CN101432282A - 作为gsk-3抑制剂的n-(2-噻唑基)-酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的N－(2－噻唑基)－酰胺衍生物在治疗和/或预防涉及糖原合成酶激酶3(GSK－3)的疾病方面的用途，特别是神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病，或非胰岛素依赖型糖尿病。

Description

作为GSK-3抑制剂的N-(2-噻唑基)-酰胺衍生物
发明领域
本发明涉及N-(2-噻唑基)-酰胺衍生物在治疗和/或预防涉及糖原合成酶激酶3(GSK-3)的疾病方面的用途，特别是神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病，或非胰岛素依赖型糖尿病。此外，提供了新的GSK-3抑制剂、制备这样的化合物的方法以及包含它们的药物组合物。
发明背景
近年来，更好地理解与目标疾病有关的酶和其它生物分子的结构已经极大地帮助了探求新的治疗剂。已经是广泛研究的主体的酶的重要类别之一是蛋白激酶。许多疾病与由蛋白激酶介导的事件触发的异常细胞应答有关。这些疾病包括自身免疫性疾病、炎症性疾病、神经病和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应症和哮喘、阿尔茨海默氏病或与荷尔蒙相关的疾病。因此，在药物化学中已付出坚实的努力以找到有效作为治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
糖原合成酶激酶3(GSK-3)是包含各自由不同基因编码的α和β亚型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Coghlan et al.，Chemistry & Biology，7，793-803(2000)；Kim and Kimmel，Curr.Opinion Genetics Dev.，10，508-514(2000))。苏氨酸/丝氨酸激酶糖原合成酶激酶3(GSK-3)在多种连接受体的信号通路中发挥关键作用(Doble，BW，Woodgett，JR J.CellSci.2003，116：1175-1186)。这些通路中的调节异常被认为在一些流行的人体疾病的发展中是重要事件，例如，II型糖尿病(Kaidanovich O，Eldar-Finkelman H，Expert Opin.Ther.Targets，2002，6：555-561)、阿尔茨海默氏病(Grimes CA，Jope RS，Prog.Neurobiol.2001，65：391-426)、诸如躁狂抑郁性障碍和神经变性疾病的CNS障碍以及慢性炎症性疾病(Hoeflich KP，Luo J，Rubie EA，Tsao MS，Jin O，Woodgett J，Nature2000，406：86-90)。这些疾病可以由GSK-3起作用的某些细胞信号通路的异常运行引起或导致。
已经发现GSK-3可以磷酸化，并调节大量调节蛋白的活性。这些蛋白包括糖原合成所需限速酶的糖原合成酶、微管相关蛋白Tau、基因转录因子β-连环蛋白、翻译起始因子e1F2B、以及ATP柠檬酸裂合酶、轴蛋白、热休克因子1、c-Jun、c-Myc、c-Myb、CREB和CEPBα。这些不同蛋白靶标在细胞代谢、增殖、分化和发育的多个方面涉及GSK-3。
目前，分别通过胰岛素模拟、tau去磷酸化和淀粉样处理、或转录调节，GSK-3的抑制可以代表开发用于治疗这样的未解决的疾病的药物实体的可行策略(Martinez A，Castro A，Dorronsoro I，Alonso M，Med.Res.Rev.，2002，22：373-384)。
可溶的和沉积的淀粉样β肽(Aβ)的神经毒性作用在患有阿尔茨海默氏病(AD)患者的脑中是特征性病理。体内和体外研究都提示Aβ肽诱导了Wnt信号通路的有效性的损失，并且该机制可能是由β-连环蛋白的内源性水平的去稳定作用介导的(Activation of Wnt signalingrescues neurodegeneration and behavioural impairments induced bybeta-amyloid fibrils(Wnt信号的激活援救由β-淀粉样原纤维诱导的神经变性和行为损伤)，de Ferrari et al，Mol.Psychiatry.2003；8(2)：195-208)。在AD细胞和动物实验模型中，由锂或Wnt配体对Wnt信号通路的激活通过恢复β-连环蛋白的正常水平和诸如bc1-2的某些Wnt-靶存活基因的表达减少Aβ的神经毒性作用。在Wnt通路成分中的障碍将触发能够导致AD发作和发展的某些事件(Signal transductionduring amyloid-beta-peptide neurotoxicity：role in Alzheimer disease(在淀粉样-β-肽神经毒性中的信号转导：在阿尔茨海默氏病中的作用)，Fuentealba et al.，Brain Res.Rev.2004；47(1-3)：275-89)。
神经原纤维缠结存在于大脑皮质神经元中是在AD患者的脑中发生的另一异常，并且高磷酸化tau蛋白可能是这些神经元沉淀物的主要成分(Neurofibrillary tangles of Alzheimer disease share antigenicdeterminants with the axonal microtubule-associated protein tau(阿尔茨海默氏病的神经原纤维缠结与轴突微管相关蛋白tau共享抗原决定簇)，Wood JG et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1986；83(11)：4040-3)。Tau是一组与微管有关的6个蛋白亚型，其调节在神经元的轴突区室中的这些细胞结构的功能。Tau能够被不同的微管相关的激酶磷酸化，但是GSK3β和cdk5是对神经原纤维缠结的形成产生最大贡献的(Phosphorylation of human tau protein by microtubule-associated kinases：GSK3β and cdk5 are key participants(人tau蛋白被微管相关的激酶磷酸化：GSK3β和cdk5是关键参与者)，Flaherty et al.，J.Neurosci.Res.2000；62：463-472)。实际上，GSK-3的活性可能触发了来自于神经原纤维缠结的丝的装配(Glycogen synthase kinase 3 alteration in Alzheimerdisease is related to neurofibrillary tangle formation(在阿尔茨海默氏病中糖原合成酶激酶3的改变涉及神经原纤维缠结形成)，Baum et al.，Mol.Chem.Neuropathol.1996；29(2-3)：253-61)。因此，蛋白tau的磷酸化是影响AD病理的GSK-3的另一关键作用。
与AD中发生的生理事件相关的这些事实支持GSK-3可以是用于治疗该疾病的重要靶标，不仅由于其调节Wnt通道，而且还由于其影响Aβ神经原纤维缠结的形成。
涉及Wnt信号的另一病理是帕金森氏病。虽然未完全了解引起该事件的原因，但该疾病的生理特征是产生多巴胺的神经元的减少。Wnt蛋白在这些神经细胞的分化过程中具有重要作用。通过GSK-3抑制剂使β-连环蛋白水平正常化导致多巴胺能神经元分化的增加(GSK-3betainhibition/beta-catenin stabilization in ventral midbrain precursorsincreases differentiation into dopamine neurons(在腹侧中脑前体中的GSK-3β抑制作用/β-连环蛋白稳定作用增加分化成多巴胺神经元)，Castelo-Branco et al.，J Cell Sci.2004；117(Pt24)：5731-7)。
GSK-3还通过糖原合成酶的磷酸化在调节胰岛素的细胞作用中起重要作用，所述糖原合成酶催化葡萄糖单体的缩合以形成糖原。糖原合成酶通过GSK-3和其它激酶的磷酸化导致其失活，并且该事件减弱了胰岛素在细胞中的作用。实际上，一些选择性GSK-3抑制剂已经被证明在体内和体外模型中模拟胰岛素作用(Insulin mimetic action ofsynthetic phosphorylated peptide inhibitors of glycogen synthase kinase-3(糖原合成酶激酶3的合成磷酸化肽抑制剂的胰岛素模拟作用)，Plotkin et al.，Pharmacol Exp Ther.2003；305(3)：974-80)。根据这些实验结果，GSK-3的抑制可以在治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病中具有治疗效果。
综上所述，GSK3抑制剂是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、糖尿病和某些其它疾病的潜在医疗法。
Tau是在细胞中的主要作用为促进微管稳定性的蛋白家族。微管是细胞骨架的主要成分，所述细胞骨架是重要的细胞器，特别是对于神经元。细胞骨架在神经元中的主要作用是提供结构支持以形成轴突和体树突区室(somatodendritic compartment)，其是CNS正确功能所必需的神经元网络的部分。细胞骨架是神经元存活的关键成分，并且许多神经元和神经变性疾病以细胞骨架中的异常为特征。因此，细胞骨架结构中涉及的tau和其它蛋白可能是治疗多种神经元和神经变性疾病的有希望的靶标。
Tau亚型来自于单基因的选择性mRNA剪接，其导致6条分子量为50kDa至70kDa的不同肽链。Tau蛋白在中枢神经系统和周围神经系统中高效表达，并且它们在神经元的轴突中特别丰富，其中它们促成在CNS中的突触联系的组织和完整性。
一些研究(Brandt & Lee，J Biol.Chem.1993，268，3414-3419和Trinczek et al.，Mol.Biol.Cell.1995，6，1887-1902)已经证实tau能够促进微管成核、生长和装配。Tau的这些功能由在其肽链的多个位点上发生的磷酸化/去磷酸化过程调节。虽然几乎没有能够在体内磷酸化这些位点的激酶，但许多激酶能够在体外磷酸化这些位点。正常生理条件下，在磷酸化的tau和去磷酸化的tau之间存在平衡，该平衡调节其与微管以及其它蛋白的结合。然而，某些病理事件可以破坏该平衡，消除tau和微管之间的相互作用，并分解两种细胞骨架成分。在tau的其它位点的磷酸化诱导tau-tau相互作用的增加和tau低聚物的后续形成，该tau低聚物最终聚集成神经原纤维缠结(NFT)。所有的这些改变引起沿轴突到突触的微管运输系统的破坏，引起神经元功能的损伤，最终引起细胞死亡。
因此，tau的失调已经被认为是通常称为tau蛋白病的多种神经障碍的特点，其特征是tau丝在脑中的异常蓄积。某些显著的Tau蛋白病是阿尔茨海默氏病、GSS病、皮克病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、克-雅二氏病、唐氏综合征或朊病毒蛋白脑淀粉样蛋白血管病等。
目前许多研究集中于tau的失调和淀粉样斑块的蓄积之间的关系，所述淀粉样斑块是阿尔茨海默氏病的其它主要病理标志。一些作者(Price et al，Annu.Rev.Genet，1998，32，461-493和Selkoe，Trends CellBiol.1998，8，447-453)提示淀粉样病理发生在tau病理的上游，尽管尚未清楚地解释有关的机制。有人认为原纤维淀粉样β的沉积诱导tau的磷酸化，其随后引起神经元变性。
根据技术状态，并考虑到GSK-3酶以及tau蛋白直接涉及一系列重要的人体疾病和障碍，特别是神经元和神经变性疾病，亟需找到所述酶和tau蛋白磷酸化的有效抑制剂以获得用于治疗这样的疾病和障碍的有效药物。
发明概述
本发明提供对GSK-3显示抑制效果的化合物族，即由下面详述的通式(I)定义的N-(2-噻唑基)-酰胺衍生物。因此，它们可以用于治疗其中GSK-3起作用的疾病或疾病状态，特别是神经元和神经变性疾病和疾病状态。多种化合物对在许多神经变性疾病中起重要作用的tau蛋白磷酸化另外显示出抑制效果，所以通式(I)化合物在治疗或预防神经元和神经变性疾病上甚至可以具有双重作用。
因此，在本发明的第一方面中提供通式(I)化合物或其任何药物可接受的盐、溶剂合物和前药在制备用于治疗或预防由GSK-3介导的疾病或疾病状态的药物方面的用途：
Figure A200780015405D00111
其中
R1和R2独立选自H、-NO2、卤素、-NH2、-CF3、C1-C6直链烷基
和-CN；
m是0、1、2、3、4、5或6，
X选自：
-吡啶，其在2位至6位的任一位置结合；和
-苯基。
通式(I)化合物可以在生物测定中使用，其中GSK-3的活性需要调节。因此，在另一方面，本发明涉及如前面定义的通式(I)化合物、或其任何盐或溶剂合物在生物测定中作为调节GSK-3的活性物质的用途，优选作为抑制GSK-3活性的用途。
本发明的另一方面涉及用于治疗涉及GSK-3的疾病的方法，其包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的通式(I)的至少一化合物或其药物组合物。
本发明的另一方面是新颖的通式(I)化合物或其任何药物可接受的盐、溶剂合物和前药：
Figure A200780015405D00121
其中
R1和R2独立选自H、-NO2、卤素、-NH2、-CF3和-CN；前提条
件是R1和R2中至少之一不同于H；
m是0、1、2、3、4、5或6。
根据另一方面，本发明涉及用作药物的新颖的通式(I)化合物。
本发明的另一方面是药物组合物，其包括至少一种新颖的通式(I)化合物，或其药物可接受的盐、前药或溶剂合物，以及药物可接受的载体、佐剂或介质。
最后，本发明的另一方面涉及制备新颖的通式(I)化合物的方法。发明详述
在通式(I)化合物的以上的定义中，下述术语具有所表明的含义：
“C1-C6直链烷基”是指直链烃链自由基，其由碳原子和氢原子组成，不包含不饱和键，具有1至6个碳原子，并且通过单键与分子的其余部分连接，例如，甲基、乙基、正-丙基、正-丁基、正-戊基，等。
“卤素”是指氯、溴、氟或碘取代基。
在第一方面，本发明提供通式(I)化合物或其任何药物可接受的盐、溶剂合物和前药在制备用于治疗或预防由GSK-3介导的疾病或疾病状态的药物方面的用途：
Figure A200780015405D00131
其中
R1和R2独立选自H、-NO2、卤素、-NH2、-CF3、C1-C6直链烷基和-CN；
m是0、1、2、3、4、5或6，并且
X选自：
-吡啶，其在2位至6位的任一位置结合；和
-苯基。
在本发明中使用的优选化合物是：其中X是吡啶。
使用的其它优选化合物是：其中m是1、2、3、4、5或6。更优选的化合物是：其中m是1或2。
使用的其它优选化合物是：其中卤素是氟、氯或碘。
使用的其它优选化合物是：其中R1和R2至少之一不同于H。
其它优选的化合物是：其中R1和R2之一是H。
优选地，R1或R2之一是NO2。因此，更优选的化合物是：其中R1和R2之一是NO2且另一个是H。还更优选的化合物是：其中R1是NO2且R2是H。
其它优选化合物是：其中R1和R2之一是C1，且另一个是H。还更优选的化合物是：其中R1是C1且R2是H。
根据优选的实施方案，用于本发明的通式(I)化合物选自以下化合物或其任何药物可接受的盐、溶剂合物和前药：
Figure A200780015405D00141
在本发明的范围内，由GSK-3介导的疾病或疾病状态是指涉及GSK-3的任何的疾病或疾病状态，优选需要GSK-3抑制的任何疾病或疾病状态。这样的疾病或疾病状态包括但不限于选自以下的任何疾病或疾病状态：糖尿病；与糖尿病有关的疾病状态；包括痴呆的慢性神经变性疾病状态，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎帕金森氏病、脑炎后帕金森氏综合征、拳击脑炎(pugilistic encephalitis)、关岛帕金森-痴呆综合征、皮克病、GSS病(Gerstmann--Scheinker disease)、克-雅二氏病、朊病毒蛋白脑淀粉样血管病、皮质基底节变性、额颞叶痴呆、亨廷顿舞蹈病、AIDS相关的痴呆、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化；以及外伤性神经症(neurotraumatic disease)，例如急性中风；癫痫；诸如抑郁、精神分裂症和双相型障碍的心境障碍；躁狂抑郁性障碍；卒中后功能恢复的促进；脑出血(例如，由于孤立大脑淀粉样血管病)；脱发；肥胖症；动脉粥样硬化性心血管疾病；高血压；多囊卵巢综合征；X综合征；缺血；脑损伤，尤其是颅脑损伤；癌症；白血球减少症；唐氏综合征；路易体病；炎症；慢性炎症性疾病；癌症和高增殖疾病，例如超常增生、免疫缺陷。
在优选实施方案中，所述疾病或疾病状态选自进行性核上性麻痹、皮克病、皮质基底节变性、额颞叶痴呆、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化；以及外伤性神经症，例如急性中风；癫痫；诸如抑郁、精神分裂症和双相型障碍的心境障碍；躁狂抑郁性障碍；卒中后功能恢复的促进；脑出血(例如，由于孤立大脑淀粉样血管病)；肥胖症；X综合征；缺血；脑损伤，尤其是颅脑损伤；唐氏综合征；路易体病；炎症；慢性炎症性疾病；癌症和高增殖疾病，例如超常增生。更优选地，所述疾病或疾病状态选自阿尔茨海默氏病、糖尿病、帕金森氏病、癫痫和心境障碍。
除非另外说明，用于本发明的通式(I)化合物还旨在包括仅在一个或多个同位素富集的原子上存在不同的化合物。例如，具有除了用氘或氚取代氢或者用13C或14C富集的碳或15N富集的氮取代碳的本发明结构的化合物在本发明的范围内。
术语“药物可接受的盐、溶剂合物或前药”是指任何药物可接受的盐、酯、溶剂合物或任何其它这样的化合物：其中，一旦给予接受者，该化合物能够提供(直接或间接地)本文所述的化合物。然而，应理解，非药物可接受的盐也落在本发明的范围内，因为其可用于制备药物可接受的盐。盐、前药和衍生物的制备能够通过本领域公知的方法进行。
例如，通过常规化学方法，由含有碱性部分或酸性部分的母体化合物合成通式(I)化合物的药物可接受的盐。通常，制备这样的盐是通过，例如，使游离的酸或碱形式的这些化合物与在水中或在有机溶剂中或在其两者的混合物中的化学计量量的合适的碱或酸发生反应。通常，优选非水介质，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。酸加成盐的实例包括矿物酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，以及有机酸加成盐，例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对-甲苯磺酸盐。碱加成盐的实例包括无机盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、镁盐、铝盐和锂盐，以及有机碱盐，例如乙二胺、乙醇胺、N，N-二烯醇胺(N，N-dialkylenethanolamine)、三乙醇胺、葡糖胺和碱性氨基酸盐。
特别有利的衍生物是：当将这样的化合物给予患者(例如，通过使口服给予的化合物能够更容易地被血液吸收)时，增加本发明的化合物的生物利用度的化合物；或相对于母体物质，增强母体化合物至生物区室(biological compartment)(例如，脑或淋巴系统)的输送的化合物。
用于本发明的通式(I)化合物可以是游离化合物或溶剂合物(例如水合物)的晶体形式且意指两种形式均在本发明范围内。溶剂化的方法通常是在本领域内公知的。合适的溶剂合物是药物可接受的溶剂合物。在具体实施方案中，溶剂合物是水合物。
通式(I)化合物或其盐或溶剂合物优选药物可接受的形式或基本上纯的形式。药物可接受的形式是意指具有排除诸如稀释剂和载体的普通药物添加剂的药物可接受的纯度水平，并且不包括在正常剂量水平下视为有毒性的材料，等。药物的纯度水平优选50％以上，更优选70％以上，最优选90％以上。在优选的实施方案中，其为95％以上的通式(I)化合物或其盐、溶剂合物或前药。
由上述通式(I)表示的用于本发明的化合物可包括依赖于手性中心存在的对映异构体或依赖于多重键存在的异构体(例如Z、E)。单一异构体、对映异构体或非对映异构体及其混合物落在本发明的范围内。
通式(I)化合物可用于生物测定，其中需要调节GSK-3活性。因此，在另一方面，本发明涉及如上定义的通式(I)化合物或其任何盐或溶剂合物作为在生物测定中调节GSK-3的活性物质的用途，优选作为抑制GSK-3活性的活性物质的用途。
本发明更多的方面涉及治疗或预防涉及GSK-3的疾病、障碍或疾病状态的方法，所述方法包括将治疗有效量的至少一种通式(I)化合物或其任何盐或溶剂合物或其药物组合物给予需要这样的治疗的患者。
本发明的另一方面涉及新颖的通式(I)化合物或其任何药物可接受的盐、溶剂合物和前药：
Figure A200780015405D00171
其中：
R1和R2独立选自H、-NO2、卤素、-NH2、-CF3、C1-C6直链烷基
和-CN；
m是0、1、2、3、4、5或6。
优选化合物是：其中m是1、2、3、4、5或6。更优选的化合物是：其中m是1或2。
其它优选的化合物是：其中卤素是氟、氯或碘。
其它优选的化合物是：其中R1和R2之一是H。
优选地，R1或R2之一是NO2。因此，更优选的化合物是：其中R1和R2之一是NO2且另一个是H。还更优选的化合物是：其中R1是NO2且R2是H。
其它优选的化合物是：其中R1和R2之一是C1且另一个是H。还更优选的化合物是：其中R1是C1且R2是H。
根据优选的实施方案，通式(I)化合物选自以下化合物或其任何药物可接受的盐、溶剂合物和前药：
Figure A200780015405D00172
除非另外说明，新颖的通式(I)化合物也旨在包括仅在一个或多个同位素富集的原子上存在不同的化合物。例如，具有除了用氘或氚取代氢或者用13C或14C富集的碳或15N富集的氮取代碳的本发明结构的化合物在本发明的范围内。
术语“药物可接受的盐、溶剂合物或前药”是指任何药物可接受的盐、酯、溶剂合物或任何其它这样的化合物：其中，一旦给予接受者，该化合物能够提供(直接或间接地)本文所述的化合物。然而，应理解，非药物可接受的盐也落在本发明的范围内，因为其可用于制备药物可接受的盐。盐、前药和衍生物的制备能够通过本领域公知的方法进行。
例如，通过常规化学方法，由含有碱性部分或酸性部分的母体化合物合成新颖的通式(I)化合物的药物可接受的盐。通常，制备这样的盐是通过，例如，使游离的酸或碱形式的这些化合物与在水中或在有机溶剂中或在其两者的混合物中的化学计量量的合适的碱或酸发生反应。通常，优选非水介质，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。酸加成盐的实例包括矿物酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，以及有机酸加成盐，例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲基磺酸盐和对-甲苯磺酸盐。碱加成盐的实例包括无机盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、镁盐、铝盐和锂盐，以及有机碱盐，例如乙二胺、乙醇胺、N，N-二烯醇胺、三乙醇胺、葡糖胺和碱性氨基酸盐。
特别有利的衍生物是：当将这样的新颖的化合物给予患者(例如，通过使口服给予的化合物能够更容易地被血液吸收)时，增加本发明的化合物的生物利用度的化合物；或相对于母体物质，增强母体化合物至生物区室(例如，脑或淋巴系统)的输送的化合物。
所述新颖的通式(I)化合物可以是游离化合物或溶剂合物(例如水合物)的晶体形式且其意指两种形式均在本发明范围内。溶剂化的方法通常是在本领域内公知的。合适的溶剂合物是药物可接受的溶剂合物。在具体实施方案中，溶剂合物是水合物。
所述新颖的通式(I)化合物或其盐或溶剂合物优选药物可接受的形式或基本上纯的形式。药物可接受的形式是意指具有排除诸如稀释剂和载体的普通药物添加剂的药物可接受的纯度水平，并且不包括在正常剂量水平下视为有毒性的材料，等。药物的纯度水平优选50％以上，更优选70％以上，最优选90％以上。在优选的实施方案中，其为95％以上的通式(I)化合物或其盐、溶剂合物或前药。
由上述通式(I)表示的新颖的化合物可包括依赖于手性中心存在的对映异构体或依赖于多重键存在的异构体(例如Z、E)。单一异构体、对映异构体或非对映异构体及其混合物落在本发明的范围内。
本发明还提供了含有至少本发明的新颖的通式(I)化合物或其药物可接受的盐、前药或立体异构体以及药物可接受的载体、佐剂或介质的药物组合物，以给予患者。
药物组合物的实例包括用于口服给药、局部给药或肠胃外给药的任何固态的(片剂、丸剂、胶囊、颗粒剂等)或液态的(溶液、悬浮液或乳液)组合物。
在优选实施方案中，所述药物组合物是口服形式。用于口服给药的合适的剂量形式可以是片剂和胶囊并且可包含本领域公知的常规赋形剂，例如粘结剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填料，如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，如硬脂酸镁；崩解剂，如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠或微晶纤维素；或药物可接受的润湿剂，如十二烷基硫酸钠。
固态口服组合物可通过混合、填料或压片的常规方法而制备。可使用重复的混合操作用大量填料将活性剂分布于该组合物中。这样的操作在本领域是常规的。片剂可通过例如湿法或干法制粒而制备，并任选地根据普通药学实践中公知的方法包衣，特别是肠溶衣。
药物组合物还可适于肠胃外给药，例如以合适的单位剂量形式的无菌溶液、悬浮液或冻干产品。可使用适当的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
使用标准方法制备所提及的制剂，例如在西班牙药典和美国药典中描述或提及的方法以及类似的参考文本。
可通过任何合适的方法，例如静脉滴注、口服制剂和腹膜内及静脉内给药，对本发明的新颖的通式(I)化合物或组合物给药。因为对患者的方便性和很多待治疗的疾病的慢性特征，优选口服给药。
通常，本发明的新颖化合物的有效给药量取决于所选化合物的相对功效、所治疗的障碍的严重程度以及患者的体重。然而，通常活性化合物一天给药一次或多次，例如每天1次、2次、3次或4次，通常总的日剂量为0.1mg/kg/天至1000mg/kg/天。
可与其它药物一起使用本发明的新颖化合物和组合物以提供联合治疗。其它药物可形成相同组合物的部分，或提供为单独的组合物以同时或不同时给药。
在另一方面，本发明涉及用作药物的新的通式(I)化合物。
能够通过以下方法得到新颖的通式(I)化合物，所述方法包括将通式(II)：
Figure A200780015405D00201
其中
m是0、1、2、3、4、5或6；
与通式(III)的噻唑方便地偶联：
Figure A200780015405D00202
其中R1和R2独立选自H、-NO2、卤素、-NH2和-CN，前提条件是R1和R2中至少之一不同于H。
通式(II)和(III)的化合物全部可商购。
化合物组的一般方法，其中X＝吡啶
在本发明的另一具体实施方案中，根据以下一般方法得到通式(I)化合物。将无水四氢呋喃(下文称为THF)中1.5当量N，N’-羰基二咪唑(下文称为DCI)作为活化试剂加入无水THF中的相应的通式(II)的吡啶酸的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌约4小时至5小时。然后，将THF中的1当量的相应通式(III)的噻唑加入反应混合物，并将其在室温下搅拌约8小时至10小时。当反应完全时，蒸发溶剂，然后将所得粗品溶解于CH2Cl2并用水洗涤。根据专家公知的一般纯化方法进行纯化。
给出以下实施例作为对本发明的进一步说明，决不应将其作为对本发明的限制的说明。
实施例
制备实施例
以下给出制备根据本发明的通式(I)化合物的详细描述。
实施例1
制备N-(5-硝基-噻唑-2-基)-2-吡啶-3-基-乙酰胺(化合物1)
Figure A200780015405D00221
将在无水THF中1.5当量的CDI(18mmol，2.916g)和1当量的NEt3(1.66mL)加入无水THF中的3-吡啶乙酸盐酸盐(2.076g，12mmol)的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌4小时。然后，将THF中的2-氨基-5-硝基-噻唑(12mmol，1.740g)加入反应混合物，并将其在室温下搅拌10小时。当反应完全时，蒸发溶剂，然后将所得棕色粗品溶解于CH2Cl2和水。该混合物生成黄色沉淀物，过滤该黄色沉淀物并用水洗涤，得到黄色固体的预期化合物(2.300g，收率：73％，265M+)。
1H-NMR(DMSO)：3.95(s，2H)；7.38(dd，1H)；7.74(d，1H)；8.50(d，1H)；8.52(s，1H)；8.63(s，1H)
13C-NMR(DMSO)：38.52；123.4；129.7；137.1；141.7；142.6；148.1；150.3；161.8；170.7
生物实施例
实施例1中得到的化合物以及另外6个通式(I)化合物以不同浓度经过两个不同测试，目的是测定其生物活性。
GSK-3β抑制：
本测试基于Upstate Cat.14-306详述的方案，并作出少量修改。
在62.5μM磷酸化糖原合成酶肽-2(Phospho-Glycogen SynthasePeptide-2)(GS-2)(TOCRIS，Cat.1352)、0.5μCi γ-33P-ATP和未标记的ATP(Sigma，A-9187)存在下，在MOPS 11mM pH7.4、EDTA 0.2mM、EGTA 1，25mM、MgCl2 26，25mM和原钒酸钠0.25mM中测试最终浓度为12.5μM的重组人糖原合成酶激酶3β。在30℃孵育30分钟后，将等分试样点样于P81磷酸纤维素纸上。滤光器用1％磷酸洗涤4次，每次至少10分钟，并用闪烁计数器(PerkinElmer，Microbeta 1450)中的闪烁混合液来计数。在根据实施例1合成的化合物存在下以及另外6个通式(I)化合物存在下，在浓度25μM和50μM下测试GSK-3的活性。以GSK-3活性百分数形式的所得结果如表1所示(见下)。
tau磷酸化的抑制
在最小必需培养基/F-12营养培养基存在下接种人神经母细胞瘤SHSY5Y细胞。一天以后，在37℃用样本处理细胞18h。处理后，培养物用磷酸盐缓冲液洗涤，然后在提取缓冲液中(10mM Tris-HCl，pH7.4，100mM NaCl，1mM EDTA，2mM Na3VO4，1％ Triton X-100，10％甘油，0.1％ SDS，0.5％脱氧胆酸钠，1mM PMSF和蛋白酶抑制剂混合物(Roche，Cat 1 697 498))，在4℃裂解该培养物30min。
取出细胞裂解液的等分试样并在夹心ELISA(Biosource，CatKHB7031)中使用针对Tau[pS396]的磷酸化特异性抗体来进行磷酸化的人类Tau的定量测定。通过在微量滴定板读数器(Cultek，Anthos 2010)中测量450nm下的吸光度来估计Tau的磷酸化。
根据实施例1合成的化合物的作用和另外6个通式(I)化合物的作用是在不同最终浓度下测定的，即50μM、100μM和200μM。并非在所有浓度下测试所有通式(I)化合物。在表1中用“NEG”和“POS”示出结果(见下)，其含义分别为“阴性的”和“阳性的”；“NEG”表示在通式(I)的参考浓度下未检测出tau磷酸化抑制；“POS”表示在参考浓度下检测出tau磷酸化抑制。
表1
Figure A200780015405D00231
除了tau磷酸化测定，通过测量LDH释放(Roche，Cat 1 644 793)对由于上述化合物1和3的潜在毒性引起的细胞死亡进行量化。对于细胞存活率的定量测定，将细胞裂解液的等分试样在室温下用等体积的反应混合物孵育20min至30min。在微量滴定板读数器中用490nm至492nm的滤光器(Cultek，Anthos 2010)测量吸光度。
在SH-SY5Y细胞中，对于化合物1和3，以24小时处理测量细胞存活率(见表2)，对于化合物2，其以18小时处理测定(见表3)。通常认为，如果用化合物处理后低于80％的细胞存活，则该化合物被视为有毒的。
表2
Figure A200780015405D00242
表3
Figure A200780015405D00251
因此，由所得结果，通式(I)化合物可被视为无毒的。

Claims (27)

1.通式(I)化合物或其任何药物可接受的盐、溶剂合物和前药在制备用于治疗或预防由GSK-3介导的疾病或疾病状态的药物方面的用途：
Figure A200780015405C00021
其中
R1和R2独立选自H、-NO2、卤素、-NH2、-CF3、C1-C6直链烷基和-CN；
m是0、1、2、3、4、5或6，
X选自：
- 吡啶，在2位至6位的任一位置结合；和
- 苯基。
2.如权利要求1所述的用途，其中X是吡啶。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中m是1、2、3、4、5或6。
4.如权利要求3所述的用途，其中m是1或2。
5.如权利要求1至4中任一权利要求所述的用途，其中所述卤素是氟、氯或碘。
6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的用途，其中R1和R2中至少之一不同于H。
7.如权利要求1至6中任一权利要求所述的用途，其中R1和R2之一是H。
8.如权利要求1至7中任一权利要求所述的用途，其中R1和R2之一是NO2。
9.如权利要求1至8中任一权利要求所述的用途，其中R1是NO2且R2是H。
10.如权利要求1至7中任一权利要求所述的用途，其中R1是Cl且R2是H。
11.如权利要求1至10中任一权利要求所述的用途，其中选自以下化合物或其药物可接受的盐、溶剂合物和前药：
Figure A200780015405C00031
12.如权利要求1至11中任一权利要求所述的用途，其中所述药物用于治疗或预防需要GSK-3抑制的疾病或疾病状态。
13.如权利要求1至12中任一权利要求所述的用途，其中所述疾病或疾病状态选自糖尿病；与糖尿病有关的疾病状态；包括痴呆的慢性神经变性的疾病状态，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎帕金森氏病、脑炎后帕金森综合征、拳击脑炎、关岛帕金森-痴呆综合征、皮克病、GSS病、克-雅二氏病、朊病毒蛋白脑淀粉样血管病、皮质基底节变性、额颞叶痴呆、亨廷顿舞蹈病、AIDS相关的痴呆、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化；以及外伤性神经症，例如急性中风；癫痫；诸如抑郁、精神分裂症和双相型障碍的心境障碍；躁狂抑郁性障碍；卒中后功能恢复的促进；脑出血(例如，由于孤立大脑淀粉样血管病)；脱发；肥胖症；动脉粥样硬化性心血管疾病；高血压；多囊卵巢综合征；X综合征；缺血；脑损伤，尤其是颅脑损伤；癌症；白血球减少症；唐氏综合征；路易体病；炎症；慢性炎症性疾病；癌症和高增殖疾病，例如超常增生、免疫缺陷。
14.如权利要求13所述的用途，其中所述疾病或疾病状态选自阿尔茨海默氏病、糖尿病、帕金森氏病、癫痫和心境障碍。
15.权利要求1至11中任一权利要求定义的通式(I)化合物或其任何盐或溶剂合物在生物测定中作为调节GSK-3的活性物质的用途，优选作为抑制GSK-3活性的活性物质的用途。
16.通式(I)化合物或其任何药物可接受的盐、溶剂合物和前药：
Figure A200780015405C00041
其中
R1和R2独立选自H、-NO2、卤素、-NH2、-CF3和-CN，前提条件是R1和R2中至少之一不同于H，
m是0、1、2、3、4、5或6。
17.如权利要求15所述的化合物，其中m是1、2、3、4、5或6。
18.如权利要求17所述的化合物，其中m是1或2。
19.如权利要求16至18中任一权利要求所述的化合物，其中所述卤素是氟、氯或碘。
20.如权利要求16至19中任一权利要求所述的化合物，其中R1和R2之一是H。
21.如权利要求16至20中任一权利要求所述的化合物，其中R1和R2之一是NO2。
22.如权利要求16至21中任一权利要求所述的化合物，其中R1是NO2且R2是H。
23.如权利要求16至20中任一权利要求所述的化合物，其中R1是C1且R2是H。
24.如权利要求16所述的化合物，其选自以下化合物或其任何药物可接受的盐、溶剂合物和前药：
Figure A200780015405C00061
25.如权利要求16至24中任一权利要求所述的化合物用作药物。
26.药物组合物，其包含至少一种权利要求16至24中任一权利要求定义的通式(I)化合物或其药物可接受的盐、前药或溶剂合物，以及药物可接受的载体、佐剂或介质。
27.制备权利要求16至24中任一权利要求定义的通式(I)化合物的方法，其包括将通式(II)的吡啶酸：
其中
m是0、1、2、3、4、5或6；
与通式(III)的噻唑偶联：
Figure A200780015405C00063
其中R1和R2独立选自H、-NO2、卤素、-NH2、-CF3和-CN，前提条件是R1和R2中至少之一不同于H。
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