다.
2차 종점은 무진행 생존(PFS), 반응 지속기간, 전반적 생존, 안전성, 바이오마커-특이적 하위그룹에서의 반응 속도 및 약물동태학을 포함한다.
통계학적 분석
명시된 FGFR 변경을 갖는 180명의 환자를 등록하기 위해 연구를 설계하였다. 이 중에서, 선택 요법에서 88명 이상이 필요하였다. 1차 가설은 요법 3에서 객관적 반응률(ORR)이 25% 초과라는 것이었다. 연구는 42%의 참 응답률이 주어지면, ORR이 25% 이하이고, 단측 α가 0.025라는 귀무가설을 기각하는 85%의 검정력을 가졌다. 연구자 및 독립 방사선 검사 위원회에 의해 반응을 평가하였다. 카플란-마이어 누적한계 추정법(Kaplan-Meier product limit method)을 이용하여 무진행 생존 및 전반적 생존을 추정하였다. 무진행이며 생존했거나, 알려지지 않은 상태를 갖는 환자로부터의 데이터를 마지막 종양 평가 시 삭제하였다. 1차 분석 컷오프 시 효능 종점을 분석하였다.
결과
환자
2214명의 환자를 적격에 대해 평가하였다. 210명의 적격/치료 환자 중에서, 33명을 요법 1에 등록하고, 78명을 요법 2에 등록하고, 99명을 선택한 2상 용량 요법인, 요법 3에 등록하였다.
요법 3으로 치료한 환자 중에서, 1차 분석의 컷오프일에 그리고 40명의 사망 후에, 중위 생존 추적 기간은 11.0개월이었다(사분범위, 0.7+ 내지 17.4 [95% 신뢰구간 (CI), 9.1 내지 12.2]). 투여받은 매달 주기의 중위 수는 5.0(범위,1 내지 18)이고; 중위 치료 지속기간은 5.3개월이었다. 요법 3에서, 99명의 환자 중 41명은 얼다피티닙을 1일당 9 ㎎까지 증량되었고; 13명의 환자는 프로토콜에 따라 허용되는 바와 같은 진행 이후 적어도 4주 동안 치료를 계속하였다.
요법 1 또는 2로 치료한 환자 중에서, 1차 분석의 컷오프일에, 중위 생존 추적 기간은 요법 1(사분범위, 1.7+ 내지 25.3+[95% CI, 20.5 내지 24.5])을 받는 그룹에서 22.9개월이고, 요법 2를 받는 그룹에서 18.5개월(사분범위, 0.4+ 내지 21.6 [95% CI, 15.0 내지 19.4)이었다. 요법 1 및 2에서 주기의 중위 수는 각각 5.0(범위, 1 내지 25) 및 4.5(범위, 1 내지 22)였다. 중위 치료 지속기간은 요법 1 및 2에서 각각 4.4 및 3.9개월이었다.
요법 1 내지 3에서 환자의 인구통계학 및 기준 질환 특징을 표 6에 제시한다.
Figure pct00025
Figure pct00026
모든 요법에 걸쳐, 연구 등록 전에 184명의 환자는 1차 백금기반 화학요법을 받았고, 83명은 2차 화학요법을 받았으며, 24명은 3차 화학요법을 받았다. 모든 요법에 걸쳐, 연구자 평가당 최고 ORR은 1차 겜시타빈에 시스플라틴을 더한 것에 대해 35%(94명 중 33명); 1차 겜시타빈에 카보플라틴을 더한 것에 대해 25%(59명 중 15명); 1차 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 독소루비신 및 시스플라틴(MVAC)에 대해 23%(5/ 22); 2차 도세탁셀, 빈플루닌, 또는 파클리탁셀에 대해 17%(8/46); 및 3차 도세탁셀, 빈플루닌 또는 파클리탁셀에 대해 15%(3/20)였다.
1차 종점
연구자 평가당 확인된 ORR(40.4%, 양측 95% CI의 30.7% 내지 50.1%) 및 요법 3으로 치료한 환자에서 반응에 대한 시간을 표 7에 제시한다. 신뢰구간의 하한이 25% 초과였기 때문에, 1차 종점에 도달되었다. 추가 39명(39%)의 환자는 1 이상의 질환 평가(36일 초과)에 대해 안정한 질환을 가졌다. 두 환자는 기준 후 질환 평가가 없었다. ORR은 사전 화학요법, 사전 치료 계통의 수, 내장 전이의 존재, 또는 기준 특징, 예컨대, 연령, 성별, 헤모글로빈 수준 또는 신장 기능과 상관없이 유사하였다(표 7, 도 2). 1 이상의 기준 후 질환 평가를 갖는 97명의 환자 중 75명(77%)는 표적 병변 직경 합계의 감소를 가졌고, 48(49%)는 30% 내지 100%의 최대 종양 감소를 가졌다(도 3a). 독립 방사선 검사에 따라 요법 3에서의 ORR은 34.3%(95% CI, 25% 내지 43.7%)였다.
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
FGFR 돌연변이 (n=74)를 갖는 요법 3에 대해 치료한 환자에서 ORR은 48.6%였다(표 7). 추가 26명의 환자는 중위 3.7개월(범위, 0+ 내지 13.6개월) 동안 안정한 질환을 가졌다. 반응은 특정 돌연변이에 의해 영향받지 않았다. FGFR 융합을 갖는 요법 3의 25명 환자 중에서, ORR은 16.0%였다(표 7). FGFR3-TACC3 V1은 가장 통상적인 융합이었고(n=11; 표 6); 이들 환자 중 4명(36.4%)은 반응하였다.
요법 3에서, 22명의 환자는 연구 등록 전에 면역요법을 받았고(표 6); 얼다피티닙에 대한 ORR이 이들 환자 중 59%였다는 것을 확인하였다. 탐색적 분석은 이들 22명 중 한 명(5%)의 환자만이 연구자 평가에 따른 사전 면역요법에 반응하였다는 것을 결정하였다.
요법 1 및 2에 대한 ORR을 또한 표 7에 제시한다.
요법 3으로 치료한 99명의 환자 중에서, 87명의 환자는 적어도 한 가지의 사전 화학요법(화학요법-재발성/난치성 질환) 중에 또는 후에 진행되고, 다음의 유전자 변경 중 적어도 1가지를 가진 질환이 있었다: 중앙 연구소에서 수행한 임상 시험 분석에 의해 결정된 바와 같은 FGFR3 유전자 돌연변이(R248C, S249C, G370C, Y373C) 또는 FGFR 유전자 융합 (FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7)(표 6). 이 집단에서, 중위 연령은 67세(범위: 36 내지 87세)였고, 79%는 남성이며, 74%는 백인이었다. 대부분의 환자(92%)는 기준 동부종양협력그룹(ECOG) 수행도가 0 또는 1이었다. 3명(3%)의 환자는 선행 백금-함유 선행보조 또는 보조 요법 단독 후에 질환 진행이 있었다. 84명(97%)의 환자는 이전에 시스플라틴 또는 카보플라틴 중 적어도 하나를 받았다. 환자의 56%만이 사전 시스플라틴-기반 요법을 받았고, 29%만이 사전 카보플라틴-기반 요법을 받았으며, 10%만이 시스플라틴과 카보플라틴-기반 요법을 둘 다 받았다. 환자의 24%는 사전 항 PD-L1/PD-1 요법으로 치료되었다. 환자의 79%는 내장 전이(뼈, 간 또는 폐)를 가졌다.
요법 3에서 87명의 화학요법-난치성 환자 중, 연구자에 의해 평가되는 바와 같은 전반적 반응률은 40.2%였고; 환자의 이 집단에 대한 결과를 표 8A에 제시한다. 반응자는 항 PD-L1/PD-1 요법에 이전에 반응하지 않은 환자를 포함하였다. FGFR 변경에 의한 ORR을 표 9B에 제시한다.
[표 8a]
Figure pct00030
[표 9a]
Figure pct00031
[표 8b]
Figure pct00032
[표 9b]
Figure pct00033
화학요법-재발/난치성 대상체에 대해 FGFR 변경/공동-변경에 의한 전반적 반응, 반응의 지속기간, 무진행 생존 및 전반적 생존
FGFR 변경에 의해 나누어진 최고의 전반적 반응, 반응의 지속기간, 무진행 생존 및 전반적 생존을 표 10 내지 표 13에 제공한다.
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
2차 종점
요법 3을 받는 환자에서의 반응 지속기간을 표 7에 제시하고; 대략 30%의 반응이 12개월 초과 동안 유지되었다. 안정한 질환을 갖는 39명의 환자 중, 13명(33%)은 6개월 초과로 지속되는 질환 안정화를 가졌다(도 4). 21%의 환자는 데이터 컷오프 시 치료 중이었다.
요법 3을 받는 환자에서 11.2개월의 중위 추적 연구 시 연구자 평가에 따른 중위 무진행 생존을 도 5a에 제시한다. 12개월에 무진행 생존기간율(95% CI)은 19%(11% 내지 29%)였다. 생존을 위한 중위 11.0개월 추적 연구 시 중위 전반 생존을 도 5b에 제시한다. 12개월에 생존율은 55%(43% 내지 66%)였다.
요법 3을 받는 99명의 환자 중, 34명(34%)은 후속 요법 중이었고, 이 중 25명(25%)은 한 가지의 후속 계통을 받았으며, 이 중 9명(9%)은 2가지 후속 계통을 받았다. 19명(19%)은 화학요법을 받았고, 15명(15%)은 제1 후속 요법으로서 면역요법을 받았다. 제1 후속 화학요법에 대한 객관적 반응이 있는 환자는 없었고; 1명의 환자가 제1 후속 면역요법에 대해 부분 반응을 가졌다.
요법 1 및 2로 치료한 환자에 대한 반응 지속기간을 또한 표 7에 제시한다. 요법 1 및 2를 받는 환자 중 무진행 생존 및 전반적 생존을 도 6a 내지 도 6b에 제시한다.
연구자 평가에 따른 중위(95% CI) 무진행 생존은 요법 1 및 2를 각각 받는 환자에서 4.8(2.7 내지 5.5)개월 및 5.3(4.1 내지 5.5)개월이었다. 요법 1 및 2에서 12개월에 무진행 생존율(95% CI)은 각각 18%(7% 내지 33%) 및 11%(5% 내지 19%)였다. 요법 1에서 22.9개월 및 요법 2에서 18.5개월의 생존에 대한 중위 추적 연구 시, 요법 1 및 2를 받는 환자의 중위 전반적 생존(95% CI)은 각각 7.5(6.0 내지 10.7)개월 및 8.6(6.5 내지 9.7)개월(도 6a 내지 도 6b)이었다. 각각 요법 1 및 2의 환자에서 12개월에 전반적 생존율(95% CI)은 31%(16% 내지 48%) 및 33%(22% 내지 44%)였다.
예방적 척도
FGFR 저해와 관련된 공통 이상반응 위험을 최소화하기 위한 예방적 척도를 취하였다. 고인산혈증의 위험을 감소시키기 위해, 모든 환자에 저인산염 규정식이 권장되었다(1일당 600 내지 800 ㎎의 규정식 인산염 섭취). 피부 효과의 위험을 감소시키기 위하여, 무알코올 연화 보습 크림 도포, 및 햇빛, 비누, 향수 제품 및 열탕욕에 대한 불필요한 노출 회피를 권장하였다. 환자에게 이들의 손가락과 발가락을 깨끗하게 유지하고, 손발톱 효과의 위험을 감소시키기 위해 손발톱을 다듬도록 요청하였다.
일시적인 약물 중단 시 가역적인 망막 장애인 중심 장액성 망막병증이 키나제 저해제 및 FGFR 저해제에 의해 보고되었기 때문에, 환자를 기준에서 시험하고, 사무실 내 Amsler 격자 검사 및 안저검사 및, 이용 가능하다면, 광 간섭성 단층촬영을 포함하는 안과적 시험에 의해 이런 안구 이상반응에 대해 일상적으로 모니터링하였다. 임상적으로 표시된다면, 추가적인 안과학 시험을 수행하였다.
안전성
요법 3의 모든 환자는 치료 이후 발생된 이상 반응(treatment-emergent adverse event)을 보고하였고(표 19); 67%는 3 또는 4등급이었다. 39명(39%)의 환자에서 치료 이후 발생된 심각한 이상반응이 보고되었다(표 15). 질환 진행은 62명의 환자(63%)에서 치료 중단에 대한 가장 통상적인 이유였다. 13명의 환자(13%)는 망막 색소 상피 박리, 손발 증후군, 및 구강건조증 및 피부/손발톱 사건을 포함하는 치료 이후 발생된 이상반응으로 인해 중단되었다(각각 n=2). 55명의 환자(56%)는 용량 감소가 필요하였고; 용량 감소를 야기하는 가장 통상적인 치료 이후 발생된 이상반응은 16명의 환자(16%)에서 구내염이었고, 9명의 환자(9%)에서 고인산혈증이었다. 안전성 프로파일은 제14일까지 표적 혈청 인산염 ㎗당 5.5 ㎎에 도달되지 않은 8 ㎎ 요법에서의 41명의 환자에서 1일의 지속적 얼다피티닙당 9 ㎎까지 증량이 가능하였다. 이들 41명의 환자에서, 24명(59%)은 1용량 이상의 감소가 필요하였다. 1일당 9 ㎎까지 증량한 1일당 8 ㎎의 지속적 그룹에서 환자의 유사한 백분율이 전반적 시험 집단(각각 68% 및 66%)과 비교되는 3등급 이상의 치료 이후 발생된 이상반응을 보고하였다. 공통 치료 이후 발생된 이상반응 및 치료-관련 이상반응은 모든 요법에서 유사하였다(표 16 및 표 17). 이상반응의 결과로서 1명의 환자가 사망하였다(심근경색증은 치료와 관련 없는 것으로 간주함). 특별한 관심 대상 또는 임상적 중요성 및 이들 관리의 치료-관련 이상반응을 표 18에 제시한다. 중심 장액성 망막병증 사건의 76%가 해결되었고; 모든 해결되지 않은 사건은 1등급 또는 2등급이었다.
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
특별한 관심 대상/임상적 중요성으로 이루어진 치료-관련 이상반응은 고인산혈증, 피부 효과, 조갑 효과, 및 중심 장액성 망막병증(CSR) 및 기타 비-CSR 안구 사건을 포함하는 안장애로 이루어졌다(표 18). 피부 및 조갑에 대한 치료-관련 고인산혈증은 1일당 8 ㎎의 지속적 얼다피티닙으로 치료된 환자의 각각 73%, 49% 및 52%에서 보고되었다. 대부분의 사건은 경증 내지 중등증이었다. 이 그룹에서, 피부에 대한 가장 통상적인 치료-관련 효과는 피부 건조증(32%) 및 손발 증후군(22%)이었고, 가장 통상적인 치료-관련 손발톱 효과는 각 환자의 16%에서의 조갑 이영양증 및 조갑박리증이었다. 전반적으로, 1일당 8 ㎎ 지속적 얼다피티닙으로 치료된 환자의 63% 및 환자의 54%는 치료와 관련되는 것으로 여겨지는지 여부와 상관없이, 전반적으로 일부 유형의 안장애를 경험하였다. 안장애가 있는 환자(n=62) 중에서, 대부분(n=52, 84%)은 1 등급 또는 2등급의 사건을 경험하였다. 1일당 8 ㎎ 지속적 얼다피티닙을 받은 21명의 환자(21%)는 맥락망막병증, 망막박리, 및 망막 색소 상피의 박리를 포함하는 선호되는 용어인 치료-관련 CSR을 가졌고; 이들 환자 중 3명(3%)만이 3등급 이상의 사건을 가졌다. CSR 사건을 갖는 대부분의 환자는 용량 중단 또는 감소를 통한 관리 후에 치료를 계속할 수 있었다. CSR은 3명의 환자에서의 중단을 야기하였고; 망막 정맥 또는 동맥 폐쇄를 갖는 환자는 없었다.
이상반응의 관리
용량 중단(23%), 용량 감소(9%), 및 의학적으로 정당할 때 인산염 결합제에 의한 치료에 의해 가장 통상적인 치료-관련 이상반응인 고인산혈증(표 16, 표 14 및 표 16)을 관리하였다. 인산염 상승은 전형적으로 얼다피티닙 개시 6주 후에 최대가 되었고, 5주기에 의해 정규화된다. 1명의 환자는 1등급 고인산혈증으로 인해 치료를 중단하였다. 피부 건조증은 락트산암모늄, 살리실산, 또는 산화아연 크림과 같은 추가의 국소 연고로 관리하였다. 손발톱 효과는 국소 손발톱 강화제로 관리하였다; 중증 사례에는 항생제 또는 질산은을 적용하였다.
논의
본 연구는 이의 1차 목적을 충족하였고, 40%는 1일당 8 ㎎의 지속적 얼다피티닙에 의한 치료 후 ORR을 확인하였는데, 이는 현재 이용 가능한 치료 옵션에 비해 특정 FGFR 유전자 변경을 갖는 국소로 진행되고 절제 불가능한/전이성 요로상피세포암종이 있는 환자에서 항종양 활성을 입증한다. 얼다피티닙에 대한 반응은 빠르고, 선행 계통의 수 및 요법의 유형, 내장 전이의 존재 또는 종양 위치와 독립적이었다.
중요하게는, 다중 계통의 요법 중에 또는 후에 진행된 내장 전이 및 불량한 신장 기능을 갖는 환자를 포함하는, 중위 무진행 생존 및 전반적 생존은 각각 5.5개월(도 5a) 및 13.8개월(도 5b)이었다. 프로토콜에 의해 가능하다면, 13명의 환자는 진행 이후에 치료를 계속하였는데, 이는 환자가 진행 중인 임상적 이점을 갖는 것으로 평가되는 동안 표적 병변에서의 제한된 진행 또는 작고 새로운 병변의 출현 중 하나였다. 안전성 프로파일은 8 ㎎의 지속적 1일 투약이 가능하였고, 9 ㎎의 1일 투약까지의 증량은 혈청 인산염 수준에 의해 가이드되었다. 3 등급 이상의 백분율이 그룹 둘 다에 걸쳐 유사하였기 때문에, 증량은 이상반응 중증도를 증가시키지 않았다. FGFR 저해제의 공지된 분류 효과인 고인산혈증은 77%에서 보고되었고(요법 3), 전형적으로 관리 가능하며 가역적이었다. 안구 사건, 예컨대, 중심 장액성 망막병증은 미토겐-활성화 단백질 키나제 경로의 저해제의 공지된 분류 효과이다. 안구 이상반응은 얼다피티닙 치료에 의해 흔하지만, 이들은 대부분 경증 내지 중등증이었고, 용량 중단 또는 감소에 의해 해결되었다.
FGFR 돌연변이 또는 융합을 갖는 환자는 면역요법에 반응할 가능성이 적을 수 있다. 본 발명자들의 연구에서, 22명 중 1명(5%)의 환자만이 사전 면역요법에 반응하였고, 해당 환자의 59%는 면역요법의 실패 후 얼다피티닙에 반응하였다. 또한 10명 중 9명(90%)의 환자가 사전 면역요법에 의해 질환 진행이 있었고, 30%가 로가라티닙에 반응한 로가라티닙의 연구에서 이 관찰을 주목하였다.
이들 결과는 pan-FGFR 저해제 얼다피티닙이 FGFR 변경을 갖는 진행된 요로상피세포암종을 갖는 환자에서 측정 가능한 이점이 있다는 것을 나타낸다.
실시예 2: 약력학 및 약물동태학
약력학
심장 전기생리학
암이 있는 187명의 환자에서의 개방-표지, 용량 상승 및 용량 확장 연구에서 QTc 간격의 평가에 기반하여, 얼다피티닙은 QTc 간격에 큰 효과가 없었다(즉, > 20 ms).
혈청 인산염
얼다피티닙은 FGFR 저해의 결과로서 혈청 인산염 수준을 증가시켰다. 지속적 1일 투약에 의해 초기 주기에서 5.5 내지 7.0　㎎/㎗의 표적 혈청 인산염 수준을 달성하기 위해 얼다피티닙을 최대 권장 용량까지 증가시켜야 한다.
얼다피티닙 임상 시험에서, 혈청 인산염 수준, 예컨대, 인산칼륨 보충물, 비타민 D 보충물, 제산제, 인산염-함유 관장제 또는 완하제, 및 부형제로서 인산염을 갖는 것으로 알려진 의약을 증가시킬 수 있는 약물의 사용은, 달리 대안이 없는 것이 아니라면, 금지되었다. 인산염 상승을 관리하기 위해, 인산염 결합제를 허용하였다. 혈청 인산염 수준에 기반한 초회 용량 증가 기간 전에 혈청 인산염 수준을 변경시킬 수 있는 제제와의 병용 사용은 피한다.
약물동태학
8 ㎎의 1일 1회 투여 후에, 평균(변동계수[CV%]) 얼다피티닙 정상-상태 최대값 관찰 혈장 농도(Cmax), 곡선하 면적(AUCtau), 및 최대 관찰 혈장 농도(Cmin)는 각각 1399 ng/㎖(51%), 29268 ng·h/㎖(60%) 및 936 ng/㎖(65%)였다.
단일 및 반복 1일 1회 투약 후, 얼다피티닙 노출(최대 관찰 혈장 농도[Cmax] 및 혈장 농도 시간 곡선하 면적[AUC])은 0.5 내지 12 ㎎의 용량 범위에 걸쳐 비례해서 증가되었다(최대 승인 권장 용량의 0.06 내지 1.3배). 1일 1회 투약에 의해 2주 후에 정상 상태가 달성되었고, 평균 축적비는 4배였다.
흡수
최대 혈장 농도를 달성하기 위한 중위 시간(tmax)은 2.5시간(범위: 2 내지 6시간)이었다.
음식의 효과
건강한 대상체에서 고지방 및 고열량식(800 칼로리 내지 1,000 칼로리이며, 식사 전체 열량의 대략 50%가 지방으로부터 유래됨)의 투여 후 얼다피티닙 약물동태학에 의한 임상적으로 의미있는 차이는 관찰되지 않았다.
배부
얼다피티닙 배부의 평균 겉보기 용적은 환자에서 29 ℓ였다.
얼다피티닙 단백질 결합은 주로 알파-1-산 당단백질에 대해, 환자에서 99.8%였다.
제거
얼다피티닙의 평균 총 겉보기 클리어런스(CL/F)는 환자에서 0.362 ℓ/h였다.
얼다피티닙의 평균 유효 반감기는 환자에서 59시간이었다.
대사
얼다피티닙은 주로 CYP2C9 및 CYP3A4에 의해 대사된다. 얼다피티닙의 총 클리어런스에서 CYP2C9 및 CYP3A4의 기여는 각각 39% 및 20%인 것으로 추정된다. 비변화 얼다피티닙은 혈장에서 주요 약물-관련 모이어티였고, 순환 대사물질은 없었다.
배설
방사성 표지된 얼다피티닙의 단일 경구 용량 후에, 용량의 대략 69%는 대변에서 회수되었고(19%는 변하지 않음) 19%는 소변에서 회수되었다(13%는 변하지 않음).
특정 집단
연령(21 내지 88세), 성별, 인종, 체중(36 내지 132 ㎏), 경증(eGFR[사구체 여과율, 신장병 식에서의 규정식 변형을 이용] 60 내지 89 ㎖/분/1.73 ㎡) 또는 중등증(eGFR 30 내지 59 ㎖/분/1.73 ㎡) 신장 장애 또는 경증의 간 장애(총 빌리루빈 ≤ ULN 및 AST > ULN, 또는 총 빌리루빈 > 1.0 내지 1.5×ULN 및 임의의 AST)에 기반하여 얼다피티닙의 약물동태학에서 임상적으로 의미있는 경향이 관찰되지 않았다.
중증의 신장 장애, 투석이 필요한 신장 장애, 중등증 또는 중증의 간 장애를 갖는 환자에서 얼다피티닙의 약물동태학은 알려져 있지 않다.
본 명세서에 기재한 실시예 및 실시형태는 단지 예시적 목적을 위한 것이며, 당업자에게 제시된 다양한 변형 또는 변화는 본 출원 및 첨부하는 청구범위의 범주의 정신 및 범위 내에 포함되어야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> JANSSEN PHARMACEUTICA NV <120> FGFR TYROSINE KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF UROTHELIAL CARCINOMA <130> JAB7022PCT <150> EP19166428.3 <151> 2019-03-29 <150> EP19188971.6 <151> 2019-07-30 <160> 38 <170> BiSSAP 1.2 <210> 1 <211> 268 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> source <222> 1..268 <223> /organism="Homo sapiens" /mol_type="unassigned DNA" <400> 1 tcggaccgcg gcaactacac ctgcgtcgtg gagaacaagt ttggcagcat ccggcagacg 60 tacacgctgg acgtgctgga gtgctccccg caccggccca tcctgcaggc ggggctgccg 120 gccaaccaga cggcggtgct gggcagcgac gtggagttcc actgcaaggt gtacagtgac 180 gcacagcccc acatccagtg gctcaagcac gtggaggtga atggcagcaa ggtgggcccg 240 gacggcacac cctacgttac cgtgctca 268 <210> 2 <211> 378 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> source <222> 1..378 <223> /organism="Homo sapiens" /mol_type="unassigned DNA" <400> 2 gaccgcggca actacacctg cgtcgtggag aacaagtttg gcagcatccg gcagacgtac 60 acgctggacg tgctgggtga gggccctggg gcggcgcggg ggtgggggcg gcagtggcgg 120 tggtggtgag ggagggggtg gcccctgagc gtcatctgcc cccacagagc gctgcccgca 180 ccggcccatc ctgcaggcgg ggctgccggc caaccagacg gcggtgctgg gcagcgacgt 240 ggagttccac tgcaaggtgt acagtgacgc acagccccac atccagtggc tcaagcacgt 300 ggaggtgaat ggcagcaagg tgggcccgga cggcacaccc tacgttaccg tgctcaaggt 360 gggccaccgt gtgcacgt 378 <210> 3 <211> 234 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> source <222> 1..234 <223> /organism="Homo sapiens" /mol_type="unassigned DNA" <400> 3 gcgggcaatt ctattgggtt ttctcatcac tctgcgtggc tggtggtgct gccagccgag 60 gaggagctgg tggaggctga cgaggcgtgc agtgtgtatg caggcatcct cagctacggg 120 gtgggcttct tcctgttcat cctggtggtg gcggctgtga cgctctgccg cctgcgcagc 180 ccccccaaga aaggcctggg ctcccccacc gtgcacaaga tctcccgctt cccg 234 <210> 4 <211> 301 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> source <222> 1..301 <223> /organism="Homo sapiens" /mol_type="unassigned DNA" <400> 4 ctagaggttc tctccttgca caacgtcacc tttgaggacg ccggggagta cacctgcctg 60 gcgggcaatt ctattgggtt ttctcatcac tctgcgtggc tggtggtgct gccagccgag 120 gaggagctgg tggaggctga cgaggcgggc agtgtgtgtg caggcatcct cagctacggg 180 gtgggcttct tcctgttcat cctggtggtg gcggctgtga cgctctgccg cctgcgcagc 240 ccccccaaga aaggcctggg ctcccccacc gtgcacaaga tctcccgctt cccgctcaag 300 c 301 <210> 5 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <222> 1..21 <223> /organism="Artificial Sequence" /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic primer" /mol_type="unassigned DNA" <400> 5 gacctggacc gtgtccttac c 21 <210> 6 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <222> 1..21 <223> /organism="Artificial Sequence" /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic primer" /mol_type="unassigned DNA" <400> 6 cttccccagt tccaggttct t 21 <210> 7 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <222> 1..20 <223> /organism="Artificial Sequence" /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic primer" /mol_type="unassigned DNA" <400> 7 aggacctgga ccgtgtcctt 20 <210> 8 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial 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gcacacagga tgggcctctc 1680 tatgtcatag ttgagtatgc ctctaaaggc aacctccgag aatacctccg agcccggagg 1740 ccacccggga tggagtactc ctatgacatt aaccgtgttc ctgaggagca gatgaccttc 1800 aaggacttgg tgtcatgcac ctaccagctg gccagaggca tggagtactt ggcttcccaa 1860 aaatgtattc atcgagattt agcagccaga aatgttttgg taacagaaaa caatgtgatg 1920 aaaatagcag actttggact cgccagagat atcaacaata tagactatta caaaaagacc 1980 accaatgggc ggcttccagt caagtggatg gctccagaag ccctgtttga tagagtatac 2040 actcatcaga gtgatgtctg gtccttcggg gtgttaatgt gggagatctt cactttaggg 2100 ggctcgccct acccagggat tcccgtggag gaacttttta agctgctgaa ggaaggacac 2160 agaatggata agccagccaa ctgcaccaac gaactgtaca tgatgatgag ggactgttgg 2220 catgcagtgc cctcccagag accaacgttc aagcagttgg tagaagactt ggatcgaatt 2280 ctcactctca caaccaatga gatcatggag gaaacaaata cgcagattgc ttggccatca 2340 aaactgaaga tcggagccaa atccaagaaa gatccccata ttaaggtttc tggaaagaaa 2400 gaagatgtta aagaagccaa ggaaatgatc atgtctgtct tagacacaaa aagcaatcga 2460 gtcacactga agatggatgt ttcacataca gaacattcac 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ccagtccatc cccagcatcc 3360 tgccctgccg gcctggcatg tcccagcctg gatatcttag cttcagcagg ccttggactc 3420 actggactag gtcttttggg acccaccacc ttatctctga acacttcaac aaccccaaac 3480 tcactcttga atgctcttaa tagctcagtc agtcctttgc aaagtccaag ttctggtaca 3540 cccagcccca cattatgggc acccccactt gctaatactt caagtgccac aggtttttct 3600 gctataccac accttatgat tccatctact gcccaagcca cattaactaa tattttgttg 3660 tctggagtgc ccacctatgg gcacacagct ccatctcccc ctcctggctt gactcctgtt 3720 gatgtccata tcaacagtat gcagaccgaa ggcaaaaaaa tctctgctgc tttaaatgga 3780 catgcacagt ctccagatat aaaatatggt gcaatatcca cttcatcact tggagaaaaa 3840 gtgctgagtg caaatcacgg ggatccgtcc atccagacaa gtgggtctga gcagacatct 3900 cccaaatcaa gccccactga aggttgtaat gatgcttttg ttgaagtagg catgcctcga 3960 agtccttccc attctgggaa tgctggtgac ttgaaacaga tgatgtgtcc ctccaaggtt 4020 tcctgtgcca aaaggcagac agtggaacta ttgcaaggca cgaaaaactc acacttacac 4080 agcactgaca ggttgctctc agaccctgaa ctgagtgcta ccgaaagccc tttggctgac 4140 aagaaggctc cagggagtga gcgcgctgca gagagggcag cagctgccca gcaaaactcc 4200 gaaagggccc accttgctcc acggtcatca tatgtcaaca tgcaggcatt tgactatgaa 4260 cagaagaagc tattagccac caaagctatg ttaaagaaac cagtggtgac ggaggtcaga 4320 acgcccacaa atacctggag tggcctgggt ttttctaaat ccatgccagc tgaaactatc 4380 aaggagttga gaagggccaa tcatgtgtcc tataagccca caatgacaac cacttatgag 4440 ggctcatcca tgtccctttc acggtccaac agtcgtgagc acttgggagg tggaagcgaa 4500 tctgataact ggagagaccg aaatggaatt ggacctggaa gtcatagtga atttgcagct 4560 tctattggca gccctaagcg taaacaaaac aaatcaacgg aacactatct cagcagtagc 4620 aattacatgg actgcatttc ctcgctgaca ggaagcaatg gctgtaactt aaatagctct 4680 ttcaaaggtt ctgacctccc tgagctcttc agcaaactgg gcctgggcaa atacacagat 4740 gttttccagc aacaagagat cgatcttcag acattcctca ctctcacaga tcaggatctg 4800 aaggagctgg gaataactac ttttggtgcc aggaggaaaa tgctgcttgc aatttcagaa 4860 ctaaataaaa accgaagaaa gctttttgaa tcgccaaatg cacgcacctc tttcctggaa 4920 ggtggagcga gtggaaggct accccgtcag tatcactcag acattgctag tgtcagtggc 4980 cgctggtag 4989 <210> 37 <211> 3213 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> source <222> 1..3213 <223> /organism="Homo sapiens" /mol_type="unassigned DNA" <400> 37 atggtcagct ggggtcgttt catctgcctg gtcgtggtca ccatggcaac cttgtccctg 60 gcccggccct ccttcagttt agttgaggat accacattag agccagaaga gccaccaacc 120 aaataccaaa tctctcaacc agaagtgtac gtggctgcgc caggggagtc gctagaggtg 180 cgctgcctgt tgaaagatgc cgccgtgatc agttggacta aggatggggt gcacttgggg 240 cccaacaata ggacagtgct tattggggag tacttgcaga taaagggcgc cacgcctaga 300 gactccggcc tctatgcttg tactgccagt aggactgtag acagtgaaac ttggtacttc 360 atggtgaatg tcacagatgc catctcatcc ggagatgatg aggatgacac cgatggtgcg 420 gaagattttg tcagtgagaa cagtaacaac aagagagcac catactggac caacacagaa 480 aagatggaaa agcggctcca tgctgtgcct gcggccaaca ctgtcaagtt tcgctgccca 540 gccgggggga acccaatgcc aaccatgcgg tggctgaaaa acgggaagga gtttaagcag 600 gagcatcgca ttggaggcta caaggtacga aaccagcact ggagcctcat tatggaaagt 660 gtggtcccat ctgacaaggg aaattatacc tgtgtagtgg agaatgaata cgggtccatc 720 aatcacacgt accacctgga tgttgtggag cgatcgcctc accggcccat cctccaagcc 780 ggactgccgg caaatgcctc cacagtggtc ggaggagacg tagagtttgt ctgcaaggtt 840 tacagtgatg cccagcccca catccagtgg atcaagcacg tggaaaagaa cggcagtaaa 900 tacgggcccg acgggctgcc ctacctcaag gttctcaagg ccgccggtgt taacaccacg 960 gacaaagaga ttgaggttct ctatattcgg aatgtaactt ttgaggacgc tggggaatat 1020 acgtgcttgg cgggtaattc tattgggata tcctttcact ctgcatggtt gacagttctg 1080 ccagcgcctg gaagagaaaa ggagattaca gcttccccag actacctgga gatagccatt 1140 tactgcatag gggtcttctt aatcgcctgt atggtggtaa cagtcatcct gtgccgaatg 1200 aagaacacga ccaagaagcc agacttcagc agccagccgg ctgtgcacaa gctgaccaaa 1260 cgtatccccc tgcggagaca ggtaacagtt tcggctgagt ccagctcctc catgaactcc 1320 aacaccccgc tggtgaggat aacaacacgc ctctcttcaa cggcagacac ccccatgctg 1380 gcaggggtct ccgagtatga acttccagag gacccaaaat gggagtttcc aagagataag 1440 ctgacactgg gcaagcccct gggagaaggt tgctttgggc aagtggtcat ggcggaagca 1500 gtgggaattg acaaagacaa gcccaaggag gcggtcaccg tggccgtgaa gatgttgaaa 1560 gatgatgcca cagagaaaga cctttctgat ctggtgtcag agatggagat 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Claims (31)

  1. 환자에서의 요로상피세포암종의 치료 방법으로서,
    (a) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 상기 환자로부터의 생물학적 샘플을 평가하는 단계로서,
    (i) 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR2 융합이거나;
    (ii) 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합이거나;
    (iii) 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR3 돌연변이이거나;
    (iv) 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이거나; 또는
    (v) 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합인, 단계; 및
    (b) 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경이 상기 샘플에 존재한다면, FGFR 저해제로 상기 환자를 치료하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  2. 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에서의 요로상피세포암종의 치료 방법으로서, FGFR 저해제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하되,
    (a) 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR2 융합이거나;
    (b) 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이고, 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합이거나;
    (c) 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR3 돌연변이이거나;
    (d) 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이거나; 또는
    (e) 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합인, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 FGFR 저해제의 투여 전에 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 상기 환자로부터의 생물학적 샘플을 평가하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR2 융합인, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 둘 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR2-BICC1 및 FGFR2-CASP7을 포함하는, 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이고, 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합인, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 둘 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR2-CASP7 및 FGFR3-BAIAP2L1; FGFR2-CASP7 및 FGFR3-TACC3 V1; 또는 FGFR2-CASP7 및 FGFR3-TACC3 V3을 포함하는, 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR3 돌연변이인, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 둘 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR3 G370C 및 FGFR3 S249C; FGFR3 R248C 및 FGFR3 Y373C; 또는 FGFR3 S249C 및 FGFR3 Y373C를 포함하는, 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합인, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 둘 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR3 G370C/FGFR2-BICC1; 또는 FGFR3 S249C, FGFR3 Y373C, FGFR2-CASP7, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR3-TACC3 V1 및 FGFR3_TACC3 V3을 포함하는, 방법.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합인, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 둘 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR3 G370C 및 FGFR3-TACC3 V1; FGFR3 R248C 및 FGFR3-TACC3 V1; FGFR3 S249C 및 FGFR3-BAIAP2L1; FGFR3 R248C, FGFR3 S249 및 FGFR3-TACC3 V1; 또는 FGFR3 S249C, FGFR3 Y373C, FGFR2-CASP7, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR3-TACC3 V1 및 FGFR3-TACC3 V3을 포함하는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 요로상피세포암종은 국소로 진행되거나 전이성인, 방법.
  15. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 생물학적 샘플은 혈액, 림프액, 골수, 고형 종양 샘플 또는 이들의 임의의 조합물인, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FGFR 저해제는 얼다피티닙(erdafitinib)인, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 얼다피티닙은 매일 투여되는, 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 얼다피티닙은 경구 투여되는, 방법.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 얼다피티닙은 지속적 1일 투약 스케줄로 경구 투여되는, 방법.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 얼다피티닙은 1일 1회 약 8 ㎎의 용량으로 경구 투여되는, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 얼다피티닙의 용량은,
    (a) 상기 환자가 치료 개시 후 제14일 내지 제21일에 약 5.5 ㎎/㎗ 미만인 혈청 인산염(PO4) 수준을 나타내는 경우; 및
    (b) 1일 1회 8 ㎎의 얼다피티닙의 투여가 안장애를 초래하지 않는 경우에; 또는
    (c) 1일 1회 8 ㎎의 얼다피티닙의 투여가 2등급 이상의 유해반응을 초래하지 않는 경우에,
    치료 개시 후 제14일 내지 제21일에 1일 1회 8 ㎎에서 1일 1회 9 ㎎까지 증가되는, 방법.
  22. 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 얼다피티닙은 고체 투약 형태로 제공되는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 고체 투약 형태는 정제인, 방법.
  24. 요로상피세포암종 치료에서 사용하기 위한 FGFR 저해제로서, 상기 치료는:
    (a) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 상기 환자로부터의 생물학적 샘플을 평가하는 단계로서,
    (i) 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR2 융합이거나;
    (ii) 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이고, 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합이거나;
    (iii) 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR3 돌연변이이거나;
    (iv) 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이거나; 또는
    (v) 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합인, 단계; 및
    (b) 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경이 상기 샘플에 존재한다면, FGFR 저해제를 상기 환자에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 저해제.
  25. 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에서의 요로상피세포암종의 치료에서 사용하기 위한 FGFR 저해제로서, 상기 치료는 FGFR 저해제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하되,
    (a) 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR2 융합이거나;
    (b) 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이고, 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합이거나;
    (c) 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR3 돌연변이이거나;
    (d) 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이거나; 또는
    (e) 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합인, 저해제.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경은 FGFR3 G370C 및 FGFR3 S249C; 또는 FGFR3 R248C 및 FGFR3 Y373C를 포함하는, FGFR 저해제.
  27. 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경은 FGFR3 G370C 및 FGFR2-BICC1; FGFR3 G370C 및 FGFR3-TACC3 V1; FGFR3 R248C 및 FGFR3-TACC3 V1; 또는 FGFR3 R248C, FGFR3 S249 및 FGFR3-TACC3 V1을 포함하는, FGFR 저해제.
  28. 요로상피세포암종의 치료를 위한 의약의 제조에서의 FGFR 저해제의 용도로서, 상기 치료는:
    (a) 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 상기 환자로부터의 생물학적 샘플을 평가하는 단계로서,
    (i) 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR2 융합이거나;
    (ii) 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이고, 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합이거나;
    (iii) 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR3 돌연변이이거나;
    (iv) 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이거나; 또는
    (v) 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합인 단계; 및
    (b) 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경이 상기 샘플에 존재한다면, FGFR 저해제를 상기 환자에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 용도.
  29. 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에서의 요로상피세포암종의 치료를 위한 의약의 제조에서의 FGFR 저해제의 용도로서, 상기 치료는 FGFR 저해제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하되,
    (a) 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR2 융합이거나;
    (b) 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이고, 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합이거나;
    (c) 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 둘 이상은 FGFR3 돌연변이이거나;
    (d) 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR2 융합이거나; 또는
    (e) 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 돌연변이이고, 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상은 FGFR3 융합인, 용도.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경은 FGFR3 G370C 및 FGFR3 S249C; 또는 FGFR3 R248C 및 FGFR3 Y373C를 포함하는, FGFR 저해제의 용도.
  31. 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 적어도 2개의 FGFR 유전자 변경은 FGFR3 G370C 및 FGFR2-BICC1; FGFR3 G370C 및 FGFR3-TACC3 V1; FGFR3 R248C 및 FGFR3-TACC3 V1; 또는 FGFR3 R248C, FGFR3 S249 및 FGFR3-TACC3 V1을 포함하는, FGFR 저해제의 용도.
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