TW201206502A - Controlled release nucleated tablet - Google Patents

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201206502 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種可使2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基）-4_甲基-5·噻唑羧酸之血中濃度長時間維持在一定値以上之 釋出控制型之有核錠劑。 【先前技術】 2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑羧酸（以下 有時記載爲化合物I)於生體中顯示強的黃嘌呤氧化酶阻礙 活性及尿酸降低作用，係作爲痛風及高尿酸治療藥而於市 面上販售之藥劑。該化合物I通常係與賦形劑等之添加劑 一起打錠以錠劑形態經口投與，但以往的錠劑爲速釋型錠 劑，係於短時間內使血中濃度上升，而難以長時間維持一 定値以上之血中濃度。作爲有必要將血中濃度於長時間維 持一定値以上時之一方法考慮有作成使藥物緩慢釋出之緩 釋劑。 作爲緩釋劑’已知有通常方法的單一成分基質（matrix) 型緩釋劑或包膜控制型緩釋劑，該等爲使藥物以一定速度 緩慢釋出而可期待長時間維持血中濃度之製劑。 且，亦已知有藉由在開始釋出時以較快速度釋出藥物 而在一定時間後使藥物緩慢釋出，或相反地，在開始釋出 時使藥物緩慢釋出而在一定時間後以較快速度釋出藥物之 兩相性之藥物釋出速度，而長時間維持、控制藥物血中濃 度之製劑。有核型之緩釋錠即爲可使此種複數相之藥物釋 -5- 201206502 出的劑型之一。 專利文獻1(日本專利第2955524號）中’記載有得以 避免因容量減少而使釋出速度降低之硝苯地平（nifediPine) 的有核型之緩釋錠，其內核（蕊部）爲快速釋放型錠劑’外 層部爲溶出較慢之緩釋性基質層。 專利文獻2(日本專利第3220373號）中’記載有對於 消化道內之機械刺激較強的環境之耐性獲得改善之硝苯地 平的有核型之緩釋錠，其內核（蕊部）爲溶出較快之緩釋性 基質錠劑，外層部爲含有崩壞抑制作用分子之溶出較慢之 緩釋性基質。 專利文獻3(日本專利第375 1 287號）中，記載小型化 之硝苯地平的有核型之緩釋錠，其內核及外層部爲含有崩 壞抑制作用分子之溶出較慢之緩釋性基質。 專利文獻4(日本專利第463 73 3 8號）中，記載西洛他 唑（cilostazol)之有核型之固形製劑，其內核蕊部爲溶出較 快之緩釋性基質錠劑，外層部爲含有水不溶性物質之溶出 較慢之緩釋性基質。 專利文獻5(特開20 1 1 -636 1 1 )中，記載西洛他唑之有 核型之固形製劑，其內核（蕊部）爲調配有界面活性劑之錠 劑，外層部爲溶出較慢之緩釋性基質。該有核錠劑係具有 下述特徵之錠劑：藉由於內核調配有界面活性劑而以提高 西洛他唑之溶解性而提高自小腸到消化道下部之大腸中之 吸收性爲目的。 [先前技術文獻] 201206502 [專利文獻1]日本專利第2 95 5 524號 [專利文獻2]日本專利第3 2203 73號 [專利文獻3]日本專利第3 75 1 2 8 7號 [專利文獻4]日本專利第463 73 3 8號 [專利文獻5]特開20 1 1 -63 6 1 1 【發明內容】 [發明欲解決之課題] 以往，關於有核型緩釋錠之設計，係考慮消化道蠕動 運動或進食等之機械破壞力之影響加以設計、以及考慮在 溶出後期因製劑表面積減少而使釋出速度降低方面加以設 計。另一方面，已知自胃到小腸下部之消化道內之pH環 境會大幅變化，故亦考慮該環境變化對有效成分之溶出性 帶來影響之情況。 本發明之目的係提供在pH環境變動較大之胃到小腸 下部可穩定地釋出化合物I之緩釋劑。 本發明之其他目的係提供在pH環境變動較大之胃到 小腸下部穩定地釋出化合物I後，在水分較少的大腸中可 快速釋出剩餘化合物I，而可於長時間內維持藥物血中濃 度之緩釋劑。 本發明之進而其他目的，係提供在pH環境變動較大 之胃到小腸下部穩定地釋出化合物I後，在大腸中提高剩 餘化合物I之吸收率，而可於長時間內維持藥物血中濃度 之緩釋劑。 201206502 [用以解決課題之手段] 鑒於解決上述課題，本發明人等進行積極探討之結果 ’發現藉由使含有化合物I之層成爲特定組成，在pH環 境變動較大之胃到小腸下部中化合物I不會瞬間逬出而穩 定地釋出。 亦即，本發明係一種釋出控制性錠劑，其係由內核及 覆蓋該內核之外層部所構成之有核型錠劑，該內核中含有 化合物I，該外層部含有對於外層部重量爲16(w/w)%以上 之化合物I及水溶性高分子。 [發明效果] 本發明之製劑’藉由在p Η環境變動較大之胃到小腸 下部中以一定速度使化合物I釋出，而可控制且長時間維 持化合物I之血中濃度。 本發明之製劑亦具有優異之壓縮成型性。 【實施方式】 本發明之有核錠劑之外層部爲緩釋性基質層，含有化 合物I及凝膠形成性水溶性高分子。外層部中，以外層部 重量爲基準，可以16(w/w)%以上，較好I8(w/w)%以上， 更好20〜60(w/w)°/。，又更好20〜55(w/w)%，再更好35〜 4 5 (w / w) %之範圍含有凝膠形成性水溶性高分子。水溶性 高分子之含量爲1 5(w/w) %以下時，於比中性高的pH中， 201206502 外層部之浸蝕、崩壞加速而使化合物I之溶出速度加速’ 依據情況會引起瞬間逬出故而不佳。藉由使水溶性高分子 含量在上述範圍內，外層部之浸蝕、崩壞不易受到消化道 蠕動運動或進食等之機械破壞力或消化道內pH變化所致 之影響，而可以一定速度釋出化合物I。此時雖可添加具 有崩壞抑制作用之水不溶性高分子，但不添加較佳。 凝膠形成性水溶性高分子爲與水接觸時膨潤成爲凝膠狀 之水溶性高分子，可單獨使用或複數種組合使用例如羥丙基 纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素（carmellose)、 羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲 基纖維素、α化澱粉、褐藻酸鈉、明膠、瓊膠、西黃耆膠 、咕噸膠、瓜爾膠、阿拉伯膠、鹿角菜膠、羧乙烯基聚合 物、聚環氧乙烷、乙酸乙烯酯聚維酮（povidone)聚合物基 質、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、支鏈澱粉（pul Ulan)、聚 丙烯酸鈉、聚氧乙烯（1 60)聚氧丙烯（30)二醇等。上述凝膠 形成性水溶性高分子中，較好爲羥丙基纖維素、羥丙基甲 基纖維素 '甲基纖維素、褐藻酸鈉、羧乙烯基聚合物、殘 甲基纖維素鈉，最好爲羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素 、褐藻酸鈉、殘乙稀基聚合物、竣甲基纖維素納，又更好 爲羥丙基甲基纖維素。 褐藻酸鈉較好使用在20 °C於pH 6·4〜7.0下之1 (w/v)%水溶液以BL型旋轉黏度計測定時之黏度約9〇〇〜 llOOmPa. s之等級。又’竣乙嫌基聚合物，作爲由醫藥 品添加劑規格羧乙烯基聚合物之黏度試驗法所規定之黏度 -9- 201206502 等級，可使用在pH7.5下之0.5(w/v)%水溶液之黏度約 4000 〜11000 mPa· s 之等級或約 29400 〜39400 mPa. s 之 等級，但較好使用在pH7.5下之0.5(w/v)%水溶液之黏度 約2 9400〜3 9400 mPa . s之等級。羧甲基纖維素納較好使 用以B型旋轉黏度計測定l(w/w)%水溶液時之黏度約 3 20mPa · s者。羥丙基纖維素係單獨使用在20°C下之 2(你~)%水溶液之黏度約150〜約40〇!^3.3之等級或約 1 000〜約4000mPa· s之等級的黏度等級，或較好以任意 重量比例混合使用。 經丙基甲基纖維素存在有依日本藥典Hypromellose黏 度試驗法所規定之各種黏度等級。至於外層部之羥丙基甲 基纖維素之黏度等級，可使用在20°C下之2(w/w)%水溶液 之黏度約40〜60mPa· s之等級、或約80〜約120 mPa· s 之等級、或約3 2 0〜約4 8 0 m P a . s之等級、或約3 0 0 0〜 約5600 mPa· s之等級、或約7500〜約14000 mPa· s之 等級、或約Π 2 5 0〜約2 1 0 0 0 m P a · s之等級、或約7 5 0 0 0 〜約140000 mPa . s之等級。該等黏度等級可單獨使用上 述任一者，或以任意重量比例混合複數種而含於外層部中 ，但宜較好爲在20°C下之2(w/w)%水溶液之黏度約40〜 6 0mPa . s之等級、或約80〜約120 mPa · s之等級、或約 320〜約480 mPa. s之等級、或約3000〜約5600 mPa· s 之等級、或約7500〜約1 4000 mPa . s之等級’進而更好 爲在20°C下之2(w/w)%水溶液之黏度約40〜60mPa· s之 等級、或約8 0〜約1 2 0 m P a · s之等級、或約3 2 0〜約4 8 0 -10- 201206502 m P a · s之等級、或約3 0 0 0〜約5 6 0 0 m P a . s之等級，又 更好爲在2 0 °C下之2 (w / w) %水溶液之黏度約8 0〜約1 2 Ο m P a . s之等級、或約3 0 0 0〜約5 6 0 0 m P a · s之等級，以 單獨使用或以任意重量比例混合而含於外部層中。 外部層中之羥丙基甲基纖維素宜以16(w/w)%以上’ 較好以18(w/w)%以上、更好以20〜60(w/w)%，又更好以 20〜55(w/w)%，再更好爲35〜45(w/w)%含有在20T：下之 2(w/w)%水溶液之黏度約80〜約120 mPa. s之等級，或 混合含有 8(w/w)%以上，較好 9(w/w)%以上，更好 1〇〜 30(w/w)%，又更好 10 〜27.5(w/w)°/。，再更好 17_5 〜 22.5(w/w)%之在20°C下之2(w/w)%水溶液之黏度約 80〜 約120 mPa· s之等級，與8(w/w)%以上，較好9(w/w)%以 上，更好 10〜30(w/w)%，又更好 10〜27.5(w/w)%，再更 好17.5〜22.5^~)%之在20<>(：下之2&~)%水溶液之黏度 約3000〜約5600 mPa· s之等級。 外層部中使用之凝膠形成性水溶性高分子之種類及黏 度等級之最終組成宜調整爲於使用日本藥典溶出試驗槳攪 法之靜止籃（Stationery basket)溶出試驗中，化合物I之溶 出率爲： 6 0分鐘後爲5〜3 0 %，較好5〜2 5 %，更好1 0〜2 0 % 150分鐘後爲25〜55%，較好30〜50%，更好35〜45% 240分鐘後爲70%以上，較好80%以上，更好85%以上， 或調整爲於使用日本藥典溶出試驗槳攪法之靜止籃溶 出試驗中，化合物I之溶出率爲： -11 - 201206502 120分鐘後爲5〜30°/。，較好5〜25% ’更好10〜20% 300分鐘後爲25〜55%，較好30〜50%，更好35〜45% 480分鐘後爲70%以上，較好80%以上’更好85%以上。 本說明書中之日本藥典溶出試驗槳攪法之靜止籃溶出 試驗係以下述條件實施者。

試驗液：ρΗ6·0之稀Mcllvaine緩衝液900mL

溫度：3 7 °C 旋轉數：每分鐘200轉 靜止籃：於試驗液之液面與容器（vessel)底部之中間 且距離溶出試驗液之容器壁約23mm之位置，固定40網 目之籃。 所謂具有崩壞抑制作用之分子的水不溶性高分子舉例 爲例如乙基纖維素、乙酸纖維素、甲基丙烯酸胺基烷酯共 聚物RS、聚乳酸、聚乙醇酸等。 又，外層中，除凝膠形成性水溶性高分子以外，依據 需要，可含有乳糖、白糖、葡萄糖、果糖、海藻糖、甘露 糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、赤蘚糖醇等之糖類 ，小麥澱粉、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、部分α化澱粉、糊 精、羥丙基澱粉、羧甲基澱粉等澱粉類，結晶纖維素等之 纖維素類，輕質矽酸酐、合成矽酸鋁、偏矽酸鋁酸鎂、磷 酸鈣等之無機鹽類，石蠟、蠟、高級脂肪酸等之油脂類， 羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、 羧甲基纖維素鈣、澱粉類、交聯聚維酮、低取代羥丙基纖 維素、結晶纖維素、粉末纖維素等之崩壞劑，羥丙基纖維 -12- 201206502 素、聚乙烯吡咯烷酮等之結合劑，硬脂酸鎂、硬脂酸 滑石、合成矽酸鋁等之流動化劑或滑澤劑、各種色素 著色劑、各種界面活性劑等之溶解輔助劑等。 本發明之有核錠劑之內核之化合物I釋出速度較 自外層部之釋出速度快。內核中所含成分並未特別限 但較好爲含有化合物I及崩壞劑之錠劑，或含有化合 及凝膠化劑之錠劑。 內核中含有之崩壞劑爲以少量水即可迅速使內核 而使化合物I釋出之物質。所謂以少量水快速使內核 之性質係指例如將內核（直徑2〜9mm)浸入於lmL之 之日本藥典溶出試驗第2液（PH6.8)時於10分鐘以內 好5分鐘以內使內核崩壞分散之性質。且所謂快速使 釋出之性質係指例如使內核於日本藥典溶出試驗槳g 試驗液：日本溶出試驗第2液900mL，溫度·· 37°C， 數：每分鐘5 0轉）中進行溶出試驗時，自試驗開始卷 分鐘以內，較好15分鐘以內，更好10分鐘以內顯示出 藥物溶出率之性質。 作爲崩壞劑可單獨或複數種組合使用例如羧甲基 素、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基 素鈣、低取代羥丙基纖維素、羧甲基澱粉鈉、部分α 粉、α化澱粉等之澱粉、交聯聚維酮等。上述崩壞劑 較好爲羧甲基澱粉鈉、部分α化澱粉、交聯羧甲基纖 鈉，最好爲交聯羧甲基纖維素鈉。 內核可以內核重里爲基準以1〜5〇(w/w)%，較好 鈣' 等之 好比 制， 物I 崩壞 崩壞 3 7°C ，較 藥物 I法（ 旋轉 i 20 8 0% 纖維 纖維 化澱 中， 維素 -13- 201206502 30(w/w)%，更好1〜20(w/w)%之範圍含有上述崩壞劑。 又，內核中除了崩壞劑以外，依據需要，可含有乳糖 、白糖、葡萄糖、果糖、海藻糖、甘露糖醇、山梨糖醇、 木糖醇、麥芽糖醇、赤蘚糖醇等之糖類，小麥澱粉、玉米 澱粉、馬鈴薯澱粉、部分α化澱粉、糊精、羥丙基澱粉、 羧甲基澱粉等澱粉類，結晶纖維素等之纖維素類，輕質矽 酸酐、合成矽酸鋁 '偏矽酸鋁酸鎂、磷酸鈣等之無機鹽類 ，石蠟、蠟、高級脂肪酸等之油脂類，羥丙基纖維素、聚 乙烯吡咯烷酮等之結合劑，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、 合成矽酸鋁等之流動化劑或滑澤劑、各種色素等之著色劑 、各種界面活性劑等之溶解輔助劑等。 內核中含有之凝膠化劑爲具有以少量水即可快速凝膠 化之性質的物質。所謂以少量消化液或水分而快速凝膠化 之性質，係指例如將直徑6mm(8R錠）、厚度3.4mm、質量 lOOmg之內核浸入於lmL之37°C之日本藥典溶出試驗第2 液時於1小時以內，較好45分鐘以內使內核完全凝膠化 之性質，或將直徑 5mm(平面錠）、厚度 2.0mm '質量 5〇mg之內核浸入於lmL之37t之日本藥典溶出試驗第2 液時於45分鐘以內，較好30分鐘以內使內核完全凝膠化 之性質。 作爲凝膠化劑，可使用例如前述外層中所用之凝膠形 成性水溶性高分子。例如可單獨使用或複數種組合使用例 如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧 甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基 -14- 201206502 纖維素、α化澱粉、褐藻酸鈉、明膠、瓊膠、西黃耆膠、 咕噸膠、瓜爾膠、阿拉伯膠、鹿角菜膠、羧乙烯基聚合物 、聚環氧乙烷、乙酸乙烯酯聚維酮聚合物基質、聚乙烯醇 、聚乙烯吡咯烷酮、支鏈澱粉 '聚丙烯酸鈉、聚氧乙烯 (160)聚氧丙烯（30)二醇等。上述凝膠化劑中，較好爲褐藻 酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧乙烯基聚合物，最好爲羧乙烯 基聚合物。 羧乙烯基聚合物’作爲由醫藥品添加劑規格羧乙烯基 聚合物之黏度試驗法所規定之黏度等級，可使用在pH 7.5 下之0.5(w/v)%水溶液之黏度約4000〜11000 mpa. s之等 級或約29400〜39400mPa . s之等級，但較好使用在pH7.5 下之0.5(w/v)%水溶液之黏度約29400〜39400 mPa . s之等級 〇 內核可以內核重量爲基準以5〜50(w/w)%，較好5〜 40(w/w)%，更好5〜30(w/w)%之範圍含有上述凝膠化劑。 又’內核中除了凝膠化劑以外，依據需要，可含有乳 糖、白糖、葡萄糖、果糖、海藻糖、甘露糖醇、山梨糖醇 、木糖醇、麥芽糖醇、赤蘚糖醇等之糖類，小麥澱粉、玉 米澱粉、馬鈴薯澱粉、部分α化澱粉、糊精、羥丙基澱粉 、羧甲基澱粉等澱粉類，結晶纖維素等之纖維素類，輕質 矽酸酐、合成矽酸鋁、偏矽酸鋁酸鎂、磷酸鈣等之無機鹽 類’石蠟、蠟、高級脂肪酸等之油脂類，羧甲基纖維素、 錢甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣 粉Μ '交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素、結晶纖維 -15- 201206502 素、粉末纖維素等之崩壞劑，羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯 烷酮等之結合劑，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、合成矽酸 鋁等之流動化劑或滑澤劑、各種色素等之著色劑、各種界 面活性劑等之溶解輔助劑等。 具有以上所述組成之由內核及外層部所成之有核錠劑 可藉其本身已知方法製造。內核係以通常方法之直接壓縮 法、造粒壓縮法或利用製九而獲得。且，外層係以通常方 法之混合、濕式造粒或利用乾式造粒而獲得。有核錠劑可 使用有核打錠機藉由使外層部覆蓋內核而製造》 本發明之有核錠劑之直徑只要可經口投與而飮入則無 特別限制。一般係例如有核錠劑之直徑爲4〜1 2mm之範 圍，內核直徑一般爲2〜9mm之範圍。 本發明之有核錠劑中之外層部與內核之重量比，雖對 作爲有核錠劑時之外層厚度會有影響，但並未特別限定。 可在外層部與內核之重量比10/90〜95/5，更好2 0/80〜 9 5/5，又更好30/70〜95/5之範圍內選擇。且外部層雖有 必要處於爲了避免內核浸蝕之程度的厚度，但其厚度較好 爲1mm以上，更好爲1.5mm以上。 最終之外層與內核之重量比，係使外層部之厚度調整 爲於使用日本藥典溶出試驗槳攪法之靜止籃之溶出試驗中 ，化合物I之溶出率爲： 6 0分鐘後爲5〜3 0 %，較好5〜2 5 %，更好1 0〜2 0 % 1 50分鐘後爲25〜55%，較好30〜50%，更好35〜45% 240分鐘後爲70%以上，較好80%以上，更好85%以上 -16- 201206502 ，或者使外層部之厚度調整爲於使用日本藥典溶出試驗槳 攪法之靜止籃之溶出試驗中，化合物I之溶出率爲： 120分鐘後爲5〜30%，較好5〜25%，更好10〜20% 300分鐘後爲25〜55%，較好30〜50%，更好35〜45% 480分鐘後爲70%以上，較好80%以上，更好85%以 上，宜基於其厚度與有核錠劑全體之大小以及重量而決定 最終之外層部與內核之重量比。 本發明之有核錠劑中外層部與內合中所含之化合物I 之重量比，雖對上部消化道（胃及小腸）中之藥物吸收量及 下部消化道（大腸）中之藥物吸收量會有影響，但並未特別 限制。可依據有核錠劑之重量 '大小、外層部與內核之重 量比、外層部及內核之製造特性等而決定適當比率。 外層部與內核中所含之化合物I之重量比可在.5/95〜 95/5，較好10/90〜95/5，又更好爲15/85〜95/5之範圍內 外層部與內核中所含之化合物I之最終重量比，較好 調整爲於使用日本藥典溶出試驗槳攪法之靜止籃之溶出試 驗中，化合物I之溶出率爲： 6 〇分鐘後爲5〜3 0 %，較好5〜2 5 %，更好1 〇〜2 0 % 150分鐘後爲25〜55%，較好30〜50%，更好35〜45% 240分鐘後爲70%以上，較好80%以上，更好85%以上 ’或者調整爲於使用日本藥典溶出試驗槳攪法之靜止籃之 溶出試驗中，化合物I之溶出率爲： 120分鐘後爲5〜30%，較好5〜25%，更好10〜20% -17- 201206502 3 00分鐘後爲25〜55%，較好3 0〜50%，更好3 5〜45% 480分鐘後爲70%以上，較好80%以上，更好85%以上。 本發明之有核錠劑之外層中所調配之化合物I之性狀 雖未特別限定者，但較好爲於畫像解析法或雷射繞射散射 式粒度分佈測定中，平均粒徑（雷射繞射散射式粒度分佈 測定中體積換算時之中値徑）爲5. Ομηι以上之藥物，更好 爲8.0μιη以上。平均粒徑小於5.0μηι時，化合物I之溶解 速度加速且自外層部之溶出速度尤其是在高於中性之pH 之溶出速度加速，結果，有化合物I難以以一定速度在胃 到小腸下部之消化道內釋出之情況。 又，本發明之有核錠劑之內核中所調配之化合物I性 狀雖無特別限制，但較好爲微粉碎之結晶。其粒徑，於畫 像解析法或雷射繞射散射式粒度分佈測定中，平均粒徑（ 雷射繞射散射式粒度分佈測定中體積換算時之中値徑）較 好爲0.1〜8·0μηι，更好爲1.0〜8.(^111，又更好爲1.0〜 5 · Ομπι。 內核在被外層部被覆之前，亦可施以薄膜包覆。至於 該薄膜包覆劑舉例有例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維 素等之纖維素衍生物或聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物等之水 溶性包覆基劑，羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、羥丙基甲 基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、乙酸苯二 甲酸纖維素等之纖維素衍生物腸包覆基劑’甲基丙烯酸共 聚物、蟲膠等之腸溶性膜包覆基劑。 再者，於有核錠劑中亦可設有水溶性膜包覆。作爲該 -18 - 201206502 膜包覆基劑可較好地使用羥丙基甲基纖維素，較好爲在20 °匚之2(w/w)%水溶液之黏度爲lOOmPa· s以下，最好爲17.5 mPa · s以下。該等之膜包覆基劑中依據需要可添加聚乙 二醇等之可塑劑、滑石等之流動化劑、各種色素等之著色 劑。 本發明之有核錠劑可適用之藥物，除化合物I以外， 包含黃嘌呤氧化酶阻礙劑，進而包含含化合物I之2-芳基 噻唑衍生物。本發明之有核錠劑每一錠中含有之藥物量並 無特別限制，可含有5mg〜200mg，較好含有5mg〜160mg 〇 本發明之有核錠劑對人類投藥時，化合物I較好顯示 滿足以下（a)、（b)及（c)之血中動態。 (a) 化合物I之血漿中濃度-時間曲線中具有2個以上 之極大點，第2個極大點（第2峰）之血漿中濃度於化合物 I之投與量爲80mg時爲〇.2pg/mL以上，或投與後24小 時之血漿中濃度於化合物I之投與量爲80mg時爲0.05 pg/mL以上。 (b) 化合物I之最高血中濃度（Cmax)於化合物I之投與 量爲80mg時顯不未達2.0pg/mL。更好，最高血中濃度 (Cmax)於化合物I之投與量爲80mg時爲0.8〜2.0pg/mL， 或最高血中濃度（Cmax)於化合物I之投與量爲8〇mg時爲 〇·3 〜0.8pg/mL 〇

(C)自時間零到無限大時間之血漿中濃度下面積（Auc °°(ng· hr/mL))與最高血中濃度（cmax(ng/mL))之比，AUC -19- 201206502 : Cmax於化合物I之投與量爲80mg時爲5.0: 1〜20: 1。更好，自時間零到無限大時間之血漿中濃度下面積 (AUC〇〇)與最高血中濃度（Cmax)之比，AUC〇〇 : Cmax於化 合物I之投與量爲80mg時爲5.0: 1〜7.5: 1，或自時間 零到無限大時間之血漿中濃度下面積（AUC〇〇 (ng · hr/mL)) 與最高血中濃度（Cmax(ng/mL))之比，AUC〇〇 : Cmax於化 合物I之投與量爲80mg時爲7.5: 1〜15.0: 1。 [實施例] 以下對本發明實施例加以說明。但本發明不受以下實 施例之限制。 又，分別於外層部中調配之化合物I係使用平均粒徑（ 雷射繞射散射式粒度分佈測定中體積換算時之中値徑）爲 8.Ομιη以上者，且內核錠中調配之化合物I係使用經微粉 碎處理之平均粒徑（雷射繞射散射式粒度分佈測定中體積 換算時之中値徑）爲1.0〜5·0μηι者。所謂METOLOSE 90SH-100SR 、 METOLOSE 90SH-4000SR 、 METOLOSE 90SH-1 00000SR爲信越化學工業（股）之商品名，係分別指羥丙基 甲基纖維素2208之於20°C之2(w/w)%水溶液之黏度約80 〜約120 mPa · s之等級，或約3000〜約5600 mPa · s之等級 ，或約75000〜約140000 mPa . s之等級。且所謂METOLOSE 60SH-50、TC-5R爲信越化學工業（股）之商品名，係指羥 丙基甲基纖維素2910之於20°C之2(w/w)%水溶液之黏度 約40〜約60 mPa· s之等級或約5.2〜約7.0 mPa. s之等 -20- 201206502 級。所言胃 EUDRAGIT RSPO 爲曰本 EPONIC DEGUSSA(股） 之商品名，係指甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物 RS。且， OPADRY II GREEN爲日本COLORCON有限公司之商品名 ，爲預先混合水溶性膜包覆用添加劑之預混合物添加劑。 且作爲羥丙基纖維素係使用日本曹達（股）製之羥丙基纖維 素之於20°C之2(w/w)%水溶液之黏度約3.0〜約5.9mPa _ s 之等級（HPC-SL)、約6.0〜約10_OmPa . s之等級（HPC-L)、約 150 〜約 400 mPa. s 之等級（HPC-M)» [實施例1] [表1] 化合物1(平均粒徑1·5μηι) 247.5g 乳糖水合物 577.2g 部分α化澱粉 150.5g HPC-SL 24.7g 食用藍色1號 O.lg 將上述原料均一混合以流動層造粒法造粒後，予以乾 燥、整粒。對所得粉體9 7 · 0 (w / w) %添力[]2 · 0 (w / w) %之交聯 羧甲基纖維素鈉、1.0(w/w)%之硬脂酸鎂並混合。以旋轉 打錠機（HT-AP6SS-U;畑鐵工所製）以打錠壓力約5 5 0kg進 行打銘，獲得1銳質量爲l〇〇mg之內核（直徑6mm，厚度 3.2mm) ° -21 - 201206502 [表2] 化合物1(平均粒徑13·7μηι) 140g METOLOSE 90SH-100SR 400g 乳糖水合物 435g HPC-SL 25g 將上述原料均一混合並以濕式攪拌造粒法造粒後，經 整粒。相對於所得粉體添加0.5(w/w)%之硬脂酸鎂並混合 。將該組成物作爲外層部，與先前製造之內核一起使用有 核打錠機（LIPLA 45DC ;菊水製作所製）以打錠壓力約1噸 進行打錠，獲得每一錠含有8 0mg化合物I之質量502mg 之有核銳劑（直徑l〇mm，厚度6.5mm)。 [實施例2 ] [表3] 化合物I(平均粒徑1.5μπι) 240g 羧乙烯基聚合物 l〇〇g 乳糖水合物 634.9g HPC-SL 25g 食用藍色1號 O.lg 將上述原料均一混合以濕式攪拌造粒法造粒後’予以 乾燥、整粒。對所得粉體添加0.5 (w/w)%之硬脂酸鎂並混 合。以旋轉打錠機（HT-AP6SS-U;畑鐵工所製）以打錠壓力 約3 5 0kg進行打錠，獲得1錠質量爲1 〇〇.5mg之內核（直 徑 6mm，厚度 3.4mm)» -22- 201206502 [表4] 化合物1(平均粒徑13.7μιη) 140g METOLOSE 90SH-100SR 400g 乳糖水合物 435g HPC-SL 25g 將上述原料均一混合並以濕式攪拌造粒法造粒後，予 以乾燥、整粒。相對於所得粉體添加0.5 (w/w)%之硬脂酸 鎂並混合。將該組成物作爲外層部，與先前製造之內核一 起使用有核打錠機（LIPLA 45DC;菊水製作所製）以打錠壓 力約1噸進行打錠，獲得每一錠含有80mg化合物I之質 量502.5 mg之有核錠劑（直徑l〇mm，厚度6.5mm)。 [實施例3] [表5] 化合物I(平均粒徑1.5μπι) 247.5g 乳糖水合物 577.2g 部分α化澱粉 150.5g HPC-SL 24.7g 食用藍色1號 O.lg 將上述原料均一混合以流動層造粒法造粒後，予以乾 燥、整粒。對所得粉體9 7 · 0 (w / w) %添加2.0 (w / w) %之交聯 羧甲基纖維素鈉、1.0 (w/w)%之硬脂酸鎂並混合。以旋轉 打錠機（HT-AP6SS-U;畑鐵工所製）以打錠壓力約5 5 0kg進 -23- 201206502 行打錠，獲得1錠質量爲l〇〇mg之內核（直徑6mm，厚度 3.2mm) 〇 表6] 化合物1(平均粒徑13·7μηι) 140g METOLOSE 90SH-100SR 2〇〇g METOLOSE 90SH-4000SR 2〇〇g 乳糖水合物 435g HPC-SL 25g 將上述原料均一混合並以濕式攪拌造粒法造粒後，經 乾燥、整粒。相對於所得粉體添加〇.5(w/w)%之硬脂酸鎂 並混合。將該組成物作爲外層部，與先前製造之內核一起 使用有核打錠機（LIPLA 45DC;菊水製作所製）以打錠壓力 約1噸進行打錠，獲得每一錠含有80mg化合物I之質量 502mg之有核錠劑（直徑10mm，厚度6.5mm)。 [實施例4] [表7] 化合物I(平均粒徑1.5μηι) 240g 羧乙烯基聚合物 l〇〇g 乳糖水合物 634.9g HPC-SL 25g 食用藍色〗號 O.lg 將上述原料均一混合以濕式攪拌造粒法造粒後，予以 乾燥、整粒。對所得粉體添加〇.5(w/w)%之硬脂酸鎂並混 -24- 201206502 合。以旋轉打錠機（Η Τ - A P 6 S S - U ;畑鐵工所製）以打錠壓力 約35 0kg進行打錠，獲得1錠質量爲l〇〇.5mg之內核（直 徑 6mm，厚度 3.4mm)。 表8] 化合物1(平均粒徑13.7μπι) 140g METOLOSE 90SH-100SR 200g METOLOSE 90SH-4000SR 200g 乳糖水合物 435g HPC-SL 25g 將上述原料均一混合並以濕式攪拌造粒法造粒後，經 乾燥、整粒。相對於所得粉體添加〇.5(w/w)%之硬脂酸鎂 並混合。將該組成物作爲外層部，與先前製造之內核一起 使用有核打錠機（LIPLA 45DC ;菊水製作所製）以打錠壓力 約1噸進行打錠，獲得每一錠含有8 Omg化合物I之質量 502.5 mg之有核錠劑（直徑10mm，厚度6.5mm)。 [比較例1 ] -25- 201206502 [表9] 化合物I 80ma 乳糖水合物 76.5mg 結晶纖維素(Avicel PH101) 129mg 結晶纖維素(Avicel ΡΗ1〇2) 172.5ms 羥丙基纖維素 12mg 交聯羧甲基纖維素鈉 25mg 硬脂酸鎂 2.5mg 二氧化矽 2.5mR OPADRY II GREEN 20mg 錠劑合計 520mg 將表9中之化合物I、乳糖水合物、結晶纖維素、羥 丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉均一混合並以濕式攪拌 造粒法造粒後’經乾燥 '整粒。於所得粉體中添加硬脂酸 鎂、二氧化矽並混合’以使每錠500mg之方式以卵型硏砵 進行壓縮成型，獲得錠劑。對該錠劑包覆OPADRY II，獲 得520mg之包覆錠。 [試驗例1] 使用實施例1之有核錠劑，實施使用日本藥典溶出試 驗槳攪法之靜止籃之溶出試驗。試驗條件如下。 試驗液：ρΗ6·0之稀Mcllvaine緩衝液900mL 溫度：3 7 t： 旋轉數：每分鐘200轉 靜止籃：於試驗液之液面與容器底部之中間且距離溶 出試驗液之容器壁約2 3 mm之位置，固定40網目之籃。 -26- 201206502 其結果，如圖1所示’自試驗開始後3〜4小時，確 認到化合物I以一定速度自外層部溶出’隨後，內核露出 且化合物I開始溶出之溶出舉動。 [試驗例2] 使用實施例2之有核锭劑，實施使用日本藥典溶出試 驗槳攪法之靜止籃之溶出試驗。試驗條件如下。

試驗液：pH6.0之稀Mcllvaine緩衝液900mL 溫度：3 7 °C 旋轉數：每分鐘200轉 靜止籃：於試驗液之液面與容器底部之中間且距離溶 出試驗液之容器壁約2 3 mm之位置，固定40網目之籃。 其結果，如圖2所示，自試驗開始後3〜4小時，確 認到化合物I以一定速度自外層部溶出，隨後，內核露出 且化合物I開始溶出之溶出舉動。 [試驗例3 ] 使用實施例3之有核錠劑，實施使用日本藥典溶出試 驗槳攪法之靜止籃之溶出試驗。試驗條件如下。

試驗液：pH6.0之稀Mcllvaine緩衝液90〇mL

溫度：3 7 °C 旋轉數：每分鐘200轉 靜止籃：於試驗液之液面與容器底部之中間且距離溶 出試驗液之容器壁約23mm之位置，固定4〇網目之籃。 -27- 201206502 其結果，如圖3所示，自試驗開始後6〜7小時’確 認到化合物I以一定速度自外層部溶出’隨後’內核露出 且化合物I開始溶出之溶出舉動。 [試驗例4] 使用實施例4之有核錠劑，實施使用日本藥典溶出試 驗槳攪法之靜止籃之溶出試驗。試驗條件如下°

試驗液：ρΗ6·0之稀Mcllvaine緩衝液900mL

溫度：3 7 °C 旋轉數：每分鐘200轉 靜止籃：於試驗液之液面與容器底部之中間且距離溶 出試驗液之容器壁約23mm之位置，固定40網目之籃。 其結果，如圖4所示，自試驗開始後6〜7小時’確 認到化合物I以一定速度自外層部溶出，隨後’內核露出 且化合物I開始溶出之溶出舉動。 [試驗例5 ] [表 10] 化合物1(平均粒徑丨力⑹ 247.5g 乳糖水合物 577.2g 部分α化澱粉 150.5g HPC-SL 24.7g 食用藍色1號 O.lg 將上述原料均—混合以流動層造粒法造粒後，予以乾 燥、整粒。對所得粉體97.0(w/w)%添加2.0(w/w)%之交聯 -28- 201206502 羧甲基纖維素鈉、1.〇(w/w)%之硬脂酸鎂並混合。以旋轉 打錠機（HT-AP6SS-U ;畑鐵工所製）以打錠壓力約550kg進 行打錠，獲得1錠質量爲l〇〇mg之內核（直徑6mm，厚度 3.2mm) 〇 對該內核實施使用日本藥典溶出試驗槳攪法之溶出試 驗。試驗條件如下。

試驗液：日本藥典溶出·試驗第2液900mL

溫度：3 7 °C 旋轉數：每分鐘50轉 其結果，如圖5所示，自試驗開始後10分中，確認 到80%以上之化合物I溶出。 [試驗例6] [表 11] 化合物1(平均粒徑1·5μιη) 240g 羧乙烯基聚合物 l〇〇g 乳糖水合物 634.9g HPC-SL 25g 食用藍色1號 O.lg 將上述原料均一混合以濕式攪拌造粒後，予以乾燥、 整粒。對所得粉體添加0.5 (w/w)%之硬脂酸鎂並混合。以 旋轉打錠機（HT-AP6SS-U;畑鐵工所製）以打錠壓力3 5 0kg 對其進行打錠，製作以下所示大小之內核1。 內核1 :錠劑質量lOOmg，直徑6mm8R，厚度3.4mm •29- 201206502 且，使用簡易錠劑成型機（手壓製機），以打錠壓力 4 0 0 k g，製作以下所示大小之內核2。 內核2 :錠劑質量50mg，直徑5mm平面，厚度2.0mm 於細胞培養用之12孔板中，對每丨孔加入1 mL之 3 7°C之試驗液（日本藥典溶出試驗第2液），對每1孔添加 1錠內核1或內核2’在3 7 °C培育，於特定時間取出內核 ’以刀子切斷錠劑剖面後，以目視觀察凝膠化狀態。 其結果，內核1投入試驗液後40分鐘，內核2於投 入試驗液後30分鐘，確認到內核完全膠凝化至內部。 [試驗例7] [表 12] 外層部錠1 外層部錠2 外層部錠3 外層部錠4 化合物I (平均粒徑13.7μηι) 1.4g 1.4g 1.4g 1.4g METOLOSE 90SH-100SR 4_0g - 2.0g - METOLOSE 90SH-4000SR - 1.5g 2.0g 〇.75g METOLOSE 90SH-100000SR - - 〇.75g 乳糖水合物 4.35g 6.85g 4.35g 6.85g HPC-SL 〇.25g 0.25g 〇.25g 〇.25g 將上述原料均一混合以濕式攪拌造粒法造粒後，予以 乾燥、整粒。對所得粉體添加〇.5(w/w)%之硬脂酸鎂並混 合。對該組成物150mg以簡易錠劑成型機（手壓製機），以 成爲直徑7mm、硬度約6kgf之方式壓縮成型，獲得僅外 -30- 201206502 層部成分之錠劑。 將該等外層部錠1〜4以日本藥典崩壞試驗法實施崩 壞試驗。試驗條件如下。

試驗液：稀 McIIvaine 緩衝液（pH6.0) 900mL

或日本藥典溶出試驗第2液（PH6.8) 900m L 或磷酸鹽緩衝液（pH7.4) 900mL 溫度：3 7 °C 衝擊數：每分鐘30次衝擊 將錠劑1個投入裝有日本藥典溶出試驗法鉛錘（sinker)之 崩壞試驗機中。 [表 13] 僞銳1 僞錠2 僞銳3 僞錠4 METOLOSE 90SH-100SR 4.0g - 2.0g - METOLOSE 90SH-4000SR - 1.5g 2.0g 〇.75g METOLOSE 90SH-100000SR - - - 〇.75g 乳糖水合物 5.75g 8.25g 5.75g 8.25g HPC-SL 〇.25g 0.25g 〇.25g 〇.25g 將上述原料均一混合以濕式攪拌造粒法造粒後，予以 乾燥、整粒。對所得粉體添加〇.5(w/w)%之硬脂酸鎂並混 合。對該組成物150mg以簡易錠劑成型機（手壓製機），以 成爲直徑7mm、硬度約6kgf之方式壓縮成型，獲得僅外 層部成分之錠劑。 將該等僞錠1〜4以日本藥典崩壞試驗法實施崩壞試 -31 - 201206502 驗。試驗條件如下。

試驗液：稀 Mcllvaine 緩衝液（pH6.0) 900mL

或日本藥典溶出試驗第2液（pH6.8) 900mL 或磷酸鹽緩衝液（ρΗ7·4) 900mL 溫度：37°C 衝擊數：每分鐘30次衝擊 將錠劑1個投入裝有日本藥典溶出試驗法鉛錘之崩壞 試驗機中。 其結果，如圖6所示，外層部錠2、外層部錠4之崩 壞時間受到pH之大爲影響，PH7.4之崩壞時間縮短，爲 依據錠劑而定偏差非常大的結果。另一方面，如圖7所示 ，僞錠於任一處方崩壞時間均不受pH之影響。由以上結 果，可確認在含有化合物I之外層部中之羥丙基甲基纖維 素之含量少時，若pH變高則錠劑快速崩壞而損及緩釋性 ，其崩壞性於錠劑間偏差亦大。 [試驗例8] [表 14] 外層部錠5 外層部錠6 外層部錠7 化合物I (平均粒徑13» 1.4g 1.4g 1.4g METOLOSE 90SH-100SR - - 6.0g METOLOSE 90SH-4000SR 2.0g 2.5g - 乳糖水合物 6.35g 5.85g 2.35g HPC-SL 〇.25g 〇.25g 〇.25g -32- 201206502 將上述原料均一混合以濕式攪拌造粒法造粒 乾燥、整粒。對所得粉體添加0.5(w/w)%之硬脂 合。對該組成物150mg以簡易錠劑成型機（手壓！ 成爲直徑7mm '硬度約6kgf之方式壓縮成型， 層部成分之淀劑。 將該等外層部錠5〜7以日本藥典崩壞試驗 壞試驗。試驗條件如下。

試驗液：稀 Mcllvaine 緩衝液（pH6.0) 900mL 或日本藥典溶出試驗第2液（pH6.8) 或磷酸鹽緩衝液（PH7.4) 9〇〇mL

溫度：3 7 °C 衝擊數：每分鐘30次衝擊 將錠劑1個投入裝有日本藥典溶出試驗法鉛 試驗機中。 其結果，如圖8所示，可確認外層部錠5、 6之崩壞時間雖未受pH之影響，但外層部錠7 pH7.4時之崩壞時間相較於外層部5及外層部6 傾向。 [試驗例9] 後，予以 酸鎂並混 吳機），以 獲得僅外 法實施崩

900mL 錘之崩壞 外層部錠 之情況， 有較長之 -33- 201206502 [表 15] 外層部錠8 外層部錠9 外層部錠10 外層部錠11 化合物I (平均粒徑13.7μπι) 1.4g 1.4g 1.4g 1.4g METOLOSE 90SH-100SR 4.0g - - - METOLOSE 90SH-4000SR - 1.5g - - METOLOSE 60SH-50 - 6.0g - TC-5R • _ 鲁 6.0g 乳糖水合物 4.35g 6.85g 2.35g 2.35g HPC-SL 〇.25g 〇.25g 〇.25g 0.25g 將上述原料均一混合以濕式攪拌造粒法造粒後，予以 乾燥、整粒。對所得粉體添加0.5(w/w)%之硬脂酸鎂並混 合。對該組成物5 02mg以簡易錠劑成型機（手壓製機），以 成爲直徑l〇mm之方式以下述壓力壓縮成型，獲得僅外層 部成分之錠劑。所得錠劑之硬度以錠劑破壞強度試驗機（ 富山產業（股））測定。 打錠壓力：6kN、9kN、12kN、15kN 其結果，如圖9所示，含有40%羥丙基甲基纖維素之 外層部錠8可獲得硬度最高之錠劑，其次含有1 5%羥丙基 甲基纖維素之外層部錠9之硬度次高，含有60%羥丙基甲 基纖維素之外層部錠1 0及外層部錠1 1之硬度最低。由以 上結果，可確認含有40%羥丙基甲基纖維素之外層部錠比 其他羥丙基甲基纖維素含有率的外層部錠之壓縮成型性優 異。 -34- 201206502 [試驗例l〇] [表 16] 外層部錠12 外層部錠13 化合物I (平均粒徑13·7μιη) 140g 1.4g METOLOSE 90SH-100SR 400g - EUDRAGIT RSPO 2.0g HPC-M l.〇g HPC-L 3_0g 乳糖水合物 435g 2.35g HPC-SL 25g 〇.25g 將上述原料均一混合以濕式攪拌造粒法造粒後，予以 乾燥、整粒。對所得粉體添加〇.5(w/w)%之硬脂酸鎂並混 合。對該組成物502mg以簡易錠劑成型機（手壓製機），以 成爲直徑l〇mm、硬度約9kgf之方式壓縮成型，獲得僅外 層部成分之錠劑。 對該外層部錠12.、13實施使用日本藥典溶出試驗槳 攪法之溶出試驗。試驗條件如下。

試驗液：日本藥典溶出試驗第2液（pH6.8) 90 0m L

溫度：3 7 °C 旋轉數：每分鐘50轉或每分鐘200轉 靜止籃：於距離溶出試驗液之容器壁約23 mm之位置 ，以使籃底部位於槳上方1cm之方式’固定8網目之籃。 其結果，如圖1〇所示，於每分鐘50轉之自外層部12 及13之化合物I溶出速度爲相同程度。於每分鐘200轉 -35- 201206502 之自外層部12及13之化合物I溶出速度，與每分鐘50 轉時相較，同程度地加速。由以上，關於外層部錠12與 外層部錠13之溶出舉動’確認機械負荷對溶出所帶來之 影響爲同程度。 [試驗例11] 將實施例1、2、3及4之有核錠劑（含有80mg化合 物I)與比較例1之錠劑（含有8 〇mg化合物υ合計5種製 劑對35名健康成人，藉由分5個時期分別投與之交叉法 (crossover)在禁食下每日i次經口投與。各投與期間之停 藥期間設爲7天。投與後，對被試驗者經時採集血液並對 血獎中之化合物I濃度進行定量。各製劑投與時之化合物 I血漿中濃度推移之圖表示於圖n，藥物動態參數示於表 17» [表 17] AUCoo Cmax (ng · hr/mL) (ng · mL) 實施例1 6678.30 1087.55 實施例2 7582.64 1188.67 實施例3 4874.19 597.18 實施例4 5761.41 670.94 比較例1 10544.62 3574.00 【圖式簡單說明】 圖1顯示實施例1、試驗例i之溶出試驗結果（N = 3之 平均値）。 -36- 201206502 圖2顯示實施例2、試驗例2之溶出試驗結果（N = 3之 平均値）。 圖3顯示實施例3、試驗例3之溶出試驗結果（N = 3之 平均値）。 圖4顯示實施例4、試驗例4之溶出試驗結果（N = 3之 平均値）。 圖5顯示試驗例5之溶出試驗結果（N = 3之平均値）。 圖6顯示試驗例7之崩壞試驗結果（N = 3之平均値）。 圖7顯示試驗例7之崩壞試驗結果（N = 3之平均値）。 圖8顯示試驗例8之崩壞試驗結果（N = 3之平均値）。 圖9顯示試驗例9之打錠壓力與錠劑硬度之關係。 圖10顯示試驗例10之溶出試驗結果（N = 3之平均値） 〇 圖1 1顯示試驗例1 1之人類PK試驗結果。 -37-

Claims (1)

1. 201206502 七、申請專利範圍： 1. 一種釋出控制性錠劑，其係由內核與被覆該內核之 外層部所構成之錠劑，該內核中含有2_(3_氰基_4_異丁氧 基苯基）-4 -甲基-5-噻唑羧酸，該外層部中含有2_(3_氰基_ 4 -異丁氧基苯基）-4 -甲基-5-噻唑羧酸及相對於外層部之重 量爲16(w/w)%以上之凝膠形成性水溶性高分子。 2 .如申請專利範圍第1項之釋出控制性錠劑’其中外 層部中不含水不溶性高分子。 3 .如申請專利範圍第1或2項之釋出控制性錠劑’其 中凝膠形成性水溶性高分子相對於外層部之重量含有20〜 60(w/w)%之範圍。 4.如申請專利範圍第1或2項之釋出控制性錠劑，其 中凝膠形成性水溶性高分子相對於外層部之重量含有35〜 45(w/w)%之範圍。 5 .如申請專利範圍第1至4項中任一項之釋出控制性 錠劑，其中凝膠形成性水溶性高分子爲羥基丙基纖維素、 或羥基丙基甲基纖維素、或甲基纖維素。 6.如申請專利範圍第1至4項中任一項之釋出控制性 錠劑，其中凝膠形成性水溶性高分子爲羥基丙基甲基纖維 素。 7 .如申請專利範圍第6項之釋出控制性錠劑，其中羥 基丙基甲基纖維素於20°C之2(w/w)%水溶液之黏度爲約80 〜約 120mPa*s 及 / 或約 3000〜約 5600mPa.s。 8 ·如申請專利範圍第6項之釋出控制性錠劑，其中於 -38- 201206502 20°C之2(w/w)%水溶液之黏度爲約80〜約120mPa . s之羥 基丙基甲基纖維素之含有率相對於外層部之重量爲35〜 45(w/w)% 〇 9.如申請專利範圍第6項之釋出控制性錠劑，其係下 列兩者之混合物：於20°C之2(w/w)%水溶液之黏度爲約80 〜約120mPa_s之羥基丙基甲基纖維素之含有率相對於外 層部之重量爲17.5〜22.5(w/w)°/。者，及於20°C之2(w/w)% 水溶液之黏度爲約3000〜約5600mPa*s之羥基丙基甲基 纖維素之含有率相對於外層部之重量爲17.5〜22.5 (w/w)% 者。 1 〇.如申請專利範圍第1至9項中任一項之釋出控制 性錠劑，其中內核中含有崩解劑。 11.如申請專利範圍第1 0項之釋出控制性錠劑，其中 崩解劑爲交聯羧甲基纖維素鈉（Croscarmellose Sodium)。 1 2 ·如申請專利範圍第11項之釋出控制性錠劑，其中 交聯羧甲基纖維素鈉之含有率相對於內核之重量爲1〜 2 0 (w / w) %。 1 3 .如申請專利範圍第1至1 2項中任一項之釋出控制 性錠劑，其中內核中所含2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基）-4_ 甲基-5-噻唑羧酸之平均粒徑爲1.0〜5.Ομπι。 1 4 ·如申請專利範圍第1至1 3項中任一項之釋出控制 性錠劑，其中外層部中含有之2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基 )-4-甲基-5·噻唑羧酸係以一定速度緩慢溶出且經過一段時 間後，內核中所含之2-(3-氰基_4·異丁氧基苯基）-4-甲基· -39- 201206502 5-噻唑羧酸才開始溶出，且2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑羧酸自該內核之溶出率，在使用日本藥典之溶 出試驗槳攪法進行溶出試驗中於1〇分鐘之溶出率爲85% 以上》 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之釋出控制性錠劑，其中 2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基）-4 -甲基-5-噻哩羧酸自該內核 之溶出率，在使用日本藥典之溶出試驗槳攪法之靜止籃 (stationary basket)之溶出試驗法中’其溶出率係 於6 0分鐘後 5〜2 5 % 於1 5 0分鐘後 3 0〜5 0 % 於240分鐘後 80%以上。 1 6.如申請專利範圍第14項之釋出控制性錠劑’其中 2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻哩羧酸自該內核 之溶出率，在使用日本藥典之溶出試驗槳攪法之靜止藍之 溶出試驗法中，其溶出率係 於1 2 0分鐘後 5〜2 5 % 於300分鐘後 30〜50°/。 於480分鐘後 80%以上。 -40-