CN101184748B - 合成5-(甲基-1h-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制备通式(I)的化合物的新方法：其中R1是单-或多取代的芳基；R2是氢、低级烷基或芳基；R4是氢、低级烷基或卤素。
Description
发明背景
本发明提供一种制备通式(I)的化合物的新方法：
其中
R1是单-或多取代的芳基；
R2氢、低级烷基或芳基；和
R3氢、低级烷基，或卤素。
通式(I)的化合物已在2004年1月15日公开的、发明人为W.Breitenstein等的WO04/005281中进行了公布，其公开内容在此引入作为参考。通式(I)的优选的化合物是4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(Ia)。通式(I)的化合物已显示出抑制一种或多种酪氨酸激酶，如c-Abl、Bcr-Abl、受体酪氨酸激酶PDGF-R，Flt3、VEGF-R、EGF-R和c-Kit。因此，通式(I)的化合物可用于某些肿瘤性疾病如白血病的治疗。
通式(I)和具体而言(Ia)的化合物的前述合成包括乙基酯水解成为羧酸，然后将其与苯胺反应，并且使用二乙基氰基膦酸酯作为偶联剂，如方案1中所示.
方案1
此方法得到低而不一致的产率。另外，二乙基氰基膦酸酯是昂贵的试剂。因此，需要一种替代的方法，便宜、一致、有效，并且以高产率制得化合物(I)。
本发明的目的在于提供一种以高而一致的产率有效地制备通式(I)的化合物的替代方法。
本发明的另一目的在于由较低成本的试剂制备通式(I)的化合物。
本发明的再一目的在于提供一种使用更安全的试剂制备通式(I)的化合物的方法。
本发明克服了方案1中描述的前述合成中遇到的问题，并且通常得到54-86％的增加的总产率。
发明概述
本发明提供一种制备通式(I)的化合物的新方法：
该方法包括下面的反应：
方案2
其中
R1是取代或未取代的芳基；
R2是氢、低级烷基或芳基；
R4是氢、低级烷基或卤素；和
R3是低级烷基、苯基、苯基-低级烷基或取代的苯基。
酯(II)与苯胺(IV)的直接缩合通过碱，如叔丁醇钾进行催化以制备通式(I)的化合物。该方法在-50℃至50℃的温度下在有机溶剂四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯或N-甲基吡咯烷酮中进行。
发明详述
本发明的总体反应方案可如下示例性进行说明：
方案2
其中
R1是取代或未取代的芳基；
R2是氢、低级烷基或芳基；
R4是氢、低级烷基或卤素；和
R3是低级烷基、苯基、苯基-低级烷基或取代的苯基。
酯(II)与苯胺(IV)的直接缩合可通过强碱，如叔丁醇钾进行催化以好的产率和高纯度制备通式(I)的化合物而不需要任何色谱分离或重结晶纯化。也可以使用其他碱，如金属氢化物、蓬松烷基锂、金属醇盐、金属双(三甲基甲硅烷基)酰胺或二烷基酰胺锂。所述金属可以是锂、钠或钾。该方法在-50℃至50℃的温度下在有机溶剂四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯或N-甲基吡咯烷酮中进行。
在一个优选的实施方案中，该方法包括下面的反应：
方案3
其中R3是低级烷基、苯基、苯基-低级烷基或取代的苯基。
通式(IVa)的化合物可以使用专利申请U.S.SN 60/688,920和SN60/688,976中公开的方法制备，所述两个申请的题目都是“有机化合物合成方法(“Process for the Synthesis of Organic Compounds”)”，该两个申请同时递交。那些申请的公开内容在此引入作为参考。
在最优选的实施方案中，该方法包括下面的反应：
方案4
如在此申请中所使用，除了在本文中另外声明，下面的每个术语应当具有下面阐明的含义。
低级烷基包含1-6个碳原子，是线性或支化的；优选的低级烷基结构部分是丁基， 如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基；丙基，如正丙基或异丙基；乙基或甲基。特别优选的低级烷基结构部分是甲基、乙基、正丙基或叔丁基。
芳基是经由位于基团的芳环碳原子上的键与分子键合的芳族基团。在一个优选的实施方案中，芳基是含有6-14个碳原子的芳基，尤其是苯基、萘基、四氢萘基、芴基或菲基，其是未取代的或被一个或多个，优选最多三个，尤其是一个或两个取代基取代，其中所述取代基是包含一个、两个、三个环氮原子，一个氧原子或一个硫原子的杂环基团；芳基上的其他取代基包括二取代的氨基、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、苯基、醚化的羟基、酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、苯甲酰基、氨基甲酰基、N-单取代-或N，N-二取代氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、磺基、低级烷硫基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、低级烷基苯硫基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、低级烷基苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基磺酰基、低级烷基苯基磺酰基、卤素-低级烷基巯基、卤素-低级烷基磺酰基，如尤其是三氟甲磺酰基、杂环基、单-或双环杂芳基或在环的相邻C原子上键合的低级亚烷二氧基(alkylene dioxy)，如亚甲二氧基。根据一个优选的实施方案，芳基是苯基、萘基或四氢萘基，在每种情况下其是未取代的或独立地是被一个或两个取代基取代的，所述取代基选自由卤素，尤其是氟、氯或溴；被低级烷基醚化的羟基，例如被甲基，被卤素-低级烷基例如三氟甲基，或被苯基醚化；键合在两个相邻C原子上的低级亚烷二氧基，如亚甲二氧基，低级烷基，例如甲基或丙基；卤素-低级烷基，例如三氟甲基；羟基-低级烷基，例如羟甲基或2-羟基-2-丙基；低级烷氧基-低级烷基；例如，甲氧基甲基或2-甲氧基乙基；低级烷氧基统计-低级烷基，例如甲氧基-羰基甲基；低级炔基，如1-丙炔基；酯化的羧基，尤其是低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、正丙氧基羰基或异丙氧基羰基；N-单取代的氨基甲酰基，特别是，被低级烷基，例如甲基、正丙基或异丙基单取代的氨基甲酰基；二低级烷基氨基，例如二甲基氨基或二乙基氨基；低级亚烷基氨基，例如吡咯烷基或哌啶子基；低级氧杂亚烷基-氨基，例如吗啉基，低级氮杂亚烷基-氨基，例如哌嗪基，酰氨基，例如乙酰氨基或苯甲酰氨基；低级烷基磺酰基，例如甲磺酰基；氨磺酰基；和苯磺酰基组成的组。
卤素是氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。
下面的实施例更特别地示例性说明本发明，但是无论如何不限制本发明。
实施例1
通式(Ia)的化合物的合成
在氮气气氛下于23℃向装有机械搅拌器、温度传感器、回流冷凝器、加料漏斗和氮气出入口的1L的烧瓶中装入化合物(IIc)(16g)、(IVa)(12g)和THF(300mL)。将混合物在23℃下搅拌15分钟，并冷却到-20℃到-15℃。在-20℃到-10℃下加入叔丁醇钾在THF(275mL)中的1M溶液。加入之后，将混合物加温到18-23℃。当根据HPLC反应完成时，将混合物冷却到5℃。将15％的氯化钠水溶液(500mL)添加到混合物中，保持温度低于15℃。将产物萃取到乙酸异丙酯(500mL)中并顺序用15％的氯化钠水溶液(500mL)和水(500mL)进行洗涤。在大气压下和75-85℃的内部温度下蒸馏有机相，直到残余体积为大约200mL。将所得悬浮液冷却到70±5℃并加入乙醇(250mL)和水(30mL)。将混合物加热到回流(78℃)1小时，然后冷却到-10℃到-15℃。在-10℃到-15℃下将悬浮液另外搅拌30分钟。通过过滤来收集任何固体，用冷(5℃)乙醇(85mL)冲洗并在真空下(10-20托)于55-60℃用氮气流(nitrogen bleed)(8-16小时)干燥以得到AMN107(17.4g，67％产率)，为白色固体。
1H NMR 300MHz，DMSO-d6)，δ10.5(s，1H)，9.15(s，1H)，9.05(s，1H)，8.60(s，1H)，8.45(d，1H)，8.35(d，1H)，8.22(d，2H)，8.10(d，2H)，7.65(m，2H)，7.45(m，4H)，2.25(s，3H)，2.05(s，3H).
Claims (7)
1.一种制备通式(I)的化合物的方法，
其包括使下面的化合物
与R1-NH-R2反应，其中
R1是取代或未取代的芳基；
R2是氢、低级烷基或芳基；
R4是氢、低级烷基或卤素；和
R3是低级烷基或苯基-低级烷基；
其中该方法在有机溶剂中通过碱进行催化以及其中术语“低级烷基”是指烷基包含1-6个碳原子。
2.一种制备通式(Ia)的化合物的方法，
其包括使下面的化合物
其中R3是低级烷基或苯基-低级烷基，
与结构式(IVa)的化合物5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺反应：
其中该方法在有机溶剂中通过碱进行催化以及其中术语“低级烷基”是指烷基包含1-6个碳原子。
3.一种制备通式(Ia)的化合物的方法，
其包括使下面的化合物
与5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺(IVa)进行反应，其中该方法在有机溶剂中通过碱进行催化。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述碱选自由金属氢化物、蓬松烷基锂、金属醇盐、金属双(三甲基甲硅烷基)酰胺和二烷基酰胺锂组成的组。
5.权利要求4的方法，其中所述金属选自由锂、钠和钾组成的组。
6.其权利要求4的方法，其中所述碱是叔丁醇钾。
7.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述有机溶剂选自由四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯和N-甲基吡咯烷酮组成的组。
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