ES2308551T3 - Pirazolobenzodiazepinas disustituidas utiles como inhibidores para cdk2 y angiogenesis, y para el tratamiento de cancer de mama, colon, pulmon y prostata. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula IV (Ver fórmula) en la que R 1 es alquilo, alcoxi, halógeno, COOH, COO-alquilo, CN, C(O)N(R 6 )2 u (OCH2CH2)nOCH3; R 2 es alquilo, halógeno, alquilo sustituido por halógeno, OH, alcoxi, alcoxi sustituido por halógeno, fenilo, N(R 6 )2, (OCH2CH2)nOCH3, O(CH2)mNR 7 R 8 o (ver fórmula); (Ver fórmula) es un heterociclo de 6 eslabones opcionalmente sustituido por alquilo o C(O)OR 6 ; o bien R 1 y R 2 juntos forman un anillo heterocíclico de 5 eslabones; R 3 es hidrógeno o alquilo; R 4 es hidrógeno, halógeno, CN, NO2, alquilo o alcoxi; cada R 6 con independencia de su aparición es hidrógeno o alquilo; R 7 y R 8 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo o R 7 y R 8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 6 eslabones que está opcionalmente sustituido por alquilo; cada n con independencia de su aparición es 1, 2 ó 3; y m es 2, 3 ó 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Pirazolobenzodiazepinas disustituidas útiles
como inhibidores para CDK2 y angiogénesis, y para el tratamiento de
cáncer de mama, colon, pulmón y próstata.
La presente invención se refiere a
pirazolobenzodiazepinas disustituidas que inhiben la angiogénesis
y/o la actividad de las quinasas. Estos compuestos son útiles para
el tratamiento de tumores cancerosos, en especial el cáncer de
mama, de colon, de pulmón o de próstata.
La angiogénesis es la generación de nuevos vasos
sanguíneos en un tejido o en órgano. En condiciones fisiológicas
normales, las personas humanas y los animales experimentan una la
angiogénesis únicamente en situaciones muy específicas y
excepcionales. Por ejemplo, se observa la angiogénesis normalmente
en el caso de curación de una herida, en el desarrollo fetal y
embrionario y en la formación del cuerpo lúteo, el endometrio y la
placenta.
Los vasos sanguíneos capilares se componente de
células endoteliales y pericitos, envueltas por la membrana basal.
la angiogénesis empieza con la erosión de la membrana basal por
acción de las enzimas liberadas por las células endoteliales y los
leucocitos. Entonces, las células endoteliales, que forran la el
lumen de los vasos sanguíneos, penetran a través de la membrana
basal. Los estimulantes angiogénicos inducen la migración de las
células endoteliales a través de la membrana basal erosionada. Las
células migrantes forman un "brote" a partir del vaso
sanguíneo original, en el que las células endoteliales experimentan
mitosis y proliferan. Los brotes endoteliales se fusionan entre sí
para formar bucles capilares, creando un nuevo vaso sanguíneo.
La angiogénesis descontrolada es una
característica del cáncer. En 1971, el Dr. Judah Folkman propuso que
el crecimiento de los tumores depende de la angiogénesis. Véase,
p.ej. Folkman, New England Journal of Medicine 285,
1182-86 (1971). Según el Dr. Folkman, un tumor solo
puede crecer y adquirir un cierto tamaño si existe un crecimiento
de vasos sanguíneos adicionales que nutran dicho tumor. Expresada de
la forma más sencilla posible, su propuesta dice que "una vez ha
tenido lugar el ``agarre'' del tumor, cualquier incremento de la
población de células tumorales debe ir precedido por un crecimiento
de nuevos capilares que converjan hacia el tumor". Se entiende
normalmente por "agarre" la fase prevascular del crecimiento
tumoral, en la que la población de células tumorales está ocupando
un volumen de unos pocos milímetros cúbicos y no excede de unos
pocos millones de células, pudiendo ya sobrevivir gracias al sistema
microvascular del hospedante. La expansión del volumen tumoral más
allá de esta fase requiere la inducción de nuevos vasos sanguíneos
capilares. Por ejemplo, la micrometástasis pulmonar de los ratones
en fase prevascular temprana sería indetectable, a menos que se
dispusiera de una microscopía de alta resolución para examinar las
secciones histológicas.
Ya en el año 1945, Algire y col., J. Nat. Cancer
Inst., 6, 73-85 (1945), pusieron de
manifiesto que la velocidad de crecimiento de los tumores
implantados en cámaras subcutáneas transparentes en ratones es lenta
y lineal antes de la neovascularización, mientras que se convierte
en rápida y casi exponencial después de la neovascularización. En
1966, el Dr. Folkman publicó artículos describiendo el crecimiento
de tumores en órganos perfusionados aislados, en los que los vasos
sanguíneos no proliferan, indicando que se limitan a
1-2 mm^{3}, pero que se expanden con rapidez
hasta alcanzar >1000 veces este volumen cuando se trasplantan a
ratones y reciben el riego de la neovascularización. Véase, p.ej.
Folkman y col., Anals of Surgery 164, 491-502
(1966).
El crecimiento tumoral en la córnea avascular
progresa lentamente y con velocidad lineal, pero cambia a un
crecimiento exponencial después de la neovascularización. Véase,
p.ej. Gimbrone, Jr. y col., J. Nat. Cancer Inst., 52,
421-27 (1974)). Los tumores suspendidos en el fluido
acuoso de la cámara anterior del ojo del conejo permanecen viables,
avasculares y con un tamaño limitado a <1 mm^{3}. Una vez se
implantan en el lecho vascular del iris, se convierten en
neovascularizados y crecen rápidamente, alcanzando en dos semanas un
volumen 16.000 mayor que su volumen original. Véase, p.ej.
Gimbrone, Jr. y col., J. Exp. Med. 136,
261-76.
Cuando se implantan los tumores en la membrana
corioalantoica del embrión de polluelo, crecen lentamente durante
la fase avascular de >72 horas, pero su diámetro medio no supera
los 0,93 + 0,29 mm. La expansión tumoral rápida tiene lugar en el
plazo de 24 horas después del inicio de la neovascularización y, en
el día 7º, los tumores vascularizados alcanzan un diámetro medio de
8,0 + 2,5 mm. Véase, p.ej. Knighton, British J. Cancer 35,
347-56 (1977).
Los moldes vasculares de metástasis en el hígado
del conejo presentan heterogeneidad de tamaño de metástasis, pero
muestran un punto de inflexión relativamente uniforme para el tamaño
cuando disponen de vascularización. Los tumores son por lo general
avasculares hasta 1 mm de diámetro, pero más allá de este diámetro
suelen disponer de neovascularización. Véase, p.ej. Lien y col.,
Surgery 68, 334-40 (1970).
En los ratones transgénicos, que desarrollan
carcinomas en las células beta de los ojillos del páncreas, los
ojillos hiperplásicos prevasculares tienen un tamaño limitado a
<1 mm. Cuando alcanzan una edad de 6-7 semanas,
el 4-10% de los ojillos se convierten en
neovascularizados y a partir de estos ojillos se forman tumores
vascularizados grandes, cuyo tamaño es 1.000 veces mayor que el
volumen de los ojillos prevascularizados. Véase, p.ej. Folkman y
col., Nature 339, 58-61 (1989).
\newpage
Se ha constatado que pueden tratarse los tumores
para inhibir la angiogénesis, esto es mejor que inhibir la
proliferación de las células tumorales propiamente dichas. Por
ejemplo, Kim y col., Nature 362, 841044 (1993), describe que
un anticuerpo específico contra el VEGF (factor de crecimiento
endotelial vascular) reduce la densidad microvascular y produce una
inhibición "significativa o dramática" del crecimiento de tres
tumores humanos que se basan en el VEGF como mediador único de la
angiogénesis de los mismos (en ratones sin pelo). El anticuerpo no
inhibe el crecimiento de las células tumorales "in
vitro". Además, Hori y col., Cancer Resp. 51,
6180-84 (1991), describe que el anticuerpo
monoclonal anti-bFGF produce una inhibición del 70%
en el crecimiento de un tumor de ratón, que depende de la secreción
de bFGF como su único mediador de la angiogénesis. El anticuerpo no
inhibe el crecimiento de las células tumorales "in
vitro". Se ha observado también que la inyección
intraperitoneal del bFGF facilita el crecimiento de un tumor
primario y su metástasis estimulando el crecimiento de las células
endoteliales capilares en el tumor. Las células tumorales
propiamente dichas carecen de receptores para el bFGF y el bFGF no
es un mitógeno para las células tumorales "in vitro".
Véase, p.ej. Gross y col., Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 31,
79 (1990). Un inhibidor específico de la angiogénesis
(AGM-1470) inhibe el crecimiento tumoral y la
metástasis "in vivo", pero es menos activo para inhibir
la proliferación de las células tumorales "in vitro".
Inhibe la proliferación de células endoteliales vasculares de modo
semimáximo en una concentración inferior en 4 logaritmos a la que
inhibe la proliferación de células tumorales. Véase, p.ej. Ingber y
col., Nature 48, 555-57 (1990).
Existen además indicios clínicos indirectos de
que el crecimiento tumoral es dependiente de la angiogénesis. Por
ejemplo, los retinoblastomas humanos que son metastásicos de los
vítreos se desarrollan en forma de espiroides avasculares cuyo
tamaño está restringido a <1 mm^{3} a pesar de que son viables
e incorporan timidina-H^{3} (cuando se extraen de
un ojo desnucleado y se analizan "in vitro"). El
carcinoma de ovario envía metástasis a la membrana peritoneal en
forma de minúsculas semillas blancas avasculares
(1-3 mm^{3}). Estos implantes raramente no
alcanzan un volumen grande hasta que uno o varios de ellos disponen
de neovascularización. La intensidad de la neovascularización en el
cáncer de mama (véase, p.ej. Weidner y col., New Eng. J. of Med.
324, 1-8 (1991); Weidner y col., J. Nat.
Cancer Inst. 84, 1875-87 (1992)) y en el
cáncer de próstata (Weidner y col., Am. J. Pathol. 143 (2),
401-09 (1993)) guarda una relación muy directa con
el riesgo de una metástasis futura.
La metástasis a partir de un melanoma cutáneo
humano es rara antes de la neovascularización. El inicio de la
neovascularización conduce a un regruesamiento de la lesión y a un
mayor riesgo de metástasis. Véase, p.ej. Srivastava y col., Am. J.
Pathol. 133, 419-23 (1988). En el cáncer de
vejiga, el nivel urinario de una proteína angiogénica, el bFGF, es
un indicador del estado y de la extensión de la enfermedad más
sensible que la citología. Véase, p.ej. Nguyen y col., J. Nat.
Cancer, Inst. 85, 241-42 (1993).
La angiogénesis se ha asociado con un gran
número de tipos diferentes del cáncer, incluidos los tumores sólidos
y los tumores de origen sanguíneo. Los tumores sólidos, con los que
se ha asociado la angiogénesis, incluyen, pero no se limitan a:
rabdomiosarcomas, retinoblastoma, sarcoma de Ewing, neuroblastoma y
osteosarcoma. Se ha asociado también la angiogénesis con el cáncer
de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón y cáncer de colon. Se
ha asociado también la angiogénesis con tumores de origen sanguíneo,
por ejemplo las leucemias, linfomas, mielomas múltiples y muchas de
las diversas enfermedades neoplásicas agudas o crónicas de la médula
ósea, en las que tiene lugar una proliferación no restringida de
los leucocitos, habitualmente acompañada de anemia, trastornos de
coagulación de la sangre y aumento del tamaño de los nódulos
linfáticos, del hígado y del bazo. Se cree además que la
angiogénesis desempeña un papel importante en las anormalidades de
la médula ósea, que dan lugar a la leucemia y a tumores de tipo
linfoma y a enfermedades de mieloma múltiple.
Una de las enfermedades angiogénicas más
frecuentes en la infancia es el hemangioma. Un hemangioma es un
tumor compuesto por vasos sanguíneos de formación reciente. En la
mayoría de los casos, los tumores son benignos y retroceden sin
intervención. En muchos casos graves, los tumores progresan hasta
formar cavernas grandes e infiltraciones, creando complicaciones
clínicas. Las formas sistémicas de los hemangiomas, las
hemangiomatosis, presentan un índice de mortalidad elevado. Existen
hemangiomas resistentes a las terapias y que no pueden tratarse con
las terapias habituales.
Por ello, es evidente que la angiogénesis
desempeña un papel importante en la metástasis del cáncer. Si se
consigue reprimir o eliminar esta actividad angiogénica, entonces el
tumor, aunque esté presente, no crecería. En un estado patológico,
la prevención de la angiogénesis podría evitar el daño causado por
la invasión del nuevo sistema microvascular. Las terapias dirigidas
a controlar los procesos angiogénicos podrían conducir a la
supresión o mitigación de estas enfermedades.
Se han investigado como agentes terapéuticos
diversos grupos de compuestos que inhiben la angiogénesis. Son, por
ejemplo, la talidomida y los análogos de talidomida (USP 6,235,756
(The Children's Medical Center Corporation); 6,420,414 (The
Children's Medical Center Corporation); 6,476,052 (Celgene
Corporation)); las quinolinonas (USP 6,774,237 (Chiron
Corporation)); las proteasas de serina y las calicreínas (USP
6,544,947 (EntreMed Inc.)); los análogos y antagonistas del VEGF
(USP 6,783,953 (Janssen Pharmaceutica N.V.); 6,777,534 (Children's
Medical Center Corporation)); los péptidos y proteínas que fijan la
Angiostatin^{TM} o Endostatin^{TM} (USP 6,201,104 (EntreMed
Inc.)); los polipéptidos similares a la catepsina V (USP 6,783,969
(Nuvelo Inc.)); otros péptidos antiangiogénicos (USP 6,774,211
(Abbott Laboratories); las
4-anilino-quinazolinas (WO
2002/092578, WO 2002/092577, WO 2002/016352, WO 2001/032651, WO
2000/047212 (Astrazeneca)); las ftalazinas (WO 2004/033042
(Novartis), WO 2003/022282 (Novartis), WO 2002/012227
(Astrazeneca), WO 2001/010859 (Bayer), WO 98/35958 (Novartis)); los
isotiazoles (WO 99/62890 (Pfizer)); y las indolinonas (WO
2001/037820, WO 2000/008202, WO 98/50356, WO 96/40116 (Sugen
Inc.)).
Diversos artículos de revisión describen el uso
de inhibidores de la angiogénesis como agentes terapéuticos. Entre
estos artículos se incluyen los de Mazitschek y col., Current
Opinion in Chemical Biology 8(4), 432-441
(2004); Underiner y col., Current Medicinal Chemistry 11(6):
731-745 (2004); Manley y col., Biochimica et
Biophysica Acta 1697(1-2),
17-27 (2004); Alessi y col., Biochimica et
Biophysica Acta, 1654(1), 39-49 (2004);
Tortora y col., Current Pharmaceutical Design, 10(1),
11-26 (2004).
La proliferación celular descontrolada es otra
característica del cáncer. Las células tumorales cancerosas
provocan normalmente algún tipo de daño en los genes que regulan
directa o indirectamente el ciclo de la división celular.
Las quinasas dependientes de la ciclina (CDK)
son enzimas que son críticas en el control del ciclo celular.
Véase, p.ej. Coleman y col., Annual Reports in Medicinal Chemistry
32, 171-179 (1997). Estas enzimas regulan
las transiciones entre las diferentes fases del ciclo celular, por
ejemplo la progresión de la fase G_{1} a la fase S (el período de
síntesis activa del DNA) o la progresión de la fase G_{2} a la
fase M, en la que tiene lugar una mitosis y una división celular
activa. Véase, p.ej. los artículos dedicados a esta tema que
aparecieron en Science 274, 1643-1677 (6 de
diciembre de 1996).
Las CDK se componen de una subunidad catalítica
de CDK y de una subunidad ciclina reguladora. La subunidad ciclina
es el regulador clave de la actividad de las CDK, cada CDK
interacciona con un subgrupo específico de ciclinas: p.ej. la
ciclina A (CDK1, CDK2). Los diferentes pares de quinasa/ciclina
regulan la progresión a través de estadios específicos del ciclo
celular. Véase, p.ej. Coleman, lugar citado.
Las aberraciones del sistema de control del
ciclo celular están implicadas en el crecimiento descontrolado de
las células cancerosas. Véase, p.ej. Kamb, Trends in Genetics
11, 136-140 (1995); y Coleman, lugar citado.
Se han observado además cambios en la expresión de o en las CDK que
codifican genes o en sus reguladores en un gran número de tumores.
Véase, p.ej. Webster, Exp. Opin. Invest. Drugs 7,
865-887 (1998) y las referencias que se citan en
este artículo. Existe, por tanto, un amplio de cuerpo de
bibliografía técnica que valida el uso de compuestos que inhiben
las CDK en su condición de agentes terapéuticos antiproliferantes.
Véase p.ej. la patente U.S. nº 5,621,082; EP 0 666 270 A2; WO
97/16447; y las referencias citadas en Coleman, lugar citado, en
particular la referencia nº 10. Por ello es deseable identificar los
inhibidores químicos de la actividad de la quinasa CDK.
Es deseable, en particular, identificar los
compuestos de moléculas pequeñas que puedan sintetizarse con
facilidad y sean eficaces para inhibir una o varias CDK o complejos
de CDK/ciclina, para tratar uno o varios tipos de
tumores.
tumores.
Se han estudiado y siguen investigándose
diversos grupos de compuestos que inhiben las quinasas dependientes
de la ciclina en calidad de agentes terapéuticos. Son, por ejemplo,
los análogos de flavopiridol (USP 5,733,920 (Mitotix); WO 98/1344
(Bristol-Myers Squibb); WO 97/42949
(Bristol-Meyers Squibb)); los derivados de purina
(WO 98/05335 (CV Therapeutics); WO 97/20842 (CNRS)); las acridonas y
las benzotiadiazinas (WO 98/49146 A2 (US Dept. of Health and Human
Services)); y los antisentidos (USP 5,821,234 (Stanford
University)). Se han descrito además ciertas
dihidropirazolobenzodiazepinas N,N-sustituidas en un
artículo dedicado a los compuestos que actúan sobre el SNC. Véase,
M. A. Berghot, Arch. Pharm. 325, 285-289
(1992).
Continúa habiendo demanda de compuestos de
moléculas pequeñas, de síntesis fácil, para el tratamiento de uno o
varios tipos de tumores, en particular a través de la regulación de
la angiogénesis y/o de las CDK.
La presente invención se refiere a nuevas
pirazolobenzodiazepinas 7,8-disustituidas y a sales
farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. Los compuestos de
la invención son inhibidores de la angiogénesis y/o de las
quinasas, por ejemplo de las quinasas dependientes de ciclina (CDK),
en particular de la CDK2. Estos compuestos y las sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos son agentes
antiproliferantes útiles para el tratamiento o control de los
trastornos de proliferación celular, en particular del cáncer. La
invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que
contiene tales compuestos y a métodos para el tratamiento y/o
prevención del cáncer, en particular para el tratamiento o control
de tumores sólidos. Los compuestos de la invención son útiles en
especial para el tratamiento o control de tumores de mama, de colon,
de pulmón o de próstata. La invención se refiere además a nuevos
productos intermedios útiles para la obtención de las
pirazolobenzodiazepinas 7,8-disustituidas, por
ejemplo las de la fórmula IV descrita a continuación.
\newpage
La presente invención proporciona en particular
compuestos de la fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- es alquilo, alcoxi, halógeno, COOH, COO-alquilo, CN, C(O)N(R^{6})_{2} u (OCH_{2}CH_{2})_{n}OCH_{3};
- R^{2}
- es alquilo, halógeno, alquilo sustituido por
halógeno, OH, alcoxi, alcoxi sustituido por halógeno, fenilo,
N(R^{6})_{2},
(OCH_{2}CH_{2})_{n}OCH_{3},
O(CH_{2})_{m}NR^{7}R^{8} o
2 ;
- \quad
-
3 es un heterociclo de 6 eslabones opcionalmente sustituido por alquilo o C(O)OR^{6}; o bien
R^{1} y R^{2} juntos forman un
anillo heterocíclico de 5
eslabones;
- R^{3}
- es hidrógeno o alquilo;
- R^{4}
- es hidrógeno, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo o alcoxi;
cada R^{6} con independencia de
su aparición es hidrógeno o
alquilo;
R^{7} y R^{8} con independencia
entre sí son hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo o R^{7} y R^{8}
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un
heterociclo de 6 eslabones que está opcionalmente sustituido por
alquilo;
cada n con independencia de su
aparición es 1, 2 ó 3;
y
- m
- es 2, 3 ó 4;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
La presente invención se refiere además a
composiciones farmacéuticas que contienen uno o varios de los
compuestos ya descritos o una sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los métodos
para la fabricación de estas composiciones forman también parte de
la invención.
La presente invención se refiere también a
métodos para la utilización de los compuestos de la invención. Los
compuestos de la invención son inhibidores de la angiogénesis y/o de
las quinasas. La invención se refiere, pues, a un método para la
inhibición de la angiogénesis. La invención se refiere además a un
método para la inhibición de las quinasas. La invención se refiere
también a un método para el tratamiento del cáncer, en especial los
cánceres de mama, de colon, de pulmón o de próstata mediante la
administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la fórmula IV o de una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo a un paciente que tenga cáncer.
En un aspecto, la presente invención proporciona
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepinas
7,8-disustituidas y composiciones farmacéuticas que
las contienen. En un segundo aspecto, la presente invención
proporciona métodos para la síntesis de los compuestos de la
presente invención y de productos intermedios valiosos para
utilizar en dicha síntesis.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores de la angiogénesis. Por lo tanto, en un tercer aspecto,
la presente invención proporciona un método para inhibir la
angiogénesis, que consiste en administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. Los
compuestos de la presente invención son además inhibidores de
quinasas, por ejemplo de la CDK2. Por consiguiente, en un cuarto
aspecto, la invención proporciona un método para inhibir la
actividad de las quinasas, que consiste en administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. En un
quinto aspecto, la presente invención proporciona un método para el
tratamiento o control del cáncer que consiste en administrar una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
En particular, la invención proporciona métodos para el tratamiento
del cáncer de mama, de próstata, de colon o de pulmón.
Tal como se emplean en esta descripción, los
términos siguientes tendrán las definiciones que se indican. Las
definiciones siguientes se aplican con independencia de si los
términos en cuestión aparecen solos o en combinación. Cabe señalar
que, tal como se emplean en la descripción y en las reivindicaciones
anexas, las formas singulares "un", "una", "el" o
"la" abarcan también las formas plurales, a menos que el
contexto dicte claramente lo contrario.
"Alquilo" significa un hidrocarburo
alifático saturado, de cadena lineal o ramificada, sustituido o sin
sustituir, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, con preferencia de
1 a 4. Los grupos alquilo típicos incluyen al metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, t-butilo,
2-butilo, pentilo, hexilo y similares.
"Alcoxi" significa un grupo hidrocarburo
hidroxilado de cadena lineal o ramificada, en el que la porción
"alquilo" es un grupo alquilo ya definido antes y el grupo
está unido a la molécula mediante un átomo de oxígeno. Los grupos
alcoxi típicos incluyen al metoxi, etoxi, propiloxi,
i-propiloxi, n-butiloxi,
2-butiloxi, tert-butiloxi,
n-pentiloxi, n-hexiloxi y
similares.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
yodo. Los halógenos preferidos son el flúor y el cloro.
"Heteroátomo" significa un átomo elegido
entre N o y S.
"Heterociclo de 6 eslabones" significa un
grupo hidrocarburo no aromático, total o parcialmente saturado, de
6 eslabones, de contiene de uno a tres heteroátomos, de los cuales
por lo menos uno es nitrógeno. Los ejemplos de heterociclos de 6
eslabones incluyen la piperidina, piperazina, morfolina,
tiomorfolina y similares.
"Anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones"
significa un anillo de 5 ó 6 eslabones que contiene de uno a tres
heteroátomos. Los ejemplos de anillos carbocíclicos incluyen al
pentilo, hexilo y similares. Los ejemplos de anillos heterocíclicos
incluyen a los dioxanos, dioxolanos, pirrolidinas, imidazolidinas y
similares.
"IC_{50}" significa la concentración de
una pirazolobenzodiazepina concreta que se requiere para inhibir en
un 50% la actividad específica medida [la IC_{50} puede
determinarse, entre otros, del modo descrito en el siguiente
ejemplo A].
"IC_{90}" significa la concentración de
una pirazolobenzodiazepina concreta que se requiere para inhibir en
un 90% la actividad específica medida.
"Farmacéuticamente aceptable", por ejemplo
vehículo, excipiente, etc. farmacéuticamente aceptable significa
que es farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para
el sujeto al que se administra un compuesto concreto.
"Sal farmacéuticamente aceptable" significa
las sales convencionales de adición de ácido o de adición de base,
que conservan la eficacia y las propiedades biológicas de los
compuestos de la fórmula IV y se forman partiendo de ácidos
inorgánicos u orgánicos idóneos no tóxicos y de bases inorgánicas u
orgánicas. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen las
derivadas de ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido
sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico y las derivadas de ácidos
orgánicos, tales como el ácido p-toluenosulfónico,
el ácido salicílico, el ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido
succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido
fumárico y similares. Los ejemplos de sales de adición de base
incluyen las derivadas de hidróxidos de amonio, potasio, sodio y
amonio cuaternario, por ejemplo, el hidróxido de tetrametil-
amonio.
amonio.
"Fenilo" significa un grupo funcional que
es un anillo bencénico al que se ha quitado un átomo de hidrógeno.
Los grupos fenilo de la presente invención pueden estar sin
sustituir o sustituidos, por ejemplo, por alquilo, alcoxi,
halógeno, CN, N(R^{6})_{2}, NO_{2}, etc.
"Sustituido", por ejemplo en alquilo
sustituido, significa que la sustitución puede tener lugar en una o
en varias posiciones y, a menos que se indique lo contrario, que
los sustituyentes de cada lugar de sustitución se eligen con
independencia entre las opciones especificadas.
"Cantidad terapéuticamente eficaz"
significa una cantidad de por lo menos un compuesto de la fórmula IV
o de una sal, un éster o un metabolito farmacéuticamente
aceptables, que inhibe de modo significativo la proliferación de
una célula tumoral, incluidas las líneas de células tumorales
humanas o que inhibe de modo significativo la angiogénesis de vasos
sanguíneos que abastecen al tumor o a su metástasis.
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La presente invención proporciona compuestos de
la fórmula IV
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en la
que
- R^{1}
- es alquilo, alcoxi, halógeno, COOOH, COO-alquilo, CN, C(O)N(R^{6})_{2} u (OCH_{2}CH_{2})_{n}OCH_{3};
- R^{2}
- es alquilo, halógeno, alquilo sustituido por
halógeno, OH, alcoxi, alcoxi sustituido por halógeno, fenilo,
N(R^{6})_{2},
(OCH_{2}CH_{2})_{n}OCH_{3},
O(CH_{2})_{m}NR^{7}R^{8} o
5 ;
- \quad
-
6 es un heterociclo de 6 eslabones opcionalmente sustituido por alquilo o C(O)OR^{6}; o
R^{1} y R^{2} juntos forman un
anillo heterocíclico de 5
eslabones;
- R^{3}
- es hidrógeno o alquilo;
- R^{4}
- es hidrógeno, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo o alcoxi;
cada R^{6} con independencia de
su aparición es hidrógeno o
alquilo;
R^{7} y R^{8} con independencia
entre sí son hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo o
bien
R^{7} y R^{8} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 6
eslabones que está opcionalmente sustituido por
alquilo;
cada n con independencia de su
aparición es 1, 2 ó 3;
y
- m
- es 2, 3 ó 4;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
En una forma de ejecución, la invención
proporciona compuestos de la fórmula IV en la que R^{2} es
7 . Dentro de esta forma de ejecución, los compuestos
preferidos incluyen aquellos, en los que R^{1} es halógeno o
ciano.
En otra forma de ejecución, la invención
proporciona compuestos de la fórmula IV, en la que R^{2} es
O(CH_{2})_{m}NR^{7}R^{8}. En tales
compuestos, R^{7} y R^{8} con independencia entre sí pueden ser
hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo o R^{7} y R^{8} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclo
de 6 eslabones. Por ejemplo, NR^{7}R^{8} puede formar un anillo
de morfolina o de piperazina. Dentro de esta forma de ejecución,
los compuestos preferidos son aquellos, en los que R^{7} y R^{8}
junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de
6 eslabones y R^{1} es halógeno o ciano.
Los ejemplos de tales compuestos incluyen:
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-flúor-8-(3-(4-morfolinil)propoxi))-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
7-bromo-5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-(3-(4-morfolinil)propoxi))-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,2-dihidro-8-(3-(4-morfolinil)propoxi))-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
y
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,2-dihidro-8-(2-(4-metil-1-piperazinil)etoxi)-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiaze-
pina.
pina.
Son también preferidos los compuestos, en los
que R^{7} y R^{8} con independencia entre sí son hidrógeno,
alquilo o alcoxialquilo y R^{1} es halógeno o ciano. Un ejemplo de
este tipo de compuestos es la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,2-dihidro-8-(2-(2-metoxietil)metilamino)-etoxi)-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina.
En otra forma de ejecución, la invención
proporciona compuestos de la fórmula IV, en la que R^{2} es
N(R^{6})_{2} en el que cada R^{6} con
independencia de su aparición es hidrógeno o alquilo. Dentro de esta
forma de ejecución son preferidos los compuestos en los que R^{1}
es halógeno o un grupo ciano, por ejemplo, el compuesto
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-flúor-8-N,N-dimetilamino-3-metil-pirazolo[3,4-b]benzodiazepina.
En otra forma de ejecución, la invención
proporciona compuestos de la fórmula IV, en la que R^{2} es
halógeno, alquilo o alquilo sustituido por halógeno. Dentro de esta
forma de ejecución, los compuestos preferidos son aquellos, en los
que R^{1} es halógeno, alquilo o alcoxi. Los ejemplos de tales
compuestos incluyen:
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-3,7,8-trimetil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
8-cloro-5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-metoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-flúor-7-metoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-metoxi-3-metil-8-trifluormetil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
y
8-cloro-5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-3,7-dimetil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina.
En otra forma de ejecución, la invención
proporciona compuestos de la fórmula IV, en la que R^{2} es
hidroxi, alcoxi o alcoxi sustituido por halógeno. Los compuestos
preferidos dentro de esta forma de ejecución son aquellos, en los
que R^{1} es alquilo, ciano, NH_{2}C(O) u
O(CH_{2})_{n} OCH_{3}. Los ejemplos de tales
compuestos incluyen:
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-metoxi-7-metoxietoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,2-dihidro-8-metoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
y
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-3,7-dimetil-8-metoxi-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina.
Los compuestos preferidos dentro de este grupo
son aquellos, en los que R^{1} es halógeno. Los ejemplos de tales
compuestos incluyen:
7-cloro-5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-metoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
7-bromo-5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-metoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-flúor-8-metoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-flúor-8-etoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
y
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-flúor-8-(1-metiletoxi)-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina.
Son también preferidos dentro de este grupo
aquellos compuestos, en los que R^{1} es alcoxi. Los ejemplos de
tales compuestos incluyen:
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7,8-dimetoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
1,2-dihidro-3,7-dimetil-8-metoxi-5-fenil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
1,2-dihidro-7,8-dimetoxi-5-(2-metoxifenil)-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-metoxi-8-(1-metiletoxi)-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
y
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-metoxi-7-(1-metiletoxi)-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina.
En otra forma de ejecución, la invención
proporciona compuestos de la fórmula IV, en la que R^{2} es
fenilo. Los compuestos preferidos incluyen aquellos, en los que
R^{1} es alcoxi, por ejemplo, el compuesto
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-metoxi-3-metil-8-fenil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina.
En otra forma de ejecución, la invención
proporciona compuestos de la fórmula IV, en la que R^{2} es
(OCH_{2}CH_{2})_{n}
OCH_{3}. Los compuestos preferidos dentro de esta forma de ejecución son aquellos, en los que R^{1} es halógeno, alcoxi o ciano. Los ejemplos de tales compuestos incluyen:
OCH_{3}. Los compuestos preferidos dentro de esta forma de ejecución son aquellos, en los que R^{1} es halógeno, alcoxi o ciano. Los ejemplos de tales compuestos incluyen:
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-metoxi-8-metoxietoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-flúor-8-metoxietoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,2-dihidro-8-metoxietoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
y
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,2-dihidro-8-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina.
En otra forma de ejecución, la invención
proporciona compuestos de la fórmula IV, en la que R^{1} y R^{2}
forman, juntos, un anillo dioxolano. Un ejemplo de tal compuesto es
la
5-(2-clorofenil)-8,10-dihidro-7-metil-1,3-dioxolo[4,5-h]pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina.
En otra forma de ejecución, la invención
proporciona compuestos de la fórmula IV, en la que R^{1} es
halógeno. Dentro de esta forma de ejecución, los compuestos
preferidos son aquellos, en los que R^{2} es halógeno; hidroxi;
N(R^{6})_{2};
O(CH_{2})_{m}NR^{7}R^{8}, p.ej. en el que NR^{7}R^{8} forma un anillo de morfolina; alcoxi, p.ej. metoxi o etoxi; o
O(CH_{2})_{m}NR^{7}R^{8}, p.ej. en el que NR^{7}R^{8} forma un anillo de morfolina; alcoxi, p.ej. metoxi o etoxi; o
En otra forma de ejecución, la invención
proporciona compuestos de la fórmula IV, en la que R^{1} es
(OCH_{2}CH_{2})_{n}
OCH_{3}. Dentro de esta forma de ejecución, los compuestos preferidos son aquellos, en los que R^{2} es alcoxi.
OCH_{3}. Dentro de esta forma de ejecución, los compuestos preferidos son aquellos, en los que R^{2} es alcoxi.
En otra forma de ejecución, la invención
proporciona compuestos de la fórmula IV, en la que R^{1} es
NH_{2}C(O). Dentro de esta forma de ejecución, los
compuestos preferidos son aquellos, en los que R^{2} es
alcoxi.
En otra forma de ejecución, la invención
proporciona compuestos de la fórmula IV, en la que R^{1} es
alquilo. Dentro de esta forma de ejecución, los compuestos
preferidos son aquellos, en los que R^{2} es alcoxi, halógeno,
alquilo o alquilo sustituido por halógeno.
En otra forma de ejecución, la invención
proporciona compuestos de la fórmula IV, en la que R^{1} es
alcoxi. Dentro de esta forma de ejecución, los compuestos
preferidos son aquellos, en los que R^{2} es alcoxi; halógeno,
p.ej. cloro; fenilo; u (OCH_{2}CH_{2})_{n}OCH_{3}, en
el que n es 1 ó 2.
En otra forma de ejecución, la invención
proporciona compuestos de la fórmula IV, en la que R^{1} es ciano.
Dentro de esta forma de ejecución, los compuestos preferidos son
aquellos, en los que R^{2} es hidroxi; alcoxi;
O(CH_{2})_{m}NR^{7}R^{8}, en particular en el
que NR^{7}R^{8} forma un anillo de morfolina;
(OCH_{2}CH_{2})_{n}OCH_{3}; o
9 , en el que n es 1 ó 2 y m es
2.
En otra forma de ejecución, la invención
proporciona compuestos de la fórmula IV, en la que R^{3} es
hidrógeno, es decir, compuestos de la fórmula XXII. Los ejemplos de
tales compuestos incluyen:
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-flúor-8-metoxi-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-metoxi-7-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
y
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-ciano-8-metoxi-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina.
En otra forma de ejecución más, la presente
invención proporciona un compuesto de la fórmula IV ya definida
antes, en la que:
R^{4} es orto-cloro; y
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los
significados definidos anteriormente.
En otra forma de ejecución más, la presente
invención proporciona un compuesto de la fórmula IV ya definida
antes, en la que:
R^{3} es metilo;
R^{4} es orto-cloro; y
R^{1} y R^{2} tienen los significados
definidos anteriormente.
En otra forma de ejecución más, la presente
invención proporciona un compuesto de la fórmula IV ya definida
antes, en la que:
R^{1} es halógeno o -CN
R^{3} es metilo;
R^{4} es orto-cloro; y
R^{2} tiene el significado definido
anteriormente.
La presente invención proporciona métodos para
la síntesis de pirazolobenzodiazepinas disustituidas. Los procesos
idóneos para la síntesis de los compuestos de la invención son
describen en los ejemplos. En general, los compuestos de la
invención pueden obtenerse con arreglo a los esquemas de síntesis
que se presentan a continuación.
Los siguientes esquemas de síntesis proporcionan
dos métodos generales para la obtención de compuestos de la
invención, es decir, de compuestos de la fórmula IV. En el método A,
ilustrado en los esquemas 1 y 2, se convierte una benzodiazepina de
la fórmula I en un compuesto de la fórmula IV.
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Esquema
1
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En el método del esquema 1 se convierte la
lactama I en la correspondiente tiolactama II con arreglo a
procedimientos ya conocidos de la técnica (WO 2000/064900;
Scheibye, S. y col., Bulletin des Sociétés Chimiques Belges,
87, 229-38 (1978); Jesberger, M. y col.,
Synthesis, 1929-1958 (2003)). Se hace reaccionar la
tiolactama II con el dimetil-acetal de la
N,N-dimetil-acetamida, con
preferencia a una temperatura elevada, por ejemplo, entre 60 y
130ºC, para formar el producto intermedio III, que por reacción con
la hidrazina forma el derivado pirazol IV.
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Esquema
2
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En el método del esquema 2, que es una variación
del esquema 1, se convierte la lactama I en el éter de
O-metilo V, ya sea por métodos conocidos de la
técnica (Walser, A.; y col., Chemistry of Heterocyclic Compounds,
Chichester, Gran Bretaña, vol. 50, 431-543
(1991); Walser, A.; y col., Chemistry of Heterocyclic Compounds,
Chichester, Gran Bretaña, vol. 50, 545-629
(1991); Walser, A.; y col., Chemistry of Heterocyclic Compounds,
Chichester, Gran Bretaña, vol. 50, 631-848
(1991); Walser, A.; y col., Chemistry of Heterocyclic Compounds,
Chichester, Gran Bretaña, vol. 50, 849-946
(1991); Archer, G. A.; y col., Chemical Reviews 68,
747-84 (1968); Sternbach, L. H. y col., Journal of
Organic Chemistry 27, 3788-96 (1962); patente
U.S. 3,681,341), ya sea por reacción con oxicloruro de fósforo y
posterior reacción con metóxido sódico. Por reacción del éter V con
dimetil-acetal de la
N,N-dimetil-acetamida se obtiene el
producto intermedio VI, que por reacción con la hidrazina forma el
derivado pirazol IV.
Los métodos para la obtención de los compuestos
de la fórmula I son ya bien conocidos por la bibliografía técnica
de la benzodiazepina (Walser, A.; y col., Chemistry of Heterocyclic
Compounds, Chichester, Gran Bretaña, vol. 50:
431-543 (1991); Walser, A.; y col., Chemistry of
Heterocyclic Compounds, Chichester, Gran Bretaña, vol. 50,
545-629 (1991); Walser, A.; y col., Chemistry of
Heterocyclic Compounds, Chichester, Gran Bretaña, vol. 50,
631-848 (1991); Walser, A.; y col., Chemistry of
Heterocyclic Compounds, Chichester, Gran Bretaña, vol. 50,
849-946 (1991); Archer, G. A.; y col., Chemical
Reviews, 68, 747-84 (1968); Sternbach, L. H.
y col., Journal of Organic Chemistry, 27,
3788-96 (1962)).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
3
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Para aquellos ejemplos de compuestos de la
fórmula I, cuyo modelo de sustitución no se haya descrito
previamente, la obtención se rige por el método descrito en el
esquema 3, en el que por condensación de un derivado de anilina VII
con un aldehído VIII en presencia de un ácido de Lewis, con arreglo
al método descrito por Toyoda, T. y col., Tetrahedron Letters
21, 173-6 (1980), se genera un aminoalcohol
IX.
Los compuestos de la fórmula VIII son productos
comerciales. Los compuestos de la fórmula VIII son productos
comerciales o son compuestos conocidos que se preparan partiendo de
materiales comerciales por procedimientos ya conocidos de la
técnica. Los compuestos de la fórmula VII, exceptuados los
compuestos de las fórmulas VIIgg, VIIkk, VIIii y VIIjj, son
productos comerciales. Los compuestos de las fórmulas VIIgg y VIIkk
pueden obtenerse, por ejemplo, por el método descrito en FR1573745.
Los compuestos VIIii y VIIjj se obtienen con arreglo al siguiente
método, que se describe con ocasión del compuesto VIIii. Se agita
vigorosamente una mezcla de 7,34 g (0,0347 moles) de
1-metoxi-4-nitro-2-isopropoxibenceno
y 15 g de níquel Raney en 80 ml de
tetrahidrofurano-etanol (1:1) con una presión de
hidrógeno de 50 psi durante 4 horas. Después se filtra la mezcla a
través de Celite y se concentra a presión reducida, obteniéndose
4,57 g de la
3-metoxi-4-isopropoxianilina,
se que emplea directamente en el paso siguiente. El compuesto VIIjj
puede obtenerse de modo similar partiendo del
2-metoxi-4-nitro-1-isopropoxibenceno,
que puede obtenerse partiendo de materiales comerciales aplicando
el procedimiento de Castello y col., Tetrahedron Letters 26,
2489-92 (1985).
La oxidación del compuesto IX para obtener la
correspondiente amino-cetona X puede efectuarse por
métodos ya conocidos de la técnica (véase, p.ej. las referencias de
Walser mencionadas antes; Sugasawa, T.; y col., Journal of
Heterocyclic Chemistry, 16(3), 445-8 (1979);
y Leroux, F. y col., Journal of Organic Chemistry, 68,
4693-4699 (2003)). La derivatización de X con un
equivalente de glicina se lleva a cabo por reacción del compuesto X
con bromuro de bromoacetilo y posterior reacción ya sea con amoniaco
para obtener el compuesto XII, ya sea con azida sódica y posterior
reducción a amina para obtener el compuesto XII, que seguidamente
se somete a ciclación para obtener la lactama I (véase, p.ej. las
referencias de Walser mencionadas antes).
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Esquema
4
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Como alternativa, los derivados pirazol de la
fórmula IV pueden obtenerse por el B del esquema 4. Se hace
reaccionar el producto intermedio X con el derivado
amino-cloro-pirazol XIII para formar
el compuesto intermedio XIV. La eliminación del grupo alilo de XIV
se realiza por el método general de Taniguchi, T. y col.,
Tetrahedron Letters 39, 4679-4682 (1998), en
el que el producto intermedio XIV reacciona con hidruro de
diisobutilaluminio y un catalizador de níquel para obtener el
derivado pirazol IV.
El derivado
amino-cloro-pirazol XIII se obtiene
según los métodos de los esquemas 5 y 6.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
5
Esquema
6
En el esquema 5 se hace reaccionar el
2-ciano-3-etoxi-2-butenoato
de etilo con la 2-propenil-hidrazina
para obtener el producto intermedio pirazol XV. Puede obtenerse el
2-ciano-3-etoxi-2-butenoato
de etilo partiendo de materiales comerciales por el método descrito
en la patente U.S. nº 2,824,121. Se convierte el aminoéster XV en
el correspondiente derivado clorado XVI por diazotación y reacción
con un cloruro en presencia de sales de cobre. Por hidrólisis del
éster en condiciones básicas se obtiene el producto intermedio ácido
pirazol XVII. Se hace reaccionar el ácido XVII con cloroformiato de
metilo y después con una azida para obtener el producto intermedio
carbonil-azida de pirazol XVIII, que por
calentamiento y purificación proporciona el derivado
amino-cloro-pirazol XIII. Como
alternativa, el derivado
amino-cloro-pirazol XIII puede
obtenerse por alilación del nitropirazol XIX (formándose el
compuesto XX) y posterior reducción del grupo nitro a amino (esquema
6).
Las sustituciones adicionales de R^{1} y
R^{2} pueden obtenerse cuando R^{1} o R^{2} es un grupo
funcional que puede sufrir una transformación ulterior. Por
ejemplo, en los casos en los que R^{1} y R^{2} son flúor, es
posible la monosustitución por reacción de un alcohol o amina en
presencia de una base. Estas reacciones se ilustran en los esquemas
7, 8 y 9.
Esquema
7
Puede recurrirse a esta reacción para convertir
los compuestos del tipo
(2-amino-4,5-difluorfenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xmm) en compuestos de tipo
(2-amino-5-flúor-4-metoxifenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xa) y
(2-amino-5-flúor-4-(3-(4-morfolinil)propoxi)fenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xi).
Esquema
8
Puede recurrirse a esta reacción para convertir
compuestos del tipo
5-(2-clorofenil)-7,8-diflúor-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Imm) en compuestos del tipo
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7-flúor-8-metoxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Ia) y
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-metoxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Ib).
Esquema
9
Puede recurrirse a esta reacción para convertir
compuestos del tipo
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7,8-diflúor-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IImm) en compuestos del tipo
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7-flúor-8-metoxi-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IIa),
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7-flúor-8-metoxietoxi-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IIf),
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-8-etoxi-7-flúor-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IIg) y
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7-flúor-8-(1-metiletoxi)-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IIh).
En los compuestos, en los que R^{2} es un
grupo metoxi, el producto intermedio podrá desmetilarse para obtener
el correspondiente derivado hidroxi, que puede alquilarse a
continuación. Esto se describe en el esquema 10.
Esquema
10
Puede aplicarse esta reacción, por ejemplo, para
convertir compuestos del tipo
7-bromo-5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-8-metoxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Id) en compuestos del tipo
7-bromo-5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-8-(3-(4-morfolinil)propoxi))-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Ij),
7-bromo-5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-8-metoxietoxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Inn),
7-bromo-5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-8-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Ioo) y
7-bromo-5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-8-hidroxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Ipp). Puede recurrirse también a esta reacción para convertir un
compuesto de la fórmula
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-metoxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Ib) en compuestos del tipo
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-(3-(4-morfolinil)propoxi))-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Ik),
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-(2-((2-metoxietil)metilamino)-etoxi)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Iv),
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-hidroxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Iqq),
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-(1-t-butoxicarbonil-4-piperidinil)metoxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Irr) y
8-(2-cloroetoxi)-5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Iss).
Los compuestos de la fórmula IV, en la que
R^{1} es CN o C(O)N(R^{6})_{2}
pueden convertirse en compuestos en los que R^{1} es COOH o
COO-alquilo mediante métodos ya conocidos de la
técnica, por ejemplo, los descritos en la patente U.S.
6,440,959.
Para aquellos compuestos de la fórmula IV, en la
que R^{3} es H (compuestos de la fórmula XXII), dichos compuestos
pueden obtenerse con arreglo al método general descrito en el
esquema 11.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
11
Este proceso se ha descrito previamente para
aquellos compuestos en los que R^{2} es H en la patente U.S. de
propiedad compartida nº 6,440,959. Se hace reaccionar la tiolactama
II con el dietil-acetal de la dimetilformamida para
obtener el producto intermedio XXI, que se trata seguidamente con
hidrazina para obtener la pirazolobenzodiazepina XXII. Los ejemplos
específicos de esta reacción podrán encontrarse en los siguientes
ejemplos de 90 a 92.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA DE
SUSTITUCIONES
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula XIV
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- es alquilo, alcoxi, halógeno, COOH, COO-alquilo, CN, C(O)N(R^{6})_{2} u (OCH_{2}CH_{2})_{n}OCH_{3};
- R^{2}
- es alquilo, halógeno, alquilo sustituido por
halógeno, OH, alcoxi, alcoxi sustituido por halógeno, fenilo,
N(R^{6})_{2},
(OCH_{2}CH_{2})_{n}OCH_{3},
O(CH_{2})_{m}NR^{7}R^{8} u
25 ;
- \quad
-
26 es un heterociclo de 6 eslabones opcionalmente sustituido por alquilo o C(O)OR^{6};
o R^{1} y R^{2} juntos forman
un anillo heterocíclico de 5
eslabones;
- R^{4}
- es hidrógeno, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo o alcoxi;
cada R^{6} con independencia de
su aparición es hidrógeno o
alquilo;
R^{7} y R^{8} con independencia
entre sí son hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo o R^{7} y R^{8}
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un
heterociclo de 6 eslabones que está opcionalmente sustituido por
alquilo;
cada n con independencia de su
aparición es 1, 2 ó 3;
y
- m
- es 2, 3 ó 4
son compuestos nuevos, útiles como
productos intermedios para la obtención de compuestos de la fórmula
IV. En una forma de ejecución, la presente invención proporciona
compuestos de la fórmula XIV. En otra forma de ejecución, la
presente invención proporciona los siguientes compuestos concretos
de la fórmula
XIV:
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-3,7,8-trimetil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-flúor-8-metoxi-3-metil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7,8-dimetoxi-3-metil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
8-cloro-5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-metoxi-3-metil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-metoxi-3,7-dimetil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
1,2-dihidro-7,8-dimetoxi-5-(2-metoxifenil)-3-metil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
5-(2-clorofenil)-8,10-dihidro-7-metil-1,3-dioxolo[4,5-h]pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
7-cloro-5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-metoxi-3-metil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-flúor-7-metoxi-3-metil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-metoxi-3-metil-1-(2-propenil)-8-trifluormetil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-metoxi-3-metil-8-fenil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-metoxi-8-metoxietoxi-3-metil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
8-cloro-5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-3,7-dimetil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-metoxi-8-(1-metiletoxi)-3-metil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-metoxi-7-(1-metiletoxi)-3-metil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
y
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-metoxi-7-metoxietoxi-3-metil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina.
La presente invención proporciona composiciones
farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la
presente invención, p.ej. un compuesto de la fórmula IV o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, en forma de
tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o
blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Las composiciones
pueden administrarse también por vía rectal, por ejemplo, en forma
de supositorios o parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones
inyectables.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención contienen uno o varios compuestos de la fórmula IV y/o
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Dichas
composiciones pueden fabricarse de modo ya conocido en la técnica,
por ejemplo, mediante procesos de mezclado, encapsulado, disolución,
granulación, emulsionado, recubrimiento, grageado o liofilización.
Estas composiciones farmacéuticas pueden formularse con excipientes
inorgánicos u orgánicos terapéuticamente inertes. La lactosa, el
almidón de maíz o derivados del mismo, el talco, el ácido esteárico
o sus sales pueden utilizarse como excipientes para tabletas,
tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los
excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda incluyen a
los aceites vegetales, ceras y grasas. En función de la naturaleza
de la sustancia activa, por lo general no se requiere el uso de
excipientes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los
excipientes idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son
el agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa. Los
excipientes idóneos para las inyecciones son el agua, los alcoholes,
polioles, glicerina, aceites vegetales, fosfolípidos y
tensioactivos. Los excipientes idóneos para los supositorios son los
aceites naturales e hidrogenados, las ceras, las grasas y los
polioles semilíquidos.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener
además agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes
estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes
edulcorantes, agentes colorantes, agentes aromáticos, sales para
variar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento y
antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias
terapéuticamente valiosas, incluidos los ingredientes activos
adicionales, distintos a los de la fórmula IV.
Tal como se ha mencionado anteriormente, los
compuestos de la fórmula IV y sus sales farmacéuticamente aceptables
y las composiciones que contienen estos compuestos son útiles para
el tratamiento o control de trastornos de proliferación celular, en
particular los trastornos oncológicos. Estos compuestos y las
formulaciones que contienen dichos compuestos son útiles en
particular para el tratamiento o control de tumores sólidos, por
ejemplo, tumores de mama, de próstata, de pulmón o de colon.
Una cantidad o dosificación terapéuticamente
eficaz de un compuesto de la fórmula IV puede variar dentro de
amplios límites y deberá ajustarse a las peculiaridades concretas de
cada caso particular. En general, en el caso de la administración
oral o parenteral a humanos adultos que pesen 70 Kg, puede ser
idónea una dosificación diaria de 10 mg a 10.000 mg, con
preferencia de 200 mg a 1.000 mg, aunque el límite superior podrá
rebasarse si se considera indicado. La dosificación diaria puede
administrarse en forma de dosis única o dividirse en varias
subdosis o, para la administración parenteral, podrá dispensarse en
forma de infusión continua.
Los ejemplos siguientes se presentan con el fin
de facilitar la comprensión de la presente invención, pero en modo
alguno se pretende limitar con ellos su alcance.
En general: en los ejemplos, las temperaturas se
indican en grados centígrados. En cuanto a los datos de los
espectros de masas, los valores se indican en forma de ion MH+/Z
obtenidos en modo positivo, electrospray, las mediciones se
realizan en un espectrómetro de masas del tipo Micromass Platform
II.
Cuando se dice que un ejemplo se realiza de modo
similar al descrito en otro ejemplo, las condiciones son las mismas
que las indicadas en el ejemplo original, excepto que en algunos
casos se emplean cantidades distintas de los materiales. Cuando se
emplea una cantidad diferentes de un material de partida, los demás
ingredientes empleados en el ejemplo en cuestión tendrán una
cantidad que guarda la misma proporción con dicho material de
partida que en el ejemplo original.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade por goteo una solución de 2,0 g (0,0142
moles) de
4-flúor-3-metoxi-anilina
en 20 ml de diclorometano a 2,24 g (0,0142 moles) de
diclorofenilborano en 20 ml de diclorometano entre -20 y -30ºC,
después se añaden 3,59 g (0,0355 moles) de trietilamina en 10 ml de
diclorometano. Se agita la mezcla durante 30 minutos; a
continuación se añade 2,0 g (0,0142 moles) de
2-clorobenzaldehído en 30 ml de diclorometano. Se
retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante 4 horas. Con agitación rápida se añaden a la
mezcla reaccionante 100 ml de agua fría, después 150 ml de salmuera.
Se separa la capa de diclorometano, se seca con sulfato sódico
anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Se agita el
residuo (4,5 g, en forma de aceite marrón) a temperatura ambiente
durante 1 hora con 10 ml de éter de dietilo y 30 ml de hidróxido
sódico 2 M. Se extrae la mezcla reaccionante con acetato de etilo y
se seca la fase acetato de etilo con sulfato sódico anhidro, se
filtra y se concentra a presión reducida, obteniéndose 3,6 g del
correspondiente aminoalcohol IXa (R^{1} = F, R^{2} = OCH_{3},
R^{4} = Cl), que se utiliza directamente en el paso
siguiente.
Se disuelve el aminoalcohol (3,6 g) obtenido en
la reacción previa en 60 de diclorometano y se agita con 6,09 g
(0,071 moles) de dióxido de manganeso. Pasadas cuatro horas se
filtra la mezcla y se concentra a presión reducida, obteniéndose
4,2 g de la cetona en bruto
(2-amino-5-flúor-4-metoxifenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xa), en forma de aceite marrón. Se purifica la cetona en bruto por
cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo-hexanos, de este modo se obtienen 2,03 g de la
(2-amino-5-flúor-4-metoxifenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xa).
MH+/Z = 280.
MH+/Z = 280.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
(2-amino-5-bromo-4-metoxifenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xd) por reacción del 2-clorobenzaldehído con 0,086
moles de la
4-bromo-3-metoxi-anilina
de modo similar al descrito en el ejemplo 1. MH+/Z = 340.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
(2-amino-4,5-dimetilfenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xw) por reacción del 2-clorobenzaldehído con 0,123
moles de la 3,4-dimetil-anilina de
modo similar al descrito en el ejemplo 1.
Se obtiene la
(2-amino-4,5-dimetoxifenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xx) por reacción de 2-clorobenzaldehído con 0,0196
moles de la 3,4-dimetoxi-anilina de
modo similar al descrito en el ejemplo 1. MH+/Z = 292.
Se obtiene la
(2-amino-4-cloro-5-metoxifenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xy) por reacción del 2-clorobenzaldehído con 0,019
moles de la
3-cloro-4-metoxi-anilina
de modo similar al descrito en el ejemplo 1. MH+/Z = 296.
Se obtiene la
(2-amino-4-metoxi-5-metilfenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xz) por reacción del 2-clorobenzaldehído con
0,0226 moles de la
3-metoxi-4-metil-anilina
de modo similar al descrito en el ejemplo 1. MH+/Z = 276.
Se obtiene la
(2-amino-4,5-dimetoxifenil)-(2-metoxifenil)-metanona
(Xaa) por reacción del 2-metoxibenzaldehído con
0,0196 moles de la
3,4-dimetoxi-anilina de modo similar
al descrito en el ejemplo 1. MH+/Z = 288.
Se obtiene la
(6-amino-1,3-benzodioxol-5-il)-(2-clorofenil)-metanona
(Xbb) por reacción del 2-clorobenzaldehído con
0,020 moles de la
3,4-metilendioxi-anilina de modo
similar al descrito en el ejemplo 1. MH+/Z = 276.
Se obtiene la
(2-amino-5-cloro-4-metoxifenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xcc) por reacción del 2-clorobenzaldehído con
0,019 moles de la
3-metoxi-4-cloro-anilina
de modo similar al descrito en el ejemplo 1. MH+/Z = 296.
Se obtiene la
(2-amino-4-flúor-5-metoxifenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xdd) por reacción del 2-clorobenzaldehído con
0,0223 moles de la
3-flúor-4-metoxi-anilina
de modo similar al descrito en el ejemplo 1. MH+/Z = 280.
Se obtiene la
(2-amino-5-metoxi-4-trifluormetilfenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xee) por reacción del 2-clorobenzaldehído con
0,0263 moles de la
4-metoxi-3-trifluormetil-anilina
de modo similar al descrito en el ejemplo 1.
MH+/Z = 330.
MH+/Z = 330.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
(2-amino-5-metoxi-4-fenilfenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xff) por reacción del 2-clorobenzaldehído con
0,0226 moles de la
4-metoxi-3-fenil-anilina
de manera similar a la descrita en el ejemplo 1. MH+/Z = 338.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
(2-amino-5-metoxi-4-(2-metoxietoxi)fenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xgg) por reacción del 2-clorobenzaldehído con
0,0296 moles de la
4-metoxi-3-(2-metoxietoxi)-anilina
de modo similar al descrito en el ejemplo 1. MH+/Z = 336.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
(2-amino-4-cloro-5-metilfenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xhh) por reacción del 2-clorobenzaldehído con
0,0318 moles de la
3-cloro-4-metil-anilina
de modo similar al descrito en el ejemplo 1. MH+/Z = 280.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
(2-amino-5-metoxi-4-(1-metiletoxi)fenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xii) por reacción del 2-clorobenzaldehído con
0,0252 moles de la
3-isopropoxi-4-metoxi-anilina
de modo similar al descrito en el ejemplo 1.
MH+/Z = 320.
MH+/Z = 320.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
(2-amino-4-metoxi-5-(1-metiletoxi)fenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xjj) por reacción del 2-clorobenzaldehído con
0,0267 moles de la
4-isopropoxi-3-metoxi-anilina
de modo similar al descrito en el ejemplo 1.
MH+/Z = 320.
MH+/Z = 320.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
(2-amino-4-metoxi-5-(2-metoxietoxi)fenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xkk) por reacción del 2-clorobenzaldehído con
0,0242 moles de la
3-metoxi-4-(2-metoxietoxi)-anilina
de modo similar al descrito en el ejemplo 1.
MH+/Z = 336.
MH+/Z = 336.
Se obtiene la
(2-amino-4,5-difluorfenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xmm) por reacción del 2-clorobenzaldehído con 0,30
moles de 3,4-diflúor-anilina de modo
similar al descrito en el ejemplo 1. MH+/Z = 268.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mantiene en ebullición a reflujo en atmósfera
de gas inerte durante 80 minutos una solución de 2,01 g (0,0075
moles) de la
(2-amino-4,5-difluorfenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xmm), 24 ml de metanol y 2,08 ml de una solución de metóxido
sódico al 25%. Después se enfría la mezcla, se recoge en acetato de
etilo y se lava dos veces con salmuera. Se seca el extracto en
acetato de etilo con sulfato sódico anhidro, se filtra y se
concentra a presión reducida, obteniéndose 2,04 g de la
aminobenzofenona
(2-amino-5-flúor-4-metoxifenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xa), en forma de sólido cristalino amarillo. MH+/Z = 280.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita a temperatura ambiente durante 4 horas
una mezcla de 1,4 g (0,035 moles) de hidruro sódico del 60%, 25 ml
de dioxano, 2,68 g (0,01 moles) de
(2-amino-4,5-difluorfenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xmm) y 2,23 g (0,016 moles) de
4-morfolinapropanol. Se interrumpe la reacción con
la adición de 50 ml de agua. Se extrae la mezcla con acetato de
etilo y se lava el extracto con agua, se seca con sulfato sódico
anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Se tritura el
residuo con hexano y después se recristaliza en
hexano-acetato de etilo, obteniéndose 2,55 g de la
(2-amino-5-flúor-4-(3-(4-morfolinil)propoxi)fenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xi). MH+/Z = 393.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade una solución de 3,5 ml (0,04 moles) de
bromuro de bromoacetilo en 3,5 ml de diclorometano a una solución
enfriada (0ºC) de 11,8 g (0,035 moles) de
(2-amino-5-bromo-4-metoxifenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xd), 2,94 ml de piridina y 350 ml de diclorometano durante 30
minutos. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora
más y seguidamente se reparte entre agua y diclorometano. Se lava la
fase diclorometano con una solución saturada de sulfato de cobre,
se seca con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra a
presión reducida, obteniéndose 16,5 g de la
bromoacetil-anilida XId.
Se disuelve la bromoacetanilida (XId) en bruto,
obtenida en el paso anterior (16,5 g, 0,0357 moles) en 250 ml de
tetrahidrofurano y 80 ml de metanol. Se enfría la mezcla a -78ºC y
se le añaden 35 ml de amoniaco destilado. Se agita la mezcla
durante 1,5 horas; después se retira el baño de enfriamiento y se
agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas más, durante
este tiempo se deja que se evapore el exceso de amoniaco. Se
concentra la mezcla a presión reducida y se reparte el residuo
entre acetato de etilo y agua. Se lava la fase acetato de etilo
sucesivamente con agua y después con salmuera, se seca con sulfato
sódico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida,
obteniéndose 13,6 g de la amino-anilida XIId en
bruto.
Se suspende el compuesto XIId en bruto obtenido
en la reacción previa en 375 ml de etanol, se mantiene en
ebullición a reflujo durante 24 horas y después se enfría. Se recoge
el producto por filtración, obteniéndose 9,2 g de la
7-bromo-5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-8-metoxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Id). MH+/Z = 379.
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Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7-flúor-8-metoxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Ia) por reacción de 0,125 moles de la
(2-amino-5-flúor-4-metoxifenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xa) con bromuro de bromoacetilo del modo descrito en el ejemplo
21. MH+/Z = 319.
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Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7-flúor-8-(3-(4-morfolinil)propoxi))-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Ii) por reacción de 0,0062 moles de
(2-amino-5-flúor-4-(3-(4-morfolinil)propoxi)fenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xi) con bromuro de bromoacetilo del modo descrito en el ejemplo
21. MH+/Z = 432.
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Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-8-metoxi-7-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Iz) por reacción de 0,13 moles de
(2-amino-4-metoxi-5-metilfenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xz) con bromuro de bromoacetilo del modo descrito en el ejemplo
21.
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Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-7,8-diflúor-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Imm) por reacción de 0,019 moles de
(2-amino-4,5-difluorfenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xmm) con bromuro de bromoacetilo del modo descrito en el ejemplo
21. MH+/Z = 307.
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Dentro de un reactor sellado se calienta en un
microondas a 100ºC durante 40 minutos una mezcla de 0,10 g (0,00033
moles) de la
5-(2-clorofenil)-7,8-diflúor-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Imm), 2 ml de metanol y 0,03 g de hidruro sódico. Después se
enfría la mezcla, se diluye con acetato de etilo y se lava
sucesivamente con agua y con salmuera. Se seca la mezcla con
sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra a presión
reducida, obteniéndose 0,103 g de la
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7-flúor-8-metoxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Ia), en forma de sólido blanco. MH+/Z = 319.
En un microondas se calienta a 150ºC durante 30
minutos una mezcla de 0,9201 g (0,003 moles) de
5-(2-clorofenil)-7,8-diflúor-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Imm) y 3 ml de una solución 2,0 M de dimetilamina en
tetrahidrofurano. Se enfría la mezcla y después se concentra a
presión reducida. Se tritura el residuo con acetato de
etilo-hexano, obteniéndose 0,63 g de la
5-(2-clorofenil)-8-N,N-dimetilamino-1,3-dihidro-7-flúor-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Il), en forma de sólido amarillo. MH+/Z = 332.
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Se agita durante una noche una solución de 1,00
g (0,0263 moles) de
7-bromo-5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-8-metoxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Id) en 85 ml de 1,2-dicloroetano junto con 1,053 g
(0,0079 moles) de tricloruro de aluminio. Se añade otro 1,00 g de
tricloruro de aluminio y se agita la mezcla durante una noche,
pasado este tiempo se vierte la mezcla sobre
agua-hielo. Se extrae la mezcla con
diclorometano-metanol, se lava la fase orgánica dos
veces con agua y después se seca con sulfato sódico anhidro. Se
concentra la solución a presión reducida, obteniéndose 0,700 g de
la
7-bromo-5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-8-hidroxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Ipp) (MH+/Z = 465), que tiene una pureza suficiente para poder
utilizarse en el paso siguiente.
Se agita a 50ºC, en atmósfera de argón, durante
73 horas una mezcla de 1,8281 g (0,005 moles) de
7-bromo-5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-8-hidroxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Ipp) del paso anterior, 0,636 g de carbonato sódico, 0,9818 g
(0,006 moles) de
4-(3-cloropropil)-morfolina y 50 ml
de dimetilformamida. Después se enfría la mezcla y se reparte entre
acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato sódico. Se
extrae de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavan las
fases acetato de etilo sucesivamente con una solución saturada de
bicarbonato sódico, agua, salmuera y después se secan con sulfato
sódico anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida,
obteniéndose la
7-bromo-5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-8-(3-(4-morfolinil)propoxi))-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Ij) en bruto. Se obtiene la
7-bromo-5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-8-(3-(4-morfolinil)propoxi))-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Ij) pura (1,721 g) por cromatografía a través de gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo-metanol
(90:10).
MH+/Z = 492.
MH+/Z = 492.
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Se agita a 42ºC durante 8 horas una solución de
1,2 g (0,0037 moles) de
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-metoxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Ib, obtenida en el ejemplo 30) en 100 ml de
1,2-dicloroetano junto con 2,5 g (0,0187 moles) de
tricloruro de aluminio, pasado este tiempo se añaden otros 2,5 g de
tricloruro de aluminio. Se continúan el calentamiento y la
agitación durante 48 horas más, paso este tiempo se añaden otros 2,5
g de tricloruro de aluminio. Después de 6 horas se enfría la mezcla
y se vierte sobre agua-hielo. Se extrae la fase
acuosa con
diclorometano-metanol-tetrahidrofurano
(80:10:10) y se lava el extracto con agua, se seca con sulfato
sódico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida,
obteniéndose 1,6 g de la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-hidroxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
en bruto (Iqq). Mediante purificación por cromatografía a través de
gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo-metanol (90:10) se obtienen 1,17 g de la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-hidroxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Iqq) (MH+/Z = 312) que tiene una pureza suficiente para poder
utilizarse en el paso siguiente.
Se agita a 50ºC en atmósfera de argón durante 24
horas una mezcla de 0,322 g (0,00103 moles) de
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-hidroxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Iqq), 6 ml de dimetilformamida, 0,132 g (0,00124 moles) de
carbonato sódico y 0,2028 g (0,00124 moles) de
4-(3-cloropropil)-morfolina. Después
se enfría la mezcla y se reparte entre acetato de etilo y agua. Se
extrae de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo y después se
secan los extractos de acetato de etilo con sulfato sódico anhidro,
se filtran y se concentran a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con
acetonitrilo-metanol (90:10), de este modo se
obtienen 0,199 g de la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-(3-(4-morfolinil)propoxi))-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Ik). MH+/Z = 439.
Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-metoxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Ib) partiendo de la
7-bromo-5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-8-metoxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Id) por reacción con cianuro de cinc en presencia de un
catalizador de paladio
(tetrakistrifenil-fosfina-paladio)
en condiciones similares a las descritas por Tschaen y col.,
Synthetic Communications 24, 887-90 (1994).
Se calienta a 110ºC en atmósfera de argón durante 24 horas una
mezcla de 0,9491 g (0,0025 moles) de la
7-bromo-5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-8-metoxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Id), 0,176 g (0,0015 moles) de cianuro de cinc, 4 ml de
dimetilformamida y 0,289 g (0,00025 moles) de
tetrakistrifenil-fosfina-paladio.
Después se enfría la mezcla, se recoge en acetato de etilo y se lava
con una solución 0,2 M de carbonato sódico. Se extrae de nuevo la
fase acuosa con acetato de etilo y se lavan las fases acetato de
etilo con agua, se secan con sulfato sódico anhidro, se filtran y
se concentran a presión reducida. Se cromatografía el residuo a
través de gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo-hexano (4:1), de este modo se obtienen 0,620 g
de la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-metoxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Ib). MH+/Z = 326.
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Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-metoxietoxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Im) por reacción de 0,001 moles de la
7-bromo-5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-8-metoxietoxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Inn) con cianuro de cinc, en presencia de
tetrakistrifenil-fosfina-paladio de
modo similar al descrito en el ejemplo 30.
MH+/Z = 370.
MH+/Z = 370.
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Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(In) por reacción de 0,0017 moles de la
7-bromo-5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-8-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Ioo) con cianuro de cinc, en presencia de
tetrakistrifenil-fosfina-paladio de
modo similar al descrito en el ejemplo 30. MH+/Z = 414.
A una mezcla agitada de 0,300 g (0,00082 moles)
de la
7-bromo-5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-8-hidroxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Ipp), obtenida en el ejemplo 28, 60 ml de tetrahidrofurano, 0,070
ml de 2-metoxi-etanol y 0,2586 g de
trifenil-fosfina se le añaden 0,194 ml (0,00099
moles) de azodicarboxilato de diisopropilo. Se agita la mezcla
durante una noche; después se añaden otros 0,2586 g de
trifenil-fosfina, 0,070 ml de
2-metoxi-etanol y 0,194 ml de
azodicarboxilato de diisopropilo. Se agita la mezcla durante una
hora más y después se concentra a presión reducida. Se cromatografía
el residuo a través de gel de sílice eluyendo con
diclorometano-metanol (98:2), de este modo se
obtienen 0,212 g de la
7-bromo-5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-8-metoxietoxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Inn). MH+/Z = 423.
Se obtiene la
7-bromo-5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-8-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Ioo) por reacción de 0,00238 moles de la
7-bromo-5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-8-hidroxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Ipp) con 2-(2-metoxietoxi)-etanol
de modo similar al descrito en el ejemplo 33. MH+/Z = 467.
Se obtiene la
8-(2-cloroetoxi)-5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Iss) por reacción de 0,0031 moles de la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-hidroxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Iqq) con 2-cloroetanol de modo similar al descrito
en el ejemplo 33. MH+/Z = 374.
En un baño de aceite a 83ºC y en atmósfera de
argón se calienta durante 20 horas una mezcla de 1,2 g (0,0032
moles) de la
8-(2-cloroetoxi)-5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Iss, obtenida en el ejemplo 35), 2,85 g (0,032 moles) de
2-((2-metoxietil)metilamino)-etanol,
20 ml de tetrahidrofurano y 4,8 g (0,032 moles) de yoduro sódico.
Se enfría la mezcla y seguidamente se reparte entre acetato de etilo
y una solución 0,6 M de bicarbonato sódico. Se lava la fase acetato
de etilo con salmuera, se seca con sulfato sódico anhidro, se
filtra y se concentra a presión reducida. Se cromatografía el
residuo a través de gel de sílice, eluyendo con
acetonitrilo-metanol (80:20), de este modo se
obtienen 0,233 g de la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-(2-((2-metoxietil)metilamino)-etoxi)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Iv). MH+/Z = 427.
Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-(2-((2-(4-metil-1-piperazinil)etoxi))-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(It) por reacción de 0,00414 moles de
8-(2-cloroetoxi)-5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Iss) con N-metil-piperazina de
modo similar al descrito en el ejemplo 36.
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Se calienta a 85ºC durante 1 hora una mezcla de
2,0 g (0,0053 moles) de la
7-bromo-5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-8-metoxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Id), 200 ml de 1,2-dimetoxietano y 2,13 g (0,0053
moles) del reactivo de Lawesson (el
2,4-bis(4-metoxifenil)-2,4-disulfuro
de 1,3,2,4-ditiadifosfetano), a continuación se
enfría y se vierte sobre una solución de bicarbonato sódico
enfriada con hielo. Se extrae la mezcla dos veces con acetato de
etilo-metanol (9:1) y se lavan las fases orgánicas
sucesivamente con agua y salmuera. Se reúnen los extractos
orgánicos, se secan con sulfato sódico anhidro, se filtran y se
concentran a presión reducida. Por trituración del residuo con
acetato de etilo se obtienen 1,7 g de la
7-bromo-5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-8-metoxi-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IId). MH+/Z = 395.
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Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7-flúor-8-metoxi-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IIa) por reacción de 0,0284 moles de la
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7-flúor-8-metoxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Ia) con el reactivo de Lawesson de modo similar al descrito en el
ejemplo 38. MH+/Z = 335.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-metoxi-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IIb) por reacción de 0,0019 moles de la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-metoxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Ib) con el reactivo de Lawesson de modo similar al descrito en el
ejemplo 38. MH+/Z = 342.
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Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7-flúor-8-(3-(4-morfolinil)propoxi))-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IIi) por reacción de 0,0053 moles de la
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7-flúor-8-(3-(4-morfolinil)propoxi))-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(lactama Ii) con el reactivo de Lawesson de modo similar al
descrito en el ejemplo 38.
MH+/Z = 448.
MH+/Z = 448.
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Se obtiene la
7-bromo-5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-8-(3-(4-morfolinil)propoxi))-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IIj) por reacción de 0,0011 moles de la
7-bromo-5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-8-(3-(4-morfolinil)propoxi))-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Ij) con el reactivo de Lawesson de modo similar al descrito en el
ejemplo 38. MH+/Z = 508.
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Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-(3-(4-morfolinil)propoxi))-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(Ik) por reacción de 0,00057 moles de la 5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-(3-(4-morfolinil)propoxi))-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Ik) con el reactivo de Lawesson de modo similar al descrito en el ejemplo 38. MH+/Z = 455.
(Ik) por reacción de 0,00057 moles de la 5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-(3-(4-morfolinil)propoxi))-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Ik) con el reactivo de Lawesson de modo similar al descrito en el ejemplo 38. MH+/Z = 455.
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Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-8-N,N-dimetilamino-1,3-dihidro-7-flúor-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IIl) por reacción de 0,006 moles de la
5-(2-clorofenil)-8-N,N-dimetilamino-1,3-dihidro-7-flúor-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Il) con el reactivo de Lawesson de modo similar al descrito en el
ejemplo 38. MH+/Z = 348.
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Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-metoxietoxi-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IIm) por reacción de 0,00081 moles de la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-metoxietoxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Im) con el reactivo de Lawesson de modo similar al descrito en el
ejemplo 38. MH+/Z = 386.
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Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IIn) por reacción de 0,00089 moles de la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(lactama In) con el reactivo de Lawesson de modo similar al
descrito en el ejemplo 38.
MH+/Z = 430.
MH+/Z = 430.
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Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-(2-((2-(4-metil-1-piperazinil)etoxi))-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IIt) por reacción de 0,00069 moles de la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-(2-((2-(4-metil-1-piperazinil)etoxi))-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(It) con el reactivo de Lawesson de modo similar al descrito en el
ejemplo 38.
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Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-(2-((2-metoxietil)metilamino)-etoxi)-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IIv) por reacción de 0,00052 moles de la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-(2-((2-metoxietil)metilamino)-etoxi)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Iv) con el reactivo de Lawesson de modo similar al descrito en el
ejemplo 38. MH+/Z = 443.
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Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7,8-dimetil-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IIw) por reacción de 0,0006 moles de la
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7,8-dimetil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Iw) con el reactivo de Lawesson de modo similar al descrito en el
ejemplo 38. MH+/Z = 315.
Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-8-metoxi-7-metil-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IIz) por reacción de 0,0064 moles de la
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-8-metoxi-7-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Iz) con el reactivo de Lawesson de modo similar al descrito en el
ejemplo 38. MH+/Z = 331.
Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7,8-diflúor-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IImm) por reacción de 0,003 moles de la
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7,8-diflúor-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Imm) con el reactivo de Lawesson de modo similar al descrito en el
ejemplo 38. MH+/Z = 332.
Dentro de un microondas se calienta en un matraz
a 120ºC durante 30 minutos una mezcla de 1,0 g (0,0031 moles) de la
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7,8-diflúor-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IImm), 0,372 g de hidruro sódico y 20 ml de
2-metoxietanol, se enfría y después se diluye con
acetato de etilo. Se lava la mezcla sucesivamente con agua y
salmuera, se seca con sulfato sódico anhidro, se filtra y se
concentra a presión reducida. Se tritura el residuo con acetato de
etilo, obteniéndose 0,74 g de la
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7-flúor-8-metoxietoxi-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IIf), en forma de sólido blanco, que se utiliza seguidamente para
obtener la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-flúor-8-metoxietoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(IVf) con arreglo al método descrito en el ejemplo 58 sin más
purificación. MH+/Z = 379.
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 24
horas una mezcla de 0,5 g (0,00155 moles) de la
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7,8-diflúor-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IImm), 10 ml de etanol y 0,62 g de hidruro sódico del 60%. Se
enfría la mezcla, se diluye con acetato de etilo y se lava
sucesivamente con agua y salmuera. Se seca el extracto en acetato de
etilo con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra a
presión reducida, obteniéndose 0,52 g de la
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-8-etoxi-7-flúor-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IIg), en forma de sólido amarillo.
MH+/Z = 349.
MH+/Z = 349.
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 5
horas una mezcla de 1,0 g (0,0031 moles) de la
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7,8-diflúor-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IImm), 10 ml de isopropanol y 0,62 g de hidruro sódico del 60%. Se
enfría la mezcla, se diluye con acetato de etilo y se lava
sucesivamente con agua y salmuera. Se seca el extracto en acetato de
etilo con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra a
presión reducida, obteniéndose 1,2 g de un residuo que se tritura
con hexano y acetato de etilo, obteniéndose 0,76 g de la
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7-flúor-8-(1-metiletoxi)-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IIh), en forma de sólido blanco. MH+/Z = 363.
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Se agita a temperatura ambiente durante 1,5
horas y después a 110ºC durante 5 horas una mezcla de 1,8 g (0,00455
moles) de la
7-bromo-5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-8-metoxi-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IId), 2,26 ml de
1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-etanamina
y 20 ml de dimetilformamida. Se enfría la mezcla y se concentra a
presión reducida. Se agita el producto intermedio en bruto IIId con
una solución de 0,713 ml de hidrazina anhidra, 9 ml de metanol y 24
ml de diclorometano durante 26 horas y seguidamente se reparte entre
acetato de etilo y agua. Se lava la fase acetato de etilo con agua,
se seca con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra a
presión reducida. Por cromatografía a través de gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo se obtienen 0,690 g de la
7-bromo-5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-metoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(IVd). Por recristalización en diclorometano se obtiene la
7-bromo-5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-metoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
cristalina (IVd), p.f. 210-211ºC. MH+/Z = 417.
Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-flúor-8-metoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(IVa) por reacción de 0,0224 moles de la
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7-flúor-8-metoxi-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IIa) con
1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-etanamina
y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55.
MH+/Z = 357.
Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,2-dihidro-8-metoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]
benzodiazepina (IVb) por reacción de 0,0016 moles de la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-metoxi-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IIb) con
1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-etanamina
y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo
55.
MH+/Z = 364.
MH+/Z = 364.
Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-flúor-8-metoxietoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(IVf) por reacción de 0,0026 moles de la
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7-flúor-8-metoxietoxi-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IIf) con
1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-etanamina
y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55.
MH+/Z = 401.
Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-flúor-8-etoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(IVg) por reacción de 0,0016 moles de la
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-8-etoxi-7-flúor-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IIg) con
1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-etanamina
y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55.
MH+/Z = 371.
Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-flúor-8-(1-metiletoxi)-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(IVh) por reacción de 0,00198 moles de la 5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7-flúor-8-(1-metiletoxi)-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona (IIh) con 1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-etanamina y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55. MH+/Z = 385.
(IVh) por reacción de 0,00198 moles de la 5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7-flúor-8-(1-metiletoxi)-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona (IIh) con 1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-etanamina y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55. MH+/Z = 385.
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Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-flúor-8-(3-(4-morfolinil)propoxi))-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(IVi) por reacción de 0,0045 moles de la
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7-flúor-8-(3-(4-morfolinil)propoxi))-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(tiolactama IIi) con
1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-etanamina
y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55.
MH+/Z = 470.
Se obtiene la
7-bromo-5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-(3-(4-morfolinil)propoxi))-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(IVj) por reacción de 0,0011 moles de la
7-bromo-5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-8-(3-(4-morfolinil)propoxi))-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IIj) con
1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-etanamina
y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55.
MH+/Z = 530.
Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,2-dihidro-8-(3-(4-morfolinil)propoxi))-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(IVk) por reacción de 0,00054 moles de la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-(3-(4-morfolinil)propoxi))-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(tiolactama IIk) con
1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-etanamina
y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55.
MH+/Z = 477.
Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-flúor-8-N,N-dimetilamino-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(IVl) por reacción de 0,00187 moles de la
5-(2-clorofenil)-8-N,N-dimetilamino-1,3-dihidro-7-flúor-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IIl) con
1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-etanamina
y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55.
MH+/Z = 370.
Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,2-dihidro-8-metoxietoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(IVm) por reacción de 0,00048 moles de la 5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-metoxietoxi-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona (IIm) con 1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-etanamina y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55. MH+/Z = 408.
(IVm) por reacción de 0,00048 moles de la 5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-metoxietoxi-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona (IIm) con 1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-etanamina y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55. MH+/Z = 408.
Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,2-dihidro-8-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(IVn) por reacción de 0,00067 moles de la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IIn) con
1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-etanamina
y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55.
MH+/Z = 452.
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Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,2-dihidro-8-(2-(4-metil-1-piperazinil)etoxi)-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(IVt) por reacción de 0,00062 moles de la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-(2-((2-(4-metil-1-piperazinil)etoxi))-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IIt) con
1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-etanamina
y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55.
MH+/Z = 476.
Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,2-dihidro-8-(2-((2-metoxietil)metilamino)-etoxi)-3-metil-pirazolo[3,4-b]
[1,4]benzodiazepina (IVv) por reacción de 0,0005 moles de la 5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-(2-((2-metoxietil)metilamino)-etoxi)-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona (IIv) con 1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-etanamina y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55. MH+/Z = 465.
[1,4]benzodiazepina (IVv) por reacción de 0,0005 moles de la 5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-(2-((2-metoxietil)metilamino)-etoxi)-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona (IIv) con 1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-etanamina y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55. MH+/Z = 465.
Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-3,7,8-trimetil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(IVw) por reacción de 0,0005 moles de la
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7,8-dimetil-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IIw) con
1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-etanamina
y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55.
MH+/Z = 337.
Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-3,7-dimetil-8-metoxi-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(IVz) por reacción de 0,0005 moles de la
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-8-metoxi-7-metil-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IIz) con
1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-etanamina
y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 55.
MH+/Z = 353.
A una mezcla de 3,0 g (0,0094 moles) de
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7-flúor-8-metoxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Ia), 11,8 ml de
etil-diisopropil-amina, 4,62 g de
1,2,4-triazol y 45 ml de tetrahidrofurano se le
añaden a 0ºC 1,575 ml de oxicloruro de fósforo. Pasados 20 minutos
se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 60 minutos más. Después se añaden a la
mezcla reaccionante 17 ml de una solución 4,37 M de metóxido sódico
en metanol. Se agita durante 2 horas, se añaden otros 5 ml de
solución de metóxido sódico y se agita la mezcla durante una noche.
Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se lava la fase
acetato de etilo sucesivamente con agua y salmuera, se seca con
sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra a presión
reducida, obteniéndose 3,2 g de la
5-(2-clorofenil)-7-flúor-2,8-dimetoxi-3H-1,4-benzodiazepina
(producto intermedio Va), que tiene una pureza suficiente para
poder utilizarse en el paso siguiente.
Se calienta a 110ºC durante 24 horas una mezcla
de 3,0 g del producto intermedio Va preparado según el párrafo
anterior, 30 ml de dimetilformamida y 13,2 ml de
1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-etanamina
y después se enfría. Se concentra la mezcla a presión reducida,
obteniéndose el producto intermedio VIa en bruto, que se utiliza
directamente en el paso siguiente. Se disuelve el residuo en 48 ml
de diclorometano y 15 ml de metanol y se hace reaccionar con 1,41
ml de hidrazina anhidra durante 30 horas. Se reparte la mezcla entre
agua y acetato de etilo. Se extrae de nuevo la fase acuosa con
acetato de etilo y se lavan las fases acetato de etilo con agua, se
secan con sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran a
presión reducida. Se cromatografía el residuo a través de gel de
sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexano (8:1),
de este modo se obtienen 2,05 g de la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-flúor-8-metoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(IVa). Se cristaliza este material en
hexano-diclorometano, obteniéndose el compuesto IVa,
en forma de sólido amarillo, p.f. = 217-218ºC.
MH+/Z = 357.
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En un tubo sellado se calienta a 170ºC durante
90 minutos una mezcla de 3,0 g (0,0116 moles) de la
(2-amino-4,5-dimetilfenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xw), 2,0 g (0,0116 moles) de
4-amino-5-cloro-3-metil-1-(2-propenil)-1H-pirazol
(XIII), 2,21 g (0,0116 moles) de ácido
p-toluenosulfónico monohidratado y 40 ml de
isopropanol. Se concentra la mezcla a presión reducida, se diluye
el residuo con acetato de etilo y después se lava dos veces con una
solución saturada de bicarbonato sódico. Los lavados acuosos se
reextraen con acetato de etilo, se reúnen las fases acetato de
etilo, se secan con sulfato sódico anhidro, se filtran y se
concentran a presión reducida. Por trituración del residuo con
hexano se obtiene el producto intermedio
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-3,7,8-trimetil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(XIVw), en forma de sólido amarillo. Por purificación de los
líquidos filtrados por cromatografía a través de gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo-diclorometano (1:1) se
obtiene una cantidad adicional del compuesto XIVw, que se reúne con
el material obtenido antes, obteniéndose un total de 2,7 g de XIVw,
en forma de sólido amarillo, que se utiliza directamente en el paso
siguiente.
A una solución de 2,7 g (0,00716 moles) de la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-3,7,8-trimetil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(XIVw), 0,155 g (0,00029 moles) de cloruro de
1,3-bis(difenilfosfino)propano-níquel
(II) y 140 ml de tetrahidrofurano anhidro se le añaden a -40ºC 43
ml de una solución 1M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno.
Se agita la mezcla a 0ºC durante 6 horas y se interrumpe la
reacción por adición cuidadosa de agua-hielo. Se
extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo. Se reúnen los
extractos en acetato de etilo, se secan con sulfato sódico anhidro,
se filtran y se concentran a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con
acetato de etilo-diclorometano (1:1), de este modo
se obtienen 1,5 g de la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-3,7,8-trimetil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(IVw), en forma de sólido anaranjado. MH+/Z = 337.
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Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-flúor-8-metoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(IVa) por reacción de 0,0014 moles de la
(2-amino-5-flúor-4-metoxifenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xa) con
4-amino-5-cloro-3-metil-1-(2-propenil)-1H-pirazol
(XIII) y posterior desalquilación del producto intermedio, la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-flúor-8-metoxi-3-metil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(XIVa) con hidruro de diisobutilaluminio de modo similar al
descrito en el ejemplo 72. MH+/Z = 357.
Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7,8-dimetoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(IVx) por reacción de 0,00093 moles de la
(2-amino-4,5-dimetoxifenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xx) con
4-amino-5-cloro-3-metil-1-(2-propenil)-1H-pirazol
(XIII) y posterior desalquilación del producto intermedio, la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7,8-dimetoxi-3-metil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(XIVx) con hidruro de diisobutilaluminio de modo similar al
descrito en el ejemplo 72. MH+/Z = 369.
Se obtiene la
8-cloro-5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-metoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(IVy) por reacción de 0,0012 moles de la
(2-amino-4-cloro-5-metoxifenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xy) con
4-amino-5-cloro-3-metil-1-(2-propenil)-1H-pirazol
(XIII) y posterior desalquilación del producto intermedio, la
8-cloro-5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-metoxi-3-metil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(XIVy) con hidruro de diisobutilaluminio de modo similar al
descrito en el ejemplo 72. MH+/Z = 373.
Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-metoxi-3,7-dimetil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(IVz) por reacción de 0,0012 moles de la
(2-amino-4-metoxi-5-metilfenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xz) con
4-amino-5-cloro-3-metil-1-(2-propenil)-1H-pirazol
(XIII) y posterior desalquilación del producto intermedio, la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-metoxi-3,7-dimetil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(XIVz), con hidruro de diisobutilaluminio de modo similar al
descrito en el ejemplo 72. MH+/Z = 353.
Además se aísla también de la reacción de
desalquilación un 0,4% de la
1,2-dihidro-3,7-dimetil-8-metoxi-5-fenil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(IVe). MH+/Z = 319.
Se obtiene la
1,2-dihidro-7,8-dimetoxi-5-(2-metoxifenil)-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(IVaa) por reacción de 0,0023 moles de la
(2-amino-4,5-dimetoxifenil)-(2-metoxifenil)-metanona
(Xaa) con
4-amino-5-cloro-3-metil-1-(2-propenil)-1H-pirazol
(XIII) y posterior desalquilación del producto intermedio, la
1,2-dihidro-7,8-dimetoxi-5-(2-metoxifenil)-3-metil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(XIVaa), con hidruro de diisobutilaluminio de modo similar al
descrito en el ejemplo 72. MH+/Z = 365.
Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-8,10-dihidro-7-metil-1,3-dioxolo[4,5-h]pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(IVbb) por reacción de 0,0023 moles de la
(6-amino-1,3-benzodioxol-5-il)-(2-clorofenil)-metanona
(Xbb) con
4-amino-5-cloro-3-metil-1-(2-propenil)-1H-pirazol
(XIII) y posterior desalquilación del producto intermedio, la
5-(2-clorofenil)-8,10-dihidro-7-metil-1,3-dioxolo-1-(2-propenil)-[4,5-h]pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(XIVbb), con hidruro de diisobutilaluminio de modo similar al
descrito en el ejemplo 72. MH+/Z = 353.
Se obtiene la
7-cloro-5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-metoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(IVcc) por reacción de 0,0023 moles de la
(2-amino-5-cloro-4-metoxifenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xcc) con
4-amino-5-cloro-3-metil-1-(2-propenil)-1H-pirazol
(XIII) y posterior desalquilación del producto intermedio, la
7-cloro-5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-metoxi-3-metil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(XIVcc) con hidruro de diisobutilaluminio de modo similar al
descrito en el ejemplo 72. MH+/Z = 373.
Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-flúor-7-metoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(IVdd) por reacción de 0,0023 moles de la
(2-amino-4-flúor-5-metoxifenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xdd) con
4-amino-5-cloro-3-metil-1-(2-propenil)-1H-pirazol
(XIII) y posterior desalquilación del producto intermedio, la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-flúor-7-metoxi-3-metil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(XIVdd) con hidruro de diisobutilaluminio de modo similar al
descrito en el ejemplo 72. MH+/Z = 357.
Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-metoxi-3-metil-8-trifluormetil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(IVee) por reacción de 0,0023 moles de la (2-amino-5-metoxi-4-trifluormetilfenil)-(2-clorofenil)-metanona (Xee) con 4-amino-5-cloro-3-metil-1-(2-propenil)-1H-pirazol (XIII) y posterior desalquilación del producto intermedio, la 5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-metoxi-3-metil-1-(2-propenil)-8-trifluormetil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina (XIVee) con hidruro de diisobutilaluminio de modo similar al descrito en el ejemplo 72. MH+/Z = 407.
(IVee) por reacción de 0,0023 moles de la (2-amino-5-metoxi-4-trifluormetilfenil)-(2-clorofenil)-metanona (Xee) con 4-amino-5-cloro-3-metil-1-(2-propenil)-1H-pirazol (XIII) y posterior desalquilación del producto intermedio, la 5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-metoxi-3-metil-1-(2-propenil)-8-trifluormetil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina (XIVee) con hidruro de diisobutilaluminio de modo similar al descrito en el ejemplo 72. MH+/Z = 407.
Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-metoxi-3-metil-8-fenil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(IVff) por reacción de 0,0023 moles de la
(2-amino-5-metoxi-4-fenilfenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xff) con
4-amino-5-cloro-3-metil-1-(2-propenil)-1H-pirazol
(XIII) y posterior desalquilación del producto intermedio, la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-metoxi-3-metil-8-fenil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(XIVff) con hidruro de diisobutilaluminio de modo similar al
descrito en el ejemplo 72. MH+/Z = 415.
Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-metoxi-8-metoxietoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(IVgg) por reacción de 0,0023 moles de la (2-amino-5-metoxi-4-(2-metoxietoxi)fenil)-(2-clorofenil)-metanona (Xgg) con 4-amino-5-cloro-3-metil-1-(2-propenil)-1H-pirazol (XIII) y posterior desalquilación del producto intermedio, la 5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-metoxi-8-metoxietoxi-3-metil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(XIVgg), con hidruro de diisobutilaluminio de modo similar al descrito en el ejemplo 72. MH+/Z = 413.
(IVgg) por reacción de 0,0023 moles de la (2-amino-5-metoxi-4-(2-metoxietoxi)fenil)-(2-clorofenil)-metanona (Xgg) con 4-amino-5-cloro-3-metil-1-(2-propenil)-1H-pirazol (XIII) y posterior desalquilación del producto intermedio, la 5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-metoxi-8-metoxietoxi-3-metil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(XIVgg), con hidruro de diisobutilaluminio de modo similar al descrito en el ejemplo 72. MH+/Z = 413.
Se obtiene la
8-cloro-5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-3,7-dimetil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(IVhh) por reacción de 0,0023 moles de la
(2-amino-4-cloro-5-metilfenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xhh) con
4-amino-5-cloro-3-metil-1-(2-propenil)-1H-pirazol
(XIII) y posterior desalquilación del producto intermedio, la
8-cloro-5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-3,7-dimetil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(XIVhh), con hidruro de diisobutilaluminio de modo similar al
descrito en el ejemplo 72. MH+/Z = 357.
Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-metoxi-8-(1-metiletoxi)-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(IVii) por reacción de 0,0023 moles de la
(2-amino-5-metoxi-4-(1-metiletoxi)fenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xii) con
4-amino-5-cloro-3-metil-1-(2-propenil)-1H-pirazol
(XIII) y posterior desalquilación del producto intermedio, la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-metoxi-8-(1-metiletoxi)-3-metil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(XIVii), con hidruro de diisobutilaluminio de modo similar al
descrito en el ejemplo 72. MH+/Z = 397.
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Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-metoxi-7-(1-metiletoxi)-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(IVjj) por reacción de 0,0023 moles de la
(2-amino-4-metoxi-5-(1-metiletoxi)fenil)-(2-clorofenil)-metanona
(Xjj) con
4-amino-5-cloro-3-metil-1-(2-propenil)-1H-pirazol
(XIII) y posterior desalquilación del producto intermedio, la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-metoxi-7-(1-metiletoxi)-3-metil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(XIVjj), con hidruro de diisobutilaluminio de modo similar al
descrito en el ejemplo 72. MH+/Z = 397.
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Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-metoxi-7-metoxietoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(IVkk) por reacción de 0,0014 moles de la (2-amino-4-metoxi-5-(2-metoxietoxi)fenil)-(2-clorofenil)-metanona (Xkk) con 4-amino-5-cloro-3-metil-1-(2-propenil)-1H-pirazol (XIII) y posterior desalquilación del producto intermedio, la 5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-metoxi-7-metoxietoxi-3-metil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(XIVkk), con hidruro de diisobutilaluminio de modo similar al descrito en el ejemplo 72. MH+/Z = 413.
(IVkk) por reacción de 0,0014 moles de la (2-amino-4-metoxi-5-(2-metoxietoxi)fenil)-(2-clorofenil)-metanona (Xkk) con 4-amino-5-cloro-3-metil-1-(2-propenil)-1H-pirazol (XIII) y posterior desalquilación del producto intermedio, la 5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-metoxi-7-metoxietoxi-3-metil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(XIVkk), con hidruro de diisobutilaluminio de modo similar al descrito en el ejemplo 72. MH+/Z = 413.
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Paso 1
A una solución de 10,3 g (0,056 moles) de
2-ciano-3-etoxi-2-butenoato
de etilo en 250 ml de metanol se le añaden 8,9 g (0,0616 moles) de
diclorhidrato de alilhidrazina y 39 ml de trietilamina. Se mantiene
la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo a 80ºC durante 3
horas y después se concentra a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con
acetato de etilo-hexano (1:1), de este modo se
obtienen 6,7 g del
5-amino-3-metil-1-(2-propenil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (XV), en forma de aceite amarillo.
Paso 2
A una solución de 6,7 g (0,032 moles) de
5-amino-3-metil-1-(2-propenil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (XV) en 30 ml de ácido clorhídrico concentrado se le
añaden 8,6 g (0,064 moles) de cloruro de cobre (II). Se enfría la
mezcla a 0ºC y se le añaden en porciones durante 20 minutos 2,65 g
(0,038 moles) de nitrito sódico. Se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante 1 hora y después a 40ºC durante 2 horas. Se diluye
la mezcla con 50 ml de agua y se extrae dos veces con cloroformo.
Se secan los extractos clorofórmicos con sulfato sódico anhidro, se
filtran y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo
por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con acetato
de etilo-hexano (1:4), de este modo se obtienen 5,0
g del
5-cloro-3-metil-1-(2-propenil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (XVI), en forma de aceite ligeramente amarillo.
Paso 3
A una solución de 5,0 g (0,0249 moles) de
5-cloro-3-metil-1-(2-propenil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (XVI) en 40 ml de
tetrahidrofurano-agua-metanol
(3:1:1) se le añaden 5 ml de una solución 10 M de hidróxido sódico.
Se calienta la mezcla a 65ºC durante 4 horas y después se concentra
a presión reducida hasta un volumen menor. Se ajusta el pH a
1-2 por adición de ácido clorhídrico. Se recoge el
producto por filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose
4,7 g del ácido
5-cloro-3-metil-1-(2-propenil)-1H-pirazol-4-carboxílico
(XVII) en forma de sólido marrón.
\newpage
Paso 4
A una solución de 6,0 g (0,030 moles) del ácido
5-cloro-3-metil-1-(2-propenil)-1H-pirazol-4-carboxílico
(XVII), 4,2 ml (0,030 moles) de trietilamina y 100 ml de acetona se
le añaden a -10ºC 2,9 ml (0,030 moles) de cloroformiato de etilo.
Pasados 30 minutos se añaden 5,8 g (0,090 moles) de azida sódica en
50 ml de agua. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1
hora y después se concentra a presión reducida hasta aprox. la mitad
del volumen original. Se extrae la mezcla dos veces con cloroformo
y se secan los extractos con sulfato sódico anhidro, se filtran y
se concentran a presión reducida, obteniéndose 4,7 g de la
5-cloro-3-metil-1-(2-propenil)-1H-pirazol-4-carbonil-azida
(XVIII), en forma de sólido blanco.
Paso 5
Se calienta a 100ºC durante 1 hora una solución
de 12,3 g (0,0545 moles) de la
5-cloro-3-metil-1-(2-propenil)-1H-pirazol-4-carbonil-azida
(XVIII) en 120 ml de tolueno. Se añaden 20 ml de ácido clorhídrico
y se calienta la mezcla a 110ºC durante 2 horas y después se
enfría. Se concentra la mezcla a presión reducida y se agita a
temperatura ambiente con 50 ml de diclorometano y 10 ml de
trietilamina. Se filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado
a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a
través de gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo-hexano (1:1), de este modo se obtienen 6,0 g
del
4-amino-5-cloro-3-metil-1-(2-propenil)-1H-pirazol
(XIII) en forma de aceite anaranjado. EM MH+/Z = 172.
Este material tiene una pureza suficiente para
poderse utilizar en las reacciones ulteriores.
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Paso 1
A una solución de 5,0 g (0,031 moles) del
5-cloro-3-metil-4-nitro-1H-pirazol
en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro se le añaden en atmósfera de
argón 0,37 g (0,0464 moles) de hidruro de litio. Se agita la mezcla
a temperatura ambiente durante 15 minutos. Seguidamente se le
añaden 5,6 g (0,0464 moles) de bromuro de alilo y se calienta la
mezcla a 80ºC durante 10 horas. Se enfría la mezcla, se vierte sobre
hielo y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las
fases acetato de etilo, se secan con sulfato sódico anhidro, se
filtran y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo
por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con acetato
de etilo-hexano (1:2), de este modo se obtienen,
como componente más polar, 1,36 g del
3-cloro-5-metil-4-nitro-1-(2-propenil)-1H-pirazol,
en forma de aceite incoloro y, como componente menos polar, 0,5 g
del
5-cloro-3-metil-4-nitro-1-(2-propenil)-1H-pirazol
(XX), en forma de aceite incoloro.
Paso 2
Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora
una mezcla de 0,5 g (0,00248 moles) de
5-cloro-3-metil-4-nitro-1-(2-propenil)-1H-pirazol
(XX), 1,6 g (0,0198 moles) de cloruro amónico, 1,6 g de cinc en
polvo, 20 ml de metanol y 20 ml de agua. Se filtra la mezcla y se
extrae el líquido filtrado con acetato de etilo. Se seca la fase
acetato de etilo con sulfato sódico anhidro, se filtra y se
concentra a presión reducida. Por purificación del residuo mediante
cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo-hexano (1:1) se obtienen 0,10 g del
4-amino-5-cloro-3-metil-1-(2-propenil)-1H-pirazol
(XIII), que es idéntico al material obtenido en el anterior ejemplo
88 (método 1).
A una solución de 0,64 g (0,0019 moles) de
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7-flúor-8-metoxi-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IIa) en 5 ml de diclorometano se le añaden 5 ml (0,029 moles) de
1,1-dietoxi-N,N-dimetil-metanamina.
Se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente,
después se concentra a presión reducida. Se agita el residuo, que
contiene el producto intermedio XXIa, con una mezcla de 18 ml de
diclorometano, 5,5 ml de metanol y 0,3 ml de hidrazina durante 6
horas y seguidamente se reparte entre diclorometano y agua. Se lava
la fase diclorometano dos veces con agua, se seca con sulfato
sódico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Se
purifica el producto por cromatografía a través de gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo-hexano (4:1), de este
modo se obtienen 0,500 g de la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-flúor-8-metoxi-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(XXIIa). Por recristalización en
diclorometano-acetato de etilo se obtiene el compuesto XXIIa en forma de sólido ligeramente rojo, p.f. = 242-243ºC.
diclorometano-acetato de etilo se obtiene el compuesto XXIIa en forma de sólido ligeramente rojo, p.f. = 242-243ºC.
Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-metoxi-7-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(XXIIz) por reacción de 0,003 moles de la
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-8-metoxi-7-metil-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IIz) con
1,1-dietoxi-N,N-dimetil-metanamina
y después hidrazina de modo similar al descrito en el ejemplo 90.
Por recristalización en acetato de etilo-metanol se
obtiene la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-metoxi-7-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
en forma de sólido ligeramente rojo, p.f. =
275-276ºC.
Se obtiene la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-ciano-8-metoxi-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(XXIIb) por reacción de 0,00096 moles de la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,3-dihidro-8-metoxi-2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona
(IIb) con
1,1-dietoxi-N,N-dimetil-metanamina
y después hidrazina de manera similar a la descrita en el ejemplo
anterior. Por recristalización en acetato de etilo se obtiene la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-ciano-8-metoxi-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
(XXIIb) en forma de sólido ligeramente rojo, p.f. =
288-290ºC.
Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 durante 15
minutos en una mezcladora idónea.
Se granula la mezcla seca del paso 1 con una
solución de Povidone K30 al 20% (elemento 4).
Se seca a 50ºC el granulado del paso 2.
Se pasa el granulado del paso 3 por un molino
idóneo.
Se añade el elemento 5 al granulado molido del
paso 4 y se mezclan durante 3 minutos.
Se comprime el granulado del paso 5 en una
prensa idónea.
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Se mezclan los 1, 2 y 3 en una mezcladora idónea
durante 15 minutos.
Se añaden los elementos 4 & 5 y se mezclan
durante 3 minutos.
Se envasa en cápsulas idóneas.
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Se disuelve el elemento 1 en el elemento 2.
Se añaden los elementos 3, 4 y 5 al elemento 6 y
se mezclan para formar una dispersión, después se homogeneíza.
Se añade la solución del paso 1 a la mezcla del
paso 2 y se homogeneíza hasta que la dispersión sea traslúcida.
Se filtra en condiciones estériles en un filtro
de 0,2 \mum y se envasa en viales.
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Se disuelve el elemento 1 en el elemento 2.
Se añaden los elementos 3, 4 y 5 al elemento 6 y
se mezclan hasta formar una dispersión, después se homogeneíza.
Se añade la solución del paso de 1 a la mezcla
del paso 2 y se homogeneíza hasta que la dispersión sea
traslúcida.
Se filtra en condiciones estériles a través de
un filtro de 0,2 \mum y se envasa en viales.
A continuación se demuestran las actividades
antiangiogénicas y antiproliferantes de los compuestos de la
invención. Estos efectos indican que los compuestos de interés son
útiles para inhibir la angiogénesis y para el tratamiento del
cáncer, en particular de tumores sólidos tales como el cáncer de
mama o de colon.
Para determinar la inhibición de la actividad de
la CDK2 se recubre proteína de retinoblastoma (Rb) recombinante
purificada sobre los 96 hoyos de placas FlashPlates (New England
Nuclear, Boston, MA). El Rb es un sustrato natural para la
fosforilación por acción de la CDK2 (Herwig y Strauss, Eur. J.
Biochem., vol. 246 (1997), pp. 581-601 y las
referencias que allí se citan). Se purifican parcialmente los
complejos de ciclina E/CDK2 recombinantes activos humanos partiendo
de extractos de células de insectos. La ciclina E/CDK2 activa se
añade a las FlashPlates recubiertas con Rb junto con
ATP-P^{33} y diluciones de los compuestos a
ensayar. Se incuban las placas a temperatura ambiente durante 25
minutos con agitación, después se lavan y se realiza el recuento en
un contador de centelleo Topcount (Packard Instrument Co., Downers
Grove, IL). Se comprueban las diluciones de los compuestos de
ensayo por duplicado en cada uno de los ensayos. Se determina el
porcentaje de inhibición de la fosforilación de Rb, que es un
índice de la inhibición de la actividad de la CDK2, con arreglo a la
fórmula siguiente:
en la que "compuesto ensayo"
significa los recuentos promedio por minuto de los duplicados
ensayados, "no específico" significa los recuentos promedio
por minuto cuando no se añade ciclina E/CDK2 y "total"
significa los recuentos promedio por minuto cuando no se añade
compuesto.
Los compuestos de la presente invención tienen
valores IC_{50} de la CDK2 inferiores a 10 \muM, con preferencia
inferiores a 1 \muM. Los valores IC_{50} de la KDR de los
compuestos representativos se recogen en la siguiente tabla I.
Para determinar la inhibición de la KDR y FGFR,
se realizan ensayos de quinasas recurriendo a un ensayo HTRF
(Homogeneous Time Resolved Fluorescence). Este ensayo ha sido
descrito por A. J. Kolb y col., Drug Discovery Today, 1998,
3(7), p. 333.
Antes de la reacción de la quinasa se activa la
KDR marcada con EEE recombinante en presencia de un tampón de
activación (50 mM HEPES, pH 7,4, 1 mM DTT, 10% de glicerina, 150 mM
NaCl, 0,1 mM EDTA, 26 mM MgCl_{2} y 4 mM ATP). Se incuba la
enzima a 4ºC durante 1 hora.
Los ensayos de actividad de quinasas se realizan
en placas de polipropileno de 96 hoyos (Falcon) con un volumen
total de 90 \mul en cada hoyo. Cada hoyo contiene sustrato de KDR
1 \muM (biotina-EEEEYFELVAKKKK), KDR activada 1
nM y un compuesto de ensayo con una de las 8 concentraciones de
ensayo, que van de 100 \muM a 128 pM (serie de diluciones 1:5).
Se realiza el ensayo de actividad de la quinasa en presencia de 100
mM HEPES, pH 7,4, 1 mM DTT, 0,1 mM Na_{2}VO_{4}, 25 mM
MgCl_{2}, 50 mM NaCl (a partir de la solución patrón de KDR), 1%
de DMSO (del compuesto), 0,3 mM ATP (en una concentración K_{m}) y
0,02% de BSA. La mezcla reaccionante se incuba a 37ºC durante 30
minutos. Para interrumpir la reacción de la KDR se transfieren 72
\mul de mezcla reaccionante a una placa STOP que contiene 18
\mul de tampón de revelado (20 mM EDTA, 50 mM HEPES, pH 7,4,
0,02% de BSA, 10 nM anticuerpo anti-pY marcado con
Eu (conc. final = 2 nM) y 100 nM estreptavidina (conc. final = 20
nM)). Una vez efectuada la mezcla se transfieren 35 \mul de
solución a hoyos duplicados de una placa negra de 384 hoyos
(Costar) y se lee en un lector Wallac Victor 5 en las longitudes de
onda de 615/665 nm.
Se lleva a cabo el ensayo de actividad de la
FGFR del modo recién descrito para el ensayo de actividad de la KDR
con las diferencias siguientes. Se activa la enzima FGFR marcada con
GST a temperatura ambiente durante 1 hora en el siguiente tampón de
activación: 100 mM HEPES, pH 7,4, 50 mM NaCl, 20 mM MgCl_{2} y 4
mM ATP. El ensayo de actividad de la quinasa se lleva a cabo con un
sustrato 1 \muM (biotina-EEEEYFELV), 1,5 nM FGFR
activada y el compuesto a ensayar en presencia de 100 mM HEPES, 1 mM
DTT, 0,4 mM MgCl_{2}, 0,4 mM MnCl_{2}, 50 mM NaCl, 1% de DMSO,
10 \muM ATP (K_{m} = 8,5 \muM para la FGFR), 0,1 mM
Na_{2}VO_{4} y 0,02% BSA, en un volumen total de 90 \mul. El
resto del ensayo se efectúa de igual manera que en el ensayo de la
KDR.
Los valores IC_{50} de los compuestos se
determinan partiendo de grupos de duplicados de datos y se calculan
empleando el programa Excel y datos de ajuste de la ecuación
Y=[(a-b)/{1+(X/c)^{d}]+b, en la que a y b
son las actividades de las enzimas en ausencia de compuesto de
ensayo inhibidor y en presencia de una cantidad infinita de
compuesto inhibidor, respectivamente, c es la IC_{50} y d es la
constante de Hill de la respuesta al compuesto. El valor IC_{50}
es la concentración de compuesto de ensayo que reduce en un 50% la
actividad de la enzima en las condiciones de ensayo.
Los compuestos de la presente invención valores
de IC_{50} de la KDR inferiores a 10 \muM, con preferencia
inferiores a 1 \muM, con mayor preferencia inferiores a 0,5 \muM
o valores IC_{50} de la FGFR inferiores a 10 \muM, con
preferencia inferiores a 1 \muM. Con mayor preferencia, los
compuestos de la invención tienen valores IC_{50} de la KDR
inferiores a 1 \muM y valores IC_{50} de la FGFR inferiores a 1
\muM. Los valores IC_{50} de la KDR de los compuestos
representativos se recogen en la siguiente tabla II y los valores
IC_{50} de la FGFR de los compuestos representativos se recogen en
la siguiente tabla III.
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La línea de carcinoma de mama epitelial negativo
de receptor de estrógeno
(MDA-MB-435) se adquiere de la
American Type Cell Culture Collection (ATCC; Rockville, MD) y se
cultiva en un medio recomendado por la ATCC. Para analizar el
efecto de los compuestos de ensayo en el crecimiento de estas
células, se disponen dichas células en los hoyos a razón de 2000
por hoyo en una placa de cultivo de tejido de 96 hoyos y se incuban
a 37ºC durante una noche con un 5% de CO_{2}. Al día siguiente se
disuelven los compuestos a ensayar en sulfóxido de dimetilo (DMSO)
del 100%, obteniéndose una solución patrón 10 mM. Se diluye cada
compuesto con medio estéril hasta 1 mM en una cantidad suficiente,
obteniéndose una concentración final de 120 \muM. A continuación
se diluyen los compuestos en series en un medio que tiene un 1,2%
de DMSO. Se traslada a las placas de 96 hoyos un cuarto del volumen
final de los compuestos diluidos. Los compuestos se ensayan por
duplicado. Se añade el DMSO a una hilera de "células de
control" de tal manera que la concentración final de DMSO en cada
hoyo sea del 0,3%. Los hoyos que no contienen células actúan como
"blanco". Los hoyos a los que no se añade inhibidor actúan
como "controles sin inhibidor". Se vuelven las placas al
incubador y 5 días después de la adición del compuesto a ensayar se
analizan del modo que se describe a continuación.
Se añade a cada hoyo el bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil-2H-tetrazolio
(azul de tiazolilo; MTT), obteniéndose una concentración final de 1
mg/ml. Se incuban las placas a 37ºC durante 3 horas. Se centrifugan
las placas a 1000 rpm durante 5 minutos antes de la aspiración del
medio que contiene el MTT. Se separa el medio que contiene MTT y se
añaden a cada hoyo 100 \mul de etanol del 100% para disolver el
metabolito formazano resultante. Para asegurarse de la disolución
ha sido completa, se agitan las placas a temperatura ambiente
durante 15 minutos. Se leen las absorbancias en un lector de placas
de microvaloración (Molecular Dynamics) en una longitud de onda
570 nm, tomándose la de 650 nm como referencia. Se calcula el
porcentaje de inhibición restando la absorbancia de los hoyos del
blanco (sin células) de la de todos los hoyos, después se resta de
1,00 la división de la absorbancia media del duplicado de cada
compuesto por el promedio de los controles. Las concentraciones
inhibidoras (IC_{50}) se determinan partiendo de la regresión
lineal de la curva del logaritmo de la concentración frente al
porcentaje de inhibición.
Los compuestos de la presente invención tienen
valores de inhibición IC_{50} de la
MDA-MB-435 inferiores a 20 \muM,
con preferencia inferiores a 2 \muM. El valor IC_{50} de la
inhibición en el ensayo basado en células
MDA-MB-435 para la
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7,8-dimetil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Iw) es de 0,950 \muM.
La línea SW480 de carcinoma de colon y la línea
HCT-116 de carcinoma de colon se adquieren también
de la ATCC y se ensayan con arreglo al mismo método descrito
anteriormente para el ensayo basado en las células
MDA-MB-435 con las modificaciones
siguientes. Se deposita la línea celular SW480 en placas a razón de
1000 células por hoyo y se analiza al cabo de 6 días de la adición
del compuesto a ensayar. Se deposita la línea celular
HCT-116 en placas a razón de 1000 células por hoyo
y se analiza al cabo de 4 días de la adición del compuesto a
ensayar.
Los compuestos de la presente invención tienen
valores de IC_{50} de la SW480 inferiores a 20 \muM, con
preferencia inferiores a 2 \muM. El valor de inhibición IC_{50}
en el ensayo basado en las SW480 (colon) para la
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7,8-dimetil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Iw) es de 0,950 \muM.
Los compuestos de la presente invención valores
IC_{50} de la HCT-116 inferiores a 20 \muM, con
preferencia inferiores a 2 \muM. Los valores de inhibición
IC_{50} en el ensayo basado en las células HCT-116
(colon) para los compuestos representativos se recogen en la
siguiente tabla IV.
Se evalúa la actividad antiproliferante de los
compuestos a ensayar de esta invención en ensayos basados en
células mediante el ensayo BrdU utilizando un kit BrdU (Roche
Biochemicals 1-647-229). Se cultivan
células endoteliales de vena umbilical humana (= HUVEC, Clonetics
CC-2519) en un medio EGM-2
(Clonetics CC-3162) y se siembran a razón de 10000
células por hoyo, en un volumen de 200 \mul de medio
EGM-2 (Clonetics CC-3162) en placas
de 96 hoyos de fondo plano (Costar 3595) durante una noche. Pasadas
24 horas de cultivo a 37ºC con un 5% de CO_{2}, se quita el medio
de incubación lentamente, por aspiración, y se lava el contenido de
cada hoyo con 300 \mul de EBM-2 precalentado
(Clonetics CC-3156) que contienen 50 \mug por ml
de gentamicina y 50 ng por ml de anfotercina-B
(Clonetics CC-4083). A continuación se aspira de
nuevo el medio restante y se sustituye por 160 \mul por hoyo de
medio de inanición de suero (EBM-2 suplementado con
1% FBS inactivado por calor (Clonetics CC-4102), 50
\mug por ml de gentamicina y 50 ng por ml de
anfotercina-B (Clonetics CC-4083),
10 unidades por ml de heparina de Wyeth-Ayerst
(NDC0641-0391-25) y 2 mM
L-glutamina (GIBCO 25030-081).
Después de la inanición de las células en suero durante 24 horas se
añaden a los hoyos adecuados 20 \mul de compuesto a ensayar en
una concentración de ensayo 10X en medio de inanición de suero con
2,5% de DMSO. Los hoyos de control contienen 20 \mul de medio de
inanición de suero con 2,5% de DMSO. Se vuelven las placas al
incubador durante 2 horas. Después de preincubar las células con los
compuestos de ensayo durante 2 horas se añaden 20 \mul de
factores de crecimiento en una concentración de ensayo de 10X
diluida en medio de inanición de suero, el FGF a razón de 50 ng por
ml o el VEGF (R&D systems 293-VE) a razón de 200
ng por ml. La concentración final del FGF en el ensayo es de 5 ng
por ml y la concentración final del VEGF en el ensayo es de 20 ng
por ml. Los hoyos de control, sin factor de crecimiento, tienen 20
\mul de medio de inanición de suero por hoyo con la misma
cantidad de BSA que los hoyos con factores de crecimiento. Se
vuelven las placas al incubador durante 22 horas más.
Después de 24 horas de exposición a los
compuestos de ensayo, se marcan las células con BrdU (Roche
Biochemicals 1-647-229), añadiendo
20 \mul por hoyo de reactivo de marcado de BrdU que se ha diluido
(1:100) en medio de inanición de suero. Se vuelven las placas al
incubador durante 4 horas. Se quita el medio de marcado drenando el
medio sobre servilletas de papel. Se fijan las células y se
desnaturaliza el DNA añadiendo 200 \mul de solución de
fijación/desnaturalización a cada hoyo e incubando a temperatura
ambiente durante 45 minutos. La solución de
fijación/desnaturalización se drena en servilletas de papel y se
añaden a cada hoyo 100 \mul de
anti-BrdU-POD y se incuban los hoyos
a temperatura ambiente durante 2 horas. Se quita la solución de
anticuerpo y se lava cada hoyo 3 - 4 veces con 300 \mul de PBS.
Se añaden a cada hoyo 100 \mul de la solución de sustrato y se
incuban los hoyos a temperatura ambiente durante 5 - 8 minutos. Se
interrumpe la reacción añadiendo 100 \mul de ácido fosfórico 1 M
a cada hoyo. Se leen las placas a 450 nm utilizando como longitud de
onda de referencia los 650 nm. Se calcula el porcentaje de
inhibición de cada compuesto de ensayo restando la absorbancia de
los hoyos del blanco (sin células) de la de todos los hoyos, después
restando de 1 la división de la absorbancia de los duplicados de
cada ensayo por el promedio de los controles 1. El resultado final
se multiplica por 100 (% de inhibición = (1 - absorbancia promedio
del duplicado de ensayo/promedio de control) x 100). El valor
IC_{50} es la concentración de compuesto de ensayo que inhibe en
un 50% el marcado del BrdU y es un índice de la inhibición de la
proliferación celular. El valor IC_{50} se determina a partir de
la regresión lineal de una curva del logaritmo de la concentración
frente al porcentaje de inhibición.
Los compuestos de la presente invención tienen
valores IC_{50} en el ensayo de las HUVEC estimuladas con el VEGF
inferiores a 10 \muM, con preferencia inferiores a 1 \muM o en
el ensayo de las HUVEC estimuladas con el FGF tienen valores
IC_{50} inferiores a 10 \muM, con preferencia inferiores a 1
\muM. Con mayor preferencia, los compuestos de la invención
tienen valores IC_{50} en el ensayo de las HUVEC estimuladas con
el VEGF inferiores a 1 \muM y en el ensayo de las HUVEC
estimuladas con el FGF tienen valores IC_{50} inferiores a 1
\muM. Los valores IC_{50} de los compuestos representativos en
el ensayo de las HUVEC estimuladas con el VEGF se recogen en la
tabla V y los valores IC_{50} de los
compuestos representativos en el ensayo de las HUVEC estimuladas con el FGF se recogen en la siguiente tabla VI.
compuestos representativos en el ensayo de las HUVEC estimuladas con el FGF se recogen en la siguiente tabla VI.
La línea celular H460a se adquiere de la ATCC
(Rockville, MD) y se cultiva en el medio recomendado por la ATCC.
Para estudiar el efecto de los compuestos de ensayo sobre el
crecimiento de estas células, se recubre con ellas una placa de
cultivo de tejido de 96 hoyos a razón de 150 células por hoyo y se
incuban a 37ºC durante una noche con un 5% de CO_{2}. Al día
siguiente se disuelven los compuestos a ensayar en sulfóxido de
dimetilo (DMSO) del 100%, obteniéndose una solución patrón 10 mM.
Se diluye cada compuesto con medio estéril hasta 1 mM en una
cantidad suficiente para obtener una concentración final de 120
\muM. Los compuestos se diluyen en series en un medio con un 1,2%
de DMSO. A continuación se diluyen los compuestos en series en un
medio que tiene un 1,2% de DMSO. Se traslada a las placas de 96
hoyos un cuarto del volumen final de los compuestos diluidos. Los
compuestos se ensayan por duplicado. Se añade el DMSO a una hilera
de "células de control" de tal manera que la concentración
final de DMSO en cada hoyo sea del 0,3%. Los hoyos que no contienen
células actúan como "blanco". Los hoyos a los que no se añade
inhibidor actúan como "controles sin inhibidor". Se vuelven
las placas al incubador y 5 días después de la adición del compuesto
a ensayar se analizan del modo que se describe a continuación.
Se añade a cada hoyo el bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil-2H-tetrazolio
(azul de tiazolilo; MTT), obteniéndose una concentración final de 1
mg/ml. Se incuban las placas a 37ºC durante 3 horas. Se centrifugan
las placas a 1000 rpm durante 5 minutos antes de la aspiración del
medio que contiene el MTT. Se separa el medio que contiene MTT y se
añaden a cada hoyo 100 \mul de etanol del 100% para disolver el
metabolito formazano resultante. Para asegurarse de la disolución
ha sido completa, se agitan las placas a temperatura ambiente
durante 15 minutos. Se leen las absorbancias en un lector de placas
de microvaloración (Molecular Dynamics) en una longitud de onda
570 nm, tomándose la de 650 nm como referencia. Se calcula el
porcentaje de inhibición restando la absorbancia de los hoyos del
blanco (sin células) de la de todos los hoyos, después se resta de
1,00 la división de la absorbancia media del duplicado de cada
compuesto por el promedio de los controles. Las concentraciones
inhibidoras (IC_{50}) se determinan partiendo de la regresión
lineal de la curva del logaritmo de la concentración frente al
porcentaje de
inhibición.
inhibición.
Los compuestos de la presente invención tienen
valores de inhibición IC_{50} de la H460a inferiores a 20 \muM,
con preferencia inferiores a 2 \muM. El valor IC_{50} de la
inhibición en el ensayo basados en células H460a para los
compuestos representativos se recogen en la siguiente tabla VII. Los
valores IC_{90} de los compuestos representativos en el ensayo de
las H460a se recogen en la siguiente tabla VII.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se ha indicado anteriormente, los
compuestos de la invención tienen actividad antiangiogénica y, como
tales, son útiles para la inhibición de la angiogénesis en un
individuo. La angiogénesis se ha asociado con el cáncer. En
particular, los tumores solamente pueden crecer y alcanzar un cierto
tamaño si hay nuevos vasos sanguíneos que los abastecen y los
nutren. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son
útiles para el tratamiento del cáncer porque inhiben el crecimiento
de tales vasos sanguíneos nuevos. La presente invención
proporciona, pues, un método para inhibir la angiogénesis en un
paciente, dicho método consiste en administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz, es decir, una cantidad inhibidora de la
angiogénesis, de un compuesto de la fórmula IV.
Además de su actividad antiangiogénica, los
compuestos de la invención son inhibidores de varias quinasas, por
ejemplo la CDK2, KDR y FGFr. la inhibición de estas quinasas afecta
la proliferación de las células tumorales. Por ello, la presente
invención proporciona también métodos de inhibir el crecimiento de
los tumores gracias a la inhibición directa de las quinasas.
La presente invención proporciona un método para
el tratamiento del cáncer que consiste en administrar a un paciente
afectado de cáncer una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo. En particular, la presente invención proporciona un método
para el tratamiento del cáncer de mama que consiste en administrar
a una paciente de cáncer de mama una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo. La presente invención proporciona además un
método para el tratamiento del cáncer de próstata que consiste en
administrar a un paciente con cáncer de próstata una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención
proporciona además un método para el tratamiento del cáncer de
colon que consiste en administrar a un paciente con cáncer de colon
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la
invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La
presente invención proporciona un método para el tratamiento del
cáncer de pulmón que consiste en administrar a un paciente con
cáncer de pulmón una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Claims (65)
1. Un compuesto de la fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- es alquilo, alcoxi, halógeno, COOH, COO-alquilo, CN, C(O)N(R^{6})_{2} u (OCH_{2}CH_{2})_{n}OCH_{3};
- R^{2}
- es alquilo, halógeno, alquilo sustituido por
halógeno, OH, alcoxi, alcoxi sustituido por halógeno, fenilo,
N(R^{6})_{2},
(OCH_{2}CH_{2})_{n}OCH_{3},
O(CH_{2})_{m}NR^{7}R^{8} o
141 ;
- \quad
-
142 es un heterociclo de 6 eslabones opcionalmente sustituido por alquilo o C(O)OR^{6}; o bien
R^{1} y R^{2} juntos forman un
anillo heterocíclico de 5
eslabones;
- R^{3}
- es hidrógeno o alquilo;
- R^{4}
- es hidrógeno, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo o alcoxi;
cada R^{6} con independencia de
su aparición es hidrógeno o
alquilo;
R^{7} y R^{8} con independencia
entre sí son hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo o R^{7} y R^{8}
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un
heterociclo de 6 eslabones que está opcionalmente sustituido por
alquilo;
cada n con independencia de su
aparición es 1, 2 ó 3;
y
- m
- es 2, 3 ó 4;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{2} es 143 .
3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el
que R^{1} es halógeno.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{1} es ciano.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{2} es O(CH_{2})_{m}NR^{7}R^{8}.
6. Un compuesto de la reivindicación 5, en el
que R^{7} y R^{8} junto con el átomo de N al que están unidos
forman un heterociclo de 6 eslabones.
7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el
que R^{1} es halógeno.
\newpage
8. Un compuesto de la reivindicación 7, elegido
entre
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-flúor-8-(3-(4-morfolinil)propoxi))-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
y
7-bromo-5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-(3-(4-morfolinil)propoxi))-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de la reivindicación 6, en el
que R^{1} es ciano.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de la reivindicación 9,
elegido entre:
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,2-dihidro-8-(3-(4-morfolinil)propoxi))-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
y
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,2-dihidro-8-(2-(4-metil-1-piperazinil)etoxi)-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiaze-
pina.
pina.
11. Un compuesto de la reivindicación 5, en el
que R_{7} y R_{8} con independencia entre sí son hidrógeno,
alquilo o alcoxialquilo.
12. Un compuesto de la reivindicación 11, en el
que R^{1} es halógeno.
13. Un compuesto de la reivindicación 11, en el
que R^{1} es ciano.
14. Un compuesto de la reivindicación 13, que
es la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,2-dihidro-8-(2-((2-metoxietil)metilamino)-etoxi)-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina.
15. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{2} es N(R^{6})_{2}.
16. Un compuesto de la reivindicación 15, en el
que R^{1} es halógeno.
17. Un compuesto de la reivindicación 16, que
es la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-flúor-8-N,N-dimetilamino-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina.
18. Un compuesto de la reivindicación 15, en el
que R^{1} es ciano.
19. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{2} es halógeno, alquilo o alquilo sustituido por
halógeno.
20. Un compuesto de la reivindicación 19, en el
que R^{1} es alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un compuesto de la reivindicación 20,
elegido entre:
8-cloro-5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-3,7-dimetil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
y
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-3,7,8-trimetil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Un compuesto de la reivindicación 19, en el
que R^{1} es halógeno.
23. Un compuesto de la reivindicación 19, en el
que R^{1} es alcoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Un compuesto de la reivindicación 23,
elegido entre:
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-flúor-7-metoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-metoxi-3-metil-8-trifluormetil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
y
8-cloro-5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-metoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{2} es hidroxi, alcoxi o alcoxi sustituido por halógeno.
26. Un compuesto de la reivindicación 25, en el
que R^{1} es halógeno.
\newpage
27. Un compuesto de la reivindicación 26,
elegido entre:
7-cloro-5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-metoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
7-bromo-5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-metoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-flúor-8-metoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-flúor-8-etoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
y
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-flúor-8-(1-metiletoxi)-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina.
\vskip1.000000\baselineskip
28. Un compuesto de la reivindicación 27, que
es la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-flúor-8-metoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina.
29. Un compuesto de la reivindicación 25, en el
que R^{1} es alcoxi.
30. Un compuesto de la reivindicación 29,
elegido entre
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7,8-dimetoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
1,2-dihidro-3,7-dimetil-8-metoxi-5-fenil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
1,2-dihidro-7,8-dimetoxi-5-(2-metoxifenil)-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-metoxi-8-(1-metiletoxi)-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
y
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-metoxi-7-(1-metiletoxi)-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina.
\vskip1.000000\baselineskip
31. Un compuesto de la reivindicación 25, en el
que R^{1} es alquilo.
32. Un compuesto de la reivindicación 31, que
es la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-3,7-dimetil-8-metoxi-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina.
33. Un compuesto de la reivindicación 25, en el
que R^{1} es O(CH_{2})_{n}OCH_{3}.
34. Un compuesto de la reivindicación 33, que es
la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-metoxi-7-metoxietoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina.
35. Un compuesto de la reivindicación 25, en el
que R^{1} es ciano.
36. Un compuesto de la reivindicación 35, que
es la
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,2-dihidro-8-metoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina.
37. Un compuesto de la reivindicación 25, en el
que R^{1} es NH_{2}C(O).
38. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{2} es fenilo.
39. Un compuesto de la reivindicación 38, en el
que R^{1} es alcoxi.
40. Un compuesto de la reivindicación 39, que
es la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-metoxi-3-metil-8-fenil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina.
41. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{2} es (OCH_{2}CH_{2})_{n}OCH_{3}.
42. Un compuesto de la reivindicación 41, en el
que R^{1} es halógeno.
43. Un compuesto de la reivindicación 42, que
es la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-flúor-8-metoxietoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina.
44. Un compuesto de la reivindicación 41, en el
que R^{1} es alcoxi.
45. Un compuesto de la reivindicación 44, que
es la
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-metoxi-8-metoxietoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina.
46. Un compuesto de la reivindicación 41, en el
que R^{1} es ciano.
\vskip1.000000\baselineskip
47. Un compuesto de la reivindicación 46,
elegido entre:
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,2-dihidro-8-metoxietoxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina
y
5-(2-clorofenil)-7-ciano-1,2-dihidro-8-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina.
\vskip1.000000\baselineskip
48. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{1} y R^{2} forman, juntos, un anillo dioxolano.
49. Un compuesto de la reivindicación 48, que
es la
5-(2-clorofenil)-8,10-dihidro-7-metil-1,3-dioxolo[4,5-h]pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina.
50. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{3} es hidrógeno.
51. Un compuesto de la reivindicación 50,
elegido entre:
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-flúor-8-metoxi-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-metoxi-7-metil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
y
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-ciano-8-metoxi-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina.
\vskip1.000000\baselineskip
52. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 1, que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de la fórmula IV
en la
que
- R^{1}
- es alquilo, alcoxi, halógeno, COOH, COO-alquilo, CN, C(O)N(R^{6})_{2} u (OCH_{2}CH_{2})_{n}OCH_{3};
- R^{2}
- es alquilo, halógeno, alquilo sustituido por
halógeno, OH, alcoxi, alcoxi sustituido por halógeno, fenilo,
N(R^{6})_{2},
(OCH_{2}CH_{2})_{n}OCH_{3},
O(CH_{2})_{m}NR^{7}R^{8} o
145 ;
- \quad
-
146 es un heterociclo de 6 eslabones opcionalmente sustituido por alquilo o C(O)OR^{6}; o bien
R^{1} y R^{2} juntos forman un
anillo heterocíclico de 5
eslabones;
- R^{3}
- es hidrógeno o alquilo;
- R^{4}
- es hidrógeno, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo o alcoxi;
cada R^{6} con independencia de
su aparición es hidrógeno o
alquilo;
R^{7} y R^{8} con independencia
entre sí son hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo o R^{7} y R^{8}
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un
heterociclo de 6 eslabones que está opcionalmente sustituido por
alquilo;
cada n con independencia de su
aparición es 1, 2 ó 3;
y
- m
- es 2, 3 ó 4;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo
y un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
53. Un proceso para la obtención de un compuesto
de la fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- es alquilo, alcoxi, halógeno, COOH, COO-alquilo, CN, C(O)N(R^{6})_{2} u (OCH_{2}CH_{2})_{n}OCH_{3};
- R^{2}
- es alquilo, halógeno, alquilo sustituido por
halógeno, OH, alcoxi, alcoxi sustituido por halógeno, fenilo,
N(R^{6})_{2},
(OCH_{2}CH_{2})_{n}OCH_{3},
O(CH_{2})_{m}NR^{7}R^{8} o
148 ;
- \quad
-
149 es un heterociclo de 6 eslabones opcionalmente sustituido por alquilo o C(O)OR^{6}; o bien
R^{1} y R^{2} juntos forman un
anillo heterocíclico de 5
eslabones;
- R^{3}
- es hidrógeno o alquilo;
- R^{4}
- es hidrógeno, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo o alcoxi;
cada R^{6} con independencia de
su aparición es hidrógeno o
alquilo;
R^{7} y R^{8} con independencia
entre sí son hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo o R^{7} y R^{8}
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un
heterociclo de 6 eslabones que está opcionalmente sustituido por
alquilo;
cada n con independencia de su
aparición es 1, 2 ó 3;
y
- m
- es 2, 3 ó 4;
dicho proceso consiste
en:
(a) convertir una lactama de benzodiazepina de
la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en una tiolactama de la fórmula
II
(b) hacer reaccionar la tiolactama de la II con
el dimetil-acetal de la
N,N-dimetil-acetamida para obtener
un compuesto de la fórmula III
(c) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula
III con hidrazina para obtener un compuesto de la fórmula IV.
54. Un proceso para la obtención de un compuesto
de la fórmula IV
en la
que
- R^{1}
- es alquilo, alcoxi, halógeno, COOH, COO-alquilo, CN, C(O)N(R^{6})_{2} u (OCH_{2}CH_{2})_{n}OCH_{3};
- R^{2}
- es alquilo, halógeno, alquilo sustituido por
halógeno, OH, alcoxi, alcoxi sustituido por halógeno, fenilo,
N(R^{6})_{2},
(OCH_{2}CH_{2})_{n}OCH_{3},
O(CH_{2})_{m}NR^{7}R^{8} o
154 ;
- \quad
-
155 es un heterociclo de 6 eslabones opcionalmente sustituido por alquilo o C(O)OR^{6}; o bien
R^{1} y R^{2} juntos forman un
anillo heterocíclico de 5
eslabones;
- R^{3}
- es hidrógeno o alquilo;
- R^{4}
- es hidrógeno, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo o alcoxi;
cada R^{6} con independencia de
su aparición es hidrógeno o
alquilo;
R^{7} y R^{8} con independencia
entre sí son hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo o R^{7} y R^{8}
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un
heterociclo de 6 eslabones que está opcionalmente sustituido por
alquilo;
cada n con independencia de su
aparición es 1, 2 ó 3;
y
- m
- es 2, 3 ó 4;
dicho proceso consiste
en:
(a) convertir una lactama de benzodiazepina de
la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el correspondiente éster de
O-metilo de la fórmula
V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(b) hacer reaccionar el éter de la fórmula V con
el dimetil-acetal de la
N,N-dimetil-acetamida para formar
un compuesto de la fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
VI con hidrazina para formar un compuesto de la fórmula IV.
\newpage
55. Un proceso de obtención un compuesto de la
fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- es alquilo, alcoxi, halógeno, COOH, COO-alquilo, CN, C(O)N(R^{6})_{2} u (OCH_{2}CH_{2})_{n}OCH_{3};
- R^{2}
- es alquilo, halógeno, alquilo sustituido por
halógeno, OH, alcoxi, alcoxi sustituido por halógeno, fenilo,
N(R^{6})_{2},
(OCH_{2}CH_{2})_{n}OCH_{3},
O(CH_{2})_{m}NR^{7}R^{8} o
160 ;
- \quad
-
161 es un heterociclo de 6 eslabones opcionalmente sustituido por alquilo o C(O)OR^{6}; o bien
R^{1} y R^{2} juntos forman un
anillo heterocíclico de 5
eslabones;
- R^{3}
- es hidrógeno o alquilo;
- R^{4}
- es hidrógeno, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo o alcoxi;
cada R^{6} con independencia de
su aparición es hidrógeno o
alquilo;
R^{7} y R^{8} con independencia
entre sí son hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo o R^{7} y R^{8}
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un
heterociclo de 6 eslabones que está opcionalmente sustituido por
alquilo;
cada n con independencia de su
aparición es 1, 2 ó 3;
y
- m
- es 2, 3 ó 4;
dicho proceso consiste
en:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
X
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con un derivado
amino-cloro-pirazol de la fórmula
XIII
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de la
fórmula
XIV
(b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula
XIV en presencia de hidruro de diisobutil-aluminio y
de un catalizador de níquel para producir un compuesto de la
fórmula IV.
56. Un compuesto de la fórmula XIV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- es alquilo, alcoxi, halógeno, COOH, COO-alquilo, CN, C(O)N(R^{6})_{2} u (OCH_{2}CH_{2})_{n}OCH_{3};
- R^{2}
- es alquilo, halógeno, alquilo sustituido por
halógeno, OH, alcoxi, alcoxi sustituido por halógeno, fenilo,
N(R^{6})_{2},
(OCH_{2}CH_{2})_{n}OCH_{3},
O(CH_{2})_{m}NR^{7}R^{8} o
166 ;
- \quad
-
167 es un heterociclo de 6 eslabones opcionalmente sustituido por alquilo o C(O)OR^{6}; o bien
R^{1} y R^{2} juntos forman un
anillo heterocíclico de 5
eslabones;
- R^{4}
- es hidrógeno, halógeno, CN, NO_{2}, alquilo o alcoxi;
cada R^{6} con independencia de
su aparición es hidrógeno o
alquilo;
R^{7} y R^{8} con independencia
entre sí son hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo o R^{7} y R^{8}
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un
heterociclo de 6 eslabones que está opcionalmente sustituido por
alquilo;
cada n con independencia de su
aparición es 1, 2 ó 3;
y
- m
- es 2, 3 ó 4.
\vskip1.000000\baselineskip
57. Un compuesto de la reivindicación 56,
elegido entre:
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-3,7,8-trimetil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-flúor-8-metoxi-3-metil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7,8-dimetoxi-3-metil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
8-cloro-5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-metoxi-3-metil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-metoxi-3,7-dimetil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
1,2-dihidro-7,8-dimetoxi-5-(2-metoxifenil)-3-metil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
5-(2-clorofenil)-8,10-dihidro-7-metil-1,3-dioxolo[4,5-h]pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
y
7-cloro-5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-metoxi-3-metil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina.
\vskip1.000000\baselineskip
58. Un compuesto de la reivindicación 56,
elegido entre:
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-flúor-7-metoxi-3-metil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-metoxi-3-metil-1-(2-propenil)-8-trifluormetil-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-metoxi-3-metil-8-fenil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-metoxi-8-metoxietoxi-3-metil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
8-cloro-5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-3,7-dimetil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-7-metoxi-8-(1-metiletoxi)-3-metil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-metoxi-7-(1-metiletoxi)-3-metil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina;
y
5-(2-clorofenil)-1,2-dihidro-8-metoxi-7-metoxietoxi-3-metil-1-(2-propenil)-pirazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepina.
\vskip1.000000\baselineskip
59. Un compuesto de la fórmula IV según la
reivindicación 1, en la que
R^{4} es orto-cloro; y
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los
significados definidos en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
60. Un compuesto de la fórmula IV según la
reivindicación 1, en la que
R^{3} es metilo;
R^{4} es orto-cloro; y
R^{1} y R^{2} tienen los significados
definidos en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
61. Un compuesto de la fórmula IV según la
reivindicación 1, en la que
R^{1} es halógeno o -CN
R^{3} es metilo;
R^{4} es orto-cloro; y
R^{2} tiene el significado definido en la
reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
62. Un compuesto de la fórmula IV según la
reivindicación 1 para el tratamiento del cáncer, en particular el
cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de colon y cáncer de
pulmón.
63. El uso de un compuesto de la fórmula IV
según la reivindicación 1 para la fabricación de medicamentos
destinados al tratamiento del cáncer, en particular del cáncer de
mama, cáncer de próstata, cáncer de colon y cáncer de pulmón.
64. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto de la fórmula IV según la reivindicación 1 junto con
adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
65. La composición farmacéutica según la
reivindicación 64 para el tratamiento del cáncer, en particular del
cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de colon y cáncer de
pulmón.
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