CN103923310B - 一种接枝蒽环类抗生素的树枝状聚合物的制备和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种接枝蒽环类抗生素结构的树枝状聚合物的以及制备方法和用途。该蒽环类抗生素接枝树枝状聚合物比其他形式的药物或药剂在年龄相关性黄斑变性疾病的治疗中的效果更佳。

Description

一种接枝蒽环类抗生素的树枝状聚合物的制备和用途

技术领域

本发明公开了一种接技蒽环类抗生素结构的树枝状聚合物以及该聚合物的制备方法和用途。

背景技术

蒽环类抗生素是一种抗有丝分裂并且极具细胞毒性的药物。蒽环类抗生素能成功抑制多种恶性肿瘤，包括急性白血病、淋巴瘤、软组织和骨肉瘤、儿童恶性肿瘤及成人实体瘤。其作用机理是药物可穿透进入细胞，与染色体结合。药物结构中的平面环括入碱基对之间从而与DNA结合形成复合物，严重干扰DNA合成、DNA依赖性RNA合成和蛋白质合成。但通过该机制产生抗增生作用所需的多柔比星浓度比临床治疗中肿瘤部位的药物浓度要高。此外蒽环类抗生素还与氧化还原作用有关，可参与反应得到细胞毒化合物，如过氧化物、活性的氢氧基和过氧化氢等。蒽环类抗生素的作用部位可能在细胞膜，目前蒽环类抗生素针对各种疾病的药效学作用还没有在科学界达成共识，针对每种疾病的作用机制都没有共性，有待进一步的科学研究得以解释。蒽环类抗生素目前应用广泛，但是在临床角度往往需要将其变成成盐，例如多柔比星，常见药用形式是盐酸多柔比星，即需变成盐酸盐，因多柔比星本身溶解度很低，不转化成盐的形式，无法应用。而变成盐酸盐后，多柔比星的药效学功能大幅下降，因此这给临床应用带来很大困难。

蒽环类抗生素的另一个缺点是由于本身强的细胞毒作用，因此本身的毒性很大，经常在使用后10天左右出现明显的骨髓抑制，使用一周后，即可表现非常明显的胃肠道不良反应和心脏毒性，因此用药时须精准计算后才能应用，而且此药的半衰期很短，同样给应用带来局限。

当把蒽环类药物应用在眼部时，剂量与药效关系非常敏感，本发明的蒽环类抗生素接枝树枝状多嵌段共聚物，可以使制备的含有蒽环类抗生素的新结构的纳米制剂在水中溶解，很好的控制药物递送的量，进而达到治疗眼内新生血管性疾病或病症。

在本专利制备的终产物在治疗眼部新生血管类疾病时远超过其他药物治疗效果。本发明的制备方法，可以使制备的含有蒽环类的新结构聚合物在水中溶解，延长半衰期，此制备方法一并解决了应用局限性，并使蒽环类抗生素在年龄相关性黄斑变性疾病中发挥非常好的作用效果。

发明内容

本发明的内容如下：

本发明公开了下式I所示的蒽环类抗生素接枝的树枝状多嵌段聚合物，其优选结构如下：

优选结构1

其中

更优选：

其中Structure P：

即

其中聚合物中的聚乙二醇分子量为100-200000，W＝1-500之间的整数，优选W＝1-300之间的整数，n＝1-300，优选1-200的整数。

其特征在于：

1)将癸二酸在乙酸酐中回流，形成乙酰基-癸二酸(也可以商购)；

2)含有多元羧基的化合物L5与Boc-NH-PEG-NH2反应，即：

与L5反应，得到带有Boc保护的多氨基结尾的树枝状化合物A1；

3)化合物A1和含有多元醇的单元羧酸L3反心得到带有多元羟基结尾的树枝状化合物A2，A2与乙酰基化的癸二酸反应得到乙酰基结尾的树枝状嵌段聚合物B；

4)聚合物B与蒽坏类抗生素C反应得到最终产物；

其中蒽环类抗生素C选自多柔比星，阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、柔红霉素、道诺红霉素、伊达比星、阿柔比星、正定霉素、阿克拉霉素或洋红霉素。

其中所述化学步骤1-4选用溶剂选自：苯、甲苯、吡啶、三氟乙酸、四氢呋喃、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。

其中蒽环类抗生素和L3，L5以及Boc-NH-PEG-NH2商购。合成的最终产物的所述化学步骤所需溶剂选自：苯、甲苯、吡啶、四氢呋喃、三氟乙酸、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。

新制的化合物可以制备成适于局部给药的纳米制剂，微球制剂。用途为制备治疗年龄相关性黄斑变性的药物。也用于治疗增生型糖尿病性视网膜病，增生性玻璃体视网膜病变，早产儿视网膜病变，病理性近视，假定眼组织胞浆菌病综合征，分支静脉阻塞，视网膜中央静脉阻塞，视网膜分支动脉阻塞，视网膜中央动脉阻塞，新生血管与肿瘤相关的视网膜缺血。

本发明的制备方法具体如下：

1)将癸二酸在乙酸酐中回流，形成乙酰基-癸二酸(也可以商购)；

2)含有羟基和多元羧基的化合物L5与Boc-NH-PEG-NH2反应，即：与L5反应，得到带有Boc保护的多氨基结尾的树枝状化合物A1；

3)化合物A1在三氟乙酸催化下同含有多元醇的单元羧酸L1反应得到带有多元醇结尾的树枝状化合物A2，将乙酰基-癸二酸与化合物A2混合，在100-200℃下反应，反应时间20min至2h；待反应混合物冷却后，洗涤，干燥得到树枝状聚合物B；

4)将蒽环类抗生素C与聚合物B至于溶剂中0.5-24小时，在0-零下30℃中超产反应2-20分钟后，而后均质器高速搅拌1-20分钟，旋转挥发得到粗产物，后离心收集处理得到终产品式I的纳米制剂或微球制剂。

本发明得到的含有蒽环类结构的树枝状聚合物，易于在水中溶解，并且其半衰期比蒽环类抗生素普通制剂延长很多，该类新化合物在治疗眼部疾病时效果极佳。

在本专利制备的终产物制成的纳米制剂在治疗眼部疾病的比较中，本专利新化合物的药物治疗效果非常好，完全超越由其他制剂方式的蒽环类抗生素的纳米制剂的作用效果。

附图说明：

图1实施例1的终产物的核磁共振图谱。

图2实施例1制成的纳米粒子；实施例1合成的聚合物B直接包裹多柔比星制成的纳米粒；(多柔比星-聚癸二酸)_x-连接物-乙二醇连接后制成的聚合物(多柔比星与聚癸二酸-乙二醇聚合物(未连接L5的聚合物)发生化合反应所得的含有多柔比星结构的未连接L5的聚合物)的纳米制剂；以及多柔比星普通制剂共四组药物的累计释放度和时间关系图。

具体实施方式

下面具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明不仅局限以下实施例。

制备实施例如下：

实施例1

1癸二酸80g在800ml乙酸酐中的混合物回流，以形成乙酰基化的癸二酸

2含有羟基和多元羧基的化合物L5：200mg与Boc-NH-PEG-NH₂2g放入烧瓶中反应，即：与L5反应，同时放入二环己基碳二亚胺160mg和四氢呋喃8mg，混合加入15ml氯仿，在室温下搅拌过夜；然后用乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到带有Boc保护的多氨基结尾的树枝状化合物A1：

3化合物A1在三氟乙酸催化下同含有多元醇的单元羧酸L330mg反应后，经醋酸纤维素膜过滤得到带有多元醇结尾的树枝状化合物A2，A2：

将乙酰基-癸二酸与化合物A2混合，在175℃下减压溶聚(高真空熔融缩聚)反应1小时；待聚合物冷却至室温用氯仿溶解，并用石油醚洗涤并干燥得到树枝状聚合物B；B：

其中

Structure V为

4将120mg多柔比星和步骤3的800mg聚合物放入8ml二甲基亚砜和12ml的二氯甲烷溶液中48小时；超声3分钟；然后置入烘箱中1小时；于零下10-20度中均质器超高速搅拌3分钟，而后放入1％的聚乙烯醇溶液中600转搅拌2小时；离心收集后冻干，即得终产物的纳米粒子。

其中Structure P：

实施例2

1癸二酸100g在900ml乙酸酐中的混合物回流，以形成乙酰基-癸二酸；

2含有多元羧基的化合物L5：

46mg与Boc-NH-PEG-NH₂3g放入烧瓶中反应，同时放入二环己基碳二亚胺160mg和四氢呋喃6mg，混合加入18ml二氯甲烷，在室温下搅拌过夜；然后用乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到带有Boc保护的多氨基结尾的树枝状化合物A1；

3化合物A1在三氟乙酸催化下同含有多元醇的单元羧酸L345mg反应后，经醋酸纤维素膜过滤得到带有多元醇结尾的树枝状化合物A2，将乙酰基-癸二酸与化合物A2混合，在180℃下减压溶聚反应1小时；待聚合物冷却至室温用氯仿溶解，并用石油醚洗涤并干燥得到树枝状聚合物B；

4将吡柔比星和该聚合物放入由5ml甲醇和5ml二氯甲烷混合的溶液中；然后置入烘箱中4小时；于零下10-20度中，超声20分钟；产物放入3％的胆酸溶液中400转搅拌2小时；离心收集后冻干，即得终产物的纳米粒子。

实施例3

1癸二酸2g在乙酸酐20ml中的混合物回流，以形成乙酰基-癸二酸；

2含有多元羧基的化合物L5：300mg与Boc-NH-PEG-NH₂2.5g放入烧瓶中反应，同时放入二环己基碳二亚胺120mg和四氢呋喃5mg，混合加入25ml氯仿，在室温下搅拌过夜；然后用乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到带有Boc保护的多氨基结尾的树枝状化合物A1；

3化合物A1在三氟乙酸催化下同含有多元醇的单元羧酸L330mg反应后，经醋酸纤维素膜过滤得到带有多元醇结尾的树枝状化合物A2，将乙酰基-癸二酸与化合物A2混合，在175℃下减压溶聚反应1小时；待聚合物冷却至室温用氯仿溶解，并用石油醚洗涤并干燥得到树枝状聚合物B；

4将表柔比星利步骤3的聚合物放入由10ml二氯甲烷和6ml二甲基亚砜混合的溶液中；然后置入烘箱中8小时；于零下20-30度中，超声20分钟；产物放入5％的胆酸溶液中400转搅拌2小时；离心收集后冻干，即得终产物的纳米制剂。

实施例4

1癸二酸35g在乙酸酐500ml中的混合物回流，以形成乙酰基-癸二酸；

2含有多元羧基的化合物L5：40mg与Boc-NH-PEG-NH₂3g放入烧瓶中反应，同时放入二环己基碳二亚胺160mg和四氢呋喃6mg，混合加入18ml二氯甲烷，在室温下搅拌过夜；然后用乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到带有Boc保护的多氨基结尾的树枝状化合物A1；

3化合物A1在三氟乙酸催化下同含有多元醇的单元羧酸L345mg反应后，经醋酸纤维素膜过滤得到带有多元醇结尾的树枝状化合物A2，将乙酰基-癸二酸与化合物A2混合，在180℃下减压溶聚反应1小时；待聚合物冷却至室温用氯仿溶解，并用石油醚洗涤并干燥得到树枝状聚合物B；

4将柔红霉素和步骤3的聚合物放入由10ml二氯甲烷和6mlDMF混合的溶液中；然后置入烘箱中24小时；于0-零下10，超声10分钟；产物放入3％的胆酸溶液中400转搅拌2小时；离心收集后冻干，即得终产物的纳米制剂。

效果实验如下：

将实施例1-4制备的样品、蒽环类-聚癸二酸-连接物-聚乙二醇连接后形成的聚合物(即结构为)制成的纳米制剂(即蒽环类与聚癸二酸-连接物-聚乙二醇聚合物(未连接L5的聚合物)发生化合反应所得的含有蒽环类抗生素结构的未连接L5的聚合物制备的纳米粒子)、各实施例中的树枝状聚合物B即：直接包裹的蒽环类抗生素的纳米粒药物组(未发生化合反应，蒽环类抗生素没有结构变化)，各蒽环类抗生素普通制剂(粉针剂)分别进行稳定性试验、药物体外释放试验以及年龄相关性黄斑变性的药效作用试验。

稳定性试验：

将实施例1组，(多柔比星-聚癸二酸)x-连接物-聚乙二醇连接后制成的聚合物(多柔比星与聚癸二酸-连接物-聚乙二醇聚合物(未连接L5聚合物)发生化合反应所得的含有多柔比星结构的未连接L5的聚合物)的纳米制剂(结构为：)、树枝状聚合物B直接包裹的多柔比星的纳米粒药物组(未发生化合反应，多柔比星没有结构变化)，以及多柔比星普通制剂组分别称取等量的药物(以多柔比星计，每组含50mg多柔比星)分别测定吸光度值。而后三组放入20度温箱中3个月，随后取出测定480纳米吸光度值，结果可见实施例1组与普通制剂组的多柔比星的吸光度值前后无改变，而包裹的纳米粒组吸光度下降21.3％，多柔比星-聚癸二酸-L3-聚乙二醇连接后制成的聚合物(多柔比星与聚癸二酸-L3-聚乙二醇聚合物(未连接L5聚合物)发生化合反应所得的含有多柔比星结构的未连接L5的聚合物)的纳米制剂下降17.5％。

药物体外释放试验：

将实施例1组，多柔比星-聚癸二酸-L3-聚乙二醇连接后制成的聚合物(多柔比星与聚癸二酸-L3-聚乙二醇聚合物(未连接L5聚合物)发生化合反应所得的含有多柔比星结构的未连接L5的聚合物)的纳米制剂、树枝状聚合物B直接包裹的多柔比星的纳米粒药物组(未发生化合反应，多柔比星没有结构变化)，以及多柔比星普通制剂组分别称取等量的药物(以多柔比星计，每组含10mg多柔比星)，而后将各组药物至于试管中，用PBS缓冲液浸泡后，在摇床中37摄氏度下振摇，定时取样后，在紫外分光光度计下测定药物的含量，并记录后计算释放的药物含量百分比，做释放曲线图，横坐标为时间(天)，纵坐标为释放的百分比。见图2，可见实施例释放的药物更均匀，更长久，使药物半衰期更长。

水中溶解度试验：

将实施例1-4组，蒽环类抗生素-聚癸二酸-L3-聚乙二醇连接后制成的聚合物(蒽环类抗生素与聚癸二酸-L3-聚乙二醇聚合物(未连接L5聚合物)发生化合反应所得的含有蒽环类抗生素结构的未连接L5的聚合物)的纳米制剂(以实施例1中未连接L5的聚合物结构为例，其结构为：

)、树枝状聚合物B直接包裹的蒽环类抗生素的纳米粒药物组(未发生化合反应，蒽环类抗生素没有结构变化)，以及蒽环类抗生素普通制剂组分别称取等量的药物(以蒽环类抗生素计，每组含100mg蒽环类抗生素)，分别放入试管中，用10mlPBS缓冲液溶解并振摇，静止后观察溶解状况。记录3分钟和20分钟的溶解状态，结果如下。

表1溶解度比较

药物对脉络膜组织增生的抑制作用：

取雄性大鼠340只，随机分成17组，即对照组，多柔比星-聚癸二酸-L3-聚乙二醇连接后制成的聚合物(多柔比星与聚癸二酸-L3-聚乙二醇聚合物(未连接L5聚合物)发生化合反应所得的含有多柔比星结构的未连接L5的聚合物)的纳米制剂，实施例1合成的癸二酸-乙二醇树枝状聚合物B直接包裹多柔比星制备的纳米粒子(未与多柔比星发生反应)，实施例2合成的癸二酸-乙二醇树枝状聚合物B直接包裹吡柔比星制备的纳米粒子(未与吡柔比星发生反应)吡柔比星-聚癸二酸-L3-聚乙二醇连接后制成的聚合物(吡柔比星与聚癸二酸-L3-聚乙二醇聚合物(未连接L5聚合物)发生化合反应所得的含有吡柔比星结构的未连接L5的聚合物)的纳米制剂实施例3合成的癸二酸-乙二醇树枝状聚合物B直接包裹表柔比星制备的纳米粒子(未与表柔比星发生反应)，表柔比星-聚癸二酸-L3-聚乙二醇连接后制成的聚合物(表柔比星与聚癸二酸-L3-聚乙二醇聚合物(未连接L5聚合物)发生化合反应所得的含有表柔比星结构的未连接L5的聚合物)的纳米制剂，实施例4合成的癸二酸-乙二醇树枝状聚合物B直接包裹柔红霉素制备的纳米粒子(未与柔红霉素发生反应)，柔红霉素-聚癸二酸-L3-聚乙二醇连接后制成的聚合物(柔红霉素与聚癸二酸-L3-聚乙二醇聚合物(未连接L5聚合物)发生化合反应所得的含有柔红霉素结构的未连接L5的聚合物)的纳米制剂，实施例1-4组，多柔比星普通剂型组，表柔比星普通制剂，吡柔比星普通制剂，柔红霉素普通制剂。各组动物数均为20只。每只大鼠随机选取一眼为实验眼，另一眼为对照眼。除对照组外各组均眼内注射10μg蒽环类抗生素药物或含10μg药物的载药长效制剂，对照组给等体积的PBS溶液。

用激光照射大鼠眼球，光凝后有气泡产生或伴有轻度出血(有时伴有轻响)标志击破Bruch膜，记为有效点。激光光凝后，向大鼠右眼眼球注入各组药物。光凝后14d，观察组织增生面积并进行组织学检查。结果如下：

表2视网膜和脉络膜组织增生面积比较(单位：mm²)

与对照组组比较^*p＜0.05，^**p＜0.01，与普通制剂组比较^#p＜0.05，^##p＜0.01

上表的结果表明，对照组视网膜和脉络膜发生增生面积较大，各个治疗组分别不同限度的缩小了增生面积。对大鼠眼部组织增生面积的实验表明，各个实施例组能同时减小病变视网膜和脉络膜的组织增生面积，但是效果有所差别，其中发生化合反应的实施例1-4组效果更佳。

组织学检查的结果为，光镜下对照组光凝斑处可见外层视网膜及脉络膜结构紊乱，视网膜色素上皮细胞、脉络膜新生组织增生、游离伴炎症细胞浸润。药物组与对照组相比，新生组织很少见且较少伴局限性浆液性视网膜脱离；实施例组相比高聚物简单包裹而不发生化合反应的纳米粒药物组以及聚酸酐-聚乙二醇化合物(未连接L5)偶联蒽环类抗生素的作用更加显著，发生化合反应后的化合物能显著减少脉络膜组织增生。组织学检查表明，实施例组比其他任意一组的纳米粒药物组对年龄相关性黄斑病变治疗的更加彻底，对病变的视网膜和脉络膜同时发挥作用。

另取5-6周龄的雌性小鼠，平均体重25g，小鼠随机分成17组，即对照组，多柔比星-聚癸二酸-连接物-聚乙二醇连接后制成的聚合物(多柔比星与聚癸二酸-连接物-聚乙二醇聚合物(未连接L5聚合物)发生化合反应所得的含有多柔比星结构的未连接L5的聚合物)的纳米制剂，实施例1合成的癸二酸-乙二醇树枝状聚合物B直接包裹多柔比星制备的纳米粒子(未与多柔比星发生反应)，实施例2合成的癸二酸-乙二醇树枝状聚合物B直接包裹吡柔比星制备的纳米粒子(未与吡柔比星发生反应)吡柔比星-聚癸二酸-连接物-聚乙二醇连接后制成的聚合物(吡柔比星与聚癸二酸-连接物-聚乙二醇聚合物(未连接L5聚合物)发生化合反应所得的含有吡柔比星结构的未连接L5的聚合物)的纳米制剂实施例3合成的癸二酸-乙二醇树枝状聚合物B直接包裹表柔比星制备的纳米粒子(未与表柔比星发生反应)，表柔比星-聚癸二酸-连接物-聚乙二醇连接后制成的聚合物(表柔比星与聚癸二酸-连接物-聚乙二醇聚合物(未连接L5聚合物)发生化合反应所得的含有表柔比星结构的未连接L5的聚合物)的纳米制剂，实施例4合成的癸二酸-乙二醇树枝状聚合物B直接包裹柔红霉素制备的纳米粒子(未与柔红霉素发生反应)，柔红霉素-聚癸二酸-连接物-聚乙二醇连接后制成的聚合物(柔红霉素与聚癸二酸-连接物-聚乙二醇聚合物(未连接L5聚合物)发生化合反应所得的含有柔红霉素结构的未连接L5的聚合物)的纳米制剂，实施例1-4组，多柔比星普通剂型组，表柔比星普通制剂，吡柔比星普通制剂，柔红霉素普通制剂。除对照组外各组均球内注射3μg蒽环类抗生素药物或含3μg蒽环类抗生素药物的制剂，对照组给等体积的PBS溶液。

每组小鼠中随机取12只眼进行激光诱导CNV处置，激光光凝后，随后再向小鼠眼球注入上述各组药物(除对照组外各组均球内注射3ug药物或含3ug药物的制剂，对照组给等体积的PBS溶液)。7天后对小鼠进行荧光素眼底血管造影(简称FFA)，CNV的形成根据FFA有无荧光渗漏作为判断依据。结果如下：

表3光凝后7d CNV的发生率

激光光凝后7天行FFA，每只眼中6点光凝斑形成CNV的情况，分别见上表。

Claims (15)

1.如下式所示的接枝药物的树枝状的多嵌段聚合物，其结构如下：

其中L₁为蒽环类抗生素，L₂为一段疏水聚合物片段，L₃为一个连接化合物片段，L₄为一段亲水聚合物片段，L₅为一个连接化合物片段，x为2到30之间的整数，y为2-30之间的整数，z为1-30之间的整数，“—”代表结构间发生化学反应，其中L₂选自聚酸酐，其中L₄选自聚乙二醇，其中L₃选自同时含有一元酸及多元醇的结构，其中L₅选自同时含有多元酸及一元醇或是同时含有多元酸及多元醇的结构。

2.权利要求1的聚合物，其中L₁选自

其中R1、R2、R3、R4、R5各自独立为H、OH、CH₃、CH₂OH、或OCH₃，R6为H、OH、CH₃、CH₂OH、OCH₃、COCH₃或COCH₂OH，R7、R8各自独立为H、OH、CH₃、OCH₃、COCH₃或OR9，其中R9为吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基或吡喃基。

3.权利要求1的聚合物，其结构如下：

((蒽环类抗生素L₁—聚癸二酸酐L₂)_2-20—连接物L₃—聚乙二醇L₄)_2-20—连接物L₅—(聚癸二酸酐L₂—蒽环类抗生素)_1-20。

4.权利要求3所述的聚合物，其中蒽环类抗生素L₁选自多柔比星、表阿霉素、吡柔比星、柔红霉素、伊达比星、阿柔比星、或洋红霉素。

5.权利要求1的聚合物，其结构如下：

其中

Structrue D

其中R1、R2、R3、R4、R5各自独立为H、OH、CH₃、CH₂OH、或OCH₃，R6为H、OH、CH₃、CH₂OH、OCH₃、COCH₃或COCH₂OH，R7、R8各自独立为H、OH、CH₃、OCH₃、COCH₃或OR9，其中R9为吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基或吡喃基。

6.权利要求5的聚合物，其中聚合物中的聚乙二醇分子量为100-200000，_W＝1-500之间的整数，n＝1-300之间的整数。

7.如权利要求1的聚合物的制备方法，其特征在于：

1)将癸二酸在乙酸酐中回流，形成乙酰基-癸二酸，

2)同时含有多元酸及一元醇的化合物L₅与Boc-NH-PEG-NH₂反应，其中

Boc-NH-PEG-NH₂结构式为得到带有Boc保护的多氨基结尾的树枝状化合物A1，_W＝1-500之间的整数，

3)化合物A1和含有一元酸及多元醇的化合物L₃反应得到带有多元醇结尾的树枝状化合物A2，A2与乙酰基化的癸二酸反应得到乙酰基结尾的树枝状嵌段聚合物B，

4)聚合物B与蒽环类抗生素C反应得到最终产物。

8.权利要求7的方法，其中所述化学步骤1)-4)选用溶剂，所述溶剂选自：苯、甲苯、吡啶、三氟乙酸、四氢呋喃、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。

9.权利要求1的聚合物，其制备成适于肌肉，静脉或是局部给药的纳米制剂或微球制剂。

10.权利要求1的聚合物的用途，其用途在于制备治疗新生血管性疾病的药物中的用途。

11.权利要求9所述的聚合物，所述局部给药为玻璃体注射给药或是其他方式的眼部给药。

12.权利要求10的聚合物的用途，用途为制备治疗眼部新生血管类疾病的药物中的用途。

13.根据权利要求12的用途，所述的眼部新生血管类疾病选自年龄相关性黄斑变性，增生型糖尿病性视网膜病，增生性玻璃体视网膜病变，早产儿视网膜病变，病理性近视，假定眼组织胞浆菌病综合征，分支静脉阻塞，视网膜中央静脉阻塞，视网膜分支动脉阻塞，视网膜中央动脉阻塞，新生血管与肿瘤相关的视网膜缺血。

14.根据权利要求13的用途，所述年龄相关性黄斑变性是湿性年龄相关性黄斑变性。

15.根据权利要求1的聚合物，其中L3选自如下化合物的结构片段：

L5选自如下化合物的结构片段：