RU2007117770A - Дизамещенные пиразолобензадепины, используемые в качестве ингибиторов cdk2 и ангиогенеза, а также для лечения злокачественных новообразований молочной железы, толстого кишечника, легкого и предстательной железы - Google Patents

Дизамещенные пиразолобензадепины, используемые в качестве ингибиторов cdk2 и ангиогенеза, а также для лечения злокачественных новообразований молочной железы, толстого кишечника, легкого и предстательной железы Download PDF

Info

Publication number
RU2007117770A
RU2007117770A RU2007117770/04A RU2007117770A RU2007117770A RU 2007117770 A RU2007117770 A RU 2007117770A RU 2007117770/04 A RU2007117770/04 A RU 2007117770/04A RU 2007117770 A RU2007117770 A RU 2007117770A RU 2007117770 A RU2007117770 A RU 2007117770A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
halogen
benzodiazepine
dihydro
alkoxy
Prior art date
Application number
RU2007117770/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2394826C2 (ru
Inventor
Цзиньцзунь ЛЮ (US)
Цзиньцзунь ЛЮ
Кин-Чун ЛУК (US)
Кин-Чун ЛУК
Дж комо ПИЦЦОЛАТО (US)
Джякомо ПИЦЦОЛАТО
Рэнь И (US)
Рэнь И
Кшитий Ччабилбхай ТХАККАР (US)
Кшитий Ччабилбхай ТХАККАР
Питер Майкл ВОВКУЛИХ (US)
Питер Майкл ВОВКУЛИХ
Чжумин ЧЖАН (US)
Чжумин ЧЖАН
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch)
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35311946&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2007117770(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch), Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch)
Publication of RU2007117770A publication Critical patent/RU2007117770A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2394826C2 publication Critical patent/RU2394826C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Claims (71)

1. Соединение формулы IV
Figure 00000001
где R1 представляет собой алкилалкил, алкокси, галоген, СООН, СОО-алкил, CN, С(O)N(R6)2, или (ОСН2СН2)nОСН3;
R2 представляет собой алкилалкил, галоген, алкил, замещенный галогеном, ОН, алкокси, алкокси, замещенный галогеном, фенил, N(R6)2, (ОСН2СН2)nОСН3, O(CH2)mNR7R8, или
Figure 00000002
;
Figure 00000003
представляет собой 6-членный гетероцикл, необязательно замещенный алкилом или C(O)OR6;
или R1 и R2 вместе образуют 5-членную гетероциклическую кольцевую систему;
R3 представляет собой водород или алкил;
R4 представляет собой водород, галоген, CN, NO2, алкил, или алкокси;
каждый R6 независимо представляет собой водород или алкил;
R7 и R8 каждый независимо представляет собой водород, алкил или алкоксиалкил, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, который необязательно замещен алкилом;
каждый n независимо принимает значения 1, 2, или 3; и
m принимает значения 2, 3 или 4;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где R2 представляет собой
Figure 00000004
.
3. Соединение по п.2, где R1 представляет собой галоген.
4. Соединение по п.1, где R1 представляет собой циано.
5. Соединение по п.1, где R2 представляет собой O(CH2)mNR7R8.
6. Соединение по п.5, где R7 и R8 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл.
7. Соединение по п.6, где R1 представляет собой галоген.
8. Соединение по п.7, которое выбирают из следующих соединений:
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-(3-(4-морфолинил)пропокси))-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и
7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-(3-(4-морфолинил)пропокси))-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
9. Соединение по п.6, где R1 представляет собой циано.
10. Соединение по п.9, которое выбирают из следующих соединений:
5-(2-хлорфенил)-7-циано-1,2-дигидро-8-(3-(4-морфолинил)пропокси))-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и
5-(2-хлорфенил)-7-циано-1,2-дигидро-8-(2-(4-метил-1-пиперазинил)этокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
11. Соединение по п.5, где R7 и R8 каждый независимо представляет собой водород, алкил или алкоксиалкил.
12. Соединение по п.11, где R1 представляет собой галоген.
13. Соединение по п.11, где R1 представляет собой циано.
14. Соединение по п.13, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-7-циано-1,2-дигидро-8-(2-((2-метоксиэтил)метиламино)-этокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
15. Соединение по п.1, где R2 представляет собой N(R6)2.
16. Соединение по п.15, где R1 представляет собой галоген.
17. Соединение по п.16, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-N,N-диметиламино-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]-бензодиазепин.
18. Соединение по п.15, где R1 представляет собой циано.
19. Соединение по п.1, где R2 представляет собой галоген, алкил или алкил, замещенный галогеном.
20. Соединение по п.19, где R1 представляет собой алкил.
21. Соединение по п.20, выбранное из следующих соединений:
8-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-3,7-диметилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-3,7,8-триметил-пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
22. Соединение по п.19, где R1 представляет собой галоген.
23. Соединение по п.19, где R1 представляет собой алкокси.
24. Соединение по п.23, выбранное из следующих соединений:
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-фтор-7-метокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метил-8-трифторметилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин; и
8-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
25. Соединение по п.1, где R2 представляет собой гидрокси, алкокси или алкокси, замещенный галогеном.
26. Соединение по п.25, где R1 представляет собой галоген.
27. Соединение по п.26, выбранное из следующих соединений:
7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-3-метилпиразоло [3,4-b] [1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-метокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-этокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин; и
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-(1-метилэтокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
28. Соединение по п.27, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-метокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
29. Соединение по п.25, где R1 представляет собой алкокси.
30. Соединение по п.29, выбранное из следующих соединений:
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7,8-диметокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
1,2-дигидро-3,7-диметил-8-метокси-5-фенилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
1,2-дигидро-7,8-диметокси-5-(2-метоксифенил)-3-метилпиразоло[3,4-b]-[1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-8-(1-метилэтокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин; и
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-7-(1-метилэтокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
31. Соединение по п.25, где R1 представляет собой алкил.
32. Соединение по п.31, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-3,7-диметил-8-метоксипиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
33. Соединение по п.25, где R1 представляет собой O(СН2)nОСН3.
34. Соединение по п.33, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-7-метоксиэтокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
35. Соединение по п.25, где R1 представляет собой циано.
36. Соединение по п.35, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-7-циано-1,2-дигидро-8-метокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
37. Соединение по п.25, где R1 представляет собой NH2C(O).
38. Соединение по п.1, где R2 представляет собой фенил.
39. Соединение по п.38, где R1 представляет собой алкокси.
40. Соединение по п.39, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метил-8-фенилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
41. Соединение по п.1, где R2 представляет собой (ОСН2СН2)nОСН3.
42. Соединение по п.41, где R1 представляет собой галоген.
43. Соединение по п.42, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-метоксиэтокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
44. Соединение по п.41, где R1 представляет собой алкокси.
45. Соединение по п.44, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-8-метоксиэтокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
46. Соединение по п.41, где R1 представляет собой циано.
47. Соединение по п.46, которое выбирают из следующих соединений:
5-(2-хлорфенил)-7-циано-1,2-дигидро-8-метоксиэтокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и
5-(2-хлорфенил)-7-циано-1,2-дигидро-8-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
48. Соединение по п.1, где R1 и R2 вместе образуют диоксолановую кольцевую систему.
49. Соединение по п.48, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-8,10-дигидро-7-метил-1,3-диоксоло[4,5-h]пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
50. Соединение по п.1, где R3 представляет собой водород.
51. Соединение по п.50, которое выбирают из следующих соединений:
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-метоксипиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-7-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин; и
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-циано-8-метокси-пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
52. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы IV
Figure 00000005
где R1 представляет собой алкил, алкокси, галоген, СООН, СОО-алкил, CN, C(O)N(R6)2 или (ОСН2СН2)nОСН3;
R2 представляет собой алкил, галоген, алкил, замещенный галогеном, ОН, алкокси, алкокси, замещенный галогеном, фенил, N(R6)2, (ОСН2СН2)nОСН3, O(CH2)mNR7R8 или
Figure 00000004
Figure 00000006
представляет собой 6-членный гетероцикл, необязательно замещенный алкилом или C(O)OR6;
или R1 и R2 вместе образуют 5-членную гетероциклическую кольцевую систему;
R3 представляет собой водород или алкил;
R4 представляет собой водород, галоген, CN, NO2, алкил или алкокси;
каждый R6 независимо представляет собой водород или алкил;
R7 и R8 каждый независимо представляет собой водород, алкил, или алкоксиалкил, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, который необязательно замещен алкилом;
каждый показатель n независимо принимает значения 1, 2, или 3; и
m принимает значения 2, 3 или 4;
или его фармацевтически приемлемая соль
и фармацевтически приемлемый носитель.
53. Способ ингибирования ангиогенеза у пациента, имеющего опухоль, указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы IV
Figure 00000007
где R1 представляет собой алкил, алкокси, галоген, СООН, СОО-алкил, CN, C(O)N(R6)2 или (ОСН2СН2)nОСН3;
R2 представляет собой алкил, галоген, алкил, замещенный галогеном, ОН, алкокси, алкокси, замещенный галогеном, фенил, N(R6)2, (ОСН2СН2)nОСН3, O(CH2)mNR7R8, или
Figure 00000004
Figure 00000006
представляет собой 6-членный гетероцикл, необязательно замещенный алкилом или C(O)OR6;
или R1 и R2 вместе образуют 5-членную гетероциклическую кольцевую систему;
R3 представляет собой водород или алкил;
R4 представляет собой водород, галоген, CN, NO2, алкил, или алкокси;
каждый R6 независимо представляет собой водород или алкил;
R7 и R8 каждый независимо представляет собой водород, алкил, или алкоксиалкил, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, который необязательно замещен алкилом;
каждый показатель n независимо принимает значения 1, 2, или 3;
m принимает значения 2, 3 или 4;
или его фармацевтически приемлемой соли.
54. Способ лечения злокачественного новообразования молочной железы у пациента, указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы IV
Figure 00000007
где R1 представляет собой алкил, алкокси, галоген, СООН, СОО-алкил, CN, C(O)N(R6)2 или (ОСН2СН2)nОСН3;
R2 представляет собой алкил, галоген, алкил, замещенный галогеном, ОН, алкокси, алкокси, замещенный галогеном, фенил, N(R6)2, (ОСН2СН2)nОСН3, O(CH2)mNR7R8, или
Figure 00000004
Figure 00000006
представляет собой 6-членный гетероцикл, необязательно замещенный алкилом или C(O)OR6;
или R1 и R2 вместе образуют 5-членную гетероциклическую кольцевую систему;
R3 представляет собой водород или алкил;
R4 представляет собой водород, галоген, CN, NO2, алкил или алкокси;
каждый R6 независимо представляет собой водород или алкил;
R7 и R8 каждый независимо представляет собой водород, алкил или алкоксиалкил, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, который необязательно замещен алкилом;
каждый показатель n независимо принимает значения 1, 2, или 3; и
m принимает значения 2, 3 или 4;
или его фармацевтически приемлемой соли.
55. Способ лечения злокачественного новообразования предстательной железы у пациента, указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы IV
Figure 00000007
где R1 представляет собой алкил, алкокси, галоген, СООН, СОО-алкил, CN, C(O)N(R6)2 или (ОСН2СН2)nОСН3;
R2 представляет собой алкил, галоген, алкил, замещенный галогеном, ОН, алкокси, алкокси, замещенный галогеном, фенил, N(R6)2, (ОСН2СН2)nОСН3, O(CH2)mNR7R8, или
Figure 00000004
Figure 00000006
представляет собой 6-членный гетероцикл, необязательно замещенный алкилом или C(O)OR6;
или R1 и R2 вместе образуют 5-членную гетероциклическую кольцевую систему;
R3 представляет собой водород или алкил;
R4 представляет собой водород, галоген, CN, NO2, алкил, или алкокси;
каждый R6 независимо представляет собой водород или алкил;
R7 и R8 каждый независимо представляет собой водород, алкил, или алкоксиалкил, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, который необязательно замещен алкилом;
каждый показатель n независимо принимает значения 1, 2, или 3; и
m принимает значения 2, 3 или 4;
или его фармацевтически приемлемой соли.
56. Способ лечения злокачественного новообразования толстого кишечника у пациента, указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы IV
Figure 00000007
где R1 представляет собой алкил, алкокси, галоген, СООН, СОО-алкил, CN, C(O)N(R6)2 или (ОСН2СН2)nОСН3;
R2 представляет собой алкил, галоген, алкил, замещенный галогеном, ОН, алкокси, алкокси, замещенный галогеном, фенил, N(R6)2, (ОСН2СН2)nОСН3, O(CH2)mNR7R8, или
Figure 00000004
Figure 00000006
представляет собой 6-членный гетероцикл, необязательно замещенный алкилом или C(O)OR6;
или R1 и R2 вместе образуют 5-членную гетероциклическую кольцевую систему;
R3 представляет собой водород или алкил;
R4 представляет собой водород, галоген, CN, NO2, алкил, или алкокси;
каждый R6 независимо представляет собой водород или алкил;
R7 и R8 каждый независимо представляет собой водород, алкил, или алкоксиалкил, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, который необязательно замещен алкилом;
каждый показатель n независимо принимает значения 1, 2, или 3; и
m принимает значения 2, 3 или 4;
или его фармацевтически приемлемой соли.
57. Способ лечения злокачественного новообразования легкого у пациента, указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы IV
Figure 00000007
где R1 представляет собой алкил, алкокси, галоген, СООН, СОО-алкил, CN, C(O)N(R6)2 или (ОСН2СН2)nОСН3;
R2 представляет собой алкил, галоген, алкил, замещенный галогеном, ОН, алкокси, алкокси, замещенный галогеном, фенил, N(R6)2, (ОСН2СН2)nОСН3, O(CH2)mNR7R8, или
Figure 00000004
Figure 00000006
представляет собой 6-членный гетероцикл, необязательно замещенный алкилом или C(O)OR6;
или R1 и R2 вместе образуют 5-членную гетероциклическую кольцевую систему;
R3 представляет собой водород или алкил;
R4 представляет собой водород, галоген, CN, NO2, алкил, или алкокси;
каждый R6 независимо представляет собой водород или алкил;
R7 и R8 каждый независимо представляет собой водород, алкил, или алкоксиалкил, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, который необязательно замещен алкилом;
каждый показатель n независимо принимает значения 1, 2, или 3; и
m принимает значения 2, 3 или 4;
или его фармацевтически приемлемой соли.
58. Способ получения соединения формулы IV
Figure 00000007
где R1 представляет собой алкил, алкокси, галоген, СООН, СОО-алкил, CN, C(O)N(R6)2 или (ОСН2СН2)nОСН3;
R2 представляет собой алкил, галоген, алкил, замещенный галогеном, ОН, алкокси, алкокси, замещенный галогеном, фенил, N(R6)2, (ОСН2СН2)nОСН3, O(CH2)mNR7R8, или
Figure 00000004
Figure 00000006
представляет собой 6-членный гетероцикл, необязательно замещенный алкилом или C(O)OR6;
или R1 и R2 вместе образуют 5-членную гетероциклическую кольцевую систему;
R3 представляет собой водород или алкил;
R4 представляет собой водород, галоген, CN, NO2, алкил, или алкокси;
каждый R6 независимо представляет собой водород или алкил;
R7 и R8 каждый независимо представляет собой водород, алкил, или
алкоксиалкил, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, который необязательно замещен алкилом;
каждый показатель n независимо принимает значения 1, 2, или 3; и
m принимает значения 2, 3 или 4;
указанный способ включает
(а) превращение лактама бензодиазепина формулы I
Figure 00000008
в тиолактам формулы II
Figure 00000009
(б) взаимодействие тиолактама формулы II с диметилацеталем N,N-диметилацетамида с образованием при этом соединения формулы III
Figure 00000010
; и
(в) взаимодействие соединения формулы III с гидразином с образованием при этом соединения формулы IV.
59. Способ получения соединения формулы IV
Figure 00000011
где R1 представляет собой алкил, алкокси, галоген, СООН, СОО-алкил, CN, C(O)N(R6)2 или (ОСН2СН2)nОСН3;
R2 представляет собой алкил, галоген, алкил, замещенный галогеном, ОН, алкокси, алкокси, замещенный галогеном, фенил, N(R6)2, (ОСН2СН2)nОСН3, O(CH2)mNR7R8, или
Figure 00000004
Figure 00000006
представляет собой 6-членный гетероцикл, необязательно замещенный алкилом или C(O)OR6;
или R1 и R2 вместе образуют 5-членную гетероциклическую кольцевую систему;
R3 представляет собой водород или алкил;
R4 представляет собой водород, галоген, CN, NO2, алкил, или алкокси;
каждый R6 независимо представляет собой водород или алкил;
R7 и R8 каждый независимо представляет собой водород, алкил, или алкоксиалкил, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, который необязательно замещен алкилом;
каждый показатель n независимо равен 1, 2, или 3; и
m принимает значения 2, 3 или 4;
указанный способ включает
(а) превращение лактама бензодиазепина формулы I
Figure 00000012
в соответствующий O-метиловый простой эфир формулы V
Figure 00000013
(б) взаимодействие простого эфира формулы V с диметилацеталем N,N-диметилацетамида с получением при этом соединения формулы VI:
Figure 00000014
и
(в) взаимодействие соединения формулы VI с гидразином с образованием при этом соединения формулы IV.
60. Способ получения соединения формулы IV
Figure 00000015
где R1 представляет собой алкил, алкокси, галоген, СООН, СОО-алкил, CN, C(O)N(R6)2 или (ОСН2СН2)nОСН3;
R2 представляет собой алкил, галоген, алкил, замещенный галогеном, ОН, алкокси, алкокси, замещенный галогеном, фенил, N(R6)2, (ОСН2СН2)nОСН3, O(CH2)mNR7R8, или
Figure 00000004
Figure 00000006
представляет собой 6-членный гетероцикл, необязательно замещенный алкилом или C(O)OR6;
или R1 и R2 вместе образуют 5-членную гетероциклическую кольцевую систему;
R3 представляет собой водород или алкил;
R4 представляет собой водород, галоген, CN, NO2, алкил, или алкокси;
каждый R6 независимо представляет собой водород или алкил;
R7 и R8 каждый независимо представляет собой водород, алкил, или алкоксиалкил, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, который необязательно замещен алкилом;
каждый показатель n независимо принимает значения 1, 2, или 3; и
m принимает значения 2, 3 или 4;
указанный способ включает
(а) взаимодействие соединения формулы X
Figure 00000016
с производным аминохлорпиразола формулы XIII
Figure 00000017
с получением при этом соединения формулы XIV
Figure 00000018
и
(б) взаимодействие соединения формулы XIV в присутствии гидрида диизобутилалюминия никелевого катализатора с получением при этом соединения формулы IV.
61. Соединение формулы XIV
Figure 00000018
где R1 представляет собой алкил, алкокси, галоген, СООН, СОО-алкил, CN, C(O)N(R6)2 или (ОСН2СН2)nОСН3;
R2 представляет собой алкил, галоген, алкил, замещенный галогеном, ОН, алкокси, алкокси, замещенный галогеном, фенил, N(R6)2, (ОСН2СН2)nОСН3, O(CH2)mNR7R8, или
Figure 00000004
Figure 00000006
представляет собой 6-членный гетероцикл, необязательно замещенный алкилом или C(O)OR6;
или R1 и R2 вместе образуют 5-членную гетероциклическую кольцевую систему;
R4 представляет собой водород, галоген, CN, NO2, алкил, или алкокси;
каждый радикал R6 независимо представляет собой водород или алкил;
R7 и R8 каждый независимо представляет собой водород, алкил, или алкоксиалкил, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, который необязательно замещен алкилом;
каждый показатель n независимо принимает значения 1, 2, или 3; и
m принимает значения 2, 3 или 4.
62. Соединение по п.61, которое выбирают из следующих соединений:
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-3,7,8-триметил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-метокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7,8-диметокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
8-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-3,7-диметил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
1,2-дигидро-7,8-диметокси-5-(2-метоксифенил)-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-8,10-дигидро-7-метил-1,3-диоксоло[4,5-h]пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин; и
7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
63. Соединение по п.61, которое выбирают из следующих соединений:
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-фтор-7-метокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метил-1-(2-пропенил)-8-трифторметилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метил-8-фенил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-8-метоксиэтокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
8-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-3,7-диметил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-8-(1-метилэтокси)-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-7-(1-метилэтокси)-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин; и
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-7-метоксиэтокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
64. Соединение формулы IV по п.1, где
R4 представляет собой орто-хлор; и
R1, R2 и R3 имеют значения, приведенные в п.1.
65. Соединение формулы IV по п.1, где
R3 представляет собой метил;
R4 представляет собой орто-хлор; и
R1 и R2 имеют значения, приведенные в п.1.
66. Соединение формулы IV по п.1, где
R1 представляет собой галоген или -CN
R3 представляет собой метил;
R4 представляет собой орто-хлор; и
R2 имеет значения, приведенные в п.1.
67. Соединение формулы IV по п.1 для лечения злокачественного новообразования, в частности, злокачественного новообразования молочной железы, злокачественного новообразования предстательной железы, злокачественного новообразования толстого кишечника и злокачественного новообразования легкого.
68. Применение соединения формулы IV по п.1 для получения лекарственных средств для лечения злокачественного новообразования, в частности, злокачественного новообразования молочной железы, злокачественного новообразования предстательной железы, злокачественного новообразования толстого кишечника и злокачественного новообразования легкого.
69. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы IV по п.1 вместе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
70. Фармацевтическая композиция по п.69 для лечения злокачественного новообразования, в частности, злокачественного новообразования молочной железы, злокачественного новообразования предстательной железы, злокачественного новообразования толстого кишечника и злокачественного новообразования легкого.
71. Соединение формулы IV по п.1, полученные способом по любому из пп.58-60.
RU2007117770/04A 2004-10-13 2005-10-04 Дизамещенные пиразолобензодиазепины, используемые в качестве ингибиторов cdk2 и ангиогенеза, а также для лечения злокачественных новообразований молочной железы, толстого кишечника, легкого и предстательной железы RU2394826C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US61817404P 2004-10-13 2004-10-13
US60/618,174 2004-10-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007117770A true RU2007117770A (ru) 2008-11-20
RU2394826C2 RU2394826C2 (ru) 2010-07-20

Family

ID=35311946

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007117770/04A RU2394826C2 (ru) 2004-10-13 2005-10-04 Дизамещенные пиразолобензодиазепины, используемые в качестве ингибиторов cdk2 и ангиогенеза, а также для лечения злокачественных новообразований молочной железы, толстого кишечника, легкого и предстательной железы

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7524840B2 (ru)
EP (1) EP1802625B1 (ru)
JP (1) JP2008515939A (ru)
KR (1) KR100858262B1 (ru)
CN (2) CN101039946B (ru)
AR (1) AR051326A1 (ru)
AT (1) ATE398619T1 (ru)
AU (1) AU2005293818A1 (ru)
BR (1) BRPI0518152A (ru)
CA (1) CA2582985A1 (ru)
DE (1) DE602005007623D1 (ru)
DK (1) DK1802625T3 (ru)
ES (1) ES2308551T3 (ru)
HK (1) HK1108284A1 (ru)
HR (1) HRP20080429T3 (ru)
IL (1) IL182423A0 (ru)
MX (1) MX2007004464A (ru)
NO (1) NO20071794L (ru)
NZ (1) NZ554353A (ru)
PL (1) PL1802625T3 (ru)
PT (1) PT1802625E (ru)
RU (1) RU2394826C2 (ru)
SI (1) SI1802625T1 (ru)
TW (1) TWI309652B (ru)
WO (1) WO2006040036A1 (ru)
ZA (1) ZA200702973B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2747645C2 (ru) * 2015-09-23 2021-05-11 Янссен Фармацевтика Нв Новые соединения

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070149506A1 (en) * 2005-09-22 2007-06-28 Arvanitis Argyrios G Azepine inhibitors of Janus kinases
AU2006301292A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Regimen of administration for 5-(2-chlorophenyl)-1 ,2-dihydro-7-fluoro-8-methoxy-3-methyl-pyrazolo (3, 4.-b) (1, 4) benzodiazepine
TWI468162B (zh) 2005-12-13 2015-01-11 英塞特公司 作為傑納斯激酶（ＪＡＮＵＳ ＫＩＮＡＳＥ）抑制劑之經雜芳基取代之吡咯并〔２，３-ｂ〕吡啶及吡咯并〔２，３-ｂ〕嘧啶
SG10201509887UA (en) 2007-06-13 2016-01-28 Incyte Corp Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
KR20100073454A (ko) * 2008-12-23 2010-07-01 국립암센터 트란스글루타미나제 억제제로 사용되는 신규한 피라졸로디아제핀계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물
EA025520B1 (ru) 2009-05-22 2017-01-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ
SG176111A1 (en) 2009-05-22 2011-12-29 Incyte Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
WO2011028685A1 (en) * 2009-09-01 2011-03-10 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
MX347851B (es) 2010-03-10 2017-05-16 Incyte Corp Derivados de piperidin-4-il azetidina como inhibidores de janus cinasa 1 (jak1).
JP2011201794A (ja) * 2010-03-24 2011-10-13 Fujifilm Corp ５−アミノピラゾール誘導体及びその塩の製造方法
EP2574168B9 (en) 2010-05-21 2016-10-05 Incyte Holdings Corporation Topical formulation for a jak inhibitor
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
WO2012068450A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
CA2839767A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
CN102603743B (zh) * 2012-02-24 2014-05-28 南京天易生物科技有限公司 抗肿瘤的氮杂苯并[f]薁衍生物其制备方法及其用途
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
CN103626761B (zh) * 2012-08-24 2015-07-29 上海医药工业研究院 苯并吡啶氮杂卓类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用
BR112015010663B1 (pt) 2012-11-15 2022-12-06 Incyte Holdings Corporation Formas de dosagem oral de liberação sustentada, e uso de ruxolitinib ou de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
CN105189509B (zh) 2013-03-06 2017-12-19 因赛特公司 用于制备jak抑制剂的方法及中间体
RS60469B1 (sr) 2013-08-07 2020-07-31 Incyte Corp Dozni oblici sa produženim oslobađanjem za jak1 inhibitor
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
KR20180052631A (ko) 2015-09-23 2018-05-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. 비-헤테로아릴 치환된 1,4-벤조디아제핀 및 암의 치료를 위한 이의 용도
CN106928040A (zh) * 2015-12-31 2017-07-07 上海医药工业研究院 Sglt2抑制剂中间体的制备方法
MX2019006942A (es) * 2016-12-12 2019-10-21 Univ Sydney Agonistas de receptores de oxitocina no peptidicos.
EP3447056A4 (en) * 2016-12-13 2019-09-18 Nanjing Transthera Biosciences Co. Ltd. MULTI-CHINE OXYGEN COMPOUND, CRYSTAL FORM AND USE THEREOF
CN109020980B (zh) * 2017-06-09 2020-11-20 华东师范大学 一类抗肿瘤作用的吡唑并嘧啶二氮*衍生物
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2019152374A1 (en) 2018-01-30 2019-08-08 Incyte Corporation Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
MX2022012285A (es) 2018-03-30 2023-08-15 Incyte Corp Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de actividad de la cinasa janus (jak).
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2022113003A1 (en) 2020-11-27 2022-06-02 Rhizen Pharmaceuticals Ag Cdk inhibitors
WO2022149057A1 (en) 2021-01-05 2022-07-14 Rhizen Pharmaceuticals Ag Cdk inhibitors
WO2024039210A1 (ko) 2022-08-17 2024-02-22 한국화학연구원 Cdk2 및/또는 cdk9의 억제 또는 분해용 화합물 및 이들의 의약 용도

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3681341A (en) * 1970-12-23 1972-08-01 Hoffmann La Roche Process for preparing 1-lower alkyl-1,4-benzodiazepin-2-ones
US5625031A (en) 1994-02-08 1997-04-29 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of the p33cdk2 and p34cdc2 cell cycle regulatory kinases and human papillomavirus E7 oncoprotein
US5631156A (en) * 1994-06-21 1997-05-20 The University Of Michigan DNA encoding and 18 KD CDK6 inhibiting protein
US5733920A (en) 1995-10-31 1998-03-31 Mitotix, Inc. Inhibitors of cyclin dependent kinases
FR2741881B1 (fr) 1995-12-01 1999-07-30 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de purine possedant notamment des prorietes anti-proliferatives et leurs applications biologiques
US5866702A (en) 1996-08-02 1999-02-02 Cv Therapeutics, Incorporation Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2
US6440959B1 (en) * 1999-04-21 2002-08-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrazolobenzodiazepines

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2747645C2 (ru) * 2015-09-23 2021-05-11 Янссен Фармацевтика Нв Новые соединения

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070054243A (ko) 2007-05-28
ZA200702973B (en) 2009-09-30
CA2582985A1 (en) 2006-04-20
RU2394826C2 (ru) 2010-07-20
AR051326A1 (es) 2007-01-03
HK1108284A1 (en) 2008-05-02
EP1802625B1 (en) 2008-06-18
KR100858262B1 (ko) 2008-09-11
WO2006040036A1 (en) 2006-04-20
DE602005007623D1 (de) 2008-07-31
PL1802625T3 (pl) 2008-12-31
DK1802625T3 (da) 2008-09-01
IL182423A0 (en) 2007-07-24
CN101899049A (zh) 2010-12-01
HRP20080429T3 (en) 2008-09-30
US20060079511A1 (en) 2006-04-13
US7524840B2 (en) 2009-04-28
PT1802625E (pt) 2008-08-06
MX2007004464A (es) 2007-05-07
NZ554353A (en) 2010-01-29
BRPI0518152A (pt) 2008-11-04
CN101039946A (zh) 2007-09-19
ES2308551T3 (es) 2008-12-01
TW200628469A (en) 2006-08-16
NO20071794L (no) 2007-07-10
CN101039946B (zh) 2010-12-08
EP1802625A1 (en) 2007-07-04
JP2008515939A (ja) 2008-05-15
ATE398619T1 (de) 2008-07-15
SI1802625T1 (sl) 2008-10-31
AU2005293818A1 (en) 2006-04-20
TWI309652B (en) 2009-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2007117770A (ru) Дизамещенные пиразолобензадепины, используемые в качестве ингибиторов cdk2 и ангиогенеза, а также для лечения злокачественных новообразований молочной железы, толстого кишечника, легкого и предстательной железы
CN102399233B (zh) PI3K和mTOR双重抑制剂类化合物
JP5431319B2 (ja) ６−シクロアミノ−３−（ピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジンおよびこれらの誘導体、これらの調製および治療上の用途
CN106536480B (zh) 吡咯烷-2,5-二酮衍生物、药物组合物及用作ido1抑制剂的方法
JP4845736B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害剤
JP5537424B2 (ja) ６−シクロアミノ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体、これらの調製およびこれらの治療的使用
RU2004122414A (ru) Цис-2,4,5-трифенилимидазолины и их применение для лечения опухолевых заболеваний
ES2834093T3 (es) Inhibidores de proteína quinasa heterocíclicos
JP2019521090A (ja) ピルビン酸キナーゼ（ｐｋｒ）活性化剤としてのピロロピロール組成物
US9518066B2 (en) GAK modulators
RU2007100134A (ru) Пиразолпиримидины
RU2005122901A (ru) Производные пиридино [2,3-] пиримидина в качестве селективных ингибиторов kdr и fgfr
JP2016512520A (ja) がんの治療のための化合物および組成物
JP2008538546A (ja) 低酸素選択的タンパク質キナーゼ阻害剤としての複素環ｎ−オキシド
WO2016155545A1 (zh) 含氨磺酰基的1,2,5-噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2006116733A2 (en) Protein kinase inhibitors
RU2007106933A (ru) Ингибиторы hsp90
US11608334B2 (en) Pyrrolo-aromatic heterocyclic compound, preparation method therefor, and medical use thereof
JP2022534125A (ja) ｔｏｌｌ様受容体アゴニストとしてのイミダゾ［４，５－Ｃ］ピリジン誘導体
JP2008521854A5 (ru)
Ahmed Tadalafil: 15 years' journey in male erectile dysfunction and beyond
RU2318822C2 (ru) Производные пиразола с конденсированным циклом
JP2007045838A5 (ru)
JPH07502278A (ja) イミダゾキナゾリン化合物並びにそれらの製剤および使用
WO2012098387A1 (en) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20111005