RU2003127392A

RU2003127392A - Комбинации, содержащие ингибитор трансдукции сигнала и производное эпотилона

Info

Publication number: RU2003127392A
Application number: RU2003127392/15A
Authority: RU
Inventors: Ральф БРАНДТ (AU); Ральф БРАНДТ; Элизабет БУХДУНГЕР (DE); Элизабет БУХДУНГЕР; Карл-Хенрик ХЕЛЬДИН (SE); Карл-Хенрик ХЕЛЬДИН; Арне ЁСТМАН (SE); Арне ЁСТМАН; Кристиан ПИТРАС (SE); Кристиан ПИТРАС; Теренс О`РЕЙЛИ (CH); Теренс О`РЕЙЛИ; Джон Дейвид РОТЕРМЕЛ (US); Джон Дейвид РОТЕРМЕЛ; Петер ТРАКСЛЕР (CH); Петер ТРАКСЛЕР; Маркус ВАРТМАНН (CH); Маркус ВАРТМАНН
Original assignee: Новартис АГ (CH); Новартис Аг
Priority date: 2001-02-27
Filing date: 2002-02-26
Publication date: 2005-03-27
Also published as: JP4499359B2; CA2439268C; EP1385522A2; SK10712003A3; US20040132754A1; NZ527764A; PT1385522E; DE60232719D1; MXPA03007729A; IL157466A0; PL207197B1; IL157466A; US7723339B2; JP2004527493A; CN1511036A; KR100848197B1; DK1385522T3; ATE434438T1; SK287489B6; HK1062266A1

Claims

1. Комбинация, содержащая

(а) ингибитор трансдукции сигнала, выбранный из ингибитора тирозинкиназного рецептора PDGF (тромбоцитарный фактор роста) и действующего вещества, понижающего активность эпидермального фактора роста (EGF) и

(б) производное эпотилона формулы (I)

где А представляет собой О или NR_N, где R_N обозначает водород или (низш.)алкил, R обозначает водород или (низш.)алкил и Z обозначает О или связь,

где действующие вещества (а) и (б) присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, предназначенная для одновременного, раздельного или последовательного применения.

2. Комбинация по п.1, которая содержит

(а) ингибитор тирозинкиназного рецептора PDGF, представляющий собой производное N-фенил-2-пиримидинамина формулы II

R₁ обозначает 4-пиразинил; 1-метил-1H-пирролил; фенил, замещенный амино или амино(низш.)алкилом, где аминогруппа в каждом случае находится в свободной алкилированной или ацетилированной форме; 1H-индолил или 1H-имидазолил, связанный с атомом углерода 5-членного кольца; или незамещенный или замещенный (низш.)алкилом пиридил, связанный с кольцевым атомом углерода, который является незамещенным или замещен на атоме азота кислородом;

R₂ и R₃ каждый независимо друг от друга обозначает водород или (низш.)алкил; один или два из радикалов R₄, R₅, R₆, R₇, и R₈ каждый обозначает нитро, замещенную фтором (низш.)алкоксигруппу или радикал формулы III

где R₉ обозначает водород или (низш.)алкил,

Х обозначает оксо, тио, имино, Н-(низш.)алкилимино, гидроксиимино или O-(низш.) алкилгидроксиимино,

Y обозначает кислород или группу NH,

n равно 0 или 1 и

R₁₀ обозначает алифатический радикал, содержащий по меньшей мере 5 атомов углерода, или ароматический, ароматический алифатический, циклоалифатический, циклоалифатический алифатический, гетероциклический или гетероциклический алифатический радикал,

а остальные радикалы R₄, R₅, R₆, R₇, и R₈ каждый независимо друг от друга обозначают водород, (низш.)алкил, который является незамещенным или замещен свободной или алкилированной аминогруппой, пиперазинилом, пиперидинилом, пирролидинилом или морфолинилом, или (низш.)алканоил, трифторметил, свободную, этерифицированную с образованием простого или сложного эфира гидроксигруппу, свободную, алкилированную или ацилированную аминогруппу или свободную или этерифицированную с образованием сложного эфира карбоксигруппу, и (б) производное эпотилона формулы I, где А представляет собой О или

NR_N, где R_N обозначает водород или (низш.)алкил, R обозначает водород или (низш.)алкил и Z обозначает О или связь,

где действующие вещества присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

3. Комбинация по п.1 или 2, которая содержит ингибитор тирозинкиназного рецептора PDGF формулы II, где

R₁обозначает пиридил или N-оксидопиридил, каждый из которых связан с атомом углерода,

R₂ и R₃ каждый обозначает водород,

R₄ обозначает водород или (низш.)алкил,

R₅ обозначает водород, (низш.)алкил или трифторметил,

R₆ обозначает водород,

R₇ обозначает нитро, замещенную фтором (низш.)алкоксигруппу или радикал формулы II, где R₉ обозначает водород, Х обозначает оксо, n равно 0 и R₁₀ обозначает пиридил, связанный с атомом углерода, фенил, который является незамещенным или замещен галогеном, циано, (низш.)алкокси, карбоксигруппой, (низш.)алкилом или 4-метилпиперазинилметилом или С₅-С₇алкил, тиенил, 2-нафтил или циклогексил, и

R₈ обозначает водород и

(б) производное эпотилона формулы I, где А представляет собой О или NR_N, где R_N обозначает водород или (низш.)алкил, R обозначает водород или (низш.)алкил и Z обозначает О или связь,

4. Комбинация по любому из пп.1-3, которая содержит (а) ингибитор тирозинкиназного рецептора PDGF формулы II, где

R₁ обозначает пиридил, связанный с атомом углерода,

R₂, R₃, R₅, R₆ и R₈ каждый обозначает водород,

R₄ обозначает (низш.)алкил,

R₇ обозначает радикал формулы II, где R₉ обозначает водород, Х обозначает оксо, n равно 0 и R₁₀ обозначает 4-метилпиперазинилметил и

5. Комбинация по любому из пп.1-4, содержащая (а) ингибитор тирозинкиназного рецептора PDGF формулы II, представляющий собой N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин, и (б) производное эпотилона формулы I, где А представляет собой О или NR_N, где R_N обозначает водород или (низш.)алкил, R обозначает водород или (низш.)алкил и Z обозначает О или связь, где действующие вещества присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

6. Комбинация по любому из пп.1-5, содержащая (а) ингибитор тирозинкиназного рецептора PDGF формулы II, представляющий собой N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин, причем указанное соединение применяется в форме мономезилата, и (б) производное эпотилона формулы I, где А представляет собой О или NR_N, где R_N обозначает водород или (низш.)алкил, R обозначает водород или (низш.)алкил и Z обозначает О или связь, где действующие вещества присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

7. Комбинация по п.1, содержащая действующее вещество, понижающее активность эпидермального фактора роста (EGF).

8. Комбинация по п.7, содержащая PKI166.

9. Комбинация по любому из пп.1-8, где в соединении формулы I A представляет собой О, R обозначает (низш.)алкил, Z обозначает О.

10. Комбинация по любому из пп.1-9, представляющая собой объединенное лекарственное средство или фармацевтическую композицию.

11. Способ лечения теплокровного животного, имеющего пролиферативное заболевание, который заключается во введении животному комбинации по любому из пп.1-10 в количестве, которое в совокупности является терапевтически эффективным в отношении пролиферативного заболевания, и в которой компоненты комбинации могут присутствовать также в форме фармацевтически приемлемых солей.

12. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтическую комбинацию по любому из пп.1-10 в количестве, которое в совокупности является терапевтически эффективным в отношении пролиферативного заболевания, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

13. Применение комбинации по любому из пп.1-10 для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания.

14. Применение комбинации по любому из пп.1-10 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания.

15. Применение соединения, понижающего активность тирозинкиназного рецептора PDGF, в сочетании с производным эпотилона формулы I, где А представляет собой О или NR_N, где N_R обозначает водород или (низш.)алкил, R обозначает водород или (низш.)алкил и Z обозначает О или связь, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания.

16. Применение по пп.13, 14 или 15, где пролиферативное заболевание представляет собой заболевание, связанное с плотной опухолью.

17. Предназначенная для продажи упаковка, содержащая (а) ингибитор трансдукции сигнала, выбранный из ингибитора тирозинкиназного рецептора PDGF и действующего вещества, понижающего активность EGP, и (б) производное эпотилона формулы I, где А представляет собой О или NR_N, где R_N обозначает водород или (низш.)алкил, R обозначает водород или (низш.)алкил и Z обозначает О или связь, в сочетании с инструкциями для одновременного, раздельного или последовательного применения для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания.