TW201808981A - 用於肝臟疾病之ｄ-胺基酸化合物 - Google Patents

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艾戴爾 慕沙
艾利斯塔 史都華
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Abstract

本發明提供用於治療肝臟疾病及病況(包括HCV感染)的化合物、組成物及方法。於某些實施態樣中，揭示了核苷衍生物的化合物及組成物，彼等可單獨投藥或與其他抗病毒劑一起合併投藥。

Description

用於肝臟疾病之D-胺基酸化合物
本發明係提供用於治療有所需宿主之肝臟疾病及病況(包括病毒感染，諸如，C型肝炎病毒感染)的化合物、方法及藥學組成物。於某些實施態樣中，提供了鍵聯至治療性核苷類似物的D-胺基酸，其對於，例如，人類HCV感染的治療呈現出卓越的效力及生體可用率。
C型肝炎病毒(HCV)乃全世界慢性肝臟疾病的首要原因。(Boyer,N.et al.,J.Hepatol.32：98-112,2000)。HCV會造成緩慢進展的病毒感染且係肝硬化及肝細胞癌的主要原因(Di Besceglie,A.M.and Bacon,B.R.,Scientific American,Oct.：80-85,1999；Boyer,N.et al.,J.Hepatol.32：98-112,2000)。據估計，有約1億三千萬至1億七千萬的人患有慢性C型肝炎感染，且每年有約有35萬人死於與C型肝炎有關的肝臟疾病(Hepatitis C Fact Sheet,World Health Organization Fact Sheet No.164,June 2011)。在美國，每年有8,000-12,000人死於 慢性C型肝炎感染所造成的肝硬化，且HCV感染乃肝臟移植的首要適應症(indication)。
在約75%的病例中，HCV感染變成慢性，而有許多病患在開始時係無症狀的。HCV感染最早出現的症狀通常為慢性肝臟疾病的症狀。約有20至30%因HCV而有慢性肝炎的病患會罹患肝硬化，雖然這可能需要數十年的時間。因HCV所造成之肝硬化的形成亦會增加肝細胞癌的風險(The Merck Manual Online,Chronic Hepatitis,available at www.merckmanuals.com/professional/hepatic_and_biliary_disorders/hepatitis/chronic_hepatitis.html,last revision February 2007)。
有鑒於HCV感染在全世界已到達流行性水準，且對於感染的病患造成悲慘的影響，因此，仍有強烈需要提供對於宿主毒性低之治療C型肝炎的新穎有效藥劑。此外，由於其他黃熱病毒科感染的威脅升高，因此，仍強烈需要提供對於宿主毒性低之新穎有效藥劑。因此，對於黃熱病毒感染及HCV感染的有效治療有持續不斷的需求。
本文提供了用於治療肝臟疾病及病況(例如，供治療黃熱病毒感染，諸如，HCV感染)的化合物。該化合物包含鍵聯至治療部分體的D-胺基酸。於某些實施態樣中，就有所需人類之，例如，肝臟疾病及病況 的治療而言，該D-胺基酸化合物呈現出高組織量之活性物種、卓越的效力、生體可用率、或全部。某些化合物係部分基於下列發現：當化合物投藥給個體時，鍵聯至D-胺基酸之某些治療部分體的活性組份可有利地累積於肝細胞內。
於某些實施態樣中，本文所提供之化合物可用於預防及治療黃熱病毒科感染及其他相關病況，諸如，抗黃熱病毒科抗體陽性及黃熱病毒科陽性病況、HCV所造成的慢性肝臟發炎、肝硬化、纖維化、急性肝炎、猛爆性肝炎、慢性持續性肝炎及疲勞。此等化合物或調配物亦可預防性地用於防止或延緩抗黃熱病毒科抗體或黃熱病毒科抗原陽性或是已暴露於黃熱病毒科之個體的臨床病症的進展。於特定的實施態樣中，該黃熱病毒科係C型肝炎病毒。於某些實施態樣中，該化合物係用於治療任何透過RNA依賴性RNA聚合酶複製的病毒。
本發明還提供了供治療宿主(包括人類)之黃熱病毒科感染的方法，其包括：投藥有效量之本文所提供的化合物(任意地於藥學上可接受的載體內)，其係單獨投藥或是與其他的抗黃熱病毒科藥劑合併或交替投藥。
於某些實施態樣中，本文係提供根據式(2001)的化合物：
或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構體、互變異構體或同質異形體，其中：Base示核鹼；A示S或O；W示S或O；X示D-胺基酸殘基或其酯；Y示氫、-OR 1 、SR 1 、或-NR 1 R 2 ；R b1 示烷基、環烷基、-H、疊氮基、氰基、或鹵素；R b2 示-OH、-Cl、-F、-H、疊氮基、氰基、胺基、或烷基，或是，替代地，R b1 及R b2 連同彼等所附接的碳原子聯合形成三員碳環或雜環；R c 示-H或-OH，或是，替代地，Y及R c 聯合形成六員雜環，其中，Y及R c 一起示單一的二價-O-；R d 示-H、-F、疊氮基、或丙二烯基；或是，替代地，R b2 及R d 聯合形成伸烷基或經取代的伸烷基；R e 示-H或烷基；各R 1 獨立示烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳烷基、經取代的烷基或乙內醯脲基烷基(hydantoinylalkyl)；且各R 2 獨立示氫或烷基。
於一態樣中，本文所提供的化合物係與第二個治療劑(諸如，可用於治療或預防HCV感染者)合併提供或投藥。例示性第二個治療劑係詳細地提供於本文的其他部分。
於另一態樣中，本文係提供適合用於治療或預防病症(諸如，HCV感染)的藥學組成物、單一單位劑型、及套組，彼等包含治療或預防有效量之本文所提供的化合物以及治療或預防有效量之第二個治療劑(諸如，可用於治療或預防HCV感染者)。
於某些實施態樣中，提供了治療肝臟疾病或 病症的方法，其包含將治療有效量之本文所提供的化合物，投藥給有所需的個體。
可被治療的黃熱病毒科係，例如，一般性地論述於下列者：Fields Virology,Fifth Ed.,Editors：Knipe,D.M.，以及Howley,P.M.,Lippincott Williams & Wilkins Publishers,Philadelphia,PA,Chapters 33-35,2006。於本發明之一特定實施態樣中，該黃熱病毒科係HCV。於另一實施態樣中，該黃熱病毒科係黃熱病毒或瘟疫病毒。於某些實施態樣中，該黃熱病毒科可來自黃熱病毒科的任何種類。於某些實施態樣中，該黃熱病毒科係哺乳動物蜱攜病毒(tick-borne virus)。於某些實施態樣中，該黃熱病毒科係海鳥蜱攜病毒。於某些實施態樣中，該黃熱病毒科係蚊攜病毒。於某些實施態樣中，該黃熱病毒科係阿若亞病毒(Aroa virus)。於某些實施態樣中，該黃熱病毒科係登革熱病毒。於某些實施態樣中，該黃熱病毒科係日本腦炎病毒。於某些實施態樣中，該黃熱病毒科係科科貝拉病毒(Kokobera virus)。於某些實施態樣中，該黃熱病毒科係恩塔亞病毒(Ntaya virus)。於某些實施態樣中，該黃熱病毒科係思龐德溫尼病毒(Spondweni virus)。於某些實施態樣中，該黃熱病毒科係黃熱病病毒。於某些實施態樣中，該黃熱病毒科係恩德培病毒(Entebbe virus)。於某些實施態樣中，該黃熱病毒科係莫多克病毒(Modoc virus)。於某些實施態樣中，該黃熱病毒科係里奧布拉沃病毒(Rio Bravo virus)。
特定的黃熱病毒科病毒包括(非設限於)：阿布色塔羅夫(Absettarov)、斑蚊(Aedes)、阿爾富(Alfuy)、阿爾戶碼(Alkhurma)、阿波衣(Apoi)、阿若亞(Aroa)、巴格扎(Bagaza)、班奇(Banzi)、布卡拉沙蝙蝠(Bukalasa bat)、波波伊(Bouboui)、巴蘇跨拉(Bussuquara)、卡西帕可(Cacipacore)、卡伯他多(Calbertado)、加厘島(Carey Island)、細胞融合因子(Cell fusing agent)、牛骨山脊(Cowbone Ridge)、家蚊(Culex)、達爾蝙蝠(Dakar bat)、1型登革熱(Dengue 1)、2型登革熱(Dengue 2)、3型登革熱(Dengue 3)、4型登革熱(Dengue 4)、知山(Edge Hill)、恩德培蝙蝠(Entebbe bat)、格德吉特朱利(Gadgets Gully)、漢扎洛瓦(Hanzalova)、海普(Hypr)、依利烏斯(Ilheus)、以色列火雞腦膜腦炎(Israel turkey meningoencephalitis)、日本腦炎(Japanese encephalitis)、朱格拉(Jugra)、朱提亞帕(Jutiapa)、凱丹姆(Kadam)、卡蜜提河(Kamiti River)、卡西(Karshi)、凱多古(Kedougou)、科科貝拉(Kokobera)、高坦果(Koutango)、庫林吉(Kumlinge)、庫瑾(Kunjin)、科薩努森林病(Kyasanur Forest disease)、蘭蓋特(Langat)、羊跳躍病(Louping ill)、米班(Meaban)、莫多克(Modoc)、蒙大拿鼠耳蝠腦白質炎(Montana myotis leukoencephalitis)、澳洲馬勒谷腦炎(Murray valley encephalitis)、那奇瓦哥(Nakiwogo)、那藍賈(Naranjal)、根岸(Negishi)、恩塔亞(Ntaya)、歐姆斯克出血熱(Omsk hemorrhagic fever)、粉判蝙蝠(Phnom-Penh bat)、波瓦尚(Powassan)、廣平(Quang Binh)、里奧布拉沃(Rio Bravo)、羅西奧(Rocio)、羅亞爾牧場(Royal Farm)、俄羅斯春夏腦炎(Russian spring-summer encephalitis)、薩博亞(Saboya)、聖路易斯腦炎(St.Louis encephalitis)、沙爾菲亞(Sal Vieja)、聖佩里塔(San Perlita)、索馬里茲里夫(Saumarez Reef)、賽皮克(Sepik)、索庫盧克(Sokuluk)、斯龐德溫尼(Spondweni)、斯特拉特弗德(Stratford)、坦布舒(Tembusu)、蜱媒腦炎(Tick-borne encephalitis)、土耳其綿羊腦炎(Turkish sheep encephalitis)、尤聯尼(Tyuleniy)、烏干達S(Uganda S)、烏蘇土(Usutu)、韋氏(Wesselsbron)、西尼羅河(West Nile)、雅溫得(Yaounde)、黃河(Yellow fever)、橫瀨(Yokose)、及濟卡(Zika)。
可被治療之瘟疫病毒係一般性地論述於下列者：Fields Virology,Fifth Ed.,Editors：Knipe,D.M.,and Howley,P.M.,Lippincott Williams & Wilkins Publishers,Philadelphia,PA,Chapters 33-35,2006。特定的瘟疫病毒包括(非侷限於)：牛病毒性下痢病毒(“BVDV”)、豬瘟病毒(“CSFV”，亦稱為豬霍亂病毒)以及邊界病毒(“BDV”)。
例示性實施態樣的敘述
本文所提供的係可用於治療患者之肝臟疾病(諸如，HCV感染)的化合物、組成物及方法。另外還提供了可用於如是方法的劑型。
定義
當提到本文所提供之化合物時，下列的專有名詞具有下列的定義，除非另有指示。除非另有定義，本文所用之所有技術及科學專有名詞皆具有與習於此藝之士普遍所理解者相同的意義。在本文之專有名詞有多種定義的情況下，以在此段落中者為準，除非另有聲明。
本文所用之「烷基」一詞，除非另有指定，係指飽和的直鏈或支鏈烴。於某些實施態樣中，烷基基團係一級、二級或三級烴。於某些實施態樣中，烷基基團包括1至10個碳原子，亦即，C1至C10烷基。於某些實施態樣中，烷基基團係選自：甲基、CF3、CCl3、CFCl2、CF2Cl、乙基、CH2CF3、CF2CF3、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、以及2,3-二甲基丁基。該專有名詞同時包括經取代及未經取代的烷基基團，包括鹵化的烷基基團。於某些實施態樣中，該烷基基團係氟化的烷基基團。可用來取代烷基基團之部分體的非限制例係選自：未經保護或視需要經保護的鹵素(氟 基、氯基、溴基或碘基)、羥基、羰基、磺醯基、胺基、烷胺基、芳胺基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸根、膦酸、磷酸根或膦酸根，如習於此藝之士已知者，例如，教示於下列者：Greene,et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Second Edition,1991，其特此併入本文為參考。
本文所用之「低級烷基」一詞，除非另有指定，係指具有1至6個碳原子之飽和的直鏈或支鏈烴，亦即，C1至C6烷基。於某些實施態樣中，該低級烷基基團係一級、二級或三級烴。該專有名詞包括經取代及未經取代的部分體。
本文所用之「高級烷基」一詞，除非另有指定，係指具有7至30個碳原子之飽和的直鏈或支鏈烴，亦即，C7至C30烷基。於某些實施態樣中，該高級烷基基團係一級、二級、或三級烴。該專有名詞同時包括經取代及未經取代的部分體。
本文所用之「環烷基」一詞，除非另有指定，係指飽和的環狀烴。於某些實施態樣中，環烷基基團可為飽和的、及/或橋聯的、及/或非橋聯的、及/或稠合的雙環基團。於某些實施態樣中，環烷基基團包括3至10個碳原子，亦即，C3至C10環烷基。於某些實施態樣中，環烷基具有3至15個(C3-15)、3至10個(C3-10)、或3至7個(C3-7)碳原子。於某些實施態樣中，環烷基基團係環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己基甲基 、環庚基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、十氫萘基或金剛烷基。該名詞同時包括經取代及未經取代的環烷基基團，包括鹵化的環烷基基團。於某些實施態樣中，該環烷基係氟化的環烷基基團。可用來取代環烷基基團之部分體的非限制例係選自：未經保護或視需要經保護的鹵素(氟基、氯基、溴基或碘基)、羥基、羰基、磺醯基、胺基、烷胺基、芳胺基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸根、膦酸、磷酸根或膦酸根。
本文所用之「伸環丙基」係指二價的環丙烷基團。於某些實施態樣中，伸環丙基基團係具有式
本文所用之「伸環氧乙基」係指二價的環氧乙烷基團。於某些實施態樣中，伸環氧乙基團係具有式
「伸烷基」係指二價飽和的脂族烴基團，尤指具有1至11個碳原子者，其可為直鏈的或支鏈的。於某些實施態樣中，伸烷基基團含有1至10個碳原子。該名詞同時包括經取代及未經取代的部分體。該名詞之例子有諸如下列的基團：亞甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2CH2-)、伸丙基異構形(例如，-CH2CH2CH2-及-CH(CH3)CH2-)等等。該名詞包括具有一個以上之雙鍵的基團，諸如，丙二烯類基團，包含伸丙二烯基(>C=C=C<)或丙二烯基( >C=C=CH2)基團。該名詞包括鹵化的伸烷基基團。於某些實施態樣中，該伸烷基基團係氟化的伸烷基基團。可用來取代伸烷基基團之部分體的非限制例係選自：未經保護或視需要經保護的鹵素(氟基、氯基、溴基或碘基)、羥基、羰基、磺醯基、胺基、烷胺基、烷芳基、芳胺基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸根、膦酸、磷酸根及膦酸根。
「烯基」係指單價的烯烴系不飽和烴基團，於某些實施態樣中，其係具有多達約11個碳原子、2至8個碳原子、或2至6個碳原子，其可為直鏈或支鏈的且具有至少1個或1至2個烯烴不飽和位置。該名詞同時包括經取代及未經取代的部分體。例示性的烯基基團包括：乙烯基(亦即，乙烯基或-CH=CH2)、正丙烯基(-CH2CH=CH2)、異丙烯基(-C(CH3)=CH2)等等。該名詞包括鹵化的烯基基團。於某些實施態樣中，該烯基基團係氟化的烯基基團。可用來取代烯基基團之部分體的非限制例係選自：未經保護或視需要經保護的鹵素(氟基、氯基、溴基或碘基)、羥基、羰基、磺醯基、胺基、烷胺基、芳胺基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸根、膦酸、磷酸根或膦酸根。
本文所用之「環烯基」，除非另有指定，係指不飽和的環狀烴。於某些實施態樣中，環烯基係指包括至少一個雙鍵的單-或多環系統。於某些實施態樣中，該環烯基基團可為橋聯的、非橋聯的、及/或稠合的雙環基 團。於某些實施態樣中，該環烯基包括3至10個碳原子，亦即，C3至C10環烷基。於某些實施態樣中，該環烯基具有3至7個(C3-10)、或4至7個(C4-7)碳原子。該名詞同時包括經取代及未經取代的環烯基基團，包括鹵化的環烯基基團。於某些實施態樣中，該環烯基基團係氟化的環烯基基團。可用來取代環烯基基團之部分體的非限制例係選自：未經保護或視需要經保護的鹵素(氟基、氯基、溴基或碘基)、羥基、羰基、磺醯基、胺基、烷胺基、芳胺基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸根、膦酸、磷酸根或膦酸根。
「伸烯基」係指二價的烯烴系不飽和烴基團，於某些實施態樣中，其係具有多達約11個碳原子或2至6個碳原子，其可為直鏈或支鏈的且具有至少1個或1至2個烯烴不飽和位置。該名詞係例示為諸如下列之基團：伸乙烯基(-CH=CH-)、伸丙基異構形(例如，-CH=CHCH2-及-C(CH3)=CH-及-CH=C(CH3)-)等等。該名詞同時包括經取代及未經取代的伸烷烯基基團，包括鹵化的伸烯基基團。於某些實施態樣中，該伸烯基基團係氟化的伸烯基基團。可用來取代伸烯基基團之部分體的非限制例係選自：未經保護或視需要經保護的鹵素(氟基、氯基、溴基或碘基)、羥基、羰基、磺醯基、胺基、烷胺基、芳胺基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸根、膦酸、磷酸根或膦酸根。
「炔基」係指炔屬不飽和烴基團，在某些實 施態樣中，其係具有多達約11個碳原子或2至6個碳原子，其可為直鏈或支鏈的且具有至少1個或1至2個炔基不飽和位置。炔基基團之非限制例包括：乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-CH2C≡CH)等等。該名詞同時包括經取代及未經取代的炔基基團，包括鹵化的炔基基團。於某些實施態樣中，該炔基基團係氟化的炔基基團。可用來取代炔基基團之部分體的非限制例係選自：未經保護或視需要經保護的鹵素(氟基、氯基、溴基或碘基)、羥基、羰基、磺醯基、胺基、烷胺基、芳胺基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸根、膦酸、磷酸根或膦酸根。
本文所用之「芳基」一詞，除非另有指示，係指苯基、聯苯基或萘基。該名詞同時包括經取代及未經取代的部分體。芳基基團可被任何所敘述的部分體所取代，包括(但非侷限於)一或多個選自下列的部分體：未經保護或視需要經保護的鹵素(氟基、氯基、溴基或碘基)、烷基、鹵烷基、羥基、胺基、烷胺基、芳胺基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸根、膦酸、磷酸根或膦酸根，如習於此藝之士已知者，例如，教示於下列者：Greene,et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Second Edition,1991，其特此併入本文為參考。
「烷氧基」係指-OR’基團，其中，R’係烷基或環烷基。舉例而言，烷氧基基團包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁基、第三丁氧基、第二丁 氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等等。
「烷氧羰基」係指-C(O)-烷氧基原子團，其中，烷氧基係如本文所定義者。
「雜環基烷基」一詞係指-烷基-雜環基原子團，其中，烷基及雜環基係如本文所定義者。
「烷羰基硫烷基」一詞係指-烷基-S-C(O)-烷基原子團，其中，烷基係如本文所定義者。
「烷氧羰基烷基」一詞係指-烷基-C(O)-烷氧基原子團，其中，烷基及烷氧基係如本文所定義者。
「芳基烷氧羰基烷基」一詞係指-烷基-C(O)-烷氧基-芳基原子團，其中，烷基、烷氧基及芳基係如本文所定義者。
「烷基羰基烷氧基(芳烷基)」一詞係指-烷氧基(-烷基-芳基)-C(O)-烷基原子團，其中，烷基、烷氧基及芳基係如本文所定義者。
「(烷氧羰基)(烷氧羰基胺基)烷基」一詞係指-烷基(-羰基-烷氧基)(-胺基-羰基-烷氧基)原子團，其中，烷基、羰基、烷氧基、及胺基係如本文所定義者。
「環烷基羰基烷氧基」一詞係指-烷氧基-C(O)-環烷基原子團，其中，烷氧基及環烷基係如本文所定義者。
「烷氧羰基胺基烷基羰基硫烷基」一詞係指-烷基-S-C(O)-NH-烷基-C(O)-烷氧基或-烷基-S-C(O)-烷基- NH-C(O)-烷氧基原子團，其中，烷基及烷氧基係如本文所定義者。
「羥基烷基羰基硫烷基」一詞係指-烷基-S-C(O)-烷基-OH，其中，烷基係如本文所定義者。
「胺基烷基羰基烷氧基羰基硫烷基」一詞係指-烷基-S-C(O)-烷氧基-C(O)-NH-烷基或-烷基-S-C(O)-烷氧基-C(O)-烷基-NH2原子團，其中，烷基及烷氧基係如本文所定義者。
「烷氧羰基胺基烷基」一詞係指-烷基-NH-C(O)-烷氧基或-NH-烷基-C(O)-烷氧基原子團，其中，烷基及烷氧基係如本文所定義者。
「羥基烷基」一詞係指-烷基-OH原子團，其中，烷基係如本文所定義者。
「胺基烷基羰基烷氧基」一詞係指-烷氧基-C(O)-烷基-NH2或-烷氧基-C(O)-NH-烷基原子團，其中，烷基及烷氧基係如本文所定義者。
「胺基」係指-NH2或-NH-R原子團，其中，各個R係獨立示烷基、芳基、或環烷基。
「胺基醇」係指-NHLOH原子團，其中，L係伸烷基。
「羧基(carboxyl或carboxy)」係指-C(O)OH原子團。
「烷胺基」或「芳胺基」一詞係指分別具有1或2個烷基或芳基取代基的胺基基團。於某些實施態樣 中，該烷基取代基係高級烷基。於某些實施態樣中，該烷基取代基係低級烷基。於其他的實施態樣中，該烷基、高級烷基、或低級烷基係未經取代的。
「鹵素」或「鹵基」係指氯基、溴基、氟基或碘基。
「單烷基胺基」係指烷基-NR’-基團，其中，R’係選自：氫及烷基或環烷基。
「硫代烷氧基」係指-SR’基團，其中，R’係烷基或環烷基。
「雜環基」或「雜環的」一詞係指單價單環的非芳族環系統及/或含有至少一個非芳族環的多環系統，其中，一或多個非芳族環原子係獨立選自O、S、或N的雜原子且剩餘的環原子為碳原子。於某些實施態樣中，該雜環基或雜環的基團具有3至20個、3至15個、3至10個、3至8個、4至7個、或5至6個環原子。雜環基基團係透過非芳族環鍵結至分子的剩餘部分。於某些實施態樣中，雜環基係單環、雙環、三環、或四環的環系統，其可包括稠合的或橋聯的環系統，且其中，氮或硫原子可任意經氧化的，氮原子可任意為四級化的，且某些環可為部分或完全飽合的，或芳族的。該雜環基可在任何雜原子或碳原子上附接至主結構，導致產生安定的化合物。如是雜環原子團的例子包括(但不侷限於)：氮雜環庚三烯基(azepinyl)、苯並二氧雜環己基、苯並二氧雜環戊基、苯並呋喃酮基(benzofuranonyl)、苯並哌喃酮基、 苯並哌喃基、苯並四氫呋喃基、苯並四氫噻吩基、苯並硫哌喃基、苯並噁基、β-咔啉基、基、色酮基(chromonyl)、啈啉基、香豆素基、十氫異喹啉基、二氫苯並異噻基、二氫苯並異噁基、二氫呋喃基、二氫異吲哚基、二氫哌喃基、二氫吡唑基、二氫吡基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氧雜環戊基、1,4-二噻基、呋喃酮基、咪唑啶基、咪唑啉基、吲哚啉基、異苯並四氫呋喃基、異苯並四氫噻吩基、異基、異香豆素基、異吲哚啉基、異四氫噻唑基、異噁唑啶基、嗎福啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、噁唑啶酮基、噁唑啶基、環氧乙基、哌基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、硫雜嗎福啉基、四氫噻唑基、四氫喹啉基、及1,3,5-三噻基。於某些實施態樣中，雜環基亦可如本文所記載者任意經取代。
「雜芳基」一詞係指單價單環的芳族基團及/或含有至少一個芳族環的多環芳族基團，其中，至少有一個芳族環在環內含有一或多個獨立選自O、S及N的雜原子。雜芳基基團係透過芳族環鍵結至分子的其餘部分。雜芳基基團之各環可含有一或二個O原子、一或二個S原子、及/或一至四個N原子，先決條件為：各環內的雜原子總數係4個或更少且各環含有至少一個碳原子。於某些實施態樣中，該雜芳基有5至20個、5至15個、或5 至10個環原子。單環雜環基基團之例子包括(但不侷限於)：呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁二唑基、噁唑基、吡基、吡唑基、嗒基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三基及三唑基。雙環雜芳基基團的例子包括(但不侷限於)：苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並異噁唑基、苯並哌喃基、苯並噻二唑基、苯並噻唑基、苯並噻吩基、苯並三唑基、苯並噁唑基、呋喃並吡啶、嘧唑並吡啶基、咪唑並噻唑基、吲基、吲哚基、吲唑基、異丙並呋喃基、異苯並噻吩基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、啶基、噁唑並吡啶基、呔基、喋啶基、嘌呤基、吡啶並吡啶基、吡咯並吡啶基、喹啉基、喹噁啉基、喹唑啉基、噻二唑並嘧啶基、以及噻吩並吡啶基。三環雜芳基基團之例子包括(但不侷限於)：吖啶基、苯並吲哚基、咔唑基、二苯並呋喃基、萘嵌間二氮雜苯基(perimidinyl)、啡啉基、啡啶基、啡呻基、啡基、苯並噻基、苯並噁基、以及基。於某些實施態樣中，雜芳基亦可如本文所記載地任意經取代。
「烷基芳基」一詞係指帶有烷基取代基的芳基基團。「芳烷基」或「芳基烷基」等詞係指帶有芳基取代基的烷基基團。
「烷基雜環基」一詞係指帶有烷基取代基的雜環基基團。「雜環基烷基」一詞係指帶有雜環基取代基的烷基基團。
「烷基雜芳基」一詞係指帶有烷基取代基的雜芳基基團。「雜芳基烷基」一詞係指帶有雜芳基取代基的烷基基團。
本文所用之「保護基團」一詞，除非另有定義，係指添加至氧、氮或磷原子上以防止其進一步反應或供其他目的之用的基團。對於習於有機合成技藝之士而言，有各種各樣的氧及氮保護基團係已知的。
「藥學上可接受的鹽類」係指本文所提供之化合物的任何鹽類，其保有生物性質且其不具有毒性或是要不然非為藥學用途所不歡迎的。如是鹽類可衍生自技藝上所熟知之各種有機及無機的相對離子。如是鹽類包括(但不侷限於)：(1)使用諸如下列之有機或無機酸類所形成的酸加成鹽類：氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、胺磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、環戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗壞血酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、苦味酸、桂皮酸、苦杏仁酸、酞酸、月桂酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯基苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡萄庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、苯甲酸、麩胺酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸、環己基胺磺酸、金雞納酸、黏康酸以及類似 的酸類；或是(2)鹼加成鹽類，其係當母化合物內所存在之酸性質子(a)被金屬離子，例如，鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子，或是鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，諸如，鈉、鉀、鈣、鎂、鋁、鋰、鋅、及鈀氫氧化物、氨所替代而形成的；或是(b)與有機鹼(諸如，脂族、非環狀、或芳族有機胺類)配位時所形成的，例如，氨、甲基胺、二甲基胺、二乙基胺、甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N,N’-二苄基乙二胺、氯基普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-苄基苯乙基胺、N-甲基還原葡萄胺哌、三(羥甲基)-胺基甲烷、氫氧化四甲基銨等等。
藥學上可接受之鹽類還包括(舉例而言且非限制)：鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨鹽等等，以及無毒性有機或無機酸類之鹽類(當化合物含有鹼性官能性時)，諸如，氫鹵化物(例如，氫氯化物及氫溴化物)、硫酸鹽、磷酸鹽、胺磺酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、三氯乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、環戊基丙酸鹽、乙醇酸鹽、戊二酸鹽、丙酮酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、山梨酸鹽、抗壞血酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、3-(4-羥基苄醯基)苯甲酸鹽、苦味酸鹽、桂皮酸鹽、杏仁酸鹽、酞酸鹽、月桂酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、1,2-乙烷-二磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、4-氯基苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、4-甲苯磺酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺 酸鹽、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸鹽、葡萄庚酸鹽、3-苯基丙酸鹽、三甲基乙酸鹽、第三丁基乙酸鹽、月桂基硫酸鹽、葡萄糖酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、羥基萘酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、環己基胺磺酸鹽、金雞納酸鹽、黏康酸鹽等等。
本文所用之「核鹼」一詞係指核苷或核酸的鹼部分。於某些實施態樣中，核鹼係如本文所定義之嘌呤或嘧啶鹼。
「嘌呤」或「嘧啶」鹼等詞係指(非侷限於)：腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-醯基嘌呤(其中，醯基係C(O)(烷基、芳基、烷基芳基、或芳基烷基))、N6-苄基嘌呤、N6-鹵基嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-炔屬嘌呤、N6-醯基嘌呤、N6-羥基烷基嘌呤、N6-烷基胺基嘌呤、N6-硫烷基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫基嘌呤、胸腺嘌呤、胞嘧啶、5-氟基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮雜嘧啶(包括6-氮雜胸嘧啶、2-及/或4-巰基嘧啶)、尿嘧啶、5-鹵基尿嘧啶(包括5-氟基尿嘧啶)、C5-烷基嘧啶、C5-苄基嘧啶、C5-鹵基嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-炔屬嘧啶、C5-醯基嘧啶、C5-羥烷基嘌呤、C5-醯胺基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-碘基嘧啶、C6-碘基嘧啶、C5-溴基-乙烯基嘧啶、C6-溴基-乙烯基嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-胺基-嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫基嘌呤、5-氮雜胞苷基、5-氮雜尿嘧啶基、三唑並吡啶基、咪唑並吡啶基、吡咯並嘧啶基、以及吡唑並嘧啶基。嘌呤鹼類包 括(但不侷限於)：鳥嘌呤、腺嘌呤、次黃嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、7-去氮腺嘌呤、2,6-二胺基嘌呤、及6-氯基嘌呤。視需要或隨意地，鹼上的官能性氧及氮機團可被保護起來。適當的保護基團係習於此藝之士所熟知者，且包括：三甲基矽基、二甲基己基矽基、第三丁基二甲基矽基、以及第三丁基二苯基矽基、三苯甲基、烷基基團、以及醯基基團(諸如，乙醯基及丙醯基、甲烷磺醯基、及對甲苯磺醯基)。
「醯基」或「O-鍵聯酯」等詞係指式C(O)R’的基團，其中，R’示烷基或環烷基(包括低級烷基)、胺基酸的羧酸酯殘基、芳基(包括苯基)、烷芳基、芳烷基(包括苄基)、烷氧基烷基(包括甲氧基甲基)、芳氧基烷基(諸如，苯氧基甲基)；或是經取代的烷基(包括低級烷基)、芳基(包括苯基，其任意經氯基、溴基、氟基、碘基、C1至C4烷基或C1至C4烷氧基所取代)、磺酸酯[諸如，烷基或芳基烷基磺醯基(包括甲烷磺醯基)、單、二或三磷酸酯]、三苯甲基或單甲氧基-三苯甲基、經取代的苄基、烷芳基、芳基烷基(包括苄基)、烷氧基烷基(包括甲氧基甲基)、芳基氧基烷基(諸如，苯氧基甲基)。酯類內的芳基基團最佳地包含苯基基團。詳而言之，醯基基團包括：乙醯基、三氟乙醯基、甲基乙醯基、環丙基乙醯基、丙醯基、丁醯基、己醯基、庚醯基、辛醯基、新庚醯基、苯基乙醯基、2-乙醯氧基-2-苯基乙醯基、二苯基乙醯基、α-甲氧基-α-三氟甲基-苯基乙醯 基、溴乙醯基、2-硝基-苯乙醯基、4-氯基-苯乙醯基、2-氯基-2,2-二苯基乙醯基、2-氯基-2-苯基乙醯基、三甲基乙醯基、氯基二氟乙醯基、全氟乙醯基、氟基乙醯基、溴基二氟乙醯基、甲氧基乙醯基、2-硫基苯乙醯基、氯基磺醯基乙醯基、3-甲氧基苯基乙醯基、苯氧基乙醯基、第三丁基乙醯基、三氯乙醯基、單氯-乙醯基、二氯乙醯基、7H-十二氟基-庚醯基、全氟-庚醯基、7H-十二-氟庚醯基、7-氯基十二氟基-庚醯基、7-氯基-十二氟基-庚醯基、7H-十二氟基庚醯基、7H-十二-氟基庚醯基、九-氟基-3,6-二氧雜-庚醯基、九氟基-3,6-二氧雜庚醯基、全氟庚醯基、甲氧基苄醯基、甲基3-胺基-5-苯基硫苯-2-羧基、3,6-二氯基-2-甲氧基-苄醯基、4-(1,1,2,2-四氟基-乙氧基)-苄醯基、2-溴基-丙醯基、ω-胺基癸醯基、癸醯基、正十五醯基、硬脂醯基、3-環戊基-丙醯基、1-苯-羧基、O-乙醯基苦杏仁醯基、三甲基乙醯基乙醯基、1-金剛烷-羧基、環己烷-羧基、2,6-吡啶二羧基、環丙烷-羧基、環丁烷-羧基、全氟環己基羧基、4-甲基苄醯基、氯甲基異噁唑基羰基、全氟環己基羧基、巴豆醯基、1-甲基-1H-吲唑-3-羰基、2-丙烯基、異戊醯基、1-吡咯啶羰基、4-苯基苄醯基。
「胺基酸」一詞係指天然存在及合成的α、β γ或δ胺基酸，且包括(但不侷限於)蛋白質內所發現到的胺基酸，亦即，甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、脯胺酸、絲胺 酸、蘇胺酸、半胱胺酸、酪胺酸、天冬醯胺酸、麩醯胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、離胺酸、精胺酸及組胺酸。於某些實施態樣中，該胺基酸係L-組態的。另外，該胺基酸亦可為下者的衍生物：丙胺醯基、纈胺醯基、白胺醯基、異白胺醯基、脯胺醯基、苯丙胺醯基、色胺醯基、甲硫胺醯基、甘胺醯基、絲胺醯基、蘇胺醯基、半胱胺醯基、酪胺醯基、天冬醯胺醯基、麩醯胺醯基、天冬胺醯基、麩胺醯基、離胺醯基、精胺醯基、組胺醯基、β-丙胺醯基、β-纈胺醯基、β-白胺醯基、β-異白胺醯基、β-脯胺醯基、β-苯丙胺醯基、β-色胺醯基、β-甲硫胺醯基、β-甘胺醯基、β-絲胺醯基、β-蘇胺醯基、β-半胱胺醯基、β-酪胺醯基、β-天冬醯胺醯基、β-麩醯胺醯基、β-天冬胺醯基、β-戊二醯基、β-離胺醯基、β-精胺醯基或β-組胺醯基。
「胺基酸衍生物」一詞係指可由本文所記述及例示之天然或非天然存在之胺基酸衍生得的基團。胺基酸衍生物對於習於此藝之士而言係顯而易知的且包括(但不侷限於)：天然及非天然存在胺基酸之酯、胺基醇、胺基醛、胺基內酯、及N-甲基衍生物。於一實施態樣中，胺基酸衍生物係以本文所記述之化合物的取代基形式提供，其中，該取代基係-NH-G(S C )-C(O)-Q或-OC(O)G(S C )-Q，其中，Q示-SR、-NRR或烷氧基，R示氫或烷基，Sc示天然存在或非天然存在之胺基酸的側鏈且G示C1-C2烷基。於某些實施態樣中，G示C1烷基且Sc係選自：氫、 烷基、雜烷基、芳基烷基及雜芳基烷基。
本文所用的「乙內醯脲基」一詞係指基團 ，其中，R XX 及R YY 各自獨立示氫或低級烷基。
本文所用之「乙內醯脲基烷基」係指-烷基-乙內醯脲基基團，其中，烷基及乙內醯脲基係如本文所記述者。
就用於核苷組成物而言，「實質上不含」或「實質上不存在」等詞係指一核苷組成物，其包括至少85或90重量%(於某些實施態樣中，95、98、99或100重量%)之該核苷組成物的指定鏡像異構物。於某些實施態樣中，在本文所提供的方法及化合物中，該混合物係實質上不含鏡像異構物的。
同樣地，就用於核苷組成物而言，「單離的」一詞係指一核苷組成物，其包括至少85、90、95、98、99至100重量%的核苷，剩餘部分則包含其他化學物種或鏡像異構物。
「溶劑化物」係指本文所提供之化合物或其鹽類，彼等還包括了藉由非共價分子間力鍵結之化學計量或非化學計量之量的溶劑。若該溶劑係水，則該溶劑化物為水合物。
「同位素組成」係指就一特定原子而言所存在之各同位素的量，且「天然同位素組成」係指就一特定原子而言之天然存在同位素組成或豐度。在本文中，含有 彼等之天然存在同位素組成的原子亦可稱作為「非濃化的(non-enriched)」原子。除非另有指定，本文所敘述之化合物的原子意旨表示該原子之任何適當的同位素。例如，除非另有說明，當一位置係特別指定為「H」或「氫」時，該位置係被瞭解為具有在其天然同位素組成下的氫。
「同位素濃化度(isotopic enrichment)」係指於分子之一特定原子上所併入之供取代該原子之天然同位素豐度的特定同位素百分比。例如，於一特定位置的氘濃化度1%係指於一特定試樣中有1%的分子在該特定的位置上含有氘。由於氘之天然存在的分佈係約0.0156%，因此，使用非濃化起始物所合成得之化合物內任何位置上的氘濃化度係約0.0156%。本文所提供之化合物的同位素濃化度可藉由採用習於此藝之士已知之慣用分析方法(包括質譜測定法及核磁共振光譜法)，測定得。
「同位素濃化的」係指一原子具有非為該原子之天然同位素組成的同位素組成。「同位素濃化的」亦可指一化合物具有至少一個原子，其具有非為該原子之天然同位素組成的同位素組成。
本文所用之「烷基」、「環烷基」、「烯基」、「環烯基」、「炔基」、「芳基」、「烷氧基」、「烷氧羰基」、「胺基」、「羧基」、「烷胺基」、「芳胺基」、「硫代烷氧基」、「雜環基」、「雜芳基」、「烷基雜環基」、「烷基雜芳基」、「醯基」、「芳烷 基」、「烷芳基」、「嘌呤」、「嘧啶」、「羧基」以及「胺基酸」基團在一或多個有氫存在的位置上任意包含氘，且其中，原子或原子們之氘組成係非天然的同位素組成。
同樣地，本文所用之「烷基」、「環烷基」、「烯基」、「環烯基」、「炔基」、「芳基」、「烷氧基」、「烷氧羰基」、「羧基」、「烷胺基」、「芳胺基」、「硫代烷氧基」、「雜環基」、「雜芳基」、「烷基雜環基」、「烷基雜芳基」、「醯基」、「芳烷基」、「烷芳基」、「嘌呤」、「嘧啶」、「羧基」以及「胺基酸」基團任意地包含非天然同位素組成之量的碳-13。
本文所用之EC50係指特定受試化合物的劑量、濃度或量，其引出該特定受試化合物所誘發、刺激或強化之特定反應的50%最大表現的劑量依賴性反應。
本文所用之IC50係指特定受試化合物在測量如是反應之分析中達到最大反應之50%抑制作用時的量、濃度或劑量。
本文所用之「宿主」一詞係指病毒於其中能夠複製的任何單細胞或多細胞有機體，包括細胞株及動物，且於某些實施態樣中，係指人類。另外，該宿主亦可載有黃熱病毒科病毒基因體的一部分(其複製或功能可被本發明之化合物改變)。宿主一詞特別包括：感染的細胞、經黃熱病毒科基因體之全部或部分感染的細胞及動 物，尤指靈長類動物(包括黑猩猩)及人類。就本發明之大多數的動物應用而言，宿主係人類病患。然而，就某些適應症而言，獸醫上的應用係藉由本發明可清楚預見的(諸如，黑猩猩)。
本文所用之「患者」及「病患」在本文中係可互換使用的。「患者(單數)」及「患者(複數)」係指動物，諸如哺乳動物，包括非靈長類(例如，牛、豬、馬、貓、狗、大鼠、及小鼠)及靈長類(例如，猴子(諸如，馬來猴)、黑猩猩及人類)，例如，人類。於某些實施態樣中，該患者對於目前的C型肝炎感染的治療係反挫或不反應的。於另外的實施態樣中，該患者係農場動物(例如，馬、牛、豬等等)或是寵物(例如，狗或貓)。於某些實施態樣中，該患者係人類。
本文所用之「治療劑(單數)」及「治療劑(複數)」等詞係指可用於治療或預防病症或其一或多個症狀的任何藥劑。於某些實施態樣中，該「治療劑」一詞包括本文所提供的化合物。於某些實施態樣中，治療劑乃已知可用於或是已經或目前正用於治療或預防病症或其一或多個症狀的藥劑。
「治療有效量」係指投藥給患者供治療疾病時足以實現如是疾病之治療的化合物或組成物量。「治療有效量」尤其係隨著化合物、疾病及其嚴重性、以及接受治療之患者的年齡、體重等而變化。
於某些實施態樣中，任何疾病或病症的「治 療(treating或treatment)」係指舒緩患者體內的疾病或病症。於另外的實施態樣中，「治療(treating或treatment)」包括舒緩至少一個體參數(physical parameter)，其可能係患者無法識別的。於又另外的實施態樣中，治療(treating或treatment)包括疾病或病症之身體上(例如，可識別症狀的安定)或生理上(例如，體參數的安定)或二者的調制。於又另外的實施態樣中，治療(treating或treatment)包括延緩疾病或病症的發病。
本文所用之「預防劑(單數)」及「預防劑(複數)」係指可用於預防病症或其一或多個症狀的任何藥劑。於某些實施態樣中，「預防劑」一詞包括本發明所提供的化合物。於某些其他實施態樣中，「預防劑」一詞並不是指本發明所提供的化合物。例如，預防劑乃已知可用於，或是已經或目前正用於預防或阻礙病症之發病、進展、惡化及/或嚴重化的藥劑。
本文所用之「預防有效量」片語係指治療(例如，預防劑)的量，其足以導致與病症有關之一或多個症狀之進展、復發或發病的預防或減少，或是增強或改良另一治療(例如，另外的治療劑)的預防效果。
化合物
本文所提供的係可用於治療肝臟疾病及病況(例如，黃熱病毒科感染，諸如，HCV感染)的D-胺基酸化合物。該D-胺基酸化合物可如本文所敘述地形成且 可用於治療，例如，黃熱病毒科感染(諸如，HCV感染)。
於某些實施態樣中，本文所提供的係根據式(2001)的化合物：
或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構體、互變異構體或同質異形體，其中：Base示核鹼；A示S或O；W示S或O；X示D-胺基酸殘基、或其酯類；Y示氫、-OR 1 、-SR 1 、或-NR 1 R 2 ；R b1 示烷基、環烷基、-H、疊氮基、氰基、或鹵素；R b2 示-OH、-Cl、-F、-H、疊氮基、氰基、胺基、或烷氧基，或是，替代地，R b1 及R b2 連同彼等所附接的碳原子聯合形成三員的碳環的或雜環的環；R c 示-H或-OH，或是，替代地，Y及R c 聯合形成六員的雜環，其中，Y及R c 一起示單一的二價-O-；R d 示-H、-F、疊氮基、或丙二烯基；或是，替代地，R b2 及R d 聯合形成伸烷基或經取代的伸烷基；R e 示-H或烷基；各R 1 獨立示烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、經取代的烷基或乙內醯脲基烷基；且各R 2 獨立示氫或烷基。於式(2001)之某些實施態樣中，R b1 及R b2 連同彼等所附接碳原子聯合形成三員碳環或雜環的環。於某些實施態樣中，R b1 及R b2 連同彼等所附接的碳原子聯合形成伸環丙基或伸環氧乙基。
於某些實施態樣中，本文所提供的係根據式(I)的化合物：
或其藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、立體異構體、互變異構體或同質異形體。
於某些實施態樣中，本文所提供的係根據式(Ia)或(Ib)的化合物：
或其藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、立體異構體、互變異構體或同質異形體。於某些實施態樣中，所提供的係R P化合物。於某些實施態樣中，所提供的係S P化合物。
於式(I)、(Ia)或(Ib)中，Base係習於此藝之士已知的任何核鹼。Base可為天然存在的核鹼，或是其可為習於此藝之士已知的非天然核鹼。於某些實施態樣中，Base係嘌呤或嘧啶核鹼。於特定的實施態樣中，Base係鳥苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或彼等之衍生物。示範性的核鹼記載於本文中。
於式(I)、(Ia)或(Ib)中，W示S或 O。於某些實施態樣中，W示S。於某些實施態樣中，W示O。
於式(I)、(Ia)或(Ib)中，X示D-胺基酸殘基、或其酯類。X可為習於此藝之士已知的任何D-胺基酸殘基。X可為天然存在之胺基酸殘基的D-鏡像異構物，或是X可為非天然胺基酸殘基的D-鏡像異構物。於特定的實施態樣中，X係D-丙胺酸、D-苯丙胺酸、D-纈胺酸或D-第三白胺酸。於較佳的實施態樣中，X係D-丙胺酸。該酯類可為習於此藝之士已知的任何酯類。於特定的實施態樣中，該酯類係烷酯類。於某些實施態樣中，該酯類係選自：乙酯、丙酯、正丙酯、異丙酯、丁酯、第三丁酯、正丁酯、以及環戊酯。
於式(I)、(Ia)或(Ib)中，Y示氫、-OR 1 、-SR 1 、或-NR 1 R 2 。各R 1 獨立示烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、經取代的烷基或乙內醯脲基烷基。於某些實施態樣中，各R 1 獨立示烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基羰基硫烷基、烷氧羰基烷基、芳基烷氧羰基烷基、烷羰基烷氧基(芳基烷基)、(烷氧羰基)(烷氧羰基胺基)烷基、環烷基羰基烷氧基、烷氧羰基胺基烷基羰基硫烷基、羥基烷羰基硫烷基、胺基烷羰基烷氧羰基硫烷基、或乙內醯脲基烷基。各R 2 獨立示氫或烷基。於特定的實施態樣中，R 2 示H。
於式(I)、(Ia)或(Ib)中，R c 示-H或-OH。替代 地，於某些實施態樣中，Y及R c 聯合形成六員雜環的環，其中，Y及R c 一起示單一的二價-O-。於此等實施態樣中，化合物包含有鍵聯核苷糖之3’及5’碳的環狀磷酸根基團。
於式(I)、(Ia)或(Ib)中，R b1 示-CH3、-H、疊氮基、氰基、或鹵素。於某些實施態樣中，R b1 示-CH3。還有，於式(I)、(Ia)或(Ib)中，R b2 示-OH、-Cl、-F、-H、疊氮基、氰基、胺基、或烷氧基。於某些實施態樣中，R b2 示-OH。於某些實施態樣中，R b2 示-Cl。於某些實施態樣中，R b2 示-F。於式(I)、(Ia)或(Ib)的某些實施態樣中，R b1 及R b2 連同彼等所附接的碳原子聯合形成三員碳環或雜環的環。於某些實施態樣中，R b1 及R b2 連同彼等所附接的碳原子聯合形成伸環丙基或伸環氧乙基。
於式(I)、(Ia)或(Ib)中，R d 示-H、-F、疊氮基、或丙二烯基。於某些實施態樣中，R d 示-H。替代地，於某些實施態樣中，R b2 及R d 聯合形成伸烷基或經取代的伸烷基。於特定的實施態樣中，R b2 及R d 形成-CH2-O-。於特定的實施態樣中，該-CH2-係鍵聯至糖的4’碳，而該-O-係鍵聯至糖的2’碳。
於式(I)、(Ia)或(Ib)中，R e 示-H或烷基。於特定的實施態樣中，R e 示-H。
於根據式(I)、(Ia)或(Ib)之某些實施態樣中，R e 示-H；R d 示-H；R b1 示-CH3；R b2 示-OH、-Cl或-F；R c 示-H或-OH；且R 2 示H。於特定實施態樣中， R e 示-H；R d 示-H；R b1 示-CH3；R b2 示-OH、Cl或-F；R c 示-H或-OH；R 2 示H；且Base選自：鳥苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或彼等之衍生物。於特定實施態樣中，R e 示-H；R d 示-H；R b1 示-CH3；R b2 示-OH、-Cl或-F；R c 示-H或-OH；R 2 示H；Base係選自：鳥苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或彼等之衍生物；且X示D-丙胺酸或其酯類。於某些根據此段落的實施態樣中，Y係示烷基、芳 基、芳基烷基、環烷基或，其中R 3 示烷基、烷氧 羰基胺基烷基、羥基烷基、或胺烷基羰基烷氧基。
於根據式(I)、(Ia)或(Ib)之某些實施態樣中，R e 示-H；R b2 及R d 形成-CH2-O-；R b1 示-CH3；R c 示-H或-OH；且R 2 示H。於某些實施態樣中，R e 示-H；R b2 及R d 形成-CH2-O-；R b1 示-CH3；R c 示-H或-OH；R 2 示H且Base係選自：鳥苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或彼等之衍生物。於某些實施態樣中，R e 示-H；R b2 及R d 形成-CH2-O-；R b1 示-CH3；R c 示-H或-OH；R 2 示H且Base係選自：鳥苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或彼等之衍生物；且X示D-丙胺酸、或其酯類。於根據此段落的某些實施 態樣中，Y示烷基、芳基、芳基烷基、環烷基或 ，其中R 3 示烷基、烷氧羰基胺基烷基、羥基烷基、或胺烷基羰基烷氧基。
於根據式(I)、(Ia)或(Ib)之某些實施態樣中，R e 示-H；R b2 及R d 形成-CH2CH2-；R b1 示-CH3；R c 示-H或-OH；且R 2 示H。於某些實施態樣中，R e 示-H ；R b2 及R d 形成-CH2CH2-；R b1 示-CH3；R c 示-H或-OH；R 2 示H；且Base係選自：鳥苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或彼等之衍生物。於某些實施態樣中，R e 示-H；R b2 及R d 形成-CH2CH2-；R b1 示-CH3；R c 示-H或-OH；R 2 示H；且Base係選自：鳥苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或彼等之衍生物；且X示D-丙胺酸、或其酯類。於根據此段落的某些實施態樣中，Y示烷基、芳基、芳基烷基、環烷 基或，其中R 3 示烷基、烷氧羰基胺基烷基、羥基 烷基、或胺烷基羰基烷氧基。
於根據式(I)、(Ia)或(Ib)之某些實施態樣中，R e 示-H；R d 示-H；R b1 示-CH3；R b2 示-OH、-Cl或-F；R 2 示H；且Y及R c 一起表示單一的二價-O-。於特定實施態樣中，R e 示-H；R d 示-H；R b1 示-CH3；R b2 示-OH、-Cl或-F；R 2 示H；Y及R c 一起表示單一的二價-O-且Base係選自：鳥苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或彼等之衍生物。於特定實施態樣中，R e 示-H；R d 示-H；R b1 示-CH3；R b2 示-OH、-Cl或-F；R 2 示H；Y及R c 一起表示單一的二價-O-且Base係選自：鳥苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或彼等之衍生物；且X示D-丙胺酸、或其酯類。於根據此段落的某些實施態樣中，Y示烷基、芳基、芳基烷基、 環烷基或，其中R 3 示烷基、烷氧羰基胺基烷基、 羥基烷基、或胺烷基羰基烷氧基。
於某些實施態樣中，本文所提供的係根據式(II)的化合物：
或其藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、立體異構體、互變異構體或同質異形體。
於某些實施態樣中，本文所提供的係根據式(IIa)或(IIb)的化合物：
或其藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、立體異構體、互變異構體或同質異形體。於某些實施態樣中，所提供的係R P化合物。於某些實施態樣中，所提供的係S P化合物。
於式(II)、(IIa)及(IIb)中，符號R b1 、R b2 、R c 、R d 、R e 、W、Y及Base具有前文所提供的定義。
於式(II)、(IIa)及(IIb)中，各R 10 獨立示烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或是天然存在胺基酸的側鏈，而非氫。於特定實施態樣中，R 10 示甲基、異丙基、第三丁基或苄基。
於式(II)、(IIa)及(IIb)中，各R 11 獨立示烷基、環烷基或-H。於特定實施態樣中，各R 11 示乙 基、丙基、異丙基、正丙基、丁基、正丁基、第三丁基或環戊基。
於式(II)、(IIa)及(IIb)的某些實施態樣中，R c 示-H或-OH。替代地，於某些實施態樣中，Y及R c 聯合形成六員雜環，其中，Y及R c 一起示單一的二價-O-。於此等實施態樣中，該化合物包含有鍵聯核苷糖之3’及5’碳的環狀磷酸根基團。
於式(II)、(IIa)及(IIb)的某些實施態樣中，R b1 示-CH3。還有，於某些實施態樣中，R b2 示-OH、-Cl或-F。於某些實施態樣中，R b2 示-OH。於某些實施態樣中，R b2 示-Cl。於某些實施態樣中，R b2 示-F。
於式(II)、(IIa)及(IIb)的某些實施態樣中，R d 示-H。替代地，於某些實施態樣中，R b2 及R d 聯合形成伸烷基或經取代的伸烷基。於特定的實施態樣中，R b2 及R d 形成-CH2-O-。於特定的實施態樣中，該-CH2-係鍵聯至糖的4’碳，且-O-係鍵聯至糖的2’碳。
於式(II)、(IIa)及(IIb)的某些實施態樣中，R e 示-H或烷基。於特定的實施態樣中，R e 示-H。
於根據式(II)、(IIa)及(IIb)的某些實施態樣中，R e 示-H；R d 示-H；R b1 示-CH3；R b2 示-OH、-Cl或-F；R c 示-H或-OH；且R 2 示H。於特定實施態樣中，R e 示-H；R d 示-H；R b1 示-CH3；R b2 示-OH、-Cl或-F；R c 示-H或-OH；且R 2 示H；且Base係選自：鳥苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或彼等之衍生物。於特定實施態 樣中，R e 示-H；R d 示-H；R b1 示-CH3；R b2 示-OH、-Cl或-F；R c 示-H或-OH；且R 2 示H；且Base係選自：鳥苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或彼等之衍生物；且X示D-丙胺酸、或其衍生物。於根據此段落的某些實施態樣 中，Y示烷基、芳基、芳基烷基、環烷基或，其 中R 3 示烷基、烷氧羰基胺基烷基、羥基烷基、或胺烷基羰基烷氧基。於根據此段落的特定實施態樣中，R 10 示甲基、異丙基、第三丁基或苄基；且R 11 示乙基、丙基、異丙基、正丙基、丁基、正丁基、第三丁基或環戊基。
於根據式(II)、(IIa)及(IIb)的某些實施態樣中，R e 示-H；R b2 及R d 形成-CH2-O-；R b1 示-CH3；R c 示-H或-OH；且R 2 示H。於某些實施態樣中，R e 示-H；R b2 及R d 形成-CH2-O-；R b1 示-CH3；R c 示-H或-OH；且R 2 示H；且Base係選自：鳥苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或彼等之衍生物。於某些實施態樣中，R e 示-H；R b2 及R d 形成-CH2-O-；R b1 示-CH3；R c 示-H或-OH；且R 2 示H；且Base係選自：鳥苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或彼等之衍生物；且X示D-丙胺酸、或其酯類。於根據此段落的某些實施態樣中，Y示烷基、芳基、芳基烷基、環烷基 或，其中R 3 示烷基、烷氧羰基胺基烷基、羥基烷 基、或胺烷基羰基烷氧基。於根據此段落的特定實施態樣中，R 10 示甲基、異丙基、第三丁基或苄基；且R 11 示乙基、丙基、異丙基、正丙基、丁基、正丁基、第三丁基或 環戊基。
於根據式(II)、(IIa)及(IIb)的某些實施態樣中，R e 示-H；R b2 及R d 形成-CH2CH2-；R b1 示-CH3；R c 示-H或-OH；且R 2 示H。於某些實施態樣中，R e 示-H；R b2 及R d 形成-CH2CH2-；R b1 示-CH3；R c 示-H或-OH；且R 2 示H；且Base係選自：鳥苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或彼等之衍生物。於某些實施態樣中，R e 示-H；R b2 及R d 形成-CH2CH2-；R b1 示-CH3；R c 示-H或-OH；且R 2 示H；且Base係選自：鳥苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或彼等之衍生物；且X示D-丙胺酸、或其酯類。於根據此段落的某些實施態樣中，Y示烷基、芳基、 芳基烷基、環烷基或，其中R 3 示烷基、烷氧羰基 胺基烷基、羥基烷基、或胺烷基羰基烷氧基。於根據此段落的特定實施態樣中，R 10 示甲基、異丙基、第三丁基或苄基；且R 11 示乙基、丙基、異丙基、正丙基、丁基、正丁基、第三丁基或環戊基。
於根據式(II)、(IIa)及(IIb)的某些實施態樣中，R e 示-H；R d 示-H；R b1 示-CH3；R b2 示-OH、-Cl或-F；R 2 示H；且Y及R c 一起示單一的二價-O-。於特定的實施態樣中，R e 示-H；R d 示-H；R b1 示-CH3；R b2 示-OH、-Cl或-F；R 2 示H；Y及R c 一起示單一的二價-O-；且Base係選自：鳥苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或彼等之衍生物。於特定的實施態樣中，R e 示-H；R d 示-H；R b1 示-CH3；R b2 示-OH、-Cl或-F；R 2 示H；Y及R c 一起 示單一的二價-O-；且Base係選自：鳥苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或彼等之衍生物；且X示D-丙胺酸、或其酯類。於根據此段落的某些實施態樣中，Y示烷基、芳基、 芳基烷基、環烷基或，其中R 3 示烷基、烷氧羰基 胺基烷基、羥基烷基、或胺烷基羰基烷氧基。於根據此段落的特定實施態樣中，R 10 示甲基、異丙基、第三丁基或苄基；且R 11 示乙基、丙基、異丙基、正丙基、丁基、正丁基、第三丁基或環戊基。
於某些實施態樣中，所提供的係式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、或(IIb)中任一者所 示之化合物，其中：各Base獨立示，， ，或、或彼等之互變異構體； 各R 4 獨立示氫、羥基、羥基胺、烷胺基、鹵素、巰基、胺基或烷氧基；各R 5 獨立示氫、鹵素或甲基；且各R 6 獨立示氫、胺基、或鹵基。
於某些實施態樣中，所提供的係式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、或(IIb)中任一者所示之化合物，其中：各Base獨立示 或彼等之互變異構體；各R 4 獨立示氫、羥基、羥基胺、鹵素、巰基、胺基或烷氧基；且各R 5 獨立示氫、鹵素或甲基。於一實施態樣中，各R 4 示烷基胺基。於一實施態樣中，各R 4 示具有7至30個碳原子的烷基胺基。於一實施態樣中，各R 4 示具有15至30個碳原子的烷基胺基。於一實施態樣中，各R 4 示具有20至30個碳原子的烷基胺基。於一實施態樣中，各R 4 示具有7至15個碳原子的烷基胺基。於一實施態樣中，各R 4 示具有7至20個碳原子的烷基胺基。於一實施態樣中，各R 4 示具有10至20個碳原子的烷基胺基。
於某些實施態樣中，係提供了根據下列任一化學式的化合物： 或彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、立體異構體或同質異形體，其中：R b1 、R b2 、R c 、R d 、R e 、W、X、及Y係如式(I)之上下文中所定義者；且各R 5 獨立示氫、鹵素或甲基。
於某些實施態樣中，本文所提供的係根據下列任一化學式的化合物： 或其藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、立體異構體、互變異構體或同質異形體，其中，R b1 、R b2 、R c 、R d 、R e 、W、X、及Y係如式(I)之上下文中所定義者。於某些實施態樣中，所提供的是式(XVII)之化合物。於某些實施態樣中，所提供的是式(XVIII)化合物。於某些實施態樣中，所提供的是式(XIX)化合物。於某些實施態樣 中，所提供的是式(XX)化合物。
於某些實施態樣中，本文所提供的係根據下列任一化學式的化合物： 或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構體、互變異構體或同質異形體。
於某些實施態樣中，本文所提供的係根據下列任一化學式的化合物： 或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構體、互變異構體或同質異形體。
於某些實施態樣中，本文所提供的係根據下列任一化學式的化合物： 或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構體、互變異構體或同質異形體。
於某些實施態樣中，本文所提供的係根據下列任一化學式的化合物： 或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構體、互變異構體或同質異形體。
於某些實施態樣中，本文所提供的係根據下 列任一化學式的化合物： 或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構體、互變異構體或同質異形體。
於某些實施態樣中，係提供了根據式401或425的化合物： 或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構體、互變異構體或同質異形體。
於某些實施態樣中，本文所提供的係根據下列任一化學式的化合物： 或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構體、互變異構體或同質異形體。
於某些實施態樣中，本文所提供的係根據下列任一化學式的化合物： 或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構體、互變異構體或同質異形體。
於某些實施態樣中，本文所提供的係根據下列任一化學式的化合物： 或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構體、互變異構體或同質異形體。
於某些實施態樣中，本文所提供的係根據下列任一化學式的化合物： 或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構體、互變異構體或同質異形體。
於某些實施態樣中，本文所提供的係根據下列任一化學式的化合物： 或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、立體異構體、互變異構體或同質異形體。
於一實施態樣中，本文所提供的係鍵聯至藥物上之包含D-胺基酸的化合物或其酯類。於某些實施態樣中，該藥物係供治療肝臟疾病或病況的藥物。於某些實施態樣中，該肝臟疾病或病況係肝炎、脂肪肝疾病、肝硬化、肝癌、膽汁性肝硬化、硬化膽道炎、布加氏症候群、 血色素沉著症、威爾森氏症、捷倍耳氏症候群、膽道閉鎖症、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、阿拉吉歐症候群、或漸進性家族性肝內膽汁滯留症。於某些實施態樣中，該藥物係供治療C型肝炎。於某些實施態樣中，該藥物係干擾素、核苷酸類似物、聚合酶抑制劑、NS3蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑、進入抑制劑、非核苷聚合酶抑制劑、環孢靈素免疫抑制劑、NS4A拮抗劑、NS4B-RNA結合抑制劑、鎖核酸mRNA抑制劑、或親環蛋白(cyclophilin)抑制劑。
於某些實施態樣中，本文所提供的係：(a)如本文所記述的化合物及其藥學上可接受的鹽類及組成物；(b)如本文所記述的化合物及其藥學上可接受的鹽類及組成物，彼等係供治療及/或預防肝臟病症(包括黃熱病毒科感染)，尤其係用於經診斷患有黃熱病毒感染或有感染C型肝炎之風險的個體；(c)更詳盡地敘述於本文之別處之供製備本文所敘述之化合物的方法；(d)藥學調配物，包含如本文所敘述的化合物或其藥學上可接受之鹽類連同藥學上可接受的載體或稀釋劑；(e)藥學調配物，包含本文所敘述的化合物或其藥學上可接受的鹽類連同一或多個其他的抗HCV劑，任意於藥學上可接受的載體或稀釋劑中。 (f)一種供治療及/或預防感染黃熱病毒科之宿主的方法，其包括有效量之本文所敘述的化合物或其藥學上可接受之鹽類或組成物的投藥；或是(g)一種供治療及/或預防感染黃熱病毒科之宿主的方法，其包括投藥有效量之本文所敘述的化合物、其藥學上可接受的鹽類或組成物連同及/或交替地使用之一或多個有效的抗HCV劑。
光學活性化合物
可理解到，本文所提供的化合物具有多個掌性中心且可以光學活性及消旋形式存在且單離出來。某些化合物可呈現出同質多晶形性。應當可瞭解到，本文所提供化合物之具有本文所敘述之有用性質的任何消旋、光學活性、非鏡像異構、同質異形體或立體異構體皆在本發明的範圍內。如何製備光學活性體(例如，藉由再結晶技術之消旋體的離析、由光學活性起始物的合成法、掌性合成法、或是藉由使用固定相之層析分離)，乃技藝上熟知者。
詳而言之，由於核苷的1’及4’碳係掌性的，所以非氫的取代基(分別為鹼及CHOR基團)相對於糖環系統可為順式(在同側)或反式(在反側)。因此，四個光學異構物係以下列的組態表示(當將糖部分體朝向一水平面，而使得氧原子在背面時)：順式(二個基團都「在 上面」，此乃對應至天然存在的β-D核苷)、順式(二個基團都「在下面」，此乃非天然存在的β-L組態)、反式(C2’取代基「在上面」，而C4’取代基「在下面」)、以及反式(C2’取代基「在下面」，而C4’取代基「在上面」)。「D-核苷」乃呈天然組態的順式核苷，而「L-核苷」乃呈非天然存在組態的核苷。
同樣地，大多數的胺基酸係掌性的(指派為L或D，其中，L鏡像異構物係天然存在的組態)且可以個別的鏡像異構體形式存在。
獲得光學活性物質之方法的例子係技藝上已知的，且包括至少下列方法：i)晶體的物理分離法-個別鏡像異構物之肉眼可見晶體藉以手動分離的技術。若個別鏡像異構物的晶體存在(亦即，該物質為晶團)，且該晶體係視覺上可區分的，則可使用該技術；ii)同步結晶法-個別鏡像異構物藉以由消旋物的溶液結晶分離出的技術(只有當後者係固態晶團的情況才可用)；iii)酶催化離析法-憑藉鏡像異構物與酶反應之速率不同而部分或完全分離消旋物的技術；iv)酶催化不對稱合成法-至少有一個合成步驟使用酶催化反應以獲得所要鏡像異構物之鏡像異構純的或富含的前驅物之合成技術；v)化學不對稱合成法-於產物內產生不對稱性 (亦即，掌性)之條件下由非掌性前驅物合成得所要鏡像異構物的合成技術，其可使用掌性觸媒或掌性助劑來達成；vi)非鏡像異構物分離法-消旋化合物與鏡像異構純的試劑(掌性助劑)反應而將個別的鏡像異構物轉化為非鏡像異構物的技術。然後，藉由層析法或結晶法，憑藉所產生之非鏡像異構物如今更為明顯的結構上差異，將彼等分離，然後，將掌性助劑去除，而得到所要的鏡像異構物；vii)一級及二級不對稱轉換-來自消旋物之非鏡像異構物於來自所要鏡像異構物的非鏡像異構物溶液內平衡產生優勢的技術，或是來自所要鏡像異構物之非鏡像異構物的優先結晶擾亂了平衡，而最終原則上所有的物質皆被轉化為來自所要鏡像異構物的晶形非鏡像異構物之技術。然後，所要的鏡像異構物自非鏡像異構物釋離出；viii)動力離析法-此技術係指憑藉鏡像異構物與掌性、非消旋試劑或觸媒於動力條件之不等反應而達到消旋物之部分或完全離析(或是部分離析化合物之進一步離析)；ix)由非消旋性前驅物之對掌專一性合成-所要鏡像異構物係由非掌性起始物獲得且在合成過程 中立體化學完整性並未或僅最低限度地受損的合成技術；x)掌性液相層析法-於液態移動相內，憑藉消旋物之鏡像異構物與固定相之不同交互作用而將彼等分離之技術。該固定相係由掌性物質做成的或是該移動相可含有另外的掌性物質以刺激不同的相互作用；xi)掌性氣相層析法-消旋物係揮發的且鏡像異構物係憑藉彼等與含有固定非消旋掌性吸附相於氣態移動相內不同之相互作用而加以分離的技術；xii)使用掌性溶劑的萃取法-憑藉一個鏡像異構物優先溶解於特定掌性溶劑而將鏡像異構物分離的技術；xiii)跨越掌性膜的傳送法-將消旋物置於與薄膜障壁接觸的技術。該障壁通常係將二個互溶的液體分離，一個含有消旋物，且驅動力(諸如，濃度或壓力差)造成跨越膜障壁的優先傳送。因膜之非消旋掌性的本質(其僅讓消旋物之一個鏡像異構物通過)，而導致產生分離。
於某些實施態樣中，2’-氯基核苷類似化合物之組成物係實質上不含該化合物之指定鏡像異構物。於某些實施態樣中，在本發明之方法及化合物中，該化合物係實質上不含鏡像異構物的。於某些實施態樣中，該組成物 包括至少85、90、95、98、99至100重量%之該化合物，剩餘的部分包含其他化學物種或鏡像異構物。
同位素濃化的化合物
本文還提供了同位素濃化的化合物，包括(但不侷限於)同位素濃化的2’-氯基核苷類似化合物。
先前已有人使用某些種類的藥物證實了藥品之同位素濃化(例如，氘化)可改善藥物動力學(「PK」)、藥力學(「PD」)、以及毒性特性(toxicity profiles)。參見，例如，Lijinsky et.al.,Food Cosmet.Toxicol.,20：393(1982)；Lijinsky et.al.,J.Nat.Cancer Inst.,69：1127(1982)；Mangold et.al.,Mutation Res.308：33(1994)；Gordon et.al.,Drug Metab.Dispos.,15：589(1987)；Zello et.al.,Metabolism,43：487(1994)；Gately et.al.,J.Nucl.Med.,27：388(1986)；Wade D,Chem.Biol.Interact.117：191(1999)。
藥物之同位素濃化可用於，例如，(1)減少或去除不要的代謝物，(2)增加母藥物的半衰期，(3)降低達到所要之效果的劑量數，(4)降低達到所要之效果所需之劑量的量，(5)增加活性代謝物(若有任何一者形成)的形成，及/或(6)減少特定組織內有害代謝物的產生及/或創造出更有效的藥物及/或更安全的藥物，供合併療法之用，不論該合併療法是否為有意的。
令一原子被其同位素之一所取代通常會造成化學反應的反應速率改變。此現像係稱作為動力學同位素效應(「KIE」)。例如，若在化學反應的速率決定步驟(亦即，帶有最高之過度態能量的步驟)的過程中，C-H鍵斷裂，則該氫之氘取代會造成反應速率的降低且進行會減緩。這個現象係稱作為氘動力學同位素效應(「DKIE」)。(參見，例如，Foster et al.,Adv.Drug Res.,vol.14,pp.1-36(1985)；Kushner et al.,Can.J.Physiol.Pharmacol.,vol.77,pp.79-88(1999))。
DKIE的規模可以C-H鍵於其中斷裂之特定反應的速率與以氘取代氫之相同反應之速率間的比例表示。DKIE可於約1(無同位素效應)至非常大的數字(諸如，50或更大)之間變動，意指當用氘取代氫時，反應可能慢15倍或更多倍。高DKIE數值可能部分歸因於稱作為穿隧的現象，其乃測不準原理的結果。穿隧乃歸咎於氫原子的小質量，且係因為涉及質子之過度態有時可在必要活性能量不存在下形成。由於氘的質量較氫大，所以在統計上，其進行該現象的可能性低得多。
氚(「T」)乃氫的放射性同位素，用於研究、熔合反應器、中子產生器及放射性藥品。氚乃原子核內有2個中子的氫原子且具有接近3的原子量。其以非常低的濃度自然存在於環境中，最常以T2O的形式發現到。氚衰變慢(半衰期=12.3年)且放射出低能量的β粒子，其無法穿透人類皮膚的外層。就此同位素而言，體內暴露 係主要的危害，然而，其必須被大量攝取才會構成顯著的健康風險。與氘相較之下，氚到達有害程度之前所必須消耗的量較小。用氚(「T」)取代氫會造成較氘還更強的鍵結且產生數值上較大的同位素效應。同樣地，其他元素的同位素取代[包括(但不侷限於)：13C或14C取代碳，33S、34S、或36S取代硫，15N取代氮及17O或18O取代氧]，可導致類似的動力學同位素效應。
例如，DKIE可藉由可能是限制反應物種(諸如，三氟乙醯氯)的產生，來減少鹵神的肝毒性。然而，此方法無法適用於所有的藥物種類。例如，氘的併入可導致代謝路徑轉換(metabolic switching)。此代謝路徑轉換的觀念主張，當藉由I相酶螯合時，異物種(xenogens)可在化學反應(例如，氧化反應)之前，短暫地以各種組態結合及再結合。許多I相酶內之相對廣闊大小的結合口袋以及許多代謝反應之混雜本質支持此一假說。代謝路徑轉換可潛在地招致不同比例之已知代謝物還有全部的新代謝物。此新的代謝體圖譜(metabolic profile)可能賦予更多或更少的毒性。
為了自其循環系統除去異物(諸如，治療劑)，動物體表現出各種酶。如是之酶包括：細胞色素P450酶(「CYPs」)、酯酶、蛋白酶、還原酶、去氫酶、以及單胺氧化酶，與此等異物反應或將彼等轉化為供腎排泄之更極性的中間物或代謝物。藥學化合物之某些最常見代謝反應包含：碳-氫(C-H)鍵氧化為碳-氧(C-O) 或碳-碳(C-C)π鍵。所生成的代謝物在生理條件下可為安定的或不安定的，且相對於母化合物，可具有實質上不同的藥物動力學、藥力學、以及急性及長期的毒性特性。對於許多藥物而言，如是之氧化反應係快速的。因此，此等藥物通常需要多次或以高的每日劑量投藥。
因此，在本文所提供之化合物的某些位置上的同位素濃化將產生可偵測的的KIE，其會影響到本文所提供之化合物的藥物動力學、藥力學、及/或毒性特性(相較於具有天然同位素組成的類似化合物)。
化合物的製備
本文所提供之化合物可藉由對於習於此藝之士而言顯而易知的任何方法製備得、單離出來或獲得。本文所提供的化合物可根據下文所提供之實施例內的例示製備流程製備得。例示製備流程內未提供之反應條件、步驟及反應物係習於此藝之士顯而易知或已知的。
藥學組成物及投藥方法
可採用技藝上可得到的方法以及本文所揭示者，將本文所提供的化合物調配為藥學組成物。本文所揭示之任何化合物皆可以適當的藥學組成物形式提供且藉由適當的投藥途徑投藥。
本文所提供之方法涵蓋投藥藥學組成物，其含有至少一個本文所敘述的化合物，視需要，呈鹽類形 式，可單獨使用或呈與一或多個相容且藥學上可接受載體(諸如，稀釋劑或佐劑)或與另外的抗HCV劑之組合的形式。
於某些實施態樣中，第二個藥劑可與本文所提供之化合物調配或包裝在一起。當然，第二個藥劑將會只與本文所提供的化合物調配在一起，當根據習於此藝之士的判斷，如是之共調配物不會干擾藥劑的活性或投藥方法。於某些實施態樣中，本文所提供的化合物以及第二個藥劑係分開調配的。為了習於此藝之執業者的方便，彼等可包裝在一起，或分開包裝。
在臨床實務上，本文所提供之活性劑可藉由任何習用的途徑來投藥，尤指經口、非經腸、經直腸或藉由吸入法(例如，呈氣霧劑的形式)。於某些實施態樣中，本文所提供的化合物係經口投藥。
就經口投藥的固態組成物而言，可採用片劑、丸劑、硬膠囊、粉劑或粒劑。於此等組成物中，活性產物係與一或多個惰性稀釋劑或佐劑(諸如，蔗糖、乳糖或澱粉)混合。
此等組成物可包含稀釋劑以外的物質，例如，潤滑劑(諸如，硬脂酸鎂)、或擬供緩釋之用的包衣。
就經口投藥的液態組成物而言，可使用藥學上可接受之含有惰性稀釋劑(諸如，水或液態石蠟)的溶液、懸浮液、乳液、糖漿及酏劑。此等組成物亦可包含稀 釋劑以外的物質，例如，潤濕、甜化或調味產物。
供非經腸投藥的組成物可為乳液或無菌溶液。可用作為溶劑或媒液的有丙二醇、聚乙二醇、植物油類(尤指橄欖油)、或注射用的有機酯類(例如，油酸乙酯)。此等組成物亦可含有佐劑，尤指，潤濕劑、等滲劑、乳化劑、分散劑及安定劑。可以數種方式來進行滅菌，例如，使用濾菌器、藉由輻射或藉由加熱。彼等亦可以無菌固態組成物的形式製備得，而在使用時溶解於無菌水或任何注射用的無菌介質。
供經直腸投藥的組成物係栓劑或直腸用膠囊劑，除了有效成分之外，還含有賦形劑，諸如，可可脂、半合成的甘油酯或聚乙二醇類。
組成物亦可為氣霧劑。就以液態氣霧劑形式的使用而言，該組成物可為安定的無菌溶液或是固態組成物，在使用時，溶解於無熱原的無菌水、鹽水或任何其他藥學上可接受的媒液。就以擬供直接吸入的乾燥氣霧劑形式的使用而言，有效成分係細粒狀的且與水溶性固態稀釋劑或媒液(例如，聚葡糖、甘露糖醇或乳糖)併合。
於某些實施態樣中，本文所提供的組成物係藥學組成物或單一的單位劑量形式。本文所提供之藥學組成物及單一的單位劑量形式包含預防或治療有效量之一或多個預防或治療劑(例如，本文所提供的化合物、或其他預防或治療劑)、以及典型地，一或多個藥學上可接受的載體或賦形劑。於特定的實施態樣中以及此上下文中，「 藥學上可接受之」專有名詞意指經聯邦或州政府之監管機關認可或是於美國藥典或其他一般公認的藥典中列為可用於動物者(且更詳而言之，用於人類者)。「載體」一詞包括與治療劑一起投藥的稀釋劑、佐劑(例如，傅氏佐劑(完全及不完全))、賦形劑、或媒液。如是藥學上可接受的載體可為無菌的液體，諸如，水及油類，包括石油、動物、植物或合成來源者，諸如，花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等等。當藥學組成物係經靜脈投藥時，可使用水作為載體。食鹽溶液及含水的葡萄糖以及甘油溶液亦可用作為液態載體，尤其係用於注射溶液。適當藥學載體的例子記述於E.W.Martin的“Remington’s Pharmaceutical Sciences”。
典型的藥學組成物及劑型包含一或多個賦形劑。適當的賦形劑係習於藥學技藝之士所熟知的，而適當賦形劑之非設限的例子包括：澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽糖、米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂乳粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等等。一特定賦形劑是否適合於併入藥學組成物或劑型，係取決於技藝上熟知的各種因素，包括(但非侷限於)：該劑型投藥給患者的方式以及該劑型中的特定活性成分。若需要的話，該組成物或單一的單位劑型液可含有少量的潤濕或乳化劑、或pH緩衝劑。
本文所提供之不含乳糖的組成物可包含技藝上熟知且列於，例如，美國藥典(USP)SP(XXI)/NF (XVI)的賦形劑。一般而言，不含乳糖的組成物包含活性成分、黏合劑/填料、以及藥學上相容且藥學上可接受之量的潤滑劑。作為範例之不含乳糖的劑型包含活性成分、微晶型纖維素、預糊化澱粉、及硬脂酸鎂。
由於水可促進某些化合物的降解，因此，本文還涵蓋了包含活性成分之無水藥學組成物及劑型。例如，在藥學技藝中，水的添加(例如，5%)被廣泛地接受為模擬長期儲存的手段，供測定諸如下列之特性：調配物隨著時間之推移的保存期限或安定性。參見，例如，Jens T.Carstensen,Drug Stability：Principles & Practice,2d.Ed.,Marcel Dekker,New York,1995,pp.379 80。實際上，水及熱加速某些化合物的降解。因此，水對於調配物的影響具有重大意義，因為在調配物的製造、處置、包裝、儲存、運送及使用期間，經常都會遭遇到水分及/或濕度。
本文所提供之無水藥學組成物及劑型可藉由使用無水或含低水分的組成份及低水分或低濕度的條件製備得。包含乳糖及至少一個包含一級或二級胺之活性成分的藥學組成物及劑型可為無水的，若是在製造、包裝及/或儲存期間預期會與水分及/或濕度有實質上的接觸。
無水藥學組成物應以可維持其無水本質的方式製備及儲存。因此，可使用已知可預防暴露於水的材料來包裝無水的組成物，而使彼等可囊括於適當的處方套組內。適當包裝的例子包括(但不侷限於)：密封箔、塑 膠、單位劑量容器(例如，小玻璃瓶)、泡殼包裝、以及條形包裝(strip packs)。
此外，本文還提供包含了一或多個可降低活性成分降解速率之化合物的藥學組成物及劑型。如是之化合物在本文中稱作為「安定劑」，包括(但不侷限於)：抗氧化劑(抗壞血酸)、pH緩衝劑、或鹽類緩衝劑。
藥學組成物及單一的單位劑型可呈下列形式：溶液、懸浮液、乳液、片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、緩釋調配物等等。口服調配物可包括標準的載體，諸如，藥用級的甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等等。如是組成物及劑型可含有預防或治療有效量之預防或治療劑(在某些實施態樣中，係呈純化形式)，連同適量的載體，以提供妥當投藥給患者的形式。調配物應與投藥的模式相配。於某些實施態樣中，藥學組成物或單一的單位劑型係無菌的且呈供投藥給患者(例如，動物患者，諸如哺乳動物患者，例如，人類患者)的適當形式。
藥學組成物係經調配而與其擬定的投藥路徑相容。投藥路徑的例子包括(但不侷限於)：非經腸的(例如，經靜脈、經皮內、經皮下、經肌內、經皮下)，口服，經頰、經舌下、吸入、經鼻、經皮、局部、經黏膜、經腫瘤內、經滑膜內及經直腸投藥。於特定的實施態樣中，組成物係根據例行程序調配為適用於經靜脈、經皮下、經肌內、經口、經鼻內或局部投藥給人類的藥學組成 物。於一實施態樣中，藥學組成物係根據例行的程序調配以供經皮下投藥給人類。典型上，供靜脈內投藥的組成物係於等滲含水緩衝劑內的溶液。在必要的情況下，該組成物亦可包括安定劑及局部麻醉劑(諸如，立諾卡(lignocamne))，以緩解注射部位的疼痛。
劑型的例子包括(但不侷限於)：片劑；囊片；膠囊劑(諸如，軟彈性明膠膠囊)；藥包；錠劑；喉錠；分散液；栓劑；軟膏；泥罨劑；糊劑；粉劑；敷料；乳膏劑；硬膏劑；溶液；貼片；氣霧劑(例如，鼻噴劑或吸入劑)；凝膠；適用於經口或黏膜投藥給患者的液態劑型，包括：懸浮劑(例如，含水或不含水的液態懸浮液、油水型乳液、或水油形液態乳液)、溶液、及酏劑；適用於非經腸投藥給患者的液態劑型；以及無菌固體(例如，晶形或非晶形固體)，其可復原而提供適用於非經腸投藥給患者的液態劑型。
本文所提供之劑型的組成、形狀及種類通常係取決於彼等之用途。例如，用於病毒感染之初始治療的劑型所含有之一或多個活性成分的量可大於用在相同感染之維持治療的劑型所含之量。同樣地，非經腸劑型所含有之一或多個活性成分的量可小於用在治療相同疾病或病症之口服劑型所含之量小。本文所涵蓋之特定劑型相互不同之此等及其他情形係習於此藝之士所顯而易見的。參見，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences,20th ed.,Mack Publishing,Easton PA(2000)。
一般而言，組成物的成分係以分開或混合於單位劑型的形式(例如，於密封容器(諸如，標明活性劑之量的安瓿或小藥囊)內之乾燥的冷凍乾燥粉末或不含水的濃體)，來提供的。當組成物係以灌注的方式來投藥時，其可以含有無菌的醫藥用級水及鹽水的灌注瓶來配藥。當組成物係以注射的方式來投藥時，可提供注射用無菌水或鹽水的安瓿，而讓成分可在投藥前混合。
典型的劑型包含本文所提供的化合物或其藥學上可接受的鹽類、溶劑化物或水合物，在每日約0.1mg至約1000mg的範圍內，以單一的一天一次的劑量於早上給藥或是一整天攤分成數個劑量，於飯後給藥。特定的劑型可有約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、2.0、2.5、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、100、200、250、500或1000mg的活性化合物。
口服劑型
適合口服的藥學組成物可呈現為分散的劑型，諸如(但不侷限於)：片劑(例如，咀嚼片劑)、囊片、膠囊劑、以及液體(調味糖漿)。如是劑型含有預定量之活性成分，且可藉由習於此藝之士熟知的藥學方法製備得。一般可參見Remington’s Pharmaceutical Sciences,20th ed.,Mack Publishing,Easton PA(2000)。
於某些實施態樣中，口服劑型係固態的且係如本文所詳述地，於無水條件下使用無水組成份製備得 的。然而，本文所提供之組成物的範圍超越無水、固態口服劑型。因此，其他的劑型也記述於本文中。
典型的口服劑型係藉由根據習用的藥物配製技術，將活性成分與至少一個賦形劑併合成密切的摻合物而製備得的。取決於投藥所需之製劑的形式，賦形劑可採多種多樣的形式。例如，適用於口服液態或氣霧劑劑型的賦形劑包括(但不侷限於)：水、乙二醇類、油類、醇類、調味劑、防腐劑、及著色劑。適用於固態口服劑型(粉劑、片劑、膠囊劑、及囊片)的賦形劑包括(但不侷限於)：澱粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、及崩散劑。
由於片劑及膠囊劑易於投藥，所以彼等代表最有利的口服單位劑型，在此情況下係使用固態賦形劑。若需要，可藉由標準的含水或不含水技術，對片劑進行包衣。如是之劑型可藉由藥學的任何方法製備得。一般而言，藥學組成物及劑型係藉由將活性成分與液態載體、細粒狀固體載體或二者均勻且密切地摻合，然後，適需要，將產物成型為所要的表現。
例如，片劑可藉由壓型或模製而製備。壓型片劑可藉由於適當的機器內，將呈自由流動形式的活性劑(諸如，粉末或顆粒)(其任意與賦形劑混合在一起)壓型而製備。模製的片劑可藉由於適當的機器內，將經惰性液態稀釋劑潤濕之粉末狀化合物的混合物模製而製得。
可用於口服劑型之賦型劑的例子包括(但不 侷限於)：黏合劑、填料、崩散劑及潤滑劑。適用於藥學組成物及劑型的黏合劑包括(但不侷限於)：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其他澱粉、明膠、天然及合成膠類(諸如，阿拉伯膠)、藻酸鈉、其他藻酸鹽類、粉末黃蓍膠、瓜爾膠、纖維素及其衍生物(例如，乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯基吡咯酮、甲基纖維素、預糊化澱粉、羥丙基甲基纖維素(例如，編號2208、2906、2910)、微晶纖維素、以及彼等之混合物。
適用於本文所揭示之藥學組成物及劑型之填料的例子包括(但不侷限於)：滑石、碳酸鈣(例如，顆粒或粉末)、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預糊化澱粉、以及彼等的混合物。藥學組成物內所存在之黏合劑或填料通常係藥學組成物或劑型之約50至約99重量%。
微晶纖維素之適當形式包括(但不侷限於)：以AVICEL PH 101、AVICEL PH 103、AVICEL RC 581、AVICEL PH 105販賣的物質(得自FMC Corporation,American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,PA)、以及彼等之混合物。一特定黏合劑係以AVICEL RC 581販賣之微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的混合物。適當之無水或低水分賦形劑或添加劑包括AVICEL PH 103TM及Starch 1500 LM。
崩散劑係用於組成物，使片劑在暴露於含水環境時崩散。含太多崩散劑的片劑在儲存時可能會崩解， 含有太少者則可能無法以所要的速率或在所要的條件下崩散。因此，應將不會有害地改變活性成分之釋離的既不太多也不太少的充足量崩散劑，用於固態口服劑型。所使用之崩散劑的量係隨著調配物的類型而改變，且係習於此藝之士易於辨別的。典型的組成物包含約0.5至約15重量%的崩散劑，尤指約1至約5重量%的崩散劑。
可用於藥學組成物及劑型的崩散劑包括(但不侷限於)：瓊脂、藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧基纖維素鈉、交聯聚維酮(crospovidone)、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、甘醇澱粉鈉、馬鈴薯或樹薯澱粉、預糊化澱粉、其他澱粉、黏土、其他藻素、其他纖維素、膠類、以及彼等之混合物。
可用於藥學組成物及劑型之潤滑劑包括(但不侷限於)：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他的二醇類、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如，花生油、棉花籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油、以及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂、以及彼等之混合物。其他的潤滑劑包括，例如，Syloid矽膠(AEROSIL 200，W.R.Grace Co.of Baltimore,MD所製造)、合成矽膠之凝聚型氣溶膠(Degussa Co.of Plano,TX所銷售的)、CAB O SIL(Cabot Co.of Boston,MA所販賣的熱解二氧化矽產物)、以及彼等之混合物。 如果使用的話，潤滑劑通常係以小於彼等所併入之藥學組成物或劑型的約1重量%的量，來使用。
緩釋劑型
活性成分，諸如，本文所提供之化合物，可藉由習於此藝之士所熟知的控釋方式或遞送裝置來投藥。例子包括(但不侷限於)下列美國專利案號中所記載者：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；及4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；及6,699,500；彼等各以其整體併入本文為參考。藉由使用，例如，羥丙甲基纖維素、其他聚合物基質、膠體、滲透膜、滲透系統、多層塗層、微粒、微脂體、微球體、或彼等之組合，提供呈各種比例之所要的釋離曲線，可將如是劑型用於提供一或多個活性成分之緩慢或控制釋離。習於此藝之士已知的適當控釋調配物(包括本文所記述者)可容易地被選擇用於本文所提供的活性成分。因此，本文所涵蓋的係適用於經口投藥之單一的單位劑型，諸如(但不侷限於)，適用於控釋的片劑、膠囊劑、囊形片(gelcap)、及囊片。
所有控釋藥學產物皆具有改良藥物治療的共通目標，超越彼等之非控釋夥伴所達成者。理想的是，將最優化設計的控釋製劑用於醫學治療的用途的特點在於：在最少量的時間內最將最少量之藥物用於治療或控制病況。控釋調配物的優點包括：擴大藥物的活性、減少用藥頻率、以及增加患者遵從性。此外，控釋調配物可用於影響作用開始的時間或是其他特性，諸如，藥物的血中濃度，而且因此可影響副(例如，不良)作用的發生。
大多數控釋調配物係設計來先釋離出一定量的藥物(活性成分)，迅速產生所要的治療效果，並且逐漸且持續地釋離其他量的藥物，以在一段較長的時間內維持該水平的治療或預防效果。為了在身體內維持此恆定的藥物水平，藥物必須以能夠取代自身體代謝且排洩出之藥物量的速率，自劑型釋離出。可藉由各種條件，包括(但不侷限於)：pH、溫度、酶、水、或其他生理條件或化合物，來激發活性成分的控釋。
於某些實施態樣中，藥物可使用靜脈內灌注、植入式滲透幫浦、經皮貼片、微脂體、或其他投藥模式來投藥。於某些實施態樣中，可使用幫浦(參見，Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald et al.,Surgery 88：507(1980)；Saudek et al.,N.Engl.J.Med.321：574(1989))。於另外的實施態樣中，可使用聚合物質。於又另外的實施態樣中，控釋系統可置於熟練醫師所決定之患者的適當部位，亦即，因而僅 需要一部分的全身劑量(參見，例如，Goodson,Medical Applications of Controlled Release,vol.2,pp.115-138(1984))。其他控釋系統討論於Langer的評論(Science 249：1527-1533(1990))。活性成分可分散於固態的內基質，例如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龍、增塑的聚對酞酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物(諸如，丙烯酸及甲基丙烯酸之酯類的水凝膠)、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇以及交聯的部分水解聚乙酸乙烯酯，其係被諸如下列之不溶於體液的外聚合物膜所包圍：聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁二烯橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯、二氯乙烯、乙烯及丙烯的共聚物、離子聚合物聚對酞乙二酯、丁基橡膠、表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物、以及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。然後，活性成分係於釋離速率控制步驟，擴散通過外聚合物膜。於如是非經腸組成物中的活性成分百分比係高度取決於其特定本質，還有患者的需要。
非經腸劑型
於某些實施態樣中，所提供的是非經腸劑 型。非經腸劑型可藉由各種路徑投藥給患者，包括(但不侷限於)：皮下、靜脈內(包括推注)、肌內、及動脈內。由於非經腸投藥通常係繞過患者對抗污然物的天然防禦，所以彼等通常係無菌的或是在投藥給患者之前能夠滅菌的。非經腸劑型的例子包括(但不侷限於)：隨時可供注射的溶液、隨時可溶解或懸浮於藥學上可接受之賦形劑供注射的乾燥產物、隨時可供注射的懸浮液、及乳液。
可用於提供非經腸劑型的適當賦形劑係習於此藝之士所熟知的。例子包括(但不侷限於)：注射用水USP；含水賦形劑，諸如(但不侷限於)：氯化鈉注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖及氯化鈉注射液、以及乳酸林格氏注射液；水互溶性賦形劑，諸如(但不侷限於)，乙醇、聚乙二醇、及聚丙二醇；以及不含水的賦形劑，諸如(但不侷限於)：玉米油、棉花籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、以及苯甲酸苄酯。
可增加一或多個本文所揭示活性成分之溶解度的化合物亦可併入非經腸劑型。
經皮、局部&黏膜劑型
本文亦提供經皮、局部、及黏膜劑型。經皮、局部、及黏膜劑型包括(但不侷限於)：眼用溶液、噴霧劑、氣霧劑、乳膏劑、洗劑、軟膏、凝膠、溶液、乳液、懸浮液、或習於此藝之士已知的其他形式。參見，例 如Remington’s Pharmaceutical Sciences,16th,18th and 20th eds.,Mack Publishing,Easton PA(1980,1990 & 2000)；及Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,4th ed.,Lea & Febiger,Philadelphia(1985)。適用治療口腔內之黏膜組織的劑型可調配為漱口水或口內膠。此外，經皮劑型包括「儲藥型」或「基質型(matrix type)」貼片，彼等可施用於皮膚且留貼一段特定的時間，讓所企求之量的活性成分穿透。
可用於提供本文所涵蓋之經皮、局部、及黏膜劑型的適當賦型劑(例如，載體及稀釋劑)及其他物質係習於藥學技藝之士所熟知的，且係取決於施用特定藥學組成物或劑型的特定組織。基於該事實，典型賦形劑包括(但不侷限於)：水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1,3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油、及彼等之混合物，供形成洗液、酊劑、乳膏劑、乳液、凝膠或軟膏，彼等係無毒性且藥學上可接受的。若需要，亦可將潤膚劑或保濕劑添加至藥學組成物及劑型。如是其他成分的例子係習於此藝之士所熟知的。參見，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences,16th,18th and 20th eds.,Mack Publishing,Easton PA(1980,1990 & 2000)。
視所要治療的特定組織而定，其他的成分可在使用本文所提供之活性成分治療之前、或與之聯合、或之後使用。例如，滲透增進劑可用來協助遞送活性成分至組織。適當的滲透增進劑包括(但不侷限於)：丙酮；各 種醇類(諸如，乙醇、油醇、以及四氫呋喃醇)；烷基亞碸類(諸如，二甲亞碸)；二甲基乙醯胺；二甲基甲醯胺；聚乙二醇；吡咯酮類(諸如，聚乙烯基吡咯酮)；科立同級別(Kollidon grades)(普維酮(Povidone)，聚乙烯咯酮(Polyvidone))；脲；以及各種水溶性或不溶性糖酯類，諸如，Tween 80(聚山梨醇酯80)以及Span 60(去水山梨醇單硬脂酸酯)。
亦可調節藥學組成物或劑型、或該藥學組成物或劑型所欲施用之組織的pH，以改善一或多個活性成分的遞送。同樣地，可調節溶劑載體的極性、其離子強度或張力，以改善遞送。諸如硬脂酸酯之化合物亦可添加至藥學組成物或劑型中，有利地改變一或多個活性成分之親水性或親油性，俾便改善遞送。就此方面而言，硬脂酸酯類可充作為調配物的液態賦形劑，充作為乳化劑或界面活性劑，以及充作為遞送增進或滲透增劑劑。活性成分之不同鹽類、水合物或溶劑化物可用來進一步調節所生成之組成物的性質。
劑量及單位劑型
就人類的治療而言，醫師係根據預防或治療性治療且根據接受治療之患者的年齡、體重、感染的階段及特有的其他因素，來決定其認為最適當的劑量學。在某些實施態樣中，就成人而言，劑量係每日約1至約1000mg，或是對成人而言，每日約5至約250mg或每日約10 至50mg。於某些實施態樣中，就成人而言，劑量係每日約5至約400mg或每日25至200mg。於某些實施態樣中，每日約50至約500mg之劑量率亦在預期之中。
於其他的態樣中，係提供了供治療或預防患者之HCV感染的方法，其係將有效量之本文所提供的化合物或其藥學上可接受的鹽類，投藥給有所需的患者。對於病症或其一或多個症狀之預防或治療有效的化合物或組成物量，係隨著疾病或病況的本質或嚴重性、以及活性成分的投藥途徑而改變的。頻率及劑量的變化亦是根據各患者之特有因素，取決於所投藥的特定治療劑(例如，治療或預防劑)、病症、疾病或病況的嚴重性、投藥途徑、還有患者的年齡、體重、反應及過去的病史。由衍生自活體外或動物模式試驗系統所衍生的劑量-反應曲線，可外推出有效劑量。
於某些實施態樣中，組成物之示範性劑量包括相對於每公斤患者或樣本體重之活性化合物的毫克或微克量(例如，約10微克/公斤至約50毫克/公斤，約100微克/公斤至約25毫克/公斤，或約100微克/公斤至約10毫克/公斤)。就本文所提供的組成物而言，於某些實施態樣中，投藥給患者的劑量係0.140毫克/公斤(患者體重)至3毫克/公斤(患者體重)，基於活性化合物的重量。於某些實施態樣中，投藥給患者的劑量係在0.20毫克/公斤至2.00毫克/公斤之間，或0.30毫克/公斤至1.50毫克/公斤(患者體重)之間。
於某些實施態樣中，就本文所敘述病況所建議之本文所提供組成物的每日劑量範圍在每日約0.1毫克至約1000毫克，以單一的一天一次劑量或一整天的分次劑量形式給藥。於某些實施態樣中，每日劑量係以等分劑量每日投藥二次。在某些實施態樣中，每日劑量應為每日約10毫克至約200毫克；於其他實施態樣中，係在每日約10毫克至約150毫克之間；在又其他的實施態樣中，係在每日約25至約100毫克之間。在某些情況下，如習於此藝之士所顯而易知者，可能需要使用在本文所揭示之範圍外的活性成分劑量。此外，可注意到，配合患者的反應，臨床醫師或治療醫師會知道如何及何時來中斷、調節、或終止治療。
如習於此藝之士可輕易得知的，不同的治療有效量可適用於不同的疾病及病況。同樣地，足以預防、處置、治療或舒緩如是病症但卻不足以造成或足以降低與本文所提供組成物有關之負面作用的量，亦涵蓋於本文所敘述之劑量用量及給藥頻率順序。此外，當患者服用本文所提供之組成物的多個劑量時，並非所有的劑量都必須為相同的。例如，投藥給患者的劑量可增加以改良組成物的預防或治療效果，或是其可減少以降低特定患者所經歷的一或多個副作用。
於某些實施態樣中，投藥來預防、治療、處置、或舒緩患者之病症或其一或多個症狀之本文所提供組成物的劑量(基於活性化合物的重量)係0.1毫克/公 斤、1毫克/公斤、2毫克/公斤、3毫克/公斤、4毫克/公斤、5毫克/公斤、6毫克/公斤、10毫克/公斤、或15毫克/公斤(患者體重)或更多。於另外的實施態樣中，投藥以預防、治療、處置、或舒緩病患之病症或其一或多個症狀之本文所提供組成物或組成物之劑量係下列單位劑量：0.1毫克至200毫克，0.1毫克至100毫克，0.1毫克至50毫克，0.1毫克至25毫克，0.1毫克至20毫克，0.1毫克至15毫克，0.1毫克至10毫克，0.1毫克至7.5毫克，0.1毫克至5毫克，0.1至2.5毫克，0.25毫克至20毫克，0.25至15毫克，0.25至12毫克，0.25至10毫克，0.25毫克至7.5毫克，0.25毫克至5毫克，0.5毫克至2.5毫克，1毫克至20毫克，1毫克至15毫克，1毫克至12毫克，1毫克至10毫克，1毫克至7.5毫克，1毫克至5毫克，或1毫克至2.5毫克。
於某些實施態樣中，可先後使用一或多個本文所提供之化合物或組成物之初劑量(loading doses)及一或多個維持劑量，來開始治療或預防。於如是實施態樣中，初劑量可為，例如，在一天至5星期期間，每日約60至約400毫克，或每日約100至約200毫克。初劑量的其次可為一或多個維持劑量。於某些實施態樣中，各維持劑量係獨立為每日約10毫克至約200毫克，每日約25毫克至約150毫克之間，或是每日約25至約80毫克之間。維持劑量可每天投藥且可以單一劑量或以分次劑量的形式來投藥。
於某些實施態樣中，本文所提供之化合物或組成物的劑量可投用以使活性成分在患者的血液或血漿內達到穩態的濃度。穩態濃度可藉由根據習於此藝之士可用之技術的測量，或是可基於患者的身體特性(諸如，身高、體重及年齡)來決定。於某些實施態樣中，係投藥本文所提供之化合物或組成物的充足量，以在患者的血液或血漿內達到下列穩態濃度：約300至約4000ng/mL，約400至約1600ng/mL，約600至約1200ng/mL。於某些實施態樣中，可投予初劑量而在1至5天期間達到約1200至約8000ng/mL、或約2000至約4000ng/mL的穩態血液或血漿濃度。於某些實施態樣中，可投予維持劑量而在患者的血液或血漿內達到下列穩態濃度：約300至約4000ng/mL、約400至約1600ng/mL、或約600至約1200ng/mL。
於某些實施態樣中，相同組成物的投藥可重複且投藥可隔開至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月、或6個月。於其他的實施態樣中，相同預防或治療劑的投藥可重複且該投藥可隔開至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月、或6個月。
於某些態樣中，本文所提供的係包含化合物或其藥學上可接受的鹽類之單位劑量，其係呈適於投藥的形式。如是形式詳述於本文中。於某些實施態樣中，單位劑量包含1至1000毫克、5至250毫克或10至50毫克 活性成分。於特定實施態樣中，單位劑量包含約1、5、10、25、50、100、125、250、500或1000毫克活性成分。如是單位劑量可根據習於此藝之士熟悉的技術製備得。
第二個藥劑的劑量可用於本文所提供的合併療法。於某些實施態樣中，低於已經或目前用於預防或治療HCV感染者之劑量係用於本文所提供的合併療法。第二個藥劑之建議劑量可由習於此藝之士的知識獲知。就已批准可用於臨床用途之彼等第二個藥劑而言，建議的劑量係記載於，例如，Hardman et al.,eds.,1996,Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics 9th Ed,Mc-Graw-Hill,New York；Physician’s Desk Reference(PDR)57th Ed.,2003,Medical Economics Co.,Inc.,Montvale,NJ，彼等係以彼等之整體併入本文為參考。
於各種實施態樣中，治療的投藥(例如，本文所提供之化合物及第二個藥劑)係間隔少於5分鐘，間隔少於30分鐘，間隔1小時，間隔約1小時，間隔約1至約2小時，間隔約2小時至約3小時，間隔約3小時至約4小時，間隔約4小時至約5小時，間隔約5小時至約6小時，間隔約6小時至約7小時，間隔約7小時至約8小時，間隔約8小時至約9小時，間隔約9小時至約10小時，間隔約10小時至約11小時，間隔約11小時至約12小時，間隔約12小時至18小時，間隔18小時至24 小時，間隔24小時至36小時，間隔36小時至48小時，間隔48小時至52小時，間隔52小時至60小時，間隔60小時至72小時，間隔72小時至84小時，間隔84小時至96小時，或間隔96小時至120小時。於各種實施態樣中，治療的投藥係間隔不超過24小時或不超過48小時。於某些實施態樣中，二或多個治療係於同一患者就診期間投藥。於其他實施態樣中，本文所提供的化合物及第二個藥劑係並行投藥。
於其他實施態樣中，本文所提供的化合物及第二個藥劑係於約2至4天間隔、於約4至6天間隔、於約1星期間隔、於約1至2星期間隔、或2星期以上的間隔投藥。
於某些實施態樣中，相同藥劑的投藥可重複且該投藥可隔開至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月、或6個月。於其他實施態樣中，相同藥劑的投藥可重複且該投藥可隔開至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月、或6個月。
於某些實施態樣中，本文所提供的化合物及第二個藥劑係連續且在本文所提供之化合物可與其他藥劑一起作用而提供增加利益(相較於彼等係以其他方式投藥的情形)的時間間隔內，投藥給病患。例如，第二個活性藥劑可於相同時間投藥或是於不同的時間點上依任何順序依序投藥；然而，若不在相同的時間投藥，則彼等應在充 分接近的時間上投藥，以便提供所要的治療或預防效果。於某些實施態樣中，本文所提供的化合物及第二個藥劑在重疊的時間上發揮彼等的效力。各個第二個活性劑可以任何適當的形式及藉由任何適合的途徑，分開投藥。於其他的實施態樣中，本文所提供的化合物係在第二個活性劑投藥之前、同時或之後投藥。
於某些實施態樣中，本文所提供之化合物及第二個藥劑係週期性地投藥給病患。週期性治療包含：將第一個藥劑(例如，第一個預防或治療劑)投藥一段時間，接著進行第二個藥劑及/或第三個藥劑(例如，第二個及/或第三個預防或治療藥劑)的投藥一段時間，並且重複此依序投藥。週期性治療可降低對於一或多個治療的抗性、避免或減少治療之一的副作用、及/或改善治療的效率。
於某些實施態樣中，本文所提供的化合物及第二個活性劑係以少於3星期的週期、約每2星期一次、約每10天一次或約每星期一次，進行投藥。一個週期可包含：每一週期約90分鐘期間、每一週期約1小時期間、每一週期約45分鐘期間，藉由灌注法，投藥本文所提供的化合物以及第二個藥劑。各週期可包含至少1星期的休止、至少2星期的休止、至少3星期的休止。投藥的週期數係約1至約12週期，更典型為約2至約10週期，且更典型為約2至約8週期。
於其他實施態樣中，療程係並行施用於病 患，亦即，第二個藥劑的個別劑量係分開投藥，但係在本文所提供之化合物可與第二個活性劑一起發揮作用的時間間隔內。例如，一成份可每星期投藥一次，併合可每2星期投藥一次或每三星期投藥一次的其他成份。換言之，給藥方案係並行的，即使治療劑並非同步或在同一天內投藥。
第二個藥劑可與本文所提供的化合物一起加成地或協同地發揮作用。於某些實施態樣中，本文所提供之化合物係與在相同藥學組成物中的一或多個藥劑並行投藥。於另外的實施態樣中，本文所提供之化合物和一或多個第二個藥劑係於分開的藥學組成物中，並行投藥。於又另外的實施態樣中，本文所提供之化合物於第二個藥劑的投藥之前或之後投藥。亦在預期之中的是，本文所提供的化合物與第二個藥劑藉由相同或不同的投藥路徑(例如，經口及非經腸)。於某些實施態樣中，當本文所提供之化合物係與有產生不良副作用(包括，但不限於毒性)之潛在的第二個藥劑並行投藥時，該第二個活性劑可有利地以在引發不良副作用之閥值以下的劑量來投藥。
套組
本文還提供了用於治療肝臟病症(諸如，HCV感染)之方法的套組。該套組可包括本文所提供之化合物或組成物、第二個藥劑或組成物，以及為衛生保健提供者提供有關治療該病症之用法信息的說明書。說明書 可以印刷的形式，或是以電子媒體的形式(諸如，軟磁碟、CD、或DVD)、或是以可取得說明書的網址形式提供。本文所提供之化合物或組成物、或第二個藥劑或組成物之單位劑量可包括：當投藥給患者時，化合物或組成物之治療或預防有效的血漿濃度可在患者體內維持至少一天的劑量。在某些實施態樣中，化合物或組成物可包含在無菌含水藥學組成物或乾燥粉末(例如，冷凍乾燥)組成物內。
於某些實施態樣中，係提供了適當的包裝。本文所用的「包裝」包括固態基質或材料，彼等係慣用於系統中且能夠將適用投藥給患者之本文所提供化合物及/或第二個藥劑保持在固定的限制範圍內。如是材料包括：玻璃及塑膠(例如，聚乙烯、聚丙烯、及聚碳酸酯)瓶、小瓶、紙、塑膠、以及塑膠薄膜積層袋等等。若採用電子束滅菌技術，則包裝應具有充分低的密度，讓內容物能夠進行滅菌。
使用方法
於某些實施態樣中，本文所提供者係供治療及/或預防經黃熱病毒科感染之宿主的方法，其包括：投藥有效量之本文所提供化合物、或其藥學上可接受之鹽類。於某些實施態樣中，本文所提供的是供治療患者之HCV感染的方法。於某些實施態樣中，該方法涵蓋下列步驟：將一定量之可有效治療或預防HCV感染的化合物 連同可有效治療或預防該感染之第二個藥劑，投藥給有所需的患者。該化合物可為本文所敘述之任何化合物，而該第二個藥劑可為技藝上或本文所敘述之任何第二個藥劑。於某些實施態樣中，該化合物係呈如本文之其他地方所敘述之藥學組成物或劑型的形式。
可被治療之黃熱病毒科一般性地論述於Fields Virology,Editors：Fields,B.N.,Knipe,D.M.,and Howley,P.M.,Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,PA,Chapter 31,1996。於本發明之特定實施態樣中，該黃熱病毒科係HCV。於本發明之另一實施態樣中，黃熱病毒科係黃病毒或瘟疫病毒。特定的黃病毒包括(非設限)：阿布色塔羅夫病毒(Absettarov)、阿爾富病毒(Alfuy)、阿波伊病毒(Apoi)、阿羅病毒(Aroa)、巴格扎病毒(Bagaza)、班奇病毒(Banzi)、博博衣病毒(Bouboui)、巴蘇瓜拉病毒(Bussuquara)、卡希帕可病毒(Cacipacore)、凱利島病毒(Carey Island)、達爾蝙蝠病毒、1型登革熱病毒、2型登革熱病毒、3型登革熱病毒、4型登革熱病毒(Dengue 4)、知山病毒、恩德培蝙蝠病毒、格德吉特朱利病毒、漢扎洛瓦病毒、海普病毒、依利烏斯病毒、以色列火雞腦膜腦炎、日本腦炎病毒、朱格拉(Jugra)、朱提亞帕(Jutiapa)、凱丹姆(Kadam)、卡西(Karshi)、凱多古(Kedougou)、科科貝拉(Kokobera)、高坦果(Koutango)、庫林吉(Kumlinge)、庫瑾(Kunjin)、科薩努森林病 (Kyasanur Forest disease)、蘭蓋特(Langat)、羊跳躍病(Louping ill)、米班(Meaban)、莫多克(Modoc)、蒙大拿鼠耳蝠腦白質炎(Montana myotis leukoencephalitis)、澳洲馬勒谷腦炎(Murray valley encephalitis)、那藍賈(Naranjal)、根岸(Negishi)、恩塔亞(Ntaya)、歐姆斯克出血熱(Omsk hemorrhagic fever)、粉判蝙蝠(Phnom-Penh bat)、波瓦尚(Powassan)、里奧布拉沃(Rio Bravo)、羅西奧(Rocio)、羅亞爾牧場(Royal Farm)、俄羅斯春夏腦炎(Russian spring-summer encephalitis)、薩博亞(Saboya)、聖路易斯腦炎(St.Louis encephalitis)、沙爾菲亞(Sal Vieja)、聖佩里塔(San Perlita)、索馬里茲里夫(Saumarez Reef)、賽皮克(Sepik)、索庫盧克(Sokuluk)、斯龐德溫尼(Spondweni)、斯特拉特弗德(Stratford)、坦布舒(Tembusu)、尤聯尼(Tyuleniy)、烏干達S(Uganda S)、烏蘇土(Usutu)、韋氏(Wesselsbron)、西尼羅河(West Nile)、雅溫得(Yaounde)、黃河(Yellow fever)、及濟卡(Zika)。
可被治療之瘟疫病毒一般性地論述於Fields Virology,Editors：Fields,B.N.,Knipe,D.M.,and Howley,P.M.,Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,PA,Chapter 33,1996。特定的瘟疫病毒包括(非設限於)：牛病毒性下痢病毒(“BVDV”)、豬瘟病毒(“CSFV”，亦稱 為豬霍亂病毒)以及邊界病毒(“BDV”)。
於某些實施態樣中，患者可為已感染HCV或是有感染HCV之危險性的任何患者。可根據習於此藝之醫師認為適合的任何技術，來決定是否感染或有感染的危險。於某些實施態樣中，患者係感染HCV的人類。
於某些實施態樣中，患者係從未接受過HCV感染之治療或預防者。於進一步的實施態樣中，患者先前已接受過HCV感染的治療或預防。例如，於某些實施態樣中，患者未對於HCV治療有反應。例如，於目前的干擾素治療法之情況下，有達到50%或更多的HCV患者對於治療沒有反應。於某些實施態樣中，患者為已接受治療但持續受苦於病毒感染或其一或多個症狀的患者。於某些實施態樣中，該患者可為已接受治療但無法達到持續的病毒學反應之患者。於某些實施態樣中，該患者係已接受HCV感染的治療但是無法，例如，在12星期的治療後顯示出HCV RNA水平之2 log10下降。據信，在12星期治療後血清HCV RNA無法顯示出高於2 log10下降的患者有97-100%機率係為無反應的。
於某些實施態樣中，該患者係因一或多個與治療有關聯的不良事件而中斷HCV治療的患者。於某些實施態樣中，該患者係不適應目前的治療之患者。例如，HCV之某些治療與神經精神事件有關的。干擾素(IFN))-α加上利巴韋林(ribavirin)與高比率的憂鬱症有關。於許多的醫學病症中，憂鬱症狀已連結至更糟的 結果。在HCV治療期間，有生命威脅或致死性神經精神事件(包括：自殺、自殺或殺人意念、憂鬱、藥物成癮/超過劑量、以及攻擊行為)已發生於先前有或無精神病症的病患身上。干擾素誘發的憂鬱症乃慢性C型肝炎治療的限制，尤其是對於有精神病症的患者而言。精神病性副作用乃干擾素治療所共通的且係目前HCV感染治療之約10%至20%中斷的原因。
因此，本文提供了供治療或預防患者之HCV感染的方法，該患者有顯示目前HCV治療為不當治療的神經精神事件(諸如，憂鬱症)。於某些實施態樣中，本文提供了供治療或預防患者之HCV感染的方法，該患者有意味中斷目前HCV治療法之治療的神經精神事件(諸如，憂鬱症)或有該事件的危險性。還提供了供治療或預防患者之HCV感染的方法，該患者有意味降低目前HCV治療法之劑量的神經精神事件(諸如，憂鬱症)或有該事件的危險性。
就對於干擾素或利巴韋林、或是該二者、或是供投藥干擾素或利巴韋林之藥學產物的任何其他組成分過敏的患者而言，目前的治療法亦是不當的。目前的治療法不適應於有血紅素病(例如，地中海重貧血症、鐮形細胞性貧血)的患者及有目前治療法之血液學副作用之風險的患者。常見的血液學副作用包括：骨髓抑制、嗜中性球減少症及血小板減少症。此外，利巴韋林對於紅血球細胞係有毒的且與溶血有關。因此，於某些實施態樣中，所提 供的係供治療或預防患者之HCV感染的方法，該患者係對於干擾素或利巴韋林或該二者敏感的患者、有血紅素病的患者(例如，地中海重貧血症患者、鐮形細胞性貧血患者)、以及其他有目前治療法之血液學副作用之風險的患者。
於某些實施態樣中，患者係已接受HCV治療且於本文所提供方法的投藥之前中斷該治療。於其他的實施態樣中，該患者係已接受治療並且連同本文所提供方法的投藥一起持續接受該治療。根據習於此藝之士判斷，該方法可與其他HBC及/或HCV治療法共同給藥。於某些實施態樣中，本文所提供之方法或組成物可與HBC及/或HCV之其他治療的減少劑量共同給藥。
於某些實施態樣中，所提供的是供治療對於干擾素治療不反應的患者。例如，於某些實施態樣中，該患者可為對於使用一或多個選自下列之藥劑的治療無法反應的患者：干擾素、干擾素α、經聚乙二醇化(pegylated)干擾素α、干擾素加上利巴韋林、干擾素α加上利巴韋林以及經聚乙二醇化干擾素α加上利巴韋林。於某些實施態樣中，該患者可為對於使用一或多個選自下列之藥劑的治療反應差的患者：干擾素、干擾素α、經聚乙二醇化干擾素α、干擾素加上利巴韋林、干擾素α加上利巴韋林以及經聚乙二醇化干擾素α加上利巴韋林。亦可使用利巴韋林的前藥形式，諸如，他立韋林(taribavirin)。
於某些實施態樣中，該患者已同時感染HCV和HIV或有其風險。例如，在美國，有30%的HIV患者同時感染了HCV且有證據顯示，感染HIV的人對於彼等之C型肝炎肝染有更加快速的歷程。Maier及Wu,2002,World J Gastroenterol 8：577-57。本文所提供之方法可用於治療或預防如是病患的HCV感染。據信，除去此等患者之HCV將可降低因末期肝病所造成的死亡率。患有嚴重AIDS診斷之免疫不全(AIDS-defining immunodeficiency)的患者，與未患有該免疫不全者相較之下，確實罹患漸進性肝臟疾病的風險較高。參見，例如，Lesens et al.,1999,J Infect Dis 179：1254-1258。於某些實施態樣中，本文所提供的化合物已顯示可抑制HIV患者的HIV。因此，於某些實施態樣中，所提供的是供治療或預防有所需之患者的HIV感染及HCV感染。
於某些實施態樣中，化合物或組成物係於肝臟移植後投藥。在美國，C型肝炎乃肝臟移植的主因，且有許多進行了肝臟移植的患者在移植後仍為HCV陽性。於某些實施態樣中，所提供的係以本文所提供之化合物或組成物治療如是再發性HCV患者的方法。於某些實施態樣中，所提供的係在肝臟移植之前、期間或之後，治療患者以預防再發性HCV感染的方法。
分析方法
可根據習於此藝之士已知的任何分析法來測 定化合物的HCV活性。
此外，可根據習於此藝之士已知的任何分析法來測定化合物於患者肝臟細胞內的蓄積。於某些實施態樣中，可將化合物投藥給患者，並且對於患者的肝細胞進行該化合物或其衍生物(例如，其核苷、核苷磷酸或核苷三磷酸衍生物)的測定。
於某些實施態樣中，係將2’-氯基核苷類似物化合物投藥至細胞(諸如，肝臟細胞，活體內或活體外)，並且測量遞送至細胞內的核苷三磷酸量，表示細胞內的化合物遞送及三磷酸化。可使用技藝上已知的分析技術，來測量細胞內核苷三磷酸的量。舉例而言，偵測ddATP的方法記載於下文，但是使用對照物、較準樣本及分析技術，可輕易地偵測出其他核苷三磷酸類。
於某些實施態樣中，ddATP濃度係於一試樣中，藉由與對照試樣所製成的較準標準物比較，進行測量的。試樣中的ddATP濃度可藉由採用諸如HPLC LC MS的分析方法來測量。於某些實施態樣中，試驗的試樣係與以ddATP之已知濃度所建立的較準曲線進行比較，而得到該試樣的濃度。
於某些實施態樣中，於分析前，對試樣進行處理，以去除雜質，諸如鹽類(Na+、K+、等等)。於某些實施態樣中，就肝細胞萃取物而言，尤其係在減少的鹽存在時，定量的低限係約~0.2pmol/mL。
於某些實施態樣中，該方法於，例如，培養 的肝細胞及HepG2細胞中，成功地測量出在1-10,000pmol/百萬細胞等級之所形成的三磷酸核苷酸。
第二個治療劑
於某些實施態樣中，本文所提供之化合物及組成物可用於治療肝臟疾病的方法，其進一步包含供有效治療有所需患者之病症(諸如，HCV感染)的第二個藥劑的投藥。第二個藥劑可為習於此藝之士已知可有效治療病症的任何藥劑，包括FDA目前已認可者。
於某些實施態樣中，本文所提供的化合物係與一個第二個藥劑合併投藥。於另外的實施態樣中，一個第二個藥劑係與二個第二個藥劑合併投藥。於又另外的實施態樣中，一個第二個藥劑係與二個或多個第二個藥劑合併投藥。
本文所用的「合併」一詞包括使用一個以上的治療法(例如，一或多個預防及/或治療藥劑)。「合併」一詞使用時並不限制治療法(例如，預防及/或治療劑)投藥給患病之患者的順序。第一個治療法(例如，預防或治療劑，諸如，本文所提供的化合物)可在第二治療法(例如，預防或治療劑)的投藥之前(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1星期、2星期、3星期、4星期、5星期、6星期、8星期或12星期之前)，伴隨第二個療法的投藥、或在其之後 (例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1星期、2星期、3星期、4星期、5星期、6星期、8星期或12星期之後)，投藥給患病的患者。
本文所用的「協同的」一詞包括本文所提供之化合物與另一已經或目前用於預防、處置或治療病症之治療法(例如，預防或治療劑)的組合，其較治療法的加成效果更為有效。治療法之組合(例如，預防或治療劑之組合)的協同效果使得使用於患病患者之一或多個治療法的劑量較低及/或是該治療法之投用較不頻繁。使用較低劑量之治療法(例如，預防或治療劑)及/或以較低的頻率投用該治療法的能力，可降低與將該治療法投用至患者有關的毒性，卻不會降低該治療法在預防或治療病症上的效力。此外，協同效果可導致藥劑在預防或治療病症的效力獲得改善。最後，治療法組合(例如，預防或治療劑的組合)之協同效果可避免或減少與單獨任一療法有關的不良或不想要的副作用。
本文所提供之活性化合物可與另一治療劑合併(尤指抗HCV藥劑)或交替投藥。於合併療法中，有效劑量之二或多個藥劑係一起投藥，而在交替或相繼步驟療法中，有效劑量之各藥劑係連續或依序投藥。劑量係取決於藥物的吸收、不活化及排泄速率，還有習於此藝之士已知的其他因素。應該注意到，劑量值亦會隨著所要緩解 之病況的嚴重性而改變。還應可瞭解到，就任何特定的患者而言，需根據個別的需求以及進行或督導組成物投藥之人員的專業判斷，隨著時間調整特定的給藥方案及時間表。於某些實施態樣中，抗HCV(或是抗瘟疫病毒或抗黃病毒)化合物呈現出10-15μM的EC50。於某些實施態樣中，理想的是小於1-5μM。
人們已認識到，以抗病毒劑長期治療之後，會出現黃病毒、瘟疫病毒或HCV的抗藥性變種。抗藥性最典型地係藉由基因的突變而產生的，該基因係編碼用於病毒複製的酶。藉由投藥化合物與第二個或許第三個抗病毒化合物(其誘發出與主藥物所造成者不同的突變)合併或交替，可延長、增強、或修復藥物對抗病毒感染的效力。另外，藥物的藥物動力學、生物體分布或其他參數可因如是合併或交替療法而改變。一般而言，合併療法通常係較交替療法為佳的，因為其會對病毒引發出複數個同時的壓力。
在本發明之背景部分所記述之任何病毒治療可與發明說明書所敘述之化合物合併或交替使用。第二個藥劑之非限制例子包括：HCV蛋白酶抑制劑：例子包括有Medivir HCV蛋白酶抑制劑(HCV-PI或TMC435)(Medivir)/(Tibotec)；MK-7009(Merck)；RG7227(ITMN-191)(Roche/Pharmasset/InterMune)；波西普韋(boceprevir)(SCH 503034)(Schering)；SCH 446211(Schering)；那拉普韋SCH900518(narlaprevir SCH900518)(Schering/Merck)；ABT-450(Abbott/Enanta)；ACH-1625(Achillion)；BI 201335(Boehringer Ingelheim)；PHX1766(Phenomix)；VX-500(Vertex)及特拉普韋(telaprevir)(VX-950)(Vertex)。蛋白酶抑制劑之其他例子包括基於受質的NS3蛋白酶抑制劑(Attwood et al.,Antiviral peptide derivatives,PCT WO 98/22496,1998；Attwood et al.,Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999,10,259-273；Attwood et al.,Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents,German Patent Pub.DE 19914474；Tung et al.,Inhibitors of serine proteases,particularly hepatitis C virus NS3 protease,PCT WO 98/17679)，包括α-酮醯胺類及肼基脲類，以及終端為親電子劑(諸如，朋酸或磷酸酯)的抑制劑(Llinas-Brunet et al,Hepatitis C inhibitor peptide analogues,PCT WO 99/07734)；非基於受質的NS3蛋白酶抑制劑，諸如，2,4,6-三羥基-3-硝基苯甲醯胺衍生物(Sudo K.et al.,Biochemical and Biophysical Research Communications,1997,238,643-647；Sudo K.et al.,Antiviral Chemistry and Chemotherapy,1998,9,186)，包括RD3-4082及RD3-4078，前者在醯胺上經14碳鏈所取代且後者具有對苯氧基苯基基團；以及Sch 68631，一種菲醌，一種HCV蛋白酶抑制劑(Chu M.et al.,Tetrahedron Letters 37：7229-7232,1996)。
自黴菌灰黃青黴單離出的SCH 351633係經認定為蛋白酶抑制劑(Chu M.et al.,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9：1949-1952)。由水蛭單離出的伊格林c(Eglin c)係數個絲胺酸蛋白酶(諸如，鏈黴菌蛋白酶A及B、α-胰凝乳蛋白酶、凝乳酶及枯草桿菌蛋白酶)。Qasim M.A.et al.,Biochemistry 36：1598-1607,1997。
揭示有供HCV治療之蛋白酶抑制劑的美國專利包括，例如，美國專利第6,004,933號(Spruce等)，其揭示了一類別之供抑制HCV內肽酶2的半胱胺酸蛋白酶抑制劑；美國專利第5,990,276號(Zhang等)，其揭示了C型肝炎病毒NS3蛋白酶之合成的抑制劑；美國專利第5,538,865號(Reyes等)；WO 02/008251(Corvas International,Inc.)；以及美國專利第7,169,760號、US2005/176648、WO 02/08187及WO 02/008256(Schering Corporation)。HCV抑制劑三肽類揭示於美國專利第6,534,523號、第6,410,531號及第6,420,380號(Boehringer Ingelheim)以及WO 02/060926(Bristol Myers Squibb)。作為HCV之NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑之二芳基肽類係揭示於WO 02/48172及美國專利第6,911,428號(Schering Corporation)。作為HCV之NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑之咪唑啶酮類係揭示於WO 02/08198及美國專利第6,838,475號(Schering Corporation)以及 WO 02/48157與美國專利第6,727,366號(Bristol Myers Squibb)。WO 98/17679及美國專利第6,265,380號(Vertex Pharmaceuticals)以及WO 02/48116與美國專利第6,653,295號(Bristol Myers Squibb)亦揭示了HCV蛋白酶抑制劑。HCV絲胺酸蛋白酶抑制劑之其他例子提供於：美國專利第6,872,805號(Bristol-Myers Squibb)；WO 2006000085(Boehringer Ingelheim)；美國專利第7,208,600號(Vertex)；US 2006/0046956(Schering-Plough)；WO 2007/001406(Chiron)；US 2005/0153877；WO 2006/119061(Merck)；WO 00/09543(Boehringer Ingelheim)；美國專利第6,323,180號(Boehringer Ingelheim)；WO 03/064456(Boehringer Ingelheim)；美國專利第6,642,204號(Boehringer Ingelheim)；WO 03/064416(Boehringer Ingelheim)；美國專利第7,091,184號(Boehringer Ingelheim)；WO 03/053349(Bristol-Myers Squibb)；美國專利第6,867,185號；WO 03/099316(Bristol-Myers Squibb)；美國專利第6,869,964號；WO 03/099274(Bristol-Myers Squibb)；美國專利第6,995,174號；WO 2004/032827(Bristol-Myers Squibb)；美國專利第7,041,698號，WO 2004/043339及美國專利第6,878,722號(Bristol-Myers Squibb)。
噻唑啶衍生物，其於逆相HPLC分析(NS3/4A融合蛋白質及NS5A/5B受質)顯示出相關的抑 制(Sudo K.et al.,Antiviral Research,1996,32,9-18)，尤指化合物RD-1-6250(具有經長烷基鏈取代之融合桂皮醯基部分體)、RD4 6250及RD4 6193；噻唑啶類及苯甲醯胺苯類，已於Kakiuchi N.et al.,J.EBS Letters 421,217-220；Takeshita N.et al.,Analytical Biochemistry,1997,247,242-246中鑑定出；於SDS-PAGE及放射顯跡分析中具有對抗蛋白酶之活性的菲醌，單離自鏈黴菌屬的發酵培養液；SCH 68631(Chu M.et al.,Tetrahedron Letters,1996,37,7229-7232)；以及SCH 351633，單離自黴菌灰黃青黴，其經證實在鄰近閃爍分析法中有活性(Chu M.et al.,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9,1949-1952)；解旋酶抑制劑(Diana G.D.et al.,Compounds,compositions and methods for treatment of hepatitis C,U.S.Pat.No.5,633,358；Diana G.D.et al.,Piperidine derivatives,pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C,PCT WO 97/36554)；HCV聚合酶抑制劑，包括核苷及非核苷聚合酶抑制劑，諸如：利巴韋林、維拉米定(viramidine)、克立咪唑(clemizole)、非立布韋(filibuvir)(PF-00868554)、HCV POL、NM 283[凡洛西他濱(valopicitabine)]、MK-0608、7-氟基-MK-0608、MK- 3281、IDX-375、ABT-072、ABT-333、ANA598、BI 207127、GS 9190、PSI-6130、R1626、PSI-6206、PSI-938、PSI-7851、PSI-7977、RG1479、RG7128、HCV-796 VCH-759或VCH-916。
黴膠毒素(Ferrari R.et al.,Journal of Virology,1999,73,1649-1654)，以及天然產物淺藍菌素(cerulenin)(Lohmann V.et al.,Virology,1998,249,108-118)；基於干擾性RNA(iRNA)的抗病毒劑，包括基於短干擾性RNA(siRNA)的抗病毒劑，諸如，Sirna-034及其他記載於國際專利公開案號WO/03/070750及WO 2005/012525，以及美國專利公開案號US 2004/0209831者。
與病毒之5’-非編碼區(NCR)內之序列段互補的反股硫代磷酸寡聚去氧核苷酸(S-ODN)(Alt M.et al.,Hepatology,1995,22,707-717)，或是包含NCR之3’終端的核苷酸326-348以及位於HCV RNA之核心編碼區的核苷酸371-388(Alt M.et al.,Archives of Virology,1997,142,589-599；Galderisi U.et al.,Journal of Cellular Physiology,1999,181,251-257)；IRES-依賴型轉譯的抑制劑(Ikeda N et al.,Agent for the prevention and treatment of hepatitis C，日本專利公開案號JP-08268890；Kai Y.et al.,Prevention and treatment of viral diseases，日本專利公開案號JP- 10101591)；HCV NS5A抑制劑，諸如，BMS-790052[達克拉韋(daclatasvir，Bristol-Myers Squibb)、PPI-461(Presidio Pharmaceuticals)、PPI-1301(Presidio Pharmaceuticals)、IDX-719(Idenix Pharmaceuticals)、AZD7295(Arrow Therapeutics，AstraZeneca)、EDP-239(Enanta)、ACH-2928(Achillion)、ACH-3102(Achillion)、ABT-267(Abbott)、或GS-5885(Gilead)；HCV進入抑制劑，諸如，西果斯韋(celgosivir，MK-3253)(MIGENIX Inc.)、SP-30(Samaritan Pharmaceuticals)、ITX4520(iTherX)、ITX5061(iTherX)、PRO-206(Progenics Pharmaceuticals)以及Progenics Pharmaceuticals之其他進入抑制劑，例如，揭示於美國專利公開案號2006/0198855者。
核糖核酸酵素，諸如，耐核酸酶的核糖核酸酵素(Maccjak,D.J.et al.,Hepatology 1999,30，摘要995)以及揭示於美國專利案號6,043,077(Barber等)以及美國專利第5,869,253號及第5,610,054號(Draper等)；以及已經開發用於治療黃熱病毒科感染的核苷類似物。
於某些實施態樣中，本文所提供之化合物可 與Idenix Pharmaceuticals於國際專利公開案號WO 01/90121、WO 01/92282、WO 2004/003000、2004/002422及WO 2004/002999所記述的任何化合物合併投藥。
其他揭示了可用作為治療C型肝炎之某些核苷類似物用途的專利申請案包括：PCT/CA00/01316(WO 01/32153；2000年11月3日申請filed November 3,2000)及PCT/CA01/00197(WO 01/60315；2001年12月19日申請filed February 19,2001申請人：BioChem Pharma,Inc.，現為Shire Biochem,Inc.)；PCT/US02/01531(WO 02/057425；2002年1月18日申請filed January 18,2002)；PCT/US02/03086(WO 02/057287；2002年1月18日申請filed January 18,2002)；US 7,202,224；7,125,855；7,105,499及6,777,395(Merck & Co.,Inc.)；PCT/EP01/09633(WO 02/18404；2001年8月21日公開published August 21,2001)；US 2006/0040890；2005/0038240；2004/0121980；6,846,810；6,784,166及6,660,721(Roche)；PCT公開案號WO 01/79246(2001年4月13日申請filed April 13,2001)，WO 02/32920(2001年10月18日申請filed October 18,2001)及WO 02/48165；US 2005/0009737；US 2005/0009737；7,094,770及6,927,291(Pharmasset,Ltd)。
其他可用作為第二個藥劑來治療C型肝炎病毒的化合物揭示於PCT公開案號WO 99/43691(Emory University)，標題為「2’-Fluoronucleosides」。使用某些2’-氟基核苷類來治療HCV的用途已被揭示了。
其他可用作為第二個藥劑的化合物包括：1-胺基-烷基環己烷類(美國專利案號6,034,134(Gold等))、烷基脂類(美國專利案號5,922,757(Chojkier等))、維生素E及其他抗氧化物(美國專利案號5,922,757(Chojkier等))、鯊烯、金剛烷胺、膽汁酸類(美國專利案號5,846,964(Ozeki等))、N-(膦醯基乙醯基)-L-天冬胺酸(美國專利案號5,830,905(Diana等))、苯二甲醯胺(美國專利案號5,633,388(Diana等))、聚腺苷酸衍生物(美國專利案號5,496,546(Wang等))、2’,3’-二去氧肌苷(美國專利案號5,026,687(Yarchoan等))、苯並咪唑類(美國專利案號5,891,874(Colacino等))、植物萃取物(美國專利案號5,837,257(Tsai等)、美國專利案號5,725,859(Omer等)、以及美國專利案號6,056,961)，以及哌啶類(美國專利案號5,830,905(Diana等))。
於某些實施態樣中，本文所提供之化學式的化合物、或包含本文所提供之化學式的化合物之組成物，係與選自下列的第二個抗病毒藥劑合併或交替投藥：干擾素、核苷酸類似物、聚合酶抑制劑、NS3蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑、進入抑制劑、非核苷酸聚合酶抑制劑、環孢靈素免疫抑制劑、NS4A拮抗劑、NS4B-RNA結合抑制劑、鎖核酸mRNA抑制劑、親環蛋白(cyclophilin)抑制 劑、以及彼等之組合。
供治療HCV之範例的第二個治療劑
於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與下者合併或交替投藥：抗C型肝炎病毒干擾素，諸如，印特若A(Intron A®)(干擾素α-2b)、羅福若A(Roferon A®)(重組的干擾素α-2a)、印福吉(Infergen®)[複合干擾素；干擾素阿伐康-1(interferon alfacon-1)]、派樂能(PEG-Intron®)(經聚乙二醇化干擾素α-2b)、以及珮格西施(Pegasys®)(經聚乙二醇化干擾素α-2a)。於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與利巴韋林合併或交替投藥，以及與抗C型肝炎干擾素合併或交替投藥。於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與利巴韋林合併或交替投藥、與抗C型肝炎干擾素合併或交替投藥、以及與抗C型肝炎病毒蛋白酶抑制劑合併或交替投藥。於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與利巴韋林合併或交替投藥。於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與抗C型肝炎病毒干擾素合併或交替投藥，而不使用利巴韋林。於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與抗C型肝炎病毒干擾素合併或交替投藥，與抗C型肝炎病毒蛋白酶抑制劑合併或交替投藥，而不使用利巴韋林。
於某些實施態樣中，該抗C型肝炎病毒干擾 素係因福吉(infergen)、IL-29(經聚乙二醇化干擾素λ)、R7025(Maxy-alpha)、貝樂豐(Belerofon)、口服干擾素α、BLX-883(Locteron)、ω干擾素、幕提福若(multiferon)、美杜沙干擾素(medusa interferon)、阿布福若(Albuferon)或REBIF®。
於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與諸如下列之抗C型肝炎病毒聚合酶抑制劑合併或交替投藥：利巴韋林、維拉米定、HCV POL、NM 283(凡洛西他濱)、MK-0608、7-氟基-MK-0608、PSI-6130、R1626、PSI-6206、PSI-938、R1479、HCV-796、VX-950(Telaprevir,Vertex)、GS 9190 NN(Gilead)、GS 9256(Gilead)、PSI-7792(BMS)、BI 207127(BI)、R7128(Roche)、或PSI-7977(Pharmasset)、PSI-938(Pharmasset)、VX-222(Vertex)、ALS-2200(Vertex)、ALS-2158(Vertex)、MK-0608(Merck)、TMC649128(Medivir)、PF-868554(Pfizer),、PF-4878691(Pfizer)、ANA598(Roche)、VCH-759(Vertex)、IDX184(Idenix)、IDX375(Idenix)、A-837093(Abbott)、GS 9190(Gilead)、GSK625433(GlaxoSmithKline)、ABT-072(Abbott)、ABT-333(Abbott)、INX-189(Inhibitex)、或EDP-239(Enanta)。
於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與諸如下列之抗C型肝炎病毒干擾素合併或交替 投藥：印特若A(Intron A®)(干擾素α-2b)及珮格西施(Pegasys®)(經聚乙二醇化干擾素α-2a)、羅福若A(Roferon A®)(重組的干擾素α-2a)、印福吉(Infergen®)(複合干擾素；干擾素阿伐康-1)、派樂能(PEG-Intron®)(經聚乙二醇化干擾素α-2b)、Zalbin(albinterferon干擾素α-2b)、ω干擾素、經聚乙二醇化干擾素λ、以及珮格西施(Pegasys®)(經聚乙二醇化干擾素α-2a)。
於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與諸如下列之抗C型肝炎蛋白酶抑制劑合併或交替投藥：ITMN-191、SCH 503034[波西帕韋(boceprevir)]、VX950(特拉普韋)、VX985、VX500、VX813、PHX1766、BMS-650032、GS 9256、BI 201335、IDX320、R7227,MK-7009[凡尼普韋(vaniprevir)]、TMC435、BMS-791325、ACH-1625、ACH-2684、ABT-450、或AVL-181。
於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與諸如下列之HCV NS5A抑制劑合併或交替投藥：BMS-790052(達克拉韋，Bristol-Myers Squibb)、PPI-461(Presidio Pharmaceuticals)、PPI-1301(Presidio Pharmaceuticals)、IDX-719(Idenix Pharmaceuticals)、AZD7295(Arrow Therapeutics,AstraZeneca)、EDP-239(Enanta)、ACH-2928(Achillion)、ACH-3102(Achillion)、ABT-267(Abbott)、或GS-5885 (Gilead)。
於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與諸如下列之抗C型肝炎病毒疫苗合併或交替投藥：TG4040、PeviPROTM、CGI-5005、HCV/MF59、GV1001、IC41、GNI-103、GenPhar HCV疫苗、C-Vaxin、CSL123、Hepavaxx C、ChronVac-C®或INNO0101(E1)。
於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與諸如下列之抗C型肝炎病毒單株抗體：MBL-HCV1、AB68或XTL-6865(以前為HepX-C)；或諸如西卡韋(cicavir)之抗C型肝炎病毒多株抗體，合併或交替投藥。
於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與諸如下列之抗C型肝炎病毒免疫調節劑合併或交替投藥：Zadaxin®[胸腺素(thymalfasin)]、SCV-07、NOV-205或奧古法(Oglufanide)。
於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與諸如下列之親環蛋白抑制劑合併或交替投藥：Enanta親環蛋白結合劑、SCY-635、或Debio-025。
於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與下者合併或交替投藥：蕾莎瓦(Nexavar)、阿黴素(doxorubicin)、PI-88、金剛烷胺、JBK-122、VGX-410C、MX-3253[瑟西韋(Ceglosivir)]、蘇法絲(Suvus)[BIVN-401或維若司達特(virostat)]、PF- 03491390(前為IDN-6556)、G126270、UT-231B、DEBIO-025、EMZ702、ACH-0137171、MitoQ、ANA975、AVI-4065、巴維昔單株抗體(Bavituxinab)[它凡辛(Tarvacin)]、阿利尼亞(Alinia)[硝唑得(nitrazoxanide)]或PYN17。
於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與下者合併或交替投藥：特拉普韋、波西帕韋、干擾素阿伐康-1、干擾素α-2b、經聚乙二醇化干擾素α 2a、經聚乙二醇化干擾素α 2b、利巴韋林、或彼等之組合。
於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與蛋白酶抑制劑合併或交替投藥。於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與特拉普韋合併或交替投藥。於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與波西帕韋合併或交替投藥。
於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與蛋白酶抑制劑合併或交替投藥且與利巴韋林合併或交替投藥。於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與特拉普韋合併或交替投藥且與利巴韋林合併或交替投藥。於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與波西帕韋合併或交替投藥且與利巴韋林合併或交替投藥。
於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與蛋白酶抑制劑合併或交替投藥，而不與利巴韋 林合併或交替投藥。於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與特拉普韋合併或交替投藥，而不與利巴韋林合併或交替投藥。於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與波西帕韋合併或交替投藥，而不與利巴韋林合併或交替投藥。
於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與干擾素合併或交替投藥。於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與干擾素阿伐康-1合併或交替投藥。於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與干擾素α-2b合併或交替投藥。於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與經聚乙二醇化干擾素α 2a合併或交替投藥。於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與經聚乙二醇化干擾素α 2b合併或交替投藥。
於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與干擾素合併或交替投藥且與利巴韋林合併或交替投藥。於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與干擾素阿伐康-1合併或交替投藥且與利巴韋林合併或交替投藥。於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與干擾素α-2b合併或交替投藥且與利巴韋林合併或交替投藥。於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與經聚乙二醇化干擾素α 2a合併或交替投藥且與利巴韋林合併或交替投藥。於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與經聚乙二醇化干擾素α 2b 合併或交替投藥且與利巴韋林合併或交替投藥。
於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與一或多個本文所提供之第二個藥劑合併或交替投藥，而不與利巴韋林合併或交替投藥。於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與干擾素合併或交替投藥，而不與利巴韋林合併或交替投藥。於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與干擾素阿伐康-1合併或交替投藥，而不與利巴韋林合併或交替投藥。於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與干擾素α-2b合併或交替投藥，而不與利巴韋林合併或交替投藥。於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與經聚乙二醇化干擾素α 2a合併或交替投藥，而不與利巴韋林合併或交替投藥。於某些實施態樣中，本文所提供之一或多個化合物可與經聚乙二醇化干擾素α 2b合併或交替投藥，而不與利巴韋林合併或交替投藥。
如本文所使用地，用於程序、流程及實施例中的符號及規約，不論特定的縮寫是否有特別的定義，皆與當代科學文獻(例如，Journal of the American Chemical Society或Journal of Biological Chemistry)所使用者一致。具體來說(但非設限)，下列縮寫可用於實施例以及整個說明書：g(公克)；mg(毫克)；mL(毫升)；μL(微升)；mM(毫莫耳濃度)；μM(微莫 耳)；Hz(赫茲)；MHz(百萬赫)；mmol(毫莫耳)；hr或hrs(小時)；min(分鐘)；MS(質譜測定法)；ESI(電灑游離法)；TLC(薄層層析法)；HPLC(高壓液相層析法)；THF(四氫呋喃)；CDCl3(氘化氯仿)；AcOH(乙酸)；DCM(二氯甲烷)；DMSO(二甲亞碸)；DMSO-d 6 (氘化二甲亞碸)；EtOAc(乙酸乙酯)；MeOH(甲醇)；以及BOC(第三丁氧羰基)。
就下列所有實施例而言，可利用習於此藝之士已知的標準後處理及純化方法。除非另有指定，所有的溫度皆以℃(攝氏溫度)表示。所有反應皆係於室溫下進行，除非另有註明。本文所例示之合成方法論意圖透過特定實施例的使用來舉例說明可應用的化學，但不表示揭示內容的範圍。
實施例1 2’-氯基2'甲基核苷類似物的製備
(3R)-2-氯基-3-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊基-4-基]-3-羥基-2-甲基丙酸乙酯(A2)：
將溫度計、氮進氣口、壓力平衡滴液漏斗、起泡器、及密封塞裝配於5L的凸緣燒瓶。添加甲基鋰溶 液(1.06L，1.6M，於乙醚中，1.7當量)，並且將該溶液冷卻至約-25℃。於約40分鐘期間，使用滴液漏斗，添加二異丙胺(238ml，1.7當量)。將該反應液保持攪拌，讓其溫熱至周溫，歷時一整夜。將CO2(s)/丙酮冷卻施用於該LDA溶液，予以冷卻至約-70℃。
於35℃的浴溫下，將R-甘油醛二甲縮醛溶液(50%，於DCM中)蒸發下降至~100mbar，以去除DCM，然後，於相同的布其條件(Büchi conditions)下，與無水己烷(200ml)共沸。使用1H NMR證實了有幾乎微量的DCM殘留。
將新鮮的乙醛(130g，1mol)及2-氯基丙酸乙酯(191ml，1.5當量)置於1L圓底燒瓶內，其中注滿了甲苯(800ml)。於CO2(s)/丙酮浴中，將該溶液冷卻，並且於約50分鐘期間，反應混合物之內部溫度保持低於-60℃的情況下，經由套管，將其添加至LDA溶液中。在冷卻的條件下(內部溫度緩慢地降至~-72℃)，將該混合物攪拌90分鐘，然後，於30分鐘期間，使用水浴，予以溫熱至室溫。於約10分鐘期間，使用冰浴冷卻，將該溶液添加至磷酸二氫鈉溶液(相當於1.5L冰/水中的360g NaH2PO4)。將該混合物攪拌20分鐘，然後將其轉移至分液漏斗中，並且進行分溶。用乙酸乙酯(2×1L)進一步萃取水層，並且令合併的有機萃出物經硫酸鈉乾燥。於真空中(降至20mbar)，將揮發物移除。將所生成的油狀物於粗製狀態下水解。
(3R,4R,5R)-3-氯基-4-羥基-5-(羥甲基)-3-甲基氧雜環戊-2-酮(A4)：
將粗製油狀物A2納入乙酸(1.5L，66%，於水中)並且於一小時期間，予以加熱至90℃，然後，維持在該溫度下1小時。一旦該混合物冷卻至室溫後，於真空中，將揮發物移除，並且與甲苯(500ml)進行共沸。將所得到的油狀物與先前之合成所得到的某些混合物質合併，並且分成二份進行層析(各~1.25L氧化矽，38→75%乙酸乙酯(於DCM中))。二個主點的下部為所要的物質；將含有該物質為主要組分的級分合併並且於真空中將溶劑去除，得到82g橘色固體，其1H NMR顯示該物質具有約57%純度(所具有之29%的剩餘部分為所指出的差向異構物)。令該物質自甲苯/丁酮(600ml/~185ml)再結晶析出，丁酮乃「好的」溶劑。將所生成的固體過濾，用甲苯及己烷清洗，並且於真空中乾燥，而得到約92%純度的產物(30g)。
苯甲酸(2R,3R,4R)-2-[(苄醯氧基)甲基]-4-氯基-4-甲基-5-酮基氧雜環戊-3-酯(A5)：
將頂部攪拌器、溫度計及壓力平衡滴液漏斗(→N2)裝配於2L三頸圓底燒瓶。先添加於乙腈(1L)內的中間物A4(160mmol)，然後添加4-二甲基胺基吡啶(3.2mmol)及苯甲醯氯(352mmol)。最後，使用滴液漏斗，於10分鐘期間，添加三乙胺(384mmol)。三乙胺的添加伴隨著溫和的放熱，這省卻了加冷水浴來將內部溫度維持在25℃以下。於周溫下，將該反應液攪拌2.5小時。將該反應混合物與乙酸乙酯(2L)及半飽和的鹽水(2L)轉移至分液漏斗，且進行分溶。用乙酸乙酯(1L)再萃取水層。用50%碳酸氫鈉/25%鹽水(1.5L)清洗合併的有機層並且令其經硫酸鈉乾燥，得到62g固體。令其自1.8L之1：1甲苯/三甲戊烷(95℃)再結晶析出，得到52.4g產物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.91(s,3H),4.57(dd,J=5.12Hz及J=12.57Hz,1H),4.77(dd,J=3.29Hz及J=12.68Hz,1H),4.92-4.96(m,1H),5.60(d,J=8.36Hz,1H),7.38-7.66(m,6H),7.97-7.99(m,2H),8.08-8.10(m,2H)；MS(ESI)m/z=411.1(MNa+)。
3,5-二-O-苄醯基-2-C-氯基-2-C-甲基-D-核呋喃糖(A6)：
於惰性氣氛、-35℃下，在30分鐘期間，將LiAlH(OtBu)3(1M，於四氫呋喃中，21.7mmol)添加至A5(14.48mmol)於無水四氫呋喃(70ml)所形成的溶液中。於-20℃下，將該反應混合物攪拌1小時，並且藉由添加飽和的氯化銨溶液，予以驟熄，將溫度維持在0℃以下。添加乙酸乙酯並且令白色的懸浮液過濾通過矽藻土濾墊並且用乙酸乙酯予以清洗。用乙酸乙酯萃取濾液二次。令合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，進行過濾並且於減壓下進行蒸發。藉由矽膠層析法(洗提劑：石油醚/乙酸乙酯0至20%)，將殘留物純化。於真空中(50℃)，將產物乾燥一整夜，得到預期的中間物，呈無色油狀物，產率96%(混合物α/β：45/55)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.74(s,1.75Hβ),1.76(s,1.25Hα),4.42-4.69(m,3H),5.30(d,J=12.8Hz,0.55Hβ),5.43-5.47(m,0.45Hα),5.60(d,J=7.0Hz,0.55Hβ),5.78(d,J=7.0Hz,0.45Hα),7.35-7.41(m,2H),7.45-7.56(m,3H),7.59-7.65(m,1H),7.96-8.04(m,2H),8.06-8.14(m,2H)；MS(ESI)m/z=413(MNa+)。
3,5-二-O-苄醯基-2-C-氯基-2-C-甲基-D-阿拉伯糖基溴(A7)：
於惰性氣氛、-20℃下，將三苯基膦(18.0mmol)添加至A6(12.80mmol)於無水二氯甲烷(80ml)所形成的溶液中。於-20℃下，將該反應混合物攪拌15分鐘，並且添加CBr4(19.20mmol)。然後，於-20℃下，將該反應混合物攪拌1小時。於減壓下(浴溫低於30℃)，將粗製物部分濃縮並且藉由矽膠層析法(洗提劑：石油醚/乙酸乙酯0至30%)，予以直接純化，而得到β糖A7a(1.67g)及α糖A7b(2.15g)之混合物，呈無色膠狀物，總產率66%。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：β糖δ(ppm)1.93(s,3H),4.60-4.88(m,3H),6.08(d,J=7.9Hz,1H),6.62(s,1H),7.31-7.38(m,2H),7.41-7.55(m,3H),7.59-7.65(m,1H),8.00-8.05(m,2H),8.06-8.12(m,2H)；α糖δ(ppm)1.88(s,3H),4.66-4.89(m,3H),5.37(d,J=4.88Hz,1H),6.44(s,1H),7.41-7.55(m,4H),7.54-7.65(m,2H),8.00-8.05(m,2H),8.14-8.20(m,2H)；MS(ESI)m/z=476/478(MNa+)。
3’,5’-二-O-苄醯基-2’-C-氯基-2’-C-甲基-4-苄醯基-胞苷(A8)：
將HMDS(28.44mmol)添加至N-苄醯基胞苷(9.48mmol)、以及催化用量之硫酸銨於4-氯基苯(24ml)所形成的懸浮液中。於140℃下、2小時期間，將該反應混合物加熱。於惰性氣氛中，將溶劑移除，並且將殘留物納入4-氯基苯(15ml)。然後，將A7b(4.74mmol，於10ml氯基苯中)逐滴添加至該反應混合物中，接著逐滴添加SnCl4(14.22mmol)。於70℃下，將該反應混合物攪拌一整夜，予以冷卻至室溫並且用二氯甲烷及飽和的碳酸氫鈉溶液予以稀釋。令該白色的懸浮液過濾通過矽藻土濾墊並且用二氯甲烷予以清洗。用二氯甲烷萃取該濾液二次。令合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，進行過濾並且於減壓下蒸發，而得到呈白色固體之預期的中間物，產率89%。
1H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)1.58(s,3H),4.68-4.81(m,3H),5.68(brs,1H),6.55(brs,1H),7.36(d,J=7.84Hz,1H),7.39-7.76(m,9H),7.88-8.07(m,6H),8.30(d,J=7.84Hz,1H)；MS(ESI)m/z=588(MH+)。
3’,5’-二-O-苄醯基-2’-C-氯基-2’-C-甲基尿苷(A9)：
於110℃下，將A8(4.19mmol)於乙酸/水 混合物(67ml/17ml，v/v)所形成的懸浮液加熱3小時。將該反應混合物蒸發至乾並且與甲苯共蒸發(三次)，而得到呈油狀物之預期中間物，定量產率，其係直接用於下一個步驟；MS(ESI)m/z=485(MH+)。
2’-C-氯基-2’-C-甲基尿苷(301)：
於室溫下，將中間物A9(4.19mmol)(於7N氨的甲醇溶液(80ml)中)攪拌24小時。將該混合物蒸發至乾，用水予以稀釋並且將其轉移至分液漏斗。用二氯甲烷萃取水層並且於減壓下，將水去除。藉由快速RP18凝膠層析法(洗提劑：水/乙腈0至40%)，將殘留物純化，而得到呈白色泡沫狀物之純的預期化合物，產率79%。
1H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)1.44(s,3H),3.60-3.68(m,1H),3.80-3.94(m,3H),5.39(t,J=4.45Hz,1H),5.63(d,J=8.26Hz,1H),5.93(d,J=5.72Hz,1H),6.21(s,1H),8.16(d,J=8.90Hz,1H),11.44(m,1H)；MS(ESI)m/z=277(MH+)。
通用方法D
使用下列的程序得到中間物A22a、A22b、A22c及A22d。
於-78℃下，20分鐘期間，將苯酚(Aldrich)(14.91mmol)及TEA(16.40mmol)於DCM(30mL)所形成的溶液添加至二氯磷酸4-硝基苯酯(Aldrich)(14.91mmol)於DCM(30mL)所形成之已攪拌過的溶液中。於-78℃下、30分鐘期間，攪拌該反應混合物，然後，將其轉移至在0℃下之另一圓底燒瓶內，該燒瓶含有氫氯酸L-或D-丙胺酸異丙酯乙酯(14.91mmol，於30mL之DCM中)。於15分鐘期間，將TEA(31.31mmol)添加至該混合物中。在0℃下、1小時期間，攪拌該反應混 合物，然後，將溶劑蒸發。用乙酸乙酯(45mL)研製殘留物，並且過濾掉白色的固體。於減壓下，將濾液濃縮並且藉由矽膠層析法(洗提劑：石油醚-石油醚/乙酸乙酯20%)，將殘留物純化，而得到預期的中間物。
(2S)-2-[[(4-硝基苯氧基)-苯氧基-磷醯基]胺基]丙酸異丙酯(A22a)：
60%產率：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.15(d,J=6.26Hz,3H),1.16(d,J=6.26Hz,3H),1.33(m,3H),3.83(dd,J=9.7及11.76Hz,1H),3.97-4.08(m,1H),4.94(七重峰，J=6.26Hz,1H),7.11-7.19(m,3H),7.27-7.35(m,4H),8.16(dd,J=1.72及9.07Hz,2H)；31P NMR(CDCl3,161.98MHz)：δ(ppm)-3.21(s,0.45P),-3.18(s,0.55P)；MS(ESI)m/z=409.14(MH+)。
(2R)-2-[[(4-硝基苯氧基)-苯氧基-磷醯基]胺基]丙酸異丙酯(A22b)：
80%產率：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ (ppm)1.22(d,J=6.28Hz,3H),1.23(d,J=6.28Hz,3H),1.40(m,3H),3.91-3.96(m,1H),4.05-4.13(m,1H),5.01(七重峰，J=6.30Hz,1H),7.19-7.25(m,3H),7.33-7.41(m,4H),8.22(dd,J=1.74Hz及8.95Hz,2H)；31P NMR(CDCl3,161.98MHz)：δ(ppm)-3.21(s,0.45P),-3.18(s,0.55P)；MS(ESI)m/z=409.14(MH+)。
(2R)-2-[[(4-硝基苯氧基)-苯氧基-磷醯基]胺基]丙酸丁酯(A22c)：
72%產率；黃色油狀物；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.92(t,J=7.35Hz,3H),1.30-1.39(m,2H),1.40-1.43(m,3H),1.56-1.63(m,2H),3.84-3.89(m,1H),4.08-4.18(m,3H),7.18-7.26(m,3H),7.33-7.41(m,4H),8.23(dd,J=1.77Hz及9.01Hz,2H)；MS(ESI)m/z=423(MH+)。
(2R)-2-[[(4-硝基苯氧基)-苯氧基-硫醯基]胺基]丙酸苄酯(A22d)：
89%產率；黃色油狀物；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.41-1.44(m,3H),3.82-3.88(m,1H),4.13-4.25(m,1H),5.14-5.15(m,2H),7.18-7.24(m,3H),7.28-7.38(m,9H),8.16-8.21(m,2H)；MS(ESI)m/z=457(MH+)。
通用方法F
使用下面的程序得到化合物40i及40ii。
於10分鐘期間，將氯化第三丁基鎂(1M，於THF中)(31mmol)添加至化合物301(15mmol)於THF(5mL/mmol)所形成的溶液中。添加適當的中間物A22(18mmol)(於20mL THF中)，並且於室溫下、3天期間，攪拌該反應混合物。用氯化銨的飽和水溶液驟熄該反應混合物。將殘留物懸浮於乙酸乙酯並且用水予以清洗。用含水的碳酸氫鈉及鹽水清洗有機層，令其經硫酸鎂乾燥，進行過濾並且於減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(洗提劑：DCM-DCM/MeOH 2%)，將殘留物純化，而將非鏡像異構物分離。
化合物40ii(非鏡像異構物2)：
白色固體；13%產率；1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.24-1.26(m,6H),1.36(d,J=7.04Hz,3H),1.59(s,3H),3.69-3.77(m,1H),3.91-3.99(m,2H),4.17-4.19(m,1H),4.43-4.59(m,2H),5.01-5.06(m,1H),5.68(d,J=8.20Hz,1H),6.42(s,1H),7.21-7.39(m,5H),7.60(d,J=8.20Hz,1H),8.14(s,1H)；31P NMR(CDCl3,161.98MHz)：δ(ppm)3.47(s,1P)；MS(ESI)m/z=546.2(MH+)。
化合物40i(非鏡像異構物1)：
在此情況下，進行矽膠層析後，利用製備HPLC，將非鏡像異構物的混合物純化。
白色固體；3%產率；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 1.25(d,J=6.25Hz,6H),1.38(d,J=7.04Hz,3H),1.51(s,3H),3.66-3.74(m,2H),3.82-3.96(m,2H),4.15(dd,J=1.62及9.24Hz,1H),4.39-4.53(m,2H),5.03(七重峰，J=6.26Hz,1H),5.56(dd,J=2.29 及8.18Hz,1H),6.39(s,1H),7.19-7.26(m,3H),7.34-7.43(m,3H),8.06(s,1H)；31P NMR(CDCl3,161.98MHz)：δ(ppm)3.35(s,1P)；MS(ESI)m/z=546.20(MH+)。
下列縮寫用於流程8：
17ii：B=B2且R1=。
202i：B=B3且R1=。
205i：B=B3且R1=。
通用方法K
使用下面的程序得到化合物202i及205i。
於氮氣中、室溫下，將氯化第三丁基鎂(1M，於THF中)(1.52mmol)添加至化合物301(0.72mmol)於無水THF(7mL/mmol)所形成的溶液中，接著添加溶於THF(4mL/mmol)之化合物A22c或A22d(0.795mmol)。添加DMSO(4mL/mmol)並且於室溫下，將該混合物攪拌一整夜。用二氯甲烷稀釋該反應混合物並且用水予以清洗。將有機相乾燥、過濾並且於減壓下進行濃縮。藉由矽膠層析法(洗提劑：DCM/甲醇0至2%)，將殘留物純化，接著藉由製備HPLC進行純化，得到預期的純非鏡像異構物。
化合物202i(非鏡像異構物的混合物)：
202i P-非鏡像異構物1：15%產率；白色固體；1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)0.93(t,J=7.37Hz,3H),1.32-1.40(m,2H),1.40(d,J=7.04Hz,3H),1.51(s,3H),1.56-1.65(m,2H),3.63(d,J=7.70Hz,1H),3.70-3.75(m,1H),3.82-3.86(m,1H),3.92-4.02(m,1H),4.08-4.19(m,3H),4.39-4.52(m,2H),5.56(d,J=8.20Hz,1H),6.39(s,1H),7.19-7.26(m,3H),7.34-7.38(m,2H),7.41(d,J=8.21Hz,1H),8.10(s,1H)；31P NMR(CDCl3,161.98MHz)： δ(ppm)4.27(s,1P)；MS(ESI,El+)m/z=560(MH+)。
202i P-非鏡像異構物2：18%產率；白色固體；1H NMR(CDCl3,400MHz)：：δ(ppm)0.92(t,J=7.35Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.37(d,J=7.13Hz,3H),1.57-1.62(m,2H),1.61(s,3H),3.45-3.53(m,2H),4.00-4.20(m,5H),4.46-4.59(m,2H),5.63(d,J=8.26Hz,1H),6.44(s,1H),7.19-7.22(m,3H),7.34-7.38(m,2H),7.66(d,J=8.18Hz,1H),8.04(s,1H)；31P NMR(CDCl3,161.98MHz)：δ(ppm)3.84(s,1P)；MS(ESI,El+)m/z=560(MH+)。
化合物205i(非鏡像異構物的混合物)：
205i P-非鏡像異構物1：12%產率；白色固體；1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.40(d,J=7.08Hz,3H),1.49(s,3H),3.55(d,J=7.83Hz,1H),3.65-3.70(m,1H),3.77-3.81(m,1H),3.97-4.04(m,1H),4.07-4.10(m,1H),4.28-4.45(m,2H),5.16(s,2H),5.54(d,J=8.22Hz,1H),6.36(s,1H),7.18-7.23(m,3H),7.31-7.38(m,8H),7.99(s,1H)；31P NMR(CDCl3,161.98MHz)：δ(ppm)4.07(s,1P)； MS(ESI,El+)m/z=594(MH+)。
205i P-非鏡像異構物2：19%產率；白色固體；1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.38(d,J=7.11Hz,3H),1.59(s,3H),3.41(d,J=7.94Hz,1H),3.51-3.56(m,1H),3.98-4.02(m,1H),4.09-4.19(m,2H),4.43-4.57(m,2H),5.13(s,2H),5.61(d,J=8.27Hz,1H),6.43(s,1H),7.18-7.22(m,3H),7.28-7.39(m,7H),7.63(d,J=8.16Hz,1H),8.16(s,1H)；31P NMR(CDCl3,161.98MHz)：δ(ppm)3.69(s,1P)；MS(ESI,El+)m/z=594(MH+)。
實施例1B 橋聯核苷的製備
使用製備SFC系統(裝備有AS-H掌性管柱)且使用甲醇/CO2作為移動相，進行異構物分離。如流程2所提供的，進行單一非鏡像異構物的合成。
化合物A2的製備：
於-78℃下，將DMSO(163.7mL，2.31mol)逐滴添加草醯氯(97.5mL，1.15mol)於DCM(1.5L)所形成的溶液中。15分鐘後，在此溫度下，逐滴添加A1(200g，0.77mol)於DCM(500mL)所形成的溶液。於另外15分鐘後，在-78℃下，逐滴添加三乙胺(536mL，3.84mol，5當量)。令該反應混合物溫熱至-20℃，然後添加乙醇(1L)及水(0.5L)，接著逐份添加NaBH4(30.2g，0.8mol，1.04當量)。令該反應混合物 溫熱至室溫並且予以攪拌18小時。將該反應混合物倒入1M HCl水溶液並且用DCM予以萃取。用水、鹽水清洗有機層，予以乾燥(MgSO4)且蒸發，得到呈灰白色固體的A2(200g，100%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 5.80(d,1H),4.60(dd,1H),4.30(dt,1H),4.10-3.99(m,3H),3.80(dd,1H),2.57(d,1H),1.56(s,3H),1.45(s,3H),1.39(s,3H),1.38(s,3H)。
化合物A3的製備：
將氫化鈉(60%，於礦油中，14.4g，0.36mol)懸浮於乙腈(600mL)並且予以冷卻至0℃。逐滴添加A2(78.0g，0.3mol)於乙腈(600mL)所形成的溶液，接著添加苄基溴(42.8mL，0.36mol)於乙腈(100mL)所形成的溶液。將該反應混合物攪拌4小時，然後，小心添加甲醇(100mL)。令反應混合物分溶於乙酸乙酯及水。用乙酸乙酯萃取水層。將有機層合併及乾燥(MgSO4)，並且予以蒸發，而得到A3(~115g，100%)，呈白色固體。1H NMR δ(300MHz,CDCl3)δ 7.41-7.28(m,5H),5.74(d,1H),4.77(d,1H),4.59(d,1H),4.57(d,1H),4.37(ddd,1H),4.13(dd,1H),4.04-3.92(m,2H),3.88(dd,1H),1.58(s,3H),1.36(s,3H),1.35(s,3H)。
化合物A4的製備：
將在水中的乙酸(80%，1L)添加至A3(100g，0.29mol)並且於室溫下，將該混合物攪拌42小時。在強烈攪拌的情況下，將該反應混合物倒入氫氧化鈉溶液(540g，於3L水中)，然後用乙酸乙酯萃取(X3)。將有機層合併並且予以乾燥(MgSO4)，然後進行蒸發，得到呈黃色油狀物的A4(86.7g，98%)。1H NMR δ(300MHz,CDCl3)δ 7.47-7.28(m,5H),5.77(d,1H),4.78(d,1H),4.65-4.50(m,2H),4.16-4.10(m,1H),4.03-3.97(m,1H),3.92(dd,1H),3.75-3.61(m,2H),2.50-2.38(m,2H),1.59(s,3H),1.36(s,3H)。
化合物A5的製備：
於0℃下，將A4(23.66g，76.2mmol)於水(250mL)所形成的溶液緩慢地添加至過碘鈉(19.08g，89.2mmol)於水(125mL)所形成的溶液中。30分鐘後，添加乙二醇(2.5mL)並且用乙酸乙酯萃取該反應混合物。將有機層合併、乾燥(MgSO4)且蒸發，而得到呈黃色油狀物的A5(20.44g，96%)。1H NMR δ(300MHz, CDCl3)δ 9.61(d,1H),7.42-7.24(m,5H),5.81(d,1H),4.75(d,1H),4.63(d,1H),4.60(t,1H),4.49(dd,1H),3.85(dd,1H),1.60(s,3H),1.36(s,3H)。
化合物A6的製備：
於0℃下，先後將含水的37%甲醛(40mL)及1N NaOH(200mL)添加至A5(20.44g，73.45mmol)於水(150mL)及二噁烷(50mL)所形成的溶液中。於室溫下，將該反應混合物攪拌7天，然後，令其分溶於乙酸乙酯及鹽水中。將有機層合併、乾燥(MgSO4)及蒸發，而得到呈淡黃色油狀物的A6(22.79g，100%)。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)δ 7.41-7.28(m,5H),5.76(d,1H),4.80(d,1H),4.62(dd,1H),4.52(d,1H),4.21(d,1H),3.90(dd,2H),3.78(dd,1H),3.55(dd,1H),2.37(t,1H),1.89(dd,1H),1.63(s,3H),1.33(s,3H)。
化合物A7的製備：
將A6(84.98g，273.83mmol)於吡啶(360mL)所形成的溶液冷卻至0℃，並且逐份添加MsCl (63.89mL，825.47mmol)。添加後，於室溫下，將該反應漿狀物攪拌3小時，然後，冷卻回14℃。於23分鐘期間，逐滴添加55mL水並且讓溫度回升至53℃。然後，使用旋轉蒸發器(浴溫<40℃)，將大多數吡啶去除。然後，令該混合物分溶於乙酸乙酯550mL及水500mL。用鹽水進一步清洗有機層並且亦用乙酸乙酯(200mL)反萃取第一個水層。將有機層合併且令其經硫酸鈉乾燥，進行濃縮並且用乙腈(100mL X 2)進行追趕，而得到黃色固體A7(136.61g，91.83%)。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)δ 7.42-7.28(m,5H),5.80(d,1H),4.90(d,1H),4.80(d,1H),4.67(m,1H),4.60(d,1H),4.33(2,1H),4.20(d,1H),4.16(d,1H),3.10(s,3H),3.00(s,3H),1.70(s,3H),1.36(s,3H)LCMS[M]485.2。
化合物A8的製備：
將化合物A7(136.61g，268.9mmol)緩慢地溶於乙酸(1.25L)並且將該溶液冷卻至7℃，然後添加乙酸酐(190mL，2010mmol，7.5當量)及濃硫酸(1.72mL，33mmol，0.12當量)。將該溶液攪拌另外10分鐘，然後，予以溫熱至室溫。於室溫下，將該溶液攪拌18小時，然後，予以冷卻至9℃。於2分鐘期間，添加 120mL水並且於室溫下，將該混合物攪拌1小時，然後，令其分溶於水964mL及DCM 1140mL。單離出有機層並且予以蒸發，俾便去除乙酸，而得到黃色油狀物。將該油狀物再溶解於DCM(820mL)並且用飽和的碳酸氫鈉溶予以清洗二次。令該溶液經硫酸鈉乾燥並且予以蒸發，而得到黃色油狀物A8(127.3g，94.7%)。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)δ 7.41-7.29(m,5H),6.20(S,1H),5.40(d,1H),4.64(d,1H),4.52(m,2H),4.44(m,1H),4.39(d,1H),4.31(d,1H),4.21(m,1H)。LCMS[M+CH3COO-]569.0。
化合物A9的製備：
於室溫下，將N,O-雙(三甲基矽基)乙醯胺(108.4mL，443.3mmol)添加至A8(113.04g，221.4mmol)及氯基-嘌呤(41.31g，243.6mmol)於1,2-二氯乙烷(1.36L)所形成的混合物中。然後，將該漿狀物加熱至81℃，歷時40分鐘，並且予以冷卻回29℃。將TMSOTf(81.34mL，444.9mmol)一次全部添加，溫度上升至36℃。然後，再次將該混合物加熱至81℃，歷時2小時，然後，將其冷卻至室溫。然後，使用旋轉蒸發器，將1,2-二氯乙烷去除，並且令剩餘的混合物分溶於DCM(1.15L)及飽和的碳酸氫鈉溶液(0.64L)中。將固體搗 碎並且對漿狀物進行過濾，用65mL之DCM淋洗固體。將濾液及淋洗液合併且再次用飽和的碳酸氫鈉溶液、5%鹽水溶液清洗有機層並且令其經硫酸鈉乾燥，予以蒸發，而得到泡沫狀的固體A9(136.79g，94.7%)。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)δ7.69(S,1H),7.34-7.27(m,5H),5.92(d,1H),5.57(t,1H),5.32(b,2H),5.13(d,1H),4.73(d,1H),4.60(m,3H),4.33(t,2H),2.97(s,3H),2.94(s,3H),2.04(s,3H)；LCMS[M]620.15。
化合物A10的製備：
將化合物A9(136.79g，207.4mmol)與1.3L THF及1.3L乙醇混合。將該溶液冷卻至0℃，然後，將NaOEt(95%，81.71g，1140.6mmol)分成數份添加於其中。攪拌該混合物並且於18小時期間，予以溫熱至室溫。然後在分份地添加HCl 2N(650mL)之前，將該混合物冷卻至0℃。將有機溶劑移除並且將剩餘的殘留油狀物分溶於1.0L乙醇及150mL水中。用乙酸乙酯(200mL)反萃取水層並且將所有的有機層合併並且用5%鹽水溶液(400mL X 4)清洗。單離出有機層並且令其經硫酸鈉乾燥，進行蒸發，而得到棕色粉末A10(100.0g，93.9%)。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)δ 7.63(S, 1H),7.37-7.30(m,5H),5.93(d,1H),4.93(b,2H),4.76(S,1H),4.73-4.54(m,6H),4.40(S,1H),4.20(d,1H),4.01(d,1H),3.04(S,3H),1.49(t,3H)。LCMS[M+H]492.19。
化合物A11的製備：
將化合物A10(113.5g，219.7mmol)溶於DMSO(114mL)。然後，添加NaOBz粉末(99.41g，689.9mmol)。將該漿狀物加熱至97℃，歷時2.5小時，然後予以冷卻並且令其先後與水(1L)及乙酸乙酯(1L)混合。用乙酸乙酯(0.7L)進一步清洗水層並且將所有的乙酸乙酯層合併並且用飽和的碳酸氫鈉溶液(0.72L)及用5%鹽水溶液(0.75L X 2)清洗。令乙酸乙酯層經硫酸鈉乾燥，予以蒸發，而得到粉末A11(118.6g，93.6%)。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)δ7.93(t,2H),7.87(s,1H),7.69(m,1H),7.53(m,2H),7.34-7.28(m,5H),6.54(b,2H),5.92(S,1H),4.82(S,1H),4.76(d,2H),4.71(d,2H),4.59(s,1H),4.46(m,2H),4.12(m,1H),4.05(m,1H),1.36(t,3H)。LCMS[M+H]518.27。
化合物A12的製備：
將化合物A11(118.6g，214.5mmol)溶於THF(1.1L)。然後，於室溫下，將含水氫氧化鈉(氫氧化鈉30.89g，772.2mmol，3.6當量，含水0.5L)添加至該溶液中。於16小時期間，攪拌該混合物，然後，予以加熱至35℃，歷時6.5小時。將該反應混合物冷卻至1℃並且添加HCl(1N 550mL)。將有機層及水層分離。用乙酸乙酯(0.5L)反萃取水層並且將兩次的有機層合併，用飽和的碳酸氫鈉(450mL)予以清洗，然後用5%鹽水(450mL X 2)清洗。將鹽水洗液合併，並且用乙酸乙酯(200mL)予以清洗。將所有的有機層合併並且令其經硫酸鈉乾燥，予以蒸發，而得到粗製固體(103g)。於管柱(1.5公斤Gold Combiflash管柱，使用溶劑DCM及乙酸乙酯)上，將該粗製的固體純化，而得到純固體化合物A12(56.49g，96%)。1H NMR δ(400MHz,CDCl3)δ 7.93(s,1H),7.34-7.27(m,5H),6.53(br,2H),5.84(s,1H),5.15(t,1H),4.65(d,3H),4.46(q,2H),4.29(s,1H),3.95(d,1H),3.81(m,3H),3.18(d,1H),1.36(t,3H)。LCMS[M+H]414.20。
化合物A15的製備：
於50分鐘期間，將三乙胺(24.7mL)於DCM(142mL)所形成的溶液，添加至氫氯酸D-丙胺酸異丙酯A13(14.2g，84.66mmol)與二氯磷酸苯酯14(12.6mL，84.66mmol)於DCM(142mL)所形成之於-70℃下之已攪拌過的溶液。在此溫度下，將該混合物攪拌另外的1.5小時。令該混合物過濾通過燒結玻璃漏斗，並且於減壓下，將濾液濃縮。用TBME(120mL)研製殘留物，過濾出並且用TBME(2X 120mL)淋洗。於減壓下，將合併的濾液濃縮，而得到A15(25.9g，100%)，其可用於下列的偶合反應而無需進一步純化。
化合物A16的製備：
於1小時期間，將化合物A15(25.9g，84.66mmol)於DCM(45mL)所形成的溶液，添加至核苷A12(10g，24.19mmol)及N-甲基咪唑(15.4mL，193.52mmol)於DCM(200mL)所形成之在5℃下的已攪拌溶液中。令該混合物於一整夜期間，溫熱至室溫，然後，於減壓下，予以濃縮，而得到黃色油狀物。用乙酸乙酯 (200mL)及水(200mL)稀釋該油狀物。分離出有機層，用5%氯化銨水溶液(2 X 200mL)及5%鹽水溶液(200mL)予以清洗，進行乾燥(硫酸鈉)、過濾，並且於減壓下進行濃縮，得到粗製的產物(29.9g)。使用乙酸乙酯/二氯甲烷3：2梯度，對該粗製產物進行層析，而得到呈灰白色固體的產物A16(13.8g，83%)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.92(s,1H),7.17-7.34(m,10H),6.54(br s,2H),6.07(q,1H),5.88(d,1H),4.84(m,1H),4.76(d,1H),4.68(d,1H),4.47(m,5H),4.03(m,1H),3.84(m,2H),1.37(t,3H),1.19(m,4H),1.13(m,6H)；31P NMR 3.70,3.48；HPLC(試驗20)5.42分鐘；LCMS 16.35分鐘(M++H)683.33。
425異構物混合物的製備：
將核苷A16(13.8g，20.21mmol)於乙醇(560mL)所形成的溶液，添加至Pd/C(5.4g)於乙醇(140mL)所形成之於22℃下的已攪拌過混合物中，並且將該反應混合物加熱至50℃，歷時45分鐘。令該粗製混合物過濾通過矽藻土濾墊，並且用甲醇(4 X 250mL)予以淋洗。於減壓下，將合併的濾液濃縮，而得到12.4g粗 製產物。使用0-5%甲醇/二氯甲烷梯度對該粗製的化合物進行層析，而得到呈灰白色固體的425(異構物的混合物，9.3g，產率77%)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.96(s,1H),7.17-7.37(m,5H),6.54(br s,2H),6.06(q,1H),5.90(d,1H),5.81(d,1H),4.86(m,1H),4.32-4.47(m,6H),3.97(d,1H),3.79(m,2H),1.37(t,3H),1.34(m,3H),1.16(m,6H)；31P NMR 3.83,3.63；HPLC(試驗20)4.34分鐘；LCMS 11.72分鐘(M++H)593.27。
化合物A17的製備：
於-70℃下，45分鐘期間，將三乙胺(25.4g，35mL，251.3mmol)於無水二氯甲烷(150mL)所形成的溶液，逐滴添加至氫氯酸D-丙胺酸異丙酯A13(20g，119.3mmol)與二氯磷酸苯酯(25.3g，17.9mL，118.8mmol)於無水二氯甲烷(150mL)所形成之已攪拌過的溶液中。在此溫度下，將該反應混合物攪拌另外的30分鐘，然後，於2小時期間，令其溫熱至0℃，並且予以攪拌1小時。於40分鐘期間，將2,3,4,5,6-五氟苯酚(22g，119.5mmol)及三乙胺(1.3g，17mL，122mmol)於無水二氯甲烷(75mL)所形成的溶液，添加至該混合物中。於0℃下，將該粗製的混合物攪拌2小時， 然後予以儲存於5℃下一整夜。過濾出白色固體(鹽酸三乙胺)並且用二氯甲烷(1 X 25mL)予以清洗。於減壓下，將濾液濃縮，用TBME(300mL)研製殘留物，並且藉由過濾，移除鹽酸三乙胺。用二氯甲烷(2 X 25mL)清洗濾餅並且於減壓下，將合併的濾液濃縮，而得到含有非鏡像異構物之均等混合物的粗製固體。用20%乙酸乙酯(於己烷中，200mL)研製該混合物，而得到29.5g呈白色固體之化合物A17。使用IPA(240mL)及水(290mL)之混合物，予以進一步純化，而得到所要的化合物A17(21.5g，40%)。31P NMR(CDCl3,162MHz)δ-1.56；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.40-7.36(m,2H),7.29-7.21(m,3H),5.10-5.011H),4.21-4.02(m,2H),1.47(d,J=7.2Hz,3 H),1.29-1.24(m,6H)。
化合物A18的製備：
於7分鐘期間，-9℃下，將氯化第三丁基鎂於THF所形成之1.0M溶液(4.5mL，5.4mmol)，添加至化合物A17(1.5g，3.63mmol)於無水THF(35mL)所形成之已攪拌過的溶液中。於該溫度下，將反應混合物攪拌10分鐘，並且於-9℃下，在10分鐘期間，添加化合物A2(2g，4.4mmol)於THF(10mL)所形成的溶 液。於該溫度下，將粗製的反應混合物攪拌另外的40分鐘，令其於1小時期間溫熱至室溫，然後，用2N HCl(20mL)予以驟熄。添加甲苯(100mL)並且將各層分離，用甲苯(50mL)再萃取水層。用鹽水(1 X 50mL)清洗合併的甲苯層，令其經無水硫酸鈉乾燥，予以過濾並且於減壓下進行濃縮，而得到粗製的產物(4.2g)。使用0-5%甲醇/二氯甲烷梯度，對該粗製的產物進行層析，得到產物A18(2.2g，產率：88%)。31P NMR(CDCl3,162MHz)δ 2.43；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.68(s,1H),7.29-7.22(m,9H),7.16-7.12(m,1H),5.90(s,1H),5.02-4.98(m,2H),4.64-4.55(m,2H),4.46-4.45(m.3H),4.13-4.11(m,2H),4.02-3.92(m,2H),3.83-3.80(m,1H),1.48(t,J=7.2Hz,3H),1.39-1.37(m,4H),1.27-1.19(m,6H)；LCMS：683.33(MH+)。
425的製備：
將Pd/C(10%，1.1g)添加至化合物A18(2.0g，2.93mmol)於乙醇(40mL)所形成之已攪拌過的溶液中。於50℃下，將該粗製混合物加熱並且添加甲 酸銨(0.96g,15.24mmol)。將該反應混合物加熱另外的1.5小時，並且通過矽藻土濾墊過濾。用甲醇(30mL)清洗矽藻土床並且將濾液濃縮，而得到3g粗製產物。使用0-5%甲醇/二氯甲烷梯度，將粗製產物層析，得到25(1.0g，產率58%)。31P NMR(CDCl3,162MHz)δ 3.61；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 7.93(s,1H),7.38-7.34(m,2H),7.23-7.15(m,3H),6.15(bs,2H),6.09-6.04(m,1H),5.95(d,J=4Hz,1H),5.80(s,1H),4.89-4.86(m,1H),4.51-4.29(m,6H),3.99(d,J=8Hz,1H),3.82-3.73(m,2H),1.35(t,J=7.2Hz,3H),1.23(d,J=7.2Hz,3H),1.16-1.14(m,6H)；LCMS：593.23(MH+)。
401的製備：
2-(((((1R,3R,4R,7S)-3-(2-胺基-6-酮基-1H-嘌 呤-9(6H)-基)-7-(苄氧基)-2,5-二氧雜雙環[2.2.1]庚烷-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-異丙酯(B6)：
於5分鐘期間(-44.3℃)，將溶於8.3mL DCM之L-丙胺酸異丙酯(827mg，4.93mmol，1.05當量)，添加至二氯磷酸苯酯(739μL，4.7mmol)於THF(10mL)所形成之於-55.6℃、氬氣中的溶液中，於3分鐘期間(-48.6℃→-40℃)，添加三乙胺(1.38mL，9.87mmol，2.1當量)。將反應液保持<-30℃，且藉由LCMS、1H及31P NMR來追蹤反應(顯示反應在25分鐘後完成)，得到化合物B4。
於4分鐘期間(-32.1℃)，將t-BuMgCl(5.17mL，5.17mmol，1.1當量)，添加至B5(1g，2.35mmol，0.5當量)於THF/DCM(10/5mL)所形成之在-40℃下、氬氣中的懸浮液。於0℃下，將反應混合物持續攪拌45分鐘(B5完全溶解)。於7分鐘期間(-36.8℃)，將先前之氯基磷醯胺化合物溶液(化合物4)添加至於-50℃下冷卻的該溶液，並且使用THF來淋洗剩餘的磷醯胺化合物。於0℃下，將反應液持續攪拌30分鐘，藉由LCMS來追蹤反應。
將25mL 5%鹽水及25mL乙酸乙酯加至反應混合物內。將有機物分離，然後，用20mL 5%鹽水清洗。然後，令有機層經硫酸鈉乾燥並且進行濃縮，而得到2.47g黃色油狀物。藉由Combiflash(80g Gold管柱， DCM 100%→DCM/甲醇90/10)，將粗製產物純化。化合物B6係以白色固體的形式單離出來(818.8mg，51%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.90(d,J=4Hz,1H),7.36-7.30(m,7H),7.19-7.15(m,3H),6.54(br s,2H),6.08(m,1H),5.88(d,J=8Hz,1H),5.01(m,1H),4.77(d,J=12Hz,1H),4.66(m,2H),4.50-4.38(m,5H),4.02(dd,J=8Hz,20Hz,1H),3.86-3.74(m,2H),1.39(t,J=8Hz,3H),1.23(m,9 H)。31P NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 3.72,3.65.(M+H+)709。
2-(((((1R,3R,4R,7S)-3-(2-胺基-6-酮基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-7-羥基-2,5-二氧雜雙環[2.2.2]庚烷-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-異丙酯(401)：
將Pd/C(128.7mg，0.121mmol，0.25當量)添加至B6(350mg，0.484mmol)於乙醇(17.5mL)所形成的溶液中。於50℃下，加熱該混合物並且添加甲酸銨(152.6mg，2.42mmol，5當量)。於50℃下，將該反應混合物持續攪拌30分鐘。在冷卻至室溫後，令該混合物過濾通過矽藻土濾墊，並且用3 x 10mL甲醇清洗固體。將濾液濃縮並且溶於10mL DCM中，用10mL ¼飽和的NaHCO3溶液，10mL水清洗。用10mL DCM萃取第二個有機溶液。令合併的有機相經硫酸鈉乾燥並且予以濃縮，而得到311mg白色固體。使用 Combiflash(4g Gold管柱，DCM 100%→DCM/甲醇90/10)，將粗製產物純化。單離出呈白色固體的化合物7(237mg，79%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.95(s,1H),7.37-7.35(m,2H),7.22-7.18(m,3H),6.54(br s,2H),6.04(m,1H),5.90-5.76(m,2H),4.87(sept,J=4Hz,1H),4.49-4.4(m,5H),4.30(t,J=4Hz,1H),4.01(dd,J=8Hz,24Hz,1H),3.85(m,2H),1.38(t,J=8Hz,3H),1.25(m,3H),1.16(m,6H)。31P NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 3.85,3.73.(M+H+)。
實施例1C 化合物502a
中間物B2：
於-78℃下、20分鐘期間，將苯酚(Aldrich)(35.97mmol)及TEA(39.57mmol)於DCM(2mL/mmol)所形成的溶液，添加至二氯磷酸4-硝基苯酯(Aldrich)(35.97mmol)於DCM(2mL/mmol)所形成之已攪拌過的溶液中。於-78℃下，在30分鐘期間，將反應混合物攪拌30分鐘，然後，將其轉移至另一個圓底燒瓶內，其中含有在0℃下的氫氯酸D-丙胺酸異丙酯(35.97mmol，於DCM(2mL/mmol)中)。於15分鐘期間，將TEA(31.31mmol)添加至該混合物中。於0℃下，在1小時期間，攪拌該反應混合物，然後，將溶劑蒸發。用乙酸乙酯(45mL)研製殘留物並且過濾出白色的固體。於減壓下，將濾液濃縮並且藉由矽膠層析法(洗提劑：石油醚-石油醚/乙酸乙酯20%)，將殘留物純化，而得到預期的產物，產率80%。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.22(d,J=6.28Hz,3H),1.23(d,J=6.28Hz,3H),1.40(m,3H),3.91-3.96(m,1H),4.05-4.13(m,1H),5.01(七重峰，J=6.30Hz,1H),7.19-7.25(m,3H),7.33-7.41(m,4H),8.22(dd,J=1.74及8.95Hz,2H)；31P NMR(CDCl3,161.98MHz)：δ(ppm)-3.21(s,0.45P),-3.18(s,0.55P)；MS(ESI)m/z=409.14(MH+)。
化合物502a：
先後將氯化第三丁基鎂(1M，於THF中)(1.69mmol)及DMSO(0.6mL)添加至3’-去氧核苷(0.803mmol)於無水THF(4mL)所形成之於室溫、氮氣中的溶液。於室溫、30分鐘期間，攪拌該非均質的反應混合物。逐滴添加化合物B2(0.964mmol，於2.4mL THF中)並且在整個周末期間，將該反應混合物棄置於室溫下。用飽和的氯化銨水溶液驟熄該反應混合物，並且用乙酸乙酯予以稀釋。用乙酸乙酯萃取該混合物並且用水及碳酸氫鈉清洗有機層。令有機層經硫酸鎂乾燥，進行過濾並且於減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(洗提劑：CH2Cl2-CH2Cl2/CH3OH)且藉由HPLC，將殘留物純化，得到二個非鏡像異構物。
化合物502a，非鏡像異構物1：白色固體；14%產率；1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ(ppm)1.09(d,J=6.24Hz,3H),1.12(d,J=6.24Hz,3H),1.13(d,J=21.79Hz,3H),1.19(d,J=7.11Hz,3H),1.35(t,J=7.11Hz,3H),2.28-2.37(m,1H),3.70-3.80(m,1H),4.23-4.29(m,1H),4.35-4.40(m,1H),4.45(q,J=7.11Hz,2H),4.47-4.51(m,1H),4.83(七重峰，J=6.24Hz,1H),6.04-6.09(m,1H),6.06(d,J=18.25Hz, 1H),6.56(s,2H),7.14-7.17(m,1H),7.20-7.22(m,2H),7.32-7.36(m,2H),7.94(s,1H)；31P NMR(DMSO-d 6 ,161.98MHz)δ(ppm)3.6(s,1P)；MS(ESI)m/z=581.12(MH+)。
化合物502a，非鏡像異構物2：白色固體；6%產率；1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ(ppm)1.10(d,J=6.21Hz,3H),1.11(d,J=6.21Hz,3H),1.13(d,J=6.95Hz,3H),1.16(d,J=21.98Hz,3H),1.35(t,J=7.10Hz,3H),2.28-2.37(m,1H),3.70-3.80(m,1H),4.26-4.32(m,1H),4.38-4.43(m,1H),4.44(q,J=7.12Hz,2H),4.47-4.54(m,1H),4.81(七重峰，J=6.23Hz,1H),5.98(dd,J=9.96Hz及12.72Hz,1H),6.09(d,J=18.27Hz,1H),6.55(s,2H),7.14-7.18(m,3H),7.33-7.37(m,2H),7.99(s,1H)；31P NMR(DMSO-d 6 ,161.98MHz)δ(ppm)3.97(s,1P)；MS(ESI)m/z=581.08(MH+)。
實施例1D 4’-氟基核苷的製備 化合物602b (二個非鏡像異構物)
步驟1：
將尿苷(10g，40.1mmol)溶於丙酮(100mL，含有1.0mL濃硫酸)。於室溫下攪拌一整夜後，於減壓下，將該混合物濃縮。藉由快速管柱層析法(矽膠，100% DCM至4%甲醇/DCM)，將粗製的產物純化，得 到11.0g之縮丙酮化合物A2(98%)。
HPLC(方法A，254nm)分裂峰在2.3及2.49，99.6A%；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.34(s,3H),1.56(s,3H),2.50-2.60(br-s,1H),3.79-3.90(m,2H),4.27(m,1H),4.95(m,1H),5.02(m,1H),5.53(d,1H),5.71(dd,1H),7.33(d,1H),8.03(br s,1H)。
步驟2：
將縮丙酮化合物A2(11.0g，38.7mmol)懸浮於二氯甲烷(110mL)。添加二甲基胺基吡啶(DMAP，11.8g，96.8mmol，2.5當量)，並且於室溫下，將該混合物攪拌至該縮丙酮化合物完全溶解為止。將該混合物冷卻至大約0℃(冰浴)並且將甲苯磺醯氯(8.85g，46.4mmol，1.2當量)分5份添加於其中。添加完成後，移除冰浴並且將該混合物攪拌1小時。HPLC分析顯示反應已完成。將該混合物轉移至分液漏斗並且用含水HCl(1N，2 x 100mL)、含水碳酸氫鈉(飽和的， 100mL)、及鹽水(100mL)予以清洗。令有機溶液經硫酸鎂乾燥並且於減壓下進行濃縮，得到粗製的甲苯磺酸酯(15.47g，91%)。粗製產物A3(純度大約86%，藉由NMR)未純化即用於步驟-3。
HPLC(方法A，254nm)，4.86分鐘；LCMS(m/e 327.05,M+-尿嘧啶)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.29(s,3H),1.50(s,3H),2.40(s,3H),4.22(m,2H),4.30(m,1H),4.76(dd,1H),4.90(dd,1H),5.61(d,1H),5.67(d,1H),7.21(d,1H),7.29(d,2H),7.72(d,2H),9.39(br s,1H)。
步驟3：
將粗製的甲苯磺酸酯A3(39.5g，78.7mmol)溶於THF(100mL)並且予以冷卻至-10℃。添加第三丁氧鉀(26.5g，236mmol，3當量)，而形成固體塊。添加額外的250mL THF，以確保充分的攪拌。將該混合物攪拌30分鐘，而HPLC分析顯示反應已完成。添加矽膠(60g)並且於減壓下，將該混合物濃縮。藉由快 速管柱層析法(矽膠，100%DCM至4%甲醇/DCM)，將粗製的產物純化，得到13.2g(62%)烯醇醚A4。
HPLC(方法A，272nm)，3.24分鐘，98% A；LCMS(M++1 m/e 267.09)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.41(s,3H)；1.53(s,3H),4.42(m,1H),4.60(m.1H),5.05(m,1H),5.33(m,1H),5.67(s,1H),5.75(dd,1H),7.20(d,1H),9.60(br s,1H)。
步驟4：
將核苷烯醇醚A4(7.34g，27.6mmol，1當量)及細碎的氟化銀(17.5g，138mmol，5當量)添加至燒瓶中，其內含有二氯甲烷(520mL，DCM係確保該非均質混合物充分攪拌所需的)。將該懸浮液快速攪拌並且冷卻至0℃。於分開的燒瓶中，將碘(14.0g，55.2mmol，2當量)溶於THF(40mL)。(當用DCM來製備碘溶液時，碘於DCM內的有限溶解度會導致不完全的反應)。將該碘溶液轉移至緩慢添加的漏斗並且於70分鐘期間，添加至反應混合物。此添加速率提供了7：1比 例的所要異構物(R)：非所要的異構物(S)。將該混合物攪拌10分鐘，在此時點，HPLC分析顯示反應完全。藉由添加NaS2O3與NaHCO3的水溶液(各5重量%，總體積300mL)，將反應混合物驟熄。令該混合物過濾通過CeliteTM，並且用DCM清洗過濾墊。將該雙相混合物轉移至分液漏斗並且將各相分離。令有機相經硫酸鎂乾燥並且於減壓下，將混合物濃縮，得到大約11g的粗製產物。藉由快速管柱層析法(矽膠，0至60%乙酸乙酯/庚烷)，將粗製的產物純化，得到呈米黃色固體的A5。將該粗製固體溶於DCM(20mL)，然後，添加至庚烷(200mL)中，得到呈白色固體的A5(A5，10.4g，82%)。
HPLC(方法A,254nm)；A5(4.18及4.38分鐘)97% A，7：1 R：S；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.16(br s,1H),7.20(d,1H),5.77(d,1H),5.65(s,1H),5.16(m,1H),5.10(m,1H),3.53(m,1H),3.48(m,1H),1.59(s,3H),1.38(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -101.91(1F,A5-R，主要的)，-94.16(0.165 F，次要的，A5-S)。
步驟5：
將碘氟化的核苷A5(2.4g，5.8mmol，1當量)溶於DMF(24mL)。添加疊氮化鈉(1.9g，29mmol，5當量)並且攪拌該混合物，並於100℃下予以攪拌一整夜。HPLC分析顯示反應未完成。添加另外的疊氮化鈉(378mg，5.8mmol，1當量)，並且將該反應液持續攪拌另外的105分鐘。HPLC分析顯示該反應已幾乎完成。讓該混合物冷卻至室溫並且添加乙酸乙酯(75mL)及水(50mL)。然後，將混合物轉移至分液漏斗並且將各相分開。用乙酸乙酯(25mL)萃取水相。用水(4 x 50mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鎂乾燥，並且於減壓下進行濃縮。藉由快速管柱層析法(矽膠，0至60%乙酸乙酯/庚烷)，將粗製的產物純化，提供1.63g所要的疊氮化物A6(86%)。
HPLC(方法A，254nm)；A6,3.96分鐘，4.09分鐘；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.90(br s,1H),7.18(d,1H),5.77(dd,1H),5.68(s,1H),5.10(m,2H),3.57(d,1H),3.54(s,1H),1.60(s,3H),1.38(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ - 109.70(1F,A6-R，主要的)，-102.10(0.280 F,A6-S，次要的)。
步驟6：
將疊氮基核苷A6(0.988g，3.2mmol，1當量)溶於乙腈(10mL)。將該混合物冷卻至0℃(冰浴)並且以單一份的形式，添加亞硝醯四氟硼酸(1.06g，9.06mmol，3當量)。於0℃下，將該混合物攪拌30分鐘。將冰浴去除並且於室溫下，將該混合物攪拌1小時。HPLC分析顯示反應完成了。藉由添加50%鹽水/50% Na2HPO4(20mL)，將反應液驟熄。將該混合物轉移至分液漏斗並且用二氯甲烷(3 x 20mL)進行萃取。令合併的有機萃出物經硫酸鎂乾燥並且於減壓下進行濃縮，得到0.699g(81%)之粗製A7。該粗製物未進一步純化即用於步驟7。
HPLC(方法A，254nm)；A7，2.77分鐘；LCMS(M++1,m/e=285)。
步驟7：
將核苷A7(699mg，2.5mmol，1當量)溶於THF(6.3mL)及水(0.7mL)。添加TFA(35μL)並且於室溫下，將該混合物攪拌1小時。HPLC分析顯示反應已完成。於減壓下，將混合物濃縮。藉由快速管柱層析法(矽膠，100% DCM至4%甲醇/DCM)，將粗製的產物純化，得到308mg(41%)羥甲基核苷A8。
HPLC(方法A，254nm)；A8,2.74分鐘；LCMS(M--1,m/e=301)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.38(s,3H),1.59(s,3H),2.41(br s,1H),3.82(d,2H),5.10(d,1H),5.24(m,1H),5.72(s,1H),5.77(d,1H),7.23(d,1H),9.06(br s,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -115.65。
步驟8a：
將二氯基磷酸苯酯(495μL，3.31mmol，1當量)溶於THF。將該混合物冷卻至-66℃。於另外的燒瓶內，製備丙胺酸異丙酯(583mg，3.48mmol，1.05當量)於DCM(6mL)所形成的溶液。於5分鐘期間，將此溶液添加至該二氯磷酸酯的溶液中。然後，於3分鐘期間，添加三乙胺(966μL，6.95mmol，2.1當量)，將溫度維持在-66℃。將該混合物攪拌25分鐘，並且將此溶液用於步驟8，未進一步純化。
步驟8：
將核苷A8(500mg，1.65mmol，0.5當量)溶於THF(5mL)，形成潔淨的溶液。將該混合物攪拌且 冷卻至-43℃。於5分鐘期間，逐滴添加氯化第三丁基鎂(1M，於THF中，3.64mL，3.64mmol，1.1當量)。將該混合物冷卻至50℃並且於7分鐘期間，經由注射器，逐滴添加該氯基磷醯胺化合物A13(3.31mmol，1當量)的溶液。(該溶液變成棕色且渾濁)。將該混合物攪拌30分鐘且利用HPLC進行分析。將該混合物溫熱至0℃並且予以攪拌30分鐘。LCMS分析顯示反應已完成。添加鹽水(5%，10mL)，並且將該混合物轉移至分液漏斗，用乙酸乙酯(3 x 15mL)予以萃取。令有機萃出物經硫酸鎂乾燥並且於減壓下進行濃縮。藉由快速管柱層析法(矽膠，100% DCM至4%甲醇/DCM)，將粗製的產物純化，得到324mg(34%)磷醯胺化合物非鏡像異構物A9的混合物。
HPLC(方法A，254nm)；A9,4.87分鐘，4.95分鐘，1.8：1比例的非鏡像異構物；LCMS(M--1,m/e=570)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.18(m,6H),1.31(m,3H),1.35(m,3H),1.55(s,3H),3.98(m,2H),4.28(m,2H),4.98(m,2H),5.20(m,1H),5.69(m,1H),5.78(s,1H),7.20,7.28(m,6H),9.22,9.41(2s,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -113.99(m,1F),-113.53(m,0.6F)；31P NMR(162MHz,CDCl3),2.33,2.32(2s,1P)。
步驟9：
將核苷A9(548mg，0.959mmol，1當量)溶於甲酸(80%，35mL)。於室溫下，將該混合物攪拌3小時45分鐘。HPLC分析顯示反應完成。將反應混合物轉移至分液漏斗，用鹽水(35mL)予以稀釋並且用乙酸乙酯(3 x 40mL)萃取。令合併的有機萃出物經硫酸鎂乾燥並且於減壓下濃縮。藉由快速管柱層析法(矽膠，100% DCM至10%甲醇/DCM)，將粗製的產物純化，得到296mg(58%)磷醯胺化合物非鏡像異構物的混合物602b。
HPLC(方法A，254nm)；2b，3.80分鐘；LCMS(m/e=532(M++1),512(M+-F)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.18(m,6H),1.28(m,3H),3.27(s,1H),3.85(m,1H),4.28(m,3H),4.47(dd,1H),4.93(m,1H),5.60(d,0.3H),5.65(d,0.67H),5.96(m,1H),7.18(m,3H),7.32(m,2H),7.51(d,1H)；19F NMR(376MHz,CD3OD)δ -123.73(m,2.2F),-123.96(m,1F)；31P NMR(162MHz,CD3OD),3.43(m,2.2P),3.59(m,1P)。
步驟10：602b之非鏡像異構物的半製備HPLC分離
使用Phenomenex Luna C18(2)and PrepMethod A，將非鏡像異構物602b之混合物分離。將大約290mg之602b溶於2mL甲醇/庚烷(80：20)，得到145mg/mL溶液。製作四個500μL注射液。利用分析HPLC(方法B)，將分離步驟所得到的部分進行分析。將適當的部分合併並且予以濃縮得到50mg(34%)之602b非鏡像異構物1(13.99分鐘，97.6 A%，>99.9%分解)及30mg(20%)之602b非鏡像異構物2(19.50分鐘，96.8 A%，94.2%分解)。
PrepMethod A：Gilson製備HPLC系統，裝配有GX-281液體分注器(liquid handler)及322幫浦。Phenomenex Luna C18(2)管柱，150x21.20mm，5μm。移動相40/60甲醇/水。流速=22ml/分鐘。
HPLC方法B：Luna C18(2)，5μm，3.0 x 150mm。移動相：45%甲醇：水(等度)。流速=0.6mL/分鐘，25分鐘運轉時間。DAD偵測器於214及260nm監視。
HPLC方法A：Agilent Technologies 1100系 列HPLC，裝有二極體陣列偵測器。移動相：ACN/NH4OAc pH 4.4緩衝劑(5%至80%，10分鐘期間)；流速=1.4ml/分鐘。DAD偵測器於254及272nm監視。
化合物603a (單一非鏡像異構物)
步驟1：
將核苷C1(10g，28.3mmol)溶於二甲氧基丙烷(50mL，408mmol，14.4當量)與二甲基甲醯胺(DMF，50mL)之1：1混合物中。添加對甲苯磺酸單水合物(p-TSA，2.05g，10.77mmol，0.380當量)，並且於室溫下，將該混合物攪拌48小時。起初添加了0.1當量之p-TSA；24小時後，反應僅完成了50%。需要添加額外的p-TSA(總共0.28當量)，以驅使反應完成。於旋轉蒸發器上，將反應混合物濃縮，並且將殘留物溶於二氯甲烷(DCM，300mL)。將混合物轉移至分液漏斗並且用飽和的碳酸氫鈉溶液(300mL)予以清洗。用2 x 100mL之DCM反萃取水相並且令合併的有機相經硫酸鎂乾燥，於減壓中進行濃縮，得到粗製產物C2(1.2g，108%)。(1H NMR分析顯示粗製產物含有DMF)。
HPLC(方法A，254nm)，RT 3.4分鐘；LCMS(M--1 m/e=392)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.11(br s,1H),7.95(s,1H),7.82(s,1H),5.80(d,1H),5.08(dd,1H),4.94(dd,1H),4.31(m,1H),3.84(m,1H),3.70(m,1H),2.65(sept,1H), 2.37(br s,1H),1.51(s,3H),1.28(s,3H),1.18(a-t,6H)。
步驟2：
於氬氣中，將粗製的核苷C2(12.1g，28.3mmol)溶於二氯甲烷(DCM，125mL)。添加二甲胺基吡啶(DMAP，8.6g，70.8mmol，2.5當量)並於冰浴中，將該混合物冷卻。添加甲苯磺醯氯(TsCl，7.0g，36.8mmol，1.3當量)並且於0℃下，將該混合物攪拌30分鐘。將冰浴移除並且於室溫下，將該混合物攪拌另外的30分鐘。HPLC分析顯示反應已完成。將混合物轉移至分液漏斗並且用DCM(125mL)稀釋。用1M HCl(2 x 100mL)、飽和的碳酸氫鹽溶液(100mL)及鹽水(100mL)清洗該DCM溶液。令該混合物經硫酸鎂乾燥並且於減壓下進行濃縮，得到15.73g所要的產物C3(101%，含有DMF)。
HPLC(方法A，254nm)，RT 4.78分鐘；LCMS(M++1,m/e=548)；1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 12.11(br s,1H)9.20(br s,1H),7.66(d,2H),7.58(s,1H),7.27(d,2H),5.79(d,1H),5.22(dd,1H),5.12(dd,1H),4.49(dd,1H),4.33(m,1H),4.05(dd,1H),2.61(sept,1H),2.38(s,3H),1.52(s,3H),1.31(s,3H),1.18(d,3H),1.14(d,3H)。
步驟3：
於氬氣氛下，將核苷C3(8.0g，14.6mmol)溶於吡啶(80mL)。先後添加二異丙基乙胺(DIPEA，5.08mL，29.2mmol，2當量)及二苯基胺甲醯氯(DPC-Cl，3.72g，1.1當量)。於室溫、氬氣氛下，將該混合物攪拌1小時。HPLC分析顯示反應完全。藉由添加水(15mL)，將該混合物驟熄並且於減壓下進行濃縮。將殘留物轉移至分液漏斗(內有150mL DCM)。用含水HCl(1M，100mL)清洗該DCM溶液，令其經硫酸鎂乾燥並且於減壓下進行濃縮。藉由快速管柱層析法(矽膠，0→50%乙酸乙酯/己烷)，將粗製的產物純化，得到9.5g C4(87%)。
HPLC(方法A，254nm)，RT 6.53分鐘； LCMS(M++1,m/e=743)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99(br s,1H),7.81(s,1H),7.35(m,12H),6.92(d,2H),5.91(d,1H),5.42(dd,1H),5.14(dd,1H),4.40(m,1H),4.29(m,2H),2.61(sept,1H),2.10(s,3H),1.50(s,3H),1.29(s,3H),1.18(2d,6H)。
步驟4：
於氬氣氛下，將核苷C4(9.5g，12.8mmol)溶於丙酮(100mL)。添加碘化鈉(13.4g，89.6mmol，7當量)，並且將該混合物回流一整夜。LCMS顯示反應完成。令該混合物冷卻並且於減壓下，予以濃縮。將混合物轉移至分液漏斗(內有100mL DCM)，並且用5%碳酸氫鈉及5%硫代硫酸鈉之混合物(總共75mL)予以清洗。令有機相經硫酸鎂乾燥並且於減壓下進行濃縮，得到9g深色的泡沫狀物。利用快速管柱層析法(矽膠，0→50%乙酸乙酯/己烷)，將粗製物純化，得到7.82g之C5(88%)。
HPLC(方法A，254nm)，RT 6.39分鐘；LCMS(M++1,m/e=699)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96(s,1H),7.95(br s,1H),7.30(m,10H),6.00(d,1H),5.40(m,2H),4.40(m,1H),3.45(m,1H),3.20(dd,1H),2.67(m,1H),1.54(s,3H),1.34(s,3H),1.19(m,6H)。
步驟5：
將核苷C5(7.82g，11.2mmol)溶於甲苯。於3分鐘期間，添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU，5.0mL，33.6mmol，3當量)。於室溫下，將該混合物攪拌大約64小時。HPLC分析顯示反應完全。用DCM(50mL)及飽和的碳酸氫鈉溶液(50mL)稀釋該反應混合物。將此混合物連同另外一份的DCM(100mL)及飽和的碳酸氫鈉溶液(50mL)轉移至分液漏斗。分離出各層並且令有機相經硫酸鎂乾燥並且於減壓下進行濃縮。藉由快速管柱層析法(矽膠，0→4%甲醇/DCM)，將該粗製的產物純化，得到3.83g所要的產物 C6(60%)。
HPLC(方法A，254nm)，RT 6.04分鐘；LCMS(M++1,m/e=571)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(s,1H),7.87(br s,1H),7.27(m,10H),6.11(s,1H),5.88(d,1H),5.27(d,1H),4.48(m,1H),4.39(m,1H),2.75(m,1H),1.50(s,3H),1.38(s,3H),1.19(m,6H)。
步驟6：
將核苷C6(1.1g,1.9mmol)溶於DCM(10mL)。添加剛粉碎的氟化銀(1.22g，9.6mmol，5當量)。於分開的燒瓶內，將碘(627mg，2.5mmol，1.3當量)溶於DCM(10mL)。於30分鐘期間，將該碘溶液逐滴地添加至核苷的溶液。攪拌5分鐘後，HPLC分析顯示反應完成。先添加另外5當量的粉碎氟化銀(1.22g，9.6mmol)，接著於5分鐘期間，逐份地添加固態碘(0.5當量，125mg)。於室溫下攪拌5分鐘後，HPLC分析顯示反應完成。藉由添加20mL之5%碳酸氫鈉及5% 硫代硫酸鈉的混合物，將混合物驟熄。令該混合物過濾通過CeliteTM並且轉移至分液漏斗。(有些細碎的固體未藉由CeliteTM過濾移除且存在於有機相內)。令有機溶液經硫酸鎂乾燥並且於減壓下濃縮，得到粗製的產物(1.45g)。該粗製的產物乃C7a及C7b之2：1混合物。藉由快速管柱層析法(矽膠，0→50%乙酸乙酯)，將粗製的產物純化，得到所要的非鏡像異構物C7a(29%)。於另外的反應中，層析之後，所企求非鏡像異構物C7a係以57%產率獲得，且伴隨21%單離產率之「S非鏡像異構物」。
HPLC(方法A，254nm)，RT 6.47分鐘；LCMS(M++1,m/e=717)；1H NMR(400MHz,CDCl3)8.01(br s,1H),7.89(s,1H),7.34(m,10H),6.27(s,1H),6.10(dd,1H),5.10(d,1H),3.70(m,1H),3.66(s,1H),2.61(sept,1H),1.58(s,3H),1.32(s,3H),1.20(m,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)；δ -101.14(m,1F)。
步驟7：
將核苷C5(837mg，1.17mmol)溶於DCM(17mL)。於分開的燒瓶中，製備磷酸氫鉀(306mg，1.76mmol，1.5當量)於水(1mL)的溶液。將此溶液連同硫酸雙(四丁基銨)(50%，於水中，2.34mL，1.17mmol，1 31)，添加至該核苷溶液。添加間氯基過氧苯甲酸(mCPBA，1.21g，7.02mmol，6當量)並且於室溫下，將該混合物快速地攪拌一整夜。HPLC分析顯示反應完成。將該混合物轉移至分液漏斗並且用5%碳酸氫鈉與5%硫代硫酸鈉的混合物(總體積20mL)清洗。將各層分離並且令有機相經硫酸鎂乾燥，並且於減壓下濃縮。藉由快速管柱層析法(矽膠，0→50%乙酸乙酯/庚烷)，將粗製的產物純化，得到所要的產物C8(525mg，60%)。
HPLC(方法A，254nm)，RT 6.93分鐘；LCMS(M++1,m/e=745)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(br s,1H),7.93(m,1H),7.91(s,1H),7.82(m,1H),7.20-7.55(m,12H),6.25(s,1H),6.11(dd,1H),5.11(d,1H),4.66(dd,1H),4.49(a-t,1H),2.49(m,1H),1.59(s,3H),1.35(s,3H),1.07 (m,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)；δ -110.89(m,1F)。
步驟8：
將核苷C8(1.92g，2.58mmol)溶於第三丁基胺(19mL)，形成綠色的溶液。攪拌該混合物並且予以加熱至80℃，歷時30分鐘。(溶液的顏色已轉變為紅色)。HPLC分析顯示反應完成。於減壓下，將該混合物濃縮。將DCM(20mL)添加至該紅色油狀物中，形成厚實的沉澱物。藉由過濾，移出該沉澱物並且用豐沛量的冷DCM清洗，得到白色固體。於真空烘箱中，將該固體乾燥一整夜，得到538mg所要的產物C9(61%)。
HPLC(方法A，254nm)，RT 2.66分鐘；LCMS(M--1,m/e=340)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.87(s,1H),6.32(s,1H),5.44(dd,1H),5.17(dd,1H),3.75(s,1H),3.73(s,1H),1.58(s,3H),1.38(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)；δ -116.90(m,1F)。
步驟9：
2-((氯基(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2R)-異丙酯C12的製備。將二氯磷酸苯酯(437μL，2.93mmol)溶於THF(4mL)，並且用乾冰/丙酮，予以冷卻至-66℃。於分開的燒瓶內，將D-丙胺酸異丙酯(516mg，3.08mmol，1.05當量)溶於DCM(5mL)。於5分鐘期間，將此溶液逐滴地添加至該二氯磷酸酯溶液中。於5分鐘期間，逐滴地添加三乙胺(855μL，6.15mmol，2.1當量)並且於-66℃下，將該混合物攪拌30分鐘。藉由1H NMR、31P NMR及LCMS，顯示出氯基磷醯銨化合物試劑C12的形成已完成。
LCMS(M--Cl+OH-1,m/e=286)；31P NMR(162MHz,CDCl3)，δ 8.08(1P),7.72(1P)。
將核苷C9(500mg，1.46mmol，0.5當量)懸浮於THF(5mL)並且予以冷卻至-66℃。於5分鐘期間，緩慢地添加氯化第三丁基鎂(1M，於THF中，3.22mL，3.22mmol，1.1當量)。將該混合物攪拌5分鐘， 接著，於8分鐘期間，添加氯基磷酸酯C12(前面製備得的)。用乾冰浴取代冰浴並且於0℃下，將該反應混合物攪拌30分鐘。HPLC顯示反應完成。藉由添加20%氯化鈉(NaCl，25mL)，將該混合物驟熄並且用DCM(2 x 10mL)萃取。用鹽水(25mL)清洗有機溶液，令其經硫酸鎂乾燥並且進行濃縮。藉由快速管柱層析法(0→10%甲醇/DCM)，將粗製的產物純化，得到317mg之呈單一非鏡像異構物形式的C10(36%)。後來的管柱截留份(column cuts)提供了另外365mg(41%)產物，其係85%純的。
HPLC(方法A，254nm)，RT 6.26分鐘；LCMS(M++1,m/e=611)。
步驟10：
將核苷C10(315mg，0.52mmol)溶於80%甲酸(15mL)並且於室溫下，予以攪拌15小時。HPLC分析顯示反應完成。於減壓下，將該混合物濃縮，並且藉由快速管柱層析法(矽膠，0→10%甲醇/DCM)，將粗製的物質純化，而得到168mg呈單一非鏡像異構物之3a (57%)。
HPLC(方法A，254nm)，RT 3.52分鐘；LCMS(M++1,m/e=571)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.70(br s,1H),7.84(s,1H),7.33(m,2H),7.16(m,3H),6.56(br s,2H),6.03(m,2H),5.92(br s,1H),5.35(br s,1H),4.83(m,1H),4.65(dd,1H),4.44(m,1H),4.19(m,2H),3.71(m,1H),1.21(m,3H),1.14(m,6H)；19F NMR(DMSO-d6,376MHz,)；δ -120.7(m,1F)；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)，δ 3.53(1P)。
HPLC方法A：Agilent Technologies 1100系列HPLC，裝有二極體陣列偵測器。移動相：ACN/NH4OAc pH 4.4緩衝劑(5%至80%，10分鐘期間)。流速=1.4ml/分鐘。DAD偵測器在254及272nm監視。
實施例1E 非鏡像異構純的N-((R P,2’R)-2’-去氧基-2’-氟基-2’-甲基-P-苯基-5’-尿苷醯基)-D-丙胺酸1-甲基乙酯化合物(804ai)的製備
化合物1
於-70℃下，15分鐘期間，將TEA(98.30mmol)添加至氫氯酸D-丙胺酸異丙酯(47.7mmol)於無水二氯甲烷(1.05mL/mmol)所形成之已攪拌過的溶液中。於1小時期間，將二氯磷酸苯酯(47.7mmol)於無水二氯甲烷(1.05mL/mmol)所形成的溶液添加至該混合物中。於此溫度下，將該反應混合物攪拌另外的30分鐘，然後，令其於2小時期間溫熱至0℃。將五氟苯酚 (47.7mmol)與TEA(52mmol)於二氯甲烷(50mL)所形成的溶液添加至該混合物中。於0℃下，1小時期間，攪拌該反應混合物。過濾出三乙胺鹽，用二氯甲烷予以清洗。於減壓下，將濾液濃縮，用TBME(150mL)研製殘留物。對該非均質的混合物進行過濾，並且用TBME淋洗固體。將濾液濃縮並且用己烷/乙酸乙酯20%的混合物(100mL)研製殘留物。對懸浮液進行過濾，用己烷/乙酸乙酯20%的混合物淋洗固體並且予以乾燥，得到呈單一異構體形式之預期化合物1，產率11%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)1.23-1.26(m,6H),1.46(d,J=7.02Hz,3H),3.94(dd,J=9.47Hz及12.Hz,1H),4.09-4.19(m,1H),4.99-5.09(m,1H),7.19-7.27(m,3H),7.34-7.38(m,2H)。
N-((R P,2’R)-2’-去氧基-2’-氟基-2’-甲基-P-苯基-5’-尿苷醯基)-D-丙胺酸1-甲基乙酯(804ai)
根據已發表的程序來製備化合物2。將氯化第 三丁基鎂(1M，於THF中)(8.92mmol)逐滴地添加至在-5℃下、氮氣中之化合物2(4.23mmol)於THF(3.92mL/mmol)所形成的溶液。在-5℃下，於30分鐘期間，攪拌該非均質的反應混合物並且於室溫下予以攪拌30分鐘。於氮氣中，將該反應混合物冷卻至-5℃，並且逐滴添加化合物1(5.07mmol)(於18mL THF中)。在-5℃至0℃下，將該反應混合物攪拌一整夜。於-5℃下，用HCl 1N(20mL)之水溶液將反應混合物驟熄，並且用二氯甲烷予以萃取。用水、含水碳酸鈉5%、水及鹽水清洗有機層。令有機層經硫酸鈉乾燥，予以過濾並且於減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(洗提劑：100%二氯甲烷至二氯甲烷：甲醇95：5)，將殘留物純化，得到呈白色粉末之所要的純異構物，產率77%。
得到純異構物之晶體結構。該晶體結構顯示，該純異構物對應為式804ai之R P異構物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.25(d,J=6.26Hz,6H),1.33(d,J=22.32Hz,3H),1.38(d,J=6.97Hz,3H),3.61-3.63(m,1H),3.72-3.98(m,3H),4.06-4.10(m,1H),4.39-4.51(m,2H),5.03(sept,J=6.22Hz,1H),5.58(dd,J=2.29Hz及8.19Hz,1H),6.16(d,J=19.05Hz,1H),7.19-7.26(m,4H),7.34-7.38(m,2H),8.43(brs,1H)；31P NMR(161.98MHz,CDCl3)δ(ppm)4.29(s,1P)。LCMS(ESI+)m/z 530.2[M+H]+ 100%。LCMS(ESI-)m/z 528.2[M-H]- 100%。
實施例1F 2’-氰基、疊氮基及胺基核苷的製備
流程2
2-氰基-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)-2-甲基丁酸乙酯(A2)：
將溫度計、氮進氣口、壓力平衡滴液漏斗、起泡器、及密封塞裝配於5L的凸緣燒瓶。添加甲基鋰溶液(956mL，1.6M，於乙醚中，1.7當量)，並且將該溶液冷卻至約-25℃。於約40分鐘期間，使用滴液漏斗添加二異丙基胺(214mL，1.7當量)。攪拌該反應液，令其溫熱至周溫，歷時一整夜。將CO2(s)/丙酮冷卻施用於該LDA溶液，予以冷卻至約-70℃。在35℃的浴溫下，將R-甘油醛二甲縮醛溶液(50%，於DCM中)蒸發下降至~100mbar，以去除DCM，然後，於真空中與無水己烷 (2 x 100mL)共沸。將新鮮的醛(120g，0.9mol)及2-氰基丙酸乙酯(170mL，1.5當量)置於1L圓底瓶(其內注滿了800mL甲苯)。於CO2(s)/丙酮浴中，將該溶液冷卻，並且經由套管，於50分鐘期間，將其添加至該LDA溶液中，將反應混合物的內部溫度保持低於-55℃。在冷卻的條件下(內部溫度緩慢降至~-72℃)，將該混合物攪拌90分鐘，然後，使用水浴，將其溫熱至室溫，歷時30分鐘。於10分鐘期間，在以冰浴冷卻的情況下，將該溶液添加至磷酸二氫鈉溶液(300g NaH2PO4於1.5L冰/水中)。將該混合物攪拌20分鐘，然後予以過濾並且將其轉移至分液漏斗，且進行分溶。用乙酸乙酯(2 x 1L)進一步清洗固體，並且將洗液用於萃取水層。令合併有機萃出物經硫酸鈉乾燥。於真空中，將揮發物去除。所得到的油狀物係水解的粗製物。
3-氰基-4-羥基-5-(羥甲基)-3-甲基氧雜環戊-2-酮
將粗製的油狀物納入乙酸(1.5L，66%，於水中)，並且於1小時期間，予以加熱至90℃，然後保持在該溫度下1小時。一旦混合物冷卻至室溫後，於真空中將揮發物去除，並且與甲苯(2 x 500mL)共沸。將所得到的油狀物與先前合成所得到的某些混合物物質合併， 並且分成二份進行層析(各~1.25L氧化矽，0→12.5%→25→50%乙酸乙酯(於DCM中))。二個主點的下部為所要的物質；將含有該物質為主要組分的部分合併並且於真空中將溶劑去除，得到85.4g呈3個非鏡像異構物之混合物(15：8：2)的棕色油狀物。
苯甲酸((2R,3S,4R)-3-(苄醯氧基)-4-氰基-4-甲基-5-酮基四氫呋喃-2-基)甲酯(A5)：
於氮氣中，將頂部攪拌器、溫度計及壓力平衡滴液漏斗裝配於2L三頸圓底燒瓶。添加3-氰基-4-羥基-5-(羥甲基)-3-甲基氧雜環戊-2-酮(85.4g，0.50mol)(於1.5L乙腈中)，接著添加4-二甲胺基吡啶(700mg)及苄醯氯(128mL，2.2當量)。最後，使用滴液漏斗，於10分鐘期間，添加三乙胺(167mL，2.4當量)。三乙胺的添加伴隨著溫和的放熱，這省卻了加冷水浴來將內部溫度維持在25℃以下。於周溫下，將該反應液攪拌2.5小時。將該反應混合物與乙酸乙酯(2.5L)及半飽和的鹽水(2.5L)轉移至分液漏斗，且進行分溶。用乙酸乙酯(1.5L)再萃取水層。用50%碳酸氫鈉/25%鹽水(1.5L)清洗合併的有機層，並且令其經硫酸鈉乾燥。令所得到的棕色固體自己烷/氯仿再結晶析出二次，而得到~15g之具有所要純度的產物。令得自再結晶之母液進 一步自氯仿/己烷再結晶數次，而得到另外15g產物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)8.11(dm,J=8.3Hz,2H),7.98(dm,J=8.4Hz,2H),7.66(tm,J=7.5Hz,1H),7.59(tm,J=7.5Hz,1H),7.49(tm,J=7.6Hz,2H),7.43(tm,J=7.6Hz,2H),5.54(d,J=6.5Hz,1H),4.97-5.02(m,1H),4.77(dd,J=12.7,3.5Hz,1H),4.66(dd,J=12.7,4.7Hz,1H),1.88(s,3H)。
3,5-二-O-苄醯基-2-C-氰基-2-C-甲基-D-核呋喃糖(A6)：
於惰性氣氛、-35℃下，在20分鐘期間，將LiAlH(OtBu)3(1.0M，於四氫呋喃中，21.7mmol)添加至A5(81.08mmol)於無水四氫呋喃(650mL)所形成的溶液中。於-20℃下，將該反應混合物攪拌1小時，並且藉由添加氯化銨溶液予以驟熄，將溫度保持在0℃以下。添加乙酸乙酯並且令白色懸浮液過濾通過矽藻土濾墊，並且用乙酸乙酯予以清洗。用乙酸乙酯萃取濾液二次。令合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，進行過濾並且於減壓下蒸發。預期的中間物未進一步純化即用於下一個步驟。MS(ESI)m/z=404(MNa+)。
1-O-乙醯基-3,5-二-O-苄醯基-2-C-氰基-2-C-甲基-D-阿拉伯呋喃糖(A7)：
於惰性氣氛(氮氣)、0℃下，將乙酸酐(405.0mmol)逐滴地添加至A6(81.0mmol)於無水四氫呋喃(420mL)所形成的溶液中，接著添加4-二甲胺基吡啶(8.1mmol)。令該反液混合物溫熱至室溫並且予以攪拌1小時。於減壓下，將粗製物部分濃縮，使用二氯甲烷及飽和的碳酸氫鈉溶液進行分溶，然後轉移至分液漏斗。將有機層萃取、乾燥、過濾並且於減壓下進行蒸發。藉由於矽膠上進行的快速層析法[洗提劑：石油醚/乙酸乙酯：0至100%]，將殘留物純化，得到α,β糖混合物A7，總產率96%(二步驟)。MS(ESI)m/z=869.2(2MNa+)。
3’,5’-二-O-苄醯基-2’-C-氰基-2’-C-甲基-4-苄醯基-α,β-胞苷(A8)：
將HMDS(70.85mmol)添加N-苄醯基胞苷(23.62mmol)及催化量的硫酸銨於4-氯基苯(60mL) 所形成的懸浮液中。於140℃下，將該反應混合物加熱一整夜。於惰性氣氛中，將溶劑移除並且將殘留物納入4-氯基苯(20ml)中。然後，將7(11.81mmol，於40mL氯基苯中)逐滴地添加反應混合物中，接著逐滴添加SnCl4(23.62mmol)。於70℃下，將該反應混合物攪拌一整夜，予以冷卻至室溫並且用二氯甲烷及飽和的碳酸氫鈉溶液稀釋。令白色的懸浮液過濾通過矽藻土濾墊並且用二氯甲烷清洗。用二氯甲烷萃取濾液二次。令合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，進行過濾並且於減壓下蒸發，得到呈α,β混合物之預期的核苷。粗製物未純化即用於下一個步驟。MS(ESI)m/z=598.2(MH+)。
2’-C-氰基-2’-C-甲基-α,β-胞苷，氫氯酸化物形式(A9)：
於不銹鋼壓力反應器內，在室溫下，將A8(11.8mmol)於7N氨的甲醇溶液(150mL)所形成的懸浮液攪拌3天。將該混合物蒸發至乾，用水稀釋並且將其轉移至分液漏斗。用二氯甲烷萃取水層並且於減壓下，將水移除。用乙醇(50mL)稀釋粗製的殘留物並且添加10mL之1.25N HCl(於二噁烷中)。於減壓下，將反應混 合物濃縮，接著與無水乙醇共蒸發三次，得到沉澱物，將其過濾出並且用無水乙醇清洗，得到呈白色固體之純的預期化合物，總產率41%(二步驟)(57/43 α,β混合物)。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)1.15(s,3Hβ),1.51(s,3Hα),3.45-3.95(m,3Hα,β),4.00-4.10(m,1Hα,β),4.98(brs,1Hα),5.29(brs,1Hβ),5.80(d,J=7.40Hz,1Hβ),5.89(d,J=7.40Hz,1Hα),5.95(s,1Hα),6.22(s,1Hβ),6.42(brd,1Hα,β),7.53(brs,1Hα,β),7.76(d,J=7.40Hz,1Hα),7.89(brs,1Hα,β),7.96(d,J=7.40Hz,1Hβ)；MS(ESI)m/z=267(MH+)。
化合物A9b：用甲醇/三乙胺/水的混合物研製白色固體A9；並且進行過濾，得到灰白色固體A9a(呈α-雙旋異構物形式)及濾液。於減壓下，將濾液濃縮並且藉由在矽膠上進行的快速層析法[洗提劑：DCM/甲醇：80/20，含1% Et3N]，予以純化，得到預期的β-雙旋異構物A9b。灰白色固體，1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)1.13(s,3H),3.60-3.65(m,1H),3.77-3.90(m,3H),5.26(brt,1H),5.73(d,J=7.42Hz,1H),6.24(s,1H),6.38(brd,1H),7.29(brd,2H),7.88(d,J=7.42Hz,1H)；MS(ESI)m/z=267(MH+)。
化合物A10：
於氮氣氛中，將TIPSCl2(2.54mmol)逐滴添加至化合物A9(2.31mmol)於無水吡啶(16mL)及DMF所形成的溶液中。於室溫下，將該反應液攪拌5小時。然後，於室溫下，添加DMAP(2.31mmol)及mMTrCl(2.77mmol)，並且於55℃下，將該反應混合物攪拌一整夜。將該反應混合物緩慢地添加至飽和的碳酸氫鈉溶液中。用DCM萃取水層並且令合併的有機層經硫酸鈉乾燥，進行過濾並且於減壓下濃縮。用甲醇(16mL)稀釋粗製物並且添加NH4F(11.55mmol)。於60℃下、1.5小時期間，攪拌該反應混合物並且於減壓下進行濃縮。藉由於矽膠上所進行的快速層析法[洗提劑：DCM至DCM/甲醇95/5]，將殘留物純化，得到預期β核苷10(270mg，米黃色泡沫狀物，總產率22%)及α核苷A11(416mg)的混合物。
化合物A10：δ(ppm)0.97(s,3H),3.51-3.87(m,4H),3.71(s,3H),5.23(brt,1H),6.06(s,1H),6.26(d,J=7.50Hz,1H),6.35(brd,J=4.50Hz,1H),5.80(d,J=7.40Hz,1Hβ),6.80-7.40(m,14H),7.80(d,J=7.50Hz,1H),8.51(brs,1H)；MS(ESI)m/z=537.2(MH-)。
化合物A12：
將氯化第三丁基鎂(1.0M，於THF)(0.82mmol)逐滴地添加至化合物A10(0.39mmol)於無水THF(2mL)所形成之在氮氣、-5℃下的溶液中。於該溫度下，將白色的懸浮液攪拌15分鐘，然後，令其溫熱至室溫並且予以攪拌另外的20分鐘。將該反應混合物冷卻至0℃並且逐滴地添加化合物A12.0(0.47mmol，溶於2mL之THF中)。添加DMSO(0.4mL)並且於7℃下，將該混合物攪拌一整夜。用二氯甲烷稀釋該反應混合物並且用水予以清洗。將有機相乾燥，予以過濾並且於減壓下進行濃縮。藉由於矽膠上進行的快速層析法[洗提劑：DCM/甲醇0至4%]，將殘留物純化，得到預期的化合物，產率68%。MS(ESI)m/z=806.2(MH-)。
化合物901：
於氮氣中，將TFA(2.67mmol)逐滴添加至化合物A12(0.27mmol)於DCM(10mL)所形成的溶液中。於室溫下，將該反應混合物攪拌一整夜。藉由在矽膠上進行的快速層析法及製備HPLC，將反應混合物直接 純化，得到呈白色粉末之預期化合物。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)1.15(d,J=3.06Hz,3H),1.17(d,J=3.06Hz,3H),1.25(brd,6H),3.65(brd,J=13.0Hz,1H),3.77-3.91(m,2H),4.00(brd,J=7.22Hz,1H),4.70(t,J=8.30Hz,1H),4.88(七重峰，J=6.30Hz,1H),5.28(brs,1H),5.76(d,J=7.52Hz,1H),6.28(s,1H),6.34(q,J=10.30Hz,J=10.36Hz),7.17-7.27(m,3H),7.31-7.42(m,4H),7.83(d,J=7.57Hz,1H)；31P NMR(DMSO,161.98MHz)：δ(ppm)3.48(s,1P)；MS(ESI)m/z=536.2(MH+)。
實施例2 HCV複製體分析
於Dulbecco’s Modified Eagle Medium(DMEM)(補充10%胎牛血清、2mM GlutaMax，1% MEM非必須胺基酸類、100IU/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素、及0.5mg/mL Geneticin®(G418))中，培養Huh-7衍生細胞株(Zluc)(其包藏了HCV基因型1b複製體及螢光素酶信息基因)。為了進行劑量反應試驗，茲以7.5 x 103個細胞/孔、體積50μL，將細胞播種於96孔平盤，並且於37℃/5% CO2下培養。藥物溶液係於Huh-7培養基內新鮮地製成，呈2X備料形式。由此等備料，於DMEM(無G418)中製備得10個另外的5倍稀釋液。 在Zluc細胞播種後至少3小時，藉由將50μL藥物稀釋液以雙份的方式添加至平盤，來啟始藥物治療。藥物的最終濃度係在10μM至0.0000512μM範圍內。然後，於37℃/5% CO2下，培養細胞。另外，化合物亦可在二個濃度(1μM及10μM)下受試。於所有的情況下，Huh-7(未包藏HCV複製體)係充作為負的對照物。培養了72小時後，藉由5’-氟基螢光素之藉助螢火蟲螢光素酶轉化為氧基氟基螢光素的單加氧作用後所放射出光子進行定量，測量出HCV複製的抑制作用。就此，經由輕輕地敲擊，將培養基自平盤移出。將50μL之ONE-glo螢光素酶分析試劑添加至各孔。於室溫下，將平盤輕輕地搖晃3分鐘，並且於Victor3 V 1420多功能光度計(Perkin Elmer)上，使用700nm截止濾光片，以1秒的閱讀時間，測量螢光。藉由Microsoft Excel及XLfit 4.1軟體判定得所產生的最佳擬合方程式，由該方程式所得到之劑量反應曲線計算出EC50值。當在二個固定濃度下進行篩選時，結果係以在1μM及10μM的抑制%表示。
就細胞毒性評估而言，Zluc細胞係如本文所記述者進行處理，並且使用CellTiter-Blue Cell Viability Assay(Promega)，藉由添加20μL分析溶液至各孔，監測細胞生存力。然後，在37℃/5% CO2下，將平盤培養至少3小時。使用分別為560及590nm的激發及發射波長，在Victor3 V 1420多功能光度計(Perkin Elmer)內，偵測平盤內的螢光，並且用Microsoft Excel及XLfit 4.1軟體，測定得CC50值。
出現於下列表2的化合物係根據本文所記述之複製體分析來進行分析的。
EC50係以下列方式提供：
++++250nM，250nM<+++1μM，1μM<++10μM，及+>10μM
CC50係以下列方式提供：
++50μM，+>50μM
實施例3代謝分析
Huh-7細胞內活性代謝物釋離的分析：分別針對於24、48及72小時治療，在6孔平盤上，以0.8、0.4及0.2百萬細胞/孔的濃度，將Huh-7細胞覆蓋於1mL培養基(DMEM，含有葡萄糖、L-麩醯胺酸及丙酮酸鈉、10% FBS、100IU/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素、2mM GlutaMAX、1% MEM非必需胺基酸)內。於培養器內、37℃下，將平盤內的細胞培養一整夜。
第二天早上，由DMSO內的儲備溶液，在已預熱至37℃之新鮮培養基內，將受試化合物稀釋至20μM，並且將1mL的該溶液(相對於每一孔)添加至細胞。各孔內的最終濃度為2.0mL，受試化合物於孔內的濃度為10μM且最終DMSO濃度為0.1%。
於24、48或72小時後，小心地移除培養基並且就每孔，以2mL冰冷的PBS清洗細胞單層二次。在最後一次清洗之後，小心地移除所有的PBS並且添加1.0mL萃取溶液(冰冷的70%甲醇)。用封口膜(Parafilm)、塑膠平盤蓋及再次用封口膜緊蓋平盤，並且在-20℃下，萃取細胞內容物，歷時24小時。
24小時後，將萃出物轉移至聚丙烯微量離心管內並且於冷藏的centrivap濃縮器上乾燥。令乾燥的殘留物於250μL HPLC級的水中復原並且於16,000 x g下離心10分鐘。將上清液的等分試樣(各100μL)轉移至96孔平盤並且添加內部標準物(4ng/mL最終濃度)作為 LC-MS/MS分析的內部標準(IS)。
縮寫：FHH=新鮮的人類肝細胞；Ms=小鼠；MsH=新鮮的小鼠肝細胞。
原肝細胞內活性代謝物釋離的分析：將新鮮人類及小鼠肝細胞的培養平盤置於冰上。將培養基移除並且用肝細胞培養基(William’s E，補充有青黴素-鏈黴素、1% L-麩醯胺酸、1%胰島素-運鐵蛋白-硒及0.1μM地塞米松(Invitrogen))或用Invitro GRO HI培養基(補充有Torpedo抗生素(Celsis))取代。讓細胞待在37℃的培養器內一整夜，以適應培養及培養基。
在最終體積為0.5mL之肝細胞培養基/孔(就人類而言，0.8百萬個細胞/孔，而就小鼠而言，0.5百萬個細胞/孔；無覆蓋、膠原蛋白塗層的12孔培養平盤)。由細胞的整夜培養物移除培養基並且用新鮮的培養基[已預熱至37℃，含有10μM之由DMSO儲備溶液所得到之受試化合物(最終DMSO濃度為0.1%)]予以取代。在各特定時間點，移除培養基並且用冰冷的PBS小心地清洗細胞單層二次。在最後一次清洗之後，小心地移出所有的PBS並且添加1.0mL萃取溶液(冰冷的70%甲醇/30%水)。刮出細胞並且將其懸浮於萃取溶液，將其轉移至2mL聚丙烯微量離心管並且於-20℃下，將細胞內容物萃取一整夜。
在一整夜的處理之後，藉由於16,000 x g下離心10分鐘去除細胞殘渣，來製備細胞萃出物。然後， 使用冷藏的centrivap濃縮器，將剩餘的試樣乾燥。於1000μL之HPLC級水，將乾燥的萃出物復原並且於16,000 x g下，離心10分鐘。將上清液的等分試樣(各100μL)轉移至96孔平盤並且添加內部標準物(4ng/mL最終濃度)作為LC-MS/MS分析的內部標準(IS)。
就人類肝細胞而言，培養時間點為6、24及48小時，就小鼠肝細胞而言，則為1、4、8、12及24小時。結果提供於下面的表4。
實施例4於CD-1小鼠體內在單一口服劑量後血漿核苷及肝臟三磷酸鹽的藥物動力學
縮寫：Ms=小鼠；TP=三磷酸鹽。
將單一口服劑量之化合物1(10mg/kg，於PEG 200中，劑量體積5mL/kg)投藥給9隻CD-1雄性小鼠。使用5隻未經治療的動物來收集對照組的血漿及肝臟。在給藥後4、12及24小時的每個時間點，由三隻動物收集終端血漿及肝臟試樣。在切開之後，立即由所有的動物收集肝臟樣本。在切除之前，使用儲存於液態氮中的冷凍鑷子來冷凍肝臟。
藉由LC-MS/MS，對血漿試樣進行核苷的分析。內部標準物(IS)為2’-MeG-D3或泰必利(tiapride)。為了蛋白質的沉澱及萃取，茲用500μL之0.2%甲酸(於乙腈中)及20μL內部標準工作溶液來處理各血漿試樣(50μL)。在震盪及離心後，將500μL試樣萃出物轉移至新的培養平盤，在N2中、~28℃下進行乾燥並且用75μL之0.2%FA(於水中)予以復原。於Aquasil C18管柱上，使用0.2%甲酸(於水中)及乙腈的梯度系統，對萃出物進行層析。在裝配有Turbo Ionspray®介面之MDS Sciex API5000上，於正離子模式，藉由串聯式質譜法，對分析物進行偵測及定量。於小鼠血漿內的校準範圍為0.500(LLOQ)至200ng/mL。
藉由LC-MS/MS，對肝臟試樣之活性物種核苷三磷酸進行分析。藉由將已知重量之小鼠肝臟與4X體積之0.95M三乙酸(TCA)均質化(在冰上)，對三磷酸鹽的量進行分析。將內部標準溶液添加至該均質物，接著 用20%氫氧化銨溶液予以中和並且添加500μL之1%甲酸。藉由弱陰離子交換固體相萃取法(SPE)，萃取該組織試樣。萃取後，於氮氣中，將洗出物蒸發，接著在注射至LC-MS/MS系統之前，予以復原。於Luna NH2管柱上，使用乙酸銨(1mM至20mM及pH8.0至pH10.0)(於水中)及乙腈(70：30)的梯度系統，對試樣進行層析。在裝配有Turbo Ionspray®介面之API4000上，於正離子模式，藉由串聯式質譜法，對分析物進行偵測及定量。
結果提供於下面的表4中。
實施例4A於CD-1小鼠體內在單一口服劑量後血漿核苷及肝臟三磷酸鹽的藥物動力學
縮寫：Ms=小鼠；TP=三磷酸鹽。
將單一口服劑量的受試化合物(2mg/kg及10mg/kg，於PEG 200中，劑量體積1mL/kg及5mL /kg)投藥給9隻CD-1雄性小鼠。使用五隻未經治療的動物來收集對照血漿及肝臟。於給藥後4、12及24小時的各時間點，由三隻動物收集終端血漿及肝臟試樣。於切開後，立即自所有動物收集肝臟樣本。於切除之前，用儲存於液態氮中的冷凍鑷子來冷凍肝臟。
藉由LC-MS/MS，對血漿試樣進行核苷的分析。內部標準物(IS)係2’-MeG-D3或泰必利。為了蛋白質的沉澱及萃取，茲用500μL之0.2%甲酸(於乙腈中)及20μL內部標準工作溶液來處理各血漿試樣(50μL)。在震盪及離心後，將500μL試樣萃出物轉移至新的培養平盤，在N2中、~28℃下進行乾燥並且用75μL之0.2%FA(於水中)予以復原。於Aquasil C18管柱上，使用0.2%甲酸(於水中)及乙腈的梯度系統，對萃出物進行層析。在裝配有Turbo Ionspray®介面之MDS Sciex API5000上，於正離子模式，藉由串聯式質譜法，對分析物進行偵測及定量。於小鼠血漿內的校準範圍為0.500(LLOQ)至200ng/mL。
藉由LC-MS/MS，對肝臟試樣進行活性物種核苷三磷酸的分析。藉由將已知重量之小鼠肝臟與4X體積之0.95M三氯乙酸(TCA)均質化(在冰上)，對三磷酸鹽的量進行分析。將內部標準溶液添加至該均質物，接著用20%氫氧化銨溶液予以中和並且添加500μL之1%甲酸。藉由弱陰離子交換固體相萃取法(SPE)，萃取該組織試樣。萃取後，於氮氣中，將洗出物蒸發，接著在注射 至LC-MS/MS系統之前，予以復原。於Luna NH2管柱上，使用乙酸銨(1mM至20mM及pH8.0至pH10.0)(於水中)及乙腈(70：30)的梯度系統，對試樣進行層析。在裝配有Turbo Ionspray®介面之API4000上，於正離子模式，藉由串聯式質譜法，對分析物進行偵測及定量。
結果提供於下文的表4A中。
實施例4B CD-1小鼠體內在單一口服劑量後血漿核苷及肝臟三磷酸
縮寫：Ms=小鼠；TP=三磷酸鹽； 將單一口服劑量的受試化合物(10mg/kg及/或2mg/kg，於PEG 200中，劑量體積5mL/kg)投藥給9隻CD-1雄性小鼠。使用五隻未經治療的動物來收集對照血漿及肝臟。於給藥後4、12及24小時的各時間點，由三隻動物收集終端血漿及肝臟試樣。於切開後，立即自所有動物收集肝臟樣本。於切除之前，用儲存於液態氮中的冷凍鑷子來冷凍肝臟。僅有肝臟試樣用來進行三磷酸鹽量的分析。
藉由LC-MS/MS，對肝臟試樣進行活性物種核苷三磷酸的分析。藉由將已知重量之小鼠肝臟與4X體積之0.95M三氯乙酸(TCA)均質化(在冰上)，對三磷酸鹽的量進行分析。將內部標準溶液添加至該均質物並且予以混合。於16.1krpm下，將試樣均質物離心5分鐘。將上清液轉移至96孔培養平盤並且注射至LC-MS/MS系統。於Luna NH2管柱上，使用乙酸銨(1mM至20mM及pH8.0至pH10.0)(於水中)及乙腈(70：30)的梯度系統，對試樣進行層析。在裝配有Turbo Ionspray®介面之API4000上，使用分析物特定MRM躍遷，藉由串聯式質譜法，對分析物進行偵測及定量。
結果提供於下文的表4B中。
實施例4C CD-1小鼠內在單一口服劑量之後的血漿及肝臟藥物動力學
縮寫：Ms=小鼠；2’-Me-2’-F-U=2’-甲基-2’-氟基尿苷；2’-Me-2’-F-U TP=三磷酸2’-甲基-2’-氟基尿 苷；2’-F-2’-Me-G=2’-氟基-2’-甲基-鳥苷。
將單一口服劑量的受試化合物10mg/kg(804a)或25mg/kg(804b)，於PEG 200中，(劑量體積5mL/kg)投藥給9隻CD-1雄性小鼠。使用五隻未經治療的動物來收集對照血漿及肝臟。於給藥後4、12及24小時的各時間點，由三隻動物收集終端血漿及肝臟試樣。於切開後，立即自所有動物收集肝臟樣本。於切除之前，用儲存於液態氮中的冷凍鑷子來冷凍肝臟。
藉由LC-MS/MS，對血漿試樣進行2’-甲基-2’-氟基尿苷(2’-Me-2’-F-U)的分析。內部標準物(IS)為D3-2’-F-2’-Me-G。為了蛋白質的沉澱及萃取，茲用500μL之0.2%甲酸(於乙腈中)及20μL內部標準工作溶液來處理各血漿試樣(50μL)。在震盪及離心後，將500μL試樣萃出物轉移至新的培養平盤，在N2中、~28℃下進行乾燥並且用75μL之0.2%FA(於水中)予以復原。於Aquasil C18管柱上，使用0.2%甲酸(於水中)及乙腈的梯度系統，對萃出物進行層析。在裝配有Turbo Ionspray®介面之MDS Sciex API5000上，於正離子模式，藉由串聯式質譜法，對分析物進行偵測及定量。於小鼠血漿內的校準範圍為0.500(LLOQ)至200ng/mL。莫耳濃度單位之對應範圍為1.92至769pmol/mL。
藉由LC-MS/MS，對肝臟試樣進行活性物種三磷酸2’-甲基-2’-氟基尿苷(2’-Me-2’-F-U TP)的分析。藉由將已知重量之小鼠肝臟與4X體積之0.95M三氯 乙酸(TCA)均質化(在冰上)，對2’-Me-2’-F-U TP的量進行分析。將內部標準溶液添加至該均質物中，接著用20%氫氧化銨溶液予以中和並且添加500μL之1%甲酸。藉由弱陰離子交換固體相萃取法(SPE)，萃取該組織試樣。萃取後，於氮氣中，將洗出物蒸發，接著在注射至LC-MS/MS系統之前，予以復原。於Luna NH2管柱上，使用乙酸銨(1mM至20mM及pH8.0至pH10.0)(於水中)及乙腈(70：30)的梯度系統，對試樣進行層析。在裝配有Turbo Ionspray®介面之API4000上，於正離子模式，藉由串聯式質譜法，對分析物進行偵測及定量。小鼠肝臟均質物內的較準範圍係於10至10000pmol/mL(50至50000pmol/g之小鼠肝臟)。
結果提供於下列的表4C中。
實施例5 馬來猴體內單一口服劑量後之肝臟三磷酸鹽及血漿前藥及核苷的藥物動力學
縮寫：Mo=猴子；TP=三磷酸鹽；AUC=濃度曲線下的面積。
就各化合物，以10mg/kg(於PEG200中，劑量體積3mL/kg)的單一口服劑量，投藥給馬來猴。使用未經治療的動物來收集對照肝臟。就化合物37，非鏡像異構物2而言，在0.5、1、2、4、6、8、12及24小時收集血漿試樣。就化合物37，非鏡像異構物2而言，在給藥後6、12及24小時的時間點，而對於化合物44，非鏡像異構物2而言，在給藥後2及6小時，由三隻動物收集終端肝臟試樣。於切開後，立即自所有動物收集肝臟樣本。在切除之前，用儲存於液態氮中的冷凍鑷子來冷凍肝臟。
藉由LC-MS/MS，對肝臟試樣進行前藥及核苷的分析。為了蛋白質的沉澱及萃取，茲用500μL之0.2%甲酸(於乙腈中)及20μL內部標準工作溶液來處理各血漿試樣(50μL)。在震盪及離心後，將500μL試樣萃出物轉移至新的培養平盤，在N2中、~28℃下進行乾燥並且用75μL之0.2%FA(於水中)予以復原。於Aquasil C18管柱上，使用0.2%甲酸(於水中)及乙腈的梯度系統，對萃出物進行層析。在裝配有Turbo Ionspray®介面之MDS Sciex API4000上，於正離子模式，藉由串聯式質 譜法，對分析物進行偵測及定量。
藉由LC-MS/MS，對肝臟試樣進行相關核苷三磷酸的分析。藉由將已知重量之肝臟與4X體積之0.95M三氯乙酸(TCA)均質化(在冰上)，對三磷酸鹽的量進行分析。將適當的內部標準溶液添加至該均質物，接著用20%氫氧化銨溶液予以中和並且添加500μL之1%甲酸。藉由弱陰離子交換固體相萃取法(SPE)，萃取該組織試樣。萃取後，於氮氣中，將洗出物蒸發，接著在注射至LC-MS/MS系統之前，予以復原。於Luna NH2管柱上，使用乙酸銨(1mM至20mM及pH8.0至pH10.0)(於水中)及乙腈(70：30)的梯度系統，對試樣進行層析。在裝配有Turbo Ionspray®介面之API4000上，於正離子模式，藉由串聯式質譜法，對分析物進行偵測及定量。結果提供於下面的表5。
實施例6 藉由組織蛋白酶A(CatA)及/或脫羧醣酯酶1(CES1)之D-丙胺酸前藥的水解 敘言
HCV NS5B RNA依賴性RNA聚合酶乃病毒生命週期所必須的，因此為抗病毒治療的靶標。在HCV的 六個基因型中，NS5B的活性位置乃相當保守的，因此，核苷(酸)類似物可泛基因型地作用。此外，核苷酸抑制劑對於其他種類之直接作用的抗病毒劑係不會有交叉抗性的，且與HCV之非核苷、蛋白酶及非結構的蛋白質5A(NS5A)抑制劑相較之下，對於抗性具有較高的障壁，使得此類HCV抗病毒劑可用於與HCV抗病毒療法併合。
核苷類似物通常係內生核苷的競爭性抑制劑，且可在複製期間，透過鏈鎖終止作用，作用於新生HCV RNA鏈的併入(Eldrup,et al.2004,Structure-Activity Relationship of Purine Ribonucleosides for Inhibition of Hepatitis C Virus RNA-Dependent RNA Polymerase.J.Med.Chem.47：2283-2295)。然而，在進入細胞時，核苷類似物必須先磷酸化為活性的三磷酸鹽物種(Gardelli,et al 2009,Phosphoramidate prodrugs of 2’-C-methylcytidine for therapy of hepatitis C virus infection.J.Med.Chem.52：5394-5407；Stein and Moore,2001,Phosphorylation of nucleoside analog antiretrovirals：a review for clinicians.Pharmacotherapy 21：11-34；Tomassini,et al 2005,Inhibitory effect of 2’-substituted nucleosides on hepatitis C virus replication correlates with metabolic properties in replicon cells.Antimicrob.Agents Chemother.49：2050-2058；Murakami,et al 2007,Mechanism of activation of β-D-2’-deoxy-2’-fluoro-2’-C-methylcytidine and inhibition of hepatitis C virus NS5B RNA polymerase.Antimicrob.Agents Chemother.51：503-509)。第一代核苷抑制劑的障壁在於藉由細胞激酶之核苷轉換為單磷酸核苷酸(NMP)之通常為不充分的轉換。(Gardelli,et al 2009,Phosphoramidate prodrugs of 2’-C-methylcytidine for therapy of hepatitis C virus infection.J.Med.Chem.52：5394-5407；Stein and Moore,2001,Phosphorylation of nucleoside analog antiretrovirals：a review for clinicians.Pharmacotherapy 21：11-34；Murakami,et al 2007,Mechanism of activation of β-D-2’-deoxy-2’-fluoro-2’-C-methylcytidine and inhibition of hepatitis C virus NS5B RNA polymerase.Antimicrob.Agents Chemother.51：503-509)。
第二代核苷類似物已經設計為靶向肝臟的核苷酸前藥，其藉由以單磷酸鹽前藥的形式來遞送核苷，而省略了速率受限之NMP至活性物種的轉換。GS-7977、Z4及Z2乃嘧啶核苷酸前藥，彼等係藉由透過2’經改性之UTP代謝物的HCV NS5B RNA依賴性RNA聚合酶抑制而作用。
核苷酸類似物之細胞內代謝(合成代謝)對於彼等之抗病毒活性係非常重要的。核苷酸前藥代謝的第一個步驟係藉由細胞酵素去除前藥部分體，接著藉由宿主細胞激酶，將核苷單磷酸類似物活化，以供後續之母核苷(酸)類似物磷酸化為5’-三磷酸鹽形式(具生物活性的代謝物)。前藥部分體的去除通常涉及不同細胞酵素之後 續或獨立作業。
於活體內，Z4及Z2顯得可有效地靶向肝臟，藥物代謝物之肝臟：血漿比高。與GS-7977相較之下，該二前藥在小鼠及猴子的肝臟內皆易於轉化為三磷酸鹽(TP)代謝物，產生較多的TP。Z4及Z2之TP衍生物於活體外，以亞微莫耳濃度IC50值，選擇性地抑制野生型的HCV NS5B。然而，當於帶有基因型1b HCV複製體的人類肝癌細胞株(Huh-7)內進行試驗時，Z4及Z2係基本上無活性的且無法抑制複製體複製(EC50>50μM)。Z4及Z2於活體外的抗病毒不活性被認為係Huh-7複製體細胞無法代謝前藥部分體的體現。
GS-7977活化的第一步包括：藉由組織蛋白酶A(CatA)及/或脫羧醣酯酶1(CES1)之羧酸酯的水解。(Saboulard et al,2009,Characterization of the Activation Pathway of Phosphoramidate Triester Prodrugs of Stavudine and Zidovudine.Molecular Pharmacology.56：693-704；Murakami et al,2010,Mechanism of Activation of PSI-7851 and Its Diastereoisomer PSI-7977,JBC,285(45)：34337-34347；Sofia et al,2010,Discovery of PSI-35366,a novel purine nucleotide prodrug for the treatment of hepatitis C virus.J Med Chem.53：7202-7218)。由於CES1據報在Huh-7複製體細胞內係低表現的(underexpressed)，所以CatA似乎為在此等細胞內水解GS-7977的主要酵素(Murakami et al,2010, Mechanism of Activation of PSI-7851 and Its Diastereoisomer PSI-7977,JBC,285(45)：34337-34347)。
方法
於此實施例中，採用CatA及CES1之二個D-ala-McGuigan前藥Z2(2’-Cl，2’-MeUMP，非鏡像異構物R P)及Z4(2’-F，2’-MeUTP，非鏡像異構物R P)的水解，係與L-ala-McGuigan前藥Y1(2’-MeUTP，S P立體異構物)，GS-7977(X1，非鏡像異構物S P)及PSI-7976(X2，非鏡像異構物R P)的活化相比較。
CatA、組織蛋白酶L(CatL)及CES1係購自R & D Systems(Minneapolis,MN)。在酵素水解反應之前，根據製造廠商的指示，將CatA活化。簡而言之，於37℃下、25mM MES(pH 6.0，含5mM DTT)中，用CatL(0.005μg/μL)將CatA(0.05μg/μL)培養30分鐘。藉由添加CatL專一性的抑制劑E64(10μM)，終止反應。
於37℃下進行CatA分析。反應混合物含有25mM MES緩衝液(pH 6.0)、100mM NaCl、4mM DTT及100μM化合物。藉由添加已活化的CatA酵素至最終濃度為0.005μg/μL，來啟始反應。於培養0.5分鐘、3小時及18小時之後，採取100μL的等分試樣。藉令試樣與等體積的冰冷甲醇混合，將反應終止，並且將其裝載於 HPLC上以供分析。
於含有50mM Tris/HCl緩衝液(pH 7.5)及100μM化合物的反應混合物中，在37℃下，進行CES1分析。藉由添加CES1至最終濃度為0.01μg/mL，來啟始反應。在培養後0.5分鐘、3小時及21小時，採收100μL等分試樣，並且在HPLC分析之前，藉由與100μL冰冷的甲醇混合物，終止反應。
藉由HPLC，使用5μC-18，4.6 x 250mm Phenomenex® Columbus管柱(Phenomenex USA,CA)，對試樣進行分析。移動相係由緩衝液A(25mM磷酸鉀，含5mM磷酸二氫四丁基銨，pH 6.3)及緩衝液B(100%甲醇)所組成。HPLC梯度條件示於表6。
結果
如表7所示地，CatA及CES1皆水解了GS-7977及其非鏡像異構物PSI-7076。然而，CatA裂解GS-7977(S P組態)的效率較其R P非鏡像異構物高10倍，而CES1則優先水解R P非鏡像異構物PSI-7976。此等結果與 文獻非常符合(Murakami,et al 2010,Mechanism of Activation of PSI-7851 and Its Diastereoisomer PSI-7977,JBC,285(45)：34337-34347)。
反之，CatA無法水解任何受試的D-Ala-前藥。然而，Z2及Z4皆被CES1所處理。
由於帶有Huh-7複製體的細胞已經發現係少量或不表現CES1，因此，CatA乃在此等細胞中水解GS-7977的主要酵素(Murakami et al,2010,Mechanism of Activation of PSI-7851 and Its Diastereoisomer PSI-7977,JBC,285(45)：34337-34347)。CatA無法活化D-Ala-前藥Z2及Z4，說明了此等化合物於帶有Huh-7複製體之細胞內的無活性，因為，活體外活性的缺乏被認為係反映了Huh-7複製體細胞內之活性TP部分體的低產量。
於活體內，CES1於肝臟內的高表現加上高催化效率以及其他肝臟酵素可能的涉入似乎造成Z2及Z4有效轉化為彼等之對應三磷酸代謝物。
本說明書所引用之所有出版物、專利、及專利申請案係併入本文為參考，就好像各個別出版物、專利、或專利申請案係特別且個別地表明為併入本文為參考。雖然申請專利的標的已自各種實施態樣之角度加以敘述，但是習於此藝之士可瞭解到，可在不偏離本發明之精神的條件下，作各種修正、取代、省略及變化。因此，申請專利之專利標的之範圍擬僅受限於下文之申請項(包括其等效物)的範圍。

Claims (15)

  1. 一種根據式40ii之化合物： 或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、互變異構體或同質異形體。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係式40ii之化合物：
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係如下式所示者： 或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、互變異構體或同質異形體。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係如下式所示者：
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係如下式所示者： 或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、互變異構體或同質異形體。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係如下式所示者：
  7. 一種藥學組成物，其包含如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、互變異構體或同質異形體以及藥學上可接受之賦形劑、載體或稀釋劑。
  8. 如申請專利範圍第7項之藥學組成物，其中，該組成物提供用於治療感染C型肝炎病毒的人之治療有效量之該化合物。
  9. 如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中該化合物係： 或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化 物、互變異構體或同質異形體，其中該化合物係經指定之鏡像異構物且該組成物係實質上不含該經指定之鏡像異構物的立體異構物。
  10. 如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中該化合物係： ，其中該化合物係經指定之鏡像異 構物且該組成物係實質上不含該經指定之鏡像異構物的立體異構物。
  11. 如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中該化合物係： 或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化 物、互變異構體或同質異形體，其中該化合物係經指定之鏡像異構物且該組成物係實質上不含該經指定之鏡像異構 物的立體異構物。
  12. 如申請專利範圍第11項之藥學組成物，其中該化合物係： ，其中該化合物係經指定之鏡像異 構物且該組成物係實質上不含該經指定之鏡像異構物的立體異構物。
  13. 一種如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、互變異構體或同質異形體用於製造供治療感染C型肝炎病毒之人宿主的藥物之用途。
  14. 一種如申請專利範圍第7至12項中任一項之組成物用於製造供治療感染C型肝炎病毒之人宿主的藥物之用途。
  15. 如申請專利範圍第13或14項之用途，其中該藥物係用於與第二抗病毒劑組合或交替，其中該第二抗病毒劑係干擾素、核苷酸類似物、聚合酶抑制劑、NS3蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑、進入抑制劑、非核苷聚合酶抑制劑、環孢靈素免疫抑制劑、NS4A拮抗劑、NS4B-RNA結合抑制劑、鎖核酸mRNA抑制劑、親環蛋白(cyclophilin)抑制劑，以及彼等之組合。
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