JP5937540B2 - Cftrモジュレーターとしてのアザインドール誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(「CFTR」)を含む、ATP結合カセット(「ABC」)輸送体またはその断片のモジュレーター、その組成物およびその方法に関する。また、本発明は、そのようなモジュレーターを使用して、ABC輸送体介在疾患を治療する方法に関する。
ABC輸送体は、さまざまな薬剤、潜在的毒薬および生体異物、ならびにアニオンの輸送を制御する膜輸送体タンパク質のファミリーである。ABC輸送体は、それらの特異的な活性のために、細胞のアデノシン三リン酸(ATP)を結合し、使用する均質な膜タンパク質である。これらの輸送体の中には、多剤耐性タンパク質(MDR1−P糖タンパク質または多剤耐性タンパク質,MRP1のような)として発見され、化学療法薬に対する悪性癌細胞を規定するものもある。今日まで、48個のABC輸送体が同定され、それらの配列相同性および機能に基づいて、7つのファミリーに分類されている。
本発明の化合物、およびその医薬的に許容しうる組成物は、ABC輸送体活性、特にCFTR活性のモジュレーターとして有用であることが、今まさに見出された。これらの化合物またはその医薬的に許容しうる塩は、一般式I:
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
式I:
で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩
(式中、
Ar 1 は、
(式中、G 1 、G 2 、G 3 およびG 4 は、それぞれ独立して、CHおよび窒素からなる群から選択され、ここで、G 1 、G 2 、G 3 およびG 4 の1つは窒素であり、G 1 、G 2 、G 3 およびG 4 の残りは、それぞれ、CHである)であり;
Ar 1 は、G 2 またはG 3 を介してN(R N )に結合し;
Ar 1 は、任意に、w個の−WR W で置換され;および
R N は、H、R 2 またはR 3 であり;
環Aは、酸素、イオウおよび窒素からなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員単環であり、ここで、環Aは、任意に、q個の−Q−R Q で置換され;
環Bは、任意に、脂環、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される5〜7員環に縮合し、ここで、環Bは、該任意の縮合環と共に、任意に、x個の−XR X で置換され;
Q、WまたはXは、独立して、結合、または独立して、任意に置換された(C1−C6)アルキリデン鎖であって、ここで、Q、WまたはXの2個までのメチレン単位は、任意におよび独立して、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO 2 −、−OCO−、−NR’CO 2 −、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO 2 −、−NR’−、−SO 2 NR’−、NR’SO 2 −または−NR’SO 2 NR’−で置換され;
R Q 、R W およびR X は、それぞれ独立して、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 またはR 5 であり;
R’は、独立して、R 2 、R 3 またはR 6 であり;
R 1 は、オキソ、=NN(R 6 ) 2 、=NN(R 7 ) 2 、=NN(R 6 R 7 )、R 6 または((Cl−C4)脂肪族) n −Yであり;
ここで、nは0または1であり;および
Yは、ハロ、CN、NO 2 、CF 3 、OCF 3 、OH、SR 6 、S(O)R 6 、SO 2 R 6 、NH 2 、NHR 6 、N(R 6 ) 2 、NR 6 R 8 、COOH、COOR 6 またはOR 6 であり;あるいは
隣り合う原子上の2個のR 1 は、一緒に
(式中、Jは、CH 2 、CF 2 、C(CH 3 ) 2 、C(O)、
、C(フェニル) 2 、B(OH)およびCH(OEt)からなる群から選択される)を形成し;
R 2 は、脂肪族であり、ここで、各R 2 は、任意に、R 1 、R 4 およびR 5 からなる群から独立して選択される2個までの置換基によって置換され;
R 3 は、脂環、アリール、複素環またはヘテロアリール環であって、R 3 は、任意に、R 1 、R 2 、R 4 およびR 5 からなる群から独立して選択される3個までの置換基で置換され;
R 4 は、
であり;
R 5 は、脂環、アリール、複素環またはヘテロアリール環であり、ここで、R 5 は、任意に、3個までのR 1 で置換され;
R 6 は、Hまたは脂肪族基であって、R 6 は、任意に、R 7 で置換され;
R 7 は、脂環、アリール、複素環またはヘテロアリール環であり、各R 7 は、任意に、H、(C1−C6)−直鎖または分岐状アルキル、(C2−C6)直鎖または分岐状アルケニルまたはアルキニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシおよび(CH 2 ) n −Zからなる群から独立して選択される2個までの置換基で置換され;
Zは、ハロ、CN、NO 2 、CF 3 、OCF 3 、OH、S−脂肪族、S(O)−脂肪族、SO 2 −脂肪族、NH 2 、NH−脂肪族、N(脂肪族) 2 、N(脂肪族)R 8 、NHR 8 、COOH、C(O)O(−脂肪族)およびO−脂肪族からなる群から選択され;
R 8 は、アミノ保護基であり;
wは、0〜5であり;および
xおよびqは、それぞれ独立して、0〜5である)。
(項目2)
Ar 1 は、
からなる群から選択される、任意に置換された環である項目1に記載の化合物。
(項目3)
wは、0〜3である項目1に記載の化合物。
(項目4)
Wは、結合である項目1に記載の化合物。
(項目5)
Wは、任意に置換された(C1−C6)アルキリデン鎖であって、ここで、Wの2個までのメチレン単位は、任意におよび独立して、−CO−、−CONR’−、−CO 2 −、−OCO−、−NR’CO 2 −、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO 2 −、−NR’−、−SO 2 NR’−、NR’SO 2 −または−NR’SO 2 NR’−によって置換されている項目1に記載の化合物。
(項目6)
Wは、任意に、置換された(C1−C6)アルキリデン鎖であって、ここで、Wの2個までの隣り合わないメチレン単位は、任意に、−CONR’−、−CO 2 −、−O−、−S−、−SO 2 −、−NR’−または−SO 2 NR’−によって置き換えら得られている項目1に記載の化合物。
(項目7)
R W は、独立して、R 2 またはR 3 である項目1に記載の化合物。
(項目8)
R W は、任意に、R 1 、R 4 およびR 5 からなる群から選択される4個までの置換基で置換されたC1−C6脂肪族基である項目1に記載の化合物。
(項目9)
R W は、任意に、R 1 、R 4 およびR 5 からなる群から選択される5個までの置換基で置換されたC6−C10アリールである項目1に記載の化合物。
(項目10)
R W は、任意に、R 1 、R 4 およびR 5 からなる群から選択される4個までの置換基で置換された3〜10員単環式または二環式の複素環式環である項目1に記載の化合物。
(項目11)
R W は、任意に、R 1 、R 4 およびR 5 からなる群から選択される5個までの置換基で置換された5〜10員単環式または二環式ヘテロアリール環である項目1に記載の化合物。
(項目12)
−WR W は、任意に置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される基である項目1に記載の化合物。
(項目13)
xは、1〜5である項目1に記載の化合物。
(項目14)
Xは、独立して、結合である項目1に記載の化合物。
(項目15)
Xは、(C1−C6)アルキリデン鎖であって、ここで、1個または2個の隣り合わないメチレン単位は、任意におよび独立して、O、NR’、S、SO 2 、COOまたはCOによって置換されている項目1に記載の化合物。
(項目16)
R X は、R 1 、R 2 またはR 3 であり、または2個のR X は、2個の隣り合うR 1 が一緒になって、
(式中、Jは、−CH 2 −または−CF 2 −である)を形成する項目1に記載の化合物。
(項目17)
R N は、水素またはC1−C6脂肪族である項目1に記載の化合物。
(項目18)
環Aは、任意に、置換された3〜7員脂環である項目1に記載の化合物。
(項目19)
環Aは、O、NHおよびSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された3〜7員環である項目1に記載の化合物。
(項目20)
環Aが、
からなる群から選択される項目1に記載の化合物。
(項目21)
前記化合物が、式II:
(式中、
R X 、X、x、R N 、G 1 、G 2 、G 3 およびG 4 は、先に定義した通りであり;
mは、0〜4であり;
Ar 1 は、
であり、ここで、Ar 1 は、G 2 またはG 3 を介してN(R N )に結合し;および
Ar 1 は、任意に、3個までのR W 置換基で置換され、ここで、各R W は、独立して、R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 からなる群から選択される)で表わされる項目1に記載の化合物。
(項目22)
Ar 1 は、原子G 2 を介して結合する項目1に記載の化合物。
(項目23)
Ar 1 は、原子G 3 を介して結合する項目1に記載の化合物。
(項目24)
前記化合物は、式IIIAまたは式IIIB:
(式中、R X 、X、x、m、R N 、G 1 、G 2 、G 3 およびG 4 は、先に定義した通りであり;
各R W は、独立して、R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 からなる群から選択される)で表される項目1に記載の化合物。
(項目25)
式IIIA中のG 3 は、Cである項目24に記載の化合物。
(項目26)
式IIIB中のG 2 は、Cである項目24に記載の化合物。
(項目27)
R W は、R 6 または((C1−C4)脂肪族) n −Yであり;nは0または1であり;およびYは、ハロ、CN、NO 2 、CF 3 、OCF 3 、OH、SR 6 、S(O)R 6 、SO 2 R 6 、NH 2 、NHR 6 、N(R 6 ) 2 、NR 6 R 8 、COOH、COOR 6 またはOR 6 である項目1に記載の化合物。
(項目28)
R W は、任意に、R 1 、R 4 およびR 5 からなる群から選択される4個までの置換基で置換されたC1−C6脂肪族基である項目1に記載の化合物。
(項目29)
R W は、任意に、R 1 、R 4 およびR 5 からなる群から選択される5個までの置換基で置換されたC6−C10アリールである項目1に記載の化合物。
(項目30)
R W は、任意に、R 1 、R 4 およびR 5 からなる群から選択される4個までの置換基で置換された3〜10員単環式または二環式複素環である項目1に記載の化合物。
(項目31)
R W は、任意に、R 1 、R 4 およびR 5 からなる群から独立して選択される5個までの置換基で置換された5〜10員単環式または二環式ヘテロアリール環である項目1に記載の化合物。
(項目32)
環Bは、O、NおよびSからなる群から独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する5〜7員複素環またはヘテロアリール環に縮合する項目1に記載の化合物。
(項目33)
環Bは、O、NおよびSからなる群から独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環に縮合する項目1に記載の化合物。
(項目34)
環Bは、O、NおよびSからなる群から独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環に縮合する項目1に記載の化合物。
(項目35)
環Bは、前記縮合環と共に、任意に、2個までのR X 置換基で置換されている項目1に記載の化合物。
(項目36)
前記R X 置換基は、R 1 である項目1に記載の化合物。
(項目37)
環Bに縮合する前記環は、
からなる群から選択される項目1に記載の化合物。
(項目38)
前記化合物は、式IVA、式IVBまたは式IVC:
で表わされる項目1に記載の化合物。
(項目39)
2位の炭素に結合するR W が、R 2 またはR 3 である項目38に記載の化合物。
(項目40)
2位の炭素に結合するR W が、任意に、R 1 、R 4 およびR 5 からなる群から選択される4個までの置換基で置換されたC1−C6脂肪族基である項目38に記載の化合物。
(項目41)
2位の炭素に結合するR W は、任意に、置換されたC1−C6アルキルである項目38に記載の化合物。
(項目42)
2位の炭素に結合するR W は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、1−メチルシクロプロピルまたはtert−ブチルである項目38に記載の化合物。
(項目43)
2位の炭素に結合するR W は、tert−ブチルである項目38に記載の化合物。
(項目44)
3位の炭素に結合するR W は、Hである項目38に記載の化合物。
(項目45)
前記化合物が、式VA、式VBまたは式VC:
で表わされる項目1に記載の化合物。
(項目46)
Wは、任意に置換されたC1−C6アルキリデンである項目45に記載の化合物。
(項目47)
Wは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノ基で置換されたC1−C6アルキリデンである項目45に記載の化合物。
(項目48)
Wは、ヒドロキシ基で置換されたC1−C6アルキリデンである項目45に記載の化合物。
(項目49)
R W はR 4 である項目45に記載の化合物。
(項目50)
R W はOR 6 である項目45に記載の化合物。
(項目51)
R W はOHである項目45に記載の化合物。
(項目52)
Wは、任意に置換されたC1−C6アルキリデンであり、R W はOR 6 である項目45に記載の化合物。
(項目53)
Wは、ヒドロキシル、アルコキシまたはアミノ基で置換されたC1−C6アルキリデンであり、R W はOHである項目45に記載の化合物。
(項目54)
−WR W は、−C 2 H 4 OHまたは−CH 2 CH(OH)CH 2 OHである項目45に記載の化合物。
(項目55)
上記表1から選択される項目1に記載の化合物。
(項目56)
(i)項目1に記載の化合物と、
(ii)医薬的に許容しうる担体と、
を含む医薬組成物。
(項目57)
さらに、粘液溶解剤、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染薬、抗炎症薬、CFTR修正剤および栄養剤からなる群から選択される追加の薬剤を含む項目56に記載の組成物。
(項目58)
細胞の膜中のABC輸送体を調節する方法であって、該細胞を、項目1に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
(項目59)
前記ABC輸送体は、CFTRである項目58の方法。
(項目60)
生体試料中のABC輸送体またはその断片の活性の、インビトロでまたはインビボでの測定において使用するためのキットであって、
(i)項目1に記載の化合物を含む第一組成物と、
(ii)a)該組成物を該生体試料と接触させ、
b)該ABC輸送体またはその断片の活性を測定するための使用説明書と、
を含むキット。
(項目61)
さらに、
a)追加の組成物を前記生体試料と接触させ、
b)該追加の化合物の存在下で、前記ABC輸送体またはその断片の活性を測定し、
c)該追加の化合物の存在下でのABC輸送体の活性を、前記第一組成物の存在下でのABC輸送体の密度と比較するための使用説明書を含む項目60に記載のキット。
(項目62)
CFTRの密度を測定するために使用される項目60に記載のキット。
(項目63)
ABC輸送体活性が関与している患者の状態、疾患または障害を治療する方法であって、式I:
で表わされる化合物を該患者に投与するステップを含む方法
(式中、
Ar 1 は、
(式中、G 1 、G 2 、G 3 およびG 4 は、それぞれ独立して、CHおよび窒素からなる群から選択され、ここで、G 1 、G 2 、G 3 およびG 4 の1つは窒素であり、G 1 、G 2 、G 3 およびG 4 の残りは、それぞれ、CHである)であり;
Ar 1 は、G 2 またはG 3 を介してN(R N )に結合し;
Ar 1 は、任意に、w個の−WR W で置換され;および
R N は、H、R 2 またはR 3 であり;
環Aは、酸素、イオウおよび窒素からなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員単環であり、ここで、環Aは、任意に、q個の−Q−R Q で置換され;
環Bは、任意に、脂環、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される5〜7員環に縮合し、ここで、環Bは、該任意の縮合環と共に、任意に、x個の−XR X で置換され;
Q、WまたはXは、独立して、結合、または独立して、任意に置換された(C1−C6)アルキリデン鎖であって、ここで、Q、WまたはXの2個までのメチレン単位は、任意におよび独立して、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO 2 −、−OCO−、−NR’CO 2 −、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO 2 −、−NR’−、−SO 2 NR’−、NR’SO 2 −または−NR’SO 2 NR’−で置換され;
R Q 、R W およびR X は、それぞれ独立して、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 まはたR 5 であり;
R’は、独立して、R 2 、R 3 またはR 6 であり;
R 1 は、オキソ、=NN(R 6 ) 2 、=NN(R 7 ) 2 、=NN(R 6 R 7 )、R 6 または((C1−C4)脂肪族) n −Yであり;
ここで、nは0または1であり;および
Yは、ハロ、CN、NO 2 、CF 3 、OCF 3 、OH、SR 6 、S(O)R 6 、SO 2 R 6 、NH 2 、NHR 6 、N(R 6 ) 2 、NR 6 R 8 、COOH、COOR 6 またはOR 6 であり;あるいは
隣り合う原子上の2個のR 1 は、一緒に
(式中、Jは、CH 2 、CF 2 、C(CH 3 ) 2 、C(O)、
、C(フェニル) 2 、B(OH)およびCH(OEt)からなる群から選択される)を形成し;
R 2 は、脂肪族基であり、ここで、各R 2 は、任意に、R 1 、R 4 およびR 5 からなる群から独立して選択される2個までの置換基によって置換され;
R 3 は、脂環、アリール、複素環またはヘテロアリール環であって、R 3 は、任意に、R 1 、R 2 、R 4 およびR 5 からなる群から独立して選択される3個までの置換基で置換され;
R 4 は、
であり;
R 5 は、脂環、アリール、複素環またはヘテロアリール環であり、ここで、R 5 は、任意に、3個までのR 1 で置換され;
R 6 は、Hまたは脂肪族基であって、R 6 は、任意に、R 7 で置換され;
R 7 は、脂環、アリール、複素環またはヘテロアリール環であり、各R 7 は、任意に、H、(C1−C6)−直鎖または分岐状アルキル、(C2−C6)直鎖または分岐状アルケニルまたはアルキニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシおよび(CH 2 ) n −Zからなる群から独立して選択される2個までの置換基で置換され;
Zは、ハロ、CN、NO 2 、CF 3 、OCF 3 、OH、S−脂肪族、S(O)−脂肪族、SO 2 −脂肪族、NH 2 、NH−脂肪族、N(脂肪族) 2 、N(脂肪族)R 8 、NHR 8 、COOH、C(O)O(−脂肪族)およびO−脂肪族からなる群から選択され;
R 8 は、アミノ保護基であり;
wは、0〜5であり;および
xおよびqは、それぞれ独立して、0〜5である)。
(項目64)
Ar 1 は、
からなる群から選択される、任意に置換された環である項目63に記載の方法。
(項目65)
wは、0〜3である項目63に記載の方法。
(項目66)
Wは、結合である項目63に記載の方法。
(項目67)
Wは、任意に置換された(C1−C6)アルキリデン鎖であって、Wの2個までのメチレン単位は、任意におよび独立して、−CO−、−CONR’−、−CO 2 −、−OCO−、−NR’CO 2 −、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO 2 −、−NR’−、−SO 2 NR’−、NR’SO 2 −または−NR’SO 2 NR’−によって置換されている項目63に記載の方法。
(項目68)
Wは、任意に置換された(Cl−C6)アルキリデン鎖であって、Wの2個までの隣り合わないメチレン単位は、任意に、−CONR’−、−CO 2 −、−O−、−S−、−SO 2 −、−NR’−または−SO 2 NR’−によって置換されている項目63に記載の方法。
(項目69)
R W は、独立して、R 2 またはR 3 である項目63に記載の方法。
(項目70)
R W は、任意に、R 1 、R 4 およびR 5 からなる群から選択される4個までの置換基で置換されたC1−C6脂肪族基である項目63に記載の方法。
(項目71)
R W は、任意に、R 1 、R 4 およびR 5 からなる群から選択される5個までの置換基で置換されたC6−C10アリールである項目63に記載の方法。
(項目72)
R W は、任意に、R 1 、R 4 およびR 5 からなる群から選択される4個までの置換基で置換された3〜10員単環式または二環式の複素環式環である項目63に記載の方法。
(項目73)
R W は、任意に、R 1 、R 4 およびR 5 からなる群から選択される5個までの置換基で置換された5〜10員単環式または二環式のヘテロアリール環である項目63に記載の方法。
(項目74)
−WR W は、任意に置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される基である項目63に記載の方法。
(項目75)
xは、1〜5である項目63に記載の方法。
(項目76)
Xは、独立して、結合である項目63に記載の方法。
(項目77)
Xは、(C1−C6)アルキリデン鎖であって、1個または2個の隣り合わないメチレン単位は、任意におよび独立して、O、NR’、S、SO 2 、COOまたはCOによって置換されている項目63に記載の方法。
(項目78)
R X は、R 1 、R 2 またはR 3 であり、または2個のR X は、2個の隣り合うR 1 が一緒になって、
(式中、Jは、−CH 2 −または−CF 2 −である)を形成する項目63に記載の方法。
(項目79)
R N は、水素またはC1−C6脂肪族である項目63に記載の方法。
(項目80)
環Aは、任意に置換された3〜7員脂環である項目63に記載の方法。
(項目81)
環Aは、任意に置換された、O、NHおよびSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含有する3〜7員環である項目63に記載の方法。
(項目82)
環Aは、
からなる群から選択される項目63に記載の方法。
(項目83)
前記化合物は、式II:
(式中、R X 、X、x、R N 、G 1 、G 2 、G 3 およびG 4 は、先に定義した通りであり;
mは、0〜4であり;
Ar 1 は:
であり、ここで、Ar 1 は、G 2 またはG 3 を介してN(R N )に結合し;
Ar 1 は、任意に、3個までのR W 置換基で置換され、各R W は、独立して、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 からなる群から選択される)で表わされる項目63に記載の方法。
(項目84)
Ar 1 は、原子G 2 を介して結合している項目63に記載の方法。
(項目85)
Ar 1 は、原子G 3 を介して結合している項目63に記載の方法。
(項目86)
前記化合物は、式IIIAまたは式IIIB:
で表わされる項目63に記載の方法。
(項目87)
IIIA中のG 3 は、炭素である項目86に記載の方法。
(項目88)
IIIB中のG 2 は、炭素である項目86に記載の方法。
(項目89)
R W は、R 6 または((C1−C4)脂肪族) n −Yであり;nは、0または1であり;およびYは、ハロ、CN、NO 2 、CF 3 、OCF 3 、OH、SR 6 、S(O)R 6 、SO 2 R 6 、NH 2 、NHR 6 、N(R 6 ) 2 、NR 6 R 8 、COOH、COOR 6 またはOR 6 である項目63に記載の方法。
(項目90)
R W は、任意に、R 1 、R 4 およびR 5 からなる群から選択される4個までの置換基で置換されたC1−C6脂肪族基である項目63に記載の方法。
(項目91)
R W は、任意に、R 1 、R 4 およびR 5 からなる群から選択される5個までの置換基で置換されたC6−C10アリールである項目63に記載の方法。
(項目92)
R W は、任意に、R 1 、R 4 およびR 5 からなる群から選択される4個までの置換基で置換された3〜10員単環式または二環式の複素環式環である項目63に記載の方法。
(項目93)
R W は、任意に、R 1 、R 4 およびR 5 からなる群から独立して選択される5個までの置換基で置換された5〜10員単環式または二環式のヘテロアリール環である項目63に記載の方法。
(項目94)
環Bは、O、NおよびSからなる群から独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する5〜7員複素環またはヘテロアリール環に縮合している項目63に記載の方法。
(項目95)
環Bは、O、NおよびSからなる群から独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する5〜6員複素環に縮合している項目63に記載の方法。
(項目96)
環Bは、O、NおよびSからなる群から独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環に縮合している項目63に記載の方法。
(項目97)
前記環Bは前記縮合環と共に、任意に、2個までのR X 置換基で置換されている項目63に記載の方法。
(項目98)
前記R X 置換基はR 1 である項目63に記載の方法。
(項目99)
環Bに縮合する前記環は、
からなる群から選択される項目63に記載の方法。
(項目100)
前記化合物は、式IVA、式IVBまたは式IVC:
で表わされる項目63に記載の方法。
(項目101)
2位の炭素に結合するR W は、R 2 またはR 3 である項目100に記載の方法。
(項目102)
2位の炭素に結合するR W は、任意に、R 1 、R 4 およびR 5 からなる群から選択される4個までの置換基で置換されたC1−C6脂肪族基である項目100に記載の方法。
(項目103)
2位の炭素に結合するR W は、任意に置換されたC1−C6アルキルである項目100に記載の方法。
(項目104)
2位の炭素に結合するR W は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、1−メチルシクロプロピルまたはtert−ブチルである項目100に記載の方法。
(項目105)
2位の炭素に結合するR W は、tert−ブチルである項目100に記載の方法。
(項目106)
3位の炭素に結合するR W は、Hである項目100に記載の方法。
(項目107)
前記化合物は、式VA、式VBまたは式VC:
で表わされる項目63に記載の方法。
(項目108)
Wは、任意に置換されたC1−C6アルキリデンである項目107に記載の方法。
(項目109)
Wは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノ基で置換されたC1−C6アルキリデンである項目107に記載の方法。
(項目110)
Wは、ヒドロキシル基で置換されたC1−C6アルキリデンである項目107に記載の化合物。
(項目111)
R W はR 4 である項目107に記載の方法。
(項目112)
R W はOR 6 である項目107に記載の方法。
(項目113)
R W はOHである項目107に記載の方法。
(項目114)
Wは、任意に置換されたC1−C6アルキリデンであり、R W はOR 6 である項目107に記載の方法。
(項目115)
Wは、ヒドロキシル、アルコキシまたはアミノ基で置換されたC1−C6アルキリデンであり、R W はOHである項目107に記載の方法。
(項目116)
−WR W は、−C 2 H 4 OHまたは−CH 2 CH(OH)CH 2 OHである項目104に記載の方法。
(項目117)
上記表1から選択される項目63に記載の方法。
(項目118)
前記ABC輸送体はCFTRである項目63に記載の方法。
(項目119)
上記表1から選択される項目63に記載の方法。
(項目120)
状態、疾患または障害は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、プロテインC欠乏症のような凝固−線溶欠乏症、1型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質処理欠損症、1型カイロミクロン血症、無βリポ蛋白血症、I−細胞病/偽ハーラー症候群のようなリソソーム蓄積症、ムコ多糖体代謝異常、サンドオフ/テイ・サックス、クリグラー−ナジャーII型、多腺性内分泌障害/高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノシスCDG1型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠損症、尿崩症(DI)、神経身体的尿崩症、腎性尿崩症、シャルコー−マリー・ツース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病のような神経変性疾患、ハンチントン、脊髄小脳失調症I型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィーのような数種の数種のポリグルタミン神経性障害、および遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病のような海綿状脳症、ファブリ病、ストロイスラー−シャインカー症候群、COPD、ドライアイ疾患およびシェーグレン病から選択される項目63に記載の方法。
本発明は、ABC輸送体活性、特にCFTR活性のモジュレーターとして有用な式I:
Ar1は、G2またはG3を介してN(RN)に結合し;
Ar1は、任意に、w個の−WRWで置換され;および
RNは、H、R2またはR3であり;
環Aは、酸素、イオウおよび窒素からなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員単環であり、ここで、環Aは、任意に、q個の−Q−RQで置換され;
環Bは、任意に、脂環、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される5〜7員環に縮合し、ここで、環B、および前記任意の縮合環は、任意に、x個の−XRXで置換され;
Q、WまたはXは、独立して、結合、または独立して、任意に置換された(C1−C6)アルキリデン鎖であって、ここで、Q、WまたはXの2個までのメチレン単位は、任意におよび独立して、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−または−NR’SO2NR’−で置換され;
RQ、RWおよびRXは、それぞれ独立して、R1、R2、R3、R4まはたR5であり;
R’は、独立して、R2、R3またはR6であり;
R1は、オキソ、=NN(R6)2、=NN(R7)2、=NN(R6R7)、R6または((Cl−C4)脂肪族)n−Yであり;
ここで、nは0または1であり;および
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6またはOR6であり;あるいは
隣り合う原子上の2個のR1は、一緒に
R2は、脂肪族基であり、ここで、各R2は、任意に、R1、R4およびR5からなる群から独立して選択される2個までの置換基によって置換され;
R3は、脂環、アリール、複素環またはヘテロアリール環であって、R3は、任意に、R1、R2、R4およびR5からなる群から独立して選択される3個までの置換基で置換され;
R4は、
R5は、脂環、アリール、複素環またはヘテロアリール環であり、ここで、R5は、任意に、3個までのR1で置換され;
R6は、Hまたは脂肪族基であって、R6は、任意に、R7で置換され;
R7は、脂環、アリール、複素環またはヘテロアリール環であり、各R7は、任意に、H、(C1−C6)−直鎖または分岐状アルキル、(C2−C6)直鎖または分岐状アルケニルまたはアルキニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシおよび(CH2)n−Zからなる群から独立して選択される2個までの置換基で置換され;
Zは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S−脂肪族、S(O)−脂肪族、SO2−脂肪族、NH2、NH−脂肪族、N(脂肪族)2、N(脂肪族)R8、NHR8、COOH、C(O)O(−脂肪族)およびO−脂肪族からなる群から選択され;
R8は、アミノ保護基であり;
wは、0〜5であり;および
xおよびqは、それぞれ独立して、0〜5である)。
本発明の化合物は、先に一般的に記載した化合物を含み、本明細書で開示する群、サブクラス、および種によってさらに説明する。特記する場合を除き、本明細書で使用される場合、以下の定義を適用する。
Wiley & Sons,New York:2001に記載され、これらの全内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、Ar1は、
Ar1は、G2またはG3を介してN(RN)に結合し;
Ar1は、任意に、3個までのRW置換基で置換され、ここで、各RWは、独立して、R1、R2、R3およびR4からなる群から選択される)の化合物を提供する。
nは0または1であり;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6またはOR6である。
本発明の化合物は、スキームI〜IXに示すように、公知の方法によって製造してもよい。
医薬的に許容しうる組成物
先に検討したように、本発明は、ABC輸送体のモジュレーターとして有用な、したがって、たとえば嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線溶欠乏症、たとえば、プロテインC欠乏症、1型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症、たとえば、家族性高コレステロール血症、1型カイロミクロン血症、無βリポ蛋白血症、リソソーム蓄積症、たとえば、I細胞病/偽ハーラー症候群、ムコ多糖体代謝異常、サンドオフ/テイ・サックス、クリグラー−ナジャーII型、多腺性内分泌障害/高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノシスCDG1型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠損症、尿崩症(DI)、神経身体的尿崩症、腎性尿崩症、シャルコー‐マリー・ツース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性疾患、たとえば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、数種のポリグルタミン神経性障害、たとえば、ハンチントン、脊髄小脳失調症I型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、たとえば、遺伝性クロイツフェルト‐ヤコブ病(プリオンタンパク質プロセシング欠陥による)、ファブリ病,ストロイスラー−シャインカー症候群、COPD、ドライアイ疾患およびシェーグレン病のような疾患、障害または状態の治療において有用な化合物を提供する。
化合物および医薬的に許容しうる組成物の用途
さらに別の態様では、本発明は、ABC輸送体活性が関与している状態、疾患または障害を治療する方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、ABC輸送体活性の欠乏が関与している状態、疾患または障害を治療する方法を提供し、該方法は、式(I)の化合物を含む組成物を、それを必要とする対象、好ましくは哺乳類に投与することを含む。
アセトニトリル(30mL)およびトリエチルアミン(10mL)を含有する、5−ブロモ−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール(11.8g,50.0mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)[Pd(PPh3)4,5.78g,5.00mmol]メタノール(20mL)溶液を、一酸化炭素の雰囲気(55PSI)下、75℃(油浴温度)で15時間攪拌した。冷却した反応混合物を、ろ過し、ろ液を蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルエステル(11.5g)を得、これを次のステップに直接使用した。
20mLの無水テトラヒドロフラン(THF)に溶解した粗2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルエステル(11.5g)を、0℃で、リチウムアルミニウムハイドライド(4.10g,106mmol)の無水THF(100mL)懸濁液にゆっくり加えた。次いで、混合物を室温に暖めた。室温で1時間攪拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、水(4.1g)、次いで水酸化ナトリウム(10%水溶液,4.1mL)で処理した。得られたスラリーをろ過し、THFで洗浄した。合わせたろ液を、蒸発乾固し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−メタノール(7.2g,38mmol,2ステップで76%)を、無色油状物として得た。
塩化チオニル(45g,38mmol)を、(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−メタノール(7.2g,38mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液に、0℃でゆっくり加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで蒸発乾固した。残渣を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(100mL)とジクロロメタン(100mL)との間で分配した。分離した水層をジクロロメタン(150mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固し、粗5−クロロメチル−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール(4.4g)を得、これをこれを次のステップで直接使用した。
粗5−クロロメチル−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール(4.4g)およびシアン化ナトリウム(1.36g,27.8mmol)の混合物を、ジメチルスルホキシド(50mL)中、室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷に注ぎ入れ、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、粗(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−アセトニトリル(3.3g)を得、これを次のステップで直接使用した。
水酸化ナトリウム(50%水溶液,10mL)を、粗(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−アセトニトリル、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(3.00g,15.3mmol)および1−ブロモ−2−クロロエタン(4.9g,38mmol)の混合物に、70℃でゆっくりと加えた。
1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボニトリル(直前のステップからの粗生成物)を、10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)中で2.5時間還流した。冷却した反応混合物を、エーテル(100mL)で洗浄し、水相を2Mの塩酸でpH2の酸性とした。析出した固体をろ過し、1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸を白色固体(0.15g,4ステップで1.6%)として得た。ESI−MSm/z計算値:242.04,測定値:241.58(M+l)+;
6−クロロ−ピリジン−3−イルアミン(10.0g,77.8mmol)のEtOH(150mL)溶液に、Ag2SO4(12.1g,38.9mmol)およびI2(23.7g,93.4mmol)を室温で加えた。混合物を20℃で一晩攪拌した。溶剤を真空下、蒸発によって除去した。水(100mL)およびEtOAc(200mL)は、残渣に加えた。有機層を分離し、水層をEtOAc(100mL×3)で抽出した。組合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、真空蒸発し、粗生成物を得、これを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル7:1)で精製し、6−クロロ−2−ヨード−ピリジン−3−イルアミン(17.1g,86%)を得た。
6−クロロ−2−ヨード−ピリジン−3−イルアミン(16.0g,62.7mmol)のトルエン(160mL)および水(80mL)溶液に、Et3N(12.7g,125mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(2.2g,3.1mmol)、CuI(238mg,1.3mmol)および3,3−ジメチル−ブチ−1−ン(7.7g,94mmol)を、N2雰囲気下で順番に加えた。反応混合物を70℃で3時間加熱し、室温に放冷した。得られた混合物を酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Na2SO4で乾燥し、真空蒸発し、6−クロロ−2−(3,3−ジメチル−ブチ−1−ニル)−ピリジン−3−イルアミン(11.5g,88%)を得、これを、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
ステップc:N−[6−クロロ−2−(3,3−ジメチル−ブチ−1−ニル)−ピリジン−3−イル]−ブチルアミド
6−クロロ−2−(3,3−ジメチル−ブチ−1−ニル)−ピリジン−3−イルアミン(11.5g,55.2mmol)およびピリジン(13.1g,166mmol)のCH2Cl2(150mL)溶液に、ブチリルクロリド(6.5g,61mmol)を、0℃で滴下した。混合物を室温に暖め、この温度で一晩攪拌した。水(50mL)を−0℃で滴下した。得られた混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、真空蒸発し、粗N−[6−クロロ−2−(3,3−ジメチル−ブチ−1−ニル)−ピリジン−3−イル]−ブチルアミド(16g)を得、これを、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
粗N−[6−クロロ−2−(3,3−ジメチル−ブチ−1−ニル)−ピリジン−3−イル]−ブチルアミド(16g)のDMF(150mL)溶液に、t−BuOK(12.4g,110mmol)を室温で加えた。混合物を70℃で1時間加熱した。溶剤を真空下、蒸発によって除去した。水(100mL)および酢酸エチル(200mL)を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、真空蒸発し、粗生成物を得、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル10:1)で精製し、2−tert−ブチル−5−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(10.8g,2ステップ:94%)を得た。
500mLのオートクレーブで、2−tert−ブチル−5−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(5.0g,24mmol)およびCuSO4・5H2O(0.5g,2.0mmol)のアンモニア水(200mL)およびCH3OH(100mL)溶液を、180℃で加熱し(この温度で、オートクレーブ内の圧力は、約2MPaであった)、10時間攪拌した。混合物を室温に放冷した。溶剤を真空下、蒸発によって除去した。得られた混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、真空蒸発し、粗生成物を得、これを分取HPLCで精製し、2−tert−ブチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5−アミン(1.15g,26%)を得た。
CH2Cl2(200mL)中の6−クロロピリジン−3−アミン(30.0g,0.23mol)、DMAP(1g)およびEt3N(41.7g,0.47mol)の混合物に、Boc2O(54.5g,0.25mol)を0℃で加えた。混合物を室温に暖め、一晩攪拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液で洗浄した。水溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空蒸発し、tert−ブチル6−クロロピリジン−3−イルカルバメート(50.0g,94%)を得、これを次の反応で直接使用した。
TMEDA(1.45g,12.5mmol)の乾燥Et2O(30mL)溶液に、n−BuLi(5.0mL,12.5mmol)を−78℃で滴下した。混合物を−78℃で0.5時間攪拌した。(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.14g,5.0mmol)の乾燥Et2O(10mL)溶液を、反応混合物に、−78℃で滴下し、得られた混合物を−78℃で1時間攪拌し続けた。I2(1.52g,6.0mmol)の乾燥Et2O(10mL)溶液を、−78℃で滴下した。混合物をこの温度で1時間攪拌し続けた。反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水相を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下蒸発させ、残渣を得、これをカラム(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製し、(6−クロロ−4−ヨード−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.75g,30%)を得た。
(6−クロロ−4−ヨード−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(23.3g,65.6mmol)、3,3−ジメチル−ブチ−1−ン(53.8g,0.656mol)、CuI(623mg,3.3mmol)およびトリエチルアミン(13.3g,0.13mol)のトルエン(150mL)および水(50mL)脱酸素化溶液に、Pd(PPh3)2Cl2(2.30g,3.28mmol)を、N2下で加えた。混合物を、70℃で加熱し、24時間攪拌した。固体をろ取し、酢酸エチル(200mL×3)で洗浄した。ろ液を減圧蒸発させ、残渣を得、これを、カラム(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製し、[6−クロロ−4−(3,3−ジメチル−ブチ−1−ニル)−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(15.8g,78%)を得た。
THF(200mL)中の[6−クロロ−4−(3,3−ジメチル−ブチ−1−ニル)−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(15.8g,51mmol)およびTBAF(26.6g,0.1mol)の混合物を、還流温度で24時間加熱した。冷却後、混合物を氷水に注ぎ入れ、CH2Cl2(300mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧蒸発させ、残渣を得、これを、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製し、2−tert−ブチル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(9.2g,87%)を得た。
2−tert−ブチル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(5.0g,24mmol)のNH3・H2O(400mL)溶液に、CuSO4・5H2O(595mg,2.39mmol)を加えた。混合物を200℃(圧力:3MPa)で24時間加熱した。冷却後、混合物をCH2Cl2(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧蒸発させ、残渣を得、これをカラム(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製し、2−tert−ブチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−アミン(1.2g,27%)を得た。
5−ニトロ−ピリジン−2−イルアミン(30g,0.22mol)の酢酸(200mL)溶液に、10℃で、Br2(38g,0.24mol)を滴下した。添加後、混合物を20℃で30分攪拌した。該固体をろ過し、次いで酢酸エチル(200mL)に溶解した。混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH8〜9の塩基性とした。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮し、3−ブロモ−5−ニトロピリジン−2−アミン(14.8g,32%)を得た。
3−ブロモ−5−ニトロピリジン−2−アミン(1.0g,4.6mmol)のトルエン/水(5mL/2.5mL)溶液に、Et3N(1.2mL,9.2mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.3g,0.46mmol)、CuI(35mg,0.18mmol)および3,3−ジメチルブチ−1−ン(0.75g,9.2mmol)を、N2保護下、順番に加えた。混合物を70℃で2.5時間加熱した。固体をろ過し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮し、3−(3,3−ジメチルブチ−1−ニル)−5−ニトロピリジン−2−アミン(0.9g,90%)を得た。
3−(3,3−ジメチルブチ−1−ニル)−5−ニトロピリジン−2−アミン(0.4g,1.8mmol)およびTBAF(1.9g,7.3mmol)のTHF(10mL)溶液を、還流温度で一晩加熱した。反応混合物を真空で濃縮して乾固し、残渣を酢酸エチル(20mL)に溶解した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮し、2−tert−ブチル−5−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.25g,63%)を得た。
2−tert−ブチル−5−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(2.3g,0.01mol)のMeOH(50mL)溶液に、ラネーNi(0.23g,10%)を、N2保護下に加えた。混合物を、水素雰囲気(1気圧)下、30℃で1時間攪拌した。触媒をろ取し、ろ液を真空で濃縮して乾固した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル1:2)で精製し、2−tert−ブチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−アミン(1.4g,70%)を得た。
CH2Cl2(200mL)中の6−クロロ−ピリジン−3−アミン(30.0g,230mmol)、DMAP(1.0g)およびEt3N(41.7g,470mmol)の混合物に、Boc2O(54.5g,250mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温に暖め、一晩攪拌した。得られた混合物を、飽和NaHCO3溶液、およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、真空蒸発した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル10/1)で精製し、tert−ブチル6−クロロピリジン−3−イル−カルバメート(40.0g,76%)を得た。
TMEDA(25.4g,219.3mmol)の乾燥THF(300mL)溶液に、n−BuLi(87.7mL,219.3mmol)を−78℃で滴下し、混合物をこの温度で0.5時間攪拌した。(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(20g,87.7mmol)のTHF(170mL)溶液を、当該反応混合物に−78℃で滴下し、得られた混合物を、−78℃で1時間攪拌し続けた。次いで、I2(26.7g,105.3mmol)の乾燥THF(170mL)溶液を、−78℃で滴下した。1時間後、反応を、飽和NH4Cl水溶液(300mL)でクエンチした。有機層を分離し、水相を酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル,10/1)で精製し、(6−クロロ−4−ヨード−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(7g,22.7%)を得た。
(6−クロロ−4−ヨード−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(6.0g,16.9mmol)、1−ブチン(9g,169mmol)、CuI(160.1mg,0.84mmol)およびトリエチルアミン(3.4g,33.2mmol)のトルエン(40mL)および水(14mL)脱酸素溶液に、Pd(PPh3)2Cl2(592mg,0.84mmol)を、オートクレーブ中、N2下で加えた。混合物を70℃に加熱し、24時間攪拌した。固体をろ取し、酢酸エチル(60mL×3)で洗浄した。ろ液を減圧蒸発させ、残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル,10/1)で精製し、tert−ブチル4−(ブチ−1−ニル)−6−クロロピリジン−3−イルカルバメート(3.5g,74%)を得た。
THF(60mL)中のtert−ブチル4−(ブチ−1−ニル)−6−クロロピリジン−3−イルカルバメート(3.5g,12.5mmol)およびTBAF(6.65g,25mmol)の混合物を、還流温度で24時間加熱した。冷却後、混合物を氷水に注ぎ入れ、CH2Cl2(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧蒸発した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル,10/1)で精製し、2−エチル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(2.0g,89%)を得た。
2−エチル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(1.3g,7.19mmol)のEtOH(20mL)、CuSO4・5H2O(179mg,0.72mmol)およびNH3−H2O(60ml)懸濁液を、オートクレーブ(100mL)に加えた。反応系を、200℃および2MPaで10時間攪拌した。反応系を25℃に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、減圧蒸発した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル,10/1)で精製し、2−エチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−アミン(190mg,16%)を得た。
6−クロロ−4−ヨードピリジン−3−アミン(7.0g,28mmol)のEt3N(100mL)溶液に、1−エチニル−1−メチル−シクロプロパン(11.0g,137mmol)、CuI(0.53g,2.8mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(1.9g,2.8mmol)を、N2雰囲気下で加えた。混合物を一晩還流し、H2O(100mL)でクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出剤として石油エーテル中3%のEtOAc)によって精製し、6−クロロ−4−((1−メチルシクロプロピル)エチニル)ピリジン−3−アミン(3.0g,53%)を得た。
6−クロロ−4−((1−メチルシクロプロピル)エチニル)ピリジン−3−アミン(3.0g,15mmol)のDMF(50mL)溶液に、t−BuOK(3.3g,29mmol)をN2雰囲気下加えた。混合物を、80℃で一晩加熱し、H2O(100mL)でクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、シリカゲルのクロマトグラフィー(石油エーテル中3%EtOAc)で精製し、5−クロロ−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(2.2g,73%)を得た。
100mLのオートクレーブ中で、5−クロロ−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(1.0g,4.9mmol)およびCuSO45H2O(100mg,0.4mmol)のアンモニア水(60mL)およびEtOH(20mL)溶液を200□に加熱し、この温度で8時間攪拌した。混合物を室温に放冷した。アルコールを真空除去した。得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出剤として、ジクロロメタン中2%のCH3OH)で精製し、2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−アミン(250mg,27%)を得た。
n−BuLiを、6−クロロヘキ−1−シン(10.0g,86mmol)のTHF(100mL)溶液に、−78℃で滴下した。混合物を、−78℃で20分攪拌した後、40℃まで暖め、その温度で3日間攪拌した。反応をNH4Clの飽和水溶液でクエンチし、エーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、エーテルを蒸留により除去し、エチニルシクロブタンのTHF溶液を得、これをステップbで使用した。
tert−ブチル6−クロロ−4−ヨードピリジン−3−イルカルバメート(7.0g,19.8mmol)のEt3N(100mL)溶液に、エチニルシクロブタンのTHF溶液(ステップaで製造)、Pd(PPh3)2Cl2(1.8g,2.1mmol)およびCuI(400mg,2.1mmol)を加えた。反応混合物を、25℃で16時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、真空濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出剤として、石油エーテル中の5〜10%の酢酸エチル)で精製し、tert−ブチル6−クロロ−4−(シクロブチルエチニル)ピリジン−3−イルカルバメート(3.6g,60%の収率)を得た。
tert−ブチル6−クロロ−4−(シクロブチルエチニル)ピリジン−3−イルカルバメート(2.6g,8.5mmol)のDMF(50mL)溶液に、t−BuOK(1.9g,16mmol)を加えた。反応混合物を、90℃で2時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、真空濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出剤として石油エーテル中5〜10%の酢酸エチル)で精製し、5−クロロ−2−シクロブチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジンの純生成物(0.9g,53%の収率)を得た。
5−クロロ−2−シクロブチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(200mg,0.97mmol)のEtOH(10mL)およびNH3・H2O(30mL)溶液に、CuSO4・5H2O(30mg,0.12mmol)を加えた。反応混合物を、3MPa下、180℃で16時間攪拌した。混合物を、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。抽出物を乾燥し、真空濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出剤として酢酸エチル中5〜10%のMeOH)で精製し、純粋な2−シクロブチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−アミン(40mg,22%の収率)を得た。
CH2Cl2(200mL)中の6−クロロ−ピリジン−3−アミン(30.0g,230mmol)、DMAP(1.0g)およびEt3N(41.7g,470mmol)の混合物に、Boc2O(54.5g,250mmol)を、0℃で加えた。反応混合物を室温に暖め、一晩攪拌した。得られた混合物を、飽和NaHCO3水溶液およびブライン(100mL)で洗浄し、有機層を無水Na2SO4で乾燥し、真空蒸発し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル,10/1)で精製し、tert−ブチル6−クロロピリジン−3−イル−カーバメート(40.0g,76%)を得た。
TMEDA(25.4g,219.3mmol)の乾燥THF(300mL)溶液に、n−BuLi(87.7mL,219.3mmol)を−78℃で滴下し、混合物を、この温度で0.5時間攪拌した。tert−ブチル6−クロロピリジン−3−イル−カーバメート(20g,87.7mmol)のTHF(170mL)溶液を、反応混合物に−78℃で滴下し、得られた混合物を−78℃で1時間攪拌し続けた。次いで、I2(26.7g,105.3mmol)の乾燥THF(170mL)溶液を、−78℃で滴下した。1時間後、反応を飽和NH4Cl水溶液(300mL)でクエンチした。有機層を分離し、水相をEtOAc(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、残渣を得、これを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル,10/1)で精製し、tert−ブチル6−クロロ−4−ヨードピリジン−3−イルカーバメート(10.0g,33%)を得た。
tert−ブチル6−クロロ−4−ヨードピリジン−3−イルカーバメート(10.0g,28mmol)の3MのHCl(600mL)溶液を、60℃で12時間加熱した。混合物を室温に放冷し、飽和NaHCO3で処理してpH=8とした。水層を、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出剤として石油エーテル中10%の酢酸エチル)で精製し、6−クロロ−4−ヨードピリジン−3−アミン(6.6g,93%)を得た。
6−クロロ−4−ヨードピリジン−3−アミン(6.5g,25.5mmol)のCH3OH(1500mL)溶液に、2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセタルデヒド(18.0g,103mmol)を加えた。次いで、トリフルオロ酢酸(150mL)およびNaBH3CN(8.0g,127mmol)を、0℃でゆっくり加えた。混合物を25℃に暖め、攪拌をさらに12時間続けた。混合物を減圧濃縮し、NaOH(3M)で処理してpH=8とした。水層を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶剤を真空濃縮し、粗生成物、2−(6−クロロ−4−ヨードピリジン−3−イルアミノ)エタノール(14.5g)を得、これを、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
2−(6−クロロ−4−ヨードピリジン−3−イルアミノ)エタノール(14.5g,49mmol)のEt3N(200mL)溶液に、3,3−ジメチルブチ−1−ン(12.0g,146mol)、CuI(0.9g,4.9mmol)およびPd(PPh3)Cl2(3.4g,4.9mmol)を、N2雰囲気下で加えた。混合物を一晩還流し、H2O(100mL)でクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出剤として石油エーテル中3%の酢酸エチル)で精製し、2−(6−クロロ−4−(3,3−ジメチルブチ−1−ニル)ピリジン−3−イルアミノ)エタノール(3.6g,29%)を得た。
2−(6−クロロ−4−(3,3−ジメチルブチ−1−ニル)ピリジン−3−イルアミノ)エタノール(3.6g,14.3mmol)のDMF(100mL)溶液に、t−BuOK(3.1g,28mol)を、N2雰囲気下で加えた。混合物を80℃で12時間加熱し、次いでH2O(200mL)でクエンチした。有機層を分離し、水層をEtOAc(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出剤として、石油エーテル中、3%の酢酸エチル)で精製し、2−(2−tert−ブチル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)エタノール(1.6g,44%)を得た。
100mLのオートクレーブ中、2−(2−tert−ブチル−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)エタノール(350mg,1.39mmol)およびCuSO4・5H2O(35mg,1.4mmol)の混合物を、アンモニア水(14mL)およびCH3OH(7ml)中で、120℃に14時間で加熱した。混合物を25℃に放冷した。メタノールを真空下、蒸発によって除去し、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出剤として、ジクロロメタン中5%のCH3OH)で精製し、2−(5−アミノ−2−tert−ブチル−lH−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)エタノール(50mg,16%)を得た。
表3の化合物は、実施例10〜13で概要を示したカップリング反応を使用し、酸AおよびアミンBから製造した。
化合物のΔF508−CFTR調節特性をアッセイするための膜電位光学的方法
該アッセイは、NIH3T3細胞における機能的ΔF508−CFTR増加の読み出しとして、蛍光プレートリーダー(たとえば、FLIPR III,Molecular Devices社)を使用し、蛍光電圧検知染料を利用して、膜電位の変化を測定する。応答用の駆動力は、先に細胞を化合物で処理し、次いで電圧検知染料を含ませた後、単一液体追加ステップにより、チャネル活性化とともに塩素イオン勾配の作成である。
ΔF508−CFTRに関連する輸送欠陥を修正する小分子を同定するために、単一追加HTSアッセイフォーマットを作った。細胞を含有するアッセイプレートを、37℃、5%CO2、湿度90%の組織培養インキュベーターで、約2〜4時間培養する。次いで、細胞をアッセイプレートの底に付着させ、いつでも化合物に曝露させる状態とする。
ΔF508−CFTRの増強剤を同定するために、二重付加HTSアッセイフォーマットを作った。このHTSアッセイは、蛍光電圧検知染料を利用して、温度修正されたΔF508CFTR NIH3T3細胞内のΔF508CFTRの開閉(コンダクタンス)の増加に関する測定値として、FLIPR III上の膜電位の変化を測定する。応答用の駆動力は、先に細胞を増強剤化合物(またはDMSOビヒクルコントロール)で処理し、次いで再分布染料を含ませた後、FLIPR IIIのような蛍光プレートリーダーを使用する単一液体追加ステップにおけるチャネル活性化を伴うCl−イオン勾配と、ホルスコリンである。
浴溶液#1:(単位:mM)NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES10、NaOHでpH7.4
塩素イオンのない浴溶液:浴溶液#1中のクロリド塩を、グルコン酸塩で置換する。
ΔF508−CFTRを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、膜電位の光学的測定のために使用する。細胞を、175cm2の培養フラスコ中、2mMのグルタミン、10%のウシ胎児血清、1×NEAA、β−ME、1×ペン/連鎖球菌(pen/strep)、および25mMのHEPESを加えたダルベッコー修飾イーグル培地、5%CO2および湿度90%、37℃で維持する。全ての光学的アッセイについて、細胞を、384−ウェルマトリゲル被覆プレートに約20,000個/ウェルで播種し、37℃で2時間培養し、その後、増強剤アッセイについては、27℃で24時間培養した。修正アッセイについては、細胞を27℃または37℃で、化合物とともにおよびなしで、16〜24時間培養する。
1.ウッシングチャンバーアッセイ
ウッシングチャンバー試験を、ΔF508−CFTRを発現する、偏光された気管上皮細胞上で行い、さらに、光学的アッセイで同定されたΔF508−CFTRモジュレーターにさらに特徴づけを行った。非CFおよびCF気管上皮を気管支内組織から単離し、先に記載したように培養し(Galietta,L.J.V.,Lantero,S.,Gazzolo,A.,Sacco,O.,Romano,L.,Rossi,G.A.,&Zegarra−Moran,O.(1998)In Vitro Cell.Dev.Biol.34,478−481)、先にNIH3T3でコンディショニングした培地でプレコートした、Costar(登録商標)Snapwell(商標)フィルターに平板培養した。4日後、先端の培地(apical media)を除去し、使用する前に、細胞を空気液体界面で、>14日間成長させた。これにより、繊毛のある、完全に分化した円筒細胞の単分子層を得、これは、気管上皮に典型的な特徴である。いかなる公知の肺疾患も持たない非喫煙者から、非CF HBEを単離した。ΔF508−CFTRに関して同型接合患者から、CF−HBEを単離した。
Bioengineering,University of Iowa,IA)を使用して測定した。簡単に言うと、HBEを、電圧−クランプ記録状態(Vhold=0mV)下、37℃で調べた。基底面溶液は、145のNaCl、0.83のK2HPO4、3.3のKH2PO4、1.2のMgCl2、1.2のCaCl2、10のグルコース、10のHEPES(pHはNaOHで7.35に調整)(単位:mM)を含有し、アピカル溶液は、145のNaグルコナート、1.2のMgCl2、1.2のCaCl2、10のグルコース、10のHEPES(pHはNaOHで7.35に調整)(単位:mM)を含有していた。
典型的なプロトコルは、頂端膜Cl−濃度勾配に対する基底面を利用した。この勾配を設定するため、正常な信号機を側底膜上で使用し、一方、アピカルNaClを等モルのグルコン酸ナトリウム(NaOHでpH7.4に滴定)で置き換え、上皮を横切る大きなCl−濃度勾配を得た。全ての実験は、無処理の単分子層で行った。ΔF508−CFTRを完全に活性化するために、ホルスコリン(10μM)、PDE阻害剤、IBMX(100μM)およびCFTR増強剤、ゲニステイン(50μM)を、アピカル側に加えた。
典型的なプロトコルは、頂端膜Cl−濃度勾配に対する基底面を利用した。この勾配を設定するため、正常な信号機を側底膜上で使用し、一方、アピカルNaClを等モルのグルコン酸ナトリウム(NaOHでpH7.4に滴定)で置き換え、上皮を横切る大きなCl−濃度勾配を得た。ホルスコリン(10μM)および全ての試験化合物を、細胞培養挿入物のアピカル側に加えた。推定上のΔF508−CFTR増強剤の効力を、公知の増強剤、ゲニステインと比較した。
ΔF508−NIH3T3細胞中の総Cl−電流を、先に記載した、有孔パッチ記録形状(Rae,J.,Cooper,K.,Gates,P.,& Watsky,M.(1991)J.Neurosci.Methods37,15−26)を使用してモニターした。電圧−クランプ記録を、Axopatch200Bパッチ−クランプ増幅器(Axon Instruments社,Foster City,CA)を使用して22℃で行った。ピペット溶液は、150のN−メチル−D−グルカミン(NMDG)−Cl、2のMgCl2、2のCaCl2、10のEGTA、10のHEPESおよび240μg/mlのアンホテリシン−B(pHをHClで7.35に調整)(単位:mM)を含有していた。細胞外培地は、150のNMDG−Cl、2のMgCl2、2のCaCl2、10のHEPES(pHをHClで7.35に調整)(単位:mM)を含有していた。パルス発生、データ取得および分析は、Clampex8(Axon Instruments社)とともに、Digidata1320A/Dインターフェースを備えるPCを使用して行った。ΔF508−CFTRを活性化するため、10μMのホルスコリンおよび20μMのゲニステインを、浴に加え、電流−電圧関係を30秒ごとにモニターした。
細胞質膜内で機能的ΔF508−CFTRの密度を増やす修正化合物の活性を測定するために、修正化合物で24時間処理した後、先に記載した有孔パッチ記録方法を使用して、電流密度を測定した。ΔF508−CFTRを完全に活性化するための、10μMのホルスコリンおよび20μMのゲニステインを細胞に加えた。我々の記録条件下で、27℃での24時間培養後の電流密度は、37℃で24時間培養後に観察された電流密度より高かった。これらの結果は、細胞質膜内のΔF508−CFTRの密度における低温培養の公知の効果と一致している。CFTR電流密度における修正化合物の効果を測定するため、細胞を、37℃で24時間10μMの試験化合物とともに培養し、電流密度を、27℃および37℃コントロールと比較した(%活性)。記録する前に、細胞を、細胞外記録培地で3回洗浄し、残っているいかなる試験化合物も除去した。10μMの修正化合物を用いた予備培養により、37℃コントロールと比較して、cAMPおよびゲニステイン依存性電流は、大きく増加した。
ΔF508−CFTRを安定的に発現する、NIH3T3細胞中のマクロΔF508−CFTR Cl−電流(IΔF508)を増やすΔF508−CFTR増強剤の能力も、有孔パッチ記録方法を使用して調べた。光学的アッセイから同定される増強剤は、IΔF508における用量依存性増加、および光学的アッセイにおいて観察される類似の潜在能および効力を誘起した。調べた全ての細胞において、増強剤適用の前および間の逆転電位は、−30mVの付近であり、これは、計算ECl(−28mV)である。
ΔF508−CFTRを安定的に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、全細胞記録をするために使用する。細胞を、175cm2の培養フラスコ中、2mMのグルタミン、10%のウシ胎児血清、1×NEAA、β−ME、1×ペン/連鎖球菌、および25mMのHEPESを加えたダルベッコー修飾イーグル培地、5%CO2および湿度90%、37℃で維持する。全細胞記録のために、2,500〜5,000個の細胞を、ポリ−L−リシン被覆カバーガラスに播種し、27℃で24〜48時間培養し、その後増強剤の活性を試験するために使用する。修正剤の活性を測定するために、修正化合物とともにまたはなしで、37℃でインキュベートする。
NIH3T3細胞で発現される、wt−CFTRと温度修正ΔF508−CFTRとの開閉活性を、Axopatch200Bパッチ−クランプ増幅器(Axon Instruments社)を使用する、先に記載した切除したインサイドアウトの膜パッチ記録(Dalemans,W.,Barbry,P.,Champigny,G.,Jallat,S.,Dott,K.,Dreyer,D.,Crystal,R.G.,Pavirani,A.,Lecocq,J−P.,Lazdunski,M.(1991)Nature354,526−528)を使用して観察した。ピペットは、150のNMDG、150のアスパラギン酸、5のCaCl2、2のMgCl2および10のHEPES(単位:mM)(pHをトリス塩基で7.35に調整)を含有していた。浴は、150のNMDG−Cl、2のMgCl2、5のEGTA、10のTESおよび14のトリス塩基(単位:mM)(pHをHClで7.35に調整)を含有していた。切除後、wt−およびΔF508−CFTRの両方を、1mMのMg−ATP、75nMのcAMP−依存性タンパク質キナーゼの触媒サブユニット(PKA;Promega社Madison,WI)および10mMのNaFを加え、電流ランダウンを阻止するタンパク質ホスファターゼを抑制することによって活性化した。ピペット電流は、80mVに維持した。チャネル活性を、≦2個の活性チャネルを含有する膜パッチから分析した。同時開口の最大数を、実験中の活性チャネルの数とした。単一チャネル電流振幅を測定するために、120秒からΔF508−CFTR活性を記録したデータを、「オフライン」下、100Hzでフィルターにかけた。次いで、Bio−Patch分析ソフトウェア(Bio−Logic社France)を使用する複数のガウス機能を持つ、全点振幅ヒストグラムを構築するために、使用した。総微視的電流および開確率(Po)を、120秒のチャネル活性から測定した。Poは、Bio−Patchソフトウェアを使用して、または関係式:Po=I/i(N)(式中、I=平均電流、i=単一チャネル電流振幅、およびN=パッチ中の活性チャネルの数)から求めた。
ΔF508−CFTRを安定的に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、切除した膜パッチ−クランプ記録するために使用する。細胞を、175cm2の培養フラスコ中、2mMのグルタミン、10%のウシ胎児血清、1×NEAA、β−ME、1×ペン/連鎖球菌、および25mMのHEPESを加えたダルベッコー修飾イーグル培地、5%CO2および湿度90%、37℃で維持する。単一チャンネル記録のために、2,500〜5,000個の細胞を、ポリ−L−リシン被覆カバーガラスに播種し、27℃で24〜48時間培養し、その後使用した。
Claims (23)
- 式I:
で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩
(式中、
Ar1は、
(式中、G1、G2、G3およびG4は、それぞれ独立して、CHおよび窒素からなる群から選択され、ここで、G1、G2、G3およびG4の1つは窒素であり、G1、G2、G3およびG4の残りは、それぞれ、CHである)であり;
Ar1は、G2またはG3を介してN(RN)に結合し;
Ar1は、非置換であるか、またはアルキル、シクロアルキルもしくはヒドロキシアルキルで置換され;および
RNは、Hまたはアルキルであり;
環Aは、3〜7員シクロアルキルであり;
環Bは、ベンゼン環であり、ここで、環Bは、非置換であるか、またはx個の−XRXで置換され;
Xは、独立して、結合であり;
RXは、−O−アルキルであるか;あるいは
隣り合う原子上の2個のRXは、一緒に
(式中、Jは、CH2、CF2、C(CH3)2、およびC(O)からなる群から選択される)を形成し;
xは、1または2であり、但し、該式Iで表される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩は、
によって表される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩ではない)。 - (i)請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩と、
(ii)医薬的に許容しうる担体と、
を含む医薬組成物。 - さらに、粘液溶解剤、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染薬、抗炎症薬、CFTR修正剤および栄養剤からなる群から選択される追加の薬剤を含む請求項10に記載の組成物。
- 細胞の膜中のABC輸送体を調節するための組成物であって、
式I:
で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩
(式中、
Ar1は、
(式中、G1、G2、G3およびG4は、それぞれ独立して、CHおよび窒素からなる群から選択され、ここで、G1、G2、G3およびG4の1つは窒素であり、G1、G2、G3およびG4の残りは、それぞれ、CHである)であり;
Ar1は、G2またはG3を介してN(RN)に結合し;
Ar1は、非置換であるか、またはアルキル、シクロアルキルもしくはヒドロキシアルキルで置換され;および
RNは、Hまたはアルキルであり;
環Aは、3〜7員シクロアルキルであり;
環Bは、ベンゼン環であり、ここで、環Bは、非置換であるか、またはx個の−XRXで置換され;
Xは、独立して、結合であり;
RXは、−O−アルキルであるか;あるいは
隣り合う原子上の2個のRXは、一緒に
(式中、Jは、CH2、CF2、C(CH3)2、C(O)からなる群から選択される)を形成し;
xは、1または2であり、但し、該式Iで表される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩は、
によって表される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩ではない)
を含む組成物。 - 前記ABC輸送体は、CFTRである請求項12に記載の組成物。
- ABC輸送体活性が関与している患者の状態、疾患または障害を治療するための組成物であって、式I:
で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩を含む組成物
(式中、
Ar1は、
(式中、G1、G2、G3およびG4は、それぞれ独立して、CHおよび窒素からなる群から選択され、ここで、G1、G2、G3およびG4の1つは窒素であり、G1、G2、G3およびG4の残りは、それぞれ、CHである)であり;
Ar1は、G2またはG3を介してN(RN)に結合し;
Ar1は、非置換であるか、またはアルキル、シクロアルキルもしくはヒドロキシアルキルで置換され;および
RNは、Hまたはアルキルであり;
環Aは、3〜7員シクロアルキルであり;
環Bは、ベンゼン環であり、ここで、環Bは、非置換であるか、またはx個の−XRXで置換され;
Xは、独立して、結合であり;
RXは、−O−アルキルであるか;あるいは
隣り合う原子上の2個のRXは、一緒に
(式中、Jは、CH2、CF2、C(CH3)2、C(O)からなる群から選択される)を形成し;
xは、1または2であり、但し、該式Iで表される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩は、
によって表される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩ではない)。 - 前記ABC輸送体はCFTRである請求項14に記載の組成物。
- 前記状態、疾患または障害は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、プロテインC欠乏症、凝固−線溶欠乏症、1型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症、脂質処理欠損症、1型カイロミクロン血症、無βリポ蛋白血症、I−細胞病/偽ハーラー症候群、リソソーム蓄積症、ムコ多糖体代謝異常、サンドオフ/テイ・サックス、クリグラー−ナジャーII型、多腺性内分泌障害/高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノシスCDG1型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠損症、尿崩症(DI)、神経身体的尿崩症、腎性尿崩症、シャルコー−マリー・ツース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、神経変性疾患、ハンチントン、脊髄小脳失調症I型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー、数種のポリグルタミン神経性障害、および遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病、海綿状脳症、ファブリ病、ストロイスラー−シャインカー症候群、COPD、ドライアイ疾患およびシェーグレン病から選択される請求項14に記載の組成物。
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