KR101508018B1 - 바이러스 감염의 치료를 위한 화합물 및 제약 조성물 - Google Patents

바이러스 감염의 치료를 위한 화합물 및 제약 조성물 Download PDF

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쟝-피에르 좀마도씨
길레 고쎌린
클래르 피에라
크리스티앙 페리고
수잔느 페이로테
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아이데닉스 파마슈티칼스, 인코포레이티드
상뜨르 나쇼날 드 라 러쉐르쉬 샹띠피끄
유니베르시테 데 몽펠리에르 2 사이언시스 에트 테크니크스
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Abstract

본 발명은 HCV 및/또는 HBV 감염을 비롯한 간 질환의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 구체적으로, 뉴클레오시드 유도체의 화합물 및 조성물이 개시되며, 이는 단독으로 또는 다른 항-바이러스제와 조합되어 투여될 수 있다.
바이러스 감염, C형 간염, B형 간염, 플라비비리대

Description

바이러스 감염의 치료를 위한 화합물 및 제약 조성물{Compounds And Pharmaceutical Compositions For The Treatment Of Viral Infections}
[관련 출원의 상호 참조]
본 특허 출원은 1) 2006년 12월 28일에 출원한 미국 가출원 제60/877,944호, 2) 2007년 6월 18일에 출원한 미국 가출원 제60/936,290호, 및 3) 2007년 11월 6일에 출원한 미국 가출원 제60/985,891호를 우선권으로 주장한다. 상기 언급한 출원들의 개시내용은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
숙주에서 C형 간염 바이러스 감염, 및 B형 간염 바이러스 감염을 비롯한 바이러스 감염의 치료를 위한 화합물, 방법 및 제약 조성물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 간에서 약물의 농축을 가능하게 하는 포스포로아미데이트 또는 포스포노아미데이트 뉴클레오시드 화합물이 제공된다.
플라비비리대 ( Flaviviridae ) 바이러스
플라비비리대 과의 바이러스에는 적어도 세 가지의 별개의 속으로서 소 및 돼지에서 질환을 유발하는 페스티바이러스(pestivirus), 뎅기열 및 황열과 같은 질환의 주요 원인인 플라비바이러스(flavivirus), 및 HCV가 유일한 일원인 헤파시바 이러스(hepacivirus)가 포함된다. 플라비바이러스 속에는 혈청학적 관계를 근거로 하여 여러 군으로 구분된 68 가지가 넘는 일원이 포함된다 (문헌 [Calisher et al., J. Gen. Virol, 1993, 70, 37-43]). 임상적 증상은 다양하며, 열, 뇌염 및 출혈열이 있다 (문헌 [Fields Virology, Editors: Fields, B. N., Knipe, D. M.] 및 [Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1996, Chapter 31, 931-959]). 인간 질환과 관련하여 전세계적으로 관심의 대상인 플라비바이러스에는 뎅기 출혈열 바이러스 (DHF), 황열바이러스, 쇼크 증후군 및 일본 뇌염 바이러스가 포함된다 (문헌 [Halstead, S. B., Rev. Infect. Dis., 1984, 6, 251-264]; [Halstead, S. B., Science, 239:476-481, 1988]; [Monath, T. P., New Eng. J. Med., 1988, 319, 641-643]).
페스티바이러스 속에는 소 바이러스성 설사 바이러스 (BVDV), 돼지 열병 바이러스 (CSFV, 또한 돼지 콜레라 바이러스라고도 불림) 및 양의 보더병 바이러스 (BDV)가 포함된다 (문헌 [Moennig, V. et al Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-98]). 가축 (소, 돼지 및 양)의 페스티바이러스 감염은 전세계적으로 상당한 경제적 손실을 야기한다. BVDV는 소의 점막 질환이며, 가축 산업에 있어 경제적으로 상당히 중요하다 (문헌 [Meyers, G. and Thiel, H.- J., Advances in Virus Research, 1996, 47, 53-118]; [Moennig V., et al, Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-98]). 인간 페스티바이러스는 동물 페스티바이러스만큼 광범위하게 특징져지지 않았다. 그러나, 혈청학적 조사에 따르면, 상당한 페스티바이러스가 인간에게 노출되어 있다.
페스티바이러스 및 헤파시바이러스는 플라비비리대 과 내에서 밀접하게 관련 된 바이러스 군이다. 이 과에서 밀접하게 관련된 다른 바이러스로는 GB 바이러스 A, GB 바이러스 A-유사 제제, GB 바이러스-B 및 GB 바이러스-C (또한 G형 간염 바이러스, HGV라고도 불림)가 있다. 헤파시바이러스 군 (C형 간염 바이러스; HCV)은 밀접하게 관련되어 있으나 유전자형이 구별되는 수많은 인간 감염 바이러스로 이루어진다. 대략 6 가지의 HCV 유전자형 및 50 가지가 넘는 아형이 있다. 페스티바이러스 및 헤파시바이러스의 유사성 때문에, 또한 세포 배양물에서 효과적으로 성장하는데 있어 불량한 헤파시바이러스의 능력 때문에, 소 바이러스성 설사 바이러스 (BVDV)는 대개 HCV 바이러스를 연구하기 위한 대용물로서 사용된다.
페스티바이러스 및 헤파시바이러스의 유전자 구성은 매우 유사하다. 이들 양성 가닥 RNA 바이러스는 바이러스 복제에 필요한 모든 바이러스 단백질을 코딩하는 큰 단일 오픈 리딩 프레임 (ORP)을 갖는다. 이들 단백질은 성숙한 바이러스 단백질의 생산을 위해 세포 및 바이러스-코딩된 프로테이나제 둘 다에 의해 번역 동안 및 후에 가공되는 폴리단백질로서 발현된다. 바이러스 게놈 RNA의 복제를 담당하는 바이러스 단백질은 대략 카르복시-말단내에 위치한다. ORF의 2/3은 비구조성 (NS) 단백질로 지칭된다. 페스티바이러스 및 헤파시바이러스를 위한 ORF의 비구조성 단백질 부분의 유전자 구성 및 폴리단백질 가공은 매우 유사하다. 페스티바이러스 및 헤파시바이러스 두 경우 모두, 비구조성 단백질 코딩 영역의 아미노-말단으로부터 ORF의 카르복시-말단까지 순차적인 순서로 성숙한 비구조성 (NS) 단백질이 p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, 및 NS5B로 이루어진다.
페스티바이러스 및 헤파시바이러스의 NS 단백질은 특이적인 단백질 기능을 특징으로 하는 서열 도메인을 공유한다. 예를 들면, 이들 두 군의 바이러스의 NS3 단백질은 세린 프로테이나제 및 헬리카제의 아미노산 서열 모티프 특징을 갖는다 (문헌 [Gorbalenya et al. (1988) Nature 333:22]; [Bazan and Fletterick (1989) Virology 171:637-639]; [Gorbalenya et al. (1989) Nucleic Acid Res. 17.3889-3897]). 유사하게, 페스티바이러스 및 헤파시바이러스의 NS5B 단백질은 RNA-지정 RNA 폴리머라제의 모티프 특징을 갖는다 (문헌 [Koonin, E.V. and Dolja, V.V. (1993); Crit. Rev. Biochem. Molec. Biol. 28:375-430]).
바이러스의 생활환에서 페스티바이러스 및 헤파시바이러스의 NS 단백질의 실제적인 역할 및 기능은 직접적으로 유사하다. 두 경우 모두, NS3 세린 프로테이나제가 ORF에서 그 위치의 하류에 있는 폴리단백질 전구체의 모든 단백질 분해 가공을 담당한다 (문헌 [Wiskerchen and Collett (1991) Virology 184:341-350]; [Bartenschlager et al. (1993) J. Virol. 67:3835-3844]; [Eckart et al. (1993) Biochem. Biophys. Res. Comm. 192:399-406]; [Grakoui et al. (1993); J. Virol. 67:2832-2843]; [Grakoui et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:10583-10587]; [Hijikata et al. (1993) J. Virol. 67:4665-4675]; [Tome et al. (1993) J. Virol. 67:4017-4026]). 두 경우 모두, NS4A 단백질이 NS3 세린 프로테아제의 보조인자로 작용한다 (문헌 [Bartenschlager et al. (1994) J. Virol. 68:5045-5055]; Failla et al. (1994) J. Virol. 68: 3753-3760]; [Lin et al. (1994) 68:8147-8157]; [Xu et al. (1997) J. Virol. 71 :5312-5322]). 두 바이러스의 NS3 단백질 또한 헬리카제로서 기능한다 (문헌 [Kim et al. (1995) Biochem. Biophys. Res. Comm. 215: 160-166]; [Jin and Peterson (1995); Arch. Biochem. Biophys., 323:47-53]; [Warrener and Collett (1995) J. Virol. 69:1720-1726]). 마지막으로, 페스티바이러스 및 헤파시바이러스의 NS5B 단백질은 예상된 RNA-지정 RNA 폴리머라제 활성을 갖는다 (문헌 [Behrens et al. (1996) EMBOJ. 15:12-22]; Lchmann et al. (1997) J. Virol. 71:8416-8428]; [Yuan et al. (1997) Biochem. Biophys. Res. Comm. 232:231-235]; 하게돈(Hagedorn)의 PCT WO 97/12033; 미국 특허 제5,981,247호; 제6,248,589호 및 제6,461,845호; [Zhong et al. (1998) J. Virol. 72.9365-9369]).
C형 간염 바이러스
C형 간염 바이러스 (HCV)는 전세계적으로 만성 간 질환의 주된 원인이다 (문헌 [Boyer, N. et al. J. Hepatol. 32:98-112, 2000]). HCV는 느리게 진행되는 바이러스 감염을 야기하며, 경변증 및 간세포 암종의 주요 원인이다 (문헌 [Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999)]; [Boyer, N. et al. J. Hepatol. 32:98-112, 2000]). 전세계적으로 1억 7천만 명의 사람이 HCV에 감염된 것으로 추정된다 (문헌 [Boyer, N. et al. J. Hepatol. 32:98-112, 2000]). 만성 C형 간염 감염에 의해 야기된 경변증은 미국에서 매년 8,000 내지 12,000 건의 사망 원인이며, HCV 감염은 간 이식의 주된 징후이다.
HCV는 80％ 이상의 수혈후 간염 및 상당한 비율의 산발성 급성 간염을 일으키는 것으로 알려져 있다. 또한, 예비 증거에 따르면 "특발성" 만성 간염, "원인불명의" 경변증, 및 아마도 B형 간염 바이러스 (HBV)와 같은 다른 간염 바이러스와 관련이 없는 간세포 암종의 여러 경우에 HCV가 연관되어 있다. 지리학 및 다른 역학 인자에 따라 일부 건강한 사람도 만성 HCV 보균자인 것으로 보인다. 아직 예비적인 정보이긴 하지만, HCV 보균자의 수는 HBV의 경우를 실질적으로 능가할 수 있으며, 얼마나 많은 사람이 준임상적 만성 간 질환을 가졌는지는 확실하지 않다 (문헌 [The Merck Manual, ch. 69, p. 901, 16th ed., (1992)]).
HCV는 대략 9.4 kb의 양성-센스 단일 가닥 RNA 게놈을 함유하는 외피를 가진 바이러스이다. 상기 바이러스 게놈은 5' 비번역 영역 (UTR), 대략 3011 아미노산의 폴리단백질 전구체를 코딩하는 긴 오픈 리딩 프레임, 및 짧은 3' UTR로 이루어진다. 5' UTR은 HCV 게놈의 가장 잘 보존된 부분이며, 이는 폴리단백질 번역의 개시 및 제어에 중요하다. HCV 게놈의 번역은 내부 리보좀 결합으로 알려져 있는 캡-독립성 메카니즘에 의해 개시된다. 이 메카니즘은 내부 리보좀 결합부 (IRES)로 알려져 있는 RNA 서열에 리보좀이 결합하는 것과 관련이 있다. 최근, RNA 유사매듭(pseudoknot) 구조가 HCV IRES의 필수적인 구조 요소인 것으로 결정되었다. 바이러스의 구조 단백질은 뉴클레오캡시드 코어 단백질 (C) 및 2개의 외피 당단백질, El 및 E2를 포함한다. HCV는 또한 2종의 프로테이나제, NS2-NS3 영역에 의해 코딩되는 아연-의존성 메탈로프로테이나제 및 NS3 영역에 의해 코딩되는 세린 프로테이나제를 코딩한다. 이들 프로테이나제는 전구체 폴리단백질의 특이적 영역을 성숙한 펩티드로 절단하는데 필요하다. 비구조 단백질 5, NS5B의 카르복실 절반부는 RNA-의존성 RNA 폴리머라제를 함유한다. 나머지 비구조 단백질인 NS4A 및 NS4B, 및 NS5A (비구조 단백질 5의 아미노 말단 절반부)의 기능은 알려져 있지 않다.
현재, 바이러스 억제 연구는 인간에서 만성 HCV 감염의 개선된 치료 방법의 개발에 상당한 초점을 두고 있다 (문헌 [Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999)]).
HCV 감염이 전세계적 전염 수준에 도달하였고, 감염된 환자에게 비극적인 영향을 미친다는 사실에 비추어 볼 때, 숙주에 대해 독성이 낮으며 효과적인 신규한 C형 간염 치료제를 제공하는 것이 강력히 요구되고 있다.
또한, 다른 플라비비리대 감염의 위협이 증가하고 있다는 점에서, 숙주에 대해 독성이 낮으며 효과적인 신규한 치료제가 강력히 요구되고 있다.
B형 간염
B형 간염 바이러스는 전세계적 전염 수준에 도달하였다. 숙주가 감염을 자각하지 못하는 2 내지 6개월의 배양 기간이 지나면, HBV 감염이 급성 간염 및 간 손상을 일으킬 수 있으며, 이는 복통, 황달, 및 특정 효소의 혈중 수준의 증가를 야기한다. HBV는 극발성 간염으로서, 급성 진행성이며, 종종 상당 부분의 간이 파괴되는 치명적 형태의 질환을 야기할 수 있다. 환자는 전형적으로는 급성 바이러스성 간염으로부터는 회복된다. 그러나, 일부 환자에서는 높은 수준의 바이러스 항원이 장기간 또는 확실하지 않은 기간 동안 혈액 중에 존속하여, 만성 감염을 야기한다. 만성 감염은 만성 지속성 간염을 일으킬 수 있다. 만성 지속성 HBV에 감염된 환자는 개발도상국에서 매우 흔히 발견된다. 만성 지속성 간염은 피로, 간 경변증 및 간세포 암종, 원발성 간암을 야기할 수 있다. 서방 선진국에서는, HBV 감염의 고위험군에 HBV 보균자 또는 이들의 혈액 샘플과 접촉한 사람들을 포함시킨 다. HBV 역학은 실제로 선천성 면역결핍 증후군과 매우 유사하며, 이는 HBV 감염이 AIDS 또는 HIV-관련 감염을 가진 환자에서 흔한 이유를 설명한다. 그러나, HBV는 HIV에 비해 더 전염성이다.
유전자 변형된 단백질인 α-인터페론으로 매일 치료하는 것이 유력한 것으로 밝혀졌다. 인간 혈청-유래된 백신은 또한 HBV에 대해 환자를 면역화시키도록 개발되었다. 유전자 변형을 통해 백신이 제조되었다. 상기 백신이 효과적인 것으로 밝혀졌지만, 만성 보균자로부터 인간 혈청의 공급에 한계가 있고, 정제하는데 시간이 오래 걸리고 비용이 많이 들기 때문에, 백신 제조에 어려움이 있다. 또한, 상이한 혈청으로부터 제조된 백신의 각 배치는 안전성 보장을 위해 침팬지에게 시험하여야 한다. 또한, 백신은 바이러스에 이미 감염된 환자에게는 도움이 안 된다.
바이러스 질환, 특히 HBV 및 HCV에 대항하는 퓨린 및 피리미딘 뉴클레오시드의 작용 방식의 필수적인 단계는 세포 키나제에 의해 대사 활성화되어 일-, 이- 및 삼인산염 유도체를 생성하는 것이다. 여러 뉴클레오시드의 생물학적으로 활성인 종은 삼인산염 형태이며, 이는 바이러스의 DNA 폴리머라제, RNA 폴리머라제를 억제하거나, 트랜스크립타제를 역행시키거나, 연쇄 종결을 야기한다.
B형 및 C형 간염 바이러스가 전세계적 전염 수준에 도달하였고, 감염 환자에게 중증이며 종종 비극적인 영향을 미친다는 사실에 비추어 볼 때, 바이러스에 감염된 환자를 치료하기 위해 숙주에 대해 독성이 낮으며 효과적인 신규한 치료제를 제공하는 것이 강력히 요구되고 있다.
따라서, HCV 및 HBV 감염의 효과적인 치료제가 여전히 요구된다.
[발명의 개요]
다양한 치료제의 포스포르아미데이트 및 포스포노아미데이트 화합물, 뿐만 아니라 그의 제조 방법, 및 간 질환을 비롯한 다양한 질환의 치료에서의 용도가 제공된다. 이들 화합물은 간에서 치료제의 농축을 허용하는 몇몇 실시양태에서 이용될 수 있다. 일 실시양태에서, 화합물은 S-피발로일-2-티오에틸 포스포르아미데이트, S-피발로일-2-티오에틸 포스포노아미데이트, S-히드록시피발로일-2-티오에틸 포스포르아미데이트 또는 5-히드록시피발로일-2-티오에틸 포스포노아미데이트이다.
다양한 치료제의 포스포르아미데이트 또는 포스포노아미데이트 화합물이 제공된다. 본원에 사용된 "치료제의 포스포르아미데이트 또는 포스포노아미데이트 화합물"은 포스포르아미데이트 또는 포스포노아미데이트 기를 포함하도록 유도체화된 치료제를 포함한다. 예를 들면, 상기 치료제는 포스포르아미데이트 또는 포스포노아미데이트 잔기의 부착을 위해 히드록실과 같은 반응기를 포함하거나 이를 포함하도록 유도체화된 항-바이러스제이다. 이러한 치료제로는 뉴클레오시드 및 뉴클레오시드 유사체, 예컨대 비환형 뉴클레오시드가 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 몇몇 실시양태에서, 뉴클레오티드 및 뉴클레오티드 유사체의 포스포르아미데이트, 예컨대 1',2',3'-분지형 및 4'-분지형 뉴클레오시드의 포스포르아미데이트 또한 제공된다. 이러한 화합물은 감염성 질환, 예컨대 B형 간염 및 C형 간염 감염 (그의 내성 균주 포함)을 비롯한 간 질환의 치료를 위해 유효량으로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 어떠한 이론으로도 제한되는 것은 아니지만, 간에서 포 스포르아미데이트 또는 포스포노아미데이트 화합물의 선택적인 대사로부터 모 약물이 수득될 수 있기 때문에, 모 약물이 숙주의 간에 축적될 수 있다. 간에서 선택적으로 표적화 및 활성화되는 화합물에 의해, 위장관에서 활성 화합물의 잠재적으로 바람직하지 않은 분포를 감소시킬 수 있다. 게다가, 간의 감염 부위에서 치료량의 활성 화합물이 증가될 수 있다.
특정 실시양태에서, 간에서 포스포르아미데이트 또는 포스포노아미데이트 화합물의 대사로부터 모 뉴클레오시드 (또는 뉴클레오시드 유도체) 약물의 5'-일인산염 또는 포스폰산염이 형성되며, 이를 통해 상기 일인산염 또는 포스폰산염이 숙주의 간에서 형성 및 축적된다. 따라서, 특정 실시양태에서, 포스포르아미데이트는 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드 유사체에 대해 안정화된 인산염을 효과적으로 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물을 삼인산염화에 의해 활성화시킬 필요가 있는 경우, 이는 유리하게는 초기 인산화 단계가 필요없게 만들고, 표적 효소를 억제하는 활성 삼인산염의 형성을 더욱 빠르게 촉진시키며, 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드 유사체의 전반적인 활성을 개선시킬 수 있다.
어떠한 이론으로도 제한되는 것은 아니지만, 일 실시양태에서, 뉴클레오시드, 예컨대 2'-C-메틸-리보뉴클레오시드의 포스포르아미데이트가 제공되며, 이는 경구 투여 후 간에서 선택적으로 농축되고, 간 세포에 의해 대사되어 5'-일인산염을 제공하며, 상기 일인산염은 효소 분해에 의해 HCV 폴리머라제를 억제하는 5'-삼인산염의 활성 형태로 전환될 수 있다. 따라서, 잠재적으로 치료적인 투여량이 뉴클레오시드 모 분자를 투여하는 것에 비해 감소될 수 있다.
따라서, 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 포스포르아미데이트 및 포스포노아미데이트 화합물의 경구 투여 후, 상기 화합물이 유리하게는 간 세포의 감염 부위에 농축되어, 간 세포에서 인산염 또는 포스폰산염으로 전환된 후, 임의로 추가로 인산화되어 치료 효과를 나타낼 수 있다.
이들 방법이 본원에 기재된 포스포르아미데이트 또는 포스포노아미데이트 화합물이 숙주의 간에 축적되는 것을 가능하게 하기 때문에, 본원에 기재된 방법은 예를 들면 B형 또는 C형 간염과 같은 간 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 플라비비리대 감염 및 다른 관련 증상, 예컨대 항-플라비비리대 항체 양성 및 플라비비리대-양성 증상, HCV에 의해 유발된 만성 간염, 경변증, 섬유증, 급성 간염, 극발성 간염, 만성 지속성 간염, 및 피로의 예방 및 치료에 유용하다. 이들 화합물 또는 제제는 또한 항-플라비비리대 항체 또는 플라비비리대-항원 양성인 개체 또는 플라비비리대에 노출된 개체에서 임상 질환의 진행을 차단 또는 지연시키는 예방 방법에 이용될 수 있다. 한 특정한 실시양태에서, 플라비비리대는 C형 간염이다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 RNA-의존성 RNA 폴리머라제를 통해 복제되는 임의의 바이러스의 치료에 사용된다.
임의로 제약상 허용되는 담체 중의 본원에 제공된 유효량의 화합물을 단독으로, 또는 또다른 항-플라비비리대 제제와 조합하여 또는 교대로 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 숙주에서 플라비비리대 감염의 치료 방법 또한 제공된다.
특정 실시양태에서, B형 간염 감염 및 다른 관련 증상, 예컨대 항-HBV 항체 양성 및 HBV-양성 증상, HBV에 의해 유발된 만성 간염, 섬유증, 경변증, 급성 간염, 극발성 간염, 만성 지속성 간염, 및 피로의 치료 및/또는 예방 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 다양한 제약 제제의 포스포르아미데이트 또는 포스포노아미데이트 화합물이 본원에 기재된 바와 같이 제조되고 치료용으로 사용되어, 상기 약물의 간으로의 전달을 개선시킬 수 있다. 일 실시양태에서, 상기 화합물은 S-아실-2-티오에틸 포스포르아미데이트 또는 S-아실-2-티오에틸 포스포노아미데이트 유도체, 예를 들면, S-피발로일-2-티오에틸 포스포르아미데이트 또는 S-히드록시피발로일-2-티오에틸 포스포노아미데이트 유도체이다.
본원에 제공된 포스포르아미데이트 또는 포스포노아미데이트 화합물과 그의 염, 및 상기 화합물을 포함하는 조성물은 HBV 및/또는 HCV 감염과 같은 간 질환의 치료에 유용하다. 일 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 다형체 형태이다.
Figure 112009045716916-pct00001
상기 식에서,
Xa는
Figure 112009045716916-pct00002
이고;
Z는 O 또는 S이고;
각각의 W는 독립적으로 O 또는 S이고;
Ry 및 Ru는 서로 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아미노, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴을 나타내고, 이들 모두는 임의로 치환되고;
Ra 및 Rb는 다음으로부터 선택되고:
i) Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 카르복시알킬, 히드록시알킬, 히드록시아릴알킬, 아실옥시알킬, 아미노카르보닐알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아릴, 아릴 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고, 이들 모두는 임의로 치환되거나; 또는
ii) Ra 및 Rb는 그들이 치환된 질소 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
n은 0 내지 3이고;
n2는 1 내지 4이고;
R1은 항-바이러스성 약물의 히드록시기로부터 수소를 제거함으로써 유도될 수 있는 잔기이다.
또다른 실시양태에서,
Xa는
Figure 112009045716916-pct00003
이고,
Z는 O, S, NH 또는 NRw이고, 여기서 Rw는 예를 들면 알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아미노, 아미노알킬, 알콕시, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들 모두는 임의로 치환되고;
각각의 W는 O, S, NH 또는 NRw이고, 여기서 Rw는 예를 들면, 알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아미노, 아미노알킬, 알콕시, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들 모두는 임의로 치환되고;
Ry 및 Ru는 서로 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아미노, 아미노알킬, 알콕시, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴을 나타내고, 이들 모두는 임의로 치환되고;
Ra 및 Rb는 다음으로부터 선택되고:
i) Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 카르복시알킬, 히드록시알킬, 히드록시아릴알킬, 아실옥시알킬, 아미노카르보닐알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아릴, 아릴 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고, 이들 모두는 임의로 치환되거나; 또는
ii) Ra 및 Rb는 그들이 치환된 질소 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
n은 0 내지 3이고;
n2는 1 내지 4이고;
R1은 본원에 기재된 바와 같다.
당업자는 화학식 I의 화합물이 예를 들어 상기 항-바이러스성 약물의 히드록시기에서 예를 들어 축합 또는 탈수 반응에 의해 고안 또는 제조될 수 있음을 인식할 것이다. 편의를 위해, 본원 명세서에서 치환기, 예컨대 예시적인 R1 기가 약물로서 확인되는 경우, 당업자는 화학식 I의 화합물이 유도체, 예를 들어 항-바이러스성 약물의 라디칼을 포함한다는 것을 인식할 것이다. 이들 유도체는 예를 들면 상기 약물의 히드록시기로부터 수소 라디칼을 제거함으로써 제조될 수 있다. 적절한 경우, 특정 유도체는 항-바이러스성 약물의 인산염 또는 포스폰산염을 변형시켜 화학식 I의 화합물을 수득함으로써 제조될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 환형 또는 비환형 당 또는 그의 유사체를 포함하는 뉴클레오시드이다.
특정 실시양태에서, R1은 리바비린, 비라미딘, 2'-C-메틸시티딘, 2'-C-메틸구아노신, 발로피시타빈 (NM 283), MK-0608 및 PSI-6130으로부터 선택된, HCV 바이러스 감염의 치료에 유용한 항-바이러스성 뉴클레오시드 유사체이다.
특정 실시양태에서, R1은 라미부딘 (에피비르-HBV, 제픽스, 또는 헵토딘), 아데포비르, 엔테카비르 (바라클루드), 텔비부딘 (티제카, 세비보), 엠트리시타빈 (FTC), 클레부딘 (L-FMAU), 비레아드 (테노포비르), 토르시타빈, 발토르시타빈 (모노발 LdC), 암독소비르 (DAPD) 및 RCV (라시비르)로부터 선택된 HBV 바이러스 감염의 치료에 유용한 항-바이러스성 뉴클레오시드 유사체이다. .
특정 실시양태에서, R1은 레시퀴모드 또는 셀고시비르로부터 선택된 HBV 바이러스 감염의 치료에 유용한 항-바이러스성 비-뉴클레오시드이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ry는 치환된 알킬, 예를 들면 히드록시알킬 또는 아미노알킬이고, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 또다른 실시양태에서, Ry는 -ORc, -C(Rc)3 또는 -NHRc이며, 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 아릴이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 추가의 실시양태에서, Ra 및 Rb는 독립적으로 벤질 또는 치환된 알킬이다. 추가의 실시양태에서, Ry는 알킬 및 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 R1이 3'-아지도-2',3'-디데옥시티미딘은 아니도록 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 다형체 형태이다.
Figure 112009045716916-pct00004
Figure 112009045716916-pct00005
상기 식에서,
Ry는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아미노, 아미노알킬, 히드록시알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 모두는 임의로 치환되고;
Ra 및 Rb는 다음으로부터 선택되고:
i) Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 카르복시알킬, 히드록시알킬, 히드록시아릴알킬, 아실옥시알킬, 아미노카르보닐알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아릴, 아릴 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 모두는 임의로 치환되거나; 또는
ii) Ra 및 Rb는 그들이 치환된 질소 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R1은 항-바이러스성 약물 (본원에 기재된 바와 같이, R1이 항-바이러스성 약물인 경우, 그 실시양태는 항-바이러스성 약물의 히드록시기로부터 수소를 제거함으로써 유도될 수 있는 잔기를 포함함), 예컨대 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드 유사체이다.
화학식 IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, Ry는 치환된 알킬, 예를 들면 히드록시알킬 또는 아미노알킬이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 또다른 실시양태에서, Ry는 -ORc, -C(Rc)3 또는 -NHRc이고, 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 아릴이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 추가의 실시양태에서, Ra 및 Rb는 독립적으로 벤질 또는 치환된 알 킬이다. 추가의 실시양태에서, Ry는 알킬 및 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112009045716916-pct00006
상기 식에서, Ra, Rb 및 Ry는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, R2 및 R3은 서로 독립적으로 H, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬; 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 술포네이트 에스테르, 예컨대 알킬 또는 아릴알킬 술포닐, 예컨대 메탄술포닐 및 벤질 (여기서, 페닐기는 임의로 치환됨); 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴 알킬술포닐, 지질, 예컨대 인지질; 아미노산 및 아미노산 잔기; 탄수화물; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 생체내 투여시 R2 및/또는 R3이 독립적으로 H인 화합물을 제공할 수 있는 다른 제약상 허용 되는 이탈기이거나, 또는 R2 및 R3은 함께 알킬, 에스테르 또는 카르바메이트 연결에 의해 연결되어 시클릭기를 형성하고, 각각의 RL은 독립적으로 H, 카르바밀, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬; 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 술포네이트 에스테르, 예컨대 알킬 또는 아릴알킬 술포닐, 예컨대 메탄술포닐 및 벤질 (여기서, 페닐기는 임의로 치환됨); 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴 알킬술포닐, 지질, 예컨대 인지질; 아미노산; 아미노산 잔기; 또는 탄수화물이다. 이 문단에 따른 특정 실시양태에서, R2 및 R3은 각각 H이고, Ry는 치환된 알킬, 예를 들면 히드록시알킬 또는 아미노알킬이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 또다른 실시양태에서, R2 및 R3은 각각 H이고, Ry는 -ORc, -C(Rc)3 또는 -NHRc이고, 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 아릴이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 추가의 실시양태에서, R2 및 R3은 각각 H이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 벤질 또는 치환된 알킬이다. 추가의 실시양태에서, R2 및 R3은 각각 H이고, Ry는 알킬 및 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2 및 R3은 각각 H이고, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이다. 이 문단에 따른 특정 실시양태에서, R2 및 R3은 각각 수소이고, Ra는 수소이고, Rb는 -CH2-C6H5이고, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112009045716916-pct00007
상기 식에서, Ra, Rb 및 Ry는 화학식 I에서 정의된 바와 같다. Rd는 수소, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, Rd는 수소, 메틸 또는 메톡시이다. 이 문단에 따른 특정 실시양태에서, Ry는 치환된 알킬, 예를 들면 히드록시알킬 또는 아미노알킬이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 또다른 실시양태에서, Ry는 -ORc, -C(Rc)3 또는 -NHRc이고, 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 아릴이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 추가의 실시양태에서, Ra 및 Rb는 독립적으로 벤질 또는 치환된 알킬이다. 추가의 실시양태에서, Ry는 알킬 및 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이다. 이 문단에 따른 특정 실시양태에서, R2 및 R3은 각각 수소이고, Ra는 수소이고, Rb는 -CH2-C6H5이고, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이다. 이 문단에 따른 특정 실시양태에서, Ra는 수소이고, Rb는 -CH2-C6H5이고, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이다.
일 실시양태에서, 예를 들어 5' 위치에 포스포르아미데이트 또는 포스포노아미데이트를 포함하도록 유도체화될 수 있는 뉴클레오시드는 다음과 같다.
Figure 112009045716916-pct00008
포스포르아미데이트 또는 포스포노아미데이트 뉴클레오시드 화합물의 예는 다음과 같다.
Figure 112009045716916-pct00009
Figure 112009045716916-pct00010
일 실시양태에서, 예를 들어 5' 위치에 포스포르아미데이트 또는 포스포노아미데이트를 포함하도록 유도체화될 수 있는 뉴클레오시드는 다음과 같다.
Figure 112009045716916-pct00011
일 실시양태에서, 포스포르아미데이트 또는 포스포노아미데이트 뉴클레오시드 화합물은 다음과 같다.
Figure 112009045716916-pct00012
Figure 112009045716916-pct00013
일 실시양태에서, 예를 들어 5' 위치에 포스포르아미데이트 또는 포스포노아미데이트를 포함하도록 유도체화될 수 있는 뉴클레오시드는 다음과 같다.
Figure 112009045716916-pct00014
일 실시양태에서, 포스포르아미데이트 또는 포스포노아미데이트 뉴클레오시드 화합물은 다음과 같다.
Figure 112009045716916-pct00015
한 측면에서, 본원에 기재된 화합물은 제2 치료제, 예컨대 HBV 및/또는 HCV 감염의 치료 또는 예방에 유용한 치료제와 조합되어 제공되거나 투여된다. 예시적인 치료제는 하기 단락에서 상세히 기재된다.
또다른 측면에서, 치료 또는 예방 유효량의 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 화학식 I, IIa 또는 IIb의 화합물, 및 치료 또는 예방 유효량의 제2 치료제, 예컨대 HBV 및/또는 HCV 감염의 치료 및/또는 예방에 유용한 치료제를 포함하는, HBV 및/또는 HCV 감염과 같은 질환의 치료 또는 예방에 사용하기에 적합한 제약 조성물, 단일 단위 투여 형태, 및 키트가 제공된다..
특정 실시양태에서, 치료 유효량의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드 유사체의 포스포르아미데이트 또는 포스포노아미데이트 유도체를 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 임의로 상기 유도체가 S-피발로일-2-티오에틸 포스포르아미데이트 또는 S-피발로일-2-티오에틸 포스포노아미데이트 유도체인, 간 질환의 치료 방법이 제공된다. 상기 유도체는 임의로 본원에 개시된 화합물로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 다음에 기재된 것이 제공된다:
(a) 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 화학식 I, IIa 또는 IIb의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 조성물;
(b) 특히 플라비비리대에 감염되었거나 또는 C형 간염에 감염될 위험이 있는 것으로 진단된 개체에서, 플라비비리대 감염을 비롯한 간 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 화학식 I, IIa 또는 IIb의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 조성물;
(c) 아래에 보다 상세히 기술된 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 화학식 I, IIa 또는 IIb의 화합물의 제조 방법;
(d) 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 화학식 I, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 제제;
(e) 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 화학식 I, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 다른 효과적인 항-HCV 제제와 함께, 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 희석제 중에 포함하는 제약 제제;
(f) 유효량의 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 화학식 I, IIa 또는 IIb의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 플라비 비리대에 감염된 숙주의 치료 및/또는 예방 방법;
(g) 유효량의 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 화학식 I, IIa 또는 IIb의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 조성물을 하나 이상의 효과적인 항-HCV 제제와 조합하여 또는 교대로 투여하는 것을 포함하는, 플라비비리대에 감염된 숙주의 치료 및/또는 예방 방법;
(h) 특히 HBV에 감염되었거나 또는 B형 간염에 감염될 위험이 있는 것으로 진단된 개체에서, HBV 감염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 화학식 I, IIa 또는 IIb의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 조성물;
(i) 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 화학식 I, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 다른 효과적인 항-HBV 제제와 함께, 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 희석제 중에 포함하는 제약 제제;
(j) 유효량의 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 화학식 I, IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, B형 간염 감염 및 다른 관련 증상, 예컨대 항-HBV 항체 양성 및 HBV-양성 증상, HBV에 의해 유발된 만성 간염, 경변증, 급성 간염, 극발성 간염, 만성 지속성 간염, 및 피로의 치료 및/또는 예방 방법;
(k) 항-HBV 항체 또는 HBV-항원 양성인 개체 또는 HBV에 노출된 개체에서 임상 질환의 진행을 차단 또는 지연시키는 예방 방법.
치료할 수 있는 플라비비리대는 예를 들면 문헌 [Fields Virology, Editors: Fields, B. N., Knipe, D. M., and Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, Chapter 31, 1996]에 일반적으로 논의되어 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 플라비비리대는 HCV이다. 대안적인 실시양태에서, 플라비비리대는 플라비바이러스 또는 페스티바이러스이다. 특이적 플라비바이러스로는 압세타로브(Absettarov), 알푸이(Alfuy), 아포이(Apoi), 아로아(Aroa), 배가자(Bagaza), 반지(Banzi), 보우보이(Bouboui), 부수쿠아라(Bussuquara), 카시파코어(Cacipacore), 카레이 아일랜드(Carey Island), 다카 배트(Dakar bat), 뎅기(Dengue) 1, 뎅기 2, 뎅기 3, 뎅기 4, 엣지 힐(Edge Hill), 엔테베 배트(Entebbe bat), 가제트 굴리(Gadgets Gully), 한자로바(Hanzalova), 히프르(Hypr), 일헤우스(Ilheus), 이스라엘 칠면조 수막뇌염, 일본 뇌염, 주그라(Jugra), 주티아파(Jutiapa), 카담(Kadam), 카르시(Karshi), 케도우고우(Kedougou), 코코베라(Kokobera), 코우탄고(Koutango), 쿰린게(Kumlinge), 쿤진(Kunjin), 키야시나(Kyasanur) 삼림 질환, 란가트(Langat), 로우핑(Louping) 질환, 매반(Meaban), 모독(Modoc), 몬타나 미오티스(Montana myotis) 백질뇌염, 머레이 밸리(Murray valley) 뇌염, 나라니알(Naranjal), 네기시(Negishi), 엔타야(Ntaya), 옴스크(Omsk) 출혈열, 프놈펜 배트(Phnom-Penh bat), 포와산(Powassan), 리오 브라보(Rio Bravo), 로시오(Rocio), 로얄 팜(Royal Farm), 러시아 봄-여름 뇌염, 사보야(Saboya), 세인트 루이스(St. Louis) 뇌염, 살 비에자(Sal Vieja), 샌 펄리타(San Perlita), 사우마레즈 리프(Saumarez Reef), 세픽(Sepik), 소쿨룩(Sokuluk), 스폰드웨니(Spondweni), 스트라트포드(Stratford), 템부수(Tembusu), 티울레니(Tyuleniy), 우간다 에스(Uganda S), 우수투(Usutu), 웨셀스본(Wesselsbron), 웨스트 나일(West Nile), 야운드(Yaounde), 황열, 및 지카(Zika)가 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
치료될 수 있는 페스티바이러스는 문헌 [Fields Virology, Editors: Fields, B. N., Knipe, D. M., and Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, Chapter 33, 1996]에 일반적으로 논의되어 있다. 특이적 페스티바이러스로는 소 바이러스성 설사 바이러스 ("BVDV"), 돼지 발열 바이러스 ("CSFV," 또한 돼지 콜레라 바이러스라고도 불림), 및 보더병 바이러스 ("BDV")가 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
도 1은 원숭이 간 S9에서 NADPH의 존재 및 부재하에 인큐베이션한 후 NM108 히드록시SATE 포스포르아미데이트 (B299)의 검출을 도시한다.
도 2는 원숭이 간 S9에서 NADPH의 존재 및 부재하에 인큐베이션한 후 NM107 히드록시SATE 포스포르아미데이트 (B102)의 검출을 도시한다.
대상체에서 HBV 및/또는 HCV 감염과 같은 간 질환의 치료에 유용한 화합물, 조성물 및 방법이 제공된다. 또한, 상기 방법에 유용한 투여 형태가 제공된다.
정의
본원에 제공된 화합물을 언급할 때, 하기 용어들은 달리 언급하지 않는 한 다음과 같은 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 달리 명시하지 않는 한, 포화 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭, 1급, 2급, 또는 3급의 전형적으로 C1 내지 C10의 탄화수소를 포함하며, 구체적으로 메틸, CF3, CCl3, CFCl2, CF2Cl, 에틸, CH2CF3, CF2CF3, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 및 2,3-디메틸부틸을 포함한다. 상기 용어는 치환된 및 비치환된 알킬기 모두 포함하며, 특히 할로겐화된 알킬기, 더욱 특히 불소화 알킬기를 포함한다. 알킬기를 치환시킬 수 있는 잔기의 비제한적인 예는 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도), 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 인산염, 또는 포스폰산염이 있으며, 이들은 당업자에게 공지된 바와 같이, 예를 들면 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Greene, et al, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 제2 Edition, 1991]에 교시된 바와 같이, 필요에 따라 비보호되거나 보호된다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 달리 명시하지 않는 한 C1 내지 C4 포화 직쇄, 분지쇄, 또는 적절한 경우 시클릭 (예를 들면, 시클로프로필) 알킬기 (치환된 및 비치환된 잔기 포함)를 나타낸다.
"알킬렌"은 2가 포화 지방족 탄화수소기, 특히 약 11개 이하의 탄소 원자, 보다 특히 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것을 포함하며, 이는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 이 용어의 예로는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체 (예를 들면, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기가 있다.
"알케닐"은 1가의 올레핀성 불포화 탄화수소기, 특정 실시양태에서 약 11개 이하의 탄소 원자, 2 내지 8개의 탄소 원자, 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것을 포함하며, 이는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 1 내지 2개의 올레핀성 불포화 부위를 가질 수 있다. 예시적인 알케닐기로는 에테닐 (-CH=CH2), n-프로페닐 (-CH2CH=CH2), 이소프로페닐 (-C(CH3)=CH2), 비닐 및 치환된 비닐 등이 있다.
"알케닐렌"은 2가의 올레핀성 불포화 탄화수소기, 특정 실시양태에서 약 11개 이하의 탄소 원자 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것을 포함하며, 이는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 1개 이상 또는 1 내지 2개의 올레핀성 불포화 부위를 가질 수 있다. 이 용어의 예로는 에테닐렌 (-CH=CH-), 프로페닐렌 이성질체 (예를 들면, -CH=CHCH3- 및 -C(CH3)=CH- 및 -CH=C(CH3)-) 등과 같은 기가 있다.
"알키닐"은 아세틸렌성 불포화 탄화수소기, 특정 실시양태에서 약 11개 이하의 탄소 원자 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가진 것을 포함하며, 이는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 1개 이상 또는 1 내지 2개의 알키닐 불포화 부위를 가질 수 있다. 알키닐기의 비제한적인 예로는 아세틸렌, 에티닐 (-C≡CH), 프로파르길 (-CH2C≡CH) 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 달리 명시하지 않는 한 페닐, 비페닐, 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐을 포함한다. 상기 용어는 치환된 및 비치환된 잔기 둘 다 포함한다. 아릴기는 임의의 기재된 잔기, 예컨대 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도), 알킬, 할로알킬, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 인산염, 또는 포스폰산염으로 이루어진 군으로부터 선택되나 이들로 한정되지는 않는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있으며, 상기 잔기는 당업자에게 공지된 바와 같이, 예를 들면 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Greene, et al, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 제2 Edition, 1991]에 교시된 바와 같이, 필요에 따라 비보호되거나 보호된다.
"알콕시"는 -OR (여기서, R은 알킬임) 기를 포함한다. 특정한 알콕시기로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시 등을 예로 들 수 있다.
"알콕시카르보닐"은 -C(O)-알콕시 라디칼 (여기서, 알콕시는 본 명세서에서 정의한 바와 같음)을 포함한다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 포함한다.
"카르복실"은 -C(O)OH 라디칼을 포함한다.
용어 "알킬아미노" 또는 "아릴아미노"는 각각 1 또는 2개의 알킬 또는 아릴 치환기를 갖는 아미노기를 포함한다. 본원에서 달리 구체적으로 명시하지 않는 한, 알킬이 적합한 잔기인 경우, 저급 알킬이 바람직하다. 유사하게, 알킬 또는 저급 알킬이 적합한 잔기인 경우, 비치환된 알킬 또는 저급 알킬이 바람직하다.
"할로겐" 또는 "할로"는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도를 포함한다.
"모노알킬아미노"는 알킬-NR'- 기 (여기서, R'는 수소 및 알킬로부터 선택됨)를 포함한다.
"티오알콕시"는 -SR 기 (여기서, R은 알킬임)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "보호된"은 달리 정의되지 않는 한, 추가의 반응을 방지하거나 또는 다른 목적을 위해 산소, 질소 또는 인 원자에 부가된 기를 나타낸다. 다양한 산소 및 질소 보호기가 유기 합성 분야의 당업자에게 공지되어 있다.
"제약상 허용되는 염"은 본원에 제공된 화합물의 임의의 염을 포함하며, 이는 화합물의 생물학적 특성을 보유하나, 독성이 아니며 제약적 용도에 있어 바람직한 것이다. 이러한 염은 당업계에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대이온으로부터 유래될 수 있다. 이러한 염으로는 (1) 유기산 또는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 술팜산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜틸프로피온산, 글리콜산, 글루타르산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 소르브산, 아스코르브산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 피크르산, 신남산, 만델산, 프탈산, 라우르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2- 히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르산, 캄포르술폰산, 4-메틸바이시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 벤조산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 시클로헥실술팜산, 퀸산, 무콘산 등에 의해 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 (a) 금속 이온, 예를 들면 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 리튬, 아연, 및 바륨 수산화물, 암모니아로 교체되거나, 또는 (b) 유기 염기, 예컨대 지방족, 지환족, 또는 방향족 유기 아민, 예컨대 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, N-메틸글루카민 피페라진, 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 히드록시드 등과 배위되어 형성되는 염이 있다.
염의 추가의 예로는 단지 예시의 목적으로 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등이 있으며, 화합물이 염기성 관능기를 함유하는 경우, 비독성 유기 또는 무기산의 염, 예컨대 히드로할로겐화물, 예를 들면 염산염 및 브롬화수소산염, 술페이트, 인산염, 술파메이트, 질산염, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 프로피오네이트, 헥사노에이트, 시클로펜틸프로피오네이트, 글리콜레이트, 글루타레이트, 피루베이트, 락테이트, 말로에이트, 숙시네이트, 소르베이트, 아스코르베이트, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 3-(4-히드록시벤조일)벤조에이트, 피크레이트, 신나메이트, 만델레이트, 프탈레이트, 라우레이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 에탄술포네이트, 1,2-에탄-디술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 4-클로로벤젠술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 4-톨루엔술포네이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 4-메틸바이시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실레이트, 글루코헵토네이트, 3-페닐프로피오네이트, 트리메틸아세테이트, tert-부틸아세테이트, 라우릴 술페이트, 글루코네이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 히드록시나프토에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 시클로헥실술파메이트, 퀴네이트, 무코네이트 등이 있다.
용어 "알크아릴" 또는 "알킬아릴"은 알킬 치환기를 가진 아릴기를 포함한다. 용어 "아랄킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴 치환기를 가진 알킬기를 포함한다.
용어 "퓨린" 또는 "피리미딘" 염기에는 아데닌, N6-알킬퓨린, N6-아실퓨린 (여기서, 아실은 C(O)(알킬, 아릴, 알킬아릴, 또는 아릴알킬)임), N6-벤질퓨린, N6-할로퓨린, N6-비닐퓨린, N6-아세틸렌성 퓨린, N6-아실 퓨린, N6-히드록시알킬 퓨린, N6-알킬아미노퓨린, N6-티오알킬 퓨린, N2-알킬퓨린, N2-알킬-6-티오퓨린, 티민, 시토신, 5-플루오로시토신, 5-메틸시토신, 6-아자피리미딘, 예컨대 6-아자시토신, 2- 및/또는 4-머캅토피리미딘, 우라실, 5-할로우라실, 예컨대 5-플루오로우라실, C5-알킬피리미딘, C5-벤질피리미딘, C5-할로피리미딘, C5-비닐피리미딘, C5-아세틸렌성 피리미딘, C5-아실 피리미딘, C5-히드록시알킬 퓨린, C5-아미도피리미딘, C5-시아노피리미딘, C5-요오도피리미딘, C6-요오도-피리미딘, C5-Br-비닐 피리미딘, C6-Br-비닐 피리미딘, C5-니트로피리미딘, C5-아미노-피리미딘, N2-알킬퓨린, N2-알킬-6-티오퓨린, 5-아자시티디닐, 5-아자우라실릴, 트리아졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 및 피라졸로피리미디닐이 포함되나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 퓨린 염기에는 구아닌, 아데닌, 히포크산틴, 7-데아자구아닌, 7-데아자아데닌, 2,6-디아미노퓨린, 및 6-클로로퓨린이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 염기 상의 관능성 산소 및 질소 기는 필요에 따라 또는 목적에 따라 보호되는 것이 바람직하다. 적합한 보호기는 당업자에게 공지되어 있으며, 트리메틸실릴, 디메틸헥실실릴, t-부틸디메틸실릴, 및 t-부틸디페닐실릴, 트리틸, 알킬기, 및 아실기, 예컨대 아세틸 및 프로피오닐, 메탄술포닐, 및 p-톨루엔술포닐이 있다.
용어 "아실" 또는 "O-연결된 에스테르"는 화학식 C(O)R'의 기 (여기서, R'는 직쇄, 분지, 또는 시클릭 알킬 (저급 알킬 포함), 아미노산의 카르복실레이트 잔기, 아릴, 예컨대 페닐, 알크아릴, 아릴알킬, 예컨대 벤질, 알콕시알킬, 예컨대 메톡시메틸, 아릴옥시알킬, 예컨대 페녹시메틸; 또는 치환된 알킬 (저급 알킬 포함), 아릴, 예컨대 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, C1 내지 C4 알킬 또는 C1 내지 C4 알콕시로 임의로 치환된 페닐, 술포네이트 에스테르, 예컨대 알킬 또는 아릴알킬 술포닐, 예컨대 메탄술포닐, 일, 이, 또는 삼인산염 에스테르, 트리틸 또는 모노메톡시-트리틸, 치환된 벤질, 알크아릴, 아릴알킬, 예컨대 벤질, 알콕시알킬, 예컨대 메톡시메틸, 아릴옥시알킬 예컨대 페녹시메틸임)를 포함한다. 상기 에스테르 중 아릴기는 임의로 페닐기를 포함한다. 특히, 아실기에는 아세틸, 트리플루오로아세틸, 메틸아세틸, 시클로프로필아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 네오-헵타노일, 페닐아세틸, 2-아세톡시-2-페닐아세틸, 디페닐아세틸, α-메톡시-α-트리플루오로메틸-페닐아세틸, 브로모아세틸, 2-니트로-벤젠아세틸, 4-클로로-벤젠아세틸, 2-클로로-2,2-디페닐아세틸, 2-클로로-2-페닐아세틸, 트리메틸아세틸, 클로로디플루오로아세틸, 퍼플루오로아세틸, 플루오로아세틸, 브로모디플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 2-티오펜아세틸, 클로로술포닐아세틸, 3-메톡시페닐아세틸, 페녹시아세틸, tert-부틸아세틸, 트리클로로아세틸, 모노클로로-아세틸, 디클로로아세틸, 7H-도데카플루오로-헵타노일, 퍼플루오로-헵타노일, 7H-도데카-플루오로헵타노일, 7-클로로도데카플루오로-헵타노일, 7-클로로-도데카플루오로-헵타노일, 7H-도데카플루오로헵타노일, 7H-도데카-플루오로헵타노일, 노나-플루오로-3,6-디옥사-헵타노일, 노나플루오로-3,6-디옥사헵타노일, 퍼플루오로헵타노일, 메톡시벤조일, 메틸 3-아미노-5-페닐티오펜-2-카르복실, 3,6-디클로로-2-메톡시-벤조일, 4-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤조일, 2-브로모-프로피오닐, 오메가-아미노카프릴, 데카노일, n-펜타데카노일, 스테아릴, 3-시클로펜틸-프로피오닐, 1-벤젠-카르복실, O-아세틸만델릴, 피발로일 아세틸, 1-아다만탄-카르복실, 시클로헥산-카르복실, 2,6-피리딘디카르복실, 시클로프로판-카르복실, 시클로부탄-카르복실, 퍼플루오로시클로헥실 카르복실, 4-메틸벤조일, 클로로메틸 이속사졸릴 카르보닐, 퍼플루오로시클로헥실 카르복실, 크로토닐, 1-메틸-1H-인다졸-3-카르보닐, 2-프로페닐, 이소발레릴, 1-피롤리딘카르보닐, 4-페닐벤조일이 포함된다.
용어 "아미노산"은 천연 발생 및 합성 α, β, γ 또는 δ 아미노산을 포함하며, 단백질에서 발견되는 아미노산, 즉 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르테이트, 글루타메이트, 라이신, 아르기닌 및 히스티딘이 포함된다. 바람직한 실시양태에서, 아미노산은 L-형태를 갖는다. 대안적으로, 아미노산은 알라닐, 발리닐, 류시닐, 이소류시닐, 프롤리닐, 페닐알라니닐, 트립토파닐, 메티오니닐, 글리시닐, 세리닐, 트레오니닐, 시스테이닐, 티로시닐, 아스파라기닐, 글루타미닐, 아스파르토일, 글루타로일, 리시닐, 아르기니닐, 히스티디닐, β-알라닐, β-발리닐, β-류시닐, β-이소류시닐, β-프롤리닐, β-페닐알라니닐, β-트립토파닐, β-메티오니닐, β-글리시닐, β-세리닐, β-트레오니닐, β-시스테이닐, β-티로시닐, β-아스파라기닐, β-글루타미닐, β-아스파르토일, β-글루타로일, β-리시닐, β-아르기니닐 또는 β-히스티디닐의 유도체일 수 있다.
뉴클레오시드 조성물과 관련하여 본원에 사용된 용어 "실질적으로 함유하지 않는" 또는 "실질적으로 부재하는"은 상기 뉴클레오시드의 지정된 거울상이성질체를 적어도 85 중량％ 또는 90 중량％, 바람직하게는 95 중량％, 98 중량％, 99 중량％ 또는 100 중량％ 포함하는 뉴클레오시드 조성물을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 화합물에 있어서, 화합물은 거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다.
유사하게, 뉴클레오시드 조성물과 관련하여 사용된 용어 "단리된"은 상기 뉴클레오시드를 적어도 85 중량％, 90 중량％, 95 중량％, 98 중량％, 99 중량％ 내지 100중량％ 포함하며, 나머지는 다른 화학종 또는 거울상이성질체가 차지하는 뉴클레오시드 조성물을 포함한다.
"용매화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 포함하는 본원에 제공된 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다.
본원에 사용된 용어 "숙주"는 바이러스가 복제할 수 있는 임의의 단세포 또는 다세포 유기체, 예컨대 세포주 및 동물, 바람직하게는 인간을 포함한다. 대안적으로, 숙주는 플라비비리대 바이러스 게놈의 일부를 보유할 수 있고, 그의 복제 또는 기능은 본 발명의 화합물에 의해 변경될 수 있다. 용어 "숙주"는 구체적으로 감염된 세포, 플라비비리대 게놈 전부 또는 일부로 형질변환된 세포, 및 동물, 특히 영장류 (침팬지 포함) 및 인간을 포함한다. 본 발명의 대부분의 동물 용도에서, 숙주는 인간 환자이다. 그러나, 일부 경우, 본 발명의 수의학적 용도 (예컨대 침팬지)가 명백히 예상될 것이다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 서로 교환되게 사용된다. 용어 "대상체" 및 "대상체들"은 포유동물과 같은 동물, 예컨대 비-영장류 (예를 들면, 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 래트 및 마우스), 및 영장류 (예를 들면, 원숭이, 예컨대 사이노몰구스 원숭이, 침팬지 및 인간), 예를 들면, 인간을 나타낸다. 일 실시양태에서, 대상체는 C형 간염 감염에 대한 현행 치료에 대해 저항성 또는 비-반응성이다. 또다른 실시양태에서, 대상체는 농장 동물 (예를 들면, 말, 소, 돼지 등) 또는 애완 동물 (예를 들면, 개 또는 고양이)이다. 일 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "치료제" 및 "치료제들"은 질환 또는 그의 하나 이상의 증상을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있는 임의의 제제(들)을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 용어 "치료제"는 본원에 제공된 화합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 치료제는 질환 또는 그의 하나 이상의 증상의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 공지되거나, 이미 사용되었거나, 또는 현재 사용되고 있는 제제이다.
"치료 유효량"은 질환을 치료하기 위해 대상체에게 투여될 때 해당 질환을 치료하기에 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 나타낸다. "치료 유효량"은 특히 화합물, 질환 및 그의 중증도, 및 치료할 대상체의 연령, 체중 등에 따라 달라질 수 있다.
임의의 질환 또는 장애의 "치료하는" 또는 "치료"는 일 실시양태에서 대상체에 존재하는 질환 또는 장애를 경감시키는 것을 나타낸다. 또다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 대상체에서 식별될 수 없는 하나 이상의 물리적 요인을 경감시키는 것을 포함한다. 또다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들면, 식별가능한 증상의 안정화) 또는 생리학적으로 (예를 들면, 물리적 요인의 안정화) 또는 이들 두 방식으로 조정하는 것을 포함한다. 또다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병을 지연시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "예방제" 및 "예방제들"은 질환 또는 그의 하나 이상의 증상을 예방하는데 사용될 수 있는 임의의 제제(들)을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 용어 "예방제"는 본원에 제공된 화합물을 포함한다. 특정한 다른 실시양태에서, 용어 "예방제"는 본원에 제공된 화합물을 나타내지 않는다. 예를 들면, 예방제는 질환의 발병, 발전, 진행 및/또는 중증도를 예방하거나 방지하는데 유용한 것으로 공지되거나, 이미 사용되었거나, 또는 현재 사용되고 있는 제제이다.
본원에 사용된 문구 "예방 유효량"은 질환과 관련된 하나 이상의 증상의 발전, 재발 또는 발병을 예방 또는 감소시키는데 (또는, 또다른 요법 (예를 들면 또다른 예방제)의 예방 효과(들)을 개선 또는 증대시키는데) 충분한 요법 (예를 들면, 예방제)의 양을 나타낸다.
화합물
다양한 치료제의 포스포르아미데이트 및 포스포노아미데이트 화합물은 당업계에 유용한 방법을 이용하여 본원에 개시된 바와 같이 형성될 수 있다. 이러한 화합물은 몇몇 실시양태에서 약물을 간으로 전달하는 것을 개선시키는데 이용될 수 있다. 일 실시양태에서, 화합물은 S-아실-2-티오에틸 포스포르아미데이트 또는 S-아실-2-티오에틸 포스포노아미데이트 유도체, 예를 들면 S-피발로일-2-티오에틸 포스포로아미데이트, S-히드록시피발로일-2-티오에틸 포스포로아미데이트, S-피발로일-2-티오에틸 포스포노아미데이트 또는 S-히드록시피발로일-2-티오에틸 포스포노아미데이트이다. 화합물 형태로 유도체화될 수 있는 치료제는 포스포르아미데이트 또는 포스포노아미데이트 잔기의 부착을 위한 반응성기를 포함하거나 또는 포함하도록 유도체화된 항-바이러스제, 비제한적인 예로서 뉴클레오시드 및 뉴클레오시드 유사체, 예컨대 비환형 뉴클레오시드를 포함한다. 또한, 화합물 형태로 유도체화될 수 있는 치료제는 포스포르아미데이트 또는 포스포노아미데이트 잔기를 형성하도록 유도체화될 수 있는 인산염 또는 포스폰산염 기를 포함하거나 또는 포함하도록 유도체화된 항-바이러스제, 비제한적인 예로서 뉴클레오시드 및 뉴클레오시드 유사체, 예컨대 비환형 뉴클레오시드를 포함한다.
유도체화될 수 있는 뉴클레오시드에는 본원에 개시된 임의의 R1이 포함된다. 포스포르아미데이트 또는 포스포노아미데이트를 예를 들면 5', 3' 또는 2' 위치에 포함하도록 유도체화될 수 있는 뉴클레오시드의 예는 다음과 같다.
Figure 112009045716916-pct00016
포스포르아미데이트 또는 포스포노아미데이트 뉴클레오시드 화합물의 예는 다음과 같다.
Figure 112009045716916-pct00017
본원에 기재되고 당업계에 공지된 다른 뉴클레오시드 및 뉴클레오시드 유사체의 포스포르아미데이트 또는 포스포노아미데이트 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 형성되어, 간 질환의 치료에 사용될 수 있다. 포스포르아미데이트 또는 포스포노아미데이트 잔기는 예를 들면 5' 위치에 있을 수 있다.
일 실시양태에서, HBV 및/또는 HCV 감염을 비롯한 간 질환의 치료에 유용한 화합물과 그의 염, 및 상기 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다. 일 실시양태에서, 본원에 제공된 포스포르아미데이트 또는 포스포노아미데이트 화합물은 하기 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 다형체 형태이다.
<화학식 IIa>
Figure 112009045716916-pct00018
<화학식 IIb>
Figure 112009045716916-pct00019
상기 식에서,
Ry는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 모두는 임의로 치환되고;
Ra 및 Rb는 다음으로부터 선택되고:
i) Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 카르복시알킬, 히드록시알킬, 히드록시아릴알킬, 아실옥시알킬, 아미노카르보닐알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 모두는 임의로 치환되거나; 또는
ii) Ra 및 Rb는 그들이 치환된 질소 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R1은 항-바이러스성 약물 (항-바이러스성 약물의 히드록시기로부터 수소를 제거함으로써 유도될 수 있는 잔기를 포함함)이다.
특정 실시양태에서, 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물은 Ry가 tert-부틸 또는 히드록시-tert-부틸인 경우, R1이 3'-아지도-2',3'-디데옥시티미딘은 아니도록 선택된다.
특정 실시양태에서, R1, Ra, Rb 및 Ry는 정의 부분에서 정의된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화합물은
Ry가 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고;
Ra 및 Rb가 서로 독립적으로 수소, 알킬, 카르복시알킬, 히드록시알킬, 히드록시아릴알킬, 아실옥시알킬, 아미노카르보닐알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 모두는 임의로 치환되고;
R1이 항-바이러스성 약물 (항-바이러스성 약물의 히드록시기로부터 수소를 제거함으로써 유도될 수 있는 잔기를 포함함)인 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물이다.
일 실시양태에서, R1은 환형 또는 비환형 당 또는 그의 유사체, 예컨대 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 임의의 뉴클레오시드 또는 그의 유사체를 포함하는 뉴클레오시드이다.
본원에 기재된 바와 같이 유도체화될 수 있는 C형 간염 감염의 치료에 유용한 예시적인 뉴클레오시드 약물은 다음과 같다.
Figure 112009045716916-pct00020
Figure 112009045716916-pct00021
본원에 기재된 바와 같이 유도체화될 수 있는 예시적인 비-뉴클레오시드 약물은 다음과 같다.
Figure 112009045716916-pct00022
본원에 기재된 바와 같이 유도체화될 수 있는 B형 간염 감염의 치료에 유용한 예시적인 뉴클레오시드 약물은 다음과 같다.
Figure 112009045716916-pct00023
Figure 112009045716916-pct00024
Figure 112009045716916-pct00025
아시클로비르, L-ddA 또는 D-ddA의 포스포르아미데이트 또는 포스포노아미데이트 화합물은 B형 간염의 치료를 위해 투여될 수 있으며, 그 예는 하기에 도시된다.
Figure 112009045716916-pct00026
아시클로비르 L-ddA 아시클로비르의 포스포로아미데이트
뉴클레오시드 유사체가 포스폰산염을 이미 포함하는 경우, 예시적으로 아데포비르의 포스포노아미데이트에 도시된 바와 같이, 포스폰산염기는 본원 화학식에 도시된 포스포노아미데이트 잔기에 도입될 수 있다.
Figure 112009045716916-pct00027
따라서, 하기 화학식 IIa의 화합물의 특정 실시양태에서,
<화학식 IIa>
Figure 112009045716916-pct00028
잔기
Figure 112009045716916-pct00029
는 비환형 뉴클레오시드 포스폰산염인 약물, 즉
Figure 112009045716916-pct00030
, 예를 들어 PMEA (9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌 (아데포비르)로부터 유래된다.
화학식 IIa 또는 IIb에 따른 특정 실시양태에서, Ry는 치환된 알킬, 예를 들면 히드록시알킬 또는 아미노알킬이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 또다른 실시양태에서, Ry는 -ORc, -C(Rc)3 또는 -NHRc이고, 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 아릴이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다.
추가의 실시양태에서, Ra 및 Rb는 독립적으로 벤질 또는 치환된 알킬이다. 추가의 실시양태에서, Ry는 알킬 및 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이다. 이 문단에 따른 특정 실시양태에서, R2 및 R3은 각각 수소이고, Ra는 수소이고, Rb는 -CH2-C6H5이고, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이다.
일 실시양태에서, Ry는 알킬 또는 히드록시알킬이다. 일 실시양태에서, Ry는 메틸, tert-부틸, 히드록시-tert-부틸 또는 히드록시에틸이다. 특정 실시양태에서, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이다.
일 실시양태에서, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 카르복시알킬, 히드록시알킬, 히드록시아릴알킬, 아실옥시알킬, 아미노카르보닐알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고, 여기서 알킬기는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있다. 일 실시양태에서, Ra 또는 Rb 중 하나 이상은 수소가 아니다. 일 실시양태에서, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 벤질이다.
특정 실시양태에서, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이고, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 벤질이다. 특정 실시양태에서, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이고, Ra는 수소이고, Rb는 벤질이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 화합물이다.
Figure 112009045716916-pct00031
Figure 112009045716916-pct00032
Figure 112009045716916-pct00033
Figure 112009045716916-pct00034
상기 식에서, R1 및 Ry는 화학식 IIa 또는 IIb에서 정의된 바와 같다.
화학식 IIIa, b, c 또는 d의 특정 실시양태에서, Ry는 치환된 알킬, 예를 들면 히드록시알킬 또는 아미노알킬이고, 또다른 실시양태에서, Ry는 -ORc, -C(Rc)3 또는 -NHRc (여기서, 각각의 Rc는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 아릴임)이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 히드록시-, 아미노-, 알킬-,할로알킬- 또는 트리플루오로메틸-치환된 벤질이다. 특정 실시양태에서, Ra 및 Rb는 그들이 치환된 질소 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
일 실시양태에서, Ry는 알킬 또는 히드록시알킬이다. 일 실시양태에서, Ry는 메틸, tert-부틸, 히드록시-tert-부틸 또는 히드록시에틸이다. 일 실시양태에서, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이다.
화학식 IIIa 또는 IIIb에 따른 특정 실시양태에서, Ry는 치환된 알킬, 예를 들면 히드록시알킬 또는 아미노알킬이다. 또다른 실시양태에서, Ry는 -ORc, -C(Rc)3 또는 -NHRc이고, 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치 환된 아릴, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 아릴이다. 추가의 실시양태에서, Ry는 알킬 및 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물이다.
Figure 112009045716916-pct00035
Figure 112009045716916-pct00036
상기 식에서, R1, Ra 및 Rb는 예를 들면 화학식 IIa 또는 IIb에서 정의된 바와 같다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 실시양태에서,
R1은 항-바이러스성 약물, 예컨대 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드 유도체이고, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 히드록시-, 아미노-, 알킬-,할 로알킬- 또는 트리플루오로메틸-치환된 벤질이다. 추가의 실시양태에서, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 벤질 또는 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, Ra 및 Rb는 그들이 치환된 질소 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
화학식 IVa 또는 IVb의 특정 실시양태에서,
R1은 항-바이러스성 약물, 예컨대 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드 유도체이고,
Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 카르복시알킬, 히드록시알킬, 히드록시아릴알킬, 아실옥시알킬, 아미노카르보닐알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 이들 모두는 임의로 치환되고, 일 실시양태에서, Ra 및 Rb 중 하나는 H이고, 다른 하나는 각각 임의로 치환된 아릴, 벤질, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 알킬이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 Va 또는 Vb의 화합물이다.
Figure 112009045716916-pct00037
Figure 112009045716916-pct00038
상기 식에서, R1은 화학식 IIa 또는 IIb에서 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, R1은 리바비린, 비라미딘, 2'-C-메틸시티딘, 2'-C-메틸구아노신, 발로피시타빈 (NM 283), MK-0608 및 PSI-6130으로부터 선택된 HCV 바이러스 감염의 치료에 유용한 항-바이러스성 뉴클레오시드 유사체이다. 본원에서 R1이 뉴클레오시드 유사체, 예컨대 아시클로비르인 경우, 그 자체가 포스폰산염기를 포함하며, 포스폰산염은 본원에 개시된 화학식에서 포스포노아미데이트의 형태일 수 있다. 따라서, 예를 들면 화학식 Va 또는 Vb에서, R1P(O)O- 단편은 포스폰산염을 포함하는 뉴클레오시드 유사체로부터 유래된다.
특정 실시양태에서, R1은 라미부딘 (에피비르-HBV, 제픽스, 또는 헵토딘), 아데포비르, 엔테카비르 (바라클루드), 텔비부딘 (티제카, 세비보), 엠트리시타빈 (FTC), 클레부딘 (L-FMAU), 비레아드 (테노포비르), 토르시타빈, 발토르시타빈 (모노발 LdC), 암독소비르 (DAPD) 및 RCV (라시비르)로부터 선택된 HBV 바이러스 감염의 치료에 유용한 항-바이러스성 뉴클레오시드 유사체이다.
R1으로 사용될 수 있는 추가의 예시적인 항-바이러스성 뉴클레오시드 유사체 는 국제 공보 WO2005021568; WO2006094347 및 WO2006093987 및 미국 특허 공보 US20050215510에 개시되어 있다.
특정 실시양태에서, R1은 레시퀴모드 또는 셀고시비르로부터 선택된 HBV 바이러스 감염의 치료에 유용한 항-바이러스성 비-뉴클레오시드이다.
일 실시양태에서, R1은 면역억제제, 예컨대 콤브레타스타틴 A-4, 미코페놀산, 펜토스타틴, 넬라라빈 또는 미톡산트론이다.
일 실시양태에서, R1은 항-바이러스제 기재의 간섭 RNA (iRNA), 예컨대 항-바이러스제 기재의 짧은 간섭 RNA (siRNA)이다. 이러한 화합물은 국제 특허 공보 WO/03/070750 및 WO 2005/012525, 미국 특허 제7,176,304호; 제7,109,165호; 제7,041,817호; 제7,034,009호; 제7,022,828호; 제6,852,535호 및 제6,849,726호 및 미국 특허 공보 US 2004/0209831에 기재되어 있다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112009045716916-pct00039
상기 식에서, Ra, Rb 및 Ry는 화학식 IIa 또는 IIb에서 정의된 바와 같고, R2 및 R3은 서로 독립적으로 H; 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬; 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 술포네이트 에스테르, 예컨대 알킬 또는 아릴알킬 술포닐, 예컨대 메탄술포닐 및 벤질 (여기서, 페닐기는 임의로 치환됨); 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아랄킬술포닐, 지질, 예컨대 인지질; 아미노산; 및 아미노산 잔기, 탄수화물; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 생체내 투여시 R2 및/또는 R3이 독립적으로 H 또는 인산염 (일-, 이- 또는 삼인산염 포함)인 화합물을 제공할 수 있는 다른 제약상 허용되는 이탈기이거나, 또는 R2 및 R3이 알킬, 에스테르 또는 카르바메이트 연결에 의해 연결되어 시클릭기를 형성한 다. 각각의 RL은 독립적으로 H, 카르바밀, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬; 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO- 알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 술포네이트 에스테르, 예컨대 알킬 또는 아릴알킬 술포닐, 예컨대 메탄술포닐 및 벤질 (여기서, 페닐기는 임의로 치환됨); 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 지질, 예컨대 인지질; 아미노산; 아미노산 잔기; 또는 탄수화물이다. 특정 실시양태에서, R2 및 R3은 각각 수소이고, Ra는 수소이고, Rb는 -CH2-C6H5이고, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이다. 이 문단에 따른 특정 실시양태에서, R2 및 R3은 각각 H이고, Ry는 치환된 알킬, 예를 들면 히드록시알킬 또는 아미노알킬이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 또다른 실시양태에서, R2 및 R3은 각각 H이고, Ry는 -ORc, -C(Rc)3 또는 -NHRc이고, 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 아릴이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 추가의 실시양태에서, R2 및 R3은 각각 H이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 벤질 또는 치환된 알킬이다. 추가의 실시양태에서, R2 및 R3은 각각 H이고, Ry는 알킬 및 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2 및 R3은 각각 H이고, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112009045716916-pct00040
상기 식에서, Ra, Rb 및 Ry는 화학식 IIa 또는 IIb에서 정의된 바와 같고, Re는 수소 또는 알킬이다. 각각의 RL은 독립적으로 H, 카르바밀, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬; 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 술포네이트 에스테르, 예컨대 알킬 또는 아릴알킬 술포닐, 예컨대 메탄술포닐 및 벤질 (여기서, 페닐기는 임의로 치환됨); 알킬 술포닐, 아릴술포닐, 아랄킬술포닐, 지질, 예컨대 인지질; 아미노산; 아미노산 잔기; 또는 탄수화물이다. 특정 실시양태에서, Re는 메틸, 에틸 또는 프로필이고, Ra는 수소이 고, Rb는 -CH2-C6H5이고, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이다. 이 문단에 따른 특정 실시양태에서, R2 및 R3은 각각 H이고, Ry는 치환된 알킬, 예를 들면 히드록시알킬 또는 아미노알킬이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 또다른 실시양태에서, Re는 메틸, 에틸 또는 프로필이고, R2 및 R3은 각각 H이고, Ry는 -ORc, -C(Rc)3 또는 -NHRc이고, 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 아릴이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 추가의 실시양태에서, Re는 메틸, 에틸 또는 프로필이고, R2 및 R3은 각각 H이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 벤질 또는 치환된 알킬이다. 추가의 실시양태에서, R2 및 R3은 각각 H이고, Ry는 알킬 및 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, Re는 메틸, 에틸 또는 프로필이고, R2 및 R3은 각각 H이고, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이다. 이 문단에 따른 특정 실시양태에서, R1은 미국 특허 출원 공보 US 2006/0111324 A1에 기재된 뉴클레오시드로부터 선택되며, 상기 공보는 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112009045716916-pct00041
상기 식에서, Ra, Rb 및 Ry는 화학식 IIa 또는 IIb에서 정의된 바와 같다. 각각의 RL은 독립적으로 H, 카르바밀, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬; 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 술포네이트 에스테르, 예컨대 알킬 또는 아릴알킬 술포닐, 예컨대 메탄술포닐 및 벤질 (여기서, 페닐기는 임의로 치환됨); 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 지질, 예컨대 인지질; 아미노산; 아미노산 잔기; 또는 탄수화물이다. 이 문단에 따른 특정 실시양태에서, 각각의 RL은 수소이고, Ry는 치환된 알킬, 예를 들면 히드록시알킬 또는 아미노알킬이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 또다른 실시양태에서, 각각의 RL은 수소이고, Ry는 -ORc, -C(Rc)3 또는 -NHRc이고, 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 아릴이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 추가의 실시양태에서, 각각의 RL은 수소이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 벤질 또는 치환된 알킬이다. 추가의 실시양태에서, Ry는 알킬 및 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 각각의 RL은 수소이고, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112009045716916-pct00042
상기 식에서, Ra, Rb 및 Ry는 화학식 IIa 또는 IIb에서 정의된 바와 같다. 각각의 RL은 독립적으로 H, 카르바밀, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬; 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 술포네이트 에스테르, 예컨대 알킬 또는 아릴알킬 술포닐, 예컨대 메탄술포닐 및 벤질 (여기서, 페닐기는 임의로 치환됨); 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 지질, 예컨대 인지질; 아미노산; 아미노산 잔기; 또는 탄수화물이다. 이 문단에 따른 특정 실시양태에서, 각각의 RL은 수소이고, Ry는 치환된 알킬, 예를 들면 히드록시알킬 또는 아미노알킬이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 또다른 실시양태에서, 각각의 RL은 수소이고, Ry는 -ORc, -C(Rc)3 또는 -NHRc이고, 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 아릴이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 추가의 실시양태에서, 각각의 RL은 수소이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 벤질 또는 치환된 알킬이다. 추가의 실시양태에서, Ry는 알킬 및 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 각각의 RL은 수소이고, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이다. 또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112009045716916-pct00043
상기 식에서, Ra, Rb 및 Ry는 화학식 IIa 또는 IIb에서 정의된 바와 같다. 각각의 RL은 독립적으로 H, 카르바밀, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬; 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 술포네이트 에스테르, 예컨대 알킬 또는 아릴알킬 술포닐, 예컨대 메탄술포닐 및 벤질 (여기서, 페닐기는 임의로 치환됨); 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 지질, 예컨대 인지질; 아미노산; 아미노산 잔기; 또는 탄수화물이다. 이 문단에 따른 특정 실시양태에서, 각각의 RL은 수소이고, Ry는 치환된 알킬, 예를 들면 히드록시알킬 또는 아미노알킬이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알 킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 또다른 실시양태에서, 각각의 RL은 수소이고, Ry는 -ORc, -C(Rc)3 또는 -NHRc이고, 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 아릴이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 추가의 실시양태에서, 각각의 RL은 수소이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 벤질 또는 치환된 알킬이다. 추가의 실시양태에서, Ry는 알킬 및 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 각각의 RL은 수소이고, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112009045716916-pct00044
상기 식에서, Ra, Rb 및 Ry는 화학식 IIa 또는 IIb에서 정의된 바와 같다. 각각의 RL은 독립적으로 H, 카르바밀, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬; 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 술포네이트 에스테르, 예컨대 알킬 또는 아릴알킬 술포닐, 예컨대 메탄술포닐 및 벤질 (여기서, 페닐기는 임의로 치환됨); 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 지질, 예컨대 인지질; 아미노산; 아미노산 잔기; 또는 탄수화물이다. 이 문단에 따른 특정 실시양태에서, 각각의 RL은 수소이고, Ry는 치환된 알킬, 예를 들면 히드록시알킬 또는 아미노알킬이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 또다른 실시양태에서, 각각의 RL은 수소이고, Ry는 -ORc, -C(Rc)3 또는 -NHRc이고, 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 아릴이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 추가의 실시양태에서, 각각의 RL은 수소이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 벤질 또는 치환된 알킬이다. 추가의 실시양태에서, Ry는 알킬 및 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 각각의 RL은 수소이고, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112009045716916-pct00045
상기 식에서, Ra, Rb 및 Ry는 화학식 IIa 또는 IIb에서 정의된 바와 같다. 각각의 RL은 독립적으로 H, 카르바밀, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬; 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 술포네이트 에스테르, 예컨대 알킬 또는 아릴알킬 술포닐, 예컨대 메탄술포닐 및 벤질 (여기서, 페닐기는 임의로 치환됨); 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 지질, 예컨대 인지질; 아미노산; 아미노산 잔기; 또는 탄수화물이다. 이 문단에 따른 특정 실시양태에서, 각각의 RL은 수소이고, Ry는 치환된 알킬, 예를 들면 히드록시알킬 또는 아미노알킬이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 또다른 실시양태에서, 각각의 RL은 수소이고, Ry는 -ORc, -C(Rc)3 또는 -NHRc이고, 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 아릴이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 추가의 실시양태에서, 각각의 RL은 수소이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 벤질 또는 치환된 알킬이다. 추가의 실시양태에서, Ry는 알킬 및 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 각각의 RL은 수소이고, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112009045716916-pct00046
상기 식에서, Ra, Rb 및 Ry는 화학식 IIa 또는 IIb에서 정의된 바와 같다. 각각의 RL은 독립적으로 H, 카르바밀, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬; 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 술포네이트 에스테르, 예컨대 알킬 또는 아릴알킬 술포닐, 예컨대 메탄술포닐 및 벤질 (여기서, 페닐기는 임의로 치환됨); 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 지질, 예컨대 인지질; 아미노산; 아미노산 잔기; 또는 탄수화물이다. 이 문단에 따른 특정 실시양태에서, 각각의 RL은 수소이고, Ry는 치환된 알킬, 예를 들면 히드록시알킬 또는 아미노알킬이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 또다른 실시양태에서, 각각의 RL은 수소이고, Ry는 -ORc, -C(Rc)3 또는 -NHRc이고, 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 아릴이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 추가의 실시양태에서, 각각의 RL은 수소이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 벤질 또는 치환된 알킬이다. 추가의 실시양태에서, Ry는 알킬 및 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 각각의 RL은 수소이고, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112009045716916-pct00047
상기 식에서, Ra, Rb 및 Ry는 화학식 IIa 또는 IIb에서 정의된 바와 같다. 각각의 RL은 독립적으로 H, 카르바밀, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬; 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 술포네이트 에스테르, 예컨대 알킬 또는 아릴알킬 술포닐, 예컨대 메탄술포닐 및 벤질 (여기서, 페닐기는 임의로 치환됨); 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 지질, 예컨대 인지질; 아미노산; 아미노산 잔기; 또는 탄수화물이다. 이 문단에 따른 특정 실시양태에서, 각각의 RL은 수소이고, Ry는 치환된 알킬, 예를 들면 히드록시알킬 또는 아미노알킬이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 또다른 실시양태에서, 각각의 RL은 수소이고, Ry는 -ORc, -C(Rc)3 또는 -NHRc이고, 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 아릴이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 추가의 실시양태에서, 각각의 RL은 수소이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 벤질 또는 치환된 알킬이다. 추가의 실시양태에서, Ry는 알킬 및 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 각각의 RL은 수소이고, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이다.
특정 실시양태에서, 2-데옥시-2-플루오로-2-C-에티닐-β-D-뉴클레오시드를 형성하고, 이를 포스포르아미데이트 화합물, 예를 들어 본원에 기재된 화합물로 전환시켜, HCV에 감염된 개체의 간으로 활성 일인산염의 전달을 가능하게 한다. 특정 실시양태에서, 하기 화학식의 화합물이 제공된다.
Figure 112009045716916-pct00048
상기 식에서,
T는 O, S, CH2, CH(hal) 또는 CH(hal)2, S(O)n이고;
n은 1, 2이고;
hal은 할로겐이고;
R은 H, 아실 (저급 선형 및 비선형 알킬-C1 내지 6-, 아미노산), 일인산염, 이인산염, 삼인산염, 일인산염 전구약물, 예컨대 (알킬-O)2PO, (tBuSate-O)2PO, 시클릭 일인산염 전구약물, 포스포르아미데이트 전구약물 (방향족 아민, 아미노산)이고;
X 및 Y는 독립적으로 H, OH, O-알킬 (저급), O-아실, F, NH2, NH-알킬, N-디알킬, NH-아실, N-디아실, 또는 아지도이고;
Z는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시메틸, 플루오로메틸, 또는 아지도이고;
W는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시메틸, 플루오로메틸, 아지도, 카르복 실산, CO2-알킬, 시아노, 또는 카르복스아미드이고;
A는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시메틸, 플루오로메틸, 아지도, 카르복실산, CO2-알킬, 시아노, 또는 카르복스아미드이고;
염기는 천연 또는 변형 염기이다.
임의로, 상기 화합물은 2'-위치에 염소 원자를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112009045716916-pct00049
상기 식에서, Ra, Rb 및 Ry는 화학식 IIa 또는 IIb에서 정의된 바와 같고, A는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시메틸, 플루오로메틸, 아지도, 카르복실산, CO2-알킬, 시아노, 또는 카르복스아미드; 및 Rbl은 할로, 알콕시 또는 할로알킬이다. 각각의 RL은 독립적으로 H, 카르바밀, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬; 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 술포네이트 에스테르, 예컨대 알킬 또는 아릴알킬 술포닐, 예컨대 메탄술포 닐 및 벤질 (여기서, 페닐기는 임의로 치환됨); 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 지질, 예컨대 인지질; 아미노산; 아미노산 잔기; 또는 탄수화물이다. 이 문단에 따른 특정 실시양태에서, 각각의 RL은 수소이고, Ry는 치환된 알킬, 예를 들면 히드록시알킬 또는 아미노알킬이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 또다른 실시양태에서, 각각의 RL은 수소이고, Ry는 -ORc, -C(Rc)3 또는 -NHRc이고, 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 아릴이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 추가의 실시양태에서, 각각의 RL은 수소이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 벤질 또는 치환된 알킬이다. 추가의 실시양태에서, Ry는 알킬 및 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 각각의 RL은 수소이고, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112009045716916-pct00050
상기 식에서, Ra, Rb 및 Ry는 화학식 IIa 또는 IIb에서 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, Ra는 수소이고, Rb는 -CH2-C6H5이고, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이다. 이 문단에 따른 특정 실시양태에서, Ry는 치환된 알킬, 예를 들면 히드록시알킬 또는 아미노알킬이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 또다른 실시양태에서, Ry는 -ORc, -C(Rc)3 또는 -NHRc이고, 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 아릴이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 추가의 실시양태에서, Ra 및 Rb는 독립적으로 벤질 또는 치환된 알킬이다. 추가의 실시양태에서, Ry는 알킬 및 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112009045716916-pct00051
상기 식에서, X는 할로겐이고, Ra, Rb 및 Ry는 화학식 IIa 또는 IIb에서 정의된 바와 같고, R2 및 R3은 서로 독립적으로 H, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬; 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 술포네이트 에스테르, 예컨대 알킬 또는 아릴알킬 술포닐, 예컨대 메탄술포닐 및 벤질 (여기서, 페닐기는 임의로 치환됨); 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아랄킬술포닐, 지질, 예컨대 인지질; 아미노산; 및 아미노산 잔기, 탄수화물; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 예를 들어 생체내 투여시 R2 및/또는 R3이 독립적으로 H 또는 인산염 (일-, 이- 또는 삼인산염 포함)인 화합물을 제공할 수 있는 다른 제약상 허용되는 이탈기이거나, 또는 R2 및 R3은 알킬, 에스테르 또는 카르바메이트 연결에 의 해 연결되어 시클릭기를 형성한다. RL은 수소 또는 당업자에게 공지된 임의의 친유성 기이다. 특정 실시양태에서, R2 및 R3은 각각 수소이고, Ra는 수소이고, Rb는 -CH2-C6H5이고, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이다. 특정 실시양태에서, 상기 친유성 기는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴-알킬로부터 선택된다. 이 문단에 따른 특정 실시양태에서, X는 플루오로이고, RL은 수소이고, R2 및 R3은 각각 H이고, Ry는 치환된 알킬, 예를 들면 히드록시알킬 또는 아미노알킬이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 또다른 실시양태에서, X는 플루오로이고, RL은 수소이고, R2 및 R3은 각각 H이고, Ry는 -ORc, -C(Rc)3 또는 -NHRc이고, 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 아릴이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 추가의 실시양태에서, X는 플루오로이고, RL은 수소이고, R2 및 R3은 각각 H이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 벤질 또는 치환된 알킬이다. 추가의 실시양태에서, X는 플루오로이고, RL은 수소이고, R2 및 R3 은 각각 H이고, Ry는 알킬 및 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, X는 플루오로이고, RL은 수소이고, R2 및 R3은 각각 H이고, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112009045716916-pct00052
상기 식에서, Ra, Rb 및 Ry는 화학식 IIa 또는 IIb에서 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, Ry는 치환된 알킬, 예를 들면 히드록시알킬 또는 아미노알킬이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 또다른 실시양태에서, Ry는 -ORc, -C(Rc)3 또는 -NHRc이고, 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 아릴이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 추가의 실시양태에서, Ra 및 Rb는 독립적으로 벤질 또는 치환된 알킬이다. 추가의 실시양태에서, Ry는 알킬 및 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, Ra는 수소이고, Rb는 -CH2-C6H5이고, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112009045716916-pct00053
상기 식에서, Ra, Rb 및 Ry는 화학식 IIa 또는 IIb에서 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, Ry는 치환된 알킬, 예를 들면 히드록시알킬 또는 아미노알킬이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 또다른 실시양태에서, Ry는 -ORc, -C(Rc)3 또는 -NHRc이고, 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 아릴이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 추가의 실시양태에서, Ra 및 Rb는 독립적으로 벤질 또는 치환된 알킬이다. 추가의 실시양태에서, Ry는 알킬 및 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, Ra는 수소이고, Rb는 -CH2-C6H5이고, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112009045716916-pct00054
상기 식에서, Ra, Rb 및 Ry는 화학식 IIa 또는 IIb에서 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, Ry는 치환된 알킬, 예를 들면 히드록시알킬 또는 아미노알킬이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 또다른 실시양태에서, Ry는 -ORc, -C(Rc)3 또는 -NHRc이고, 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 아릴이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 추가의 실시양태에서, Ra 및 Rb는 독립적으로 벤질 또는 치환된 알킬이다. 추가의 실시양태에서, Ry는 알킬 및 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, Ra는 수소이고, Rb는 -CH2-C6H5이고, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112009045716916-pct00055
상기 식에서, Ra, Rb 및 Ry는 화학식 IIa 또는 IIb에서 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, Ry는 치환된 알킬, 예를 들면 히드록시알킬 또는 아미노알킬이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 또다른 실시양태에서, Ry는 -ORc, -C(Rc)3 또는 -NHRc이고, 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 아릴이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 추가의 실시양태에서, Ra 및 Rb는 독립적으로 벤질 또는 치환된 알킬이다. 추가의 실시양태에서, Ry는 알킬 및 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, Ra는 수소이고, Rb는 -CH2-C6H5이고, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112009045716916-pct00056
상기 식에서, Ra, Rb 및 Ry는 화학식 IIa 또는 IIb에서 정의된 바와 같다. RL은 수소 또는 당업자에게 공지된 임의의 친유성 기이다. 특정 실시양태에서, Ra는 수소이고, Rb는 -CH2-C6H5이고, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이다. 특정 실시양태에서 상기 친유성 기는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴-알킬로부터 선택된다. 이 문단에 따른 특정 실시양태에서, Ry는 치환된 알킬, 예를 들면 히드록시알킬 또는 아미노알킬이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 또다른 실시양태에서, Ry는 -C(Rc)3 또는 -NHRc이고, 여기서 각 각의 Rc는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 아릴이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들면 히드록시- 또는 아미노-치환된 알킬 또는 벤질이다. 추가의 실시양태에서, Ra 및 Rb는 독립적으로 벤질 또는 치환된 알킬이다. 추가의 실시양태에서, Ry는 알킬 및 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, Ry는 -C(CH3)2CH2OH이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112009045716916-pct00057
상기 식에서, 가변기들은 상기 정의된 바와 같다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112009045716916-pct00058
상기 식에서, 가변기들은 상기 정의된 바와 같다.
일 실시양태에서, R1은 천연 뉴클레오시드이다. 일 실시양태에서, R1은 생물학적으로 활성인 1', 2', 3' 또는 4'C-분지형 β-D 또는 β-L 뉴클레오시드의 2'- 또는 3'-전구약물이다. 본원에 기재된 용어 1', 2', 3' 또는 4'C-분지형은 1', 2', 3' 또는 4'-위치에 있는 추가의 비-천연 치환기를 갖는 (즉, 탄소가 4개의 비-수소 치환기에 결합됨) 뉴클레오시드를 포함한다. 본원에 사용된 용어 2'-전구약물은 2'-위치에 생물학적으로 절단가능한 잔기, 비제한적인 예로서 아실을 갖는 1', 2', 3' 또는 4' C-분지형-β-D 또는 β-L 뉴클레오시드를 포함하며, 일 실시양태에서 천연 또는 합성 D 또는 L 아미노산이고, 일 실시양태에서 L-아미노산이다. 본원에 사용된 용어 3'-전구약물은 3'-위치에 생물학적으로 절단가능한 잔기, 비제한적인 예로서 아실을 갖는 1', 2', 3' 또는 4' C-분지형-β-D 또는 β-L 뉴클레오시드를 포함하며, 일 실시양태에서 천연 또는 합성 D 또는 L 아미노산이고, 일 실시양태에서 L-아미노산이다. 일 실시양태에서, 상기 아미노산은 발린이다.
전구약물 (본원에 기재된 바와 같이 예를 들어 5' 위치에 포스포르아미데이트 또는 포스포노아미데이트 잔기를 포함하도록 유도체화될 수 있는 전구약물)의 예로는 β-D-2'-C-메틸-시티딘의 2'-L-발린 에스테르; β-D-2'-C-메틸-티미딘의 2'-L-발린 에스테르; β-D-2'-C-메틸-아데노신의 2'-L-발린 에스테르; β-D-2'-C-메틸-구아노신의 2'-L-발린 에스테르; β-D-2'-C-메틸-5-플루오로시티딘의 2'-L-발린 에스테르; β-D-2'-C-메틸-우리딘의 2'-L-발린 에스테르; β-D-2'-C-메틸-시티딘의 2'-아세틸 에스테르; β-D-2'-C-메틸-티미딘의 2'-아세틸 에스테르; β-D-2'-C-메틸-아데노신의 2'-아세틸 에스테르; β-D-2'-C-메틸-구아노신의 2'-아세틸 에스테르; β-D-2'-C-메틸-5-플루오로-시티딘의 2'-아세틸 에스테르; 및 β-D-2'-C-메틸-(시티딘, 5-플루오로시티딘, 구아노신, 우리딘, 아데노신, 또는 티미딘)의 2'-에스테르가 있으며, 여기서 (i) 2' 에스테르는 아미노산 에스테르이거나, 또는 (ii) 2' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이다.
전구약물의 추가의 예로는 β-D-2'-C-메틸-시티딘의 3'-L-발린 에스테르; β-D-2'-C-메틸-티미딘의 3'-L-발린 에스테르; β-D-2'-C-메틸-아데노신의 3'-L-발린 에스테르; β-D-2'-C-메틸-구아노신의 3'-L-발린 에스테르; β-D-2'-C-메틸-5-플루오로시티딘의 3'-L-발린 에스테르; β-D-2'-C-메틸-우리딘의 3'-L-발린 에스테르; β-D-2'-C-메틸-시티딘의 3'-아세틸 에스테르; β-D-2'-C-메틸-티미딘의 3'-아세틸 에스테르; β-D-2'-C-메틸-아데노신의 3'-아세틸 에스테르; β-D-2'-C-메틸-구아노신의 3'-아세틸 에스테르; β-D-2'-C-메틸-5-플루오로-시티딘의 3'-아세틸 에스테르; 및 β-D-2'-C-메틸-(시티딘, 5-플루오로시티딘, 구아노신, 우리딘, 아데노신, 또는 티미딘)의 3'-에스테르가 있으며, 여기서 (i) 3' 에스테르는 아미노산 에스테르이거나, 또는 (ii) 3' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이다.
전구약물의 추가의 예로는 β-D-2'-C-메틸-시티딘의 2',3'-L-디발린 에스테르 (디발-2'-Me-L-dC); β-D-2'-C-메틸-티미딘의 2',3'-L-디발린 에스테르; β-D-2'-C-메틸-아데노신의 2',3'-L-디발린 에스테르; β-D-2'-C-메틸-구아노신의 2',3'-L-디발린 에스테르; β-D-2'-C-메틸-5-플루오로-시티딘의 2',3'-L-디발린 에스테르; β-D-2'-C-메틸-우리딘의 2',3'-L-디발린 에스테르; β-D-2'-C-메틸-시티딘의 2',3'-디아세틸 에스테르; β-D-2'-C-메틸-티미딘의 2',3'-디아세틸 에스테르; β-D-2'-C-메틸-아데노신의 2',3'-디아세틸 에스테르; β-D-2'-C-메틸-구아노신의 2',3'-디아세틸 에스테르; β-D-2'-C-메틸-5-플루오로-시티딘의 2',3'-디아세틸 에스테르; 및 β-D-2'-C-메틸-(시티딘, 5-플루오로시티딘, 구아노신, 우리딘, 아데노신, 또는 티미딘)의 2',3'-디에스테르가 있고, 여기서 (i) 2' 에스테르는 아미노산 에스테르이고, 3'-에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이거나; (ii) 두 에스테르 모두 아미노산 에스테르이거나; (iii) 두 에스테르 모두 독립적으로 알킬 또는 아릴 에스테르이거나; 또는 (iv) 2' 에스테르는 알킬 또는 아릴 에스테르이고, 3'-에스테르는 아미노산 에스테르이다.
일 실시양태에서, R1은 하기 화학식 X, XI 또는 XII을 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00059
Figure 112009045716916-pct00060
Figure 112009045716916-pct00061
상기 식에서,
염기는 본 명세서에서 정의한 바와 같은 천연 또는 비-천연 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;
R6은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아지도, 시아노, Br-비닐, 알콕시, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 알케닐옥시, 할로, NO2 또는 NR6aR6b이고;
R6a 및 R6b는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아실, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R7, R9, R8 및 R10은 다음으로부터 선택되고:
i) R7 및 R9는 서로 독립적으로 수소, OR7a, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아지도, 시아노, Br-비닐, 알킬옥시카르보닐, 아실옥시, 할로, NO2 또는 NR6aR6b이거나;
ii) R8 및 R10은 서로 독립적으로 H, 알킬 또는 할로이거나; 또는
iii) 각각의 R7 및 R9, R7 및 R10, R8 및 R9 또는 R8 및 R10은 함께 이중 결합을 형성하고;
R7a는 H; 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬 (저급 알킬 포함); 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 술포네이트 에스테르, 예컨대 알킬 또는 아릴알킬 술포닐, 예컨대 메탄술포닐 및 벤질 (여기서, 페닐기는 본원에 주어진 아릴의 정의에서 기재된 바와 같이 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 지질, 예컨대 인지질; 아미노산; 및 아미노산 잔기, 탄수화물; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 생체내 투여시 R7a가 독립적으로 H 또는 인산염 (일-, 이- 또는 삼인산염 포함)인 화합물을 제공할 수 있는 다른 제약상 허용되는 이탈기이고, 일 실시양태에서 R7a는 인산염 (일-, 이- 또는 삼인산염 또는 안정화된 인산염 전구약물 포함)이 아니거나, 또는 두 개의 R7a 기는 알킬, 에스테르 또는 카르바메이트 연결에 의해 연결되어 시클릭기를 형성하고,
X는 O, S, SO2 또는 CH2이다.
일 실시양태에서, R1은 하기 화학식 XIII을 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00062
상기 식에서,
R2 및 R3은 서로 독립적으로 H; 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬; 아실 (저급 아실 포함); CO-알킬, CO-아릴, CO- 알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 술포네이트 에스테르, 예컨대 알킬 또는 아릴알킬 술포닐, 예컨대 메탄술포닐 및 벤질 (여기서, 페닐기는 임의로 치환됨); 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 지질, 예컨대 인지질; 아미노산; 및 아미노산 잔기, 탄수화물; 펩티드; 콜레스테롤; 또는 생체내 투여시 R2 및/또는 R3가 독립적으로 H 또는 인산염 (일-, 이- 또는 삼인산염 포함)인 화합물을 제공할 수 있는 다른 제약상 허용되는 이탈기이거나; 또는 R2 및 R3은 알킬, 에스테르 또는 카르바메이트 연결에 의해 연결되어 시클릭기를 형성하고;
Y1은 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, CN, OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH 또는 SR4이고;
X1은 임의로 치환된 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬, CH3, CF3, C(Y3)3, 2-Br- 에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, CH2OH, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, COOH, COOR4, COO-알킬, COO-아릴, CO-O알콕시알킬, CONH2, CONHR4, CON(R4)2, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, CN, N3, OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH 또는 SR5이고;
X2는 H, 임의로 치환된 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬, CH3, CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, CH2OH, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, COOH, COOR4, COO-알킬, COO-아릴, CO-O알콕시알킬, CONH2, CONHR4, CON(R4)2, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, CN, N3, OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH 또는 SR5이고;
각각의 Y3은 독립적으로 H, F, Cl, Br 또는 I이고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 아실 (저급 아실 포함), 알킬 (메틸, 에틸, 프로필 및 시클로프로필을 포함하나, 이들로 한정되지 않음), 저급 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬이다.
본원에 기재된 실시양태에서, R2 및/또는 R3은 생체내 투여시 R2 및/또는 R3이 독립적으로 H 또는 인산염 (일-, 이- 또는 삼인산염 포함)인 화합물을 제공할 수 있는 다른 제약상 허용되는 이탈기일 수 있다.
또다른 실시양태에서, 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 아실이다.
또다른 실시양태에서, R2 및 R3은 알킬, 에스테르 또는 카르바메이트 연결에 의해 연결되어 시클릭기를 형성한다.
또다른 실시양태에서, R1은 하기 화학식 XIV를 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00063
상기 식에서, R2, R3, Y1, Y3, X1 및 X2는 화학식 XIII에서 정의된 바와 같다.
일 실시양태에서, R1은 하기 화학식 XX, XXI 또는 XXII를 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00064
Figure 112009045716916-pct00065
Figure 112009045716916-pct00066
상기 식에서, 염기는 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112009045716916-pct00067
Figure 112009045716916-pct00068
Figure 112009045716916-pct00069
Figure 112009045716916-pct00070
Figure 112009045716916-pct00071
Figure 112009045716916-pct00072
Figure 112009045716916-pct00073
Figure 112009045716916-pct00074
상기 식에서,
각각의 W1, W2, W3 및 W4는 독립적으로 N, CH, CF, CI, CBr, CCl, CCN, CCH3, CCF3, CCH2CH3, CC(O)NH2, CC(O)NHR4, CC(O)N(R4)2, CC(O)OH, CC(O)OR4 또는 CX3이고;
각각의 W*는 독립적으로 O, S, NH 또는 NR4이고;
X는 O, S, SO2, CH2, CH2OH, CHF, CF2, C(Y3)2, CHCN, C(CN)2, CHR4 또는 C(R4)2이고;
X*는 CH, CF, CY3 또는 CR4이고;
X2는 H, 임의로 치환된 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬, CH3, CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, CH2OH, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, COOH, COOR4, COO-알킬, COO-아릴, CO-O알콕시알킬, CONH2, CONHR4, CON(R4)2, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, CN, N3, OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH 또는 SR5이고;
각각의 X3은 독립적으로 임의로 치환된 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬 (저 급 알킬 포함), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, 할로겐화된 알킬 (할로겐화된 저급 알킬 포함), CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, 임의로 치환된 알케닐, 할로알케닐, Br-비닐, 임의로 치환된 알키닐, 할로알키닐, N3, CN, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(저급 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(저급 알킬)2, OH, OR4, -O(아실), -O(저급 아실), -O(알킬), -O(저급 알킬), -O(알케닐), -O(알키닐), -O(아릴알킬), -O(시클로알킬), -S(아실), -S(저급 아실), -S(R4), -S(저급 알킬), -S(알케닐), -S(알키닐), -S(아릴알킬), -S(시클로알킬), 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, NH2, -NH(저급 알킬), -NHR4, -NR4R5, -NH(아실), -N(저급 알킬)2, -NH(알케닐), -NH(알키닐), -NH(아릴알킬), -NH(시클로알킬), -N(아실)2이고;
각각의 Y는 H, 임의로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R, (CH2)mCOOH, (CH2)mC00R, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONR2, 및 (CH2)mC0NHR로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R은 H, 알킬 또는 아실이고;
Y1은 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, CN, OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH 또는 SR4이고;
각각의 Y2는 독립적으로 O, S, NH 또는 NR4이고;
각각의 Y3은 독립적으로 H, F, Cl, Br 또는 I이고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 아실 (저급 아실 포함), 알킬 (메틸, 에틸, 프로필 및 시클로프로필을 포함하나, 이들로 한정되지 않음), 저급 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 임의로 치환된 알킬 (저급 알킬 포함), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, 할로겐화된 알킬 (할로겐화된 저급 알킬 포함), CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, 임의로 치환된 알케닐, 할로알케닐, Br-비닐, 임의로 치환된 알키닐, 할로알키닐, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2C(O)O(저급 알킬), -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH2)mC(O)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH2)mC(O)N(R4)2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(저급 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(저급 알킬)2 또는 시아노이고;
각각의 R7은 독립적으로 H, OH, OR2, 임의로 치환된 알킬 (저급 알킬 포함), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, 할로겐화된 알킬 (할로겐화된 저급 알킬 포함), CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3 , C(Y3)2C(Y3)3, 임의로 치환된 알케닐, 할로알케닐, Br-비닐, 임의로 치환된 알키닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 카르보사이클 (예를 들면, 3 내지 7원 카르보시클릭 고리), 임의로 치환된 헤테로사이클 (예를 들면, 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 갖는 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리), 임의로 치환된 헤테로아릴 (예를 들면, 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 갖는 3 내지 7원 헤테로방향족 고리), -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2C(O)O(저급 알킬), -CH2C(O)SH, -CH2C(O)SR4, -CH2C(O)S(저급 알킬), -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH2)mC(O)SH, -(CH2)mC(O)SR4, -(CH2)mC(O)S(저급 알킬), -(CH2)mC(O)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH2)mC(O)N(R4)2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(저급 알킬), -C(O)SH, -C(O)SR4, -C(O)S(저급 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(저급 알킬)2, -O(아실), -O(저급 아실), -O(R4), -O(알킬), -O(저급 알킬), -O(알케닐), -O(알키닐), -O(아릴알킬), -O(시클로알킬), -S(아실), -S(저급 아실), -S(R4), -S(저급 알킬), -S(알케닐), -S(알키닐), -S(아릴알킬), -S(시클로알킬), NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NHR4, -NR4R5, -NH(아실), -N(저급 알킬)2, -NH(알케닐), -NH(알키닐), -NH(아릴알킬), -NH(시클로알킬), -N(아실)2, 아지도, 시아노, SCN, OCN, NCO 또는 할로 (플루오로, 클로로, 브로모, 요오도)이고;
대안적으로, R6 및 R7은 함께 임의로 치환된 카르보사이클 (예를 들면, 3 내지 7원 카르보시클릭 고리) 또는 임의로 치환된 헤테로사이클 (예를 들면, 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 갖는 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리)로 이루어진 군으로부터 선택된 스피로 화합물을 형성할 수 있고;
각각의 m은 독립적으로 O, 1 또는 2이다.
일 실시양태에서, 상기 염기는
Figure 112009045716916-pct00075
이다.
일 실시양태에서, 상기 염기는
Figure 112009045716916-pct00076
이다.
또다른 실시양태에서, R1은 하기 화학식 XXX, XXXI 또는 XXXII을 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00077
Figure 112009045716916-pct00078
Figure 112009045716916-pct00079
상기 식에서,
각각의 R6 및 R7은 상기 화학식 XX, XXI 또는 XXII에서 정의된 바와 같고;
각각의 R8 및 R11은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬 (저급 알킬 포함), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, 할로겐화된 알킬 (할로겐화된 저급 알킬 포함), CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, 임의로 치환된 알케닐, 할로알케닐, Br-비닐, 임의로 치환된 알키닐, 할로알키닐, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2C(O)O(저급 알킬), -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH2)mC(O)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH2)mC(O)N(R4)2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(저급 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(저급 알킬)2, 시아노, 아지도, NH-아실 또는 N(아실)2이고;
각각의 R9 및 R10은 독립적으로 수소, OH, OR2, 임의로 치환된 알킬 (저급 알 킬 포함), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, 할로겐화된 알킬 (할로겐화된 저급 알킬 포함), CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, 임의로 치환된 알케닐, 할로알케닐, Br-비닐, 임의로 치환된 알키닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 카르보사이클 (예를 들면, 3 내지 7원 카르보시클릭 고리), 임의로 치환된 헤테로사이클 (예를 들면, 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 갖는 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리), 임의로 치환된 헤테로아릴 (예를 들면, 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 갖는 3 내지 7원 헤테로방향족 고리), -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2C(O)O(저급 알킬), -CH2C(O)SH, -CH2C(O)SR4, -CH2C(O)S(저급 알킬), -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH2)mC(O)SH, -(CH2)mC(O)SR4, -(CH2)mC(O)S(저급 알킬), -(CH2)mC(O)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH2)mC(O)N(R4)2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(저급 알킬), -C(O)SH, -C(O)SR4, -C(O)S(저급 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(저급 알킬)2, -O(아실), -O(저급 아실), -O(R4), -O(알킬), -O(저급 알킬), -O(알케닐), -O(알키닐), -O(아릴알킬), -O(시클로알킬), -S(아실), -S(저급 아실), -S(R4), -S(저급 알킬), -S(알케닐), -S(알키닐), -S(아릴알킬), -S(시클로알킬), NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NHR4, -NR4R5, -NH(아실), -N(저급 알킬)2, -NH(알케닐), -NH(알키닐), -NH(아릴알킬), -NH(시클로알킬), -N(아실)2, 아지도, 시아노, SCN, OCN, NCO 또는 할로 (플루오로, 클로로, 브로모, 요오도)이고;
각각의 m은 독립적으로 O, 1 또는 2이고;
대안적으로, R6 및 R10, R7 및 R9, R8 및 R7 또는 R9 및 R11은 함께 임의로 치환된 카르보사이클 (예를 들면, 3 내지 7원 카르보시클릭 고리) 또는 임의로 치환된 헤테로사이클 (예를 들면, 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 갖는 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리)로 이루어진 군으로부터 선택된 가교 화합물을 형성하거나; 또는
대안적으로, R6 및 R7 또는 R9 및 R10은 함께 임의로 치환된 카르보사이클 (예를 들면, 3 내지 7원 카르보시클릭 고리) 또는 임의로 치환된 헤테로사이클 (예를 들면, 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 갖는 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리)로 이루어진 군으로부터 선택된 스피로 화합물을 형성한다.
또다른 실시양태에서, R1은 하기 화학식 XK, XLI 또는 XLII를 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00080
Figure 112009045716916-pct00081
Figure 112009045716916-pct00082
상기 식에서,
염기*는 본 명세서에서 정의한 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;
각각의 R12는 독립적으로 치환된 알킬 (저급 알킬 포함), CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, 할로겐화된 알킬 (할로겐화된 저급 알킬 포함), CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, 치환된 알케 닐, 할로알케닐 (Br-비닐은 아님), 치환된 알키닐, 할로알키닐, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2C(O)O(저급 알킬), -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH2)mC(O)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH2)mC(O)N(R4)2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(저급 알킬)2이고;
각각의 R13은 독립적으로 치환된 알킬 (저급 알킬 포함), CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, 할로겐화된 알킬 (할로겐화된 저급 알킬 포함), CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, 치환된 알케닐, 할로알케닐 (Br-비닐은 아님), 치환된 알키닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 카르보사이클 (예를 들면, 3 내지 7원 카르보시클릭 고리), 임의로 치환된 헤테로사이클 (예를 들면, 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 갖는 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리), 임의로 치환된 헤테로아릴 (예를 들면, 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 갖는 3 내지 7원 헤테로방향족 고리), -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2C(O)O(저급 알킬), -CH2C(O)SH, -CH2C(O)SR4, -CH2C(O)S(저급 알킬), -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH2)mC(0)0H, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH2)mC(O)SH, -(CH2)mC(O)SR4, -(CH2)mC(O)S(저급 알킬), -(CH2)mC(O)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH2)mC(O)N(R4)2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)SH, -C(O)SR4, -C(O)S(저급 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(저급 알킬)2, -0(R4), -O(알키닐), -O(아릴알킬), -O(시클로알킬), -S(아실), -S(저급 아실), -S(R4), -S(저급 알킬), -S(알케닐), -S(알키닐), -S(아릴알킬), -S(시클로알킬), -NHR4, -NR4R5, - NH(알케닐), -NH(알키닐), -NH(아릴알킬), -NH(시클로알킬), SCN, OCN, NCO 또는 플루오로이고;
대안적으로, R12 및 R13은 함께 임의로 치환된 카르보사이클 (예를 들면, 3 내지 7원 카르보시클릭 고리) 또는 임의로 치환된 헤테로사이클 (예를 들면, 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 갖는 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리)로 이루어진 군으로부터 선택된 스피로 화합물을 형성하고;
R2 및 R3은 화학식 XII에서와 같고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
또다른 실시양태에서, R은 하기 화학식 L 또는 LI를 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00083
Figure 112009045716916-pct00084
상기 식에서,
염기*는 본원에 기재된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;
각각의 R8 및 R11은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬 (저급 알킬 포함), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, 할로겐화된 알킬 (할로겐화된 저급 알킬 포함), CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, 임의로 치환된 알케닐, 할로알케닐, Br-비닐, 임의로 치환된 알키닐, 할로알키닐, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2C(O)O(저급 알킬), -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH2)mC(0)0H, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH2)mC(O)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH2)mC(O)N(R4)2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(저급 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(저급 알킬)2, 시아노, NH- 아실 또는 N(아실)2이고;
각각의 R9 및 R10은 독립적으로 수소, OH, OR2, 임의로 치환된 알킬 (저급 알킬 포함), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, 할로겐화된 알킬 (할로겐화된 저급 알킬 포함), CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, 임의로 치환된 알케닐, 할로알케닐, Br-비닐, 임의로 치환된 알키닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 카르보사이클 (예를 들면, 3 내지 7원 카르보시클릭 고리), 임의로 치환된 헤테로사이클 (예를 들면, 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 갖는 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리), 임의로 치환된 헤테로아릴 (예를 들면, 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 갖는 3 내지 7원 헤테로방향족 고리), -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2C(O)O(저급 알킬), -CH2C(O)SH, -CH2C(O)SR4, -CH2C(O)S(저급 알킬), -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH2)mC(0)0H, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH2)mC(O)SH, -(CH2)mC(O)SR4, -(CH2)mC(O)S(저급 알킬), -(CH2)mC(O)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH2)mC(O)N(R4)2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(저급 알킬), -C(O)SH, -C(O)SR4, -C(O)S(저급 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(저급 알킬)2, -O(아실), -O(저급 아실), -0(R4), -O(알킬), -O(저급 알킬), -O(알케닐), -O(알키닐), -O(아릴알킬), -O(시클로알킬), -S(아실), -S(저급 아실), -S(R4), -S(저급 알킬), -S(알케닐), -S(알키닐), -S(아릴알킬), -S(시클로알킬), NO2, NH2, -NH(저급 알킬), -NHR4, -NR4R5, -NH(아실), -N(저급 알킬)2, -NH(알케닐), -NH(알키닐), -NH(아릴알킬), -NH(시클로알킬), -N(아실)2, 아지도, 시아노, SCN, OCN, NCO 또는 할로 (플루오로, 클로로, 브로모, 요오도)이고;
각각의 R12는 독립적으로 치환된 알킬 (저급 알킬 포함), CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, 할로겐화된 알킬 (할로겐화된 저급 알킬 포함), CF3, C(Y3)3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, 치환된 알케닐, 할로알케닐 (Br-비닐은 아님), 치환된 알키닐, 할로알키닐, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2C(O)O(저급 알킬), -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(저급 알킬), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(저급 알킬)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)O(저급 알킬), -(CH2)mC(O)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(저급 알킬), -(CH2)mC(O)N(R4)2, -(CH2)mC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(저급 알킬), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(저급 알킬)2이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
대안적으로, R8 및 R13, R9 및 R13, R9 및 R11 또는 R10 및 R12는 함께 임의로 치환된 카르보사이클 (예를 들면, 3 내지 7원 카르보시클릭 고리) 또는 임의로 치환된 헤테로사이클 (예를 들면, 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 갖는 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리)로 이루어진 군으로부터 선택된 가교 화합물을 형성하거나;
대안적으로, R12 및 R13 또는 R9 및 R10은 함께 임의로 치환된 카르보사이클 (예를 들면, 3 내지 7원 카르보시클릭 고리) 또는 임의로 치환된 헤테로사이클 (예를 들면, 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 갖는 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리)로 이루어진 군으로부터 선택된 스피로 화합물을 형성한다.
한 측면에서, R1은 하기 화학식 LX 또는 LXI 또는 그의 호변이성질체 형태를 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00085
Figure 112009045716916-pct00086
상기 식에서, B는 임의로 치환된 카르보사이클 (예를 들면, 3 내지 7원 카르보시클릭 고리) 또는 임의로 치환된 헤테로사이클 (예를 들면, 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 갖는 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리)로 이루어진 군으로부터 선택된 스피로 화합물을 나타내고;
염기는 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Figure 112009045716916-pct00087
상기 식에서, 각각의 R', R'', R''' 및 R''''는 H, OH, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 시클로알킬, Br-비닐, -O-알킬, O-알케닐, O-알키닐, O-아릴, O-아릴알킬, -O-아실, O-시클로알킬, NH2, NH-알킬, N-디알킬, NH-아실, N-아릴, N-아릴알킬, NH-시클로알킬, SH, S-알킬, S-아실, S-아릴, S-시클로알킬, S-아릴알킬, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, CO2-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mNO2 및 (CH2)mCONH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0 또는 1이고;
각각의 W는 독립적으로 C-R'' 또는 N이고;
T 및 V는 독립적으로 CH 또는 N이고;
Q는 CH, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2, 또는 N이고;
Q1 및 Q2는 독립적으로 N 또는 C-R이고;
Q3, Q4, Q5 및 Q6은 독립적으로 N 또는 CH이다.
또다른 측면에서, R1은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00088
상기 식에서,
G 및 E는 CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, CH2CN, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONR2, (CH2)mCONHR, N3 및 N-아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0 또는 1이고;
R은 H, 알킬 또는 아실이고;
염기는 화학식 XIII에서 정의된 바와 같다.
일 실시양태에서, G 및 E 중 하나는 추가로 수소일 수 있다.
또다른 실시양태에서, R1은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00089
상기 식에서, M은 O, S, SO, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 염기는 화학식 XIII에서 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, R1은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00090
상기 식에서,
A는 임의로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONR2, 및 (CH2)mCONHR로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 H, 임의로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONR2, 및 (CH2)mCONHR로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 H, -OH, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-아릴, -O-아릴알킬, -O-시클로알킬-, O-아실, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, NO2, NH2, N3, NH-아실, NH-알킬, N-디알킬, NH-알케닐, NH-알키닐, NH-아릴, NH-아릴알킬, NH-시클로알킬, SH, S-알킬, S-알케닐, S-알키닐, S-아릴, S-아릴알킬, S-아실, S-시클로알킬, CO2-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, CONH-알케닐, CONH-알키닐, CONH-아릴알킬, CONH-시클로알킬, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONR2, (CH2)mC0NHR, 임의로 치환된 3 내지 7원 카르보시클릭, 및 헤테로원자로서 독립적으로 O, S 및/또는 N을 단독으로 또는 조합으로 갖는 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0 또는 1이고 ;
R은 H, 알킬 또는 아실이고;
염기는 하기 기로부터 선택된 비-천연 염기이고,
Figure 112009045716916-pct00091
상기 식에서,
각각의 R', R'', R''' 및 R''''는 H, OH, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 시클로알킬, Br-비닐, -O-알킬, O-알케닐, O-알키닐, O-아릴, O-아릴알킬, -O-아실, O-시클로알킬, NH2, NH-알킬, N-디알킬, NH-아실, N-아릴, N-아릴알킬, NH-시클로알킬, SH, S-알킬, S-아실, S-아릴, S-시클로알킬, S-아릴알킬, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, CO2-알킬, CONH-알킬, CON-디알킬, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mC00H, (CH2)mCN, (CH2)mNO2 및 (CH2)mCONH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0 또는 1이고;
각각의 W는 독립적으로 C-R'' 또는 N이고;
T 및 V는 독립적으로 CH 또는 N이고;
Q는 CH, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2, 또는 N이고;
Q1 및 Q2는 독립적으로 N 또는 C-R''''이고;
Q3, Q4, Q5 및 Q6은 독립적으로 N 또는 CH이되;
단, 염기 (g) 및 (i)의 경우, R', R''''은 H, OH, 또는 NH2가 아니고, Q, T, V, Q2, Q5 및 Q6은 N이 아니다.
일 실시양태에서, R1은 임의의 천연 또는 비-천연 퓨린 또는 피리미딘 염기를 갖는 1', 2', 3' 또는 4'C-분지형 β-D 또는 β-L 뉴클레오시드의 2'-(알킬 또는 아릴) 에스테르 또는 3'-(알킬 또는 아릴) 에스테르이다. 일 실시양태에서, R1은 1', 2', 3' 또는 4' C-분지형 β-D 또는 β-L 뉴클레오시드의 2' 또는 3'-(D 또는 L)-아미노산 에스테르이고, 여기서 상기 아미노산은 천연 또는 합성 아미노산이다. 또다른 실시양태에서, R1은 1', 2', 3' 또는 4' C-분지형 β-D 또는 β-L 뉴클레오시드의 3'-D 또는 L-아미노산 에스테르이고, 여기서 상기 아미노산은 천연 또는 합성 아미노산이다. 일 실시양태에서, 상기 아미노산은 L-아미노산이다.
일 실시양태에서, 상기 아미노산 잔기는 화학식 C(O)C(R11)(R12)(NR13R14)을 가지며, 상기 식에서, R11은 아미노산의 측쇄이고, R11은 임의로 R13에 부착되어 고리 구조체를 형성할 수 있거나, 대안적으로, R11은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 잔기이고, R12는 수소, 알킬 (저급 알킬 포함) 또는 아릴이고, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 아실 (R11에 부착된 아실 유도체 포함) 또는 알킬 (메틸, 에틸, 프로필, 및 시클로프로필이 포함되나, 이들로 한정되지 않음)이다.
또다른 실시양태에서, R2 및 R3 중 적어도 하나는 아미노산 잔기이다. 일 실시양태에서, R2 및 R3 중 적어도 하나는 L-발리닐이다.
일 실시양태에서, R1은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00092
상기 식에서, R6, R7, R8, R9, R10 및 염기*는 화학식 XXX, XXXI, XL, XLI 또는 XLII에서 정의된 바와 같다.
일 실시양태에서, R1은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00093
상기 식에서, R2, R3, R6 및 염기*는 화학식 XXX, XXXI, XL, XLI 또는 XLII에서 정의된 바와 같다.
일 실시양태에서, R1은 은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00094
상기 식에서, X1 및 X2는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 아미노이고, Y는 수소, 아미노, 아미노알킬, 아미노시클로알킬, 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 시클로알콕시, SH 또는 티오알킬이고, X는 O 또는 S이고, R6, R7, R8, R9는 화학식 XXX, XXXI, XL, XLI 또는 XLII에서 정의된 바와 같다.
일 실시양태에서, R1은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00095
상기 식에서, X1은 수소, 알킬, 할로 또는 아미노이고, Y는 수소, 아미노, 아미노알킬, 아미노시클로알킬, 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 시클로알콕 시, SH 또는 티오알킬이고, X는 O 또는 S이고, R6, R7, R8, R9는 화학식 XXX, XXXI, XL, XLI 또는 XLII에서 정의된 바와 같다.
일 실시양태에서, R1은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00096
상기 식에서, R2, R3 및 염기*는 화학식 XIII, XXX, XXXI, XL, XLI 또는 XLII에서 정의된 바와 같다.
일 실시양태에서, R1은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00097
상기 식에서, R2, R3, Y1, Y3, X1, 및 X2는 화학식 XIII에서 정의된 바와 같다.
일 실시양태에서, R1은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00098
상기 식에서, R2, R3, Y1, Y3, X1, 및 X2는 화학식 XIII에서 정의된 바와 같다.
일 실시양태에서, R1은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00099
상기 식에서, R2, R3, R6, Y, 및 X1은 화학식 XIII, XX, XXI 또는 XXII에서 정의된 바와 같다.
일 실시양태에서, R1은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00100
상기 식에서, R2, R3, R6, R7, X 및 염기*는 화학식 XIII, XX, XXI, XXII, XL, XLI 또는 XLII에서 정의된 바와 같다.
일 실시양태에서, R1은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00101
상기 식에서,
R8은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R7은 OR7a이고;
R9는 OR7a이고;
R7a는 H 또는
Figure 112009045716916-pct00102
이고;
Rm은 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄이고;
Rp는 수소, 히드록시, 알킬 또는 알콕시이고;
염기*는 화학식 XL, XLI 또는 XLII에서 정의된 바와 같다.
일 실시양태에서, R8은 메틸, 에틸, 비닐 또는 에티닐이고, R7은 히드록시 또는 플루오로이고, R9는 히드록시이고, 다른 가변기들은 본원에 정의된 바와 같다.
일 실시양태에서, R1은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00103
일 실시양태에서, R8은 메틸 또는 에틸이다. 일 실시양태에서, R7a는 H 또는 이다.
일 실시양태에서, 본원에 제공된 포스포르아미데이트 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다.
Figure 112009045716916-pct00105
일 실시양태에서, 본원에 제공된 포스포르아미데이트 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00106
일 실시양태에서, 본원에 제공된 포스포르아미데이트 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00107
일 실시양태에서, 본원에 제공된 포스포르아미데이트 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00108
일 실시양태에서, 본원에 제공된 포스포르아미데이트 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00109
일 실시양태에서, 본원에 제공된 포스포르아미데이트 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00110
일 실시양태에서, 본원에 제공된 포스포르아미데이트 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00111
일 실시양태에서, 본원에 제공된 포스포르아미데이트 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00112
일 실시양태에서, 본원에 제공된 포스포르아미데이트 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00113
일 실시양태에서, 본원에 제공된 포스포르아미데이트 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00114
일 실시양태에서, 본원에 제공된 포스포르아미데이트 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00115
일 실시양태에서, 본원에 제공된 포스포르아미데이트 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00116
일 실시양태에서, 본원에 제공된 포스포르아미데이트 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00117
일 실시양태에서, 본원에 제공된 포스포르아미데이트 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00118
일 실시양태에서, 본원에 제공된 포스포르아미데이트 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009045716916-pct00119
일 실시양태에서, 본원에 제공된 포스포노아미데이트 화합물은 PMPA 또는 PMEA의 포스포노아미데이트 형태, 예컨대 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112009045716916-pct00120
광학 활성 화합물
본원에 제공된 화합물이 여러 키랄 중심을 가지며, 광학 활성 형태 및 라세미체 형태로 존재하고 단리될 수 있음을 이해할 것이다. 일부 화합물은 다형체로 존재한다. 본원에 기재된 유용한 특성을 갖는 본원에 제공된 화합물의 임의의 라세미체, 광학 활성, 부분입체이성질체, 다형체, 또는 입체이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 있음을 이애할 것이다. 광학 활성 형태를 (예를 들면, 라세미체 형태를 재결정화 기술에 의해 분할시킴으로써, 광학 활성 출발 물질로부터 합성함으로써, 키랄 합성에 의해, 또는 키랄 정지상을 이용하는 크로마토그래피 분리에 의해) 제조하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다.
특히, 뉴클레오시드의 1' 및 4' 탄소가 키랄이기 때문에, 이들의 비-수소 치환기 (각각 염기 및 CHOR 기)는 당 고리계에 대하여 시스 (동일 측면 상에) 또는 트랜스 (반대 측면 상에)일 수 있다. 따라서, 4가지 광학 이성질체는 (산소 원자가 뒷면에 있도록 당 잔기를 수평면에 배향시키는 경우) 하기의 형태로 제시된다: 시스 (두 기 모두 "위쪽"에 있으며, 이는 천연 발생 β-D 뉴클레오시드의 형태에 해당함), 시스 (두 기 모두 "아래쪽"에 있으며, 이는 비-천연 발생 β-L 형태에 해당함), 트랜스 (C2' 치환기는 "위쪽"에 있고, C4' 치환기는 "아래쪽"에 있음), 및 트랜스 (C2' 치환기는 "아래쪽"에 있고, C4' 치환기는 "위쪽"에 있음). "D-뉴클레오시드"는 천연 형태에서 시스 뉴클레오시드이고, "L-뉴클레오시드"는 비-천연 발생 형태에서 시스 뉴클레오시드이다.
마찬가지로, 대부분의 아미노산은 키랄성이며 (L 또는 D로 지정되며, L 거울상이성질체가 천연 발생 형태임), 별개의 거울상이성질체로 존재할 수 있다.
광학 활성 물질을 수득하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 적어도 하기 방법을 포함한다.
i) 결정의 물리적 분리 - 개별 거울상이성질체의 육안으로 보이는 결정을 손으로 분리하는 기술이다. 이 기술은 별개의 거울상이성질체의 결정이 존재하는 경우, 즉 물질이 집괴이고 결정이 육안으로 구별되는 경우에 이용할 수 있다;
ii) 동시 결정화 - 개별 거울상이성질체를 라세미체 용액으로부터 별도로 결정화시키는 기술이다. 상기 이성질체가 고체 상태의 집괴인 경우에만 가능하다;
iii) 효소적 분할 - 거울상이성질체와 효소의 반응 속도를 달리함으로써 라세미체를 부분적으로 또는 완전히 분리하는 기술이다;
iv) 효소적 비대칭 합성 - 적어도 한 합성 단계에서 효소 반응을 이용하여 목적하는 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 순수한 또는 강화된 합성 전구체를 수득하는 합성 기술이다;
v) 화학적 비대칭 합성 - 생성물이 비대칭 (즉, 키랄성)이 되게 하는 조건하에 (이는 키랄 촉매 또는 키랄 보조제를 이용하여 달성할 수 있음), 비키랄 전구체로부터 목적하는 거울상이성질체를 수득하는 합성 방법이다;
vi) 부분입체이성질체 분리 - 라세미체 화합물을 거울상이성질체적으로 순수한 시약 (키랄 보조제)과 반응시켜, 개별 거울상이성질체 부분입체이성질체로 전환시키는 기술이다. 그 후, 생성된 부분입체이성질체를 더욱 구별되는 구조적 차이 및 후속 제거되는 키랄 보조제를 이용하여 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리하여, 목적하는 거울상이성질체를 수득한다;
vii) 1차 및 2차 비대칭 변형 - 라세미체로부터 부분입체이성질체를 평형화시켜, 목적하는 거울상이성질체로부터 부분입체이성질체 용액 중에 우위성을 수득하거나, 목적하는 거울상이성질체로부터 부분입체이성질체를 선택적으로 결정화하여 평형을 교란시킴으로써, 결국 모든 물질이 원칙적으로 목적하는 거울상이성질체로부터 결정성 부분입체이성질체로 전환되도록 하는 기술이다. 그 후, 목적하는 거울상이성질체를 부분입체이성질체로부터 유리시킨다;
viii) 속도론적 분할 - 속도론적 조건하에 거울상이성질체와 키랄성 비-라세미체 시약 또는 촉매의 동일하지 않은 반응 속도를 이용하여, 라세미체를 부분적으로 또는 완전히 분할시키는 (또는 부분적으로 분할된 화합물을 더 분할시키는) 기술이다;
ix) 비-라세미체 전구체로부터 거울상특이적 합성 - 목적하는 거울상이성질체를 비-키랄 출발 물질로부터 수득하고, 입체화학적 일체성이 합성 과정에 걸쳐 보상되지 않거나 최소한으로만 보상되는 합성 기술이다;
x) 키랄 액체 크로마토그래피 - 라세미체의 거울상이성질체를 액체 이동상 중에서 정지상과의 상호작용 차이를 이용하여 분리하는 기술이다. 상기 정지상은 키랄 물질로 제조될 수 있고, 상기 이동상은 상호작용 차이를 유발시키는 추가의 키랄 물질을 함유할 수 있다;
xi) 키랄 기체 크로마토그래피 - 라세미체를 휘발시키고, 고정된 비-라세미체 키랄 흡착상을 함유하는 컬럼을 이용하여 기체 이동상에서의 상호작용의 차이에 의해 거울상이성질체를 분리하는 기술이다;
xii) 키랄 용매를 이용한 추출 - 하나의 거울상이성질체를 특정한 키랄 용매에 선택적으로 분할시켜 거울상이성질체를 분리하는 기술이다;
xiii) 키랄 막을 가로지르는 수송 - 라세미체를 박막 배리어와 접촉시키는 기술이다. 전형적으로는, 배리어는 2가지 혼화성 유체 (하나는 라세미체를 함유함)를 분리시키고, 구동력, 예컨대 농도 또는 압력 차이에 의해 막 배리어를 가로질러 선택적으로 수송시킨다. 라세미체의 한가지 거울상이성질체만을 통과시키는 막의 비-라세미체 키랄 특성에 의해 분리가 일어난다.
몇몇 실시양태에서, 뉴클레오시드의 지정된 거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 포스포노아미데이트 또는 포스포르아미데이트 화합물의 조성물이 제공된다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 화합물에서, 화합물은 거울상이 성질체를 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화합물을 적어도 85 중량％, 90 중량％, 95 중량％, 98 중량％, 99 중량％ 내지 100중량％ 포함하고, 나머지는 다른 화학적 종 또는 거울상이성질체가 차지한다.
화합물의 제조
본원에 제공된 화합물은 당업자에게 자명한 임의의 방법에 의해 제조, 단리 또는 수득될 수 있다. 예시적인 제조 방법은 하기 실시예에서 상세하게 기재될 것이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 반응식에 기술된 바와 같이 알코올과 H-포스폰산염 모노에스테르를 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009045716916-pct00121
커플링 반응 동안 Ry, R7, R8, R9, R10 상의 또는 염기 상의 임의의 반응성 관능기는 보호시킬 수 있다. 당업자에게 공지된 다양한 커플링제를 사용할 수 있다. 반응에 사용하기 위한 예시적인 커플링제로는 HOBt (N-히드록시벤조트리아졸), HBTU (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트), DCC (N,N'-디시클로헥실카르보디이미드), BOP (벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄헥사플루오로포스페이트), PyBOP (1H-벤조트리아졸-1- 일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 및 당업자에게 공지된 다른 것들이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
화학식 B로 표시되는 히드록시tBuSATE N-벤질포스포르아미데이트 뉴클레오시드 유도체의 합성 방법은 하기 반응식 B1 내지 B3에 제공된다.
Figure 112009045716916-pct00122
상기 식에서, R은 반응성 아민의 경우 H, Tr, MMTr 또는 DMTr이고, R1, R2, R4, R6은 H, 알킬 또는 할로이고, R3/R5는 둘다 H 또는 이소프로필리덴이다.
Figure 112009045716916-pct00123
H-포스폰산염 모노에스테르 시약의 합성
Figure 112009045716916-pct00124
보호된 뉴클레오시드의 합성 (R = DMTr 및/또는 R3/R5 = 이소프로필리덴)
Figure 112009045716916-pct00125
(비)보호된 뉴클레오시드와 시약 5의 커플링, 산화적 아민화 및 탈보호 단계
또한, 특정한 뉴클레오시드 및 그의 유사체 및 전구약물은 미국 특허 제6,812,219호; 제7,105,493호; 제7,101,861호; 제6,914,054호; 제6,555,676호; 제7,202,224호; 제7,105,499호; 제6,777,395호; 제6,914,054호; 제7,192,936호; 미국 공보 제2005203243호; 제2007087960호; 제2007060541호; 제2007060505호; 제2007060504호; 제2007060503호; 제2007060498호; 제2007042991호; 제2007042990호; 제2007042940호; 제2007042939호 및 제2007037735호; 국제 공보 WO04/003000; WO 04/022999; WO 04/002422; WO 01/90121 및 WO 01/92282에 기재된 방법에 따라 제조 할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이 유도체화될 수 있는 C형 간염 바이러스를 치료하기 위한 뉴클레오시드 유사체를 개시하는 다른 특허/특허 출원은 다음과 같다: PCT/CA00/01316 (WO 01/32153; 2000년 11월 3일 출원) 및 PCT/CA01/00197 (WO 01/60315; 2001년 2월 19일 출원, 출원인: 바이오켐 파마, 인크(BioChem Pharma, Inc., 현재 샤이어 바이오켐 인크.(Shire Biochem, Inc.)); PCT/US02/01531 (WO 02/057425; 2002년 1월 18일 출원); PCT/US02/03086 (WO 02/057287; 2002년 1월 18일 출원); 미국 특허 제7,202,224호; 제7,125,855호; 제7,105,499호 및 제6,777,395호 (출원인: 머크 앤드 코., 인크.(Merck ＆ Co., Inc.); PCT/EP01/09633 (WO 02/18404; 2001년 8월 21일 공개); US 2006/0040890; 2005/0038240; 2004/0121980; 제6,846,810호; 제6,784,166호 및 제6,660,721호 (출원인: 로쉐(Roche)); PCT 공보 WO 01/79246 (2001년 4월 13일 출원), WO 02/32920 (2001년 10월 18일 출원) 및 WO 02/48165; US 2005/0009737 및 US 2005/0009737; 제7,094,770호 및 제6,927,291호 (출원인: 파마셋, 리미티드(Pharmasset, Ltd.)). 상기 문헌들의 내용은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
검정 방법
당업자에게 공지된 임의의 검정에 따라 HBV 활성에 대해 화합물을 검정할 수 있다. 당업자에게 공지된 임의의 검정에 따라 HCV 활성에 대해 화합물을 검정할 수 있다.
또한, 당업자에게 공지된 임의의 검정에 따라 대상체의 간 세포에서 화합물의 축적에 대해 검정할 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물을 대상체에게 투여할 수 있고, 대상체의 간 세포를 화합물 또는 그의 유도체, 예를 들면 뉴클레오시드, 그의 뉴클레오시드 인산염 또는 뉴클레오시드 삼인산염 유도체에 대해 검정할 수 있다.
일 실시양태에서, 포스포르아미데이트 또는 포스포노아미데이트 뉴클레오시드 화합물을 생체내 또는 시험관내에서 세포, 예컨대 간 세포에 투여하고, 세포내로 전달된 뉴클레오시드 삼인산염 수준을 측정하여, 화합물의 전달 및 세포에서 삼인산화를 확인한다. 세포내 뉴클레오시드 삼인산염의 수준은 당업계에 공지된 분석 기술을 이용하여 측정할 수 있다. ddATP를 검출하는 방법을 예를 들어 하기에 기재하였으며, 다른 뉴클레오시드 삼인산염은 적절한 대조군, 보정 샘플 및 검정 기술을 이용하여 용이하게 검출할 수 있다.
일 실시양태에서, 샘플 중 ddATP 농도는 대조군 샘플로부터의 보정 표준과 비교하여 측정한다. 샘플 중 ddATP 농도는 HPLC LC MS와 같은 분석 방법을 이용하여 측정할 수 있다. 일 실시양태에서, 기지 농도의 ddATP를 이용하여 작성한 보정 곡선과 시험 샘플을 비교하여, 그 샘플의 농도를 수득한다.
일 실시양태에서, 분석하기 전에 샘플을 염 (Na+, K+ 등)과 같은 불순물을 제거하도록 처리한다. 일 실시양태에서, 간세포 추출물의 경우, 특히 환원된 염이 존재하는 경우, 하한은 약 0.2 pmol/mL이다.
일 실시양태에서, 상기 방법에 의해 세포, 예를 들면 배양된 간세포 및 HepG2 세포 백만개 당 1 내지 10,000 pmol의 수준으로 삼인산염 뉴클레오티드가 형 성되었음이 성공적으로 측정된다.
사용 방법
다양한 치료제의 포스포르아미데이트 및 포스포노아미데이트 화합물은 당업계에 알려진 방법 및 본원에 개시된 방법을 이용하여 형성할 수 있다. 이러한 화합물은 몇몇 실시양태에서 간으로 약물의 전달을 개선시키는데 이용될 수 있다.
일 실시양태에서, 상기 화합물은 S-아실-2-티오에틸 포스포르아미데이트 또는 S-아실-2-티오에틸 포스포노아미데이트, 예를 들면 S-피발로일-2-티오에틸 포스포르아미데이트 또는 S-히드록시피발로일-2-티오에틸 포스포노아미데이트 유도체를 포함한다. 포스포르아미데이트 또는 포스포노아미데이트 화합물 형태로 유도체화될 수 있는 치료제는 포스포르아미데이트 또는 포스포노아미데이트 잔기의 부착을 위한 반응기를 포함하거나 포함하도록 유도체화된 임의의 항-바이러스제, 비제한적인 예로 뉴클레오시드 및 뉴클레오시드 유사체, 예컨대 비환형 뉴클레오시드를 포함한다.
유리하게는, 이러한 포스포르아미데이트 및 포스포노아미데이트 화합물은 간으로의 전달을 개선시킨다. 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 뉴클레오시드의 활성 5'-일인산염을 간으로 전달하여, 활성 삼인산화 화합물의 형성을 개선시킬 수 있다.
일 실시양태에서, 본원에 제공된 유효량의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 플라비비리대에 감염된 숙주의 치료 및/또는 예방 방법이 제공된다. 일 실시양태에서, 대상체에서 HCV 감염의 치료 방법이 제공 된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 HCV 감염의 치료 또는 예방에 효과적인 양의 화합물을 상기 감염의 치료 또는 예방에 효과적인 제2 제제와 조합하여 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 화합물은 본원에 기재된 임의의 화합물일 수 있고, 제2 제제는 당업계에 알려지거나 본원에 기재된 임의의 제2 제제일 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 상기 단락에 기재된 바와 같이 제약 조성물 또는 투여 형태로 제공된다.
치료될 수 있는 플라비비리대는 문헌 [Fields Virology, Editors: Fields, B. N., Knipe, D. M., and Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, Chapter 31, 1996]에서 일반적으로 논의되어 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 플라비비리대는 HCV이다. 본 발명의 대안적인 실시양태에서, 플라비비리대는 플라비바이러스 또는 페스티바이러스이다. 구체적인 플라비바이러스로는 압세타로브, 알푸이, 아포이, 아로아, 배가자, 반지, 보우보이, 부수쿠아라, 카시파코어, 카레이 아일랜드, 다카 배트, 뎅기 1, 뎅기 2, 뎅기 3, 뎅기 4, 엣지 힐, 엔테베 배트, 가제트 굴리, 한자로바, 히프르, 일헤우스, 이스라엘 칠면조 수막뇌염, 일본 뇌염, 주그라, 주티아파, 카담, 카르시, 케도우고우, 코코베라, 코우탄고, 쿰린게, 쿤진, 키야시나 삼림 질환, 란가트, 로우핑 질환, 매반, 모독, 몬타나 미오티스 백질뇌염, 머레이 밸리 뇌염, 나라니알, 네기시, 엔타야, 옴스크 출혈열, 프놈펜 배트, 포와산, 리오 브라보, 로시오, 로얄 팜, 러시아 봄-여름 뇌염, 사보야, 세인트 루이스 뇌염, 살 비에자, 샌 펄리타, 사우마레즈 리프, 세픽, 소쿨룩, 스폰드웨니, 스트라트포드, 템부수, 티울레니, 우간다 에스, 우수투, 웨셀 스본, 웨스트 나일, 야운드, 황열, 및 지카가 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
치료될 수 있는 페스티바이러스는 문헌 [Fields Virology, Editors: Fields, B. N., Knipe, D. M., and Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, Chapter 33, 1996]에 일반적으로 논의되어 있다. 구체적인 페스티바이러스에는 소 바이러스성 설사 바이러스 ("BVDV"), 돼지 발열 바이러스 ("CSFV," 또한 돼지 콜레라 바이러스라고도 불림), 및 보더병 바이러스 ("BDV")가 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 화학식 I, IIa 또는 IIb의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, B형 간염 감염의 치료 및/또는 예방 방법이 제공된다. 또다른 실시양태에서, B형 간염 감염과 관련된 증상, 예컨대 항-HBV 항체 양성 및 HBV-양성 증상, HBV에 의해 유발된 만성 간염, 경변증, 급성 간염, 극발성 간염, 만성 지속성 간염, 및 피로의 치료 및/또는 예방 방법에 제공된다. 특정 실시양태에서, 항-HBV 항체 또는 HBV-항원 양성인 개체 또는 HBV에 노출된 개체에서 임상 질환의 진행을 차단 또는 지연시키는 예방 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 대상체는 HCV 및/또는 HBV에 감염되었거나 감염 위험이 있는 임의의 대상체 일 수 있다. 감염 또는 감염 위험은 당업계의 숙련의에 의해 임의의 적합한 기술에 따라 결정될 수 있다. 일 실시양태에서, 대상체는 HCV 및/또는 HBV에 감염된 인간이다.
특정 실시양태에서, 대상체는 HCV 및/또는 HBV 감염에 대한 치료 또는 예방 을 받은 적이 전혀 없다. 추가의 실시양태에서, 대상체는 HCV 및/또는 HBV 감염에 대한 치료 또는 예방을 받은 적이 있다. 예를 들면, 특정 실시양태에서, 대상체는 HCV 및/또는 HBV 치료에 대해 반응한 적이 없다. 예를 들면, 현행 인터페론 요법에서, 50％까지 또는 그 이상의 HCV 대상체가 치료에 반응하지 않는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 치료를 받았으나, 바이러스 감염 또는 그의 하나 이상의 증상으로 계속 고통받고 있는 대상체일 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 치료를 받았으나, 지속적인 바이러스 반응을 달성하는데 실패한 대상체일 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 HCV 및/또는 HBV 감염에 대한 치료를 받았으나, 예를 들면 치료 12주 후에 HCV RNA 수준이 2 log10 감소하는데 실패하였다. 치료 12주 후에 혈청 HCV RNA가 2 log10 넘게 감소하지 않은 대상체는 반응하지 않을 확률이 97 내지 100％인 것으로 믿어진다.
특정 실시양태에서, 대상체는 HCV 및/또는 HBV 치료와 관련한 불리한 현상 때문에 상기 치료를 중단한 대상체이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 현재 받고 있는 치료가 없는 대상체이다. 예를 들면, HCV에 대한 일부 치료는 신경정신의학적 사건과 관련이 있다. 인터페론 (IFN)-알파 + 리바비린은 우울증과 높은 관련이 있다. 우울증 증상은 수많은 의학 질환에서 나쁜 결과와 연관되어 있다. HCV 요법 동안 기존의 정신의학적 질환이 있거나 없더라도 대상체에서 생명을 위협하거나 치명적인 신경정신의학 사건, 예를 들어 자살, 자살 및 살인에 대한 생각, 우울증, 약물 중독/남용에 빠짐, 및 공격적 행동이 나타났다. 인터페론-유도된 우울증은 특히 정신의학적 장애가 있는 대상체에서 만성 C형 간염 치료의 한계이다. 정신의학적 부작용은 인터페론 요법에서 일반적이며, HCV 감염에 대한 현행 요법 중단의 약 10％ 내지 20％를 차지한다.
따라서, 신경정신의학적 사건, 예컨대 우울증의 위험 때문에 현행 HCV 요법을 이용한 치료가 금기시 되는 대상체에서 HCV 감염의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 일 실시양태에서, 신경정신의학적 사건, 예컨대 우울증, 또는 그의 위험 때문에 현행 HCV 요법을 이용한 치료가 중단된 대상체에서 HCV 감염의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 또한, 신경정신의학적 사건, 예컨대 우울증, 또는 그의 위험 때문에 현행 HCV 요법의 투여량이 감소된 대상체에서 HCV 감염의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
현행 요법은 인터페론 또는 리바비린, 또는 이들 둘 다, 또는 인터페론 또는 리바비린의 투여를 위한 제약 조성물의 다른 성분에 과민성인 대상체에서도 금기시 된다. 현행 요법은 혈색소병 (예를 들면, 중증 탈라세미아, 겸상 적혈구 빈혈)이 있는 대상체, 및 현행 요법의 혈액학적 부작용의 위험이 있는 다른 대상체에는 처방되지 않는다. 일반적인 혈액학적 부작용으로는 골수 억제, 호중구감소증 및 혈소판감소증이 있다. 게다가, 리바비린은 적혈구에 대해 독성이며, 용혈과 관련이 있다. 따라서, 일 실시양태에서, 인터페론 또는 리바비린, 또는 이들 둘 다에 대해 과민성인 대상체, 혈색소병이 있는 대상체, 예를 들어 중증 탈라세미아 대상체 및 겸상 적혈구 빈혈 대상체, 및 현행 요법의 혈액학적 부작용의 위험이 있는 대상체에서 HCV 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 대상체는 HCV 및/또는 HBV 치료를 받은 적이 있으며, 본원에 제공된 방법을 투여하기 전에 상기 치료를 중단하였다. 추가의 실시양태에서, 대상체는 치료를 받은 적이 있으며, 본원에 제공된 방법을 투여하는 동안에도 상기 치료를 계속 받는다. 상기 방법은 당업자의 판단에 따라 HBV 및/또는 HCV에 대한 다른 요법과 공동-투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법 또는 조성물은 HBV 및/또는 HCV에 대한 다른 요법의 투여량을 감소시키면서 공동 투여된다.
특정 실시양태에서, 인터페론을 이용한 치료에 저항성인 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 대상체는 인터페론, 인터페론 α, 페길화 인터페론 α, 인터페론 + 리바비린, 인터페론 α + 리바비린 및 페길화 인터페론 α + 리바비린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 이용한 치료에 대해 반응이 없었던 대상체이다. 몇몇 실시양태에서, 대상체는 인터페론, 인터페론 α, 페길화 인터페론 α, 인터페론 + 리바비린, 인터페론 α + 리바비린 및 페길화 인터페론 α + 리바비린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 이용한 치료에 불량하게 반응한 대상체이다. 리바비린의 전구약물 형태, 예컨대 타리바비린 또한 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 대상체는 HCV와 HIV에 동시 감염되었거나 그러한 위험이 있다. 예를 들면, 미국에서 HIV 대상체의 30％가 HCV에 동시 감염되며, 이는 HIV에 감염된 사람들에게서 C형 간염 감염이 훨씬 더 급속히 진행된다는 것을 나타낸다 (문헌 [Maier and Wu, 2002, World J Gastroenterol 8:577-57]). 본원에 제공 된 방법은 이러한 대상체에서 HCV 감염을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 이들 대상체에서 HCV의 제거는 말기 간 질환으로 인한 사망을 저하시킬 것이다. 실제로, 진행성 간 질환의 위험은 중증 AIDS로 정의된 면역결핍을 가진 대상체에서 그렇지 않은 대상체보다 더욱 높았다. 예를 들면, 문헌 [Lesens et al, 1999, J Infect Dis 179:1254-1258]을 참고한다. 일 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 HIV 대상체에서 HIV를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 특정 실시양태에서, 대상체에서 HIV 감염 및 HCV 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은 간 이식후에 대상체에게 투여된다. C형 간염은 미국에서 간 이식의 주요 원인이며, 간을 이식받은 여러 대상체에는 이식후에도 여전히 HCV 양성이었다. 일 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 조성물을 이용하여 이러한 재발 HCV 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 재발 HCV 감염을 예방하기 위해 간 이식 이전, 동안 또는 이후의 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 유효량의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, B형 간염 감염 및 다른 관련 증상, 예컨대 항-HBV 항체 양성 및 HBV-양성 증상, HBV에 의해 유발된 만성 간염, 경변증, 급성 간염, 극발성 간염, 만성 지속성 간염, 및 피로의 치료 및/또는 예방 방법이 제공된다.
일 실시양태에서, 본원에 제공된 유효량의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, B형 간염 감염 및 다른 관련 증상, 예컨대 항-HBV 항체 양성 및 HBV-양성 증상, HBV에 의해 유발된 만성 간염, 경변증, 급성 간염, 극발성 간염, 만성 지속성 간염, 및 피로의 치료 및/또는 예방 방법이 제공된다.
제2 치료제
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 대상체에서 HCV 및/또는 HBV 감염과 같은 질환의 치료에 효과적인 제2 제제를 더 투여하는 것을 포함하는 간 질환의 치료 방법에 유용하다. 제2 제제는 현재 FDA 승인을 받은 것을 비롯하여 상기 질환의 치료에 효과적인 것으로 당업계에 공지된 임의의 제제일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하나의 제2 제제와 조합되어 투여된다. 추가의 실시양태에서, 제2 제제는 2종의 제2 제제와 조합되어 투여된다. 추가의 실시양태에서, 제2 제제는 2종 이상의 제2 제제와 조합되어 투여된다.
본원에 사용된 용어 "조합하여"는 한 가지가 넘는 요법 (예를 들면, 하나 이상의 예방제 및/또는 치료제)을 사용하는 것을 포함한다. 용어 "조합하여"의 사용에 의해, 질환을 가진 대상체에게 요법 (예를 들면, 예방제 및/또는 치료제)을 투여하는 순서가 제한되지는 않는다. 제1 요법 (예를 들면, 예방제 또는 치료제, 예컨대 본원에 제공된 화합물)은 질환을 가진 대상체에게 제2 요법 (예를 들면, 예방제 또는 치료제)을 투여하기 전에 (예를 들면, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 전에), 동시에, 또는 이후에 (예를 들면, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 후에) 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "상승작용"은 본원에 제공된 화합물과, 질환의 예방, 관리 또는 치료에 사용된 적이 있거나 현재 사용되고 있는 또다른 요법 (예를 들면, 예방제 또는 치료제)의 조합이 요법들의 부가 효과보다 더욱 큰 효과를 갖는 것을 포함한다. 요법들의 조합 (예를 들면, 예방제 또는 치료제의 조합)의 상승 효과는 하나 이상의 요법의 투여량을 저하시키고/거나 장애를 가진 대상체에 상기 요법을 투여하는 빈도를 감소시킨다. 요법 (예를 들면, 예방제 또는 치료제)의 투여량을 저하시키고/거나 상기 요법의 투여 빈도를 감소시키는 능력은, 질환의 예방 또는 치료에 있어서 상기 요법의 효능을 감소시키지 않으면서, 대상체에게 상기 요법을 투여하는 것과 관련된 독성을 감소시킨다. 또한, 상승 효과는 질환의 예방 또는 치료에 있어서 제제들의 효능을 개선시킬 수 있다. 마지막으로, 요법의 조합 (예를 들면, 예방제 또는 치료제의 조합)은 요법을 단독으로 사용하는 것과 관련된 불리한 또는 원치않는 부작용을 피하거나 감소시킬 수 있다.
본원에 제공된 활성 화합물은 또다른 치료제, 특히 항-HCV 또는 B형 간염 제제와 조합하여 또는 교대로 투여될 수 있다. 조합 요법에서는 2종 이상의 제제의 효과적인 투여량이 함께 투여되는 반면, 교대 또는 순차-단계 요법에서는 각 제제의 효과적인 투여량이 연속적으로 또는 순서대로 투여된다. 주어진 투여량은 약물의 흡수율, 불활성화 및 분비율, 뿐만 아니라 당업자에게 공지된 다른 인자에 따라 달라질 것이다. 투여량은 경감시키고자 하는 증상의 중증도에 따라 또한 달라진다는 것을 주목한다. 또한, 임의의 특정한 대상체, 특이적 투여 섭생법 및 스케쥴은 개체의 필요 및 조성물의 투여를 관리 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간이 지나면서 조정되어야 한다는 점을 이해해야 한다. 특정 실시양태에서, EC50이 10 내지 15 μM, 바람직하게는 1 내지 5 μM 미만인 항-HCV (또는 항-페스티바이러스 또는 항-플라비바이러스) 화합물이 바람직하다.
항-바이러스제의 장기간 치료후에 플라비바이러스, 페스티바이러스 또는 HCV의 약물-내성 변이체가 나타날 수 있음이 인식되었다. 전형적으로, 약물 내성은 바이러스 복제에 사용되는 효소를 코딩하는 유전자의 돌연변이에 의해 발생한다. 바이러스 감염에 대항하는 약물의 효능은, 상기 화합물을 기본 약물에 의해 야기된 것과 상이한 돌연변이를 유발하는 제2 및 아마도 제3 항-바이러스성 화합물과 조합하여 또는 교대로 투여함으로써 연장, 증대 또는 회복시킬 수 있다. 대안적으로, 약물의 약력학, 생체분포 또는 다른 변수는 이러한 조합 또는 교대 요법에 의해 변경될 수 있다. 전형적으로, 조합 요법이 바이러스에 대해 동시에 다중의 스트레스를 유도하기 때문에 교대 요법에 비해 바람직하다.
본 발명의 배경설명에서 기재한 임의의 바이러스 치료는 본원에 기재된 화합물과 조합하여 또는 교대로 사용될 수 있다. 제2 제제의 비제한적인 예는 다음과 같다:
HCV 프로테아제 억제제: 그 예로 메디비르(Medivir) HCV 프로테아제 억제제 (메디비르/토보텍(Medivir/Tobotec)); ITMN-191 (인터뮨(InterMune)), SCH 503034 (쉐링(Schering)) 및 VX950 (베르텍스(Vertex))이 있다. 프로테아제 억제제의 추 가의 예로 기질-기재 NS3 프로테아제 억제제 (애트우드(Attwood) 등, 항-바이러스성 펩티드 유도체, PCT WO 98/22496, 1998; 애트우드 등, 항-바이러스성 화학 및 화학요법 1999, 10, 259-273; 애트우드 등, 항-바이러스제로서 아미노산 유도체의 제조 및 용도, 독일 특허 공보 DE 19914474; 퉁(Tung) 등, 세린 프로테아제, 특히 C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제의 억제제, PCT WO 98/17679), 예컨대 알파케토아미드 및 히드라지노우레아, 및 친전자체, 예컨대 보론산 또는 포스폰산염에서 종결시키는 억제제 (리나스-브루넷(Llinas-Brunet) 등, C형 간염 억제제 펩티드 유사체, PCT WO 99/07734); 비-기질-기재 NS3 프로테아제 억제제, 예컨대 2,4,6-트리히드록시-3-니트로-벤즈아미드 유도체 (문헌 [Sudo K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238, 643-647]; [Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186]), 예컨대 RD3-4082 (아미드 상에서 14 탄소쇄로 치환됨) 및 RD3-4078 (파라-페녹시페닐기를 가짐); 및 Sch 68631, 페난트렌퀴논, HCV 프로테아제 억제제 (문헌 [Chu M. et al, Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996])가 있다.
진균 페니실륨 그리세오풀붐(Penicillium griseofulvum)으로부터 단리된 SCH 351633은 프로테아제 억제제로서 확인되었다 (문헌 [Chu M. et al. , Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952]). 거머리로부터 단리된 에글린 씨(Eglin c)는 여러 세린 프로테아제, 예컨대 에스. 그리세우스(S. griseus) 프로테아제 A 및 B, α-키모트립신, 키마제 및 서브틸리신의 강력한 억제제이다 (문헌 [Qasim M.A. et al, Biochemistry 36:1598-1607, 1997]).
HCV의 치료를 위한 프로테아제 억제제를 개시하고 있는 미국 특허로는 예를 들어 스프루(Spruce) 등의 미국 특허 제6,004,933호 (HCV 엔도펩티다제 2를 억제하는 시스테인 프로테아제 억제제의 부류를 개시함); 장(Zhang) 등의 미국 특허 제5,990,276호 (C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제의 합성 억제제를 개시함); 레이어스(Reyes) 등의 미국 특허 제5,538,865호; 코르바스 인터내셔널, 인크.(Corvas International, Inc)의 WO 02/008251, 및 쉐링 코퍼레이션(Schering Corporation)의 US7,169,760, US2005/176648, WO 02/08187 및 WO 02/008256가 있다. HCV 억제제 트리펩티드는 뵈링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)의 미국 특허 제6,534,523호, 제6,410,531호, 및 제6,420,380호, 및 브리스톨 마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)의 WO 02/060926에 개시되어 있다. HCV의 NS3 세린 프로테아제 억제제로서 디아릴 펩티드는 쉐링 코퍼레이션의 WO 02/48172 및 US 6,911,428에 개시되어 있다. HCV의 NS3 세린 프로테아제 억제제로서 이미다졸리디논은 쉐링 코퍼레이션의 WO 02/08198 및 US 6,838,475, 및 브리스톨 마이어스 스퀴브의 WO 02/48157 및 US 6,727,366에 개시되어 있다. 베르텍스 파마슈티컬즈(Vertex Pharmaceuticals)의 WO 98/17679 및 US 6,265,380, 및 브리스톨 마이어스 스퀴브의 WO 02/48116 및 US 6,653,295 또한 HCV 프로테아제 억제제를 개시하고 있다. HCV 세린 프로테아제 억제제의 추가의 예는 US 6,872,805 (브리스톨 마이어스 스퀴브); WO 2006000085 (뵈링거 잉겔하임); US 7,208,600 (베르텍스); US 2006/0046956 (쉐링-플라우(Schering-Plough)); WO 2007/001406 (키론(Chiron)); US 2005/0153877; WO 2006/1 19061 (머크(Merck)); WO 00/09543 (뵈링거 잉겔하임), US 6,323,180 (뵈링거 잉겔하임) WO 03/064456 (뵈링거 잉겔하임), US 6,642,204(뵈링거 잉겔하임), WO 03/064416 (뵈링거 잉겔하임), US 7,091,184 (뵈링거 잉겔하임), WO 03/053349 (브리스톨 마이어스 스퀴브), US 6,867,185, WO 03/099316 (브리스톨 마이어스 스퀴브), US 6,869,964, WO 03/099274 (브리스톨 마이어스 스퀴브), US 6,995,174, WO 2004/032827 (브리스톨 마이어스 스퀴브), US 7,041,698, WO 2004/043339 및 US 6,878,722 (브리스톨 마이어스 스퀴브)에 제공되어 있다.
NS3/4A 융합 단백질 및 NS5A/5B 기질을 이용한 역상 HPLC 검정에서 적절한 억제를 나타내는 티아졸리딘 유도체 (문헌 [Sudo K. et al, Antiviral Research, 1996, 32, 9-18]), 특히 화합물 RD-1-6250 (장쇄 알킬기로 치환된 융합된 신나모일 잔기를 가짐), RD4 6205 및 RD4 6193;
문헌 [Kakiuchi N. et al J. EBS Letters 421, 217-220]; [Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242- 246]에서 확인된 티아졸리딘 및 벤즈아닐리드;
스트렙토마이세스 종(Streptomyces sp.)의 발효 배양액으로부터 단리된, SDS-PAGE 및 자기방사법 검정에서 프로테아제에 대항하는 활성을 가진 페난트렌퀴논, SCH 68631 (문헌 [Chu M. et al, Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229- 7232]), 및 섬광 근접 검정에서 활성이 입증된 진균 페니실륨 그리세오풀붐으로부터 단리된 SCH 351633 (문헌 [Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952);
헬리카제 억제제 (다이아나 지.디.(Diana G.D.) 등, C형 간염의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법, 미국 특허 제5,633,358호; 다이아나 지.디. 등, 피페리딘 유도체, 그의 제약 조성물 및 C형 간염의 치료에서 그의 용도, PCT WO 97/36554);
뉴클레오티드 폴리머라제 억제제 및 글리오톡신 (문헌 [Ferrari R. et al Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654]), 및 천연 생성물 세룰레닌 (문헌 [Lohmann V. et al, Virology, 1998, 249, 108-118]);
간섭 RNA (iRNA) 기재 항-바이러스제, 예컨대 짧은 간섭 RNA (siRNA) 기재 항-바이러스제, 예컨대 시르나(Sirna)-034, 및 국제 특허 공보 WO/03/070750 및 WO 2005/012525, 및 미국 특허 공보 US 2004/0209831에 기재된 다른 것들.
바이러스의 5'-비코딩 영역 (NCR)의 서열 신장부에 상보적인 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오티드 (S-ODN) (문헌 [Alt M. et al, Hepatology, 1995, 22, 707-717]), 또는 NCR의 3' 말단을 포함하는 뉴클레오티드 326-348, 및 HCV RNA의 코어 코딩 영역에 위치한 뉴클레오티드 371-388 (문헌 [Alt M. et al, Archives of Virology, 1997, 142, 589-599]; [Galderisi U. et al , Journal of Cell Physiology, 1999, 181, 251-257]);
IRES-의존성 번역의 억제제 (이케다 엔(Ikeda N) 등, C형 간염의 예방 및 치료를 위한 제제, 일본 특허 공보 JP-08268890; 카이 와이.(Kai Y.) 등, 바이러스성 질환의 예방 및 치료, 일본 특허 공보 JP-10101591);
리보자임, 예컨대 뉴클레아제 내성 리보자임 (문헌 [Maccjak, D. J. et al, Hepatology 1999, 30, abstract 995]) 및 바버(Barber) 등의 미국 특허 제6,043,077호, 및 드래퍼(Draper) 등의 미국 특허 제5,869,253호 및 제5,610,054호 에 개시된 것들.
뉴클레오시드 유사체는 또한 플라비비리대 감염의 치료를 위해 개발되었다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 이데닉스 파마슈티컬즈(Idenix Pharmaceuticals)의 국제 공보 WO 01/90121, WO 01/92282, WO 2004/003000, 2004/002422 및 WO 2004/002999에 기재된 임의의 화합물과 조합하여 투여될 수 있다.
C형 간염 바이러스의 치료를 위한 제2 제제로 사용될 수 있는 특정 뉴클레오시드 유사체의 용도를 개시하는 다른 특허 출원으로는 PCT/CA00/01316 (WO 01/32153; 2000년 11월 3일 출원) 및 PCT/CA01/00197 (WO 01/60315; 2001년 2월 19일 출원, 바이오켐 파마, 인크.(BioChem Pharma, Inc.) (현재 샤이어 바이오켐, 인크.(Shire Biochem, Inc.)); PCT/US02/01531 (WO 02/057425; 2002년 1월 18일 출원); PCT/US02/03086 (WO 02/057287; 2002년 1월 18일 출원); US 7,202,224; US 7,125,855; US 7,105,499 및 US 6,777,395 (머크 앤드 코., 인크.(Merck ＆ Co., Inc.); PCT/EP01/09633 (WO 02/18404; 2001년 8월 21일 공개); US 2006/0040890; US 2005/0038240; US 2004/0121980; US 6,846,810; US 6,784,166 및 US 6,660,721 (로쉐); PCT 공보 WO 01/79246 (2001년 4월 13일 출원), WO 02/32920 (2001년 10월 18일 출원) 및 WO 02/48165; US 2005/0009737; US 2005/0009737; US 7,094,770 및 US 6,927,291 (파마셋, 리미티드(Pharmasset, Ltd.))가 있다.
C형 간염 바이러스를 치료하기 위한 제2 제제로 사용될 수 있는 추가의 화합물은 PCT 공보 WO 99/43691 (에모리 유니버시티(Emory University), 발명의 명칭: "2'-플루오로뉴클레오시드")에 개시되어 있다. HCV를 치료하기 위한 특정 2'-플루오로뉴클레오시드가 개시되어 있다.
제2 제제로 사용될 수 있는 다른 여러 화합물로는 1-아미노-알킬시클로헥산 (골드 (Gold) 등의 미국 특허 제6,034,134호), 알킬 지질 (코키어(Chojkier) 등의 미국 특허 제5,922,757호), 비타민 E 및 다른 항산화제 (코키어 등의 미국 특허 제5,922,757호), 스쿠알렌, 아만타딘, 담즙산 (오제끼(Ozeki) 등의 미국 특허 제5,846,964호), N-(포스포노아세틸)-L-아스파르트산, (다이아나(Diana) 등의 미국 특허 제5,830,905호), 벤젠디카르복스아미드 (다이아나 등의 미국 특허 제5,633,388호), 폴리아데닐산 유도체 (왕(Wang) 등의 미국 특허 제5,496,546호), 2',3'-디데옥시이노신 (야콘(Yarchoan) 등의 미국 특허 제5,026,687호), 벤즈이미다졸 (콜라시노(Colacino) 등의 미국 특허 제5,891,874호), 식물 추출물 (사이(Tsai) 등의 미국 특허 제5,837,257호, 오머(Omer) 등의 미국 특허 제5,725,859호 및 미국 특허 제6,056,961호), 및 피페리덴 (다이아나 등의 미국 특허 제5,830,905호)가 있다.
HCV 의 치료를 위한 예시적인 제2 제제
일 실시양태에서, 하나 이상의 본원에 제공된 화합물은 항-C형 간염 바이러스 인터페론, 예컨대 인트론 에이(Intron A®) (인터페론 알파-2b) 및 페가시스(Pegasys®) (페그인터페론 알파-2a); 로페론 에이(Roferon A®) (재조합 인터페론 알파-2a), 인퍼겐(Infergen®) (콘센서스 인터페론; 인터페론 알파콘-1), PEG-인트 론® (페길화 인터페론 알파-2b) 및 페가시스® (페길화 인터페론 알파-2a)와 조합하여 또는 교대로 투여될 수 있다.
일 실시양태에서, 항-C형 간염 바이러스 인터페론은 인퍼겐, IL-29 (PEG-인터페론 람다), R7025 (맥시-알파), 벨레로폰(Belerofon), 경구 인터페론 알파, BLX-883 (록테론(Locteron)), 오메가 인터페론, 멀티페론, 메두사 인터페론, 알부페론 또는 REBIF®이다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 본원에 제공된 화합물은 항-C형 간염 바이러스 폴리머라제 억제제, 예컨대 리바비린, 비라미딘, NM 283 (발로피시타빈), PSI-6130, R1626, HCV-796 또는 R7128와 조합하여 또는 교대로 투여될 수 있다..
특정 실시양태에서, 하나 이상의 본원에 제공된 화합물은 리바바린 및 항-C형 간염 바이러스 인터페론, 예컨대 인트론 에이® (인터페론 알파-2b) 및 페가시스® (페그인터페론 알파-2a); 로페론 에이® (재조합 인터페론 알파-2a), 인퍼겐® (콘센서스 인터페론; 인터페론 알파콘-1), PEG-인트론® (페길화 인터페론 알파-2b) 및 페가시스® (페길화 인터페론 알파-2a)와 조합하여 또는 교대로 투여될 수 있다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 본원에 제공된 화합물은 항-C형 간염 바이러스 프로테아제 억제제, 예컨대 ITMN-191, SCH 503034, VX950 (텔라프레비르) 또는 메디비르 HCV 프로테아제 억제제와 조합하여 또는 교대로 투여될 수 있다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 본원에 제공된 화합물은 항-C형 간염 바이러스 백신, 예컨대 TG4040, PeviPROTM, CGI-5005, HCV/MF59, GV1001, IC41 또는 INNO0101 (E1)과 조합하여 또는 교대로 투여될 수 있다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 본원에 제공된 화합물은 항-C형 간염 바이러스 모노클로날 항체, 예컨대 AB68 또는 XTL-6865 (이전에는 HepX-C); 또는 항-C형 간염 바이러스 폴리클로날 항체, 예컨대 시사비르(cicavir)와 조합하여 또는 교대로 투여될 수 있다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 본원에 제공된 화합물은 항-C형 간염 바이러스 면역조절제, 예컨대 자닥신(Zadaxin®) (티말파신), NOV-205 또는 오글루파니드(Oglufanide)와 조합하여 또는 교대로 투여될 수 있다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 본원에 제공된 화합물은 넥사바르(Nexavar), 독소루비신, PI-88, 아만타딘, JBK-122, VGX-410C, MX-3253 (셀로시비르(Ceglosivir)), 수부스(Suvus) (BIVN-401 또는 비로스타트), PF-03491390 (이전에는 IDN-6556), G126270, UT-231B, DEBIO-025, EMZ702, ACH-0137171, MitoQ, ANA975, AVI-4065, 바비툭시납(Bavituxinab) (타르바신(Tarvacin)), 알리니아(Alinia) (니트라족사니드) 또는 PYN 17과 조합하여 또는 교대로 투여될 수 있다.
HBV 의 치료를 위한 예시적인 제2 제제
항-바이러스제를 사용한 장기간의 치료후에 HBV 약물-내성 변이체가 나타날 수 있음이 인식되었다. 약물 내성은 대부분 전형적으로 바이러스의 생활환에 사용되는 효소를 코딩하는 유전자, 가장 전형적으로 HBV의 경우 DNA 폴리머라제의 돌연변이에 의해 발생한다. HBV 감염에 대항하는 약물의 효능은, 상기 화합물을 기본 약물에 의해 야기된 것과 상이한 돌연변이를 유발하는 제2 및 아마도 제3 항-바이러스성 화합물과 조합하여 또는 교대로 투여함으로써 연장, 증대 또는 회복시킬 수 있다. 대안적으로, 약물의 약력학, 생체분포 또는 다른 변수는 이러한 조합 또는 교대 요법에 의해 변경될 수 있다. 전형적으로, 조합 요법이 바이러스에 대해 동시에 다중의 스트레스를 유도하기 때문에 교대 요법에 비해 바람직하다.
본원에 제공된 화합물의 항-B형 간염 바이러스성 활성은 하나 이상의 이들 추가의 제제들을 조합하여 또는 교대로 투여함으로써 개선될 수 있다. 대안적으로, 예를 들면, 하나 이상의 본원에 제공된 화합물은 임의의 다른 공지된 항-B형 간염 바이러제와 조합하여 또는 교대로 투여될 수 있다. 이러한 제제로는 항-B형 간염 바이러스 인터페론, 예컨대 인트론 에이® (인터페론 알파-2b) 및 페가시스® (페그인터페론 알파-2a); 폴리머라제 억제제, 예컨대 에피비르-HBV (라미부딘), 헤프세라(Hepsera) (아데포비르 디피복실), 바라클루드 (엔테카비르), 티제카 (텔비부딘), 엠트리시타빈 (FTC), 클레부딘 (L-FMAU), 비레아드 (테노포비르), 발토르시타빈, 암독소비르, ANA 380, 프라데포비르 (레모포비르) 및 RCV (라시비르); 백신, 예컨대 Hi-8 HBV, 헤파박스(HepaVaxx) B 및 HBV 코어 항원 백신; 및 다른 제제, 예컨대 HepX, SpecifEx-HepB, 자닥신(Zadaxin), EHT899, 베이(Bay) 41-4109, UT 231 -B, HepeX-B 및 NOV-205, 또는 2.2.15 세포에서 EC50이 15 마이크로몰 미만인 임의의 다른 화합물; 또는 이들의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염과 조합하여 또는 교대로 투여될 수 있다. 항-HBV 제제의 여러 다른 예는 미국 출원 공보 20050080034 및 국제 공보 WO 2004/096286에 제공되어 있으며, 이들 문헌은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 본원에 제공된 화합물은 항-B형 간염 바이러스제, 예컨대 인터페론 α-2b, 페그인터페론 α-2a, 라미부딘, 헤프세라, 바라클루드, 텔비부딘, 엠트리시타빈, 클레부딘, 테노포비르, 발토르시타빈, 암독소비르, ANA 380, 레모포비르, 라시비르, 알리니아, Hi-8 HBV 및 헤파박스 B와 조합하여 또는 교대로 투여될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 면역 조절제 또는 바이러스 복제의 다른 제약 활성 개질제, 예컨대 생물학적 물질, 예컨대 단백질, 펩티드, 올리고뉴클레오티드, 또는 감마 글로불린, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만 인터페론, 인터류킨, 또는 B형 간염 복제를 발현 또는 조절하는 유전자에 대한 안티센스 올리고뉴클레오티드와 조합하여 또는 교대로 투여될 수 있다.
환자의 치료를 위해 임의의 대안적인 방법을 이용할 수 있다. 대안적인 방법의 비제한적인 예로 유효량의 한 제제를 1 내지 6 주 투여한 후, 유효량의 제2 항-HBV 제제를 1 내지 6 주 투여하는 방법이 있다. 교대 스케쥴에는 치료를 하지 않는 기간이 포함될 수 있다. 일반적으로, 조합 요법은 효과적인 투여량 비율의 2 종 이상의 항-HBV 제제를 동시 투여하는 것을 포함한다.
HBV가 종종 항-HIV 항체 또는 HIV-항원 양성인 환자 또는 HIV에 노출된 적이 있는 환자에게서 발견된다는 사실에 비추어 볼 때, 본원에 개시된 활성 항-HBV 화합물 또는 그의 유도체 또는 전구약물은 적절한 상황에서 항-HIV 약제와 조합하여 또는 교대로 투여될 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 또한 항생제, 다른 항-바이러스성 화합물, 항-진균제 또는 2차 감염의 치료를 위한 다른 제약 제제와 조합하여 투여될 수 있다.
제약 조성물 및 투여 방법
다양한 치료제의 포스포르아미데이트 및 포스포노아미데이트 화합물은 당업계에 알려진 방법 및 본원에 개시된 방법을 이용하여 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 이러한 화합물은 몇몇 실시양태에서 간으로의 약물 전달을 개선시키기 위해 사용될 수 있다. 일 실시양태에서, 화합물은 S-아실-2-티오에틸 포스포르아미데이트 또는 S-아실-2-티오에틸 포스포노아미데이트, 예를 들면 S-피발로일-2-티오에틸 포스포르아미데이트 또는 S-히드록시피발로일-2-티오에틸 포스포노아미데이트 유도체를 포함한다. 포스포르아미데이트 또는 포스포노아미데이트 화합물 형태로 유도체화될 수 있는 치료제는 포스포르아미데이트 또는 포스포노아미데이트 잔기의 부착을 위한 반응기를 포함하는 또는 포함하도록 유도체화된 임의의 항-바이러스제, 비제한적인 예로서 뉴클레오시드 및 뉴클레오시드 유사체, 예컨대 비환형 뉴클레오시드를 포함한다. 본원에 개시된 임의의 포스포르아미데이트 또는 포스포노아미데이트 화합물은 적절한 제약 조성물로 제공되어, 적합한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다.
본원에 제공된 방법은 본원에 기재된 하나 이상의 화합물, 예컨대 화학식 I, IIa 또는 IIb의 화합물, 적절한 경우 염 형태를 단독으로 또는 하나 이상의 상용성 및 제약상 허용되는 담체, 예컨대 희석제 또는 보조제, 또는 또다른 항-HCV 또는 항-HBV 제제와 조합하여 함유하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제2 제제는 본원에 제공된 화합물과 함께 제제화 또는 포장될 수 있다. 물론, 당업자의 판단에 따라 제2 제제는 본원에 제공된 화합물과 함께 제제화될 것이며, 이러한 공동-제제는 어느 한 제제의 활성 또는 투여 방법을 방해하지 않아야 한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 제제는 별도로 제제화된다. 이들은 당업자의 편의에 따라 함께 포장되거나 별도로 포장될 수 있다.
임상적으로 실시할 때, 본원에 제공된 활성 제제는 임의의 통상적인 경로, 특히 경구, 비경구, 직장 또는 흡입에 의해 (예를 들면, 에어로졸 형태) 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 경구로 투여된다.
경구 투여용 고체 조성물로서, 정제, 환제, 경질 젤라틴 캡슐, 분말 또는 과립을 사용할 수 있다. 이들 조성물에서, 활성 생성물은 하나 이상의 비활성 희석제 또는 보조제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합된다.
이들 조성물은 희석제 이외의 물질, 예를 들면 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 또는 제어 방출을 위해 의도된 코팅을 포함할 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물로서 제약상 허용되는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 및 비활성 희석제, 예컨대 물 또는 액체 파라핀을 함유하는 엘릭시르를 사용할 수 있다. 이들 조성물은 또한 희석제 이외의 다른 물질, 예를 들면 습윤제, 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다.
비경구 투여용 조성물은 에멀젼 또는 멸균 용액일 수 있다. 용매 또는 비히클로서 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성유, 특히 올리브유, 또는 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들면 에틸 올레에이트를 사용할 수 있다. 이들 조성물은 또한 보조제, 특히 습윤제, 등장화제, 유화제, 분산제 및 안정화제를 함유할 수 있다. 안정화는 여러 방식으로, 예를 들면 세균 필터를 사용하여, 방사선 조사에 의해, 또는 가열에 의해 수행할 수 있다. 이들은 또한 사용시 멸균수 또는 임의의 다른 주사가능한 멸균 매질에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 제조될 수 있다.
직장 투여용 조성물은 활성 성분 이외에 부형제, 예컨대 코코아 버터, 반-합성 글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 좌제 또는 직장 캡슐이다.
조성물은 또한 에어로졸일 수 있다. 액체 에어로졸 형태로 사용하는 경우, 조성물은 사용시에 비발열성 멸균수, 식염수 또는 임의의 다른 제약상 허용되는 비히클 중에 용해되는 안정한 멸균 용액 또는 고체 조성물일 수 있다. 직접 흡입을 위해 건조 에어로졸 형태로 사용하는 경우, 활성 성분은 미분되어 수용성 고체 희석제 또는 비히클, 예를 들면 덱스트란, 만니톨 또는 락토스와 합해진다.
일 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 제약 조성물 또는 단일 단위 투여 형태이다. 본원에 제공된 제약 조성물 및 단일 단위 투여 형태는 예방 또는 치료 유효량의 하나 이상의 예방제 또는 치료제 (예를 들면, 본원에 제공된 화합물, 또는 다른 예방제 또는 치료제), 및 전형적으로는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 특이적 실시양태 및 본 문맥에 있어서, 용어 "제약상 허용되는"은 연방 또는 주 정부의 관리 기관에 의해 승인되거나, 미국 약전, 또는 동물, 특히 인간에서의 사용에 대해 일반적으로 알려진 다른 약전에 열거된 것을 의미한다. 용어 "담체"는 치료제와 함께 투여되는 희석제, 아쥬반트 (예를 들면, 프로운드(Freund) 아쥬반트 (완전 및 불완전)), 부형제, 또는 비히클을 포함한다. 이러한 제약 담체는 멸균 액체, 예컨대 물 및 오일, 예컨대 석유, 동물성유, 식물성유, 합성유, 예컨대 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등일 수 있다. 제약 조성물이 정맥내로 투여될 경우 담체로 물이 사용될 수 있다. 특히 주사가능한 용액을 위한 액체 담체로서 식염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액 또한 사용할 수 있다. 적합한 제약 담체의 예는 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin]에 기재되어 있다.
전형적인 제약 조성물 및 투여 형태는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 제약 분야의 당업자에게 공지되어 있으며, 적합한 부형제의 비제한적인 예로는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등이 있다. 특정한 부형제가 제약 조성물 또는 투여 형태에 도입하기에 적합한지의 여부는 당업계에 널리 공지된 다양한 인자, 비제한적인 예로서 대상체에 투여되는 투여 방식 및 투여 형태 중 구체적인 활성 성분에 따라 달라진다. 경우에 따라, 조성물 또는 단일 단위 투여 형태는 또한 최소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다.
본원에 제공된 락토스 무함유 조성물은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 미국 약전 (USP) SP (XXI)/NF (XVI)에 열거되어 있다. 일반적으로, 락토스 무함유 조성물은 제약상 상용성이며 제약상 허용되는 양으로 활성 성분, 결합제/충전재, 및 윤활제를 포함한다. 예시적인 락토스 무함유 투여 형태는 활성 성분, 미세결정성 셀룰로스, 예비 젤라틴화 전분, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
물이 일부 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문에, 활성 성분을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태가 추가로 본원에 포함된다. 예를 들면, 물 (예를 들면, 5％)의 첨가는 저장 수명 또는 시간에 따른 제제의 안정성과 같은 특징을 측정하기 위해 장기간의 저장을 가장하는 수단으로서 제약 분야에 광범위하게 허용된다. 예를 들면, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles ＆ Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379 80]을 참조한다. 실제로, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 가속화시킨다. 따라서, 제제의 제조, 취급, 포장, 저장, 수송 및 사용 동안에 일반적으로 수분 및/또는 습도에 직면하게 되기 때문에, 제제에 대한 물의 효과는 상당히 클 수 있다.
본원에 제공된 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습도 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 1급 또는 2급 아민을 포함하는 하나 이상의 활성 성분 및 락토즈를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태는 제조, 포장 및/또는 저장 동안에 수분 및/또는 습도와 실질적으로 접촉하는 것 이 예상될 경우 무수이어야 한다.
무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은 적합한 제제 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 이용하여 포장될 수 있다. 적합한 포장의 예로는 밀봉 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들면, 바이알), 블리스터 팩, 및 스트립 팩이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
추가로, 활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태가 제공된다. 이러한 화합물은 본원에서 "안정화제"로 지칭되며, 그 예로 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충액, 또는 염 완충액이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
제약 조성물 및 단일 단위 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 환제, 캡슐, 분말, 지연 방출 제제 등의 형태를 가질 수 있다. 경구 제제는 표준 담체, 예컨대 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등을 포함할 수 있다. 이러한 조성물 및 투여 형태는 예방 또는 치료 유효량의 예방제 또는 치료제를 함유할 것이고, 특정 실시양태에서, 순수한 형태로, 대상체로의 투여에 적절한 형태를 제공하도록 적합한 양의 담체와 함께 함유할 것이다. 제제는 투여 방식에 적합해야 한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 또는 단일 단위 투여 형태는 멸균성이어야하고, 대상체, 예를 들면 동물 대상체, 예컨대 포유동물 대상체, 예를 들면 인간 대상체로의 투여에 적합한 형태이어야 한다.
제약 조성물은 의도된 투여 경로에 상용성이도록 제제화된다. 투여 경로의 예로는 비경구, 예를 들면, 정맥내, 피내, 피하, 근육내, 피하, 경구, 협측, 설하, 흡입, 비강내, 경피, 국소, 경점막, 종양내, 활액내 및 직장 투여가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 특이적 실시양태에서, 조성물은 일반적인 과정에 따라 인간에게 정맥내, 피하, 근육내, 경구, 비강내 또는 국소 투여하기에 적합한 제약 조성물로 제제화된다. 일 실시양태에서, 제약 조성물은 일반적인 과정에 따라 인간에게 피하 투여하기 위해 제제화된다. 전형적으로, 정맥내 투여 조성물은 멸균 등장성 수성 완충액 중의 용액이다. 필요에 따라, 조성물은 또한 가용화제, 및 주사 부위에서의 동통을 완화시키기 위해 국소 마취, 예컨대 리그노캄을 포함할 수 있다.
투여 형태의 예로는 정제; 캐플릿; 캡슐, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐; 카쉐; 트로키; 로젠지; 분산액; 좌제; 연고; 찜질약 (습포); 페이스트; 분말; 드레싱; 크림; 깁스; 용액; 패치; 에어로졸 (예를 들면, 비강내 스프레이 또는 흡입제); 겔; 대상체로의 경구 또는 점막 투여에 적합한 액체 투여 형태, 예컨대 현탁액 (예를 들면, 수성 또는 비-수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액, 및 엘릭시르; 대상체로의 비경구 투여에 적합한 액체 투여 형태; 및 대상체로의 비경구 투여에 적합한 액체 투여 형태를 제공하기 위해 재구성될 수 있는 멸균 고체 (예를 들면, 결정성 또는 비결정성 고체)가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에 제공된 조성물, 형태 및 투여 방식은 전형적으로 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 바이러스 감염의 초기 치료를 위해 사용되는 투여 형태는 동일한 감염의 유지 치료에 사용되는 투여 형태보다 더 많은 양의 하나 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여 형태는 동일한 질환 또는 장애의 치료를 위해 사용되는 경구 투여 형태보다 더 적은 양의 하나 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다. 본원에 포함된 특이적 투여 형태가 서로 달라지는 이러한 및 다른 방식은 당업자에게 명백하게 이해될 것이다. 예를 들면, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000)]을 참조한다.
일반적으로, 조성물의 성분들은 단위 투여 형태 중에서 별도로 또는 함께 혼합되어, 예를 들어 활성 제제의 양을 지시하는 앰풀 또는 샤쉐와 같은 밀봉된 용기 중의 동결건조 분말 또는 물 무함유 농축물로서 공급된다. 조성물을 주입에 의해 투여하는 경우, 멸균 제약 등급의 물 또는 식염수를 함유하는 주입 병으로 분배될 수 있다. 조성물을 주사에 의해 투여하는 경우, 성분들이 투여하기 전에 혼합되도록 주사를 위한 멸균수 또는 식염수의 앰풀이 제공될 수 있다.
전형적인 투여 형태는 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 약 0.1 mg/일 내지 약 1000 mg/일의 양으로 포함하며, 아침에 1일 1회 투여되는 단일 투여량으로서, 또는 음식과 함께 하루에 걸쳐 복용되는 나누어진 투여량으로서 주어진다. 특정한 투여 형태는 활성 화합물을 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1.0, 2.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 100, 200, 250, 500 또는 1000 mg 가질 수 있다.
경구 투여 형태
경구 투여에 적합한 제약 조성물은 구별된 투여 형태로서, 비제한적인 예로서 정제 (예를 들면, 츄잉 정제), 캐플릿, 캡슐, 및 액체 (예를 들면, 향미 시럽)로 제시될 수 있다. 이러한 투여 형태는 예정된 양의 활성 성분을 함유하며, 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000)]을 참조한다.
특정 실시양태에서, 경구 투여 형태는 고체이며, 무수 조건하에 상기 단락에 상세히 기재된 무수 성분들을 이용하여 제조된다. 그러나, 본원에 제공된 조성물의 범위는 무수의 고체 경구 투여 형태를 넘어서 까지 확장된다. 따라서, 추가의 형태가 본원에 기재된다.
전형적인 경구 투여 형태는 활성 성분(들)을 통상의 제약 제제 기술에 따른 하나 이상의 부형제와 긴밀히 혼합하여 제조된다. 부형제는 투여에 바람직한 제형에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들면, 경구 액체 또는 에어로졸 투여 형태에 사용하기에 적합한 부형제로는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 보존제, 및 착색제가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 고체 경구 투여 형태 (예를 들면, 분말, 정제, 캡슐, 및 캐플릿)에 사용하기에 적합한 부형제의 예로는 전분, 당, 미세결정성 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 및 붕해제가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투여 단위 형태이 며, 이 경우에는 고체 부형제가 사용된다. 경우에 따라, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 투여 형태는 임의의 제약학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여 형태는 활성 성분과 액체 담체, 미분 고체 담체, 또는 이들 둘 다를 균일하고 긴밀하게 혼합한 다음, 필요에 따라 생성물을 목적하는 제형으로 형태를 만들어서 제조된다.
예를 들면, 정제는 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 임의로 부형제와 혼합된 자유 유동성 형태, 예컨대 분말 또는 과립 형태의 활성 성분을 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계에서 비활성 액체 희석제로 습윤된 분말 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여 형태로 사용될 수 있는 부형제의 예로는 결합제, 충전재, 붕해제, 및 윤활제가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 제약 조성물 및 투여 형태에 적합한 결합제로는 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 나트륨 알기네이트, 알긴산, 다른 알기네이트, 분말 트래거캔스, 구아 검, 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들면, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 예비 젤라틴화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, (예를 들면, 제2208호, 제2906호, 제2910호), 미세결정성 셀룰로스, 및 이들의 혼합물이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에 개시된 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 충전재의 예 로는 활석, 탄산칼슘 (예를 들면, 과립 또는 분말), 미세결정성 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 실릭산, 소르비톨, 전분, 예비 젤라틴화 전분, 및 이들의 혼합물이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 제약 조성물 중 결합제 또는 충전재는 전형적으로 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량％로 존재한다.
미세결정성 셀룰로스의 적합한 형태로는 아비셀(AVICEL) PH 101, 아비셀 PH 103 아비셀 RC 581, 아비셀 PH 105 (에프엠씨 코퍼레이션(FMC Corporation), 아메리칸 비스코스 디비젼(American Viscose Division), 아비셀 세일즈, 펜실바니아주 마르쿠스 후크 소재)로 판매되는 물질, 및 이들의 혼합물이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 구체적인 결합제는 아비셀 RC 581로 판매되는 미세결정성 셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저수분 부형제 또는 첨가제로는 아비셀 PH 103™ 및 전분 1500 LM이 있다.
붕해제는 수성 환경에 노출시 붕해되는 정제를 제공하기 위해 조성물에서 사용된다. 너무 많은 양의 붕해제를 함유하는 정제는 저장시 붕해될 수 있으며, 너무 적은 양을 함유하면 목적하는 속도로 또는 목적하는 조건하에서 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 너무 많지도 너무 적지도 않아 활성 성분의 방출을 불리하게 변경시키지 않는 충분한 양을 사용하여 고체 경구 투여 형태를 형성해야 한다. 사용되는 붕해제의 양은 제제의 유형에 따라 달라지며, 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 전형적인 제약 조성물은 붕해제를 약 0.5 내지 약 15 중량％, 구체적으로 약 1 내지 약 5 중량％ 포함한다.
제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 붕해제로는 한천 한천(agar agar), 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 예비 젤라틴화 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로스, 검, 및 이들의 혼합물이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 윤활제로는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 경질 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 술페이트, 활석, 경화 식물성유 (예를 들면, 땅콩유, 면화씨유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 한천, 및 이들의 혼합물이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 추가의 윤활제로는 예를 들면 실로이드 실리카겔 (애어로실(AEROSIL) 200, 더블유.알. 그레이스 코.(W.R. Grace Co.) 제조, 메릴랜드주 볼티모어 소재), 합성 실리카의 응집된 에어로졸 (데구싸 코.(Degussa Co.) 판매, 텍사스주 파이노 소재), CAB O SIL (발열성 이산화규소 제품, 캐보트 코.(Cabot Co.) 제조, 메사추세츠주 보스톤 소재), 및 이들의 혼합물이 있다. 일단 사용된다면, 윤활제는 전형적으로 그가 도입되는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량％ 미만의 양으로 사용된다.
지연된 방출 투여 형태
활성 성분, 예컨대 본원에 제공된 화합물은 제어된 방출 수단에 의해 또는 당업자에게 널리 공지된 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 그 예로는 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 및 제4,008,719호; 제5,674,533호; 제5,059,595호; 제5,591,767호; 제5,120,548호; 제5,073,543호; 제5,639,476호; 제5,354,556호; 제5,639,480호; 제5,733,566호; 제5,739,108호; 제5,891,474호; 제5,922,356호; 제5,972,891호; 제5,980,945호; 제5,993,855호; 제6,045,830호; 제6,087,324호; 제6,113,943호; 제6,197,350호; 제6,248,363호; 제6,264,970호; 제6,267,981호; 제6,376,461호; 제6,419,961호; 제6,589,548호; 제6,613,358호; 제6,699,500호에 기재된 것들이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니며, 상기 각 문헌들은 본원에 참고로 포함된다. 이러한 투여 형태는 다양한 비율로 목적하는 방출 프로파일을 제공하기 위해, 예를 들어 히드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투성 시스템, 다층 코팅, 미세입자, 리포좀, 미세구, 또는 이들의 조합물을 이용하여 하나 이상의 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하기 위해 사용된다. 본원에 포함되며 당업자에게 공지된 적합한 제어 방출 제제는 본원에 제공된 활성 성분과 함께 사용하기 위해 용이하게 선택될 수 있다. 따라서, 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태, 비제한적인 예로서 제어 방출을 위해 적합화된 정제, 캡슐, 젤캡, 및 캐플릿이 본원에 포함된다.
모든 제어 방출 제약 제품은 제어되지 않은 제품에 비해 일반적으로 개선된 약물 요법의 목적을 달성한다. 이상적으로는, 의학적 치료를 위해 최적으로 고안된 제어 방출 제제는 최소의 시간에 증상을 치료 또는 조절하기 위해 최소량의 약물 물질을 사용하는 것을 특징으로 한다. 제어 방출 제제의 이점으로는 약물 활성 의 증대, 투여 빈도 감소, 및 대상체 순응성의 증가가 있다. 또한, 제어 방출 제제를 사용하여 작용 개시 시점 또는 다른 특성, 예컨대 약물의 혈액 수준에 영향을 미칠 수 있으며, 따라서, 부작용 (예를 들어, 불리한 효과)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
대부분의 제어 방출 제제는 초기에 목적하는 치료 효과를 즉각적으로 제공하는 양의 약물 (활성 성분)을 방출하고, 점진적이고 지속적으로 연장된 시간에 걸쳐 치료 또는 예방 효과의 수준을 유지하도록 상이한 양의 약물을 방출시키도록 고안된다. 이러한 일정한 약물 수준을 신체내에서 유지하기 위해, 신체에서 대사되어 신체로부터 배출되는 약물의 양을 대체하는 속도로 투여 형태로부터 약물을 방출시켜야 한다. 활성 성분의 제어 방출은 다양한 조건, 비제한적인 예로서 pH, 온도, 효소, 물, 또는 다른 생리학적 상태 또는 화합물에 따라 자극될 수 있다.
특정 실시양태에서, 약물은 정맥내 주입, 이식가능한 삼투성 펌프, 경피 패치, 리포좀, 또는 다른 방식의 투여를 이용하여 투여될 수 있다. 일 실시양태에서, 펌프를 사용할 수 있다 (문헌 [Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed Eng. 14:201 (1987)]; [Buchwald et al, Surgery 88:507 (1980)]; [Saudek et al, N. Engl. J. Med. 321 :574 (1989)] 참조). 또다른 실시양태에서, 중합체 물질을 사용할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 제어 방출 시스템은 당업자에 의해 결정된 적절한 부위에서 대상체에게 놓일 수 있으며, 따라서 전신 투여의 일부만이 필요할 수 있다 (예를 들면, 문헌 [Goodson, Medical Applications of Controlled System, vol. 2, pp. 115-138 (1984)] 참조). 다른 제어 방출 시스템은 문헌 [Langer, Science 249:1527-1533 (1990)]에서 논의된다. 활성 성분은 고체 내부 매트릭스, 예를 들면 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화 또는 비-가소화 폴리비닐클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 탄산염 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 히드로겔, 콜라겐, 가교된 폴리비닐알코올 및 가교된 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트, 외부 중합체 막으로 둘러싸인 것, 예를 들면, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트와의 비닐클로라이드 공중합체, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 테르폴리머, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체, 체액에 불용성인 것에 분산될 수 있다. 그 후, 활성 성분은 단계를 조절하는 방출 속도로 외부 중합체 막을 통해 확산된다. 이러한 비경구 조성물 중 활성 성분의 백분율은 그의 특이적 성질 및 대상체의 요구에 따라 크게 달라진다.
비경구 투여 형태
일 실시양태에서, 비경구 투여 형태가 제공된다. 비경구 투여 형태는 다양한 투여 경로, 비제한적인 예로서 피하, 정맥내 (볼루스 주사 포함), 근육내, 및 동맥내로 대상체에게 투여될 수 있다. 전형적으로 오염물질에 대한 대상체의 자연적인 방어를 우회해서 투여되기 때문에, 비경구 투여 형태는 전형적으로 멸균성이거나 대상체에게 투여하기 전에 멸균될 수 있다. 비경구 투여 형태의 예로는 즉시 주사 용액, 주사를 위해 제약상 허용되는 비히클에 즉시 용해 또는 현탁되는 건조 제품, 및 에멀젼이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다ㅣ.
비경구 투여 형태를 제공하기 위해 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 그 예로는 주사용수 USP; 수성 비히클, 비제한적인 예로서 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사, 및 락테이트화 링거 주사; 수혼화성 비히클, 비제한적인 예로서 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클, 비제한적인 예로서 옥수수유, 면화씨유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에 개시된 하나 이상의 활성 성분의 용해도를 증가시키는 화합물 또한 비경구 투여 형태에 도입될 수 있다.
경피 , 국소 및 점막 투여 형태
또한, 경피, 국소, 및 점막 투여 형태가 제공된다. 경피, 국소, 및 점막 투여 형태로는 안과용 용액, 스프레이, 에어로졸, 크림, 로션, 연고, 겔, 용액, 에멀젼, 현탁액, 또는 당업자에게 공지된 다른 형태가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th, 18th and 20th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980, 1990 ＆ 2000)]; 및 [Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea ＆ Febiger, Philadelphia (1985)]를 참고한다. 경구 공동내의 점막 조직을 치료하기에 적합한 투여 형태는 구강세척액 또는 경구 겔로서 제제화될 수 있다. 추가로, 경피 투여 형태로는 "저장소 유형" 또는 "매트릭스 유형" 패치가 있으며, 이는 피부에 적용되여, 목적하는 양의 활성 성분의 침투를 허용하는 특정 시간 동안 이용될 수 있다.
경피, 국소, 및 점막 투여 형태를 제공하기 위해 사용될 수 있는 적합한 부형제 (예를 들면, 담체 및 희석제) 및 다른 물질은 제약 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용되는 특정 조직에 따라 달라진다. 이 사실을 염두하여, 무독성이며 제약상 허용되는 로션, 팅크제, 크림, 에멀젼, 겔 또는 연고를 형성하기 위한 전형적인 부형제로는 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3 디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유, 및 이들의 혼합물이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 보습제 또는 습윤제 또한 경우에 따라 제약 조성물 및 투여 형태에 첨가될 수 있다. 이러한 추가 성분의 예는 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th, 18th and 20th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980, 1990 ＆ 2000)]을 참고한다.
치료하고자 하는 특정 조직에 따라, 추가 성분들은 제공된 활성 성분으로 치료하기 전에, 그와 동시에 또는 그 후에 사용될 수 있다. 예를 들면, 침투 개선제를 사용하여 활성 성분을 조직으로 전달하는 것을 보조할 수 있다. 적합한 침투 개선제로는 아세톤; 다양한 알코올, 예컨대 에탄올, 올레일, 및 테트라히드로푸릴; 알킬 술폭사이드, 예컨대 디메틸 술폭사이드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 피롤리돈, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 콜리돈 등급 (포비돈, 폴리비돈); 우레아; 및 다양한 수용성 또는 수불용성 당 에스테르, 예컨대 트윈 80 (폴리소르베이트 80) 및 스팬 60 (소르비탄 모노스테아레이트)이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
제약 조성물 또는 투여 형태, 또는 제약 조성물 또는 투여 형태가 도포되는 피부의 pH 또한 하나 이상의 활성 성분의 전달을 개선시키기 위해 조정될 수 있다. 유사하게, 전달을 개선시키기 위해 용매 담체의 극성, 그의 이온 세기, 또는 강장성을 조정할 수 있다. 또한, 전달을 개선시키도록 하나 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변경시키기 위해 제약 조성물 또는 투여 형태에 스테아레이트와 같은 화합물을 첨가할 수 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트는 제제를 위한 지질 비히클, 유화제 또는 계면활성제, 및 전달 개선제 또는 침투 개선제로서 작용할 수 있다. 활성 성분의 상이한 염, 수화물 또는 용매화물을 사용하여 생성된 조성물의 특성을 더 조정할 수 있다.
투여량 및 단위 투여 형태
인간의 치료에서, 의사는 예방 또는 치유 치료에 따라 및 연령, 체중, 감염 단계 및 치료할 대상체에 특이적인 다른 인자에 따라 가장 적절하다고 고려되는 약량학을 결정할 것이다. 특정 실시양태에서, 투여량은 성인의 경우 약 1 내지 약 1000 mg/일, 또는 성인의 경우 약 5 내지 약 250 mg/일 또는 약 10 내지 50 mg/일이다. 특정 실시양태에서, 투여량은 성인의 경우 약 5 내지 약 400 mg/일 또는 25 내지 200 mg/일이다. 특정 실시양태에서, 약 50 내지 약 500 mg/일의 투여량 또한 고려된다.
추가의 측면에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여함으로써, 대상체에서 HCV 및/또는 HBV 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 질환 또는 그의 하나 이상의 증상을 예방 또는 치료하는데 효과적인 화합물 또는 조성물의 양은 질환 또는 증상의 특성 및 중증도, 및 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다. 빈도 및 투여량 또한 투여하는 특정 요법 (예를 들면, 치료제 또는 예방제), 장애, 질환, 또는 증상의 중증도, 투여 경로, 뿐만 아니라 대상체의 연령, 신체, 체중, 반응 및 과거 병력에 따라 달라질 것이다. 효과적인 투여량은 시험관내로부터 또는 동물 모델 시스템으로부터 유래된 투여량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.
특정 실시양태에서, 조성물의 예시적인 투여량은 대상체 또는 샘플 중량 kg 당 활성 화합물의 양 mg 또는 ㎍을 포함한다 (예를 들면, 약 10 ㎍/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 100 ㎍/kg 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 100 ㎍/kg 내지 약 10 mg/kg). 본원에 제공된 조성물의 경우, 특정 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 양은 대상체의 체중 1 kg 당 활성 화합물 0.140 mg 내지 3 mg이다. 특정 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 양은 대상체의 체중 1 kg 당 0.20 mg 내지 2.00 mg, 또는 0.30 mg 내지 1.50 mg이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 증상에 대해 본원에 제공된 조성물의 추천 1일 투여량은 약 0.1 mg/일 내지 약 1000 mg/일이며, 1일 1회 투여되는 단일 투 여량으로서, 또는 하루에 걸쳐 복용되는 나누어진 투여량으로서 주어진다. 일 실시양태에서, 1일 투여량은 동일하게 나누어진 투여량으로 1일 2회 투여된다. 특정 실시양태에서, 1일 투여량은 약 10 mg/일 내지 약 200 mg/일이어야 하며, 다른 실시양태에서는 약 10 mg/일 내지 약 150 mg/일이고, 추가의 실시양태에서는 약 25 내지 약 100 mg/일이다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 일부 경우에는 활성 성분을 본원에 개시된 범위를 벗어나는 투여량으로 투여할 필요가 있을 수 있다. 게다가, 임상의 또는 치료의는 대상체의 반응과 관련하여 요법을 정지, 조정 또는 종료하는 방법 및 시기를 알고 있음을 주목해야 한다.
당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 상이한 질환 및 증상에 대해 상이한 치료 유효량을 적용할 수 있다. 유사하게, 이러한 질환을 예방, 처리, 치료 또는 경감시키는데 충분하나, 본원에 제공된 조성물과 관련한 부작용을 유발하기에는 불충분하거나 이러한 부작용을 감소시키는데 충분한 양은 또한 상기 기재된 투여량 및 투여 빈도 스케쥴에 포함된다. 또한, 대상체에게 본원에 제공된 조성물을 여러 투여량으로 투여하는 경우, 모든 투여량인 동일할 필요는 없다. 예를 들면, 대상체에게 투여되는 투여량은 조성물의 예방 또는 치료 효과를 개선시키기 위해 증가될 수 있거나, 특정 대상체가 겪고 있는 하나 이상의 부작용을 감소시키기 위해 감소될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물의 투여량은 질환 또는 그의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리 또는 경감시키기 위해 투여되는 활성 화합물의 중량을 기준으로 대상체의 체중 1 kg 당 0.1 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 10 mg, 또는 15 mg 또는 그 이상이다. 또다른 실시양태에서, 대상체에서 질환 또는 그의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리 또는 경감시키기 위해 투여되는 본원에 제공된 조성물의 투여량은 0.1 mg 내지 200 mg, 0.1 mg 내지 100 mg, 0.1 mg 내지 50 mg, 0.1 mg 내지 25 mg, 0.1 mg 내지 20 mg, 0.1 mg 내지 15 mg, 0.1 mg 내지 10 mg, 0.1 mg 내지 7.5 mg, 0.1 mg 내지 5 mg, 0.1 mg 내지 2.5 mg, 0.25 mg 내지 20 mg, 0.25 mg 내지 15 mg, 0.25 mg 내지 12 mg, 0.25 mg 내지 10 mg, 0.25 mg 내지 7.5 mg, 0.25 mg 내지 5 mg, 0.5 mg 내지 2.5 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 15 mg, 1 mg 내지 12 mg, 1 mg 내지 10 mg, 1 mg 내지 7.5 mg, 1 mg 내지 5 mg, 또는 1 mg 내지 2.5 mg의 단위 투여량이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 조성물을 한 가지 이상의 로딩 투여량에 이어, 한 가지 이상의 유지 투여량으로 치료 또는 투여를 개시한다. 이러한 실시양태에서, 로딩 투여량은 예를 들어 1일 내지 5주 동안 약 60 내지 약 400 mg/일, 또는 약 100 내지 약 200 mg/일일 수 있다. 로딩 투여량에 이어 한 가지 이상의 유지 투여량을 투여할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 유지 투여량은 독립적으로 약 10 mg/일 내지 약 200 mg/일, 약 25 mg/일 내지 약 150 mg/일, 또는 약 25 mg/일 내지 약 80 mg/일이다. 유지 투여량은 매일 투여될 수 있고, 단일 투여량 또는 나누어진 투여량으로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 조성물의 투여량은 대상체의 혈액 또는 혈청에서 활성 성분의 정적 상태 농도를 달성하기 위해 투여될 수 있다. 정적 상태 농도는 당업자에게 알려진 기술에 따라 측정함으로써 결정할 수 있거나, 대상체의 물리적 특징, 예컨대 키, 체중 및 연령에 기초할 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체의 혈액 또는 혈청에서 약 300 내지 약 4000 ng/mL, 약 400 내지 약 1600 ng/mL, 또는 약 600 내지 약 1200 ng/mL의 정적 상태 농도를 달성하도록 충분한 양의 본원에 제공된 화합물 또는 조성물이 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 1 내지 5일 동안 약 1200 내지 약 8000 ng/mL, 또는 약 2000 내지 약 4000 ng/mL의 정적 상태 혈액 또는 혈청 농도를 달성하기 위해 로딩 투여량을 투여할 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체에서 약 300 내지 약 4000 ng/mL, 약 400 내지 약 1600 ng/mL, 또는 약 600 내지 약 1200 ng/mL의 정적 상태 혈액 또는 혈청 농도를 달성하기 위해 유지 투여량을 투여할 수 있다.
특정 실시양태에서, 동일한 조성물의 투여를 반복하고, 적어도 1 일, 2 일, 3 일, 5 일, 10 일, 15 일, 30 일, 45 일, 2 개월, 75 일, 3 개월, 또는 6 개월씩 차이를 두고 투여할 수 있다. 다른 실시양태에서, 동일한 예방제 또는 치료제의 투여를 반복하고, 적어도 1 일, 2 일, 3 일, 5 일, 10 일, 15 일, 30 일, 45 일, 2 개월, 75 일, 3 개월, 또는 6 개월씩 차이를 두고 투여할 수 있다.
특정한 측면에서, 투여에 적합한 형태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 투여형이 제공된다. 이러한 형태는 상기에 상세히 기재되어 있다. 특정 실시양태에서, 단위 투여형은 1 내지 1000 mg, 5 내지 250 mg 또는 10 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다. 특정 실시양태에서, 단위 투여형은 약 1, 5, 10, 25, 50, 100, 125, 250, 500 또는 1000 mg의 활성 성분을 포함한다. 이러한 단위 투여형은 당업자에게 익숙한 기술에 따라 제조될 수 있다.
제2 제제의 투여형은 본원에 제공된 조합 요법에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, HCV 및/또는 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용되었거나 현재 사용되고 있는 것보다 낮은 투여량이 본원에 제공된 조합 요법에서 사용된다. 제2 제제의 추천 투여량은 당업자의 지식으로부터 구할 수 있다. 임상용으로 승인된 제2 제제의 경우, 추천 투여량은 예를 들면 문헌 [Hardman et ah, eds., 1996, Goodman ＆ Gilman's The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics 9th Ed, Mc-Graw-Hill, New York]; [Physician's Desk Reference (PDR) 57th Ed., 2003, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ]에 기재되어 있으며, 이들 문헌은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
다양한 실시양태에서, 요법들 (예를 들면, 본원에 제공된 화합물 및 제2 제제)은 5 분 미만 간격, 30 분 미만 간격, 1 시간 간격, 약 1 시간 간격, 약 1 내지 약 2 시간 간격, 약 2 시간 내지 약 3 시간 간격, 약 3 시간 내지 약 4 시간 간격, 약 4 시간 내지 약 5 시간 간격, 약 5 시간 내지 약 6 시간 간격, 약 6 시간 내지 약 7 시간 간격, 약 7 시간 내지 약 8 시간 간격, 약 8 시간 내지 약 9 시간 간격, 약 9 시간 내지 약 10 시간 간격, 약 10 시간 내지 약 11 시간 간격, 약 11 시간 내지 약 12 시간 간격, 약 12 시간 내지 18 시간 간격, 18 시간 내지 24 시간 간격, 24 시간 내지 36 시간 간격, 36 시간 내지 48 시간 간격, 48 시간 내지 52 시간 간격, 52 시간 내지 60 시간 간격, 60 시간 내지 72 시간 간격, 72 시간 내지 84 시간 간격, 84 시간 내지 96 시간 간격, 또는 96 시간 내지 120 시간 간격으로 투여된다. 다양한 실시양태에서, 요법들은 24 시간 이하 간격 또는 48 시간 이하 간격으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 두 가지 이상의 요법들을 동일한 환자에게 투여한다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 제제를 동시에 투여한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 제제는 약 2 내지 4 일 간격, 약 4 내지 6 일 간격, 약 1 주 간격, 약 1 내지 2 주 간격, 또는 2 주 넘는 간격으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 동일한 제제의 투여를 반복할 수 있으며, 적어도 1 일, 2 일, 3 일, 5 일, 10 일, 15 일, 30 일, 45 일, 2 개월, 75 일, 3 개월, 또는 6 개월씩 차이를 두고 투여할 수 있다. 다른 실시양태에서, 동일한 제제의 투여를 반복할 수 있고, 적어도 1 일, 2 일, 3 일, 5 일, 10 일, 15 일, 30 일, 45 일, 2 개월, 75 일, 3 개월, 또는 6 개월씩 차이를 두고 투여할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 제제는 본원에 제공된 화합물이 다른 방법으로 투여되는 경우보다 증가된 이점을 제공하도록 다른 제제와 함께 작용할 수 있도록 순차적으로 소정 시간내에 환자, 예를 들어 포유동물, 예컨대 인간에게 투여된다. 예를 들어, 제2 활성 제제는 동시에, 또는 소정 시간 내에 상이한 시점에서 순차적으로 투여될 수 있으나, 동시에 투여되지 않는 경우에는 목적하는 치료 또는 예방 효과를 제공하도록 소정 시간내에 충분히 근접하여 투여되어야 한다. 일 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 활성 제제는 중첩되는 시간에 그들의 효과를 발휘한다. 각각의 제2 활성 제제는 임의의 적절한 형태 및 임의의 적합한 경로를 통해 별도로 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 제2 활성 제제를 투여하기 전에, 동시에 또는 후에 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 제제는 환자에게 주기적으로 투여된다. 주기 요법은 소정 시간 동안 제1 제제 (예를 들면, 제1 예방제 또는 치료제)를 투여한 후, 소정 시간 동안 제2 제제 및/또는 제3 제제 (예를 들면, 제2 및/또는 제3 예방제 또는 치료제)를 투여하며, 이러한 순차적인 투여를 반복하는 것을 포함한다. 주기 요법은 하나 이상의 요법에 대한 내성의 발생을 감소시키고, 요법 중 하나의 부작용을 피하거나 감소시키고/거나 치료 효능을 개선시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 활성 제제는 약 3 주 미만, 약 매 2주에 1회, 약 매 10 일에 1회 또는 약 매주 1회의 주기로 투여한다. 한 주기는 본원에 제공된 화합물 및 제2 제제를 매 주기마다 약 90 분, 매 주기마다 약 1 시간, 매 주기마다 약 45 분에 걸쳐 투여될 수 있다. 각각의 주기는 1 주 이상의 휴지기, 2 주 이상의 휴지기, 3 주 이상의 휴지기를 포함할 수 있다. 투여되는 주기의 회수는 약 1 내지 약 12 주기, 더욱 전형적으로 약 2 내지 약 10 주기, 더욱 전형적으로 약 2 내지 약 8 주기이다.
다른 실시양태에서, 치료 과정은 환자에게 공동으로 투여되며, 즉 본원에 제공된 화합물과 제2 활성 제제가 함께 작용하도록 하는 소정 시간 간격으로 제2 제제의 개별 투여량이 투여된다. 예를 들면, 한 성분을 주 1회 투여하고, 이와 함께 다른 성분을 2주에 한번 또는 3주에 한번 투여할 수 있다. 달리 말하면, 치료제가 동시에 또는 동일한 날에 투여되지 않더라도, 투여 섭생법이 공동으로 수행될 수 있다.
제2 제제는 본원에 제공된 화합물과 부가적으로 또는 상승효과적으로 작용할 수 있다. 일 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 동일한 제약 조성물 중에서 하나 이상의 제2 제제와 공동으로 투여된다. 또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 별도의 제약 조성물로 하나 이상의 제2 제제와 공동으로 투여된다. 또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 제2 제제를 투여하기 전에 또는 후에 투여된다. 또한, 본원에 제공된 화합물 및 제2 제제를 동일 또는 상이한 투여 경로, 예를 들면 경구 및 비경구로 투여하는 것이 고려된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물이 독성을 비롯한 이로 제한되지 않는 불리한 부작용을 잠재적으로 나타내는 제2 제제와 공동으로 투여되는 경우, 유리하게는 제2 활성 제제는 불리한 부작용이 발현되는 역치보다 낮은 투여량으로 투여될 수 있다.
키트
또한, 간 질환, 예컨대 HCV 및/또는 HBV 감염의 치료 방법에 사용하기 위한 키트가 제공된다. 키트는 본원에 제공된 화합물 또는 조성물, 제2 제제 또는 조성물, 및 질환의 치료와 관련된 건강관리자에게 정보를 제공하는 지침서를 포함한다. 지침서는 인쇄된 형태, 또는 전자 매체, 예컨대 플로피 디스크, CD, 또는 DVD, 또는 이러한 지침을 얻을 수 있는 웹사이트 주소의 형태로 제공될 수 있다. 본원에 제공된 화합물 또는 조성물, 또는 제2 제제 또는 조성물의 단위 투여형은, 대상체에게 투여시 치료 또는 예방 효과적인 혈장 수준의 화합물 또는 조성물이 1일 이상 대상체에서 유지될 수 있도록 하는 투여량을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은 멸균 수성 제약 조성물 또는 건조 분말 (예를 들면, 동결건조) 조성물로서 포함될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 적합한 포장이 제공된다. 본원에 사용된 "포장"은 시스템으로 통상적으로 사용되며 정해진 규격내에 대상체에게 투여하기에 적합한 본원에 제공된 화합물 및/또는 제2 제제를 보유할 수 있는 고체 매트릭스 또는 물질을 포함한다. 이러한 물질로는 유리 및 플라스틱 (예를 들면, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 및 폴리탄산염) 병, 바이알, 종이, 플라스틱, 및 플라스틱-호일 적층 봉투 등이 있다. 전자 빔 멸균 기술을 이용하는 경우에는, 포장이 내용물의 멸균을 허용하기에 충분히 낮은 밀도를 가져야 한다.
하기 실시예는 본원에 제공된 대표적인 화합물의 합성을 설명한다. 이들 실시예는 청구하는 대상의 범위를 제한하지 않도록 의도되며, 제한하는 것으로 파악되어서는 안 된다. 청구하는 대상의 범위가 본원에 특정하게 기재된 것과 달리 실시될 수 있음이 명백할 것이다. 본원의 교시내용에 비추어 수많은 변형 및 변화가 가능하고, 따라서 이는 청구하는 대상의 범위 내에 있다.
실시예 1
A550 (NM204), L-2',3'-디데옥시아데노신 L-ddA의 히드록시-tBuSATE N-벤질포스포르아미데이트 유도체의 제조
Figure 112009045716916-pct00126
합성식:
Figure 112009045716916-pct00127
카르복실산 2의 합성:
Figure 112009045716916-pct00128
2,2-디메틸-3-히드록시프로판산 메틸 에스테르 (965 ㎕, 7.57 mmol)를 무수 피리딘 (7.6 mL) 중 4,4'-디메톡시트리틸 클로라이드 (2.82 g, 8.33 mmol)의 교반 용액에 실온에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물은 적색 용액으로 신속하게 변한 후에 오렌지색 현탁액으로 변하였고 (약 30분), 이것을 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 조심스럽게 포화 수성 NaHCO3 용액 (30 mL)에 붓고, 생성물을 Et2O (3×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 염수 (20 mL)로 세척하여 건조 (Na2SO4) 시키고, 휘발물질을 감압하에 제거하였다. 생성된 오일을 톨루엔과 동시 증발시키고, 잔류물을 석유 에테르 (40→60) 중 5％→10％→20％→30％ Et2O로 용출시키는 플래시(flash) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, φ = 4 cm, H = 20 cm)로 신속하게 정제하였다. 분획물들 (Rf = 0.25, 석유 에테르 (40→60) 중 30％ Et2O)을 증발시켜 에테르 1을 황색 오일 (3.11 g, 95％)로서 수득하였다. 상기 화합물 (3.00 g, 6.91 mmol)을 THF (35 mL) 중에 용해한 후에 NaOH 수용액 (10％, H2O 35 mL 중 3.5 g)을 실온에서 첨가하였다. 상기 용액은 즉시 짙은 오렌지색으로 변하였고, 이것을 2일 동안 교반하였다. 이어서, 상기 매질을 HCl (1 M) 적가로 조심스럽게 중화시켰다. 생성물을 Et2O (4×50 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물들을 염수 (50 mL)로 세척하여 건조 (Na2SO4)시키고 휘발물질을 감압하에 제거하였다. 조 황색 오일을 석유 에테르 (40→60) 중 50％ Et2O로 용출시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, φ = 2 cm, H = 10 cm)로 신속하게 정제하였다. 분획물들을 증발시켜 카르복실산 2를 백색 발포체 (2.23 g, 77％)로서 수득하였다. Rf = 0.50 (석유 에테르 (40→60) 중 50％ Et2O).
Figure 112009045716916-pct00129
티오에스테르 3의 합성:
Figure 112009045716916-pct00130
1,1'-카르보닐디이미다졸 (830 mg, 5.12 mmol)을 무수 PhMe/DMF (2/1, v/v, 2.7 mL) 중 카르복실산 2의 교반 용액에 실온에서 첨가하였고, 상기 반응 혼합물은 즉시 혼탁해졌다. 30분 후에, 매질을 무수 PhMe/DMF (93/7, v/v, 17 mL) 첨가로 희석하고, -10℃로 냉각시켰다. 이어서, 2-메르캅토에탄올 (359 ㎕, 5.12 mmol)을 적가하고, 상기 용액을 1시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 H2O (60 mL)로 희석하고, 생성물을 Et2O (3×15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 염수 (15 mL)로 세척하여 건조 (Na2SO4)시키고 휘발물질을 감압하에 제거하였다 (조 온도는 20℃를 넘지 않음). 잔류물을 석유 에테르 (40→60) 중 60％→70 Et2O로 용출시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, φ = 4 cm, H = 15 cm, 1％ Et3N)로 정제하였다. 분획물들을 증발시켜 티오에스테르 3을 백색 시럽 (1.74 g, 92％)으로서 수득하였고, 이것은 4℃에서 저장시에 고화되었다. Rf = 0.35 (석유 에테르 (40→60) 중 70％ Et2O).
Figure 112009045716916-pct00131
H-포스포네이트 모노에스테르 4의 합성:
Figure 112009045716916-pct00132
β-L-ddA (1.00 g, 4.25 mmol)를 무수 피리딘 (3×10 mL)과 동시 증발시킨 후에 무수 피리딘/DMF (1/1, v/v, 21 mL) 중에 용해하였다. 이어서, 디페닐 포스파이트 (5.76 mL, 29.8 mmol)를 상기 용액에 실온에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 후, Et3N/H2O (1/1, v/v, 8.5 mL)의 혼합물을 적가하여 교반을 20분 더 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 대략 15 mL 내지 20 mL로 농축시키고, 상기 잔류물을 CH2Cl2 (150 mL)로 서서히 용출시킨 후에 CH2Cl2 중 5％ (200 mL)→10％ (200 mL)→15％ (300 mL) MeOH로 용출시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, φ = 4 cm, H = 15 cm, 1％ Et3N)로 직접 정제하였다. 분획물들을 증발시켜 H-포스포네이트 모노에스테르 4를 백색 발포체 (1.36 g, 80％)로서 수득하였고, 수 주 동안 4℃에서 보관할 수 있었다. Rf = 0.10 (Et3N/MeOH/CH2Cl2, 1/10/89).
Figure 112009045716916-pct00133
포스포르아미데이트 디에스테르 5의 합성:
Figure 112009045716916-pct00134
H-포스포네이트 모노에스테르 4 (1.03 g, 2.57 mmol) 및 알콜 3 (1.66 g, 3.45 mmol)을 무수 피리딘 (3×5 mL)과 동시 증발시킨 후에 무수 피리딘 (5 mL) 중에 용해하였다. 이어서, PyBOP (1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 1.60 g, 3.08 mmol)를 한번에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용액을 포화 수성 NaHCO3 용액 (30 mL)에 붓고, 생성물을 CH2Cl2 (4×15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 염수 (10 mL)로 세척하여 건조 (Na2SO4)시키고 감압하에 농축시켜, 상응하는 H-포스포네이트 디에스테르가 약간 황색의 오일 (1.84 g, 2.41 mmol이라 추정됨)로서 남았다. 이것을 무수 피리딘과 동시 증발 (3×5 mL. 추가의 가용화를 돕기 위해서 건조해질 때까지 증발시키지는 않음)시키고, 잔류물을 무수 CCl4 (24 mL) 중에 용해하였 다. 벤질아민 (791 ㎕, 7.23 mmol)을 적가하였고, 상기 반응 혼합물은 즉시 혼탁해졌다 (약간의 열 발생이 관찰되었음). 상기 우윳빛 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (30 mL)에 붓고, 생성물을 CH2Cl2 (4×15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 염수 (15 mL)로 세척하여 건조 (Na2SO4)시키고 감압하에 농축시켜 포스포르아미데이트 디에스테르 5를 황색 오일 (2.00 g, 2.31 mmol이라 추정됨)로서 수득하였다. 이것을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. Rf = 0.29 (CH2Cl2 중 4％ MeOH).
Figure 112009045716916-pct00135
NM204 (A550), L-ddA의 히드록시-tBuSATE N-벤질포스포르아미데이트 유도체의 합성:
Figure 112009045716916-pct00136
조 포스포르아미데이트 디에스테르 5 (2.00 g, 2.31 mmol로 추정됨)를 디옥산/AcOH/H2O (25/17/25, v/v/v, 462 mL) 중에 용해하고, 상기 용액을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 휘발물질을 감압하에 증발시켜 잔류물이 수득되었고, 이것을 CH2Cl2 (100 mL)를 사용한 후에 CH2Cl2 중 2％ (100 mL)→4％ (100 mL)→6％ (100 mL)→8％ (150 mL) MeOH를 사용하여 용출시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, φ = 3 cm, H = 15 cm)로 정제하였다. 분획물들을 증발시켜 NM204가 백색 발포체로서 수득되었고, 이것을 MeCN (5 mL) 중에 용해하였다. H2O (5 mL)의 첨가시에 상기 용액은 혼탁해졌고, 동결건조 전에 초음파처리가 필요하였다. 생성된 백색 분말을 실온에서 진공하에 1일 동안 건조 (건조제로서 P2O5를 사용함)시켰다. 표제 화합물을 높은 흡습성의 백색 분말 (31P-NMR로 판단할 때, 부분입체이성질체들의 1:1 혼합물. 499 mg, 3 단계에 걸쳐 35％)로서 수득하였다. [α]20D = +4.2° (c 1.0, CHCl3), Rf = 0.29 (CH2Cl2 중 4％ MeOH).
Figure 112009045716916-pct00137
실시예 2
B102, 2'-C-메틸시티딘의 히드록시-tBuSATE N-벤질포스포르아미데이트 유도체의 제조
Figure 112009045716916-pct00138
절차 A:
H-포스포네이트 모노에스테르 5의 합성:
Figure 112009045716916-pct00139
카르복실산 3의 합성:
무수 염화메틸렌 (590 mL) 및 트리에틸아민 (23 mL)의 혼합물 중 2,2-디메틸-3-히드록시프로판산 메틸 에스테르 (1, 15 mL, 117.6 mmol)의 교반된 용액에 트리페닐메틸렌 클로라이드 (1.2 당량, 39.3 g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.1 당량, 1.44 g)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물이 밤새 환류되도록 하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액에 조심스럽게 붓고, 생성물을 염화메틸렌으로 추출하고 물로 세척하였다. 합한 유기 추출물들을 감압하에 증발시켜 조 화합물 2를 수득하 였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 생성된 오일을 디옥산 (350 mL) 및 NaOH 수용액 (30％, 350 mL)의 혼합물 중에 용해하였다. 상기 불균질 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하여 2개의 상들을 분리하였고, 유기 상을 HCl (1 M) 적가로 조심스럽게 중화시켰다. 생성물을 염화메틸렌으로 추출하고, 유기 상들을 감압하에 증발시켰다. 조 오렌지색 오일을 염화메틸렌으로부터 재결정화하여 카르복실산 3을 백색 결정 (92％)으로서 수득하였다. Rf = 0.50 (석유 에테르 중 70％ 디에틸 에테르).
Figure 112009045716916-pct00140
H-포스포네이트 모노에스테르 5의 합성:
1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.3 당량, 1.17 g)을 톨루엔 및 디메틸포름아미드 의 무수 혼합물 (2/1, v/v, 4.5 mL) 중 카르복실산 3 (2 g, 5.56 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하였고, 상기 반응 혼합물은 즉시 혼탁해졌다. 30분 후, 상기 반응 혼합물을 톨루엔 및 디메틸포름아미드의 혼합물 (93/7, v/v, 28 mL)로 희석하여 -10℃로 냉각시키고, 2-메르캅토에탄올 (1.3 당량, 500 ㎕)을 첨가하였다. 상기 용액을 3시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 휘발물질을 감압하에 제거하였다 (조 온도는 25℃를 넘지 않음). 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해하고 물로 세척하였다. 유기 상들을 합하여 황산나트륨 (Na2SO4)에서 건조시켜 여과하고 건조해질 때까지 증발시켜 화합물 4를 황색 오일로서 수득하였다. 상기 화합물을 무수 피리 딘과 동시 증발시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. Rf = 0.71 (석유 에테르 중 70％ Et2O).
Figure 112009045716916-pct00141
아인산 (10 당량, 4.1 g)을 무수 피리딘과 2회 동시 증발시켜 상기 용매 (25 mL) 중에 용해하고, 조 물질 4에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 수분 후에 백색 침전물이 나타났다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 피발로일 클로라이드 (5.5 당량, 3.4 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물이 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 중탄산트리에틸암모늄 용액 (1 M TEAB, 10 mL) 첨가로 중지시키고, 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 희석하였다. EtOAc 및 0.5 M TEAB로 추출한 후, 유기 상들을 합하여 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 건조해질 때까지 증발시켰다 (조 온도는 30℃를 넘지 않음). 잔류물을 염화메틸렌 + 1％ 트리에틸아민 중 10％ 메탄올로 용출시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 분획물들을 증발시켜 H-포스포네이트 모노에스테르 5를 백색 시럽 (90％)으로서 수득하였다. Rf = 0.25 (석유 에테르 중 70％ Et2O).
Figure 112009045716916-pct00142
B102, 2'-C-메틸시티딘의 히드록시-tBuSATE N-벤질포스포르아미데이트 유도 체의 합성:
하기하는 2가지 전략을 사용하였다::
전략 a
보호된 뉴클레오시드 7의 합성:
Figure 112009045716916-pct00143
무수 아세톤 (650 mL) 중 2'C-메틸시티딘 (NM107) (10 g, 39.0 mmol), 트리에틸 오르토포르메이트 (8.3 당량, 54 mL) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (1 당량, 7.4 g)의 혼합물을 질소 대기하에 밤새 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 수성 암모니아 용액 (26％)으로 중화시키고, 침전물을 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시키고, 에탄올과 동시 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 염화메틸렌 중 메탄올의 단계별 구배 [0％→10％])에서 조 혼합물을 정제하여 화합물 6을 옅은 황색 고체 (86％)로서 수득하였다. Rf = 0.30 (염화메틸렌 중 20％ MeOH).
Figure 112009045716916-pct00144
화합물 6 (4.4 g, 14.8 mmol)을 무수 피리딘 (74 mL) 중에 용해하고, 클로로 트리메틸실란 (3 당량, 5.4 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 2시간 동안 교반한 후에 4,4'-디메톡시트리틸 클로라이드 (1.5 당량, 7.5 g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.5 당량, 900 mg)을 연속적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후에 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭(quenching)시켰다. 조 생성물을 염화메틸렌으로 추출하고 포화 수성 NaHCO3 용액 및 물로 세척하였다. 합한 유기 상들을 감압하에 농축시킨 후에 디옥산 (160 mL) 및 수성 암모니아 (28％, 29 mL)의 혼합물 중에 용해하였다. 상기 용액을 70℃에서 3시간 동안 가열하고, 건조해질 때까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 염화메틸렌 중 메탄올의 단계별 구배 [1％→5％])로 정제하여 보호된 뉴클레오시드 7을 황색 고체 (81％)로서 수득하였다. Rf = 0.16 (CH2Cl2 중 30％ EtOAc).
Figure 112009045716916-pct00145
B102 (화합물 10)의 합성:
Figure 112009045716916-pct00146
화합물 7 (2.0 g, 3.34 mmol) 및 화합물 5 (2.2 당량, 4.3 g)를 무수 피리딘과 함께 동시 증발시키고, 상기 용매 (50 mL) 중에 용해하였다. 피발로일 클로라이드 (2.5 당량, 1 mL)를 적가하고, 상기 용액을 실온에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 염화암모늄 수용액 (0.5 M NH4Cl)으로 중화시켰다. 염화메틸렌/0.5 M 수성 NH4Cl로 추출한 후에 유기 상들을 합하여 감압하에 증발시키고 (조 온도는 30℃를 넘지 않음), 톨루엔과 동시 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 염화메틸렌 + 2％ 아세트산 중 메탄올의 단계별 구배 [0％→5％])로 정제하여 원하는 생성물 8을 수득하였고, 이것을 톨루엔과 동시 증발시켜 베이지색 발포체 (94％)를 수득하였다. Rf = 0.63 (CH2Cl2 중 5％ MeOH).
Figure 112009045716916-pct00147
무수 사염화탄소 (30 mL) 중 화합물 8 (3.4 g, 3.15 mmol)의 용액에 벤질아민 (10 당량, 3.4 mL)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 백색 침전물이 나타났다. 상기 용액을 염화메틸렌으로 희석하고, 염산 수용액 (1 M HCl)으로 중화시켰다. CH2Cl2/1 M HCl 및 CH2Cl2/수성 NaHCO3을 사용하여 연속 추출한 후, 유기 상들을 합하여 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 건조해질 때까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 염화메틸렌 중 메탄올의 단계별 구배 [0％→5％])로 정제하여 9를 황색 발포체 (87％)로서 수득하였다. Rf = 0.35 (염화메틸렌 중 5％ MeOH).
Figure 112009045716916-pct00148
마지막으로, 화합물 9 (2.39 g, 2.04 mmol)를 염화메틸렌 (10 mL) 및 트리플루오로아세트산 수용액 (90％, 10 mL)의 혼합물 중에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 35℃ 내지 40℃에서 2시간 동안 교반한 후에 에탄올 (140 mL)로 희석하였다. 휘발물질을 감압하에 증발시키고, 에탄올과 동시 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 염화메틸렌 중 메탄올의 단계별 구배 [0％→30％])로 정제한 후에 역상 크로마토그래피 (용출액: 물 중 아세토니트릴의 단계별 구배 [0％→50％])로 정제하여 원하는 생성물 10 (B102) (31P-NMR로 판단할 때, 부분입체이성질체들의 1:1 혼합물, 36％)을 수득하였고, 이것을 디옥산/물의 혼합물로부터 동결건조시켰다. Rf = 0.34 (염화메틸렌 중 15％ MeOH).
Figure 112009045716916-pct00149
전략 b: 뉴클레오시드 11의 합성
Figure 112009045716916-pct00150
NM107 (10 g, 38.87 mmol)을 무수 피리딘 (194 mL) 중에 용해하고, 클로로트리메틸실란 (4.5 당량, 21.6 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 2시간 30분 동안 교반한 후에 4,4'-디메톡시트리틸 클로라이드 (1.5 당량, 19.8 g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.5 당량, 2.37 g)을 연속적으로 첨가하 였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후에 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭시켰다. 조 생성물을 염화메틸렌으로 추출하고, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 물로 세척하였다. 합한 유기 상들을 감압하에 농축시킨 후에 테트라히드로푸란 (110 mL) 중에 용해하였다. 상기 용액에 THF 중 1 M 불화테트라부틸암모늄 (1 당량, 38.87 mL)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. EtOAc 및 물로 추출한 후에 유기 상들을 수집하고, 건조해질 때까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 염화메틸렌 중 메탄올의 단계별 구배 [0％→10％])로 정제하여 보호된 뉴클레오시드 11을 황색 고체 (93％)로서 수득하였다. Rf = 0.32 (CH2Cl2 중 10％ MeOH)
Figure 112009045716916-pct00151
보호된 포스포르아미데이트 프로뉴클레오티드 13, 10의 전구체의 합성:
Figure 112009045716916-pct00152
화합물 11 (7 g, 12.5 mmol) 및 화합물 5 (1.5 당량, 11.0 g)를 무수 피리딘과 함께 동시 증발시키고, 상기 용매 (187 mL) 중에 용해하였다. 피발로일 클로라이드 (2.0 당량, 3.08 mL)를 -15℃에서 적가하고, 상기 용액을 이 온도에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 염화암모늄 수용액 (0.5 M NH4Cl)으로 중화시켰다. 염화메틸렌/0.5 M 수성 NH4Cl로 추출한 후, 유기 상들을 합하여 감압하에 증발시키고 (조 온도는 30℃를 넘지 않음), 톨루엔과 동시 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 염화메틸렌 + 0.2％ 아세트산 중 메탄올의 단계별 구배 [0％→5％])로 정제하여 원하는 생성물 12를 수득하였고, 이것을 톨루엔과 동시 증발시켜 백색 발포체 (3.5 g, 27％)를 수득하였다. Rf = 0.44 (CH2Cl2 중 5％ MeOH).
Figure 112009045716916-pct00153
무수 사염화탄소 (4.9 mL) 중 화합물 12 (500 mg, 0.49 mmol)의 용액에 벤질아민 (5 당량, 0.266 mL)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 염화메틸렌 중 메탄올의 단계별 구배 [0％→5％])로 정제하여 화합물 13을 발포체 (75％)로서 수득하였다. Rf = 0.25 (염화메틸렌 중 3％ MeOH).
Figure 112009045716916-pct00154
화합물 13을 실시예 3의 마지막 단계 (절차 A) 및 실시예 4에 기재한 실험 조건에 따라 포스포르아미데이트 전구약물 10 (B102)로 전환시킬 수 있다.
절차 B:
Figure 112009045716916-pct00155
합성식:
B102를 인 부분입체이성질체들의 1:1 비율의 혼합물로서 합성하였다. NM107에서 B102로의 단리된 전체 수율은 31％였으며, 이는 생성된 커플링 물질 모두가 탈보호에 사용된 것은 아니기 때문이다.
단계 1.1:
Figure 112009045716916-pct00156
NM107을 아르곤하에 피리딘 중에 용해하고, 벤젠보론산을 첨가하였다. 상기 교반된 혼합물을 3시간 동안 아르곤하에 환류 가열하였다. 이어서, 공비물의 증류를 수행하여 1.2 L (피리딘/물)를 제거하였다.
T 헤드(head): 103℃→113℃ T 혼합물: 112℃→116℃
상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 피리딘을 진공하에 증발시켜 금색 오일을 수득하였다. 생성물을 진공하에 밤새 저장하여 다음 단계에 사용하였다. 97:3 비율의 생성물:출발 물질이 1H-NMR (d6-DMSO)에서 관찰되었다. 단계 1.2 이전에, 조 물질을 무수 피리딘 250 mL 중에 용해하였다. 별법으로, 하기하는 조건을 이용할 수도 있다:
- 당량의 벤젠보론산
- 5 당량의 피리딘
- 1.5 당량의 Na2SO4
- NM107 1 g 당 CH3CN 5 mL
- 1시간 내지 1시간 30분 동안 환류 가열함. 실온으로 냉각시킴. 다음 반응에 사용함.
- 양성자 NMR로 확인할 때, 98％ 내지 99％의 전환율이 달성됨.
단계 1.2:
Figure 112009045716916-pct00157
* 필요하다면 (P-OH를 HPLC로 보고자 하는 경우), 이들 시약을 과량의 당량으로 첨가할 수 있음 (예를 들어 15 당량).
포스포네이트 3을 아르곤하에 아세토니트릴 3 L 중에 용해하였다. 단계 1.1의 2,3-PhB-NM107의 용액을 첨가한 후에 EDCI.HCl을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤하에 41℃ 내지 46℃에서 4시간 동안 교반하고, 이 시간 후의 HPLC 분석은 약 7:1 비율의 P-H 생성물:NM107을 나타냈다. 상기 혼합물을 18℃로 냉각시키고, 벤질아민을 적가한 후에 사염화탄소를 적가하였다. 상기 반응은 약간 발열이었다. HPLC 분석은 P-H가 포스포르아미데이트 생성물로 완전히 전환되었음을 나타냈다. 상기 혼합물에 에틸 아세테이트 (1 L)를 첨가한 후에 20％ 시트르산 3 L를 사용하여 pH 4로 산성화하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 2.5 L로 추출하였다. 유기 상들을 합하고, 10％ 시트르산 3 L로 세척하였다. 유기 상을 수성 중탄산나트륨 (포화) 5 L를 사용하여 pH 8로 염기성화하고, 수성 중탄산나트륨 (포화) 2 L로 2차 세척을 실시하였다. 유기 상을 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 여과하고 증발시켜 황색 발포체, 712 g을 수득하였다.
조 잔류물을 디클로로메탄 (1 L) 중에 용해하고, 실리카 플러그 (실리카 2.3 kg)에서 정제하였다. 용출: 4％ 메탄올/DCM 5 L, 4％ 2×1 L, 5％ 3×1 L, 6％ 8×250 mL, 7％ 4×250 mL, 7％ 9×1 L. 관련 분획물들을 증발시켜 포스포르아미데이트 4를 254 g (HPLC 순도: 98.5％, 수율: 52％) 및 73 g (HPLC 순도: 87.6％, 수율: 13％) 수득하였다.
단계 2:
Figure 112009045716916-pct00158
* 이후, 2.0 당량의 AcCl 및 1:10 w/v 비율의 4:EtOH를 사용하였음.
포스포르아미데이트 4를 무수 에탄올 중에 용해하고, 상기 반응 혼합물에 아세틸 클로라이드를 아르곤하에 첨가하였다 (발열, 18℃→27℃). 상기 혼합물을 60℃에서 아르곤하에 교반하였다. 30분 후에 실시한 HPLC 분석은 포스포르아미데이트 4가 탈보호 생성물 5로 완전하게 전환되었음을 나타냈다. 상기 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 고체 중탄산나트륨 (1.04 kg)을 여러회에 나누어 첨가하였다 (발포, pH 약 5.5 내지 6). 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 2배 부피의 에탄올로 세척하였다. 여액을 35℃에서 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 TBME (3 L)로 1시간 동안 연화처리(trituration)한 후에 여과하여 트리틸 부산물을 제거하였다. 수득된 고체를 진공하에 건조시켜서, 254 nm에서의 HPLC로 측정시에 93％ 순도의 185 g을 수득하였다.
필요하다면, 임의의 잔류 벤젠보론산을 물 중에 용해하고 앰버라이트(Amberlite) IRA-743 수지로 처리하여 생성물로부터 제거할 수 있다
하기하는 대안적인 반응 조건 (4의 아실화 가능성을 피하기 위한 조건)이 가능하다:
- HCl을 제조하기 위해 2.0 당량의 AcCl (EtOH 중, 1:10 v:v)을 사용하고, 모든 AcCl을 소모함 (발열)
- 포스포르아미데이트 4 (EtOH 중, 1:10 w:v 전체 부피의 EtOH를 제조함)
- 반응 혼합물에 HCl/EtOH 용액을 20℃에서 첨가
- 아르곤하에 60℃, 30분 내지 45분
조 물질을 역상 크로마토그래피 (제조된 베이커본드(Bakerbond) 40 ㎛ C-18 RP-실리카 1.5 kg, 100％ 아세토니트릴 구배→100％ H2O로 세척함)로 정제하였다. 조 물질을 아세토니트릴 (58 mL), H2O (164 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (170 mL) 중에 용해하였다.
온화한 진공하에 3％ MeCN/H20, 10％, 15％, 25％ (순수한 생성물이 용출됨)의 단계별 구배로 용출시키고, 관련 분획물들을 증발시켜서 254 nm에서 HPLC로 측정할 때 98.6％ 순도의 B102 106 g (62％ 수율)을 수득하였다.
전형적인 분석 데이타를 아래에 나타낸다:
Figure 112009045716916-pct00159
합성 절차 A는 뉴클레오시드 전구약물, 예를 들어 B102를 합성하는데 이용될 수 있다. 뉴클레오시드 염기에 존재할 수 있는 2' 및 3' 히드록실기 뿐만이 아니라 아미노기를 보호하는 것이 바람직하다. 전략 A에서, 2' 및 3' 히드록실기는 예를 들어 아세토나이드 유도체로서 보호되고, 아미노기는 예를 들어 디-메톡시트리 틸 유도체로 보호된다. 뉴클레오시드와 SATE 중간체의 커플링 후의 아세토나이드 가수분해는, TFA와 같은 산을 사용하여 수행된다. 이러한 가수분해 절차는 잠재적으로 부산물을 생성할 수 있고, 저수율일 수 있으며, 디-메톡시트리틸 클로라이드는 불리하게 고가이다. 하기의 합성 절차 B는 이러한 어려움을 극복할 수 있다. 산, 예를 들어 보론산, 예를 들어 페닐 보론산이 당 부분의 2' 및 3' 히드록실기를 보호하는데 사용된다. 뉴클레오시드 페닐 보로네이트 유도체와 SATE 중간체의 커플링은 수율이 양호할 수 있고, 페닐 보로네이트 탈보호는 산, 예를 들어 수성 시트르산 용액으로 세척한 후에 상기 반응 혼합물의 후처리 동안에 편리하게 수행된다. 보호기, 예를 들어 트리틸기 (Sate 부분에 존재함)의 최종 제거는 유기 용매 시스템, 예를 들어 아세틸 클로라이드/에탄올 혼합물을 사용하여 온화한 조건하에 수행된다. 이러한 탈보호 반응은 일관되게 재현가능하고 대량으로 수행가능할 수 있으며, 유의하게 높은 수율을 제공할 수 있다.
실시예 3
B299, 2'-C-메틸구아노신의 히드록시-tBuSATE N-벤질포스포르아미데이트 유도체의 제조
Figure 112009045716916-pct00160
절차 A:
합성식:
Figure 112009045716916-pct00161
2'-C-메틸구아노신 (NM108) (3 g, 10.10 mmol) 및 화합물 5 [5의 합성에 대하여는 실시예 2 참조] (6.48 g, 11.10 mmol)를 무수 피리딘과 함께 동시 증발시키고, 상기 용매 (152 mL) 중에 용해하였다. 피발로일 클로라이드 (2.48 mL, 20.18 mmol)를 -15℃에서 적가하고, 상기 용액을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 염화암모늄 수용액 (0.5 M NH4Cl)으로 중화시켰다. 염화메틸렌/0.5 M 수성 NH4Cl로 추출한 후, 유기 상들을 합하여 Na2SO4에서 건조시켜 감압하에 증발시키고 (조 온도는 30℃를 넘지 않음), 톨루엔과 2회 동시 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 염화메틸렌 + 0.2％ 아세트산 중 메탄올의 단계별 구배 [0％→10％])로 정제하여 원하는 생성물 6 (2.5 g, 32％)을 수득하였다. Rf = 0.34 (CH2Cl2 중 15％ MeOH).
Figure 112009045716916-pct00162
무수 사염화탄소 (33 mL) 중 화합물 6 (2.5 g, 3.27 mmol)의 용액에 벤질아민 (5 당량, 1.79 mL)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 감압하에 증발시켰다 (조 온도는 30℃를 넘지 않음). 조 혼합물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 염화메틸렌 중 메탄올의 단계별 구배 [0％→10％])로 정제하여 화합물 7을 백색 발포체 (2.9 g, 정량적 수율)로서 수득하였다. Rf = 0.27 (염화메틸렌 중 10％ MeOH).
Figure 112009045716916-pct00163
화합물 7 (2.84 g, 3.27 mmol)을 트리플루오로아세트산 (1.1 mL) 및 염화메틸렌 (11.4 mL)의 혼합물 중에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용액을 에탄올로 희석하여 감압하에 증발시키고 (조 온도는 30℃를 넘지 않음), 톨루엔과 2회 동시 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 염화메틸렌 중 메탄올의 단계별 구배 [0％→30％])로 정제한 후에 역상 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 물 중 아세토니트릴의 단계별 구배 [0％→100％])로 정제하여 원하는 생성물 8 (B299) (31P-NMR에 따라 부분입체이성질체들의 1:1 혼합물, 800 mg, 39％)을 수득하였고, 이것을 디옥산/물의 혼합물로부터 동결건조시켰다. Rf = 0.57 (염화메틸렌 중 20％ MeOH).
Figure 112009045716916-pct00164
실시예 4
B208, 2'-C-메틸티미딘의 히드록시-tBuSATE N-벤질포스포르아미데이트 유도체의 제조
Figure 112009045716916-pct00165
합성식:
Figure 112009045716916-pct00166
2'-C-메틸티미딘 (NM105) (700 mg, 2.57 mmol) 및 5 [5의 합성에 대하여는 실시예 2 참조] (1.1 당량, 1.6 g)를 무수 피리딘과 함께 동시 증발시키고, 상기 용매 (40 mL) 중에 용해하였다. 피발로일 클로라이드 (2.0 당량, 0.633 mL)를 -15℃에서 적가하고, 상기 용액을 이 온도에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 염화암모늄 수용액 (0.5 M NH4Cl)으로 중화시켰다. 염화메틸렌/0.5 M 수성 NH4Cl로 추출한 후, 유기 상들을 합하여 감압하에 증발시키고 (조 온도는 30℃를 넘지 않음), 톨루엔과 동시 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 염화메틸렌 + 0.2％ 아세트산 중 메탄올의 단계별 구배 [0％→10％])로 정제하여 원하는 생성물 6을 수득하였고, 이것을 톨루엔과 동시 증발시켜 백색 발포체 (942 mg, 50％)를 수득하였다. Rf = 0.56 (CH2Cl2 중 15％ MeOH).
Figure 112009045716916-pct00167
무수 사염화탄소 (13 mL) 중 화합물 6 (920 mg, 1.25 mmol)의 용액에 벤질아민 (10 당량, 1.4 mL)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 백색 침전물이 나타났다. 상기 용액을 염화메틸렌으로 희석하고, 염산 수용액 (1 M HCl)으로 중화시켰다. CH2Cl2/1 M HCl 및 CH2Cl2/수성 NaHCO3으로 연속 추출한 후, 유기 상들을 합하여 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 건조해질 때까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 염화메틸렌 중 메탄올의 단계별 구배 [0％→10％])로 정제하여 7을 백색 발포체 (875 mg, 83％)로서 수득하였다. Rf = 0.56 (CH2Cl2 중 15％ MeOH).
Figure 112009045716916-pct00168
마지막으로, 화합물 7 (860 mg, 1.02 mmol)을 염화메틸렌 (15 mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.51 mL)의 혼합물 중에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 톨루엔으로 희석하였다. 휘발물질을 감압하에 증발시 키고, 에탄올과 동시 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 염화메틸렌 중 메탄올의 단계별 구배 [0％→10％])로 정제한 후에 역상 크로마토그래피 (용출액: 물 중 아세토니트릴의 단계별 구배 [0％→50％])로 정제하여 원하는 생성물 8 (B208) (257 mg, 42％)을 수득하였다. Rf = 0.31 (염화메틸렌 중 10％ MeOH).
Figure 112009045716916-pct00169
실시예 5
B261, PMEA의 히드록시-tBuSATE N-벤질포스폰아미데이트 유도체의 제조
Figure 112009045716916-pct00170
절차 A:
중간체 4의 합성:
Figure 112009045716916-pct00171
응축기가 장착된 500 mL 3구 플라스크에 PMEA (2.00 g, 7.25 mmol), CH2Cl2 (121 mL) 및 DMF (617 ㎕, 7.98 mmol)를 충전하였다. 생성된 슬러리를 격렬하게 교반하고, 염화옥살릴 (2.21 mL, 25.4 mmol)을 0℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다 (기체 방출). 상기 슬러리는 황색 용액으로 변하였고 (10분), 이후에는 혼탁해졌다 (10분). 이것을 환류하에 3시간 더 교반하였고, 백색의 농후한 슬러리로 변하였다. 모든 휘발물질을 감압하에 실온에서 증발시켜 상기 생성물을 1시간 동안 계내 슈렌크(schlenk)-건조시켰다. 이어서, 생성된 황색 고체를 CH2Cl2 (121 mL) 중에 부분적으로 용해할 수 있었고, 피리딘 (1.17 mL, 14.5 mmol)을 0℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 백색 현탁액이 청색 용액으로 변하였고, 이것을 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, CH2Cl2 (72 mL) 중 알콜 3 [3의 합성에 대하여는 실시예 1 참조] (3.480 g, 7.25 mmol) 및 트리에틸아민 (6.37 mL, 45.7 mmol)의 용액을 내부 벽을 따라 서서히 (약 45분) 적가하고, 상기 반응물을 10시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서, 벤질아민 (2.37 mL, 21.7 mmol)을 -78℃에서 적가하고, 상기 용액을 교반하면서 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. NaHCO3 (수성, 포화, 200 mL)을 상 기 반응물에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2 (2×100 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물들을 염수 (50 mL) 및 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용액을 여과하고 농축시켜 조 황색 시럽 약 6.5 g을 수득하였다. CH2Cl2 (1％ Et3N) 중 4％→8％→12％ MeOH로 용출시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, φ = 3.5 cm, H = 11 cm)로 정제하여 황색 발포체 3.70 g (0.15 < Rf < 0.30, CH2Cl2 중 10％ MeOH)을 수득하였고, 이것으로 CH2Cl2 (1％ Et3N) 중 4％→6％ MeOH로 용출시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, φ = 3.5 cm, H = 12 cm)에 의한 두번째 정제를 실시하여 황색 발포체 2.67 g (0.16 < Rf < 0.25, CH2Cl2 중 10％ MeOH)을 수득하였다. 이것을 CH2Cl2 (1％ Et3N) 중 4％→6％ MeOH로 용출시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, φ = 3.5 cm, H = 12 cm)로 3번째 정제를 실시하여 백색 발포체로서의 포스폰아미데이트 4 165 mg (약 2.7％) 및 혼합된 화합물들 1.75 g을 수득하였다. 이들을 CH2Cl2 (1％ Et3N) 중 4％→6％ MeOH로 용출시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, φ = 3.5 cm, H = 12 cm)로 마지막 정제를 실시하여 포스폰아미데이트 4 353 mg (약 5.9％)을 백색 발포체로서 수득하였다. 총 수율: 8.6％. Rf = 0.21 (CH2Cl2 중 6％ MeOH).
Figure 112009045716916-pct00172
화합물 5 (B261)의 합성:
Figure 112009045716916-pct00173
디클로로아세트산 (CH2Cl2 중 20％ 용액, 약 140 방울)을 CH2Cl2 (4.3 mL) 중 에테르 4 (353 mg, 0.43 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하고, 이것을 55분 동안 교반하였다. 이어서, 고체 NaHCO3 (약 1.5 g)을 첨가하고, 상기 슬러리를 10분 동안 교반한 후에 여과하고 증발시켰다. CH2Cl2 중 4％→10％ MeOH로 용출시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, φ = 1.5 cm, H = 10 cm)로 정제하여 순수한 포스폰아미데이트 5 (THF/H2O 중에서 동결건조하고 P2O5 건조제 중에서 3일 방치한 후에 130 mg, 58％)를 수득하였다. 상기 반응을 또한 에테르 4 165 mg에 대해 수행하여 포스폰아미데이트 5 51 mg (B261, 49％)을 수득하였다. Rf = 0.20 (CH2Cl2 중 10％ MeOH).
Figure 112009045716916-pct00174
절차 B:
[PMEA의 히드록시-tBuSATE N-벤질포스포르아미데이트 유도체 (B261, 화합물 5)의 개선된 제조법]
합성식:
Figure 112009045716916-pct00175
단계 1: 중간체 A의 합성
DCM (무수) 120 mL 중 PMEA (2 g, 7.3 mmol)의 현탁액에 DMF (640 mg, 1.2 당량)를 첨가한 후에 염화옥살릴 (2.3 mL, 3.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 1.5시간 동안 환류시까지 가열하여 농후한 황색 현탁액을 수득하였다. 상기 혼합물을 건조해질 때까지 회전증발기를 통해 농축시켜 조 중간체 2를 옅은 황색 고체로서 수득하였다. 메탄올성 용액 중 중간체 2의 분취액의 LCMS 분석은, 양호한 순도의 상기 생성물 구조를 확인시켜 주었다.
단계 2: 중간체 B의 합성
조 중간체 A (7.33 mmol)를 무수 DCM 100 mL에 현탁하였다. 상기 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 피리딘 (1.2 mL, 14.6 mmol, 2 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 옅은 황색 현탁액이 금색 색상의 투명한 용액으로 변하였다. 상기 용액을 ACN/드라이아이스 조를 사용하여 -32℃로 냉각시켰다. 여기에 트리에틸아민 (6.3 mL, 44 mmol, 6 당량)을 함유하는 무수 DCM 70 mL 중 3 (3.52 g, 7.33 mmol, 1 당량)의 용액을 적가하였다. 첨가하는 동안에 내부 반응 온도는 -35℃ 내지 -30℃ 사이로 유지시켰다. 첨가하는 동안에 밝은 금색 색상의 용액이 녹색 색상의 용액으로 변하면서 상기 용액으로부터 분쇄된 약간의 침전물이 생성되었다. 침전물은 트리에틸아민 HCl 염으로 추정되었다. 완전한 첨가에는 20분이 소요되었다. 첨가 후, 상기 혼합물을 -30℃ 내지 -10℃ 사이에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 다시 -20℃로 냉각시켰다. 여기에 벤질아민 (2.4 mL, 22 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -20℃에서 10분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 NaHCO3/H2O를 첨가하고, 상기 혼합물을 2분 동안 교반하였다. DCM 층을 분리하여 Na2SO4로 건조시키고, 건조해질 때까지 농축시켜 조 중간체 B를 황색 점성 오일로서 수득하였다. 조 중간체의 HPLC 분석시에, 이것은 272 nm에서 62％ 순도였다.
단계 3: 중간체 4의 합성
점성의 옅은 황색 오일로서의 조 중간체 B (7.33 mmol)를 MeOH 200 mL 중에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 상기 반응 혼합물의 HPLC 분석은 아미딘이 아민으로 완전히 전환되었음을 나타냈다 [아미딘의 체류 시간 (Rt = 5.92분)은 현행 사내 HPLC 방법에 의해 측정할 때 아민 (Rt = 5.98분)과 매우 유사함]. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 건조해질 때까지 회전 증발기로 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (120 g 실리카 겔 콤비플래시(combiflash) 컬럼 사용. 용출액: DCM 중 3％→8％ MeOH)로 정제하여 3.1 g의 순수한 생성물 4를 백색 발포체로서 PMEA 2 g으로부터 51％ 단리 수율로 수득하였다. 수득된 4의 1H-NMR은 원하는 구조와 일치하였다. 수득된 4의 HPLC 분석은 96％ 순도 (AUC)를 나타냈다.
단계 4: B261 (화합물 5)의 합성
중간체 4 (300 mg, 0.36 mmol)를 EtOH (무수, 5 mL) 중에 용해하였다. 여기에 아세틸 클로라이드 (43 mg, 1.5 당량)를 실온에서 한번에 첨가하였다. 상기 반 응은 HCl 기체의 손실을 피하기 위해서 밀폐된 반응 플라스크에서 수행되어야 했다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 고체 NaHCO3을 첨가하고, 상기 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 pH는 대략 7 내지 8인 것으로 밝혀졌다. 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 건조해질 때까지 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: DCM 중 5％→10％ MeOH)로 정제하여 투명한 점성 오일로서의 5를 86％ 수율로 163 mg 수득하였다. 수득된 생성물의 1H-NMR은 원하는 구조와 일치하였다. 수득된 생성물의 HPLC 분석은 97.4％ 순도 (AUC)임을 나타냈다.
실시예 6
B263, 2'-C-메틸아데노신의 히드록시-tBuSATE N-벤질포스포르아미데이트 유도체의 제조
Figure 112009045716916-pct00176
합성식:
Figure 112009045716916-pct00177
프로뉴클레오티드 B263 (94 mg, 6％ 전체 수율)을 실시예 2 (절차 A, 전략 b)에서 제조한 프로뉴클레오티드의 합성에 관해 기재한 것과 유사한 절차에 따라 그의 모 뉴클레오시드인 2'-C-메틸-6-NH-디메톡시트리틸-아데노신 (1.59 g, 2.73 mmol)으로부터 합성하고, 백색의 동결건조된 분말로서 단리하였다.
Figure 112009045716916-pct00178
실시예 7
B229, 2'-C-메틸유리딘의 히드록시-tBuSATE N-벤질포스포르아미데이트 유도체의 제조
Figure 112009045716916-pct00179
프로뉴클레오티드 6 (446 mg, 0.76 mmol, 4 단계에 걸친 전체 수율 9％)을 실시예 2, 전략 A에서 제조한 프로뉴클레오티드의 합성에 대한 기재와 유사한 절차에 따라 그의 뉴클레오시드 모체 1로부터 합성하였다.
Figure 112009045716916-pct00180
실시예 8
B186, 2'-C-메틸이노신의 히드록시-tBuSATE N-벤질포스포르아미데이트 유도체의 제조
Figure 112009045716916-pct00181
합성식:
Figure 112009045716916-pct00182
프로뉴클레오티드 B186 (314 mg, 8％ 전체 수율)을 실시예 2 (절차 A, 전략 a)에서 제조한 프로뉴클레오티드의 합성에 관해 기재한 것과 유사한 절차에 따라 그의 모 뉴클레오시드인 2',3'-O-이소프로필리덴-2'-C-메틸-이노신 (2.0 g, 6.26 mmol)으로부터 합성하고, 백색의 동결건조된 분말로서 단리하였다.
Figure 112009045716916-pct00183
실시예 9
B396, 9-[2-C-메틸-β-리보푸라노실]-6-클로로퓨린의 히드록시-tBuSATE N-벤질포스포르아미데이트 유도체의 제조
Figure 112009045716916-pct00184
합성식:
Figure 112009045716916-pct00185
프로뉴클레오티드 B396 (75 mg, 10％ 전체 수율)을 실시예 4에서 제조한 프로뉴클레오티드의 합성에 관해 기재한 것과 유사한 절차에 따라 그의 모 뉴클레오시드인 9-[2-C-메틸-β-리보푸라노실]-6-클로로퓨린 (571 mg, 1.90 mmol)으로부터 합성하고, 백색의 동결건조된 분말로서 단리하였다.
Figure 112009045716916-pct00186
실시예 10
B307, 2',3'-O-카르보네이트-2'-C-메틸구아노신의 히드록시-tBuSATE N-벤질포스포르아미데이트 유도체의 제조
Figure 112009045716916-pct00187
합성식:
Figure 112009045716916-pct00188
N-벤질아미닐-2',3'-O-카르보네이트-2'-C-메틸구아노신-5'-일-O-(트리페닐메틸옥시-tert-부틸-S-아실-2-티오에틸)포스페이트 (C1)
화합물 B2 [화합물 7, 실시예 3, 절차 A 참조] (250 mg, 0.288 mmol)를 디메틸포름아미드 (3.5 mL) 중에 용해하고, 1,1-카르보닐디이미다졸 (186.60 mg, 1.15 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 30분 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다 (조 온도는 30℃를 넘지 않음). 조 잔류물로 디클로로메탄 중 0％→10％ 메탄올의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피를 실시하여 C1을 무 색의 오일 (68 mg, 26％)로서 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00189
N-벤질아미닐-O-(히드록시-tert-부틸-S-아실-2-티오에틸)-2',3'-O-카르보네이트-2'-C-메틸구아노신-5'-일 포스페이트 B307 (화합물 C2)
화합물 C1 (65 mg, 0.073 mmol)을 디클로로메탄 (260 ㎕) 중에 용해하고, TFA (26 ㎕)로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후에 에탄올로 희석하여 건조해질 때까지 증발시키고 (조 온도는 30℃를 넘지 않음) 톨루엔과 동시 증발시켰다. 생성된 잔류물을 물 중 0％→100％ 아세토니트릴 구배로 용출시키는 역상 (C18) 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 물/디옥산의 혼합물로부터 동결건조시켜서, B307 (화합물 C2) (34 mg, 72％, 백색의 동결건조된 분말)을 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00190
실시예 11
B242, 2'-C-메틸구아노신의 히드록시-tBuSATE N-(4-트리플루오로메틸)벤질포스포르아미데이트 유도체의 제조
Figure 112009045716916-pct00191
합성식:
Figure 112009045716916-pct00192
2'-C-메틸구아노신-5'-일-N-(4-트리플루오로메틸)-벤질아미닐-O-(트리페닐메틸옥시-tert-부틸-S-아실-2-티오에틸)포스페이트 (D1)
무수 사염화탄소 (4.65 mL) 중 화합물 B1 [화합물 7, 실시예 3, 절차 A 참조] (355 mg, 0.465 mmol)의 용액에 4-트리플루오로메틸벤질아민 (331 ㎕, 2.324 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다 (조 온도는 30℃를 넘지 않음). 생성된 잔류물로 디클로로메탄 중 0％→10％ 메탄올 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피를 실시하여 D1을 백색 고체 (420 mg, 96％)로서 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00193
O-(히드록시-tert-부틸-S-아실-2-티오에틸)-2'-C-메틸구아노신-5'-일-N-(4-트리플루오로메틸)-벤질아미닐 포스페이트 B242 (화합물 D2)
화합물 D1 (400 mg, 0.427 mmol)을 디클로로메탄 (1.6 mL) 중에 용해하고, TFA (160 ㎕)로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후에 에탄올로 희석하여 건조해질 때까지 증발시키고 (조 온도는 30℃를 넘지 않음) 톨루엔과 동시 증발시켰다. 생성된 잔류물로 디클로로메탄 중 0％→15％ 메탄올 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피를 실시한 후에 물 중 0％→100％ 아세토니트릴 구배로 용출시키는 역상 (C18) 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 물/디옥산의 혼합물로부터 동결건조시켜 화합물 B2742 (화합물 D2) (90 mg, 30％, 백색의 동결건조된 분말)를 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00194
실시예 12
B503, 9-[(2R)2-데옥시-2-플루오로-2-C-에티닐-β-D-에리트로-푸라노실]-구아닌의 히드록시-tBuSATE N-벤질포스포르아미데이트 유도체의 제조
Figure 112009045716916-pct00195
합성식:
Figure 112009045716916-pct00196
{9-[(2R)2-데옥시-2-플루오로-2-C-에티닐-β-D-에리트로-푸라노실]-구아닌}-5'-일-O-(트리페닐메틸옥시-tert-부틸-S-아실-2-티오에틸) H-포스포네이트 (G1)
화합물 B5 [미공개 결과] (100 mg, 0.32 mmol) 및 화합물 F3 [실시예 2의 화합물 5 참조] (246 mg, 0.42 mmol)을 무수 피리딘과 함께 동시 증발시키고, 상기 용매 (4.8 mL) 중에 용해하였다. 피발로일 클로라이드 (80 ㎕, 0.64 mmol)를 -15℃에서 적가하고, 상기 용액을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 0.5 M NH4Cl 수용액을 사용하여 중화시켰다. 상기 혼합물을 디클로로메탄과 0.5 M 수성 NH4Cl 사이에 분배시키고, 유기 상들을 합하여 Na2SO4에서 건조시켜 감압하에 증발시키고 (조 온도는 30℃를 넘지 않음), 톨루엔과 2회 동시 증발시켰다. 조 혼합물을 디클로로메탄 + 0.2％ 아세트산 중 0％→10％ 메탄올 구배로 용출시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하 는 생성물 G1을 무색의 오일 (68 mg, 28％)로서 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00197
N-벤질아미닐-{9-[(2R)2-데옥시-2-플루오로-2-C-에티닐-β-D-에리트로-푸라노실]-구아닌}-5'-일-O-(트리페닐메틸옥시-tert-부틸-S-아실-2-티오에틸)포스페이트 (G2)
무수 사염화탄소 (880 ㎕) 중 화합물 G1 (68 mg, 0.088 mmol)의 용액에 벤질아민 (48 ㎕, 0.44 mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 건조해질 때까지 증발시켰다 (조 온도는 30℃를 넘지 않음). 조 혼합물을 디클로로메탄 중 0％→10％ 메탄올 구배로 용출시키는 실리카 겔 플러그에서 여과하여 화합물 G2를 백색 고체 (80 mg, 정량적 수율)로서 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00198
N-벤질아미닐-{9-[(2R)2-데옥시-2-플루오로-2-C-에티닐-β-D-에리트로-푸라노실]-구아닌}-5'-일-O-(히드록시-tert-부틸-S-아실-2-티오에틸)포스페이트 B503 (화합물 G3)
화합물 G2 (80 mg, 0.09 mmol)를 디클로로메탄 (320 ㎕) 중에 용해하고, TFA (32 ㎕)로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄 중 0％→30％ 메탄올 구배로 용출시키는 고상 추출 컬럼으로 여과한 후에 물 중 0％→100％ 아세토니트릴 구배로 용출시키는 역상 (C18) 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 물/디옥산의 혼합물로부터 동결건조시켜 화합물 B503 (화합물 G3) (15 mg, 26％, 백색의 동결건조된 분말)을 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00199
출발 뉴클레오시드를 다음과 같이 합성하였다:
9-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-푸라노실]-구아닌 (D961, 실시예 12의 출발 뉴클레오시드)의 합성, 및 그의 삼인산염 유도체 B427의 합성
Figure 112009045716916-pct00200
합성식:
Figure 112009045716916-pct00201
9-[3,5-O-(1,3-디일-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산)-리보-푸라노실]-N2-이소부티릴-구아닌 (B1): [Hirao, I.; Ishikawa, M.; Miura, K. Chem. Lett. 1986, 11, 1929-1932]
9-[3,5-O-(1,3-디일-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산)-2-C-트리메틸실릴-β-D-아라비노-푸라노실]-N2-이소부티릴-구아닌 (B2): 디클로로메탄 (220 mL) 중 CrO3 (11.07 g, 110.76 mmol)의 현탁액에 0℃에서 아세트산 무수물 (10.4 mL, 110.76 mmol) 및 무수 피리딘 (17.82 mL, 221.52 mmol)을 첨가하였다. 디클로로메탄 (110 mL) 중 화합물 B1 용액 (22 g, 36.92 mmol)을 적가하였다. 냉각조를 치우고, 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 에틸 아세테이트에 붓고 실리카 및 셀라이트 겔 플러그를 통해 여과하고, 건조해질 때까지 농축시켜 톨루엔과 2회 동시 증발시켰다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해하고, 과량의 MgSO4와 함께 밤새 교반하고, 여과 및 증발시켜 케톤을 수득하였 다. 트리메틸실릴아세틸렌 (12.5 mL, 88.60 mmol)을 아르곤하에 무수 THF (98 mL) 중에 용해하였다. 부틸리튬 (55.4 mL, 헥산 중 1.6 M)을 -78℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 후에 -55℃까지 가온되도록 하였다. THF (49 mL) 중 케톤 용액을 -78℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후에 -30℃까지 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 -78℃에서 수성 포화 NH4Cl (72 mL)의 조심스러운 첨가로 켄칭시켰다. 실온으로 가온한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 2회 세척하여 건조 (Na2SO4)시키고 건조해질 때까지 농축시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 중 1.5％ MeOH로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B2 (8.59 g, 34％, 2 단계)를 옅은 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00202
9-[(2R)-2-데옥시-2-플루오로-3,5-O(1,3-디일-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산)-2-C-트리메틸-실릴에티닐-β-D-에리트로-푸라노실]-N2-이소부티릴-구아닌 (B3)
화합물 B2 (2.00 g, 2.89 mmol)를 무수 DCM (60 mL) 중에 아르곤하에 용해하고, 피리딘 (1.45 mL, 18.06 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -20℃로 냉 각시키고, DAST (4.11 mL, 31.35 mmol)를 적가하였다. 첨가 완료 후에 냉각조를 치웠다. 1시간 15분 동안 계속 교반하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 용해하고 포화 NaHCO3에 부어 5분 동안 교반하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하여 건조 (Na2SO4) 및 농축시키고, DCM 중 에틸 아세테이트 (2％)로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물 B3 (1.41 g, 70％)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00203
9-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-푸라노실]-N2-이소부티릴-구아닌 (B4)
화합물 B3 (1.31 g, 1.89 mmol)을 메탄올 (13.8 mL) 중에 용해하고, 불화암모늄 (908.9 mg, 24.54 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 환류하에 1시간 동안 교반하고 건조해질 때까지 증발시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 중 6％→10％ 메탄올의 단계별 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B4 (344 mg, 48％)를 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00204
9-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-푸라노실]-구아닌 D961 (화합물 B5)
화합물 B4 (0.78 g, 1.33 mmol)를 포화 메탄올성 암모니아 (62 mL) 중에 용해하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 건조해질 때까지 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물 중에 용해하고, 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 수성 층을 증발시키고, 물 중 2％→15％ 아세토니트릴 구배로 용출시키는 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18)로 정제하였다. 이어서, 수득된 잔류물을 고온의 에틸 아세테이트 중에 용해하여 여과하고 건조시켜 D961 (화합물 B5) (134 mg, 33％)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00205
Figure 112009045716916-pct00206
합성식:
Figure 112009045716916-pct00207
뉴클레오시드 5'-삼인산염을 제조하는 표준 절차: [Ludwig, J. Acta Biochim. Biophys. Acad. Sci. Hung. 1981, 16, 131-133])
트리에틸포스페이트 (750 ㎕) 중 뉴클레오시드 (0.286 mmol)의 용액에 포스포릴 클로라이드 (75 ㎕, 0.807 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물 A를 5℃에서 밤새 교반하였다. 트리부틸암모늄 피로포스페이트 (PPi/Bu3N 1/1.5, 1 g, 2.19 mmol)를 무수 DMF (2 mL) 중에 용해하였다. 트리부틸아민 (420 ㎕, 1.76 mmol)을 PPi에 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 용액 2.4 mL를 반응 혼합물 A에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 1 M TEAB (pH = 7.5, 10 mL)로 조심스럽게 켄칭하여 20분 동안 0℃에서 교반한 후에 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성 상을 감압하에 농축시켰다. 조 물질로 10-3 내지 1 M TEAB 구배로 용출시키는 DEAE-세파덱스(Sephadex) 크로마토그래피를 실시하였다. 원하는 분획물들을 합하여 감압하에 농축시키고, 물/메탄올의 혼합물과 동시 증발시키고, 마지막으로 물과 동시 증발시켰다. 생성된 잔류물을 반-정제용 HPLC로 정제하였다. 예상되는 생성물을 함유하는 분획들을 감압하에 농축시켜 물/메탄올의 혼합물과 동시 증발시키고, 물로부터 동결건조시켰다. 트리에틸암모늄 염 삼인산염을 다우엑스(Dowex) Na+ 수지 컬럼에서 물로 3회 용출시키고, 물로부터 동결건조한 후에 나트륨 염을 수득하였다.
9-[(2R)2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-푸라노실]-구아닌 5'-트리포스페이트 나트륨 염 (B427)
Figure 112009045716916-pct00208
실시예 13
B306, 2'-C-메틸-5-아자-7-데아자-구아노신의 히드록시-tBuSATE N-벤질포스포르아미데이트 유도체의 제조
Figure 112009045716916-pct00209
합성식:
Figure 112009045716916-pct00210
프로뉴클레오티드 B306 (25 mg, 6％ 전체 수율)을 실시예 4에서 제조한 프로뉴클레오티드의 합성에 관해 기재한 것과 유사한 절차에 따라 그의 모 뉴클레오시드인 2'-C-메틸-5-아자-7-데아자-구아노신 (200 mg, 0.67 mmol)으로부터 합성하고, 백색의 동결건조된 분말로서 단리하였다.
Figure 112009045716916-pct00211
실시예 14
B389, 2'-C-메틸-7-데아자-구아노신의 히드록시-tBuSATE N-벤질포스포르아미데이트 유도체의 제조
Figure 112009045716916-pct00212
합성식:
Figure 112009045716916-pct00213
프로뉴클레오티드 B389 (80 mg, 21％ 전체 수율)를 실시예 4에서 제조한 프로뉴클레오티드의 합성에 관해 기재한 것과 유사한 절차에 따라 그의 모 뉴클레오시드인 2'-C-메틸-7-데아자-구아노신 (200 mg, 0.67 mmol)으로부터 합성하고, 백색의 동결건조된 분말로서 단리하였다.
Figure 112009045716916-pct00214
실시예 15
B288, 3'-C-메틸유리딘의 히드록시-tBuSATE N-벤질포스포르아미데이트 유도체의 제조
Figure 112009045716916-pct00215
합성식:
Figure 112009045716916-pct00216
프로뉴클레오티드 B288 (34 mg, 3％ 전체 수율)을 실시예 4에서 제조한 프로뉴클레오티드의 합성에 관해 기재한 것과 유사한 절차에 따라 그의 모 뉴클레오시드인 3'-C-메틸-유리딘 (513 mg, 1.99 mmol)으로부터 합성하고, 백색의 동결건조된 분말로서 단리하였다.
Figure 112009045716916-pct00217
실시예 16
B350, 3'-C-메틸구아노신의 히드록시-tBuSATE N-벤질포스포르아미데이트 유도체의 제조
Figure 112009045716916-pct00218
합성식:
Figure 112009045716916-pct00219
3'-C-메틸구아노신-5'-일-O-(트리페닐메틸옥시-tert-부틸-S-아실-2-티오에 틸) H-포스포네이트 (E1)
3'-C-메틸구아노신 (NM76) (233.7 mg, 0.79 mmol) 및 화합물 A3 [실시예 2의 화합물 5 참조] (504.9 mg, 0.87 mmol)을 무수 피리딘과 함께 동시 증발시키고, 상기 용매 (11.8 mL) 중에 용해하였다. 피발로일 클로라이드 (193.7 ㎕, 1.57 mmol)를 -15℃에서 적가하고, 상기 용액을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 0.5 M NH4Cl 수용액으로 중화시켰다. 상기 혼합물을 디클로로메탄과 0.5 M 수성 NH4Cl 사이에 분배하고, 유기 상들을 합하여 Na2SO4에서 건조시켜 감압하에 증발시키고 (조 온도는 30℃를 넘지 않음), 톨루엔과 2회 동시 증발시켰다. 조 혼합물을 디클로로메탄 + 0.2％ 아세트산 중 0％→10％ 메탄올 구배로 용출시키는 실리카 겔 플러그에서 여과하여 원하는 생성물 E1 (250 mg, 42％)을 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00220
N-벤질아미닐-3'-C-메틸구아노신-5'-일-O-(트리페닐메틸옥시-tert-부틸-S-아실-2-티오에틸)포스페이트 (E2)
무수 사염화탄소 (3.3 mL) 중 화합물 E1 (250 mg, 0.33 mmol)의 용액에 벤질아민 (178 ㎕, 1.637 mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하고, 건조해질 때까지 증발시켰다 (조 온도는 30℃를 넘지 않음). 조 혼합물을 디클로로메탄 중 0％→30％ 메탄올 구배로 용출시키는 실리카 겔 플러 그에서 여과하여 화합물 E2를 백색 고체 (290 mg, 정량적 수율)로서 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00221
N-벤질아미닐-O-(히드록실-tert-부틸-S-아실-2-티오에틸)-3'-C-메틸구아노신-5'-일 포스페이트 B350 (화합물 E3)
화합물 E2 (290 mg, 0.33 mmol)를 디클로로메탄 (1.16 mL) 중에 용해하고, TFA (113 ㎕)로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후에 에탄올로 희석하여 건조해질 때까지 증발시키고 (조 온도는 30℃를 넘지 않음) 톨루엔과 동시 증발시켰다. 생성된 잔류물로 디클로로메탄 중 0％→30％ 메탄올 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피를 실시한 후에 물 중 0％→100％ 아세토니트릴 구배로 용출시키는 역상 (C18) 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 물/디옥산의 혼합물로부터 동결건조시켜 B350 (화합물 E3) (15 mg, 7％, 백색의 동결건조된 분말)을 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00222
실시예 17
B305, 1-[2-C-메틸-β-리보푸라노실]-3-카르복스아미도-4-플루오로-피라졸의 히드 록시-tBuSATE N-벤질포스포르아미데이트 유도체의 제조
Figure 112009045716916-pct00223
합성식:
Figure 112009045716916-pct00224
프로뉴클레오티드 B305 (28.3 mg, 8％ 전체 수율)를 실시예 4에서 제조한 프로뉴클레오티드의 합성에 관해 기재한 것과 유사한 절차에 따라 그의 모 뉴클레오시드인 1-[2-C-메틸-β-리보푸라노실]-피라졸로-3-카르복스아미드-4-플루오로 (180 mg, 0.65 mmol)로부터 합성하고, 백색의 동결건조된 분말로서 단리하였다.
Figure 112009045716916-pct00225
실시예 18
B436, 2'-C-메틸-7-데아자-7-플루오로-아데노신의 히드록시-tBuSATE N-벤질포스포르아미데이트 유도체의 제조
Figure 112009045716916-pct00226
합성식:
Figure 112009045716916-pct00227
프로뉴클레오티드 B436 (30 mg, 9％ 전체 수율)을 실시예 2 (절차 A, 전략 b)에서 제조한 프로뉴클레오티드의 합성에 관해 기재한 것과 유사한 절차에 따라 그의 모 뉴클레오시드인 2'-C-메틸-7-데아자-6-NH-디메톡시트리틸-아데노신 (320 mg, 0.53 mmol)으로부터 합성하고, 백색의 동결건조된 분말로서 단리하였다.
Figure 112009045716916-pct00228
실시예 19
B589, 4'-C-메틸유리딘의 히드록시-tBuSATE N-벤질포스포르아미데이트 유도체의 제조
Figure 112009045716916-pct00229
합성식:
Figure 112009045716916-pct00230
실시예 4에서 기재한 절차에 따르고 4'-C-메틸유리딘 (A437) (200 mg, 0.77 mmol)으로부터 출발하여, 중간체 P3을 우선 제조 (62 mg, 11％. 31P NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ (ppm) 9.15, 9.56 (2s), 스캔 ES+ 747 (M+Na)+, λmax = 259.7 nm)한 후에 두번째 단계 동안에 화합물 P4 (28 mg, 39％. 스캔 ES+ 852 (M+Na)+)를 제조하고, 마지막으로 원하는 전구약물 B589를 디옥산으로부터 동결건조시킨 후에 백색 분말 (21 mg, 58％)로서 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00231
실시예 20
B678, 4'-C-플루오로메틸구아노신의 히드록시-tBuSATE N-벤질포스포르아미데이트 유도체의 제조
Figure 112009045716916-pct00232
합성식:
Figure 112009045716916-pct00233
실시예 3에 기재한 절차 A의 절차에 따르고 4'-C-플루오로메틸구아노신 (A402) (69.4 mg, 0.22 mmol)으로부터 출발하여, 화합물 P1 (67.5 mg, 39％)을 첫번째 단계 후의 중간체로서 수득하였다. 스캔 ES- 780 (M-H)-. 두번째 단계에 의해 중간체 P2 (57.5 mg, 76％)가 형성되었다. 화합물 P2 (26.3 mg, 0.03 mmol)를 디클로로메탄 (1 mL) 중에 용해하여 몬트모릴로나이트 K10 (150 mg)으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카 SPE 튜브에 직접 침착시키고 디클로로메탄 중 0％→100％ MeOH 구배로 추출하여 디옥산/물로부터 동결건조시킨 후에 B678을 백색 분말 (7.7 mg, 40％)로서 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00234
실시예 21
B704, 아시클로비르의 히드록시-tBuSATE N-벤질포스포르아미데이트 유도체의 제조
Figure 112009045716916-pct00235
합성식:
Figure 112009045716916-pct00236
9-(2-히드록시-에톡시메틸)-구아닌-5'-일-O-(트리페닐메틸옥시-tert-부틸-S- 아실-2-티오에틸) H-포스포네이트 (F1)
아시클로비르 (200 mg, 0.89 mmol) 및 화합물 A3 [실시예 2의 화합물 5 참조] (674.2 mg, 1.15 mmol)을 무수 피리딘과 함께 동시 증발시키고, 상기 용매 (13.3 mL) 중에 용해하였다. 피발로일 클로라이드 (162 ㎕, 1.15 mmol)를 -15℃에서 적가하고, 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 0.5 M NH4Cl 수용액으로 중화시켰다. 상기 혼합물을 디클로로메탄과 0.5 M 수성 NH4Cl 사이에 분배하고, 유기 상들을 합하여 Na2SO4에서 건조시켜 감압하에 증발시키고 (조 온도는 30℃를 넘지 않음), 톨루엔과 2회 동시 증발시켰다. 조 혼합물을 디클로로메탄 + 0.2％ 아세트산 중 0％→15％ 메탄올 구배로 용출시키는 실리카 겔 플러그에서 여과하여 원하는 생성물 F1 (602 mg, 98％)을 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00237
N-벤질아미닐-9-(2-히드록시-에톡시메틸)-구아닌-5'-일-O-(트리페닐메틸옥시-tert-부틸-S-아실-2-티오에틸)포스페이트 (F2)
무수 사염화탄소 (8.7 mL) 중 화합물 F1 (602 mg, 0.87 mmol)의 용액에 벤질아민 (475 ㎕, 4.35 mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하고, 건조해질 때까지 증발시켰다 (조 온도는 30℃를 넘지 않음). 조 혼합물로 디클로로메탄 중 0％→10％ 메탄올 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피를 실시하여 화합물 F2를 백색 고체 (550 mg, 79％)로서 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00238
N-벤질아미닐-9-(2-히드록시-에톡시메틸)-구아닌-5'-일-O-(히드록시-tert-부틸-S-아실-2-티오에틸)포스페이트 B704 (화합물 F3)
화합물 F2 (550 mg, 0.69 mmol)를 디클로로메탄 (2.2 mL) 중에 용해하고, TFA (220 ㎕)로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 디클로로메탄 중 0％→15％ 메탄올 구배로 용출시키는 고상 추출 컬럼으로 여과한 후에 물 중 0％→100％ 아세토니트릴 구배로 용출시키는 역상 (C18) 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 물/디옥산의 혼합물로부터 동결건조시켜 B704 (화합물 F3) (103 mg, 27％, 백색의 동결건조된 분말)를 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00239
실시예 22
B390, 2'-C-메틸-2',3'-디-O-아세틸-시티딘의 히드록시-tBuSATE N-벤질포스포르아미데이트 유도체의 제조
Figure 112009045716916-pct00240
합성식:
Figure 112009045716916-pct00241
무수 아세토니트릴 중 프로뉴클레오티드 13 (실시예 2, 절차 A, 전략 b 참조) (300 mg, 0.27 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (92 ㎕), 아세트산 무수물 (2.2 당량, 54 ㎕) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.1 당량, 4 mg)을 연속적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 트리에틸아민 (92 ㎕), 아세트산 무수물 (2.2 당량, 54 ㎕) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.1 당량, 4 mg)을 다시 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거한 후에, 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 염화메틸렌 중 메탄올의 단계별 구배 [0％→5％])로 정제하여 완전 보호된 프로뉴클레오티드 (329 mg, 정량적 수율)를 수득하였다. 상기 화합물을 마지막으로 트리플루오로아세트산 (132 ㎕) 및 염화메틸렌 (3.9 mL)의 혼합물로 처리하였다. 1시간 30분 동안 실온에서 교반한 후에 트리플루오로아세트산 (132 ㎕)을 다시 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 더 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 톨루엔과 동시 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 염화메틸렌 중 메탄올의 단계별 구배 [0％→10％])로 정제하여 백색 분말로서 동결건조된 B390 (36.4 mg, 21％)을 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00242
실시예 23
B302의 제조
Figure 112009045716916-pct00243
2'-C-메틸시티딘의 히드록시-tBuSATE N-벤질포스포르아미데이트 2',3'-시클릭 카르보네이트 유도체 B302의 합성
하기 전략을 이용하여 합성하였다:
Figure 112009045716916-pct00244
보호된 포스포르아미데이트 13 (1.72 g, 1.52 mmol)을 아르곤하에 무수 디클로로메탄 (17 mL) 중에 용해하였다. 1,1'-카르보닐디이미다졸 (251 mg, 1.55 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 아르곤하에 1시간 동안 교반하였다.
TLC (DCM 중 8％ MeOH) 분석은, 출발 물질 (Rf 0.35)이 생성물 (Rf 0.56)로 불완전하게 전환되었음을 나타냈다. HPLC 분석 (방법 시험20, 272 nm)은 9％ 출발 물질 (Rt 7.30분) 및 91％ 생성물 (Rt 7.97분)의 프로파일을 확인시켜 주었다.
추가량의 CDI (최종 총 299 mg, 1.84 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물이 24시간 더 실온에서 교반되도록 하고, 이 시간 후에 실시한 HPLC 분석은 1.5％ SM 및 97.5％ P를 나타냈다.
상기 반응 혼합물을 진공하에 증발시켜 회백색 발포체 (1.97 g)를 수득하였다. 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 플러그 컬럼으로 정제하고 적절한 분획물들을 증발시켜 보호된 시클릭 카르보네이트 14 (C65H65N4O12PS 1157.27 gmol-1)를 백색 발포체 (1.62 g, 92％ 수율)로서 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00245
보호된 시클릭 카르보네이트 14 (1.50 g, 1.30 mmol)를 실온에서 아르곤하에 무수 디클로로메탄 (15 mL) 중에 용해하였다. 순수(neat) 트리플루오로아세트산 (1.77 g, 15.5 mmol)을 상기 반응 혼합물에 적가한 후에 45분 동안 실온에서 교반하였다. HPLC 분석 (방법 시험20, 272 nm)은 출발 물질 (Rt 7.97분)이 사라지고, 생성물 (Rt 3.80분)이 형성되었음을 나타냈다.
무수 메탄올 (5 mL)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 용매 (10 mL)를 진공하에 25℃에서 부분적으로 제거하였다. 메탄올 (7 mL)을 상기 혼합물에 추가로 첨가 한 후에 증발시켜 오렌지색 잔류물을 수득하였다. 헥산/TBME 3:2 (12 mL)로 20분 동안 연화처리하여 점성의 잔류물 및 불투명한 상등액 (경사분리함)을 수득하였다. 헥산/TBME 3:2 (5 mL)로 1시간 동안 다시 연화처리하여 두번째 상등액을 제거하였고, 메탄올 (3 mL)과 동시 증발시킨 후에 옅은 색의 발포체 (1.18 g)를 수득하였다.
조 발포체를 역상 크로마토그래피 (아세토니트릴 1 mL 중에 로딩하고, 물 중 0％, 10％, 15％, 20％, 25％, 30％ 아세토니트릴로 용출시킴)로 정제하였다. 관련 분획물들을 합하고, 용매를 25℃에서 증발시키고 에탄올 (1 mL)로 분쇄하여 시클릭 카르보네이트 15, B302를 백색의 발포성 고체 (560 mg, 71％ 수율)로서 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00246
m.p.: 100℃ 내지 102℃ 수축 및 연화, 104℃ 내지 106℃ 상 전이 I, 127℃ 내지 135℃ 점성 유리로의 상 전이 II, 140℃ 내지 150℃ 점성 잔류물로의 부분적 용융, 200℃ 내지 210℃ 갈색의 점성 물질로 분해.
Figure 112009045716916-pct00247
실시예 24
B234, 3'-O-1-발리닐-2'-C-메틸시티딘의 히드록시-tBuSATE N-벤질포스포르아미데이트 유도체의 제조
Figure 112009045716916-pct00248
하기 전략을 이용하여 합성하였다:
Figure 112009045716916-pct00249
Boc 보호된 발린 (6.72 g, 30.94 mmol)을 무수 DCM (50 mL) 중에 용해하고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (4.87 g, 30.01 mmol)을 실온에서 아르곤하에 첨가하였다. 활성화 단계 동안 처음에는 격렬한 기체 발생이 관찰되었고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다.
보호된 포스포르아미데이트 13 (10.0 g, 8.84 mmol)을 별도의 용기에서 아르곤하에 무수 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해하였다. 활성화된 Boc-Val 용액을 포스포르아미데이트 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 아르곤하에 24시간 동안 40℃로 가열하였다.
TLC (DCM 중 8％ MeOH) 분석은 출발 물질 13 (Rf 0.35)이 생성물 (Rf 0.50)로 완전하게 전환되었음을 나타냈다. HPLC 분석 (방법 시험20, 272 nm)은 출발 물 질 (Rt 7.30분) 및 생성물 (Rt 9.46분)의 프로파일을 확인시켜 주었다.
상기 반응 혼합물을 진공하에 증발시켜 회백색 발포체를 수득하였다. DCM으로부터 로딩하고 1:1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킨 후에 100％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 적절한 분획물들을 증발시켜 보호된 발린 에스테르 16 (C74H84N5O14PS 1330.52 gmol-1)를 백색 발포체 (10.3 g, 88％ 수율)로서 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00250
보호된 발린 에스테르 16 (3.0 g, 2.25 mmol)을 실온에서 아르곤하에 무수 디클로로메탄 (22.5 mL) 중에 용해하였다. 순수 트리플루오로아세트산 (4.5 mL, 58.4 mmol)을 상기 반응 혼합물에 3분에 걸쳐 적가한 후에 1시간 동안 실온에서 교반하였다. HPLC 분석 (방법 시험20, 272 nm)은 출발 물질 (Rt 9.46분)이 사라지고, 생성물 (Rt 3.33분)이 유의한 Boc 중간체 (Rt 4.60분)와 함께 형성되었음을 나타냈다.
추가의 순수 트리플루오로아세트산 (1.0 mL, 13.0 mmol)을 상기 반응 혼합물에 적가한 후에 1시간 더 실온에서 교반하였다. HPLC 분석 (방법 시험20, 272 nm)은 Boc 중간체 (Rt 4.60분)가 사라지고, 생성물 (Rt 3.33분)이 형성되었음을 나타냈다.
상기 반응 혼합물을 5℃로 냉각시켜 무수 메탄올 (50 mL)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 25℃에서 제거하였다. 잔류물을 TBME (50 mL×3)로 처리하여 연화처리하고, 3개의 TBME 액을 경사분리하였다.
잔류 물질을 무수 메탄올 (5 mL) 중에 용해하고, 무수 DCM (10 mL) 및 고체 중탄산나트륨 (5 g)을 첨가하면서 30분 동안 교반하여 pH 6이 되도록 하였다. 투명한 액체를 시린지 필터에 통과시켰다. 잔류 고체 중탄산염을 DCM (무수, 10 mL) 중 25％ 메탄올로 세척하고, 상기 용액을 다시 여과하였다. 합한 여액을 진공하에 농축시켜 조 물질 17 (2.15 g)을 수득하였다.
조 물질을 역상 크로마토그래피 (물 15 mL 및 아세토니트릴 3 mL 중에 로딩하고, 물 중 0％, 5％, 20％, 30％ 아세토니트릴로 용출시킴)로 정제하였다. 관련 분획물들을 합하고, 용매를 25℃에서 증발시켜 발린 에스테르 17, B234를 백색의 발포성 고체 (737 mg, 48％ 수율)로서 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00251
Figure 112009045716916-pct00252
실시예 25
B183, 2'-C-메틸-NH-4-아세틸-시티딘의 히드록시-tBuSATE N-벤질포스포르아미데이트 유도체의 제조
Figure 112009045716916-pct00253
합성식:
Figure 112009045716916-pct00254
무수 디메틸포름아미드 (3.4 mL) 중 B102 (실시예 2 참조) (화합물 10, 200 mg, 0.34 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (1.1 당량, 34 ㎕)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 아세트산 무수물 10 ㎕를 다시 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 염화메틸렌 중 메탄올의 단계별 구배 [0％→10％])로 정제하여 원하는 아세틸화된 프로뉴클레오티드 B183 (169 mg, 79％)을 백색의 동결건조된 분말로서 단리하였다.
Figure 112009045716916-pct00255
실시예 26
B187, 2'-C-메틸시티딘의 히드록시-tBuSATE N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)포스포르아미데이트 유도체의 제조
Figure 112009045716916-pct00256
합성식:
Figure 112009045716916-pct00257
무수 사염화탄소 (13 mL) 중 화합물 8 (실시예 2, 절차 A, 전략 a 참조) (1.4 g, 1.3 mmol)의 용액에 N-2-(트리플루오로메틸)벤질아민 (10 당량, 2.3 g)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 염화메틸렌 중 메탄올의 단계별 구배 [0％→3％])로 정제하여 원하는 보호된 뉴클레오시드를 발포체 (60％)로서 수득하였다. 상기 화합물을 실시예 2, 전략 A에 기재한 실험 조건에 따라 포스포르아미데이트 전구약물 B187 (245 mg, 35％)로 전환시키고, 백색의 동결건조된 분말로서 단리하였다.
Figure 112009045716916-pct00258
실시예 27
B399, 2'-C-메틸시티딘의 히드록시-tBuSATE N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)포스포르아미데이트 유도체의 제조
Figure 112009045716916-pct00259
합성식:
Figure 112009045716916-pct00260
무수 사염화탄소 (10 mL) 중 화합물 8 (실시예 2, 절차 A, 전략 a 참조) (1.0 g, 0.94 mmol)의 용액에 N-4-트리플루오로메틸벤질아민 (5 당량, 670 ㎕)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 염화메틸렌 중 메탄올의 단계별 구배 [0％→5％])로 정제하여 원하는 보호된 뉴클레오시드를 발포체 (84％)로서 수득하였다. 상기 화합물을 실시예 2, 전략 A에 기재한 실험 조건에 따라 포스포르아미데이트 전구약물 B399 (204 mg, 40％)로 전환시키고, 백색의 동결건조된 분말로서 단리하였다.
Figure 112009045716916-pct00261
실시예 28
B204, 2'-C-메틸시티딘의 히드록시-tBuSATE N-(n-메틸-n-옥틸-아민)포스포르아미데이트 유도체의 제조
Figure 112009045716916-pct00262
합성식:
Figure 112009045716916-pct00263
무수 사염화탄소 (9 mL) 중 화합물 8 (실시예 2, 절차 A, 전략 a 참조) (950 mg, 0.89 mmol)의 용액에 n-메틸-n-옥틸아민 (10 당량, 1.28 g)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 염화메틸렌 중 메탄올의 단계별 구배 [0％→3％])로 정제하여 원하는 보호된 뉴클레오시드를 발포체 (88％)로서 수득하였다. 상기 화합물을 실시예 2, 전략 A에 기재한 실험 조건에 따라 포스포르아미데이트 전구약물 B204 (52 mg, 7％)로 전환시키고, 백색의 동결건조된 분말로서 단리하였다.
Figure 112009045716916-pct00264
실시예 29
B244, 2'-C-메틸시티딘의 히드록시-tBuSATE N,N-(디부틸아민)포스포르아미데이트 유도체의 제조
Figure 112009045716916-pct00265
합성식:
Figure 112009045716916-pct00266
무수 사염화탄소 (15 mL) 중 화합물 12 (실시예 2, 절차 A, 전략 b 참조) (1.5 g, 1.46 mmol)의 용액에 디부틸아민 (10 당량, 2.5 mL)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 염화메틸렌 중 메탄올의 단계별 구배 [0％→5％])로 정제하여 원하는 보호된 뉴클레오시드를 발포체 (61％)로서 수득하였다. 상기 화합물을 실시예 2, 전략 B에 기재한 실험 조건에 따라 포스포르아미데이트 전구약물 B244 (21 mg, 4％)로 전환시키고, 백색의 동결건조된 분말로서 단리하였다.
Figure 112009045716916-pct00267
실시예 30
B308, 2'-C-메틸-시티딘의 히드록시-tBuSATE N-메틸벤질포스포르아미데이트 유도체의 제조
Figure 112009045716916-pct00268
합성식:
Figure 112009045716916-pct00269
무수 사염화탄소 (26 mL) 중 화합물 12 (실시예 2, 절차 A, 전략 b 참조) (2.7 g, 2.6 mmol)의 용액에 N-벤질메틸아민 (5 당량, 1.67 mL)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 염화메틸렌 중 메탄올의 단계별 구배 [0％→5％])로 정제하여 원하는 보호된 뉴클레오시드를 발포체 (44％)로서 수득하였다. 상기 화합물을 실시예 2, 전략 B에 기재한 실험 조건에 따라 포스 포르아미데이트 전구약물 B308 (43 mg, 2％)로 전환시키고, 백색의 동결건조된 분말로서 단리하였다.
Figure 112009045716916-pct00270
실시예 31
B353, 2'-C-메틸-시티딘의 히드록시-tBuSATE N-피페리딘포스포르아미데이트 유도체의 제조
Figure 112009045716916-pct00271
합성식:
Figure 112009045716916-pct00272
무수 사염화탄소 (3 mL) 중 화합물 12 (실시예 2, 절차 A, 전략 b 참조) (300 mg, 0.29 mmol)의 용액에 피페리딘 (5 당량, 145 ㎕)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 염화메틸렌 중 메탄올의 단계별 구배 [0％→5％])로 정제하여 원하는 보호된 뉴클레오시드를 발포체 (55％)로서 수득하였다. 상기 화합물을 실시예 2, 전략 B에 기재한 실험 조건에 따라 포스포르아미데이트 전구약물 B353 (19 mg, 22％)으로 전환시키고, 백색의 동결건조된 분말로서 단리하였다.
Figure 112009045716916-pct00273
실시예 32
B354, 2'-C-메틸-시티딘의 히드록시-tBuSATE N-시클로헥실아민포스포르아미데이트 유도체의 제조
Figure 112009045716916-pct00274
합성식:
Figure 112009045716916-pct00275
무수 사염화탄소 (3 mL) 중 화합물 12 (실시예 2, 절차 A, 전략 b 참조) (300 mg, 0.29 mmol)의 용액에 시클로헥실아민 (5 당량, 170 ㎕)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 염화메틸렌 중 메탄올의 단계별 구배 [0％→5％])로 정제하여 원하는 보호된 뉴클레오시드를 발포체 (55％)로서 수득하였다. 상기 화합물을 실시예 2, 전략 B에 기재한 실험 조건에 따라 포스포르아미데이트 전구약물 B354 (44 mg, 50％)로 전환시키고, 백색의 동결건조된 분말로서 단리하였다.
Figure 112009045716916-pct00276
실시예 33
B391, 2'-C-메틸시티딘의 히드록시-tBuSATE N-모르폴리노포스포르아미데이트 유도체의 제조
Figure 112009045716916-pct00277
합성식:
Figure 112009045716916-pct00278
무수 사염화탄소 (3.4 mL) 중 화합물 12 (실시예 2, 절차 A, 전략 b 참조) (350 mg, 0.34 mmol)의 용액에 모르폴린 (10 당량, 300 ㎕)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 염화메틸렌 중 메탄올의 단계별 구배 [0％→5％])로 정제하여 원하는 보호된 뉴클레오시드를 발포체 (70％)로서 수득하였다. 상기 화합물을 실시예 2, 전략 B에 기재한 실험 조건에 따라 포스포르아미데이트 전구약물 B391 (53 mg, 49％)로 전환시키고, 백색의 동결건조된 분말로 서 단리하였다.
Figure 112009045716916-pct00279
실시예 34
B395, 2'-C-메틸시티딘의 히드록시-tBuSATE N-피롤리딘포스포르아미데이트 유도체의 제조
Figure 112009045716916-pct00280
합성식:
Figure 112009045716916-pct00281
무수 사염화탄소 (5 mL) 중 화합물 12 (실시예 2, 절차 A, 전략 b 참조) (500 mg, 0.49 mmol)의 용액에 피롤리딘 (5 당량, 200 ㎕)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 염화메틸렌 중 메탄올의 단계별 구배 [0％→5％])로 정제하여 원하는 보호된 뉴클레오시드를 발포체 (87％)로서 수득하였다. 상기 화합물을 실시예 2의 전략 B에 기재된 실험 조건에 따라 포스포르아미데이트 전구약물 B395 (48 mg, 21％)로 전환시키고, 백색의 동결건조된 분말로서 단리하였다.
Figure 112009045716916-pct00282
실시예 35
항-HBV 활성
실시예 1의 화합물 (NM204) (L-ddA의 히드록시-tBuSATE N-벤질포스포르아미데이트 유도체) (A550)을 HBV-감염된 HepG2 세포와 접촉시켰다. 표준 기술에 따라 EC50 값을 결정하였다. 하기 표에 나타난 바와 같이, 실시예 1의 화합물은 모 분자 LddA에 비해 유의한 활성을 나타냈다.
Figure 112009045716916-pct00283
실시예 36
ddATP 측정을 위한 보정 곡선의 작성
2'-3'-디데옥시아데노신-5'-트리포스페이트 (ddATP) (2'-3'-디데옥시아데노신 (ddA)의 삼인산염 뉴클레오티드)의 농도 측정은 예를 들어 간세포의 메탄올성 추출물의 액체 크로마토그래피 병렬식 질량 분광법 (LC/MS/MS)으로 수행하였다.
ddATP의 농도는 표준 곡선과 비교하여 결정하였다.
TP-ddA의 작업 원액 용액은 시그마 케미칼 컴퍼니(Sigma Chemical Co.)로부터 구입한 ddATP (91％ 초과의 순도를 갖는 사나트륨 염)의 탈이온수 중 100 pmol/㎕ 원액 용액으로부터 다음과 같이 제조하였다:
ddATP 작업 원액 용액 및 ddATP에 대한 표준 곡선의 작성
Figure 112009045716916-pct00284
내부 표준 (ISTD) 작업 원액은 시그마 케미칼 컴퍼니로부터 구입한 2-데옥시아데노신 5-트리포스페이트의 0.50 mg/mL 원액 용액으로부터 제조하였다.
Figure 112009045716916-pct00285
일부 실시양태에서, 보정 표준물을 하기를 사용하여 제조하였다:
Figure 112009045716916-pct00286
일부 실시양태에서, 하기하는 HPLC 조건을 HPLC MS, 예를 들어 HPLC 병렬식 MS 분석 기기 방법에 사용하였다:
HPLC를 페노메넥스(Phenomenex) 루나 아미노(Luna Amino) 3 ㎛, 100A, 30×2 mm 컬럼에서 수행하였고, 이동상은 A - 70％ 10 mM NH4OAc 30％ ACN pH 6.0, 및 B - 70％ 1 mM NH4OAc 30％ ACN pH 10.5였으며, 다음과 같았다:
Figure 112009045716916-pct00287
주입 부피: 50 ㎕
MS로의 유속: 0.400 mL/분, 유동의 끊김 없음
다중 반응 모니터링 ( MRM ) 조건: ( API3000 )
이온화 방식: 양이온 전기분무 (ESI+)
이온분무 전압 (IS): 5000 V
온도 (TEM): 550℃
터보(Turbo) IS 기체 8 L/분
연무기 (NEB): 14
CAD 기체 설정 (CAD): 6
데클러스터링(declustering) 전위 (DP) 68 V
충돌 에너지 (CE) 27 eV
유입/유출 전위 (EP/CXP) 10 V/11 V
화합물 전구체 이온 => 생성물 이온
ddA 삼인산염 476.2 => 135.9
ddA 이인산염 396.2 => 135.9
dA 삼인산염 (ISTD) 460.2 => 135.9
*루나 아미노 컬럼은 주입구에서 C18 카트리지를 함유하는 2.1 mm 페노메넥스 컬럼에 적합한 "시큐어러티 가드(Security Guard)" 카트리지 홀더에 직접 연결됨.
실시예 37
간세포에서의 시험관내 인산화
초대 간세포 (래트, 사이노몰구스 원숭이 또는 인간)를 콜라겐-코팅된 12웰 플레이트에서 0.8×106개로 접종하여 4시간 내지 6시간 동안 부착되도록 하고, 이 시간 후에는 접종 배지를 혈청-무함유 배양 배지로 교체하고, 세포가 새로운 배지에 밤새 적응하도록 하였다. 다음 날, 세포를 DMSO (최종 DMSO 농도: 0.1％) 중의 원액 용액으로부터 새로운 배양 배지 중에 제조한 10 μM 및 50 μM의 시험 물질 (NM204) (A550)에 1시간, 4시간, 8시간 및 24시간 동안 노출시켰다. 각 시점에서, 분취액 (500 ㎕)을 수집한 직후에 아세토니트릴 500 ㎕에 첨가하고, 분석시까지 -20℃에 저장하였다. 남아있는 노출 배지를 없애고, 세포 단층 (디쉬에 부착됨)을 빙냉 PBS로 2회 세척하였다. 임의의 남아있는 PBS를 조심스럽게 흡인 제거하고, 70％ 빙냉 메탄올 1 mL 중으로 긁어 내어 세포를 수거하였다. 세포 샘플을 밤새 -20℃에 두고, 세포 잔해는 다음날 원심분리로 제거하였다. 상등액을 제거하고 여과한 후에 LC/MS 분석을 실시하였다. 70％ 메탄올 중에 수거하기 전에 메탄올 중에 제조한 LddATP 표준 용액 10 ㎕를 세척된 단층에 첨가하였다는 점을 제외하고는 유사하게 처리한 미처치 세포를 사용하여 표준 곡선을 작성하였다. 이어서, 이들 대조군 샘플을 시험 샘플에 대해 기재한 바와 같이 처리하고 분석하였다.
결과는 아래에 나타낸다:
Figure 112009045716916-pct00288
상기 데이타에서 나타난 바와 같이, 유의한 수준의 L-ddATP가 간세포에서 검출되었다. 원숭이 간세포에서는 상기 수준이 8시간에 최고 수준에 이르렀다가 급격히 떨어지는 것으로 나타났다. 반대로, 래트와 인간 간세포 둘다에서의 수준은 8시간 이후에 안정적이 되는 것으로 나타났다.
실시예 38
래트에서의 생체내 연구
래트 간 중 NM-204 (실시예 1의 화합물 (L-ddA의 히드록시-tBuSATE N-벤질포스포르아미데이트 유도체) (A550)의 분포를 체중 1 kg 당 20 (경구) 또는 10 (I.V.) mg의 용량으로 A550 (NM-204)을 단일 정맥내 (I.V.) 또는 경구 투여한 후에 평가하였다. 투여 용액을 투여 전 같은 날에 제조하였다.
명시된 시점에 (IV 동물의 경우에는 1시간 및 3시간, 경구 동물의 경우에는 1시간, 3시간 및 8시간), 각 동물을 CO2 기체로 안락사시킨 후에 복부 정맥을 통해 출혈을 일으켰다. 동물 사망 직후에 간을 꺼내어 액체 질소 중에 급속 냉동시켜 드라이아이스 위에 놓은 후에 -70℃에 저장하였다가 이후에 분석하였다.
대조군 간 추출물로부터의 보정 표준물 제조:
대조군 래트 간 샘플을 온전한 냉동 간 (바이오레클라메이션, 인크.(Bioreclamation, Inc.), 미국 뉴욕주 힉스빌 소재)으로부터 조직 코어링 도구(coring utensil) (하리스 유니코어(Harris Unicore), 8.0 mm, VWR)의 도움으로 준비하였다. 각각 약 0.1 g의 샘플을 80％ MeOH/20％ DIH2O 0.940 mL가 들어있는 개개의 2 mL 폴리 바이알에 넣고, 기계적 조직 파쇄기 (티슈 마스터(Tissue Master), 옴니-인터내셔널, 인크.(Omni-International, Inc.), 미국 조지아주 마리에타 소재)를 사용하여 균질물을 제조하였다. 상기 바이알에 작업 원액 용액의 10 ㎕ 분취액 및 ISTD의 50 ㎕ 분취액을 넣은 후에 약 30초 동안 볼텍싱하였다. 상기 혼합물들을 밤새 -20℃에서 저장하고, 다음 날에 벤치톱(benchtop) 원심분리기에서 10분 동안 원심분리하여 분리하였다. 각각의 상등액을 개개의 원심분리 여과 장치 (0.45 ㎛)로 옮기고, 생성된 여액을 LC/MS/MS 분석을 위해 HPLC 바이알로 옮겼다. 보정 표준물 중 ddATP의 최종 농도는 1000, 500, 250, 125, 50 및 0 pmol/mL이었다. 각각의 보정 표준물을 분석용 이온 교환 컬럼에 50 ㎕ 부피로 하여 직접 주입하였다. 대조군 간 추출물로부터의 보정 표준물의 표준 곡선 분석을 수행하였다.
ddATP의 분석은 다중 반응 모니터링 (MRM) 검출 방식의 온라인 양이온화 ESI-MS/MS 검출을 이용한 이온 교환 크로마토그래피 방법으로 수행하였다. 5개의 보정치 중 4개에서 구한 피크 면적을 이용하여, 50 내지 1000 pmol/mL 농도 범위에 걸쳐 양호한 선형도 (R2 = 0.9996)를 나타내는 표준 곡선을 작성할 수 있었다. 이것은 사용한 샘플 제제에 의해 간 1 g 당 5 내지 100 pmol의 범위와 동등하였다. 실시예 5에 기재한 HPLC-MS/MS 조건을 이용하였다. LC/MS/MS 방법으로 입증된 정량의 하한은 예를 들어 훨씬 적은 양의 염을 함유하는 간세포 세포 추출물의 경우에 약 0.2 pmol/mL이다.
A550 (NM204) (간 세포로 들어간 화합물을 보여줌) 및 LddATP (간에서의 포스포르아미데이트 부분의 절단 및 ddA의 활성 삼인산염로의 트리인산화를 보여줌)의 세포내 수준을 보여주는 결과를 아래에 나타낸다:
Figure 112009045716916-pct00289
따라서, 이러한 결과는 상기 화합물이 간에서의 약물 농도를 증가시키는데 사용될 수 있음을 보여준다. 상기 결과는 또한 간 세포 내에서 형성된 활성 삼인산염의 농도가 증가되었음을 보여준다.
실시예 39
HCV 레플리콘(replicon) 검정
HCV Conl 아게놈(subgenomic) 레플리콘을 함유하는 Huh-7 세포 (GS4.1 세포) [씨. 세거(C. Seeger). 미국 펜실바니아주 필라델피아 소재의 폭스 체이스 유니버시티(Fox Chase University)]를 10％ 태아 소 혈청 (FBS), 2 mM L-글루타민, 110 mg/L 피루브산나트륨, 1× 불필수 아미노산, 100 U/mL 페니실린-스트렙토마이신 및 0.5 mg/mL G418 (인비트로젠)이 보충된 둘베코 개질 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium, DMEM) 중에서 성장시켰다. 투여량-반응 시험을 위해서, 상기 세포를 96웰 플레이트에 50 ㎕ 부피로 7.5×103개 세포/웰로 접종하고, 37℃/5％ CO2에서 인큐베이션하였다. 플레이팅하고 3시간이 지난 후에, 화합물의 10개의 2배 계열 희석물 (최고 농도, 75 μM) 50 ㎕를 첨가하고, 세포 배양물을 0.5％ DMSO의 존재하에 37℃/5％ CO2에서 인큐베이션하였다. 별법으로, 화합물을 15 μM의 단일 농도에서 시험하였다. 모든 경우에, HCV 레플리콘이 없는 Huh-7 세포를 음성 대조군으로 사용하였다. 상기 세포를 화합물의 존재하에 72시간 동안 인큐베이션한 후에 NS4A 단백질의 발현에 대하여 효소-연결 면역흡수측정 검정 (ELISA)으로 모니터링하였다. 이를 위해서, 이후에 플레이트를 1분 동안 1:1 아세톤:메탄올로 고정시키고, 인산염-완충 염수 (PBS), 0.1％ Tween 20으로 2회 세척하고 10％ FBS를 함유하는 TNE 완충제를 사용하여 1시간 동안 실온에서 차단시킨 후에 2시간 동안 37℃에서 동일 완충제 중에 희석한 항-NS4A 마우스 모노클로날 항체 A-236 (비로젠(ViroGen))과 인큐베이션하였다. PBS, 0.1％ Tween 20으로 3회 세척한 후에, 세포를 1시간 동안 37℃에서 TNE, 10％ FBS 중 항-마우스 면역글로불린 G-퍼옥시다제 접합체와 인큐베이션하였다. 상기한 바와 같이 세척한 후에, 상기 반응물을 O-페닐렌디아민 (Zymed)으로 발색시켰다. 30분 후에 2 N H2SO4를 사용하여 상기 반응을 중단시키고, 선라이스 테칸(Sunrise Tecan) 분광광도계를 사용하여 492 nm 에서의 흡광도를 판독하였다. EC5O 값은 테칸 마젤란(Tecan Magellan) 소프트웨어를 사용하여 4개의 파라미터를 기초로 하는 S자형 비-선형 회귀 분석을 이용하여 억제율(％) vs. 농도 데이타로부터 결정하였다. 단일 농도에서 스크리닝할 때, 상기 결과는 15 μM에서의 억제율(％)로 표현된다. 세포독성 평가를 위해서, GS4.1 세포에 상기한 바와 같은 화합물을 처리하고, 세포 생존력을 셀 타이터(Cell Titer) 96 AQueous 원 솔루션(One Solution) 세포 증식 검정 (프로메가)을 이용하여 모니터링하였다. CC50 값은 상기한 바와 같이 테칸 마젤란 소프트웨어를 사용하여 세포독성률(％) vs. 농도 데이타로부터 결정하였다.
결과
하기 표에 제시된 화합물들을 상기한 레플리콘 검정법에 따라 검정하였다:
Figure 112009045716916-pct00290
Figure 112009045716916-pct00291
Figure 112009045716916-pct00292
Figure 112009045716916-pct00293
ELISA 2 검정에서의 EC50은 다음과 같다:
+++ ≤ 1 μM, ++ > 1 내지 10 μM, + > 10 μM
CC50은 다음과 같다:
++ ≤ 75 μM, + > 75 μM.
실시예 40
HBV 약물 감수성 검정
a) 콜라겐-I 코팅된 세포 배양 플레이트에 세포를 성장/선별 배지 2 mL 중에 웰 1개 당 0.25 내지 0.5×106개 세포의 밀도로 접종하였다.
b) 약물 원액 용액을 100％ DMSO 중에 200× 원액으로서 새로 제조하였다. 시험 화합물로 2.5 μM 내지 0.0006 μM (최종) 범위의 7개의 4배 희석물을 제조하였다. 마스터(master) 약물 희석물을 4개의 분취액으로 나눈 후에 사용시까지 -20℃에 저장하였다.
c) 세포 접종 1일 후에, 약물 희석물 10 ㎕를 새로운 성장/선별 배지 2 mL와 함께 첨가하여 약물 처치를 개시하였다. 따라서, 최종 DMSO 농도는 0.5％를 넘지 않았다. 약물-무함유 대조군 웰에는 새로운 배지 중 DMSO 10 ㎕를 첨가하였다.
d) 세포에 새로운 약물 조합물/배지 2 mL를 총 8일 동안 격일로 처치하였다. 이어서, 세포 용균물을 하기하는 바와 같이 제10일에 수집하고, 내인성 폴리머라제 검정을 수행하였다.
EPA 분석을 위한 뉴클레오캡시드-함유 용균물의 제조
a) 최종 약물 처치 후 2일이 지난 후에 세포를 수거하였다.
b) 배지를 조심스럽게 흡인하고, 세포 단층을 PBS 1 mL로 1회 헹구었다.
c) 용해 완충제 (50 mM Tris-HCl pH 7.5/150 mM NaCl/5 mM MgCl2/0.2％ NP-40) 1 mL를 각 웰에 첨가하였다. 변성제는 바이러스 입자로부터 외피를 박리하고 내부 뉴클레오캡시드가 포획되도록 하기 위해 필요하다. 플레이트를 30분 넘게 빙상에 두었다.
d) 용균된 세포를 1.5 mL 마이크로원심분리 튜브로 옮겼다.
e) 용균물을 실온에서 5분 동안 14,000 rpm으로 회전시켜서 청징화하였다.
f) 청징화된 용균물을 새로운 튜브로 옮기고, 드라이아이스에서 즉시 냉동시 킨 후에 내인성 폴리머라제 검정을 하기와 같이 수행할 수 있을 때까지 -80℃에서 저장하였다.
세포 용균물의 내인성 폴리머라제 검정 (EPA)
a) EPA를 본질적으로 문헌 [Seifer, et al (1998). J. Virol. 72:2765-2776]에 기재된 바와 같이 수행하였다. 청징화된 용균물을 실온에서 해동시켰다.
b) 세포내 HBV 뉴클레오캡시드를 폴리클로날 토끼 항-HBcAg 항체를 사용하여 세포질 용균물로부터 밤새 4℃에서 면역침전시키고, 단백질 A 세파로스 CL-4B 비드에 고정시켰다.
c) 고정된 캡시드를 EPA 세척 완충제 (75 mM NH4Cl, 50 mM Tris-HCl pH 7.4, 1 mM EDTA) 1 mL로 2회 세척한 후, 변성제-함유 EPA 칵테일 (50 mM Tris-HCl pH 7.4, 75 mM NH4Cl, 1 mM EDTA, 20 mM MgCl2, 0.1 mM β-ME, 0.5％ NP-40, 100 μM 차가운 dGTP, TTP, dCTP, 및 50 nM 33P-dATP) 50 ㎕를 첨가하여 내인성 폴리머라제 반응을 개시하고, 밤새 37℃에서 인큐베이션하였다. 변성제는 뉴클레오캡시드의 투과도를 증가시키는데 필요하다.
d) 1 mg/mL 프로테이나제 K로 1시간 동안 37℃에서 소화시킨 후에, 내인성 33P-표지된 HBV DNA를 페놀/클로로포름 추출로 유리시켰다.
e) 이어서, 1배 부피의 5 M NH4-아세테이트 및 2.5배 부피의 100％ EtOH를 사용하여 핵산을 침전시키고, Tris-보레이트 완충제 중 1％ 천연 아가로스 겔에서 분리하였다.
f) 겔을 밤새 실온에서 0.4 N NaOH 중의 모세관 전달을 통해서 양으로 대전된 나일론 막에 블롯팅하였다.
g) 건조시킨 막을 포스포화상기 스크린 (GE 헬쓰케어(GE Healthcare))에 밤새 실온에서 노출시킨 후에 스캐닝 (스톰 860(Storm 860), GE 헬쓰케어)하고, ImageQuant 소프트웨어 (GE 헬쓰케어)로 정량화하였다.
h) 투여량-반응 곡선을 XLfit 4.1 소프트웨어를 사용하여 생성하였다. 내인성 HBV 폴리머라제 활성을 50％ 억제하는 평균 유효 약물 농도를 여러개의 독립적인 실험치로부터 계산하였다.
세포독성 결정
표준 시험관내 세포독성 검정을 HepG2 세포에서 수행하였다. 세포를 약물에 9일 동안 노출시켰다. 셀 타이터 96 AQueous 원 솔루션 세포 증식 검정을 제조업체의 지시에 따라 사용하여 MTS 염색을 통해 세포 생존력을 결정하였다.
a) HepG2 세포를 96웰 조직 배양 플레이트에서 새로운 성장 배지 100 ㎕ 중에 웰 1개 당 7×103개 세포로 접종하였다.
b) 약물 원액 용액을 100％ DMSO 중에 400× 원액 용액으로서 제조하고, 사용시까지 -20℃에서 저장하였다.
c) 세포를 플레이팅하고 4시간이 지난 후에 약물 희석물을 제조한 후, 상기 세포에 첨가하였다. 세포에 0.25％ DMSO를 함유하는 새로운 성장 배지 총 200 ㎕ 중 최대 100 μM의 약물을 첨가하였다. 대조군 웰에는 0.25％ DMSO 성장 배지를 첨가하였다. 플레이트를 37℃, 5％ CO2에서 인큐베이션하였다.
d) 세포에 상기한 바와 같이 새로운 성장 배지 및 새로운 약물 희석물을 총 8일 동안 격일로 처치하였다.
e) 제9일에, MTS 셀 타이터 96 AQueous 원 솔루션 20 ㎕ 첨가로 HepG2 세포의 세포 생존력을 결정하였다. 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션한 후에, 빅터(Victor) V 플레이트 판독기 (퍼킨-엘머(Perkin-Elmer))에서 A490 nm에서의 흡광도를 결정하였다.
f) CC50 농도를 XLfit 4.1 소프트웨어를 사용하여 결정하였다.
PMEA, B261 (실시예 10의 표에 나타낸 바와 같은 PMEA의 히드록시-tBuSATE N-벤질포스포르아미데이트 유도체)의 시험관내 항-바이러스 활성을 대조군으로서의 LdT와 함께 총 4회의 HBV 약물 감수성 검정으로 시험하였다. 하기 표는 결과를 보여준다:
Figure 112009045716916-pct00294
세포독성 및 효능은 콜라겐 플레이트에서 결정하였다.
실시예 41
간 세포내 분획물에서의 전반적인 대사 결정 (모 화합물의 결핍)
NADPH 인큐베이션: 미소체 또는 S9 인큐베이션을 최종 부피 0.5 mL로 수행하였다. 인큐베이션 완충제 (100 mM 인산칼륨, pH 7.4, 5 mM MgCl2 및 0.1 mM EDTA) 중에 현탁하여 모은 간 미소체 또는 S9 단백질 (1.0 mg/mL)을 DMSO (최종 DMSO 농도: 0.1％) 중의 원액 용액으로부터의 10 내지 50 μM OHSATE 포스포르아미데이트 화합물과 함께 5분 동안 37℃에서 예비인큐베이션하였다. NADPH (최종 농도: 3 mM) 첨가로 반응을 개시하였다. NADPH 없이 인큐베이션한 것을 대조군으로 하였다. 특정 시간 (0분 내지 120분)에 샘플 0.1 mL를 취하여 1배 부피의 중지 용액 (아세토니트릴)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 상기 샘플을 30초 동안 볼텍싱한 후에 1500 g로 10분 동안 원심분리하였다. 상등액을 HPLC 유리 바이알로 옮기고, 추가의 처리 없이 HPLC로 분석하였다. 도 1 및 도 2는 각각 NM108 SATE 포스포로아미데이트 (B299) 및 NM107 SATE 포스포로아미데이트 (B102)가 원숭이 간 S9에서 NADPH와 인큐베이션한 후에 결핍되었음을 도시한다.
배지 샘플 (미변화 전구약물 )을 위한 HPLC 시스템
HPLC: 아질런트(Agilent) 1100
컬럼: 페노메넥스 루나 C18(2), 20×2 mm,
이동상 (MP): MP (A): 10 mM K2HPO4 (pH 5), MP (B): ACN
구배 용출: 20％→63％ MP (B) 운행, 0분에서 30분
운행 시간: 20분
유속: 1 mL/분
주입 부피: 10 내지 20 ㎕
UV: 252 nm - NM108SATE 유도체 (B299)
272 nm - NM107SATE 유도체 (B102)
따라서, 어떠한 이론에도 얽매이지 않고, 상기 대사는 NADPH-의존성이기 때문에 포스포로아미데이트 화합물이 간에서 시토크롬 P450에 의해 우선적으로 활성화되는 것이 가능하다.
실시예 42
세포 중 삼인산염 수준의 결정
초대 간세포 배양물의 제조
동물 및 인간 간에서 새로 단리한 세포를 빙상 현탁액으로 수득하였다. 수득한 후, 세포를 500 rpm (래트) 또는 700 rpm (원숭이 및 인간)에서의 원심분리로 펠렛화하고, 플래팅(platting) 배지 (HPM) 1 mL 당 80만개 세포로 재현탁하였다. 이어서, 다중 웰의 콜라겐-코팅된 플레이트 (12웰)에 세포 현탁액 (80만개 세포/mL) 1 mL 첨가로 접종하였다. 상기 플레이트를 부드럽게 진탕시켜 세포가 고르게 분포하도록 하고, 37℃ 인큐베이터에 대략 4시간 내지 6시간 동안 넣어 두어 세포가 부착되도록 하였다. 일단 세포가 부착되면, 상기 플래팅 배지를 제거하고 간세포 배양 배지 (HCM)로 교체하였다. 세포를 밤새 37℃ 인큐베이터에 두어 배양액 및 배지에 적응하게 하였다.
시험 물질과의 인큐베이션
간세포 인큐베이션을 최종 부피 1.0 mL HCM/웰 (80만개 세포/mL)로 수행하였다. 세포의 철야 인큐베이션물로부터 HCM을 제거하고, DMSO (최종 DMSO 농도: 0.1％) 중의 원액 용액으로부터의 10 μM 시험 물질을 함유하고 37℃로 미리 가온해 둔 새로운 HCM으로 교체하였다. 특정 시간 (최대 24시간)에 인큐베이션 배지를 버리고, 세포 단층을 빙냉 PBS로 조심스럽게 2회 세척하였다. 마지막 세척 후에 모든 PBS를 조심스럽게 제거하고, 추출 완충제 (빙냉 70％ 메탄올) 1 mL를 첨가하였다. 메탄올 첨가 직후에 각각의 웰을 파라필름으로 밀폐하였다. 일단 전체 플레이트를 처리한 후에는, 파라필름을 더 사용하여 전체 플레이트를 감싸서 추출 과정 동안에 증발이 일어나지 않도록 이중으로 밀폐시켰다. 이어서, 상기 플레이트에 커버 뚜껑을 덮고 테이프로 밀폐하였다. 이어서, 상기 플레이트를 -20℃에 최소 24시간 동안 저장하여 세포내 내용물이 추출되도록 하였다.
Huh7 또는 HepG2 배양물의 제조
HepG2 또는 Huh7 세포를 콜라겐-코팅된 12웰 플레이트에 0.4×106개 세포/웰로 플레이팅하였다. 세포가 밤새 부착되도록 하였다. 세포의 철야 인큐베이션물로부터 배양 배지를 제거하고, DMSO (최종 DMSO 농도: 0.1％) 중의 원액 용액으로부터의 10 μM 시험 물질을 함유하고 37℃로 미리 가온해 둔 새로운 배양 배지로 교체하였다. 24시간 내지 72시간 후에 인큐베이션 배지를 버리고, 세포 단층을 빙냉 PBS로 조심스럽게 2회 세척하였다. 마지막 세척 후에 모든 PBS를 조심스럽게 제거하고, 추출 완충제 (빙냉 70％ 메탄올) 1 mL를 첨가하였다. 메탄올 첨가 직후 에 각각의 웰을 파라필름으로 밀폐하였다. 일단 전체 플레이트를 처리한 후에는, 파라필름을 더 사용하여 전체 플레이트를 감싸서 추출 과정 동안에 증발이 일어나지 않도록 이중으로 밀폐시켰다. 이어서, 상기 플레이트에 커버 뚜껑을 덮고 테이프로 밀폐하였다. 이어서, 상기 플레이트를 -20℃에 최소 24시간 동안 저장하여 세포내 내용물이 추출되도록 하였다.
분석을 위한 샘플 준비
추출물 0.9 mL를 2 mL 마이크로원심분리 튜브로 옮긴 후에 5분 동안 14,000 rpm으로 원심분리하여 세포 추출물을 준비하였다. 상등액 대략 100 ㎕를 HPLC 바이알로 옮기고, 하기하는 바와 같은 LCMS/MS로 삼인산염 수준을 결정하였다:
HPLC 조건: NM107-삼인산염
HPLC:
컬럼: 페노메넥스 루나 아미노 3 ㎛, 100A, 30×2 mm
이동상 (MP): (A) 70％ 10 mM NH4OAc, 30％ ACN (pH 6.0)
(B) 70％ 1 mM NH4OAc, 30％ ACN (pH 10.5)
Figure 112009045716916-pct00295
MS로의 유속: 0.400 mL/분, 끊김 없음
주입 부피: 10 ㎕
화합물 전구체 이온 생성물 이온
NM107 삼인산염 498.0 112.0
예시적인 HPLC 조건: NM108-삼인산염
HPLC:
컬럼: 페노메넥스 루나 아미노 3 ㎛, 100A, 30×2 mm
이동상 (MP): (A) 70％ 10 mM NH4OAc, 30％ ACN (pH 6.0)
(B) 70％ 1 mM NH4OAc, 30％ ACN (pH 10.5)
Figure 112009045716916-pct00296
MS로의 유속: 0.400 mL/분, 끊김 없음
주입 부피: 10 ㎕
화합물 전구체 이온 생성물 이온
NM108 삼인산염 538.0 152.0
Figure 112009045716916-pct00297
세포 추출물 중 NM107 삼인산염 및 B102 삼인산염 수준은 하기와 같이 관찰되었다:
세포내 삼인산염 (pmol/100만개 세포)
배양물 중 약물 인간 원숭이 HepG2* Huh7*
B102 991 1838 1.5 9.2
NM107 19 10 17 37
10 μM 약물 중 24시간 인큐베이션
*10 μM 약물 중 72시간 인큐베이션
상기 데이타로부터 알 수 있는 바와 같이, B102에 대한 세포내 삼인산염의 수준은 NM107에 대한 것보다 더 높았다.
실시예 43
HCV-감염된 침팬지 중 제2 세대 뉴클레오시드 억제제, B102의 강력한 항-바이러스 활성의 입증
뉴클레오시드 유사체, 예를 들어 NM107 (2'메틸 시티딘, 발로피시타빈 뉴클레오시드 성분)은 임상 세팅에서 HCV에 대한 효능을 나타냈고, 이것의 5'-삼인산염 (TP)는 HCV NS5B 폴리머라제의 강력한 억제제일 수 있다. 그러나, 이것들의 광범위한 전신 분포 및 TP로의 비효율적 간 전환은 안전성 및 항-바이러스 활성을 감소시킬 수 있다. 뉴클레오티드 전구약물, B102의 생체내 전임상 안전성 및 항-바이 러스 활성을 평가하였다.
방법: 약력학 (PK) 및 독성학 연구를 위해서, B102를 래트 또는 원숭이에게 20 내지 300 mg/kg/일의 투여량으로 최대 14일 동안 경구 투여하였다. 간 뉴클레오시드 TP 수준을 LC-MS/MS로 결정하였다. 화합물 (10 mg/kg/일)을 HCV 유전자형 1로 만성 감염됨 침팬지에게 경구 위관영양법으로 1일 1회씩 4일 동안 투여하였다. 처치 전, 처치 동안 및 처치 후에 HCV 바이러스 부하량을 정량적 RT-PCR로 모니터링하였다.
결과: 래트 및 원숭이에서의 PK 연구는 B102가 첫번째로 유출되는 간 추출물 (> 95％)이고, 낮은 전신 노출률 (< 1％)을 가짐을 밝혀냈다. 간의 TP 수준은 뉴클레오티드 전구약물 사용시에 뉴클레오시드 대응물 사용시보다 10배 내지 50배 더 높았다. A2를 50 mg/kg/일로 원숭이에게 14일 동안 투여한 후에 독성이 관찰되지 않았다. 초기 구토 또는 GI 독성도 관찰되지 않았다. HCV-감염된 침팬지에서, B102는 신속하고 강력한 항-바이러스 효과를 생성한 후에 약물 중단 후에는 기준선 수준으로 돌아갔다. 평균 바이러스 부하량의 감소는 B102를 사용한 경우에 약물 노출의 4일에 걸쳐 1.5 log10 범위였다. 동등한 용량의 발로피시타빈은 0.7 log10 바이러스 감소를 야기했다. 침팬지에서는 실험적 비정상 또는 독성의 증거가 관찰되지 않았다.
따라서, B102는 경구 투여된 경우에 높은 간 수준의 삼인산염을 생성하면서 낮은 전신 노출을 보이고, 침팬지에서 HCV 복제를 신속하고 강력하게 억제하기 때문에, 유망한 생체내 전임상 안전성 프로파일 및 항-바이러스 활성을 입증한다.
실시예 44
화합물을 항-HBV 검정으로 시험하였다. 내인성 폴리머라제 검정 (EPA)에 의한, HBV 바이러스 입자 및 뉴클레오캡시드 중 항-HBV 활성의 결정.
야생형 HBV 생산자 세포주를 이용한 약물 감수성 검정
1. 12웰 콜라겐-I 코팅된 플레이트에 야생형 HBV를 발현하는 생산자 세포를 성장/선별 배지 2 mL 중에 0.5 내지 1×106개 세포의 밀도로 접종하였다.
2. 약물 원액 용액을 100％ DMSO 중에 200× 원액으로서 새로 제조하였다. 5개의 추가의 4배 희석물을 상기 200× 원액으로부터 100％ DMSO 중에 제조하였다. 각각의 실험을 위해서, 각각의 약물 희석물 계열에서 4개씩의 분취액을 사용시까지 -20℃에 저장하였다.
3. 일단 세포가 전면성장에 도달하면 (세포 접종 후 제1일), 약물 희석물 10 ㎕를 새로운 성장/선별 배지 2 mL에 첨가하여 약물 처치를 개시하였다. 따라서, 최종 DMSO 농도는 0.5％를 넘지 않았다. 약물을 사용하지 않은 대조군 웰에는 새로운 배지 중 DMSO 10 ㎕만을 첨가하였다.
4. 세포에 새로운 약물/배지 2 mL를 총 8일 동안 격일로 처치하였다. 이어서, 세포 용균물을 제10일에 수집하고, 하기하는 바와 같이 EPA 분석을 수행하였다.
EPA 분석을 위한 뉴클레오캡시드 -함유 용균물의 제조
1. 세포를 3일 내지 4일 동안 12웰 콜라겐-I 코팅된 플레이트에서 전면성장 시까지 성장시켰다.
2. 배지를 조심스럽게 흡인하고, 세포 단층을 PBS 1 mL로 1회 헹구었다.
3. 용해 완충제 (50 mM Tris-HCl (pH 7.5)/150 mM NaCl/5 mM MgCl2/0.2％ NP-40) 1 mL를 각각의 웰에 첨가하였다. 상기 플레이트를 30분 내지 4시간 동안 빙상에 저장하였다.
4. 용균된 세포를 1.5 mL-마이크로원심분리 튜브로 옮겼다.
5. 용균물을 14,000 rpm으로 5분 동안 실온에서 회전시켜 청징화하였다.
6. 청징화된 용균물을 새로운 튜브로 옮기고, 즉시 드라이아이스에서 냉동시킨 후에 하기와 같은 내인성 폴리머라제 검정을 수행할 때까지 -80℃에 저장하였다.
EPA 분석을 위한, 상등액으로부터의 분비된 바이러스 입자의 제조
1. 세포를 3일 내지 4일 동안 12웰 콜라겐-I 코팅된 플레이트에서 전면성장시까지 성장시켰다.
2. 배지를 조심스럽게 흡인하고, 1.5 mL 마이크로원심분리 튜브로 옮겼다.
3. 상등액을 14,000 rpm으로 5분 동안 실온에서 회전시켜 청징화하였다.
4. 청징화된 용균물을 새로운 튜브로 옮기고, 즉시 드라이아이스에서 냉동시킨 후에 본질적으로 하기와 같은 내인성 폴리머라제 검정을 수행할 때까지 -80℃에 저장하였다.
세포 용균물 및 상등액의 내인성 폴리머라제 검정 ( EPA )
1. 본질적으로 문헌 [Seifer et al (1998)]에 기재된 바와 같이 하여 EPA를 수행하였다. 세포내 HBV 뉴클레오캡시드를 밤새 4℃에서 폴리클로날 토끼 항-HBcAg 항체를 사용하여 세포질 용균물로부터 면역침전시키고, 단백질 A 세파로스 CL-4B 비드에 고정시켰다. 분비된 바이러스 입자를 변성제 없이 밤새 4℃에서 모노클로날 마우스 항-LS 항체 (MA 18/7)를 사용하여 청징화된 세포 상등액으로부터 면역침전시켰다.
2. 고정된 캡시드 또는 바이러스 입자를 EPA 세척 완충제 (75 mM NH4Cl, 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 1 mM EDTA) 1 mL로 3회 세척한 후에, 변성제-함유 EPA 칵테일 (50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 75 mM NH4Cl, 1 mM EDTA, 20 mM MgCl2, 0.1 mM β-ME, 0.5％ NP-40, 100 μM 차가운 dGTP, TTP, dCTP, 및 50 nM 33P-dATP) 50 ㎕를 첨가하여 내인성 폴리머라제 반응을 개시하고, 밤새 37℃에서 인큐베이션하였다. 변성제는 면역침전된 바이러스 입자로부터 외피를 박리하고 뉴클레오캡시드의 투과도를 증진시키는데 필요하다.
3. 1 mg/mL 프로테이나제 K로 1시간 동안 37℃에서 소화시킨 후에, 내인성 33P-표지된 HBV DNA를 페놀/클로로포름 추출로 유리시켰다.
4. 이어서, 1배 부피의 5 M NH4-아세테이트 및 2.5배 부피의 100％ EtOH를 사용하여 핵산을 침전시킨 후에 Tris-보레이트-EDTA 완충제 중 1％ 천연 아가로스 겔에서 분리하였다.
5. 겔을 밤새 실온에서 0.4 N NaOH 중의 모세관 전달을 통해서 양으로 대전된 나일론 막에 블롯팅하였다.
6. 건조시킨 막을 포스포화상기 스크린 (GE 헬쓰케어)에 밤새 실온에서 노출시킨 후에 스캐닝 (스톰 860, GE 헬쓰케어)하고, ImageQuant 소프트웨어 (GE 헬쓰케어)로 정량화하였다.
7. 생성된 베스트-핏(best-fit) 식으로부터 Xlfit, 버전 4.1 (IDBS)을 사용하여 50％ 유효 농도 (EC50) 값을 계산하였다.
하기 결과를 수득하였다:
Figure 112009045716916-pct00298
Figure 112009045716916-pct00299
HBV 바이러스 입자 및 RI에서의 EC50은 다음과 같다:
+++ ≤ 1 μM, ++ > 1 내지 10 μM, + > 10 μM.
실시예 45
HCV 치료를 위한 에티닐 뉴클레오시드
예시적인 화합물의 합성법을 하기한다:
Figure 112009045716916-pct00300
29: {9-[(2R)2-데옥시-2-플루오로-2-C-에티닐-β-D-에리트로-푸라노실]-구아닌}-5'-일-O-(트리페닐메틸옥시-tert-부틸-S-아실-2-티오에틸) H-포스포네이트
피리딘 (5 mL) 중 7j (0.32 mmol) 및 S-(2-포스파이트-에틸) 2,2-디메틸-3-트리페닐메틸옥시-티오프로피오네이트 (0.42 mmol)의 교반된 용액에 -15℃에서 피발로일 클로라이드 (0.64 mmol)를 질소하에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 및 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 NH4Cl 용액으로 세척하여 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00301
30a: N-(4-플루오로-벤질아미닐)-{9-[(2R)2-데옥시-2-플루오로-2-C-에티닐-β-D-에리트로-푸라노실]-구아닌}-5'-일-O-(트리페닐메틸옥시-tert-부틸-S-아실-2-티오에틸)포스페이트
무수 사염화탄소 (880 ㎕) 중 29 (0.088 mmol)의 교반된 용액에 4-플루오로-벤질아민 (0.44 mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 건조해질 때까지 증발시켰다 (조 온도는 30℃를 넘지 않음). 조 혼합물을 디클로로메탄 중 0％→10％ 메탄올 구배로 용출시키는 실리카 겔 플러그에서 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00302
31a: N-(4-플루오로-벤질아미닐-{9-[(2R)2-데옥시-2-플루오로-2-C-에티닐-β-D-에리트로-푸라노실]-구아닌}-5'-일-O-(히드록시-tert-부틸-S-아실-2-티오에틸)포스페이트
30a (0.09 mmol)를 디클로로메탄 (320 ㎕) 중에 용해하고, 포름산 (32 ㎕)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄 중 0％→30％ 메탄올의 구배로 용출시키는 고상 추출 컬럼으로 여과한 후에 물 중 0％→100％ 아세토니트릴의 구배로 용출시키는 역상 (C18) 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 물/디옥산의 혼합물로부터 동결건조시켜서 표제 화합물을 수득하 였다.
Figure 112009045716916-pct00303
30b: N-(4-메톡시-벤질아미닐)-{9-[(2R)2-데옥시-2-플루오로-2-C-에티닐-β-D-에리트로-푸라노실]-구아닌}-5'-일-O-(트리페닐메틸옥시-tert-부틸-S-아실-2-티오에틸)포스페이트
30b를 30a에 대해 기재한 바와 같이 하여 29 및 4-메톡시-벤질아민으로부터 합성하였다.
Figure 112009045716916-pct00304
31b: N-(4-메톡시-벤질아미닐)-{9-[(2R)2-데옥시-2-플루오로-2-C-에티닐-β-D-에리트로-푸라노실]-구아닌}-5'-일-O-(히드록시-tert-부틸-S-아실-2-티오에틸)포스페이트
31b를 31a에 대해 기재한 바와 같이 하여 30b로부터 합성하였다.
Figure 112009045716916-pct00305
30c: N-(4-트리플루오로-벤질아미닐-{9-[(2R)2-데옥시-2-플루오로-2-C-에티닐-β-D-에리트로-푸라노실]-구아닌}-5'-일-O-(트리페닐메틸옥시-tert-부틸-S-아실-2-티오에틸)포스페이트
30c를 30a에 대해 기재한 바와 같이 하여 29 및 4-트리플루오로메틸-벤질아민으로부터 합성하였다.
Figure 112009045716916-pct00306
31c: N-(4-트리플루오로메틸-벤질아미닐-{9-[(2R)2-데옥시-2-플루오로-2-C-에티닐-β-D-에리트로-푸라노실]-구아닌}-5'-일-O-(히드록시-tert-부틸-S-아실-2-티오에틸)포스페이트
31c를 31a에 대해 기재한 바와 같이 하여 30c로부터 합성하였다.
Figure 112009045716916-pct00307
본원에 기재한 것들과 유사한 절차를 사용하여 합성한 추가의 예시적 화합물들을 하기한다. 실시예에서 합성한 화합물에 대한 하기 명칭을 참조한다.
6a: 6-클로로-9-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]퓨린
6b: N2-이소부티릴-9-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]구아닌
6c: 1-[(2R)2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]우라실
6d: 1-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]티민
6e: N4-벤조일-1-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]시토신
6f: 5-플루오로-1-[(2R)2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]우라실
6g: 4-클로로-7-[(2R)2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]피롤로[2,3-d]피리미딘
7i: 9-[(2R)2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]아데닌
7j: 9-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]구아닌
7k: 1-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]시토신
7l: 4-아미노-7-[(2R)2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]피롤로[2,3-d]피리미딘
11c: 1-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]-우라실-5'-일-비스(S-피발로일-2-티오에틸포스페이트)
11f: 1-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]-5-플루오로우라실-5'-일-비스(S-피발로일-2-티오에틸포스페이트)
11k: 1-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]-시토신-5'-일-비스(S-피발로일-2-티오에틸포스페이트)
11l: 1-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]-4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘-5'-일-비스(S-피발로일-2-티오에틸포스페이트)
16: 9-[(2R)-2,3-디데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-글리세로-펜토푸라노실]구아닌
17: 9-[(2R)-2,3-디데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-글리세로-펜토푸라노실]구아닌-5'-일-비스(S-피발로일-2-티오에틸포스페이트)
20: 9-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]구아닌-5'-일-비스(S-피발로일-2-티오에틸포스페이트)
23: 9-[(2R)2-데옥시-3,5-디-O-이소부티릴-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]구아닌
24: N2-이소부티릴-9-[(2R)2-데옥시-3,5-디-O-이소부티릴-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]구아닌
27i: 9-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]아데닌 5'-트리포스페이트 나트륨 염
27j: 9-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]구아닌 5'-트리포스페이트 나트륨 염
28: 9-[(2R)-2,3-디데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-글리세로-펜토푸라노실]구아닌 5'-트리포스페이트 나트륨 염
Figure 112009045716916-pct00308
Figure 112009045716916-pct00309
Figure 112009045716916-pct00310
Figure 112009045716916-pct00311
3a: 6-클로로-9-[2-옥소-3,5-O-(1,3-디일-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산)-β-D-리보-푸라노실]퓨린
6-클로로-[3,5-O-(1,3-디일-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산)-β-D-리보-푸라노실]퓨린 (18.84 mmol)을 THF와 2회 동시 증발시킨 후에 무수 THF (50 mL) 중에 용해하였다. 무수 DMSO (119.82 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 -40℃ 내지 -30℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물 (36.17 mmol)을 적가하고, 상기 용액을 -40℃ 내지 -30℃에서 2시간 동안 교반한 후에 EtN3 (97.52 mmol)을 첨가 하였다. 생성된 용액을 30분에 걸쳐 실온까지 가온되도록 하면서 교반한 후, 디에틸 에테르로 희석하고 H2O로 세척하여 건조 (Na2SO4)시키고 건조해질 때까지 증발시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 중 1％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 황색 오일을 DCM 중에 용해하고, 과량의 MgSO4와 함께 실온에서 36시간 동안 교반하여 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00312
4a 및 4'a: 6-클로로-9-[3,5-O-(1,3-디일-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산)-2-C-트리메틸실릴에티닐-β-D-아라비노-푸라노실]퓨린 (4a) 및 6-클로로-9-[3,5-O-(1,3-디일-1,1,3,3-테트라이소프로필-디실록산)-2-C-트리메틸실릴에티닐-β-D-리보-푸라노실]퓨린 (4'a)
트리메틸실릴아세틸렌 (59.20 mmol)을 무수 THF (70 mL) 중에 용해하였다. n-부틸리튬 (37 mL, 헥산 중 1.6 M)을 -78℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 후에 -55℃까지 가온되도록 하였다. THF (34 mL) 중의 3a (11.84 mmol) 용액을 -78℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후에 -30℃까지 가온되도록 하였다. 상기 반응물을 -78℃에서 수성 포화 NH4Cl (45 mL)을 조심스럽게 첨가하여 켄칭시켰다. 실온으로 가온시 킨 후에 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고 포화 염수로 세척하여 건조 (Na2SO4)시키고 건조해질 때까지 농축시켰다. 조 물질을 석유 에테르 중 20％ Et2O로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 하기하는 2종의 화합물을 수득하였다.
4a (4.62 g, 62％):
Figure 112009045716916-pct00313
4'a (0.75 g, 10％):
Figure 112009045716916-pct00314
5a: 6-클로로-9-[(2R)2-데옥시-2-플루오로-3,5-O-(1,3-디일-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산)-2-C-트리메틸실릴에티닐-β-D-에리트로-펜토푸라노실]퓨린
4a (6.78 mmol)를 아르곤하에 무수 톨루엔 (31.8 mL) 중에 용해하고, -20℃로 냉각시켰다. DAST (40.68 mmol)를 적가하고, 첨가 완료 후에는 냉각조를 치웠다. 1.5시간 동안 계속 교반하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 용해하고 포화 NaHCO3에 부어 5분 동안 교반하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하여 건조 (Na2SO4)시켜 농축시키고, 석유 에테르 중 20％ Et2O로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.11 g, 26％)을 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00315
6a: 6-클로로-9-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]퓨린
메탄올 (12.5 mL) 중 5a (3.65 mmol) 및 불화암모늄 (47.45 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 건조해질 때까지 농축시키고, DCM 중 2％→4％ 메탄올의 단계별 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에서 정제하여 표제 화합물 (0.89 g, 78％)을 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00316
7i: 9-[(2R)2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]아데닌
6a (2.24 mmol)를 포화 암모니아성 메탄올 (80 mL) 중에 용해하고, 4시간 동안 90℃의 강철 용기에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 건조해질 때까지 동시 증발시키고, DCM 중 메탄올의 5％→8％ 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (305 mg, 46％)을 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00317
4b: N2-이소부티릴-9-[3,5-O-(1,3-디일-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산)-2-C-트리메틸실릴에티닐-β-D-아라비노-푸라노실]구아닌
DCM (220 mL) 중 CrO3 (110.76 mmol)의 현탁액에 0℃에서 아세트산 무수물 (110.76 mmol) 및 무수 피리딘 (221.52 mmol)을 첨가하였다. DCM (110 mL) 중 9-[3,5-O-(1,3-디일-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산)-리보-푸라노실]-N2-이소부티릴구아닌 (36.92 mmol) 용액을 적가하였다. 냉각조를 치우고, 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 차가운 에틸 아세테이트에 부어 실리카 및 셀라이트 겔 플러그를 통해 여과하고, 건조해질 때까지 농축시키고, 톨루엔과 2회 동시 증발시켰다. 수득된 잔류물을 DCM 중에 용해하고, 과량의 MgSO4와 함께 밤새 교반하고, 여과 및 증발시켜 케톤을 수득하였다. 트리메틸실릴아세틸렌 (88.60 mmol)을 아르곤하에 무수 THF (98 mL) 중에 용해하였다. n-부틸리튬 (55.4 mL, 헥산 중 1.6 M)을 -78℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 후에 -55℃까지 가온되도록 하였다. THF (49 mL) 중 케톤 용액을 -78℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후에 -30℃까지 가온되도록 하고 3시간 동안 교반하였다. -78℃에서 수성 포화 NH4Cl (72 mL)을 조심스럽게 첨가하여 상기 반응물을 켄칭시켰다. 실온으로 가온시킨 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여 포화 염수로 2회 세척하여 건조 (Na2SO4)시키고 건조해질 때까지 농축시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 중 1.5％ MeOH로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (8.59 g, 34％, 2 단계)을 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00318
5b: N2-이소부티릴-9-[(2R)-2-데옥시-2-플루오로-3,5-O-(1,3-디일-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산)-2-C-트리메틸-실릴에티닐-β-D-에리트로-펜토푸라노실]구아닌
4b (2.89 mmol)를 아르곤하에 무수 DCM (60 mL) 중에 용해하고, 피리딘 (18.06 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, DAST (31.35 mmol)를 적가하였다. 첨가 완료 후에 냉각조를 치웠다. 1시간 15분 동안 계속 교반하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 용해하여 포화 NaHCO3에 붓고 5분 동안 교반하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하여 건조 (Na2SO4)시켜 농축하고, DCM 중 에틸 아세테이트 (2％)로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.41 g, 70％)을 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00319
6b: N2-이소부티릴-9-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]구아닌
5b (1.89 mmol)를 메탄올 (13.8 mL) 중에 용해하고, 불화암모늄 (24.54 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 환류하에 1시간 동안 교반하고 건조해질 때까지 증발시켰다. 조 물질을 DCM 중 6％→10％ 메탄올의 단계별 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (344 mg, 48％)을 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00320
7j: 9-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]구아닌
6b (1.33 mmol)를 포화 메탄올성 암모니아 (62 mL) 중에 용해하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 건조해질 때까지 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물 중에 용해하고, 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 수성 층을 증발시키고, 물 중 2％→15％ 아세토니트릴 구배로 용출시키는 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18)로 정제하였다. 이어서, 수득된 잔류물을 고온의 에틸 아세테이트 중에 용해하여 여과하고 건조시켜 표제 화합물 (134 mg, 33％)을 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00321
3c: 1-[2-옥소-3,5-O-(1,3-디일-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산)-β-D-리보-푸라노실]우라실
3c를 3a에 대해 기재한 바와 같이 하여 1-[3,5-O-(1,3-디일-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산)-리보-푸라노실]우라실로부터 합성하였다.
Figure 112009045716916-pct00322
4c: 1-[3,5-O-(1,3-디일-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산)-2-C-트리메틸실릴에티닐-β-D-아라비노-푸라노실]우라실 [Yoshimura, Y.; Iino, T.; Matsuda, A. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6003-6006]
Figure 112009045716916-pct00323
5c: 1-[(2R)-2-데옥시-2-플루오로-3,5-O-(1,3-디일-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산)-2-C-트리메틸실릴에티닐-β-D-에리트로-펜토푸라노실]우라실
5c를 5a에 대해 기재한 바와 같이 하여 4c로부터 합성하였다.
Figure 112009045716916-pct00324
6c: 1-[(2R)2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]우라실
5c (0.56 mmol) 및 불화암모늄 (7.31 mmol)의 혼합물을 메탄올 (10 mL) 중에 용해하고, 환류하에 1시간 동안 교반하고 건조해질 때까지 증발시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중 0％→20％ 메탄올 구배로 용출시키는 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후에 물 중 0％→100％ 아세토니트릴 구배로 용출시키는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였고, 이것을 물로부터 동결건조시켰다 (47 mg, 31％).
Figure 112009045716916-pct00325
2d: 1-[3,5-O-(1,3-디일-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산)-β-D-리보-푸라노실]티민
1-(β-D-리보-푸라노실)티민 (40.9 mmol)을 피리딘 (435 mL) 중에 용해하고, 상기 혼합물을 빙조를 사용하여 25분 동안 0℃로 냉각시켰다. 이어서, TIPSCl2 (16.2 mL)를 첨가하고, 첨가 완료 후에 혼합물이 실온까지 가온되도록 하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하여 디클로로메탄 및 물로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 상들을 합하여 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔과 동시 증발시켜 피리딘을 제거하였다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 중 0％→2％ 메탄올 구배로 용출시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00326
3d: 1-[2-옥소-3,5-O-(1,3-디일-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산)-β-D-리보-푸라노실]티민
디클로로메탄 (200 mL) 중 CrO3 (60 mmol)의 현탁액에 0℃에서 아세트산 무수물 (59 mmol) 및 무수 피리딘 (120 mmol)을 첨가하였다. DCM 중 2d (20 mmol) 용액을 적가하였다. 냉각조를 치우고, 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 차가운 에틸 아세테이트에 부어 실리카 및 셀라이트 겔 플러그를 통해 여과하고, 건조해질 때까지 농축시키고, 톨루엔과 2회 동시 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00327
4d: 1-[3,5-O-(1,3-디일-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산)-2-C-트리메틸실릴에티닐-β-D-아라비노-푸라노실]티민
4d를 4a에 대해 기재한 바와 같이 하여 3d 및 트리메틸아세틸렌으로부터 합성하였다.
Figure 112009045716916-pct00328
5d: 1-[(2R)-2-데옥시-2-플루오로-3,5-O-(1,3-디일-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산)-2-C-트리메틸-실릴에티닐-β-D-에리트로-펜토푸라노실]티민
5d를 5a에 대해 기재한 바와 같이 하여 4a로부터 합성하였다.
Figure 112009045716916-pct00329
6d: 1-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]티민
6d를 7i에 대해 기재한 바와 같이 하여 5d로부터 합성하였다.
Figure 112009045716916-pct00330
4e: N4-벤조일-1-[3,5-O-(1,3-디일-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산)-2-C-트리메틸실릴에티닐-β-D-아라비노-푸라노실]시토신
4e를 4a에 대해 기재한 바와 같이 하여 3e 및 트리메틸아세틸렌으로부터 합성하였다.
Figure 112009045716916-pct00331
5e: N4-벤조일-1-[(2R)2-데옥시-2-플루오로-3,5-O-(1,3-디일-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산)-2-C-트리메틸-실릴에티닐-β-D-에리트로-펜토푸라노실]시토신
5e를 5a에 대해 기재한 바와 같이 하여 N4-벤조일-1-[3,5-O-(1,3-디일-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산)-2-C-트리메틸-실릴에티닐-D-아라비노-푸라노실]시토신으로부터 합성하였다.
6e: N4-벤조일-1-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]시토신
6e를 7i에 대해 기재한 바와 같이 하여 5e로부터 합성하였다.
Figure 112009045716916-pct00333
7k: 1-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]시토신
Figure 112009045716916-pct00334
8k: N4-디메톡시트리틸-1-[(2R)2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]시토신
피리딘 (7.2 mL) 중 7k (2.34 mmol)의 교반된 용액에 트리메틸실릴 클로라이드 (9.36 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 4-디메틸아미노 피리딘 (1.17 mmol) 및 디메톡시트리틸 클로라이드 (3.51 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM 및 포화 NaHCO3 용액으로 희석하였다. 유기 상을 포 화 NaHCO3 용액으로 2회 세척하고 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 증발시켰다. 조 물질을 NH4OH/디옥신 용액 (2:1) 중에 용해하고, 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/EtOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00335
9k: 1-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]-4-N-디메톡시트리틸-시토신-5'-일-비스(S-피발로일-2-티오에틸포스페이트)
무수 THF/테트라졸 용액 (1.05 mmol) 중 8k (0.35 mmol)의 교반된 용액에 비스(S-피발로일-2-티오에틸) N,N-디이소프로필포스포르아미다이트 (0.42 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, tert-부틸 히드로퍼옥시드 (0.7 mL/mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석하여 포화 Na2S2O3 용액으로 중화시켰다. 유기 상을 H2O로 2회 세척하여 추출하고, Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/EtOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00336
11k: 1-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]-시토신-5'-일-비스(S-피발로일-2-티오에틸포스페이트)
9k (34 mmol)를 AcOH/MeOH/H2O (3/6/1) 용액 중에서 2시간 동안 교반하고, 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/EtOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00337
12: N2-메톡시트리틸-9-[(2R)2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]구아닌
피리딘 (7 mL/mmol) 중 7j (5.18 mmol)의 교반된 용액에 트리메틸실릴 클로라이드를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 메톡시트리틸 클로라이드 (6.21 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 2시간 동안 NH4OH (4 mL/mmol)와 함께 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여 H2O, 포화 NaHCO3 용액 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00338
13: N2-메톡시트리틸-9-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-5-O-tert-부 틸디메틸실릴-β-D-에리트로-펜토푸라노실]구아닌
피리딘 (5 mL) 중 12 (2.29 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (2.75 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 DCM 중에 희석하고 H2O로 2회 세척하였다. 유기 상을 추출하여 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00339
14: N2-메톡시트리틸-9-[(2R)-2,3-디데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-5-O-tert-부틸디메틸실릴-β-D-글리세로-펜토푸라노실]구아닌
아세토니트릴 (47 mL/mmol) 중 13 (0.14 mmol)의 교반된 용액에 4-디메틸아미노 피리딘 (0.56 mmol) 및 페닐 클로로티오노포르메이트 (0.43 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 DCM 중에 용해하고, 유기 상을 H2O 및 HCl (1 N)로 세척하여 Na2SO4에서 건조시켜 여과 및 증발시키고, 톨루엔과 동시 증발시켰다.
조 물질을 톨루엔 (12 mL/mmol) 중에 용해하고, 아조-비스-이소부티로니트릴 (0.02 mmol) 및 트리부틸주석 (0.24 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 125℃에서 2시간 동안 교반하고 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DMC/MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00340
15: N2-메톡시트리틸-9-[(2R)-2,3-디데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-글리세로-펜토푸라노실]구아닌
14 (0.35 mmol)를 MeOH (20 mL/mmol) 중에 용해하였다. 이어서, 불화암모늄 (3.55 mmol)을 실온에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축시킨 후에 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00341
16: 9-[(2R)-2,3-디데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-글리세로-펜토푸라노실]구아닌
15 (0.09 mmol)를 AcOH/THF/H2O (3/6/1) 용액 중에 50℃에서 1일 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피, C18 (H2O/ACN)로 정제하였다.
Figure 112009045716916-pct00342
17: 9-[(2R)-2,3-디데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]-구아닌-5'-일-비스(S-피발로일-2-티오에틸포스페이트)
17을 9에 대해 기재한 바와 같이 하여 14 (0.35 mmol)로부터 합성하였다. 이어서, 조 물질을 AcOH/THF/H2O (4/2/1) 중에 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00343
18: N2-메톡시트리틸-9-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-5-O-tert-부틸디메틸실릴-3-O-테트라히드로피라닐-β-D-에리트로-펜토푸라노실]구아닌
무수 THF (20 mL/mmol) 중 13 (0.8 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 p-톨루엔 술폰산 (0.12 mmol) 및 디히드로피란 (2 mL/mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, TEA로 중화시켰다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고 H2O로 2회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00344
19: N2-메톡시트리틸-9-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-3-O-테트라히드로피라닐-β-D-에리트로-펜토푸라노실]구아닌
19를 15에 대해 기재한 바와 같이 하여 18로부터 합성하였다.
Figure 112009045716916-pct00345
21: N2-테트라히드로피라닐-9-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-5-O-tert-부틸디메틸실릴-3-O-테트라히드로피라닐-β-D-에리트로-펜토푸라노실]구아닌
21을 18의 정제로 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00346
22: N2-테트라히드로피라닐-9-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-3-O-테트라히드로피라닐-β-D-에리트로-펜토푸라노실]구아닌
22를 15에 대해 기재한 바와 같이 하여 21 (0.46 mmol)로부터 합성하였다.
Figure 112009045716916-pct00347
20: 9-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]구아닌-5'-일-비스(S-피발로일-2-티오에틸포스페이트)
20를 9k에 대해 기재한 바와 같이 하여 19 (0.09 mmol)로부터 합성하였다. 이어서, 조 물질을 실온에서 AcOH/THF/H2O (4/2/1) 용액 중에 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00348
25: 1-[(2R)-2-데옥시-2-플루오로-3,5-O-(1,3-디일-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산)-2-C-트리메틸실릴에티닐-β-D-에리트로-펜토푸라노실]-4-티오우라실
5c (820 mg, 1.40 mmol)를 무수 1,2-디클로로에탄 (35 mL) 중에 용해하고, 라베슨 시약 (1.13 g, 2.80 mmol)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 환류하에 밤새 교반하고, 건조해질 때까지 증발시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 중 0％→5％ 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 플러그에서 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00349
26: 1-[(2R)2-데옥시-2-플루오로-3,5-O-(1,3-디일-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산)-2-C-에티닐-β-D-에리트로-펜토푸라노실]시토신
조 25를 포화 암모니아성 메탄올 (9 mL) 중에 용해하였다. 생성된 용액을 120℃에서 20분 동안 극초단파로 가열하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00350
27i: 9-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]아데닌 5'-트리포스페이트 나트륨 염
트리에틸포스페이트 (750 ㎕) 중 7i (0.286 mmol)의 용액에 포스포릴 클로라이드 (75 ㎕, 0.807 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물 A를 5℃에서 밤새 교반하였다. 트리부틸암모늄 피로포스페이트 (PPi/Bu3N 1/1.5, 1 g, 2.19 mmol)를 무수 DMF (2 mL) 중에 용해하였다. 트리부틸아민 (420 ㎕, 1.76 mmol)을 PPi에 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 용액 2.4 mL를 반응 혼합물 A에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 1 M TEAB (pH = 7.5, 10 mL)로 조심스럽게 켄칭하여 20분 동안 0℃에서 교반하고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성 상을 감압하에 농축시켰다. 조 물질로 10-3 내지 1 M의 TEAB 구배로 용출시키는 DEAE-세파덱스 크로마토그래피를 실시하였다. 원하는 분획물들을 합하여 감압하에 농축시키고, 물/메탄올의 혼합물과 동시 증발시키고, 마지막으로 물과 동시 증발시켰다. 생성된 잔류물을 반-정제용 HPLC로 정제하였다. 예상되는 생성물을 함유하는 분획들을 감압하에 농축시켜 물/메탄올의 혼합물과 동시 증발시키고, 물로부터 동결건조시켰 다. 트리에틸암모늄 염 삼인산염을 다우엑스 Na+ 수지 컬럼에서 물로 3회 용출하여 물로부터 동결건조한 후에 나트륨 염으로 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00351
27i: 9-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]구아닌 5'-트리포스페이트 나트륨 염
27j를 27에 대해 기재한 바와 같이 하여 7j로부터 합성하였다.
Figure 112009045716916-pct00352
2g: 4-클로로-7-[3,5-O-(1,3-디일-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산)-β-D-리보-푸라노실]피롤로[2,3-d]피리미딘
2g를 중간체 12에 대해 기재한 바와 같이 하여 9-[β-D-리보푸라노실]-7-데아자-6-클로로퓨린으로부터 합성하였다.
Figure 112009045716916-pct00353
3g: 4-클로로-7-[2-옥소-3,5-O-(1,3-디일-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산)-β-D-에리트로-펜토푸라노실]피롤로[2,3-d]피리미딘
3g를 3d에 대해 기재한 바와 같이 하여 2g로부터 합성하였다.
Figure 112009045716916-pct00354
4g: 4-클로로-[3,5-O-(1,3-디일-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산)-2-C-트리메틸실릴에티닐-β-D-에리트로-푸라노실]피롤로[2,3-d]피리미딘
4g를 4a에 대해 기재한 바와 같이 하여 3g로부터 합성하였다.
Figure 112009045716916-pct00355
5g: 4-클로로-7-[(2R)2-데옥시-2-플루오로-3,5-O-(1,3-디일-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산)-2-C-트리메틸실릴에티닐-β-D-에리트로-펜토푸라노실]피롤로[2,3-d]피리미딘
5g를 5a에 대해 기재한 바와 같이 하여 4g로부터 합성하였다.
Figure 112009045716916-pct00356
6g: 4-클로로-7-[(2R)2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]피롤로[2,3-d]피리미딘
6g를 6a에 대해 기재한 바와 같이 하여 5g로부터 합성하였다.
Figure 112009045716916-pct00357
7l: 4-아미노-7-[(2R)2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]피롤로[2,3-d]피리미딘
7l을 6a에 대해 기재한 바와 같이 하여 6g로부터 합성하였다.
Figure 112009045716916-pct00358
23: 9-[(2R)2-데옥시-3,5-디-O-이소부티릴-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]구아닌
아세토니트릴 (1 mL) 중 9-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-푸라노실]구아닌 (0.16 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (0.01 mmol), 트리에틸아민 (0.48 mmol) 및 이소부티르산 무수물 (0.48 mmol)의 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 용액으로 가수분해하였다. 에 틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 분리하여 NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM/EtOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00359
24: N-2-이소부티릴-9-[(2R)2-데옥시-3,5-디-O-이소부티릴-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]구아닌
24를 23의 정제로 수득하였다.
Figure 112009045716916-pct00360
4f: 5-플루오로-1-[3,5-O-(1,3-디일-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산)-2-C-트리메틸실릴에티닐-β-D-아라비노-푸라노실]우라실
4f를 4a에 대해 기재한 바와 같이 하여 3f로부터 합성하였다.
Figure 112009045716916-pct00361
5f: 5-플루오로-1-[(2R)-2-데옥시-2-플루오로-3,5-O-(1,3-디일-1,1,3,3-테트 라이소프로필디실록산)-2-C-트리메틸-실릴에티닐-β-D-에리트로-펜토푸라노실]우라실
5f를 5a에 대해 기재한 바와 같이 하여 4f로부터 합성하였다.
Figure 112009045716916-pct00362
6f: 5-플루오로-1-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]우라실
6f를 6a에 대해 기재한 바와 같이 하여 5f로부터 합성하였다.
Figure 112009045716916-pct00363
11f: 1-[(2R)-2-데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실]-5-플루오로우라실-5'-일-비스(S-피발로일-2-티오에틸포스페이트)
11f를 9k에 대해 기재한 바와 같이 하여 6f로부터 합성하였다.
Figure 112009045716916-pct00364
28: 9-[(2R)-2,3-디데옥시-2-C-에티닐-2-플루오로-β-D-글리세로-펜토푸라노 실]구아닌 5'-트리포스페이트 나트륨
28을 27i에 대해 기재한 바와 같이 하여 16으로부터 합성하였다.
Figure 112009045716916-pct00365
본 명세서에서 언급한 모든 간행물 및 특허 문헌, 출원서는 각 개개의 간행물 또는 특허 출원서가 구체적이고 개별적으로 참고로 포함된 것과 같이 본원에 참고로 포함된다. 청구하는 대상을 다양한 실시양태의 측면으로 기재하였지만, 당업자는 본 발명의 사상에서 벗어나지 않으면서 다양한 변형, 치환, 생략 및 변화가 가해질 수 있음을 알 것이다. 따라서, 청구 대상의 범위는, 동등물을 포함하는 하기하는 청구의 범위로만 제한된다.

Claims (54)

  1. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 형태.
    Figure 112014092020181-pct00366
    상기 식에서,
    Ry는 히드록시(C1-C10)알킬이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 아릴알킬이고;
    R1은 리바비린, 비라미딘, 발로피시타빈, PSI-6130, MK-0608, 레시퀴모드, 셀고시비르, 라미부딘, 엔테카비르, 텔비부딘, 라시비르, 엠트리시타빈, 클레부딘, 암독소비르, 발토르시타빈, 테노포비르 및 아데포비르로부터 선택되는 것인 항-바이러스성 약물의 히드록시기로부터 수소를 제거함으로써 유도될 수 있는 잔기이고,
    여기서 "알킬"은 포화 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭, 1급, 2급, 또는 3급의 C1-C10 탄화수소이고, "알킬"은 비치환되거나, 할로겐, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 인산염, 및 포스폰산염에서 선택되는 하나 이상의 잔기로 치환되며,
    여기서 "아릴"은 페닐, 바이페닐 또는 나프틸이고, 비치환되거나, 각각의 "아릴"은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 인산염, 및 포스폰산염에서 선택되는 하나 이상의 잔기로 치환되며,
    Ry가 tert-부틸 또는 히드록시-tert-부틸인 경우, R1은 3'-아지도-2',3'-디데옥시티미딘이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 형태.
    Figure 112014092020181-pct00367
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 형태.
    Figure 112014092020181-pct00368
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 형태.
    Figure 112014092020181-pct00369
  5. 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 형태.
    Figure 112014092020181-pct00370
    상기 식에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H이거나, 또는 R2 및 R3은 알킬, 에스테르 또는 카르바메이트 연결에 의해 연결되어 시클릭기를 형성한다.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 형태.
    Figure 112014092020181-pct00371
    상기 식에서, Rd는 수소, 메틸 또는 메톡시이고;
    각각의 RL은 독립적으로 H, 카르바밀, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬; 아실; CO-알킬, CO-아릴, CO-알콕시알킬, CO-아릴옥시알킬, CO-치환된 아릴, 또는 술포네이트 에스테르이다.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 형태.
    Figure 112014092020181-pct00372
  8. 제1항, 제5항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Ry가 알킬이고, Ra 및 Rb가 독립적으로 수소, 알킬, 또는 벤질인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, Ry가 히드록시알킬 또는 아미노알킬인 화합물.
  10. 제1항, 제5항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Ry가 -ORc, -C(Rc)3 또는 -NHRc이고, 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 알킬, 또는 아릴이고, Ra 및 Rb가 독립적으로 수소, 알킬, 또는 벤질인 화합물.
  11. 제1항, 제5항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb가 독립적으로 수소, 벤질 또는 알킬인 화합물.
  12. 제1항, 제2항, 제5항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Ry가 알킬 및 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  13. 제1항, 제2항, 제5항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Ry가 -C(CH3)2CH2OH인 화합물.
  14. 제5항에 있어서, R2 및 R3이 각각 수소이고, Ra가 수소이고, Rb가 벤질이고, Ry가 -C(CH3)2CH2OH인 화합물.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 하기 화학식으로부터 선택된 화합물.
    Figure 112014092020181-pct00373
    Figure 112014092020181-pct00386
  19. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112012108241238-pct00375
  20. 치료 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 플라비비리대(Flaviviridae) 바이러스 또는 B형 간염 바이러스에 감염된 숙주를 치료하기 위한 제약 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 바이러스가 C형 간염 바이러스인 제약 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 숙주가 인간인 제약 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure 112012108241238-pct00385
    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체인 제약 조성물.
  24. 제21항에 있어서, 투여 후 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체가 상기 숙주의 간으로 전달되는 것인 제약 조성물.
  25. 제21항에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체가 인터페론, 리바비린, 인터류킨, NS3 프로테아제 억제제, 시스테인 프로테아제 억제제, 페난트렌퀴논, 티아졸리딘 유도체, 티아졸리딘, 벤즈아닐리드, 헬리카제 억제제, 폴리머라제 억제제, 뉴클레오티드 유사체, 글리오톡신, 세룰레닌, 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오티드, IRES-의존성 번역의 억제제 및 리보자임으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 항-바이러스제와 조합하여 또는 교대로 투여되는 것인 제약 조성물.
  26. 제24항에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체가 인터페론, 리바비린, 인터류킨, NS3 프로테아제 억제제, 시스테인 프로테아제 억제제, 페난트렌퀴논, 티아졸리딘 유도체, 티아졸리딘, 벤즈아닐리드, 헬리카제 억제제, 폴리머라제 억제제, 뉴클레오티드 유사체, 글리오톡신, 세룰레닌, 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오티드, IRES-의존성 번역의 억제제 및 리보자임으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 항-바이러스제와 조합하여 또는 교대로 투여되는 것인 제약 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 제2 제제가 페길화 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파콘-1, 천연 인터페론, 알부페론, 인터페론 베타-1a, 오메가 인터페론, 인터페론 알파, 인터페론 감마, 인터페론 타우, 인터페론 델타 및 인터페론 γ-1b로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  28. 제24항에 있어서, 상기 숙주가 인간인 제약 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 투여 후 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체가 상기 숙주의 간으로 전달되는 것인 제약 조성물.
  30. 제20항에 있어서, B형 간염 바이러스에 감염된 인간 숙주를 치료하기 위한 제약 조성물.
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 제20항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure 112009045716916-pct00379
    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체인 조성물.
  36. 제34항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure 112014092020181-pct00380
    Figure 112014092020181-pct00387
    으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체인 조성물.
  37. 제34항에 있어서, 경구용 제제인 조성물.
  38. 제36항에 있어서, 경구용 제제인 조성물.
  39. 제1항 내지 제7항, 제9항, 제18항 및 제19항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 플라비비리대 바이러스 또는 B형 간염 바이러스에 감염된 숙주를 치료하기 위한 약제.
  40. 제39항에 있어서, 상기 바이러스가 C형 간염 바이러스인 약제.
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
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