ES2968041T3 - Quinolina que modula SERCA y su uso para tratar enfermedades - Google Patents

Quinolina que modula SERCA y su uso para tratar enfermedades Download PDF

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Abstract

En el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula (I), composiciones farmacéuticas de los mismos y métodos de su uso para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad neurológica, trastorno neurodegenerativo o diabetes. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Quinolina que modula SERCA y su uso para tratar enfermedades
Con la presente Solicitud se reivindica prioridad de la Solicitud Provisional Estadounidense n.° 16/932,832, presentada el 20 de julio de 2020 (en tramitación).
Campo de la invención
Se proporciona en la presente una quinolina, composiciones farmacéuticas de esta y métodos de su uso para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de un trastorno neurológico o neurodegenerativo o diabetes. También se proporcionan en la presente métodos de su uso para modular la actividad de una ATPasa Ca2+ de retículo sarcoplásmico/endoplásmico (SERCA).
Antecedentes de la invención
El retículo endoplasmático (RE) es un organelo que desempeña un papel esencial en múltiples procesos celulares que son centrales para la supervivencia celular y las funciones celulares normales. Esos procesos celulares vitales incluyen homeostasis de calcio intracelular, secreción de proteínas y biosíntesis de lípidos. Anelli et al., EMBO J. 2008, 27, 315-327; Pizzo et al., Trends Cell Biol. 2007, 17, 511-517; Ma et al., J. Chem. Neuroanat. 2004, 28, 51-65.
La perturbación de la homeostasis del RE conduce a la acumulación de proteína desplegada en el RE, desencadenando una respuesta evolutivamente conservada conocida como la respuesta de proteína desplegada (UPR, por sus siglas en inglés). Ron et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2007, 8, 519-529; Malhotra et al., Semin. Cell Dev. Biol. 2007, 18, 716-731. Las alteraciones que conducen a estrés del RE incluyen, por ejemplo, alteraciones en la regulación redox celular, privación de glucosa, anomalía de la regulación de calcio en el RE, infección vírica, dieta rica en grasas, enfermedades de inclusión de proteínas corporales (por ejemplo, enfermedades neurodegenerativas crónicas), y miositis de inclusión corporal. Kim et al., Nat. Rev. Drug Dis. 2008, 7, 1013-1030; Ma et al., J. Chem. Neuroanat. 2004, 28, 51-65; Ozcan et al., Science 2004, 306, 457-461; Frand et al., Trends Cell Biol. 2000, 10, 203 310. El estrés del RE se ha relacionado con una amplia gama de enfermedades, incluyendo neurodegeneración (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de poliglutamina, y enfermedad priónica), apoplejía, trastorno bipolar, enfermedad cardiaca, ateroesclerosis, cáncer, diabetes (tipos 1 y 2), degeneración muscular, enfermedades inflamatorias, y enfermedad autoinmunitaria. Kim et al., Nat. Rev. Drug Dis. 2008, 7, 1013-1030; Oyadomari et al., Cell Death Differ. 2004, 11, 381-389.
El retículo sarcoplásmico/endoplásmico Ca2+ ATPasa (SERCA) es un regulador principal del estrés del RE y la homeostasis de la glucosa en la obesidad. Park et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2010, 107, 19320-19325. La obesidad interrumpe la homeostasis intracelular de Ca2+ e induce estrés del RE. Fu et al., Nature 2011,473, 528-531. La activación crónica del estrés del RE se ha implicado en el desarrollo de resistencia a la insulina y diabetes en la obesidad. Hotamisligil, Cell 2010, 140, 900-917; Kim et al. Nat. Rev. Drug Discov. 2008, 7, 1013-1030. Se ha encontrado que la homeostasis del Ca2+ del RE está alterada en estirpes celulares de carcinomas broncopulmonares microcíticos y no microcíticos. Bergner et al., J. Exp. Clin. Cancer Res. 2009, 28, 25. Se ha demostrado que la restauración de la homeostasis de C a2+ a través de la activación de SERCA alivia la discinesia en un modelo de la enfermedad de Parkinson. Dahl, Bioorg. Med. Chem. 2017, 25, 53-57. También se ha demostrado que la activación de SERCA mejora la memoria y la coordinación en un modelo de ratón transgénico de la enfermedad de Alzheimer. Krajnak & Dahl, Bioorg. Med. Chem Lett. 2018, 28, 1591-1594. Por lo tanto, existe una necesidad de agentes terapéuticos que permiten reducir el estrés del RE o restaurar la homeostasis del RE para tratar enfermedades causadas por estrés del RE. En el documento WO2016/032569 se explica el compuesto general de Fórmula I, tal como J1 ejemplificado, y sales, solvatos, hidratos de estos farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de, entre otras, diabetes (tipo 1 o tipo 2), enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson.
Sumario de la invención
La invención se define mediante las reivindicaciones adjuntas. Cualquier objeto que no esté comprendido en el alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente a título informativo. Cualquier referencia en la descripción a procedimientos de tratamiento se refiere a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso encuadrado en un método de tratamiento mediante terapia corporal humana (o animal) (o para diagnóstico).
Se explican en la presente moduladores de SERCA. Ciertos moduladores de SERCA, por ejemplo, los compuestos C18, C19 y C20, tienen propiedades farmacocinéticas significativamente mejores en comparación con otros moduladores de SERCA, por ejemplo, compuestos de Fórmula I en la que R2 es un grupo fenilo sustituido con amino, tal como C18-C20, medido por Cmáx., AUC y F (%) (ver Tabla 6). Los compuestos que no son C18 no forman parte de la presente invención.
Se proporciona en la presente, pero no forma parte de la presente invención, un método para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad causada por estrés del retículo endoplásmico en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I:
o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, o una variante isotópica de estos; o una sal, un solvato, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable de estos; en donde:R1 y R2 son:
i. R1 es (a) hidrógeno; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-1o, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo; o
(c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a,
-OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c,
-OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c,
-NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c,
-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d,
-NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a,
-S(O)NR1b R 1c, o -S(O) 2 NR1b R 1c; y
R2 es (a) hidrógeno; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo; o
ii. R1 y R2 junto con los átomos C y N a los que están unidos directamente forman heteroarilo o heterociclilo;
R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son cada uno independientemente (a) hidrógeno, ciano, halo o nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, o -S(O)2NR1bR1c;
X es un enlace, -O-, -NR1a-, alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, cicloalquileno C3-10, arileno, heteroartileno, o heterociclileno C6-14; y
cada R1a, R1b, R1c, y R1d es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6,cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo; o (iii) R1by R1c a los que están unidos junto con el átomo N forman heterociclilo;
en donde cada alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo, alquinileno, cicloalquilo, cicloalquileno, arilo, arileno, aralquilo, heteroarilo, heteroarileno, heterociclilo, y heterociclileno está opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Q, en donde cada sustituyente Q se selecciona independientemente de (a) oxo, ciano, halo, y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, y heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido además con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc, y - S(O)2NRbRc, en donde cada Ra, Rb, Rc, y Rd es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido además con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa; o (iii) Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, que está opcionalmente sustituido además con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa;
en donde cada Qa se selecciona independientemente del grupo que consiste en (a) oxo, ciano, halo y nitro; (b) alquilo C 1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, y heterociclilo; y (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, - OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg, y -S(O)2NRfRg; en donde cada Re, Rf, Rg, y Rh es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, y heterociclilo, o (iii) Rf y Rg junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo.
También se proporciona en la presente, pero no forma parte de la presente invención, un método para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad causada por estrés del retículo endoplásmico en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, o una variante isotópica de estos; o una sal, un solvato, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable de estos; en donde: R1 es (a) hidrógeno o (b) alquilo C1-3; R2 es fenilo, 2-tienilo, 2-furilo, 2-benzotienilo o 2-benzofurilo, en donde R2 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, -O-(alquilo o haloalquilo C1-C4), alquilo o haloalquilo C1-C4, -N(CH3)2, y -NH-(alquilo C1-C4) con la excepción de F y n O2; R3 es CH3 o H; y R4, R5, R6, R7, y R8 son cada uno independientemente (a) hidrógeno, ciano o halo ; (b) alquilo C1-4, -O-(alquilo C1-C4), o - N(CH3)2. En otro aspecto, R2 es fenilo, 2-tienilo, 2-furilo, 2-benzotienilo o 2-benzofurilo, en donde R2 está opcionalmente sustituido con -N(CH3)2 o -NH-(alquilo C1-C4 y el resto de las variables son somo se describen en este párrafo. En otro aspecto, R2 es fenilo opcionalmente sustituido con -N(CH3)2 o -NH-(alquilo C1-C4); y el resto de las variables son como se acaba de describir en este párrafo.
Se proporciona además en la presente, pero no forma parte de la presente invención, un método para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad causada por estrés del retículo endoplásmico en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto de Fórmula V:
o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, o una variante isotópica de estos; o una sal, un solvato, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable de estos; en donde:
R1 es (a) hidrógeno; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, o -S(O)2NR1bR1c;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, y R9 son cada uno independientemente (a) hidrógeno, ciano o halo o nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, o -S(O)2NR1bR1c;
cada R1a, R1b, R1cy R1d es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo; o, (iii) R1b y R1c junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; y
n es un entero de 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, y heterociclilo, está opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Q, en donde cada sustituyente Q se selecciona independientemente de (a) oxo, ciano, halo, y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, y heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido además con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc, y - S(O)2NRbRc, en donde cada Ra, Rb, Rc, y Rd es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido además con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa; o (iii) Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, que está opcionalmente sustituido además con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa;
en el que cada Qa se selecciona independientemente del grupo que consiste en (a) oxo, ciano, halo y nitro; (b) alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, cicloalquilo C 3-10, C6-14 arilo, C7-15 aralquilo, heteroarilo y heterociclilo; y c)-C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg, y -S(O)2NRfRg; donde cada Re, Rf, Rg, y Rh es independientemente (i) hidrógeno; (ii) C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-10 cicloalquilo, C6-14 arilo, C7-15 aralquilo, heteroarilo o heterociclilo; o (iii) Rf y Rg junto con el átomo de N al que están unidos. con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo.
Se proporciona además en la presente, pero no forma parte de la presente invención, un método para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad o afección mediada por una ATP-asa del retículo sarcoplásmico/endoplásmico retículo sarcoplásmico/endoplásmico de calcio ATP-asa (SERCA) en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, o una variante isotópica del mismo; o una o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se proporciona en la presente un método para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de diabetes en un sujeto, que comprende administrar al sujeto el compuesto C18 o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este.
Se proporciona en la presente un método para aumentar la tolerancia a la glucosa en un sujeto, que comprende administrar al sujeto el compuesto C18 o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este.
Se proporciona en la presente un método para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de enfermedad de Alzheimer en un sujeto, que comprende administrar al sujeto el compuesto C18 o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este.
Se proporciona en la presente, pero no forma parte de la presente invención, un método para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de la enfermedad de Parkinson en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, o una variante isotópica de estos; o una sal, un solvato, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable de estos; en donde:
Se proporciona en la presente, pero no forma parte de la presente invención, un método para reducir el estrés en un RE, que comprende poner en contacto el RE con un compuesto de Fórmula I, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, o una variante isotópica de este; o una sal, un solvato, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable de este.
Se proporciona en la presente, pero no forma parte de la presente invención, un método para restaurar o mantener la homeostasis en un RE, que comprende poner en contacto el RE con un compuesto de Fórmula I, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, o una variante isotópica de este; o una sal, un solvato, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable de este.
Se proporciona en la presente, pero no forma parte de la presente invención, un método para aumentar la concentración de Ca2+ de un RE, que comprende poner en contacto el RE con un compuesto de Fórmula I, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, o una variante isotópica de este; o una sal, un solvato, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable de este.
Se proporciona en la presente, pero no forma parte de la presente invención, un método para modular la actividad de un SERCA, que comprende poner en contacto el SERCA con un compuesto de Fórmula I, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, o una variante isotópica de este; o una sal, un solvato, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable de este.
Breve descripción de las figuras
Las figuras 1-7 son figuras de referencia.
La Figura 1 muestra el efecto del compuesto A12 sobre las concentraciones de glucosa en sangre en ratones ob/ob tratados con 50 mg/kg y 75 mg/kg de compuesto A12 después de 1 (A) y 21 (B) días.
La Figura 2 muestra el efecto de los compuestos A12 y B1 sobre las concentraciones de glucosa en sangre en ratones ob/ob tratados diariamente con 50 mg/kg del compuesto A12 o B1 durante 4 semanas (O - vehículo; ® - Comp. A12;^ -Comp. B1).
La Figura 3 muestra un protocolo para evaluar el efecto de un compuesto proporcionado en la presente memoria sobre ratones diabéticos.
La Figura 4 muestra (A) imágenes de 2 fotones seudocoloreadas que representan respuestas de Ca2+ a cafeína (10 mM, 60 s) para las neuronas piramidales de CA1 de ratones PS1/APP tratados con solución salina, ratones PS1/APP tratados con compuesto A12 (RD 163) y ratones tratados con solución salina sin Tg; y (B) respuestas de RyR-Ca2+ normalizadas para las neuronas piramidales de CA1 de ratones PS1/APP tratados con solución salina, ratones PS1/APP tratados con compuesto A12 y ratones tratados sin solución salina de Tg.
La Figura 5 muestra el efecto del compuesto A12 sobre la formación de placas amiloides en ratones APP-PS1.
La Figura 6 demuestra los efectos del tratamiento con el compuesto A12 sobre la memoria y la coordinación usando el laberinto de agua de Morris (A) y las pruebas de Rotarod (B), respectivamente, en el modelo de ratón APP-PS1 de la enfermedad de Alzheimer.
La Figura 7 muestra el efecto del tratamiento de A12 sobre la discinesia en ratas lesionadas con 6-OHDA. Los datos muestran la prueba del tiempo de inicio (A), la prueba de escalonamiento (B) y la prueba del cilindro (C).
Descripción detallada
Para facilitar la comprensión de la explicación expuesta en la presente, se definen a continuación una serie de términos.
En general, la nomenclatura usada en la presente y los procedimientos de laboratorio en química orgánica, química medicinal y farmacología descritos en la presente son los bien conocidos y empleados comúnmente en la técnica. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen generalmente el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto en la técnica a la que pertenece esta explicación.
El término “sujeto” se refiere a un animal, que incluye, entre otros, un primate (por ejemplo, ser humano), vaca, cerdo, oveja, cabra, caballo, perro, gato, conejo, rata o ratón. Los términos “sujeto” y “paciente” se usan de manera intercambiable en la presente para hacer referencia, por ejemplo, a un sujeto mamífero. En una realización, el sujeto es un ser humano.
Los términos “tratar”, “que trata” y “tratamiento” incluyen aliviar o anular un trastorno, una enfermedad o una afección, o uno o más síntomas del trastorno, enfermedad o afección; o aliviar o erradicar la(s) causa(s) del trastorno, la enfermedad o la afección en sí.
Los términos “prevenir”, “que previene” y “prevención” incluyen un método para retrasar y/o evitar la aparición de un trastorno, una enfermedad o una afección, y/o sus síntomas concomitantes; impedir que un sujeto adquiera un trastorno, una enfermedad o una afección; o reducir el riesgo de un sujeto de adquirir un trastorno, una enfermedad o una afección.
El término “cantidad terapéuticamente eficaz” incluye la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo de uno o más síntomas del trastorno, la enfermedad o la afección que se está tratando, o aliviando en cierta medida. El término “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere además a la cantidad de un compuesto que sea suficiente para producir la respuesta biológica o medicinal de una molécula biológica (por ejemplo, una proteína, enzima, ARN o ADN), célula, tejido, sistema, animal, o ser humano, que está buscado un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico.
El término “vehículo farmacéuticamente aceptable”, “excipiente farmacéuticamente aceptable”, “vehículo fisiológicamente aceptable” o “excipiente fisiológicamente aceptable” se refiere a un material, una composición o un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un relleno, diluyente, didisolvente o material encapsulante líquido o sólido. En una realización, cada componente es “farmacéuticamente aceptable” en el sentido de ser compatible con otros ingredientes de una formulación farmacéutica, y adecuado para su uso en contacto con el tejido u órgano de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.Véase,Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7a edición, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2012; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3a edición, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; y Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2a edición, Gibson Ed., CRC Press, LLC: Boca Raton, Fl, 2009.
El término “alrededor de” o “aproximadamente” significa un error aceptable para un valor particular determinado por un experto en la técnica, que depende parcialmente de cómo se mida o determine el valor. En ciertas realizaciones, el término “aproximadamente” o “alrededor de” significa dentro de 1,2, 3, o 4 desviaciones estándar. En determinadas realizaciones, el término “alrededor de” o “aproximadamente” se refiere a dentro del 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, o 0,05% de un valor o intervalo dado.
Los términos “ ingrediente activo” y “sustancia activa” se refieren a un compuesto, que se administra, solo o en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, a un sujeto para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de un trastorno, una enfermedad o una afección. Como se usa en la presente, “ ingrediente activo” y “sustancia activa” pueden ser un isómero ópticamente activo de un compuesto descrito en la presente.
Los términos “fármaco”, “agente terapéutico” y “agente quimioterapéutico” se refieren a un compuesto o una composición farmacéutica de este, que se administra a un sujeto para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de un trastorno, una enfermedad o una afección.
El término “estrés del retículo endoplásmico” o “estrés del RE” se refiere a la perturbación de la homeostasis del retículo endoplásmico, por ejemplo, la perturbación de la funcionalidad de plegamiento de proteínas del retículo endoplásmico.
El término “trastorno, enfermedad o afección por estrés del RE”, “trastorno, enfermedad o afección causada por estrés del RE”, “un trastorno, una enfermedad o una afección causada por estrés del RE” o “un trastorno, una enfermedad o una afección asociada con estrés del RE” se refiere a un trastorno, una enfermedad o una afección resultante de la perturbación de la homeostasis del RE. En particular, un trastorno, una enfermedad o una afección por estrés del RE es una en la que la reducción del estrés del RE da como resultado algún efecto sobre el trastorno, la enfermedad o la afección subyacente, por ejemplo, un modulador del estrés del RE da como resultado alguna mejora en al menos algunos de los pacientes que se están tratando.
El término “de origen natural” o “natural” cuando se usa junto con un material biológico, tal como un ácido nucleico (por ejemplo, un ADN o ARN), un polipéptido y una célula huésped, se refiere a un material que se encuentra en la naturaleza y no es manipulado por el hombre. De manera similar, “de origen no natural” o “no natural” se refiere a un material que no se encuentra en la naturaleza o que ha sido modificado o sintetizado estructuralmente por el hombre.
El término “SERCA” o “ATPasa Ca2+ de retículo sarco(endo)plasmático” se refiere a una ATPasa de Ca2+ del retículo sarcoplasmático/endoplasmático o una variante de esta. El término “variante de SERCA” incluye proteínas sustancialmente homólogas a un SERCA natural, es decir, proteínas que tienen una o más supresiones, inserciones o sustituciones de aminoácidos naturales o no naturales (p. ej., derivados de SERCA, homólogos y fragmentos), en comparación con la secuencia de aminoácidos de un SERCA natural. La secuencia de aminoácidos de una variante de SERCA es al menos aproximadamente el 80% idéntica, al menos aproximadamente el 90% idéntica, o al menos aproximadamente el 95% idéntica a un SERCA natural. Las enzimas SERCA se clasifican en al menos tres clases: SERCA1, SERCA2 y SERCA3. Stutzmann et al., Pharmacol. Rev. 2011, 63, 700-727; Andersen et al., Acta Physiol. Scand. Suppl. 1998, 643, 45-54. La clase I incluye SERCA1a y SERCA1b. La clase II incluye SERCA2a y SERCA2b. La clase III incluye SERCA3a, SERCA3b y SERCA3c.
Los términos “trastorno, enfermedad o afección mediada por SERCA” y “un trastorno, una enfermedad o una afección mediada por SERCA” se refieren a un trastorno, una enfermedad o una afección en la que la modulación de una actividad de SERCA da como resultado algún efecto sobre el trastorno, la enfermedad o la afección subyacente, por ejemplo, un agonista de SERCA da como resultado alguna mejora en al menos algunos de los pacientes que se están tratando.
El término “alquilo” se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente saturado lineal o ramificado, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en la presente. El término “alquilo” también abarca tanto alquilo lineal como ramificado, a menos que se especifique lo contrario. En ciertas realizaciones, el alquilo es un radical hidrocarbonado monovalente saturado lineal que tiene de 1 a 20 (C1-20), de 1 a 15 (C1-15), de 1 a 10 (C1-10), o de 1 a 6 (C1-6) átomos de carbono, o radical hidrocarbonado monovalente saturado ramificado de 3 a 20 (C3-20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 10 (C3-10), o 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Como se usa en la presente, los grupos alquilo C1-6 lineal y C3-6 ramificado también se denominan “alquilo inferior”. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, entre otros, metilo, etilo, propilo (incluyendo todas las formas isoméricas),n-propilo, isopropilo, butilo (incluyendo todas las formas isoméricas), n-butilo, isobutilo, sec-butilo, f-butilo, pentilo (incluyendo todas las formas isoméricas) y hexilo (incluyendo todas las formas isoméricas). Por ejemplo, alquilo C1-6 significa un radical hidrocarbonado lineal monovalente saturado de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado ramificado monovalente saturado de 3 a 6 átomos de carbono.
El término “alquenilo” se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente lineal o ramificado, que contiene uno o más, en una realización, uno, dos, tres, cuatro, o cinco, en otra realización, uno, doble enlace carbono-carbono. En ciertas realizaciones, el alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en la presente. El término “alquenilo” también abarca radicales que tienen configuraciones“cis” y “trans”,o alternativamente, configuraciones “Z” y “E”, como aprecian los expertos habituales en la técnica. Como se usa en la presente, el término “alquenilo” abarca tanto alquenilo lineal como ramificado, a menos que se especifique lo contrario. Por ejemplo, alquenilo C2-6 se refiere a un radical hidrocarbonado lineal monovalente insaturado de 2 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado ramificado monovalente insaturado de 3 a 6 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, el alquenilo es un radical hidrocarbonado monovalente lineal de 2 a 20 (C2-20), 2 a 15 (C2-15), 2 a 10 (C2-10), o 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono, o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de 3 a 20 (C3-20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 10 (C3-10), o 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, entre otros, etenilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, alilo, butenilo, y 4-metilbutenilo.
El término “alquinilo” se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente lineal o ramificado, que contiene uno o más, en una realización, uno, dos, tres, cuatro, o cinco, en otra realización, uno, triple enlace carbono-carbono. En ciertas realizaciones, el alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en la presente. El término “alquinilo” también abarca tanto alquinilo lineal como ramificado, a menos que se especifique lo contrario. En ciertas realizaciones, el alquinilo es un radical hidrocarbonado monovalente lineal de 2 a 20 (C2-20), 2 a 15 (C2-15), 2 a 10 (C2-10), o 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono, o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de 3 a 20 (C3-20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 10 (C3-10), o 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, entre otros, etinilo (-CECH) y propargilo (-CH2CECH). Por ejemplo, alquinilo C2-6 se refiere a un radical hidrocarbonado lineal monovalente insaturado de 2 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado ramificado monovalente insaturado de 3 a 6 átomos de carbono.
El término “cicloalquilo” se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente cíclico saturado o no aromático insaturado, con puente o sin puente, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en la presente. En ciertas realizaciones, el cicloalquilo es un radical hidrocarbonado monovalente cíclico, puenteado o no puenteado saturado. En ciertas realizaciones, el cicloalquilo tiene de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 7 (C3-7) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, decalinilo, y adamantilo.
El término “arilo” se refiere a un grupo aromático monocíclico y/o grupo aromático monovalente multicíclico que contiene al menos un anillo de hidrocarburo aromático. En ciertas realizaciones, el arilo tiene de 6 a 20 (C6-20), de 6 a 15 (C6-15), o de 6 a 10 (C6-10) átomos de anillo. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, entre otros, fenilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, antrilo, fenantrilo, pirenilo, bifenilo y terfenilo. En ciertas realizaciones, el término “arilo” se refiere a un anillo de carbono bicíclico o tricíclico, donde uno de los anillos es aromático y los otros de los cuales pueden ser saturados, parcialmente insaturados o aromáticos, por ejemplo, dihidronaftilo, indenilo, indanilo o tetrahidronaftilo (tetralinilo). En ciertas realizaciones, el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en la presente.
El término “aralquilo” o “arilalquilo” se refiere a un grupo alquilo monovalente sustituido con uno o más grupos arilo. En ciertas realizaciones, el aralquilo tiene de 7 a 30 (C7-30), de 7 a 20 (C7-20), o de 7 a 16 (C7-16) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos aralquilo incluyen, entre otros, bencilo, 1 -feniletilo, 2-feniletilo y 3-fenilpropilo. En ciertas realizaciones, el aralquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en la presente.
El término “heteroarilo” se refiere a un grupo aromático monocíclico monovalente o un grupo aromático policíclico monovalente que contiene al menos un anillo aromático, en donde al menos un anillo aromático contiene uno o más heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de O, S, N y P, en el anillo. Un grupo heteroarilo se une al resto de una molécula a través de su anillo aromático. Cada anillo de un grupo heteroarilo puede contener uno o dos átomos de O, uno o dos átomos de S, uno a cuatro átomos de N, y/o uno o dos átomos de P, siempre que el número total de heteroátomos en cada anillo sea de cuatro o menos y cada anillo contenga al menos un átomo de carbono. En ciertas realizaciones, el heteroarilo tiene de 5 a 20, de 5 a 15, o de 5 a 10 átomos de anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen, entre otros, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, tetrazolilo, triazinilo, y triazolilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen, entre otros, benzofuranilo, benzimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzopiranilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, furopiridilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, indolizinilo, indolilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naphtiridinilo, oxazolopiridinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piridopiridilo, pirrolopiridilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tiadiazolopirimidilo, y tienopiridilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos tricíclicos incluyen, entre otros, acridinilo, benzindolilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenantridinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, y xantenilo. En ciertas realizaciones, el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en la presente.
El término “heterocidilo” o “heterocíclico” se refiere a un sistema de anillo no aromático monocíclico monovalente o sistema de anillo policíclico monovalente que contiene al menos un anillo no aromático, en donde uno o más de los átomos de anillo no aromático son heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de O, S, N y P; y los átomos de anillo restantes son átomos de carbono. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo o heterocíclico tiene de 3 a 20, de 3 a 15, de 3 a 10, de 3 a 8, de 4 a 7, o de 5 a 6 átomos de anillo. Un grupo heterociclilo se une al resto de una molécula a través de su anillo no aromático. En ciertas realizaciones, el heterociclilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede ser espiro, condensado o con puente, y en el que los átomos de nitrógeno o azufre pueden estar opcionalmente oxidados, los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados, y algunos anillos pueden estar parcial o totalmente saturados, o ser aromáticos. El heterociclilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono, lo que da como resultado la creación de un compuesto estable. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, entre otros, azepinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzofuranonilo, benzopiranonilo, benzopiranilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, benzotiopiranilo, benzoxazinilo, p-carbolinilo, cromanilo, cromonilo, cinolinilo, cumarinilo, decahidroisoquinolinilo, dihidrobenzisotiazinilo, dihidrobenzisoxazinilo, dihidrofurilo, dihidroisoindolilo, dihidropiranilo, dihidropirazolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dioxolanilo, 1,4-ditianilo, furanonilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, indolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isocromanilo, isocumarinilo, isoindolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, hidrohidroisoindolilo, oxazolidinonilo, oxazolidinilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, tetrahidroquinolinilo y 1,3,5-tritianilo. En ciertas realizaciones, el heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en la presente.
El término “halógeno”, “haluro” o “halo” se refiere a flúor, cloro, bromo y/o yodo.
La expresión “opcionalmente sustituido” significa que un grupo o sustituyente, como un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heterociclilo, puede estar sustituido con uno o más sustituyentes Q, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de, por ejemplo, (a) oxo (=O), ciano (-CN), halo, y nitro (-NO2); (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo Ca-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo, cada uno de los cuales está además opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, uno, dos, tres, cuatro o cinco, sustituyentes Qa; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa,-C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, - NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -P(O)RaRd, -P(O)(ORa)Rd, -P(O)(ORa)(ORd), -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc, y -S(O)2NRbRc, en donde cada Ra, Rb, Rc, y Rd es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, junto con el átomo de N al que están unidos forman heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa. Como se usa en la presente, todos los grupos descritos en la presente que pueden estar sustituidos son “opcionalmente sustituidos”, a menos que se especifique lo contrario.
En una realización, cada sustituyente Qase selecciona independientemente del grupo que consiste en (a) oxo, ciano, halo, y nitro; y (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo; y (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -P(O)ReRh, -P(O)(ORe)Rh, -P(O)(ORe)(ORh), -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg, y -S(O)2NRfRg; en donde cada Re, Rf, Rg, y Rh es independientemente (i) hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo; o (ii) Rf y Rg junto con el átomo de N al que están unidos forman heteroarilo o heterociclilo.
En ciertas realizaciones, “ópticamente activo” y “enantioméricamente activo” se refieren a un conjunto de moléculas que tiene un exceso enantiomérico no menor que aproximadamente el 50%, no menor que aproximadamente el 70%, no menor que aproximadamente el 80%, no menor que aproximadamente el 90%, no menor que aproximadamente el 91%, no menor que aproximadamente el 92%, no menor que aproximadamente el 93%, no menor que aproximadamente el 94%, no menor que aproximadamente el 95%, no menor que aproximadamente el 96%, no menor que aproximadamente el 97%, no menor que aproximadamente el 98%, no menor que aproximadamente el 99%, no menor que aproximadamente el 99,5%, o no menor que aproximadamente el 99,8%. En ciertas realizaciones, el compuesto comprende aproximadamente el 95% o más del enantiómero deseado y aproximadamente el 5% o menos del enantiómero menos preferido basado en el peso total de los dos enantiómeros en cuestión.
En la descripción de un compuesto ópticamente activo, los prefijos R y S se usan para indicar la configuración absoluta del compuesto ópticamente activo alrededor de su centro quiral o sus centros quirales. Los signos (+) y (-) se usan para indicar la rotación óptica de un compuesto ópticamente activo, es decir, la dirección en la que un plano de luz polarizada es girado por el compuesto ópticamente activo. El prefijo (-) indica que un compuesto ópticamente activo es levorrotatorio, es decir, el compuesto gira el plano de luz polarizada a la izquierda o en el sentido contrario a las agujas del reloj. El prefijo (+) indica que un compuesto ópticamente activo es dextrorrotatorio, es decir, el compuesto gira el plano de luz polarizada a la derecha o en el sentido de las agujas del reloj. Sin embargo, el signo de rotación óptica, (+) y (-), no está relacionado con la configuración absoluta de un compuesto, R y S.
El término “variante isotópica” se refiere a un compuesto que contiene una proporción no natural de un isótopo en uno o más de los átomos que constituyen dicho compuesto. En ciertas realizaciones, una “variante isotópica” de un compuesto contiene proporciones no naturales de uno o más isótopos, incluyendo, entre otros, hidrógeno (1H), deuterio (2H), tritio (3H), carbono-11 (11 C), carbono-12 (12C), carbono-13 (13C), carbono-14 (14C), nitrógeno-13 (13N), nitrógeno-14 (14N), nitrógeno-15 (15N), oxígeno-14 (14O), oxígeno-15 (15O), oxígeno-16 (16O), oxígeno-17 (17O), oxígeno-18 (18O), flúor-17 (17F), flúor-18 (18<f>), fósforo-31 (31P), fósforo-32 (32P), fósforo-33 (33P), azufre-32 (32S), azufre-33 (33S), azufre-34 (34S), azufre-35 (35S), azufre-36 (36S), cloro-35 (35Cl), cloro-36 (36Cl), cloro-37 (37Cl), bromo-79 (79Br), bromo-81 (81Br), yodo-123 (123I), yodo-125 (125i), yodo-127 (127I), yodo-129 (129I), y yodo-131 (131I). En ciertas realizaciones, una “variante isotópica” de un compuesto está en una forma estable, es decir, no radioactiva. En ciertas realizaciones, una “variante isotópica” de un compuesto contiene proporciones no naturales de uno o más isótopos, incluyendo, entre otros, hidrógeno (1H), deuterio (2H), carbono-12 (12C), carbono-13 (13C), nitrógeno-14 (14N), nitrógeno-15 (15N), oxígeno-16 (16O), oxígeno-17 (17O), oxígeno-18 (18O), flúor-17 (17F), fósforo-31 (31P), azufre-32 (32S), azufre-33 (33<s>), azufre-34 (34S), azufre-36 (36S), cloro-35 (35Cl), cloro-37 (37Cl), bromo-79 (79Br), bromo-81 (81Br), y yodo-127 (127I). En ciertas realizaciones, una “variante isotópica” de un compuesto está en una forma inestable, es decir, radioactiva. En ciertas realizaciones, una “variante isotópica” de un compuesto contiene proporciones no naturales de uno o más isótopos, que incluyen, entre otros, tritio (3H), carbono-11 (11C), carbono-14 (14C), nitrógeno-13 (13N), oxígeno-14 (14O), oxígeno-15 (15O), flúor-18 (18F), fósforo-32 (32P), fósforo-33 (33P), azufre-35 (35s ), cloro-36 (36Cl), yodo-123 (123I), yodo-125 (125I), yodo-129 (129I), y yodo-131 (131I). Se entenderá que, en un compuesto como se proporciona en la presente, cualquier hidrógeno puede ser 2H, por ejemplo, o cualquier carbono puede ser 13C, por ejemplo, o cualquier nitrógeno puede ser 15N, por ejemplo, o cualquier oxígeno puede ser 18O, por ejemplo, cuando sea factible de acuerdo con el juicio de un experto. En ciertas realizaciones, una “variante isotópica” de un compuesto contiene proporciones no naturales de deuterio (D).
El término “solvato” se refiere a un complejo o agregado formado por una o más moléculas de un soluto, por ejemplo, un compuesto proporcionado en la presente, y una o más moléculas de un disolvente, que se presenten en cantidad estequiométrica o no estequiométrica. Los disolventes adecuados incluyen, entre otros, agua, metanol, etanol, npropanol, isopropanol y ácido acético. En determinadas realizaciones, el disolvente es farmacéuticamente aceptable. En una realización, el complejo o agregado se encuentra en forma cristalina. En otra realización, el complejo o agregado se encuentra en forma no cristalina. Cuando el disolvente es agua, el solvato es un hidrato. Los ejemplos de hidratos incluyen, entre otros, hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato y pentahidrato.
La expresión “un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, o una variante isotópica de este; o una sal, un solvato, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable de este” tiene el mismo significado que la expresión “(i) un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, o una variante isotópica del compuesto al que se hace referencia en la misma; (ii) una sal, un solvato, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto al que se hace referencia; o (iii) una sal, un solvato, un hidrato, o un profármaco farmacéuticamente aceptable de un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, o una variante isotópica del compuesto al que se hace referencia en la misma.”
En una realización, que no forma parte de la presente invención, se proporciona en la presente un compuesto de Fórmula (I) o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, o una variante isotópica de estos; o una sal, un solvato, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable de estos; en donde las variables son como se han descrito anteriormente. En una realización, se proporciona en la presente un compuesto de Fórmula (V) o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, o una variante isotópica de estos; o una sal, un solvato, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable de estos; en donde las variables son como se han descrito anteriormente. En aún otra realización, se proporciona en la presente un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
variantes isotópicas de este; y sales, solvatos, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables de este. En aún otra realización, que no forma parte de la presente invención, se proporciona en la presente un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
y variantes isotópicas de este; y sales, solvatos, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables de este.
En otra realización más, que no forma parte de la presente invención, excepto por C18, se proporciona en la presente memoria un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: y sales,
solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos.
En aún otra realización, que no forma parte de la presente invención, se proporciona en la presente un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
y variantes isotópicas de este; y sales, solvatos, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables de este. En aún otra realización, que no forma parte de la presente invención, se proporciona en la presente un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
y variantes isotópicas de este; y sales, solvatos, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables de este. En aún otra realización, que no forma parte de la presente invención, se proporciona en la presente un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
y variantes isotópicas de este; y sales, solvatos, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables de este. En aún otra realización, que no forma parte de la presente invención, se proporciona en la presente un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
y variantes isotópicas de este; y sales, solvatos, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables de este. En ciertas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente muestran actividad como agonistas de un SERCA. En ciertas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente muestran actividad como moduladores de SERCA alostéricos. En ciertas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente muestran actividad como agonistas de un SERCA2b. En ciertas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente muestran actividad como moduladores de SERCA2b alostéricos.
En ciertas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente muestran actividad para reducir el estrés del RE. En ciertas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente muestran actividad para aumentar la concentración de Ca2+ de un RE.
Cuando un compuesto proporcionado en la presente contiene un resto ácido o básico, también se puede proporcionar como una sal farmacéuticamente aceptable (véase,Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; y “Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use,” Stahl and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002).
Los ácidos adecuados para su uso en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido bórico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido ciclohexanosulfámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido a-oxoglutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido sacárico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico, ácido undecilénico y ácido valérico.
Bases adecuadas para uso en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables, incluyen, entre otros, bases inorgánicas, como hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, hidróxido de zinc, o hidróxido de sodio; y bases orgánicas, como aminas primarias, secundarias, terciarias y cuaternarias, alifáticas y aromáticas, incluyendo, entre otras, L-arginina, bentamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilamina, etilendiamina, isopropilamina, N-metilglucamina, hidrabamina, IN-imidazol, L-lisina, morfolina, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, metilamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinolina, isoquinolina, aminas secundarias, trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol y trometamina.
El compuesto proporcionado en la presente puede prepararse, aislarse u obtenerse mediante cualquier método conocido por un experto en la técnica, y los siguientes ejemplos son solo representativos y no excluyen otros procedimientos relacionados.
En una realización, por ejemplo, se prepara un compuesto de Fórmula I, como se muestra en el Esquema I,medianteuna reacción de acoplamiento de una amina I-1 con el compuesto I-2 que tiene un grupo saliente l, opcionalmente en presencia de un reactivo de acoplamiento, para formar el compuesto I. En ciertas realizaciones, L es hidroxilo o halo. En ciertas realizaciones, L es hidroxilo, flúor, cloro, bromo o yodo.
Esquema I
En otra realización, por ejemplo, se prepara un compuesto de Fórmula V, como se muestra en el Esquema Ia, mediante una reacción de acoplamiento de una amina I-1 con el compuesto V-2 que tiene un grupo saliente l, opcionalmente en presencia de un reactivo de acoplamiento, para formar el compuesto V. En ciertas realizaciones, L es hidroxilo o halo. En ciertas realizaciones, L es hidroxilo, flúor, cloro, bromo o yodo.
Esquema Ia
Los ejemplos de reactivos de acoplamiento adecuados incluyen, entre otros, carbodiimidas (por ejemplo, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida hidrocloruro (EDC hidrocloruro), 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida metioduro (EDC-metiodiuro), meto-p-toluenosulfonato de 1-ciclohexil-3-(2-morfolinoetil)carbodiimidoa, N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), y 1,3-diclohexilcarbodiimida (DCC)), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOP-Cl), hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-dimetilimidio (CIP), hexafluorofosfato de bromotris(dimetilamino)fosfonio, hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBroP), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazoM-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), tetrafluoroborato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TATU), hexafluorofosfato de (7-azabenzotriazol-1-il)tripirrolidinofosfonio (PyAOP), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (reactivo BOP), N,N,N',N'-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)hexafluorofosfato de uronio (HBTU), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N-tetrametiluronio tetrafluoroborato (TBTU), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-bis(tetrametileno)uronio hexafluorofosfato (HBPyU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-bis(pentametileno)uronio, anhídrido acético, SOCh, PCh, POCh, PCl5, y mezclas de los mismos.
En una realización, se proporciona en la presente una composición farmacéutica que comprende el compuesto proporcionado en la presente, o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
El compuesto explicado puede administrarse a un paciente en una variedad de formas dependiendo de la vía de administración seleccionada, como entenderán los expertos en la técnica. El compuesto explicado puede administrarse, por ejemplo, por administración oral, parenteral, bucal, sublingual, nasal, rectal, en parche, en bomba o transdérmica y las composiciones farmacéuticas formuladas en consecuencia. La administración parenteral incluye modos de administración intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, transepitelial, nasal, intrapulmonar, intratecal, rectal y tópica. La administración parenteral puede ser mediante perfusión continua durante un periodo de tiempo seleccionado.
El compuesto explicado puede formularse adecuadamente en composiciones farmacéuticas para administración a un sujeto. Las composiciones farmacéuticas de las presentes explicaciones incluyen opcionalmente uno o más vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables de estos, como lactosa, almidón, celulosa y dextrosa. También se pueden incluir otros excipientes, como agentes saborizantes; edulcorantes; y conservantes, como metil, etil, propil y butilparabenos. Se pueden encontrar listados más completos de excipientes adecuados en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (5a ed., Pharmaceutical Press (2005)). Un experto en la técnica sabría cómo preparar formulaciones adecuadas para varios tipos de vías de administración. Los procedimientos e ingredientes convencionales para la selección y preparación de formulaciones adecuadas se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences (edición 20-2003) y en The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19) publicado en 1999. Los vehículos, diluyentes y/o excipientes son “aceptables” en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la composición farmacéutica y no perjudiciales para el receptor de esta.
Típicamente, para la administración terapéutica oral, los compuestos explicados se pueden incorporar con excipientes y usarse en la forma de comprimidos que se pueden ingerir, comprimidos bucales, pastillas, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas y similares.
Típicamente para administración parenteral, las soluciones de un compuesto usado en los métodos explicados generalmente se pueden preparar en agua mezclada adecuadamente con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos, DMSO y mezclas de estos con o sin alcohol, así como en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Típicamente, para uso inyectable, son apropiadas soluciones o dispersión acuosa estéril, y polvos estériles, de un compuesto usado en los métodos explicados para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden administrarse tópicamente a la piel, orificios o mucosa. La administración tópica, como se usa en la presente, incluye administración (intra)dérmica, conjuntival, intracorneal, intraocular, oftálmica, auricular, transdérmica, nasal, vaginal, uretral, respiratoria y rectal.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden formularse en cualquier forma farmacéutica que sea adecuada para la administración tópica para efecto local o sistémico, incluyendo emulsiones, soluciones, suspensiones, cremas, geles, hidrogeles, pomadas, polvos de maquillaje, apósitos, elixires, lociones, suspensiones, tinturas, pastas, espumas, películas, aerosoles, irrigaciones, pulverizaciones, supositorios, vendas y parches dérmicos. La formulación tópica de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente también puede comprender liposomas, micelas, microesferas, nanosistemas y mezclas de estos.
Los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para uso en las formulaciones tópicas proporcionadas en la presente incluyen, entre otros, vehículos acuosos, vehículos miscibles en agua, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos o conservantes contra el crecimiento de microorganismos, estabilizantes, mejoradores de solubilidad, agentes isotónicos, agentes tampón, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersión, agentes humectantes o emulsionantes, agentes complejantes, agentes secuestrantes o quelantes, mejoradores de penetración, crioprotectores, lioprotectores, agentes espesantes y gases inertes.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente se pueden proporcionar en las formas de pomadas, cremas y geles. Vehículos de ungüento adecuados incluyen vehículos oleaginosos o hidrocarbonados, incluyendo manteca de cerdo, manteca de cerdo benzoinada, aceite de oliva, aceite de semilla de algodón y otros aceites, vaselina blanca; vehículos emulsionables o de absorción, como vaselina hidrofílica, sulfato de hidroxiestearina y lanolina anhidra; vehículos desechables con agua, como ungüento hidrofílico; vehículos de ungüento solubles en agua, incluyendo polietilenglicoles de peso molecular variable; vehículos de emulsión, ya sea emulsiones de agua en aceite (W/O) o emulsiones de aceite en agua (O/W), incluyendo alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lanolina y ácido esteárico (véaseRemington: The Science and Practice of Pharmacy,supra). Estos vehículos son emolientes, pero generalmente requieren la adición de antioxidantes y conservantes.
La base de crema adecuada puede ser aceite en agua o agua en aceite. Los vehículos de crema adecuados son lavables con agua, y contienen una fase oleosa, un emulsionante y una fase acuosa. La fase oleosa también se denomina la fase “ interna”, que está generalmente comprendida de vaselina y un alcohol graso tal como alcohol cetílico o estearílico. La fase acuosa usualmente, aunque no necesariamente, excede de la fase oleosa en volumen, y generalmente contiene un humectante. El emulsionante en una formulación en crema puede ser un tensioactivo no iónico, aniónico, catiónico o anfótero.
Los geles son sistemas semisólidos de tipo suspensión. Los geles monofásicos contienen macromoléculas orgánicas distribuidas de manera sustancialmente uniforme por todo el vehículo líquido. Los agentes gelificantes adecuados incluyen, entre otros, polímeros de ácido acrílico reticulados, como carbómeros, carboxipolialquilenos y CARBOPOL®; polímeros hidrófilos, como óxidos de polietileno, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno y alcohol polivinílico; polímeros celulósicos, como hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa; gomas, como tragacanato y goma xantana; alginato de sodio; y gelatina. Con el fin de preparar un gel uniforme, se pueden añadir agentes dispersantes como alcohol o glicerina, o el agente gelificante se puede dispersar por trituración, mezclado mecánico y/o agitación.
En una realización, se proporciona en la presente un método para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de un trastorno, una enfermedad o una afección mediada por un SERCA en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente, o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este.
En ciertas realizaciones, el trastorno, la enfermedad o la afección mediada por un SERCA es un trastorno, una enfermedad o una afección mediada por un SERCA2a. En ciertas realizaciones, el trastorno, la enfermedad o la afección mediada por un SERCA es un trastorno, una enfermedad o una afección mediada por un SERCA2b.
En ciertas realizaciones, los trastornos, las enfermedades y las afecciones mediadas por un SERCA son una enfermedad cardiovascular, cáncer, diabetes, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad metabólica o una enfermedad neurológica. En ciertas realizaciones, los trastornos, las enfermedades y las afecciones mediadas por un SERCA son una enfermedad cardíaca, apoplejía, estenosis, reestenosis, una enfermedad asociada con la proliferación de células del músculo liso vascular, una enfermedad asociada con la formación de neoíntima, una enfermedad asociada con la calcineurina PP2B, una enfermedad asociada con la NFAT, fracaso de la fístula arteriovenosa, una enfermedad cardíaca, una enfermedad asociada con una enfermedad cardíaca, incontinencia urinaria, cáncer, asma, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, diabetes, una enfermedad neurodegenerativa, trastorno bipolar, aterosclerosis, degeneración muscular o una enfermedad autoinmunitaria.
En otra realización más, se proporciona en la presente un método para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de diabetes en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente, o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este. En una realización, la diabetes es de tipo 1. En una realización, la diabetes es de tipo 2.
En otra realización más, se proporciona en la presente un método para aumentar la tolerancia a la glucosa en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato de hidrato de este.
En otra realización más, se proporciona en la presente un método para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de hepatosteatosis en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente, o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este.
En otra realización más, se proporciona en la presente un método para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de obesidad en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto proporcionado en la presente, o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este.
En otra realización más, se proporciona en la presente un método para promover la termogénesis en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto proporcionado en la presente, o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este.
En ciertas realizaciones, el sujeto es un mamífero. En ciertas realizaciones, el sujeto es un ser humano. En ciertas realizaciones, el sujeto es un primate distinto de un ser humano, un animal de granja tal como ganado, un animal deportivo o una mascota tal como un caballo, un perro o un gato.
Los trastornos, las enfermedades o las afecciones tratables con un compuesto proporcionado en la presente, incluyen, entre otros, (1) enfermedades inflamatorias o alérgicas, incluyendo anafilaxis sistémica y trastornos de hipersensibilidad, dermatitis atópica, urticaria, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insectos, alergias a alimentos (incluyendo enfermedad celíaca y similares) y mastocitosis; (2) enfermedades inflamatorias del intestino, incluyendo enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, ileitis y enteritis; (3) vasculitis y síndrome de Behcet; y (4) psoriasis y dermatosis inflamatorias, que incluyen dermatitis, eccema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, urticaria, patologías cutáneas virales que incluyen las derivadas del virus del papiloma humano, infección por VIH o RLV, patologías cutáneas bacterianas, fúngicas y otras patologías cutáneas parasitarias, y lupus eritematoso cutáneo; (5) asma y enfermedades alérgicas respiratorias, que incluyen asma alérgica, asma inducida por el ejercicio, rinitis alérgica, otitis media, conjuntivitis alérgica, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; (6) enfermedades autoinmunitarias, que incluyen artritis (que incluyen psoriásica y reumatoide), lupus eritematoso sistémico, diabetes de tipo I, miastenia gravis, esclerosis múltiple, enfermedad de Graves, y glomerulonefritis; (7) rechazo de injerto (incluyendo rechazo de aloinjerto y enfermedad de injerto contra huésped), por ejemplo, rechazo de injerto de piel, rechazo de trasplante de órganos sólidos, rechazo de trasplante de médula ósea; (8) fiebre; (9) trastornos cardiovasculares, incluyendo insuficiencia cardíaca aguda, hipotensión, hipertensión, angina de pecho, infarto de miocardio, cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva, ateroesclerosis, enfermedad de arteria coronaria, reestenosis, y estenosis vascular; (10) trastornos cerebrovasculares, incluyendo lesión cerebral traumática, apoplejía, lesión por reperfusión isquémica y aneurisma; (11) cánceres de mama, piel, próstata, cuello uterino, útero, ovario, testículos, vejiga, pulmón, hígado, laringe, cavidad oral, colon y tubo digestivo (por ejemplo, esófago, estómago, páncreas), cerebro, tiroides, sangre, y sistema linfático; (12) fibrosis, enfermedad del tejido conectivo, y sarcoidosis, (13) incluyendo afecciones genitales y reproductivas, incluyendo disfunción eréctil; (14) trastornos gastrointestinales, incluyendo gastritis, úlceras, náuseas, pancreatitis y vómitos; (15) trastornos neurológicos, incluyendo enfermedad de Alzheimer; (16) trastornos del sueño, incluyendo insomnio, narcolepsia, síndrome de apnea del sueño y síndrome de Pickwick; (17) dolor; (18) trastornos renales; (19) trastornos oculares, incluyendo glaucoma; y (20) enfermedades infecciosas, incluyendo VIH.
Dependiendo del trastorno, la enfermedad o la afección que se va a tratar, y del estado del sujeto, los compuestos o las composiciones farmacéuticas proporcionados en la presente pueden administrarse por vía oral, parenteral (por ejemplo, inyección o perfusión intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, inyección o perfusión intracistemal, inyección subcutánea o implante), inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica(porejemplo, transdérmica o local) y pueden formularse, solos o juntos, en una unidad de dosificación adecuada con excipientes, vehículos, y excipientes líquidos farmacéuticamente aceptables, adecuados para cada vía de administración. También se proporciona la administración de los compuestos o composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente en una formulación de depósito, en la cual el ingrediente activo se libera durante un período de tiempo predefinido.
En el tratamiento, la prevención o la mejora de uno o más síntomas de los trastornos, las enfermedades o las afecciones descritas en la presente, un grado de dosificación apropiado generalmente está en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg a 100 mg por kilo de peso corporal del sujeto por día (mg/kg por día), de aproximadamente 0,01 mg/kg por día a aproximadamente 75 mg/kg por día, de aproximadamente 0,1 mg/kg por día a aproximadamente 50 mg/kg por día, de aproximadamente 0,5 mg/kg por día a aproximadamente 25 mg/kg por día, o de aproximadamente 1 mg/kg por día a aproximadamente 20 mg/kg por día, que se puede administrar en dosis únicas o múltiples. Dentro de este intervalo, la dosis puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,05, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5,0, de aproximadamente 1 a aproximadamente 15, de aproximadamente 1 a aproximadamente 20, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 miligramos por kilo por día.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden formularse en forma de comprimidos que contienen de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo, en una realización, aproximadamente 1, aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 50, aproximadamente 75, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250, aproximadamente 300, aproximadamente 400, aproximadamente 500, aproximadamente 600, aproximadamente 750, aproximadamente 800, aproximadamente 900, y aproximadamente 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente que va a ser tratado. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por día, incluyendo una vez, dos veces, tres veces y cuatro veces por día.
Se entenderá que el grado de dosificación y la frecuencia de dosificación específicos para cualquier sujeto particular pueden variar y dependerán de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular, y el huésped sometido a terapia.
En una realización, que no forma parte de la presente invención, se proporciona en la presente un método para reducir el estrés en un RE, que comprende poner en contacto el RE con una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, un compuesto de Fórmula I, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, o una variante isotópica de este; o una sal, un solvato, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable de este. En una realización, el estrés del RE es resultado de la perturbación de la homeostasis de Ca2+ del RE.
En otra realización más, que no forma parte de la presente invención, se proporciona en la presente un método para restaurar o mantener la homeostasis en un RE, que comprende poner en contacto el RE con una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, un compuesto de Fórmula I, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, o una variante isotópica de este; o una sal, un solvato, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable de este.
En otra realización más, que no forma parte de la presente invención, se proporciona en la presente un método para aumentar la concentración de Ca2+ en un RE, que comprende poner en contacto el RE con una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, un compuesto de Fórmula I, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, o una variante isotópica de este; o una sal, un solvato, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable de este.
En otra realización más, que no forma parte de la presente invención, se proporciona en la presente un método para modular la actividad de un SERCA, que comprende poner en contacto el SERCA con una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, un compuesto de Fórmula I, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, o una variante isotópica de este; o una sal, un solvato, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable de este.
En ciertas realizaciones, el SERCA es SERCA1. En ciertas realizaciones, el SERCA es SERCA2. En ciertas realizaciones, el SERCA es SERCA3.
En ciertas realizaciones, el SERCA es SERCA1a. En ciertas realizaciones, el SERCA es SERCA1b. En ciertas realizaciones, el SERCA es SERCA2a. En ciertas realizaciones, el SERCA es SERCA2b. En ciertas realizaciones, el SERCA es SERCA3a. En ciertas realizaciones, el SERCA es SERCA3b. En ciertas realizaciones, el SERCA es SERCA3c.
El compuesto proporcionado en la presente, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, o una variante isotópica de estos; o una sal, un solvato, un hidrato farmacéuticamente aceptable de este; también se puede combinar o usar en combinación con otros agentes o terapias útiles en el tratamiento, la prevención o la mejora de uno o más síntomas de los trastornos, las enfermedades o las afecciones para los que los compuestos proporcionados en la presente son útiles.
Otros agentes terapéuticos adecuados también pueden incluir, entre otros, (1) agentes alfa-adrenérgicos; (2) agentes antiarrítmicos; (3) agentes antiateroescleróticos, como inhibidores de ACAT; (4) antibióticos, como antraciclinas, bleomicinas, mitomicina, dactinomicina y plicamicina; (5) antineoplásicos y agentes citotóxicos, por ejemplo, agentes alquilantes, como mostazas de nitrógeno, alquilsulfonatos, nitrosoureas, etileniminas y triazenos; (6) anticoagulantes, como acenocumarol, argatroban, bivalirudina, lepirudina, fondaparinux, heparina, fenindiona, warfarina y ximelagatran; (7) agentes antidiabéticos, como biguanidas (por ejemplo, metformina), inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, acarbosa), insulinas, meglitinidas (por ejemplo, repaglinida), sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida y glipizida), tiozolidinodionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), y agonistas de PPAR-gamma; (8) agentes antifúngicos, como amorolfina, anfotericina B, anidulafungina, bifonazol, butenafina, butoconazol, caspofungina, ciclopirox, clotrimazol, econazol, fenticonazol, filipina, fluconazol, isoconazol, itraconazol, ketoconazol, micafungina, miconazol, naftifina, natamicina, nistatina, oxiconazol, ravuconazol, posaconazol, rimocidina, sertaconazol, sulconazol, terbinafina, terconazol, tioconazol y voriconazol; (9) antiinflamatorios, por ejemplo, agentes antiinflamatorios no esteroideos, como aceclofenaco, acemetacina, amoxiprin, aspirina, azapropazona, benorilato, bromfenaco, carprofeno, celecoxib, salicilato de magnesio de colina, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, etoricoxib, faislamina, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, lornoxicam, loxoprofeno, lumiracoxib, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, metamizol, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, nabumetona, naproxeno, nimesulida, oxifenbutazona, parecoxib, fenilbutazona, piroxicam, salicilato de salicilo, sulindaco, sulfinpirazona, suprofeno, tenoxicam, ácido tiaprofénico, y tolmetina; (10) antimetabolitos, como antagonistas de folato, análogos de purina y análogos de pirimidina; (11) agentes antiplaquetarios, como bloqueadores de GPIIb/IIIa (por ejemplo, abciximab, eptifibatida, y tirofiban), antagonistas de P2Y(AC)(por ej.,clopidogrel, ticlopidina y CS-747), cilostazol, dipiridamol, y aspirina; (12) antiproliferativos, como metotrexato, FK506 (tacrolimus), y micofenolato mofetilo; (13) anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble, tal como etanercept, rapamicina, y leflunimida; (14) inhibidores de aP2; (15) agentes beta-adrenérgicos, como carvedilol y metoprolol; (16) secuestrantes de ácidos biliares, como questran; (17) bloqueadores de canales de calcio, como besilato de amlodipina; (18) agentes quimioterapéuticos; (19) inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2), como celecoxib y rofecoxib; (20) ciclosporinas; (21) fármacos citotóxicos, como azatioprina y ciclofosfamida; (22) diuréticos, como clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benzotiazida, ácido etacrínico, ticrinafeno, clortalidona, furosenida, muzolimina, bumetanida, triamtereno, amilorida y espironolactona; (23) inhibidores de la enzima convertidora de endotelina (ECE), como fosforamidón; (24) enzimas, como L-asparaginasa; (25) inhibidores del factor VIIa e inhibidores del factor Xa; (26) inhibidores de la proteína farnesil-transferasa; (27) fibratos; (28) inhibidores del factor de crecimiento, como moduladores de la actividad de PDGF; (29) secretagogos de la hormona del crecimiento; (30) inhibidores de la HMG CoA reductasa, como como pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, NK-104 (también conocidos como itavastatina, nisvastatina o nisbastatina) y ZD-4522 (también conocidos como rosuvastatina, atavastatina o visastatina); inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP); (31) agentes hormonales, como glucocorticoides (por ejemplo, cortisona), estrógenos/antiestrógenos, andrógenos/antiandrógenos, progestinas y antagonistas de liberación de hormona luteinizante y acetato de octreotida; (32) inmunodepresores; (33) antagonistas de receptores mineralocorticoides, como espironolactona y eplerenona; (34) agentes disruptores de microtúbulos, como ecteinascidinas; (35) agentes estabilizadores de microtúbulos, como pacitaxel, docetaxel y epotilonas A-F; (36) inhibidores de MTP; (37) niacina; (38) inhibidores de fosfodiesterasa, como inhibidores de PDE III,(por ej.,(cilostazol) e inhibidores de PDE V(por ej.,sildenafilo, tadalafilo, y vardenafilo); (39) productos derivados de plantas, como alcaloides de la vinca, epipodofilotoxinas y taxanos; (40) antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF); (41) complejos de coordinación de platino, como cisplatino, satraplatino y carboplatino; (42) abridores de canales de potasio; (43) inhibidores de la proteína preniltransferasa; (44) inhibidores de la proteína tirosina cinasa; (45) inhibidores de la renina; (46) inhibidores de la escualeno sintetasa; (47) esteroides, como aldosterona, beclometasona, betametasona, acetato de desoxicorticosterona, fludrocortisona, hidrocortisona (cortisol), prednisolona, prednisona, metilprednisolona, dexametasona y triamcinolona; (48) inhibidores de TNF-alfa, como tenidap; (49) inhibidores de trombina, como hirudina; (50) agentes trombolíticos, como anistreplasa, reteplasa, tenecteplasa, activador de plasminógeno tisular (tPA), tPA recombinante, estreptocinasa, urocinasa, prourocinasa, y complejo activador de estreptocinasa de plasminógeno anisoilado (APSAC); (51) antagonistas del receptor de tromboxano, como ifetroban; (52) inhibidores de topoisomerasa; (53) inhibidores de vasopeptidasa (inhibidores dobles de NEP-ACE), como omapatrilat y gemopatrilat; y (54) otros agentes diversos, como hidroxiurea, procarbazina, mitotano, hexametilmelamina y compuestos de oro.
En ciertas realizaciones, las otras terapias que se pueden usar en combinación con el compuesto proporcionado en la presente incluyen, entre otros, cirugía, terapia endocrina, modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, interferones, interleucinas y factor de necrosis tumoral (TNF)), hipertermia y crioterapia, y agentes para atenuar cualquier efecto adverso (por ejemplo, antieméticos).
Tales otros agentes, o fármacos, se pueden administrar, por una vía y en una cantidad comúnmente usada para estos, simultánea o secuencialmente con el compuesto proporcionado en la presente, o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este. Cuando un compuesto proporcionado en la presente se usa al mismo tiempo con otro u otros fármacos más, se puede usar una composición farmacéutica que contenga dichos otros fármacos además del compuesto proporcionado en la presente, pero no se requiere. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente incluyen aquellas que también contienen uno o más de otros ingredientes activos o agentes terapéuticos, además de un compuesto proporcionado en la presente.
Ejemplos
La explicación se entenderá además por los siguientes ejemplos no limitantes. Ejemplos con compuestos distintos de C18 son ejemplos de referencia.
Como se usa en este documento, los símbolos y convenciones usados en estos procesos, esquemas y ejemplos, independientemente de si una abreviatura particular está específicamente definida, son consistentes con las usadas en la literatura científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry. Concretamente, entre otras, se pueden usar las siguientes abreviaturas en los ejemplos y a lo largo de la memoria descriptiva: g (gramos); mg (miligramos); ml (mililitros); j l (microlitros); M (molar); mM (milimolar); |jM (micromolar); mol (moles); mmol (milimoles); h (hora u horas); y min (minutos).
Para todos los ejemplos siguientes, se pueden utilizar métodos y procesos estándar conocidos por los expertos en la técnica. A menos que se especifique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en °C (grados Celsius). Todos los procesos se realizaron a temperatura ambiente a menos que se indique lo contrario.
Ensayos biológicos
Ensayo de supervivencia de células con estrés del RE
Las células CSM14.1 se mantuvieron en medio completo a 32 °C; en donde el medio completo contenía medio eagle modificado de Dulbecco (DMEM) con el 10% de suero bovino fetal (FSB), el 1% de L-glutamina, 100 Ul/ml de penicilina y 100 |jg/ml de estreptomicina. Las células se recuperaron de los cultivos por tripsinización y luego se sembraron en placas de 384 pocillos (Greiner n.° 781098) a una concentración de 1000 células/pocillo en 20 j l de medio de ensayo DMEM, en donde el medio de ensayo DMEM contenía FBS al 2%, 100 Ul/ml de penicilina y 100 jg/m l de estreptomicina. La siembra se realizó usando un difusor de reactivo MultiDrop Combi. Las placas se incubaron durante la noche a 32 °C.
Se preparó un compuesto de prueba por dilución en serie 2 veces en DMSO al 100% usando un manipulador de líquido BIOMEK®2000 (Beckman Coulter). Se obtuvo una curva dosis-respuesta que contenía 10 concentraciones del compuesto de prueba. Usando un manipulador de líquido BIOMEK® FX (Beckman Coulter), se transfirieron 2,5 j l del compuesto de prueba de la placa de dilución en serie DMSO al 100% a una placa intermedia que contenía 47,5 j l de medio de ensayo DMEM que contenía FBS al 2%, 100 Ul/ml de penicilina y 100 jg/m l de estreptomicina y se mezclaron. Para reducir o eliminar la interferencia de la precipitación del compuesto, se transfirieron inmediatamente 6 j l del compuesto diluido a la placa de ensayo para lograr una alta concentración de compuesto de 100 jM en medio de ensayo DMEM al 99% y DMSO al 1%. Después de incubar las placas de ensayo durante 2 horas, se dispensaron 4 j l de 112,5 jM de tapsigargina (TG) (reserva de DMSO diluida en medio de TC de ensayo) en cada pocillo de prueba con un difusor de reactivo MultiDrop Combi para una concentración final de aproximadamente 15 jM de TG. El medio de cultivo tisular (4 j l ) que contenía vehículo solo se transfirió manualmente a cada célula de control usando una pipeta electrónica de 16 canales. Después de incubar las placas durante la noche (aproximadamente 16 a 24 horas), se añadió CELLTITER-GLO(Promega) (16 j l ) a todos los pocillos y se midió la luminiscencia. Una luminiscencia alta indica la supervivencia celular.
Alternativamente, se probó un compuesto de prueba a una concentración de compuesto único (por ejemplo, 2 jM ) para determinar el efecto del compuesto sobre la supervivencia celular en comparación con el vehículo.
Los resultados biológicos se resumen en la Tabla 1, donde cada compuesto se probó a 2 jM y donde A representa un valor mayor que el 50%, B representa un valor entre el 10% y el 50%, C representa un valor entre el 1% y el 10%, y D representa un valor no mayor que el 1%.
Tabla 1
Ensayos de rescate celular
Protección contra la muerte celular inducida por tapsigargina (TG). Se cultivaron células embrionarias de riñón humano (HEK293) en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) con FBS al 10% y solución antimicótica antibiótica al 1% (ABAM). Las células de neuroblastoma de ratón (N2a) se cultivaron en DM<e>M:OPTI-MEM® 1:1 con FBS al 5% y ABAM al 1%. Todas las células se cultivaron en CO2 al 10% en un entorno humidificado de la incubadora. Las células cultivadas en placas de 96 pocillos se expusieron a un compuesto de ensayo (20 jM ) durante 2 horas antes de la adición de tapsigargina (15 jM para células HEK293 y 1 jM para células N2a) para inducir estrés del RE. Después de la incubación en incubadora de cultivo celular durante 24 horas, se añadió a los pocillos ALAMARBLUE® regent (10% v/v). La lectura de fluorescencia se tomó 2 horas después de la adición del reactivo ALAMARBLUE®. La viabilidad celular se calculó como un porcentaje de la unidad de fluorescencia relativa (UFR) en comparación con el control. Las células de control tratadas con vehículo mostraron una viabilidad similar a la de las células no tratadas.
Protección contra la muerte celular inducida por peróxido de hidrógeno. Las células N2a cultivadas en placas de 96 pocillos se expusieron a un compuesto de ensayo (40 jM ) durante 2 horas antes de la adición de peróxido de hidrógeno (200 jM ). Después de 40 min de incubación con peróxido de hidrógeno, se añadió a los pocillos ALAMARBLUE® regent (10% v/v). La lectura de fluorescencia se tomó 2 horas después de la adición del reactivo ALAMARBLUE®. La viabilidad celular se calculó como un porcentaje de la unidad de fluorescencia relativa (UFR) en comparación con el control. Las células de control tratadas con vehículo mostraron una viabilidad similar a la de las células no tratadas.
Los resultados se resumen en la Tabla 2, donde A representa un valor mayor que el 50% de rescate celular, B representa un valor entre el 10% y el 50% de rescate celular, C representa un valor entre el 1% y el 10% de rescate celular, y D representa un valor no mayor que el 1% de rescate celular.
Ensayo de Ca2+-ATPasa
Se realizó un ensayo de Ca2+-ATPasa usando preparaciones microsómicas de células HEK 293 en una serie de concentraciones de calcio correspondientes al intervalo fisiológico, con relación a los controles. La tasa de hidrólisis de ATP se midió en un intervalo de concentraciones de calcio en presencia de compuestos de prueba usando un ensayo de ATPasa acoplada a enzima, ligada a NADH adaptado para microplacas de 96 pocillos, determinándose V máx. ajustando la dependencia de calcio de ATPasa a la función Hill. Cada pocillo contenía 2 jg o 7 jg de vesículas de SR (optimizadas para SR esquelética o cardíaca, respectivamente), MOPS 50 mM (pH 7,0), KCl 100 mM, MgCh 5 mM, EGTA 1 mM, NADH 0,2 mM, piruvato fosfoenol 1 mM, piruvato cinasa 5 UI, lactato deshidrogenasa 5 UI, y A23187 3,5 |jg/ml (un ionóforo de calcio). Se añadió CaCl2 para liberar [Ca2+] a los valores específicos. El ensayo se inició tras la adición de ATP a una concentración final de 5 mM y se leyó en un espectrofotómetro de microplaca Spectramáx. Plus. Los compuestos A12,A13 y C19 aumentaron la actividad de ATPasa inicial a un valor entre el 10-15%; y los compuestos C18 y C20 aumentaron la actividad de ATPasa a un valor mayor que el 15%.
Tabla 2
Determinación del efecto de un agonista de SERCA sobre [Ca2+] del re
Se evaluó el efecto de un compuesto de prueba, el compuesto A12, sobre [Ca2+] del<re>en células HeLa que sobreexpresan BI-1, que imitan el estado diabético y tienen [Ca2+] del re reducida. Para medir directamente el contenido de Ca2+ del RE, se usó un indicador de Ca2+ codificado genéticamente, cameleon-RE. Las células HeLa se transinfectaron con un plásmido que codifica el cameleon-ER durante 2 días antes del análisis. Las células se trataron con un compuesto de prueba durante 24 horas y se formaron imágenes en HBSS exento de Ca2+ tras la adición de tapsigargina para agotar los depósitos de RE. La formación de imágenes de relación de emisión del cameleon-ER se llevó a cabo usando un filtro de excitación 430/24, espejo dicroico de 450 nm, y dos filtros de emisión (475/40 para CFP y 535/25 para YFP). La relación de fluorescencia de YFP/CFP es una medida de las concentraciones relativas de Ca2+ del RE. El compuesto A12 restauró significativamente [Ca2+] del<re>.
Determinación del efecto de un agonista de SERCA sobre la concentración de glucosa en sangre
Se inyectaron por vía intraperitoneal (i.p.) ratones Ob/ob (10 semanas de edad, n = 3) con 100 pL de una solución que contenía 0 (vehículo), 10 o 50 mg/kg de un compuesto de ensayo seleccionado de los compuestos A12, C18, C19 o C20, una vez al día durante un total de 5 días. El protocolo para evaluar el efecto del compuesto de prueba se muestra en la Figura 3. La glucosa en ayunas se midió al inicio y 10 horas después de la administración del compuesto de prueba. Las concentraciones de glucosa se midieron en muestras de sangre extraídas de la vena de la cola usando el OneTouch Ultra 2 Meter (LifeScan, Inc.). Los compuestos A12, C18, C19 y C20 disminuyeron significativamente la concentración de glucosa en sangre ya en el día 2; y los ratones ob/ob mantuvieron una concentración de glucosa más baja, a una concentración idéntica a la de los ratones delgados, durante más de una semana después de la última inyección del compuesto de prueba.
Determinación del efecto de un agonista de SERCA sobre la mejora de la tolerancia a la glucosa e insulina
Se realizaron pruebas de tolerancia tanto a la glucosa (GTT) como a la insulina (ITT) después de un ayuno de 10 horas y 2 horas adicionales después de la inyección de A12 con medición de la glucosa en sangre al inicio tomada antes del comienzo de la prueba. Para el GTT, la D-glucosa disuelta en NaCl al 0,9% se suministró por vía intraperitoneal a una dosis de 1 g/kg. La concentración de glucosa en sangre se midió 0, 15, 30, 60, 90 y 120 minutos después de la administración de glucosa. Para la ITT, la insulina se administró por vía intraperitoneal a una dosis de 1 Ul/kg. La concentración de glucosa en sangre se midió 0, 15, 30, 60, 90 y 120 minutos después de la administración de insulina. Las concentraciones de glucosa se midieron en muestras de sangre extraídas de la vena de la cola usando OneTouch Ultra 2 Meter (LifeScan, Inc.). La prueba de tolerancia a la glucosa (GTT) en el día 7 después de la inyección de los ratones ob/ob mostró que la respuesta hiperglucémica a la exposición a la glucosa i.p. se redujo significativamente en ratones ob/ob tratados con compuesto A12 en comparación con el vehículo; y la prueba de tolerancia a la insulina (ITT) en el día 10 después de la inyección mostró que la eliminación de glucosa estimulada por insulina aumentó fuertemente en ratones ob/ob tratados con compuesto A12- en comparación con el vehículo.
Determinación del efecto de un agonista de SERCA sobre la mejora del metabolismo de glucosa y lípidos
Se midió la expresión de genes clave implicados en la gluconeogénesis y la lipogénesis. Se aisló ARN de muestras hepáticas de los ratones ob/ob y se cuantificó la expresión de ARNm de los genes indicados mediante PCR en tiempo real usando iTaq Fast SYBR Green Supermix con ROX (Bio-Rad) en sistemas de PCR en tiempo real 7500 (Applied Biosystems) usando cebadores específicos de ratón. La expresión génica se normaliza a 18 s. Se aisló ARN usando trizol (Invitrogen) y se generó ADNc usando el equipo de transcripción inversa de ADNc de alta capacidad (Applied Biosystems). La PCR en tiempo real se realizó con iTaq Fast SYBR Green Supermix con ROX (Bio-Rad) en sistemas de PCR en tiempo real 7500 (Applied Biosystems) usando cebadores específicos de ratón. La expresión génica se normalizó a 18 s. El tejido hepático aislado se homogeneizó en tampón RIPA que contenía inhibidores de proteasa e inhibidores de fosfatasa (Roche). Las muestras de proteína se emparejaron para sus concentraciones de proteína y se aplicaron 30 microgramos de cada muestra a SDS-PASE y se transfirieron a la membrana de nitrocelulosa. Las membranas se incubaron luego con el fósforo correspondiente o anticuerpos primarios totales específicos para las proteínas deseadas, seguido de incubación con anticuerpos secundarios apropiados conjugados con peroxidasa de rábano picante (Pierce) y se visualizaron intensidades de señal mediante quimioluminiscencia (Pierce). Se escanearon películas de al menos cuatro experimentos independientes y se evaluaron las densidades de las bandas inmunorreactivas usando el software NIH Image. Se usó GAPDH (Santa Cruz Biotechnology) como control de carga.
El compuesto A12 redujo significativamente la expresión de ARNm de glucosa 6 fosfatasa (G6PAsa) y fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK), candidatos conocidos para estar implicados en la homeostasis de la glucosa. El compuesto A12 también redujo significativamente la expresión de ARNm de un número de genes lipogénicos como estearoil-CoA desaturasa-1 (SCD1), diacilglicerol aciltransferasa 2 (DGAT2), sintasa de ácido graso (FASn), y acetil co-A y proteína 1c de unión a elemento regulador de esterol (SREBP1c). El compuesto A12 aumentó la expresión del receptor a activado por el proliferador del peroxisoma del factor de transcripción (PPARa) y su receptor activado por el proliferador del peroxisoma diana y coactivado-1 a (PGC1a), conocido por estar implicado en la oxidación de los lípidos y la biogénesis mitocondrial. Estos datos demuestran que el compuesto A12 influye en la homeostasis de la glucosa, así como de los lípidos, implicando así al compuesto en la homeostasis de la energía mediadora en el hígado de ratones obesos.
Protección de los islotes pancreáticos humanos bajo estrés relevante por diabetes tipo 1
Se usaron microtejidos de islotes pancreáticos humanos tratados con citocinas para modelar las condiciones de la diabetes tipo 1 in vitro. Este estudio probó los efectos de los compuestos sobre la viabilidad de células p en islotes humanos bajo estrés de citocinas. El modelo consistía en microtejidos de islotes humanos de un donante positivo para HLA-A2 cultivados y separados en una placa de 96 pocillos (1 microtejido por pocillo). Los microtejidos se trataron durante 7 días con un cóctel de citocinas (IL1-p 5 ng/ml, IFN-<y>25 ng/ml, TNF-a 25 ng/ml) y compuesto (5<j>M) o vehículo. Se trataron 6 microtejidos por compuesto o vehículo. En el día 7, se midió el contenido total de ATP usando CellTiter-Glo (Promega). El compuesto A17 aumentó la viabilidad sobre la inicial a un valor del 10-20%; los compuestos A12, A13, A19,C19 y C20 aumentaron la viabilidad a un valor del 20-50%; y el compuesto C18 aumentó la viabilidad en más de un 50%.
Determinación del efecto de un agonista de SERCA sobre la reducción del estrés del RE
Se prepararon muestras de proteína de hígados de ratones ob/ob tratados con vehículo (ob) o ratones ob/ob tratados con 50 mg/kg del compuesto de prueba (compuesto A12). Las proteínas se analizaron por transferencia western y se cuantificaron. Las bandas se normalizaron a GAPDH y se expresaron como el 100% de ob/ob vehículo (ob). Los tejidos hepáticos se homogeneizaron con un homogeneizador de sobremesa en un tampón de lisis tisular enfriado con hielo. Las muestras homogeneizadas se centrifugaron a 8000 x g durante 20 min a 4 °C. La capa lipídica se eliminó y el sobrenadante se transfirió a los tubos de Eppendorf. Después de centrifugar a 16000 x g durante 60 min a 4 °C, los sobrenadantes se normalizaron a la misma concentración y se hirvieron a 100 °C en 1 x tampón Laemmli durante 5 min. El lisado se enfrió a temperatura ambiente antes de la carga para el análisis por transferencia Western. El lisado de proteína se resolvió en gel de poliacrilamida SDS y se transfirió sobre la membrana de PVDF a un voltaje de 100 V durante 2 horas a 4 °C. La membrana se bloqueó en reactivo de bloqueo al 10% y se incubó durante la noche con un anticuerpo primario en solución salina tamponada con Tris/Tween (TBST) / reactivo de bloqueo al 10% a 4 °C. Después de la incubación, la membrana se lavó tres veces en TBST durante 20 min y se incubó a temperatura ambiente con un anticuerpo secundario en TBST / reactivo de bloqueo al 10% durante 1 h. La membrana se lavó tres veces durante 20 min y se desarrolló usando un sistema de ensayo de quimioluminiscencia. Para extracción de una membrana para otro anticuerpo primario, la membrana se agitó a 50 °C durante 20 min en una caja con tampón de extracción (SDS al 2% y 2-mercaptoetanol 100 mM en TBS, pH 7,5). La membrana se lavó tres veces durante 20 min antes del bloqueo y una incubación con un anticuerpo primario.
La administración del compuesto de prueba como agonista de SERCA condujo a una mejora en la función del RE como se evidencia por la expresión de marcadores de proteína de estrés del RE. Los compuestos A12 y C18 redujeron significativamente la fosforilación de la cinasa de RE similar a PKR (PERK) y elF2a. La desfosforilación de PERK y elF2a es indicativa de alivio de la respuesta al estrés del RE. Los compuestos de prueba también redujeron significativamente la expresión de la proteína homóloga del factor de transcripción proapoptótica C/EBP (CHOP), lo que sugiere que los compuestos de prueba también pueden estar implicados en la atenuación de la apoptosis inducida por estrés del RE.
Activación de SERCA
Los compuestos de prueba se caracterizaron en un intervalo de concentraciones usando un ensayo de ATPasa acoplada a enzima, ligado a NADH. Cada pocillo contenía 2 mg o 7 mg de vesículas de SR (optimizadas para SR esquelética o cardíaca, respectivamente), MOPS 50 mM (pH 7,0), KCl 100 mM, MgCh 5 mM, e GTa 1 mM, NADH 0,2 mM, piruvato fosfoenol 1 mM, piruvato cinasa 5 UI, lactato deshidrogenasa 5 UI, y A231873,5 mg/ml (un ionóforo de calcio), y se añadió CaCh para ajustar el [Ca2+] libre a los valores específicos. El ensayo se comenzó tras la adición de ATP a una concentración final de 5 mM, y se leyó en un espectrofotómetro de microplaca Spectramáx. Plus y las actividades de ATPasa se ajustaron usando la función Hill. Los valores de CE50 se determinaron como las concentraciones de los compuestos de prueba que se requerían para una activación del 50% del máximo Vmáx..
Los resultados biológicos se resumen en la Tabla 3, en donde, para valores de CE50, A representa un valor menor que 20 j M, B representa un valor entre 20 j M y 100 j M, C representa un valor mayor que 100 j M; y para aumentos en Vmáx. a 10<j>M, A' representa un aumento mayor que el 50%, B' representa un aumento entre el 20% y el 50%, y C' representa un aumento no mayor que el 20%.
Determinación de la selectividad
El compuesto A12 se ensayó a 10<j>M por duplicado frente a un grupo de 164 dianas biológicas probadas comúnmente en las industrias farmacéutica y biotecnológica. Los métodos usados aquí para cada diana se adaptaron de la literatura científica para maximizar la fiabilidad y la reproducibilidad. Los patrones de referencia se ejecutaron como una parte integral de cada ensayo para asegurar la validez de los resultados obtenidos. Entre las 164 dianas, el compuesto A12 mostró respuestas significativas solo contra la adenosina A2A humana, la serotonina humana (5-hidroxitriptamina) 5-HT2B, el transportador de monoamina de conejo y el transportador de neurepinefrina humana (NET).
Tabla 3
Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (AD) y la enfermedad de Parkinson (PD)
Modelo de ratón: Ratones PS1/APP (PS1M146V y APPSWE) (Howlett et al., Brain Res. 2004, 1017, 130-136). Los controles de NTg de la misma edad estaban en la misma cepa de fondo (C57bl6/J9).
Dosificación del fármaco: El compuesto A12 se administró por vía intraperitoneal (IP, 10 mg/kg en agua estéril) a ratones AD-Tg y NonTg en (2) inyecciones diarias durante 4 semanas comenzando a los 5 meses para la TASTPM (coincidiendo con la formación de placa moderada y el inicio de déficits cognitivos. A los ratones control se les administró solución salina al 0,9% diariamente.
Preparación de rebanada de cerebro: Los ratones se anestesiaron profundamente con halotano y se decapitaron rápidamente. Los cerebros se extrajeron rápidamente y se cortaron cortes transversales de hipocampo de 300 pm o 400 pm de espesor con un microtomo vibratorio en líquido cefalorraquídeo artificial oxigenado con hielo (aCSF) con la siguiente composición (en mM): 125 NaCl, 2,5 KCl, 1,25 KH2PO4, 1,2 MgSO4, 2 CaCh, 10 dextrosa y 25 NaHCo3.
Pruebas de comportamiento modelo de Alzheimer: El compuesto A12 se administró por vía intraperitoneal (IP, 10 mg/kg) a ratones transgénicos dobles APPSWE/PSEN1dE9, con inyecciones diarias durante 4 semanas (5 días cada semana) a partir de 4 meses. Los ratones se probaron después de la última administración de A12 o solución de vehículo de acuerdo con el programa de dosificación. En resumen, se mostró a los ratones una plataforma visible que se retiró posteriormente. Se midió la distancia que nadaban los ratones en busca de la plataforma, con una distancia más corta que indicaba memoria incrementada. Como se muestra en la Figura 6 (A), en la prueba de la plataforma oculta, los ratones tratados con A12 mostraron una disminución en la distancia total en comparación con los ratones tratados con vehículo. La coordinación motora, la resistencia y el equilibrio se evaluaron usando la prueba de Rotarod (Figura 6 , B). Los ratones se entrenaron primero hasta que pudieron permanecer en un rotarod giratorio a 1,7 rad/s (16 rpm) durante tres análisis consecutivos de 120 segundos. Al día siguiente, los ratones se colocaron de nuevo en el rotarod para una única prueba a 18 rpm (duración máxima 120 segundos). Se registró la duración en la que un ratón podía permanecer en el rotarod, y el ratón fue devuelto a su jaula de origen. La velocidad del rotarod se incrementó luego a 2,2 rad/s (21 rpm), y a todos los ratones se les dio otro análisis de prueba. Este proceso se repitió para velocidades de rotarod de 2,5; 2,8; 3,1; 3,4 y 3,8 radianes por segundo (24, 27, 30, 33 y 36 revoluciones por minuto). Todas las velocidades se repitieron dos veces para los ratones en diferentes grupos, intervalo 30 min cada vez. Se analizaron los valores medios de dos pruebas. Los ratones se mantuvieron más tiempo en el rotarod con más capacidad de coordinación motora, resistencia y equilibrio.
Ca2+ Imágenes: Se realizó la formación de imágenes de Ca2+ dentro de neuronas individuales en preparaciones de cortes cerebrales usando un sistema de formación de imágenes de multifotones de velocidad de vídeo personalizado basado en un marco de microscopio Olympus BX51 vertical. Las neuronas individuales se llenaron con el indicador de Ca2+ bis-fura-2 (50<j>M) a través de la pipeta de parche. Se proporcionó excitación láser mediante pulsos de 100 fs a 780 nm (80 MHz) de un láser de Ti:zafiro (Banda ancha Mai Tai, Spectra-Physics). El haz láser se escaneó mediante un galvanómetro resonante (General Scanning Lumonics), permitiendo un escaneo bidireccional rápido (7,9 kHz) en el eje x, y mediante un galvanómetro lineal convencional en el eje y, para proporcionar una tasa de escaneo de fotograma completo de 30 fotogramas/s. El haz láser se enfocó sobre el tejido a través de un objetivo de inmersión en agua Olympus 40x (abertura numérica 0,8). La luz fluorescente emitida se detectó mediante un fotomultiplicador de campo amplio (Electron Tubes) para derivar una señal de vídeo que se capturó y se analizó mediante el software Video Savant 5.0 (IO Industries). Se realizó un análisis adicional de imágenes de fondo corregido usando el software MetaMorph. Para mayor claridad, los resultados se expresan como relaciones inversas de manera que los aumentos en [Ca2+] corresponden a relaciones crecientes. El porcentaje de cambio se calcula como [(F /AF)-1] * 100, donde F es la fluorescencia en reposo promedio en la línea base e AF es la disminución de la fluorescencia que refleja la liberación de Ca. Las diferencias entre los grupos tratados con fármaco y solución salina se evaluaron usando ANOVA bidireccional y análisis post hoc de Scheffe para la significación (p < 0,05). Para conjuntos de datos que miden respuestas de Ca2+ somáticas, se excluyó el núcleo.
Deposición de Ap
Los ratones se perfundieron transcardialmente con PBS enfriado en hielo (3 ml) seguido de paraformaldehído al 4% (5 ml). Los cerebros se extrajeron y se fijaron durante la noche en solución crioprotectora de sacarosa al 30%. Las secciones de hipocampo coronales de 40 jm de espesor se cortaron en un criostato y se recogieron en TBS (Tris 0,1 M, solución salina al 0,9%, pH 7,4).
Tinción con tioflavina S: Las secciones de hipocampo flotantes se lavaron con TBS (4 x 3 min). Las secciones se sumergieron en tioflavina S al 0,5% (en alcohol etílico 50/50 / agua destilada, Sigma-Aldrich) durante 10 min, seguido de lavados de 2 x 3 min con alcohol etílico al 50%. Las secciones se lavaron de nuevo con TBS (2 x 3 min), se montaron con un secado mínimo y se cubrieron con medio de montaje antidesvanecimiento PVA-DABCO para microscopía.
Se obtuvieron imágenes confocales de tejido inmunomarcado usando lentes objetivo 4 X y 10 X en el microscopio confocal Olympus Fluoview. La densidad de placas amiloides se cuantificó promediando el porcentaje de tinción positiva de área (umbral por encima de la tinción de fondo, como se determina por los parámetros de software y la confirmación del experimentador) dentro del hipocampo y la corteza de 3-5 secciones de cada animal experimental usando MetaMorph Software (Molecular Devices). No hubo diferencias significativas en la intensidad de los valores umbral de fondo entre las cepas animales o condiciones de tratamiento (p > 0,05). El experimentador desconoce la cepa animal y la condición de tratamiento.
El tratamientoin vivocon el compuesto A12 restaura la señalización de Ca2+ de RE en ratones AD. A). Las imágenes de 2 fotones seudocoloreadas representan respuestas de Ca2+ a la cafeína (10 mM, 60 s) para PS1/APP tratada con solución salina (figura a continuación, izquierda) y neuronas piramidales de CA1 tratadas con el compuesto A12 PS1/APP (centro). La imagen a la derecha es la respuesta de cafeína de una neurona de control de NonTg. B). El gráfico de barras de las respuestas de Ca2+ pico de (A) muestra la respuesta de RyR-Ca2+ normalizada en PS1/APP tratada con compuesto A12 (rojo) en comparación con PS1/APP tratada con solución salina (negro) y neuronas tratadas con solución salina noTg.
Los resultados se muestran en las Figuras 4 y 5. Las Figuras 4 muestran que el tratamientoin vivocon el compuesto A12 (RD 163) restaura la señalización de Ca2+ de RE en ratones AD. La Figura 5 muestra que las placas amiloides teñidas con tioflavina S se reducen en ratones APP-PS1 tratados con el compuesto A12 (RD 163) durante 4 semanas (10 mg/kg, p.i.) en comparación con ratones APP-PS1 tratados con solución salina. Los ratones tenían ~ 6 meses.
Pruebas de comportamiento en el modelo de rata lesionada con 6-hidroxidopamina (6-OHDA) de la enfermedad de Parkinson. Se entrenaron ratas Wistar macho tanto para las pruebas de escalonamiento como de tiempo de inicio (IT) 6 días antes del tratamiento con 6-OHDA o NaCl (día 6).5 días antes del tratamiento con 6-OHDA, a los animales de los grupos 1 a 3 se les administraron vehículos [NaCl o una mezcla de DMSO (10%) / tween 80 (10%) / agua (80%)] una vez al día durante 16 días. A los animales del grupo 4 se les administró una vez al día A12 (10 mg/kg). Todos los tratamientos se administraron por vía IP, una vez al día, excluido el domingo. La cirugía se realizó en D0 bajo ketamina (50 mg/kg) y xilazina (10 mg/kg). Los animales recibieron una inyección unilateral de 6-OHDA, 6 j l (sigma Aldrich) en la sustancia negra izquierda pars compacta. Durante la cirugía, se logró analgesia local usando inyecciones subcutáneas de lidocaína. Al final de la cirugía, los animales se trataron con buprenorfina (0,05 mg/kg, S.C.). En D11, los animales recibieron L-DOPA benserazida o A12 antes de que se realizaran pruebas de aquinesia. Para la prueba IT, solo uno de los dos miembros anteriores se dejó libre para moverse y se registró el tiempo que era necesario para iniciar el movimiento hacia la superficie plana, usando 180 segundos como punto de ruptura. Como se puede ver en la Figura 7 (A), los animales lesionados con 6-OHDA tuvieron un aumento en el tiempo de inicio que se redujo por A12. En la prueba de escalonamiento, el experimentador mantuvo la rata y solo uno de los dos miembros anteriores se dejó libre para moverse por encima de una superficie plana. Por otro lado, se fijó el miembro anterior para no monitorearse con una pata tocando la mesa. El experimentador movió al animal entonces lentamente hacia adelante. El número de etapas de ajuste se contó para la pata derecha. La Figura 7 (B) muestra los resultados de la prueba de escalonamiento con L-DOPA y A12. Los animales lesionados tuvieron una reducción drástica en el número de etapas de ajuste que se incrementó en A12. En la prueba del cilindro, los animales se colocaron en un cilindro de Plexiglas e, inmediatamente, se grabaron en vídeo durante 15 min. Durante este tiempo, se registraron los números de contactos hechos en la pared del cilindro con el ipsilateral, el contralateral, y las dos patas simultáneamente (contactos dobles) y luego se expresaron como un porcentaje del número total de contactos. En la Figura 7 (C) se detallan los resultados del tratamiento de A12 en el ensayo del cilindro. Los animales 6-OHDA muestran un número reducido de contactos que se incrementa por A12.
Farmacocinética de ratas Sprague Dawley
La farmacocinética de un compuesto de prueba, el compuesto A12, se evaluó en ratas Sprague Dawley. El compuesto se formuló a 1 mg/ml en DMSO/Tween 80/agua (10/10/80, vol/vol/vol) y se dosificó a 1 mg/kg intravenoso (i.v.) o 2 mg/kg por sonda oral (P.O.) por triplicado. Se extrajo sangre a los 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h y 8 h en tubos que contenían EDTA y se recogió plasma por centrifugación. El plasma (25 pl) se trató con acetonitrilo (125 pl) que contenía un patrón interno. La muestra se centrifugó luego durante 5 min a 419 rad/s (4000 rpm) en una centrífuga de mesa y se recogió el filtrado. El filtrado se inyectó en una columna de HPLC Thermo Betasil C185 p (50 x 2,1 mm). La fase móvil A fue ácido fórmico al 0,1% en agua. La fase móvil B fue ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo. La separación se logró usando un gradiente de 90% A/10% B a 5% A/95% B durante 7 min. Se usó una API Sciex 4000 equipada con una fuente de pulverización de turbo iones para todas las mediciones analíticas. Se desarrolló un método de MRM de iones positivos. Las áreas de pico del ion producto se midieron contra las áreas de pico del patrón interno. Los datos se ajustaron usando WinNonLin (Pharsight Corporation, Mountain View, CA). Las propiedades farmacocinéticas orales del compuesto A12 son: T1/2: 1,17 h; Cmáx: 0,26 pM; AUCúltima0,41 pM.h; CLobs: 251 ml/min/kg; y F%: 13,22.
La penetración de la barrera cerebral del compuesto A12 también se determinó de manera similar a una dosis de 10 mg/kg IP en ratones. Los cerebros de los ratones se recogieron 1 hora después de la dosificación. La relación cerebro/plasma fue de 2,6.
Se evaluó la farmacocinética de los compuestos A13,A17 y A19 en ratas Sprague Dawley. El compuesto A13 se formuló en un 0,2% de DMA / 0,5% de SOLUTOL® / 99,3% de solución salina. Los compuestos A17 y A18 se formularon en DMA al 0,2% / SOLUTOL AL 2%/ solución salina al 97,8%. Los resultados se resumen en la Tabla 4.
Se evaluó la farmacocinética del compuesto A13 en perros. El compuesto A13 se formuló en un 0,2% de DMA / 0,5% de SOLUTOL® / 99,3% de solución salina. Los resultados se resumen en la Tabla 5. Para la evaluación farmacocinética, se administraron dosis intravenosas (IV) a 3 perros Beagle macho (1 mg/kg de peso corporal) y se administraron dosis orales (PO) (10 mg/kg de peso corporal) a 3 perros Beagle macho con un compuesto de prueba. Se recogió sangre (alrededor de 1,0 ml)a travésde la vena femoral en tubos que contenían anticoagulante K3 EDTA a las 0,017, 0,083, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosificación. Las muestras de plasma se analizaron mediante LCMS. Los resultados analíticos se confirmaron usando muestras de control de calidad para la variación intraensayo. La exactitud de >66% de las muestras de control de calidad estaba entre el 80% y el 120% del(de los) valor(es) conocido(s). Se generó un conjunto estándar de parámetros farmacocinéticos a partir de los datos de concentración que incluían el área bajo la curva (AUCü-t y AUCü-inf), las semividas de eliminación, los aclaramientos, el volumen de distribución y las biodisponibilidades (basadas en AUC0-t), la concentración plasmática máxima (C0; Cmáx.) y el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmáx).
Farmacocinética en ratones CD-1
La farmacocinética de los compuestos de prueba se evaluó en ratones CD-1. El compuesto se formuló a 1 mg/ml en DMSO/Tween 80/agua (10/10/80, vol/vol/vol) y se dosificó a 2 mg/kg intravenoso (i.v.) o 10 mg/kg por sonda oral (P.O.) por triplicado. Se extrajo sangre a las 0,25 h, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h y 24 h en tubos que contenían EDTA y se recogió plasma por centrifugación. Se añadió plasma (10 j l ) que contenía acetonitrilo al 50% en agua (5 j l ) a 200 j l de ACN que contenía un patrón interno. Las muestras se sometieron a vórtice durante 30 s. Después de centrifugar a 4 °C y 419 rad/s (4000 rpm) durante 15 min, el sobrenadante se diluyó 3 veces con agua. Luego, se inyectaron 20 j l de sobrenadante diluido en el sistema LC/MS/MS para el análisis cuantitativo. Las muestras se inyectaron en una columna Agilent ZORBAX XDB-Phenyl 5 j (50 x 2,10 mm). La fase móvil A fue ácido fórmico al 0,1% en agua. La fase móvil B fue ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo. La separación se logró usando un gradiente del 70% A/30% B a 0% A/100% B durante 2,10 min. Se usó un Shimadzu LCMS-8050 equipado con una fuente de pulverización de turbo iones para todas las mediciones analíticas. Se desarrolló un método de MRM de iones positivos. Las áreas de pico del ion producto se midieron contra las áreas de pico del patrón interno. Los datos se ajustaron usando WinNonLin (Pharsight Corporation, Mountain View, CA). Los resultados se muestran en la Tabla 6.
Tabla 6
Síntesis de compuestos
3- metil-N-(2-metilquinolin-8-il)butanamida A1
Se disolvió cloruro de 3-metilbutanoílo (120 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 jl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Después de completar la adición, se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 h. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto A1. ESI-MS:m/z243 [M+H]+.
N-(2-metilquinolin-8-il)pivalamida A2
Se disolvió cloruro de 2,2-dimetilpropanoílo (120 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 jl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Después de completar la adición, se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 h. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto A2. ESI-MS:m/z243 [M+H]+.
3,3-dimetil-W-(2-metilquinolin-8-il)butanamida A3
Se disolvió cloruro de 3,3-dimetilbutirilo (134 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 jl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Después de completar la adición, se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 h. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto A3. ESI-MS: m/z 257 [M+H]+.
4- (terc-butil)-N-(2-metilquinolin-8-il)benzamida A4
Se disolvió cloruro de 4-terc-butilbenzoílo (197 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 pl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Después de completar la adición, se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 h. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto A4. ESI-MS: m/z 319 [M+H]+.
4-butil-W-(2-metilquinolin-8-il)benzamida A5
Se disolvió cloruro de 4-terc-butilbenzoílo (197 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 pl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Después de completar la adición, se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 h. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto A5. ESI-MS:m/z319 [M+H]+.
4-fluoro-A/-(quinolin-8-il)benzamida A6
Se disolvió cloruro de 4-fluorobenzoílo (158 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinolina (144 mg, 1,0 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (260 pl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Después de completar la adición, se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 h. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto A6. ESI-MS:m/z267 [M+H]+.
3- fluoro-N-(quinolin-8-il)benzamida A7
Se disolvió cloruro de 3-fluorobenzoílo (158 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinolina (144 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260pl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Después de completar la adición, se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 h. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto A7. ESI-MS:m/z267 [M+H]+.
4- metoxi-W-(2-metilquinolin-8-il)benzamida A8
Se disolvió cloruro de 4-metoxibenzoílo (171 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 pl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Después de completar la adición, se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 h. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto A8. ESI-MS: m/z 293 [M+H]+.
2-metoxi-W-(2-metilquinolin-8-il)benzamida A9
Se disolvió cloruro de 2-metoxibenzoílo (171 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 pl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Después de completar la adición, se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 h. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto A9. ESI-MS:m/z293 [M+H]+.
2-etoxi-W-(2-metilquinolin-8-il)benzamida A10
Se disolvió cloruro de 2-etoxibenzoílo (185 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 pl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Después de completar la adición, se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 h. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto A10. ESI-MS:m/z307 [M+H]+.
4-¡sopropox¡-A/-(qu¡nolin-8-¡l)benzam¡da A11
Se d¡solv¡eron ác¡do 4-¡sopropox¡benzo¡co (180 mg, 1,0 mmol) y clorhidrato de W-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-W-et¡lcarbod¡¡m¡da (230 mg, 1,2 mmol) en d¡met¡lformam¡da (5 ml). Se añad¡ó N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (260 pl, 1,5 mmol) y la soluc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡nutos. A esta soluc¡ón se le añad¡ó 8-am¡noqu¡nol¡na (144 mg, 1,0 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante 20 horas. La mezcla se d¡luyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas se recog¡eron y el d¡solvente se el¡m¡nó por evaporac¡ón rotator¡a. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa usando un grad¡ente de agua-aceton¡tr¡lo para proporc¡onar el compuesto A11. ESI-MS:m/z307 [M+H]+.
4-¡sopropox¡-A/-(2-met¡lqu¡nol¡n-8-¡l)benzam¡da A12
Se d¡solv¡eron ác¡do 4-¡sopropox¡benzo¡co (180 mg, 1,0 mmol) y clorhidrato de W-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-W-et¡lcarbod¡¡m¡da (230 mg, 1,2 mmol) en d¡met¡lformam¡da (5 ml). Se añad¡ó N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (260 pl, 1,5 mmol) y la soluc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡nutos. A esta soluc¡ón se le añad¡ó 8-am¡noqu¡nald¡na (158 mg, 1,0 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante 20 horas. La mezcla se d¡luyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas se recog¡eron y el d¡solvente se el¡m¡nó por evaporac¡ón rotator¡a. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa usando un grad¡ente de agua-aceton¡tr¡lo para proporc¡onar el compuesto A12. ESI-MS:m/ z 321 [M+H] .
3- ¡sopropox¡-A/-(2-met¡lqu¡nol¡n-8-¡l)benzam¡da A13
Se d¡solv¡eron ác¡do 3-¡sopropox¡benzo¡co (180 mg, 1,0 mmol) y clorhidrato de W-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-W-et¡lcarbod¡¡m¡da (230 mg, 1,2 mmol) en d¡met¡lformam¡da (5 ml). Se añad¡ó N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (260 pl, 1,5 mmol) y la soluc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡nutos. A esta soluc¡ón se le añad¡ó 8-am¡noqu¡nald¡na (158 mg, 1,0 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante 20 horas. La mezcla se d¡luyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas se recog¡eron y el d¡solvente se el¡m¡nó por evaporac¡ón rotator¡a. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparativa de fase ¡nversa usando un grad¡ente de agua-aceton¡tr¡lo para proporc¡onar el compuesto A13. ESI-MS:m/z321 [M+H]+.
Ác¡do 2-((5-metox¡qu¡nol¡n-8-¡l)carbamo¡l)benzo¡co A14
Se d¡solv¡ó anhídr¡do ftál¡co (148 mg, 1,0 mmol) en d¡clorometano (2 ml) y se enfr¡ó a 0 °C. Esta soluc¡ón se añad¡ó gota a gota a una soluc¡ón enfr¡ada (0 °C) de 5-metox¡qu¡nol¡n-8-am¡na (174 mg, 1,0 mmol) y N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (260 pl, 1,5 mmol) en d¡clorometano (5 ml). Luego de completarse la ad¡c¡ón, la mezcla se calentó hasta temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 20 horas. Se d¡luyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de d¡clorometano. Las capas orgán¡cas se recog¡eron y el d¡solvente se el¡m¡nó por evaporac¡ón rotator¡a. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparativa de fase ¡nversa usando un grad¡ente de agua-aceton¡tr¡lo para proporc¡onar el compuesto A14. ESI-MS:m/z323 [M+H]+.
2,6-d¡fluoro-N-(2-met¡lqu¡nol¡n-8-¡l)benzam¡da A15
Se d¡solv¡ó cloruro de 2,6-d¡fluorobenzoílo (177 mg, 1,0 mmol) en d¡clorometano (2 ml) y se enfr¡ó a 0 °C. Esta soluc¡ón se añad¡ó gota a gota a una soluc¡ón enfr¡ada (0 °C) de 8-am¡noqu¡nald¡na (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (260 pl, 1,5 mmol) en d¡clorometano (5 ml). Después de completar la ad¡c¡ón, se perm¡t¡ó que la mezcla se calentara a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 2,5 h. Se d¡luyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de d¡clorometano. Las capas orgán¡cas se recog¡eron y el d¡solvente se el¡m¡nó por evaporac¡ón rotator¡a. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparativa de fase ¡nversa usando un grad¡ente de agua-aceton¡tr¡lo para proporc¡onar el compuesto A15. ESI-MS:m/z299 [M+H]+.
4- c¡ano-2-fluoro-N-(2-met¡lqu¡nol¡n-8-¡l)benzam¡da A16
Se d¡solv¡eron ác¡do 4-c¡ano-2-fluorobenzo¡co (165 mg, 1,0 mmol) y clorhidrato de N-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-N'-et¡lcarbod¡¡m¡da (230 mg, 1,2 mmol) en d¡met¡lformam¡da (5 ml). Se añad¡ó N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (260 pl, 1,5 mmol) y la soluc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡n. A esta soluc¡ón se le añad¡ó 8-am¡noqu¡nald¡na (158 mg, 1,0 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante 20 horas. La mezcla se d¡luyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas se recog¡eron y el d¡solvente se el¡m¡nó por evaporac¡ón rotator¡a. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparativa de fase ¡nversa usando un grad¡ente de agua-aceton¡tr¡lo para proporc¡onar el compuesto A16. ESI-MS:m/z306 [M+H]+.
2-cloro-4-met¡l-N-(2-met¡lqu¡nol¡n-8-¡l)benzam¡da A17
Se d¡solv¡eron ác¡do 2-cloro-4-met¡lbenzo¡co (171 mg, 1,0 mmol) y clorhidrato de A/-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-W-et¡lcarbod¡¡m¡da (230 mg, 1,2 mmol) en d¡met¡lformam¡da (5 ml). Se añad¡ó N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (260 pl, 1,5 mmol) y la solución se agitó durante 10 minutos. A esta solución se le añadió 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de acetato de etilo. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto A17. ESI-MS:m/z311 [M+H]+.
3-cloro-4-metoxi-N-(2-metilquinolin-8-il)benzamida A18
Se disolvieron ácido 3-cloro-4-metoxibenzoico (187 mg, 1,0 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (230 mg, 1,2 mmol) en dimetilformamida (5 ml). Se añadió N,N-diisopropiletilamina (260 pl, 1,5 mmol) y la solución se agitó durante 10 min. A esta solución se le añadió 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de acetato de etilo. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HpLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto A18. ESI-MS:m/z327 [M+H]+.
2-metoxi-3-metil-N-(2-metilquinolin-8-il)benzamida A19
Se disolvieron ácido 2-metoxi-3-metilbenzoico (166 mg, 1,0 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (230 mg, 1,2 mmol) en dimetilformamida (5 ml). Se añadió N,N-diisopropiletilamina (260 pl, 1,5 mmol) y la solución se agitó durante 10 min. A esta solución se le añadió 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de acetato de etilo. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HpLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto A19. ESI-MS:m/z307 [M+H]+.
2,3,4-trifluoro-N-(2-metilquinolin-8-il)benzamida A20
Se disolvió cloruro de 2,3,4-trifluorobenzoílo (195 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 pl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto A20. ESI-MS:m/z317 [M+H]+.
W-(quinolin-8-il)-1-naftamida A21
Se disolvió cloruro de 1-naftoílo (191 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinolina (144 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 pl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Después de completar la adición, se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 h. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto A21. ESI-MS: m/z 299 [M+H]+.
2- (4-clorofenil)-N-(2-metilquinolin-8-il)acetamida A22
Se disolvió cloruro de 4-clorofenilacetilo (189 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 pl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto A22. ESI-MS:m/z311 [M+H]+.
3- (4-metoxifenil)-W-(2-metilquinolin-8-il)propanamida A23
Se disolvió cloruro de 3-(4-metoxifenil)propionilo (199 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0°C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (260 pl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto A23. ESI-MS: m/z 321 [M+H]+.
5- (4-metox¡fen¡l)-N-(2-metilqu¡nol¡n-8-¡l)¡soxazol-3-carboxam¡da A24
Se d¡solv¡eron ác¡do 5-(4-metox¡fen¡l)¡soxazol-3-carboxíl¡co (219 mg, 1,0 mmol) y clorhidrato de N-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-N'-et¡lcarbod¡¡m¡da (230 mg, 1,2 mmol) en dimetilformamida (5 ml). Se añadió N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (260 pl, 1,5 mmol) y la solución se agitó durante 10 minutos. A esta solución se le añadió 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de acetato de etilo. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto A24. ESI-MS: m/z 360 [M+H]+.
6- cloro-N-(2-met¡lqu¡nol¡n-8-¡l)n¡cot¡nam¡da A25
El cloruro de 6-cloron¡cot¡noílo (176 mg, 1,0 mmol) se disolvió en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-am¡noqu¡nald¡na (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 pl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto A25. ESI-MS:m/z298 [M+H]+.
3-cloro-N-(2-metilqu¡nolin-8-¡l)benzo[/£)]t¡ofeno-2-carboxam¡da A26
El cloruro de 3-clorobenzotiofeno-2-carbonilo (231 mg, 1,0 mmol) se disolvió en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 pl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto A26. ESI-MS:m/z353 [M+H]+.
2V-(2-metilquinol¡n-8-¡l)benzofuran-2-carboxam¡da A27
Método 1. Se disolvió cloruro de benzofuran-2-carbonilo (181 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 pl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto A27. ESI-MS:m/z303 [M+H]+.
Método 2. Se disolvieron ácido benzofuran-2-carboxílico (1,0 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimet¡lam¡nopropil)-N'-etilcarbodiimida (1,2 mmol) en dimetilformamida (5 ml). Se añadió N,N-diisoprop¡let¡lam¡na (1,5 mmol) y la solución se agitó durante 10 min. A esta solución se le añadió 8-aminoquinaldina (1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de acetato de etilo. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto A27. ESI-MS:m/z303 [M+H]+.
2-(qu¡nol¡n-8-il)-2,3-d¡h¡droftalaz¡n-1,4-d¡ona A28
Se disolvió anhídrido ftálico (148 mg, 1,0 mmol) en ácido acético (5 ml). A esta solución se añadió quinolin-8-il-hidrazina (159 mg, 1,0 mmol) y la solución se calentó a 80 °C. Después de calentar con agitación durante 8 horas, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto A28. ESI-MS: m/z 290 [M+H]+.
2-(quinol¡n-8-¡l)¡so¡ndolin-1,3-d¡ona A29
Se disolvió anhídrido ftálico (148 mg, 1,0 mmol) en ácido acético (5 ml). A esta solución se le añadió 8-aminoquinolina (144 mg, 1,0 mmol) y la solución se calentó a 110 °C. Después de calentar con agitación durante 20 horas, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto A29. ESI-MS: m/z 275 [M+H]+.
5-bromo-N-(2-metilqu¡nol¡n-8-il)t¡ofeno-2-carboxam¡da B1
Método 1. Se disolvió cloruro de 5-bromo-2-tiofenocarbonilo (1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C.
Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 pl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para permitirse el compuesto deseado compuesto B1. ESI-MS: m/z 348 [M+H]+.
Método 2. Se disolvieron ácido 5-bromo-2-tiofenocarboxílico (1,0 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (1,2 mmol) en dimetilformamida (5 ml). Se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,5 mmol) y la solución se agitó durante 10 min. A esta solución se le añadió 8-aminoquinaldina (1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de acetato de etilo. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para permitirse el compuesto deseado B1. ESI-MS: m/z 348 [M+H]+.
N-(2-metilquinolin-8-il)benzo[/i)]tiofeno-2-carboxamida B2
Método 1. Se disolvió cloruro de benzo[£)]tiofeno-2-carbonilo (196 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añade gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 pl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para permitirse el compuesto deseado B2. ESI-Ms : m/z 319 [M+H]+.
Método 2. Se disolvieron ácido 1-benzotiofeno-2-carboxílico (1,0 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (1,2 mmol) en dimetilformamida (5 ml). Se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,5 mmol) y la solución se agitó durante 10 min. A esta solución se le añadió 8-aminoquinaldina (1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de acetato de etilo. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto B2. ESI-MS: m/z 319 [M+H]+.
3- ciano-N-(quinolin-8-il)benzamida B3
Se disolvió cloruro de 3-cianobenzoílo (1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinolina (144 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 pl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Después de completar la adición, se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 h. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto B3. ESI-Ms : m/z 274 [M+H]+.
4- ciano-N-(2-metilquinolin-8-il)benzamida B4
Se disolvió cloruro de 4-cianobenzoílo (1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 pl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto B4. ESI-MS: m/z 288 [M+H]+.
4-bromo-N-(2-metilquinolin-8-il)benzamida C1
Se disolvió cloruro de 4-bromobenzoílo (219 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 pl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto C1. ESI-MS:m/z342 [M+H]+.
2-fluoro-N-(2-metilquinolin-8-il)benzamida C2
Se disolvió cloruro de 2-fluorobenzoílo (159 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 pl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto C2. ESI-MS:m/z281 [M+H]+.
2- n¡tro-A/-(2-met¡lqu¡nolin-8-¡l)benzam¡da C3
Se disolvió cloruro de 2-nitrobenzoílo (186 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 |jl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto C3. ESI-MS:m/z308 [M+H]+.
3- trifluorometoxi-N-(2-metilquinolin-8-il)benzamida C4
Se disolvió cloruro de 3-trifluorometoxibenzoílo (225 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 jl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto C4. ESI-MS: m/z 347 [M+H]+.
2- trifluorometil-N-(2-metilquinolin-8-il)benzamida C5
Se disolvió cloruro de 2-trifluorometibenzoílo (209 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 jl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto C5. ESI-MS:m/z331 [M+H]+.
3- fluoro-N-(2-metilquinolin-8-il)benzamida C6
Se disolvió cloruro de 3-fluorobenzoílo (159 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 jl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto C6. ESI-MS:m/z281 [M+H]+.
3- nitro-N-(2-metilquinolin-8-il)benzamida C7
Se disolvió cloruro de 3-nitrobenzoílo (186 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 jl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto C7. ESI-MS:m/z308 [M+H]+.
4- nitro-N-(2-metilquinolin-8-il)benzamida C8
Se disolvió cloruro de 4-nitrobenzoílo (186 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 jl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto C8. ESI-MS:m/z308 [M+H]+.
2-cloro-N-(2-metilquinolin-8-il)benzamida C9
Se disolvió cloruro de 2-clorobenzoílo (175 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 |jl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto C9. ESI-MS:m/z297 [M+H]+.
4-trifluorometil-N-(2-metilquinolin-8-il)benzamida C10
Se disolvió cloruro de 4-trifluorometibenzoílo (209 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 jl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto C10. ESI-MS:m/z331 [M+H]+.
4-trifluorometoxi-N-(2-metilquinolin-8-il)benzamida C11
Se disolvió cloruro de 4-trifluorometoxibenzoílo (225 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 jl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto C11. ESI-MS: m/z 347 [M+H]+.
3- trifluorometil-N-(2-metilquinolin-8-il)benzamida C12
Se disolvió cloruro de 3-trifluorometibenzoílo (209 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 jl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto C12. ESI-MS:m/z331 [M+H]+.
4- etoxi-N-(2-metilquinolin-8-il)benzamida C13
Se disolvió cloruro de 4-etoxibenzoílo (185 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 jl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto C13. ESI-MS:m/z307 [M+H]+.
4-fluoro-N-(2-metilquinolin-8-il)benzamida C14
Se disolvió cloruro de 4-fluorobenzoílo (159 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 jl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto C14. ESI-MS:m/z281 [M+H]+.
3-cloro-N-(2-metilquinolin-8-il)benzamida C15
Se disolvió cloruro de 3-clorobenzoílo (175 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 jl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto C15. ESI-MS:m/z297 [M+H]+.
3- bromo-N-(2-metilquinolin-8-il)benzamida C16
Se disolvió cloruro de 3-bromobenzoílo (219 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 pl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto C16. ESI-MS:m/z342 [M+H]+.
4- cloro-N-(2-metilquinolin-8-il)benzamida C17
Se disolvió cloruro de 4-clorobenzoílo (175 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 pl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto C17. ESI-MS:m/z297 [M+H]+.
4-N,N-dimetilamino-N-(2-metilquinolin-8-il)benzamida C18
Se disolvió cloruro de N,N-dimetilaminobenzoílo (1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 pl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron, y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto C18. ESI-MS:m/z306 [M+H]+.
4-(etilamino)-N-(2-metilquinolin-8-il)benzamida C19
Se disolvió cloruro de 4-(etilamino)benzoílo (1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 pl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron, y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto C19. ESI-MS:m/z306 [M+H]+.
4-(isopropilamino)-N-(2-metilquinolin-8-il)benzamida C20
Se disolvió cloruro de 4-(isopropilamino)benzoílo (1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 pl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto C20. ESI-MS:m/z320 [M+H]+.
4-(isopropiltio)-N-(2-metilquinolin-8-il)benzamida C21
Se disolvió cloruro de 4-(isopropiltio)benzoílo (1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 pl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto C21. ESI-MS:m/z337 [M+H]+.
4-(etiltio)-N-(2-metilquinolin-8-il)benzamida C22
Se disolvió cloruro de 4-(etiltio)benzoílo (1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 8-aminoquinaldina (158 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 |j|, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto C22. ESI-MS: m/z 323 [M+H]+.
Ácido 8-(4-isopropoxibenzamido)quinolin-2-carboxílico E1
Se disolvieron ácido 4-isopropoxibenzoico (180 mg, 1,0 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (230 mg, 1,2 mmol) en dimetilformamida (5 ml). Se añadió N,N-diisopropiletilamina (260 jl, 1,5 mmol) y la solución se agitó durante 10 min. A esta solución se le añadió ácido 8-aminoquinolin-2-carboxílico (188 mg, 1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de acetato de etilo. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto E1. ESI-MS:m/z351 [M+H]+.
Ácido 8-(3-isopropoxibenzamido)quinolin-2-carboxílico E2
Se disolvieron ácido 3-isopropoxibenzoico (180 mg, 1,0 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (230 mg, 1,2 mmol) en dimetilformamida (5 ml). Se añadió N,N-diisopropiletilamina (260 jl, 1,5 mmol) y la solución se agitó durante 10 min. A esta solución se le añadió ácido 8-aminoquinolin-2-carboxílico (188 mg, 1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de acetato de etilo. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto E2. ESI-MS:m/z351 [M+H]+.
Ácido 8-(5-bromotiofeno-2-carboxamido)quinolin-2-carboxílico E3
Se disolvió cloruro de 5-bromo-2-tiofenocarbonilo (1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de ácido 8-aminoquinolin-2-carboxílico (188 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 jl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto E3. ESI-MS: m/z 378 [M+H]+.
Ácido 8-(benzo[/i)]tiofeno-2-carboxamido)quinolin-2-carboxílico E4
Se disolvió cloruro de benzo[b]tiofeno-2-carbonilo (196 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de ácido 8-aminoquinolin-2-carboxílico (188 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 jl, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml). Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto E4. ESI-MS: m/z 349 [M+H]+.
N-(2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)quinolin-8-il)-3-isopropoxibenzamida F1
Se disolvieron ácido 3-isopropoxibenzoico (180 mg, 1,0 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (230 mg, 1,2 mmol) en dimetilformamida (5 ml). Se añadió N,N-diisopropiletilamina (260 jl, 1,5 mmol) y la solución se agitó durante 10 min. A esta solución se le añadió 2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)quinolin-8-amina (238 mg, 1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de acetato de etilo.. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto F1. ESI-MS:m/z401 [M+H]+.
N-(2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)quinolin-8-il)-4-isopropoxibenzamida F2
Se disolvieron ácido 4-isopropoxibenzoico (180 mg, 1,0 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (230 mg, 1,2 mmol) en dimetilformamida (5 ml). Se añadió N,N-diisopropiletilamina (260 jl, 1,5 mmol) y la solución se agitó durante 10 min. A esta solución se le añadió 2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)quinolin-8-amina (238 mg, 1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de acetato de etilo. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto F2. ESI-MS:m/z401 [M+H]+.
5-bromo-N-(2-(3,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)qu¡nol¡n-8-¡l)t¡ofen-2-carboxam¡da F3
Se d¡solv¡ó cloruro de 5-bromo-2-t¡ofenocarbon¡lo (1,0 mmol) en d¡clorometano (2 ml) y se enfr¡ó a 0 °C. Esta soluc¡ón se añad¡ó gota a gota a una soluc¡ón enfr¡ada (0 °C) de 2-(3,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)qu¡nol¡n-8-am¡na (238 mg, 1,0 mmol) y N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (260 pl, 1,5 mmol) en d¡clorometano (5 ml). Luego de completarse la ad¡c¡ón, la mezcla se calentó hasta temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 2,5 horas. Se d¡luyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de d¡clorometano. Las capas orgán¡cas se recog¡eron y el d¡solvente se el¡m¡nó por evaporac¡ón rotator¡a. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa usando un grad¡ente de agua-aceton¡tr¡lo para proporc¡onar el compuesto F3. E<s>I-MS: m/z 428 [M+H]+.
N-(2-(3,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)qu¡nol¡n-8-¡l)benzo[/ft]t¡ofeno-2-carboxam¡da F4
Se d¡solv¡ó cloruro de benzo[b]t¡ofeno-2-carbon¡lo (196 mg, 1,0 mmol) en d¡clorometano (2 ml) y se enfr¡ó a 0 °C. Esta soluc¡ón se añad¡ó gota a gota a una soluc¡ón enfr¡ada (0 °C) de 2-(3,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)qu¡nol¡n-8-am¡na (238 mg, 1,0 mmol) yN,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (260 pl, 1,5 mmol) en d¡clorometano (5 ml). Luego de completarse la ad¡c¡ón, la mezcla se calentó hasta temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 2,5 horas. Se d¡luyó la mezcla con agua y se extrajo con 2 volúmenes de d¡clorometano. Las capas orgán¡cas se recog¡eron y el d¡solvente se el¡m¡nó por evaporac¡ón rotator¡a. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa usando un grad¡ente de aguaaceton¡tr¡lo para proporc¡onar el compuesto<f>4. ESI-MS: m/z 399 [M+H]+.
N-(2-met¡lqu¡nol¡n-8-¡l)t¡ofeno-2-carboxam¡da G1
Se d¡solv¡eron ác¡do 2-t¡ofenocarboxíl¡co (1,0 mmol) y clorh¡drato de N-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-N'-et¡lcarbod¡¡m¡da (1,2 mmol) en d¡met¡lformam¡da (5 ml). Se añad¡ó N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (1,5 mmol) y la soluc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡n. A esta soluc¡ón se le añad¡ó 8-am¡noqu¡nald¡na (1,0 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante 20 horas. La mezcla se d¡luyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas se recog¡eron y el d¡solvente se el¡m¡nó por evaporac¡ón rotator¡a. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa usando un grad¡ente de agua-aceton¡tr¡lo para proporc¡onar el compuesto G1. ESI-MS: m/z 269 [M+H]+.
5-met¡l-N-(2-met¡lqu¡nol¡n-8-¡l)t¡ofeno-2-carboxam¡da G2
Se d¡solv¡eron ác¡do 5-met¡l-2-t¡ofenocarboxíl¡co (1,0 mmol) y clorh¡drato de N-N'-et¡lcarbod¡¡m¡da (1,2 mmol) en d¡met¡lformam¡da (5 ml). Se añad¡ó N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (1,5 mmol) y la soluc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡n. A esta soluc¡ón se le añad¡ó 8-am¡noqu¡nald¡na (1,0 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante 20 horas. La mezcla se d¡luyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas se recog¡eron y el d¡solvente se el¡m¡nó por evaporac¡ón rotator¡a. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa usando un grad¡ente de aguaaceton¡tr¡lo para proporc¡onar el producto deseado G2. ESI-MS: m/z 283 [M+H]+.
3-met¡l-N-(2-met¡lqu¡nol¡n-8-¡l)t¡ofeno-2-carboxam¡da G3
Se d¡solv¡eron ác¡do 3-met¡l-2-t¡ofenocarboxíl¡co (1,0 mmol) y clorh¡drato de N-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-N'-et¡lcarbod¡¡m¡da (1,2 mmol) en d¡met¡lformam¡da (5 ml). Se añad¡ó N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (1,5 mmol) y la soluc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡n. A esta soluc¡ón se le añad¡ó 8-am¡noqu¡nald¡na (1,0 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante 20 horas. La mezcla se d¡luyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas se recog¡eron y el d¡solvente se el¡m¡nó por evaporac¡ón rotator¡a. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa usando un grad¡ente de agua-aceton¡tr¡lo para proporc¡onar el producto deseado G3. ESI-MS: m/z 283 [M+H]+.
5-cloro-N-(2-met¡lqu¡nol¡n-8-¡l)t¡ofeno-2-carboxam¡da G4
Se d¡solv¡eron ác¡do 5-cloro-2-t¡ofenocarboxíl¡co (1,0 mmol) y clorh¡drato de N-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-N'-et¡lcarbod¡¡m¡da (1,2 mmol) en d¡met¡lformam¡da (5 ml). Se añad¡ó N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (1,5 mmol) y la soluc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡n. A esta soluc¡ón se le añad¡ó 8-am¡noqu¡nald¡na (1,0 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante 20 horas. La mezcla se d¡luyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas se recog¡eron y el d¡solvente se el¡m¡nó por evaporac¡ón rotator¡a. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa usando un grad¡ente de agua-aceton¡tr¡lo para proporc¡onar el producto deseado G4. ESI-MS:m/z303 [M+H]+.
5-acet¡l-N-(2-met¡lqu¡nol¡n-8-¡l)t¡ofen-2-carboxam¡da G5
Se d¡solv¡eron ác¡do 5-acet¡l-2-t¡ofenocarboxíl¡co (1,0 mmol) y clorh¡drato de N-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-N'-et¡lcarbod¡¡m¡da (1,2 mmol) en d¡met¡lformam¡da (5 ml). Se añad¡ó N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (1,5 mmol) y la soluc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡n. A esta soluc¡ón se le añad¡ó 8-am¡noqu¡nald¡na (1,0 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante 20 horas. La mezcla se d¡luyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas se recog¡eron y el d¡solvente se el¡m¡nó por evaporac¡ón rotator¡a. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa usando un grad¡ente de agua-aceton¡tr¡lo para proporc¡onar el producto deseado G5. ESI-MS:m/z311 [M+H]+.
3.5- d¡bromo-A/-(2-met¡lqu¡nol¡n-8-¡l)tiofen-2-carboxam¡da G6
Se d¡solv¡eron ác¡do 3,5-d¡bromot¡ofeno-2-carboxíl¡co (1,0 mmol) y clorh¡drato de N-(3-dimet¡lam¡nopropil)-N'-et¡lcarbod¡¡m¡da (1,2 mmol) en d¡met¡lformam¡da (5 ml). Se añad¡ó W,W-di¡soprop¡let¡lamina (1,5 mmol) y la soluc¡ón se ag¡tó durante 10 min. A esta solución se le añadió 8-am¡noqu¡nald¡na (1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de acetato de etilo. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el producto deseado G6. ESI-MS: m/z 427 [M+H]+.
4.5- d¡bromo-A/-(2-metilqu¡nol¡n-8-¡l)t¡ofen-2-carboxam¡da G7
Se disolvieron ácido 4,5-dibromotiofeno-2-carboxíl¡co (1,0 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimet¡lam¡nopropil)-N'-etilcarbodiimida (1,2 mmol) en dimetilformamida (5 ml). Se añadió W,W-diisoprop¡let¡lam¡na (1,5 mmol) y la solución se agitó durante 10 min. A esta solución se le añadió 8-aminoquinaldina (1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de acetato de etilo. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el producto deseado G7. ESI-MS: m/z 427 [M+H]+.
4- bromo-W-(2-metilqu¡nol¡n-8-¡l)t¡ofeno-2-carboxam¡da G8
Se disolvieron ácido 4-bromo-2-tiofenocarboxílico (1,0 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilam¡noprop¡l)-N'-etilcarbodiimida (1,2 mmol) en dimetilformamida (5 ml). Se añadió W,W-diisoprop¡let¡lam¡na (1,5 mmol) y la solución se agitó durante 10 min. A esta solución se le añadió 8-aminoquinaldina (1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de acetato de etilo. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el producto deseado G8. ESI-MS: m/z 348 [M+H]+.
5- bromo-N-(quinolin-8-¡l)t¡ofeno-2-carboxam¡da H1
Se disolvieron ácido 5-bromo-2-tiofenocarboxílico (1,0 mmol) y clorhidrato de W-(3-dimetilam¡noprop¡l)-W-etilcarbodiimida (1,2 mmol) en dimetilformamida (5 ml). Se añadió W,W-diisoprop¡let¡lam¡na (1,5 mmol) y la solución se agitó durante 10 min. A esta solución se le añadió 6-aminoquinolina (1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de acetato de etilo. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto H1. ESI-MS: m/z 334 [M+H]+.
N-(quinolin-8-il)tiofeno-2-carboxamida H2
Se disolvieron ácido 2-tiofenocarboxílico (1,0 mmol) y clorhidrato de W-(3-dimet¡lam¡noprop¡l)-W-et¡lcarbod¡¡mida (1,2 mmol) en dimetilformamida (5 ml). Se añadió W,A/-d¡isoprop¡let¡lam¡na (1,5 mmol) y la solución se agitó durante 10 min. A esta solución se le añadió 8-aminoquinolina (1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de acetato de etilo. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto H2. ESI-MS:m/z255 [M+H]+.
5-metil-N-(qu¡nol¡n-8-il)t¡ofeno-2-carboxam¡da H3
Se disolvieron ácido 5-metil-2-tiofenocarboxíl¡co (1,0 mmol) y clorhidrato de W-(3-dimetilam¡noprop¡l)-W-etilcarbodiimida (1,2 mmol) en dimetilformamida (5 ml). Se añadió W,Ñ-diisoprop¡let¡lam¡na (1,5 mmol) y la solución se agitó durante 10 min. A esta solución se le añadió 8-aminoquinaldina (1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de acetato de etilo. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto H3. ESI-MS: m/z 269 [M+H]+.
3-metil-W-(qu¡nol¡n-8-il)t¡ofeno-2-carboxam¡da H4
Se disolvieron ácido 3-metil-2-tiofenocarboxíl¡co (1,0 mmol) y clorhidrato de W-(3-dimetilam¡noprop¡l)-W-etilcarbodiimida (1,2 mmol) en dimetilformamida (5 ml). Se añadió W,Ñ-diisoprop¡let¡lam¡na (1,5 mmol) y la solución se agitó durante 10 min. A esta solución se le añadió 8-aminoquinolina (1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de acetato de etilo. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto H4. ESI-MS: m/z 269 [M+H]+.
5-cloro-W-(quinolin-8-¡l)t¡ofeno-2-carboxam¡da H5
Se disolvieron ácido 5-cloro-2-tiofenocarboxílico (1,0 mmol) y clorhidrato de W-(3-dimetilam¡noprop¡l)-Wetilcarbodiimida (1,2 mmol) en dimetilformamida (5 ml). Se añadió W,W-diisopropiletilamina (1,5 mmol) y la solución se agitó durante 10 min. A esta solución se le añadió 8-aminoquinolina (1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de acetato de etilo. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto H5. ESI-MS: m/z 289 [M+H]+.
5-acetil-W-(quinolin-8-il)tiofeno-2-carboxamida H6
Se disolvieron ácido 5-acetil-2-tiofenocarboxílico (1,0 mmol) y clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (1,2 mmol) en dimetilformamida (5 ml). Se añadió W,Ñ-diisopropiletilamina (1,5 mmol) y la solución se agitó durante 10 min. A esta solución se le añadió 8-aminoquinolina (1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de acetato de etilo. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto H6. ESI-MS: m/z 297 [M+H]+.
W-(quinolin-8-il)benzofuran-2-carboxamida H7
Se disolvieron ácido benzofuran-2-carboxílico (1,0 mmol) y clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (1,2 mmol) en dimetilformamida (5 ml). Se añadió W,A/-diisopropiletilamina (1,5 mmol) y la solución se agitó durante 10 min. A esta solución se le añadió 8-aminoquinolina (1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de acetato de etilo. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto H7. ESI-MS: m/z 289 [M+H]+.
5-nitro-A/-(quinolin-8-il)tiofeno-2-carboxamida H8
Se disolvieron ácido 5-nitro-2-tiofenocarboxílico (1,0 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (1,2 mmol) en dimetilformamida (5 ml). Se añadió W,Ñ-diisopropiletilamina (1,5 mmol) y la solución se agitó durante 10 min. A esta solución se le añadió 6-aminoquinolina (1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de acetato de etilo. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto H8. ESI-MS:m/z300 [M+H]+.
4-bromo-N-(quinolin-8-il)tiofeno-2-carboxamida H9
Se disolvieron ácido 4-bromo-2-tiofenocarboxílico (1,0 mmol) y clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (1,2 mmol) en dimetilformamida (5 ml). Se añadió W,W-diisopropiletilamina (1,5 mmol) y la solución se agitó durante 10 min. A esta solución se le añadió 8-aminoquinolina (1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de acetato de etilo. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto H9. ESI-MS: m/z 334 [M+H]+.
3.5- dibromo-A/-(quinolin-8-il)tiofeno-2-carboxamida H10
Se disolvieron ácido 3,5-dibromotiofeno-2-carboxílico (1,0 mmol) y clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (1,2 mmol) en dimetilformamida (5 ml). Se añadió W,W-diisopropiletilamina (1,5 mmol) y la solución se agitó durante 10 min. A esta solución se le añadió 8-aminoquinolina (1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de acetato de etilo. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto H10. ESI-MS: m/z 413 [M+H]+.
4.5- dibromo-A/-(quinolin-8-il)tiofeno-2-carboxamida H11
Se disolvieron ácido 4,5-dibromotiofeno-2-carboxílico (1,0 mmol) y clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (1,2 mmol) en dimetilformamida (5 ml). Se añadió W,W-diisopropiletilamina (1,5 mmol) y la solución se agitó durante 10 min. A esta solución se le añadió 8-aminoquinolina (1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 2 volúmenes de acetato de etilo. Las capas orgánicas se recogieron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de agua-acetonitrilo para proporcionar el compuesto H11. ESI-MS:m/z413 [M+H]+.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica, que comprende: i) un compuesto de la siguiente fórmula:
    o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este; y ii) un vehículo, un excipiente, o un diluyente farmacéuticamente aceptable.
  2. 2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica es una forma sólida.
  3. 3. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1 o 2 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson.
  4. 4. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1 o 2 para su uso en el tratamiento de la diabetes.
  5. 5. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 4.
  6. 6. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 4.
  7. 7. Un compuesto de la siguiente fórmula:
    o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de este, para uso en medicina.
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