ES2574927T3 - Piridinas bicíclicas y análogos como moduladores de sirtuina - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por (a) fórmula estructural (I):**Fórmula** un tautómero, o una de sus sales, en donde: cada uno de Z1 y Z2 se selecciona independientemente de N y CR, en donde: al menos uno de Z1 y Z2 es CR; y cada R se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, -OH, -C≡N, alquilo C1-C2 sustituido con flúor, -O-alquilo (C1-C2) sustituido con flúor, -S-alquilo (C1-C2) sustituido con flúor, alquilo C1-C4, -O-alquilo (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4); cicloalquilo C3-C7, -alquil(C1-C2)-N(R3)(R3), -O-CH2CH(OH)CH2OH, -O-alquil(C1- C3)-N(R3)(R3), y -N(R3)(R3); W se selecciona de -O-, -NH-, -N(alquilo C1-C4)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2 -y -C(R6)(R6), cada R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4 y alquilo C1-C4 sustituido con flúor, o dos R6 unidos al mismo átomo de carbono se consideran juntos para formar =O, R1 se selecciona de un carbociclo alifático y un heterociclo, en donde R1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -C≡N, alquilo C1-C4, =O, cicloalquilo C3-C7, alquilo C1-C2 sustituido con flúor, -O-R3, -S-R3, -(alquil C1-C4)-N(R3)(R3), -N(R3)(R3), -O-(alquil C1-C4)-N(R3)(R3), -(alquil C1-C4)-O-(alquil C1-C4)-N(R3)(R3), -C(O)-N(R3)(R3), y -(alquil C1-C4)-C(O)-N(R3)(R3), R2 se selecciona de un carbociclo y un heterociclo, en donde R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -C≡N, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, alquilo C1-C2 sustituido con flúor, -O-R3, -S-R3, -SO2-R3, =O, -(alquil C1-C4)-N(R3)(R3), -N(R3)(R3), -O-(alquil C1-C4)-N(R3)(R3), -(alquil C1-C4)-O-(alquil C1-C4)-N(R3)(R3), -C(O)-N(R3)(R3), -(alquil C1-C4)-C(O)-N(R3)(R3), -O-fenilo, fenilo, y un segundo heterociclo, y cuando R2 es fenilo, R2 está también opcionalmente sustituido con -O-(heterociclo saturado), 3,4-metilendioxi, 3,4-metilendioxi sustituido con flúor, 3,4-etilendioxi, o 3,4-etilendioxi sustituido con flúor, en donde cualquier fenilo, heterociclo saturado, o segundo sustituyente heterociclo de R2 está opcionalmente sustituido con halógeno, -C≡N, alquilo C1-C4, alquilo C1-C2 sustituido con flúor, -O-alquilo (C1-C2) sustituido con flúor, -O-alquilo (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), -S-alquilo (C1-C2) sustituido con flúor, -NH-alquilo (C1-C4), y -N-alquilo(C1-C4)2; cada R3 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C4; o dos R3 se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, S, S(=O), S(=O)2, y O, en donde: cuando R3 es alquilo, el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, fluoro, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(CH2CH2OCH3), y -N(CH2CH2OCH3)2 y cuando dos R3 se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros, el heterociclo saturado está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con -OH, -alquilo C1-C4, fluoro, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(CH2CH2OCH3), o -N(CH2CH2OCH3)2; y opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno sustituible, con hidrógeno, -alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido con flúor, o -(CH2)2-O-CH3; p es 1, 2 o 3; X2 se selecciona de -C(=O)-O-, -C(=O)-CR4R5-† , -S(=O)-† , -S(=O)2-† , -S(=O)-CR4R5-† , -S(=O)2-CR4R5-† , -C(=S)-† , -C(=S)-CR4R5-† , -C(=O)-NH-† , -C(=S)-NH-† , -S(=O)-NH-† , -S(=O)2-NH-† , -CR4R5-NH-† , -C(=NR4)-NH-† , -C(=O)-NH-CR4R5-† , -CR4R5-NH-C(O)-† , -CR4R5-C(=S)-NH-† , -CR4R5-S(O)-NH-† , -CR4R5-S(O)2-NH-† ,-CR4R5-O-C(=O)-NH-†, y -CR4R5-NH-C(=O)-O-†, en donde: † representa donde X2 está unido a R1; y cada R4 y R5 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4, -CF3 y (alquil C1-C3)-CF3; (b) fórmula estructural (IV)**Fórmula** un tautómero, o una de sus sales, en donde: cada uno de Z1 y Z2 se seleccionan independientemente de N y CR, en donde: al menos uno de Z1 y Z2 es CR; y cada R se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, -OH, -C≡N, alquilo C1-C2 sustituido con flúor, -O-alquilo (C1-C2) sustituido con flúor, -S-alquilo (C1-C2) sustituido con flúor, alquilo C1-C4, -O-alquilo (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4); cicloalquilo C3-C7, -alquil(C1-C2)-N(R3)(R3), -O-CH2CH(OH)CH2OH, -O-alquil(C1- C3)-N(R3)(R3), y -N(R3)(R3); R11 se selecciona de halógeno y R12 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 y alquilo C1-C4 sustituido con flúor, cada R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4 y alquilo C1-C4 sustituido con flúor, o dos R6 unidos al mismo átomo de carbono se consideran juntos para formar =O,
Description
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sirtuina, por ejemplo, un mutante que no es capaz de desacetilar. Por ejemplo, se puede utilizar el mutante H363Y de SIRT1, descrito, por ejemplo, en Luo et al. (2001) Cell 107:137. Como alternativa, se pueden utilizar agentes que inhiben la transcripción.
Los métodos de modulación de los niveles de proteína sirtuina también incluyen métodos de modulación de la transcripción de genes que codifican las sirtuinas, métodos para estabilizar/desestabilizar el ARNm correspondiente y otros métodos conocidos en la técnica.
Envejecimiento/estrés
En una realización, se describe un método que prolonga el periodo de vida de una célula, extendiendo la capacidad proliferativa de una célula, desacelerando el envejecimiento de una célula, promoviendo la supervivencia de una célula, demorando la senescencia celular en una célula, imitando los efectos de restricción de calorías, aumentando la resistencia de una célula al estrés, o previniendo la apoptosis de una célula, al poner en contacto la célula con un compuesto modulador de sirtuina de la invención que aumenta el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina. En una realización de ejemplo, los métodos comprenden poner en contacto la célula con un compuesto activador de sirtuina.
Los métodos descritos en la presente memoria pueden ser utilizados para aumentar la cantidad de tiempo que las células, en particular células primarias (es decir, las células obtenidas de un organismo, por ejemplo, un ser humano), puedan ser mantenidas vivas en un cultivo celular. Los citoblastos embrionarios (ES) y células pluripotentes y células diferenciadas de éstas, también pueden tratarse con un compuesto modulador de sirtuina que aumenta el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina para mantener las células, o sus descendientes, en cultivo durante períodos de tiempo más largos. Dichas células también se pueden usar para trasplantes en un sujeto, por ejemplo, después de modificación ex vivo.
En una realización, las células que se pretenden conservar durante largos períodos de tiempo pueden tratarse con un compuesto modulador de sirtuina que aumenta el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina. Las células pueden estar en suspensión (por ejemplo, células de la sangre, suero, medio de crecimiento biológico, etc.) o en tejidos u órganos. Por ejemplo, sangre procedente de una persona a efectos de transfusión puede tratarse con un compuesto modulador de sirtuina que aumenta el nivel y/o actividad de una proteína sirtuina para preservar las células de sangre durante períodos de tiempo más largos. Además, la sangre que se va a usar para fines forenses puede también conservarse con un compuesto modulador de sirtuina que aumenta el nivel y/o actividad de una proteína sirtuina. Otras células que pueden ser tratadas para prolongar su vida o proteger contra apoptosis incluyen células para el consumo, por ejemplo, las células de mamíferos no humanos (como carne) o células de planta (como vegetales).
Los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina también se pueden aplicar durante las fases de desarrollo y de crecimiento en mamíferos, plantas, insectos o microorganismos, para, por ejemplo, alterar, retardar o acelerar el proceso de desarrollo y/o de crecimiento.
En otra realización, los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o actividad de una proteína sirtuina se pueden usar para tratar células útiles para trasplante o terapia celular, que incluyen por ejemplo, injertos de tejido sólido, trasplantes de órganos, suspensiones celulares, citoblastos, células de médula ósea, etc. Las células o tejido pueden ser un autoinjerto, un aloinjerto, un isoinjerto o un xenoinjerto. Las células o tejidos se pueden tratar con el compuesto modulador de sirtuina antes de la administración/implante, simultáneamente con la administración/implante, y/o después de la administración/implante en un sujeto. Las células o tejidos se pueden tratar antes de retirar las células del individuo donante, ex vivo después de retirar las células o tejido del individuo donante, o después de implantación en el receptor. Por ejemplo, el individuo donante o receptor se puede tratar sistémicamente con un compuesto modulador de sirtuina o puede tener un subconjunto de células/tejidos tratados localmente con un compuesto modulador de sirtuina que aumenta el nivel y/o actividad de una proteína sirtuina. En ciertas realizaciones, las células o tejidos (o individuos donante/receptor) se pueden tratar adicionalmente con otro agente terapéutico útil para prolongar la supervivencia de injerto, tal como, por ejemplo, un agente inmunosupresor, una citoquina, un factor angiogénico, etc.
En otras realizaciones más, las células se pueden tratar con un compuesto modulador de sirtuina que aumenta el nivel y/o actividad de una proteína sirtuina in vivo, por ejemplo, para aumentar su periodo de vida o prevenir la apoptosis. Por ejemplo, la piel se puede proteger del envejecimiento (por ejemplo, desarrollando arrugas, pérdida de elasticidad, etc.) tratando la piel o células epiteliales con un compuesto modulador de sirtuina que aumenta el nivel y/o actividad de una proteína sirtuina. En una realización de ejemplo, la piel se pone en contacto con una composición farmacéutica o cosmética que comprende un compuesto modulador de sirtuina que aumenta el nivel y/o actividad de una proteína sirtuina. Las dolencias de la piel o afecciones de la piel de ejemplo, que se pueden tratar de acuerdo con los métodos descritos en la presente memoria incluyen trastornos o enfermedades asociadas con o producidas por inflamación, daño solar o envejecimiento natural. Por ejemplo, las composiciones encuentran utilidad en la prevención o tratamiento de la dermatitis de contacto (que incluyen dermatitis de contacto irritante y dermatitis de contacto alérgico), dermatitis atópica (también conocida como eczema alérgico), queratosis actínica, trastornos de queratinización (que incluyen eczema), enfermedades de epidermólisis bullosa (que incluyen pénfigo),
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dermatitis exfoliativa, dermatitis seborreica, eritemas (que incluyen eritema multiforme y eritema nodoso), daño causado por el sol u otras fuentes de luz, lupus eritematoso discoide, dermatomiositis, psoriasis, cáncer de la piel y efectos de envejecimiento natural. En otra realización, los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o actividad de una proteína sirtuina se pueden usar para el tratamiento de heridas y/o quemaduras para promover la curación, que incluyen, por ejemplo, quemaduras de primero, segundo y tercer grado y/o quemaduras térmicas, químicas o eléctricas. Las formulaciones se pueden administrar por vía tópica, a la piel o tejido mucosal.
También se pueden usar formulaciones tópicas que comprenden uno o más compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o actividad de una proteína sirtuina, como composiciones preventivas, por ejemplo quimiopreventivas. Cuando se usan en un método quimiopreventivo, la piel susceptible se trata antes de cualquier afección visible en un individuo particular.
Los compuestos moduladores de sirtuina se pueden suministrar localmente o sistémicamente a un sujeto. En una realización, un compuesto modulador de sirtuina se suministra localmente a un tejido u órgano de un sujeto mediante inyección, formulación tópica, etc.
En otra realización, un compuesto modulador de sirtuina que aumenta el nivel y/o actividad de una proteína sirtuina se puede usar para tratar o prevenir una enfermedad o afección inducida o exacerbada por senescencia celular en un sujeto; los métodos para disminuir la velocidad de senescencia de un sujeto, por ejemplo, después del comienzo de la senescencia; métodos para prolongar la esperanza de vida de un sujeto; métodos para tratar o prevenir una enfermedad o afección relacionada con la esperanza de vida; métodos para tratar o prevenir una enfermedad o afección relacionada con la capacidad proliferativa celular; y métodos para tratar o prevenir una enfermedad o afección que resulta de daño o muerte celular. En ciertas realizaciones, el método no actúa disminuyendo la velocidad de aparición de enfermedades que acortan la esperanza de vida de un sujeto. En ciertas realizaciones, un método no actúa reduciendo la letalidad producida por una enfermedad, tal como el cáncer.
En otra realización más, un compuesto modulador de sirtuina que aumenta el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina puede ser administrado a un sujeto para aumentar generalmente la vida de sus células y para proteger sus células contra estrés y/o contra apoptosis. Se cree que el tratamiento de un sujeto con un compuesto descrito aquí es similar a someter al sujeto a hormesis, es decir, tensión ligera que es benéfica para organismos y puede extender su periodo de vida.
Los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o actividad de una proteína sirtuina se pueden administrar a un sujeto para prevenir el envejecimiento y consecuencias o enfermedades relacionadas con el envejecimiento, tales como accidente cerebrovascular, enfermedad cardíaca, insuficiencia cardíaca, artritis, presión arterial alta, y enfermedad de Alzheimer. Otras afecciones que se pueden tratar incluyen trastornos oculares, por ejemplo, asociados con el envejecimiento del ojo, tal como cataratas, glaucoma y degeneración macular. Los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o actividad de una proteína sirtuina también se pueden administrar a sujetos para el tratamiento de enfermedades, por ejemplo, enfermedades crónicas, asociadas con muerte celular, con el fin de proteger a las células de la muerte celular. Las enfermedades de ejemplo incluyen las asociadas con la muerte de células neuronales, disfunción neuronal, o muerte o disfunción de células musculares, tal como la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, y distrofia musculara; SIDA; hepatitis fulminante; enfermedades ligadas a la degeneración del cerebro, como la enfermedad de Creutzfeld-Jakob, retinitis pigmentosa y degeneración del cerebelo; mielodisplasia tal como anemia aplásica; enfermedades isquémicas tales como infarto de miocardio y accidente cerebrovascular; enfermedades hepáticas tales como hepatitis alcohólica, hepatitis B y hepatitis C; enfermedades de las articulaciones tales como osteoartritis; aterosclerosis; alopecia; daño a la piel debido a luz UV; liquen plano; atrofia de la piel; catarata; y rechazo de injertos. La muerte celular también puede ser causada por cirugía, terapia de fármaco, exposición química o exposición a radiación.
Los compuestos de modulación que aumentan el nivel y/o actividad de una proteína sirtuina también se pueden administrar a un sujeto que padece de una enfermedad aguda, por ejemplo, daño a un órgano o tejido, por ejemplo, un sujeto que padece accidente cerebrovascular o infarto de miocardio o un sujeto que padece una lesión de la médula espinal. Los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o actividad de una proteína sirtuina también se pueden usar para reparar un hígado de alcohólico.
Enfermedad cardiovascular
En otra realización, se describe un método para tratar y/o prevenir una enfermedad cardiovascular mediante la administración a un sujeto que lo necesite, de un compuesto modulador de sirtuina que aumenta el nivel y/o actividad de una proteína sirtuina.
Las enfermedades cardiovasculares que se pueden tratar o prevenir utilizando los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina incluyen cardiomiopatía o miocarditis; tales como cardiomiopatía idiopática, cardiomiopatía metabólica, cardiomiopatía alcohólica, cardiomiopatía inducida por fármacos, cardiomiopatía isquémica, y cardiomiopatía hipertensa. Son también trastornos tratables o prevenibles usando compuestos y métodos descritos en la presente memoria los trastornos ateromatosos de vasos sanguíneos
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Enfermedades/trastornos neuronales
En ciertos aspectos, compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o actividad de una proteína sirtuina se pueden usar para tratar pacientes que padecen enfermedades neurodegenerativas, y lesión traumática o mecánica del sistema nervioso central (SNC), médula espinal o sistema nervioso periférico (SNP). La enfermedad neurodegenerativa típicamente implica reducciones en la masa y volumen del cerebro humano, que puede deberse a la atrofia y/o muerte celular cerebral, que son más profundas que las de una persona sana que son atribuibles al envejecimiento. Las enfermedades neurodegenerativas pueden evolucionar gradualmente, después de un largo periodo de función cerebral normal, debido a la degeneración progresiva (por ejemplo, disfunción y muerte de células nerviosas) de regiones cerebrales específicas. Alternativamente, las enfermedades neurodegenerativas pueden tener un comienzo rápido, como las asociadas con traumatismos o toxinas. El comienzo real de la degeneración cerebral puede preceder a la expresión clínica en muchos años. Los ejemplos de enfermedades neurodegenerativas incluyen pero no se limitan a, enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Huntington (EH), esclerosis lateral amiotrófica (ELA; enfermedad de Lou Gehrig), enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, coreaacantocitosis, esclerosis lateral primaria, enfermedades oculares (neuritis ocular), neuropatías inducidas por quimioterapia (por ejemplo, de vincristina, paclitaxel, bortezomib), neuropatías inducidas por diabetes y ataxia de Friedreich. Los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o actividad de una proteína sirtuina se pueden usar para tratar estos trastornos y otros como se describe posteriormente.
La EA es un trastorno de SNC que da lugar a la pérdida de memoria, comportamiento inusual, cambios de personalidad, y una disminución de las capacidades de pensamiento. Estas pérdidas están relacionadas con la muerte de tipos específicos de células del cerebro y la rotura de conexiones y su red de soporte (por ejemplo, células gliales) entre ellas. Los síntomas tempranos incluyen pérdida de memoria reciente, juicio incorrecto, y cambios de personalidad. La EP es un trastorno del SNC que da lugar a movimientos corporales no controlados, rigidez, temblor y disquinesia, y se asocia con la muerte de células cerebrales en un área del cerebro que produce dopamina. La ELA (la enfermedad de neuronas motoras) es un trastorno del SNC que ataca a las neuronas motrices, componentes del SNC que conectan el cerebro a los músculos esqueléticos.
La EH en otra enfermedad neurodegenerativa que causa movimientos no controlados, pérdida de facultades intelectuales y alteración emocional. La enfermedad de Tay-Sachs y la enfermedad de Sandhoff son las enfermedades de almacenamiento de glucolípidos donde el gangliósido GM2 y sustratos glucolípidos relacionados para la β-hexosaminidasa se acumulan en el sistema nervioso y accionan la neurodegeneración aguda.
Es bien conocido que la apoptosis tiene una función en la patogénesis del SIDA en el sistema inmunitario. Sin embargo, el VIH-1 también induce enfermedad neurológica, que se puede tratar con compuestos moduladores de sirtuina de la invención.
La pérdida neuronal también es un aspecto notable de enfermedades priónicas, tales como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en el ser humano, BSE en ganado (enfermedad de las vacas locas), tembladera en ovejas y cabras, y encefalopatía espongiforme felina (FSE) en gatos. Los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina pueden ser útiles para tratar o prevenir la pérdida neuronal debido a estas enfermedades previas.
En otra realización, un compuesto modulador de sirtuina que aumenta el nivel y/o actividad de una proteína sirtuina se puede usar para tratar o prevenir cualquier enfermedad o trastorno que implica axonopatía. La axonopatía distal es un tipo de neuropatía periférica que resulta de algún trastorno metabólico o tóxico de las neuronas del sistema nervioso periférico (SNP). Es la respuesta más común de nervios a las alteraciones metabólicas o tóxicas, y como tal puede ser causada por enfermedades metabólicas tales como diabetes, insuficiencia renal, síndromes de deficiencia tales como malnutrición y alcoholismo, o los efectos de toxinas o fármacos. Aquellos con axonopatías distales normalmente presentan alteraciones sensitivomotoras de distribución en guante simétricas. Los reflejos tendinosos profundos y funciones del sistema nervioso autonómico (SNA) también se pierden o disminuyen en áreas afectadas.
Las neuropatías diabéticas son trastornos neuropáticos que están asociadas con la diabetes mellitus. Las afecciones relativamente comunes que se pueden asociar con la neuropatía diabética incluyen parálisis del tercer nervio; mononeuropatía; mononeuritis múltiple; amiotrofia diabética; una polineuropatía dolorosa; neuropatía autonómica; y neuropatía toracoabdominal.
La neuropatía periférica es el término médico para daño a nervios del sistema nervioso periférico, que puede ser causada ya sea por enfermedades del nervio o de efectos secundarios de afecciones sistémicas. Las causas principales de neuropatía periférica incluyen ataques, deficiencias nutricionales, y VIH, aunque la diabetes es la causa más probable.
En una realización de ejemplo, un compuesto modulador de sirtuina que aumenta el nivel y/o actividad de una proteína sirtuina se puede usar para tratar o prevenir la esclerosis múltiple (EM), que incluye EM por recaída y EM monosintomática, y otras afecciones desmielinizantes, tales como, por ejemplo, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), o síntomas asociados con esta.
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para la constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Dichas preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas hidrogenadas comestibles); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres aceitosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo
o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales tampones, agentes saborizantes, colorantes y edulcorantes como sea apropiado. Las preparaciones para administración oral se pueden formular de manera adecuada para proporcionar la liberación controlada del compuesto activo.
Para administración por inhalación (por ejemplo, suministro pulmonar), los compuestos moduladores de sirtuina se pueden suministrar de manera conveniente en forma de una presentación de pulverización en aerosol de envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, para usar en un inhalador o insuflador se pueden formular conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Los compuestos moduladores de sirtuina se pueden formular para administración parenteral por inyección, por ejemplo, inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases de dosis múltiples, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tener formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersión. De manera alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para constituir con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril exenta de pirógenos, antes de usar.
Los compuestos moduladores de sirtuina también se pueden formular en composiciones rectales tal como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos moduladores de sirtuina también se pueden formular como una preparación de depósito. Dichas formulaciones de actuación prolongada se pueden administrar mediante implantación (por ejemplo de manera subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, los compuestos moduladores de sirtuina se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados bastante solubles, por ejemplo, como una sal bastante soluble. Las fórmulas de liberación controlada también incluyen parches.
En ciertas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se pueden formular para suministrar al sistema nervioso central (SNC) (revisado en Begley, Pharmacology & Therapeutics 104: 29-45 (2004)). Los procedimientos convencionales para el suministro de fármacos al SNC incluyen: estrategias neuroquirúrgicas (por ejemplo, inyección intracerebral o infusión intracerebroventricular); manipulación molecular del agente (por ejemplo, producción de una proteína de fusión quimérica que comprende un péptido de transporte que tiene una afinidad por una molécula de la superficie celular endotelial en combinación con un agente que se es incapaz de cruzar la BHE por sí mismo) en un intento de explotar una de las rutas de transporte endógenas de la BHE; procedimientos farmacológicos diseñados para aumentar la solubilidad en lípido de un agente (por ejemplo, conjugación de agentes hidrosolubles a vehículos lipídicos o colesterol); y la interrupción transitoria de la integridad de la BHE por alteración hiperosmótica (resultado de la infusión de una solución de manitol en la arteria carótida o el uso de un agente biológicamente activo como un péptido de angiotensina).
Los liposomas son un sistema de suministro de fármaco que es fácilmente inyectable. En consecuencia, los compuestos activos también se pueden administrar en forma de un sistema de suministro de liposomas. Los liposomas son bien conocidos para un experto en la técnica. Los liposomas se pueden formular a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina de fosfatidilcolinas. Los liposomas que se pueden usar para el método descrito en la presente memoria incluyen todos los tipos de liposomas que incluyen, pero no se limitan a, vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares.
Otra manera de producir una formulación, particularmente una solución, de un modulador de sirtuina tal como resveratrol o uno de sus derivados, es mediante el uso de ciclodextrina. Por ciclodextrina se entiende -, -, o ciclodextrina. Las ciclodextrinas se describen en detalle en Pitha et al., patente de EE.UU. nº 4.727.064, que se incorpora en la presente memoria por referencia. Las ciclodextrinas son oligómeros cíclicos de glucosa; estos compuestos forman complejos de inclusión con cualquier fármaco cuya molécula puede ajustar en las cavidades que buscan lipófilos de la molécula de ciclodextrina.
Las formas farmacéuticas de desintegración o disolución rápida son útiles para la rápida absorción, particularmente absorción bucal y sublingual, de agentes farmacéuticamente activos. Las formas farmacéuticas de fundido rápido son beneficiosas para pacientes, tales como pacientes pediátricos y de edad avanzada, quienes tienen dificultad para tragar formas farmacéuticas sólidas típicas, tal como comprimidos oblongos y comprimidos. De manera
Etapa 2. Síntesis de 4,4-difluoro-N-(piridin-4-il)-7-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (Compuesto 743)
5 mmol) en 3 ml de THF seco se añadió trietilamina en una porción (0,066 ml, 0,48 mmol) seguido de trifosgeno (19 mg, 0,064 mmol). La mezcla anterior se agitó a 30°C durante 1-2 horas y se añadió 4-aminopiridina (30 mg, 0,32 mmol, 2,0 eq) a la mezcla de reacción y se agitó durante 20 horas adicionales. Se añadieron agua y diclorometano (10 ml) a la mezcla de reacción; la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (10 ml) y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por TLC preparativa para proporcionar
10 4,4-difluoro-N-(piridin-4-il)-7-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (Compuesto 743; 20 mg, 29%) como un sólido amarillo pálido. MS (ESI) calculado para C21H15F5N4O: 434,12; encontrado: 435 [M+H].
Ejemplo 27. Preparación de 4,4-difluoro-N-(piridin-2-il)-7-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)carboxamida (Compuesto 814)
15 Método B: Una mezcla de 4,4-difluoro-7-(3-(trifluorometil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (116; 50 mg, 0,16 mmol), piridin-2-ilcarbamato de fenilo (69 mg, 0,32 mmol) y de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (23 mg, 0,192 mmol) en acetonitrilo se calentó en un tubo sellado a 60ºC durante 18 h. El producto bruto se purificó cargándolo en una placa de TLC preparativa eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:8). Esta dio 4,4-difluoro-N-(piridin-2-il)-7(3-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (Compuesto 814) como un sólido amarillo
20 pálido. Rendimiento: 60%. MS (ESI) calculado para C21H15F5N4O: 434,12; encontrado: 435 [M+H].
Estos procedimientos generales podrían ser utilizados para preparar una variedad de derivados de 4,4-difluoro-Nsustituido-7-aril-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida seleccionando la amina o carbamato de fenilo apropiado.
Ejemplo 28. Preparación de 4,4-dimetil-N-(piridin-4-il)-7-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)25 carboxamida (Compuesto 826)
Una mezcla de 4-metil-7-(3-(trifluorometil)fenil)-1,2-dihidro-1,8-naftiridina (124; 674 mg, 2,33 mmol), Pd/C (150 mg) en THF (10 ml) se agitó bajo 1 atmósfera de H2 durante la noche. Después de que la TLC mostrara que la reacción se había completado, la mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para dar 4-metil-7-(3-(trifluorometil)fenil)-1,2,3,4
5 tetrahidro-1,8-naftiridina como un sólido blanco (125; 629 mg, 93% de rendimiento). MS (ESI) calculado para C16H15F3N2: 292,12; encontrado: 293 [M+H].
Etapa 4. Síntesis de 4-metil-N-(piridin-4-il)-7-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (Compuesto 786)
10 Método A: A una mezcla de 4-aminopiridina (32 mg, 0,34 mmol) en 3 ml de THF seco se añadió en una porción trietilamina (0,5 ml) seguido de trifosgeno (33 mg, 0,11 mmol). La mezcla anterior se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se añadió 4-metil-7-(3-(trifluorometil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (125; 0 mg, 0,17 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó durante 18 h adicionales a 60°C. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la porción acuosa se extrajo con diclorometano (3 × 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución
15 acuosa de NaHCO3 y salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El producto bruto se purificó por TLC preparativa para proporcionar 4-metil-N-(piridin-4-il)-7-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidro-1,8naftiridina-1(2H)-carboxamida (Compuesto 786) como un sólido blanco. MS (ESI) calculado para C22H19F3N4O: 412,15; encontrado: 413 [M+H].
Ejemplo 31. Preparación de 4-metil-N-(piridin-2-il)-7-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)20 carboxamida (Compuesto 785)
25 diclorometano y se lavó con solución acuosa de Na2CO3 y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto bruto se purificó cargándolo en un placa de TLC preparativa para proporcionar 4-metil-N(piridin-2-il)-7-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (Compuesto 785) como un sólido blanco. Rendimiento: 21%. MS (ESI) calculado para C22H19F3N4O: 412,15; encontrado: 413 [M+H].
Estos procedimientos generales podrían ser utilizados para preparar una variedad de derivados de 4-metil-N
30 sustituido-7-aril-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida seleccionando la amina o carbamato de fenilo apropiado.
Ejemplo 32. Preparación de 2-(3-clorofenil)-5-oxo-N-(piridin-3-il)-7,8-dihidro-5H-pirido[2,3-b]azepina-9(6H)carboxamida (Compuesto 747)
Etapa 2. Síntesis de oxalato 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano (156)
El 6-tosil-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano (155; 7,30 g, 28,8 mol) y magnesio (4,9 g, 0,2 mol) se trataron con ultrasonidos durante una hora en metanol (500 ml). Casi todo el disolvente se separó de la mezcla de reacción gris 5 en un evaporador rotatorio para dar un residuo gris viscoso. Se añadieron éter dietílico (500 ml) y sulfato de sodio (15,0 g) y la mezcla gris claro resultante se agitó enérgicamente durante 30 min antes de la filtración. El filtrado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se añadió ácido oxálico anhidro (1,3 g, 14,4 mol) disuelto en etanol (~1ml) a la fase orgánica. Un precipitado blanco grueso se formó instantáneamente. Se se separó por filtración y se secó a vacío para dar el oxalato 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano (156; 3,37 g, 81%) como un sólido blanco amorfo. MS (ESI)
10 calculado para C10H20N2O2-C4O8 376,28.
Etapa 3. Síntesis de 6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptan-6-il)picolinato de etilo (157)
El oxalato de 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano (156; 20 g, 0,23 mol), 6-bromopicolinato de etilo (44; 56,9 g, 0,25 mol) y K2CO3 (62 g, 0,454 mol) se disolvieron en DMSO (100 ml). La suspensión se calentó a 140ºC. Después de enfriar a
15 temperatura ambiente, la reacción se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se evaporó a sequedad y el producto se purificó en gel de sílice para proporcionar 6-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6il)picolinato de etilo (157; 7,2 g, 30%). MS (ESI) calculado para C13H16N2O3 248,1.
Etapa 4. Síntesis de ácido 6-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)picolinico (158)
20 Se disolvió 6-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)picolinato de etilo (157; 7,2 g, 0,03 mol) en dioxano (50 ml), y se añadió NaOH (2,3 g, 0,06 mol) en agua (50 ml). La suspensión se agitó a 50ºC durante aproximadamente 2 h. El disolvente se separó y se añadió agua (50 ml). El pH se ajustó a 5 para proporcionar ácido de 6-(2-oxa-6azaspiro[3.3]heptan-6-il)picolínico (158; 4,5 g ,70%). MS (ESI) calculado para C11H12N2O3 220,1; encontrado 221,2 [M+H].
25 Etapa 5. Síntesis de (6-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)piridin-2-il)carbamato de terc-butilo (159)
A una solución de ácido 6-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)picolínico (158; 4,4 g, 0,02 mol) en t-BuOH (50 ml) se añadió Et3N (2,4 g, 0,02 mol) y difenilfosforilazida (DPPA) (6,6 g, 0,024 mol). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó y el producto bruto se purificó por
30 cromatografía en columna para proporcionar (6-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)piridin-2-il)carbamato de terc-butilo (159; 4 g,70%). MS (ESI) calculado para C15H21N3O3 291,35.
Tabla 1. Compuestos de fórmula (I)
Los compuestos de la tabla 2 se podrían hacer usando la metodología antes descrita. 25 Tabla 2
- Comp. nº
- Calculado [M + H]+ Estructura
- N
- NN
- 443
- 448 O NH
- S N CF3
- 444
- 505 N N N O NH S N N O CF3
- 445
- 404 N N N O NH O N CF3
- 446
- 404 N N N O NH N HN N CF3
- 447
- 415 N N N O NH N N CF3
- 448
- 415 N N N O NH N N CF3
- 449
- 499 N N O N NH N N CF3 O
- 450
- 462 O O N N N NH S N CF3
- 451
- 448 O O N N N NH S N CF3
- 452
- 519 O O O N N N NH S N N CF3
- 453
- 456 O O N N N NH N CF3
- 454
- 429 O N N O N N NH N CF3
- 455
- 429 O N N O N N NH N CF3
- 456
- 483 O N N O N NH N N CF3
- 457
- 527 O N N O N NH N N O CF3
- 459
- 483 O N N O N NH N N CF3
- 471
- 469 N O N NH O N CF3 CF3
- 490
- 415 N O N O NH N O CF3
- 491
- 365 N O N O NH N O F
- 493
- 487 N O N O O N N CF3 O
- 494
- 437 N O N SO NH N O CF3
- 495
- 438 N O N SO NH CF3 N N O
En una realización, el compuesto de la invención se selecciona de cualquiera de los números de compuestos 500, 501, 502, 503, 506, 507, 508, 510, 511, 513, 514, 517, 519, 529, 531, 533, 535, 536, 537, 538, 539, 541, 547, 548, 549, 551, 554, 556, 557, 559, 560, 563, 566, 570, 571, 574, 578, 579, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 5 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 607, 608, 609, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 622, 623, 624, 625, 626, 631, 638, 639, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 651, 652, 653, 654, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 664, 666, 668, 669, 670, 671, 673, 675, 678, 679, 682, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 689, 690, 691, 692, 695, 696, 697, 699, 700, 701, 702, 703, 707, 710, 711, 713, 726, 742, 745, 748, 750, 768, 785, 786, 787, 793, 794, 795, 801, 802, 804, 805, 813, 819, 820, 823, 825, 826, 827, 830, 838, 839, 840, 841, 845, 846, 848, 849, 850, 10 851, 858, 860, 861, 868, 869, 870, 872, 873, 874, 875, 876, 877, 878, 880, 881, 882, 883 y 887
La presente invención proporciona entre otras cosas compuestos activadores de sirtuina y métodos de uso de los mismos. Aunque se han descrito realizaciones específicas de la invención en cuestión, la memoria descriptiva anterior es ilustrativa y no restrictiva. Muchas variaciones de la invención serán evidentes para los expertos en la técnica tras la revisión de esta memoria descriptiva. El alcance completo de la invención se debe determinar por
15 referencia a las reivindicaciones, y la memoria descriptiva.
Claims (3)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 imagen5 - 4. El compuesto de la reivindicación 1 parte (a), (b) o (c), en donde R1 se selecciona de:
imagen6 en donde R1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4, alquilo C1-C2 sustituido con flúor, -(alquil C1-C4)-N(R3)(R3), -N(R3)(R3), -C(O)-N(R3)(R3), =O, y -O-R3.186imagen7 imagen8 imagen9 imagen10 imagen11 imagen12 imagen13 imagen14 imagen15 195imagen16 imagen17 imagen18 imagen19 imagen20 200imagen21 imagen22 imagen23 imagen24 - 15. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es uno cualquiera de los números de compuesto:
imagen25 205imagen26 imagen27 imagen28 imagen29 imagen30 210imagen31 imagen32 imagen33 imagen34 imagen35 215imagen36 imagen37 imagen38 imagen39 imagen40 220imagen41 imagen42 imagen43 imagen44
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