CN101631567A - 多功能药物载体 - Google Patents

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Abstract

制备包含通式(I)和(II)重复单元的各种生物可降解的聚谷氨酸盐－氨基酸。这样的聚合物能够用于药物、靶向剂、稳定剂和/或显像剂递送等多种应用。

Description

多功能药物载体
本申请要求于2007年1月29日提交的题为“多功能药物载体”的第60/887,011号美国临时申请；和于2007年5月1日提交的题为“多功能药物载体”的第60/915,364号美国临时申请的优先权；以引用的方式将其整体并入本文。
发明背景
发明领域
本发明一般地涉及具有侧链官能团(pendant functional group)的生物相容性水溶性聚合物及其制备方法，并具体涉及用于药物、生物分子和显像剂递送的多种应用的聚谷氨酸盐氨基酸轭合物。
相关领域描述
已经使用多种体系来递送药物、生物分子和显像剂。例如，这样的体系包括胶囊、脂质体、微粒、纳米颗粒和聚合物。
已经表征和研究了多种基于聚酯的生物可降解体系。聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸和它们的共聚物聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)是用于药物递送应用的设计和性能的一些最充分表征的生物材料。见Uhrich，K.E.；Cannizzaro，S.M.；Langer，R.S.and Shakeshelf，K.M.“Polymeric Systems for Controlled Drug Release(用于药物控释的聚合物体系)，”Chem.Rev.1999，99，3181-3198和Panyam J，Labhasetwar V.“Biodegradable nanoparticles for drug and gene delivery to cells andtissue(向细胞和组织递送药物和基因的生物可降解纳米颗粒)，”Adv.Drug.Deliv.Rev.2003，55，329-47。另外，已经广泛使用甲基丙烯酸2-羟基丙酯(HPMA)生产应用于药物递送的聚合物。也已经研究了基于聚原酸酯的生物可降解体系。见Heller，J.；Barr，J.；Ng，S.Y.；Abdellauoi，K.S.and Gurny，R.“Poly(ortho esters)：synthesis，characterization，properties and uses(聚(原酸酯)：合成、表征、性质和用途).”Adv.DrugDel.Rev.2002，54，1015-1039。也已经研究了聚酐体系。这样的聚酐通常是生物相容的并且可以在体内降解成相对无毒的化合物，该化合物作为代谢物从身体消除。见Kumar，N.；Langer，R.S.and Domb，A.J.“Polyanhydrides：an overview(聚酐：综述)，”Adv.Drug Del.Rev.2002，54，889-91。
基于氨基酸的聚合物也已经被视为新生物材料的潜在来源。已经研究了递送低分子量化合物的具有良好生物相容性的聚氨基酸。已经确认了数量较少的聚谷氨酸和共聚物作为药物递送的候选材料。见Bourke，S.L.and Kohn，J.“Polymers derived from the amino acidL-tyrosine：polycarbonates，polyarylates and copolymers withpoly(ethylene glycol)(衍生自氨基酸L-酪氨酸的聚合物：聚碳酸酯、多芳基化合物以及与聚(乙二醇)的共聚物).”Adv.Drug Del.Rev.，2003，55，447-466。
所给予的疏水性抗癌药和治疗蛋白及多肽的生物利用度通常很低。这样的低生物利用度可能是由于疏水性药物和水溶液的两相溶液的不相容性和/或这些分子通过酶降解从血液循环的快速消除。增加所给予蛋白和其它小分子药剂的有效性的一项技术需要将所给予的药剂与诸如聚乙二醇(“PEG”)分子的聚合物轭合，这能够在体内提供防止酶降解的保护。这样的“PEG化(PEGylation)”通常改善循环时间，并因此改善所给予药剂的生物利用度。
然而，PEG在某些方面有缺点。例如，因为PEG是直链聚合物，与支链聚合物相比，由PEG提供的空间保护有限。PEG的另一缺点在于它通常容易在其两端衍生化。这限制了能够与PEG轭合的其它官能性分子(例如那些有助于向特定组织递送蛋白和药物的分子)的数目。
聚谷氨酸(PGA)是使疏水性抗癌药增溶的聚合物的另一选择。已经报导了与PGA轭合的多种抗癌药。见Chun Li.“Poly(L-glutamicacid)-anticancer drug conjugates(聚(L-谷氨酸)抗癌药轭合物).”Adv.Drug Del.Rev.，2002，54，695-713。然而，目前FDA没有批准任何一种。
从太平洋紫杉的树皮中提取的紫杉醇是FDA批准用于治疗卵巢癌和乳腺癌的药物。Wani et al.“Plant antitumor agents.VI.The isolationand structure of taxol，a novel antileukemic and antitumor agent fromTaxus brevifolia(植物抗肿瘤剂.VI.来自短叶红豆杉的新抗白血病和抗肿瘤剂泰素的分离和结构)，”J.Am.Chem.Soc.1971，93，2325-7。然而，与其它抗癌药类似，由于其疏水性和在水溶液中的难溶性，紫杉醇的生物利用度也低。使紫杉醇增溶的一种方式是将其配制在聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor-EL)和无水乙醇(1∶1，v/v)的混合物中。Sparreboomet al.“Cremophor EL-mediated Alteration of Paclitaxel Distribution inHuman Blood：Clinical Pharmacokinetic Implications(人类血液中聚氧乙烯氢化蓖麻油介导的紫杉醇分布的改变：临床药物动力学推断)，”Cancer Research，1999，59，1454-1457。该制剂目前可以作为
Figure G2008800077472D00031
商购(Bristol-Myers Squibb)。使紫杉醇增溶的另一方法是通过使用高速剪切均质化进行乳化。Constantinides et al.“Formulation Development andAntitumor Activity of a Filter-Sterilizable Emulsion of Paclitaxel(紫杉醇的可通过滤器消毒的乳剂的配方开发和抗肿瘤活性)，”PharmaceuticalResearch 2000，17，175-182。最近，已经在若干临床试验中提出聚合物-紫杉醇轭合物。Ruth Duncan“The Dawning era of polymer therapeutics(聚合物疗法的黎明时分)，”Nature Reviews Drug Discovery 2003，2，347-360。更近地，已经将紫杉醇与人白蛋白配制成纳米颗粒并已经用于临床研究。Damascelli et al.“Intraarterial chemotherapy withpolyoxyethylated castor oil free paclitaxel，incorporated in albuminnanoparticles(ABI-007)：Phase II study of patients with squamous cellcarcinoma of the head and neck and anal canal：preliminary evidence ofclinical activity(用并入白蛋白纳米颗粒(ABI-007)中的不含聚氧乙烯化蓖麻油的紫杉醇进行的动脉内化疗：头颈和肛管鳞状细胞癌患者的II期研究：临床活性的初步证据).”Cancer，2001，92，2592-602和Ibrahim et al.“Phase I and pharmacokinetic study of ABI-007，aCremophor-free，protein-stabilized，nanoparti cle formulation of paclitaxel(不含Cremophor、蛋白稳定的紫杉醇纳米颗粒制剂ABI-007的I期和药物动力学研究)，”Clin.Cancer Res.2002，8，1038-44。目前该制剂可以作为
Figure G2008800077472D00041
商购(American Pharmaceutical Partners，Inc.)。
核磁共振成像(MRI)是疾病的诊断和进程确定中的重要工具，因为它是非侵入和非辐射的。见Bulte et al.“Magnetic resonance microscopyand histology of the CNS(CNS的核磁共振显微术和组织学)，”Trends inBiotechnology，2002，20，S24-S28)。虽然能够获得组织的图像，但是具有造影剂的MRI显著改善其分辨率。然而，适用于MRI造影剂的顺磁金属离子通常有毒。降低毒性的方法之一是将这些金属离子与诸如二亚乙基三胺五乙酸分子(DTPA)的多配位基分子螯合。FDA在1988年批准Gd-DTPA用于临床用途，并且目前可以作为
Figure G2008800077472D00042
商购。FDA批准了其它的Gd-螯合物并可以商购，而多种其它的在开发之中。见Caravan et al.“Gadolinium(III)Chelates as MRI Contrast Agents：Structure，Dynamics，and Applications(作为MRI造影剂的钆(III)螯合物：结构、动力学和应用)，”Chem.Rev.1999，99，2293-2352。
然而，由于缺乏特异性，Gd-DTPA对于靶向肿瘤组织并不理想。在经由IV注射给予Gd-DTPA时，其自发并迅速地扩散到组织的血管外间隙。因此，通常需要大量造影剂以产生适当的对比度图像。此外，它经由肾脏过滤很快消除。为了避免扩散和过滤，已经开发出了大分子MRI造影剂。见Caravan et al.“Gadolinium(III)Chelates as MRIContrast Agents：Structure，Dynamics，and Applications(作为MRI造影剂的钆(III)螯合物：结构、动力学和应用)，”Chem.Rev.1999，99，2293-2352。这些大分子MRI造影剂包括蛋白-MRI螯合物、多糖-MRI螯合物和聚合物-MRI螯合物。见Lauffer et al.“Preparation and WaterRelaxation Properties of Proteins Labeled with Paramagnetic MetalChelates(用顺磁金属螯合物标记的蛋白的制备和水弛豫性质)，”Magn.Reson.Imaging 1985，3，11-16；Sirlin et al.“Gadolinium-DTPA-Dextran：A Macromolecular MR Blood Pool Contrast Agent(钆-DTPA-右旋糖苷：大分子MR血池造影剂)，”Acad.Radiol.2004，11，1361-1369；Lu et al.“Poly(L-glutamic acid)Gd(III)-DOTA Conjugate with a DegradableSpacer for Magnetic Resonance Imaging(用于核磁共振成像的具有可降解间隔区的聚(L-谷氨酸)Gd(III)-DOTA轭合物)，”Bioconjugate Chem.2003，14，715-719；以及Wen et al.“Synthesis and Characterization ofPoly(L-glutamic acid)Gadolinium Chelate：A New Biodegradable MRIContrast Agcnt(聚(L-谷氨酸)钆螯合物的合成与表征：新的生物可降解的MRI造影剂)，”Bioconjugate Chem.2004，15，1408-1415。
最近，已经开发了组织特异性MRI造影剂。见Weinmann et al.“Tissue-specific MR contrast agents(组织特异性MR造影剂).”Eur.J.Radiol.2003，46，33-44。然而，尚未在临床应用中报导肿瘤特异性MRI造影剂。已经报导了纳米尺寸微粒经由增强的渗透和滞留(EPR)效果而靶向肿瘤组织。见Brannon-Peppas et al.“Nanoparticle and targetedsystems for cancer therapy(癌症治疗的纳米颗粒和靶向体系).”ADDR，2004，56，1649-1659)。
发明概述
相对疏水的显像剂和药物(例如某些疏水性抗癌药、治疗蛋白和多肽)通常生物利用度低。人们相信该问题至少部分是由于这些显像剂和药物在水体系中的溶解度差。某些可以酶降解的药物生物利用度也低，因为它们在循环系统中降解较快而导致从身体快速消除。
本发明人已经发现能够与诸如显像剂、靶向剂和/或药物的多种制剂轭合的一系列新颖的聚谷氨酸盐-氨基酸。在某些实施方案中，聚合物和所得轭合物优先在某些组织(例如肿瘤组织)和/或某些受体中积聚，因此能够用于向身体的特定部分(例如肿瘤)递送药物(例如抗癌药)和/或显像剂。在某些实施方案中，聚合物和所得聚合物轭合物形成纳米颗粒，所述纳米颗粒通过将显像剂、靶向剂、磁共振显像剂和/或药物以分子水平分散而使其在水体系中有效增溶，从而增加功能性和/或生物利用度。
一实施方案提供了本文所述的包含通式(I)重复单元和通式(II)重复单元的聚合物轭合物，其中：每一n能够独立地为1或2；每一A1和A2能够独立地为氧或NR5，其中R5能够是氢或C1-4烷基；并且每一R1、R2、R3和R4能够独立地选自氢、C1-10烷基、C6-20芳基、铵、碱金属、多齿配体、具有受保护的氧原子的多齿配体前体和包含制剂的复合物，其中每一制剂能够独立地选自药物、靶向剂、光学显像剂、磁共振显像剂和稳定剂；条件是R1和R2中的至少之一个是包含药物的复合物；并且R3和R4中的至少之一个是多齿配体、具有受保护的氧原子的多齿配体前体和包含制剂的复合物，所述制剂选自靶向剂、光学显像剂、磁共振显像剂和稳定剂。
另一实施方案提供了制备上述聚合物轭合物的方法，其包括使本文所述的包含通式(V)重复单元的聚合反应物溶解或部分溶解在溶剂中以形成溶解或部分溶解的聚合反应物；其中：每一n能够独立地为1或2；每一A4能够是氧；并且R11和R12能够各自独立地选自氢、铵和碱金属；以及使溶解或部分溶解的聚合反应物与第二反应物和第三反应物反应，其中第二反应物包含药物；并且其中第三反应物包含多齿配体、具有受保护的氧原子的多齿配体前体或包含制剂的复合物。
另一实施方案提供了包含本文所述的聚合物轭合物的药物组合物，并进一步包含选自药物可接受的赋形剂、载体和稀释剂中的至少一种。
另一实施方案提供了治疗或改善疾病或疾病状态的方法，其包括向有需要的哺乳动物给予有效量的本文所述的聚合物轭合物。
另一实施方案提供了诊断疾病或疾病状态的方法，其包括向哺乳动物给予有效量的本文所述的聚合物轭合物。
另一实施方案提供了使部分组织成像的方法，其包括使部分组织与有效量的本文所述的聚合物轭合物接触。
下面将更详细地描述这些和其它实施方案。
附图简述
图1例示制备聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)-阿霉素，PGGA-Dox的反应方案。
图2例示制备(环(fKRGD))-聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)-阿霉素，RGD-PGGA-Dox的反应方案。
图3例示制备聚乙二醇-聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)-阿霉素，PEG-PGGA-Dox的反应方案。
图4例示制备聚乙二醇-聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)-阿霉素-(环(fKRGD))，PEG-PGGA-Dox-RGD的反应方案。
图5例示制备聚乙二醇-聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)-阿霉素-NHCH2CH2NHBoc，PEG-PGGA-Dox-NHCH2CH2NHBoc的反应方案。
图6例示制备聚乙二醇-聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)-阿霉素-(环(fKRGD))-二亚乙基三胺五乙酸，PEG-PGGA-Dox-RGD-DTPA的反应方案。
图7例示制备聚乙二醇-聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)-阿霉素-(环(fKRGD))-二亚乙基三胺五乙酸[Gd(III)]，PEG-PGGA-Dox-RGD-[(DTPA)Gd(III)]的反应方案。
优选实施方案详述
除非另外定义，本文使用的所有技术术语和科技术语与本领域普通技术人员通常理解的意思相同。除非另外指明，本文引用的所有专利、申请、已公开的申请和其它出版物以引用的方式整体并入本文。如果本文的术语存在多种定义，除非另外指明，本节中的那些定义占优势。
本文使用的术语“酯”以其通常的含义使用，并因此包含具有式-(R)n-COOR’的化学部分，其中R和R’独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳连接)和杂脂环基(通过环碳连接)，并且其中n是0或1。
本文使用的术语“酰胺”以其通常的含义使用，并因此包含具有式-(R)n-C(O)NHR’或-(R)n-NHC(O)R’的化学部分，其中R和R’独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳连接)和杂脂环基(通过环碳连接)，并且其中n是0或1。酰胺可以被包括在与本文所述的药物分子连接的氨基酸或肽分子中，从而形成前药。
本文公开的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链都能够被酯化或酰胺化。用来实现该目标的操作和具体基团是本领域技术人员已知的，并能够容易地在诸如Greene and Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护性基团)，3rd Ed.，John Wiley&Sons，NewYork，NY，1999的参考文献来源中找到，将其整体并入本文。
本文使用的“烷基”是指包含完全饱和(无双键和三键)的烃基团的直链或支链烃链。烷基可以包含1至20个碳原子(每当出现在本文中，诸如“1至20”的数字范围是指给定范围内的每一整数；例如“1至20个碳原子”意指烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等直至并包括20个碳原子组成，尽管本定义也涵盖没有指定数字范围的术语“烷基”的情况)。烷基还可以是包含1至10个碳原子的中等大小的烷基。烷基还能够是包含1至5个碳原子的低级烷基。可以将化合物的烷基指定为“C1-C4烷基”或类似的指定。仅以实例的方式，“C1-C4烷基”表明在烷基链中存在一至四个碳原子，即，烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
烷基可以被取代或不被取代。当被取代时，取代基是一个或多个基团，其各自独立地选自烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、烷基硫代、芳基硫代、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰基、硝基、甲硅烷基、烃硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基(例如单、双和三卤代烷基)、卤代烷氧基(例如单、双和三卤代烷氧基)、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰氨基和包括单取代和双取代氨基的氨基，及其受保护的衍生物。每当取代基被描述为“任选取代的”时，该取代基可以被上述取代基之一取代。
本文使用的“芳基”是指具有充分离域π电子系统的碳环(所有碳)单环或多环芳香环体系。芳基的实例包括但不限于苯、萘和薁。本发明的芳基可以被取代或不被取代。除非另外指明取代基团，当被取代时，氢原子被取代基取代，所述取代基是独立地选自以下的一个或多个基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰基、硝基、甲硅烷基、烃硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰氨基和包括单取代和双取代氨基的氨基，及其受保护的衍生物。
“顺磁金属螯合物”是其中配体与顺磁金属离子结合的络合物。实例包括但不限于1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)-Gd(III)、DOTA-钇-88、DOTA-铟-111、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)-Gd(III)、DTPA-钇-88、DTPA-铟-111。
“多齿配体”是本身能够经由两个或多个连接点通过例如配位共价键与金属离子结合的配体。多齿配体的实例包括但不限于二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)、(1，2-乙二基二硝基)四乙酸盐(EDTA)、乙二胺、联吡啶(bipy)、1，10-菲咯啉(phen)、1，2-双(联苯膦基)乙烷(DPPE)、2，4-戊烷二酮(acac)和草酸盐(ox)。
“具有受保护的氧原子的多齿配体前体”是包含用适当保护基团保护的氧原子的多齿配体，所述氧原子如羧基的单键结合的氧原子。适当的保护基团包括但不限于低级烷基、苄基和甲硅烷基。
“稳定剂”是通过使载体-药物轭合物更耐水解酶和免疫原性更低以提高其在体内的生物利用度和/或延长半衰期的取代基。示例性稳定剂是聚乙二醇(PEG)。
应当理解，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果没有清楚地指明绝对立体化学，则每一中心可以独立地为R-构型或S-构型或其混合物。因此，本文提供的化合物可以是光学纯或立体异构混合物。此外，应当理解，在含有一个或多个产生能够被定义为E或Z的几何异构体的双键的本文所述的任何化合物中，每一双键可以独立为E或Z。类似地，还旨在包括所有互变异构形式。
一实施方案提供了包含通式(I)重复单元和通式(II)重复单元的聚合物轭合物：
Figure G2008800077472D00101
其中：每一n能够独立地为1或2；每一A1和A2能够独立地为氧或NR5，其中R5能够是氢或C1-4烷基；并且每一R1、R2、R3和R4能够独立地选自氢、C1-10烷基、C6-20芳基、铵、碱金属、多齿配体、具有受保护的氧原子的多齿配体前体和包含制剂的复合物，其中每一药剂能够独立地选自药物、靶向剂、光学显像剂、磁共振显像剂和稳定剂；条件是R1和R2中的至少之一个是包含药物的复合物；并且R3和R4中的至少之一个是多齿配体、具有受保护的氧原子的多齿配体前体或包含制剂的复合物，所述制剂选自靶向剂、光学显像剂、磁共振显像剂和稳定剂。碱金属的实例包括锂(Li)、钠(Na)、钾(K)、铷(Rb)和铯(Cs)。在一实施方案中，碱金属是钠。
制剂可以包含任意数目的活性化合物。例如，制剂可以选自药物、靶向剂、光学显像剂、磁共振显像剂和稳定剂。R1和R2中的至少一个是包含药物的复合物，并且R3和R4中的至少一个是包含制剂的复合物，所述制剂选自靶向剂、光学显像剂、磁共振显像剂和稳定剂。在一实施方案中，R1和R2各自独立地选自氢、铵和碱金属。在一实施方案中，R3和R4各自独立地选自氢、铵和碱金属。在另一实施方案中，R5是氢原子或C1-4烷基。
聚合物轭合物中存在的制剂的量能够在宽范围内变化。在一实施方案中，该聚合物轭合物包含基于制剂与聚合物轭合物的质量比约1％至约50％(重量/重量)的制剂。在另一实施方案中，聚合物轭合物包含基于制剂与聚合物轭合物的质量比约5％至约40％(重量/重量)的制剂。在另一实施方案中，聚合物轭合物包含基于制剂与聚合物轭合物的质量比约10％至约30％(重量/重量)的制剂。
现已发现，可以选择制剂的量以及通式(I)和通式(II)重复单元的百分数以有利地控制所得聚合物轭合物的溶解度。例如，在优选实施方案中，选择制剂的量以及通式(I)和通式(II)重复单元的百分数，使得聚合物轭合物在所关注的具体pH和/或pH范围内可溶(或难溶)。在某些实施方案中，还选择聚合物的分子量以控制溶解度。下文提供的实施例例示了通过适当选择制剂的量、通式(I)和通式(II)重复单元的百分数以及分子量来控制溶解度。得知本文提供的指导的本领域技术人员能够使用常规试验确定导致具有期望溶解度特性的聚合物轭合物的适当制剂量以及通式(I)和通式(II)重复单元的百分数。根据应用，对溶解度进行这样的控制可以是有利的。例如，本文提供的聚合物轭合物的实施方案可用于为用别的方式溶解度差的抗癌药提供改善的向选定组织的递送，优选减少不期望的副作用，和/或可以减少个体需要服用抗癌药的频率。
优选对制剂的量以及通式(I)和通式(II)重复单元的百分数进行选择以使聚合物轭合物的溶解度大于包含基本相同量的相同制剂的对照聚谷氨酸轭合物的溶解度。在一实施方案中，聚合物轭合物的溶解度大于对照聚谷氨酸轭合物的溶解度。通过形成在约22℃的0.9重量％的NaCl水溶液中包含至少5mg/mL聚合物轭合物的聚合物轭合物溶液，并测定光学透明度来测量溶解度。可以用比浊法测定光学透明度，例如通过目视观察或通过本领域技术人员已知的适当仪器方法。将所得溶解度与类似形成的聚谷氨酸轭合物溶液的溶解度进行的比较显示了溶解度的改善，这由较宽的pH值范围内的更高光学透明度证明。因此，当在约22℃的0.9重量％的NaCl水溶液中包含至少5mg/mL聚合物轭合物的测试聚合物轭合物溶液在较宽的pH范围内比对照测试聚谷氨酸轭合物溶液具有更高的光学透明度时，聚合物轭合物的溶解度大于包含基本相同量的制剂的对照聚谷氨酸轭合物的溶解度。本领域技术人员会理解，“对照”聚谷氨酸轭合物是这样的对照材料，其中轭合物的聚合部分的分子量同与其相比较的对象聚合物轭合物(包含通式(I)重复单元和通式(II)重复单元)的分子量大致相同。
聚合物轭合物能够包含一个或多个手性碳原子。手性碳(其可以由星号*表示)能够具有rectus(右手)构型或sinister(左手)构型，并因此重复单元可以是外消旋的、对映异构的或对映异构体富集的。除非另外指明，本文中其它位置所用的符号“n”和“*”(表示手性碳)与上述含义相同。
包含通式(I)重复单元和通式(II)重复单元的聚合物是包含两个或多个不同的通式(I)和通式(II)重复单元的共聚物。此外，包含通式(I)重复单元和通式(II)重复单元的聚合物可以是包含非通式(I)和非通式(II)的其它重复单元的共聚物。聚合物中通式(I)重复单元和通式(II)重复单元的数目不受限制，但优选为约50至约5,000，更优选为约100至约2,000。
具有通式(I)重复单元和通式(II)重复单元的聚合物轭合物中可包含多种其它重复单元。在某些实施方案中，聚合物轭合物还包含通式(III)重复单元。
Figure G2008800077472D00121
其中每一A3是氧；并且R6和R7各自独立地选自氢、铵和碱金属。在某些实施方案中，通式(III)重复单元以足以调节溶解度(例如增加溶解度)的量存在。
在一实施方案中，聚合物轭合物还包含通式(IV)重复单元：
Figure G2008800077472D00131
其中R8基团是氢、铵或碱金属。当R8基团是氢时，则通式(IV)重复单元是谷氨酸重复单元。
包含制剂的复合物可以以多种不同方式与聚合物轭合。在某些实施方案中，包含制剂的复合物能够与聚合物直接连接。在一实施方案中，制剂能够通过该制剂的氧、硫、氮和/或碳原子直接与聚合物连接。在一实施方案中，制剂能够与通式(I)或(II)重复单元直接连接。在其它实施方案中，包含制剂的复合物还包含连接基团。连接基团是将制剂(或包含制剂的复合物)与聚合物连接的基团。在一实施方案中，制剂能够通过连接基团与通式(I)或(II)重复单元连接。连接基团可以较小。例如，连接基团可以包含胺、酰胺、醚、酯、羟基、羰基或硫醇基。或者，连接基团可以较大。例如，连接基团可以包含烷基、烷氧基、芳基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基或杂芳基(C1-6烷基)。在一实施方案中，连接物能够是-NH(CH2)1-4-NH-。在另一实施方案中，连接物能够是-(CH2)1-4-芳基-NH-。连接基团能够在任何适当位置与制剂连接。例如，能够在制剂的碳处取代氢连接连接基团。能够使用本领域技术人员已知的方法将连接基团引入制剂中。
制剂可以包括任何类型的活性化合物。在一实施方案中，制剂可以是光学显像剂。在优选实施方案中，光学显像剂选自吖啶染料、香豆素染料、若丹明染料、呫吨染料、花青染料和芘染料中的一种或多种。例如，具体的光学显像剂可以包括德克萨斯红、Alexa
Figure G2008800077472D00132
染料、
Figure G2008800077472D00133
染料、荧光素、Oregon
Figure G2008800077472D00134
染料和Rhodamine GreenTM染料，其可商购或通过本领域技术人员已知的方法制备。
在另一实施方案中，制剂包括诸如抗癌药的药物。在一实施方案中，抗癌药可以选自紫杉烷类、喜树碱类(camptotheca)和蒽环类(anthracycline)。当制剂包含紫杉烷类时，优选紫杉烷类是紫杉醇或多西紫杉醇。紫杉醇可以经由紫杉醇的C2’-碳在氧原子处与通式(I)重复单元或通式(II)重复单元轭合。或者或此外，紫杉醇可以经由紫杉醇的C7-碳在氧原子处与通式(I)重复单元或通式(II)重复单元轭合。当抗癌药是喜树碱类时，优选喜树碱。在一实施方案中，当抗癌药是蒽环类时能够为阿霉素。
在另一实施方案中，制剂可以是靶向剂。在优选实施方案中，靶向剂为选自精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽、纤连蛋白、叶酸盐、半乳糖、载脂蛋白、胰岛素、转铁蛋白、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和抗体中的一种或多种。在另一优选实施方案中，靶向剂能够与选自以下的受体相互作用：αv，β3-整联蛋白、叶酸盐、去唾液酸糖蛋白、低密度脂蛋白(LDL)、胰岛素受体、转铁蛋白受体、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、表皮生长因子(EGF)受体和抗体受体。在一实施方案中，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽是环(fKRGD)。
在另一实施方案中，制剂包括磁共振显像剂。在一实施方案中，磁共振显像剂包含顺磁金属化合物。例如，磁共振显像剂可包含Gd(III)化合物。在一实施方案中，Gd(III)化合物能够选自：
在另一实施方案中，制剂包括稳定剂。在优选实施方案中，稳定剂是聚乙二醇。
在另一实施方案中，聚合物轭合物包含多齿配体。在一实施方案中，多齿配体能够与顺磁金属反应形成磁共振显像剂。多齿配体可包含若干羧酸和/或羧酸盐基团。在一实施方案中，多齿配体能够选自：
Figure G2008800077472D00151
其中每一R9和R10独立地为氢、铵或碱金属。
在另一实施方案中，聚合物轭合物包含多齿配体前体。在这样的实施方案中，多齿配体的氧原子被适当的保护基团保护。适当的保护基团包括但不限于低级烷基、苄基和甲硅烷基。具有保护基团的多齿配体前体的一实例提供如下：
Figure G2008800077472D00152
聚合物轭合物中通式(I)重复单元的百分数可以在宽范围内变化。在一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)和(II)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约99摩尔％的通式(I)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)和(II)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约50摩尔％的通式(I)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)和(II)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约30摩尔％的通式(I)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)和(II)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约20摩尔％的通式(I)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)和(II)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约10摩尔％的通式(I)重复单元。
基于重复单元的总数，聚合物轭合物中通式(I)重复单元的百分数可以在宽范围内变化。在一实施方案中，基于聚合物轭合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约99摩尔％的通式(I)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约50摩尔％的通式(I)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约30摩尔％的通式(I)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约20摩尔％的通式(I)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约10摩尔％的通式(I)重复单元。
除了通式(I)和(II)重复单元以外，聚合物轭合物可包含多种其它重复单元。例如，在一实施方案中，聚合物轭合物包含通式(III)重复单元。基于包含通式(I)、(II)和(III)重复单元的聚合物轭合物中重复单元的总数，通式(I)重复单元的百分数可以在宽范围内变化。在一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)和(III)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约99摩尔％的通式(I)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)和(III)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约50摩尔％的通式(I)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)和(III)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约30摩尔％的通式(I)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)和(III)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约20摩尔％的通式(I)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)和(III)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约10摩尔％的通式(I)重复单元。
类似地，在一实施方案中，聚合物轭合物包含通式(IV)重复单元。基于包含通式(I)、(II)和(IV)重复单元的聚合物轭合物中重复单元的总数，通式(I)重复单元的百分数可以在宽范围内变化。在一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约99摩尔％的通式(I)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约50摩尔％的通式(I)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约30摩尔％的通式(I)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约20摩尔％的通式(I)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约10摩尔％的通式(I)重复单元。
在另一实施方案中，基于包含通式(I)、(II)、(III)和(IV)重复单元的聚合物轭合物中重复单元的总数，通式(I)重复单元的百分数可以在宽范围内变化。在一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)、(III)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约99摩尔％的通式(I)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)、(III)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约50摩尔％的通式(I)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)、(III)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约30摩尔％的通式(I)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)、(III)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约20摩尔％的通式(I)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)、(III)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约10摩尔％的通式(I)重复单元。
聚合物轭合物中通式(II)重复单元的百分数可以在宽范围内变化。在一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)和(II)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约99摩尔％的通式(II)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)和(II)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约50摩尔％的通式(II)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)和(II)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约30摩尔％的通式(II)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)和(II)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约20摩尔％的通式(II)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)和(II)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约10摩尔％的通式(II)重复单元。
基于重复单元的总数，聚合物轭合物中通式(II)重复单元的百分数可以在宽范围内变化。在一实施方案中，基于聚合物轭合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约99摩尔％的通式(II)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约50摩尔％的通式(II)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约30摩尔％的通式(II)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约20摩尔％的通式(II)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约10摩尔％的通式(II)重复单元。
除了通式(I)和(II)重复单元以外，聚合物轭合物可包含多种其它重复单元。例如，在一实施方案中，聚合物轭合物包含通式(III)和/或(IV)重复单元。通式(II)重复单元的百分数可以在宽范围内变化。在一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)和(III)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约99摩尔％的通式(II)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)和(III)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约50摩尔％的通式(II)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)和(III)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约30摩尔％的通式(II)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)和(III)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约20摩尔％的通式(II)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)和(III)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约10摩尔％的通式(II)重复单元。
类似地，在一实施方案中，聚合物轭合物包含通式(IV)重复单元。在一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约99摩尔％的通式(II)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约50摩尔％的通式(II)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约30摩尔％的通式(II)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约20摩尔％的通式(II)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约10摩尔％的通式(II)重复单元。
在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)、(III)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约99摩尔％的通式(II)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)、(III)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约50摩尔％的通式(II)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)、(III)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约30摩尔％的通式(II)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)、(III)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约20摩尔％的通式(II)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)、(III)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约10摩尔％的通式(II)重复单元。
聚合物轭合物中通式(III)重复单元的百分数可以在宽范围内变化。在一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)和(III)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约99摩尔％的通式(III)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)和(III)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约50摩尔％的通式(III)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)和(III)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约30摩尔％的通式(III)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)和(III)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约20摩尔％的通式(III)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)和(III)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约10摩尔％的通式(III)重复单元。
在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)、(III)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约99摩尔％的通式(III)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)、(III)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约50摩尔％的通式(III)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)、(III)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约30摩尔％的通式(III)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)、(III)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约20摩尔％的通式(III)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)、(III)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约10摩尔％的通式(III)重复单元。
聚合物轭合物中通式(IV)重复单元的百分数可以在宽范围内变化。在一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约99摩尔％的通式(IV)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约50摩尔％的通式(IV)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约30摩尔％的通式(IV)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约20摩尔％的通式(IV)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约10摩尔％的通式(IV)重复单元。
在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)、(III)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约99摩尔％的通式(IV)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)、(III)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约50摩尔％的通式(IV)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)、(III)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约30摩尔％的通式(IV)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)、(III)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约20摩尔％的通式(IV)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物轭合物中的通式(I)、(II)、(III)和(IV)重复单元的总摩尔数，聚合物轭合物可包含约1摩尔％至约10摩尔％的通式(IV)重复单元。
在一实施方案中，通式(I)重复单元和通式(II)重复单元中的至少一个n是1。在另一实施方案中，通式(I)重复单元和通式(II)重复单元中的至少一个n是2。
在一实施方案中，选择聚合物轭合物中的制剂的量、通式(I)重复单元的百分数和通式(II)重复单元的百分数，以使聚合物轭合物的溶解度大于包含基本相同量的制剂的对照聚谷氨酸轭合物的溶解度。包含通式(I)和通式(II)重复单元的聚合物轭合物的溶解度大于对照聚谷氨酸轭合物的溶解度的pH值范围可以窄或宽。如上文指出的那样，通过形成在约22℃的0.9重量％的NaCl水溶液中包含至少5mg/mL聚合物轭合物的聚合物轭合物溶液，并测定光学透明度来测量溶解度。在一实施方案中，聚合物轭合物在至少约三个pH单位的pH范围内可溶。在另一实施方案中，聚合物轭合物在至少约8个pH单位的pH范围内可溶。在另一实施方案中，聚合物轭合物在至少约9个pH单位的pH范围内可溶。在另一实施方案中，聚合物轭合物可溶的pH范围包括约2至约5的至少一pH值，例如，pH-2、pH＝3、pH＝4和/或pH＝5。优选地，聚合物轭合物可溶的pH范围比对照聚谷氨酸轭合物可溶的pH范围宽。例如，在一实施方案中，聚合物轭合物可溶的pH范围比对照聚谷氨酸轭合物可溶的pH范围至少约宽一个pH单位，优选至少约宽两个pH单位。
置于溶液中以测量溶解度的聚合物轭合物的量也能够大幅度变化。在一实施方案中，在测试聚合物轭合物溶液包含至少约5mg/mL聚合物轭合物时测量溶解度。在另一实施方案中，在测试聚合物轭合物溶液包含至少约10mg/mL聚合物轭合物时测量溶解度。在另一实施方案中，在测试聚合物轭合物溶液包含至少约25mg/mL聚合物轭合物时测量溶解度。在另一实施方案中，在测试聚合物轭合物溶液包含至少约100mg/mL聚合物轭合物时测量溶解度。在另一实施方案中，在测试聚合物轭合物溶液包含至少约150mg/mL聚合物轭合物时测量溶解度。本领域技术人员会理解，在与测试聚合物轭合物浓度约相同的浓度下测试对照聚谷氨酸轭合物。
可以以多种方式制备包含通式(I)重复单元和通式(II)重复单元的聚合物。在一实施方案中，将聚合反应物溶解或部分溶解在溶剂中以形成溶解或部分溶解的聚合反应物。然后使溶解或部分溶解的聚合反应物与第二反应物和第三反应物反应形成中间产物，或在某些实施方案中，形成包含通式(I)重复单元和通式(II)重复单元的聚合物。
聚合反应物可包含任何能够形成包含通式(I)重复单元和通式(II)重复单元的聚合物的适当材料。在一实施方案中，聚合反应物包含通式(V)重复单元：
Figure G2008800077472D00231
其中每一n独立地为1或2，每一A4为氧，并且R11和R12各自独立地选自氢、铵和碱金属。
在一实施方案中，聚合反应物可以包含通式(VI)重复单元：
Figure G2008800077472D00232
其中R13为氢、铵或碱金属。
第二反应物可以是多种化合物。在一实施方案中，第二反应物可以包含取代基。取代基可以选自羟基和胺基。在一实施方案中，第二反应物包含含有制剂的复合物。制剂可以是任何活性化合物。例如，包含制剂的复合物可以选自药物、靶向剂、光学显像剂、磁共振显像剂和稳定剂。在某些实施方案中，第二反应物包含含有药物的复合物，所述药物如抗癌药。
类似地，第三反应物可以包括多种化合物。在一实施方案中，第三反应物可以包含取代基。取代基可以选自羟基和胺基。在某些实施方案中，第三反应物包含含有制剂的复合物。药剂可以是任何活性化合物。例如，包含制剂的复合物可以选自药物、靶向剂、光学显像剂、磁共振显像剂和稳定剂。在某些实施方案中，第三反应物包含多齿配体、具有受保护的氧原子的多齿配体前体或包含制剂的复合物，所述制剂选自靶向剂、光学显像剂、磁共振显像剂和稳定剂。在一实施方案中，包含在第二反应物中的制剂和包含在第三反应物中的制剂不同。
在某些实施方案中，药物是抗癌药。在一实施方案中，抗癌药能够选自紫杉烷类、喜树碱类和蒽环类。在优选实施方案中，抗癌药能够包含阿霉素。在另一优选实施方案中，抗癌药可以包含紫杉烷类，并且紫杉烷类可以选自紫杉醇和多西紫杉醇。紫杉醇可以以多种方式与聚合物轭合。在一实施方案中，紫杉醇在与C2’-碳连接的氧原子处与通式(I)重复单元轭合。在另一实施方案中，紫杉醇在与C7-碳连接的氧原子处与通式(I)重复单元轭合。当抗癌药是喜树碱类时，优选喜树碱。在一实施方案中，当抗癌药是蒽环类时能够是阿霉素。
在一实施方案中，靶向剂选自精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽、纤连蛋白、叶酸盐、半乳糖、载脂蛋白、胰岛素、转铁蛋白、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和抗体。在一实施方案中，靶向剂与选自αv，β3-整联蛋白、叶酸盐、去唾液酸糖蛋白、低密度脂蛋白(LDL)、胰岛素受体、转铁蛋白受体、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、表皮生长因子(EGF)受体和抗体受体的受体发生相互作用。在某些实施方案中，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽是环(fKRGD)。
在一实施方案中，光学显像剂可以选自吖啶染料、香豆素染料、若丹明染料、呫吨染料、花青染料和芘染料。在一实施方案中，稳定剂能够是聚乙二醇。
在一实施方案中，包含制剂的复合物包含磁共振显像剂。在另一实施方案中，磁共振显像剂包含顺磁金属化合物。优选地，包含制剂的复合物包含Gd(III)化合物。示例性地，Gd(III)化合物包含以下结构：
Figure G2008800077472D00251
在一实施方案中，多齿配体可以与聚合物轭合。可以使用任何适当的多齿配体。在一实施方案中，多齿配体能够与顺磁金属反应以形成磁共振显像剂。例如，多齿配体可以包含若干羧酸和/或羧酸盐基团。例如，以下结构的多齿配体可以与聚合物轭合：
其中每一R9和R10独立地为氢、铵或碱金属。
在另一实施方案中，具有保护基团的多齿配体前体可以与聚合物轭合。这样的前体具有被适当的保护基团保护的氧原子。适当保护基团包括但不限于低级烷基、苄基和甲硅烷基。具有保护基团的多齿配体前体的一实例提供如下：
Figure G2008800077472D00253
在某些实施方案中，在使溶解或部分溶解的聚合物反应物与第三反应物反应之前与至少部分第二反应物反应。在一实施方案中，在添加第三反应物之前，能够将添加至少部分第二反应物后形成的中间化合物分离。在另一实施方案中，能够在不将添加第二反应物后形成的中间化合物分离的情况下添加第三反应物。在其它实施方案中，使溶解或部分溶解的聚合物反应物在约与第三反应物反应的同时与至少部分第二反应物反应。在一实施方案中，溶解或部分溶解的聚合物反应物在与第二反应物反应之前与至少部分第三反应物反应。
在一实施方案中，聚合物轭合物的制备方法包括使溶解或部分溶解的聚合反应物与第二反应物或和/或第三反应物在偶联剂的存在下反应。可以使用任何适当的偶联剂。在一实施方案中，偶联剂选自1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1，1’-羰基-二咪唑(CDI)、N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)、N-[(二甲氨基)-1H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基-亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)、2-[(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵六氟磷酸盐(HBTU)、2-[(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵六氟磷酸盐(HCTU)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐
Figure G2008800077472D00261
溴代-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐
Figure G2008800077472D00262
2-[1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵四氟硼酸盐(TBTU)和苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)。
可以使用允许反应发生的任何适当的溶剂。在一实施方案中，溶剂可以是极性非质子溶剂。例如，溶剂可以选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡啶酮(NMP)和N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)。
在另一实施方案中，反应还可以包括使溶解或部分溶解的聚合反应物在催化剂的存在下反应。可以使用有助于反应的任何催化剂。在一实施方案中，催化剂可以包括4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
在一实施方案中，包含通式(I)重复单元和通式(II)重复单元的聚合物能够由聚谷氨酸和诸如天冬氨酸和/或谷氨酸的氨基酸开始制备。或者，在另一实施方案中，聚合物可以通过首先将起始聚谷氨酸材料转化成其盐形式来制备。聚谷氨酸的盐形式能够通过使聚谷氨酸与诸如碳酸氢钠的适当碱反应获得。氨基酸部分能够与聚谷氨酸的侧链羧酸基团连接。聚谷氨酸的重量平均分子量可以在宽范围内变化，但优选为约10,000至约500,000道尔顿，更优选为约25,000至约300,000道尔顿。这样的反应可以用来制备聚-(γ-L-天冬氨酰-谷氨酰胺)或聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)。
在一实施方案中，在与聚谷氨酸连接之前，氨基酸被保护基团保护。适于该反应的受保护的氨基酸部分的一实例是如下所示的L-天冬氨酸二-叔丁酯盐酸盐：
Figure G2008800077472D00271
L-天冬氨酸二叔丁酯盐酸盐
聚谷氨酸与氨基酸的反应可以在任何适当溶剂的存在下发生。在一实施方案中，溶剂能够是非质子溶剂。在优选实施方案中，溶剂是N，N’-二甲基甲酰胺。
在一实施方案中，能够使用偶联剂，例如EDC、DCC、CDI、DSC、HATU、HBTU、HCTU、
Figure G2008800077472D00272
Figure G2008800077472D00273
TBTU和BOP。在其它实施方案中，能够使用催化剂(例如DMAP)使聚谷氨酸和氨基酸反应。
反应完成后，如果氨基酸的氧原子被保护，能够使用已知的方法如使用适当的酸(例如三氟乙酸)除去保护基团。如果需要，通过用诸如碳酸氢钠溶液的适当碱溶液处理聚合物的酸形式能够形成从使聚谷氨酸与氨基酸反应获得的聚合物的盐形式。
可以通过本领域技术人员已知的方法回收和/或纯化聚合物。例如，可以通过诸如旋转蒸发的适当方法除去溶剂。此外，可以将反应混合物过滤入酸性水溶液中以诱导沉淀。然后能够将所得沉淀过滤并用水洗涤。
在某些实施方案中，包含通式(I)重复单元和通式(II)重复单元的聚合物还能够包含如上所述的通式(III)重复单元。形成包含通式(I)、(II)和(III)重复单元的聚合物的方法之一是通过使本文所述的包含通式(V)重复单元的聚合物与基于起始聚合物小于1.0当量的多齿配体、具有受保护的氧原子的多齿配体和/或包含制剂的复合物反应。例如，在一实施方案中，能够使包含通式(V)重复单元的聚合物与0.25当量的靶向剂和0.25当量的稳定剂反应以形成包含通式(I)、(II)和(III)重复单元的聚合物。
在一实施方案中，包含通式(I)重复单元和通式(II)重复单元的聚合物还能够包含如上所述的通式(IV)重复单元。形成包含通式(I)、(II)和(IV)重复单元的聚合物的方法之一是通过由聚谷氨酸开始并使其与诸如天冬氨酸和/或谷氨酸的氨基酸反应，其量为基于聚谷氨酸小于1.0当量的氨基酸。例如，在一实施方案中，能够使基于聚谷氨酸为0.7当量的氨基酸与聚谷氨酸反应，使得所得聚合物中约70％的重复单元包含氨基酸。如上文所讨论的那样，能够用适当保护基团保护氨基酸的氧原子。在一实施方案中，氨基酸可以是L-天冬氨酸或L-谷氨酸。在另一实施方案中，能够用叔丁基保护氨基酸的氧原子。如果氨基酸的氧原子被保护，则能够使用已知方法如适当的酸(例如三氟乙酸)除去保护基团。
可以以各种方式将包含制剂、多齿配体和/或具有受保护氧原子的多齿配体前体的基团与聚合物酸或其盐形式进行轭合，例如通过将包含制剂、多齿配体和/或具有受保护氧原子的多齿配体前体的基团与各种聚合物共价结合。将前述基团与从聚谷氨酸和/或盐获得的聚合物轭合的方法之一是使用加热(例如通过使用微波方法加热)。或者，可以在室温下进行轭合。可以使用本领域技术人员公知和/或本文所述的适当的溶剂、偶联剂、催化剂和/或缓冲液形成聚合物轭合物。对于聚谷氨酸，从聚谷氨酸和/或盐和氨基酸获得的聚合物的盐或酸形式均能够用作形成聚合物轭合物的起始材料。
能够与从聚谷氨酸和/或盐和氨基酸获得的聚合物轭合的适当制剂包括但不限于药物、光学制剂、靶向剂、磁共振显像剂(例如顺磁金属化合物)、稳定剂、多齿配体和具有受保护氧原子的多齿配体前体。
在一实施方案中，从聚谷氨酸和/或盐和氨基酸获得的聚合物能够与诸如本文所述的那些光学显像剂轭合。在一实施方案中，光学药剂能够是德克萨斯红-NH2。
Figure G2008800077472D00291
德克萨斯红-NH--
在一具体实施方案中，包含至少一通式(I)重复单元和至少一通式(II)重复单元的聚合物可以与DCC、德克萨斯红-NH2染料、吡啶和4-二甲氨基吡啶反应。使用微波方法加热混合物。在一实施方案中，将反应加热至约100℃至约150℃的温度。在另一实施方案中，材料的加热时间为5分钟至40分钟。如果需要，能够将反应混合物冷却至室温。能够使用本领域技术人员已知的适当方法分离和/或纯化聚合物轭合物。例如，能够将反应混合物过滤入酸性水溶液中。然后能够将形成的任何沉淀过滤并用水洗涤。任选地，能够用任何适当的方法纯化沉淀。例如，能够将沉淀转移至丙酮中溶解，并将所得溶液再次过滤入碳酸氢钠溶液中。如果需要，能够将所得反应溶液在水中用纤维素膜透析，并能够将聚合物冻干并分离。
在一实施方案中，从聚谷氨酸和/或盐和氨基酸获得的聚合物能够与药物(例如抗癌药)轭合。在一实施方案中，抗癌药能够是紫杉烷类、喜树碱类和/或蒽环类。在一实施方案中，抗癌药是紫杉烷类，例如紫杉醇或多西紫杉醇。在其它实施方案中，与聚合物轭合的抗癌药是喜树碱类，例如喜树碱。在某些实施方案中，与聚合物轭合的抗癌药是蒽环类，例如阿霉素。在其它实施方案中，与聚合物轭合的抗癌药是紫杉醇。在一实施方案中，紫杉醇可以在C2’-氧原子处与聚合物连接。在另一实施方案中，紫杉醇可以在C7-氧原子处与聚合物连接。在另一实施方案中，聚合物包含仅通过C2’-氧原子与聚合物偶联的紫杉醇。在另一实施方案中，聚合物包含仅通过C7-氧原子与聚合物偶联的紫杉醇。在另一实施方案中，聚合物包含C2’-轭合的紫杉醇基团和C7-轭合的紫杉醇基团。
能够使用上述关于德克萨斯红的方法将抗癌药与从聚谷氨酸和/或盐和氨基酸获得的聚合物轭合。
在一实施方案中，优选在偶联剂(例如EDC和/或DCC)和催化剂(例如DMAP)的存在下，能够使紫杉醇与从聚谷氨酸和/或盐和氨基酸获得的聚合物在溶剂(例如非质子溶剂，如DMF)中反应。可以使用其它制剂，例如吡啶或羟基苯并三唑。在一实施方案中，反应可以在0.5至2天的时间段内进行。能够使用本领域技术人员已知的适当方法分离和/或纯化聚合物轭合物。例如，能够将反应混合物倾入酸性溶液以形成沉淀。然后能够将形成的任何沉淀过滤并用水洗涤。任选地，能够通过任何适当的方法纯化沉淀。例如，能够将沉淀转移至丙酮中溶解，并将所得溶液再次过滤入碳酸氢钠溶液中。如果需要，能够将所得反应溶液在水中用纤维素膜透析，并能够将聚合物冻干并分离。可以通过UV光谱法测定所得聚合物中紫杉醇的含量。
或者，能够使包含制剂的复合物与诸如谷氨酸和/或天冬氨酸的氨基酸反应，其中使包含制剂的复合物与氨基酸偶联(例如共价结合)。然后能够使氨基酸-制剂复合物与聚谷氨酸或其盐反应以形成聚合物轭合物。在一实施方案中，使紫杉醇与谷氨酸反应形成复合物，其中紫杉醇与谷氨酸的侧链羧酸基团共价结合。然后能够使谷氨酸-紫杉醇复合物与聚谷氨酸或其盐反应形成聚合物轭合物。在一实施方案中，使紫杉醇与天冬氨酸反应形成复合物，其中紫杉醇与天冬氨酸的侧链羧酸基团共价结合。然后能够使天冬氨酸-紫杉醇复合物与聚谷氨酸或其盐反应形成聚合物轭合物。如果需要，能够使用已知的分离方法(例如HPLC)将通过C2’-氧与氨基酸偶联的紫杉醇与通过C7-氧与氨基酸偶联的紫杉醇分离。
形成聚合物轭合物后，还可以测量没有与聚合物共价结合的任何游离量的制剂。例如，可以用薄层色谱法(TLC)证实基本不存在保留在与紫杉醇轭合的聚合物的组合物中的游离紫杉醇。
在一实施方案中，能够使从聚谷氨酸和/或盐和氨基酸获得的聚合物与多齿配体轭合。适当的多齿配体包括但不限于二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)、(1，2-乙二基二硝基)四乙酸盐(EDTA)、乙二胺、2，2’-联吡啶(bipy)、1，10-菲咯啉(phen)、1，2-双(联苯膦基)乙烷(DPPE)、2，4-戊烷二酮(acac)和草酸盐(ox)。可以使用本领域技术人员公知的和/或本文所述的适当溶剂、偶联剂、催化剂和/或缓冲液以形成聚合物轭合物。在另一实施方案中，能够使从聚谷氨酸和/或盐和氨基酸获得的聚合物与具有受保护氧原子的多齿配体前体轭合。对于聚谷氨酸，从聚谷氨酸和/或盐和氨基酸获得的聚合物的盐或酸形式均能够用作形成聚合物轭合物的起始材料。
在一实施方案中，多齿配体是DTPA。在另一实施方案中，多齿配体是DOTA。在一实施方案中，优选在偶联剂(例如DCC)和催化剂(例如DMAP)的存在下，能够使诸如DTPA(含或不含受保护的氧原子)的多齿配体与从聚谷氨酸和/或盐和氨基酸获得的聚合物在溶剂(例如非质子溶剂，如DMF)中反应。如果存在保护基团，能够使用适当方法除去。例如，能够用诸如三氟乙酸的酸处理包含具有受保护氧原子的多齿配体前体的聚合物轭合物，所述具有受保护氧原子的多齿配体前体例如具有被叔丁基保护的氧原子的DTPA。除去保护基团后，能够通过旋转蒸发除去酸。在一实施方案中，能够用适当的碱处理DTPA以除去羧酸-OH基团上的氢原子。在某些实施方案中，碱是碳酸氢钠。
在一实施方案中，能够使从聚谷氨酸和/或盐和氨基酸获得的聚合物与靶向剂轭合。示例性靶向剂包括但不限于精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽、纤连蛋白、叶酸盐、半乳糖、载脂蛋白、胰岛素、转铁蛋白、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和抗体。能够选择靶向剂使得它们与特殊受体相互作用。例如，能够选择靶向剂使得它与一种或多种以下受体相互作用：αv，β3-整联蛋白、叶酸盐、去唾液酸糖蛋白、低密度脂蛋白(LDL)、胰岛素受体、转铁蛋白受体、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、表皮生长因子(EGF)受体和抗体受体。在一实施方案中，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽是环(fKRGD)。
从聚谷氨酸和/或盐和氨基酸获得的聚合物的盐或酸形式均能够用作形成具有靶向剂的聚合物轭合物的起始材料。在一实施方案中，优选在偶联剂(例如DCC)和催化剂(例如DMAP)的存在下，能够使靶向剂与从聚谷氨酸和/或盐和氨基酸获得的聚合物在溶剂(例如非质子溶剂，如DMF)中反应。形成聚合物轭合物后，还可以测量没有与聚合物共价结合的任何游离量的制剂。例如，可以用薄层色谱法(TLC)证实基本不存在任何游离的靶向剂。能够使用本领域技术人员已知的适当方法分离和/或纯化聚合物轭合物(例如冻干)。
在一实施方案中，能够使从聚谷氨酸和/或盐和氨基酸获得的聚合物与磁共振显像剂轭合。在一实施方案中，磁共振显像剂包含Gd(III)化合物。形成磁共振显像剂的方法之一是通过使顺磁金属与包含多齿配体的聚合物轭合物反应。适当的顺磁金属包括但不限于Gd(III)、铟-111和钇-88。例如，能够在缓冲溶液中用Gd(III)处理包含DTPA的聚合物轭合物数小时的时间。能够使用本领域技术人员已知的适当方法分离和/或纯化聚合物轭合物。例如，能够将所得反应溶液在水中用纤维素膜透析，并能够将聚合物冻干并分离。可以通过电感耦合等离子体光发射光谱(ICP-OES)测量来定量顺磁金属的量。
在一实施方案中，能够使从聚谷氨酸和/或盐和氨基酸获得的聚合物与稳定剂轭合。在某些实施方案中，稳定剂是聚乙二醇。在一方法中，优选在偶联剂(例如DCC)和催化剂(例如DMAP)的存在下，能够使稳定剂与从聚谷氨酸和/或盐和氨基酸获得的聚合物在溶剂(例如非质子溶剂，如DMF)中反应。能够通过诸如TLC的任何适当方法测量反应进展。能够使用本领域技术人员已知的方法纯化所得聚合物轭合物，例如透析。
能够使包含制剂的多复合物与包含通式(I)重复单元和通式(II)重复单元的聚合物轭合物轭合。在某些实施方案中，制剂能够不同。例如，能够使包含靶向剂的复合物与包含通式(I)重复单元和通式(II)重复单元的聚合物轭合物轭合。然后能够使所得聚合物与包含显像剂的复合物反应形成包含靶向剂和显像剂的、包含通式(I)重复单元和通式(II)重复单元的聚合物轭合物。如果需要，能够使具有靶向剂和显像剂的聚合物轭合物进一步与包含稳定剂的复合物反应从而将稳定剂与聚合物轭合。
聚合物轭合物可用于向选定组织递送显像剂、靶向剂、磁共振显像剂和/或药物。例如，可以用包含德克萨斯红染料的聚合物轭合物向选定组织递送显像剂。在一实施方案中，能够使用包含通式(I)重复单元和通式(II)重复单元的聚合物轭合物治疗或改善疾病或疾病状态，例如癌症。在一实施方案中，能够使用本文所述的聚合物轭合物诊断疾病或疾病状态(例如癌症)。在另一实施方案中，能够使用本文所述的聚合物轭合物使部分组织成像。在某些实施方案中，疾病或疾病状态能够是癌症，例如肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌和黑色素瘤。在一实施方案中，疾病或疾病状态能够是选自肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、卵巢肿瘤、前列腺肿瘤和黑色素瘤肿瘤的肿瘤。
可以使上述聚合物在水溶液中形成纳米颗粒。可以使包含聚合物和药物的轭合物以类似方式形成纳米颗粒。这样的纳米颗粒可用于向选定组织优先递送药物。
药物组合物
在某些实施方案中，提供了本文公开的复合物(例如聚合物轭合物和/或其包含的制剂)的前药、代谢物、立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物和药物可接受的盐。
“前药”是指在体内转化成母体药物的制剂。前药通常是有用的，因为在某些情况下它们可以比母体药物更容易给药。例如，它们可以通过口服给药获得生物利用而母体药物不可以。前药在药物组合物中还可以具有与母体药物相比改善的溶解度。前药的实例不限于这样的化合物：作为酯(“前药”)给药以促进递送穿过细胞膜，在所述细胞膜处水溶性不利于流动性；但是然后所述酯一旦进入细胞内就被代谢水解为活性实体羧酸，在所述细胞内水溶性有益的。前药的另一实例可以是与酸基团结合的短肽(聚氨基酸)，肽在所述酸基团处被代谢后暴露活性部分。用于筛选和制备适当的前药衍生物的常规操作描述于例如Design of prodrugs(前药设计)，(ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985)中，其以引用的方式整体并入本文。
术语“前药酯”是指通过引入若干种在生理条件下水解的成酯基团中的任一种而形成本文公开的化合物的衍生物。前药酯基团的实例包括新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、2-苯并[c]呋喃酮基、茚满基和甲氧基甲基，以及本领域已知的其它这样的基团，包括(5-R-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基。前药酯基团的其它实例能够在例如T.Higuchi and.Stella的“Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作为新颖递送体系的前药)”，Vol.14，A.C.S.Symposium Series，American ChemicalSociety(1975)；以及由E.B.Roche编辑的“Bioreversible carriers inDrug Design：Theory and Application(药物设计中的生物可逆性载体：理论和应用)”，Pergamon Press：New York，14-21(1987)(提供用作含羧基化合物的前药的酯的实例)中找到。每一上述参考文献均以引用的方式整体并入本文。
术语“药物可接受的盐”是指对其所给予的有机体不引起显著刺激性并且不破坏化合物的生物活性和性质的化合物的盐。在某些实施方案中，该盐是化合物的酸加成盐。能够通过使化合物与无机酸反应来获得药物盐，所述无机酸例如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等。还能够通过使化合物与有机酸反应来获得药物盐，所述有机酸例如脂肪族羧酸或芳香族羧酸或磺酸，如乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲基苯磺酸、水杨酸或萘磺酸。还能够通过使化合物与碱反应形成盐来获得药物盐，例如铵盐、诸如钠盐或钾盐的碱金属盐、诸如钙盐或镁盐的碱土金属盐、有机碱的盐，所述有机碱如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己基胺、三乙醇胺、乙二胺，以及与诸如精氨酸、赖氨酸等的氨基酸的盐。
如果药物制剂的生产涉及将药物赋形剂与盐形式的活性成分均匀混合，则可以期望使用非碱性药物赋形剂，即酸性或中性赋形剂。
在各种实施方案中，本文公开的化合物(例如聚合物轭合物和/或其包含的制剂)能够单独使用、与本文公开的其它化合物组合使用或与本文所述治疗领域中有活性的一种或多种其它制剂组合使用。
另一方面，本发明内容涉及药物组合物，其包含一种或多种生理可接受的表面活性剂、载体、稀释剂、赋形剂、光滑剂、悬浮剂、成膜物质和包被助剂，或其组合；以及本文公开的化合物(例如聚合物轭合物和/或其包含的制剂)。用于治疗用途的可接受的载体或稀释剂是制药领域公知的，并描述于例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿制药学)，18th Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1990)，其以引用的方式整体并入本文。在药物组合物中可以提供防腐剂、稳定剂、染料、甜味剂、香料、芳香剂等。例如可以添加苯甲酸钠、抗坏血酸、对羟基苯甲酸酯作为防腐剂。此外，可以使用抗氧化剂和悬浮剂。在各种实施方案中，可以使用醇、酯、硫酸化的脂肪醇等作为表面活性剂；可以使用蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素、甘露醇、轻质无水硅酸盐、铝酸镁、铝酸硅酸镁(magnesium metasilicatealuminate)、合成硅酸铝、碳酸钙、碳酸氢钠、磷酸氢钙、羧甲基纤维素钙等作为赋形剂；可以使用硬脂酸镁、滑石、硬化油等作为光滑剂；可以使用椰子油、橄榄油、芝麻油、花生油、大豆油作为悬浮剂或润滑剂；可以使用作为诸如纤维素或糖的碳水化合物的衍生物的邻苯二甲酸醋酸纤维素或作为聚乙烯衍生物的甲基乙酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物作为悬浮剂；以及可以使用诸如邻苯二甲酸酯等的增塑剂作为悬浮剂。
术语“药物组合物”是指本文公开的化合物(例如聚合物轭合物和/或其包含的制剂)与诸如稀释剂或载体的其它化学组分的混合物。药物组合物有助于向机体给予化合物。本领域中存在多种给予化合物的技术，包括但不限于口服、注射、气雾剂、肠胃外和局部给药。还能够通过使化合物与无机酸或有机酸反应获得药物组合物，所述无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对苯甲磺酸、水杨酸等。
术语“载体”是指有助于化合物进入细胞或组织的化合物。例如二甲基亚砜(DMSO)是常用载体，因为它有助于许多有机化合物吸收进入机体的细胞或组织中。
术语“稀释剂”是指会溶解所关注的化合物(例如聚合物轭合物和/或其包含的制剂)并且使所述化合物的生物活性形式稳定的稀释在水中的化合物。本领域中使用溶解在缓冲溶液中的盐作为稀释剂。一种常用的缓冲溶液是磷酸盐缓冲的生理盐水，因为它模拟人血液的盐条件。由于缓冲盐能够在低浓度下控制溶液的pH，因此被缓冲的稀释剂几乎不改变化合物的生物活性。术语“生理可接受的”是指不破坏化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。
能够将本文所述的药物组合物本身给予人类患者，或者在组合治疗中将它们以与其它活性成分混合的药物组合物给予人类患者，或者将它们以与适当的载体或赋形剂混合的药物组合物给予人类患者。本申请的化合物的配制和给药技术可以在“Remington’s PharmaceuticalSciences(雷明顿制药学)，”Mack Publishing Co.，Easton，PA，18thedition，1990中找到。
适当的给药途径可以包括例如口服、直肠、透粘膜、局部或肠内给药；肠胃外递送，包括肌肉内、皮下、静脉内、脊髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内、眼内注射。复合物(例如聚合物轭合物和/或其包含的制剂)还能够以缓释或控释剂型给药，包括积存注射、渗透泵、丸剂、透皮(包括电迁移)贴剂等用于以预定速度延时和/或定时、脉冲给药。
本发明的药物组合物可以以本身已知的方式生产，例如通过常规混合、溶解、制粒、制糖衣、研磨、乳化、封装、包埋或压片方法。
因此，用于本发明用途的药物组合物可以以常规方式使用包含赋形剂和助剂的一种或多种生理可接受的载体配制，所述赋形剂和助剂有助于处理活性化合物使之能够进入药用制剂中。适当的配方取决于所选择的给药途径。可以使用任何适当的并且如上文的Remington’sPharmaceutical Sciences(雷明顿制药学)中的为本领域所理解的公知技术、载体和赋形剂。
能够以常规方式制备注射剂，作为液体溶液或悬浮液、适于在注射前在液体中溶解或悬浮的固体形式，或者作为乳液。适当的赋形剂例如水、生理盐水、右旋糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、盐酸半胱氨酸等。此外，如果需要，可注射的药物组合物可以包含少量无毒的辅助物质，例如润湿剂、pH缓冲剂等。生理相容的缓冲液包括但不限于Hanks溶液、林格溶液或生理盐水缓冲液。如果需要，可以使用吸收促进制剂(例如脂质体)。
对于透粘膜给药，可以在制剂中使用对待渗透的屏障合适的渗透剂。
用于通过诸如团注或连续输注进行肠胃外给药的药物制剂包括水溶形式的活性化合物的水溶液。此外，可以将活性化合物的悬浮液制备成适当的油性注射悬浮液。适当的亲脂性溶剂或介质包括脂肪酸如芝麻油；或者其它有机油如大豆油、柚子油或杏仁油；或者合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯；或者脂质体。水性注射悬浮液可以包含增加悬浮液粘性的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或右旋糖苷。任选地，悬浮液还可以包含适当的稳定剂或增加化合物溶解度以允许制备高度浓缩溶液的制剂。注射用制剂可以是单位剂型，例如在安瓿中或与加入的防腐剂在多剂量容器中。组合物可以在油性或水性介质中采用诸如悬浮液、溶液或乳液的形式，并可以包含配方剂(formulatory agent)，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以粉末形式在使用前与诸如无菌无热原水的适当介质组合。
对于口服给药，能够容易地通过将活性化合物与本领域公知的药物可接受的载体组合而配制化合物。这样的载体使本发明化合物能够被配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体剂、凝胶剂、糖浆、浆液(slurries)、悬浮液等用于待治疗患者口服摄取。能够通过将活性化合物与固体赋形剂组合，任选地研磨所得混合物，并且如果需要，在添加适当的助剂之后处理颗粒混合物以获得片剂或糖衣丸核来获得用于口服使用的药物制剂。具体地，适当的赋形剂是填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、土豆淀粉、白明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以添加崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐如海藻酸钠。糖衣丸核具有适当的包衣。为此，可使用浓缩的糖溶液，其可任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液，以及适当的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加至片剂或糖衣丸包衣中以识别或表征活性化合物剂量的不同组合。为此，可使用浓缩的糖溶液，其可任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液，以及适当的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加至片剂或糖衣丸包衣中以识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
能够口服使用的药物制剂包括由白明胶制成的推入配合胶囊，以及由白明胶和诸如甘油或山梨醇的增塑剂制成的软密封胶囊。推入配合胶囊能够包含与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂，以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，可以将活性化合物溶解或悬浮在诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇的适当液体中。此外，可以添加稳定剂。所有口服给药制剂的剂量应当适于这样的给药方式。
对于口腔给药，组合物可任意采用以常规方式配制的片剂或锭剂形式。
对于吸入给药，使用适当的推进剂将本发明用途的化合物以来自加压包或喷雾器的气溶胶喷雾表现的形式方便地递送，所述适当的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适当的气体。在加压气溶胶的情况下，可以通过提供定量递送阀门来确定剂量单元。在吸入器或吹药器中使用的例如白明胶的胶囊或药筒可以配制成包含化合物和诸如乳糖或淀粉的适当粉末基质的粉末混合物。
本文还公开了制药领域公知的用于包括眼内、鼻内和耳内递送的各种药物组合物。这些用途的适当渗透剂是本领域公知的。眼内递送的药物组合物包括活性化合物的水性眼用溶液，其为可水溶形式如滴眼液，或者结冷胶形式(Shedden et al.，Clin.Ther，23(3)：440-50(2001))或水凝胶形式(Mayer et al.，Ophthalmologica，210(2)：101-3(1996))；眼用软膏；眼用悬浮液，例如微粒、悬浮于液体载体介质中的含药小聚合颗粒(Joshi，A.，J.Ocul.Pharmacol.，10(1)：29-45(1994))，脂溶性制剂(Alm et al.，Prog.Clin.Biol.Res.，312：447-58(1989))和微球(Mordenti，Toxicol.Sci.，52(1)：101-6(1999))；以及眼用膜剂。所有上述参考文献以引用的方式整体并入本文。最通常并优选将这样的适当药物制剂配制成无菌、等渗和缓冲使之稳定和舒适。鼻内递送的药物组合物还可以包括滴剂和喷雾剂，其通常制备为在许多方面模拟鼻分泌物以确保正常纤毛作用的维持。如以引用的方式整体并入本文的Remington’sPharmaceutical Sciences(雷明顿制药学)，18th Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1990)中公开的并如本领域技术人员公知的，适当的配方最通常并优选等渗、轻度缓冲以维持pH为5.5至6.5，并且最通常并优选包含抗微生物防腐剂和适当的药物稳定剂。耳内递送的药物制剂包括在耳中局部应用的悬浮液和软膏。这样的耳制剂的常用溶剂包括甘油和水。
也可以将化合物配制在诸如栓剂或保留灌肠剂的直肠组合物中，例如包含诸如可可油或其它甘油酯的常规栓剂基质。
除前述制剂外，也可以将化合物配制成积存制剂。这样的长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌肉内)或肌肉内注射给药。因此，例如，可以将化合物与适当的聚合或疏水性材料配制(例如作为可接受的油中的乳剂)或与离子交换树脂配制，或配制为微溶衍生物，如微溶盐。
对于疏水性化合物，适当的药物载体可以是包含苄醇、非极性表面活性剂、可与水混溶的有机聚合物和水相的共溶剂体系。常用的共溶剂体系是VPD共溶剂体系，其为3％w/v苄醇、8％w/v非极性表面活性剂Polysorbate 80TM和65％w/v聚乙二醇300的溶液，用纯乙醇补足体积。自然，可以大幅度改变共溶剂体系的比例而不破坏其溶解度和毒性特征。此外，可以改变共溶剂体系组分本身：例如，可以用其它低毒非极性表面活性剂代替POLYSORBATE 80TM；可以改变聚乙二醇的片段大小；其它生物相容的聚合物可以取代聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；并且其它糖或多糖可以取代右旋糖。
或者，可以使用疏水性药物化合物的其它递送体系。脂质体和乳剂是疏水性药物递送介质或载体众所周知的实例。还可以使用某些有机溶剂，例如二甲基亚砜，尽管通常要以毒性较大为代价。此外，可以用缓释体系如包含治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透基质递送化合物。各种缓释材料已经建立并为本领域技术人员所熟知。根据其化学性质，缓释胶囊可以释放药物数小时或数周直至超过100天。根据治疗剂的化学性质和生物稳定性，可以使用其它策略稳定蛋白。
意欲细胞内给药的制剂可以用本领域普通技术人员公知的技术给药。例如，可以将这样的药制剂封入脂质体中。将脂质体形成时存在于水溶液中的全部分子并入水性内部。脂质体内容物都被保护不受外部微环境的影响，并且因为脂质体与细胞膜融合而被有效地递送至细胞的细胞质内。可以用组织特异性抗体包被脂质体。脂质体会靶向期望器官并被其选择性吸收。或者，可以将小的疏水性有机分子直接细胞内给药。
可以将其它治疗或诊断剂并入药物组合物中。或者或此外，可以将药物组合物与包含其它治疗或诊断剂的其它组合物组合。
给药方法
可以通过任何适当方法将化合物或药物组合物给予患者。给药方法的非限制性实例包括：(a)通过口服途径给药，包括以胶囊、片剂、颗粒剂、喷雾剂、糖浆或其它这样的形式给药；(b)通过非口服途径给药，例如直肠、阴道、尿道、眼内、鼻内或耳内，包括作为水悬浮液、油性制剂等或作为滴剂、喷雾剂、栓剂、药膏、软膏等给药；(c)经由皮下、腹膜内、静脉内、肌肉内、皮内、眶内、囊内、脊柱内、胸骨内等注射给药，包括输液泵递送；(d)局部给药，例如通过在肾脏或心脏区域直接注射，例如通过积存植入；以及(e)局部给药；本领域技术人员认为适当的使活性化合物与活组织接触的方法。
适于给药的药物组合物包括包含有效量的活性成分以实现预期目的的组合物。作为剂量要求的本文公开的化合物的治疗有效量取决于给药途径、所治疗的包括人在内的动物类型和所考虑的具体动物的身体特征。能够调整剂量以实现期望效果，但会取决于诸如体重、饮食、联合用药的因素，以及医药领域技术人员会认可的其它因素。更具体地，治疗有效量是指有效地预防、缓解或改善疾病症状或延长所治疗个体存活时间的化合物的量。治疗有效量的测定完全在本领域技术人员的能力之内，尤其是根据本文提供的详细公开内容。
对本领域技术人员显而易见，待给药的体内有效剂量和具体给药模式会根据年龄、体重和所治疗的哺乳动物种类、使用的具体化合物以及使用这些化合物的具体用途而变化。有效剂量水平即实现期望结果所需的剂量水平的测定能够由本领域技术人员使用常规药理学方法完成。通常，产物的人体临床应用从较低剂量水平开始，增加剂量水平直至达到期望效果。或者，能够用可接受的体外研究使用已建立的药理学方法来确定通过本发明的方法鉴定的组合物的有用剂量和给药途径。
在非人类动物的研究中，潜在产物的应用从较高剂量水平开始，降低剂量水平直至不再达到期望效果或不良副作用消失。根据期望效果和治疗适应症，剂量可以大幅度变化。通常，剂量可以为约10微克/kg体重至约100mg/kg体重，优选为约100微克/kg体重至约10mg/kg体重。或者，如本领域技术人员所理解的那样，可以基于患者的表面积计算剂量。
本发明的药物组合物的准确制剂、给药途径和剂量能够由个体医师根据患者情况进行选择。(见例如Fingl et al.1975，“ThePharmacological Basis of Therapeutics(治疗学的药理学基础)”，其以引用的方式整体并入本文，具体参考Ch.1，p.1)。通常，向患者给予组合物的剂量范围能够是约0.5mg/kg患者体重至约1000mg/kg患者体重。根据患者的需要，剂量可以是单一剂量或在一日或多日的疗程中所给予的两个或多个的系列。例如，当对于至少某种条件已确立了化合物的人体剂量的情况下，本发明会使用那些相同的剂量，或确立的人体剂量的约0.1％至500％，更优选约25％至250％的剂量。没有确立人体剂量时，如对于新发现的药物组合物的情形，适当的人体剂量能够从ED50值或ID50值或来源于体外或体内研究的其它适当值推断，如通过动物中的毒性研究和有效性研究所定性的那些值。
应当指出，主治医师会知道如何以及何时由于毒性或器官功能障碍而终止、中断或调整给药。相反地，主治医师也会知道如果临床反应不够则将治疗调整至更高水平(排除毒性)。在所关注的病症的治疗中给药剂量的量级会随着待治疗的疾病状态的严重程度和给药途径而改变。可以通过例如标准预测评价方法部分地评价疾病状态的严重程度。此外，剂量和可能的给药频率也会根据个体患者的年龄、体重和响应而变化。与以上的讨论相当的方案可以用于兽医学。
虽然会根据具体的药物确定准确的剂量，但是在多数情况下，能够对剂量做出某些归纳。成人患者的日剂量方案可以是例如口服剂量为每一活性成分0.1mg至2000mg，优选1mg至500mg，例如5mg至200mg。在其它实施方案中，所使用的每一活性成分的静脉内、皮下或肌肉内剂量为0.01mg至100mg，优选0.1mg至60mg，例如1mg至40mg。在给予药物可接受的盐的情况下，剂量可以作为游离碱来计算。在某些实施方案中，每天给予组合物1次至4次。或者本发明组合物可以通过连续静脉内输注进行给药，优选每一活性成分的剂量高至每天1000mg。如本领域技术人员所理解的那样，在某些情况下，需要以超过或甚至远超过上述优选剂量范围的量给予本文公开的化合物，以有效和侵略性地治疗特别严重的疾病或感染。在某些实施方案中，在持续治疗期内给予化合物，例如一周或更长，或数月或数年。
可以独立调整剂量和间隔以提供足以维持调节作用或最低有效浓度(MEC)的活性部分的血浆水平。MEC会随每一化合物而改变，但能够从体外数据估计。达到MEC需要的剂量取决于个体特征和给药途径。然而，能够使用HPLC测定或生物测定来确定血浆浓度。
剂量间隔也能够用MEC值确定。应该使用维持血浆水平在10％至90％的时间内，优选在30％至90％的时间内，并且最优选在50％至90％的时间内高于MEC的方案给予组合物。
在局部给药或选择性吸收的情况下，药物的有效局部浓度可以与血浆浓度无关。
给予组合物的量可以取决于正在治疗的个体、个体的体重、疾病的严重程度、给药方式和处方医师的判断。
能够使用已知的方法评价本文公开的化合物(例如聚合物轭合物和/或其包含的制剂)的有效性和毒性。例如，通过测定对细胞系如哺乳动物优选人细胞系的体外毒性来确立具体化合物或具有某些相同化学部分的化合物子集的毒理学。这样的研究的结果通常预示在动物如哺乳动物，或更具体地，人中的毒性。或者，可以用已知方法测定具体化合物在动物模型如小鼠、大鼠、兔或猴中的毒性。可以用若干公认方法确立具体化合物的有效性，所述方法例如体外方法、动物模型或人体临床试验。几乎每一类疾病状态都有公认的体外模型，所述疾病状态包括但不限于癌症、心血管疾病和多种免疫功能障碍。类似地，可以用可接受的动物模型来确立治疗这样的疾病状态的化学物质的有效性。当选择测定有效性的模型时，本领域技术人员能够根据现有技术选择适当模型、剂量、给药途径和方案。当然，也能够使用人体临床试验来测定化合物在人体中的有效性。
如果需要，可将组合物装在可以含有一个或多个含有活性成分的单位剂型的包或分配装置中。包可以包含例如金属或塑料薄片，例如泡罩包装。包或分配装置可以附有给药说明。包或分配装置还可以附有与容器相关的注意事项，所述注意事项的形式由管理药品生产、使用或销售的政府机构规定，反映出该机构批准该药物形式用于人类或兽医给药。这样的注意事项可以是例如由美国食品药品监督管理局批准用于处方药的标签或批准的产品插页。也可以制备包含配制在相容的药物载体中的本发明化合物的组合物，将其置于适当容器中并标明用于治疗的指定疾病状态。
实施例
提供以下实施例的目的是进一步描述本文所述的实施方案，而不是限制本发明的范围。
材料
具有不同分子量的聚-L-谷氨酸钠盐(基于多角光散射(MALS)的平均分子量为41,400(PGA(97k))、17,600(PGA(44k))、16,000(PGA(32k))和10,900(PGA(21k))道尔顿)；N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)；羟基苯并三唑(HOBt)；吡啶；4-二甲氨基吡啶(DMAP)；N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)；乙酸钆；氯仿；喜树碱和碳酸氢钠购自Sigma-Aldrich化学公司。用2N盐酸溶液将聚-L-谷氨酸盐转化成聚-L-谷氨酸。三氟乙酸(TFA)购自Bioscience。L-谷氨酸二叔丁酯盐酸盐(H-GIu(OtBu)-OtBu·HCl)、N-α-CBZ-L-谷氨酸α-苄酯(Z-GIu-OBzl)购自Novabiochem(La Jolla，CA)。紫杉醇和阿霉素购自PolyMed(Houston，Texas)。化学品p-NH2-Bn-DPTA-五-(叔丁酯)购自Macrocyclics(Dallas，Texas)。从Joel(400MHz)获得1H NMR，并通过ZetalPals(BrookhavenInstruments Corporation)测量粒径。在Biotage中实施微波化学。通过与多角光散射(MALS)(Wyatt Corporation)检测器组合的尺寸排阻色谱法(SEC)测定聚合物的分子量：
根据以引用的方式整体并入本文的于2006年12月1日提交的第11/566,141号美国专利申请中描述的操作，从聚谷氨酸钠盐制备聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)。将第11/566,141号美国专利申请整体并入本文，尤其是为了描述合成本文所述聚合物(例如聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)、聚-(γ-L-天冬氨酰-谷氨酰胺)、聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)-聚-L-谷氨酸和聚-(γ-L-天冬氨酰-谷氨酰胺)-聚-L-谷氨酸。使用下述的系统和条件(下文称为具有MALS检测器的Heleos系统)测定聚合物的平均分子量。
SEC-MALS分析条件：
■HPLC系统：     Agilent 1200
■柱：           Shodex SB 806M HQ
                (普鲁兰多糖的排阻限为20,000,000，粒径：
                13微米，尺寸(mm)ID×长度；8.0×300)
■流动相：      1×DPBS或1％LiBr的DPBS溶液(pH 7.0)
■流速：        1ml/min
■MΛLS检测器： 来自Wyatt的DAWN HELEOS
■DRI检测器：   来自Wyatt的Optilab rEX
■在线粘度计：  来自Wyatt的ViscoStar
■软件：        来自Wyatt的ASTRA 5.1.9
■样品浓度：    1mg/ml至2mg/ml
■进样体积：    100μl
测量中使用的聚合物dn/dc值为0.185。
BSA用作测量实际样品前的对照。
通过使用2-氯三苯甲基氯树脂、HBTU和HOBt偶联剂与二异丙基乙胺(DIPEA)的标准Fmoc固相合成法而合成fK(CBZ)R(Pdf)GD(OtBu)保护的，(fKRGD保护的)。在含20％哌啶的DMF中进行Fmoc基团的去保护。在乙酸∶三氟乙醇∶二氯甲烷(1∶1∶3)中将fKRGD保护的从树脂中裂解。使用NaHCO3和DMF中的DPPA使fKRGD保护的进行环化。在氢气氛下在具有10％的Pd/C催化剂的甲醇中进行CBZ基团的去保护。在95％的TFA中进行环(fKRGD)的去保护。在HPLC系统中纯化环(fKRGD)保护的和环(fKRGD)，并用LC-MS证实产物的纯度。
实施例1
根据图1中例示的总体方案如下制备PGGA-Dox聚合物轭合物：
将聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)(150mg)溶解于DMF(15mL)中。添加阿霉素(25mg)、EDC(50mg)和HOBt(50mg)。将混合物搅拌24小时。基于通过薄层色谱法(TLC)测定不存在游离阿霉素，反应完成。添加稀HCl溶液(0.2M)以诱导沉淀。然后将混合物搅拌2分钟并在10,000rpm下离心15分钟。收集所得固体沉淀并冷冻干燥。获得产物PGGA-Dox(130mg)并通过1H-NMR证实。
实施例2
根据图2中例示的总体方案如下制备RGD-PGGA-Dox聚合物轭合物：
将聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)，(PGGA)，(100mg)溶解于DMF(6mL)中。添加阿霉素(20mg)、环(fKRGD)(15mg)、EDC(56mg)和HOBt(40mg)。将混合物搅拌24小时。基于通过薄层色谱法(TLC)测定不存在游离阿霉素，反应完成。添加稀HCl溶液(0.2M)以诱导沉淀。然后将混合物搅拌2分钟并在10,000rpm下离心15分钟。收集所得固体沉淀，用水洗涤并冷冻干燥。获得产物(环(fKRGD))-PGGA-Dox，(75mg)并通过1H-NMR证实。
实施例3
根据图3中例示的总体方案如下制备PEG-PGGA-Dox聚合物轭合物：
将聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)(420mg)溶解于DMF(40mL)中。添加EDC(100mg)和HOBt(100mg)。添加阿霉素(47mg)和聚乙二醇，(PEG)-NH2(55mg)的DMF(3mL)溶液。添加DMF(3mL)。将混合物搅拌24小时。基于通过薄层色谱法(TLC)测定不存在游离阿霉素和PEG-NH2，反应完成。添加稀HCl溶液(0.2M)并将混合物在水中透析24小时(4L×5次)。冷冻干燥后获得产物PEG-PGGA-Dox(366mg)并通过1H-NMR证实。
实施例4
根据图4中例示的总体方案如下制备PEG-PGGA-Dox-RGD聚合物轭合物：
将PEG-PGGA-Dox(150mg)溶解于DMF(15mL)中。添加环(fKRGD)(20mg)、EDC(50mg)和HOBt(50mg)。将混合物搅拌24小时。添加稀HCl溶液(0.2M)以诱导沉淀。然后将混合物搅拌2分钟并在10,000rpm下离心15分钟。收集固体沉淀，用水洗涤并冷冻干燥。然后将固体用95％的TFA处理4小时。通过旋转蒸发除去TFA并用碳酸氢钠溶液碱化混合物，并在水中透析24小时。将产物PEG-PGGA-Dox-(环(fKRGD))冷冻干燥。通过1H-NMR证实产物(120mg)。
实施例5
根据图5中例示的总体方案如下制备PEG-PGGA-Dox-NHCH2CH2NHBoc聚合物轭合物：
将聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)(250mg)溶解于DMF(30mL)中。添加EDC(50mg)和HOBt(50mg)。添加阿霉素(27mg)、NH2CH2CH2NHBoc(10mg)和(PEG)-NH2(27mg)的DMF(3mL)溶液。将混合物搅拌24小时。基于通过薄层色谱法(TLC)测定不存在游离阿霉素、PEG-NH2和NH2CH2CH2NHBoc，反应完成。然后添加稀HCl溶液(0.2M)并将混合物在水中透析24小时(4L×5次)。将产物冷冻干燥。收集产物PEG-PGGA-Dox-NHCH2CH2NHBoc(180mg)并通过1H-NMR证实。
实施例6
根据图6中例示的总体方案如下制备PEG-PGGA-Dox-RGD-DTPA聚合物轭合物：
将PEG-PGGA-Dox(150mg)溶解于DMF(15mL)中。添加环(fKRGD)(20mg)、EDC(50mg)和HOBt(50mg)。将混合物搅拌24小时。然后添加稀HCl溶液(0.2M)以诱导沉淀。将混合物搅拌2分钟并在10,000rpm下离心15分钟。收集固体沉淀，用水洗涤并冷冻干燥。然后将所得固体用95％的TFA处理4小时。通过旋转蒸发除去TFA并将混合物在水中透析24小时。将产物PEG-PGGA-Dox-(环(fKRGD))-DTPA冷冻干燥。通过1H-NMR证实产物。
实施例7
根据图7中例示的总体方案如下制备PEG-PGGA-Dox-RGD-[(DTPA)Gd(III)]聚合物轭合物：
将PEG-PGGA-Dox-(环(fKRGD))-DTPA(45mg)溶解于EDTA缓冲液(10mL)中。添加Gd(III)(5mg)的EDTA(1mL)溶液。将混合物搅拌4小时并倾入碳酸氢钠溶液(50mL)中并在水中透析。将产物PEG-PGGA-Dox-(环(fKRGD))-[(DTP A)Gd(III)]冻干。
实施例8
细胞培养和制备：
B16F0细胞购自ATCC(CRL-6322，ATCC美国典型微生物菌种保藏中心，Rockville，MD)，并使其在具有10％胎牛血清和100单位/mL青霉素的Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)中生长。使细胞于37℃下在5％的CO2环境中生长。除去培养基并丢弃。用Dulbecco磷酸盐缓冲溶液(DPBS)冲洗细胞，添加胰蛋白酶-乙二胺四乙酸(EDTA)溶液(0.5ml)，并在倒置显微镜下观察细胞以确保它们被分散。添加完全生长培养基(6.0ml至8.0ml)并小心抽吸以吸出细胞。将适当等份的细胞悬浮液转移至新培养板中。使细胞在进一步试验前于37℃下在5％的CO2中生长24小时。
实施例9
体外细胞毒性MTT研究
在若干不同的药物浓度下评估本文所述的包含阿霉素的聚合物轭合物对B 16F0黑色素瘤细胞增殖的影响。如以引用的方式整体并入本文的Monks et al.JNCI 1991，83，757-766所报导的进行细胞毒性MTT测定。如实施例1-7中所述制备聚合物轭合物。
实施例10
结合研究
如Line et al，Journal of Nuclear Medicine，46(2005)，1552-1560；以及Mitra et al.，Journal of Controlled Release，114(2006)175-183中所述进行结合测定，两者均以引用的方式整体并入本文。如实施例1-7所述制备本文所述的聚合物轭合物。
实施例11
动物和肿瘤模型
裸小鼠(6至7周龄，体重25g至30g，雄性)购自Charles River Lab(Willington，MA)。B16细胞系购自ATCC(CRL-6322，ATCC美国典型微生物菌种保藏中心，Rockville，MD)。将B16细胞在添加有10％胎牛血清、2μM谷氨酰胺、1mM非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的RMPI 1640中进行培养。对从组织培养采集的B16细胞进行计数并重新悬浮至浓度为每mL 5×106个。使用TB注射器经由皮下注射向每一小鼠给予0.2mL(总共1×106个细胞)。在每一动物的右臀处接种一肿瘤。接种前将肿瘤接种位置的毛剃去使得生长时更容易测量。
实施例12
肿瘤聚集的核磁共振图像
造影前和造影后使用膝关节线圈在GE 3T MR扫描仪上获得小鼠的图像。以下的成像参数为TE：minful，TR＝250ms，FOV：8和24片/板和冠状切片厚度1.0mm。如实施例7制备PEG-PGGA-Dox-RGD-[(DTPA)Gd(III)]。对照材料是Omniscan-Gd(III)-(DTPA-BMA(0.1mmol Gd(III)/kg)。PEG-PGGA-Dox-RGD-[(DTPA)Gd(III)]和OmniscanTM的注射剂量是0.1mmol Gd(III)/kg。经由尾静脉向已麻醉的小鼠注射这两种化合物并在注射前和造影剂注射后6分钟至4小时获取图像。
本领域技术人员会理解，能够进行许多不同的修改而不偏离本发明的精神。因此，应当清楚地理解，本发明的形式仅是示例性的而并非旨在限制本发明的范围。

Claims (90)

1.聚合物轭合物，其包含通式(I)重复单元和通式(II)重复单元：
Figure A2008800077470002C1
其中：
每一n独立地为1或2；
每一A1和A2独立地为氧或NR5，其中R5是氢或C1-4烷基；并且
每一R1、R2、R3和R4独立地选自氢、C1-10烷基、C6-20芳基、铵、碱金属、多齿配体、具有受保护的氧原子的多齿配体前体和包含制剂的复合物，
其中所述制剂独立地选自药物、靶向剂、光学显像剂、磁共振显像剂和稳定剂；
条件是R1和R2中的至少一个是包含药物的复合物；并且
R3和R4中的至少一个是多齿配体、具有受保护的氧原子的多齿配体前体或包含制剂的复合物，所述制剂选自靶向剂、光学显像剂、磁共振显像剂和稳定剂。
2.如权利要求1所述的聚合物轭合物，其还包含通式(III)重复单元：
其中：
每一A3是氧；并且
R6和R7各自独立地选自氢、铵和碱金属。
3.如权利要求2所述的聚合物轭合物，其中选择所述制剂的量、所述通式(I)重复单元的百分数、所述通式(II)重复单元的百分数和所述通式(III)重复单元的百分数，以使所述聚合物轭合物的溶解度大于包含基本相同量的所述制剂的对照聚谷氨酸轭合物的溶解度，当在约22℃的0.9重量％的NaCl水溶液中包含至少5mg/mL所述聚合物轭合物的测试聚合物轭合物溶液在较宽的pH范围内比对照测试聚谷氨酸轭合物溶液具有更高的光学透明度时，所述聚合物轭合物的溶解度更大。
4.如权利要求1-3中任一权利要求所述的聚合物轭合物，其中所述聚合物轭合物基于所述制剂与所述聚合物轭合物的质量比包含约1％至约50％(重量/重量)的所述制剂。
5.如权利要求1-4中任一权利要求所述的聚合物轭合物，其还包含通式(IV)重复单元：
Figure A2008800077470004C1
其中R8是氢、铵或碱金属。
6.如权利要求1-5中任一权利要求所述的聚合物轭合物，其中包含所述制剂的所述复合物还包含连接基团。
7.如权利要求1-6中任一权利要求所述的聚合物轭合物，其中所述药剂是靶向剂。
8.如权利要求7所述的聚合物轭合物，其中所述靶向剂选自精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽、纤连蛋白、叶酸盐、半乳糖、载脂蛋白、胰岛素、转铁蛋白、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和抗体。
9.如权利要求7所述的聚合物轭合物，其中所述靶向剂与选自以下的受体相互作用：αv，β3-整联蛋白、叶酸盐、去唾液酸糖蛋白、低密度脂蛋白(LDL)、胰岛素受体、转铁蛋白受体、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、表皮生长因子(EGF)受体和抗体受体。
10.如权利要求1-9中任一权利要求所述的聚合物轭合物，其中所述制剂是光学显像剂。
11.如权利要求10所述的聚合物轭合物，其中所述光学显像剂选自吖啶染料、香豆素染料、若丹明染料、呫吨染料、花青染料和芘染料。
12.如权利要求1-11中任一权利要求所述的聚合物轭合物，其中所述药物是抗癌药。
13.如权利要求12所述的聚合物轭合物，其中所述抗癌药选自紫杉烷类、喜树碱类和蒽环类。
14.如权利要求13所述的聚合物轭合物，其中所述紫杉烷类选自紫杉醇和多西紫杉醇。
15.如权利要求14所述的聚合物轭合物，其中紫杉醇在与C2’-碳连接的氧原子处与所述通式(I)重复单元轭合。
16.如权利要求14所述的聚合物轭合物，其中紫杉醇在与C7-碳连接的氧原子处与所述通式(I)重复单元轭合。
17.如权利要求13所述的聚合物轭合物，其中所述喜树碱类是喜树碱。
18.如权利要求13所述的聚合物轭合物，其中所述蒽环类是阿霉素。
19.如权利要求1-18中任一权利要求所述的聚合物轭合物，其中所述制剂是磁共振显像剂。
20.如权利要求19所述的聚合物轭合物，其中所述磁共振显像剂包含Gd(III)化合物。
21.如权利要求20所述的聚合物轭合物，其中所述Gd(III)化合物包含：
Figure A2008800077470006C1
22.如权利要求20所述的聚合物轭合物，其中所述Gd(III)化合物包含：
23.如权利要求1-22中任一权利要求所述的聚合物轭合物，其中所述多齿配体包含：
Figure A2008800077470006C3
其中每一R9独立地为氢、铵或碱金属。
24.如权利要求1-22中任一权利要求所述的聚合物轭合物，其中所述多齿配体包含：
Figure A2008800077470007C1
其中每一R10独立地为氢、铵或碱金属。
25.如权利要求1-24中任一权利要求所述的聚合物轭合物，其中所述具有受保护的氧原子的多齿配体前体包含：
Figure A2008800077470007C2
26.如权利要求1-25中任一权利要求所述的聚合物轭合物，其中所述制剂是稳定剂。
27.如权利要求26所述的聚合物轭合物，其中所述稳定剂是聚乙二醇。
28.如权利要求1-27中任一权利要求所述的聚合物轭合物，其中至少一个n是1。
29.如权利要求1-28中任一权利要求所述的聚合物轭合物，其中至少一个n是2。
30.如权利要求1-29中任一权利要求所述的聚合物轭合物，其中所述碱金属是钠。
31.如权利要求1-30中任一权利要求所述的聚合物轭合物，其中基于通式(I)和(II)重复单元的总摩尔数，所述聚合物包含约1摩尔％至约30摩尔％的所述通式(I)重复单元。
32.如权利要求1-30中任一权利要求所述的聚合物轭合物，其中基于通式(I)和(II)重复单元的总摩尔数，所述聚合物轭合物包含约1摩尔％至约20摩尔％的所述通式(I)重复单元。
33.如权利要求1-30中任一权利要求所述的聚合物轭合物，其中基于通式(I)和(II)重复单元的总摩尔数，所述聚合物轭合物包含约1摩尔％至约10摩尔％的所述通式(I)重复单元。
34.如权利要求1-33中任一权利要求所述的聚合物轭合物，其中基于通式(I)和(II)重复单元的总摩尔数，所述聚合物轭合物包含约1摩尔％至约50摩尔％的所述通式(II)重复单元。
35.如权利要求1-33中任一权利要求所述的聚合物轭合物，其中基于通式(I)和(II)重复单元的总摩尔数，所述聚合物轭合物包含约1摩尔％至约40摩尔％的所述通式(II)重复单元。
36.如权利要求1-33中任一权利要求所述的聚合物轭合物，其中基于通式(I)和(II)重复单元的总摩尔数，所述聚合物包含约1摩尔％至约30摩尔％的所述通式(II)重复单元。
37.如权利要求1-33中任一权利要求所述的聚合物轭合物，其中基于通式(I)和(II)重复单元的总摩尔数，所述聚合物轭合物包含约1摩尔％至约20摩尔％的所述通式(II)重复单元。
38.如权利要求1-33中任一权利要求所述的聚合物轭合物，其中基于通式(I)和(II)重复单元的总摩尔数，所述聚合物轭合物包含约1摩尔％至约10摩尔％的所述通式(II)重复单元。
39.如权利要求2-30中任一权利要求所述的聚合物轭合物，其中基于通式(I)、(II)和(III)重复单元的总摩尔数，所述聚合物轭合物包含约1摩尔％至约30摩尔％的所述通式(I)重复单元。
40.如权利要求2-30中任一权利要求所述的聚合物轭合物，其中基于通式(I)、(II)和(III)重复单元的总摩尔数，所述聚合物轭合物包含约1摩尔％至约20摩尔％的所述通式(I)重复单元。
41.如权利要求2-30中任一权利要求所述的聚合物轭合物，其中基于通式(I)、(II)和(III)重复单元的总摩尔数，所述聚合物轭合物包含约1摩尔％至约10摩尔％的所述通式(I)重复单元。
42.如权利要求2-30或39-41中任一权利要求所述的聚合物轭合物，其中基于通式(I)、(II)和(III)重复单元的总摩尔数，所述聚合物轭合物包含约1摩尔％至约50摩尔％的所述通式(II)重复单元。
43.如权利要求2-30或39-41中任一权利要求所述的聚合物轭合物，其中基于通式(I)、(II)和(III)重复单元的总摩尔数，所述聚合物轭合物包含约1摩尔％至约40摩尔％的所述通式(II)重复单元。
44.如权利要求2-30或39-41中任一权利要求所述的聚合物轭合物，其中基于通式(I)、(II)和(III)重复单元的总摩尔数，所述聚合物轭合物包含约1摩尔％至约30摩尔％的所述通式(II)重复单元。
45.如权利要求2-30或39-41中任一权利要求所述的聚合物轭合物，其中基于通式(I)、(II)和(III)重复单元的总摩尔数，所述聚合物轭合物包含约1摩尔％至约20摩尔％的所述通式(II)重复单元。
46.如权利要求2-30或39-41中任一权利要求所述的聚合物轭合物，其中基于通式(I)、(II)和(III)重复单元的总摩尔数，所述聚合物轭合物包含约1摩尔％至约10摩尔％的所述通式(II)重复单元。
47.药物组合物，其包含权利要求1-46中任一权利要求所述的聚合物轭合物和选自药物可接受的赋形剂、载体和稀释剂中的至少一种。
48.制备权利要求1-46中任一权利要求所述的聚合物轭合物的方法，包括以下步骤：
使包含通式(V)重复单元的聚合反应物溶解或部分溶解在溶剂中以形成溶解或部分溶解的聚合反应物；
Figure A2008800077470010C1
其中：
每一n独立地为1或2；
每一A4是氧；并且
R11和R12各自独立地选自氢、铵和碱金属；以及
使所述溶解或部分溶解的聚合反应物与第二反应物和第三反应物反应，
其中所述第二反应物包含所述药物；并且
其中所述第三反应物包含所述多齿配体、所述具有受保护的氧原子的多齿配体前体或包含制剂的复合物；
其中所述制剂独立地选自药物、靶向剂、光学显像剂、磁共振显像剂和稳定剂。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述第二反应物包含选自羟基和胺基的取代基。
50.如权利要求48或49所述的方法，其中所述第三反应物包含选自羟基和胺基的取代基。
51.如权利要求48-50中任一权利要求所述的方法，其包括在使所述溶解或部分溶解的聚合物反应物与所述第三反应物反应之前与至少部分所述第二反应物反应。
52.如权利要求48-50中任一权利要求所述的方法，其包括在使所述溶解或部分溶解的聚合物反应物在约与所述第三反应物反应的同时与至少部分所述第二反应物反应。
53.如权利要求48-50中任一权利要求所述的方法，其包括在使所述溶解或部分溶解的聚合物反应物与所述第二反应物反应之前与至少部分所述第三反应物反应。
54.如权利要求48-53中任一权利要求所述的方法，其中所述靶向剂选自精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽、纤连蛋白、叶酸盐、半乳糖、载脂蛋白、胰岛素、转铁蛋白、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和抗体。
55.如权利要求48-53中任一权利要求所述的方法，其中所述靶向剂与选自以下的受体相互作用：αv，β3-整联蛋白、叶酸盐、去唾液酸糖蛋白、低密度脂蛋白(LDL)、胰岛素受体、转铁蛋白受体、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、表皮生长因子(EGF)受体和抗体受体。
56.如权利要求48-55中任一权利要求所述的方法，其中所述光学显像剂选自吖啶染料、香豆素染料、若丹明染料、呫吨染料、花青染料和芘染料。
57.如权利要求48-56中任一权利要求所述的方法，其中所述药物是抗癌药。
58.如权利要求57所述的方法，其中所述抗癌药选自紫杉烷类、喜树碱类和蒽环类。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述紫杉烷类选自紫杉醇和多西紫杉醇。
60.如权利要求59所述的方法，其中紫杉醇在与C2’-碳连接的氧原子处与所述通式(I)重复单元轭合。
61.如权利要求59所述的方法，其中紫杉醇在与C7-碳连接的氧原子处与所述通式(I)重复单元轭合。
62.如权利要求58所述的方法，其中所述喜树碱类是喜树碱。
63.如权利要求58所述的方法，其中所述蒽环类是阿霉素。
64.如权利要求48-63中任一权利要求所述的方法，其中所述磁共振显像剂包含Gd(III)化合物。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述Gd(III)化合物包含：
Figure A2008800077470013C1
66.如权利要求64所述的方法，其中所述Gd(III)化合物包含：
Figure A2008800077470013C2
67.如权利要求48-66中任一权利要求所述的方法，其中所述多齿配体包含：
Figure A2008800077470013C3
其中每一R9独立地为氢、铵或碱金属。
68.如权利要求48-66中任一权利要求所述的方法，其中所述多齿配体包含：
Figure A2008800077470014C1
其中每一R10独立地为氢、铵或碱金属。
69.如权利要求48-68中任一权利要求所述的方法，其中所述具有受保护的氧原子的多齿配体前体包含：
70.如权利要求48-69中任一权利要求所述的方法，其中所述稳定剂是聚乙二醇。
71.如权利要求48-70中任一权利要求所述的方法，其还包括使所述溶解或部分溶解的聚合反应物在偶联剂的存在下反应。
72.如权利要求71所述的方法，其中所述偶联剂选自1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1，1’-羰基-二咪唑(CDI)、N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)、N-[(二甲氨基)-1H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基-亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)、2-[(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵六氟磷酸盐(HBTU)、2-[(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵六氟磷酸盐(HCTU)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐、溴代-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐、2-[1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵四氟硼酸盐(TBTU)和苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)。
73.如权利要求48-72中任一权利要求所述的方法，其中所述溶剂是极性非质子溶剂。
74.如权利要求73所述的方法，其中所述极性非质子溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡啶酮(NMP)和N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)。
75.如权利要求48-74中任一权利要求所述的方法，其还包括使所述溶解或部分溶解的聚合反应物在催化剂的存在下反应。
76.如权利要求75所述的方法，其中所述催化剂是4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
77.治疗或改善疾病或疾病状态的方法，其包括向有需要的哺乳动物给予有效量的权利要求1-46中任一权利要求所述的聚合物轭合物或权利要求47所述的药物组合物。
78.如权利要求77所述的方法，其中所述疾病或疾病状态选自肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、卵巢肿瘤、前列腺肿瘤和黑色素瘤肿瘤。
79.如权利要求77所述的方法，其中所述疾病或疾病状态选自肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌和黑色素瘤。
80.诊断疾病或疾病状态的方法，其包括向有需要的哺乳动物给予有效量的权利要求1-46中任一权利要求所述的聚合物轭合物或权利要求47所述的药物组合物。
81.如权利要求80所述的方法，其中所述疾病或疾病状态选自肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、卵巢肿瘤、前列腺肿瘤和黑色素瘤肿瘤。
82.如权利要求80所述的方法，其中所述疾病或疾病状态选自肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌和黑色素瘤。
83.使部分组织成像的方法，其包括使部分组织与有效量的权利要求1-46中任一权利要求所述的聚合物轭合物或权利要求47所述的药物组合物接触。
84.权利要求1-46中任一权利要求所述的聚合物轭合物在治疗或改善疾病或疾病状态中的用途，其包括向有需要的哺乳动物给予有效量的所述聚合物轭合物。
85.如权利要求84所述的用途，其中所述疾病或疾病状态选自肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、卵巢肿瘤、前列腺肿瘤和黑色素瘤肿瘤。
86.如权利要求84所述的用途，其中所述疾病或疾病状态选自肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌和黑色素瘤。
87.权利要求1-46中任一权利要求所述的聚合物轭合物在诊断疾病或疾病状态中的用途，其包括向有需要的哺乳动物给予有效量的所述聚合物轭合物。
88.如权利要求87所述的用途，其中所述疾病或疾病状态选自肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、卵巢肿瘤、前列腺肿瘤和黑色素瘤肿瘤。
89.如权利要求87所述的用途，其中所述疾病或疾病状态选自肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌和黑色素瘤。
90.权利要求1-46中任一权利要求所述的聚合物轭合物在使部分组织成像中的用途，其包括使所述部分组织与有效量的所述聚合物轭合物接触。
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