KR20050048544A - 플라비비리다에 감염 치료용의 변형된 2' 및3'-뉴클레오사이드 프로드럭 - Google Patents

플라비비리다에 감염 치료용의 변형된 2' 및3'-뉴클레오사이드 프로드럭 Download PDF

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Abstract

1', 2', 3,' 또는 4'-측쇄 뉴클레오사이드의 2' 및/또는 3 프로드럭 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 유도체가 개시된다. 이들 프로드럭은 HCV 감염을 포함한 플라비비리다에 감염 및 다른 관련 증상을 예방 및 치료하는데 유용하다. 본 발명의 프로드럭 화합물 및 조성물이 개시된다. 유효한 양의 본 발명의 프로드럭 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 유도체를 투여하는 것을 포함하는 방법 및 용도가 개시된다. 이들 프로드럭은 임의로 플라비비리다에 감염 및 다른 관련 증상을 예방 또는 치료하기 위한 추가의 항바이러스제와 함께, 또는 교대로 투여될 수 있다.

Description

플라비비리다에 감염 치료용의 변형된 2' 및 3'-뉴클레오사이드 프로드럭{Modified 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae infections}
본 발명은 약화학 분야에 관한 것으로, 특히 플라비비리다에 감염, 예를 들어 C형 간염 바이러스를 치료하기 위한 6-변형된 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 피리미딘 뉴클레오사이드, 또는 8-변형된 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 퓨린 뉴클레오사이드의 2' 및/또는 3' 프로드럭에 관한 것이다.
플라비비리다에 바이러스
바이러스의 플라비비리다에 패밀리는 다음과 같은 적어도 세개의 상이한 속을 포함한다: 고양이 및 돼지의 질병을 야기하는 페스티바이러스; 뎅기열 및 황색 열과 같은 질병의 주요 요인인 플라비바이러스; 및 단독 구성원이 HCV인 헤파시바이러스. 플라비바이러스 속은 혈청학적 관계에 따라 각 그룹으로 분류되는 68 개 이상의 구성원을 포함한다(Calisher et al., J. Gen. Virol, 1993,70, 37-43). 임상학적 증상은 다양하며 열, 뇌염 및 출혈열을 포함한다(Fields Virology, Editors: Fields, B. N., Knipe, D. M., 및 Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1996, Chapter 31,931-959). 인간 질병과 연관된 세계적인 관심사의 플라비바이러스는 뎅기 출혈열 바이러스(DHF), 황색열 바이러스, 쇼크 증상 및 일본 뇌염 바이러스를 포함한다(Halstead, S. B., Rev. Infect. Dis., 1984, 6, 251-264; Halstead, S. B., Science, 239: 476-481,1988; Monath, T. P., New Eng. J. Med., 1988, 319, 641-643).
페스티바이러스 속은 소의 바이러스성 설사 바이러스(BVDV), 전통적인 돼지 열 바이러스(CSFV, 또한 돼지 콜레라 바이러스로도 불리운다) 및 양의 경계질환 바이러스(BDV)를 포함한다(Moennig, V. et al. Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-98). 길들여진 가축(소, 돼지 및 양)의 페스티바이러스 감염은 전세계적으로 상당한 경제적 손실을 야기한다. BVDV는 소의 점막 질환을 야기하며 가축 산업에서 경제적으로 상당한 중요성을 갖고 있다(Meyers, G. and Thiel, H.- J., Advances in Virus Research, 1996, 47, 53-118; Moennig V., et al, Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-98). 인간 페스티바이러스는 동물 페스티바이러스와 같이 집중적으로 특정화되지 않았다. 그러나, 혈청학적 연구는 인간이 페스티바이러스에 상당히 노출되었음을 지적한다.
페스티바이러스 및 헤파시바이러스는 플라비비리다에 패밀리내의 밀접한 관련이 있는 바이러스 그룹이다. 이 패밀리내의 다른 밀접하게 관련된 바이러스는 GB 바이러스 A, GB 바이러스 A-류 제제, GB 바이러스-B 및 GB 바이러스-C(또한 G형 간염 바이러스로도 지칭된다, HGV)를 포함한다. 헤파시바이러스 그룹(C형 간염 바이러스; HCV)은 다수가 밀접한 관련이 있지만, 인간을 감염시키는 유전자형적으로 상이한 바이러스로 구성된다. 약 6개의 HCV 유전자형 및 50개 이상의 서브타입이 있다. 페스티바이러스와 헤파시바이러스 간에 유사성이 있고, 헤파시바이러스가 세포 배양액에서 효과적으로 성장하지 못하기 때문에, 소의 바이러스성 설사 바이러스(BVDV)가 종종 HCV 바이러스를 연구하는데 대용체로 사용되곤 한다.
페스티바이러스와 헤피시바이러스의 유전자 조직은 매우 유사하다. 이들 양성 스트랜드 RNA 바이러스는 바이러스 복제에 필요한 모든 바이러스성 단백질을 코딩하는 단일 대형 오픈 판독 프레임(ORF)을 함유한다. 이들 단백질은 세포성 및 바이러스-코딩된 프로테이나제에 의해 동시- 및 나중에 해독 프로세싱되는 폴리프로테인으로 발현되어 성숙한 바이러스 단백질을 생성한다. 바이러스 게놈 RNA 복제를 담당하고 있는 바이러스성 단백질은 거의 카복시-말단에 위치한다. ORF의 2/3가 비구조(NS) 단백질로 명명된다. 페스티바이러스 및 헤파시바이러스에 대한 ORF의 비구조 단백질 부분의 유전자 조직 및 폴리프로테인 프로세싱은 매우 유사하다. 페스티바이러스 및 헤파시바이러스 둘 모두에 있어서, 성숙 비구조((NS) 단백질은 비구조 단백질 코딩 영역의 아미노-말단에서부터 ORF의 카복시-말단 서열순으로 p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B로 구성된다.
페스티바이러스 및 헤파시바이러스의 NS 단백질은 특이적 단백질 기능의 특성적인 서열 도메인을 공유한다. 예를 들어, 두 그룹에서 바이러스의 NS3 단백질은 세린 프로테이나제와 헬리카제의 아미노산 서열 모티프 특성을 가진다(Gorbalenya et al. (1988) Nature 333: 22; Bazan and Fletterick (1989) Virology 171: 637-639; Gorbalenya et al. (1989) Nucleic Acid Res. 17. 3889-3897). 유사하게, 페스티바이러스 및 헤파시바이러스의 NS5B 단백질은 RNA-지향 RNA 폴리머라제의 모티프 특성을 가진다(Koonin, E. V. and Dolja, V. V. (1993) Crit. Rev. Biochem. Molec. Biol. 28: 375-430).
바이러스 라이프 사이클에서 페스티바이러스 및 헤파시바이러스의 NS 단백질의 실질적인 역할 및 기능은 직접적으로 유사하다. 두 경우, NS3 세린 프로테이나제가 ORF에서 그의 위치에 있는 폴리프로테인 전구체 다운스트림의 모든 단백질분해 프로세싱에 관여한다(Wiskerchen and Collett (1991) Virology 184: 341-350; Bartenschlager et al. (1993) J. Virol. 67: 3835-3844; Eckart et al. (1993) Biochem. Biophys. Res. Comm. 192: 399-406; Grakoui et al. (1993) J. Virol. 67: 2832-2843; Grakoui et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 10583- 10587; Hijikata et al. (1993) J. Virol. 67: 4665-4675; Tome et al. (1993) J. Virol. 67: 4017-4026). 두 경우, NS4A 단백질이 NS3 세린 프로테아제와 함께 조효소로 작용한다(Bartenschlager et al. (1994) J. Virol. 68: 5045-5055; Failla et al. (1994) J. Virol. 68: 3753-3760; Lin et al. (1994) 68: 8147-8157; Xu et al. (1997) J. Virol. 71: 5312-5322). 두 바이러스의 NS3 단백질이 또한 헬리카제로 작용한다(Kim et al. (1995) Biochem. Biophys. Res. Comm. 215: 160-166; Jin and Peterson (1995) Arch. Biochem. Biophys., 323: 47-53; Warrener and Collett (1995) J. Virol. 69: 1720-1726). 마지막으로, 페스티바이러스 및 헤파시바이러스의 NS5B 단백질은 예측 RNA-지향 RNA 폴리머라제 활성을 갖는다(Behrens et al. (1996) EMBO J. 15: 12-22; Lchmannet al. (1997) J. Virol. 71: 8416-8428; Yuan et al. (1997) Biochem. Biophys. Res. Comm. 232: 231-235; Hagedorn, PCT WO 97/12033; Zhong et al. (1998) J. Virol. 72.9365-9369).
C형 간염 바이러스
C형 간염 바이러스(HCV)는 전세계적인 만성 간 질환의 일차적 요인이다(Boyer, N. et al. J. Hepatol. 32: 98-112, 2000). HCV는 서서히 성장하는 바이러스성 감염을 야기하며, 경화 및 간세포암종의 주요 원인이다(Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Boyer, N. et al. J. Hepatol. 32: 98-112, 2000). 전세계적으로 1억 7천만명이 HCV에 감염된 것으로 추정된다(Boyer, N. et al. J. Hepatol. 32: 98-112, 2000). 만성 C형 간염에 의해 야기된 경화에 의해 미국에서만 매년 8,000-12,000명이 사망하고 있으며, HCV 감염은 간 이식의 전조 증상이다.
HCV는 수혈후 간염의 적어도 80%를 야기하는 것으로 알려졌으며, 산발성 급성 간염의 상당 부분을 차지한다. 예비적 증거는 또한 HCV가 대부분의 경우의 특발성 만성 간염, 잠복성 경화, 및 아마도 B형 간염 바이러스(HBV)와 같은 다른 간염 바이러스에 관련되지 않은 간세포암종에 연루됨을 시사한다. 건강한 사람의 소수가 만성 HCV 보균자인 것으로 나타났으며, 이는 지리적 및 다른 역학적 요인에 따라 달라진다. 정보가 여전히 예비적인 것이라 할지라도, 그 수는 HBV에 대한 것을 실질적으로 능가할 수 있으며, 이들의 얼마나 많은 사람들이 무증상 만성 간 질환을 가지고 있는 지는 명확치 않다(The Merck Manual, ch. 69, p. 901, 16th ed., (1992)).
HCV는 약 9.4kb의 포지티브-센스 단일 스트랜드 RNA 게놈을 함유하는 인벨롭(enveloped) 바이러스이다. 바이러스성 게놈은 5'-비해독 영역(UTR), 약 3011 아미노산의 폴리프로테인 전구체를 코딩하는 긴 오픈 판독 프레임 및 짧은 3'UTR로 구성된다. 5'UTR이 HCV 게놈의 가장 고도로 보존된 부분이며, 폴리프로테인 해독의 개시 및 조절에 중요하다. HCV 게놈 해독은 내부 리보좀 엔트리로서 알려진 cap-비의존성 메카니즘에 의해 개시된다. 이 메카니즘은 내부 리보좀 엔트리 부분(IRES)으로 알려진 RNA 서열에 리보좀을 결합하는 과정을 포함한다. RNA 매듭형 구조가 최근에 HCV IRES의 필수 구조 요소인 것으로 결정되었다. 바이러스성 구조의 단백질은 뉴클레오캅시드 코어 단백질(C) 및 두개의 인벨롭 당단백질, E1 및 E2를 포함한다. HCV는 또한 두개의 프로테이나제, NS2- NS3 영역에 의해 코딩된 아연-의존성 금속프로테이나제 및 NS3 영역에서 코딩된 세린 프로테이나제를 코딩한다. 이들 프로테이나제는 성숙 펩티드에 전구체 폴리프로테인의 특정 영역을 절단하기 위해 필요하다. 비구조 단백질 5, NS5B의 카복실 절반은 RNA-의존성 RNA 폴리머라제를 함유한다. 나머지 비구조 단백질, NS4A 및 NS4B 및 NS5A(비구조 단백질 5의 아미노-말단 절반)의 기능은 알려지지 않았다.
현재의 항바이러스 조사는 인간의 만성 HCV 감염을 치료하는 개선된 방법을 개발하는데 상당한 초점이 모아지고 있다(Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999)).
인터페론을 이용한 HCV 감염의 치료
인터페론(IFN)은 거의 10년간 만성 간염을 치료하기 위해 시판되고 있는 물질이다. IFN는 바이러스성 감염에 응답하여 면역 세포에 의해 생성되는 당단백질이다. IFN는 HCV를 포함하여 다수의 바이러스 복제를 저해하며, C형 간염 감염 치료에 단독으로 사용되는 경우, IFN는 특정의 경우에 있어서 혈청 HCV-RNA를 검출되지 않는 수준으로 억제할 수 있다. 또한, IFN는 혈청 아미노 트랜스퍼라제 수준을 노말화할 수 있다. 불행히도, IFN의 효과는 일시적이며 지속적인 응답은 HCV로 만성 감염된 환자의 8-9%에서만 일어나고 있다(Gary L. Davis. Gastroenterology 118: S104-S114, 2000). 그러나, 대부분의 환자는 심각한 독감 유사 증상, 체중 감소 및 에너지 및 스테미나 결핍을 야기하여 인터페론 치료를 받아들이는데 어려움을 나타내고 있다.
다수의 특허는 HCV를 포함한 플라비비리다에, 인터페론에 기초한 요법을 이용한 치료법을 개시하였다. 예를 들어, Blatt 등에 의한 미국 특허 제 5,980,884호는 일련의 인터페론을 사용하여 HCV로 고통받는 환자의 재치료 방법을 개시하였다. Bazer 등에 의한 미국 특허 제 5,942,223호는 양 또는 소의 인터페론-타우를 이용한 항-HCV 요법을 개시하였다. Alber 등에 의한 미국 특허 제 5,928,636호는 HCV를 포함한 감염성 질환을 치료하기 위한 인터류킨-12 및 인터페론 알파의 병용 요법을 개시하였다. Chretien 등에 의한 미국 특허 제 5,849,696호는 HCV를 치료하기 위한 티모신 단독 또는 인터페론과의 병용 요법을 개시하였다. Valtuena 등에 의한 미국 특허 제 5,830,455호는 자유 래디칼 스캐빈저 및 인퍼페론을 사용한 병용 HCV 요법을 개시하였다. Imakawa에 의한 미국 특허 제 5,738,845호는 HCV 치료를 위한 인간 인터페론 타우 단백질의 용도를 개시하였다. 인터페론에 기초해 HCV를 치료하는 다른 치료법이 Testa 등에 의한 미국 특허 제 5,676,942호, Blatt 등에 의한 미국 특허 제 5,372,808호 및 미국 특허 제 5,849,696호에 개시되었다. 다수의 특허, 예를 들어 Hoffmann-La Roche Inc.에 의한 미국 특허 제 5,747,646호, 5,792,834호 및 5,834,594호; Enzon에 의한 PCT 공개 제 WO 99/32139호 및 WO 99/32140호; Schering에 의한 WO 95/13090 및 미국 특허 제 5,738,846호 및 5,711,944호; 및 Glue등에 의한 미국 특허 제 5,908,621호가 또한 페길화 형의 인터페론을 개시하였다.
인터페론 알파-2a 및 인터페론 알파-2b는 현재 HCV 치료용 단일요법으로 승인된 상태다. ROFERONR-A(Roche)는 인터페론 알파-2a의 재조합형이다. PEGASYSR(Roche)는 인터페론 알파-2a의 페길화(즉, 폴리에틸렌글리콜 변형된) 형태이다. INTRONRA(Schering Corporation)는 인터페론 알파-2b의 재조합형이고, PEG-INTRONR(Schering Corporation)는 인터페론 알파-2b의 페길화된 형태이다.
다른 형태의 인터페론 알파뿐 아니라 인터페론 베타, 감마, 타우 및 오메가가 현재 HCV 치료용으로 임상 개발중에 있다. 예를 들어, InterMune에 의한 INFERGEN(인터페론 알파콘-1), Viragen에 의한 OMNIFERON(천연 인터페론), Human Genome Sciences에 의한 ALBUFERON, Ares-Serono에 의한 REBIF(인터페론 베타-la) , BioMedicine에 의한 오메가 인터페론, Amarillo Biosciences에 의한 경구형 인터페론 알파 및 InterMune에 의한 인터페론 감마, 인터페론 타우 및 인터페론 감마-lb가 개발중에 있다.
리바비린
리바비린(1-β-D-리보푸라노실-1-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드)은 비라졸 상품명으로 시판되고 있는 비-인터페론-유도된 합성의 광범위 스펙트럼 항바이러스성 뉴클레오사이드 유사체이다(The Merck Index, 11th edition, Editor: Budavari, S., Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, pl304, 1989). 미국 특허 제 3,798,209호 및 RE29,835는 리바비린을 개시하고 청구하였다. 리바비린은 구아노신과 구조적으로 유사하며, 플라비비리다에를 포함하여 수개의 DNA 및 RNA 바이러스에 대해 시험관내에서 활성을 가진다(Gary L. Davis. Gastroenterology 118: S104-S114, 2000).
리바비린은 환자의 40%에서 혈청 아미노 트랜스퍼라제 수준을 정상 상태로 감소시키지만, HCV-RNA의 혈청 수준을 낮추지는 못한다(Gary L. Davis. Gastroenterology 118: S104-S114, 2000). 즉, 리바비린 단독으로는 바이러스성 RNA 수준을 감소시키는데 효과적이지 않다. 또한, 리바비린은 상당한 독성을 가지며 빈혈을 유도하는 것으로 알려졌다.
리바비린은 HCV에 대해 단일요법용으로 승인받지 못했다. HCV 치료용으로 인터페론 알파-2a 또는 인터페론 알파-2b와 병용하여 승인받았다.
인터페론 및 리바비린 병용
만성 C형 간염을 치료하는 현재의 표준은 알파 인터페론과 리바비린을 병용하여 사용하는 것이다. HCV 감염을 치료하기 위한 인터페론과 리바비린의 병용은 인터페론을 투여받지 않았던 환자를 치료(Battaglia, A. M. et al., Ann. Pharmacother. 34: 487-494, 2000)하는데 뿐 아니라 조직학적 질환이 존재하는 환자를 치료(Berenguer, M. et al. Antivir. Ther. 3 (Suppl. 3): 125-136, 1998)하는데 효과적인 것으로 보고되었다. 연구된 바에 의하면 C형 간염에 걸린 환자가 비페길화된 인터페론 알파를 사용한 병용 요법에 비해 페길화된 인터페론-알파/리바비린 병용 요법에 보다 많이 응답하는 것으로 나타났다. 그러나, 단일요법과 마찬가지로 자가용혈, 독감 유사 증상, 빈혈 및 피로 등을 포함하여 병용 요법동안 상당한 부작용이 뒤따랐다(Gary L. Davis. Gastroenterology 118:S 104-S 114, 2000).
PEG-INTRONR(페그인터페론 알파-2b) 및 REBETOLR(리바비린, USP) 캡슐을 이용한 병용 요법이 Schering Corporation으로부터 가능하다. REBETOLR(Schering Corporation)은 또한 INTRONR A(인터페론 알파-2b, 재조합, Schering Corporation)과 배합제로 승인되었다. Roche의 PEGASYSR(페길화 인터페론 알파-2a) 및 COPEGUSR(리바비린)이 또한 HCV 치료용으로 승인되었다.
Schering Corporation에 의한 PCT 공개 제 WO 99/59621호, WO 00/37110호, WO 01/81359호, WO 02/32414호 및 WO 03/024461호가 HCV를 치료하기 위한 페길화된 인터페론 알파 및 리바비린 병용 요법의 용도를 개시하였다. Hoffmann-La Roche Inc.에 의한 PCT 공개 제 WO 99/15194호, WO 99/64016호 및 WO 00/24355호는 HCV를 치료하기 위한 페길화된 인터페론 알파 및 리바비린 병용 요법의 용도를 개시하였다.
플라비비리다에 감염을 치료하기 위한 추가의 방법
플라비비리다에 감염, 특히 C형 간염용의 신규 항바이러스제 개발이 현재 진행중에 있다. 프로테아제, 헬리카제 및 폴리머라제 저해제와 같은 HCV-유래 효소의 특이적 저해제가 개발중에 있다. HCV 복제에서 다른 단계를 저해하는 약제, 예를 들어 RNA로부터 HCV 항원의 생산을 봉쇄하는 약제(IRES 저해제), HCV 단백질의 정상적인 진행을 방해하는 약제(글리코실화 저해제), HCV가 세포내로 유입되는 것을 봉쇄하는(그의 수용체를 봉쇄함으로써) 약제 및 바이러스 감염에 의해 야기된 세포 손상을 봉쇄하는 비특이적 세포보호제가 또한 개발중에 있다. 또한, 분자적 접근, 예를 들어 특이적 바이러스성 RNA 분자를 파괴하는 효소인 리보자임이 C형 간염을 치료하기 위해 개발중에 있으며, 바이러스 복제를 저해하고 바이러스성 RNA에 결합하는 DNA의 소형 상보 세그먼트인 안티센스 올리고뉴클레오타이드가 연구되고 있다. 다수의 HCV 치료가 Bymock 등에 의해 Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11: 2; 79-95 (2000) 및 De Francesco 등에 의해 Antiviral Research, 58 : 1-16 (2003)에 검토되었다.
플라비비리다에 감염을 치료하기 위해 개발중인 약물 종류의 예는 다음 (1) 내지 (12)를 포함한다:
(1) 프로테아제 저해제
알파케토아미드 및 히드라지노우레아를 포함한 기질에 기초한 NS3 프로테아제 저해제(Attwood et al., Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496,1998; Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood et al., Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, German Patent Pub. DE 19914474; Tung et al. Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679) 및 보론산 또는 포스포네이트와 같은 친전자체로 종결된 저해제(Llinas-Brunet et al, hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734)가 연구중에 있다.
아미드가 14개의 탄소쇄로 치환된 RD3-4082 및 파라-페녹시페닐 그룹을 갖는 RD3-4078을 포함하는 2,4,6-트리하이드록시-3-니트로-벤즈아미드 유도체와 같은 비기질-기초 NS3 프로테아제 저해제(Sudo K. et al. Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238, 643-647; and Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1998, 9, 186)가 또한 연구중에 있다.
Sch 68631, 페난트렌퀴논은 HCV 프로테아제 저해제이다(Chu M. et al. Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996). 동일한 저자에 의한 다른 예, 페니실리움 그리세오풀붐(Penicillium griseofulvum) 진균으로부터 분리된 Sch 351633이 프로테아제 저해제로 동정되었다(Chu, M. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952). 거대분자 엘긴 c.에 기초한 선택적인 저해제를 디자인하여 HCV NS3 프로테아제 효소에 대해 나노몰 효능을 이루었다. 거머리로부터 분리된 엘긴 c.는 S. 그리세우스(S. griseus) 프로테아제 A 및 B, α-키모트립신 및 서브틸리신과 같은 수개의 세린 프로테아제의 유효한 저해제이다(Qasim M. A. et al., Biochemistry 36: 1598-1607, 1997).
다수의 미국 특허가 HCV 치료용 프로테아제 저해제를 개시하였다. 예를 들어, Spruce 등에 의한 미국 특허 제 6,004,933호는 HCV 엔도펩티다제 2를 억제하기 위한 시스테인 프로테아제 저해제 종류를 개시하였다. Zhang 등에 의한 미국 특허 제 5,990,276호는 C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제의 합성 저해제를 개시하였다. 저해제는 NS3 프로테아제의 기질 또는 NS4A 조효소의 기질의 서브시퀀스이다. HCV를 치료하기 위한 제한 효소의 용도가 Reyes 등에 의한 미국 특허 제 5,538,865호에 기재되어 있다. HCV의 NS3 세린 프로테아제 저해제로서의 펩티다제가 Corvas International, Inc.에 의한 WO 02/008251 및 Schering Corporation에 의한 WO 02/08187 및 WO 02/008256에 기재되어 있다. HCV 저해제 트리펩티드가 Boehringer Ingelheim에 의한 미국 특허 제 6,534,523호, 6,410,531호 및 6,420,380호 및 Bristol Myers Squibb에 의한 WO 02/060926에 기재되어 있다. HCV의 NS3 세린 프로테아제 저해제로서의 디아릴 펩티드가 Schering Corporation에 의한 WO 02/48172에 기재되어 있다. HCV의 NS3 세린 프로테아제 저해제로서의 이미다졸이디논이 Schering Corporation에 의한 WO 02/08198 및 Bristol Myers Squibb에 의한 WO 02/48157에 기재되어 있다. Vertex Pharmaceuticals에 의한 WO 98/17679 및 Bristol Myers Squibb에 의한 WO 02/48116이 또한 HCV 프로테아제 저해제를 개시하였다.
(2) NS3/4A 융합 단백질 및 NS5A/5B 기질을 사용한 역상 HPLC 분석에서 관련 저해성을 나타내는 티아졸리딘 유도체(Sudo K. et al. Antiviral Research 1996, 32, 9-18), 특히 장 알킬 쇄에 의해 치환된 융합 신나모일 부분을 가지는 화합물 RD-1-6250, RD4 6205 및 RD4 6193.
(3) [Kakiuchi N. et al. J. EBS Letters 421, 217-220 and Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246]에서 확인된 티아졸리딘 및 벤즈아닐라이드.
(4) SDS-PAGE 및 자가방사선 분석에서 스트렙토마이세스 종(Streptomyces sp.), Sch 68631의 발효 배양액으로부터 분리된 HCV 프로테아제(Chu M. et al. Tetrahedron Letters 1996, 37, 7229-7232) 및 섬광 근접 분석(scintillation proximity assay)에서 활성이 입증된, 페니실리움 그리세오풀붐(Penicillium griseofulvum) 진균으로부터 분리된 Sch 351633(Chu, M. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952)에 대하여 활성을 갖는 페난-트렌퀴논.
(5) 헬리카제 저해제(Diana, G. D. et al. Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, 미국 특허 5,633,358 및 Diana, G. D. et al. Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554).
(6) 뉴클레오타이드 폴리머라제 저해제 및 글리오톡신 (Ferrari, R. et al. Journal of Virology 1999, 73, 1649-1654) 및 천연 산물인 세룰레닌(Lohmann, V. et al. Virology 1998, 249, 108-118).
(7) 바이러스의 5' 비-코딩 영역(NCR)에서 서열 스트레치에 상보적인 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오타이드(S-ODN)(Alt, M. et al. Hepatology 1995, 22, 707-717) 또는 NCR의 3' 말단을 포함하는 뉴클레오타이드 326-348 및 HCV RNA의 코어 코딩 영역에 위치하는 뉴클레오타이드 371-388(Alt, M. et al. Archives of Virology 1997, 142, 589-599 and Galderisi, U. et al. Journal of Cellular Physiology 1999, 181, 251-257).
(8) IRES-의존 해독 저해제(Ikeda, N et al. Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, 일본 특허 공개 JP-08268890 ; Kai, Y. et al Prevention and treatment of viral diseases, 일본 특허 공개 JP 10101591).
(9) 리보자임, 예를 들어 뉴클레아제-내성 리보자임(Maccjak, D. J. et al. Hepatology 1999, 30, abstract 995) 및 Barber 등에 의한 미국 특허 제 6,043,077호, 및 Draper 등에 의한 미국 특허 제 5,869,253호 및 5,610,054호.
(10) 또한, 플라비비리다에 감염 치료용으로 뉴클레오사이드 유사체가 개발되었다.
Idenix Pharmaceuticals는 플라비바이러스(HCV 포함) 및 페스티바이러스 치료에 대한 측쇄 뉴클레오사이드의 용도를 국제 출원 공개 WO 01/90121호 및 WO 01/92282에 개시하였다. 구체적으로, 인간 및 다른 숙주 동물에서 C형 간염(및 플라비바이러스 및 페스티바이러스)의 치료방법이 Idenix 의 특허공개문헌에 개시되어 있으며, 여기에서는 임의로 약제학적으로 허용되는 담체중의 유효량의 생물학적 활성인 1',2',3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 프로드럭이 단독으로 또는 다른 항바이러스제와 조합하여 투여된다.
C형 간염 바이러스를 치료하기 위한 특정 뉴클레오사이드 유사체의 용도를 개시하고 있는 다른 특허 출원은 다음 특허들을 포함한다: PCT/CA00/O1316(WO 01/32153; 2000, 11.3일 출원) 및 PCT/CA01/00197(WO 01/60315; 2001, 2.19일 출원)(BioChem Pharma, Inc.에 의해 출원)(현재 소유권자: Shire Biochem, Inc.); PCT/US02/01531(WO 02/057425; 2002, 1.18일 출원) 및 PCT/US02/03086(WO 02/057287; 2002, 1.18일 출원)(Merck & Co., Inc.에 의해 출원), PCT/EPO 1/09633(WO 02/18404; 2001, 8.21일 공개)(Roche에 의해 출원) 및 PCT 공개 제 WO 01/79246호(2001, 4.13일 출원), WO 02/32920(2001, 10.18일 출원) 및 WO 02/48165(Pharmasset, Ltd.에 의해 출원).
Emory University에 의한 PCT 공개 제 WO 99/43691호(출원 명칭: "2'-플루오로뉴클레오사이드")는 HCV를 치료하기 위한 특정의 2'-플루오로뉴클레오사이드의 용도를 개시하였다.
Eldrup 등(Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research(April 27, 2003, Savannah, Ga.))은 HCV 저해용 2'-변형된 뉴클레오사이드의 구조 활성 관계를 개시하였다.
Bhat 등(Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae, 2003(Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research(April 27,2003, Savannah, Ga.))은 HCV RNA 복제의 가능한 저해제로서의 뉴클레오사이드 유사체의 약동학적 성질 및 합성을 개시하였다. 이들은 2'-변형된 뉴클레오사이드가 세포에 기초한 레플리콘 어세이에서 유효한 저해제 활성을 나타냄을 보고하였다.
Olsen 등(Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, Ga. ) p A76)은 또한 HCV RNA 복제에 있어서의 2'-변형된 뉴클레오사이드의 효과를 개시하였다.
(11) 1-아미노-알킬사이클로헥산(Gold 등에 의한 미국 특허 제 6,034,134호), 알킬 리피드(Chojkier 등에 의한 미국 특허 제5,922,757호), 비타민 E 및 기타 항산화제(Chojkier 등에 의한 미국 특허 제5,922,757호), 스쿠알렌, 아만타딘, 담즙산(Ozeki 등에 의한 미국 특허 제5,846,964호), N-(포스포노아세틸)-L-아스파트산(Diana 등에 의한 미국 특허 제5,830,905호), 벤젠디카복스아미드(Diana 등에 의한 미국 특허 제5,633,388호), 폴리아데닐산 유도체(Wang 등에 의한 미국 특허 제5,496,546호), 2',3'-디데옥시이노신(Yarchoan 등에 의한 미국 특허 제5,026,687호) 및 벤즈이미다졸(Colacino 등에 의한 미국 특허 제5,891,874호)을 포함한 기타 화합물, 식물 추출물(Tsai 등에 의한 미국 특허 제 5,837,257호. Omer 등에 의한 미국 특허 제 5,725,859호 및 미국 특허 제 6,056,961호) 및 피페리딘(Diana 등에 의한 미국 특허 제 5,830,905호).
(12) C형 간염 바이러스의 치료제로서 현재 임상적으로 개발중인 화합물은 다음과 같다: Schering-Plough의 인터루킨-10, Interneuron의 IP-501, Vertex의 Merimebodib (VX-497), Endo Labs Solvay의 AMANTADINER(Symmetrel), RPI의 HEPTAZYMER, Idun Pharma.의 IDN-6556, XTL.의 XTL-002, Chiron의 HCV/MF59, NABI의 CIVACIRR(C형 간염 면역 글로불린), ICN/Ribapharm의 LEVOVIRINR, ICN/Ribapharm의 VIRAMIDINER, Sci Clone의 ZADAXINR(티모신 알파-1), Sci Clone의 티모신 및 페길화된 인터페론, Maxim의 CEPLENER(히스타민 디하이드로클로라이드), Vertex/Eli Lilly의 VX 950/LY 570310, Isis Pharmaceutical/Elan의 ISIS 14803, Idun Pharmaceuticals, Inc.의 IDN-6556, AKROS Pharma.의 JTK 003, Boehringer Ingelheim의 BILN-2061, Roche의 CellCept (마이코페놀레이트 모페틸), Tularik의 T67, β-튜불린 저해제, Innogenetics의 E2 관련 치료 백신, Fujisawa Healthcare, Inc.의 FK788, IdB 1016(Siliphos, 경구용 실리빈-포스파티딜콜린 피토좀), ViroPharma/Wyeth의 RNA 복제 저해제(VP50406), Intercell의 치료 백신, Epimmune/Genencor의 치료 백신, Anadys의 IRES 저해제, Anadys의 ANA 245 및 ANA 246, Avant의 면역요법(Therapore), Corvas/Schering의 프로테아제 저해제, Vertex의 헬리카제 저해제, Trimeris의 융합 저해제, CellExSys의 T 세포 치료제, Biocryst의 폴리머라제 저해제, PTC Therapeutics의 표적 RNA 화학, Immtech, Int.의 디캐타이온, Agouron의 프로테아제 저해제, Chiron/Medivir의 프로테아제 저해제, AVI BioPharma의 안티센스 요법, Hybridon의 안티센스 요법, Aethlon Medical의 헤모퓨리화이어, Merix의 치료 백신, Bristol-Myers Squibb/Axys의 프로테아제 저해제, Tripep의 치료 백신, Chron-VacC, United Therapeutics의 UT 231B, Genelabs Technologies의 프로테아제, 헬리카제 및 폴리머라제 저해제, Immusol의 IRES 저해제, Rigel Pharmaceuticals의 R803, InterMune의 INFERGENR(인터페론 알파콘-1), Viragen의 OMNIFERONR(천연 인터페론), Human Genome Sciences의 ALBUFERONR, AresSerono의 REBIF(인터페론 베타-la), BioMedicine의 오메가 인터페론, Amarillo Biosciences의 경구용 인터페론 알파, InterMune의 인터페론 감마, 인터페론 타우 및 인터페론 감마-1b.
뉴클레오사이드 프로드럭이 다른 형태의 간염을 치료용으로 이미 개시되었다. Idenix Pharmaceuticals에 의한 WO 01/96353(2001, 6.15일 출원)은 HBV 치료용 2'-데옥시-β-L-뉴클레오사이드 및 그의 3'-프로드럭을 개시하였다. Beauchamp에 의한 미국 특허 제 4,957,924호는 아시클로비르의 각종 치료 에스테르를 개시하였다.
HCV 감염이 전세계적으로 유행병 수준이고, 감염 환자에 비극적인 결과를 초래하는 것에 비추어 볼때, 숙주에 저독성인 C형 간염을 치료하기에 효과적인 새로운 약제가 강력히 필요한 실정이다.
또한, 다른 플라비비리다에 감염을 치료하기 위해, 숙주에 저독성인 효과적인 새로운 약제가 강력히 요망된다.
따라서, 본 발명의 목적은 C형 간염 바이러스로 감염된 숙주를 치료하기 위한 화합물, 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 페스티바이러스, 플라비바이러스 또는 헤파시바이러스로 감염된 환자를 일반적으로 치료하는 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.
발명의 요약
1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2' 및 3'-프로드럭, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들을 함유하는 약제학적으로 허용되는 제제가 플라비비리다에 감염 및 다른 관련 증상, 예를 들어 항-플라비비리다에 항체 양성 및 플라비비리다에-양성 증상, HCV에 의한 만성 간 염증, 경화, 급성 간염, 전격 간염, 만성 지속성 간염 및 피로를 예방 및 치료하는데 유용하다. 이들 화합물 또는 제제는 또한 항-플라비비리다에 항체를 가지거나, 플라비비리다에-항원 양성이거나, 또는 다른 플라비비리다에 바이러스에 노출된 개체에서 임상적 질병의 진행을 예방적으로 방지 또는 저지하기 위해 사용될 수 있다.
임의로 약제학적으로 허용되는 담체중의 생물학적 활성인 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2' 또는 3'-프로드럭, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 단독으로 또는 다른 항-플라비비리다에 제제와 함께 투여하는 것을 포함하여, 인간을 포함한 숙주에서 플라비비리다에 바이러스성 감염을 치료하는 방법이 또한 개시된다. 본 원에서 사용된 용어 2'-프로드럭은 아실이 포함되나 이에 한정되지 않는 생물학적으로 절단가능한 부분을 2'-위치에 가지는 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드를 의미하며, 일례로 천연 또는 합성 D 또는 L 아미노산, 바람직하게는 L-아미노산이 있다. 본 원에서 사용된 용어 3'-프로드럭은 아실이 포함되나 이에 한정되지 않는 생물학적으로 절단가능한 부분을 3'-위치에 가지는 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드를 의미하며, 일례로 천연 또는 합성 D 또는 L 아미노산, 바람직하게는 L-아미노산이 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 토실레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트, α-글리세로포스페이트, 포르메이트, 푸마레이트, 프로피오네이트, 글리콜레이트, 락테이트, 피루베이트, 옥살레이트, 말레에이트, 살리실레이트, 설페이트, 설포네이트, 나이트레이트, 바이카보네이트, 하이드로브로메이트, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 카보네이트 및 인산염을 포함한다. 특히 바람직한 구체예는 모노 또는 디하이드로클로라이드 염이다.
일례로, 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드는 2' 및/또는 5' 위치에 생물학적으로 절단가능한 부분을 포함한다. 바람직한 부분은 D 또는 L-발릴을 포함한 천연 또는 합성 D 또는 L 아미노산 에스테르(L-아미노산 에스테르, 예를 들어 L-발릴이 바람직하다) 및 아세틸을 포함한 알킬 에스테르이다. 따라서, 본 발명은 구체적으로 목적하는 임의의 퓨린 또는 피리미딘 염기를 가지는 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2'-D 또는 L-아미노산 에스테르 및 2',5'-D 또는 L-디아미노산 에스테르, 바람직하게는 L-아미노산 에스테르(여기에서 모 약물은 임의로 15 마이크로몰 미만, 보다 바람직하게는 10 마이크로몰 미만의 EC50을 가진다); 목적하는 임의의 퓨린 또는 피리미딘 염기를 가지는 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2'-(알킬 또는 아릴)에스테르 또는 2',5'-디(알킬 또는 아릴)에스테르(여기에서 모 약물은 임의로 10 또는 15 마이크로몰 미만의 EC50을 가진다); 및 (i) 2' 에스테르가 천연 또는 합성 D 또는 L-아미노산 에스테르(바람직하게는 L-아미노산 에스테르)이고, 5'-에스테르가 알킬 또는 아릴 에스테르이고; (ii) 두 에스테르가 독립적으로 천연 또는 합성 D 또는 L-아미노산 에스테르(바람직하게는 둘 모두 L-아미노산 에스테르)이며; (iii) 두 에스테르가 독립적으로 알킬 또는 아릴 에스테르이고; (iv) 2' 에스테르가 독립적으로 알킬 또는 아릴 에스테르이며, 5'-에스테르가 천연 또는 합성 D 또는 L-아미노산 에스테르(바람직하게는 L-아미노산 에스테르)이고, 여기에서 모 약물이 임의로 10 또는 15 마이크로몰 미만의 EC50을 가지는 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2',5'-디에스테르의 프로드럭을 포함한다.
본 발명의 범주에 포함되는 프로드럭의 예는 β-D-2',6-디메틸-사이티딘의 2'-D 또는 L-발린 에스테르; β-D-2',6-디메틸-티미딘의 2'-L-발린 에스테르; β-D-2',8-디메틸-아데노신의 2'-L-발린 에스테르; β-D-2',8-디메틸-구아노신의 2'-L-발린 에스테르; β-D-2',6-디메틸-5-플루오로사이티딘의 2'-L- 발린 에스테르; β-D-2',6-디메틸-유리딘의 2'-L-발린 에스테르; β-D-2',6-디메틸-사이티딘의 2'-아세틸 에스테르; β-D-2',6-디메틸-티미딘의 2'-아세틸 에스테르; β-D-2',8-디메틸-아데노신의 2'-아세틸 에스테르; β-D-2',8-디메틸-구아노신의 2'-아세틸 에스테르; β-D-2',6-디메틸-5-플루오로-사이티딘의 2'-아세틸 에스테르; 및 β-D-2',6-디메틸-(사이티딘, 5-플루오로사이티딘, 유리딘 또는 티미딘)의 2'-에스테르 또는 β-D-2',8-디메틸-(구아노신, 아데노신 또는 이노신)의 2'-에스테르(여기에서, (i) 2' 에스테르는 아미노산 에스테르; 또는 (ii) 2' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이다)이다.
본 발명의 범주에 포함되는 프로드럭의 또 다른 예는 β-D-2',6-디메틸-사이티딘의 2',5'-L-디발린 에스테르(dival-2',6-diMe-L-dC); β-D-2',6-디메틸-티미딘의 2',5'-L-디발린 에스테르; β-D-2',8-디메틸-아데노신의 2',5'-L-디발린 에스테르; β-D-2',8-디메틸-구아노신의 2',5'-L-디발린 에스테르; β-D-2',6-디메틸-5-플루오로-사이티딘의 2',5'-L-디발린 에스테르; β-D-2',6-디메틸-유리딘의 2',5'-L-디발린 에스테르; β-D-2',6-디메틸-사이티딘의 2',5'-디아세틸 에스테르; β-D-2',6-디메틸-티미딘의 2',5'-디아세틸 에스테르; β-D-2',8-디메틸-아데노신의 2',5'-디아세틸 에스테르; β-D-2',8-디메틸-구아노신의 2',5'-디아세틸 에스테르; β-D-2',6-디메틸-5-플루오로-사이티딘의 2',5'-디아세틸 에스테르; 및 β-D-2',6-디메틸-(사이티딘, 5-플루오로사이티딘, 유리딘 또는 티미딘)의 2',5'-디에스테르 또는 β-D-2',8-디메틸-(구아노신, 아데노신 또는 이노신)의 2',5'-디에스테르(여기에서, (i) 2' 에스테르는 아미노산 에스테르이거나; 5'-에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이며; (ii) 에스테르는 둘다 아미노산 에스테르이거나; (iii) 에스테르는 둘다 독립적으로 알킬 또는 아릴 에스테르이거나; (iv) 2' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고 5'-에스테르는 아미노산 에스테르이다)이다.
또 다른 구체예로, 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드 3'-프로드럭은 3' 및/또는 5' 위치에서 생물학적으로 절단가능한 부분을 포함한다. 바람직한 부분은 천연 또는 합성 D 또는 L 아미노산 에스테르, 예를 들어 발릴(L-아미노산 에스테르, 예를 들어 L-발릴이 바람직하다) 및 아세틸을 포함한 알킬 에스테르이다. 따라서, 본 발명은 구체적으로 목적하는 임의의 퓨린 또는 피리미딘 염기를 가지는 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 3'-L 또는 L-아미노산 에스테르 및 3',5'-L-디아미노산 에스테르(여기에서 모 약물은 임의로 15 마이크로몰 미만, 보다 바람직하게는 10 마이크로몰 미만의 EC50을 가진다); 목적하는 임의의 퓨린 또는 피리미딘 염기를 가지는 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 3'-(알킬 또는 아릴)에스테르 또는 3',5'-디(알킬 또는 아릴)에스테르(여기에서 모 약물은 임의로 10 또는 15 마이크로몰 미만의 EC50을 가진다); 및 (i) 3' 에스테르가 천연 또는 합성 D 또는 L 아미노산 에스테르이고, 5'-에스테르가 알킬 또는 아릴 에스테르이고; (ii) 두 에스테르가 독립적으로 천연 또는 합성 D 또는 L-아미노산 에스테르이며; (iii) 두 에스테르가 독립적으로 알킬 또는 아릴 에스테르이고; (iv) 3' 에스테르가 독립적으로 알킬 또는 아릴 에스테르이며, 5'-에스테르가 천연 또는 합성 D 또는 L-아미노산 에스테르이고, 여기에서 모 약물이 임의로 10 또는 15 마이크로몰 미만의 EC50을 가지는 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 3',5'-디에스테르의 프로드럭을 포함한다.
본 발명의 범주에 포함되는 프로드럭의 예는 β-D-2',6-디메틸-사이티딘의 3'-L-발린 에스테르; β-D-2',6-디메틸-티미딘의 3'-L-발린 에스테르; β-D-2',8-디메틸-아데노신의 3'-L-발린 에스테르; β-D-2',8-디메틸-구아노신의 3'-L-발린 에스테르; β-D-2',6-디메틸-5-플루오로사이티딘의 3'-L-발린 에스테르; β-D-2',6-디메틸-유리딘의 3'-L-발린 에스테르; β-D-2',6-디메틸-사이티딘의 3'-아세틸 에스테르; β-D-2',6-디메틸-티미딘의 3'-아세틸 에스테르; β-D-2',8-디메틸-아데노신의 3'-아세틸 에스테르; β-D-2',8-디메틸-구아노신의 3'-아세틸 에스테르; β-D-2',6-디메틸-5-플루오로-사이티딘의 3'-아세틸 에스테르; 및 β-D-2',6-디메틸-(사이티딘, 5-플루오로사이티딘, 유리딘 또는 티미딘)의 3'-에스테르 또는 β-D-2',8-디메틸-(구아노신, 아데노신 또는 이노신)의 3'-에스테르(여기에서 (i) 3' 에스테르는 아미노산 에스테르; 또는 (ii) 3' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이다)이다.
본 발명의 범주에 포함되는 프로드럭의 또 다른 예는 β-D-2',6-디메틸-사이티딘의 3',5'-L-디발린 에스테르(dival-2',6-diMe-L-dC); β-D-2',6-디메틸-티미딘의 3',5'-L-디발린 에스테르; β-D-2',8-디메틸-아데노신의 3',5'-L-디발린 에스테르; β-D-2',8-디메틸-구아노신의 3',5'-L-디발린 에스테르; β-D-2',6-디메틸-5-플루오로-사이티딘의 3',5'-L-디발린 에스테르; β-D-2',6-디메틸-유리딘의 3',5'-L-디발린 에스테르; β-D-2',6-디메틸-사이티딘의 3',5'-디아세틸 에스테르; β-D-2',6-디메틸-티미딘의 3',5'-디아세틸 에스테르; β-D-2',8-디메틸-아데노신의 3',5'-디아세틸 에스테르; β-D-2',8-디메틸-구아노신의 3',5'-디아세틸 에스테르; β-D-2',6-디메틸-5-플루오로-사이티딘의 3',5'-디아세틸 에스테르; 및 β-D-2',6-디메틸-(사이티딘, 5-플루오로사이티딘, 유리딘 또는 티미딘)의 3',5'-디에스테르 또는 βD-2',8-디메틸-(구아노신, 아데노신 또는 이노신)의 3',5'-디에스테르(여기에서, (i) 3' 에스테르는 아미노산 에스테르이고; 5'-에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이거나; (ii) 에스테르는 둘다 아미노산 에스테르이거나; (iii) 에스테르는 둘다 독립적으로 알킬 또는 아릴 에스테르이거나; (iv) 3' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고 5'-에스테르는 아미노산 에스테르이다)이다.
또 다른 구체예로, 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 프로드럭은 2',3' 및/또는 5' 위치에서 생물학적으로 절단가능한 부분을 포함한다. 바람직한 부분은 D 또는 L-발릴을 포함하는 천연 또는 합성 D 또는 L 아미노산 에스테르(L-아미노산 에스테르, 예를 들어 L-발릴이 바람직하다) 및 아세틸을 포함한 알킬 에스테르이다. 따라서, 본 발명은 구체적으로 목적하는 임의의 퓨린 또는 피리미딘 염기를 가지는 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2',3'-L 또는 D-아미노산 에스테르 및 2',3',5'-L 또는 D-디아미노산 에스테르(바람직하게는 L-아미노산의 에스테르)(여기에서 모 약물은 임의로 15 마이크로몰 미만, 보다 바람직하게는 10 마이크로몰 미만의 EC50을 가진다); 목적하는 임의의 퓨린 또는 피리미딘 염기를 가지는 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2',3'-디(알킬 또는 아릴)에스테르 또는 2',3',5'-L-트리(알킬 또는 아릴)에스테르(여기에서 모 약물은 임의로 10 또는 15 마이크로몰 미만의 EC50을 가진다); 및 (i) 2' 에스테르가 천연 또는 합성 D 또는 L 아미노산 에스테르이고, 3'-에스테르가 알킬 또는 아릴 에스테르이고; (ii) 두 에스테르가 아미노산 에스테르이며; (iii) 두 에스테르가 독립적으로 알킬 또는 아릴 에스테르이고; (iv) 2' 에스테르가 독립적으로 알킬 또는 아릴 에스테르이며, 3'-에스테르가 아미노산 에스테르이고, 여기에서 모 약물이 임의로 10 또는 15 마이크로몰 미만의 EC50을 가지는 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2',3'-디에스테르의 프로드럭을 포함한다. 또한, 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2',3',5'-트리에스테르가 있다(여기에서, (i) 세 에스테르는 모두 아미노산 에스테르이고; (ii) 세 에스테르는 모두 독립적으로 알킬 또는 아릴 에스테르이고; (iii) 2' 에스테르는 아미노산 에스테르이고, 3' 에스테르는 아미노산 에스테르이고 5'-에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고; (iv) 2' 에스테르는 아미노산 에스테르이고, 3' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고 5'-에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고; (v) 2' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고, 3' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고 5'-에스테르는 아미노산 에스테르이고; (vi) 2' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고, 3' 에스테르는 아미노산 에스테르이고 5'-에스테르는 아미노산 에스테르이고; (vii) 2' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고, 3' 에스테르는 아미노산 에스테르이고 5'-에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고; (viii) 2' 에스테르는 아미노산 에스테르이고, 3' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고 5'-에스테르는 아미노산 에스테르이고; 모 약물은 임의로 10 또는 15 마이크로몰 미만의 EC50을 가진다).
본 발명의 범주에 포함되는 프로드럭의 또 다른 예에는 β-D-2',6-디메틸-사이티딘의 2',3'-L-디발린 에스테르(dival-2',6-diMe-L-dC); β-D-2',6-디메틸-티미딘의 2',3'-L-디발린 에스테르; β-D-2',8-디메틸-아데노신의 2',3'-L-디발린 에스테르; β-D-2',8-디메틸-구아노신의 2',3'-L-디발린 에스테르; β-D-2',6-디메틸-5-플루오로-사이티딘의 2',3'-L-디발린 에스테르; β-D-2',6-디메틸-유리딘의 2',3'-L-디발린 에스테르; β-D-2',6-디메틸-사이티딘의 2',3'-디아세틸 에스테르; β-D-2',6-디메틸-티미딘의 2',3'-디아세틸 에스테르; β-D-2',8-디메틸-아데노신의 2',3'-디아세틸 에스테르; β-D-2',8-디메틸-구아노신의 2',3'-디아세틸 에스테르; β-D-2',6-디메틸-5-플루오로-사이티딘의 2',3'-디아세틸 에스테르; 및 β-D-2',6-디메틸-(사이티딘, 5-플루오로사이티딘, 유리딘 또는 티미딘)의 2',3'-디에스테르 또는 β-D-2',8-디메틸-(구아노신, 아데노신 또는 이노신)의 2',3'-디에스테르(여기에서, (i) 2' 에스테르는 아미노산 에스테르이고 3'-에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이거나; (ii) 에스테르는 둘다 아미노산 에스테르이거나; (iii) 에스테르는 둘다 독립적으로 알킬 또는 아릴 에스테르이거나; 또는 (iv) 2' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고 3'-에스테르는 아미노산 에스테르이다)가 포함된다.
본 발명의 범주에 포함되는 프로드럭의 또 다른 예에는 β-D-2',6-디메틸-사이티딘의 2',3',5'-L-트리발린 에스테르(trival-2',6-diMe-L-dC); β-D-2',6-디메틸-티미딘의 2',3',5'-L-트리발린 에스테르; β-D-2',8-디메틸-아데노신의 2',3',5'-L-트리발린 에스테르; β-D-2',8-디메틸-구아노신의 2',3',5'-L-트리발린 에스테르; β-D-2',6-디메틸-5-플루오로-사이티딘의 2',3',5'-L-트리발린 에스테르; β-D-2',6-디메틸-유리딘의 2',3',5'-L-트리발린 에스테르; β-D-2',6-디메틸-사이티딘의 2',3',5'-트리아세틸 에스테르; β-D-2',6-디메틸-티미딘의 2',3',5'-트리아세틸 에스테르; β-D-2',8-디메틸-아데노신의 2',3',5'-트리아세틸 에스테르; β-D-2',8-디메틸-구아노신의 2',3',5'-트리아세틸 에스테르; β-D-2',6-디메틸-5-플루오로-사이티딘의 2',3',5'-트리아세틸 에스테르; 및 β-D-2',6-디메틸-(사이티딘, 5-플루오로사이티딘, 유리딘 또는 티미딘)의 2',3',5'-트리에스테르 및 β-D-2',8-디메틸-(구아노신, 아데노신 또는 이노신)의 2',3',5'-트리에스테르(여기에서, (i) 세 에스테르는 모두 아미노산 에스테르이고; (ii) 세 에스테르는 모두 독립적으로 알킬 또는 아릴 에스테르이고; (iii) 2' 에스테르는 아미노산 에스테르이고, 3' 에스테르는 아미노산 에스테르이고 5'-에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고; (iv) 2' 에스테르는 아미노산 에스테르이고, 3' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고 5'-에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고; (v) 2' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고, 3' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고 5'-에스테르는 아미노산 에스테르이고; (vi) 2' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고, 3' 에스테르는 아미노산 에스테르이고 5'-에스테르는 아미노산 에스테르이고; (vii) 2' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고, 3' 에스테르는 아미노산 에스테르이고 5'-에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고; (viii) 2' 에스테르는 아미노산 에스테르이고, 3' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고 5'-에스테르는 아미노산 에스테르이다)가 포함된다.
제일 중요한 구체예로, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다:
상기 식에서,
R1, R2 및 R3는 독립적으로 H, 포스페이트(모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화 포스페이트 포함); 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬(저급 알킬 포함); 아실(저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 메탄설포닐을 포함한 알킬 또는 아릴알킬 설포닐을 포함하는 설포네이트 에스테르 및 벤질(여기에서 페닐 그룹은 상기에 주어진 아릴의 정의에 언급된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 포스포리피드를 포함하는 리피드; 아미노산; 아미노산 잔기, 탄수화물; 펩타이드; 콜레스테롤; 또는 예를 들어 생체내 투여시 R1, R2 및/또는 R3이 독립적으로 H 또는 포스페이트(모노-, 디- 또는 트리포스페이트 포함)인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용되는 이탈기(여기에서, 일례로 R2 및/또는 R3은 포스페이트(모노-, 디- 또는 트리포스페이트 또는 안정화 포스페이트 프로드럭 포함)가 아니다)이고;
R2 및 R3 중의 적어도 하나는 수소가 아니며;
Y1은 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, CN, OH, OR4, NH2, NHR 4, NR4R5, SH 또는 SR4이고;
X1은 임의로 치환된 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬, CH3, CF3, C(Y 3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3 , C(Y3)2C(Y3)3, CH2OH, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, COOH, COOR4, COO-알킬, COO-아릴, COO-알콕시알킬, CONH2, CONHR4, CON(R4)2, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, CN, N3 , OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH 또는 SR5이며;
X2는 H, 임의로 치환된 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬, CH3, CF3, C(Y 3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3 , C(Y3)2C(Y3)3, CH2OH, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, COOH, COOR4, COO-알킬, COO-아릴, COO-알콕시알킬, CONH2, CONHR4, CON(R4)2, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, CN, N3 , OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH 또는 SR5이며;
각 Y3는 독립적으로 H, F, Cl, Br 또는 I이고;
각 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 아실(저급 아실 포함), 알킬(메틸, 에틸, 프로필 및 사이클로프로필을 포함하나, 이에만 한정되지 않는다), 저급 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 사이클로알킬이다.
본 원에 개시된 구체예에서, R1, R2 및/또는 R3는 예를 들어 생체내 투여시 R1, R2 및/또는 R3가 독립적으로 H 또는 포스페이트(모노-, 디- 또는 트리포스페이트 포함)인 화합물을 제공할 수 있는 약제학적으로 허용되는 이탈기일 수 있다.
두번째로 중요한 구체예로, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, Y1, Y3 , X1 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
세번째로 중요한 구체예로, 화학식 (III), (IV) 또는 (V)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (III), (IV) 또는 (V)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다:
염기는 하기 그룹중에서 선택되고:
여기에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같고,
W1, W2, W3 및 W4는 각각 독립적으로 N, CH, CF, CI, CBr, CCl, CCN, CCH3, CCF3, CCH2CH3, CC(O)NH2, CC(O)NHR4, CC(O)N(R 4)2, CC(O)OH, CC(O)OR4 또는 CX3이며;
각 W*는 독립적으로 O, S, NH 또는 NR4이고;
X는 0, S, SO2, CH2, CH20H, CHF, CF2, C(Y3) 2, CHCN, C(CN)2, CHR4 또는 C(R4)2이며;
X*는 CH, CF, CY3 또는 CR4이고;
X2는 H, 임의로 치환된 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬, CH3, CF3, C(Y 3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3 , C(Y3)2C(Y3)3, CH2OH, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, COOH, COOR4, COO-알킬, COO-아릴, COO-알콕시알킬, CONH2, CONHR4, CON(R4)2, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, CN, N3 , OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH 또는 SR5이며;
X3는 각각 독립적으로 임의로 치환된 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬(저급 알킬 포함), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2 , CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2 0H, 할로겐화 알킬(할로겐화 저급 알킬 포함), CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, 임의로 치환된 알케닐, 할로알케닐, Br-비닐, 임의로 치환된 알키닐, 할로알키닐, N3, CN, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(저급 알킬), -C(O)NH2 , -C(O)NHR4, -C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(저급 알킬)2, OH, OR4 , -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), -O(저급 알킬), -O(알케닐), -O(알키닐), -O(아르알킬), -O(사이클로알킬), -S(아실), -S(저급아실), -S(R4), -S(저급 알킬), -S(알케닐), -S(알키닐), -S(아르알킬), -S(사이클로알킬), 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NH2, -NH(저급 알킬), -NHR4, -NR4R5, -NH(아실), -N(저급 알킬)2 , -NH(알케닐), -NH(알키닐), -NH(아르알킬), -NH(사이클로알킬) 또는 -N(아실)2이고;
Y는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, CH20H, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2 N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N3 , CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R, (CH2) mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH 2)mCONR2 및 (CH2)mCONHR로 구성된 그룹중에서 선택되며;
R은 H, 알킬 또는 아실이고;
Y1은 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, CN, OH, OR4, NH2, NHR 4, NR4R5, SH 또는 SR4이며;
Y2는 각각 독립적으로 O, S, NH 또는 NR4이고;
Y3는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br 또는 I이며;
염기(B)의 경우, W1, W2 및 W3가 N일 때 W4는 CH일 수 없고;
염기 (E), (F), (K), (L), (W) 및 (X)의 경우, W1이 N일 때 W4는 CH일 수 없으며;
R6는 각각 독립적으로 임의로 치환된 알킬(저급 알킬 포함), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH 2N(CH3)2, CH20H, 할로겐화 알킬(할로겐화 저급 알킬 포함), CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH 2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3 )3, 임의로 치환된 알케닐, 할로알케닐, Br-비닐, 임의로 치환된 알키닐, 할로알키닐, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2C(O)O(저급 알킬), CH 2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4,-CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH 2)mC(O)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH2)mC(O)N(R4) 2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(저급 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(저급 알킬)2 또는 시아노이고;
R7은 각각 독립적으로 OH, OR2, 임의로 치환된 알킬(저급 알킬 포함), CH3 , CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH 3, CH2N(CH3)2, CH20H, 할로겐화 알킬(할로겐화 저급 알킬 포함), CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3 )3, 임의로 치환된 알케닐, 할로알케닐, Br-비닐, 임의로 치환된 알키닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 카보사이클(바람직하게는, 3-7원 카보사이클릭 환), 임의로 치환된 헤테로사이클(바람직하게는, 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 가지는 3-7원 헤테로사이클릭 환), 임의로 치환된 헤테로아릴(바람직하게는, 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 가지는 3-7원 헤테로방향족 환), -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2 C(O)O(저급 알킬), -CH2C(O)SH, -CH2C(O)SR4, -CH2C(O)S(저급 알킬), -CH 2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH 2)mC(O)SH, -(CH2)mC(O)SR4, -(CH2)mC(O)S(저급 알킬), -(CH2)mC(O)NH2, -(CH 2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH2)mC(O)N(R4)2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(저급 알킬), -C(O)SH, -C(O)SR4, -C(O)S(저급 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(저급 알킬)2, -O(아실), -O(저급 아실), -O(R 4), -O(알킬), -O(저급 알킬), -O(알케닐), -O(알키닐), -O(아르알킬), -O(사이클로알킬), -S(아실), -S(저급 아실), -S(R4), -S(저급 알킬), -S(알케닐), -S(알키닐), -S(아르알킬), -S(사이클로알킬), NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NHR4, -NR 4R5, -NH(아실), -N(저급 알킬)2, -NH(알케닐), -NH(알키닐), -NH(아르알킬), -NH(사이클로알킬), -N(아실)2, 아지도, 시아노, SCN, OCN, NCO 또는 할로(플루오로, 클로로, 브로모, 요오도)이거나;
R6 및 R7은 함께, 임의로 치환된 카보사이클(바람직하게는 3-7원 카보사이클릭 환) 및 임의로 치환된 헤테로사이클(바람직하게는 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 가지는 3-7원 헤테로사이클릭 환)로 구성된 그룹중에서 선택된 스피로 화합물을 형성할 수 있고;
m은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
네번째로 중요한 구체예로, 화학식 (VI) 또는 (VII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (VI) 또는 (VII)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다:
상기 식에서,
염기, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R 7, Y, Y1, Y2, Y3, W1, W2, W 3, W4, W*, X, X*, X1, X2 및 X3는 상기 정의된 바와 같고;
일례로, 화학식 (VI)에서 R8은 X가 탄소인 경우에만 -OH 또는 -NH2이고;
R8 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬(저급 알킬 포함), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH 2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH20H, 할로겐화 알킬(할로겐화 저급 알킬 포함), CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2 Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y 3)3, 임의로 치환된 알케닐, 할로알케닐, Br-비닐, 임의로 치환된 알키닐, 할로알키닐, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2C(O)O(저급 알킬), -CH 2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH 2)mC(O)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH2)mC(O)N(R4) 2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(저급 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(저급 알킬)2, 시아노, NH-아실 또는 N(아실) 2이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, OH, OR2, 임의로 치환된 알킬(저급 알킬 포함), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH20H, 할로겐화 알킬(할로겐화 저급 알킬 포함), CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH 2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, 임의로 치환된 알케닐, 할로알케닐, Br-비닐, 임의로 치환된 알키닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 카보사이클(바람직하게는, 3-7원 카보사이클릭 환), 임의로 치환된 헤테로사이클(바람직하게는, 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 가지는 3-7원 헤테로사이클릭 환), 임의로 치환된 헤테로아릴(바람직하게는, 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 가지는 3-7원 헤테로방향족 환), -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4 , -CH2C(O)O(저급 알킬), -CH2C(O)SH, -CH2C(O)SR4, -CH 2C(O)S(저급 알킬), -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4 , -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH2)mC(O)SH, -(CH2)mC(O)SR4, -(CH2)mC(O)S(저급 알킬), -(CH 2)mC(O)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH2)mC(O)N(R4) 2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(저급 알킬), -C(O)SH, -C(O)SR4, -C(O)S(저급 알킬), -C(O)NH 2, -C(O)NHR4, C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(저급 알킬) 2, -O(아실), -O(저급 아실), -O(R4), -O(알킬), -O(저급 알킬), -O(알케닐), -O(알키닐), -O(아르알킬), -O(사이클로알킬), -S(아실), -S(저급 아실), -S(R4), -S(저급 알킬), -S(알케닐), -S(알키닐), -S(아르알킬), -S(사이클로알킬), NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NHR4, -NR4R5, -NH(아실), -N(저급 알킬)2, -NH(알케닐), -NH(알키닐), -NH(아르알킬), -NH(사이클로알킬), -N(아실)2, 아지도, 시아노, SCN, OCN, NCO 또는 할로(플루오로, 클로로, 브로모, 요오도)이고;
m은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
또한 R6 및 R10, R7 및 R9, R8 및 R7 , 또는 R9 및 R11은 함께, 임의로 치환된 카보사이클(바람직하게는 3-7원 카보사이클릭 환) 및 임의로 치환된 헤테로사이클(바람직하게는 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 가지는 3-7원 헤테로사이클릭 환)로 구성된 그룹중에서 선택된 브리지 화합물을 형성할 수 있거나;
R6 및 R7, 또는 R9 및 R10은 함께, 임의로 치환된 카보사이클(바람직하게는 3-7원 카보사이클릭 환) 및 임의로 치환된 헤테로사이클(바람직하게는 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 가지는 3-7원 헤테로사이클릭 환)로 구성된 그룹중에서 선택된 스피로 화합물을 형성할 수 있다.
다섯번째로 중요한 구체예로, 화학식 (VIII), (IX) 또는 (X)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (VIII), (IX) 또는 (X)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, X, Y3 및 X*는 상기 정의된 바와 같고;
염기는 본원에 정의된 퓨린 또는 피리미딘 염기이며;
R12는 각각 독립적으로 치환된 알킬(저급 알킬 포함), CH2CN, CH2N 3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH20H, 할로겐화 알킬(할로겐화 저급 알킬 포함), CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3 , C(Y3)2C(Y3)3, 치환된 알케닐, 할로알케닐(Br-비닐 제외), 치환된 알키닐, 할로알키닐, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4 , -CH2C(O)O(저급 알킬), -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2) mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH2)mC(O)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH 2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH2)mC(O)N(R4) 2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)NH 2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2 또는 -C(O)N(저급 알킬)2이고;
R13은 각각 독립적으로 치환된 알킬(저급 알킬 포함), CH2CN, CH2N 3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH20H, 할로겐화 알킬(할로겐화 저급 알킬 포함), CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3 , C(Y3)2C(Y3)3, 치환된 알케닐, 할로알케닐(Br-비닐 제외), 치환된 알키닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 카보사이클(바람직하게는, 3-7원 카보사이클릭 환), 임의로 치환된 헤테로사이클(바람직하게는, 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 가지는 3-7원 헤테로사이클릭 환), 임의로 치환된 헤테로아릴(바람직하게는, 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 가지는 3-7원 헤테로방향족 환), -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2C(O)O(저급 알킬), -CH 2C(O)SH, -CH2C(O)SR4, -CH2C(O)S(저급 알킬), -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4 , -CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH 2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH2)mC(O)SH, -(CH2 )mC(O)SR4, -(CH2)mC(O)S(저급 알킬), -(CH2)mC(O)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH 2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH2)mC(O)N(R4) 2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)SH, -C(O)SR 4, -C(O)S(저급 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2 , -C(O)N(저급 알킬)2, -O(R4), -O(알키닐), -O(아르알킬), -O(사이클로알킬), -S(아실), -S(저급 아실), -S(R4), -S(저급 알킬), -S(알케닐), -S(알키닐), -S(아르알킬), -S(사이클로알킬), -NHR4, -NR4R5, -NH(알케닐), -NH(알키닐), -NH(아르알킬), -NH(사이클로알킬), SCN, OCN, NCO 또는 플루오로이고;
또한 R12 및 R13은 함께, 임의로 치환된 카보사이클(바람직하게는 3-7원 카보사이클릭 환) 및 임의로 치환된 헤테로사이클(바람직하게는 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 가지는 3-7원 헤테로사이클릭 환)로 구성된 그룹중에서 선택된 스피로 화합물을 형성할 수 있으며;
m은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
여섯번째로 중요한 구체예로, 화학식 (XI) 또는 (XII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (XI) 또는 (XII)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다:
상기 식에서,
염기*는 또한 염기로 대체되며,
염기, 염기*, R, R1, R2, R3, R4, R5 , R12, R13, Y, Y1, Y2, Y3, W* , W1, W2, W3, W4, X, X*, X1, X2 및 X3는 상기 정의된 바와 같고;
일례로, 화학식 (XI)에서 R8은 X가 탄소인 경우에만 -OH 또는 -NH2이고;
R8 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬(저급 알킬 포함), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH 2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH20H, 할로겐화 알킬(할로겐화 저급 알킬 포함), CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2 Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y 3)3, 임의로 치환된 알케닐, 할로알케닐, Br-비닐, 임의로 치환된 알키닐, 할로알키닐, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2C(O)O(저급 알킬), -CH 2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH 2)mC(O)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH2)mC(O)N(R4) 2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(저급 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(저급 알킬)2, 시아노, NH-아실 또는 N(아실) 2이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, OH, OR2, 임의로 치환된 알킬(저급 알킬 포함), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH20H, 할로겐화 알킬(할로겐화 저급 알킬 포함), CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH 2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, 임의로 치환된 알케닐, 할로알케닐, Br-비닐, 임의로 치환된 알키닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 카보사이클(바람직하게는, 3-7원 카보사이클릭 환), 임의로 치환된 헤테로사이클(바람직하게는, 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 가지는 3-7원 헤테로사이클릭 환), 임의로 치환된 헤테로아릴(바람직하게는, 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 가지는 3-7원 헤테로방향족 환), -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4 , -CH2C(O)O(저급 알킬), -CH2C(O)SH, -CH2C(O)SR4, -CH 2C(O)S(저급 알킬), -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4 , -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH2)mC(O)SH, -(CH2)mC(O)SR4, -(CH2)mC(O)S(저급 알킬), -(CH 2)mC(O)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH2)mC(O)N(R4) 2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(저급 알킬), -C(O)SH, -C(O)SR4, -C(O)S(저급 알킬), -C(O)NH 2, -C(O)NHR4, C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(저급 알킬) 2, -O(아실), -O(저급 아실), -O(R4), -O(알킬), -O(저급 알킬), -O(알케닐), -O(알키닐), -O(아르알킬), -O(사이클로알킬), -S(아실), -S(저급 아실), -S(R4), -S(저급 알킬), -S(알케닐), -S(알키닐), -S(아르알킬), -S(사이클로알킬), NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NHR4, -NR4R5, -NH(아실), -N(저급 알킬)2, -NH(알케닐), -NH(알키닐), -NH(아르알킬), -NH(사이클로알킬), -N(아실)2, 아지도, 시아노, SCN, OCN, NCO 또는 할로(플루오로, 클로로, 브로모, 요오도)이고;
m은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
또한 R8 및 R13, R9 및 R13, R9 및 R11 , 또는 R10 및 R12은 함께, 임의로 치환된 카보사이클(바람직하게는 3-7원 카보사이클릭 환) 및 임의로 치환된 헤테로사이클(바람직하게는 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 가지는 3-7원 헤테로사이클릭 환)로 구성된 그룹중에서 선택된 브리지 화합물을 형성할 수 있거나;
R12 및 R13, 또는 R9 및 R10은 함께, 임의로 치환된 카보사이클(바람직하게는 3-7원 카보사이클릭 환) 및 임의로 치환된 헤테로사이클(바람직하게는 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 가지는 3-7원 헤테로사이클릭 환)로 구성된 그룹중에서 선택된 스피로 화합물을 형성할 수 있다.
본 발명의 특정 측면으로, 화학식 (XIII) 또는 (XIV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (XIII) 또는 (XIV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다:
상기 식에서,
R3는 H; 모노-, 디- 및 트리-포스페이트 또는 안정화 포스페이트 프로드럭; 아실; 설포네이트 에스테르; 임의로 치환된 알킬 설포닐; 임의로 치환된 아릴설포닐; 리피드; 아미노산; 탄수화물; 펩타이드; 콜레스테롤; 및 예를 들어 생체내 투여시 R3이 독립적으로 H 또는 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 포함인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용되는 이탈기로 구성된 그룹중에서 선택되고;
X"는 하나 이상의 O, S, SO, SO2, N, NH, NR 및 CH2로 구성된 그룹중에서 선택되며, 여기에서 이들 임의의 그룹은 임의로 치환될 수 있고, 3-7원 환을 형성하도록 위치가 변할 수 있으며;
R은 H, 알킬 또는 아실이고;
B는 임의로 치환된 카보사이클(바람직하게는 3-7원 카보사이클릭 환) 및 임의로 치환된 헤테로사이클(바람직하게는 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 가지는 3-7원 헤테로사이클릭 환)로 구성된 그룹중에서 선택된 스피로 화합물을 나타내며;
염기는 하기 그룹 및 이들의 토토머 형태중에서 선택되고:
여기에서,
R', R", R"' 및 R""는 독립적으로 H, OH, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 사이클로알킬, Br-비닐, -O-알킬, O-알케닐, O-알키닐, O-아릴, O-아르알킬, -O-아실, O-사이클로알킬, NH2, NH-알킬, N-디알킬, NH-아실, N-아릴, N-아르알킬, NH-사이클로알킬, SH, S-알킬, S-아실, S-아릴, S-사이클로알킬, S-아르알킬, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, CO2-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, OH, CF3, CH20H, (CH2) mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02 및 (CH2) mCONH2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
m은 0 또는 1이며;
W는 C-R" 또는 N이고;
T 및 V는 독립적으로 CH 또는 N이며;
Q는 CH, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2 또는 N이고;
Q1 및 Q2는 독립적으로 N 또는 C-R이며;
Q3, Q4, Q5 및 Q6은 독립적으로 N 또는 CH이다.
본 발명의 두번째 특정 측면으로, 화학식 (XV), (XVI) 또는 (XVII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (XV), (XVI) 또는 (XVII)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다:
상기 식에서,
G 및 E 독립적으로 CH3, CH20H, CH2F, CH2N3, CH 2CN, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONR2, (CH 2)mCONHR 및 N-아실로 구성된 그룹중에서 선택되고;
m은 0 또는 1이며;
R은 H, 알킬 또는 아실이고;
R', R", R"', R"", R3 및 염기는 화학식 (XIII)에 정의된 바와 같다.
또한, 화학식 (XVII)의 화합물의 경우, 최대 하나의 G 및 E가 또한 수소일 수 있다.
본 발명의 세번째 특정 측면으로, 화학식 (XVIII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (XVIII)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다:
상기 식에서,
M은 S, SO 및 SO2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
R', R", R"', R"", R3 및 염기는 화학식 (XIII)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 네번째 특정 측면으로, 화학식 (XIX), (XX), (XXI), (XXII) 또는 (XXIII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (XIX), (XX), (XXI), (XXII) 또는 (XXIII)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다:
상기 식에서,
A는 임의로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3) 2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH 2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH 2)mCONH2, (CH2)mCONR2 및 (CH 2)mCONHR로 구성된 그룹중에서 선택되고;
Y는 H, 임의로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3) 2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH 2CF3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH 2)mCONH2,(CH2)mCONR2 및 (CH 2)mCONHR로 구성된 그룹중에서 선택되며;
X는 -OH, 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-아릴, -O-아르알킬, -O-사이클로알킬-, O-아실, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, NO2, NH2, N3, NH-아실, NH-알킬, N-디알킬, NH-알케닐, NH-알키닐, NH-아릴, NH-아르알킬, NH-사이클로알킬, SH, S-알킬, S-알케닐, S-알키닐, S-아릴, S-아르알킬, S-아실, S-사이클로알킬, C02-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, CONH-알케닐, CONH-알키닐, CONH-아르알킬, CONH-사이클로알킬, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3) 2, CH2F, CH2CI, CH2N3, CH2CN, CH 2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH 2)mCONH2, (CH2)mCONR2, (CH2 )mCONHR, 임의로 치환된 3-7 원 카보사이클릭 및 독립적으로 헤테로원자로 O, S 및/또는 N을 단독으로 또는 조합하여 가지는 임의로 치환된 3-7 원 헤테로사이클릭 환으로 구성된 그룹중에서 선택되고;
m은 0 또는 1이며;
R은 H, 알킬 또는 아실이고;
R3는 H; 모노-, 디- 및 트리-포스페이트 또는 안정화 포스페이트 프로드럭; 치환되거나 비치환된 알킬; 아실; 설포네이트 에스테르; 임의로 치환된 알킬 설포닐; 임의로 치환된 아릴설포닐; 리피드; 아미노산; 탄수화물; 펩타이드; 콜레스테롤; 및 생체내 투여시 R3이 독립적으로 H, 또는 모노-, 디- 또는 트리포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용되는 이탈기로 구성된 그룹중에서 선택되며;
염기는 하기 그룹중에서 선택된 비천연 염기이고:
여기에서,
R', R", R"' 및 R""는 각각 독립적으로 H, OH, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 사이클로알킬, Br-비닐, -O-알킬, O-알케닐, O-알키닐, O-아릴, O-아르알킬, -O-아실, O-사이클로알킬, NH2, NH-알킬, N-디알킬, NH-아실, N-아릴, N-아르알킬, NH-사이클로알킬, SH, S-알킬, S-아실, S-아릴, S-사이클로알킬, S-아르알킬, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, CO2-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, OH, CF3, CH2OH, (CH2) mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mNO2 및 (CH2) mCONH2로 구성된 그룹중에서 선택되며;
m은 0 또는 1이고;
W는 C-R" 또는 N이며;
T 및 V는 독립적으로 CH 또는 N이고;
Q는 CH, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2, 또는 N이며;
Q1 및 Q2는 독립적으로 N 또는 C-R""이고;
Q3, Q4, Q5 및 Q6은 독립적으로 N 또는 CH이나;
단, 염기 (g) 및 (i)에서, R', R""은 H, OH, 또는 NH2가 아니고; Q, T, V, Q2, O5 및 Q6은 N이 아니다.
일례로, 아미노산 잔기는 R11이 아미노산 측쇄이고, 이때 R11은 프롤린에서와 같이 임의로 R13과 결합하여 환 구조를 형성할 수 있거나, R11은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 부분이며; R12는 수소, 알킬 (저급 알킬 포함) 또는 아릴이고; R13 및 R14는 독립적으로 수소, 아실(R11에 부착된 아실 유도체 포함) 또는 알킬(메틸, 에틸, 프로필 및 사이클로프로필을 포함하나, 이에만 한정되지 않는다)인 화학식 C(O)C(R11)(R12)(NR13R14)의 것이다.
다른 바람직한 구체예로, R2 및 R3의 적어도 하나는 아미노산 잔기, 바람직하게는 L-발리닐이다.
본 발명의 β-D-및 β-L-뉴클레오사이드는 플라비비리다에 폴리머라제 활성을 저해할 수 있다. 뉴클레오사이드는 본 원에 보다 구체적으로 개시된 스크리닝 방법에 따라 시험관내에서 플라비비리다에 폴리머라제 활성을 저해할 수 있는 능력에 따라 선별될 수 있다. 당업자들은 본 원에 개시된 어세이로 화합물을 평가하거나 다른 확인 어세이 없이 활성 스펙트럼을 용이하게 결정할 수 있다.
일례로, 항-플라비비리다에 화합물의 효율은 본 원에 구체적으로 개시된 방법에 따라 시험관내에서 바이러스의 플라크 수를 50%까지 감소시키는데 필요한 화합물의 농도(즉, 화합물의 EC50)에 따라 측정된다. 바람직한 구체예로, 모 프로드럭 화합물은 25, 15, 10, 5 또는 1 마이크로몰 미만의 EC50을 나타낸다. 바람직한 구체예로, 화합물은 Ferrari et al., Jnl. Vir., 73: 1649-1654, 1999; Ishii et al., Hepatology, 29: 1227-1235,1999; Lohmann et al., Jnl. Bio. Chem., 274: 10807-10815, 1999; 또는 Yamashita et al, Jnl. Bio. Chem., 273: 15479-15486, 1998에 기재된 폴리머라제 어세이에 따라 측정된 경우, 15 또는 10 마이크로몰 미만의 EC50을 나타낸다.
다른 구체예로, 병용 및/또는 교대 요법이 제공된다. 병용 요법에서, 2 이상의 제제의 유효 용량이 함께 투여되는 반면, 교대 요법에서는 각 제제의 유효 용량이 연속적으로 투여된다. 용량은 약물의 흡수율, 비활성화 및 배출율 뿐만 아니라 당업자들에 알려진 다른 요인들에 따라 달라질 것이다. 용량은 또한 경감시키고자 하는 증상의 중증도에 따라 변할 것이다. 특정 대상체, 특정 투여 요법이 개개인의 요구 및 조성물을 투여하거나 투여를 지시하는 사람의 전문적인 판단에 따라 경시적으로 조정되어야 한다.
본 발명은 본 원에 개시된 적어도 두개의 프로드럭의 배합물을 제공한다. 본 발명은 또한 플라비비리다에에 활성을 나타내는 제 2의 뉴클레오사이드(본 원에 개시된 임의의 프로드럭의 모 약물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다), 즉 β-D-2',6-디메틸-사이티딘, β-D-2',6-디메틸-티미딘, β-D-2',8-디메틸-아데노신, β-D-2',8-디메틸-구아노신, β-D-2',6-디메틸-5-플루오로사이티딘 및/또는 β-D-2',6-디메틸-유리딘과 함께 또는 이와 교대로 사용되는 개시된 2' 및 3'-프로드럭의 적어도 하나를 제공한다. 또한, 2' 또는 3'-프로드럭은 15 또는 10 마이크로몰 미만의 EC50을 나타내는 다른 항-플라비비리다에제, 또는 이들의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염과 함께 또는 이와 교대로 투여될 수 있다.
본 원에 개시된 화합물과 함께 사용될 수 있는 항바이러스제의 비한정적인 예에 다음 (1) 내지 (13)이 포함된다: 1) 인터페론 및/또는 리바비린; (2) 기질-기초 NS3 프로테아제 저해제; (3) 비-기질-기초 저해제; (4) 티라졸리딘 유도체; (5) 티라졸리딘 및 벤즈아닐리드; (6) 페난-트렌퀴논; (7) NS3 저해제; (8) HCV 헬리카제 저해제; (9) RNA-의존성 RNA-폴리머라제 저해제를 포함하는 폴리머라제 저해제; (10) 안티센스 올리고데옥시뉴클레오타이드; (11) IRES-의존성 해독 저해; (12) 뉴클레아제-내성 리보자임; 및 (13) 플라비비리다에에 대해 활성을 나타내는 다른 화합물. 본 발명은 또한 인터페론, 인터류킨, 또는 플라비비리다에 복제를 발현 또는 조절하는 유전자에 대한 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 포함하나 이들로만 한정되지 않는 생물학적 물질, 예를 들어 프로테인, 펩타이드, 올리고뉴클레오타이드 또는 감마 글로불린을 포함하여 면역 조절제, 또는 바이러스 복제의 다른 약제학적 활성 변형제와 함께 또는 이와 교대로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 인터페론, 인터류킨, 또는 플라비비리다에 복제를 발현 또는 조절하는 유전자에 대한 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 포함하나 이들로만 한정되지 않는 생물학적 물질, 예를 들어 프로테인, 펩타이드, 올리고뉴클레오타이드 또는 감마 글로불린을 포함하여 면역 조절제, 또는 바이러스 복제의 다른 약제학적 활성 변형제와 함께 또는 이와 교대로 투여하는 것을 포함한다.
특히, 본 발명은 하기 (a) 내지 (k)를 제공한다:
(a) 화학식 (XIII)-(XXIII)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭;
(b) 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 화학식 (XIII)-(XXIII)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는 약제학적 조성물;
(c) 하나 이상의 다른 항바이러스 유효제 및 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 화학식 (XIII)-(XXIII)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는 약제학적 조성물;
(d) 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 화학식 (I)-(XXIII)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는, 숙주의 플라비비리다에 감염 치료용 약제학적 조성물;
(e) 하나 이상의 다른 항바이러스 유효제 및 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 화학식 (I)-(XXIII)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는 숙주의 플라비비리다에 감염 치료용 약제학적 조성물;
(f) 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 화학식 (I)-(XXIII)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는 것을 특징으로 하는, 숙주의 플라비비리다에 감염 치료방법;
(g) 하나 이상의 다른 항바이러스 유효제 및 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 화학식 (I)-(XXIII)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는 것을 특징으로 하는, 숙주의 플라비비리다에 감염 치료방법;
(h) 숙주의 플라비비리다에 감염을 치료하기 위한, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 화학식 (I)-(XXIII)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도;
(i) 숙주의 플라비비리다에 감염 치료를 위한, 하나 이상의 다른 항바이러스 유효제 및 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 화학식 (I)-(XXIII)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도;
(j) 숙주의 플라비비리다에 감염 치료용 약제를 제조하기 위한, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 화학식 (I)-(XXIII)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도; 및
(k) 숙주의 플라비비리다에 감염 치료용 약제를 제조하기 위한, 하나 이상의 다른 항바이러스 유효제 및 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 화학식 (I)-(XXIII)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도.
또 다른 구체예로, 플라비비리다에 감염 및 특히 C형 간염 감염을 치료하기 위한, 임의의 2'- 또는 3'-프로드럭의 모 뉴클레오사이드 화합물(즉, 뉴클레오사이드에 2'- 또는 3'-절단성 부분이 없다)이 제공된다.
도 1은 본 발명의 뉴클레오사이드 뿐 아니라 다른 공지된 뉴클레오사이드, 특히 FIAU 및 리바비린의 다양한 비한정 예의 구조를 제공한다.
도 2는 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드를 에스테르화하여 2'-프로드럭을 수득하는 것을 포함하는 단계의 비한정적인 예를 제공한다. 동일한 일반적 방법에 따라 2' 및 5'-하이드록실 그룹을 선택적으로 보호하거나, 2', 3' 및 5'-하이드록실 그룹을 보호하고, 3'-하이드록실을 선택적으로 탈보호하여 3'-프로드럭을 수득할 수 있다.
도 3은 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드를 에스테르화하여 3'-프로드럭을 수득하는 것을 포함하는 단계의 비한정적인 예를 제공한다.
도 4는 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드를 에스테르화하여 2',3'-프로드럭을 수득하는 것을 포함하는 단계의 비한정적인 예를 제공한다.
본 원에 개시된 발명은 인간 및 다른 숙주 동물에서 플라비비리다에 감염을 치료하기 위한 화합물, 방법 및 조성물이다. 이 방법은 임의로 약제학적으로 허용되는 담체중의 항-플라비비리다에 치료 유효량의 본 원에 개시된 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2' 및/또는 3'-프로드럭 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물은 항바이러스(즉, 항-HCV) 활성을 가지거나, 이러한 활성을 나타내는 화합물로 대사된다. HCV는 플라비비리다에 패밀리 일원이다. HCV는 새로운 모노타입속의 헤파시바이러스로 존재한다. 따라서, 일례로, 플라비비리다에는 HCV이다. 다른 구체예로, 플라비비리다에는 플라비바이러스 또는 페스티바이러스이다.
1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2' 및/또는 3'-프로드럭은 이급 또는 삼급 탄소에 알파인 이차 또는 삼차 알콜의 아실 유도체이다. 이들은 일차 알콜의 아실 유도체인 5'-프로드럭보다 입체장해적이기 때문에, 이들 프로드럭은 생체내에서 분자의 생물학적 성질을 차별적으로 조절한다. 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2' 및/또는 3'-프로드럭은 증가된 반감기 및 개선된 약물동력학 프로파일을 제공할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
바람직한 구체예에서 2' 및/또는 3'-프로드럭은 절단성 아실 그룹이며, 가장 특히는, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파테이트, 글루타메이트, 라이신, 아르기닌 및 히스티딘을 포함하나, 이들에만 한정되지 않는 것으로, 자연적으로 존재하거나 합성의 α, β, γ 또는 δ 아미노산으로부터 제조된 아미노산 부분이다. 바람직한 구체예로, 아미노산은 L-배열로 존재한다. 또한, 아미노산은 알라닐, 발리닐, 류시닐, 이소류시닐, 프롤리닐, 페닐알라니닐, 트립토파닐, 메티오니닐, 글리시닐, 세리닐, 트레오니닐, 시스테이닐, 티로시닐, 아스파라기닐, 글루타미닐, 아스파토일, 글루타로일, 라이시닐, 아르기니닐, 히스티디닐, β-알라닐, β-발리닐, β-류시닐, β-이소류시닐, β-프롤리닐, β-페닐알라니닐, β-트립토파닐, β-메티오니닐, β-글리시닐, β-세리닐, β-트레오니닐, β-시스테이닐, β-티로시닐, β-아스파라기닐, β-글루타미닐, β-아스파토일, β-글루타로일, β-라이시닐, β-아르기니닐 또는 β-히스티디닐의 유도체닐 수 있다. 한 특정 구체예로, 부분은 알린 에스테르이다. 특히 바람직한 화합물은 2',6-디메틸-리보-사이티딘의 3'-발린 에스테르이다.
설치류 및 비인간 영장류에서 천연 염기 및 HCl 염으로서 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 경구적 생체이용율은 낮다. 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드는 위장관으로부터 다른 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오사이드 유사체와 흡수, 또는 운반이 상당히 경쟁적이며, 흡수에 있어서 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드는 다른 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오사이드 유사체와 경쟁적인 것으로 밝혀졌다. 경구적 생체이용율을 높이고 약물-약물 상호관계의 가능성을 감소시키기 위하여, 모 분자보다 생체이용율이 높고 배합 사용되는 다른 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오사이드 유사체의 생체이용성을 감소시키는 효과를 가지는 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2' 및/또는 3'-프로드럭이 수득되었다.
1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2', 3' 및/또는 5'-모노, 디 또는 트리발린 에스테르는 모 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드보다 경구적 생체이용율이 높고, 배합 사용되는 경우 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드에 비해 다른 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오사이드 유사체와의 상호작용을 감소시킨다.
1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2', 3' 및/또는 5'-모노, 디 또는 트리발린 에스테르는 위장관 점막, 혈액 또는 간에서 탈에스테르화하여 모 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드로 전환된다. 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2', 3' 및/또는 5'-모노, 디 또는 트리발린 에스테르는 경구 전달후 위장관 점막에서 아미노산 트랜스포터 작용에 의해 위장관 루멘으로부터 혈류로 활발히 전달된다. 이는 뉴클레오사이드 트랜스포터 작용에 의해 주로 운반되는 모 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드에 비해 경구적 생체이용성이 증가된 이유를 설명해 준다. 또한, 아미노산 트랜스포터 작용이 아니고 뉴클레오사이드 트랜스포터 작용에 의해 운반되는 다른 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오사이드 유사체에 대한 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2', 3' 및/또는 5'-모노, 디 또는 트리발린 에스테르의 흡수 경쟁이 감소된다. 완전 흡수전에 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 디 또는 트리발린 에스테르에 부분적인 탈에스테르화가 일어남으로써, 모노 또는 디발린 에스테르가 아미노산 트랜스포터 작용을 이용하여 지속적으로 흡수된다. 따라서, 혈류로 흡수시 보다 좋은 흡수율, 생체이용성 및 다른 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오사이드 유사체와의 경쟁성 감소와 같은 뛰어난 결과가 이루어진다.
요약하면, 본 발명은 다음 (a) 내지 (v)의 일면을 포함한다:
(a) 본 원에 개시된 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2' 및/또는 3'-프로드럭 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물;
(b) 특히 플라비비리다에로 감염된 것으로 진단되거나 C형 간염으로 감염될 우려가 있는 개체에서 플라비비리다에 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 용도로의, 본 원에 개시된 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2' 및/또는 3'-프로드럭 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물;
(c) 실질적으로 개시된 뉴클레오사이드의 반대 에난티오머가 부재하거나, 다른 화학적 엔터티로부터 실질적으로 단리된 본 원에 개시된 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2' 및/또는 3'-프로드럭 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물;
(d) 이후 상세히 설명되는, 본 원에 개시된 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2' 및/또는 3'-프로드럭의 제조방법;
(e) 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2' 및/또는 3'-프로드럭 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제제;
(f) 하나 이상의 다른 유효한 항-HCV제 및 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 본 원에 개시된 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2' 및/또는 3'-프로드럭 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제제;
(g) 모(parent)의 상이한 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드 및 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 본 원에 개시된 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2' 및/또는 3'-프로드럭 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제제;
(h) 유효량의 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2' 및/또는 3'-프로드럭 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료 및/또는 예방하는 방법;
(i) 유효량의 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2' 및/또는 3'-프로드럭 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 하나 이상의 유효한 항-HCV제와 함께 및/또는 교대로 투여하는 것을 포함하는, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료 및/또는 예방하는 방법;
(j) 유효량의 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2' 및/또는 3'-프로드럭 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 모의 상이한 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드와 함께 투여하는 것을 포함하는, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료 및/또는 예방하는 방법;
(k) 유효량의 β-D-2'-메틸 사이티딘의 2' 및/또는 3'-프로드럭 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료 및/또는 예방하는 방법;
(l) 유효량의 β-D-2'-메틸 사이티딘의 2'-발릴 또는 아세틸 에스테르 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료 및/또는 예방하는 방법;
(m) 숙주에서 플라비비리다에 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한, 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2' 및/또는 3'-프로드럭 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물의 용도;
(n) 숙주에서 플라비비리다에 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한, 하나 이상의 유효한 항-HCV제와 함께 및/또는 교대로 투여되는 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2' 및/또는 3'-프로드럭 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물의 용도;
(o) 숙주에서 플라비비리다에 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한, 모의 상이한 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드와 함께 배합된 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2' 및/또는 3'-프로드럭 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물의 용도;
(p) 숙주에서 플라비비리다에 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한, β-D-2'-메틸 사이티딘의 2' 및/또는 3'-프로드럭 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물의 용도;
(q) 숙주에서 플라비비리다에 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한, β-D-2'-메틸 사이티딘의 3'-발릴 또는 아세틸 에스테르 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물의 용도;
(r) 플라비비리다에 감염 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2' 및/또는 3'-프로드럭 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물의 용도;
(s) 숙주의 플라비비리다에 감염 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 하나 이상의 유효한 항-HCV제와 함께 및/또는 교대로 투여되는 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2' 및/또는 3'-프로드럭의 용도;
(t) 숙주의 플라비비리다에 감염 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 모의 상이한 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드와 함께 투여되는 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2' 및/또는 3'-프로드럭의 용도;
(u) 숙주의 플라비비리다에 감염 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, β-D-2'-메틸-사이티딘 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물의 용도;
(v) 숙주의 플라비비리다에 감염 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, β-D-2'-메틸-사이티딘의 2'-발릴 또는 아세틸 에스테르 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물의 용도.
본 발명의 범주내에 포함되는 플라비바이러스는 Fields Virology, Editors: Fields,. N., Knipe, D. M. 및 Howley, P. M.; Lippincott-Raven Pulishers, Philadelphia, PA; Chapter 31 (1996)에 일반적으로 논의되었다. 본 발명의 특정 구체예로, 플라비비리다에는 HCV이다. 본 발명의 또 다른 특정 구체예로, 플라비비리다에는 플라비바이러스 또는 페스티바이러스이다. 특정 플라비바이러스는 앱세타르보(Absettarov); 알푸이(Alfuy); 아포이(Apoi); 아로아(Aroa); 바가자(Bagaza); 반지(Banzi); 보우오우이(Bououi); 부수쿠아라(Bussuquara); 카시파코어(Cacipacore); 캐리섬(Carey Island); 다카바트(Dakar bat); 뎅기 바이러스 1, 2, 3 및 4; 에지힐(Edge Hill); 엔테베 바트(Entebbe bat); 가제트 굴리(Gadgets Gully); 한잘로바(Hanzalova); 히피르(Hypr); 일헤우스(Ilheus); 이스라엘 터키 수뇌막염; 일본 뇌염; 주그라(Jugra); 주티아파(Jutiapa); 카담(Kadam); 카르쉬(Karshi); 케도우고우(Kedougou); 코코에라(Kokoera); 코우탕고(Koutango); 쿰링게(Kumlinge); 쿤진(Kunjin); 키아사누르 삼림병; 랑가트(Langat); 로우핑병(Louping ill); 메아반(Meaban); 모독(Modoc); 몬타나 미오티스 백색질뇌염(Montana myotis leukoencephalitis); 무레이 계곡 뇌염(Murray valley encephalitis); 나란잘(Naranjal); 네기시(Negishi); 엔타야(Ntaya); 옴스크 출혈열; 프놈펜 바트(PhnomPenh bat); 포와산(Powassan); 리오브라보(Rio Bravo); 로치오(Rocio); 로얄 팜(Royal Farm); 러시아 봄-여름 뇌염; 소보야(Saboya); 세인트루이스 뇌염; 살 비에자(Sal Vieja); 산 펄리타(San Perlita); 사우마레즈 리프(Saumarez Reef); 세픽(Sepik); 소쿨룩(Sokuluk); 스폰드웨니(Spondweni); 스트래트포드(Stratford); 테무수(Temusu); 튤레니(Tyuleniy); 우간다 에스(Uganda S), 우수투(Usutu), 웨셀스브론(Wesselsbron); 웨스트 닐(West Nile); 야오운데(Yaounde); 황색열 및 지카(Zika)를 포함하나, 이에만 한정되지 않는다.
본 발명의 범주내에 포함되는 페스티바이러스가 또한 Fields Virology, Editors: Fields,. N., Knipe, D. M. 및 Howley, P. M.; Lippincott-Raven Pulishers, Philadelphia, PA; Chapter 31 (1996)에 일반적으로 논의되었다. 특정 페스티바이러스는 소 바이러스성 설사 바이러스("VDV"); 고전적인 돼지 열 바이러스("CSFV")(또한 돼지 콜레라 바이러스로도 알려져 있다); 및 경계 질환 바이러스("BDV")를 포함하나, 이에만 한정되지 않는다.
I. 활성 화합물
제일 중요한 구체예로, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다:
상기 식에서,
R1, R2 및 R3는 독립적으로 H, 포스페이트(모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화 포스페이트 포함); 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬(저급 알킬 포함); 아실(저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 메탄설포닐을 포함한 알킬 또는 아릴알킬 설포닐을 포함하는 설포네이트 에스테르 및 벤질(여기에서 페닐 그룹은 상기에 주어진 아릴의 정의에 언급된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 포스포리피드를 포함하는 리피드; 아미노산; 아미노산 잔기, 탄수화물; 펩타이드; 콜레스테롤; 또는 예를 들어 생체내 투여시 R1, R2 및/또는 R3이 독립적으로 H 또는 포스페이트(모노-, 디- 또는 트리포스페이트 포함)인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용되는 이탈기(여기에서, 일례로 R2 및/또는 R3은 포스페이트(모노-, 디- 또는 트리포스페이트 또는 안정화 포스페이트 프로드럭 포함)가 아니다)이고;
R2 및 R3 중의 적어도 하나는 수소가 아니며;
Y1은 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, CN, OH, OR4, NH2, NHR 4, NR4R5, SH 또는 SR4이고;
X1은 임의로 치환된 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬, CH3, CF3, C(Y 3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3 , C(Y3)2C(Y3)3, CH2OH, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, COOH, COOR4, COO-알킬, COO-아릴, COO-알콕시알킬, CONH2, CONHR4, CON(R4)2, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, CN, N3 , OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH 또는 SR5이며;
X2는 H, 임의로 치환된 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬, CH3, CF3, C(Y 3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3 , C(Y3)2C(Y3)3, CH2OH, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, COOH, COOR4, COO-알킬, COO-아릴, COO-알콕시알킬, CONH2, CONHR4, CON(R4)2, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, CN, N3 , OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH 또는 SR5이며;
각 Y3는 독립적으로 H, F, Cl, Br 또는 I이고;
각 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 아실(저급 아실 포함), 알킬(메틸, 에틸, 프로필 및 사이클로프로필을 포함하나, 이에만 한정되지 않는다), 저급 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 사이클로알킬이다.
바람직한 하위 구체예로,
R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게는 H)를 나타내고,
R2 및 R3는 독립적으로 H, 포스페이트, 아실 또는 아미노산 잔기를 나타내며,
R2 및 R3 중의 적어도 하나는 아실 또는 아미노산 잔기이고,
X1은 CH3, CF3 또는 CH2CH3를 나타내고,
X2는 H 또는 NH2를 나타내며,
Y는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, NH2 또는 OH를 나타내는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다.
두번째로 중요한 구체예로, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, Y1, Y3 , X1 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 하위 구체예로,
R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게는 H)를 나타내고,
R2 및 R3는 독립적으로 H, 포스페이트, 아실 또는 아미노산 잔기를 나타내며,
R2 및 R3 중의 적어도 하나는 아실 또는 아미노산 잔기이고,
X1은 CH3, CF3 또는 CH2CH3를 나타내고,
X2는 H, F, Cl, Br, I 또는 CH3를 나타내며,
Y는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, NH2 또는 OH를 나타내는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다.
세번째로 중요한 구체예로, 화학식 (III), (IV) 또는 (V)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (III), (IV) 또는 (V)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, Y, Y1 및 X 2는 상기 정의된 바와 같고,
염기는 하기 그룹중에서 선택되며:
여기에서,
W1, W2, W3 및 W4는 각각 독립적으로 N, CH, CF, CI, CBr, CCl, CCN, CCH3, CCF3, CCH2CH3, CC(O)NH2, CC(O)NHR4, CC(O)N(R 4)2, CC(O)OH, CC(O)OR4 또는 CX3이며;
각 W*는 독립적으로 O, S, NH 또는 NR4이고;
염기(B)의 경우, W1, W2 및 W3가 N일 때 W4는 CH일 수 없고;
염기 (E), (F), (K), (L), (W) 및 (X)의 경우, W1이 N일 때 W4는 CH일 수 없으며;
X는 0, S, SO2, CH2, CH20H, CHF, CF2, C(Y3) 2, CHCN, C(CN)2, CHR4 또는 C(R4)2이며;
X*는 CH, CF, CY3 또는 CR4이고;
X3는 각각 독립적으로 임의로 치환된 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬(저급 알킬 포함), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2 , CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2 0H, 할로겐화 알킬(할로겐화 저급 알킬 포함), CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, 임의로 치환된 알케닐, 할로알케닐, Br-비닐, 임의로 치환된 알키닐, 할로알키닐, N3, CN, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(저급 알킬), -C(O)NH2 , -C(O)NHR4, -C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(저급 알킬)2, OH, OR4 , -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), -O(저급 알킬), -O(알케닐), -O(알키닐), -O(아르알킬), -O(사이클로알킬), -S(아실), -S(저급아실), -S(R4), -S(저급 알킬), -S(알케닐), -S(알키닐), -S(아르알킬), -S(사이클로알킬), 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NH2, -NH(저급 알킬), -NHR4, -NR4R5, -NH(아실), -N(저급 알킬)2 , -NH(알케닐), -NH(알키닐), -NH(아르알킬), -NH(사이클로알킬) 또는 -N(아실)2이고;
Y2는 각각 독립적으로 O, S, NH 또는 NR4이고;
Y3는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br 또는 I이며;
R6는 각각 독립적으로 임의로 치환된 알킬(저급 알킬 포함), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH 2N(CH3)2, CH20H, 할로겐화 알킬(할로겐화 저급 알킬 포함), CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH 2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3 )3, 임의로 치환된 알케닐, 할로알케닐, Br-비닐, 임의로 치환된 알키닐, 할로알키닐, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2C(O)O(저급 알킬), CH 2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4,-CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH 2)mC(O)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH2)mC(O)N(R4) 2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(저급 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(저급 알킬)2 또는 시아노이고;
R7은 각각 독립적으로 OH, OR2, 임의로 치환된 알킬(저급 알킬 포함), CH3 , CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH 3, CH2N(CH3)2, CH20H, 할로겐화 알킬(할로겐화 저급 알킬 포함), CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3 )3, 임의로 치환된 알케닐, 할로알케닐, Br-비닐, 임의로 치환된 알키닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 카보사이클(바람직하게는, 3-7원 카보사이클릭 환), 임의로 치환된 헤테로사이클(바람직하게는, 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 가지는 3-7원 헤테로사이클릭 환), 임의로 치환된 헤테로아릴(바람직하게는, 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 가지는 3-7원 헤테로방향족 환), -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2 C(O)O(저급 알킬), -CH2C(O)SH, -CH2C(O)SR4, -CH2C(O)S(저급 알킬), -CH 2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH 2)mC(O)SH, -(CH2)mC(O)SR4, -(CH2)mC(O)S(저급 알킬), -(CH2)mC(O)NH2, -(CH 2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH2)mC(O)N(R4)2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(저급 알킬), -C(O)SH, -C(O)SR4, -C(O)S(저급 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(저급 알킬)2, -O(아실), -O(저급 아실), -O(R 4), -O(알킬), -O(저급 알킬), -O(알케닐), -O(알키닐), -O(아르알킬), -O(사이클로알킬), -S(아실), -S(저급 아실), -S(R4), -S(저급 알킬), -S(알케닐), -S(알키닐), -S(아르알킬), -S(사이클로알킬), NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NHR4, -NR 4R5, -NH(아실), -N(저급 알킬)2, -NH(알케닐), -NH(알키닐), -NH(아르알킬), -NH(사이클로알킬), -N(아실)2, 아지도, 시아노, SCN, OCN, NCO 또는 할로(플루오로, 클로로, 브로모, 요오도)이거나;
R6 및 R7은 함께, 임의로 치환된 카보사이클(바람직하게는 3-7원 카보사이클릭 환) 및 임의로 치환된 헤테로사이클(바람직하게는 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 가지는 3-7원 헤테로사이클릭 환)로 구성된 그룹중에서 선택된 스피로 화합물을 형성할 수 있고;
m은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
첫번째 하위 구체예로,
R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게는 H)를 나타내고,
R2 및 R3는 독립적으로 H, 포스페이트, 아실 또는 아미노산 잔기를 나타내며,
R2 및 R3 중의 적어도 하나는 아실 또는 아미노산 잔기이고,
W4는 CX3를 나타내며,
X3은 CH3, CF3 또는 CH2CH3를 나타내고,
R6은 알킬을 나타내며,
X는 O, S, SO2 또는 CH2를 나타내는 화학식 (III), (IV) 또는 (V)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (III), (IV) 또는 (V)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다.
두번째 하위 구체예로,
R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게는 H)를 나타내고,
R2 및 R3는 독립적으로 H, 포스페이트, 아실 또는 아미노산 잔기를 나타내며,
R2 및 R3 중의 적어도 하나는 아미노산 잔기이고,
W4는 CX3를 나타내며,
X3은 CH3, CF3 또는 CH2CH3를 나타내고,
R6은 알킬을 나타내며,
X는 O, S, SO2 또는 CH2를 나타내는 화학식 (III), (IV) 또는 (V)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (III), (IV) 또는 (V)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다.
세번째 하위 구체예로,
R1은 H 또는 포스페이트(바람직하게는 H)를 나타내고,
R2 및 R3는 독립적으로 H, 포스페이트, 아실 또는 아미노산 잔기를 나타내며,
R2 및 R3 중의 적어도 하나는 아실 또는 아미노산 잔기이고,
W4는 CX3를 나타내며,
X3은 CH3, CF3 또는 CH2CH3를 나타내고,
R6은 알킬을 나타내며,
X는 O를 나타내는 화학식 (III), (IV) 또는 (V)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (III), (IV) 또는 (V)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다.
보다 더 바람직한 하위 구체예로, 화학식 (IV(a)) 또는 (V)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (IV(a))의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다.
상기 식에서,
염기는 본 원에 정의된 바와 같고; 아민 또는 사이클로프로필에 의해 임의로 치환되며(예컨대, 2-아미노, 2,6-디아미노 또는 사이클로프로필 구아노신);
R7은 할로(F, Cl, Br 또는 I), 바람직하게는 F를 나타내고;
R1은 H; 포스페이트(모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트 또는 안정화 포스페이트 프로드럭 포함); 아실(저급 아실 포함); 알킬(저급 알킬 포함); 메탄설포닐을 포함한 알킬 또는 아릴알킬 설포닐을 포함하는 설포네이트 에스테르 및 벤질(여기에서 페닐 그룹은 상기에 주어진 아릴의 정의에 언급된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 포스포리피드를 포함하는 리피드; 아미노산; 탄수화물; 펩타이드; 콜레스테롤; 또는 예를 들어 생체내 투여시 R1 또는 R2가 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용되는 이탈기이다.
일례로, R2는 포스페이트(모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트 또는 안정화 포스페이트 프로드럭 포함)가 아니고; R2는 H; 포스페이트(모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트 또는 안정화 포스페이트 프로드럭 포함); 아실(저급 아실 포함); 알킬(저급 알킬 포함); 메탄설포닐을 포함한 알킬 또는 아릴알킬 설포닐을 포함하는 설포네이트 에스테르 및 벤질(여기에서 페닐 그룹은 상기에 주어진 아릴의 정의에 언급된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 포스포리피드를 포함하는 리피드; 아미노산; 탄수화물; 펩타이드; 콜레스테롤; 또는 예를 들어 생체내 투여시 R1 또는 R2가 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용되는 이탈기이다.
다른 구체예로, R2는 포스페이트(모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트 또는 안정화 포스페이트 프로드럭 포함)가 아니다.
네번째로 중요한 구체예로, 화학식 (VI) 또는 (VII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (VI) 또는 (VII)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다:
상기 식에서,
염기, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R 7, Y, Y1, Y2, Y3, W*, W1, W 2, W3, W4, X, X*, X1, X2 및 X3는 상기 정의된 바와 같고;
일례로, 화학식 (VI)에서 R8은 X가 탄소인 경우에만 -OH 또는 -NH2이고;
R8 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬(저급 알킬 포함), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH 2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH20H, 할로겐화 알킬(할로겐화 저급 알킬 포함), CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2 Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y 3)3, 임의로 치환된 알케닐, 할로알케닐, Br-비닐, 임의로 치환된 알키닐, 할로알키닐, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2C(O)O(저급 알킬), -CH 2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH 2)mC(O)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH2)mC(O)N(R4) 2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(저급 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(저급 알킬)2, 시아노, NH-아실 또는 N(아실) 2이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, OH, OR2, 임의로 치환된 알킬(저급 알킬 포함), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH20H, 할로겐화 알킬(할로겐화 저급 알킬 포함), CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH 2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, 임의로 치환된 알케닐, 할로알케닐, Br-비닐, 임의로 치환된 알키닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 카보사이클(바람직하게는, 3-7원 카보사이클릭 환), 임의로 치환된 헤테로사이클(바람직하게는, 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 가지는 3-7원 헤테로사이클릭 환), 임의로 치환된 헤테로아릴(바람직하게는, 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 가지는 3-7원 헤테로방향족 환), -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4 , -CH2C(O)O(저급 알킬), -CH2C(O)SH, -CH2C(O)SR4, -CH 2C(O)S(저급 알킬), -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4 , -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH2)mC(O)SH, -(CH2)mC(O)SR4, -(CH2)mC(O)S(저급 알킬), -(CH 2)mC(O)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH2)mC(O)N(R4) 2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(저급 알킬), -C(O)SH, -C(O)SR4, -C(O)S(저급 알킬), -C(O)NH 2, -C(O)NHR4, C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(저급 알킬) 2, -O(아실), -O(저급 아실), -O(R4), -O(알킬), -O(저급 알킬), -O(알케닐), -O(알키닐), -O(아르알킬), -O(사이클로알킬), -S(아실), -S(저급 아실), -S(R4), -S(저급 알킬), -S(알케닐), -S(알키닐), -S(아르알킬), -S(사이클로알킬), NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NHR4, -NR4R5, -NH(아실), -N(저급 알킬)2, -NH(알케닐), -NH(알키닐), -NH(아르알킬), -NH(사이클로알킬), -N(아실)2, 아지도, 시아노, SCN, OCN, NCO 또는 할로(플루오로, 클로로, 브로모, 요오도)이고;
m은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
또한 R6 및 R10, R7 및 R9, R8 및 R7 , 또는 R9 및 R11은 함께, 임의로 치환된 카보사이클(바람직하게는 3-7원 카보사이클릭 환) 및 임의로 치환된 헤테로사이클(바람직하게는 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 가지는 3-7원 헤테로사이클릭 환)로 구성된 그룹중에서 선택된 브리지 화합물을 형성할 수 있거나;
R6 및 R7, 또는 R9 및 R10은 함께, 임의로 치환된 카보사이클(바람직하게는 3-7원 카보사이클릭 환) 및 임의로 치환된 헤테로사이클(바람직하게는 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 가지는 3-7원 헤테로사이클릭 환)로 구성된 그룹중에서 선택된 스피로 화합물을 형성할 수 있다.
특히 바람직한 구체예로,
X가 0, S, SO 또는 SO2이고/이거나;
R6은 각각 독립적으로 임의로 저급 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, CH2OH, CH2NH2, CH2 NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH2CF 3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R4 , (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R4)2 또는 (CH2)mCONHR4 2이고/이거나;
R7은 각각 독립적으로 -OH, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-아르알킬, -O-사이클로알킬-, O-아실, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, NO2, NH2, N3, NH-아실, NH-알킬, N-디알킬, NH-알케닐, NH-알키닐, NH-아르알킬, NH-사이클로알킬, SH, S-알킬, S-알케닐, S-알키닐, S-아르알킬, S-아실, S-사이클로알킬, C02-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, CONH-알케닐, CONH-알키닐, CONH-아르알킬, CONH-사이클로알킬, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH 3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF 3, CF2CF3, CH2C02R4, (CH2 )mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R4)2 , (CH2)mCONHR4, 임의로 치환된 3-7 원 카보사이클릭 또는 독립적으로 헤테로원자로 O, S 및/또는 N을 단독으로 또는 조합하여 가지는 임의로 치환된 3-7 원 헤테로사이클릭 환이고/이거나;
R9는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, -OH, -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-아르알킬, -O-사이클로알킬-, O-아실, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, NO2, NH2, N3, NH-아실, NH-알킬, N-디알킬, NH-알케닐, NH-알키닐, NH-아르알킬, NH-사이클로알킬, SH, S-알킬, S-알케닐, S-알키닐, S-아르알킬, S-아실, S-사이클로알킬, C02-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, CONH-알케닐, CONH-알키닐, CONH-아르알킬, CONH-사이클로알킬, CH2OH, CH2NH2, CH2 NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF 3, CF2CF3, CH2C02R4, (CH2 )mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R4)2 , (CH2)mCONHR4, 임의로 치환된 3-7 원 카보사이클릭 또는 독립적으로 헤테로원자로 O, S 및/또는 N을 단독으로 또는 조합하여 가지는 임의로 치환된 3-7 원 헤테로사이클릭 환이고/이거나;
R10은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, CH2OH, CH2NH2 , CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N 3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF 3, CH2C02R4, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH 2)mCON(R4)2 또는 (CH2)mCONHR 4이고/이거나;
R8 및 R11은 각각 독립적으로 H, CH3, CH2OH, CH2 F, CH2N3, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH 2)mCON(R4)2, (CH2)mCONHR4 또는 N-아실이고/이거나;
m은 각각 독립적으로 0 또는 1이고/이거나;
염기는 하기 그룹 및 이들의 토토머중에서 선택되며:
여기에서,
R', R", R''' 및 R''''는 각각 독립적으로 H, OH, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 사이클로알킬, Br-비닐, -O-알킬, O-알케닐, O-알키닐, O-아릴, O-아르알킬, -O-아실, 0-사이클로알킬, NH2, NH-알킬, N-디알킬, NH-아실, N-아릴, N-아르알킬, NH-사이클로알킬, SH, S-알킬, S-아실, S-아릴, S-사이클로알킬, S-아르알킬, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, OH, CF3, CH20H, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mNO 2 및 (CH2)mCONH2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
W는 C-R" 또는 N이며;
T 및 V는 독립적으로 CH 또는 N이고;
Q는 CH, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2 또는 N이며;
Q1 및 Q2는 독립적으로 N 또는 C-R이고;
R은 H, 알킬 아실이며;
Q3, Q4, Q5 및 Q6은 N 또는 CH인 화학식 (VI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다.
특히 바람직한 또 다른 구체예로,
X가 0, S, SO 또는 SO2이고/이거나;
R6 및 R7은 함께, 임의로 치환된 3-7 원 스피로 카보사이클릭 및 독립적으로 헤테로원자로 O, S 및/또는 N을 단독으로 또는 조합하여 가지는 임의로 치환된 3-7 원 헤테로사이클릭 환으로 구성된 그룹중에서 선택된 스피로 화합물이고/이거나;
R9는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, -OH, -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-아르알킬, -O-사이클로알킬-, O-아실, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, NO2, NH2, N3, NH-아실, NH-알킬, N-디알킬, NH-알케닐, NH-알키닐, NH-아르알킬, NH-사이클로알킬, SH, S-알킬, S-알케닐, S-알키닐, S-아르알킬, S-아실, S-사이클로알킬, C02-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, CONH-알케닐, CONH-알키닐, CONH-아르알킬, CONH-사이클로알킬, CH2OH, CH2NH2, CH2 NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF 3, CF2CF3, CH2C02R4, (CH2 )mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R4)2 , (CH2)mCONHR4, 임의로 치환된 3-7 원 카보사이클릭 또는 독립적으로 헤테로원자로 O, S 및/또는 N을 단독으로 또는 조합하여 가지는 임의로 치환된 3-7 원 헤테로사이클릭 환이고/이거나;
R10은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, CH2OH, CH2NH2, CH 2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N 3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF 3, CH2C02R4, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH 2)mCON(R4)2 또는 (CH2)mCONHR 4이고/이거나;
R8 및 R11은 각각 독립적으로 H, CH3, CH2OH, CH2 F, CH2N3, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH 2)mCON(R4)2, (CH2)mCONHR4 또는 N-아실이고/이거나;
m은 각각 독립적으로 0 또는 1이고/이거나;
염기는 하기 그룹 및 이들의 토토머중에서 선택되며:
여기에서,
R', R", R''' 및 R''''는 각각 독립적으로 H, OH, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 사이클로알킬, Br-비닐, -O-알킬, O-알케닐, O-알키닐, O-아릴, O-아르알킬, -O-아실, 0-사이클로알킬, NH2, NH-알킬, N-디알킬, NH-아실, N-아릴, N-아르알킬, NH-사이클로알킬, SH, S-알킬, S-아실, S-아릴, S-사이클로알킬, S-아르알킬, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, OH, CF3, CH20H, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mNO 2 및 (CH2)mCONH2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
W는 C-R" 또는 N이며;
T 및 V는 독립적으로 CH 또는 N이고;
Q는 CH, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2 또는 N이며;
Q1 및 Q2는 독립적으로 N 또는 C-R이고;
R은 H, 알킬 아실이며;
Q3, Q4, Q5 및 Q6은 N 또는 CH인 화학식 (VI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 특히 바람직한 구체예로,
X가 0, S, SO 또는 SO2이고/이거나;
R6은 각각 독립적으로 임의로 저급 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, CH2OH, CH2NH2, CH2 NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH2CF 3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R4 , (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R4)2 또는 (CH2)mCONHR4 2이고/이거나;
R7은 각각 독립적으로 -OH, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-아르알킬, -O-사이클로알킬-, O-아실, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, NO2, NH2, N3, NH-아실, NH-알킬, N-디알킬, NH-알케닐, NH-알키닐, NH-아르알킬, NH-사이클로알킬, SH, S-알킬, S-알케닐, S-알키닐, S-아르알킬, S-아실, S-사이클로알킬, C02-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, CONH-알케닐, CONH-알키닐, CONH-아르알킬, CONH-사이클로알킬, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH 3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF 3, CF2CF3, CH2C02R4, (CH2 )mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R4)2 , (CH2)mCONHR4, 임의로 치환된 3-7 원 카보사이클릭 또는 독립적으로 헤테로원자로 O, S 및/또는 N을 단독으로 또는 조합하여 가지는 임의로 치환된 3-7 원 헤테로사이클릭 환이고/이거나;
R9 및 R10은 함께, 임의로 치환된 3-7 원 스피로 카보사이클릭 및 독립적으로 헤테로원자로 O, S 및/또는 N을 단독으로 또는 조합하여 가지는 임의로 치환된 3-7 원 헤테로사이클릭 환으로 구성된 그룹중에서 선택된 스피로 화합물이고/이거나;
R8 및 R11은 각각 독립적으로 H, CH3, CH2OH, CH2 F, CH2N3, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH 2)mCON(R4)2, (CH2)mCONHR4 또는 N-아실이고/이거나;
m은 각각 독립적으로 0 또는 1이고/이거나;
염기는 하기 그룹 및 이들의 토토머중에서 선택되며:
여기에서,
R', R", R''' 및 R''''는 각각 독립적으로 H, OH, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 사이클로알킬, Br-비닐, -O-알킬, O-알케닐, O-알키닐, O-아릴, O-아르알킬, -O-아실, 0-사이클로알킬, NH2, NH-알킬, N-디알킬, NH-아실, N-아릴, N-아르알킬, NH-사이클로알킬, SH, S-알킬, S-아실, S-아릴, S-사이클로알킬, S-아르알킬, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, OH, CF3, CH20H, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mNO 2 및 (CH2)mCONH2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
W는 C-R" 또는 N이며;
T 및 V는 독립적으로 CH 또는 N이고;
Q는 CH, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2 또는 N이며;
Q1 및 Q2는 독립적으로 N 또는 C-R이고;
R은 H, 알킬 아실이며;
Q3, Q4, Q5 및 Q6은 N 또는 CH인 화학식 (VI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 특히 바람직한 구체예로,
X가 0, S, SO 또는 SO2이고/이거나;
R6 및 R7은 함께, 임의로 치환된 3-7 원 스피로 카보사이클릭 및 독립적으로 헤테로원자로 O, S 및/또는 N을 단독으로 또는 조합하여 가지는 임의로 치환된 3-7 원 헤테로사이클릭 환으로 구성된 그룹중에서 선택된 스피로 화합물이고/이거나;
R9 및 R10은 함께, 임의로 치환된 3-7 원 스피로 카보사이클릭 및 독립적으로 헤테로원자로 O, S 및/또는 N을 단독으로 또는 조합하여 가지는 임의로 치환된 3-7 원 헤테로사이클릭 환으로 구성된 그룹중에서 선택된 스피로 화합물이고/이거나;
R8 및 R11은 각각 독립적으로 H, CH3, CH2OH, CH2 F, CH2N3, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH 2)mCON(R4)2, (CH2)mCONHR4 또는 N-아실이고/이거나;
m은 각각 독립적으로 0 또는 1이고/이거나;
염기는 하기 그룹 및 이들의 토토머중에서 선택되며:
여기에서,
R', R", R''' 및 R''''는 각각 독립적으로 H, OH, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 사이클로알킬, Br-비닐, -O-알킬, O-알케닐, O-알키닐, O-아릴, O-아르알킬, -O-아실, 0-사이클로알킬, NH2, NH-알킬, N-디알킬, NH-아실, N-아릴, N-아르알킬, NH-사이클로알킬, SH, S-알킬, S-아실, S-아릴, S-사이클로알킬, S-아르알킬, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, OH, CF3, CH20H, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mNO 2 및 (CH2)mCONH2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
W는 C-R" 또는 N이며;
T 및 V는 독립적으로 CH 또는 N이고;
Q는 CH, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2 또는 N이며;
Q1 및 Q2는 독립적으로 N 또는 C-R이고;
R은 H, 알킬 아실이며;
Q3, Q4, Q5 및 Q6은 N 또는 CH인 화학식 (VI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다.
특히 바람직한 구체예로,
X가 CH2, CH20H, CHF, CF2, C(Y3)2, CHCN, C(CN) 2, CHR4 또는 C(R2)2이고/이거나;
R6은 각각 독립적으로 임의로 저급 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, CH2OH, CH2NH2, CH2 NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH2CF 3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R4 , (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R4)2 또는 (CH2)mCONHR4 2이고/이거나;
R7은 각각 독립적으로 -OH, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-아르알킬, -O-사이클로알킬-, O-아실, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, NO2, NH2, N3, NH-아실, NH-알킬, N-디알킬, NH-알케닐, NH-알키닐, NH-아르알킬, NH-사이클로알킬, SH, S-알킬, S-알케닐, S-알키닐, S-아르알킬, S-아실, S-사이클로알킬, C02-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, CONH-알케닐, CONH-알키닐, CONH-아르알킬, CONH-사이클로알킬, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH 3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF 3, CF2CF3, CH2C02R4, (CH2 )mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R4)2 , (CH2)mCONHR4, 임의로 치환된 3-7 원 카보사이클릭 또는 독립적으로 헤테로원자로 O, S 및/또는 N을 단독으로 또는 조합하여 가지는 임의로 치환된 3-7 원 헤테로사이클릭 환이고/이거나;
R9는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, -OH, -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-아르알킬, -O-사이클로알킬-, O-아실, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, NO2, NH2, N3, NH-아실, NH-알킬, N-디알킬, NH-알케닐, NH-알키닐, NH-아르알킬, NH-사이클로알킬, SH, S-알킬, S-알케닐, S-알키닐, S-아르알킬, S-아실, S-사이클로알킬, C02-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, CONH-알케닐, CONH-알키닐, CONH-아르알킬, CONH-사이클로알킬, CH2OH, CH2NH2, CH2 NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF 3, CF2CF3, CH2C02R4, (CH2 )mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R4)2 , (CH2)mCONHR4, 임의로 치환된 3-7 원 카보사이클릭 또는 독립적으로 헤테로원자로 O, S 및/또는 N을 단독으로 또는 조합하여 가지는 임의로 치환된 3-7 원 헤테로사이클릭 환이고/이거나;
R10은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, CH20H, CH2NH2 , CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N 3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF 3, CH2C02R4, (CH2)mCOOH, (CH2)COR4, (CH2)mCONH2, (CH2)CON(R 4)2 또는 (CH2)mCONHR4이고/이거나;
R8 및 R11은 각각 독립적으로 H, CH3, CH20H, CH2 F, CH2N3, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH 2)mCON(R)2, (CH2)mCONHR4 및 N-아실이고/이거나;
m은 각각 독립적으로 0 또는 1이고/이거나;
염기는 하기 그룹 및 이들의 토토머중에서 선택되며:
여기에서,
R', R", R''' 및 R''''는 각각 독립적으로 H, OH, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 사이클로알킬, Br-비닐, -O-알킬, O-알케닐, O-알키닐, O-아릴, O-아르알킬, -O-아실, 0-사이클로알킬, NH2, NH-알킬, N-디알킬, NH-아실, N-아릴, N-아르알킬, NH-사이클로알킬, SH, S-알킬, S-아실, S-아릴, S-사이클로알킬, S-아르알킬, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, OH, CF3, CH20H, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mNO 2 및 (CH2)mCONH2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
W는 C-R" 또는 N이며;
T 및 V는 독립적으로 CH 또는 N이고;
Q는 CH, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2 또는 N이며;
Q1 및 Q2는 독립적으로 N 또는 C-R이고;
Q3, Q4, Q5 및 Q6은 N 또는 CH인 화학식 (VI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다.
특히 바람직한 또 다른 구체예로,
X가 CH2, CH20H, CHF, CF2, C(Y3)2, CHCN, C(CN) 2, CHR4 또는 C(R2)2이고/이거나;
R6 및 R7은 함께, 임의로 치환된 3-7 원 스피로 카보사이클릭 및 독립적으로 헤테로원자로 O, S 및/또는 N을 단독으로 또는 조합하여 가지는 임의로 치환된 3-7 원 헤테로사이클릭 환으로 구성된 그룹중에서 선택된 스피로 화합물이고/이거나;
R9는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, -OH, -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-아르알킬, -O-사이클로알킬-, O-아실, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, NO2, NH2, N3, NH-아실, NH-알킬, N-디알킬, NH-알케닐, NH-알키닐, NH-아르알킬, NH-사이클로알킬, SH, S-알킬, S-알케닐, S-알키닐, S-아르알킬, S-아실, S-사이클로알킬, C02-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, CONH-알케닐, CONH-알키닐, CONH-아르알킬, CONH-사이클로알킬, CH2OH, CH2NH2, CH2 NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF 3, CF2CF3, CH2C02R4, (CH2 )mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R4)2 , (CH2)mCONHR4, 임의로 치환된 3-7 원 카보사이클릭 또는 독립적으로 헤테로원자로 O, S 및/또는 N을 단독으로 또는 조합하여 가지는 임의로 치환된 3-7 원 헤테로사이클릭 환이고/이거나;
R10은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, CH20H, CH2NH2 , CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N 3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF 3, CH2C02R4, (CH2)mCOOH, (CH2)COR4, (CH2)mCONH2, (CH2)CON(R 4)2 또는 (CH2)mCONHR4이고/이거나;
R8 및 R11은 각각 독립적으로 H, CH3, CH20H, CH2 F, CH2N3, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH 2)mCON(R)2, (CH2)mCONHR4 및 N-아실이고/이거나;
m은 각각 독립적으로 0 또는 1이고/이거나;
염기는 하기 그룹 및 이들의 토토머중에서 선택되며:
여기에서,
R', R", R''' 및 R''''는 각각 독립적으로 H, OH, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 사이클로알킬, Br-비닐, -O-알킬, O-알케닐, O-알키닐, O-아릴, O-아르알킬, -O-아실, 0-사이클로알킬, NH2, NH-알킬, N-디알킬, NH-아실, N-아릴, N-아르알킬, NH-사이클로알킬, SH, S-알킬, S-아실, S-아릴, S-사이클로알킬, S-아르알킬, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, OH, CF3, CH20H, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mNO 2 및 (CH2)mCONH2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
W는 C-R" 또는 N이며;
T 및 V는 독립적으로 CH 또는 N이고;
Q는 CH, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2 또는 N이며;
Q1 및 Q2는 독립적으로 N 또는 C-R이고;
R은 H, 알킬 아실이며;
Q3, Q4, Q5 및 Q6은 N 또는 CH인 화학식 (VI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다.
다른 특히 바람직한 구체예로,
X가 CH2, CH20H, CHF, CF2, C(Y3)2, CHCN, C(CN) 2, CHR4 또는 C(R2)2이고/이거나;
R6은 각각 독립적으로 임의로 저급 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, CH2OH, CH2NH2, CH2 NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH2CF 3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R4 , (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R4)2 또는 (CH2)mCONHR4 2이고/이거나;
R7은 각각 독립적으로 -OH, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-아르알킬, -O-사이클로알킬-, O-아실, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, NO2, NH2, N3, NH-아실, NH-알킬, N-디알킬, NH-알케닐, NH-알키닐, NH-아르알킬, NH-사이클로알킬, SH, S-알킬, S-알케닐, S-알키닐, S-아르알킬, S-아실, S-사이클로알킬, C02-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, CONH-알케닐, CONH-알키닐, CONH-아르알킬, CONH-사이클로알킬, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH 3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF 3, CF2CF3, CH2C02R4, (CH2 )mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R4)2 , (CH2)mCONHR4, 임의로 치환된 3-7 원 카보사이클릭 또는 독립적으로 헤테로원자로 O, S 및/또는 N을 단독으로 또는 조합하여 가지는 임의로 치환된 3-7 원 헤테로사이클릭 환이고/이거나;
R9 및 R10은 함께, 임의로 치환된 3-7 원 스피로 카보사이클릭 및 독립적으로 헤테로원자로 O, S 및/또는 N을 단독으로 또는 조합하여 가지는 임의로 치환된 3-7 원 헤테로사이클릭 환으로 구성된 그룹중에서 선택된 스피로 화합물이고/이거나;
R8 및 R11은 각각 독립적으로 H, CH3, CH20H, CH2 F, CH2N3, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH 2)mCON(R)2, (CH2)mCONHR4 및 N-아실이고/이거나;
m은 각각 독립적으로 0 또는 1이고/이거나;
염기는 하기 그룹 및 이들의 토토머중에서 선택되며:
여기에서,
R', R", R''' 및 R''''는 각각 독립적으로 H, OH, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 사이클로알킬, Br-비닐, -O-알킬, O-알케닐, O-알키닐, O-아릴, O-아르알킬, -O-아실, 0-사이클로알킬, NH2, NH-알킬, N-디알킬, NH-아실, N-아릴, N-아르알킬, NH-사이클로알킬, SH, S-알킬, S-아실, S-아릴, S-사이클로알킬, S-아르알킬, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, OH, CF3, CH20H, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mNO 2 및 (CH2)mCONH2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
W는 C-R" 또는 N이며;
T 및 V는 독립적으로 CH 또는 N이고;
Q는 CH, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2 또는 N이며;
Q1 및 Q2는 독립적으로 N 또는 C-R이고;
R은 H, 알킬 아실이며;
Q3, Q4, Q5 및 Q6은 N 또는 CH인 화학식 (VI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다.
다른 특히 바람직한 구체예로,
X가 CH2, CH20H, CHF, CF2, C(Y3)2, CHCN, C(CN) 2, CHR4 또는 C(R2)2이고/이거나;
R6 및 R7은 함께, 임의로 치환된 3-7 원 스피로 카보사이클릭 및 독립적으로 헤테로원자로 O, S 및/또는 N을 단독으로 또는 조합하여 가지는 임의로 치환된 3-7 원 헤테로사이클릭 환으로 구성된 그룹중에서 선택된 스피로 화합물이고/이거나;
R9 및 R10은 함께, 임의로 치환된 3-7 원 스피로 카보사이클릭 및 독립적으로 헤테로원자로 O, S 및/또는 N을 단독으로 또는 조합하여 가지는 임의로 치환된 3-7 원 헤테로사이클릭 환으로 구성된 그룹중에서 선택된 스피로 화합물이고/이거나;
R8 및 R11은 각각 독립적으로 H, CH3, CH20H, CH2 F, CH2N3, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH 2)mCON(R)2, (CH2)mCONHR4 및 N-아실이고/이거나;
m은 각각 독립적으로 0 또는 1이고/이거나;
염기는 하기 그룹 및 이들의 토토머중에서 선택되며:
여기에서,
R', R", R''' 및 R''''는 각각 독립적으로 H, OH, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 사이클로알킬, Br-비닐, -O-알킬, O-알케닐, O-알키닐, O-아릴, O-아르알킬, -O-아실, 0-사이클로알킬, NH2, NH-알킬, N-디알킬, NH-아실, N-아릴, N-아르알킬, NH-사이클로알킬, SH, S-알킬, S-아실, S-아릴, S-사이클로알킬, S-아르알킬, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, OH, CF3, CH20H, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mNO 2 및 (CH2)mCONH2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
W는 C-R" 또는 N이며;
T 및 V는 독립적으로 CH 또는 N이고;
Q는 CH, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2 또는 N이며;
Q1 및 Q2는 독립적으로 N 또는 C-R이고;
R은 H, 알킬 아실이며;
Q3, Q4, Q5 및 Q6은 N 또는 CH인 화학식 (VI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다.
특히 바람직한 구체예로,
X*가 CH, CF, CY3 또는 CR4이고/이거나;
R6은 각각 독립적으로 임의로 저급 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, CH2OH, CH2NH2, CH2 NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH2CF 3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R4 , (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R4)2 또는 (CH2)mCONHR4 2이고/이거나;
R7은 각각 독립적으로 -OH, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-아르알킬, -O-사이클로알킬-, O-아실, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, NO2, NH2, N3, NH-아실, NH-알킬, N-디알킬, NH-알케닐, NH-알키닐, NH-아르알킬, NH-사이클로알킬, SH, S-알킬, S-알케닐, S-알키닐, S-아르알킬, S-아실, S-사이클로알킬, C02-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, CONH-알케닐, CONH-알키닐, CONH-아르알킬, CONH-사이클로알킬, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH 3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF 3, CF2CF3, CH2C02R4, (CH2 )mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R4)2 , (CH2)mCONHR4, 임의로 치환된 3-7 원 카보사이클릭 또는 독립적으로 헤테로원자로 O, S 및/또는 N을 단독으로 또는 조합하여 가지는 임의로 치환된 3-7 원 헤테로사이클릭 환이고/이거나;
R9는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-아릴, -O-아르알킬, -O-사이클로알킬-, O-아실, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, NO2, NH2, N3, NH-아실, NH-알킬, N-디알킬, NH-알케닐, NH-알키닐, NH-아릴, NH-아르알킬, NH-사이클로알킬, SH, S-알킬, S-알케닐, S-알키닐, S-아릴, S-아르알킬, S-아실, S-사이클로알킬, C02-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, CONH-알케닐, CONH-알키닐, CONH-아르알킬, CONH-사이클로알킬, CH2OH, CH2NH2 , CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N 3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF 3, CH2C02R4, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH 2)mCON(R4)2, (CH2)mCONHR4 , 임의로 치환된 3-7 원 카보사이클릭 또는 독립적으로 헤테로원자로 O, S 및/또는 N을 단독으로 또는 조합하여 가지는 임의로 치환된 3-7 원 헤테로사이클릭 환이고/이거나;
R10은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, CH2OH, CH2NH2 , CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N 3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF 3, CH2C02R4, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH 2)mCON(R4)2 또는 (CH2)mCONHR 4이고/이거나;
R8 및 R11은 각각 독립적으로 H, CH3, CH2OH, CH2 F, CH2Cl, CH2N3, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH 2)mCON(R4)2, (CH2)mCONHR4 또는 N-아실이고/이거나;
m은 각각 독립적으로 0 또는 1이고/이거나;
염기는 하기 그룹 및 이들의 토토머중에서 선택되며:
여기에서,
R', R", R''' 및 R''''는 각각 독립적으로 H, OH, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 사이클로알킬, Br-비닐, -O-알킬, O-알케닐, O-알키닐, O-아릴, O-아르알킬, -O-아실, 0-사이클로알킬, NH2, NH-알킬, N-디알킬, NH-아실, N-아릴, N-아르알킬, NH-사이클로알킬, SH, S-알킬, S-아실, S-아릴, S-사이클로알킬, S-아르알킬, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, OH, CF3, CH20H, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mNO 2 및 (CH2)mCONH2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
W는 C-R" 또는 N이며;
T 및 V는 독립적으로 CH 또는 N이고;
Q는 CH, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2 또는 N이며;
Q1 및 Q2는 독립적으로 N 또는 C-R이고;
R은 H, 알킬 아실이며;
Q3, Q4, Q5 및 Q6은 N 또는 CH인 화학식 (VII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다.
특히 바람직한 또 다른 구체예로,
X*가 CH, CF, CY3 또는 CR4이고/이거나;
R6 및 R7은 함께, 임의로 치환된 3-7 원 스피로 카보사이클릭 및 독립적으로 헤테로원자로 O, S 및/또는 N을 단독으로 또는 조합하여 가지는 임의로 치환된 3-7 원 헤테로사이클릭 환으로 구성된 그룹중에서 선택된 스피로 화합물이고/이거나;
R9는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, -OH, -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-아르알킬, -O-사이클로알킬-, O-아실, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, NO2, NH2, N3, NH-아실, NH-알킬, N-디알킬, NH-알케닐, NH-알키닐, NH-아르알킬, NH-사이클로알킬, SH, S-알킬, S-알케닐, S-알키닐, S-아르알킬, S-아실, S-사이클로알킬, C02-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, CONH-알케닐, CONH-알키닐, CONH-아르알킬, CONH-사이클로알킬, CH2OH, CH2NH2, CH2 NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF 3, CF2CF3, CH2C02R4, (CH2 )mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R4)2 , (CH2)mCONHR4, 임의로 치환된 3-7 원 카보사이클릭 또는 독립적으로 헤테로원자로 O, S 및/또는 N을 단독으로 또는 조합하여 가지는 임의로 치환된 3-7 원 헤테로사이클릭 환이고/이거나;
R10은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, CH2OH, CH2NH2 , CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N 3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF 3, CH2C02R4, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH 2)mCON(R4)2 또는 (CH2)mCONHR 4이고/이거나;
R8 및 R11은 각각 독립적으로 H, CH3, CH2OH, CH2 F, CH2Cl, CH2N3, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH 2)mCON(R4)2, (CH2)mCONHR4 또는 N-아실이고/이거나;
m은 각각 독립적으로 0 또는 1이고/이거나;
염기는 하기 그룹 및 이들의 토토머중에서 선택되며:
여기에서,
R', R", R''' 및 R''''는 각각 독립적으로 H, OH, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 사이클로알킬, Br-비닐, -O-알킬, O-알케닐, O-알키닐, O-아릴, O-아르알킬, -O-아실, 0-사이클로알킬, NH2, NH-알킬, N-디알킬, NH-아실, N-아릴, N-아르알킬, NH-사이클로알킬, SH, S-알킬, S-아실, S-아릴, S-사이클로알킬, S-아르알킬, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, OH, CF3, CH20H, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mNO 2 및 (CH2)mCONH2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
W는 C-R" 또는 N이며;
T 및 V는 독립적으로 CH 또는 N이고;
Q는 CH, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2 또는 N이며;
Q1 및 Q2는 독립적으로 N 또는 C-R이고;
R은 H, 알킬 아실이며;
Q3, Q4, Q5 및 Q6은 N 또는 CH인 화학식 (VII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 특히 바람직한 구체예로,
X*가 CH, CF, CY3 또는 CR4이고/이거나;
R6은 각각 독립적으로 임의로 저급 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, CH2OH, CH2NH2, CH2 NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH2CF 3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R4 , (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R4)2 또는 (CH2)mCONHR4 2이고/이거나;
R7은 각각 독립적으로 -OH, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-아르알킬, -O-사이클로알킬-, O-아실, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, NO2, NH2, N3, NH-아실, NH-알킬, N-디알킬, NH-알케닐, NH-알키닐, NH-아르알킬, NH-사이클로알킬, SH, S-알킬, S-알케닐, S-알키닐, S-아르알킬, S-아실, S-사이클로알킬, C02-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, CONH-알케닐, CONH-알키닐, CONH-아르알킬, CONH-사이클로알킬, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH 3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF 3, CF2CF3, CH2C02R4, (CH2 )mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R4)2 , (CH2)mCONHR4, 임의로 치환된 3-7 원 카보사이클릭 또는 독립적으로 헤테로원자로 O, S 및/또는 N을 단독으로 또는 조합하여 가지는 임의로 치환된 3-7 원 헤테로사이클릭 환이고/이거나;
R9 및 R10은 함께, 임의로 치환된 3-7 원 스피로 카보사이클릭 및 독립적으로 헤테로원자로 O, S 및/또는 N을 단독으로 또는 조합하여 가지는 임의로 치환된 3-7 원 헤테로사이클릭 환으로 구성된 그룹중에서 선택된 스피로 화합물이고/이거나;
R8 및 R11은 각각 독립적으로 H, CH3, CH2OH, CH2 F, CH2N3, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH 2)mCON(R4)2, (CH2)mCONHR4 또는 N-아실이고/이거나;
m은 각각 독립적으로 0 또는 1이고/이거나;
염기는 하기 그룹 및 이들의 토토머중에서 선택되며:
여기에서,
R', R", R''' 및 R''''는 각각 독립적으로 H, OH, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 사이클로알킬, Br-비닐, -O-알킬, O-알케닐, O-알키닐, O-아릴, O-아르알킬, -O-아실, 0-사이클로알킬, NH2, NH-알킬, N-디알킬, NH-아실, N-아릴, N-아르알킬, NH-사이클로알킬, SH, S-알킬, S-아실, S-아릴, S-사이클로알킬, S-아르알킬, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, OH, CF3, CH20H, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mNO 2 및 (CH2)mCONH2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
W는 C-R" 또는 N이며;
T 및 V는 독립적으로 CH 또는 N이고;
Q는 CH, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2 또는 N이며;
Q1 및 Q2는 독립적으로 N 또는 C-R이고;
R은 H, 알킬 아실이며;
Q3, Q4, Q5 및 Q6은 N 또는 CH인 화학식 (VII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 특히 바람직한 구체예로,
X*가 CH, CF, CY3 또는 CR4이고/이거나;
R6 및 R7은 함께, 임의로 치환된 3-7 원 스피로 카보사이클릭 및 독립적으로 헤테로원자로 O, S 및/또는 N을 단독으로 또는 조합하여 가지는 임의로 치환된 3-7 원 헤테로사이클릭 환으로 구성된 그룹중에서 선택된 스피로 화합물이고/이거나;
R9 및 R10은 함께, 임의로 치환된 3-7 원 스피로 카보사이클릭 및 독립적으로 헤테로원자로 O, S 및/또는 N을 단독으로 또는 조합하여 가지는 임의로 치환된 3-7 원 헤테로사이클릭 환으로 구성된 그룹중에서 선택된 스피로 화합물이고/이거나;
R8 및 R11은 각각 독립적으로 H, CH3, CH2OH, CH2 F, CH2N3, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR4, (CH2)mCONH2, (CH 2)mCON(R4)2, (CH2)mCONHR4 또는 N-아실이고/이거나;
m은 각각 독립적으로 0 또는 1이고/이거나;
염기는 하기 그룹 및 이들의 토토머중에서 선택되며:
여기에서,
R', R", R''' 및 R''''는 각각 독립적으로 H, OH, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 사이클로알킬, Br-비닐, -O-알킬, O-알케닐, O-알키닐, O-아릴, O-아르알킬, -O-아실, 0-사이클로알킬, NH2, NH-알킬, N-디알킬, NH-아실, N-아릴, N-아르알킬, NH-사이클로알킬, SH, S-알킬, S-아실, S-아릴, S-사이클로알킬, S-아르알킬, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, OH, CF3, CH20H, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mNO 2 및 (CH2)mCONH2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
W는 C-R" 또는 N이며;
T 및 V는 독립적으로 CH 또는 N이고;
Q는 CH, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2 또는 N이며;
Q1 및 Q2는 독립적으로 N 또는 C-R이고;
R은 H, 알킬 아실이며;
Q3, Q4, Q5 및 Q6은 N 또는 CH인 화학식 (VII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다.
제 1 하위 구체예로,
(1) R1이 독립적으로 H, 포스페이트(모노포스페이트, 디포스페이트 또는 트리포스페이트 및 안정화 포스페이트 포함); 아실(저급 아실 포함); 알킬(저급 알킬 포함); 메탄설포닐을 포함한 알킬 또는 아릴알킬 설포닐을 포함하는 설포네이트 에스테르 및 벤질(여기에서 페닐 그룹은 상기에 주어진 아릴의 정의에 언급된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 포스포리피드를 포함하는 리피드; 아미노산; 탄수화물; 펩타이드; 콜레스테롤; 또는 예를 들어 생체내 투여시 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용되는 이탈기이고;
(2) R6은 알킬이며;
(3) R7 및 R9는 독립적으로 OR2, 알킬, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, O-알케닐, 염소, 브롬, 요오드, N02, 아미노, 저급 알킬아미노,디(저급 알킬)아미노이고;
(4) R8 및 R10은 독립적으로 H, 알킬(저급 알킬 포함), 염소, 브롬 또는 요오드이며;
(5) X는 0, S, SO2 또는 CH2이고;
(6) W4는 CX3이며;
(7) X3은 CH3, CF3 또는 CH2CH3인 화학식 (VI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다.
제 2 하위 구체예로,
(1) R1이 독립적으로 H, 포스페이트(모노포스페이트, 디포스페이트 또는 트리포스페이트 및 안정화 포스페이트 포함); 아실(저급 아실 포함); 알킬(저급 알킬 포함); 메탄설포닐을 포함한 알킬 또는 아릴알킬 설포닐을 포함하는 설포네이트 에스테르 및 벤질(여기에서 페닐 그룹은 상기에 주어진 아릴의 정의에 언급된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 포스포리피드를 포함하는 리피드; 아미노산; 탄수화물; 펩타이드; 콜레스테롤; 또는 예를 들어 생체내 투여시 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용되는 이탈기이고;
(2) R6은 알킬, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, N02, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급 알킬)아미노알킬이며;
(3) R7 및 R9는 독립적으로 OR2이고;
(4) R8 및 R10은 독립적으로 H, 알킬(저급 알킬 포함), 염소, 브롬 또는 요오드이며;
(5) X는 0, S, SO2 또는 CH2이고;
(6) W4는 CX3이며;
(7) X3은 CH3, CF3 또는 CH2CH3인 화학식 (VI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다.
제 3 하위 구체예로,
(1) R1이 독립적으로 H, 포스페이트(모노포스페이트, 디포스페이트 또는 트리포스페이트 및 안정화 포스페이트 포함); 아실(저급 아실 포함); 알킬(저급 알킬 포함); 메탄설포닐을 포함한 알킬 또는 아릴알킬 설포닐을 포함하는 설포네이트 에스테르 및 벤질(여기에서 페닐 그룹은 상기에 주어진 아릴의 정의에 언급된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 포스포리피드를 포함하는 리피드; 아미노산; 탄수화물; 펩타이드; 콜레스테롤; 또는 예를 들어 생체내 투여시 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용되는 이탈기이고;
(2) R6은 알킬, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, N02, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급 알킬)아미노알킬이며;
(3) R7 및 R9는 독립적으로 OR2, 알킬, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, O-알케닐, 염소, 브롬, 요오드, N02, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노이고;
(4) R8 및 R10은 독립적으로 H이며;
(5) X는 0, S, SO2 또는 CH2이고;
(6) W4는 CX3이며;
(7) X3은 CH3, CF3 또는 CH2CH3인 화학식 (VI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다.
제 4 하위 구체예로,
(1) R1이 독립적으로 H, 포스페이트(모노포스페이트, 디포스페이트 또는 트리포스페이트 및 안정화 포스페이트 포함); 아실(저급 아실 포함); 알킬(저급 알킬 포함); 메탄설포닐을 포함한 알킬 또는 아릴알킬 설포닐을 포함하는 설포네이트 에스테르 및 벤질(여기에서 페닐 그룹은 상기에 주어진 아릴의 정의에 언급된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 포스포리피드를 포함하는 리피드; 아미노산; 탄수화물; 펩타이드; 콜레스테롤; 또는 예를 들어 생체내 투여시 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용되는 이탈기이고;
(2) R6은 알킬, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, N02, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급 알킬)아미노알킬이며;
(3) R7 및 R9는 독립적으로 OR2, 알킬, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, O-알케닐, 염소, 브롬, 요오드, N02, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노이고;
(4) R8 및 R10은 독립적으로 H, 알킬(저급 알킬 포함), 염소, 브롬 또는 요오드이며;
(5) X는 0이고;
(6) W4는 CX3이며;
(7) X3은 CH3, CF3 또는 CH2CH3인 화학식 (VI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다.
제 5 하위 구체예로,
(1) R1이 독립적으로 H, 포스페이트(모노포스페이트, 디포스페이트 또는 트리포스페이트 및 안정화 포스페이트 포함); 아실(저급 아실 포함); 알킬(저급 알킬 포함); 메탄설포닐을 포함한 알킬 또는 아릴알킬 설포닐을 포함하는 설포네이트 에스테르 및 벤질(여기에서 페닐 그룹은 상기에 주어진 아릴의 정의에 언급된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 포스포리피드를 포함하는 리피드; 아미노산; 탄수화물; 펩타이드; 콜레스테롤; 또는 예를 들어 생체내 투여시 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용되는 이탈기이고;
(2) R6은 알킬이며;
(3) R7 및 R9는 독립적으로 OR2이고;
(4) R8 및 R10은 독립적으로 H, 알킬(저급 알킬 포함), 염소, 브롬 또는 요오드이며;
(5) X는 0, S, SO2 또는 CH2이고;
(6) W4는 CX3이며;
(7) X3은 CH3, CF3 또는 CH2CH3인 화학식 (VI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다.
제 6 하위 구체예로,
(1) R1이 독립적으로 H, 포스페이트(모노포스페이트, 디포스페이트 또는 트리포스페이트 및 안정화 포스페이트 포함); 아실(저급 아실 포함); 알킬(저급 알킬 포함); 메탄설포닐을 포함한 알킬 또는 아릴알킬 설포닐을 포함하는 설포네이트 에스테르 및 벤질(여기에서 페닐 그룹은 상기에 주어진 아릴의 정의에 언급된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 포스포리피드를 포함하는 리피드; 아미노산; 탄수화물; 펩타이드; 콜레스테롤; 또는 예를 들어 생체내 투여시 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용되는 이탈기이고;
(2) R6은 알킬이며;
(3) R7 및 R9는 독립적으로 OR2, 알킬(저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, O-알케닐, 염소, 브롬, 요오드, N02, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노이고;
(4) R8 및 R10은 H이며;
(5) X는 0, S, SO2 또는 CH2이고;
(6) W4는 CX3이며;
(7) X3은 CH3, CF3 또는 CH2CH3인 화학식 (VI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다.
제 7 하위 구체예로,
(1) R1이 독립적으로 H, 포스페이트(모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화 포스페이트 포함); 아실(저급 아실 포함); 알킬(저급 알킬 포함); 메탄설포닐을 포함한 알킬 또는 아릴알킬 설포닐을 포함하는 설포네이트 에스테르 및 벤질(여기에서 페닐 그룹은 상기에 주어진 아릴의 정의에 언급된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 포스포리피드를 포함하는 리피드; 아미노산; 탄수화물; 펩타이드; 콜레스테롤; 또는 예를 들어 생체내 투여시 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용되는 이탈기이고;
(2) R6은 알킬이며;
(3) R7 및 R9는 독립적으로 OR2, 알킬(저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, O-알케닐, 염소, 브롬, 요오드, N02, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노이고;
(4) R8 및 R10은 독립적으로 H, 알킬(저급 알킬 포함), 염소, 브롬 또는 요오드이며;
(5) X는 0이고;
(6) W4는 CX3이며;
(7) X3은 CH3, CF3 또는 CH2CH3인 화학식 (VI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다.
제 8 하위 구체예로,
(1) R1이 독립적으로 H, 포스페이트(모노포스페이트, 디포스페이트 또는 트리포스페이트 및 안정화 포스페이트 포함); 아실(저급 아실 포함); 알킬(저급 알킬 포함); 메탄설포닐을 포함한 알킬 또는 아릴알킬 설포닐을 포함하는 설포네이트 에스테르 및 벤질(여기에서 페닐 그룹은 상기에 주어진 아릴의 정의에 언급된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 포스포리피드를 포함하는 리피드; 아미노산; 탄수화물; 펩타이드; 콜레스테롤; 또는 예를 들어 생체내 투여시 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용되는 이탈기이고;
(2) R6은 알킬(저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, N02, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급 알킬)아미노알킬이며;
(3) R7 및 R9는 독립적으로 OR2이고;
(4) R8 및 R10은 수소이며;
(5) X는 0, S, SO2 또는 CH2이고;
(6) W4는 CX3이며;
(7) X3은 CH3, CF3 또는 CH2CH3인 화학식 (VI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다.
제 9 하위 구체예로,
(1) R1이 독립적으로 H, 포스페이트(모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화 포스페이트 포함); 아실(저급 아실 포함); 알킬(저급 알킬 포함); 메탄설포닐을 포함한 알킬 또는 아릴알킬 설포닐을 포함하는 설포네이트 에스테르 및 벤질(여기에서 페닐 그룹은 상기에 주어진 아릴의 정의에 언급된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 포스포리피드를 포함하는 리피드; 아미노산; 탄수화물; 펩타이드; 콜레스테롤; 또는 예를 들어 생체내 투여시 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용되는 이탈기이고;
(2) R6은 알킬(저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, N02, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급 알킬)아미노알킬이며;
(3) R7 및 R9는 독립적으로 OR2이고;
(4) R8 및 R10은 독립적으로 H, 알킬(저금 알킬 포함), 염소, 브롬 또는 요도드이며;
(5) X는 0이고;
(6) W4는 CX3이며;
(7) X3은 CH3, CF3 또는 CH2CH3인 화학식 (VI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다.
제 10 하위 구체예로,
(1) R1이 독립적으로 H, 포스페이트(모노-, 디- 또는 트리포스페이트 및 안정화 포스페이트 포함); 아실(저급 아실 포함); 알킬(저급 알킬 포함); 메탄설포닐을 포함한 알킬 또는 아릴알킬 설포닐을 포함하는 설포네이트 에스테르 및 벤질(여기에서 페닐 그룹은 상기에 주어진 아릴의 정의에 언급된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 포스포리피드를 포함하는 리피드; 아미노산; 탄수화물; 펩타이드; 콜레스테롤; 또는 예를 들어 생체내 투여시 R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용되는 이탈기이고;
(2) R6은 알킬(저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, N02, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급 알킬)아미노알킬이며;
(3) R7 및 R9는 독립적으로 OR2, 알킬(저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, O-알케닐, 염소, 브롬, 요오드, N02, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노이고;
(4) R8 및 R10은 수소이며;
(5) X는 0이고;
(6) W4는 CX3이며;
(7) X3은 CH3, CF3 또는 CH2CH3인 화학식 (VI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다.
제 11 하위 구체예로,
(1) R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트이고;
(2) R6은 알킬(저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, 하이드록시, O-알킬, O-알케닐, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, N02, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급 알킬)아미노알킬이며;
(3) R7 및 R9는 독립적으로 OR2이고;
(4) R8 및 R10은 수소이며;
(5) X는 0, S, SO2 또는 CH2이고;
(6) W4는 CX3이며;
(7) X3은 CH3, CF3 또는 CH2CH3인 화학식 (VI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다.
제 12 하위 구체예로,
(1) R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트이고;
(2) R6은 알킬이며;
(3) R7 및 R9는 독립적으로 OR2이고;
(4) R8 및 R10은 수소이며;
(5) X는 0, S, SO2 또는 CH2이고;
(6) W4는 CX3이며;
(7) X3은 CH3, CF3 또는 CH2CH3인 화학식 (VI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다.
제 13 하위 구체예로,
(1) R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트이고;
(2) R6은 알킬이며;
(3) R7 및 R9는 독립적으로 OR2이고;
(4) R8 및 R10은 독립적으로 H, 알킬(저급 알킬 포함), 염소, 브롬 또는 요오드이며;
(5) X는 0이고;
(6) W4는 CX3이며;
(7) X3은 CH3, CF3 또는 CH2CH3인 화학식 (VI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다.
제 14 하위 구체예로,
(1) R1이 독립적으로 H 또는 포스페이트이고;
(2) R6은 알킬이며;
(3) R7 및 R9는 독립적으로 OR2, 알킬(저급 알킬 포함), 알케닐, 알키닐, Br-비닐, O-알케닐, 염소, 브롬, 요오드, N02, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노이고;
(4) R8 및 R10은 수소이며;
(5) X는 0이고;
(6) W4는 CX3이며;
(7) X3은 CH3, CF3 또는 CH2CH3인 화학식 (VI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다.
보다 더 바람직한 하위 구체예로,
(1) 염기가 8-메틸아데닌이고; (2) R1이 수소이며; (3) R6은 메틸이고; (4) R7 및 R9는 하이드록실이며; (5) R8 및 R10은 수소이고; (6) X는 O;
(1) 염기가 8-메틸구아닌이고; (2) R1이 수소이며; (3) R6은 메틸이고; (4) R7 및 R9는 하이드록실이며; (5) R8 및 R10은 수소이고; (6) X는 O;
(1) 염기가 8-메틸사이토신이고; (2) R1이 수소이며; (3) R6은 메틸이고; (4) R7 및 R9는 하이드록실이며; (5) R8 및 R10은 수소이고; (6) X는 O;
(1) 염기가 8-메틸티미딘이고; (2) R1이 수소이며; (3) R6은 메틸이고; (4) R7 및 R9는 하이드록실이며; (5) R8 및 R10은 수소이고; (6) X는 O;
(1) 염기가 8-메틸우라실이고; (2) R1이 수소이며; (3) R6은 메틸이고; (4) R7 및 R9는 하이드록실이며; (5) R8 및 R10은 수소이고; (6) X는 O;
(1) 염기가 8-메틸아데닌이고; (2) R1이 포스페이트이며; (3) R6은 메틸이고; (4) R7 및 R9는 하이드록실이며; (5) R8 및 R10은 수소이고; (6) X는 O;
(1) 염기가 8-메틸아데닌이고; (2) R1이 수소이며; (3) R6은 에틸이고; (4) R7 및 R9는 하이드록실이며; (5) R8 및 R10은 수소이고; (6) X는 O;
(1) 염기가 8-메틸아데닌이고; (2) R1이 수소이며; (3) R6은 프로필이고; (4) R7 및 R9는 하이드록실이며; (5) R8 및 R10은 수소이고; (6) X는 O;
(1) 염기가 8-메틸아데닌이고; (2) R1이 수소이며; (3) R6은 부틸이고; (4) R7 및 R9는 하이드록실이며; (5) R8 및 R10은 수소이고; (6) X는 O;
(1) 염기가 8-메틸아데닌이고; (2) R1이 수소이며; (3) R6은 메틸이고; (4) R7은 수소이며; R9는 하이드록실이고; (5) R8 및 R10은 수소이고; (6) X는 O;
(1) 염기가 8-메틸아데닌이고; (2) R1이 수소이며; (3) R6은 메틸이고; (4) R7 및 R9는 하이드록실이며; (5) R8 및 R10은 수소이고; (6) X는 S;
(1) 염기가 8-메틸아데닌이고; (2) R1이 수소이며; (3) R6은 메틸이고; (4) R7 및 R9는 하이드록실이며; (5) R8 및 R10은 수소이고; (6) X는 SO2;
(1) 염기가 8-메틸아데닌이고; (2) R1이 수소이며; (3) R6은 메틸이고; (4) R7 및 R9는 하이드록실이며; (5) R8 및 R10은 수소이고; (6) X는 CH2인 화학식 (VI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다.
다섯번째로 중요한 구체예로, 화학식 (VIII), (IX) 또는 (X)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (VIII), (IX) 또는 (X)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, X 및 X*는 상기 정의된 바와 같고;
염기는 본원에 정의된 퓨린 또는 피리미딘 염기이며;
R12는 각각 독립적으로 치환된 알킬(저급 알킬 포함), CH2CN, CH2N 3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH20H, 할로겐화 알킬(할로겐화 저급 알킬 포함), CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3 , C(Y3)2C(Y3)3, 치환된 알케닐, 할로알케닐(Br-비닐 제외), 치환된 알키닐, 할로알키닐, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4 , -CH2C(O)O(저급 알킬), -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2) mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH2)mC(O)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH 2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH2)mC(O)N(R4) 2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)NH 2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2 또는 -C(O)N(저급 알킬)2이고;
R13은 각각 독립적으로 치환된 알킬(저급 알킬 포함), CH2CN, CH2N 3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH20H, 할로겐화 알킬(할로겐화 저급 알킬 포함), CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3 , C(Y3)2C(Y3)3, 치환된 알케닐, 할로알케닐(Br-비닐 제외), 치환된 알키닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 카보사이클(바람직하게는, 3-7원 카보사이클릭 환), 임의로 치환된 헤테로사이클(바람직하게는, 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 가지는 3-7원 헤테로사이클릭 환), 임의로 치환된 헤테로아릴(바람직하게는, 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 가지는 3-7원 헤테로방향족 환), -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2C(O)O(저급 알킬), -CH 2C(O)SH, -CH2C(O)SR4, -CH2C(O)S(저급 알킬), -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4 , -CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH 2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH2)mC(O)SH, -(CH2 )mC(O)SR4, -(CH2)mC(O)S(저급 알킬), -(CH2)mC(O)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH 2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH2)mC(O)N(R4) 2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)SH, -C(O)SR 4, -C(O)S(저급 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2 , -C(O)N(저급 알킬)2, -O(R4), -O(알키닐), -O(아르알킬), -O(사이클로알킬), -S(아실), -S(저급 아실), -S(R4), -S(저급 알킬), -S(알케닐), -S(알키닐), -S(아르알킬), -S(사이클로알킬), -NHR4, -NR4R5, -NH(알케닐), -NH(알키닐), -NH(아르알킬), -NH(사이클로알킬), SCN, OCN, NCO 또는 플루오로이고;
또한 R12 및 R13은 함께, 임의로 치환된 카보사이클(바람직하게는 3-7원 카보사이클릭 환) 및 임의로 치환된 헤테로사이클(바람직하게는 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 가지는 3-7원 헤테로사이클릭 환)로 구성된 그룹중에서 선택된 스피로 화합물을 형성할 수 있으며;
m은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
여섯번째로 중요한 구체예로, 화학식 (XI) 또는 (XII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (XI) 또는 (XII)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다:
상기 식에서,
염기, 염기*, R, R1, R2, R3, R4, R5 , R12, R13, Y, Y1, Y2, Y3, W* , W1, W2, W3, W4, X, X*, X1, X2 및 X3는 상기 정의된 바와 같고;
일례로, 화학식 (XI)에서 R8은 X가 탄소인 경우에만 -OH 또는 -NH2이고;
R8 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬(저급 알킬 포함), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH 2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH20H, 할로겐화 알킬(할로겐화 저급 알킬 포함), CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2 Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y 3)3, 임의로 치환된 알케닐, 할로알케닐, Br-비닐, 임의로 치환된 알키닐, 할로알키닐, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2C(O)O(저급 알킬), -CH 2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH 2)mC(O)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH2)mC(O)N(R4) 2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(저급 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(저급 알킬)2, 시아노, NH-아실 또는 N(아실) 2이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, OH, OR2, 임의로 치환된 알킬(저급 알킬 포함), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH20H, 할로겐화 알킬(할로겐화 저급 알킬 포함), CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH 2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, 임의로 치환된 알케닐, 할로알케닐, Br-비닐, 임의로 치환된 알키닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 카보사이클(바람직하게는, 3-7원 카보사이클릭 환), 임의로 치환된 헤테로사이클(바람직하게는, 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 가지는 3-7원 헤테로사이클릭 환), 임의로 치환된 헤테로아릴(바람직하게는, 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 가지는 3-7원 헤테로방향족 환), -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4 , -CH2C(O)O(저급 알킬), -CH2C(O)SH, -CH2C(O)SR4, -CH 2C(O)S(저급 알킬), -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4 , -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH2)mC(O)SH, -(CH2)mC(O)SR4, -(CH2)mC(O)S(저급 알킬), -(CH 2)mC(O)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH2)mC(O)N(R4) 2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(저급 알킬), -C(O)SH, -C(O)SR4, -C(O)S(저급 알킬), -C(O)NH 2, -C(O)NHR4, C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(저급 알킬) 2, -O(아실), -O(저급 아실), -O(R4), -O(알킬), -O(저급 알킬), -O(알케닐), -O(알키닐), -O(아르알킬), -O(사이클로알킬), -S(아실), -S(저급 아실), -S(R4), -S(저급 알킬), -S(알케닐), -S(알키닐), -S(아르알킬), -S(사이클로알킬), NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NHR4, -NR4R5, -NH(아실), -N(저급 알킬)2, -NH(알케닐), -NH(알키닐), -NH(아르알킬), -NH(사이클로알킬), -N(아실)2, 아지도, 시아노, SCN, OCN, NCO 또는 할로(플루오로, 클로로, 브로모, 요오도)이고;
m은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
또한 R8 및 R13, R9 및 R13, R9 및 R11 , 또는 R10 및 R12은 함께, 임의로 치환된 카보사이클(바람직하게는 3-7원 카보사이클릭 환) 및 임의로 치환된 헤테로사이클(바람직하게는 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 가지는 3-7원 헤테로사이클릭 환)로 구성된 그룹중에서 선택된 브리지 화합물을 형성할 수 있거나;
R12 및 R13, 또는 R9 및 R10은 함께, 임의로 치환된 카보사이클(바람직하게는 3-7원 카보사이클릭 환) 및 임의로 치환된 헤테로사이클(바람직하게는 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 가지는 3-7원 헤테로사이클릭 환)로 구성된 그룹중에서 선택된 스피로 화합물을 형성할 수 있다.
본 발명의 특정 측면으로, 화학식 (XIII) 또는 (XIV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (XIII) 또는 (XIV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다:
상기 식에서,
R3는 H; 모노-, 디- 및 트리-포스페이트 또는 안정화 포스페이트 프로드럭; 아실; 설포네이트 에스테르; 임의로 치환된 알킬 설포닐; 임의로 치환된 아릴설포닐; 리피드; 아미노산; 탄수화물; 펩타이드; 콜레스테롤; 및 예를 들어 생체내 투여시 R3이 독립적으로 H 또는 모노-, 디- 또는 트리포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용되는 이탈기로 구성된 그룹중에서 선택되고;
X"는 하나 이상의 O, S, SO, SO2, N, NH, NR 및 CH2로 구성된 그룹중에서 선택되며, 여기에서 이들 임의의 그룹은 임의로 치환될 수 있고, 3-7원 환을 형성하도록 위치가 변할 수 있으며;
R은 H, 알킬 또는 아실이고;
B는 임의로 치환된 카보사이클(바람직하게는 3-7원 카보사이클릭 환) 및 임의로 치환된 헤테로사이클(바람직하게는 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 가지는 3-7원 헤테로사이클릭 환)로 구성된 그룹중에서 선택된 스피로 화합물을 나타내며;
염기는 하기 그룹 및 이들의 토토머 형태중에서 선택되고:
여기에서,
R', R", R"' 및 R""는 독립적으로 H, OH, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 사이클로알킬, Br-비닐, -O-알킬, O-알케닐, O-알키닐, O-아릴, O-아르알킬, -O-아실, O-사이클로알킬, NH2, NH-알킬, N-디알킬, NH-아실, N-아릴, N-아르알킬, NH-사이클로알킬, SH, S-알킬, S-아실, S-아릴, S-사이클로알킬, S-아르알킬, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, CO2-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, OH, CF3, CH20H, (CH2) mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02 및 (CH2) mCONH2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
m은 0 또는 1이며;
W는 C-R" 또는 N이고;
T 및 V는 독립적으로 CH 또는 N이며;
Q는 CH, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2 또는 N이고;
Q1 및 Q2는 독립적으로 N 또는 C-R이며;
Q3, Q4, Q5 및 Q6은 독립적으로 N 또는 CH이다.
본 발명의 두번째 특정 측면으로, 화학식 (XV), (XVI) 또는 (XVII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (XV), (XVI) 또는 (XVII)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다:
상기 식에서,
G 및 E 독립적으로 H, CH3, CH20H, CH2F, CH2N3 , CH2CN, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2) mCONR2, (CH2)mCONHR 및 N-아실로 구성된 그룹중에서 선택되고;
R은 H, 알킬 또는 아실이며;
m은 0 또는 1이고;
R3 및 염기는 화학식 (XIII)에 정의된 바와 같다.
또한, 화학식 (XVII)의 화합물의 경우, 최대 하나의 G 및 E가 또한 수소일 수 있다.
본 발명의 세번째 특정 측면으로, 화학식 (XVIII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (XVIII)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다:
상기 식에서,
M은 S, SO 및 SO2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
R3 및 염기는 화학식 (XIII)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 네번째 특정 측면으로, 화학식 (XIX), (XX), (XXI), (XXII) 또는 (XXIII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (XIX), (XX), (XXI), (XXII) 또는 (XXIII)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다:
상기 식에서,
A는 임의로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3) 2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH 2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH 2)mCONH2, (CH2)mCONR2 및 (CH 2)mCONHR로 구성된 그룹중에서 선택되고;
Y는 H, 임의로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3) 2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH 2CF3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH 2)mCONH2,(CH2)mCONR2 및 (CH 2)mCONHR로 구성된 그룹중에서 선택되며;
X는 -OH, 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-아릴, -O-아르알킬, -O-사이클로알킬-, O-아실, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, NO2, NH2, N3, NH-아실, NH-알킬, N-디알킬, NH-알케닐, NH-알키닐, NH-아릴, NH-아르알킬, NH-사이클로알킬, SH, S-알킬, S-알케닐, S-알키닐, S-아릴, S-아르알킬, S-아실, S-사이클로알킬, C02-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, CONH-알케닐, CONH-알키닐, CONH-아르알킬, CONH-사이클로알킬, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3) 2, CH2F, CH2CI, CH2N3, CH2CN, CH 2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH 2)mCONH2, (CH2)mCONR2, (CH2 )mCONHR, 임의로 치환된 3-7 원 카보사이클릭 및 독립적으로 헤테로원자로 O, S 및/또는 N을 단독으로 또는 조합하여 가지는 임의로 치환된 3-7 원 헤테로사이클릭 환으로 구성된 그룹중에서 선택되고;
m은 0 또는 1이며;
R3는 H; 모노-, 디- 및 트리-포스페이트 또는 안정화 포스페이트 프로드럭; 치환되거나 비치환된 알킬; 아실; 설포네이트 에스테르; 임의로 치환된 알킬 설포닐; 임의로 치환된 아릴설포닐; 리피드; 아미노산; 탄수화물; 펩타이드; 콜레스테롤; 및 생체내 투여시 R3이 독립적으로 H, 또는 모노-, 디- 또는 트리포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용되는 이탈기로 구성된 그룹중에서 선택되며;
염기는 하기 그룹중에서 선택된 비천연 염기이고:
여기에서,
R', R", R"' 및 R""는 각각 독립적으로 H, OH, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 사이클로알킬, Br-비닐, -O-알킬, O-알케닐, O-알키닐, O-아릴, O-아르알킬, -O-아실, O-사이클로알킬, NH2, NH-알킬, N-디알킬, NH-아실, N-아릴, N-아르알킬, NH-사이클로알킬, SH, S-알킬, S-아실, S-아릴, S-사이클로알킬, S-아르알킬, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, CO2-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, OH, CF3, CH2OH, (CH2) mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mNO2 및 (CH2) mCONH2로 구성된 그룹중에서 선택되며;
m은 0 또는 1이고;
W는 C-R" 또는 N이며;
T 및 V는 독립적으로 CH 또는 N이고;
Q는 CH, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2, 또는 N이며;
Q1 및 Q2는 독립적으로 N 또는 C-R""이고;
Q3, Q4, Q5 및 Q6은 독립적으로 N 또는 CH이나;
단, 염기 (g) 및 (i)에서, R', R""은 H, OH, 또는 NH2가 아니고; Q, T, V, Q2, O5 및 Q6은 N이 아니다.
다른 바람직한 구체예로, 화학식 (IX)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 토토머 또는 다형체 및 유효 치료량의 화학식 (IX)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 입체이성체체, 토토머 또는 다형체를 투여하는 것을 특징으로 하여, 플라비비리다에로 감염된 숙주를 치료하는 방법이 제공된다:
상기 식에서,
R1, R2 및 R3는 독립적으로 H; 포스페이트; 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬; 아실; CO-알킬; CO-아릴; CO-알콕시알킬; CO-아릴옥시알킬; CO-치환된 아릴; 설포네이트 에스테르; 벤질(여기에서 페닐 그룹은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 알킬설포닐; 아릴설포닐; 아르알킬설포닐; 리피드; 아미노산; 탄수화물; 펩타이드; 콜레스테롤; 또는 생체내 투여시 R1, R2 및/또는 R3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용되는 이탈기이고;
X는 0, S, SO2 또는 CH2이며;
염기*는 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;
R12는 C(Y3)3이며;
Y3은 독립적으로 H, F, Cl, Br 또는 I이고;
R13은 플루오로이다.
일례로, X는 0이고, Y3은 H이다.
다른 구체예로, X가 0이고 Y3가 H인 경우, R1, R2 및 R3는 또한 H이다.
입체화학
본 발명의 뉴클레오사이드는 수개의 키랄 중심을 가지며 광학적 활성 및 라세미 형태로 존재할 수 있고 분리될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 일부 화합물은 다형체로 나타날 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 기술된 유용한 성질을 갖는 본 발명의 화합물의 라세미, 광학적 활성, 디아스테레오머, 다형체, 또는 입체이성체 형태, 또는 이들의 혼합물을 포함는 것으로 이해하여야 한다. 광학적 활성 형태의 제조방법은 당업계에 익히 공지되었다(예를 들어 재결정 기술에 의한 라세미 형태의 분할, 광학적 활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 정지상을 사용한 크로마토그래프 분리).
특히, 뉴클레오사이드의 1' 및 4' 탄소는 키랄이기 때문에, 이들의 비수소 치환체(각각 염기 및 CHOR 그룹)는 당 환 시스템에 대해 시스(동일면상에) 또는 트랜스(반대면상에)일 수 있다. 따라서, 이들의 네가지 광학 이성체는 하기 배열로 표시된다(당 부분을 산소 원자가 뒤로 가도록 수평면으로 배향시키는 경우): 시스(두 그룹이 모두 "위쪽", 이는 자연적으로 존재하는 β-D 뉴클레오사이드의 배열에 상응한다), 시스(두 그룹이 모두 "아래쪽", 이는 자연적으로 존재하지 않는 β-L 뉴클레오사이드의 배열에 상응한다), 트랜스(C2' 치환체가 위쪽이고, C4' 치환체가 아래쪽이다) 및 트랜스(C2' 치환체가 아래쪽이고, C4' 치환체가 위쪽이다). "D-뉴클레오사이드"는 자연적인 구조의 시스 뉴클레오사이드이고, "L-뉴클레오사이드"는 자연적으로 존재하지 않는 구조의 시스 뉴클레오사이드이다.
마찬가지로, 대부분의 아미노산은 키랄이며(L 또는 D로 표시, L-에난티오머는 자연적으로 존재하는 구조이다), 분리된 에난티오머로 존재할 수 있디.
광학적 활성 물질을 수득하는 방법의 예는 적어도 당업계에 공지되었으며, 다음 i) 내지 xiii)을 포함한다:
i) 결정의 물리적 분리 - 개별 에난티오머의 거시적 결정을 손으로 분리하는 기술. 분리된 에난티오머 결정이 존재하는 경우, 즉 물질이 응집하여 결정이 육안적으로 분리되는 경우 이 기술이 사용될 수 있다;
ii) 동시 결정화 - 개별 에난티오머를 라세메이트 용액으로부터 별도로 결정화시키는 기술, 가능하다면 후자는 고체상태의 응집체이다;
iii) 효소적 분할 - 효소에 대한 에난티오머의 반응 속도 차이로 라세메이트를 부분적으로 또는 완전히 분리하는 기술;
iv) 효소적인 비대칭 합성 - 합성의 적어도 한 단계가 효소 반응을 이용하여 목적하는 에난티오머의 에난티오머적으로 순수하거나 또는 풍부한 합성 전구체를 수득하는 합성 기술;
v) 화학적 비대칭 합성 - 생성물내에 비대칭(즉 키랄성)을 제공하는 조건하에서 비키랄 전구체로부터 목적하는 에난티오머를 합성하는 합성 기술로서, 키랄 결정 또는 키랄 보조제를 이용하여 수행될 수 있다;
vi) 디아스테레오머 분리 - 라세미 화합물을, 개별 에난티오머를 디아스테레오머로 전환시키는 에난티오머적으로 순수한 시약(키랄 보조제)과 반응시키는 기술. 그후, 생성된 디아스테레오머를 좀 더 확실한 구조적 차이로 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리한 후, 키랄 보조제를 제거하여 목적하는 에난티오머를 수득한다;
vii) 1차- 및 2차- 비대칭 변형 - 라세메이트로부터 디아스테레오머를 평형화시켜 목적하는 에난티오머로부터 디아스테레오머 용액중 우세한 것을 수득하거나, 목적하는 에난티오머로부터 디아스테레오머의 우선적 결정화가 실질적으로 원리상 목적하는 에탄티오머로부터 모든 물질이 결정성 디아스테레오머로 전화되도록 평형화를 교란시키는 기술. 그후, 목적하는 에난티오머가 디아스테레오머로부터 방출된다;
viii) 키네틱 분할 - 이 기술은 키랄 비라세미 시약 또는 촉매를 키네틱 조건하에 사용하여 에난티오머의 반응 속도가 다르다는 것에 기초해 라세메이트(또는 부분적으로 분할된 화합물의 추가적인 분할)를 부분적으로 또는 완전히 분할하는 기술이다;
ix) 비라세 전구체로부터 에난티오특이적 합성 - 목적하는 에난티오머가 비키랄성 출발물질로부터 수득되며, 입체화학적 보전성이 합성 과정에 따라 보장받지 않거나 최소적으로만 보장되는 합성 기술;
x) 키랄 액체 크로마토그래피 - 라세메이트의 에난티오머를 정지상과의 상호반응성 차에 의해 액체 이동상으로 분리하는 기술. 정지상은 키랄 물질로 구성될 수 있거나, 이동상은 상호반응 차를 촉진하기 위해 추가의 키랄 물질을 함유할 수 있다;
xi) 키랄 가스 크로마토그래피 - 라세메이트를 휘발시키고, 고정된 비라세미 키랄 흡착상을 함유하는 칼럼을 이용하여 가스 이동상에서의 상호반응성 차로 에난티오머를 분리하는 기술;
xii) 키랄 용매에 의한 추출 - 하나의 에난티오머가 특정 키랄 용매로 우선적으로 용해되는 것을 이용하여 에난티오머를 분리하는 기술;
xiii) 키랄 막을 통한 이동 - 라세메이트를 박막 배리어와 접촉시켜 위치시키는 기술. 배리어는 전형적으로 두개의 혼화성 유체(이중 하나는 라세메이트를 포함)를 분리하며, 농도 또는 압력차와 같은 추진력에 따라 막 배리어를 통해 우선적인 이동이 일어난다. 라세메이트중 하나의 에난티오머만을 통과시키는 막의 비라세미 키랄성의 결과 분리가 일어난다.
III. 정의
본 원에서 사용되는, 용어 "알킬"은, 다르게 특정되지 않는 한, 전형적으로 C1 내지 C10의 포화된 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭의 일차, 이차, 또는 삼차 탄화수소를 의미하고, 특히 메틸, CF3, CCl3, CFCl2, CF2Cl, 에틸, CH 2CF3, CF2CF3, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 사이클로펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸 및 2,3-디메틸부틸을 포함한다. 이들 용어는 치환 및 비치환 알킬 그룹 둘다를 포함하고, 특히 할로겐화된 알킬 그룹, 및 보다 특히 불소화 알킬 그룹을 포함한다. 알킬 그룹이 치환될 수 있는 부분의 비한정적인 예는 본 명세서에서 참고 문헌으로 인용되는 [Greene, et al., "Protective groups in Organic Synthesis" John Wiley and Sjons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 당업자들에게 공지된 바에 따라, 할로겐(플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도), 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 설페이트, 인산, 포스페이트 또는 포스포네이트(이들은 보호되지 않거나, 필요한 경우 보호된다)로 구성된 그룹중에서 선택된다.
용어 저급 알킬이 본원에 사용되는 경우, 이 용어는 다르게 특정되지 않는 한, 치환 및 비치환 형태 둘다를 포함하여 C1 내지 C4의 포화된 직쇄, 측쇄 또는, 경우에 따라 사이클릭(예: 사이클로프로필) 알킬 그룹을 의미한다.
용어 알킬아미노 또는 아릴아미노는 각각 하나 또는 두개의 알킬 또는 아릴 치환체를 가지는 아미노 그룹을 의미한다.
본 출원에서 다르게 특정되지 않는 한, 알킬이 적합한 부분인 경우, 저급 알킬이 바람직하다. 유사하게, 알킬 또는 저급 알킬 적합한 부분인 경우, 비치환 알킬 또는 저급 알킬이 바람직하다.
본 원에 사용된 용어 "보호된"은 다르게 특정되지 않는 한, 추가의 반응을 방지하거나 또는 다른 목적을 위하여 산소, 질소 또는 인 원자에 부가된 그룹을 의미한다. 다양한 산소 및 질소 보호 그룹이 유기합성 업계의 숙련자들에게 공지되었다.
본 원에 사용된 용어 아릴은 달리 언급이 없으면, 페닐, 비페닐 또는 나프틸 및 바람직하게는 페닐을 의미한다. 이 용어는 치환 및 비치환된 부분 둘다를 포함한다. 아릴 그룹은 본 명세서에서 참고 문헌으로 인용되는 [Greene, et al., "Protective groups in Organic Synthesis" John Wiley and Sjons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 당업자들에게 공지된 바에 따라, 할로겐(플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도), 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 설페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트(이들은 보호되지 않거나, 필요한 경우 보호된다)로 구성된 그룹중에서 선택되나, 이들에만 한정되지 않는 하나 이상의 부분에 의해 치환될 수 있다.
용어 알크아릴 또는 알킬아릴은 아릴 치환체를 가지는 알킬 그룹을 의미한다. 용어 아르알킬 또는 아릴알킬은 알킬 치환체를 가지는 아릴 그룹을 의미한다.
본 원에 사용된 용어 할로는 개별적으로 클로로, 브로모, 요오도 및 플루오로의 특정 기술이다.
용어 퓨린 또는 피리미딘 염기는 아데닌, N6-알킬퓨린, N6-아실퓨린(여기에서, 아실은 C(O)(알킬, 아릴, 알킬아릴, 또는 아릴알킬이다), N6-벤질퓨린, N6-할로퓨린, N6-비닐퓨린, N6-아세틸렌성 퓨린, N6-아실 퓨린, N6 -하이드록시알킬 퓨린, N6-알킬아미노퓨린, N6-티오알킬 퓨린, N2-알킬퓨린, N2-알킬-6-티오퓨린, 티민, 사이토신, 5-플루오로사이토신, 5-메틸사이토신, 6-아자피리미딘(6-아자사이토신 포함), 2- 및/또는 4-머캅토피리미딘, 우라실, 5-할로우라실(5-플루오로우라실 포함), C5-알킬피리미딘, C5-벤질피리미딘, C5-할로피리미딘, C5 -비닐피리미딘, C5-아세틸렌성 피리미딘, C5-아실 피리미딘, C5-하이드록시알킬 퓨린, C5-아미도피리미딘, C5-시아노피리미딘, C5-요오도피리미딘, C6-요오도피리미딘, C5 -Br-비닐 피리미딘, C6-Br-비닐 피리미딘, C5-니트로피리미딘, C5-아미노피리미딘, N 2-알킬퓨린, N2-알킬-6-티오퓨린, 5-아자사이티디닐, 5-아자우라실릴, 트리아졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 피롤로피리미디닐 및 피라졸로피리미디닐을 포함하나, 이에만 한정되지 않는다. 퓨린 염기는 구아닌, 아데닌, 히포크산틴, 2,6-디아미노퓨린 및 6-클로로퓨린을 포함하나, 이에만 한정되지 않는다. 염기상의 산소 및 질소 작용 그룹은 필요에 따라 또는 원한다면 보호될 수 있다. 적합한 보호 그룹은 당업자들에게 널리 알려져 있으며, 트리메틸실릴, 디메틸헥실실릴, t-부틸디메틸실릴 및 t-부틸디페닐실릴, 트리틸, 알킬 그룹 및 아실 그룹, 예컨대 아세틸 및 프로피오닐, 메탄설포닐 및 p-톨루엔설포닐을 포함한다.
용어 아실 또는 0-결합된 에스테르는 식 C(O)R'(여기에서, R'는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭알킬(저급 알킬 포함), 아미노산, 아릴(페닐 포함), 알크아릴, 아르알킬(벤질 포함), 알콕시알킬(메톡시메틸 포함), 아릴옥시알킬, 예컨대 페녹시메틸; 또는 치환된 알킬(저급 알킬 포함), 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 아릴(페닐 포함), 설포네이트 에스테르, 예컨대 알킬 또는 아르알킬 설포닐(메탄설포닐 포함), 모노, 디 또는 트리포스페이트 에스테르, 트리틸 또는 모노메톡시-트리틸, 치환된 벤질, 알크아릴, 아르알킬(벤질 포함), 알콕시알킬(메톡시메틸 포함), 아릴옥시알킬, 예컨대 페녹시메틸을 나타낸다)의 그룹을 의미한다. 에스테르내 아릴 그룹은 가장 좋게는 페닐 그룹을 포함한다. 특히, 아실 그룹은 아세틸, 트리플루오로아세틸, 메틸아세틸, 사이클로프로필아세틸, 사이클로프로필카복시, 프로피오닐, 부티릴, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 네오-헵타노일, 페닐아세틸, 2-아세톡시-2-페닐아세틸, 디페닐아세틸, α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세틸, 브로모아세틸, 2-니트로벤젠아세틸, 4-클로로벤젠아세틸, 2-클로로-2,2-디페닐아세틸, 2-클로로-2-페닐아세틸, 트리메틸아세틸, 클로로디플루오로아세틸, 퍼플루오로아세틸, 플루오로아세틸, 브로모디플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 2-티오펜아세틸, 클로로설포닐아세틸, 3-메톡시페닐아세틸, 페녹시아세틸, t-부틸아세틸, 트리클로로아세틸, 모노클로로아세틸, 디클로로아세틸, 7H-도데카플루오로헵타노일, 퍼플루오로헵타노일, 7H-도데카플루오로헵타노일, 7-클로로도데카플루오로헵타노일, 7-클로로도데카플루오로헵타노일, 7H-도데카플루오로헵타노일, 7H-도데카플루오로헵타노일, 노나플루오로-3,6-디옥사헵타노일, 노나플루오로-3,6-디옥사헵타노일, 퍼플루오로헵타노일, 메톡시벤조일, 메틸 3-아미노-5-페닐티오펜-2-카복실, 3,6-디클로로-2-메톡시-벤조일, 4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤조일, 2-브로모프로피오닐, 오메가아미노카프릴, 데카노일, n-펜타데카노일, 스테아릴, 3-사이클로펜틸프로피오닐, 1-벤젠카복실, 0-아세틸만델릴, 피발로일 아세틸, 1-아다만탄카복실, 사이클로헥산카복실, 2,6-피리딘디카복실, 사이클로펜탄카복실, 사이클로부탄카복실, 퍼플루오로사이클로헥실 카복실, 4-메틸벤조일, 클로로메틸 이속사졸릴 카보닐, 퍼플루오로사이클로헥실 카복실, 크로토닐, 1-메틸-lH-인다졸-3-카보닐, 2-프로페닐, 이소발레릴, 1-피롤리딘카보닐, 4-페닐벤조일을 포함하나, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 용어 아실이 사용되는 경우, 이는 아세틸, 트리플루오로아세틸, 메틸아세틸, 사이클로프로필아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 네오-헵타노일, 페닐아세틸, 디페닐아세틸, α-트리플루오로메틸페닐아세틸, 브로모아세틸, 4-클로로벤젠아세틸, 2-클로로-2,2-디페닐아세틸, 2-클로로-2-페닐아세틸, 트리메틸아세틸, 클로로디플루오로아세틸, 퍼플루오로아세틸, 플루오로아세틸, 브로모디플루오로아세틸, 2-티오펜아세틸, t-부틸아세틸, 트리클로로아세틸, 모노클로로아세틸, 디클로로아세틸, 메톡시벤조일, 2-브로모프로피오닐, 데카노일, n-펜타데카노일, 스테아릴, 3-사이클로펜틸프로피오닐, 1-벤젠카복실, 피발로일 아세틸, 1-아다만탄카복실시, 사이클로헥산카복실, 2,6-피리딘디카복실, 사이클로프로판카복실, 사이클로부탄카복실, 4-메틸벤조일, 크로토닐, 1-메틸-lH-인다졸-3-카보닐, 2-프로페닐, 이소발레릴, 4-페닐벤조일을 특정적이며 독립적으로 기술하는 것으로 이해하여야 한다.
용어 아미노산은 자연 발생 및 합성 α, β, γ 또는 δ 아미노산을 포함하고, 단백질에서 발견되는 아미노산, 즉, 글리세린, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파테이트, 글루타메이트, 라이신, 아르기닌 및 히스티딘을 포함하나, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 바람직한 구체예로, 아미노산은 L-배열로 존재한다. 또한, 아미노산은 알라닐, 발리닐, 류시닐, 이소류시닐, 프롤리닐, 페닐알라니닐, 트립토파닐, 메티오니닐, 글리시닐, 세리닐, 트레오니닐, 시스테이닐, 티로시닐, 아스파라기닐, 글루타미닐, 아스파토일, 글루타로일, 라이시닐, 아르기니닐, 히스티디닐, β-알라닐, β-발리닐, β-류시닐, β-이소류시닐, β-프롤리닐, β-페닐알라니닐, β-트립토파닐, β-메티오니닐, β-글리시닐, β-세리닐, β-트레오니닐, β-시스테이닐, β-티로시닐, β-아스파라기닐, β-글루타미닐, β-아스파토일, β-글루타로일, β-라이시닐, β-아르기니닐 또는 β-히스티디닐의 유도체일 수 있다. 표 1-24는 본 발명에 포함되는 종류의 예를 예시하였다. 아미노산 용어가 사용되는 경우에는 언제나, D 및 L-배열의 α, β, γ 또는 δ글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파테이트, 글루타메이트, 리신, 아르기닌 및 히스티딘의 각 에스테르를 특정적이고 독립적으로 개시한 것으로 이해하여야 한다.
본 원에 사용된 용어 "실질적으로 함유하지 않는" 또는 "실질적으로 존재하지 않는"이란 뉴클레오사이드의 지정 에난티오머를 적어도 약 85 또는 90 중량%, 바람직하게는 95, 98, 99 또는 100 중량%룰 포함하는 뉴클레오사이드 조성물을 의미한다. 바람직한 구체예로, 본 방명의 방법 및 화합물에서, 화합물은 실질적으로 에난티오머를 함유하지 않는다.
유사하게, 용어 "분리된" 이란 뉴클레오사이드를 적어도 85, 90, 95, 98, 99 또는 100 중량%를 포함하며 나머지로 다른 화학종 또는 에탄티오머를 포함하는 뉴클레오사이드 조성물을 의미한다.
본 원에서 사용되는 용어 "숙주"는 세포주 및 동물, 및 바람직하게 인간을 포함하여 바이러스가 복제할 수 있는 단세포 또는 다세포 유기체를 의미한다. 또한, 숙주는 플라비비리다에 바이러스 게놈의 일부를 운반할 수 있고, 그의 복제 또는 작용은 본 발명의 화합물에 의해 변화될 수 있다. 용어 숙주는 특히 감염된 세포, 플라비비리다에 게놈 전체 또는 일부에 의해 형질감염된 세포 및 동물, 특히, 영장류(침팬지 포함) 및 인간을 의미한다. 본 발명의 대부분의 동물 적용예에 있어, 숙주는 인간 환자이다. 그러나, 특별한 지시가 있는 경우 본 발명에 의해 수의학적 적용도 명확하게 기대된다(예: 침팬지).
용어 "약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭"은 본 명세서에서 환자에게 투여되는 경우 뉴클레오사이드를 제공하는 개시된 뉴클레오사이드의 모든 약제학적으로 허용되는 형태(예로서, 에스테르, 포스페이트 에스테르, 에스테르 염 또는 관련 그룹의 염)를 기술하기 위하여 사용된다. 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기 및 산으로부터 유도된 것을 포함한다. 적합한 염은 제약 업계에 공지된 다수의 다른 산 중에서도 포타슘 및 소듐과 같은 알칼리 금속, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속으로부터 유도된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 프로드럭은 예를 들어 숙주에서 대사되어, 예컨대 가수분해 또는 산화되어 본 발명의 화합물을 형성하는 화합물을 의미한다. 프로드럭의 전형적인 예는 활성 화합물의 작용 부위상에 생물학적으로 불안정한 보호 그룹을 갖는 화합물을 포함한다. 프로드럭은 산화, 환원, 아민화, 탈아민화, 하이드록실화, 탈하이드록실화, 가수분해, 탈가수분해, 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 탈아실화, 포스포릴화, 탈포스포릴화하여 활성 화합물을 생성할 수 있는 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 플라비비리다에 바이러스에 대한 항바이러스 활성을 보유하거나, 이러한 활성을 나타내는 화합물로 대사된다.
IV. 프로드럭 및 유도체
활성 화합물은 수용체에 투여시 모 화합물을 직간접적으로 제공할 수 있거나, 그 자체로 활성을 나타내는 임의의 염 또는 프로드럭으로 투여될 수 있다. 비한정적인 예는 "생리학적으로 허용되는 염"으로도 지칭되는 약제학적으로 허용되는 염 및 5'-위치에서 또는 퓨린 또는 피리미딘 염기상에서 알킬화, 아실화 또는 다르게 변형되는 화합물("약제학적으로 허용되는 프로드럭" 타입)이다. 또한, 변형은 일부의 경우 모 화합물에 비해 활성을 증가시켜 화합물의 생물학적 활성에 영향을 미칠 수 있다. 이는 염 또는 프로드럭을 제조하고 본 원에 개시된 방법 또는 당업자들에 공지된 다른 방법에 따라 그의 항바이러스 활성을 시험하여 용이하게 평가할 수 있다.
A, 약제학적으로 허용되는 염
화합물이 안정한 비독성 산 또는 염기염을 형성하기에 충분한 염기성 또는 산성인 경우, 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 투여하는 것이 적합할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 예에는 생리학적으로 허용되는 음이온을 형성하는 산의 첨가로 형성된 유기산 부가염, 예를 들어 토실레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트, α-글리세로포스페이트, 포르메이트, 푸마레이트, 프로피오네이트, 글리콜레이트, 락테이트, 피루베이트, 옥살레이트, 말레에이트 및 살리실레이트가 포함된다. 설페이트, 나이트레이트, 바이카보네이트, 하이드로브로메이트, 카보네이트 및 인산염을 포함한 적합한 무기염이 또한 형성될 수 있다. 바람직한 구체예로 염은 모노 또는 디하이드로클로라이드염이다.
약제학적으로 허용되는 염은 당 업계에 널리 공지된 표준 방법을 사용하여, 예를 들면, 아민과 같은 충분한 염기성 화합물을 적합한 산과 반응시켜 생리학적으로 허용되는 음이온을 형성함으로써 수득할 수 있다. 카복실산의 알칼리 금속(예: 소듐, 포타슘 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속(예: 칼슘) 염이 또한 제조될 수 있다. 일례로, 염은 화합물의 하이드로클로라이드염이다. 또 다른 구체예로, 약제학적으로 허용되는 염은 디하이드로클로라이드염이다.
B. 뉴클레오사이드 프로드럭 제제
본 원에 기술된 모든 뉴클레오사이드는 뉴클레오사이드의 활성, 생체이용율, 안정성을 증가시키거나 다르게는 성질을 변화시키기 위하여 프로드럭으로서 투여될 수 있다. 다수의 뉴클레오타이드 프로드럭 리간드가 공지되어 있다. 일반적으로, 뉴클레오사이드의 모노-, 디- 또는 트리포스페이트의 알킬화, 아실화 또는 다른 친유성 변형에 의해 화합물의 안정성이 증가될 것이다. 예를 들어, 포스포네이트 부위상의 하나 이상의 수소가 알킬, 아릴, 스테로이드, 당을 포함하는 카보하이드레이트, 1,2-디아실글리세롤 및 알콜에 의해 치환될 수 있다. 다수가 [R. Jones and N. Bischofberger, Antiviral Research, 27(1995) 1-17]에 기재되어 있다. 목적하는 효과를 얻기 위하여 이들중 어느 것을 개시된 뉴클레오사이드와 배합하여 사용할 수 있다.
다른 구체예로, 뉴클레오사이드는 포스포네이트 또는 SATE 유도체로 전달된다.
본 원에 참고로 인용되는 하기의 참고 문헌에 기술된 바와 같이 활성 화합물은 또한 2', 3' 및/또는 5'-포스포에테르 리피드 또는 2', 3' 및/또는 5'-에테르 리피드로 제공될 수 있다[Kucera, L. S., N. Iyer, E. Leake, A. Raben, Modest E. K., D. L. W., and C. Piantadosi. 1990. "Novel membrane-interactive ether lipid analog that inhibit infectious HIV-1 production and induce defective virus formation." AIDS Res. Hum. Retro Viruses. 6: 491-501; Piantadosi, C., J. Marasco C. J., S. L. Morris-Natschke, K. L. Meyer, F. Gumus, J. R. Surles, K. S. Ishaq, L. S. Kucera, N. Iyer, C. A. Wallen, S. Piantadosi, and E. J. Modest. 1991. "Synthesis and evaluation of novel ether lipid necleoside conjugates for anti-HIV activity." J. Med. Chem. 34:1408.1414; Hosteller, K. Y., D. D. Richman, D. A. Carson, L. M. Stuhmiller, G. M. T. van Wijk, and H. van den Bosch. 1992. "Greatly enhanced Inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4-6C cell by 3'-deoxythymidine diphosphate dimyristoylglycerol, a lipid prodrug of 3'-deoxythymidine." Ahtimicrob. Agents Chemother. 36:2025.2029; Hosetler, K. Y., L. M. Stuhmiller, H. B. Lenting, H. van den Bosch, and D. D. Richman, 1990. "Synthesis and antiretrovirus activity of phospholipid analogs of azido-thymidine and other antivirus nucleoside." J. Biol. Chem. 265: 61127].
뉴클레오사이드, 바람직하게는 뉴클레오사이드 또는 친유성 제제의 5'-OH 위치에 공유적으로 도입될 수 있는 적합한 친유성 치환체를 기술한 미국 특허의 비제한적인 예로는 다음과 같은 특허들이 포함되고, 이 모두는 본 명세서에서 참고로 인용된다: 미국 특허 5,149,794(Sep. 22, 1992, Yatvin 등); 5,194,654(Mar. 16, 1993, Hostetler 등), 5,223,263(June 29, 1993,. Hostetler 등); 5,256,641(Oct. 26, 1993, Yatvin 등); 5,411,947(May 2, 1995, Hostetler 등); 5,463,092(Oct. 31, 1995, Hostetler 등); 5,543,389(Aug. 6, 1996, Yatvin 등); 5,543,390(Aug. 6, 1996, Yatvin 등); 5,543,391(Aug. 6, 1996, Yatvin 등); 및 5,554,728(Sep. 10, 1996; Basava 등). 본 발명의 뉴클레오사이드에 결합될 수 있는 친유성 치환체, 또는 친유성 제제를 기술하고 있는 외국 특허 출원은 WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO 96/15132, EP 0 350 287, EP 93917054.4 및 WO 91/19721을 포함한다.
아릴 에스테르, 특히 페닐 에스테르가 또한 제공된다. 비한정적인 예가 DeLambert etal., J. Med. Chem. 37: 498 (1994)에 개시되었다. 포스페이트에 대해 오르토에 위치한 카복실산 에스테르를 함유하는 페닐 에스테르가 또한 제공된다. Khamnei 및 Torrence, J. Med. Chem.; 39: 4109-4115 (1996). 특히, 일부의 경우 가수분해 촉진을 위해 오르토- 또는 파라-위치에서 치환체를 사용하여 모 화합물을 생성하는 벤질 에스테르가 제공된다. 이러한 류의 프로드럭의 예는 Mitchell et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans.I 2345 (1992); Brook, et al. WO 91/19721; 및 Glazier et al. WO 91/19721에 개시되었다.
사이클릭 및 비사이클릭 포스포네이트 에스테르가 또한 제공된다. 비한정적인 예가 Hunston et al., J. Med. Chem. 27: 440-444 (1984) 및 Starrett et al. J. Med. Chem. 37: 1857-1864 (1994)에 개시되었다. 또한, 사이클릭 3',5'-포스페이트 에스테르가 제공된다. 비한정적인 예가 Meier et al. J. Med. Chem. 22: 811-815 (1979)에 개시되었다. 사이클릭 1',3'-프로파닐 포스포네이트 및 포스페이트 에스테르, 예를 들어 융합 아릴 환을 함유하는 것, 즉 사이클로살리게닐 에스테르가 또한 제공된다(Meier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 7: 99-104 (1997)). 모노포스페이트의 비치환된 사이클릭 1',3'-프로파닐 에스테르가 또한 제공된다(Farquhar et al., J. Med. Chem. 26: 1153 (1983); Farquhar et al., J. Med. Chem. 28: 1358 (1985)). 또한, C-1'에서 피발로일옥시 메틸옥시 그룹으로 치환된 사이클릭 1',3'-프로파닐 에스테르가 제공된다(Freed et al., Biochem. Pharmac. 38: 3193 (1989); Biller et al., U. S. Pat. No. 5,157, 027).
사이클릭 포스포르아미데이트는 산화 메카니즘에 의해 생체내에서 절단되는 것으로 알려졌다. 따라서, 본 발명의 일례로, 각종 치환된 1',3' 프로파닐 사이클릭 포스포르아미데이트가 제공된다. 비한정적인 예가 Zon, Progress in Med. Chem. 19,1205 (1982)에 개시되었다. 또한, 다수의 2'- 및 3'- 치환된 프로에스테르가 제공된다. 2'-치환체는 메틸, 디메틸, 브로모, 트리플루오로메틸, 클로로, 하이드록시 및 메톡시를 포함하며; 3'-치환체는 페닐, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, i-프로필 및 사이클로헥실을 포함한다. 각종 1'-치환 유사체가 또한 제공된다.
인-함유 화합물의 사이클릭 에스테르가 또한 제공된다. 비한정적인 예가 하기에 개시되었다:
[1] Nifantyev 등에 의해 Phosphorus, Sulfur Silicon and Related Eelements, 113: 1 (1996); Wijnberg et al., EP-180276 Al에 보고된 인산의 디 및 트리 에스테르;
[2] 인(III)산 에스테르. Kryuchkov et al., Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim.6: 1244 (1987). 일부 화합물은 L-도파 전구체의 비대칭 합성에 유용한 것으로 청구되었다. Sylvain et al., DE3512781 Al;
[3] 포스포르아미데이트. Shih et al., Bull. Inst. Chem. Acad. Sin, 41: 9 (1994); Edmundson et al., J. Chem. Res. Synop. 5: 122 (1989); 및
[4] 포스포네이트. Neidlein et al., Heterocycles 35: 1185 (1993).
또한, 적합한 사이클릭 포스포르아미데이트 프로드럭을 개시한 미국 및 국제 특허 출원의 비한정적인 예는 미국 특허 제 6,312,662호; WO 99/45016; WO 00/52015; WO01/47935; 및 WO01/18013를 포함한다(Erion, et al. - Metabasis Therapeutics, Inc.). 구체적으로, 하기 식의 프로드럭이 제공된다:
상기 식에서,
· V 및 Z는 함께, 인에 부착된 두 O 그룹으로부터 3개의 원자중 한 탄소 원자에 결합된 하이드록시, 아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 또는 아릴옥시카보닐옥시에 의해 치환되고 추가의 3-5 원자를 통해 결합하여 5-7 원자(임의로 하나의 헤테로원자)의 사이클릭 그룹을 형성하거나;
· V 및 Z는 함께, 인에 부착된 O에 대해 베타 및 감마 위치에서 아릴 그룹에 융합되고 추가의 3-5 원자를 통해 결합하여 사이클릭 그룹(임의로 하나의 헤테로원자 함유)을 형성하거나;
· V 및 W는 함께, 인에 부착된 두 O 그룹으로부터 3개의 원자중 한 탄소 원자에 결합된 하이드록시, 아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 알킬티오카보닐옥시 및 아릴옥시카보닐옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체에에 의해 치환되고 추가의 세 원자를 통해 결합하여 임의로 치환된 6 탄소 원자의 사이클릭 그룹을 형성하거나;
· Z 및 W는 함께, 추가의 3-5 원자를 통해 결합하여 임의로 하나의 헤테로원자를 함유하는 사이클릭 그룹을 형성하고, V는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴이어야 하거나;
· W 및 W'는 함께, 추가의 2-5 원자를 통해 결합하여 임의로 0-2의 헤테로원자를 함유하는 사이클릭 그룹을 형성하고, V는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴이어야 하거나;
· Z는 -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR 2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OC02R3, -OR2, -SR2, -CHR2N 3, -CH2아릴, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR2 2)OH, -CH(C. ident.CR2)OH, -R2, -NR2 2, -OCOR3, -OC0 2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHC0 2R3, -CH2NH아릴, -(CH2)p-OR12 및 -(CH2)p -SR12로 구성된 그룹중에서 선택되고;
·p는 2 또는 3의 정수이고;
·단, a) V, Z, W 및 W'는 전부가 -H이어서는 안되며;
b) Z가 -R2인 경우, V, W 및 W'의 적어도 하나는 -H, 알킬, 아르알킬 또는 알리사이클릭이 아니며;
· R2는 R3 및 -H로 구성된 그룹중에서 선택되고;
· R3는 알킬, 아릴, 알리사이클릭 및 아르알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
· R12는 R3 및 -H 및 저급 아실로 구성된 그룹중에서 선택되고;
· 화학식 (I)에서 M은 2', 3' 및/또는 5'-하이드록실을 통해 인에 부착된 생물학적 활성 제제이다.
V. 병용 또는 교대 요법
본 발명의 활성 화합물은 본 원에 개시된 임의의 증상을 치료하기 위하여 다른 항플라비바이러스 또는 페스티바이러스제, 또는 특히 항-HCV제와 함께, 또는 이와 교대로 투여될 수 있다. 병용 요법에서는, 2 이상의 제제의 유효 용량이 함께 투여되는 반면, 교대 또는 연속-단계 요법에서는 각 제제의 유효 용량이 일련적으로 또는 연속적으로 투여된다. 주어진 용량은 약물의 흡수율, 비활성화 및 배출율 뿐만 아니라 당업자들에 알려진 다른 요인들에 따라 달라질 것이다. 용량은 또한 경감시키고자 하는 증상의 중증도에 따라 변할 것이다. 특정 대상체, 특정 투여 요법이 개개인의 요구 및 조성물을 투여하거나 투여를 지시하는 사람의 전문적인 판단에 따라 경시적으로 조정되어야 한다. 바람직한 구체예로, 10-15μM, 또는 바람직하게는 1-5 μM 미만의 EC50을 나타내는 항-HCV(또는 항페스티바이러스 또는 항플라비바이러스) 화합물이 바람직하다.
플라비바이러스, 페스티바이러스 또는 HCV의 약물-내성 변이체가 항바이러스제로 장기 치료후 출현할 수 있음을 인정해야 한다. 약물 내성은 가장 전형적으로는 바이러스 복제에 사용되는 효소를 코딩하는 유전자 돌연변이에 의해 일어난다. 바이러스 감염에 대한 약물 효율은 화합물을 원리 약물에 의해 유발된 것과 상이한 돌연변이를 유도하는 제 2, 및 가능하게는 제 3의 항바이러스성 화합물과 함께, 또는 이와 교대로 투여함으로써 연장, 증진 또는 수복될 수 있다. 또한, 약물의 약물동력학, 생체분포(biodistribution), 또는 다른 파라미터가 상기의 병용 요법 또는 교대 요법에 의해 변경될 수 있다. 일반적으로, 병용 요법이 바이러스상에서 다중의 스트레스를 동시에 유도하기 때문에 교대 요법보다 바람직하다.
본 발명의 배경에 기술된 바이러스 치료제가 본 명세서에 기술된 화합물과 함께, 또는 이와 교대로 사용될 수 있다. 이들에는 다음과 같은 것들이 포함되나, 이들로만 한정되는 것은 아니다:
(1) 프로테아제 저해제
예에는 알파케토아미드 및 히드라지노우레아를 포함한 기질에 기초한 NS3 프로테아제 저해제(Attwood et al., Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496,1998; Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood et al., Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, German Patent Pub. DE 19914474; Tung et al. Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679) 및 보론산 또는 포스포네이트와 같은 친전자체로 종결된 저해제(Llinas-Brunet et al, hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734); 아미드가 14개의 탄소쇄로 치환된 RD3-4082 및 파라-페녹시페닐 그룹을 갖는 RD3-4078을 포함하는 2,4,6-트리하이드록시-3-니트로-벤즈아미드 유도체와 같은 비기질-기초 NS3 프로테아제 저해제(Sudo K. et al. Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238, 643-647; and Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1998, 9, 186)가 포함된다.
페니실리움 그리세오풀붐(Penicillium griseofulvum) 진균으로부터 분리된 Sch 351633이 프로테아제 저해제로 동정되었다(Chu, M. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952). 거머리로부터 분리된 엘긴 c.는 S. 그리세우스(S. griseus) 프로테아제 A 및 B, α-키모트립신 및 서브틸리신과 같은 수개의 세린 프로테아제의 유효한 저해제이다(Qasim M. A. et al., Biochemistry 36: 1598-1607, 1997).
다수의 미국 특허가 HCV 치료용 프로테아제 저해제를 개시하였다. 예를 들어, Spruce 등에 의한 미국 특허 제 6,004,933호는 HCV 엔도펩티다제 2를 억제하기 위한 시스테인 프로테아제 저해제 종류를 개시하였다. Zhang 등에 의한 미국 특허 제 5,990,276호는 C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제의 합성 저해제를 개시하였다. 저해제는 NS3 프로테아제의 기질 또는 NS4A 조효소의 기질의 서브시퀀스이다. HCV를 치료하기 위한 제한 효소의 용도가 Reyes 등에 의한 미국 특허 제 5,538,865호에 기재되어 있다. HCV의 NS3 세린 프로테아제 저해제로서의 펩티다제가 Corvas International, Inc.에 의한 WO 02/008251 및 Schering Corporation에 의한 WO 02/08187 및 WO 02/008256에 기재되어 있다. HCV 저해제 트리펩티드가 Boehringer Ingelheim에 의한 미국 특허 제 6,534,523호, 6,410,531호 및 6,420,380호 및 Bristol Myers Squibb에 의한 WO 02/060926에 기재되어 있다. HCV의 NS3 세린 프로테아제 저해제로서의 디아릴 펩티드가 Schering Corporation에 의한 WO 02/48172에 기재되어 있다. HCV의 NS3 세린 프로테아제 저해제로서의 이미다졸이디논이 Schering Corporation에 의한 WO 02/08198 및 Bristol Myers Squibb에 의한 WO 02/48157에 기재되어 있다. Vertex Pharmaceuticals에 의한 WO 98/17679 및 Bristol Myers Squibb에 의한 WO 02/48116이 또한 HCV 프로테아제 저해제를 개시하였다.
(2) NS3/4A 융합 단백질 및 NS5A/5B 기질을 사용한 역상 HPLC 분석에서 관련 저해성을 나타내는 티아졸리딘 유도체(Sudo K. et al. Antiviral Research 1996, 32, 9-18), 특히 장 알킬 쇄에 의해 치환된 융합 신나모일 부분을 가지는 화합물 RD-1-6250, RD4 6205 및 RD4 6193;
(3) [Kakiuchi N. et al. J. EBS Letters 421, 217-220 and Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246]에서 확인된 티아졸리딘 및 벤즈아닐라이드;
(4) SDS-PAGE 및 자가방사선 분석에서 스트렙토마이세스 종(Streptomyces sp.), Sch 68631의 발효 배양액으로부터 분리된 HCV 프로테아제(Chu M. et al. Tetrahedron Letters 1996, 37, 7229-7232) 및 섬광 근접 분석(scintillation proximity assay)에서 활성이 입증된, 페니실리움 그리세오풀붐(Penicillium griseofulvum) 진균으로부터 분리된 Sch 351633(Chu, M. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952)에 대하여 활성을 갖는 페난-트렌퀴논;
(5) 헬리카제 저해제(Diana, G. D. et al. Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, 미국 특허 5,633,358 및 Diana, G. D. et al. Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554);
(6) 뉴클레오타이드 폴리머라제 저해제 및 글리오톡신 (Ferrari, R. et al. Journal of Virology 1999, 73, 1649-1654) 및 천연 산물인 세룰레닌(Lohmann, V. et al. Virology 1998, 249, 108-118);
(7) 바이러스의 5' 비-코딩 영역(NCR)에서 서열 스트레치에 상보적인 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오타이드(S-ODN)(Alt, M. et al. Hepatology 1995, 22, 707-717) 또는 NCR의 3' 말단을 포함하는 뉴클레오타이드 326-348 및 HCV RNA의 코어 코딩 영역에 위치하는 뉴클레오타이드 371-388(Alt, M. et al. Archives of Virology 1997, 142, 589-599 and Galderisi, U. et al. Journal of Cellular Physiology 1999, 181, 251-257);
(8) IRES-의존 해독 저해제(Ikeda, N et al. Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, 일본 특허 공개 JP-08268890 ; Kai, Y. et al Prevention and treatment of viral diseases, 일본 특허 공개 JP 10101591);
(9) 리보자임, 예를 들어 뉴클레아제-내성 리보자임(Maccjak, D. J. et al. Hepatology 1999, 30, abstract 995) 및 Barber 등에 의한 미국 특허 제 6,043,077호, 및 Draper 등에 의한 미국 특허 제 5,869,253호 및 5,610,054호; 및
(10) 또한, 플라비비리다에 감염 치료용으로 뉴클레오사이드 유사체가 개발되었다;
(11) Idenix Pharmaceuticals에 의해 국제 공개 제 WO 01/90121 및 WO 01/92282에 개시된 임의의 화합물;
(12) C형 간염 바이러스를 치료하기 위한 특정 뉴클레오사이드의 용도를 개시한 다른 특허 출원은 다음과 같은 특허들을 포함한다: BioChem Pharma, Inc. 에 의해 출원된 PCT/CA00/01316(WO 01/32153; 2000. 11.3일 출원) 및 PCT/CA01/00197(WO 01/60315; 2001. 2.19일 출원)(현재 소유권자: Shire Biochem, Inc.); Merck & Co., Inc.에 의해 출원된 PCT/US02/01531(WO 02/057425; 2002. 1. 18일 출원) 및 PCT/US02/03086(WO 02/057287; 2002. 1. 18일 출원), Roche에 의해 출원된 PCT/EP01/09633(WO 02/18404; 2001. 8. 21일 공개), Pharmasset, Ltd.에 의해 출원된 및 PCT 공개 WO 01/79246(2001. 4. 13일 출원), WO 02/32920(2001. 10. 18일 출원) 및 WO 02/48165.
(13) Emory University에 의한 PCT 공개 WO 99/43691(발명의 명칭: HCV를 치료하기 위해 특정의 2'-플루오로뉴클레오사이드의 용도).
(14) 1-아미노-알킬사이클로헥산(Gold 등에 의한 미국 특허 제 6,034,134호), 알킬 리피드(Chojkier 등에 의한 미국 특허 제5,922,757호), 비타민 E 및 기타 항산화제(Chojkier 등에 의한 미국 특허 제5,922,757호), 스쿠알렌, 아만타딘, 담즙산(Ozeki 등에 의한 미국 특허 제5,846,964호), N-(포스포노아세틸)-L-아스파트산(Diana 등에 의한 미국 특허 제5,830,905호), 벤젠디카복스아미드(Diana 등에 의한 미국 특허 제5,633,388호), 폴리아데닐산 유도체(Wang 등에 의한 미국 특허 제5,496,546호), 2',3'-디데옥시이노신(Yarchoan 등에 의한 미국 특허 제5,026,687호), 벤즈이미다졸(Colacino 등에 의한 미국 특허 제5,891,874호), 식물 추출물(Tsai 등에 의한 미국 특허 제5,837,257호), Omer 등에 의한 미국 특허 제 5,725,859호 및 미국 특허 제 6,056, 961호) 및 피페라딘(Diana 등에 의한 미국 특허 제 5,830,905호)을 포함한 기타 화합물.
(15) 다음 화합물들을 포함한 C형 간염 바이러스 치료용으로 현재 예비임상 또는 임상 개발중인 임의의 다른 화합물: Schering-Plough에 의한 인터류킨-10, Interneuron에 의한 IP-501, Vertex에 의한 Merimebodib(VX-497), Endo Labs Solvay에 의한 AMANTADINER(Symmetrel), RPI에 의한 HEPTAZYMER, Idun Pharma.에 의한 IDN-6556, XTL.에 의한 XTL-002, Chiron에 의한 HCV/MF59, NABI에 의한 CIVACIR (C형 간염 면역 글로불린), ICN/Ribapharm에 의한 LEVOVIRINR, ICN/Ribapharm에 의한 VIRAMIDINER, Sci Clone에 의한 ZADAXINR(티모신 알파-1), Sci Clone에 의한 티모신 및 페길화 인터페론, Maxim에 의한 CEPLENER(히스타민 디하이드로클로라이드), Vertex/Eli Lilly의 VX 950/LY 570310, Isis Pharmaceutical/Elan의 ISIS 14803, Idun Pharmaceuticals, Inc.의 IDN-6556, AKROS Pharma.의 JTK 003, Boehringer Ingelheim의 BILN-2061, Roche의 CellCept(마이코페놀레이트 모페틸), Tularik의 T67, β-튜불린 저해제, Innogenetics의 E2 관련 치료 백신, Fujisawa Healthcare, Inc.의 FK788, IdB 1016(Siliphos, 경구용 실리빈-포스파티딜콜린 피토좀), ViroPharma/Wyeth의 RNA 복제 저해제(VP50406), Intercell의 치료 백신, Epimmune/Genencor의 치료 백신, Anadys의 IRES 저해제, Anadys의 ANA 245 및 ANA 246, Avant의 면역요법(Therapore), Corvas/Schering의 프로테아제 저해제, Vertex의 헬리카제 저해제, Trimeris의 융합 저해제, CellExSys의 T 세포 치료제, Biocryst의 폴리머라제 저해제, PTC Therapeutics의 표적 RNA 화학, Immtech, Int.의 디캐타이온, Agouron의 프로테아제 저해제, Chiron/Medivir의 프로테아제 저해제, AVI BioPharma의 안티센스 요법, Hybridon의 안티센스 요법, Aethlon Medical의 헤모퓨리화이어, Merix의 치료 백신, Bristol-Myers Squibb/Axys의 프로테아제 저해제, Tripep의 치료 백신, Chron-VacC, United Therapeutics의 UT 231B, Genelabs Technologies의 프로테아제, 헬리카제 및 폴리머라제 저해제, Immusol의 IRES 저해제, Rigel Pharmaceuticals의 R803, InterMune의 INFERGENR(인터페론 알파콘-1), Viragen의 OMNIFERONR(천연 인터페론), Human Genome Sciences의 ALBUFERONR, AresSerono의 REBIF(인터페론 베타-la), BioMedicine의 오메가 인터페론, Amarillo Biosciences의 경구용 인터페론 알파, InterMune의 인터페론 감마, 인터페론 타우 및 인터페론 감마-1b.
VI. 약제학적 조성물
약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제의 존재하에 유효한 양의 활성 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 프로드럭 또는 염을 환자에 투여하여, 페스티바이러스, 플라비바이러스, HCV 또는 RNA-의존 RNA 바이러스성 폴리머라제를 통해 복제하는 다른 유기체로 감염된 인간을 포함한 숙주, 또는 본 원에 개시된 다른 질환이 치료될 수 있다. 활성 물질은 액체 또는 고체 형태로 하여 임의의 적합한 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 경피 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
페스티바이러스, 플라비바이러스 또는 HCV에 바람직한 화합물 용량은 1일 체 체중 1 ㎏ 당 약 1 내지 50 ㎎, 바람직하게는 1 내지 20 ㎎, 보다 일반적으로 수용체 체중 1 ㎏ 당 1일 0.1 내지 약 100 ㎎일 것이다. 보다 적은 용량, 예를 들어 1일 체중 1 ㎏ 당 0.5-100 ㎎, 0.5-50 ㎎, 0.5-10 ㎎ 또는 0.5-5 ㎎이 바람직할 수 있다. 보다 적은 용량이 유용할 수 있으며, 이들 범위는 1일 체중 1 ㎏ 당 0.1-0.5 ㎎을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭의 유효 용량 범위는 전달되는 모 뉴클레오사이드의 중량에 기초하여 산출될 수 있다. 염 또는 프로드럭이 자체적으로 활성을 나타내는 경우, 유효 용량은 염 또는 프로드럭의 중량을 이용하여 상기 언급된 바와 같이, 또는 당업자들에 공지된 다른 수단에 의해 추정될 수 있다.
화합물은 편의상 단위 복용형당 활성 성분을 7 내지 3000 ㎎, 바람직하게는 70 내지 1400 ㎎을 함유하나, 이로만 한정되지 않는 적합한 복용형 단위로 투여된다. 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000 ㎎의 단일 또는 다중 복용형을 포함한 50-1000 ㎎의 경구용 복용형이 일반적으로 편리하다. 보다 적은 용량, 예를 들어 10-100 또는 1-50 ㎎이 바람직할 수 있다. 또한 0.1-0.5 ㎎ 또는 0.1-20 ㎎, 또는 0.1-10.0 ㎎이 고려된다. 또한, 비경구적 경로, 예를 들어 주사 또는 흡입에 의한 투여의 경우 보다 적은 용량이 이용될 수 있다.
이상적으로, 활성 성분은 약 0.2 내지 70 μM, 바람직하게는 약 1.0 내지 10 μM의 활성 성분의 피크 혈장 농도를 이루도록 투여되어야 한다. 이는, 예를 들어 임의로 염수중의 활성 성분 0.1 내지 5% 용액을 정맥 주사하거나, 활성 성분의 거환제를 투여함으로써 성취될 수 있다.
약물 조성물중의 활성 화합물의 농도는 약물의 흡수율, 비활성화 및 배출율 뿐만 아니라 당업자들에 알려진 다른 요인들에 따라 달라질 것이다. 투여량은 또한 경감시키고자 하는 증상의 중증도에 따라 변할 것이다. 특정 대상체, 특정 투여 요법이 개개인의 요구 및 조성물을 투여하거나 투여를 지시하는 사람의 전문적인 판단에 따라 경시적으로 조정되어야 하며 본 원에 개시된 농도 범위는 단지 예시적인 것으로 청구된 조성물의 실시 또는 영역을 제한할 의도는 아닌 것으로 이해되어야 한다. 활성 성분은 한번에 투여될 수 있거나, 다수의 보다 적은 양으로 나누어 다양한 시간 간격으로 투여될 수 있다.
활성 화합물의 바람직한 투여 경로는 경구에 의한 것이다. 경구용 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함할 것이다. 이들은 젤라틴 캅셀에 포함되거나, 정제로 타정될 수 있다. 경구적 치료 투여의 목적을 위해, 활성 화합물은 부형제내에 함침되어 정제, 구내정(troches) 또는 캅셀제로 사용될 수 있다. 약제학적으로 상용적인 결합제 및/또는 보조 물질이 조성물의 일부로 포함될 수 있다.
정제, 환제, 캅셀제, 구내정 등이 하기 성분 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예를 들어 미정질 셀룰로즈, 트라가칸트검 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어 전분 또는 락토스, 붕해제, 예를 들어 알긴산, 프리모겔 (Primogel) 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스(Sterotes); 활제, 예를 들어 콜로이드성 이산화규소; 감미료, 예를 들어 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예를 들어 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향. 복용 단위형이 캅셀제인 경우, 이는 상기 타입의 물질 이외에, 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 또한, 복용 단위형은 복용형의 물리적 형태를 변경시키는 다양한 다른 물질, 예를 들자면 당 코팅, 셸락(shellac) 또는 다른 장용제를 함유할 수 있다.
화합물은 엘릭시스, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 츄잉검 등의 성분으로 투여될 수 있다. 시럽은 활성 화합물 이외에도 감미료로서 수크로스, 특정 방부제, 염료, 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다.
화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 프로드럭 또는 염은 또한 목적하는 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 물질 또는 목적하는 작용을 보충하는 물질, 예를 들어 항생제, 항진균제, 항염증제, 또는 다른 뉴클레오사이드 화합물을 포함하는 다른 항바이러스제와 혼합될 수 있다. 비경구, 피내, 경피 또는 국소 적용용으로 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분들을 함유할 수 있다: 멸균 희석액, 예를 들어 주사용수, 식염수, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항균제, 예를 들어 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산 또는 소듐 바이설파이트; 킬레이트제, 예를 들어 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충액, 예를 들어 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 장성을 조정하기 위한 제제, 예를 들어 염화나트륨 또는 덱스트로즈. 비경구 제제는 앰풀, 일회용 시린지 또는 유리나 플라스틱으로 만들어진 다중복용 바이얼내에 도입될 수 있다.
정맥내로 투여되는 경우, 바람직한 담체는 생리염수 또는 포스페이트 완충염수(PBS)이다.
바람직한 구체예로, 활성 화합물은 서방성 제제와 같이 화합물이 체내로부터 신속히 제거되는 것을 보호할 담체(임플란트 및 마이크로캅셀화 전달 시스템을 포함)와 함께 제조된다. 생분해가능한 생체상용성 폴리머, 예를 들어 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리언하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제제를 제조하는 방법은 당업자들에게 자명할 것이다. 이들 물질은 또한 Alza Corporation으로부터 상업적으로 입수할 수 있다.
리포좀 현탁액(바이러스성 항원에 대한 모노클로날 항체로 감염된 세포의 표적 리포좀 포함)이 또한 약제학적으로 허용되는 담체로서 바람직하다. 이들은, 예를 들어 본 원에 참고로 인용되는 미국 특허 제 4,522,811호에 기술된 바와 같이 당업자들에 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 리포좀 제제는 적절한 리피드(들)(예: 스테아로일 포스파티딜 에탄올아민, 스테아로일 포스파티딜 콜린, 아라카도일 포스파티딜 콜린 및 콜레스테롤)를 유기 용매에 용해시킨 후, 이를 증발시켜 용기의 표면상에 건조된 리피드의 박막을 제공함으로써 제조될 수 있다. 그후, 활성 화합물 또는 그의 모노포스페이트, 디포스페이트 및/또는 트리포스페이트의 수용액을 용기내에 도입한다. 이어서, 용기를 손으로 흔들어 용기면으로부터 리피드 물질을 유리시키고 리피드 응집물을 분산시켜 리포좀 현탁액을 형성한다.
VII 활성 화합물의 제조방법
본 발명의 뉴클레오사이드는 당업계에 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 특히, 본 발명의 뉴클레오사이드 합성은 적절히 변형된 당을 알킬화한 후, 글리코실화하거나, 뉴클레오사이드를 글리코실화후 알킬화하여 수행할 수 있다. 하기 비한정적인 구체예가 본 발명의 뉴클레오사이드를 수득하는 일부 일반적인 방법을 설명한다.
A. 1'-C-측쇄 뉴클레오사이드의 일반적인 합성
하기 구조의 1'-C-측쇄 리보뉴클레오사이드가 하기 일반적인 방법중 한 방법에 따라 제조될 수 있디:
상기 식에서,
염기, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R 7, R8, R9, R10, Y, W1, W2, W 3, X, X1, X2 및 X3는 본 원에 정의된 바와 같다.
1) 락톤으로부터의 변형
이 방법에 주요 출발물질은 적절히 치환된 락톤이다. 락톤은 구입하여 사용할 수 있거나, 표준 에피머화, 치환 및 폐환 기술을 포함한 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 락톤은 Greene 등에 의한 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991에 교시된 바와 같이 당업자들에 공지된 방법으로 적당한 보호 그룹, 바람직하게는 아실 또는 실릴 그룹에 의해 임의로 보호될 수 있다. 보호된 락톤을 적당한 온도에서 적합한 비양성자성 용매를 사용하여 TBAF중에서 적합한 커플링제, 예를 들어 유기금속 탄소 친핵체, 이를테면 그리냐드 시약(Grignard reagent), 유기 리튬, 리튬 디알킬구리 또는 R6-SiMe3와 커플링시켜 1'-알킬화 당을 제공할 수 있다.
임의로 활성화된 당을 Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenum Press, 1994에 교시된 바와 같이 당업자들에 공지된 방법으로 BASE와 커플링시킬 수 있다. 예를 들어, 아실화 당을 적합한 온도에서 적절한 용매중에 루이스(Lewis) 산, 예컨대 주석 테트라클로라이드, 티탄 테트라클로라이드 또는 트리메틸실릴트리플레이트를 사용하여 실릴화 염기와 커플링시킬 수 있다.
이어서, 뉴클레오사이드를 Greene 등에 의한 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991에 교시된 바와 같이 당업자들에 공지된 방법으로 탈보호시킬 수 있다.
특정 구체예로, 1'-C-측쇄 리보뉴클레오사이드가 바람직하다. 리보뉴클레오사이드의 합성이 반응식 1에 예시되었다. 또한, 데옥시리보뉴클레오사이드가 바람직하다. 이들 뉴클레오사이드를 수득하기 위하여, 형성된 리보뉴클레오사이드를 임의로 Greene 등에 의한 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991에 교시된 바와 같이 당업자들에 공지된 방법으로 보호한 후, 2'-OH를 적합한 환원제로 환원시킨 수 있다. 임의로, 2'-하이드록실을 활성화시켜 환원, 즉 Barton 환원을 촉진할 수 있다.
반응식 1
2. 1'-C-측쇄 뉴클레오사이드의 또 다른 제조방법
이 방법에 주요 출발물질은 적절히 치환된 헥소스이다. 헥소스는 구입하여 사용할 수 있거나, 표준 에피머화(예: 알칼리 처리 이용), 치환 및 폐환 기술을 포함한 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 헥소스는 Greene 등에 의한 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991에 교시된 바와 같이 선택적으로 보호하여 적절한 헥사-푸라노스를 수득할 수 있다.
1'-하이드록실을 임의로, 아실화 또는 할로겐화를 통해 각각 아실 그룹 또는 할로겐과 같은 적합한 이탈 그룹으로 활성화시킬 수 있다. 임의로 활성화된 당을 Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenum Press, 1994에 교시된 바와 같이 당업자들에 공지된 방법으로 BASE에 커플링시킬 수 있다. 예를 들어, 아실화 당을 적합한 온도에서 적절한 용매중에 루이스산, 예컨대 주석 테트라클로라이드, 티탄 테트라클로라이드 또는 트리메틸실릴트리플레이트를 사용하여 실릴화 염기와 커플링시킬 수 있다. 또한, 할로-당을 트리메틸실릴트리플레이트의 존재하에 실릴화 염기에 커플링시킬 수 있다.
보호된 경우, 1'-CH2-OH를 당업계에 공지된 방법으로 선택적으로 탈보호할 수 있다. 생성된 일차 하이드록실을 작용기화하여 각종 C-측쇄 뉴클레오사이드를 수득할 수 있다. 예를 들어, 일차 하이드록실을 적합한 환원제를 사용하여 메틸로 환원시킬 수 있다. 또한, 환원전에 하이드록실을 활성화시켜 환원, 즉 Barton 환원을 촉진할 수 있다. 또 다른 구체예로, 일차 하이드록실을 알데하이드로 산화시킨 후, 적당한 온도에서 적합한 비양성자성 용매를 사용하여 TBAF중에서 탄소 친핵체, 예를 들어 그리냐드 시약, 유기 리튬, 리튬 디알킬구리 또는 R6-SiMe3와 커플링시킬 수 있다.
특정 구체예로, 1'-C-측쇄 리보뉴클레오사이드가 바람직하다. 리보뉴클레오사이드의 합성이 반응식 2에 예시되었다. 또한, 데옥시리보뉴클레오사이드가 바람직하다. 이들 뉴클레오사이드를 수득하기 위하여, 형성된 리보뉴클레오사이드를 임의로 Greene 등에 의한 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991에 교시된 바와 같이 당업자들에 공지된 방법으로 보호한 후, 2'-OH를 적합한 환원제로 환원시킨 수 있다. 임의로, 2'-하이드록실을 활성화시켜 환원, 즉 Barton 환원을 촉진할 수 있다.
반응식 2
또한, 본 발명의 화합물에 상응하는 L-에난티오머를 출발물질로 상응하는 L-당 또는 뉴클레오사이드 L-에난티오머를 사용하여 동일한 일반적인 방법(1 또는 2)에 따라 제조할 수 있다.
B. 2'-C-측쇄 뉴클레오사이드의 일반적인 합성
하기 구조의 2'-C-측쇄 리보뉴클레오사이드가 하기 일반적인 방법중 한 방법에 따라 제조될 수 있디:
상기 식에서,
염기, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R 7, R8, R9, R10, Y, W1, W2, W 3, X, X1, X2 및 X3는 본 원에 정의된 바와 같다.
1) 적절히 변형된 당으로 뉴클레오염기의 글리코실화
이 방법에 주요 출발물질은 2'-OH 및 2'-H, 적절한 이탈 그룹(LG), 예를 들어 아실 그룹 또는 할로겐으로 적절히 치환된 당이다. 당은 구입하여 사용할 수 있거나, 표준 에피머화, 치환, 산화 및 환원 기술을 포함한 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 치환 당을 적합한 온도에서 상용성 용매중에 적절한 산화제로 산화시켜 2'-변형된 당을 수득할 수 있다. 가능한 산화제는 존스 시약(Jones reagent)(크롬산과 황산의 혼합물), 콜린(Collin) 시약(디피리딘 Cr(VI)옥사이드, 코리(Corey) 시약(피리디늄 클로로크로메이트), 피리디늄 디크로메이트, 산 디크로메이트, 과망간산칼륨, MnO2, 루테늄 테트록사이드, 상전이 촉매, 예를 들어 크롬산 또는 폴리머상에 담지된 퍼망가네이트, Cl2-피리딘, H2O2-암모늄 몰리브데이트, NaBrO2-CAN, HOAc중 NaOCl, 구리 크로메이트, 산화구리, 라니 니켈, 팔라듐 아세테이트, Meerwin-Pondorf-Verley 시약(다른 케톤과의 암모늄 t-부톡사이드) 및 N-브로모숙시네이트이다.
적당한 온도에서 적합한 비양성자성 용매를 사용하여 TBAF중에서 유기금속 탄소 친핵체, 이를테면 그리냐드 시약, 유기 리튬, 리튬 디알킬구리 또는 R6-SiMe3를 케톤과 커플링시켜 2'-알킬화 당을 제공할 수 있다. 알킬화 당을 임의로 Greene 등에 의한 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991에 교시된 바와 같이 당업자들에 공지된 방법으로 적합한 보호 그룹, 바람직하게는 아실 또는 실릴 그룹으로 보호할 수 있다.
임의로 보호된 당을 Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenum Press, 1994에 교시된 바와 같이 당업자들에 공지된 방법으로 BASE와 커플링시킬 수 있다. 예를 들어, 아실화 당을 적합한 온도에서 적절한 용매중에 루이스산, 예컨대 주석 테트라클로라이드, 티탄 테트라클로라이드 또는 트리메틸실릴트리플레이트를 사용하여 실릴화 염기와 커플링시킬 수 있다. 또한, 할로-당을 트리메틸실릴트리플레이트의 존재하에 실릴화 염기에 커플링시킬 수 있다.
이어서, 뉴클레오사이드를 Greene 등에 의한 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991에 교시된 바와 같이 당업자들에 공지된 방법으로 탈보호시킬 수 있다.
특정 구체예로, 2'-C-측쇄 리보뉴클레오사이드가 바람직하다. 리보뉴클레오사이드의 합성이 반응식 3에 예시되었다. 또한, 데옥시리보뉴클레오사이드가 바람직하다. 이들 뉴클레오사이드를 수득하기 위하여, 형성된 리보뉴클레오사이드를 임의로 Greene 등에 의한 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991에 교시된 바와 같이 당업자들에 공지된 방법으로 보호한 후, 2'-OH를 적합한 환원제로 환원시킨 수 있다. 임의로, 2'-하이드록실을 활성화시켜 환원, 즉 Barton 환원을 촉진할 수 있다.
반응식 3
2. 사전-형성된 뉴클레오사이드의 변형
이 방법에 주요 출발물질은 2'-OH 및 2'-H로 적절히 치환된 뉴클레오사이드이다. 뉴클레오사이드는 구입하여 사용할 수 있거나, 표준 커플링 기술을 포함한 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 뉴클레오사이드를 Greene 등에 의한 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991에 교시된 바와 같이 당업자들에 공지된 방법으로 적합한 보호 그룹, 바람직하게는 아실 또는 실릴 그룹으로 보호할 수 있다.
적절히 보호된 뉴클레오사이드를 적합한 온도에서 상용성 용매중에 적절한 산화제로 산화시켜 2'-변형된 당을 수득할 수 있다. 가능한 산화제는 존스 시약(크롬산과 황산의 혼합물), 콜린 시약(디피리딘 Cr(VI)옥사이드, 코리 시약(피리디늄 클로로크로메이트), 피리디늄 디크로메이트, 산 디크로메이트, 과망간산칼륨, MnO2, 루테늄 테트록사이드, 상전이 촉매, 예를 들어 크롬산 또는 폴리머상에 담지된 퍼망가네이트, Cl2-피리딘, H2O2-암모늄 몰리브데이트, NaBrO 2-CAN, HOAc중 NaOCl, 구리 크로메이트, 산화구리, 라니 니켈, 팔라듐 아세테이트, Meerwin-Pondorf-Verley 시약(다른 케톤과의 암모늄 t-부톡사이드) 및 N-브로모숙시네이트이다.
이어서, 뉴클레오사이드를 Greene 등에 의한 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991에 교시된 바와 같이 당업자들에 공지된 방법으로 탈보호시킬 수 있다.
특정 구체예로, 2'-C-측쇄 리보뉴클레오사이드가 바람직하다. 리보뉴클레오사이드의 합성이 반응식 4에 예시되었다. 또한, 데옥시리보뉴클레오사이드가 바람직하다. 이들 뉴클레오사이드를 수득하기 위하여, 형성된 리보뉴클레오사이드를 임의로 Greene 등에 의한 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991에 교시된 바와 같이 당업자들에 공지된 방법으로 보호한 후, 2'-OH를 적합한 환원제로 환원시킨 수 있다. 임의로, 2'-하이드록실을 활성화시켜 환원, 즉 Barton 환원을 촉진할 수 있다.
반응식 4
본 발명의 다른 구체예로, L-에난티오머가 바람직하다. 따라서, 본 발명의 화합물에 상응하는 L-에난티오머를 출발물질로 상응하는 L-당 또는 뉴클레오사이드 L-에난티오머를 사용하여 전술한 바와 동일한 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
C. 3'-C-측쇄 뉴클레오사이드의 일반적인 합성
하기 구조의 3'-C-측쇄 리보뉴클레오사이드가 하기 일반적인 방법중 한 방법에 따라 제조될 수 있디:
상기 식에서,
염기, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R 7, R8, R9, Y, W1, W2, W3, X, X 1, X2 및 X3는 본 원에 정의된 바와 같다.
1) 적절히 변형된 당으로 뉴클레오염기의 글리코실화
이 방법에 주요 출발물질은 3'-OH 및 3'-H, 적절한 이탈 그룹(LG), 예를 들어 아실 그룹 또는 할로겐으로 적절히 치환된 당이다. 당은 구입하여 사용할 수 있거나, 표준 에피머화, 치환, 산화 및 환원 기술을 포함한 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 치환 당을 적합한 온도에서 상용성 용매중에 적절한 산화제로 산화시켜 3'-변형된 당을 수득할 수 있다. 가능한 산화제는 존스 시약(크롬산과 황산의 혼합물), 콜린 시약(디피리딘 Cr(VI)옥사이드, 코리 시약(피리디늄 클로로크로메이트), 피리디늄 디크로메이트, 산 디크로메이트, 과망간산칼륨, MnO2, 루테늄 테트록사이드, 상전이 촉매, 예를 들어 크롬산 또는 폴리머상에 담지된 퍼망가네이트, Cl2-피리딘, H2O2-암모늄 몰리브데이트, NaBrO2-CAN, HOAc중 NaOCl, 구리 크로메이트, 산화구리, 라니 니켈, 팔라듐 아세테이트, Meerwin-Pondorf-Verley 시약(다른 케톤과의 암모늄 t-부톡사이드) 및 N-브로모숙시네이트이다.
적당한 온도에서 적합한 비양성자성 용매를 사용하여 TBAF중에서 유기금속 탄소 친핵체, 이를테면 그리냐드 시약, 유기 리튬, 리튬 디알킬구리 또는 R6-SiMe3 를 케톤과 커플링시켜 3'-알킬화 당을 제공할 수 있다. 3'-C-측쇄 당을 임의로 Greene 등에 의한 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991에 교시된 바와 같이 당업자들에 공지된 방법으로 적합한 보호 그룹, 바람직하게는 아실 또는 실릴 그룹으로 보호할 수 있다.
임의로 보호된 당을 Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenum Press, 1994에 교시된 바와 같이 당업자들에 공지된 방법으로 BASE와 커플링시킬 수 있다. 예를 들어, 아실화 당을 적합한 온도에서 적절한 용매중에 루이스산, 예컨대 주석 테트라클로라이드, 티탄 테트라클로라이드 또는 트리메틸실릴트리플레이트를 사용하여 실릴화 염기와 커플링시킬 수 있다. 또한, 할로-당을 트리메틸실릴트리플레이트의 존재하에 실릴화 염기에 커플링시킬 수 있다.
이어서, 뉴클레오사이드를 Greene 등에 의한 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991에 교시된 바와 같이 당업자들에 공지된 방법으로 탈보호시킬 수 있다.
특정 구체예로, 3'-C-측쇄 리보뉴클레오사이드가 바람직하다. 리보뉴클레오사이드의 합성이 반응식 5에 예시되었다. 또한, 데옥시리보뉴클레오사이드가 바람직하다. 이들 뉴클레오사이드를 수득하기 위하여, 형성된 리보뉴클레오사이드를 임의로 Greene 등에 의한 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991에 교시된 바와 같이 당업자들에 공지된 방법으로 보호한 후, 2'-OH를 적합한 환원제로 환원시킨 수 있다. 임의로, 2'-하이드록실을 활성화시켜 환원, 즉 Barton 환원을 촉진할 수 있다.
반응식 5
2. 사전-형성된 뉴클레오사이드의 변형
이 방법에 주요 출발물질은 3'-OH 및 3'-H로 적절히 치환된 뉴클레오사이드이다. 뉴클레오사이드는 구입하여 사용할 수 있거나, 표준 커플링 기술을 포함한 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 뉴클레오사이드를 Greene 등에 의한 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991에 교시된 바와 같이 당업자들에 공지된 방법으로 적합한 보호 그룹, 바람직하게는 아실 또는 실릴 그룹으로 보호할 수 있다.
적절히 보호된 뉴클레오사이드를 적합한 온도에서 상용성 용매중에 적절한 산화제로 산화시켜 2'-변형된 당을 수득할 수 있다. 가능한 산화제는 존스 시약(크롬산과 황산의 혼합물), 콜린 시약(디피리딘 Cr(VI)옥사이드, 코리 시약(피리디늄 클로로크로메이트), 피리디늄 디크로메이트, 산 디크로메이트, 과망간산칼륨, MnO2, 루테늄 테트록사이드, 상전이 촉매, 예를 들어 크롬산 또는 폴리머상에 담지된 퍼망가네이트, Cl2-피리딘, H2O2-암모늄 몰리브데이트, NaBrO 2-CAN, HOAc중 NaOCl, 구리 크로메이트, 산화구리, 라니 니켈, 팔라듐 아세테이트, Meerwin-Pondorf-Verley 시약(다른 케톤과의 암모늄 t-부톡사이드) 및 N-브로모숙시네이트이다.
이어서, 뉴클레오사이드를 Greene 등에 의한 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991에 교시된 바와 같이 당업자들에 공지된 방법으로 탈보호시킬 수 있다.
특정 구체예로, 3'-C-측쇄 리보뉴클레오사이드가 바람직하다. 리보뉴클레오사이드의 합성이 반응식 6에 예시되었다. 또한, 데옥시리보뉴클레오사이드가 바람직하다. 이들 뉴클레오사이드를 수득하기 위하여, 형성된 리보뉴클레오사이드를 임의로 Greene 등에 의한 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991에 교시된 바와 같이 당업자들에 공지된 방법으로 보호한 후, 2'-OH를 적합한 환원제로 환원시킨 수 있다. 임의로, 2'-하이드록실을 활성화시켜 환원, 즉 Barton 환원을 촉진할 수 있다.
반응식 6
본 발명의 다른 구체예로, L-에난티오머가 바람직하다. 따라서, 본 발명의 화합물에 상응하는 L-에난티오머를 출발물질로 상응하는 L-당 또는 뉴클레오사이드 L-에난티오머를 사용하여 전술한 바와 동일한 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
D. 4'-C-측쇄 뉴클레오사이드의 일반적인 합성
하기 구조의 4'-C-측쇄 리보뉴클레오사이드가 하기 일반적인 방법중 한 방법에 따라 제조될 수 있디:
상기 식에서,
염기, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R 7, R8, R9, R10, Y, W1, W2, W 3, X, X1, X2 및 X3는 본 원에 정의된 바와 같다.
1) 펜토디알도-푸라노스로부터의 변형
이 방법에 주요 출발물질은 적절히 치환된 펜토디알도-푸라노스이다. 펜토디알도-푸라노스는 구입하여 사용할 수 있거나, 표준 에피머화, 치환 및 폐환 기술을 포함한 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
바람직한 구체예로, 펜토디알도-푸라노스는 적절히 치환된 헥소스로부터 제조된다. 헥소스는 구입하여 사용할 수 있거나, 표준 에피머화(예: 알칼리 처리 이용), 치환 및 폐환 기술을 포함한 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 헥소스는 푸라노스 형태이거나, Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenum Press, 1994에 교시된 방법과 같이, 바람직하게는 헥소스를 선택적으로 보호하여 당업계에 공지된 방법으로 폐환시켜 적절한 헥사푸라노스를 수득할 수 있다.
헥사푸라노스의 4'-하이드록시메틸렌을 적합한 온도에서 상용성 용매중에 적절한 산화제로 산화시켜 4'-알도-변형된 당을 수득할 수 있다. 가능한 산화제는 존스 시약(크롬산과 황산의 혼합물), 콜린 시약(디피리딘 Cr(VI)옥사이드, 코리 시약(피리디늄 클로로크로메이트), 피리디늄 디크로메이트, 산 디크로메이트, 과망간산칼륨, MnO2, 루테늄 테트록사이드, 상전이 촉매, 예를 들어 크롬산 또는 폴리머상에 담지된 퍼망가네이트, Cl2-피리딘, H2O2-암모늄 몰리브데이트, NaBrO 2-CAN, HOAc중 NaOCl, 구리 크로메이트, 산화구리, 라니 니켈, 팔라듐 아세테이트, Meerwin-Pondorf-Verley 시약(다른 케톤과의 암모늄 t-부톡사이드) 및 N-브로모숙시네이트이며, 실온에서 벤젠/피리딘 혼합물중의 H3PO4, DMSO 및 DCC를 사용하는 것이 바람직하다.
그후, 펜토디알도-푸라노스를 Greene 등에 의한 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991에 교시된 바와 같이 당업자들에 공지된 방법으로 적합한 보호 그룹, 바람직하게는 아실 또는 실릴 그룹으로 보호할 수 있다. 염기, 예를 들어 수산화나트륨의 존재하에, 보호된 펜토디알도-푸라노스를 적합한 친전자성 알킬, 할로게노-알킬(즉, CF3), 알케닐 또는 알키닐(즉, 알릴)과 커플링하여 4'-알킬화 당을 수득할 수 있다. 또한, 보호된 펜토디알도-푸라노스를 염기, 예를 들어 수산화나트륨의 존재하에 적절한 극성 용매, 예컨대 디옥산을 사용하여 적합한 온도에서 상응하는 카보닐, 예를 들어 포름알데하이드와 커플링한 후, 적합한 환원제로 환원시켜 4'-알킬화 당을 수득할 수 있다. 일례로, 환원은 바람직하게는 실온에서 아세토니트릴중에 PhOC(S)Cl, DMAP를 사용하여 수행한 다음, 톨루엔중에서 환류된 ACCN 및 TMSS로 처리한다.
임의로 활성화된 당을 Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenum Press, 1994에 교시된 바와 같이 당업자들에 공지된 방법으로 BASE와 커플링시킬 수 있다. 예를 들어, 아실화 당을 적합한 온도에서 적절한 용매중에 루이스산, 예컨대 주석 테트라클로라이드, 티탄 테트라클로라이드 또는 트리메틸실릴트리플레이트를 사용하여 실릴화 염기와 커플링시킬 수 있다.
이어서, 뉴클레오사이드를 Greene 등에 의한 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991에 교시된 바와 같이 당업자들에 공지된 방법으로 탈보호시킬 수 있다.
특정 구체예로, 4'-C-측쇄 리보뉴클레오사이드가 바람직하다. 또한, 데옥시리보뉴클레오사이드가 바람직하다. 이들 뉴클레오사이드를 수득하기 위하여, 형성된 리보뉴클레오사이드를 임의로 Greene 등에 의한 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991에 교시된 바와 같이 당업자들에 공지된 방법으로 보호한 후, 2'-OH를 적합한 환원제로 환원시킨 수 있다. 임의로, 2'-하이드록실을 활성화시켜 환원, 즉 Barton 환원을 촉진할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예로, L-에난티오머가 바람직하다. 따라서, 본 발명의 화합물에 상응하는 L-에난티오머를 출발물질로 상응하는 L-펜토디알도-푸라노스를 사용하여 전술한 바와 동일한 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
E. 2' 및/또는 3'-프로드럭의 일반적인 합성
이 방법에 주요 출발물질은 적절히 치환된 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드이다. 측쇄 뉴클레오사이드는 구입하여 사용할 수 있거나, 본 원에 개시된 기술을 포함하여 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 측쇄 뉴클레오사이드는 임의로 Greene 등에 의한 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991에 교시된 바와 같이 당업자들에 공지된 방법으로 적절한 보호 그룹, 바람직하게는 실릴 그룹에 의해 보호될 수 있다. 보호된 측쇄 뉴클레오사이드를 적당한 온도에서 적합한 양성자성 또는 비양성자성 용매를 사용하여 적합한 아실 도너, 예를 들어 아실 클로라이드 및/또는 아실 무수물과 커플링하여 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2' 및/또는 3' 프로드럭을 제공할 수 있다. 또한, 보호된 측쇄 뉴클레오사이드를 적당한 온도에서 적합한 비양성자성 용매를 사용하여 적합한 아실, 예를 들어 카복실산, 예컨대 알칸산 및/또는 아미노산 잔기 및 임의로 적합한 커플링제 커플링하여 1', 2', 3' 또는 4'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오사이드의 2' 및/또는 3' 프로드럭을 제공할 수 있다. 가능한 커플링 시약은 트리페닐포스핀 또는 각종 카보디이미드와 함게 미츠노부(Mitsunobu) 시약(예컨대, 디이소프로필 아조디카복실레이트 및 디에틸 아조디카복실레이트)을 포함하나, 이에만 한정되지 않는, 커플링을 촉진할 수 있는 임의의 시약이다.
예를 들어, 단순 아미노-알콜이 환류 아세토니트릴-벤젠 혼합물중에서 산 클로라이드를 사용하여 에스테르화될 수 있다(이후 반응식 7 참조: Synthetic Communications 1978, 8(5), 327-333; 본 원에 참고로 인용). 또한, 본 원에 참고로 인용된 J Am. Chem. Soc., 1999, 121 (24), 5661-5664에 기술된 바와 같이 무수물을 사용하여 에스테르화를 수행할 수 있다(참조: 도 2, 3 및 4).
반응식 7
ACN: 아세토니트릴
본 발명이 이후 실시예로 상세히 설명된다. 당업자들은 이들 실시예가 한정하기 위한 것이 아니며, 본 발명의 정신 및 영역을 벗어남이 없이 수정될 수 있음을 이해할 것이다.
실시예 1: 6-아미노-9-(1-데옥시-β-D-프사이코푸라노실)퓨린을 통한 1'-C-메틸리보아데닌의 제조
융점은 Mel-temp II 기기상에서 측정되었고 보정되지 않았다. NMR 스펙트럼은 1H NMR에 대해 400 MHz 및 13C NMR에 대해 100 MHz에서 TMS를 내부표준물로 사용하여 Bruker 400 AMX 분광광도계에 기록되었다. 화학적 시프트(δ)는 ppm으로 기록되었고, 시그널은 s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), m(다중선) 또는 br(브로드 단일선)으로 나타내었다. IR 스펙트럼은 Nicolet 51OP FT-IR 분광광도계에서 측정되었다. 질량 스펙트럼은 Micromass Autospec 고해상 질량 분광광도계에서 기록되었다. TLC는 Analtech Co.로부터 구매한 Uniplates(실리카겔)에서 수행하였다. 칼럼 크로마토그래피는 실리카 겔-60 (220-440 메쉬)(플래쉬 크로마토그래의 경우) 또는 실리카 겔 G(TLC 그레이드, > 440 메쉬)(진공 플래쉬 칼럼 크로마토그래의 경우)를 사용하여 수행하였다. UV 스펙트럼은 Beckman DU 650 분광광도계상에서 얻었다. 원소 분석은 Atlantic Microlab Inc., Norcross, GA, 또는 Galbraith Laboratories, Inc. , Knoxville, TN으로 수행하였다. HPLC는 Model 600 콘트롤러, Model 996 포토다이오드 어레이 디텍터 Model 717 및 오토샘플러가 장착된 Model 717로 실시하였다. 시스템 콘트롤, 데이터 습득 및 프로세싱에 Millennium 2010 소프트웨어가 사용되었다. 광회전 결정에 키럴라이저 폴라리메트리 디텍터(chiralyser polarimetric detector), Perkin-Elmer Model 241MC 폴라리메터(Wilton, CT)가 사용되었다.
1'-C-메틸리보-8-메틸아데닌의 합성
표제 화합물을 또한 공개된 방법에 따라 제조하였다(J. Farkas, and F. Sorm, "Nucleic acid components and their analogues. XCIV. Synthesis 6-amino-9-(1-deoxy-β-D-psicofuranosyl)purine" Collect. Czech. Chem. Commun. 1967, 32, 2663-2667; J. Farkas", Collect. Czech. Chem. Commun. 1966, 31, 1535) (반응식 8).
반응식 8
적합한 당 및 퓨린 염기를 사용하는 것을 제외하고 유사한 방법으로 하기 화학식 (XXIV)의 뉴클레오사이드를 제조하였다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, X1, X2 및 Y는 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 적합한 당 및 피리미딘 염기를 사용하여 하기 화학식 (XXV)의 뉴클레오사이드를 제조하였다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, X1, X2 및 Y는 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 적합한 당 및 피리미딘 또는 퓨린 염기를 사용하여 하기 화학식 (XXVI)의 뉴클레오사이드를 제조하였다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R6, X 및 염기는 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 적합한 당 및 피리미딘 또는 퓨린 염기를 사용하여 하기 화학식 (XXVII)의 뉴클레오사이드를 제조하였다:
상기 식에서,
R1, R2, R6, X 및 염기는 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 적합한 당 및 피리미딘 또는 퓨린 염기를 사용하여 하기 화학식 (XXVIII)의 뉴클레오사이드를 제조하였다:
상기 식에서,
R1, R2, R6, X 및 염기는 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 적합한 당 및 피리미딘 또는 퓨린 염기를 사용하여 하기 화학식 (XXIX)의 뉴클레오사이드를 제조하였다:
상기 식에서,
R1, R6, R7, R8, X, R9, R10 및 염기는 본원에 정의된 바와 같다.
실시예 2: 2'-C-메틸리보-8-메틸아데닌의 제조
표제 화합물을 공개된 방법에 따라 제조하였다(R. E. Harry-O'kuru, J. M. Smith, and M. S. Wolfe, "A short, flexible route toward 2'-C-branched ribonucleosides", J. Org. Chem. 1997, 62, 1754-1759)(반응식 9).
반응식 9
(a) 데스-마르틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane);
(b) MeMgBr/TiCl4;
(c) BzCl, DMAP, Et3N;
(d) 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, N6-벤조일 아데닌, TMSOTf;
(e) NH3/MeOH
2'-측쇄 뉴클레오사이드의 3'-프로드럭을 공개된 방법에 따라 제조할 수 있다(Synthetic Communications, 1978, 8(5), 327-333; J. Am. Chem. Soc., 1999,121 (24), 5661-5664). 또한, 2'-측쇄 뉴클레오사이드가 보호없이 에스테르화될 수 있다(반응식 9b). 카보닐디이미다졸(377 mg, 2.33 mmol)을 15 mL의 무수 테트라하이드로푸란중의 N-(t-부톡시카보닐)-1-발린(507 mg, 2.33 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 1 시간동안 및 50 ℃에서 10 분 동안 교반한 후, 무수 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)중의 4-아미노-1-(3,4-디하이드록시-5-하이드록시메틸-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-IH-피리미딘-2-온(500 mg, 1.95 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘(25 mg, 0.195 mmol), 트리에틸아민(5 mL) 용액에 첨가하고, 50 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, HPLC로 조사하였다. HPLC 분석에 따라 원치 않는 부산물 이외에, 출발물질이 17%이고 목적하는 에스테르 52%가 형성되었음을 알았다. 4-아미노-1-(3,4-디하이드록시-5-하이드록시메틸-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-IH-피리미딘-2-온의 3'-OH는 BOC-Val과 커플링시에 선택적으로 반응하려는 경향을 나타낸다.
적절한 당 및 퓨린 염기를 사용하여 유사한 방법으로, 하기 화학식 (XXX)의 뉴클레오사이드를 제조하였다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, X1, X2 및 Y는 본 원에 정의된 바와 같다.
또한, 적합한 당 및 피리미딘 염기를 사용하여 하기 화학식 (XXXI)의 뉴클레오사이드를 제조하였다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, X1, X2 및 Y는 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 적합한 당 및 피리미딘 또는 퓨린 염기를 사용하여 하기 화학식 (XXXII)의 뉴클레오사이드를 제조하였다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R6, X 및 염기는 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 적합한 당 및 피리미딘 또는 퓨린 염기를 사용하여 하기 화학식 (XXXIII)의 뉴클레오사이드를 제조하였다:
상기 식에서,
R1, R2, R6, X 및 염기는 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 적합한 당 및 피리미딘 또는 퓨린 염기를 사용하여 하기 화학식 (XXXIV)의 뉴클레오사이드를 제조하였다:
상기 식에서,
R1, R2, R6, X 및 염기는 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 적합한 당 및 피리미딘 또는 퓨린 염기를 사용하여 하기 화학식 (XXXV)의 뉴클레오사이드를 제조하였다:
상기 식에서,
R1, R6, R7, R8, X, R9, R10 및 염기는 본원에 정의된 바와 같다.
실시예 3: 3'-C-메틸리보-8-메틸아데닌의 제조
표제 화합물을 공개된 방법에 따라 제조할 수 있다(R. F. Nutt, M. J. Dickinson, F. W. Holly, and E. Walton, "Branched-chain sugar nucleosides. III. 3'-C-methyladenine", J. Org Chem. 1968, 33, 1789-1795)(반응식 10).
반응식 10
(a) RuO2/NaIO4;
(b) MeMgI/TiCl4;
(c) HCl/MeOH/H20;
(d) BzCl/피리딘;
(e) AcBr, HBr/AcOH;
(f) 클로로머큐리-6-벤즈아미도퓨린;
(g) NH3/MeOH.
적절한 당 및 퓨린 염기를 사용하여 유사한 방법으로, 하기 화학식 (XXXVI)의 뉴클레오사이드를 제조하였다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, X1, X2 및 Y는 본 원에 정의된 바와 같다.
또한, 적합한 당 및 피리미딘 염기를 사용하여 하기 화학식 (XXXVII)의 뉴클레오사이드를 제조하였다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, X1, X2 및 Y는 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 적합한 당 및 피리미딘 또는 퓨린 염기를 사용하여 하기 화학식 (XXXVIII)의 뉴클레오사이드를 제조하였다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R6, X 및 염기는 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 적합한 당 및 피리미딘 또는 퓨린 염기를 사용하여 하기 화학식 (XXXIX)의 뉴클레오사이드를 제조하였다:
상기 식에서,
R1, R2, R6, X 및 염기는 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 적합한 당 및 피리미딘 또는 퓨린 염기를 사용하여 하기 화학식 (XXXX)의 뉴클레오사이드를 제조하였다:
상기 식에서,
R1, R2, R6, X 및 염기는 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 적합한 당 및 피리미딘 또는 퓨린 염기를 사용하여 하기 화학식 (XXXXI)의 뉴클레오사이드를 제조하였다:
상기 식에서,
R1, R6, R7, R8, R9, X 및 염기는 본원에 정의된 바와 같다.
실시예 4: 1-M-메틸-2,3-O-이소프로필리덴-β-D-리보푸라노스 - (1)의 제조
표제 화합물을 공개된 방법에 따라 제조할 수 있다(Leonard, N.J.; Carraway, K. L. "5-Amino-5-deoxyribose derivatives. Synthesis and use in the preparation of "reversed" nucleosides" J. Heterocycl. Chem. 1966, 3, 485-489).
1.0 L의 아세톤중의 50.0 g(0.34 mole)의 무수 D-리보스, 100 mL의 2,2-디메톡시프로판, 0 ℃에서 염화수소로 포화된 메탄올 20 mL를 함유하는 200 mL의 메탄올 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 피리딘으로 중화시키고, 감압하에서 증발시켰다. 생성된 오일을 400 mL의 물과 400 mL의 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시켰다. 수층을 메틸렌 클로라이드(400 mL)로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합해 소듐 설페이트상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피[용리제: 메틸렌 클로라이드중의 메탄올(1-2%)로 단계식 구배]에 의해 정제하여 순수한 1(52.1 g, 75%)을 황색 시럽으로 수득하였다.
실시예 5: 1-O-메틸-2,3-O-이소프로필리덴-β-D-펜토디알도-리보푸라노스 - (2)의 제조
표제 화합물을 공개된 방법에 따라 제조할 수 있다(Jones, G. H.; Moffatt, J. G. Oxidation carbohydrates by the sulfoxide-carbodiimide and related methods. Oxidation with dicyclohexylcarbodiimide-DMSO, diisopropylcarbodi-imide-DMSO, acetic anhydride-DMSO, and phosphorus pentoxide-DMSO: in Methods in Carbohydrate Chemistry; Whisler, R. L. and Moffatt, J. L. Eds; Academic Press: New York, 1972; 315-322).
화합물 1을 무수 피리딘과 2회 공증발시켰다. 디사이클로헥실카보디이미드(DCC, 137.8 g, 0.67 mol)를 무수 벤젠(670 mL), DMSO(500 mL) 및 피리딘(13.4 mL)중의 1(68.2 g, 0.33 mole) 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 0 ℃로 냉각하여 무수 DMSO(30 mL)중의 무수 결정성 오르토인산(16.4 g, 0.167 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 및 아르곤 분위기하에 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(1000 mL)로 희석하였다. DMSO(30 mL)중의 옥살산 디하이드레이트(63.1 g, 0.38 mol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 여과하여 침전된 디사이클로헥실우레아(DCU)를 제거하였다. 여액을 약 600 mL의 부피가 되도록 감압하에 농축시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액(400 mL)으로 중화시켰다. 염수(200 mL)를 첨가하고, 유기층을 에틸 아세테이트(4 x 1000 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해 약 2000 mL의 부피가 되도록 농축한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액(2 x 700 mL) 및 염수(2 x 700 mL)로 세척한 후, 소듐 설페이트상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 조 잔사의 소량 분획을 실리카겔 크로마토그래피[용리제: 클로로포름/에틸 에테르, 8:2]에 의해 정제하여 2 구조를 담황색 고체로 수득하였다.
실시예 6: 4-C-하이드록시메틸-1-O-메틸-2,3-O-이소프로필리덴-β-D-리보푸라노스 - (3)의 제조
표제 화합물을 공개된 방법에 따라 제조할 수 있다(Leland, D. L.; Kotick, M. P. "Studies on 4-C-(hydroxymethyl)pentofuranoses. Synthesis 9-[4-C-(hydroxymethyl)-a-1-threo-pentofuranosyl]adenine" Carbohydr. Res. 1974,38, C9-C11; Jones, G. H.; Taniguchi, M.; Tegg, D.; Moffatt, J. G. "4'-substituted nucleosides. 5. hydroxylation nucleoside 5'-aldehydes" J. Org. Chem. 1979, 44, 1309-1317; Gunic, E.; Girardet, J. -L.; Pietrzkowski, Z.; Esler, C.; Wang, G. "Synthesis and cytotoxicity 4'-C- and 5'-C-substituted Toyocamycins" Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 163-170).
디옥산 (830 mL)중의 상기 수득한 조 물질(2) 및 37% 수성 포름알데하이드(167 mL) 용액에 수성 수산화나트륨(2N, 300 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, Dowex 50 W X 2(H+ 형)를 첨가하여 중화시켰다. 수지를 여과하여 메탄올로 세척하고, 여액을 합해 농축 건조시킨 다음, 무수 에탄올과 수회 공증발시켰다. 무수 에탄올로부터 침전된 소듐 포르메이트를 여과하여 제거하고, 여액을 농축 건조시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피[용리제: 클로로포름중의 메탄올(0-4%)로 단계식 구배]에 의해 정제하여 순수한 3(42.2 g, 1로 부터 54%)을 수득한 후, 사이클로헥산으로 재결정하였다.
실시예 7: 6-O-모노메톡시트리틸-4-C-하이드록시메틸-1-O-메틸-2,3-0-이소프로필리덴-β-D-리보푸라노스 - (4)의 제조
표제 화합물을 공개된 방법에 따라 제조할 수 있다(Gunic, E.; Girardet, J. -L.; Pietrzkowski, Z.; Esler, C.; Wang, G. "Synthesis and cytotoxicity 4'-C- and 5'-C-substituted Toyocamycins" Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 163-170).
피리딘(700 ml)중의 3(41.0 g, 175 mmol) 용액에 디메톡시트리틸 클로라이드(60.5 g, 178 mmol)를 +4 ℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 메탄올 첨가후, 반응 혼합물을 농축하고(200 ml), 에틸 아세테이트(2 L)로 용해시켰다. 유기층을 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하여 소듐 설페이트상에서 건조시킨 후, 증발 건조시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피[용리제: 에틸 아세테이트/헥산 15/85]에 의해 정제하여 순수한 4(63.0 g, 68%)를 시럽으로 수득하였다.
실시예 8: 5-O-벤조일-4-C-하이드록시메틸-1-O-메틸-2,3-0-이소프로필리덴-β-D-리보푸라노스 - (5)의 제조
표제 화합물을 공개된 방법에 따라 제조할 수 있다(Gunic, E.; Girardet,J.-L.; Pietrzkowski, Z.; Esler, C.; Wang, G. "Synthesis and cytotoxicity 4'-C- and 5'-C-substituted Toyocamycins" Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 163-170).
무수 피리딘(37 mL)중의 4(2.51 g, 4.68 mmol) 용액에 아르곤 벤조일 클로라이드(1.09 mL, 9.36 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 반응을 0 ℃로 냉각하고, 빙냉수(100 mL)로 중지시켰다. 수층을 메틸렌 클로라이드(3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해 포화 탄산수소나트륨 수용액(2 x 150 mL) 및 물(l x 150 mL)로 세척한 후, 소듐 설페이트상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 80% 아세트산(70.2 mL)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한 후, 농축 건조시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피[용리제: 클로로포름]에 의해 정제하여 순수한 5(1.40 g, 88%)를 시럽으로 수득하였다.
실시예 9: 5-0-벤조일-4-C-메틸-1-0-메틸-2,3-O-이소프로필리덴-β-D-리보푸라노스 - (6)의 제조
표제 화합물을 공개된 방법에 따라 제조할 수 있다(Gunic, E.; Girardet, J. -L.; Pietrzkowski, Z.; Esler, C.; Wang, G. "Synthesis and cytotoxicity 4'-C- and 5'-C-substituted Toyocamycins" Bioorg. Med. Chem. 2001,9, 163-170).
무수 아세토니트릴(1000 mL)중의 5(37.6 g, 0.111 mol), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP, 40.7 g, 0.333 mol) 및 페녹시티오카보닐 클로라이드의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드(500 mL)에 용해시키고, 0.2 M 염산(2x 500 mL) 및 물(500 mL)로 연속해서 세척한 후, 소듐 설페이트상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시킨 다음, 무수 톨루엔과 수회 공증발시켰다. 조 물질을 무수 톨루엔(880 mL) 및 트리스(트리메틸실릴)실란(TMSS, 42.9 mL, 0.139 mol)에 용해시키고, 1,l'-아조비스(사이클로헥산카보니트릴)(ACCN, 6.8 g, 27.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 분동안 환류하에 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피[용리제: 석유 에테르중의 디에틸 에테르(5-20%)로 단계식 구배]에 의해 정제하여 순수한 6(26.4 g, 74%)을 담황색 시럽으로 수득하였다.
실시예 10: 5-O-벤조일-4-C-메틸-1,2,3-O-아세틸-α,β-D-리보푸라노스 - (7)의 제조
화합물 6(22.5 g, 70 mmol)을 80% 아세트산 수용액(250 mL)에 현탁시켰다. 용액을 100 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 그후, 부피를 절반으로 줄이고, 무수 에탄올 및 피리딘과 공증발시켰다. 오일성 잔사를 피리딘(280 mL)에 용해시킨 후, 0 ℃로 냉각하였다. 무수 아세트산(80 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘(500 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(1 L)에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 1 M 염산 및 물로 연속 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 생성된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피[용리제: 석유 에테르중의 디에틸 에테르(30-40%)로 단계식 구배]에 의해 정제하여 순수한 7(16.2 g, 60%)을 담황색 시럽으로 수득하였다. 물질의 소량 분획을 실리카겔 크로마토그래피[동일한 용리제: 시스템]상에서 재정제하여 α 및 β 아노머를 분리하였다.
α 아노머:
β 아노머:
실시예 11: 0-6-디페닐카바모일-N 2 -이소부티릴-9-(2,3-디-O-아세틸-5-O-벤조일-4-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-8-메틸구아닌 - (18)의 제조
무수 톨루엔(20 mL)중의 O-6-디페닐카바모일-8-메틸-N2-이소부티릴구아닌의 현탁액에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(1.92mL, 7.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 가온하였다. 화합물 7(1.55 g, 3.93 mmol)을 톨루엔 (10 mL)에 용해시키고, 트리메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트(TMSTf)(915 mL, 4.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 30 분 동안 가열하였다. 그후, 용액을 실온으로 냉각하고, 5% 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하였다. 유기상을 5% 탄산수소나트륨 수용액(150 mL) 및 물(2 x 150 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2S04상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피[용리제: 석유 에테르중의 디에틸 에테르(70-90%)로 단계식 구배]에 의해 정제하여 18을 수득하였다.
실시예 12: 9-(4-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-8-메틸구아닌 - (19)의 제조
표제 화합물을 18로부터 공개된 방법에 따라 제조할 수 있다(Waga, T.; Nishizaki,T.; Miyakawa, I.; Orhui,H.; Meguro, H. "Synthesis 4'-C-methylnucleosides" Biosci. Biotechnol. Biochem. 1993, 57, 1433-1438).
메탄올성 암모니아(사전에 -10 ℃에서 포화) 중의 18 용액(20 mL)을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드(60 mL)와 물(60 mL) 사이에 분배시켰다. 수층을 메틸렌 클로라이드(2 x 60 mL)로 세척한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP18 칼럼 크로마토그래피[용리제: 물/아세토니트릴 95/5]에 의해 정제하여 19를 수득하였다.
실시예 13: 9-(2,3-디-O-아세틸-5-O-벤조일-4-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-8-메틸아데닌 - (20)의 제조
무수 아세토니트릴(50 ml)중의 7(1.10 g, 2.79 mmol) 용액을 8-메틸아데닌 및 주석 클로라이드(SnCl4, 660μL, 5.58 mmol)로 처리한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 감압하에 농축하고, 클로로포름(100 mL)으로 희석한 후, NaHC03 냉 포화 수용액(100 ml)으로 처리하였다. 혼합물을 셀라이트상에서 여과하고, 침전을 뜨거운 클로로포름으로 세척하였다. 여액을 합해 물(100 ml) 및 염수(100ml)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피[용리제: 디클로로메탄중의 메탄올(3-5%)로 단계식 구배]에 의해 정제하여 20을 수득하였다.
실시예 14: 9-(4-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-8-메틸아데닌 - (21)의 제조
표제 화합물을 20으로부터 공개된 방법에 따라 제조할 수 있다(Waga, T.; Nishizaki, T.; Miyakawa, I.; Orhui, H.; Meguro, H. "Synthesis 4'-C-methylnucleosides" Biosci. Biotechnol. Biochem. 1993, 57, 1433-1438).
메탄올성 암모니아(사전에 -10 ℃에서 포화) 중의 20 용액(50 mL)을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드(100 mL)와 물(100 mL) 사이에 분배시켰다. 수층을 메틸렌 클로라이드(2 x 60 mL)로 세척한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피[용리제: 에틸 아세테이트중의 메탄올(10-30%)로 단계식 구배]에 의해 정제하여 21을 수득하였다.
적합한 당 및 퓨린 염기를 사용하는 것을 제외하고 유사한 방법으로 하기 화학식 (XXXXII)의 뉴클레오사이드를 제조하였다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, X1, X2 및 Y는 본원에 정의된 바와 같다.
실시예 15: 1-(5-O-벤조일-4-C-메틸-2,3-O-아세틸-β-D 리보푸라노실)-6-메틸우라실 - (8)의 제조
6-메틸우라실 현탁액을 환류하에 헥사메틸디실라잔(HMDS, 21 mL) 및 촉매량의 암모늄 설페이트로 17 시간동안 처리하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 무색 오일로 수득한 잔사를 무수 1,2-디클로로에탄(7.5 mL)으로 희석하였다. 생성된 용액에 무수 1,2-디클로로에탄(14 mL)중의 7(0.99 g, 2.51 mmol)을 첨가한 후, 트리메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트(TMSTf, 0.97 mL, 5.02 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 아르곤 분위기하에 2.5 시간 동안 교반한 후, 클로로포름(150 mL)으로 희석하고, 동일 부피의 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 마지막으로 물(2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기상을 소듐 설페이트상에서 건조시킨 후, 감압하에서 증발시켰다. 생성된 조 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피[용리제: 클로로포름중의 메탄올(0-2%)로 단계식 구배]에 의해 정제하여 순수한 8을 수득하였다.
실시예 16: 1-(4-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-메틸우라실 - (9)의 제조
표제 화합물을 8로부터 공개된 방법에 따라 제조할 수 있다(Waga, T.; Nishizaki,T.; Miyakawa,I.; Orhui,H.; Meguro, H. "Synthesis 4'-C-methylnucleosides" Biosci. Biotechnol. Biochem. 1993, 57, 1433-1438).
메탄올성 암모니아(사전에 -10 ℃에서 포화) 중의 8 용액(27 mL)을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드(40 mL)와 물(40 mL) 사이에 분배시켰다. 수층을 메틸렌 클로라이드(2 x 40 mL)로 세척한 후, 감압하에 농축하고, 무수 에탄올과 수회 공증발시켰다. 무수 에탄올/메탄올 혼합물로부터 재결정하여 9를 수득하였다.
실시예 17: 1-(5-O-벤조일-4-C-메틸-2,3-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-4-티오-6-메틸-우라실 - (10)의 제조
라벳손 시약(926 mg, 2.29 mmol)을 아르곤하에 무수 1,2-디클로로에탄중의 8 용액(65 mL)에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류하에 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피[용리제: 클로로포름중의 메탄올(1-2%)로 단계식 구배]에 의해 정제하여 순수한 10을 수득하였다.
실시예 18: 1-(4-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-티오-6-메틸우라실 - (11)의 제조
메탄올성 암모니아(사전에 -10 ℃에서 포화) 중의 10 용액(27 mL)을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드(40 mL)와 물(40 mL) 사이에 분배시켰다. 수층을 메틸렌 클로라이드(2 x 40 mL)로 세척한 후, 감압하에 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피[용리제: 클로로포름중의 메탄올(5-7%)로 단계식 구배]에 의해 정제하여 11을 수득하고, 동결건조시켰다.
실시예 19: 1-(4-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-메틸사이토신, 염산 형태 - (12)의 제조
화합물 11을 100 ℃, 스테인레스-스틸 밤(bomb)에서 메탄올성 암모니아(사전에 -10 ℃에서 포화)(12 mL)로 3 시간동안 처리한 후, 실온으로 냉각하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드(40 mL)와 물(40 mL) 사이에 분배시켰다. 수층을 메틸렌 클로라이드(2 x 40 mL)로 세척한 후, 감압하에 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피[용리제: 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄 65:30:5]에 의해 정제하였다. 분획을 수집하여 무수 에탄올(6.3 mL)에서 감압하에 증발시켰다. 용액에 2N 염산 용액(1.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 이 과정을 2회 반복하고 무수 에탄올로부터 12가 침전되었다.
실시예 20: 1-(5-O-벤조일-4-C-메틸-2,3-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-6-메틸티미딘 - (13)의 제조
6-메틸우라실 현탁액을 환류하에 헥사메틸디실라잔(HMDS, 17 mL) 및 촉매량의 암모늄 설페이트로 밤새 처리하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 무색 오일로 수득한 잔사를 무수 1,2-디클로로에탄(6 mL)으로 희석하였다. 생성된 용액에 무수 1,2-디클로로에탄(14 mL)중의 7(1.0 g, 2.53 mmol)을 첨가한 후, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(TMSTf, 0.98 mL, 5.06 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 아르곤 분위기하에 5 시간 동안 교반한 후, 클로로포름(150 mL)으로 희석하고, 동일 부피의 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 마지막으로 물(2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기상을 소듐 설페이트상에서 건조시킨 후, 감압하에서 증발시켰다. 생성된 조 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피[용리제: 클로로포름중의 메탄올(2%)]에 의해 정제하여 순수한 13을 수득하였다.
실시예 21: 1-(4-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-메틸티미딘 - (14)의 제조
표제 화합물을 13으로부터 공개된 방법에 따라 제조할 수 있다(Waga, T.; Nishizaki, T.; Miyakawa, I.; Orhui, H.; Meguro, H. "Synthesis 4'-C-methylnucleosides" Biosci. Biotechnol. Biochem. 1993, 57, 1433-1438).
메탄올성 암모니아(사전에 -10 ℃에서 포화) 중의 13 용액(60 mL)을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드(60 mL)와 물(60 mL) 사이에 분배시켰다. 수층을 메틸렌 클로라이드(2 x 60 mL)로 세척한 후, 감압하에 농축한 후, 무수 에탄올과 수회 공증발시켰다. 메탄올로부터 재결정하여 14를 수득하였다.
실시예 22: 1-(5,2,3-트리-O-아세틸-4-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-6-메틸티미딘 - (15)의 제조
무수 피리딘중의 14 용액(7.4 mL)을 무수 아세트산(1.2 mL)으로 처리한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피[용리제: 메틸렌 클로라이드중의 메탄올(0-5%)로 단계식 구배]에 의해 정제하여 15를 수득하였다.
실시예 23: 1-(5,2,3-트리-O-아세틸-4-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-티오-6-메틸티미딘 - (16)의 제조
라벳손 시약(119 mg, 0.29 mmol)을 아르곤하에 무수 1,2-디클로로에탄중의 15 용액(11 mL)에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류하에 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피[용리제: 클로로포름중의 메탄올(1-2%)로 단계식 구배]에 의해 정제하여 16을 수득하였다.
실시예 24: 1-(4-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-5-메틸-6-메틸사이토신 - (17), 하이드로클로라이드 형태의 제조
화합물 16을 100 ℃, 스테인레스-스틸 밤에서 메탄올성 암모니아(사전에 -10 ℃에서 포화)(10 mL)로 3 시간동안 처리한 후, 실온으로 냉각하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드(30 mL)와 물(30 mL) 사이에 분배시켰다. 수층을 메틸렌 클로라이드(2 x 30 mL)로 세척한 후, 감압하에 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피[용리제: 메틸렌 클로라이드중의 20% 메탄올]에 의해 정제하여 17을 수득하였다. 이 화합물을 EtOH 100(1.5 mL)에 용해시키고, 2N 염산 용액(0.3 mL)으로 처리한 후, 혼합물을 교반하여 감압하에 농축하였다. 이 과정을 2회 반복하고 무수 에탄올로부터 17이 침전되었다.
또한, 적합한 당 및 피리미딘 염기를 사용하여 하기 화학식 (XXXXIII)의 뉴클레오사이드를 제조하였다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, X1, X2 및 Y는 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 적합한 당 및 피리미딘 또는 퓨린 염기를 사용하여 하기 화학식 (XXXXIV)의 뉴클레오사이드를 제조하였다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R6, X 및 염기는 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 적합한 당 및 피리미딘 또는 퓨린 염기를 사용하여 하기 화학식 (XXXXV)의 뉴클레오사이드를 제조하였다:
상기 식에서,
R1, R2, R6, X 및 염기는 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 적합한 당 및 피리미딘 또는 퓨린 염기를 사용하여 하기 화학식 (XXXXVI)의 뉴클레오사이드를 제조하였다:
상기 식에서,
R1, R2, R6, X 및 염기는 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 적합한 당 및 피리미딘 또는 퓨린 염기를 사용하여 하기 화학식 (XXXXVII)의 뉴클레오사이드를 제조하였다:
상기 식에서,
R1, R6, R7, R8, R9, R10, X 및 염기는 본원에 정의된 바와 같다.
VIII. 생물학적 어세이
바이러스에 대한 시험 화합물의 효능을 결정하는데 다수의 어세이가 가능하다. 이들 생물학적 어세이의 다수를 하기 실시예에 기술하였다.
실시예 25: 항플라비바이러스 또는 페스티바이러스 활성
화합물은 플라비바이러스 또는 페스티바이러스 폴리머머라제를 저해하거나, 복제 사이클에 필요한 다른 효소를 저해하거나, 또는 다른 경로에 의해 항-플라비바이러스 또는 페스티바이러스 활성을 나타낼 수 있다.
뉴클레오사이드의 활성 트리포스페이트로의 포스포릴화 어세이
화합물의 세포 대사를 결정하기 위하여, HepG2 세포를 ATCC(American Type Culture Collection)(Rockville, MD)로부터 수득하고, 225 ㎠ 조직 배양 플라스크에 넣어 비필수 아미노산, 1% 페니실린-스트렙토마이신이 보충된 최소 필수 배지에서 증식시켰다. 배지를 3일마다 새것으로 교환하고, 세포를 1주일마다 한번씩 계대배양하였다. 트립신-EDTA 30 ㎖에 10 분 노출시키고 배지로 3회 연속 세척하여 부착 단층을 분리시킨 후, 융합 HepG2 세포를 6-웰 플레이트에서 웰당 2.5 x 106 세포 밀도로 시딩하고, [3H] 표지된 활성 화합물(500 dpm/pmol) 10 μM에 정해진 시간동안 노출시켰다. 세포를 5% C02 분위기하에 37 ℃로 유지하였다. 선택된 시간대에, 세포를 빙냉 포스페이트-완충 염수(PBS)로 3회 세척하였다. 세포 펠렛을 -20 ℃에서 60% 메탄올과 밤새 배양한 후, 빙조에서 1 시간동안 냉메탄올 20 ㎕로 추출하여 세포내 활성 화합물 및 그의 각각의 대사물을 추출하였다. 그후, 추출물을 합해 온화한 필터 기류하에 건조시킨 다음, -20 ℃에서 HPLC 분석때까지 저장하였다.
사이노몰거스 원숭이에서 생체이용성 어세이
조사 시작 1주일전에, 혈액 채취를 용이하게 하고 혈액학 및 혈청 화학 평가를 포함한 물리적 조사를 행하기 위하여, 사이노몰거스 원숭이에 만성 정맥 카테터 및 피하 정맥 접근 포트(VAP)를 수술로 이식한 후, 체중을 기록하였다. 각 원숭이(총 여섯마리)에 각 활성 화합물을 5 mg/mL의 투여 농도로 10 mg/kg의 용량 수준으로 정맥내 볼루스(3마리 원숭이, IV) 또는 경구 가비지(3마리 원숭이, PO)로 투여하여 약 250μCi의 3H 활성을 수용시켰다. 투여전에 각 투약 시린지의 무게를 달아 투여되는 제제의 양을 중량적으로 측정하였다. 소변 샘플을 정해진 간격으로 팬 캐치를 통해 수집하여(투여전 약 18-0 시간, 투여후 0-4, 4-8 및 8-12 시간) 처리하였다. 또한, 혈액 샘플을 만성 정맥 카테터 및 VAP를 통하거나, 또는 만성 정맥 카테터 방법이 가능하지 않은 경우 말초 혈관으로부터 수집하였다(투여전, 투여후 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 6, 8, 12 및 24 시간). 혈액 및 소변 샘플에 대해 최대 농도(Cmax), 최대 농도에 도달하는 시간(Tmax), 곡선 아래 면적(AUC), 투약 농도의 반감기(T1/2), 클리어런스(CL), 정상 상태 부피 및 분포(Vss) 및 생체이용성(F)을 분석하였다.
골수 세포독성 어세이
건강한 정상인 지원자에게서 인간 골수 세포를 채취하고, Sommadossi J-P, Carlisle R. "Toxicity of 3'-azido-3'-deoxythymidine and 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine for normal human hematopoietic progenitor cell in vitro" Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987; 31: 452-454; 및 Sommadossi J-P, Schinazi RF, Chu CK, Xie M-Y. "Comparison of cytotoxicity of the (-) -and (+)-enantiomaer of 2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine in normal human bone marrow progenitor cells" Biochemical Pharmacology 1992; 44: 1921-1925에 기술된 바와 같이 Ficoll-Hypaque 구배 원심분리에 의해 단핵 집단을 분리하였다. 이층 소프트 아가 또는 메틸셀룰로즈 방법을 이용하여 CFU-GM 및 BFU-E에 대한 배양 분석을 수행하였다. 약물을 조직 배양 배지로 희석하고 여과하였다. 공기중 5% CO2 의 습윤 대기중에 37 ℃에서 14 내지 18 일후, 도립 현미경을 이용하여 50 보다 많은 세포 콜로니를 계수하였다. 결과를 용매 대조 배지에 대한 약물 존재하의 콜로니 형성 저해율(%)로 나타내었다.
미토콘드리아 독성 시험
HepG2 세포를 상술한 12-웰 플레이트에서 배양하고, Pan-Zhou X-R, Cui L, Zhou X-J, Sommadossi J-P, Darley-Usmer VM. "Differential effects of antietroviral nucleoside analogs on mitochondrial function in HepG2 cells" Antimicrob. Agents Chemother. 2000; 44: 496-503에 교시된 바와 같이 다양한 약물 농도에 노출시켰다. 4 시간 약물 노출후 배양 배지에서의 락트산 수준을 Boehringer 락트산 어세이 키트를 사용하여 측정하였다. 락트산 수준을 혈구계 카운트로 측정된 세포수로 정규화하였다.
세포독성 어세이
세포를 습윤 CO2(5%) 대기중에 37 ℃에서 증식 배지중의 96-웰 플레이트에 5 x 103 및 5 x 104/웰의 비율로 밤새 시딩하였다. 일련의 약물 희석물을 함유하는 새로운 증식 배지를 가하였다. 4 일간 배양후, 배지를 50% TCA로 고정시키고, 설포로다민B로 염색하였다. 광밀도를 550 nm에서 판독하였다. 세포독성 농도를 세포수를 50%로 감소시키는데 필요한 농도(CC50)로 표시하였다.
세포 보호 어세이(CPA)
실질적으로 Baginski, S. G.; Pevear, D. C.; Seipel, M.; Sun, S. C. C.; Benetatos, C. A.; Chunduru, S. K.; Rice, C. M. 및 M. S. Collett "Mechanism of action of psestivirus antiviral compound" PNAS USA 2000,97 (14), 7981-7986에 기술된 바와 같이 어세이를 실시하였다. MDBK 세포(ATCC)를 사용 24 시간전에 96-웰 배양 플레이트(웰당 4,000 세포)상에 시딩하였다. 세포당 0.02 플라크 형성 단위(PFU)의 감염 다중도(MOI)로 BVDV(스트레인 NADL, ATCC)를 감염시킨 후, 일련의 희석 시험 화합물을 성장 배지에서 0.5% DMSO 의 최종 농도로 감염 및 비감염 세포 둘다에 가하였다. 각 희석물을 4회 시험하였다. 세포 밀도 및 바이러스 접종물을 실험을 통해 연속 세포 증식이 가능하고 4일 후-감염후 비처리 대조군에서 90% 이상이 바이러스에 의해 세포 파괴되도록 조정하였다. 4 일후, 플레이트를 50% TCA로 고정하고, 설포로다민 B로 염색하였다. 웰의 광밀도를 550 nm에서 마이크로플레이트 판독기로 판독하였다. 50% 유효 농도(EC50) 값은 바이러스의 세포독성 효과를 50% 감소시키는데 필요한 화합물의 농도로 정의된다.
플라크 감소 어세이
각 화합물에 대해, 듀플리케이트 24-웰 플레이트에서 플라크 감소 어세이로 유효 농도를 결정하였다. 세포 단층을 100 PFU/웰의 바이러스로 감염시켰다. 그후, 2% 불활성 혈청 및 0.75% 메틸셀룰로즈를 함유하는 MEM에서 시험 화합물을 일련적으로 희석하여 단층에 가하였다. 배양물을 37 ℃에서 3 일간 추가로 배양한 후, 50% 에탄올 및 0.8% 크리스탈 바이올렛으로 고정화시킨 다음, 세척하고, 공기-건조시켰다. 이어서, 플라크를 계수하여 바이러스를 90% 억제하는데 필요한 농도를 결정하였다.
일드 감소 어세이
각 화합물에 대해, 바이러스 적재시에 6-로그 감소를 얻는데 필요한 농도를 일드 감소 어세이에 의해 듀플리케이트 24-웰 플레이트에서 결정하였다. 이 어세이는 Baginski, S. G.; Pevear, D. C.; Seipel, M.; Sun, S. C. C.; Benetatos, C. A.; Chunduru, S. K.; Rice, C. M. 및 M. S. Collett "Mechanism of action of pestivirus antiviral compound" PNAS USA 2000,97 (14), 7981-7986을 약간 변경하여 수행하였다. 간략하여 나타내면, MDBK 세포를 BVDV(NADL 스트레인)로 감염시키기 24 시간전에 세포당 0.1 PFU 감염 다중도(MOI)로 24-웰 플레이트(웰당 2 x 105 세포)에 시딩하였다. 일련의 희석 시험 화합물을 성장 배지에서 0.5% DMSO 의 최종 농도로 세포에 가하였다. 각 희석을 3회 시험하였다. 3 일후, 세포 배양물(세포 단층 및 상등액)을 3회의 냉동-해동 사이클로 용해시키고, 바이러스 일드를 플라크 어세이로 정량화하였다. 요약하면, MDBK 세포를 사용 24 시간전에 6-웰 플레이트(웰당 5 x 105 세포)상에 시딩하였다. 세포를 0.2 mL의 시험 용해물로 1 시간동안 접종시키고, 세척한 후, 성장 배지에서 0.5% 아가로스로 도포하였다. 3 일후, 세포 단층을 3.5% 포름알데하이드로 고정한 후, 1% 크리스탈 바이올렛(50% 에탄올중 w/v)으로 염색하여 플라크를 가시화하였다. 플라크를 계수하여 바이러스 적재시 6-로그 감소를 얻는데 필요한 농도를 구하였다.
실시예 26: 시험관내 항바이러스 활성
시험관내 항바이러스 활성에서 다음과 같은 세포주가 사용되었다. HIV에 대해 MT-4; SARS에 대해 베로 76, 아프리카 사바나 원숭이 신장 세포; 소 바이러스성 설사 바이러스에 대해 BHK; 폴리오바이러스 사빈(Sabin) 타입-1에 대해 Sb-1; 콕사키바이러스 B-2, B-3, B-4 및 A-9에 대해 CVB-2, CVB-3, CVB-4 및 CVA-9; 및 이중 스트랜드 RNA 바이러스에 대해 REO-1.
주: BVDV = 소 바이러스성 설사 바이러스; YFV = 황색열 바이러스; DENV = 뎅기 바이러스; WNV = 웨스트 닐 바이러스; CVB-2 = 콕사키(Coxsackie) B-2 바이러스; Sb-1 = 사빈 타입 1 소아마비 바이러스; 및 REO = 이중-스트랜드 RNA Reo바이러스.
β-D-2'-C-메틸-7-메틸-6-페닐-3,3a,5,8a-테트라하이드로-1,3,4,5,7a-펜타-아자- s -인다센-8-온(화합물 F)에 대한 CC 50 및 EC 50 시험 결과
β-D-2'-C-메틸-7-메틸-6-페닐-3,3a,5,8a-테트라하이드로-1,3,4,5,7a-펜타-아자- s -인다센-8-온(화합물 F)에 대한 CC 50 시험 결과
본 발명이 바람직한 구체예로 상세히 설명되었다. 당업자들에게 상세한 설명이 수정 및 변경될 수 있음은 자명할 것이다.
관련 출원
본 출원은 각각 그의 내용이 본 원에 참고로 인용되는 2002년 6월 28일 출원된 미국 가출원 제 60/392,350호; 2003년 4월 28일 출원된 미국 가출원 제 60/466,194호; 및 2003년 5월 14일 출원된 미국 가출원 제 60/470,949호에 대한 우선권의 이점을 청구한다.

Claims (49)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 독립적으로 H; 포스페이트; 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬; 아실; CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르; 벤질(여기에서 페닐 그룹은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 알킬설포닐; 아릴설포닐; 아르알킬설포닐; 리피드; 아미노산; 아미노산 잔기; 탄수화물; 펩타이드; 콜레스테롤; 또는 생체내 투여시 R1, R2 및/또는 R 3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 약제학적으로 허용되는 이탈기이고;
    R2 및 R3 중의 적어도 하나는 수소가 아니며;
    Y1은 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, CN, OH, OR4, NH2, NHR 4, NR4R5, SH 또는 SR4이고;
    X1은 임의로 치환된 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬, CH3, CF3, C(Y 3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3 , C(Y3)2C(Y3)3, CH2OH, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, COOH, COOR4, COO-알킬, COO-아릴, COO-알콕시알킬, CONH2, CONHR4, CON(R4)2, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, CN, N3 , OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH 또는 SR5이며;
    X2는 H, 임의로 치환된 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬, CH3, CF3, C(Y 3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3 , C(Y3)2C(Y3)3, CH2OH, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, COOH, COOR4, COO-알킬, COO-아릴, COO-알콕시알킬, CONH2, CONHR4, CON(R4)2, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, CN, N3 , OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH 또는 SR5이며;
    각 Y3는 독립적으로 H, F, Cl, Br 또는 I이고;
    각 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 저급 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 사이클로알킬이다.
  2. 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 독립적으로 H; 포스페이트; 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬; 아실; CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르; 벤질(여기에서 페닐 그룹은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 알킬설포닐; 아릴설포닐; 아르알킬설포닐; 리피드; 아미노산; 아미노산 잔기; 탄수화물; 펩타이드; 콜레스테롤; 또는 생체내 투여시 R1, R2 및/또는 R 3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 약제학적으로 허용되는 이탈기이고;
    R2 및 R3 중의 적어도 하나는 수소가 아니며;
    Y1은 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, CN, OH, OR4, NH2, NHR 4, NR4R5, SH 또는 SR4이고;
    X1은 임의로 치환된 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬, CH3, CF3, C(Y 3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3 , C(Y3)2C(Y3)3, CH2OH, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, COOH, COOR4, COO-알킬, COO-아릴, COO-알콕시알킬, CONH2, CONHR4, CON(R4)2, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, CN, N3 , OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH 또는 SR5이며;
    X2는 H, 임의로 치환된 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬, CH3, CF3, C(Y 3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3 , C(Y3)2C(Y3)3, CH2OH, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, COOH, COOR4, COO-알킬, COO-아릴, COO-알콕시알킬, CONH2, CONHR4, CON(R4)2, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, CN, N3 , OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH 또는 SR5이며;
    각 Y3는 독립적으로 H, F, Cl, Br 또는 I이고;
    각 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 저급 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 사이클로알킬이다.
  3. 화학식 (III), (IV) 또는 (V)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 독립적으로 H; 포스페이트; 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬; 아실; CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 설포네이트 에스테르; 벤질(여기에서 페닐 그룹은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 알킬설포닐; 아릴설포닐; 아르알킬설포닐; 리피드; 아미노산; 아미노산 잔기; 탄수화물; 펩타이드; 콜레스테롤; 또는 생체내 투여시 R1, R2 및/또는 R 3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 약제학적으로 허용되는 이탈기이고;
    R2 및 R3 중의 적어도 하나는 수소가 아니며;
    염기는 하기 그룹중에서 선택되고:
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 저급 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 사이클로알킬을 나타내며;
    W1, W2, W3 및 W4는 각각 독립적으로 N, CH, CF, CI, CBr, CCl, CCN, CCH3, CCF3, CCH2CH3, CC(O)NH2, CC(O)NHR4, CC(O)N(R 4)2, CC(O)OH, CC(O)OR4 또는 CX3이며;
    각 W*는 독립적으로 O, S, NH 또는 NR4이고;
    X는 0, S, SO2, CH2, CH20H, CHF, CF2, C(Y3) 2, CHCN, C(CN)2, CHR4 또는 C(R4)2이며;
    X*는 CH, CF, CY3 또는 CR4이고;
    X2는 H, 임의로 치환된 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬, CH3, CF3, C(Y 3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3 , C(Y3)2C(Y3)3, CH2OH, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, COOH, COOR4, COO-알킬, COO-아릴, COO-알콕시알킬, CONH2, CONHR4, CON(R4)2, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, CN, N3 , OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH 또는 SR5이며;
    X3는 각각 독립적으로 임의로 치환된 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬, CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH 3, CH2N(CH3)2, CH20H, 할로겐화 알킬, CF 3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3 , C(Y3)2C(Y3)3, 임의로 치환된 알케닐, 할로알케닐, Br-비닐, 임의로 치환된 알키닐, 할로알키닐, N3, CN, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(저급 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4 )2, -C(O)N(저급 알킬)2, OH, OR4, -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), -O(저급 알킬), -O(알케닐), -O(알키닐), -O(아르알킬), -O(사이클로알킬), -S(아실), -S(저급아실), -S(R4), -S(저급 알킬), -S(알케닐), -S(알키닐), -S(아르알킬), -S(사이클로알킬), 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NH2, -NH(저급 알킬), -NHR4, -NR 4R5, -NH(아실), -N(저급 알킬)2, -NH(알케닐), -NH(알키닐), -NH(아르알킬), -NH(사이클로알킬) 또는 -N(아실)2이고;
    Y는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, CH20H, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2 N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N3 , CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R, (CH2) mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH 2)mCONR2 및 (CH2)mCONHR로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R은 H, 알킬 또는 아실이고;
    Y1은 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, CN, OH, OR4, NH2, NHR 4, NR4R5, SH 또는 SR4이며;
    Y2는 각각 독립적으로 O, S, NH 또는 NR4이고;
    Y3는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br 또는 I이며;
    염기(B)의 경우, W1, W2 및 W3가 N일 때 W4는 CH일 수 없고;
    염기 (E), (F), (K), (L), (W) 및 (X)의 경우, W1이 N일 때 W4는 CH일 수 없으며;
    R6는 각각 독립적으로 임의로 치환된 알킬, CH3, CH2CN, CH2 N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH20H, 할로겐화 알킬, CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3 )3, 임의로 치환된 알케닐, 할로알케닐, Br-비닐, 임의로 치환된 알키닐, 할로알키닐, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2 C(O)O(저급 알킬), CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4,-CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4 , -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH2)mC(O)NH2 , -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH 2)mC(O)N(R4)2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(저급 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHR 4, -C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(저급 알킬)2 또는 시아노이고;
    R7은 각각 독립적으로 OH, OR2, 임의로 치환된 알킬, CH3, CH2 CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3) 2, CH20H, 할로겐화 알킬, CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3) 2C(Y3)3, 임의로 치환된 알케닐, 할로알케닐, Br-비닐, 임의로 치환된 알키닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 카보사이클, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 헤테로아릴, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH 2C(O)O(저급 알킬), -CH2C(O)SH, -CH2C(O)SR4, -CH2C(O)S(저급 알킬), -CH 2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH 2)mC(O)SH, -(CH2)mC(O)SR4, -(CH2)mC(O)S(저급 알킬), -(CH2)mC(O)NH2, -(CH 2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH2)mC(O)N(R4)2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(저급 알킬), -C(O)SH, -C(O)SR4, -C(O)S(저급 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(저급 알킬)2, -O(아실), -O(저급 아실), -O(R 4), -O(알킬), -O(저급 알킬), -O(알케닐), -O(알키닐), -O(아르알킬), -O(사이클로알킬), -S(아실), -S(저급 아실), -S(R4), -S(저급 알킬), -S(알케닐), -S(알키닐), -S(아르알킬), -S(사이클로알킬), NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NHR4, -NR 4R5, -NH(아실), -N(저급 알킬)2, -NH(알케닐), -NH(알키닐), -NH(아르알킬), -NH(사이클로알킬), -N(아실)2, 아지도, 시아노, SCN, OCN, NCO 또는 할로이거나;
    R6 및 R7은 함께, 임의로 치환된 카보사이클 및 임의로 치환된 헤테로사이클로 구성된 그룹중에서 선택된 스피로 화합물을 형성할 수 있고;
    m은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
  4. 화학식 (VI) 또는 (VII)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R1은 H, 포스페이트; 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬; 아실; CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬; CO-아릴옥시알킬; CO-치환된 아릴; 설포네이트 에스테르; 벤질(여기에서 페닐 그룹은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 알킬설포닐; 아릴설포닐; 아르알킬설포닐; 리피드; 아미노산; 아미노산 잔기; 탄수화물; 펩타이드; 콜레스테롤; 또는 생체내 투여시 R1이 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 약제학적으로 허용되는 이탈기이고;
    염기는 하기 그룹중에서 선택되고:
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 저급 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 사이클로알킬을 나타내며;
    W1, W2, W3 및 W4는 각각 독립적으로 N, CH, CF, Cl, CBr, CCl, CCN, CCH3, CCF3, CCH2CH3, CC(O)NH2, CC(O)NHR4, CC(O)N(R 4)2, CC(O)OH, CC(O)OR4 또는 CX3이며;
    각 W*는 독립적으로 O, S, NH 또는 NR4이고;
    X는 0, S, SO2, CH2, CH20H, CHF, CF2, C(Y3) 2, CHCN, C(CN)2, CHR4 또는 C(R4)2이며;
    X*는 CH, CF, CY3 또는 CR4이고;
    X2는 H, 임의로 치환된 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬, CH3, CF3, C(Y 3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3 , C(Y3)2C(Y3)3, CH2OH, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, COOH, COOR4, COO-알킬, COO-아릴, COO-알콕시알킬, CONH2, CONHR4, CON(R4)2, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, CN, N3 , OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH 또는 SR5이며;
    X3는 각각 독립적으로 임의로 치환된 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬, CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH 3, CH2N(CH3)2, CH20H, 할로겐화 알킬, CF 3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3 , C(Y3)2C(Y3)3, 임의로 치환된 알케닐, 할로알케닐, Br-비닐, 임의로 치환된 알키닐, 할로알키닐, N3, CN, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(저급 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4 )2, -C(O)N(저급 알킬)2, OH, OR4, -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), -O(저급 알킬), -O(알케닐), -O(알키닐), -O(아르알킬), -O(사이클로알킬), -S(아실), -S(저급아실), -S(R4), -S(저급 알킬), -S(알케닐), -S(알키닐), -S(아르알킬), -S(사이클로알킬), 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NH2, -NH(저급 알킬), -NHR4, -NR 4R5, -NH(아실), -N(저급 알킬)2, -NH(알케닐), -NH(알키닐), -NH(아르알킬), -NH(사이클로알킬) 또는 -N(아실)2이고;
    Y는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, CH20H, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2 N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N3 , CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R, (CH2) mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH 2)mCONR2 및 (CH2)mCONHR로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R은 H, 알킬 또는 아실이고;
    Y1은 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, CN, OH, OR4, NH2, NHR 4, NR4R5, SH 또는 SR4이며;
    Y2는 각각 독립적으로 O, S, NH 또는 NR4이고;
    Y3는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br 또는 I이며;
    염기(B)의 경우, W1, W2 및 W3가 N일 때 W4는 CH일 수 없고;
    염기 (E), (F), (K), (L), (W) 및 (X)의 경우, W1이 N일 때 W4는 CH일 수 없으며;
    R6는 각각 독립적으로 임의로 치환된 알킬, CH3, CH2CN, CH2 N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH20H, 할로겐화 알킬, CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3 )3, 임의로 치환된 알케닐, 할로알케닐, Br-비닐, 임의로 치환된 알키닐, 할로알키닐, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2 C(O)O(저급 알킬), CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4,-CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4 , -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH2)mC(O)NH2 , -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH 2)mC(O)N(R4)2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(저급 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHR 4, -C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(저급 알킬)2 또는 시아노이고;
    R7은 각각 독립적으로 OH, OR2, 임의로 치환된 알킬, CH3, CH2 CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3) 2, CH20H, 할로겐화 알킬, CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3) 2C(Y3)3, 임의로 치환된 알케닐, 할로알케닐, Br-비닐, 임의로 치환된 알키닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 카보사이클, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 헤테로아릴, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH 2C(O)O(저급 알킬), -CH2C(O)SH, -CH2C(O)SR4, -CH2C(O)S(저급 알킬), -CH 2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH 2)mC(O)SH, -(CH2)mC(O)SR4, -(CH2)mC(O)S(저급 알킬), -(CH2)mC(O)NH2, -(CH 2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH2)mC(O)N(R4)2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(저급 알킬), -C(O)SH, -C(O)SR4, -C(O)S(저급 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(저급 알킬)2, -O(아실), -O(저급 아실), -O(R 4), -O(알킬), -O(저급 알킬), -O(알케닐), -O(알키닐), -O(아르알킬), -O(사이클로알킬), -S(아실), -S(저급 아실), -S(R4), -S(저급 알킬), -S(알케닐), -S(알키닐), -S(아르알킬), -S(사이클로알킬), NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NHR4, -NR 4R5, -NH(아실), -N(저급 알킬)2, -NH(알케닐), -NH(알키닐), -NH(아르알킬), -NH(사이클로알킬), -N(아실)2, 아지도, 시아노, SCN, OCN, NCO 또는 할로이거나;
    R6 및 R7은 함께, 임의로 치환된 카보사이클 및 임의로 치환된 헤테로사이클로 구성된 그룹중에서 선택된 스피로 화합물을 형성할 수 있고;
    R8 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, CH3, CH 2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3) 2, CH20H, 할로겐화 알킬, CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3) 2C(Y3)3, 임의로 치환된 알케닐, 할로알케닐, Br-비닐, 임의로 치환된 알키닐, 할로알키닐, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH 2C(O)O(저급 알킬), -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR 4, -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH2)mC(O)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH 2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH2)mC(O)N(R4) 2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(저급 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(저급 알킬) 2, 시아노, NH-아실 또는 N(아실)2이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, OH, OR2, 임의로 치환된 알킬, CH 3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH 3, CH2N(CH3)2, CH20H, 할로겐화 알킬, CF 3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3 , C(Y3)2C(Y3)3, 임의로 치환된 알케닐, 할로알케닐, Br-비닐, 임의로 치환된 알키닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 카보사이클, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 헤테로아릴, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR 4, -CH2C(O)O(저급 알킬), -CH2C(O)SH, -CH2C(O)SR4, -CH 2C(O)S(저급 알킬), -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4 , -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH2)mC(O)SH, -(CH2)mC(O)SR4, -(CH2)mC(O)S(저급 알킬), -(CH 2)mC(O)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH2)mC(O)N(R4) 2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(저급 알킬), -C(O)SH, -C(O)SR4, -C(O)S(저급 알킬), -C(O)NH 2, -C(O)NHR4, C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(저급 알킬) 2, -O(아실), -O(저급 아실), -O(R4), -O(알킬), -O(저급 알킬), -O(알케닐), -O(알키닐), -O(아르알킬), -O(사이클로알킬), -S(아실), -S(저급 아실), -S(R4), -S(저급 알킬), -S(알케닐), -S(알키닐), -S(아르알킬), -S(사이클로알킬), NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NHR4, -NR4R5, -NH(아실), -N(저급 알킬)2, -NH(알케닐), -NH(알키닐), -NH(아르알킬), -NH(사이클로알킬), -N(아실)2, 아지도, 시아노, SCN, OCN, NCO 또는 할로이고;
    m은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    또한 R6 및 R10, R7 및 R9, R8 및 R7 , 또는 R9 및 R11은 함께, 임의로 치환된 카보사이클 및 임의로 치환된 헤테로사이클로 구성된 그룹중에서 선택된 브리지 화합물을 형성할 수 있거나;
    R6 및 R7, 또는 R9 및 R10은 함께, 임의로 치환된 카보사이클 및 임의로 치환된 헤테로사이클로 구성된 그룹중에서 선택된 스피로 화합물을 형성할 수 있다.
  5. 화학식 (VIII), (IX) 또는 (X)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 독립적으로 H, 포스페이트; 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬; 아실; CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬; CO-아릴옥시알킬; CO-치환된 아릴; 설포네이트 에스테르; 벤질(여기에서 페닐 그룹은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 알킬설포닐; 아릴설포닐; 아르알킬설포닐; 리피드; 아미노산; 아미노산 잔기; 탄수화물; 펩타이드; 콜레스테롤; 또는 생체내 투여시 R1, R2 및/또는 R 3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 약제학적으로 허용되는 이탈기이고;
    R2 및 R3 중의 적어도 하나는 수소가 아니며;
    X는 0, S, SO2, CH2, CH20H, CHF, CF2, C(Y3) 2, CHCN, C(CN)2, CHR4 또는 C(R4)2이며;
    X*는 CH, CF, CY3 또는 CR4이고;
    Y3는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br 또는 I이며;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 저급 알킬, 알케닐 또는 사이클로알킬을 나타내고;
    염기*는 퓨린 또는 피리미딘 염기이며;
    R12는 각각 독립적으로 치환된 알킬, CH2CN, CH2N3, CH 2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH20H, 할로겐화 알킬, CF3, C(Y 3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3 , CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, 치환된 알케닐, 할로알케닐(Br-비닐 제외), 치환된 알키닐, 할로알키닐, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2C(O)O(저급 알킬), -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4 )2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2 )mC(O)O(저급 알킬), -(CH2)mC(O)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH 2)mC(O)N(R4)2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2 또는 -C(O)N(저급 알킬)2이고;
    R13은 각각 독립적으로 치환된 알킬, CH2CN, CH2N3, CH 2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH20H, 할로겐화 알킬, CF3, C(Y 3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3 , CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, 치환된 알케닐, 할로알케닐(Br-비닐 제외), 치환된 알키닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 카보사이클, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 헤테로아릴, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2C(O)O(저급 알킬), -CH2C(O)SH, -CH2C(O)SR4, -CH2C(O)S(저급 알킬), -CH2C(O)NH2 , -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH 2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH2)mC(O)SH, -(CH2 )mC(O)SR4, -(CH2)mC(O)S(저급 알킬), -(CH2)mC(O)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH 2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH2)mC(O)N(R4) 2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)SH, -C(O)SR 4, -C(O)S(저급 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2 , -C(O)N(저급 알킬)2, -O(R4), -O(알키닐), -O(아르알킬), -O(사이클로알킬), -S(아실), -S(저급 아실), -S(R4), -S(저급 알킬), -S(알케닐), -S(알키닐), -S(아르알킬), -S(사이클로알킬), -NHR4, -NR4R5, -NH(알케닐), -NH(알키닐), -NH(아르알킬), -NH(사이클로알킬), SCN, OCN, NCO 또는 플루오로이고;
    또한 R12 및 R13은 함께, 임의로 치환된 카보사이클 및 임의로 치환된 헤테로사이클로 구성된 그룹중에서 선택된 스피로 화합물을 형성할 수 있으며;
    m은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
  6. 화학식 (XI) 또는 (XII)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R1은 H; 포스페이트; 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬; 아실; CO-알킬; CO-아릴; CO-알콕시알킬; CO-아릴옥시알킬; CO-치환된 아릴; 설포네이트 에스테르; 벤질(여기에서 페닐 그룹은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 알킬설포닐; 아릴설포닐; 아르알킬설포닐; 리피드; 아미노산; 아미노산 잔기; 탄수화물; 펩타이드; 콜레스테롤; 또는 생체내 투여시 R1이 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 약제학적으로 허용되는 이탈기이고;
    염기는 하기 그룹중에서 선택되고:
    W1, W2, W3 및 W4는 각각 독립적으로 N, CH, CF, Cl, CBr, CCl, CCN, CCH3, CCF3, CCH2CH3, CC(O)NH2, CC(O)NHR4, CC(O)N(R 4)2, CC(O)OH, CC(O)OR4 또는 CX3이며;
    각 W*는 독립적으로 O, S, NH 또는 NR4이고;
    X는 0, S, SO2, CH2, CH20H, CHF, CF2, C(Y3) 2, CHCN, C(CN)2, CHR4 또는 C(R4)2이며;
    X*는 CH, CF, CY3 또는 CR4이고;
    X2는 H, 임의로 치환된 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬, CH3, CF3, C(Y 3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3 , C(Y3)2C(Y3)3, CH2OH, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, COOH, COOR4, COO-알킬, COO-아릴, COO-알콕시알킬, CONH2, CONHR4, CON(R4)2, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, CN, N3 , OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH 또는 SR5이며;
    X3는 각각 독립적으로 임의로 치환된 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬, CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH 3, CH2N(CH3)2, CH20H, 할로겐화 알킬, CF 3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3 , C(Y3)2C(Y3)3, 임의로 치환된 알케닐, 할로알케닐, Br-비닐, 임의로 치환된 알키닐, 할로알키닐, N3, CN, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(저급 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4 )2, -C(O)N(저급 알킬)2, OH, OR4, -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), -O(저급 알킬), -O(알케닐), -O(알키닐), -O(아르알킬), -O(사이클로알킬), -S(아실), -S(저급아실), -S(R4), -S(저급 알킬), -S(알케닐), -S(알키닐), -S(아르알킬), -S(사이클로알킬), 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NH2, -NH(저급 알킬), -NHR4, -NR 4R5, -NH(아실), -N(저급 알킬)2, -NH(알케닐), -NH(알키닐), -NH(아르알킬), -NH(사이클로알킬) 또는 -N(아실)2이고;
    Y는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, CH20H, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2 N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N3 , CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R, (CH2) mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH 2)mCONR2 및 (CH2)mCONHR로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R은 H, 알킬 또는 아실이고;
    Y1은 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, CN, OH, OR4, NH2, NHR 4, NR4R5, SH 또는 SR4이며;
    Y2는 각각 독립적으로 O, S, NH 또는 NR4이고;
    Y3는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br 또는 I이며;
    염기(B)의 경우, W1, W2 및 W3가 N일 때 W4는 CH일 수 없고;
    염기 (E), (F), (K), (L), (W) 및 (X)의 경우, W1이 N일 때 W4는 CH일 수 없으며;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 저급 알킬, 알케닐 또는 사이클로알킬을 나타내고;
    R12는 각각 독립적으로 치환된 알킬, CH2CN, CH2N3, CH 2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH20H, 할로겐화 알킬, CF3, C(Y 3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3 , CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, 치환된 알케닐, 할로알케닐(Br-비닐 제외), 치환된 알키닐, 할로알키닐, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2C(O)O(저급 알킬), -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4 )2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2 )mC(O)O(저급 알킬), -(CH2)mC(O)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH 2)mC(O)N(R4)2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2 또는 -C(O)N(저급 알킬)2이고;
    R13은 각각 독립적으로 치환된 알킬, CH2CN, CH2N3, CH 2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH20H, 할로겐화 알킬(할로겐화 저급 알킬 포함), CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y 3)2C(Y3)3, 치환된 알케닐, 할로알케닐(Br-비닐 제외), 치환된 알키닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 카보사이클, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 헤테로아릴, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH 2C(O)O(저급 알킬), -CH2C(O)SH, -CH2C(O)SR4, -CH2C(O)S(저급 알킬), -CH 2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH 2)mC(O)SH, -(CH2)mC(O)SR4, -(CH2)mC(O)S(저급 알킬), -(CH2)mC(O)NH2, -(CH 2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH2)mC(O)N(R4)2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)SH, -C(O)SR4, -C(O)S(저급 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(저급 알킬)2, -O(R4), -O(알키닐), -O(아르알킬), -O(사이클로알킬), -S(아실), -S(저급 아실), -S(R4), -S(저급 알킬), -S(알케닐), -S(알키닐), -S(아르알킬), -S(사이클로알킬), -NHR4, -NR4R5, -NH(알케닐), -NH(알키닐), -NH(아르알킬), -NH(사이클로알킬), SCN, OCN, NCO 또는 플루오로이고;
    또한 R12 및 R13은 함께, 임의로 치환된 카보사이클 및 임의로 치환된 헤테로사이클로 구성된 그룹중에서 선택된 스피로 화합물을 형성할 수 있으며;
    R8 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬(저급 알킬 포함), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH 2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH20H, 할로겐화 알킬(할로겐화 저급 알킬 포함), CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2 Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y 3)3, 임의로 치환된 알케닐, 할로알케닐, Br-비닐, 임의로 치환된 알키닐, 할로알키닐, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2C(O)O(저급 알킬), -CH 2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH 2)mC(O)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH2)mC(O)N(R4) 2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(저급 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(저급 알킬)2, 시아노, NH-아실 또는 N(아실) 2이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, OH, OR2, 임의로 치환된 알킬, CH 3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH 3, CH2N(CH3)2, CH20H, 할로겐화 알킬, CF 3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3 , C(Y3)2C(Y3)3, 임의로 치환된 알케닐, 할로알케닐, Br-비닐, 임의로 치환된 알키닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 카보사이클, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 헤테로아릴, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR 4, -CH2C(O)O(저급 알킬), -CH2C(O)SH, -CH2C(O)SR4, -CH 2C(O)S(저급 알킬), -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4 , -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH2)mC(O)SH, -(CH2)mC(O)SR4, -(CH2)mC(O)S(저급 알킬), -(CH 2)mC(O)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH2)mC(O)N(R4) 2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(저급 알킬), -C(O)SH, -C(O)SR4, -C(O)S(저급 알킬), -C(O)NH 2, -C(O)NHR4, C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(저급 알킬) 2, -O(아실), -O(저급 아실), -O(R4), -O(알킬), -O(저급 알킬), -O(알케닐), -O(알키닐), -O(아르알킬), -O(사이클로알킬), -S(아실), -S(저급 아실), -S(R4), -S(저급 알킬), -S(알케닐), -S(알키닐), -S(아르알킬), -S(사이클로알킬), NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NHR4, -NR4R5, -NH(아실), -N(저급 알킬)2, -NH(알케닐), -NH(알키닐), -NH(아르알킬), -NH(사이클로알킬), -N(아실)2, 아지도, 시아노, SCN, OCN, NCO 또는 할로이고;
    m은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    또한 R8 및 R13, R9 및 R13, R9 및 R11 , 또는 R10 및 R12은 함께, 임의로 치환된 카보사이클 및 임의로 치환된 헤테로사이클로 구성된 그룹중에서 선택된 브리지 화합물을 형성할 수 있거나;
    R12 및 R13, 또는 R9 및 R10은 함께, 임의로 치환된 카보사이클 및 임의로 치환된 헤테로사이클로 구성된 그룹중에서 선택된 스피로 화합물을 형성할 수 있다.
  7. 화학식 (XIII) 또는 (XIV)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R3는 H; 모노-, 디- 및 트리-포스페이트 또는 안정화 포스페이트 프로드럭; 아실; 설포네이트 에스테르; 임의로 치환된 알킬 설포닐; 임의로 치환된 아릴설포닐; 리피드; 아미노산; 탄수화물; 펩타이드; 콜레스테롤; 및 생체내 투여시 R3이 독립적으로 H 또는 모노-, 디- 또는 트리포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 약제학적으로 허용되는 이탈기로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    B는 임의로 치환된 카보사이클 및 임의로 치환된 헤테로사이클로 구성된 그룹중에서 선택된 스피로 화합물을 나타내며;
    염기는 하기 그룹중에서 선택되고:
    여기에서,
    R', R", R"' 및 R""는 각각 독립적으로 H, OH, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 사이클로알킬, Br-비닐, -O-알킬, O-알케닐, O-알키닐, O-아릴, O-아르알킬, -O-아실, O-사이클로알킬, NH2, NH-알킬, N-디알킬, NH-아실, N-아릴, N-아르알킬, NH-사이클로알킬, SH, S-알킬, S-아실, S-아릴, S-사이클로알킬, S-아르알킬, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, CO2-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, OH, CF3, CH20H, (CH2) mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02 및 (CH2) mCONH2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    m은 0 또는 1이며;
    W는 C-R" 또는 N이고;
    T 및 V는 독립적으로 CH 또는 N이며;
    Q는 CH, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2 또는 N이고;
    Q1 및 Q2는 독립적으로 N 또는 C-R이며;
    R은 H, 알킬 또는 아실이고;
    Q3, Q4, Q5 및 Q6은 독립적으로 N 또는 CH이다.
  8. 화학식 (XIX), (XX), (XXI), (XXII) 또는 (XXIII)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    A는 임의로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3) 2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH 2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH 2)mCONH2, (CH2)mCONR2 및 (CH 2)mCONHR로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    Y는 H, 임의로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3) 2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH 2CF3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH 2)mCONH2,(CH2)mCONR2 및 (CH 2)mCONHR로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R은 H, 알킬 또는 아실이고;
    X는 -OH, 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-아릴, -O-아르알킬, -O-사이클로알킬-, O-아실, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, NO2, NH2, N3, NH-아실, NH-알킬, N-디알킬, NH-알케닐, NH-알키닐, NH-아릴, NH-아르알킬, NH-사이클로알킬, SH, S-알킬, S-알케닐, S-알키닐, S-아릴, S-아르알킬, S-아실, S-사이클로알킬, C02-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, CONH-알케닐, CONH-알키닐, CONH-아르알킬, CONH-사이클로알킬, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3) 2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH 2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH 2)mCONH2, (CH2)mCONR2, (CH2 )mCONHR, 임의로 치환된 3-7 원 카보사이클릭 및 독립적으로 헤테로원자로 O, S 및/또는 N을 단독으로 또는 조합하여 가지는 임의로 치환된 3-7 원 헤테로사이클릭 환으로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    m은 0 또는 1이며;
    R3는 H; 모노-, 디- 및 트리-포스페이트 또는 안정화 포스페이트 프로드럭; 치환되거나 비치환된 알킬; 아실; 설포네이트 에스테르; 임의로 치환된 알킬 설포닐; 임의로 치환된 아릴설포닐; 리피드; 아미노산; 탄수화물; 펩타이드; 콜레스테롤; 및 생체내 투여시 R3이 독립적으로 H, 또는 모노-, 디- 또는 트리포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 약제학적으로 허용되는 이탈기로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    염기는 하기 그룹중에서 선택된 비천연 염기이고:
    여기에서,
    R', R", R"' 및 R""는 각각 독립적으로 H, OH, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 사이클로알킬, Br-비닐, -O-알킬, O-알케닐, O-알키닐, O-아릴, O-아르알킬, -O-아실, O-사이클로알킬, NH2, NH-알킬, N-디알킬, NH-아실, N-아릴, N-아르알킬, NH-사이클로알킬, SH, S-알킬, S-아실, S-아릴, S-사이클로알킬, S-아르알킬, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, CO2-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, OH, CF3, CH2OH, (CH2) mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mNO2 및 (CH2) mCONH2로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    m은 0 또는 1이고;
    W는 C-R" 또는 N이며;
    T 및 V는 독립적으로 CH 또는 N이고;
    Q는 CH, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2, 또는 N이며;
    Q1 및 Q2는 독립적으로 N 또는 C-R""이고;
    Q3, Q4, Q5 및 Q6은 독립적으로 N 또는 CH이나;
    단, 염기 (g) 및 (i)에서, R', R""은 H, OH, 또는 NH2가 아니고; Q, T, V, Q2, O5 및 Q6은 N이 아니다.
  9. 화학식 (IX)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 독립적으로 H; 포스페이트; 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬; 아실; CO-알킬; CO-아릴; CO-알콕시알킬; CO-아릴옥시알킬; CO-치환된 아릴; 설포네이트 에스테르; 벤질(여기에서 페닐 그룹은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 알킬설포닐; 아릴설포닐; 아르알킬설포닐; 리피드; 아미노산; 탄수화물; 펩타이드; 콜레스테롤; 또는 생체내 투여시 R1, R2 및/또는 R3이 독립적으로 H 또는 포스페이트인 화합물을 제공할 수 있는 약제학적으로 허용되는 이탈기이고;
    X는 O, S, SO2 또는 CH2이며;
    염기*는 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;
    R12는 C(Y3)3이며;
    Y3는 독립적으로 H, F, Cl, Br 또는 I이고;
    R13은 플루오로이다.
  10. 제 9 항에 있어서, X가 O이고, Y3는 H인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, R1, R2 및 R3가 H인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 11항중 어느 한항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 플라비비리다에 바이러스로 감염된 숙주를 치료하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 바이러스가 C형 간염인 방법.
  14. 제 12 항에 있어서, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 제 2의 항바이러스제와 함께, 또는 교대로 투여되는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 제 2의 항바이러스제가 인터페론, 리바비린, 인터류킨, NS3 프로테아제 저해제, 시스테인 프로테아제 저해제, 페난트레퀴논, 티아졸리딘 유도체, 티아졸리딘, 벤즈아닐리드, 헬리카제 저해제, 폴리머라제 저해제, 뉴클레오타이드 유사체, 글리오톡신, 세룰레닌, 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오타이드, IRES-의존성 해독 저해제 및 리보자임으로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 제 2의 항바이러스제가 인터페론인 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 제 2의 항바이러스제가 페길화 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파콘-1, 천연 인터페론, 알부페론, 인터페론 베타-1a, 오메가 인터페론, 인터페론 알파, 인터페론 감마, 인터페론 타우, 인터페론 델타 및 인터페론 감마-1b로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
  18. 제 12 항에 있어서, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 복용 단위형인 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 복용 단위형이 50 내지 1000 ㎎ 또는 0.1 내지 50 ㎎의 화합물을 함유하는 방법.
  20. 제 18 항에 있어서, 복용 단위형이 정제 또는 캅셀제인 방법.
  21. 제 12 항에 있어서, 숙주가 인간인 방법.
  22. 제 12 항에 있어서, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 실질적으로 순수한 형태인 방법.
  23. 제 12 항에 있어서, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 적어도 90 중량%의 β-D-이성체인 방법.
  24. 제 12 항에 있어서, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 적어도 95 중량%의 β-D-이성체인 방법.
  25. 제 12 항에 있어서, 화합물이 토실레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트, α-글리세로포스페이트, 포르메이트, 푸마레이트, 프로피오네이트, 글리콜레이트, 락테이트, 피루베이트, 옥살레이트, 말레에이트, 살리실레이트, 설페이트, 나이트레이트, 바이카보네이트, 카보네이트 염, 하이드로브로메이트, 하이드로클로라이드, 디하이드로클로라이드 및 인산염중에서 선택된 약제학적으로 허용되는 염 형태인 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 하이드로클로라이드 염인 방법.
  27. 약제학적으로 허용되는 담체중에 제 1 항 내지 11 항중 어느 한항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 플라비비리다에 감염을 치료하기에 유효한 양으로 포함하는 약제학적 조성물.
  28. 제 27 항에 있어서, 담체가 경구 전달에 적합한 약제학적 조성물.
  29. 제 27 항에 있어서, 웨스트 닐 바이러스, 황색열, 뎅기 바이러스 또는 BVDV로 감염된 숙주를 치료하기에 유효한 양의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  30. 제 27 항에 있어서, 플라비비리다에 바이러스가 C형 간염인 조성물.
  31. 제 29 항에 있어서, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 복용 단위형인 약제학적 조성물.
  32. 제 31 항에 있어서, 복용 단위형이 0.1 내지 50 ㎎ 또는 50 내지 1000 ㎎의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 조성물.
  33. 제 31 항에 있어서, 복용 단위형이 정제 또는 캅셀제인 조성물.
  34. 제 27 항에 있어서, 제 2의 항바이러스제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  35. 제 34 항에 있어서, 제 2의 항바이러스제가 인터페론, 리바비린, 인터류킨, NS3 프로테아제 저해제, 시스테인 프로테아제 저해제, 페난트레퀴논, 티아졸리딘 유도체, 티아졸리딘, 벤즈아닐리드, 헬리카제 저해제, 폴리머라제 저해제, 뉴클레오타이드 유사체, 글리오톡신, 세룰레닌, 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오타이드, IRES-의존성 해독 저해제 및 리보자임으로 구성된 그룹중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  36. 제 35 항에 있어서, 제 2의 항바이러스제가 인터페론인 약제학적 조성물.
  37. 제 36 항에 있어서, 제 2의 항바이러스제가 페길화 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파콘-1, 천연 인터페론, 알부페론, 인터페론 베타-1a, 오메가 인터페론, 인터페론 알파, 인터페론 감마, 인터페론 타우, 인터페론 델타 및 인터페론 감마-1b로 구성된 그룹중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  38. 제 27 항에 있어서, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 실질적으로 순수한 형태인 약제학적 조성물.
  39. 제 27 항에 있어서, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 적어도 90 중량%의 β-D-이성체인 약제학적 조성물.
  40. 제 27 항에 있어서, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 적어도 95 중량%의 β-D-이성체인 약제학적 조성물.
  41. 제 27 항에 있어서, 경구, 비경구, 흡입 또는 정맥내 전달에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  42. 제 27 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 토실레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트, α-글리세로포스페이트, 포르메이트, 푸마레이트, 프로피오네이트, 글리콜레이트, 락테이트, 피루베이트, 옥살레이트, 말레에이트, 살리실레이트, 설페이트, 나이트레이트, 바이카보네이트, 카보네이트 염, 하이드로브로메이트, 하이드로클로라이드, 디하이드로클로라이드 및 인산염중에서 선택된 약제학적 조성물.
  43. 제 42 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 하이드로클로라이드 염인 약제학적 조성물.
  44. 제 1 항 내지 11 항중 어느 한항에 있어서, 플라비비리다에 바이러스로 감염된 숙주를 치료하기 위한 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  45. 제 44 항에 있어서, 바이러스가 C형 간염인 화합물.
  46. 제 44 항에 있어서, 숙주가 인간인 화합물.
  47. 플라비비리다에 바이러스로 감염된 숙주 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 11 항중 어느 한항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  48. 제 44 항에 있어서, 바이러스가 C형 간염인 용도.
  49. 제 44 항에 있어서, 숙주가 인간인 용도.
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Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EP1294735A2 (en) 2000-05-26 2003-03-26 Novirio Pharmaceuticals Limited Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US6875751B2 (en) 2000-06-15 2005-04-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides
CN100348607C (zh) 2002-06-28 2007-11-14 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒科病毒感染的2’和3’－核苷前药
AU2003256619A1 (en) 2002-07-24 2004-02-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyrimidine thionucleoside analogs as antivirals
DE10238722A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse
US7151092B2 (en) 2002-10-31 2006-12-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Cytarabine monophosphate prodrugs
US7824851B2 (en) 2002-11-15 2010-11-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2′-branched nucleosides and Flaviviridae mutation
PT1633766T (pt) 2003-05-30 2019-06-04 Gilead Pharmasset Llc Análogos de nucleósido fluorado modificado
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
ATE478886T1 (de) 2003-07-25 2010-09-15 Idenix Pharmaceuticals Inc Purin nucleoside für die behandlung von durch flavividrae verursachten krankheiten, einschliesslich hepatitis c
US20050182252A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
DK1718608T3 (da) 2004-02-20 2013-10-14 Boehringer Ingelheim Int Virale polymeraseinhibitorer
WO2005123087A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2006031725A2 (en) 2004-09-14 2006-03-23 Pharmasset, Inc. Preparation of 2'­fluoro-2'- alkyl- substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
RU2007115419A (ru) * 2004-09-24 2008-10-27 Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) Способы и композиции для лечения флавивирусов, пестивирусов и гепацивируса
EP1879607B1 (en) 2005-05-02 2014-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US7470664B2 (en) 2005-07-20 2008-12-30 Merck & Co., Inc. HCV NS3 protease inhibitors
RU2008107972A (ru) 2005-08-01 2009-09-10 Мерк энд Ко., Инк. (US) Макроциклические пептиды в качестве ингибиторов ns3-протеазы hcv
NZ568909A (en) 2005-12-09 2011-10-28 Hoffmann La Roche Antiviral 4-fluoro-4-methyl nucleoside prodrugs
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
EP2004634A1 (en) 2006-04-04 2008-12-24 F.Hoffmann-La Roche Ag 3',5'-di-o-acylated nucleosides for hcv treatment
GB0609178D0 (en) 2006-05-09 2006-06-21 Univ Cardiff Novel compounds
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US8058260B2 (en) 2006-05-22 2011-11-15 Xenoport, Inc. 2′-C-methyl-ribofuranosyl cytidine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
ES2429290T3 (es) 2006-10-10 2013-11-14 Gilead Pharmasset Llc Preparación de nucleósidos de ribofuranosilpirimidinas
AP2009004812A0 (en) 2006-10-10 2009-04-30 Medivir Ab HCV nucleoside inhibitor
AU2007309544B2 (en) 2006-10-24 2012-05-31 Msd Italia S.R.L. HCV NS3 protease inhibitors
US8377873B2 (en) 2006-10-24 2013-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
CA2667266C (en) 2006-10-24 2015-11-24 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
BRPI0718161A2 (pt) 2006-10-27 2013-11-26 Merck & Co Inc Composto, composição farmacêutica, e, uso do composto.
CA2667032A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
AU2007316681B2 (en) 2006-11-09 2013-01-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole and oxazole-substituted arylamides
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US8101595B2 (en) 2006-12-20 2012-01-24 Istituto di Ricerche di Biologia Molecolare P. Angletti SpA Antiviral indoles
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2008085508A2 (en) 2007-01-05 2008-07-17 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
AU2008277440A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis C infections
CA2699891C (en) 2007-07-19 2013-10-22 Nigel Liverton Macrocyclic compounds as antiviral agents
JP5498392B2 (ja) 2007-11-30 2014-05-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体及びｃｎｓ障害の治療のためのｐｄｅ９ａモジュレーターとしてのそれらの使用
KR101290385B1 (ko) 2007-12-17 2013-07-29 에프. 호프만-라 로슈 아게 테트라졸-치환된 아릴아미드 유도체 및 ｐ２ｘ３ 및/또는 ｐ２ｘ２／３ 퓨린성 수용체 길항제로서의 이들의 용도
CA2708791C (en) 2007-12-17 2016-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazole-substituted arylamides and uses thereof as p2x receptor antagonists
AU2008337660B2 (en) 2007-12-17 2014-02-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Triazole-substituted arylamide derivatives and their use as P2X3 and /or P2X2/3 purinergic receptor antagonists
SI2234976T1 (sl) 2007-12-17 2013-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Novi s pirazolom substituirani arilamidi
US8227431B2 (en) 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
TW200946541A (en) 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
EP3042660A3 (en) 2008-04-15 2016-10-26 RFS Pharma, LLC. Nucleoside derivatives for treatment of caliciviridae infections, including norovirus infections
CN102014911A (zh) 2008-04-28 2011-04-13 默沙东公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
UY31950A (es) 2008-07-01 2010-01-29 Medivir Ab Inhibidores de ciclopropil-polimerasa
RU2519947C2 (ru) 2008-07-02 2014-06-20 Айденикс Фармасьютикалз, Инк. Соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций
RS52534B (en) 2008-07-22 2013-04-30 Merck Sharp & Dohme Corp. MACROCYCLIC COMPOUNDS OF HINOXALINE AS HCV NS3 PROTEASE INHIBITORS
US8629275B2 (en) 2008-09-08 2014-01-14 Merck Sharp & Dohme Corp. AHCY hydrolase inhibitors for treatment of hyper homocysteinemia
NZ590788A (en) 2008-09-08 2012-11-30 Boehringer Ingelheim Int Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of cns disorders
PA8852101A1 (es) * 2008-12-08 2010-07-27 Medivir Ab Nucleótidos uracil ciclopropílicos
EP2376088B1 (en) 2008-12-23 2017-02-22 Gilead Pharmasset LLC 6-O-Substituted-2-amino-purine nucleoside phosphoramidates
EP2376514A2 (en) 2008-12-23 2011-10-19 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
TW201031675A (en) 2008-12-23 2010-09-01 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
US8193372B2 (en) 2009-03-04 2012-06-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole HCV polymerase inhibitors
MX2011010184A (es) 2009-03-31 2011-10-28 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1-heterociclil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4 -ona y su uso como moduladores de pde9a.
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI598358B (zh) 2009-05-20 2017-09-11 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
SG176640A1 (en) 2009-06-22 2012-01-30 Hoffmann La Roche Novel oxazolone and pyrrolidinone-substituted arylamides
CA2764956A1 (en) 2009-06-22 2010-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel biphenyl and phenyl-pyridine amides
US8476457B2 (en) 2009-06-22 2013-07-02 Roche Palo Alto Llc Indole, indazole and benzimidazole arylamides as P2X3 and P2X2/3 antagonists
WO2011014487A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
US9284307B2 (en) 2009-08-05 2016-03-15 Idenix Pharmaceuticals Llc Macrocyclic serine protease inhibitors
RU2012122637A (ru) 2009-11-14 2013-12-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Биомаркеры для прогнозирования быстрого ответа на лечение гепатита с
US20110117055A1 (en) 2009-11-19 2011-05-19 Macdonald James E Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds
KR20120085877A (ko) 2009-12-02 2012-08-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｈｃｖ 치료에 대한 지속된 반응을 예측하기 위한 생체마커
MX2012006877A (es) 2009-12-18 2012-08-31 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de virus de hepatitis c de arileno o heteroarileno 5, 5 - fusionado.
UY33311A (es) 2010-03-31 2011-10-31 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos
CN102917585A (zh) 2010-04-01 2013-02-06 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物
CN105541849B (zh) 2010-08-12 2018-03-23 勃林格殷格翰国际有限公司 6‑环烷基‑1,5‑二氢‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮衍生物及其作为PDE9A抑制剂的用途
ES2701020T3 (es) 2010-09-22 2019-02-20 Alios Biopharma Inc Nucleósidos azido y análogos nucleotídicos
US8841275B2 (en) 2010-11-30 2014-09-23 Gilead Pharmasset Llc 2′-spiro-nucleosides and derivatives thereof useful for treating hepatitis C virus and dengue virus infections
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
AR085352A1 (es) 2011-02-10 2013-09-25 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores macrociclicos de serina proteasa, sus composiciones farmaceuticas y su uso para tratar infecciones por hcv
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
CA2843324A1 (en) 2011-03-31 2012-11-15 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
AU2012242517B2 (en) 2011-04-13 2016-12-15 Gilead Sciences, Inc. 1'-substituted pyrimidine N-nucleoside analogs for antiviral treatment
AU2012308900A1 (en) 2011-09-12 2013-05-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2755983B1 (en) 2011-09-12 2017-03-15 Idenix Pharmaceuticals LLC. Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
SI2709613T2 (sl) 2011-09-16 2020-12-31 Gilead Pharmasset LLC c/o Gilead Sciences, Inc. Postopki za zdravljenje HCV
US8507460B2 (en) 2011-10-14 2013-08-13 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2780026B1 (en) 2011-11-15 2019-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CA2856722C (en) 2011-11-30 2022-11-22 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
US9073960B2 (en) 2011-12-22 2015-07-07 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2013133927A1 (en) 2012-02-13 2013-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of 2'-c-methyl-guanosine, 5'-[2-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]ethyl n-(phenylmethyl)phosphoramidate]
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9109001B2 (en) 2012-05-22 2015-08-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection
MX355708B (es) 2012-05-22 2018-04-27 Idenix Pharmaceuticals Llc Compuestos de d-aminoacidos para enfermedades del higado.
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
EP2861611B1 (en) 2012-05-25 2016-07-13 Janssen Sciences Ireland UC Uracyl spirooxetane nucleosides
CA2887578A1 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Idenix Pharamaceuticals, Inc. 2'-chloro nucleoside analogs for hcv infection
EP2909223B1 (en) 2012-10-19 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC Dinucleotide compounds for hcv infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
EP2938624A1 (en) 2012-11-14 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
RU2015123641A (ru) * 2012-11-19 2017-01-10 Мерк Шарп И Доум Корп. 2-алкинилзамещенные производные нуклеозидов, предназначенные для лечения вирусных заболеваний
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
RS61767B1 (sr) 2012-12-21 2021-05-31 Janssen Biopharma Inc 4'-fluor-nukleozidi, 4'-fluor-nukleotidi i njihovi analozi za lečenje hcv
SG11201506021XA (en) 2013-01-31 2015-08-28 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
WO2014169280A2 (en) 2013-04-12 2014-10-16 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside prodrugs useful for treating hcv
EP3004130B1 (en) 2013-06-05 2019-08-07 Idenix Pharmaceuticals LLC. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
US20150037282A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
MX2016002185A (es) 2013-08-27 2016-06-06 Gilead Pharmasset Llc Formulacion combinada de dos compuestos antivirales.
SI3043803T1 (sl) 2013-09-11 2022-09-30 Emory University Nukleotidne in nukleozidne sestave in njihova uporaba
EP3046924A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
SG10201804835VA (en) * 2013-10-11 2018-07-30 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
US20160271162A1 (en) 2013-11-01 2016-09-22 Idenix Pharmacueticals, Llc D-alanine phosphoramide pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
WO2015081297A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
EP3083654A1 (en) 2013-12-18 2016-10-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
AU2015217221A1 (en) 2014-02-13 2016-08-11 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
US20170135990A1 (en) 2014-03-05 2017-05-18 Idenix Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
EP3113763A1 (en) 2014-03-05 2017-01-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv
WO2015134560A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
CN103992360A (zh) * 2014-04-21 2014-08-20 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 一种适于工业化生产的还原方法
HUE051986T2 (hu) * 2014-06-24 2021-04-28 Janssen Biopharma Inc Helyettesített nukleozidok, nukleotidek és analógjaik virális fertõzés kezelésére való alkalmazásra
EP3164136A4 (en) 2014-07-02 2018-04-04 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
CA2978085C (en) 2015-03-06 2023-01-17 Atea Pharmaceuticals, Inc. .beta.-d-2'-deoxy-2'-.alpha.-fluoro-2'-.beta.-c-substituted-2-modified-n6-substituted purine nucleotides for hcv treatment
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
PT3512863T (pt) 2016-09-07 2022-03-09 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleótidos de purina 2'-substituídos-n6-substituídos para tratamento de vírus de rna
GEP20237457B (en) 2017-02-01 2023-01-10 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleotide hemi-sulfate salt for treatment of hepatitis c virus
WO2018217884A1 (en) * 2017-05-23 2018-11-29 Regents Of The University Of Minnesota Antibacterial agents including histidine kinase inhibitors
CN109748943A (zh) * 2017-11-03 2019-05-14 中国科学院上海药物研究所 2’-c-甲基取代核苷类化合物及其制备与用途
KR20200140865A (ko) 2018-04-10 2020-12-16 아테아 파마슈티컬즈, 인크. 간경변증을 갖는 hcv 감염 환자의 치료
TWI794742B (zh) 2020-02-18 2023-03-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TWI775313B (zh) 2020-02-18 2022-08-21 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
US12030903B2 (en) 2020-02-18 2024-07-09 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
CN111995649A (zh) * 2020-04-09 2020-11-27 瀚海新拓(杭州)生物医药有限公司 一种蝶啶酮核苷酸类似物及其药物组合物、制备方法和医药用途
WO2021221983A1 (en) * 2020-04-28 2021-11-04 Southlake Pharmaceuticals, Inc. Interferon tau as antiviral therapy
WO2022008025A1 (en) * 2020-07-05 2022-01-13 Since & Technology Development Fund Authority 2-hydroxyiminopyrimidine nucleosides and derivitives and antiviral uses thereto
CA3216162A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
CN112979733B (zh) * 2021-04-25 2021-09-10 南京颐媛生物医学研究院有限公司 抗乙肝病毒的化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1695411A1 (de) * 1966-05-02 1971-04-15 Merck & Co Inc Substituierte Purin-Nucleoside und Verfahren zu deren Herstellung
FR1521076A (fr) * 1966-05-02 1968-04-12 Merck & Co Inc Nucléosides de purines substituées
US3480613A (en) * 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
US3798209A (en) 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
USRE29835E (en) 1971-06-01 1978-11-14 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-Triazole nucleosides
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
FR2562543B1 (fr) 1984-04-10 1987-09-25 Elf Aquitaine Nouveaux phosphonites cycliques, leur preparation et applications
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
US5223263A (en) 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
JP2706666B2 (ja) * 1987-07-31 1998-01-28 大鵬薬品工業株式会社 ２’−デオキシ−５−フルオロウリジン誘導体及びその塩
GB8719367D0 (en) 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
JPH03501253A (ja) 1987-09-22 1991-03-22 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア エイズ（ａｉｄｓ）治療を目的とするリポソームによるヌクレオシド類似物質
EP0346108A3 (en) * 1988-06-09 1991-04-24 The Wellcome Foundation Limited Anti-infective nucleosides
US5705363A (en) 1989-03-02 1998-01-06 The Women's Research Institute Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids
JPH0368564A (ja) 1989-04-27 1991-03-25 Tsumura & Co 核酸誘導体
JPH032193A (ja) * 1989-05-30 1991-01-08 Ube Ind Ltd ５―フルオロウリジン及び２′―デオキシー５―フルオロウリジン誘導体
US5194654A (en) 1989-11-22 1993-03-16 Vical, Inc. Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
JPH0383994A (ja) * 1989-08-28 1991-04-09 Kuraray Co Ltd ２’―デオキシ―５―フルオロウリジン誘導体及びその塩、その製造方法並びにそれを有効成分として含有する抗腫瘍剤
US5463092A (en) 1989-11-22 1995-10-31 Vestar, Inc. Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use
US5026687A (en) 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
US5443965A (en) 1990-04-06 1995-08-22 Genelabs Incorporated Hepatitis C virus epitopes
WO1991016920A1 (en) 1990-05-07 1991-11-14 Vical, Inc. Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs
EP0531452A4 (en) 1990-05-29 1993-06-09 Vical, Inc. Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives
WO1991019721A1 (en) 1990-06-13 1991-12-26 Arnold Glazier Phosphorous produgs
US5372808A (en) 1990-10-17 1994-12-13 Amgen Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect
US5543389A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves
US5149794A (en) 1990-11-01 1992-09-22 State Of Oregon Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5256641A (en) 1990-11-01 1993-10-26 State Of Oregon Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting
US5595732A (en) 1991-03-25 1997-01-21 Hoffmann-La Roche Inc. Polyethylene-protein conjugates
US5157027A (en) 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
WO1993000910A1 (en) 1991-07-12 1993-01-21 Vical, Inc. Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis b
US5554728A (en) 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
TW224053B (ko) 1991-09-13 1994-05-21 Paul B Chretien
JPH0597887A (ja) * 1991-10-02 1993-04-20 Tanabe Seiyaku Co Ltd 新規２’−デオキシ−５−フルオロウリジン誘導体
US5676942A (en) 1992-02-10 1997-10-14 Interferon Sciences, Inc. Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof
US5610054A (en) 1992-05-14 1997-03-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus
GB9226729D0 (en) 1992-12-22 1993-02-17 Wellcome Found Therapeutic combination
JPH06211890A (ja) * 1993-01-12 1994-08-02 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−２’（ｓ）−置換アルキルシチジン誘導体
JPH06228186A (ja) * 1993-01-29 1994-08-16 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−（２’ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
US5496546A (en) 1993-02-24 1996-03-05 Jui H. Wang Compositions and methods of application of reactive antiviral polyadenylic acid derivatives
EP0746319A4 (en) 1993-05-12 1997-11-05 Karl Y Hostetler ACYCLOVIR DERIVATIVES FOR TOPICAL USE
WO1995003056A1 (fr) 1993-07-19 1995-02-02 Tokyo Tanabe Company Limited Inhibiteur de proliferation du virus de l'hepatite c
US5951974A (en) 1993-11-10 1999-09-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates
AU691225B2 (en) 1993-11-10 1998-05-14 Schering Corporation Improved interferon polymer conjugates
DE4447588C2 (de) 1994-05-03 1997-11-20 Omer Osama Dr Dr Med Pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von chronischen und allergischen Rhino-Sino-Bronchitiden
DE4432623A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen
US5738846A (en) 1994-11-10 1998-04-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates and process for preparing the same
US5696277A (en) 1994-11-15 1997-12-09 Karl Y. Hostetler Antiviral prodrugs
JP3786447B2 (ja) 1995-03-31 2006-06-14 エーザイ株式会社 Ｃ型肝炎の予防・治療剤
GB9606264D0 (en) * 1995-07-13 1996-05-29 Hoffmann La Roche Pyrimidine nucleoside derivatives
JP4191797B2 (ja) 1995-09-27 2008-12-03 エモリー ユニバーシティー 組み換えｃ型肝炎ウイルスｒｎａレプリカーゼ
US5908621A (en) 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
US5980884A (en) 1996-02-05 1999-11-09 Amgen, Inc. Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon
AU2064297A (en) 1996-02-29 1997-09-16 Immusol, Inc Hepatitis c virus ribozymes
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5830905A (en) 1996-03-29 1998-11-03 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
GB9609932D0 (en) 1996-05-13 1996-07-17 Hoffmann La Roche Use of IL-12 and IFN alpha for the treatment of infectious diseases
US5891874A (en) 1996-06-05 1999-04-06 Eli Lilly And Company Anti-viral compound
US5837257A (en) 1996-07-09 1998-11-17 Sage R&D Use of plant extracts for treatment of HIV, HCV and HBV infections
JP3927630B2 (ja) 1996-09-27 2007-06-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウイルス感染症の予防・治療剤
US5922757A (en) 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
CN1233254A (zh) * 1996-10-16 1999-10-27 Icn药品公司 嘌呤l－核苷、其类似物及其用途
HU227742B1 (en) 1996-10-18 2012-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
EP0942916A2 (en) * 1996-11-12 1999-09-22 Medivir Aktiebolag Nucleosides
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
IL119833A (en) 1996-12-15 2001-01-11 Lavie David Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
PT1009732E (pt) 1997-06-30 2003-10-31 Merz & Co Gmbh & Co 1-amino-alquilciclo-hexanos antagonistas do receptor nmda
ATE283865T1 (de) 1997-08-11 2004-12-15 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c
DE69801970T2 (de) 1997-09-21 2002-06-13 Schering Corp., Kenilworth Kombinationstherapie zur Entfernung von nachweisbarer HCV-RNS in Patienten mit chronischer Hepatitis C-Infektion
US5981709A (en) 1997-12-19 1999-11-09 Enzon, Inc. α-interferon-polymer-conjugates having enhanced biological activity and methods of preparing the same
MXPA00008348A (es) * 1998-02-25 2005-07-15 Univ Emory 2-fluronucleosidos.
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
JP4741725B2 (ja) 1998-03-06 2011-08-10 メタベイシス・セラピューティクス・インコーポレーテッド リン含有化合物のための新規なプロドラッグ
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
JP5281726B2 (ja) 1998-05-15 2013-09-04 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 慢性Ｃ型肝炎感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者における、リバビリンおよびインターフェロンαを含む併用療法
PL192364B1 (pl) 1998-06-08 2006-10-31 Hoffmann La Roche Zastosowanie koniugatu PEG-IFN-α 2A w połączeniu z rybawiryną
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CA2340156C (en) 1998-08-10 2007-10-23 Novirio Pharmaceuticals Limited .beta.-l-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis b
FR2784892B1 (fr) 1998-10-23 2001-04-06 Smith & Nephew Kinetec Sa Attelle de mobilisation passive repliable pour membre inferieur
WO2000037110A2 (en) 1998-12-18 2000-06-29 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa induction hcv combination therapy
CZ20013180A3 (cs) 1999-03-05 2002-02-13 Metabasis Therapeutics, Inc. Nové cyklické fosforamidáty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují
US6752981B1 (en) 1999-09-08 2004-06-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs for liver specific drug delivery
US6566365B1 (en) 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
CN100595204C (zh) 1999-12-22 2010-03-24 症变治疗公司 双氨基化膦酸酯前药
PL364995A1 (en) * 2000-02-18 2004-12-27 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flavivirus
AU2001259068A1 (en) 2000-04-13 2001-10-30 Pharmasset, Ltd. 3'-or 2'-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of hepatitis virus infections
US6924270B2 (en) 2000-04-20 2005-08-02 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
JP2004513070A (ja) * 2000-05-26 2004-04-30 イデニクス（ケイマン）リミテツド β−Ｌ−２’−デオキシヌクレオシドを用いたデルタ型肝炎ウイルス感染の処置方法
EP1294735A2 (en) * 2000-05-26 2003-03-26 Novirio Pharmaceuticals Limited Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
MY141594A (en) 2000-06-15 2010-05-14 Novirio Pharmaceuticals Ltd 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
CA2418199A1 (en) 2000-07-21 2002-01-31 Corvas International, Inc. Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
CZ2003195A3 (cs) 2000-07-21 2003-04-16 Schering Corporation Peptidové inhibitory serinové proteázy NS3 a farmaceutický prostředek
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
KR101195019B1 (ko) 2000-10-18 2012-10-29 파마셋 인코포레이티드 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드
CN1516599A (zh) 2000-10-18 2004-07-28 ���鹫˾ 病毒唑-聚乙二醇化干扰素α联合治疗慢性传染性丙型肝炎的方法
DE60119968T2 (de) 2000-11-20 2007-01-18 Bristol-Myers Squibb Co. Hepatitis c tripeptid inhibitoren
CA2430458A1 (en) 2000-12-12 2002-06-20 Schering Corporation Diaryl peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatits c virus
WO2002048157A2 (en) 2000-12-13 2002-06-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
AU2002230763A1 (en) 2000-12-13 2008-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
WO2002048165A2 (en) 2000-12-15 2002-06-20 Pharmasset Ltd. Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
EP2399588B1 (en) * 2001-01-22 2020-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2003024461A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Schering Corporation Hcv combination therapy
AU2003209045B2 (en) * 2002-02-13 2006-12-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
AU2003232071A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-17 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
WO2003105770A2 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. Carbocyclic nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
CN100348607C (zh) * 2002-06-28 2007-11-14 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒科病毒感染的2’和3’－核苷前药
JP5087211B2 (ja) * 2002-06-28 2012-12-05 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウィルス感染治療のための２′および３′−ヌクレオシドプロドラッグ
PT1633766T (pt) * 2003-05-30 2019-06-04 Gilead Pharmasset Llc Análogos de nucleósido fluorado modificado

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