JP2014139218A - ウイルス感染の治療のための化合物、及び医薬組成物 - Google Patents

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ピエルラ クライレ
Perigaud Christian
ペリガウド クフリストイアン
Peyrottes Suzanne
ペイロッテス スザンネ
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Universite Montpellier 2 Sciences et Techniques
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Universite Montpellier 2 Sciences et Techniques
Idenix Pharmaceuticals LLC
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Abstract

【課題】C型肝炎ウイルス感染、及びB型肝炎ウイルス感染を含むウイルス感染の治療に使用するための化合物の提供。
【解決手段】下式に示されたの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、立体異性形態、互変異性形態、若しくは多形形態。
Figure 2014139218

（式中；Ryは、任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノなどであり、Ra、及びRbは、それぞれ独立して水素、又は任意に置換されたアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールなどであるか、又は、これらが置換される窒素原子と共に3〜7員の複素環などを形成し、及び、R1は、抗ウイルス薬のヒドロキシ基からの水素の除去によって誘導できる部分であり、式中任意に、Ryがtert-ブチル、又はヒドロキシ-tert-ブチルであるときに、R1は、3'-アジド-2',3'-ジデオキシチミジンではない。）
【選択図】なし

Description

（関連出願の相互参照）
本特許出願は、1）2006年12月28日に出願された米国仮特許出願第60/877,944号；2）20
07年6月18日に出願された米国仮特許出願第60/936,290号；及び3）2007年11月6日に出願
された米国仮特許出願第60/985,891号に対する優先権の利益を主張する。上述した出願の
開示は、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
（分野）
その必要のある宿主において、C型肝炎ウイルス感染、及びB型肝炎ウイルス感染を含む
ウイルス感染の治療に使用するための化合物、方法、並びに医薬組成物が、本明細書に提
供される。特定の実施態様において、肝臓における薬物の濃縮が可能なホスホロアミダー
ト又はホスホノアミダートヌクレオシド化合物が提供される。
（背景）
（フラビウイルス科（flaviviridae）ウイルス）
ウイルスのフラビウイルス科ファミリーには、少なくとも3つの異なる属：ウシ、及び
ブタにおいて疾患を生じさせるペスチウイルス；デング熱、及び黄色熱などの疾患の原因
であるフラビウイルス；並びにその唯一のメンバーがHCVであるヘパシウイルス；を含む
。フラビウイルス属は、血清学的な関連性に基づいてグループ分けされた68を超えるメン
バーを含む（Calisherらの文献、J. Gen. Virol、1993、70、37-43）。臨床症状は、一様
ではなく、熱、脳炎、及び出血熱を含む（フィールズウイルス学（Fields Virology）、
編集者：Fields, B. N.、Knipe、D. M.及びHowley, P. M.、Lippincott-Raven Publisher
s、Philadelphia、PA、1996、Chapter 31、931-959）。ヒト疾患に関連した世界的懸念の
フラビウイルスには、デング出血熱ウイルス（DHF）、黄熱ウイルス、ショック症候群、
及び日本脳炎ウイルスを含む（Halstead, S. B.の文献、Rev. Infect. Dis., 1984, 6, 2
51-264；Halstead, S. B.の文献、Science、239：476-481、1988；Monath, T. P.の文献
、New Eng. J. Med.、1988、319、641-643）。
ペスチウイルス属には、ウシウイルス性下痢ウイルス（BVDV）、古典的ブタ熱ウイルス
（CSFV、豚コレラウイルスとも呼ばれる）、及びヒツジのボーダー病ウイルス（BDV）を
含む（Moennig, V.らの文献、Adv. Vir. Res. 1992、41、53-98）。家畜化された家畜類
（ウシ、ブタ、及びヒツジ）のペスチウイルス感染は、世界的にかなりの経済的損失を生
じさせる。BVDVは、ウシにおいて粘膜症を引き起こし、家畜産業にとってきわめて経済的
に重要である（Meyers, G.及びThiel, H.J.の文献、ウイルス研究の進歩（Advances in V
irus Research）、1996, 47, 53-118；Moennig V.らの文献、Adv. Vir. Res. 1992、41、
53-98）。ヒトペスチウイルスは、動物ペスチウイルスほど広範に特徴づけられていない
。しかし、血清学的調査では、ヒトにおけるかなりのペスチウイルス曝露を示す。
ペスチウイルス、及びヘパシウイルスは、フラビウイルス科内の密接に関連したウイル
ス群である。この科のその他の密接に関連したウイルスには、GBウイルスA、GBウイルスA
様病原体、GBウイルス-B、及びGBウイルス-C（肝炎Gウイルス（HGV）とも呼ばれる）を含
む。ヘパシウイルス群（C型肝炎ウイルス；HCV）は、多数の、密接に関連しているが、遺
伝子型的に識別可能なヒトに感染するウイルスからなる。およそ6つのHCV遺伝子型、及び
50を超えるサブタイプがある。ペスチウイルスとヘパシウイルスとの間の類似性により、
ヘパシウイルスが細胞培養において効率的に増殖する能力が乏しいことと合わせて、ウシ
ウイルス性下痢ウイルス（BVDV）は、HCVウイルスを研究するための代用として使用され
ることが多い。
ペスチウイルス、及びヘパシウイルスの遺伝的組成は、非常に類似している。これらの
ポジティブ鎖RNAウイルスは、ウイルス複製のために必要な全てのウイルスタンパク質を
コードする単一の大きなオープンリーディングフレーム（ORF）を有する。これらのタン
パク質は、ポリタンパク質として発現され、細胞、及びウイルスでコードされたプロテイ
ナーゼの両方によって翻訳と同時に、及び翻訳後にプロセスされて、成熟ウイルスタンパ
ク質を産生する。ウイルスゲノムRNAの複製を担うウイルスタンパク質は、ほぼカルボキ
シ末端内に位置する。ORFの2/3は、非構造（NS）タンパク質と名付けられている。ペスチ
ウイルス、及びヘパシウイルスのORFの非構造タンパク質部分の遺伝的組成、及びポリタ
ンパク質プロセシングは、非常に類似している。ペスチウイルス、及びヘパシウイルスの
両者について、成熟した非構造（NS）タンパク質は、ORFの非構造タンパク質コード領域
のアミノ末端からカルボキシ末端への順序で、p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、及びNS
5Bからなる。
ペスチウイルス、及びヘパシウイルスのNSタンパク質は、特異的なタンパク質機能の特
徴である配列ドメインを共有する。例えば、両群のウイルスのNS3タンパク質は、セリン
プロテイナーゼに、及びヘリカーゼに特徴的なアミノ酸配列モチーフを有する（Gorbalen
yaらの文献（1988）Nature 333：22；Bazan及びFletterickの文献（1989）Virology 171
：637-639；Gorbalenyaらの文献（1989）Nucleic Acid Res. 17.3889-3897）。同様に、
ペスチウイルス、及びヘパシウイルスのNS5Bタンパク質は、RNA特異的RNAポリメラーゼに
特徴的なモチーフを有する（Koonin, E.V.及びDolja, V.V.の文献（1993）Crit. Rev. Bi
ochem. Molec. Biol. 28:375-430）。
ウイルスのライフサイクルにおけるペスチウイルス、及びヘパシウイルスのNSタンパク
質の実際の役割並びに機能は、まさに類似している。いずれの場合においても、NS3セリ
ンプロテイナーゼが、ORFのその位置の下流のポリタンパク質前駆体の全てのタンパク分
解プロセシングを担う（Wiskerchen及びCollettの文献（1991）Virology 184：341-350；
Bartenschlagerらの文献（1993）J. Virol. 67：3835-3844；Eckartらの文献（1993）Bio
chem. Biophys. Res. Comm. 192：399-406；Grakouiらの文献（1993）J. Virol. 67：283
2-2843；Grakouiらの文献（1993）Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90：10583-10587；Hijik
ataらの文献（1993）J. Virol. 67：4665-4675；Tomeらの文献（1993）J. Virol. 67：40
17-4026）。NS4Aタンパク質は、いずれの場合においても、NS3セリンプロテアーゼと共に
補因子として作用する（Bartenschlagerらの文献（1994）J. Virol. 68：5045-5055；Fai
llaらの文献（1994）J. Virol. 68：3753-3760；Linらの文献（1994）68：8147-8157；Xu
らの文献（1997）J. Virol. 71：53 12-5322）。また、両ウイルスのNS3タンパク質は、
ヘリカーゼとしても機能する（Kimらの文献（1995）Biochem. Biophys. Res. Comm. 215
：160-166；Jin、及びPetersonの文献（1995）Arch. Biochem. Biophys.、 323：47-53；
Warrener、及びCollettの文献（1995）J. Virol. 69：1720-1726）。最後に、ペスチウイ
ルス、及びヘパシウイルスのNS5Bタンパク質は、予測されたRNA特異的RNAポリメラーゼ活
性を有する（Behrensらの文献（1996）EMBOJ. 15：12-22； Lchmannらの文献（1997）J.
Virol. 71：8416-8428；Yuanの文献（1997）Biochem. Biophys. Res. Comm. 232：231-23
5；Hagedornの文献、PCT WO97/12033号；米国特許第5,981,247号；第6,248,589号、及び
第6,461,845号、Zhongらの文献（1998）J. Virol. 72.9365-9369）。
（C型肝炎ウイルス）
C型肝炎ウイルス（HCV）は、世界的な慢性肝疾患の主因である。（Boyer, N.らの文献
、J. Hepatol. 32：98-1 12, 2000）。HCVは、ゆっくりと増殖してウイルス感染を生じさ
せ、かつ肝硬変、及び肝臓癌の主な原因である（Di Besceglie, A. M.及びBacon, B. R.
の文献、Scientific American、10月：80-85, （1999）；Boyer, N.らの文献 J. Hepatol
. 32：98-112, 2000）。ほぼ170,000,000人の人々が、世界中でHCVに感染している。（Bo
yer, N.らの文献 J. Hepatol. 32：98-112,2000）。慢性C型肝炎感染によって生じる肝硬
変は、米国において1年あたり8000〜12,000人の死亡の原因となっており、HCV感染は、肝
移植のための主要な指標である。
HCVは、輸血後肝炎の少なくとも80%、及び散発性の急性肝炎の相当な割合を引き起こす
ことが知られている。予備的な証拠も、「特発性の」慢性肝炎、「原因不明の」肝硬変、
及びおそらくB型肝炎ウイルス（HBV）などのその他の肝炎ウイルスとは無関係な肝臓癌の
多くの場合にHCVを関係づけている。少数の健康な人々は、慢性HCV保菌者であると思われ
、地理学的、及びその他の疫学的要因で変化する。数は、HBVに対するものを実質的に上
回っているであろうが、情報は、いまだ予備的であり；これらの人々のどの程度が無症状
性慢性肝疾患であるかどうかは、不明である。（Merck Manual、ch. 69、p.901、第16版
、（1992））。
HCVは、およそ9.4kbのポジティブ-センス一本鎖RNAゲノムを含む外膜ウイルスである。
ウイルスゲノムは、5'非翻訳領域（UTR）、およそ3011アミノ酸のポリタンパク質前駆体
をコードする長いオープンリーディングフレーム、及び短い3'UTRからなる。5'UTRは、HC
Vゲノムで最も高度に保存された部分であり、ポリタンパク質翻訳の開始、及び制御に重
要である。HCVゲノムの翻訳は、配列内リボソーム進入として知られるcap非依存的メカニ
ズムによって開始される。このメカニズムは、配列内リボソーム進入部位（IRES）として
知られるRNA配列に対してリボソームを結合することを含む。RNAシュードノット構造は、
HCV IRESの必須な構造エレメントであることが最近決定された。ウイルス構造タンパク質
には、ヌクレオカプシドコアタンパク質（C）、並びに2つのエンベロープ糖タンパク質、
E1、及びE2を含む。また、HCVは、2つのプロテイナーゼ、NS2-NS3領域によってコードさ
れる亜鉛依存的メタロプロテイナーゼ、及びNS3領域においてコードされるセリンプロテ
イナーゼをコードする。これらのプロテイナーゼは、前駆体ポリタンパク質の特異的領域
を成熟ペプチドに切断するために必要とされる。非構造タンパク質5のカルボキシルの半
分であるNS5Bは、RNA依存的RNAポリメラーゼを含む。残りの非構造タンパク質、NS4A、及
びNS4Bの機能、並びにNS5A（非構造タンパク質5のアミノ末端の半分）の機能は、わかっ
ていない。
現在の抗ウイルス薬研究の重要な焦点は、ヒトにおける慢性HCV感染の改善された治療
方法の開発に向けられている（Di Besceglie, A. M.及びBacon, B. R.、Scientific Amer
ican、10月：80-85, （1999））。
HCV感染は、世界的な流行レベルに達しており、感染した患者に対して悲劇的影響があ
るという事実を考慮すると、宿主に対して低毒性を有するC型肝炎を治療するための新た
な有効な医薬品を提供することに、強い需要が残っている。
更に、その他のフラビウイルス科感染の脅威が増大していることを考慮すると、宿主に
対して低毒性を有する新たな有効な医薬品を提供することに、強い需要が残っている。
（B型肝炎）
B型肝炎ウイルスは、世界的な流行レベルに達している。宿主が感染に気付かない2〜6
月のインキュベーション期間の後、HBV感染は、急性肝炎、及び肝障害を引き起こしうる
し、これが腹痛、黄疸、及び特定の酵素の血液濃度の上昇を生じさせる。HBVは、肝臓の
大部分の区画が破壊される、急速に進行し、多くは致命的な疾患の形態である劇症肝炎を
生じさせ得る。患者は、典型的には急性ウイルス性肝炎から回復する。しかし、一部の患
者では、高レベルのウイルス抗原が長期間、又は不定期間の間、血液中で持続して、慢性
感染を生じさせる。慢性感染は、慢性遷延性肝炎を引き起こし得る。慢性遷延性HBVに感
染した患者は、開発途上国において最も広まっている。慢性遷延性肝炎は、疲労、肝硬変
、及び原発性肝臓癌である肝細胞癌を引き起こし得る。西側の先進工業国において、HBV
感染に対する危険性が高い群には、HBV保菌者、又は彼らの血液試料と接触する者を含む
。HBVの疫学は、実際に後天性免疫不全症候群のものと非常に類似しており、これは、な
ぜHBV感染がAIDS、又はHIVに付随した感染患者の中で共通しているかの理由を説明する。
しかし、HBVは、HIVよりも接触感染性である。
遺伝的に操作されたタンパク質であるα-インターフェロンでの毎日の治療は、見込み
が示された。また、ヒト血清由来ワクチンも、患者をHBVに対して免疫するために開発さ
れた。ワクチンは、遺伝子工学によって調製された。ワクチンは、有効なことが見いださ
れたが、慢性保菌者からのヒト血清の供給が限られており、また精製手順が長く、かつ高
価であるため、ワクチンの調製は厄介である。更に、異なる血清から調製されたワクチン
のそれぞれのバッチをチンパンジーで試験して、安全性を保証しなければならない。加え
て、ワクチンは、すでにウイルスに感染した患者を助けられない。
ウイルス疾患、特にHBV、及びHCVに対するプリン、及びピリミジンヌクレオシドの作用
様式における必須工程は、細胞キナーゼによるこれらの代謝活性化であり、一、二、及び
三リン酸誘導体を産生する。多くのヌクレオシドの生物学的に活性な種は、三リン酸形態
であり、これがウイルスDNAポリメラーゼ、RNAポリメラーゼ、若しくは逆転写酵素を阻害
し、又は鎖終結を生じさせる。
B型肝炎、及びC型肝炎ウイルスが世界的な流行レベルに達しており、感染した患者に対
して重篤かつ多くは悲劇的な影響があるという事実を考慮すると、宿主に対して低毒性を
有するウイルスに感染したヒトを治療するための新たな有効な医薬品を提供することに、
強い需要が残っている。
従って、HCV、及びHBV感染の有効な治療に対して、依然として需要がある。
（要旨）
種々の治療薬のホスホラミダート及びホスホノアミダート化合物、並びにこれらの調製
のための方法、及び肝臓障害を含む種々の障害の治療における使用が、提供される。この
ような化合物は、一部の実施態様において、肝臓における治療薬の濃縮を可能にするよう
に使用することができる。一つの実施態様において、化合物は、S-ピバロイル-2-チオエ
チルホスホラミダート、S-ピバロイル-2-チオエチルホスホノアミダート、S-ヒドロキシ
ピバロイル-2-チオエチルホスホラミダート、又はS-ヒドロキシピバロイル-2-チオエチル
ホスホノアミダートである。
種々の治療薬のホスホラミダート又はホスホノアミダート化合物が提供される。本明細
書に使用される「治療薬のホスホラミダート又はホスホノアミダート化合物」には、ホス
ホラミダート又はホスホノアミダート基を含むように誘導体化された治療薬を含む。治療
薬は、例えば、ホスホラミダート又はホスホノアミダート部分の付着のための、ヒドロキ
シルなどの反応基を含む薬剤を含むか、又は含むように誘導体化された抗ウイルス薬であ
る。このような治療薬には、非環式ヌクレオシドを含むヌクレオシド及びヌクレオシド類
似体を含むが、限定されない。一部の実施態様において、1'、2'、3'分枝、及び4'分枝し
たヌクレオシドのホスホラミダートなどの、ヌクレオチド及びヌクレオチド類似体のホス
ホラミダートも提供される。このような化合物は、その耐性株を含むB型肝炎、及びC型肝
炎感染を含む感染症などの肝臓障害の治療のために有効量で投与することができる。
特定の実施態様において、任意の理論に限定されないが、親薬物は、肝臓におけるホス
ホラミダート又はホスホノアミダート化合物の選択的代謝によって得ることができ、従っ
て、親薬物を宿主の肝臓に蓄積することができる。肝臓において化合物を選択的にターゲ
ットし、及び活性化することにより、潜在的に望まれない胃腸管における活性化合物の分
布を低減させることができる。その上、肝臓における感染部位における活性化合物の治療
量を増加させることができる。
特定の実施態様において、親ヌクレオシド（、又はヌクレオシド誘導体）薬物の5'-モ
ノホスフェート又はホスホナートは、肝臓におけるホスホラミダート又はホスホノアミダ
ート化合物の代謝によって形成され、該モノホスフェート又はホスホナートを宿主の肝臓
において形成して蓄積させることができる。従って、特定の実施態様において、ホスホラ
ミダートは、事実上、ヌクレオシド又はヌクレオシド類似体上に安定化されたホスフェー
トを提供する。特定の実施態様において、化合物が、活性になるためにトリリン酸化され
る必要がある場合、これにより都合よく最初のリン酸化工程のための必要が無くなり、標
的酵素を阻害する活性なトリホスフェートのより手早い形成を促進することができ、ヌク
レオシド又はヌクレオシド類似体の全体的な活性を増強することができる。
任意の理論に限定されないが、一つの実施態様において、2'-C-メチル-リボヌクレオシ
ドなどのヌクレオシドのホスホラミダートが提供され、これは、経口投与後に肝臓におい
て選択的に濃縮され、肝細胞において代謝されて5'-モノホスフェートを産生し、これをH
CVポリメラーゼを阻害する5'-トリホスフェートの活性型に酵素的に変換させることがで
きる。従って、潜在的治療用量は、ヌクレオシド親分子を投与することと比較して減少さ
せることができる。
従って、一部の実施態様において、本明細書に記述したホスホラミダート及びホスホノ
アミダート化合物の経口投与後に、化合物を、都合よく感染部位の肝細胞において濃縮し
て、肝細胞においてホスフェート又はホスホナートに変換することができ、次いでこれが
任意に更にリン酸化されてその治療効果を発揮する。
これらの方法により、宿主の肝臓に本明細書に開示したホスホラミダート又はホスホノ
アミダート化合物を蓄積することができるので、本明細書に記述した方法は、例えばB型
肝炎若しくはC型肝炎などの肝臓の疾患又は障害の治療及び／又は予防のために有用であ
り得る。
特定の実施態様において、本明細書に提供した化合物は、フラビウイルス科感染、並び
に抗フラビウイルス科抗体陽性、及びフラビウイルス科陽性状態、HCVによって生じる慢
性的な肝臓炎症、肝硬変、線維症、急性肝炎、劇症肝炎、慢性遷延性肝炎、及び疲労など
のその他の関連した状態の予防、並びに治療に有用である。また、これらの化合物、又は
製剤は、抗フラビウイルス科抗体、若しくはフラビウイルス科抗原陽性であるか、又はフ
ラビウイルス科に曝露された個体における臨床的疾患の進行を予防し、又は遅延させるた
めに予防的に使用することができる。一つの具体的実施態様において、フラビウイルス科
は、C型肝炎である。特定の実施態様において、化合物は、RNA依存性RNAポリメラーゼを
介して複製する任意のウイルスを治療するために使用される。
また、本明細書に提供した化合物の有効量を投与することを含み、単独で、又は任意に
医薬として許容し得る担体において、別の抗フラビウイルス科薬と組み合わせて、若しく
は交互に、いずれかで投与される、ヒトを含む宿主におけるフラビウイルス科感染の治療
のための方法が提供される。
特定の実施態様において、B型肝炎感染、並びに抗HBV抗体陽性及びHBV陽性状態、HBVに
よって生じる慢性肝臓炎症、線維症、肝硬変、急性肝炎、劇症肝炎、慢性遷延性肝炎、及
び疲労などのその他の関連した状態の治療、及び／又は予防のための方法が、本明細書に
提供される。
特定の実施態様において、種々の医薬品のホスホラミダート又はホスホノアミダート化
合物を、本明細書に記述したように、調製し、及び治療的に使用して、肝臓への薬物の送
達を増強することができる。一つの実施態様において、化合物は、S-アシル-2-チオエチ
ルホスホラミダート、又はS-アシル-2-チオエチルホスホノアミダート誘導体、例えばS-
ピバロイル-2-チオエチルホスホラミダート、又はS-ヒドロキシピバロイル-2-チオエチル
ホスホノアミダート誘導体である。
本明細書に提供した、ホスホラミダート又はホスホノアミダート化合物、並びにその塩
、及び該化合物を含む組成物は、HBV、及び／又はHCV感染などの肝臓の障害の治療のため
に有用である。一つの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式Iの化合物
：
Figure 2014139218
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性形態、互変異性形態、若しくは多
形形態であり、式中、
Xaは、
Figure 2014139218
 であり、
Zは、O、又はSであり；
それぞれのWは、独立してO、又はSであり；
Ry、及びRuは、それぞれ独立して、全て任意に置換された、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、
アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、又はヘテロアリー
ルを表し；
Ra、及びRbは、以下の通りに選択され：
i）Ra、及びRbは、それぞれ独立して、全て任意に置換された、水素、アルキル、カル
ボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリールアルキル、アシルオキシアル
キル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリール
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルである
か；又は
ii）Ra、及びRbは、これらが置換される窒素原子と共に3〜7員の複素環若しくはヘテロ
アリール環を形成し；
nは、0〜3であり；n2は、1〜4であり；かつ、
R1は、抗ウイルス薬のヒドロキシ基からの水素の除去によって誘導体化できる部分であ
る。
別の実施態様において、
Xaは、
Figure 2014139218
 であり、
Zは、O、S、NH、又はNRWであり、式中RWは、例えば全て任意に置換された、アルキル、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シ
クロアルケニル、アミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、又はヘテロア
リールであり；
それぞれのWは、O、S、NH、又はNRWであり、式中RWは、例えば全て任意に置換された、
アルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロア
ルキル、シクロアルケニル、アミノ、アミノアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、又
はヘテロアリールであり；
Ry、及びRuは、それぞれ独立して、全て任意に置換された、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、
アミノアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールを表し；
Ra、及びRbは、以下の通りに選択され：
i）Ra、及びRbは、それぞれ独立して、全て任意に置換された、水素、アルキル、カル
ボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリールアルキル、アシルオキシアル
キル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリール
アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は、
ii）Ra、及びRbは、これらが置換される窒素原子と共に3〜7員の複素環若しくはヘテロ
アリール環を形成し；
nは、0〜3であり；n2は、1〜4であり；かつ、
R1は、本明細書に記載したとおりである。
当業者であれば、式Iの化合物は、例えば縮合、又は脱水を経て、例えば前記抗ウイル
ス薬のヒドロキシ基における反応によってデザインし、又は調製することができることを
認識するであろう。便宜のために、本明細書の記述において、例示的なR1基などの置換基
を薬物として同定するときに、当業者であれば、例えば式Iの化合物には、抗ウイルス薬
のラジカルなどの誘導体を含むことを認識するであろう。これらの誘導体は、例えば脱水
反応において、例えば薬物のヒドロキシ基からの水素ラジカルの除去によって調製するこ
とができる。適切な場合、抗ウイルス薬のホスフェート、又はホスホナートの修飾によっ
て、特定の誘導体を調製して、式Iの化合物を生成することができる。
式Iの特定の実施態様において、R1は、環状、若しくは非環式の糖を含むヌクレオシド
、又はその類似体である。
特定の実施態様において、R1は、リバビリン、ビラミジン、2'-C-メチルシチジン、2'-
C-メチルグアノシン、バロピシタビン（NM 283）、MK-0608、及びPSI-6130から選択され
るHCVウイルス感染の治療のために有用な抗ウイルスのヌクレオシド類似体である。
特定の実施態様において、R1は、ラミブジン（エピビル-HBV、ゼフィックス（Zeffix）
、又はヘプトジン（Heptodin））、アデフォビル、エンテカビル（バラクルード（Baracl
ude））、テルビブジン（タイゼカ（Tyzeka）、セビボ（Sebivo））、エムトリシタビン
（FTC）、クレブジン（L-FMAU）、ビリード（viread）（テノフォビル）、トルシタビン
（torcitabine）、バルトルシタビン（valtorcitabine）（モノバル（monoval） LdC）、
アムドキソビル（DAPD）、及びRCV（ラシビル（Racivir））から選択されるHBVウイルス
感染の治療のために有用な抗ウイルスのヌクレオシド類似体である。
特定の実施態様において、R1は、レシキモド（resiquimod）、又はセルゴシビル（celg
osivir）から選択されるHBVウイルス感染の治療のために有用な非ヌクレオシドの抗ウイ
ルス薬である。
式Iに従った特定の実施態様において、Ryは、置換されたアルキル、例えばヒドロキシ
アルキル、又はアミノアルキルであり；かつ、Ra、及びRbは、それぞれ独立して、水素、
アルキル、置換されたアルキル、ベンジル、又は置換されたベンジル、例えばヒドロキシ
置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はベンジルである。別の実施態様において、Ry
は、-ORc、-C(Rc)3、又はNHRc-であり、式中それぞれのRcは、独立してアルキル、置換さ
れたアルキル、アリール、又は置換されたアリール、例えばヒドロキシ置換若しくはアミ
ノ置換されたアルキル又はアリールであり；かつ、Ra、及びRbは、独立して水素、アルキ
ル、置換されたアルキル、ベンジル、又は置換されたベンジル、例えばヒドロキシ置換若
しくはアミノ置換されたアルキル又はベンジルである。さらなる実施態様において、Ra、
及びRbは、独立してベンジル、又は置換されたアルキルである。さらなる実施態様におい
て、Ryは、アルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される。特定の実施態
様において、Ryは、-C(CH3)2CH2OHである。
特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、R1が3'-アジド-2',3'-ジデ
オキシチミジンではないように選択される。
別の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式IIa、又はIIbの化合物：
Figure 2014139218
 又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性形態、互変異性形態、若しくは多
形形態であり、式中、
Ryは、全て任意に置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリー
ルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシ
アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；
Ra、及びRbは、以下の通りに選択され：
i）Ra、及びRbは、それぞれ独立して、全て任意に置換された、水素、アルキル、カル
ボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリールアルキル、アシルオキシアル
キル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリール
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルである
か；又は、
ii）Ra、及びRbは、これらが置換される窒素原子と共に3〜7員の複素環、又はヘテロア
リール環を形成し；かつ、
R1は、ヌクレオシド又はヌクレオシド類似体などの抗ウイルス剤である（本明細書に使
用される、R1が抗ウイルス剤である場合は、その実施態様には、抗ウイルス薬のヒドロキ
シ基からの水素の除去によって誘導体化できる部分を含む）。
式IIa、又はIIbに従った特定の実施態様において、Ryは、置換されたアルキル、例えば
ヒドロキシアルキル、又はアミノアルキルであり；かつ、Ra、及びRbは、独立して水素、
アルキル、置換されたアルキル、ベンジル、又は置換されたベンジル、例えばヒドロキシ
置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はベンジルである。別の実施態様において、Ry
は、-ORc、-C(Rc)3、又は-NHRcであり、式中それぞれのRcは、独立してアルキル、置換さ
れたアルキル、アリール、又は置換されたアリール、例えばヒドロキシ置換若しくはアミ
ノ置換されたアルキル又はアリールであり；かつ、Ra、及びRbは、独立して水素、アルキ
ル、置換されたアルキル、ベンジル、又は置換されたベンジル、例えばヒドロキシ置換若
しくはアミノ置換されたアルキル又はベンジルである。さらなる実施態様において、Ra、
及びRbは、独立してベンジル、又は置換されたアルキルである。さらなる実施態様におい
て、Ryは、アルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される。特定の実施態
様において、Ryは、-C(CH3)2CH2OHである。
別の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式：
Figure 2014139218
 の化合物であり、
式中、Ra、Rb、及びRyは、式Iに記載したとおりであり、かつ
式中、R2、及びR3は、それぞれ独立してH、直鎖、分枝、又は環状のアルキル；アシル
（低級アシルを含む）；CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリー
ルオキシアルキル、CO-置換されたアリール、メタンスルホニルを含むアルキルスルホニ
ル、又はアリールアルキルスルホニルなどのスルホナートエステル、及びベンジルであっ
て、式中フェニル基は、任意に置換されており；アルキルスルホニル、アリールスルホニ
ル、アリールアルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；及びアミノ酸残基、
炭水化物；ペプチド；コレステロール；例えば、インビボで投与されたときに、式中R2、
及び／又はR3が独立してHである化合物を提供することができるその他の医薬として許容
し得る脱離基か；又はR2、及びR3は、アルキル、エステル、又はカルバメート結合によっ
て環状基を形成するように連結され；かつ、それぞれのRLは、独立してH、カルバミル、
直鎖、分枝、又は環状のアルキル；アシル（低級アシルを含む）；CO-アルキル、CO-アリ
ール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換されたアリール、
メタンスルホニルを含むアルキルスルホニル若しくはアリールアルキルスルホニルなどの
スルホナートエステル、及びベンジルであって、式中フェニル基は、任意に置換されてお
り；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、リン脂質
などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基；又は炭水化物である。このパラグラフに従った特
定の実施態様において、R2、及びRは、それぞれHであり；Ryは、置換されたアルキル、例
えばヒドロキシアルキル、又はアミノアルキルであり；かつ、Ra、及びRbは、独立して水
素、アルキル、置換されたアルキル、ベンジル、又は置換されたベンジル、例えばヒドロ
キシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はベンジルである。別の実施態様において
、R2、及びR3は、それぞれHであり；Ryは、-ORc、-C(Rc)3、又は-NHRcであり、式中それ
ぞれのRcは、独立してアルキル、置換されたアルキル、アリール、又は置換されたアリー
ル、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はアリールであり；かつ
Ra、及びRbは、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、ベンジル、又は置換され
たベンジル、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はベンジルであ
る。さらなる実施態様において、R2、及びR3は、それぞれHであり；Ra、及びRbは、独立
してベンジル、又は置換されたアルキルである。さらなる実施態様において、R2、及びR3
は、それぞれHであり；Ryは、アルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択さ
れる。特定の実施態様において、R2、及びR3は、それぞれHであり；Ryは、-C(CH3)2CH2OH
である。このパラグラフに従った特定の実施態様において、R2、及びR3は、それぞれ水素
であり、Raは、水素であり、Rbは、-CH2-C6H5であり、かつRyは、-C(CH3)2CH2OHである。
別の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式：
Figure 2014139218
 の化合物であり、
式中、Ra、Rb、及びRyは、式Iに記載したとおりである。Rdは、水素、アルキル、及び
アルコキシからなる群から選択される。特定の実施態様において、Rdは、水素、メチル、
又はメトキシである。このパラグラフに従った特定の実施態様において、Ryは、置換され
たアルキル、例えばヒドロキシアルキル、又はアミノアルキルであり；かつ、Ra、及びRb
は、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、ベンジル、又は置換されたベンジル
、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はベンジルである。別の実
施態様において、Ryは、-ORc、-C(Rc)3、又は-NHRcであり、式中それぞれのRcは、独立し
てアルキル、置換されたアルキル、アリール、又は置換されたアリール、例えばヒドロキ
シ置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はアリールであり；かつ、Ra、及びRbは、独
立して水素、アルキル、置換されたアルキル、ベンジル、又は置換されたベンジル、例え
ばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はベンジルである。さらなる実施
態様において、Ra、及びRbは、独立してベンジル、又は置換されたアルキルである。さら
なる実施態様において、Ryは、アルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択さ
れる。特定の実施態様において、Ryは、-C(CH3)2CH2OHである。このパラグラフに従った
特定の実施態様において、R2、及びR3は、それぞれ水素であり、Raは、水素であり、Rbは
、-CH2-C6H5であり、かつRyは、-C(CH3)2CH2OHである。このパラグラフに従った特定の実
施態様において、Raは、水素であり、Rbは、-CH2-C6H5であり、かつRyは、-C(CH3)2CH2OH
である。
一つの実施態様において、例えば5'位置にホスホラミダート又はホスホノアミダートを
含むように誘導体化することができるヌクレオシドには：
Figure 2014139218
 を含む。
ホスホラミダート又はホスホノアミダートヌクレオシド化合物の例には
Figure 2014139218
 を含む。
一つの実施態様において、例えば5'位置にホスホラミダート又はホスホノアミダートを
含むように誘導体化することができるヌクレオシドには：
Figure 2014139218
 を含む。
一つの実施態様において、ホスホラミダート又はホスホノアミダートヌクレオシド化合
物には：
Figure 2014139218
 を含む。
一つの実施態様において、例えば5'位置にホスホラミダート又はホスホノアミダートを
含むように誘導体化することができるヌクレオシドには：
Figure 2014139218
 を含む。
一つの実施態様において、ホスホラミダート又はホスホノアミダートヌクレオシド化合
物は：
Figure 2014139218
 を含む。
一つの態様において、本明細書に記述した化合物は、HBV及び／若しくはHCV感染の治療
、又は予防のために有用なものなどの第2の治療薬と組み合わせて提供され、又は投与さ
れる。例示的な治療薬は、下記の節に詳細に記述してある。
別の態様において、例えば式I、IIa、若しくはIIbの本明細書に記述した化合物の治療
的、又は予防的有効量と、HBV及び／若しくはHCV感染の治療若しくは予防のために有用な
ものなどの第2の治療薬の治療的又は予防的有効量とを含む、HBV及び／若しくはHCV感染
などの障害を治療し、又は予防するために使用するために適した医薬組成物、単一単位剤
形、及びキットが提供される。
特定の実施態様において、その必要のある個体にヌクレオシド又はヌクレオシド類似体
のホスホラミダート又はホスホノアミダート誘導体の治療有効量を投与することを含む肝
臓障害の治療の方法が提供され、任意に該誘導体は、S-ピバロイル-2-チオエチルホスホ
ラミダート、又はS-ピバロイル-2-チオエチルホスホノアミダート誘導体である。誘導体
は、本明細書に開示した化合物から、任意に選択される。
一部の実施態様において、以下のものが本明細書に提供される：
（a）例えば式I、IIa、又はIIbの本明細書に記述したとおりの化合物、並びにその医薬
として許容し得る塩、及び組成物；
（b）特にフラビウイルス科感染を有するか、又はC型肝炎に感染することとなるリスク
があると診断された個体における、フラビウイルス科感染を含む肝臓障害の治療、及び／
又は予防に使用するための、例えば式I、IIa、又はIIbの本明細書に記述したとおりの化
合物、並びにその医薬として許容し得る塩、及び組成物；
（c）以下により詳細に記載したような、例えば式I、IIa、又はIIbの本明細書に記述し
たとおりの化合物の調製のための方法；
（d）医薬として許容し得る担体又は希釈剤と共に例えば式I、IIa、若しくはIIbの本明
細書に記述したとおりの化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含む医薬品製剤；
（e）1つ以上のその他の有効な抗HCV薬剤と共に、任意に医薬として許容し得る担体又
は希釈剤中に、例えば式I、IIa、若しくはIIbの本明細書に記述したとおりの化合物、又
はその医薬として許容し得る塩を含む医薬品製剤；
（f）例えば式I、IIa、又はIIbの本明細書に記述したとおりの化合物、その医薬として
許容し得る塩、又は組成物の有効量の投与を含む、フラビウイルス科に感染した宿主の治
療、及び／又は予防のための方法；
（g）1つ以上の有効な抗HCV薬剤と組み合わせて、及び／又は交互に、例えば式I、IIa
、若しくはIIbの本明細書に記述したとおりの化合物、その医薬として許容し得る塩、又
は組成物の有効量の投与を含む、フラビウイルス科に感染した宿主の治療、及び／又は予
防のための方法；
（h）特にHBV感染を有するか、又はB型肝炎に感染することとなるリスクがあると診断
された個体における、HBV感染の治療及び／又は予防に使用するための、例えば式I、IIa
、又はIIbの本明細書に記述したとおりの化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、
及び組成物；
（i）1つ以上のその他の有効な抗HBV薬剤と共に、任意に医薬として許容し得る担体又
は希釈剤中に、例えば式I、IIa、若しくはIIbの本明細書に記述したとおりの化合物、又
はその医薬として許容し得る塩を含む医薬品製剤；
（j）本明細書に記述したとおりの、例えば式I、IIa、若しくはIIbの化合物、又はその
医薬として許容し得る塩、若しくは組成物の有効量を投与することを含む、B型肝炎感染
、並びに抗HBV抗体陽性及びHBV陽性状態、HBVによって生じる慢性肝臓炎症、肝硬変、急
性肝炎、劇症肝炎、慢性遷延性肝炎、並びに疲労などのその他の関連した状態の治療及び
／又は予防のための方法。
（k）抗HBV抗体、若しくはHBV抗原陽性であるか、又はHBVに曝露された個体における臨
床疾患の進行を予防し、又は遅延させるための予防法。
治療することができるフラビウイルス科は、例えば一般にフィールドウイルス学（Fiel
ds Virology）、編集者: Fields, B. N.、Knipe, D. M.及びHowley, P. M.、Lippincott-
Raven Publishers, Philadelphia, PA, 31章、1996において論議されている。本発明の特
定の実施態様において、フラビウイルス科は、HCVである。代替の実施態様において、フ
ラビウイルス科は、フラビウイルス、又はペスチウイルスである。具体的なフラビウイル
スには、以下を含むが、限定されない：アブセッタロブ（Absettarov）、アルフイ（Alfu
y）、アポイ（Apoi）、アロア（Aroa）、バガザ（Bagaza）、バンジ（Banzi）、ボウボウ
イ（Bouboui）、ブッスクアラ（Bussuquara）、カシパコレ（Cacipacore）、クレイアイ
ランド（Carey Island）、ダカルバット（Dakar bat）、デング1（Dengue 1）、デング2
（Dengue 2）、デング3（Dengue 3）、デング4（Dengue 4）、エッジヒル（Edge Hill）
、エンテベバット（Entebbe bat）、ガジェッツガリー（Gadgets Gully）、ハンザロバ（
Hanzalova）、ハイプル（Hypr）、イレウス（Ilheus）、イスラエルターキー髄膜脳炎（I
srael turkey meningoencephalitis）、日本脳炎（Japanese encephalitis）、ジュグラ
（Jugra）、ジュチアパ（Jutiapa）、カダム（Kadam）、カルシ（Karshi）、ケドウゴウ
（Kedougou）、ココベラ（Kokobera）、コウタンゴ（Koutango）、クムリンゲ（Kumlinge
）、クンジン（Kunjin）、キャサヌール森林病（Kyasanur Forest disease）、ランガト
（Langat）、跳躍病m（Louping ill）、ミーバン（Meaban）、モドク（Modoc）、モンタ
ナホウヒゲコウモリ属白質脳炎（Montana myotis leukoencephalitis）、マリー谷脳炎（
Murray valley encephalitis）、ナランジャル（Naranjal）、ネギシ（Negishi）、ンタ
ヤ（Ntaya）、オムスク出血熱（Omsk hemorrhagic fever）、プノンペバット（Phnom-Pen
h bat）、ポワッサン（Powassan）、リオブラボー（Rio Bravo）、ロシオ（Rocio）、ロ
イヤルファーム（Royal Farm）、ロシア春夏脳炎（Russian spring-summer encephalitis
）、サボヤ（Saboya）、セントルイス脳炎（St. Louis encephalitis）、サルビエジャ（
Sal Vieja）サンペルリタ、（San Perlita）、ソーマレズリーフ（Saumarez Reef）、セ
ピク（Sepik）、ソクルク（Sokuluk）、スポンドウェニ（Spondweni）、ストラトフォー
ド（Stratford）、テムブス（Tembusu）、チュェニー（Tyuleniy）、ウガンダS（Uganda
S）、ウスツ（Usutu）、ベッセルスブロン（Wesselsbron）、西ナイル（West Nile）、ヤ
ウンデ（Yaounde）、黄熱（Yellow fever）、及びジカ（Zika）。
治療することができるペスチウイルスは、一般にフィールドウイルス学（Fields Virol
ogy）、編集者: Fields, B. N.、Knipe, D. M.及びHowley, P. M.、Lippincott-Raven Pu
blishers, Philadelphia, PA, 33章、1996において論議されている。具体的なペスチウイ
ルスには、以下を含むが、限定されない：ウシウイルス性下痢ウイルス（「BVDV」）、古
典的ブタ熱ウイルス（「CSFV」、豚コレラウイルスとも呼ばれる）、及び境界疾患ウイル
ス（「BDV」）。
サル肝臓S9におけるNADPHと共に、及びなしでインキュベーション後の、NM108ヒドロキシSATEホスホラミダート（B299）の枯渇を示す。
サル肝臓S9におけるNADPHと共に、及びなしでインキュベーション後の、NM107ヒドロキシSATEホスホラミダート（B102）の枯渇を示す。
（例示的実施態様の記述）
対象におけるHBV、及び／又はHCV感染などの肝臓障害を治療するために有用な化合物、
組成物、及び方法が、本明細書に提供される。このような方法のために有用な剤形を更に
提供してある。
（定義）
本明細書に提供される化合物について言及するときに、以下の用語は、特に明記しない
限り以下の意味を有する。
本明細書に使用される「アルキル」という用語は、特に明記しない限り、典型的にはC1
〜C10の飽和した直鎖、分枝、又は環状の、一級、二級、又は三級の炭化水素を含み、特
に、メチル、CF3、CCl3、CFCl2、CF2Cl、エチル、CH2CF3、CF2CF3、プロピル、イソプロ
ピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、secブチル、t-ブチル、ペンチル、シクロ
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シ
クロヘキシルメチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、及び2,3-ジメチルブチル
を含む。本用語には、置換及び非置換のアルキル基の両方を含み、特にハロゲン化された
アルキル基、及びより詳細には更にフッ素化されたアルキル基を含む。アルキル基を置換
することができる部分の非限定的な例には、当業者に公知のように、例えば、参照として
本明細書に組み込まれるGreeneらの文献、有機合成における保護基（Protective Groups
in Organic Synthesis）、John Wiley and Sons 第二版、1991において教示されるように
、必要に応じて保護されていないか、又は保護されているかのいずれかで、ハロゲン（フ
ルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード）、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリ
ールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホス
ホン酸、ホスフェート、又はホスホナートからなる群から選択される。
本明細書に使用される「低級アルキル」という用語は、特に明記しない限り、置換、及
び非置換の部分を含む、C1〜C4の飽和した直線、分枝、又は適切な場合、環状（例えば、
シクロプロピル）のアルキル基を含む。
「アルキレン」は、直鎖、又は分枝していることができる、特に約11炭素原子まで、及
びより詳細には1〜6炭素原子を有する二価の脂肪族飽和炭化水素基を含む。本用語は、メ
チレン（-CH2-）、エチレン（-CH2CH2-）、プロピレン異性体（例えば、-CH2CH2CH2-、及
び-CH(CH3)CH2-）その他などの基によって例証される。
「アルケニル」は、特定の実施態様において、直鎖、又は分枝であること、及び少なく
とも1つ、又は1〜2個のオレフィン不飽和の部位を有することができる、約11炭素原子ま
で、2〜8炭素原子まで、又は2〜6炭素原子を有する、一価のオレフィン的に不飽和の炭化
水素基を含む。例示的なアルケニル基には、エテニル（-CH=CH2）、n-プロペニル（-CH2C
H=CH2）、イソプロペニル（-C(CH3)=CH2）、ビニル、及び置換ビニル、その他を含む。
「アルケニレン」は、特定の実施態様において、直鎖、又は分枝であること、及び少な
くとも1つ、又は1〜2個のオレフィン不飽和の部位を有することができる、約11炭素原子
まで、又は2〜6炭素原子を有する、二価のオレフィン的に不飽和の炭化水素基を含む。本
用語は、エテニレン（-CH=CH-）、プロペニレン異性体（例えば、-CH=CHCH2-、及び-C(CH
3)=CH-、及び-CH=C(CH3)）その他などの基によって例証される。
「アルキニル」は、特定の実施態様において、直鎖、又は分枝であること、及び少なく
とも1つ、又は1〜2個のアルキニル不飽和の部位を有することができる、約11炭素原子ま
で、又は2〜6炭素原子を有するアセチレン的に不飽和の炭化水素基を含む。アルキニル基
の非限定的な例には、アセチレン、エチニル（-C≡BCH）、プロパルギル（-CH2C≡CH）、
その他を含む。
本明細書に使用される「アリール」という用語は、特に明記しない限り、フェニル、ビ
フェニル、又はナフチル、及び好ましくはフェニルを含む。本用語は、置換、及び非置換
の部分を含む。アリール基は、当業者に公知のように、例えば、参照として本明細書に組
み込まれるGreeneらの文献、有機合成における保護基（Protective Groups in Organic S
ynthesis）、John Wiley and Sons 第二版、1991において教示されるように、必要に応じ
て保護されていないか、又は保護されているかのいずれかで、ハロゲン（フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、又はヨード）、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アルキル
アミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、
サルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、又はホスホナートからなる群から選択される
1つ以上の部分を含むが、限定されない、任意の記述された部分で置換することができる
。
「アルコキシ」には、Rがアルキルである-OR基を含む。特定のアルコキシ基には、例え
ばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、s
ec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、1,2-ジメチルブトキシ、その他を含む。
「アルコキシカルボニル」には、アルコキシが本明細書で定義したとおりであるラジカ
ル-C（O)-アルコキシを含む。
「アミノ」には、ラジカル-NH2を含む。
「カルボキシル」には、ラジカル-C(O)OHを含む。
「アルキルアミノ」、又は「アリールアミノ」という用語には、それぞれ1つ、若しく
は2つのアルキル、又はアリール置換基を有するアミノ基を含む。本出願において他に具
体的に明示されていなければ、アルキルが適切な部分であるときは、低級アルキルが好ま
しい。同様に、アルキル、又は低級アルキルが適切な部分であるときは、非置換のアルキ
ル、又は低級アルキルが好ましい。
「ハロゲン」、又は「ハロ」は、クロロ、ブロモ、フルオロ、又はヨードを含む。
「モノアルキルアミノ」は、R'が水素、及びアルキルから選択される基アルキル-NR'-
を含む。
「チオアルコキシ」は、Rがアルキルである基-SRを含む。
本明細書に使用される「保護された」という用語は、他に定義されない限り、さらなる
反応を防止するために、又はその他の目的のために、酸素、窒素、又はリン原子に付加さ
れる基をいう。多種多様な酸素及び窒素保護基が、有機合成の当業者に公知である。
「医薬として許容し得る塩」には、その生物学的性質を保持し、かつ医薬としての使用
のために有毒でないか、又はさもなければ望ましくないものではない、本明細書に提供し
た化合物の任意の塩を含む。このような塩は、当該技術分野において周知の種々の有機及
び無機の対イオンに由来してもよい。このような塩には、以下を含む：（1）塩酸、臭化
水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢
酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル
酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、
マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル）安
息香酸、ピクリン酸、ケイ皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸
、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンス
ルホン酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクト-2-エン-1-カルボ
キシル酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert-ブチル
酢酸、ラウリル硫黄酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、
サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸、及び同
様の酸などの有機酸又は無機酸と形成された酸付加塩;（2）親化合物に存在する酸性プロ
トンが（a）金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはア
ルミニウムイオン、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化
マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化亜鉛、及び水酸化バリウム
などのアルカリ金属、若しくはアルカリ土類金属水酸化物、アンモニアによって置換され
たか、或いは（b）アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコ
リン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミ
ン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、ク
ロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、N-メ
チルグルカミンピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル)-アミノメタン、水酸化テトラメ
チルアンモニウム、その他などの、脂肪族、脂環式、又は芳香族有機アミンなどの有機塩
基と配位したとき、のいずれかに形成される塩。
塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テ
トラアルキルアンモニウム、その他を更に含み、化合物が塩基性の官能性を含むときは、
ヒドロハライド、例えば塩酸塩、及び臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸
塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサ
ン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルタル酸塩、ピルビン酸塩
、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ソルビン酸塩、アスコルビン酸塩、リンゴ酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、3-(4-ヒドロキシベンゾ
イル）安息香酸塩、ピクリン酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ラウリン酸塩
、メタンスルホン酸塩（メシレート）、エタンスルホン酸塩、1,2-エタン-二スルホン酸
塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシラート）、4-クロロ
ベンゼンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、4-トルエンスルホン酸塩、樟脳酸塩
、樟脳スルホン酸塩、4-メチルビシクロ[2.2.2］-オクト-2-エン-1-カルボン酸塩、グル
コヘプトン酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、tert-ブチル酢酸塩、
ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩
、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩、ムコン
酸塩、その他などの無毒の有機酸又は無機酸の塩をさらに含む。
「アルカリール」、又は「アルキルアリール」という用語には、アルキル置換基をもつ
アリール基を含む。アラルキル、又はアリールアルキルという用語には、アリール置換基
をもつアルキル基を含む。
「プリン」、又は「ピリミジン」塩基という用語には、アデニン、N6-アルキルプリン
、N6-アシルプリン（式中、アシルは、C(O)（アルキル、アリール、アルキルアリール、
又はアリールアルキルである）、N6-ベンジルプリン、N6-ハロプリン、N6-ビニルプリン
、N6-アセチレンプリン、N6-アシルプリン、N6-ヒドロキシアルキルプリン、N6-アルキル
アミノプリン、N6-チオアルキルプリン、N2-アルキルプリン、N2-アルキル-6-チオプリン
、チミン、シトシン、5-フルオロシトシン、5-メチルシトシン、6-アザシトシンを含む6-
アザピリミジン、2-及び／又は4-メルカプトピリミジン、ウラシル、5-フルオロウラシル
を含む5-ハロウラシル、C5-アルキルピリミジン、C5-ベンジルピリミジン、C5-ハロピリ
ミジン、C5-ビニルピリミジン、C5-アセチレンピリミジン、C5-アシルピリミジン、C5-ヒ
ドロキシアルキルプリン、C5-アミドピリミジン、C5-シアノピリミジン、C5-ヨードピリ
ミジン、C6-ヨード-ピリミジン、C5-Br-ビニルピリミジン、C6-Br-ビニルピリミジン、C5
-ニトロピリミジン、C5-アミノ-ピリミジン、N2-アルキルプリン、N2-アルキル-6-チオプ
リン、5-アザシチジニル、5-アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジ
ニル、ピロロピリミジニル、及びピラゾロピリミジニルを含むが、限定されない。プリン
塩基には、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、7-デアザグアニン、7-デアザアデニン
、2,6-ジアミノプリン、及び6-クロロプリンを含むが、限定されない。塩基上の機能的な
酸素及び窒素基は、必要に応じて保護することができ、又は望ましい。適切な保護基は、
当業者に周知であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、t-ブチルジメチルシ
リル、及びt-ブチルジフェニルシリル、トリチル、アセチル、及びプロピオニルなどのア
ルキル基、及びアシル基、メタンスルホニル、及びp-トルエンスルホニルを含む。
「アシル」、又は「O連結されたエステル」という用語は、式C(O)R'の基を含み、式中R
'は、直鎖、分枝、又は環状のアルキル（低級アルキルを含む）、アミノ酸のカルボン酸
残基、フェニルを含むアリール、アルカリール、ベンジルを含むアリールアルキル、メト
キシメチルを含むアルコキシアルキル、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキル
；又は置換されたアルキル（低級アルキルを含む）、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード
、C1〜C4アルキル若しくはC1〜C4アルコキシで任意に置換されたフェニルを含むアリール
、メタンスルホニルを含むアルキルスルホニ、若しくはアリールアルキルスルホニルなど
のスルホナートエステル、モノ、ジ、若しくはトリリン酸エステル、トリチル、若しくは
モノメトキシ-トリチル、置換されたベンジル、アルカリール、ベンジルを含むアリール
アルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、フェノキシメチルなどのアリール
オキシアルキルである。エステルのアリール基は、至適には、フェニル基を含む。特に、
アシル基には、以下を含む：アセチル、トリフルオロアセチル、メチルアセチル、シクロ
プロピルアセチル(cyclopropylacetyl)、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイル、ヘプ
タノイル、オクタノイル、ネオ-ヘプタノイル、フェニルアセチル、2-アセトキシ-2-フェ
ニルアセチル、ジフェニルアセチル、α-メトキシ-α-トリフルオロメチル-フェニルアセ
チル、ブロモアセチル、2-ニトロ-ベンゼンアセチル、4-クロロ-ベンゼンアセチル、2-ク
ロロ-2,2-ジフェニルアセチル、2-クロロ-2-フェニルアセチル、トリメチルアセチル、ク
ロロジフルオロアセチル、パーフルオロアセチル、フルオロアセチル、ブロモジフルオロ
アセチル、メトキシアセチル、2-チオフェンアセチル、クロロスルホニルアセチル、3-メ
トキシフェニルアセチル、フェノキシアセチル、tert-ブチルアセチル、トリクロロアセ
チル、モノクロロ-アセチル、ジクロロアセチル、7H-ドデカフルオロ-ヘプタノイル、パ
ーフルオロ-ヘプタノイル、7H-ドデカ-フルオロヘプタノイル、7-クロロドデカフルオロ
ヘプタノイル、7-クロロ-ドデカフルオロヘプタノイル、7H-ドデカフルオロヘプタノイル
、7H-ドデカ-フルオロヘプタノイル、ノナ-フルオロ-3,6-ジオキサ-ヘプタノイル、ノナ-
フルオロ-3,6-ジオキサヘプタノイル、パーフルオロヘプタノイル、メトキシベンゾイル
、メチル3-アミノ-5-フェニルチオフェン-2-カルボキシル、3,6-ジクロロ-2-メトキシ-ベ
ンゾイル、4-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)-ベンゾイル、2-ブロモ-プロピオニル
、オメガ-アミノカプリル、デカノイル、n-ペンタデカノイル、ステアリル、3-シクロペ
ンチル-プロピオニル、1-ベンゼン-カルボキシル、O-アセチルマンデリル、ピバロイルア
セチル、1-アダマンタン-カルボキシル、シクロヘキサン-カルボキシル、2,6-ピリジンジ
カルボキシル、シクロプロパン-カルボキシル、シクロブタン-カルボキシル、パーフルオ
ロシクロヘキシルカルボキシル、4-メチルベンゾイル、クロロメチルイソキサゾリルカル
ボニル、パーフルオロシクロヘキシルカルボキシル、クロトニル、1-メチル-1H-インダゾ
ール-3-カルボニル、2-プロペニル、イソバレリル、1-ピロリジンカルボニル、4-フェニ
ルベンゾイル。
「アミノ酸」という用語は、天然に存在する、及び合成のα、β、γ、又はδアミノ酸
を含み、タンパク質において見いだされるアミノ酸、すなわちグリシン、アラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリ
ン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、及びヒスチジンを含むが、限定されない。
好ましい実施態様において、アミノ酸は、L-配置のものである。或いは、アミノ酸は、ア
ラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニル、トリ
プトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、スレオニニル、システイニル、チ
ロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リジニル、
アルギニル、ヒスチジニル、β-アラニル、β-バリニル、β-ロイシニル、β-イソロイシ
ニル、β-プロリニル、β-フェニルアラニル、β-トリプトファニル、β-メチオニニル、
β-グリシニル、β-セリニル、β-スレオニニル、β-システイニル、β-チロシニル、β-
アスパラギニル、β-グルタミニル、β-アスパルトイル、β-グルタロイル、β-リジニル
、β-アルギニル、又はβ-ヒスチジニルの誘導体であることができる。
本明細書に使用される、ヌクレオシド組成物に関する「実質的に含まない」、又は「実
質的に存在しない」という用語には、そのヌクレオシドの示されたエナンチオマーの少な
くとも85重量％、又は90重量％、好ましくは95重量％、98重量％、99重量％、又は100重
量％を含むヌクレオシド組成物を含む。好ましい実施態様において、本発明の方法、及び
化合物において、化合物は、実質的にエナンチオマーを含まない。
同様に、ヌクレオシド組成物に関して「単離された」という用語には、ヌクレオシドの
少なくとも85重量％、90重量％、95重量％、98重量％、99重量％〜100重量％を含み、残
りは、その他の化学種、又はエナンチオマーを含むヌクレオシド組成物を含む。
「溶媒和物」は、本明細書に提供した化合物、又はその塩を含み、非共有結合性の分子
間力によって結合した溶媒の化学量論量、又は非化学量論量を更に含む。溶媒が水である
場合、溶媒和物は水和物である。
本明細書に使用される「宿主」という用語は、株化細胞、及び動物、好ましくはヒトを
含むウイルスが複製することができる任意の単細胞、又は多細胞の有機体を含む。或いは
、宿主は、その複製、又は機能を本発明の化合物によって変化させることができるフラビ
ウイルス科ウイルスゲノムの一部を保有することができる。宿主という用語には、具体的
には、感染細胞、フラビウイルス科ゲノム、及び動物、特に霊長類（チンパンジーを含む
）、及びヒトの全部、又は一部がトランスフェクトされた細胞を含む。本発明の大部分の
動物適用において、宿主は、ヒト患者である。しかし、獣医学的適用も、特定の指標にお
いて、本発明（チンパンジーなど）によって、明白に予想される。
本明細書に使用される「対象」、及び「患者」という用語は、本明細書において同義的
に使用される。「対象」、及び「対象群」という用語は、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ
、ウマ、ネコ、イヌ、ラット、及びマウス）、及び霊長類（例えば、カニクイザルなどの
サル、チンパンジー、及びヒト）、例えばヒトを含む哺乳類などの動物をいう。一つの実
施態様において、対象は、C型肝炎感染について現在の治療に抵抗性、又は非応性である
。別の実施態様において、対象は、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタ、その他）、又はペ
ット（例えば、イヌ、又はネコ）である。一つの実施態様において、対象は、ヒトである
。
本明細書に使用される「治療薬」、及び「治療薬類」という用語は、障害、若しくはそ
の1つ以上の症候の治療、又は予防に使用することができる任意の薬剤をいう。特定の実
施態様において、「治療薬」という用語には、本明細書に提供した化合物を含む。一つの
実施態様において、治療薬は、障害、若しくはその1つ以上の症候の治療、又は予防のた
めに有用であることが知られているか、又はそのために使用されていたか、若しくは現在
使用されている薬剤である。
「治療上有効量」には、疾患を治療するために対象に投与されたときに、十分にこのよ
うな疾患のための治療の効果を及ぼす化合物、又は組成物の量を含む。「治療上有効量」
は、とりわけ、化合物、疾患、及びその重症度、並びに治療される対象の年齢、体重など
に応じて変更することができる。
任意の疾患、又は障害の「治療すること」、又は「治療」とは、一つの実施態様におい
て、対象に存在する疾患、又は障害を寛解させることをいう。別の実施態様において、「
治療すること」、又は「治療」は、少なくとも1つの物理的パラメーターを寛解させるこ
とを含み、これは、対象によって識別することができなくてもよい。更に別の実施態様に
おいて、「治療すること」、又は「治療」は、疾患、又は障害を、物理的に（例えば、識
別可能な症候の安定化）、若しくは生理的に（例えば、物理的パラメーターの安定化）の
いずれか、又は両方で調整することを含む。更に別の実施態様において、「治療すること
」、又は「治療」には、疾患、又は障害の発病を遅延させることを含む。
本明細書に使用される、使用される「予防薬」、及び「予防薬類」という用語は、障害
、又はその1つ以上の症候の予防に使用することができる任意の薬剤（類）をいう。特定
の実施態様において、「予防薬」という用語には、本明細書に提供した化合物を含む。特
定のその他の実施態様において、「予防薬」という用語は、本明細書に提供した化合物を
いわない。例えば、予防薬は、障害の発病、発症、進行、及び／若しくは重症度を予防し
、又は妨げるために有用であることが知られているか、又はそのために使用されていたか
、若しくは現在使用されている薬剤である。
本明細書に使用される「予防的有効量」という句には、障害と関連する1つ以上の症候
の発症、再発、若しくは発病の予防、又は低減を生じるために（、又は別の療法（例えば
、別の予防薬）の予防効果を増強し、又は改善するために）十分である療法（例えば、予
防薬）の量を含む。
（化合物）
治療薬の種々のホスホラミダート及びホスホノアミダート化合物を、当該技術分野にお
いて利用可能な方法、及び本明細書に開示した方法を使用して形成することができる。こ
のような化合物は、一部の実施態様において、肝臓への薬物の送達を増強するために使用
することができる。一つの実施態様において、化合物は、S-アシル-2-チオエチルホスホ
ラミダート、又はS-アシル-2-チオエチルホスホノアミダート誘導体、例えばS-ピバロイ
ル-2-チオエチルホスホロアミダート、S-ヒドロキシピバロイル-2-チオエチルホスホロア
ミダート、S-ピバロイル-2-チオエチルホスホノアミダート、又はS-ヒドロキシピバロイ
ル-2-チオエチルホスホノアミダートである。化合物形態に誘導体化することができる治
療薬には、非環式ヌクレオシドを含むヌクレオシド及びヌクレオシド類似体を含むが、限
定されない、ホスホラミダート又はホスホノアミダート部分の付着のための反応基を含む
か、又は含むように誘導体化された抗ウイルス薬を含む。また、化合物形態に誘導体化す
ることができる治療薬には、非環式ヌクレオシドを含むヌクレオシド及びヌクレオシド類
似体を含むが、限定されない、ホスホラミダート又はホスホノアミダート部分を形成する
ように誘導体化することができるホスフェート又はホスホナートを含むか、又は含むよう
に誘導体化された抗ウイルス薬を含む。
誘導体化することができるヌクレオシドには、本明細書に開示したような任意のR1を含
む。例えば、5'、3'、又は2'位にてホスホラミダート又はホスホノアミダートを含むよう
に誘導体化することができるヌクレオシドの例には：
Figure 2014139218
 を含む。
ホスホラミダート又はホスホノアミダートヌクレオシド化合物の例には：
Figure 2014139218
 を含む。
本明細書に記述され、及び当該技術分野に公知のその他のヌクレオシド、並びにヌクレ
オシド類似体のホスホラミダート又はホスホノアミダート化合物は、本明細書に記述した
ように形成すること、及び肝臓障害の治療のために使用することができる。ホスホラミダ
ート又はホスホノアミダート部分は、例えば5'位であることができる。
一つの実施態様において、HBV、及び／又はHCV感染を含む肝臓の障害の治療のために有
用である化合物、並びにその塩、及び該化合物を含む組成物が、本明細書に提供される。
一つの実施態様において、本明細書に提供されるホスホラミダート又はホスホノアミダー
ト化合物は、IIa、又はIIbの化合物：
Figure 2014139218
 、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性形態、互変異性、若しくは多形
形態であり、式中；
Ryは、全て任意に置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリー
ルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、ヘテロシクリル、又はヘテロ
アリールであり、
Ra、及びRbは、以下の通りに選択され：
i）Ra、及びRbは、それぞれ独立して、全て任意に置換された、水素、アルキル、カル
ボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリールアルキル、アシルオキシアル
キル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリール
アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は、
ii）Ra、及びRbは、これらが置換される窒素原子と共に3〜7員の複素環、又はヘテロア
リール環を形成し；かつ、
R1は、抗ウイルス薬である（これには、抗ウイルス薬のヒドロキシ基からの水素の除去
によって誘導体化できる部分を含む）。
特定の実施態様において、式IIa、又はIIbの化合物は、Ryがtert-ブチル、又はヒドロ
キシ-tert-ブチルであるときに、R1が3'-アジド-2',3'-ジデオキシチミジンではないこと
を条件として選択される。
特定の実施態様において、R1、Ra、Rb、及びRyは、任意に、定義に記載したとおりの1
つ以上の置換基で置換される。
特定の実施態様において、化合物は、式IIa、又はIIbのものであり、式中Ryは、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロア
ルケニル、アミノ、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；
Ra、及びRbは、それぞれ独立して、全て任意に置換された、水素、アルキル、カルボキ
シアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリールアルキル、アシルオキシアルキル
、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアル
キル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；かつ、
R1は、抗ウイルス薬である（これには、抗ウイルス薬のヒドロキシ基からの水素の除去
によって誘導体化できる部分を含む）。
一つの実施態様において、R1は、本明細書に記述したか、若しくは当該技術分野におい
て公知の任意のヌクレオシド、若しくはその類似体を含む、環状、若しくは非環式の糖を
含むヌクレオシド、又はその類似体である。
本明細書に記述したように誘導体化することができるC型肝炎感染の治療に有用な例示
的なヌクレオシド薬物は、以下の通りである：
Figure 2014139218
Figure 2014139218
本明細書に記述したように誘導体化することができる例示的な非ヌクレオシドの薬物は
、以下の通りである：
Figure 2014139218
本明細書に記述したように誘導体化することができるB型肝炎感染の治療に有用な例示
的なヌクレオシド薬物は、以下の通りである：
Figure 2014139218
Figure 2014139218
アシクロビル、L-ddA、若しくはD-ddAのホスホロアミダート、又はホスホノアミダート
化合物は、B型肝炎の治療のために投与することができ、その例を下記に示してある：
Figure 2014139218
ヌクレオシド類似体が、すでに以下のホスホナートを含む場合：そのホスホナート基は
、アデフォビルのホスホノアミダート：
Figure 2014139218
 の例によって示したように、本明細書において式に示したホスホノアミダート部分に組み
込むことができる。
従って、下記の式IIaの化合物：
Figure 2014139218
 の特定の実施態様において、部分：
Figure 2014139218
 は、非環式ヌクレオシドホスホナート、すなわち：
Figure 2014139218
 である薬物に由来し、これは、例えばPMEA（9-[2-(ホスホノメトキシ）エチル］アデニン
（アデフォビル）である。
式IIa、又はIIbに従った特定の実施態様において、Ryは、置換されたアルキル、例えば
ヒドロキシアルキル、又はアミノアルキルであり；かつRa、及びRbは、独立して水素、ア
ルキル、置換されたアルキル、ベンジル、又は置換されたベンジル、例えばヒドロキシ置
換若しくはアミノ置換されたアルキル又はベンジルである。別の実施態様において、Ryは
、-ORc、-C(Rc)3、又は-NHRcであり、式中それぞれのRcは、独立してアルキル、置換され
たアルキル、アリール、又は置換されたアリール、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ
置換されたアルキル又はアリールであり；かつRa、及びRbは、独立して水素、アルキル、
置換されたアルキル、ベンジル、又は置換されたベンジル、例えばヒドロキシ置換若しく
はアミノ置換されたアルキル又はベンジルである。
さらなる実施態様において、Ra、及びRbは、独立してベンジル、又は置換されたアルキ
ルである。さらなる実施態様において、Ryは、アルキル、及びヒドロキシアルキルからな
る群から選択される。特定の実施態様において、Ryは、-C(CH3)CH2OHである。このパラグ
ラフに従った特定の実施態様において、R2、及びR3は、それぞれ水素であり、Raは、水素
であり、Rbは、-CH2-C6H5であり、かつRyは、-C(CH3)2CH2OHである。
一つの実施態様において、Ryは、アルキル、又はヒドロキシアルキルである。一つの実
施態様において、Ryは、メチル、tert-ブチル、ヒドロキシ-tert-ブチル、又はヒドロキ
シエチルである。特定の実施態様において、Ryは、-C(CH3)2CH2OHである。
一つの実施態様において、Ra、及びRbは、それぞれ独立して、水素、アルキル、カルボ
キシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリールアルキル、アシルオキシアルキ
ル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、又はアリー
ルアルキルであり、式中アルキル基は、1つ以上の置換基で更に置換されることができる
。一つの実施態様において、Ra、又はRbの少なくとも1つは、水素以外である。一つの実
施態様において、Ra、及びRbは、それぞれ独立して、水素、メチル、又はベンジルである
。
特定の実施態様において、Ryは、-C(CH3)2CH2OHであり、かつRa、及びRbは、それぞれ
独立して水素、メチル、又はベンジルである。特定の実施態様において、Ryは、-C(CH3)2
CH2OHであり、かつRaは、水素であり、かつRbは、ベンジルである。
別の実施態様において、本明細書に提供した化合物は、式：
Figure 2014139218
 の化合物であり、
式中、R1、及びRyは、IIa、又はIIbにおいて定義したとおりである。
式IIIa、b、c、又はdの特定の実施態様において：
Ryは、置換されたアルキル、例えばヒドロキシアルキル、又はアミノアルキルであり；
及び、
別の実施態様において、Ryは、-ORc、-C(Rc)3、又は-NHRcであり、式中それぞれのRcは
、独立してアルキル、置換されたアルキル、アリール、又は置換されたアリール、例えば
ヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はアリールであり；かつRa、及びRb
は、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、ベンジル、又は置換されたベンジル
、例えばヒドロキシ置換、若しくはアミノ置換されたアルキル、又はヒドロキシ-、アミ
ノ-、アルキル-、ハロアルキル-、若しくはトリフルオロメチル-置換されたベンジルであ
る。特定の実施態様において、Ra、及びRbは、これらが置換される窒素原子と共に3〜7員
の複素環、又はヘテロアリール環を形成する。
一つの実施態様において、Ryは、アルキル、又はヒドロキシアルキルである。一つの実
施態様において、Ryは、メチル、tert-ブチル、ヒドロキシ-tert-ブチル、又はヒドロキ
シエチルである。一つの実施態様において、Ryは、-C(CH3)2CH2OHである。
式IIIa、又はIIIbに従った特定の実施態様において、Ryは、置換されたアルキル、例え
ばヒドロキシアルキル、又はアミノアルキルである。別の実施態様において、Ryは、-ORc
、-C(Rc)3、又は-NHRcであり、式中それぞれのRcは、独立してアルキル、置換されたアル
キル、アリール、又は置換されたアリール、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換さ
れたアルキル又はアリールである。さらなる実施態様において、Ryは、アルキル、及びヒ
ドロキシアルキルからなる群から選択される。特定の実施態様において、Ryは、-C(CH3)2
CH2OHである。
別の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式の化合物：
Figure 2014139218
 であり、
式中、R1、Ra、及びRbは、例えば式IIa、又はIIbにおいて定義したとおりである。
式IVa、又はIVbの特定の実施態様において：
R1は、ヌクレオシド、又はヌクレオシド誘導体などの抗ウイルス剤であり；かつ、
Ra、及びRbは、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、ベンジル、
又は置換されたベンジル、例えばヒドロキシ置換、若しくはアミノ置換されたアルキル、
又はヒドロキシ-、アミノ-、アルキル-、ハロアルキル-、若しくはトリフルオロメチル-
置換されたベンジルである。さらなる実施態様において、Ra、及びRbは、独立してH、ベ
ンジル、又は置換されたアルキルである。特定の実施態様において、Ra、及びRbは、これ
らが置換される窒素原子と共に3〜7員の複素環、又はヘテロアリール環を形成する。
式IVa、又はIVbの特定の実施態様において：
R1は、ヌクレオシド、又はヌクレオシド誘導体などの抗ウイルス剤であり；かつ、
Ra、及びRbは、それぞれ独立して、全て任意に置換された、水素、アルキル、カルボキ
シアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリールアルキル、アシルオキシアルキル
、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアル
キル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；かつ、
式中、一つの実施態様において、Ra、及びRbはの一方は、Hであり、かつ他方は、アリ
ール、ベンジル、又はヘテロアリールで任意に置換されたアルキルであり、それぞれ任意
に置換される。
別の実施態様において、本明細書に提供した化合物は、式：
Figure 2014139218
 の化合物であり、
式中、R1は、IIa、又はIIbにおいて定義したとおりである。
特定の実施態様において、R1は、リバビリン、ビラミジン、2'-C-メチルシチジン、2'-
C-メチルグアノシン、バロピシタビン（NM 283）、MK-0608、及びPSI-6130から選択され
るHCVウイルス感染の治療のために有用な抗ウイルスのヌクレオシド類似体である。本明
細書に使用される、アシクロビルなどの、式中R1がヌクレオシドの類似体は、それ自体が
ホスホナート基を含み：そのホスホナートは、本明細書に開示した式のホスホノアミダー
トの形態であることができる。従って、例えば、式Va、又はVbにおいて、R1P(O)O-断片は
、ホスホナートを含むヌクレオシド類似体に由来する。
特定の実施態様において、R1は、ラミブジン（エピビル-HBV、ゼフィックス（Zeffix）
、又はヘプトジン（Heptodin））、アデフォビル、エンテカビル（バラクルード（Baracl
ude））、テルビブジン（タイゼカ（Tyzeka）、セビボ（Sebivo））、エムトリシタビン
（FTC）、クレブジン（L-FMAU）、ビリード（viread）（テノフォビル）、トルシタビン
（torcitabine）、バルトルシタビン（valtorcitabine）（モノバル（nomoval） LdC）、
アムドキソビル（DAPD）、及びRCV（ラシビル（Racivir））から選択されるHBVウイルス
感染の治療のために有用な抗ウイルスヌクレオシド類似体である。
R1として使用することができるさらなる例示的な抗ウイルスのヌクレオシド類似体は、
国際公開番号WO2005021568；WO2006094347、及びWO2006093987、並びに米国特許公開番号
US20050215510に開示されている。
特定の実施態様において、R1は、レシキモド（resiquimod）、又はセルゴシビル（celg
osivir）から選択されるHBVウイルス感染の治療のために有用な非ヌクレオシド抗ウイル
ス薬である。
一つの実施態様において、R1は、コンブレタスタチンA-4、ミコフェノール酸、ペント
スタチン、ネララビン、又はミトキサントロンなどの免疫抑制薬である。
一つの実施態様において、R1は、低分子干渉RNA（siRNA）に基づいた抗ウイルス薬を含
む干渉、RNA（iRNA）に基づいた抗ウイルス薬である。このよう化合物は、国際出願公開
番号WO/03/070750、及びWO2005/012525、米国特許第7,176,304号；第7,109,165号；第7,0
41,817号；第7,034,009号；第7,022,828号；第6,852,535号、及び第6,849,726号、並びに
米国特許公開番号US2004/0209831に記述されている。
別の実施態様において、本明細書に提供した化合物は、式：
Figure 2014139218
 の化合物であり、
式中、Ra、Rb、及びRyは、式IIa、又はIIbにおいて定義したとおりであり、かつR2、及
びR3は、それぞれ独立してH；直鎖、分枝、又は環状のアルキル；アシル（低級アシルを
含む）；CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキ
ル、CO-置換されたアリール、メタンスルホニルを含むアルキル又はアリールアルキルス
ルホニルなどのスルホナートエステル、及びベンジルであって、式中フェニル基は、任意
に置換されており；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、
リン脂質などの脂質；アミノ酸；及びアミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステロー
ル；例えばインビボで投与されたときに、R2、及び／又はR3が独立してH、又はホスフェ
ート（モノ、ジ、又はトリホスフェートを含む）である化合物を提供することができるそ
の他の医薬として許容し得る脱離基か；又はR2、及びR3は、アルキル、エステル、又はカ
ルバメート結合によって環状基を形成するように連結される。それぞれのRLは、独立して
H、カルバミル、直鎖、分枝、又は環状のアルキルであり；アシル（低級アシルを含む）
；CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO
-置換されたアリール、メタンスルホニルを含むアルキル又はアリールアルキルスルホニ
ルなどのスルホナートエステル、及びベンジルであって、式中フェニル基は、任意に置換
されており；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、
リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基；又は炭水化物である。特定の実施態様に
おいて、R2、及びR3は、それぞれ水素であり、Raは、水素であり、Rbは、-CH2-C6H5であ
り、かつRyは、-C(CH3)2CH2OHである。このパラグラフに従った特定の実施態様において
、R2、及びR3は、それぞれHであり；Ryは、置換されたアルキル、例えばヒドロキシアル
キル、又はアミノアルキルであり；かつRa、及びRbは、独立して水素、アルキル、置換さ
れたアルキル、ベンジル、又は置換されたベンジル、例えばヒドロキシ置換若しくはアミ
ノ置換されたアルキル又はベンジルである。別の実施態様において、R2、及びR3は、それ
ぞれHであり；Ryは、-ORc、-C(Rc)3、又は-NHRcであり、式中それぞれのRcは、独立して
アルキル、置換されたアルキル、アリール、又は置換されたアリール、例えばヒドロキシ
置換、若しくはアミノ-置換されたアルキル、又はアリールであり；かつRa、及びRbは、
独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、ベンジル、又は置換されたベンジル、例
えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はベンジルである。さらなる実
施態様において、R2、及びR3は、それぞれHであり；Ra、及びRbは、独立してベンジル、
又は置換されたアルキルである。さらなる実施態様において、R2、及びR3は、それぞれH
であり；Ryは、アルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される。特定の実
施態様において、R2、及びR3は、それぞれHであり；Ryは、-C(CH3)2CH2OHである。
別の実施態様において、本明細書に提供した化合物は、式：
Figure 2014139218
 の化合物であり、式中、Ra、Rb、及びRyは、式IIa、又はIIbにおいて定義したとおりであ
り、かつReは、水素、又はアルキルである。それぞれのRLは、独立してH、カルバミル、
直鎖、分枝、又は環状のアルキルであり；アシル（低級アシルを含む）；CO-アルキル、C
O-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換されたアリ
ール、メタンスルホニルを含むアルキル又はアリールアルキルスルホニルなどのスルホナ
ートエステル、及びベンジルであって、式中、フェニル基は、任意に置換されており；ア
ルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；
アミノ酸；アミノ酸残基；又は炭水化物である。特定の実施態様において、Reは、メチル
、エチル、又はプロピルであり、かつRaは、水素であり、Rbは、-CH2-C6H5であり、かつR
yは、-C(CH3)2CH2OHである。このパラグラフに従った特定の実施態様において、R2、及び
R3は、それぞれHであり；Ryは、置換されたアルキル、例えばヒドロキシアルキル、又は
アミノアルキルであり；かつRa、及びRbは、独立して水素、アルキル、置換されたアルキ
ル、ベンジル、又は置換されたベンジル、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換され
たアルキル又はベンジルである。別の実施態様において、Reは、メチル、エチル、又はプ
ロピルであり；R2、及びR3は、それぞれHであり；Ryは、-ORc、-C(Rc)3、又は-NHRcであ
り、式中それぞれのRcは、独立してアルキル、置換されたアルキル、アリール、又は置換
されたアリール、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はアリール
であり；かつRa、及びRbは、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、ベンジル、
又は置換されたベンジル、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル又は
ベンジルである。さらなる実施態様において、Reは、メチル、エチル、又はプロピルであ
り；R2、及びR3は、それぞれHであり；Ra、及びRbは、独立してベンジル、又は置換され
たアルキルである。さらなる実施態様において、R2、及びR3は、それぞれHであり；Ryは
、アルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される。特定の実施態様におい
て、Reは、メチル、エチル、又はプロピルであり；R2、及びR3は、それぞれHであり；Ry
は、-C(CH3)2CH2OHである。このパラグラフに従った特定の実施態様において、R1は、そ
の内容が参照としてその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開番号US2006/011
1324 A1に記載されたヌクレオシドから選択される。
別の実施態様において、本明細書に提供した化合物は、式：
Figure 2014139218
 の化合物であり、式中、Ra、Rb、及びRyは、式IIa、又はIIbにおいて定義したとおりであ
る。それぞれのRLは、独立してH、カルバミル、直鎖、分枝、又は環状のアルキル；アシ
ル（低級アシルを含む）；CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリ
ールオキシアルキル、CO-置換されたアリール、メタンスルホニルを含むアルキル又はア
リールアルキルスルホニルなどのスルホナートエステル、及びベンジルであって、式中フ
ェニル基は、任意に置換されており；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリー
ルアルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基；又は炭水化物で
ある。このパラグラフに従った特定の実施態様において、それぞれのRLは、水素であり、
Ryは、置換されたアルキル、例えばヒドロキシアルキル、又はアミノアルキルであり；か
つRa、及びRbは、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、ベンジル、又は置換さ
れたベンジル、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はベンジルで
ある。別の実施態様において、それぞれのRLは、水素であり、Ryは、-ORc、-C(Rc)3、又
は-NHRcであり、式中それぞれのRcは、独立してアルキル、置換されたアルキル、アリー
ル、又は置換されたアリール、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル
又はアリールであり；かつRa、及びRbは、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル
、ベンジル、又は置換されたベンジル、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換された
アルキル又はベンジルである。さらなる実施態様において、それぞれのRLは、水素であり
、Ra、及びRbは、独立してベンジル、又は置換されたアルキルである。さらなる実施態様
において、Ryは、アルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される。特定の
実施態様において、それぞれのRLは、水素であり、かつRyは、-C(CH3)2CH2OHである。
別の実施態様において、本明細書に提供した化合物は、式：
Figure 2014139218
 の化合物であり、
式中、Ra、Rb、及びRyは、式IIa、又はIIbにおいて定義したとおりである。それぞれの
RLは、独立してH、カルバミル、直鎖、分枝、又は環状のアルキル；アシル（低級アシル
を含む）；CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアル
キル、CO-置換されたアリール、メタンスルホニルを含むアルキル又はアリールアルキル
スルホニルなどのスルホナートエステル、及びベンジルであって、フェニル基は、任意に
置換されており；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニ
ル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基；又は炭水化物である。このパラグラ
フに従った特定の実施態様において、それぞれのRLは、水素であり、Ryは、置換されたア
ルキル、例えばヒドロキシアルキル、又はアミノアルキルであり；かつRa、及びRbは、独
立して水素、アルキル、置換されたアルキル、ベンジル、又は置換されたベンジル、例え
ばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はベンジルである。別の実施態様
において、それぞれのRLは、水素であり、Ryは、-ORc、-C(Rc)3、又は-NHRcであり、式中
それぞれのRcは、独立してアルキル、置換されたアルキル、アリール、又は置換されたア
リール、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はアリールであり；
かつRa、及びRbは、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、ベンジル、又は置換
されたベンジル、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はベンジル
である。さらなる実施態様において、それぞれのRLは、水素であり、Ra、及びRbは、独立
してベンジル、又は置換されたアルキルである。さらなる実施態様において、Ryは、アル
キル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される。特定の実施態様において、そ
れぞれのRLは、水素であり、かつRyは、-C(CH3)2CH2OHである。別の実施態様において、
本明細書に提供した化合物は、式：
Figure 2014139218
 の化合物であり、式中、Ra、Rb、及びRyは、式IIa、又はIIbにおいて定義したとおりであ
る。それぞれのRLは、独立してH、カルバミル、直鎖、分枝、又は環状のアルキル；アシ
ル（低級アシルを含む）；CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリ
ールオキシアルキル、CO-置換されたアリール、はメタンスルホニルを含むアルキル又は
アリールアルキルスルホニルなどのスルホナートエステル、及びベンジルであって、式中
フェニル基は、任意に置換されており；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリ
ールアルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基；又は炭水化物
である。このパラグラフに従った特定の実施態様において、それぞれのRLは、水素であり
、Ryは、置換されたアルキル、例えばヒドロキシアルキル、又はアミノアルキルであり；
かつRa、及びRbは、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、ベンジル、又は置換
されたベンジル、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はベンジル
である。別の実施態様において、それぞれのRLは、水素であり、Ryは、-ORc、-C(Rc)3、
又は-NHRcであり、式中それぞれのRcは、独立してアルキル、置換されたアルキル、アリ
ール、又は置換されたアリール、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキ
ル又はアリールであり；かつRa、及びRbは、独立して水素、アルキル、置換されたアルキ
ル、ベンジル、又は置換されたベンジル、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換され
たアルキル又はベンジルである。さらなる実施態様において、それぞれのRLは、水素であ
り、Ra、及びRbは、独立してベンジル、又は置換されたアルキルである。さらなる実施態
様において、Ryは、アルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される。特定
の実施態様において、それぞれのRLは、水素であり、かつRyは、-C(CH3)2CH2OHである。
別の実施態様において、本明細書に提供した化合物は、式：
Figure 2014139218
 の化合物であり、
式中、Ra、Rb、及びRyは、式IIa、又はIIbにおいて定義したとおりである。それぞれの
RLは、独立してH、カルバミル、直鎖、分枝、又は環状のアルキル；アシル（低級アシル
を含む）；CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアル
キル、CO-置換されたアリール、メタンスルホニルを含むアルキル又はアリールアルキル
スルホニルなどのスルホナートエステル、及びベンジルであって、式中フェニル基は、任
意に置換されており；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスル
ホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基；又は炭水化物である。このパラ
グラフに従った特定の実施態様において、それぞれのRLは、水素であり、Ryは、置換され
たアルキル、例えばヒドロキシアルキル、又はアミノアルキルであり；かつRa、及びRbは
、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、ベンジル、又は置換されたベンジル、
例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はベンジルである。別の実施
態様において、それぞれのRLは、水素であり、Ryは、-ORc、-C(Rc)3、又は-NHRcであり、
式中それぞれのRcは、独立してアルキル、置換されたアルキル、アリール、又は置換され
たアリール、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はアリールであ
り；かつRa、及びRbは、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、ベンジル、又は
置換されたベンジル、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はベン
ジルである。さらなる実施態様において、それぞれのRLは、水素であり、Ra、及びRbは、
独立してベンジル、又は置換されたアルキルである。さらなる実施態様において、Ryは、
アルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される。特定の実施態様において
、それぞれのRLは、水素であり、かつRyは、-C(CH3)2CH2OHである。
別の実施態様において、本明細書に提供した化合物は、式：
Figure 2014139218
 の化合物であり、
式中、Ra、Rb、及びRyは、式IIa、又はIIbにおいて定義したとおりである。それぞれの
RLは、独立してH、カルバミル、直鎖、分枝、又は環状のアルキル；アシル（低級アシル
を含む）；CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアル
キル、CO-置換されたアリール、メタンスルホニルを含むアルキル又はアリールアルキル
スルホニルなどのスルホナートエステル、及びベンジルであって、式中フェニル基は、任
意に置換されており；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスル
ホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基；又は炭水化物である。このパラ
グラフに従った特定の実施態様において、それぞれのRLは、水素であり、Ryは、置換され
たアルキル、例えばヒドロキシアルキル、又はアミノアルキルであり；かつRa、及びRbは
、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、ベンジル、又は置換されたベンジル、
例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はベンジルである。別の実施
態様において、それぞれのRLは、水素であり、Ryは、-ORc、-C(Rc)3、又は-NHRcであり、
式中それぞれのRcは、独立してアルキル、置換されたアルキル、アリール、又は置換され
たアリール、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はアリールであ
り；かつRa、及びRbは、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、ベンジル、又は
置換されたベンジル、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はベン
ジルである。さらなる実施態様において、それぞれのRLは、水素であり、Ra、及びRbは、
独立してベンジル、又は置換されたアルキルである。さらなる実施態様において、Ryは、
アルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される。特定の実施態様において
、それぞれのRLは、水素であり、かつRyは、-C(CH3)2CH2OHである。
別の実施態様において、本明細書に提供した化合物は、式：
Figure 2014139218
 の化合物であり、
式中、Ra、Rb、及びRyは、式IIa、又はIIbにおいて定義したとおりである。それぞれの
RLは、独立してH、カルバミル、直鎖、分枝、又は環状のアルキル；アシル（低級アシル
を含む）；CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアル
キル、CO-置換されたアリール、メタンスルホニルを含むアルキル又はアリールアルキル
スルホニルなどのスルホナートエステル、及びベンジルであって、式中フェニル基は、任
意に置換されており；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスル
ホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基；又は炭水化物である。このパラ
グラフに従った特定の実施態様において、それぞれのRLは、水素であり、Ryは、置換され
たアルキル、例えばヒドロキシアルキル、又はアミノアルキルであり；かつRa、及びRbは
、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、ベンジル、又は置換されたベンジル、
例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はベンジルである。別の実施
態様において、それぞれのRLは、水素であり、Ryは-ORc、-C(Rc)3、又は-NHRcであり、式
中それぞれのRcは、独立してアルキル、置換されたアルキル、アリール、又は置換された
アリール、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はアリールであり
；かつRa、及びRbは、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、ベンジル、又は置
換されたベンジル、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はベンジ
ルである。さらなる実施態様において、それぞれのRLは、水素であり、Ra、及びRbは独立
してベンジル、又は置換されたアルキルである。さらなる実施態様において、Ryは、アル
キル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される。特定の実施態様において、そ
れぞれのRLは、水素であり、かつRyは-C(CH3)2CH2OHである。
別の実施態様において、本明細書に提供した化合物は、式：
Figure 2014139218
 の化合物であり、
式中、Ra、Rb、及びRyは、式IIa、又はIIbにおいて定義したとおりである。それぞれの
RLは、独立してH、カルバミル、直鎖、分枝、又は環状のアルキル；アシル（低級アシル
を含む）；CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアル
キル、CO-置換されたアリール、メタンスルホニルを含むアルキル又はアリールアルキル
スルホニルなどのスルホナートエステル、及びベンジルであって、式中フェニル基は、任
意に置換されており；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスル
ホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ酸残基；又は炭水化物である。このパラ
グラフに従った特定の実施態様において、それぞれのRLは、水素であり、Ryは、置換され
たアルキル、例えばヒドロキシアルキル、又はアミノアルキルであり；かつRa、及びRbは
、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、ベンジル、又は置換されたベンジル、
例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はベンジルである。別の実施
態様において、それぞれのRLは、水素であり、Ryは、-ORc、-C(Rc)3、又は-NHRcであり、
式中それぞれのRcは、独立してアルキル、置換されたアルキル、アリール、又は置換され
たアリール、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はアリールであ
り；かつRa、及びRbは、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、ベンジル、又は
置換されたベンジル、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はベン
ジルである。さらなる実施態様において、それぞれのRLは、水素であり、Ra、及びRbは、
独立してベンジル、又は置換されたアルキルである。さらなる実施態様において、Ryは、
アルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される。特定の実施態様において
、それぞれのRLは、水素であり、かつRyは、-C(CH3)2CH2OHである。
特定の実施態様において、HCVで苦しめられている個人の肝臓への活性なモノホスフェ
ートの送達を増強するために、例として本明細書に記述した化合物などの2-デオキシ-2-
フルオロ-2-C-エチニル-β-D-ヌクレオシドを形成することができ、かつホスホラミダー
ト化合物へと導くことができる。特定の実施態様において、以下の式の化合物が提供され
：
Figure 2014139218
 式中：
T = O、S、CH2 CH（hal）、又はCH（hal）2、S(O)n；
n= 1、2；
hal =ハロゲン；
R=H 、アシル（低級直鎖、及び非直鎖アルキル-C1-C6-をもつ、アミノ酸）、モノホス
フェート、ジホスフェート、トリホスフェート、(アルキル-O)2PO、(tBuSate-O)2PO、環
状モノホスフェートプロドラッグ、ホスホラミダートプロドラッグ（芳香族アミン、アミ
ノ酸）などのモノホスフェートプロドラッグ；
X、及びYは、独立してH、OH、O-アルキル（低級）、O-アシル、F、NH2、NH-アルキル、
N-ジアルキル、NH-アシル、N-ジアシル、又はアジドであり；
Zは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、又
はアジドであり；
Wは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ア
ジド、カルボン酸、CO2-アルキル、シアノ、又はカルボキサミドであり；
Aは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ア
ジド、カルボン酸、CO2-アルキル、シアノ、又はカルボキサミドであり；かつ
Baseは、天然、又は修飾された塩基である。任意に、化合物は、2'位置に塩素原子を含
む。
別の実施態様において、本明細書に提供した化合物は、式：
Figure 2014139218
 の化合物であり、
式中、Ra、Rb、及びRyは、式IIa、又はIIbにおいて定義したようにあり；Aは、H、アル
キル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、アジド、カルボン
酸、CO2-アルキル、シアノ、又はカルボキサミドであり；かつRb1は、ハロ、アルコキシ
、又はハロアルキルである。それぞれのRLは、独立してH、カルバミル、直鎖、分枝、又
は環状のアルキル；アシル（低級アシルを含む）；CO-アルキル、CO-アリール、CO-アル
コキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換されたアリール、メタンスルホニ
ルを含むアルキル又はアリールアルキルスルホニルなどのスルホナートエステル、及びベ
ンジルであって、式中フェニル基は、任意に置換されており；アルキルスルホニル、アリ
ールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；アミノ
酸残基；又は炭水化物である。このパラグラフに従った特定の実施態様において、それぞ
れのRLは、水素であり、Ryは、置換されたアルキル、例えばヒドロキシアルキル、又はア
ミノアルキルであり；かつRa、及びRbは、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル
、ベンジル、又は置換されたベンジル、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換された
アルキル又はベンジルである。別の実施態様において、それぞれのRLは、水素であり、Ry
は、-ORc、-C(Rc)3、又は-NHRcであり、式中それぞれのRcは、独立してアルキル、置換さ
れたアルキル、アリール、又は置換されたアリール、例えばヒドロキシ置換若しくはアミ
ノ置換されたアルキル又はアリールであり；かつRa、及びRbは、独立して水素、アルキル
、置換されたアルキル、ベンジル、又は置換されたベンジル、例えばヒドロキシ置換若し
くはアミノ置換されたアルキル又はベンジルである。さらなる実施態様において、それぞ
れのRLは、水素であり、Ra、及びRbは、独立してベンジル、又は置換されたアルキルであ
る。さらなる実施態様において、Ryは、アルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群か
ら選択される。特定の実施態様において、それぞれのRLは、水素であり、かつRyは、-C(C
H3)2CH2OHである。
別の実施態様において、本明細書に提供した化合物は、式：
Figure 2014139218
 の化合物であり、
式中、Ra、Rb、及びRyは、式IIa、又はIIbにおいて定義したとおりである。特定の実施
態様において、Raは、水素であり、Rbは、-CH2-C6H5であり、かつRyは、-C(CH3)2CH2OHで
ある。このパラグラフに従った特定の実施態様において、Ryは、置換されたアルキル、例
えばヒドロキシアルキル、又はアミノアルキルであり；かつRa、及びRbは、独立して水素
、アルキル、置換されたアルキル、ベンジル、又は置換されたベンジル、例えばヒドロキ
シ置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はベンジルである。別の実施態様において、
Ryは、-ORc、-C(Rc)3、又は-NHRcであり、式中それぞれのRcは、独立してアルキル、置換
されたアルキル、アリール、又は置換されたアリール、例えばヒドロキシ置換若しくはア
ミノ置換されたアルキル又はアリールであり；かつRa、及びRbは、独立して水素、アルキ
ル、置換されたアルキル、ベンジル、又は置換されたベンジル、例えばヒドロキシ置換若
しくはアミノ置換されたアルキル又はベンジルである。さらなる実施態様において、Ra、
及びRbは、独立してベンジル、又は置換されたアルキルである。さらなる実施態様におい
て、Ryは、アルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される。特定の実施態
様において、Ryは、-C（CH3）2CH2OHである。
別の実施態様において、本明細書に提供した化合物は、式：
Figure 2014139218
 の化合物であり、
式中、Xは、ハロゲンであり、Ra、Rb、及びRyは、式IIa、又はIIbにおいて定義したと
おりであり、かつR2、及びR3は、それぞれ独立して、H、直鎖、分枝、又は環状のアルキ
ル；アシル（低級アシルを含む）；CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル
、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換されたアリール、メタンスルホニルを含むアルキ
ル又はアリールアルキルスルホニルなどのスルホナートエステル、及びベンジルであって
、式中フェニル基は、任意に置換されており；アルキルスルホニル、アリールスルホニル
、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；及びアミノ酸残基、炭水化物
；ペプチド；コレステロール；例えばインビボで投与されたときに、R2、及び／又はR3が
独立してH、又はホスフェート（モノ、ジ、又はトリホスフェートを含む）である化合物
を提供することができるその他の医薬として許容し得る脱離基である。RLは、水素、又は
当業者に公知の任意の親油性基である。特定の実施態様において、R2、及びR3は、それぞ
れ水素であり、Raは、水素であり、Rbは、-CH2-C6H5であり、かつRyは、-C(CH3)2CH2OHで
ある。特定の実施態様において、前記親油基は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル
、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、及びヘテロアリール-アルキルから選
択される。このパラグラフに従った特定の実施態様において、Xは、フルオロであり、RL
は、水素であり、R2、及びR3は、それぞれHであり、Ryは、置換されたアルキル、例えば
ヒドロキシアルキル、又はアミノアルキルであり；かつRa、及びRbは、独立して水素、ア
ルキル、置換されたアルキル、ベンジル、又は置換されたベンジル、例えばヒドロキシ置
換若しくはアミノ置換されたアルキル又はベンジルである。別の実施態様において、Xは
、フルオロであり、RLは、水素であり、R2、及びR3は、それぞれHであり、Ryは、-ORc、-
C(Rc)3、又は-NHRcであり、式中それぞれのRcは、独立してアルキル、置換されたアルキ
ル、アリール、又は置換されたアリール、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換され
たアルキル又はアリールであり；かつRa、及びRbは、独立して水素、アルキル、置換され
たアルキル、ベンジル、又は置換されたベンジル、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ
置換されたアルキル又はベンジルである。さらなる実施態様において、Xは、フルオロで
あり、RLは、水素であり、R2、及びR3は、それぞれHであり、Ra、及びRbは、独立してベ
ンジル、又は置換されたアルキルである。さらなる実施態様において、Xは、フルオロで
あり、RLは、水素であり、R2、及びR3は、それぞれHであり、Ryは、アルキル、及びヒド
ロキシアルキルからなる群から選択される。特定の実施態様において、Xは、フルオロで
あり、RLは、水素であり、R2、及びR3は、それぞれHであり、Ryは、-C(CH3)2CH2OHである
。
別の実施態様において、本明細書に提供した化合物は、式：
Figure 2014139218
 の化合物であり、式中、Ra、Rb、及びRyは、式IIa、又はIIbにおいて定義したとおりであ
る。特定の実施態様において、Ryは、置換されたアルキル、例えばヒドロキシアルキル、
又はアミノアルキルであり；かつRa、及びRbは、独立して水素、アルキル、置換されたア
ルキル、ベンジル、又は置換されたベンジル、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換
されたアルキル又はベンジルである。別の実施態様において、Ryは、-ORc、-C(Rc)3、又
は-NHRcであり、式中それぞれのRcは、独立してアルキル、置換されたアルキル、アリー
ル、又は置換されたアリール、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル
又はアリールであり；かつRa、及びRbは、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル
、ベンジル、又は置換されたベンジル、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換された
アルキル又はベンジルである。さらなる実施態様において、Ra、及びRbは、独立してベン
ジル、又は置換されたアルキルである。さらなる実施態様において、Ryは、アルキル、及
びヒドロキシアルキルからなる群から選択される。特定の実施態様において、Raは、水素
であり、Rbは、-CH2-C6H5であり、かつRyは、-C(CH3)2CH2OHである。
別の実施態様において、本明細書に提供した化合物は、式：
Figure 2014139218
 の化合物であり、
式中、Ra、Rb、及びRyは、式IIa、又はIIbにおいて定義したとおりである。特定の実施
態様において、Ryは、置換されたアルキル、例えばヒドロキシアルキル、又はアミノアル
キルであり；かつRa、及びRbは、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、ベンジ
ル、又は置換されたベンジル、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル
又はベンジルである。別の実施態様において、Ryは、-ORc、-C(Rc)3、又は-NHRcであり、
式中それぞれのRcは、独立してアルキル、置換されたアルキル、アリール、又は置換され
たアリール、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はアリールであ
り；かつRa、及びRbは、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、ベンジル、又は
置換されたベンジル、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はベン
ジルである。さらなる実施態様において、Ra、及びRbは、独立してベンジル、又は置換さ
れたアルキルである。さらなる実施態様において、Ryは、アルキル、及びヒドロキシアル
キルからなる群から選択される。特定の実施態様において、Raは、水素であり、Rbは、-C
H2-C6H5であり、かつRyは、-C(CH3)2CH2OHである。
別の実施態様において、本明細書に提供した化合物は、式：
Figure 2014139218
 の化合物であり、
式中、Ra、Rb、及びRyは、式IIa、又はIIbにおいて定義したとおりである。特定の実施
態様において、Ryは、置換されたアルキル、例えばヒドロキシアルキル、又はアミノアル
キルであり；かつRa、及びRbは、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、ベンジ
ル、又は置換されたベンジル、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル
又はベンジルである。別の実施態様において、Ryは、-ORc、-C(Rc)3、又は-NHRcであり、
式中それぞれのRcは、独立してアルキル、置換されたアルキル、アリール、又は置換され
たアリール、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はアリールであ
り；かつRa、及びRbは、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、ベンジル、又は
置換されたベンジル、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はベン
ジルである。さらなる実施態様において、Ra、及びRbは、独立してベンジル、又は置換さ
れたアルキルである。さらなる実施態様において、Ryは、アルキル、及びヒドロキシアル
キルからなる群から選択される。特定の実施態様において、Raは、水素であり、Rbは、-C
H2-C6H5であり、かつRyは、-C(CH3)2CH2OHである。
別の実施態様において、本明細書に提供した化合物は、式：
Figure 2014139218
 の化合物であり、
式中、Ra、Rb、及びRyは、式IIa、又はIIbにおいて定義したとおりである。特定の実施
態様において、Ryは、置換されたアルキル、例えばヒドロキシアルキル、又はアミノアル
キルであり；かつRa、及びRbは、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、ベンジ
ル、又は置換されたベンジル、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル
又はベンジルである。別の実施態様において、Ryは、-ORc、-C(Rc)3、又は-NHRcであり、
式中それぞれのRcは、独立してアルキル、置換されたアルキル、アリール、又は置換され
たアリール、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はアリールであ
り；かつRa、及びRbは、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、ベンジル、又は
置換されたベンジル、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアルキル又はベン
ジルである。さらなる実施態様において、Ra、及びRbは、独立してベンジル、又は置換さ
れたアルキルである。さらなる実施態様において、Ryは、アルキル、及びヒドロキシアル
キルからなる群から選択される。特定の実施態様において、Raは、水素であり、Rbは、-C
H2-C6H5であり、かつRyは、-C(CH3)2CH2OHである。
別の実施態様において、本明細書に提供した化合物は、式：
Figure 2014139218
 の化合物であり、式中、Ra、Rb、及びRyは、式IIa、又はIIbにおいて定義したとおりであ
る。
RLは、水素、又は当業者に公知の任意の親油性基である。特定の実施態様において、Ra
は、水素であり、Rbは、-CH2-C6H5であり、かつRyは、-C(CH3)2CH2OHである。特定の実施
態様において、前記親油基は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、アリールアルキル、及びヘテロアリール-アルキルから選択される。このパ
ラグラフに従った特定の実施態様において、Ryは、置換されたアルキル、例えばヒドロキ
シアルキル、又はアミノアルキルであり；かつRa、及びRbは、独立して水素、アルキル、
置換されたアルキル、ベンジル、又は置換されたベンジル、例えばヒドロキシ置換若しく
はアミノ置換されたアルキル又はベンジルである。別の実施態様において、Ryは、-C(Rc)
3、又は-NHRcであり、式中それぞれのRcは、独立してアルキル、置換されたアルキル、ア
リール、又は置換されたアリール、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換されたアル
キル又はアリールであり；かつRa、及びRbは、独立して水素、アルキル、置換されたアル
キル、ベンジル、又は置換されたベンジル、例えばヒドロキシ置換若しくはアミノ置換さ
れたアルキル又はベンジルである。さらなる実施態様において、Ra、及びRbは、独立して
ベンジル、又は置換されたアルキルである。さらなる実施態様において、Ryは、アルキル
、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される。特定の実施態様において、Ryは、
-C（CH3）2CH2OHである。
別の実施態様において、本明細書に提供した化合物は、式：
Figure 2014139218
 の化合物であり、
式中、変数は、上記の通りである。
別の実施態様において、本明細書に提供した化合物は、式：
Figure 2014139218
 の化合物であり、
式中、変数は、上記の通りである。
一つの実施態様において、R1は、天然のヌクレオシドである。一つの実施態様において
、R1は、生物学的に活性な1'、2'、3'、若しくは4'C分枝β-D若しくはβ-Lヌクレオシド
の2'又は3'プロドラッグである。本明細書に使用される、1'、2'、3'、又は4'C-分枝には
、1'、2'、3'、又は4'位にさらなる非天然の置換基を有するヌクレオシドを含む。（すな
わち、炭素は、4つの非水素置換基に結合される）。本明細書に使用される2'-プロドラッ
グという用語には、アシル、及び一つの実施態様において、天然又は合成のD又はLアミノ
酸、一つの実施態様において、Lアミノ酸を含むが、限定されない、2'-位に生物学的に切
断可能部分を有する1'、2'、3'、若しくは4'C-分枝-β-D又はβ-Lヌクレオシドを含む。
本明細書に使用される3'-プロドラッグという用語には、アシル、一つの実施態様におい
て、天然又は合成のD又はLアミノ酸一つの実施態様において、、Lアミノ酸を含むが、限
定されない、3'-位に生物学的に切断可能部分を有する1'、2'、3'、若しくは4'C-分枝-β
-D、又はβ-Lヌクレオシドを含む。一つの実施態様において、アミノ酸は、バリンである
。
プロドラッグの例（例えば5'位に、ホスホラミダート又はホスホノアミダート部分を含
むように本明細書に記述したとおりに更に誘導体化することができる）には、以下を含む
：β-D-2'-C-メチル-シチジンの2'-L-バリンエステル；β-D-2'-C-メチル-チミジンの2'-
L-バリンエステル；β-D-2'-C-メチル-アデノシンの2'-L-バリンエステル；β-D-2'-C-メ
チル-グアノシンの2'-L-バリンエステル；β-D-2'-C-メチル-5-フルオロシチジンの2'-L-
バリンエステル；β-D-2'-C-メチル-ウリジンの2'-L-バリンエステル；β-D-2'-C-メチル
-シチジンの2'-アセチルエステル；β-D-2'-C-メチル-チミジンの2'-アセチルエステル；
β-D-2'-C-メチル-アデノシンの2'-アセチルエステル；β-D-2'-C-メチル-グアノシンの2
'-アセチルエステル；β-D-2'-C-メチル-5フルオロシチジンの2'-アセチルエステル；及
びβ-D-2'-C-メチル-(シチジン、5-フルオロシチジン、グアノシン、ウリジン、アデノシ
ン、又はチミジン）の2'-エステルであって、（i）2'エステルは、アミノ酸エステルであ
るか；又は（ii）2'エステルは、アルキル若しくはアリールエステルである。
プロドラッグのさらなる例には、β-D-2'-C-メチル-シチジンの3'-L-バリンエステル；
β-D-2'-C-メチル-チミジンの3'-L-バリンエステル；β-D-2'-C-メチル-アデノシンの3'-
L-バリンエステル；β-D-2'-C-メチル-グアノシンの3'-L-バリンエステル；β-D-2'-C-メ
チル-5-フルオロシチジンの3'-L-バリンエステル；β-D-2'-C-メチル-ウリジンの3'-L-バ
リンエステル；β-D-2'-C-メチル-シチジンの3'-アセチルエステル；β-D-2'-C-メチル-
チミジンの3'-アセチルエステル；β-D-2'-C-メチル-アデノシンの3'-アセチルエステル
；β-D-2'-C-メチル-グアノシンの3'-アセチルエステル；β-D-2'-C-メチル-5フルオロシ
チジンの3'-アセチルエステル；及びβ-D-2'-C-メチル-(シチジン、5-フルオロシチジン
、グアノシン、ウリジン、アデノシン、又はチミジン）の3'-エステルであって、（i）3'
エステルは、アミノ酸エステルであるか；又は（ii）3'エステルは、アルキル若しくはア
リールエステルである。
プロドラッグのさらなる例には、以下を含む：β-D-2'-C-メチル-シチジンの2',3'-L-
ジバリンエステル（ジバル-2'-Me-L-dC）；β-D-2'-C-メチル-チミジンの2',3'-L-ジバリ
ンエステル；β-D-2'-C-メチルアデノシンの2',3'-L-ジバリンエステル；β-D-2'-C-メチ
ルグアノシンの2',3'-L-ジバリンエステル；β-D-2'-C-メチル-5-フルオロシチジンの2',
3'-L-ジバリンエステル；β-D-2'-C-メチルウリジンの2',3'-L-ジバリンエステル；β-D-
2'-C-メチルシチジンの2',3'-ジアセチルエステル；β-D-2'-C-メチルチミジンの2',3'-
ジアセチルエステル；β-D-2'-C-メチルアデノシンの2',3'-ジアセチルエステル；β-D-2
'-C-メチルグアノシンの2',3'-ジアセチルエステル；β-D-2'-C-メチル-5フルオロシチジ
ンの2',3'-ジアセチルエステル；及びβ-D-2'-C-メチル-(シチジン、5-フルオロシチジン
、グアノシン、ウリジン、アデノシン、又はチミジン）の2',3'-ジエステルであって、（
i）2'エステルは、アミノ酸エステルであり、かつ3'-エステルは、アルキル若しくはアリ
ールエステルであるか；（ii）両方のエステルは、アミノ酸エステルであるか；（iii）
両方のエステルは、独立してアルキル若しくはアリールエステルであるか；又は（iv）2'
エステルは、アルキル若しくはアリールエステルであり、かつ3'-エステルは、アミノ酸
エステルである。
一つの実施態様において、R1は：
Figure 2014139218
 であり、
式中
Baseは、本明細書で定義したとおりの天然若しくは非天然のプリン又はピリミジン塩基
であり；
R6は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、シアノ、Br-
ビニル、アルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシ、ハロ、
NO2、又はNR6aR6bであり；
R6a、及びR6bは、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
R7、R9、R8、及びR10は、以下の通りに選択され：
i）R7、及びR9は、それぞれ独立して、水素、OR7a、ヒドロキシ、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アジド、シアノ、Br-ビニル、アルキルオキシカルボニル、アシルオキ
シ、ハロ、NO2、若しくはNR6aR6bであるか
ii）R8、及びR10は、それぞれ独立してH、アルキル、又はハロであるか；又は、
iii）それぞれのR7及びR9、R7及びR10、R8及びR9、又はR8及びR10は、共に二重結合を
形成し；
R7aは、H；直鎖、分枝、又は環状のアルキル（低級アルキルを含む）；アシル（低級ア
シルを含む）；CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシ
アルキル、CO-置換されたアリール、メタンスルホニルを含むアルキル又はアリールアル
キルスルホニルなどのスルホナートエステル、及びベンジルであって、式中フェニル基は
、本明細書に示したアリールの定義に記載されているように、1つ以上の置換基で任意に
置換されており；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニ
ル、リン脂質を含む脂質；アミノ酸；及びアミノ酸残基、炭水化物；ペプチド；コレステ
ロール；又は例えば、インビボで投与されたときに、例えば、R7aがH、若しくはホスフェ
ート（モノ、ジ、又はトリホスフェートを含む）である化合物を提供することができるそ
の他の医薬として許容し得る脱離基であり；式中、一つの実施態様において、R7aは、ホ
スフェート（モノ、ジ、若しくはトリホスフェート、又は安定化されたホスフェートプロ
ドラッグを含む）ではないか、又は2つのR7a基は、アルキル、エステル、若しくはカルバ
メート結合によって環状基を形態するように連結されており；かつ
Xは、O、S、SO2、又はCH2である。
一つの実施態様において、R1は、式：
Figure 2014139218
 を有し、
式中、並びにR2、及びR3は、それぞれ独立してH；直鎖、分枝、又は環状のアルキル；
アシル（低級アシルを含む）；CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-
アリールオキシアルキル、CO-置換されたアリール、メタンスルホニルを含むアルキル又
はアリールアルキルスルホニルなどのスルホナートエステル、及びベンジルであって、フ
ェニル基は、任意に置換されており；アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリー
ルアルキルスルホニル、リン脂質などの脂質；アミノ酸；及びアミノ酸残基、炭水化物；
ペプチド；コレステロール；又は例えば、インビボで投与されたときに、R2、及び／又は
R3が独立して、H、若しくはホスフェート（モノ、ジ、又はトリホスフェートを含む）で
ある化合物を提供することができるその他の医薬として許容し得る脱離基であるか；又は
R2、及びR3は、アルキル、エステル、若しくはカルバメート結合によって環状基を形成す
るように連結されており；
式中、Y1は、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、CN、OH、OR4、NH2、NHR4、NR
4R5、SH、又はSR4であり；
X1は、直鎖、分枝、又は環状の任意に置換されたアルキル、CH3、CF3、C(Y3)3、2-Br-
エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、CH2OH、任意に置換されたアルケ
ニル、任意に置換されたアルキニル、COOH、COOR4、COO-アルキル、COO-アリール、CO-O
アルコキシアルキル、CONH2、CONHR4、CON(R4)2、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、C
N、N3、OH、OR4、NH2、NHR4、NR4 R5、SH、又はSR5であり；かつ、
X2は、H、直鎖、分枝、又は環状の任意に置換されたアルキル、CH3、CF3、C(Y3)3、2-B
r-エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、CH2OH、任意に置換されたアル
ケニル、任意に置換されたアルキニル、COOH、COOR4、COO-アルキル、COO-アリール、CO-
Oアルコキシアルキル、CONH2、CONHR4、CON(R4)2、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、
CN、N3、OH、OR4、NH2、NHR4、NR4R5、SH、又はSR5であり；かつ、
式中それぞれのY3は、独立してH、F、Cl、Br、又はIであり；
それぞれのR4、及びR5は、独立して、水素、アシル（低級アシルを含む）、アルキル（
メチル、エチル、プロピル、及びシクロプロピルを含むが、限定されない）、低級アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキルである。
本明細書に記述した実施態様において、R2、及び／又はR3は、例えばインビボで投与さ
れたときに、R2、及び／又はR3が独立してH、又はホスフェート（モノ、ジ、又はトリホ
スフェートを含む）である化合物を提供することができる医薬として許容し得る脱離基で
あってもよい。
別の実施態様において、それぞれのR2、及びR3は、独立して水素、又はアシルである。
別の実施態様において、R2、及びR3は、アルキル、エステル、又はカルバメート結合によ
って環状基を形成するように連結される。
別の実施態様において、R1は：
Figure 2014139218
 であり、
式中、R2、R3、Y1、Y3、X1、及びX2は、式XIIIにおいて定義したとおりである。
一つの実施態様において、R1は：
Figure 2014139218
 であり、
式中、Baseは、
Figure 2014139218
Figure 2014139218
Figure 2014139218
Figure 2014139218
Figure 2014139218
Figure 2014139218
Figure 2014139218
Figure 2014139218
 からなる群から選択され、
式中、それぞれのW1、W2、W3、及びW4は、独立してN、CH、CF、CI、CBr、CCl、CCN、CC
H3、CCF3、CCH2CH3、CC(O)NH2、CC(O)NHR4、CC(O)N(R4)2、CC(O)OH、CC(O)OR4、又はCX3
であり；
それぞれのW*は、独立してO、S、NH、又はNR4であり；
Xは、O、S、SO2、CH2、CH2OH、CHF、CF2、C(Y3)2、CHCN、C(CN)2、CHR4、又はC(R4)2で
あり；
X*は、CH、CF、CY3、又はCR4であり；
X2は、H、直鎖、分枝、又は環状の任意に置換されたアルキル、CH3、CF3、C(Y3)3、2-B
r-エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、CH2OH、任意に置換されたアル
ケニル、任意に置換されたアルキニル、COOH、COOR4、COO-アルキル、COO-アリール、CO-
Oアルコキシアルキル、CONH2、CONHR4、CON(R4)2、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、
CN、N3、OH、OR4、NH2、NHR4、NR4R5、SH、又はSR5であり；
それぞれのX3は、独立して、直鎖、分枝、又は環状の任意に置換されたアルキル（低級
アルキルを含む）、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、ハロゲ
ン化されたアルキル（ハロゲン化された低級アルキルを含む）、CF3、C(Y3)3、2-Br-エチ
ル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、任意に置換されたアルケニル、ハロ
アルケニル、Br-ビニル、任意に置換されたアルキニル、ハロアルキニル、N3、CN、-C(O)
OH、-C(O)OR4、-C(O)O(低級アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NHR4、-C(O)NH(低級アルキル)、
-C(O)N(R4)2、-C(O)N(低級アルキル)2、OH、OR4、-O(アシル)、-O(低級アシル)、-O(アル
キル)、-O(低級アルキル)、-O(アルケニル)、-O(アルキニル)、-O(アリールアルキル)、-
O(シクロアルキル)、-S(アシル)、-S(低級アシル)、-S(R4)、-S(低級アルキル)、-S(アル
ケニル)、-S(アルキニル)、-S(アリールアルキル)、-S(シクロアルキル)、クロロ、ブロ
モ、フルオロ、ヨード、NH2、-NH(低級アルキル)、-NHR4、-NR4R5、-NH(アシル)、-N(低
級アルキル)2、-NH(アルケニル)、-NH(アルキニル)、-NH(アリールアルキル)、-NH(シク
ロアルキル)、-N(アシル)2であり；
それぞれのYは、独立してH、任意に置換された低級アルキル、シクロアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN
、CH2CF3、CF3 CF2CF3、CH2CO2R、(CH2)mCOOH、(CH2)mC00R、(CH2)mCONH2、(CH2)mCONR2
、及び(CH2)mC0NHRからなる群から選択され；
式中、Rは、H、アルキル、又はアシルであり；
Y1は、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、CN、OH、OR4、NH2、NHR4、NR4R5、S
H、又はSR4であり；
それぞれのY2は、独立してO、S、NH、又はNR4であり；
それぞれのY3は、独立してH、F、Cl、Br、又はIであり；
それぞれのR4、及びR5は、独立して、水素、アシル（低級アシルを含む）、アルキル（
メチル、エチル、プロピル、及びシクロプロピルを含むが、限定されない）、低級アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのR6は、独立して、任意に置換されたアルキル（低級アルキルを含む）、CH3
、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、ハロゲン化されたアルキル（
ハロゲン化された低級アルキルを含む）、CF3、C(Y3)3、2-Br-エチル、CH2F、CH2Cl、CH2
CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、任意に置換されたアルケニル、ハロアルケニル、Br-ビニル
、任意に置換されたアルキニル、ハロアルキニル、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OR4、-CH2C(O)O
（低級アルキル）、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)NHR4、-CH2C(O)NH（低級アルキル）、-CH2C(O
)N(R4)2、-CH2C(O)N（低級アルキル）2、-(CH2）mC(O)OH、-(CH2）mC(O)OR4、-(CH2）mC(
O)O（低級アルキル）、-(CH2）mC(O)NH2、-(CH2）mC(O)NHR4、-(CH2）mC(O)NH（低級アル
キル）、-(CH2）mC(O)N(R4)2、-(CH2）mC(O)N（低級アルキル）2、-C(O)OH、-C(O)OR4、-
C(O)O（低級アルキル）、-C(O)NH2、-C(O)NHR4、-C(O)NH（低級アルキル）、-C(O)N(R4)2
、-C(O)N（低級アルキル）2、又はシアノであり；
それぞれのR7は、独立して、H、OH、OR2、任意に置換されたアルキル（低級アルキルを
含む）、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、ハロゲン化された
アルキル（ハロゲン化された低級アルキルを含む）、CF3、C(Y3)3、2-Br-エチル、CH2F、
CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、任意に置換されたアルケニル、ハロアルケニル
、Br-ビニル、任意に置換されたアルキニル、ハロアルキニル、任意に置換された炭素環
式化合物（例えば、3〜7員の環状炭素）、任意に置換された複素環（例えば、1つ以上のO
、S、及び／又はNを有する3〜7員の複素環式環）、任意に置換されたヘテロアリール（例
えば、1つ以上のO、S、及び／又はNを有する3〜7員の芳香族複素環）、-CH2C(O)OH、-CH2
C(O)OR4、-CH2C(O)O(低級アルキル)、-CH2C(O)SH、-CH2C(O)SR4、-CH2C(O)S(低級アルキ
ル)、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)NHR4、-CH2C(O)NH(低級アルキル)、-CH2C(O)N(R4)2、-CH2C(
O)N(低級アルキル)2、-(CH2)mC(O)OH、-(CH2)mC(O)OR4、-(CH2)mC(O)O(低級アルキル)、-
(CH2)mC(O)SH、-(CH2)mC(O)SR4、-(CH2)mC(O)S(低級アルキル)、-(CH2)mC(O)NH2、-(CH2)
mC(O)NHR4、-(CH2)mC(O)NH(低級アルキル)、-(CH2)mC(O)N(R4)2、-(CH2)mC(O)N(低級アル
キル)2、-C(O)OH、-C(O)OR4、-C(O)O(低級アルキル)、-C(O)SH、-C(O)SR4、-C(O)S(低級
アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NHR4、-C(O)NH(低級アルキル)、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(低級
アルキル)2、-O(アシル)、-O(低級アシル)、-O(R4)-O(アルキル)、-O(低級アルキル)、-O
(アルケニル)、-O(アルキニル)、-O(アリールアルキル)、-O(シクロアルキル)、-S(アシ
ル)、-S(低級アシル)、-S(R4)、-S(低級アルキル)、-S(アルケニル)、-S(アルキニル)、-
S(アリールアルキル)、-S(シクロアルキル)、NO2、NH2、-NH(低級アルキル)、-NHR4、-NR
4R5、-NH(アシル)、-N(低級アルキル)2、-NH(アルケニル)、-NH(アルキニル)、-NH(アリ
ールアルキル)、-NH(シクロアルキル)、-N(アシル)2、アジド、シアノ、SCN、OCN、NCO、
又はハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）であり；
或いは、R6、及びR7は、共になって、任意に置換された炭素環式化合物（例えば、3〜7
員の環状炭素）、又は任意に置換された複素環（例えば、1つ以上のO、S、及び／又はNを
有する3〜7員の複素環式環）からなる群から選択されるスピロ化合物を形成することがで
き；
それぞれのmは、独立してO、1、又は2である。
一つの実施態様において、塩基は
Figure 2014139218
 である。
一つの実施態様において、塩基は
Figure 2014139218
 である。
別の実施態様において、R1は
Figure 2014139218
 であり、
式中、それぞれのR6、及びR7は、上記の式XX、XXI、又はXXIIにおいて定義したとおり
であり；
式中、それぞれのR8、及びR11は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル（低級
アルキルを含む）、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、ハロゲ
ン化されたアルキル（ハロゲン化された低級アルキルを含む）、CF3、C(Y3)3、2-Br-エチ
ル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、任意に置換されたアルケニル、ハロ
アルケニル、Br-ビニル、任意に置換されたアルキニル、ハロアルキニル、-CH2C(O)OH、-
CH2C(O)OR4、-CH2C(O)O(低級アルキル)、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)NHR4、-CH2C(O)NH(低級
アルキル)、-CH2C(O)N(R4)2、-CH2C(O)N(低級アルキル)2、-(CH2)mC(O)OH、-(CH2)mC(O)O
R4、-(CH2)mC(O)O(低級アルキル)、-(CH2)mC(O)NH2、-(CH2)mC(O)NHR4、-(CH2)mC(O)NH(
低級アルキル)、-(CH2)mC(O)N(R4)2、-(CH2)mC(O)N(低級アルキル)2、-C(O)OH、-C(O)OR4
、-C(O)O(低級アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NHR4、-C(O)NH(低級アルキル)、-C(O)N(R4)2
、-C(O)N(低級アルキル)2、シアノ、アジド、NH-アシル、又はN(アシル)2であり；
それぞれのR9、及びR10は、独立して、水素、OH、OR2、任意に置換されたアルキル（低
級アルキルを含む）、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、ハロ
ゲン化されたアルキル（ハロゲン化された低級アルキルを含む）、CF3、C(Y3)3、2-Br-エ
チル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、任意に置換されたアルケニル、ハ
ロアルケニル、Br-ビニル、任意に置換されたアルキニル、ハロアルキニル、任意に置換
された炭素環式化合物（例えば、3〜7員の環状炭素）、任意に置換された複素環（例えば
、1つ以上のO、S、及び／又はNを有する3〜7員の複素環式環）、任意に置換されたヘテロ
アリール（例えば、1つ以上のO、S、及び／又はNを有する3〜7員の芳香族複素環）、-CH2
C(O)OH、-CH2C(O)OR4、-CH2C(O)O(低級アルキル)、-CH2C(O)SH、-CH2C(O)SR4、-CH2C(O)S
(低級アルキル)、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)NHR4、-CH2C(O)NH(低級アルキル)、-CH2C(O)N(R
4)2、-CH2C(O)N(低級アルキル)2、-(CH2)mC(O)OH、-(CH2)mC(O)OR4、-(CH2)mC(O)O(低級
アルキル)、-(CH2)mC(O)SH、-(CH2)mC(O)SR4、-(CH2)mC(O)S(低級アルキル)、-(CH2)mC(O
)NH2、-(CH2)mC(O)NHR4、-(CH2)mC(O)NH(低級アルキル)、-(CH2)mC(O)N(R4)2、-(CH2)mC(
O)N(低級アルキル)2、-C(O)OH、-C(O)OR4、-C(O)O(低級アルキル)、-C(O)SH、-C(O)SR4、
-C(O)S(低級アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NHR4、-C(O)NH(低級アルキル)、-C(O)N(R4)2、-
C(O)N(低級アルキル)2、-O(アシル)、-O(低級アシル)、-O(R4)、-O(アルキル)、-O(低級
アルキル)、-O(アルケニル)、-O(アルキニル)、-O(アリールアルキル)、-O(シクロアルキ
ル)、-S(アシル)、-S(低級アシル)、-S(R4)、-S(低級アルキル)、-S(アルケニル)、-S(ア
ルキニル)、-S(アリールアルキル)、-S(シクロアルキル)、NO2、NH2、-NH(低級アルキル)
、-NHR4、-NR4R5、-NH(アシル)、-N(低級アルキル)2、-NH(アルケニル)、-NH(アルキニル
)、-NH(アリールアルキル)、-NH(シクロアルキル)、-N(アシル)2、アジド、シアノ、SCN
、OCN、NCO、又はハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）であり；
それぞれのmは、独立してO、1、又は2つであり；
或いは、R6及びR10、R7及びR9、R8及びR7、又はR9及びR11は、共になって、任意に置換
された炭素環式化合物（例えば、3〜7員の環状炭素）、又は任意に置換された複素環（例
えば、1つ以上のO、S、及び／又はNを有する3〜7員の複素環式環）からなる群から選択さ
れる架橋された化合物を形成することができる；又は、
或いは、R6、及びR7、又はR9、及びR10は、共になって、任意に置換された炭素環式化
合物（例えば、3〜7員の環状炭素）、又は任意に置換された複素環（例えば、1つ以上のO
、S、及び／又はNを有する3〜7員の複素環式環）からなる群から選択されるスピロ化合物
を形成することができる。
別の実施態様において、R1は：
Figure 2014139218
 であり、
式中、Base*は、本明細書で定義したとおりのプリン、又はピリミジン塩基であり；
それぞれのR12は、独立して、置換されたアルキル（低級アルキルを含む）、CH2CN、CH
2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、ハロゲン化されたアルキル（ハロゲン化さ
れた低級アルキルを含む）、CF3、C(Y3)3、2-Br-エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3
、C(Y3)2C(Y3)3、置換されたアルケニル、ハロアルケニル（しかし、Br-ビニルでない）
、置換されたアルキニル、ハロアルキニル、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OR4、-CH2C(O)O(低級
アルキル)、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)NHR4、-CH2C(O)NH(低級アルキル)、-CH2C(O)N(R4)2、
-CH2C(O)N(低級アルキル)2、-(CH2)mC(O)OH、-(CH2)mC(O)OR4、-(CH2)mC(O)O(低級アルキ
ル)、-(CH2)mC(O)NH2、-(CH2)mC(O)NHR4、-(CH2)mC(O)NH(低級アルキル)、-(CH2)mC(O)N(
R4)2、-(CH2)mC(O)N(低級アルキル)2、-C(O)OH、-C(O)OR4、-C(O)NH2、-C(O)NHR4、-C(O)
NH(低級アルキル)、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(低級アルキル)2であり；
それぞれのR13は、独立して置換されたアルキル（低級アルキルを含む）、CH2CN、CH2N
3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、ハロゲン化されたアルキル（ハロゲン化され
た低級アルキルを含む）、CF3、C(Y3)3、2-Br-エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C
(Y3)2C(Y3)3、置換されたアルケニル、ハロアルケニル（しかし、Br-ビニルでない）、置
換されたアルキニル、ハロアルキニル、任意に置換された炭素環式化合物（例えば、3〜7
員の環状炭素）、任意に置換された複素環（例えば、1つ以上のO、S、及び／又はNを有す
る3〜7員の複素環式環）、任意に置換されたヘテロアリール（例えば、1つ以上のO、S、
及び／又はNを有する3〜7員の芳香族複素環）、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OR4、-CH2C(O)O(低
級アルキル)、-CH2C(O)SH、-CH2C(O)SR4、-CH2C(O)S(低級アルキル)、-CH2C(O)NH2、-CH2
C(O)NHR4、-CH2C(O)NH(低級アルキル)、-CH2C(O)N(R4)2、-CH2C(O)N(低級アルキル)2、-(
CH2)mC(O)OH、-(CH2)mC(O)OR4、-(CH2)mC(O)O(低級アルキル)、-(CH2)mC(O)SH、-(CH2)mC
(O)SR4、-(CH2)mC(O)S(低級アルキル)、-(CH2)mC(O)NH2、-(CH2)mC(O)NHR4、-(CH2)mC(O)
NH(低級アルキル)、-(CH2)mC(O)N(R4)2、-(CH2)mC(O)N(低級アルキル)2、-C(O)OH、-C(O)
OR4、-C(O)SH、-C(O)SR4、-C(O)S(低級アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NHR4、-C(O)NH(低級
アルキル)、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(低級アルキル)2、-O(R4)、-O(アルキニル)、-O(アリー
ルアルキル)、-O(シクロアルキル)、-S(アシル)、-S(低級アシル)、-S(R4)、-S(低級アル
キル)、-S(アルケニル)、-S(アルキニル)、-S(アリールアルキル)、-S(シクロアルキル)
、-NHR4、-NR4R5-NH(アルケニル)、-NH(アルキニル)、-NH(アリールアルキル)、-NH(シク
ロアルキル)、SCN、OCN、NCO、又はフルオロであり；
或いは、R12、及びR13は、共になって、任意に置換された炭素環式化合物（例えば、3
〜7員の環状炭素）、又は任意に置換された複素環（例えば、1つ以上のO、S、及び／又は
Nを有する3〜7員の複素環式環）からなる群から選択されるスピロ化合物を形成すること
ができ；
R2、及びR3は、式XIIに従い；かつ、
それぞれのmは、独立して0、1、又は2である。
別の実施態様において、Rは：
Figure 2014139218
 であり、
式中、Base*は本明細書に記述したとおり、プリン、又はピリミジン塩基であり；かつ
、
それぞれのR8、及びR11は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル（低級アルキ
ルを含む）、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、ハロゲン化さ
れたアルキル（ハロゲン化された低級アルキルを含む）、CF3、C(Y3)3、2-Br-エチル、CH
2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、任意に置換されたアルケニル、ハロアルケ
ニル、Br-ビニル、任意に置換されたアルキニル、ハロアルキニル、-CH2C(O)OH、-CH2C(O
)OR4、-CH2C(O)O(低級アルキル)、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)NHR4、-CH2C(O)NH(低級アルキ
ル)、-CH2C(O)N(R4)2、-CH2C(O)N(低級アルキル)2、-(CH2)mC(O)OH、-(CH2)mC(O)OR4、-(
CH2)mC(O)O(低級アルキル)、-(CH2)mC(O)NH2、-(CH2)mC(O)NHR4、-(CH2)mC(O)NH(低級ア
ルキル)、-(CH2)mC(O)N(R4)2、-(CH2)mC(O)N(低級アルキル)2、-C(O)OH、-C(O)OR4、-C(O
)O(低級アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NHR4、-C(O)NH(低級アルキル)、-C(O)N(R4)2、-C(O)
N(低級アルキル)2、シアノ、NH-アシル、又はN(アシル)2であり；
それぞれのR9、及びR10は、独立して、水素、OH、OR2、任意に置換されたアルキル（低
級アルキルを含む）、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、ハロ
ゲン化されたアルキル（ハロゲン化された低級アルキルを含む）、CF3、C(Y3)3、2-Br-エ
チル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、任意に置換されたアルケニル、ハ
ロアルケニル、Br-ビニル、任意に置換されたアルキニル、ハロアルキニル、任意に置換
された炭素環式化合物（例えば、3〜7員の環状炭素）、任意に置換された複素環（例えば
、1つ以上のO、S、及び／又はNを有する3-7の員の複素環式環）、任意に置換されたヘテ
ロアリール（例えば、1つ以上のO、S、及び／又はNを有する3〜7員の芳香族複素環)、-CH
2C(O)OH、-CH2C(O)OR4、-CH2C(O)O(低級アルキル)、-CH2C(O)SH、-CH2C(O)SR4、-CH2C(O)
S(低級アルキル)、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)NHR4、-CH2C(O)NH(低級アルキル)、-CH2C(O)N(
R4)2、-CH2C(O)N(低級アルキル)2、-(CH2)mC(O)OH、-(CH2)mC(O)OR4、-(CH2)mC(O)O(低級
アルキル)、-(CH2)mC(O)SH、-(CH2)mC(O)SR4、-(CH2)mC(O)S(低級アルキル)、-(CH2)mC(O
)NH2、-(CH2)mC(O)NHR4、-(CH2)mC(O)NH(低級アルキル)、-(CH2)mC(O)N(R4)2、-(CH2)mC(
O)N(低級アルキル)2、-C(O)OH、-C(O)OR4、-C(O)O(低級アルキル)、-C(O)SH、-C(O)SR4、
-C(O)S(低級アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NHR4、-C(O)NH(低級アルキル)、-C(O)N(R4)2、-
C(O)N(低級アルキル)2、-O(アシル)、-O(低級アシル)、-O(R4)、-O(アルキル)、-O(低級
アルキル)、-O(アルケニル)、-O(アルキニル)、-O(アリールアルキル)、-O(シクロアルキ
ル)、-S(アシル)、-S(低級アシル)、-S(R4)、-S(低級アルキル)、-S(アルケニル)、-S(ア
ルキニル)、-S(アリールアルキル)、-S(シクロアルキル)、NO2、NH2、-NH(低級アルキル)
、-NHR4、-NR4R5、-NH(アシル)、-N(低級アルキル)2、-NH(アルケニル)、-NH(アルキニル
)、-NH(アリールアルキル)、-NH(シクロアルキル)、-N(アシル)2、アジド、シアノ、SCN
、OCN、NCO、又はハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）であり；
それぞれのR12は、独立して、置換されたアルキル（低級アルキルを含む）、CH2CN、CH
2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、ハロゲン化されたアルキル（ハロゲン化さ
れた低級アルキルを含む）、CF3、C(Y3)3、2-Br-エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3
、C(Y3)2C(Y3)3、置換されたアルケニル、ハロアルケニル（しかし、Br-ビニルでない）
、置換されたアルキニル、ハロアルキニル、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OR4、-CH2C(O)O(低級
アルキル)、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)NHR4、-CH2C(O)NH(低級アルキル)、-CH2C(O)N(R4)2、
-CH2C(O)N(低級アルキル)2、-(CH2)mC(O)OH、-(CH2)mC(O)OR4、-(CH2)mC(O)O(低級アルキ
ル)、-(CH2)mC(O)NH2、-(CH2)mC(O)NHR4、-(CH2)mC(O)NH(低級アルキル)、-(CH2)mC(O)N(
R4)2、-(CH2)mC(O)N(低級アルキル)2、-C(O)OH、-C(O)OR4、-C(O)NH2、-C(O)NHR4、-C(O)
NH(低級アルキル)、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(低級アルキル)2であり；
それぞれのmは、独立して0、1、又は2であり；
或いは、R8及びR13、R9及びR13、R9及びR11、又はR10及びR12は、共になって、任意に
置換された炭素環式化合物（例えば、3〜7員の環状炭素）、又は任意に置換された複素環
（例えば、1つ以上のO、S、及び／又はNを有する3〜7員の複素環式環）からなる群から選
択される架橋された化合物を形成することができる；又は、
或いは、R12及びR13、又はR9及びR10は、共になって、任意に置換された炭素環式化合
物（例えば、3〜7員の環状炭素）、又は任意に置換された複素環（例えば、1つ以上のO、
S、及び／又はNを有する3〜7員の複素環式環）からなる群から選択されるスピロ化合物を
形成することができる。
一つの態様において、R1は：
Figure 2014139218
Bは、任意に置換された炭素環式化合物（例えば、3〜7員の環状炭素）、又は任意に置
換された複素環（例えば、1つ以上のO、S、及び／又はNを有する3〜7員の複素環式環）か
らなる群から選択されるスピロ化合物を示し；
Baseは、以下からなる群から選択され：
Figure 2014139218
式中、それぞれのR'、R”、R'”、及びR””は、独立してH、OH、置換又は非置換のア
ルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、シクロアルキル、
Br-ビニル、-O-アルキル、O-アルケニル、O-アルキニル、O-アリール、O-アリールアルキ
ル、-O-アシル、O-シクロアルキル、NH2、NH-アルキル、N-ジアルキル、NH-アシル、N-ア
リール、N-アリールアルキル、NH-シクロアルキル、SH、S-アルキル、S-アシル、S-アリ
ール、S-シクロアルキル、S-アリールアルキル、F、Cl、Br、I、CN、COOH、CONH2、CO2-
アルキル、CONH-アルキル、CON-ジアルキル、OH、CF3、CH2OH、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(C
H2)mCOOH、(CH2)mCN、(CH2)mNO2、及び(CH2)mCONH2からなる群から選択され;
mは、0、又は1つであり；
それぞれのWは、独立してC-R”、又はNであり；
T、及びVは、独立してCH、又はNであり；
Qは、CH、-CCl、-CBr、-CF、-CI、-CCN、-C-COOH、-C-CONH2、又はNであり；
Q1、及びQ2は、独立してN、又はC-Rであり；
Q3、Q4、Q5、及びQ6は、独立してN、又はCHであり；及び
その互変異性型である。
別の態様において、R1は：
Figure 2014139218
 であり、
G、及びEは、独立してCH3、CH2OH、CH2F、CH2N3、CH2CN、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR、(C
H2)mCONH2、(CH2)mCONR2、(CH2)mCONHR、N3、及びN-アシルからなる群から選択され；
mは、0、又はlであり；
Rは、H、アルキル、又はアシルであり；かつ、
Baseは、式（XIII）について定義したとおりである。
一つの実施態様において、G、及びEの多くとも1つは、更に水素であることができる。
別の実施態様において、R1は：
Figure 2014139218
 であり、
式中、Mは、O、S、SO、及びSO2からなる群から選択され；かつBaseは、式（XIII）につ
いて定義したとおりである。
特定の実施態様において、R1は：
Figure 2014139218
 であり、
式中、Aは、任意に置換された低級アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3
、CF2CF3、CH2CO2R、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR、(CH2)mCONH2、(CH2)mCONR2、及び(CH2)mC
ONHRからなる群から選択され；
Yは、H、任意に置換された低級アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、
CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2
CF3、CH2CO2R、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR、(CH2)mCONH2、(CH2)mCONR2、及び(CH2)mCONHR
からなる群から選択され；
Xは、H、-OH、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル
、-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、-O-アリール、-O-アリールアルキル、-
O-シクロアルキル-、O-アシル、F、Cl、Br、I、CN、NC、SCN、OCN、NCO、NO2、NH2、N3、
NH-アシル、NH-アルキル、N-ジアルキル、NH-アルケニル、NH-アルキニル、NH-アリール
、NH-アリールアルキル、NH-シクロアルキル、SH、S-アルキル、S-アルケニル、S-アルキ
ニル、S-アリール、S-アリールアルキル、S-アシル、S-シクロアルキル、CO2-アルキル、
CONH-アルキル、CON-ジアルキル、CONH-アルケニル、CONH-アルキニル、CONH-アリールア
ルキル、CONH-シクロアルキル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、C
H2N3、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、CH2CO2R、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR、(CH2)mCONH2、
(CH2)mCONR2、(CH2)mC0NHR、任意に置換された3〜7員の炭素環式化合物、単独、若しくは
組み合わせて共になってヘテロ原子として独立してO、S、及び／又はNを有する任意に置
換された3〜7員の複素環式環からなる群から選択され;
mは、0、又は1であり；
Rは、H、アルキル、又はアシルであり；かつBaseは、以下の群から選択される非天然の
塩基であり：
Figure 2014139218
式中、それぞれのR'、R”、R'”、及びR””は、独立してH、OH、置換又は非置換のア
ルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、シクロアルキル、
Br-ビニル、-O-アルキル、O-アルケニル、O-アルキニル、O-アリール、O-アリールアルキ
ル、-O-アシル、O-シクロアルキル、NH2、NH-アルキル、N-ジアルキル、NH-アシル、N-ア
リール、N-アリールアルキル、NH-シクロアルキル、SH、S-アルキル、S-アシル、S-アリ
ール、S-シクロアルキル、S-アリールアルキル、F、Cl、Br、I、CN、COOH、CONH2、CO2-
アルキル、CONH-アルキル、CON-ジアルキル、OH、CF3、CH2OH、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(C
H2)mCOOH、(CH2)mCN、(CH2)mNO2、及び(CH2)mCONH2からなる群から、選択され;
mは、0、又は1であり；
それぞれのWは、独立してC-R”、又はNであり；
T、及びVは、独立してCH、又はNであり；
Qは、CH、-CCl、-CBr、-CF、-CI、-CCN、-C-COOH、-C-CONH2、又はNであり；
Q1、及びQ2は、独立してN、又はC-R””であり；かつ、
Q3、Q4、Q5、及びQ6は、独立してN、又はCHであり；
ただし、塩基（g）、及び（i）において、R'、R””は、H、OH、又はNH2ではなく；か
つQ、T、V、Q2、Q5、及びQ6は、Nではないことを条件とする。
一つの実施態様において、R1は、任意の天然若しくは非天然のプリン又はピリミジン塩
基と1'、2'、3'、若しくは4'C-分枝-β-D若しくはβ-Lヌクレオシドの2'-(アルキル若し
くはアリール）エステル、又は3'-(アルキル若しくはアリール）エステルである。一つの
実施態様において、R1は、1'、2'、3'、若しくは4'C-分枝-β-D又はβ-Lヌクレオシドの2
'又は3'-(D又はL)-アミノ酸エステルであって、該アミノ酸は、天然又は合成のアミノ酸
である。別の実施態様において、R1は、1'、2'、3'、又は4'C-分枝-β-D又はβ-Lヌクレ
オシドの3'-D又はL-アミノ酸エステルであって、該アミノ酸は、天然又は合成のアミノ酸
である。一つの実施態様において、アミノ酸は、L-アミノ酸である。
一つの実施態様において、アミノ酸残基は、式C(O)C（R11)(R12）（NR13R14）のもので
あり、
式中、R11は、アミノ酸の側鎖であり、かつ式中、R11は、任意にR13に対して付着させ
て環構造を形成することができ；又は、或いは、R11は、アルキル、アリール、ヘテロア
リール、又は複素環式部分であり；
R12は、水素、アルキル（低級アルキルを含む）、又はアリールであり；かつ、
R13、及びR14は、独立して、水素、アシル（R11に付着されたアシル誘導体を含む）、
又はアルキル（メチル、エチル、プロピル、及びシクロプロピルを含むが、限定されない
）である。
別の実施態様において、R2、及びR3の少なくとも1つは、アミノ酸残基である。一つの
実施態様において、R2、及びR3の少なくとも1つは、L-バリニルである。
一つの実施態様において、R1は：
Figure 2014139218
 であり、
式中、R6、R7、R8、R9、R10、及びBase*は、式XXX、XXXI、XL、XLI、又はXLIIにおいて
定義したとおりである。
一つの実施態様において、R1は：
Figure 2014139218
 であり、
式中、R2、R3、R6、及びBase*は、式XXX、XXXI、XL、XLI、又はXLIIにおいて定義した
とおりである。
一つの実施態様において、R1は：
Figure 2014139218
 であり、
式中、X1、及びX2は、それぞれ独立して水素、アルキル、ハロ、又はアミノであり；Y
は、水素、アミノ、アミノアルキル、アミノシクロアルキル、アルキル、シクロアルキル
、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、SH、又はチオアルキルであり；Xは、O、
又はSであり；かつ式中、R6、R7、R8、R9は、式XXX、XXXI、XL、XLI、又はXLIIにおいて
定義したとおりである。
一つの実施態様において、R1は：
Figure 2014139218
 であり、
式中、X1は、水素、アルキル、ハロ、又はアミノであり；Yは、水素、アミノ、アミノ
アルキル、アミノシクロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ
、シクロアルコキシ、SH、又はチオアルキルであり；Xは、O、又はSであり；かつ、式中
、R6、R7、R8、R9は、式XXX、XXXI、XL、XLI、又はXLIIにおいて定義したとおりである。
一つの実施態様において、R1は：
Figure 2014139218
 であり、
式中R2、R3、及びBase*は、式XIII、XXX、XXXI、XL、XLI、又はXLIIにおいて定義した
とおりである。
一つの実施態様において、R1は：
Figure 2014139218
 であり、
式中、R2、R3、Y1、Y3、X1、及びX2は、式XIIIにおいて定義したとおりである。
一つの実施態様において、R1は：
Figure 2014139218
 であり、
式中、R2、R3、Y1、Y3、X1、及びX2は、式XIIIにおいて定義したとおりである。
一つの実施態様において、R1は：
Figure 2014139218
 であり、
式中、R2、R3、R6、Y、及びX1は、式XIII、XX、XXI、又はXXIIにおいて定義したとおり
である。
一つの実施態様において、R1は：
Figure 2014139218
 であり、
式中、R2、R3、R6、R7、X、及びBase*は、式XIII、XX、XXI、XXII、XL、XLI、又はXLII
において定義したとおりである。
一つの実施態様において、R1は：
Figure 2014139218
 であり、
式中、R8は、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；R7は、OR7aであり；
R9は、OR7aであり；
R7aは、H、又は
Figure 2014139218
 であり；
Rmは、任意に天然又は非天然のアミノ酸の側鎖であり；かつ
Rpは、水素、ヒドロキシ、アルキル、又はアルコキシであり；かつ
Base*は、式XL、XLI、又はXLIIにおいて定義したとおりである。
一つの実施態様においてR8は、メチル、エチル、ビニル、又はエチニルであり；R7は、
ヒドロキシ、又はフルオロであり；R9は、ヒドロキシであり、かつその他の変数は、本明
細書に記述したとおりである。
一つの実施態様において、R1は：
Figure 2014139218
 である。
一つの実施態様において、R8は、メチル、又はエチルである。一つの実施態様において
、R7aは、H、又は
Figure 2014139218
 である。
一つの実施態様において、本明細書に提供したホスホラミダート化合物は：
Figure 2014139218
 、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
一つの実施態様において、本明細書に提供したホスホラミダート化合物は：
Figure 2014139218
 である。
一つの実施態様において、本明細書に提供したホスホラミダート化合物は：
Figure 2014139218
 である。
一つの実施態様において、本明細書に提供したホスホラミダート化合物は：
Figure 2014139218
 である。
一つの実施態様において、本明細書に提供したホスホラミダート化合物は：
Figure 2014139218
 である。
一つの実施態様において、本明細書に提供したホスホラミダート化合物は：
Figure 2014139218
 である。
一つの実施態様において、本明細書に提供したホスホラミダート化合物は：
Figure 2014139218
 である。
一つの実施態様において、本明細書に提供したホスホラミダート化合物は：
Figure 2014139218
 である。
一つの実施態様において、本明細書に提供したホスホラミダート化合物は：
Figure 2014139218
 である。
一つの実施態様において、本明細書に提供したホスホラミダート化合物は：
Figure 2014139218
 である。
一つの実施態様において、本明細書に提供したホスホラミダート化合物は：
Figure 2014139218
 である。
一つの実施態様において、本明細書に提供したホスホラミダート化合物は：
Figure 2014139218
 である。
一つの実施態様において、本明細書に提供したホスホラミダート化合物は：
Figure 2014139218
 である。
一つの実施態様において、本明細書に提供したホスホラミダート化合物は：
Figure 2014139218
 である。
一つの実施態様において、本明細書に提供したホスホラミダート化合物は：
Figure 2014139218
 である。
一つの実施態様において、本明細書に提供したホスホノアミダート化合物は：
Figure 2014139218
 などのPMPA又はPMEAのホスホノアミダート形態である。
（光学活性化合物）
本明細書に提供した化合物は、いくつかのキラル中心を有し、かつ光学的に活性な形態
、及びラセミ形態で存在しても、及び単離されていてもよいことが認識される。いくつか
の化合物は、多型を示すであろう。本明細書に記述した有用な特性を有する、本明細書に
提供した化合物の任意のラセミ形態、光学活性形態、ジアステレオ異性形態、多形形態、
若しくは立体異性形態、又はこれらの混合物も本発明の範囲内であることが理解される。
光学活性形態を調製するための方法は、当該技術分野において周知である（例えば、再結
晶技術によるラセミ形態の分割により、光学活性な出発材料からの合成により、キラル合
成により、又はキラル固定相を使用するクロマトグラフ分離による）。
特に、ヌクレオシドの1'及び4'炭素は、キラルであるので、これらの非水素置換基（そ
れぞれ、塩基、及びCHOR基）は、糖環系に関して、シス（同じ側に）、又はトランス（反
対側に）のいずれでもあることできる。従って、4つの光学異性体が、以下の配置によっ
て表される（酸素原子が裏側にあるように、水平面に糖残基を向けるときに）：シス（両
方の基が「上」で、天然に存在するβ-Dヌクレオシドの配置に対応する）、シス（両方の
基が「下」で、天然に存在しないβ-L配置である）、トランス（C2'置換基が「上」、及
びC4'置換基が「下」である）、及びトランス（C2'置換基が「下」、及びC4'置換基が「
上」である）。「D-ヌクレオシド」は、天然の配置のシスヌクレオシドであり、「L-ヌク
レオシド」は、天然に存在しない配置のシスヌクレオシドである。
同様に、大部分のアミノ酸は、キラルであり（L又はDとして命名され、Lエナンチオマ
ーは、天然に存在する配置である）、及び別々のエナンチオマーとして存在することがで
きる。
旋光性物質を得る方法の例は、当該技術分野において公知であり、少なくとも以下を含
む。
i）（結晶の物理的分離）-個々のエナンチオマーの巨視的結晶を手作業で分離すること
による技術。別々のエナンチオマーの結晶が存在する場合に、この技術を使用することが
でき、すなわち材料は、コングロマリットであり、かつ結晶は、視覚的に異なる；
ii）（同時結晶化）-個々のエナンチオマーをラセミ体の溶液から別々に結晶化するこ
とによる技術で、後者が固体状態においてコングロマリットである場合にのみ可能；
iii）（酵素分割）-エナンチオマーに対する酵素の反応の速度が異なることによる、ラ
セミ体の部分的、又は完全な分離による技術；
iv）（酵素による不斉合成）-合成の少なくとも1つの工程で酵素反応を使用して、エナ
ンチオマー的に純粋、又は濃縮された所望のエナンチオマーの合成前駆体を得ることによ
る合成技術；
v）（化学的不斉合成）-キラル触媒、又はキラル助剤を使用して達成され得る、生成物
の不斉性（すなわち、キラリティー）を生じる条件下で、所望のエナンチオマーをアキラ
ル前駆体から合成することによる合成技術；
vi）（ジアステレオマー分離）-ラセミ体をエナンチオマー的に純粋な試薬（キラル助
剤）と反応させて個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換することによる技術。
次いで、生じるジアステレオマーを、これらの現在のより異なった構造相違によりクロマ
トグラフィー、又は結晶化によって分離し、後でキラル助剤を除去して所望のエナンチオ
マーを得る；
vii）（第1、及び第2の順序での不整変換）-ラセミ体からのジアステレオマーを平衡化
して所望のエナンチオマーからジアステレオマーの溶液において優位にさせることによる
か、又は所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの優先的な結晶化により平衡を乱
し、その結果、最終的に原理的に、全ての材料を所望のエナンチオマーからの結晶性ジア
ステレオマーに変換させる技術。次いで、所望のエナンチオマーをジアステレオマーから
遊離させる；
viii）（動力学的分割）-この技術は、動力学的条件下でキラル、非ラセミの試薬、又
は触媒とエナンチオマーの反応速度が等しくないことによって、ラセミ体の部分的、又は
完全な分割の（、又は部分的に分割された化合物のさらなる分割）達成をいう；
ix）（非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成）-所望のエナンチオマーを非キラ
ル出発材料から得ることにより、及び合成の経過にわたって立体化学的統合性が損なわれ
ないか、又は最小限損なわれるだけである合成技術；
x）（キラル液体クロマトグラフィー）-ラセミ体のエナンチオマーを、固定相とのこれ
らの異なる相互作用によって液体移動相において分離することによる技術。固定相は、キ
ラル物質からなることができ、又は移動相は、異なる相互作用を引き起こすようにさらな
るキラル物質を含むことができる；
xi）（キラルガスクロマトグラフィー）-ラセミ体を揮発させ、エナンチオマーを、固
定された非ラセミのキラルな吸着相を含むカラムを用いるガス移動相におけるこれらの異
なる相互作用によって分離することによる技術；
xii）（キラル溶媒での抽出）-エナンチオマーを、特定のキラル溶媒へのエナンチオマ
ーの優先的な溶解によって分離することによる技術；
xiii）（キラル膜を介する輸送）-ラセミ体を薄膜バリアと接触させておくことによる
技術。バリアは、典型的には、2つのミシブル流体を分離して、一方には、ラセミ体を含
み、濃度、又は圧力の差などの推進力により、膜バリアを越える優先的輸送を生じさせる
。分離は、ラセミ体の一方エナンチオマーのみが通過することができる膜の非ラセミのキ
ラルな性質の結果として生じる。
一部の実施態様において、そのヌクレオシドの示されるエナンチオマーを実質的に含ま
ないホスホノアミダート、又はホスホラミダート化合物の組成物が提供される。好ましい
実施態様において、本発明の方法、及び化合物において、化合物は、エナンチオマーを実
質的に含まない。一部の実施態様において、組成物は、化合物の少なくとも85重量％、90
重量％、95重量％、98重量％、99重量％〜100重量％である化合物を含み、残りがその他
の化学種、又はエナンチオマーを含むものを含む。
（化合物の調製）
本明細書に提供した化合物は、当業者に明らかな任意の方法によって調製し、単離し、
又は得ることができる。例示的な調製法は、下記の実施例に詳述してある。
特定の実施態様において、本明細書に提供した化合物は、下記の反応スキームに図示し
たように、アルコール、及びH-ホスホナートモノエステルをカップリングすることによっ
て調製することができ：
Figure 2014139218
 Ry、R7、R8、R9、R10上の、又は塩基上の任意の反応性の官能基を、カップリング反応
の間に保護してもよい。当業者に公知の種々のカップリング剤を使用することができる。
反応に使用するための例示的なカップリング剤には、HOBt（N-ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール）、HBTU（2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルアミニウムヘ
キサフルオロホスフェート）、DCC（N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド）、BOP（ベ
ンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオ
ロホフェート）、PyBOP（1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェート）、及び当業者に公知のその他を含むが、限定されない
。
Bによって表されるヒドロキシtBuSATE N-ベンジルホスホラミダートヌクレオシド誘導
体の合成のための一般的スキームを下記のスキームB1-B3に提供してある。
Figure 2014139218
式中、反応性アミンの場合、R=H、Tr、MMTr、又はDMTr；R1、R2、R4、R6=H、アルキル
、又はハロ、及びR3/R5は、両方ともH、又はイソプロピリデンである。
スキームB1：H-ホスホナートモノエステル試薬の合成
Figure 2014139218
スキームB2：保護されたヌクレオシドの合成（R= DMTr、及び／又はR3/R5 =イソプロピ
リデン）
Figure 2014139218
スキームB3：試薬5と（非）保護されたヌクレオシドのカップリング、酸化的アミノ化
、及び脱保護工程
Figure 2014139218
加えて、特定のヌクレオシド、並びにその類似体、及びそのプロドラッグのカップリン
グは、米国特許番号6,812,219；7,105,493；7,101,861；6,914,054；6,555,676；7,202,2
24；7,105,499；6,777,395；6,914,054；7,192,936；米国特許出願番号2005203243；2007
087960；2007060541；2007060505；2007060504；2007060503；2007060498；2007042991；
2007042990；2007042940；2007042939、及び2007037735；国際公開番号WO04/003000；WO0
4/022999；WO04/002422；WO01/90121、及びWO01/92282に記述された方法に従って調製す
ることができる。本明細書に記述したように誘導体化することができるC型肝炎ウイルス
を治療するためのヌクレオシド類似体を開示するその他の特許/特許出願には、以下を含
む：BioChem Pharma、Inc.（現Shire Biochem, Inc.）によって出願されたPCT/CA00/0131
6（WO01/32153；2000年11月3日に出願）、及びPCT/CA01/00197（WO01/60315；2001年2月1
9日に出願）；PCT/US02/01531（WO02/057425；2002年1月18日に出願）；PCT/US02/03086
（WO02/057287；2002年1月18日に出願）；Merck & Co., Inc.によるUS 7,202,224；7,125
,855；7,105,499、及び6,777,395；PCT/EP01/09633（WO02/18404；2001年8月21日に公開
）；RocheによるUS2006/0040890；2005/0038240；2004/0121980；6,846,810；6,784,166
、及び6,660,721；PCT公開番号WO01/79246（2001年4月13日に出願）、WO02/32920（2001
年10月18日に出願）、及びWO02/48165；Pharmasset Ltd.によるUS2005/0009737、及びUS2
005/0009737、並びに7,094,770、及び6,927,291。これらの参照の内容は、その全体が参
照により本明細書に組み込まれる。
（アッセイ法）
化合物は、当業者に公知の任意のアッセイ法に従って、HBV活性についてアッセイする
ことができる。化合物は、当業者に公知の任意のアッセイ法に従って、HCV活性について
アッセイすることができる。
更に、化合物は、当業者に公知の任意のアッセイ法に従って、対象の肝細胞における蓄
積についてアッセイすることができる。特定の実施態様において、化合物は、対象に投与
することができ、かつ対象の肝細胞を、化合物、又はその誘導体、例えばヌクレオシド、
ヌクレオシドリン酸、又はそのヌクレオシド三リン酸誘導体についてアッセイすることが
できる。
一つの実施態様において、ホスホラミダート又はホスホノアミダートヌクレオシド化合
物は、インビボ、又はインビトロで、肝細胞などの細胞に投与され、細胞内に送達される
ヌクレオシド三リン酸レベルが測定され、化合物の送達、及び細胞における三リン酸化を
示す。細胞内ヌクレオシド三リン酸のレベルは、当該技術分野において公知の解析手法を
使用して測定することができる。ddATPを検出する方法は、例証として本明細書に下記に
記述してあるが、その他のヌクレオシド三リン酸は、適切な対照、較正試料、及びアッセ
イ法技術を使用して容易に検出することができる。
一つの実施態様において、ddATP濃度は、対照試料から作製した較正標準に対して比較
することによって試料中で測定される。試料中のddATP濃度は、HPLC LC MSなどの分析法
を使用して測定することができる。一つの実施態様において、試験試料を濃度がわかって
いるddATPで作製した検量線と比較して、これによりその試料の濃度を得る。
一つの実施態様において、試料を操作して、解析の前に塩（Na+、K+、その他）などの
不純物を除去する。一つの実施態様において、定量化の下限は、特に還元された塩が存在
する場合、肝細胞の細胞抽出物について0.2pmol/mLである。
一つの実施態様において、本方法は、例えば培養肝細胞、及びHepG2細胞において、100
万細胞あたり1〜10,000pmolのレベルで形成された三リン酸ヌクレオチドを首尾よく測定
することができる。
（使用方法）
種々の治療薬のホスホラミダート及びホスホノアミダート化合物は、当該技術分野にお
いて利用可能な方法、及び本明細書に開示されたものを使用して形成することができる。
このような化合物は、一部の実施態様において肝臓への薬物の送達を増強するために使用
することができる。
一つの実施態様において、化合物には、S-アシル-2-チオエチルホスホラミダート、又
はS-アシル-2-チオエチルホスホノアミダート、例えばS-ピバロイル-2-チオエチルホスホ
ラミダート、又はS-ヒドロキシピバロイル-2-チオエチルホスホノアミダート誘導体を含
む。ホスホラミダート又はホスホノアミダート化合物形態に誘導体化することができる治
療薬には、非環式ヌクレオシドを含むヌクレオシド及びヌクレオシド類似体を含むが、限
定されないホスホラミダート又はホスホノアミダート部分の付着のための反応基を含むか
、又は含むように誘導体化された任意の抗ウイルス薬を含む。
好都合には、このようなホスホラミダート及びホスホノアミダート化合物は、肝臓への
送達を都合よく増強させることができる。一部の実施態様において、化合物は、ヌクレオ
シドの活性な5'-モノホスフェートの肝臓への送達を可能にし、これにより活性な三リン
酸化された化合物の形成を増強することができる。
一つの実施態様において、本明細書に提供した化合物、又はその医薬として許容し得る
塩の有効量の投与を含む、フラビウイルス科（flaviviridae）に感染した宿主の治療、及
び／又は予防のための方法が本明細書に提供される。一つの実施態様において、対象にお
けるHCV感染を治療するための方法が本明細書に提供される。特定の実施態様において、
本方法には、その必要のある対象に対して、感染の治療、又は予防のために有効な第2の
薬剤と組み合わせて、HCV感染の治療、又は予防のために有効な化合物の量を投与する工
程を包含する。化合物は、本明細書に記述したような任意の化合物であることができ、第
2の薬剤は、当該技術分野において、又は本明細書に記述した任意の第2の薬剤であること
ができる。特定の実施態様において、化合物は、上記の節に記載されているように、医薬
組成物、又は剤形の形態である。
治療することができるフラビウイルス科は、フィールドウイルス学（Fields Virology
）、編集者: Fields, B. N.、Knipe, D. M.及びHowley, P. M.、Lippincott-Raven Publi
shers, Philadelphia, PA, 31章、1996において一般に論議されている。本発明の特定の
実施態様において、フラビウイルス科は、HCVである。本発明の別の実施態様において、
フラビウイルス科は、フラビウイルス、又はペスチウイルスである。具体的なフラビウイ
ルスには、以下を含むが、限定されない：アブセッタロブ（Absettarov）、アルフイ（Al
fuy）、アポイ（Apoi）、アロア（Aroa）、バガザ（Bagaza）、バンジ（Banzi）、ボウボ
ウイ（Bouboui）、ブッスクアラ（Bussuquara）、カシパコレ（Cacipacore）、クレイア
イランド（Carey Island）、ダカルバット（Dakar bat）、デング1（Dengue 1）、デング
2（Dengue 2）、デング3（Dengue 3）、デング4（Dengue 4）、エッジヒル（Edge Hill）
、エンテベバット（Entebbe bat）、ガジェッツガリー（Gadgets Gully）、ハンザロバ（
Hanzalova）、ハイプル（Hypr）、イレウス（Ilheus）、イスラエルターキー髄膜脳炎（I
srael turkey meningoencephalitis）、日本脳炎（Japanese encephalitis）、ジュグラ
（Jugra）、ジュチアパ（Jutiapa）、カダム（Kadam）、カルシ（Karshi）、ケドウゴウ
（Kedougou）、ココベラ（Kokobera）、コウタンゴ（Koutango）、クムリンゲ（Kumlinge
）、クンジン（Kunjin）、（Kyasanur Forest disease）、ランガト（Langat）、跳躍病m
（Louping ill）、ミーバン（Meaban）、モドク（Modoc）、モンタナホウヒゲコウモリ属
白質脳炎（Montana myotis leukoencephalitis）、マリー谷脳炎（Murray valley enceph
alitis）、ナランジャル（Naranjal）、ネギシ（Negishi）、ンタヤ（Ntaya）、オムスク
出血熱（Omsk hemorrhagic fever）、プノンペバット（Phnom-Penh bat）、ポワッサン（
Powassan）、リオブラボー（Rio Bravo）、ロシオ（Rocio）、ロイヤルファーム（Royal
Farm）、ロシア春夏脳炎（Russian spring-summer encephalitis）、サボヤ（Saboya）、
セントルイス脳炎（St. Louis encephalitis）、サルビエジャ（Sal Vieja）サンペルリ
タ、（San Perlita）、ソーマレズリーフ（Saumarez Reef）、セピク（Sepik）、ソクル
ク（Sokuluk）、スポンドウェニ（Spondweni）、ストラトフォード（Stratford）、テム
ブス（Tembusu）、チュェニー（Tyuleniy）、ウガンダS（Uganda S）、ウスツ（Usutu）
、ベッセルスブロン（Wesselsbron）、西ナイル（West Nile）、ヤウンデ（Yaounde）、
黄熱（Yellow fever）、及びジカ（Zika）。
治療することができるペスチウイルスは、フィールドウイルス学（Fields Virology）
、編集者: Fields, B. N.、Knipe, D. M.及びHowley, P. M.、Lippincott-Raven Publish
ers, Philadelphia, PA, 33章、1996において、一般に論議されている。具体的なペスチ
ウイルスには、以下を含むが、限定されない：ウシウイルス性下痢ウイルス（「BVDV」）
、古典的ブタ熱ウイルス（「CSFV」、豚コレラウイルスとも呼ばれる）、及び境界疾患ウ
イルス（「BDV」）。
特定の実施態様において、本明細書に記述したような化合物の、例えば式I、IIa、若し
くはIIb、その医薬として許容し得る塩、又は組成物の有効量を投与することを含む、B型
肝炎感染の治療、及び／又は予防のための方法が本明細書に提供される。別の実施態様に
おいて、抗HBV抗体陽性、及びHBV-陽性状態などのB型肝炎感染に関連した状態、HBVによ
って生じる慢性肝臓炎症、肝硬変、急性肝炎、劇症肝炎、慢性遷延性肝炎、並びに疲労の
治療、及び／予防の方法が本明細書に提供される。特定の実施態様において、抗HBV抗体
、又はHBV-抗原陽性であるか、又はHBVに曝露された個体における臨床疾病の進行を予防
し、又は遅延させるための予防法が本明細書に提供される。
特定の実施態様において、対象は、HCV、及び／若しくはHBVに感染したか、又は感染の
リスクがある任意の対象であることができる。感染、又は感染のリスクは、当該技術分野
の当業者によって適切であると考えられる任意の技術に従って決定することができる。一
つの実施態様において、対象は、HCV、及び／又はHBVに感染したヒトである。
特定の実施態様において、対象は、HCV、及び／若しくはHBV感染のための療法、又は予
防をこれまで受けていない。さらなる実施態様において、対象は、HCV、及び／若しくはH
BV感染のための療法、又は予防を以前に受けている。例えば、特定の実施態様において、
対象は、HCV、及び／又はHBV療法に反応しなかった。例えば、現在のインターフェロン療
法下で、50%以上までのHCV対象が療法に反応しない。特定の実施態様において、対象は、
療法を受けたが、ウイルス感染、又はその1つ以上の症候に罹患し続けた対象であること
ができる。特定の実施態様において、対象は、療法を受けたが、持続してウイルス学的反
応を達成することができなかった対象であることができる。特定の実施態様において、対
象は、HCV、及び／又はHBV感染のための療法を受けたが、例えば12週の療法後にHCV RNA
レベルの2log10減少を示すことができなかった。12週の療法後に血清HCV RNAの2log10以
上の減少を示さなかった対象は、97〜100%の反応しない確率を有すると考えられる。
特定の実施態様において、対象は、療法と関連する1つ以上の有害事象のため、HCV、及
び／又はHBV療法を中断した対象である。特定の実施態様において、対象は、現在の療法
が指示されていない対象である。例えば、HCVのための特定の療法は、神経精神医学的イ
ベントと関連する。インターフェロン（IFN)-αプラス、リバビリンは、鬱病の割合が高
いことと関連する。抑鬱症状は、多数の医学的障害において、より悪い結果に関連した。
自殺、自殺観念形成、及び殺人観念形成、鬱病、薬物嗜癖／過量の再発、並びに攻撃行動
を含む致命的（Life-threatening）、又は致命的（fatal）精神神経性イベントは、HCV療
法の間に、以前の精神障害と共に、及び伴わずに、対象において生じた。インターフェロ
ン誘導される鬱病は、特に精神障害がある対象について、C型慢性肝炎の治療の制限とな
る。精神医学的副作用は、インターフェロン療法では一般的であり、HCV感染のための現
在の療法の約10%〜20%の中断の原因となる。
従って、鬱病などの神経精神医学的イベントのリスクにより、現在のHCV療法での治療
に禁忌を示す対象においてHCV感染を治療し、又は予防する方法が提供される。一つの実
施態様において、鬱病などの神経精神医学的イベント、又はこのようなリスクにより、現
在のHCV療法での治療の中断を示す対象におけるHCV感染を治療し、又は予防する方法が提
供される。鬱病などの神経精神医学的イベント、又はこのようなリスクにより、現在のHC
V療法の用量減少を示す対象におけるHCV感染を治療し、又は予防する方法が提供される。
また、現在の療法は、インターフェロン、若しくはリバビリン、又は両方、又はインタ
ーフェロン、若しくはリバビリンの投与のための医薬品の任意のその他の成分に過敏性で
ある験体において禁忌である。現在の療法は、異常血色素症（例えば、重症型地中海貧血
、鎌型赤血球貧血症）である対象、及び現在の療法の血液学的副作用によるリスクがある
その他の対象において指示されない。一般的な血液学的副作用には、骨髄抑制、好中球減
少、及び血小板減少症を含む。更にまた、リバビリンは、赤血球に有毒であり、溶血と関
連する。従って、一つの実施態様において、インターフェロン、若しくはリバビリン、又
は両方に過敏性の対象、異常血色素症である対象、例えば重症型地中海貧血対象、及び鎌
型赤血球貧血症対象、並びに現在の療法の血液学的副作用によるリスクがあるその他の対
象におけるHCV感染を治療し、又は予防する方法が提供される。
特定の実施態様において、対象は、HCV、及び／又はHBV療法を受け、かつ本明細書に提
供した方法の投与の前に、その療法を中断した。さらなる実施態様において、対象は、療
法を受けており、かつ本明細書に提供した方法の投与と共にその療法を受け続ける。本方
法は、当業者の判断に従って、HBC、及び／又はHCVのためのその他の療法と同時投与する
ことができる。特定の実施態様において、本明細書に提供した方法、又は組成物は、HBC
、及び／又はHCVのためのその他の療法の用量を低減して同時投与することができる。
特定の実施態様において、インターフェロンでの治療に対して不応性であるである対象
を治療する方法が提供される。例えば、一部の実施態様において、対象は、インターフェ
ロン、インターフェロンα、ペグ化されたインターフェロンα、インターフェロンプラス
リバビリン、インターフェロンαプラスリバビリン、及びペグ化されたインターフェロン
αプラスリバビリンからなる群から選択される1つ以上の薬剤での治療に反応することが
できなかった対象であることができる。一部の実施態様において、対象は、インターフェ
ロン、インターフェロンα、ペグ化されたインターフェロンα、インターフェロンプラス
リバビリン、インターフェロンαプラスリバビリン、及びペグ化されたインターフェロン
αプラスリバビリンからなる群から選択される1つ以上の薬剤での治療に十分に反応しな
かった対象であることができる。また、タリバビリン（taribavirin）などのリバビリン
のプロドラッグ形態を使用してもよい。
特定の実施態様において、対象は、HIVとHCVに同時感染しているか、又はリスクがある
。例えば、米国において、HIV対象の30%は、HCVに同時感染しており、かつHIVに感染した
人々は、彼らのC型肝炎感染の経過が非常に迅速であることを証拠が示す。Maier、及び W
u, 2002, World J Gastroenterol 8:577-57。本明細書に提供した方法は、このような対
象におけるHCV感染を治療し、又は予防するために使用することができる。これらの対象
におけるHCVの除去は、末期肝疾患に関する死亡率を低下させるであろうと考えられる。
実際に、進行性肝疾患のリスクは、重篤なAIDSを定義する免疫不全症である対象において
、そうでない者よりも高い。例えば、Lesensらの文献、1999, J Infect Dis 179:1254-12
58を参照されたい。一つの実施態様において、本明細書に提供した化合物は、HIV対象に
おけるHIVを抑制することが示された。従って、特定の実施態様において、その必要のあ
る対象におけるHIV感染、及びHCV感染を治療し、又は予防する方法が提供される。
特定の実施態様において、化合物、又は組成物は、肝移植後に対象に投与される。C型
肝炎は、米国における肝移植の主因であり、肝移植を受ける多くの対象は、移植後もHCV
陽性のままである。一つの実施態様において、このような再発性HCV対象本明細書に提供
した化合物、又は組成物で治療する方法が提供される。特定の実施態様において、再発性
HCV感染を予防するために、肝移植の前に、の間に、又は後に対象治療する方法が提供さ
れる。
特定の実施態様において、本明細書に提供される。本明細書に提供した化合物、又は組
成物の有効量を投与することを含む、B型肝炎感染、並びに抗HBV抗体陽性及びHBV-陽性状
態などのその他の関連した状態、HBVによって生じる慢性肝臓炎症、肝硬変、急性肝炎、
劇症肝炎、慢性遷延性肝炎、並びに疲労の治療、及び／又は予防のための方法が、本明細
書に提供される。
一つの実施態様において、本明細書に提供した化合物、又は組成物の有効量を投与する
ことを含む、B型肝炎感染、並びに抗HBV抗体陽性及びHBV-陽性状態などのその他の関連し
た状態、HBVによって生じる慢性肝臓炎症、肝硬変、急性肝炎、劇症肝炎、慢性遷延性肝
炎、並びに疲労の治療、及び／又は予防のための方法が本明細書に提供される。
（第2の治療薬）
特定の実施態様において、本明細書に提供した化合物、及び組成物は、肝臓障害の治療
の方法に有用であり、その必要のある対象におけるHCV、及び／又はHBV感染などの障害の
治療のために有効な第2の薬剤のさらなる投与を含む。第2の薬剤は、FDAによって現在承
認されているものを含む、本障害の治療のために有効であることが当業者に公知の任意の
薬剤であることができる。
特定の実施態様において、本明細書に提供した化合物は、1種類の第2の薬剤と組み合わ
せて投与される。さらなる実施態様において、第2の薬剤は、2種類の第2の薬剤と組み合
わせて投与される。なおさらなる実施態様において、第2の薬剤は、2種類以上の第2の薬
剤と組み合わせて投与される。
本明細書に使用される「組み合わせて」という用語は、複数の療法（例えば、1つ以上
の予防法、及び／又は治療薬）の使用を含む。「組み合わせて」という用語の使用は、障
害をもつ対象に投与される療法（例えば、予防法、及び／又は治療薬）の順序を限定しな
い。第1の療法（例えば、本明細書に提供した化合物などの予防薬、又は治療薬）は、障
害をもつ対象に対する第2の療法（例えば、予防薬、又は治療薬）の投与の前に（例えば
、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72
時間、96時間、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、又は12週前に）、同時に、又は後
に（例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、4
8時間、72時間、96時間、後に1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、又は12週後に）投与
することができる。
本明細書に使用される「相乗的」という用語は、本明細書に提供した化合物と、障害を
予防し、管理し、又は治療するために使用されてきたか、又は現在使用されている別の療
法（例えば、予防薬、又は治療薬）との組み合わせであって、これが療法の相加作用より
も有効であることを含む。療法の組み合わせ（例えば、予防薬、又は治療薬の組み合わせ
）の相乗効果により、障害をもつ対象に対する療法の1回以上の低減した投薬量の使用、
及び／又は前記療法のよりも少ない投与頻度が可能になる。より低い療法（例えば、予防
薬、又は治療薬）の投薬量を利用すること、及び／又はより少ない頻度で前記療法を投与
することができることにより、障害の予防、又は治療における前記療法の有効性を低減さ
せることなく、対象に対する前記療法の投与に関連した毒性が低減する。加えて、相乗効
果により、障害の予防、又は治療における薬剤の有効性の改善を生じさせることができる
。最後に、療法の組み合わせ（例えば、予防薬、又は治療薬の組み合わせ）の相乗効果に
より、いずれか単独での療法の使用に関連した有害な、又は望まれない副作用を回避し、
又は低減させてもよい。
本明細書に提供した活性化合物は、別の治療薬、特に抗HCV薬、若しくはB型肝炎薬と組
み合わせて、又は交互に投与することができる。併用療法では、2つ以上の薬剤の有効な
投薬量が共に投与されるが、交互、又は逐次工程療法では、それぞれの薬剤の有効な投薬
量が連続的に、又は逐次投与される。与えられる投薬量は、薬物の吸収、不活性化、及び
排せつ率、並びに当業者に公知のその他の要因に依存するであろう。また、投薬量の値は
、軽減される状態の重症度によっても変化するであろう点に留意する必要がある。任意の
特定の対象について、具体的な投与計画、及び投与スケジュールは、個々の必要、及び組
成物の投与を投与し、又は監督する人の専門的判断に従って徐々に調整されるべきである
ことが、更に理解される。特定の実施態様において、10〜15μM、又は好ましくは1〜5μM
未満のEC50を示す抗HCV（又は抗ペスチウイルス、又は抗フラビウイルス）化合物が望ま
しい。
抗ウイルス薬による長期の治療後に、フラビウイルス、ペスチウイルス、又はHCVの薬
剤耐性変異体が出現し得ることが認識されている。薬物耐性は、最も典型的に、ウイルス
の複製に使用される酵素をコードする遺伝子の突然変異によって生じる。ウイルス感染に
対する薬物の有効性は、基本薬物によって引き起こされたものとは異なる突然変異を誘発
する第2の、及びおそらく第3の抗ウイルス化合物と組み合わせて、又は交互に化合物を投
与することによって延長すること、増大すること、又は回復することができる。或いは、
薬物の薬物動態、体内分布、又はその他のパラメーターを、このような併用療法、又は交
互療法によって変化させることができる。一般に、併用療法は、ウイルスに対して複数の
同時ストレスを誘導するので、これは、典型的には交互療法よりも好ましい。
発明の背景に記述した任意のウイルス治療を、本明細書に記述した化合物と組み合わせ
て、又は交互に使用することができる。第2の薬剤の非限定的な例には、以下を含む：
HCVプロテアーゼ阻害剤：例には、Medivir HCVプロテアーゼ阻害剤（Medivir/Tobotec
）；ITMN-191（InterMune）、SCH 503034（Schering）、及びVX950（Vertes）。プロテア
ーゼ阻害剤のさらなる例には、以下を含む：アルファケトアミド、及びヒドラジノ尿素を
含む、基質に基づいたNS3プロテアーゼ阻害剤（Attwoodらの文献、抗ウイルスペプチド誘
導体、PCTWO98/22496、1998；Attwoodらの文献、抗ウイルス化学物質、及び化学療法 199
9、10、259-273；Attwoodらの文献、抗ウイルス薬としてのアミノ酸誘導体の調製、及び
使用、ドイツ特許公報 DE 19914474；Tungらの文献、セリンプロテアーゼ、特にC型肝炎
ウイルスNS3プロテアーゼの阻害剤、PCTWO98/17679）、並びにボロン酸、又はホスホナー
トなどの求電子薬で終結する阻害剤（Llinas-Brunetらの文献、C型肝炎阻害剤ペプチド類
似体、PCTWO99/07734）；RD3-4082、及びRD3-4078（前者のものは、アミド上で、14炭素
鎖で置換され、後者は、パラ-フェノキシフェニル基をプロセシングする）を含む、2,4,6
-トリヒドロキシ-3-ニトロ-ベンズアミド誘導体などの基質に基づかないNS3プロテアーゼ
阻害剤（Sudo K.らの文献、Biochemical and Biophysical Research Communications、19
97、238、643-647；Sudo K.らの文献 Antiviral Chemistry and Chemotherapy、1998、9
、186）；並びにHCVプロテアーゼ阻害剤であるSch 68631、フェナントレンキノン、（Chu
M.らの文献、Tetrahedron Letters 37：7229-7232、1996）。
真菌ペニシリウムグリセオフルブムから単離されたSCH 351633は、プロテアーゼ阻害剤
として同定された（Chu M.らの文献、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1
949-1952）。ヒルから単離されたエグリンcは、S. griseusプロテアーゼA、及びB、α-キ
モトリプシン、キマーゼ、並びにサブチリシなどのいくつかのセリンプロテアーゼの強力
な阻害剤である。Qasim M.A.らの文献、Biochemistry 36：1598-1607、1997。
HCVの治療のためのプロテアーゼ阻害剤を開示する米国特許には、例えば以下を含む：H
CVエンドペプチダーゼ2を阻害するためのシステインプロテアーゼ阻害剤のクラスを開示
するSpruceらに対する米国特許第6,004,933号；C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼの合成
の阻害剤を開示するZhangらに対する米国特許第5,990,276号；Reyesらに対する米国特許
第5,538,865号；Corvas International社に対するWO02/008251、並びにSchering Corpora
tionに対するUS7,169,760、US2005/176648、WO02/08187、及びWO02/008256。HCV阻害剤ト
リペプチドは、Boehringer Ingelheimに対する米国特許第6,534,523号、第6,410,531号、
及び第6,420,380号、並びにBristol Myers Squibbに対するWO02/060926に開示されている
。HCVのNS3セリンプロテアーゼ阻害剤としてのジアリールペプチドは、Schering Corpora
tionに対するWO02/48172、及びUS6,911,428に開示されている。HCVのNS3セリンプロテア
ーゼ阻害剤としてのイミダゾレイジノン（Imidazoleidinones）は、Schering Corporatio
nに対するWO02/08198、及びUS6,838,475、並びにBristol Myers Squibbに対するWO02/481
57、及びUS6,727,366に開示されている。また、Vertex Pharmaceuticalsに対するWO98/17
679、及びUS6,265,380、並びにBristol Myers Squibbに対するWO02/48116、及びUS6,653,
295は、HCVプロテアーゼ阻害剤を開示する。HCVセリンプロテアーゼ阻害剤のさらなる例
は、US6,872,805（Bristol-Myers Squibb）；WO2006000085（Boehringer Ingelheim）；U
S7,208,600（Vertex）；US2006/0046956（Schering-Plaugh）；WO2007/001406（Chiron）
；米国2005/0153877；WO2006/119061（Merck）；WO00/09543（Boehringer Ingelheim）US
6,323,180（Boehringer Ingelheim）、WO03/064456（Boehringer Ingelheim）、US6,642
,204（Boehringer Ingelheim）、WO03/064416（Boehringer Ingelheim）、US7,091,184（
Boehringer Ingelheim）WO03/053349（Bristol-Myers Squibb）、US6,867,185、WO03/099
316（Bristol-Myers Squibb）、US6,869,964、WO03/099274（Bristol-Myers Squibb）、U
S6,995,174、WO2004/032827（Bristol-Myers Squibb）、US7,041,698、WO2004/043339、
及びUS6,878,722（Bristol-Myers Squibb）に提供される。
NS3/4A融合タンパク質、及びNS5A/5B基質での逆相HPLCアッセイにおいて関連した阻害
を示すチアゾリジン誘導体、特に、長いアルキル鎖で置換された融合されたシンナモイル
部分を有する化合物RD-1-6250、RD4 6205、及びRD4 6193（Sudo K.らの文献、Antiviral
Research, 1996, 32, 9-18）；
Kakiuchi N.らの文献、J. EBS Letters 421、217-220；Takeshita N.らの文献、Analyt
ical Biochemistry、1997、247、242-246において同定されたチアゾリジン、及びベンズ
アニリド；
ストレプトマイセス属（Streptomyces）種の発酵培養ブロスから単離されたSDS-PAGE、
及びオートラジオグラフィアッセイにおいてプロテアーゼに対する活性を有するフェナン
トレンキノンである、SCH 68631（Chu M.らの文献、Tetrahedron Letters, 1996, 37, 72
29- 7232）、及びシンチレーション近接アッセイにおいて活性を示す真菌ペニシリウムグ
リセオフルブムから単離された、SCH 3516331（Chu M.らの文献、Bioorganic and Medici
nal Chemistry Letters 9, 1949-1952）；
ヘリカーゼ阻害剤（C型肝炎の治療のための化合物、組成物、及び方法、米国特許第5,6
33,358号；Diana G.D.らの文献、Diana G.D.らの文献、C型肝炎の治療におけるピペリジ
ン誘導体、その医薬組成物、及びこれらの使用、PCTWO97/36554）；
ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤、及びグリオトキシン（Ferrari R.らの文献、Journa
l of Virology, 1999, 73, 1649-1654）、並びに天然物セルレニン（Lohmann V.らの文献
、Virology, 1998, 249, 108-118）；
Sirna-034、並びに国際公開番号WO/03/070750、及びWO2005/012525、及び米国特許公開
番号US 2004/0209831に記述されたその他のものなどの短鎖干渉RNA（siRNA）に基づいた
抗ウイルス薬を含む干渉RNA（iRNA）に基づいた抗ウイルス薬。
ウイルスの5'非コード領域（NCR）の配列ストレッチに対して相補的なアンチセンスホ
スホロチオアートオリゴデオキシヌクレオチド（S-ODN）（Alt M.らの文献、Hepatology
、1995、22、707-717）、又はNCRの3'末端を含むヌクレオチド326-348、及びHCV RNAのコ
アコード領域に位置するヌクレオチド371-388（Alt M.らの文献、Archives of Virology,
1997, 142, 589-599; Galderisi U.らの文献、Journal of Cellular Physiology, 1999,
181, 251-257）；
IRES-依存的翻訳の阻害剤（Ikeda Nらの文献、C型肝炎の予防、及び治療のための薬剤
、日本特許公報JP-08268890; Kai Y.らの文献、ウイルス疾患の予防、及び治療、日本特
許公報JP-10101591）；
ヌクレアーゼ耐性リボザイム（Maccjak, D. J.らの文献、Hepatology 1999, 30, abstr
act 995）、及びBarbeらに対する米国特許第6,043,077号、並びにDraperに対する米国特
許第5,869,253号、及び第5,610,054号に開示したものなどのリボザイム；並びに、
また、ヌクレオシド類似体が、フラビウイルス科感染の治療のために開発された。
特定の実施態様において、本明細書に提供した化合物は、Idenix Pharmaceuticalsによ
る国際公開番号WO01/90121、WO01/92282、WO2004/003000、WO2004/002422、及びWO2004/0
02999によって記述された化合物のいずれと組み合わせて投与することもできる。
C型肝炎ウイルスを治療するための第2の薬剤として使用することができる特定のヌクレ
オシド類似体の使用を開示するその他の特許出願には、以下を含む：BioChem Pharma社（
現在Shire Biochem社）によって出願されたPCT/CAOO/01316（WO01/32153；2000年11月3日
に出願）、及びPCT/CA01/00197（WO01/60315；2001年2月19日に出願）；Merck & Co.社に
よるPCT/US02/01531（WO02/057425；2002年1月18日に出願）；PCT/US02/03086（WO02/057
287；2002年1月18日に出願）；US7,202,224；7,125,855；7,105,499、及び6,777,395；Ro
cheによるPCT/EP01/09633（WO02/18404；2001年8月21日に公開）；US2006/0040890；2005
/0038240；2004/0121980；6,846,810；6,784,166、及び6,660,721；Pharmasset, Ltd.に
よるPCT公開番号WO01/79246（2001年4月13日に出願）、WO02/32920（2001年10月18日に出
願）、及びWO02/48165；US2005/0009737；US2005/0009737；7,094,770、及び6,927,291。
C型肝炎ウイルスを治療するための第2の薬剤として使用することができる更なる化合物
は、「2'-フルオロヌクレオシド」の名称のEmory大学に対するPCT公開番号WO99/43691に
開示されている。HCVを治療するための特定の2'-フルオロヌクレオシドの使用が開示され
ている。
第2の薬剤として使用することができるその他の種々の化合物には、1-アミノ-アルキル
シクロヘキサン（Goldらに対する米国特許第6,034,134号）、アルキル脂質（Chojkierら
に対する米国特許第5,922,757号）、ビタミンE、及びその他の抗酸化剤（Chojkierらに対
する米国特許第5,922,757号）、スクアレン、アマンタジン、胆汁酸（Ozekiらに対する米
国特許第5,846,964号）、N-(ホスホノアセチル)-1-アスパラギン酸（Dianaらに対する米
国特許第5,830,905号）、ベンゼンジカルボキサミド（Dianaらに対する米国特許第5,633,
388号）、ポリアデニル酸誘導体（Wangらに対する米国特許第5,496,546号）、2',3'-ジデ
オキシイノシン（Yarchoanらに対する米国特許第5,026,687号）、ベンズイミダゾール（C
olacinoらに対する米国特許第5,891,874号）、植物抽出物（Tsaiらに対する米国特許第5,
837,257号、Omerらに対する米国特許第5,725,859号、及び米国特許第6,056,961号）並び
ピペリデン（piperidenes）（Dianaらに対する米国特許第5,830,905号）。
（HCVの治療のための例示的な第2の薬剤）
一つの実施態様において、本明細書に提供した1つ以上の化合物は、Intron A（登録商
標）（インターフェロンα-2b）、及びPegasys（登録商標）（ペグインターフェロンα-2
a）；Roferon A（登録商標）（組換えインターフェロンα-2a）、Infergen（登録商標）
（コンセンサスインターフェロン；インターフェロンアルファコン-1）、PEG-イントロン
（登録商標）（ペグ化されたインターフェロンα-2b）、及びPegasys（登録商標）（ペグ
化されたインターフェロンα-2a）などの抗C型肝炎ウイルスインターフェロンと組み合わ
せて、又は交互に投与することができる。
一つの実施態様において、抗C型肝炎ウイルスインターフェロンは、インフェルジェン
（infergen）、IL-29（ペグインターフェロンラムダ）、R7025（Maxy-α）、ベレロフォ
ン（Belerofon）、経口インターフェロンα、BLX-883（Locteron）、オメガインターフェ
ロン、マルチフェロン（multiferon）、クラゲインターフェロン、アルブフェロン（Albu
feron）、又はREBIF（登録商標）である。
一つの実施態様において、本明細書に提供した1つ以上の化合物は、リバビリン、ビラ
ミジン、NM 283（バロピシタビン）、PSI-6130、R1626、HCV-796、又はR7128などの抗C型
肝炎ウイルスポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて、又は交互に投与することができる。
特定の実施態様において、本明細書に提供した1つ以上の化合物は、リババリン（ribav
arin）、並びにIntron A（登録商標）（インターフェロンα-2b）、及びPegasys（登録商
標）（ペグインターフェロンα-2a）；Roferon A（登録商標）（組換えインターフェロン
α-2a）、Infergen（登録商標）（コンセンサスインターフェロン；インターフェロンア
ルファコン-1）、PEG-イントロン（登録商標）（ペグ化されたインターフェロンα-2b）
、及びPegasys（登録商標）（ペグ化されたインターフェロンα-2a）などの抗C型肝炎ウ
イルスインターフェロンと組み合わせて投与することができる。
一つの実施態様において、本明細書に提供した1つ以上の化合物は、ITMN-191、SCH 503
034、VX950（telaprevir）、又はMedivir HCVプロテアーゼ阻害剤などの抗C型肝炎ウイル
スプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて、又は交互に投与することができる。
一つの実施態様において、本明細書に提供した1つ以上の化合物は、TG4040、PeviPROTM
、CGI-5005、HCV/MF59、GV1001、IC41、又はINNO0101（E1）などの抗C型肝炎ウイルスワ
クチンと組み合わせて、又は交互に投与することができる。
一つの実施態様において、本明細書に提供した1つ以上の化合物は、AB68、又はXTL-686
5（以前にはHepX-C）などの抗C型肝炎ウイルスモノクローナル抗体；又はシカビル（cica
vir）などの抗C型肝炎ウイルスポリクローナル抗体と組み合わせて、又は交互に投与する
ことができる。
一つの実施態様において、本明細書に提供した1つ以上の化合物は、Zadaxin（登録商標
）（チマルファジン（thymalfasin））、NOV-205、又はオグルファニド（Oglufanide）な
どの抗C型肝炎ウイルス免疫調節物質と、組み合わせて、又は交互に投与することができ
る。
一つの実施態様において、本明細書に提供した1つ以上の化合物は、ネキサバル（Nexav
ar）、ドキソルビシン、PI-88、アマンタジン、JBK-122、VGX-410C、MX-3253（セグロシ
ビル（Ceglosivir））、スバス（Suvus）（BIVN-401、又はビリスタット（virostat））
、PF-03491390（以前にはIDN-6556）、G126270、UT-231B、DEBIO-025、EMZ702、ACH-0137
171、MitoQ、ANA975、AVI-4065、バビツキシナブ（Bavituxinab）（タルバシン（Tarvaci
n））、Alinia（ニトラゾキサニド（nitrazoxanide））、又はPYN 17と組み合わせて、又
は交互に投与することができる。
（HBVの治療のための例示的な第2の薬剤）
抗ウイルス薬による長期の治療後に、HBVの薬剤耐性変異体が出現し得ることが認識さ
れている。薬物耐性は、ウイルスのライフサイクルに使用される酵素、最も典型的には、
HBVの場合、DNAポリメラーゼをコードする遺伝子の突然変異によって生じる。HBV感染に
対する薬物の有効性は、基本薬物によって引き起こされたものとは異なる突然変異を誘発
する第2の、及びおそらく第3の抗ウイルス化合物と組み合わせて、又は交互に化合物を投
与することによって延長すること、増大すること、又は回復することができる。或いは、
薬物の薬物動態、体内分布、又はその他のパラメーターを、このような併用療法、又は交
互療法によって変化させることができる。一般に、併用療法は、ウイルスに対して複数の
同時ストレスを誘導するので、これは、典型的には交互療法よりも好ましい。
本明細書に提供した化合物の抗B型肝炎ウイルスの活性は、これらのさらなる薬剤の1つ
以上を、組み合わせて、又は交互に投与することによって増強することができる。或いは
、例えば、本明細書に提供した1つ以上の化合物は、任意のその他の公知の抗B型肝炎ウイ
ルス薬剤と組み合わせて、又は交互に投与することができる。このような薬剤には、Intr
on A（登録商標）（インターフェロンα-2b）、及びPegasys（登録商標）（ペグインター
フェロンα-2a）などの抗B型肝炎ウイルスインターフェロン；エピビル-HBV（ラミブジン
）、ヘプセラ（Hepsera）（アデフォビルジピボキシル）、バラクルード（baraclude）（
エンテカビル（entecavir））、タイゼカ（Tyzeka）（テルビブジン（telbivudine））、
エムトリシタビン（Emtricitabine）（FTC）、クレブジン（Clevudine）（L-FMAU）、ビ
リード（Viread）（テノフォビル）、バルトルシタビン（Valtorcitabine）、アムドキソ
ビル（Amdoxovir）、ANA 380、プラデフォビル（Pradefovir）（レモフォビル（remofovi
r））、及びRCV（ラシビル（racivir））などのポリメラーゼ阻害剤；Hi-8 HBV、HepaVax
x B、及びHBVコア抗原ワクチンなどのワクチン；並びにHepX、SpecifEx-HepB、ザダキシ
ン（Zadaxin）、EHT899、Bay 41-4109（UT 231-B）、HepeX-B、及びNOV-205などのその他
の薬剤、又は2.2.15細胞において15マイクロモル未満のEC50を示す任意のその他の化合物
；又はこれらのプロドラッグ、又は医薬として許容し得る塩；を含む。抗HBV薬剤のいく
つかのその他の例は、米国出願公開第20050080034号、及び国際公開番号WO2004/096286に
提供されており、これらは、その全体が参照として組み込まれる。
一つの実施態様において、本明細書に提供した1つ以上の化合物は、インターフェロン
α-2b、ペグインターフェロンα-2a、ラミブジン、ヘプセラ（hepsera）、バラクルード
（baraclude）、テルビブジン、エムトリシタビン、クレブジン、テノフォビル、バルト
ルシタビン（valtorcitabine）、アムドキソビル、ANA 380、レモフォビル（remofovir）
、ラシビル（racivir）、アリニア（alinia）、Hi-8 HBV、及びHepaVaxx Bなどの抗B型肝
炎ウイルス薬剤と組み合わせて、又は交互に投与することができる。
別の実施態様において、本明細書に提供した化合物は、インターフェロン、インターロ
イキン、又はB型肝炎複製を発現し、若しくは調節する遺伝子に対するアンチセンスオリ
ゴヌクレオチドを含むが、限定されない、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、
又はガンマグロブリンなどの生物材料を含む、ウイルス複製の免疫修飾物質、又はその他
の薬学的に活性な修飾物質と組み合わせて、又は交互に投与される。
患者に治療を提供する任意の交互の方法を使用することができる。交互パターンの非限
定的な例には、1つの薬剤の有効量の1-6週の投与、続く第2の抗HBV薬剤の有効量の1-6週
の投与を含む。交互スケジュールは、治療しない期間を含むことができる。併用療法には
、一般に2つ以上の抗HBV薬剤の投薬量の有効な比率の同時投与を含む。
また、HBVが、抗HIV抗体、若しくはHIV-抗原陽性である患者、又はHIVに曝露された患
者において見いだされることが多いという事実を考慮すると、本明細書に開示した活性な
抗HBV化合物、又はこれらの誘導体、若しくはプロドラッグは、抗HIV薬物療法と組み合わ
せて、又は交互に、適切な環境で投与することができる。
また、本明細書に提供した化合物は、抗生物質、その他の抗ウイルス化合物、抗真菌薬
、又は二次感染の治療のために投与されるその他の医薬品と組み合わせて投与することが
できる。
（医薬組成物、及び投与方法）
種々の治療薬のホスホラミダート及びホスホノアミダート化合物は、当該技術分野にお
いて利用可能な方法、及び本明細書に開示したものを使用して、医薬組成物に製剤化する
ことができる。このような化合物は、一部の実施態様において、肝臓への薬物の送達を増
強するために使用することができる。一つの実施態様において、化合物には、S-アシル-2
-チオエチルホスホラミダート、又はS-アシル-2-チオエチルホスホノアミダート、例えば
S-ピバロイル-2-チオエチルホスホラミダート、又はS-ヒドロキシピバロイル-2-チオエチ
ルホスホノアミダート誘導体を含む。ホスホラミダート又はホスホノアミダート化合物形
態に誘導体化することができる治療薬には、非環式ヌクレオシドを含むヌクレオシド及び
ヌクレオシド類似体を含むが、限定されないホスホラミダート又はホスホノアミダート部
分の付着のための反応基を含むか、又は含むように誘導体化された任意の抗ウイルス薬を
含む。本明細書に開示したホスホラミダート又はホスホノアミダート化合物のいずれも、
適切な医薬組成物に提供することができ、適切な投与経路によって投与することができる
。
本明細書に提供した方法は、一般式I、IIa、又はIIbの化合物を含む本明細書に記した
ような少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物を、適切な場合、塩形態で、単独、又は
希釈剤若しくはアジュバントなどの一つ以上の適合性及び医薬として許容し得る担体との
、又は別の抗HCV若しくは抗HBV薬剤との組み合わせの形態で使用して投与することを包含
する。
特定の実施態様において、第2の薬剤は、本明細書に提供した化合物と共に製剤化し、
又はパックすることができる。もちろん、第2の薬剤は、当業者の判断に従って、このよ
うな共製剤化が、薬剤の活性又は投与方法のいずれかを妨害すべきではないときは、本明
細書に提供した化合物と共に製剤化されるだけであろう。特定の実施態様において、本明
細書に提供した化合物、及び第2の薬剤は、別々に製剤化される。これらは、当業者の便
宜のために、共に包装し、又は別々に包装することができる。
医療実務において、本明細書に提供した活性薬剤は、任意の従来の経路によって、特に
経口的に、非経口的に、直腸に、又は吸入法によって（例えば、エアロゾルの形態で）投
与してもよい。特定の実施態様において、本明細書に提供した化合物は、経口投与される
。
経口投与のための固体の組成物として、錠剤、丸剤、硬ゼラチンカプセル、粉末、又は
顆粒のものを使用してもよい。これらの組成物において、活性生成物は、スクロース、乳
糖若しくはデンプンなどの1つ以上の不活性希釈剤又はアジュバントと混合される。
これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤
、又は徐放を目的としたコーティングを含むことができる。
経口投与のための液体組成物として、水、若しくは流動パラフィンなどの不活性希釈剤
を含む、医薬として許容し得る溶液、懸濁液、乳剤、シロップ、及びエリキシルを使用し
てもよい。また、これらの組成物には、希釈剤以外の物質、例えば湿潤製品、甘味製品、
又は香味製品を含むことができる。
非経口投与のための組成物は、乳剤、又は無菌液であることができる。溶媒、又は媒体
として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、又
は注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルを使用してもよい。また、これらの
組成物には、アジュバント、特に湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤、及び安定化剤を含
むことができる。滅菌は、いくつかの方法で、例えば細菌フィルターを使用して、放射線
照射によって、又は加熱によって実施することができる。また、これらは、滅菌水、又は
任意のその他の注射用の無菌の媒体に、使用時に溶解することができる無菌の固体の組成
物の形態で調製することができる。
直腸投与のための組成物は、活性成分に加えて、カカオ脂、半合成のグリセリド、又は
ポリエチレングリコールなどの賦形剤を含む坐薬、又は直腸投与カプセルである。
また、組成物は、エアロゾルであることができる。液体エアロゾルの形態における使用
についての、組成物は、非発熱性滅菌水に、生理食塩水、又は任意のその他の医薬として
許容し得る媒体に、使用時に溶解される安定な無菌液、又は固体の組成物であることがで
きる。直接吸入されることを目的とした乾燥エアロゾルの形態での使用のためには、活性
成分を微細に分割して、水溶性の固体の希釈剤、又は媒体、例えばデキストラン、マンニ
トール、又は乳糖と合わせる。
一つの実施態様において、本明細書に提供した組成物は、医薬組成物、又は単一の単位
剤形である。本明細書に提供した医薬組成物、及び単一の単位剤形には、1つ以上の予防
薬、又は治療薬（例えば、本明細書に提供した化合物、又はその他の予防薬、若しくは治
療薬）の予防的、又は治療的に有効な量と、典型的には1つ以上の医薬として許容し得る
担体、又は賦形剤とを含む。特定の実施態様において、及びこの文脈において、「医薬と
して許容し得る」という用語は、連邦政府、若しくは州政府の規制機関によって承認され
たこと、又は米国薬局方、若しくは動物に、及びより詳細にはヒトに使用するためのその
他の一般に認識された薬局方に収載されたことを意味する。「担体」という用語には、希
釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全、及び不完全））、賦形剤
、又は治療が投与される媒体を含む。このような医薬品担体は、水、及びピーナッツ油、
大豆油、鉱油、ごま油等の石油、動物、植物、又は合成起源のものを含む油等の滅菌液で
あることができる。医薬組成物を静脈内に投与するときは、水を担体として使用すること
ができる。また、生理食塩水溶液、並びにデキストロース水溶液、及びグリセロール水溶
液を、特に注射用溶液のための、液体担体として使用することができる。適切な薬剤担体
の例は、E.W Martinによる「レミントンの医薬品科学（Remington's Pharmaceutical Sci
ence」に記述されている。
典型的な医薬組成物、及び剤形には、1つ以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、薬学
の当業者に周知であり、かつ適切な賦形剤の非限定的な例には、デンプン、グルコース、
乳糖、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸
ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グ
リセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール、その他を含む。特定の賦形剤が
医薬組成物、又は剤形に組み込むために適しているかどうかは、剤形が対象に投与される
であろう方法、及び剤形中の具体的な活性成分を含むが、限定されない当該技術分野にお
いて周知の種々の因子に依存する。また、組成物、又は単一単位剤形には、必要に応じて
、微量の湿潤剤、若しくは乳化剤、又はpH緩衝剤を含むことができる。
本明細書に提供した乳糖を含まない組成物には、当該技術分野において周知であり、及
び例えば米国薬局方（USP）SP（XXI）/NF（XVI）に収載された賦形剤を含むことができる
。一般に、乳糖を含まない組成物には、薬学的に適合性かつ医薬として許容し得る量の活
性成分、結合剤/充填剤、及び潤滑剤を含む。例示的な乳糖を含まない剤形には、活性成
分、微結晶性セルロース、プレゼラチン化されたデンプン、及びステアリン酸マグネシウ
ムを含む。
水は、いくつかの化合物の分解を促進し得るので、活性成分を含む医薬組成物、及び剤
形の無水物が本明細書に更に包含される。例えば、水の添加（例えば、5%）は、薬学的技
術において、ある期間にわたる貯蔵寿命、又は製剤の安定性などの特徴を決定するために
長期保存をシミュレートする手段として、広く受け入れられている。例えば、Jens T. Ca
rstensenの文献、薬物安定性：原理、及び実務（Drug Stability：Principles & Practic
e）、第2版、 Marcel Dekker、NY、NY、1995、pp. 379 80を参照されたい。実質的に、水
、及び熱は、いくつかの化合物の分解を促進する。従って、湿気、及び／又は湿度は、一
般に製剤の調製、取扱い、パッケージング、貯蔵、出荷、及び使用の間に発生するので、
製剤に対する水の効果はたいへん重大であり得る。
本明細書に提供した医薬組成物、及び剤形の無水物は、成分を含む無水物、及び低水分
を使用して、又は低湿度、若しくは低水分条件で調製することができる。乳糖と少なくと
も1つの第一級若しくは第二級アミンを含む活性成分とを含む医薬組成物、及び剤形は、
調製、パッケージング、及び／又は貯蔵の間に湿気、及び／又は湿度との実質的な接触が
予想される場合、無水物であり得る。
医薬組成物の無水物は、その無水物の自然が維持されるように調製され、かつ貯蔵され
るべきである。従って、組成物の無水物は、水に対する暴露を妨げることが知られている
材料を使用してパックすることができ、そのようにしてこれらを適切なフォーミュラリー
キットに含めることができる。適切なパッケージングの例には、密封した箔、プラスチッ
ク、単位投与量容器（例えば、バイアル）、ブリスター包装、及びストリップパックを含
むが、限定されない。
活性成分が分解するであろう割合を減少させる、1つ以上の化合物を含む医薬組成物、
及び剤形が更に提供される。このような化合物は、本明細書において、「安定剤」と称さ
れ、アスコルビン酸などの抗酸化剤、pH緩衝液、又は塩緩衝液を含むが、限定されない。
医薬組成物、及び単一単位剤形は、溶液、懸濁液、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル、粉末
、徐放性製剤、その他という形をとることができる。経口製剤には、マンニトール、乳糖
、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグ
ネシウム、その他の薬学的等級などの標準的担体を含むことができる。このような組成物
、及び剤形は、特定の実施態様において、対象に対する適当な投与のための形態を提供す
るための担体の適した量と共に、精製した形態で、予防薬若しくは治療薬の予防的又は治
療的有効量を含むであろう。製剤は、投与様式を適合させるべきである。特定の実施態様
において、医薬組成物、又は単一単位剤形は、無菌、かつ対象、例えば哺乳動物対象、例
えばヒト被験者などの動物対象に対する投与のために適した形態である。
医薬組成物は、その意図される投与経路に適合性であるように製剤化される。投与経路
の例には、非経口、例えば静脈内、皮内、皮下、筋肉内、皮下、経口、頬側、舌下、吸入
法、鼻腔内、経皮、局所的、経粘膜、腫瘍内、滑液包内、及び直腸の投与を含むが、限定
されない。具体的実施態様において、組成物は、ヒトに対する静脈内、皮下、筋肉内、経
口、鼻腔内、又は局所的投与のために適応される医薬組成物として、ルーチン手順に従っ
て製剤化される。ある実施態様において、医薬組成物は、ヒトに対する皮下投与のために
ルーチン手順に従って製剤化される。典型的には、静脈内投与のための組成物は、無菌の
等張性の水性緩衝液中の溶液である。必要な場合、組成物には、また、溶解剤、及び注射
部位における疼痛を緩和するリグノカインなどの局所麻酔薬を含んでいてもよい。
剤形の例には、以下を含むが、限定されない：錠剤；カプレット；軟らかい弾性のゼラ
チンカプセルなどのカプセル；カシェ剤；トローチ；ロゼンジ；分散剤；坐薬；軟膏；パ
ップ剤（湿布）；ペースト；粉末；包帯剤；クリーム；硬膏剤；溶液；パッチ；エアロゾ
ル（例えば、鼻内噴霧、又は吸入器）；ゲル；懸濁液（例えば、水性若しくは非水性液体
懸濁液、水中油エマルジョン、又は油中水液状エマルジョン）、溶液、及びエリキシルを
含む対象に対する経口、又は粘膜投与のために適した液体剤形；対象に対する非経口投与
のために適した液体剤形；並びに対象に非経口投与のために適した液体剤形を提供するた
めに再構成することができる無菌固体（例えば、結晶性固体、又は非晶質固体）。
本明細書に提供した組成物、形状、及び剤形のタイプは、典型的にはこれらの使用に応
じて変化するであろう。例えば、ウイルス感染の初期治療に使用される剤形には、同じ感
染の維持療法に使用される剤形よりも、より多量のそれが含む1つ以上の活性成分を含ん
でいてもよい。同様に、非経口的剤形は、同じ疾患又は障害を治療するために使用される
経口剤形よりも、より少量のそれが含む1つ以上の活性成分の量を含んでいてもよい。本
明細書に包含される具体的剤型が互いに変化するであろうこれらの、及びその他の方法は
、当業者に直ちに明らかであろう。例えば、「レミントンの医薬品科学（Remington's Ph
armaceutical Science）」、第20版、Mack Publishing、Easton PA（2000）を参照された
い。
一般に、組成物の成分は、活性薬剤の量を示すアンプル、又は小袋などの、密封した容
器に、例えば乾燥凍結乾燥粉末、又は水を含まない濃縮物として、別々か、又は単位剤形
で共に混合されるかのいずれかで供給される。組成物を輸液により投与する場合、無菌の
薬品級の水、又は食塩水を含有する輸液ボトルにより分配される。組成物が注射によって
投与される場合、成分を投与前に混合されるように、注射用滅菌水、又は生理食塩水のア
ンプルを提供することができる。
典型的な剤形には、1日あたり約0.1mg〜約1000mgの範囲内であり、朝に一回の1日1回用
量として、又は1日を通じて食物と共に摂取される分割用量として与えられる、本明細書
に提供した化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物を含む
。特定の剤形には、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、2.0、2.5、5.0、10.0、15.0、20.
0、25.0、50.0、100、200、250、500、又は1000mgの活性化合物を有することができる。
（経口剤形）
経口投与のために適した医薬組成物は、錠剤（例えば、咀嚼錠）、カプレット、カプセ
ル、及び液体（例えば、風味をつけたシロップ）などの、しかし、限定されない、別々の
剤形として存在することができる。このような剤形には、活性成分の予め定められた量を
含み、当業者に周知の調剤方法によって調製してもよい。一般に、「レミントンの医薬品
科学（Remington's Pharmaceutical Science）」、第20版、Mack Publishing、Easton PA
（2000）を参照されたい。
特定の実施態様において、経口投与形態は、固体であり、上記の節に詳細に記載したよ
うに、無水物成分と共に、無水条件で調製される。しかし、本明細書に提供した組成物の
範囲は、無水物、固体経口剤形を越えて及ぶ。従って、さらなる形態を本明細書に記述し
てある。
典型的な経口投与形態は、従来の薬学的配合技術に従った少なくとも1つの賦形剤との
均質な混合物中に活性成分を合わせることによって調製される。賦形剤は、投与のために
望まれる製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。例えば、経口液体、
又はエアロゾル剤形に使用するために適した賦形剤には、水、グリコール、油、アルコー
ル、香料、防腐剤、及び着色剤を含むが、限定されない。固体経口剤形（例えば、粉末、
錠剤、カプセル、及びカプレット）に使用するために適した賦形剤の例には、デンプン、
糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、及び崩壊剤を含むが、限定さ
れない。
これらの投与の容易さのため、錠剤、及びカプセルが最も有利な経口投薬単位形であり
、この場合、固体賦形剤が使用される。必要に応じて、錠剤は、標準的な水性、又は非水
性の技術によって被覆することができる。このような剤型は、任意の調剤方法によって調
製することができる。一般に、医薬組成物、及び剤形は、活性成分を液体担体、微粉固体
担体、又は両方と共に一様かつ均質に混合すること、次いで必要に応じて生成物を所望の
体裁に成形することによって調製される。
例えば、錠剤は、圧縮、又は成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、任意に
賦形剤と混合した、粉末、又は顆粒などの自由に流動する形態の活性成分を、適切な機械
で圧縮することによって調製することができる。すりこみ錠剤は、不活性な液体希釈剤で
湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製することができ
る。
経口剤形に使用することができる賦形剤の例には、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び潤滑
剤を含むが、限定されない。医薬組成物に使用するために適した結合剤、及び剤形には、
コーンスターチ、ジャガイモデンプン、又はその他のデンプン、ゼラチンアカシアなどの
、天然、及び合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギナート、ト
ラガント末、グアーゴム、セルロース、及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢
酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロース
ナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、プレゼラチン化されたデンプ
ン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（例えば、番号2208、2906、2910）、微結晶
性セルロース、並びにこれらの混合物を含むが、限定されない。
本明細書に開示した医薬組成物、及び剤形に使用するために適した充填剤の例には、タ
ルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒、又は粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロー
ス、デキストレート（dextrates）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、
デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物を含むが、限定されない。医薬組成
物における結合剤、又は充填剤は、典型的には医薬組成物、又は剤形の約50〜約99重量部
で存在する。
微結晶性セルロースの適切な形態は、AVICELPH 101、AVICELPH 103、AVICELRC 581、AV
ICELPH 105として販売される材料（FMC Corporation, American Viscose Division, Avic
el Sales, Marcus Hook, PAから入手可能）、及びこれらの混合物を含むが、限定されな
い。具体的な結合剤は、AVICEL RC 581として販売される微結晶性セルロースとカルボキ
シルメチルセルロースナトリウムとの混合物である。適切な無水、若しくは低水分の賦形
剤、又は添加物には、AVICEL PH 103(商標)=、及びStarch 1500 LMを含む。
崩壊剤は、水性環境に曝露されたときに崩壊する錠剤を提供するために、組成物に使用
される。あまりに多くの崩壊剤を含む錠剤は、保管時に崩壊するかもしれないが、一方で
、ほとんど何も含まないものは、所望の速度で、又は所望の条件下で崩壊しないかもしれ
ない。従って、多すぎず、また少なすぎて活性成分の放出を有害に変化させることがない
崩壊剤の十分な量を、固体経口剤形を形成するために使用するべきである。使用される崩
壊剤の量は、製剤のタイプに基づいて変化し、当業者には容易に識別可能である。典型的
な医薬組成物は、約0.5〜約15重量部の崩壊剤、具体的には約1〜約5重量部の崩壊剤を含
む。
医薬組成物、及び剤形に使用することができる崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カ
ルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラ
クリリン（polacrilin）カリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ、又は
タピオカデンプン、アルファ化デンプン、その他のデンプン、粘土、その他のアルギン、
その他のセルロース、ゴム、及びこれらの混合物を含むが、限定されない。
医薬組成物、及び剤形に使用することができる潤滑剤には、ステアリン酸カルシウム、
ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽い鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール
、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、タルク、水素付加された植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、
オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、
ラウリン酸エチル、寒天、及びこれらの混合物を含むが、限定されない。さらなる潤滑剤
には、例えば、シロイドシリカゲル（syloid silica gel）（AEROSIL 200,W.R. Grace Co
. of Baltimore, MDによって調製）、合成シリカの凝固エアロゾル（Degussa Co. of Pia
no, TXによって販売）、CAB O SIL（Cabot Co. of Boston, MAによって販売される発熱性
二酸化ケイ素製品）、及びこれらの混合物を含む。仮に使用される場合、潤滑剤は、典型
的にはこれらが組み込まれる医薬組成物、又は剤形の約1重量パーセント未満の量で使用
される。
（遅放性剤形）
本明細書に提供した化合物などの活性成分は、徐放性手段によって、又は当業者に周知
である送達装置によって投与することができる。例には、それぞれ参照により本明細書に
組み込まれる米国特許番号：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；かつ4,008,
719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556
；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5
,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,26
7,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；6,699,500に記述したものを含む
が、限定されない。このような剤形を使用して、様々な比率で所望の放出プロフィールを
提供するように、例えばハイドロプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリク
ス、ゲル、浸透膜、浸透圧系、多層膜コーティング、微小粒子、リポソーム、微粒子、又
はこれらの組み合わせを使用する、1つ以上の活性成分の緩徐放出、又は徐放を提供する
ことができる。本明細書に記述したものを含む当業者に公知の適切な徐放製剤には、本明
細書に提供した活性成分と共に使用するために容易に選択することができる。従って、錠
剤、カプセル、ジェルキャップ、及び徐放のために適応されるカプレットなどの経口投与
のために適した単一の単位剤形が、本明細書に包含される。
全ての徐放性医薬品は、これらの制御されていない対応物によって達成されるものを上
回って薬物療法を改善するという共通の目標を有する。理想的には、医学的治療における
至適にデザインされた徐放性製剤の使用は、最小時間量で状態を治癒し、又は制御するた
めに使用される最小の薬剤物質によって特徴づけられる。徐放性製剤の利点は、薬物の活
性の延長、投薬量頻度の減少、及び対象コンプライアンスの増加を含む。加えて、徐放性
製剤は、作用の開始時間、又は薬物の血液レベルなどのその他の特徴に影響するように使
用することができ、従って、副作用（例えば、有害作用）の発生に影響を及ぼすことがで
きる。
大部分の徐放性製剤は、最初に、所望の治療効果を迅速に生じる薬物（活性成分）の量
を放出し、長期間にわたってこのレベルの治療的、又は予防的効果を維持するための薬物
のその他の量を段階的に、かつ連続して放出するようにデザインされている。体内でこの
一定レベルの薬物を維持するためには、薬物が代謝されて、体から排出される薬物の量を
補うであろう速度で剤形から放出されなければならない。活性成分の徐放は、pH、温度、
酵素、水、若しくはその他の生理学的条件又は化合物を含むが、限定されない種々の条件
によって刺激することができる。
特定の実施態様において、薬物は、静脈内注入、移植可能浸透ポンプ、経皮パッチ、リ
ポソーム、又はその他の投与様式を使用して投与してもよい。一つの実施態様において、
ポンプを使用してもよい（Seftonの文献、CRC Crit. Ref. Biomed Eng. 14: 201 （1987
）; Buchwaldらの文献、Surgery 88:507 （1980）; Saudekらの文献、N. Engl. J. Med.
321: 574 （1989）を参照されたい）。別の実施態様において、重合物質を使用すること
ができる。更に別の実施態様において、徐放系は、当業者によって決定される対象内にお
ける適切な部位で置くことができ、すなわち、これにより、全身用量の一部が必要なだけ
である（例えば、Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp.
115-138 （1984）を参照されたい）。その他の徐放系は、Langerによる総説において論
議されている（Science 249:1527-1533 （1990））。活性成分は、体液に不溶性である、
固体内部マトリックス、例えばポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、
可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラー
ト、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エ
チレン-ビニルアセテート共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコ
ーンカルボナート共重合体、アクリル及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの親
水性ポリマー、コラーゲン、外側の高分子膜、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、エ
チレン／プロピレン共重合体、エチレン／アクリル酸エチル共重合体、エチレン／ビニル
アセテート共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素
化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとのビニルクロリド共重合体、塩化ビニリ
デン、エチレン、及びプロピレンによって囲まれた架橋されたポリビニルアルコール及び
架橋された部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニル、イオノマポリエチレンテレフタラー
ト、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレ
ン/酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、並びにエチレン／ビニルオキシエタノ
ール共重合体において分散させることができる。次いで、活性成分は、放出速度を制御す
る工程において、外側の高分子膜を通って拡散する。このような非経口的組成物における
活性成分の割合は、その具体的性質、並びに対象の要求に非常に依存的である。
（非経口的剤形）
一つの実施態様において、非経口的剤形が提供される。非経口的剤型は、皮下、静脈内
（ボーラス投与を含む）、筋肉内、及び動脈内を含むが、限定されない種々の経路によっ
て対象に投与することができる。これらの投与は、典型的には混入物に対する対象の天然
の防御を迂回するので、非経口的剤形は、典型的には無菌であるか、又は対象への投与前
に滅菌することができる。非経口的剤形の例には、注射の準備済みの溶液、注射用の医薬
として許容し得る媒体に溶解し、又は懸濁する準備済みの乾燥製品、注射の準備済みの懸
濁液、及び乳剤を含むが、限定されない。
非経口的剤形を提供するために使用することができる適切な媒体は、当業者に周知であ
る。例には、以下を含むが、限定されない：注射用蒸留水USP；塩化ナトリウム注射、リ
ンゲル注射、デキストロース注射、デキストロース及び塩化ナトリウム注射、及び乳酸化
されたリンゲル注射などの、しかし限定されない水性媒体；エチルアルコール、ポリエチ
レングリコール、及びポリプロピレングリコールなどの、しかし限定されない水混和性媒
体；並びにトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、イソプロピ
ルミリステート、及び安息香酸ベンジルなどの、しかし限定されない非水性媒体。
また、本明細書に開示した活性成分の1つ以上の溶解度を増加させる化合物を非経口剤
形に組み込むことができる。
（経皮、局所的、及び粘膜剤形）
また、経皮、局所的、及び粘膜剤形が提供される。経皮、局所的、及び粘膜剤形は、当
業者に公知の眼科用液剤、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、
溶液、乳剤、懸濁液、又はその他の形態を含むが、限定されない。例えば、「レミントン
の医薬品科学（Remington's Pharmaceutical Science）」、第16版、第18版、及び第20版
、Mack Publishing、Easton PA（1980、1990 & 2000）；及び医薬品剤形の紹介（Introdu
ction to Pharmaceutical Dosage Forms）、第4版、Lea、及びFebiger、Philadelphia（1
985）を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するために適した剤形は、含嗽薬として
、又は経口ゲルとして製剤化することができる。さらなる経皮剤形には、「貯蔵所型」、
又は「マトリックス型」パッチを含み、これは、活性成分の所望の量の透過を可能にする
特定の期間の間皮膚に適用して、着用することができる。
本明細書に包含される経皮、局所的、及び粘膜剤形を提供するために使用することがで
きる適切な賦形剤（例えば、担体、及び希釈剤）、及びその他の材料は、医薬品業界にお
ける当業者に周知であり、所与の医薬組成物、又は剤形が適用されるであろう特定の組織
に依存する。この事実を念頭において、典型的な賦形剤には、非中毒性かつ医薬として許
容し得る、ローション、チンキ、クリーム、乳剤、ゲル、又は軟膏を形成するための、水
、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン1,3ジオ
ール、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、鉱油、及びこれらの混合
物を含むが、限定されない。また、モイスチャライザー、又は湿潤剤を、必要に応じて医
薬組成物、及び剤形に添加することができる。このようなさらなる成分の例は、当該技術
分野において周知である。例えば、「レミントンの医薬品科学（Remington's Pharmaceut
ical Science）」、第16版、第18版、及び第20版、Mack Publishing、Easton PA（1980、
1990 & 2000）を参照されたい。
治療される具体的な組織に応じて、さらなる成分を、提供した活性成分での治療前に、
組み合わせて、又はその後に使用してもよい。例えば、透過エンハンサーを使用して、組
織への活性成分の送達を助けることができる。適切な透過増強剤には、以下を含むが、限
定されない：アセトン；エタノール、オレイル、及びテトラヒドロフリルなどの種々のア
ルコール；ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；
ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドンなどのピロリド
ン；コリドン等級（Kollidon grade）（ポビドン、ポリビドン）；尿素；並びに、Tween
80（ポリソルベート80）、及びSpan 60（ソルビタンモノステアレート）などの種々の水
溶性、又は水不溶性糖エステル。
また、医薬組成物若しくは剤形のpH、又は医薬組成物若しくは剤形が適用された組織の
pHは、1つ以上の活性成分の送達を改善するように調整してもよい。同様に、溶媒担体の
極性、そのイオン強度、又は張性は、送達を改善するように調整することができる。また
、ステアラートなどの化合物を医薬組成物、又は剤形に添加して、送達を改善するために
1つ以上の活性成分の親水性、又は親油性を都合よく変化させることができる。この点に
関して、ステアラートは、製剤のための脂質媒体として、乳化剤、又は界面活性物質とし
て、及び送達増強剤、又は透過増強剤として役立てることができる。活性成分の異なる塩
、水和物、又は溶媒和物を使用して、生じる組成物の特性を更に調整することができる。
（投薬量、及び単位剤形）
ヒト治療において、医師は、彼が予防的処置、又は治療的処置に従って、及び年齢、重
量、感染段階、及び治療される対象に特異的なその他の要因に従って、最適であると考え
る薬量を決定するであろう。特定の実施態様において、用量は、成人について1日あたり
約1〜約1000mg、又は成人について1日あたり約5〜約250mg、若しくは1日あたり約10〜50m
gである。特定の実施態様において、用量は、成人について1日あたり約5〜約400mg、又は
1日あたり25〜200mgである。特定の実施態様において、1日あたり約50〜約500mgの用量率
が想定される。
さらなる態様において、その必要のある対象に、本明細書に提供した化合物、又はその
医薬として許容し得る塩の有効量を投与することによる、対象におけるHCV、及び／若し
くはHBV感染を治療し、又は予防する方法が提供される。障害、若しくはその1つ以上の症
候の予防、又は治療に有効であろう化合物、又は組成物の量は、疾患、又は状態の性質、
及び重症度、並びに活性成分が投与される経路によって変化するであろう。また、頻度、
及び投薬量も、投与される具体的な療法（例えば、治療薬、又は予防薬）、障害、疾患、
又は状態の重症度、投与の経路、並びに対象の年齢、体、重量、反応、及び過去の病歴に
応じて、それぞれの対象について特異的な要因に従って変化するであろう。有効な用量は
、インビトロ、又は動物モデル試験系に由来する用量-応答曲線から推定してもよい。
特定の実施態様において、組成物の例示的な用量には、対象、又は試料重量のキログラ
ムあたりの活性化合物のミリグラム、又はマイクログラム量（例えば、1キログラムあた
り約10マイクログラム〜1キログラムあたり約50ミリグラム、1キログラムあたり約100マ
イクログラム〜1キログラムあたり約25ミリグラム、又は1キログラムあたり約100マイク
ログラム〜1キログラムあたり約10ミリグラム）を含む。本明細書に提供した組成物につ
いては、特定の実施態様において、対象に投与される投薬量は、活性化合物の重量に基づ
いて、対象の体重の0.140mg/kg〜3mg/kgである。特定の実施態様において、対象に投与さ
れる投薬量は、対象の体重の0.20mg/kg〜2.00mg/kgの間、又は0.30mg/kg〜1.50mg/kgの間
である。
特定の実施態様において、本明細書に記述した状態に対する本明細書に提供した組成物
の推奨される1日量範囲は、1日あたり約0.1mg〜約1000mgの範囲内にあり、単一の1日1回
用量として、又は1日を通じて分割用量として与えられる。一つの実施態様において、1日
量は、等しく分割された用量で1日2回投与される。特定の実施態様において、１日量範囲
は、1日あたり約10mg〜約200mgの間、その他の実施態様において、1日あたり約10mg〜約1
50mgの間、さらなる実施態様において、1日あたり約25〜約100mgの間にであるべきである
。場合によっては、当業者には明らかであろうとおり、本明細書に開示した範囲外の活性
成分の投薬量を使用する必要があるかもしれない。更にまた、医療従事者、又は治療する
医師は、対象の反応と組み合わせて、療法を中断し、調整し、又は終える方法、及び時を
知っているだろうことに留意されたい。
当業者には容易にわかるであろうとおり、異なる治療上有効量が、異なる疾患、及び状
態に適用されるであろう。同様に、このような障害を予防し、管理し、治療し、又は寛解
させるために十分であるが、本明細書に提供した組成物に付随する有害作用を引き起こす
には不十分か、又は減少させるのに十分な量も、上記した投薬量、及び用量頻度スケジュ
ールに包含される。更に、対象に本明細書に提供した組成物の複数薬剤が投与されるとき
に、投薬量の全てが同じである必要はない。例えば、対象に投与される投薬量は、組成物
の予防効果、又は治療効果を改善するように増加してもよく、又は特定の対象が経験する
1つ以上の副作用を減少させるように減少してもよい。
特定の実施態様において、対象における障害、若しくはその1つ以上の症候を予防し、
治療し、管理し、又は寛解させるために投与される、活性化合物の重量に基づいた、本明
細書に提供した組成物の投薬量は、対象の体重の0.1mg/kg、1mg/kg 2mg/kg、3mg/kg、4mg
/kg、5mg/kg、6mg/kg、10mg/kg、又は15mg/kg以上である。別の実施態様において、対象
における障害、若しくはその1つ以上の症候を予防し、治療し、管理し、又は、寛解させ
るために投与される、本明細書に提供した組成物の投薬量、又は組成物は、0.1mg〜200mg
、0.1mg〜100mg、0.1mg〜50mg、0.1mg〜25mg、0.1mg〜20mg、0.1mg〜15mg、0.1mg〜10mg
、0.1mg〜7.5mg、0.1mg〜5mg、0.1〜2.5mg 0.25mg〜20mg、0.25〜15mg、0.25〜12mg、0.2
5〜10mg、0.25mg〜7.5mg、0.25mg〜5mg、0.5mg〜2.5mg、1mg〜20mg、1mg〜15mg、1mg〜12
mg、1mg〜10mg、1mg〜7.5mg、1mg〜5mg、又は1mg〜2.5mgの単位投与量である。
特定の実施態様において、治療、又は予防は、本明細書に提供した化合物、又は組成物
の1つ以上の負荷用量で開始して、1つ以上の維持用量が続くことができる。このような実
施態様において、負荷用量は、例えば、1日〜5週まで間、1日あたり約60〜約400mg、又は
1日あたり約100〜約200mgであることができる。負荷用量には、1つ以上の維持用量が続く
ことができる。特定の実施態様において、それぞれの維持用量は、独立して、1日あたり
約10mg〜約200mg、1日あたり約25mg〜約150mg間、又は1日あたり約25〜約80mg間である。
維持用量は、毎日投与することができ、単一用量として、又は分割用量として投与するこ
とができる。
特定の実施態様において、本明細書に提供した化合物、又は組成物の用量は、対象の血
液、又は血清中の活性成分の定常状態濃度を達成するように投与することができる。定常
状態濃度は、当業者が利用できる技術に従った測定によって決定することができ、又は対
象の身長、重量、及び年齢などの身体的特徴に基づくことができる。特定の実施態様にお
いて、本明細書に提供した化合物、又は組成物の十分な量は、約300〜約4000ng/mL、約40
0〜約1600ng/mL、又は約600〜約1200ng/mLの対象の血液、又は血清中の定常状態濃度を達
成するように投与される。一部の実施態様において、負荷用量は、1〜5日の間、約1200〜
約8000ng/mL、又は約2000〜約4000ng/mLの定常状態血液、又は血清中濃度を達成するよう
に投与することができる。特定の実施態様において、維持用量は、約300〜約4000ng/mL、
約400〜約1600ng/mL、又は約600〜約1200ng/mL対象の血液、又は血清中の定常状態濃度を
達成するように投与することができる。
特定の実施態様において、同じ組成物の投与を繰り返してもよく、投与は、少なくとも
1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2月、75日、3月、又は6月まで離しても
よい。その他の実施態様において、同じ予防薬、又は治療薬の投与を繰り返してもよく、
投与は、少なくとも少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2月、75
日、3月、又は6月まで離してもよい。
特定の態様において、投与のために適した形態の、化合物、又は医薬として許容し得る
塩を含む単位投薬量が本明細書に提供される。このような形態は、上で詳述してある。特
定の実施態様において、単位投薬量は、1〜1000mg、5〜250mg、又は10〜50mgの活性成分
を含む。詳細な実施態様において、単位投薬量は、約1、5、10、25、50、100、125、250
、500、又は1000 mgの活性成分を含む。このような単位投薬量は、当業者に周知の技術に
従って調製することができる。
第2の薬剤の投薬量が、本明細書に提供した併用療法に使用される。特定の実施態様に
おいて、HCV、及び／又はHBV感染を予防し、又は治療するために使用されたか、又は現在
使用されているものよりも低い投薬量が、本明細書に提供した併用療法に使用される。第
2の薬剤の推奨される投薬量は、当業者の知識から得ることができる。臨床用途のために
承認されているこれらの第2の薬剤については、例えば、推奨される投薬量は、その全体
が参照により本明細書に組み込まれる、Hardmanら編、1996、Gilman& Goodmanの治療学の
基礎の薬理学的基礎（Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Basis Of The
rapeutics）、9版、Mc-Graw-Hill, New York；医師用卓上参考書（hysician's Desk Refe
rence （PDR））、第57版、2003、Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJにおいて
記述されている。
種々の実施態様において、療法（例えば、本明細書に提供した化合物、及び第2の薬剤
）は、5分未満の間隔で、30分未満の間隔で、1時間間隔で、約１時間間隔で、約1時間〜
約2時間間隔で、約2時間〜約3時間間隔で、約3時間〜約4時間間隔で、約4時間〜約5時間
間隔で、約5時間〜約6時間間隔で、約6時間〜約7時間間隔で、約7時間〜約8時間間隔で、
約8時間〜約9時間間隔で、約9時間〜約10時間間隔で、約10時間〜約11時間間隔で、約11
時間〜約12時間間隔で、約12時間〜18時間間隔で、18時間〜24時間間隔で、24時間〜36時
間間隔で、36時間〜48時間間隔で、48時間〜52時間間隔で、52時間〜60時間間隔で、60時
間〜72時間間隔で、72時間〜84時間間隔で、84時間〜96時間間隔で、又は96時間〜120時
間間隔で投与される。種々の実施態様において、療法は、24時間間隔以内、又は48時間間
隔以内で投与される。特定の実施態様において、2つ以上の療法が、同じ患者の来診内に
投与される。その他の実施態様において、本明細書に提供した化合物、及び第2の薬剤は
、同時に投与される。
その他の実施態様において、本明細書に提供した化合物、及び第2の薬剤は、約2〜4日
間隔で、約4〜6日間隔で、約1週間隔で、約1〜2週間隔で、又は2週以上の間隔で投与され
る。
特定の実施態様において、同じ薬剤の投与を繰り返してもよく、かつ投与は、少なくと
も1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2月、75日、3月、又は6月まで離して
もよい。その他の実施態様において、同じ薬剤の投与を繰り返してもよく、かつ投与は、
少なくとも少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2月、75日、3月、
又は6月まで離してもよい。
特定の実施態様において、本明細書に提供した化合物、及び第2の薬剤は、本明細書に
提供した化合物がその他の薬剤と共に作用して、これらが別に投与される場合よりも増加
した利益を提供するようにすることができるように、順番に、及びある時間間隔で患者、
例えばヒトなどの哺乳類に投与される。例えば、第2の活性薬剤は、同時に、又は時間内
の異なる位置にて任意の順序で連続して投与することができるが；しかし、同時に投与さ
れない場合、これらは、所望の治療効果、又は予防効果を提供するように適時に十分近く
に投与されるべきである。一つの実施態様において、本明細書に提供した化合物、及び第
2の活性な薬剤は、重複するときにそれらの効果を及ぼす。それぞれの第2の活性薬剤は、
任意の適切な形態で、及び任意の適切な経路によって、別々に投与することができる。そ
の他の実施態様において、本明細書に提供した化合物は、第2の活性薬剤の投与前に、同
時に、又は後に投与される。
特定の実施態様において、本明細書に提供した化合物、及び第2の薬剤は、患者に周期
的に投与される。サイクリング療法には、しばらくの間の第1の薬剤（例えば、第1の予防
薬、又は治療薬）の投与、続くしばらくの間の第2の薬剤及び／又は第3の薬剤（例えば、
第2及び／若しくは第3の予防薬又は治療薬）の投与を含み、この連続的投与を繰り返す。
サイクリング療法は、療法の1つ以上に対する耐性の発症を減少させることができ、療法
の1つの副作用を回避すること、若しくは減少させることができ、及び／又は治療の有効
性を改善することができる。
特定の実施態様において、本明細書に提供した化合物、及び第2の活性薬剤は、約3週未
満、約2週ごとに1回、約10日ごとに1回、又は約1週ごとに1回のサイクルで投与される。1
サイクルには、サイクルごとに約90分、サイクルごとに約1時間、サイクルごとに約45分
にわたる輸液による本明細書に提供した化合物、及び第2の薬剤の投与を含むことができ
る。それぞれのサイクルには、少なくとも1週の休養、少なくとも2週の休養、少なくとも
3週の休養を含むことができる。投与されるサイクル数は、約1〜約12サイクル、より典型
的には約2〜約10サイクル、より典型的には約2〜約8サイクルである。
その他の実施態様において、治療の経過は、患者に同時に投与され、すなわち、第2の
薬剤の個々用量は、本明細書に提供した化合物が第2の活性な薬剤と共に働くことができ
るような時間的間隔内に更に別々に投与される。例えば、1つの成分を、2週間ごとに1回
、又は3週ごとに1回投与することができるその他の成分と組み合わせて、1週ごとに1回投
与することができる。言い換えると、投薬処方計画は、治療が同時、又は同じ日の間に投
与されない場合であっても、同時に実施される。
第2の薬剤は、本明細書に提供した化合物と相加的、又は相乗的に作用することができ
る。一つの実施態様において、本明細書に提供した化合物は、同じ医薬組成物において、
1つ以上の第2の薬剤と同時に投与される。別の実施態様において、本明細書に提供した化
合物は、別々の医薬組成物において、1つ以上の第2の薬剤と同時に投与される。更に別の
実施態様において、本明細書に提供した化合物は、第2の薬剤の投与の前、又は後に投与
される。また、同じ、又は異なる投与の経路、例えば経口、及び非経口的による本明細書
に提供した化合物と第2の薬剤との投与が想定される。特定の実施態様において、本明細
書に提供した化合物が、毒性を含むが、限定されない有害な副作用を潜在的に生じる第2
の薬剤と同時に投与されるときに、第2の活性薬剤は、有害な副作用が誘発される閾値以
下に低下する用量にて都合よく投与することができる。
（キット）
また、HCV、及び／又はHBV感染などの肝臓障害の治療の方法に使用するためのキットが
提供される。キットには、本明細書に提供した化合物又は組成物、第2の薬剤又は組成物
、及び障害を治療するための使用法に関する情報を医療提供者に提供する説明書を含むこ
とができる。説明書は、印刷形態で、又はフロッピーディスク、CD、若しくはDVDなどの
電子媒体の形態で、又はこのような説明書が得られるようなウェブサイトアドレスの形態
で提供してもよい。本明細書に提供した化合物若しくは組成物、又は第2の薬剤若しくは
組成物の単位投与量には、対象に投与されたときに、該化合物若しくは組成物の治療的は
予防的に有効な血漿レベルを少なくとも1日間対象において維持することができる投薬量
を含むことができる。一部の実施態様において、化合物、又は組成物は、無菌の水性医薬
組成物、又は乾燥粉末（例えば、凍結乾燥された）組成物として含めることができる。
一部の実施態様において、適切なパッケージングが提供される。本明細書に使用される
「パッケージング」には、系において慣習的に使用され、かつ対象に投与するために適し
た本明細書に提供した化合物及び／又は第2の薬剤を固定された区切り内に保持すること
ができる、固体マトリックス、又は材料を含む。このような材料には、ガラス、及びプラ
スチック（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、及びポリカーボネート）、瓶、バイ
アル、紙、プラスチック、及びプラスチック-箔積層エンベロープ、その他を含む。eビー
ム滅菌技術が使用される場合、パッケージングは、内容物の滅菌を可能にするために十分
に低い密度を有するべきである。
以下の実施例は、本明細書に提供した代表的化合物の合成を例証する。これらの実施例
は、請求した主題の範囲を限定することは意図されないし、これらは限定するものとは解
釈されない。請求した主題の範囲は、特に本明細書に記述したもの以外の別の方法で実践
してもよいことが明らかであろう。主題の多数の修正変更は本明細書における教示を考慮
して可能であり、従って、請求した主題の範囲内にある。
(実施例1)
A550（NM204）、L-2',3'-ジデオキシアデノシンL-ddAのヒドロキシ-tBuSATE N-ベンジ
ルホスホラミダート誘導体の調製
Figure 2014139218
 合成スキーム：
Figure 2014139218
 カルボン酸2の合成：
Figure 2014139218
 2,2-ジメチル-3-ヒドロキシプロパン酸メチルエステル（965μL、7.57mmol）を室温に
てピリジン無水物（7.6mL）中の4,4'-ジメトキシトリチルクロリド（2.82g、8.33mmol）
の撹拌溶液に滴下した。反応混合物は、急速に赤い溶液に、次いでオレンジの懸濁液（お
よそ30分）に変わり、これを一晩撹拌したままにしておいた。混合物を飽和NaHCO3水溶液
（30mL）上に慎重に注いで、生成物をEt2O（3×20mL）で抽出した。合わせた有機抽出物
を鹹水（20mL）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）させ、揮発性物質を減圧下で除去した。生じる
油をトルエンと共に蒸発させて、残渣を5→10→20→30% Et2Oの石油エーテル（40-60）溶
液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、φ= 4cm、H = 20cm）によっ
て迅速に精製した。画分（Rf= 0.25、30% Et2Oの石油エーテル溶液（40-60））の蒸発に
より、黄色の油（3.11g、95%）としてエーテル1を得た。この化合物（3.00g、6.91mmol）
をTHF（35mL）に溶解して、次いでNaOHの水溶液（10%、35mL H2O中の3.5g）を室温で添加
した。溶液は、すぐに暗いオレンジに変化し、これを2日間撹拌した。次いで、HCl（1M）
の滴状添加によって、培地を慎重に中和した。生成物をEt2O（4×50mL）で抽出して、合
わせた有機抽出物を鹹水（50mL）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）させて、揮発性物質を減圧下
で除去した。粗製黄色油を、石油エーテル（40-60）中の50%のEt2Oで溶出するフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（SiO2、φ= 2cm、H = 10cm）によって迅速に精製した。画分
の蒸発により、白い泡（2.23g、77%）としてカルボン酸2を得た。Rf= 0.50（石油エーテ
ル（40-60）中の50%のEt2O）；
Figure 2014139218
チオエステル3の合成：
Figure 2014139218
 1,1'-カルボニルジイミダゾール（830mg、5.12mmol）をPhMe/DMF無水物（2/1、v/v、2.
7mL）中のカルボン酸2の撹拌溶液に室温で添加し、反応混合物は、すぐに濁りを生じた。
30分後、培地をPhMe/DMF無水物（93/7、v/v、17mL）を添加することによって希釈して、
次いで-10℃まで冷却した。2-メルカプトエタノール（359μL、5.12mmol）を滴状に添加
して、溶液をこの温度にて1時間撹拌した。反応混合物をH2O（60mL）で希釈して、生成物
をEt2O（3×15mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水（15mL）で洗浄し、乾燥（Na2
SO4）させて、揮発性物質を減圧下で除去した（20℃を上回らない浴温）。残渣を60→70%
Et2Oの石油エーテル（40-60）溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Si
O2、φ= 4cm、H = 15cm、1% Et3N）によって精製した。画分の蒸発により、白いシロップ
（1.74g、92%）として、チオエステル3を得て、4℃にて貯蔵することにより、凝固した。
Rf= 0.35（石油エーテル（40-60）中の70% Et2O）；
Figure 2014139218
H-ホスホナートモノエステル4の合成：
Figure 2014139218
 β-L-ddA（1.00g、4.25mmol）をピリジン無水物（3×10mL）と共に同時蒸発させて、次
いで、ピリジン/DMF無水物（1/1、v/v、21mL）に溶解させた。次いで、この溶液に亜リン
酸ジフェニル（5.76mL、29.8mmol）を室温で滴下した。反応混合物を20分間撹拌して、こ
れにEt3N/H2O（1/1、v/v、8.5mL）の混合物を滴状に添加して、攪拌を更に20分間続けた
。反応混合物をおよそ15-20mLまで減圧下で濃縮して、この残渣をCH2Cl2（150mL）、次い
でCH2Cl2中の5%（200mL）→10%（200mL）→15%（300mL）MeOHでゆっくりと溶出するフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、φ= 4cm、H =15cm、1% Et3N）によって直接精
製した。画分の蒸発により、白い泡（1.36g、80%）として、H-ホスホナートモノエステル
4を得て、4℃にて数週間保持することができた。
Figure 2014139218
ホスホラミダートジエステル5の合成。
Figure 2014139218
 H-ホスホナートモノエステル4（1.03g、2.57mmol）、及びアルコール3（1.66g、3.45mm
ol）をピリジン無水物（3×5mL）と共に同時蒸発させて、次いでピリジン無水物（5mL）
に溶解した。次いで、PyBOP（1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート、1.60g、3.08mmol）を一部分添加して、反応混合
物を室温で15分間撹拌した。溶液を飽和NaHCO3水溶液（30mL）に注いで、生成物をCH2Cl2
（4×15mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水（10mL）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）
させて、減圧下で濃縮し、わずかに黄色の油（1.84g、2.41mmolと推定）として対応するH
-ホスホナートジエステルを残した。これをピリジン無水物と共に同時蒸発させて（3×5m
L；注：さらなる可溶化を補助するために乾燥までは蒸発させない）、残渣をCCl4無水物
（24mL）に溶解した。ベンジルアミン（791μL、7.23mmol）を滴状に添加して、反応混合
物がすぐに濁った（わずかな熱発が観察された）。乳状の溶液を室温で1時間撹拌して、
飽和NaHCO3水溶液（30mL）上に注いで、生成物をCH2Cl2（4×15mL）で抽出した。合わせ
た有機抽出物を鹹水（15mL）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）させて、減圧下で濃縮し、黄色の
油（2.00g、2.31mmolと推定）としてホスホラミダートジエステル5を得た。これを、任意
のさらなる精製を伴わずに次の工程に使用した。Rf = 0.29（CH2Cl2中の4% MeOH）；
Figure 2014139218
NM204（A550）、L-ddAのヒドロキシ-tBuSATE N-ベンジルホスホラミダート誘導体の合
成：
Figure 2014139218
 粗製ホスホラミダートジエステル5（2.00g、2.31mmolと推定）をジオキサン/AcOH/H2O
（25/17/25、v/v/v、462mL）に溶解して、溶液を室温で3日間撹拌した。減圧下での揮発
性物質の蒸発により、残渣を残し、CH2Cl2（100mL）、次いでCH2Cl2中の2%（100mL）→4%
（100mL）→6%（100mL）→8%（150mL）MeOHで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（SiO2、φ= 3cm、H = 15cm）によって精製した。画分の蒸発により、白い泡としてN
M 204を残し、これをMeCN（5mL）に溶解した。H2O（5mL）の添加により、溶液が濁りを生
じ、凍結乾燥前に超音波処理を必要とした。生じる白色粉末を1日間真空下で室温にて乾
燥させた（乾燥剤としてP2OK5を使用）。表題化合物は、高度に吸湿性の白色粉末として
得られた（31P-NMRによる判断としてジアステレオ異性体の1：1の混合物；499mg、3工程
にわたって35%）。
Figure 2014139218
(実施例2)
B102、2'-C-メチルシチジンのヒドロキシ-tBuSATE N-ベンジルホスホラミダート誘導体
の調製：
Figure 2014139218
 手順A：
H-ホスホナートモノエステル5の合成：
Figure 2014139218
 カルボン酸3の合成：
塩化メチレン無水物（590mL）、及びトリエチルアミン（23mL）の混合物中の2,2-ジメ
チル-3-ヒドロキシプロパン酸メチルエステル（1、15mL、117.6mmol）の撹拌溶液に、ト
リフェニルメチレンクロリド（1.2eq、39.3g）、及び4-ジメチルアミノピリジン（0.1eq
、1.44g）を添加した。反応混合物を一晩還流したままにしておいた。混合物を飽和NaHCO
3水溶液上に慎重に注いで、生成物を塩化メチレンで抽出して、水で洗浄した。合わせた
有機抽出物を減圧下で蒸発させ、粗製化合物2を得て、これをに更に精製することなく次
の工程のために使用する。生じる油をジオキサン（350mL）、及びNaOH水溶液（30%、350m
L）の混合物に溶解した。不均一混合物を16時間還流した。反応混合物を室温に冷却させ
て、二相に分離して、有機相を、HCl（1M）を滴状に添加することによって慎重に中和し
た。生成物を塩化メチレンで抽出して、有機相を減圧下で蒸発させた。粗製オレンジ油を
塩化メチレンから再結晶し、白い結晶（92%）としてカルボン酸3を得た。Rf= 0.50（石油
エーテル中の70% ジエチルエーテル）；
Figure 2014139218
H-ホスホナートモノエステル5の合成：
1,1'-カルボニルジイミダゾール（1.3eq、1.17g）を室温で、トルエン、及びジメチル
ホルムアミド（2/1、v/v、4.5mL）の無水物混合物中のカルボン酸3（2g、5.56mmol）の撹
拌溶液に添加して、反応混合物がすぐに濁りを生じた。30分後、反応混合物をトルエン、
及びジメチルホルムアミド（93/7、v/v、28mL）の混合物で希釈して、-10℃に冷却し、2-
メルカプトエタノール（1.3eq、500μL）を添加した。溶液をこの温度にて3時間撹拌した
。揮発性物質を減圧下で除去した（25℃を上回らない浴温）。残渣を塩化メチレンに溶解
して、水で洗浄した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウム（Na2SO4）上で乾燥させ、濾過
して、乾燥まで蒸発させて、黄色の油として化合物4を得た。この化合物をピリジン無水
物と共に同時蒸発させて、更に精製することなく次の工程のために使用する。Rf= 0.71（
石油エーテル中の70% Et2O）；
Figure 2014139218
リン酸（10eq、4.1g）を、ピリジン無水物で2回同時蒸発させて、その溶媒（25mL）に
溶解して、粗製物4に添加した。反応混合物を室温で撹拌して、白色沈殿が数分後に見え
た。反応混合物を0℃まで冷却して、塩化ピバロイル（5.5eq、3.4mL）を添加した。反応
混合物を室温に温めて、3時間撹拌した。反応をトリエチルアンモニウムビカルボナート
（TEAB 1M、10mL）の溶液の添加によって止めて、酢酸エチル（EtOAc）で希釈した。0.5M
EtOAc、及びTEABで抽出後、有機相を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して
、乾燥まで蒸発させた（30℃を上回らない浴温）。残渣を、塩化メチレン中の10% メタノ
ールで+ 1% トリエチルアミンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって
精製した。画分の蒸発により、白いシロップ（90%）として、H-ホスホナートモノエステ
ル5を得た。Rf= 0.25（石油エーテル中の70% Et2O）；
Figure 2014139218
B102、2'-C-メチルシチジンのヒドロキシ-tBuSATE N-ベンジルホスホラミダート誘導体
の合成：
以下の2つのストラテジーを使用した：
ストラテジーa
保護されたヌクレオシド7の合成
Figure 2014139218
 2'C-メチルシチジン（NM107）（10g、39.0mmol）、オルトギ酸トリエチル（8.3eq、54m
L）、及びpトルエンスルホン酸一水和物（1eq、7.4g）のアセトン無水物（650mL）中の混
合物を、窒素雰囲気下で一晩還流した。反応混合物をアンモニア水溶液（26%）で中和し
て、沈殿物を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、エタノールと共に同時蒸発させた。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーでの粗製混合物の精製（溶出剤：塩化メチレン中の
メタノールの段階勾配[0-10%])により、淡黄色の固体（86%）として、化合物6を生じた。
Rf= 0.30（塩化メチレン中の20% MeOH）、
Figure 2014139218
化合物6（4.4g、14.8mmol）をピリジン無水物（74mL）に溶解して、クロロトリメチル
シラン（3eq、5.4mL）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で室温にて2時間撹拌し、
次いで4,4'-ジメトキシトリチルクロリド（1.5eq、7.5g）、及び4-ジメチルアミノピリジ
ン（0.5eq、900mg）を連続して添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌して、次いで飽和
NaHCO3水溶液でクエンチした。粗生成物を塩化メチレンで抽出し、飽和NaHCO3水溶液、及
び水で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、次いでジオキサン（160mL）、及
びアンモニア水（28%、29mL）の混合物に溶解した。溶液を70℃にて3時間加熱して、乾燥
まで蒸発させた。粗製混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出剤：
塩化メチレン中のメタノール[1-5%］の段階勾配）、黄色の固体（81%）として、保護され
たヌクレオシド7を得た。Rf= 0.16（CH2Cl2中の30% EtOAc）、
Figure 2014139218
合成B102（化合物10）
Figure 2014139218
 化合物7（2.0g、3.34mmol）、及び5（2.2eq、4.3g）を、ピリジン無水物と共に同時蒸
発させて、この溶媒（50mL）に溶解した。塩化ピバロイル（2.5eq、1mL）を滴状に添加し
て、溶液を2時間30分間室温で撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈して、塩化ア
ンモニウム水溶液（0.5M NH4Cl）で中和した。0.5M塩化メチレン/水溶液NH4Clで抽出後、
有機相を合わせて、減圧下で蒸発させて（30℃を上回らない浴温）、トルエンと共に同時
蒸発させた。粗製混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出剤：塩化
メチレン+ 2‰酢酸中のメタノールの段階勾配[0-5%])、所望の生成物8を得て、これをト
ルエンと共に同時蒸発させて、ベージュの泡（94%）を得た。Rf = 0.63（CH2Cl2中の5% M
eOH）；
Figure 2014139218
四塩化炭素無水物（30mL）中の化合物8（3.4g、3.15mmol）の溶液をベンジルアミン（1
0eq、3.4mL）に滴状に添加した。反応混合物を1時間30分間室温で撹拌した。白色沈殿が
現われた。溶液を塩化メチレンで希釈して、塩化水素の水溶液（HCl 1M）で中和した。CH
2Cl2/HCl 1M、及びCH2Cl2/水溶液NaHCO3で連続して抽出後、有機相を合わせて、Na2SO4上
で乾燥させ、濾過して、乾燥まで蒸発させた。粗製混合物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し（溶出剤：塩化メチレン中のメタノールの段階勾配[0-5%])、黄色の泡
（87%）として9を得た。Rf = 0.35（塩化メチレン中の5% MeOH）；
Figure 2014139218
最後に、化合物9（2.39g、2.04mmol）を塩化メチレン（10mL）、及びトリフルオロ酢酸
の水溶液（90%、10mL）の混合物に溶解した。反応混合物を35〜40℃にて2時間撹拌し、次
いでエタノール（140mL）で希釈した。揮発性物質を減圧下で蒸発させて、エタノールと
共に同時蒸発させた。粗製混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し
（溶出剤：塩化メチレン中のメタノール[0-30%］の段階勾配）、続いて逆相クロマトグラ
フィーで精製し（溶出剤：水中のアセトニトリル[0-50%］の段階勾配）、所望の生成物10
（B102）を得て（31P-NMRによる判断としてジアステレオ異性体の1：1の混合物）、これ
をジオキサン/水の混合物から凍結乾燥させた。Rf= 0.34（塩化メチレン中の15% MeOH）
；
Figure 2014139218
ストラテジーb：保護されたヌクレオシド11の合成
Figure 2014139218
 NM107（10g、38.87mmol）をピリジン無水物（194mL）に溶解して、クロロトリメチルシ
ラン（4.5eq、21.6mL）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で室温にて2時間30分間撹
拌し、次いで4,4'-ジメトキシトリチルクロリド（1.5eq、19.8g）、及び4-ジメチルアミ
ノピリジン（0.5eq、2.37g）を連続して添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌して、次
いで飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。粗生成物を塩化メチレンで抽出し、飽和NaHCO3水
溶液、及び水で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、次いでテトラヒドロフラ
ン（110mL）に溶解した。その溶液に、THF（1eq、38.87mL）中のフッ化テトラブチルアン
モニウム1Mを添加して、反応混合物を室温で30分間撹拌した。EtOAc、及び水で抽出後、
有機相を収集して、乾燥まで蒸発させた。粗製混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し（溶出剤：塩化メチレン中のメタノール[0-10%］の段階勾配）、黄色の固体
（93%）として保護されたヌクレオシド11を得た。Rf= 0.32（CH2Cl2中の10% MeOH）、
Figure 2014139218
10の前駆体である保護されたホスホラミダートプロヌクレオチド13の合成
Figure 2014139218
 化合物11（7g、12.5mmol）、及び5（1.5eq、11.0g）を、ピリジン無水物と共に同時蒸
発させて、この溶媒（187mL）に溶解した。塩化ピバロイル（2.0eq、3.08mL）を-15℃に
て滴状に添加し、溶液をこの温度にて1時間30分間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン
で希釈して、塩化アンモニウムの水溶液（0.5M NH4Cl）で中和した。0.5M塩化メチレン/
水溶液NH4Clで抽出後、有機相を合わせて、減圧下で蒸発させて（30℃を上回らない浴温
）、トルエンと共に同時蒸発させた。粗製混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し（溶出剤：塩化メチレン+ 0.2%酢酸中のメタノールの段階勾配[0-5%])、所望の
生成物12を得て、これをトルエンと共に同時蒸発させ、白い泡（3.5g、27%）を得た。Rf=
0.44（CH2Cl2中の5% MeOH）；
Figure 2014139218
四塩化炭素無水物（4.9mL）中の化合物12（500mg、0.49mmol）の溶液に、ベンジルアミ
ン（5eq、0.266mL）を滴状に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、溶媒を減圧下
で除去した。粗製混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出剤：塩化
メチレン中のメタノールの段階勾配[0-5%])、泡（75%）として化合物13を得た。Rf = 0.2
5（塩化メチレン中の3% MeOH）；
Figure 2014139218
化合物13は、実施例3（手順A）において、及び実施例4において、最終工程について記
述した実験条件に従ってホスホラミダートプロドラッグ10（B102）に変換することができ
る。
手順B：
Figure 2014139218
 合成スキーム：
B102は、1：1の比で亜リン酸ジアステレオマーの混合物として合成される。生成された
全ての結合された材料を脱保護のために使用したわけではなかったので、NM107からB102
への単離された全収率は、31%であった。
工程1.1：
Figure 2014139218
Figure 2014139218
NM107をアルゴン下でピリジンに溶解して、ベンゼンボロン酸を添加した。撹拌混合物
をアルゴン下で還流にて3時間加熱した。次いで、共沸混合物の蒸留を行って、1.2L（ピ
リジン/水）を除去した。
T head：103℃→113℃ T混合物：112℃→116℃
混合物を室温に冷却して、ピリジンを真空下で蒸発させ、金色の油を得た。生成物を次
の工程のために使用するために、一晩真空下で貯蔵した。97：3の生成物：出発材料の比
が1H-NMR（d6-DMSO）によって観察された。工程1.2の前に、粗製物を25OmLピリジン無水
物に溶解した。或いは、以下の条件を使用してもよい：
-eqベンゼンボロン酸
-5 eqピリジン
-1.5 eq Na2SO4
-1gのNM107に対して5mL CH3CN
-1時間-1時間30分間還流にて加熱。RTに冷却。次の反応のために使用。
-プロトンNMRによる98-99% 変換。
工程1.2：
Figure 2014139218
Figure 2014139218
ホスホナート3をアルゴン下で3Lのアセトニトリルに溶解した。工程1.1からの2,3-PhB-
NM 107の溶液を添加し、EDCI.HClを添加した。混合物をアルゴン下で41〜46℃にて4時間
撹拌し、その時間の後、HPLC解析では、〜7：1のP-H生成物対NM107の比を示した。混合物
を18℃に冷却して、ベンジルアミンを滴状に添加し、続いて四塩化炭素を滴状に添加した
。反応は、わずかに発熱性であった。HPLCによる解析では、P-Hのホスホラミダート生成
物への完全な変換を示した。酢酸エチル（1L）を混合物に添加し、次いで3Lの20% クエン
酸でpH 4に酸性化させた。水相を2.5Lの酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、3Lの
10% クエン酸で洗浄した。有機相を、5Lの水性炭酸水素ナトリウム（飽和）でpH 8に塩基
性化して、2Lの水性炭酸水素ナトリウム（飽和）で二回目に洗浄した。有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、真空下で濾過して、蒸発させ、黄色の泡（712g）を得た。
粗製残渣をジクロロメタン（1L）に溶解して、シリカプラグ（2.3kgのシリカ）で精製
した。5L 4% メタノール/DCM、2*1L 4% 、3*1L 5% 、8*250mL 6% 、4*250mL 7% 、9*1L 7
% で溶出した。該当する画分の蒸発により、254g（HPLC純度：98.5%、収率：52%）、及び
73g（HPLC純度：87.6%、収率：13%）ホスホラミダート4を与えた。
工程2：
Figure 2014139218
Figure 2014139218
ホスホラミダート4をエタノール無水物に溶解して、塩化アセチルをアルゴン下で反応
混合物に添加した（発熱性：18℃から27℃）。混合物をアルゴン下で6O℃にて撹拌した。
30分後、HPLC解析では、ホスホラミダート4の脱保護された生成物5への完全な変換を示し
た。混合物を25℃に冷却して、固体炭酸水素ナトリウム（1.04kg）を数部分（発泡、pH
〜5.5-6）に添加した。混合物を、セライトを通して濾過して、2容積のエタノールで洗浄
した。濾液を真空下で35℃にて蒸発させた。残渣をTBME（3L）で1時間トリチュレートに
して、次いで濾過してトリチル副生成物を除去した。得られた固体を真空下で乾燥させHP
LCによって254nmにて93% 純度で185gを得た。
必要であれば、任意の残留するベンゼンボロン酸を水に溶解することによって生成物か
ら除去して、Amberlite IRA-743樹脂で処理もよい。
以下の代わりの反応条件（アシル化4をする可能性を回避するため）も可能である
-2.0eq AcClのEtOH溶液 1：10 v：vによりHClを発生し、全てのAcClを消費（発熱性）
-ホスホルアミド4のEtOH溶液（1：10 w：v総容積EtOHを作製）
- HCl/EtOH溶液を2O℃にて反応混合物に添加
-6O℃、アルゴン下で30-45分。
粗製物を逆相クロマトグラフィー（1.5Kgの調製されたBakerbond 40μm C-18 RP-シリ
カ-100% アセトニトリルから100% H2Oへの勾配で洗浄）によって精製した。粗製物を、ア
セトニトリル（58mL）、H2O（164mL）、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（17OmL）に
溶解した。3% MeCN/H20、10%、15%、25%の段階勾配による穏やかな真空下での溶出（純粋
生成物が溶出された）、及び該当数画分の蒸発により、HPLCによって254nmにて98.6% 純
度で106g B102（62%、収率）を与えた。
典型的な解析データを下記に示してある：
Figure 2014139218
合成手順Aは、B 102などのヌクレオシドプロドラッグを合成するために使用することが
できる。ヌクレオシド塩基上に存在し得る2'、及び3'ヒドロキシル基、並びにアミノ基の
保護が好ましい。ストラテジーAでは、2'、及び3'ヒドロキシル基を、例えばアセトニド
誘導体として保護し、アミノ基を、例えばジメトキシトリチル誘導体として保護する。SA
TE中間体とヌクレオシドのカップリング後のアクテオニド（acteonide）の加水分解は、T
FAなどの酸を使用して実施される。この加水分解手順は、副生成物を生じ得る可能性があ
り、低収率を示し、ジメトキシトリチルクロリドは、不利なことに高価である。下記の、
合成の手順Bは、このような困難を克服することができる。フェニルボロン酸などの、ボ
ロン酸などの酸を使用して、糖残渣の上の2'、及び3'ヒドロキシル基を保護したものであ
る。SATE中間体とヌクレオシドフェニルボロナート誘導体をカップリングすることにより
、好収率を得ることができ、フェニルボロナート脱保護により、反応混合物のワークアッ
プの間に都合よくクエン酸水溶液をなどの酸で洗浄が行われる。（Sate部分に対する）ト
リチル基などの保護基の最終的除去は、塩化アセチル/エタノール混合液などの有機溶媒
系を使用することにより穏やかに行われる。この脱保護反応は、一貫して再現性があり、
計測可能であり、及び有意に高収率を与え得る。
(実施例3)
B299、2'-C-メチルグアノシンのヒドロキシ-tBuSATE N-ベンジルホスホラミダート誘導
体の調製
Figure 2014139218
 手順A：
合成スキーム：
Figure 2014139218
 2'-C-メチルグアノシン（NM 108）（3g、10.10mmol）、及び化合物5[5の合成について
は、実施例2を参照されたい］（6.48g、11.10mmol）をピリジン無水物と共に同時蒸発さ
せて、この溶媒（152mL）に溶解した。塩化ピバロイル（2.48mL、20.18mmol）を-15℃に
て滴状に添加して、溶液を同じ温度にて2時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希
釈して、塩化アンモニウム（0.5M NH4Cl）の水溶液で中和した。0.5M塩化メチレン／NH4C
l水溶液で抽出後、有機相を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、減圧下で蒸発させ（30℃
を上回らない浴温）、トルエンと共に2回同時蒸発させた。粗製混合物をシリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出剤：塩化メチレン中の[0-10%］のメタノ
ール+0.2%酢酸の段階勾配）、所望の生成物6（2.5g、32%）を得た。Rf = 0.30（CH2Cl2中
の15% MeOH）;
Figure 2014139218
四塩化炭素無水物（33mL）中の化合物6（2.5g、3.27mmol）の溶液に、ベンジルアミン
（5eq、1.79mL）を滴状に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌して、減圧下で蒸発さ
せた（30℃を上回らない浴温）。粗製混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィーで精製し（溶出剤：塩化メチレン中の[0-10%］のメタノールの段階勾配）、白い泡
（2.9g、定量的収率）として化合物7を得た。Rf = 0.27（CH2Cl2中の10% MeOH）；
Figure 2014139218
化合物7（2.84g、3.27mmol）をトリフルオロ酢酸（1.1mL）、及び塩化メチレン（11.4m
L）の混合物に溶解した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。溶液をエタノールで希釈
して、減圧下で蒸発させ（3O℃を上回らない浴温）、トルエンで2回同時蒸発させた。粗
製混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出剤：塩化メチ
レン中の[0-30%］のメタノールの段階勾配）、次いで逆相カラムクロマトグラフィーで（
溶出剤：水中のアセトニトリルの[0-100%］の段階勾配）、所望の生成物8（B299）（31P-
NMRによればジアステレオ異性体の1：1混合物、800mg、39%）を得て、これをジオキサン
／水の混合物から凍結乾燥させた。Rf= 0.57（CH2Cl2中の20% MeOH）；
Figure 2014139218
(実施例4)
2'-C-メチルチミジンのヒドロキシ-tBuSATE N-ベンジルホスホラミダート誘導体の調製
Figure 2014139218
 合成スキーム：
Figure 2014139218
 2'-C-メチルチミジン（NM105）（700mg、2.57mmol）、及び5[5の合成については、実施
例2を参照されたい］（1.1eq、1.6g）をピリジン無水物と共に同時蒸発させて、この溶媒
（40mL）に溶解した。塩化ピバロイル（2.0eq、0.633mL）を-15℃にて滴状に添加し、溶
液をこの温度にて1時間30分間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈して、塩化ア
ンモニウム（0.5M NH4Cl）の水溶液で中和した。0.5M塩化メチレン／水溶液NH4Clで抽出
後、有機相を合わせて、減圧下で蒸発させて（30℃を上回らない浴温）、トルエンと共に
同時蒸発させた。粗製混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出剤：
塩化メチレン中の[0-10%］のメタノール+ 0.2%酢酸の段階勾配）、所望の生成物6を得て
、これをトルエンと共に同時蒸発させて白い泡（942mg、50%）を得た。Rf= 0.56（CH2Cl2
中の15% MeOH）；
Figure 2014139218
四塩化炭素無水物（13mL）中の化合物6（920mg、1.25mmol）の溶液に、ベンジルアミン
（10eq、1.4mL）を滴状に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。白色沈殿が現わ
れた。溶液を塩化メチレンで希釈して、塩化水素（HCl 1M）の水溶液で中和した。CH2Cl2
／HCl IM、及びCH2Cl2／NaHCO3水溶液で連続して抽出後、有機相を合わせて、Na2SO4上で
乾燥させ、濾過して、乾燥まで蒸発させた。粗製混合物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し（溶出剤：塩化メチレン中の[0-10%］のメタノールの段階勾配）、白い泡
（875mg、83%）として7を得た。Rf= 0.56（CH2Cl2中の15% MeOH）；
Figure 2014139218
最後に、化合物7（860mg、1.02mmol）を塩化メチレン（15mL）、及びトリフルオロ酢酸
（0.51mL）の混合物に溶解した。反応混合物を室温で2時間撹拌して、次いでトルエンで
希釈した。揮発性物質を減圧下で蒸発させて、エタノールと共に同時蒸発させた。粗製混
合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出剤：塩化メチレン中の
[0-10%］のメタノールの段階勾配）、続いて逆相クロマトグラフィーで精製して（溶出剤
：水中の[0-50%］のアセトニトリルの段階勾配）、所望の生成物8（B208）（257mg、42%
）を得た。Rf= 0.31（CH2Cl2中の10% MeOH）；
Figure 2014139218
(実施例5)
B261（PMEAのヒドロキシ-tBuSATE N-ベンジルホスホノアミダード誘導体の調製
Figure 2014139218
 手順A：
中間体4の合成：
Figure 2014139218
 濃縮器を装着した500mLの3首フラスコに、PMEA（2.00g、7.25mmol）、CH2Cl2（121mL）
、及びDMF（617μL、7.98mmol）を充填した。生じるスラリーを勢いよく撹拌して、塩化
オキサリル（2.21mL、25.4mmol）を0℃にて10分（気体発生）にわたって滴状に添加した
。スラリーが黄色溶液（10分）に変わった後、濁った（10分）。これを還流下で更に3時
間撹拌すると、白く、濃いスラリーに変わった。減圧下で室温にて全ての揮発性物質を蒸
発することによって、生成物をその場で1時間、シュレンク（schlenk）乾燥させた。次い
で、生じる黄色の固体をCH2Cl2（121mL）に部分的に溶解させて、ピリジン（1.17mL、14.
5mmol）をO℃にて10分にわたって滴状に添加した。白い懸濁液が青色溶液に変わり、これ
を-78℃に冷却した。次いで、アルコール3[3の合成については、実施例1を参照されたい
］（3.480g、7.25mmol）、及びCH2Cl2（72mL）中のトリエチルアミン（6.37mL、45.7mmol
）の溶液を滴状に内部壁に沿ってゆっくりと添加し（およそ45分）、反応を-78℃にて10
時間撹拌した。次いで、ベンジルアミン（2.37mL、21.7mmol）を-78℃にて滴状に添加し
て、溶液を撹拌したまま1時間にわたって室温に加温した。NaHCO3（飽和水溶液、200mL）
を反応の上に注いで、層を分離した。水相をCH2Cl2（2×100mL）で抽出して、合わせた有
機抽出物を鹹水（50mL）、及びNa2SO4で乾燥させた。溶液を濾過して、濃縮し、およそ6.
5gの粗製黄色シロップを得た。CH2Cl2（1% Et3N）中の4→8→12% MeOHで溶出するフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（SiO2、φ= 3.5cm、H =11cm）によって精製し、3.70gの
黄色の泡（0.15＜Rf＜0.30、CH2Cl2中の10% MeOH）のを得て、これをCH2Cl2（1% Et3N）
中の4→6% MeOHで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、φ= 3.5cm、H=1
2cm）によって第2の精製に供して、3.70gの黄色の泡（0.15＜Rf＜0.30、CH2Cl2中の10% M
eOH）を得た。これをCH2Cl2（1% Et3N）中の4→6% MeOHで溶出するフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（SiO2、φ= 3.5cm、H =12cm）による3回目の精製に供して、白い泡とし
て165mgのホスホンアミダート4（およそ2.7%）、及び1.75gの混合化合物を生成した。こ
れらをCH2Cl2（1% Et3N）中の4→6% MeOHで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（SiO2、φ= 3.5cm、H =12cm）による最後の精製に供し、353mgの白い泡としてホスホ
ンアミダート4（およそ5.9%）を得た。全収率：8.6%。 Rf= 0.21（CH2Cl2中の6% MeOH）
；
Figure 2014139218
化合物5（B261）の合成：
Figure 2014139218
 ジクロロ酢酸（CH2Cl2（およそ140滴）中の20% 溶液）を0℃にてCH2Cl2（4.3mL）中の
エーテル4（353mg、0.43mmol）の溶液に滴下して、これを55分間撹拌した。次いで、固体
のNaHCO3（およそ1.5g）を添加して、スラリーを10分間撹拌した後、濾過、及び蒸発させ
た。
CH2Cl2中の4% →10% MeOHで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、φ= 1
.5cm、H =10cm）によって精製し、純粋なホスホンアミダート5を得た（THF/H2O中の凍結
乾燥、及びP2O5デシケータ（58%）中の3日置いた後、130mg）。また、この反応を165mgの
エーテル4にも実施し、51mgのホスホンアミダート5（B261、49%）を得た。Rf= 0.20（CH2
Cl2中の10% MeOH）；
Figure 2014139218
手順B:
[PMEAのヒドロキシ-tBuSATE N-ベンジルホスホラミダート誘導体（B261、化合物5）の
改善された調製］
合成スキーム：
Figure 2014139218
 工程1：中間体Aの合成
120mLのDCM（無水物）中のPMEA（2g、7.3mmol）の懸濁液に、DMF（640mg、1.2eq）、続
いて塩化オキサリル（2.3mL、3.5eq）を室温で添加した。混合物を1.5時間還流まで加熱
し、濃い黄色の懸濁液を得た。混合物をロータベープ（rotarvap）により乾燥まで濃縮し
、淡黄色の固体として粗製中間体2を得た。メタノール性溶液中の中間体2の一定分量のLC
MS解析により、優れた純度の生成物の構造を確認した。
工程2：中間体Bの合成：
粗製中間体A（7.33mmol）を100mLの無水物DCMに懸濁した。懸濁液を0℃に冷却した。こ
れに、0℃にてピリジン（1.2mL、14.6mmol、2eq）を添加した。添加後、淡黄色の懸濁液
は、金色の着色した透明溶液に変わった。この溶液をACN／ドライアイス浴で-32℃に冷却
した。これに、トリエチルアミン（6.3mL、44mmol、6eq）を含む70mLのDCM無水物中の溶
液3（3.52g、7.33mmol、1eq）を滴状に添加した。内部反応温度は、添加の間に-35℃〜-3
0℃の間に維持した。明るい金色の着色した溶液が、添加の間に、緑色の着色した溶液に
変わって、溶液からいくらかの沈殿が出現した。沈殿物は、おそらくトリエチルアミンHC
l塩であった。添加を完了するには、20分かかった。添加後、混合物を-30℃〜-10℃にて1
時間撹拌した。反応混合物を-20℃に冷却し戻した。ベンジルアミン（2.4mL、22mmol、3e
q）を添加した。混合物を-20℃にて10分間撹拌した。反応混合物に飽和NaHCO3/H2Oを添加
して、混合物を2分間撹拌した。DCM層を分離して、Na2SO4で乾燥して、乾燥まで濃縮し、
黄色の粘稠性の油として粗製中間体Bを得た。粗製中間体のHPLC解析では、272nmにて62%
純度を示した。
工程3：中間体4の合成：
粘稠性の淡黄色の油としての粗製中間体B（7.33mmol）を200mLのMeOHに溶解した。反応
混合物を一晩還流した。反応混合物のHPLC解析では、アミジンのアミンへの完全な変換を
示した。[アミジン（RT=5.92分）の保持時間は、現在の組織内のHPLC法では、アミン（RT
=5.98分）に非常に近い！］。混合物をRTに冷却して濾過した。濾液をロータベープによ
って乾燥まで濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
剤としてDCM中の3〜8% MeOH、12Ogシリカゲルコンビフラッシュ（combiflash）カラムを
使用した）によって精製し、2gのPMEAから51% 単離収量で、白い泡として3.1gの純粋な生
成物を得た。得られた4の1H-NMRは、所望の構造と一致していた。得られた4のHPLC解析は
、96% 純度（AUC）を示した。
工程4：B261（化合物5）の合成
中間体4（300mg、0.36mmol）をEtOH（無水物、5mL）に溶解した。これに、塩化アセチ
ル（43mg、1.5eq）を室温で1部添加した。反応は、HCl気体の喪失を回避するために、閉
じた反応フラスコ内で操作するべきである。反応混合物を30分間RTにて撹拌した。これに
、固体のNaHCO3を添加して、混合物を15分撹拌した。反応混合物のpHは、7〜8であること
がわかった。混合物を濾過して、濾液を乾燥まで濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出剤としてDCM中の5〜10% MeOH）によって精製し、86% 収率で、
透明な粘稠性の油として163mgの5を得た。得られた生成物の1H-NMRは、所望の構造と一致
していた。得られた生成物のHPLC解析では、97.4% 純度（AUC）を示した。
(実施例6)
B263、2'-C-メチルアデノシンのヒドロキシ-tBuSATE N-ベンジルホスホラミダート誘導
体の調製
Figure 2014139218
 合成スキーム：
Figure 2014139218
 プロヌクレオチドB263（94mg、6% 全収率）は、実施例2（手順A、ストラテジーb）にお
いて調製したプロヌクレオチドの合成のために記述したものと同様の手順に従って、その
親ヌクレオシドの2'-C-メチル-6-NH-ジメトキシトリチル-アデノシン（1.59g、2.73mmol
）から合成され、白い凍結乾燥粉末として単離された。
Figure 2014139218
(実施例7)
B229、2'-C-メチルウリジンのヒドロキシ-tBuSATE N-ベンジルホスホラミダート誘導体
の調製
Figure 2014139218
 プロヌクレオチド6（446mg、0.76mmol、4工程にわたって全収率9%）は、実施例2（スト
ラテジーA. B229 6）において調製したプロヌクレオチドの合成のために記述したのと同
様の手順に従って、そのヌクレオシド親1から合成した。
Figure 2014139218
(実施例8)
B186、2'-C-メチルイノシンのヒドロキシ-tBuSATE N-ベンジルホスホラミダート誘導体
の調製
Figure 2014139218
 合成スキーム：
Figure 2014139218
 プロヌクレオチドB186（314mg、8% 全収率）は、実施例2（手順A、ストラテジーa）に
おいて調製したプロヌクレオチドの合成のために記述したものと同様の手順の後に、その
親ヌクレオシド2',3'-O-イソプロピリデン-2'-C-メチル-イノシン（2.0g、6.26mmol）か
ら合成され、白い凍結乾燥粉末として単離された。
Figure 2014139218
(実施例9)
B396、9-[2-C-メチル-β-リボフラノシル］-6-クロロプリンのヒドロキシ-tBuSATE N-
ベンジルホスホラミダート誘導体の調製
Figure 2014139218
 合成スキーム：
Figure 2014139218
 プロヌクレオチドB396（75mg、10% 全収率）は、実施例4において調製したプロヌクレ
オチドの合成のために記述したものと同様の手順の後に、その親ヌクレオシド9-[2-C-メ
チル-β-リボフラノシル］-6-クロロプリン（571mg、1.90mmol）から合成され、白い凍結
乾燥粉末として単離された。
Figure 2014139218
(実施例10)
B307、2',3'-O-カルボナート-2'-C-メチルグアノシンのヒドロキシ-tBuSATE N-ベンジ
ルホスホラミダート誘導体の調製
Figure 2014139218
 合成スキーム：
Figure 2014139218
 N-ベンジルアミニル-2',3'-O-カルボナート-2'-C-メチルグアノシン-5'-イル-O-(トリ
フェニルメチルオキシ-tert-ブチル-S-アシル-2-チオエチル）ホスフェート（C1）：
化合物B2[化合物7、実施例3、手順Aを参照されたい。］（250mg、0.288mmol）をジメチ
ルホルムアミド（3.5mL）に溶解して、1,1-カルボニルジイミダゾール（186.60mg、1.15m
mol）で処理した。混合物を室温で4時間30分間撹拌して、減圧下で濃縮した（30℃を上回
らない浴温）。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供して、ジクロロメタン中の
0〜10% メタノール勾配で溶出させ、無色油状物としてC1を得た。（68mg、26%）。化合物
C1：
Figure 2014139218
N-ベンジルアミニル-O-(ヒドロキシ-tert-ブチル-S-アシル-2-チオエチル)-2',3'-O-カ
ルボナート-2'-C-メト-イルグアノシン-5'-イルホスフェートB307（化合物C2）：
化合物C1（65mg、0.073mmol）をジクロロメタン（260μL）に溶解して、TFA（26μL）
で処理した。混合物を室温で15分間撹拌して、次いでエタノールで希釈して、乾燥まで蒸
発させて（30℃を上回らない浴温）、トルエンと共に同時蒸発させた。生じる残渣を、水
中の0-100% アセトニトリル勾配で溶出させる逆相（C 18）シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、水/ジオキサンの混合物から凍結乾燥させ、B307（化合物C2
）（34mg、72%、白い凍結乾燥された粉末）を得た。B307（化合物C2）：
Figure 2014139218
(実施例11)
B242、2'-C-メチルグアノシンのヒドロキシ-tBuSATE N-(4-トリフルオロメチル）ベン
ジルホスホラミダート誘導体の調製：
Figure 2014139218
 合成スキーム
Figure 2014139218
 2'-C-メチルグアノシン-5'-イル-N-(4-トリフルオロメチル)-ベンジルアミニル-O-(ト
リフェニルメチルオキシ-tert-ブチル-S-アシル-2-チオエチル）ホスフェート（D1）：
四塩化炭素無水物中の化合物B1[化合物7、実施例3、手順Aを参照されたい。］（355mg
、0.465mmol）の溶液に、（4.65mL）4-トリフルオロメチルベンジルアミン（331μL、2.3
24mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間30分間撹拌して、減圧下で濃縮した（30
℃を上回らない浴温）。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供して、ジクロロ
メタン中の0〜10% メタノール勾配で溶出し、白色固体としてD1を得た。（420mg、96%）
。化合物D1：
Figure 2014139218
O-(ヒドロキシ-tert-ブチル-S-アシル-2-チオエチル)-2'-C-メチルグアノシン-5'-イル
-N-(4-トリフルオロメチル)-ベンジルアミニルホスフェートB242（化合物D2）：
化合物D1（400mg、0.427mmol）をジクロロメタン（1.6mL）に溶解して、TFA（160μL）
で処理した。混合物を室温で15分間撹拌して、次いでエタノールで希釈して、乾燥まで蒸
発させて（30℃を上回らない浴温）、トルエンと共に同時蒸発させた。生じる残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーに供して、ジクロロメタン中の0-15% メタノールを勾配で溶出
して、次いで水中の勾配0〜100% アセトニトリルで溶出する逆相（C 18）シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、水／ジオキサンの混合物から凍結乾燥して、化
合物B2742（化合物D2）（90mg、30%、白い凍結乾燥粉末）を得た。B242（化合物D2）：
Figure 2014139218
(実施例12)
B503、9-[(2R)2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-エチニル-β-D-エリスロ-フラノシル]-グア
ニンのヒドロキシ-tBuSATE N-ベンジルホスホラミダート誘導体の調製
Figure 2014139218
 合成スキーム：
Figure 2014139218
 ｛9-[(2R)2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-エチニル-β-D-エリスロ-フラノシル]-グアニン
｝-5'-イル-O-(トリフェニルメチルオキシ-tert-ブチル-S-アシル-2-チオエチル）H-ホス
ホナート（G1）：
化合物B5[未発表の結果］（100mg、0.32mmol）、及び化合物F3[実施例2の化合物5を参
照されたい］（246mg、0.42mmol）をピリジン無水物と共に同時蒸発させて、この溶媒（4
.8mL）に溶解した。塩化ピバロイル（80μL、0.64mmol）を-15℃にて滴状に添加し、溶液
を同じ温度にて2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈して、0.5M、NH4Clの
水溶液で中和した。混合物をジクロロメタンと0.5M、NH4Cl水溶液との間で分けて、有機
相を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、減圧下で蒸発させ（30℃を上回らない浴温）、ト
ルエンで2回同時蒸発させた。粗製混合物をジクロロメタン中の0-10% メタノール勾配+ 0
.2% 酢酸で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した、無色油状物
（68mg、28%）として所望の生成物G1を得た。化合物G1：
Figure 2014139218
N-ベンジルアミニル-｛9-[(2R)2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-エチニル-β-D-エリスロ-
フラノシル］-グアニン｝-5'-イル-O-(トリフェニルメチルオキシ-tert-ブチル-S-アシル
-2-チオエチル）ホスフェート（G2）
四塩化炭素無水物（880μL）中の化合物G1（68mg、0.088mmol）の溶液に、ベンジルア
ミン（48μL、0.44mmol）を滴状に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌して、乾燥ま
で蒸発させた（30℃を上回らない浴温）。粗製混合物をジクロロメタン中の勾配0〜10%メ
タノールで溶出するシリカゲルプラグで濾過し、白色固体（80mg、定量的収率）として化
合物G2を得た。化合物G2：
Figure 2014139218
N-ベンジルアミニル-｛9-[(2R)2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-エチニル-β-D-エリスロ-
フラノシル]-グアニン｝-5'-イル-O-(ヒドロキシ-tert-ブチル-S-アシル-2-チオエチル）
ホスフェートB503（化合物G3）：
化合物G2（80mg、0.09mmol）をジクロロメタン（320μL）に溶解して、TFA（32μL）で
処理した。混合物を室温で10分間撹拌して、ジクロロメタン中の0-30% メタノール勾配で
溶出する固相抽出カラムを通して濾過して、次いで水中の0〜100% アセトニトリル勾配で
溶出する逆相（C 18）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、水／ジオ
キサンの混合物から凍結乾燥させ、化合物B503（化合物G3）（15mg、26%、白い凍結乾燥
された粉末）を得た。B503（化合物G3）：
Figure 2014139218
開始ヌクレオシドは、以下の通りに合成した：
9-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-フラノシル]-グアニン
（D961、実施例12の開始ヌクレオシド）の合成、及びその三リン酸誘導体B427の合成
Figure 2014139218
合成スキーム：
Figure 2014139218
 9-[3,5-O-(1,3-ジイル-1,1,3,3,-テトライソプロピルジシロキサン)-リボ-フラノシル
］-N2-イソブチリル-グアニン（B1）：Hirao,I.；Ishikawa, M.；Miura, K. Chem. Lett.
1986、11、1929-1932。
9-[3,5-O-(1,3-ジイル-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサン)-2-C-トリメチルシ
リルエチニル-β-D-アラビノ-フラノシル］-N2-イソブチリル-グアニン（B2）：ジクロロ
メタン（220mL）中のCrO3（11.07g、110.76mmol）の懸濁液に、O℃にて無水酢酸（10.4mL
、110.76mmol）、及びピリジン無水物（17.82mL、221.52mmol）を添加した。ジクロロメ
タン（110mL）中の溶液中の化合物B1（22g、36.92mmol）を滴状に添加した。冷却浴を除
去して、生じる溶液を室温で5時間撹拌した。反応混合物を冷却酢酸エチルに注いで、シ
リカ、及びセライトゲルプラグを通して濾過して、乾燥まで濃縮して、トルエンで2回同
時蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタンに溶解して、一晩過剰MgSO4と共に撹拌し
て、濾過して、蒸発させ、ケトンを得た。トリメチルシリルアセチレン（12.5mL、88.60m
mol）をアルゴン下でTHF無水物（98mL）に溶解した。ブチルリチウム（55.4mL、ヘキサン
中の1.6M）を-78℃にて滴状に添加した。反応混合物を-78℃にて30分間撹拌し、次いで-5
5℃まで暖めた。THF（49mL）中の溶液のケトンを-78℃にて滴状に添加した。反応混合物
を-78℃にて1時間撹拌し、次いで-30℃まで暖めて、3時間撹拌した。反応を、-78℃にて
飽和NH4Cl水溶液（72mL）を慎重に添加することによってクエンチした。室温に温めた後
、混合物を酢酸エチルで希釈して、飽和かん水で2回洗浄し、乾燥乾燥（Na2SO4）させて
、乾燥まで濃縮した。粗製物質をジクロロメタン中の1.5% MeOHで溶出するカラムクロマ
トグラフィーを使用して精製し、淡黄色の泡として化合物B2（8.59g、34%、2工程）を得
た。化合物B2：
Figure 2014139218
9-[(2R)-2-デオキシ-2-フルオロ-3,5-O（1,3-ジイル-1,1,3,3-テトライソプロピルジシ
ロキサン)-2-C-トリメチル-シリルエチニル-β-D-エリスロ-フラノシル］-N2-イソブチリ
ル-グアニン（B3）：
化合物B2（2.00g、2.89mmol）をアルゴン下で乾燥DCM（60mL）に溶解して、ピリジン（
1.45mL、18.06mmol）を添加した。反応混合物を-20℃に冷却して、DAST（4.11mL、31.35m
mol）を滴状に添加した。添加の完成後、冷却浴を除去した。撹拌を1時間15分間続けて、
混合物を酢酸エチルで溶解して、飽和NaHCO3に注ぎ、5分間撹拌した。有機層を飽和かん
水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮して、DCM（2%）中の酢酸エチルで溶出するシリ
カゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として所望の化合物B3（1.41g、70%
）を得た。化合物B3：
Figure 2014139218
9-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-フラノシル］-N2-イソ
ブチリル-グアニン（B4）：
化合物B3（1.31g、1.89mmol）をメタノール（13.8mL）に溶解して、フッ化アンモニウ
ム（908.9mg、24.54mmol）を添加した。生じる溶液を1時間還流にて撹拌して、乾燥まで
蒸発させた。粗製物質をジクロロメタン中の6〜10%メタノール段階勾配で溶出するシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の油として化合物B4（344mg、48%）を得た。化
合物B4：
Figure 2014139218
9-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-フラノシル］-グアニン
D961（化合物B5）：
化合物B4（0.78g、1.33mmol）を飽和メタノール性アンモニア（62mL）に溶解して、室
温で20時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で乾燥まで蒸発させた。残渣を水に溶
解して、酢酸エチルで2回洗浄した。水層を蒸発させて、水中の2〜15%アセトニトリル勾
配で溶出する逆相カラムクロマトグラフィー（C18）で精製した。次いで、得られた残渣
を、熱い酢酸エチルに溶解し、濾過して、乾燥させ、固体の黄色としてD961（化合物B5）
（134mg、33%）を得た。
Figure 2014139218
Figure 2014139218
合成スキーム：
Figure 2014139218
 ヌクレオシド5'-トリホスフェートの調製のための標準的手順：（Ludwig、J. Acta Bio
chim. Biophys. Acad. sci. Hung. 1981, 16, 131-133.）
トリエチルホスフェート（750μL）中のヌクレオシド（0.286mmol）の溶液に、塩化ホ
スホリル（75μL、0.807mmol）を0℃にて添加した。この反応混合物Aを5℃にて一晩撹拌
した。トリブチルアンモニウムピロリン酸（PPi/Bu3N 1/1,5、1g、2.19mmol）をDMF無水
物（2mL）に溶解した。トリブチルアミン（420μL、1.76mmol）をPPiに添加して、生じる
混合物を0℃にて15分間撹拌した。2.4mLのこの溶液を反応混合物Aに添加した。反応混合
物を0℃にて1分間撹拌した。反応をTEAB 1M（pH = 7,5、10mL）で慎重にクエンチし、0℃
にて20分撹拌し、次いで水、及び酢酸エチルで希釈した。水相を減圧下で濃縮した。粗製
物質を10-3-1M TEABの勾配で溶出するDEAE-セファデックスクロマトグラフィーに供した
。所望の画分を合わせて、減圧下で濃縮して、水／メタノールの混合物と共に同時蒸発さ
せて、最後に水と共に同時蒸発させた。生じる残渣を半分取HPLCで精製した。予想される
生成物を含む画分を減圧下で濃縮して、水／メタノールの混合物と共に同時蒸発させ、水
から凍結乾燥させた。トリエチルアンモニウム塩トリホスフェートをダウエックスNa+樹
脂カラムで、水で3回溶出させ、水からナトリウム塩まで凍結乾燥後に得た。
9-[(2R)2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-フラノシル］-グアニン5
'-トリホスフェートナトリウム塩（B427）：
Figure 2014139218
(実施例13)
B306、2'-C-メチル-5-アザ-7-デアザ-グアノシンのヒドロキシ-tBuSATE N-ベンジルホ
スホラミダート誘導体の調製
Figure 2014139218
 合成スキーム：
Figure 2014139218
 プロヌクレオチドB306（25mg、6% 全収率）は、実施例4において調製したプロヌクレオ
チドの合成のために記述したものと同様の手順の後に、その親ヌクレオシド2'-C-メチル-
5-アザ-7-デアザ-グアノシン（200mg、0.67mmol）から合成され、白い凍結乾燥粉末とし
て単離された。
Figure 2014139218
(実施例14)
B389、2'-C-メチル-7-デアザ-グアノシンのヒドロキシ-tBuSATE N-ベンジルホスホラミ
ダート誘導体の調製
Figure 2014139218
 合成スキーム：
Figure 2014139218
 プロヌクレオチドB389（80mg、21% 全収率）は、実施例4において調製したプロヌクレ
オチドの合成のために記述したものと同様の手順の後に、その親ヌクレオシド2'-C-メチ
ル-7-デアザグアノシン（200mg、0.67mmol）から合成され、白い凍結乾燥粉末として単離
された。
Figure 2014139218
(実施例15)
B288、3'-C-メチルウリジンのヒドロキシ-tBuSATE N-ベンジルホスホラミダート誘導体
の調製
Figure 2014139218
 合成スキーム：
Figure 2014139218
 プロヌクレオチドB288（34mg、3% 全収率）は、実施例4において調製したプロヌクレオ
チドの合成のために記述したものと同様の手順の後に、その親ヌクレオシド3'-C-メチル
ウリジン（513mg、1.99mmol）から合成され白い凍結乾燥粉末として単離された。
Figure 2014139218
（実施例16）
B350、3'-C-メチルグアノシンのヒドロキシ-tBuSATE N-ベンジルホスホラミダート誘導
体の調製
Figure 2014139218
 合成スキーム：
Figure 2014139218
 3'-C-メチルグアノシン-5'-イル-O-(トリフェニルメチルオキシ-tert-ブチル-S-アシル
-2-チオエチル）H-ホスホナート（E1）：
3'-C-メチルグアノシン（NM76）（233.7mg、0.79mmol）及び化合物A3［実施例2の化合
物 5を参照されたい］（504.9mg、0.87mmol）は、無水ピリジンと共に同時蒸発させ、こ
の溶媒（11.8mL）に溶解した。
塩化ピバロイル（193.7μL、1.57mmol）を-15℃にて滴状に添加して、溶液を同じ温度
にて2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈して、0.5M、NH4Clの水溶液で中
和した。混合物をジクロロメタンと0.5M、NH4Cl水溶液との間で分けて、有機相を合わせ
て、Na2SO4上で乾燥して、減圧下で蒸発させ（30℃を上回らない浴温）、トルエンで2回
同時蒸発させた。粗製混合物をジクロロメタン中の0〜10 % メタノール勾配+ 0.2% 酢酸
で溶出するシリカゲルプラグで濾過して所望の生成物E1（250mg、42%）を得た。化合物E1
：
Figure 2014139218
N-ベンジルアミニル-3'-C-メチルグアノシン-5'-イル-O-(トリフェニルメチルオキシ-t
ert-ブチル-S-アシル-2-チオエチル）ホスフェート（E2）：
四塩化炭素無水物（3.3mL）中の化合物E1（250mg、0.33mmol）の溶液に、ベンジルアミ
ン（178μL、1.637mmol）を滴状に添加した。反応混合物を室温で1時間30分間撹拌して、
乾燥まで蒸発させた（30℃を上回らない浴温）。粗製混合物をジクロロメタン中の0〜30%
メタノール勾配で溶出するシリカゲルプラグで濾過して、白色固体（290mg、定量的収率
）として化合物にE2を得た。化合物E2：
Figure 2014139218
N-ベンジルアミニル-O-(ヒドロキシル-tert-ブチル-S-アシル-2-チオエチル)-3'-C-メ
チルグアノシン-5'-イルホスフェートB350（化合物E3）：
化合物E2（290mg、0.33mmol）をジクロロメタン（1.16mL）に溶解して、TFA（113μL）
で処理した。混合物を10分間室温で撹拌して、次いでエタノールで希釈して、乾燥まで蒸
発させて（30℃を上回らない浴温）、トルエンと共に同時蒸発させた。生じる残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーに供して、ジクロロメタン中の0-30% メタノール勾配で溶出さ
せ、次いで水中の勾配0-100 % アセトニトリルで溶出する逆相（C18）シリカゲルカラム
クロマトグラフィーによって精製して、水／ジオキサンの混合物から凍結乾燥させ、B350
（化合物E3）（15mg、7%、白い凍結乾燥された粉末）を得た。B350（化合物E3）：
Figure 2014139218
(実施例17)
B305、1-[2-C-メチル-β-リボフラノシル］-3-カルボキシアミド-4-フルオロ-ピラゾー
ルのヒドロキシ-tBuSATE N-ベンジルホスホラミダート誘導体の調製
Figure 2014139218
 合成スキーム：
Figure 2014139218
 プロヌクレオチドB305（28.3mg、8% 全収率）は、実施例4において調製したプロヌクレ
オチドの合成のために記述したものと同様の手順の後に、その親ヌクレオシド1-[2-C-メ
チル-β-リボフラノシル]-ピラゾロ-3-カルボキサミド-4-フルオロ（180mg、0.65mmol）
から合成され、白い凍結乾燥粉末として単離された。
Figure 2014139218
(実施例18)
B436、2'-C-メチル-7-デアザ-7-フルオロ-アデノシンのヒドロキシ-tBuSATE N-ベンジ
ルホスホラミダート誘導体の調製
Figure 2014139218
 合成スキーム：
Figure 2014139218
 プロヌクレオチドB436（30mg、9% 全収率）は、実施例2（手順A、ストラテジーb）にお
いて調製したプロヌクレオチドの合成ために記述したものと同様の手順の後に、2'-C-メ
チル-7-デアザ-6-NH-ジメトキシトリチル-アデノシン（320mg、0.53mmol）をその親ヌク
レオシドから合成され、白い凍結乾燥粉末として単離された。
Figure 2014139218
（実施例19）
B589、4'-C-メチルウリジンのヒドロキシ-tBuSATE N-ベンジルホスホラミダート誘導体
の調製
Figure 2014139218
 合成スキーム：
Figure 2014139218
 実施例4のために記述した手順に従って、かつ4'-C-メチルウリジン（A437）（200mg、0
.77mmol）から開始して、中間体P3を最初に生成し（62mg、11%。31P NMR（DMSO-d6、162M
Hz）δ（ppm）9.15、9.56（2s）；Scan ES+ 747（M+Na）+、λmax=259.7nm）、次いで第2
の工程の間に化合物P4を（28mg、39%。Scan ES+ 852（M+Na）+）、及び最後に、所望のプ
ロドラッグB589が、ジオキサン（21mg、58%）からの凍結乾燥後の白色粉末として得られ
た。
Figure 2014139218
(実施例20)
B678、4'-C-フルオロメチルグアノシンのヒドロキシ-tBuSATE N-ベンジルホスホラミダ
ート誘導体の調製
Figure 2014139218
 合成スキーム：
Figure 2014139218
 実施例3において記述した手順Aの手順に従って、かつ4'-C-フルオロメチルグアノシン
（A402）（69.4mg、0.22mmol）から開始して、化合物P1（67.5mg、39%）は、第1の工程後
に中間体として得られた。Scan ES-780（M-H）-。第2の工程により、中間体P2の形成に至
った（57.5mg；76%）。化合物P2（26.3mg、0.03mmol）をジクロロメタン（1mL）に溶解し
て、モンモリロナイトK10（150mg）で処理して、室温で1時間撹拌した。反応混合物を直
接シリカSPEチューブ上に沈澱させて、ジクロロメタン中の0〜100 % MeOH勾配で抽出して
、白色粉末（7.7mg、40%）としてジオキサン／水B678からの凍結乾燥後に得た。
Figure 2014139218
(実施例21)
B704、アシクロビルのヒドロキシ-tBuSATE N-ベンジルホスホラミダート誘導体の調製
Figure 2014139218
 合成スキーム：
Figure 2014139218
 9-(2-ヒドロキシ-エトキシメチル)-グアニン-5'-イル-O-(トリフェニルメチルオキシ-t
ert-ブチル-S-アシル-2-チオエチル）H-ホスホナート（F1）；
アシクロビル（200mg、0.89mmol）、及び化合物A3[実施例2の化合物5を参照されたい］
（674.2mg、1.15mmol）をピリジン無水物と共に同時蒸発させて、この溶媒（13.3mL）に
溶解した。塩化ピバロイル（162μL、1.15mmol）を-15℃にて滴状に添加して、溶液を室
温で2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈して、0.5M、NH4Clの水溶液で中
和した。混合物をジクロロメタンと0.5M、NH4Cl水溶液との間で分けて、有機相を合わせ
て、Na2SO4上で乾燥して、減圧下で蒸発させ（30℃を上回らない浴温）、トルエンで2回
同時蒸発させた。粗製混合物をジクロロメタン中の0〜15 % メタノール勾配+ 0.2% 酢酸
で溶出するシリカゲルプラグで濾過して、所望の生成物F1（602mg、98%）を得た。化合物
F1：LR LC/MS (M+H+) 691.9 (M-H-) 690.0 (4.82 min).UV:λmax= 254 nm.。
N-ベンジルアミニル-9-(2-ヒドロキシ-エトキシメチル)-グアニン-5'-イル-O-(トリフ
ェニルメチルオキシ-tert-ブチル-S-アシル-2-チオエチル）ホスフェート（F2）：
四塩化炭素無水物（8.7mL）中の化合物Fl（602mg、0.87mmol）の溶液に、ベンジルアミ
ン（475μL、4.35mmol）を滴状に添加した。反応混合物を室温で1時間30分間撹拌して、
乾燥まで蒸発させた（30℃を上回らない浴温）。粗製混合物をジクロロメタン中の0〜10
% メタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、白色固体（550mg
、79%）として化合物F2を得た。化合物F2：
Figure 2014139218
N-ベンジルアミニル-9-(2-ヒドロキシ-エトキシメチル)-グアニン-5'-イル-O-(ヒドロ
キシ-tert-ブチル-S-アシル-2-チオエチル）ホスフェートB704（化合物F3）：
化合物F2（550mg、0.69mmol）をジクロロメタン（2.2mL）に溶解して、TFA（220μL）
で処理した。混合物を15分間室温で撹拌して、ジクロロメタン中の0〜15% メタノール勾
配で溶出する固相抽出カラムを通して濾過して、次いで水中の0〜100 % アセトニトリル
勾配で溶出する逆相（C 18）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、水
／ジオキサンの混合物から凍結乾燥させ、B704（化合物F3）（103mg、27%、白い凍結乾燥
された粉末）を得た。B704（化合物F3）：
Figure 2014139218
(実施例22)
B390、2'-C-メチル-2',3'-ジ-O-アセチル-シチジンのヒドロキシ-tBuSATE N-ベンジル
ホスホラミダート誘導体の調製
Figure 2014139218
 合成スキーム：
Figure 2014139218
 アセトニトリル無水物中のプロヌクレオチド13（実施例2、手順A、ストラテジーbを参
照されたい）（300mg、0.27mmol）の溶液に、トリエチルアミン（92μl）無水酢酸（2.2e
q、54μl）、及び4-ジメチルアミノピリジン（0.1eq、4mg）を連続して添加した。反応混
合物を室温で2時間撹拌して、トリエチルアミン（92μl）、無水酢酸（2.2eq、54μl）、
及び4-ジメチルアミノピリジン（0.1eq、4mg）を再び添加した。減圧下で溶媒を除去後、
粗製混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出剤：塩化メチレン中の
メタノール[0-5%］の段階勾配）、完全に保護されたプロヌクレオチド（329mg、定量的収
率）を得た。最後に、この化合物をトリフルオロ酢酸（132μl）、及び塩化メチレン（3.
9mL）の混合物で処理した。室温で1時間30分撹拌後、トリフルオロ酢酸（132μl）を再び
添加して、混合物を1時間以上撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、トルエンと共に同
時蒸発させた。粗製混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出剤：塩
化メチレン中のメタノール[0〜10%］の段階勾配）、凍結乾燥させ、白色粉末としてB390
（36.4mg、21%）を得た。
Figure 2014139218
(実施例23)
B302の調製
Figure 2014139218
 2'-C-メチルシチジンのヒドロキシ-tBuSATE N-ベンジルホスホルアミダート 2',3'-環
状カルボナート誘導体の合成
以下のストラテジーを合成のために使用した：
Figure 2014139218
 保護されたホスホラミダート13（1.72g、1.52mmol）をアルゴン下でジクロロメタン無
水物（17mL）に溶解した。1,1'-カルボニルジイミダゾール（251mg、1.55mmol）を添加し
て、反応混合物をアルゴン下で室温にて1時間撹拌した。
TLC（DCM中の8% MeOH）による解析では、出発材料（Rf 0.35）の生成物（Rf 0.56）へ
の不完全な変換を示した。HPLC解析（方法Test20、272nm）により、プロフィールを確認
した：9% 出発材料（Rt 7.30分）、及び91% 生成物（Rt 7.97分）。
CDIのさらなる部分（299mg、1.84mmol、総計）を添加して、混合物を室温にて24時間撹
拌したままにし、その時間の後、HPLCによる分析では、1.5% SM、及び97.5% Pを示した。
反応混合物を真空中で蒸発させて、オフホワイトの泡（1.97g）を得た。酢酸エチルで
溶出するシリカゲルプラグカラムによって精製し、適切な画分の蒸発により、白い泡（1.
62g、92%、収率）として、保護された環状カルボナート14（C65H65N4O12PS 1157.27 gmol
-1）を得た。
Figure 2014139218
保護された環状カルボナート14（1.50g、1.30mmol）をアルゴン下で室温にてジクロロ
メタン無水物（15mL）に溶解した。純粋なトリフルオロ酢酸（1.77g、15.5mmol）を反応
混合物に滴下し、次いで室温で45分間撹拌したた。HPLC（方法Test20、272nm）による解
析では、出発材料（Rt 7.97分）の消失、及び生成物（Rt 3.80分）の形成を示した。
無水メタノール（5mL）を反応混合物に添加して、溶媒（10mL）を真空中で25℃にて部
分的に除去した。さらなるメタノール（7mL）を混合物に添加し、次いでこれを蒸発させ
てオレンジに残渣を得た。ヘキサン／TBME 3：2（12mL）で20分間トリチュレートして不
透明な上清に加えて粘着性残渣を得て、これをデカントした。ヘキサン／TBME 3：2（5mL
）で1時間再びトリチュレートして、第2の上清を除去して、メタノール（3mL）と共に同
時蒸発後に、淡い泡（1.18g）を得た。
粗製泡を逆相クロマトグラフィー（1mLのアセトニトリルに充填して、水中の0%、10%、
15%、20%、25%、30% アセトニトリルで溶出する）によって精製した。該当する画分を合
わせ、25℃にて溶媒を蒸発（1mL）、エタノールでチェイスし（chasing）、白い泡の固体
（560mg、71%、収率）として環状カルボナート15、B302を得た。
Figure 2014139218
Figure 2014139218
Figure 2014139218
(実施例24)
B234、3'-O-L-バリニル-2'-C-メチルシチジンのヒドロキシ-tBuSATE N-ベンジルホスホ
ラミダート誘導体の調製
Figure 2014139218
 以下のストラテジーを合成のために使用した：
Figure 2014139218
 Boc保護されたバリン（6.72g、30.94mmol）をDCM無水物（50mL）に溶解して、1,1'-カ
ルボニルジイミダゾール（4.87g、30.01mmol）をアルゴン下で室温にて添加した。気体の
活発な発生が、活性化工程の間の最初に観察され、混合物を室温で30分間撹拌した。
保護されたホスホラミダート13（10.0g、8.84mmol）をアルゴン下で別々の容器におい
てジクロロメタン無水物（50mL）に溶解した。活性化されたBoc-Val溶液をホスホラミダ
ート溶液に滴状に添加し、生じる混合物を4O℃まで24時間アルゴン下で加熱した。
TLC（DCM中の8% MeOH）による解析では、出発材料13（Rf 0.35）の生成物（Rf 0.50）
への完全な変換を示した。HPLC解析（方法Test20、272nm）により、プロフィールを確認
した：出発材料（Rt 7.30分）、及び生成物（Rt 9.46分）。
反応混合物を真空中で蒸発させ、オフホワイトの泡を得た。酢酸エチル／ヘキサン1：1
、次いで100% 酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCMから充填
）による精製、及び適切な画分の蒸発により、白い泡（10.3g、88%、収率）として、保護
されたバリンエステル16（C74H84N5O14PS 1330.52 gmol-1）を得た。
Figure 2014139218
保護されたバリンエステル16（3.0g、2.25mmol）をアルゴン下で室温にてジクロロメタ
ン無水物（22.5mL）に溶解した。純粋なトリフルオロ酢酸（4.5mL、58.4mmol）を3分にわ
たって反応混合物に滴下し、次いで室温で1時間撹拌した。HPLC（方法Test20、272nm）に
よる解析では、有意なBoc中間体（Rt 4.60分）とともに、出発材料（Rt 9.46分）の消失
、及び生成物（Rt 3.33分）の形成を示した。
さらなる純粋なトリフルオロ酢酸（1.0mL、13.0mmol）を反応混合物に滴下し、次いで
室温で更に1時間撹拌した。HPLC（方法Test20、272nm）による解析では、Boc中間体（Rt
4.60分）の消失、及び生成物（Rt 3.33分）の形成を示した。
反応混合物を5℃に冷却して、無水メタノール（50mL）を添加して、30分間攪拌した。
溶媒を25℃にて真空中で除去した。残渣をTBME（50mL×3）で処理して、トリチュレート
して、3回TBME溶液をデカントした。
残留する材料を無水メタノール（5mL）、及びDCM無水物（10mL）に溶解して、固体の炭
酸水素ナトリウム（5g）を添加して、30分間撹拌し、pH 6を示した。透明な液体を、注射
器フィルタを通して通過した。残留する固体の炭酸水素塩をDCM（無水物、10mL）中の25%
メタノールで洗浄して、溶液を再び濾過した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、粗製17
（2.15g）を得た。
粗製物質を逆相クロマトグラフィー（15mLの水、及び3mLのアセトニトリル中に充填し
、水中の0%、5%、20%、30% アセトニトリルで溶出する）によって精製した。該当する画
分を合わせて、25℃にて溶媒を蒸発することにより、白い泡の固体（737mg、48%、収率）
としてバリンエステル17（B234）を得た。
Figure 2014139218
Figure 2014139218
Figure 2014139218
(実施例25)
B183、2'-C-メチル-NH-4-アセチル-シチジンのヒドロキシ-tBuSATE N-ベンジルホスホ
ラミダート誘導体の調製：
Figure 2014139218
 合成スキーム：
Figure 2014139218
ジメチルホルムアミド無水物（3.4mL）中のB102（実施例2を参照されたい）（化合物10
、200mg、0.34mmol）の溶液に、無水酢酸（1.1eq、34μl）を滴状に添加した。反応混合
物を室温で4時間撹拌して、10μlの無水酢酸を再び添加した。反応混合物を一晩撹拌して
、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し（溶出剤：塩化メチレン中のメタノール[0〜10%］の段階勾配）、白い凍結乾燥させた
粉末として単離された、所望のアセチル化されたプロヌクレオチドB183（169mg、79%）を
得た。
Figure 2014139218
(実施例26)
B187、2'-C-メチルシチジンのヒドロキシ-tBuSATE N-(2-(トリフルオロメチル）ベンジ
ル）ホスホスホラミダート誘導体の調製
Figure 2014139218
 合成スキーム：
Figure 2014139218
 四塩化炭素無水物（13mL）中の化合物8（実施例2、手順A、ストラテジーaを参照された
い）（1.4g、1.3mmol）の溶液に、N-2-(トリフルオロメチル）ベンジルアミン（10eq、2.
3g）を滴状に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。
粗製混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出剤：塩化メチレン中の
[0-3%］メタノール段階勾配）、泡（60%）として所望の保護されたヌクレオシドを得た。
この化合物を実施例2、ストラテジーAにおいて記述した実験条件に従ってホスホラミダー
トプロドラッグB187（245mg、35%）に変換し、白い凍結乾燥粉末として単離した。
Figure 2014139218
(実施例27)
B399、2'-C-メチルシチジンのヒドロキシ-tBuSATE N-(4-(トリフルオロメチル）ベンジ
ル）ホスホスホラミダート誘導体の調製：
Figure 2014139218
 合成スキーム：
Figure 2014139218
 四塩化炭素無水物（10mL）中の化合物8（実施例2、手順A、ストラテジーaを参照された
い）（1.0g、0.94mmol）の溶液に、N-4-トリフルオロメチルベンジルアミン（5eq、670μ
l）を滴状に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗製
混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出剤：塩化メチレン中の[0-5
%］メタノール段階勾配）、泡（84%）として所望の保護されたヌクレオシドを得た。この
化合物を実施例2ストラテジーAにおいて記述した実験条件に従ってホスホラミダートプロ
ドラッグB399（204mg、40%）に変換し、白い凍結乾燥粉末として単離した。
Figure 2014139218
(実施例28)
B204、2'-C-メチルシチジンのヒドロキシ-tBuSATE N-(n-メチル-n-オクチル-アミン）
ホスホスホラミダート誘導体の調製
Figure 2014139218
 合成スキーム：
Figure 2014139218
 四塩化炭素無水物（9mL）中の化合物8（実施例2、手順A、ストラテジーaを参照された
い）（950mg、0.89mmol）の溶液に、n-メチル-n-オクチルアミン（10eq、1.28g）を滴状
に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗製混合物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出剤：塩化メチレン中の[0-3%］メタ
ノールの段階勾配）、泡（88%）として所望の保護されたヌクレオシドを得た。この化合
物を実施例2ストラテジーAにおいて記述し実験条件に従ってホスホラミダートプロドラッ
グB204（52mg、7%）に変換し、白い凍結乾燥粉末として単離した。
Figure 2014139218
(実施例29)
B244、2'-C-メチルシチジンのヒドロキシ-tBuSATE N,N-(ジブチルアミン）ホスホラミ
ダート誘導体の調製
Figure 2014139218
 合成スキーム：
Figure 2014139218
 四塩化炭素無水物（15mL）中の化合物12（実施例2、手順A、ストラテジーbを参照され
たい）（1.5g、1.46mmol）の溶液に、ジブチルアミン（10eq、2.5mL）を滴状に添加した
。反応混合物を室温で3時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗製混合物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し（溶出剤：塩化メチレン中の[0-5%］メタノールの段
階勾配）、泡（61%）として所望の保護されたヌクレオシドを得た。この化合物を実施例2
ストラテジーBにおいて記述し実験条件に従ってホスホラミダートプロドラッグB244（21m
g、4%）に変換し、白い凍結乾燥粉末として単離した。
Figure 2014139218
(実施例30)
B308、2'-C-メチルシチジンのヒドロキシ-tBuSATE N-メチルベンジルホスホスホラミダ
ート誘導体の調製
Figure 2014139218
 合成スキーム：
Figure 2014139218
 四塩化炭素無水物（26mL）中の化合物12（実施例2、手順A、ストラテジーbを参照され
たい）（2.7g、2.6mmol）の溶液に、N-ベンジルメチルアミン（5eq、1.67mL）を滴状に添
加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗製混合物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出剤：塩化メチレン中の[0-5%］メタノー
ルの段階勾配）、泡（44%）として所望の保護されたヌクレオシドを得た。この化合物を
実施例2ストラテジーBにおいて記述した実験条件に従ってホスホラミダートプロドラッグ
B308（43mg、2%）に変換し、白い凍結乾燥粉末として単離した。
Figure 2014139218
(実施例31)
B353、2'-C-メチルシチジンのヒドロキシ-tBuSATE N-ピペリジンホスホスホラミダート
誘導体の調製
Figure 2014139218
 合成スキーム：
Figure 2014139218
 四塩化炭素無水物（3mL）中の化合物12（実施例2、手順A、ストラテジーbを参照された
い）（300mg、0.29mmol）の溶液に、ピペリジン（5eq、145μl）を滴状に添加した。反応
混合物を室温で3時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗製混合物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し（溶出剤：塩化メチレン中の[0-5%］メタノールの段階勾配
）、泡（55%）として所望の保護されたヌクレオシドを得た。この化合物を実施例2ストラ
テジーBにおいて記述した実験条件に従ってホスホラミダートプロドラッグB353（19mg、2
2%）に変換し、白い凍結乾燥粉末として単離した。
Figure 2014139218
(実施例32)
B354、2'-C-メチルシチジンのヒドロキシ-tBuSATE N-シクロヘキシルアミンホスホスホ
ラミダート誘導体の調製
Figure 2014139218
 合成スキーム：
Figure 2014139218
 四塩化炭素無水物（3mL）中の化合物12（実施例2、手順A、ストラテジーbを参照された
い）（300mg、0.29mmol）の溶液に、シクロヘキシルアミン（5eq、170μl）を滴状に添加
した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗製混合物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出剤：塩化メチレン中の[0-5%］メタノール
の段階勾配）、泡（55%）として所望の保護されたヌクレオシドを得た。この化合物を実
施例2ストラテジーBにおいて記述した実験条件に従ってホスホラミダートプロドラッグB3
54（44mg、50%）に変換し、白い凍結乾燥粉末として単離した。
Figure 2014139218
(実施例33)
B391、2'-C-メチルシチジンのヒドロキシ-tBuSATE N-モルホリノホスホスホラミダート
誘導体の調製
Figure 2014139218
 合成スキーム：
Figure 2014139218
 四塩化炭素無水物（3.4mL）中の化合物12（実施例2、手順A、ストラテジーbを参照され
たい）（350mg、0.34mmol）の溶液に、モルホリン（10eq、300μl）を滴状に添加した。
反応混合物を室温で3時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗製混合物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し（溶出剤：塩化メチレン中の[0-5%］メタノールの段階
勾配）、泡（70%）として所望の保護されたヌクレオシドを得た。この化合物を実施例2ス
トラテジーBにおいて記述した実験条件に従ってホスホラミダートプロドラッグB391（53m
g、49%）に変換し、白い凍結乾燥粉末として単離した。
Figure 2014139218
(実施例34)
B395、2'-C-メチルシチジンのヒドロキシ-tBuSATE N-ピロリジンホスホスホラミダート
誘導体の調製
Figure 2014139218
 合成スキーム：
Figure 2014139218
 四塩化炭素無水物（5mL）中の化合物12（実施例2、手順A、ストラテジーbを参照された
い）（500mg、0.49mmol）の溶液に、ピロリジン（5eq、200μl）を滴状に添加した。反応
混合物を室温で3時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗製混合物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し（溶出剤：塩化メチレン中の[0-5%］メタノールの段階勾配
）、泡（87%）として所望の保護されたヌクレオシドを得た。この化合物を実施例2ストラ
テジーBにおいて記述した実験条件に従ってホスホラミダートプロドラッグB395（48mg、2
1%）に変換し、白い凍結乾燥粉末として単離した。
Figure 2014139218
(実施例35)
抗HBV活性
実施例1の化合物（NM 204）（L-ddAのヒドロキシ-tBuSATE N-ベンジルホスホラミダー
ト誘導体）（A550）をHBVに感染させたHepG2細胞と接触させた。EC50値を標準的技術に従
って測定した。下記の表に示したように、実施例1の化合物は、親分子LddAと比較して有
意な活性を示した。
Figure 2014139218
(実施例36)
ddATPの測定のための校正曲線の調製
2'-3'-ジデオキシアデノシン-5'-トリホスフェート（ddATP）（2'-3'-ジデオキシアデ
ノシン（ddA）トリホスフェートヌクレオチドは、例えば肝細胞のメタノール抽出物の、
液体クロマトグラフィータンデム型質量分析（LC/MS/MS）によって行う。
ddATPの濃度は、標準曲線に対して比較することによって測定する。
TP-ddAの作業保存液は、以下の通りにSigma Chemical Coから購入したddATP（＞91%純
度のテトラナトリウム塩）の脱イオン水中の100pmol/μl保存液から調製する：
ddATP作業保存液、及びddATPのための標準曲線の調製
Figure 2014139218
内部標準（ISTD）作業保存液は、Sigma Chemical社から購入した2-デオキシアデノシン
5-トリホスフェートの0.50mg/mLの保存液から調製した。
Figure 2014139218
一部の実施態様において、較正標準は、
Figure 2014139218
 を使用して以下の通りに調製する。
一部の実施態様において、以下のHPLC条件を、HPLC MS、例えばHPLCタンデムMS解析装
置法）のために使用する。
HPLCは、以下の通りに移動相A：70% 10mM NH4OAc 30% ACN pH 6.0；及びB：70% 1mM NH
4OAc 30% ACN pH 10.5：で、Phenomenex Luna Amino3μm 100A、30X2mmカラムで行う：
Figure 2014139218
(実施例37)
肝細胞におけるインビトロリン酸化
初代肝細胞（ラット、カニクイザル、又はヒト）を、コラーゲンコートした12-ウェル
プレートに0.8×106で播種して、4-6時間接着させて、その時間後に、接種培地を無血清
培地と置き換えて、細胞を一晩新たな培地に順応させた。その翌日に、細胞を、DMSO（最
終DMSO濃度は、0.1%であった）中の保存液から新鮮な培養液中に調製した10、及び50μM
の試験物（NM204）（A550）に対して、1、4、8、及び24時間曝露した。それぞれの時点に
て、一定分量（500μl）を収集して、500μlのアセトニトリルを即座に添加して、解析ま
で-2O℃に貯蔵した。残りの曝露培地を除去して、細胞単層（ディッシュに張り付いてい
る）を氷冷PBSで2回洗浄した。任意の残りのPBSを吸引することによって慎重に除去して
、細胞を1mL 70% 氷冷メタノール中で掻爬するによって収集した。細胞試料を-20℃に一
晩を置き、細胞細片を、その翌日に遠心分離することによって除去した。上清をLC/MSに
よる解析の前に除去して、濾過した。標準曲線は、同様に処理した未処置の細胞を使用す
ることにより調製したが、70% メタノール中に収集するより前に、メタノール中に調製し
た10μlのLddATP標準液を洗浄した単層に添加したことを除く。次いで、これらの対照試
料を試験試料について記述したとおり、処理して、解析した。
結果は、下記に示してある：
Figure 2014139218
データから示されるように、有意なレベルのL-ddATPが肝細胞において検出された。サ
ル肝細胞において、レベルは、8時間にて最大レベルに達して、続いて迅速に減退するよ
うに見える。対照的に、ラット、及びヒト肝細胞の両方のレベルは、8時間後に横ばいに
なるように見える。
(実施例38)
ラットにおけるインビボ研究
ラット肝臓におけるNM-204（実施例1の化合物（L-ddAのヒドロキシ-tBuSATE N-ベンジ
ルホスホラミダート誘導体）（A550）の分布を、20（経口）、又は10（I.V.）mg/kg体重
の用量にてA550（NM-204）の単一経静脈（静注）、又は経口投与後に評価した。用量溶液
は、用量投与前に、同日に調製した。
特定の時点（IV動物について1、及び3時間、又は経口動物について1、3、及び8時間）
にて、それぞれの動物を、CO2気体によって、続いて腹部静脈を介した失血によって安楽
死させた。肝臓を塗擦直後に収集して、液体窒素中で瞬間凍結して、ドライアイス上に置
いて、その後に解析するまで-70℃に貯蔵した。
対照肝臓エキスからの較正標準の調製：
対照ラット肝臓試料は、組織を中心から切り離す用具（Harris Unicore, 8.0mm, VWR）
を用いて、凍結した肝臓全体（Bioreclamation, Inc. Hicksville, NY）から採取した。
それぞれの〜0.1g試料を0.940mLの80% MeOH/20% DIH2Oを含む個々の2mLのポリバイアルに
置いて、ホモジネートを、機械組織ディプラスター（Tissue Master, Omni-Internationa
1, Inc, Marietta GA）を使用して調製した。バイアルに10μlの作業保存液の一定分量、
及び50μlのISTDの一定分量を受けた後、30秒間ボルテックスした。混合物を-20℃にて一
晩貯蔵し、その翌日、台上遠心機での10分の遠心分離のために取り出した。それぞれの上
清を個々の遠心分離濾過ユニット（0.45μm）へ移して、生じる濾液をLC/MS/MS解析のた
めにHPLCバイアルへ移した。較正標準におけるddATPの 終濃度は、1000、500、250、125
、50、及び0pmol/mLであった。それぞれの較正標準を、解析のためにイオン交換カラム上
に50μL容積で直接注射した。対照肝臓抽出物からの較正標準の標準曲線解析を行った。
ddATPの解析は、オンライン陽イオン化ESI-MS/MS検出により、複数反応モニタリング（
MRM）検出モードで、イオン交換クロマトグラフィー法によって行った。5つの校正物質の
うちの4つについて得られたピーク面積により、50〜1000pmol/mLの濃度範囲にわたって優
れた直線性（R2 = 0.9996）を示す標準曲線を構築することができる。これは、使用した
試料調製により、肝臓1グラムにつき5〜100pmolの範囲に想到する。実施例5に記述したHP
LC MS MS条件を利用した。LC/MS/MS法によって示される定量化の下限は、例えば非常によ
り少ない塩を含む肝細胞の細胞抽出物について〜0.2pmol/mLである。
A550（NM204）（肝細胞に入った化合物を示す）、及びLddATP（肝臓において活性なト
リホスフェートへのddAのホスホラミダート部分の切断、及びトリリン酸化を示す）の細
胞内レベルを示す結果を下記に示してある：
Figure 2014139218
従って、これらの結果は、肝臓における薬物の濃度を増強するために化合物を使用する
ことができることを示す。また、これらの結果は、肝細胞において形成される活性なトリ
ホスフェートの濃度の増強を示す。
(実施例39)
HCVレプリコンアッセイ
HCV Con1サブゲノムレプリコンを含むHuh-7細胞（GS4.1細胞）（C. Seeger；Fox Chase
University, Philadelphia, PA, USA）は、10% ウシ胎児血清（FBS）、2mM L-グルタミ
ン、110mg/Lピルビン酸ナトリウム、1×非必須アミノ酸、100U/mL ペニシリン-ストレプ
トマイシン、及び0.5mg/mLG418（Invitrogen）を補ったダルベッコ修正イーグル培地（DM
EM）において培養する。用量反応試験のためには、細胞を50μLの容積に7.5×1O3細胞/ウ
ェルにて96ウェルプレートに播種し、37℃/5% CO2にてインキュベートした。播種の3時間
後に、50μLは、化合物の10個の2倍段階希釈（最高の濃度、75μM）を添加して、細胞培
養を0.5% DMSOの存在下において37℃/5% CO2にてインキュベートした。或いは、化合物を
15μMの単一濃度にて試験する。全ての場合において、HCVレプリコンを欠いたHuh-7細胞
をネガティブ対照として役立てた。細胞を化合物の存在下において72時間インキュベート
し、その後にこれらを、酵素結合抗体免疫吸着アッセイ（ELISA）によってNS4Aタンパク
質の発現についてモニターする。このためには、次いでプレートを1：1 アセトン：メタ
ノールで1分間固定して、リン酸緩衝食塩水（PBS）、0.1% Tween 20で2回洗浄し、10% FB
Sを含むTNE緩衝液で室温にて1時間ブロックして、次いで同じ緩衝液中に希釈した抗NS4A
マウスモノクローナル抗体A-236（ViroGen）と共に37℃にて2時間インキュベートする。P
BS、0.1% Tween 20で3回洗浄後、細胞をTNE、10% FBSに抱合した抗マウス免疫グロブリン
G-ペルオキシダーゼと共に37℃にて1時間インキュベートする。上記の通りに洗浄した後
、反応をO-フェニレンジアミン（酵素）で発色させる。反応を2N H2SO4で30分後に止めて
、Sunrise Tecan分光光度計を使用して吸光度を492nmにて読み込む。EC50値は、Tecan Ma
gellanソフトウェアで4つのパラメーターに基づいてS字形非線形回帰分析を使用して%阻
害対濃度データから決定する。単一濃度にてスクリーニングするときに、結果は、15μM
における%阻害として表される。細胞障害性評価のために、GS4.1細胞を上記のとおりに化
合物で処理して、細胞生存度をCell Titer 96 AQueous One Solution Cell Proliferatio
n Assay（Promega）を使用してモニターする。CC50値は、上記のようにTecan Magellanソ
フトウェアで%細胞障害性対濃度データから決定する。
結果
下記の表に示した化合物を上記のレプリコンアッセイに従ってアッセイした。
Figure 2014139218
Figure 2014139218
Figure 2014139218
Figure 2014139218
(実施例40)
HBV薬感受性アッセイ
a）コラーゲン-Iコートした培養プレートには2mLの増殖／選択培地において、ウェルに
つき、0.25-0.5×106細胞の密度にて、細胞を播種した。
b）薬物保存液は、20O×保存液として100% DMSOに新たに作製した。試験化合物の7回の
4倍希釈により、2.5μMから0.0006μM（最終）にわたって調製した。マスター薬物希釈は
、4つの一定分量に分け、次いで使用するまで-20℃にて貯蔵した。
c）細胞を播種して1日後、2mLの新鮮な増殖／選択培地とともに10μlの薬物希釈を添加
することによって薬物療法を開始した。従って、最終DMSO濃度は、0.5%を上回らなかった
。薬物なしの対照ウエルには、新鮮な培地中の10μlのDMSOを受けさせた。
d）細胞を2mLの新鮮な薬物併用／培地で一日おきに合計8日間処理した。次いで、細胞
可溶化液を後述するように10日目に収集して、内因性ポリメラーゼアッセイを行った。
EPA解析のためのヌクレオカプシド含有可溶化液の調製
a）最終的な薬物療法の2日後に細胞を収集した。
b）培地を慎重に吸引して、細胞単層を1mLのPBSで一度すすいだ。
c）1mLの溶解緩衝液（50mM トリス-HCl pH 7.5/150ｍM NaCl/5mM MgCl2/0.2% NP-40）
をそれぞれのウェルに添加した。ビリオンから外層膜をはぎとり、内側ヌクレオカプシド
の捕獲を可能にするためには、洗浄剤がと必要にされる。プレートは、＞30分氷上に保持
した。
d）可溶化細胞を1.5mL-ミクロ遠心チューブに移した。
e）可溶化液を14,000rpmにて5分間室温で回転させることによって透明にした。
f）透明にした可溶化液を新鮮なチューブへ移して、即座にドライアイス上で凍結し、
次いで下記に記述したように内因性ポリメラーゼアッセイを行うことができるまで、-80
℃にて貯蔵した。
細胞可溶化物の内因性ポリメラーゼアッセイ（EPA）
a）EPAは、本質的にSeiferらの文献（1998）J. Virol. 72：2765-2776に記載されてい
るように行った。透明にした可溶化液を室温で解凍した。
b）細胞内HBVヌクレオカプシドをポリクローナルウサギ抗HBcAg抗体と共に4℃にて一晩
細胞質の可溶化液から免疫沈降して、プロテインAセファロースCL-4Bビーズ上に固定した
。
c）1mLのEPA洗浄緩衝液（75mM NH4Cl、50mM トリス-HCl pH 7.4、1mM EDTA）で固定さ
れたキャプシドの2回の洗浄後、50μlの洗浄剤含有EPAカクテル（50mM トリス-HCl pH7.4
、75mM NH4Cl、1mM EDTA、20mM MgCl2、0.1mMβ-ME、0.5% NP-40、100μM冷却dGTP、TTP
、dCTP、及び50nM33P-dATP）を添加することによって内因性ポリメラーゼ反応を開始して
、37℃にて一晩インキュベートした。洗浄剤は、ヌクレオカプシドの透過性を増強するた
めに必要とされる。
d）1mg/mLのプロテイナーゼKによる37℃にて1時間の消化に続いて、内因的に33P標識し
たHBV DNAをフェノール／クロロホルム抽出によって遊離した。
e）次いで、核酸を1容積の5M NH4-アセテート、及び2.5容積100% EtOHで沈殿させて、
トリス-ホウ酸緩衝液中の1% 天然アガロースゲルで分離した。
f）ゲルを0.4N NaOHにおけるキャピラリー転移を経て、室温で一晩正に荷電したナイロ
ン膜上へブロットした。
g）乾燥した膜を室温で一晩ホスホイメージャースクリーン（GE Healthcare）に曝露し
て、次いでスキャンし（Storm 860, GE Healthcare）、ImageQuantソフトウェア（GE Hea
lthcare）で定量化した。
h）用量反応曲線をXLfit 4.1ソフトウェアを使用して作製した。内因性HBVポリメラー
ゼ活性を50%まで阻害する平均有効圧力薬剤濃度を、いくつかの独立した実験から算出し
た。
細胞障害性決定
標準的なインビトロ細胞障害性アッセイをHepG2細胞において行った。細胞を9日間薬物
に曝露した。細胞生存度は、調製業者の説明書によってCellTiter96Aqueous One Solutio
n細胞増殖アッセイを使用して、MTS染色を介して決定した。
a）HepG2細胞は、96ウェル組織培養プレートに、100μlの初期増殖培地に、ウェルあた
り7×103細胞で播種した。
b）薬物保存液を40O×保存液として100% DMSO中に作製して、使用するまで-20℃にて保
存した。
c）細胞がプレートにまいた4時間後に、薬物希釈を調製して、次いで細胞に添加した。
細胞には、合計200μlの0.25% DMSOを含む新鮮な増殖培地中に、100μMまでの薬物を受け
させた。対照ウエルには、0.25% DMSO増殖培地で増殖培地を受けさせた。プレートを37℃
、5% CO2にてインキュベートした。
d）細胞を、上記の通りに合計8日間、新鮮な増殖培地、及び新鮮な薬物希釈で一日おき
に処理した。
e）9日目に、HepG2細胞の細胞生存度を、20μlのMTS CellTiter96Aqueous One Solutio
nを添加することによって決定した。37℃にて4時間インキュベーション後、吸光度をVict
or Vプレートリーダー（Perkin Elmer）においてA490nmにて測定した。
f）CC50濃度を、XLfit4.1ソフトウェアを使用して決定した。
PMEA、B261（実施例10表に示したとおりのPMEAのヒドロキシ-tBuSATE N-ベンジルホス
ホラミダート誘導体）の抗ウイルス薬インビトロでの活性を、対照としてのLdTと共に、
合計4回のHBV薬物感受性アッセイにおいて試験した。下表は、結果を提供する：
Figure 2014139218
 細胞傷害性、及び有効性は、コラーゲンプレート上で決定した。
(実施例41)
肝細胞の細胞内分画における総代謝の決定（親の枯渇）
NADPH インキュベーション。ミクロソーム、又はS9インキュベーションを0.5mLの最終
容積で行った。インキュベーション緩衝液（10OmMリン酸カリウム、pH 7.4、5mM MgCl2、
及び0.1mM EDTA）に懸濁したプールした肝臓ミクロソーム、又はS9タンパク質（1.0mg/mL
）を、DMSO中の保存液（最終DMSO濃度は、0.1%であった）から10〜50μM OHSATEホスホラ
ミダート化合物と共に37℃にて5分間プレインキュベートした；反応は、NADPH（3mM終濃
度）の添加によって開始した。NADPHなしのインキュベーションを対照として役立てた。
特定の時間（0〜120分）にて、0.1mLの試料を採取して、1容積の停止液（アセトニトリル
）の添加によって反応を終結させた。試料を30秒間ぼるテックスして、次いで1500gにて1
0分間遠心した。上清をHPLCガラスバイアルへ移して、HPLCによって更にプロセシングす
ることなく解析した。図1、及び2は、それぞれ、サル肝臓S9のNADPHと共にインキュベー
ション後の、NM108 SATEホスホロアミダート（B299）、及びNM107 SATEホスホロアミダー
ト（B102）の枯渇を示す。
Figure 2014139218
従って、任意の理論に限定されないが、代謝は、NADPH依存的であるので、ホスホロア
ミダート化合物が肝臓においてチトクロム P450によって優先して活性化される可能性が
ある。
(実施例42)
細胞におけるトリホスフェートレベルの決定
初代肝細胞培養の調製
動物、及びヒト肝臓から新たに単離した細胞を氷上の懸濁液中に得た。受け取り後、細
胞を500rpm（ラット）、又は700rpm（サル、及びヒト）での遠心分離によってペレットに
して、プレーティング（platting）培地1mL当たり800,000細胞にて（HPM）再懸濁した。
次いで、マルチウェルコラーゲンコートのプレート（12-ウェル）に、1mLの細胞懸濁（80
0,000細胞/mL）を添加することによって、播種した。プレートを穏やかに振盪して均一に
細胞を分布させ、37℃のインキュベーターにおよそ4〜6時間置いて細胞を接着させた。一
旦細胞が接着したら、プレーティング培地を除去して、肝細胞培養液（HCM）と置き換え
た。細胞を37℃にてインキュベーターに一晩置いたままにして、培養、及び培地に順応さ
せた。
試験物質とのインキュベーション
肝細胞インキュベーションは、1.0mLのHCM/ウェル（800,000細胞/mL）の最終容積で行
った。細胞の一晩インキュベーションからのHCMを除去して、DMSO（最終DMSO濃度は、0.1
%であった）中の保存液からの10μM試験物質を含む、37℃に予熱した新鮮なHCMと置き換
えた。特定の時間に（24時間まで）、インキュベーション培地を廃棄して、細胞単層を氷
冷PBSで慎重に2回洗浄した。最後の洗浄液後、全てのPBSを慎重に除去して、1mLの抽出緩
衝液（氷冷70% メタノール）を添加した。それぞれのウェルは、メタノールの添加直後に
パラフィルムで封着した。一旦全てのプレートを処理したら、さらなるパラフィルムを全
てのプレート上に置いて、抽出過程の間の蒸発を防止するための二重シールを形成した。
次いで、カバーの蓋をプレート上に置いて、テープで封着した。次いで、細胞内含量を抽
出することができるように、プレートを-2O℃にて最小で24時間保存した。
Huh7、又はHepG2培養の調製
HepG2、又はHuh7細胞は、コラーゲンコートした12-ウェルプレートに0.4×106細胞/ウ
ェルにてプレートにまいた。細胞を一晩接着させた。細胞の一晩インキュベーションから
の培養液を除去して、DMSO（最終DMSO濃度は、0.1%であった）中の保存液からの10μM試
験物質を含む、37℃に予熱した新鮮な培養液と置き換えた。24〜72時間後に、インキュベ
ーション培地を廃棄して、細胞単層を氷冷PBSで慎重に2回洗浄した。最後の洗浄後、全て
のPBSを慎重に除去して、1mLの抽出緩衝液（氷冷70% メタノール）を添加した。それぞれ
のウェルは、メタノールの添加直後にパラフィルムで封着した。一旦全てのプレートを処
理したら、さらなるパラフィルムを全てのプレート上に置いて、抽出過程の間の蒸発を防
止するための二重シールを形成した。次いで、カバーの蓋をプレート上に置いて、テープ
で封着した。次いで、細胞内含量を抽出することができるように、プレートを-2O℃にて
最小で24時間保存した。
解析のための試料調製
細胞抽出物は、2mLのミクロチューブに0.9mLの抽出物を移し、続いて14,000rpmにて5分
間遠心分離することによって調製した。およそ100μLの上清をHPLCバイアルへ移して、後
述するようにLCMS/MSによってトリホスフェートレベルを決定した。
HPLC条件：NM107-トリホスフェート
Figure 2014139218
例示的HPLC条件：NM108-トリホスフェート
Figure 2014139218
Figure 2014139218
細胞抽出物におけるNMl07トリホスフェート、及びB102トリホスフェートレベルは、以
下の通りに観察された：
Figure 2014139218
B102についての細胞内トリホスフェートのデータレベルから分かるように、NMl07につ
いての細胞内トリホスフェートのデータレベルと比較して、より高かった。
(実施例43)
HCV感染させたチンパンジーにおける第二世代ヌクレオシド阻害剤、B102の強力な抗ウ
イルス活性の実証
NM107（2'メチルシチジン、バロピシタビンヌクレオシド成分）などのヌクレオシド類
似体は、臨床的状況において、HCVに対して有効性を示しており、これらの5'-トリホスフ
ェート（TP）は、HCV NS5Bポリメラーゼの強力な阻害剤となり得る。しかし、これらの広
い全身分布、及びTPへの非効率的な肝臓変換により、安全性、及び抗ウイルス活性の減少
をもたらし得る。ヌクレオチドプロドラッグであるB102のインビボにおける前臨床安全性
、及び抗ウイルス活性を評価した。
方法：薬物動態学的（PK）、及び中毒研究については、B102をラット、又はサルに、20
〜300mg/kg/日用量にて14日まで経口投与した。肝臓ヌクレオシドTPレベルをLC-MS/MSに
よって決定した。化合物（10mg/kg/日）を、HCV遺伝子型1に慢性的に感染したチンパンジ
ーにおいて4日間、経口強制栄養によって1日1回投与した。HCVウイルス負荷を定量的RT-P
CRによって処理の間と後にモニターした。
結果：ラット、及びサルにおけるPK研究では、B102が＞95%の初回通過肝臓抽出を有し
、低い全身曝露（＜1%）であることを明らかになった。肝臓TPレベルは、ヌクレオチドプ
ロドラッグ対ヌクレオシド対応物で10〜50倍より高かった。毒性は、サルに対する50mg/k
g/日のA2の14日間の投与後には観察されなかった。初期嘔吐、又はGI毒性は、観察されな
かった。HCV-感染させたチンパンジーにおいて、B102は、迅速かつ強力な抗ウイルス効果
を生じ、続いて薬物中断後にベースラインまで反跳した。平均ウイルスの負荷の減少は、
薬物曝露の4日にわたってB102で1.5log10からの範囲であった。同用量のバロピシタビン
では、0.7log10ウイルスの減少を生じた。ラープ酵素異常、又は毒性の証拠は、チンパン
ジーにおいて観察されなかった。
従って、経口投与したときに、B102は、低全身曝露と関連して高肝臓トリホスフェート
レベルを生じ、チンパンジーにおけるHCV複製の迅速かつ強力な阻害を引き起こし、従っ
て、有望なインビボでの前臨床安全性プロフィール、及び抗ウイルス活性を示す。
(実施例44)
化合物を抗HBVアッセイにおいて試験した。内因性ポリメラーゼアッセイ（EPA）による
HBVビリオン、及びヌクレオカプシドにおける抗HBV活性の決定。
野生型HBV産生株化細胞を使用する薬物感受性アッセイ
1. 12-ウェルコラーゲン-Iコートしたプレートに、野生型HBVを発現するプロデューサ
ー細胞を、ウェルあたり0.5〜1×106細胞の密度で、2mLの増殖／選択培地に播種した。
2. 薬物保存液を20O×保存液として100% DMSO中に新たに作製した。5回のさらなる4-倍
希釈を100% DMSO中のこれらの20O×保存液から調製した。それぞれの実験について、それ
ぞれの一連の薬物希釈の4つの一定分量を、使用するまで-20℃にて貯蔵した。
3. 一旦細胞がコンフルエンシーに達したら（細胞を播種した1日後）、2mLの新鮮な増
殖／選択培地に薬物希釈の10μlを添加することによって薬物療法を開始した。従って、
最終DMSO濃度は、0.5%を上回らなかった。薬物なしの対照ウェルには、新鮮な培地中に10
μl DMSOのみを与えた。
4. 細胞を、2mLの新鮮な薬物／培地で、一日おきに合計8日間処理した。次いで、細胞
可溶化物を10日目に収集して、後述するようにEPA解析に供した。
EPA解析のためのヌクレオカプシド含有可溶化液の調製
1. 細胞を、12-ウェルコラーゲン-Iコートしたプレートにおいて、コンフルエントまで
3〜4日間培養した。
2. 培地を慎重に吸引して、細胞単層を1mLのPBSで一度リンスした。
3. 1mLの溶解緩衝液（50mM トリス-HCl pH 7.5/150mM NaCl/5mM MgCl2/0.2% NP-40）を
それぞれのウェルに添加した。プレートを30分〜4時間の間氷上に貯蔵した。
4. 溶解した細胞を1.5mL-ミクロ遠心チューブへ移した。
5. 可溶化液を室温で5分間14,000rpmにて回転させることによって透明にした。
6. 透明にした可溶化液を新鮮なチューブへ移して、ドライアイス上で瞬間凍結して、
次いで、内因性ポリメラーゼアッセイを下記に記述したように行うまで-80℃にて貯蔵し
た。
EPA解析のための上清から分泌されたビリオンの調製
1. 細胞を、12-ウェルコラーゲン-Iコートしたプレートにおいて、コンフルエントまで
3〜4日間培養した。
2. 培地を慎重に吸引して、1.5ｍL-ミクロチューブへ移した。
3. 上清を室温で5分間14,000rpmにて回転させることによって透明にした。
4. 透明にした上清を新鮮なチューブへ移して、ドライアイス上で瞬間凍結して、次い
で、内因性ポリメラーゼアッセイを本質的に下記に記述したように行うまで-80℃にて貯
蔵した。
細胞可溶化物、及び上清の内因性ポリメラーゼアッセイ（EPA）
1. EPAは、本質的に、Seiferらの文献、（1998）に記載されたように行った。細胞内HB
Vヌクレオカプシドを、ポリクローナルウサギ抗HBcAg抗体で、4℃にて一晩細胞質可溶化
液から免疫沈降させて、プロテインAセファロースCL-4Bビーズ上に固定した。分泌された
ビリオンを、洗浄剤の非存在下において、モノクローナルマウス抗LS抗体（MA18/7）で、
4℃にて一晩、透明にした細胞上清から免疫沈降させた。
2. 1mLのEPA洗浄液緩衝液（75mM NH4Cl、50mM トリス-HCl pH 7.4、1mM EDTA）での固
定されたキャプシド、又はビリオンの3回の洗浄液後、50μlの洗浄剤含有EPAカクテル（5
0mM トリス-HCl pH7.4、75mM NH4Cl、1mM EDTA、20mM MgCl2、0.1mMβ-ME、0.5% NP-40、
100μM冷却dGTP、TTP、dCTP、及び50nM 33P-dATP）を添加することによって、内因性ポリ
メラーゼ反応を開始して、37℃にて一晩インキュベートした。洗浄剤は、免疫沈降された
ビリオンからの外層膜を取り除くために、並びにヌクレオカプシドの透過性を増強するた
めに必要とされる。
3. 37℃にて1時間の1mg/mLのプロテイナーゼKでの消化に続いて、内因性に33P標識され
たHBV DNAを、フェノール/クロロホルム抽出によって遊離させた。
4. 核酸は、1容積の5M NH4-アセテート、及び2.5容積の100% EtOHで沈殿させ、次いで
、トリス-ホウ酸-EDTA緩衝液中の1% 天然のアガロースゲル上で分離する。
5. ゲルを0.4N NaOHにおけるキャピラリー転移を経て、室温で一晩正に荷電したナイロ
ン膜上へブロットした。
6. 乾燥した膜を室温で一晩ホスホイメージャースクリーン（GE Healthcare）に曝露し
て、次いでスキャンし（Storm 860, GE Healthcare）、ImageQuantソフトウェア（GE Hea
lthcare）で定量化した。
7. 50％有効濃度（EC50）値は、Xlfit、バージョン4.1（IDB）によって決定される生じ
る最良適合方程式から算出した。
以下の結果が得られた。
Figure 2014139218
Figure 2014139218
実施例45：HCVの治療のためのエチニルヌクレオシド
例示的な化合物合成を下記の記述してある：
Figure 2014139218
 29：｛9-[(2R）2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-エチニル-β-D-エリスロ-フラノシル]-グ
アニン｝-5'-イル-O-(トリフェニルメチルオキシ-tert-ブチル- S -アシル-2-チオエチル
)-H-ホスホナート
7j（0.32mmol）、及びS-(2-ホスファイト-エチル）2,2-ジメチル-3-トリフェニルメチ
ルオキシ-チオプロピオナート（0.42mmol）のピリジン（5mL）中の撹拌溶液に、-15℃に
て窒素下で塩化ピバロイル（0.64mmol）を滴状に添加した。反応混合物を-15℃にて2時間
撹拌した。ジクロロメタン、及びNH4Cl溶液を添加した。有機相を分離して、NH4Cl溶液で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（DCM/MeOH）によって精製し、表題化合物を得た。茶色粉末。
Figure 2014139218
30a：N-(4-フルオロ-ベンジルアミニル)-｛9-[(2R）2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-エチ
ニル-β-D-エリスロ-フラノシル]-グアニン｝-5'-イル-O-(トリフェニルメチルオキシ-te
rt-ブチル- S -アシル-2-チオエチル）ホスフェート
29（0.088mmol）の四塩化炭素無水物（880μL）中の撹拌溶液に、4-フルオロ-ベンジル
アミン（0.44mmol）を滴状に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌して、乾燥まで蒸
発させた（30℃を上回らない浴温）。粗製混合物をシリカゲルプラグで濾過して、ジクロ
ロメタン中の0-10% メタノール勾配でを溶出させ、表題化合物を得た。白色固体。
Figure 2014139218
31a：N-(4-フルオロ-ベンジルアミニル)-｛9-[(2R）2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-エチ
ニル-β-D-エリスロ-フラノシル]-グアニン｝-5'-イル-O-(ヒドロキシ-tert-ブチル-S-ア
シル-2-チオエチル）ホスフェート
30a（0.09mmol）をジクロロメタン（320μL）に溶解して、ギ酸（32μL）で処理した。
混合物を室温で10分間撹拌して、ジクロロメタン中の0-30% メタノール勾配で溶出する固
相抽出カラムを通して濾過して、次いで水中の0-100% アセトニトリル勾配で溶出する逆
相（C18）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、水／ジオキサンの混
合物から凍結乾燥させ、表題化合物を得た。白色固体。
Figure 2014139218
30b：N-(4-メトキシ-ベンジルアミニル-｛9-[(2R)2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-エチニ
ル-β-D-エリスロ-フラノシル］-グアニン｝)-5'-イル-O-(トリフェニルメチルオキシ-te
rt-ブチル-S-アシル-2-チオエチル）ホスフェート
30bは、30aについて記述したとおり、29、及び4-メトキシ-ベンジルアミンから合成し
た。白色固体。
Figure 2014139218
31b：N-(4-メトキシ-ベンジルアミニル)-｛9-[(2R)2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-エチニ
ル-β-D-エリスロ-フラノシル]-グアニン}-5'-イル-O-(ヒドロキシ-tert-ブチル-S-アシ
ル-2-チオエチル）ホスフェート
31bは、31aについて記述したとおり、30bから合成した。白色固体。
Figure 2014139218
30c：N-(4-トリフルオロ-ベンジルアミニル)-｛9-[(2R)2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-エ
チニル-β- D-エリスロ-フラノシル］-グアニン｝-5'-イル-O-(トリフェニルメチルオキ
シ-tert-ブチル-S-アシル-2-チオエチル）ホスフェート
30cは、30aについて記述したとおり、29、及び4-トリフルオロメチル-ベンジルアミン
から合成した。白色固体。
Figure 2014139218
31c：N-(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミニル)-｛9-[(2R)2-デオキシ-2-フルオロ-
2-C-エチニル-β-D-エリスロ-フラノシル］-グアニン｝-5'-イル-O-(ヒドロキシ-tert-ブ
チル-S-アシル-2-チオエチル）ホスフェート
31cは、31aについて記述したとおり、30cから合成した。白色固体。
Figure 2014139218
本明細書に記述したものと同様の手順を使用して合成されるさらなる例示的化合物を下
記に収載してある。実施例において合成した化合物のための以下に名前を記述する。
6a：6-クロロ-9-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-ペントフ
ラノシル］プリン
6b：N2-イソブチリル-9-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-
ペントフラノシル］グアニン
6c：1-[(2R)2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-ペントフラノシル］
ウラシル
6d：1-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-ペントフラノシル
］チミン
6e：N4-ベンゾイル-1-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-ペ
ントフラノシル］シトシン
6f：5-フルオロ-1-[(2R)2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-ペント
フラノシル］ウラシル
6g：4-クロロ-7-[(2R)2-デオキシ-2-C-エチニル--2-フルオロ-β-D-エリスロ-ペントフ
ラノシル］ピロロ[2,3-d］ピリミジン
7i： 9-[(2R)2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-ペントフラノシル(
2R)］アデニン
7j：9-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-ペントフラノシル
］グアニン
7k：1-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-ペントフラノシル
］シトシン
7l：4-アミノ-7-[(2R)2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-ペントフ
ラノシル］ピロロ[2,3-d］ピリミジン
11c：1-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-ペントフラノシル
］-ウラシル-5'-イル-ビス（S-ピバロイル-2-チオエチルホスフェート
11l：1-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-ペントフラノシル
］-5-フルオロウラシル-5'-イル-ビス（S-ピバロイル-2-チオエチルホスフェート）
11k：1-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-ペントフラノシル
］-シトシン-5'-イル-ビス（S-ピバロイル-2-チオエチルホスフェート）
11f：1-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-ペントフラノシル
］-4-アミノピロロ[2,3-d］ピリミジン-5'-イル-ビス（S-ピバロイル-2-チオエチルホス
フェート）
16：9-[(2R)-2,3-ジデオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-グリセロ-ペントフラノ
シル］グアニン
17：9-[(2R)-2,3-ジデオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-グリセロ-ペントフラノ
シル］グアニン-5'-イル-ビス（S-ピバロイル-2-チオエチルホスフェート）
20：9-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-ペントフラノシル
］グアニン-5'-イル-ビス（S-ピバロイル-2-チオエチルホスフェート
23：9-[(2R)2-デオキシ-3,5-ジ-O-イソブチリル-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリ
スロ-ペントフラノシル］グアニン
24：N2-イソブチリル-9-[(2R)2-デオキシ-3,5-ジ-O-イソブチリル-2-C-エチニル-2-フ
ルオロ-β-D-エリスロペントフラノシル］グアニン
27i：9-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-ペントフラノシル
］アデニン5'-トリホスフェートナトリウム塩
27j：9-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-ペントフラノシル
］グアニン5'-トリホスフェートナトリウム塩
28：9-[(2R)-2,3-ジデオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-グリセロ-ペントフラノ
シル］グアニン5'-トリホスフェートナトリウム塩
Figure 2014139218
Figure 2014139218
3a：6-クロロ-9-[2-オキソ-3,5-O-(1,3-ジイル-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキ
サン)-β-D-リボ-フラノシル］プリン
6-クロロ-[3,5-O-(1,3-ジイル-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサン)-β-D-リボ-
フラノシル］プリン（18.84mmol）をTHFと共に2回同時蒸発させ、次いでTHF無水物（50mL
）に溶解した。DMSO無水物（119.82mmol）を添加して、生じる溶液を-40℃〜-30℃の間で
冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（36.17mmol）を滴状に添加して、溶液を-40℃〜-30
℃の間で2時間撹拌し、その後にEtN3（97.52mmol）を添加した。生じる溶液を攪拌すると
共に30分にわたって室温を暖め、次いでジエチルエーテルで希釈して、H2Oで洗浄し、乾
燥させ（Na2SO4）、乾燥まで蒸発させた。粗製物質をジクロロメタン中の1% 酢酸エチル
で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた黄色の油をDCMに溶解
して、室温にて過剰のMgSO4と共に36時間撹拌し、濾過して、減圧下で濃縮し、表題化合
物を得た。淡黄色の泡。
Figure 2014139218
4a、及び4'a：6-クロロ-9-[3,5-O-(1,3-ジイル-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキ
サン)-2-C-トリmethysiylethynylエチニル-β-D-アラビノ-フラノシル]プリン（4a）、及
び6-クロロ-9-[3,5-O-(1,3-ジイル-1,1,3,3-テトライソプロピル-ジシロキサン)-2-C-ト
リメチルシリルエチニル-β-D-リボ-フラノシル］プリン（4'a）
トリメチルシリルアセチレン（59.20mmol）をTHF無水物（70mL）に溶解した。n-ブチル
リチウム（37mL、1.6Mのヘキサン溶液）を-78℃にて滴状に添加した。反応混合物を-78℃
にて30分間撹拌し、次いで、-55℃まで暖めた。3a（11.84mmol）のTHF（34mL）中の溶液
を-78℃にて滴状に添加した。反応混合物を-78℃にて1時間撹拌し、次いで、-30℃まで暖
めた。反応を-78℃にて飽和NH4Cl水溶液（45mL）を慎重に添加することによってクエンチ
した。室温に温めた後、混合物をジエチルエーテルで希釈して、飽和かん水で洗浄し、乾
燥乾燥（Na2SO4）させて、乾燥まで濃縮した。粗製物質を石油エーテル中の20% Et2Oで溶
出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、2つの化合物を得た：4a（4.62g、
62%）。淡黄色の泡。
Figure 2014139218
 及び4'a（0.75g、10%）。黄色の油。
Figure 2014139218
5a：6-クロロ-9-[(2R)2-デオキシ-2-フルオロ-3,5-O-(1,3-ジイル-1,1,3,3-テトライソ
プロピルジシロキサン)-2-C-トリメチルシリルエチニル-β-D-エリスロ-ペントフラノシ
ル］プリン
4a（6.78mmol）をアルゴン下で乾燥トルエン（3 1.8mL）に溶解して、-2O℃に冷却した
DAST（40.68mmol）を滴状に添加して、添加完全後に、冷却浴を除去した。撹拌を1.5時間
続けて、混合物を酢酸エチルで溶解して、飽和NaHCO3に注ぎ、5分間撹拌した。有機層を
飽和かん水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮して、石油エーテル中の20% Et2Oで溶出
するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（1.11g、26%）を得た。
黄色の油。
Figure 2014139218
6a：6-クロロ-9-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-ペントフ
ラノシル］プリン
5a（3.65mmol）、及びフッ化アンモニウム（47.45mmol）のメタノール（12.5mL）中の
混合物を還流にて2時間加熱した。室温に冷却して、混合物を乾燥まで濃縮し、DCM中の2-
4%メタノールの段階勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合
物（0.89g、78%）を提供した。黄色固体。
Figure 2014139218
7i：9-[(2R)2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-ペントフラノシル]
アデニン
6a（2.24mmol）を飽和アンモニア性メタノール（80mL）に溶解して、鋼高圧容器中で90
℃にて4時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を乾燥まで同時蒸発させて、DCM中の5-8%
メタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物
（305mg、46%）を得た。黄色固体。
Figure 2014139218
4b：N2-イソブチリル-9-[3,5-O-(1,3-ジイル-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサ
ン)-2-C-トリメチルシリルエチニル-β-D-リボ-フラノシル］グアニン
CrO3（110.76mmol）のDCM（220mL）中の0℃の懸濁液に、無水酢酸（110.76mmol）、及
びピリジン無水物（221.52mmol）を添加した。9-[3,5-O-(1,3-ジイル-1,1,3,3-テトライ
ソプロピルジシロキサン)-アラビノ-フラノシル］-N2-イソブチリルグアニン（36.92mmol
）のDCM（110mL）中の溶液を滴状に添加した。冷却浴を除去して、生じる溶液を室温で5
時間撹拌した。反応混合物を冷却酢酸エチルに注いで、シリカ、及びセライトゲルプラグ
を通して濾過して、乾燥まで濃縮して、トルエンと共に2回同時蒸発させた。得られた残
渣をDCMに溶解して、過剰のMgSO4と共に一晩撹拌して、濾過して、蒸発させ、ケトンを得
た。トリメチルシリルアセチレン（88.60mmol）をアルゴン下でTHF無水物（98mL）に溶解
した。n-ブチルリチウム（55.4mL、1.6Mのヘキサン溶液）を-78℃にて滴状に添加した。
反応混合物を-78℃にて30分間撹拌し、次いで、-55℃まで暖めた。THF（49mL）中の溶液
のケトンを-78℃にて滴状に添加した。反応混合物を-78℃にて1時間撹拌し、次いで-30℃
まで暖めて3時間撹拌した。反応を、飽和NH4Cl水溶液（72mL）を-78℃にて慎重に添加す
ることによってクエンチした。室温に温めた後、混合物を酢酸エチルで希釈して、飽和か
ん水で2回洗浄し、乾燥乾燥（Na2SO4）させて、乾燥まで濃縮した。粗製物質をジクロロ
メタン中の1.5% MeOHで溶出するカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、表題化合
物（8.59g、34%、2工程）を得た。淡黄色の泡。
Figure 2014139218
5b：N2-イソブチリル-9-[(2R)-2-デオキシ-2-フルオロ-3,5-O-(1,3-ジイル-1,1,3,3-テ
トライソプロピルジシロキサン)-2-C-トリメチル-シリルエチニル-β-D-エリスロ-ペント
フラノシル］グアニン
4b（2.89mmol）をアルゴン下で乾燥DCM（60mL）に溶解して、ピリジン（18.06mmol）を
添加した。反応混合物を-20℃に冷却して、DAST（31.35mmol）を滴状に添加した。添加の
完成後、冷却浴を除去した。撹拌を1時間15分間続けて、混合物を酢酸エチルで溶解して
、飽和NaHCO3に注ぎ、5分間撹拌した。有機層を飽和かん水で洗浄し、乾燥させた（Na2SO
4）、濃縮して、DCM（2%）中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製し、表題化合物（1.41g、70%）を得た。黄色の油。
Figure 2014139218
6b：N2-イソブチリル-9-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-
ペントフラノシル］グアニン
5b（1.89mmol）をメタノール（13.8mL）に溶解して、フッ化アンモニウム（24.54mmol
）を添加した。生じる溶液を還流にて1時間撹拌して、乾燥まで蒸発させた。粗製物質をD
CM中の6-10%メタノールの段階勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、
表題化合物（344mg、48%）を得た。淡黄色の油。
Figure 2014139218
7j：9-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-ペントフラノシル]
グアニン
6b（1.33mmol）を飽和メタノール性アンモニア（62mL）に溶解して、室温で20時間撹拌
した。次いで、反応混合物を減圧下で乾燥まで蒸発させた。残渣を水に溶解して、酢酸エ
チルで2回洗浄した。水層を蒸発させて、水中の2-15%アセトニトリルの勾配で溶出する逆
相カラムクロマトグラフィー（C18）で精製した。次いで、得られた残渣を熱い酢酸エチ
ルに溶解し、濾過して、乾燥させ、表題化合物（134mg、33%）を得た。黄色固体。
Figure 2014139218
3c：1-[2-オキソ-3,5-O-(1,3-ジイル-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサン)-β-D
-リボ-フラノシル］ウラシル
3cは、3aについて記述したとおり、1-[3,5-O-(1,3-ジイル-l,1,3,3-テトライソプロピ
ルジシロキサン)-リボ-フラノシル］ウラシルから合成した。淡黄色の泡。
Figure 2014139218
4c：1-[3,5-O-(1,3-ジイル-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサン)-2-C-トリメチ
ルシリルエチニル-β-D-アラビノ -フラノシル]ウラシル Yoshimura, Y.；Iino T.；Mat
suda, A. の論文Tetrahedron Lett. 1991、32、6003-6006。
Figure 2014139218
5c：1-[(2R)-2-デオキシ-2-フルオロ-3,5-O-(1,3-ジイル-1,1,3,3-テトライソプロピル
ジシロキサン)-2-C-トリメチルシリルエチニル-β-D-エリスロ-ペントフラノシル]ウラシ
ル
5cは、5aについて記述したとおり、4cから合成した。黄色の油。
Figure 2014139218
6c：1-[(2R)2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-ペントフラノシル］
ウラシル
5c（0.56mmol）、及びフッ化アンモニウム（7.31mmol）の混合物をメタノール（1OmL）
に溶解し、還流にて1時間撹拌して、乾燥まで蒸発させた。生じる残渣を、DCM中の0-20%
メタノール勾配で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、次いで水
中の0-100% アセトニトリル勾配で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、所
望の生成物を得て、これを水（47mg、31%）から凍結乾燥させた。白色凍結乾燥粉末。
Figure 2014139218
2d：1-[3,5-O-(1,3-ジイル-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサン)-β-D-リボ-フ
ラノシル］チミン
1-(β-D-リボ-フラノシル）チミン（40.9mmol）をピリジン（435mL）に溶解して、混合
物を氷浴で0℃まで25分間冷却した。次いで、TIPSCl2（16.2mL）を添加して、添加完了後
、混合物を室温に暖めた。反応混合物を室温で3時間撹拌して、ジクロロメタン、及び水
で希釈して、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相を合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、濾
過して、蒸発させた。残渣をトルエンと共に同時蒸発させ、ピリジンを除去した。生じる
残渣をジクロロメタン中の0-2%メタノールの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製し、表題化合物を得た。オフホワイトの粉末。
Figure 2014139218
3d：1-[2-オキソ-3,5-O-(1,3-ジイル-1,1,3,3-テロライソプロピルジシロキサン)-β-D
-リボ-フラノシル］チミン
CrO3（60mmol）のジクロロメタン（200mL）中の懸濁液に0℃にて無水酢酸（59mmol）、
及びピリジン無水物（120mmol）を添加した。2d（20mmol）のDCM中の溶液を滴状に添加し
た。冷却浴を除去して、生じる溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を冷却酢酸エチ
ルに注いで、シリカ、及びセライトゲルプラグを通して濾過して、乾燥まで濃縮し、トル
エンで2回同時蒸発させ、表題化合物を得た。無色油状物。分子式C22H38N2O7Si
4d：1-[3,5-O-(1,3-ジイル-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサン)-2-C-トリメチ
ルシリルエチニル-β-D-アラビノ-フラノシル]チミン
4dは、4aについて記述したとおり、3d、及びトリメチルアセチレンから合成した。茶色
固体。
Figure 2014139218
5d：1-[(2R)-2-デオキシ-2-フルオロ-3,5-O-(1,3-ジイル-1,1,3 ,3-テトライソプロピ
ルジシロキサン)-2-C-トリメチル-シリルエチニル-β-D-エリスロ-ペントフラノシル]チ
ミン
5dは、5aについて記述したとおり、4aから合成した。茶色固体。
Figure 2014139218
6d：1-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-ペントフラノシル]
チミン
6dは、7iについて記述したとおり、5dから合成した。
Figure 2014139218
4e：N4-ベンゾイル-1-[3,5-O-(1,3-ジイル-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサン)
-2-C-トリメチルシリルエチニル-β-D-アラビノ-フラノシル]シトシン
4eは、4aについて記述したとおり、3e、及びトリメチルアセチレンから合成した。茶色
固体。
Figure 2014139218
5e：N4-ベンゾイル-1-[(2R)2-デオキシ-2-フルオロ-3,5-O-(1,3-ジイル-1,1,3,3-テト
ライソプロピルジシロキサン)-2-C-トリメチル-シリルエチニル-β-D-エリスロ-ペントフ
ラノシル］シトシン
5eは、5aについて記述したとおり、N4-ベンゾイル-1-[3,5-O-（1,3-ジイル-1,1,3,3-テ
トライソプロピルジシロキサン)-2-C-トリメチル-シリルエチニル-D-アラビノ-フラノシ
ル］シトシンから合成した。黄色固体。
Figure 2014139218
6e：N4-ベンゾイル-1-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-ペ
ントフラノシル]シトシン
6eは、7iについて記述したとおり、5eから合成した。白色粉末。
Figure 2014139218
7k：1-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-ペントフラノシル
］シトシン
Figure 2014139218
8k：N4-ジメトキシトリチル-1-[(2R)2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリ
スロ-ペントフラノシル］シトシン
7k（2.34mmol）のピリジン（7.2mL）中の撹拌溶液に、室温でトリメチルシリルクロリ
ド（9.36mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、4-ジメチルア
ミノピリジン（1.17mmol）、及びジメトキシトリチルクロリド（3.51mmol）を添加した。
混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をDCM、及び飽和NaHCO3溶液で希釈した。有
機相を飽和NaHCO3溶液で2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗製
物質を溶液NH4OH／ジオキシン（2：1）に溶解して、4時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（DCM/EtOH）によって精製し、表題化合物を得た。
白色泡。
9k：1-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-ペントフラノシル
］-4-N-ジメトキシトリチル-シトシン-5'-イル-ビス（S-ピバロイル-2-チオエチルホスフ
ェート
8k（0.35mmol）のTHF無水物／テトラゾール溶液（1.05mmol）中の撹拌溶液に、0℃にて
ビス（S-ピバロイル-2-チオエチル）N,N-ジイソプロピルホスホラミダート（0.42mmol）
を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却して、tert-
ブチルヒドロペルオキシド（0.7mL/mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し
た。混合物をDCMで希釈して、飽和Na2S2O3溶液で中和した。有機相をH2Oで2回洗浄し、抽
出して、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗製物質をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（DCM/EtOH）によって精製し、表題化合物を得た。ガラス質の化合物。
Figure 2014139218
11k：1-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-ペントフラノシル
］-シトシン-5'-イル-ビス（S-ピバロイル-2-チオエチルホスフェート
9k（34mmol）をAcOH/MeOH/H2O（3/6/1）溶液において2時間、及び50℃にて4時間撹拌し
た。次いで、反応混合物を蒸発させて、シリカゲルクロマトグラフィー（DCM/EtOH）によ
って精製し、表題化合物を得た。白色凍結乾燥粉末。
Figure 2014139218
12：N2-メトキシトリチル-9-[(2R)2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリス
ロ-ペントフラノシル］グアニン
7j（5.18mmol）のピリジン（7mL/mmol）中の撹拌溶液に、室温でトリメチルシリルクロ
リドを添加した。混合物を室温で6時間撹拌した。次いで、メトキシトリチルクロリド（6
.21mmol）を添加して、反応混合物室温でを16時間、及びNH4OH（4mL/mmol）と共に2時間
撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈して、H2O、飽和NaHCO3溶液、及び飽和NaCl溶液で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗製物質をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（DCM/MeOH）によって精製し、表題化合物を得た。黄色がかった油。分子式C32H
28FN5O5。
13： N2-メトキシトリチル-9-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-5-O-tert-
ブチルジメチルシリル-β-D-エリスロ-ペントフラノシル]グアニン
12（2.29mmol）のピリジン（5mL）中の撹拌溶液に、O℃にてtert-ブチルジメチルシリ
ルクロリド（2.75mmol）を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。次いで、これ
をDCMに希釈して、H2Oで2回洗浄した。有機相を抽出して、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し
て、蒸発させた。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（DCM/MeOH）によって精製し
、表題化合物を得た。黄色がかった油。
Figure 2014139218
14：N2-メトキシトリチル-9-[(2R)-2,3-ジデオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-5-O-ter
t-ブチルジメチルシリル-β-D-グリセロ-ペントフラノシル]グアニン
13（0.14mmol）のアセトニトリル（47mL/mmol）中の撹拌溶液に、室温で4-ジメチルア
ミノピリジン（0.56mmol）、及びフェニルクロロチオノホルマート（0.43mmol）を添加し
た。反応混合物を室温で16時間撹拌して、減圧下で濃縮した。得られた残渣をDCMに溶解
し、有機相をH2O、HCl（1N）で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して蒸発させ、ト
ルエンと共に同時蒸発させた。
粗製物質を室温でトルエン（12mL/mmol）に溶解し、アゾ-ビス-イソブチロニトリル（0
.02mmol）、及びトリブチルスタンナン（0.24mmol）を添加した。反応混合物を125℃にて
2時間撹拌して、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（DMC/MeO
H）によって精製し、表題化合物を得た。黄色がかった油。
Figure 2014139218
15：N2-メトキシトリチル-9-[(2R)-2,3-ジデオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-グ
リセロ-ペントフラノシル］グアニン
14（0.35mmol）をMeOH（20mL/mmol）に溶解した。次いで、フッ化アンモニウム（3.55m
mol）を室温で添加して、反応混合物を70℃にて2時間撹拌した。減圧下で濃縮後、粗製物
質をシリカゲルクロマトグラフィー（DCM/MeOH）によって精製し、表題化合物を得た。ベ
ージュ泡。
Figure 2014139218
16：9-[(2R)-2,3-ジデオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-グリセロ-ペントフラノ
シル］グアニン
15（0.09mmol）をAcOH/THF/H2O（3/6/1）溶液中で5O℃にて1日間撹拌した。次いで、反
応混合物を減圧下で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー、C18（H2O/ACN）によって
精製した。ベージュの凍結乾燥粉末。
Figure 2014139218
17：9-[(2R)-2,3-ジデオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-ペントフラノ
シル］-グアニン-5'-イル-ビス（S-ピバロイル-2-チオエチルホスフェート）
17は、9について記述したとおり、14（0.35mmol）から合成した。次いで、粗製物質をA
cOH/THF/H2O（4/2/1）中で50℃にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、シ
リカゲルクロマトグラフィー（DCM/MeOH）によって精製し、表題化合物を得た。固体ベー
ジュ。
Figure 2014139218
18：N2-メトキシトリチル-9-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-5-O-tert-ブ
チルジメチルシリル-3-O-テトラヒドロピラニル-β-D-エリスロ-ペントフラノシル]グア
ニン
13（0.8mmol）のTHF無水物（20mL/mmol）中の撹拌溶液に、p-トルエンスルホン酸（0.1
2mmol）、及びジヒドロピラン（2mL/mmol）を室温で添加した。反応混合物を室温で3日間
撹拌して、TEAで中和した。混合物をDCMで希釈して、H2Oで2回洗浄した。有機相をNa2SO4
上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（DCM/
MeOH）によって精製し、表題化合物を得た。
19：N2-メトキシトリチル-9-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-3-O-テトラ
ヒドロピラニル-β-D-エリスロ-ペントフラノシル]グアニン
19は、15について記述したとおり、18から合成した。分子式C37H38FN5O6。Scan ES+ 66
6 (M+H)+。
21：N2-テトラヒドロピラニル-9-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-5-O-ter
t-ブチルジメチルシリル-3-O-テトラヒドロピラニル-β-D-エリスロ-ペントフラノシル]
グアニン
21は、18の精製から得られた。分子式C28H42FN5O6Si。Scan ES+ 592 (M+H)+, UV λmax
273 nm。
22：N2-テトラヒドロピラニル-9-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-3-O-テ
トラヒドロピラニル-β- D-エリスロ-ペントフラノシル]グアニン
22は、15について記述したとおり、21（0.46mmol）から合成した。分子式C22H28FN5O6
。
20：9-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-ペントフラノシル]
グアニン-5'-イル-ビス(S-ピバロイル-2-チオエチルホスフェート
20は、9kについて記述したとおり、19（0.09mmol）から合成した。次いで、粗製物質を
AcOH/THF/H2O（4/2/1）溶液中で室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して
、表題化合物を産するために、シリカゲルクロマトグラフィー（DCM/MeOH）によって精製
した。白色凍結乾燥粉末。
Figure 2014139218
25：1-[(2R)-2-デオキシ-2-フルオロ-3,5-O-(1,3-ジイル-1,1,3,3-テトライソプロピル
ジシロキサン)-2-C-トリメチルシリルエチニル-β-D-エリスロ-ペントフラノシル]-4-チ
オウラシル
5c（820mg、1.40mmol）を1,2‐ジクロロエタン無水物（35mL）に溶解して、Lawesson試
薬（1.13g、2.80mmol）で処理した。反応混合物を還流にて一晩撹拌して、乾燥まで蒸発
させた。生じる残渣をジクロロメタン中の0-5%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルプ
ラグで濾過して、表題化合物を得た。黄色の油。分子式C26H45FN2O5SSi3 LR LC/MS: (M+H
+) 601.3 (M-H-) 599.3 (7.03 min). UV λmax 332 nm. R/ 0.71 (Ethyl acetate/CH2Cl,
7/93, v/v)。
26：1-[(2R)2-デオキシ-2-フルオロ-3,5-O-(1,3-ジイル-1,1,3,3-テトライソプロピル
ジシロキサン)-2-C-エチニル-β-D-エリスロ-ペントフラノシル]シトシン
粗製25を飽和アンモニアのメタノール（9mL）に溶解した。生じる溶液を120℃にて20分
間マイクロ波によって加熱して、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。油状残渣。分子式
C26H46FN3O5Si3 LR LC/MS (B): (M+H+) 512.3 (M-H-) 510.3 (5.33 min). UV λmax1 242
nm, λmax2 273 nm。
27i：9-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-ペントフラノシル
]アデニン5'-トリホスフェートナトリウム塩
7i（0.286mmol）のトリエチルホスフェート（750μL）中の溶液に、塩化ホスホリル（7
5μL、0.807mmol）を0℃にて添加した。この反応混合物Aを5℃にて一晩撹拌した。トリブ
チルアンモニウムピロリン酸（PPi/Bu3N 1/1、5、1g、2.19mmol）をDMF無水物（2mL）に
溶解した。トリブチルアミン（420μL、1.76mmol）をPPiに添加して、生じる混合物を0℃
にて15分間撹拌した。2.4mLのこの溶液を反応混合物Aに添加した。反応混合物を0℃にて1
分間撹拌した。反応をTEAB 1M（pH = 7,5、10mL）で慎重にクエンチし、0℃にて20分撹拌
し、次いで水、及び酢酸エチルで希釈した。水相を減圧下で濃縮した。粗製物質を10-3M
TEABの勾配で溶出するDEAE-セファデックスクロマトグラフィーに供した。所望の画分を
合わせて、減圧下で濃縮して、水／メタノールの混合物と共に同時蒸発させて、最後に水
と共に同時蒸発させた。生じる残渣を、半分取HPLCで精製した。予想される生成物を含む
画分を減圧下で濃縮して、水／メタノールの混合物と共に同時蒸発させ、水から凍結乾燥
させた。トリエチルアンモニウム塩トリホスフェートをダウエックスNa+樹脂カラムに対
して水で3回溶出させ、水から凍結乾燥後、ナトリウム塩を得た。
Figure 2014139218
27i：9-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-ペントフラノシル
]グアニン5'-トリホスフェートナトリウム塩
27jは、27について記述したとおり、7jから合成した。
Figure 2014139218
2g：4-クロロ-7-[3,5-O-(1,3-ジイル-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサン)-β-D
-リボ-フラノシル］ピロロ[2,3-d］ピリミジン
2gは、中間体12について記述したとおり、9-[β-D-リボ-フラノシル］-7-デアザ-6-ク
ロロプリンから合成した。黄色油。
Figure 2014139218
3g：4-クロロ-7-[2-オキソ-3,5-O-(1,3-ジイル-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキ
サン)-β-D-エリスロ-ペントフラノシル]ピロロ[2,3-d] ピリミジン
3gは、3dに記述したとおり、2gから合成した。茶色固体。分子式C23H36ClN3O5Si2。Sca
n ES+(M+H)+ 528, UV λmax 271 nm。
4g：4-クロロ-[3,5-O-(1,3-ジイル-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサン)-2-C-ト
リメチルシリルエチニル-β-D-アラビノ-フラノシル]ピロロ[2,3-d] ピリミジン
4gは、4aについて記述したとおり、3gから合成した。ベージュの固体。
Figure 2014139218
5g：4-クロロ-7-[(2R)2-デオキシ-2-フルオロ-3,5-O-(1,3-ジイル-1,1,3,3-テトライソ
プロピルジシロキサン)-2-C-トリメチルシリルエチニル-β-D-エリスロ-ペントフラノシ
ル］ピロロ[2,3-d］ピリミジン
5gは、5aについて記述したとおり、4gから合成した。黄色の油。
Figure 2014139218
6g：4-クロロ-7-[(2R)2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-ペントフ
ラノシル］ピロロ[2,3-d］ピリミジン
6gは、6aについて記述したとおり、5gから合成した。黄色油。
Figure 2014139218
7l：4-アミノ-7-[(2R)2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-ペントフ
ラノシル］ピロロ[2,3-d］ピリミジン
7lは、6aについて記述したとおり、6gから合成した。白凍結乾燥粉末。
Figure 2014139218
23：9-[(2R)2-デオキシ-3,5-ジ-O-イソブチリル-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリ
スロ-ペントフラノシル］グアニン
9-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-フラノシル］グアニン
（0.16mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（0.01mmol）、トリエチルアミン（0.48mmol）
、及びイソ酪酸無水物（0.48mmol）のアセトニトリル（1mL）中の溶液を室温で6時間撹拌
した。反応混合物をNaHCO3飽和溶液で加水分解した。酢酸エチルを添加した。有機相を分
けて、NaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製
物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（DCM/EtOH）によって精製し、表題化合物を
えた。白色粉末。
Figure 2014139218
24：N-2-イソブチリル-9-[(2R)2-デオキシ-3,5-ジ-O-イソブチリル-2-C-エチニル-2-フ
ルオロ-β-D-エリスロ-ペントフラノシル］グアニン
24は、23の精製から得られた。白色粉末。
Figure 2014139218
4f：5-フルオロ-1-[3,5-O-(1,3-ジイル-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサン)-2-
C-トリメチルシリルエチニル-β-D-アラビノ-フラノシル]ウラシル
4fは、4aについて記述したとおり、3fから合成した。橙色固体。
Figure 2014139218
5f：5-フルオロ-1-[(2R)-2-デオキシ-2-フルオロ-3,5-O-(1,3-ジイル-1,1,3,3-テトラ
イソプロピルジシロキサン)-2-C-トリメチル-シリルエチニル-β-D-エリスロ-ペントフラ
ノシル］ウラシル
5fは、5aについて記述したとおり、4fから合成した。白色固体。
Figure 2014139218
6f：5-フルオロ-1-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-ペント
フラノシル］ウラシル
6fは、6aについて記述したとおり、5fから合成した。白色固体。
Figure 2014139218
11f：1-[(2R)-2-デオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-エリスロ-ペントフラノシル
］-5-フルオロウラシル-5'-イル-ビス（S-ピバロイル-2-チオエチルホスフェート）
11fは、9kに記述したとおり、6fから合成した。白色固体。
Figure 2014139218
28：9-[(2R)-2,3-ジデオキシ-2-C-エチニル-2-フルオロ-β-D-グリセロ-ペントフラノ
シル］グアニン(5'-トリホスフェートナトリウム28)は、27iについて記述したとおり、16
から合成した。白色粉末。
Figure 2014139218
本明細書において引用した全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも個々の刊行
物、又は特許出願が、参照により組み込まれるように具体的かつ個々に示されたかのよう
に、本明細書に参照により組み込まれる。請求した主題は、種々の実施態様に関して記述
したが、当業者であれば、その精神から逸脱することなく、その種々の修正、置換、省略
及び変更を行ってもよいことを認識するであろう。従って、主題の範囲は、単に以下の特
許請求の範囲、及びその均等物を含む範囲のみによって限定したことが意図される。

Claims (54)

  1. 式：
    Figure 2014139218
     の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、立体異性形態、互変異性形態、若しくは多
    形形態（式中；
    Ryは、任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアル
    キル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノ、ヘテロシクリ
    ル、又はヘテロアリールであり；
    Ra、及びRbは、以下の通りに選択され：
    i）Ra、及びRbは、それぞれ独立して水素、又は任意に置換されたアルキル、カルボキ
    シアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリールアルキル、アシルオキシアルキル
    、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアル
    キル、シクロアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は、
    ii）Ra、及びRbは、これらが置換される窒素原子と共に3〜7員の複素環若しくはヘテロ
    アリール環を形成し；及び、
    R1は、抗ウイルス薬のヒドロキシ基からの水素の除去によって誘導できる部分であり、
    並びに、式中任意に、Ryがtert-ブチル、又はヒドロキシ-tert-ブチルであるときに、R
    1は、3'-アジド-2',3'-ジデオキシチミジンではない。）。
  2. 式：
    Figure 2014139218
     を有する、請求項1の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、立体異性形態、互変異
    性形態、若しくは多形形態。
  3. 式：
    Figure 2014139218
     を有する、請求項1の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、立体異性形態、互変異
    性形態、若しくは多形形態。
  4. 式：
    Figure 2014139218
     を有する、請求項1の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、立体異性形態、互変異
    性形態、若しくは多形形態。
  5. 式：
    Figure 2014139218
     を有する、請求項1の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、立体異性形態、互変異
    性形態、若しくは多形形態
    （式中、R2、及びR3は、それぞれ独立してHであるか、又はR2、及びR3は、アルキル、エ
    ステル、又はカルバメート結合によって環状基を形成するように連結される。）。
  6. 式：
    Figure 2014139218
     を有する、請求項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、立体異性形態、互
    変異性形態、若しくは多形形態
    （式中、Rdは、水素、メチル、又はメトキシであり；
    それぞれのRLは、独立してH、カルバミル、直鎖、分枝、若しくは環状のアルキル；ア
    シル；CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル
    、CO-置換されたアリール、スルホナートエステル、脂質、アミノ酸；アミノ酸残基；又
    は炭水化物である。）。
  7. 式：
    Figure 2014139218
     を有する、請求項1の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、立体異性形態、互変異
    性形態、若しくは多形形態。
  8. Ryが置換されたアルキルであり、かつRa及びRbは、独立して水素、アルキル、置換され
    たアルキル、ベンジル、又は置換されたベンジルである、請求項1〜6のいずれか1項記載
    の化合物。
  9. Ryがヒドロキシアルキル、又はアミノアルキルである、請求項7記載の化合物。
  10. Ryが-ORc、-C(Rc)3、又はNHRc-であり、式中それぞれのRcは、独立してアルキル、置換
    されたアルキル、アリール、又は置換されたアリールであり；かつRa及びRbが独立して水
    素、アルキル、置換されたアルキル、ベンジル、又は置換されたベンジルである、請求項
    1〜9のいずれか1項記載の化合物。
  11. Ra及びRbが独立して水素、ベンジル、又は置換されたアルキルである、請求項1〜10の
    いずれか1項記載の化合物。
  12. Ryがアルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される、請求項1〜11のい
    ずれか1項記載の化合物。
  13. Ryが-C(CH3)2CH2OHある、請求項1〜12のいずれか記載の化合物。
  14. R2、及びR3がそれぞれの水素であり、Raが水素であり、Rbがベンジルであり、かつRyが
    -C(CH3)2CH2OHである、請求項1〜13のいずれか記載の化合物。
  15. R1がリバビリン、ビラミジン、バロピシタビン、PSI-6130、及びMK-0608から選択され
    る、請求項1記載の化合物。
  16. R1がレシキモド、又はセルゴシビルから選択される、請求項1記載の化合物。
  17. R1がラミブジン、エンテカビル、テルビブジン、ラシビル、エムトリシタビン、クレブ
    ジン、アムドキソビル、バルトルシタビン、テノフォビル、及びアデフォビルから選択さ
    れる、請求項1記載の化合物
  18. 以下から選択される請求項1記載の化合物：
    Figure 2014139218
     。
  19. 以下の構造を有する請求項1記載の化合物：
    Figure 2014139218
     。
  20. フラビウイルス科ウイルス、又はB型肝炎ウイルスに感染した宿主の治療のための方法
    であって、請求項1、2、3、4、又は5のいずれか1項記載の化合物の有効な治療量を投与す
    ることを含む、前記方法。
  21. 前記ウイルスがC型肝炎である、請求項20記載の方法。
  22. 前記宿主がヒトである、請求項21記載の方法。
  23. 前記化合物が
    Figure 2014139218
     、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体である、請求項21記載の方法。
  24. 前記投与が前記宿主の肝臓に前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは
    立体異性体の相当量を指示する、請求項21記載の方法。
  25. 前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体が、インターフェ
    ロン、リバビリン、インターロイキン、NS3プロテアーゼ阻害剤、システインプロテアー
    ゼ阻害剤、フェナントレンキノン、チアゾリジン誘導体、チアゾリジン、ベンズアニリド
    、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチド類似体、グリオトキシン、セル
    レニン、アンチセンスホスホロチオアートオリゴデオキシヌクレオチド、IRES依存的翻訳
    の阻害剤、及びリボザイムからなる群から任意に選択される第2の抗ウイルス薬と組み合
    わせて、又は交互に投与される、請求項21記載の方法。
  26. 前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体が、インターフェ
    ロン、リバビリン、インターロイキン、NS3プロテアーゼ阻害剤、システインプロテアー
    ゼ阻害剤、フェナントレンキノン、チアゾリジン誘導体、チアゾリジン、ベンズアニリド
    、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチド類似体、グリオトキシン、セル
    レニン、アンチセンスホスホロチオアートオリゴデオキシヌクレオチド、IRES依存的な翻
    訳の阻害剤、及びリボザイムからなる群から任意に選択される第2の抗ウイルス薬と組み
    合わせて、又は交互に投与される、請求項24記載の方法。
  27. 前記第2の薬剤が、ペグ化されたインターフェロンα2a、インターフェロンアルファコ
    ン-1、天然のインターフェロン、アルブフェロン、インターフェロンβ-1a、オメガイン
    ターフェロン、インターフェロンα、インターフェロンγ、インターフェロンτ、インタ
    ーフェロンδ、及びインターフェロンγ-1bからなる群から選択される、請求項26記載の
    方法。
  28. 前記宿主がヒトである、請求項24記載の方法。
  29. 前記投与が、前記宿主の肝臓に前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しく
    は立体異性体の相当量を向ける、請求項28記載の方法。
  30. B型肝炎ウイルスに感染したヒト宿主を治療することを含む、請求項20記載の方法。
  31. 前記化合物が
    Figure 2014139218
     のものであり、
    式中、Ryは、ヒドロキシアルキルであり、及び任意に-C（CH3）2CH2OHであり；
    式中、Ra、及びRbは、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、ベンジル、又は
    置換されたベンジルであり；かつ、
    式中任意に、該化合物は、
    Figure 2014139218
     であり、かつ、
    式中任意に、前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩は、インターフェロンα-2
    b、ペグインターフェロンα-2a、ラミブジン、エンテカビル、テルビブジン、ラシビル、
    エムトリシタビン、クレブジン、アムドキソビル、バルトルシタビン、テノフォビル、及
    びアデフォビルから任意に選択される第2の抗ウイルス薬と組み合わせて、又は交互に投
    与される、請求項30記載の方法。
  32. 前記投与が、前記宿主の肝臓に、前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩の相当
    量を向ける、請求項31記載の方法。
  33. C型肝炎、又はB型肝炎感染の治療方法であって、その必要のある個体にヌクレオシド若
    しくはヌクレオシド類似体のホスホラミダート又はホスホノアミダート誘導体、又はその
    医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体の治療有効量を投与することを含む、前記
    方法。
  34. 請求項1、2、3、4、又は5のいずれかの化合物、及び医薬として許容し得る賦形剤、担
    体、又は希釈剤を含む医薬組成物。
  35. 前記化合物が、
    Figure 2014139218
     又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体である、請求項34記載の組成物。
  36. 前記化合物が、
    Figure 2014139218
     又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体から選択される、請求項34記載の
    組成物。
  37. 前記組成物が経口製剤である、請求項34記載の組成物。
  38. 前記組成物が経口製剤である、請求項36記載の組成物。
  39. フラビウイルス科ウイルス、又はB型肝炎ウイルスに感染した宿主の治療のための、請
    求項1、2、3、4、又は5のいずれか1項記載の化合物の使用。
  40. 前記ウイルスがC型肝炎である、請求項39記載の使用。
  41. 前記宿主がヒトである、請求項40記載の使用。
  42. 前記化合物が、
    Figure 2014139218
     、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体である、請求項39記載の使用。
  43. 前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体の相当量が、前記
    宿主の肝臓に向けられる、請求項39記載の使用。
  44. 前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体が、インターフェ
    ロン、リバビリン、インターロイキン、NS3プロテアーゼ阻害剤、システインプロテアー
    ゼ阻害剤、フェナントレンキノン、チアゾリジン誘導体、チアゾリジン、ベンズアニリド
    、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチド類似体、グリオトキシン、セル
    レニン、アンチセンスホスホロチオアートオリゴデオキシヌクレオチド、IRES依存的翻訳
    阻害剤、及びリボザイムからなる群から任意に選択される第2の抗ウイルス薬と組み合わ
    せて、又は交互に投与される、請求項39記載の使用。
  45. 前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体が、インターフェ
    ロン、リバビリン、インターロイキン、NS3プロテアーゼ阻害剤、システインプロテアー
    ゼ阻害剤、フェナントレンキノン、チアゾリジン誘導体、チアゾリジン、ベンズアニリド
    、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチド類似体、グリオトキシン、セル
    レニン、アンチセンスホスホロチオアートオリゴデオキシヌクレオチド、IRES依存的翻訳
    阻害剤、及びリボザイムからなる群から選択される第2の抗ウイルス薬と組み合わせて、
    又は交互において投与される、請求項44記載の使用。
  46. 前記第2の薬剤が、ペグ化されたインターフェロンα2a、インターフェロンアルファコ
    ン-1、天然のインターフェロン、アルブフェロン、インターフェロンβ-1a、オメガイン
    ターフェロン、インターフェロンα、インターフェロンγ、インターフェロンτ、インタ
    ーフェロンδ、及びインターフェロンγ-1bからなる群から選択される、請求項45記載の
    使用。
  47. 前記宿主がヒトである、請求項43記載の使用。
  48. 前記投与が、前記宿主の肝臓に、前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若し
    くは立体異性体の相当量を向ける、請求項47記載の使用。
  49. 前記治療が、B型肝炎ウイルスに感染したヒト宿主に対して該化合物を投与することを
    含む、請求項39記載の使用。
  50. 前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩が、インターフェロンα-2b、ペグイン
    ターフェロンα-2a、ラミブジン、エンテカビル、テルビブジン、ラシビル、エムトリシ
    タビン、クレブジン、アムドキソビル、バルトルシタビン、テノフォビル、及びアデフォ
    ビルから任意に選択される第2の抗ウイルス薬と組み合わせて、又は交互に投与される、
    請求項49記載の使用。
  51. 前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩の相当量が前記宿主の肝臓に向けられる
    、請求項50記載の使用。
  52. C型肝炎、又はB型肝炎感染の治療のための、ヌクレオシド若しくはヌクレオシド類似体
    のホスホラミダート又はホスホノアミダート誘導体、又はその医薬として許容し得る塩、
    若しくは立体異性体の使用。
  53. フラビウイルス科ウイルス、又はB型肝炎ウイルスに感染した宿主の治療のための医薬
    を調製するための、請求項1〜19のいずれか1項記載の化合物の使用。
  54. 前記ウイルスがC型肝炎である、請求項53記載の使用。
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