SK10712003A3

SK10712003A3 - Kombinácia inhibítora prenosu signálu a deriváty epothilónu a jej použitie

Info

Publication number: SK10712003A3
Application number: SK1071-2003A
Authority: SK
Inventors: Elisabeth Buchdunger; Carl-Henrik Heldin; Arne �Stman; Kristian Pietras; Terence O'reilly; John David Rothermel; Peter Traxler; Markus Wartmann; Ralf Brandt
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2001-02-27
Filing date: 2002-02-26
Publication date: 2004-02-03
Also published as: NO325416B1; CN1511036A; NZ527764A; PL207197B1; US7723339B2; DE60232719D1; PL363288A1; EP1385522B1; CY1109347T1; IL157466A; WO2002067941A8; US20040132754A1; PT1385522E; ES2326264T3; HK1062266A1; BR0207649A; MXPA03007729A; SK287489B6; CA2439268C; WO2002067941A3

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka farmaceutickej kombinácie, ktorá obsahuje (á) inhibítor prenosu signálu zvolený zo skupiny zahŕňajúcej inhibítor PDGF (doštičkový rastový faktor) receptorovej tyrozínkinázy a účinnú látku, ktorá znižuje aktivitu epidermálneho rastového faktora (EGF), a (b) derivát epothilónu všeobecného vzorca I a prípadne aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič na súbežnú, oddelenú alebo postupnú aplikáciu, najmä na oddialenie progresie alebo liečenie proliferatívneho ochorenia, obzvlášť pevného nádorového ochorenia; farmaceutickej kompozície obsahujúcej takúto kombináciu; použitia takejto kombinácie liečiva na liečenie proliferatívneho ochorenia; obchodného balenia alebo produktu obsahujúceho takúto kombináciu ako kombinovaného prípravku na súbežnú, oddelenú alebo postupnú aplikáciu; a spôsobu liečenia teplokrvného živočícha, najmä človeka.

Doterajší stav techniky fosforylácii proteínov je už dlho známe, že predstavuje dôležitý stupeň regulácie diferenciácie a proliferácie buniek. Fosforylácia je katalyzovaná proteínkinázami, ktoré sa delia na serín/treonínkinázy a tyrozínkinázy. PDGF receptor a EGF receptor patria do skupiny receptorových tyrozínkináz. STI571 a STI571B znižujú aktivitu PDGF receptorovej tyrozínkinázy. PKI166 a IRESSA^(tm) sú príkladmi zlúčenín, ktoré znižujú aktivitu EGF.

Stabilizačný účinok epothilónov na mikrotubuly sa prvý raz opísal v Bollag a kol., Cancer Research 55, 1995, 2325-33. Vhodný liečebný režim pre rozličné typy nádorov, najmä nádorov, kto2 ré vzdorujú liečeniu inými chemoterapeutikami, najmä prípravkom

TAXOL™, je opísaný v dokumente WO 99/43320.

Podstata vynálezu

Teraz sa prekvapujúco zistilo, že antiproliferatívny účinok, to znamená · účinok v zmysle oddialenia progresie alebo liečenia proliferatívneho ochorenia definovanej kombinácie, je vyšší ako účinok, ktorý je možné dosiahnuť iubovoiným typom kombinačných partnerov samotných, to znamená vyšší ako účinok monoterapie pomocou len jedného z definovaných kombinačných partnerov (a) a (b) . Zistilo sa najmä, že účinok kombinačného partnera (b) je zosilňovaný v prítomnosti inhibítora PDGF receptorovej cyrozínkinázy.

Preto sa predložený vynález týka kombinácie, ako je kombinovaný prípravok alebo farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje (a) inhibítor prenosu signálu zvolený zo skupiny zahŕňajúcej inhibítor PDGF receptorovej tyrozínkinázy, najmä N-{5-[4-'4-metylpiperazinometyl)benzoylamido]-2-metylfenyl}-4 -(3-pyridyl,-2-pyrimidínamín (STI571) alebo jeho monomesylátovú sol a účinnú látku, ktorá znižuje aktivitu epidermálneho rastového faktora (EGF) a (b) derivát epothilónu všeobecného vzorca I

v ktorom

A znamená O alebo skupinu NRⁿ, kde

R^N znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu;

R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a

Z znamená O alebo väzbu, v ktorej sú účinné látky (a) a (b) prítomné v každom prípade vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, a prípadne aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič; na súbežnú, oddelenú alebo postupnú aplikáciu.

Zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená 0, R znamená atóm vodíka a Z znamená 0, je známa ako epothilón A; zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená 0, R znamená metylovú skupinu a Z znamená 0, je známa ako epothilón B; zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená 0, R znamená atóm vodíka a Z znamená väzbu, je známa ako epothilón C; zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená 0, R znamená metylovú skupinu a Z znamená väzbu je známa ako epothilón D.

Termín kombinovaný prípravok, ako je tu použitý, definuje najmä súpravu z častí v tom zmysle, že je možné kombinačných partnerov (a) a (b) , ako sú definované skôr, dávkovať nezávisle alebo s použitím rôznych fixných kombinácií určitých množstiev kombinačných partnerov (a) a (b) , to znamená súbežne alebo v rôznych časových okamihoch. Časti súpravy z častí je potom možné napríklad podávať súbežne alebo chronologicky odstupňované, to znamená v rôznych časových okamihoch a v rovnakých alebo rozdielnych časových intervaloch pre akúkoľvek časť súpravy z častí. Velmi výhodne sa časové intervaly zvolia tak, že účinok na liečené ochorenie je pri kombinovanom použití častí vyšší ako účinok, ktorý je možné dosiahnuť použitím len ľubcvolného jedného z kombinačných partnerov (a) a (b) , alebo tak, že je účinok kombinačného partnera zosilnený vďaka prítomnosti kombinačného partnera (a). Pomer celkových množstiev kombinačného partnera (a) ku kombinačnému partnerovi (b) podávaných v kombinovanom prípravku sa môže líšiť, napr. na pokrytie potrzeb liečenej subpopulácie pacientov alebo potrieb jediného pacienta, tieto odlišné potreby môžu vyplývať z veku, pohlavia, telesnej hmotnosti atď., pacientov. Výhodne sa tu vyskytuje aspoň jeden z priaznivých účinkov, napr. obojstranné zvýšenie účinku kombinačných partnerov (a) a (b), najmä synergie, napr. viac ako aditívny účinok, ďalšie výhodne účinky, menej vedľajších účinkov, potenciácia, napr. kombinovaný terapeutický účinok u neúčinnej dávky jedného alebo obidvoch z kombinačných partnerov (a) a (b), a veľmi výhodne silná synergia kombinačných partnerov (a) a (b).

Termín oddialenie progresie, ako je tu použitý, znamená podávanie kombinácie pacientom nachádzajúcim sa v skorej fáze liečeného proliferatívneho ochorenia.

Termín pevné nádorové ochorenie ako je tu použitý, zahŕňa, avšak nie je na nich obmedzený, glióm, karcinóm štítnej žľazy, karcinóm prsníka, karcinóm vaječníka, karcinóm tračníka a všeobecne gastrointestinálneho (GI) traktu, karcinóm hrdla maternice, karcinóm pľúc, najmä malobunkový karcinóm pľúc a nemalobunkový karcinóm pľúc, karcinóm hlavy a krku, karcinóm močového mechúra, karcinóm prostaty alebo Kaposiho sarkóm. Podľa výhodného uskutočnenia predloženého vynálezu je liečeným ochorením, glióm, karcinóm prostaty alebo karcinóm štítnej žľazy. Predložená kombinácia inhibuje rast pevných nádorov, avšak tiež tekutých nádorov. Ďalej, v závislosti od typu nádoru a konkrétne použitej kombinácii, je možné dosiahnuť zníženie objemu nádoru. Tu opisované kombinácie sú tiež vhodné na prevenciu metastatického rozsevu nádorov a rastu alebo rozvoja mikrometastáz.

Rozumie sa, že odkazy na kombinačných partnerov (a) a (b) zahŕňajú tiež farmaceutický prijateľné soli. Ak majú títo kombinační partneri (a) a (b) napríklad aspoň jedno zásadité centrum, môžu tvoriť adičné soli s kyselinou. Príslušné adičné soli s kyselinou sa tiež môžu vytvárať, ak majú, ak je to vhodné, ďalšie prítomné zásadité centrum. Konbinační partneri (a) a (bi obsahujúci kyselinovú skupinu (napríklad skupinu COOH) môžu tiež tvoriť soli so zásadami. Kombinačného partnera (a) alebo (b) alebo ich farmaceutický prijateľné soli je možné tiež použiť vo forme hydrátu alebo vo forme obsahujúcej ďalšie rozpúšťadlá použité na kryštalizáciu.

Zlúčeniny, ktoré znižujú aktivitu PDGF receptorovej tyrozínkinázy a spôsoby ich prípravy sú genericky a špecificky opísané najmä v patentových prihláškach EP 0564409 Al a WO 99/03854, najmä v nárokoch vedených na zlúčeniny a výsledných produktoch príkladov prípravy, podstata výsledných produktov, farmaceutických prípravkov a nárokov je týmto zhrnutá do predloženej prihlášky odkazom na tieto publikácie.

Účinné látky, ktoré znižujú aktivitu EGF sa zvolia zo skupiny zahŕňajúcej zlúčeniny, ktoré inhibujú EGF receptorovú tyrozínkinázu, zlúčeniny, ktoré inhibujú EGF receptor a zlúčeniny viažuce sa na EGF, a sú nimi najmä tie zlúčeniny, ktoré sú geneWO 97/02266, EP 0787722, rieky a špecificky opísané v dokumentoch EP 0564409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0566226,

EP 0837063, US 5 747 498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 a najmä WO 96/33980; v každom prípade najmä v nárokoch vedených na zlúčeniny a výsledných produktoch príkladov prípravy, podstata výsledných produktov, farmaceutických prípravkov a nárokov je týmto zahrnutá do predloženej prihlášky odkazom na tieto publikácie. Zahrnuté sú tiež príslušné scereoizoméry, a tiež tak príslušné kryštálové modifikácie, napr. solváty a polymorfy, ktoré sú tam opísané. Zlúčeniny používané ako účinné látky v kombináciách tu opisovaných je možné pripravovať, respektíve podávať, ako je opísané v uvedených dokumentoch. Podľa jedného výhodného uskutočnenia vynálezu je použitou účinnou látkou, ktorá znižuje aktivitu EGF, PKI166, OSI774, C225 (cetuximab), CI-1033, ABX-EGF, EMD-72000, IRESSA™ alebo MDX-447. Podľa výhodnejšieho uskutočnenia vynálezu je použitou účinnou látkou, ktorá znižuje aktivitu EGF, PKI166, OSI774, C225 alebo

IRESSA™. Najvýhodnejšie je takou látkou PKI166 { (R)-6-(4-hydroxyfenyl) -4- [ (l-f enyletyl) amino] -7H-pyrolo [2,3-cŕ] pyridín) }, ktorý je opísaný v dokumente WO 97/02266.

β

Deriváty epothilónu všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená 0 alebo skupinu NRⁿ, kde R^N znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a Z znamená O alebo väzbu, a spôsoby prípravy týchzo derivátov epothilónu sú genericky a špecificky opísané najmä v patentoch a patentových prihláškach WO 93/10121, US 6 194 181, WO 98/25929', WO 98/08849, WO 99/43653, WO 58/22461 a WO 00/31247, v každom prípade najmä v nárokoch vedených na zlúčeninu a výsledných produktoch príkladov prípravy, podstata výsledných produktov, farmaceutických prípravkov a nárekov je týmto zahrnutá do predloženej prihlášky odkazom na tieto publikácie. Zahrnuté sú tiež príslušné stereoizoméry, ako aj príslušné kryštálové modifikácie, napr. solváty a polymorfy, kzoré sú tam opísané.

Transformácia epothilónu B na príslušný laktám je opísaná na schéme 21 (str. 31, 32) a v príklade 3 dokumentu WO 59/02514 (str. 48 až 50) . Transformáciu zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá je iná ako epothilón B, na príslušný laktám je možné uskutočniť analogicky. Príslušný derivát epothilónu všeobecného vzorca I, v ktorom znamená R^N nižšiu alkylovú skupinu, je možné pripraviť spôsobmi v odbore známymi, ako je redukčná alkylačná reakcia vychádzajúca z derivátu epothilónu, v ktorom znamená R*’ atóm vodíka.

Štruktúru účinných činidiel označených číselným kódom, generickým alebo obchodným názvom, je možné zistiť v aktuálnom vydaní štandardného kompendia The Merck Index alebo z databáz, napr. Patents International (napr. IMS World Public-tions). Príslušný obsah týchto dokumentov je týmto zahrnutý odkazom. Ľubovolný odborník je plne schopný identifikovať účinné látky a, na základe týchto odkazov, je tiež schopný pripraviť a cestovať farmaceutické indikácie a vlastnosti v rámci štandardnýc.n testovacích modelov, a to ako in vitro, tak in vivo.

Zlúčeniny použité ako kombinační partneri (a) a (b) zu opiΊ sované je možné pripraviť, respektíve podávať, ako je opísané v uvedených dokumentoch. PDGF inhibítory všeobecného vzorca II je možné napríklad formulovať, ako je opísané v dokumente WO 99/03854, najmä monomesylátová soľ N-{5-[4 -(4-metylpiperazinometyl)benzoylamido]-2-metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidínamínu je možné formulovať, ako je opísané v príkladoch 4 a 6 dokumentu WO ‘ 99/03854. Deriváty epothiiónu všeobecného vzorca I, najmä epothilón B, je možné podávať ako časť farmaceutických kompozícií, ktoré sú opísané v dokumente WO 99/39694.

Kombinácie, ktoré obsahujú (a) inhibítor prenosu signálu, zvolený zo skupiny zahŕňajúcej inhibítor PDGF (doštičkcvý rastový faktor) receptorovej tyrozínkinázy a účinnú látku, ktorá znižuje aktivitu epidermálneho rastového faktora (FGF) a (b) derivát epothiiónu všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená O alebo skupinu NRⁿ, kde R^N znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a Z znamená O alebo väzbu, v ktorej sú účinné látky prítomné v každom prípade vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, a prípadne aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič, sa budú ďalej označovať ako kombinácia podľa vynálezu.

Povaha proliferatívnych ochorení, ako sú pevné nádorové ochorenia, je multifaktoriálna. Za určitých okolností je možné kombinovať liečivá s rôznymi mechanizmami účinku. Samotné zobratie do úvahy ľubovoľnej kombinácie liečiv s rôznym spôsobom účinku však nutne nevedie ku kombináciám s výhodnými účinkami.

Tým prekvapujúcejšie je experimentálne zistenie, že in vivo podávanie kombinácie podlá vynálezu vedie nielen k priaznivému, najmä synergickému terapeutickému účinku, avšak tiež k ďalším prekvapujúcim účinkom, napr. menej ako aditívnym vedľajším účinkom a zníženej mortalite a morbidite, v porovnaní s porovnateľne účinnou monoterapiou používajúcou len jednu z farmaceutický účinných látok použitých v kombinácii podľa vynálezu. Ak sa derivát epothiiónu všeobecného vzorca I použije v kombinácii s in8 hibítorom PDGF receptorovej tyrozínkinázy, najmä s tými, ktoré sú opísané skôr a ďalej, pozoruje sa v nádorovom tkanive najmä zvýšený príjem derivátu epothilónu všeobecného vzorca I, dokonca aj v prípade, ak samotné nádorové bunky nevykazujú žiadne PDGF receptory.

Ďalším prínosom je skutočnosť, že je možné použiť nižšie dávky účinných látok kombinácie podlá vynálezu, napríklad to, že dávky aspoň jedného kombinačného partnera nemusia byť, s cielom minimalizovať výskyt vedlajších účinkov, často len nižšie, ale je ich možné aplikovať menej často. Toto je v súlade s prianím a požiadavkami liečených pacientov.

Zavedenými testovacími modelmi, a najmä testovacími modelmi tu opísanými, je možné preukázať, že kombinácia podľa vynálezu vedie k účinnejšiemu oddialeniu progresie alebo liečenia prolíferatívneho ochorenia, v porovnaní s účinkami pozorovanými u samotných kombinačných partnerov. Odborník v príslušnom odbore je plne schopný zvoliť relevantný testovací model na overenie skôr a ďalej uvedených terapeutických indikácií a priaznivých účinkov. Farmakologické účinky kombinácie podľa vynálezu je možné napríklad preukázať v rámci klinickej štúdie alebo v rámci testu opísaného ďalej.

Vhodnými klinickými štúdiami sú najmä otvorené nerandomizované dávkovo eskalačné štúdie u pacientov s pokročilými pevnými nádormi. Také štúdie overujú najmä synergiu účinných látok komcinácie podľa vynálezu. Priaznivé účinky na proliferatívne ochorenie je možné stanovovať priamo prostredníctvom výsledkov týchto štúdií, alebo pomocou zmien plánu štúdie, kcoré sú odborníkovi známe. Také štúdie sú vhodné najmä na porovnávanie účinkov monoterapie pomocou účinných látok a kombinácie podlá vynálezu. Výhodne sa inhibítor prenosu signálu podáva vo fixnej dávke a dávka derivátu epothilónu všeobecného vzorca i, napr. epothilónu B, sa zvyšuje až do dosiahnutia maximálne tolerovanej dávky.

Podľa výhodného uskutočnenia štúdie užíva každý pacient denné dávky inhibítora PDGF receptorovej tyrozínkinázy, avšak derivát epothilónu všeobecného vzorca I sa podáva raz týždenne i.v. počas troch týždňov, nasledovaných jedným týždňom vysadenia. Každý interval štyroch týždňov sa považuje za jeden cyklus. Deň 1 každého cyklu je definovaný ako deň podania derivátu epothilónu 'všeobecného vzorca I a inhibítora PDGF receptorovej tyrozínkinázy. Účinnosť liečenia je možné stanoviť v týchto štúdiách napr. po 18 alebo 24 týždňoch pomocou rádiologického zhodnotenia nádorov každých 6 týždňov. Podľa alternatívneho uskutočnenia takej klinickej štúdie sa PDGF inhibítor podáva ako predliečba, to znamená pred začiatkom liečenia pomocou kombinácie podľa vynálezu, samotný PDGF inhibítor sa pacientovi podáva počas definovaného obdobia, ako je napríklad denné podávanie samotného PDGF inhibítora počas dvoch alebo troch dní.

Jedným z cieľov predloženého vynálezu je poskytnúť farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu množstvo, ktoré je terapeuticky účinné proti proliferatívnemu ochoreniu, zahŕňajúce kombináciu podľa vynálezu. V rámci tejto kompozície je možné kombinačných partnerov (a) a (b) podávať spolu jeden po druhom alebo oddelene v jednej kombinovanej jednotkovej dávkovej forme alebo v dvoch oddelených jednotkových dávkových formách. Jednotkovou oávkovou formou môže byť tiež fixná kombinácia.

Farmaceutické kompozície podľa vynálezu je možné pripraviť známym spôsobom a sú nimi kompozície vhodné na enterálne, ako je orálne alebo rektálne, a parenterálne podávanie cicavcom (teplokrvným živočíchom), vrátane človeka, obsahujúce terapeuticky účinné množstvo aspoň jedného farmakologicky účinného kombinačného partnera samotného alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi, najmä vhodnými na enterálnu alebo parenterálnu aplikáciu.

Nová farmaceutická kompozícia napríklad obsahuje od asi 10% do asi 100%, výhodne od asi 20% do asi 60%, účinných lások. Far10 maceutickými prípravkami na kombinovanú terapiu na enterálne alebo parenterálne podávanie sú napríklad tie v jednotkových dávkových formách, ako sú cukrom potiahnuté tablety, tablety, kapsuly alebo čapíky, a ďalej ampuly. Ak nie je uvedené inak, pripravujú sa známym spôsobom, napríklad pomocou bežného miesenia, granulácie, poťa’novania cukrom, rozpúšťania alebo lyofilizácie. Bude ocenené, že jednotkový obsah kombinačného partnera obsiahnutého v jednotlivej dávke každej dávkovej formy nemusí samotný tvoriť účinné množstvo, lebo potrebné účinné množstvo sa môže dosiahnuť podávaním množstiev dávkových jednotiek.

Pri príprave kompozícií na orálne dávkové formy je možné použiť ľubovoľné z obvyklých farmaceutických médií, akc sú napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy, ochuťovadlá, konzvervačné prostriedky, farbiace činidlá; alebo nosičov, ako sú škroby, cukry, mikrokryštalická celulóza, riedidlá, granulačné činidlá, lubrikanty, spojivá, dezintegračné činidlá a pod., v prípade orálnych pevných prípravkov, ako sú napríklad prášky, kapsuly a tablety, pričom pevné orálne prípravky sú výhodnejšie ako kvapalné prípravky. Vďaka jednoduchosti ich podávania predstavujú tablety a kapsuly najvýhodnejšiu orálnu dávkovú jednotkovú formu, pričom sú v každom prípade prirodzene použité pevné farmaceutické nosiče.

Terapeuticky účinné množstvo každého z kombinačných partnerov kombinácie podľa vynálezu je možné podávať najmä súbežne alebo postupne a v ľubovoľnom poradí, a zložky je možné podávať oddelene alebo ako fixnú kombináciu. Spôsob oddialenia progresie alebo liečenia proiiferatívneho ochorenia v súlade s predloženým vynálezom môže napríklad zahŕňať (i) podávanie prvého kombinačného partnera vo voľnej' forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli a (ii) podávanie druhého kombinačného parrnera vo voľnej forme alebo vo forme farmaceuticky prijateľnej soli, súbežne alebo postupne v ľubovoľnom poradí, v spoločne terapeuticky účinných množstvách, výhodne v synergicky účinných množstvách, napr. v denných dávkach zodpovedajúcich množstvám tu opísaným. Jednotlivých kombinačných partnerov kombinácie podlá vynálezu je možné podávať oddelene v rôznych okamihoch v priebehu terapie alebo súbežne vo forme rozdelenej alebo jedinej kombinácie. Termín podávanie ďalej zahŕňa tiež použioie profarmaka kombinačného partnera, ktoré sa in vivo prevedie na kombinačného partnera samotného. Rozumie sa preto, že oredložený vynález zahŕňa všetky také režimy súbežného alebo soriedavého liečenia a že sa termín podávanie má interpretovať v súlade s tým.

Účinná dávka každého z kombinačných partnerov použitých v rámci kombinácie podľa vynálezu sa môže líšiť v závislosti od konkrétnej použitej zlúčeniny alebo farmaceutickej kompozície, spôsobu podávania, liečeného stavu, závažnosti liečeného stavu. Preto sa dávkový režim kombinácie podľa vynálezu zvolí podľa rozličných faktorov zahŕňajúcich cestu podávania a renálne a hepatické funkcie pacienta. Ošetrujúci lekár, lekár pracujúci na klinike alebo veterinár s bežnými schopnosťami môže ľahko stanoviť a predpísať účinné množstvo jednotlivých účinných látok potrebné na prevenciu, sťaženie alebo zastavenie progresie stavu. Optimálnu presnosť dosiahnutia koncentrácií účinných látok pohybujúcich sa v rozsahu, ktorý podmieňuje účinnosť bez toxicity, vyžaduje režim založený na kinetike dosoupnosti účinných látok do cieľových miest. Toto zahŕňa posúdenie distribúcie, rovnováhy a eliminácie účinných látok.

Ak sa kombinační partneri použití v kombinácii podľa vynálezu aplikujú vo forme, v ktorej sú na trhu ako jednotlivé liečivá, je možné ich dávkovanie a spôsob podávania s cielcm. dosiahnuť tu opisovaný priaznivý účinok, uskutočňovať v súlade s informáciou poskytovanou na priloženom letáku príslušného liečiva na trhu, ak tu nie je uvedené inak.

Ak je teplokrvným živočíchom človek, pohybuje sa dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I výhodne asi v rozsahu 0,25 až 75, výhodne 0,5 až 50, napr. 2,5, mg/m² raz týždenne počas dvoch až štyroch, napr. troch, týždňov, nasledovaných 6 až 8 dňami vysadenia, v prípade dospelého pacienta. Podlá jedného uskutočnenia predloženého vynálezu sa epothilón B podáva v súlade s liečebným režimom opísaným v dokumente US 6 302 838, ktorého obsah je tu zahrnutý odkazom.

Ak nie_ je uvedené inak, podávajú sa inhibítory PDGF receptorovej tyrozínkinázy raz až štyrikrát denne. Ďalej sa inhibítory PDGF receptorovej tyrozínkinázy, najmä N-{5-[4-(4-metylpiperazínmetyl)benzoylamido]-2-metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidínamínmonomesylát, teplokrvnému živočíchovi výhodne podávajú v dávke v rozsahu asi 2,5 až 1000 mg/deň, výhodnejšie 5 až 750 mg/deň a najvýhodnejšie 25 až 300 mg/deň, napr. 100 mg alebo 200 mg/deň, ak je teplokrvným živočíchom človek.

Dávka PKI166, ak je použitý, sa výhodne pohybuje v rozsahu od asi 500 do 700, výhodnejšie asi 100 až 500 a najvýhodnejšie asi 150 až 300 mg/deň. Podľa jedného uskutočnenia preoloženého vynálezu sa PKI166 podáva ľudskému jedincovi menej časne ako na dennej báze. Najmä sa použije liečebný režim, v ktorého rámci sa v priebehu aspoň trojtýždňového obdobia podáva PKI166 len v asi 40% až asi 71% dní.

Ak nie je v rámci predloženého vynálezu uvedené mar, neobsahujú organické skupiny označené termínom nižší viac ako 7, výhodne viac ako 4, uhlíkové atómy.

Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu obsahuje kombinácia podľa vynálezu (a) inhibítor PDGF receptorovej tyrozínkinázy, ktorým je N-fenyl-2-pyrimidínamínový derivát všeobecného vzorca

II

v ktorom

R¹ znamená 4-pyrazinylovú skupinu; 1-metyl-ltf-pyrolylovú skupinu; amino- alebo amino-nižšiu alkylovú skupinu substituovanú fenylovou skupinou, kde je aminoskupina v každom prípade voľná, alkylovaná alebo acylovaná; Itf-indolylovú skupinu alebo IH-imidazolylovú skupinu viazanú na uhlíkovom atóme päťčlenného kruhu; alebo nesubstituovanú alebo nižšou alkylovou skupinou substituovanú pyridylovú skupinu viazanú na kruhovom uhlíkovom atóme a nesubstituovanú alebo substituovanú na dusíkovom atóme atómom kyslíka;

R² a R³ každý nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu;

jedna alebo dve skupiny R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R® znamenajú každá nitroskupinu, fluór-substituovanú nižšiu alkoxyskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca III

-N (R⁹)-C (=X) - (Y) _n-R¹⁰ (III), v ktorom

R⁹ znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu,

X znamená oxoskupinu, tioskupinu, iminoskupinu, N-nižší alkyliminoskupinu, hydroxiiminoskupinu alebo O-nižší alkylhydroxiiminoskupinu,

Y znamená atóm kyslíka alebo skupinu NH, n znamená 0 alebo 1 a

R¹⁰ znamená alifatickú skupinu obsahujúcu aspoň 5 uhlíkových atómov alebo aromatickú, aromaticko-alifatickú, cykloalifatickú, cykloalifatickoalifatickú, heterocyklickú alebo heterocyklickoalifatickú skupinu, a zostávajúce skupiny R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ znamenajú každá nezávisle jedna od druhej atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná voľnou alebo alkylovanou aminoskupinou, piperazinylovou skupinou, piperidinylovou skupinou, pyrolídinylovou skupinou alebo morfolinylovou skupinou, alebo nižšiu alkanoylovú skupinu, trifluórmetylmetylovú skupinu, voľnú, eterifikovanú alebo esterifikovanú hydroxyskupinu, voľnú, alkylovanú alebo acylovanú aminoskupinu alebo voľnú alebo esterifikovanú karboxyskupinu, a (b) derivát epothilónu všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená 0 alebo skupinu NR^W, kde R^N znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a Z znamená 0 alebo väzbu, v ktorej sú účinné látky prítomné v každom prípade vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijatelnej soli, a prípadne aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič.

1-Metyl-Iŕŕ-pyrolylovou skupinou je výhodne 1-metyl-líí-pyrol-2-ylová skupina alebo l-metyl-lR-pyrol-3-ylová skupina.

Amino- alebo amino-nižšou alkylovou skupinou substituovanou fenylovou skupinou R¹, kde je am.inoskupina v každom prípade volná, alkylovaná alebo acylovaná, je fenylová skupina substituovaná v ľubovoľnej požadovanej polohe (orto, metá alebo para), kde je alkylovanou aminoskupinou výhodne mono- alebo di-nižšia alkylaminoskupina, napríklad dimetylaminoskupina, a nižšou alkylovou skupinou amino-nižšej alkylovej skupiny je výhodne lineárna alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 uhlíkové atómy, ako najmä metylová alebo etylová skupina.

1H-Indolylovou skupinou viazanou na uhlíkovom atóme päťčlen15 ného kruhu je lH-indol-2-ylová skupina alebo lŕí-indol-3-ylová skupina.

Nesubstituovanou alebo nižšou alkylovou skupinou substituovanou pyridylovou skupinou viazanou na kruhovom uhlíkovom atóme je nižšou alkylovou skupinou substituovaná alebo výhodne nesubstituovaná 2-, 4- alebo výhodne 3-pyridylová skupina, napríklad 3-pyridylová skupina, 2-metyl-3-pyridylová skupina alebo 4-metyl-3-pyridyiová skupina. Pyridylovou skupinou substituovanou na dusíkovom atóme atómom kyslíka je skupina odvodená od pyridín-N-oxidu, to znamená N-oxido-pyridylová skupina.

Fluór-substituovanou nižšou alkoxyskupinou je nižšia alkoxyskupina nesúca aspoň jeden, avšak výhodne niekolko, fluórových substituentov, najmä trifluórmetoxyskupina alebo 1,1,2,2-tetrafluóretoxyskupina.

Ak X znamená oxoskupinu, tioskupinu, iminoskupinu, N-nižšiu alkyliminoskupinu, hydroximinoskupinu alebo O-nižšiu alkyl-hydroximinoskupinu, je skupinou C=X, v skôr uvedenom poradí, skupina C=0, C=S, C=N-H, C=N-nižšia alkylová skupina, skupina C=N-OH, respektíve C=N-O-nižšia alkylová skupina. X výhodne znamená oxos kupinu.

Symbol n znamená výhodne 0, to znamená skupina Y nie je prítomná .

Skupina Y, ak je prítomná, znamená výhodne skupinu NH.

Nižšou alkylovou skupinou R¹, R², R³ a R⁹ je výhodne metylová alebo etylová skupina.

Alifatická skupina R¹⁰ obsahujúca aspoň 5 uhlíkových atómov výhodne neobsahuje viac ako 22 uhlíkových atómov, všeobecne neobsahuje viac ako 10 uhlíkových atómov, a je ňou taká substituovaná alebo výhodne nesubstituovaná alifatická uhľovodíková skupina, to znamená taká substituovaná alebo výhodne nesubstituovaná alkinylová, alkenylové alebo výhodne alkylová skupina, ako alkylová skupina obsahujúca 5 až 7 uhlíkových atómov, napríklad n-pentylová skupina. Aromatická skupina R¹⁰ obsahuje až 20 uhlíkových atómov a je nesubstituovaná alebo substituovaná, napríklad v každom prípade nesubstituovaná alebo substituovaná naftylová skupina, ako najmä 2-naftylová skupina, alebo výhodne fenylová skupina, pričom substituenty sú výhodne zvolené zo skupiny zahŕňajúcej’ kyanoskupinu, nesubstituovanou alebo hydroxy-, amino- alebo 4-metylpiperazinylovou skupinou substituovanou nižšou alkylovou skupinou, ako je najmä metylová skupina, trifluórmetylovú skupinu, voľnú, eterifikovanú alebo esterifikovanú hydroxyskupinu, voľnú, alkylovanú alebo acylovanú aminoskupinu a voľnú alebo esterifikovanú karboxyskupinu. V aromatickoalifatickéj skupine R¹⁰ nadobúda aromatická skupina významy definované skôr a alifatickou časťou je výhodne nižšia alkylová skupina, ako najmä alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 uhlíkové atómy, ktorou je substituovaná alebo výhodne nesubstituovaná, napríklad benzylová skupina. Cykloalifatická skupina R¹⁰ obsahuje najmä až 30, obzvlášť až 20 a najvýhodnejšie až 10 uhlíkových atómov, je mono- alebo polycyklická a je substituovaná alebo výhodne nesubstituovaná, napríklad taká cykloalkylová skupina, najmä taká päťalebo šesťčlenná cykloalkylová skupina, ako výhodne cyklohexylová skupina. V cykloalifatickoalifatickej skupine R^llj nadobúda cykloalifatická časť významy definované skôr a alifatickou časťou je výhodne nižšia alkylová skupina, ako najmä alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 uhlíkové atómy, ktorá je substituovaná alebo výhodne nesubstituovaná. Heterocyklická skupina R*' obsahuje najmä až 20 uhlíkových atómov a je ňou výhodne nasýtená alebo nenasýtená monocyklická skupina obsahujúca 5 alebo 6 kruhových členov a 1 až 3 heteroatómy, ktoré sú výhodne zvolené zc skupiny zahŕňajúcej atómy dusíka, kyslíka a síry, najmä napríklad tienylová skupina alebo 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, alebo bi- alebo tricyklická skupina v ktorej sú napríklad jedna alebo dve benzénové skupiny anelované (fúzované) na uvedenú monocyklickú skupinu. V heterocyklickoalifatickéj skupine R¹' nadobúda heterocyklická časť významy definované skôr a alifatickou časťou je výhodne nižšia alkylová skupina, ako najmä alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 uhlíkové atómy, ktorá je substituovaná alebo výhodne nesubstituovaná.

Éterifikovanou hydroxyskupinou je výhodne nižšia aikoxyskupina. Esterifikovanou hydroxyskupinou je výhodne hydroxyskupina esterif ikov.aná organickou karboxylovou kyselinou, ako napríklad nižšou alkánovou kyselinou, alebo minerálnou kyselinou, ako halogenovodíkovou kyselinou, napríklad alkanoyloxyskupina alebo najmä atóm halogénu, ako atóm jódu, brómu alebo najmä fluóru alebo chlóru.

Alkylovanou aminoskupinou je napríklad nižšia alkylaminoskupina, ako metylaminoskupina, alebo di-nižšia alkylamincskupina, ako je dimetylaminoskupina. Acylovanou aminoskupinou je napríklad nižšia alkanoylaminoskupina alebo benzoylaminoskupina.

Esterifikovanou karboxyskupinou je napríklad nižšia alkoxykarbonylová skupina, ako metoxykarbonylová skupina.

Substituovaná fenylová skupina môže niesť až 5 substituentov, ako fluór, avšak najmä v prípade relatívne velkých substituentov je všeobecne substituovaná len 1 až 3 substituentami. Príkladmi substituovanej fenylovej skupiny, ktoré je možné špeciálne uviesť, sú 4-chlórfenylová skupina, pentafluórfenylová skupina, 2-karboxyfenylová skupina, 2-metoxyfenylová skupina, 4-fluórfenylová skupina, 4-kyanofenylová skupina a 4-merylfenylová skupina.

Skupinami vytvárajúcimi sol v zlúčenine všeobecného vzorca I sú skupiny alebo zvyšky so zásaditými alebo kyslými vlastnosťami. Zlúčeniny obsahujúce aspoň jednu zásaditú skupinu alebo aspoň jeden zásaditý zvyšok, napríklad voľnú aminoskupinu, pyrazinylový zvyšok alebo pyridylový zvyšok, môžu vytvárať adičné soli s kyselinou, napríklad s anorganickými kyselinami, , ako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou alebo kyselinou fosforečnou, alebo s vhodnou organickou karboxylovou alebo sulfóno18 vou kyselinou, napríklad alifatickými mono- alebo di-karboxyiovými kyselinami, ako kyselinou trifluóroctovou, kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou glykolovou, kyselinou jantárovou, kyselinou maleínovou, kyselinou fumarovou, kyselinou hydroxymaleínovou, kyselinou jablčnou, kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou alebo kyselinou šťavelovou, alebo aminokyselinami, ako 'arginínom alebo lyzínom, aromatickými karboxylovými kyselinami, ako kyselinou benzoovou, kyselinou 2-fenoxybenzoovou, kyselinou 2-acetcxybenzoovou, kyselinou salicylovcu, kyselinou 4-aminosalicylovou, aromatickoalifatickými karboxylovými kyselinami, ako kyselinou mandlovou alebo kyselinou škoricovou, heteroaromatickými karboxylovými kyselinami, ako kyselinou nikotínovou alebo kyselinou izonikotínovou, alifatickými suifónovými kyselinami, ako kyselinou metán-, etán- alebo 2-hydroxyetánsulfónovou, alebo aromatickými suifónovými kyselinami, napríklad kyselinou benzén-, p-toluén- alebo naftalén-2-sulfónovcu. Ak je prítomných niekoľko zásaditých skupín môžu sa vytvárať monoalebo polykyselinové adičné soli.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II obsahujúce kyslé skupiny, napríklad voľnú karboxyskupinu v substituente R¹⁰, môžu vytvárať soli kovov alebo amóniové solí, ako soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad sodné, draselné, horečnaté alebo vápenaté soli, alebo amóniové soli s amoniakom alebo s vhodnými organickými amínmi, ako terciárnymi monoamínmi, napríklad trietylamínom alebo tri-(2-hydroxyetyl)amínom, alebo heterocyklickými zásadami, napríklad N-etylpiperidínom alebo N,N'-dimetylpiperazínom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II obsahujúce ako kyslé, tak zásadité, skupiny môžu tvoriť vnútorné soli.

Na potreby izolácie alebo purifikácie a tiež v prípade zlúčenín, ktoré sa ďalej použijú ako medziprodukty, je tiež možné použiť farmaceutický neprijateľné soli. Pre terapeutické potreby je však možné použiť len farmaceuticky prijateľné, netoxické so19 li a tieto soli sú preto výhodné.

Výhodne taká kombinácia podľa vynálezu obsahuje inhibítor PDGF receptorovej tyrozínkinázy všeobecného vzorca II, v ktorom R¹ znamená pyridylovú skupinu alebo N-oxidopyridylovú skupinu, z ktorých každá je viazaná na uhlíkovom atóme, R² a R³ znamenajú každý atóm.vodíka, R⁴ znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, R⁵ znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, R⁶ znamená atóm vodíka, R⁷ znamená nitroskupinu, fluór-substituovanú nižšiu alkoxyskupinu alebo zvyšok všeobecného vzorca III, v ktorom R⁹ znamená atóm vodíka, X znamená oxoskupinu, n je 0 a R¹⁰ znamená pyridylovú skupinu viazanú na uhlíkovom atóme, fenylovú skupinu, ktorá je nesubszituovaná alebo substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, nižšou alkoxyskupinou, karboxyskupinou, nižšou alkylovou skupinou alebo 4-metyl-piperazinyl-metylovou skupinou, alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 uhlíkových atómov, tienylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu a R⁸ znamená atóm vodíka.

Výhodnejšie v inhibítory PDGF receptorovej tyrozínkinázy všeobecného vzorca II znamená R¹ pyridylovú skupinu viazanú na uhlíkovom atóme, R², R³, R⁵, R^s a R⁸ znamenajú každý atóm. vodíka, R⁴ znamená nižšiu alkylovú skupinu, R⁷ zvyšok všeobecného vzorca III, v ktorom R⁹ znamená atóm vodíka, X znamená oxoskupinu, n je 0 a R¹⁰ znamená 4-metyl-piperazinyl-metylovú skupinu.

Výhodnejšia je kombinácia podľa vynálezu obsahujúca (a) inhibítor PDGF receptorovej tyrozínkinázy všeobecného vzorca II, ktorým je N-{5-[4-(4-metyl-piperazino-metyl)benzoylamidc]-2-metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidínamín, najvýhodnejšie vo forme jeho monomesylátovej soli, a (b) derivát epothilónu všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená 0 alebo skupinu NRⁿ, kde R” znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a Z znamená 0 alebo väzbu, v ktorej sú účinné látky prítomné v každom prípade vo volnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli a prípadne aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič.

V zlúčenine všeobecného vzorca I výhodne A predstavuje O. R je nižšia alkylová skupina, napr. etylová skupina alebo najvýhodnejšie, metylová skupina. Z je výhodne O.

Podľa jedného výhodného uskutočnenia vynálezu obsahuje kombinácie podľa vynálezu STI571 a epothilón B. Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia vynálezu obsahuje kombinácie podľa vynálezu PKI166 a epothilón B.

Kombináciou podľa vynálezu môže byť kombinovaný prípravok alebo farmaceutická kompozícia.

Ďalej sa predložený vynález týka spôsobu liečenia ceplokrvného živočícha s proliferatívnym ochorením zahŕňajúceho podávanie kombinácie podľa vynálezu živočíchovi v množstve, ktoré je spoločne terapeuticky účinné proti proliferatívnemu ochoreniu, v ktorom môžu byť kombinační partneri prítomní vo forme ich farmaceutický prijateľných solí.

Ďalej sa predložený vynález týka použitia kombinácie podľa vynálezu na oddialenie progresie alebo liečenie proliferatívneho ochorenia a na prípravu liečiva na oddialenie progresie alebo liečenia proliferatívneho ochorenia.

Ďalej sa predložený vynález týka použitia zlúčeniny, ktorá znižuje aktivitu PDGF receptorovej tyrozínkinázy v kombinácii s derivátom epothilónu všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená O alebo skupinu NRⁿ, kde R^N znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a Z znamená O alebo väzbu, najmä na prípravu liečiva na oddialenie progresie alebo liečenie proliferatívneho ochorenia.

Ďalej predložený vynález poskytuje obchodné balenie obsahujúce ako účinnú látku kombináciu podľa vynálezu, spolu s pokynmi na jej súbežné, oddelené alebo postupné použitie pri oddialení progresie alebo liečení proliferatívnych ochorení.

Podľa jedného uskutočnenia vynálezu sa spolu s kombináciou podľa vynálezu podáva protihnačkové činidlo, a to s cieľom prevencie, kontroly alebo odstránenia hnačky, ktoré je niekedy spojené s podávaním epothilónov, najmä epothilónu B. Preto sa predložený .vynález týka tiež spôsobu prevencie alebo kontroly hnačky súvisiacej s podávaním derivátu epothilónu všeobecného vzorca I, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva protihnačkového činidla pacientovi podstupujúcemu liečbu pomocou kombinácie podľa vynálezu. Protihnačkové činidlá a protokoly na ich podávanie sú odborníkovi známe. K protihnačkovým činidlám vhodným na použitie v rámci spôsobu v súlade s predloženým vynálezom patria, nie sú však na ne obmedzené, prírodné opiáty, ako tinktúra ópia, paregoric a kodeín, syntetické opiáty, ako difenoxylát, ôifenoxín a loperamid, bizmutsubsalicylát, octreotid (dostupný napríklad ako SANDOSTATÍN™, antagonisty motilínu a tradičné protihnačkové prostriedky, ako kaolín, pektín, berberín a muskarínové činidlá.

Nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu dokresľujú vynález opísaný skôr; nie sú však určené na akékoľvek obmedzenie rozsahu vynálezu. Priaznivé účinky kombinácie podľa vynálezu je možné stanoviť tiež ďalšími testovacími modelmi odborníkovi v príslušnom odbore známymi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

STI571 samotný, epothilón B (EPO906) samotný a kombinácia STI571 plus epothilón B verzus xenotransplantát krysieho nádoru C6 gliomu u samičej myši BALB/c

Nádory sú vyvolané pomocou s.c. injekcie 1 x 10⁶ krysích C6 buniek (n=8/skupina). Keď nádory dosiahnu ~ 75 mm³, začína lieče22 nie STI571 v dávke 200 mg/kg, p.o., q24h. Kombinačný epothilón B sa podáva v dňoch 3 a 10 v dávke 1 alebo

i.v. Pozorované Delta nádorové objemy (stred mm³ ± SEM ( = ná chyba merania)) sú nasledovné: kontrola: 1289 ± 178 partner mg/kg, andardSTI571 • ± 116, 4 h plus 4h plus

200 mg/kg, p. o.	, q24h	: 883	± 169, EPO906 2	mg/kg,	q7d:
EPO906 1 mg/kg,	q7d:	864 ±	115, STI571 200	mg/kg,	P o . ,
EPO906 2 mg/kg,	q7d :	122 ±	61, STI571 200	mg/kg,	p. 0 . ,
EPO906 1 mg/kg,	q7d:	598 ±	112.

Analýza výsledkov ukazuje trend synergie STI571 a ΞΡ0906: EPO906/kontroly = 0,325; STI571/kontroly = 0,685; EPC906 plus

STI571/kontroly = 0,095. Lebo EP0906 plus STI571/kcr.croly <

EPO906/kontroly x STl571/kontroly, definuje sa toto ako synergia (Clark, Br. Can. Res. Treat. 1997, 46, 255).

Ďalej nie je, ak sa použije kombinácia STI571 plus epothilón B, úbytok telesnej hmotnosti aditívny.

Príklad 2

Štúdie účinkov kombinovanej liečby epothilónom B KAT-i myšieho karcinómu štítnej žlazy s liečbou pomocou STI571

KAT-4 nádory sa u SCID myší zavedú pomocou subkutánnej injekcie 2 x 10⁶ nádorových buniek. S liečebnými štúdiami sa začne, keď nádory dosiahnu velkosť 50 až 150 mm³. Epothilón B sa podáva s.c. raz týždenne. STI571 sa v dávke 100 mg/kg podáva sondou a podáva sa raz denne. Objem nádorov sa stanovuje pomocou merania kalipery.

V rámci štúdie sa analyzujú štyri skupiny myší nesúcich nádor: kontrolou ošetrovanej myši, myši ošetrovanej buď STI571 (100 mg/kg) alebo 0,3 mg/kg EPO906 samotnými a myši ošetrované obidvoma liečivami. Ošetrovanie sa uskutočňuje u myši s priemernou východiskovou veľkosťou nádoru predstavujúcou asi 100 mm³. EPO906 sa podáva v dňoch, 6, 13 a 20 a STI571 sa podáva raz den23 ne odo dňa 3. U zvierat užívajúcich kombinovanú terapiu sa nepozoruje žiadne zníženie telesnej hmotnosti. Výsledky: ošetrovanie samotným STI571 nemá na rast nádoru žiadny účinok. Výsledkom ošetrovania pomocou 0,3 mg/kg EPO906 je štatisticky významná redukcia rastu nádoru vedúca k výslednej velkosri nádoru zodpovedajúcej 69% kontrolných nádorov. Nádory zvierat ošetrovaných kombinovane' vykazujú štatisticky signifikantne pomalší rast nádoru, v porovnaní s nádormi myší, ktoré podstúpili terapiu EPO906 samotným. Na konci pokusu predstavuje veľkosť nádorov kombinovane ošetrovaných myší len 45% velkosti kontrolou ošetrovaných zvierat.

Tento príklad ukazuje, že PDGE-R inhibítor STI571 zosilňuje protinádorový účinok epothilónu B in vivo, zatiaľ čo toxicita sa neovplyvní.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kombinácia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) inhibítor prenosu signálu zvolený zo skupiny zahŕňajúcej inhibítor PDGF receptorovej tyrozínkinázy a účinnú látku, ktorá znižuje aktivitu epidermálneho rastového faktora, a (b) derivát epothilónu všeobecného vzorca I

N v ktorom

A znamená 0 alebo skupinu NRⁿ, kde

Rⁿ znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a znamená 0 alebo väzbu, v ktorej sú účinné látky (a) a (b) prítomné v každom prípade vo volnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, a prípadne aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič; na súbežné, oddelené alebo postupné použitie.
2. Kombinácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) inhibítor PDGF receptorovej tyrozínkinázy, ktorým je N-fenyl-2-pyrimidínamínový derivát všeobecného vzorca II v ktorom

R¹ znamená 4-pyrazinylovú skupinu; 1-metyl-lH-pyrolylovú skupinu; amino- alebo amino-nižšiu alkylovú skupinu substituovanú fenylovou skupinou, kde je aminoskupina v každom prípade volná, alkylovaná alebo acylovaná; 1/í-indolylovú skupinu alebo Itf-imidazolylovú skupinu viazanú na uhlíkovom atóme päťčlenného kruhu; alebo nesubstituovanú alebo nižšou alkylovou skupinou substituovanú pyridylovú skupinu viazanú na kruhovom uhlíkovom atóme a nesubstituovanú alebo substituovanú na dusíkovom atóme atómom kyslíka;

R² a R³ každý nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu;

jedna alebo dve skupiny R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ znamenajú každá nitroskupinu, fluór-substituovanú nižšiu alkoxyskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca III

-N (R⁹) -C (=X) - (Y) _n-R¹⁰ (III), v ktorom

R⁹ znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu,

X znamená oxoskupinu, tioskupinu, iminoskupinu, N-nižší alkyliminoskupinu, hydroxiiminoskupinu alebo O-nižší alkylhydroxiiminoskupinu,

Y znamená atóm kyslíka alebo skupinu NH, n znamená 0 alebo 1 a

R¹⁰ znamená alifatickú skupinu obsahujúcu aspoň 5 unlíkových atómov alebo aromatickú, aromaticko-alifatickú, cyxloalifatickú, cykloalifatickoalifatickú, heterocyklickú aleoo heterocyklickoalifatickú skupinu, a zostávajúce skupiny R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ znamenajú každá nezávisle jedna od druhej atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná volnou alecz alkylovanou aminoskupinou, piperazinylovou skupinou, piperidinylovou skupinou, pyrolidinylovou skupinou alebo morfolinylovou skupinou, alebo nižšiu alkanoylovú skupinu, trifluórmetylmetylovú skupinu, voľnú, éterifikovanú alebo esterifikovanú hydroxyskupinu, voľnú, alkylovanú alebo acylovanú aminoskupinu alebo voľnú alebo esterifikovanú karboxyskupinu, a (b) derivát epothilónu všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená 0 alebo skupinu NRⁿ, kde R^N znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alky_ovú skupinu a Z znamená 0 alebo väzbu, v ktorej sú účinné látky prítomné v každom prípade vo volnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, a prípadne aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič.
3. Kombinácia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa t ý m, že obsahuje (a) inhibítor PDGF receptorovej tyrozínkínázy všeobecného vzorca II, v ktorom

R¹ znamená pyridylovú skupinu alebo N-oxidopyridylovú skupinu, z ktorých každá je viazaná na uhlíkovom atóme,

R² a R³ znamenajú každý atóm vodíka,

R⁴ znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu,

R⁵ znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo orifluórmetylovú skupinu,

R⁶ znamená atóm vodíka,

R⁷ znamená nitroskupinu, fluór-substituovanú nižšiu alkoxyskupinu alebo zvyšok všeobecného vzorca III, v ktorom R⁹ znamená atóm vodíka,

X znamená oxoskupinu, n j e 0 a

R^±o znamená pyridylovú skupinu viazanú na uhlíkovom atóme, fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, nižšou alkoxyskupinou, karboxyskupinou, nižšou alkylovou skupinou alebo 4-metylpiperazinylmetylovou skupinou, alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 uhlíkových atómov, tienylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu, a

R⁸ znamená atóm vodíka; a (b) derivát epothilónu všeobecného vzorca I, v ktorom znamená 0 alebo skupinu NR^N, kde R^N znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a Z znamená 0 alebo väzbu, v ktorej sú účinné látky prítomné v každom prípade vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, a prípadne aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič.
4. Kombinácia podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) inhibítor PDGF receptorovej tyrozínkinázy všeobecného vzorca II, v ktorom

R¹· znamená pyridylovú skupinu viazanú na uhlíkovom atóme,

R², R³, R^{4 5}, R⁶ a R⁸ znamenajú každý atóm vodíka,

R^-* znamená nižšiu alkylovú skupinu,

R⁷ znamená zvyšok všeobecného vzorca III, v ktorom R⁹ znamená atóm vodíka,

X znamená oxoskupinu, n j e O a

R¹⁰ znamená 4-metylpiperazinylmetylovú skupinu, a (b) derivát epothiiónu všeobecného· vzorca I, v ktorom A znamená 0 alebo skupinu NR^tJ, kde R^N znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a Z znamená 0 alebo väzbu, v ktorej sú účinné látky prítomné v každom prípade vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, a prípadne aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič.
5. Kombinácia podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) inhibítor PDGF receptorovej tyrozínkinázy všeobecného vzorca II, ktorým je N—<č—[4—(4— -metylpiperazinometyl)benzoylamido]-2-metylfenyl}-4 -(3-pyridyl)-2-pyrimidínamín, a (b) derivát epothiiónu všeobecného '.morča I, v ktorom A znamená 0 alebo skupinu NRⁿ, kde R^N znamená aróm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a Z znamená 0 alebo väzbu, v kcorej sú účinné látky prítomné v každom prípade vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, a prípadne aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič.
6. Kombinácia podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 5, v y z n a čujúca sa tým, že obsahuje (a) inhibítor PDGF receptorovej tyrozínkinázy všeobecného vzorca II, ktorým je N—jč—[4—(4— -metylpiperazinometyl)benzoylamido]-2-metylfenyl}-4-(3-pyridyl·)-2-pyrimidínamín, pričom je zlúčenina použitá vo forme jej monomesylátovej soli, a (b) derivát epothiiónu všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená 0 alebo skupinu NRⁿ, kde R^N znamená aróm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a Z znamená 0 alebo väzbu, v kcorej sú účinné látky prítomné v každom prípade vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, a prípadne aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič.
7. Kombinácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje účinnú látku, ktorá znižuje aktivitu epidermálneho rastového faktora.
8. Kombinácia podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že obsahuje PKI166.
9. Kombinácia podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 8, vyznačujúca sa tým, že v zlúčenine všeobecného vzorca I A predstavuje O, R znamená nižšiu alkylovú skupinu a Z znamená

0.
10. Kombinácia podlá ľubovoľného z nárokov 1 až 9, vyznačujúca sa tým, že je ňou kombinovaný prípravok alebo farmaceutická kompozícia.
11. Spôsob liečenia teplokrvného živočícha s proliferatívnym ochorením, vyznačujúci sa tým, že sa živočíchovi podáva kombinácia podlá ľubovoľného z nárokov 1 až IC v množstve, ktoré je spoločne terapeuticky účinné proti proliferatívnemu ochoreniu, v ktorej môžu byť zlúčeniny prítomné tiež vo forme ich farmaceutický prijateľných solí.
12. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo, ktoré je spoločne terapeuticky účinné proti proliferatívnemu ochoreniu, farmaceutickej kombinácie podlá ľubovoľného z nárokov 1 až 10 a aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič.
13. Použitie kombinácie podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 10 na oddialenie progresie alebo na liečenie proliferatívneho ochorenia .
14. Použitie kombinácie podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 10 na prípravu liečiva na oddialenie progresie alebo na liečenie proliferatívneho ochorenia.
15. Použitie zlúčeniny, ktorá znižuje aktivitu PDGF receptorovej tyrozínkinázy v kombinácii s derivátom epothilónu všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená O alebo skupinu NRⁿ, kde R‘‘ znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a Z znamená O alebo väzbu, najmä na prípravu liečiva na oddialenie progresie alebo na liečenie proliferatívneho ochorenia.
16. Použitie podľa nároku 13, 14 alebo 15, pri ktorom je proliferatívnym ochorením pevné nádorové ochorenie.
17. Obchodné balenie, vyznačujúce sa tým, že obsahuje (a) inhibítor prenosu signálu zvolený zo skupiny zahŕňajúcej inhibítor PDGF receptorovej tyrozínkinázy a účinnú látku, ktorá znižuje aktivitu epidermálneho rastového faktora, a (b) derivát epothilónu všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená 0 alebo skupinu NR^N, kde R^N znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a Z znamená O alebo väzbu, spolu s pokynmi na jeho súbežné, oddelené alebo postupné použitie pri oddialení progresie alebo liečení proliferatívneho ochorenia.