CN106336371A - 叔丁氧羰基‑l‑焦谷氨酸甲酯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了叔丁氧羰基‑L‑焦谷氨酸甲酯的合成方法，L‑焦谷氨酸溶于甲醇中，加入催化剂二氯亚砜进行反应，加入碳酸氢钠终止反应，生成L‑焦谷氨酸甲酯；将L‑焦谷氨酸甲酯溶于二氯甲烷中，加入催化剂DMAP，再分批加入加入二碳酸二叔丁脂，反应生成叔丁氧羰基‑L‑焦谷氨酸甲酯。本发明采用L‑焦谷氨酸为原料制备叔丁氧羰基‑L‑焦谷氨酸甲酯，该方法操作简单、成本低廉，采用本发明方法制备得到的叔丁氧羰基‑L‑焦谷氨酸甲酯的收率高，纯度可达到99.8%，能达到市场的质量要求，因此，该方法操作简单、制备方便、成本低、绿色环保、反应条件不苛刻，适用于工业化大规模生产。

Description

叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯的合成方法。
背景技术
Boc-L-Pyr-OME，叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯，Cas：108963-96-8，分子式：C11H17NO5，分子量：245.18分子结构式性状：白色结晶性粉末，熔点：63-67℃，比旋光度：-11±1.5°(C＝1，乙酸)，无色针状结晶物质；无臭，味甜；微溶于水，溶于乙醇，乙醚和氯仿；分解点为251-253℃，主要用于医药沙格列汀中间体合成，a-氨基庚二酸脂合成及其他医药中间体的合成是重要的手性源，
不能满足市场对高品质的要求。目前主要途径由L-谷氨酸化学合成和焦谷氨酸化学合成得到。最简单的办法是焦谷氨酸的化学合成得到，因为该法不需要多步反应，反应条件易控，但由于焦谷氨酸是环状内酰胺对酸碱的不稳定行，故合成中会产品变异纯度较低，得不到高纯的产品，得到收率相当低成本高，不适合工业化生产，产品收率低，产品纯度达不到质量要求，所以该法的应用受到限制。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯的合成方法，该方法操作简单、成本低、安全环保、适用于工业化大规模生产。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯的合成方法，它包括以下步骤：
S1.焦谷氨酸酯化：L-焦谷氨酸溶于甲醇中，加入催化剂二氯亚砜，控制反应温度为5～10℃，搅拌反应6～8h，加入碳酸氢钠终止反应，反应生成L-焦谷氨酸甲酯；
S2.叔丁氧羰基保护：将L-焦谷氨酸甲酯溶于二氯甲烷中，加入催化剂DMAP，再分批加入加入二碳酸二叔丁脂，控制反应温度为15～20℃，反应生成叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯。
进一步地，所述L-焦谷氨酸采用以下方法制备：L-谷氨酸在130～135℃环化脱水，环化脱水的时间≥2h，反应结束后降温至100℃以下，转入水中溶解，常温结晶1.5～2.5h，分离出固体，收集母液，母液精制后得L-焦谷氨酸。
进一步地，所述母液精制的方法为：母液升温至60～70℃，加入活性炭保温脱色50～70min，过滤，滤液浓缩脱水后降温至20～25℃结晶3.5～4.5h，晶体在45～55℃的温度下干燥7.5～8.5h，得精制的L-焦谷氨酸。
进一步地，所述L-焦谷氨酸、甲醇、二氯亚砜的摩尔质量比为1:4～6:0.1～0.2。
进一步地，所述L-焦谷氨酸甲酯、二氯甲烷、DMAP与二碳酸二叔丁脂的摩尔质量比为1:3～4:0.02～0.05:1.2～1.5。
进一步地，所述L-焦谷氨酸的含水量≤0.2％，所述碳酸氢钠的含水量≤0.2％。
进一步地，所述二碳酸二叔丁脂的加入速度为5～7kg/h。
本发明中，二氯亚砜为成脂的酸性催化剂，由于焦谷氨酸对酸非常敏感，酸量的多手对转化率的影响非常大，酸量多，使焦谷氨酸大量分解成谷氨酸，在进一步的反应生成谷氨酸的单脂和双脂，无法纯化出产品最终得不到目标产物，酸量少，产品转换低大量的原料没能反应，降低了收率。经本发明人研究发现，控制L-焦谷氨酸、甲醇、二氯亚砜的摩尔质量比为1:4～6:0.1～0.2，效果最好。
本发明中，脂化液采用碳酸氢钠为中止反应再浓缩处理，反应体系中的酸经碳酸氢钠中和后升温浓缩目标产物才不会在一定温度的情况下分解，而保证了产品的收率和质量。
本发明中，成脂反应控制温度5～10℃，搅拌反应6～8h，产品的转化率相对最好，温度高副反应较多后期纯化困难，温度低反应很困难，反应时间也是产品收率高低影响至关重要。
本发明中，焦谷氨酸乙酯在叔丁氧羰基保护中，采用DMAP为催化剂大量的缩短了反应时间，其加入微量即可，转换率高，L-焦谷氨酸甲酯、二氯甲烷、DMAP与二碳酸二叔丁脂的摩尔质量比为1:3～4:0.02～0.05:1.2～1.5。
本发明中L-焦谷氨酸，碳酸氢钠经发明人研究发现水分必须控制在0.2％以下，水分高了会加速反应中焦谷氨酸的水解。
本发明中，分离固态物质，可采用离心机甩干或减压抽滤的方法去除液体，得到固体物质。。结晶可采用静态结晶和动态结晶。采用静态结晶产品结晶很不规则，有的析出颗粒很大，给后续工作带来不便，很大程度上影响产品的外观。本发明中采用动态结晶，所得产品结晶颗粒均匀，外观晶形很好。
本发明具有以下优点：本发明采用L-焦谷氨酸为原料制备叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯，该方法操作简单、成本低廉，采用本发明方法制备得到的叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯的收率高，纯度可达到99.8％，能达到市场的质量要求，因此，该方法操作简单、制备方便、成本低、绿色环保、反应条件不苛刻，适用于工业化大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于以下所述。
实施例1：叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯的合成方法，它包括以下步骤：
S1.焦谷氨酸酯化：L-焦谷氨酸溶于甲醇中，加入催化剂二氯亚砜，控制反应温度为5℃，搅拌反应6h，加入碳酸氢钠终止反应，反应生成L-焦谷氨酸甲酯；所述L-焦谷氨酸、甲醇、二氯亚砜的摩尔质量比为1:4:0.1；所述L-焦谷氨酸的含水量≤0.2％、所述碳酸氢钠的含水量≤0.2％；
S2.叔丁氧羰基保护：将L-焦谷氨酸甲酯溶于二氯甲烷中，加入催化剂DMAP，再分批加入加入二碳酸二叔丁脂，二碳酸二叔丁脂的加入速度为5kg/h，控制反应温度为15℃，反应生成叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯；所述L-焦谷氨酸甲酯、二氯甲烷、DMAP与二碳酸二叔丁脂的摩尔质量比为1:3:0.02:1.2；
其中，所述L-焦谷氨酸采用以下方法制备：L-谷氨酸在130℃环化脱水，环化脱水的时间≥2h，反应结束后降温至100℃以下，转入水中溶解，常温结晶1.5h，分离出固体，收集母液，母液升温至60℃，加入活性炭保温脱色50min，过滤，滤液浓缩脱水后降温至20℃结晶3.5h，晶体在45℃的温度下干燥7.5h，得精制的L-焦谷氨酸。
实施例2：叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯的合成方法，它包括以下步骤：
S1.焦谷氨酸酯化：L-焦谷氨酸溶于甲醇中，加入催化剂二氯亚砜，控制反应温度为10℃，搅拌反应8h，加入碳酸氢钠终止反应，反应生成L-焦谷氨酸甲酯；所述L-焦谷氨酸、甲醇、二氯亚砜的摩尔质量比为1:6:0.2；所述L-焦谷氨酸的含水量≤0.2％、所述碳酸氢钠的含水量≤0.2％；
S2.叔丁氧羰基保护：将L-焦谷氨酸甲酯溶于二氯甲烷中，加入催化剂DMAP，再分批加入加入二碳酸二叔丁脂，二碳酸二叔丁脂的加入速度为7kg/h，控制反应温度为20℃，反应生成叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯；所述L-焦谷氨酸甲酯、二氯甲烷、DMAP与二碳酸二叔丁脂的摩尔质量比为1:4:0.05:1.5；
其中，所述L-焦谷氨酸采用以下方法制备：L-谷氨酸在135℃环化脱水，环化脱水的时间≥2h，反应结束后降温至100℃以下，转入水中溶解，常温结晶2.5h，分离出固体，收集母液，母液升温至70℃，加入活性炭保温脱色70min，过滤，滤液浓缩脱水后降温至25℃结晶4.5h，晶体在55℃的温度下干燥8.5h，得精制的L-焦谷氨酸。
实施例3：叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯的合成方法，它包括以下步骤：
S1.焦谷氨酸酯化：L-焦谷氨酸溶于甲醇中，加入催化剂二氯亚砜，控制反应温度为6℃，搅拌反应6.5h，加入碳酸氢钠终止反应，反应生成L-焦谷氨酸甲酯；所述L-焦谷氨酸、甲醇、二氯亚砜的摩尔质量比为1:4.7:0.14；所述L-焦谷氨酸的含水量≤0.2％、所述碳酸氢钠的含水量≤0.2％；
S2.叔丁氧羰基保护：将L-焦谷氨酸甲酯溶于二氯甲烷中，加入催化剂DMAP，再分批加入加入二碳酸二叔丁脂，二碳酸二叔丁脂的加入速度为6kg/h，控制反应温度为17℃，反应生成叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯；所述L-焦谷氨酸甲酯、二氯甲烷、DMAP与二碳酸二叔丁脂的摩尔质量比为1:3.4:0.03:1.3；
其中，所述L-焦谷氨酸采用以下方法制备：L-谷氨酸在132℃环化脱水，环化脱水的时间≥2h，反应结束后降温至100℃以下，转入水中溶解，常温结晶1.8h，分离出固体，收集母液，母液升温至64℃，加入活性炭保温脱色60min，过滤，滤液浓缩脱水后降温至22℃结晶4h，晶体在48℃的温度下干燥8h，得精制的L-焦谷氨酸。
实施例4：叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯的合成方法，它包括以下步骤：
S1.焦谷氨酸酯化：L-焦谷氨酸溶于甲醇中，加入催化剂二氯亚砜，控制反应温度为8℃，搅拌反应7.5h，加入碳酸氢钠终止反应，反应生成L-焦谷氨酸甲酯；所述L-焦谷氨酸、甲醇、二氯亚砜的摩尔质量比为1:5.5:0.18；所述L-焦谷氨酸的含水量≤0.2％、所述碳酸氢钠的含水量≤0.2％；
S2.叔丁氧羰基保护：将L-焦谷氨酸甲酯溶于二氯甲烷中，加入催化剂DMAP，再分批加入加入二碳酸二叔丁脂，二碳酸二叔丁脂的加入速度为6.5kg/h，控制反应温度为18℃，反应生成叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯；所述L-焦谷氨酸甲酯、二氯甲烷、DMAP与二碳酸二叔丁脂的摩尔质量比为1:3.8:0.04:1.4；
其中，所述L-焦谷氨酸采用以下方法制备：L-谷氨酸在134℃环化脱水，环化脱水的时间≥2h，反应结束后降温至100℃以下，转入水中溶解，常温结晶2.3h，分离出固体，收集母液，母液升温至68℃，加入活性炭保温脱色65min，过滤，滤液浓缩脱水后降温至24℃结晶4.2h，晶体在53℃的温度下干燥8.3h，得精制的L-焦谷氨酸。
实验例1：制备焦谷氨酸
饲料级L-谷氨酸400KG投料进干燥反应釜中，开启搅拌，用蒸汽缓慢升温，当稳定升至95℃时，体系开始有溶融现象，升至130℃时体系溶解澄清，保温130℃～135℃环化脱水反应2小时后降温至100℃以下，转入800L水中溶解，继续降温至常温结晶2小时，离心至干，分离出DL-焦谷氨酸固体，收集母液。
母液升温60～70℃，加入活性炭5KG，保温搅拌脱色1小时，过滤至干，滤液浓缩脱水至体积500～550L左右，降温20～25℃结晶4小时，离心至干母液待回收℃，固体50℃干燥8小时，得成品焦谷氨酸260KG，收率；65％。产品为白色结晶体，熔点：160～163℃，比旋光度：-27.5°(c＝10,1N NaOH)，红外光谱符合，水分：0.18％。
实验例2：叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯
无水甲醇800kg加到干燥反应釜中，降温10℃滴加二氯亚砜50KG，滴毕后一次加入焦谷氨酸200KG加毕开始记时，控制反应体系温度5～10℃，搅拌反应7h，加入碳酸氢钠100KG中和酸后，升温减压浓缩至油状物，冷却加入二氯甲烷溶解产品，经水洗除盐除杂后加入无水硫酸钠搅拌干燥4H，过滤后待下一步反应。
将上一步所得焦谷氨酸甲酯二氯甲烷溶液约1000L，加入DMAP300G，分批加入二碳酸二叔丁脂425KG，(加入速度控制每小时大约加50～70KG)约10小时加毕，加毕后反应2H，减压浓缩至干，抽入乙酸乙酯800L溶解油状，用0.1Mol/L HCL洗5～8次，每次约100L(至TLC检测无杂质为止)，饱和盐水洗2次,无水硫酸纳干燥4H，过滤，减压浓缩至干，大约体积400L，降温30℃以下，抽入石油醚400L，搅拌结晶4H，离心至干并于45℃真空干燥8H，即得叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯378KG。总收率94.9％，产品为白色针状结晶体，熔点：63.7～66℃，比旋光度：-11.9°(C＝1，乙酸)，红外光谱符合，HPLC：99.7％。
实验例3：叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯
无水甲醇800kg加到干燥反应釜中，降温10℃滴加二氯亚砜20KG，滴毕后一次加入焦谷氨酸200KG加毕开始记时，控制反应体系温度5～10℃，搅拌反应7h，加入碳酸氢钠100KG中和酸后，升温减压浓缩至油状物，冷却加入二氯甲烷溶解产品，经水洗除盐除杂后加入无水硫酸钠搅拌干燥4H，过滤后待下一步反应。
将上一步所得焦谷氨酸甲酯二氯甲烷溶液约1000L，加入DMAP300G,分批加入二碳酸二叔丁脂235KG原料反应毕，(加入速度控制每小时大约加50～70KG)约7小时加毕，加毕后反应2H，减压浓缩至干，抽入乙酸乙酯800L溶解油状，用0.1Mol/L HCL洗5～8次，每次约100L(至TLC检测无杂质为止)，饱和盐水洗2次,无水硫酸纳干燥4H过滤，减压浓缩至干，大约体积250L，降温30℃以下，抽人石油醚300L，搅拌结晶4H,离心至干并于45℃真空干燥8H，即得叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯178KG。总收率44.7％，产品为白色针状结晶体，熔点：63.7～66.2℃，比旋光度：-12.1°(C＝1，乙酸)，红外光谱符合，HPLC：99.6％。
实验例4：叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯
无水甲醇800kg加到干燥反应釜中，降温10℃滴加二氯亚砜50KG，滴毕后一次加入焦谷氨酸200KG加毕开始记时，控制反应体系温度15～20℃，搅拌反应7h，加入碳酸氢钠100KG中和酸后，升温减压浓缩至油状物，冷却加入二氯甲烷溶解产品，经水洗除盐除杂后加入无水硫酸钠搅拌干燥4H，过滤后待下一步反应。
将上一步所得焦谷氨酸甲酯二氯甲烷溶液约1000L，加入DMAP300G，分批加入二碳酸二叔丁脂397KG，(加入速度控制每小时大约加50～70KG)约9小时加毕，加毕后反应2H,减压浓缩至干，抽入乙酸乙酯800L溶解油状，用0.1Mol/L HCL洗5～8次，每次约100L(至TLC检测无杂质为止)，饱和盐水洗2次,无水硫酸纳干燥4H过滤，减压浓缩至干，大约体积400L，降温30℃以下，抽入石油醚400L，搅拌结晶4H，离心至干并于45℃真空干燥8H，即得叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯378KG。总收率86.7％。产品为白色针状结晶体，熔点：63.7～66℃，比旋光度：-11.9°(C＝1，乙酸)，红外光谱符合，HPLC：96.7％。
对比例：
1升的高压釜中，加入L-焦谷氨酸129克，无水甲醇600毫升和对甲苯磺酸58克。关闭高压反应釜通入氮气置换空气三次，开始搅拌升温度到125度，并保温12小时，反应结束后冷却，反应液转移到另外反应器中蒸馏回收过量甲醇，剩余物溶解于800毫升甲苯，经过洗涤处理后，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液中加入3.1克4-二甲氨基吡啶，在15～20度下滴加218克碳酸二叔丁酯，滴加完毕后，升温至25～30℃反应1～2小时。反应完全后，冷却至20℃以下，用水和饱和食盐水洗涤。合并分出的下层洗涤水，用甲苯提取。合并所有上层有机层，减压浓缩。冷却至30℃左右，加入石油醚冷却至20℃左右搅拌1小时，再冷却至0～5℃搅拌结晶4小时，过滤，用石油醚洗涤精制得到白色固体烘干后98G。总收率38％。产品为白色针状结晶体，熔点：63.7～66℃，比旋光度：-11.9°(C＝1，乙酸)，红外光谱符合，HPLC：97.7％。
本发明方法制备叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯的收率和HPLC值(纯度)都较现有方法有了很大的提高，工艺条件简单可控。而采用本发明方法制备因此，说明本发明方法具有广阔的应用前景。

Claims (7)

1.叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯的合成方法，其特征在于，它包括以下步骤：
S1.焦谷氨酸酯化：L-焦谷氨酸溶于甲醇中，加入催化剂二氯亚砜，控制反应温度为5～10℃，搅拌反应6～8h，加入碳酸氢钠终止反应，反应生成L-焦谷氨酸甲酯；
S2.叔丁氧羰基保护：将L-焦谷氨酸甲酯溶于二氯甲烷中，加入催化剂DMAP，再分批加入加入二碳酸二叔丁脂，控制反应温度为15～20℃，反应生成叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯。
2.如权利要求1所述的叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述L-焦谷氨酸采用以下方法制备：L-谷氨酸在130～135℃环化脱水，环化脱水的时间≥2h，反应结束后降温至100℃以下，转入水中溶解，常温结晶1.5～2.5h，分离出固体，收集母液，母液精制后得L-焦谷氨酸。
3.如权利要求2所述的叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述母液精制的方法为：母液升温至60～70℃，加入活性炭保温脱色50～70min，过滤，滤液浓缩脱水后降温至20～25℃结晶3.5～4.5h，晶体在45～55℃的温度下干燥7.5～8.5h，得精制的L-焦谷氨酸。
4.如权利要求1所述的叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述L-焦谷氨酸、甲醇、二氯亚砜的摩尔质量比为1:4～6:0.1～0.2。
5.如权利要求1所述的叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述L-焦谷氨酸甲酯、二氯甲烷、DMAP与二碳酸二叔丁脂的摩尔质量比为1:3～4:0.02～0.05:1.2～1.5。
6.如权利要求1所述的叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述L-焦谷氨酸的含水量≤0.2%、所述碳酸氢钠的含水量≤0.2%。
7.如权利要求1所述的叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述二碳酸二叔丁脂的加入速度为5～7kg/h。
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