JP6309590B2 - フラビウィルス科ウィルス感染治療用の修飾２’および３’−ヌクレオシドプロドラッグ - Google Patents

フラビウィルス科ウィルス感染治療用の修飾２’および３’−ヌクレオシドプロドラッグ Download PDF

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Description

関連出願に対する相互参照
本願は、２００２年６月２８日出願の米国暫定特許出願第６０／３９２３５０号；２００３年４月２８日出願の米国暫定特許出願第６０／４６６１９４号；ならびに２００３年５月１４日出願の米国暫定出願第６０／４７０９４９号（これらの各出願の開示内容は、参照によって本明細書に組み込まれる）に対する優先権の恩恵を主張するものである。
本発明は、医薬化学の分野におけるものであり、特にはＣ型肝炎ウィルス感染などのフラビウィルス科ウィルス感染の治療における１’、２’、３’または４’−分岐ヌクレオシドの２’および／または３’プロドラッグである。
フラビウィルス科ウィルス
フラビウィルス科のウィルスには、家禽および豚で疾患を引き起こすペスチウイルス属；デング熱および黄熱病などの疾患の主要な原因であるフラビウィルス属；ならびにＨＣＶのみを構成員とするヘパシウィルス属という少なくとも３種類の異なる属がある。フラビウィルス属には、血清学的関連性に基づいてグループに分けられる６８を超える構成員がある（Ｃａｌｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｇｅｎ． Ｖｉｒｏｌ， １９９３，７０， ３７−４３）。臨床的症状は多様であり、発熱、脳炎および出血性熱などがある（Ｆｉｅｌｄｓ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ， Ｅｄｉｔｏｒｓ： Ｆｉｅｌｄｓ， Ｂ． Ｎ．， Ｋｎｉｐｅ， Ｄ． Ｍ．， ａｎｄ Ｈｏｗｌｅｙ， Ｐ． Ｍ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ， １９９６， Ｃｈａｐｔｅｒ ３１， ９３１−９５９）。ヒト疾患に関連する世界的に懸念されているフラビウィルス類には、デング出血熱（ＤＨＦ）、黄熱病ウィルス、ショック症候群および日本脳炎ウィルスなどがある（Ｈａｌｓｔｅａｄ， Ｓ． Ｂ．， Ｒｅｖ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓ．， １９８４， ６， ２５１−２６４； Ｈａｌｓｔｅａｄ， Ｓ． Ｂ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２３９： ４７６−４８１， １９８８ ； Ｍｏｎａｔｈ， Ｔ． Ｐ．， Ｎｅｗ Ｅｎｇ． Ｊ． Ｍｅｄ．， １９８８， ３１９， ６４１−６４３）。
ペスチウィルス属には、ウシウィルス性下痢症ウィルス（ＢＶＤＶ）、古典的な豚コレラウィルス（ＣＳＦＶ、豚コレラウィルスとも称される）および羊のボーダー病ウィルス（ＢＤＶ）（Ｍｏｅｎｎｉｇ， Ｖ． ｅｔ ａｌ． Ａｄｖ． Ｖｉｒ． Ｒｅｓ． １９９２， ４１， ５３−９８）などがある。家畜（家禽、豚および羊）のペスチウィルス感染は、世界的にかなりの経済的損失の原因となっている。ＢＶＤＶは家禽において粘膜疾患を引き起こし、畜産業界にとって経済的に非常に重要性の高いものである（Ｍｅｙｅｒｓ， Ｇ． ａｎｄ Ｔｈｉｅｌ， Ｈ． −Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９９６， ４７， ５３−１１８； Ｍｏｅｎｎｉｇ Ｖ．， ｅｔ ａｌ， Ａｄｖ． Ｖｉｒ． Ｒｅｓ． １９９２， ４１， ５３−９８）。ヒトペスチウィルスは動物ペスチウィルスほど広範囲に特性決定されているわけではない。しかしながら、血清学的調査により、ヒトにおいてかなりのペスチウィルス曝露のあることが示されている。
ペスチウィルスおよびヘパシウィルスは、フラビウィルス科ウィルスの中で非常に関連性の高いウィルス群である。この科で非常に関連性の高い他のウィルスには、ＧＢウィルスＡ、ＧＢウィルスＡ様体、ＧＢウィルス−ＢおよびＧＢウィルス−Ｃ（Ｇ型肝炎ウィルス、ＨＧＶとも称される）などがある。ヘパシウィルス群（Ｃ型肝炎ウィルス；ＨＣＶ）は、ヒトに感染する多くの非常に関連性が高いが遺伝子型的に識別可能なウィルスからなる。それらは約６種類のＨＣＶ遺伝子型および５０種類を超えるサブタイプである。細胞培養においてヘパシウィルスが効率的に増殖できないことと併せて、ペスチウィルスとヘパシウィルスとの間に類似性があるために、ウシウィルス性下痢症ウィルス（ＢＶＤＶ）が、ＨＣＶウィルスを研究する上での代替物として用いられる場合が多い。
ペスチウィルスとヘパシウィルスの遺伝子的構成は非常に類似している。これらのプラス鎖ＲＮＡウィルスは、ウィルス複製に必要な全てのウィルスタンパク質をコードする単一の大きいオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を有する。これらのタンパク質は、細胞コードタンパク質およびウィルスコードタンパク質の両方によって翻訳と同時および翻訳後に処理されて成熟したウィルスタンパク質を生じるポリプロテインとして発現される。ウィルスゲノムＲＮＡの複製に関与するそのウィルスタンパク質は、ほぼカルボキシ末端内に配置されている。ＯＲＦの２／３は、非構造（ＮＳ）タンパク質と称される。ペスチウィルスおよびヘパシウィルスについてのＯＲＦの非構造タンパク質部分の遺伝子構成およびポリプロテイン処理は非常に類似している。ペスチウィルスとヘパシウィルスの両方において、非構造タンパク質コード領域のアミノ末端からＯＲＦのカルボキシ末端への順序で、成熟非構造（ＮＳ）タンパク質は、ｐ７、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂからなる。
ペスチウィルスおよびヘパシウィルスのＮＳタンパク質は、特異的なタンパク質機能を特徴とする配列ドメインを共有する。例えば、両方の群におけるウィルスのＮＳ３タンパク質は、セリンプロテイナーゼおよびヘリカーゼを特徴とするアミノ酸配列単位を有する（Ｇｏｒｂａｌｅｎｙａ ｅｔ ａｌ．， （１９８８） Ｎａｔｕｒｅ ３３３： ２２； Ｂａｚａｎ ａｎｄ Ｆｌｅｔｔｅｒｉｃｋ （１９８９） Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １７１： ６３７−６３９； Ｇｏｒｂａｌｅｎｙａ ｅｔ ａｌ．， （１９８９） Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ． １７， ３８８９−３８９７）。同様に、ペスチウィルスおよびヘパシウィルスのＮＳ５Ｂタンパク質は、ＲＮＡ指向性ＲＮＡポリメラーゼに特徴的な単位を有する（Ｋｏｏｎｉｎ， Ｅ． Ｖ． ａｎｄ Ｄｏｌｊａ， Ｖ． Ｖ． （１９９３） Ｃｒｉｔ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｍｏｌｅｃ． Ｂｉｏｌ． ２８： ３７５−４３０）。
ウィルスのライフサイクルにおけるペスチウィルスおよびヘパシウィルスのＮＳタンパク質の実際の役割および機能は非常に類似している。いずれの場合も、ＮＳ３セリンプロテイナーゼが、ＯＲＦでのそれの位置における下流でのポリプロテイン前駆体の全てのタンパク質分解処理に関与している（Ｗｉｓｋｅｒｃｈｅｎ ａｎｄ Ｃｏｌｌｅｔｔ （１９９１） Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １８４： ３４１−３５０； Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ ｅｔ ａｌ． （１９９３） Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ６７： ３８３５−３８４４； Ｅｃｋａｒｔ ｅｔ ａｌ． （１９９３） Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍ． １９２： ３９９−４０６； Ｇｒａｋｏｕｉ ｅｔ ａｌ． （１９９３） Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ６７： ２８３２−２８４３； Ｇｒａｋｏｕｉ ｅｔ ａｌ． （１９９３） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０： １０５８３−１０５８７； Ｈｉｊｉｋａｔａ ｅｔ ａｌ． （１９９３） Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ６７： ４６６５−４６７５； Ｔｏｍｅ ｅｔ ａｌ． （１９９３） Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ６７： ４０１７−４０２６）。ＮＳ４Ａタンパク質はいずれの場合も、ＮＳ３セリンプロテアーゼの補因子として働く（Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ ｅｔ ａｌ． （１９９４） Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ６８： ５０４５−５０５５； Ｆａｉｌｌａ ｅｔ ａｌ． （１９９４） Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ６８： ３７５３−３７６０； Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ． （１９９４） ６８： ８１４７−８１５７； Ｘｕ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ７１： ５３１２− ５３２２）。両方のウィルスのＮＳ３タンパク質も、ヘリカーゼとして機能する（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ． （１９９５） Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍ． ２１５： １６０−１６６； Ｊｉｎ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒｓｏｎ （１９９５） Ａｒｃｈ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ．， ３２３： ４７−５３； Ｗａｒｒｅｎｅｒ ａｎｄ Ｃｏｌｌｅｔｔ （１９９５） Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ６９： １７２０−１７２６）。最後に、ペスチウィルスおよびヘパシウィルスのＮＳ５Ｂタンパク質は、予測されるＲＮＡ指向ＲＮＡポリメラーゼ活性を有する（Ｂｅｈｒｅｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９６） ＥＭＢＯ Ｊ． １５： １２−２２； Ｌｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ． （ｌ９９７） Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ７１： ８４１６−８４２８； Ｙｕａｎ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍ． ２３２： ２３１−２３５； Ｈａｇｅｄｏｒｎ， ＰＣＴ ＷＯ ９７／１２０３３； Ｚｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ． （１９９８） Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ７２， ９３６５−９３６９）。
Ｃ型肝炎ウィルス
Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）は、世界的な慢性肝臓病の第１位の原因となっている（Ｂｏｙｅｒ， Ｎ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｈｅｐａｔｏｌ． ３２： ９８−１１２， ２０００）。ＨＣＶは、徐々に増殖するウィルス感染を引き起こし、肝硬変および肝細胞癌の主要な原因となっている（Ｄｉ Ｂｅｓｃｅｇｌｉｅ， Ａ． Ｍ． ａｎｄ Ｂａｃｏｎ， Ｂ． Ｒ．， Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍｅｒｉｃａｎ， Ｏｃｔ．： ８０−８５， （１９９９）； Ｂｏｙｅｒ， Ｎ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｈｅｐａｔｏｌ． ３２： ９８−１１２， ２０００）。世界的には、推定１億７０００万人がＨＣＶに感染している（Ｂｏｙｅｒ， Ｎ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｈｅｐａｔｏｌ． ３２： ９８−１１２， ２０００）。慢性Ｃ型肝炎感染によって引き起こされる肝硬変は、米国で年間８０００〜１２０００人の死亡の原因となっており、ＨＣＶ感染は肝臓移植の第１位の適応症である。
ＨＣＶは、少なくとも８０％の輸液後肝炎およびかなりの割合の散発性急性肝炎の原因となっていることが知られている。予備的な証拠からも、「特発性」慢性肝炎、「クリプトジェニック」肝硬変および恐らくはＢ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）などの他の肝炎ウィルスとは無関係の肝細胞癌の多くの症例でＨＣＶが示唆される。割合は小さいが健常者が慢性ＨＣＶキャリアとなっているように思われ、地理的要素や他の疫学的要素は多様である。その数はＨＢＶの数をかなり上回る可能性があるが、データはあくまでも予備的なものである。それらの人のうちどれだけの人数が無症状の慢性肝臓疾患を有しているかは不明である（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ， ｃｈ． ６９， ｐ．９０１， １６ｔｈ ｅｄ．， （１９９２））。
ＨＣＶは、約９．４ｋｂのプラスセンス一本鎖ＲＮＡゲノムを有する被膜ウィルスである。そのウィルスゲノムは、５’非翻訳領域（ＵＴＲ）、約３０１１アミノ酸のポリプロテイン前駆体をコードする長い読み取り枠および短い３’ＵＴＲからなる。その５’ＵＴＲは、ＨＣＶゲノムの最も高度に保存された部分であり、ポリプロテイン翻訳の開始および制御において重要である。ＨＣＶゲノムの翻訳は、内部リボソーム侵入と称されるキャップ非依存型の機序によって開始される。この機序には、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）と称されるＲＮＡ配列へのリボソームの結合が関与する。ＲＮＡシュードノット構造がＨＣＶ ＩＲＥＳの必須の構造要素であることが最近確認されている。ウィルス構造タンパク質には、ヌクレオカプシド核タンパク質（Ｃ）および２種類のエンベロープ糖タンパク質であるＥ１およびＥ２などがある。ＨＣＶは、ＮＳ２−ＮＳ３領域によってコードされる亜鉛依存型の金属プロテイナーゼおよびＮＳ３領域でコードされるセリンプロテイナーゼという２種類のプロテイナーゼもコードする。これらのプロテイナーゼは、前駆体ポリプロテインの特異的領域の成熟ペプチドへの開裂に必要である。非構造タンパク質５のカルボキシル側半分であるＮＳ５Ｂは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを有する。残りの非構造タンパク質であるＮＳ４ＡおよびＮＳ４Ｂの機能、ならびにＮＳ５Ａ（非構造タンパク質５のアミノ末端側半分）の機能については解明されていない。
最近の抗ウィルス研究で非常に注目されているのは、ヒトでの慢性ＨＣＶ感染の改善された治療方法の開発である（Ｄｉ Ｂｅｓｃｅｇｌｉｅ， Ａ． Ｍ． ａｎｄ Ｂａｃｏｎ， Ｂ． Ｒ．， Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍｅｒｉｃａｎ， Ｏｃｔ．： ８０−８５， （１９９９））。
インターフェロンによるＨＣＶ感染の治療
インターフェロン類（ＩＦＮ）は、ほぼ１０年間にわたり慢性肝炎の治療のために市販されている。ＩＦＮは、ウィルス感染に応答して免疫細胞が産生する糖タンパク質である。ＩＦＮはＨＣＶなどの多くのウィルスの複製を阻害し、Ｃ型肝炎感染の単独療法として使用すると、ＩＦＮはある種の症例で血清ＨＣＶ−ＲＮＡを検出できないレベルまで抑制することができる。さらにＩＦＮは、血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常化することができる。残念ながら、ＩＦＮの効果は一時的であり、持続的な応答が生じるのは、ＨＣＶによって慢性的に感染した患者の８％〜９％に過ぎない（Ｇａｒｙ Ｌ． Ｄａｖｉｓ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １１８： Ｓ１０４−Ｓ１１４， ２０００）。しかしながら、ほとんどの患者がインターフェロン治療に耐えることが困難で、重度のインフルエンザ様症状、体重減少ならびにエネルギーおよびスタミナの欠乏を生じる。
多くの特許が、インターフェロン療法を用いたＨＣＶなどのフラビウィルス科ウィルス治療を開示している。例えばブラット（Ｂｌａｔｔ）らに対する米国特許第５９８０８８４号には、コンセンサスインターフェロンを用いるＨＣＶに冒された患者の再治療方法が開示されている。バザー（Ｂａｚｅｒ）らに対する米国特許第５９４２２２３号には、ヒツジまたはウシインターフェロン−τを用いた抗ＨＣＶ療法が開示されている。アルバー（Ａｌｂｅｒ）らに対する米国特許第５９２８６３６号には、ＨＣＶなどの感染性疾患の治療におけるインターロイキン−１２とインターフェロン−αの併用療法が開示されている。クレティエン（Ｃｈｒｅｔｉｅｎ）らに対する米国特許第５８４９６９６号には、ＨＣＶ治療におけるチモシン類の単独での使用またはインターフェロンとの併用が開示されている。バルツエン（Ｖａｌｔｕｅｎａｅｔ）らに対する米国特許第５８３０４５５には、インターフェロンとフリーラジカル捕捉剤を用いる併用でのＨＣＶ療法が開示されている。イマカワ（Ｉｍａｋａｗａ）らに対する米国特許第５７３８８４５号には、ＨＣＶ治療におけるヒトインターフェロン−τタンパク質の使用が開示されている。ＨＣＶの他のインターフェロン治療が、テスタ（Ｔｅｓｔａ）らへの米国特許第５６７６９４２号、ブラット（Ｂｌａｔｔ）らへの米国特許第５３７２８０８号および米国特許第５８４９６９６号に開示されている。ホフマン−ラロッシュ社（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ Ｉｎｃ．）に対する米国特許第５７４７６４６号、同５７９２８３４号および同５８３４５９４号；エンゾン（Ｅｎｚｏｎ）に対するＰＣＴ公開番号 ＷＯ９９／３２１３９およびＷＯ９９／３２１４０；シェリング（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）に対する ＷＯ９５／１３０９０および米国特許第５７３８８４６および５７１１９４４号；ならびにグルー（Ｇｌｕｅ）らに対する米国特許第５９０８６２１号などの多くの特許も、ＰＥＧ化型のインターフェロンを開示している。
インターフェロンα−２ａおよびインターフェロンα−２ｂが現在、 ＨＣＶの治療における単独療法として承認されている。ＲＯＦＥＲＯＮ（登録商標）−Ａ（ロッシュ）は、 組換え型のインターフェロンα−２ａである。ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）（ロッシュ）は、ＰＥＧ化（すなわち、ポリエチレングルコール修飾された）型のインターフェロンα−２ａである。ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、組換え型のインターフェロンα−２ｂであり、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、ＰＥＧ型のインターフェロンα−２ｂである。
他の型のインターフェロンα、ならびにインターフェロンβ、γ、τおよびωは現在、ＨＣＶ治療に向けた臨床開発の段階にある。例えばインターミューン（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）によるＩＮＦＥＲＧＥＮ（インターフェロンアルファコン（ａｌｐｈａｃｏｎ）−１）、ビラゲン（Ｖｉｒａｇｅｎ）によるＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（天然インターフェロン）、ヒューマン・ゲノム・サイエンシーズ（Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）によるＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、アレス−セロノ（Ａｒｅｓ−Ｓｅｒｏｎｏ）によるＲＥＢＩＦ（インターフェロンβ−１ａ）、バイオメディスン（ＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ）によるωインターフェロン、アマリロ・バイオサイエンシーズ（Ａｍａｒｉｌｌｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）による経口インターフェロンαならびにインターミューンによるインターフェロンγ、インターフェロンτおよびインターフェロンγ−１ｂが開発中である。
リバビリン
リバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）は、ビラゾール（Ｖｉｒａｚｏｌｅ）の商品名で販売されている合成非インターフェロン誘発性広スペクトラム抗ウィルスヌクレオシド類似体である（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ， １ １ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｅｄｉｔｏｒ： Ｂｕｄａｖａｒｉ， Ｓ．， Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．， Ｉｎｃ．， Ｒａｈｗａｙ， ＮＪ， ｐ１３０４， １９８９）。米国特許第３７９８２０９号およびＲＥ２９８３５には、リバビリンが開示および特許請求されている。リバビリンは構造的にグアノシンに類似しており、フラビウィルス科ウィルスを含むいくつかのＤＮＡおよびＲＮＡウィルスに対してｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を有する（Ｇａｒｙ Ｌ． Ｄａｖｉｓ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １１８： Ｓ１０４−Ｓ１１４， ２０００）。
リバビリンは、４０％の患者において血清アミノトランスフェラーゼレベルを低下させて正常とするが、ＨＣＶ−ＲＮＡの血清レベルは低下させない（Ｇａｒｙ Ｌ． Ｄａｖｉｓ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １１８： Ｓ １０４−Ｓ １１４， ２０００）。従ってリバビリン単独では、ウィルスＲＮＡレベルの低下には有効ではない。さらに、リバビリンはかなりの毒性を有し、貧血を誘発することが知られている。
リバビリンはＨＣＶに対する単独療法には承認されていない。それは、ＨＣＶ治療においてインターフェロンα−２ａまたはインターフェロンα−２ｂとの併用で承認されている。
インターフェロンとリバビリンの併用
慢性Ｃ型肝炎医療における現在の標準法は、α−インターフェロンおよびリバビリンによる併用療法である。ＨＣＶ感染治療におけるインターフェロンとリバビリンの併用は、インターフェロン未投与患者の治療（Ｂａｔｔａｇｌｉａ， Ａ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ． ３４： ４８７−４９４， ２０００）ならびに組織疾患がある場合の患者治療（Ｂｅｒｅｎｇｕｅｒ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ａｎｔｉｖｉｒ． Ｔｈｅｒ． ３ （Ｓｕｐｐｌ． ３）： １２５−１３６， １９９８）において有効であることが報告されている。研究の結果、非ＰＥＧ化インターフェロンαとの併用療法の場合より、ＰＥＧ化インターフェロン−α／リバビリン併用療法に対して応答するＣ型肝炎患者の方が多いことが明らかになっている。しかしながら、単独療法の場合と同様に、併用療法の際にもかなりの副作用が生じ、それには溶血、インフルエンザ様症状、貧血および疲労などがある（Ｇａｒｙ Ｌ． Ｄａｖｉｓ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １１８： Ｓ１０４−Ｓ１１４， ２０００）。
ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）（ＰＥＧインターフェロンα−２ｂ）およびＲＥＢＥＴＯＬ（登録商標）（リバビリン、ＵＳＰ）カプセルとの併用療法剤がシェリング社（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から入手可能である。ＲＥＢＥＴＯＬ（登録商標）（シェリング社）は、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ（インターフェロンα−２ｂ、組換え、シェリング社）との併用でも承認されている。ロッシュのＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）（ＰＥＧ化インターフェロンα−２ａ）およびＣＯＰＥＧＵＳ（登録商標）（リバビリン）も、ＨＣＶ治療に関して承認されている。
シェリング社によるＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／５９６２１、ＷＯ００／３７１１０、ＷＯ０１／８１３５９、ＷＯ０２／３２４１４およびＷＯ０３／０２４４６１には、ＨＣＶ治療におけるＰＥＧ化インターフェロンαおよびリバビリン併用療法の使用が開示されている。ホフマン−ラロッシュ社によるＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／１５１９４、ＷＯ９９／６４０１６およびＷＯ００／２４３５５にも、ＨＣＶ治療におけるＰＥＧ化インターフェロンαおよびリバビリン併用療法の使用が開示されている。
フラビウィルス科ウィルス感染治療の別法
フラビウィルス科ウィルス感染、特にＣ型肝炎に対する新たな抗ウィルス剤の開発が現在進められている。プロテアーゼ、ヘリカーゼおよびポリメラーゼ阻害薬などのＨＣＶ由来酵素の特異的阻害薬が開発中である。ＨＣＶ 複製における他の段階を阻害する薬剤も開発中であり、例えばＲＮＡからのＨＣＶ抗原産生を阻害する薬剤（ＩＲＥＳ阻害薬）、ＨＣＶタンパク質の正常な処理を防止する薬剤（グリコシル化の阻害薬）、ＨＣＶの細胞への侵入を遮断する薬剤（それの受容体を遮断することによって）およびウィルス感染によって引き起こされる細胞傷害を遮断する非特異的細胞保護剤がある。さらに分子的手法もＣ型肝炎治療に向けて開発中であり、例えば特異的ウィルスＲＮＡ分子を破壊する酵素であるリボザイムならびにウィルスＲＮＡに結合してウィルス複製を阻害するＤＮＡの小型の相補的部分であるアンチセンスオリゴヌクレオチドが研究中である。多くのＨＣＶ治療についての総覧が出されている（Ｂｙｍｏｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， １１： ２； ７９−９５ （２０００）およびＤｅ Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ５８： １−１６ （２００３））。
フラビウィルス科ウィルス感染治療に向けて開発中の薬剤種の例として、下記のものなどがある。
（１）プロテアーゼ阻害薬
α−ケトアミド類およびヒドラジノ尿素類などの基質系ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬（Ａｔｔｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ， ＰＣＴ ＷＯ ９８／２２４９６， １９９８； Ａｔｔｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ １９９９， １０， ２５９−２７３； Ａｔｔｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｓｅ ｏｆ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ａｎｔｉ−ｖｉｒａｌ ａｇｅｎｔｓ， Ｇｅｒｍａｎ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂ． ＤＥ １９９１４４７４； Ｔｕｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ， ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ＮＳ３ ｐｒｏｔｅａｓｅ， ＰＣＴ ＷＯ ９８／１７６７９）ならびにボロン酸またはホスホン酸類などの求電子剤を末端とする阻害薬（Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔ ｅｔ ａｌ， Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ， ＰＣＴ ＷＯ ９９／０７７３４）が開発中である。
ＲＤ３−４０８２およびＲＤ３−４０７８（前者は１４炭素鎖によってアミド上で置換されており、後者はパラ−フェノキシフェニル基を有する）などの２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体のような非基質系ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬（Ｓｕｄｏ Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， １９９７， ２３８， ６４３−６４７； Ｓｕｄｏ Ｋ． ｅｔ ａｌ． Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， １９９８， ９， １８６）も研究中である。
フェナンスレンキノンであるＳｃｈ６８６３１は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬である（Ｃｈｕ Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３７： ７２２９−７２３２， １９９６）。同じ著者による別の例では、真菌Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｕｍから単離されたＳｃｈ３５１６３３がプロテアーゼ阻害薬であることが確認されている（Ｃｈｕ Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ９： １９４９−１９５２）。ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ酵素に対するナノモルレベルの効力が、巨大分子エグリンｃに基づく選択的阻害薬の設計によって得られている。ヒルから単離されたエグリンｃは、Ｓ． ｇｒｉｓｅｕｓプロテアーゼＡおよびＢ、α−キモトリプリン、キマーゼおよびサブチリシンなどのいくつかのセリンプロテアーゼ類の強力な阻害薬である（Ｑａｓｉｍ Ｍ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３６： １５９８−１６０７， １９９７）。
いくつかの米国特許に、ＨＣＶ治療のためのプロテアーゼ阻害薬が開示されている。例えばスプルース（Ｓｐｒｕｃｅ）らへの米国特許第６００４９３３号には、ＨＣＶエンドペプチダーゼ２を阻害するある種のシステインプロテアーゼ阻害薬が開示されている。ツアン（Ｚｈａｎｇ）らに対する米国特許第５９９０２７６号には、合成のＣ型肝炎ウィルスＮＳ３プロテアーゼ阻害薬が開示されている。その阻害薬は、ＮＳ３プロテアーゼの基質またはＮＳ４Ａ補因子の基質の結果である。ＨＣＶの治療における制限酵素の使用が、ライエス（Ｒｅｙｅｓ）らに対する米国特許第５５３８８６５号に開示されている。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害薬としてのペプチド類が、コーバス・インターナショナル社（Ｃｏｒｖａｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， Ｉｎｃ．）に対するＷＯ０２／００８２５１ならびにシェリング社に対するＷＯ０２／０８１８７およびＷＯ０２／００８２５６に開示されている。ＨＣＶ阻害薬トリペプチドが、ベーリンガー・インゲルハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）に対する米国特許第６５３４５２３号、同６４１０５３１号および同６４２０３８０号ならびにブリストール・マイヤーズ・スクイブ社（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）に対するＷＯ０２／０６０９２６に開示されている。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害薬としてのジアリールペプチドが、シェリング社に対するＷＯ０２／４８１７２に開示されている。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害薬としてのイミダゾリジノン類が、シェリング社に対するＷＯ０２／０８１９８およびブリストール・マイヤーズ・スクイブ社に対するＷＯ０２／４８１５７に開示されている。ベルテックス・ファーマシューティカルズ社（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に対するＷＯ９８／１７６７９およびブリストール・マイヤーズ・スクイブ社に対するＷＯ０２／４８１１６にも、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が開示されている。
（２）ＮＳ３／４Ａ融合タンパク質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質を用いる逆相ＨＰＬＣアッセイで該当する阻害を示すチアゾリジン誘導体（Ｓｕｄｏ Ｋ． ｅｔａｌ．， Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９９６， ３２， ９−１８）、特に長いアルキル鎖で置換された縮合シンナミル部分を有する化合物ＲＤ−１−６２５０、ＲＤ４６２０５およびＲＤ４６１９３。
（３）文献（Ｋａｋｉｕｃｈｉ Ｎ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． ＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４２１， ２１７−２２０； Ｔａｋｅｓｈｉｔａ Ｎ． ｅｔ ａｌ． Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９７， ２４７， ２４２−２４６）で確認されているチアゾリジン類およびベンゾアニリド類。
（４）ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィーアッセイでプロテアーゼに対する活性を有するストレプトミセス属Ｓｃｈ６８６３１の発酵培地ブロスから単離されたフェナンスレンキノリン（Ｃｈｕ Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９９６， ３７， ７２２９−７２３２）、ならびにシンチレーション近接アッセイで活性を示す真菌Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｕｍから単離されたＳｃｈ３５１６３３（Ｃｈｕ Ｍ． ｅｔａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ９， １９４９−１９５２）。
（５）ヘリカーゼ阻害薬（Ｄｉａｎａ Ｇ． Ｄ． ｅｔａｌ．， Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ， Ｕ． Ｓ． Ｐａｔ． Ｎｏ． ５，６３３，３５８； Ｄｉａｎａ Ｇ． Ｄ．ｅｔ ａｌ．， Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ， ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｔｈｅｒｅｏｆ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ， ＰＣＴ ＷＯ ９７／３６５５４）。
（６）ヌクレオチドポリメラーゼ阻害薬およびグリオトキシン（Ｆｅｒｒａｒｉ Ｒ． ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ， １９９９， ７３， １６４９−１６５４）および天然物セルレニン（Ｌｏｈｍａｎｎ Ｖ． ｅｔ ａｌ．， Ｖｉｒｏｌｏｇｙ， １９９８， ２４９， １０８−１１８）。
（７）ウィルスの５’非コード領域（ＮＣＲ）における配列の広がりに対して相補的なアンチセンスホスホチオエートオリゴデオキシヌクレオチド類（Ｓ−ＯＤＮ）（Ａｌｔ Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， １９９５， ２２， ７０７−７１７）あるいはＮＣＲの３’末端を有するヌクレオチド３２６〜３４８およびＨＣＶ ＲＮＡの核コード領域にあるヌクレオチド３７１〜３８８（Ａｌｔ Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ， １９９７， １４２， ５８９−５９９； Ｇａｌｄｅｒｉｓｉ Ｕ． ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ， １９９９， １８１， ２５１−２５７）。
（８）ＩＲＥＳ依存翻訳の阻害薬（Ｉｋｅｄａ Ｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｇｅｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ， Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂ． ＪＰ−０８２６８８９０； Ｋａｉ Ｙ． ｅｔ ａｌ． Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｖｉｒａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ， Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂ． ＪＰ−１０１０１５９１）。
（９）ヌクレアーゼ耐性リボザイム類（Ｍａｃｃｊａｋ， Ｄ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ １９９９， ３０， ａｂｓｔｒａｃｔ ９９５）およびバーバー（Ｂａｒｂｅｒ）らに対する米国特許第６０４３０７７号およびドラペル（Ｄｒａｐｅｒ）らに対する米国特許第５８６９２５３号および５６１００５４号に開示のものなどのリボザイム類。
（１０）ヌクレオシド類縁体も、フラビウィルス科ウィルス感染の治療に向けて開発された。
イデニクス・ファーマシューティカルズ（Ｉｄｅｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、国際特許公開番号ＷＯ０１／９０１２１およびＷＯ０１／９２２８２で、フラビウィルス類（ＨＣＶなど）およびペスチウィルス類の治療における分岐ヌクレオシドの使用を開示している。具体的には、ヒトおよび他の宿主動物でのＣ型肝炎感染（ならびにフラビウィルスおよびペスチウィルス）の治療方法がイデニクスの刊行物に開示されており、それには適宜に製薬上許容される担体中で単独または別の抗ウィルス剤との併用で投与される有効量の生理活性な１’，２’，３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドを投与する段階がある。
Ｃ型肝炎ウィルス治療におけるある種のヌクレオシド類縁体の使用を開示した他の特許出願には、バイオケム・ファーマ社（ＢｉｏＣｈｅｍ Ｐｈａｒｍａ， Ｉｎｃ．；現在のシャイヤ・バイオケム社（Ｓｈｉｒｅ Ｂｉｏｃｈｅｍ， Ｉｎｃ．））出願のＰＣＴ／ＣＡ００／０１３１６（ＷＯ０１／３２１５３；２０００年１１月３日出願）およびＰＣＴ／ＣＡ０１／００１９７（ＷＯ０１／６０３１５；２００１年２月１９日出願）；ＰＣＴ／ＵＳ０２／０１５３１（ＷＯ０２／０５７４２５；２００２年１月１８日出願）およびメルク社（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．， Ｉｎｃ．）出願のＰＣＴ／ＵＳ０２／０３０８６（ＷＯ０２／０５７２８７；２００２年１月１８日出願）、ロッシュ出願のＰＣＴ／ＥＰ０１／０９６３３（ＷＯ０２／１８４０４；２００１年８月２１日公開）、ならびにＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／７９２４６（２００１年４月１３日出願）、ＷＯ０２／３２９２０（２００１年１０月１８日出願）およびファーマセット社（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ， Ｌｔｄ．）によるＷＯ０２／４８１６５などがある。
発明の名称「２’−フルオロヌクレオシド類」のエモリー大学に対するＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／４３６９１には、ＨＣＶ治療へのある種の２’−フルオロヌクレオシド類の使用が開示されている。
エルドラップ（Ｅｌｄｒｕｐ）ら（Ｏｒａｌ Ｓｅｓｓｉｏｎ Ｖ， Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ， Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ； １６ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （Ａｐｒｉｌ ２７， ２００３， Ｓａｖａｎｎａｈ， Ｇａ．））は、ＨＣＶの阻害における２’−修飾ヌクレオシド類の構造活性相関について記載している。
バート（Ｂｈａｔ）ら（Ｏｒａｌ Ｓｅｓｓｉｏｎ Ｖ， Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ， Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ， ２００３ （Ｏｒａｌ Ｓｅｓｓｉｏｎ Ｖ， Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ， Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ； １６ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （Ａｐｒｉｌ ２７， ２００３， Ｓａｖａｎｎａｈ， Ｇａ．）； ｐ Ａ７５）は、ＨＣＶ ＲＮＡ複製の可能な阻害薬としてのヌクレオシド類縁体の合成および薬物動態特性について記載している。その著者らは、２’修飾ヌクレオシドが細胞でのレプリコンアッセイで強力な阻害活性を示すことを報告している。
オルセン（Ｏｌｓｅｎ）ら（Ｏｒａｌ Ｓｅｓｓｉｏｎ Ｖ， Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ， Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ； １６ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （Ａｐｒｉｌ ２７， ２００３， Ｓａｖａｎｎａｈ， Ｇａ．） ｐ Ａ７６）も、ＨＣＶ ＲＮＡ複製に対する２’修飾ヌクレオシドの効果について記載している。
（１１）１−アミノ−アルキルシクロヘキサン類（ゴールド（Ｇｏｌｄ）らに対する米国特許第６０３４１３４号）、アルキル脂質（チョキア（Ｃｈｏｊｋｉｅｒ）らに対する米国特許第５９２２７５７号）、ビタミンＥおよび他の抗酸化剤（チョキア（Ｃｈｏｊｋｉｅｒ）らに対する米国特許第５９２２７５７号）、スクアレン、アマンタジン、胆汁酸類（オゼキ（Ｏｚｅｋｉ）らに対する米国特許第５８４６９６４号）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸（ダイアナ（Ｄｉａｎａ）らに対する米国特許第５８３０９０５号）、ベンゼンジカルボキサミド類（ダイアナ（Ｄｉａｎａ）らに対する米国特許第５６３３３８８号）、ポリアデニル酸誘導体（ワン（Ｗａｎｇ）らに対する米国特許第５４９６５４６号）、２’，３’−ジデオキシイノシン（ヤルコアン（Ｙａｒｃｈｏａｎ）らに対する米国特許第５０２６６８７号）、ベンズイミダゾール類（コラシノー（Ｃｏｌａｃｉｎｏｅｔ）らに対する米国特許第５８９１８７４号）、植物抽出物（ツアイ（Ｔｓａｉ）らに対する米国特許第 ５８３７２５７号、オマー（Ｏｍｅｒ）らに対する米国特許第５７２５８５９号および米国特許第６０５６９６１号）ならびにピペリデン類（ダイアナ（Ｄｉａｎａ）らに対する米国特許第５８３０９０５号）などのその他の化合物。
（１２）Ｃ型肝炎ウィルス治療に関して現在前臨床開発または臨床開発の段階にある他の化合物には、シェリング−プロー（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）によるインターロイキン−１０、インターニューロン（Ｉｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎ）によるＩＰ−５０１、ベルテックスによるメリメボジブ（Ｍｅｒｉｍｅｂｏｄｉｂ；ＶＸ−４９７）、エンド・ラブス・ソルヴェー（Ｅｎｄｏ Ｌａｂｓ Ｓｏｌｖａｙ）によるアマンタジン（ＡＭＡＮＴＡＤＩＮＥ（登録商標））（シンメトレル（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ））、ＲＰＩによるヘプタジメオ（ＨＥＰＴＡＺＹＭＥＯ）、イズン・ファルマ（Ｉｄｕｎ Ｐｈａｒｍａ．）によるＩＤＮ−６５５６、ＸＴＬによるＸＴＬ−００２、キロン（Ｃｈｉｒｏｎ）によるＨＣＶ／ＭＦ５９、ＮＡＢＩによるシバシロ（ＣＩＶＡＣＩＲＯ；Ｃ型肝炎免疫グロブリン）、ＩＣＮ／リバファーム（Ｒｉｂａｐｈａｒｍ）によるレボビリン（登録商標）、ＩＣＮ／リバファームによるビラミジン（登録商標）、（Ｓｃｉ Ｃｌｏｎｅ）によるザダキシン（ＺＡＤＡＸＩＮ；チモシンα−１）、サイ・クローンによるチモシン＋ＰＥＧ化インターフェロン、マキシム（Ｍａｘｉｍ）によるセプレン（ＣＥＰＬＥＮＥ（登録商標）；ヒスタミン・２塩酸塩）、ベルテックス／イーライ・リリーによるＶＸ９５０／ＬＹ ５７０３１０、イシス・ファーマシューティカル（Ｉｓｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）／エラン（Ｅｌａｎ）によるＩＳＩＳ１４８０３、イズン・ファーマシューティカルズ社（Ｉｄｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．）によるＩＤＮ−６５５６、アクロス・ファーマ（ＡＫＲＯＳ Ｐｈａｒｍａ）によるＪＴＫ００３、ベーリンガー・インゲルハイムによるＢＩＬＮ−２０６１、ロッシュによるセルセプト（ＣｅｌｌＣｅｐｔ；ミコフェノール酸モフェチル）、Ｔ６７、ツラリク（Ｔｕｌａｒｉｋ）によるβ−チューブリン阻害薬、イノジェネティクス（Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）によるＥ２に対する治療用ワクチン、藤沢薬品工業株式会社によるＦＫ７８８、ＩｄＢ１０１６（シリホス（Ｓｉｌｉｐｈｏｓ）、経口シリビン−ホスファチジルコリンフィトソーム）、ビロファルマ（ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）／ウェス（Ｗｙｅｔｈ）によるＲＮＡ複製阻害薬（ＶＰ５０４０６）、インターセル（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ）による治療用ワクチン、エピミューン（Ｅｐｉｍｍｕｎｅ）／ジェネンコール（Ｇｅｎｅｎｃｏｒ）による治療用ワクチン、アナディス（Ａｎａｄｙｓ）によるＩＲＥＳ阻害薬、アナディスによるＡＮＡ２４５およびＡＮＡ２４６、アバント（Ａｖａｎｔ）による免疫療法（セラポア（Ｔｈｅｒａｐｏｒｅ））、コルバス（Ｃｏｒｖａｓ）／シェリング（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）によるプロテアーゼ阻害薬、ベルテックスによるヘリカーゼ阻害薬、トリメリス（Ｔｒｉｍｅｒｉｓ）による融合阻害薬、セルエクスシス（ＣｅｌｌＥｘＳｙｓ）によるＴ細胞療法、バイオクリスト（Ｂｉｏｃｒｙｓｔ）によるポリメラーゼ阻害薬、ＰＴＣセラピューティクス（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）によるターゲットＲＮＡ化学、イムテク社（Ｉｍｍｔｅｃｈ， Ｉｎｔ．）によるジカチオン（Ｄｉｃａｔｉｏｎ）、アゴウロン（Ａｇｏｕｒｏｎ）によるプロテアーゼ阻害薬、キロン／メジビル（Ｍｅｄｉｖｉｒ）によるプロテアーゼ阻害薬、ＡＶＩバイオファルマ（ＡＶＩ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）によるアンチセンス療法、ハイブリドン（Ｈｙｂｒｉｄｏｎ）によるアンチセンス療法、エスロン・メディカル（Ａｅｔｈｌｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ）によるヘモピュリフィアー（ｈｅｍｏｐｕｒｉｆｉｅｒ）、メリックス（Ｍｅｒｉｘ）による治療用ワクチン、ブリストール−マイヤーズ・スクイブ／アキシス（Ａｘｙｓ）によるプロテアーゼ阻害薬、トリペプ（Ｔｒｉｐｅｐ）によるクロン−ワクＣ（Ｃｈｒｏｎ−ＶａｃＣ）治療用ワクチン、ユナイティッド・セラピューティクス（Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）によるＵＴ２３１Ｂ、ジーンラブス・テクノロジーズ（Ｇｅｎｅｌａｂｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）によるプロテアーゼ、ヘリカーゼおよびポリメラーゼ阻害薬、イムゾル（Ｉｍｍｕｓｏｌ）によるＩＲＥＳ阻害薬、リゲル・ファーマシューティカルズ（Ｒｉｇｅｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）によるＲ８０３、インターミューン（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）によるインフェルゲン（ＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）；インターフェロンアルファコン−１）、ビラゲン（Ｖｉｒａｇｅｎ）によるオムニフェロン（ＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（登録商標）；天然インターフェロン）、ヒューマン・ゲノム・サイエンシーズによるアルブフェロン（ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ（登録商標））、アレス−セロノ（Ａｒｅｓ−Ｓｅｒｏｎｏ）によるレビフ（ＲＥＢＩＦ（登録商標）；インターフェロンβ−１ａ）、バイオメディスン（ＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ）によるω−インターフェロン、アマリオ・バイオサイエンシーズ（Ａｍａｒｉｌｌｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）による経口インターフェロンα、インターミューン（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）によるインターフェロンγ、インターフェロンτおよびインターフェロンγ−１ｂなどがある。
ヌクレオシドプロドラッグが、他の形態の肝炎の治療において報告されている。イデニクス・ファーマシューティカルズ（Ｉｄｅｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に対するＷＯ００／０９５３１（１９９９年８月１０日出願）およびＷＯ０１／９６３５３（２００１年６月１５日出願）には、ＨＢＶ治療における２’−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシドおよびそれの３’−プロドラッグが開示されている。ビューチャンプ（Ｂｅａｕｃｈａｍｐ）に対する米国特許第４９５７９２４号には、各種治療用アシクロビルエステルが開示されている。
国際公開第９７／１２０３３号 米国特許第５９８０８８４号明細書 米国特許第５９４２２２３号明細書 米国特許第５９２８６３６号明細書 米国特許第５８４９６９６号明細書 米国特許第５８３０４５５号明細書 米国特許第５７３８８４５号明細書 米国特許第５６７６９４２号明細書 米国特許第５３７２８０８号明細書 米国特許第５７４７６４６号明細書 米国特許第５７９２８３４号明細書 米国特許第５８３４５９４号明細書 国際公開第９９／３２１３９号 国際公開第９９／３２１４０号 国際公開第９５／１３０９０号 米国特許第５７３８８４６号明細書 米国特許第５７１１９４４号明細書 米国特許第５９０８６２１号明細書 米国特許第３７９８２０９号明細書 米国再発行特許発明第２９８３５号明細書 国際公開第９９／５９６２１号 国際公開第００／３７１１０号 国際公開第０１／８１３５９号 国際公開第０２／３２４１４号 国際公開第０３／０２４４６１号 国際公開第９９／１５１９４号 国際公開第９９／６４０１６号 国際公開第００／２４３５５号 国際公開第９８／２２４９６号 米国特許第６００４９３３号明細書 米国特許第５９９０２７６号明細書 米国特許第５５３８８６５号明細書 国際公開第０２／００８２５１号 国際公開第０２／０８１８７号 国際公開第０２／００８２５６号 米国特許第６５３４５２３号明細書 米国特許第６４１０５３１号明細書 米国特許第６４２０３８０号明細書 国際公開第０２／０６０９２６号 国際公開第０２／４８１７２号 国際公開第０２／０８１９８号 国際公開第０２／４８１５７号 国際公開第９８／１７６７９号 国際公開第９９／０７７３４号 国際公開第０２／４８１１６号 米国特許第５，６３３，３５８号明細書 国際公開第９７／３６５５４号 特開平０８−２６８８９０号公報 特開平１０−１０１５９１号公報 米国特許第６０４３０７７号明細書 米国特許第５８６９２５３号明細書 米国特許第５６１００５４号明細書 国際公開第０１／９０１２１号 国際公開第０１／９２２８２号 国際公開第０１／３２１５３号 国際公開第０１／６０３１５号 国際公開第０２／０５７４２５号 国際公開第０２／０５７２８７号 国際公開第０２／１８４０４号 国際公開第０１／７９２４６号 国際公開第０２／３２９２０号 国際公開第０２／４８１６５号 米国特許第６０３４１３４号明細書 米国特許第５９２２７５７号明細書 米国特許第５８４６９６４号明細書 米国特許第５８３０９０５号明細書 米国特許第５６３３３８８号明細書 米国特許第５４９６５４６号明細書 米国特許第５０２６６８７号明細書 米国特許第５８９１８７４号明細書 米国特許第５８３７２５７号明細書 米国特許第５７２５８５９号明細書 米国特許第６０５６９６１号明細書 国際公開第００／０９５３１号 国際公開第０１／９６３５３号 米国特許第４９５７９２４号明細書
Ｃａｌｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｇｅｎ． Ｖｉｒｏｌ， １９９３，７０， ３７−４３ Ｆｉｅｌｄｓ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ， Ｅｄｉｔｏｒｓ： Ｆｉｅｌｄｓ， Ｂ． Ｎ．， Ｋｎｉｐｅ， Ｄ． Ｍ．， ａｎｄ Ｈｏｗｌｅｙ， Ｐ． Ｍ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ， １９９６， Ｃｈａｐｔｅｒ ３１， ９３１−９５９ Ｈａｌｓｔｅａｄ， Ｓ． Ｂ．， Ｒｅｖ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓ．， １９８４， ６， ２５１−２６４ Ｈａｌｓｔｅａｄ， Ｓ． Ｂ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２３９： ４７６−４８１， １９８８ Ｍｏｎａｔｈ， Ｔ． Ｐ．， Ｎｅｗ Ｅｎｇ． Ｊ． Ｍｅｄ．， １９８８， ３１９， ６４１−６４３ Ｍｏｅｎｎｉｇ， Ｖ． ｅｔ ａｌ． Ａｄｖ． Ｖｉｒ． Ｒｅｓ． １９９２， ４１， ５３−９８ Ｍｅｙｅｒｓ， Ｇ． ａｎｄ Ｔｈｉｅｌ， Ｈ． −Ｊ．， Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９９６， ４７， ５３−１１８ Ｇｏｒｂａｌｅｎｙａ ｅｔ ａｌ．， （１９８８） Ｎａｔｕｒｅ ３３３： ２２ Ｂａｚａｎ ａｎｄ Ｆｌｅｔｔｅｒｉｃｋ （１９８９） Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １７１： ６３７−６３９ Ｇｏｒｂａｌｅｎｙａ ｅｔ ａｌ．， （１９８９） Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ． １７， ３８８９−３８９７ Ｋｏｏｎｉｎ， Ｅ． Ｖ． ａｎｄ Ｄｏｌｊａ， Ｖ． Ｖ． （１９９３） Ｃｒｉｔ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｍｏｌｅｃ． Ｂｉｏｌ． ２８： ３７５−４３０ Ｗｉｓｋｅｒｃｈｅｎ ａｎｄ Ｃｏｌｌｅｔｔ （１９９１） Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １８４： ３４１−３５０ Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ ｅｔ ａｌ． （１９９３） Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ６７： ３８３５−３８４４ Ｅｃｋａｒｔ ｅｔ ａｌ． （１９９３） Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍ． １９２： ３９９−４０６ Ｇｒａｋｏｕｉ ｅｔ ａｌ． （１９９３） Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ６７： ２８３２−２８４３ Ｇｒａｋｏｕｉ ｅｔ ａｌ． （１９９３） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０： １０５８３−１０５８７ Ｈｉｊｉｋａｔａ ｅｔ ａｌ． （１９９３） Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ６７： ４６６５−４６７５ Ｔｏｍｅ ｅｔ ａｌ． （１９９３） Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ６７： ４０１７−４０２６ Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ ｅｔ ａｌ． （１９９４） Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ６８： ５０４５−５０５５ Ｆａｉｌｌａ ｅｔ ａｌ． （１９９４） Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ６８： ３７５３−３７６０； Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ． （１９９４） ６８： ８１４７−８１５７ Ｘｕ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ７１： ５３１２− ５３２２ Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ． （１９９５） Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍ． ２１５： １６０−１６６ Ｊｉｎ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒｓｏｎ （１９９５） Ａｒｃｈ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ．， ３２３： ４７−５３ Ｗａｒｒｅｎｅｒ ａｎｄ Ｃｏｌｌｅｔｔ （１９９５） Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ６９： １７２０−１７２６ Ｂｅｈｒｅｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９６） ＥＭＢＯ Ｊ． １５： １２−２２ Ｌｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ． （ｌ９９７） Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ７１： ８４１６−８４２８ Ｙｕａｎ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍ． ２３２： ２３１−２３５ Ｚｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ． （１９９８） Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ７２， ９３６５−９３６９ Ｂｏｙｅｒ， Ｎ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｈｅｐａｔｏｌ． ３２： ９８−１１２， ２０００ Ｄｉ Ｂｅｓｃｅｇｌｉｅ， Ａ． Ｍ． ａｎｄ Ｂａｃｏｎ， Ｂ． Ｒ．， Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍｅｒｉｃａｎ， Ｏｃｔ．： ８０−８５， （１９９９） Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ， ｃｈ． ６９， ｐ．９０１， １６ｔｈ ｅｄ．， （１９９２） Ｇａｒｙ Ｌ． Ｄａｖｉｓ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １１８： Ｓ１０４−Ｓ１１４， ２０００ Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ， １ １ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｅｄｉｔｏｒ： Ｂｕｄａｖａｒｉ， Ｓ．， Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．， Ｉｎｃ．， Ｒａｈｗａｙ， ＮＪ， ｐ１３０４， １９８９ Ｂａｔｔａｇｌｉａ， Ａ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ． ３４： ４８７−４９４， ２０００ Ｂｅｒｅｎｇｕｅｒ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ａｎｔｉｖｉｒ． Ｔｈｅｒ． ３ （Ｓｕｐｐｌ． ３）： １２５−１３６， １９９８ Ｂｙｍｏｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， １１： ２； ７９−９５ （２０００） Ｄｅ Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ５８： １−１６ （２００３） Ａｔｔｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ １９９９， １０， ２５９−２７３ Ａｔｔｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｓｅ ｏｆ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ａｎｔｉ−ｖｉｒａｌ ａｇｅｎｔｓ， Ｇｅｒｍａｎ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂ． ＤＥ １９９１４４７４ Ｓｕｄｏ Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， １９９７， ２３８， ６４３−６４７ Ｓｕｄｏ Ｋ． ｅｔ ａｌ． Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， １９９８， ９， １８６ Ｃｈｕ Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３７： ７２２９−７２３２， １９９６ Ｃｈｕ Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ９： １９４９−１９５２ Ｑａｓｉｍ Ｍ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３６： １５９８−１６０７， １９９７ Ｓｕｄｏ Ｋ． ｅｔａｌ．， Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９９６， ３２， ９−１８ Ｋａｋｉｕｃｈｉ Ｎ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． ＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４２１， ２１７−２２０ Ｔａｋｅｓｈｉｔａ Ｎ． ｅｔ ａｌ． Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９７， ２４７， ２４２−２４６ Ｆｅｒｒａｒｉ Ｒ． ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ， １９９９， ７３， １６４９−１６５４ Ｌｏｈｍａｎｎ Ｖ． ｅｔ ａｌ．， Ｖｉｒｏｌｏｇｙ， １９９８， ２４９， １０８−１１８ Ａｌｔ Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， １９９５， ２２， ７０７−７１７ Ａｌｔ Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ， １９９７， １４２， ５８９−５９９ Ｇａｌｄｅｒｉｓｉ Ｕ． ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ， １９９９， １８１， ２５１−２５７ Ｍａｃｃｊａｋ， Ｄ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ １９９９， ３０， ａｂｓｔｒａｃｔ ９９５ １６ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （Ａｐｒｉｌ ２７， ２００３， Ｓａｖａｎｎａｈ， Ｇａ．）； ｐ Ａ７５ Ｏｒａｌ Ｓｅｓｓｉｏｎ Ｖ， Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ， Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ； １６ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （Ａｐｒｉｌ ２７， ２００３， Ｓａｖａｎｎａｈ， Ｇａ．） ｐ Ａ７６
ＨＣＶ感染が世界的に流行病の水準に達し、感染した患者への影響が悲劇的である事実を考えると、宿主への毒性が弱い、Ｃ型肝炎を治療する新規の有効な薬剤を提供することの必要性は依然として高い。
さらに、他のフラビウィルス科ウィルス感染の脅威が大きくなりつつあることを考慮すると、宿主への毒性が弱い新たな有効な医薬が依然として熱望されている。
したがって、本発明の目的は、Ｃ型肝炎ウィルスに感染した宿主を治療するための化合物、方法、および組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、ペスチウィルス、フラビウィルスまたはヘパシウィルスに感染した患者の治療のための方法および組成物を提供することにある。
１’，２’，３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２’−および３’−プロドラッグ、またはそれらの製薬上許容される塩、あるいはそれら化合物を含む製薬上許容される製剤は、抗フラビウィルス科ウィルス抗体陽性およびフラビウィルス科ウィルス陽性状態、ＨＣＶによって生じる慢性肝臓炎症、肝硬変、急性肝炎、激症肝炎、慢性持続性肝炎および疲労などのフラビウィルス科ウィルス感染および他の関連する状態の予防および治療において有用である。これらの化合物または製剤を予防的に使用して、抗フラビウィルス科ウィルス抗体、またはフラビウィルス科ウィルス抗原陽性の対象者あるいはフラビウィルス科ウィルスへの曝露を経験した対象者における臨床的疾病を予防または進行遅延させることもできる。
ヒトなどの宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療方法であって、適宜に製薬上許容される担体中にて単独であるいは別の抗フラビウィルス科ウィルス薬との併用もしくは交互で投与される有効量の生理活性な１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２’−または３’−プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法も開示される。本明細書で使用される場合、２’−プロドラッグという用語は、２’位に生体で開裂可能な部分（アシル、１実施形態では天然もしくは合成Ｌ−もしくはＤ−アミノ酸、好ましくはＬ−アミノ酸）を有する１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドを指す。本明細書で使用される場合、３’−プロドラッグという用語は、３’位に生体で開裂可能な部分（アシル、１実施形態では天然もしくは合成Ｌ−もしくはＤ−アミノ酸、好ましくはＬ−アミノ酸）を有する１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドを指す。
製薬上許容される塩には、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、炭酸塩およびリン酸などがある。特この好ましい実施形態は、１塩酸塩または２塩酸塩である。
１実施形態において、１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドには、２’および／または５’位での生体で開裂可能な部分がある。好ましい部分は、天然または合成のＤまたはＬアミノ酸エステル（ＤまたはＬ−バリルなど）である。ただし好ましくは、Ｌ−バリルなどのＬ−アミノ酸エステル類およびアセチルなどのアルキルエステル類である。従って本発明は具体的には、親薬剤が１５μＭ未満、さらに好ましくは１０μＭ未満のＥＣ５０を有していても良い所望のプリンもしくはピリミジン塩基を有する１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２’−ＬまたはＤ−アミノ酸エステルおよび２’，５’−ＬまたはＤ−ジアミノ酸エステル、好ましくはＬ−アミノ酸；親薬剤が１０または１５μＭ未満のＥＣ５０を有していても良い所望のプリンまたはピリミジン塩基を有する１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２’−（アルキルまたはアリール）エステルまたは２’，５’−Ｌ−ジ（アルキルまたはアリール）エステル；ならびに１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２’，５’−ジエステルのプロドラッグであって、（ｉ）２’エステルが天然もしくは合成のＤまたはＬ−アミノ酸エステル（ただし、好ましくはＬ−アミノ酸エステル）であり、５’−エステルがアルキルまたはアリールエステルであるもの；（ｉｉ）両方のエステルが天然もしくは合成のＤまたはＬ−アミノ酸エステル（ただし、好ましくはＬ−アミノ酸エステル）であるもの；（ｉｉｉ）両方のエステルが独立にアルキルまたはアリールエステルであるもの；および（ｉｖ）２’エステルが独立にアルキルまたはアリールエステルであり、５’−エステルが天然もしくは合成のＤまたはＬ−アミノ酸エステル（ただし、好ましくはＬ−アミノ酸エステル）であるものであって、親薬剤が１０または１５μＭ未満のＥＣ５０を有していても良いものを含む。
本発明に含まれるプロドラッグの例には、β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−シチジンの２’−Ｌ−バリンエステル；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−チミジンの２’−Ｌ−バリンエステル；β−Ｄ−２’，８’−ジメチル−アデノシンの２’−Ｌ−バリンエステル；β−Ｄ−２’，８’−ジメチル−グアノシンの２’−Ｌ−バリンエステル；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−５−フルオロシチジンの２’−Ｌ−バリンエステル；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−ウリジンの２’−Ｌ−バリンエステル；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−シチジンの２’−アセチルエステル；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−チミジンの２’−アセチルエステル；β−Ｄ−２’，８’−ジメチル−アデノシンの２’−アセチルエステル；β−Ｄ−２’，８’−ジメチル−グアノシンの２’−アセチルエステル；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−５−フルオロ−シチジンの２’−アセチルエステル；ならびにβ−Ｄ−２’，６’−ジメチル−（シチジン、５−フルオロシチジン、ウリジンまたはチミジン）の２’−エステルまたはβ−Ｄ−２’，８’−ジメチル−（グアノシン、アデノシンまたはイノシン）の２’−エステルであって、（ｉ）２’エステルがアミノ酸エステルであるもの；あるいは（ｉｉ）２’エステルがアルキルまたはアリールエステルであるものがある。
本発明に含まれるプロドラッグの別の例には、β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−シチジンの２’，５’−Ｌ−ジバリンエステル（ジｖａｌ−２’，６’−ジＭｅ−Ｌ−ｄＣ）；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−チミジンの２’，５’−Ｌ−ジバリンエステル；β−Ｄ−２’，８’−ジメチル−アデノシンの２’，５’−Ｌ−ジバリンエステル；β−Ｄ−２’，８’−ジメチル−グアノシンの２’，５’−Ｌ−ジバリンエステル；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−５−フルオロ−シチジンの２’，５’−Ｌ−ジバリンエステル；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−ウリジンの２’，５’−Ｌ−ジバリンエステル；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−シチジンの２’，５’−ジアセチルエステル；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−チミジンの２’，５’−ジアセチルエステル；β−Ｄ−２’，８’−ジメチル−アデノシンの２’，５’−ジアセチルエステル；β−Ｄ−２’，８’−ジメチル−グアノシンの２’，５’−ジアセチルエステル；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−５−フルオロ−シチジンの２’，５’−ジアセチルエステル；ならびにβ−Ｄ−２’，６’−ジメチル−（シチジン、５−フルオロシチジン、ウリジンまたはチミジン）の２’，５’−ジエステルまたはβ−Ｄ−２’，８’−ジメチル−（グアノシン、アデノシンまたはイノシン）の２’，５’−ジエステルであって、（ｉ）２’エステルがアミノ酸エステルであり、５’−エステルがアルキルまたはアリールエステルであるもの；（ｉｉ）両方のエステルがアミノ酸エステルであるもの；（ｉｉｉ）両方のエステルが独立にアルキルまたはアリールエステルであるもの；あるいは（ｉｖ）２’エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、５’−エステルがアミノ酸エステルであるものがある。
別の実施形態では、１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド３’−プロドラッグには、３’および／または５’位に生体で開裂可能な部分がある。好ましい部分は、天然または合成のＤまたはＬアミノ酸エステル（バリルなど）である。ただし好ましくは、Ｌ−バリルなどのＬ−アミノ酸エステル類およびアセチルなどのアルキルエステル類である。従って本発明は具体的には、親薬剤が１５μＭ未満、さらに好ましくは１０μＭ未満のＥＣ５０を有していても良い所望のプリンもしくはピリミジン塩基を有する１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの３’−Ｌ−アミノ酸エステルおよび３’，５’−Ｌ−ジアミノ酸エステル、好ましくはＬ−アミノ酸；親薬剤が１０または１５μＭ未満のＥＣ５０を有していても良い所望のプリンまたはピリミジン塩基を有する１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの３’−（アルキルまたはアリール）エステルまたは３’，５’−Ｌ−ジ（アルキルまたはアリール）エステル；ならびに１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの３’，５’−ジエステルのプロドラッグであって、（ｉ）３’エステルが天然または合成のＤまたはＬ−アミノ酸エステルであり、５’−エステルがアルキルまたはアリールエステルであるもの；（ｉｉ）両方のエステルが天然または合成のＤまたはＬ−アミノ酸エステルであるもの；（ｉｉｉ）両方のエステルが独立にアルキルまたはアリールエステルであるもの；および（ｉｖ）３’エステルが独立にアルキルまたはアリールエステルであり、５’−エステルが天然または合成のＤまたはＬ−アミノ酸エステルであるものであって、親薬剤が１０または１５μＭ未満のＥＣ５０を有していても良いものを含む。
本発明に含まれるプロドラッグの例には、β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−シチジンの３’−Ｌ−バリンエステル；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−チミジンの３’−Ｌ−バリンエステル；β−Ｄ−２’，８’−ジメチル−アデノシンの３’−Ｌ−バリンエステル；β−Ｄ−２’，８’−ジメチル−グアノシンの３’−Ｌ−バリンエステル；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−５−フルオロシチジンの３’−Ｌ−バリンエステル；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−ウリジンの３’−Ｌ−バリンエステル；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−シチジンの３’−アセチルエステル；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−チミジンの３’−アセチルエステル；β−Ｄ−２’，８’−ジメチル−アデノシンの３’−アセチルエステル；β−Ｄ−２’，８’−ジメチル−グアノシンの３’−アセチルエステル；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−５−フルオロ−シチジンの３’−アセチルエステル；およびβ−Ｄ−２’，６’−ジメチル−（シチジン、５−フルオロシチジン、ウリジンまたはチミジン）の３’−エステルまたはβ−Ｄ−２’，８’−ジメチル−（グアノシン、アデノシンまたはイノシン）の３’−エステルであって、（ｉ）３’エステルがアミノ酸エステルであるもの；あるいは（ｉｉ）３’エステルがアルキルまたはアリールエステルであるものがある。
本発明に含まれるプロドラッグの別の例には、β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−シチジンの３’，５’−Ｌ−ジバリンエステル（ジｖａｌ−２’，６’−ジＭｅ−Ｌ−ｄＣ）；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−チミジンの３’，５’−Ｌ−ジバリンエステル；β−Ｄ−２’，８’−ジメチル−アデノシンの３’，５’−Ｌ−ジバリンエステル；β−Ｄ−２’，８’−ジメチル−グアノシンの３’，５’−Ｌ−ジバリンエステル；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−５−フルオロ−シチジンの３’，５’−Ｌ−ジバリンエステル；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−ウリジンの３’，５’−Ｌ−ジバリンエステル；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−シチジンの３’，５’−ジアセチルエステル；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−チミジンの３’，５’−ジアセチルエステル；β−Ｄ−２’，８’−ジメチル−アデノシンの３’，５’−ジアセチルエステル；β−Ｄ−２’，８’−ジメチル−グアノシンの３’，５’−ジアセチルエステル；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−５−フルオロ−シチジンの３’，５’−ジアセチルエステル；およびβ−Ｄ−２’，６’−ジメチル−（シチジン、５−フルオロシチジン、ウリジンまたはチミジン）の３’，５’−ジエステルまたはβ−Ｄ−２’，８’−ジメチル−（グアノシン、アデノシンまたはイノシン）の３’，５’−ジエステルであって、（ｉ）３’エステルがアミノ酸エステルであり、５’−エステルがアルキルまたはアリールエステルであるもの；（ｉｉ）両方のエステルがアミノ酸エステルであるもの；（ｉｉｉ）両方のエステルが独立にアルキルまたはアリールエステルであるもの；あるいは（ｉｖ）３’エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、５’−エステルがアミノ酸エステルであるものがある。
別の実施形態では、１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドのプロドラッグには、２’、３’および／または５’位に生体で開裂可能な部分がある。好ましい部分は、天然または合成のＤまたはＬアミノ酸エステル（ＤまたはＬ−バリルなど）である。ただし好ましくは、Ｌ−バリルなどのＬ−アミノ酸エステル類およびアセチルなどのアルキルエステル類である。従って本発明は具体的には、親薬剤が１５μＭ未満、さらに好ましくは１０μＭ未満のＥＣ５０を有していても良い所望のプリンもしくはピリミジン塩基を有する１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２’，３’−ＬまたはＤ−ジアミノ酸エステルおよび２’，３’，５’−ＬまたはＤ−トリアミノ酸エステル、好ましくはＬ−アミノ酸；親薬剤が１０または１５μＭ未満のＥＣ５０を有していても良い所望のプリンまたはピリミジン塩基を有する１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２’，３’−ジ（アルキルまたはアリール）エステルまたは２’，３’，５’−Ｌ−トリ（アルキルまたはアリール）エステル；ならびに１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２’，３’−ジエステルのプロドラッグであって、（ｉ）２’エステルがアミノ酸エステルであり、３’−エステルがアルキルまたはアリールエステルであるもの；（ｉｉ）両方のエステルがアミノ酸エステルであるもの；（ｉｉｉ）両方のエステルが独立にアルキルまたはアリールエステルであるもの；および（ｉｖ）２’エステルが独立にアルキルまたはアリールエステルであり、３’−エステルがアミノ酸エステルであるものであって、親薬剤が１０または１５μＭ未満のＥＣ５０を有していても良いものを含む。
さらに、１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２’，３’，５’−トリエステルであって、（ｉ）３種類いずれのエステルもアミノ酸エステルであるもの；（ｉｉ）３種類いずれのエステルも独立にアルキルまたはアリールエステルであるもの；（ｉｉｉ）２’エステルがアミノ酸エステルであり、３’エステルがアミノ酸エステルであり、５’−エステルがアルキルまたはアリールエステルであり；（ｉｖ）２’エステルがアミノ酸エステルであり、３’エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、５’−エステルがアルキルまたはアリールエステルであり；（ｖ）２’エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、３’エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、５’−エステルがアミノ酸エステルであるもの；（ｖｉ）２’エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、３’エステルがアミノ酸エステルであり、５’−エステルがアミノ酸エステルであるもの；（ｖｉｉ）２’エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、３’エステルがアミノ酸エステルであり、５’−エステルがアルキルまたはアリールエステルであり；（ｖｉｉｉ）２’エステルがアミノ酸エステルであり、３’エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、５’−エステルがアミノ酸エステルであるもので、親薬剤が１０または１５μＭ未満のＥＣ５０を有していても良いものがある。
本発明に含まれるプロドラッグの例には、Ｄ−２’，６’−ジメチル−シチジンの２’，３’−Ｌ−ジバリンエステル（ジｖａｌ−２’，６’−ジＭｅ−Ｌ−ｄＣ）；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−チミジンの２’，３’−Ｌ−ジバリンエステル；β−Ｄ−２’，８’−ジメチル−アデノシンの２’，３’−Ｌ−ジバリンエステル；β−Ｄ−２’，８’−ジメチル−グアノシンの２’，３’−Ｌ−ジバリンエステル；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−５−フルオロ−シチジンの２’，３’−Ｌ−ジバリンエステル；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−ウリジンの２’，３’−Ｌ−ジバリンエステル；β−Ｄ−２’−メチル−シチジンの２’，３’−ジアセチルエステル；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−チミジンの２’，３’−ジアセチルエステル；β−Ｄ−２’，８’−ジメチル−アデノシンの２’，３’−ジアセチルエステル；β−Ｄ−２’，８’−ジメチル−グアノシンの２’，３’−ジアセチルエステル；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−５−フルオロ−シチジンの２’，３’−ジアセチルエステル；およびβ−Ｄ−２’，６’−ジメチル−（シチジン、５−フルオロシチジン、ウリジンまたはチミジン）の２’，３’−ジエステルまたはβ−Ｄ−２’，８’−ジメチル−（グアノシン、アデノシンまたはイノシン）の２’，３’−ジエステルであって、（ｉ）２’エステルがアミノ酸エステルであり、３’−エステルがアルキルまたはアリールエステルであるもの；（ｉｉ）両方のエステルがアミノ酸エステルであるもの；（ｉｉｉ）両方のエステルが独立にアルキルまたはアリールエステルであるもの；あるいは（ｉｖ）２’エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、３’−エステルがアミノ酸エステルであるものがある。
本発明に含まれるプロドラッグの別の例には、β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−シチジンの２’，３’，５’−Ｌ−トリバリンエステル（トリｖａｌ−２’，６’−ジＭｅ−Ｌ−ｄＣ）；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−チミジンの２’，３’，５’−Ｌ−トリバリンエステル；β−Ｄ−２’，８’−ジメチル−アデノシンの２’，３’，５’−Ｌ−トリバリンエステル；β−Ｄ−２’，８’−ジメチル−グアノシンの２’，３’，５’−Ｌ−トリバリンエステル；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−５−フルオロ−シチジンの２’，３’，５’−Ｌ−トリバリンエステル；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−ウリジンの２’，３’，５’−Ｌ−トリバリンエステル；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−シチジンの２’，３’，５’−トリアセチルエステル；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−チミジンの２’，３’，５’−トリアセチルエステル；β−Ｄ−２’，８’−ジメチル−アデノシンの２’，３’，５’−トリアセチルエステル；β−Ｄ−２’，８’−ジメチル−グアノシンの２’，３’，５’−トリアセチルエステル；β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−５−フルオロ−シチジンの２’，３’，５’−トリアセチルエステル；ならびにβ−Ｄ−２’，６’−ジメチル−（シチジン、５−フルオロシチジン、ウリジンまたはチミジン）の２’，３’，５’−トリエステルまたはβ−Ｄ−２’，８’−ジメチル−（グアノシン、アデノシンまたはイノシン）の２’，３’，５’−トリエステルであって、（ｉ）３種類いずれのエステルもアミノ酸エステルであるもの；（ｉｉ）３種類いずれのエステルも独立にアルキルまたはアリールエステルであるもの；（ｉｉｉ）２’エステルがアミノ酸エステルであり、３’エステルがアミノ酸エステルであり、５’−エステルがアルキルまたはアリールエステルであり；（ｉｖ）２’エステルがアミノ酸エステルであり、３’エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、５’−エステルがアルキルまたはアリールエステルであり；（ｖ）２’エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、３’エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、５’−エステルがアミノ酸エステルであるもの；（ｖｉ）２’エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、３’エステルがアミノ酸エステルであり、５’−エステルがアミノ酸エステルであるもの；（ｖｉｉ）２’エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、３’エステルがアミノ酸エステルであり、５’−エステルがアルキルまたはアリールエステルであり；（ｖｉｉｉ）２’エステルがアミノ酸エステルであり、３’エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、５’−エステルがアミノ酸エステルであるものがある。
第１の主たる実施形態では、下記式（Ｉ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（Ｉ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
Figure 0006309590
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；ならびにアミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；または例えばｉｎ ｖｉｖｏで投与した場合にＲ１、Ｒ２および／またはＲ３が独立にＨまたはホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートなど）である化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；１実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３はホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）ではなく；
Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個が水素ではなく；
Ｙ１は、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨまたはＳＲ４であり；
Ｘ１は、直鎖、分岐または環状の置換されていても良いアルキル、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、ＣＨ２ＯＨ、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−Ｏアルコキシアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＣＮ、Ｎ３、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨまたはＳＲ５であり；
Ｘ２は、Ｈ、直鎖、分岐または環状の置換されていても良いアルキル、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、ＣＨ２ＯＨ、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−Ｏアルコキシアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＣＮ、Ｎ３、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨまたはＳＲ５であり；
各Ｙ３は独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
各Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、アシル（低級アシルなど）、アルキル（メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど（これらに限定されるものではない））、低級アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルである。
本明細書に記載の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２および／またはＲ３は、例えばｉｎ ｖｉｖｏで投与した場合にＲ１、Ｒ２および／またはＲ３が独立にＨまたはホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートなど）である化合物を与えることができる製薬上許容される脱離基であることができる。
第２の主たる実施形態では、下記式（ＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
Figure 0006309590
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ３、Ｘ１およびＸ２は上記で定義の通りである。
第３の主たる実施形態では、下記式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
Figure 0006309590
式中、塩基は下記のものから選択され；
Figure 0006309590
Figure 0006309590
Figure 0006309590
Figure 0006309590
Figure 0006309590
Figure 0006309590
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りであり；
各Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は独立に、Ｎ、ＣＨ、ＣＦ、ＣＩ、ＣＢｒ、ＣＣｌ、ＣＣＮ、ＣＣＨ３、ＣＣＦ３、ＣＣＨ２ＣＨ３、ＣＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＣ（Ｏ）ＯＨ、ＣＣ（Ｏ）ＯＲ４またはＣＸ３であり；
各Ｗ＊は独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ４であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｃ（Ｙ３）２、ＣＨＣＮ、Ｃ（ＣＮ）２、ＣＨＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり；
Ｘ＊は、ＣＨ、ＣＦ、ＣＹ３またはＣＲ４であり；
Ｘ２は、Ｈ、直鎖、分岐または環状の置換されていても良いアルキル、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、ＣＨ２ＯＨ、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−Ｏアルコキシアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＣＮ、Ｎ３、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨまたはＳＲ５であり；
各Ｘ３は独立に、直鎖、分岐または環状の置換されていても良いアルキル（低級アルキルなど）、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル（ハロゲン化低級アルキルなど）、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、置換されていても良いアルケニル、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、置換されていても良いアルキニル、ハロアルキニル、Ｎ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、ＯＨ、ＯＲ４、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、−Ｏ（アルキニル）、−Ｏ（アラルキル）、−Ｏ（シクロアルキル）、−Ｓ（アシル）、−Ｓ（低級アシル）、−Ｓ（Ｒ４）、−Ｓ（低級アルキル）、−Ｓ（アルケニル）、−Ｓ（アルキニル）、−Ｓ（アラルキル）、−Ｓ（シクロアルキル）、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−ＮＨ（アルケニル）、−ＮＨ（アルキニル）、−ＮＨ（アラルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アシル）２であり；
各Ｙは独立に、Ｈ、置換されていても良い低級アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ２および（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲからなる群から選択され；
Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアシルであり；
Ｙ１は、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨまたはＳＲ４であり；
各Ｙ２は独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ４であり；
各Ｙ３は独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
塩基（Ｂ）において、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３がＮである場合にはＷ４はＣＨであることはできず；
塩基（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（Ｗ）および（Ｘ）において、Ｗ１がＮである場合にはＷ４はＣＨであることができず；
各Ｒ６は独立に、置換されていても良いアルキル（低級アルキルなど）、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル（ハロゲン化低級アルキルなど）、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、置換されていても良いアルケニル、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、置換されていても良いアルキニル、ハロアルキニル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２またはシアノであり；
各Ｒ７は独立に、ＯＨ、ＯＲ２、置換されていても良いアルキル（低級アルキルなど）、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル（ハロゲン化低級アルキルなど）、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、置換されていても良いアルケニル、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、置換されていても良いアルキニル、ハロアルキニル、置換されていても良い炭素環（好ましくは３〜７員の炭素環）、置換されていても良い複素環（好ましくは１以上のＯ、Ｓおよび／またはＮを有する３〜７員の複素環）、置換されていても良いヘテロアリール（好ましくは１以上のＯ、Ｓおよび／またはＮを有する３〜７員のヘテロ芳香環）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＳＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｓ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｓ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（Ｒ４）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、−Ｏ（アルキニル）、−Ｏ（アラルキル）、−Ｏ（シクロアルキル）、−Ｓ（アシル）、−Ｓ（低級アシル）、−Ｓ（Ｒ４）、−Ｓ（低級アルキル）、−Ｓ（アルケニル）、−Ｓ（アルキニル）、−Ｓ（アラルキル）、−Ｓ（シクロアルキル）、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−ＮＨ（アルケニル）、−ＮＨ（アルキニル）、−ＮＨ（アラルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アシル）２、アジド、シアノ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯまたはハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）であり；
あるいはＲ６とＲ７が一体となって、置換されていても良い炭素環（好ましくは３〜７員の炭素環）または置換されていても良い複素環（好ましくは１以上のＯ、Ｓおよび／またはＮを有する３〜７員の複素環）からなる群から選択されるスピロ化合物を形成していても良く；
各ｍは独立に、０、１または２である。
第４の主たる実施形態では、下記式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
Figure 0006309590
式中、
塩基、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ＊、Ｘ、Ｘ＊、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は上記で定義の通りであり；
１実施形態において、式（ＶＩ）中のＲ８が−ＯＨまたは−ＮＨ２であるのは、Ｘが炭素である場合のみであり；
各Ｒ８およびＲ１１は独立に、水素、置換されていても良いアルキル（低級アルキルなど）、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル（ハロゲン化低級アルキルなど）、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、置換されていても良いアルケニル、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、置換されていても良いアルキニル、ハロアルキニル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、シアノ、ＮＨ−アシルまたはＮ（アシル）２であり；
各Ｒ９およびＲ１０は独立に、水素、ＯＨ、ＯＲ２、置換されていても良いアルキル（低級アルキルなど）、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル（ハロゲン化低級アルキルなど）、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３，２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、置換されていても良いアルケニル、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、置換されていても良いアルキニル、ハロアルキニル、置換されていても良い炭素環（好ましくは３〜７員の炭素環）、置換されていても良い複素環（好ましくは１以上のＯ、Ｓおよび／またはＮを有する３〜７員の複素環）、置換されていても良いヘテロアリール（好ましくは１以上のＯ、Ｓおよび／またはＮを有する３〜７員のヘテロ芳香環）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＳＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｓ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｓ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（Ｒ４）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、−Ｏ（アルキニル）、−Ｏ（アラルキル）、−Ｏ（シクロアルキル）、−Ｓ（アシル）、−Ｓ（低級アシル）、−Ｓ（Ｒ４）、−Ｓ（低級アルキル）、−Ｓ（アルケニル）、−Ｓ（アルキニル）、−Ｓ（アラルキル）、−Ｓ（シクロアルキル）、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−ＮＨ（アルケニル）、−ＮＨ（アルキニル）、−ＮＨ（アラルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アシル）２、アジド、シアノ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯまたはハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）であり；
各ｍは独立に、０、１または２であり；
あるいは、Ｒ６とＲ１０、Ｒ７とＲ９、Ｒ８とＲ７またはＲ９とＲ１１が一体となって、置換されていても良い炭素環（好ましくは３〜７員の炭素環）または置換されていても良い複素環（好ましくは１以上のＯ、Ｓおよび／またはＮを有する３〜７員の複素環）からなる群から選択される架橋化合物を形成していても良く；
あるいは、Ｒ６とＲ７またはＲ９とＲ１０が一体となって、置換されていても良い炭素環（好ましくは３〜７員の炭素環）または置換されていても良い複素環（好ましくは１以上のＯ、Ｓおよび／またはＮを有する３〜７員の複素環）からなる群から選択されるスピロ化合物を形成していても良い。
第５の主たる実施形態では、下記式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（Ｘ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（Ｘ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
Figure 0006309590
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ３およびＸ＊は上記で定義の通りであり；
塩基＊は、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
各Ｒ１２は独立に、置換アルキル（低級アルキルなど）、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル（ハロゲン化低級アルキルなど）、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、置換アルケニル、ハロアルケニル（ただしＢｒ−ビニルではない）、置換アルキニル、ハロアルキニル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２であり；
各Ｒ１３は独立に、置換アルキル（低級アルキルなど）、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル（ハロゲン化低級アルキルなど）、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、置換アルケニル、ハロアルケニル（ただしＢｒ−ビニルではない）、置換アルキニル、ハロアルキニル、置換されていても良い炭素環（好ましくは３〜７員の炭素環）、置換されていても良い複素環（好ましくは１以上のＯ、Ｓおよび／またはＮを有する３〜７員の複素環）、置換されていても良いヘテロアリール（好ましくは１以上のＯ、Ｓおよび／またはＮを有する３〜７員のヘテロ芳香環）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＳＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｓ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｓ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−Ｏ（Ｒ４）、−Ｏ（アルキニル）、−Ｏ（アラルキル）、−Ｏ（シクロアルキル）、−Ｓ（アシル）、−Ｓ（低級アシル）、−Ｓ（Ｒ４）、−Ｓ（低級アルキル）、−Ｓ（アルケニル）、−Ｓ（アルキニル）、−Ｓ（アラルキル）、−Ｓ（シクロアルキル）、−ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ（アルケニル）、−ＮＨ（アルキニル）、−ＮＨ（アラルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯまたはフルオロであり；
あるいはＲ１２とＲ１３が一体となって、置換されていても良い炭素環（好ましくは３〜７員の炭素環）または置換されていても良い複素環（好ましくは１以上のＯ、Ｓおよび／またはＮを有する３〜７員の複素環）からなる群から選択されるスピロ化合物を形成していても良く；
各ｍは独立に、０、１または２である。
第６の主たる実施形態では、下記式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
Figure 0006309590
式中、
あるいは塩基＊は式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）において塩基で置き換わっており；
塩基、塩基＊、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｗ＊、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｘ、Ｘ＊、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は上記で定義の通りであり；
１実施形態において、式（ＸＩ）におけるＲ８が−ＯＨまたは−ＮＨ２であるのは、Ｘが炭素である場合のみであり；
各Ｒ８およびＲ１１は独立に、水素、置換されていても良いアルキル（低級アルキルなど）、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル（ハロゲン化低級アルキルなど）、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、置換されていても良いアルケニル、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、置換されていても良いアルキニル、ハロアルキニル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、シアノ、ＮＨ−アシルまたはＮ（アシル）２であり；
各Ｒ９およびＲ１０は独立に、水素、ＯＨ、ＯＲ２、置換されていても良いアルキル（低級アルキルなど）、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル（ハロゲン化低級アルキルなど）、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、置換されていても良いアルケニル、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、置換されていても良いアルキニル、ハロアルキニル、置換されていても良い炭素環（好ましくは３〜７員の炭素環）、置換されていても良い複素環（好ましくは１以上のＯ、Ｓおよび／またはＮを有する３〜７員の複素環）、置換されていても良いヘテロアリール（好ましくは１以上のＯ、Ｓおよび／またはＮを有する３〜７員のヘテロ芳香環）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＳＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｓ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｓ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（Ｒ４）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、−Ｏ（アルキニル）、−Ｏ（アラルキル）、−Ｏ（シクロアルキル）、−Ｓ（アシル）、−Ｓ（低級アシル）、−Ｓ（Ｒ４）、−Ｓ（低級アルキル）、−Ｓ（アルケニル）、−Ｓ（アルキニル）、−Ｓ（アラルキル）、−Ｓ（シクロアルキル）、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−ＮＨ（アルケニル）、−ＮＨ（アルキニル）、−ＮＨ（アラルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アシル）２、アジド、シアノ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯまたはハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）であり；
各ｍは独立に、０、１または２であり；
あるいはＲ８とＲ１３、Ｒ９とＲ１３、Ｒ９とＲ１１またはＲ１０とＲ１２が一体となって、置換されていても良い炭素環（好ましくは３〜７員の炭素環）または置換されていても良い複素環（好ましくは１以上のＯ、Ｓおよび／またはＮを有する３〜７員の複素環）からなる群から選択される架橋化合物を形成していても良く；
あるいは、Ｒ１２とＲ１３またはＲ９とＲ１０が一体となって、置換されていても良い炭素環（好ましくは３〜７員の炭素環）または置換されていても良い複素環（好ましくは１以上のＯ、Ｓおよび／またはＮを有する３〜７員の複素環）からなる群から選択されるスピロ化合物を形成していても良い。
本発明の特定の態様では、下記式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
Figure 0006309590
式中、
Ｒ３は、Ｈ；モノ−、ジ−およびトリホスフェートまたは安定化ホスフェート；アシル；スルホン酸エステル；置換されていても良いアルキルスルホニル；置換されていても良いアリールスルホニル；脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；およびｉｎ ｖｉｖｏで投与した場合にＲ３が独立にＨまたはモノ−、ジ−もしくはトリホスフェートである化合物を与えることができる製薬上許容される脱離基であり；
Ｘ''は、１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＨ、ＮＲおよびＣＨ２からなる群から選択され、それらのいずれも置換されていても良く、位置が変動して３〜７員環を形成していても良く；
Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアシルであり；
Ｂは、置換されていても良い炭素環（好ましくは３〜７員の炭素環）または置換されていても良い複素環（好ましくは１以上のＯ、Ｓおよび／またはＮを有する３〜７員の複素環）からなる群から選択されるスピロ化合物を示し；
塩基は、下記のものおよびこれらの互変異体からなる群から選択され；
Figure 0006309590
各Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''およびＲ''''は独立に、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、シクロアルキル、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２および（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２からなる群から選択され；
ｍは０または１であり；
ＷはＣ−Ｒ''またはＮであり；
ＴおよびＶは独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｑは、ＣＨ、−ＣＣｌ、−ＣＢｒ、−ＣＦ、−ＣＩ、−ＣＣＮ、−Ｃ−ＣＯＯＨ、−Ｃ−ＣＯＮＨ２またはＮであり；
Ｑ１およびＱ２は独立にＮまたはＣ−Ｒであり；
Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５およびＱ６は独立にＮまたはＣＨである。
本発明の第２の特定の態様では、下記式（ＸＶ）、（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＸＶ）、（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
Figure 0006309590
式中、
ＧおよびＥは独立に、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲおよびＮ−アシルからなる群から選択され；
ｍは０または１であり；
Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアシルであり；
Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''、Ｒ''''およびＲ３および塩基は式（ＸＩＩＩ）について定義の通りである。
あるいは、式（ＸＶＩＩ）の化合物において、ＧおよびＥのうちの多くとも１個がさらに、水素であることができる。
本発明の第３の特定の態様では、下記式（ＸＶＩＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
Figure 0006309590
式中、
Ｍは、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''、Ｒ''''およびＲ３および塩基は式（ＸＩＩＩ）について定義の通りである。
本発明の第４の特定の態様では、下記式（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
Figure 0006309590
式中、
Ａは、置換されていても良い低級アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｍＣＯ−ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ２および（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲからなる群から選択され；
Ｙは、Ｈ、置換されていても良い低級アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ２および（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲからなる群から選択され；
Ｘは、−ＯＨ、置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−シクロアルキル−、Ｏ−アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＣ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ−アシル、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アルケニル、ＮＨ−アルキニル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、Ｓ−アリール、Ｓ−アラルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−シクロアルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＣＯＮＨ−アルケニル、ＣＯＮＨ−アルキニル、ＣＯＮＨ−アラルキル、ＣＯＮＨ−シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ、置換されていても良い３〜７員の炭素環および単独または組み合わせたヘテロ原子として独立にＯ、Ｓおよび／またはＮを有する置換されていても良い３〜７員の複素環からなる群から選択され；
ｍは０または１であり；
Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアシルであり；
Ｒ３は、Ｈ；モノ−、ジ−およびトリ−ホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグ；置換もしくは未置換アルキル；アシル；スルホン酸エステル；置換されていても良いアルキルスルホニル；置換されていても良いアリールスルホニル；脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；およびｉｎ ｖｉｖｏで投与した場合にＲ３が独立にＨまたはモノ−、ジ−もしくはトリホスフェートである化合物を与えることができる製薬上許容される脱離基からなる群から選択され；
塩基が、下記のものからなる群から選択される非天然塩基であり；
Figure 0006309590
各Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''およびＲ''''は独立に、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、シクロアルキル、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２および（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２からなる群から選択され；
ｍは０または１であり；
ＷはＣ−Ｒ''またはＮであり；
ＴおよびＶは独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｑは、ＣＨ、−ＣＣｌ、−ＣＢｒ、−ＣＦ、−ＣＩ、−ＣＣＮ、−Ｃ−ＣＯＯＨ、−Ｃ−ＣＯＮＨ２またはＮであり；
Ｑ１およびＱ２は独立に、ＮまたはＣ−Ｒ''''であり；
Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５およびＱ６は独立に、ＮまたはＣＨであり；
ただし、塩基（ｇ）および（ｉ）において、Ｒ’、Ｒ''''はＨ、ＯＨおよびＮＨ２ではなく；Ｑ、Ｔ、Ｖ、Ｑ２、Ｑ５およびＱ６はＮではない。
１実施形態において、前記アミノ酸残基は式Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）（ＮＲ１３Ｒ１４）のものであり
Ｒ１１はアミノ酸の側鎖であり；プロリンでの場合のように、Ｒ１１はＲ１３と結合して環構造を形成していても良く；あるいは、Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環部分であり；
Ｒ１２は、水素、アルキル（低級アルキルなど）またはアリールであり；
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、水素、アシル（Ｒ１１に結合したアシル誘導体など）またはアルキル（メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど（これらに限定されるものではない））である。
別の好ましい実施形態において、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個がアミノ酸残基であり、好ましくはＬ−バリニルである。
本発明のβ−Ｄ−およびβ−Ｌ−ヌクレオシドは、フラビウィルス科ウィルスポリメラーゼ活性を阻害することができる。本明細書でより詳細に記載されたスクリーニング方法に従って、ヌクレオシドを、それがｉｎ ｖｉｔｒｏでフラビウィルス科ウィルスポリメラーゼ活性を阻害する能力についてスクリーニングすることができる。本明細書に記載のアッセイまたは別の確認アッセイによって化合物を評価することで、活性スペクトラムを容易に測定することができる。
１実施形態では、本明細書でより詳細に述べる方法に従い、ｉｎ ｖｉｔｒｏでウィルスプラーク数を５０％減少させるのに要する化合物濃度（すなわち、化合物のＥＤ５０）によって、抗フラビウィルス科ウィルス化合物の効力を測定する。好ましい実施形態では、プロドラッグ化合物の親化合物は、２５、１５、１０、５または１μＭ未満のＥＣ５０を示す。好ましい実施形態では、その化合物は、各種文献（Ｆｅｒｒａｒｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．， ７３： １６４９−１６５４， １９９９； Ｉｓｈｉｉ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， ２９： １２２７−１２３５， １９９９ ； Ｌｏｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７４： １０８０７−１０８１５， １９９９；またはＹａｍａｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７３： １５４７９−１５４８６， １９９８）に記載のポリメラーゼアッセイに従って測定した場合に１５または１０μＭ未満のＥＣ５０を示す。
別の実施形態では、併用療法および／または交互療法が提供される。併用療法では有効用量の２種以上の薬剤が一緒に投与され、交互療法の際には有効用量の各薬剤を順次投与する。用量は、薬物の吸収速度、失活速度および排泄速度、ならびに当業者には公知の他の要因に応じて決まる。留意すべき点として、用量値は改善すべき状態の重度によっても変わる。さらに留意すべき点として、時間の経過と共に、個々のニーズおよびこの組成物の投与を管理または監督する担当者の専門的判断に従い、特定の投与法および投与計画を、特定の被験者に応じて調節すべきである。
本発明はまた、本明細書に記載のプロドラッグのうちの少なくとも２種類の組合せを提供する。本発明はさらに、フラビウィルス科ウィルスに対して活性を示す第２のヌクレオシド［本明細書で定義のプロドラッグのいずれかの親薬剤、すなわちβ−Ｄ−２’，６’−ジメチル−シチジン、β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−チミジン、β−Ｄ−２’，８’−ジメチル−アデノシン、β−Ｄ−２’，８’−ジメチル−グアノシン、β−Ｄ−２’，６’−ジメチル−５−フルオロシチジンおよび／またはβ−Ｄ−２’，６’−ジメチル−ウリジンなど（これらに限定されるものではない）］との併用または交互使用される前記の２’および３’−プロドラッグのうちの少なくとも一つを提供する。別法として、前記２’または３’−プロドラッグは、１０または１５μＭ未満のＥＣ５０を示す他の抗フラビウィルス科ウィルス剤あるいはそれのプロドラッグまたは製薬上許容される塩と組み合わせて、あるいは交互で投与することができる。
本明細書に開示の化合物と併用可能な抗ウィルス剤の例には、（１）インターフェロンおよび／またはリバビリン；（２）基質系ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬；（３）非基質系阻害薬；（４）チアゾリジン誘導体；（５）チアゾリジン類およびベンズアニリド類；（６）フェナントレンキノン；（７）ＮＳ３阻害薬；（８）ＨＣＶヘリカーゼ阻害薬；（９）ＲＮＡ依存性ＲＮＡ−ポリメラーゼ阻害薬などのポリメラーゼ阻害薬；（１０）アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド類；（１１）ＩＲＥＳ依存性翻訳阻害薬；（１２）ヌクレアーゼ耐性リボザイム；および（１３）フラビウィルス科ウィルスに対して活性を示す他の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明はさらに、インターフェロン、インターロイキンまたはフラビウィルス科ウィルス複製を発現もしくは調節する遺伝子に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド（これらに限定されるものではない）を含むタンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチドまたはγ−グロブリンなどの生体物質のような免疫調節剤その他の医薬活性なウィルス複製調節剤と組み合わせて、あるいはそれと交互に前記プロドラッグを投与する方法も含む。
本発明はさらに、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチドまたはインターフェロンなどの（それに限定されるものではない）γ−グロブリン、インターロイキンまたはフラビウィルス科ウィルス複製を発現または調節する遺伝子に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドなどの生理物質のような免疫調節剤その他の医薬活性なウィルス複製の調節剤との併用または交互使用でプロドラッグを投与する段階を含むものである。
詳細には本発明は、
（ａ）式（ＸＩＩＩ）〜（ＸＸＩＩＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ；
（ｂ）式（ＸＩＩＩ）〜（ＸＸＩＩＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを、製薬上許容される担体または希釈剤とともに含む医薬組成物；
（ｃ）式（ＸＩＩＩ）〜（ＸＸＩＩＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを、１以上の他の有効な抗ウィルス薬とともに、そして適宜に製薬上許容される担体または希釈剤とともに含む医薬組成物；
（ｄ）製薬上許容される担体または希釈剤とともに式（Ｉ）〜（ＸＸＩＩＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含む、宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療用の医薬組成物；
（ｅ）１以上の他の有効な抗ウィルス薬とともに、そして適宜に製薬上許容される担体または希釈剤とともに式（Ｉ）〜（ＸＸＩＩＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含む、宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療用の医薬組成物；
（ｆ）適宜に製薬上許容される担体または希釈剤とともに式（Ｉ）〜（ＸＸＩＩＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含む、宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療方法；
（ｇ）１以上の他の有効な抗ウィルス薬とともに、そして適宜に製薬上許容される担体または希釈剤とともに式（Ｉ）〜（ＸＸＩＩＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含む、宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療方法；
（ｈ）宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療のための、適宜に製薬上許容される担体または希釈剤と組み合わせた式（Ｉ）〜（ＸＸＩＩＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用；
（ｉ）宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療のための、１以上の他の有効な抗ウィルス薬と、そして適宜に製薬上許容される担体または希釈剤とを組み合わせた式（Ｉ）〜（ＸＸＩＩＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用；
（ｊ）宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療用の医薬製造における、適宜に製薬上許容される担体または希釈剤と組み合わせた式（Ｉ）〜（ＸＸＩＩＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用；
（ｋ）宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療用の医薬製造における、１以上の他の有効な抗ウィルス薬と、そして適宜に製薬上許容される担体または希釈剤とを組み合わせた式（Ｉ）〜（ＸＸＩＩＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用
を提供する。
別の実施形態では、２’−または３’−プロドラッグの親ヌクレオシド化合物（すなわち、２’−または３’−開裂可能部分を持たないヌクレオシド）が、フラビウィルス科ウィルス感染、特にはＣ型肝炎感染の治療用に提供される。
本発明のヌクレオシドの非限定的な各種例、ならびに他の公知のヌクレオシド、特にはＦＩＡＵおよびリバビリンの構造を提供する図である。 １’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドのエステル化による２’−プロドラッグの取得に関与する段階の非限定的な例を提供する図である。同じ一般法を用いて、２’および５’−ヒドロキシル基を選択的に保護するか、あるいは２’、３’および５’−ヒドロキシル基を保護して３’−ヒドロキシルを選択的に脱保護することで３’−プロドラッグを得ることができる。 １’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドのエステル化による３’−プロドラッグの取得に関与する段階の非限定的な例を提供する図である。 １’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドのエステル化による２’，３’−プロドラッグの取得に関与する段階の非限定的な例を提供する図である。
本明細書に開示の発明は、ヒトまたは他の宿主動物でのフラビウィルス科ウィルス感染を治療するための化合物、方法、および組成物である。その方法には、有効な抗フラビウィルス科ウィルス治療量の本明細書に記載の１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄ−もしくはβ−Ｌ−ヌクレオシドの２’および／または３’−プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩、誘導体またはそのプロドラッグを、適宜に製薬上許容される担体に含ませて投与する段階がある。本発明の化合物は、抗ウィルス（すなわち、抗ＨＣＶ）活性を有するか、あるいは代謝されるとそのような活性を示す化合物になる。ＨＣＶはフラビウィルス科ウィルスの構成員である。ＨＣＶは、新たな単型属であるヘパシウィルスに分類された。従って１実施形態では、フラビウィルス科はＨＣＶである。別の実施形態では、フラビウィルス科ウィルスはフラビウィルスまたはペスチウィルスである。
１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２’および／または３’−プロドラッグは、２級もしくは３級炭素に対してα位にある２級または３級アルコールのアシル誘導体である。１級アルコールのアシル誘導体である５’−プロドラッグと比較してこれらのプロドラッグは立体障害が大きいため、これらのプロドラッグはｉｎ ｖｉｖｏでの分子の生理的特性を異なった形で変える。１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２’−および３’−プロドラッグが、半減期が長く薬物動態プロファイルが改善された薬剤を提供し得ることが発見されている。
好ましい実施形態での２’または３’−プロドラッグは、開裂可能なアシル基であり、最も詳細には、天然または合成のα、β、γまたはδアミノ酸から製造されるアミノ酸部分である。そのアミノ酸の例としては、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニンおよびヒスチジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい実施形態では前記アミノ酸は、Ｌ−配置のものである。あるいは前記アミノ酸は、アラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプロファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、スレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リジニル、アルギニニル、ヒスチジニル、β−アラニル、β−バリニル、β−ロイシニル、β−イソロイシニル、β−プロリニル、β−フェニルアラニニル、β−トリプトファニル、β−メチオニニル、β−グリシニル、β−セリニル、β−スレオニニル、β−システイニル、β−チロシニル、β−アスパラギニル、β−グルタミニル、β−アスパルトイル、β−グルタロイル、β−リジニル、β−アルギニニルまたはβ−ヒスチジニルの誘導体であることができる。ある特定の実施形態では、前記部分はバリンエステルである。ある特に好ましい化合物は、２’，６’−ジメチル−リボシスチジンの３’−バリンエステルである。
中性塩基およびＨＣｌ塩としての１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの経口での生物学的利用能は、齧歯類およびヒト以外の霊長類では低い。消化管からの吸収もしくは輸送についての１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの他のヌクレオシドまたはヌクレオシド類縁体とのかなりの競合、ならびにその吸収についての他のヌクレオシドまたはヌクレオシド類縁体と１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドとの競合があることが発見されている。経口生物学的利用能を改善し、薬剤−薬剤相互作用の可能性を低くするため、親分子より経口生物学的利用能が高く、併用される他のヌクレオシドまたはヌクレオシド類縁体の生物学的利用能に対する影響が低減される１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２’および３’−プロドラッグを得た。
１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２’、３’および／または５’−モノ、ジまたはトリバリンエステルは、親の１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドより高い経口生物学的利用能を有し、１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドと比較して、併用した場合に他のヌクレオシドまたはヌクレオシド類縁体との相互作用が少ない。
１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２’、３’および／または５’−モノ、ジまたはトリバリンエステルは、消化管粘膜、血液または肝臓での脱エステル化によって、親の１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドに変換され得る。１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２’、３’および／または５’−モノ、ジまたはトリバリンエステルは、経口投与した後、消化管の粘膜でのアミノ酸輸送機能によって、消化管腔から血流中に活発に輸送され得る。それによって、主としてヌクレオシド輸送体機能によって輸送される親の１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドと比較した経口生物学的利用能の上昇が説明される。１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２’、３’および／または５’−モノ、ジまたはトリバリンエステルでは、アミノ酸輸送体機能ではなくヌクレオシド輸送体機能によって輸送される他のヌクレオシドまたはヌクレオシド類縁体との取り込みにおける競争が小さい。１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドのジまたはトリバリンエステルの部分的脱エステルは吸収が完了する前に起こることから、モノまたはジバリンエステルが、アミノ酸輸送体機能を用いて吸収され続ける。従って、吸収または生物学的利用能の改善ならびに血流中への取り込みについての他のヌクレオシドもしくはヌクレオシド類縁体との競合低減という所望の結果を維持することができる。
要約すると本発明には、下記の特徴がある。
（ａ）本明細書に記載の１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２’および／または３’−プロドラッグならびにそれの製薬上許容される塩および組成物；
（ｂ）特にフラビウィルス科ウィルス感染があるかＣ型肝炎による感染の危険性があると診断された個体でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療および／または予防で使用される本明細書に記載の１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２’および／または３’−プロドラッグならびにそれの製薬上許容される塩および組成物；
（ｃ）記載のヌクレオシドの反対のエナンチオマーを実質的に含まない、あるいは他の化学物質から実質的に単離された本明細書に記載の１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２’および／または３’−プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩および組成物。
（ｄ）下記でより詳細に記載の１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２’および／または３’−プロドラッグの製造方法。
（ｅ）製薬上許容される担体または希釈剤とともに、１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２’および／または３’−プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩を含む医薬製剤。
（ｆ）適宜に製薬上許容される担体または希釈剤中に、１以上の他の有効な抗ＨＣＶ薬とともに１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２’および／または３’−プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩を含む医薬製剤。
（ｇ）適宜に製薬上許容される担体または希釈剤中に、異なる１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの親化合物とともに、１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２’および／または３’−プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩を含む医薬製剤。
（ｈ）有効量の１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２’および／または３’−プロドラッグ、それの製薬上許容される塩または組成物を投与する段階を有する、フラビウィルス科ウィルスに感染する宿主の治療および／または予防方法。
（ｉ）１以上の有効な抗ＨＣＶ薬との併用および／または交互投与で、有効量の１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２’および／または３’−プロドラッグ、それの製薬上許容される塩または組成物を投与する段階を有する、フラビウィルス科ウィルスに感染する宿主の治療および／または予防方法。
（ｊ）異なる１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの親化合物とともに、有効量の１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２’および／または３’−プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩または組成物を投与する段階を有する、フラビウィルス科ウィルスに感染する宿主の治療および／または予防方法。
（ｋ）有効量のβ−Ｄ−２’−メチル−シチジンの２’および／または３’−プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩または組成物を投与する段階を有する、フラビウィルス科ウィルスに感染する宿主の治療および／または予防方法。
（ｌ）有効量のβ−Ｄ−２’−メチル−シチジンの２’−バリルまたはアセチルエステルあるいはそれの製薬上許容される塩または組成物を投与する段階を有する、フラビウィルス科ウィルスに感染する宿主の治療および／または予防方法。
（ｍ）宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療および／または予防における、１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２’および／または３’−プロドラッグならびにそれの製薬上許容される塩および組成物の使用。
（ｎ）宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療および／または予防における、１以上の他の有効な抗ＨＣＶ薬との併用および／または交互使用での１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２’および／または３’−プロドラッグ、それの製薬上許容される塩または組成物の使用。
（ｏ）宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療および／または予防における、異なる１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの親化合物と組み合わせた１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２’および／または３’−プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩または組成物の使用。
（ｐ）宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療および／または予防における、β−Ｄ−２’−メチル−シチジンの２’および／または３’−プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩または組成物の使用。
（ｑ）宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療および／または予防における、β−Ｄ−２’−メチル−シチジンの３’−バリルまたはアセチルエステルあるいはそれの製薬上許容される塩または組成物の使用。
（ｒ）フラビウィルス科ウィルス感染の治療および／または予防用の医薬製造における、１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２’および／または３’−プロドラッグならびにそれの製薬上許容される塩および組成物の使用。
（ｓ）宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療および／または予防用の医薬製造における、１以上の有効な抗ＨＣＶ薬との併用および／または交互使用での、１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２’および／または３’−プロドラッグ、それの製薬上許容される塩または組成物の使用。
（ｔ）宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療および／または予防用の医薬製造における、異なる１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの親化合物と組み合わせた１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２’および／または３’−プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩または組成物の使用。
（ｕ）宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療および／または予防用の医薬製造における、β−Ｄ−２’−メチル−シチジンの２’および／または３’−プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩または組成物の使用。
（ｖ）宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療および／または予防用の医薬製造における、β−Ｄ−２’−メチル−シチジンの２’−バリルまたはアセチルエステルあるいはそれの製薬上許容される塩または組成物の使用。
本発明の範囲に含まれるフラビウィルス科ウィルスについては、文献で考察されている（Ｆｉｅｌｄｓ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ， Ｅｄｉｔｏｒｓ： Ｆｉｅｌｄｓ， Ｂ． Ｎ．， Ｋｎｉｐｅ， Ｄ． Ｍ．， ａｎｄ Ｈｏｗｌｅｙ， Ｐ． Ｍ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ， Ｃｈａｐｔｅｒ ３１， １９９６）。本発明の特定の実施形態では、フラビウィルス科ウィルスはＨＣＶである。本発明の別の 実施形態では、フラビウィルス科ウィルスはフラビウィルスまたはペスチウィルスである。具体的なフラビウィルス類には、アブセッタロフ（Ａｂｓｅｔｔａｒｏｖ）、アルフイ（Ａｌｆｕｙ）、アポイ（Ａｐｏｉ）、アロア（Ａｒｏａ）、バガザ（Ｂａｇａｚａ）、バンジ（Ｂａｎｚｉ）、ボーボー（Ｂｏｕｂｏｕｉ）、ブッスクアラ（Ｂｕｓｓｕｑｕａｒａ）、カシパコア（Ｃａｃｉｐａｃｏｒｅ）、カレー島（Ｃａｒｅｙ Ｉｓｌａｎｄ）、ダカールコウモリ（Ｄａｋａｒ ｂａｔ）、１型デング熱、２型デング熱、３型デング熱、４型デング熱、エッジヒル（Ｅｄｇｅ Ｈｉｌｌ）、エンテベコウモリ（Ｅｎｔｅｂｂｅ ｂａｔ）、ガジェッツガリー（Ｇａｄｇｅｔｓ Ｇｕｌｌｙ）、ハンザロバ（Ｈａｎｚａｌｏｖａ）、ヒプル（Ｈｙｐｒ）、イレウス（Ｉｌｈｅｕｓ）、イスラエル七面鳥髄膜脳炎、日本脳炎、ジュグラ（Ｊｕｇｒａ）、ジュチアパ（Ｊｕｔｉａｐａ）、カダム（Ｋａｄａｍ）、カルシ（Ｋａｒｓｈｉ）、ケドウゴウ（Ｋｅｄｏｕｇｏｕ）、ココベラ（Ｋｏｋｏｂｅｒａ）、コウタンゴ（Ｋｏｕｔａｎｇｏ）、クムリンゲ（Ｋｕｍｌｉｎｇｅ）、クンジン（Ｋｕｎｊｉｎ）、キャサヌール森林病、ランガート（Ｌａｎｇａｔ）、跳躍病、ミーバン（Ｍｅａｂａｎ）、モドク（Ｍｏｄｏｃ）、モンタナミオティス白質脳炎、マリーバレー（Ｍｕｒｒａｙ ｖａｌｌｅｙ）脳炎、ナランジャル（Ｎａｒａｎｊａｌ）、ネギシ（Ｎｅｇｉｓｈｉ）、ヌタヤ（Ｎｔａｙａ）、Ｏｍｓｋ出血熱、プノンペンコウモリ、ポーワッサン、リオブラボー、ロシオ（Ｒｏｃｉｏ）、ロイヤルファーム（Ｒｏｙａｌ Ｆａｒｍ）、ロシア春夏脳炎、サボヤ（Ｓａｂｏｙａ）、セントルイス脳炎、サルビエヤ（Ｓａｌ Ｖｉｅｊａ）、サンペルリタ（Ｓａｎ Ｐｅｒｌｉｔａ）、ソーマレズリーフ、セピク（Ｓｅｐｉｋ）、ソクルク（Ｓｏｋｕｌｕｋ）、スポンドウェニ（Ｓｐｏｎｄｗｅｎｉ）、ストラトフォード、テンブス（Ｔｅｍｂｕｓｕ）、チュレニー（Ｔｙｕｌｅｎｉｙ）、ウガンダＳ、ウスツ（Ｕｓｕｔｕ）、ウェセルスブロン（Ｗｅｓｓｅｌｓｂｒｏｎ）、西ナイル、ヤウンデ、黄熱病およびジカなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の範囲に含まれるペスチウィルスについては、文献に考察がある（Ｆｉｅｌｄｓ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ， Ｅｄｉｔｏｒｓ： Ｆｉｅｌｄｓ， Ｂ． Ｎ．， Ｋｎｉｐｅ， Ｄ． Ｍ．， ａｎｄ Ｈｏｗｌｅｙ， Ｐ． Ｍ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ， Ｃｈａｐｔｅｒ ３３， １９９６）。具体的なペスチウィルスには、ウシウィルス性下痢症ウィルス（「ＢＶＤＶ」）、古典的な豚コレラウィルス（「ＣＳＦＶ」、豚コレラウィルスとも称される）およびボーダー病ウィルス（「ＢＤＶ」）などがあるが、これらに限定されるものではない。
Ｉ．活性化合物
第１の主たる実施形態では、下記式（Ｉ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（Ｉ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
Figure 0006309590
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、ホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど）；直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）；アシル（低級アシルなど）；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；ならびにアミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ ｖｉｖｏで投与した場合にＲ１、Ｒ２および／またはＲ３が独立にＨまたはホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートなど）である化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；１実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３はホスフェート（モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）ではなく；
Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個が水素ではなく；
Ｙ１は、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨまたはＳＲ４であり；
Ｘ１は、直鎖、分岐または環状の置換されていても良いアルキル、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、ＣＨ２ＯＨ、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−Ｏアルコキシアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＣＮ、Ｎ３、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨまたはＳＲ５であり；
Ｘ２は、Ｈ、直鎖、分岐または環状の置換されていても良いアルキル、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、ＣＨ２ＯＨ、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−Ｏアルコキシアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＣＮ、Ｎ３、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨまたはＳＲ５であり；
各Ｙ３は独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
各Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、アシル（低級アシルなど）、アルキル（メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど（これらに限定されるものではない））、低級アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルである。
ある好ましい下位実施形態では、
Ｒ１がＨまたはホスフェート（好ましくはＨ）であり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、Ｈ、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり；Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つがアシルまたはアミノ酸残基であり；
Ｘ１が、ＣＨ３、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｘ２が、ＨまたはＮＨ２であり；
Ｙが、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＮＨ２またはＯＨである、式（Ｉ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（Ｉ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
第２の主たる実施形態では、下記式（ＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
Figure 0006309590
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ３、Ｘ１およびＸ２は上記で定義の通りである。
ある好ましい下位実施形態では、
Ｒ１がＨまたはホスフェート（好ましくはＨ）であり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、Ｈ、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり；Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つがアシルまたはアミノ酸残基であり；
Ｘ１がＣＨ３、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｘ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＨ３であり；
Ｙが水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＮＨ２またはＯＨである、式（ＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
第３の主たる実施形態では、下記式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
Figure 0006309590
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｙ１およびＸ２は上記で定義の通りであり；
塩基は下記のものから選択され；
Figure 0006309590
Figure 0006309590
Figure 0006309590
Figure 0006309590
Figure 0006309590
Figure 0006309590
Figure 0006309590
各Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は独立に、Ｎ、ＣＨ、ＣＦ、ＣＩ、ＣＢｒ、ＣＣｌ、ＣＣＮ、ＣＣＨ３、ＣＣＦ３、ＣＣＨ２ＣＨ３、ＣＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＣ（Ｏ）ＯＨ、ＣＣ（Ｏ）ＯＲ４またはＣＸ３であり；
各Ｗ＊は独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ４であり；
塩基（Ｂ）において、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３がＮである場合にはＷ４はＣＨであることはできず；
塩基（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（Ｗ）および（Ｘ）において、Ｗ１がＮである場合にはＷ４はＣＨであることができず；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｃ（Ｙ３）２、ＣＨＣＮ、Ｃ（ＣＮ）２、ＣＨＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり；
Ｘ＊は、ＣＨ、ＣＦ、ＣＹ３またはＣＲ４であり；
各Ｘ３は独立に、直鎖、分岐または環状の置換されていても良いアルキル（低級アルキルなど）、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル（ハロゲン化低級アルキルなど）、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、置換されていても良いアルケニル、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、置換されていても良いアルキニル、ハロアルキニル、Ｎ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、ＯＨ、ＯＲ４、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、−Ｏ（アルキニル）、−Ｏ（アラルキル）、−Ｏ（シクロアルキル）、−Ｓ（アシル）、−Ｓ（低級アシル）、−Ｓ（Ｒ４）、−Ｓ（低級アルキル）、−Ｓ（アルケニル）、−Ｓ（アルキニル）、−Ｓ（アラルキル）、−Ｓ（シクロアルキル）、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−ＮＨ（アルケニル）、−ＮＨ（アルキニル）、−ＮＨ（アラルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アシル）２であり；
各Ｙ２は独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ４であり；
各Ｙ３は独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
各Ｒ６は独立に、置換されていても良いアルキル（低級アルキルなど）、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル（ハロゲン化低級アルキルなど）、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、置換されていても良いアルケニル、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、置換されていても良いアルキニル、ハロアルキニル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２またはシアノであり；
各Ｒ７は独立に、ＯＨ、ＯＲ２、置換されていても良いアルキル（低級アルキルなど）、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル（ハロゲン化低級アルキルなど）、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、置換されていても良いアルケニル、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、置換されていても良いアルキニル、ハロアルキニル、置換されていても良い炭素環（好ましくは３〜７員の炭素環）、置換されていても良い複素環（好ましくは１以上のＯ、Ｓおよび／またはＮを有する３〜７員の複素環）、置換されていても良いヘテロアリール（好ましくは１以上のＯ、Ｓおよび／またはＮを有する３〜７員のヘテロ芳香環）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＳＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｓ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｓ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（Ｒ４）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、−Ｏ（アルキニル）、−Ｏ（アラルキル）、−Ｏ（シクロアルキル）、−Ｓ（アシル）、−Ｓ（低級アシル）、−Ｓ（Ｒ４）、−Ｓ（低級アルキル）、−Ｓ（アルケニル）、−Ｓ（アルキニル）、−Ｓ（アラルキル）、−Ｓ（シクロアルキル）、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−ＮＨ（アルケニル）、−ＮＨ（アルキニル）、−ＮＨ（アラルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アシル）２、アジド、シアノ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯまたはハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）であり；
あるいはＲ６とＲ７が一体となって、置換されていても良い炭素環（好ましくは３〜７員の炭素環）または置換されていても良い複素環（好ましくは１以上のＯ、Ｓおよび／またはＮを有する３〜７員の複素環）からなる群から選択されるスピロ化合物を形成していても良く；
各ｍは独立に、０、１または２である。
第１の下位実施形態では、
Ｒ１がＨまたはホスフェート（好ましくはＨ）であり；
Ｒ２およびＲ３が独立にＨ、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり；Ｒ２とＲ３のうちの少なくとも一つがアシルまたはアミノ酸残基であり；
Ｗ４がＣＸ３であり；
Ｘ３がＣＨ３、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ６がアルキルであり；
ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、あるいは有効治療量の式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
第２の下位実施形態では、
Ｒ１がＨまたはホスフェート（好ましくはＨ）であり；
Ｒ２およびＲ３が独立にＨ、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり；Ｒ２とＲ３のうちの少なくとも一つがアミノ酸残基であり；
Ｗ４がＣＸ３であり；
Ｘ３がＣＨ３、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ６がアルキルであり；
ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、あるいは有効治療量の式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
第３の下位実施形態では、
Ｒ１がＨまたはホスフェート（好ましくはＨ）であり；
Ｒ２およびＲ３が独立にＨ、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり；Ｒ２とＲ３のうちの少なくとも一つがアシルまたはアミノ酸残基であり；
Ｗ４がＣＸ３であり；
Ｘ３がＣＨ３、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ６がアルキルであり；
ＸがＯである式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、あるいは有効治療量の式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
さらにより好ましい下位実施形態では、下記式（ＩＶ（ａ））の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＩＶ（ａ））の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
Figure 0006309590
式中、
塩基は、上記で定義の通りであり、アミンまたはシクロプロピル（例：２−アミノ、２，６−ジアミノまたはシクロプロピルグアノシン）で置換されていても良く；
Ｒ７はハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり、ただし好ましくはＦであり；
Ｒ１は、Ｈ；ホスフェート（モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ ｖｉｖｏで投与した場合にＲ１またはＲ２が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基である。１実施形態において、Ｒ２はホスフェート（モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）ではなく；Ｒ２はホスフェート（モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ ｖｉｖｏで投与した場合にＲ１またはＲ２が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基である。１実施形態において、Ｒ２はホスフェート（モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）ではない。
第４の主たる実施形態では、下記式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
Figure 0006309590
式中、
塩基、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｗ＊、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｘ、Ｘ＊、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は上記で定義の通りであり；
１実施形態において、式（ＶＩ）中のＲ８が−ＯＨまたは−ＮＨ２であるのは、Ｘが炭素である場合のみであり；
各Ｒ８およびＲ１１は独立に、水素、置換されていても良いアルキル（低級アルキルなど）、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル（ハロゲン化低級アルキルなど）、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、置換されていても良いアルケニル、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、置換されていても良いアルキニル、ハロアルキニル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、シアノ、ＮＨ−アシルまたはＮ（アシル）２であり；
各Ｒ９およびＲ１０は独立に、水素、ＯＨ、ＯＲ２、置換されていても良いアルキル（低級アルキルなど）、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル（ハロゲン化低級アルキルなど）、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３，２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、置換されていても良いアルケニル、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、置換されていても良いアルキニル、ハロアルキニル、置換されていても良い炭素環（好ましくは３〜７員の炭素環）、置換されていても良い複素環（好ましくは１以上のＯ、Ｓおよび／またはＮを有する３〜７員の複素環）、置換されていても良いヘテロアリール（好ましくは１以上のＯ、Ｓおよび／またはＮを有する３〜７員のヘテロ芳香環）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＳＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｓ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｓ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（Ｒ４）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、−Ｏ（アルキニル）、−Ｏ（アラルキル）、−Ｏ（シクロアルキル）、−Ｓ（アシル）、−Ｓ（低級アシル）、−Ｓ（Ｒ４）、−Ｓ（低級アルキル）、−Ｓ（アルケニル）、−Ｓ（アルキニル）、−Ｓ（アラルキル）、−Ｓ（シクロアルキル）、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−ＮＨ（アルケニル）、−ＮＨ（アルキニル）、−ＮＨ（アラルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アシル）２、アジド、シアノ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯまたはハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）であり；
各ｍは独立に、０、１または２であり；
あるいは、Ｒ６とＲ１０、Ｒ７とＲ９、Ｒ８とＲ７またはＲ９とＲ１１が一体となって、置換されていても良い炭素環（好ましくは３〜７員の炭素環）または置換されていても良い複素環（好ましくは１以上のＯ、Ｓおよび／またはＮを有する３〜７員の複素環）からなる群から選択される架橋化合物を形成していても良く；
あるいは、Ｒ６とＲ７またはＲ９とＲ１０が一体となって、置換されていても良い炭素環（好ましくは３〜７員の炭素環）または置換されていても良い複素環（好ましくは１以上のＯ、Ｓおよび／またはＮを有する３〜７員の複素環）からなる群から選択されるスピロ化合物を形成していても良い。
特に好ましい実施形態では、
・Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；および／または
・各Ｒ６が独立に、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ４）２または（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４であり；および／または
・各Ｒ７が独立に、−ＯＨ、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−シクロアルキル−、Ｏ−アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＣ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ−アシル、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アルケニル、ＮＨ−アルキニル、ＮＨ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、Ｓ−アラルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−シクロアルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＣＯＮＨ−アルケニル、ＣＯＮＨ−アルキニル、ＣＯＮＨ−アラルキル、ＣＯＮＨ−シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４、置換されていても良い３〜７員の炭素環、および独立に単独もしくは組合せでのヘテロ原子としてのＯ、Ｓおよび／またはＮを有する置換されていても良い３〜７員の複素環であり；および／または
・各Ｒ９が独立に、水素、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−シクロアルキル−、Ｏ−アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＣ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ−アシル、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アルケニル、ＮＨ−アルキニル、ＮＨ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、Ｓ−アラルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−シクロアルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＣＯＮＨ−アルケニル、ＣＯＮＨ−アルキニル、ＣＯＮＨ−アラルキル、ＣＯＮＨ−シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４、置換されていても良い３〜７員の炭素環、および独立に単独もしくは組合せでのヘテロ原子としてのＯ、Ｓおよび／またはＮを有する置換されていても良い３〜７員の複素環であり；および／または
・各Ｒ１０が独立に、水素、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃ１、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ４）２または（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４であり；および／または
・各Ｒ８およびＲ１１が独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｎ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４およびＮ−アシルであり；および／または
・各ｍが独立に、０または１であり；および／または
塩基が、下記のものおよびこれらの互変異体のいずれかから選択され；
Figure 0006309590
各Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''およびＲ''''が独立に、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、シクロアルキル、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２および（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２からなる群から選択され；
Ｗは、Ｃ−Ｒ''またはＮであり；
ＴおよびＶは独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｑは、ＣＨ、−ＣＣｌ、−ＣＢｒ、−ＣＦ、−ＣＩ、−ＣＣＮ、−Ｃ−ＣＯＯＨ、−Ｃ−ＣＯＮＨ２またはＮであり；
Ｑ１およびＱ２は独立に、ＮまたはＣ−Ｒであり；
Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアシルであり；
Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５およびＱ６は独立に、ＮまたはＣＨである、式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
特に好ましい別の実施形態では、
・Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；および／または
・Ｒ６とＲ７が一体となって、１以上のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する置換されていても良い３〜７員のスピロ炭素環または複素環化合物からなる群から選択されるスピロ化合物を形成しており；前記ヘテロ原子は独立に、単独でまたは互いに組み合わされた形態であり；および／または
・各Ｒ９が独立に、水素、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−シクロアルキル−、Ｏ−アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＣ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ−アシル、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アルケニル、ＮＨ−アルキニル、ＮＨ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、Ｓ−アラルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−シクロアルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＣＯＮＨ−アルケニル、ＣＯＮＨ−アルキニル、ＣＯＮＨ−アラルキル、ＣＯＮＨ−シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４、置換されていても良い３〜７員の炭素環、および独立に単独もしくは組合せでのヘテロ原子としてのＯ、Ｓおよび／またはＮを有する置換されていても良い３〜７員の複素環であり；および／または
・各Ｒ１０が独立に、水素、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃ１、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ４）２または（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４であり；および／または
・各Ｒ８およびＲ１１が独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｎ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４およびＮ−アシルであり；および／または
・各ｍが独立に、０または１であり；および／または
塩基が、下記のものおよびこれらの互変異体のいずれかから選択され；
Figure 0006309590
各Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''およびＲ''''が独立に、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、シクロアルキル、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２および（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２からなる群から選択され；
Ｗは、Ｃ−Ｒ''またはＮであり；
ＴおよびＶは独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｑは、ＣＨ、−ＣＣｌ、−ＣＢｒ、−ＣＦ、−ＣＩ、−ＣＣＮ、−Ｃ−ＣＯＯＨ、−Ｃ−ＣＯＮＨ２またはＮであり；
Ｑ１およびＱ２は独立に、ＮまたはＣ−Ｒであり；
Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアシルであり；
Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５およびＱ６は独立に、ＮまたはＣＨである、式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
別の特に好ましい実施形態では、
・Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；および／または
・各Ｒ６が独立に、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ４）２または（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４であり；および／または
・各Ｒ７が独立に、−ＯＨ、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−シクロアルキル−、Ｏ−アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＣ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ−アシル、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アルケニル、ＮＨ−アルキニル、ＮＨ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、Ｓ−アラルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−シクロアルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＣＯＮＨ−アルケニル、ＣＯＮＨ−アルキニル、ＣＯＮＨ−アラルキル、ＣＯＮＨ−シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４、置換されていても良い３〜７員の炭素環、および独立に単独もしくは組合せでのヘテロ原子としてのＯ、Ｓおよび／またはＮを有する置換されていても良い３〜７員の複素環であり；および／または
・Ｒ９とＲ１０が一体となって、１以上のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する置換されていても良い３〜７員のスピロ炭素環または複素環化合物からなる群から選択されるスピロ化合物を形成しており；前記ヘテロ原子は独立に、単独でまたは互いに組み合わされた形態であり；および／または
・各Ｒ８およびＲ１１が独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｎ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４およびＮ−アシルであり；および／または
・各ｍが独立に、０または１であり；および／または
塩基が、下記のものおよびこれらの互変異体のいずれかから選択され；
Figure 0006309590
各Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''およびＲ''''が独立に、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、シクロアルキル、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２および（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２からなる群から選択され；
Ｗは、Ｃ−Ｒ''またはＮであり；
ＴおよびＶは独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｑは、ＣＨ、−ＣＣｌ、−ＣＢｒ、−ＣＦ、−ＣＩ、−ＣＣＮ、−Ｃ−ＣＯＯＨ、−Ｃ−ＣＯＮＨ２またはＮであり；
Ｑ１およびＱ２は独立に、ＮまたはＣ−Ｒであり；
Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアシルであり；
Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５およびＱ６は独立に、ＮまたはＣＨである、式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ、ならびに有効治療量の式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
別の特に好ましい実施形態では、
・Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；および／または
・Ｒ６とＲ７が一体となって、１以上のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する置換されていても良い３〜７員のスピロ炭素環または複素環化合物からなる群から選択されるスピロ化合物を形成しており；前記ヘテロ原子は独立に、単独でまたは互いに組み合わされた形態であり；および／または
・Ｒ９とＲ１０が一体となって、１以上のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する置換されていても良い３〜７員のスピロ炭素環または複素環化合物からなる群から選択されるスピロ化合物を形成しており；前記ヘテロ原子は独立に、単独でまたは互いに組み合わされた形態であり；および／または
・各Ｒ８およびＲ１１が独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｎ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４およびＮ−アシルであり；および／または
・各ｍが独立に、０または１であり；および／または
塩基が、下記のものおよびこれらの互変異体のいずれかから選択され；
Figure 0006309590
各Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''およびＲ''''が独立に、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、シクロアルキル、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２および（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２からなる群から選択され；
Ｗは、Ｃ−Ｒ''またはＮであり；
ＴおよびＶは独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｑは、ＣＨ、−ＣＣｌ、−ＣＢｒ、−ＣＦ、−ＣＩ、−ＣＣＮ、−Ｃ−ＣＯＯＨ、−Ｃ−ＣＯＮＨ２またはＮであり；
Ｑ１およびＱ２は独立に、ＮまたはＣ−Ｒであり；
Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアシルであり；
Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５およびＱ６は独立に、ＮまたはＣＨである、式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
特に好ましい実施形態では、
・Ｘが、ＣＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｃ（Ｙ３）２、ＣＨＣＮ、Ｃ（ＣＮ）２、ＣＨＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり；および／または
・各Ｒ６が独立に、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ４）２または（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４であり；および／または
・各Ｒ７が独立に、−ＯＨ、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−シクロアルキル−、Ｏ−アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＣ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ−アシル、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アルケニル、ＮＨ−アルキニル、ＮＨ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、Ｓ−アラルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−シクロアルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＣＯＮＨ−アルケニル、ＣＯＮＨ−アルキニル、ＣＯＮＨ−アラルキル、ＣＯＮＨ−シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４、置換されていても良い３〜７員の炭素環、および独立に単独もしくは組合せでのヘテロ原子としてのＯ、Ｓおよび／またはＮを有する置換されていても良い３〜７員の複素環であり；および／または
・各Ｒ９が独立に、水素、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−シクロアルキル−、Ｏ−アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＣ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ−アシル、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アルケニル、ＮＨ−アルキニル、ＮＨ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、Ｓ−アラルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−シクロアルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＣＯＮＨ−アルケニル、ＣＯＮＨ−アルキニル、ＣＯＮＨ−アラルキル、ＣＯＮＨ−シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４、置換されていても良い３〜７員の炭素環、および独立に単独もしくは組合せでのヘテロ原子としてのＯ、Ｓおよび／またはＮを有する置換されていても良い３〜７員の複素環であり；および／または
・各Ｒ１０が独立に、水素、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃ１、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ４）２または（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４であり；および／または
・各Ｒ８およびＲ１１が独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｎ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４およびＮ−アシルであり；および／または
・各ｍが独立に、０または１であり；および／または
塩基が、下記のものおよびこれらの互変異体のいずれかから選択され；
Figure 0006309590
各Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''およびＲ''''が独立に、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、シクロアルキル、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２および（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２からなる群から選択され；
Ｗは、Ｃ−Ｒ''またはＮであり；
ＴおよびＶは独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｑは、ＣＨ、−ＣＣｌ、−ＣＢｒ、−ＣＦ、−ＣＩ、−ＣＣＮ、−Ｃ−ＣＯＯＨ、−Ｃ−ＣＯＮＨ２またはＮであり；
Ｑ１およびＱ２は独立に、ＮまたはＣ−Ｒであり；
Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５およびＱ６は独立に、ＮまたはＣＨである、式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
特に好ましい別の実施形態では、
・Ｘが、ＣＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｃ（Ｙ３）２、ＣＨＣＮ、Ｃ（ＣＮ）２、ＣＨＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり；および／または
・Ｒ６とＲ７が一体となって、１以上のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する置換されていても良い３〜７員のスピロ炭素環または複素環化合物からなる群から選択されるスピロ化合物を形成しており；前記ヘテロ原子は独立に、単独でまたは互いに組み合わされた形態であり；および／または
・各Ｒ９が独立に、水素、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−シクロアルキル−、Ｏ−アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＣ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ−アシル、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アルケニル、ＮＨ−アルキニル、ＮＨ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、Ｓ−アラルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−シクロアルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＣＯＮＨ−アルケニル、ＣＯＮＨ−アルキニル、ＣＯＮＨ−アラルキル、ＣＯＮＨ−シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４、置換されていても良い３〜７員の炭素環、および独立に単独もしくは組合せでのヘテロ原子としてのＯ、Ｓおよび／またはＮを有する置換されていても良い３〜７員の複素環であり；および／または
・各Ｒ１０が独立に、水素、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃ１、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ４）２または（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４であり；および／または
・各Ｒ８およびＲ１１が独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｎ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４およびＮ−アシルであり；および／または
・各ｍが独立に、０または１であり；および／または
塩基が、下記のものおよびこれらの互変異体のいずれかから選択され；
Figure 0006309590
各Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''およびＲ''''が独立に、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、シクロアルキル、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２および（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２からなる群から選択され；
Ｗは、Ｃ−Ｒ''またはＮであり；
ＴおよびＶは独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｑは、ＣＨ、−ＣＣｌ、−ＣＢｒ、−ＣＦ、−ＣＩ、−ＣＣＮ、−Ｃ−ＣＯＯＨ、−Ｃ−ＣＯＮＨ２またはＮであり；
Ｑ１およびＱ２は独立に、ＮまたはＣ−Ｒであり；
Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアシルであり；
Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５およびＱ６は独立に、ＮまたはＣＨである、式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
別の特に好ましい実施形態では、
・Ｘが、ＣＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｃ（Ｙ３）２、ＣＨＣＮ、Ｃ（ＣＮ）２、ＣＨＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり；および／または
・各Ｒ６が独立に、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ４）２または（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４であり；および／または
・各Ｒ７が独立に、−ＯＨ、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−シクロアルキル−、Ｏ−アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＣ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ−アシル、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アルケニル、ＮＨ−アルキニル、ＮＨ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、Ｓ−アラルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−シクロアルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＣＯＮＨ−アルケニル、ＣＯＮＨ−アルキニル、ＣＯＮＨ−アラルキル、ＣＯＮＨ−シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４、置換されていても良い３〜７員の炭素環、および独立に単独もしくは組合せでのヘテロ原子としてのＯ、Ｓおよび／またはＮを有する置換されていても良い３〜７員の複素環であり；および／または
・Ｒ９とＲ１０が一体となって、１以上のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する置換されていても良い３〜７員のスピロ炭素環または複素環化合物からなる群から選択されるスピロ化合物を形成しており；前記ヘテロ原子は独立に、単独でまたは互いに組み合わされた形態であり；および／または
・各Ｒ８およびＲ１１が独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｎ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４およびＮ−アシルであり；および／または
・各ｍが独立に、０または１であり；および／または
塩基が、下記のものおよびこれらの互変異体のいずれかから選択され；
Figure 0006309590
各Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''およびＲ''''が独立に、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、シクロアルキル、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２および（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２からなる群から選択され；
Ｗは、Ｃ−Ｒ''またはＮであり；
ＴおよびＶは独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｑは、ＣＨ、−ＣＣｌ、−ＣＢｒ、−ＣＦ、−ＣＩ、−ＣＣＮ、−Ｃ−ＣＯＯＨ、−Ｃ−ＣＯＮＨ２またはＮであり；
Ｑ１およびＱ２は独立に、ＮまたはＣ−Ｒであり；
Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアシルであり；
Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５およびＱ６は独立に、ＮまたはＣＨである、式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
別の特に好ましい実施形態では、
・Ｘが、ＣＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｃ（Ｙ３）２、ＣＨＣＮ、Ｃ（ＣＮ）２、ＣＨＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり；および／または
・Ｒ６とＲ７が一体となって、１以上のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する置換されていても良い３〜７員のスピロ炭素環または複素環化合物からなる群から選択されるスピロ化合物を形成しており；前記ヘテロ原子は独立に、単独でまたは互いに組み合わされた形態であり；および／または
・Ｒ９とＲ１０が一体となって、１以上のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する置換されていても良い３〜７員のスピロ炭素環または複素環化合物からなる群から選択されるスピロ化合物を形成しており；前記ヘテロ原子は独立に、単独でまたは互いに組み合わされた形態であり；および／または
・各Ｒ８およびＲ１１が独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｎ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４およびＮ−アシルであり；および／または
・各ｍが独立に、０または１であり；および／または
塩基が、下記のものおよびこれらの互変異体のいずれかから選択され；
Figure 0006309590
各Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''およびＲ''''が独立に、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、シクロアルキル、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２および（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２からなる群から選択され；
Ｗは、Ｃ−Ｒ''またはＮであり；
ＴおよびＶは独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｑは、ＣＨ、−ＣＣｌ、−ＣＢｒ、−ＣＦ、−ＣＩ、−ＣＣＮ、−Ｃ−ＣＯＯＨ、−Ｃ−ＣＯＮＨ２またはＮであり；
Ｑ１およびＱ２は独立に、ＮまたはＣ−Ｒであり；
Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアシルであり；
Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５およびＱ６は独立に、ＮまたはＣＨである、式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
特に好ましい実施形態では、
・Ｘ＊が、ＣＨ、ＣＦ、ＣＹ３またはＣＲ４であり；および／または
・各Ｒ６が独立に、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ４）２または（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４であり；および／または
・各Ｒ７が独立に、−ＯＨ、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−シクロアルキル−、Ｏ−アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＣ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ−アシル、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アルケニル、ＮＨ−アルキニル、ＮＨ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、Ｓ−アラルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−シクロアルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＣＯＮＨ−アルケニル、ＣＯＮＨ−アルキニル、ＣＯＮＨ−アラルキル、ＣＯＮＨ−シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４、置換されていても良い３〜７員の炭素環、および独立に単独もしくは組合せでのヘテロ原子としてのＯ、Ｓおよび／またはＮを有する置換されていても良い３〜７員の複素環であり；および／または
・各Ｒ９が独立に、水素、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−シクロアルキル−、Ｏ−アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＣ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ−アシル、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アルケニル、ＮＨ−アルキニル、ＮＨ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、Ｓ−アラルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−シクロアルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＣＯＮＨ−アルケニル、ＣＯＮＨ−アルキニル、ＣＯＮＨ−アラルキル、ＣＯＮＨ−シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４、置換されていても良い３〜７員の炭素環、および独立に単独もしくは組合せでのヘテロ原子としてのＯ、Ｓおよび／またはＮを有する置換されていても良い３〜７員の複素環であり；および／または
・各Ｒ１０が独立に、水素、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃ１、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ４）２または（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４であり；および／または
・各Ｒ８およびＲ１１が独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｎ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４およびＮ−アシルであり；および／または
・各ｍが独立に、０または１であり；および／または
塩基が、下記のものおよびこれらの互変異体のいずれかから選択され；
Figure 0006309590
各Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''およびＲ''''が独立に、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、シクロアルキル、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２および（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２からなる群から選択され；
Ｗは、Ｃ−Ｒ''またはＮであり；
ＴおよびＶは独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｑは、ＣＨ、−ＣＣｌ、−ＣＢｒ、−ＣＦ、−ＣＩ、−ＣＣＮ、−Ｃ−ＣＯＯＨ、−Ｃ−ＣＯＮＨ２またはＮであり；
Ｑ１およびＱ２は独立に、ＮまたはＣ−Ｒであり；
Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアシルであり；
Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５およびＱ６は独立に、ＮまたはＣＨである、式（ＶＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＶＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
特に好ましい別の実施形態では、
・Ｘ＊が、ＣＨ、ＣＦ、ＣＹ３またはＣＲ４であり；および／または
・Ｒ６とＲ７が一体となって、１以上のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する置換されていても良い３〜７員のスピロ炭素環または複素環化合物からなる群から選択されるスピロ化合物を形成しており；前記ヘテロ原子は独立に、単独でまたは互いに組み合わされた形態であり；および／または
・各Ｒ９が独立に、水素、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−シクロアルキル−、Ｏ−アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＣ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ−アシル、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アルケニル、ＮＨ−アルキニル、ＮＨ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、Ｓ−アラルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−シクロアルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＣＯＮＨ−アルケニル、ＣＯＮＨ−アルキニル、ＣＯＮＨ−アラルキル、ＣＯＮＨ−シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４、置換されていても良い３〜７員の炭素環、および独立に単独もしくは組合せでのヘテロ原子としてのＯ、Ｓおよび／またはＮを有する置換されていても良い３〜７員の複素環であり；および／または
・各Ｒ１０が独立に、水素、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃ１、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ４）２または（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４であり；および／または
・各Ｒ８およびＲ１１が独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｎ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４およびＮ−アシルであり；および／または
・各ｍが独立に、０または１であり；および／または
塩基が、下記のものおよびこれらの互変異体のいずれかから選択され；
Figure 0006309590
各Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''およびＲ''''が独立に、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、シクロアルキル、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２および（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２からなる群から選択され；
Ｗは、Ｃ−Ｒ''またはＮであり；
ＴおよびＶは独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｑは、ＣＨ、−ＣＣｌ、−ＣＢｒ、−ＣＦ、−ＣＩ、−ＣＣＮ、−Ｃ−ＣＯＯＨ、−Ｃ−ＣＯＮＨ２またはＮであり；
Ｑ１およびＱ２は独立に、ＮまたはＣ−Ｒであり；
Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアシルであり；
Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５およびＱ６は独立に、ＮまたはＣＨである、式（ＶＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＶＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
別の特に好ましい実施形態では、
・Ｘ＊が、ＣＨ、ＣＦ、ＣＹ３またはＣＲ４であり；および／または
・各Ｒ６が独立に、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ４）２または（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４であり；および／または
・各Ｒ７が独立に、−ＯＨ、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−シクロアルキル−、Ｏ−アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＣ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ−アシル、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アルケニル、ＮＨ−アルキニル、ＮＨ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、Ｓ−アラルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−シクロアルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＣＯＮＨ−アルケニル、ＣＯＮＨ−アルキニル、ＣＯＮＨ−アラルキル、ＣＯＮＨ−シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４、置換されていても良い３〜７員の炭素環、および独立に単独もしくは組合せでのヘテロ原子としてのＯ、Ｓおよび／またはＮを有する置換されていても良い３〜７員の複素環であり；および／または
・Ｒ９とＲ１０が一体となって、１以上のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する置換されていても良い３〜７員のスピロ炭素環または複素環化合物からなる群から選択されるスピロ化合物を形成しており；前記ヘテロ原子は独立に、単独でまたは互いに組み合わされた形態であり；および／または
・各Ｒ８およびＲ１１が独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｎ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４およびＮ−アシルであり；および／または
・各ｍが独立に、０または１であり；および／または
塩基が、下記のものおよびこれらの互変異体のいずれかから選択され；
Figure 0006309590
各Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''およびＲ''''が独立に、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、シクロアルキル、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２および（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２からなる群から選択され；
Ｗは、Ｃ−Ｒ''またはＮであり；
ＴおよびＶは独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｑは、ＣＨ、−ＣＣｌ、−ＣＢｒ、−ＣＦ、−ＣＩ、−ＣＣＮ、−Ｃ−ＣＯＯＨ、−Ｃ−ＣＯＮＨ２またはＮであり；
Ｑ１およびＱ２は独立に、ＮまたはＣ−Ｒであり；
Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアシルであり；
Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５およびＱ６は独立に、ＮまたはＣＨである、式（ＶＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＶＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
別の特に好ましい実施形態では、
・Ｘ＊が、ＣＨ、ＣＦ、ＣＹ３またはＣＲ４であり；および／または
・Ｒ６とＲ７が一体となって、１以上のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する置換されていても良い３〜７員のスピロ炭素環または複素環化合物からなる群から選択されるスピロ化合物を形成しており；前記ヘテロ原子は独立に、単独でまたは互いに組み合わされた形態であり；および／または
・Ｒ９とＲ１０が一体となって、１以上のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する置換されていても良い３〜７員のスピロ炭素環または複素環化合物からなる群から選択されるスピロ化合物を形成しており；前記ヘテロ原子は独立に、単独でまたは互いに組み合わされた形態であり；および／または
・各Ｒ８およびＲ１１が独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｎ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ４およびＮ−アシルであり；および／または
・各ｍが独立に、０または１であり；および／または
塩基が、下記のものおよびこれらの互変異体のいずれかから選択され；
Figure 0006309590
各Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''およびＲ''''が独立に、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、シクロアルキル、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２および（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２からなる群から選択され；
Ｗは、Ｃ−Ｒ''またはＮであり；
ＴおよびＶは独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｑは、ＣＨ、−ＣＣｌ、−ＣＢｒ、−ＣＦ、−ＣＩ、−ＣＣＮ、−Ｃ−ＣＯＯＨ、−Ｃ−ＣＯＮＨ２またはＮであり；
Ｑ１およびＱ２は独立に、ＮまたはＣ−Ｒであり；
Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアシルであり；
Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５およびＱ６は独立に、ＮまたはＣＨである、式（ＶＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＶＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
第１の下位実施形態では、（１）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェート（モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ ｖｉｖｏで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（２）Ｒ６がアルキルであり；（３）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＲ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ８およびＲ１０が独立に、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；（５）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；（６）Ｗ４がＣＸ３であり；（７）Ｘ３がＣＨ３、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ３である式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
第２の下位実施形態では、（１）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェート（モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ ｖｉｖｏで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（２）Ｒ６が、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（３）Ｒ７およびＲ９が独立にＯＲ２であり；（４）Ｒ８およびＲ１０が独立に、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；（５）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；（６）Ｗ４がＣＸ３であり；（７）Ｘ３がＣＨ３、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ３である式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
第３の下位実施形態では、（１）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェート（モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ ｖｉｖｏで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（２）Ｒ６が、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（３）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＲ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ８およびＲ１０がＨであり；（５）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；（６）Ｗ４がＣＸ３であり；（７）Ｘ３がＣＨ３、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ３である式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
第４の下位実施形態では、（１）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェート（モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ ｖｉｖｏで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（２）Ｒ６が、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（３）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＲ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ８およびＲ１０が独立に、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；（５）ＸがＯであり；（６）Ｗ４がＣＸ３であり；（７）Ｘ３がＣＨ３、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ３である式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
第５の下位実施形態では、（１）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェート（モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ ｖｉｖｏで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（２）Ｒ６がアルキルであり；（３）Ｒ７およびＲ９が独立にＯＲ１であり；（４）Ｒ８およびＲ１０が独立に、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；（５）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；（６）Ｗ４がＣＸ３であり；（７）Ｘ３がＣＨ３、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ３である式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
第６の下位実施形態では、（１）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェート（モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ ｖｉｖｏで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（２）Ｒ６がアルキルであり；（３）Ｒ７およびＲ９が独立にＯＲ２、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ８およびＲ１０がＨであり；（５）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；（６）Ｗ４がＣＸ３であり；（７）Ｘ３がＣＨ３、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ３である式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
第７の下位実施形態では、（１）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェート（モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ ｖｉｖｏで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（２）Ｒ６がアルキルであり；（３）Ｒ７およびＲ９が独立にＯＲ２、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ８およびＲ１０が独立に、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；（５）ＸがＯであり；（６）Ｗ４がＣＸ３であり；（７）Ｘ３がＣＨ３、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ３である式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
第８の下位実施形態では、（１）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェート（モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ ｖｉｖｏで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（２）Ｒ６が、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（３）Ｒ７およびＲ９が独立にＯＲ２であり；（４）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（５）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；（６）Ｗ４がＣＸ３であり；（７）Ｘ３がＣＨ３、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ３である式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
第９の下位実施形態では、（１）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェート（モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ ｖｉｖｏで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（２）Ｒ６が、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（３）Ｒ７およびＲ９が独立にＯＲ２であり；（４）Ｒ８およびＲ１０が独立に、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；（５）ＸがＯであり；（６）Ｗ４がＣＸ３であり；（７）Ｘ３がＣＨ３、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ３である式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
第１０の下位実施形態では、（１）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェート（モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど）；アシル（低級アシルなど）；アルキル（低級アルキルなど）；メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；リン脂質などの脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ ｖｉｖｏで投与した場合にＲ１が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり；（２）Ｒ６が、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（３）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＲ２、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（５）ＸがＯであり；（６）Ｗ４がＣＸ３であり；（７）Ｘ３がＣＨ３、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ３である式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
第１１の下位実施形態では、（１）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェートであり；（２）Ｒ６が、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（３）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＲ２であり；（４）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（５）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；（６）Ｗ４がＣＸ３であり；（７）Ｘ３がＣＨ３、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ３である式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
第１２の下位実施形態では、（１）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェートであり；（２）Ｒ６がアルキルであり；（３）Ｒ７およびＲ９が独立にＯＲ２であり；（４）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（５）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；（６）Ｗ４がＣＸ３であり；（７）Ｘ３がＣＨ３、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ３である式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
第１３の下位実施形態では、（１）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェートであり；（２）Ｒ６がアルキルであり；（３）Ｒ７およびＲ９が独立にＯＲ２であり；（４）Ｒ８およびＲ１０が独立に、Ｈ、アルキル（低級アルキルなど）、塩素、臭素またはヨウ素であり；（５）ＸがＯであり；（６）Ｗ４がＣＸ３であり；（７）Ｘ３がＣＨ３、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ３である式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
第１４の下位実施形態では、（１）Ｒ１が独立に、Ｈまたはホスフェートであり；（２）Ｒ６がアルキルであり；（３）Ｒ７およびＲ９が独立に、ＯＲ２、アルキル（低級アルキルなど）、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり；（４）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（５）ＸがＯであり；（６）Ｗ４がＣＸ３であり；（７）Ｘ３がＣＨ３、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ３である式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
さらにより好ましい下位実施形態では、
（１）塩基が８−メチルアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり；（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（６）ＸがＯである；
（１）塩基が８−メチルグアニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり；（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（６）ＸがＯである；
（１）塩基が６−メチルシトシンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり；（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（６）ＸがＯである；
（１）塩基が６−メチルチミジンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり；（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（６）ＸがＯである；
（１）塩基が６−メチルウラシルであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり；（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（６）ＸがＯである；
（１）塩基が８−メチルアデニンであり；（２）Ｒ１がホスフェートであり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり；（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（６）ＸがＯである；
（１）塩基が８−メチルアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がエチルであり；（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり；（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（６）ＸがＯである；
（１）塩基が８−メチルアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がプロピルであり；（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり；（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（６）ＸがＯである；
（１）塩基が８−メチルアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がブチルであり；（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり；（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（６）ＸがＯである；
（１）塩基が８−メチルアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７が水素であり、Ｒ９がヒドロキシルであり；（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（６）ＸがＯである；
（１）塩基が８−メチルアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり；（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（６）ＸがＳである；
（１）塩基が８−メチルアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり；（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（６）ＸがＳＯ２である；
（１）塩基が８−メチルアデニンであり；（２）Ｒ１が水素であり；（３）Ｒ６がメチルであり；（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり；（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり；（６）ＸがＣＨ２である式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＶＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
第５の主たる実施形態では、下記式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（Ｘ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（Ｘ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
Figure 0006309590
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ３、ＸおよびＸ＊は上記で定義の通りであり；
塩基＊は、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり；
各Ｒ１２は独立に、置換アルキル（低級アルキルなど）、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル（ハロゲン化低級アルキルなど）、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、置換アルケニル、ハロアルケニル（ただしＢｒ−ビニルではない）、置換アルキニル、ハロアルキニル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２であり；
各Ｒ１３は独立に、置換アルキル（低級アルキルなど）、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル（ハロゲン化低級アルキルなど）、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、置換アルケニル、ハロアルケニル（ただしＢｒ−ビニルではない）、置換アルキニル、ハロアルキニル、置換されていても良い炭素環（好ましくは３〜７員の炭素環）、置換されていても良い複素環（好ましくは１以上のＯ、Ｓおよび／またはＮを有する３〜７員の複素環）、置換されていても良いヘテロアリール（好ましくは１以上のＯ、Ｓおよび／またはＮを有する３〜７員のヘテロ芳香環）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＳＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｓ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｓ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−Ｏ（Ｒ４）、−Ｏ（アルキニル）、−Ｏ（アラルキル）、−Ｏ（シクロアルキル）、−Ｓ（アシル）、−Ｓ（低級アシル）、−Ｓ（Ｒ４）、−Ｓ（低級アルキル）、−Ｓ（アルケニル）、−Ｓ（アルキニル）、−Ｓ（アラルキル）、−Ｓ（シクロアルキル）、−ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ（アルケニル）、−ＮＨ（アルキニル）、−ＮＨ（アラルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯまたはフルオロであり；
あるいはＲ１２とＲ１３が一体となって、置換されていても良い炭素環（好ましくは３〜７員の炭素環）または置換されていても良い複素環（好ましくは１以上のＯ、Ｓおよび／またはＮを有する３〜７員の複素環）からなる群から選択されるスピロ化合物を形成していても良く；
各ｍは独立に、０、１または２である。
第６の主たる実施形態では、下記式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
Figure 0006309590
式中、
塩基＊、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｗ＊、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｘ、Ｘ＊、Ｘ２およびＸ３は上記で定義の通りであり；
１実施形態において、式（ＸＩ）におけるＲ８が−ＯＨまたは−ＮＨ２であるのは、Ｘが炭素である場合のみであり；
各Ｒ８およびＲ１１は独立に、水素、置換されていても良いアルキル（低級アルキルなど）、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル（ハロゲン化低級アルキルなど）、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、置換されていても良いアルケニル、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、置換されていても良いアルキニル、ハロアルキニル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、シアノ、ＮＨ−アシルまたはＮ（アシル）２であり；
各Ｒ９およびＲ１０は独立に、水素、ＯＨ、ＯＲ２、置換されていても良いアルキル（低級アルキルなど）、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン化アルキル（ハロゲン化低級アルキルなど）、ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｙ３）２Ｃ（Ｙ３）３、置換されていても良いアルケニル、ハロアルケニル、Ｂｒ−ビニル、置換されていても良いアルキニル、ハロアルキニル、置換されていても良い炭素環（好ましくは３〜７員の炭素環）、置換されていても良い複素環（好ましくは１以上のＯ、Ｓおよび／またはＮを有する３〜７員の複素環）、置換されていても良いヘテロアリール（好ましくは１以上のＯ、Ｓおよび／またはＮを有する３〜７員のヘテロ芳香環）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＳＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｓ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＳＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｓ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（Ｒ４）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、−Ｏ（アルキニル）、−Ｏ（アラルキル）、−Ｏ（シクロアルキル）、−Ｓ（アシル）、−Ｓ（低級アシル）、−Ｓ（Ｒ４）、−Ｓ（低級アルキル）、−Ｓ（アルケニル）、−Ｓ（アルキニル）、−Ｓ（アラルキル）、−Ｓ（シクロアルキル）、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−ＮＨ（アルケニル）、−ＮＨ（アルキニル）、−ＮＨ（アラルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アシル）２、アジド、シアノ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯまたはハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）であり；
各ｍは独立に、０、１または２であり；
あるいはＲ８とＲ１３、Ｒ９とＲ１３、Ｒ９とＲ１１またはＲ１０とＲ１２が一体となって、置換されていても良い炭素環（好ましくは３〜７員の炭素環）または置換されていても良い複素環（好ましくは１以上のＯ、Ｓおよび／またはＮを有する３〜７員の複素環）からなる群から選択される架橋化合物を形成していても良く；
あるいは、Ｒ１２とＲ１３またはＲ９とＲ１０が一体となって、置換されていても良い炭素環（好ましくは３〜７員の炭素環）または置換されていても良い複素環（好ましくは１以上のＯ、Ｓおよび／またはＮを有する３〜７員の複素環）からなる群から選択されるスピロ化合物を形成していても良い。
本発明の特定の態様では、下記式（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
Figure 0006309590
式中、
Ｒ３は、Ｈ；モノ−、ジ−およびトリホスフェートまたは安定化ホスフェート；アシル；スルホン酸エステル；置換されていても良いアルキルスルホニル；置換されていても良いアリールスルホニル；脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；およびｉｎ ｖｉｖｏで投与した場合にＲ３が独立にＨまたはモノ−、ジ−もしくはトリホスフェートである化合物を与えることができる製薬上許容される脱離基であり；
Ｘ''は、１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＨ、ＮＲおよびＣＨ２からなる群から選択され、それらのいずれも置換されていても良く、位置が変動して３〜７員環を形成していても良く；
Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアシルであり；
Ｂは、置換されていても良い炭素環（好ましくは３〜７員の炭素環）または置換されていても良い複素環（好ましくは１以上のＯ、Ｓおよび／またはＮを有する３〜７員の複素環）からなる群から選択されるスピロ化合物を示し；
塩基は、下記のものおよびこれらの互変異体からなる群から選択され；
Figure 0006309590
各Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''およびＲ''''は独立に、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、シクロアルキル、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２および（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２からなる群から選択され；
ｍは０または１であり；
ＷはＣ−Ｒ''またはＮであり；
ＴおよびＶは独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｑは、ＣＨ、−ＣＣｌ、−ＣＢｒ、−ＣＦ、−ＣＩ、−ＣＣＮ、−Ｃ−ＣＯＯＨ、−Ｃ−ＣＯＮＨ２またはＮであり；
Ｑ１およびＱ２は独立にＮまたはＣ−Ｒであり；
Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアシルであり；
Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５およびＱ６は独立にＮまたはＣＨである。
本発明の第２の特定の態様では、下記式（ＸＶ）、（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＸＶ）、（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
Figure 0006309590
式中、
ＧおよびＥは独立に、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲおよびＮ−アシルからなる群から選択され；
Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアシルであり；
ｍは０または１であり；
Ｒ３および塩基は式（ＸＩＩＩ）について定義の通りである。
あるいは、式（ＸＶＩＩ）の化合物において、ＧおよびＥのうちの多くとも１個がさらに、水素であることができる。
本発明の第３の特定の態様では、下記式（ＸＶＩＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
Figure 0006309590
式中、
Ｍは、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｒ３および塩基は式（ＸＩＩＩ）について定義の通りである。
本発明の第４の特定の態様では、下記式（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＸＩＸ）、（ＸＸＩ）（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
Figure 0006309590
式中、
Ａは、置換されていても良い低級アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｍＣＯ−ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ２および（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲからなる群から選択され；
Ｙは、Ｈ、置換されていても良い低級アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ２および（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲからなる群から選択され；
Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアシルであり；
Ｘは、−ＯＨ、置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−シクロアルキル−、Ｏ−アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＣ、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ−アシル、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アルケニル、ＮＨ−アルキニル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、Ｓ−アリール、Ｓ−アラルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−シクロアルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＣＯＮＨ−アルケニル、ＣＯＮＨ−アルキニル、ＣＯＮＨ−アラルキル、ＣＯＮＨ−シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ、置換されていても良い３〜７員の炭素環および単独または組み合わせたヘテロ原子として独立にＯ、Ｓおよび／またはＮを有する置換されていても良い３〜７員の複素環からなる群から選択され；
ｍは０または１であり；
Ｒ３は、Ｈ；モノ−、ジ−およびトリ−ホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグ；置換もしくは未置換アルキル；アシル；スルホン酸エステル；置換されていても良いアルキルスルホニル；置換されていても良いアリールスルホニル；脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；およびｉｎ ｖｉｖｏで投与した場合にＲ３が独立にＨまたはモノ−、ジ−もしくはトリホスフェートである化合物を与えることができる製薬上許容される脱離基からなる群から選択され；
塩基が、下記のものからなる群から選択される非天然塩基であり；
Figure 0006309590
各Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''およびＲ''''は独立に、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アルケニル、置換もしくは未置換アルキニル、シクロアルキル、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２および（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２からなる群から選択され；
ｍは０または１であり；
ＷはＣ−Ｒ''またはＮであり；
ＴおよびＶは独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｑは、ＣＨ、−ＣＣｌ、−ＣＢｒ、−ＣＦ、−ＣＩ、−ＣＣＮ、−Ｃ−ＣＯＯＨ、−Ｃ−ＣＯＮＨ２またはＮであり；
Ｑ１およびＱ２は独立に、ＮまたはＣ−Ｒ''''であり；
Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５およびＱ６は独立に、ＮまたはＣＨであり；
ただし、塩基（ｇ）および（ｉ）において、Ｒ’、Ｒ''''はＨ、ＯＨおよびＮＨ２ではなく；Ｑ、Ｔ、Ｖ、Ｑ２、Ｑ５およびＱ６はＮではない。
別の好ましい実施形態では、下記式（ＩＸ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式（ＩＸ）の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
Figure 0006309590
式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｈ；ホスフェート；直鎖、分岐または環状アルキル；アシル；ＣＯ−アルキル；ＣＯ−アリール；ＣＯ−アルコキシアルキル；ＣＯ−アリールオキシアルキル；ＣＯ−置換アリール；スルホン酸エステル；フェニル基が１以上の置換基で置換されていても良いベンジル；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アラルキルスルホニル；脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ ｖｉｖｏで投与した場合にＲ１およびＲ２が独立にＨまたはホスフェートである化合物を与えることができる製薬上許容される脱離基であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
塩基＊は、プリン塩基またはピリミジン塩基であり；
Ｒ１２は、Ｃ（Ｙ３）３であり；
Ｙ３は独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
Ｒ１３はフルオロである。
ある下位実施形態において、ＸはＯであり、Ｙ３はＨである。別の下位実施形態において、ＸがＯであり、Ｙ３がＨである場合、Ｒ１およびＲ２もＨである。
ＩＩ．立体化学
本発明のヌクレオシドがいくつかのキラル中心を有し、光学活性型およびラセミ型で存在し得るものであり、その形態で単離可能であることは明らかである。一部の化合物は多形を示し得る。理解すべき点として、本発明は、本明細書に記載の有用な特性を有する本発明の化合物のあらゆるラセミ体、光学活性体、ジアステレオマー、多形体または立体異性体を包含するものである。当業界では、光学活性体の製造方法は公知である（例えば、再結晶法によるラセミ体の分割により；光学活性原料からの合成により；キラル合成により；あるいはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離により）。
特に、このヌクレオシドの１’および４’炭素がキラルであることから、それらの非水素置換基（それぞれ、塩基およびＣＨＯＲ基）は、糖環系に関してシス（同じ側）またはトランス（反対側）であることができる。従って、それらの４種類の光学異性体は、シス（両方の基が「上側」にあり、天然β−Ｄヌクレオシドの配置に相当する）、シス（両方の基が「下側」にあり、非天然β−Ｄヌクレオシド配置に相当する）、トランス（Ｃ２’置換基が「上側」で、Ｃ４’置換基が「下側」）およびトランス（Ｃ２’置換基が「下側」で、Ｃ４’置換基が「上側」）という配置（酸素原子が後ろ側に来るように、糖部分を水平面で配向させた場合）によって表される。「Ｄ−ヌクレオシド」は天然配置でのシスヌクレオシドであり、「Ｌ−ヌクレオシド」は非天然配置でのシスヌクレオシドである。
同様に、ほとんどのアミノ酸がキラルであり（ＬまたはＤと称され、Ｌエナンチオマーが天然配置である）、別個のエナンチオマーとして存在することができる。
光学活性物の取得方法の例は当業界で公知であり、少なくとも下記のものなどがある。
ｉ）結晶の物理的分離：個々のエナンチオマーの肉眼でわかる結晶を手作業で分離する技術。この技術は、別個のエナンチオマーの結晶が存在する場合、すなわち得られたものが集塊であり、結晶が肉眼で識別される場合に用いることができる。
ｉｉ）同時結晶化：個々のエナンチオマーをラセミ体の溶液から別個に結晶化させる技術であり、そのラセミ体が固体状態の集塊である場合にのみ可能である。
ｉｉｉ）酵素的分割：エナンチオマーの酵素との反応の速度の違いを用いるラセミ体の部分的または完全な分離を行う技術。
ｉｖ）酵素的不斉合成：合成の少なくとも１段階で酵素反応を用いて、エナンチオマー的に純粋または豊富な所望のエナンチオマーの合成前駆体を得る合成技術。
ｖ）化学的不斉合成：生成物に不斉（すなわちキラリティー）を生じる条件下でアキラル前駆体から所望のエナンチオマーを合成する合成技術であり、キラル触媒またはキラル補助剤を用いることで行うことができる。
ｖｉ）ジアステレオマー分離：ラセミ化合物を、個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換するエナンチオマー的に純粋な試薬（キラル補助剤）と反応させる技術。次に、得られたジアステレオマーを、より明瞭な構造的差異を利用したクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離し、後段階でキラル補助剤を脱離させることで所望のエナンチオマーを得る。
ｖｉｉ）一次および二次不斉変換：ラセミ体からのジアステレオマーを平衡状態として、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーを溶液中で優勢とするか、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの優先的結晶化によって平衡を乱して、最終的にほぼ全ての物質を所望のエナンチオマーの結晶ジアステレオマーに変換する技術。次に、所望のエナンチオマーをジアステレオマーから放出させる。
ｖｉｉｉ）速度論的分割：この技術は、速度論的条件下でのエナンチオマーのキラルで非ラセミ体の試薬もしくは触媒との反応速度差に基づいて、ラセミ体の部分的または完全分割を行うこと（あるいは部分的に分割された化合物のさらなる分割を行うこと）を指す。
ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成：非キラル原料から所望のエナンチオマーを得る合成技術であって、合成途中では立体化学的完全性は損なわれないか、ごくわずかしか損なわれないもの。
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー：ラセミ体のエナンチオマーを固定相との相互作用の差に基づいて液体移動相中で分離する技術。固定相をキラル材料製とすることができるか、あるいは移動相に別のキラル材料を含ませて相互作用差を生じさせることができる。
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー：ラセミ体を気化させ、固定化された非ラセミ体のキラル吸着剤相を含むカラムとの気体移動相中での相互作用差に基づいてエナンチオマーを分離する技術。
ｘｉｉ）キラル溶媒による抽出：特定のキラル溶媒中へのあるエナンチオマーの優先的溶解に基づいてエナンチオマーを分離する技術。
ｘｉｉｉ）キラル膜横断輸送：ラセミ体を薄膜障壁と接触状態に置く技術。その障壁は通常は、一方がラセミ体を含む２つの混和性流体を分離し、濃度差または圧力差などの推進力によって、膜障壁横断の優先的輸送が生じる。ラセミ体の一方のエナンチオマーのみを通過させることができる膜の非ラセミ的キラル性の結果として分離が起こる。
ＩＩＩ．定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、別段の指定がない限り、飽和の直鎖、分枝または環状の１級、２級または３級の、通常はＣ１〜Ｃ１０の炭化水素を指し、具体的には、メチル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＦＣｌ２、ＣＦ２Ｃｌ、エチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチルおよび２，３−ジメチルブチルなどがある。この用語には、置換アルキル基も非置換アルキル基も含まれ、特にはハロゲン化アルキル基、さらに詳細にはフッ素化アルキル基が含まれる。アルキル基が置換していても良い部分の例としては、未保護であるか、当業者には公知のように必要に応じて（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９１（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載の方法に従って）保護されたハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルホン酸エステル、ホスホン酸、リン酸エステルまたはホスホン酸エステルからなる群から選択される。
本明細書で使用される場合、「低級アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、置換部分と未置換部分の両方を含むＣ１〜Ｃ４で飽和の直鎖、分岐もしくは適切であれば環状の（例えばシクロプロピル）アルキル基を指す。
「アルキルアミノ」または「アリールアミノ」という用語は、それぞれ１個もしくは２個のアルキルもしくはアリール置換基を有するアミノ基を指す。本願で別段の断りがない限り、アルキルが好適な部分である場合には、低級アルキルが好ましい。同様に、アルキルまたは低級アルキルが好適な部分である場合には、未置換のアルキルもしくは低級アルキルが好ましい。
本明細書で使用される場合、「保護（された）」という用語は、別段の定義がない限り、その基がさらに反応しないように、あるいは他の目的のために、酸素、窒素またはリン原子を付加させた基を指す。有機合成分野の当業者には、非常に多様な酸素および窒素保護基が知られている。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、別段の断りがない限り、フェニル、ビフェニルまたはナフチルを指し、フェニルが好ましい。その用語には、置換部分も非置換部分も含まれる。アリール基は、未保護であるか、当業者には公知のように必要に応じて（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９１に記載の方法に従って）保護されたハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルホン酸エステル、ホスホン酸、リン酸エステルまたはホスホン酸エステルからなる群から選択される１以上の部分など（これらに限定されるものではない）のいずれか記載の部分で置換されていても良い。
「アルカリール」または「アルキルアリール」という用語は、アリール置換基を有するアルキル基を指す。アラルキルまたはアリールアルキルという用語は、アルキル置換基を有するアリール基を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロ」という用語は、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロを含む。
「プリン」または「ピリミジン」塩基という用語は、アデニン、Ｎ６−アルキルプリン類、Ｎ６−アシルプリン類（アシルはＣ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリールもしくはアリールアルキル）である）、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレニックプリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−アルキルアミノプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、Ｎ２−アルキルプリン類、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン類、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザピリミジン（６−アザシトシンなど）、２−および／または４−メルカプトピリミジン、ウラシル、５−ハロウラシル（５−フルオロウラシルなど）、Ｃ５−アルキルピリミジン類、Ｃ５−ベンジルピリミジン類、Ｃ５−ハロピリミジン類、Ｃ５−ビニルピリミジン、Ｃ５−アセチレニックピリミジン、Ｃ５−アシルピリミジン、Ｃ５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ５−アミドピリミジン、Ｃ５−シアノピリミジン、Ｃ５−ヨードピリミジン、Ｃ６−ヨード−ピリミジン、Ｃ５−Ｂｒ−ビニルピリミジン、Ｃ６−Ｂｒ−ビニルピリミジン、Ｃ５−ニトロピリミジン、Ｃ５−アミノ−ピリミジン、Ｎ２−アルキルプリン類、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン類、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびピラゾロピリミジニルを含むが、これらに限定されるものではない。プリン塩基には、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリンおよび６−クロロプリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基上の官能性の酸素基および窒素基は、必要または所望に応じて保護することができる。好適な保護基は当業者には公知であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、アセチルやプロピオニルなどのアシル基、メタンスルホニル、およびｐ−トルエンスルホニルなどがある。
「アシル」または「Ｏ−連結エステル」という用語は、式Ｃ（Ｏ）Ｒ’の基を指し、Ｒ’は直鎖、分岐または環状アルキル（低級アルキルなど）、アミノ酸、フェニルなどのアリール、アルカリール、ベンジルなどのアラルキル、メトキシメチルなどのアルコキシアルキル、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキル；あるいは置換アルキル（低級アルキルなど）、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていても良いフェニルなどのアリール、メタンスルホニルなどのアルキルもしくはアラルキルスルホニルのようなスルホン酸エステル、モノ、ジもしくはトリホスフェートエステル、トリチルもしくはモノメトキシ−トリチル、置換ベンジル、アルカリール、ベンジルなどのアラルキル、メトキシメチルなどのアルコキシアルキル、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキルである。エステルにおけるアリール基は至適には、フェニル基を有する。特に、アシル基にはアセチル、トリフルオロアセチル、メチルアセチル、シクロプロピルアセチル、シクロプロピルカルボキシ、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ネオヘプタノイル、フェニルアセチル、２−アセトキシ−２−フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、α−メトキシ−α−トリフルオロメチル−フェニルアセチル、ブロモアセチル、２−ニトロ−ベンゼンアセチル、４−クロロ−ベンゼンアセチル、２−クロロ−２，２−ジフェニルアセチル、２−クロロ−２−フェニルアセチル、トリメチルアセチル、クロロジフルオロアセチル、パーフルオロアセチル、フルオロアセチル、ブロモジフルオロアセチル、メトキシアセチル、２−チオフェンアセチル、クロロスルホニルアセチル、３−メトキシフェニルアセチル、フェノキシアセチル、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、トリクロロアセチル、モノクロロ−アセチル、ジクロロアセチル、７Ｈ−ドデカフルオロ−ヘプタノイル、パーフルオロ−ヘプタノイル、７Ｈ−ドデカ−フルオロヘプタノイル、７−クロロドデカフルオロ−ヘプタノイル、７−クロロ−ドデカフルオロ−ヘプタノイル、７Ｈ−ドデカフルオロヘプタノイル、７Ｈ−ドデカ−フルオロヘプタノイル、ノナ−フルオロ−３，６−ジオキサ−ヘプタノイル、ノナフルオロ−３，６−ジオキサヘプタノイル、パーフルオロヘプタノイル、メトキシベンゾイル、メチル３−アミノ−５−フェニルチオフェン−２−カルボキシル、３，６−ジクロロ−２−メトキシ−ベンゾイル、４−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンゾイル、２−ブロモ−プロピオニル、ω−アミノカプリル、デカノイル、ｎ−ペンタデカノイル、ステアリル、３−シクロペンチル−プロピオニル、１−ベンゼン−カルボキシル、Ｏ−アセチルマンデリル、ピバロイルアセチル、１−アダマンタン−カルボキシル、シクロヘキサン−カルボキシル、２，６−ピリジンジカルボキシル、シクロプロパン−カルボキシル、シクロブタン−カルボキシル、パーフルオロシクロヘキシルカルボキシル、４−メチルベンゾイル、クロロメチルイソオキサゾリルカルボニル、パーフルオロシクロヘキシルカルボキシル、クロトニル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル、２−プロペニル、イソバレリル、１−ピロリジンカルボニル、４−フェニルベンゾイルなどがある。アシルという用語を用いる場合、アセチル、トリフルオロアセチル、メチルアセチル、シクロプロピルアセチル、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ネオ−ヘプタノイル、フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、α−トリフルオロメチル−フェニルアセチル、ブロモアセチル、４−クロロ−ベンゼンアセチル、２−クロロ−２，２−ジフェニルアセチル、２−クロロ−２−フェニルアセチル、トリメチルアセチル、クロロジフルオロアセチル、パーフルオロアセチル、フルオロアセチル、ブロモジフルオロアセチル、２−チオフェンアセチル、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、トリクロロアセチル、モノクロロ−アセチル、ジクロロアセチル、メトキシベンゾイル、２−ブロモ−プロピオニル、デカノイル、ｎ−ペンタンデカノイル、ステアリル、３−シクロペンチル−プロピオニル、１−ベンゼンカルボキシル、ピバロイルアセチル、１−アダマンタン−カルボキシル、シクロヘキサン−カルボキシル、２，６−ピリジンジカルボキシル、シクロプロパン−カルボキシル、シクロブタン−カルボキシル、４−メチルベンゾイル、クロトニル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル、２−プロペニル、イソバレリル、４−フェニルベンゾイルの具体的かつ独立の開示を意味するものである。
「アミノ酸」という用語には、天然および合成のα、β、γまたはδアミノ酸類などがあり、タンパク質で認められるアミノ酸、すなわちグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニンおよびヒスチジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい実施形態では前記アミノ酸は、Ｌ−配置のものである。あるいは前記アミノ酸は、アラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、スレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リジニル、アルギニニル、ヒスチジニル、β−アラニル、β−バリニル、β−ロイシニル、β−イソロイシニル、β−プロリニル、β−フェニルアラニニル、β−トリプトファニル、β−メチオニニル、β−グリシニル、β−セリニル、β−スレオニニル、β−システイニル、β−チロシニル、β−アスパラギニル、β−グルタミニル、β−アスパルトイル、β−グルタロイル、β−リジニル、β−アルギニニルまたはβ−ヒスチジニルの誘導体であることができる。表１〜２４には、本発明に含まれる化学種の例を挙げてある。アミノ酸という用語を用いる場合、それは、ＤおよびＬ−配置でのα、β、γまたはδグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニンおよびヒスチジンの各エステルの具体的かつ独立の開示であると見なされる。
本明細書で使用される場合、「実質的に含まない」または「実質的に存在しない」という用語は、ヌクレオシドの指定のエナンチオマーを少なくとも８５または９０重量％、好ましくは９５重量％、９８重量％、９９重量％または１００重量％含むヌクレオシド組成物を指す。好ましい実施形態において、本発明の方法および化合物では、化合物はエナンチオマーを実質的に含まない。
同様に、「単離された」という用語は、ヌクレオシドを少なくとも８５重量％、９０重量％、９５重量％、９８重量％、９９重量％または１００重量％含み、残りが他の化学種またはエナンチオマーを含むヌクレオシド組成物を指す。
本明細書では、「宿主」という用語は、ウィルス複製が可能な単細胞生物または多細胞生物を指し、細胞系および動物、好ましくはヒトが含まれる。あるいは宿主は、本発明の化合物によってその複製または機能が変更され得るフラビウィルスまたはペスチウィルスのゲノムの一部を保有していてもよい。宿主という用語は、具体的には、感染細胞、フラビウィルスまたはペスチウィルスのゲノムの全体または部分をトランスフェクトした細胞、および動物、特に（チンパンジーを含む）霊長類およびヒトを指す。本発明の大部分の動物適用例では、宿主はヒトの患者である。しかし、ある適応症では、本発明は、明らかに動物への適用を見込んでいる（チンパンジーなど）。
本明細書を通じて、用語「製薬上許容される塩またはプロドラッグ」というは、患者に投与されるとヌクレオシド化合物をもたらす何らかの製薬上許容される形（エステル、リン酸エステル、エステルまたは関連した基の塩）のヌクレオシド化合物を説明するのに用いられる。製薬上許容される塩には、製薬上許容される無機または有機の塩基および酸から誘導されたものが含まれる。適切な塩には、製薬業界でよく知られている多くの酸のうち、カリウムやナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ土類金属から誘導されたものが含まれる。製薬上許容されるプロドラッグは、宿主の中で代謝、たとえば加水分解または酸化されて、本発明の化合物を生成する化合物を指す。プロドラッグの代表的な例には、活性化合物の官能性部分に生物学的に不安定な保護基を有する化合物が含まれる。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱水、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化されて、活性化合物を生成することのできる化合物が含まれる。本発明の化合物は、フラビウィルス科ウィルスに対して抗ウィルス活性を有する、または代謝されるとそのような活性を示す化合物になる。
ＩＶ．プロドラッグおよび誘導体
活性化合物は、被投与者に対して投与した時に親化合物を直接または間接に与えることができるか、あるいはそれ自体が活性を示す塩またはプロドラッグとして投与することができる。例としては、製薬上許容される塩（あるいは、「生理的に許容される塩」とも称される）ならびに５’位またはプリン塩基もしくはピリミジン塩基上でアルキル化、アシル化その他の修飾を受けている化合物（「製薬上許容されるプロドラッグ」の一種）があるが、それらに限定されるものではない。さらに、その修飾は化合物の生理活性に影響を与える可能性があり、場合によっては親化合物と比較して活性が高くなる。それは、本明細書に記載の方法あるいは当業者には公知の他の方法に従って塩もしくはプロドラッグを製造し、それの抗ウィルス活性を調べることで容易に評価することができる。
Ａ．製薬上許容される塩
化合物が、安定な非毒性の酸または塩基の塩を形成するだけの塩基性または酸性を有する場合、化合物を製薬上許容される塩として投与することが適切である。製薬上許容される塩の例は、生理的に許容されるアニオンを生成する酸を加えることで形成される有機酸の付加塩、例えばトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、α−グリセロリン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩およびサリチル酸塩である。硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、臭化水素酸塩およびリン酸などの、適切な無機塩を生成してもよい。好ましい実施形態では、その塩はモノ塩酸塩またはジ塩酸塩である。
製薬上許容される塩は、当技術分野でよく知られている標準の手順を利用して、例えばアミンなどの十分に塩基性の化合物と生理的に許容されるアニオンをもたらす適切な酸を反応させることによって得られる。カルボン酸のアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウムまたはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩を作製してもよい。１実施形態では、前記塩は化合物の塩酸塩である。別の実施形態では、前記製薬上許容される塩はジ塩酸塩である。
Ｂ．ヌクレオチドプロドラッグ製剤
本明細書に記載のヌクレオシドは、ヌクレオシドプロドラッグとして投与して、活性、生物学的利用能、安定性を高め、あるいは他の点でヌクレオシドの特性を変更することができる。数種のヌクレオシドプロドラッグリガンドが知られている。一般に、ヌクレオシドの一、二、または三リン酸のアルキル化、アシル化、または他の親油性化修飾により、極性が低下し、細胞への進入が可能となる。リン酸部分の１個または複数の水素を置換できる置換基の例には、アルキル、アリール、ステロイド、糖を含む炭水化物、１，２−ジアシルグリセロール、およびアルコールがある。多くのものが文献（Ｒ． Ｊｏｎｅｓ ａｎｄ Ｎ． Ｂｉｓｃｈｏｆｅｒｇｅｒ， Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９９５， ２７： １−１７）に記載されている。これらのいずれも、開示のヌクレオシドと併用して、所望の効果を得ることができる。
別の実施形態では、前記ヌクレオシドは、ホスホン酸塩またはＳＡＴＥ誘導体として投与される。
活性ヌクレオシドは、２’、３’および／または５’−ホスホエーテル脂質または２’、３’および／または５’−エーテル脂質としても提供することができる。例として、各種文献（Ｋｕｃｅｒａ， Ｌ． Ｓ．， Ｎ． Ｉｙｅｒ， Ｅ． Ｌｅａｋｅ， Ａ． Ｒａｂｅｎ， Ｍｏｄｅｓｔ Ｅ． Ｋ．， Ｄ． Ｌ． Ｗ． ａｎｄ Ｃ． Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ． １９９０．″Ｎｏｖｅｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ ｅｔｈｅｒ ｌｉｐｉｄ ａｎａｌｏｇｓ ｔｈａｔ ｉｎｈｉｂｉｔ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ＨＩＶ−１ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅ ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｖｉｒｕｓ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ″， ＡＩＤＳ Ｒｅｓ． Ｈｕｍ． Ｒｅｔｒｏ Ｖｉｒｕｓｅｓ． ６：４９１−５０１； Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ， Ｃ．， Ｊ． Ｍａｒａｓｃｏ Ｃ． Ｊ．， Ｓ． Ｌ． Ｍｏｒｒｉｓ−Ｎａｔｓｃｈｋｅ， Ｋ． Ｌ． Ｍｅｙｅｒ， Ｆ． Ｇｕｍｕｓ， Ｊ． Ｒ． Ｓｕｒｌｅｓ， Ｋ ．Ｓ． Ｉｓｈａｑ， Ｌ． Ｓ． Ｋｕｃｅｒａ， Ｎ． Ｉｙｅｒ， Ｃ． Ａ． Ｗａｌｌｅｎ， Ｓ． Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ， ａｎｄ Ｅ． Ｊ． Ｍｏｄｅｓｔ． １９９１． ″Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｅｔｈｅｒ ｌｉｐｉｄ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｆｏｒ ａｎｔｉ−ＨＩＶ ａｃｔｉｖｉｔｙ．″Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３４： １４０８．１４１４ ； Ｈｏｓｔｅｌｌｅｒ， Ｋ． Ｙ． ， Ｄ． Ｄ． Ｒｉｃｈｍａｎ， Ｄ． Ａ． Ｃａｒｓｏｎ， Ｌ． Ｍ． Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ， Ｇ． Ｍ． Ｔ． ｖａｎ Ｗｉｊｋ， ａｎｄ Ｈ． ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｏｓｃｈ． １９９２． ″Ｇｒｅａｔｌｙ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ １ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ＣＥＭ ａｎｄ ＨＴ４−６Ｃ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｎｅ ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ， ａ ｌｉｐｉｄ ｐｒｏｄｒｕｇ ｏｆ ３，−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｎｅ．″ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． ３６： ２０２５．２０２９； Ｈｏｓｅｔｌｅｒ， Ｋ． Ｙ．， Ｌ． Ｍ． Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ， Ｈ． Ｂ． Ｌｅｎｔｉｎｇ， Ｈ． ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｏｓｃｈ， ａｎｄ Ｄ． Ｄ． Ｒｉｃｈｍａｎ， １９９０． ″Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ａｎａｌｏｇｓ ｏｆ ａｚｉｄｏｔｈｙｍｉｎｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ．″ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６５： ６１１２７）（これらは参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されているが、それらに限定されるものではない。
ヌクレオシドに、好ましくはヌクレオシドの２’、３’および／または５’−ＯＨ位で共有結合的に組み込むことができる好適な親油性置換基または親油性製剤を開示した米国特許の例には、米国特許第５１４９７９４号（１９９２年９月２２日、ヤトビン（Ｙａｔｖｉｎ）ら）；５１９４６５４号（１９９３年３月１６日、ホステトラー（Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ）ら）、５２２３２６３号（１９９３年６月２９日、ホステトラーら）；５２５６６４１号（１９９３年１０月２６日、ヤトビンら）；５４１１９４７号（１９９５年５月２日、ホステトラーら）；５４６３０９２号（１９９５年１０月３１日、ホステトラーら）；５５４３３８９号（１９９６年８月６日、ヤトビンら）；５５４３３９０号（１９９６年８月６日、ヤトビンら）；５５４３３９１号（１９９６年８月６日、ヤトビンら）；および５５５４７２８号（１９９６年９月１０日；バサバ（Ｂａｓａｖａ）ら）（これらはいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる）などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明のヌクレオシドに結合することができる親油性置換基または親油性製剤を開示する外国特許出願には、ＷＯ８９／０２７３３、ＷＯ９０／００５５５、ＷＯ９１／１６９２０、ＷＯ９１／１８９１４、ＷＯ９３／００９１０、ＷＯ９４／２６２７３、ＷＯ９６／１５１３２、ＥＰ０３５０２８７、ＥＰ９３９１７０５４．４およびＷＯ９１／１９７２１などがある。
アリールエステル類、特にはフェニルエステルも提供される。例として、デランベルトらの報告（ＤｅＬａｍｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３７： ４９８ （１９９４））に開示されているが、それに限定されるものではない。ホスフェートに対してオルトのカルボキシルエステルを有するフェニルエステルも提供される（Ｋｈａｍｎｅｉ ａｎｄ Ｔｏｒｒｅｎｃｅ， Ｊ． Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．； ３９： ４１０９−４１１５ （１９９６））。詳細には、場合によりオルト位またはパラ位にある置換基を用いて加水分解を加速して、親化合物を生じるベンジルエステルが提供される。その種類のプロドラッグの例が、文献に記載されている（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． Ｉ ２３４５ （１９９２）；ブルック（Ｂｒｏｏｋ）ら、ＷＯ９１／１９７２１；およびグラチエ（Ｇｌａｚｉｅｒ）ら、ＷＯ９１／１９７２１）。
環状および非環状ホスホン酸エステルも提供される。その例が、ハンストンらの報告（Ｈｕｎｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２７： ４４０−４４４ （１９８４））およびスターレットらの報告（Ｓｔａｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３７： １８５７− １８６４ （１９９４））に開示されているが、それらに限定されるものではない。さらに、環状３’，５’−ホスフェートエステルが提供される。その例が、マイヤーらの報告（Ｍｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２２： ８１１−８１５ （１９７９））に開示されているが、それに限定されるものではない。縮合アリール環を有するもの、すなわちシクロサリゲニルエステルなどの環状１’，３’−プロパニルホスホン酸エステルおよびホスフェートエステルも提供される（Ｍｅｉｅｒ ｅｔａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ７： ９９−１０４ （１９９７））。モノホスフェートの未置換の環状１’，３’−プロパニルエステルも提供される（Ｆａｒｑｕｈａｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２６： １１５３ （１９８３）； Ｆａｒｑｕｈａｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． ２８： １３５８ （１９８５））。さらに、Ｃ−１’でピバロイルオキシメチルオキシ基によって置換された環状１’，３’−プロパニルエステルが提供される（Ｆｒｅｅｄ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃ． ３８： ３１９３ （１９８９）；ビラー（Ｂｉｌｌｅｒ）ら、米国特許第５１５７０２７号）。
環状ホスホルアミデート類が、酸化的機序によってｉｎ ｖｉｖｏで開裂することが知られている。従って、本発明の１実施形態では、各種の置換１’，３’プロパニル環状ホスホルアミド類が提供される。その例が、ゾンらの報告（Ｚｏｎ， Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９， １２０５ （１９８２））によって開示されているが、それに限定されるものではない。さらに、多くの２’−および３’−置換プロエステルが提供される。２’−置換基には、メチル、ジメチル、ブロモ、トリフルオロメチル、クロロ、ヒドロキシおよびメトキシなどがあり、３’−置換基にはフェニル、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピルおよびシクロヘキシルなどがある。各種の１’−置換類縁体も提供される。
リン含有化合物の環状エステルも提供される。その例が、下記の文献に記載されているが、それらに限定されるものではない。
・［１］リン酸のジおよびトリエステルが報告されている（Ｎｉｆａｎｔｙｅｖ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ， Ｓｕｌｆｕｒ Ｓｉｌｉｃｏｎ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｅｅｌｅｍｅｎｔｓ， １１３： １ （１９９６）； Ｗｉｊｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．， ＥＰ−１８０２７６ Ａ１）。
・［２］リン（ＩＩＩ）酸エステル。クリュクコフらの報告（Ｋｒｙｕｃｈｋｏｖ ｅｔ ａｌ．， Ｉｚｖ． Ａｋａｄ． Ｎａｕｋ ＳＳＳＲ， Ｓｅｒ． Ｋｈｉｍ． ６： １２４４ （１９８７））。その化合物の一部は、Ｌ−ドーパ前駆体の不斉合成において有用であると主張されている。シルバイン（Ｓｙｌｖａｉｎ）ら、ＤＥ３５１２７８１Ａ１。
［３］ホスホルアミデート類。シーらの報告（Ｓｈｉｈ ｅｔ ａｌ．， Ｂｕｌｌ． Ｉｎｓｔ． Ｃｈｅｍ． Ａｃａｄ Ｓｉｎ， ４１： ９ （１９９４））；エドムンドソンらの報告（Ｅｄｍｕｎｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． Ｓｙｎｏｐ． ５： １２２ （１９８９））。
［４］ホスホン酸塩。ナイドレインらの報告（Ｎｅｉｄｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ３５： １１８５ （１９９３））。
さらに、好適な環状ホスホルアミデートプロドラッグを開示する米国特許および国際特許出願の例には、米国特許第６３１２６６２号；ＷＯ９９／４５０１６；ＷＯ００／５２０１５；ＷＯ０１／４７９３５；およびメタベーシス・セラピューティクス社（Ｍｅｔａｂａｓｉｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ．）からのエリオン（Ｅｒｉｏｎ）らへのＷＯ０１／１８０１３などがあるが、こられに限定されるものではない。具体的には、下記式Ａのプロドラッグが提供される。
Figure 0006309590
式中、
・ＶとＺが別の３〜５個の原子を介して連結されて、５〜７個の原子、適宜に１個のヘテロ原子を有し、リンに結合した両方のＯ基から３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシもしくはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環状基を形成しているか；あるいは
・ＶとＺが別の３〜５個の原子を介して連結されて、リンに結合したＯに対してβ位およびγ位のアリール基に縮合した１個のヘテロ原子を有していても良い環状基を形成しており；
・ＶとＷが別の３個の原子を介して連結されて、６個の炭素原子を有し、リンに結合したＯから３個の原子である前記炭素原子のいずれかに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている置換されていても良い環状基を形成しており；
・ＺとＷが別の３〜５個の原子を介して連結されて、１個のヘテロ原子を有していても良い環状基を形成しており、Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールとなるはずであり；
・ＷとＷ’が別の２〜５個の原子を介して連結されて、０〜２個のヘテロ原子を有していても良い環状基を形成しており、Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるはずであり；
・Ｚは、−ＣＨＲ２ＯＨ、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｓ）Ｒ３、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ３、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ３、−ＣＨＲ２ＯＣＯ２Ｒ３、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−ＣＨＲ２Ｎ３、−ＣＨ２アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ２ ２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ．ｉｄｅｎｔ．ＣＲ２）ＯＨ、−Ｒ２、−ＮＲ２ ２、−ＯＣＯＲ３、−ＯＣＯ２Ｒ３、−ＳＣＯＲ３、−ＳＣＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯＲ２、−ＮＨＣＯ２Ｒ３、−ＣＨ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ１２および−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ１２からなる群から選択され；
・ｐは、２または３の整数であり；
・ただし、
・ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’が全て−Ｈであるとは限らず；
・ｂ）Ｚが−Ｒ２である場合、Ｖ、ＷおよびＷ’のうちの少なくとも一つが、−Ｈ、アルキル、アラルキルまたは脂環式ではなく；
・Ｒ２は、Ｒ３および−Ｈからなる群から選択され；
・Ｒ３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選択され；
・Ｒ１２は、−Ｈおよび低級アシルからなる群から選択され；
・Ｍは、生理活性剤であり、２’、３’および／または５’−ヒドロキシルを介して式Ｉにおけるリンに結合している。
Ｖ．併用療法または交互療法
本発明の活性化合物は、別の抗フラビウィルスまたはペスチウィルス剤、あるいは特には抗ＨＣＶ剤との併用または交互使用で投与することで、本明細書に記載の状態を治療することができる。併用療法では、有効用量の２種類以上の薬剤を一緒に投与し、交互療法または順次療法では、有効用量の各薬剤を連続的または順次にて投与する。その用量は、薬物の吸収速度、失活速度および排泄速度、ならびに当業者には公知の他の要因に応じて決まる。留意すべき点として、用量値は改善すべき状態の重度によっても変わる。さらに留意すべき点として、時間の経過と共に、個々のニーズおよびこの組成物の投与を管理または監督する担当者の専門的判断に従い、特定の投与法および投与計画を、特定の被験者に応じて調節すべきである。好ましい実施形態では、１０〜１５μＭまたは好ましくは１〜５μＭ未満のＥＣ５０を示す抗ＨＣＶ（または 抗ペスチウィルスもしくは抗フラビウィルス） 化合物が望ましい。
長期の抗ウィルス薬治療の後には、フラビウィルス、ペスチウィルスまたはＨＣＶの薬剤抵抗性変種が出現し得ることがわかっている。薬剤抵抗性は、ウィルス複製に使用される酵素をコードする遺伝子の突然変異によって引き起こされることが最も一般的である。主薬が引き起こすものと異なる突然変異を誘発する、第２、ときには第３の抗ウィルス化合物と併用または交代で化合物を投与することによって、ウィルス感染に対する薬物効力を延長、増強、または回復させることができる。あるいは、そのような併用療法または交代療法によって、薬物の薬物動態、体内分布、または他のパラメータを変化させることができる。一般に、併用療法は、ウィルスに同時多発的なストレスを引き起こすので、交代療法よりも通常は好ましい。
発明の背景で記載したウィルス治療を、本明細書に記載の化合物との併用または交互使用で用いることができる。その例には下記のものがある。
１）プロテアーゼ阻害薬
例としては、α−ケトアミド類およびヒドラジノ尿素類などの基質系ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬（Ａｔｔｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ， ＰＣＴ ＷＯ ９８／２２４９６， １９９８； Ａｔｔｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ １９９９， １０， ２５９−２７３； Ａｔｔｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｓｅ ｏｆ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ａｎｔｉ−ｖｉｒａｌ ａｇｅｎｔｓ， Ｇｅｒｍａｎ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂ． ＤＥ １９９１４４７４； Ｔｕｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ， ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ＮＳ３ ｐｒｏｔｅａｓｅ， ＰＣＴ ＷＯ ９８／１７６７９）ならびにボロン酸またはホスホン酸類などの求電子剤を末端とする阻害薬（Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔ ｅｔ ａｌ， Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ， ＰＣＴ ＷＯ ９９／０７７３４）；ＲＤ３−４０８２およびＲＤ３−４０７８（前者は１４炭素鎖によってアミド上で置換されており、後者はパラ−フェノキシフェニル基を有する）などの２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体のような非基質系ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬（Ｓｕｄｏ Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， １９９７， ２３８， ６４３−６４７； Ｓｕｄｏ Ｋ． ｅｔ ａｌ． Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， １９９８， ９， １８６）；ならびにフェナンスレンキノンであってＨＣＶプロテアーゼ阻害薬であるＳｃｈ６８６３１（Ｃｈｕ Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３７： ７２２９−７２３２， １９９６）。
真菌Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｕｍから単離されたＳｃｈ３５１６３３がプロテアーゼ阻害薬であることが確認されている（Ｃｈｕ Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ９： １９４９−１９５２）。ヒルから単離されたエグリンｃは、Ｓ． ｇｒｉｓｅｕｓプロテアーゼＡおよびＢ、α−キモトリプリン、キマーゼおよびサブチリシンなどのいくつかのセリンプロテアーゼ類の強力な阻害薬である（Ｑａｓｉｍ Ｍ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３６： １５９８−１６０７， １９９７）。
ＨＣＶ治療のためのプロテアーゼ阻害薬を開示する米国特許には、例えばＨＣＶエンドペプチダーゼ２を阻害するある種のシステインプロテアーゼ阻害薬が開示されている、スプルース（Ｓｐｒｕｃｅ）らへの米国特許第６００４９３３号；合成のＣ型肝炎ウィルスＮＳ３プロテアーゼ阻害薬が開示されている、ツアン（Ｚｈａｎｇ）らに対する米国特許第５９９０２７６号；ライエス（Ｒｅｙｅｓ）らに対する米国特許第５５３８８６５号；コーバス・インターナショナル社（Ｃｏｒｖａｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， Ｉｎｃ．）に対するＷＯ０２／００８２５１；ならびにシェリング社に対するＷＯ０２／０８１８７およびＷＯ０２／００８２５６などがある。ＨＣＶ阻害薬トリペプチド類が、ベーリンガー・インゲルハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）に対する米国特許第６５３４５２３号、同６４１０５３１号および同６４２０３８０号ならびにブリストール・マイヤーズ・スクイブ社（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）に対するＷＯ０２／０６０９２６に開示されている。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害薬としてのジアリールペプチドが、シェリング社に対するＷＯ０２／４８１７２に開示されている。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害薬としてのイミダゾリジノン類が、シェリング社に対するＷＯ０２／０８１９８およびブリストール・マイヤーズ・スクイブ社に対するＷＯ０２／４８１５７に開示されている。ベルテックス・ファーマシューティカルズ社（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に対するＷＯ９８／１７６７９およびブリストール・マイヤーズ・スクイブ社に対するＷＯ０２／４８１１６にも、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が開示されている。
２）ＮＳ３／４Ａ融合タンパク質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質を用いる逆相ＨＰＬＣアッセイで該当する阻害を示すチアゾリジン誘導体（Ｓｕｄｏ Ｋ． ｅｔａｌ．， Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９９６， ３２， ９−１８）、特に長いアルキル鎖で置換された縮合シンナミル部分を有する化合物ＲＤ−１−６２５０、ＲＤ４６２０５およびＲＤ４６１９３。
３）文献（Ｋａｋｉｕｃｈｉ Ｎ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． ＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４２１， ２１７−２２０； Ｔａｋｅｓｈｉｔａ Ｎ． ｅｔ ａｌ． Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９７， ２４７， ２４２−２４６）で確認されているチアゾリジン類およびベンゾアニリド類。
４）ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィーアッセイでプロテアーゼに対する活性を有するストレプトミセス属Ｓｃｈ６８６３１の発酵培地ブロスから単離されたフェナンスレンキノリン（Ｃｈｕ Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９９６， ３７， ７２２９−７２３２）、ならびにシンチレーション近接アッセイで活性を示す真菌Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｕｍから単離されたＳｃｈ３５１６３３（Ｃｈｕ Ｍ． ｅｔａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ９， １９４９−１９５２）。
５）ヘリカーゼ阻害薬（Ｄｉａｎａ Ｇ． Ｄ． ｅｔａｌ．， Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ， Ｕ． Ｓ． Ｐａｔ． Ｎｏ． ５，６３３，３５８； Ｄｉａｎａ Ｇ． Ｄ．ｅｔ ａｌ．， Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ， ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｔｈｅｒｅｏｆ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ， ＰＣＴ ＷＯ ９７／３６５５４）。
６）ヌクレオチドポリメラーゼ阻害薬およびグリオトキシン（Ｆｅｒｒａｒｉ Ｒ． ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ， １９９９， ７３， １６４９−１６５４）および天然物セルレニン（Ｌｏｈｍａｎｎ Ｖ． ｅｔ ａｌ．， Ｖｉｒｏｌｏｇｙ， １９９８， ２４９， １０８−１１８）。
７）ウィルスの５’非コード領域（ＮＣＲ）における配列の広がりに対して相補的なアンチセンスホスホチオエートオリゴデオキシヌクレオチド類（Ｓ−ＯＤＮ）（Ａｌｔ Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， １９９５， ２２， ７０７−７１７）あるいはＮＣＲの３’末端を有するヌクレオチド３２６〜３４８およびＨＣＶ ＲＮＡの核コード領域にあるヌクレオチド３７１〜３８８（Ａｌｔ Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ， １９９７， １４２， ５８９−５９９； Ｇａｌｄｅｒｉｓｉ Ｕ． ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ， １９９９， １８１， ２５１−２５７）。
８）ＩＲＥＳ依存翻訳の阻害薬（Ｉｋｅｄａ Ｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｇｅｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ， Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂ． ＪＰ−０８２６８８９０； Ｋａｉ Ｙ． ｅｔ ａｌ． Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｖｉｒａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ， Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂ． ＪＰ−１０１０１５９１）。
９）ヌクレアーゼ耐性リボザイム類（Ｍａｃｃｊａｋ， Ｄ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ １９９９， ３０， ａｂｓｔｒａｃｔ ９９５）およびバーバー（Ｂａｒｂｅｒ）らに対する米国特許第６０４３０７７号およびドラペル（Ｄｒａｐｅｒ）らに対する米国特許第５８６９２５３号および５６１００５４号に開示のものなどのリボザイム類。
１０）ヌクレオシド類縁体も、フラビウィルス科ウィルス感染の治療に向けて開発された。
１１）国際特許公開番号ＷＯ０１／９０１２１およびＷＯ０１／９２２８２でイデニクス・ファーマシューティカルズ（Ｉｄｅｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が記載している化合物。
１２）Ｃ型肝炎ウィルス治療におけるある種のヌクレオシド類縁体の使用を開示した他の特許出願の化合物には、バイオケム・ファーマ社（ＢｉｏＣｈｅｍ Ｐｈａｒｍａ， Ｉｎｃ．；現在のシャイヤ・バイオケム社（Ｓｈｉｒｅ Ｂｉｏｃｈｅｍ， Ｉｎｃ．））出願のＰＣＴ／ＣＡ００／０１３１６（ＷＯ０１／３２１５３；２０００年１１月３日出願）およびＰＣＴ／ＣＡ０１／００１９７（ＷＯ０１／６０３１５；２００１年２月１９日出願）；ＰＣＴ／ＵＳ０２／０１５３１（ＷＯ０２／０５７４２５；２００２年１月１８日出願）およびメルク社（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．， Ｉｎｃ．）出願のＰＣＴ／ＵＳ０２／０３０８６（ＷＯ０２／０５７２８７；２００２年１月１８日出願）、ロッシュ出願のＰＣＴ／ＥＰ０１／０９６３３（ＷＯ０２／１８４０４；２００１年８月２１日公開）、ならびにＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／７９２４６（２００１年４月１３日出願）、ＷＯ０２／３２９２０（２００１年１０月１８日出願）およびファーマセット社（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ， Ｌｔｄ．）によるＷＯ０２／４８１６５などがある。
１３）発明の名称「２’−フルオロヌクレオシド類」のエモリー大学に対するＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／４３６９１には、ＨＣＶ治療へのある種の２’−フルオロヌクレオシド類の使用が開示されている。
１４）１−アミノ−アルキルシクロヘキサン類（ゴールド（Ｇｏｌｄ）らに対する米国特許第６０３４１３４号）、アルキル脂質（チョキア（Ｃｈｏｊｋｉｅｒ）らに対する米国特許第５９２２７５７号）、ビタミンＥおよび他の抗酸化剤（チョキア（Ｃｈｏｊｋｉｅｒ）らに対する米国特許第５９２２７５７号）、スクアレン、アマンタジン、胆汁酸類（オゼキ（Ｏｚｅｋｉ）らに対する米国特許第５８４６９６４号）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸（ダイアナ（Ｄｉａｎａ）らに対する米国特許第５８３０９０５号）、ベンゼンジカルボキサミド類（ダイアナ（Ｄｉａｎａ）らに対する米国特許第５６３３３８８号）、ポリアデニル酸誘導体（ワン（Ｗａｎｇ）らに対する米国特許第５４９６５４６号）、２’，３’−ジデオキシイノシン（ヤルコアン（Ｙａｒｃｈｏａｎ）らに対する米国特許第５０２６６８７号）、ベンズイミダゾール類（コラシノー（Ｃｏｌａｃｉｎｏｅｔ）らに対する米国特許第５８９１８７４号）、植物抽出物（ツアイ（Ｔｓａｉ）らに対する米国特許第 ５８３７２５７号、オマー（Ｏｍｅｒ）らに対する米国特許第５７２５８５９号および米国特許第６０５６９６１号）ならびにピペリデン類（ダイアナ（Ｄｉａｎａ）らに対する米国特許第５８３０９０５号）などのその他の化合物。
１５）シェリング−プロー（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）によるインターロイキン−１０、インターニューロン（Ｉｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎ）によるＩＰ−５０１、ベルテックスによるメリメボジブ（Ｍｅｒｉｍｅｂｏｄｉｂ；ＶＸ−４９７）、エンド・ラブス・ソルヴェー（Ｅｎｄｏ Ｌａｂｓ Ｓｏｌｖａｙ）によるアマンタジン（ＡＭＡＮＴＡＤＩＮＥ（登録商標））（シンメトレル（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ））、ＲＰＩによるヘプタジメオ（ＨＥＰＴＡＺＹＭＥＯ）、イズン・ファルマ（Ｉｄｕｎ Ｐｈａｒｍａ．）によるＩＤＮ−６５５６、ＸＴＬによるＸＴＬ−００２、キロン（Ｃｈｉｒｏｎ）によるＨＣＶ／ＭＦ５９、ＮＡＢＩによるシバシロ（ＣＩＶＡＣＩＲＯ；Ｃ型肝炎免疫グロブリン）、ＩＣＮ／リバファーム（Ｒｉｂａｐｈａｒｍ）によるレボビリン（登録商標）、ＩＣＮ／リバファームによるビラミジン（登録商標）、（Ｓｃｉ Ｃｌｏｎｅ）によるザダキシン（ＺＡＤＡＸＩＮ；チモシンα−１）、サイ・クローンによるチモシン＋ＰＥＧ化インターフェロン、マキシム（Ｍａｘｉｍ）によるセプレン（ＣＥＰＬＥＮＥ（登録商標）；ヒスタミン・２塩酸塩）、ベルテックス／イーライ・リリーによるＶＸ９５０／ＬＹ ５７０３１０、イシス・ファーマシューティカル（Ｉｓｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）／エラン（Ｅｌａｎ）によるＩＳＩＳ１４８０３、イズン・ファーマシューティカルズ社（Ｉｄｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．）によるＩＤＮ−６５５６、アクロス・ファーマ（ＡＫＲＯＳ Ｐｈａｒｍａ）によるＪＴＫ００３、ベーリンガー・インゲルハイムによるＢＩＬＮ−２０６１、ロッシュによるセルセプト（ＣｅｌｌＣｅｐｔ；ミコフェノール酸モフェチル）、Ｔ６７、ツラリク（Ｔｕｌａｒｉｋ）によるβ−チューブリン阻害薬、イノジェネティクス（Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）によるＥ２に対する治療用ワクチン、藤沢薬品工業株式会社によるＦＫ７８８、ＩｄＢ１０１６（シリホス（Ｓｉｌｉｐｈｏｓ）、経口シリビン−ホスファチジルコリンフィトソーム）、ビロファルマ（ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）／ウェス（Ｗｙｅｔｈ）によるＲＮＡ複製阻害薬（ＶＰ５０４０６）、インターセル（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ）による治療用ワクチン、エピミューン（Ｅｐｉｍｍｕｎｅ）／ジェネンコール（Ｇｅｎｅｎｃｏｒ）による治療用ワクチン、アナディス（Ａｎａｄｙｓ）によるＩＲＥＳ阻害薬、アナディスによるＡＮＡ２４５およびＡＮＡ２４６、アバント（Ａｖａｎｔ）による免疫療法（セラポア（Ｔｈｅｒａｐｏｒｅ））、コルバス（Ｃｏｒｖａｓ）／シェリング（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）によるプロテアーゼ阻害薬、ベルテックスによるヘリカーゼ阻害薬、トリメリス（Ｔｒｉｍｅｒｉｓ）による融合阻害薬、セルエクスシス（ＣｅｌｌＥｘＳｙｓ）によるＴ細胞療法、バイオクリスト（Ｂｉｏｃｒｙｓｔ）によるポリメラーゼ阻害薬、ＰＴＣセラピューティクス（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）によるターゲットＲＮＡ化学、イムテク社（Ｉｍｍｔｅｃｈ， Ｉｎｔ．）によるジカチオン（Ｄｉｃａｔｉｏｎ）、アゴウロン（Ａｇｏｕｒｏｎ）によるプロテアーゼ阻害薬、キロン／メジビル（Ｍｅｄｉｖｉｒ）によるプロテアーゼ阻害薬、ＡＶＩバイオファルマ（ＡＶＩ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）によるアンチセンス療法、ハイブリドン（Ｈｙｂｒｉｄｏｎ）によるアンチセンス療法、エスロン・メディカル（Ａｅｔｈｌｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ）によるヘモピュリフィアー（ｈｅｍｏｐｕｒｉｆｉｅｒ）、メリックス（Ｍｅｒｉｘ）による治療用ワクチン、ブリストール−マイヤーズ・スクイブ／アキシス（Ａｘｙｓ）によるプロテアーゼ阻害薬、トリペプ（Ｔｒｉｐｅｐ）によるクロン−ワクＣ（Ｃｈｒｏｎ−ＶａｃＣ）治療用ワクチン、ユナイティッド・セラピューティクス（Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）によるＵＴ２３１Ｂ、ジーンラブス・テクノロジーズ（Ｇｅｎｅｌａｂｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）によるプロテアーゼ、ヘリカーゼおよびポリメラーゼ阻害薬、イムゾル（Ｉｍｍｕｓｏｌ）によるＩＲＥＳ阻害薬、リゲル・ファーマシューティカルズ（Ｒｉｇｅｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）によるＲ８０３、インターミューン（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）によるインフェルゲン（ＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）；インターフェロンアルファコン−１）、ビラゲン（Ｖｉｒａｇｅｎ）によるオムニフェロン（ＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（登録商標）；天然インターフェロン）、ヒューマン・ゲノム・サイエンシーズによるアルブフェロン（ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ（登録商標））、アレス−セロノ（Ａｒｅｓ−Ｓｅｒｏｎｏ）によるレビフ（ＲＥＢＩＦ（登録商標）；インターフェロンβ−１ａ）、バイオメディスン（ＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ）によるω−インターフェロン、アマリオ・バイオサイエンシーズ（Ａｍａｒｉｌｌｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）による経口インターフェロンα、インターミューン（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）によるインターフェロンγ、インターフェロンτおよびインターフェロンγ−１ｂなどのＣ型肝炎ウィルス治療に関して現在前臨床開発または臨床開発の段階にある他の化合物。
ＶＩ．医薬組成物
製薬上許容される担体または希釈剤の存在下、有効量の活性化合物、その製薬上許容される塩、またはそのプロドラッグを投与することによって、ペスチウィルス、フラビウィルス、ＨＣＶ感染、または他の本明細書に記載の状態、あるいはＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼによって複製する別の生物に感染したヒトなどの宿主を、あるいは本明細書に開示の他の障害を治療することを目的として治療することができる。活性材料は、液体または固体の形で、何らかの適切な経路、たとえば、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または局所投与によって投与することができる。
ペスチウィルス、フラビウィルスまたはＨＣＶに好ましい当該化合物の用量は、１日約１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜２０ｍｇ／ｋｇ、より一般的には被投与者の体重１キログラムあたり１日０．１〜約１００ｍｇの範囲である。相対的に低い用量が好ましい場合があり、例えば０．５〜１００ｍｇ、０．５〜５０ｍｇ、または０．５〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。さらに低い用量が有用である場合があることから、その範囲には０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日も含み得る。製薬上許容される塩およびプロドラッグの有効用量範囲は、送達される親ヌクレオシドの重量を基に算出することができる。その塩またはプロドラッグ自体が活性を示す場合、塩またはプロドラッグの重量を用いて上記のように、あるいは当業者に知られている他の手段によって有効用量を推定できる。
前記化合物は、それだけに限らないが、単位製剤あたり７〜３０００ｍｇ、好ましくは７０〜１４００ｍｇの有効成分を含有するものを含む何らかの適切な製剤単位で投与すると好都合である。５０〜１０００ｍｇの経口投与量が通常は好都合であり、それには５０、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００ｍｇの１回または複数用量などがある。相対的に低い用量が好ましい場合があり、例えば１０〜１００または１〜５０ｍｇである。０．１〜５０ｍｇ、あるいは０．１〜２０ｍｇあるいは０．１〜１０．０ｍｇという用量も想到される。さらに、例えば注射や吸入による場合のように非経口経路による投与の場合には、より低い用量を用いる場合がある。
理想的には、有効成分の最高血漿濃度が約０．２〜７０μＭ、好ましくは約１．０〜１０μＭに達するように活性成分を投与すべきである。たとえば、場合によっては食塩水に溶かした、活性成分の０．１〜５％溶液を静脈内注射することによって、または活性成分の巨丸剤として投与することによって、これを実現することができる。
薬物組成物中の活性化合物濃度は、薬物の吸収速度、失活速度および排泄速度、ならびに当分野の技術者に知られている他の要因に応じて決まる。留意すべき点として、用量値は、改善すべき状態の重度によっても変わる。さらに留意すべき点として、時間の経過と共に、各個体のニーズおよびこの組成物の投与を管理または監督する者による専門的判断に従い、特定の投与法を特定の被験者向けに調整すべきであり、本明細書に記載の濃度範囲は、単に例示的なものであり、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲または実施を限定するものではない。有効成分は、一度に投与しても、数回分に小分けして様々な時間間隔で投与してもよい。
活性化合物の好ましい投与方式は、経口投与である。一般に、経口用組成物は、不活性希釈剤または食用担体を含む。これらをゼラチンカプセルに封入しても、圧縮して錠剤にしてもよい。治療上の経口投与では、活性化合物に賦形剤を混合し、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形で使用することができる。製薬上適合性の結合剤および／または補助剤を組成物の一部として含んでいてもよい。
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分、すなわち、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、ゼラチンなどの結合剤；デンプンやラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｓｍｏｇｅｌ）、トウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムやステロテス（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）などの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤；スクロースやサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ香料などの香味剤、あるいは性質が類似の化合物のどれを含んでもよい。単位製剤がカプセル剤である場合、上記の種類の材料に加えて脂肪油などの液体担体も含んでよい。さらに、単位製剤は、その物理的形状を変更する様々な他の材料、たとえば、糖、シェラック、または他の腸溶性薬品類のコーティングを含んでもよい。
この化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チューインガムなどの成分として投与できる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤およびある種の保存剤としてのショ糖、色素、着色剤、着香剤も含んでよい。
前記化合物あるいはそれの製薬上許容される塩、またはそのプロドラッグは、所望の作用を弱めない他の活性材料、または抗生物質、抗真菌薬、抗炎症薬、他のヌクレオシド化合物を含む他の抗ウィルス薬など、所望の作用を補う材料と混合してもよい。非経口、皮内、皮下、または局所での適用に使用する溶液または懸濁液は、以下の成分、すなわち、注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、他の合成溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコールやメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸や亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの緩衝剤；および塩化ナトリウムやデキストロースなどの浸透圧調整剤を含んでよい。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器、または複数回分のバイアルに封入することができる。
静脈投与する場合、好ましい担体は、生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）である。
好ましい実施形態では、活性化合物を、インプラント剤およびマイクロカプセル投与系を含む徐放製剤など、化合物が体からすぐに排泄されるのを防ぐ担体と共に調製する。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸など、生体適合性の生分解性ポリマーを使用してよい。このような製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。これらの材料は、アルザ社（Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から市販もされている。
（ウィルス抗原のモノクローナル抗体を有する感染細胞を標的とするリポソームを含む）リポソーム懸濁液も、製薬上許容される担体として好ましい。これらは、たとえば、米国特許第４５２２８１１号（それの全体が参照により本明細書に組み込まれる）で記載されているような、当業者に公知の方法に従って調製される。たとえば、適当な脂質（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、コレステロールなど）を無機溶媒に溶解させ、次いでこれを蒸発させ、容器表面に乾燥脂質薄膜を残すことによってリポソーム製剤を調製することができる。次に、活性化合物またはそのモノホスフェート、ジホスフェートおよび／またはトリホスフェート誘導体の水溶液をその容器に導入する。次いで容器を手で旋回させて、脂質材料を容器側面から遊離させ、脂質凝集物を分散させることによりリポソーム懸濁液を生成する。
ＶＩＩ．活性化合物の製造方法
本発明のヌクレオシドは、当技術分野で知られている手段によって合成することができる。特に、適切に修飾した糖をアルキル化してからグリコシル化する、またはグリコシル化の後にヌクレオシドをアルキル化することによって、このヌクレオシドを合成することができる。以下の実施形態により、本発明のヌクレオシドを得る一般的方法をいくつか説明するが、これらに限定されるものではない。
Ａ．１’−Ｃ−分枝ヌクレオシドの一般合成
下記構造の１’−Ｃ−分枝ヌクレオシド、
Figure 0006309590
 ［式中、塩基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、本明細書で定義の通りである］は、以下の一般法のいずれかによって製造することができる。
１）ラクトンからの修飾
この方法の主要原料は、適切に置換されたラクトンである。ラクトンは、購入することも、標準的なエピマー化、置換および環化技術などの公知の手段によって製造することもできる。ラクトンは、グリーンらの著作（Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９１）に記載のような当業者には公知の方法によって、適切な保護基、好ましくはアシル基またはシリル基で保護されていても良い。次いで、適切な温度で、適切な非プロトン性溶媒を用い、保護したラクトンをグリニャール試薬、ＴＢＡＦ中有機リチウム、ジアルキル銅リチウム、またはＲ６−ＳｉＭｅ３といった有機金属炭素求核試薬など、適切なカップリング剤と結合させると、１’−アルキル化糖が得られる。
次いで、タウンゼントの著作（Ｔｏｗｎｓｅｎｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， １９９４）に記載のような、当業者に公知の方法によって、活性化されていても良い糖を塩基にカップリングさせることができる。たとえば、適切な溶媒中、適切な温度で、四塩化スズ、四塩化チタン、トリメチルシリルトリフラートなどのルイス酸を用いて、アシル化した糖をシリル化した塩基にカップリングさせることができる。
その後、グリーンらの著作（Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９１）に記載のような、当業者に公知の方法によって、ヌクレオシドを脱保護することができる。
ある特定の実施形態では、１’−Ｃ−分枝リボヌクレオシドが望ましい。図式１にリボヌクレオシドの合成を示す。あるいは、デオキシリボヌクレオシドも望ましい。このようなヌクレオシドを得るには、グリーンらの著作（Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９１）に記載のような、当業者に公知の方法によって、生成したリボヌクレオシドを保護しても良く、次いで、適切な還元剤で２’−ＯＨを還元することができる。場合によっては、２’−ヒドロキシルを活性化させて還元しやすくする、すなわちバートン（Ｂａｒｔｏｎ）還元を経てもよい。
Figure 0006309590
２．１’−Ｃ−分枝ヌクレオシドの別途製造法
この方法の主要原料は、適切に置換したヘキソースである。ヘキソースは、購入することも、アルカリ処理などの標準的なエピマー化（例えば、アルカリ処理によって）、置換およびカップリング法のような公知の方法によって製造することもできる。タウンゼントの著作（Ｔｏｗｎｓｅｎｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， １９９４）に記載の方法に従って、ヘキソースを選択的に保護すると、当該のヘキサフラノースを得ることができる。
１’−ヒドロキシルは適宜に、アシル化またはハロゲン化によって活性化させて、それぞれアシル基やハロゲンなどの適切な脱離基としてよい。次いで、タウンゼントの著作（Ｔｏｗｎｓｅｎｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， １９９４）に記載のような当業者に公知の方法によって、適宜に活性化された糖を塩基にカップリングさせることができる。たとえば、適切な溶媒中、適切な温度で、四塩化スズ、四塩化チタン、トリメチルシリルトリフラートなどのルイス酸を用いて、アシル化した糖をシリル化した塩基にカップリングさせることができる。あるいは、トリメチルシリルトリフラートの存在下、ハロ糖をシリル化した塩基にカップリングさせることもできる。
１’−ＣＨ２−ＯＨは、保護されていれば、当技術分野で公知の方法によって選択的に脱保護することができる。得られた１級ヒドロキシルを官能化すると、様々なＣ−分枝ヌクレオシドが得られる。たとえば、適切な還元剤を使用して、１級ヒドロキシルを還元してメチルを得ることができる。あるいは、ヒドロキシルを活性化してから還元して、還元しやすくする、すなわちバートン還元を経ることもできる。別途実施形態では、１級ヒドロキシルを酸化してアルデヒドにし、次いで、適切な温度で、適切な非プロトン性溶媒を用いて、グリニャール試薬、ＴＢＡＦ中有機リチウム、ジアルキル銅リチウム、またはＲ６−ＳｉＭｅ３など、炭素求核試薬とカップリングさせることができる。
ある特定の実施形態では、１’−Ｃ−分枝リボヌクレオシドが望ましい。図式２にリボヌクレオシドの合成を示す。あるいは、デオキシリボヌクレオシドも望ましい。このようなヌクレオシドを得るには、グリーンらの著作（Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９１）に記載のような、当業者に公知の方法によって、生成したリボヌクレオシドを適宜に保護し、次いで、２’−ＯＨを適切な還元剤で還元することができる。場合によっては、２’−ヒドロキシルを活性化させて還元しやすくする、すなわちバートン還元を経てもよい。
Figure 0006309590
さらに、本発明の化合物に相当するＬ−エナンチオマーは、対応するＬ型糖、またはヌクレオシドのＬ−エナンチオマーを原料として開始する同じ一般法（１または２）に従って製造することができる。
Ｂ．２’−Ｃ−分枝ヌクレオシドの一般的合成
次の構造の２’−Ｃ−分枝ヌクレオシド：
Figure 0006309590
 ［式中、塩基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、本明細書で定義の通りである］は、以下の一般法のいずれかによって製造することができる。
１．適切に修飾された糖による核塩基のグリコシル化
この方法の主要原料は、２’−ＯＨ、２’−Ｈ、および適切な脱離基（ＬＧ）、たとえばアシル基またはハロゲンを有する適切に置換した糖である。この糖は、購入することも、標準的なエピマー化、置換、酸化および還元技術などの公知の手段によって製造することもできる。次に、適合性溶媒中、適切な温度で、置換された糖を適切な酸化剤で酸化させると、２’が修飾された糖が得られる。考えられる酸化剤は、ジョーンズ試薬（クロム酸と硫酸の混合物）、コリンズ（Ｃｏｌｌｉｎｓ）試薬（ジピリジンＣｒ（ＶＩ）オキシド）、コーリー（Ｃｏｒｅｙ）試薬（クロロクロム酸ピリジニウム）、ジクロム酸ピリジニウム、酸性ジクロム酸塩、過マンガン酸カリウム、ＭｎＯ２、四酸化ルテニウム、ポリマーに担持されたクロム酸または過マンガン酸塩などの相間移動触媒、Ｃｌ２−ピリジン、Ｈ２Ｏ２−モリブデン酸アンモニウム、ＮａＢｒＯ２−ＣＡＮ、ＨＯＡｃ中ＮａＯＣｌ、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、ミアバイン−ポンドルフ−バーリー（Ｍｅｅｒｗｉｎ−Ｐｏｎｄｏｒｆ−Ｖｅｒｌｅｙ）試薬（別のケトンを有するアルミニウムｔ−ブトキシド）、およびＮ−ブロモコハク酸イミドである。
次いで、適切な温度で、適切な非プロトン性溶媒を用い、グリニャール試薬、ＴＢＡＦ中有機リチウム、ジアルキル銅リチウム、またはＲ６−ＳｉＭｅ３など、有機金属炭素求核試薬をケトンと結合させると、２’−アルキル化糖が得られる。グリーンらの著作（Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９１）に記載のような、当業者に公知の方法によって、アルキル化された糖を適切な保護基、好ましくはアシル基またはシリル基で保護してもよい。
次いで、タウンゼントの著作（Ｔｏｗｎｓｅｎｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， １９９４）に記載のような当業者に公知の方法によって、適宜に保護された糖を塩基とカップリングさせることができる。たとえば、適切な溶媒中、適切な温度で、四塩化スズ、四塩化チタン、トリメチルシリルトリフラートなどルイス酸を用い、アシル化した糖をシリル化した塩基とカップリングさせることができる。あるいは、トリメチルシリルトリフラートの存在下、ハロ糖をシリル化した塩基とカップリングさせてもよい。
その後、グリーンらの著作（Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９１）に記載のような、当業者に公知の方法によって、ヌクレオシドを脱保護することができる。
ある特定の実施形態では、２’−Ｃ−分枝リボヌクレオシドが望ましい。図式３にリボヌクレオシドの合成を示す。あるいは、デオキシリボヌクレオシドも望ましい。このようなヌクレオシドを得るには、グリーンらの著作（Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９１）に記載のような、当業者に公知の方法によって、生成したリボヌクレオシドを適宜に保護し、次いで適切な還元剤で２’−ＯＨを還元することができる。場合によっては、２’−ヒドロキシルを活性化して還元しやすくする、すなわちバートン還元を経てもよい。
Figure 0006309590
２．予め形成されたヌクレオシドの修飾
この方法の主要原料は、２’−ＯＨおよび２’−Ｈを有する適切に置換されたヌクレオシドである。このヌクレオシドは、購入することも、標準的なカップリング技術などの公知の手段によって製造することもできる。このヌクレオシドは、グリーンらの著作（Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９１）に記載のような、当業者に公知の方法によって、適切な保護基、好ましくはアシル基またはシリル基で保護しても良い。
次いで、適合溶媒中、適切な温度で、適切に保護したヌクレオシドを適切な酸化剤で酸化させると、２’が修飾された糖が得られる。考えられる酸化剤は、ジョーンズ試薬（クロム酸と硫酸の混合物）、コリンズ試薬（ジピリジンＣｒ（ＶＩ）オキシド）、コーリー試薬（クロロクロム酸ピリジニウム）、ジクロム酸ピリジニウム、酸性ジクロム酸塩、過マンガン酸カリウム、ＭｎＯ２、四酸化ルテニウム、ポリマーに担持されたクロム酸または過マンガン酸塩などの相間移動触媒、Ｃｌ２−ピリジン、Ｈ２Ｏ２−モリブデン酸アンモニウム、ＮａＢｒＯ２−ＣＡＮ、ＨＯＡｃ中ＮａＯＣｌ、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、ミアバイン−ポンドルフ−バーリー試薬（別のケトンを有するアルミニウムｔ−ブトキシド）、およびＮ−ブロモコハク酸イミドである。
その後、グリーンらの著作（Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９１）に記載のような、当業者に公知の方法によって、ヌクレオシドを脱保護することができる。
ある特定の実施形態では、２’−Ｃ−分枝リボヌクレオシドが望ましい。図式４にリボヌクレオシドの合成を示す。あるいは、デオキシリボヌクレオシドも望ましい。このようなヌクレオシドを得るには、グリーンらの著作（Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９１）に記載のような、当業者に公知の方法によって、生成したリボヌクレオシドを適宜に保護し、次いで適切な還元剤で２’−ＯＨを還元することができる。場合によっては、２’−ヒドロキシルを活性化させて還元しやすくする、すなわちバートン還元を経てもよい。
Figure 0006309590
本発明の別の実施形態では、Ｌ−エナンチオマーが望まれる。従ってＬ−エナンチオマーは、原料として相当するＬ−糖またはヌクレオシドＬ−エナンチオマーを原料として同じ前記一般法に従って製造することができる本発明の化合物に相当するものであることができる。
Ｃ．３’−Ｃ−分枝ヌクレオシドの一般合成
次の構造の３’−Ｃ−分枝ヌクレオシドは、
Figure 0006309590
 ［式中、塩基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｙ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、本明細書で定義の通りである］は、以下の一般法のいずれかによって製造することができる。
１．核酸塩基の適切に修飾した糖によるグリコシル化
この方法の主たる原料は、３’−ＯＨ、３’−Ｈ、および適切な脱離基（ＬＧ）、たとえば、アシル基またはハロゲンを有する適切に置換された糖である。この糖は、購入することも、標準のエピマー化、置換、酸化および還元技術などの公知の手段によって製造することもできる。次に、適合性溶媒中、適温で、適切な酸化剤を用い、置換された糖を酸化すると、３’が修飾された糖が得られる。考えられる酸化剤は、ジョーンズ試薬（クロム酸と硫酸の混合物）、コリンズ試薬（ジピリジンＣｒ（ＶＩ）オキシド、コーリー試薬（クロロクロム酸ピリジニウム）、ジクロム酸ピリジニウム、酸性ジクロム酸塩、過マンガン酸カリウム、ＭｎＯ２、四酸化ルテニウム、ポリマーに担持されたクロム酸または過マンガン酸塩などの相間移動触媒、Ｃｌ２−ピリジン、Ｈ２Ｏ２−モリブデン酸アンモニウム、ＮａＢｒＯ２−ＣＡＮ、ＨＯＡｃ中ＮａＯＣｌ、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、ミアバイン−ポンドルフ−バーレー試薬（別のケトンを有するアルミニウムｔ−ブトキシド）、およびＮ−ブロモコハク酸イミドである。
次いで、適温で、適切な非プロトン性溶媒を用い、グリニャール試薬、ＴＢＡＦ中有機リチウム、ジアルキル銅リチウム、またはＲ６−ＳｉＭｅ３など、有機金属炭素求核試薬をケトンとカップリングさせると、３’−Ｃ−分枝糖が得られる。グリーンらの著作（Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９１）に記載のような、当業者には公知の方法によって、３’−Ｃ−分枝糖を、適切な保護基、好ましくはアシル基またはシリル基で保護してもよい。
次いで、タウンゼントの著作（Ｔｏｗｎｓｅｎｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， １９９４）に記載のような、当業者には公知の方法によって、適宜に保護した糖を塩基にカップリングさせることができる。たとえば、適切な溶媒中、適温で、四塩化スズ、四塩化チタン、またはトリメチルシリルトリフラートなどルイス酸を用い、アシル化した糖をシリル化した塩基にカップリングさせることができる。あるいは、トリメチルシリルトリフラートの存在下、ハロ糖をシリル化した塩基にカップリングさせてもよい。
その後、グリーンらの著作（Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９１）に記載のような、当業者には公知の方法によって、ヌクレオシドを脱保護することができる。
ある特定の実施形態では、３’−Ｃ−分枝リボヌクレオシドが望ましい。図式５にリボヌクレオシドの合成を示す。あるいは、デオキシリボヌクレオシドも望ましい。このようなヌクレオシドを得るには、グリーンらの著作（Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９１）に記載のような、当業者には公知の方法によって、生成したリボヌクレオシドを場合によって保護し、次いで適切な還元剤で２’−ＯＨを還元することができる。場合によっては、２’−ヒドロキシルを活性化させて還元しやすくする、すなわちバートン還元を経てもよい。
Figure 0006309590
２．予め形成したヌクレオシドの修飾
この方法の主たる原料は、３’−ＯＨおよび３’−Ｈを有する適切に置換されたヌクレオシドである。このヌクレオシドは、購入することも、標準的カップリング技術などの公知の手段によって製造することもできる。このヌクレオシドは、グリーンらの著作（Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９１）に記載のような、当業者には公知の方法によって、適切な保護基、好ましくはアシル基またはシリル基で保護してもよい。
次いで、適合性溶媒中、適切な温度で、適切に保護したヌクレオシドを適切な酸化剤で酸化させると、２’が修飾された糖が得られる。考えられる酸化剤は、ジョーンズ試薬（クロム酸と硫酸の混合物）、コリンズ試薬（ジピリジンＣｒ（ＶＩ）オキシド、コーリー試薬（クロロクロム酸ピリジニウム）、ジクロム酸ピリジニウム、酸性ジクロム酸塩、過マンガン酸カリウム、ＭｎＯ２、四酸化ルテニウム、ポリマーに担持されたクロム酸または過マンガン酸塩などの相間移動触媒、Ｃｌ２−ピリジン、Ｈ２Ｏ２−モリブデン酸アンモニウム、ＮａＢｒＯ２−ＣＡＮ、ＨＯＡｃ中ＮａＯＣｌ、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、ミアバイン−ポンドルフ−バーレー試薬（別のケトンを有するアルミニウムｔ−ブトキシド）およびＮ−ブロモコハク酸イミドである。
その後、グリーンらの著作（Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９１）に記載のような、当業者には公知の方法によって、ヌクレオシドを脱保護することができる。
ある特定の実施形態では、３’−Ｃ−分枝リボヌクレオシドが望ましい。図式６にリボヌクレオシドの合成を示す。あるいは、デオキシリボヌクレオシドも望ましい。このようなヌクレオシドを得るには、グリーンらの著作（Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９１）に記載のような、当業者には公知の方法によって、生成したリボヌクレオシドを場合によって保護し、次いで適切な還元剤で２’−ＯＨを還元することができる。場合によっては、２’−ヒドロキシルを活性化させて還元しやすくする、すなわちバートン還元を経てもよい。
Figure 0006309590
本発明の別の実施形態では、Ｌ−エナンチオマーが望ましい。したがって、本発明の化合物に相当し得るＬ−エナンチオマーは、対応するＬ型糖、またはヌクレオシドのＬ−エナンチオマーを原料として開始する上述の同じ一般法に従って製造することができる。
Ｄ．４’−Ｃ−分岐ヌクレオシドの一般的合成
次の構造の４’−Ｃ−分枝ヌクレオシドは、
Figure 0006309590
 ［式中、塩基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、本明細書で定義の通りである］は、以下の一般法によって製造することができる。
１．ペントジアルド−フラノースからの修飾
この方法の主たる原料は、適切に置換されたペントジアルド−フラノースである。そのペントジアルド−フラノースは、購入することも、標準のエピマー化、置換および還元技術などの公知の手段によって製造することもできる。
好ましい実施形態では、ペントジアルド−フラノースは適切に置換されたヘキソースから製造される。そのヘキソースは、購入することも、標準のエピマー化（例えば、アルカリ処理による）、置換およびカップリング技術などの公知の手段によって製造することもできる。そのヘキソースは、フラノース型であることができるか、あるいはタウンゼントの著作（Ｔｏｗｎｓｅｎｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， １９９４）に記載の方法などの公知の手段によって、好ましくはヘキソースを選択的に保護することで環化させて、適切なヘキサフラノースを得ることができる。
次に、ヘキサフラノースの４’−ヒドロキシメチレンを、適合性溶媒中にて好適な温度で適切な酸化剤で酸化することで、４’−アルド修飾糖を得ることができる。可能な酸化剤は、ジョーンズ試薬（クロム酸と硫酸の混合物）、コリンズ試薬（ジピリジンＣｒ（ＶＩ）オキシド、コーリー試薬（クロロクロム酸ピリジニウム）、ジクロム酸ピリジニウム、酸性ジクロム酸塩、過マンガン酸カリウム、ＭｎＯ２、四酸化ルテニウム、ポリマーに担持されたクロム酸または過マンガン酸塩などの相間移動触媒、Ｃｌ２−ピリジン、Ｈ２Ｏ２−モリブデン酸アンモニウム、ＮａＢｒＯ２−ＣＡＮ、ＨＯＡｃ中ＮａＯＣｌ、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、ミアバイン−ポンドルフ−バーレー試薬（別のケトンを有するアルミニウムｔ−ブトキシド）、およびＮ−ブロモコハク酸イミドである。ただし好ましくは、ベンゼン／ピリジン混合液中のＨ３ＰＯ４、ＤＭＳＯおよびＤＣＣを室温で用いる。
次に、ペントジアルド−フラノースを、グリーンらの著作（Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９１）に記載のような、当業者には公知の方法によって、適切な保護基、好ましくはアシル基またはシリル基で保護してもよい。水酸化ナトリウムなどの塩基存在下に、保護されたペントジアルド−フラノースを好適な求電子アルキル、ハロゲノ−アルキル（すなわちＣＦ３）、アルケニルまたはアルキニル（すなわちアリル）とカップリングさせて、４’−アルキル化糖を得ることができる。あるいは、保護されたペントジアルド−フラノースを、水酸化ナトリウムなどの塩基存在下、ジオキサンなどの適切な極性溶媒を用い、好適な温度でホルムアルデヒドなどの相当するカルボニルとカップリングさせることができ、それを次に適切な還元剤で還元して、４’−アルキル化糖を得ることができる。１実施形態ではその還元は、好ましくはアセトニトリル中室温でＰｈＯＣ（Ｓ）Ｃｌ、ＤＭＡＰを用いて行い、次にトルエン中還流させたＡＣＣＮおよびＴＭＳＳで処理する。
次に、適宜に活性化させた糖を、タウンゼントの著作（Ｔｏｗｎｓｅｎｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， １９９４）に記載のような、当業者には公知の方法によって、塩基にカップリングさせることができる。たとえば、適切な溶媒中、適温で、四塩化スズ、四塩化チタン、またはトリメチルシリルトリフラートなどルイス酸を用い、アシル化した糖をシリル化した塩基にカップリングさせることができる。
次に、グリーンらの著作（Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９１）に記載のような、当業者には公知の方法によって、ヌクレオシドを脱保護することができる。
ある特定の実施形態では、４’−Ｃ−分枝リボヌクレオシドが望ましい。あるいは、デオキシリボヌクレオシドも望ましい。このようなデオキシリボヌクレオシドを得るには、グリーンらの著作（Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９１）に記載のような、当業者には公知の方法によって、生成したリボヌクレオシドを場合によって保護し、次いで適切な還元剤で２’−ＯＨを還元することができる。場合によっては、２’−ヒドロキシルを活性化させて還元しやすくする、すなわちバートン還元を経てもよい。
本発明の別の実施形態では、Ｌ−エナンチオマーが望ましい。従って、本発明の化合物に相当するＬ−エナンチオマーを、原料として相当するＬ−ペントジアルド−フラノースを用い、前記のものと同じ一般法に従って製造することができる。
Ｅ．２’および／または３’−プロドラッグの一般的合成
この方法の主たる原料は、適切に置換された１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドである。その分岐ヌクレオシドは、購入することができるか、あるいは本明細書に開示の技術などの公知の手段によって製造することができる。その分岐ヌクレオシドは、グリーンらの著作（Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９１）に記載のような、当業者には公知の方法によって、好適な保護基、好ましくはシリル基で保護しても良い。次に、保護された分岐ヌクレオシドを、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒を好適な温度で用いて、アシルクロライドおよび／またはアシル無水物などの好適なアシル供与体とカップリングさせて、１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２’および／または３’プロドラッグを得ることができる。別法として、保護された分岐ヌクレオシドを、適宜に好適なカップリング剤を用い、適切な非プロトン性溶媒を用い、好適な温度でアルカン酸および／またはアミノ酸残基などのカルボン酸のような好適なアシルとカップリングさせて、１’、２’、３’または４’−分岐β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドの２’および／または３’プロドラッグを得ることができる。可能なカップリング試薬は、カップリングを促進する試薬であり、例えばトリフェニルホスフィンとともに用いるミツノブ試薬（例：ジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよびジエチルアゾジカルボキシレート）または各種カルボジイミドなどがあるが、これらに限定されるものではない。
例えば、簡単なアミノ−アルコール類を、還流アセトニトリル−ベンゼン混合物中の酸塩化物を用いてエステル化することができる（下記の図式７参照：Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， １９７８， ８ （５）， ３２７−３３３；参照によって本明細書に組み込まれる）。あるいは、文献（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９９９， １２１ （２４）， ５６６１−５６６４；参照によって本明細書に組み込まれる）に記載の方法に従って、エステル化を行うことができる。図２、３および４を参照する。
Figure 0006309590
以下、例示を目的とした実施例にて本発明を説明する。これらの実施例はいかなる形でも限定するものではなく、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、詳細部分についての変更を行うことが可能であることは、当業者には明らかであろう。
実施例１：６−アミノ−９−（１−デオキシ−β−Ｄ−プシコフラノシル）プリンを経由した１’−Ｃ−メチルリボアデニンの製造
融点はメル−テンプ（Ｍｅｌ−ｔｅｍｐ）ＩＩ型装置で測定し、未補正である。ＮＭＲスペクトラムは、１Ｈ ＮＭＲの場合４００ＭＨｚおよび１３Ｃ ＮＭＲの場合１００ＭＨｚのブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）４００ＡＭＸスペクトル装置で、ＴＭＳを内部標準として用いて記録した。化学シフト（δ）はｐｐｍで報告し、シグナルはｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）またはｂｓ（広い一重線）として報告している。ＩＲスペクトラムは、ニコレット（Ｎｉｃｏｌｅｔ）５１０Ｐ ＦＴ−ＩＲスペクトル装置で測定した。質量分析スペクトラムは、マイクロマス・オートスペック（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ａｕｔｏｓｐｅｃ）高分解能質量分析装置で記録した。ＴＬＣは、アナルテク社（Ａｎａｌｔｅｃｈ Ｃｏ．）から購入したユニプレート（Ｕｎｉｐｌａｔｅ）（シリカゲル）で行った。カラムクロマトグラフィーは、フラッシュクロマトグラフィー用のシリカゲル−６０（２２０〜４４０メッシュ）または真空フラッシュクロマトグラフィー用のシリカゲルＧ（ＴＬＣ用、＞４４０メッシュ）を用いて行った。ＵＶスペクトラムは、ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）ＤＵ６５０分光計で得た。元素分析は、アトランティック・マイクロラブ社（Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂ， Ｉｎｃ．， Ｎｏｒｃｒｏｓｓ， ＧＡ）またはガルブレイス・ラボラトリーズ社（Ｇａｌｂｒａｉｔｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．， Ｋｎｏｘｖｉｌｌｅ， ＴＮ）が行った。ＨＰＬＣは、６００型制御装置、９９６型光ダイオードアレー検出器および７１７プラス型オートサンプラーを搭載したウォーターズＨＰＬＣシステム（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｍｉｌｏｒｄ， ＭＡ）を用いて行った。システム制御、データ取得および処理には、ミレニアム（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ）２０１０ソフトウェアを用いた。旋光度の測定には、キラライザー（ｃｈｉｒａｌｙｓｅｒ）旋光検出器、パーキン−エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）２４１ＭＣ型旋光計（Ｗｉｌｔｏｎ， ＣＴ）を用いた。
１’−Ｃ−メチルリボ−８−メチルアデニンの合成
標題化合物は、公開されている手順に従って製造することもできると考えられる（Ｊ． Ｆａｒｋａｓ， ａｎｄ Ｆ． Ｓｏｒｍ， ″Ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｎａｌｏｇｕｅｓ． ＸＣＩＶ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ６−ａｍｉｎｏ−９−（１−ｄｅｏｘｙ−β−Ｄ−ｐｓｉｃｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ） ｐｕｒｉｎｅ″， Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９６７， ３２， ２６６３−２６６７． Ｊ． Ｆａｒｋａｓ″， Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９６６， ３１， １５３５）（図式８）。
Figure 0006309590
適切な糖およびプリン塩基を用いた以外は同様にして、下記の式ＸＸＩＶのヌクレオシドが製造される。
Figure 0006309590
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２およびＹは本明細書で定義の通りである。
あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基を用いて、下記の式ＸＸＶのヌクレオシドが製造される。
Figure 0006309590
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２およびＹは本明細書で定義の通りである。
あるいは、適切な糖およびピリミジンまたはプリン塩基を用いて、下記の式ＸＸＶＩのヌクレオシドが製造される。
Figure 0006309590
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｘおよび塩基は本明細書で定義の通りである。
あるいは、適切な糖およびピリミジンまたはプリン塩基を用いて、下記の式ＸＸＶＩＩＩのヌクレオシドが製造される。
Figure 0006309590
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｘおよび塩基は本明細書で定義の通りである。
あるいは、適切な糖およびピリミジンまたはプリン塩基を用いて、下記の式ＸＸＶＩＩＩのヌクレオシドが製造される。
Figure 0006309590
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｘおよび塩基は本明細書で定義の通りである。
あるいは、適切な糖およびピリミジンまたはプリン塩基を用いて、下記の式ＸＸＩＸのヌクレオシドが製造される。
Figure 0006309590
式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｒ９、Ｒ１０および塩基は本明細書で定義の通りである。
実施例２：２’−Ｃ−メチルリボ−８−メチルアデニンの製造
公開の手法（Ｒ． Ｅ． Ｈａｒｒｙ−Ｏ’ｋｕｒｕ， Ｊ． Ｍ． Ｓｍｉｔｈ， ａｎｄ Ｍ． Ｓ． Ｗｏｌｆｅ，″Ａ ｓｈｏｒｔ， ｆｌｅｘｉｂｌｅ ｒｏｕｔｅ ｔｏｗａｒｄ ２’−Ｃ−ｂｒａｎｃｈｅｄ ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ″， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ６２， １７５４−１７５９）に従って、標題化合物を製造した（図式９）。
Figure 0006309590
２’−分岐ヌクレオシドの３’−プロドラッグを、公開の手法に従って製造した（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， １９７８， ８（５）， ３２７−３３３； Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９９９１， １２１ （２４）， ５６６１−５６６４）。別法として、２’−分岐ヌクレオシドを、保護せずにエステル化することができる（図式９ｂ）。カルボニルジイミダゾール（３７７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン（５０７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２０℃で１時間、５０℃で１０分間撹拌し、やはり５０℃で撹拌している４−アミノ−１−（３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５ｍＬ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、ＨＰＬＣで調べた。ＨＰＬＣ分析で、望ましくない副生成物に加えて、所望のエステル５２％の生成と、原料１７％が示された。４−アミノ−１−（３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オンの３’−ＯＨは、ＢＯＣ−Ｖａｌとカップリングすると、選択的に反応する傾向を有する。
適切な糖およびプリン塩基を用いた以外は同様にして、下記の式ＸＸＸのヌクレオシドが製造される。
Figure 0006309590
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２およびＹは本明細書で定義の通りである。
あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基を用いて、下記の式ＸＸＸＩのヌクレオシドが製造される。
Figure 0006309590
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２およびＹは本明細書で定義の通りである。
あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式ＸＸＸＩＩのヌクレオシドが製造される。
Figure 0006309590
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｘおよび塩基は本明細書で定義の通りである。
あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式ＸＸＸＩＩＩのヌクレオシドが製造される。
Figure 0006309590
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｘおよび塩基は本明細書で定義の通りである。
あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式ＸＸＸＩＶのヌクレオシドが製造される。
Figure 0006309590
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｘおよび塩基は本明細書で定義の通りである。
あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式ＸＸＸＶのヌクレオシドが製造される。
Figure 0006309590
式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘおよび塩基は本明細書で定義の通りである。
実施例３：３’−Ｃ−メチルリボ−８−メチルアデニンの製造
公開の手法（Ｒ． Ｆ． Ｎｕｔｔ， Ｍ． Ｊ． Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ， Ｆ． Ｗ． Ｈｏｌｌｙ， ａｎｄ Ｅ． Ｗａｌｔｏｎ，″Ｂｒａｎｃｈｅｄ−ｃｈａｉｎ ｓｕｇａｒ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ． ＩＩＩ． ３’−Ｃ−ｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｉｎｅ″， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６８， ３３， １７８９−１７９５）に従って、標題化合物を製造することができる（図式１０）。
Figure 0006309590
適切な糖およびプリン塩基を用いる以外は同様にして、下記の式ＸＸＸＶＩのヌクレオシドが製造される。
Figure 0006309590
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２およびＹは本明細書で定義の通りである。
あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基を用いて、下記の式ＸＸＸＶＩＩのヌクレオシドが製造される。
Figure 0006309590
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２およびＹは本明細書で定義の通りである。
あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式ＸＸＸＶＩＩＩのヌクレオシドが製造される。
Figure 0006309590
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｘおよび塩基は本明細書で定義の通りである。
あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式ＸＸＸＩＸのヌクレオシドが製造される。
Figure 0006309590
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｘおよび塩基は本明細書で定義の通りである。
あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式ＸＸＸＸのヌクレオシドが製造される。
Figure 0006309590
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｘおよび塩基は本明細書で定義の通りである。
あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式ＸＸＸＸＩのヌクレオシドが製造される。
Figure 0006309590
式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘおよび塩基は本明細書で定義の通りである。
実施例４：１−Ｏ−メチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノース−（１）の製造
標題化合物は、公開の手法に従って製造することができる（Ｌｅｏｎａｒｄ， Ｎ． Ｊ． ； Ｃａｒｒａｗａｙ， Ｋ． Ｌ．″５−Ａｍｉｎｏ−５−ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｓｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ″ｒｅｖｅｒｓｅｄ″ ｎｕｃｌｅｓｉｄｅｓ″ Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．， １９６６， ３， ４８５−４８９）。
脱水Ｄ−リボース５０．０ｇ（０．３４ｍｏｌ）のアセトン（１．０リットル）、２，２−ジメトキシプロパン（１００ｍＬ）、０℃で塩化水素で飽和したメタノール２０ｍＬ含有メタノール（２００ｍＬ）の溶液を室温で終夜撹拌した。得られた溶液をピリジンで中和し、減圧下に溶媒留去した。得られた油状物を、水４００ｍＬと塩化メチレン４００ｍＬとの間で分画した。水層を塩化メチレン（４００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：メタノール（１％から２％）／塩化メチレンの段階的勾配］によって精製して、純粋な１（５２．１ｇ、７５％）を黄色シロップとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．００（ｓ、１Ｈ、Ｈ−１）、４．８６（ｄ、１Ｈ、Ｈ−２、Ｊ２−３＝５．９Ｈｚ）、４．６１（ｄ、１Ｈ、Ｈ−３、Ｊ３−２＝５．９Ｈｚ）、４．４６（ｔ、１Ｈ、Ｈ−４、Ｊ４−５＝２．７Ｈｚ）、３．７７〜３．６１（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５およびＨ−５’）、３．４６（ｓ、１Ｈ、ＯＣＨ３）、３．０〜２．４（ｂｒｓ、１Ｈ、ＯＨ−５）、１．５１（ｓ、３ＨＣＨ３）、１．３４（ｓ、３ＨＣＨ３）；ＭＳ（マトリクスＧＴ）：ＦＡＢ＞０ｍ／ｚ１７３（Ｍ−ＯＣＨ３）＋。
実施例５：１−Ｏ−メチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−ペントジアルド−リボフラノース−（２）の製造
公開の手法（Ｊｏｎｅｓ， Ｇ． Ｈ．； Ｍｏｆｆａｔｔ， Ｊ． Ｇ． Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ ｂｙ ｔｈｅ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ−ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｍｅｔｈｏｄｓ． Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｗｉｔｈｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ−ＤＭＳＯ， ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ−ＤＭＳＯ， ａｃｅｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ−ＤＭＳＯ， ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｐｅｎｔｏｘｉｄｅ−ＤＭＳＯ： ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｗｈｉｓｌｅｒ， Ｒ． Ｌ． ａｎｄ Ｍｏｆｆａｔｔ， Ｊ． Ｌ． Ｅｄｓ； Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９７２； ３１５− ３２２）に従って、標題化合物を製造することができる。
化合物１を脱水ピリジンと２回共留去した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１３７．８ｇ、０．６７ｍｏｌ）を、１（６８．２ｇ、０．３３ｍｏｌ）の脱水ベンゼン（６７０ｍＬ）、ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）およびピリジン（１３．４ｍＬ）溶液に加えた。得られた溶液を冷却して０℃とし、それに脱水結晶オルトリン酸（１６．４ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を、アルゴン下に０℃で１．５時間、室温で１８時間撹拌し、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈した。シュウ酸・２水和物（６３．１ｇ、０３８ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、濾過して、沈殿したジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）を除去した。濾液を減圧下に濃縮して体積約６００ｍＬとし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で中和した。ブライン（２００ｍＬ）を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した（１０００ｍＬで４回）。合わせた有機層を濃縮して体積を約２０００ｍＬとし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７００ｍＬで２回）、ブライン（７００ｍＬで２回）で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。少量の粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー［溶離液：クロロホルム／エチルエーテル、８：２］で精製して、淡黄色固体として得られた２の構造を確認した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．６１（ｓ、１Ｈ、Ｈ−５）、５．１２（ｓ、１Ｈ、Ｈ−１）、５．０８（ｄ、１Ｈ、Ｈ−２、Ｊ２−３＝５．９Ｈｚ）、４．５３（ｄ、１Ｈ、Ｈ−３、Ｊ３−２＝６．０Ｈｚ）、４．５１（ｓ、１Ｈ、Ｈ−４）、３．４８（ｓ、１Ｈ、ＯＣＨ３）、１．５６（ｓ、３ＨＣＨ３）、１．３６（ｓ、３ＨＣＨ３）；ＭＳ（マトリクスＧＴ）：ＦＡＢ＞０ｍ／ｚ２０３（Ｍ＋Ｈ）＋、１７１（Ｍ−ＯＣＨ３）＋。
実施例６：４−Ｃ−ヒドロキシメチル−１−Ｏ−メチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノース−（３）の製造
公開の手法に従って、標題化合物を製造することができる（Ｌｅｌａｎｄ， Ｄ． Ｌ．； Ｋｏｔｉｃｋ， Ｍ． Ｐ． ″Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ４−Ｃ−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｅｓ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ９−［４−Ｃ−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−ａ−Ｌ−ｔｈｒｅｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ］ａｄｅｎｉｎｅ″ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ． Ｒｅｓ． １９７４， ３８， Ｃ９−Ｃ１１； Ｊｏｎｅｓ， Ｇ． Ｈ．； Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ， Ｍ．； Ｔｅｇｇ， Ｄ．； Ｍｏｆｆａｔｔ， Ｊ． Ｇ． ″４’−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ． ５． Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ５’−ａｌｄｅｈｙｄｅｓ ″Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７９， ４４， １３０９−１３１７； Ｇｕｎｉｃ， Ｅ．； Ｇｉｒａｒｄｅｔ， Ｊ． −Ｌ．； Ｐｉｅｔｒｚｋｏｗｓｋｉ， Ｚ．； Ｅｓｌｅｒ， Ｃ．； Ｗａｎｇ， Ｇ． ″Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ４’−Ｃ− ａｎｄ ５’−Ｃ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｔｏｙｏｃａｍｙｃｉｎｓ ″Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００１， ９， １６３−１７０）．
上記で得られた粗取得物（２）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（１６７ｍＬ）のジオキサン（８３０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、３００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、ダウエクス（Ｄｏｗｅｘ）５０ＷＸ２（Ｈ＋型）を加えることで中和した。その樹脂を濾過し、メタノールで洗浄し、合わせた濾液を濃縮して乾固させ、純粋エタノールと数回共留去した。純粋エタノールから沈殿したギ酸ナトリウムを濾過によって除去し、濾液を濃縮して乾固させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：メタノール（０％から４％）／クロロホルムの段階的勾配］によって精製して、純粋な３（４２．２ｇ、１から５４％）を得た。それをシクロヘキサンから再結晶した。融点＝９４〜９５（分解）（文献値：９４〜９６．５；９７〜９８：参考文献３、４）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．６５（ｓ、１Ｈ、Ｈ−１）、４．４４〜４．３７（ｍ、３Ｈ、Ｈ−２、Ｈ−３およびＯＨ−６）、４．２７（ｔ、１Ｈ、ＯＨ−５、Ｊ＝５．６Ｈｚ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．４２〜３．３４（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５およびＨ−６）、３．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ−５’、Ｊ５’−ＯＨ＝５．４Ｈｚ、Ｊ５−５’＝１１．４Ｈｚ）、３．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ−６’、Ｊ６’−ＯＨ＝５．７Ｈｚ、Ｊ６−６’＝１０．９Ｈｚ）、３．０３（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、１．４８（ｓ、３ＨＣＨ３）、１．０５（ｓ、３ＨＣＨ３）；ＭＳ（マトリクスＧＴ）：ＦＡＢ＞０ｍ／ｚ４６９（２Ｍ＋Ｈ）＋、２３５（Ｍ＋Ｈ）＋、２０３（Ｍ−ＯＣＨ３）＋ＦＡＢ０ｍ／ｚ２３３（Ｍ−Ｈ）−。
実施例７：６−Ｏ−モノメトキシトリチル−４−Ｃ−ヒドロキシメチル−１−Ｏ−メチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノース−（４）の製造
公開の手法に従って、標題化合物を製造することができる（Ｇｕｎｉｃ， Ｅ．； Ｇｉｒａｒｄｅｔ， Ｊ． −Ｌ．； Ｐｉｅｔｒｚｋｏｗｓｋｉ， Ｚ．； Ｅｓｌｅｒ， Ｃ．； Ｗａｎｇ， Ｇ． ″Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ４’−Ｃ− ａｎｄ ５’−Ｃ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｔｏｙｏｃａｍｙｃｉｎｓ″Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００１， ９， １６３−１７０）。
３（４１．０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）のピリジン（７００ｍＬ）溶液に、ジメトキシトリチルクロライド（６０．５ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を４℃で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。メタノールを加えた後、反応混合物を濃縮し（２００ｍＬ）、酢酸エチル（２リットル）で溶かした。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：酢酸エチル／ヘキサン１５／８５］による精製で、純粋な４（６３．０ｇ、６８％）をシロップとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５〜６．９（ｍ、１３Ｈ、ＭＭＴｒ）、４．８９（ｓ、１Ｈ、Ｈ−１）、４．７２〜４．６２（ｍ、３Ｈ、Ｈ−２、Ｈ−３およびＯＨ−５）、３．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ−５、Ｊ５−ＯＨ＝５．５Ｈｚ、Ｊ５−５’＝１０．５Ｈｚ）、３．７９（ｓ、６Ｈ、ＯＣＨ３）、３．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ−５’、Ｊ５’−ＯＨ＝４．９Ｈｚ、Ｊ５’−５＝１０．５Ｈｚ）、３．３１（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．２４（ｄ、１Ｈ、Ｈ−６、Ｊ６−６’、＝９．２Ｈｚ）、３．１３（ｄ、１Ｈ、Ｈ−６’、Ｊ６’−６＝９．２Ｈｚ）、１．２４（ｓ、３ＨＣＨ３）、１．１５（ｓ、３ＨＣＨ３）；ＭＳ（マトリクスＧＴ）：ＦＡＢ＞０ｍ／ｚ３０３（ＤＭＴｒ）＋。
実施例８：５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−ヒドロキシメチル−１−Ｏ−メチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボ−フラノース−（５）の製造
公開の手法に従って、標題化合物を製造することができる（Ｇｕｎｉｃ， Ｅ．； Ｇｉｒａｒｄｅｔ， Ｊ． −Ｌ．； Ｐｉｅｔｒｚｋｏｗｓｋｉ， Ｚ．； Ｅｓｌｅｒ， Ｃ．； Ｗａｎｇ， Ｇ． ″Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ４’−Ｃ−ａｎｄ ５’−Ｃ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｔｏｙｏｃａｍｙｃｉｎｓ″ Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００１， ９， １６３−１７０）。
４（２．５１ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の脱水ピリジン（３７ｍＬ）溶液に、アルゴン下でベンゾイルクロライド（１．０９ｍＬ、９．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１３時間撹拌した。反応液を冷却して０℃とし、氷冷水（１００ｍＬ）で反応停止した。水層を塩化メチレンで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬで２回）、水（１５０ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物を８０％酢酸（７０．２ｍＬ）に溶かし、混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮して乾固させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：クロロホルム］による精製によって、純粋な５（１．４０ｇ、８８％）をシロップとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１〜７．４（ｍ、５Ｈ、Ｃ６Ｈ５ＣＯ）、５．０８（ｓ、１Ｈ、Ｈ−１）、４．７７（ｄｄ、２Ｈ、Ｈ−２およびＨ−３、Ｊ＝６．１Ｈｚ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．５１（ｑ、２Ｈ、Ｈ−５およびＨ−５’、Ｊ＝１１．５Ｈｚ，Ｊ５−５’＝２３．８Ｈｚ）、３．９１（ｔ、２Ｈ、Ｈ−６およびＨ−６’、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、４．３８（ｓ、１Ｈ、ＯＣＨ３）、２．２〜１．８（ｂｒｓ、１Ｈ、ＯＨ−６）、１．５７（ｓ、３ＨＣＨ３）、１．３８（ｓ、３ＨＣＨ３）；ＭＳ（マトリクスＧＴ）：ＦＡＢ＞０ｍ／ｚ６７７（２Ｍ＋Ｈ）＋、３３９（Ｍ＋Ｈ）＋、３０７（Ｍ−ＯＣＨ３）＋、１０５（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）ＦＡＢ＜０ｍ／ｚ１２１（Ｃ６Ｈ５ＣＯ２）。
実施例９：５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−メチル−１−Ｏ−メチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノース−（６）の製造
公開の手法に従って、標題化合物を製造することができる（Ｇｕｎｉｃ， Ｅ．； Ｇｉｒａｒｄｅｔ， Ｊ． −Ｌ．； Ｐｉｅｔｒｚｋｏｗｓｋｉ， Ｚ．； Ｅｓｌｅｒ， Ｃ．； Ｗａｎｇ， Ｇ． ″Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ４’−Ｃ− ａｎｄ ５’−Ｃ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｔｏｙｏｃａｍｙｃｉｎｓ″Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００１， ９， １６３−１７０）。
５（３７．６ｇ、０．１１１ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、４０．７ｇ、０．３３３ｍｏｌ）およびフェノキシチオカルボニルクロライドの脱水アセトニトリル（１０００ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮して乾固させた。残留物を塩化メチレン（５００ｍＬ）に溶かし、０．２Ｍ塩酸（５００ｍＬで２回）、水（５００ｍＬ）の順で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去し、脱水トルエンとともに数回留去した。粗取得物を脱水トルエン（８８０ｍＬ）に溶かし、トリス（トリメチルシリル）シラン（ＴＭＳＳ、４２．９ｍＬ、０．１３９ｍｏｌ）および１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（ＡＣＣＮ、６．８ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下に４５分間撹拌し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：ジエチルエーテル（５％から２０％）／石油エーテルの段階的勾配］によって精製して、純粋な６（２６．４ｇ、７４％）を淡黄色シロップとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０〜７．５（ｍ、５Ｈ、Ｃ６Ｈ５ＣＯ）、４．８５（ｓ、１Ｈ、Ｈ−１）、４．６３（ｄｄ、２Ｈ、Ｈ−２およびＨ−３、Ｊ＝６．１Ｈｚ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４．２４（ｄ、１Ｈ、Ｈ−５、Ｊ５−５’＝１１．１Ｈｚ）、４．１０（ｄ、１Ｈ、Ｈ−５’、Ｊ５’−５＝１１．１Ｈｚ）、３．１７（ｓ、１Ｈ、ＯＣＨ３）、１．３８（ｓ、３ＨＣＨ３）、１．３０（ｓ、３ＨＣＨ３）、１．２５（ｓ、３ＨＣＨ３）；ＭＳ（マトリクスＧＴ）：ＦＡＢ＞０ｍ／ｚ２９１（Ｍ−ＯＣＨ３）＋、１０５（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）＋ＦＡＢ＜０ｍ／ｚ１２１（Ｃ６Ｈ５ＣＯ２）−。
実施例１０：５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−メチル−１，２，３−Ｏ−アセチル−α，β−Ｄ−リボフラノース−（７）の製造
化合物６（２２．５ｇ、７０ｍｍｏｌ）を８０％酢酸水溶液（２５０ｍＬ）に懸濁させた。溶液を１００℃で３時間加熱した。体積を半量に低減し、純粋エタノールおよびピリジンとともに共留去した。油状残留物をピリジン（２８０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。無水酢酸（８０ｍＬ）および４−ジメチルアミノ−ピリジン（５００ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（１リットル）に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸および水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：ジエチルエーテル（３０％から４０％）／石油エーテルの段階的勾配］によって精製して、純粋な７（１６．２ｇ、６０％）を淡黄色シロップとして得た。少量の取得物をシリカゲルクロマトグラフィー［同一の溶離液：系］で再度精製して、αおよびβアノマーを分離した。
αアノマー：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１〜７．５（ｍ、５Ｈ，Ｃ６Ｈ５ＣＯ）、６．３４（ｐｔ、１Ｈ、Ｈ−１、Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｊ＝２，１Ｈｚ）、５．４９（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２およびＨ−３）、４．３３（ｑ、２Ｈ、Ｈ−５およびＨ−５’、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、Ｊ＝１８．７Ｈｚ）、２．１５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＯ２）、２．１１（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ２）、２．０７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＯ２）、１．３７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；ＭＳ（マトリクスＧＴ）：ＦＡＢ＞０ｍ／ｚ３３５（Ｍ−ＣＨ３ＣＯ２ −）＋、２７５（Ｍ−ＣＨ３ＣＯ２ −＋Ｈ）＋、１０５（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）＋、４３（ＣＨ３ＣＯ）＋ＦＡＢ＜０ｍ／ｚ１２１（Ｃ６Ｈ５ＣＯ２）−、５９（ＣＨ３ＣＯ２）−。
βアノマー：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１〜７．５（ｍ、５Ｈ、Ｃ６Ｈ５ＣＯ）、５．９９（ｓ、１Ｈ、Ｈ−１）、５．４６（ｄ、１Ｈ、Ｈ−２、Ｊ２−３＝５．３Ｈｚ）、５．３０（ｄ、１Ｈ、Ｈ−２，Ｊ２−３＝５．３Ｈｚ）、４．３９（ｄ、１Ｈ、Ｈ−５、Ｊ５−５’＝１１．７Ｈｚ）、４．１９（ｄ、１Ｈ、Ｈ−５’、Ｊ５’−５＝１１．７Ｈｚ）、２．１０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＯ２）、２．０６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＯ２）、２．０２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＯ２）、１．３０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；ＭＳ（マトリクスＧＴ）：ＦＡＢ＞０ｍ／ｚ３３５（Ｍ−ＣＨ３ＣＯ２ −）＋、２７５（Ｍ−ＣＨ３ＣＯ２ −＋Ｈ）＋、１０５（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）＋、４３（ＣＨ３ＣＯ）＋ＦＡＢ＜０ｍ／ｚ１２１（Ｃ６Ｈ５ＣＯ２）−、５９（ＣＨ３ＣＯ２）−。
実施例１１：Ｏ−６−ジフェニルカルバモイル−Ｎ ２ −イソブチリル−９−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−８−メチルグアニン−（１８）の製造
Ｏ−６−ジフェニルカルバモイル−８−メチル−Ｎ２−イソブチリルグアニンの脱水トルエン（２０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１．９２ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下に１時間加熱した。化合物７（１．５５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶かし、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＴｆ）（９１５ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下に３０分間加熱した。溶液を冷却して室温とし、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機相をで５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：ジエチルエーテル（７０％から９０％）／石油エーテルの段階的勾配］によって精製して、１８を得た。
実施例１２：９−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−８−メチルグアニン−（１９）の製造
公開の手法に従って、標題化合物を１８から製造することができる（Ｗａｇａ， Ｔ．； Ｎｉｓｈｉｚａｋｉ， Ｔ．； Ｍｉｙａｋａｗａ， Ｉ．； Ｏｒｈｕｉ， Ｈ．； Ｍｅｇｕｒｏ， Ｈ． ″Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ４’−Ｃ−ｍｅｔｈｙｌｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ″ Ｂｉｏｓｃｉ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９９３， ５７， １４３３−１４３８）。
１８のメタノール性アンモニア（−１０℃で予め飽和させたもの）（２０ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を塩化メチレン（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）との間で分画した。水層を塩化メチレンで洗浄し（６０ｍＬで２回）、減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ１８カラムクロマトグラフィー［溶離液：水／アセトニトリル９５／５］によって精製して、１９を得た。
実施例１３：９−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−８−メチルアデニン−（２０）の製造
７（１．１０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を、８−メチルアデニンおよび塩化第二スズ（ＳｎＣｌ４、６６０Ｌ、５．５８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。溶液を減圧下に濃縮し、クロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で処理した。混合物をセライトで濾過し、沈殿を熱クロロホルムで洗浄した。濾液を合わせ、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：メタノール（３％から５％）／塩化メチレンの段階的勾配］によって精製して、２０を得た。
実施例１４：９−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−８−メチルアデニン（２１）の製造
公開の手法に従って、標題化合物を２０から製造することができる（Ｗａｇａ， Ｔ．； Ｎｉｓｈｉｚａｋｉ， Ｔ．； Ｍｉｙａｋａｗａ， Ｉ．； Ｏｒｈｕｉ， Ｈ．； Ｍｅｇｕｒｏ， Ｈ． ″Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ４’−Ｃ−ｍｅｔｈｙｌｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ″ Ｂｉｏｓｃｉ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９９３， ５７， １４３３−１４３８）。
２０のメタノール性アンモニア（−１０℃で予め飽和させたもの）（５０ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を塩化メチレン（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分画した。水層を塩化メチレン（１００ｍＬで２回）で洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：メタノール（１０％から３０％）／酢酸エチルの段階的勾配］によって精製して、２１を得た。
適切な糖およびプリン塩基を用いた以外は同様にして、下記の式ＸＸＸＸＩＩのヌクレオシドが製造される。
Figure 0006309590
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２およびＹは本明細書で定義の通りである。
実施例１５：１−（５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−メチル−２，３−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−メチルウラシル−（８）の製造
６−メチルウラシルの懸濁液を、１７時間還流しながらヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ、２１ｍＬ）および触媒量の硫酸アンモニウムで処理した。冷却して室温とした後、混合物を減圧下に留去し、無色油状物として得られた残留物を脱水１，２−ジクロロエタン（７．５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液に、７（０．９９ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の脱水１，２−ジクロロエタン（１４ｍＬ）を加え、次にトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＴｆ、０．９７ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、アルゴン雰囲気下に室温で２．５時間撹拌し、クロロホルム（１５０ｍＬ）で希釈し、同量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と最後に水（１００ｍＬで２回）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。得られた粗取得物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：メタノール（０％から２％）／クロロホルムの段階的勾配］によって精製して、純粋な８を得た。
実施例１６：１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−メチルウラシル−（９）の製造
公開の手法に従って、標題化合物を８から製造することができる（Ｗａｇａ， Ｔ．； Ｎｉｓｈｉｚａｋｉ， Ｔ．； Ｍｉｙａｋａｗａ， Ｉ．； Ｏｒｈｕｉ， Ｈ．； Ｍｅｇｕｒｏ， Ｈ． ″Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ４’−Ｃ−ｍｅｔｈｙｌｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ″ Ｂｉｏｓｃｉ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９９３， ５７， １４３３−１４３８）。
８のメタノール性アンモニア（予め−１０℃で飽和させたもの）（２７ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を塩化メチレン（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分画した。水層を塩化メチレンで洗浄し（４０ｍＬで２回）、減圧下に濃縮し、純粋エタノールとともに数回共留去した。純粋エタノール／メタノール混合液からの再結晶によって、９を得た。
実施例１７：１−（５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−メチル−２，３−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）４−チオ−６−メチル−ウラシル−（１０）の製造
ローソン試薬（９２６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をアルゴン下に、８の脱水１，２−ジクロロエタン（６５ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を終夜還流撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：メタノール（１％から２％）／クロロホルムの段階的勾配］によって精製して、純粋な１０を得た。
実施例１８：１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）４−チオ−６−メチルウラシル−（１１）の製造
１０のメタノール性アンモニア（−１０℃で予め飽和させたもの）（２７ｍＬ）の溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を塩化メチレン（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分画した。水層を塩化メチレンで洗浄し（４０ｍＬで２回）、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：メタノール（５％から７％）／塩化メチレンの段階的勾配］によって精製して、１１を得て、それを凍結乾燥した。
実施例１９：１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−メチルシトシン・塩酸型−（１２）の製造
ステンレス製ボンベ中、化合物１１をメタノール性アンモニア（−１０℃で予め飽和させたもの）、（１２ｍＬ）で１００℃にて３時間処理し、冷却して室温とした。溶媒を減圧下に留去し、残留物を塩化メチレン（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分画した。水層を塩化メチレンで洗浄し（４０ｍＬで２回）、減圧下に濃縮した。粗取得物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム６５：３０：５］によって精製した。回収した分画を減圧下に、純粋エタノール（６．３ｍＬ）中で溶媒留去した。その溶液に、２Ｎ塩酸溶液（１．５ｍＬ）を加え、混合物を撹拌してから減圧下に濃縮した。その手順を２回繰り返し、１２を純粋エタノールから沈殿させた。
実施例２０：１−（５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−メチル−２，３−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−メチルチミン−（１３）の製造
６−メチルチミン（３８４ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ、１７ｍＬ）および触媒量の硫酸アンモニウムで終夜撹拌下に処理した。冷却して室温とした後、混合物を減圧下に留去し、無色油状物として得られた残留物を脱水１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）で希釈した。得られた溶液に、７（１．０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の脱水１，２−ジクロロエタン（１４ｍＬ）溶液を加え、次にトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＴｆ、０．９８ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、アルゴン下に室温で５時間撹拌し、クロロホルム（１５０ｍＬ）で希釈し、同量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、最後に水で洗浄した（１００ｍＬで２回）。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。得られた粗取得物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：２％メタノール／クロロホルム］によって精製して、純粋な１３を得た。
実施例２１：１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−メチルチミン−（１４）の製造
公開の手法に従って、標題化合物を１３から製造することができる（Ｗａｇａ， Ｔ．； Ｎｉｓｈｉｚａｋｉ， Ｔ．； Ｍｉｙａｋａｗａ， Ｉ．； Ｏｒｈｕｉ， Ｈ．； Ｍｅｇｕｒｏ， Ｈ． ″Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ４’−Ｃ−ｍｅｔｈｙｌｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ″ Ｂｉｏｓｃｉ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９９３， ５７， １４３３−１４３８）。
１３のメタノール性アンモニア（−１０℃で予め飽和させたもの）（６０ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を塩化メチレン（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）との間で分画した。水層を塩化メチレンで洗浄し（６０ｍＬで２回）、減圧下に濃縮し、純粋エタノールとともに数回共留去した。メタノールからの再結晶によって、１４を得た。
実施例２２：１−（５，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−メチルチミン−（１５）の製造
１４の脱水ピリジン（７．４ｍＬ）溶液を無水酢酸（１．２ｍＬ）で処理し、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：メタノール（０％から５％）／塩化メチレンの段階的勾配］によって精製して、１５を得た。
実施例２３：１−（５，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−チオ−６−メチルチミン−（１６）の製造
ローソン試薬（１１９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をアルゴン下に、１５の脱水１，２−ジクロロエタン（１１ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を還流下に終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：メタノール（１％から２％）／クロロホルムの段階的勾配］によって精製して、１６を得た。
実施例２４：１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−メチル−６−メチルシトシン−（１７）・塩酸塩型の製造
ステンレス製ボンベ中、１００℃で３時間にわたり、化合物１６をメタノール性アンモニア（予め−１０℃で飽和させたもの）、（１０ｍＬ）で処理し、冷却して室温とした。溶媒を減圧下に留去し、残留物を塩化メチレン（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分画した。水層を塩化メチレンで洗浄し（３０ｍＬで２回）、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：２０％メタノール／塩化メチレン］によって精製して、１７を得た。その化合物をＥｔＯＨ１００（１．５ｍＬ）に溶かし、２Ｎ塩酸溶液（０．３ｍＬ）で処理し、混合物を撹拌してから減圧下に濃縮した、その手順を２回繰り返し、１７を純粋エタノールから沈殿させた。
あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基を用いて、下記式ＸＸＸＸＩＩＩのヌクレオシドが製造される。
Figure 0006309590
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２およびＹは本明細書で定義の通りである。
あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記式ＸＸＸＸＩＶのヌクレオシドが製造される。
Figure 0006309590
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｘおよび塩基は本明細書で定義の通りである。
あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記式ＸＸＸＸＶのヌクレオシドが製造される。
Figure 0006309590
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｘおよび塩基は本明細書で定義の通りである。
あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記式ＸＸＸＸＶＩのヌクレオシドが製造される。
Figure 0006309590
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｘおよび塩基は本明細書で定義の通りである。
あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記式ＸＸＸＸＶＩＩのヌクレオシドが製造される。
Figure 0006309590
式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘおよび塩基は本明細書で定義の通りである。
ＶＩＩＩ．生物アッセイ
ウィルスに対する被験化合物の効力を測定するのに、多くのアッセイが利用可能である。それらの生物アッセイのいくつかについて、下記の実施例で説明する。
実施例２５：抗フラビウィルスまたはペスチウィルス活性
化合物は、フラビウィルスまたはペスチウィルスポリメラーゼを阻害することによって、複製サイクルで必要な他の酵素を阻害することによって、あるいは他の経路によって抗フラビウィルスまたはペスチウィルス活性を示すことができる。
ヌクレオシドの活性化トリホスフェートへのリン酸化アッセイ
化合物の細胞代謝を測定するため、ＨｅｐＧ２細胞をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ；メリーランド州ロックヴィル）から入手し、２２５ｃｍ２組織培養フラスコ中、非必須アミノ酸、ペニシリン−ストレプトマイシン１％を補充した最小必須培地で増殖させる。培地を３日ごとに新しくし、細胞を週に１度継代する。トリプシン−ＥＤＴＡ３０ｍＬに１０分間曝して粘着性の単層を剥離し、培養液で３回連続的に洗浄した後、集密ＨｅｐＧ２細胞を、ウェルあたり細胞２．５×１０６個の密度で６ウェルプレートに播種し、［３Ｈ］標識活性化合物（５００ｄｐｍ／ピコモル）１０μＭに所定の時間曝す。５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃に細胞を維持する。所定の時間点で、氷冷リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で３回細胞を洗浄する。細胞ペレットを、６０％のメタノールを用いて終夜−２０℃でインキュベートしてから、氷浴で１時間、追加の冷メタノール２０μＬでの抽出にかけることによって、細胞内の活性化合物およびそのそれぞれの代謝産物を抽出する。次いで抽出物を合わせ、穏やかな濾過空気流中で乾燥させ、ＨＰＬＣ分析まで−２０℃で保存する。
カニクイザルでの生物学的利用能アッセイ
試験開始前の１週間以内に、カニクイザルに、採血を容易にするための慢性静脈カテーテルおよび皮下静脈採血口（ＶＡＰ）を外科的に移植し、血液学および血清化学評価を含む身体検査を行い、体重を記録した。用量レベルが１０ｍｇ／ｋｇで、投与濃度が５ｍｇ／ｍＬの各用量の活性化合物と共におよそ２５０μＣｉの３Ｈ放射能を、静脈内大量瞬時投与（サル３匹、ＩＶ）または経口胃管栄養法（サル３匹、ＰＯ）によって各々のサル（計６匹）に与える。投与前に各投与注射器を秤量し、投与する処方量を重量測定によって決定する。指定の間隔（投与前およそ１８〜０時間、投与後０〜４、４〜８、および８〜１２時間）で、受け皿を用いて採尿を行い、処理する。静脈カテーテルおよびＶＡＰを介して、または静脈カテーテルでの手順が不可能なら抹消血管から、血液サンプルを同様に（投与前、投与後０．２５、０．５、１、２、３、６、８、１２、および２４時間）で採取する。血液および尿サンプルの最高濃度（Ｃｍａｘ）、最高濃度に達したときの時間（Ｔｍａｘ）、曲線下面積（ＡＵＣ）、投与濃度の半減期（Ｔ１／２）、クリアランス（ＣＬ）、定常状態の体積および分布（Ｖｓｓ）、および生物学的利用能（Ｆ）を分析する。
骨髄毒性アッセイ
ヒト骨髄細胞を正常な健常志願者から採取し、文献（Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ Ｊ−Ｐ， Ｃａｒｌｉｓｌｅ Ｒ． ″Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ３’−ａｚｉｄｏ−３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ ａｎｄ ９−（１，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｐｒｏｐｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｇｕａｎｉｎｅ ｆｏｒ ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ″Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ １９８７； ３１： ４５２−４５４； ａｎｄ Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ Ｊ−Ｐ， Ｓｃｈｉｎａｚｉ ＲＦ， Ｃｈｕ ＣＫ， Ｘｉｅ Ｍ−Ｙ． ″Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ （−）− ａｎｄ （＋）−ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｏｆ ２’，３’−ｄｉｄｅｏｘｙ−３’−ｔｈｉａｃｙｔｉｄｉｎｅ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ″Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｂ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９２； ４４： １９２１−１９２５）に報告されているフィコール−ハイパック勾配遠心分離によって単核球群を分離する。二重層軟寒天法またはメチルセルロース法を利用して、ＣＦＵ−ＧＭおよびＢＦＵ−Ｅでの培養アッセイを行う。薬物を組織培養培地に希釈し、濾過する。１４〜１８日後、空気中ＣＯ２５％の加湿雰囲気中、３７℃で、倒立顕微鏡を使用して、細胞が５０個を超えるコロニーをカウントする。溶媒対照培養物に対する薬物存在下の集落形成阻害の百分率として示す。
ミトコンドリア毒性アッセイ
ＨｅｐＧ２細胞を上述のように１２ウェルプレートに培養し、文献（Ｐａｎ−Ｚｈｏｕ Ｘ−Ｒ， Ｃｕｉ Ｌ， Ｚｈｏｕ Ｘ−Ｊ， Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ Ｊ−Ｐ， Ｄａｒｌｅｙ−Ｕｓｍｅｒ ＶＭ． ″Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ ｏｎ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ＨｅｐＧ２ ｃｅｌｌｓ″Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． ２０００； ４４： ４９６−５０３）に記載の方法に従って、様々な濃度の薬物に曝露する。ベーリンガー（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）乳酸アッセイキットを使用して、４日間薬物に曝した後の培養液の乳酸レベルを測定する。血球計数器でカウントして測定した細胞数によって乳酸レベルを正規化する。
細胞傷害性アッセイ
加湿ＣＯ２（５％）雰囲気中、３７℃で、５×１０３〜５×１０４／ウェルの間の割合で、増殖培地の９６ウェルプレートに細胞を一晩かけて播種する。次いで、薬物の連続希釈物を含有する新しい増殖培地を加える。４日間インキュベートした後、培養物を５０％ＴＣＡに固定し、スルホロダミンＢで染色する５５０ｎｍの光学密度を読み取った。細胞傷害性濃度は、細胞数を５０％まで減少させるのに要する濃度（ＣＣ５０）として表示した。
細胞保護アッセイ（ＣＰＡ）
このアッセイは、実質的にバギンスキーらの報告（Ｂａｇｉｎｓｋｉ， Ｓ． Ｇ．； Ｐｅｖｅａｒ， Ｄ． Ｃ．； Ｓｅｉｐｅｌ， Ｍ．； Ｓｕｎ， Ｓ． Ｃ． Ｃ．； Ｂｅｎｅｔａｔｏｓ， Ｃ． Ａ．； Ｃｈｕｎｄｕｒｕ， Ｓ． Ｋ．； Ｒｉｃｅ， Ｃ． Ｍ． ａｎｄ Ｍ． Ｓ． Ｃｏｌｌｅｔｔ ″Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄ″ＰＮＡＳ ＵＳＡ ２０００，９７ （１４）， ７９８１− ７９８６）に記載の方法に従って実施する。使用する２４時間前に、ＭＤＢＫ細胞（ＡＴＣＣ）を９６ウェル培養プレートに播種する（ウェルあたり細胞４，０００個）。１細胞あたり０．０２プラーク形成単位（ＰＦＵ）の感染多重度（ＭＯＩ）でＢＶＤＶ（系統ＮＡＤＬ、ＡＴＣＣ）に感染させた後、最終濃度を増殖培地中０．５％ＤＭＳＯとして、試験化合物の連続希釈物を感染細胞と非感染細胞の両方に加える。各希釈物４連で試験を行う。実験間中細胞が確実に増殖し続け、未処理の対照でのウィルス誘発性細胞破壊が感染後４日後に９０％超に達するように細胞密度およびウィルス接種材料を調節する。４日後、プレートを５０％ＴＣＡで固定し、スルホロダミンＢで染色する。マイクロプレートリーダーでウェルの５５０ｎｍの光学密度を読み取る。ウィルスによる細胞変性作用の低減が５０％に達する化合物濃度を５０％有効濃度（ＥＣ５０）値と定義する。
プラーク減少アッセイ
２組の２４ウェルプレート中でのプラーク減少アッセイによって、各化合物の有効濃度を測定した。細胞単層を１００ＰＦＵ／ウェルのウィルスに感染させた。次いで、不活化血清２％およびメチルセルロース０．７５％を補充したＭＥＭで希釈した被験化合物の連続希釈物をその単層に加えた。培養物をさらに３７℃で３日間インキュベートし、次いで５０％エタノールおよび０．８％クリスタルバイオレットで固定し、洗浄し、風乾した。次いで、プラークをカウントして、ウィルスを９０％抑制する濃度を求めた。
産生量減少アッセイ
２組の２４ウェルプレートでの産生量減少アッセイによって、ウィルス負荷を６段階で対数的に減少させる各化合物の濃度を決定する。このアッセイは、バギンスキーらの報告（Ｂａｇｉｎｓｋｉ， Ｓ． Ｇ．； Ｐｅｖｅａｒ， Ｄ． Ｃ．； Ｓｅｉｐｅｌ， Ｍ．； Ｓｕｎ， Ｓ． Ｃ． Ｃ．； Ｂｅｎｅｔａｔｏｓ， Ｃ． Ａ．； Ｃｈｕｎｄｕｒｕ， Ｓ． Ｋ．； Ｒｉｃｅ， Ｃ． Ｍ． ａｎｄ Ｍ． Ｓ． Ｃｏｌｌｅｔｔ ″Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄ″ＰＮＡＳ ＵＳＡ ２０００，９７ （１４）， ７９８１− ７９８６）に記載の方法に若干の変更を加えて実施する。すなわち、ＭＤＢＫ細胞を２４ウェルプレートに播種（ウェルあたり細胞２×１０５個）してから２４時間後に、１細胞あたり０．１ＰＦＵの感染多重度（ＭＯＩ）でＢＶＤＶ（ＮＡＤＬ系統）に感染させる。最終濃度を増殖培地中０．５％ＤＭＳＯとして、被験化合物の連続希釈物を細胞に加える。各希釈物３連で試験を行う。３日後、３回の凍結融解サイクルによって細胞培養物（細胞単層および上清）を溶解させ、プラークアッセイによってウィルス産生量を数量化する。すなわち、ＭＤＢＫ細胞を、使用する２４時間前に６ウェルプレートに播種する（ウェルあたり細胞５×１０５個）。細胞に試験可溶化液０．２ｍＬを１時間かけて接種し、洗浄し、増殖培地中０．５％アガロースで覆う。３日後、細胞単層を３．５％ホルムアルデヒドで固定し、１％クリスタルバイオレット（５０％エタノール中ｗ／ｖ）で染色して、プラークを肉眼で見えるようにする。プラークをカウントして、ウィルス負荷が６対数値減少する濃度を求める。
実施例２６：ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗ウィルス活性
ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗ウィルス活性を下記の細胞系で調べた。すなわち、ＨＩＶでのＭＴ−４；ＳＡＲＳでのアフリカミドリザル腎臓細胞であるベロ７６；ウシウィルス性下痢症ウィルスでのＢＨＫ；ポリオウィルスセービン型−１でのＳｂ−１；コクサッキー・ウイルスＢ−２、Ｂ−３、Ｂ−４およびＡ−９でのＣＶＢ−２、ＣＶＢ−３、ＣＶＢ−４およびＣＶＡ−９；２本鎖ＲＮＡウィルスでのＲＥＯ−１である。注：ＢＶＤＶ＝ ウシウィルス性下痢症ウィルス；ＹＦＶ＝黄熱病ウィルス；ＤＥＮＶ＝デング熱ウィルス；ＷＮＶ＝西ナイルウィルス；ＣＶＢ−２＝コクサッキーＢ−２ウィルス；Ｓｂ−１＝セービン１型ポリオ脊髄性小児麻痺ウィルス；ＲＥＯ＝２本鎖ＲＮＡレオウィルス。
β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−７−メチル−６−フェニル−３，３ａ，５，８ａ−テトラヒドロ−１，３，４，５，７ａ−ペンタ−アザ−ｓ−インダセン−８−オン（化合物Ｆ）についてのＣＣ ５０ およびＥＣ ５０ 試験結果
Figure 0006309590
β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−７−メチル−６−フェニル−３，３ａ，５，８ａ−テトラヒドロ−１，３，４，５，７ａ−ペンタ−アザ−ｓ−インダセン−８−オン（化合物Ｆ）についてのＣＣ ５０ 試験結果
Figure 0006309590
以上、本発明についてそれの好ましい実施形態を参照しながら説明した。本発明の変更および修正に関しては、前述の本発明についての詳細な説明から当業者には明らかであろう。

Claims (10)

  1. Ｃ型肝炎ウィルスに感染した宿主の治療用の医薬の製造における、有効量の式（ＩＸ）：
    Figure 0006309590
     ［式中、
    Ｒ１は、ホスフェート；モノホスフェート、ジホスフェートまたはトリホスフェートであり；
    Ｒ２は、Ｈであり；
    Ｘは、Ｏであり；
    塩基＊は、プリン塩基またはピリミジン塩基であり；
    Ｒ１２は、Ｃ（Ｙ３）３であり；
    Ｙ３は、Ｈであり；および
    Ｒ１３はフルオロである］の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
  2. 前記医薬が５０〜１０００ｍｇの式（ＩＸ）の化合物またはその塩を含む、請求項１に記載の使用。
  3. 前記医薬が錠剤またはカプセルである、請求項１または２に記載の使用。
  4. 前記宿主がヒトである、請求項１に記載の使用。
  5. 前記化合物またはその製薬上許容される塩が、少なくとも８５重量％のβ−Ｄ−異性体である、請求項１に記載の使用。
  6. 前記化合物またはその製薬上許容される塩が、少なくとも９０重量％のβ−Ｄ−異性体である、請求項１に記載の使用。
  7. 前記化合物またはその製薬上許容される塩が、少なくとも９５重量％のβ−Ｄ−異性体である、請求項１に記載の使用。
  8. 塩基＊がウラシルである、請求項１に記載の使用。
  9. Ｒ１がホスフェートである、請求項１に記載の使用。
  10. 前記医薬が、第２の抗ウィルス剤と併用または交互に使用される、請求項１または２に記載の使用。
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