TWI412368B - 用於治療病毒感染之化合物及醫藥組合物 - Google Patents

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TWI412368B
TWI412368B TW096150890A TW96150890A TWI412368B TW I412368 B TWI412368 B TW I412368B TW 096150890 A TW096150890 A TW 096150890A TW 96150890 A TW96150890 A TW 96150890A TW I412368 B TWI412368 B TW I412368B
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Jean-Pierre Sommadossi
Gilles Gosselin
Claire Pierra
Christian Perigaud
Suzanne Peyrottes
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Idenix Pharmaceuticals Inc
Centre Nat Rech Scient
Univ Montpellier Ii
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Description

用於治療病毒感染之化合物及醫藥組合物
本文所提供者為在有需要之宿主中用於治療病毒感染之化合物、方法及醫藥組合物，該感染包括C型肝炎病毒感染與B型肝炎病毒感染。在一項特定具體實施例中，係提供磷醯胺酸酯或膦醯胺酸酯核苷化合物，其允許藥物在肝臟中之集中。
 黃病毒科病毒
黃病毒科病毒包含至少三種獨特種屬：瘟病毒 ，其會在牛與豬中造成疾病；黃病毒 ，其係為疾病譬如登革熱與黃熱病之主要原因；及肝病毒 ，其單獨成員為HCV。黃病毒屬包含超過68個成員，其係以血清學關聯性為基礎分組(Calisher等人,J.Gen.Virol, 1993,70 ,37－43)。臨床徵候會改變，且包括發熱、腦炎及出血熱(Fields氏病毒學 ,編輯者：Fields,B.N.,Knipe,D.M.及Howley,P.M.,Lippincott－Raven出版社,Philadelphia,PA,1996,第31章,931－959)。與人類疾病有關聯之全球關切之黃病毒，包括登革熱出血熱病毒(DHF)、黃熱病病毒、休克徵候簇及日本腦炎病毒(Halstead,S.B.,Rev.Infect.Dis. ,1984,6,251－264；Halstead,S.B.,Science ,239：476－481,1988；Monath T.P.,New Eng.J.Med. ,1988,319,641－643)。
瘟病毒屬包括牛病毒腹瀉病毒(BVDV)、古典豬熱病毒(CSFV，亦稱為豬瘟病毒)及綿羊之邊地病病毒(BDV)(Moennig,V.等人,Adv.Vir.Res. 1992,41 ,53－98)。馴養家畜(牛、 豬及綿羊)之瘟病毒感染會造成全世界可觀之經濟損失。BVDV會在牛隻中造成黏膜疾病，並對家畜工業具顯著經濟重要性(Meyers,G.與Thiel,H.－J.,病毒研究上之進展, 1996,47 ,53－118；MoennigV.等人,Adv.Vir.Res. 1992,41 ,53－98)。人類瘟病毒尚未如動物瘟病毒一樣被廣泛地特徵鑒定。但是，血清學測量顯示在人類中之相當大量瘟病毒曝露。
瘟病毒與肝病毒係為黃病毒科內之密切相關病毒組群。在此族群中之其他密切相關病毒，包括GB病毒A、似GB病毒A劑、GB病毒－B及GB病毒－C(亦稱為G型肝炎病毒，HGV)。肝病毒(C型肝炎病毒；HCV)包括多種密切相關但基因型上可辨別之會感染人類之病毒。有大約6種HCV基因型，及超過50種亞型。由於瘟病毒與肝病毒間之類似性，結合肝病毒未能有效地在細胞培養物中生長之能力，故牛病毒腹瀉病毒(BVDV)經常係作為研究HCV病毒之替代品使用。
瘟病毒與肝病毒之基因組建極為類似。此等正股鏈RNA病毒具有單一大開放譯讀骨架(ORF)，使病毒複製所必須之所有病毒蛋白質編碼。此等蛋白質係以多蛋白表現，其係藉由細胞與病毒兩者所編碼之蛋白酶，以共轉譯及轉譯後方式處理，以產生成熟病毒蛋白質。負責病毒基因組RNA複製之病毒蛋白質，係位於大約羧基末端內。ORF之三分之二係被稱為非結構(NS)蛋白質。瘟病毒與肝病毒之ORF之非結構蛋白質部份之基因組建與多蛋白處理，係極為類似。對於瘟病毒與肝病毒兩者，成熟非結構(NS)蛋白質， 以從非結構蛋白質密碼區域之胺基末端至ORF之羧基末端之順序，係包括p7,NS2,NS3,NS4A,NS4B,NS5A及NS5B。
瘟病毒與肝病毒之NS蛋白質係共有專一蛋白質功能之特徵性順序功能部位。例如，在兩種組群中病毒之NS3蛋白質，係具有絲胺酸蛋白酶與解螺旋酶之特徵性胺基酸順序主體(Gorbalenya等人(1988)Nature 333：22；Bazan與Fletterick(1989)Virology 171：637－639；Gorbalenya等人(1989)Nucleic Acid Res. 17.3889－3897)。同樣地，瘟病毒與肝病毒之NS5B蛋白質具有RNA導引RNA聚合酶之特徵性主體(Koonin,E.V.與Doljia,V.V.(1993)Crir.Rev.Biochem.Molec.Biol. 28：375－430)。
瘟病毒與肝病毒之NS蛋白質在病毒生命期中之實際角色與功能，係為直接類似。在此兩種情況中，NS3絲胺酸蛋白酶係負責ORF中其位置下游之多蛋白先質之所有蛋白分解處理(Wiskerchen與Collett(1991)Viology 184：341－350；Bartenschlager等人(1993)J.Virol. 67：3835－3844；Eckart等人(1993)Biochem.Biophys.Res.Comm. 192：399－406；Grakoui等人(1993)J.Virol. 67：2832－2843；Grakoui等人(1993)Proc.Natl.Acad Sci.USA 90：10583－10587；Hijikata等人(1993)J.Virol. 67：4665－4675；Tome等人(1993)J.Virol. 67：4017－4026)。NS4A蛋白質在此兩種情況中，係充作與NS3絲胺酸蛋白酶之輔因子(Bartenschlager等人(1994)J.Virol. 68：5045－5055；Failla等人(1994)J.Virol. 68：3753－3760；Lin等人(1994)68：8147－8157；Xu等人(1997)J.Virol. 71：5312－5322)。兩種病毒之NS3蛋白質亦充作解螺旋酶(Kim等人(1995)Biochem.Biophys.Res.Comm. 215：160－166；Jin與Peterson(1995)Arch.Biochem.Biophys., 323：47－53；Warrener與Collett(1995)J.Virol. 69：1720－1726)。最後，瘟病毒與肝病毒之NS5B蛋白質具有所預測之RNA導引之RNA聚合酶活性(Behrens等人(1996)EMBO.15：12－22；Lechmann等人(1997)J.Virol. 71：8416－8428；Yuan等人(1997)Biochem.Biophys.Res.Comm. 232：231－235；Hagedorn,PCT WO 97/12033；美國專利案號5,981,247；6,248,589及6,461,845；Zhong等人(1998)J.Virol. 72.9365－9369)。
C型肝炎病毒
C型肝炎病毒(HCV)為全世界慢性肝病之主要原因(Boyer,N.等人,J.Hepatol. 32：98－112,2000)。HCV會造成緩慢生長之病毒感染，且為肝硬化與肝細胞癌之主要原因(Di Besceglie,A.M.與Bacon,B.R.,Scientific American ,Oct.：80－85,(1999)；Boyer,N.等人，J.Hepatol. 32：98－112,2000)。全世界經估計1億7千萬人係被HCV感染(Boyer,N.等人,J.Hepatol. 32：98－112,2000)。在美國，因慢性C型肝炎感染所造成之肝硬化係構成每年8,000－12,000人死亡，且HCV感染為肝臟移植之主要指徵。
已知HCV會造成至少80%輸血後肝炎，及大量比例之偶發急性肝炎。初步証據亦使HCV牽連於"原發性"慢性肝炎、"隱原"肝硬化及與其他肝炎病毒(譬如B型肝炎病毒(HBV))無關聯之可能肝細胞癌之許多情況中。小比例之健康人們顯示係為慢性HCV帶原者，隨著地理學及其他流行病學因素而改變。此數目可實質上超過關於HBV者，惟訊息仍然是初步的；這些人中有多少具有亞臨床慢性肝病並不清楚(Merck手冊,第69章,第901頁,第16版,(1992))。
HCV為有包膜之病毒，含有大約9.4kb之正有意義單股RNA基因組。病毒基因組包含一個5'未轉譯區域(UTR)，一個使大約3011個胺基酸之多蛋白先質編碼之長開放譯讀骨架，及一個短的3'UTR。5'UTR為HCV基因組之最高度保守部份，且對於多蛋白轉譯之引發與控制係為重要的。HCV基因組之轉譯係藉由稱為內部核糖體進入之端部獨立機制引發。此機制係涉及核糖體之結合至稱為內部核糖體進入位置(IRES)之RNA順序。RNA假結頭結構近來已被測定為HCV IRES之必須結構元件。病毒結構蛋白質包含一個殼包核酸核心蛋白質(C)，及兩個包膜糖蛋白E1與E2。HCV亦會使兩種蛋白酶編碼，一種被NS2－NS3區域編碼之鋅依賴性金屬蛋白酶，與一種於NS3區域中編碼之絲胺酸蛋白酶。此等蛋白酶係為先質多蛋白特定區域之分裂成為成熟肽所需要。非結構性蛋白質5(NS5B)之羧基半部含有RNA依賴性RNA聚合酶。其餘非結構性蛋白質NS4A與NS4B，及NS5A(非結構性蛋白質5之胺基末端半部)之功能，仍然未知。
當前抗病毒研究之顯著焦點係針對發展在人類中治療慢性HCV感染之經改良方法(Di Besceglie,A.M.與Bacon,B.R.,Scientific American ,Oct.：80－85,(1999))。
在明白HCV感染已達到全世界流行程度，且對受感染之病患具有悲劇作用之事實後，仍存有提供治療C型肝炎而對宿主具有低毒性之新穎有效藥劑之強烈需求。
再者，在其他黃病毒科感染之上升威脅下，仍存有提供對宿主具有低毒性之新穎有效藥劑之強烈需求。
B型肝炎
B型肝炎病毒已達到全世界流行程度。在其中宿主係未察覺感染之二至六個月潛伏期後，HBV感染可能會導致急性肝炎與肝臟傷害，其會造成腹痛、黃疸及某些酵素之經提高血液含量。HBV可造成暴發性肝炎，一種快速進行性而經常致死之疾病形式，其中肝臟之大量區段係被破壞。病患典型上係自急性病毒肝炎恢復。但是，於一些病患中，高含量之病毒抗原係持續在血液中，歷經一段長期或不確定時間，造成慢性感染。慢性感染可能會導致慢性持續性肝炎。被慢性持續性HBV感染之病患係在開發中國家最常見。慢性持續性肝炎可造成疲勞、肝硬化，及肝細胞癌，一種原發性肝癌。在西方已工業化國家中，關於HBV感染之高危險群包括與HBV帶原者或其血液試樣接觸者。HBV之流行病學實際上係極類似後夭免疫不全徵候簇，其係說明為何HBV感染係常見於患有AIDS或與HIV有關聯感染之病患中。但是，HBV係比HIV更具接觸傳染性。
α－干擾素，一種基因工程蛋白質，以其每日治療已顯示有希望。亦已發展人類血清衍生之疫苗，以使病患對HBV免疫。疫苗已經過基因工程學被製成。雖然已發現該疫苗有效，但該疫苗之製造很麻煩，因為人類血清自慢性帶原者之供應係受到限制，且純化程序很長且昂貴。再者，製自不同血清之各批次疫苗必須在黑猩猩中測試，以確保安全。此外，疫苗未能幫助已被該病毒感染之病患。
在嘌呤與嘧啶核苷抵抗病毒疾病且特別是HBV與HCV之 作用模式中之一個必要步驟，係為其藉由細胞激酶之代謝活化作用，以產生單－、二－及三磷酸酯衍生物。許多核苷之生物活性物種為三磷酸酯形式，其會抑制病毒DNA聚合酶、RNA聚合酶或反轉錄酶，或造成鏈終止。
在明白B型肝炎與C病毒已達到全世界流行程度，且對於受感染之病患具有嚴重而經常為悲劇作用之事實後，仍存有提供治療被病毒感染之人類而對宿主具有低毒性之新穎有效藥劑之強烈需求。
因此，一直需要HCV與HBV感染之有效治療法。
多種治療劑之磷醯胺酸酯與膦醯胺酸酯化合物係被提供，以及其製造方法，及在治療多種病症(包括肝臟病症)上之用途。此種化合物可使用於一些具體實施例中，以允許治療劑在肝臟中之集中。於一項具體實施例中，化合物為磷醯胺酸S－三甲基乙醯基－2－硫乙酯、膦醯胺酸S－三甲基乙醯基－2－硫乙酯、磷醯胺酸S－羥基三甲基乙醯基－2－硫乙酯或膦醯胺酸S－羥基三甲基乙醯基－2－硫乙酯。
多種治療劑之磷醯胺酸酯或膦醯胺酸酯化合物係被提供。於本文中使用之"治療劑之磷醯胺酸酯或膦醯胺酸酯化合物"包括經衍化以包含磷醯胺酸酯或膦醯胺酸酯基團之治療劑。治療劑為例如抗病毒劑，其包含或已被衍化而包含反應性基團，譬如羥基，供磷醯胺酸酯或膦醯胺酸酯部份基團之連接。此種治療劑包括但不限於核苷與核苷類似物，包括非環狀核苷。在一些具體實施例中，亦提供核苷 酸與核苷酸類似物之磷醯胺酸酯，譬如1',2',3'－分枝狀與4'－分枝狀核苷之磷醯胺酸酯。此種化合物可以有效量投予，以治療肝臟病症，包括傳染性疾病，譬如B型肝炎與C型肝炎感染，包括其抗藥性菌種。
在某些具體實施例中，雖然不受限於任何理論，但母體藥物係可能得自磷醯胺酸酯或膦醯胺酸酯化合物在肝臟中之選擇性新陳代謝作用，且因此母體藥物係能夠蓄積在宿主之肝臟中。在肝臟中藉由選擇性地以化合物作為標的及使其活化，活性化合物在胃腸道中之潛在不期望分佈可被降低。再者，活性化合物於肝臟中之感染位置處之治療量可被增加。
在某些具體實施例中，母體核苷(或核苷衍生物)藥物之5'－單磷酸酯或膦酸酯係製自磷醯胺酸酯或膦醯胺酸酯化合物在肝臟中之新陳代謝作用，允許單磷酸酯或膦酸酯形成並蓄積在宿主之肝臟中。因此，在某些具體實施例中，磷醯胺酸酯事實上係提供核苷或核苷類似物上之經安定化磷酸酯。在某些具體實施例中，其中化合物必須被三磷醯基化以成為活性，這可有利地排除最初磷醯化作用步驟之需要，且促進更立即形成活性三磷酸酯，其會抑制標的酵素，及可增強核苷或核苷類似物之整體活性。
在未受限於任何理論下，於一項具體實施例中，係提供核苷之磷醯胺酸酯，譬如2'－C－甲基－核糖核苷，其係於口服投藥後，選擇性地在肝臟中集中，且在肝細胞中生物代謝，而產生5'－單磷酸酯，其可以酵素方式被轉化成5'－三磷酸酯 之活性形式，其會抑制HCV聚合酶。因此，有效治療劑量可在與投予核苷母分子比較下被降低。
因此，在一些具體實施例中，於口服投予本文中所述之磷醯胺酸酯與膦醯胺酸酯化合物之後，化合物可有利地在肝臟細胞中，於感染位置處集中，及在肝細胞中轉化成磷酸酯或膦酸酯，其接著係視情況進一步經磷醯基化，以實現其治療作用。
由於此等方法允許本文中所揭示之磷醯胺酸酯或膦醯胺酸酯化合物蓄積在宿主之肝臟中，故本文中所述之方法可例如用於治療及/或預防肝臟之疾病或病症，譬如B或C型肝炎。
在某些具體實施例中，本文中所提供之化合物可用於預防與治療黃病毒科感染及其他相關症狀，譬如抗黃病毒科抗體陽性與黃病毒科陽性症狀、因HCV所造成之慢性肝臟發炎、肝硬化、纖維變性、急性肝炎、暴發性肝炎、慢性持續性肝炎及疲勞。此等化合物或配方亦可以預防方式使用，以在其係為抗黃病毒科抗體或黃病毒科抗原陽性或已被曝露至黃病毒科之個體中，防止或減緩臨床病症之進展。在一項特殊具體實施例中，黃病毒科為C型肝炎。在某些具體實施例中，化合物係用以治療經過RNA依賴性RNA聚合酶複製之任何病毒。
亦提供一種在宿主包括人類中治療黃病毒科感染之方法，其包括投予有效量之本文中所提供之化合物，無論是單獨或合併或交替投予另一種抗黃病毒科劑，視情況在藥 學上可接受之載劑中。
在某些具體實施例中，一種治療及/或預防B型肝炎感染及其他相關症狀之方法係提供於本文中，該相關症狀譬如抗－HBV抗體陽性與HBV－陽性症狀、因HBV所造成之慢性肝臟發炎、纖維變性、肝硬化、急性肝炎、暴發性肝炎、慢性持續性肝炎及疲勞。
在某些具體實施例中，多種藥劑之磷醯胺酸酯或膦醯胺酸酯化合物可如本文中所述製成，及以治療方式使用，以增強藥物傳輸至肝臟。於一項具體實施例中，化合物為磷醯胺酸S－醯基－2－硫乙酯或膦醯胺酸S－醯基－2－硫乙酯衍生物，例如磷醯胺酸S－三甲基乙醯基－2－硫乙酯或膦醯胺酸S－羥基三甲基乙醯基－2－硫乙酯衍生物。
本文中所提供之磷醯胺酸酯或膦醯胺酸酯化合物，以及其鹽，及包含此等化合物之組合物，可用於治療肝臟病症，譬如HBV及/或HCV感染。於一項具體實施例中，本文中所提供之化合物為式I化合物： 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物、互變異構或多晶形式，其中Xa 為
Z為O或S； 各W係獨立為O或S；Ry 與Ru 各獨立表示烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、胺基、胺基烷基、羥烷基、烷氧基、雜環基或雜芳基，全部視情況經取代；Ra 與Rb 係如下述經選擇：i)Ra 與Rb 係各獨立為氫、烷基、羧基烷基、羥烷基、羥芳基烷基、醯氧基烷基、胺基羰基烷基、烷氧羰基烷基、芳基、芳烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，全部視情況經取代；或ii)Ra 與Rb 和彼等被取代於其上之氮原子一起形成3－7員雜環族或雜芳基環；n為0－3；n2 為1－4；且R1 為可藉由自抗病毒藥物之羥基移除氫而衍生出之部份基團。
於另一項具體實施例中，
Z為O、S、NH或NRw ，其中Rw 為例如烷基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、胺基、胺基烷基、烷氧基、雜環基或雜芳基，全部視情況經取代；各W為O、S、NH或NRw ，其中Rw 為例如烷基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、胺基、胺基烷基、烷氧基、雜環基或雜芳基，全部視情況經取代；Ry 與Ru 各獨立表示烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、 環烷基、環烯基、胺基、胺基烷基、烷氧基、雜環基或雜芳基，全部視情況經取代；Ra 與Rb 係如下述經選擇：i)Ra 與Rb 係各獨立為氫、烷基、羧基烷基、羥烷基、羥芳基烷基、醯氧基烷基、胺基羰基烷基、烷氧羰基烷基、芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基或雜環基，全部視情況經取代；或ii)Ra 與Rb 和彼等被取代於其上之氮原子一起形成3－7員雜環族或雜芳基環；n為0－3；n2 為1－4；且R1 係如此處所述。
熟諳此藝者將明瞭的是，式I化合物可藉由例如在該抗病毒藥物之羥基處之反應，例如經由縮合或脫水作用而被設計或製成。為方便起見，在此處之描述中，當取代基譬如舉例之R1 基團經確認為藥物時，熟諳此藝者將明瞭的是，化合物，例如式I化合物，係包括衍生物，例如抗病毒藥物之基團。此等衍生物可例如藉由自藥物之羥基脫除氫基，例如在脫水反應中製成。在適當情況下，某些衍生物可經由抗病毒藥物之磷酸酯或膦酸酯之改質而製成，以產生式I化合物。
在式I之某些具體實施例中，R1 為包含環狀或非環狀糖之核苷或其類似物。
在某些具體實施例中，R1 為可用於治療HCV病毒感染之抗病毒核苷類似物，選自三唑核苷、維拉嘧啶(viramidine)、 2'－C－甲基胞嘧啶核苷、2'－C－甲基鳥嘌呤核糖苷、維比塔賓(valopicitabine)(NM 283)、MK－0608及PSI－6130。
在某些具體實施例中，R1 為可用於治療HBV病毒感染之抗病毒核苷類似物，選自拉米五定(lamivudine)(Epivir－HBV、Zeffix或Heptodin)、阿迪弗伐(adefovir)、安替卡伐(entecavir)(Baraclude)、貼必五定(telbivudine)(Tyzeka、Sebivo)、約三西塔賓(emtricitabine)(FTC)、可列五定(clevudine)(L－FMAU)、維瑞得(viread)(Tenofovir)、托西塔賓(torcitabine)、發托西塔賓(valtorcitabine)(莫諾維(monoval)LdC)、安多梭伐(amdoxovir)(DAPD)及RCV(拉西伐(Racivir))。
在某些具體實施例中，R1 為可用於治療HBV病毒感染之非核苷抗病毒劑，選自瑞西奎莫得(resiquimod)或謝果西維(celgosivir)。
在根據式I之某些具體實施例中，Ry 為經取代之烷基，例如羥烷基或胺基烷基；且Ra 與Rb 係各獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於另一項具體實施例中，Ry 為－ORc 、－C(Rc )3 或－NHRc ，其中各Rc 係獨立為烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基，例如羥基－或胺基取代之烷基或芳基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於進一步具體實施例中，Ra 與Rb 係獨立為苄基或經取代之烷基。於進一步具體實施例中，Ry 係選自包括烷基與羥烷基。在某些具體實施例中，Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH。
在某些具體實施例中，本文中所提供之化合物係經選擇，以致使R1 不為3'－疊氮基－2',3'－二脫氧胸腺核苷。
於另一項具體實施例中，本文所提供之化合物為式IIa或IIb化合物： 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物、互變異構或多晶形式，其中Ry 為烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、胺基、胺基烷基、羥烷基、雜環基或雜芳基，全部視情況經取代；Ra 與Rb 係如下述經選擇：i)Ra 與Rb 係各獨立為氫、烷基、羧基烷基、羥烷基、羥芳基烷基、醯氧基烷基、胺基羰基烷基、烷氧羰基烷基、芳基、芳烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，全部視情況經取代；或ii)Ra 與Rb 和彼等被取代於其上之氮原子一起形成3－7員雜環族或雜芳基環；且R1 為抗病毒藥物(如本文中使用，其中R1 為抗病毒藥物，該具體實施例包括可藉由自抗病毒藥物之羥基移除氫而衍生出之部份基團)，譬如核苷或核苷類似物。
在根據式IIa或IIb之某些具體實施例中，Ry 為經取代之烷基，例如羥烷基或胺基烷基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、 經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於另一項具體實施例中，Ry 為－ORc 、－C(Rc )3 或－NHRc ，其中各Rc 係獨立為烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基，例如羥基－或胺基取代之烷基或芳基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於進一步具體實施例中，Ra 與Rb 係獨立為苄基或經取代之烷基。於進一步具體實施例中，Ry 係選自包括烷基與羥烷基。在某些具體實施例中，Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH。
於另一項具體實施例中，本文所提供之化合物為下式化合物： 其中Ra 、Rb 及Ry 均如式I中所述，且其中R2 與R3 各獨立為H，直鏈、分枝狀或環狀烷基；醯 基(包括低碳醯基)；CO－烷基、CO－芳基、CO－烷氧烷基、CO－芳氧基烷基、CO－取代之芳基，磺酸酯，譬如烷基或芳烷基磺醯基，包括甲烷磺醯基與苄基，其中苯基係視情況經取代；烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基，脂質，譬如磷脂；胺基酸；及胺基酸殘基、碳水化合物；肽；膽固醇；或其他藥學上可接受之脫離基，其係能夠提供其中R2 及/或R3 係獨立為H之化合物，例如當於活體內投藥時；或R2 與R3 係藉由烷基、酯或胺基甲酸酯鏈結連接以形成環狀基團；且其中各RL 係獨立為H，胺甲醯基，直鏈、分枝狀或環狀烷基；醯基(包括低碳醯基)；CO－烷基、CO－芳基、CO－烷氧烷基、CO－芳氧基烷基、CO－取代之芳基，磺酸酯，譬如烷基或芳烷基磺醯基，包括甲烷磺醯基與苄基，其中苯基係視情況經取代；烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基，脂質譬如磷脂；胺基酸；胺基酸殘基；或碳水化合物。在根據此段落之某些具體實施例中，R2 與R3 各為H；Ry 為經取代之烷基，例如羥烷基或胺基烷基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於另一項具體實施例中，R2 與R3 各為H；Ry 為－ORc 、－C(Rc )3 或－NHRc ，其中各Rc 係獨立為烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基，例如羥基－或胺基取代之烷基或芳基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於進一步具體實施例中，R2 與R3 各為H；Ra 與Rb 係獨立為苄基或經取代之烷基。於進一步具體 實施例中，R2 與R3 各為H；Ry 係選自包括烷基與羥烷基。在某些具體實施例中，R2 與R3 各為H；Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH。在根據此段落之某些具體實施例中，R2 與R3 各為氫，Ra 為氫，Rb 為－CH2 －C6 H5 ，且Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH。
於另一項具體實施例中，本文所提供之化合物為下式化合物： 其中Ra 、Rb 及Ry 均如式I中所述。Rd 係選自包括氫、烷基及烷氧基。在某些具體實施例中，Rd 為氫、甲基或甲氧基。在根據此段落之某些具體實施例中，Ry 為經取代之烷基，例如羥烷基或胺基烷基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於另一項具體實施例中，Ry 為－ORc 、－C(Rc )3 或－NHRc ，其中各Rc 係獨立為烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基，例如羥基－或胺基取代之烷基或芳基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於進一步具體實施例中，Ra 與Rb 係獨立為苄基或經取代之烷基。於進一步具體實施例中，Ry 係選自包括烷基與羥烷基。在某些具體實施例中，Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH。在根據此段落之某些具體實施例中，R2 與R3 各為氫，Ra 為氫，Rb 為－CH2 －C6 H5 ，且Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH。在根據此段落之某些具體實施例中，Ra 為氫，Rb 為－CH2 －C6 H5 ，且Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH。
於一項具體實施例中，可例如在5'位置處衍化以包含磷醯胺酸酯或膦醯胺酸酯之核苷，係包括：
磷醯胺酸酯或膦醯胺酸酯核苷化合物之實例包括：
於一項具體實施例中，可例如在5'位置處衍化以包含磷醯胺酸酯或膦醯胺酸酯之核苷，係包括：
於一項具體實施例中，磷醯胺酸酯或膦醯胺酸酯核苷化合物包括：
於一項具體實施例中，可例如在5'位置處衍化以包含磷醯胺酸酯或膦醯胺酸酯之核苷，係包括：
於一項具體實施例中，磷醯胺酸酯或膦醯胺酸酯核苷化合物包括：
於一方面，係提供本文中所述之化合物，或與第二種治療劑，譬如可用於HBV及/或HCV感染之治療或預防者合併投予。舉例之治療劑係詳細描述於下文段落中。
於另一方面，所提供者為醫藥組合物，單一單位劑型，及適用於治療或預防病症(譬如HBV及/或HCV感染)之套件，其包含治療上或預防上有效量之本文中所述化合物，例如式I、IIa或IIb化合物，及治療上或預防上有效量之第二種治療劑，譬如可用於HBV及/或HCV感染之治療或預防者。
在某些具體實施例中，係提供一種治療肝臟病症之方法，其包括對有需要之個體投予治療有效量之核苷或核苷類似物之磷醯胺酸酯或膦醯胺酸酯衍生物，其中此衍生物係視情況為磷醯胺酸S－三甲基乙醯基－2－硫乙酯或膦醯胺酸S－三甲基乙醯基－2－硫乙酯衍生物。該衍生物係視情況選自本文所揭示之化合物。
在一些具體實施例中，本文中所提供者為：(a)如本文中所述之化合物，例如式I、IIa或IIb化合物，及其藥學上可接受之鹽與組合物；(b)如本文中所述之化合物，例如式I、IIa或IIb化合物，及其藥學上可接受之鹽與組合物，供使用於治療及/或預防肝臟病症，包括黃病毒科感染，尤其是在被診斷為具有黃病毒科感染或處於變成被C型肝炎感染危險下之個體中；(c)製備如本文中所述之化合物例如式I、IIa或IIb化合物 之方法，如更詳細地於下文中所述者；(d)一種醫藥配方，其包含如本文中所述之化合物，例如式I、IIa或IIb化合物，或其藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之載劑或稀釋劑；(e)一種醫藥配方，其包含如本文中所述之化合物，例如式I、IIa或IIb化合物，或其藥學上可接受之鹽，伴隨著一或多種其他有效抗－HCV劑，視情況在藥學上可接受之載劑或稀釋劑中；(f)一種治療及/或預防被黃病毒科感染之宿主之方法，其包括投予有效量之如本文中所述之化合物，例如式I、IIa或IIb化合物，其藥學上可接受之鹽或組合物；(g)一種治療及/或預防被黃病毒科感染之宿主之方法，其包括投予有效量之如本文中所述之化合物，例如式I、IIa或IIb化合物，其藥學上可接受之鹽或組合物，與一或多種有效抗－HCV劑併用及/或交替；(h)如本文中所述之化合物，例如式I、IIa或IIb化合物，及其藥學上可接受之鹽與組合物，供使用於治療及/或預防HBV感染，尤其是在被診斷為具有HBV感染或處於變成被B型肝炎感染危險下之個體中；(i)一種醫藥配方，其包含如本文中所述之化合物，例如式I、IIa或IIb化合物，或其藥學上可接受之鹽，伴隨著一或多種其他有效抗－HBV劑，視情況在藥學上可接受之載劑或稀釋劑中；(j)一種治療及/或預防B型肝炎感染及其他相關症狀之 方法，該症狀譬如抗－HBV抗體陽性與HBV－陽性症狀、因HBV所造成之慢性肝臟發炎、肝硬化、急性肝炎、暴發性肝炎、慢性持續性肝炎及疲勞，其包括投予有效量之如本文中所述之化合物，例如式I、IIa或IIb化合物，或其藥學上可接受之鹽或組合物。
(k)一種在其係為抗－HBV抗體或HBV－抗原陽性或已被曝露至HBV之個體中，預防或減緩臨床病症進展之預防方法。
可被治療之黃病毒科 係例如一般性地討論於Fields病毒學 ,編輯者：Fields,B.N.,Knipe,D.M.及Howley,P.M.,Lippincott－Raven出版社,Philadelphia,PA,第31章,1996中。在本發明之一項特定具體實施例中，黃病毒科 為HCV。在一項替代具體實施例中，黃病毒科為黃病毒或瘟病毒。特定黃病毒包括但不限於：Absettarov、Alfuy、Apoi、Aroa、Bagaza、Banzi、Bouboui、Bussuquara、Cacipacore、卡勒島(Carey Island)、Dakar蝙蝠、登革熱1、登革熱2、登革熱3、登革熱4、邊山(Edge Hill)、Entebbe蝙蝠、Gadgets Gully、Hanzalova、Hypr、Ilheus、以色列火雞腦膜腦炎、日本腦炎、Jugra、Jutiapa、Kadam、Karshi、Kedougou、Kokobera、Koutango、Kumlinge、Kunjin、科薩努爾森林熱(Kyasanur Forest disease)、Langat、跳躍病(Louping ill)、Meaban、摩多克(Modoc)、蒙大拿(Montana)鼠耳蝠屬白血腦炎、墨累山谷腦炎(Murray valley encephalitis)、Naranjal、Negishi、恩他耶(Ntaya)、鄂木斯克出血熱(Omsk hemorrhagic fever)、粉判蝙蝠(Phnom－Penh bat)、波瓦生(Powassan)、Rio Bravo、Rocio、皇家農場(Royal Farm)、蘇聯(Russian)春夏腦炎(RSSE)、Saboya、聖路易(St.Louis)腦炎、Sal Vieja、San Perlita、Saumarez Reef、Sepik、Sokuluk、斯龐德溫尼(Spondweni)、斯特拉特弗德(Stratford)、Tembusu、Tyuleniy、烏干達(Uganda)S、Usutu、書賽爾斯布朗(Wesselsbron)、西尼羅(West Nile)、Yaounde、黃熱病及塞卡(Zika)。
可被治療之瘟病毒係一般性地討論於Fields病毒學 ，編輯者：Fields,B.N.,Knipe,D.M.及Howley,P.M.,Lippincott－Raven出版社,Philadelphia,PA,第33章,1996中。特定瘟病毒包括但不限於：牛腹瀉病毒("BVDV")、古典豬熱病毒("CSFV"亦稱為豬瘟病毒)及邊地症病毒("BDV")。
列舉具體實施例之描述
本文中所提供者為可在病患中用於治療肝臟病症(譬如HBV及/或HCV感染)之化合物、組合物及方法。進一步提供者為可用於此種方法之劑型。
定義
當指稱本文中所提供之化合物時，除非另有指明，否則下文術語具有下述意義。
於本文中使用之"烷基"一詞，除非另有指明，否則係包括飽和直鏈、分枝狀或環狀，一級、二級或三級烴，典型上為C1 至C10 ，且明確言之，包括甲基、CF3 、CCl3 、CFCl2 、CF2 、乙基、CH2 CF3 、CF2 CF3 、丙基、異丙基、環丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三－丁基、戊基、環戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、環己基、環己基甲基、3－甲 基戊基、2,2－二甲基丁基及2,3－二甲基丁基。此術語包括經取代與未經取代之烷基兩者，且特別包括鹵化烷基，而又更特別是氟化烷基。烷基可被其取代之部份基團之非限制性實例係選自包括鹵素(氟基、氯基、溴基或碘基)、羥基、胺基、烷胺基、芳胺基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，無論是未經保護或經保護，按需要而定，如熟諳此藝者所已知，例如在Greene等人，有機合成之保護基,John Wiley & Sons,第二版,1991中所陳述者，其係據此併於本文供參考。
"低碳烷基"一詞，當於本文中使用時，且除非另有指明否則係包括C1 至C4 飽和直鏈、分枝狀或若適當則為環狀烷基(例如環丙基)，包括經取代與未經取代之部份基團兩者。
"次烷基"包括二價飽和脂族烴基，特別是具有至高約11個碳原子，且更特別是1至6個碳原子，其可為直鏈狀或分枝狀。此術語係以譬如亞甲基(－CH2 －)、次乙基(－CH2 CH2 －)、次丙基異構物(例如－CH2 CH2 CH2 －與－CH(CH3 )CH2 －)等之基團為例。
"烯基"包括單價烯系不飽和烴基團，在某些具體實施例中，具有至高約11個碳原子，2至8個碳原子，或2至6個碳原子，其可為直鏈狀或分枝狀，且具有至少1個或1至2個烯烴不飽和性位置。舉例之烯基包括乙烯基(－CH＝CH2 )、正－丙烯基(－CH2 CH＝CH2 )、異丙烯基(－C(CH3 )＝CH2 )、乙烯基及經取代之乙烯基等。
"次烯基"包括二價烯系不飽和烴基團，在某些具體實施 例中，具有至高約11個碳原子，或2至6個碳原子，其可為直鏈狀或分枝狀，且具有至少1個或1至2個烯烴不飽和性位置。此術語係以譬如次乙烯基(－CH＝CH－)、次丙烯基異構物(例如－CH＝CHCH2 －與－C(CH3 )＝CH－及－CH＝C(CH3 )－)等之基團為例。
"炔基"包括乙炔性不飽和烴基團，在某些具體實施例中，具有至高約11個碳原子，或2至6個碳原子，其可為直鏈狀或分枝狀，且具有至少1個或1至2個炔基不飽和位置。炔基之非限制性實例包括乙炔性、乙炔基(－C≡CH)、炔丙基(－CH2 C≡CH)等。
"芳基"一詞，當於本文中使用時，且除非另有指明否則係包括苯基、聯苯基或萘基，且較佳為苯基。此術語包括經取代與未經取代之部份基團兩者。芳基可被任何所述之部份基團取代，包括但不限於一或多個部份基團，選自包括鹵素(氟基、氯基、溴基或碘基)、烷基、鹵烷基、羥基、胺基、烷胺基、芳胺基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，無論是未經保護或經保護，按需要而定，如熟諳此藝者所已知，例如在Greene等人，有機合成之保護基 ,John Wiley and Sons,第二版,1991中所陳述者。
"烷氧基"包括基團－OR，其中R為烷基。舉例言之，特定烷氧基係包括甲氧基、乙氧基、正－丙氧基、異丙氧基、正－丁氧基、第三－丁氧基、第二－丁氧基、正－戊氧基、正－己氧基、1,2－二甲基丁氧基等。
"烷氧羰基"包括基團－C(O)－烷氧基，其中烷氧基係如本文定義。
"胺基"包括基團－NH2 。
"羧基"包括基團－C(O)OH。
"烷胺基"或"芳胺基"術語包括個別具有一或兩個烷基或芳基取代基之胺基。除非在本申請案中另有明確述及，否則當烷基為適當部份基團時，較佳為低碳烷基。同樣地，當烷基或低碳烷基為適當部份基團時，較佳為未經取代之烷基或低碳烷基。
"鹵素"或"鹵基"包括氯基、溴基、氟基或碘基。
"單烷胺基"包括基團烷基－NR'－，其中R'係選自氫與烷基。
"硫代烷氧基"包括基團－SR，其中R為烷基。
"經保護"一詞，當於本文中使用時，且除非另有定義否則係指被添加至氧、氮或磷原子以防止其進一步反應或供其他目的用之基團。極多種氧與氮保護基係為熟諳有機合成技藝者所已知。
"藥學上可接受之鹽"包括本文中所提供化合物之任何鹽，其係保留其生物學性質，且其對於醫藥用途並非有毒或者是不期望的。此種鹽可衍生自多種此項技藝中所習知之有機與無機抗衡離子。此種鹽包括：(1)與有機或無機酸類所形成之酸加成鹽，該酸類譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、胺基磺酸、醋酸、三氟醋酸、三氯醋酸、丙酸、己酸、環戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、花楸酸、抗壞血酸、蘋果酸、順丁烯二 酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3－(4－羥苯甲醯基)苯甲酸、苦味酸、桂皮酸、苯乙醇酸、鄰苯二甲酸、月桂酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2－乙烷－二磺酸、2－羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4－氯苯磺酸、2－萘磺酸、4－甲苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、4－甲基雙環并[2.2.2]－辛－2－烯－1－羧、葡庚糖酸、3－苯基丙酸、三甲基醋酸、第三－丁基醋酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、苯甲酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、柳酸、硬脂酸、環己基胺基磺酸、金雞納酸、黏康酸及類似酸；或(2)當存在於母體化合物中之酸性質子係為以下任一情況時所形成之鹽，(a)被金屬離子置換，例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子，或鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，譬如鈉、鉀、鈣、鎂、鋁、鋰、鋅及鋇氫氧化物，氨，或(b)與有機鹼配位，該有機鹼譬如脂族、脂環族或芳族有機胺類，譬如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N,N'－二苄基乙二胺、氯普魯卡因、二乙酵胺、普魯卡因、N－苄基苯乙胺、N－甲基葡萄糖胺、六氫吡、參(羥甲基)－胺基甲烷、氫氧化四甲基銨等。
僅舉例言之，鹽進一步包括鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨等，且當化合物含有鹼性官能基時，為無毒性有機或無機酸類之鹽，譬如氫鹵化物，例如鹽酸鹽與氫溴酸鹽，硫酸鹽、磷酸鹽、胺基磺酸鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、三氯醋酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、環戊基丙酸鹽、乙醇酸鹽、戊二酸鹽、丙酮酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、琥珀 酸鹽、花楸酸鹽、抗壞血酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、3－(4－羥苯甲醯基)苯甲酸鹽、苦味酸鹽、桂皮酸鹽、苯乙醇酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、月桂酸鹽、甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽)、乙烷磺酸鹽、1,2－乙烷－二磺酸鹽、2－羥基乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)(苯磺酸鹽(besylate))、4－氯苯磺酸鹽、2－萘磺酸鹽、4－甲苯磺酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、4－甲基雙環并[2.2.2]－辛－2－烯－1－羧酸鹽、葡庚糖酸鹽、3－苯基丙酸鹽、三甲基醋酸鹽、第三－丁基醋酸鹽、月桂基硫酸鹽、葡萄糖酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、羥基萘甲酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、金雞鈉酸鹽、黏康酸等。
"烷芳基"或"烷基芳基"術語包括具有烷基取代基之芳基。芳烷基或芳基烷基術語包括具有芳基取代基之烷基。
"嘌呤"或"嘧啶"鹼基兩術語，包括但不限於腺嘌呤、N6 －烷基嘌呤、N6 －醯基嘌呤(其中醯基為C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳烷基))、N6 －苄基嘌呤、N6 －鹵基嘌呤、N6 －乙烯基嘌呤、N6 －乙炔性嘌呤、N6 －醯基嘌呤、N6 －羥烷基嘌呤、N6 －烯丙基胺基嘌呤、N6 －硫基烯丙基嘌呤、N2 －烷基嘌呤、N2 －烷基－6－硫基嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5－氟基胞嘧啶、5－甲基胞嘧啶、6－氮嘧啶，包括6－氮胞嘧啶、2－及/或4－巰基嘧啶、尿嘧啶，5－鹵基尿嘧啶，包括5－氟尿嘧啶，C5 －烷基嘧啶、C5 －苄基嘧啶、C5 －鹵基嘧啶、C5 －乙烯基嘧啶、C5 －乙炔性嘧啶、C5 －醯基嘧啶、C5 －羥烷基嘌呤、C5 －醯胺基嘧啶、C5 －氰基嘧啶、C5 －碘基嘧啶、C6 －碘基嘧啶、C5 －Br－乙烯基嘧啶、 C6 －Br－乙烯基嘧啶、C5 －硝基嘧啶、C5 －胺基－嘧啶、N2 －烷基嘌呤、N2 －烷基－6－硫基嘌呤、5－氮胞嘧啶核苷基、5－氮尿嘧啶、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基及吡唑并嘧啶基。嘌呤鹼基包括但不限於鳥嘌呤、腺嘌呤、次黃嘌呤、7－脫氮鳥嘌呤、7－脫氮腺嘌呤、2,6－二胺基嘌呤及6－氯基嘌呤。鹼基上之官能性氧與氮基團可經保護，按需要或想要而定。適當保護基係為熟諳此藝者所習知，且包括三甲基矽烷基、二甲基己基矽烷基、第三－丁基二甲基矽烷基與第三－丁基二苯基矽烷基、三苯甲基、烷基及醯基，譬如乙醯基與丙醯基、甲烷磺醯基與對－甲苯磺醯基。
"醯基"或"O－連結之酯"兩術語包括式C(O)R'基團，其中R'為直鏈、分枝狀或環狀烷基(包括低碳烷基)，胺基酸之羧酸酯殘基，芳基，包括苯基，烷芳基，芳烷基，包括苄基，烷氧烷基，包括甲氧基甲基，芳氧基烷基，譬如苯氧基甲基；或經取代之烷基(包括低碳烷基)，芳基，包括苯基，視情況被氯基、溴基、氟基、碘基、C1 至C4 烷基或C1 至C4 烷氧基取代，磺酸酯類，譬如烷基或芳烷基磺醯基，包括甲烷磺醯基，單、二或三磷酸酯，三苯甲基或單甲氧基－三苯甲基，經取代之苄基、烷芳基，芳烷基，包括苄基，烷氧基烷基，包括甲氧基甲基，芳氧基烷基，譬如苯氧基甲基。酯類中之芳基最適宜係包括苯基。特定言之，醯基包括乙醯基、三氟乙醯基、甲基乙醯基、環丙基乙醯基、環丙基羧基、丙醯基、丁醯基、己醯基、庚醯基、辛醯基、新－庚醯基、苯乙醯基、2－乙醯氧基－2－苯乙醯基、二苯基乙 醯基、α－甲氧基－α－三氟甲基－苯乙醯基、溴基乙醯基、2－硝基－苯乙醯基、4－氯－苯乙醯基、2－氯基－2,2－二苯基乙醯基、2－氯基－2－苯乙醯基、三甲基乙醯基、氯基二氟乙醯基、全氟乙醯基、氟基乙醯基、溴基二氟乙醯基、甲氧基乙醯基、2－噻吩乙醯基、氯基磺醯基乙醯基、3－甲氧苯基乙醯基、苯氧基乙醯基、第三－丁基乙醯基、三氯基乙醯基、單氯－乙醯基、二氯乙醯基、7H－十二氟－庚醯基、全氟－庚醯基、7H－十二－氟基庚醯基、7－氯基十二氟－庚醯基、7－氯－十二氟－庚醯基、7H－十二氟基庚醯基、7H－十二－氟基庚醯基、九－氟基－3,6－二氧－庚醯基、九氟－3,6－二氧庚醯基、全氟庚醯基、甲氧苯甲醯基、甲基3－胺基－5－苯基噻吩－2－羧基、3,6－二氯－2－甲氧基－苯甲醯基、4－(1,1,2,2－四氟－乙氧基)－苯甲醯基、2－溴－丙醯基、ω－胺基癸醯基、癸醯基、N－十五醯基、硬脂基、3－環戊基－丙醯基、1－苯－羧基、O－乙醯基苯乙醇基、三甲基乙醯基乙醯基、1－金剛烷－羧基、環己烷－羧基、2,6－吡啶二羧基、環丙烷－羧基、環丁烷－羧基、全氟環己基羧基、4－甲基苯甲醯基、氯基甲基異唑基羰基、全氟環己基羧基、巴豆基、1－甲基－1H－吲唑－3－羰基、2－丙烯基、異戊醯基、1－四氫吡咯羰基、4－苯基苯甲醯基。
"胺基酸"一詞包括天然生成與合成之α、β、γ或δ胺基酸，且包括但不限於蛋白質中所發現之胺基酸，意即甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、酪胺酸、天冬素、麩醯胺、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、離胺 酸、精胺酸及組胺酸。於一項較佳具體實施例中，胺基酸係呈L－組態。或者，胺基酸可為丙胺醯基、纈胺醯基、白胺醯基、異白胺醯基、脯胺醯基、苯基丙胺醯基、色胺醯基、甲硫胺醯基、甘胺醯基、絲胺醯基、蘇胺醯基、半胱胺醯基、酪胺醯基、天門冬醯胺醯基、麩醯胺醯基、天門冬胺醯基、戊二醯基、離胺醯基、精胺醯基、組胺醯基、β－丙胺醯基、β－纈胺醯基、β－白胺醯基、β－異白胺醯基、β－脯胺醯基、β－苯基丙胺醯基、β－色胺醯基、β－甲硫胺醯基、β－甘胺醯基、β－絲胺醯基、β－蘇胺醯基、β－半胱胺醯基、β－酪胺醯基、β－天門冬醯胺醯基、β－麩醯胺醯基、β－天門冬胺醯基、β－戊二醯基、β－離胺醯基、β－精胺醯基或β－組胺醯基。
當於本文中使用時，關於核苷組合物之"實質上不含"或"實質上不存在"術語，包括一種核苷組合物，其包含至少85或90重量%，較佳為95、98、99或100重量%該核苷所指稱之對掌異構物。於一項較佳具體實施例中，在本發明之方法與化合物中，化合物係實質上不含對掌異構物。
同樣地，關於核苷組合物之"經單離"一詞，包括一種核苷組合物，其包含至少85、90、95、98、99至100重量%之核苷，其餘部份包含其他化學物種或對掌異構物。
"溶劑合物"包括本文所提供之化合物或其鹽，其進一步包括藉由非共價分子間力所結合之化學計量或非化學計量之溶劑。在溶劑為水之情況下，溶劑合物為水合物。
於本文中使用之"宿主"一詞，包括其中病毒可複製之任何單細胞或多細胞生物體，包括細胞系與動物，且較佳為 人類。或者，宿主可帶有黃病毒科病毒基因組之一部份，其複製或功能可藉由本發明化合物改變。宿主一詞係明確地包括受感染之細胞、以全部或部份黃病毒科基因組轉染之細胞，及動物，特別是靈長類動物(包括黑猩猩)與人類。在本發明之大部份動物應用中，該宿主為人類病患。但是，在某些適應徵中，本發明顯然預期獸醫應用(譬如黑猩猩)。
於本文中使用之"病患"與"患者"術語可於本文中交換使用。"病患"術語係指動物，譬如哺乳動物，包括非靈長類動物(例如乳牛、豬、馬、貓、狗、大白鼠及老鼠)與靈長類動物(例如猴子，譬如獮猴屬猴子、黑猩猩及人類)，及例如人類。於一項具體實施例中，病患係對C型肝炎感染之當前治療法為反拗或無回應性。於另一項具體實施例中，病患為農場動物(例如馬、乳牛、豬等)或寵物動物(例如狗或貓)。於一項具體實施例中，病患為人類。
於本文中使用之術語"治療藥劑"與"治療劑"係指任何可用於治療或預防病症或其一或多種病徵之藥劑。在某些具體實施例中，"治療劑"一詞包括本文中所提供之化合物。於一項具體實施例中，治療劑為一種藥劑，其係已知可用於，或已被用於或目前正被用於治療或預防病症或其一或多種病徵。
"治療上有效量"包括當被投予病患以治療疾病時，足以達成對該疾病之此種治療之化合物或組合物量。"治療上有效量"可尤其是依化合物，疾病及其嚴重性，以及待治療病患之年齡、體重等而改變。
於一項具體實施例中，任何疾病或病症之"進行治療"或"治療作業"，係指改善存在於病患中之疾病或病症。於另一項具體實施例中，"進行治療"或"治療作業"包括改善至少一種物理參數，其可能不被病患所辨別。於又另一項具體實施例中，"進行治療"或"治療作業"包括調制疾病或病症，無論是以物理方式(例如可辨別病徵之安定化作用)或以生理學方式(例如物理參數之安定化作用)或兩者。於又另一項具體實施例中，"進行治療"或"治療作業"包括延遲此疾病或病症之展開。
於本文中使用之術語"預防藥劑"與"預防劑"，當使用時係指可用於預防病症或其一或多種病徵之任何藥劑。在某些具體實施例中，"預防劑"一詞包括本文中所提供之化合物。在某些其他具體實施例中，"預防劑"一詞並未指本文中所提供之化合物。例如，預防劑為一種藥劑，其係已知可用於，或已被用於或目前正被用以預防或阻止病症之展開、發展、進展及/或嚴重性。
於本文中使用之"預防上有效量"措辭，包括治療(例如預防劑)之量，其係足以造成防止或降低與病症有關聯之一或多種病徵之發展、復發或展開(或增強或改善另一種治療(例如另一種預防劑)之預防作用。
化合物
多種治療劑之磷醯胺酸酯與膦醯胺酸酯化合物可使用此項技藝中可取得及本文中所揭示之方法形成。此種化合物可被使用於一些具體實施例中，以增強藥物之傳輸至肝 臟。於一項具體實施例中，化合物為磷醯胺酸S－醯基－2－硫乙酯或膦醯胺酸S－醯基－2－硫乙酯衍生物，例如磷醯胺酸S－三甲基乙醯基－2－硫乙酯、磷醯胺酸S－羥基三甲基乙醯基－2－硫乙酯、膦醯胺酸S－三甲基乙醯基－2－硫乙酯或膦醯胺酸S－羥基三甲基乙醯基－2－硫乙酯。可被衍化成化合物形式之治療劑包括抗病毒劑，其包含，或已被衍化而包含反應性基團，供磷醯胺酸酯或膦醯胺酸酯部份基團之連接，包括但不限於核苷與核苷類似物，包括非環狀核苷。可被衍化成化合物形式之治療劑亦包括抗病毒劑，其包含，或已被衍化而包含磷酸酯或膦酸酯基團，其可被衍化以形成磷醯胺酸酯或膦醯胺酸酯部份基團，包括但不限於核苷與核苷類似物，包括非環狀核苷。
可被衍化之核苷包括任何如本文中所揭示之R1 。可被衍化以例如在5',3'或2'位置處包含磷醯胺酸酯或膦醯胺酸酯之核苷之實例，包括：
磷醯胺酸酯或膦醯胺酸酯核苷化合物之實例包括：
本文中所述及此項技藝中已知之其他核苷與核苷類似物之磷醯胺酸酯或膦醯胺酸酯化合物，可如本文中所述形成，且用於治療肝臟病症。磷醯胺酸酯或膦醯胺酸酯部份基團可例如在5'位置處。
於一項具體實施例中，本文中所提供者為化合物，以及其鹽，及包含此等化合物之組合物，其可用於治療肝臟病症，包括HBV及/或HCV感染。於一項具體實施例中，本文中所提供之磷醯胺酸酯或膦醯胺酸酯化合物為式IIa或IIb化合物： 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物、互變異 構或多晶形式，其中；Ry 為烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、胺基、雜環基或雜芳基，全部視情況經取代；Ra 與Rb 係如下述經選擇：i)Ra 與Rb 係各獨立為氫、烷基、羧基烷基、羥烷基、羥芳基烷基、醯氧基烷基、胺基羰基烷基、烷氧羰基烷基、芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基或雜環基，全部視情況經取代；或ii)Ra 與Rb 和彼等被取代於其上之氮原子一起形成3－7員雜環族或雜芳基環；且R1 為抗病毒藥物(其包含可藉由自抗病毒藥物之羥基移除氫而衍生出之部份基團)。
在某些具體實施例中，式IIa或IIb化合物係經選擇，其附帶條件是，當Ry 為第三－丁基或羥基－第三－丁基時，則R1 不為3'－疊氮基－2',3'－二去氧胸腺核苷。
在某些具體實施例中，R1 ,Ra ,Rb 及Ry 係視情況被一或多個如定義中所定義之取代基取代。
在某些具體實施例中，化合物係具有式IIa或IIb，其中Ry 為烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、胺基、雜環基或雜芳基；Ra 與Rb 係各獨立為氫、烷基、羧基烷基、羥烷基、羥芳基烷基、醯氧基烷基、胺基羰基烷基、烷氧羰基烷基、芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基或雜環基，全部視情況經取代；且 R1 為抗病毒藥物(其係意謂包含可藉由自抗病毒藥物之羥基移除氫而衍生出之部份基團)。
於一項具體實施例中，R1 為包含環狀或非環狀糖或其類似物之核苷，包括本文中所述或此項技藝中已知之任何核苷或其類似物。
可用於治療C型肝炎感染而可如本文中所述經衍化之舉例核苷藥物為：
可如本文中所述經衍化之舉例非核苷藥物為：
可用於治療B型肝炎感染而可如本文中所述經衍化之舉例核苷藥物為：
阿環維爾(acyclovir)、L－ddA或D－ddA之磷醯胺酸酯或膦醯胺酸酯化合物可被投予以治療B型肝炎，其一項實例係示於下文：
在核苷類似物已包含膦酸酯之情況下，該膦酸根基團可被併入此處化學式中所示之膦醯胺酸酯部份基團中，如以實例方式示於阿迪弗伐(adefovir)之膦醯胺酸酯中者：
因此，在下文式IIa化合物之某些具體實施例中： 係被衍生自一種藥物，其係為非環狀核苷膦酸酯，意即：，其係為例如PMEA(9－[2－(膦酸基甲氧基)乙基]腺嘌呤(阿迪弗伐(adefovir))。
在根據式IIa或IIb之某些具體實施例中，Ry 為經取代之烷基，例如羥烷基或胺基烷基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於另一項具體實施例中，Ry 為－ORc 、－C(Rc )3 或－NHRc ，其中各Rc 係獨立為烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基，例如羥基－或胺基取代之烷基或芳基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。
於進一步具體實施例中，Ra 與Rb 係獨立為苄基或經取代之烷基。於進一步具體實施例中，Ry 係選自包括烷基與羥烷基。在某些具體實施例中，Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH。在根據此段落之某些具體實施例中，R2 與R3 各為氫，Ra 為氫，Rb 為－CH2 －C6 H5 ，且Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH。
於一項具體實施例中，Ry 為烷基或羥烷基。於一項具體實施例中，Ry 為甲基、第三－丁基、羥基－第三－丁基或羥乙 基。在某些具體實施例中，Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH。
於一項具體實施例中，Ra 與Rb 係各獨立為氫、烷基、羧基烷基、羥烷基、羥芳基烷基、醯氧基烷基、胺基羰基烷基、烷氧羰基烷基、芳基或芳烷基，其中烷基可進一步被一或多個取代基取代。於一項具體實施例中，Ra 或Rb 之至少一個不為氫。於一項具體實施例中，Ra 與Rb 係各獨立為氫、甲基或苄基。
在某些具體實施例中，Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH，且Ra 與Rb 係各獨立為氫、甲基或苄基。在某些具體實施例中，Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH，且Ra 為氫，及Rb 為苄基。
於另一項具體實施例中，本文所提供之化合物為下式化合物： 其中R1 與Ry 均如式IIa或IIb中之定義。
在式IIIa,b,c或d之某些具體實施例中：Ry 為經取代之烷基，例如羥烷基或胺基烷基；且於另一項具體實施例中，Ry 為－ORc 、－C(Rc )3 或－NHRc ，其 中各Rc 係獨立為烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基，例如羥基－或胺基取代之烷基或芳基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基，或羥基－、胺基－、烷基－、鹵烷基－或三氟甲基－取代之苄基。在某些具體實施例中，Ra 與Rb 和彼等被取代於其上之氮原子一起形成3－7員雜環族或雜芳基環。
於一項具體實施例中，Ry 為烷基或羥烷基。於一項具體實施例中，Ry 為甲基、第三－丁基、羥基－第三－丁基或羥乙基。於一項具體實施例中，Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH。
在根據式IIIa或IIIb之某些具體實施例中，Ry 為經取代之烷基，例如羥烷基或胺基烷基。於另一項具體實施例中，Ry 為－ORc 、－C(Rc )3 或－NHRc ，其中各Rc 係獨立為烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基，例如羥基－或胺基取代之烷基或芳基。於進一步具體實施例中，Ry 係選自包括烷基與羥烷基。在某些具體實施例中，Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH。
於另一項具體實施例中，本文所提供之化合物為下式化合物： 其中R1 、Ra 及Rb 係例如如式IIa或IIb中之定義。
在式IVa或IVb之某些具體實施例中：R1 為抗病毒藥物，譬如核苷或核苷衍生物；且 Ra 與Rb 係各獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基，或羥基－、胺基－、烷基－、鹵烷基－或三氟甲基－取代之苄基。於進一步具體實施例中，Ra 與Rb 係獨立為H、苄基或經取代之烷基。在某些具體實施例中，Ra 與Rb 和彼等被取代於其上之氮原子一起形成3－7員雜環族或雜芳基環。
在式IVa或IVb之某些具體實施例中：R1 為抗病毒藥物，譬如核苷或核苷衍生物；且Ra 與Rb 係各獨立為氫、烷基、羧基烷基、羥烷基、羥芳基烷基、醯氧基烷基、胺基羰基烷基、烷氧羰基烷基、芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基或雜環基，全部視情況經取代；且其中於一項具體實施例中，Ra 與Rb 之一為H，而另一個為烷基，視情況被芳基、苄基或雜芳基取代，各視情況經取代。
於另一項具體實施例中，本文所提供之化合物為下式化合物： 其中R1 係如式IIa或IIb中之定義。
在某些具體實施例中，R1 為可用於治療HCV病毒感染之抗病毒核苷類似物，選自三唑核苷、維拉嘧啶(viramidine)、 2'－C－甲基胞嘧啶核苷、2'－C－甲基鳥嘌呤核糖苷、維比塔賓(valopicitabine)(NM 283)、MK－0608及PSI－6130。當於本文中使用時，其中R1 為核苷之類似物，譬如阿環維爾(acyclovir)，其本身包含膦酸酯基團，該膦酸酯可在本文所揭示之化學式中呈膦醯胺酸酯形式。因此，例如在式Va或Vb中，R1 P(O)O－片段係衍生自包含膦酸酯之核苷類似物。
在某些具體實施例中，R1 為可用於治療HBV病毒感染之抗病毒核苷類似物，選自拉米五定(Iamivudine)(Epivir－HBV、Zeffix或Heptodin)、阿迪弗伐(adefovir)、安替卡伐(entecavir)(Baraclude)、貼必五定(telbivudine)(Tyzeka、Sebivo)、約三西塔賓(emtricitabine)(FTC)、可列五定(clevudine)(L－FMAU)、維瑞得(viread)(tenofovir)、托西塔賓(torcitabine)、發托西塔賓(valtorcitabine)(monoval LdC)、安多梭伐(amdoxovir)(DAPD)及RCV(Racivir)。
可作為R1 使用之其他舉例之抗病毒核苷類似物係揭示於國際公報案號WO2005021568；WO2006094347及WO2006093987，以及美國專利公報案號US20050215510中。
在某些具體實施例中，R1 為可用於治療HBV病毒感染之非核苷抗病毒劑，選自瑞西奎莫得(resiquimod)或謝果西維(celgosivir)。
於一項具體實施例中，R1 為免疫壓抑劑，譬如風車子制菌素A－4、黴菌酚酸、戊托制菌素(pentostatin)、臬拉瑞賓(nelarabine)或絲裂黃酮(mitoxantrone)。
於一項具體實施例中，R1 為干擾RNA(iRNA)為基礎之抗病毒劑，包括短干擾RNA(siRNA)為基礎之抗病毒劑。此種化 合物係描述於國際專利公報案號WO/03/070750與WO2005/012525，美國專利案號7,176,304；7,109,165；7,041,817；7,034,009；7,022,828；6,852,535及6,849,726，以及美國專利公報案號US 2004/0209831中。
於另一項具體實施例中，本文所提供之化合物為下式化合物： 其中Ra 、Rb 及Ry 均如式IIa或IIb中之定義，且R2 與R3 各獨立為H；直鏈、分枝狀或環狀烷基；醯基(包括低碳醯基)；CO－烷基、CO－芳基、CO－烷氧烷基、CO－芳氧基烷基、CO－取代之芳基，磺酸酯，譬如烷基或芳烷基磺醯基，包括甲烷磺醯基與苄基，其中苯基係視情況經取代；烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基，脂質，譬如磷脂；胺基酸；及胺基酸殘基、碳水化合物；肽；膽固醇；或其他藥學上可接 受之脫離基，其係能夠提供其中R2 及/或R3 係獨立為H或磷酸酯(包括單－、二－或三磷酸酯)之化合物，例如當於活體內投予時；或R2 與R3 係藉由烷基、酯或胺基甲酸酯鏈結連接而形成環狀基團。各RL 係獨立為H，胺甲醯基，直鏈、分枝狀或環狀烷基；醯基(包括低碳醯基)；CO－烷基、CO－芳基、CO－烷氧烷基、CO－芳氧基烷基、CO－取代之芳基，磺酸酯，譬如烷基或芳烷基磺醯基，包括甲烷磺醯基與苄基，其中苯基係視情況經取代；烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基，脂質，譬如磷脂；胺基酸；胺基酸殘基；或碳水化合物。在某些具體實施例中，R2 與R3 各為氫，Ra 為氫，Rb 為－CH2 －C6 H5 ，且Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH。在根據此段落之某些具體實施例中，R2 與R3 各為H；Ry 為經取代之烷基，例如羥烷基或胺基烷基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於另一項具體實施例中，R2 與R3 各為H；Ry 為－ORc 、－C(Rc )3 或－NHRc ，其中各Rc 係獨立為烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基，例如羥基－或胺基取代之烷基或芳基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於進一步具體實施例中，R2 與R3 各為H；Ra 與Rb 係獨立為苄基或經取代之烷基。於進一步具體實施例中，R2 與R3 各為H；Ry 係選自包括烷基與羥烷基。在某些具體實施例中，R2 與R3 各為H；Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH。
於另一項具體實施例中，本文所提供之化合物為下式化 合物： 其中Ra 、Rb 及Ry 均如式IIa或IIb中之定義，且Re 為氫或烷基。各RL 係獨立為H，胺甲醯基，直鏈、分枝狀或環狀烷基；醯基(包括低碳醯基)；CO－烷基、CO－芳基、CO－烷氧烷基、CO－芳氧基烷基、CO－取代之芳基，磺酸酯，譬如烷基或芳烷基磺醯基，包括甲烷磺醯基與苄基，其中苯基係視情況經取代；烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基，脂質，譬如磷脂；胺基酸；胺基酸殘基；或碳水化合物。在某些具體實施例中，Re 為甲基、乙基或丙基，Ra 為氫，Rb 為－CH2 －C6 H5 ，且Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH。在根據此段落之某些具體實施例中，R2 與R3 各為H；Ry 為經取代之烷基，例如羥烷基或胺基烷基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或 苄基。於另一項具體實施例中，Re 為甲基、乙基或丙基；R2 與R3 各為H；Ry 為－ORc 、－C(Rc )3 或－NHRc ，其中各Rc 係獨立為烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基，例如羥基－或胺基取代之烷基或芳基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於進一步具體實施例中，Re 為甲基、乙基或丙基；R2 與R3 各為H；Ra 與Rb 係獨立為苄基或經取代之烷基。於進一步具體實施例中，R2 與R3 各為H；Ry 係選自包括烷基與羥烷基。在某些具體實施例中，Re 為甲基、乙基或丙基；R2 與R3 各為H；Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH。在根據此段落之某些具體實施例中，R1 係選自美國專利申請案公報US 2006/0111324 A1中所述之核苷，其內容物係據此以其全文併於本文供參考。
於另一項具體實施例中，本文所提供之化合物為下式化合物： 其中Ra 、Rb 及Ry 均如式IIa或IIb中之定義。各RL 係獨立為H，胺甲醯基，直鏈、分枝狀或環狀烷基；醯基(包括低碳醯基)；CO－烷基、CO－芳基、CO－烷氧烷基、CO－芳氧基烷基、CO－取代之芳基，磺酸酯，譬如烷基或芳烷基磺醯基，包括甲烷磺醯基與苄基，其中苯基係視情況經取代；烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基，脂質，譬如磷脂；胺基酸；胺基酸殘基；或碳水化合物。在根據此段落之某些具體實施例中，各RL 為氫，Ry 為經取代之烷基，例如羥烷基或胺基烷基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於另一項具體實施例中，各RL 為氫，Ry 為－ORc 、－C(Rc )3 或－NHRc ，其中各Rc 係獨立為烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基，例如羥基－或胺基取代之烷基或芳基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於進一步具體實施例中，各RL 為氫Ra ，且Rb 係獨立為苄基或經取代之烷基。於進一步具體實施例中，Ry 係選自包括烷基與羥烷基。在某些具體實施例中，各RL 為氫，且Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH。
於另一項具體實施例中，本文所提供之化合物為下式化合物： 其中Ra 、Rb 及Ry 均如式IIa或IIb中之定義。各RL 係獨立為H，胺甲醯基，直鏈、分枝狀或環狀烷基；醯基(包括低碳醯基)；CO－烷基、CO－芳基、CO－烷氧烷基、CO－芳氧基烷基、CO－取代之芳基，磺酸酯，譬如烷基或芳烷基磺醯基，包括甲烷磺醯基與苄基，其中苯基係視情況經取代；烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基，脂質，譬如磷脂；胺基酸；胺基酸殘基；或碳水化合物。在根據此段落之某些具體實施例中，各RL 為氫，RL 為經取代之烷基，例如羥烷基或胺基烷基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於另一項具體實施例中，各RL 為氫，Ry 為－ORc 、－C(Rc )3 或－NHRc ，其中各Rc 係獨立為烷基、經取代之烷基、芳基或 經取代之芳基，例如羥基－或胺基取代之烷基或芳基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於進一步具體實施例中，各RL 為氫Ra ，且Rb 係獨立為苄基或經取代之烷基。於進一步具體實施例中，Ry 係選自包括烷基與羥烷基。在某些具體實施例中，各RL 為氫，且Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH。
於另一項具體實施例中，本文所提供之化合物為下式化合物： 其中Ra 、Rb 及Ry 均如式IIa或IIb中之定義。各RL 係獨立為H，胺甲醯基，直鏈、分枝狀或環狀烷基；醯基(包括低碳醯基)；CO－烷基、CO－芳基、CO－烷氧烷基、CO－芳氧基烷基、CO－取代之芳基，磺酸酯，譬如烷基或芳烷基磺醯基，包括甲烷磺醯基與苄基，其中苯基係視情況經取代；烷基磺醯 基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基，脂質，譬如磷脂；胺基酸；胺基酸殘基；或碳水化合物。在根據此段落之某些具體實施例中，各RL 為氫，Ry 為經取代之烷基，例如羥烷基或胺基烷基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於另一項具體實施例中，各RL 為氫，Ry 為－ORc 、－C(Rc )3 或－NHRc ，其中各Rc 係獨立為烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基，例如羥基－或胺基取代之烷基或芳基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於進一步具體實施例中，各RL 為氫，Ra 與Rb 係獨立為苄基或經取代之烷基。於進一步具體實施例中，Ry 係選自包括烷基與羥烷基。在某些具體實施例中，各RL 為氫，且Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH。
於另一項具體實施例中，本文所提供之化合物為下式化合物： 其中Ra 、Rb 及Ry 均如式IIa或IIb中之定義。各RL 係獨立為H，胺甲醯基，直鏈、分枝狀或環狀烷基；醯基(包括低碳醯基)；CO－烷基、CO－芳基、CO－烷氧烷基、CO－芳氧基烷基、CO－取代之芳基，磺酸酯，譬如烷基或芳烷基磺醯基，包括甲烷磺醯基與苄基，其中苯基係視情況經取代；烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基，脂質，譬如磷脂；胺基酸；胺基酸殘基；或碳水化合物。在根據此段落之某些具體實施例中，各RL 為氫，Ry 為經取代之烷基，例如羥烷基或胺基烷基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於另一項具體實施例中，各RL 為氫，Ry 為－ORc 、－C(Rc )3 或－NHRc ，其中各Rc 係獨立為烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基，例如羥基－或胺基取代之烷基或芳基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於進一步具體實施例中，各RL 為氫，Ra 與Rb 係獨立為苄基或經取代之烷基。於進一步具體實施例中，Ry 係選自包括烷基與羥烷基。在某些具體實施例中，各RL 為氫，且Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH。
於另一項具體實施例中，本文所提供之化合物為下式化合物： 其中Ra 、Rb 及Ry 均如式IIa或IIb中之定義。各RL 係獨立為H，胺甲醯基，直鏈、分枝狀或環狀烷基；醯基(包括低碳醯基)；CO－烷基、CO－芳基、CO－烷氧烷基、CO－芳氧基烷基、CO－取代之芳基，磺酸酯，譬如烷基或芳烷基磺醯基，包括甲烷磺醯基與苄基，其中苯基係視情況經取代；烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基，脂質，譬如磷脂；胺基酸；胺基酸殘基；或碳水化合物。在根據此段落之某些具體實施例中，各RL 為氫，Ry 為經取代之烷基，例如羥烷基或胺基烷基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於另一項具體實施例中，各RL 為氫，Ry 為－ORc 、－C(Rc )3 或－NHRc ，其中各Rc 係獨立為烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基，例如羥基－或胺基取代之烷基或芳基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之 苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於進一步具體實施例中，各RL 為氫，Ra 與Rb 係獨立為苄基或經取代之烷基。於進一步具體實施例中，Ry 係選自包括烷基與羥烷基。在某些具體實施例中，各RL 為氫，且Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH。
於另一項具體實施例中，本文所提供之化合物為下式化合物： 其中Ra 、Rb 及Ry 均如式IIa或IIb中之定義。各RL 係獨立為H，胺甲醯基，直鏈、分枝狀或環狀烷基；醯基(包括低碳醯基)；CO－烷基、CO－芳基、CO－烷氧烷基、CO－芳氧基烷基、CO－取代之芳基，磺酸酯，譬如烷基或芳烷基磺醯基，包括甲烷磺醯基與苄基，其中苯基係視情況經取代；烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基，脂質，譬如磷脂；胺基酸；胺基酸殘基；或碳水化合物。在根據此段落之某些具體實施例中，各RL 為氫，Ry 為經取代之烷基，例如羥烷基 或胺基烷基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於另一項具體實施例中，各RL 為氫，Ry 為－ORc 、－C(Rc )3 或－NHRc ，其中各Rc 係獨立為烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基，例如羥基－或胺基取代之烷基或芳基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於進一步具體實施例中，各RL 為氫，Ra 與Rb 係獨立為苄基或經取代之烷基。於進一步具體實施例中，Ry 係選自包括烷基與羥烷基。在某些具體實施例中，各RL 為氫，且Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH。
於另一項具體實施例中，本文所提供之化合物為下式化合物： 其中Ra 、Rb 及Ry 均如式IIa或IIb中之定義。各RL 係獨立為H，胺甲醯基，直鏈、分枝狀或環狀烷基；醯基(包括低碳醯基)；CO－烷基、CO－芳基、CO－烷氧烷基、CO－芳氧基烷基、CO－取代之芳基，磺酸酯，譬如烷基或芳烷基磺醯基，包括 甲烷磺醯基與苄基，其中苯基係視情況經取代；烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基，脂質，譬如磷脂；胺基酸；胺基酸殘基；或碳水化合物。在根據此段落之某些具體實施例中，各RL 為氫，Ry 為經取代之烷基，例如羥烷基或胺基烷基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於另一項具體實施例中，各RL 為氫，Ry 為－ORc 、－C(Rc )3 或－NHRc ，其中各Rc 係獨立為烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基，例如羥基－或胺基取代之烷基或芳基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於進一步具體實施例中，各RL 為氫，Ra 與Rb 係獨立為苄基或經取代之烷基。於進一步具體實施例中，Ry 係選自包括烷基與羥烷基。在某些具體實施例中，各RL 為氫，且Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH。
在某些具體實施例中，2－脫氧－2－氟基－2－C－乙炔基－β－D－核苷可被形成且衍生成為磷醯胺酸酯化合物，以加強活性單磷酸酯之傳輸至承受HCV之個體之肝臟，譬如於本文中以實例方式所述之化合物。在某些具體實施例中，係提供下式之化合物：
其中：T＝O、S、CH2 、CH(hal)或CH(hal)2 、S(O)n； n＝1、2；hal＝鹵素；R＝H、醯基(具有低碳線性與非線性烷基－C1至6－，胺基酸)、單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯，單磷酸酯前體藥物，譬如(烷基－O)2 PO、(tBuSate－O)2 PO，環狀單磷酸酯前體藥物、磷醯胺酸酯前體藥物(芳族胺、胺基酸)；X與Y係獨立為H、OH、O－烷基(低碳)、O－醯基、F、NH2 、NH－烷基、N－二烷基、NH－醯基、N－二醯基或疊氮基；Z為H、烷基、烯基、炔基、羥甲基、氟基甲基或疊氮基；W為H、烷基、烯基、炔基、羥甲基、氟基甲基、疊氮基、羧酸、CO2 －烷基、氰基或羧醯胺；A為H、烷基、烯基、炔基、羥甲基、氟基甲基、疊氮基、羧酸、CO2 －烷基、氰基或羧醯胺；且鹼基為天然或經改質之鹼基。
化合物係視情況包含氯原子在2'－位置上。
於另一項具體實施例中，本文所提供之化合物為下式化合物： 其中Ra 、Rb 及Ry 均如式IIa或IIb中之定義；A為H、烷基、烯基、炔基、羥甲基、氟基甲基、疊氮基、羧酸、CO2 －烷基、氰基或羧醯胺；且Rb1 為鹵基、烷氧基或鹵烷基。RL 係獨立為H，胺甲醯基，直鏈、分枝狀或環狀烷基；醯基(包括低碳醯基)；CO－烷基、CO－芳基、CO－烷氧烷基、CO－芳氧基烷基、CO－取代之芳基，磺酸酯，譬如烷基或芳烷基磺醯基，包括甲烷磺醯基與苄基，其中苯基係視情況經取代；烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基，脂質，譬如磷脂；胺基酸；胺基酸殘基；或碳水化合物。在根據此段落之某些具體實施例中，各RL 為氫，Ry 為經取代之烷基，例如羥烷基或胺基烷基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於另一項具體實施例中，各RL 為氫，Ry 為－ORc 、－C(Rc )3 或－NHRc ，其中各Rc 係獨立為烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基，例如羥基－或胺基取代之烷基或芳基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於進一步具體實施例中，各RL 為氫，Ra 與Rb 係獨立為苄基或經取代之烷基。於進一步具體實施例中，Ry 係選自包括烷基與羥烷基。在某些具體實施例中，各RL 為氫，且Ry 為 －C(CH3 )2 CH2 OH。
於另一項具體實施例中，本文所提供之化合物為下式化合物： 其中Ra 、Rb 及Ry 均如式IIa或IIb中之定義。在某些具體實施例中，Ra 為氫，Rb 為－CH2 －C6 H5 ，且Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH。在根據此段落之某些具體實施例中，Ry 為經取代之烷基，例如羥烷基或胺基烷基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於另一項具體實施例中，Ry 為－ORc 、－C(Rc )3 或－NHRc ，其中各Rc 係獨立為烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基，例如羥基－或胺基取代之烷基或芳基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於進一步具體 實施例中，Ra 與Rb 係獨立為苄基或經取代之烷基。於進一步具體實施例中，Ry 係選自包括烷基與羥烷基。在某些具體實施例中，Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH。
於另一項具體實施例中，本文所提供之化合物為下式化合物： 其中X為鹵素，Ra 、Rb 及Ry 均如式IIa或IIb中之定義，且R2 與R3 各獨立為H，直鏈、分枝狀或環狀烷基；醯基(包括低碳醯基)；CO－烷基、CO－芳基、CO－烷氧烷基、CO－芳氧基烷基、CO－取代之芳基，磺酸酯，譬如烷基或芳烷基磺醯基，包括甲烷磺醯基與苄基，其中苯基係視情況經取代；烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基，脂質，譬如磷脂；胺基酸；及胺基酸殘基、碳水化合物；肽；膽固醇；或其他藥學上可接受之脫離基，其係能夠提供其中R2 及/或R3 係獨立為H或磷酸酯(包括單－、二－或三磷酸酯)之化合物，例如當於活體內投予時；或R2 與R3 係藉由烷基、酯或胺基甲酸酯鏈結連接而形成環狀基團。RL 為氫或熟諳此藝者已知之任何親脂性基團。在某些具體實施例中，R2 與R3 各為氫，Ra 為氫，Rb 為－CH2 －C6 H5 ，且Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH。在某些具體實施例中，該親脂性基團係選自烷基、烯基、環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基及雜芳基－烷基。在根據此 段落之某些具體實施例中，X為氟基，RL 為氫，R2 與R3 各為H，Ry 為經取代之烷基，例如羥烷基或胺基烷基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於另一項具體實施例中X為氟基，RL 為氫，R2 與R3 各為H，Ry 為－ORc 、－C(Rc )3 或－NHRc ，其中各Rc 係獨立為烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基，例如羥基－或胺基取代之烷基或芳基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於進一步具體實施例中，X為氟基，RL 為氫，R2 與R3 各為H，Ra 與Rb 係獨立為苄基或經取代之烷基。於進一步具體實施例中，X為氟基，RL 為氫，R2 與R3 各為H，Ry 係選自包括烷基與羥烷基。在某些具體實施例中，X為氟基，RL 為氫，R2 與R3 各為H，Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH。
於另一項具體實施例中，本文所提供之化合物為下式化合物： 其中Ra 、Rb 及Ry 均如式IIa或IIb中之定義。在某些具體實施例中，Ry 為經取代之烷基，例如羥烷基或胺基烷基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於另一項具體實施例中，Ry 為－ORc 、－C(Rc )3 或－NHRc ，其中各Rc 係獨立為 烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基，例如羥基－或胺基取代之烷基或芳基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於進一步具體實施例中，Ra 與Rb 係獨立為苄基或經取代之烷基。於進一步具體實施例中，Ry 係選自包括烷基與羥烷基。在某些具體實施例中，Ra 為氫，Rb 為－CH2 －C6 H5 ，且Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH。
於另一項具體實施例中，本文所提供之化合物為下式化合物： 其中Ra 、Rb 及Ry 均如式IIa或IIb中之定義。在某些具體實施例中，Ry 為經取代之烷基，例如羥烷基或胺基烷基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於另一項具體實施例中，Ry 為－ORc 、－C(Rc )3 或－NHRc ，其中各Rc 係獨立為烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基，例如羥基－或胺基取代之烷基或芳基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於進一步具體實施例中，Ra 與Rb 係獨立為苄基或經取代之烷基。於進一步具體實施例中，Ry 係選自包括烷基與羥烷基。在某些具體實施例中，Ra 為氫，Rb 為－CH2 －C6 H5 ，且Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH。
於另一項具體實施例中，本文所提供之化合物為下式化合物： 其中Ra 、Rb 及Ry 均如式IIa或IIb中之定義。在某些具體實施例中，Ry 為經取代之烷基，例如羥烷基或胺基烷基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於另一項具體實施例中，Ry 為－ORc 、－C(Rc )3 或－NHRc ，其中各Rc 係獨立為烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基，例如羥基－或胺基取代之烷基或芳基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於進一步具體實施例中，Ra 與Rb 係獨立為苄基或經取代之烷基。於進一步具體實施例中，Ry 係選自包括烷基與羥烷基。在某些具體實施例中，Ra 為氫，Rb 為－CH2 －C6 H5 ，且Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH。
於另一項具體實施例中，本文所提供之化合物為下式化合物： 其中Ra 、Rb 及Ry 均如式IIa或IIb中之定義。在某些具體實施 例中，Ry 為經取代之烷基，例如羥烷基或胺基烷基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於另一項具體實施例中，Ry 為－ORc 、－C(Rc )3 或－NHRc ，其中各Rc 係獨立為烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基，例如羥基－或胺基取代之烷基或芳基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於進一步具體實施例中，Ra 與Rb 係獨立為苄基或經取代之烷基。於進一步具體實施例中，Ry 係選自包括烷基與羥烷基。在某些具體實施例中，Ra 為氫，Rb 為－CH2 －C6 H5 ，且Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH。
於另一項具體實施例中，本文所提供之化合物為下式化合物： 其中Ra 、Rb 及Ry 均如式IIa或IIb中之定義。RL 為氫或熟諳此藝者已知之任何親脂性基團。在某些具體實施例中，Ra 為氫，Rb 為－CH2 －C6 H5 ，且Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH。在某些具體實施例中，該親脂性基團係選自烷基、烯基、環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基及雜芳基－烷基。在根據此段落之某些具體實施例中，Ry 為經取代之烷基，例如羥烷基或胺基烷基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於另一項具體實施例中，Ry 為－C(Rc )3 或－NHRc ，其中各Rc 係獨立為烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基，例如羥基－或胺基取代之烷基或芳基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基，例如羥基－或胺基取代之烷基或苄基。於進一步具體實施例中，Ra 與Rb 係獨立為苄基或經取代之烷基。於進一步具體實施例中，Ry 係選自包括烷基與羥烷基。在某些具體實施例中，Ry 為－C(CH3 )2 CH2 OH。
於另一項具體實施例中，本文所提供之化合物為下式化合物： 其中變數均如上述。
於另一項具體實施例中，本文所提供之化合物為下式化合物： 其中變數均如上述。
於一項具體實施例中，R1 為天然核苷。於一項具體實施例中，R1 為生物活性1',2',3'或4'C－分枝狀β－D或β－L核苷之2'－或3'－前體藥物。1',2',3'或4'C－分枝狀一詞，當被使用於本專利說明書中時，包括具有另一個非天然取代基在1',2',3'或4'－位置上(意即碳係結合至四個非氫取代基)之核苷。於本文中使用之2'－前體藥物一詞，包括1',2',3'或4'C－分枝狀－β－D或β－L核苷，其在2'－位置處具有生物學上可分裂之部份基團，包括但不限於醯基，而於一項具體實施例中為天然或合成D或L胺基酸，於一項具體實施例中為L－胺基酸。於本文中使用之3'－前體藥物一詞，包括1',2',3'或4'C－分枝狀－β－D 或β－L核苷，其在3'－位置處具有生物學上可分裂之部份基團，包括但不限於醯基，而於一項具體實施例中為天然或合成D或L胺基酸，於一項具體實施例中為L－胺基酸。於一項具體實施例中，胺基酸為纈胺酸。
前體藥物(其可進一步如本文中所述經衍化，以例如在5'位置處包含磷醯胺酸酯或膦醯胺酸酯部份基團)之實例包括β－D－2'－C－甲基－胞嘧啶核苷之2'－L－纈胺酸酯；β－D－2'－C－甲基－胸腺核苷之2'－L－纈胺酸酯；β－D－2'－C－甲基－腺苷之2'－L－纈胺酸酯；β－D－2'－C－甲基－鳥嘌呤核糖苷之2'－L－纈胺酸酯；β－D－2'－C－甲基－5－氟基胞嘧啶核苷之2'－L－纈胺酸酯；β－D－2'－C－甲基－脲嘧啶核苷之2'－L－纈胺酸酯；β－D－2'－C－甲基－胞嘧啶核苷之2'－乙醯酯；β－D－2'－C－甲基－胸腺核苷之2'－乙醯酯；β－D－2'－C－甲基－腺苷之2'－乙醯酯；β－D－2'－C－甲基－鳥嘌呤核糖苷之2'－乙醯酯；β－D－2'－C－甲基－5－氟－胞嘧啶核苷之2'－乙醯酯；及β－D－2'－C－甲基－(胞嘧啶核苷、5－氟基胞嘧啶核苷、鳥嘌呤核糖苷、脲嘧啶核苷、腺苷或胸腺核苷)之2'－酯類，其中(i)2'酯為胺基酸酯；或(ii)2'酯為烷基或芳基酯。
前體藥物之其他實例為β－D－2'－C－甲基－胞嘧啶核苷之3'－L－纈胺酸酯；β－D－2'－C－甲基－胸腺核苷之3'－L－纈胺酸酯；β－D－2'－C－甲基－腺苷之3'－L－纈胺酸酯；β－D－2'－C－甲基－鳥嘌呤核糖苷之3'－L－纈胺酸酯；β－D－2'－C－甲基－5－氟基胞嘧啶核苷之3'－L－纈胺酸酯；β－D－2'－C－甲基－脲嘧啶核苷之3'－L－纈胺酸酯；β－D－2'－C－甲基－胞嘧啶核苷之3'－乙醯酯；β－D－2'－C－甲基－胸腺核苷之3'－乙醯酯；β－D－2'－C－甲基－腺苷之3'－乙醯酯；β－D－2'－C－甲基－鳥嘌呤核 糖苷之3'－乙醯酯；β－D－2'－C－甲基－5－氟－胞嘧啶核苷之3'－乙醯酯；及β－D－2'－C－甲基－(胞嘧啶核苷、5－氟基胞嘧啶核苷、鳥嘌呤核糖苷、脲嘧啶核苷、腺苷或胸腺核苷)之3'－酯類，其中(i)3'酯為胺基酸酯；或(ii)3'酯為烷基或芳基酯。
前體藥物之其他實例包括β－D－2'－C－甲基－胞嘧啶核苷之2',3'－L－二纈胺酸酯(二纈胺酸－2'－Me－L－dC)；β－D－2'－C－甲基－胸腺核苷之2',3'－L－二纈胺酸酯；β－D－2'－C－甲基－腺苷之2',3'－L－二纈胺酸酯；β－D－2'－C－甲基－鳥嘌呤核糖苷之2',3'－L－二纈胺酸酯；β－D－2'－C－甲基－5－氟－胞嘧啶核苷之2',3'－L－二纈胺酸酯；β－D－2'－C－甲基－脲嘧啶核苷之2',3'－L－二纈胺酸酯；β－D－2'－C－甲基－胞嘧啶核苷之2',3'－二乙醯酯；β－D－2'－C－甲基－胸腺核苷之2',3'－二乙醯酯；β－D－2'－C－甲基－腺苷之2',3'－二乙醯酯；β－D－2'－C－甲基－鳥嘌呤核糖苷之2',3'－二乙醯酯；β－D－2'－C－甲基－5－氟－胞嘧啶核苷之2',3'－二乙醯酯；及β－D－2'－C－甲基－(胞嘧啶核苷、5－氟基胞嘧啶核苷、鳥嘌呤核糖苷、脲嘧啶核苷、腺苷或胸腺核苷)之2',3'－二酯類，其中(i)2'酯為胺基酸酯，且3'－酯為烷基或芳基酯；(ii)兩種酯類均為胺基酸酯類；(iii)兩種酯類係獨立為烷基或芳基酯類；或(iv)2'酯為烷基或芳基酯，且3'－酯為胺基酸酯。
於一項具體實施例中，R1 為： 其中鹼基為天然或非天然嘌呤或嘧啶鹼基，如本文定義；R6 為氫、羥基、烷基、烯基、炔基、疊氮基、氰基、Br－ 乙烯基、烷氧基、醯氧基、烷氧羰基、烯氧基、鹵基、NO2 或NR6a R6b ；R6a 與R6b 各獨立為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、醯基、芳基、雜芳基或雜環基；R7 ,R9 ,R8 及R10 係如下述經選擇：i)R7 與R9 各獨立為氫、OR7a 、羥基、烷基、烯基、炔基、疊氮基、氰基、Br－乙烯基、烷氧羰基、醯氧基、鹵基、NO2 或NR6a R6b ；ii)R8 與R10 各獨立為H、烷基或鹵基；或iii)各R7 與R9 ，R7 與R10 ，R8 與R9 ，或R8 與R10 一起形成雙鍵；R7a 為H；直鏈、分枝狀或環狀烷基(包括低碳烷基)；醯基(包括低碳醯基)；CO－烷基、CO－芳基、CO－烷氧烷基、CO－芳氧基烷基、CO－取代之芳基，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺醯基，包括甲烷磺醯基與苄基，其中苯基係視情況被一或多個如本文所予芳基定義中所述之取代基取代；烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基，脂質，包括磷脂；胺基酸；及胺基酸殘基、碳水化合物；肽；膽固醇；或其他藥學上可接受之脫離基，其係能夠提供其中R7a 為H或磷酸酯(包括單－、二－或三磷酸酯)之化合物，例如當於活體內投予時；其中在一項具體實施例中，R7a 不為磷酸酯(包括單－、二－或三磷酸酯，或被安定化之磷酸酯前體藥物)，或兩個R7a 基團係藉由烷基、酯或胺基甲酸酯鏈結連接而形成環狀基團；且 X為O、S、SO2 或CH2 。
於一項具體實施例中，R1 具有下式：
其中R2 與R3 各獨立為H；直鏈、分枝狀或環狀烷基；醯基(包括低碳醯基)；CO－烷基、CO－芳基、CO－烷氧烷基、CO－芳氧基烷基、CO－取代之芳基，磺酸酯，譬如烷基或芳烷基磺醯基，包括甲烷磺醯基與苄基，其中苯基係視情況經取代；烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基，脂質，譬如磷脂；胺基酸；及胺基酸殘基、碳水化合物；肽；膽固醇；或其他藥學上可接受之脫離基，其係能夠提供其中R2 及/或R3 係獨立為H或磷酸酯(包括單－、二－或三磷酸酯)之化合物，例如當於活體內投予時；或R2 與R3 係藉由烷基、酯或胺基甲酸酯鏈結連接而形成環狀基團；其中Y1 為氫、溴基、氯基、氟基、碘基、CN、OH、OR4 、NH2 、NHR4 、NR4 R5 、SH或SR4 ；X1 為直鏈、分枝狀或環狀視情況經取代之烷基、CH3 、CF3 、C(Y3 )3 、2－Br－乙基、CH2 F、CH2 Cl、CH2 CF3 、CF2 CF3 、C(Y3 )2 C(Y3 )3 、CH2 OH、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、COOH、COOR4 、COO－烷基、COO－芳基、CO－O烷氧基烷基、CONH2 、CONHR4 、CON(R4 )2 、氯基、溴基、氟基、碘基、CN、N3 、OH、OR4 、NH2 、NHR4 、NR4 R5 、SH或SR5 ； 且X2 為H，直鏈、分枝狀或環狀視情況經取代之烷基、CH3 、CF3 、C(Y3 )3 、2－Br－乙基、CH2 F、CH2 Cl、CH2 CF3 、CF2 CF3 、C(Y3 )2 C(Y3 )3 、CH2 OH、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、COOH、COOR4 、COO－烷基、COO－芳基、CO－O烷氧基烷基、CONH2 、CONHR4 、CON(R4 )2 、氯基、溴基、氟基、碘基、CN、N3 、OH、OR4 、NH2 、NHR4 、NR4 R5 、SH或SR5 ；且其中Y3 係獨立為H、F、Cl、Br或I；各R4 與R5 係獨立為氫、醯基(包括低碳醯基)、烷基(包括但不限於甲基、乙基、丙基及環丙基)、低碳烷基、烯基、炔基或環烷基。
在本文所述之具體實施例中，R2 及/或R3 可為藥學上可接受之脫離基，其係能夠提供其中R2 及/或R3 係獨立為H或磷酸酯(包括單－、二－或三磷酸酯)之化合物，例如當於活體內投予時。
於另一項具體實施例中，各R2 與R3 係獨立為氫或醯基。於另一項具體實施例中，R2 與R3 係藉由烷基、酯或胺基甲酸酯鏈結連接而形成環狀基團。
於另一項具體實施例中，R1 為：
其中R2 ,R3 ,Y1 ,Y3 ,X1 及X2 均如式XIII中之定義。
於一項具體實施例中，R1 為：
其中鹼基係選自包括
其中各W1 ,W2 ,W3 及W4 係獨立為N、CH、CF、CI、CBr、CCl、CCN、CCH3 、CCF3 、CCH2 CH3 、CC(O)NH2 、CC(O)NHR4 、CC(O)N(R4 )2 、CC(O)OH、CC(O)OR4 或CX3 ； 各W＊ 係獨立為O、S、NH或NR4 ；X為O、S、SO2 、CH2 、CH2 OH、CHF、CF2 、C(Y3 )2 、CHCN、C(CN)2 、CHR4 或C(R4 )2 ；X＊ 為CH、CF、CY3 或CR4 ；X2 為H，直鏈、分枝狀或環狀視情況經取代之烷基、CH3 、CF3 、C(Y3 )3 、2－Br－乙基、CH2 F、CH2 Cl、CH2 CF3 、CF2 CF3 、C(Y3 )2 C(Y3 )3 、CH2 OH、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、COOH、COOR4 、COO－烷基、COO－芳基、CO－O烷氧基烷基、CONH2 、CONHR4 、CON(R4 )2 、氯基、溴基、氟基、碘基、CN、N3 、OH、OR4 、NH2 、NHR4 、NR4 R5 、SH或SR5 ；各X3 係獨立為直鏈、分枝狀或環狀視情況經取代之烷基(包括低碳烷基)、CH3 、CH2 CN、CH2 N3 、CH2 NH2 、CH2 NHCH3 、CH2 N(CH3 )2 、CH2 OH、鹵化烷基(包括鹵化低碳烷基)、CF3 、C(Y3 )3 、2－Br－乙基、CH2 F、CH2 Cl、CH2 CF3 、CF2 CF3 、C(Y3 )2 C(Y3 )3 、視情況經取代之烯基、鹵烯基、Br－乙烯基、視情況經取代之炔基、鹵炔基、N3 、CN、－C(O)OH、－C(O)OR4 、－C(O)O(低碳烷基)、－C(O)NH2 、－C(O)NHR4 、－C(O)NH(低碳烷基)、－C(O)N(R4 )2 、－C(O)N(低碳烷基)2 、OH、OR4 、－O(醯基)、－O(低碳醯基)、－O(烷基)、－O(低碳烷基)、－O(烯基)、－O(炔基)、－O(芳烷基)、－O(環烷基)、－S(醯基)、－S(低碳醯基)、－S(R4 )、－S(低碳烷基)、－S(烯基)、－S(炔基)、－S(芳烷基)、－S(環烷基)、氯基、溴基、氟基、碘基、NH2 、－NH(低碳烷基)、－NHR4 、－NR4 R5 、－NH(醯基)、－N(低碳烷基)2 、－NH(烯基)、－NH(炔基)、－NH(芳烷基)、－NH(環烷基)、－N(醯基)2 ； 各Y係獨立選自包括H、視情況經取代之低碳烷基、環烷基、烯基、炔基、CH2 OH、CH2 NH2 、CH2 NHCH3 、CH2 N(CH3 )2 、CH2 F、CH2 Cl、CH2 N3 、CH2 CN、CH2 CF3 、CF3 、CF2 CF3 、CH2 CO2 R、(CH2 )m COOH、(CH2 )m COOR、(CH2 )m CONH2 、(CH2 )m CONR2 及(CH2 )m CONHR；其中R為H、烷基或醯基；Y1 為氫、溴基、氯基、氟基、碘基、CN、OH、OR4 、NH2 、NHR4 、NR4 R5 、SH或SR4 ；各Y2 係獨立為O、S、NH或NR4 ；各Y3 係獨立為H、F、Cl、Br或I；各R4 與R5 係獨立為氫、醯基(包括低碳醯基)、烷基(包括但不限於甲基、乙基、丙基及環丙基)、低碳烷基、烯基、炔基或環烷基；各R6 係獨立為視情況經取代之烷基(包括低碳烷基)、CH3 、CH2 CN、CH2 N3 、CH2 NH2 、CH2 NHCH3 、CH2 N(CH3 )2 、CH2 OH、鹵化烷基(包括鹵化低碳烷基)、CF3 、C(Y3 )3 、2－Br－乙基、CH2 F、CH2 Cl、CH2 CF3 、CF2 CF3 、C(Y3 )2 C(Y3 )3 、視情況經取代之烯基、鹵烯基、Br－乙烯基、視情況經取代之炔基、鹵炔基、－CH2 C(O)OH、－CH2 C(O)OR4 、－CH2 C(O)O(低碳烷基)、－CH2 C(O)NH2 、－CH2 C(O)NHR4 、－CH2 C(O)NH(低碳烷基)、－CH2 C(O)N(R4 )2 、－CH2 C(O)N(低碳烷基)2 、－(CH2 )m C(O)OH、－(CH2 )m C(O)OR4 、－(CH2 )m C(O)O(低碳烷基)、－(CH2 )m C(O)NH2 、－(CH2 )m C(O)NHR4 、－(CH2 )m C(O)NH(低碳烷基)、－(CH2 )m C(O)N(R4 )2 、－(CH2 )m C(O)N(低碳烷基)2 、－C(O)OH、－C(O)OR4 、－C(O)O(低碳 烷基)、－C(O)NH2 、－C(O)NHR4 、－C(O)NH(低碳烷基)、－C(O)N(R4 )2 、－C(O)N(低碳烷基)2 或氰基；各R7 係獨立為H、OH、OR2 、視情況經取代之烷基(包括低碳烷基)、CH3 、CH2 CN、CH2 N3 、CH2 NH2 、CH2 NHCH3 、CH2 N(CH3 )2 、CH2 OH、鹵化烷基(包括鹵化低碳烷基)、CF3 、C(Y3 )3 、2－Br－乙基、CH2 F、CH2 Cl、CH2 CF3 、CF2 CF3 、C(Y3 )2 C(Y3 )3 、視情況經取代之烯基、鹵烯基、Br－乙烯基、視情況經取代之炔基、鹵炔基、視情況經取代之碳環(例如3－7員碳環)、視情況經取代之雜環(例如具有一或多個O、S及/或N之3－7員雜環)、視情況經取代之雜芳基(例如具有一或多個O、S及/或N之3－7員雜芳族環)、－CH2 C(O)OH、－CH2 C(O)OR4 、－CH2 C(O)O(低碳烷基)、－CH2 C(O)SH、－CH2 C(O)SR4 、－CH2 C(O)S(低碳烷基)、－CH2 C(O)NH2 、－CH2 C(O)NHR4 、－CH2 C(O)NH(低碳烷基)、－CH2 C(O)N(R4 )2 、－CH2 C(O)N(低碳烷基)2 、－(CH2 )m C(O)OH、－(CH2 )m C(O)OR4 、－(CH2 )m C(O)O(低碳烷基)、－(CH2 )m C(O)SH、－(CH2 )m C(O)SR4 、－(CH2 )m C(O)S(低碳烷基)、－(CH2 )m C(O)NH2 、－(CH2 )m C(O)NHR4 、－(CH2 )m C(O)NH(低碳烷基)、－(CH2 )m C(O)N(R4 )2 、－(CH2 )m C(O)N(低碳烷基)2 、－C(O)OH、－C(O)OR4 、－C(O)O(低碳烷基)、－C(O)SH、－C(O)SR4 、－C(O)S(低碳烷基)、－C(O)NH2 、－C(O)NHR4 、－C(O)NH(低碳烷基)、－C(O)N(R4 )2 、－C(O)N(低碳烷基)2 、－O(醯基)、－O(低碳醯基)、－O(R4 )、－O(烷基)、－O(低碳烷基)、－O(烯基)、－O(炔基)、－O(芳烷基)、－O(環烷基)、－S(醯基)、－S(低碳醯基)、－S(R4 )、－S(低碳烷基)、－S(烯基)、－S(炔基)、－S(芳烷基)、－S(環烷基)、NO2 、NH2 、－NH(低碳烷基)、 －NHR4 、－NR4 R5 、－NH(醯基)、－N(低碳烷基)2 、－NH(烯基)、－NH(炔基)、－NH(芳烷基)、－NH(環烷基)、－N(醯基)2 、疊氮基、氰基、SCN、OCN、NCO或鹵基(氟基、氯基、溴基、碘基)；或者，R6 與R7 可一起形成螺狀化合物，選自包括視情況經取代之碳環(例如3－7員碳環)或視情況經取代之雜環(例如具有一或多個O、S及/或N之3－7員雜環)；各m係獨立為0、1或2。
於一項具體實施例中，鹼基為
於一項具體實施例中，鹼基為
於另一項具體實施例中，R1 為
其中各R6 與R7 係如上文式XX、XXI或XXII中之定義；其中各R8 與R11 係獨立為氫、視情況經取代之烷基(包括低碳烷基)、CH3 、CH2 CN、CH2 N3 、CH2 NH2 、CH2 NHCH3 、CH2 N(CH3 )2 、CH2 OH、鹵化烷基(包括鹵化低碳烷基)、CF3 、 C(Y3 )3 、2－Br－乙基、CH2 F、CH2 Cl、CH2 CF3 、CF2 CF3 、C(Y3 )2 C(Y3 )3 、視情況經取代之烯基、鹵烯基、Br－乙烯基、視情況經取代之炔基、鹵炔基、－CH2 C(O)OH、－CH2 C(O)OR4 、－CH2 C(O)O(低碳烷基)、－CH2 C(O)NH2 、－CH2 C(O)NHR4 、－CH2 C(O)NH(低碳烷基)、－CH2 C(O)N(R4 )2 、－CH2 C(O)N(低碳烷基)2 、－(CH2 )m C(O)OH、－(CH2 )m C(O)OR4 、－(CH2 )m C(O)O(低碳烷基)、－(CH2 )m C(O)NH2 、－(CH2 )m C(O)NHR4 、－(CH2 )m C(O)NH(低碳烷基)、－(CH2 )m C(O)N(R4 )2 、－(CH2 )m C(O)N(低碳烷基)2 、－C(O)OH、－C(O)OR4 、－C(O)O(低碳烷基)、－C(O)NH2 、－C(O)NHR4 、－C(O)NH(低碳烷基)、－C(O)N(R4 )2 、－C(O)N(低碳烷基)2 、氰基、疊氮基、NH－醯基或N(醯基)2 ；各R9 與R10 係獨立為氫、OH、OR2 、視情況經取代之烷基(包括低碳烷基)、CH3 、CH2 CN、CH2 N3 、CH2 NH2 、CH2 NHCH3 、CH2 N(CH3 )2 、CH2 OH、鹵化烷基(包括鹵化低碳烷基)、CF3 、C(Y3 )3 、2－Br－乙基、CH2 F、CH2 Cl、CH2 CF3 、CF2 CF3 、C(Y3 )2 C(Y3 )3 、視情況經取代之烯基、鹵烯基、Br－乙烯基、視情況經取代之炔基、鹵炔基、視情況經取代之碳環(例如3－7員碳環)、視情況經取代之雜環(例如具有一或多個O、S及/或N之3－7員雜環)、視情況經取代之雜芳基(例如具有一或多個O、S及/或N之3－7員雜芳族環)、－CH2 C(O)OH、－CH2 C(O)OR4 、－CH2 C(O)O(低碳烷基)、－CH2 C(O)SH、－CH2 C(O)SR4 、－CH2 C(O)S(低碳烷基)、－CH2 C(O)NH2 、－CH2 C(O)NHR4 、－CH2 C(O)NH(低碳烷基)、－CH2 C(O)N(R4 )2 、－CH2 C(O)N(低碳烷基)2 、－(CH2 )m C(O)OH、－(CH2 )m C(O)OR4 、－(CH2 )m C(O)O(低碳烷 基)、－(CH2 )m C(O)SH、－(CH2 )m C(O)SR4 、－(CH2 )m C(O)S(低碳烷基)、－(CH2 )m C(O)NH2 、－(CH2 )m C(O)NHR4 、－(CH2 )m C(O)NH(低碳烷基)、－(CH2 )m C(O)N(R4 )2 、－(CH2 )m C(O)N(低碳烷基)2 、－C(O)OH、－C(O)OR4 、－C(O)O(低碳烷基)、－C(O)SH、－C(O)SR4 、－C(O)S(低碳烷基)、－C(O)NH2 、－C(O)NHR4 、－C(O)NH(低碳烷基)、－C(O)N(R4 )2 、－C(O)N(低碳烷基)2 、－O(醯基)、－O(低碳醯基)、－O(R4 )、－O(烷基)、－O(低碳烷基)、－O(烯基)、－O(炔基)、－O(芳烷基)、－O(環烷基)、－S(醯基)、－S(低碳醯基)、－S(R4 )、－S(低碳烷基)、－S(烯基)、－S(炔基)、－S(芳烷基)、－S(環烷基)、NO2 、NH2 、－NH(低碳烷基)、－NHR4 、－NR4 R5 、－NH(醯基)、－N(低碳烷基)2 、－NH(烯基)、－NH(炔基)、－NH(芳烷基)、－NH(環烷基)、－N(醯基)2 、疊氮基、氰基、SCN、OCN、NCO或鹵基(氟基、氯基、溴基、碘基)；各m係獨立為0、1或2；或者，R6 與R10 ，R7 與R9 ，R8 與R7 ，或R9 與R11 可一起形成經橋接之化合物，選自包括視情況經取代之碳環(例如3－7員碳環)或視情況經取代之雜環(例如具有一或多個O、S及/或N之3－7員雜環)；或或者，R6 與R7 或R9 與R10 可一起形成螺狀化合物，選自包括視情況經取代之碳環(例如3－7員碳環)或視情況經取代之雜環(例如具有一或多個O、S及/或N之3－7員雜環)。
於另一項具體實施例中，R1 為：
其中鹼基＊ 為如本文定義之嘌呤或嘧啶鹼基；各R12 係獨立為經取代之烷基(包括低碳烷基)、CH2 CN、CH2 N3 、CH2 NH2 、CH2 NHCH3 、CH2 N(CH3 )2 、CH2 OH、鹵化烷基(包括鹵化低碳烷基)、CF3 、C(Y3 )3 、2－Br－乙基、CH2 F、CH2 Cl、CH2 CF3 、CF2 CF3 、C(Y3 )2 C(Y3 )3 、經取代之烯基、鹵烯基(但並非Br－乙烯基)、經取代之炔基、鹵炔基、－CH2 C(O)OH、－CH2 C(O)OR4 、－CH2 C(O)O(低碳烷基)、－CH2 C(O)NH2 、－CH2 C(O)NHR4 、－CH2 C(O)NH(低碳烷基)、－CH2 C(O)N(R4 )2 、－CH2 C(O)N(低碳烷基)2 、－(CH2 )m C(O)OH、－(CH2 )m C(O)OR4 、－(CH2 )m C(O)O(低碳烷基)、－(CH2 )m C(O)NH2 、－(CH2 )m C(O)NHR4 、－(CH2 )m C(O)NH(低碳烷基)、－(CH2 )m C(O)N(R4 )2 、－(CH2 )m C(O)N(低碳烷基)2 、－C(O)OH、－C(O)OR4 、－C(O)NH2 、－C(O)NHR4 、－C(O)NH(低碳烷基)、－C(O)N(R4 )2 、－C(O)N(低碳烷基)2 ；各R13 係獨立為經取代之烷基(包括低碳烷基)、CH2 CN、CH2 N3 、CH2 NH2 、CH2 NHCH3 、CH2 N(CH3 )2 、CH2 OH、鹵化烷基(包括鹵化低碳烷基)、CF3 、C(Y3 )3 、2－Br－乙基、CH2 F、CH2 Cl、CH2 CF3 、CF2 CF3 、C(Y3 )2 C(Y3 )3 、經取代之烯基、鹵烯基(但並非Br－乙烯基)、經取代之炔基、鹵炔基、視情況經取代之碳環(例如3－7員碳環)、視情況經取代之雜環(例 如具有一或多個O、S及/或N之3－7員雜環)、視情況經取代之雜芳基(例如具有一或多個O、S及/或N之3－7員雜芳族環)、－CH2 C(O)OH、－CH2 C(O)OR4 、－CH2 C(O)O(低碳烷基)、－CH2 C(O)SH、－CH2 C(O)SR4 、－CH2 C(O)S(低碳烷基)、－CH2 C(O)NH2 、－CH2 C(O)NHR4 、－CH2 C(O)NH(低碳烷基)、－CH2 C(O)N(R4 )2 、－CH2 C(O)N(低碳烷基)2 、－(CH2 )m C(O)OH、－(CH2 )m C(O)OR4 、－(CH2 )m C(O)O(低碳烷基)、－(CH2 )m C(O)SH、－(CH2 )m C(O)SR4 、－(CH2 )m C(O)S(低碳烷基)、－(CH2 )m C(O)NH2 、－(CH2 )m C(O)NHR4 、－(CH2 )m C(O)NH(低碳烷基)、－(CH2 )m C(O)N(R4 )2 、－(CH2 )m C(O)N(低碳烷基)2 、－C(O)OH、－C(O)OR4 、－C(O)SH、－C(O)SR4 、－C(O)S(低碳烷基)、－C(O)NH2 、－C(O)NHR4 、－C(O)NH(低碳烷基)、－C(O)N(R4 )2 、－C(O)N(低碳烷基)2 、－O(R4 )、－O(炔基)、－O(芳烷基)、－O(環烷基)、－S(醯基)、－S(低碳醯基)、－S(R4 )、－S(低碳烷基)、－S(烯基)、－S(炔基)、－S(芳烷基)、－S(環烷基)、－NHR4 、－NR4 R5 、－NH(烯基)、－NH(炔基)、－NH(芳烷基)、－NH(環烷基)、SCN、OCN、NCO或氟基；或者，R12 與R13 可一起形成螺狀化合物，選自包括視情況經取代之碳環(例如3－7員碳環)或視情況經取代之雜環(例如具有一或多個O、S及/或N之3－7員雜環)；R2 與R3 係根據式XII；且各m係獨立為0、1或2。
於另一項具體實施例中，R為：
其中鹼基＊ 為如本文中所述之嘌呤或嘧啶鹼基；且各R8 與R11 係獨立為氫、視情況經取代之烷基(包括低碳烷基)、CH3 、CH2 CN、CH2 N3 、CH2 NH2 、CH2 NHCH3 、CH2 N(CH3 )2 、CH2 OH、鹵化烷基(包括鹵化低碳烷基)、CF3 、C(Y3 )3 、2－Br－乙基、CH2 F、CH2 Cl、CH2 CF3 、CF2 CF3 、C(Y3 )2 C(Y3 )3 、視情況經取代之烯基、鹵烯基、Br－乙烯基、視情況經取代之炔基、鹵炔基、－CH2 C(O)OH、－CH2 C(O)OR4 、－CH2 C(O)O(低碳烷基)、－CH2 C(O)NH2 、－CH2 C(O)NHR4 、－CH2 C(O)NH(低碳烷基)、－CH2 C(O)N(R4 )2 、－CH2 C(O)N(低碳烷基)2 、－(CH2 )m C(O)OH、－(CH2 )m C(O)OR4 、－(CH2 )m C(O)O(低碳烷基)、－(CH2 )m C(O)NH2 、－(CH2 )m C(O)NHR4 、－(CH2 )m C(O)NH(低碳烷基)、－(CH2 )m C(O)N(R4 )2 、－(CH2 )m C(O)N(低碳烷基)2 、－C(O)OH、－C(O)OR4 、－C(O)O(低碳烷基)、－C(O)NH2 、－C(O)NHR4 、－C(O)NH(低碳烷基)、－C(O)N(R4 )2 、－C(O)N(低碳烷基)2 、氰基、NH－醯基或N(醯基)2 ；各R9 與R10 係獨立為氫、OH、OR2 、視情況經取代之烷基(包括低碳烷基)、CH3 、CH2 CN、CH2 N3 、CH2 NH2 、CH2 NHCH3 、CH2 N(CH3 )2 、CH2 OH、鹵化烷基(包括鹵化低碳烷基)、CF3 、C(Y3 )3 、2－Br－乙基、CH2 F、CH2 Cl、CH2 CF3 、CF2 CF3 、C(Y3 )2 C(Y3 )3 、視情況經取代之烯基、鹵烯基、Br－乙烯基、 視情況經取代之炔基、鹵炔基、視情況經取代之碳環(例如3－7員碳環)、視情況經取代之雜環(例如具有一或多個O、S及/或N之3－7員雜環)、視情況經取代之雜芳基(例如具有一或多個O、S及/或N之3－7員雜芳族環)、－CH2 C(O)OH、－CH2 C(O)OR4 、－CH2 C(O)O(低碳烷基)、－CH2 C(O)SH、－CH2 C(O)SR4 、－CH2 C(O)S(低碳烷基)、－CH2 C(O)NH2 、－CH2 C(O)NHR4 、－CH2 C(O)NH(低碳烷基)、－CH2 C(O)N(R4 )2 、－CH2 C(O)N(低碳烷基)2 、－(CH2 )m C(O)OH、－(CH2 )m C(O)OR4 、－(CH2 )m C(O)O(低碳烷基)、－(CH2 )m C(O)SH、－(CH2 )m C(O)SR4 、－(CH2 )m C(O)S(低碳烷基)、－(CH2 )m C(O)NH2 、－(CH2 )m C(O)NHR4 、－(CH2 )m C(O)NH(低碳烷基)、－(CH2 )m C(O)N(R4 )2 、－(CH2 )m C(O)N(低碳烷基)2 、－C(O)OH、－C(O)OR4 、－C(O)O(低碳烷基)、－C(O)SH、－C(O)SR4 、－C(O)S(低碳烷基)、－C(O)NH2 、－C(O)NHR4 、－C(O)NH(低碳烷基)、－C(O)N(R4 )2 、－C(O)N(低碳烷基)2 、－O(醯基)、－O(低碳醯基)、－O(R4 )、－O(烷基)、－O(低碳烷基)、－O(烯基)、－O(炔基)、－O(芳烷基)、－O(環烷基)、－S(醯基)、－S(低碳醯基)、－S(R4 )、－S(低碳烷基)、－S(烯基)、－S(炔基)、－S(芳烷基)、－S(環烷基)、NO2 、NH2 、－NH(低碳烷基)、－NHR4 、－NR4 R5 、－NH(醯基)、－N(低碳烷基)2 、－NH(烯基)、－NH(炔基)、－NH(芳烷基)、－NH(環烷基)、－N(醯基)2 、疊氮基、氰基、SCN、OCN、NCO或鹵基(氟基、氯基、溴基、碘基)；各R12 係獨立為經取代之烷基(包括低碳烷基)、CH2 CN、CH2 N3 、CH2 NH2 、CH2 NHCH3 、CH2 N(CH3 )2 、CH2 OH、鹵化烷基(包括鹵化低碳烷基)、CF3 、C(Y3 )3 、2－Br－乙基、CH2 F、 CH2 Cl、CH2 CF3 、CF2 CF3 、C(Y3 )2 C(Y3 )3 、經取代之烯基、鹵烯基(但並非Br－乙烯基)、經取代之炔基、鹵炔基、－CH2 C(O)OH、－CH2 C(O)OR4 、－CH2 C(O)O(低碳烷基)、－CH2 C(O)NH2 、－CH2 C(O)NHR4 、－CH2 C(O)NH(低碳烷基)、－CH2 C(O)N(R4 )2 、－CH2 C(O)N(低碳烷基)2 、－(CH2 )m C(O)OH、－(CH2 )m C(O)OR4 、－(CH2 )m C(O)O(低碳烷基)、－(CH2 )m C(O)NH2 、－(CH2 )m C(O)NHR4 、－(CH2 )m C(O)NH(低碳烷基)、－(CH2 )m C(O)N(R4 )2 、－(CH2 )m C(O)N(低碳烷基)2 、－C(O)OH、－C(O)OR4 、－C(O)NH2 、－C(O)NHR4 、－C(O)NH(低碳烷基)、－C(O)N(R4 )2 、－C(O)N(低碳烷基)2 ；各m係獨立為0、1或2；或者，R8 與R13 ，R9 與R13 ，R9 與R11 ，或R10 與R12 可一起形成經橋接之化合物，選自包括視情況經取代之碳環(例如3－7員碳環)或視情況經取代之雜環(例如具有一或多個O、S及/或N之3－7員雜環)；或或者，R12 與R13 或R9 與R10 可一起形成螺狀化合物，選自包括視情況經取代之碳環(例如3－7員碳環)或視情況經取代之雜環(例如具有一或多個O、S及/或N之3－7員雜環)。於一方面，R1 為：
B表示螺狀化合物，選自包括視情況經取代之碳環(例如 3－7員碳環)或視情況經取代之雜環(例如具有一或多個O、S及/或N之3－7員雜環)；鹼基係選自包括：
其中各R'、R"、R'''及R""係獨立選自包括H、OH、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、環烷基、Br－乙烯基、－O－烷基、O－烯基、O－炔基、O－芳基、O－芳烷基、－O－醯基、O－環烷基、NH2 、NH－烷基、N－二烷基、NH－醯基、N－芳基、N－芳烷基、NH－環烷基、SH、S－烷基、S－醯基、S－芳基、S－環烷基、S－芳烷基、F、Cl、Br、I、CN、COOH、CONH2 、CO2 －烷基、CONH－烷基、CON－二烷基、OH、CF3 、CH2 OH、(CH2 )m OH、(CH2 )m NH2 、(CH2 )m COOH、(CH2 )m CN、(CH2 )m NO2 及(CH2 )m CONH2 ；m為0或1；各W係獨立為C－R"或N； T與V係獨立為CH或N；Q為CH、－CCl、－CBr、－CF、－CI、－CCN、－C－COOH、－C－CONH2 或N；Q1 與Q2 係獨立為N或C－R；Q3 、Q4 、Q5 及Q6 係獨立為N或CH；及其互變異構形式。
於另一方面，R1 為：
G與E係獨立選自包括CH3 、CH2 OH、CH2 F、CH2 N3 、CH2 CN、(CH2 )m COOH、(CH2 )m COOR、(CH2 )m CONH2 、(CH2 )m CONR2 、(CH2 )m CONHR、N3 及N－醯基；m為0或1；R為H、烷基或醯基；且鹼基係如關於式(XIII)所定義。
於一項具體實施例中，G與E中至多一個可進一步為氫。
於另一項具體實施例中，R1 為：
其中M係選自包括O、S、SO及SO2 ；且鹼基係如關於式(XIII)所定義。
在某些具體實施例中，R1 為：
其中A係選自包括視情況經取代之低碳烷基、環烷基、烯基、炔基、CH2 OH、CH2 NH2 、CH2 NHCH3 、CH2 N(CH3 )2 、CH2 F、CH2 Cl、CH2 N3 、CH2 CN、CH2 CF3 、CF3 、CF2 CF3 、CH2 CO2 R、(CH2 )m COOH、(CH2 )m COOR、(CH2 )m CONH2 、(CH2 )m CONR2 及(CH2 )m CONHR；Y係選自包括H、視情況經取代之低碳烷基、環烷基、烯基、炔基、CH2 OH、CH2 NH2 、CH2 NHCH3 、CH2 N(CH3 )2 、CH2 F、CH2 Cl、CH2 N3 、CH2 CN、CH2 CF3 、CF3 、CF2 CF3 、CH2 CO2 R、(CH2 )m COOH、(CH2 )m COOR、(CH2 )m CONH2 、(CH2 )m CONR2 及(CH2 )m CONHR；X係選自包括H、－OH、視情況經取代之烷基、環烷基、烯基、炔基、－O－烷基、－O－烯基、－O－炔基、－O－芳基、－O－芳烷基、－O－環烷基－、O－醯基、F、Cl、Br、I、CN、NC、SCN、OCN、NCO、NO2 、NH2 、N3 、NH－醯基、NH－烷基、N－二烷基、NH－烯基、NH－炔基、NH－芳基、NH－芳烷基、NH－環烷基、SH、S－烷基、S－烯基、S－炔基、S－芳基、S－芳烷基、S－醯基、S－環烷基、CO2 －烷基、CONH－烷基、CON－二烷基、CONH－烯基、CONH－炔基、CONH－芳烷基、CONH－環烷基、CH2 OH、CH2 NH2 、 CH2 NHCH3 、CH2 N(CH3 )2 、CH2 F、CH2 Cl、CH2 N3 、CH2 CN、CH2 CF3 、CF3 、CF2 CF3 、CH2 CO2 R、(CH2 )m COOH、(CH2 )m COOR、(CH2 )m CONH2 、(CH2 )m CONR2 、(CH2 )m CONHR、視情況經取代之3－7員碳環族，及視情況經取代之3－7員雜環，具有O、S及/或N獨立作為雜原子，單獨採用或併用；m為0或1；R為H、烷基或醯基；且鹼基係為非天然鹼基，選自以下組群：
其中各R'、R"、R'''及R""係獨立選自包括H、OH、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、環烷基、Br－乙烯基、－O－烷基、O－烯基、O－炔基、O－芳基、O－芳烷基、－O－醯基、O－環烷基、NH2 、NH－烷基、N－二烷基、NH－醯基、N－芳基、N－芳烷基、NH－環烷基、SH、S－烷基、S－醯基、S－芳基、S－環烷基、S－芳烷基、F、Cl、Br、I、CN、COOH、CONH2 、CO2 －烷基、CONH－烷基、CON－二烷基、OH、CF3 、CH2 OH、(CH2 )m OH、(CH2 )m NH2 、(CH2 )m COOH、(CH2 )m CN、(CH2 )m NO2 及(CH2 )m CONH2 ； m為0或1；各W係獨立為C－R"或N；T與V係獨立為CH或N；Q為CH、－CCl、－CBr、－CF、－CI、－CCN、－C－COOH、－C－CONH2 或N；Q1 與Q2 獨立為N或C－R""；且Q3 、Q4 、Q5 及Q6 獨立為N或CH；其附帶條件是，在鹼基(g)與(i)中，R'、R""不為H、OH或NH2 ；且Q、T、V、Q2 、Q5 及Q6 不為N。
於一項具體實施例中，R1 為具有任何天然或非天然嘌呤或嘧啶鹼基之1',2',3'或4'C－分枝狀－β－D或β－L核苷之2'－(烷基或芳基)酯或3'－(烷基或芳基)酯。於一項具體實施例中，R1 為1',2',3'或4'C－分枝狀－β－D或β－L核苷之2'或3'－(D或L)－胺基酸酯，其中胺基酸為天然或合成胺基酸。於另一項具體實施例中，R1 為1',2',3'或4'C－分枝狀－β－D或β－L核苷之3'－D或L－胺基酸酯，其中胺基酸為天然或合成胺基酸。於一項具體實施例中，胺基酸為L－胺基酸。
於一項具體實施例中，胺基酸殘基係具有下式C(O)C(R11 )(R12 )(NR13 R14 )，其中R11 為胺基酸之側鏈，且其中R11 可視情況連接至R13 ，以形成環結構；或者，R11 為烷基、芳基、雜芳基或雜環族部份基團；R12 為氫、烷基(包括低碳烷基)或芳基；且R13 與R14 係獨立為氫、醯基(包括連接至R11 之醯基衍生 物)或烷基(包括但不限於甲基、乙基、丙基及環丙基)。
於另一項具體實施例中，R2 與R3 之至少一個為胺基酸殘基。於一項具體實施例中，R2 與R3 之至少一個為L－纈胺醯基。
於一項具體實施例中，R1 為： 其中R6 ,R7 ,R8 ,R9 ,R10 及鹼基＊ 均如式XXX、XXXI、XL、XLI或XLII中之定義。
於一項具體實施例中，R1 為： 其中R2 ,R3 ,R6 及鹼基＊ 均如式XXX、XXXI、XL、XLI或XLII中之定義。
於一項具體實施例中，R1 為： 其中X1 與X2 各獨立為氫、烷基、鹵基或胺基；Y為氫、胺基、胺基烷基、胺基環烷基、烷基、環烷基、羥基、烷氧基、環烷氧基、SH或硫基烷基；X為O或S；且其中R6 ,R7 ,R8 ,R9 均如式XXX、XXXI、XL、XLI或XLII中之定義。
於一項具體實施例中，R1 為： 其中X1 為氫、烷基、鹵基或胺基；Y為氫、胺基、胺基烷基、胺基環烷基、烷基、環烷基、羥基、烷氧基、環烷氧基、SH或硫基烷基；X為O或S；且其中R6 ,R7 ,R8 ,R9 均如式XXX、XXXI、XL、XLI或XLII中之定義。
於一項具體實施例中，R1 為： 其中R2 、R3 及鹼基＊ 均如式XIII、XXX、XXXI、XL、XLI或XLII中之定義。
於一項具體實施例中，R1 為： 其中R2 ,R3 ,Y1 ,Y3 ,X1 及X2 均如式XIII中之定義。
於一項具體實施例中，R1 為： 其中R2 ,R3 ,Y1 ,Y3 ,X1 及X2 均如式XIII中之定義。
於一項具體實施例中，R1 為： 其中R2 ,R3 ,R6 ,Y及X1 均如XIII、XX、XXI或XXII中之定義。
於一項具體實施例中，R1 為： 其中R2 ,R3 ,R6 ,R7 ,X及鹼基＊ 均如式XIII、XX、XXI、XXII、XL、XLI或XLII中之定義。
於一項具體實施例中，R1 為 其中R8 為烷基、烯基或炔基；R7 為OR7a ；R9 為OR7a ；R7a 為H或
Rm 為任何天然或非天然胺基酸之側鏈；且Rp 為氫、羥基、烷基或烷氧基；及鹼基＊ 係如式XL、XLI或XLII中之定義於一項具體實施例中，R8 為甲基、乙基、乙烯基或乙炔基；R7 為羥基或氟基；R9 為羥基，且其他變數均如本文中所述。
於一項具體實施例中，R1 為
於一項具體實施例中，R8 為甲基或乙基。於一項具體實施例中，R7a 為H或
於一項具體實施例中，本文中所提供之磷醯胺酸酯化合物為： 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
於一項具體實施例中，本文中所提供之磷醯胺酸酯化合物為：
於一項具體實施例中，本文中所提供之磷醯胺酸酯化合物為：
於一項具體實施例中，本文中所提供之磷醯胺酸酯化合物為：
於一項具體實施例中，本文中所提供之磷醯胺酸酯化合物為：
於一項具體實施例中，本文中所提供之磷醯胺酸酯化合物為：
於一項具體實施例中，本文中所提供之磷醯胺酸酯化合物為：
於一項具體實施例中，本文中所提供之磷醯胺酸酯化合物為：
於一項具體實施例中，本文中所提供之磷醯胺酸酯化合物為：
於一項具體實施例中，本文中所提供之磷醯胺酸酯化合物為：
於一項具體實施例中，本文中所提供之磷醯胺酸酯化合物為：
於一項具體實施例中，本文中所提供之磷醯胺酸酯化合物為：
於一項具體實施例中，本文中所提供之磷醯胺酸酯化合物為：
於一項具體實施例中，本文中所提供之磷醯胺酸酯化合物為：
於一項具體實施例中，本文中所提供之磷醯胺酸酯化合物為：
於一項具體實施例中，本文中所提供之膦醯胺酸酯化合物為PMPA或PMEA之膦醯胺酸酯形式，譬如：
光學活性化合物
應明瞭本文中所提供之化合物具有數個對掌中心，且可以光學活性與外消旋形式存在與單離。一些化合物可顯示多晶型現象。應明瞭的是，本文中所提供化合物之任何外消旋、光學活性、非對映異構、多晶型或立體異構形式或其混合物，其具有本文中所述之有用性質，係在本發明之範圍內。此項技藝中習知如何製備光學活性形式(例如經由外消旋形式之解析，藉再結晶技術，經由從光學活性起始物質合成，藉由對掌性合成，或使用對掌固定相藉層析分離)。
特定言之，由於核苷之1'與4'碳係為對掌性，故其非氫取代基(個別為鹼基與CHOR基團)關於糖環系統，可為無論是順式(於同一側)或反式(於相反側)。因此，四種光學異構物係以下列組態表示(當使糖部份基團定向呈水平面，以致使氧原子在背後時)：順式(其中兩個基團皆"向上"，其係相應於天然生成之β－D核苷組態)、順式(其中兩個基團皆"向下"，其係為非天然生成之β－L組態)、反式(其中C2'取代基"向上"，而C4'取代基"向下")及反式(其中C2'取代基"向下"，而C4'取代基"向上")。"D－核苷"係為呈天然組態之順 式核苷，而"L－核苷"係為呈非天然生成組態之順式核苷。
同樣地，大部份胺基酸係為對掌性(稱為L或D，其中L對掌異構物係為天然生成之組態)，且可以個別對掌異構物存在。
獲得光學活性物質之方法，其實例係為此項技藝中已知，並包括至少下列。
i)結晶之物理分離－ 其中個別對掌異構物之巨觀結晶係以手動方式分離之技術。若個別對掌異構物之結晶存在，意即物質為堆集體，且結晶為目視上顯著，則可使用此項技術；ii)同時結晶化作用－ 其中個別對掌異構物係藉以個別地自外消旋物之溶液結晶之技術，只有在後者為固態之堆集體才可能；iii)酵素解析－ 其中外消旋物之部份或完全分離係由於對掌異構物與酵素之不同反應速率所致之技術；iv)酵素不對稱合成－ 其中合成之至少一個步驟係利用酵素反應，以獲得所要對掌異構物之對掌異構上純或富含合成先質之合成技術；v)化學不對稱合成－ 其中所要之對掌異構物係於產生產物中不對稱性(意即對掌性)之條件下，自非對掌性先質合成之合成技術，其可使用對掌性觸媒或對掌性輔助劑達成；vi)非對映異構物分離－ 其中外消旋化合物係與對掌 異構上純試劑(對掌性輔助劑)反應之技術，該試劑會使個別對掌異構物轉化成非對映異構物。然後，將所形成之非對映異構物藉層析或結晶化作用分離，此係由於其現在較顯著之結構差異所致，且稍後移除對掌性輔助劑，以獲得所要之對掌異構物；vii)第一與第二級不對稱轉變－ 一種技術，其中得自外消旋物之非對映異構物會達成平衡，而產生優勢物種在得自所要對掌異構物之非對映異構物溶液中，或其中非對映異構物自所要對掌異構物之優先結晶化作用會擾亂此平衡，以致最後原則上所有物質均自所要之對掌異構物，被轉化成結晶性非對映異構物。然後，所要之對掌異構物係自非對映異構物釋出；viii)動力學解析－ 此項技術係指外消旋物之部份或完全解析之達成(或經部份解析之化合物之進一步解析)，此係由於對掌異構物與對掌性、非外消旋試劑或觸媒，於動力學條件下之不相等反應速率所致；ix)自非外消旋先質之對掌特異性合成－ 其中所要之對掌異構物係得自非對掌性起始物質，且其中立體化學完整性在合成期間內不會或僅被最小危害之合成技術；x)對掌性液體層析法－ 其中外消旋物之對掌異構物 係由於其與固定相之不同交互作用，而在液體流動相中被分離之技術。固定相可由對掌性物質製成，或流動相可含有另一種對掌性物質，以激起不同交互作用；xi)對掌性氣相層析法－ 其中外消旋物係被揮發，且對掌異構物係由於其在氣態流動相中，與含有固定非外消旋對掌性吸附劑相之管柱之不同交互作用而被分離之技術；xii)以對掌性溶劑萃取－ 其中對掌異構物係由於對掌異構物之優先溶解於特定對掌性溶劑中而被分離之技術；xiii)輸送越過對掌性薄膜－ 其中係將外消旋物放置而與薄膜障壁接觸之技術。該障壁典型上係將兩種可互混流體分離，一種含有外消旋物，且驅動力譬如濃度或壓力差會造成優先輸送越過薄膜障壁。分離係由於薄膜之非外消旋對掌本性所發生，其允許外消旋物中只有一種對掌異構物通過。
在一些具體實施例中，係提供膦醯胺酸酯或磷醯胺酸酯化合物之組合物，其係實質上不含該核苷之經指定對掌異構物。於一項較佳具體實施例中，在本發明之方法與化合物中，化合物係實質上不含對掌異構物。在一些具體實施例中，組合物包含一種化合物，其係為至少85%、90%、95%、98%、99%至100%重量比之化合物，其餘部份包括其他化學 物種或對掌異構物。
化合物之製備
本文中所提供之化合物可藉由熟諳此藝者所明瞭之任何方法製備、單離或獲得。舉例之製備方法係詳細描述於下文實例中。
在某些具體實施例中，本文中所提供之化合物可如下文反應圖式中所示，經由使醇類與H－膦酸單酯類偶合而製成： 在Ry ,R7 ,R8 ,R9 ,R10 上或在鹼基上之任何反應性官能基可在偶合反應期間經保護。可使用熟諳此藝者已知之多種偶合劑。供使用於此反應中之舉例偶合劑包括但不限於HOBt(N－羥基苯并三唑)、HBTU(六氟磷酸2－(1H－苯并三唑－1－基)－1,1,3,3－四甲基銨)、DCC(N,N'－二環己基碳化二亞胺)、BOP(六氟磷酸苯并三唑－1－基－氧基－參－(二甲胺基)－鏻)、PyBOP(六氟磷酸1H－苯并三唑－1－基氧基三吡咯啶基鏻)及其他熟諳此藝者所已知者。
關於合成以B 表示之磷醯胺酸羥基tBuSATE N－苄酯核苷衍生物之一般圖式，係提供於下文圖式B1－B3中。
其中在反應性胺之情況下，R＝H、Tr、MMTr或DMTr；R1 ,R2 ,R4 ,R6 ＝H、烷基或鹵基，且R3 /R5 均為H或亞異丙基。
圖式B3：(未經)保護核苷與試劑5之偶合、氧化性胺化及去除保護步驟
此外，某些核苷及其類似物，以及其前體藥物，可根據美國專利案號6,812,219；7,105,493；7,101,861；6,914,054；6,555,676；7,202,224；7,105,499；6,777,395；6,914,054；7,192,936；美國專利公報案號2005203243；2007087960；2007060541；2007060505；2007060504；2007060503；2007060498；2007042991；2007042990；2007042940；2007042939及2007037735；國際公報案號WO 04/003000；WO 04/022999；WO 04/002422；WO 01/90121及WO 01/92282中所述之方法製備。揭示用以治療C型肝炎病毒而可如本文中所述經衍化之核苷類似物之其他專利/專利申請案包括：由BioChem Pharma公司(現在為Shire Biochem公司)提出申請之PCT/CA00/01316(WO 01/32153；2000年11月3日提出申請)與PCT/CA01/00197(WO 01/60315；2001年2月19日提出申請)；PCT/US 02/01531(WO 02/057425；2002年1月18日提出申請)；PCT/US 02/03086(WO 02/057287；2002年1月18日提出申請)；US 7,202,224；7,125,855；7,105,499及6,777,395，由Merck公司；PCT/EP01/09633(WO 02/18404；2001年8月21日公告)；US 2006/0040890；2005/0038240；2004/0121980；6,846,810；6,784,166及6,660,721，由Roche；PCT公報案號WO 01/79246(2001年4月13日提出申請)、WO 02/32920(2001年10月18日提出申請)及 WO 02/48165；US 2005/0009737與US 2005/0009737；7,094,770與6,927,291，由Pharmasset公司。此等參考資料之內容均據此以其全文併入供參考。
檢測方法
化合物可根據熟諳此藝者已知之任何檢測，經檢測關於HBV活性。化合物可根據熟諳此藝者已知之任何檢測，經檢測關於HCV活性。
再者，化合物可根據熟諳此藝者已知之任何檢測，檢測關於病患肝臟細胞中之蓄積。在某些具體實施例中，化合物可被投予病患，且病患之肝細胞可針對化合物或其衍生物檢測，例如其核苷、核苷磷酸酯或核苷三磷酸衍生物。
於一項具體實施例中，磷醯胺酸酯或膦醯胺酸酯核苷化合物係於活體內或活體外被投予細胞，譬如肝臟細胞，且度量以胞內方式傳輸之核苷三磷酸酯含量，以顯示化合物之傳輸與在細胞中之三磷醯化作用。胞內核苷三磷酸酯之含量可使用此項技藝中已知之分析技術度量。偵測ddATP之方法係以實例方式描述於下文中，但其他核苷三磷酸酯可容易地使用適當對照組、校準試樣及檢測技術偵測。
於一項具體實施例中，ddATP濃度係在試樣中，藉由與製自對照試樣之校準標準物比較以進行度量。在試樣中之ddATP濃度可使用分析方法度量，譬如HPLC LC MS。於一項具體實施例中，係將測試試樣與以已知濃度ddATP產生之校準曲線作比較，於是獲得該試樣之濃度。
於一項具體實施例中，在分析之前，將試樣處理以移除 不純物，譬如鹽(Na＋ 、K＋ 等)。於一項具體實施例中，關於肝細胞細胞萃取物之定量下限為約~0.2微微莫耳/毫升，特別是在減少鹽存在之情況下。
於一項具體實施例中，此方法允許成功地度量在含量為每百萬個細胞1－10,000微微莫耳下所形成之三磷酸酯核苷酸，在例如經培養肝細胞與HepG2細胞中。
使用方法
多種治療劑之磷醯胺酸酯與膦醯胺酸酯化合物可使用此項技藝中可取得及本文中所揭示之方法形成。此種化合物可使用於一些具體實施例中，以增強藥物之傳輸至肝臟。
於一項具體實施例中，化合物包括磷醯胺酸S－醯基－2－硫乙酯或膦醯胺酸S－醯基－2－硫乙酯，例如磷醯胺酸S－三甲基乙醯基－2－硫乙酯或膦醯胺酸S－羥基三甲基乙醯基－2－硫乙酯衍生物。可被衍化成磷醯胺酸酯或膦醯胺酸酯化合物形式之治療劑包括任何抗病毒劑，其包含，或已被衍化而包含反應性基團，供磷醯胺酸酯或膦醯胺酸酯部份基團之連接，包括但不限於核苷與核苷類似物，包括非環狀核苷。
有利地，此種磷醯胺酸酯與膦醯胺酸酯化合物可有利地具有對肝臟之經增強傳輸。在一些具體實施例中，化合物允許核苷之活性5'－單磷酸酯傳輸至肝臟，其可增強活性三磷醯基化之化合物形成。
於一項具體實施例中，本文中所提供者為治療及/或預防被黃病毒科感染之宿主之方法，其包括投予有效量之本文中所提供之化合物或其藥學上可接受之鹽。於一項具體實 施例中，本文中所提供者為在病患中治療HCV感染之方法。在某些具體實施例中，此等方法涵蓋以下步驟，對有需要之病患投予有效治療或預防HCV感染之化合物量，且併用有效治療或預防感染之第二種藥劑。化合物可為如本文中所述之任何化合物，且第二種藥劑可為此項技藝或本文中所述之任何第二種藥劑。在某些具體實施例中，化合物係呈醫藥組合物或劑型之形式，如上文段落中所述者。
可被治療之黃病毒科 係一般性地討論於Fields病毒學 ,編輯者：Fields,B.N.,Knipe,D.M.及Howley,P.M.,Lippincott－Raven出版社,Philadelphia,PA,第31章,1996中。在本發明之一項特定具體實施例中，黃病毒科 為HCV。在本發明之一項替代具體實施例中，黃病毒科為黃病毒或瘟病毒。特定黃病毒包括但不限於：Absettarov、Alfuy、Apoi、Aroa、Bagaza、Banzi、Bouboui、Bussuquara、Cacipacore、卡勒島(Carey Island)、Dakar蝙蝠、登革熱1、登革熱2、登革熱3、登革熱4、邊山(Edge Hill)、Entebbe蝙蝠、Gadgets Gully、Hanzalova、Hypr、Ilheus、以色列火雞腦膜炎、日本腦炎、Jugra、Jutiapa、Kadam、Karshi、Kedougou、Kokobera、Koutango、Kumlinge、Kunjin、科薩努爾森林熱(Kyasanur Forest disease)、Langat、跳躍病(Louping ill)、Meaban、摩多克(Modoc)、蒙大拿(Montana)鼠耳蝠屬白血腦炎、墨累山谷腦炎(Murray valley encephalitis)、Naranjal、Negishi、恩他耶(Ntaya)、鄂木斯克出血熱(Omsk hemorrhagic fever)、粉判編蝠(Phnom－Penh bat)、波瓦生(Powassan)、Rio Bravo、Rocio、皇家農場(Royal Farm)、蘇聯(Russian)春夏腦炎(RSSE)、Saboya、 聖路易(St.Louis)腦炎、Sal Vieja、San Perlita、Saumarez Reef、Sepik、Sokuluk、斯龐德溫尼(Spondweni)、斯特拉特弗德(Stratford)、Tembusu、Tyuleniy、烏干達(Uganda)S、Usutu、書賽爾斯布朗(Wesselsbron)、西尼羅(West Nile)、Yaounde、黃熱病及塞卡(Zika)。
可被治療之瘟病毒係一般性地討論於Fields病毒學 ,編輯者：Fields,B.N.,Knipe,D.M.及Howley,PM.,Lippincott－Raven出版社,Philadelphia,PA,第33章,1996中。特定瘟病毒包括但不限於：牛腹瀉病毒("BVDV")、古典豬熱病毒("CSFV"亦稱為豬瘟病毒)及邊地症病毒("BDV")。
在某些具體實施例中，本文中所提供者為治療及/或預防B型肝炎感染之方法，其包括投予有效量之如本文中所述之化合物，例如式I、IIa或IIb化合物，其藥學上可接受之鹽或組合物。於另一項具體實施例中，本文中所提供者為治療/預防與B型肝炎感染有關聯症狀之方法，該症狀譬如抗－HBV抗體陽性與HBV－陽性症狀、因HBV所造成之慢性肝臟發炎、肝硬化、急性肝炎、暴發性肝炎、慢性持續性肝炎及疲勞。在某些具體實施例中，本文中所提供者為在其係為抗－HBV抗體或HBV－抗原陽性或已被曝露至HBV之個體中，預防或減緩臨床病症進展之預防方法。
在某些具體實施例中，病患可為被HCV及/或HBV感染或處於被其感染之危險下之任何病患。感染或感染之危險可根據藉由熟諳此藝之執業醫師認為適當之任何技術測得。於一項具體實施例中，病患為被HCV及/或HBV感染之人 類。
在某些具體實施例中，病患未曾接受關於HCV及/或HBV感染之治療或預防。在進一步具體實施例中，病患已在先前接受關於HCV及/或HBV感染之治療或預防。例如，在某些具體實施例中，病患尚未對HCV及/或HBV治療有回應。例如，在現行干擾素治療下，高達50%或更多之HCV病患並未對治療有回應。在某些具體實施例中，病患可為接受治療但持續遭受病毒感染或其一或多種病徵之病患。在某些具體實施例中，病患可為接受治療但未能達成持續病毒學回應之病患。在某些具體實施例中，病患已接受關於HCV及/或HBV感染之治療，但於12週治療後，在HCV RNA含量上未能顯示例如2 log10 下降。咸認於12週治療後，在血清HCV RNA上尚未顯示超過2 log10 降低之病患，具有97－100%機會為並未回應。
在某些具體實施例中，病患為停止HCV及/或HBV治療之病患，因為伴隨著治療之一或多個不利事件所致。在某些具體實施例中，病患為其中現行療法不為所需要之病患。例如，關於HCV之某些治療係伴隨著神經精神病學事件。干擾素(IFN)－α加上三唑核苷係伴隨著高比率之抑鬱。抑鬱病徵已在許多醫學病症中被連結至更壞結果。威脅生命或致死神經精神病學事件，包括自殺、自殺傾向與殺人觀念構成、抑鬱、藥癮之復發/劑量過度及攻擊行為，已在HCV療法期間發生在具有與未具有前述精神病學病症之病患中。干擾素所引致之抑鬱為一種對於治療慢性C型肝炎之 限制，尤其是對具有精神病學病症之病患。精神病學副作用為關於干擾素治療所常見，且負責停止對於HCV感染之現行療法之約10%至20%。
因此，所提供者為在其中神經精神病學事件譬如抑鬱之危險使得禁忌以現行HCV療法治療之病患中，治療或預防HCV感染之方法。於一項具體實施例中，所提供者為在病患中治療或預防HCV感染之方法，其中神經精神病學事件，譬如抑鬱或其危險需要停止以現行HCV療法之治療。進一步提供者為在病患中治療或預防HCV感染之方法，其中神經精神病學事件，譬如抑鬱或其危險需要現行HCV療法之劑量降低。
現行療法亦在對干擾素或三唑核苷或兩者，或關於投予干擾素或三唑核苷之醫藥產物之任何其他成份為過敏性之病患中為禁忌。在具有血色素疾病(例如主要地中海貧血症，鐮狀細胞貧血病)之病患，及處於來自現行療法之血液學副作用危險下之其他病患中，並不需要現行療法。一般血液學副作用包括骨髓抑制、嗜中性白血球減少症及血小板減少症。再者，三唑核苷係對紅血球為有毒，且係伴隨著溶血。因此，於一項具體實施例中，所提供者為在對干擾素或三唑核苷或兩者為過敏性之病患，具有血色素疾病之病患，例如主要地中海貧血症病患，及鐮狀細胞貧血症病患，及處於來自現行療法之血液學副作用危險下之其他病患中，治療或預防HCV感染之方法。
在某些具體實施例中，病患已接受HCV及/或HBV治療， 且在投予本文中所提供方法之前停止該療法。在進一步具體實施例中，病患已接受療法，且持續接受該療法，伴隨著投予本文中所提供之方法。此等方法可根據熟諳此藝者之判斷，與關於HBC及/或HCV之其他療法共同投予。在某些具體實施例中，本文中所提供之方法或組合物可與關於HBC及/或HCV之經降低劑量之其他療法共同投予。
在某些具體實施例中，所提供者為治療對於以干擾素之治療為反拗之病患之方法。例如，在一些具體實施例中，病患可為未能對以一或多種藥劑治療回應之病患，該藥劑選自包括干擾素、干擾素α、經PEG化之干擾素α、干擾素加上三唑核苷、干擾素α加上三唑核苷及經PEG化之干擾素α加上三唑核苷。在一些具體實施例中，病患可為已對以一或多種藥劑治療不良回應之病患，該藥劑選自包括干擾素、干擾素α、經PEG化之干擾素α、干擾素加上三唑核苷、干擾素α加上三唑核苷及經PEG化之干擾素α加上三唑核苷。亦可使用三唑核苷之前體藥物形式，譬如塔三唑核苷(taribavirin)。
在某些具體實施例中，病患具有或係處於HCV與HIV之共感染之危險下。例如，在美國，30%HIV病患係被HCV共感染，且証據顯示被HIV感染之人們具有其C型肝炎感染之更快速過程。Maier與Wu,2002,World J Gastroenterol 8：577－57。本文中所提供之方法可在此種病患中用以治療或預防HCV感染。咸認在此等病患中HCV之消除將降低由於末期肝病所致之死亡率。事實上，進行性肝病之危險係在具有嚴重 AIDS－界定之免疫不全病患中較高，勝過未具有者。參閱，例如Lesens等人,1999,J Infect Dis 179：1254－1258。於一項具體實施例中，本文中所提供之化合物已被証實會在HIV病患中壓抑HIV。因此，在某些具體實施例中，所提供者為在有需要之病患中治療或預防HIV感染與HCV感染之方法。
在某些具體實施例中，化合物或組合物係在肝臟移植後被投予病患。在美國，C型肝炎為肝臟移植之主要原因，且許多進行肝臟移植之病患係在移植之後，仍然保持HCV陽性。於一項具體實施例中，所提供者為以本文中所提供之化合物或組合物治療此種復發HCV病患之方法。在某些具體實施例中，所提供者為在肝臟移植之前、期間或之後治療病患之方法，以防止復發HCV感染。
在某些具體實施例中，本文中所提供者為治療及/或預防B型肝炎感染及其他相關症狀之方法，該症狀譬如抗－HBV抗體陽性與HBV－陽性症狀、因HBV所造成之慢性肝臟發炎、肝硬化、急性肝炎、暴發性肝炎、慢性持續性肝炎及疲勞，其包括投予有效量之本文中所提供之化合物或組合物。
於一項具體實施例中，本文中所提供者為治療及/或預防B型肝炎感染及其他相關症狀之方法，該症狀譬如抗－HBV抗體陽性與HBV－陽性症狀、因HBV所造成之慢性肝臟發炎、肝硬化、急性肝炎、暴發性肝炎、慢性持續性肝炎及疲勞，其包括投予有效量之本文中所提供之化合物或組合物。
第二種治療劑
在某些具體實施例中，本文中所提供之化合物與組合物可用於治療肝臟病症之方法中，其包括在有需要之病患中，進一步投予有效治療該病症(譬如HCV及/或HBV感染)之第二種藥劑。第二種藥劑可為熟諳此藝者所已知有效治療病症之任何藥劑，包括目前由FDA所許可者。
在某些具體實施例中，本文中所提供之化合物係與一種第二種藥劑一起合併投藥。在進一步具體實施例中，第二種藥劑係與兩種第二種藥劑一起合併投藥。在又進一步具體實施例中，第二種藥劑係與兩種或多種第二種藥劑一起合併投藥。
於本文中使用之"併用"一詞包括利用超過一種療法(例如一或多種預防及/或治療劑)。"併用"術語之使用並未限制其中將療法(例如預防及/或治療劑)投予具有病症之病患之順序。第一種療法(例如預防或治療劑，譬如本文中所提供之化合物)可在投予第二種療法(例如預防或治療劑)之前(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週前)，共同地，或之後(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週後)投予具有病症之病患。
於本文中使用之"增效"一詞，包括本文中所提供之化合 物與另一種療法(例如預防或治療劑)之組合，其已經或目前係用以預防、處理或治療病症，其係比療法之加成作用更有效。療法之組合(例如預防或治療劑之組合)之增效作用允許使用一或多種療法之較低劑量，及/或對具有病症之病患較不頻繁投予該療法。利用療法(例如預防或治療劑)之較低劑量及/或較不頻繁地投予該療法之能力，係降低伴隨著對病患投予該療法之毒性，而不會減少該療法在預防或治療病症上之功效。此外，增效作用可造成藥劑在預防或治療病症上之經改良功效。最後，療法之組合(例如預防或治療劑之組合)之增效作用可避免或降低伴隨著單獨使用任一種療法之不利或不想要副作用。
本文中所提供之活性化合物可與另一種治療劑，特別是抗－HCV或B型肝炎劑合併或交替投藥。在組合療法中，兩種或多種藥劑之有效劑量係一起投予，然而在交替或相繼步驟療法中，各藥劑之有效劑量係連續或相繼地投予。所給予之劑量係依藥物之吸收、失活及排泄速率，以及熟諳此藝者已知之其他因素而定。應注意的是，劑量值亦將隨著欲被減輕症狀之嚴重性而改變。更應明瞭的是，對任何特定病患而言，特定劑量服用法與時間表應根據個別需求及執行或管理該組合物投藥人員之專業判斷，隨著時間調整。在某些具體實施例中，顯示EC50 為10－15 μM或較佳係低於1－5 μM之抗－HCV(或抗－瘟病毒或抗－黃病毒)化合物係為所期望。
已明瞭黃病毒、瘟病毒或HCV之抗藥性變種，可在以抗 病毒劑之長期治療後浮現。抗藥性最典型上係藉由基因之突變發生，該基因係對用於病毒複製中之酵素編碼。抵抗病毒感染之藥物功效可經由併用第二種及可能之第三種抗病毒化合物或與其交替，投予化合物，而被延長、增強或恢復，該第三種抗病毒化合物會引致與主要成份藥物所造成者不同之突變型。或者，藥物之藥物動力學、生物分佈或其他參數，可藉由此種組合或交替療法而改變。一般而言，組合療法典型上係優於交替療法，因其會對病毒引致多重同時壓力。
發明背景中所述之任何病毒治療法可與本專利說明書中所述之化合物合併或交替使用。第二種藥劑之非限制性實例包括：HCV蛋白酶抑制劑：實例包括Medivir HCV蛋白酶抑制劑(Medivir/Tobotec)；ITMN－191(InterMune)、SCH 503034(Schering)及VX950(Vertex)。蛋白酶抑制劑之其他實例包括受質為基礎之NS3蛋白酶抑制劑(Attwood等人，抗病毒肽衍生物，PCT WO 98/22496,1998；Attwood等人,抗病毒化學與化學療法 1999,10,259－273；Attwood等人，胺基酸衍生物作為抗病毒劑之製備與用途，德國專利公報DE 19914474；Tung等人，絲胺酸蛋白酶特別是C型肝炎病毒NS3蛋白酶之抑制劑，PCT WO 98/17679)，包括α酮醯胺類與肼基脲類，及在親電子劑譬如二羥基硼烷或膦酸酯中末端化之抑制劑(Llinas－Brunet等人,C型肝炎抑制劑肽類似物,PCT WO 99/07734)；非受質為基礎之NS3蛋白酶抑制劑，譬如2,4,6－三羥基－3－硝基－苯甲醯胺衍生 物(Sudo K.等人,生物化學與生物物理研究通信 ,1997,238,643－647；Sudo K.等人,抗病毒化學與化學療法 ,1998,9,186)，包括RD3－4082與RD3－4078，前者係在醯胺上被14碳鏈取代，而後者具有對－苯氧基苯基；及Sch 68631，一種菲醌，一種HCV蛋白酶抑制劑(Chu M.等人,Tetrahedron Letters 37：7229－7232,1996)。
自真菌灰黃青黴單離之SCH 351633，係經確認為蛋白酶抑制劑(Chu M.等人,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9：1949－1952)。自水蛭單離之也葛林c(Eglin c)係為數種絲胺酸蛋白酶之有效抑制劑，該蛋白酶譬如灰色鏈黴菌蛋白酶A與B、α－胰凝乳蛋白酶原、糜蛋白酶及枯草桿菌蛋白酶.Qasim M.A.等人,生物化學 36：1598－1607,1997。
揭示用於治療HCV之蛋白酶抑制劑之美國專利包括例如頒予Spruce等人之美國專利6,004,933，其係揭示一種用於抑制HCV內肽酶2之半胱胺酸蛋白酶抑制劑；頒予Zhang等人之美國專利5,990,276，其係揭示C型肝炎病毒NS3蛋白酶之合成抑制劑；頒予Reyes等人之美國專利5,538,865；頒予Corvas國際公司之WO 02/008251，及頒予Schering公司之US7,169,760、US2005/176648、WO 02/08187及WO 02/008256。HCV抑制劑三肽係揭示於頒予Boehringer Ingelheim之美國專利案號6,534,523、6,410,531及6,420,380，及頒予Bristol Myers Squibb之WO 02/060926中。作為HCV之NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑之二芳基肽，係揭示於頒予Schering公司之WO 02/48172與US 6,911,428中。作為HCV之NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑之四氫咪 唑二酮，係揭示於頒予Schering公司之WO 02/08198與US 6,838,475，及頒予Bristol Myers Squibb之WO 02/48157與US 6,727,366中。頒予Vertex醫藥之WO 98/17679與US 6,265,380，及頒予Bristol Myers Squibb之WO 02/48116與US 6,653,295，亦揭示HCV蛋白酶抑制劑。HCV絲胺酸蛋白酶抑制劑之其他實例係提供於US 6,872,805(Bristol－Myers Squibb)；WO 2006000085(Boehringer Ingelheim)；US 7,208,600(Vertex)；US 2006/0046956(Schering－Plough)；WO 2007/001406(Chiro)；US 2005/0153877；WO 2006/119061(Merck)；WO 00/09543(Boehringer Ingelheim)、US 6,323,180(Boehringer Ingelheim)、WO 03/064456(Boehringer Ingelheim)、US 6,642,204(Boehringer Ingelheim)、WO 03/064416(Boehringer Ingelheim)、US 7,091,184(Boehringer Ingelheim)、WO 03/053349(Bristol－Myers Squibb)、US 6,867,185、WO 03/099316(Bristol－Myers Squibb)、US 6,869,964、WO 03/099274(Bristol－Myers Squibb)、US 6,995,174、WO 2004/032827(Bristol－Myers Squibb)、US 7,041,698、WO 2004/043339及US 6,878,722(Bristol－Myers Squibb)中。
噻唑啶衍生物，其在逆相HPLC檢測中，顯示與NS3/4A融合蛋白質及NS5A/5B受質之有關聯抑制(Sudo K.等人,抗病毒研究, 1996,32,9－18)，尤其是化合物RD－1－6250，其具有被長烷基鏈取代之稠合桂皮酶基部份基團，RD4 6205及RD4 6193；噻唑啶與苯甲醯苯胺，其係在Kakiuchi N.等人,J.EBS Letters 421,217－220；Takeshita N.等人,分析生物化學 ,1997,247,242－246中確認； 菲醌，其在SDS－PAGE與放射自顯術檢測中具有抵抗蛋白酶之活性，單離自鏈球菌溶血素屬SCH 68631之發酵培養物培養基(Chu M.等人,Tetrahedron Letters, 1996,37,7229－7232)，及SCH 351633，單離自真菌灰黃青黴，其係在閃爍親近檢測中展示活性(Chu M.等人,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9,1949－1952)；解螺旋酶抑制劑(Diana G.D.等人,治療C型肝炎之化合物、組合物及方法,美國專利5,633,358；Diana G.D.等人,治療C型肝炎之六氫吡啶衍生物、其醫藥組合物及其用途,PCT WO 97/36554)；核苷酸聚合酶抑制劑與支黴黏毒(Ferrari R.等人,病毒學期刊 ,1999,73,1649－1654)及天然產物淺藍菌素(Lohmann V.等人,病毒學 ,1998,249,108－118)；干擾RNA(iRNA)為基礎之抗病毒劑，包括短干擾RNA(siRNA)為基礎之抗病毒劑，譬如Sirna－034，及其他在國際專利公報案號WO/03/070750與WO 2005/012525，以及美國專利公報案號US 2004/0209831中所述者。
反有意義偶磷基硫代酸酯寡脫氧核苷酸(S－ODN)，其係與病毒5'非編碼用區域(NCR)中之順序伸長互補(Alt M.等人,Hepatology ,1995,22,707－717)，或核苷酸326－348，其包含NCR之3'末端，及核苷酸371－388，位於HCV RNA之核心密碼區域(Alt M.等人,病毒學檔案 ,1997,142,589－599；Galderisi U.等人,細胞生理學期刊 ,1999,181,251－257)；IRES依存性轉譯之抑制劑(Ikeda N.等人,預防與治療C型 肝炎之藥劑,日本專利公報JP－08268890；Kai Y.等人,病毒疾病之預防與治療,日本專利公報JP－10101591)；核糖酵素，譬如核酸酶抵抗性核糖酵素(Maccjak,D.J.等人,Hepatology ,1999,30,摘要995)，與在頒予Barber等人之美國專利6,043,077，及頒予Draper等人之美國專利5,869,253與5,610,054中所揭示者；及核苷類似物亦已針對黃病毒科感染之治療而發展。在某些具體實施例中，本文中所提供之化合物可與由Idenix醫藥在國際公報案號WO 01/90121、WO 01/92282、WO 2004/003000、2004/002422及WO 2004/002999中所述之任何化合物合併投予。
揭示可作為第二種藥劑使用以治療C型肝炎病毒之某些核苷類似物用途之其他專利申請案，包括：PCT/CA00/01316(WO 01/32153；2000年11月3日提出申請)與PCT/CA01/00197(WO 01/60315；2001年2月19日提出申請)，由Bio Chem Pharma公司(現在為Shire Biochem公司)提出申請；PCT/US02/01531(WO 02/057425；2002年1月18日提出申請)；PCT/US02/03086(WO 02/057287；2002年1月18日提出申請)；US 7,202,224；7,125,855；7,105,499及6,777,395，由Merck公司；PCT/EP01/09633(WO 02/18404；2001年8月21日公告)；US 2006/0040890；2005/0038240；2004/0121980；6,846,810；6,784,166及6,660,721，由Roche；PCT公報案號WO 01/79246(2001年4月13日提出申請)、WO 02/32920(2001年10月18日提出申請)及WO 02/48165；US 2005/0009737；US 2005/0009737；7,094,770及6,927,291，由Pharmasset公司。
可作為第二種藥劑使用以治療C型肝炎病毒之其他化合物，係揭示於頒予Emory大學之PCT公報案號WO 99/43691，其標題為"2'－氟基核苷"中。本發明係揭示某些2'－氟基核苷治療HCV之用途。
可作為第二種藥劑使用之其他種種化合物包括1－胺基－烷基環己烷(頒予Gold等人之美國專利6,034,134)、烷基脂質(頒予Chojkier等人之美國專利5,922,757)、維生素E及其他抗氧化劑(頒予Chojkier等人之美國專利5,922,757)、角鯊烯、金剛胺、膽汁酸(頒予Ozeki等人之美國專利5,846,964)、N－(膦酸基乙醯基)－L－天門冬胺酸(頒予Diana等人之美國專利5,830,905)、苯二羧醯胺(頒予Diana等人之美國專利5,633,388)、聚腺苷酸衍生物(頒予Wang等人之美國專利5,496,546)、2',3'－二脫氧肌苷(頒予Yarchoan等人之美國專利5,026,687)、苯并咪唑(頒予Colacino等人之美國專利5,891,874)、植物萃液(頒予Tsai等人之美國專利5,837,257，頒予Omer等人之美國專利5,725,859，及美國專利6,056,961)，及六氫吡啶(頒予Diana等人之美國專利5,830,905)。
用於治療HCV之舉例第二種藥劑
於一項具體實施例中，一或多種本文中所提供之化合物可與抗－C型肝炎病毒干擾素合併或交替投藥，譬如Intron A(干擾素α－2b)與Pegasys(PEG干擾素α－2a)；Roferon A(重組干擾素α－2a)、Infergen(同感干擾素；干擾素alfacon－1)、PEG－Intron(經PEG化之干擾素α－2b)及Pegasys(經PEG化之干擾素α－2a)。
於一項具體實施例中，抗－C型肝炎病毒干擾素為干擾原(infergen)、IL－29(PEG－干擾素λ)、R7025(Maxy－α)、貝列洛防(Belerofon)、口服干擾素α、BLX－883(Locteron)、ω干擾素、多擾素(multiferon)、美杜沙(medusa)干擾素、阿布非隆(Albuferon)或REBIF。
於一項具體實施例中，一或多種本文中所提供之化合物可與抗－C型肝炎病毒聚合酶抑制劑合併或交替投藥，譬如三唑核苷、維拉嘧啶(viramidine)、NM 283(維比塔賓(valopicitabine))、PSI－6130、R1626、HCV－796或R7128。
在某些具體實施例中，一或多種本文中所提供之化合物可與利巴法林(ribavarin)，及抗－C型肝炎病毒干擾素，譬如Intron A(干擾素α－2b)與Pegasys(PEG干擾素α－2a)；Roferon A(重組干擾素α－2a)、Infergen(同感干擾素；干擾素alfacon－1)、PEG－Intron(經PEG化之干擾素α－2b)及Pegasys(經PEG化之干擾素α－2a)合併投藥。
於一項具體實施例中，一或多種本文中所提供之化合物可與抗－C型肝炎病毒蛋白酶抑制劑，譬如ITMN－191、SCH 503034、VX950(特拉普瑞伐(telaprevir))或Medivir HCV蛋白酶抑制劑合併或交替投藥。
於一項具體實施例中，一或多種本文中所提供之化合物可與抗－C型肝炎病毒疫苗合併或交替投藥，譬如TG4040、PeviPROTM、CGI－5005、HCV/MF59、GV1001、IC41或INNO0101(E1)。
於一項具體實施例中，一或多種本文中所提供之化合物 可與抗－C型肝炎病毒單株抗體，譬如AB68或XTL－6865(以前為HepX－C)；或抗－C型肝炎病毒多株抗體，譬如西卡維(cicavir)合併或交替投藥。
於一項具體實施例中，一或多種本文中所提供之化合物可與抗－C型肝炎病毒免疫調制劑合併或交替投藥，譬如Zadaxin(席嗎發辛(thymalfasin))、NOV－205或歐路凡尼(Oglufanide)。
於一項具體實施例中，一或多種本文中所提供之化合物可與內克沙伐(Nexavar)、多克索紅菌素、PI－88、金剛胺、JBK－122、VGX－410C、MX－3253(Ceglosivir)、蘇維士(Suvus)(BIVN－401或維洛制菌素(virostat))、PF－03491390(以前為IDN－6556)、G126270、UT－231B、DEBIO－025、EMZ702、ACH－0137171、MitoQ、ANA975、AVI－4065、巴維圖西那(Bavituxinab)(Tarvacin)、阿林尼亞(Alinia)(硝唑奈(nitrazoxanide))或PYN17合併或交替投藥。
用於治療HBV之舉例第二種藥劑
已明瞭HBV之抗藥性變種可在以抗病毒劑之長期治療後浮現。抗藥性最典型上係藉由基因之突變發生，該基因係對用於病毒生命期中之酵素編碼，而最典型上係在HBV、DNA聚合酶之情況中。藥物抵抗HBV感染之功效可經由併用第二種及可能之第三種抗病毒化合物或與其交替，投予該化合物，而被延長、增強或恢復，該第三種抗病毒化合物會引致與主要成份藥物所造成者不同之突變型。或者，藥物之藥物動力學、生物分佈或其他參數，可藉由此種組合或交替療法而改變。一般而言，組合療法典型上係優於 交替療法，因其會對病毒引致多重同時壓力。
本文中所提供化合物之抗B型肝炎病毒活性可藉由合併或交替投予一或多種此等其他藥劑而被增強。或者，例如一或多種本文中所提供之化合物可與任何其他已知抗B型肝炎病毒劑合併或交替投藥。此種藥劑包括抗B型肝炎病毒干擾素，譬如Intron A(干擾素α－2b)與Pegasys(PEG干擾素α－2a)；聚合酶抑制劑，譬如約匹維(Epivir)－HBV(拉米五定(lamivudine))、赫普些拉(Hepsera)(阿迪伐地普西(adefovir dipivoxil))、巴拉路得(baraclude)(安替卡伐(entecavir))、提傑卡(Tyzeka)(貼必五定(telbivudine))、約三西塔賓(Emtricitabine)(FTC)、可列五定(Clevudine)(L－FMAU)、維瑞得(Viread)(天諾弗伐(tenofovir))、發托西塔賓(Valtorcitabine)、安多梭伐(Amdoxovir)、ANA 380、普迪弗伐(Pradefovir)(瑞莫弗伐(remofovir))及RCV(拉西伐(racivir))；疫苗，譬如Hi－8 HBV、HepaVaxx B及HBV核心抗原疫苗；及其他藥劑，譬如HepX、SpecifEx－HepB、札遲辛(Zadaxin)、EHT899、Bay 41－4109、UT 231－B、HepeX－B及NOV－205，或會在2.2.15細胞中顯示EC50 低於15微莫耳濃度之任何其他化合物；或其前體藥物或藥學上可接受之鹽。抗－HBV劑之數種其他實例係提供於美國專利申請案公報案號20050080034與國際公報WO 2004/096286中，其係以其全文併於本文供參考。
於一項具體實施例中，一或多種本文中所提供之化合物可與抗B型肝炎病毒劑，譬如干擾素α－2b、PEG干擾素α－2a、拉米五定(lamivudine)、赫普些拉(hepsera)、巴拉路得 (baraclude)、貼必五定(telbivudine)、約三西塔賓(emtricitabine)、可列五定(clevudine)、天諾弗伐(tenofovir)、發托西塔賓(valtorcitabine)、安多梭伐(amdoxovir)、ANA 380、瑞莫弗伐(remofovir)、拉西伐(racivir)、阿林尼亞(alinia)、Hi－8 HBV及HepaVaxx B合併或交替投藥。
於另一項具體實施例中，本文中所提供之化合物係與病毒複製之免疫調制劑或其他醫藥活性改質劑合併或交替投藥，包括生物物質，譬如蛋白質、肽、寡核苷酸或γ球蛋白，包括但不限於干擾素，間白血球活素，或對會表現或調節B型肝炎複製之基因之反有意義寡核苷酸。
可使用會對病患提供治療之任何交替方法。交替型式之非限制性實例包括1－6週投予有效量之一種藥劑，接著為1－6週投予有效量之第二種抗－HBV劑。交替時間表可包括無治療期間。組合療法通常包括同時投予有效劑量比例之兩種或多種抗－HBV劑。
在明白HBV係經常被發現於其亦為抗－HIV抗體或HIV－抗原陽性或已被曝露至HIV之病患中之事實後，本文中所揭示之活性抗－HBV化合物或其衍生物或前體藥物可在適當環境中，與抗－HIV藥物合併或交替投藥。
本文中所提供之化合物亦可併用抗生素、其他抗病毒化合物、抗真菌劑或用於治療續發性感染所投予之其他藥劑一起投藥。
醫藥組合物與投藥方法
多種治療劑之磷醯胺酸酯與膦醯胺酸酯化合物可使用此 項技藝中可取得及本文中所揭示之方法，調配成醫藥組合物。此種化合物可使用於一些具體實施例中，以增強藥物傳輸至肝臟。於一項具體實施例中，化合物包括磷醯胺酸S－醯基－2－硫乙酯或膦醯胺酸S－醯基－2－硫乙酯，例如磷醯胺酸S－三甲基乙醯基－2－硫乙酯或膦醯胺酸S－羥基三甲基乙醯基－2－硫乙酯衍生物。可被衍化成磷醯胺酸酯或膦醯胺酸酯化合物形式之治療劑包括任何抗病毒劑，其包含，或已被衍化而包含反應性基團，供磷醯胺酸酯或膦醯胺酸酯部份基團之連接，包括但不限於核苷與核苷類似物，包括非環狀核苷。本文中所揭示之任何磷醯胺酸酯或膦醯胺酸酯化合物可被提供在適當醫藥組合物中，且藉由適當投藥途徑投予。
本文中所提供之方法係涵蓋投予醫藥組合物，其含有至少一種如本文中所述之化合物，包括通式I、IIa或IIb化合物，若適當則呈鹽形式，無論是單獨使用，或呈與一或多種可相容及藥學上可接受之載劑，譬如稀釋劑或佐劑，或與另一種抗－HCV或抗－HBV劑之組合形式。
在某些具體實施例中，第二種藥劑可與本文中所提供之化合物一起調配或包裝。當然，第二種藥劑僅當根據熟諳此藝者之判斷，此種共同配方不會干擾任一種藥劑之活性或投藥方法時，才可與本文中所提供之化合物一起調配。在某些具體實施例中，本文中所提供之化合物與第二種藥劑係個別調配。為了熟諳此藝之業者方便起見，其可被包裝在一起，或個別地包裝。
在臨床實務上，本文中所提供之活性劑可藉任何習用途徑，特別是以經口方式、非經腸、直腸方式或藉吸入(例如呈氣溶膠形式)投予。在某些具體實施例中，本文中所提供之化合物係以經口方式投予。
片劑、丸劑、硬明膠膠囊、粉末或顆粒可作為供口服投藥之固體組合物使用。在此等組合物中，活性產物係與一或多種惰性稀釋劑或佐劑混合，譬如蔗糖、乳糖或澱粉。
此等組合物可包含稀釋劑以外之物質，例如潤滑劑，譬如硬脂酸鎂或欲供受控釋出用之塗層。
可使用藥學上可接受之溶液、懸浮液、乳化液、糖漿及酏劑，作為供口服投藥之液體組合物，其含有惰性稀釋劑，譬如水或液態石蠟。此等組合物亦可包含稀釋劑以外之物質，例如潤濕、增甜或矯味產物。
供非經腸投藥用之組合物可為乳化液或無菌溶液。可使用丙二醇、聚乙二醇，植物油，特別是橄欖油，或可注射有機酯類，例如油酸乙酯，作為溶劑或媒劑。此等組合物亦可含有佐劑，特別是潤濕、等滲化、乳化、分散及安定劑。滅菌可以數種方式進行，例如使用細菌學濾器，藉由輻射或藉由加熱。其亦可以無菌固體組合物形式製成，其可在使用時被溶解於無菌水或任何其他可注射無菌媒質中。
供直腸投藥之組合物為栓劑或直腸膠囊，其除了活性成份以外，含有賦形劑，譬如可可豆脂、半合成甘油酯或聚乙二醇。
組合物亦可為氣溶膠。對於以液體氣溶膠形式使用而言，組合物可為安定無菌溶液或固體組合物，於使用時被溶解在無熱原無菌水中，在鹽水或任何其他藥學上可接受之媒劑中。對於以意欲直接被吸入之乾燥氣溶膠形式之使用而言，活性成份係被細分，且併用水溶性固體稀釋劑或媒劑，例如右旋醣酐、甘露醇或乳糖。
於一項具體實施例中，本文中所提供之組合物為醫藥組合物或單一單位劑型。本文中所提供之醫藥組合物與單一單位劑型包含預防上或治療上有效量之一或多種預防或治療劑(例如本文中所提供之化合物或其他預防或治療劑)，及典型上一或多種藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一項特殊具體實施例中，且關於此點，"藥學上可接受"一詞係意謂被聯邦或州政府之管理機構所許可，或在美國藥典或其他一般認可之藥典中關於在動物中，且更特別是在人類中之用途所列示者。"載劑"一詞包括治療劑與其一起投予之稀釋劑、佐劑(例如Freund氏佐劑(完全與不完全))、賦形劑或媒劑。此種醫藥載劑可為無菌液體，譬如水與油類，包括石油、動物、植物或合成來源者，譬如花生油、大豆油、礦油、芝麻油等。當醫藥組合物係以靜脈內方式投予時，水可作為載劑使用。鹽水溶液與右旋糖水溶液及甘油溶液亦可被採用作為液體載劑，特別是供可注射溶液用。適當醫藥載劑之實例係描述於由E.W.Martin所著之"Remington氏醫藥科學"中。
典型醫藥組合物與劑型包含一或多種賦形劑。適當賦形 劑係為熟諳製藥學技藝者所習知，且適當賦形劑之非限制性實例包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、乾燥脫脂牛奶、甘油、丙二醇、水、乙醇等。特定賦形劑是否適合摻入醫藥組合物或劑型中，係依此項技藝中所習知之多種因素而定，包括但不限於其中劑型將被投予病患之方式，及在劑型中之特定活性成份。若需要則組合物或單一單位劑型亦可含有少量潤濕或乳化劑或pH緩衝劑。
本文中所提供之不含乳糖組合物可包含此項技藝中所習知之賦形劑，且係列示於例如美國藥典(USP)SP(XXI)/NF(XVI)中。一般而言，不含乳糖之組合物係以藥學上可相容且藥學上可接受之量，包含活性成份、黏合劑/填料及潤滑劑。舉例之不含乳糖劑型包含活性成份、微晶性纖維素、預凝膠化澱粉及硬脂酸鎂。
進一步於本文中所涵蓋者為包含活性成份之無水醫藥組合物與劑型，因為水可促進一些化合物之降解。例如，添加水(例如5%)係廣泛地被醫藥技藝所接受作為模擬長期儲存之一種方式，以測定一些特性，譬如配方隨著時間之存放期或安定性。參閱，例如Jens T.Carstensen,藥物安定性：原理與實務,第2版,Marcel Dekker編著,NY,NY,1995,第379－80頁。事實上，水與熱會加速一些化合物之分解。因此，水對於配方之作用可具有很大重要性，因為水份及/或濕度經常在配方之製造、處理、包裝、儲存、運輸及使用期間 被遭遇到。
本文中所提供之無水醫藥組合物與劑型可使用無水或含有低水份之成份及低水份或低濕度條件製備。包含乳糖且至少一種活性成份包含一級或二級胺之醫藥組合物與劑型，若預期在製造、包裝及/或儲存期間，會與水份及/或濕度實質接觸，則可為無水。
無水醫藥組合物應在致使其無水性質被保持下製備與儲存。因此，無水組合物可使用已知會防止曝露至水之材料包裝，以致使其可被包含在適當調配套件中。適當包裝材料之實例，包括但不限於不透氣密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如小玻瓶)、氣泡包裝及片條包裝。
進一步提供者為包含一或多種會使活性成份將藉以分解之速率降低之化合物之醫藥組合物與劑型。此種化合物，於本文中稱為"安定劑"，係包括但不限於抗氧化劑，譬如抗壞血酸、pH緩衝劑或鹽緩衝劑。
醫藥組合物與單一單位劑型可採取溶液、懸浮液、乳化液、片劑、丸劑、膠囊、粉末、持續釋出配方等之形式。口服配方可包含標準載劑，譬如醫藥級之甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。此種組合物與劑型將含有預防上或治療上有效量之預防或治療劑，在某些具體實施例中，呈純化形式，伴隨著適當量之載劑，以提供關於適當投予病患之形式。此配方應適合投藥模式。在一項特定具體實施例中，醫藥組合物或單一單位劑型為無菌，且呈關於投予病患，例如動物病患，譬如哺乳 動物病患，例如人類病患之適當形式。
醫藥組合物係經調配而可與其意欲之投藥途徑相容。投藥途徑之實例包括但不限於非經腸，例如靜脈內、皮內、皮下、肌內、皮下、口腔、面頰、舌下、吸入、鼻內、經皮、局部、經黏膜、腫瘤內、滑膜內及直腸投藥。在一項特殊具體實施例中，組合物係根據例行程序調配成適合靜脈內、皮下、肌內、口腔、鼻內或局部投予人類之醫藥組合物。在一項具體實施例中，醫藥組合物係根據例行程序調配，供皮下投予人類。典型上，供靜脈內投藥之組合物為在無菌等滲緩衝水溶液中之溶液。必要時，組合物亦可包含促溶劑與局部麻醉劑，譬如利諾卡明(lignocamne)，以在注射位置上減輕疼痛。
劑型之實例包括但不限於：片劑；小藥囊；膠囊，譬如軟彈性明膠膠囊；扁囊劑；錠劑；糖錠；分散液；栓劑；軟膏；泥敷劑(粥劑)；糊劑；粉末；敷料；乳膏；石膏；溶液；貼藥；氣溶膠(例如鼻噴霧劑或吸入器)；凝膠；適用於口腔或黏膜投予病患之液體劑型，包括懸浮液(例如水性或非水性液體懸浮液、油在水中型乳化液或水在油中型液體乳化液)、溶液及酏劑；適合非經腸投予病患之液體劑型；及無菌固體(例如結晶性或非晶質固體)，其可被重配以提供適合非經腸投予病患之液體劑型。
本文中所提供劑型之組合物、形狀及類型，典型上係依其用途而改變。例如，於病毒感染之最初治療中所使用之劑型，可比在相同感染之維持治療中所使用之劑型，含有 較大量之一或多種其包含之活性成份。同樣地，非經腸劑型可比用以治療相同疾病或病症之口服劑型，含有較少量之一或多種其包含之活性成份。其中被本文所涵蓋之特定劑型將會彼此改變之此等及其他方式，均將為熟諳此藝者所立即明瞭。參閱，例如Remington氏醫藥科學,第20版,Mack出版(Easton,PA)(2000)。
一般而言，組合物之成份係無論是個別地或混合在一起，以單位劑型提供，例如作成乾燥經凍乾粉末或不含水濃縮物，在不透氣密封容器中，譬如顯示活性劑量之安瓿瓶或小藥囊。在組合物欲藉由灌注投予之情況下，其可以含有無菌醫藥級水或鹽水之灌注瓶分配。在組合物係藉由注射投予之情況下，可提供注射用無菌水或鹽水之安瓿瓶，以致使成份可在投藥之前混合。
典型劑量形式包含本文中所提供之化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其係在每天約0.1毫克至約1000毫克之範圍內，以一天一次單一劑量在早晨，或以分離劑量在一整天給予，伴隨著食物服用。特定劑量形式可具有約0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,1.0,2.0,2.5,5.0,10.0,15.0,20.0,25.0,50.0,100,200,250,500或1000毫克之活性化合物。
口服劑型
適於口服投藥之醫藥組合物，可以分立劑型呈現，譬如但不限於片劑(例如可咀嚼片劑)、小藥囊、膠囊及液體(例如經矯味糖漿)。此種劑型含有預定量之活性成份，並可藉由熟諳此藝者所習知之製藥學方法製備。一般性地參閱 Remington氏醫藥科學,第20版,Mack出版(Easton,PA)(2000)。在某些具體實施例中，口服劑型為固體，且在無水條件下伴隨著無水成份製成，如上文段落中所詳述者。但是，本文中所提供組合物之範圍係延伸超過無水固體口服劑型。因此，其他形式係描述於本文中。
典型口服劑型係根據習用醫藥摻配技術，經由將活性成份與至少一種賦形劑合併成密切互混物而製成。賦形劑可採取極多種形式，依投藥所要之製劑形式而定。例如，適用於口服液體或氣溶膠劑型之賦形劑，包括但不限於水、二醇類、油類、醇類、矯味劑、防腐劑及著色劑。適用於固體口服劑型(例如粉末、片劑、膠囊及小藥囊)之賦形劑實例，包括但不限於澱粉、糖類、微晶性纖維素、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑。
由於片劑與膠囊易於投藥，故其係代表最有利之口服劑量單位形式，於此種情況中係採用固體賦形劑。若需要，可藉標準水性或非水性技術塗覆片劑。此種劑型可藉任何製藥學方法製備。一般而言，醫藥組合物與劑型係藉由均勻且密切地混合活性成份與液體載劑、細分固體載劑或兩者，然後若必要，則使產物成形為所要之表現形式而製成。
例如，片劑可藉由壓縮或模製製成。壓縮片劑可藉由在適當機器中，壓縮呈自由流動形式之活性成份，譬如粉末或顆粒，視情況與賦形劑混合而製成。模製片劑可藉由在適當機器中，模製已使用惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物而製成。
可用於口服劑型中之賦形劑實例，包括但不限於黏合劑、填料、崩解劑及潤滑劑。適用於醫藥組合物與劑型中之黏合劑，包括但不限於玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其他澱粉，明膠，天然與合成膠質，譬如阿拉伯膠，海藻酸鈉、海藻酸、其他海藻酸鹽，粉末狀西黃蓍樹膠、瓜爾膠、纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯基四氫吡咯酮、甲基纖維素、預膠化澱粉、羥丙甲基纖維素(例如編號2208,2906,2910)、微晶性纖維素及其混合物。
適用於本文所揭示醫藥組合物與劑型中之填料實例，包括但不限於滑石、碳酸鈣(例如顆粒或粉末)、微晶性纖維素、粉末狀纖維素、右旋糖水合物、高嶺土、甘露醇、矽酸、花楸醇、澱粉、預膠化澱粉及其混合物。在醫藥組合物中之黏合劑或填料，典型上係以醫藥組合物或劑型之約50至約99重量百分比存在。
微晶性纖維素之適當形式包括但不限於以AVICEL－PH－101、AVICEL－PH－103、AVICEL RC－581、AVICEL－PH－105(可得自FMC公司,美國黏液部門,Avicel銷售部,Marcus Hook,PA)銷售之物質，及其混合物。一種特定黏合劑為微晶性纖維素與羧甲基纖維素鈉之混合物，以AVICEL RC－581銷售。適當無水或低水份賦形劑或添加劑包括AVICEL－PH－103TM 與澱粉1500 LM。
崩解劑係被使用於組合物中，以提供當曝露至含水環境時會崩解之片劑。含有過多崩解劑之片劑可在儲存中崩 解，而含有太少者可能不會在所要之速率下或在所要之條件下崩解。因此，應使用足量崩解劑，意即既不會過多亦不會太少，以致不會不利地改變活性成份之釋出，以形成固體口服劑型。所使用崩解劑之量係以配方之類型為基礎作改變，且係為一般熟諳此項技藝者易於辨別的。典型醫藥組合物包含約0.5至約15重量百分比之崩解劑，明確言之，為約1至約5重量百分比之崩解劑。
可用於醫藥組合物與劑型中之崩解劑，包括但不限於瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶性纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯波威酮(crospovidone)、波拉可利林(polacrilin)鉀、澱粉羥基乙酸鈉，馬鈴薯或木薯澱粉，預膠化澱粉，其他澱粉，黏土，其他藻膠，其他纖維素，膠質及其混合物。
可用於醫藥組合物與劑型中之潤滑劑，包括但不限於硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦油、輕質礦油、甘油、花楸醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇類、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂及其混合物。其他潤滑劑包括例如膠態矽膠(AEROSIL 200，由W.R.Grace公司(Baltimore,MD)製造)、合成矽石之凝聚氣溶膠(由Degussa公司(Plano,TX)銷售)、CAB O SIL(熱解二氧化矽產物，由Cabot公司(Boston,MA)銷售)及其混合物。若有使用潤滑劑，則典型上也只是以低於其被摻入之醫藥組合物或劑型中之約1重量百分比之量使用。
延遲釋出劑型
活性成份，譬如本文中所提供之化合物，可藉由一般熟諳此項技藝者所習知之受控釋出方式，或藉由傳輸裝置投予。實例包括但不限於以下美國專利案號中所述者：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；及4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；6,699,500，其每一件均併於本文供參考。此種劑型可用以提供一或多種活性成份之緩慢或受控釋出，使用例如氫丙基甲基纖維素、其他聚合體基質、凝膠、可滲透薄膜、滲透系統、多層塗層、微粒子、微脂粒、微球體或其組合，以不同比例提供所要之釋出形態。一般熟諳此藝者所已知之適當受控釋出配方，包括本文中所述者，可容易地經選擇，以與本文中所提供之活性成份一起使用。因此，於本文中所涵蓋者為適於口服投藥之單一單位劑型，譬如但不限於適合受控釋出之片劑、膠囊、凝膠蓋狀物及小藥囊。
所有受控釋出之醫藥產物均具有改良藥物治療之共同目的，以勝過藉由其未經控制之相對物所達成者。理想上，在醫藥治療中使用經最適宜設計之受控釋出製劑，其特徵在於採用最少藥物，以在最少量之時間內，治療或控制該症狀。受控釋出配方之優點包括延長藥物之活性，降低服藥頻率及增加病患順應性。此外，受控釋出配方可用以影 響作用之展開時間，或其他特徵，譬如藥物之血液含量，且因此可影響副(例如不利)作用之發生。
大部份受控釋出配方係經設計，以在最初釋出一數量之藥物(活性成份)，其會立刻產生所要之治療效果，及逐漸且不斷地釋出其他量之藥物，以保持此治療或預防作用之程度，歷經長期時間。為在體中保持此恒定藥物含量，藥物必須在將替代藥物被生物代謝及自身體排泄量之速率下，自劑型釋出。活性成份之受控釋出可藉由各種條件刺激，包括但不限於pH、溫度、酵素、水或其他生理學條件或化合物。
在某些具體實施例中，藥物可使用靜脈內灌注、可植入滲透泵、經皮貼藥、微脂粒或其他投藥模式投予。於一項具體實施例中，可使用泵(參閱Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng. 14：201(1987)；Buchwald等人,Surgery 88：507(1980)；Saudek等人,N.Engl.J.Med. 321：574(1989))。於另一項具體實施例中，可使用聚合物質。於又另一項具體實施例中，受控釋出系統可被放置在病患中，於藉由熟練執業醫師所決定之適當位置處，意即因此僅需要系統劑量之一部份(參閱，例如Goodson,受控釋出之醫療應用 ,第2卷,第115－138頁(1984))。其他受控釋出系統係討論於由Langer之回顧(Science 249：1527－1533(1990))中。活性成份可被分散於固體內部基質中，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、經塑化或未經塑化之聚氯乙烯、經塑化之尼龍、經塑化之聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、 聚乙烯、乙烯－醋酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物，親水性聚合體，譬如丙烯酸與甲基丙烯酸酯類之水凝膠，膠原，交聯聚乙烯醇與交聯經部份水解之聚醋酸乙烯酯，其係被外部聚合薄膜圍繞，例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚氯丁二烯橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、具有醋酸乙烯酯之氯乙烯共聚物、二氯亞乙烯、乙烯與丙烯、離子鍵聚合體聚對苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠環氧氯丙烷橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三聚物及乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物，其係不溶於體液中。然後，活性成份係在釋出速率控制步驟中，經過外部聚合薄膜滲出。活性成份在此種非經腸組合物中之百分比係高度地依其特定性質以及病患之需求而定。
非經腸劑型
於一項具體實施例中，所提供者為非經腸劑型。非經腸劑型可藉由各種途徑投予病患，包括但不限於皮下、靜脈內(包括大丸劑注射)、肌內及動脈內。由於其投藥典型上係旁通病患抵抗污染物之自然防禦，故非經腸劑型較佳係為無菌或能夠在對病患投藥之前被滅菌。非經腸劑型之實例，包括但不限於預備供注射之溶液、預備被溶解或懸浮於注射用藥學上可接受媒劑中之乾燥產物、預備供注射之懸浮液及乳化液。
可用以提供非經腸劑型之適當媒劑，係為熟諳此藝者所 習知。實例包括但不限於：注射用水，美國藥典；水性媒劑，譬如但不限於氯化鈉注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖與氯化鈉注射液及經乳酸化之林格氏注射液；水可溶混媒劑，譬如但不限於乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，譬如但不限於玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯及苯甲酸苄酯。
會增加一或多種本文中所揭示活性成份溶解度之化合物，亦可被摻入非經腸劑型中。
經皮、局部及黏膜劑型
亦提供者為經皮、局部及黏膜劑型。經皮、局部及黏膜劑型包括但不限於眼用溶液、噴霧劑、氣溶膠、乳膏、洗劑、軟膏、凝膠、溶液、乳化液、懸浮液，或熟諳此藝者已知之其他形式。參閱，例如Remington氏醫藥科學,第16、18及20版,Mack出版(Easton,PA)(1980、1990 & 2000)；及醫藥劑型簡介,第4版,Lea & Febiger,Philadelphia(1985)。適用於治療口腔內黏膜組織之劑型，可被調配成漱口水或口服凝膠。再者，經皮劑型係包括"儲器類型"或"基質類型"貼藥，其可被塗敷至皮膚並穿戴著，歷經一段特定時間，以允許浸透所要量之活性成份。
可用以提供本文所涵蓋之經皮、局部及黏膜劑型之適當賦形劑(例如載劑與稀釋劑)及其他物質，係為熟諳醫藥技藝者所習知，且係依特定醫藥組合物或劑型將被施用之特定組織而定。將該事實牢記在心，典型賦形劑包括但不限於水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷－1,3－二醇、肉豆 蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦油及其混合物，以形成洗劑、酊劑、乳膏、乳化液、凝膠或軟膏，其係為無毒性且藥學上可接受的。若需要，亦可將潤濕劑或保濕劑添加至醫藥組合物與劑型中。此種其他成份之實例，係為此項技藝中所習知。參閱，例如Remington氏醫藥科學,第16、18及20版,Mack出版(Easton,PA)(1980、1990 & 2000)。
依欲被治療之特定組織而定，其他成份可在以所提供之活性成份治療之前、搭配或之後使用。例如，可使用浸透增強劑以幫助傳輸活性成份至組織。適當浸透增強劑包括但不限於：丙酮；各種醇類，譬如乙醇、油基及四氫呋喃基；烷基亞碸類，譬如二甲亞碸；二甲基乙醯胺；二甲基甲醯胺；聚乙二醇；四氫吡咯酮類，譬如聚乙烯基四氫吡咯酮；Kollidon等級(波威酮(Povidone)、聚乙烯酮(Polyvidone))；尿素；及各種水溶性或不溶性糖酯類，譬如Tween 80(聚花楸酸酯80)與Span 60(單硬脂酸花楸聚糖酯)。
醫藥組合物或劑型或該醫藥組合物或劑型所施用組織之pH值亦可經調整，以改進一或多種活性成份之傳輸。同樣地，溶劑載劑之極性、其離子強度或滲透性可經調整，以改進傳輸。亦可將譬如硬脂酸鹽之化合物添加至醫藥組合物或劑型中，以有利地改變一或多種活性成份之親水性或親脂性，以改進傳輸。關於此點，硬脂酸鹽可充作調配用之脂質媒劑，作為乳化劑或界面活性劑，及作為傳輸加強或穿透加強劑。活性成份之不同鹽、水合物或溶劑合物，可用以進一步調整所形成組合物之性質。
劑量與單位劑型
在人類治療劑中，醫生將決定其考量最適當之藥量學，根據預防或治療處理，及根據對欲被治療病患為特定之年齡、體重、感染階段及其他因素。在某些具體實施例中，對於成人，劑量為每天約1至約1000毫克，或對於成人，每天約5至約250毫克或每天約10至50毫克。在某些具體實施例中，劑量為每個成人每天約5至約400毫克或每天25至200毫克。在某些具體實施例中，每天約50至約500毫克之服用速率亦意欲涵蓋在內。
於進一步方面，所提供者為在病患中，藉由對有需要之病患投予有效量之本文中所提供之化合物，或其藥學上可接受之鹽，以治療或預防HCV及/或HBV感染之方法。化合物或組合物之量，其係在預防或治療病症或其一或多種病徵上為有效，將隨著疾病或症狀之性質與嚴重性，及藉以投予活性成份之途徑而改變。頻率與劑量亦將根據對各病患為專一之因素，依所投予之特定療法(例如治療或預防劑)，病症、疾病或症狀之嚴重性，投藥途徑，以及病患之年齡、體重、回應及過去醫療病歷而改變。有效劑量可自衍生自活體外或動物模式試驗系統劑量－回應曲線外推。
在某些具體實施例中，組合物之舉例劑量包括每千克病患或試樣重量，毫克或微克量之活性化合物(例如每千克約10微克至每千克約50毫克，每千克約100微克至每千克約25毫克，或每千克約100微克至每千克約10毫克)。對於本文中所提供之組合物，在某些具體實施例中，投予病患之劑 量為0.140毫克/公斤至3毫克/公斤病患體重，以活性化合物之重量為基準。在某些具體實施例中，投予病患之劑量係在0.20毫克/公斤與2.00毫克/公斤之間，或在0.30毫克/公斤與1.50毫克/公斤病患體重之間。
在某些具體實施例中，本文中所提供組合物對於本文中所述症狀之建議日服劑量範圍係在每天約0.1毫克至約1000毫克之範圍內，以一天一次單一劑量或以分離劑量在一整天給予。於一項具體實施例中，日服劑量係以相等分離劑量每日投予兩次。於某些具體實施例中，日服劑量範圍應為每天約10毫克至約200毫克，於其他具體實施例中，在每天約10毫克與約150毫克之間，於進一步具體實施例中，在每天約25與約100毫克之間。在一些情況中，可能必須使用本文中所揭示範圍外之活性成份之劑量，其係為一般熟諳此項技藝者所明瞭。再者，應注意的是，臨床家或治療醫師將搭配病患回應，知道如何及何時中斷、調整或終止治療。
不同之治療上有效量可施用於不同疾病與症狀，其將容易地為一般熟諳此藝者所已知。同樣地，足以防止、處理、治療或改善此種病症，但不足以造成或足以降低伴隨著本文中所提供組合物之不利作用之量，亦被上述劑量及服用頻率時間表所涵蓋。再者，當病患係被投予本文中所提供組合物之多重劑量時，並非所有劑量必須為相同。例如，可增加投予病患之劑量，以改善組合物之預防或治療作用，或其可被降低，以減少特定病患所歷經之一或多種副 作用。
在某些具體實施例中，以活性化合物之重量為基準，經投予以在病患中預防、治療、處理或改善病症或其一或多種病徵之本文中所提供組合物之劑量，係為0.1毫克/公斤，1毫克/公斤，2毫克/公斤，3毫克/公斤，4毫克/公斤，5毫克/公斤，6毫克/公斤，10毫克/公斤，或15毫克/公斤或更多病患體重。於另一項具體實施例中，本文中所提供化合物或組合物，經投予以在病患中預防、治療、處理或改善病症或其一或多種病徵之劑量，係為0.1毫克至200毫克，0.1毫克至100毫克，0.1毫克至50毫克，0.1毫克至25毫克，0.1毫克至20毫克，0.1毫克至15毫克，0.1毫克至10毫克，0.1毫克至7.5毫克，0.1毫克至5毫克，0.1至2.5毫克，0.25毫克至20毫克，0.25至15毫克，0.25至12毫克，0.25至10毫克，0.25毫克至7.5毫克，0.25毫克至5毫克，0.5毫克至2.5毫克，1毫克至20毫克，1毫克至15毫克，1毫克至12毫克，1毫克至10毫克，1毫克至7.5毫克，1毫克至5毫克，或1毫克至2.5毫克之單位劑量。
在某些具體實施例中，治療或預防可以本文中所提供化合物或組合物之一或多個負載劑量，接著為一或多個維持劑量引發。在此種具體實施例中，負載劑量可為例如每天約60至約400毫克或每天約100至約200毫克，歷經一天至五週。負載劑量可接著為一或多個維持劑量。在某些具體實施例中，各維持劑量係獨立為每天約10毫克至約200毫克，在每天約25毫克與約150毫克之間，或在每天約25與約80毫 克之間。維持劑量可每日投予，且可以單一劑量或以分離劑量投予。
在某些具體實施例中，可投予本文中所提供化合物或組合物之劑量，以達成活性成份在病患之血液或血清中之穩定狀態濃度。穩定狀態濃度可藉由度量法，根據熟諳者可取得之技術測定，或可以病患之身體特徵為基礎，譬如高度、體重及年齡。在某些具體實施例中，係投予足量之本文中所提供之化合物或組合物，以在病患之血液或血清中達成穩定狀態濃度為約300至約4000毫微克/毫升，約400至約1600毫微克/毫升，或約600至約1200毫微克/毫升。在一些具體實施例中，可投予負載劑量，以達成穩定狀態血液或血清濃度為約1200至約8000毫微克/毫升，或約2000至約4000毫微克/毫升，歷經一至五天。在某些具體實施例中，可投予維持劑量，以在病患之血液或血清中達成穩定狀態濃度為約300至約4000毫微克/毫升，約400至約1600毫微克/毫升，或約600至約1200毫微克/毫升。
在某些具體實施例中，可重複相同組合物之投藥，且投藥可被間隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或6個月。在其他具體實施例中，可重複相同預防或治療劑之投藥，且投藥可被間隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或6個月。
在某些方面，本文中所提供者為單位劑量，其包含化合物或其藥學上可接受之鹽，呈適於投藥之形式。此種形式 係詳細描述於上文。在某些具體實施例中，單位劑量包含1至1000毫克，5至250毫克，或10至50毫克活性成份。在特定具體實施例中，單位劑量包含約1,5,10,25,50,100,125,250,500或1000毫克活性成份。此種單位劑量可根據熟諳此藝者所熟悉之技術製成。
第二種藥劑之劑量係欲被用於本文中所提供之組合療法中。在某些具體實施例中，低於已經或目前正被用以預防或治療HCV及/或HBV感染之劑量，係被使用於本文中所提供之組合療法中。第二種藥劑之建議劑量可得自熟諳者之知識。關於臨床用途所許可之第二種藥劑，建議劑量係描述於例如Hardman等人編著,1996,Goodman & Gilman氏治療劑基礎之藥理學基礎,第9版,Mc－Graw－Hill,New York；醫師桌上參考資料(PDR)第57版,2003,醫療經濟學公司,Montvale,NJ中，其係以其全文併於本文供參考。
在不同具體實施例中，治療劑(例如本文中所提供之化合物與第二種藥劑)係低於5分鐘間隔，低於30分鐘間隔，1小時間隔，在約1小時間隔下，在約1至約2小時間隔下，在約2小時至約3小時間隔下，在約3小時至約4小時間隔下，在約4小時至約5小時間隔下，在約5小時至約6小時間隔下，在約6小時至約7小時間隔下，在約7小時至約8小時間隔下，在約8小時至約9小時間隔下，在約9小時至約10小時間隔下，在約10小時至約11小時間隔下，在約11小時至約12小時間隔下，在約12小時至18小時間隔下，18小時至24小時間隔，24小時至36小時間隔，36小時至48小時間 隔，48小時至52小時間隔，52小時至60小時間隔，60小時至72小時間隔，72小時至84小時間隔，84小時至96小時間隔，或96小時至120小時間隔投予。在不同具體實施例中，治療劑係不超過24小時間隔或不超過48小時間隔投予。在某些具體實施例中，兩種或多種治療劑係在相同病患問診內投予。在其他具體實施例中，本文中所提供之化合物與第二種藥劑係共同地投予。
在其他具體實施例中，本文中所提供之化合物與第二種藥劑係在約2至4天間隔下，在約4至6天間隔下，在約1週間隔下，在約1至2週間隔下，或超過2週間隔投予。
在某些具體實施例中，可重複相同藥劑之投藥，且投藥可被間隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或6個月。在其他具體實施例中，可重複相同藥劑之投藥，且投藥可被間隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或6個月。
在某些具體實施例中，本文中所提供之化合物與第二種藥劑係被投予病患，例如哺乳動物，譬如人類，以一種順序及在時間間隔內，以致使本文中所提供之化合物可與其他藥劑一起發生作用，以提供經增加之利益，相較於若其係以其他方式投予時。例如，第二種活性劑可同時或相繼以任何順序，在不同時間點下投予；但是，若並非同時投予，則其應在時間上足夠接近，以提供所要之治療或預防作用下投予。於一項具體實施例中，本文中所提供之化合 物與第二種活性劑係在重疊時間下施加其作用。各第二種活性劑可個別地，以任何適當形式，及藉任何適當途徑投予。在其他具體實施例中，本文中所提供之化合物係在投予第二種活性劑之前、共同或之後投藥。
在某些具體實施例中，本文中所提供之化合物與第二種藥劑係循環地投予病患。循環療法係涉及第一種藥劑(例如第一種預防或治療劑)之投藥，歷經一段時間，接著投予第二種藥劑及/或第三種藥劑(例如第二種及/或第三種預防或治療劑)，歷經一段時間，並重複此相繼投藥。循環療法可降低對一或多種治療劑之抗藥性發展，避免或減少治療劑之一之副作用，及/或改善治療之功效。
在某些具體實施例中，本文中所提供之化合物與第二種活性劑係以低於約3週，約每兩週一次，約每10天一次，或約每週一次之循環投予。一個循環可包括本文中所提供之化合物與第二種藥劑藉由灌注之投藥，歷經每循環約90分鐘，每循環約1小時，每循環約45分鐘。各循環可包含至少1週之休息，至少2週之休息，至少3週之休息。所投予循環之數目為約1至約12個循環，更典型上為約2至約10個循環，而更典型上為約2至約8個循環。
在其他具體實施例中，治療之過程係共同地投予病患，意即第二種藥劑之個別劑量係個別地尚在時間間隔內投予，以致使本文中所提供之化合物可與第二種活性劑一起發生作用。例如，一種成份可每週投予一次，且併用其他成份，其可每兩週一次或每三週一次投予。換言之，服藥 使用法係共同地進行，即使治療劑並非同時或在同一天期間投予亦然。
第二種藥劑可加成或增效地與本文中所提供之化合物一起發生作用。於一項具體實施例中，本文中所提供之化合物係共同地與一或多種第二種藥劑，以相同醫藥組合物投予。於另一項具體實施例中，本文中所提供之化合物係共同地與一或多種第二種藥劑，以個別醫藥組合物投予。於又另一項具體實施例中，本文中所提供之化合物係在投予第二種藥劑之前或之後投藥。亦意欲涵蓋在內者為本文中所提供之化合物與第二種藥劑藉由相同或不同投藥途徑，例如口腔與非經腸之投藥。在某些具體實施例中，當本文中所提供之化合物係共同地與可能產生不利副作用(包括但不限於毒性)之第二種藥劑一起投藥時，第二種活性劑可有利地在下降至低於不利副作用被引出之閥值之劑量下投予。
套件
亦提供者為供使用於治療肝臟病症(譬如HCV及/或HBV感染)之方法中之套件。該套件可包含本文中所提供之化合物或組合物，第二種藥劑或組合物，及提供保健提供者訊息之說明書，關於治療病症之使用法。說明書可以印刷形式或以電子媒體形式，譬如軟式磁碟、CD或DVD，或以其中可獲得此種說明書之網址形式提供。本文中所提供之化合物或組合物或第二種藥劑或組合物之單位劑量，可包括一種劑量，以致當被投予病患時，該化合物或組合物之治 療上或預防上有效之血漿含量可被保持在病患中，歷經至少1天。在一些具體實施例中，化合物或組合物可以無菌含水醫藥組合物或乾粉(例如經凍乾)組合物加入。
在一些具體實施例中，係提供適當包裝。於本文中使用之"包裝"包括固體基質或材料，其係習用於系統中，且能夠在固定範圍內保持本文中所提供之適合投予病患之化合物及/或第二種藥劑。此種材料包括玻璃與(塑膠(例如聚乙烯、聚丙烯及聚碳酸酯)瓶、小玻瓶、紙、塑膠及塑膠箔層合之封套等。若採用電子束滅菌技術，則包裝應具有足夠低密度，以允許內含物之滅菌。
下述實例係說明本文中所提供代表性化合物之合成。此等實例既不意欲，亦不被解釋為限制所請求主題事項之範圍。所明瞭的是，所請求主題事項之範圍可在其他情況下實施，相較於如特別在本文中所述者。主題事項之許多修正與變異，鑒於本文陳述內容，係為可能，且因此係在所請求主題事項之範圍內。
 實例 實例1
A550(NM204),L－2',3'－二脫氧腺苷L－ddA之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－苄酯衍生物之製備
合成圖式：
羧酸2之合成：
於室溫下，將2,2－二甲基－3－羥基丙酸甲酯(965微升，7.57毫莫耳)逐滴添加至氯化4,4'－二對甲氧三苯甲烷(2.82克，8.33毫莫耳)在無水吡啶(7.6毫升)中之正在攪拌溶液內。反應混合物係快速轉變成紅色溶液，接著成為橘色懸浮液(約30分鐘)，並將其留置攪拌過夜。將混合物小心傾倒於飽和NaHCO3 水溶液(30毫升)上，並以Et2 O(3 x 20毫升)萃取產物。將合併之有機萃液以鹽水(20毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在減壓下移除揮發性物質。使所形成之油與甲苯共蒸發，並使殘留物藉急驟式管柱層析快速純化(SiO2 ，φ＝4公分，H＝20公分)，以石油醚(40－60)中之5→ 10→ 20→ 30% Et2 O溶離。溶離份(Rf ＝0.25，在石油醚(40－60)中之30% Et2 O)之蒸發，獲得醚1 ，為黃色油(3.11克，95%)。使此化合物(3.00克，6.91毫莫耳)溶於THF(35毫升)中，然後在室溫下添加NaOH 水溶液(10%，3.5克，在35毫升H2 O中)。溶液立即轉變成暗橘色，並將其攪拌2天。接著，藉由逐滴添加HCl(1M)使媒質小心地中和。以Et2 O(4 x 50毫升)萃取產物，並將合併之有機萃液以鹽水(50毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在減壓下移除揮發性物質。使粗製黃色油藉急驟式管柱層析快速純化(SiO2 ，φ＝2公分，H＝10公分)，以石油醚(40－60)中之50% Et2 O溶離。溶離份之蒸發獲得羧酸2 ，為白色泡沫物(2.23克，77%)。Rf ＝0.50(在石油醚(40－60)中之50% Et2 O)；1 H－NMR(300 MHz,CDCl3 )1.10(s,6H,2 x CH 3 ),3.06(s,2H,CH 2 O),3.65(s,6H,2 x OCH 3 ),6.62－6.79(m,4H,PhCH),7.02－7.46(堆疊,8H,PhCH )；13 C－NMR(75 MHz,CDCl3 )22.6(2 xC H3 ),43.5(C (CH3 )2 ),55.1(2 x OC H3 ),85.9(C Ph3 ),[125.3,126.7,127.7,128.2,129.1,130.0,136.0,144.9,158.4(Ph),一部份重疊],182.2(C＝O).
硫酯3之合成：
於室溫下，將1,1'－羰基二咪唑(830毫克，5.12毫莫耳)添加至羧酸2 在無水PhMe/DMF(2/1，v/v，2.7毫升)中之正在攪拌溶液內，且反應混合物立即轉變成混濁。30分鐘後，藉由添加無水PhMe/DMF(93/7，v/v，17毫升)稀釋媒質，並冷卻至－10℃。接著逐滴添加2－巰基乙醇(359微升，5.12毫莫耳)，並將溶液於此溫度下攪拌1小時。以H2 O(60毫升)稀釋反應 混合物，並以Et2 O(3 x 15毫升)萃取產物。將合併之有機萃液以鹽水(15毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在減壓下移除揮發性物質(浴溫不超過20℃)。使殘留物藉急驟式管柱層析純化(SiO2 ，φ＝4公分，H＝15公分，1% Et3 N)，以石油醚(40－60)中之60→ 70% Et2 O溶離。溶離份之蒸發獲得硫酯3 ，為白色漿液(1.74克，92%)，其係在4℃下儲存時固化。Rf ＝0.35(在石油醚(40－60)中之70% Et2 O)；1 H－NMR(300 MHz,CDCl3 )1.16(s,6H,2 x CH 3 ),3.02(t,J 6.0,2H,CH 2 S),3.09(s,2H,CH 2 O),3.66(t,J 6.0,2H,CH 2 OH),3.72(s,6H,2 x OCH 3 ),6.74－6.78(m,4H,PhCH ),7.09－7.36(堆疊,8H,PhCH )；13 C－NMR(75 MHz,CDCl3 )22.9(CH3 ,2 xC H3 ),31.7(CH2 ,C H2 S),51.0(四級C,C (CH3 )2 ),55.2(CH3 ，2 x OC H3 ),61.9(CH2 ,C H2 OH),70.0(CH2 ,C H2 O),85.8(四級C,.,C Ph3 ),[113.0(Ch,Ph),126.7(Ch,Ph),127.7(Ch,Ph),128,2(Ch,Ph),130.1(Ch,Ph),一部份重疊],[135.9(四級C,Ph),144,8(四級C,Ph),158.4(四級C,Ph),一部份重疊],205.0(四級C,C＝O).
H－膦酸單酯4之合成：
使β－L－ddA(1.00克，4.25毫莫耳)與無水吡啶(3 x 10毫升)共蒸發，接著溶於無水吡啶/DMF(1/1，v/v，21毫升)中。然後，將亞磷酸二苯酯(5.76毫升，29.8毫莫耳)在室溫下逐滴添加至此溶液中。將反應混合物攪拌20分鐘，此時，逐滴添加Et3 N/H2 O之混合物(1/1，v/v，8.5毫升)，並再施行攪拌 20分鐘。使反應混合物在減壓下濃縮至大約15－20毫升，並使此殘留物藉急驟式管柱層析直接純化(SiO2 ，φ＝4公分，H＝15公分，1% Et3 N)，以CH2 Cl2 (150毫升)，接著以CH2 Cl2 中之5%(200毫升)→ 10%(200毫升)→ 15%(300毫升)MeOH慢慢溶離。溶離份之蒸發獲得H－膦酸單酯4 ，為白色泡沫物(1.36克，80%)，可將其在4℃下保持數週。Rf ＝0.10(Et3 N/MeOH/CH2 Cl2 ,1/10/89)；1 H－NMR(300 MHz,CDCl3 )1.21(t,J 7.4,9H,3 x NCH2 CH 3 ),1.92－2.50(堆疊,4H,2 x 2'－H,2 x 3'－H),3.02(q,J 7.4,6H,3 x NCH 2 CH3 ),[3.96－4.03與4.18－4.30(堆疊,3H,4'－H,2 x 5'－H),6.28(m,1'－H),6.91(d,J 623,1H,P－H ),7.05(br s,2H,NH 2 ),8.21(s,1H),8.54(br s,1H,OH ),8.57(s,1H).
磷醯胺酸二酯5之合成
使H－膦酸單酯4 (1.03克，2.57毫莫耳)與醇3 (1.66克，3.45毫莫耳)及無水吡啶(3 x 5毫升)共蒸發，接著溶於無水吡啶(5毫升)中。然後以一份添加PyBOP(六氟磷酸1H－苯并三唑－1－基氧基三吡咯啶基鏻，1.60克，3.08毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。將溶液傾倒於飽和NaHCO3 水溶液(30毫升)上，並以CH2 Cl2 (4 x 15毫升)萃取產物。將合併之有機萃液以鹽水(10毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在減壓下濃縮，留下其相應之H－膦酸二酯，為微黃色油(1.84克， 假定為2.41毫莫耳)。使其與無水吡啶(3 x 5毫升；注意；不蒸發至乾涸，以幫助進一步增溶作用)共蒸發，並使殘留物溶於無水CCl4 (24毫升)中。逐滴添加苄胺(791微升，7.23毫莫耳)，且反應混合物立即轉變成混濁(發現稍微熱發展)。將乳白色溶液在室溫下攪拌1小時，並傾倒於飽和NaHCO3 水溶液(30毫升)上，且以CH2 Cl2 (4 x 15毫升)萃取產物。將合併之有機萃液以鹽水(15毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在減壓下濃縮，而得磷醯胺酸二酯5 ，為黃色油(2.00克，假定為2.31毫莫耳)。將其使用於下一步驟中，未進行任何進一步純化。Rf ＝0.29(在CH2 Cl2 中之4% MeOH)；1 H－NMR(300 MHz,CDCl3 )1.11(s,6H,2 x CH 3 ),1.91－2.05(m,2H),2.31－2.59(m,2H),3.06(m,2H,CH 2 S),3.08(s,2H,CH 2 ODMTr),3.69(s,6H,2 x OCH 3 ),3.83－4.28(堆疊,7H,CH 2 O,NCH 2 Ph,4'－H,2 x 5'－H),5.71(br s,1H,NH ),6.18(m,1H,1'－H),6.69－6.80(m,4H,PhCH ),7.02－7.31(堆疊,13H,PhCH ),7.90(s,1H),8.01(s,1H),8.23(s,2H,NH 2 )；13 P－NMR(61 MHz,CDCl3 )8.82,8.99.
NM204(A550),L－ddA之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－苄酯衍生物之合成：
使粗製磷醯胺酸二酯5 (2.00克，假定為2.31毫莫耳)溶於二氧陸圜/AcOH/H2 O(25/17/25，v/v/v，462毫升)中，並將溶液 在室溫下攪拌3天。揮發性物質於減壓下之蒸發，留下殘留物，使其藉急驟式管柱層析純化(SiO2 ，φ＝3公分，H＝15公分)，以CH2 Cl2 (100毫升)，接著以CH2 Cl2 中之2%(100毫升)→ 4%(100毫升)→ 6%(100毫升)→ 8%(150毫升)MeOH溶離。溶離份之蒸發，留下NM 204，為白色泡沫物，使其溶於MeCN(5毫升)中。在添加H2 O(5毫升)時，溶液變得混濁，且需要音振，然後凍乾。使所形成之白色粉末於室溫及真空下乾燥1天(使用P2 O5 作為乾燥劑)。獲得標題化合物，為高度吸濕性白色粉末(非對映異構物之1：1混合物，如藉31 P－NMR判斷；499毫克，35%，歷經3個步驟)。[α]20 D ＝＋ 4.2∘(c 1.0,CHCl3 )；Rf ＝0.29(在CH2 Cl2 中之4% MeOH)；1 H－NMR(300 MHz,DMSO－d6)1.10(s,6H,2 x CH 3 ),2.02－2.14(m,2H,2 x 3'－H),2.41－2.55(m,2H,2 x 2'－H),3.01(t,J 6.4,2H,CH 2 S),3.43(d,J 5.0,2H,CH 2 OH),3.75－4.07與4.18－4.29(堆疊,7H,CH 2 O,NCH 2 Ph,4'－H,2 x 5'－H),5.02(t,J 5.0,1H,OH ),5.62(m,1H,NH ),6.25(t,J 5.1,1H,1'－H),7.16－7.36(堆疊,7H,PhH ,NH 2 ),814(s,1H),8.26(s,1H)；13 C－NMR(75 MHz,DMSO－d6)21.8(2 x CH3 ),25.9與26.0(CH2 ,3'－C),28.2與28.3(CH2 ,C H2 S),30.9與31.0(CH2 ,2'－C),44.2(CH2 ,NC H2 Ph),51.7(四級C,C (CH3 )2 ),63.7與63.8(CH2 ,C H2 O),66.8(CH2 ,m,5'－C),68.3(CH2 ,C H2 OH),78.9(CH,m,4'－C),84.2(CH,1'－C),118.9(四級C),[126.5(CH,Ph),127.2(Ch,Ph),128.1(Ch,Ph),一部份重疊],138.8與138.9(CH),140.5與140.6(四級C),148.9(四級C),152.3(CH),155.0(四級C),204.0(四級C,C＝O)；31 P－NMR(61 MHz,DMSO－d6)9.86,9.95；m/z(FAB－ )563(2),306(76),153(100)；HRMS 565.2034([M＋H]＋ . C24 H34 O6 N6 PS需要565.1998)；HPLC tR ＝3.52分鐘(在MeCN中之20% TEAC 20 mM)；UV(EtOH 95%)λ極大值 ＝259(ε極大值 15900),λ極小值 ＝224(ε極小值 7200).
實例2
B102,2'－C－甲基胞嘧啶核苷之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－苄酯衍生物之製備：
程序A：
H－膦酸單酯5之合成
羧酸3之合成： 於2,2－二甲基－3－羥基丙酸甲酯(1 ，15毫升，117.6毫莫耳)在無水二氯甲烷(590毫升)與三乙胺(23毫升)混合物中之經攪拌溶液內，添加三苯基二氯甲烷(1.2當量，39.3克)與4－二甲胺基吡啶(0.1當量，1.44克)。使反應混合物留置回流過夜。將混合物小心傾倒於飽和NaHCO3 水溶液上，並以二氯甲烷萃取產物，及以水洗滌。在減壓下蒸發合併之有機萃液， 獲得粗製化合物2 ，將其用於下一步驟中，無需進一步純化。使所形成之油溶於二氧陸圜(350毫升)與NaOH水溶液(30%，350毫升)之混合物中。使不均勻混合物回流16小時。使反應混合物冷卻至室溫，分離兩相，並藉由逐滴添加HCl(1M)使有機相小心地中和。以二氯甲烷萃取產物，並在減壓下蒸發有機相。使粗製橘色油自二氯甲烷再結晶，而得羧酸3 ，為白色結晶(92%)。Rf ＝0.50(在石油醚中之70%乙醚)；1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )1.24(s,6H,2 x CH 3 ),3.19(s,2H,CH 2 O),7.2－7.5(m,15H,C6 H5 ).
H－膦酸單酯5之合成： 於室溫下，將1,1'－羰基二咪唑(1.3當量，1.17克)添加至羧酸3 (2克，5.56毫莫耳)在甲苯與二甲基甲醯胺之無水混合物(2/1，v/v，4.5毫升)中之正在攪拌溶液內，且反應混合物立即變得混濁，30分鐘後，將反應混合物以甲苯與二甲基甲醯胺之混合物(93/7，v/v，28毫升)稀釋，冷卻至－10℃，並添加2－巰基乙醇(1.3當量，500微升)。將溶液於此溫度下攪拌3小時。在減壓下移除揮發性物質(浴溫不超過25℃)。使殘留物溶於二氯甲烷中，並以水洗滌。合併有機相，以硫酸鈉(Na2 SO4 )脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸，獲得化合物4 ，為黃色油。使此化合物與無水吡啶共蒸發，並使用於下一步驟中，無需進一步純化。Rf ＝0.71(在石油醚中之70% Et2 O)；1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )1.20(s,6H,2 x CH 3 ),3.05(t,J＝6.4 Hz,2H,CH 2 S),3.15(s,2H,CH 2 OTr),3.69(t,J＝6.4 Hz,2H,CH 2 OH),7.3－7.9(m,15H,C6 H 5 ).
使磷酸(10當量，4.1克)與無水吡啶共蒸發兩次，溶於該溶劑(25毫升)中，並添加至粗製4 中。將反應混合物在室溫下攪拌，且於數分鐘後，出現白色沉澱物。使反應混合物冷卻下降至0℃，並添加氯化三甲基乙醯(5.5當量，3.4毫升)。使反應混合物溫熱至室溫，且攪拌3小時。藉由添加三乙基碳酸氫銨溶液(TEAB，1M，10毫升)使反應停止，並以醋酸乙酯(EtOAc)稀釋。在以EtOAc與0.5M TEAB萃取後，合併有機相，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸(浴溫不超過30℃)。將殘留物藉急驟式管柱層析純化，以10%在二氯甲烷中之甲醇＋ 1%三乙胺溶離。溶離份之蒸發獲得H－膦酸單酯5 ，為白色漿液(90%)。Rf ＝0.25(在石油醚中之70% Et2 O)；1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )1.17(m,2 x CH 3 ＋過量(CH 3 CH2 )3 N),2.9(m,過量(CH3 CH 2 )3 N),3.12(t,J＝6.8 Hz,2H,CH 2 S),3.37(s,2H,CH 2 OTr),3.90(m,2H,CH 2 OP),7.2－7.6(m,15H,C6 H 5 ),9.9(m,過量(CH3 CH2 )3 NH )；31 P－NMR(161 MHz,CDCl3 )3.85(s).
B102,2'一C－甲基胞嘧啶核苷之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－苄酯 衍生物之合成： 使用下述兩個策略：
策略a
經保護核苷7之合成
使2'C－甲基胞嘧啶核苷(NM107)(10克，39.0毫莫耳)、原甲 酸三乙酯(8.3當量，54毫升)及對－甲苯磺酸單水合物(1當量，7.4克)在無水丙酮(650毫升)中之混合物於氮大氣下回流過夜。以氨水溶液(26%)使反應混合物中和，並過濾沉澱物。使濾液在減壓下蒸發，並與乙醇共蒸發。粗製混合物於矽膠管柱層析上之純化(溶離劑：[0－10%]甲醇在二氯甲烷中之階式梯度液)會導致化合物6 ，為淡黃色固體(86%)。Rf ＝0.30(在二氯甲烷中之20% MeOH),1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )1.06(s,3H,CH 3 ),1.33(s,3H,CH 3 ),1.47(s,3H,CH 3 ),3.6(m,2H,H －5',H －5''),4.1(m,1H,H －4'),4.41(d,1H,H －3',J＝3.2 Hz),5.16(t,1H,OH －5',J＝4.0 Hz,D 2 O可交換 ),5.69(d,1H,H －5,J＝8.0 Hz),6.04(s,1H,H －1'),7.14－7.19(bd,2H,NH 2 ,D 2 O可交換 ),7.74(d,1H,H －6,J＝8.0 Hz)；LC/MS掃描ES－ 296(M－H)－ ,掃描ES＋ 298(M＋H)＋ ,λ極大值 ＝280.7毫微米。
使化合物6 (4.4克，14.8毫莫耳)溶於無水吡啶(74毫升)中，並添加氯基三甲基矽烷(3當量，5.4毫升)。將反應混合物在室溫及氮大氣下攪拌2小時，接著連續添加氯化4,4'－二對甲氧三苯甲烷(1.5當量，7.5克)與4－二甲胺基吡啶(0.5當量，900毫克)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，然後，以飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅。以二氯甲烷萃取粗產物，以飽和NaHCO3 水溶液與水洗滌。使合併之有機相在減壓下濃縮，接著溶於二氧陸圜(160毫升)與氨水(28%，29毫升)之混合物中。將溶液在70℃下加熱3小時，並蒸發至乾涸。使粗製混合物於矽膠管柱層析上純化(溶離劑：甲醇[1－5%]在二氯甲烷中之階式梯度液)，獲得經保護核苷7 ，為黃色固體 (81%)。Rf ＝0.16(在CH2 Cl2 中之30% EtOAc)1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )1.03(s,3H,CH 3 ),1.30(s,3H,CH 3 ),1.42(s,3H,CH 3 ),3.5(m,2H,H －5',H －5''),3.71(s,6H,2 x OCH 3 ),4.0(d,1H,H －4',J＝3.2 Hz),4.36(d,1H,H －3',J＝2.8 Hz),5.1(m,1H,OH －5',D 2 O可交換 ),5.90(s,1H,H －1'),6.2(m,1H,H －5),6.8－7.2(m,13H,DMTr),7.6(m,1H,H －6),8.32(s,1H,NH ,D 2 O可交換 )；LC/MS掃描ES－ 598(M－H)－ ,λ極大值1 ＝231.7毫微米，λ極大值2 283.7毫微米。
合成B102 (化合物10)
使化合物7 (2.0克，3.34毫莫耳)及5 (2.2當量，4.3克)與無水吡啶一起共蒸發，並溶於此溶劑(50毫升)中。逐滴添加氯化三甲基乙醯(2.5當量，1毫升)，且將溶液在室溫下攪拌2小時30分鐘。將反應混合物以二氯甲烷稀釋，並以氯化銨水溶液(NH4 Cl，0.5M)中和。在以二氯甲烷/0.5M NH4 Cl水溶液萃取後，合併有機相，於減壓下蒸發(浴溫不超過30℃)，及與甲苯共蒸發。使粗製混合物於矽膠管柱層析上純化(溶離劑：[0－5%]在二氯甲烷中之甲醇＋2%醋酸之階式梯度液)，而得所要之產物8 ，使其與甲苯共蒸發，獲得米黃色泡沫物(94%)。Rf ＝0.63(在CH2 Cl2 中之5% MeOH)；1 H－NMR(400 MHz, CDCl3 )1.21(m,9H,3 CH 3 ),1.42(s,3H,CH 3 ),1.60(s,3H,CH 3 ),3.13(m,2H,CH2 S),3.17(m,2H,CH 2 OTr),3.79(s,6H,2 x OCH3 ),4.1(m,2H,CH 2 OP),4.2－4.3(m,3H,H －5',H －5",H －4'),5.09(d,1H,H －3',J＝7.6 Hz),5.89(d,1H,H －5,J＝5.6 Hz),6.0(m,1H,H－1'),6.8－7.7(m,29H,Tr,DMTr,H－6)；13 P－NMR(161 MHz,CDCl3 )7.92,8.55；LC/MS掃描ES＋ 1066(M＋H)＋ ,掃描ES－ 1064(M－H)－ .
於化合物8 (3.4克，3.15毫莫耳)在無水四氯化碳(30毫升)中之溶液內，逐滴添加苄胺(10當量，3.4毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時30分鐘。出現白色沉澱物。以二氯甲烷稀釋溶液，並以氯化氫水溶液(HCl，1M)中和。在連續以CH2 Cl2 /1M HCl及CH2 Cl2 /NaHCO3 水溶液萃取後，合併有機相，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，並蒸發至乾涸。使粗製混合物於矽膠管柱層析上純化(溶離劑：[0－5%]甲醇在二氯甲烷中之階式梯度液)，獲得9 ，為黃色泡沫物(87%)。Rf ＝0.35(在二氯甲烷中之5% MeOH)；1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )1.1－1.2(m,9H,3CH 3 ),1.40(s,3H,CH 3 ),1.59(s,3H,CH 3 ),2.9－3.2(m,4H,CH 2 OTr,CH 2 OS),3.76(s,6H,2 x OCH3 ),3.9－4.4(m,8H,CH 2 OP,CH 2 N,H －3',H －4',H －5',H －5"),5.0(m,1H,H －5),6.0(2s,1H,H －1'),6.7－7.7(m,34H,Tr,DMTr,C6 H 5 CH2 ,H－6)；13 P－NMR(161 MHz,CDCl3 )8.40,8.68；LC/MS掃描ES＋ 1171(M＋H)＋ .
最後，使化合物9 (2.39克，2.04毫莫耳)溶於二氯甲烷(10毫升)與三氟醋酸水溶液(90%，10毫升)之混合物中。將反應混合物在35－40℃下攪拌2小時，然後以乙醇(140毫升)稀釋。於減壓下蒸發揮發性物質，並與乙醇共蒸發。使粗製 混合物藉矽膠管柱層析純化(溶離劑：甲醇[0－30%]在二氯甲烷中之階式梯度液)，接著於逆相層析上純化(溶離劑：乙腈[0－50%]在水中之階式梯度液)，而得所要之產物10 (B102)(非對映異構物之1：1混合物，如藉31 P－NMR判斷，36%)，使其自二氧陸圜/水之混合物凍乾。Rf ＝0.34(在二氯甲烷中之15% MeOH)；1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6)0.92(s,3H,CH 3 ),1.10(s,6H,2 x CH 3 ),3.0(m,2H,CH 2 S),3.33(m,1H,H －3'),3.56(s,2H,CH 2 OH),3.8－4.0與4.05－4.25(堆疊,7H,CH 2 OP,NCH 2 Ph,H －4',H －5'及H －5"),4.9(m,1H,OH －3',J＝5.4 Hz,D2 O可交換),5.07(s,1H,OH －2',D2 O可交換),5.3(m,1H,CH2 OH ,D2 O可交換),5.6－5.7(m,2H,H －5與NH ,D2 O可交換),5.91(s,1H,H－1'),7.3－7.4(堆疊,7H,PhH ,NH 2 ,D2 O可交換),7.6(m,1H,H－6)；13 P－NMR(161 MHz,DMSO－d6)9.71,9.91；HPLC tR ＝4.67分鐘(0－100%乙腈，歷經8分鐘期間),λ極大值 ＝274.9；LC/MS掃描ES＋ 587(M＋H)＋ .
策略b：
經保護核苷11之合成
使NM107(10克，38.87毫莫耳)溶於無水吡啶(194毫升)中，並添加氯基三甲基矽烷(4.5當量，21.6毫升)。將反應混合物在室溫及氮大氣下攪拌2小時30分鐘，然後連續添加氯化4,4'－二對甲氧三苯甲烷(1.5當量，19.8克)與4－二甲胺基吡啶 (0.5當量，2.37克)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，然後，以飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅。以二氯甲烷萃取粗產物，以飽和NaHCO3 水溶液與水洗滌。使合併之有機相在減壓下濃縮，接著溶於四氫呋喃(110毫升)中。於此溶液中，添加THF中之1M氟化四丁基銨(1當量，38.87毫升)，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在以EtOAc與水萃取後，收集有機相，並蒸發至乾涸。使粗製混合物於矽膠管柱層析上純化(溶離劑：甲醇[0－10%]在二氯甲烷中之階式梯度液)，獲得經保護核苷11 ，為黃色固體(93%)。Rf ＝0.32(在CH2 Cl2 中之10% MeOH)1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )0.79(s,3H,CH 3 ),3.56(m,2H,H －5',H －5"),3.71(s,7H,2 x OCH 3 ,H －4'),5.0(m,4H,H －3',OH －2',OH －3',OH －5',D 2 O可交換 ),5.72(s,1H,H －1'),6.16(m,1H,H －5),6.8－7.2(m,13H,DMTr),7.82(m,1H,H －6),8.24(m,1H,NHD 2 O可交換 )；LC/MS掃描ES－ 560(M＋H)＋ ,ES－ 558(M－H)－ ,λ極大值 ＝284.7毫微米。
經保護磷醯胺酸酯前核苷酸13,10之先質之合成
使化合物11 (7克，12.5毫莫耳)及5 (1.5當量，11.0克)與無 水吡啶一起共蒸發，並溶於此溶劑(187毫升)中。在－15℃下逐滴添加氯化三甲基乙醯(2.0當量，3.08毫升)，且將溶液於此溫度下攪拌1小時30分鐘。以二氯甲烷稀釋反應混合物，並以氯化銨水溶液(NH4 Cl，0.5M)中和。在以二氯甲烷/0.5MNH4 Cl水溶液萃取後，合併有機相，於減壓下蒸發(浴溫不超過30℃)，及與甲苯共蒸發。使粗製混合物於矽膠管柱層析上純化(溶離劑：[0－5%]在二氯甲烷中之甲醇＋0.2%醋酸之階式梯度液)，而得所要之產物12 ，使其與甲苯共蒸發，獲得白色泡沫物(3.5克，27%)。Rf ＝0.44(在CH2 Cl2 中之5% MeOH)；1 H－NMR(400 MHz,DMSO)0.8(m,3H,CH 3 ),1.14與1.06(2s,6H,2 CH 3 ),3.06(m,2H,CH2 S),3.16(m,2H,CH 2 OTr),3.5(m,1H,H －3'),3.70(m,6H,2 OCH 3 ),3.90(m,1H,H －4'),4.03(m,2H,CH 2 OP),4.24(m,2H,H －5',H －5"),5.30與5.04(2ms,2H,OH －2'與OH －3',D2 O可交換),5.78(m,1H,H－1'),5.98(m,1H,P－H ),6.22(m,1H,H －5),7.0－7.5(m,16H,Tr),8.32(m,1H,H －6)；13 P－NMR(161 MHz,DMSO)9.17,9.65；LC/MS掃描ES＋ 1026(M＋H)＋ ,λ極大值 ＝282.7毫微米。
於化合物12 (500毫克，0.49毫莫耳)在無水四氯化碳(4.9毫升)中之溶液內，逐滴添加苄胺(5當量，0.266毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌3小時，及在減壓下移除溶劑。使粗製混合物於矽膠管柱層析上純化(溶離劑：[0－5%]甲醇在二氯甲烷中之階式梯度液)，而得化合物13 ，為泡沫物(75%)。Rf ＝0.25(在二氯甲烷中之3% MeOH)；1 H－NMR(400 MHz,DMSO)0.79(s,3H,CH 3 ),1.13與1.06(2s,6H,2 CH 3 ),3.05(m,4H,CH 2 OTr,CH 2 OS),3.51(m,1H,H －3'),3.69(s,6H,2 x OCH3 ),3.87(m,3H, CH 2 OP,CH 2 N,H －3'),4.08(m,2H,H －5',H －5"),5.19與5.0(2m,2H,OH －2'與OH －3',D2 O可交換),5.67(m,1H,NH ,D2 O可交換),5.75(2s,1H,H －1'),6.21(m,1H,H －5),6.7－7.5(m,34H,Tr,DMTr,C6 H 5 CH2 ,H －6)；13 P－NMR(161 MHz,DMSO)9.84,9.69；LC/MS掃描ES＋ 1132(M＋H)＋ .
按照關於實例3(程序A)與實例4中之最後步驟所述之實驗條件，化合物13 可被轉化成磷醯胺酸酯前體藥物10 (B102)。
程序B：
合成圖式： B102係以1：1比例之磷非對映異構物之混合物合成。自NM107至B102之經單離總產率為31%，因並非所產生之所有經偶合物質均被使用於去除保護。
步驟1.1：
使NM107在氬氣下溶於吡啶中，並添加苯二羥基硼烷。將此經攪拌混合物於回流及氬氣下加熱3小時。然後進行共沸混合物之蒸餾，移除1.2升(吡啶/水)。
T頭部：103℃ → 113℃T混合物：112℃ → 116℃
使混合物冷卻至室溫，並在真空下蒸發吡啶，獲得金色油。將產物於真空下儲存過夜，以供下一步驟使用。藉1 H－NMR(d6－DMSO)發現97：3產物：起始物質之比例。在步驟1.2之前，使粗製物溶於250毫升無水吡啶中。或者，可使用下述條件：－1當量苯二羥基硼烷－5當量吡啶－1.5當量Na2 SO4 －5毫升CH3 CN供1克NM107用－於回流下加熱1小時－1小時30分鐘。冷卻至室溫。使用於下一反應。－98－99%轉化率，藉質子NMR 步驟1.2：
使膦酸酯3在氬氣下溶於3升乙腈中。添加得自步驟1.1之2,3－PhB－NM107之溶液，接著為EDCI.HCl。將混合物於氬氣及41－46℃下攪拌4小時，在此段時間後，HPLC分析顯示P－H產物對NM107之~7：1比例。使混合物冷卻至18℃，並逐滴添加苄胺，接著為四氯化碳。反應係稍微放熱。藉由HPLC之分析顯示P－H之完全轉化成磷醯胺酸酯產物。將醋酸乙酯(1升)添加至混合物中，然後，以3升20%檸檬酸使其酸化至pH 4。以2.5升醋酸乙酯萃取水相。合併有機相，並以3升10%檸檬酸洗滌。以5升碳酸氫鈉水溶液(飽和)使有機相鹼化至pH 8，且第二次以2升碳酸氫鈉水溶液(飽和)洗滌。使有機 相以硫酸鈉脫水乾燥，在真空下過濾，及蒸發，而得黃色泡沫物，712克。
使粗製殘留物溶於二氯甲烷(1升)中，並在矽膠填充柱(2.3公斤矽膠)上純化。以：5升4%甲醇/DCM，2＊ 1升4%，3＊ 1升5%，8＊ 250毫升6%，4＊ 250毫升7%，9＊ 1升7%溶離。有關聯溶離份之蒸發，獲得254克(HPLC純度：98.5%，產率：52%)與73克(HPLC純度：87.6%，產率：13%)磷醯胺酸酯4。
步驟2：
使磷醯胺酸酯4溶於無水乙醇中，並將氯化乙醯在氬氣下添加(放熱：18℃至27℃)至反應混合物中。將混合物於60℃及氬氣下攪拌。30分鐘後，HPLC分析顯示磷醯胺酸酯4之完全轉化成經去除保護之產物5。使混合物冷卻至25℃，且以數份添加固態碳酸氫鈉(1.04公斤)(起泡，pH~5.5－6)。使混合物經過矽藻土過濾，並以兩份體積之乙醇洗滌。在 真空及35℃下蒸發濾液。將殘留物以TBME(3升)研製1小時，然後過濾，以移除三苯甲基副產物。使所獲得之固體於真空下乾燥，而得185克，具有93%純度，在254毫微米下，藉HPLC。
若需要則任何殘留苯二羥基硼烷可藉由在水中溶解，及以Amberlite IRA－743樹脂處理，自產物移除。
下述替代反應條件(以避免使4醯化之可能性)係為可能：－2.0當量AcCl在EtOH中1：10 v：v，以產生HCl及消耗所有AcCl(放熱)－磷醯胺酸酯4 在EtOH中(以製成1：10 w：v總體積EtOH)－於20℃下，將HCl/EtOH溶液添加至反應混合物中－60℃，於氬氣下，30－45分鐘
使粗製物藉逆相層析純化(1.5公斤已製成之Bakerbond 40微米C－18 RP－矽膠－以100%乙腈梯度液至100% H2 O洗滌)。使粗製物溶於乙腈(58毫升)、H2 O(164毫升)及飽和碳酸氫鈉水溶液(170毫升)中。
於溫和真空下，以3% MeCN/H2 O、10%、15%、25%之階式梯度液溶離(純產物被溶離出)，並蒸發有關聯之溶離份，獲得106克B102(62%產率)，具有98.6%純度，在254毫微米下，藉HPLC。
典型分析數據係示於下文：B102： C24 H35 N4 O9 PS 586.59克莫耳－1 HPLC AUC(方法試驗20)： 98.9%@254毫微米，RT 3.34分鐘m/z(ESI＋)： 587.12[M＋H]＋ 100%；1173.62[2M＋H]＋ 80%ν 極大值 (KBr圓盤)(公分 －1 )： 3343.1 br(O－H,N－H)；1647.2 br(C＝O鹼，硫酯)KF： 2.02% H2 O含量旋光率： [α]D 20 ＋55.011(c .10.492毫克公分－3 ，在DMSO中)元素分析： 計算值：C 49.14%；H 6.01%；N 9.55%；S 5.47%；P 5.28%；實測值：C 48.74%；H 5.83%；N 9.41%；S 5.81%；P 5.33%NMR： 使用1 H、13 C、31 P、COSY、DEPT、HSQC及HMBC實驗分析。
1 H NMR δ H (400 MHz,d6－DMSO)： 0.94(3H,d,J 1.8 Hz,CH 3 ),1.11(6H,s,(CH 3 )2 C),3.04(2H,m,J 6.4 Hz,CH 2 S),3.44(2H,d,J 5.0 Hz,CH 2 OH),3.60(1H,br－m,H －3'),3.82－4.01(5H,m,H －4',CH 2 O,CH 2 Ph),4.07－4.12(1H,m,H －5'),4.13－4.24(1H,m,H －5"),4.94(1H,t,J 5.0 Hz,CH2 OH ),5.07(1H,d,J 1.8 Hz,OH －2'),5.26(1H,t,J 6.8 Hz,OH －3'),5.64－5.76(1H,m,P－N－N ),5.69,5.70(1H,2 x d,2 x J 7.6 Hz,H －5),5.93(1H,br－s,H －1'),7.13－7.20(2H,2 x br－s,NH 2 ),7.20－7.25(1H,m,Ar－H ),7.28－7.35(4H,m,4 x Ar－H ),7.53,7.57(1H,2 x d,J 7.6 Hz,H －6)
13 C NMR δ C (100 MHz,d6－DMSO)： 19.81(C H3 ),21.79(C(C H3 )2 ),28.17,28.24(C H2 S),44.18(PhC H2 ),51.62(C (CH3 )2 ),63.74,63.79(C H2 O),64.21,64.51(C －5'),68.29(C H2 OH),72.41,72.57(C －3'),77.80,77.85(C －2'),79.47(C －4'),91.66(C －1'),93.82 (C －5),126.68,127.09,128.08,128.09(5 x Ar－C ),140.34,140.38,140.40(Ar－C ipso ,C －6),155.12,165.21(C －2,C －4),203.85(C ＝OS) 31 P NMR δ P (162 MHz,d6－DMSO)： 9.71,9.91(1P,2 x s,比例1.00：1.07)
合成程序A可用於合成核苷前體藥物，譬如B102。2'與3'羥基以及可能存在於核苷鹼基上之胺基，其保護係為較佳。在策略A中，2'與3'羥基係例如被保護成丙酮化物衍生物，而胺基係例如被保護成二－甲氧基三苯甲基衍生物。在核苷與SATE中間物之偶合後，丙酮化物之水解作用係使用酸譬如TFA進行。此水解程序可潛在地產生副產物，且獲得低產率，及氯化二－甲氧基三苯甲烷係不利地很昂貴。下文合成程序B可克服此種困難。一種酸，譬如二羥基硼烷，譬如苯基二羥基硼烷係用以保護糖部份基團上之2'與3'羥基。使核苷苯基二羥基硼烷酯衍生物與SATE中間物之偶合可獲得良好產率，且苯基二羥基硼烷酯去除保護係合宜地在反應混合物之處理期間，在以酸譬如檸檬酸水溶液洗滌下進行。保護基譬如三苯甲基(於Sate部份基團上)之最後移除係溫和地使用有機溶劑系統，譬如氯化乙醯/乙醇混合物進行。此去除保護反應可一致地可再現、可按比例增減，及獲得顯著地高產率。
實例3
B299,2'－C－甲基鳥嘌呤核糖苷之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－苄酯衍生物之製備
程序A：
合成圖式：
使2'－C－甲基鳥嘌呤核糖苷(NM108)(3克，10.10毫莫耳)及化合物5 [用於合成5 ，參閱實例2](6.48克，11.10毫莫耳)與無水吡啶一起共蒸發，並溶於此溶劑(152毫升)中。在－15℃下，逐滴添加氯化三甲基乙醯(2.48毫升，20.18毫莫耳)，且將溶液於相同溫度下攪拌2小時。將反應混合物以二氯甲烷稀釋，並以氯化銨水溶液(NH4 Cl，0.5M)中和。在以二氯甲烷/0.5M NH4 Cl水溶液萃取後，合併有機相，以Na2 SO4 脫水乾燥，於減壓下蒸發(浴溫不超過30℃)，及與甲苯共蒸發兩次。使粗製混合物在矽膠急驟式管柱層析上純化(溶離劑：[0－10%]在二氯甲烷中之甲醇＋ 0.2%醋酸之階式梯度液)，而得所要之產物6 (2.5克，32%)。Rf ＝0.34(在CH2 Cl2 中之15% MeOH)；1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 0.80(s,3H,CH 3 ),1.13(s,6H,2 x CH 3 ),3.04(m,2H,CH 2 OTr),3.14(m,2H,CH 2 S),3.97－4.08(m,4H,H －3',H －4',CH 2 OP),4.28－4.38(m,2H,H －5',H －5"),5.10－5.35(m,2H,OH －2',OH －3',D2 O可交換),5.77(s,1H,H－1'),6.52(bs,2H,NH 2 ,D2 O可交換),7.11－7.42(m,15H,Tr),7.75(s,1H,H －8),10.67(bs,1H,NH ,D2 O可交換)；13 P－NMR(161 MHz,DMSO－d6 )9.47,9.20；LC/MS掃描ES＋ 764(M＋H)＋ ,掃描ES－ 762(M－H)－ ．
於化合物6 (2.5克，3.27毫莫耳)在無水四氯化碳(33毫升)中之溶液內，逐滴添加苄胺(5當量，1.79毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，並在減壓下蒸發(浴溫不超過30℃)。使粗製混合物於矽膠急驟式管柱層析上純化(溶離劑：[0－10%]甲醇在二氯甲烷中之階式梯度液)，獲得化合物7 ，為白色泡沫物(2.9克，定量產率)。Rf ＝0.27(在二氯甲烷中之10% MeOH)；1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )0.81(s,3H,CH 3 ),1.10(s,6H,2 x CH 3 ),2.99－3.08(m,4H,CH 2 OTr,CH 2 S),3.87－4.30(m,8H,H －3',H －4',H －5',H －5",CH 2 OP,NCH 2 Ph),5.66(m,1H,NH ,D2 O可交換),5.76(s,1H,H－1'),6.60(bs,2H,NH2 ,D2 O可交換),7.17－7.39(m,20H,Tr,C6 H 5 CH2 ),7.77(s,1H,H －8)；13 P－NMR(161 MHz,DMSO－d6 )9.93,9.78；LC/MS掃描ES＋ 869(M＋H)＋ ,掃描ES－ 867(M－H)－ .
使化合物7(2.84克，3.27毫莫耳)溶於三氟醋酸(1.1毫升)與二氯甲烷(11.4毫升)之混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。以乙醇稀釋溶液，於減壓下蒸發(浴溫不超過30℃)，並與甲苯共蒸發兩次。使粗製混合物在矽膠急驟 式管柱層析上純化(溶離劑：[0－30%]甲醇在二氯甲烷中之階式梯度液)，然後於逆相管柱層析上(溶離劑：[0－100%]乙腈在水中之階式梯度液)，而得所要之產物8 (B299)(非對映異構物之1：1混合物，根據31 P－NMR，800毫克，39%)，使其自二氧陸圜/水之混合物凍乾。Rf ＝0.57(在二氯甲烷中之20% MeOH)；1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6)0.82(s,3H,CH 3 ),1.09(s,6H,2 x CH 3 )，3.01(m,2H,CH 2 S),3.42(d,2H,CH 2 OH,J＝8.0 Hz),3.81－4.00(m,6H,H －3',H －4',CH 2 OP,NCH 2 Ph),4.11－4.27(m,2H,H －5',H －5"),4.92(t,1H,CH2 OH ,J＝8.0 Hz,D2 O可交換),5.16(s,1H,OH －2',D2 O可交換),5.40(m,1H,OH －3',D2 O可交換),5.64(m,1H,NH ,D2 O可交換),5.75(s,1H,H －1'),6.50(bs,2H,NH 2 ,D2 O可交換),7.19－7.32(m,5H,PhH ),7.77(s,1H,H －8),10.61(bs,1H,NH ,D2 O可交換)；13 P－NMR(161 MHz,DMSO－d6)9.91,9.78；HPLC tR ＝3.67分鐘(0－100%乙腈，歷經8分鐘期間),λ極大值 ＝251.3；LC/MS掃描ES＋ 627(M＋H)＋ ,掃描ES－ 625(M－H)－ .
實例4
B208,2'－C－甲基胸腺核苷之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－苄酯衍生物之製備
合成圖式：
使2'－C －甲基胸腺核苷(NM105) (700毫克，2.57毫莫耳)及5 [用於合成5 ，參閱實例2](1.1當量，1.6克)與無水吡啶一起共蒸發，並溶於此溶劑(40毫升)中。在－15℃下逐滴添加氯化三甲基乙醯(2.0當量，0.633毫升)，並將溶液於此溫度下攪拌1小時30分鐘。以二氯甲烷稀釋反應混合物，且以氯化銨水溶液(NH4 Cl，0.5M)中和。在以二氯甲烷/0.5M NH4 Cl水溶液萃取後，合併有機相，於減壓下蒸發(浴溫不超過30℃)，並與甲苯共蒸發。使粗製混合物於矽膠管柱層析上純化(溶離劑：[0－10%]在二氯甲烷中之甲醇＋ 0.2%醋酸之階式梯度液)，而得所要之產物6 ，使其與甲苯共蒸發，獲得白色泡沫物(942毫克，50%)。Rf ＝0.56(在CH2 Cl2 中之15% MeOH)；1 H－NMR(400 MHz,DMSO)1.00(s,3H,CH 3 ),1.13(s,6H,2 CH 3 ),1.77(s,3H,CH3 ),3.16(m,2H,CH2 S),3.32(m,2H,CH2 OTr),3.6(m,1H,H －3'),3.9(m,1H,H －4'),4.0(m,2H,CH 2 OP),4.2－4.3(m,2H,H －5',H －5"),5.21(s,1H,OH －2',D2 O可交換),5.40(t,1H,OH －3',D2 O可交換), 5.83(s,1H,H －1'),6.0(s,1H,P－H ),7.0－7.5(m,16H,Tr,H －6)；13 P－NMR(161 MHz,DMSO)9.29,9.68；LC/MS掃描ES＋ 761(M＋Na)＋ .
於化合物6 (920毫克，1.25毫莫耳)在無水四氯化碳(13毫升)中之溶液內，逐滴添加苄胺(10當量，1.4毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時。出現白色沉澱物。以二氯甲烷稀釋溶液，並以氯化氫水溶液(HCl，1M)中和。在連續以CH2 Cl2 /1M HCl及CH2 Cl2 /NaHCO3 水溶液萃取後，合併有機相，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，且蒸發至乾涸。使粗製混合物於矽膠管柱層析上純化(溶離劑：[0－10%]甲醇在二氯甲烷中之階式梯度液)，獲得7 ，為白色泡沫物(875毫克，83%)。Rf ＝0.56(在CH2 Cl2 中之15% MeOH)；1 H－NMR(400 MHz,DMSO)0.99(S,3H,CH 3 ),1.12(s,6H,2CH 3 ),1.75(s,3H,CH 3 ),3.04(m,4H,CH 2 OTr,CH 2 S),3.69(m,1H,H －3'),3.8－4.0(m,5H,CH 2 OP,CH 2 N,H －4'),4.0－4.2(m,2H,H －5',H －5"),5.17(s,1H,OH －2',D2 O可交換),5.3(m,1H,OH －3',D2 O可交換),5.7(m,1H,NH ,D2 O可交換),5.82(s,1H,H －1'),7.1－7.5(m,21H,Tr,C6 H 5 CH2 ,H －6)；13 P－NMR(161 MHz,DMSO)9.95,9.86；HPLC tR ＝7.91分鐘(0－100%乙腈，歷經8分鐘期間),λ極大值 ＝266.7毫微米；LC/MS掃描ES＋ 866(M＋Na)＋ .
最後，使化合物7 (860毫克，1.02毫莫耳)溶於二氯甲烷(15毫升)與三氟醋酸(0.51毫升)之混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後以甲苯稀釋。於減壓下蒸發揮發性物質，並與乙醇共蒸發。使粗製混合物藉矽膠管柱層析純化(溶離劑：甲醇[0－10%]在二氯甲烷中之階式梯度液)，接著於逆相層析上純化(溶離劑：乙腈[0－50%]在水中之階式梯 度液)，而得所要之產物8 (B208)(257毫克，42%)。Rf ＝0.31(在二氯甲烷中之10% MeOH)；1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6)0.99(s,3H,CH 3 ),1.10(s,6H,2 x CH 3 ),1.75(s,3H,CH 3 ),3.0(m,2H,CH 2 S),3.42(d,2H,CH 2 OH),3.7(m,1H,H －3'),3.8－4.0(堆疊,5H,CH 2 OP,NCH 2 Ph,H －4'),4.0－4.3(m,2H,H －5'與H －5"),4.9(m,1H,CH2 OH ,D2 O可交換),5.17(s,1H,OH －2',D2 O可交換),5.3(m,1H,OH －3',D2 O可交換),5.7(m,1H,NH D2 O可交換),5.81(s,1H,H －1'),7.2－7.4(堆疊,6H,PhH ,H－6)；13 P－NMR(161 MHz,DMSO－d6)9.84,9.90；HPLCtR ＝4.98分鐘(0－100%乙腈，歷經8分鐘期間),λ極大值 ＝269.0毫微米；LC/MS掃描ES＋ 602(M＋H)＋ .
實例5
B261,PMEA之膦醯胺酸羥基－tBuSATE N－苄酯衍生物之製備
程序A：
中間物4之合成：
於裝有冷凝器之500毫升三頸燒瓶中，添加PMEA(2.00克，7.25毫莫耳)、CH2 Cl2 (121毫升)及DMF(617微升，7.98毫 莫耳)。將所形成之漿液激烈攪拌，並在0℃下逐滴添加氯化草醯(2.21毫升，25.4毫莫耳)，歷經10分鐘(氣體釋出)。漿液轉變成黃色溶液(10分鐘)，然後變得混濁(10分鐘)。將其在回流下再攪拌3小時，且轉變成白色濃稠漿液。當場在減壓及室溫下藉由蒸發全部揮發性物質，使產物Schlenk－乾燥1小時。接著，所形成之黃色固體可部份溶於CH2 Cl2 (121毫升)中，並在0℃下逐滴添加吡啶(1.17毫升，14.5毫莫耳)，歷經10分鐘。白色懸浮液轉變成藍色溶液，使其冷卻至－78℃。然後，沿著內壁逐滴慢慢添加(約45分鐘)醇3[用於合成3，參閱實例1](3.480克，7.25毫莫耳)與三乙胺(6.37毫升，45.7毫莫耳)在CH2 Cl2 (72毫升)中之溶液，並將反應物於－78℃下攪拌10小時。接著在－78℃下逐滴添加苄胺(2.37毫升，21.7毫莫耳)，且將溶液留置攪拌，溫熱至室溫，歷經1小時。將NaHCO3 (飽和水溶液，200毫升)傾倒於反應物上，並分離液層。以CH2 Cl2 (2 x 100毫升)萃取水相，且將合併之有機萃液以鹽水(50毫升)與Na2 SO4 脫水乾燥。過濾溶液，及濃縮，而得約6.5克粗製黃色漿液。藉急驟式管柱層析純化(SiO2 ，φ＝3.5公分，H＝11公分)，以CH2 Cl2 中之4→ 8→ 12% MeOH(1% Et3 N)溶離，獲得3.70克黃色泡沫物(0.15<Rf<0.30，在CH2 Cl2 中之10% MeOH)，使其藉急驟式管柱層析接受第二次純化(SiO2 ，φ＝3.5公分，H＝12公分)，以CH2 Cl2 中之4→ 6% MeOH(1% Et3 N)溶離，而得2.67克黃色泡沫物(0.16<Rf<0.25，在CH2 Cl2 中之10% MeOH)。使其藉急驟式管柱層析接受第三次純化(SiO2 ，φ＝3.5公分，H＝12公分)，以CH2 Cl2 中之4→ 6% MeOH(1% Et3 N)溶離，以產生165毫克膦醯胺酸酯4(約2.7%)，為白色泡沫物，與1.75克混合化合物。使此等藉急驟式管柱層析接受最後一次純化(SiO2 ，φ＝3.5公分，H＝12公分)，以CH2 Cl2 中之4→ 6% MeOH(1% Et3 N)溶離，獲得353毫克膦醯胺酸酯4(約5.9%)，為白色泡沫物。總產率：8.6%.Rf ＝0.21(在CH2 Cl2 中之6% MeOH)；1 H－NMR(300 MHz,CDCl3 )1.13(s,6H,2 CH3),3.02－3.10(m,2H,CH2S),3.59(t,J 7.5,2H,CH2),3.58(s,6H,2 x OCH3),3.73(t,J 7.1,2H x CH2),3.88－4.09(堆疊,4H,2 x CH2),4.21(t,J 7.0,2H,CH20),5.50(br s,2H,NH2),6.67－6.78(m,4H,PhH),7.04－7.38(堆疊,9H,PhH),7.72(s,1H),8.22(s,1H)；31P－NMR(121 MHz,CDCl3 )25.0；m/z(FAB＋)825(1),303(100)；HRMS 825.3171([M＋H]＋ .C43H50O7N6PS需要825.3199).
化合物5(B261)之合成：
於0℃下，將二氯醋酸(在CH2 Cl2 中之20%溶液，約140滴)逐滴添加至醚4(353毫克，0.43毫莫耳)在CH2 Cl2 (4.3毫升)中之溶液內，並將其攪拌55分鐘。然後添加固體NaHCO3 (約1.5克)，且將此漿液攪拌10分鐘，然後過濾，及蒸發。藉急驟式管柱層析純化(SiO2 ，φ＝1.5公分，H＝10公分)，以CH2 Cl2 中之4%→ 10% MeOH溶離，獲得純膦醯胺酸酯5(130毫克，於THF/H2O中凍乾及在P2O5乾燥器中保持3天後，58%)。此 反應亦於165毫克醚4上進行，產生51毫克膦醯胺酸酯5(B261，49%)。Rf ＝0.20(在CH2 Cl2 中之10% MeOH)；1 H－NMR(300 MHz,DMSO－d6)1.10(s,6H,2 x CH3),2.80(t,J 7.0,2H,CH2S),3.43(d,J 5.5,2H,CH2OH),3.69(AB之A,J 4.8,1H,1 x CH2P),3.71(AB之B,J 4.8,1H,1 x CH2P),3.75－3.88(堆疊,4H,CH2O,NCH2),3.88－4.07(m,2H,NCH2Ph),4.30(t,J 7.0,2H,CH2O),4.97(t,J 6.1,1H,OH),5.31－5.42(m,1H,NH),7.16－7.32(堆疊,7H,PhH,NH2),8.09(s,1H),8.13(s,1H)；13C－NMR(75 MHz,DMSO－d6)21.8(2 x CH3),28.4與28.5(CH2,CH2S),42.4(CH2,NCH2),43.3(CH2,NCH2),51.7(四級C,C(CH3)2),61.7與61.8(CH2,CH2O),64.6(CH2,CH2O),68.4(CH2,CH2O),118.5(四級C),[126.5(Ch,Ph),127.0(Ch,Ph),128.0(Ch,Ph),一部份重疊],140.5與140.6(四級C),141.0(CH),149.4(四級C),152.3(CH),155.9(四級C),203.9(四級C,C＝O)；31P－NMR(121 MHz,DMSO－d6)25.9；m/z(FAB＋)161(32),256(42),523(100)；HRMS 523.1899([M＋H]＋ .C22H32O5N6PS需要523.1892)；HPLC(C18，流率：0.5毫升/分鐘，溶液A＝TEAC 20毫米，溶液B＝20% TEAC 20毫米)：tR＝5.04分鐘(在B中之60% A),tR＝27.24分鐘(t＝O→ 10分鐘：100% A；t＝10→ 30分鐘：在A中之0→ 50% B；t＝30→ 35分鐘：在A中之50→ 100%)；UV(EtOH 95%)λ極大值 ＝205(ε極大值 23900),λ極小值 ＝228(ε極小值 5400).
程序B：
[PMEA之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－苄酯衍生物(B261，化合物5)之經改良製備] 合成圖式：
步驟1：中間物A之合成 在室溫下，於PMEA (2克，7.3毫莫耳)在120毫升DCM(無水)中之懸浮液內，添加DMF(640毫克，1.2當量)，接著為氯化草醯(2.3毫升，3.5當量)。將混合物加熱至回流，歷經1.5小時，獲得濃稠黃色懸浮液。使混合物經過旋轉蒸發，濃縮至乾涸，獲得粗製中間物2 ，為淡黃色固體。中間物2 在甲醇性溶液中之液份之LCMS分析係確認產物之結構呈良好純度。
步驟2：中間物B之合成： 使粗製中間物A (7.33毫莫耳)懸浮於100毫升無水DCM中。使此懸浮液冷卻至0℃。在0℃下，於其中添加吡啶(1.2毫升，14.6毫莫耳，2當量)。在添加後，淡黃色懸浮液轉變成金色透明溶液。以ACN/乾冰浴使此溶液冷卻至－32℃。於其中逐滴添加含有三乙胺(6.3毫升，44毫莫耳，6當量) 之3 (3.52克，7.33毫莫耳，1當量)在70毫升無水DCM中之溶液。於添加期間，內部反應溫度係被保持在－35℃~－30℃之間。鮮明金色溶液轉變成綠色溶液，且在添加期間，一些沉澱物係自溶液猛然析出。沉澱物係假定為三乙胺HCl鹽。花費20分鐘完成添加。於添加後，將混合物在－30℃~－10℃下攪拌1小時。使反應混合物冷卻回復至－20℃。於其中添加苄胺(2.4毫升，22毫莫耳，3當量)。將混合物在－20℃下攪拌10分鐘。於反應混合物中，添加飽和NaHCO3 /H2 O，並將混合物攪伴2分鐘。分離DCM層，以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮至乾涸，獲得粗製中間物B ，為黃色黏稠油。粗製中間物之HPLC分析在272毫微米下獲得62%純度。
步驟3：中間物4之合成： 粗製中間物B (7.33毫莫耳)，為黏稠淡黃色油，使其溶於200毫升MeOH中。使反應混合物回流過夜。反應混合物之HPLC分析顯示脒之完全轉化成胺[藉由目前自用HPLC方法，脒之滯留時間(RT＝5.92分鐘)係極接近胺(RT＝5.98分鐘)]。使混合物冷卻至室溫，及過濾。藉迴轉式蒸發使濾液濃縮至乾涸。使所獲得之粗產物經過矽膠管柱層析純化(使用120克矽膠Combi急驟式管柱，DCM中之3－8% MeOH作為溶離劑)，以得自2克PMEA 之51%單離產率，獲得3.1克純產物4 ，為白色泡沫物。所獲得4 之1 H－NMR係與所要之結構一致。所獲得4 之HPLC分析獲得96%純度(AUC)。
步驟4：B261(化合物5)之合成 使中間物4 (300毫克，0.36毫莫耳)溶於EtOH(無水，5毫 升)中。在室溫下，於其中以一份添加氯化乙醯(43毫克，1.5當量)。此反應應該在密閉反應燒瓶中操作，以避免損失HCl氣體。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。於其中添加固體NaHCO3 ，並將混合物攪拌15分鐘。反應混合物之pH值已被發現為約7~8。過濾混合物，並使濾液濃縮至乾涸。使粗產物經過矽膠管柱層析純化(DCM中之5－10% MeOH作為溶離劑)，以86%產率獲得163毫克5 ，為透明黏稠油。所獲得產物之1 H－NMR係與所要之結構一致。所獲得產物之HPLC分析獲得97.4%純度(AUC)。
實例6
B263,2'－C－甲基腺苷之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－苄酯衍生物之製備
合成圖式：
前核苷酸B263 (94毫克，總產率6%)已按照用於合成實例2 (程序A策略b)中製成之前核苷酸所述之類似程序，自其母體核苷2'－C－甲基－6－NH－二甲氧基三苯甲基－腺苷(1.59克，2.73毫莫耳)合成，且以白色經凍乾粉末單離。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)0.80(s,3H),0.97－0.98(d,J＝4.26 Hz,6H),3.02(m,2H),3.34－3.35(m,2H),3.76－3.96(m,4H),4.03－4.05(m,2H),4.15－4.17(m,2H),4.76－4.79(m,1H),5.32(s,1H),5.34－5.36(m,1H),5.45－5.55(m,1H),5.93(s,1H),7.1－7.4(m,7H),8.14(s,1H),8.21(1H)；31 P NMR(DMSO－d6 ,162 MHz)δ(ppm)9.75與9.86(2s)；掃描ES＋ 611(M＋H)＋ ,λ極大值 ＝258毫微米；HPLC(0－100% ACN，歷經8分鐘期間)，tR ＝4.79分鐘，λ極大值 ＝260.8毫微米。
實例7
B229,2'－C－甲基脲嘧啶核苷之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－苄酯衍生物之製備 苄胺,CCl4 ,室溫；(iv)90% TFA水溶液,DCM,室溫
前核苷酸6 (446毫克，0.76毫莫耳，總產率9%，歷經4個步驟)已按照用於合成實例2策略A中製成之前核苷酸所述之類似程序，自其核苷母體1 合成。
B229 6. 1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 0.98(s,3H,CH3 )；1.10(s,6H,2 x CH3 )；3.03(m,2H,CH2 S)；3.41(m,2H,CH 2 OH,J 5.6 Hz)；3.61(m,1H,H－3')；3.8－4.0與4.05－4.25(堆疊,5H,NCH 2 Ph,H－4',H－5'及H－5")；4.05－4.25(2 x 1H,2 x m,CH 2 OP)；4.91(t,1H,3'－OH ,D2 O可交換,J＝5.62 Hz)；5.20(br－s,1H,2'－OH ,D2 O可交換)；5.39(a－t,1H,CH2 OH ,D2 0可交換，J＝7.32Hz)；5.52(m,1H,H－5)；5.65(m,1H,PhNH ,D2 O可交換)；5.8(br－s,1H,H－1')；7.2－7.32(m,5H,ArH)；7.55(a－dd,1H,H－6)；11.37(br－s,1H,NH,D2 O可交換).
31 P NMR(161.8 MHz,DMSO－d6 )：δ 9.73與9.98(藉由積分之信號比例為52：48)m/z(ES＋)588.11(M＋H)＋ .
HPLC(方法20)：化學純度99.2%,3.48分鐘.
CHN分析：－實測值：C,49.29,H,5.95,N,6.88,P,5.16；C24 H34 N3 O10 PS需要C,49.06,H,5.83,N,7.15,P,5.46.
[α]D 23 ＋26.3(c,0.571，在H2 O中).
ν極大值 (KBr)：3373(br,NH與OH),1682(C＝O).
實例8
B186,2'－C－甲基肌苷之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－苄酯衍生物之製備
合成圖式：
前核苷酸B186 (314毫克，總產率8%)已按照用於合成實例2(程序A策略a)中製成之前核苷酸所述之類似程序，自其母體核苷2',3'－O－亞異丙基－2'－C－甲基－肌苷(2.0克，6.26毫莫耳)合成，並以白色經凍乾粉末單離。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)0.79(s,3H),1.09(s,6H),3.01－3.04(t,J＝6.53 Hz,2H),3.42(s,2H),3.84－3.91(m,2H),3.94－4.03(m,3H),4.05－4.09(m,1H),4.15－4.26(m,2H),4.92(s,1H),5.36(s,1H),5.43(t,J＝6.54 Hz,1H),5.62－5.71(m,1H),5.94(s,1H),7.18－7.22(m,1H),7.25－7.30(m,4H),8.08(s,1H),8.10(s,1H),12.15(brs,1H)；31 P NMR(DMSO－d6 ,162 MHz)δ(ppm)9.76－9.90(2s)；掃描ES＋ 612(M＋H)＋ ,λ極大值 ＝240.7毫微米；HPLC(0－100% ACN，歷經8分鐘期間)，tR ＝4.72分鐘，λ極大值 ＝243.1毫微米。
實例9
B396,9－[2－C－甲基－β－呋喃核糖基]－6－氯基嘌呤之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－苄酯衍生物之製備
合成圖式：
前核苷酸B396 (75毫克，總產率10%)已按照用於合成實例4中製成之前核苷酸所述之類似程序，自其母體核苷9－[2－C－甲基－β－呋喃核糖基]－6－氯基嘌呤(571毫克，1.90毫莫耳)合成，並以白色經凍乾粉末單離。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)0.82(d,J＝2.63 Hz,3H),1.07(s,6H),3.02(m,2H),3.40－3.41(q,J＝3.36 Hz與J＝1.89 Hz,2H),3.85－3.98(m,4H),4.12(s,2H),4.25(m,2H),4.89－4.90(m,1H),5.47(s,1H),5.50(s,1H),5.62－5.70(m,1H),6.10(d,J＝1.23 Hz,1H),7.17－7.29(m,5H),8.76(s,1H),8.82(s,1H)；31 P NMR(DMSO－d6 ,162 MHz)δ(ppm)9.91與9.79(2s)；掃描ES＋ 630(M＋H)＋ ,λ極大值 ＝260毫微米；HPLC(0－100% ACN，歷經8分鐘期間)，tR ＝4.42分鐘，λ極大值 ＝265毫微米。
實例10
B307,2',3'－O－碳酸酯－2'－C－甲基鳥嘌呤核糖苷之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－苄酯衍生物之製備
合成圖式：
磷酸N－苄基胺基－2',3'－O－碳酸酯－2'－C－甲基鳥糞苷－5'－基－O－(三苯甲基氧基－第三－丁基－S－醯基－2－硫乙基)酯(C1)： 使化合物B2 [參閱化合物7，實例3，程序A](250毫克，0.288毫莫耳)溶於二甲基甲醯胺(3.5毫升)中，並以1,1－羰基二咪唑(186.60毫克，1.15毫莫耳)處理。將混合物於室溫下 攪拌4小時30分鐘，及在減壓下濃縮(浴溫不超過30℃)。使粗製殘留物接受矽膠層析，以0－10%甲醇在二氯甲烷中之梯度液溶離，獲得C1 ，為無色油(68毫克，26%)。化合物C1 ：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 10.80(ls,1H,NH ),7.80(s,1H,H －8),7.33－7.18(m,20H,4 C6 H 5 ),6.66(sl,2H,NH 2 ),6.30(s,1H,H －1'),5.78(m,1H,PNH ),5.22(m,1H,H －3'),4.47－4.30(m,2H,H －4'與H －5'a),4.20－4.05(m,1H,H －5'b),3.99－3.87(m,4H,CH 2 O與CH 2 N),3.10－3.03(m,4H,CH 2 S與CH 2 OTr),1.27(s,3H,CH 3 ),1.11(s,6H,2 CH 3 ).31 PNMR(162 MHz,DMSO－d6 )δ 10.42(s),10.18(s).LRLC/MS(M＋H＋ )895.4(5.57分鐘).UV ：λ極大值 ＝253毫微米。
磷酸N－苄基胺基－O－(羥基－第三－丁基－S－醯基－2－硫乙基)－2',3'－O－碳酸酯－2'－C－甲基基鳥糞苷－5'－基酯B307(化合物C2)： 使化合物C1 (65毫克，0.073毫莫耳)溶於二氯甲烷(260微升)中，並以TFA(26微升)處理。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，然後以乙醇稀釋，蒸發至乾涸(浴溫不超過30℃)，且與甲苯共蒸發。使所形成之殘留物藉逆相(C18)矽膠管柱層析純化，以0－100%乙腈在水中之梯度液溶離，並自水/二氧陸圜之混合物凍乾，獲得B307 (化合物C2 )(34毫克，72%，白色凍乾粉末)。B307 (化合物C2 )：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 10.84(ls,1H,NH ),7.80(s,1H,H －8),7.32－7.20(m,5H,C6 H 5 ),6.69(ls,2H,NH 2 ),6.30(s,1H,H －1'),5.77(m,1H,PNH ),5.25(d,1H,H －3',J3 ，－4 ，＝20.0 Hz),4.92(ls,1H,OH ),4.50－4.41(s,2H,CH 2 OH),3.03(t,2H,CH 2 S,JCH2S－CH2O ＝8.0 Hz),1.30(s,3H,CH 3 ),1.10(s,3H,CH 3 ),1.08(s,3H,CH 3 ).13 C NMR(100 MHz,DMSO－d6 )：δ 200.4 (C ＝O),154.5(C －4),153.1(C －2),150.7(C －6),140.9(C 6 H5 ),135.6(C －8),128.7－127.3(5C,C 6 H5 ),117.0(C －5),89.7(C －1'),83.7與83.6(2C,C －2'與C －3'),81.8(C －4'),68.8(C H2 OH),65.1(C H2 O),64.5(C －5'),52.2(C (CH3 )2 CH2 OH),44.7(C H2 N),28.7(C H2 S),22.3(2C,2C H3 ),18.3(C H3 ).31 P NMR(162 MHz,DMSO－d6 )δ 10.39(s),10.15(s).LR LC/MS(2M＋H＋ )1305.4(M＋H＋ )653.2(2M－H－ )1303.8(M－H－ )651.4(5.57分鐘).HRFAB－MS C26 H34 O10 N6 PS(M＋H＋ )計算值653.1795,實測值653.1819.UV ：λ極大值 ＝251毫微米.Rf 0.67(MeOH/CH2 Cl,20/80,v/v).
實例11
B242,2'－C－甲基鳥嘌呤核糖苷之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－(4－三氟甲基)苄酯衍生物之製備
合成圖式：
磷酸2'－C－甲基鳥糞苷－5'－基－N－(4－三氟甲基)－苄基胺基－O－(三苯甲基氧基－第三－丁基－S－醯基－2－硫乙基)酯(D1)： 於化合物B1 [參閱化合物7，實例3，程序A](355毫克，0.465毫莫耳)在無水四氯化碳(4.65毫升)中之溶液內，添加4－三氟甲基苄胺(331微升，2.324毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時30分鐘，並在減壓下濃縮(浴溫不超過30℃)。使所形成之殘留物接受矽膠層析，以0－10%甲醇在二氯甲烷中之梯度液溶離，獲得D1 ，為白色固體(420毫克，96%)。化合物D1 ：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 7.77－7.20(m,20H,3 C6 H 5 ,C6 H 4 CF3 及H －8),6.57(ls,2H,NH 2 ),5.84－5.75(m,2H,H －1'與PNH ),5.50(m,1H,OH －3'),4.26－3.86(m,8H,H －3',H －4',H －5',CH 2 O及CH 2 N),3.10(t,2H,CH 2 S,JCH2S－CH2O ＝4.0 Hz),3.03(m,2H,CH 2 OTr),1,11(s,6H,2CH 3 ),0.82(s,3H,CH3 ).13 C NMR(100 MHz,DMSO－d6 )：δ 204.0(C ＝O),157.2(C －4),154.2(C －2),151.3(C －6), 145.8－143.9(4C,3C 6 H5 與C 6 H4 CF3 ),135.6(C －8),129.0－120.0(20C,3C 6 H5 與C 6 H4 CF3 ),117.0(C －5),91.0(C －1'),86.1(C (C6 H5 )),80.7(C －3'),78.7(C －2'),73.3(C －4'),70.0(C H2 OTr),65.9(C H2 O),64.4(C －5'),50.8(C (CH3 )2 CH2 OTr),44.2(C H2 N),28.8(C H2 S),22.7(2C,2C H3 ),20.4(C H3 ).31 P NMR(162 MHz,DMSO－d6 )：δ 9.80(s),9.64(s).19 F NMR(376 MHz,DMSO－d6 )：δ－60.8(s).LR LC/MS(M＋H＋ )937.3(M－H－ )935.4(5.47分鐘).UV ：λ極大值 ＝254毫微米.Rf 0.61(MeOH/CH2 Cl,15/85,v/v).
磷酸O－(羥基－第三－丁基－S－醯基－2－硫乙基)－2'－C－甲基鳥糞苷－5'－基－N－(4－三氟甲基)－苄胺基酯B242(化合物D2)： 使化合物D1 (400毫克，0.427毫莫耳)溶於二氯甲烷(1.6毫升)中，並以TFA(160微升)處理。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，然後以乙醇稀釋，蒸發至乾涸(浴溫不超過30℃)，且與甲苯共蒸發。使所形成之殘留物接受矽膠層析，以0－15%甲醇在二氯甲烷中之梯度液溶離，接著藉逆相(C18)矽膠管柱層析純化，以0－100%乙腈在水中之梯度液溶離，並自水/二氧陸圜之混合物凍乾，獲得化合物B242 (化合物D2 )(90毫克，30%，白色凍乾粉末)。B242 (化合物D2 )：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 10.54(ls,1H,NH ),7.75(s,1H,H －8),7.75－7.52(m,4H,C6 H 4 CF3 ),6.50(sl,2H,NH 2 ),5.82－5.74(m,2H,H －1'與PNH ),5.40(m,1H,OH －3'),5.17(s,1H,OH －2'),4.92(t,1H,OH ,JOH－CH2 ＝4.0 Hz),4.26－3.84(m,8H,H －3',H －4',H －5',CH 2 O及CH 2 N),3.41(d,2H,CH 2 OH,JCH2－OH ＝4.0 Hz),3.03(t,2H,CH 2 S,JCH2S－CH2O ＝8.0 Hz),1.07(s,6H,2 CH 3 ),0.82(s,3H,CH 3 ).13 C NMR(100 MHz, DMSO－d6 )：δ 204.4(C ＝O),157.2(C －4),154.1(C －2),151.2(C －6),145.9(C 6 H4 CF3 ),135.8(C －8),128.3－125.4(6C,C 6 H4 CF3 ),117.0(C －5),90.9(C －1'),80.5(C －3'),78.7(C －2'),73.2(C －4'),68.8(C H2 OH),66.0(C H2 O),64.4(C －5'),52.2(C (CH3 )2 CH2 OH),44.3(C H2 N),28.7(C H2 S),22.3(2C,2C H3 ),20.4(C H3 ).31 P NMR(162 MHz,DMSO－d6 )：δ 9.62(s),9.77(s).19 F NMR(376 MHz,DMSO－d6 )：δ－60.8(s).LR LC/MS(M＋H＋ )695.2(M－H－ )693.4(4.25分鐘).HRFAB－MS C26 H35 O9 N6 F3 PS(M＋H＋ )計算值695.1876,實測值695.1874,UV ：λ極大值 ＝253毫微米.Rf 0.43(MeOH/CH2 Cl,20/80,v/v).
實例12
B503,9－[(2R)2－脫氧－2－氟基－2－C－乙炔基－β－D－赤蘚式－呋喃糖基]－鳥嘌呤之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－苄酯衍生物之製備
合成圖式：
H－膦酸{9－[(2R)2－脫氧－2－氟基－2－C－乙炔基－β－D－赤蘚式－呋喃糖基]－鳥嘌呤}－5'－基－O－(三苯基甲氧基－第三－丁基－S－醯基－2－硫乙基)酯(G1)： 使化合物B5 [未發表之結果](100毫克，0.32毫莫耳)及化合物F3 [參閱實例2之化合物5 ](246毫克，0.42毫莫耳)與無水吡啶一起共蒸發，並溶於此溶劑(4.8毫升)中。在－15℃下逐滴添加氯化三甲基乙醯(80微升，0.64毫莫耳)，且將溶液於相同溫度下攪拌2小時。將反應混合物以二氯甲烷稀釋，並以0.5M NH4 Cl水溶液中和。使混合物於二氯甲烷與0.5M NH4 Cl水溶液之間作分液處理，合併有機相，以Na2 SO4 脫水乾燥，在減壓下蒸發(浴溫不超過30℃)，並與甲苯共蒸發兩次。使粗製混合物藉急驟式管柱層析純化，以0－10%在二氯甲烷中之甲醇＋ 0.2%醋酸中之梯度液溶離)，而得所要之產物G1 ，為無色油(68毫克，28%)。化合物G1 ：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 10.72(ls,1H,NH ),7.83(s,1H,H －8),7.35－7.11(m,15H,3 C6 H 5 ),6.59(m,2H,NH 2 ),6.36(d,1H,OH －3',JOH－3’ ＝7.6Hz), 6.14(d,1H,H －1',J1’－F ＝18.0 Hz),4.65(m,1H,H －3'),4.40－4.33(m,2H,H －5'),4.10－4.01(m,3H,H －4'與CH 2 O),3.93(d,1H,CCH ,4 JH－F ＝5.6 Hz),3.15－3.12(m,2H,CH 2 S),3.04(s,2H,CH 2 OTr).31 P NMR(162 MHz,DMSO－d6 )：δ 9.50(s),9.22(s).19 F NMR(376 MHz,DMSO－d6 )：δ－156.5(m).LR LC/MS(B)(M＋Na＋ )798.2(M－H－ )774.2(4.93分鐘).UV ：λ極大值 ＝254毫微米.Rf 0.48(MeOH/CH2 Cl,15/85,v/v).
磷酸N－苄基胺基－{9－[(2R) 2 －脫氧－2－氟基－2－C－乙炔基－β－D－赤蘚式－呋喃糖基]－鳥嘌呤}－5'－基－O－(三苯甲基氧基－第三－丁基－S－醯基－2－硫乙基)酯(G2) 於化合物G1 (68毫克，0.088毫莫耳)在無水四氯化碳(880微升)中之溶液內，逐滴添加苄胺(48微升，0.44毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，並蒸發至乾涸(浴溫不超過30℃)。於矽膠填充柱上過濾粗製混合物，以0－10%甲醇在二氯甲烷中之梯度液溶離，獲得化合物G2 ，為白色固體(80毫克，定量產率)。化合物G2 ：31 P NMR(162 MHz,DMSO－d6 )：δ 9.95(s)9.80(s).19 F NMR(376 MHz,DMSO－d6 )：δ－157.5(m).LR LC/MS(B)(M＋H＋ )881.3(M－H－ )879.4(5.18分鐘).UV ：λ極大值 ＝254毫微米.Rf 0.31(MeOH/CH2 Cl,15/85,v/v).
磷酸N－苄基胺基－{9－[(2R)2－脫氧－2－氟基－2－C－乙炔基－β－D－赤蘚式－呋喃糖基]－鳥嘌呤}－5'－基－O－(羥基－第三－丁基－S－醯基－2－硫乙基)酯B503(化合物G3))： 使化合物G2 (80毫克，0.09毫莫耳)溶於二氯甲烷(320微升)中，並以TEA(32微升)處理。將混合物在室溫下攪拌10 分鐘，經過固相萃取管柱過濾，以0－30%甲醇在二氯甲烷中之梯度液溶離，然後藉逆相(C18)矽膠管柱層析純化，以0－100%乙腈在水中之梯度液溶離，並自水/二氧陸圜之混合物凍乾，獲得化合物B503 (化合物G3 )(15毫克，26%，白色凍乾粉末)。B503 (化合物G3 )：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 10.61(ls,1H,NH ),7.83(s,1H,H －8),7.30－7.18(m,5H,C6 H 5 ),6.60(ls,2H,NH 2 ),6.32(m,1H,OH －3'),6.11與6.12(2d,2 x 1H,2H －1',J1’－F ＝18.0 Hz),5.68(m,1H,PNH ),4.93(t,1H,OH ,JOH－CH2 ＝5.5 Hz),4.61(m,1H,H －3'),4.26－4.18(m,2H,H －5'),4.08(m,1H,H －4'),3.98－3.82(m,5H,CH 2 O,CH 2 N及CCH ),3.42(d,2H,CH 2 OH,JCH2－OH ＝5.0 Hz),3.01(m,2H,CH 2 S),1.09(s,6H,2 CH 3 ).31 P NMR(162 MHz,DMSO－d6 )：δ 9.92(s),9.79(s).19 F NMR(376 MHz,DMSO－d6 )：δ－156.8(m).LR LC/MS(B)(M＋H＋ )639.2(M－H－ )637.3(3.85分鐘).HRFAB－MSC26 H33 O8 N6 FPS(M＋H＋ )計算值639.1802,實測值639.1816.UV ：λ極大值 ＝253毫微米.Rf 0.46(MeOH/CH2 Cl,20/80,v/v).
起始核苷係按下述合成：9－[(2R)－2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃糖基]－鳥嘌呤(D961，實例12之起始核苷)之合成，及其三磷酸酯衍生物(B427)之合成
合成圖式：
9－[3,5－O－(1,3－二基－1,1,3,3－四異丙基二矽氧烷)－核－呋喃糖基]－N 2 －異丁醯基－鳥嘌呤(B1)： Hirao,I.；Ishikawa,M.；Miura,K.Chem.Lett. 1986,11 ,1929－1932。
9－[3,5－O－(1,3－二基－1,1,3,3－四異丙基二矽氧烷)－2－C－三甲基矽烷基乙炔基－β－D－阿拉伯－呋喃糖基]－N2 －異丁醯基－鳥嘌呤(B2 )：於CrO3 (11.07克，110.76毫莫耳)在二氯甲烷(220毫升)中之懸浮液內，在0℃下，添加醋酸酐(10.4毫升，110.76毫莫耳)與無水吡啶(17.82毫升，221.52毫莫耳)。逐滴添加化合物B1 (22克，36.92毫莫耳)在二氯甲烷(110毫升)中之溶液。移除冷卻浴，並將所形成之溶液於室溫下攪拌5小時。將反應混合物倒入冷醋酸乙酯中，經過矽膠與矽藻土凝膠填充柱過濾，濃縮至乾涸，且與甲苯共蒸發兩次。使所得之殘留物溶於二氯甲烷中，並與過量MgSO4 一起攪拌過夜，過濾，及蒸發，以獲得酮。使三甲基矽烷基乙炔(12.5毫升，88.60毫莫耳)在氬氣下溶於無水THF(98毫升)中。在－78℃下逐滴添加丁基鋰(55.4毫升，1.6M，在己烷中)。將反應混合物於－78℃下攪拌30分鐘，然後使其溫熱至－55℃。在－78℃下 逐滴添加酮在THF中之溶液(49毫升)。將反應混合物於－78℃下攪拌1小時，接著使其溫熱至－30℃，並攪拌3小時。在－78℃下，藉由小心添加飽和NH4 Cl水溶液(72毫升)使反應淬滅。於溫熱至室溫後，將混合物以醋酸乙酯稀釋，以飽和鹽水洗滌兩次，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮至乾涸。將粗製物質使用管柱層析純化，以二氯甲烷中之1.5% MeOH溶離，獲得化合物B2 (8.59克，34%，2個步驟)，為淡黃色泡沫物。化合物B2：NMR 1 H(250 MHz,DMSO－d 6 )： δ 12.10(ls,1H,NH ),11.69(ls,1H,NH ),7.91(s,1H,H －8),6.69(s,1H,OH ),5.94(s,1H,H －1'),4.29(d,1H,H －3',J3’－4’ ＝5.5 Hz),3.85－3.95(m,3H,H －4',H －5'及H －5''),2.46(m,1H,CH (CH3 )2 ),0.90－1.08(m,30H,iPr與CH(CH 3 )3 ),0.00(s,9H,Si(CH 3 )2 ).LC/MS(A)：(M＋H＋ )692.4(24.96分鐘).UV ：λ極大值1 ＝254毫微米,λ極大值2 ＝281毫微米.Rf 0.34(MeOH/CH2 Cl,15/85,v/v).
9－[(2R)－2－脫氧－2－氟基－3,5－O(1,3－二基－1,1,3,3－四異丙基二矽氧烷)－2－C－三甲基－矽烷基乙炔基－β－D－赤蘚式－呋喃糖基]－N 2 －異丁醯基－鳥嘌呤(B3)： 在氬氣下，使化合物B2 (2.00克，2.89毫莫耳)溶於無水DCM(60毫升)中，並添加吡啶(1.45毫升，18.06毫莫耳)。使反應混合物冷卻至－20℃，且逐滴添加DAST(4.11毫升，31.35毫莫耳)。於添加完成後，移除冷卻浴。持續攪拌1小時15分鐘，並以醋酸乙酯使混合物溶解，且倒入飽和NaHCO3 中，及攪拌5分鐘。將有機層以飽和鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，濃縮，並藉矽膠層析純化，以DCM(2%)中之醋酸乙酯溶離， 而得所要之化合物B3 (1.41克，70%)，為黃色油。化合物B3：NMR 1 H(250 MHz,DMSO－d 6 )： δ 12.22(s,1H,NH ),8.09(s,1H,H －8),6.21(d,1H,H －1',J1’－F ＝15.6 Hz),4.54(dd,1H,H －3',J3’－F ＝23.6 Hz,J3’－4’ ＝9.8 Hz),4.33(m,1H,H －5',2 J5’－5” ＝13.1 Hz),4.16(m,1H,H －5"),2.81(m,1H,CH (CH3 )2 ),1.13－1.03(m,34H,iPr與CH(CH 3 )2 ),0.08(s,9H,Si(CH 3 )3 ,3 JH－H ＝6.9 Hz).NMR 19 F(235 MHz,DMSO－d 6 )： δ－160.26(dd,JF－1’ ＝16.1 Hz,JF－3’ ＝23.3 Hz).LC/MS(A)： (M＋H＋ )694.7(24.02分鐘).LRFAB－MS(GT)： 694(M＋H)＋ ,692(M－H)－ .UV ：λ極大值 ＝256毫微米.Rf 0.46(MeOH/CH2 Cl,05/95,v/v).
9－[(2R)－2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃糖基]－N 2 －異丁醯基－鳥嘌呤(B4)： 使化合物B3 (1.31克，1.89毫莫耳)溶於甲醇(13.8毫升)中，並添加氟化銨(908.9毫克，24.54毫莫耳)。將所形成之溶液在回流下攪拌1小時，並蒸發至乾涸。使粗製物質於矽膠層析上純化，以6－10%甲醇在二氯甲烷中之階式梯度液溶離，而產生化合物B4 (344毫克，48%)，為淡黃色油。化合物B4 ：NMR 1 H(400 MHz,DMSO－d 6 )： δ 12.18(ls,1H,NH ),11.77(ls,1H,NH ),8.34(s,1H,H －8),6.29(d,1H,OH －3',JOH－3’ ＝7.5 Hz),6.20(d,1H,H －1',J1’－F ＝16.2 Hz),5.39(t,1H,OH －5',JOH－5’ ＝5.1 Hz),4.52(dt,1H,H －3',J3’－F ＝22.9 Hz),3.98(m,1H,H －4'),3.90－3.85(m,2H,H －5'及乙炔基),3.72(m,1H,H －5"),2.52(m,1H,CH (CH3 )2 ),1.14(d,6H,CH(CH 3 )2 ,3 JH－H ＝6.9 Hz).NMR 13 C(100 MHz,DMSO－d 6 )： δ 180.7(C －6),155.3(C－2),148.9(C －4),137.3(C －8),120.4(C －5),95.8(d,C －2',1 J2’－F ＝182.1 Hz),87.7(d,C －1',2 J1’－F ＝39.2 Hz),83.4(d,CC H,3 JC－F ＝ 9.1 Hz),82.6(C －4'),75.9(d,C CH,2 JC－F ＝31.2 Hz),72.9(d,C －3',2 J3’－F ＝19.1 Hz),59.3(C －5').NMR 19 F(235 MHz,DMSO－d 6 ) δ－158.9(m).LC/MS(A)： (M＋H＋ )380.3(8.34分鐘).UV ：λ極大值1 ＝260毫微米,λ極大值2 ＝277毫微米.Rf 0.40(MeOH/CH2 Cl,15/85,v/v).
9－[(2R)－2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃糖基]－鳥嘌呤D961(化合物B5)： 使化合物B4 (0.78克，1.33毫莫耳)溶於飽和甲醇性氨(62毫升)中，並在室溫下攪拌20小時。然後，使反應混合物於減壓下蒸發至乾涸。使殘留物溶於水中，並以醋酸乙酯洗滌兩次。蒸發水層，並在逆相管柱層析(C18)上純化，以2－15%乙腈在水中之梯度液溶離。然後，使所得之殘留物溶於熱醋酸乙酯中，過濾，及乾燥，獲得D961 (化合物B5 )(134毫克，33%)，為黃色固體。NMR 1 H(400 MHz,DMSO－d 6 )： δ 10.70(ls,1H NH ),7.98(s,1H,H －8),6.60(ls,2H,NH 2 ),6.21(d,1H,OH －3',JOH－3’ ＝7.6 Hz),5.83(d,1H,H －1',J1’－F ＝16.9 Hz),5.29(t,1H,OH －5',JOH－5’ ＝5.2 Hz),4.50(td,1H,H －3',J3’－F ＝22.8 Hz,J3’－4’ ＝9.2 Hz),3.93－3.81(m,3H,H －4',H －5'及乙炔基),3.70(m,1H,H －5").NMR 13 C(100 MHz,DMSO－d 6 )： δ 157.2(C －6),154.3(C －2),151.05(C －4),135.1(C －8),116.7(C －5),96.4(d,C －2',1 JC－F ＝182.1 Hz),87.4(d,C －1',2 JC－F ＝39.2 Hz),83.1(d,CC H,JC－F ＝9.1 Hz),82.4(C －4'),76.2(d,C CH,2 JC－F ＝31.2 Hz),73.2(d,C －3',2 JC－F ＝20.1 Hz),59.5(C －5').NMR 19 F(235 MHz,DMSO－d 6 )： δ－158.5(m).LC/MS(A)： (M＋H＋ )310.1(5.55分鐘).LRFAB－MS(GT)： 619(2M＋H)＋ ,310(M＋H)＋ ,152(B＋H)＋ ,617(2M－H)－ ,308(M－H)－ .UV： λ極大值 ＝254毫微米。
合成圖式：
關於製備核苷5'－三磷酸酯之標準程序： (Ludwig,J.Acta Biochim.Biophys.Acad.Sci.Hung. 1981,16 ,131－133.)
於核苷(0.286毫莫耳)在磷酸三乙酯(750微升)中之溶液內，在0℃下添加氯化磷醯(75微升，0.807毫莫耳)。將此反應混合物A於5℃下攪拌過夜。使三丁基焦磷酸銨(PPi/Bu3 N1/1，5.1克，2.19毫莫耳)溶於無水DMF(2毫升)中。將三丁胺(420微升，1.76毫莫耳)添加至PPi中，並將所形成之混合物在0℃下攪拌15分鐘。將2.4毫升此溶液添加至反應混合物A中。將反應混合物於0℃下攪拌1分鐘。以1M TEAB(pH＝7.5，10毫升)小心地使反應淬滅，在0℃下攪拌20分鐘，然後以水與醋酸乙酯稀釋。於減壓下濃縮水相。使粗製物質接受DEAE－交聯葡聚糖(Sephadex)層析，以10－3 －1M TEAB之梯度液溶離。合併所要之溶離份，在減壓下濃縮，且與水/甲醇之混合物共蒸發，及最後與水共蒸發。使所形成之殘留物於半預備之HPLC上純化。使含有所期望產物之溶離份 在減壓下濃縮，與水/甲醇之混合物共蒸發，並自水凍乾。將三乙基三磷酸銨於Dowex Na＋ 樹脂管柱上以水溶離三次，在自水凍乾後，產生鈉鹽。
9－[(2R)2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃糖基]－鳥嘌呤5'－三磷酸鈉鹽(B427)： 1 H NMR(400 MHz,D 2 O)： δ 7.97(s,1H,H －8),6.19(d,1H,H－1',3 J1’－F ＝16.0 Hz),4.70(m,1H於H2 O下方,H －3'),4.39(m,1H,H －5'),4.29－4.22(m,2H,H －4'與H －5"),2.98(d,1H,乙炔基,4 JH－F ＝5.0 Hz). 31 P NMR(162 MHz,D2O)： －10.50(d,1P,Pγ ,JP γ－P β ＝19.4 Hz),－11.03(d,1P,Pα ,JP α－P β ＝19.4 Hz),－22.38(t,1P,Pβ ,JP β－P γ ＝JP β－P α ＝19.4 Hz).NMR 19 F(376 MHz,DMSO－d 6 )： δ －159,1(m).LRFAB－MS(GT)： 638(M＋Na)＋ ,616(M＋H)＋ ,594(M－Na＋2H)＋ ,572(M－2Na＋3H)＋ ,550(M－3Na＋4H)＋ ,592(M－Na)－ ,570(M－2Na＋H)－ ,548(M－3Na＋2H)－ .
實例13
B306,2'－C－甲基－5－氮－7－DEA－鳥嘌呤核糖苷之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－苄酯衍生物之製備
合成圖式：
前核苷酸B306 (25毫克，總產率6%)已按照用於合成實例4中製成之前核苷酸所述之類似程序，自其母體核苷2'－C－甲基－5－氮－7－DEA－鳥嘌呤核糖苷(200毫克，0.67毫莫耳)合成，並以白色經凍乾粉末單離。1 H NMR(DSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)0.90－0.91(d,J＝2.56 Hz,3H),1.09(d,J＝4.26 Hz,6H),3.07－3.10(t,J＝6.66 Hz,2H),3.42(d,J＝5.64 Hz,2H),3.86－3.99(m,6H),4.10－4.15(m,1H),4.15－4.20(m,1H),4.90－4.93(t,J＝5.64 Hz,1H),5.28(s,1H),5.46－5.50(m,1H)5.62－5.69(m,1H),5.80(s,1H),7.00(s,2H),7.18－7.21(m,2H),7.26－7.33(m,5H)；31 P NMR(DMSO－d6 ,162 MHz)δ(ppm)9.80－9.95(2s)；掃描ES＋ 627(M＋H)＋ ,λ極大值 ＝261.7毫微米；HPLC(0－100% ACN，歷經8分鐘期間),tR ＝3.18分鐘,λ極大值 ＝258.4毫微米。
實例14
B389,2'－C－甲基－7－DEA－鳥嘌呤核糖苷之磷醯胺酸羥基一tBuSATE N－苄酯衍生物之製備
合成圖式：
前核苷酸B389 (80毫克，總產率21%)已按照用於合成實例4中製成之前核苷酸所述之類似程序，自其母體核苷2'－C－甲基－7－DEA－鳥嘌呤核糖苷(200毫克，0.67毫莫耳)合成，並以白色經凍乾粉末單離。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)0.74(s,3H),1.09(s,6H),3.0(t,J＝6.10 Hz,2H),3.42(d,J＝5.49 Hz,2H),3.8－4.0(2m,6H),4.04－4.11(m,1H),4.24－4.17(m,1H),4.90－4.93(t,J＝5.36 Hz,1H),4.96－4.98(d,J＝4.76 Hz,1H),5.31－5.36(m,1H),5.57－5.67(m,1H),5.93(s,1H),6.21－6.26(m,3H),6.76(d,J＝22 Hz,1H),7.19－7.23(m,1H),7.27－7.32(m,4H),10.34(brs,1H)；31 P NMR(DMSO－d6 ,162 MHz)δ(ppm)9.77與9.90(2s)；掃描ES＋ 626(M＋H)＋ ,λ極大值 ＝258.7毫微米；HPLC(0－100% ACN，歷經8分鐘期間)，tR ＝3.84分鐘，λ極大值 ＝259.6毫微米。
實例15
B288,3'－C－甲基脲嘧啶核苷之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－苄酯衍生物之製備
合成圖式：
前核苷酸B288 (34毫克，總產率3%)係按照用於合成實例4中製成之前核苷酸所述之類似程序，自其母體核苷3'－C－甲基－脲嘧啶核苷(513毫克，1.99毫莫耳)合成，並以白色經凍乾粉末單離。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)1.09(s,6H),1.15(s,3H),3.00－3.05(m,2H),3.30(s,1H),3.42(d,J＝6.13 Hz,2H),3.76－3.79(m,1H),3.86－3.99(m,6H),4.92－4.94(t,J＝5.40 Hz,1H),4.97(s,1H),5.47(m,1H),5.59－5.62(m,1H),5.67－5.78(m,1H),5.83－5.87(m,1H),7.20－7.24(m,1H),7.30(m,4H),7.66－7.71(m,1H),11.32(brs,1H)；31 P NMR(DMSO－d6 ,162 MHz)δ(ppm)9.66與9.95(2s)；掃描ES＋ 588(M＋H)＋ ,λ極大值 ＝261.7毫微米。
實例16
B350,3'－C－甲基鳥嘌呤核糖苷之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－苄酯衍生物之製備
合成圖式：
H－膦酸3'－C－甲基鳥糞苷－5'－基－O－(三苯甲基氧基－第三－丁基－S－醯基－2－硫乙基)酯(E1)： 使3'－C－甲基鳥嘌呤核糖苷(NM76)(233.7毫克，0.79毫莫耳)及化合物A3 [參閱實例2之化合物5 ](504.9毫克，0.87毫莫耳)與無水吡啶一起共蒸發，並溶於此溶劑(11.8毫升)中。在－15℃下逐滴添加氯化三甲基乙醯(193.7微升，1.57毫莫耳)，且將溶液於相同溫度下攪拌2小時。將反應混合物以二氯甲烷稀釋，並以0.5M NH4 Cl水溶液中和。使混合物於二氯甲烷與 0.5M NH4 Cl水溶液之間作分液處理，合併有機相，以Na2 SO4 脫水乾燥，在減壓下蒸發(浴溫不超過30℃)，及與甲苯共蒸發兩次。於矽膠填充柱上過濾粗製混合物，以0－10%在二氯甲烷中之甲醚＋ 0.2%醋酸中之梯度液溶離，而得所要之產物E1 (250毫克，42%)。化合物E1 ：31 P NMR(162 MHz,DMSO－d6 )：δ 9.93(s),9.13(s).LRLC/MS(M＋H＋ )521.1(5.88分鐘).UV ：λ極大值 ＝262毫微米.Rf 0.21(MeOH/CH2 Cl,15/85,v/v).
磷酸N－苄基胺基－3'－C－甲基鳥糞苷－5'－基－O－(三苯甲基氧基－第三－丁基－S－醯基－2－硫乙基)酯(E2)： 於化合物E1 (250毫克，0.33毫莫耳)在無水四氯化碳(3.3毫升)中之溶液內，逐滴添加苄胺(178微升，1.637毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時30分鐘，並蒸發至乾涸(浴溫不超過30℃)。於矽膠填充柱上過濾粗製混合物，以0－30%甲醇在二氯甲烷中之梯度液溶離，獲得化合物E2 ，為白色固體(290毫克，定量產率)。化合物E2 ：31 P NMR(162 MHz,DMSO－d6 )δ 9.91(s),9.74(s).LRLC/MS(M＋H＋ )869.3(M－H－ )867.7(5.20分鐘).UV ：λ極大值 ＝253毫微米.Rf 0.13(MeOH/CH2 Cl,10/90,v/v).
磷酸N－苄基胺基－O－(羥基－第三－丁基－S－醯基－2－硫乙基)－3'－C－甲基鳥糞苷－5'－基酯B350(化合物E3)： 使化合物E2 (290毫克，0.33毫莫耳)溶於二氯甲烷(1.16毫升)中，並以TFA(113微升)處理。將混合物於室溫下攪拌10分鐘，然後以乙醇稀釋，蒸發至乾涸(浴溫不超過30℃)，並與甲苯共蒸發。使所形成之殘留物接受矽膠層析，以 0－30%甲醇在二氯甲烷中之梯度液溶離，然後藉逆相(C18)矽膠管柱層析純化，以0－100%乙腈在水中之梯度液溶離，且自水/二氧陸圜之混合物凍乾，獲得B350 (化合物E3 )(15毫克，7%，白色凍乾粉末)。B350 (化合物E3 )：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 10.60(m,1H,NH ),7.90(s,1H,H －8),7.30－7.19(m,5H,C6 H 5 ),6.47(ls,2H,NH 2 ),5.72－5.59(m,2H,H －1'與PNH ),5.51(d,1H,OH －2',JOH2’－1’ ＝8.0 Hz),4.94－4.92(2H,OH －3'與OH ),4.28(m,1H,H －2'),4.01－3.83(m,7H,H －4',H －5',CH 2 O及CH / N),3.41(m,2H,CH 2 OH),3.02(t,2H,CH 2 S,JCH2S－CH2O ＝6.0 Hz),1.20(s,3H,CH 3 ),1.09(s,6H,2 CH 3 ).31 P NMR(162 MHz,DMSO－d6 )δ 9,86(s),9,72(s).LRLC/MS(M＋H＋ )627.2(M－H－ )625.5(3.87分鐘).HRFAB－MS C25 H36 O9 N6 PS(M＋H＋ )計算值627.2002,實測值627.2014.UV ：λ極大值 ＝251毫微米。
實例17
B305,1－[2－C－甲基－β－呋喃核糖基]－3－羧醯胺基－4－氟－吡唑之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－苄酯衍生物之製備
合成圖式：
前核苷酸B305 (28.3毫克，總產率8%)已按照用於合成實例4中製成之前核苷酸所述之類似程序，自其母體核苷1－[2－C－甲基－β－呋喃核糖基]－吡唑并－3－羧醯胺－4－氟基(180毫克，0.65毫莫耳)合成，並以白色經凍乾粉末單離。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)0.75(s,3H),1.08－1.09(d,J＝3.35 Hz,6H),2.98－3.02(m,2H),3.40－3.42(m,2H),3.85－4.03(m,5H),4.16－4.19(m,2H),4.89－4.92(m,1H),5.25－5.29(m,2H),5.55(s,1H),5.56－5.64(m,1H),7.19－7.22(m,1H),7.26－7.50(m,7H),8.05(d,J＝4.32 Hz,1H)；31 P NMR(DMSO－d6 ,162 MHz)δ(ppm)9.75與9.90(2s)；19 F NMR(d6 －DMSO,235 MHz)δ(ppm)－170.70(d,J＝61.74 Hz,1F)；掃描ES＋ 605(M＋H)＋ ,λ極大值 ＝233.7毫微米；HPLC(0－100% ACN，歷經10分鐘期間)，tR ＝4.56分鐘，λ極大值 ＝235.2毫微米。
實例18
B436,2'－C－甲基－7－DEA－7－氟－腺苷之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－苄酯衍生物之製備
合成圖式：
前核苷酸B436 (30毫克，總產率9%)已按照用於合成實例2(程序A策略B)中製成之前核苷酸所述之類似程序，自其母體核苷2'－C－甲基－7－DEA－6－NH－二甲氧基三苯甲基－腺苷(320毫克，0.53毫莫耳)合成，並以白色經凍乾粉末單離。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)0.66(s,3H),1.02(s,6H),2.95－2.98(t,J＝6.10 Hz,2H),3.35(d,J＝5.49 Hz,2H),3.77－3.85(m,3H),3.88－3.95(m,3H),4.03－4.18(m,2H),4.83－4.86(t,J＝5.44 Hz,1H),5.14(s,1H),5.21－5.25(t,J＝7.40 Hz,1H),5.55－5.66(m,1H),6.14(s,1H),6.9－7.3(m,8H),8.01(s,1H)；31 P NMR(DMSO－d6 ,162 MHz)δ(ppm)9.77與9.89(2s)；19 F NMR(d6 －DMSO,235 MHz)δ(ppm)－166.85(d,J＝14.16 Hz,1F)；掃描ES＋ 628(M＋H)＋ ,λ極大值 ＝280.7毫微米；HPLC(0－100% ACN，歷經10分鐘期間),tR ＝4.78分鐘,λ極大值 ＝280.8毫微米。
實例19
B589,4'－C－甲基脲嘧啶核苷之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－苄酯衍生物之製備
合成圖式：
按照關於實例4所述之程序，並自4'－C－甲基脲嘧啶核苷(A437)(200毫克，0.77毫莫耳)開始，首先製成中間物P3 (62毫克，11%， 31 P NMR (DMSO－d6 ,162 MHz)δ(ppm)9.15,9.56(2s)；掃描ES ＋ 747(M＋Na)＋ ,λ極大值 ＝259.7毫微米)，接著在第二個步驟期間為化合物P4 (28毫克，39%，掃描ES ＋ 852(M＋Na)＋ )，且於自二氧陸圜凍乾後，最後獲得所要之前體藥物B589 ，為白色粉末(21毫克，58%)。 1 H NMR (DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)1.10(s,6H),1.13(s,3H),3.03(t,J＝6.4 2Hz,2H),3.15(d,J＝5.29 Hz,1H),3.42(d,J＝5.67 Hz,2H),3.72－4.16(m,7H),4.06－4.15(m,1H),4.92(t,J＝5.29 Hz,1H),5.22(d,J＝5.29 Hz,1H),5.36－5.38(2d,1H), 5.57－5.60(2d,1H),5.64－5.70(m,1H),5.78－5.80(2d,1H),7.20－7.31(m,5H),7.60－7.64(2d,1H)； 31 P NMR (DMSO－d6 ,162 MHz)δ(ppm)9.58,9.77(2s)；掃描ES ＋ 610(M＋Na)＋ ,λ極大值 ＝260.7毫微米。
實例20
B678,4'－C－氟基甲基鳥嘌呤核糖苷之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－苄酯衍生物之製備
合成圖式：
按照實例3中所述程序A之程序，並自4'－C－氟基甲基鳥嘌 呤核糖苷(A402)(69.4毫克，0.22毫莫耳)開始，於第一個步驟後，獲得化合物P1 (67.5毫克，39%)，為中間物。掃描ES － 780(M－H)－ 。第二個步驟會導致中間物P2 (57.5毫克；76%)之形成。使化合物P2 (26.3毫克，0.03毫莫耳)溶於二氯甲烷(1毫升)中，並以蒙脫土K10(150毫克)處理，及在室溫下攪拌1小時。使反應混合物直接沉積於矽膠SPE管件上，且以0－100% MeOH在二氯甲烷中之梯度液萃取，於自二氧陸圜/水凍乾後，獲得B678 ，為白色粉末(7.7毫克，40%)。 1 H NMR (DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)1.09(2 ls,6H),3.03－3.05(m,2H),3.42(m,2H),3.87－4.00(m,6H),4.15－4.24(m,2H),4.43－4.66(m,2H),4.74(m,1H),4.93(m,1H),5.52(d,J＝4.36 Hz,1H),5.58(m,1H),5.70－5.73(m,1H),5.75－5.77(d,J＝8.05 Hz,1H),6.52(ls,2H),7.24－7.35(m,5H),7.92(2s,1H)； 31 P NMR (DMSO－d6 ,162 MHz)δ(ppm)9.70,9.83(2s)； 19 F NMR (d6 －DMSO,235 MHz)δ(ppm)－235.92,－236.25(2s)；掃描ES ＋ 645(M＋H)＋ ,λ極大值 ＝250.7毫微米,HPLC (0－100% ACN，歷經8分鐘期間),tR ＝3.91分鐘,λ極大值 ＝251.1毫微米。
實例21
B704,阿環維爾(acyclovir)之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－苄酯衍生物之製備
合成圖式：
H－膦酸9－(2－羥基－乙氧基甲基)－鳥嘌呤－5'－基－O－(三苯甲基氧基－第三－丁基－S－醯基－2－硫乙基)酯(F1)： 使阿環維爾(acyclovir)(200毫克，0.89毫莫耳)與化合物A3 [參閱實例2之化合物5 ](674.2毫克，1.15毫莫耳)與無水吡啶一起共蒸發，並溶於此溶劑(13.3毫升)中。在－15℃下逐滴添加氯化三甲基乙醯(162微升，1.15毫莫耳)，並將溶液於室溫下攪拌2小時。將反應混合物以二氯甲烷稀釋，並以0.5M NH4 Cl水溶液中和。使混合物於二氯甲烷與0.5M NH4 Cl水溶液之間作分液處理，合併有機相，以Na2 SO4 脫水乾燥，在減壓下蒸發(浴溫不超過30℃)，並與甲苯共蒸發兩次。於矽膠填充柱上過濾粗製混合物，以0－15%在二氯甲烷中之甲醇＋ 0.2%醋酸中之梯度液溶離，而得所要之產物F1 (602毫克，98%)。化合物F1 ：LRLC/MS(M＋H＋ )691.9(M－H－ )690.0(4.82 分鐘).UV ：λ極大值 ＝254毫微米。
磷酸N－苄基胺基－9－(2－羥基－乙氧基甲基)－鳥嘌呤－5'－基－O－(三苯甲基氧基－第三－丁基－S－醯基－2－硫乙基)酯(F2)： 於化合物F1 (602毫克，0.87毫莫耳)在無水四氯化碳(8.7毫升)中之溶液內，逐滴添加苄胺(475微升，4.35毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時30分鐘，並蒸發至乾涸(浴溫不超過30℃)。使組製混合物接受矽膠層析，以0－10%甲醇在二氯甲烷中之梯度液溶離，獲得化合物F2 ，為白色固體(550毫克，79%)。化合物F2 ：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 7.77(s,1H,H －8),7.58－7.17(m,20H,4 C6 H 5 ),6.68(ls,2H,NH 2 ),5.59(m,1H,PNH ),5.32(s,2H,OCH 2 N),3.92－3.78(m,6H,CH2 SCH 2 O,CH2 N,POCH 2 CH2 O),3.51(t,2H,POCH2 CH 2 O,JCH2－CH2 ＝5.2 Hz),3.16(s,2H,CH 2 OTr),3.00(t,2H,CH 2 S,JCH2S－CH2O ＝5.6 Hz),1.12(s,6H,2 CH 3 ).13 C NMR(100 MHz,DMSO－d6 )：δ 204.0(C ＝O),157.2(C －4),154.6(C －2),151.8(C －6),143.9(4 C,4C 6 H5 ),136.9(C －8),128.9－127.2(20C,4C 6 H5 ),117.0(C －5),86.3(1C,C (C6 H5 )3 ),72.3(OC H2 N),70.0(C H2 OTr),68.2(POCH2 C H2 O),64.8(POC H2 CH2 O),64.2(CH2 SC H2 O),50.8(C (CH3 )2 ),44.7(C H2 N),28.8(C H2 S),22.8(2C,C(C H3 )2 ).31 P NMR(162 MHz,DMSO－d6 )δ 9.79(s).LR LC/MS(M＋H＋ )797.2(5.15分鐘).UV ：λ極大值 ＝254毫微米.Rf 0.57(MeOH/CH2 Cl,15/85,v/v).
磷酸N－苄基胺基－9－(2－羥基－乙氧基甲基)－鳥嘌呤－5'－基－O－(羥基－第三－丁基－S－醯基－2－硫乙基)酯B704(化合物F3)： 使化合物F2 (550毫克，0.69毫莫耳)溶於二氯甲烷(2.2毫 升)中，並以TEA(220微升)處理。將混合物於室溫下攪拌15分鐘，經過固相萃取管柱過濾，以0－15%甲醇在二氯甲烷中之梯度液溶離，接著藉逆相(C18)矽膠管柱層析純化，以0－100%乙腈在水中之梯度液溶離，並自水/二氧陸圜之混合物凍乾，獲得B704 (化合物F3 )(103毫克，27%，白色凍乾粉末)。B704 (化合物F3 )：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 10.57(ls,1H,NH ),7.79(s,1H,H －8),7.29－7.18(m,5H,C6 H 5 ),6.49(ls,2H,NH 2 ),5.55(m,1H,PNH ),5.33(s,2H,OCH 2 N),4.92(t,1H,OH ,JOH－CH2 ＝5.2 Hz),3.94－3.73(m,6H,CH2 SCH 2 O,CH 2 N,POCH 2 CH2 O),3.60(t,2H,POCH2 CH 2 O,JCH2－CH2 ＝4.2 Hz),3.42(d,2H,CH 2 OH,JCH2－OH ＝4.4 Hz),3.00(t,2H,CH 2 S,JCH2S－CH2O ＝6.4 Hz),1.10(s,6H,2 CH 3 ).13 C NMR(100 MHz,DMSO－d6 )：δ 204.4(C ＝O),157.2(C －4),154.4(C －2),151.9(C －6),141.0(1C,C 6 H5 ),138.1(C －8),128.6－127.2(5C,C 6 H5 ),117.0(C －5),72.3(OC H2 N),68.8(C H2 OH),68.2(POCH2 C H2 O),64.7(POC H2 CH2 O),64.2(CH2 SC H2 O),52.2(C (CH3 )2 ),44.7(C H2 N),28.7(C H2 S),22.3(2C,C(C H3 )2 ).31 P NMR(162 MHz,DMSO－d6 )：δ 9.76(s).LR LC/MS(M＋H＋ )555.9(M－H－ )553.9(3.77分鐘).HRFAB－MS C22 H32 O7 N6 PS(M＋H＋ )之計算值555.1791,實測值555.1795.UV ：λ極大值 ＝250毫微米。
實例22
B390,2'－C－甲基－2',3'－二－O－乙醯基－胞嘧啶核苷之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－苄酯衍生物之製備
合成圖式：
於前核苷酸13 (參閱實例2程序A策略b)(300毫克，0.27毫莫耳)在無水乙腈中之溶液內，連續添加三乙胺(92微升)、醋酸酐(2.2當量，54微升)及4－二甲胺基吡啶(0.1當量，4毫克)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，並再一次添加三乙胺(92微升)、醋酸酐(2.2當量，54微升)及4－二甲胺基吡啶(0.1當量，4毫克)。在減壓下移除溶劑後，使粗製混合物於矽膠管柱層析上純化(溶離劑：甲醇[0－5%]在二氯甲烷中之階式梯度液)，獲得經完全保護之前核苷酸(329毫克，定量產率)。將此化合物最後以三氟醋酸(132微升)與二氯甲烷(3.9毫升)之混合物處理。於室溫下攪拌1小時30分鐘後，再一次添加三氟醋酸(132微升)，並將混合物再攪拌1小時。在減壓下蒸發溶劑，並與甲苯共蒸發。使粗製混合物於矽 膠管柱層析上純化(溶離劑：甲醇[0－10%]在二氯甲烷中之階式梯度液)，獲得經凍乾之B390 (36.4毫克，21%)，為白色粉末。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)1.10(s,6H),1.33(d,J＝2.60 Hz,3H),2.05(s,6H),3.01－3.04(t,J＝6.54 Hz,2H),3.31(d,J＝5.45 H,2H),3.85－3.90(m,2H),3.94－3.99(m,2H),4.09－4.11(m,2H),4.21－4.23(m,1H),4.90一4.93(t,J＝5.71 Hz,1H),5.22(m,1H),5.67－5.73(m,2H),6.20(m,1H),7.21－7.27(m,7H),7.54(m,1H)；31 P NMR(DMSO－d6 ,162 MHz)δ(ppm)9.69與9.86(2s)；掃描ES ＋ 671(M＋H)＋ ,λ極大值 ＝273.7毫微米；HPLC(0－100% ACN，歷經10分鐘期間),tR ＝5.04分鐘,λ極大值 ＝233.7毫微米與271.4毫微米。
實例23
B302之製備
B302,2'－C－甲基胞嘧啶核苷之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－苄酯2',3'－環狀碳酸酯衍生物之合成 下述策略係用於合成：
在氬氣下，使經保護之磷醯胺酸酯13 (1.72克，1.52毫莫耳)溶於無水二氯甲烷(17毫升)中。添加1,1'－羰基二咪唑(251毫克，1.55毫莫耳)，並將反應混合物在室溫及氬氣下攪拌1小時。
藉TLC分析(在DCM中之8% MeOH)顯示起始物質(Rf 0.35)不完全轉化成產物(Rf 0.56)。HPLC分析(方法試驗20，272毫微米)確認分佈形態：9%起始物質(Rt 7.30分鐘)與91%產物(Rt 7.97分鐘)。
添加另一部份CDI(最後總計299毫克，1.84毫莫耳)，並將反應混合物於室溫下再留置攪拌24小時，於此段時間後，藉HPLC分析顯示1.5% SM與97.5% P.
在真空中蒸發反應混合物，獲得灰白色泡沫物(1.97克)。藉由矽膠填充管柱純化，以醋酸乙酯溶離，並蒸發適當溶離份，獲得經保護之環狀碳酸酯14 (C65 H65 N4 O12 PS 1157.27克莫耳－1 )，為白色泡沫物(1.62克，92%產率)。TLC(在DCM 中之8% MeOH)：Rf 0.56；HPLC試驗20 AUC：99.5% @254毫微米,Rt 7.97分鐘；m/z(ESI－)：1155.9[M－H]－ 100%；m/z(ESI＋)：1157.5[M＋H]＋ 100%,1179.5[M＋Na]＋ 20%.
在室溫及氬氣下，使經保護之環狀碳酸酯14 (1.50克，1.30毫莫耳)溶於無水二氯甲烷(15毫升)中。將純三氟醋酸(1.77克，15.5毫莫耳)逐滴添加至反應混合物中，然後，將其在室溫下攪拌45分鐘。藉HPLC分析(方法試驗20，272毫微米)顯示起始物質消失(Rt 7.97分鐘)與產物形成(Rt 3.80分鐘)。
將無水甲醇(5毫升)添加至反應混合物中，並於真空中，在25℃下移除部份溶劑(10毫升)。將另外之甲醇(7毫升)添加至混合物中，接著，使其蒸發，獲得橘色殘留物。以己烷/TBME 3：2(12毫升)研製20分鐘，產生膠黏性殘留物，加上不透明上層清液，將其傾析。以己烷/TBME 3：2(5毫升)再研製1小時，並移除第二個上層清液，在與甲醇(3毫升)共蒸發後，獲得淡色泡沫物(1.18克)。
使粗製泡沫物藉逆相層析純化(裝填在1毫升乙腈中，並以水中之0%、10%、15%、20%、25%、30%乙腈溶離)。合併有關聯之溶離份，於25℃下蒸發溶劑，並以乙醇(1毫升)溶出，獲得環狀碳酸酯15 B302 ，為白色泡沫狀固體(560毫克，71%產率)。
B302： C25 H33 N4 O10 PS 612.59克莫耳－1 HPLC AUC(方法試驗20)： 99% @254毫微米,Rt 3.83分鐘m/z(ESI＋)： 613.1[M＋H]＋ 100%；1225.5[2M＋H]＋ 100%；453.1[N＋H]＋ 95%m/z(ESI－)： 611.4[M－H]－ 80%；1223.9[2M－H]－ 50%；451.3[N－H]－ 100% ν 極大值 (KBr圓盤)(公分 －1 )： 3346.4,3206.5 O－H，分子間H－鍵；1815.3 C＝O環狀5－環碳酸酯；1650.9 br C＝O鹼，硫酯KF ：1.54% H2 O含量旋光率： [α]D 20 ＋9.289(c 10.104毫克/公分－3 ，在DMSO中)熔點： 100－102℃收縮且軟化，104－106℃相轉移I，127－135℃相轉移II至膠黏性玻璃物質，140－150℃部份熔解成膠黏性殘留物，200－210℃分解成褐色黏著物質元素分析： 計算值：C 49.02%；H 5.43%；N 9.15%實測值：C 49.30%；H 5.26%；N 9.30%－通過而具有0.26% F存在(得自TFA)NMR： 使用1 H、13 C、31 P、COSY、TOCSY、DEPT、HSQC及HMBC指定
H NMR δ H (400 MHz,d6－DMSO)： 1.11(6H,s,(CH 3 )2 C),1.30(3H,br－s,CH 3 ),3.04(2H,m,CH 2 S),3.44(2H,d,J 4Hz,CH 2 OH),3.87－3.92(2H,m,CH 2 O),3.94－4.01(2H,m,CH 2 Ph),4.15－4.25(2H,m,H －5',H －5"),4.37(1H,br－s,H －4'),4.95(2H,br－s,H －3',CH2 OH ),5.75－5.77(2H,2 x d,J 7Hz,H －5,P－N－H ),6.07(1H,br－s,H －1'),7.22－7.25(1H,m,Ar－H ),7.29－7.33(4H,m,4 x Ar－H ),7.39,7.44(2H,2 x br－s,NH 2 ),7.62(1H,br－d,J 7Hz,H －6)
13 C NMR δ C (100 MHz,d6－DMSO)： 17.72(C H3 ),21.78(C(C H3 )2 ),28.13,28.21(C H2 S),44.17(PhC H2 ),51.62(C (CH3 )2 ),63.84,63.89(C H2 O),64.55(C －5'),68.29(C H2 OH),94.23(C －5),126.70(Ar－C 對位 ),127.08,128.11(2 x Ar－C 間位 ,2 x Ar－C 鄰位 ),140.55,140.38(Ar－C ipso ),152.73,154.45(C －2,C －4),165.69(C －6),203.87(C ＝OS).C－1'、C－2'、C－3'、C－4'及C＝O變寬至基線中，且未觀察到。
31 P NMR δ P (162 MHz,d6－DMSO)： 9.80,9.94(1P,2 x s，比例1.15：1.00)
實例24
B234,3'－O－L－纈胺醯基－2'－C－甲基胞嘧啶核苷之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－苄酯衍生物之製備
下述策略係用於合成：
使Boc保護之纈胺酸(6.72克，30.94毫莫耳)溶於無水DCM(50毫升)中，並在室溫及氬氣下添加1,1'－羰基二咪唑(4.87克，30.01毫莫耳)。在活化步驟期間，首先發現氣體之激烈釋出，並將混合物於室溫下攪拌30分鐘。
於氬氣下，在個別容器中，使經保護之磷醯胺酸酯13 (10.0克，8.84毫莫耳)溶於無水二氯甲烷(50毫升)中。將經活化之Boc－Val溶液逐滴添加至磷醯胺酸酯溶液中，並將所形成之混合物於氬氣下加熱至40℃，歷經24小時。
藉TLC分析(在DCM中之8% MeOH)顯示起始物質13 (Rf 0.35)完全轉化成產物(Rf 0.50)。HPLC分析(方法試驗20，272毫微米)確認分佈形態：起始物質(Rt 7.30分鐘)與產物(Rt 9.46分鐘)。
在真空中蒸發反應混合物，獲得灰白色泡沫物。藉由矽膠管柱層析純化，自DCM裝填，以醋酸乙酯/己烷1：1溶離， 接著以100%醋酸乙酯，並蒸發適當溶離份，獲得經保護之纈胺酸酯16 (C74 H84 N5 O14 PS 1330.52克莫耳－1 )，為白色泡沫物(10.3克，88%產率)。TLC(醋酸乙酯)：Rf 0.24；HPLC試驗20 AUC：97% @272毫微米，Rt 9.46分鐘；m/z(ESI－)：1329.29[M－H]－ 100%；m/z(ESI＋)：1331.68[M＋H]＋ 25%,303.16[DMTr]＋ 100%.
在室溫及氬氣下，使經保護之纈胺酸酯16 (3.0克，2.25毫莫耳)溶於無水二氯甲烷(22.5毫升)中。將純三氟醋酸(4.5毫升，58.4毫莫耳)逐滴添加至反應混合物中，歷經3分鐘，接著，將其在室溫下攪拌1 小時。藉HPLC分析(方法試驗20，272毫微米)顯示起始物質之消失(Rt 9.46分鐘)與產物之形成(Rt 3.33分鐘)，伴隨著顯著Boc中間物(Rt 4.60分鐘)。
將另外之純三氟醋酸(1.0毫升，13.0毫莫耳)逐滴添加至反應混合物中，然後，將其在室溫下再攪拌1小時。藉HPLC分析(方法試驗20，272毫微米)顯示Boc中間物之消失(Rt 4.60分鐘)與產物之形成(Rt 3.33分鐘)。
使反應混合物冷卻至5℃，並添加無水甲醇(50毫升)，攪拌30分鐘。於25℃下，在真空中移除溶劑。將殘留物以TBME(50毫升x 3)處理，並研製，傾析YP三份TBME液體。
使殘留物質溶於無水甲醇(5毫升)與無水DCM(10毫升)中，並添加固態碳酸氫鈉(5克)，攪拌30分鐘，獲得pH 6。使透明液體通過注射濾器。以DCM中之25%甲醇(無水，10毫升)洗滌殘留固體重碳酸鹽，並再一次過濾溶液。在真空中濃縮合併之濾液，而得粗製物17 (2.15克)。
使粗製物質藉逆相層析純化(裝填在5毫升水與3毫升乙 腈中，並以水中之0%、5%、20%、30%乙腈溶離)。合併有關聯之溶離份，並於25℃下蒸發溶劑，獲得纈胺酸酯17 B234 ，為白色泡沫狀固體(737毫克，48%產率)。
B234： C29 H44 N5 O10 PS 685.73克莫耳－1 HPLC AUC(方法試驗)： 99% @254毫微米,Rt 3.33分鐘m/z(ESI＋)： 686.3[M＋H]＋ 100%；1371.6[2M＋H]＋ 20%；526.1[N＋H]＋ 20%m/z(ESI－)： 744.4[M＋OAc]－ 35%；1369.8[2M－H]－ 35%；1430.2[2M＋OAc]－ 15%；524.5[N－H]－ 100% ν 極大值 (KBr圓盤)(公分 －1 ) 3350.7,3211.9 O－H,N－H；1757.8 C＝O酯；1673.9,1652.0 C＝O硫酯,鹼KF： 1.94% H2 O含量旋光率： [α]D 20 ＋44.370(c 10.033毫克/公分－3 ，在DMSO中)NMR： 使用1 H、13 C、31 P、COSY、TOCSY、DEPT、HSQC及HMBC指定
H NMR δ H (400 MHz,d6－DMSO)： 0.96,0.98(2 x 3H,2 x s(CH 3 )2 CH),1.03(3H,br－s,CH 3 ),1.11(6H,s(CH 3 )2 C),2.15(1H,m,(CH3 )2 CH ),3.03(2H,m,CH 2 S),3.44(2H,a－s,CH 2 OH),3.85(1H,a－d J 4.8 Hz,CH NH2 ),3.85－3.92(2H,m,CH 2 O),3.92－4.00(2H,m,CH 2 Pb),4.06－4.11(1H,br－m,H －5'),4.17－4.20(1H,br－m,H －5"),4.27－4.29(1H,br－m,H －4'),5.08(1H,br－s,H －3'),5.73(1H,a－t,J 7.3 Hz,H －5),5.74－5.82(1H,m,P－N－H ),5.92(1H,br－s,H －1'),7.22－7.25(1H,m，Ar－H ),7.28－7.32(4H,m,4 x Ar－H ),7.60,7.63(2 x 0.5H,2 x d,J 7.3 Hz,H －6).未觀察到2 x O－H 與2 x NH 2 。
13 C NMR δ C (100 MHz,d6－DMSO)： 17.84,17.96(CH(C H3 )2 ),20.42,20.48(C H3 ),21.78,(C(C H3 )2 ),28.09,28.16(C H2 S),29.72(C H(CH3 )2 ),44.16(PhC H2 ),51.62(C (CH3 )2 ),57.84(C HNH2 ),63.77,63.81(C H2 O,C －5'),68.26(C H2 OH),74.67(C －3'),77.28(C －4'),78.09(C －2'),91.32(C －1'),94.22(C －5),126.71(Ar－C 對位 ),127.04,127.08,128.11(2 x Ar－C 間位 ,2 x Ar－C 鄰位 ),140.23,140.27,140.32(Ar－C ipso ,C －6),155.06(C －2),165.32(C －4),169.65,169.72(CO2 R),203.84(C ＝OS).C－1'、C－3'、C－4'變寬至基線中，但可觀察到。
31 P NMR δ P (162 MHz,d6－DMSO)： 9.63,9.96(1P,2 x s，比例1.02：1.00)
實例25
B183,2'－C－甲基－NH－4－乙醯基－胞嘧啶核苷之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－苄酯衍生物之製備
合成圖式：
於B102 (參閱實例2)(化合物10 ，200毫克，0.34毫莫耳)在無水二甲基甲醯胺(3.4毫升)中之溶液內，逐滴添加醋酸酐(1.1當量，34微升)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，並再一次添加10微升醋酸酐。將反應混合物攪拌過夜，及在減壓下蒸發溶劑。使粗製混合物於矽膠管柱層析上純化(溶離劑：甲醇[0－10%]在二氯甲烷中之階式梯度液)，而得所要之乙醯化前核苷酸B183 (169毫克，79%)，以白色經凍乾粉末單離。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)0.93(s,3H),1.09(s,6H),2.09(s,3H),3.01－3.04(t,J＝6.54 Hz,2H),3.40－3.42(d,J＝5.10 Hz,1H),3.53－3.62(m,2H),3.83－3.91(m,1H),3.94－4.01(m,4H),4.10－4.15(m,1H),4.20－4.25(m,1H),4.88－4.91(t,J＝5.20 Hz,1H),5.23(s,1H),5.33－5.37(t,J＝7.19 Hz,1H),5.67－5.78(m,1H),5.93(s,1H),7.18－7.21(m,1H),7.27－7.32(m,5H),7.96與8.03(2d,J＝7.59 Hz,1H),10.87(s,1H)；31 P NMR(DMSO－d6 ,162 MHz)δ(ppm)9.74與9.98(2s)；掃描ES＋ 629(M＋H)＋ ,λ極大值 ＝300.7毫微米；HPLC(0－100% ACN，歷經8分鐘期間),tR ＝4.89分鐘，λ極大值 ＝302.1毫微米
實例26
B187,2'－C－甲基胞嘧啶核苷之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－(2－(三氟甲基)苄基)酯衍生物之製備
合成圖式：
於化合物8 (參閱實例2程序A策略a)(1.4克，1.3毫莫耳)在無水四氯化碳(13毫升)中之溶液內，逐滴添加N－2－(三氟甲基)苄胺(10當量，2.3克)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，及在減壓下移除溶劑。使粗製混合物於矽膠管柱層析上純化(溶離劑：[0－3%]甲醇在二氯甲烷中之階式梯度液)，而得所要之經保護核苷，為泡沫物(60%)。按照實例2策略A中所述之實驗條件，使此化合物轉化成磷醯胺酸酯前體藥物B187 (245毫克，35%)，並以白色經凍乾粉末單離。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)0.92(s,3H),1.09(s,6H),3.05(t,J＝6.45 Hz,2H),3.29(s,1H),3.41(d,J＝5.60 Hz,2H),3.91－3.93(m,3H),4.17－4.21(m,4H),4.91(t,J＝5.59 Hz,1H),5.06(d,J＝4.25 Hz,1H),5.23(t, J＝7.50 Hz,1H),5.65－5.67(m,1H),5.76－5.83(m,1H),5.91(s,1H),7.08與7.16(2s,2H),7.45－7.79(m,5H)；31 P NMR(DMSO－d6 ,162 MHz)δ(ppm)9.57－9.78(2s,1P)；19 F NMR(d6 －DMSO,235 MHz)δ(ppm)－60.79(s,3F)；掃描ES＋ 655(M＋H)＋ ,λ極大值 ＝280.73毫微米；HPLC(0－100% ACN，歷經10分鐘期間),tR ＝5.08分鐘，λ極大值 ＝271.4毫微米。
實例27
B399,2'－C－甲基胞嘧啶核苷之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－(4－(三氟甲基)苄基)酯衍生物之製備
合成圖式：
於化合物8 (參閱實例2程序A策略a)(1.0克，0.94毫莫耳) 在無水四氯化碳(10毫升)中之溶液內，逐滴添加N－4－三氟甲基苄胺(5當量，670微升)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，及在減壓下移除溶劑。使粗製混合物於矽膠管柱層析上純化(溶離劑：[0－5%]甲醇在二氯甲烷中之階式梯度液)，而得所要之經保護核苷，為泡沫物(84%)。按照實例2策略A中所述之實驗條件，使此化合物轉化成磷醯胺酸酯前體藥物B399 (204毫克，40%)，並以白色經凍乾粉末單離。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)0.91－0.92(d,J＝2.09 Hz,3H),1.09(s,6H),3.02－3.06(m,2H),3.41(d,J＝6.17 Hz,2H),3.53－3.57(m,1H),3.84－3.94(m,3H),4.03－4.13(m,3H),4.18－4.23(m,1H),4.91－4.94(t,J＝5.48 Hz,1H),5.06(s,1H),5.23－5.27(t,J＝6.82 Hz,1H),5.65－5.67(m,1H),5.79－5.87(m,1H),5.90(s,1H),7.09與7.16(2s,2H),7.48－7.55(m,3H),7.64－7.67(m,2H)；19 F NMR(d6 －DMSO,235 MHz)δ(ppm)－60.79(s,3F)；31 P NMR(DMSO－d6 ,162 MHz)δ(ppm)9.55與9.76(2s)；掃描ES＋ 655(M＋H)＋ ,λ極大值 ＝270毫微米；HPLC(0－100% ACN，歷經10分鐘期間),tR ＝5.03分鐘,λ極大值 ＝271毫微米。
實例28
B204,2'－C－甲基胞嘧啶核苷之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－(N－甲基－正－辛基－胺)酯衍生物之製備
合成圖式：
於化合物8 (參閱實例2程序A策略A)(950毫克，0.89毫莫耳)在無水四氯化碳(9毫升)中之溶液內，逐滴添加N－甲基－正－辛胺(10當量，1.28克)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，及在減壓下移除溶劑。使粗製混合物於矽膠管柱層析上純化(溶離劑：[0－3%]甲醇在二氯甲烷中之階式梯度液)，而得所要之經保護核苷，為泡沫物(88%)。按照實例2策略A中所述之實驗條件，使此化合物轉化成磷醯胺酸酯前體藥物B204 (52毫克，7%)，並以白色經凍乾粉末單離。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)0.83(m,3H),0.93－0.94(d,J＝3.75 Hz,3H),1.10(s,6H),1.22(s,10H),1.44(m,2H),2.56(d,J＝8.2 Hz,3H),2.88－2.93(m,2H),3.31(m,2H),3.43(d,J＝5.60 Hz,2H),3.50－3.53(m,1H),3.91－3.93(m,3H),4.04－4.07(m,1H),4.13－4.16(m,1H),4.91(t,J＝5.59 Hz,1H),5.06(s,1H),5.23(m,1H),5.65－5.67(m,1H),5.91(s,1H),7.08－7.16(m,2H),7.50－7.57(m,1H)；31 P NMR(DMSO－d6 ,162 MHz)δ(ppm)10.52與10.66(2s)；掃描ES＋ 623(M＋H)＋ ，λ極大值 ＝280.73毫微米；HPLC(0－100% ACN，歷經8分鐘期間),tR ＝6.07分鐘, λ極大值 ＝274.9毫微米。
實例29
B244,2'－C－甲基胞嘧啶核苷之羥基－tBuSATEN,N－(二丁基胺)磷醯胺酸酯衍生物之製備
合成圖式：
於化合物12 (參閱實例2程序A策略b)(1.5克，1.46毫莫耳)在無水四氯化碳(15毫升)中之溶液內，逐滴添加二丁基胺(10當量，2.5毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，及在減壓下移除溶劑。使粗製混合物於矽膠管柱層析上純化(溶離劑：[0－5%]甲醇在二氯甲烷中之階式梯度液)，而得所要之經保護核苷，為泡沫物(61%)。按照實例2策略B中所述之實驗條件，使此化合物轉化成磷醯胺酸酯前體藥物B244 (21毫克，4%)，及以白色經凍乾粉末單離。1 H NMR(DMSO－d6 , 400 MHz)δ(ppm)0.76－0.81(td,J＝2.40 Hz與J＝7.43 Hz,6H),0.86－0.87(d,J＝5.51 Hz,3H),1.05(s,6H),1.11－1.19(m,4H),1.33－1.39(m,4H),2.80－2.87(q,J＝9.50 Hz,J＝8.67 Hz,4H),3.01－3.04(t,J＝6.23 Hz,2H),3.42－3.43(m,2H),3.50－3.60(m,1H),3.81－3.88(m,3H),3.97－4.01(m,1H),4.07－4.10(m,1H),4.84－4.87(m,1H),5.06(s,1H),5.23與5.29(2d,J＝8.0 Hz,1H),5.70(s,1H),5.91(brs,1H),7.10與7.17(2s,2H),7.49與7.55(2d,J＝8.0 Hz,1H)；31 P NMR(DMSO－d6 ,162 MHz)δ(ppm)10.44與1056(2s)；掃描ES＋ 609(M＋H)＋ ,λ極大值 ＝279.7毫微米；HPLC(0－100% ACN，歷經8分鐘期間),tR ＝5.59分鐘,λ極大值 ＝274.9毫微米。
實例30
B308,2'－C－甲基－胞嘧啶核苷之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－甲苄酯衍生物之製備
合成圖式：
於化合物12 (參閱實例2程序A策略b)(2.7克，2.6毫莫耳)在無水四氯化碳(26毫升)中之溶液內，逐滴添加N－苄基甲胺(5當量，1.67毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，及在減壓下移除溶劑。使粗製混合物於矽膠管柱層析上純化(溶離劑：[0－5%]甲醇在二氯甲烷中之階式梯度液)，而得所要之經保護核苷，為泡沫物(44%)。按照實例2策略B中所述之實驗條件，使此化合物轉化成磷醯胺酸酯前體藥物B308 (43毫克，2%)，及以白色經凍乾粉末單離。1 H NMR(DMSO－d6 ,400MHz)δ(ppm)0.93－0.94(s,3H),1.10(s,6H),2.43－2.45(d,J＝4.26 Hz,3H),3.13(t,J＝6.23 Hz,2H),3.36－3.37(d,J＝5.24 Hz,2H),3.56－3.60(m,2H),3.97－4.01(m,3H),4.07－4.21(m,3H),4.92－4.94(m,1H),5.08(s,1H),5.30－5.32(m,1H),5.59－5.67(2d,J＝8.0 Hz,1H),5.91(s,1H),7.13(m,2H),7.42－7.50(m,5H),7.45－7.54(2d,J＝8.0 Hz,1H)；31 P NMR(DMSO－d6 ,162 MHz)δ(ppm)10.53與10.34(2s)；掃描ES＋ 601(M＋H)＋ ,λ極大值 ＝268.7；HPLC(0－100% ACN，歷經8分鐘期間),tR ＝3.37分鐘,λ極大值 ＝274.9毫微米。
實例31
B353,2'－C－甲基－胞嘧啶核苷之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－六氫吡啶酯衍生物之製備
合成圖式：
於化合物12 (參閱實例2程序A策略b)(300毫克，0.29毫莫耳)在無水四氯化碳(3毫升)中之溶液內，逐滴添加六氫吡啶(5當量，145微升)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，及在減壓下移除溶劑。使粗製混合物於矽膠管柱層析上純化(溶離劑：[0－5%]甲醇在二氯甲烷中之階式梯度液)，而得所要之保護核苷，為泡沫物(55%)。按照實例2策略B中所述之實驗條件，使此化合物轉化成磷醯胺酸酯前體藥物B353 (19毫克，22%)，及以白色經凍乾粉末單離。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)0.92(d,J＝2.56,3H),1.10(s,6H),1.44－1.43(m,4H),1.50－1.53(m,2H),2.97－3.02(m,4H),3.07－3.10(t,J＝6.66 Hz,2H),3.42(d,J＝5.64 Hz,2H),3.56－3.60(m,1H),3.89－3.94(m,3H),4.04－4.10(m, 1H),4.13－4.20(m,1H),4.91－4.93(t,J＝5.64 Hz,1H),5.06(s,1H),5.25－5.31(2d,J＝9.31 Hz,1H),5.68(m,1H),5.90(s,1H),7.17與7.10(2s,2H),7.50－7.55(2d,J＝9.01 Hz,1H)；31 P NMR(DMSO－d6 ,162 MHz)δ(ppm)8.75與8.59(2s)；掃描ES＋ 565(M＋H)＋ ,λ極大值 ＝275.7毫微米；HPLC(0－100% ACN，歷經6分鐘期間),tR ＝3.08分鐘,λ極大值 ＝273.7毫微米。
實例32
B354,2'－C－甲基－胞嘧啶核苷之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－環己胺酯衍生物之製備
合成圖式：
於化合物12 (參閱實例2程序A策略b)(300毫克，0.29毫莫耳)在無水四氯化碳(3毫升)中之溶液內，逐滴添加環己胺(5當量，170微升)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，及 在減壓下移除溶劑。使粗製混合物於矽膠管柱層析上純化(溶離劑：[0－5%]甲醇在二氯甲烷中之階式梯度液)，而得所要之經保護核苷，為泡沫物(55%)。按照實例2策略B中所述之實驗條件，使此化合物轉化成磷醯胺酸酯前體藥物B354 (44毫克，50%)，及以白色經凍乾粉末單離。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)0.92(d,J＝2.56,3H),1.10(s,6H),1.13(m,5H),1.46－1.47(m,1H),1.62(m,2H),1.76178(m,2H),2.80(m,1H),3.07－3.10(t,J＝6.66 Hz,2H),3.42(d,J＝5.64 Hz,2H),3.56－3.60(m,1H),3.89－3.94(m,3H),4.04－4.10(m,1H),4.13－4.20(m,1H),4.91－4.93(t,J＝5.64 Hz,1H),5.06(m,2H),5.25與5.31(2d,J＝7.2 Hz,1H),5.68－5.71(m,1H),5.90(s,1H),7.19與7.09(2s,2H),7.50與7.55(2d,J＝7.2 Hz,1H)；31 P NMR(DMSO－d6 ,162 MHz)δ(ppm)9.05與8.91(2s)掃描ES ＋ 579(M＋H)＋ ,λ極大值 ＝280.7毫微米；HPLC(0－100% ACN，歷經6分鐘期間),tR ＝3.23分鐘,λ極大值 ＝274.9毫微米。
實例33
B391,2'－C－甲基胞嘧啶核苷之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－嗎福啉基酯衍生物之製備
合成圖式：
於化合物12 (參閱實例2程序A策略b)(350毫克，0.34毫莫耳)在無水四氯化碳(3.4毫升)中之溶液內，逐滴添加嗎福啉(10當量，300微升)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，及在減壓下移除溶劑。使粗製混合物於矽膠管柱層析上純化(溶離劑：[0－5%]甲醇在二氯甲烷中之階式梯度液)，而得所要之經保護核苷，為泡沫物(70%)。按照實例2策略B中所述之實驗條件，使此化合物轉化成磷醯胺酸酯前體藥物B391 (53毫克，49%)，及以白色經凍乾粉末單離。 1 H NMR (DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)0.92(d,J＝2.56,3H),1.10(s,6H),3.0(m,4H),3.07－3.10(t,J＝6.66 Hz,2H),3.31(s,2H),3.42(d,J＝5.64 Hz,2H),3.56－3.60(m,3H),3.89－3.94(m,3H),4.04－4.10(m,1H),4.13－4.20(m,1H),4.91－4.93(t,J＝5.64 Hz,1H),5.08(s,1H),5.25－5.31(m,1H),5.68－5.71(d,J＝7.2 Hz,1H),5.90(s,1H),7.18與7.12(2s,2H),7.52與7.50(2d,J＝7.6 Hz,1H)；31 P NMR(DMSO－d6 ,162 MHz)δ(ppm)7.76與7.61(2s)；掃描ES＋ 567(M＋H)＋ ,λ極大值 ＝279.7毫微米；HPLC(0－100% ACN，歷經10分鐘期間),tR ＝3.42分鐘,λ極大值 ＝273.7毫微米。
實例34
B395,2'－C－甲基胞嘧啶核苷之磷醯胺酸酯羥基－tBuSATE N－四氫吡咯衍生物之製備
合成圖式：
於化合物12 (參閱實例2程序A策略b)(500毫克，0.49毫莫耳)在無水四氯化碳(5毫升)中之溶液內，逐滴添加四氫吡咯(5當量，200微升)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，及在減壓下移除溶劑。使粗製混合物於矽膠管柱層析上純化(溶離劑：[0－5%]甲醇在二氯甲烷中之階式梯度液)，而得所要之經保護核苷，為泡沫物(87%)。按照實例2策略B中所述之實驗條件，使此化合物轉化成磷醯胺酸酯前體藥物B395 (48毫克，21%)，及以白色經凍乾粉末單離。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)0.93－0.94(d,J＝3.75 Hz,3H),1.10(s, 6H),1.78－1.79(q,J＝5.80 Hz,4H),3.09－3.09(m,6H),3.42(s,2H),3.57－3.59(m,1H),3.92－3.93(m,3H),4.09－4.11(m,1H),4.16－4.18(m,1H),4.93(brs,1H),5.10(s,1H),5.28－5.32(t,J＝8.00 Hz,1H),5.70(d,J＝8.0 Hz,1H),5.89(s,1H),7.27與7.40(2s,2H),7.55與7.61(2d,J＝8.0 Hz,1H)；31 P NMR(DMSO－d6 ,162 MHz)δ(ppm)7.56與7.69(2s)；掃描ES＋ 551(M＋H)＋ ,λ極大值 ＝275.7毫微米；HPLC(0－100% ACN，歷經10分鐘期間),tR ＝3.88分鐘,λ極大值 ＝273.7毫微米。
實例35
抗－HBV 活性 使實例1之化合物(NM 204)(L－ddA之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－苄酯衍生物)(A550)與HBV感染之HepG2細胞接觸。EC50 值係根據標準技術度量。如下表中所示，與母分子LddA比較，實例1之化合物係顯示顯著活性。
實例36
關於度量ddATP之校準曲線之製備 2'－3'－二脫氧腺苷－5'－三磷酸酯(ddATP)(2'－3'－二脫氧腺苷(ddA)之三磷酸酯核苷酸)濃度之度量，係藉液相層析法協力質量光譜法(LC/MS/MS)進行，例如肝細胞之甲醇性萃取物之度量。
ddATP之濃度係藉由與標準曲線之比較進行度量。
TP－ddA之工作儲備溶液係製自購自Sigma化學公司之ddATP(四鈉鹽>91%純度)在去離子水中之100微微莫耳/微升儲備溶液，如下述：ddATP工作儲備溶液與關於ddATP標準曲線之製備
內標準(ISTD)工作儲備液係製自購自Sigma化學公司之2－脫氧腺苷5－三磷酸酯之0.50毫克/毫升儲備溶液。
在一些具體實施例中，校準標準物係按下述使用肝臟試樣製成：
在一些具體實施例中，下述HPLC條件係用於HPLC MS，例如HPLC協力MS分析儀器方法：HPLC係於Phenomenex Luna胺基3微米100A，30x2毫米管柱上進行，使用流動相：A：70% 10 mM NH4OAc 30% ACN pH 6.0；與B：70% 1 mM NH4OAc 30% ACN pH 10.5，如下述：
實例37
於肝細胞中之活體外磷醯化作用 將原發性肝細胞(大白鼠、獮猴屬猴子或人類)在0.8 x 106 下，接種於經膠原塗覆之12－井板中，並使其連附4－6小時，於此段時間後，將接種培養基以不含血清培養物培養基置換，並使細胞適應新培養基過夜。於隔天，使細胞在10與50 μM下曝露至待測物件(NM204)(A550)，歷經1、4、8及24小時，該待測物件係在新培養基中製自DMSO中之儲備溶液(最後DMSO濃度為0.1%)。在各時間點，收集一液份(500微升)，並立即添加至500微升乙腈中，且於－20℃下儲存，直到分析為止。移除殘留曝露培養基，並將細胞單層(黏附至培養皿)以冰冷PBS洗滌2次。藉由吸出小心地移除任何殘留PBS，並藉由刮削，在1毫升70%冰冷甲醇中採集細胞。將細胞試樣在－20℃下放置過夜，並於隔天藉離心分離移除細胞碎屑。在藉LC/MS分析之前，移除上層清液，並過濾。標準曲線係利用以類似方式進行之未經處理細胞製成，惟在70%甲醇中採集之前，將於甲醚中製成之10微升LddATP標準溶液添加至經洗滌之單層中。然後，將此等對照試樣按關於測試試樣所述處理及分析。
其結果係示於下文：
如由數據所顯示者，顯著含量之L－ddATP係在肝細胞中檢出。於猴子肝細胞中，該含量顯示在8小時下達到最高含量，接著迅速下降。對照上而言，在大白鼠與人類肝細胞兩者中之含量顯示在8小時後變平。
實例38
於大白鼠中之活體內研究 NM－204(實例1之化合物(L－ddA之磷醯胺酸羥基－tBuSATE N－苄酯衍生物)(A550)於大白鼠肝臟中之分佈，係在20(口服)或10(靜脈內)毫克/公斤體重之劑量下，單次靜脈內(I.V.)或口服投予A550(NM－204)之後評估。服用溶液係在劑量 投藥前之同一天製備。
在所指定之時間點下(對IV動物為1與3小時，或對口服動物為1、3及8小時)，使每隻動物藉由CO2 氣體安樂死，接著經由腹靜脈放血。於犧牲後立即收集肝臟，在分析前，以液態氮急驟冷凍，置於乾冰上，及稍後在－70℃下儲存。
自對照組肝臟萃取物製備校準標準物： 對照大白鼠肝臟試樣係藉助於組織剔去核心器具(Harris Unicore，8.0毫米，VWR)，採取自整個經冷凍肝臟(Bioreclamation公司,Hicksville,NY)。將各~0.1克試樣置於具有0.940毫升80% MeOH/20% DIH2 O之個別2毫升多小玻瓶中，且使用機械組織瓦解器(Tissue Master，Omni－International公司,Marietta GA)製備勻漿。小玻瓶係於渦旋~30秒之前，接受10微升液份之工作儲備溶液與50微升液份之ISTD。將混合物在－20℃下儲存過夜，並於隔天移除，以供在工作台離心機中離心10分鐘。將各上層清液轉移至個別離心分離過濾單元(0.45微米)，並將所形成之濾液轉移至HPLC小玻瓶，供LC/MS/MS分析。於校準標準物中之ddATP最後濃度為1000、500、250、125、50及0微微莫耳/毫升。將各校準標準物以50微升體積直接注射至離子交換管柱上，以供分析。進行得自對照組肝臟萃取物之校準標準物之標準曲線分析。
ddATP之分析係藉由離子交換層析方法，使用線上正離子化作用ESI－MS/MS偵測，以多重反應監測(MRM)偵測模式完成。關於5種校準物中之4種所獲得之吸收峰面積，係允許建構証實在50－1000微微莫耳/毫升濃度範圍下之良好線性 (R2 ＝0.9996)之標準曲線。此係相當於藉由所採用之試樣製劑，每克肝臟5－100微微莫耳之範圍。利用實例5中所述之HPLC MS MS條件。藉由LC/MS/MS方法証實之定量下限，例如對含有較少鹽之肝細胞細胞萃取物，係為~0.2微微莫耳/毫升。
顯示A550(NM204)(顯示化合物進入肝臟細胞)與LddATP(顯示在肝臟中磷醯胺酸酯部份基團之分裂與ddA之三磷醯化作用成活性三磷酸酯)之胞內含量之結果係示於下文：
因此，此等結果顯示該化合物可用以提高該藥物在肝臟中之濃度。此等結果亦顯示在肝臟細胞中形成之活性三磷酸酯之經提高濃度。
實例39
HCV複製子檢測 使含有HCV Conl亞基因組複製子之Huh－7細胞(GS4.1細胞)(C.Seeger；Fox Chase大學,Philadelphia,PA,USA)在補充10%牛胎 兒血清(FBS)、2 mM L－麩醯胺、110毫克/升丙酮酸鈉、1X非必須胺基酸、100 U/毫升青黴素－鏈黴素及0.5毫克/毫升G418(Invitrogen)之Dulbecco氏變性Eagle培養基(DMEM)中生長。關於劑量回應測試，係使細胞在7.5 x 103 個細胞/井下，以50微升體積，接種於96－井板中，並在37℃/5% CO2 下培養。於覆蓋後三小時，添加50微升化合物之十種2－倍連續稀釋液(最高濃度，75 μM)，並將細胞培養物在37℃/5% CO2 下，於0.5% DMSO存在下培養。或者，在15 μM之單一濃度下測試化合物。在所有情況中，缺乏HCV複製子之Huh－7細胞係充作負對照組。將細胞於化合物存在下培養72小時，然後，藉由酵素連結免疫吸著檢測(ELISA)監測其關於NS4A蛋白質之表現。對於此，係接著將板以1：1丙酮：甲醇固定1分鐘，以磷酸酯緩衝之鹽水(PBS)、0.1% Tween 20洗滌兩次，在室溫下以含有10% FBS之TNE緩衝劑阻斷1小時，然後於37℃下，以在相同緩衝劑中稀釋之抗NS4A老鼠單株抗體A－236(ViroGen)培養2小時。以PBS、0.1% Tween洗滌三次後，將細胞在37℃下，以TNE、10% FBS中之抗老鼠免疫球蛋白G－過氧化酶共軛物培養1小時。按前述洗滌後，將反應物以鄰－苯二胺(Zymed)展色。於30分鐘後，以2N H2 SO4 使反應停止，且吸光率係在492毫微米下，使用Sunrise Tecan分光光度計讀取。EC50 值係使用以四種參數為基礎之S形非線性回歸分析，以Tecan Magellan軟體，測定自%抑制對濃度數據。當在單一濃度下篩選時，其結果係以在15 μM下之%抑制表示。對於細胞毒性評估，係將GS4.1細胞以如上述之化合物處 理，並使用細胞滴定度96水溶液單溶液細胞增生檢測(Promega)監測細胞存活力。CC50 值係以如上述之Tecan Magellan軟體測定自%細胞毒性對濃度數據。
結果 下表中所提出之化合物係根據上述複製子檢測法檢測。
於ELISA 2檢測中之EC50 係提供如下：＋＋＋≦1 μM ，＋＋>1－10 μM及 ＋>10 μM CC50 係提供如下：＋＋≦75 μM ，＋>75 μM
實例40
HBV藥物感受性檢測 a)將膠原－I塗覆之細胞培養板在每井0.25－0.5 x 106 個細胞之密度下，於2毫升生長/選擇培養基中，以細胞接種。
b)藥物儲備溶液係在100% DMSO中新鮮地構成，作成200x儲備液。製備待測化合物之七種4倍稀釋液，範圍涵蓋 2.5 μM至0.0006 μM(最後)。將主藥物稀釋液分成4液份，然後在－20℃下儲存，直到使用為止。
c)將細胞接種後一天，藉由添加10微升藥物稀釋液，伴隨著2毫升新生長/選擇培養基，起始藥物治療。因此，最後DMSO濃度不超過0.5%。無藥物對照井係接受新培養基中之10微升DMSO。
d)將細胞每隔一天以2毫升新藥物組合/培養基處理，歷經總共8天。然後，於第10天收集細胞溶胞產物，如下文所述，且進行內源聚合酶檢測。
關於EPA分析之含殼包核酸溶胞產物之製備 a)於最後藥物處理後兩天，採集細胞。
b)小心地吸出培養基，並將細胞單層以1毫升PBS沖洗一次。
c)將1毫升溶胞緩衝劑(50 mM Tris－HCl pH 7.5/150 mM NaCl/5 mM MgCl2 /0.2% NP－40)添加至各井中。需要清潔劑，以自病毒粒子剝離外部包膜，及允許內部殼包核酸之捕獲。使板保持在冰上，歷經>30分鐘。
d)將經溶解之細胞轉移至1.5毫升－微離心管件。
e)使溶胞產物藉由於室溫下，在14,000 rpm下旋轉5分鐘而澄清。
f)將澄清之溶胞產物轉移至新管件，並於乾冰上立即冷凍，然後在－80℃下儲存，直到內源聚合酶檢測可按下文所述進行為止。
細胞溶胞產物之內源聚合酶檢測(EPA) a)EPA基本上係按Seifer等人(1998).J.Virol. 72 ：2765－2776中所述進行。使已澄清之溶胞產物在室溫下解凍。
b)使胞內HBV殼包核酸在4℃下，以多株兔子抗－HBcAg抗體自細胞質溶胞產物免疫沉澱過夜，並固定於蛋白質A瓊脂糖CL－4B珠粒上。
c)經固定之衣殼以1毫升EPA洗滌緩衝劑(75 mM NH4 Cl,50 mM Tris－HCl pH 7.4,1 mM EDTA)之2次洗滌後，藉由添加50微升含清潔劑之EPA藥液(50 mM Tris－HCl pH 7.4,75 mM NH4 Cl,1 mM EDTA,20 mM MgCl2 ,0.1 mM β－ME,0.5% NP－40,100 μM冷dGTP,TTP,dCTP及50 nM33 P－dATP)，起始內源聚合酶反應，並在37℃下培養過夜。需要清潔劑，以提高殼包核酸之滲透性。
d)在37℃下，以1毫克/毫升之蛋白酶K煮解1小時之後，將以內源方式33 P－標識之HBV DNA經由酚/氯仿萃取而釋出。
e)然後，使核酸以一體積之5M NH4 －醋酸鹽與2.5體積之100% EtOH沉澱，並於1%天然瓊脂糖凝膠上，在Tris－硼酸鹽緩衝劑中分離。
f)將凝膠在室溫下經由毛細管轉移，於0.4N NaOH中，沾吸至帶正電荷尼龍薄膜上過夜。
g)使經乾燥之薄膜在室溫下曝露至磷成像器網屏(GE保健)過夜，然後掃描(Storm860，GE保健)，並以ImageQuant軟體(GE保健)定量。
h)劑量－回應曲線係使用XLfit 4.1軟體產生。抑制內源 HBV聚合酶活性達50%之平均有效藥物濃度係計算自數種獨立實驗。
細胞毒性測定 標準活體外細胞毒性檢測係在HepG2細胞中進行。使細胞曝露至藥物，歷經9天。細胞存活力係根據製造者之說明書，經由MTS染色，使用細胞滴定度96水溶液單溶液細胞增生檢測測定。
a)將HepG2細胞在每井7 x 103 個細胞下，於100微升新生長培養基中，接種在96－井組織培養板中。
b)藥物儲備溶液係在100% DMSO中構成，作成400x儲備溶液，並於－20℃下儲存，直到使用為止。
c)於細胞覆蓋四小時後，製備藥物稀釋液，然後添加至細胞中。細胞係接受至高100 μM藥物，在含有0.25% DMSO之總共200微升新生長培養基中。對照井係接受具有0.25% DMSO生長培養基之生長培養基。將板在37℃，5% CO2 下培養。
d)將細胞每隔一天以新生長培養基與新藥物稀釋液處理，歷經總共8天，如上述。
e)於第9天，HepG2細胞之細胞存活力係藉由添加20微升MTS細胞滴定度96水溶液單溶液測定。在37℃下4小時培養後，吸光率係在A490 毫微米下，於Victor V板讀取器(Perkin Elmer)中度量。
f)CC50 濃度係使用XLfit 4.1軟體測定。
PMEA，B261(如實例10表中所示PMEA之磷醯胺酸羥基 －tBuSATE N－苄酯衍生物)，伴隨著作為對照組之LdT之抗病毒活體外活性，係在總共4次HBV藥物感受性檢測中測試。下表係提供此等結果：HBV細胞檢測(EPA讀出值)
細胞毒性與功效係在膠原板上測定。
實例41
在肝臟亞細胞離份中之總新陳代謝作用之測定(母體之耗乏) NADPH培養. 微粒體或S9培養係在0.5毫升之最後體積中進行。將懸浮於培養緩衝劑(100 mM磷酸鉀,pH 7.4,5 mM MgCl2 及0.1 mM EDTA)中之經匯集肝臟微粒體或S9蛋白質(1.0毫克/毫升)在37℃下，以得自DMSO中之儲備溶液(最後DMSO濃度為0.1%)之10－50 μM OHSATE磷醯胺酸酯化合物預培養5分鐘；藉由添加NADPH(3 mM最後濃度)起始反應。未使用NADPH之培養係充作對照組。在特定時間下(0－120分鐘)，採取0.1毫升試樣，並藉由添加1體積之終止溶液(乙腈)使反應終止。使試樣渦旋30秒，然後在1500克下離心10分鐘。將上層清液轉移至HPLC小玻瓶，並藉HPLC分析，無需進一步處理。圖1與2係個別描繪在猴子肝臟S9中以NADPH培養後，NM108 SATE磷醯胺酸酯(B299)與NM107 SATE 磷醯胺酸酯(B102)之耗乏。
關於培養基試樣不變前體藥物之HPLC系統
因此，在不受限於任何理論下，由於新陳代謝作用為NADPH依賴性，故磷醯胺酸酯化合物可藉由肝臟中之細胞色素P450優先地被活化。
實例42
於細胞中之三磷酸酯含量之測定 原發性肝細胞培養物乏製備 剛自動物與人類肝臟單離之細胞係於冰上懸浮而獲得。在接受之後，使細胞於500 rpm(大白鼠)或700 rpm(猴子與人類)下藉由離心而形成粒狀，並在每毫升覆蓋培養基(HPM)80萬個細胞下再懸浮。然後，將多井膠原塗覆之板(12－井)藉由添加1毫升細胞懸浮液(80萬個細胞/毫升)接種。將板溫和振盪，以使細胞均勻地分佈，並於37℃下，放置在培養器中，歷經大約4至6小時，以使細胞連附。一旦細胞已 連附，即將覆蓋培養基移除，並以肝細胞培養物培養基(HCM)置換。將細胞在37℃下，留置於培養器中過夜，以適應培養物與培養基。
以待測物件之培養 肝細胞培養係在1.0毫升HCM/井(80萬個細胞/毫升)之最後體積中進行。移除得自細胞過夜培養之HCM，並以新HCM置換，預熱至37℃，含有得自DMSO中之儲備溶液(最後DMSO濃度為0.1%)之10 μM待測物件。在特定時間下(至高24小時)，拋棄培養基，並將細胞單層以冰冷PBS小心地洗滌兩次。在最後一次洗滌之後，小心地移除所有PBS，並添加1毫升萃取緩衝劑(冰冷70%甲醇)。緊接於添加甲醇之後，將各井以帕拉膜(parafilm)密封。一旦處理整個板，即將另外之帕拉膜置於整個板上，形成雙重密封，以防止在萃取過程期間之蒸發。然後，將覆蓋層蓋置於板上，並以膠帶密封。接著，將板在－20℃下儲存最少24小時，以允許胞內內容物之萃取。
Huh7或HepG2培養物之製備 將HepG2或Huh7細胞在0.4 X 106 個細胞/井下，覆蓋於經膠原塗覆之12－井板中。使細胞連附過夜。移除得自細胞過夜培養之培養物培養基，並以新培養基置換，預熱至37℃，含有得自DMSO中之儲備溶液(最後DMSO濃度為0.1%)之10 μM待測物件。於24－72小時後，拋棄培養基，並將細胞單層以冰冷PBS小心地洗滌兩次。在最後一次洗滌之後，小心地移除所有PBS，並添加1毫升萃取緩衝劑(冰冷70%甲 醇)。緊接於添加甲醇之後，將各井以帕拉膜密封。一旦處理整個板，即將另外之帕拉膜置於整個板上，形成雙重密封，以防止在萃取過程期間之蒸發。然後，將覆蓋層蓋置於板上，並以膠帶密封。接著，將板在－20℃下儲存最少24小時，以允許胞內內容物之萃取。
關於分析之試樣製備 細胞萃取物係經由將0.9毫升萃液轉移至2毫升微離心管件，接著在14,000 rpm下離心分離5分鐘而製成。將大約100微升上層清液轉移至HPLC小玻瓶，且三磷酸酯含量係藉由LCMS/MS測定，如下文所述。
HPLC條件：NM107－三磷酸酯 HPLC：管柱：Phenomenex Luna胺基3微米100A，30 x 2毫米 對MS之流率：0.400毫升/分鐘，無分裂注射體積：10微升
舉例之HPLC條件：NM108－三磷酸酯 HPLC：管柱：Phenomenex Luna胺基3微米100A，30 x 2毫米 對MS之流率：0.400毫升/分鐘，無分裂注射體積：10微升
發現細胞萃取物中之NM107三磷酸酯與B102三磷酸酯含量如下：
如由數據所見及者，關於B102之胞內三磷酸酯含量相較於NM107為較高。
實例43
於HCV感染之黑猩猩中，第二代核苷抑制劑B102之有效抗病毒活性之証實 核苷類似物，譬如NM107(2'甲基胞嘧啶核苷、維比塔賓(valopicitabine)核苷成份)，已在臨床環境中顯示抵抗HCV之功效，且其5'－三磷酸酯(TP)可為HCV NS5B聚合酶之有效抑制劑。但是，其寬廣系統分佈與無效率肝轉化成TP可能會導致降低之安全性與抗病毒活性。核苷酸前體藥物B102之活體內臨床前安全性與抗病毒活性係經評估。
方法：關於藥物動力學(PK)與毒物學研究，係將B102在 20至300毫克/公斤/天之劑量下，經口投予大白鼠或猴子至高14天。肝核苷TP含量係藉由LC－MS/MS測定。將化合物(10毫克/公斤/天)藉由口腔灌食法，每日一次投予在慢性感染HCV基因型1之黑猩猩中，歷經4天。HCV病毒負載係在治療之前、期間及之後藉由定量RT－PCR監測。
結果：在大白鼠與猴子中之PK研究係顯示B102具有第一次通過肝萃取>95%與低系統曝露(<1%)。肝TP含量為10－50倍較高，關於核苷酸前體藥物對核苷相對物。在對猴子投予50毫克/公斤/天之A2，歷經14天後，沒有發現毒性。未發現最初嘔吐或GI毒性。在HCV感染之黑猩猩中，B102會產生快速且有效之抗病毒作用，接著於藥物停止後，反彈至基線。平均病毒負載降低範圍涵蓋從1.5 log10具有B102，至超過4天藥物曝露。相等劑量之維比塔賓(valopicitabine)會導致0.7 log10病毒降低。於黑猩猩中未發現實驗室異常或毒性之証據。
因此，當經口投予時，B102會產生三磷酸酯之高肝含量，結合低系統曝露，導致在黑猩猩中之HCV複製之快速且有效抑制，因此証實有希望之活體內臨床前安全作用形態與抗病毒活性。
實例44
化合物係在抗－HBv檢測中測試。經由內源聚合酶檢測(EPA)測定HBV病毒粒子與殼包核酸中之抗－HBV活性。
使用野生型HBV產生劑細胞系之藥物感受性檢測 1.將12－井膠原－I塗覆之板在每井0.5－1 x 106 個細胞之密 度下，於2毫升生長/選擇培養基中，以表現野生型HBV之產生劑細胞接種。
2.藥物儲備溶液係在100% DMSO中新鮮地構成，作成200x儲備液。五種其他4倍稀釋液係在100% DMSO中製自此等200x儲備液。對於各實驗，將4液份之各藥物稀釋系列在－20℃下儲存，直到使用為止。
3.一旦細胞達到匯合(將細胞接種後1天)，即藉由添加10微升藥物稀釋液至2毫升新生長/選擇培養基中起始藥物治療。因此，最後DMSO濃度不超過0.5%。無藥物對照井僅接受新培養基中之10微升DMSO。
4.將細胞每隔一天以2毫升新藥物/培養基處理，歷經總共8天。然後於第10天收集細胞溶胞產物，並使其接受EPA分析，如下文所述。
關於EPA分析之含殼包核酸溶胞產物之製備 1.使細胞在12－井膠原－I塗覆之板中生長3至4天，直到匯合為止。
2.小心地吸出培養基，並將細胞單層以1毫升PBS沖洗一次。
3.將一毫升溶胞緩衝劑(50 mM Tris－HCl pH 7.5/150 mM NaCl/5 mM MgCl2 /0.2% NP－40)添加至各井中。將板在冰上儲存30分鐘至4小時。
4.將經溶解之細胞轉移至1.5毫升－微離心管件。
5.使溶胞產物於室溫下，藉由在14,000 rpm下旋轉5分鐘而澄清。
6.將已澄清之溶胞產物轉移至新管件，並於乾冰上立即冷凍，然後在－80℃下儲存，直到內源聚合酶檢測係按下文所述進行為止。
得自上層清液之經分泌病毒粒子之製備，供EPA分析 1.使細胞在12－井膠原－I塗覆之板中生長3至4天，直到匯合為止。
2.小心地吸出培養基，並轉移至1.5毫升一微離心管件。
3.使上層清液於室溫下，藉由在14,000 rpm下旋轉5分鐘而澄清。
4.將已澄清之上層清液轉移至新管件，並於乾冰上立即冷凍，然後在－80℃下儲存，直到內源聚合酶檢測基本上係按下文所述進行為止。
細胞溶胞產物與上層清液之內源聚合酶檢測(EPA)
1.EPA基本上係按Seifer等人(1998)所述進行。使胞內HBV殼包核酸在4℃下，以多株兔子抗－HBcAg抗體自細胞質溶胞產物免疫沉澱過夜，並固定於蛋白質A瓊脂糖CL－4B珠粒上。使分泌之病毒粒子在4℃下，於清潔劑不存在下，以單株老鼠抗－LS抗體(MA 18/7)自澄清之細胞上層清液免疫沉澱過夜。
2.經固定之衣殼或病毒粒子以1毫升EPA洗滌緩衝劑(75 mM NH4 Cl,50 mM Tris－HCl pH 7.4,1 mM EDTA)之3次洗滌後，藉由添加50微升含清潔劑之EPA藥液(50 mM Tris－HCl pH 7.4,75 mM NH4 Cl,1 mM EDTA,20 mM MgCl2 ,0.1 mM β－ME,0.5% NP－40,100 μM冷dGTP,TTP,dCTP及50 nM33 P－dATP)起始內源聚 合酶反應，並在37℃下培養過夜。需要清潔劑，以自免疫沉澱病毒粒子剝離外部包膜，以及提高殼包核酸之滲透性。
3.在37℃下，以1毫克/毫升之蛋白醯K煮解1小時之後，將以內源方式33 P－標識之HBV DNA經由酚/氯仿萃取而釋出。
4.使核酸以1體積之5M NH4 －醋酸鹽與2.5體積之100% EtOH沉澱，然後於1%天然瓊脂糖凝膠上，在Tris－硼酸鹽－EDTA緩衝劑中分離。
5.將凝膠在室溫下經由毛細管轉移，於0.4N NaOH中，沾吸至帶正電荷尼龍薄膜上過夜。
6.使經乾燥之薄膜在室溫下曝露至磷光成像機網屏(GE保健)過夜，然後掃描(Storm 860，GE保健)，並以ImageQuant軟體(GE保健)定量。
7.50%有效濃度(EC50 )值係計算自所形成之最良好吻合方程式，藉由Xlfit 4.1版(IDBS)測得。獲得下列結果。
在HBV病毒粒子與RI中之EC50 係提供如下：＋＋＋≦1 μM ，＋＋>1－10 μM及 ＋>10 μM
實例45：用於治療HCV之乙炔基核苷
舉例之化合物合成係描述於下文：
29：H－膦酸{9－[(2R)2－脫氧－2－氟基－2－C－乙炔基－β－D－赤蘚式－呋喃糖基]－鳥嘌呤}－5'－基－O－(三苯甲基氧基－第三－丁基－S－醯基－2－硫乙基)酯 在氮氣下，於7j (0.32毫莫耳)與2,2－二甲基－3－三苯甲基氧基－硫代丙酸S－(2－亞磷酸酯－乙基)酯(0.42毫莫耳)在吡啶(5毫升)中之經攪拌溶液內，在－15℃下，逐滴添加氯化三甲基乙醯(0.64毫莫耳)。將反應混合物在－15℃下攪拌2小時。添加二氯甲烷與NH4 Cl溶液。分離有機相，以NH4 C1溶液洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製物質藉急驟式管柱層析純化(DCM/MeOH)，而產生標題化合物褐色粉末 。分子式C 38 H 39 FN 5 O 8 PS 1 H NMR (DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)1.12(s,6H),1.84(m,4H)3.04(s,2H),3.92(d,J＝5.60 Hz,1H),4.01－4.10(m,3H),4.33－4.39(m,2H),4.60－4.66(m,1H),6.13(d,J＝18.00 Hz,1H),6.67(s,2H),7.21－7.35(m,15H),7.81(s,1H),10.86(brs,1H)
30a：磷酸N－(4－氟－苄基胺基)－{9－[(2R)2－脫氧－2－氟基－2－C－乙炔基－ β－D－赤蘚式－呋喃糖基]－鳥嘌呤}－5'－基－O－(三苯甲基氧基－第三－丁基－S－醯基－2－硫乙基)酯 於29 (0.088毫莫耳)在無水四氯化碳(880微升)中之經攪拌溶液內，逐滴添加4－氟－苄胺(0.44毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，並蒸發至乾涸(浴溫不超過30℃)。於矽膠填充柱上過濾粗製混合物，以0－10%甲醇在二氯甲烷中之梯度液溶離，而產生標題化合物 。白色固體 。分子式C 45 H 45 F 2 N 6 O 8 PS 1 H NMR (DMSO－d6 ,400MHz)δ(ppm)1.09(a,6H),3.03(s,2H),3.39－3.41(m,2H),3.90－3.93(m,5H),4.05－4.08(m,1H),4.20－4.23(m,2H),4.62－4.65(m,1H),5.74(m,1H),6.08－6.14(dd,J＝17.94 Hz與J＝4.22 Hz,1H),6.32(m,1H),6.67(s,2H),7.21－7.35(m,19H),7.81(s,1H),10.86(brs,1H) 31 P NMR (DMSO－d6 ,162 MHz)δ(ppm)9.83(s,1P) 19 F NMR (DMSO－d6 ,235 MHz)δ(ppm)－116.24(s,1F),－158－.2(s,1F)掃描ES ＋ 899(M－H)＋ ,UV λ極大值 255毫微米
31a：磷酸N－(4－氟－苄基胺基)－{9－[(2R)2－脫氧－2－氟基－2－C－乙炔基－β－D－赤蘚式－呋喃糖基]－鳥嘌呤}－5'－基－O－(羥基－第三－丁基－S－醯基－2－硫乙基)酯 使30a (0.09毫莫耳)溶於二氯甲烷(320微升)中，並以甲酸(32微升)處理。將混合物於室溫下攪拌10分鐘，經過固相萃取管柱過濾，以0－30%甲醇在二氯甲烷中之梯度液溶離，然後藉逆相(C18)矽膠管柱層析純化，以0－100%乙腈在水中之梯度液溶離，並自水/二氧陸圜之混合物凍乾，而產生標題化合物 。白色固體 。分子式C 26 H 31 F 2 N 6 O 8 PS 1 H NMR (d6 －DMSO,400 MHz)δ(ppm)1.09(s,6H),3.03(s,2H),3.39－3.41(m, 2H),3.90－3.93(m,5H),4.05－4.08(m,1H),4.20－4.23(m,2H),4.62－4.65(m,1H),4.92(m,1H),5.74(m,1H),6.08－6.14(dd,J＝17.94 Hz與J＝4.22 Hz,1H),6.32(m,1H),6.67(s,2H),7.21－7.35(m,4H),7.81(s,1H),10.86(brs,1H) 31 P NMR (DMSO－d6 ,162 MHz)δ(ppm)9.66(s,1P) 19 F NMR (DMSO－d6 ,235 MHz)δ(ppm)－116.24(s,1F),－158.44(s,1F)掃描ES ＋ 657(M－H)＋ ,UV λ極大值 254毫微米
30b：磷酸N－(4－甲氧基－苄基胺基)－{9－[(2R)2－脫氧－2－氟基－2－C－乙炔基－β－D－赤蘚式－呋喃糖基]－鳥嘌呤}－5'－基－O－(三苯甲基氧基－第三－丁基－S－醯基－2－硫乙基)酯30b 係按關於30a 所述，自29 與4－甲氧基－苄胺合成。白色固體 。分子式C 46 H 48 FN 6 O 9 PS 1 H NMR (DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)1.09(s,6H),3.03(m,2H),3.42(d,J＝5.02 Hz,2H),3.71(d,J＝3.60 Hz,3！：H),3.85－3.90(m,5H),4.06－4.10(m,1H),4.23－4.29(m,2H),4.60－4.66(m,1H),5.54－5.57(m,1H),6.08－6.14(dd,J＝17.94 Hz與J＝4.22 Hz,1H),6.28－6.33(m,1H),6.60(s,2H),6.80－6.85(m,2H),7.18－7.20(m,2H),7.23－7.25(m,15H),7.82(s,1H),10.56(brs,1H) 31 P NMR (DMSO－d6 ,162 MHz)δ(ppm)9.83(s,1P) 19 F NMR (DMSO－d6 ,235 MHz)δ(ppm)－116.24(s,1F),－158.2(s,1F)掃描ES ＋ 911(M－H)＋ ,UV λ極大值 255毫微米
31b：磷酸N－(4－甲氧基－苄基胺基)－{9－[(2R)2－脫氧－2－氟基－2－C－乙炔基－β－D－赤蘚式－呋喃糖基]－鳥嘌呤}－5'－基－O－(羥基－第三－丁基－S－醯基－2－硫乙基)酯31b 係按關於31a 所述，自30b 合成。白色固體 。分子式C 27 H 34 FN 6 O 9 PS 1 H NMR (d6 －DMSO,400 MHz)δ(ppm)1.09(s,6H), 3.03(m,2H),3.42(d,J＝5.02 Hz,2H),3.71(d,J＝3.60 Hz,3H),3.85－3.90(m,5H),4.06－4.10(m,1H),4.23－4.29(m,2H),4.60－4.66(m,1H),4.92(t,J＝5.50 Hz,1H),5.54－5.57(m,1H),6.08－6.14(dd,J＝17.94 Hz與J＝4.22 Hz,1H),6.28－6.33(m,1H),6.60(s,2H),6.80－6.85(m,2H),7.18－7.20(m,2H),7.82(s,1H),10.56(brs,1H), 31 P NMR (DMSO－d6 ,162 MHz)δ(ppm)9.86(s,1P) 19 F NMR (DMSO－d6 ,235 MHz)δ(ppm)－158.24(s,1F)掃描ES ＋ 669(M－H)＋ ,UV λ極大值 254毫微米
30c：磷酸N－(4－三氟－苄基胺基)－{9－[(2R)2－脫氧－2－氟基－2－C－乙炔基－β－D－赤蘚式－呋喃糖基]－鳥嘌呤}－5'－基－O－(三苯甲基氧基－第三－丁基－S－醯基－2－硫乙基)酯30c 係按關於30a 所述，自29 與4－三氟甲基－苄胺合成。白色固體 。分子式C 46 H 45 F 4 N 6 O 8 PS 1 H NMR (d6 －DMSO,400 MHz)δ(ppm)1.09(s,6H),3.03(t,J＝6.44 Hz,2H),3.42(s,2H),3.87－3.92(m,5H),4.03－4.08(m,1H),4.24－4.29(m,2H),4.60－4.64(m,1H),5.79－5.82(m,1H),6.08－6.14(dd,J＝17.94 Hz與J＝4.22 Hz,1H),6.28－6.33(m,1H),6.60(s,2H),7.23－7.25(m,15H),7.50－7.70(m,4H),8.25(brs,1H),10.76(brs,1H), 31 P NMR (DMSO－d6 ,162 MHz)δ(ppm)9.86(s,1P) 19 F NMR (DMSO－d6 ,235MHz)δ(ppm)－158.20(s,1F)掃描ES ＋ 949(M－H)＋ ,UV λ極大值 254毫微米
31c：磷酸N－(4－三氟甲基－苄基胺基)－{9－[(2R)2－脫氧－2－氟基－2－C－乙炔基－β－D－赤蘚式－呋喃糖基]－鳥嘌呤}－5'－基－O－(羥基－第三－丁基－S－醯基－2－硫乙基)酯31c 係按關於31a 所述，自30c 合成。白色固體 。分子式C 27 H 31 F 4 N 6 O 8 PS 1 H NMR (d6 －DMSO,400 MHz)δ(ppm)1.09(s, 6H),3.03(t,J＝6.44Hz,2H),3.42(s,2H),3.87－3.92(m,5H),4.03－4.08(m,1H),4.24－4.29(m,2H),4.60－4.64(m,1H),4.91(brs,1H),5.79－5.82(m,1H),6.08－6.14(dd,J＝17.94 Hz與J＝4.22 Hz,1H),6.28－6.33(m,1H),6.60(s,2H),7.50－7.70(m,4H),8.25(brs,1H),10.64(brs,1H), 31 P NMR (DMSO－d6 ,162 MHz)δ(ppm)9.86(s,1P) 19 F NMR (DMSO－d6 ,235 MHz)δ(ppm)－158.24(s,1F)掃描ES ＋ 669(M－H)＋ ,UV λ極大值 254毫微米
使用類似本文中所述程序合成之其他舉例之化合物係列示於下文。指出下列關於實例中合成之化合物名稱。
6a：6－氯基－9－[(2R)－2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]嘌呤6b：N2－異丁醯基－9－[(2R)－2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]鳥嘌呤6c：1－[(2R)2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]尿嘧啶6d：1－[(2R)－2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]胸腺嘧啶6e：N4－苯甲醯基－1－[(2R)－2－脫氧＊2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]胞嘧啶6f：5－氟基－1－[(2R)2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]尿嘧啶6g：4－氯基－7－[(2R)2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]吡咯并[2,3－d]嘧啶7i：9－[(2R)2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]腺 嘌呤7j：9－[(2R)－2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]鳥嘌呤7k：1－[(2R)－2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]胞嘧啶71：4－胺基－7－[(2R)２－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]吡咯并[2,3－d]嘧啶11c：1－[(2R)－2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]－尿嘧啶－5'－基－雙(S－三甲基乙醯基－2－硫乙基磷酸酯)11f：1－[(2R)－2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]－5－氟尿嘧啶－5'－基－雙(S－三甲基乙醯基－2－硫乙基磷酸酯)11k：1－[(2R)－2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]－胞嘧啶－5'－基－雙(S－三甲基乙醯基－2－硫乙基磷酸酯)111：1－[(2R)－2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]－4－胺基吡咯并[2,3－d]嘧啶－5'－基－雙(S－三甲基乙醯基－2－硫乙基磷酸酯)16：9－[(2R)－2,3－二脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－甘油基－呋喃戊糖基]鳥嘌呤17：9－[(2R)－2,3－二脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－甘油基－呋喃戊糖基]鳥嘌呤－5'－基－雙(S－三甲基乙醯基－2－硫乙基磷酸酯)20：9－[(2R)－2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]鳥嘌呤－5'－基－雙(S－三甲基乙醯基－2－硫乙基磷酸酯)23：9－[(2R)2－脫氧－3,5－二－O－異丁醯基－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]鳥嘌呤 24：N2－異丁醯基－9－[(2R)2－脫氧－3,5－二－O－異丁醯基－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]鳥嘌呤27i：9－[(2R)－2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]腺嘌呤5'－三磷酸鈉鹽27j：9－[(2R－)2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]鳥嘌呤5'－三磷酸鈉鹽28：9－[(2R)－2,3－二脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－甘油基－呋喃戊糖基]鳥嘌呤5'－三磷酸鈉鹽
3a：6－氯基－9－[2－酮基－3,5－O－(1,3－二基－1,1,3,3－四異丙基二矽氧烷)－β－D－核－呋喃糖基]嘌呤 使6－氯－[3,5－O－(1,3－二基－1,1,3,3－四異丙基二矽氧烷)－β－D－核－呋喃糖基]嘌呤(18.84毫莫耳)與THF共蒸發兩次，然後溶於無水THF(50毫升)中。添加無水DMSO(119.82毫莫耳)，並使所形成之溶液冷卻至－40℃與－30。C之間。逐滴添加三氟醋酸酐(36.17毫莫耳)，並將溶液在－40℃與－30℃之間下攪拌2小時，接著添加EtN3 (97.52毫莫耳)。使所形成之溶液溫熱至室溫，歷經30分鐘，同時攪拌，然後以乙醚稀釋，且以H2 O洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及蒸發至乾涸。使粗製物質藉管柱層析純化，以二氯甲烷中之1%醋酸乙酯溶離。使所得之黃色油溶於DCM中，並在室溫下與過量MgSO4 一起攪拌36小時，過濾，及在減壓下濃縮，而得標題化合物。淡黃色泡沫物 。分子式C 22 H 35 ClN 4 O 5 Si 2 . 1 H NMR (DMSO－d6 ,250 MHz)δ(ppm)9.01(s,1H,H －8),8.61(s,1H,H －2),6.35(s,1H,H －1'),5.35(d,1H,H －3',J3’－4’ ＝9.7 Hz),4.31(m,1H,H －4'),4.12－4.09(m,2H,H －5',H －5"),1.22－0.94(m,28H,iPr).LRFAB－MS(GT) ：527(M＋H)＋ ,525(M－H)－ .UV λ極大值 263毫微米.Rf 0.17(醋酸乙酯/CH2 Cl,10/90,v/v).
4a與4'a：6－氯基－9－[3,5－O－(1,3－二基－1,1,3,3－四異丙基二矽氧 烷)－2－C－三甲基矽烷基乙炔基－β－D－阿拉伯－呋喃糖基]嘌呤(4a)與6－氯基－9－[3,5－O－(1,3－二基－1,1,3,3－四異丙基－二矽氧烷)－2－C－三甲基矽烷基乙炔基－β－D－核－呋喃糖基]嘌呤(4'a) 使三甲基矽烷基乙炔(59.20毫莫耳)溶於無水THF(70毫升)中。在－78℃下逐滴添加正－丁基鋰(37毫升，1.6M，在己烷中)。將反應混合物在－78℃下攪拌30分鐘，然後使其溫熱至－55℃。在－78℃下逐滴添加在THF溶液(34毫升)中之3a (11.84毫莫耳)。將反應混合物在－78℃下攪拌1小時，接著使其溫熱至－30℃。於－78℃下，藉由小心添加飽和NH4 Cl水溶液(45毫升)使反應淬滅。在溫熱至室溫後，將混合物以乙醚稀釋，以飽和鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮至乾凅。使粗製物質藉矽膠層析純化，以石油醚中之20% Et2 O溶離，而產生兩種化合物：4a (4.62克，62%)。淡黃色泡沫物 。分子式C 27 H 45 ClN 4 O 5 Si 3 1 H NMR (DMSO－d6 ,200 MHz)δ(ppm)8.81(s,1H,H －8),8.64(s,1H,H －2),6.64(s,1H,OH －2'),6.33(s,1H,H －1'),4.57(d,1H,H －3',J3’－4’ ＝6.6 Hz),4.20－3.97(m,3H,H －4',H －5'及H －5"),1.20－1.00(m,28H,iPr),0.14(s,9H,Si(CH 3 )3 ).LRFAB－MS(GT) ：625(M＋M)＋ .Rf 0.72(醋酸乙酯/CH2 Cl,10/90,v/v)；與4'a (0.75克，10%)。黃色油 。分子式C 27 H 45 C1N 4 O 5 Si 3 1 H NMR (DMSO－d6 ,200 MHz)δ(ppm)8.80(s,1H,H －8),8.73(s,1H,H －2),6.64(s,1H,OH －2'),6.55(s,1H,H －1'),4.62(d,1H,H －3',3 J3’－4’ ＝9.1 Hz),4.39(m,1H,H －4'),4.13(dd,1H,H －5',J5’－4’ ＝3.4 Hz,2 J5’－5” ＝13.2 Hz),3.90(dd,1H,H －5",J5”－4’ ＝2.6 Hz,2 J5”－5’ ＝13.2 Hz),1.15－1.00(m,28H,iPr),0.10(s,9H,Si(CH 3 )3 ).LRFAB－MS(GT) ：625(M＋H)＋ .Rf 0.64 (醋酸乙酯/CH2 Cl,10/90,v/v).
5a：6－氯基－9－[(2R)2－脫氧－2－氟基－3,5－O－(1,3－二基－1,1,3,3－四異丙基二矽氧烷)－2－C－三甲基矽烷基乙炔基－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]嘌呤 於氬氣下，使4a (6.78毫莫耳)溶於無水甲苯(31.8毫升)中，並冷卻至－20℃。逐滴添加DAST(40.68毫莫耳)，並在添加完成後，移除冰浴。持續攪拌1.5小時，且使混合物以醋酸乙酯溶解，及倒入飽和NaHCO3 中，並攪拌5分鐘。以飽和鹽水洗滌有機層，脫水乾燥(Na2 SO4 )，濃縮，並藉矽膠層析純化，以石油醚中之20% Et2 O溶離，而得標題化合物 (1.11克，26%)。黃色油 。分子式C 27 H 44 ClN 4 O 4 Si 3 . 1 H NMR (CDCl3 －d6 ,200 MHz)δ(ppm)8.79(s,1H,H －8),8.48(s,1H,H －2),6.48(d,1H,H －1',J1’－F ＝16.0 Hz),4.74(dd,1H,H －3',J3’－4’ ＝9.4 Hz,J3’－F ＝22.4 Hz),4.36(d,1H,H －5',2 J5’－5” ＝13.4 Hz),4.20(m,1H,H －4'),4.10(dd,1H,H －5",2 J5”－5’ ＝13.4 Hz,J5”－4’ ＝2.6 Hz),1.30－1.10(m,28H,iPr),0.00(s,9H,Si(CH 3 )3 ).LRFAB－MS(GT) ：627(M＋H)＋ .UV λ極大值 263毫微米.R f 0.24(乙醚/石油醚,30/70,v/v).
6a：6－氯基－9－[(2R)－2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]嘌呤 將5a (3.65毫莫耳)與氟化銨(47.45毫莫耳)在甲醇(12.5毫升)中之混合物於回流下加熱2小時。在冷卻至室溫後，使混合物濃縮至乾涸，並在矽膠上層析純化，以2－4%甲醇在DCM中之階式梯度液溶離，以提供標題化合物 (0.89克，78%)。黃色固體 。分子式C 12 H 10 ClFN 4 O 3 . 1 H NMR (DMSO－d6 , 200 MHz)δ(ppm)9.02(s,1H,H －8),8.89(s,1H,H －2),6.55(d,1H,H －1',J1’－F ＝16.1 Hz),6.34(1d,1H,OH －3'),5.38(lt,1H,OH －5'),4.64(dt,1H,H －3',J3’－4’ ＝9.3 Hz,J3’－F ＝22.5 Hz),4.07(m,1H,H －4'),3.83(m,2H,H －5',H －5"),3.76(d,1H,乙炔基,4 JH－F ＝5.3 Hz). 13 C NMR (DMSO－d6 ,75 MHz,)δ(ppm)152.0(C －2),151.2(C －4),149.5(C －6),144.7(C －8),130.9(C －5),95.1(d,C －2',1 J2’－F ＝182.3 Hz),88.0(d,C－1',2 J1’－F ＝39.8 Hz),82.9(d,CC H,JC－F ＝8.2 Hz),82.5(C －4'),75.3(d,C CH,JC－F ＝31.5 Hz),72.7(d,C －3',2 J3’－F ＝19.5 Hz),59.0(C －5'). 19 F NMR (DMSO－d6 ,235 MHz)δ(ppm)－159.0(m).LC/MS： (M＋H＋ )313.1(8.29分鐘).UV λ極大值 262毫微米.R f 0.21(MeOH/CH2 Cl,7/93,v/v).
7i：9－[(2R)2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]腺嘌呤 使6a (2.24毫莫耳)溶於飽和含氨甲醇(80毫升)中，並在鋼製彈形容器中，於90℃下加熱4小時。在冷卻至室溫後，使混合物共蒸發至乾涸，並藉矽膠層析純化，以5－8%甲醇在DCM中之梯度液溶離，而產生標題化合物 (305毫克，46%)。黃色固體 。分子式C 12 H 12 FN 5 O 3 . 1 H NMR (DMSO－d6 ,200 MHz)δ(ppm)8.40(s,1H,H －8),8.17(s,1H,H －2),7.38(ls,2H,NH 2 )6.35(d,1H,H －1',3 J1’－F ＝17.1 Hz),6.25(m,1H,OH －3'),5,33(lt,1H,OH －5'),4.68(m,1H,H －3'),4.00－3.69(m,3H,H －4',H －5',H －5"),3.77(d,1H,乙炔基,4 JH－F ＝5.4 Hz). 13 C NMR (DMSO－d6 ,75 MHz)δ(ppm)155.8(C －4),152.(C －2),149.0(C －6),138.7(C －8),118.5(C －5),95.4(dC －2',1 J2’－F ＝180.8 Hz),87.6(dC －1',2 J1’－F ＝40.5 Hz),82.5(d,CC H,3 JC－F ＝8.0 Hz),82.0(C －4'),74.5(dC CH,2 JC－F ＝31.0 Hz),72.8(dC －3',2 J3’－F ＝19.5 Hz), 59.2(C －5'). 19 F NMR (DMSO－d6 ,235 MHz)δ(ppm)－158.0(t).LC/MS： (M＋H＋ )294.1(5.74分鐘).UV λ極大值 258毫微米.R f 0.33(MeOH/CH2 Cl,15/85,v/v).
4b：N 2 －異丁醯基－9－[3,5－O－(1,3－二基－1,1,3,3－四異丙基二矽氧烷)－2－C－三甲基矽烷基乙炔基－β－D－阿拉伯－呋喃糖基]鳥嘌呤 於CrO3 (110.76毫莫耳)在DCM(220毫升)中之懸浮液內，在0℃下，添加醋酸酐(110.76毫莫耳)與無水吡啶(221.52毫莫耳)。逐滴添加DCM溶液(110毫升)中之9－[3,5－O－(1,3－二基－1,1,3,3－四異丙基二矽氧烷)－核－呋喃糖基]－N2 －異丁醯基鳥嘌呤(36.92毫莫耳)。移除冷卻浴，並將所形成之溶液在室溫下攪拌5小時。將反應混合物倒入冷醋酸乙酯中，經過矽膠與矽藻土凝膠填充柱過濾，濃縮至乾涸，並與甲苯共蒸發兩次。使所得之殘留物溶於DCM中，且與過量MgSO4 一起攪拌過夜，過濾，及蒸發，以獲得酮。於氬氣下，使三甲基矽烷基乙炔(88.60毫莫耳)溶於無水THF(98毫升)中。在－78℃下逐滴添加正－丁基鋰(55.4毫升，1.6M，在己烷中)。將反應混合物在－78℃下攪拌30分鐘，然後使其溫熱至－55℃。在－78℃下逐滴添加THF溶液中之酮(49毫升)。將反應混合物在－78℃下攪拌1小時，然後使其溫熱至－30℃，並攪拌3小時。於－78℃下，藉由小心添加飽和NH4 Cl水溶液(72毫升)使反應淬滅。於溫熱至室溫後，以醋酸乙酯稀釋混合物，以飽和鹽水洗滌兩次，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮至乾涸。將粗製物質使用管柱層析純化，以二氯甲烷中之1.5% MeOH溶離，獲得標題化合物 (8.59克，34%，2個步驟)。淡黃色泡沫物 。 分子式C 31 H 55 N 5 O 6 Si 3 . 1 H NMR (DMSO－d6 ,250 MHz)δ(ppm)12.10(ls,1H,NH ),11.69(ls,1H,NH ),7.91(s,1H,H －8),6.69(s,1H,OH ),5.94(s,1H,H －1'),4.29(d,1H,H －3',J3’－4’ ＝5.5 Hz),3.85－3.95(m,3H,H －4',H －5'與H －5"),2.46(m,1H,CH (CH3 )2 ),0.90－1.08(m,30H,iPr與CH (CH3 )3 ),0.00(s,9H,Si(CH 3 )2 ).LC/MS：(M＋H＋ )692.4(24.96分鐘).UV λ極大值1 254毫微米,λ極大值2 281毫微米.R f 0.34(MeOH/CH2 Cl,15/85,v/v).
5b：N 2 －異丁醯基－9－[(2R)－2－脫氧－2－氟基－3,5－O－(1,3－二基－1,1,3,3－四異丙基二矽氧烷)－2－C－三甲基－矽烷基乙炔基－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]鳥嘌呤 於氬氣下，使4b (2.89毫莫耳)溶於無水DCM(60毫升)中，並添加吡啶(18.06毫莫耳)。使反應混合物冷卻至－20℃，且逐滴添加DAST(31.35毫莫耳)。於添加完成後，移除冷卻浴。持續攪拌1小時15分鐘，並使混合物以醋酸乙酯溶解，且倒入飽和NaHCO3 中，及攪拌5分鐘。以飽和鹽水洗滌有機層，脫水乾燥(Na2 SO4 )，濃縮，及藉矽膠層析純化，以DCM(2%)中之醋酸乙酯溶離，而得標題化合物 (1.41克，70%)。黃色油 。分子式C 31 H 54 FN 5 O 5 Si 3 . 1 H NMR (DMSO－d6 ,250 MHz)δ(ppm)12.22(s,1H,NH ),8.09(s,1H,H －8),6.21(d,1H,H －1',J1’－F ＝15.6 Hz),4.54(dd,1H,H －3',J3’－F ＝23.6 Hz,J3’－4’ ＝9.8 Hz),4.33(m,1H,H －5',2 J5’－5” ＝13.1 Hz),4.16(m,1H,H －5"),2.81(m,1H,CH (CH3 )2 ),1.1－31.03(m,34H,iPr與CH(CH 3 )2 ),0.08(s,9H,Si(CH 3 )3 ,3 JH－H ＝6.9 Hz).19 F NMR(DMSO－d6 ,235 MHz)δ(ppm)－160.26(dd,JF－1’ ＝16.1 Hz,JF－3’ ＝23.3 Hz).LC/MS： (M＋H＋ )694.7(24.02分鐘).LRFAB－MS (GT)： 694(M＋H)＋ ,692(M－H)－ .UV λ極大值 256毫微米.R f 0.46(MeOH/CH2 Cl,05/95,v/v).
6b：N 2 －異丁醯基－9－[(2R)－2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]鳥嘌呤 使5b (1.89毫莫耳)溶於甲醇(13.8毫升)中，並添加氟化銨(24.54毫莫耳)。將所形成之溶液於回流下攪拌1小時，且蒸發至乾涸。使粗製物質於矽膠上層析純化，以6－10%甲醇在DCM中之階式梯度液溶離，而產生標題化合物 (344毫克，48%)。淡黃色油 。化學式C 16 H 20 FN 5 O 4 Si 3 . 1 H NMR (DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)12.18(ls,1H,NH ),11.77(ls,1H,NH ),8.34(s,1H,H －8),6.29(d,1H,OH －3',JOH－3’ ＝7.5 Hz),6.20(d,1H,H －1',J1’－F ＝16.2 Hz),5.39(t,1H,OH －5',JOH－5’ ＝5.1 Hz),4.52(dt,1H,H －3',J3’－F ＝22.9 Hz),3.98(m,1H,H －4'),3.90－3.85(m,2H,H －5'與乙炔基),3.72(m,1H,H －5"),2.52(m,1H,CH (CH3 )2 ),1.14(d,6H,CH (CH3 )2 ,3 JH－H ＝6.9 Hz). 13 C NMR (DMSO－d6 ,100 MHz)δ(ppm)180.7(C －6),155.3(C －2),148.9(C －4),137.3(C －8),120.4(C －5),95.8(d,C －2',1 J2’－F ＝182.1 Hz),87.7(d,C －1',2 J1’－F ＝39.2 Hz),83.4(d,CC H,3 JC－F ＝9.1 Hz),82.6(C －4'),75.9(d,CC H,2 JC－F ＝31.2 Hz),72.9(dC －3',2 J3’－F ＝19.1 Hz),59.3(C －5'). 19 F NMR (DMSO－d6 ,235 MHz)δ(ppm)－158.9(m).LC/MS： (M＋H＋ )380.3(8.34分鐘).UV λ極大值1 256毫微米,R f 0.40(MeOH/CH2 Cl,15/85,v/v).
7j：9－[(2R)－2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]鳥嘌呤 使6b (1.33毫莫耳)溶於飽和甲醇性氨(62毫升)中，並於室 溫下攪拌20小時。然後，使反應混合物在減壓下蒸發至乾涸。使殘留物溶於水中，並以醋酸乙酯洗滌兩次。使水層蒸發，並於逆相管柱層析(C18)上純化，以2－15%乙腈在水中之梯度液溶離。接著，使所得之殘留物溶於熱醋酸乙酯中，過濾，及乾燥，而得標題化合物 (134毫克，33%)。黃色固體 。分子式C 12 H 12 FN 5 O 4 1 H NMR (DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)10.70(ls,1H,NH ),7.98(s,1H,H －8),6.60(ls,2H,NH 2 ),6.21(d,1H,OH －3',JOH－3’ ＝7.6 Hz),5.83(d,1H,H －1',J1’－F ＝16.9 Hz),5.29(t,1H,OH －5',JOH－5’ ＝5.2 Hz),4.50(td,1HH －3',J3’－F ＝22.8 Hz,J3’－4’ ＝9.2 Hz),3.93－3.81(m,3H,H －4',H －5'及乙炔基),3.70(m,1H,H －5").13 C NMR(DMSO－d6 ,100 MHz)δ(ppm)157.2(C －6),154.3(C －2),151.05(C －4),135.1(C －8),116.7(C －5),96.4(d,C －2',1 JC－F ＝182.1 Hz)87.4(d,C －1',2 JC－F ＝39.2 Hz),83.1(d,CC H,JC－F ＝9.1 Hz),82.4(C －4'),76.2(d,C CH,2 JC－F ＝31.2 Hz),73.2(d,C－3',2 JC－F ＝20.1 Hz),59.5(C －5'). 19 F NMR (DMSO－d6 ,235 MHz)δ(ppm)－158.5(m).LC/MS(A)： (M＋H＋ )310.1(5.55分鐘).LRFAB－MS(GT)： 619(2M＋H)＋ ,310(M＋H)＋ ,152(B＋H)＋ ,617(2M－H)－ ,308(M－H)－ .UV λ極大值 253毫微米
3c：1－[2－酮基－3,5－O－(1,3－二基－1,1,3,3－四異丙基二矽氧烷)－β－D－核－呋喃糖基]尿嘧啶3c 係按關於3a 所述，自1－[3,5－O－(1,3－二基－1,1,3,3－四異丙基二矽氧烷)－核－呋喃糖基]尿嘧啶合成。淡黃色泡沫物 。分子式C 21 H 36 N 2 O 7 Si 2 1 H NMR (DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)11.58(ls,1H,NH ),7.74(d,1H,H －6,J6－5 ＝8.0 Hz),5.68(d,1H,H －5,J5－6 ＝8.0 Hz),5.45(s,1H,H －1'),4.97(d,1H,H －3',J3’－4’ ＝9.2 Hz),4.06－3.90(m,3H,H －4',H －5'),1.14－0.87(m,28H,iPr).LR LC/MS： (M＋H＋ )485.1(M－H－ )483.1(5.53分鐘).UV λ極大值 262毫微米.R f 0.40(MeOH/CH2 Cl,05/95,v/v).
4c：1－[3,S－O－(1,3－二基－1,1,3,3－四異丙基二矽氧烷)－2－C－三甲基矽烷基乙炔基－β－D－阿拉伯－呋喃糖基]尿嘧啶Yoshimura,Y.；Iino,T.；Matsuda,A.Tetrahedron Lett.1991,32,6003－6006分子式C 26 H 46 N 2 O 7 Si 3 1 H NMR (DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)11.35(ls,1H,NH ),7.44(d,1H,H －6,J6－5 ＝8.0 Hz),6.54(s,1H,OH ),6.02(s,1H,H －1'),5.54(d,1H,H －5,J6－5 ＝8.0 Hz),4.13~3.93(m,3H,H －3',H －5'),3.75(m,1H,H －4'),1.03－0.96(m,28H,iPr),0.00(s,9H,Si(CH3 )3).
13 C NMR (DMSO－d6 ,100 MHz)δ(ppm)163.4(C －4),150.8(C －2),141.6(C －6),103.6(C CSi),101.2(C －5),92.5(CC Si),87.3(C －1'),80.9(C －4'),77.9(C －2'),75.9(C －3'),61.8(C －5'),17.7－17.1(8C,4 SiC(C H3 )2 ),13.3－12.6(4C,4 SiC(CH3 )2 ),0.2(3C,Si(C H3 )3 ).LR LC/MS： (M＋H＋ )583.2(M－H－ )581.2(6.72分鐘).UV λ極大值 261毫微米.R f 0.27(醋酸乙酯/CH2 Cl,10/90,v/v).
5c：1－[(2R)－2－脫氧－2－氟基－3,5－O－(1,3－二基－1,1,3,3－四異丙基二矽氧烷)－2－C－三甲基矽烷基乙炔基－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]尿嘧啶5c 係按關於5a 所述，自4c 合成。黃色油 。分子式C 27 H 49 FN 2 O 6 Si 3 1 H NMR (DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)11.62(sl,1H,NH ),7,43(dl,1H,H －6,J6－5 ＝8.0 Hz),6.12(d,1H,H －1',J1’－F ＝16.8 Hz),5.68(d,1H,H －5,J5－6 ＝8.0 Hz),4.22－3.85(m,4H,H －3',H －4',H －5'),1.16－1.00(m,28H,iPr),0.00(s,9H,Si(CH 3 )3 ). 19 F NMR (DMSO－d6 , 376 MHz)δ(ppm)－159.7.LR LC/MS： (M＋H＋ )585.2(M－H－ )583.3(6.47分鐘).UV λ極大值 261毫微米.R f 0.52(醋酸乙酯/CH2 Cl,15/85,v/v).
6c：1－[(2R)2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]尿嘧啶 使5c (0.56毫莫耳)與氟化銨(7.31毫莫耳)之混合物溶於甲醇(10毫升)中，於回流下攪拌1小時，並蒸發至乾涸。使所形成之殘留物於矽膠上急驟式管柱層析純化，以0－20%甲醇在DCM中之梯度液溶離，然後於逆相管柱上層析，以0－100%乙腈在水中之梯度液溶離，而得所要之產物 ，使其自水凍乾(47毫克，31%)。白色經凍乾之粉末 。分子式C 11 H 11 FN 2 O 5 . 1 H NMR (DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)11.49(sl,1H,NH ),7.87(d,1H,H －6,J6－5 ＝8.0 Hz),6.18(d,1H,OH －3',JOH－3’ ＝7.2 Hz),6.10(d,1H,H －1',J1’－F ＝18.0 Hz),5.69(d,1H,H －5,J5－6 ＝8.0 Hz),5.32(m,1H,OH －5'),4.19－4.10(m,2H,H －3'與乙炔基),3.85－3.75(m,2H,H －4'H －5'),3.60(m,1H,H －5"). 13 C NMR (DMSO－d6 ,100 MHz)δ(ppm)163.3(C －4),150.6(C －2),140.1(C －6),102.5(C －5),95.5(d,C －2',J2’－F ＝186.1 Hz),87.1(d,C －1',2 J1’－F ＝40.2 Hz),83.2(d,CCH,2 JC－F ＝8.0 Hz),82.1(C －4'),76.5(d,CC H,4 JC－F ＝30.1 Hz),73.3(d,C －－3',2 JC－F ＝19.1 Hz),58.7(C －5'). 19 F NMR (DMSO－d6 ,376 MHz)δ(ppm)－158,2.LR LC/MS： (M＋H＋ )271.1(M－H－ )269.2(1.12分鐘).HRFAB－MS C11 H12 O5 N2 F.(M＋H＋ )計算值271.0730,實測值271.0739.UV λ極大值 261毫微米.R f 0.33(MeOH/CH2 Cl,20/80,v/v).
2d：1－[3,5－O－(1,3－二基－1,1,3,3－四異丙基二矽氧烷)－β－D－核－呋喃 糖基]胸腺嘧啶 使1－(β－D－核－呋喃糖基)胸腺嘧啶(40.9毫莫耳)溶於吡啶(435毫升)中，並使混合物以冰浴冷卻至0℃，歷經25分鐘。然後添加TIPSCl2 (16.2毫升)，並在添加完成後，使混合物溫熱至室溫。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，以二氯甲烷與水稀釋，以NaHCO3 之飽和水溶液洗滌。合併有機相，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物與甲苯共蒸發，以移除吡啶。使所形成之殘留物藉急驟式管柱層析純化，以0－2%甲醇在二氯甲烷中之梯度液溶離，獲得標題化合物 。灰白色粉末 。分子式C 22 H 40 N 2 O 7 Si 2 . 1 H NMR (DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)0.94－1.04(m,28H),1.73(s,3H),3.86－3.96(m,1H),4.06－4.13(m,2H),4.14－4.20(m,1H),5.44－5.48(m,1H),5.53(brs,1H),5.77(brs,1H)7.42(s,1H),11.35(brs,1H).UV λ極大值 212毫微米,266毫微米
3d：1－[2－酮基－3,5－O－(1,3－二基－1,1,3,3－四異丙基二矽氧烷)－β－D－核－呋喃糖基]胸腺嘧啶 於CrO3 (60毫莫耳)在二氯甲烷(200毫升)中之懸浮液內，在0℃下，添加醋酸酐(59毫莫耳)與無水吡啶(120毫莫耳)。逐滴添加DCM溶液中之2d (20毫莫耳)。移除冷卻浴，並將所形成之溶液在室溫下攪拌3小時。將反應混合物倒入冷醋酸乙酯中，經過矽膠與矽藻土凝膠填充柱過濾，濃縮至乾涸，並與甲苯共蒸發兩次，而得標題化合物 。無色油 。分子式C 22 H 38 N 2 O 7 Si 2
4d：1－[3,5－O－(1,3－二基－1,1,3,3－四異丙基二矽氧烷)－2－C－三甲基矽 烷基乙炔基－β－D－阿拉伯－呋喃糖基]胸腺嘧啶4d 係按關於4a 所述，自3d 與三甲基乙炔合成。褐色固體 。分子式C 27 H 48 N 2 O 7 Si 3 .掃描ES ＋ 597.(M＋H)＋ ,UV λ極大值 265毫微米
5d：1－[(2R)－2－脫氧－2－氟基－3,5－O－(1,3－二基－1,1,3,3－四異丙基二矽氧烷)－2－C－三甲基－矽烷基乙炔基－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]胸腺嘧啶5d 係按關於5a 所述，自4a 合成。褐色固體 。分子式C 27 H 47 FN 2 O 6 Si 3 1 H NMR (CDCl3 －d6 ,400 MHz)δ(ppm)0.1(s,9H),1.0－51.14(m,28H),1.92(s,3H),3.99－4.13(m,1H),4.44－4.9(m,3H),6.35(d,1H,J＝16.44 Hz),7.2(s,1H),8.86(s,1H).掃描ES ＋ 599(M＋H)＋ ,
6d：1－[(2R)－2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]胸腺嘧啶6d 係按關於7i 所述，自5d 合成。分子式C 12 H 13 FN 2 O 5 . 1 H NMR (CDCl3 －d6 ,400 MHz)δ(ppm)1.75(s,3H),3.6－3.65(m,1H),3.82－3.84(m,2H),4.07(d,1H,J＝5.27 Hz),4.19(m,1H),5.4(brs,1H),6.08(d,1H,J＝17.8 Hz),6.17(brs,1H),7.8(s,1H),11.46(brs,1H).掃描ES ＋ 285(M＋H)＋ ,UV λ極大值 266毫微米
4e：N 4 －苯甲醯基－1－[3,5－O－(1,3－二基－1,1,3,3－四異丙基二矽氧烷)－2－C－三甲基矽烷基乙炔基－β－D－阿拉伯－呋喃糖基]胞嘧啶4e 係按關於4a 所述，自3e 與三甲基乙炔合成。褐色固體 。分子式C 33 H 51 N 3 O 7 Si 3 掃描ES ＋ 686(M＋H)＋ ,UV λ極大值 260毫微米,310毫微米.
5e：N4－苯甲醯基1[(2R)2－脫氧－2－氟基－3,5－O－(1,3－二基－1,1,3,3－四 異丙基二矽氧烷)－2－C－三甲基－矽烷基乙炔基－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]胞嘧啶5e 係按關於5a 所述，自N4 －苯甲醯基－1－[3,5－O－(1,3－二基－1,1,3,3－四異丙基二矽氧烷)－2－C－三甲基－矽烷基乙炔基－D－阿拉伯－呋喃糖基]胞嘧啶合成。黃色固體 。分子式C 30 H 42 FN 3 O 6 Si 2 .掃描ES ＋ 688(M＋H)＋ ,UV λ極大值 260毫微米,310毫微米.
6e：N 4 －苯甲醯基－1－[(2R)－2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]胞嘧啶6e 係按關於7i 所述，自5e 合成。白色粉末 。分子式C 18 H 16 FN 3 O 5 . 1 H NMR (DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)3.63－3.69(m,1H),3.82－.393(m,2H),4(d,1H,J＝5.27 Hz),4.13－4.24(m,1H),5.38(brs,1H),6.23－6.28(m,2H),7.32－7.36(m,1H),7.49－7.53(m,2H),7.6－7.64(m,1H),7.99－8.01(m,2H),8.34(d,1H,J＝7.32 Hz),11.30(brs,1H).掃描ES ＋ 374(M＋H)＋ ,UV λ極大值 262毫微米,303毫微米.
7k：1－[(2R)－2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]胞嘧啶分子式C 11 H 12 FN 3 O 4 . 1 H NMR (DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)3.57－3.62(m,1H),3.77－3.80(m,2H),3.95(d,1H,J＝5.53 Hz),4.03－4.16(m,1H),5.2(brs,1H),5.73(d,1H,J＝7.19 Hz),6.06(d,1H,J＝7.19 Hz),6.14－6.25(m,1H),7.17－7.3(2brs,2H),7.74(d,1H,J＝7.74 Hz).掃描ES ＋ 270(M＋H)＋ ,UV λ極大值 271毫微米.
8k：N 4 －二甲氧基三苯甲基－1－[(2R)2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]胞嘧啶 在室溫下，於7k (2.34毫莫耳)在吡啶(7.2毫升)中之經攪拌溶液內，添加氯化三甲基矽烷(9.36毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。然後添加4－二甲胺基吡啶(1.17毫莫耳)與氯化二對甲氧三苯甲烷(3.51毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌16小時。以DCM與飽和NaHCO3 溶液稀釋反應混合物。將有機相以飽和NaHCO3 溶液洗滌兩次，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使粗製物質溶於溶液NH4 OH/二氧陸圜烯(2：1)中，並攪拌4小時。蒸發溶劑，並使殘留物藉矽膠層析純化(DCM/EtOH)，而產生標題化合物 。白色泡沫物 。分子式C 32 H 30 FN 3 O 6 .掃描ES － 570(M＋H)－ ,UV λ極大值 277毫微米
9k：磷酸1－[(2R)－2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]－4－N－二甲氧基三苯甲基－胞嘧啶－5'－基－雙(S－三甲基乙醯基－2－硫乙酯 在0℃下，於8k (0.35毫莫耳)在無水THF/四唑溶液(1.05毫莫耳)中之經攪拌溶液內，添加N,N－二異丙基磷醯胺酸雙(S－三甲基乙醯基－2－硫乙基)酯(0.42毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。使反應混合物冷卻下降至0℃，並添加氫過氧化第三－丁烷(0.7毫升/毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。以DCM稀釋混合物，以飽和Na2 S2 O3 溶液中和。將有機相以H2 O洗滌兩次，萃取，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使粗製物質藉矽膠層析純化(DCM/EtOH)，而產生標題化合物 。玻璃態化合物 。分子式C 47 H 59 FN 3 O 11 PS 2 .掃描ES ＋ 938(M＋H)＋ ,UV λ極大值 277毫微米
11k：1－[(2R)－2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]－ 胞嘧啶－5'－基－雙(S－三甲基乙醯基－2－硫乙基磷酸酯) 將9k (34毫莫耳)在AcOH/MeOH/H2 O(3/6/1)溶液中攪拌2小時，並在50℃下4小時。然後，使反應混合物蒸發，並藉矽膠層析純化(DCM/EtOH)，而產生標題化合物 。白色經凍乾之粉末 。分子式C 25 H 37 FN 3 O 9 PS 2 . 1 H NMR (DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)1.17(s,18H),3.08－3.11(t,J＝6.07 Hz,4H),3.99－4.08(m,7H),4.22－4.28(m,2H),5.73－5.75(d,J＝7.30 Hz,1H),6.30(brs,2H),7.26－7.31(d,J＝17.30 Hz,2H),7.47－7.48(d,J＝7.30 Hz,1H) 19 F NMR (DMSO－d6 ,376 MHz)δ(ppm)－156.48(s,1F) 31 P NMR (DMSO－d6 ,162MHz)δ(ppm)－1.96(s,1P).掃描ES ＋ 638(M＋H)＋ ,UV λ極大值 271毫微米
12：N 2 －甲氧基三苯甲基－9－[(2R)2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]鳥嘌呤 在室溫下，於7j (5.18毫莫耳)在吡啶(7毫升/毫莫耳)中之經攪拌溶液內，添加氯化三甲基矽烷。將混合物在室溫下攪拌6小時。然後添加氯化甲氧基三苯甲烷(6.21毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌16小時，且與NH4 OH(4毫升/毫莫耳)一起攪拌2小時。將混合物以醋酸乙酯稀釋，以H2 O、飽和NaHCO3 溶液及飽和NaCl溶液洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使粗製物質藉矽膠層析純化(DCM/MeOH)，而產生標題化合物 。帶黃色油 。分子式C 32 H 28 FN 5 O 5 .
13：N 2 －甲氧基三苯甲基－9－[(2R)－2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟基－5－O－第三－丁基二甲基矽烷基－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]鳥嘌呤 於12 (2.29毫莫耳)在吡啶(5毫升)中之經攪拌溶液內，在0℃下，添加氯化第三－丁基二甲基矽烷(2.75毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時。然後，將其在DCM中稀釋，並以H2 O洗滌兩次。將有機相萃取，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使粗製物質藉矽膠層析純化(DCM/MeOH)，而產生標題化合物 。帶黃色油 。分子式C 38 H 44 FN 5 O 5 Si.掃描ES ＋ 696(M＋H)＋ ,λ極大值 260毫微米.掃描ES － 694(M＋H)－ ,UV λ極大值 260毫微米
14：N 2 －甲氧基三苯甲基－9－[(2R)－2,3－二脫氧－2－C－乙炔基－2－氟基－5－O－第三－丁基二甲基矽烷基－β－D－甘油基－呋喃戊糖基]鳥嘌呤 在室溫下，於13 (0.14毫莫耳)在乙腈(47毫升/毫莫耳)中之經攪拌溶液內，添加4－二甲胺基吡啶(0.56毫莫耳)與氯基硫代羰基甲酸苯酯(0.43毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，並在減壓下濃縮。使所得之殘留物溶於DCM中，將有機相以H2 O、HCl(1N)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，蒸發，及與甲苯共蒸發。
使粗製物質溶於甲苯(12毫升/毫莫耳)中，在室溫下添加偶氮雙異丁腈(0.02毫莫耳)與三丁基錫烷(0.24毫莫耳)。將反應混合物在125℃下攪拌2小時，並在減壓下濃縮。使粗製物質藉矽膠層析純化(DMC/MeOH)，而產生標題化合物 。帶黃色油 。分子式C 38 H 44 FN 5 O 4 Si.掃描ES ＋ 680(M＋H)＋ ,UV λ極大值 260毫微米
15：N 2 －甲氧基三苯甲基－9－[(2R)－2,3－二脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－甘油基－呋喃戊糖基]鳥嘌呤 使14 (0.35毫莫耳)溶於MeOH(20毫升/毫莫耳)中。然後在室溫下添加氟化銨(3.55毫莫耳)，並將反應混合物在70℃下攪拌2小時。於減壓下濃縮後，使粗製物質藉矽膠層析純化(DCM/MeOH)，而產生標題化合物 。米黃色泡沫物 。分子式C 32 H 30 FN 5 O 4 . 1 H NMR (CDCl3 －d6 ,400 MHz)δ(ppm)2.38－2.45(m,2H),2.75(brs,2H),3.64－3.67(d,J＝12.20 Hz,2H),3.77(s,4H),4.20－4.23(d,J＝11.7 Hz,1H),4.41－4.42(d,J＝8.4 Hz,1H),5.83－5.87(d,J＝16.24 Hz,1H),6.80－6.82(d,J＝8.12 Hz,4H),7.26－7.31(m,11H),7.84(brs,1H),9.26(brs,1H)
16：9－[(2R)－2,3－二脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－甘油基－呋喃戊糖基]鳥嘌呤 將15 (0.09毫莫耳)在AcOH/THF/H2 O(3/6/1)溶液中於50℃下攪拌1天。然後，使反應混合物於減壓下濃縮，並藉矽膠層析純化，C18(H2 O/ACN)，米黃色凍乾物粉末 。分子式C 12 H 12 FN 5 O 5 . 1 H NMR (DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)2.57－2.74(m,2H),3.56(s,1H),3.61－3.64(d,J＝12.10 Hz,1H),3.79－3.82(d,J＝12.10 Hz,1H),3.91－3093(d,J＝5.40 Hz,1H),4.32－4.35(m,1H),5.25(s,1H),6.06－6.10(d,J＝18.20 Hz,1H),6.64(s,1H),8.01(s,1H),10.82(s,1H)19 F NMR (DMSO－d6 ,376 MHz)δ(ppm)－138.4(s,1F).掃描ES － 292(M＋H)－ ,掃描ES ＋ 316(M＋Na)＋ ,UV λ極大值 251毫微米
17：9－[(2R)－2,3－二脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]－鳥嘌呤－5'－基－雙(S－三甲基乙醯基－2－硫乙基磷酸酯)17 係按關於9 所述，自14 (0.35毫莫耳)合成。然後，將粗製物質在AcOH/THF/H2 O(4/2/1)中於50℃下攪拌3小時。使反 應混合物在減壓下濃縮，並藉矽膠層析純化(DCM/MeOH)，而產生標題化合物 。米黃色固體 。分子式C 26 H 37 FN 5 O 8 PSi 2 1 H NMR (DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)2.48(s,18H),2.65－2.68(m,2H),3.06－3.10(q,J＝3.71 Hz與J＝6.02 Hz,4H),3.97－4.04(m,5H),4.31－4.35(m,2H),4.50－4.52(m,1H),6.13－6.18(d,J＝17.60 Hz,1H),6.63(s,2H),7.82(s,1H),10.85(s,1H). 19 F NMR (DMSO－d6 ,376 MHz)δ(ppm)－139.2(s,1F).掃描ES ＋ 662(M＋H)＋ ,UV λ極大值 254毫微米.HPLC (0－100% ACN，歷經8分鐘期間)tR ＝5.65分鐘。
18：N 2 －甲氧基三苯甲基－9－[(2R)－2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟基－5－O－第三－丁基二甲基矽烷基－3－O－四氫哌喃基－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]鳥嘌呤 於13 (0.8毫莫耳)在無水THF(20毫升/毫莫耳)中之經攪拌溶液內，在室溫下，添加對－甲苯磺酸(0.12毫莫耳)與二氫哌喃(2毫升/毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌3天，並以TEA中和。以DCM稀釋混合物，以H2 O洗滌兩次。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使粗製物質藉矽膠層析純化(DCM/MeOH)，而產生標題化合物 。分子式C 43 H 52 FN 5 O 6 Si.掃描ES ＋ 780(M＋H)＋
19：N 2 －甲氧基三苯甲基－9－[(2R)－2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟基－3－O－四氫哌喃基－β－D－赤蘚式一呋喃戊糖基]鳥嘌呤19 係按關於15 所述，自18 合成。分子式C 37 H 38 FN 5 O 6 .掃描ES ＋ 666(M＋H)＋ .
21：N 2 －四氫哌喃基－9－[(2R)－2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟基－5－O－第三－丁基二甲基矽烷基－3－O－四氫哌喃基－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖 基]鳥嘌呤21 係得自18 之純化。分子式C 28 H 42 FN 5 O 6 Si.掃描ES ＋ 592(M＋H)＋ ,UV λ極大值 273毫微米
22：N 2 －四氫哌喃基－9－[(2R)－2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟基－3－O－四氫哌喃基－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]鳥嘌呤22 係按關於15 所述，自21 (0.46毫莫耳)合成。分子式C 22 H 28 FN 5 O 6
20：9－[(2R)－2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]鳥嘌呤－5'－基－雙(S－三甲基乙醯基－2－硫乙基磷酸酯)20 係按關於9k 所述，自19 (0.09毫莫耳)合成。然後，將粗製物質於室溫下，在AcOH/THF/H2 O(4/2/1)溶液中攪拌過夜。使反應混合物在減壓下濃縮，並藉矽膠層析純化(DCM/MeOH)，而產生標題化合物 。白色經凍乾之粉末 。分子式C 26 H 37 FN 5 O 9 PS 2 1 H NMR (DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)1.16(s,20H),3.06－3.09(m,4H),3.90－3.91(d,J＝5.40 Hz,1H),3.99－4.10(q,J＝6.70 Hz與J＝7.00 Hz,4H),4.32－4.38(m,2H),4.63(m,1H),6.10－6.14(d,J＝16.93 Hz,1H),6.69(s,2H),7.79(s,1H),10.96(S,1H) 31 P NMR (DMSO－d6 ,162 MHz)δ(ppm)－1.91(s,1P) 19 F NMR (DMSO－d6 ,376 MHz)δ(ppm)－156.82(s,1F)掃描ES ＋ 678(M＋H)＋ ．
25：1－[(2R)－2－脫氧－2－氟基－3,5－O－(1,3－二基－1,1,3,3－四異丙基二矽氧烷)－2－C－三甲基矽烷基乙炔基－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]－4－硫尿嘧啶 使5c (820毫克，1.40毫莫耳)溶於無水1,2－二氯乙烷(35毫升)中，並以Lawesson氏試劑(1.13克，2.80毫莫耳)處理。將 反應混合物在回流下攪拌過夜，並蒸發至乾涸。於矽膠填充柱上過濾所形成之殘留物，以0－5%醋酸乙酯在二氯甲烷中之梯度液溶離，而得標題化合物 。黃色油 。分子式C 26 H 45 FN 2 O 5 SSi 3 LR LC/MS ：(M＋H＋ )601.3(M－H－ )599.3(7.03分鐘).UV λ極大值 332毫微米.R f 0.71(醋酸乙酯/CH2 Cl,7/93,v/v).
26：1－[(2R)2－脫氧－2－氟基－3,5一O－(1,3－二基－1,1,3,3－四異丙基二矽氧烷)－2－C－乙炔基－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]胞嘧啶 使粗製25 溶於飽和含氨甲醇(9毫升)中。將所形成之溶液藉由微波在120℃下加熱20分鐘，並在減壓下濃縮，而得標題化合物 。油狀殘留物 。分子式C 26 H 46 FN 3 O 5 Si 3 LR LC/MS(B)： (M＋H＋ )512.3(M－H－ )510.3(5.33分鐘).UV λ極大值1 242毫微米,極大值2 273毫微米
27i：9－[(2R)－2－脫氧－2－C－乙炔基－5－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]腺嘌呤5'－三磷酸鈉鹽 在0℃下，於7i (0.286毫莫耳)在磷酸三乙酯(750微升)中之溶液內，添加氯化磷醯(75微升，0.807毫莫耳)。將此反應混合物A在5℃下攪拌過夜。使三丁基焦磷酸銨(PPi/Bu3 N 1/1，5.1克，2.19毫莫耳)溶於無水DMF(2毫升)中。將三丁胺(420微升，1.76毫莫耳)添加至PPi中，並將所形成之混合物在0℃下攪拌15分鐘。將2.4毫升此溶液添加至反應混合物A中。將反應混合物在0℃下攪拌1分鐘。以TEAB 1M (pH＝7.5，10毫升)小心地使反應淬滅，在0℃下攪拌20分鐘，然後以水與醋酸乙酯稀釋。在減壓下濃縮水相。使粗製物質接受DEAE－交聯葡聚糖(Sephadex)層析，以10－3 －1M TEAB之梯 度液溶離。合併所要之溶離份，在減壓下濃縮，並與水/甲醇之混合物共蒸發，及最後與水共蒸發。使所形成之殘留物於半製備之HPLC上純化。在減壓下濃縮含有所期望產物之溶離份，與水/甲醇之混合物共蒸發，並自水凍乾。使三乙基銨三磷酸鹽於Dowex Na＋ 樹脂管柱上以水溶離三次，於自水凍乾後，而產生鈉鹽。分子式C 12 H 11 FN 5 O 12 P 3 3Na. 1 H NMR (D2 O,300 MHz)δ(ppm)8.31(s,1H,H －8),8.14(s,1H,H －2),6.28(d,1H,H －1',3 J1’－F ＝15.6 Hz),4.64(m,1H,H －3'),4.42(m,1H,H －5'),4.35－4.25(m,2H,H －4'與H －5"),2.82(d,1H,乙炔基,4 JH－F ＝5.5 Hz). 31 P NMR (D2 O,121 MHz)δ(ppm)－10.27(d,1P,Pγ , JP γ－ P β ＝19.4 Hz),－11.03(d,1P,Pα ,JP α－ P β ＝19.4 Hz),－22.38(t,1P,Pβ , JP β－ P γ ＝JP β－ P α ＝19.4 Hz).19 F NMR (D2 O,282 MHz)δ(ppm)－160.0(m).LRFAB－MS(GT)： 600(M＋H)＋ ,578(M－Na＋2H)＋ ,556(M－2Na＋3H),598(M－H)－ ,576(M－Na)－ ,554(M－2Na＋H)－ ,532(M－3Na＋2H)－ .
27j：9－[(2R)－2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]鳥嘌呤5'－三磷酸鈉鹽27j 係按關於27 所述，自7j 合成。分子式C 12 H 11 FN 5 O 13 P 3 3Na. 1 H NMR (D2 O,400 MHz)δ(ppm)7.97(s,1H,H －8),6.19(d,1H,H －1',3 J1’－F ＝16.0 Hz),4.70(m,在H2 O下之1H,H －3'),4.39(m,1H,H －5'),4.29－4.22(m,2H,H －4'與H －5"),2.98(d,1H,乙炔基,4 JH－F ＝5.0 Hz). 31 P NMR(D 2 O,162 MHz)： －10.50(d,1P,Pγ , JP γ－P β ＝19.4 Hz),－11.03(d,1P,Pα , JP α－P β ＝19.4 Hz),－22.38(t,1P,Pβ , JP β－ P γ ＝JP β－P α ＝19.4Hz). 19 F NMR (DMSO－d6 ,376 MHz)δ(ppm)－159,1(m).LRFAB－MS(GT)： 638(M＋Na)＋ ,616(M＋H)＋ ,594(M－Na＋2H)＋ ,572(M－2Na＋3H)＋ , 550(M－3Na＋4H)＋ ,592(M－Na)－ ,570(M－2Na＋H)－ ,548(M－3Na＋2H)－ .
2g：4－氯基－7－[3,5－O－(1,3－二基－1,1,3,3－四異丙基二矽氧烷)－β－D－核－呋喃糖基]吡咯并[2,3－d]嘧啶2g 係按關於中間物12 所述，自9－[β－D－核－呋喃糖基]－7－脫氮－6－氯基嘌呤合成。黃色油 。分子式C 23 H 38 ClN 3 O 5 Si 2 . 1 H NMR (DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)0.96－1.04(m,28H),3.92－3.95(m,3H),4.41－4.58(m,2H),5.65(s,1H),6.08(s,1H),6.71(s,1H),7.83(s,1H),8.62(s,1H)
3g：4－氯基－7－[2－酮基－3,5－O－(1,3－二基－1,1,3,3－四異丙基二矽氧烷)－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]吡咯并[2,3－d]嘧啶3g 係按關於3d 所述，自2g 合成。褐色固體 。分子式C 23 H 36 ClN 3 O 5 Si 2 .掃描ES ＋ (M＋H)＋ 528,UV λ極大值 271毫微米
4g：4－氯－[3,5－O－(1,3－二基－1,1,3,3－四異丙基二矽氧烷)－2－C－三甲基矽烷基乙炔基－β－D－阿拉伯－呋喃糖基]吡咯并[2,3－d]嘧啶4g 係按關於4a所述，自3g 合成。米黃色固體 。分子式：C 28 H 46 ClN 3 O 5 Si 3 . 1 H NMR (DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm),0.12(s,9H),0.95－1.09(m,28H),3.90－3.94(m,1H),4.02－4.03(m,2H),4.37－4.39(d,J＝6.74 Hz,1H),6.43(s,1H),6.44(s,1H),6.68(d,J＝3.71 Hz,1H),7.71－7.72(d,J＝3.84 Hz,1H),8.66(s,1H)
5g：4－氯基－7－[(2R)2－脫氧－2－氟基－3,5－O－(1,3－二基－1,1,3,3－四異丙基二矽氧烷)－2－C－三甲基矽烷基乙炔基－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]吡咯并[2,3－d]嘧啶5g 係按關於5a 所述，自4g 合成。黃色油 。分子式C 28 H 45 ClFN 3 O 5 Si 3 . 1 H NMR (DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)0.33(s, 9H),1.02－1.13(m,28H),4.0.－4.03(d,J＝13.42 Hz,1H),4.12－4.14(d,J＝9.43 Hz,1H),4.27－4.31(d,J＝14.00 Hz,1H),4.71(brs,1H),6.58－6.62(d,J＝17.07 Hz,1H),6.82－6.83(d,J＝3.80 Hz,1H),7.72(d,J＝3.80 Hz,1H),8.69(s,1H) 19 F NMR (DMSO－d6 ,235 MHz)δ(ppm)－159.6(s,1F)
6g：4－氯基－7－[(2R)2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]吡咯并[2,3－d]嘧啶6g 係按關於6a 所述，自5g 合成。黃色油 。分子式C 13 H 11 ClFN 3 O 3 . 1 H NMR (DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)3.60－3.65(d,J＝5.44 Hz,1H),3.68－3.71(d,J＝12.35 Hz,1H),3.85－3.88(d,J＝12.35 Hz,1H),3.95－3.97(d,J＝8.90 Hz,1H),4.46－4.54(d,d,J＝23.23Hz與J＝9.39 Hz,1H),5.38(s,1H),6.28(s,1H),6.57－6.61(d,J＝16.47 Hz,1H),6.79(d,J＝3.82 Hz,1H),8.04(d,J＝3.78 Hz,1H),8.70(s,1H) 19 F NMR (DMSO－d6 ,235 MHz)δ(ppm)－158.30(s,1F).掃描ES ＋ 312(M＋H)＋ .掃描ES － 356(M＋HCO2 )－ .
71：4－胺基－7－[(2R)2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]吡咯并[2,3－d]嘧啶71 係按關於6a 所述，自6g 合成。白色經凍乾之粉末 。分子式C 13 H 13 FN 4 O 3 . 1 H NMR (DMSO－d6 ,400MHz)δ(ppm)3.61(d,J＝5.52 Hz,1H),3.63－3.67(m,1H),3.80－3.83(d,J＝12.14 Hz,1H),3.86－3.88(d,J＝9.38 Hz,1H),4.46－4.54(d,d,J＝23.23 Hz與J＝9.39Hz,1H),5.30(brs,1H),6.1(brs,1H),6.41－6.47(d,J＝16.47 Hz,1H),6.57－6.61(d,J＝16.47 Hz,1H),7.04(s,2H),7.37－7.38(d,J＝3.65 Hz,1H),8.05(s,1H) 19 F NMR (DMSO－d6 ,235 MHz)δ(ppm)－157.15(s,1F)掃描ES ＋ 293(M＋H)＋ ,UV λ極大值 275毫微米
23：9－[(2R)2－脫氧－3,5－二－O－異丁醯基－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]鳥嘌呤 將9－[(2R)－2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃糖基]鳥嘌呤(0.16毫莫耳)、4－二甲胺基吡啶(0.01毫莫耳)、三乙胺(0.48毫莫耳)及異丁酸酐(0.48毫莫耳)在乙腈(1毫升)中之溶液於室溫下攪拌6小時。使反應混合物以NaHCO3 飽和溶液水解。添加醋酸乙酯。分離有機相，以NaCl飽和溶液洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製物質藉急驟式管柱層析純化(DCM/EtOH)，而產生標題化合物白色粉末 。分子式C 20 H 24 FN 5 O 6 1 H NMR (DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)1.02－1.22(m,12H),2.53－2.59(m,1H),2.65－2.70(m,1H),4.04(d,J＝4.77 Hz,1H),4.35－4.40(m,3H),5.88－5.94(d,d,J＝9.39 Hz與J＝8.21 Hz,1H),6.21－6.25(d,J＝17.28 Hz,1H),6.58(s,2H),7.09(s,1H),10.82(s,1H).掃描ES ＋ 450.0(M＋H)＋ ,UV λ極大值 251毫微米
24：N－2－異丁醯基－9－[(2R)2－脫氧－3,5－二－O－異丁醯基－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]鳥嘌呤24 係得自23 之純化。白色粉末 。分子式C 24 H 3０ FN 5 O 7 1 H NMR (DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)1.02－1.22(m,18H),2.53－2.59(m,1H),2.65－2.70(m,1H),2.74－2.80(m,1H),4.04(d,J＝4.90 Hz,1H),4.35－4.40(m,3H),5.73－5.80(d,d,J＝10.14 Hz與J＝7.80 Hz,1H),6.29－6.34(d,J＝17.36 Hz,1H),8.23(s,1H),11.80(brs,1H),12.3(brs,1H).掃描ES ＋ 520(M＋H)＋ ,UV λ極大值 257毫微米
4f：5－氟基－1－[3,5－O－(1,3－二基－1,1,3,3－四異丙基二矽氧烷)－2－C－三甲基矽烷基乙炔基－β－D－阿拉伯－呋喃糖基]尿嘧啶 4f 係按關於4a 所述，自3f 合成。橘色固體 。分子式C 26 H 45 FN 2 O 7 Si 3 1 H NMR (DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)0.13(s,9H),0.94－1.06(m,28H),3.75(m,1H),3.96－4.09(m,3H),5.99(d,J＝1.53 Hz,1H),6.53(s,1H),7.58－7.60(d,J＝6.76 Hz,1H),11.8(brs,1H)掃描ES － 599(M－H)－ ,UV λ極大值 271毫微米
5f：5－氟基－1－[(2R)－2－脫氧－2－氟基－3,5－O－(1,3－二基－1,1,3,3－四異丙基二矽氧烷)－2－C－三甲基－矽烷基乙炔基－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]尿嘧啶5f 係按關於5a 所述，自4f 合成。白色固體 。分子式C 26 H 44 F 2 N 2 O 6 Si 3 . 1 H NMR (DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)0.13(s,9H),0.94－1.06(m,28H),3.92－3.95(d,J＝12.47 Hz,1H),3.96－4.09(m,1H),4.21(d,J＝12.22 Hz,1H),5.20(brs,1H),6.10－6.15(d,J＝16.53 Hz,1H),7.56(s,1H),12.23(brs,1H) 19 F NMR (DMSO－d6 ,235 MHz)δ(ppm)－160.06(s,1F),－165.94(s,1F)掃描ES ＋ 603(M－H)＋ ,UV λ極大值 272毫微米
6f：5－氟基－1－[(2R)－2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]尿嘧啶6f 係按關於6a 所述，自5f 合成。白色固體 。分子式C 11 H 10 F 2 N 2 O5. 1 H NMR (DMSO－d6 ,400 MHz)δ(ppm)3.61－3.64(d,J＝12.55 Hz,1H),3.81－3.85(m,2H),4.11(d,J＝4.91 Hz,1H),4.14－4.20(m,1H),5.50(s,1H),6.04－6.09(d,J＝16.91 Hz,1H),6.20(d,J＝7.64 Hz,1H),8.29(d,J＝7.09 Hz,1H),12.05(s,1H) 19 F NMR (DMSO－d6 ,235 MHz)δ(ppm)－158.74(s,1F),－166.27(s,1F)掃描ES ＋ 289.0(M－H)＋ ,UV λ極大值 270毫微米
11f：1－[(2R)－2－脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－赤蘚式－呋喃戊糖基]－5－氟尿嘧啶－5'－基－雙(S－三甲基乙醯基－2－硫乙基磷酸酯)11f 係按9k 所述，自6f 合成。白色固體 。分子式C 25 H 35 F 2 N 2 O 10 PS 2 . 1 H NMR (DMSO－d6＋D20 ,400 MHz)δ(ppm)1.15－1.17(m,18H),3.10(t,J＝6.40 Hz,4H),4－4.08(m,5H),4.19(d,J＝5.39 Hz,1H),4.24－4.39(m,3H),6.12(d,J＝16.82 Hz,1H),6.39(d,J＝6.07 Hz,1H),7.86(brs,1H),12.12(brs,1H).
28：9－[(2R)－2,3－二脫氧－2－C－乙炔基－2－氟－β－D－甘油基－呋喃戊糖基]鳥嘌呤5'－三磷酸鈉28 係按關於27i 所述，自16 合成。白色粉末 。分子式C 12 H 12 FN 5 N a 3 O 12 P 3 . 1 H NMR (D2 O,400 MHz)δ(ppm)2.61－2.72(m,2H),2.95－2.96(m,1H),4.16－4.22(m,1H),4.35－4.40(m,1H),4.6－4.7(m,1H),6.17(d,J＝16 Hz,1H),8.02(s,1H). 19 F NMR (D2 O,235 MHz)δ(ppm)(－138.95)－(－138.74)(m,1F), 31 P NMR (D2 O,162 MHz)δ(ppm)－10.66(d,J＝19.44 Hz,1P),－11.14(d,J＝19.44 Hz,1P),－22.82(t,J＝19.44 Hz,1P).掃描ES ＋ 599.6(M－3Na)3＋ ,UV λ極大值 253毫微米
本專利說明書中所引用之所有公報與專利、申請案均併於本文供參考，猶如各個別公報或專利申請案係明確且個別地顯示被併於本文供參考一般。雖然所請求之主題事項已經以各種具體實施例為觀點被描述，但熟練技師將明瞭各種修正、取代、省略及改變可在未偏離其精神下施行。因此，所意欲的是，主題事項之範圍僅受限於下述請求項之範圍，包括其等效事物。
圖1係描繪在猴子肝臟S9中，於使用與未使用NADPH培養後，NM108羥基SATE磷醯胺酸酯(B299)之耗乏。
圖2係描繪在猴子肝臟S9中，於使用與未使用NADPH培養後，NM107羥基SATE磷醯胺酸酯(B102)之耗乏。
(無元件符號說明)

Claims (39)

  1. 一種下式化合物 或其藥學上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物，其中；Ry 為視情況經取代之烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、羥烷基、胺基、C3-14 雜環基或C3-14 雜芳基，其中該C3-14 雜環基及C3-14 雜芳基具有1至5個選自N、O及S的雜原子；Ra 與Rb 係如下述經選擇：i)Ra 與Rb 係各獨立為氫或視情況經取代之烷基、芳基、芳烷基、環烷基、C3-14 雜芳基或C3-14 雜環基，其中該C3-14 雜環基及C3-14 雜芳基具有1至5個選自N、O及S的雜原子；或ii)Ra 與Rb 和彼等被取代於其上之氮原子一起形成3-7員雜環族或雜芳基環；且R1 為可藉由自抗病毒核苷、碳環狀核苷或非環狀核苷之羥基移除氫而衍生出之部份基團，且其中視情況，當Ry 為第三-丁基或羥基-第三-丁基時，則R1 不為3'-疊氮基-2',3'-二脫氧胸腺核苷。
  2. 如請求項1之化合物，其具有下式： 或其藥學上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物。
  3. 如請求項1之化合物，其具有下式： 或其藥學上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物。
  4. 如請求項1之化合物，其具有下式： 或其藥學上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物。
  5. 如請求項1之化合物，其具有下式： 其中R2 與R3 各獨立為H，或R2 與R3 係藉由烷基、酯或胺基甲酸酯鏈結連接而形成環狀基團；或其藥學上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物。
  6. 如請求項1之化合物，其具有下式： 其中Rd 為氫、甲基或甲氧基；各RL 係獨立為H，胺甲醯基，直鏈、分枝狀或環狀烷基；醯基；CO-烷基、CO-芳基、CO-烷氧烷基、CO-芳氧基烷基、CO-取代之芳基、磺酸酯、脂質、胺基酸；胺基酸殘基；或碳水化合物； 或其藥學上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物。
  7. 如請求項1之化合物，其具有下式： 或其藥學上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中Ry 為經取代之烷基，且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、苄基或經取代之苄基。
  9. 如請求項7之化合物，其中Ry 為羥烷基或胺基烷基。
  10. 如請求項1至7及9中任一項之化合物，其中Ry 為-ORc 、-C(Rc )3 或-NHRc ，其中各Rc 係獨立為烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、烷基、經取 代之烷基、苄基或經取代之苄基。
  11. 如請求項1至7及9中任一項之化合物，其中Ra 與Rb 係獨立為氫、苄基或經取代之烷基。
  12. 如請求項1至7及9中任一項之化合物，其中Ry 係選自包括烷基與羥烷基。
  13. 如請求項1至7及9中任一項之化合物，其中Ry 為-C(CH3 )2 CH2 OH。
  14. 如請求項1至7及9中任一項之化合物，其中R2 與R3 各為氫，Ra 為氫，Rb 為苄基，且Ry 為-C(CH3 )2 CH2 OH。
  15. 如請求項1之化合物，其中R1 係選自三唑核苷、維拉嘧啶(viramidine)、維比塔賓(valopicitabine)、PSI-6130及MK-0608。
  16. 如請求項1之化合物，其中R1 係選自瑞西奎莫得(resiquimod)與謝果西維(celgosivir)。
  17. 如請求項1之化合物，其中R1 係選自拉米五定(lamivudine)、安替卡伐(entecavir)、貼必五定(telbivudine)、拉西伐(racivir)、約三西塔賓(emtricitabine)、可列五定(clevudine)、安多梭伐(amdoxovir)、發托西塔賓(valtorcitabine)、天諾弗伐(tenofovir)及阿迪弗伐(adefovir)。
  18. 如請求項1之化合物，其係選自：
  19. 如請求項1之化合物，其具有以下結構：
  20. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1,2,3,4或5中任一項之化合物，及藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
  21. 如請求項20之組合物，其中化合物為 或其藥學上可接受之鹽或立體異構物。
  22. 如請求項20之組合物，其中化合物係選自 或其藥學上可接受之鹽或立體異構物。
  23. 如請求項20之組合物，其中組合物為口服配方。
  24. 如請求項22之組合物，其中組合物為口服配方。
  25. 一種如請求項1,2,3,4或5中任一項之化合物之用途，其係用以製備用於治療被黃病毒科病毒或B型肝炎病毒感染之宿主之藥物。
  26. 如請求項25之用途，其中病毒為C型肝炎。
  27. 如請求項26之用途，其中宿主為人類。
  28. 如請求項25之用途，其中化合物為 或其藥學上可接受之鹽或立體異構物。
  29. 如請求項25之用途，其中實質量該化合物或其藥學上可接受之鹽或立體異構物係被導引至該宿主之肝臟。
  30. 如請求項25之用途，其中該化合物或其藥學上可接受之鹽或立體異構物係與第二種抗病毒劑合併或交替投藥，該第二種抗病毒劑視情況選自包括干擾素、三唑核苷、間白血球活素、NS3蛋白酶抑制劑、半胱胺酸蛋白酶抑制劑、菲醌、噻唑啶、苯甲醯苯胺、解螺旋酶抑制劑、聚合酶抑制 劑、核苷酸類似物、支黴黏毒素、淺藍菌素、反有意義偶磷基硫代酸酯寡脫氧核苷酸、IRES依賴性轉譯之抑制劑及核糖酵素。
  31. 如請求項30之用途，其中該化合物或其藥學上可接受之鹽或立體異構物係與第二種抗病毒劑合併或交替投藥，該第二種抗病毒劑選自包括干擾素、三唑核苷、間白血球活素、NS3蛋白酶抑制劑、半胱胺酸蛋白酶抑制劑、菲醌、噻唑啶、苯甲醯苯胺、解螺旋酶抑制劑、聚合酶抑制劑、核苷酸類似物、支黴黏毒素、淺藍菌素、反有意義偶磷基硫代酸酯寡脫氧核苷酸、IRES依賴性轉譯之抑制劑及核糖酵素。
  32. 如請求項31之用途，其中第二種藥劑係選自包括經PEG化之干擾素α2a、干擾素alphacon-1、天然干擾素、阿布非隆(albuferon)、干擾素β-1a、ω干擾素、干擾素α、干擾素γ、干擾素τ、干擾素δ及干擾素γ-1b。
  33. 如請求項29之用途，其中宿主為人類。
  34. 如請求項33之用途，其中該投藥係導引實質量該化合物或其藥學上可接受之鹽或立體異構物至該宿主之肝臟。
  35. 如請求項25之用途，其中治療包括將化合物投予被B型肝炎病毒感染之人類宿主。
  36. 如請求項35之用途，其中該化合物或其藥學上可接受之鹽係與第二種抗病毒劑合併或交替投藥，該第二種抗病毒劑視情況選自干擾素α-2b、PEG干擾素α-2a、拉米五定(lamivudine)、安替卡伐(entecavir)、貼必五定(telbivudine)、拉 西伐(racivir)、約三西塔賓(emtricitabine)、可列五定(clevudine)、安多梭伐(amdoxovir)、發托西塔賓(valtorcitabine)、天諾弗伐(tenofovir)及阿迪弗伐(adefovir)。
  37. 如請求項36之用途，其中實質量該化合物或其藥學上可接受之鹽係被導引至該宿主之肝臟。
  38. 一種如請求項1-19中任一項之化合物於製造藥劑上之用途，該藥劑係用於治療被黃病毒科病毒或B型肝炎病毒感染之宿主。
  39. 如請求項38之用途，其中病毒為C型肝炎。
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