CN101407488A - 焦谷氨酸醇及其中间体的化学合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种焦谷氨酸醇及其中间体——焦谷氨酸、焦谷氨酸酯的化学合成方法，以谷氨酸为原料，在加热环境中脱水环化生成焦谷氨酸，再将焦谷氨酸在催化剂作用下与无水醇反应生成焦谷氨酸酯，最后将焦谷氨酸酯溶解于有机溶剂中用还原剂还原生成焦谷氨酸醇。该化学合成方法原料易得，工艺路线短，催化剂及酸耗用极少，操作环境良好，收得率高，成本低廉，纯度高，易于工业化。
Description
技术领域
本发明涉及一种焦谷氨酸醇及其中间体的化学合成方法，尤其是用谷氨酸为原料，在加热环境中脱水环化生成焦谷氨酸，再将焦谷氨酸在催化剂作用下与无水醇反应生成焦谷氨酸酯，最后将焦谷氨酸酯溶解于有机溶剂中用还原剂还原生成焦谷氨酸醇。焦谷氨酸作为天然的保温剂被广泛应用与化妆品与生活品中，其本身用来合成焦谷氨酸的衍生物广泛应于化工领域，而且是合成茶叶特征氨基酸L-茶氨酸和焦谷氨酸甲/乙酯的主要原料；焦谷氨酸酯不仅是合成焦谷氨酸醇的主要原料及其它药物的中间体，还是合成2-吡咯烷酮-5-羧酸长链脂肪酯的原料；而焦谷氨酸醇则作为诸多药物合成的中间体被广泛运用，如用于制备5-苯基-c257-氨基酸、5-苯基-c257-氨基醛等Cathepsin K抑制剂与ω-苯基-N-BOC-氨基酸乙酯，同时它还是手性药物AI-77-B、5-氨基酮戊酸的合成中间体。
背景技术
在本发明做出之前，合成焦谷氨酸时是选用谷氨酸的盐或酯作为原料脱水环化，如文献CN1398853A，DE3735263所记载，这样不仅会引入相应的杂质，而焦谷氨酸易溶于水，给后序分离带来了极大的不便，同时在分离纯化时也没有相应的纯化方法，由此造成焦谷氨酸生产周期长，质量不高。
在合成焦谷氨酸酯时，过去采用谷氨酸酯化-萃取、浓缩-环化-蒸馏纯化得产品焦谷氨酸乙酯，如《化学试剂》，vol.22No4.Dec.，2000(湖北大学学报)所记载；其工艺路线长，催化剂耗量大，碱耗用多，操作条件较差，不易后序纯化，对设备要求苛刻，产品中含酸及其它杂质不易清除，不利于产品的保存及后序产物焦谷氨酸醇的合成，产品收得率也很低。
而在合成焦谷氨醇时多数选用硼氢化钠作还原剂，收率高，但后处理由于采用层析柱分离，操作繁琐，周期长，收率低，不易工业化生产。
发明内容
为克服现有合成技术的缺点，本发明提供了一条原料易得，工艺路线短，催化剂及碱耗用极少，操作环境良好，收得率高，成本低廉，产品纯度高，易于工业化的焦谷氨酸醇及其中间体的化学合成方法。
为此，本发明提供了如下技术方案：
一种焦谷氨酸醇及其中间体的化学合成方法，该方法是以谷氨酸为原料，在加热环境中脱水环化生成焦谷氨酸，再将焦谷氨酸在催化剂作用下与无水醇反应生成焦谷氨酸酯，最后将焦谷氨酸酯溶解于有机溶剂中用还原剂还原生成焦谷氨酸醇。
所述催化剂是H2SO4、SOCl2、HCl、ToSOH之一种；所述有机溶剂是无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、四氢呋喃之一种；所述还原剂是硼氢化钠、硼氢化锂之一种。
上述的焦谷氨酸醇及其中间体的化学合成方法进一步的步骤是：
(1)将谷氨酸加入反应罐中，加热至220-290℃，油浴搅拌脱水，在130-180℃保温条件下反应40-70分钟，放入水中冷却，过滤得焦谷氨酸粗品；粗品加水于40-70℃下饱和，冷却到30-40℃使其结晶，滤出晶体用洗涤剂洗涤，然后烘干得焦谷氨酸精品。
(2)在烧瓶中加入无水醇，用冰盐浴降温至-5℃以下，加入催化剂和焦谷氨酸，搅拌缓慢升温于20-45℃反应24-48小时；用中和碱调PH至7.0-8.0，过滤收集滤液，滤渣用洗涤剂洗涤，将洗涤液与滤液合并后浓缩得粗产物，再将该粗产物于130-150℃/1-2mmHg条件下蒸馏纯化，得焦谷氨酸酯。
(3)将焦谷氨酸酯溶于溶剂中，用冰盐浴降温到0-10℃，搅拌下缓慢加入还原剂，其配比为：焦谷氨酸酯∶溶剂∶还原剂＝1mol∶100ml∶2-3mol，在此温度下搅拌反应，时间为6-12小时，反应完后加入水，并用中和酸调PH至6-6.5，浓缩得白色片状结晶，然后再加入溶剂，溶解该结晶，过滤溶液，将滤液浓缩，得淡黄色油状物；再加入溶剂丙酮，溶解该油状物，将溶液过滤，收集滤液浓缩，冷却后析出白色结晶，滤出结晶并用冷丙酮洗涤该结晶，最后干燥得产品焦谷氨酸醇。
所述步骤(1)中使用的洗涤剂是水、乙醇、甲醇之一种。
所述步骤(2)中的无水醇优选甲醇或乙醇，滤渣用洗涤剂是无水乙醇或无水甲醇；中和碱是K2CO3、KOH、KHCO2之一种。
所述步骤(3)中，焦谷氨酸酯的溶剂是无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、四氢呋喃之一种；中和酸是醋酸或盐酸；白色片状结晶的溶剂是无水甲/乙醇。
本发明与现有技术相比，在焦谷氨酸合成时，选用谷原料，引入杂质少，易于处理，而不是用谷氨酸盐或谷氨酸甲酯；在焦谷氨酸母液纯化时，用水溶解结晶分离，操作简便，无有机物残留，而不用繁琐的树酯或有机溶剂分；在焦谷氨酸酯合成时，用焦谷氨酸与乙醇经催化反应，中性蒸馏，纯化得产品，而不是用谷氨酸酯化-萃取、浓缩-环化-蒸馏纯化得产品，路线短；在焦谷氨酸酯催化合成时，选用催化剂为摩尔量的1/15-1/2，而不是摩尔量的1.5倍(焦谷氨酸)及2.4倍(谷氨酸)，碱耗用少，操作条件良好，易于后序纯化；在焦谷氨酸酯纯化时，用中和剂KOH/KHCO3/K2CO3调PH至中性，易于纯化，对设备要求不苛刻，杂质易清除，产品中不含酸，利于产品的保存及后序产物的合成；而在焦谷氨酸醇纯化时选用无水乙醇和丙酮进行纯化，操作简便，易于工业化，而不是用处理量小，操作困难的层析柱分离。
具体实施方式
本发明的一个实例的工艺流程：
实施例一
在200L的电加热不锈钢反应罐中加入谷氨酸60kg于220-290℃油浴搅拌脱水反应，于140℃保温反应55分钟，放入10L水中，搅拌冷却，离心得粗品。粗品加水于65℃饱和，离心过滤，冷却到35℃结晶，离心洗涤烘干得焦谷氨酸精品。母液浓缩套用精制，共收焦谷氨酸精品28kg，收率54％(以谷氨酸投料理论收率计)，熔点为159-161℃，[α]20＝-11.6(C＝2，H2O)。
实施例二
在200L的电加热不锈钢反应罐中加入谷氨酸80kg于250-270℃油浴搅拌脱水反应，于160℃保温反应50分钟，放入10L水中，搅拌冷却，离心得粗品。粗品加水于50℃饱和，离心过滤，冷却到30℃结晶，离心洗涤烘干得焦谷氨酸精品。母液浓缩套用精制，共收焦谷氨酸精品37kg，收率53.8％(以谷氨酸投料理论收率计)，熔点为158.5-161℃，[α]20＝-11.5(C＝2，H2O)。
实施例三
在200L的电加热不锈钢反应罐中加入谷氨酸60kg于220-250℃油浴搅拌脱水反应，于140℃保温反应55分钟，放入10L水中，搅拌冷却，离心得粗品。粗品加水于65℃饱和，离心过滤，冷却到35℃结晶，离心洗涤烘干得焦谷氨酸精品。母液浓缩套用精制，共收焦谷氨酸精品28kg，收率54％(以谷氨酸投料理论收率计)，熔点为159-161℃，[α]20＝＝-11.5(C＝2，H2O)。
实施例四
在200L的电加热不锈钢反应罐中加入谷氨酸80kg于220-290℃油浴搅拌脱水反应，于160℃保温反应50分钟，放入10L水中，搅拌冷却，离心得焦谷氨酸粗品。粗品加水于50℃饱和，离心过滤，冷却到30℃结晶，离心洗涤烘干得焦谷氨酸精品。母液浓缩套用精制，共收焦谷氨酸精品38kg，收率55％(以谷氨酸投料理论收率计)，熔点为159.5-161℃，[α]20＝-11.6(C＝2，H2O)。
实施例五
焦谷氨酸酯化的原料投料比为焦谷氨酸∶无水乙醇∶催化剂＝1mol∶100ml∶0.061.2mol，催化剂为SOCl2，中和碱为KOH。
在干燥的三口烧瓶中加入无水乙醇10L，用冰盐水降温至-5℃以下，滴加二氯亚砜300ml，加入焦谷氨酸1000g，搅拌缓慢升温于35-40℃反应36-24h，用KOH乙醇溶液调PH至7.0-8.0，过滤并用无水乙醇洗涤，洗涤与滤液合并浓缩得1357g粗产物，经蒸馏纯化155℃/2mmHg得焦谷氨酸乙酯1108g，收率为90％(焦谷氨酸理论值计)，经检验纯度为≥99.0％(HPLC)，[α]20＝4(C＝10，H2O)。
实施例六
焦谷氨酸酯化的原料投料比为焦谷氨酸∶无水乙醇∶催化剂＝1mol∶100ml∶0.06-1.2mol，催化剂为H2SO4，中和碱为KOH。
在干燥的三口烧瓶中加入无水甲醇10L，用冰水浴降温至-5℃，于-5℃滴加H2SO4250ml，加入焦谷氨酸1000g，于35-45℃反应36-48h，用KOH调至PH7.0-8.0，过滤并用无水甲醇洗涤浓缩，合并滤液浓缩得精产物为1258g，经蒸馏(150℃/2mmHg)得焦谷氨酸甲酯，得985g，收率88％(焦谷氨酸理论值计)，经检验纯度为≥99.0％(HPLC)，[α]20＝9.8(C＝2.EtOH)。
实施例七
焦谷氨酸酯化的原料投料比为焦谷氨酸∶无水乙醇∶催化剂＝1mol∶100ml∶0.06-1.2mol，催化剂为HCl，中和碱为KHCO3。
在干燥的三口烧瓶中加入无水乙醇1000ml，用冰水浴降温至-5℃以下，通入HCl约150g，加入焦谷氨酸1000g，于35-45℃反应36--48h，用KHCO3调PH至7.0-8.0，过滤后浓缩，经蒸发(135℃/2mmHg)得焦谷氨酸乙酯1100g，收率90％(焦谷氨酸理论值计)，经检验纯度为≥99.0％(HPLC)，[α]20＝+3.5(C＝10，H2O)。
实施例八
焦谷氨酸酯化的原料投料比为焦谷氨酸∶无水甲醇∶催化剂＝1mol∶100ml∶0.06-1.2mol，催化剂为ToSOH，中和碱为K2CO3。
在干燥的三口烧瓶中加入无水甲醇1000ml，用冰水浴降温至-5℃以下，加入无水ToSOH 860g，加入焦谷氨酸1000g，于35-45℃反应36-48h，用K2CO3调PH至7.0-8.0，过滤后浓缩，经蒸发(135℃/2mmHg)得焦谷氨酸甲酯995g，收率87.9％(焦谷氨酸理论值计)，经检验纯度为≥99.0％(HPLC)，[α]20＝+9(C＝2.EtOH)。
实施例九
焦谷氨酸酯还原反应投料比为焦谷氨酸乙酯∶无水甲醇∶硼氢化钠＝1mol∶100ml∶2-3mol，中和酸为盐酸，纯化所用溶剂为无水乙醇。
将32g焦谷氨酸乙酯溶于300ml无水甲醇中，用冰盐水浴降温到0-5℃，搅拌下缓慢加入15g硼氢化钠，加完后在此温度下搅拌反应并以TLC监测反应进程，反应完后缓慢加入1ml水，用盐酸中和PH 6-6.5，减压浓缩得白色片状结晶，加入300ml无水乙醇，搅拌溶解过滤，滤液减压浓缩得22g淡黄色油状物，加入100ml丙酮，溶解存放过夜，过滤浓缩至干，稍冷后得白色结晶，过滤并用冷丙酮洗涤得白色结晶，于低温真空干燥，得产品焦谷氨酸醇18g，收率78％(以焦谷氨酸乙酯投料计)，经检验纯度为≥98.0％(HPLC)，[α]20＝+29(C＝2，EtOH)。
实施例十
焦谷氨酸酯还原反应投料比为焦谷氨酸乙酯∶异丙醇∶硼氢化钠＝1mol∶100ml∶2-3mol，中和酸为醋酸，纯化所用溶剂为丙酮。
将315g焦谷氨酸乙酯溶于3000ml异丙醇中，用冰盐水浴降温到0-5℃，搅拌下缓慢加入160g硼氢化钠，加完后在此温度下搅拌反应并以TLC监测反应进程，反应完后缓慢加入10ml水，用醋酸中和PH 6-6.5，减压浓缩得白色片状结晶，加入3000ml无水乙醇，搅拌溶解过滤，滤液减压浓缩得220g淡黄色油状物，加入1000ml丙酮，溶解存放过夜，过滤浓缩至干，稍冷后得白色结晶，过滤并用冷丙酮洗涤得白色结晶，于低温真空干燥，得产品焦谷氨酸醇175g，收率76％(以焦谷氨酸乙酯投料计)，经检验纯度为≥98.0％(HPLC)，[α]20＝+30(C＝2.EtOH)。
实施例十一
焦谷氨酸酯还原反应投料比为焦谷氨酸甲酯∶四氢呋喃∶硼氢化钠＝1mol∶100ml∶2-3mol，中和酸为醋酸，纯化所用溶剂为丙酮。
将290g焦谷氨酸甲酯溶于3000ml四氢呋喃中，用冰盐水浴降温到0-5℃，搅拌下缓慢加入165g硼氢化钠，加完后在此温度下搅拌反应并以TLC监测反应进程，反应完后缓慢加入10ml水，用醋酸中和PH 6-6.5，减压浓缩得白色片状结晶，加入3000ml无水乙醇，搅拌溶解过滤，滤液减压浓缩得230g淡黄色油状物，加入1000ml丙酮，溶解存放过夜，过滤浓缩至干，稍冷后得白色结晶，过滤并用冷丙酮洗涤得白色结晶，于低温真空干燥，得产品焦谷氨酸醇180g，收率78％(以焦谷氨酸甲酯投料计)，经检验纯度为≥98.0％(HPLC)，[α]20＝+31(C＝2.EtOH)。
实施例十二
焦谷氨酸酯还原反应投料比为焦谷氨酸甲酯∶无水乙醇∶硼氢化钠＝1mol∶100ml∶2-3mol，中和酸为盐酸纯化所用溶剂为丙酮。
将290g焦谷氨酸甲酯溶于3000ml无水乙醇中，用冰盐水浴降温到0-5℃，搅拌下缓慢加入165g硼氢化钠，加完后在此温度下搅拌反应并以TLC监测反应进程，反应完后缓慢加入10ml水，用盐酸中和PH 6-6.5，减压浓缩得白色片状结晶，加入3000ml无水乙醇，搅拌溶解过滤，滤液减压浓缩得232g淡黄色油状物，加入1000ml丙酮，溶解存放过夜，过滤浓缩至干，稍冷后得白色结晶，过滤并用冷丙酮洗涤得白色结晶，于低温真空干燥，得产品焦谷氨酸醇179g，收率78％(以焦谷氨酸甲酯投料计)，经检验纯度为≥98.0％(HPLC)，[α]20＝+31(C＝2.EtOH)。
以上的方法适用于R/L构型产物的合成，只需选用相应的手性谷氨酸按本方法则可得相应手性的产物R/L-焦谷氨酸醇及中间体R/L-焦谷氨酸酯和R/L-焦谷氨酸。
Claims (6)
1.一种焦谷氨酸醇及其中间体的化学合成方法，其特征在于：该方法是以谷氨酸为原料，在加热环境中脱水环化生成焦谷氨酸，再将焦谷氨酸在催化剂作用下与无水醇反应生成焦谷氨酸酯，最后将焦谷氨酸酯溶解于有机溶剂中用还原剂还原生成焦谷氨酸醇。
2.如权利要求1所述的焦谷氨酸醇及其中间体的化学合成方法，其特征在于：所述催化剂是H2SO4、SOCl2、HCl、ToSOH之一种；所述有机溶剂是无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、四氢呋喃之一种；所述还原剂是硼氢化钠、硼氢化锂之一种。
3.如权利要求1所述的焦谷氨酸醇及其中间体的化学合成方法，其特征在于，该方法进一步的步骤是：
(1)将谷氨酸加入反应罐中，加热油浴至220-290℃，搅拌脱水，在130-180℃保温条件下反应40-70分钟，放入水中冷却，过滤得焦谷氨酸粗品；粗品加水于40-70℃下饱和，冷却到30-40℃使其结晶，滤出晶体用洗涤剂洗涤，然后烘干得焦谷氨酸精品；
(2)在烧瓶中加入无水醇，用冰盐浴降温至-5℃以下，加入催化剂和焦谷氨酸，搅拌缓慢升温于20-45℃反应24-48小时；用中和碱调PH至7.0-8.0，过滤收集滤液，滤渣用洗涤剂洗涤，将洗涤液与滤液合并后浓缩得粗产物，再将该粗产物于130-150℃/1-2mmHg条件下蒸馏纯化，得焦谷氨酸酯；
(3)将焦谷氨酸酯溶于溶剂中，用冰盐浴降温到0-10℃，搅拌下缓慢加入还原剂，其配比为：焦谷氨酸酯∶溶剂∶还原剂＝1mol∶100ml∶2-3mol，在此温度下搅拌反应，时间为6-12小时，反应完后加入水，并用中和酸调PH至6-6.5，浓缩得白色片状结晶，然后再加入溶剂，溶解该结晶，过滤溶液，将滤液浓缩，得淡黄色油状物；再加入溶剂丙酮，溶解该油状物，将溶液过滤，收集滤液浓缩，冷却后析出白色结晶，滤出结晶并用冷丙酮洗涤该结晶，最后干燥得产品焦谷氨酸醇。
4.如权利要求3所述的焦谷氨酸醇及其中间体的化学合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中使用的洗涤剂是水、乙醇、甲醇之一种。
5.如权利要求3所述的焦谷氨酸醇及其中间体的化学合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中的无水醇优选甲醇或乙醇，滤渣用洗涤剂是无水乙醇或无水甲醇；中和碱是K2CO3、KOH、KHCO2之一种。
6.如权利要求3所述的焦谷氨酸醇及其中间体的化学合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中，焦谷氨酸酯的溶剂是无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、四氢呋喃之一种；中和酸是醋酸或盐酸；白色片状结晶的溶剂是无水甲/乙醇。
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