CN102234263B

CN102234263B - 一种抗肿瘤药物伊马替尼的制备方法

Info

Publication number: CN102234263B
Application number: CN 201010589207
Authority: CN
Inventors: 冀亚飞; 禹艳坤; 江健安
Original assignee: East China University of Science and Technology
Current assignee: East China University of Science and Technology
Priority date: 2010-12-15
Filing date: 2010-12-15
Publication date: 2013-08-28
Anticipated expiration: 2030-12-15
Also published as: CN102234263A

Abstract

本发明涉及一种抗肿瘤药物伊马替尼的制备方法。4-甲基-3-溴苯胺(V)经与4-氯甲基苯甲酰氯(IV)和N-甲基哌嗪进行酰胺化-缩合二步“一锅煮”反应直接制得关键中间体N-(4-甲基-3-溴苯基)-4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺(III)，III再与4-(3-吡啶基)-2-胺基嘧啶(II)发生亲核取代反应得到伊马替尼(I)。本发明的优点是：工艺路线设计合理，不使用昂贵试剂，反应收率较高，原料成本较低，操作简便，无苛刻的反应条件，易于规模化生产。

Description

一种抗肿瘤药物伊马替尼的制备方法

【技术领域】

本发明涉及医药制造技术领域，具体地说，是一种制备抗肿瘤药物伊马替尼的合成方法。

【背景技术】

伊马替尼(Imatinib，I)，化学名：4-[(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺，美国化学文摘登记号CAS：152459-95-5，伊马替尼的结构如下：

伊马替尼是瑞士诺华公司研发的一种酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物，于2001年5月获得美国食品与药品管理局(FDA)的批准上市，用于治疗慢性骨髓性白血病(简称CML)，又于2002年2月被批准用于治疗胃肠道间质细胞肿瘤(简称GIST)，具有起效迅速、转移性强、副作用小等优点。

纵观伊马替尼的制备方法可以归纳为以下几条：

(1)先合成中间体2-甲基-5-硝基-N-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]苯胺，然后将硝基还原，再直接与4-(4-甲基哌嗪基)甲基苯甲酰氯反应，制得伊马替尼(如文献EP 1993/564409，WO 2004/108699，US 2006/149061，WO 2008/024829)。其主要缺陷是最后一步收率只有50％，终产物需经柱层析提纯精制。这一合成路线也可以稍加改变，将2-甲基-5-硝基-N-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]苯胺的硝基还原后与4-氯甲基苯甲酰氯进行酰胺化反应，再与N-甲基哌嗪缩合得到伊马替尼(如文献WO 2004/108699，WO 2006/071130，WO 2008/117298)。其缺点是：增加了操作，收率仍然不高，无法避免二芳基仲胺与酰氯的副反应；

(2)以5-溴-2-甲基苯胺为原料先形成盐酸盐，与单氰胺加成反应生成芳基胍，然后和3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮进行环合形成嘧啶化合物，接着与4-(4-甲基哌嗪基)甲基苯甲酰胺缩合反应，得到伊马替尼(如文献WO 2010/014022)。其缺点是：属于线性合成路线，反应步骤较长，在主反应过程中需形成胍基、嘧啶环，收率较低，且最后的缩合反应需使用昂贵的钯/碳催化剂，增加了原辅料的成本；

(3)以4-甲基-3-硝基苯胺为原料，先依次与4-氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪进行缩合反应，然后将产物的硝基还原为氨基，再与单氰胺反应生成胍，接着与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮进行环合反应，制得伊马替尼(如文献WO 2003/066613)。其缺点是：属于线性合成路线，反应步骤较长，主反应过程中需使用单氰胺合成胍基，且最后环合的收率较低，反应时间长，原料反应不完全；

(4)以4-甲基-3-硝基苯胺为原料，先与4-(4-甲基哌嗪基)甲基苯甲酰氯进行酰胺化反应，然后将产物的硝基还原为氨基，再与4-(3-吡啶基)-2-卤素嘧啶进行缩合反应制得伊马替尼(如文献CN 2010/1016293)。其缺点是：4-(3-吡啶基)-2-卤素嘧啶的制备繁琐、需使用剧毒试剂三氯氧磷。这一合成路线也可以稍加改变，将酰胺化反应产物的硝基还原后与4-(3-吡啶基)-2-酮基嘧啶进行缩合反应制得伊马替尼(如文献CN 2010/1497601)，其缺点是需使用昂贵的多肽缩合剂；

(5)以4-甲基苯甲酸甲酯为原料，先用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)进行甲基溴化后与N-甲基哌嗪缩合，接着与4-甲基-3-溴苯胺进行氨解反应得到酰胺产物(III)，再与4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(II)进行亲核取代得到伊马替尼(如文献CN 100347162)。其缺点是：氨解反应制备酰胺的缩合剂为三甲基铝，是极易自燃的化学品，来源困难，大规模使用极为危险。其最后的亲核取代反应中，该文献使用昂贵的有机钯催化剂，还会导致终产物含有所谓10％的异构体，需要通过反相层析法去除，增加了分离纯化的难度和成本，合成工艺难有工业化价值；

【发明内容】

从合成工艺和原子经济的角度考虑，4-甲基-3-溴苯胺(V)、4-氯甲基苯甲酰氯(IV)、N-甲基哌嗪、4-(3-吡啶基)-2-胺基嘧啶(II)是合成伊马替尼(I)最直接的原料。在制备I的过程中不应当经过繁琐的路线，应尽量避免使用昂贵的原辅材料。如果发明种I的简便、经济的制备路线，就可以克服已有公开路线和工艺的不足，产生重大的应用价值。

本发明的目的是提供一种不同于现有技术制备抗肿瘤药物伊马替尼的方法，该方法力求避免使用昂贵的催化剂和试剂，以简练的反应步骤和分离手段得到高纯度的伊马替尼。

本发明的工艺路线如下：

本发明的构思是：以4-甲基-3-溴苯胺(V)为原料，直接与4-氯甲基苯甲酰氯(IV)在碱的存在下进行酰胺化反应，紧接着以“一锅煮”反应过程与N-甲基哌嗪进行缩合反应制得关键中间体N-(4-甲基-3-溴苯基)-4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺(III)，然后，制得的III以经济、高收率方式与4-(3-吡啶基)-2-胺基嘧啶(II)发生亲核取代反应，得到目标产物伊马替尼(I)。

一种抗肿瘤药物伊马替尼的制备方法，其具体步骤为：

(1)4-甲基-3-溴苯胺(V)与4-氯甲基苯甲酰氯(IV)在碱的存在下进行酰胺化反应，紧接着直接以“一锅煮”反应过程与N-甲基哌嗪进行缩合反应制得关键中间体(III)；

依次将4-氯甲基苯甲酰氯(IV)、碱加入到无水有机溶剂中，常温下往反应混合液中缓慢滴加4-甲基-3-溴苯胺(V)与有机溶剂的混合液，滴毕反应至4-甲基-3-溴苯胺斑点消失，然后常温下缓慢滴加N-甲基哌嗪，滴毕搅拌反应至中间态斑点消失；往混合液中加入足量水，搅拌促使产物沉淀出来，过滤，水洗，干燥得白色粉末状固体III；

所述的无水有机溶剂为无水二甲基亚砜、无水N，N-二甲基甲酰胺、无水丙酮、无水二氯甲烷、无水乙酸乙酯、无水乙醚等，优选无水二甲基亚砜、无水N，N-二甲基甲酰胺；

所述的碱为有机碱或无机碱，优选廉价的三乙胺；

所述的“一锅煮”反应过程中，V与碱的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶5.0，优选摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶2.5；

所述的“一锅煮”反应过程中，V与IV、N-甲基哌嗪的摩尔比为1.0∶1.0∶1.0～1.0∶1.5∶5.0，优选摩尔比为1.0∶1.1∶1.2～1.0∶1.3∶1.5；

所述的酰胺化反应时间2～12小时，缩合反应时间2～8小时；

(2)化合物III与4-(3-吡啶基)-2-胺基嘧啶(II)在催化剂和缚酸剂作用下发生亲核取代反应得到目标产物I：

在氮气环境下，将化合物III、4-(3-吡啶基)-2-胺基嘧啶(II)溶于无水有机溶剂中，再依次加入敷酸剂、催化剂和配体，升温至回流搅拌反应，直至化合物III斑点消失；加入适量浓氨水、饱和氯化钠溶液、与水不相溶的有机溶剂，分出有机相，水相用此与水不相溶的有机溶剂萃取，合并有机相，水洗，干燥，旋蒸后的残余物用有机溶剂重结晶，最终得到白色针状晶体I；

所述的无水有机溶剂为无水N，N-二甲基甲酰胺、无水二甲基亚砜、无水叔丁醇、无水丙酮、无水二氧六环、无水乙腈等溶剂，优选无水有机溶剂为无水N，N-二甲基甲酰胺、无水二甲基亚砜；

所述的敷酸剂为无机碱或有机碱，优选廉价的碳酸钾；

所述的催化剂为一价铜盐、二价铜盐或铜粉，优选碘化亚铜；

所述的配体为N，N`-二甲基乙二胺、N，N-二异丙基乙二胺、N-甲基乙二胺、环己二胺等二齿胺配体，优选N，N`-二甲基乙二胺；

所述的亲核取代反应过程中，III、II、敷酸剂、催化剂的摩尔比为1.0∶0.5∶0.5∶0.01～1.0∶2.0∶2.0∶1.0，优选摩尔比为1.0∶1.1∶1.0∶0.05～1.0∶1.2∶1.5∶0.2；

反应在回流温度下进行，反应时间为10～30小时。

与现有技术相比，本发明的积极效果是：

(1)本发明使用的原料是合成产物必需和最直接的构建砌块，更符合原子经济学和绿色化学的要求；

(2)本发明在合成中间体III中，将酰胺化、缩合进行“一锅煮”反应完成，反应过程简洁、高效；

(3)本发明在关键的亲核取代反应中，革除了昂贵的有机钯催化剂和其它昂贵辅助试剂，使用更经济的铜催化剂，反应成本更低，更符合生产要求；

(4)本发明的各步反应收率较高，操作简便，无苛刻的反应条件，易于规模化生产。

【具体实施方式】

以下提供本发明一种抗肿瘤药物伊马替尼的制备方法的具体实施方式。

本发明所合成化合物均以薄层层析色谱(TLC)，熔点(mp)测定，质谱(MS)测试和核磁共振氢谱(¹H NMR)测试来确证化合物的结构。

实施例1

III的制备：

在氮气环境下，将50ml无水二甲基亚砜加入到反应瓶中，搅拌下依次加入4-氯甲基苯甲酰氯(22.7g，0.12mol)，三乙胺(30.0ml，0.20mol)。在冰浴条件下，缓慢滴加4-甲基-3-溴苯胺(18.6g，0.10mol)与50ml无水二甲基亚砜组成的混合溶液，滴加过程中控制体系温度在0～10℃范围。加毕，反应继续在室温反应10小时，TLC跟踪反应直至4-甲基-3-溴苯胺斑点消失。滴加N-甲基哌嗪(15.5ml，0.14mol)，加毕反应液继续反应4小时，TLC跟踪直至中间态斑点消失。停止反应，倒入200ml去离子水中，搅拌，抽滤，滤饼用适量水洗，得35.1g白色粉末状固体III，mp 140～142℃，收率87％。

光谱数据：

EI-MS(m/z)：401(M⁺)，403(M⁺)；

1H NMR(500MHz，CDCl₃，ppm)，δ：7.91(s，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22(d，J＝8.2Hz，1H)，3.57(s，2H)，2.51(brs，8H)，2.31(s，3H)，2.17(s，3H)。

实施例2

III的制备：

在氮气环境下，将50ml无水N，N-二甲基甲酰胺加入到反应瓶中，搅拌下依次加入4-氯甲基苯甲酰氯(22.7g，0.12mol)，无水碳酸钠(21.2g，0.20mol)。在冰浴条件下，缓慢滴加4-甲基-3-溴苯胺(18.6g，0.10mol)与50ml无水N，N-二甲基甲酰胺组成的混合溶液，滴加过程中控制体系温度在0～10℃范围。加毕，反应继续在室温反应10小时，TLC跟踪反应直至4-甲基-3-溴苯胺斑点消失，滴加N-甲基哌嗪(15.5ml，0.14mol)，加毕反应液继续反应4小时，TLC跟踪直至中间态斑点消失。停止反应，倒入200ml去离子水中，搅拌，抽滤，滤饼用适量水洗，得32.6g土色粉末状固体III，mp 139～142℃，收率81％。

实施例3

I的制备

在氮气环境下，将化合物III(20.1g，0.05mol)、化合物II(10.3g，0.06mol)溶于200ml无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室温搅拌下，依次加入碳酸钾固体(20.7g，0.15mol)、碘化亚铜(3.8g，0.02mol)和N，N`-二甲基乙二胺(2.1ml，0.02mol)，升温至回流反应20小时，TLC跟踪直至原料III的斑点消失；加入50ml浓氨水、50ml饱和氯化钠溶液、100ml乙酸乙酯，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(3×50ml)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(3×50ml)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸干后的残余物为淡黄色固体，淡黄色固体以乙腈重结晶，得到19.0g白色针状晶体I；mp 202～206℃，收率77％

光谱数据：

EI-MS(m/z)：493(M⁺)；

1H NMR(500MHz，CDCl₃，ppm)，δ：10.16(s，1H)，9.28(s，1H)，8.89(s，1H)，8.68(s，1H)，8.51(d，J＝4.4Hz，1H)，8.49(d，J＝7.4Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.90(d，J＝7.4Hz，2H)，7.43～7.52(m，5H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，3.33(s，2H)，2.36(brs，8H)，2.22(s，3H)，2.15(s，3H)。

实施例4

I的制备

将化合物III(20.1g，0.05mol)、化合物II(10.3g，0.06mol)溶于200ml无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室温搅拌下，依次加入新鲜制备的叔丁醇钾固体(16.8g，0.15mol)、氯化亚铜(3.8g，0.02mol)和N，N`-二甲基乙二胺(2.1ml，0.02mol)，升温至回流反应20小时，TLC跟踪直至原料III的斑点消失；加入50ml浓氨水、50ml饱和氯化钠溶液、100ml乙酸乙酯，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(3×50ml)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(3×50ml)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸干后的残余物为棕色固体，以乙腈重结晶，得到16.2g白色针状晶体I；mp 202～206℃，收率66％。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若于改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。

Claims

1.一种抗肿瘤药物伊马替尼的制备方法，其特征在于，具体步骤为：

(1)4-甲基-3-溴苯胺V与4-氯甲基苯甲酰氯IV在碱的存在下进行酰胺化反应，紧接着直接以“一锅煮”反应过程与N-甲基哌嗪进行缩合反应制得关键中间体III：

依次将4-氯甲基苯甲酰氯IV、碱加入到无水有机溶剂中，常温下往反应混合液中缓慢滴加4-甲基-3-溴苯胺V与有机溶剂的混合液，滴毕反应至4-甲基-3-溴苯胺斑点消失，然后常温下缓慢滴加N-甲基哌嗪，滴毕搅拌反应至中间态斑点消失；往混合液中加入足量水，搅拌促使产物沉淀出来，过滤，水洗，干燥，得到白色粉末状固体III；

(2)化合物III与4-(3-吡啶基)-2-胺基嘧啶II在催化剂和缚酸剂作用下发生亲核取代反应，得到目标产物I：

在氮气环境下，将化合物III、4-(3-吡啶基)-2-胺基嘧啶II溶于无水有机溶剂中，再依次加入敷酸剂、催化剂和配体，升温至回流搅拌反应，直至化合物III斑点消失；加入浓氨水、饱和氯化钠溶液、与水不相溶的有机溶剂，分出有机相，水相用此与水不相溶的有机溶剂萃取，合并有机相，水洗，干燥，旋蒸后的残余物用有机溶剂重结晶，最终得到白色针状晶体I；

在步骤(2)中，所述的无水有机溶剂为无水N，N-二甲基甲酰胺、无水二甲基亚砜、无水叔丁醇、无水丙酮、无水二氧六环、无水乙腈中的一种；

所述的敷酸剂为无机碱或有机碱；

所述的催化剂为一价铜盐、二价铜盐或铜粉；

所述的配体为N，N-二甲基乙二胺、N，N-二异丙基乙二胺、N-甲基乙二胺、环己二胺配体中的一种。

2.如权利要求1所述的一种抗肿瘤药物伊马替尼的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(1)中，所述的无水有机溶剂为无水二甲基亚砜、无水N，N-二甲基甲酰胺、无水丙酮、无水二氯甲烷、无水乙酸乙酯、无水乙醚中的一种；

所述的碱为有机碱或无机碱。

3.如权利要求1所述的一种抗肿瘤药物伊马替尼的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(1)中，

所述的“一锅煮”反应过程中，V与碱的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶5.0；

所述的“一锅煮”反应过程中，V与IV、N-甲基哌嗪的摩尔比为1.0∶1.0∶1.0～1.0∶1.5∶5.0。

4.如权利要求3所述的一种抗肿瘤药物伊马替尼的制备方法，其特征在于，所述的“一锅煮”反应过程中，V与碱的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶2.5；

所述的“一锅煮”反应过程中，V与IV、N-甲基哌嗪的摩尔比为1.0∶1.1∶1.2～1.0∶1.3∶1.5。

5.如权利要求1所述的一种抗肿瘤药物伊马替尼的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(1)中，所述的酰胺化反应时间2～12小时，缩合反应时间2～8小时。

6.如权利要求1所述的一种抗肿瘤药物伊马替尼的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(2)中，所述的亲核取代反应过程中，III、II、敷酸剂、催化剂的摩尔比为1.0∶0.5∶0.5∶0.01～1.0∶2.0∶2.0∶1.0。

7.如权利要求1所述的一种抗肿瘤药物伊马替尼的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(2)中，反应在回流温度下进行，反应时间为10～30小时。