MXPA06005598A - Inhibidores de la forma mutante de kit. - Google Patents
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Abstract
La presente invencion se refiere al tratamiento de enfermedades dependientes de KIT que se caracterizan por una forma mutante de KIT, en donde se identifica la KIT mutante, y se administra un inhibidor apropiado de la KIT mutante, seleccionado a partir de midostaurina, vatalanib, y el compuesto A (ver formula (A).
Description
INHIBIDORES DE LA FORMA UTANTE DE KIT
La presente invención se refiere al tratamiento de enfermedades dependientes de KIT que se caracterizan por una forma muíante de KIT, en donde se identifica la KIT muíante y se administra un inhibidor apropiado de la KIT m utaníe. El gen c-kit codifica una quinasa de proteína tiro sj na receptora, que es referida en la presente como KIT, pero que también se conoce como el recepíor del facíor de crecimiento de mástil/células totipoíeníes. Se conoce la secuencia de aminoácidos de KIT y la secuencia de nucleóíidos del gen c-kií. Ver Swiss Prot: P 10721. Después de enlazarse con su ligando, el facíor de células íof ¡poíeníes, la KIT forma un dímero que se auíofosforila y activa las cascadas de señalización que conducen al crecimiento celular. Las mutaciones que conducen a una forma activada de KIT, en especial las formas que se activan de una manera independieníe de su ligando, son conocidas, y se cree que tienen un papel en cierías enfermedades prolif erativas, tales como las enfermedades de los mastocitos, como mastocitosis, en parlicular masíociíosis sisíémica, leucemia mielógena aguda, fumores estromales gastroiníesíinales, linfoma de células-T/NK senonasal, seminomas, y disgermino as.
El imatinib, que se comercia como su sal de mesilaío bajo el nombre de marca GLIVEC ó GLEEVEC, se sabe que inhibe la KIT de íipo silvesíre, y cierías mutaciones de KIT, por ejemplo aquéllas en los exones que se encuentran comúnmeníe en los fumores esíromales gastrointestinales (GIST). Sin embargo, también se inactiva o es significativameníe menos activo contra otras formas mutaníes de KIT, por ejemplo la muíación D816V comúnmeníe enconírada en la masíociíosis sisfémica. La preseníe invención se basa en la ¡nvesf igación que correlaciona el íraíamienío de una enfermedad caracf erizada por una forma muíante de KIT con una terapia farmacéutica alternaíiva apropiada, basándose en la capacidad de la alíernaíiva para inhibir la KIT muíaníe. Por consiguieníe, la preseníe invención se refiere a un méíodo para el fraíamienío de una enfermedad dependieníe de KIT en un pacienle, el cual comprende: (a) ideníificar la forma muíaníe de KIT asociada con la enfermedad dependieníe de KIT; y (b) adminisírar al pacieníe una caníidad inhibidora de KIT mufaníe efecíiva de un inhibidor seleccionado a paríir del grupo que consisíe en midostaurina, vatalanib, y el compuesto A. Las enfermedades dependieníes de KIT son en general enfermedades proliferaíivas que se caracíerizan por una aclividad de quinasa KIT excesiva, debido a una muíación acíivadora en KIT. Esías mulaciones acíivadoras se conocen en la maíeria, y se ideníifican medianfe íécnicas conocidas en esfe campo. Las enfermedades dependientes de KIT incluyen las enfermedades caracíerizadas por las siguieníes mutaciones de KIT conocidas: D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558 + V654A, Del 557-561 + V654A, lns503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del W559-560, F522C, Del 579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C, y T670I. En una modalidad imporíaníe de la preseníe invención, la enfermedad dependieníe de KIT es resisíente al írafamienío con imafinib. Una enfermedad dependienfe de KIT que sea resisíeníe al imaíinib, en general es una enfermedad dependieníe de KIT como se describe aníeriormeníe, en donde el imaíinib, adminisírado en una dosis de 400 a 1,000 miligramos/día, no proporciona suficiente inhibición de la KIT muíaníe para efecíuar un beneficio íerapéutico significativo. En términos generales, la KIT mufaníe que es resisíeníe al imafinib íiene una IC5o in vitro de la KIT mufaníe mayor de aproximadamente 3 micromolar. Las muíaciones de KIT resisíeníes al imaíinib incluyen D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, T670I, y las formas muíaníes que incluyen V654A. La selección de un compuesío que inhiba la forma mufaníe de KIT se basa en la prueba del compuesío o de un número de compuesíos para delerminar su capacidad para inhibir la KIT muíanfe. Esía prueba se lleva a cabo medianíe ensayos de inhibición convencionales que son conocidos en la maferia, o que esfán deníro de la capacidad del experío. Los inhibidores de KIT uíilizados de conformidad con el preseníe méíodo, incluyen midosf aurina, vaíalanib, y el compuesfo A. En la fécnica se conocen la midosfaurina (Pafeníe de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,093,330) y el vatalanib (Publicación Internacional Número WO 98/35958). El compuesto A es un compuesto de la Fórm ula:
y se puede producir de acuerdo con la Publicación Internacional Número WO 04/005281. Las dosificaciones apropiadas de midostaurina, vaíalanib, y el compuesío A, se determinan mediante méíodos de ruíina. Se adminisfra una dosis apropiada de midosíaurina, por ejemplo, una, dos, o fres veces al día, para una dosis toíal de 25 a 300, de preferencia de 50 a 300, más preferiblemeníe de 50 a 100, y de una manera muy preferible de 100 a 300 miligramos al día, por ejemplo dos o íres veces al día, para una dosis foíal de 150 a 250 miligramos, de preferencia 225 miligramos al día. Una dosis diaria apropiada de vaíalanib es una caníidad en el iníervalo de 300 a 4,000 miligramos, por ejemplo en el iníervalo de 300 a 2,000 miligramos al día, o de 300 a 1,500 miligramos al día, en paríicular de 300, 500, 750, 1,000, 1,250, 1,500 ó 2,000 miligramos al día, paríícularmeníe 1,250 miligramos al día. La dosis diaria del compuesío A para una persona de 70 kilogramos es de aproximadamenf e 0.05 a 5 gramos, de preferencia de aproximadameníe 0.25 a 1.5 gramos.
EJEMPLOS Se clonó el gen KIT humano que codifica los aminoácidos 544-976 en el plásmido donador de baculovirus pFB-GST-01. Esía secuencia de codificación se separó uíilizando las endonucleasas de resfricción Bam H1 y EcoR1, y se ligó a un vecfor donador de Bac-to-Bac, pFB-GEX-P1, con los exíremos compaíibles. Subsecuentemeníe, se inírodujeron las muíaciones deseadas en el gen KIT medianíe los méíodos conocidos por una persona expería en esíe campo. Debido a un cambio de marco denfro del plásmido original que se utilizó para generar las secuencias de codificación mutantes, se coríaron los insertos del plásmido muíado, y se inseríaron en el veclor donador Bac-ío-Bac, pFB-GST-01, uíilizando las enzimas de resíricción BamH1-EcoR1 para cada mufanfe mosírado en la Figura 1. La secuenciación auíomaíizada confirmó que eslaba preseníe la secuencia correcía para cada plásmido muíaníe. El ADN del bácmido se generó a partir de 10 colonias de cada una de las células DHIOBac transformadas con los clones del plásmido mutaníe pFB-G01-KIT, como se describe en los maíeriales y méfodos, y se f ransfecíaron en las células Sf9. Las células íransfectadas se granularon, y se amplificó el baculovirus recombinanfe resulíaníe preseníe en el medio sobrenadaníe. Se aplicó Wesíern bloí a los granulos celulares lisados para confirmar la expresión de la proíeína de fusión GST-o-KIT por parfe de los clones virales, uíilizando anficuerpos aníi-KIT y aníi-GST para la inm unodefección .
Condiciones del ensayo: ATP 1µM, 5 microgramos/mililitro de Poli-EY, incubación de 10 minutos a temperatura ambiente. Se recolectó el medio que contenía al virus del culíivo celular íransfecíado, y se ufilizó para la infección, con el fin de aumeníar su íiíulación. El medio que coníenía al virus obíenido después de dos rondas de infección, se uíilizó para la expresión de proíeína a gran escala. Para la expresión de proteína a gran escala, se sembraron platos de cultivo de tejido redondos de 100 ceníímetros cuadrados, con 5x107 células/piafo, y se infectaron con 1 mililitro del medio que contenía al virus (aproximadamente 5 MOIs). Después de 3 días, se rasparon las células del plato, y se cenírifugaron a 500 revoluciones por minuío durante 5 minutos. Los granulos celulares de 10 a 20 platos de 100 centímefros cuadrados se volvieron a suspender en 50 mililitros de regulador de lisis helado (Tris-HCI 25 m M , pH de 7.5, EDTA 2 mM, NP-40 al 1 por ciento, DTT 1 m M , PMSF 1 mM). Las células se agiíaron sobre hielo duranfe 15 minufos, y luego se cenírifugaron a 5,000 revoluciones por minuto durante 20 minutos. El lisado celular centrifugado se cargó sobre una columna de 2 mililitros de gluíaíiona-Sepharose (Pharmacia), y se lavó íres veces con 10 mililitros de Tris-HCI 25 mM, pH de 7.5, EDTA 2 mM, DTT 1 mM, NaCI 200 mM. Luego se eluyeron las proteínas marcadas con GST mediante 10 aplicaciones (de 1 mililitro cada una) de Tris-HCI 25 mM, pH de 7.5, glufaíiona reducida 10 mM, NaCI 100 mM, DTT 1 mM, glicerol al 10 por cienfo, y se almacenaron a -70°C. Se ensayaron las acíividades de quinasa de proíeína de los diferenfes uíaníes de KIT en 200 a 500 nanogramos en la presencia o en ausencia de inhibidores, Tris-HCI 20 mM, pH de 7.6, MnCI2 3 mM, MgCI2 3 mM, DTT 1 mM, Na3V04 10 µM, 3 m icrogramos/m ililiíro de poli(Glu, Tir), 4:1, sulfóxido de dimeíilo al 1 por cienío, ATP 1.5 µM ( ? -[33P]-ATP 0.1 µCi). El ensayo (30 microliíros) se llevó a cabo en placas de 96 pozos a temperaíura ambieníe duraníe 30 minufos, y la reacción se íerminó medianfe la adición de 20 microliíros de EDTA 125 mM. S ubsecuenf emente, se íransfirieron 30 microlilros de la mezcla de reacción a una membrana I mmobilon-PVDF (Millipore, Bedford, MA, EUA) previameníe remojada duraníe 5 minuíos con meíanol, se enjuagó con agua, luego se remojó duraníe 5 minutos con H3PO4 al 0.5 por ciento, y se montó sobre un múlíiple al vacío con la fueníe de vacío desconectada. Después de manchar fodas las muestras, se conectó el vacío, y cada pozo se enjuagó con 200 microlitros de H3P04 al 0.5 por ciento.
Las membranas se removieron y se lavaron cuaíro veces sobre un agiíador con H3P04 al 0.1 por cienío, y una vez con eíanol. Las membranas se coníaron después de secarse a femperafura ambienfe, de moníarse en un marco de 96 pozos Packard TopCouní, y de agregar 10 microliíros/pozo de Microsciní (Packard). Se calcularon los valores IC50 mediante análisis de regresión lineal del porceníaje de inhibición de cada compuesío por duplicado, en cuafro conceníraciones (usualmeníe 0.01, 0.1, 1, y 10 µM). Una unidad de acíividad de quinasa de proteína se define como 1 nanomol de 33P transferido desde el [?33P]ATP hasía la proíeína de susf rafo/minuío/miligramo de proíeína, a íemperaíura ambieníe.
Claims (26)
1. Un méíodo para el íraíamiento de una enfermedad dependieníe de KIT en un pacieníe, el cual comprende: (a) ideníificar la forma muíaníe de KIT asociada con la enfermedad dependieníe de KIT; y (b) adminisfrar al pacieníe una caníidad inhibidora de KIT mufaníe efecfiva de un inhibidor seleccionado a paríir del grupo que consisíe en midosf aurina, vatalanib, y el compuesto A.
2. Un método de la reivindicación 1, en donde la forma muíante de KIT se selecciona a partir de D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558 + V654A, Del 557-561 + V654A, lns503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del W559-560, F522C, Del 579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C, y T670I.
3. Un método de la reivindicación 2, en donde la forma mulaníe de KIT se selecciona a paríir de D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E.Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558 + V654A, Del 557-561 + V654A.
4. Un méíodo de la reivindicación 1, en donde la enfermedad dependienfe de KIT es resistente al trala iento con imaíinib.
5. Un método de la reivindicación 3, en donde la forma muíante de KIT es D816F, y el inhibidor se selecciona a paríir del grupo que consisfe en midostaurina.
6. Un método de la reivindicación 3, en donde la forma mutaníe de KIT es D816H, y el inhibidor se selecciona a partir del grupo que consisíe en midoslaurina.
7. Un méíodo de la reivindicación 3, en donde la forma muíanle de KIT es D816N, y el inhibidor se selecciona a partir del grupo que consiste en midostaurina.
8. Un método de la reivindicación 3, en donde la forma utante de KIT es D816Y, y el inhibidor se selecciona a partir del grupo que consiste en midostaurina.
9. Un método de la reivindicación 3, en donde la forma mutante de KIT es D816V, y el inhibidor se selecciona a partir del grupo que consiste en midosíaurina.
10. Un método de la reivindicación 3, en donde la forma muíante de KIT es K642E, y el inhibidor se selecciona a partir del grupo que consiste en midostaurina, vaíalanib, y el compuesío A.
11. Un método de la reivindicación 3, en donde la forma mutante de KIT es Y823D, y el inhibidor se selecciona a partir del grupo que consiste en midosíaurina, vatalanib, y el compuesío A.
12. Un método de la reivindicación 3, en donde la forma muíaníe de KIT es Del 550-558, y el inhibidor se selecciona a partir del grupo que consiste en midostaurina, vafalanib, y el compuesto A.
13. Un método de la reivindicación 3, en donde la forma mutaníe de KIT es Del 557-561, y el inhibidor se selecciona a partir del grupo que consisfe en midosíaurina, vafalanib, y el compuesío A.
14. Un méíodo de la reivindicación 3, en donde la forma mufaníe de KIT es N822K, y el inhibidor se selecciona a paríir del grupo que consisíe en midosíaurina, vaíalanib, y el compuesfo A.
15. Un méíodo de la reivindicación 3, en donde la forma muíante de KIT es V654A, y el inhibidor se selecciona a partir del grupo que consisfe en midosíaurina.
16. Un méíodo de la reivindicación 3, en donde la forma mufaníe de KIT es N822H, y el inhibidor se selecciona a paríir del grupo que consisíe en midosfaurina, vaíalanib, y el compuesto A.
17. Un método de la reivindicación 3, en donde la forma mutante de KIT es Del 550-558 + V654A, y el inhibidor se selecciona a partir del grupo que consiste en midoslaurina, valalanib, y el compuesto A.
18. Un método de la reivindicación 3, en donde la forma muíanle de KIT es Del 557-561 + V654A, y el inhibidor se selecciona a partir del grupo que consiste en midostaurina.
19. Un método de la reivindicación 2, en donde la forma mutante de KIT se selecciona a partir del grupo que consiste D816H, D816F, D816N, y D816Y, y el inhibidor es midosíaurina.
20. Un mélodo de la reivindicación 2, en donde la forma mutante de KIT se selecciona a partir del grupo que consisíe en D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558 + V654A, y Del 557-561 + V654A, y el inhibidor es midosíaurina.
21. Un mélodo de la reivindicación 2, en donde la forma mutaníe de KIT se selecciona a partir del grupo que consiste en K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, y N822H, y el inhibidor es vatalanib.
22. Un método de conformidad con la reivindicación 2, en donde la forma mutaníe de KIT se selecciona a paríir del grupo que consisíe en D816H, D816N, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, y N822H, y el inhibidor es el compuesío A.
23. Un méíodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde la enfermedad dependiente de KIT se selecciona a partir de enfermedades de los mastocitos, leucemia mielógena aguda, íumores esíromales gasíroinlestinales, seminomas, y disgerminomas.
24. Un método de la reivindicación 4, en donde el inhibidor es midosíaurina.
25. Un método de la reivindicación 4, en donde el inhibidor es vatalanib.
26. Un método de la reivindicación 4, en donde el inhibidor es el compueslo A.
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