JP6069410B2 - フラビウィルス科ウィルス感染治療用の修飾2’および3’−ヌクレオシドプロドラッグ - Google Patents
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Description
本願は、2002年6月28日出願の米国暫定特許出願第60/392350号;2003年4月28日出願の米国暫定特許出願第60/466194号;ならびに2003年5月14日出願の米国暫定出願第60/470949号(これらの各出願の開示内容は、参照によって本明細書に組み込まれる)に対する優先権の恩恵を主張するものである。
フラビウィルス科のウィルスには、家禽および豚で疾患を引き起こすペスチウイルス属;デング熱および黄熱病などの疾患の主要な原因であるフラビウィルス属;ならびにHCVのみを構成員とするヘパシウィルス属という少なくとも3種類の異なる属がある。フラビウィルス属には、血清学的関連性に基づいてグループに分けられる68を超える構成員がある(Calisher et al., J. Gen. Virol, 1993,70, 37−43)。臨床的症状は多様であり、発熱、脳炎および出血性熱などがある(Fields Virology, Editors: Fields, B. N., Knipe, D. M., and Howley, P. M., Lippincott−Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1996, Chapter 31, 931−959)。ヒト疾患に関連する世界的に懸念されているフラビウィルス類には、デング出血熱(DHF)、黄熱病ウィルス、ショック症候群および日本脳炎ウィルスなどがある(Halstead, S. B., Rev. Infect. Dis., 1984, 6, 251−264; Halstead, S. B., Science, 239: 476−481, 1988 ; Monath, T. P., New Eng. J. Med., 1988, 319, 641−643)。
C型肝炎ウィルス(HCV)は、世界的な慢性肝臓病の第1位の原因となっている(Boyer, N. et al. J. Hepatol. 32: 98−112, 2000)。HCVは、徐々に増殖するウィルス感染を引き起こし、肝硬変および肝細胞癌の主要な原因となっている(Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80−85, (1999); Boyer, N. et al. J. Hepatol. 32: 98−112, 2000)。世界的には、推定1億7000万人がHCVに感染している(Boyer, N. et al. J. Hepatol. 32: 98−112, 2000)。慢性C型肝炎感染によって引き起こされる肝硬変は、米国で年間8000〜12000人の死亡の原因となっており、HCV感染は肝臓移植の第1位の適応症である。
インターフェロン類(IFN)は、ほぼ10年間にわたり慢性肝炎の治療のために市販されている。IFNは、ウィルス感染に応答して免疫細胞が産生する糖タンパク質である。IFNはHCVなどの多くのウィルスの複製を阻害し、C型肝炎感染の単独療法として使用すると、IFNはある種の症例で血清HCV−RNAを検出できないレベルまで抑制することができる。さらにIFNは、血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常化することができる。残念ながら、IFNの効果は一時的であり、持続的な応答が生じるのは、HCVによって慢性的に感染した患者の8%〜9%に過ぎない(Gary L. Davis. Gastroenterology 118: S104−S114, 2000)。しかしながら、ほとんどの患者がインターフェロン治療に耐えることが困難で、重度のインフルエンザ様症状、体重減少ならびにエネルギーおよびスタミナの欠乏を生じる。
リバビリン(1−β−D−リボフラノシル−1−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド)は、ビラゾール(Virazole)の商品名で販売されている合成非インターフェロン誘発性広スペクトラム抗ウィルスヌクレオシド類似体である(The Merck Index, 1 1th edition, Editor: Budavari, S., Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, p1304, 1989)。米国特許第3798209号およびRE29835には、リバビリンが開示および特許請求されている。リバビリンは構造的にグアノシンに類似しており、フラビウィルス科ウィルスを含むいくつかのDNAおよびRNAウィルスに対してin vitro活性を有する(Gary L. Davis. Gastroenterology 118: S104−S114, 2000)。
慢性C型肝炎医療における現在の標準法は、α−インターフェロンおよびリバビリンによる併用療法である。HCV感染治療におけるインターフェロンとリバビリンの併用は、インターフェロン未投与患者の治療(Battaglia, A. M. et al., Ann. Pharmacother. 34: 487−494, 2000)ならびに組織疾患がある場合の患者治療(Berenguer, M. et al. Antivir. Ther. 3 (Suppl. 3): 125−136, 1998)において有効であることが報告されている。研究の結果、非PEG化インターフェロンαとの併用療法の場合より、PEG化インターフェロン−α/リバビリン併用療法に対して応答するC型肝炎患者の方が多いことが明らかになっている。しかしながら、単独療法の場合と同様に、併用療法の際にもかなりの副作用が生じ、それには溶血、インフルエンザ様症状、貧血および疲労などがある(Gary L. Davis. Gastroenterology 118: S104−S114, 2000)。
フラビウィルス科ウィルス感染、特にC型肝炎に対する新たな抗ウィルス剤の開発が現在進められている。プロテアーゼ、ヘリカーゼおよびポリメラーゼ阻害薬などのHCV由来酵素の特異的阻害薬が開発中である。HCV 複製における他の段階を阻害する薬剤も開発中であり、例えばRNAからのHCV抗原産生を阻害する薬剤(IRES阻害薬)、HCVタンパク質の正常な処理を防止する薬剤(グリコシル化の阻害薬)、HCVの細胞への侵入を遮断する薬剤(それの受容体を遮断することによって)およびウィルス感染によって引き起こされる細胞傷害を遮断する非特異的細胞保護剤がある。さらに分子的手法もC型肝炎治療に向けて開発中であり、例えば特異的ウィルスRNA分子を破壊する酵素であるリボザイムならびにウィルスRNAに結合してウィルス複製を阻害するDNAの小型の相補的部分であるアンチセンスオリゴヌクレオチドが研究中である。多くのHCV治療についての総覧が出されている(Bymock et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11: 2; 79−95 (2000)およびDe Francesco et al., Antiviral Research, 58: 1−16 (2003))。
α−ケトアミド類およびヒドラジノ尿素類などの基質系NS3プロテアーゼ阻害薬(Attwood et al., Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259−273; Attwood et al., Preparation and use of amino acid derivatives as anti−viral agents, German Patent Pub. DE 19914474; Tung et al. Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679)ならびにボロン酸またはホスホン酸類などの求電子剤を末端とする阻害薬(Llinas−Brunet et al, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734)が開発中である。
R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;ならびにアミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;または例えばin vivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートなど)である化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;1実施形態において、R2および/またはR3はホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど)ではなく;
R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;
Y1は、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、CN、OH、OR4、NH2、NHR4、NR4R5、SHまたはSR4であり;
X1は、直鎖、分岐または環状の置換されていても良いアルキル、CH3、CF3、C(Y3)3、2−Br−エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、CH2OH、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、COOH、COOR4、COO−アルキル、COO−アリール、CO−Oアルコキシアルキル、CONH2、CONHR4、CON(R4)2、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、CN、N3、OH、OR4、NH2、NHR4、NR4R5、SHまたはSR5であり;
X2は、H、直鎖、分岐または環状の置換されていても良いアルキル、CH3、CF3、C(Y3)3、2−Br−エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、CH2OH、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、COOH、COOR4、COO−アルキル、COO−アリール、CO−Oアルコキシアルキル、CONH2、CONHR4、CON(R4)2、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、CN、N3、OH、OR4、NH2、NHR4、NR4R5、SHまたはSR5であり;
各Y3は独立に、H、F、Cl、BrまたはIであり;
各R4およびR5は独立に、水素、アシル(低級アシルなど)、アルキル(メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど(これらに限定されるものではない))、低級アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルである。
各W1、W2、W3およびW4は独立に、N、CH、CF、CI、CBr、CCl、CCN、CCH3、CCF3、CCH2CH3、CC(O)NH2、CC(O)NHR4、CC(O)N(R4)2、CC(O)OH、CC(O)OR4またはCX3であり;
各W*は独立に、O、S、NHまたはNR4であり;
Xは、O、S、SO2、CH2、CH2OH、CHF、CF2、C(Y3)2、CHCN、C(CN)2、CHR4またはC(R4)2であり;
X*は、CH、CF、CY3またはCR4であり;
X2は、H、直鎖、分岐または環状の置換されていても良いアルキル、CH3、CF3、C(Y3)3、2−Br−エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、CH2OH、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、COOH、COOR4、COO−アルキル、COO−アリール、CO−Oアルコキシアルキル、CONH2、CONHR4、CON(R4)2、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、CN、N3、OH、OR4、NH2、NHR4、NR4R5、SHまたはSR5であり;
各X3は独立に、直鎖、分岐または環状の置換されていても良いアルキル(低級アルキルなど)、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、ハロゲン化アルキル(ハロゲン化低級アルキルなど)、CF3、C(Y3)3、2−Br−エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、置換されていても良いアルケニル、ハロアルケニル、Br−ビニル、置換されていても良いアルキニル、ハロアルキニル、N3、CN、−C(O)OH、−C(O)OR4、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NHR4、−C(O)NH(低級アルキル)、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(低級アルキル)2、OH、OR4、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、−O(アルキニル)、−O(アラルキル)、−O(シクロアルキル)、−S(アシル)、−S(低級アシル)、−S(R4)、−S(低級アルキル)、−S(アルケニル)、−S(アルキニル)、−S(アラルキル)、−S(シクロアルキル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NH2、−NH(低級アルキル)、−NHR4、−NR4R5、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−NH(アルケニル)、−NH(アルキニル)、−NH(アラルキル)、−NH(シクロアルキル)、−N(アシル)2であり;
各Yは独立に、H、置換されていても良い低級アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、CH2CO2R、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR、(CH2)mCONH2、(CH2)mCONR2および(CH2)mCONHRからなる群から選択され;
Rは、H、アルキルまたはアシルであり;
Y1は、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、CN、OH、OR4、NH2、NHR4、NR4R5、SHまたはSR4であり;
各Y2は独立に、O、S、NHまたはNR4であり;
各Y3は独立に、H、F、Cl、BrまたはIであり;
塩基(B)において、W1、W2およびW3がNである場合にはW4はCHであることはできず;
塩基(E)、(F)、(K)、(L)、(W)および(X)において、W1がNである場合にはW4はCHであることができず;
各R6は独立に、置換されていても良いアルキル(低級アルキルなど)、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、ハロゲン化アルキル(ハロゲン化低級アルキルなど)、CF3、C(Y3)3、2−Br−エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、置換されていても良いアルケニル、ハロアルケニル、Br−ビニル、置換されていても良いアルキニル、ハロアルキニル、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)OR4、−CH2C(O)O(低級アルキル)、−CH2C(O)NH2、−CH2C(O)NHR4、−CH2C(O)NH(低級アルキル)、−CH2C(O)N(R4)2、−CH2C(O)N(低級アルキル)2、−(CH2)mC(O)OH、−(CH2)mC(O)OR4、−(CH2)mC(O)O(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)NH2、−(CH2)mC(O)NHR4、−(CH2)mC(O)NH(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)N(R4)2、−(CH2)mC(O)N(低級アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)OR4、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NHR4、−C(O)NH(低級アルキル)、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(低級アルキル)2またはシアノであり;
各R7は独立に、OH、OR2、置換されていても良いアルキル(低級アルキルなど)、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、ハロゲン化アルキル(ハロゲン化低級アルキルなど)、CF3、C(Y3)3、2−Br−エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、置換されていても良いアルケニル、ハロアルケニル、Br−ビニル、置換されていても良いアルキニル、ハロアルキニル、置換されていても良い炭素環(好ましくは3〜7員の炭素環)、置換されていても良い複素環(好ましくは1以上のO、Sおよび/またはNを有する3〜7員の複素環)、置換されていても良いヘテロアリール(好ましくは1以上のO、Sおよび/またはNを有する3〜7員のヘテロ芳香環)、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)OR4、−CH2C(O)O(低級アルキル)、−CH2C(O)SH、−CH2C(O)SR4、−CH2C(O)S(低級アルキル)、−CH2C(O)NH2、−CH2C(O)NHR4、−CH2C(O)NH(低級アルキル)、−CH2C(O)N(R4)2、−CH2C(O)N(低級アルキル)2、−(CH2)mC(O)OH、−(CH2)mC(O)OR4、−(CH2)mC(O)O(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)SH、−(CH2)mC(O)SR4、−(CH2)mC(O)S(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)NH2、−(CH2)mC(O)NHR4、−(CH2)mC(O)NH(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)N(R4)2、−(CH2)mC(O)N(低級アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)OR4、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)SH、−C(O)SR4、−C(O)S(低級アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NHR4、−C(O)NH(低級アルキル)、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(低級アルキル)2、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(R4)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、−O(アルキニル)、−O(アラルキル)、−O(シクロアルキル)、−S(アシル)、−S(低級アシル)、−S(R4)、−S(低級アルキル)、−S(アルケニル)、−S(アルキニル)、−S(アラルキル)、−S(シクロアルキル)、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NHR4、−NR4R5、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−NH(アルケニル)、−NH(アルキニル)、−NH(アラルキル)、−NH(シクロアルキル)、−N(アシル)2、アジド、シアノ、SCN、OCN、NCOまたはハロ(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)であり;
あるいはR6とR7が一体となって、置換されていても良い炭素環(好ましくは3〜7員の炭素環)または置換されていても良い複素環(好ましくは1以上のO、Sおよび/またはNを有する3〜7員の複素環)からなる群から選択されるスピロ化合物を形成していても良く;
各mは独立に、0、1または2である。
塩基、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W*、X、X*、X1、X2およびX3は上記で定義の通りであり;
1実施形態において、式(VI)中のR8が−OHまたは−NH2であるのは、Xが炭素である場合のみであり;
各R8およびR11は独立に、水素、置換されていても良いアルキル(低級アルキルなど)、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、ハロゲン化アルキル(ハロゲン化低級アルキルなど)、CF3、C(Y3)3、2−Br−エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、置換されていても良いアルケニル、ハロアルケニル、Br−ビニル、置換されていても良いアルキニル、ハロアルキニル、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)OR4、−CH2C(O)O(低級アルキル)、−CH2C(O)NH2、−CH2C(O)NHR4、−CH2C(O)NH(低級アルキル)、−CH2C(O)N(R4)2、−CH2C(O)N(低級アルキル)2、−(CH2)mC(O)OH、−(CH2)mC(O)OR4、−(CH2)mC(O)O(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)NH2、−(CH2)mC(O)NHR4、−(CH2)mC(O)NH(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)N(R4)2、−(CH2)mC(O)N(低級アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)OR4、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NHR4、−C(O)NH(低級アルキル)、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(低級アルキル)2、シアノ、NH−アシルまたはN(アシル)2であり;
各R9およびR10は独立に、水素、OH、OR2、置換されていても良いアルキル(低級アルキルなど)、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、ハロゲン化アルキル(ハロゲン化低級アルキルなど)、CF3、C(Y3)3,2−Br−エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、置換されていても良いアルケニル、ハロアルケニル、Br−ビニル、置換されていても良いアルキニル、ハロアルキニル、置換されていても良い炭素環(好ましくは3〜7員の炭素環)、置換されていても良い複素環(好ましくは1以上のO、Sおよび/またはNを有する3〜7員の複素環)、置換されていても良いヘテロアリール(好ましくは1以上のO、Sおよび/またはNを有する3〜7員のヘテロ芳香環)、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)OR4、−CH2C(O)O(低級アルキル)、−CH2C(O)SH、−CH2C(O)SR4、−CH2C(O)S(低級アルキル)、−CH2C(O)NH2、−CH2C(O)NHR4、−CH2C(O)NH(低級アルキル)、−CH2C(O)N(R4)2、−CH2C(O)N(低級アルキル)2、−(CH2)mC(O)OH、−(CH2)mC(O)OR4、−(CH2)mC(O)O(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)SH、−(CH2)mC(O)SR4、−(CH2)mC(O)S(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)NH2、−(CH2)mC(O)NHR4、−(CH2)mC(O)NH(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)N(R4)2、−(CH2)mC(O)N(低級アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)OR4、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)SH、−C(O)SR4、−C(O)S(低級アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NHR4、−C(O)NH(低級アルキル)、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(低級アルキル)2、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(R4)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、−O(アルキニル)、−O(アラルキル)、−O(シクロアルキル)、−S(アシル)、−S(低級アシル)、−S(R4)、−S(低級アルキル)、−S(アルケニル)、−S(アルキニル)、−S(アラルキル)、−S(シクロアルキル)、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NHR4、−NR4R5、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−NH(アルケニル)、−NH(アルキニル)、−NH(アラルキル)、−NH(シクロアルキル)、−N(アシル)2、アジド、シアノ、SCN、OCN、NCOまたはハロ(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)であり;
各mは独立に、0、1または2であり;
あるいは、R6とR10、R7とR9、R8とR7またはR9とR11が一体となって、置換されていても良い炭素環(好ましくは3〜7員の炭素環)または置換されていても良い複素環(好ましくは1以上のO、Sおよび/またはNを有する3〜7員の複素環)からなる群から選択される架橋化合物を形成していても良く;
あるいは、R6とR7またはR9とR10が一体となって、置換されていても良い炭素環(好ましくは3〜7員の炭素環)または置換されていても良い複素環(好ましくは1以上のO、Sおよび/またはNを有する3〜7員の複素環)からなる群から選択されるスピロ化合物を形成していても良い。
R1、R2、R3、R4、R5、X、Y3およびX*は上記で定義の通りであり;
塩基*は、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;
各R12は独立に、置換アルキル(低級アルキルなど)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、ハロゲン化アルキル(ハロゲン化低級アルキルなど)、CF3、C(Y3)3、2−Br−エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、置換アルケニル、ハロアルケニル(ただしBr−ビニルではない)、置換アルキニル、ハロアルキニル、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)OR4、−CH2C(O)O(低級アルキル)、−CH2C(O)NH2、−CH2C(O)NHR4、−CH2C(O)NH(低級アルキル)、−CH2C(O)N(R4)2、−CH2C(O)N(低級アルキル)2、−(CH2)mC(O)OH、−(CH2)mC(O)OR4、−(CH2)mC(O)O(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)NH2、−(CH2)mC(O)NHR4、−(CH2)mC(O)NH(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)N(R4)2、−(CH2)mC(O)N(低級アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)OR4、−C(O)NH2、−C(O)NHR4、−C(O)NH(低級アルキル)、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(低級アルキル)2であり;
各R13は独立に、置換アルキル(低級アルキルなど)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、ハロゲン化アルキル(ハロゲン化低級アルキルなど)、CF3、C(Y3)3、2−Br−エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、置換アルケニル、ハロアルケニル(ただしBr−ビニルではない)、置換アルキニル、ハロアルキニル、置換されていても良い炭素環(好ましくは3〜7員の炭素環)、置換されていても良い複素環(好ましくは1以上のO、Sおよび/またはNを有する3〜7員の複素環)、置換されていても良いヘテロアリール(好ましくは1以上のO、Sおよび/またはNを有する3〜7員のヘテロ芳香環)、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)OR4、−CH2C(O)O(低級アルキル)、−CH2C(O)SH、−CH2C(O)SR4、−CH2C(O)S(低級アルキル)、−CH2C(O)NH2、−CH2C(O)NHR4、−CH2C(O)NH(低級アルキル)、−CH2C(O)N(R4)2、−CH2C(O)N(低級アルキル)2、−(CH2)mC(O)OH、−(CH2)mC(O)OR4、−(CH2)mC(O)O(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)SH、−(CH2)mC(O)SR4、−(CH2)mC(O)S(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)NH2、−(CH2)mC(O)NHR4、−(CH2)mC(O)NH(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)N(R4)2、−(CH2)mC(O)N(低級アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)OR4、−C(O)SH、−C(O)SR4、−C(O)S(低級アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NHR4、−C(O)NH(低級アルキル)、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(低級アルキル)2、−O(R4)、−O(アルキニル)、−O(アラルキル)、−O(シクロアルキル)、−S(アシル)、−S(低級アシル)、−S(R4)、−S(低級アルキル)、−S(アルケニル)、−S(アルキニル)、−S(アラルキル)、−S(シクロアルキル)、−NHR4、−NR4R5、−NH(アルケニル)、−NH(アルキニル)、−NH(アラルキル)、−NH(シクロアルキル)、SCN、OCN、NCOまたはフルオロであり;
あるいはR12とR13が一体となって、置換されていても良い炭素環(好ましくは3〜7員の炭素環)または置換されていても良い複素環(好ましくは1以上のO、Sおよび/またはNを有する3〜7員の複素環)からなる群から選択されるスピロ化合物を形成していても良く;
各mは独立に、0、1または2である。
あるいは塩基*は式(XI)および(XII)において塩基で置き換わっており;
塩基、塩基*、R、R1、R2、R3、R4、R5、R12、R13、Y、Y1、Y2、Y3、W*、W1、W2、W3、W4、X、X*、X1、X2およびX3は上記で定義の通りであり;
1実施形態において、式(XI)におけるR8が−OHまたは−NH2であるのは、Xが炭素である場合のみであり;
各R8およびR11は独立に、水素、置換されていても良いアルキル(低級アルキルなど)、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、ハロゲン化アルキル(ハロゲン化低級アルキルなど)、CF3、C(Y3)3、2−Br−エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、置換されていても良いアルケニル、ハロアルケニル、Br−ビニル、置換されていても良いアルキニル、ハロアルキニル、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)OR4、−CH2C(O)O(低級アルキル)、−CH2C(O)NH2、−CH2C(O)NHR4、−CH2C(O)NH(低級アルキル)、−CH2C(O)N(R4)2、−CH2C(O)N(低級アルキル)2、−(CH2)mC(O)OH、−(CH2)mC(O)OR4、−(CH2)mC(O)O(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)NH2、−(CH2)mC(O)NHR4、−(CH2)mC(O)NH(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)N(R4)2、−(CH2)mC(O)N(低級アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)OR4、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NHR4、−C(O)NH(低級アルキル)、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(低級アルキル)2、シアノ、NH−アシルまたはN(アシル)2であり;
各R9およびR10は独立に、水素、OH、OR2、置換されていても良いアルキル(低級アルキルなど)、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、ハロゲン化アルキル(ハロゲン化低級アルキルなど)、CF3、C(Y3)3、2−Br−エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、置換されていても良いアルケニル、ハロアルケニル、Br−ビニル、置換されていても良いアルキニル、ハロアルキニル、置換されていても良い炭素環(好ましくは3〜7員の炭素環)、置換されていても良い複素環(好ましくは1以上のO、Sおよび/またはNを有する3〜7員の複素環)、置換されていても良いヘテロアリール(好ましくは1以上のO、Sおよび/またはNを有する3〜7員のヘテロ芳香環)、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)OR4、CH2C(O)O(低級アルキル)、−CH2C(O)SH、−CH2C(O)SR4、−CH2C(O)S(低級アルキル)、−CH2C(O)NH2、−CH2C(O)NHR4、−CH2C(O)NH(低級アルキル)、−CH2C(O)N(R4)2、−CH2C(O)N(低級アルキル)2、−(CH2)mC(O)OH、−(CH2)mC(O)OR4、−(CH2)mC(O)O(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)SH、−(CH2)mC(O)SR4、−(CH2)mC(O)S(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)NH2、−(CH2)mC(O)NHR4、−(CH2)mC(O)NH(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)N(R4)2、−(CH2)mC(O)N(低級アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)OR4、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)SH、−C(O)SR4、−C(O)S(低級アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NHR4、−C(O)NH(低級アルキル)、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(低級アルキル)2、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(R4)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、−O(アルキニル)、−O(アラルキル)、−O(シクロアルキル)、−S(アシル)、−S(低級アシル)、−S(R4)、−S(低級アルキル)、−S(アルケニル)、−S(アルキニル)、−S(アラルキル)、−S(シクロアルキル)、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NHR4、−NR4R5、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−NH(アルケニル)、−NH(アルキニル)、−NH(アラルキル)、−NH(シクロアルキル)、−N(アシル)2、アジド、シアノ、SCN、OCN、NCOまたはハロ(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)であり;
各mは独立に、0、1または2であり;
あるいはR8とR13、R9とR13、R9とR11またはR10とR12が一体となって、置換されていても良い炭素環(好ましくは3〜7員の炭素環)または置換されていても良い複素環(好ましくは1以上のO、Sおよび/またはNを有する3〜7員の複素環)からなる群から選択される架橋化合物を形成していても良く;
あるいは、R12とR13またはR9とR10が一体となって、置換されていても良い炭素環(好ましくは3〜7員の炭素環)または置換されていても良い複素環(好ましくは1以上のO、Sおよび/またはNを有する3〜7員の複素環)からなる群から選択されるスピロ化合物を形成していても良い。
R3は、H;モノ−、ジ−およびトリホスフェートまたは安定化ホスフェート;アシル;スルホン酸エステル;置換されていても良いアルキルスルホニル;置換されていても良いアリールスルホニル;脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;およびin vivoで投与した場合にR3が独立にHまたはモノ−、ジ−もしくはトリホスフェートである化合物を与えることができる製薬上許容される脱離基であり;
X''は、1以上のO、S、SO、SO2、N、NH、NRおよびCH2からなる群から選択され、それらのいずれも置換されていても良く、位置が変動して3〜7員環を形成していても良く;
Rは、H、アルキルまたはアシルであり;
Bは、置換されていても良い炭素環(好ましくは3〜7員の炭素環)または置換されていても良い複素環(好ましくは1以上のO、Sおよび/またはNを有する3〜7員の複素環)からなる群から選択されるスピロ化合物を示し;
塩基は、下記のものおよびこれらの互変異体からなる群から選択され;
mは0または1であり;
WはC−R''またはNであり;
TおよびVは独立に、CHまたはNであり;
Qは、CH、−CCl、−CBr、−CF、−CI、−CCN、−C−COOH、−C−CONH2またはNであり;
Q1およびQ2は独立にNまたはC−Rであり;
Q3、Q4、Q5およびQ6は独立にNまたはCHである。
GおよびEは独立に、CH3、CH2OH、CH2F、CH2N3、CH2CN、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR、(CH2)mCONH2、(CH2)mCONR2、(CH2)mCONHRおよびN−アシルからなる群から選択され;
mは0または1であり;
Rは、H、アルキルまたはアシルであり;
R’、R''、R'''、R''''およびR3および塩基は式(XIII)について定義の通りである。
Mは、S、SOおよびSO2からなる群から選択され;
R’、R''、R'''、R''''およびR3および塩基は式(XIII)について定義の通りである。
Aは、置換されていても良い低級アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、CH2CO2R、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR、(CH2)mCO−NH2、(CH2)mCONR2および(CH2)mCONHRからなる群から選択され;
Yは、H、置換されていても良い低級アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、CH2CO2R、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR、(CH2)mCONH2、(CH2)mCONR2および(CH2)mCONHRからなる群から選択され;
Xは、−OH、置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−アリール、−O−アラルキル、−O−シクロアルキル−、O−アシル、F、Cl、Br、I、CN、NC、SCN、OCN、NCO、NO2、NH2、N3、NH−アシル、NH−アルキル、N−ジアルキル、NH−アルケニル、NH−アルキニル、NH−アリール、NH−アラルキル、NH−シクロアルキル、SH、S−アルキル、S−アルケニル、S−アルキニル、S−アリール、S−アラルキル、S−アシル、S−シクロアルキル、CO2−アルキル、CONH−アルキル、CON−ジアルキル、CONH−アルケニル、CONH−アルキニル、CONH−アラルキル、CONH−シクロアルキル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、CH2CO2R、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR、(CH2)mCONH2、(CH2)mCONR2、(CH2)mCONHR、置換されていても良い3〜7員の炭素環および単独または組み合わせたヘテロ原子として独立にO、Sおよび/またはNを有する置換されていても良い3〜7員の複素環からなる群から選択され;
mは0または1であり;
Rは、H、アルキルまたはアシルであり;
R3は、H;モノ−、ジ−およびトリ−ホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグ;置換もしくは未置換アルキル;アシル;スルホン酸エステル;置換されていても良いアルキルスルホニル;置換されていても良いアリールスルホニル;脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;およびin vivoで投与した場合にR3が独立にHまたはモノ−、ジ−もしくはトリホスフェートである化合物を与えることができる製薬上許容される脱離基からなる群から選択され;
塩基が、下記のものからなる群から選択される非天然塩基であり;
mは0または1であり;
WはC−R''またはNであり;
TおよびVは独立に、CHまたはNであり;
Qは、CH、−CCl、−CBr、−CF、−CI、−CCN、−C−COOH、−C−CONH2またはNであり;
Q1およびQ2は独立に、NまたはC−R''''であり;
Q3、Q4、Q5およびQ6は独立に、NまたはCHであり;
ただし、塩基(g)および(i)において、R’、R''''はH、OHおよびNH2ではなく;Q、T、V、Q2、Q5およびQ6はNではない。
R11はアミノ酸の側鎖であり;プロリンでの場合のように、R11はR13と結合して環構造を形成していても良く;あるいは、R11はアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環部分であり;
R12は、水素、アルキル(低級アルキルなど)またはアリールであり;
R13およびR14は独立に、水素、アシル(R11に結合したアシル誘導体など)またはアルキル(メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど(これらに限定されるものではない))である。
(a)式(XIII)〜(XXIII)の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ;
(b)式(XIII)〜(XXIII)の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを、製薬上許容される担体または希釈剤とともに含む医薬組成物;
(c)式(XIII)〜(XXIII)の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを、1以上の他の有効な抗ウィルス薬とともに、そして適宜に製薬上許容される担体または希釈剤とともに含む医薬組成物;
(d)製薬上許容される担体または希釈剤とともに式(I)〜(XXIII)の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含む、宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療用の医薬組成物;
(e)1以上の他の有効な抗ウィルス薬とともに、そして適宜に製薬上許容される担体または希釈剤とともに式(I)〜(XXIII)の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含む、宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療用の医薬組成物;
(f)適宜に製薬上許容される担体または希釈剤とともに式(I)〜(XXIII)の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含む、宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療方法;
(g)1以上の他の有効な抗ウィルス薬とともに、そして適宜に製薬上許容される担体または希釈剤とともに式(I)〜(XXIII)の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含む、宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療方法;
(h)宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療のための、適宜に製薬上許容される担体または希釈剤と組み合わせた式(I)〜(XXIII)の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用;
(i)宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療のための、1以上の他の有効な抗ウィルス薬と、そして適宜に製薬上許容される担体または希釈剤とを組み合わせた式(I)〜(XXIII)の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用;
(j)宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療用の医薬製造における、適宜に製薬上許容される担体または希釈剤と組み合わせた式(I)〜(XXIII)の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用;
(k)宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療用の医薬製造における、1以上の他の有効な抗ウィルス薬と、そして適宜に製薬上許容される担体または希釈剤とを組み合わせた式(I)〜(XXIII)の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用
を提供する。
(b)特にフラビウィルス科ウィルス感染があるかC型肝炎による感染の危険性があると診断された個体でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療および/または予防で使用される本明細書に記載の1’、2’、3’または4’−分岐β−Dまたはβ−Lヌクレオシドの2’および/または3’−プロドラッグならびにそれの製薬上許容される塩および組成物;
(c)記載のヌクレオシドの反対のエナンチオマーを実質的に含まない、あるいは他の化学物質から実質的に単離された本明細書に記載の1’、2’、3’または4’−分岐β−Dまたはβ−Lヌクレオシドの2’および/または3’−プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩および組成物。
第1の主たる実施形態では、下記式(I)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式(I)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど);直鎖、分岐または環状アルキル(低級アルキルなど);アシル(低級アシルなど);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;ならびにアミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートなど)である化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;1実施形態において、R2および/またはR3はホスフェート(モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど)ではなく;
R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;
Y1は、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、CN、OH、OR4、NH2、NHR4、NR4R5、SHまたはSR4であり;
X1は、直鎖、分岐または環状の置換されていても良いアルキル、CH3、CF3、C(Y3)3、2−Br−エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、CH2OH、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、COOH、COOR4、COO−アルキル、COO−アリール、CO−Oアルコキシアルキル、CONH2、CONHR4、CON(R4)2、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、CN、N3、OH、OR4、NH2、NHR4、NR4R5、SHまたはSR5であり;
X2は、H、直鎖、分岐または環状の置換されていても良いアルキル、CH3、CF3、C(Y3)3、2−Br−エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、CH2OH、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、COOH、COOR4、COO−アルキル、COO−アリール、CO−Oアルコキシアルキル、CONH2、CONHR4、CON(R4)2、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、CN、N3、OH、OR4、NH2、NHR4、NR4R5、SHまたはSR5であり;
各Y3は独立に、H、F、Cl、BrまたはIであり;
各R4およびR5は独立に、水素、アシル(低級アシルなど)、アルキル(メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなど(これらに限定されるものではない))、低級アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルである。
R1がHまたはホスフェート(好ましくはH)であり;
R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも一つがアシルまたはアミノ酸残基であり;
X1が、CH3、CF3またはCH2CH3であり;
X2が、HまたはNH2であり;
Yが、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、NH2またはOHである、式(I)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式(I)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
R1がHまたはホスフェート(好ましくはH)であり;
R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも一つがアシルまたはアミノ酸残基であり;
X1がCH3、CF3またはCH2CH3であり;
X2がH、F、Cl、Br、IまたはCH3であり;
Yが水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、NH2またはOHである、式(II)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式(II)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
R1、R2、R3、R4、R5、Y、Y1およびX2は上記で定義の通りであり;
塩基は下記のものから選択され;
各W*は独立に、O、S、NHまたはNR4であり;
塩基(B)において、W1、W2およびW3がNである場合にはW4はCHであることはできず;
塩基(E)、(F)、(K)、(L)、(W)および(X)において、W1がNである場合にはW4はCHであることができず;
Xは、O、S、SO2、CH2、CH2OH、CHF、CF2、C(Y3)2、CHCN、C(CN)2、CHR4またはC(R4)2であり;
X*は、CH、CF、CY3またはCR4であり;
各X3は独立に、直鎖、分岐または環状の置換されていても良いアルキル(低級アルキルなど)、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、ハロゲン化アルキル(ハロゲン化低級アルキルなど)、CF3、C(Y3)3、2−Br−エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、置換されていても良いアルケニル、ハロアルケニル、Br−ビニル、置換されていても良いアルキニル、ハロアルキニル、N3、CN、−C(O)OH、−C(O)OR4、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NHR4、−C(O)NH(低級アルキル)、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(低級アルキル)2、OH、OR4、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、−O(アルキニル)、−O(アラルキル)、−O(シクロアルキル)、−S(アシル)、−S(低級アシル)、−S(R4)、−S(低級アルキル)、−S(アルケニル)、−S(アルキニル)、−S(アラルキル)、−S(シクロアルキル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NH2、−NH(低級アルキル)、−NHR4、−NR4R5、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−NH(アルケニル)、−NH(アルキニル)、−NH(アラルキル)、−NH(シクロアルキル)、−N(アシル)2であり;
各Y2は独立に、O、S、NHまたはNR4であり;
各Y3は独立に、H、F、Cl、BrまたはIであり;
各R6は独立に、置換されていても良いアルキル(低級アルキルなど)、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、ハロゲン化アルキル(ハロゲン化低級アルキルなど)、CF3、C(Y3)3、2−Br−エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、置換されていても良いアルケニル、ハロアルケニル、Br−ビニル、置換されていても良いアルキニル、ハロアルキニル、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)OR4、−CH2C(O)O(低級アルキル)、−CH2C(O)NH2、−CH2C(O)NHR4、−CH2C(O)NH(低級アルキル)、−CH2C(O)N(R4)2、−CH2C(O)N(低級アルキル)2、−(CH2)mC(O)OH、−(CH2)mC(O)OR4、−(CH2)mC(O)O(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)NH2、−(CH2)mC(O)NHR4、−(CH2)mC(O)NH(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)N(R4)2、−(CH2)mC(O)N(低級アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)OR4、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NHR4、−C(O)NH(低級アルキル)、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(低級アルキル)2またはシアノであり;
各R7は独立に、OH、OR2、置換されていても良いアルキル(低級アルキルなど)、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、ハロゲン化アルキル(ハロゲン化低級アルキルなど)、CF3、C(Y3)3、2−Br−エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、置換されていても良いアルケニル、ハロアルケニル、Br−ビニル、置換されていても良いアルキニル、ハロアルキニル、置換されていても良い炭素環(好ましくは3〜7員の炭素環)、置換されていても良い複素環(好ましくは1以上のO、Sおよび/またはNを有する3〜7員の複素環)、置換されていても良いヘテロアリール(好ましくは1以上のO、Sおよび/またはNを有する3〜7員のヘテロ芳香環)、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)OR4、−CH2C(O)O(低級アルキル)、−CH2C(O)SH、−CH2C(O)SR4、−CH2C(O)S(低級アルキル)、−CH2C(O)NH2、−CH2C(O)NHR4、−CH2C(O)NH(低級アルキル)、−CH2C(O)N(R4)2、−CH2C(O)N(低級アルキル)2、−(CH2)mC(O)OH、−(CH2)mC(O)OR4、−(CH2)mC(O)O(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)SH、−(CH2)mC(O)SR4、−(CH2)mC(O)S(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)NH2、−(CH2)mC(O)NHR4、−(CH2)mC(O)NH(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)N(R4)2、−(CH2)mC(O)N(低級アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)OR4、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)SH、−C(O)SR4、−C(O)S(低級アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NHR4、−C(O)NH(低級アルキル)、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(低級アルキル)2、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(R4)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、−O(アルキニル)、−O(アラルキル)、−O(シクロアルキル)、−S(アシル)、−S(低級アシル)、−S(R4)、−S(低級アルキル)、−S(アルケニル)、−S(アルキニル)、−S(アラルキル)、−S(シクロアルキル)、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NHR4、−NR4R5、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−NH(アルケニル)、−NH(アルキニル)、−NH(アラルキル)、−NH(シクロアルキル)、−N(アシル)2、アジド、シアノ、SCN、OCN、NCOまたはハロ(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)であり;
あるいはR6とR7が一体となって、置換されていても良い炭素環(好ましくは3〜7員の炭素環)または置換されていても良い複素環(好ましくは1以上のO、Sおよび/またはNを有する3〜7員の複素環)からなる群から選択されるスピロ化合物を形成していても良く;
各mは独立に、0、1または2である。
R1がHまたはホスフェート(好ましくはH)であり;
R2およびR3が独立にH、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2とR3のうちの少なくとも一つがアシルまたはアミノ酸残基であり;
W4がCX3であり;
X3がCH3、CF3またはCH2CH3であり;
R6がアルキルであり;
XがO、S、SO2またはCH2である式(III)、(IV)または(V)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、あるいは有効治療量の式(III)、(IV)または(V)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
R1がHまたはホスフェート(好ましくはH)であり;
R2およびR3が独立にH、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2とR3のうちの少なくとも一つがアミノ酸残基であり;
W4がCX3であり;
X3がCH3、CF3またはCH2CH3であり;
R6がアルキルであり;
XがO、S、SO2またはCH2である式(III)、(IV)または(V)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、あるいは有効治療量の式(III)、(IV)または(V)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
R1がHまたはホスフェート(好ましくはH)であり;
R2およびR3が独立にH、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2とR3のうちの少なくとも一つがアシルまたはアミノ酸残基であり;
W4がCX3であり;
X3がCH3、CF3またはCH2CH3であり;
R6がアルキルであり;
XがOである式(III)、(IV)または(V)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、あるいは有効治療量の式(III)、(IV)または(V)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
塩基は、上記で定義の通りであり、アミンまたはシクロプロピル(例:2−アミノ、2,6−ジアミノまたはシクロプロピルグアノシン)で置換されていても良く;
R7はハロ(F、Cl、BrまたはI)であり、ただし好ましくはFであり;
R1は、H;ホスフェート(モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど);アシル(低級アシルなど);アルキル(低級アルキルなど);メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1またはR2が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基である。1実施形態において、R2はホスフェート(モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど)ではなく;R2はホスフェート(モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど);アシル(低級アシルなど);アルキル(低級アルキルなど);メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1またはR2が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基である。1実施形態において、R2はホスフェート(モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど)ではない。
塩基、R、R1、R4、R5、R6、R7、Y、Y1、Y2、Y3、W*、W1、W2、W3、W4、X、X*、X1、X2およびX3は上記で定義の通りであり;
1実施形態において、式(VI)中のR8が−OHまたは−NH2であるのは、Xが炭素である場合のみであり;
各R8およびR11は独立に、水素、置換されていても良いアルキル(低級アルキルなど)、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、ハロゲン化アルキル(ハロゲン化低級アルキルなど)、CF3、C(Y3)3、2−Br−エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、置換されていても良いアルケニル、ハロアルケニル、Br−ビニル、置換されていても良いアルキニル、ハロアルキニル、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)OR4、−CH2C(O)O(低級アルキル)、−CH2C(O)NH2、−CH2C(O)NHR4、−CH2C(O)NH(低級アルキル)、−CH2C(O)N(R4)2、−CH2C(O)N(低級アルキル)2、−(CH2)mC(O)OH、−(CH2)mC(O)OR4、−(CH2)mC(O)O(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)NH2、−(CH2)mC(O)NHR4、−(CH2)mC(O)NH(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)N(R4)2、−(CH2)mC(O)N(低級アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)OR4、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NHR4、−C(O)NH(低級アルキル)、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(低級アルキル)2、シアノ、NH−アシルまたはN(アシル)2であり;
各R9およびR10は独立に、水素、OH、OR2、置換されていても良いアルキル(低級アルキルなど)、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、ハロゲン化アルキル(ハロゲン化低級アルキルなど)、CF3、C(Y3)3,2−Br−エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、置換されていても良いアルケニル、ハロアルケニル、Br−ビニル、置換されていても良いアルキニル、ハロアルキニル、置換されていても良い炭素環(好ましくは3〜7員の炭素環)、置換されていても良い複素環(好ましくは1以上のO、Sおよび/またはNを有する3〜7員の複素環)、置換されていても良いヘテロアリール(好ましくは1以上のO、Sおよび/またはNを有する3〜7員のヘテロ芳香環)、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)OR4、−CH2C(O)O(低級アルキル)、−CH2C(O)SH、−CH2C(O)SR4、−CH2C(O)S(低級アルキル)、−CH2C(O)NH2、−CH2C(O)NHR4、−CH2C(O)NH(低級アルキル)、−CH2C(O)N(R4)2、−CH2C(O)N(低級アルキル)2、−(CH2)mC(O)OH、−(CH2)mC(O)OR4、−(CH2)mC(O)O(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)SH、−(CH2)mC(O)SR4、−(CH2)mC(O)S(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)NH2、−(CH2)mC(O)NHR4、−(CH2)mC(O)NH(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)N(R4)2、−(CH2)mC(O)N(低級アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)OR4、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)SH、−C(O)SR4、−C(O)S(低級アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NHR4、−C(O)NH(低級アルキル)、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(低級アルキル)2、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(R4)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、−O(アルキニル)、−O(アラルキル)、−O(シクロアルキル)、−S(アシル)、−S(低級アシル)、−S(R4)、−S(低級アルキル)、−S(アルケニル)、−S(アルキニル)、−S(アラルキル)、−S(シクロアルキル)、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NHR4、−NR4R5、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−NH(アルケニル)、−NH(アルキニル)、−NH(アラルキル)、−NH(シクロアルキル)、−N(アシル)2、アジド、シアノ、SCN、OCN、NCOまたはハロ(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)であり;
各mは独立に、0、1または2であり;
あるいは、R6とR10、R7とR9、R8とR7またはR9とR11が一体となって、置換されていても良い炭素環(好ましくは3〜7員の炭素環)または置換されていても良い複素環(好ましくは1以上のO、Sおよび/またはNを有する3〜7員の複素環)からなる群から選択される架橋化合物を形成していても良く;
あるいは、R6とR7またはR9とR10が一体となって、置換されていても良い炭素環(好ましくは3〜7員の炭素環)または置換されていても良い複素環(好ましくは1以上のO、Sおよび/またはNを有する3〜7員の複素環)からなる群から選択されるスピロ化合物を形成していても良い。
・Xが、O、S、SOまたはSO2であり;および/または
・各R6が独立に、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、CH2CO2R4、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)mCON(R4)2または(CH2)mCONHR4であり;および/または
・各R7が独立に、−OH、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−アラルキル、−O−シクロアルキル−、O−アシル、F、Cl、Br、I、CN、NC、SCN、OCN、NCO、NO2、NH2、N3、NH−アシル、NH−アルキル、N−ジアルキル、NH−アルケニル、NH−アルキニル、NH−アラルキル、NH−シクロアルキル、SH、S−アルキル、S−アルケニル、S−アルキニル、S−アラルキル、S−アシル、S−シクロアルキル、CO2−アルキル、CONH−アルキル、CON−ジアルキル、CONH−アルケニル、CONH−アルキニル、CONH−アラルキル、CONH−シクロアルキル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、CH2CO2R4、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)mCON(R4)2、(CH2)mCONHR4、置換されていても良い3〜7員の炭素環、および独立に単独もしくは組合せでのヘテロ原子としてのO、Sおよび/またはNを有する置換されていても良い3〜7員の複素環であり;および/または
・各R9が独立に、水素、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、−OH、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−アラルキル、−O−シクロアルキル−、O−アシル、F、Cl、Br、I、CN、NC、SCN、OCN、NCO、NO2、NH2、N3、NH−アシル、NH−アルキル、N−ジアルキル、NH−アルケニル、NH−アルキニル、NH−アラルキル、NH−シクロアルキル、SH、S−アルキル、S−アルケニル、S−アルキニル、S−アラルキル、S−アシル、S−シクロアルキル、CO2−アルキル、CONH−アルキル、CON−ジアルキル、CONH−アルケニル、CONH−アルキニル、CONH−アラルキル、CONH−シクロアルキル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、CH2CO2R4、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)mCON(R4)2、(CH2)mCONHR4、置換されていても良い3〜7員の炭素環、および独立に単独もしくは組合せでのヘテロ原子としてのO、Sおよび/またはNを有する置換されていても良い3〜7員の複素環であり;および/または
・各R10が独立に、水素、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2C1、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、CH2CO2R4、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)CON(R4)2または(CH2)mCONHR4であり;および/または
・各R8およびR11が独立に、H、CH3、CH2OH、CH2F、CH2N3、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)CON(R4)2、(CH2)mCONHR4およびN−アシルであり;および/または
・各mが独立に、0または1であり;および/または
塩基が、下記のものおよびこれらの互変異体のいずれかから選択され;
Wは、C−R''またはNであり;
TおよびVは独立に、CHまたはNであり;
Qは、CH、−CCl、−CBr、−CF、−CI、−CCN、−C−COOH、−C−CONH2またはNであり;
Q1およびQ2は独立に、NまたはC−Rであり;
Rは、H、アルキルまたはアシルであり;
Q3、Q4、Q5およびQ6は独立に、NまたはCHである、式(VI)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式(VI)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
・Xが、O、S、SOまたはSO2であり;および/または
・R6とR7が一体となって、1以上のN、Oおよび/またはS原子を有する置換されていても良い3〜7員のスピロ炭素環または複素環化合物からなる群から選択されるスピロ化合物を形成しており;前記ヘテロ原子は独立に、単独でまたは互いに組み合わされた形態であり;および/または
・各R9が独立に、水素、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、−OH、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−アラルキル、−O−シクロアルキル−、O−アシル、F、Cl、Br、I、CN、NC、SCN、OCN、NCO、NO2、NH2、N3、NH−アシル、NH−アルキル、N−ジアルキル、NH−アルケニル、NH−アルキニル、NH−アラルキル、NH−シクロアルキル、SH、S−アルキル、S−アルケニル、S−アルキニル、S−アラルキル、S−アシル、S−シクロアルキル、CO2−アルキル、CONH−アルキル、CON−ジアルキル、CONH−アルケニル、CONH−アルキニル、CONH−アラルキル、CONH−シクロアルキル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、CH2CO2R4、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)mCON(R4)2、(CH2)mCONHR4、置換されていても良い3〜7員の炭素環、および独立に単独もしくは組合せでのヘテロ原子としてのO、Sおよび/またはNを有する置換されていても良い3〜7員の複素環であり;および/または
・各R10が独立に、水素、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2C1、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、CH2CO2R4、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)CON(R4)2または(CH2)mCONHR4であり;および/または
・各R8およびR11が独立に、H、CH3、CH2OH、CH2F、CH2N3、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)CON(R4)2、(CH2)mCONHR4およびN−アシルであり;および/または
・各mが独立に、0または1であり;および/または
塩基が、下記のものおよびこれらの互変異体のいずれかから選択され;
Wは、C−R''またはNであり;
TおよびVは独立に、CHまたはNであり;
Qは、CH、−CCl、−CBr、−CF、−CI、−CCN、−C−COOH、−C−CONH2またはNであり;
Q1およびQ2は独立に、NまたはC−Rであり;
Rは、H、アルキルまたはアシルであり;
Q3、Q4、Q5およびQ6は独立に、NまたはCHである、式(VI)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式(VI)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
・Xが、O、S、SOまたはSO2であり;および/または
・各R6が独立に、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、CH2CO2R4、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)mCON(R4)2または(CH2)mCONHR4であり;および/または
・各R7が独立に、−OH、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−アラルキル、−O−シクロアルキル−、O−アシル、F、Cl、Br、I、CN、NC、SCN、OCN、NCO、NO2、NH2、N3、NH−アシル、NH−アルキル、N−ジアルキル、NH−アルケニル、NH−アルキニル、NH−アラルキル、NH−シクロアルキル、SH、S−アルキル、S−アルケニル、S−アルキニル、S−アラルキル、S−アシル、S−シクロアルキル、CO2−アルキル、CONH−アルキル、CON−ジアルキル、CONH−アルケニル、CONH−アルキニル、CONH−アラルキル、CONH−シクロアルキル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、CH2CO2R4、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)mCON(R4)2、(CH2)mCONHR4、置換されていても良い3〜7員の炭素環、および独立に単独もしくは組合せでのヘテロ原子としてのO、Sおよび/またはNを有する置換されていても良い3〜7員の複素環であり;および/または
・R9とR10が一体となって、1以上のN、Oおよび/またはS原子を有する置換されていても良い3〜7員のスピロ炭素環または複素環化合物からなる群から選択されるスピロ化合物を形成しており;前記ヘテロ原子は独立に、単独でまたは互いに組み合わされた形態であり;および/または
・各R8およびR11が独立に、H、CH3、CH2OH、CH2F、CH2N3、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)CON(R4)2、(CH2)mCONHR4およびN−アシルであり;および/または
・各mが独立に、0または1であり;および/または
塩基が、下記のものおよびこれらの互変異体のいずれかから選択され;
Wは、C−R''またはNであり;
TおよびVは独立に、CHまたはNであり;
Qは、CH、−CCl、−CBr、−CF、−CI、−CCN、−C−COOH、−C−CONH2またはNであり;
Q1およびQ2は独立に、NまたはC−Rであり;
Rは、H、アルキルまたはアシルであり;
Q3、Q4、Q5およびQ6は独立に、NまたはCHである、式(VI)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ、ならびに有効治療量の式(VI)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
・Xが、O、S、SOまたはSO2であり;および/または
・R6とR7が一体となって、1以上のN、Oおよび/またはS原子を有する置換されていても良い3〜7員のスピロ炭素環または複素環化合物からなる群から選択されるスピロ化合物を形成しており;前記ヘテロ原子は独立に、単独でまたは互いに組み合わされた形態であり;および/または
・R9とR10が一体となって、1以上のN、Oおよび/またはS原子を有する置換されていても良い3〜7員のスピロ炭素環または複素環化合物からなる群から選択されるスピロ化合物を形成しており;前記ヘテロ原子は独立に、単独でまたは互いに組み合わされた形態であり;および/または
・各R8およびR11が独立に、H、CH3、CH2OH、CH2F、CH2N3、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)CON(R4)2、(CH2)mCONHR4およびN−アシルであり;および/または
・各mが独立に、0または1であり;および/または
塩基が、下記のものおよびこれらの互変異体のいずれかから選択され;
Wは、C−R''またはNであり;
TおよびVは独立に、CHまたはNであり;
Qは、CH、−CCl、−CBr、−CF、−CI、−CCN、−C−COOH、−C−CONH2またはNであり;
Q1およびQ2は独立に、NまたはC−Rであり;
Rは、H、アルキルまたはアシルであり;
Q3、Q4、Q5およびQ6は独立に、NまたはCHである、式(VI)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式(VI)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
・Xが、CH2、CH2OH、CHF、CF2、C(Y3)2、CHCN、C(CN)2、CHR4またはC(R4)2であり;および/または
・各R6が独立に、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、CH2CO2R4、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)mCON(R4)2または(CH2)mCONHR4であり;および/または
・各R7が独立に、−OH、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−アラルキル、−O−シクロアルキル−、O−アシル、F、Cl、Br、I、CN、NC、SCN、OCN、NCO、NO2、NH2、N3、NH−アシル、NH−アルキル、N−ジアルキル、NH−アルケニル、NH−アルキニル、NH−アラルキル、NH−シクロアルキル、SH、S−アルキル、S−アルケニル、S−アルキニル、S−アラルキル、S−アシル、S−シクロアルキル、CO2−アルキル、CONH−アルキル、CON−ジアルキル、CONH−アルケニル、CONH−アルキニル、CONH−アラルキル、CONH−シクロアルキル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、CH2CO2R4、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)mCON(R4)2、(CH2)mCONHR4、置換されていても良い3〜7員の炭素環、および独立に単独もしくは組合せでのヘテロ原子としてのO、Sおよび/またはNを有する置換されていても良い3〜7員の複素環であり;および/または
・各R9が独立に、水素、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、−OH、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−アラルキル、−O−シクロアルキル−、O−アシル、F、Cl、Br、I、CN、NC、SCN、OCN、NCO、NO2、NH2、N3、NH−アシル、NH−アルキル、N−ジアルキル、NH−アルケニル、NH−アルキニル、NH−アラルキル、NH−シクロアルキル、SH、S−アルキル、S−アルケニル、S−アルキニル、S−アラルキル、S−アシル、S−シクロアルキル、CO2−アルキル、CONH−アルキル、CON−ジアルキル、CONH−アルケニル、CONH−アルキニル、CONH−アラルキル、CONH−シクロアルキル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、CH2CO2R4、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)mCON(R4)2、(CH2)mCONHR4、置換されていても良い3〜7員の炭素環、および独立に単独もしくは組合せでのヘテロ原子としてのO、Sおよび/またはNを有する置換されていても良い3〜7員の複素環であり;および/または
・各R10が独立に、水素、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2C1、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、CH2CO2R4、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)CON(R4)2または(CH2)mCONHR4であり;および/または
・各R8およびR11が独立に、H、CH3、CH2OH、CH2F、CH2N3、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)CON(R4)2、(CH2)mCONHR4およびN−アシルであり;および/または
・各mが独立に、0または1であり;および/または
塩基が、下記のものおよびこれらの互変異体のいずれかから選択され;
Wは、C−R''またはNであり;
TおよびVは独立に、CHまたはNであり;
Qは、CH、−CCl、−CBr、−CF、−CI、−CCN、−C−COOH、−C−CONH2またはNであり;
Q1およびQ2は独立に、NまたはC−Rであり;
Q3、Q4、Q5およびQ6は独立に、NまたはCHである、式(VI)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式(VI)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
・Xが、CH2、CH2OH、CHF、CF2、C(Y3)2、CHCN、C(CN)2、CHR4またはC(R4)2であり;および/または
・R6とR7が一体となって、1以上のN、Oおよび/またはS原子を有する置換されていても良い3〜7員のスピロ炭素環または複素環化合物からなる群から選択されるスピロ化合物を形成しており;前記ヘテロ原子は独立に、単独でまたは互いに組み合わされた形態であり;および/または
・各R9が独立に、水素、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、−OH、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−アラルキル、−O−シクロアルキル−、O−アシル、F、Cl、Br、I、CN、NC、SCN、OCN、NCO、NO2、NH2、N3、NH−アシル、NH−アルキル、N−ジアルキル、NH−アルケニル、NH−アルキニル、NH−アラルキル、NH−シクロアルキル、SH、S−アルキル、S−アルケニル、S−アルキニル、S−アラルキル、S−アシル、S−シクロアルキル、CO2−アルキル、CONH−アルキル、CON−ジアルキル、CONH−アルケニル、CONH−アルキニル、CONH−アラルキル、CONH−シクロアルキル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、CH2CO2R4、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)mCON(R4)2、(CH2)mCONHR4、置換されていても良い3〜7員の炭素環、および独立に単独もしくは組合せでのヘテロ原子としてのO、Sおよび/またはNを有する置換されていても良い3〜7員の複素環であり;および/または
・各R10が独立に、水素、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2C1、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、CH2CO2R4、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)CON(R4)2または(CH2)mCONHR4であり;および/または
・各R8およびR11が独立に、H、CH3、CH2OH、CH2F、CH2N3、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)CON(R4)2、(CH2)mCONHR4およびN−アシルであり;および/または
・各mが独立に、0または1であり;および/または
塩基が、下記のものおよびこれらの互変異体のいずれかから選択され;
Wは、C−R''またはNであり;
TおよびVは独立に、CHまたはNであり;
Qは、CH、−CCl、−CBr、−CF、−CI、−CCN、−C−COOH、−C−CONH2またはNであり;
Q1およびQ2は独立に、NまたはC−Rであり;
Rは、H、アルキルまたはアシルであり;
Q3、Q4、Q5およびQ6は独立に、NまたはCHである、式(VI)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式(VI)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
・Xが、CH2、CH2OH、CHF、CF2、C(Y3)2、CHCN、C(CN)2、CHR4またはC(R4)2であり;および/または
・各R6が独立に、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、CH2CO2R4、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)mCON(R4)2または(CH2)mCONHR4であり;および/または
・各R7が独立に、−OH、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−アラルキル、−O−シクロアルキル−、O−アシル、F、Cl、Br、I、CN、NC、SCN、OCN、NCO、NO2、NH2、N3、NH−アシル、NH−アルキル、N−ジアルキル、NH−アルケニル、NH−アルキニル、NH−アラルキル、NH−シクロアルキル、SH、S−アルキル、S−アルケニル、S−アルキニル、S−アラルキル、S−アシル、S−シクロアルキル、CO2−アルキル、CONH−アルキル、CON−ジアルキル、CONH−アルケニル、CONH−アルキニル、CONH−アラルキル、CONH−シクロアルキル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、CH2CO2R4、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)mCON(R4)2、(CH2)mCONHR4、置換されていても良い3〜7員の炭素環、および独立に単独もしくは組合せでのヘテロ原子としてのO、Sおよび/またはNを有する置換されていても良い3〜7員の複素環であり;および/または
・R9とR10が一体となって、1以上のN、Oおよび/またはS原子を有する置換されていても良い3〜7員のスピロ炭素環または複素環化合物からなる群から選択されるスピロ化合物を形成しており;前記ヘテロ原子は独立に、単独でまたは互いに組み合わされた形態であり;および/または
・各R8およびR11が独立に、H、CH3、CH2OH、CH2F、CH2N3、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)CON(R4)2、(CH2)mCONHR4およびN−アシルであり;および/または
・各mが独立に、0または1であり;および/または
塩基が、下記のものおよびこれらの互変異体のいずれかから選択され;
Wは、C−R''またはNであり;
TおよびVは独立に、CHまたはNであり;
Qは、CH、−CCl、−CBr、−CF、−CI、−CCN、−C−COOH、−C−CONH2またはNであり;
Q1およびQ2は独立に、NまたはC−Rであり;
Rは、H、アルキルまたはアシルであり;
Q3、Q4、Q5およびQ6は独立に、NまたはCHである、式(VI)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式(VI)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
・Xが、CH2、CH2OH、CHF、CF2、C(Y3)2、CHCN、C(CN)2、CHR4またはC(R4)2であり;および/または
・R6とR7が一体となって、1以上のN、Oおよび/またはS原子を有する置換されていても良い3〜7員のスピロ炭素環または複素環化合物からなる群から選択されるスピロ化合物を形成しており;前記ヘテロ原子は独立に、単独でまたは互いに組み合わされた形態であり;および/または
・R9とR10が一体となって、1以上のN、Oおよび/またはS原子を有する置換されていても良い3〜7員のスピロ炭素環または複素環化合物からなる群から選択されるスピロ化合物を形成しており;前記ヘテロ原子は独立に、単独でまたは互いに組み合わされた形態であり;および/または
・各R8およびR11が独立に、H、CH3、CH2OH、CH2F、CH2N3、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)CON(R4)2、(CH2)mCONHR4およびN−アシルであり;および/または
・各mが独立に、0または1であり;および/または
塩基が、下記のものおよびこれらの互変異体のいずれかから選択され;
Wは、C−R''またはNであり;
TおよびVは独立に、CHまたはNであり;
Qは、CH、−CCl、−CBr、−CF、−CI、−CCN、−C−COOH、−C−CONH2またはNであり;
Q1およびQ2は独立に、NまたはC−Rであり;
Rは、H、アルキルまたはアシルであり;
Q3、Q4、Q5およびQ6は独立に、NまたはCHである、式(VI)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式(VI)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
・X*が、CH、CF、CY3またはCR4であり;および/または
・各R6が独立に、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、CH2CO2R4、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)mCON(R4)2または(CH2)mCONHR4であり;および/または
・各R7が独立に、−OH、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−アラルキル、−O−シクロアルキル−、O−アシル、F、Cl、Br、I、CN、NC、SCN、OCN、NCO、NO2、NH2、N3、NH−アシル、NH−アルキル、N−ジアルキル、NH−アルケニル、NH−アルキニル、NH−アラルキル、NH−シクロアルキル、SH、S−アルキル、S−アルケニル、S−アルキニル、S−アラルキル、S−アシル、S−シクロアルキル、CO2−アルキル、CONH−アルキル、CON−ジアルキル、CONH−アルケニル、CONH−アルキニル、CONH−アラルキル、CONH−シクロアルキル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、CH2CO2R4、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)mCON(R4)2、(CH2)mCONHR4、置換されていても良い3〜7員の炭素環、および独立に単独もしくは組合せでのヘテロ原子としてのO、Sおよび/またはNを有する置換されていても良い3〜7員の複素環であり;および/または
・各R9が独立に、水素、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、−OH、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−アラルキル、−O−シクロアルキル−、O−アシル、F、Cl、Br、I、CN、NC、SCN、OCN、NCO、NO2、NH2、N3、NH−アシル、NH−アルキル、N−ジアルキル、NH−アルケニル、NH−アルキニル、NH−アラルキル、NH−シクロアルキル、SH、S−アルキル、S−アルケニル、S−アルキニル、S−アラルキル、S−アシル、S−シクロアルキル、CO2−アルキル、CONH−アルキル、CON−ジアルキル、CONH−アルケニル、CONH−アルキニル、CONH−アラルキル、CONH−シクロアルキル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、CH2CO2R4、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)mCON(R4)2、(CH2)mCONHR4、置換されていても良い3〜7員の炭素環、および独立に単独もしくは組合せでのヘテロ原子としてのO、Sおよび/またはNを有する置換されていても良い3〜7員の複素環であり;および/または
・各R10が独立に、水素、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2C1、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、CH2CO2R4、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)CON(R4)2または(CH2)mCONHR4であり;および/または
・各R8およびR11が独立に、H、CH3、CH2OH、CH2F、CH2N3、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)CON(R4)2、(CH2)mCONHR4およびN−アシルであり;および/または
・各mが独立に、0または1であり;および/または
塩基が、下記のものおよびこれらの互変異体のいずれかから選択され;
Wは、C−R''またはNであり;
TおよびVは独立に、CHまたはNであり;
Qは、CH、−CCl、−CBr、−CF、−CI、−CCN、−C−COOH、−C−CONH2またはNであり;
Q1およびQ2は独立に、NまたはC−Rであり;
Rは、H、アルキルまたはアシルであり;
Q3、Q4、Q5およびQ6は独立に、NまたはCHである、式(VII)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式(VII)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
・X*が、CH、CF、CY3またはCR4であり;および/または
・R6とR7が一体となって、1以上のN、Oおよび/またはS原子を有する置換されていても良い3〜7員のスピロ炭素環または複素環化合物からなる群から選択されるスピロ化合物を形成しており;前記ヘテロ原子は独立に、単独でまたは互いに組み合わされた形態であり;および/または
・各R9が独立に、水素、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、−OH、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−アラルキル、−O−シクロアルキル−、O−アシル、F、Cl、Br、I、CN、NC、SCN、OCN、NCO、NO2、NH2、N3、NH−アシル、NH−アルキル、N−ジアルキル、NH−アルケニル、NH−アルキニル、NH−アラルキル、NH−シクロアルキル、SH、S−アルキル、S−アルケニル、S−アルキニル、S−アラルキル、S−アシル、S−シクロアルキル、CO2−アルキル、CONH−アルキル、CON−ジアルキル、CONH−アルケニル、CONH−アルキニル、CONH−アラルキル、CONH−シクロアルキル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、CH2CO2R4、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)mCON(R4)2、(CH2)mCONHR4、置換されていても良い3〜7員の炭素環、および独立に単独もしくは組合せでのヘテロ原子としてのO、Sおよび/またはNを有する置換されていても良い3〜7員の複素環であり;および/または
・各R10が独立に、水素、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2C1、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、CH2CO2R4、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)CON(R4)2または(CH2)mCONHR4であり;および/または
・各R8およびR11が独立に、H、CH3、CH2OH、CH2F、CH2N3、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)CON(R4)2、(CH2)mCONHR4およびN−アシルであり;および/または
・各mが独立に、0または1であり;および/または
塩基が、下記のものおよびこれらの互変異体のいずれかから選択され;
Wは、C−R''またはNであり;
TおよびVは独立に、CHまたはNであり;
Qは、CH、−CCl、−CBr、−CF、−CI、−CCN、−C−COOH、−C−CONH2またはNであり;
Q1およびQ2は独立に、NまたはC−Rであり;
Rは、H、アルキルまたはアシルであり;
Q3、Q4、Q5およびQ6は独立に、NまたはCHである、式(VII)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式(VII)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
・X*が、CH、CF、CY3またはCR4であり;および/または
・各R6が独立に、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、CH2CO2R4、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)mCON(R4)2または(CH2)mCONHR4であり;および/または
・各R7が独立に、−OH、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いシクロアルキル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−アラルキル、−O−シクロアルキル−、O−アシル、F、Cl、Br、I、CN、NC、SCN、OCN、NCO、NO2、NH2、N3、NH−アシル、NH−アルキル、N−ジアルキル、NH−アルケニル、NH−アルキニル、NH−アラルキル、NH−シクロアルキル、SH、S−アルキル、S−アルケニル、S−アルキニル、S−アラルキル、S−アシル、S−シクロアルキル、CO2−アルキル、CONH−アルキル、CON−ジアルキル、CONH−アルケニル、CONH−アルキニル、CONH−アラルキル、CONH−シクロアルキル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、CH2CO2R4、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)mCON(R4)2、(CH2)mCONHR4、置換されていても良い3〜7員の炭素環、および独立に単独もしくは組合せでのヘテロ原子としてのO、Sおよび/またはNを有する置換されていても良い3〜7員の複素環であり;および/または
・R9とR10が一体となって、1以上のN、Oおよび/またはS原子を有する置換されていても良い3〜7員のスピロ炭素環または複素環化合物からなる群から選択されるスピロ化合物を形成しており;前記ヘテロ原子は独立に、単独でまたは互いに組み合わされた形態であり;および/または
・各R8およびR11が独立に、H、CH3、CH2OH、CH2F、CH2N3、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)CON(R4)2、(CH2)mCONHR4およびN−アシルであり;および/または
・各mが独立に、0または1であり;および/または
塩基が、下記のものおよびこれらの互変異体のいずれかから選択され;
Wは、C−R''またはNであり;
TおよびVは独立に、CHまたはNであり;
Qは、CH、−CCl、−CBr、−CF、−CI、−CCN、−C−COOH、−C−CONH2またはNであり;
Q1およびQ2は独立に、NまたはC−Rであり;
Rは、H、アルキルまたはアシルであり;
Q3、Q4、Q5およびQ6は独立に、NまたはCHである、式(VII)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式(VII)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
・X*が、CH、CF、CY3またはCR4であり;および/または
・R6とR7が一体となって、1以上のN、Oおよび/またはS原子を有する置換されていても良い3〜7員のスピロ炭素環または複素環化合物からなる群から選択されるスピロ化合物を形成しており;前記ヘテロ原子は独立に、単独でまたは互いに組み合わされた形態であり;および/または
・R9とR10が一体となって、1以上のN、Oおよび/またはS原子を有する置換されていても良い3〜7員のスピロ炭素環または複素環化合物からなる群から選択されるスピロ化合物を形成しており;前記ヘテロ原子は独立に、単独でまたは互いに組み合わされた形態であり;および/または
・各R8およびR11が独立に、H、CH3、CH2OH、CH2F、CH2N3、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR4、(CH2)mCONH2、(CH2)CON(R4)2、(CH2)mCONHR4およびN−アシルであり;および/または
・各mが独立に、0または1であり;および/または
塩基が、下記のものおよびこれらの互変異体のいずれかから選択され;
Wは、C−R''またはNであり;
TおよびVは独立に、CHまたはNであり;
Qは、CH、−CCl、−CBr、−CF、−CI、−CCN、−C−COOH、−C−CONH2またはNであり;
Q1およびQ2は独立に、NまたはC−Rであり;
Rは、H、アルキルまたはアシルであり;
Q3、Q4、Q5およびQ6は独立に、NまたはCHである、式(VII)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式(VII)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
(1)塩基が8−メチルアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7およびR9がヒドロキシルであり;(5)R8およびR10が水素であり;(6)XがOである;
(1)塩基が8−メチルグアニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7およびR9がヒドロキシルであり;(5)R8およびR10が水素であり;(6)XがOである;
(1)塩基が6−メチルシトシンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7およびR9がヒドロキシルであり;(5)R8およびR10が水素であり;(6)XがOである;
(1)塩基が6−メチルチミジンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7およびR9がヒドロキシルであり;(5)R8およびR10が水素であり;(6)XがOである;
(1)塩基が6−メチルウラシルであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7およびR9がヒドロキシルであり;(5)R8およびR10が水素であり;(6)XがOである;
(1)塩基が8−メチルアデニンであり;(2)R1がホスフェートであり;(3)R6がメチルであり;(4)R7およびR9がヒドロキシルであり;(5)R8およびR10が水素であり;(6)XがOである;
(1)塩基が8−メチルアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がエチルであり;(4)R7およびR9がヒドロキシルであり;(5)R8およびR10が水素であり;(6)XがOである;
(1)塩基が8−メチルアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がプロピルであり;(4)R7およびR9がヒドロキシルであり;(5)R8およびR10が水素であり;(6)XがOである;
(1)塩基が8−メチルアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がブチルであり;(4)R7およびR9がヒドロキシルであり;(5)R8およびR10が水素であり;(6)XがOである;
(1)塩基が8−メチルアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7が水素であり、R9がヒドロキシルであり;(5)R8およびR10が水素であり;(6)XがOである;
(1)塩基が8−メチルアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7およびR9がヒドロキシルであり;(5)R8およびR10が水素であり;(6)XがSである;
(1)塩基が8−メチルアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7およびR9がヒドロキシルであり;(5)R8およびR10が水素であり;(6)XがSO2である;
(1)塩基が8−メチルアデニンであり;(2)R1が水素であり;(3)R6がメチルであり;(4)R7およびR9がヒドロキシルであり;(5)R8およびR10が水素であり;(6)XがCH2である式(VI)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体、ならびに有効治療量の式(VI)の化合物あるいはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは立体異性体、互変異体もしくは多形体を投与する段階を有するフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法が提供される。
R1、R2、R3、R4、R5、Y3、XおよびX*は上記で定義の通りであり;
塩基*は、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;
各R12は独立に、置換アルキル(低級アルキルなど)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、ハロゲン化アルキル(ハロゲン化低級アルキルなど)、CF3、C(Y3)3、2−Br−エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、置換アルケニル、ハロアルケニル(ただしBr−ビニルではない)、置換アルキニル、ハロアルキニル、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)OR4、−CH2C(O)O(低級アルキル)、−CH2C(O)NH2、−CH2C(O)NHR4、−CH2C(O)NH(低級アルキル)、−CH2C(O)N(R4)2、−CH2C(O)N(低級アルキル)2、−(CH2)mC(O)OH、−(CH2)mC(O)OR4、−(CH2)mC(O)O(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)NH2、−(CH2)mC(O)NHR4、−(CH2)mC(O)NH(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)N(R4)2、−(CH2)mC(O)N(低級アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)OR4、−C(O)NH2、−C(O)NHR4、−C(O)NH(低級アルキル)、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(低級アルキル)2であり;
各R13は独立に、置換アルキル(低級アルキルなど)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、ハロゲン化アルキル(ハロゲン化低級アルキルなど)、CF3、C(Y3)3、2−Br−エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、置換アルケニル、ハロアルケニル(ただしBr−ビニルではない)、置換アルキニル、ハロアルキニル、置換されていても良い炭素環(好ましくは3〜7員の炭素環)、置換されていても良い複素環(好ましくは1以上のO、Sおよび/またはNを有する3〜7員の複素環)、置換されていても良いヘテロアリール(好ましくは1以上のO、Sおよび/またはNを有する3〜7員のヘテロ芳香環)、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)OR4、−CH2C(O)O(低級アルキル)、−CH2C(O)SH、−CH2C(O)SR4、−CH2C(O)S(低級アルキル)、−CH2C(O)NH2、−CH2C(O)NHR4、−CH2C(O)NH(低級アルキル)、−CH2C(O)N(R4)2、−CH2C(O)N(低級アルキル)2、−(CH2)mC(O)OH、−(CH2)mC(O)OR4、−(CH2)mC(O)O(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)SH、−(CH2)mC(O)SR4、−(CH2)mC(O)S(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)NH2、−(CH2)mC(O)NHR4、−(CH2)mC(O)NH(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)N(R4)2、−(CH2)mC(O)N(低級アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)OR4、−C(O)SH、−C(O)SR4、−C(O)S(低級アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NHR4、−C(O)NH(低級アルキル)、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(低級アルキル)2、−O(R4)、−O(アルキニル)、−O(アラルキル)、−O(シクロアルキル)、−S(アシル)、−S(低級アシル)、−S(R4)、−S(低級アルキル)、−S(アルケニル)、−S(アルキニル)、−S(アラルキル)、−S(シクロアルキル)、−NHR4、−NR4R5、−NH(アルケニル)、−NH(アルキニル)、−NH(アラルキル)、−NH(シクロアルキル)、SCN、OCN、NCOまたはフルオロであり;
あるいはR12とR13が一体となって、置換されていても良い炭素環(好ましくは3〜7員の炭素環)または置換されていても良い複素環(好ましくは1以上のO、Sおよび/またはNを有する3〜7員の複素環)からなる群から選択されるスピロ化合物を形成していても良く;
各mは独立に、0、1または2である。
塩基*、R、R1、R2、R3、R4、R5、R12、R13、Y、Y1、Y2、Y3、W*、W1、W2、W3、W4、X、X*、X2およびX3は上記で定義の通りであり;
1実施形態において、式(XI)におけるR8が−OHまたは−NH2であるのは、Xが炭素である場合のみであり;
各R8およびR11は独立に、水素、置換されていても良いアルキル(低級アルキルなど)、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、ハロゲン化アルキル(ハロゲン化低級アルキルなど)、CF3、C(Y3)3、2−Br−エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、置換されていても良いアルケニル、ハロアルケニル、Br−ビニル、置換されていても良いアルキニル、ハロアルキニル、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)OR4、−CH2C(O)O(低級アルキル)、−CH2C(O)NH2、−CH2C(O)NHR4、−CH2C(O)NH(低級アルキル)、−CH2C(O)N(R4)2、−CH2C(O)N(低級アルキル)2、−(CH2)mC(O)OH、−(CH2)mC(O)OR4、−(CH2)mC(O)O(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)NH2、−(CH2)mC(O)NHR4、−(CH2)mC(O)NH(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)N(R4)2、−(CH2)mC(O)N(低級アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)OR4、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NHR4、−C(O)NH(低級アルキル)、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(低級アルキル)2、シアノ、NH−アシルまたはN(アシル)2であり;
各R9およびR10は独立に、水素、OH、OR2、置換されていても良いアルキル(低級アルキルなど)、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、ハロゲン化アルキル(ハロゲン化低級アルキルなど)、CF3、C(Y3)3、2−Br−エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、置換されていても良いアルケニル、ハロアルケニル、Br−ビニル、置換されていても良いアルキニル、ハロアルキニル、置換されていても良い炭素環(好ましくは3〜7員の炭素環)、置換されていても良い複素環(好ましくは1以上のO、Sおよび/またはNを有する3〜7員の複素環)、置換されていても良いヘテロアリール(好ましくは1以上のO、Sおよび/またはNを有する3〜7員のヘテロ芳香環)、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)OR4、CH2C(O)O(低級アルキル)、−CH2C(O)SH、−CH2C(O)SR4、−CH2C(O)S(低級アルキル)、−CH2C(O)NH2、−CH2C(O)NHR4、−CH2C(O)NH(低級アルキル)、−CH2C(O)N(R4)2、−CH2C(O)N(低級アルキル)2、−(CH2)mC(O)OH、−(CH2)mC(O)OR4、−(CH2)mC(O)O(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)SH、−(CH2)mC(O)SR4、−(CH2)mC(O)S(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)NH2、−(CH2)mC(O)NHR4、−(CH2)mC(O)NH(低級アルキル)、−(CH2)mC(O)N(R4)2、−(CH2)mC(O)N(低級アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)OR4、−C(O)O(低級アルキル)、−C(O)SH、−C(O)SR4、−C(O)S(低級アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NHR4、−C(O)NH(低級アルキル)、−C(O)N(R4)2、−C(O)N(低級アルキル)2、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(R4)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、−O(アルキニル)、−O(アラルキル)、−O(シクロアルキル)、−S(アシル)、−S(低級アシル)、−S(R4)、−S(低級アルキル)、−S(アルケニル)、−S(アルキニル)、−S(アラルキル)、−S(シクロアルキル)、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NHR4、−NR4R5、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−NH(アルケニル)、−NH(アルキニル)、−NH(アラルキル)、−NH(シクロアルキル)、−N(アシル)2、アジド、シアノ、SCN、OCN、NCOまたはハロ(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)であり;
各mは独立に、0、1または2であり;
あるいはR8とR13、R9とR13、R9とR11またはR10とR12が一体となって、置換されていても良い炭素環(好ましくは3〜7員の炭素環)または置換されていても良い複素環(好ましくは1以上のO、Sおよび/またはNを有する3〜7員の複素環)からなる群から選択される架橋化合物を形成していても良く;
あるいは、R12とR13またはR9とR10が一体となって、置換されていても良い炭素環(好ましくは3〜7員の炭素環)または置換されていても良い複素環(好ましくは1以上のO、Sおよび/またはNを有する3〜7員の複素環)からなる群から選択されるスピロ化合物を形成していても良い。
R3は、H;モノ−、ジ−およびトリホスフェートまたは安定化ホスフェート;アシル;スルホン酸エステル;置換されていても良いアルキルスルホニル;置換されていても良いアリールスルホニル;脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;およびin vivoで投与した場合にR3が独立にHまたはモノ−、ジ−もしくはトリホスフェートである化合物を与えることができる製薬上許容される脱離基であり;
X''は、1以上のO、S、SO、SO2、N、NH、NRおよびCH2からなる群から選択され、それらのいずれも置換されていても良く、位置が変動して3〜7員環を形成していても良く;
Rは、H、アルキルまたはアシルであり;
Bは、置換されていても良い炭素環(好ましくは3〜7員の炭素環)または置換されていても良い複素環(好ましくは1以上のO、Sおよび/またはNを有する3〜7員の複素環)からなる群から選択されるスピロ化合物を示し;
塩基は、下記のものおよびこれらの互変異体からなる群から選択され;
mは0または1であり;
WはC−R''またはNであり;
TおよびVは独立に、CHまたはNであり;
Qは、CH、−CCl、−CBr、−CF、−CI、−CCN、−C−COOH、−C−CONH2またはNであり;
Q1およびQ2は独立にNまたはC−Rであり;
Rは、H、アルキルまたはアシルであり;
Q3、Q4、Q5およびQ6は独立にNまたはCHである。
GおよびEは独立に、CH3、CH2OH、CH2F、CH2N3、CH2CN、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR、(CH2)mCONH2、(CH2)mCONR2、(CH2)mCONHRおよびN−アシルからなる群から選択され;
Rは、H、アルキルまたはアシルであり;
mは0または1であり;
R3および塩基は式(XIII)について定義の通りである。
Mは、S、SOおよびSO2からなる群から選択され;
R3および塩基は式(XIII)について定義の通りである。
Aは、置換されていても良い低級アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、CH2CO2R、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR、(CH2)mCO−NH2、(CH2)mCONR2および(CH2)mCONHRからなる群から選択され;
Yは、H、置換されていても良い低級アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、CH2CO2R、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR、(CH2)mCONH2、(CH2)mCONR2および(CH2)mCONHRからなる群から選択され;
Rは、H、アルキルまたはアシルであり;
Xは、−OH、置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−アリール、−O−アラルキル、−O−シクロアルキル−、O−アシル、F、Cl、Br、I、CN、NC、SCN、OCN、NCO、NO2、NH2、N3、NH−アシル、NH−アルキル、N−ジアルキル、NH−アルケニル、NH−アルキニル、NH−アリール、NH−アラルキル、NH−シクロアルキル、SH、S−アルキル、S−アルケニル、S−アルキニル、S−アリール、S−アラルキル、S−アシル、S−シクロアルキル、CO2−アルキル、CONH−アルキル、CON−ジアルキル、CONH−アルケニル、CONH−アルキニル、CONH−アラルキル、CONH−シクロアルキル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、CH2CO2R、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR、(CH2)mCONH2、(CH2)mCONR2、(CH2)mCONHR、置換されていても良い3〜7員の炭素環および単独または組み合わせたヘテロ原子として独立にO、Sおよび/またはNを有する置換されていても良い3〜7員の複素環からなる群から選択され;
mは0または1であり;
R3は、H;モノ−、ジ−およびトリ−ホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグ;置換もしくは未置換アルキル;アシル;スルホン酸エステル;置換されていても良いアルキルスルホニル;置換されていても良いアリールスルホニル;脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;およびin vivoで投与した場合にR3が独立にHまたはモノ−、ジ−もしくはトリホスフェートである化合物を与えることができる製薬上許容される脱離基からなる群から選択され;
塩基が、下記のものからなる群から選択される非天然塩基であり;
mは0または1であり;
WはC−R''またはNであり;
TおよびVは独立に、CHまたはNであり;
Qは、CH、−CCl、−CBr、−CF、−CI、−CCN、−C−COOH、−C−CONH2またはNであり;
Q1およびQ2は独立に、NまたはC−R''''であり;
Q3、Q4、Q5およびQ6は独立に、NまたはCHであり;
ただし、塩基(g)および(i)において、R’、R''''はH、OHおよびNH2ではなく;Q、T、V、Q2、Q5およびQ6はNではない。
R1およびR2は独立に、H;ホスフェート;直鎖、分岐または環状アルキル;アシル;CO−アルキル;CO−アリール;CO−アルコキシアルキル;CO−アリールオキシアルキル;CO−置換アリール;スルホン酸エステル;フェニル基が1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;アラルキルスルホニル;脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoで投与した場合にR1およびR2が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる製薬上許容される脱離基であり;
Xは、O、S、SO2またはCH2であり;
塩基*は、プリン塩基またはピリミジン塩基であり;
R12は、C(Y3)3であり;
Y3は独立に、H、F、Cl、BrまたはIであり;
R13はフルオロである。
本発明のヌクレオシドがいくつかのキラル中心を有し、光学活性型およびラセミ型で存在し得るものであり、その形態で単離可能であることは明らかである。一部の化合物は多形を示し得る。理解すべき点として、本発明は、本明細書に記載の有用な特性を有する本発明の化合物のあらゆるラセミ体、光学活性体、ジアステレオマー、多形体または立体異性体を包含するものである。当業界では、光学活性体の製造方法は公知である(例えば、再結晶法によるラセミ体の分割により;光学活性原料からの合成により;キラル合成により;あるいはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離により)。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、別段の指定がない限り、飽和の直鎖、分枝または環状の1級、2級または3級の、通常はC1〜C10の炭化水素を指し、具体的には、メチル、CF3、CCl3、CFCl2、CF2Cl、エチル、CH2CF3、CF2CF3、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、3−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチルおよび2,3−ジメチルブチルなどがある。この用語には、置換アルキル基も非置換アルキル基も含まれ、特にはハロゲン化アルキル基、さらに詳細にはフッ素化アルキル基が含まれる。アルキル基が置換していても良い部分の例としては、未保護であるか、当業者には公知のように必要に応じて(例えば、Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991(参照によって本明細書に組み込まれる)に記載の方法に従って)保護されたハロゲン(フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルホン酸エステル、ホスホン酸、リン酸エステルまたはホスホン酸エステルからなる群から選択される。
活性化合物は、被投与者に対して投与した時に親化合物を直接または間接に与えることができるか、あるいはそれ自体が活性を示す塩またはプロドラッグとして投与することができる。例としては、製薬上許容される塩(あるいは、「生理的に許容される塩」とも称される)ならびに5’位またはプリン塩基もしくはピリミジン塩基上でアルキル化、アシル化その他の修飾を受けている化合物(「製薬上許容されるプロドラッグ」の一種)があるが、それらに限定されるものではない。さらに、その修飾は化合物の生理活性に影響を与える可能性があり、場合によっては親化合物と比較して活性が高くなる。それは、本明細書に記載の方法あるいは当業者には公知の他の方法に従って塩もしくはプロドラッグを製造し、それの抗ウィルス活性を調べることで容易に評価することができる。
化合物が、安定な非毒性の酸または塩基の塩を形成するだけの塩基性または酸性を有する場合、化合物を製薬上許容される塩として投与することが適切である。製薬上許容される塩の例は、生理的に許容されるアニオンを生成する酸を加えることで形成される有機酸の付加塩、例えばトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、α−グリセロリン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩およびサリチル酸塩である。硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、臭化水素酸塩およびリン酸などの、適切な無機塩を生成してもよい。好ましい実施形態では、その塩はモノ塩酸塩またはジ塩酸塩である。
本明細書に記載のヌクレオシドは、ヌクレオシドプロドラッグとして投与して、活性、生物学的利用能、安定性を高め、あるいは他の点でヌクレオシドの特性を変更することができる。数種のヌクレオシドプロドラッグリガンドが知られている。一般に、ヌクレオシドの一、二、または三リン酸のアルキル化、アシル化、または他の親油性化修飾により、極性が低下し、細胞への進入が可能となる。リン酸部分の1個または複数の水素を置換できる置換基の例には、アルキル、アリール、ステロイド、糖を含む炭水化物、1,2−ジアシルグリセロール、およびアルコールがある。多くのものが文献(R. Jones and N. Bischoferger, Antiviral Research, 1995, 27: 1−17)に記載されている。これらのいずれも、開示のヌクレオシドと併用して、所望の効果を得ることができる。
・VとZが別の3〜5個の原子を介して連結されて、5〜7個の原子、適宜に1個のヘテロ原子を有し、リンに結合した両方のO基から3個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシもしくはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環状基を形成しているか;あるいは
・VとZが別の3〜5個の原子を介して連結されて、リンに結合したOに対してβ位およびγ位のアリール基に縮合した1個のヘテロ原子を有していても良い環状基を形成しており;
・VとWが別の3個の原子を介して連結されて、6個の炭素原子を有し、リンに結合したOから3個の原子である前記炭素原子のいずれかに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される1個の置換基で置換されている置換されていても良い環状基を形成しており;
・ZとWが別の3〜5個の原子を介して連結されて、1個のヘテロ原子を有していても良い環状基を形成しており、Vはアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールとなるはずであり;
・WとW’が別の2〜5個の原子を介して連結されて、0〜2個のヘテロ原子を有していても良い環状基を形成しており、Vはアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるはずであり;
・Zは、−CHR2OH、−CHR2OC(O)R3、−CHR2OC(S)R3、−CHR2OC(S)OR3、−CHR2OC(O)SR3、−CHR2OCO2R3、−OR2、−SR2、−CHR2N3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH=CR2 2)OH、−CH(C.ident.CR2)OH、−R2、−NR2 2、−OCOR3、−OCO2R3、−SCOR3、−SCO2R3、−NHCOR2、−NHCO2R3、−CH2NHアリール、−(CH2)p−OR12および−(CH2)p−SR12からなる群から選択され;
・pは、2または3の整数であり;
・ただし、
・a)V、Z、W、W’が全て−Hであるとは限らず;
・b)Zが−R2である場合、V、WおよびW’のうちの少なくとも一つが、−H、アルキル、アラルキルまたは脂環式ではなく;
・R2は、R3および−Hからなる群から選択され;
・R3は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選択され;
・R12は、−Hおよび低級アシルからなる群から選択され;
・Mは、生理活性剤であり、2’、3’および/または5’−ヒドロキシルを介して式Iにおけるリンに結合している。
本発明の活性化合物は、別の抗フラビウィルスまたはペスチウィルス剤、あるいは特には抗HCV剤との併用または交互使用で投与することで、本明細書に記載の状態を治療することができる。併用療法では、有効用量の2種類以上の薬剤を一緒に投与し、交互療法または順次療法では、有効用量の各薬剤を連続的または順次にて投与する。その用量は、薬物の吸収速度、失活速度および排泄速度、ならびに当業者には公知の他の要因に応じて決まる。留意すべき点として、用量値は改善すべき状態の重度によっても変わる。さらに留意すべき点として、時間の経過と共に、個々のニーズおよびこの組成物の投与を管理または監督する担当者の専門的判断に従い、特定の投与法および投与計画を、特定の被験者に応じて調節すべきである。好ましい実施形態では、10〜15μMまたは好ましくは1〜5μM未満のEC50を示す抗HCV(または 抗ペスチウィルスもしくは抗フラビウィルス) 化合物が望ましい。
例としては、α−ケトアミド類およびヒドラジノ尿素類などの基質系NS3プロテアーゼ阻害薬(Attwood et al., Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259−273; Attwood et al., Preparation and use of amino acid derivatives as anti−viral agents, German Patent Pub. DE 19914474; Tung et al. Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679)ならびにボロン酸またはホスホン酸類などの求電子剤を末端とする阻害薬(Llinas−Brunet et al, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734);RD3−4082およびRD3−4078(前者は14炭素鎖によってアミド上で置換されており、後者はパラ−フェノキシフェニル基を有する)などの2,4,6−トリヒドロキシ−3−ニトロ−ベンズアミド誘導体のような非基質系NS3プロテアーゼ阻害薬(Sudo K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238, 643−647; Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186);ならびにフェナンスレンキノンであってHCVプロテアーゼ阻害薬であるSch68631(Chu M. et al., Tetrahedron Letters 37: 7229−7232, 1996)。
製薬上許容される担体または希釈剤の存在下、有効量の活性化合物、その製薬上許容される塩、またはそのプロドラッグを投与することによって、ペスチウィルス、フラビウィルス、HCV感染、または他の本明細書に記載の状態、あるいはRNA依存性RNAウィルスポリメラーゼによって複製する別の生物に感染したヒトなどの宿主を、あるいは本明細書に開示の他の障害を治療することを目的として治療することができる。活性材料は、液体または固体の形で、何らかの適切な経路、たとえば、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または局所投与によって投与することができる。
本発明のヌクレオシドは、当技術分野で知られている手段によって合成することができる。特に、適切に修飾した糖をアルキル化してからグリコシル化する、またはグリコシル化の後にヌクレオシドをアルキル化することによって、このヌクレオシドを合成することができる。以下の実施形態により、本発明のヌクレオシドを得る一般的方法をいくつか説明するが、これらに限定されるものではない。
下記構造の1’−C−分枝ヌクレオシド、
この方法の主要原料は、適切に置換されたラクトンである。ラクトンは、購入することも、標準的なエピマー化、置換および環化技術などの公知の手段によって製造することもできる。ラクトンは、グリーンらの著作(Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991)に記載のような当業者には公知の方法によって、適切な保護基、好ましくはアシル基またはシリル基で保護されていても良い。次いで、適切な温度で、適切な非プロトン性溶媒を用い、保護したラクトンをグリニャール試薬、TBAF中有機リチウム、ジアルキル銅リチウム、またはR6−SiMe3といった有機金属炭素求核試薬など、適切なカップリング剤と結合させると、1’−アルキル化糖が得られる。
この方法の主要原料は、適切に置換したヘキソースである。ヘキソースは、購入することも、アルカリ処理などの標準的なエピマー化(例えば、アルカリ処理によって)、置換およびカップリング法のような公知の方法によって製造することもできる。タウンゼントの著作(Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenum Press, 1994)に記載の方法に従って、ヘキソースを選択的に保護すると、当該のヘキサフラノースを得ることができる。
次の構造の2’−C−分枝ヌクレオシド:
この方法の主要原料は、2’−OH、2’−H、および適切な脱離基(LG)、たとえばアシル基またはハロゲンを有する適切に置換した糖である。この糖は、購入することも、標準的なエピマー化、置換、酸化および還元技術などの公知の手段によって製造することもできる。次に、適合性溶媒中、適切な温度で、置換された糖を適切な酸化剤で酸化させると、2’が修飾された糖が得られる。考えられる酸化剤は、ジョーンズ試薬(クロム酸と硫酸の混合物)、コリンズ(Collins)試薬(ジピリジンCr(VI)オキシド)、コーリー(Corey)試薬(クロロクロム酸ピリジニウム)、ジクロム酸ピリジニウム、酸性ジクロム酸塩、過マンガン酸カリウム、MnO2、四酸化ルテニウム、ポリマーに担持されたクロム酸または過マンガン酸塩などの相間移動触媒、Cl2−ピリジン、H2O2−モリブデン酸アンモニウム、NaBrO2−CAN、HOAc中NaOCl、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、ミアバイン−ポンドルフ−バーリー(Meerwin−Pondorf−Verley)試薬(別のケトンを有するアルミニウムt−ブトキシド)、およびN−ブロモコハク酸イミドである。
この方法の主要原料は、2’−OHおよび2’−Hを有する適切に置換されたヌクレオシドである。このヌクレオシドは、購入することも、標準的なカップリング技術などの公知の手段によって製造することもできる。このヌクレオシドは、グリーンらの著作(Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991)に記載のような、当業者に公知の方法によって、適切な保護基、好ましくはアシル基またはシリル基で保護しても良い。
次の構造の3’−C−分枝ヌクレオシドは、
この方法の主たる原料は、3’−OH、3’−H、および適切な脱離基(LG)、たとえば、アシル基またはハロゲンを有する適切に置換された糖である。この糖は、購入することも、標準のエピマー化、置換、酸化および還元技術などの公知の手段によって製造することもできる。次に、適合性溶媒中、適温で、適切な酸化剤を用い、置換された糖を酸化すると、3’が修飾された糖が得られる。考えられる酸化剤は、ジョーンズ試薬(クロム酸と硫酸の混合物)、コリンズ試薬(ジピリジンCr(VI)オキシド、コーリー試薬(クロロクロム酸ピリジニウム)、ジクロム酸ピリジニウム、酸性ジクロム酸塩、過マンガン酸カリウム、MnO2、四酸化ルテニウム、ポリマーに担持されたクロム酸または過マンガン酸塩などの相間移動触媒、Cl2−ピリジン、H2O2−モリブデン酸アンモニウム、NaBrO2−CAN、HOAc中NaOCl、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、ミアバイン−ポンドルフ−バーレー試薬(別のケトンを有するアルミニウムt−ブトキシド)、およびN−ブロモコハク酸イミドである。
この方法の主たる原料は、3’−OHおよび3’−Hを有する適切に置換されたヌクレオシドである。このヌクレオシドは、購入することも、標準的カップリング技術などの公知の手段によって製造することもできる。このヌクレオシドは、グリーンらの著作(Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991)に記載のような、当業者には公知の方法によって、適切な保護基、好ましくはアシル基またはシリル基で保護してもよい。
次の構造の4’−C−分枝ヌクレオシドは、
この方法の主たる原料は、適切に置換されたペントジアルド−フラノースである。そのペントジアルド−フラノースは、購入することも、標準のエピマー化、置換および還元技術などの公知の手段によって製造することもできる。
この方法の主たる原料は、適切に置換された1’、2’、3’または4’−分岐β−Dまたはβ−Lヌクレオシドである。その分岐ヌクレオシドは、購入することができるか、あるいは本明細書に開示の技術などの公知の手段によって製造することができる。その分岐ヌクレオシドは、グリーンらの著作(Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991)に記載のような、当業者には公知の方法によって、好適な保護基、好ましくはシリル基で保護しても良い。次に、保護された分岐ヌクレオシドを、適切なプロトン性または非プロトン性溶媒を好適な温度で用いて、アシルクロライドおよび/またはアシル無水物などの好適なアシル供与体とカップリングさせて、1’、2’、3’または4’−分岐β−Dまたはβ−Lヌクレオシドの2’および/または3’プロドラッグを得ることができる。別法として、保護された分岐ヌクレオシドを、適宜に好適なカップリング剤を用い、適切な非プロトン性溶媒を用い、好適な温度でアルカン酸および/またはアミノ酸残基などのカルボン酸のような好適なアシルとカップリングさせて、1’、2’、3’または4’−分岐β−Dまたはβ−Lヌクレオシドの2’および/または3’プロドラッグを得ることができる。可能なカップリング試薬は、カップリングを促進する試薬であり、例えばトリフェニルホスフィンとともに用いるミツノブ試薬(例:ジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよびジエチルアゾジカルボキシレート)または各種カルボジイミドなどがあるが、これらに限定されるものではない。
融点はメル−テンプ(Mel−temp)II型装置で測定し、未補正である。NMRスペクトラムは、1H NMRの場合400MHzおよび13C NMRの場合100MHzのブルカー(Bruker)400AMXスペクトル装置で、TMSを内部標準として用いて記録した。化学シフト(δ)はppmで報告し、シグナルはs(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、m(多重線)またはbs(広い一重線)として報告している。IRスペクトラムは、ニコレット(Nicolet)510P FT−IRスペクトル装置で測定した。質量分析スペクトラムは、マイクロマス・オートスペック(Micromass Autospec)高分解能質量分析装置で記録した。TLCは、アナルテク社(Analtech Co.)から購入したユニプレート(Uniplate)(シリカゲル)で行った。カラムクロマトグラフィーは、フラッシュクロマトグラフィー用のシリカゲル−60(220〜440メッシュ)または真空フラッシュクロマトグラフィー用のシリカゲルG(TLC用、>440メッシュ)を用いて行った。UVスペクトラムは、ベックマン(Beckman)DU650分光計で得た。元素分析は、アトランティック・マイクロラブ社(Atlantic Microlab, Inc., Norcross, GA)またはガルブレイス・ラボラトリーズ社(Galbraith Laboratories, Inc., Knoxville, TN)が行った。HPLCは、600型制御装置、996型光ダイオードアレー検出器および717プラス型オートサンプラーを搭載したウォーターズHPLCシステム(Millipore Corporation, Milord, MA)を用いて行った。システム制御、データ取得および処理には、ミレニアム(Millennium)2010ソフトウェアを用いた。旋光度の測定には、キラライザー(chiralyser)旋光検出器、パーキン−エルマー(Perkin−Elmer)241MC型旋光計(Wilton, CT)を用いた。
標題化合物は、公開されている手順に従って製造することもできると考えられる(J. Farkas, and F. Sorm, ″Nucleic acid components and their analogues. XCIV. Synthesis of 6−amino−9−(1−deoxy−β−D−psicofuranosyl) purine″, Collect. Czech. Chem. Commun. 1967, 32, 2663−2667. J. Farkas″, Collect. Czech. Chem. Commun. 1966, 31, 1535)(図式8)。
公開の手法(R. E. Harry−O’kuru, J. M. Smith, and M. S. Wolfe,″A short, flexible route toward 2’−C−branched ribonucleosides″, J. Org. Chem. 1997, 62, 1754−1759)に従って、標題化合物を製造した(図式9)。
公開の手法(R. F. Nutt, M. J. Dickinson, F. W. Holly, and E. Walton,″Branched−chain sugar nucleosides. III. 3’−C−methyladenine″, J. Org. Chem. 1968, 33, 1789−1795)に従って、標題化合物を製造することができる(図式10)。
標題化合物は、公開の手法に従って製造することができる(Leonard, N. J. ; Carraway, K. L.″5−Amino−5−deoxyribose derivatives. Synthesis and use in the preparation of ″reversed″ nuclesides″ J. Heterocycl. Chem., 1966, 3, 485−489)。
公開の手法(Jones, G. H.; Moffatt, J. G. Oxidation of carbohydrates by the sulfoxide−carbodiimide and related methods. Oxidation withdicyclohexylcarbodiimide−DMSO, diisopropylcarbodiimide−DMSO, acetic anhydride−DMSO, and phosphorus pentoxide−DMSO: in Methods in Carbohydrate Chemistry; Whisler, R. L. and Moffatt, J. L. Eds; Academic Press: New York, 1972; 315− 322)に従って、標題化合物を製造することができる。
公開の手法に従って、標題化合物を製造することができる(Leland, D. L.; Kotick, M. P. ″Studies on 4−C−(hydroxymethyl)pentofuranoses. Synthesis of 9−[4−C−(hydroxymethyl)−a−L−threo−pentofuranosyl]adenine″ Carbohydr. Res. 1974, 38, C9−C11; Jones, G. H.; Taniguchi, M.; Tegg, D.; Moffatt, J. G. ″4’−substituted nucleosides. 5. Hydroxylation of nucleoside 5’−aldehydes ″J. Org. Chem. 1979, 44, 1309−1317; Gunic, E.; Girardet, J. −L.; Pietrzkowski, Z.; Esler, C.; Wang, G. ″Synthesis and cytotoxicity of 4’−C− and 5’−C−substituted Toyocamycins ″Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 163−170).
公開の手法に従って、標題化合物を製造することができる(Gunic, E.; Girardet, J. −L.; Pietrzkowski, Z.; Esler, C.; Wang, G. ″Synthesis and cytotoxicity of 4’−C− and 5’−C−substituted Toyocamycins″Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 163−170)。
公開の手法に従って、標題化合物を製造することができる(Gunic, E.; Girardet, J. −L.; Pietrzkowski, Z.; Esler, C.; Wang, G. ″Synthesis and cytotoxicity of 4’−C−and 5’−C−substituted Toyocamycins″ Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 163−170)。
公開の手法に従って、標題化合物を製造することができる(Gunic, E.; Girardet, J. −L.; Pietrzkowski, Z.; Esler, C.; Wang, G. ″Synthesis and cytotoxicity of 4’−C− and 5’−C−substituted Toyocamycins″Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 163−170)。
化合物6(22.5g、70mmol)を80%酢酸水溶液(250mL)に懸濁させた。溶液を100℃で3時間加熱した。体積を半量に低減し、純粋エタノールおよびピリジンとともに共留去した。油状残留物をピリジン(280mL)に溶かし、冷却して0℃とした。無水酢酸(80mL)および4−ジメチルアミノ−ピリジン(500mg)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(1リットル)に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1M塩酸および水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:ジエチルエーテル(30%から40%)/石油エーテルの段階的勾配]によって精製して、純粋な7(16.2g、60%)を淡黄色シロップとして得た。少量の取得物をシリカゲルクロマトグラフィー[同一の溶離液:系]で再度精製して、αおよびβアノマーを分離した。
O−6−ジフェニルカルバモイル−8−メチル−N2−イソブチリルグアニンの脱水トルエン(20mL)懸濁液に、N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(1.92mL、7.9mmol)を加えた。反応混合物を還流下に1時間加熱した。化合物7(1.55g、3.93mmol)をトルエン(10mL)に溶かし、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(TMSTf)(915mL、4.72mmol)を加えた。混合物を還流下に30分間加熱した。溶液を冷却して室温とし、5%炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈した。有機相をで5%炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)および水(150mLで2回)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:ジエチルエーテル(70%から90%)/石油エーテルの段階的勾配]によって精製して、18を得た。
公開の手法に従って、標題化合物を18から製造することができる(Waga, T.; Nishizaki, T.; Miyakawa, I.; Orhui, H.; Meguro, H. ″Synthesis of 4’−C−methylnucleosides″ Biosci. Biotechnol. Biochem. 1993, 57, 1433−1438)。
7(1.10g、2.79mmol)の脱水アセトニトリル(50mL)溶液を、8−メチルアデニンおよび塩化第二スズ(SnCl4、660L、5.58mmol)で処理し、室温で終夜撹拌した。溶液を減圧下に濃縮し、クロロホルム(100mL)で希釈し、冷飽和NaHCO3水溶液(100mL)で処理した。混合物をセライトで濾過し、沈殿を熱クロロホルムで洗浄した。濾液を合わせ、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に溶媒留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:メタノール(3%から5%)/塩化メチレンの段階的勾配]によって精製して、20を得た。
公開の手法に従って、標題化合物を20から製造することができる(Waga, T.; Nishizaki, T.; Miyakawa, I.; Orhui, H.; Meguro, H. ″Synthesis of 4’−C−methylnucleosides″ Biosci. Biotechnol. Biochem. 1993, 57, 1433−1438)。
6−メチルウラシルの懸濁液を、17時間還流しながらヘキサメチルジシラザン(HMDS、21mL)および触媒量の硫酸アンモニウムで処理した。冷却して室温とした後、混合物を減圧下に留去し、無色油状物として得られた残留物を脱水1,2−ジクロロエタン(7.5mL)で希釈した。得られた溶液に、7(0.99g、2.51mmol)の脱水1,2−ジクロロエタン(14mL)を加え、次にトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(TMSTf、0.97mL、5.02mmol)を加えた。溶液を、アルゴン雰囲気下に室温で2.5時間撹拌し、クロロホルム(150mL)で希釈し、同量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と最後に水(100mLで2回)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。得られた粗取得物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:メタノール(0%から2%)/クロロホルムの段階的勾配]によって精製して、純粋な8を得た。
公開の手法に従って、標題化合物を8から製造することができる(Waga, T.; Nishizaki, T.; Miyakawa, I.; Orhui, H.; Meguro, H. ″Synthesis of 4’−C−methylnucleosides″ Biosci. Biotechnol. Biochem. 1993, 57, 1433−1438)。
ローソン試薬(926mg、2.29mmol)をアルゴン下に、8の脱水1,2−ジクロロエタン(65mL)溶液に加え、反応混合物を終夜還流撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:メタノール(1%から2%)/クロロホルムの段階的勾配]によって精製して、純粋な10を得た。
10のメタノール性アンモニア(−10℃で予め飽和させたもの)(27mL)の溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を塩化メチレン(40mL)と水(40mL)との間で分画した。水層を塩化メチレンで洗浄し(40mLで2回)、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:メタノール(5%から7%)/塩化メチレンの段階的勾配]によって精製して、11を得て、それを凍結乾燥した。
ステンレス製ボンベ中、化合物11をメタノール性アンモニア(−10℃で予め飽和させたもの)、(12mL)で100℃にて3時間処理し、冷却して室温とした。溶媒を減圧下に留去し、残留物を塩化メチレン(40mL)と水(40mL)との間で分画した。水層を塩化メチレンで洗浄し(40mLで2回)、減圧下に濃縮した。粗取得物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム65:30:5]によって精製した。回収した分画を減圧下に、純粋エタノール(6.3mL)中で溶媒留去した。その溶液に、2N塩酸溶液(1.5mL)を加え、混合物を撹拌してから減圧下に濃縮した。その手順を2回繰り返し、12を純粋エタノールから沈殿させた。
6−メチルチミン(384mg、3.04mmol)の懸濁液を、ヘキサメチルジシラザン(HMDS、17mL)および触媒量の硫酸アンモニウムで終夜撹拌下に処理した。冷却して室温とした後、混合物を減圧下に留去し、無色油状物として得られた残留物を脱水1,2−ジクロロエタン(6mL)で希釈した。得られた溶液に、7(1.0g、2.53mmol)の脱水1,2−ジクロロエタン(14mL)溶液を加え、次にトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(TMSTf、0.98mL、5.06mmol)を加えた。溶液を、アルゴン下に室温で5時間撹拌し、クロロホルム(150mL)で希釈し、同量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、最後に水で洗浄した(100mLで2回)。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。得られた粗取得物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:2%メタノール/クロロホルム]によって精製して、純粋な13を得た。
公開の手法に従って、標題化合物を13から製造することができる(Waga, T.; Nishizaki, T.; Miyakawa, I.; Orhui, H.; Meguro, H. ″Synthesis of 4’−C−methylnucleosides″ Biosci. Biotechnol. Biochem. 1993, 57, 1433−1438)。
14の脱水ピリジン(7.4mL)溶液を無水酢酸(1.2mL)で処理し、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:メタノール(0%から5%)/塩化メチレンの段階的勾配]によって精製して、15を得た。
ローソン試薬(119mg、0.29mmol)をアルゴン下に、15の脱水1,2−ジクロロエタン(11mL)溶液に加え、反応混合物を還流下に終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:メタノール(1%から2%)/クロロホルムの段階的勾配]によって精製して、16を得た。
ステンレス製ボンベ中、100℃で3時間にわたり、化合物16をメタノール性アンモニア(予め−10℃で飽和させたもの)、(10mL)で処理し、冷却して室温とした。溶媒を減圧下に留去し、残留物を塩化メチレン(30mL)と水(30mL)との間で分画した。水層を塩化メチレンで洗浄し(30mLで2回)、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:20%メタノール/塩化メチレン]によって精製して、17を得た。その化合物をEtOH100(1.5mL)に溶かし、2N塩酸溶液(0.3mL)で処理し、混合物を撹拌してから減圧下に濃縮した、その手順を2回繰り返し、17を純粋エタノールから沈殿させた。
ウィルスに対する被験化合物の効力を測定するのに、多くのアッセイが利用可能である。それらの生物アッセイのいくつかについて、下記の実施例で説明する。
化合物は、フラビウィルスまたはペスチウィルスポリメラーゼを阻害することによって、複製サイクルで必要な他の酵素を阻害することによって、あるいは他の経路によって抗フラビウィルスまたはペスチウィルス活性を示すことができる。
化合物の細胞代謝を測定するため、HepG2細胞をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection;メリーランド州ロックヴィル)から入手し、225cm2組織培養フラスコ中、非必須アミノ酸、ペニシリン−ストレプトマイシン1%を補充した最小必須培地で増殖させる。培地を3日ごとに新しくし、細胞を週に1度継代する。トリプシン−EDTA30mLに10分間曝して粘着性の単層を剥離し、培養液で3回連続的に洗浄した後、集密HepG2細胞を、ウェルあたり細胞2.5×106個の密度で6ウェルプレートに播種し、[3H]標識活性化合物(500dpm/ピコモル)10μMに所定の時間曝す。5%CO2雰囲気中、37℃に細胞を維持する。所定の時間点で、氷冷リン酸緩衝食塩水(PBS)で3回細胞を洗浄する。細胞ペレットを、60%のメタノールを用いて終夜−20℃でインキュベートしてから、氷浴で1時間、追加の冷メタノール20μLでの抽出にかけることによって、細胞内の活性化合物およびそのそれぞれの代謝産物を抽出する。次いで抽出物を合わせ、穏やかな濾過空気流中で乾燥させ、HPLC分析まで−20℃で保存する。
試験開始前の1週間以内に、カニクイザルに、採血を容易にするための慢性静脈カテーテルおよび皮下静脈採血口(VAP)を外科的に移植し、血液学および血清化学評価を含む身体検査を行い、体重を記録した。用量レベルが10mg/kgで、投与濃度が5mg/mLの各用量の活性化合物と共におよそ250μCiの3H放射能を、静脈内大量瞬時投与(サル3匹、IV)または経口胃管栄養法(サル3匹、PO)によって各々のサル(計6匹)に与える。投与前に各投与注射器を秤量し、投与する処方量を重量測定によって決定する。指定の間隔(投与前およそ18〜0時間、投与後0〜4、4〜8、および8〜12時間)で、受け皿を用いて採尿を行い、処理する。静脈カテーテルおよびVAPを介して、または静脈カテーテルでの手順が不可能なら抹消血管から、血液サンプルを同様に(投与前、投与後0.25、0.5、1、2、3、6、8、12、および24時間)で採取する。血液および尿サンプルの最高濃度(Cmax)、最高濃度に達したときの時間(Tmax)、曲線下面積(AUC)、投与濃度の半減期(T1/2)、クリアランス(CL)、定常状態の体積および分布(Vss)、および生物学的利用能(F)を分析する。
ヒト骨髄細胞を正常な健常志願者から採取し、文献(Sommadossi J−P, Carlisle R. ″Toxicity of 3’−azido−3’−deoxythymidine and 9−(1,3−dihydroxy−2−propoxymethyl)guanine for normal human hematopoietic progenitor cells in vitro″Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987; 31: 452−454; and Sommadossi J−P, Schinazi RF, Chu CK, Xie M−Y. ″Comparison of cytotoxicity of the (−)− and (+)−enantiomer of 2’,3’−dideoxy−3’−thiacytidine in normal human bone marrow progenitor cells″Biochemicalb Pharmacology 1992; 44: 1921−1925)に報告されているフィコール−ハイパック勾配遠心分離によって単核球群を分離する。二重層軟寒天法またはメチルセルロース法を利用して、CFU−GMおよびBFU−Eでの培養アッセイを行う。薬物を組織培養培地に希釈し、濾過する。14〜18日後、空気中CO25%の加湿雰囲気中、37℃で、倒立顕微鏡を使用して、細胞が50個を超えるコロニーをカウントする。溶媒対照培養物に対する薬物存在下の集落形成阻害の百分率として示す。
HepG2細胞を上述のように12ウェルプレートに培養し、文献(Pan−Zhou X−R, Cui L, Zhou X−J, Sommadossi J−P, Darley−Usmer VM. ″Differential effects of antiretroviral nucleoside analogs on mitochondrial function in HepG2 cells″Antimicrob. Agents Chemother. 2000; 44: 496−503)に記載の方法に従って、様々な濃度の薬物に曝露する。ベーリンガー(Boehringer)乳酸アッセイキットを使用して、4日間薬物に曝した後の培養液の乳酸レベルを測定する。血球計数器でカウントして測定した細胞数によって乳酸レベルを正規化する。
加湿CO2(5%)雰囲気中、37℃で、5×103〜5×104/ウェルの間の割合で、増殖培地の96ウェルプレートに細胞を一晩かけて播種する。次いで、薬物の連続希釈物を含有する新しい増殖培地を加える。4日間インキュベートした後、培養物を50%TCAに固定し、スルホロダミンBで染色する550nmの光学密度を読み取った。細胞傷害性濃度は、細胞数を50%まで減少させるのに要する濃度(CC50)として表示した。
このアッセイは、実質的にバギンスキーらの報告(Baginski, S. G.; Pevear, D. C.; Seipel, M.; Sun, S. C. C.; Benetatos, C. A.; Chunduru, S. K.; Rice, C. M. and M. S. Collett ″Mechanism of action of a pestivirus antiviral compound″PNAS USA 2000,97 (14), 7981− 7986)に記載の方法に従って実施する。使用する24時間前に、MDBK細胞(ATCC)を96ウェル培養プレートに播種する(ウェルあたり細胞4,000個)。1細胞あたり0.02プラーク形成単位(PFU)の感染多重度(MOI)でBVDV(系統NADL、ATCC)に感染させた後、最終濃度を増殖培地中0.5%DMSOとして、試験化合物の連続希釈物を感染細胞と非感染細胞の両方に加える。各希釈物4連で試験を行う。実験間中細胞が確実に増殖し続け、未処理の対照でのウィルス誘発性細胞破壊が感染後4日後に90%超に達するように細胞密度およびウィルス接種材料を調節する。4日後、プレートを50%TCAで固定し、スルホロダミンBで染色する。マイクロプレートリーダーでウェルの550nmの光学密度を読み取る。ウィルスによる細胞変性作用の低減が50%に達する化合物濃度を50%有効濃度(EC50)値と定義する。
2組の24ウェルプレート中でのプラーク減少アッセイによって、各化合物の有効濃度を測定した。細胞単層を100PFU/ウェルのウィルスに感染させた。次いで、不活化血清2%およびメチルセルロース0.75%を補充したMEMで希釈した被験化合物の連続希釈物をその単層に加えた。培養物をさらに37℃で3日間インキュベートし、次いで50%エタノールおよび0.8%クリスタルバイオレットで固定し、洗浄し、風乾した。次いで、プラークをカウントして、ウィルスを90%抑制する濃度を求めた。
2組の24ウェルプレートでの産生量減少アッセイによって、ウィルス負荷を6段階で対数的に減少させる各化合物の濃度を決定する。このアッセイは、バギンスキーらの報告(Baginski, S. G.; Pevear, D. C.; Seipel, M.; Sun, S. C. C.; Benetatos, C. A.; Chunduru, S. K.; Rice, C. M. and M. S. Collett ″Mechanism of action of a pestivirus antiviral compound″PNAS USA 2000,97 (14), 7981− 7986)に記載の方法に若干の変更を加えて実施する。すなわち、MDBK細胞を24ウェルプレートに播種(ウェルあたり細胞2×105個)してから24時間後に、1細胞あたり0.1PFUの感染多重度(MOI)でBVDV(NADL系統)に感染させる。最終濃度を増殖培地中0.5%DMSOとして、被験化合物の連続希釈物を細胞に加える。各希釈物3連で試験を行う。3日後、3回の凍結融解サイクルによって細胞培養物(細胞単層および上清)を溶解させ、プラークアッセイによってウィルス産生量を数量化する。すなわち、MDBK細胞を、使用する24時間前に6ウェルプレートに播種する(ウェルあたり細胞5×105個)。細胞に試験可溶化液0.2mLを1時間かけて接種し、洗浄し、増殖培地中0.5%アガロースで覆う。3日後、細胞単層を3.5%ホルムアルデヒドで固定し、1%クリスタルバイオレット(50%エタノール中w/v)で染色して、プラークを肉眼で見えるようにする。プラークをカウントして、ウィルス負荷が6対数値減少する濃度を求める。
in vitro抗ウィルス活性を下記の細胞系で調べた。すなわち、HIVでのMT−4;SARSでのアフリカミドリザル腎臓細胞であるベロ76;ウシウィルス性下痢症ウィルスでのBHK;ポリオウィルスセービン型−1でのSb−1;コクサッキー・ウイルスB−2、B−3、B−4およびA−9でのCVB−2、CVB−3、CVB−4およびCVA−9;2本鎖RNAウィルスでのREO−1である。注:BVDV= ウシウィルス性下痢症ウィルス;YFV=黄熱病ウィルス;DENV=デング熱ウィルス;WNV=西ナイルウィルス;CVB−2=コクサッキーB−2ウィルス;Sb−1=セービン1型ポリオ脊髄性小児麻痺ウィルス;REO=2本鎖RNAレオウィルス。
Claims (29)
- 前記ウィルスがC型肝炎ウィルスである、請求項1に記載の使用するための医薬組成物。
- 前記方法が、第2の抗ウィルス薬との併用または交互において、前記化合物または該化合物の製薬上許容される塩の投与を含むか、または、前記方法が、第2またはそれ以上の抗ウィルス薬との併用または交互において、前記化合物または該化合物の製薬上許容される塩の投与を含む、請求項1または2に記載の使用するための医薬組成物。
- 前記第2の抗ウィルス薬が、インターフェロン、リバビリン、インターロイキン、NS3プロテアーゼ阻害薬、システインプロテアーゼ阻害薬、フェナントレンキノン、チアゾリジン誘導体、チアゾリジン、ベンズアニリド、フェナントレンキノン、ヘリカーゼ阻害薬、ポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオチド類縁体、グリオトキシン、セルレニン、アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド、IRES依存性翻訳阻害薬およびリボザイムからなる群から選択される、請求項3に記載の使用するための医薬組成物。
- 前記第2の抗ウィルス薬がインターフェロンである、請求項4に記載の使用するための医薬組成物。
- 前記第2の抗ウィルス薬が、PEG化インターフェロンα2a、インターフェロンアルファコン−1、天然インターフェロン、アルブフェロン、インターフェロンβ−1a、ω−インターフェロン、インターフェロンα、インターフェロンγ、インターフェロンτ、インターフェロンδおよびインターフェロンγ−1bからなる群から選択される、請求項5に記載の使用するための医薬組成物。
- 前記宿主がヒトである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用するための医薬組成物。
- 前記化合物または該化合物の製薬上許容される塩が実質的に純粋な形態のものである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用するための医薬組成物。
- 前記化合物あるいはその製薬上許容される塩が、少なくとも90重量%のβ−D−異性体である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用するための医薬組成物。
- 前記化合物あるいはその製薬上許容される塩が、少なくとも95重量%のβ−D−異性体である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用するための医薬組成物。
- 前記化合物が、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、α−グリセロリン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、2塩酸塩およびリン酸塩からなる群から選択される製薬上許容される塩の形態のものである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の使用するための医薬組成物。
- 前記製薬上許容される塩が塩酸塩である、請求項11に記載の使用するための医薬組成物。
- 前記担体が経口投与に好適なものである、請求項13に記載の医薬組成物。
- 西ナイルウィルス、黄熱病ウィルス、デング熱ウィルスまたはBVDVに感染した宿主を治療する上で有効な量の前記化合物または該化合物の製薬上許容される塩を含む、請求項13または14に記載の医薬組成物。
- 前記フラビウィルス科ウィルスがC型肝炎ウィルスである請求項13または14に記載の組成物。
- 前記化合物または該化合物の製薬上許容される塩が単位製剤の形態である、請求項13〜16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記単位製剤が、0.1〜50mgまたは50〜1000mgの前記化合物または該化合物の製薬上許容される塩を含む、請求項17に記載の組成物。
- 前記単位製剤が錠剤またはカプセルである、請求項17または18に記載の組成物。
- 第2の抗ウィルス薬、または第2またはそれ以上の抗ウィルス薬をさらに含む、請求項13〜19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記第2の抗ウィルス薬が、インターフェロン、リバビリン、インターロイキン、NS3プロテアーゼ阻害薬、システインプロテアーゼ阻害薬、フェナントレンキノン、チアゾリジン誘導体、チアゾリジン、ベンズアニリド、フェナントレンキノン、ヘリカーゼ阻害薬、ポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオチド類縁体、グリオトキシン、セルレニン、アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド、IRES依存性翻訳阻害薬およびリボザイムからなる群から選択される、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記第2の抗ウィルス薬がインターフェロンである、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記第2の抗ウィルス薬が、PEG化インターフェロンα2a、インターフェロンアルファコン−1、天然インターフェロン、アルブフェロン、インターフェロンβ−1a、ω−インターフェロン、インターフェロンα、インターフェロンγ、インターフェロンτ、インターフェロンδおよびインターフェロンγ−1bからなる群から選択される、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記化合物または該化合物の製薬上許容される塩が実質的に純粋な形態のものである、請求項13〜23のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物または該化合物の製薬上許容される塩が、少なくとも90重量%のβ−D−異性体である、請求項13〜24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物または該化合物の製薬上許容される塩が、少なくとも95重量%のβ−D−異性体である、請求項13〜25のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 経口、非経口、吸入または静脈投与に適した製薬上許容される担体をさらに含む、請求項13〜26のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記製薬上許容される塩が、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、α−グリセロリン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、2塩酸塩およびリン酸塩からなる群から選択される、請求項13〜27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記製薬上許容される塩が塩酸塩である、請求項28に記載の医薬組成物。
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