CN102351793B - 4-[3-(4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺的直接合成方法 - Google Patents

4-[3-(4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺的直接合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了4-[3-(4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺的直接合成方法，化合物CL-1和THF加入容器中室温搅拌，加入碳酸钾并滴加氯苯，反应后加水淬灭，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得CL-2；三氟醋酸酐和二氯甲烷加入容器中搅拌，加入碳酸钠加热回流，滴加CL-2，反应后加水淬灭，碳酸钠调PH至碱性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，得CL-3；化合物CL-3和乙醇加入容器中，再加入碳酸钾和THP，滴加化合物CL-3-1，反应后蒸干溶剂，乙酸乙酯和水萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析得CL-4；化合物CL-4和三氟乙酸加入容器中室温搅拌，反应后淬灭，碳酸钠调PH至碱性，乙酸乙酯萃取，柱层析得CL-5；该合成方法的路线直接，避免中间体被氧化，产品收率高。

Description

4-[3-(4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺的直接合成方法
技术领域
本发明涉及合成方法，具体涉及一种4-[3-(4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺的直接合成方法。
背景技术
众所周知，4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺是一种新型抗炎药，用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎，可特异性作用于COX-2 ，被称为超级阿司匹林。Penning等以对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯为原料，在甲醇钠作用下，进行Claisen 反应合成二酮中间体，再与对肼基苯磺酰胺的盐酸盐进行环合得4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺，但是在反应的过程中，极易产生异构体4-［3-（4-甲基苯基）-5-（三氟甲基）-1H-吡唑-1-基］苯磺酸胺，所以应对异构体含量进行控制，而检验需要异构体的对照品。目前该异构体的获得主要通过直接分离的方法，直接从4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺分离得到，收率低，不能满足生产需要。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种4-[3-(4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺的直接合成方法，采用该合成方法直接获得，避免中间体被氧化，提高产品的收率。
本发明的技术解决方案是：该4-[3-(4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺具有如下化学结构式：                                                
Figure 119641DEST_PATH_IMAGE001
。
其中，4-[3-(4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺的直接合成路线是：
Figure 118428DEST_PATH_IMAGE002
其中，4-[3-(4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺的直接合成路线的具体步骤是：
第一步:CL-2的合成：将化合物CL-1(5g，0.035mol)加入250ml单口瓶中，加入100mlTHF，室温搅拌，分批加入碳酸钾（4.83g，0.035mol）保持温度20℃，缓慢滴加氯苯（4.85g，0.038mol），滴加完毕后反应3h，直接加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取3次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后得到CL-2；
Figure 601362DEST_PATH_IMAGE003
；
第二步:CL-3的合成：将三氟醋酸酐(6.18，0.03mol)加入到500ml的单口瓶中，然后加入溶剂二氯甲烷200ml，搅拌均匀后分批加入碳酸钠（2.49g，0.03mol）加热回流，缓慢滴加CL-2(5.94g，0.03mol)， 反应10h，加入水淬灭反应，同时加入碳酸钠，调节PH至碱性，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，得到CL-3；
Figure 73932DEST_PATH_IMAGE004
；
第三步:CL-4的合成：将化合物CL-3(5.88g，0.02mol)加入到200ml的单口瓶中，加入乙醇50ml，再加入碳酸钾（2.72g，0.02mol）和THP（1.68，0.02mol），加热温度至50℃，然后再缓慢滴加化合物CL-3-1(3.98g，0.02mol)，反应20h，反应完毕直接蒸干溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取3次，无水硫酸钠干燥，最后通过柱层析的方法（乙酸乙酯：石油醚=1：5）得到CL-4；
；
第四步:CL-5的合成：将化合物CL-4(9.7g，0.017mol)加入到100ml的单口瓶中，室温搅拌，加入三氟乙酸，反应1h后淬灭反应，用碳酸钠调节PH至碱性，用乙酸乙酯萃取三次 ，通过柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚=3:1）得到CL-5；
Figure 909350DEST_PATH_IMAGE006
。
本发明的优势在于：
1、优化设计合成路线，解决了盐酸苯肼中两个氮原子对二酮的选择性问题。
2 、原料的总收率达到了42%，提高了产品的收率。
3、 针对羟基的保护，避免了中间体被氧化。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的技术解决方案，实施例不能理解为是对技术解决方案的限制。
实施例：依以下步骤直接合成4-[3-(4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺
第一步:CL-2的合成：将化合物CL-1(5g，0.035mol)加入250ml单口瓶中，加入100mlTHF，室温搅拌，分批加入碳酸钾（4.83g，0.035mol）保持温度20℃，缓慢滴加氯苯（4.85g，0.038mol），滴加完毕后反应3h，直接加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取3次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后得到CL-2约 5.94 g，0.03mol，收率85%；
第二步:CL-3的合成：将三氟醋酸酐(6.18，0.03mol)加入到500ml的单口瓶中，然后加入溶剂二氯甲烷200ml，搅拌均匀后分批加入碳酸钠（2.49g，0.03mol）加热回流，缓慢滴加CL-2(5.94g，0.03mol)， 反应10h，加入水淬灭反应，同时加入碳酸钠，调节PH至碱性，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，得到CL-3约5.88g，0.02mol，收率66%；
第三步:CL-4的合成：将化合物CL-3(5.88g，0.02mol)加入到200ml的单口瓶中，加入乙醇50ml，再加入碳酸钾（2.72g，0.02mol）和THP（1.68，0.02mol），加热温度至50℃，然后再缓慢滴加化合物CL-3-1(3.98g，0.02mol)，反应20h，反应完毕直接蒸干溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取3次，无水硫酸钠干燥，最后通过柱层析的方法（乙酸乙酯：石油醚=1：5）得到CL-4约9.7g，0.017mol，收率85%；
第四步:CL-5的合成：将化合物CL-4(9.7g，0.017mol)加入到100ml的单口瓶中，室温搅拌，加入三氟乙酸，反应1h后淬灭反应，用碳酸钠调节PH至碱性，用乙酸乙酯萃取三次 ，通过柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚=3:1）得到CL-5约5.71g，0.015mol，收率为88%。

Claims (1)

1.4-[3-(4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺的直接合成方法，其特征在于4-[3-(4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺的直接合成路线是：
Figure 442765DEST_PATH_IMAGE002
；
其具体步骤如下：
第一步:CL-2的合成：将5g、0.035mol化合物CL-1加入250ml容器中，加入100mlTHF，室温搅拌，分批加入碳酸钾4.83g、0.035mol保持温度20℃，缓慢滴加氯苯4.85g、0.038mol，滴加完毕后反应3h，直接加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取3次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后得到CL-2；
Figure 512614DEST_PATH_IMAGE003
；
第二步:CL-3的合成：将6.18 g、0.03mol三氟醋酸酐加入到500ml的容器中，然后加入溶剂二氯甲烷200ml，搅拌均匀后分批加入碳酸钠2.49g、0.03mol加热回流，缓慢滴加5.94g、0.03molCL-2， 反应10h，加入水淬灭反应，同时加入碳酸钠，调节PH至碱性，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，得到CL-3；
Figure 791149DEST_PATH_IMAGE004
；
第三步:CL-4的合成：将5.88g、0.02mol化合物CL-3加入到200ml的容器中，加入乙醇50ml，再加入碳酸钾2.72g、0.02mol和THP1.68 g、0.02mol，加热温度至50℃，然后再缓慢滴加3.98g、0.02mol化合物CL-3-1，反应20h，反应完毕直接蒸干溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取3次，无水硫酸钠干燥，最后通过柱层析的方法得到CL-4，柱层析时乙酸乙酯：石油醚=1：5；
Figure 673654DEST_PATH_IMAGE005
；
第四步:CL-5的合成：将9.7g、0.017mol化合物CL-4加入到100ml的容器中，室温搅拌，加入三氟乙酸，反应1h后淬灭反应，用碳酸钠调节PH至碱性，用乙酸乙酯萃取三次 ，通过柱层析纯化得到CL-5，柱层析时乙酸乙酯：石油醚=3:1；
Figure 88455DEST_PATH_IMAGE006
。
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