ES2939775T3

ES2939775T3 - Macrociclos como moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística, composiciones farmacéuticas de los mismos, su uso en el tratamiento de la fibrosis quística, y procesos para elaborarlos

Info

Publication number: ES2939775T3
Application number: ES19707648T
Authority: ES
Inventors: Jeremy J Clemens; Alexander Russell Abela; Corey Don Anderson; Brett B Busch; Weichao George Chen; Thomas Cleveland; Timothy Richard Coon; Bryan Frieman; Senait G Ghirmai; Peter Grootenhuis; Anton V Gulevich; Ruah Sara Sabina Hadida; Clara Kuang-Ju Hsia; Ping Kang; Haripada Khatuya; Jason Mccartney; Mark Thomas Miller; Prasuna Paraselli; Fabrice Pierre; Sara E Swift
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2018-02-15
Filing date: 2019-02-14
Publication date: 2023-04-26
Anticipated expiration: 2039-02-14
Also published as: CN112004817A; CN112004817B; BR112020015509A2; UY38093A; PL3752510T3; EP3752510B1; CL2020002055A1; AU2019222758A1; HRP20230030T1; JP7214743B2; AR114254A1; LT3752510T; US11066417B2; PE20210454A1; SG11202006614VA; MD3752510T2; KR20200131240A; ECSP20053845A; GEP20237571B; MA51828B1

Abstract

Se describen compuestos de fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, derivados deuterados de cualquiera de los anteriores y metabolitos de cualquiera de los anteriores. También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden las mismas, métodos para tratar la fibrosis quística usando las mismas y métodos para fabricar las mismas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Macrociclos como moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística, composiciones farmacéuticas de los mismos, su uso en el tratamiento de la fibrosis quística, y procesos para elaborarlos

Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de los Estados Unidos 62/631.453, presentada el 15 de febrero de 2018.

En la presente se divulga un modulador del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) y su uso en métodos de tratamiento de la fibrosis quística, composiciones farmacéuticas que contienen el modulador y un proceso para elaborar el modulador.

La fibrosis quística (CF) es una enfermedad genética recesiva que afecta aproximadamente a 70.000 niños y adultos en todo el mundo. A pesar de los avances en el tratamiento de la CF, no existe una cura.

En pacientes con CF, las mutaciones en CFTR endógenamente expresadas en el epitelio respiratorio llevan a una secreción apical de aniones reducida que provoca un desequilibrio en el transporte de iones y fluidos. La disminución resultante en el transporte de aniones contribuye a una acumulación de mucosa aumentada en el pulmón y a las infecciones microbianas que la acompañan y que, en última instancia, provocan la muerte en los pacientes con CF. Además de la enfermedad respiratoria, los pacientes con CF típicamente padecen problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática que, si no se tratan, provocan la muerte. Además, la mayoría de los hombres con fibrosis quística son infértiles y la fertilidad se reduce entre las mujeres con fibrosis quística.

El análisis de la secuencia del gen de CFTR ha revelado una variedad de mutaciones que provocan enfermedades (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; y Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). Hasta la fecha, se han identificado más de 2000 mutaciones en el gen de la CF; actualmente, la base de datos CFTR2 contiene información sobre solo 322 de estas mutaciones identificadas, con evidencia suficiente para definir 281 mutaciones como causantes de enfermedades. La mutación causante de enfermedad más prevalente es una deleción de fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácidos de CFTR, y se conoce comúnmente como la mutación F508del. Esta mutación se produce en aproximadamente el 70% de los casos de fibrosis quística y se asocia con enfermedad grave.

La deleción del residuo 508 en la CFTR evita que la proteína naciente se pliegue correctamente. Esto da como resultado la incapacidad de la proteína mutante para salir del retículo endoplásmico (ER) y el tráfico a la membrana plasmática. Como resultado, el número de canales de CFTR para el transporte de aniones presentes en la membrana es mucho menor que el observado en células que expresan CFTR de tipo salvaje, es decir, CFTR que no tiene mutaciones. Además del tráfico deteriorado, la mutación da como resultado una activación de canales defectuosa. Juntos, el número reducido de canales en la membrana y la activación defectuosa llevan a un transporte reducido de aniones y fluidos a través del epitelio. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Los canales que son defectuosos debido a la mutación F508del siguen siendo funcionales, aunque menos funcionales que los canales de CFTR de tipo salvaje. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Además de F508del, podrían regularse por incremento o por disminución otras mutaciones causantes de enfermedades en CFTR que dan como resultado tráfico, síntesis y/o activación de canales defectuosos para alterar la secreción de aniones y modificar la progresión y/o la gravedad de la enfermedad.

El CFTR es un canal de aniones mediado por cAMP/ATP que se expresa en una variedad de tipos de células, incluyendo las células epiteliales secretoras y absorbentes, donde regula el flujo de aniones a través de la membrana, así como la actividad de otros canales de iones y proteínas. En las células epiteliales, el funcionamiento normal de CFTR es fundamental para el mantenimiento del transporte de electrolitos por todo el cuerpo, incluyendo el tejido respiratorio y digestivo. El CFTR se compone de aproximadamente 1480 aminoácidos que codifican una proteína que se compone de una repetición en tándem de dominios transmembrana, cada uno de los cuales contiene seis hélices transmembrana y un dominio de unión a nucleótidos. Los dos dominios transmembrana están enlazados por un gran dominio polar regulador (R) con múltiples sitios de fosforilación que regulan la actividad del canal y el tráfico celular.

El transporte de cloruro tiene lugar por la actividad coordinada de ENaC y CFTR presentes en la membrana apical y la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de Cl- expresados en la superficie basolateral de la célula. El transporte activo secundario de cloruro desde el lado luminal lleva a la acumulación de cloruro intracelular, que luego puede salir pasivamente de la célula a través de los canales de Cl-, lo que da como resultado un transporte vectorial. La disposición de los canales del cotransportador de Na+/2Cl-/K+ la bomba de Na+-K+-ATPasa y la membrana basolateral de K+ en la superficie basolateral y CFTR en el lado luminal coordinan la secreción de cloruro a través de CFTR en el lado luminal. Como es probable que el agua nunca se transporte activamente por sí misma, su flujo a través del epitelio depende de pequeños gradientes osmóticos transepiteliales generados por el flujo masivo de sodio y cloruro.

La US 2016/095858 A1 se refiere a compuestos para el tratamiento de enfermedades mediadas por CFTR, como la fibrosis quística, así como a composiciones farmacéuticas, métodos de tratamiento y kits de los mismos.

La WO 2017/173274 A1 se refiere a compuestos para el tratamiento de enfermedades mediadas por CFTR, como la fibrosis quística, así como a composiciones farmacéuticas, métodos de tratamiento y kits de los mismos.

Por consiguiente, hay una necesidad de nuevos tratamientos para enfermedades mediadas por CFTR. La invención presenta un compuesto de Fórmula (III-A) o (III-B):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, como se define en las reivindicaciones. La invención también proporciona compuestos de las Fórmulas (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C), y (VI-D), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y derivados deuterados de cualquiera de los anteriores.

También se describen en la presente pero no forman parte de la invención compuestos de las Fórmulas (I), (II-A), y (II-B), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y derivados deuterados de cualquiera de los anteriores.

En algunas realizaciones, el anillo D en la Fórmula (I) es piridin-2(1H)-ona, pirrolidin-2-ona o imidazolidin-2-ona.

La presente invención también presenta composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos uno de los nuevos compuestos de Fórmula (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C), o (VI-D) como se define en las reivindicaciones y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, cuyas composiciones pueden incluir además por lo menos un ingrediente farmacéutico activo adicional y/o por lo menos un portador. La presente invención también presenta los compuestos de Fórmula (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C), o (VI-D) como se define en las reivindicaciones para su uso en métodos para tratar la fibrosis quística de la enfermedad mediada por CFTR que comprenden administrar por lo menos uno de los nuevos compuestos de Fórmula (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C), o (VI-D) y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, opcionalmente como parte de una composición farmacéutica que comprende por lo menos un componente adicional, a un sujeto con necesidad de ello.

La presente invención también presenta los compuestos de Fórmula (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V A), (VB), (VI-A), (VI-B), (VI-C), o (VI-D) como se define en las reivindicaciones para su uso en métodos para tratar la fibrosis quística de la enfermedad mediada por CFTR que comprenden administrar por lo menos uno de los nuevos compuestos de Fórmula (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C), o (VI-D) y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (Compuesto II), y N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida (Compuesto III), opcionalmente como parte de por lo menos una composición farmacéutica que comprende por lo menos un componente adicional, a un paciente con necesidad de ello.

Las referencias a los métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).

Breve descripción de los dibujos

La FIG. 1 muestra las estructuras de ejemplos no limitativos de nuevos compuestos divulgados en la presente. La FIG. 2 es una lista representativa de mutaciones de CFTR.

Definiciones

Como se usa en la presente, el término "grupo alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado (que contiene, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de carbono). Los grupos alquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos y ramificados o no ramificados.

Como se usa en la presente, el término "grupo haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno.

Como se usa en la presente, el término "grupo cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo cíclico no aromático que contiene de 3 a 12 carbonos en un anillo (como, por ejemplo, de 3 a 10 carbonos). Los grupos cicloalquilo abarcan anillos monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos, policíclicos, con puente, fusionados y espiro, incluyendo los anillos monoespiro y diespiro. Ejemplos no limitativos de grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo, norbornilo, espiro[2.2]pentano y dispiro[2.0.2.1]heptano. Los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos.

El término "grupo alcoxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo o cicloalquilo unido covalentemente a un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxi pueden estar sustituidos o no sustituidos y ramificados o no ramificados.

Como se usa en la presente, el término "grupo haloalcoxilo" se refiere a un grupo alcoxi sustituido con uno o más átomos de halógeno.

El término "anillo de heteroarilo", como se usa en la presente, se refiere a un anillo aromático que comprende por lo menos un átomo del anillo que es un heteroátomo, como O, N o S.

Como se usa en la presente, el término "anillo de heterociclilo" se refiere a un hidrocarburo no aromático que contiene de 3 a 12 átomos en un anillo (como, por ejemplo, de 3 a 10 átomos) que comprende por lo menos un átomo de anillo que es un heteroátomo, como O, N o S. Los anillos "heterociclilo" abarcan anillos monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos, policíclicos, con puente, fusionados y espiro, incluyendo los anillos monoespiro y diespiro.

Los ejemplos de grupos protectores para nitrógeno incluyen, por ejemplo, carbamato de t-butilo (Boc), bencilo (Bn), para-metoxibencilo (PMB), tetrahidropiranilo (THP), carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de bencilo (Cbz), carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), carbamato de alilo (Aloc o Alloc), formamida, acetamida, benzamida, alilamina, trifluoroacetamida, trifenilmetilamina, bencilidenamina y p-toluenosulfonamida. Una lista completa de grupos protectores de nitrógeno puede encontrarse en Wuts, P. G. M. "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis: Quinta Edición", 2014, John Wiley and Sons

"Sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, indica que por lo menos un hidrógeno del grupo "sustituido" está reemplazado por un sustituyente. A menos que se indique lo contrario, un grupo "opcionalmente sustituido" puede tener un sustituyente adecuado en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente elegido de un grupo específico, el sustituyente puede ser o igual o diferente en cada posición.

Como se usa en la presente, "derivado o derivados deuterados" significa la misma estructura química, pero con uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por un átomo de deuterio.

Como se usa en la presente, "CFTR" significa regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística.

Como se usa en la presente, "mutaciones" puede referirse a mutaciones en el gen de CFTR o la proteína de CFTR. Una “mutación del gen de CFTR” se refiere a una mutación en el gen de CFTR, y una “mutación de la proteína de CFTR” se refiere a una mutación en la proteína de CFTR. Un defecto genético o una mutación, o un cambio en los nucleótidos de un gen en general da como resultado una mutación en la proteína de CFTR traducida de ese gen, o un cambio o cambios de marco.

El término "F508del" se refiere a una proteína de CFTR mutante que carece del aminoácido fenilalanina en la posición 508.

Como se usa en la presente, un paciente que es "homocigótico" para una mutación genética particular tiene la misma mutación en cada alelo.

Como se usa en la presente, un paciente que es "heterocigoto" para una mutación genética particular tiene esta mutación en un alelo y una mutación diferente en el otro alelo.

Como se usa en la presente, el término "modulador" se refiere a un compuesto que aumenta la actividad de un compuesto o molécula biológica, como una proteína. Por ejemplo, un modulador de CFTR es un compuesto que aumenta la actividad de CFTR. El aumento de actividad resultante de un modulador de CFTR incluye, pero no se limita a, compuestos que corrigen, potencian, estabilizan y/o amplifican CFTR.

Como se usa en la presente, el término "corrector de CFTR" se refiere a un compuesto que facilita el procesamiento y tráfico de CFTR para aumentar la cantidad de CFTR en la superficie celular. Los Compuestos de Fórmulas (I), (II-A), (II-B), (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) y (VI-D), el Compuesto II, el Compuesto IV y sus sales farmacéuticamente aceptables divulgados en la presente son correctores de CFTR.

Como se usa en la presente, el término "potenciador de CFTR" se refiere a un compuesto que aumenta la actividad de los canales de la proteína de CFTR localizados en la superficie celular, lo que da como resultado un transporte de iones mejorado. El Compuesto III divulgado en la presente es un potenciador de CFTR.

Como se usa en la presente, el término "ingrediente farmacéutico activo" ("API") se refiere a un compuesto biológicamente activo.

Como se usa en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una forma de sal de un compuesto de esta divulgación en donde la sal no es tóxica. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta divulgación incluyen las derivadas de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos adecuados. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge, et al. describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1 -19.

Como se usa en la presente, el término "amorfo" se refiere a un material sólido que no tiene un orden de largo alcance en la posición de sus moléculas. Los sólidos amorfos son generalmente líquidos superenfriados en los que las moléculas están dispuestas de manera aleatoria de tal manera que no hay una disposición bien definida, por ejemplo, empaquetamiento molecular, ni un orden de largo alcance. Los sólidos amorfos son generalmente isotrópicos, es decir, presentan propiedades similares en todas las direcciones y no tienen puntos de fusión definidos. Por ejemplo, un material amorfo es un material sólido que no tiene picos cristalinos característicos nítidos en su patrón de difracción de energía de rayos X (XRPD) (es decir, no es cristalino según se determina por XRPD). En su lugar, en su patrón de XRPD aparecen uno o varios picos anchos (por ejemplo, halos). Los picos anchos son característicos de un sólido amorfo. Ver, la US 2004/0006237 para una comparación de los XRPD de un material amorfo y un material cristalino.

Como se usa en la presente, el término "sustancialmente amorfo" se refiere a un material sólido que tiene poco o ningún orden de largo alcance en la posición de sus moléculas. Por ejemplo, los materiales sustancialmente amorfos tienen menos del 15% de cristalinidad (por ejemplo, menos del 10% de cristalinidad o menos del 5% de cristalinidad). También se observa que el término 'sustancialmente amorfo' incluye el descriptor 'amorfo', que se refiere a materiales que no tienen cristalinidad (0%).

Como se usa en la presente, el término "dispersión" se refiere a un sistema disperso en el que una sustancia, la fase dispersa, se distribuye, en unidades discretas, a lo largo de una segunda sustancia (la fase continua o vehículo). El tamaño de la fase dispersa puede variar considerablemente (por ejemplo, partículas coloidales de tamaño nanométrico, hasta varios micrómetros de tamaño). En general, las fases dispersas pueden ser sólidos, líquidos o gases. En el caso de una dispersión sólida, las fases dispersa y continua son ambas sólidas. En aplicaciones farmacéuticas, una dispersión sólida puede incluir un fármaco cristalino (fase dispersa) en un polímero amorfo (fase continua); o alternativamente, un fármaco amorfo (fase dispersa) en un polímero amorfo (fase continua). En algunas realizaciones, una dispersión sólida incluye el polímero que constituye la fase dispersa, y el fármaco constituye la fase continua. O bien, una dispersión sólida incluye el fármaco que constituye la fase dispersa y el polímero que constituye la fase continua.

Los términos "paciente" y "sujeto" se usan indistintamente y se refieren a un animal incluyendo los humanos.

Los términos "dosis eficaz" y "cantidad eficaz" se usan indistintamente en la presente y se refieren a la cantidad de un compuesto que produce el efecto deseado para el cual se administra (por ejemplo, mejora en la CF o un síntoma de la CF, o disminución de la gravedad de la CF o un síntoma de la CF). La cantidad exacta de una dosis eficaz dependerá del propósito del tratamiento, y un experto en la técnica podrá determinarla usando técnicas conocidas (ver, por ejemplo, Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding).

Como se usa en la presente, los términos "tratamiento", "que trata" y similares generalmente significan la mejora de la CF o sus síntomas o la disminución de la gravedad de la CF o sus síntomas en un sujeto. "Tratamiento", como se usa en la presente, incluye pero no se limita a lo siguiente: crecimiento aumentado del sujeto, ganancia de peso aumentada, reducción de la mucosidad en los pulmones, función pancreática y/o hepática mejorada, reducción de las infecciones torácicas y /o reducciones en la tos o dificultad para respirar. Las mejoras o la disminución de la gravedad de cualquiera de estos síntomas pueden evaluarse fácilmente de acuerdo con métodos y técnicas estándar conocidos en la técnica.

Como se usa en la presente, el término "en combinación con", cuando se refiere a dos o más compuestos, agentes o ingredientes farmacéuticos activos adicionales, significa la administración de dos o más compuestos, agentes o ingredientes farmacéuticos activos al paciente antes, concurrentemente con, o posterior uno del otro.

Los términos "alrededor de" y "aproximadamente", cuando se usan en relación con dosis, cantidades o porcentaje en peso de los ingredientes de una composición o forma de dosificación, incluyen el valor de una dosis, cantidad o porcentaje en peso especificado o un intervalo de la dosis, cantidad o porcentaje en peso que un experto en la materia reconoce que proporciona un efecto farmacológico equivalente al obtenido a partir de la dosis, cantidad o porcentaje en peso especificados.

Un experto en la técnica reconocería que, cuando se divulga una cantidad de "un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo", la cantidad de la forma de sal farmacéuticamente aceptable del compuesto es la cantidad equivalente a la concentración de la base libre del compuesto Se observa que las cantidades divulgadas de los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables en la presente se basan en su forma de base libre. Por ejemplo, "10 mg de por lo menos un compuesto elegido entre compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos" incluye 10 mg de un compuesto de Fórmula (I) y una concentración de una sal farmacéuticamente aceptable de compuestos de Fórmula (I) equivalente a 10 mg de compuestos de Fórmula (I).

Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son, por ejemplo, las descritas en S. M. Berge, et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Por ejemplo, la Tabla 1 de ese artículo proporciona las siguientes sales farmacéuticamente aceptables:

Tabla 1

continuación

Los ejemplos no limitativos de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos apropiados incluyen: sales formadas con ácidos inorgánicos, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico o ácido perclórico; sales formadas con ácidos orgánicos, como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico; y sales formadas usando otros métodos usados en la técnica, como intercambio iónico. Los ejemplos no limitativos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato., hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato y valerato. Las sales farmacéuticamente aceptables derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo C¹-⁴K Esta divulgación también prevé la cuaternización de cualquier grupo básico que contenga nitrógeno de los compuestos divulgados en la presente. Los ejemplos no limitativos adecuados de sales de metales alcalinos y alcalinotérreos incluyen sodio, litio, potasio, calcio y magnesio. Otros ejemplos no limitativos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen cationes de amonio, amonio cuaternario y amina formados usando contraiones como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo. Otros ejemplos no limitativos adecuados de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de besilato y glucosamina.

La cantidad exacta de una composición farmacéutica requerida variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, la edad y el estado general del sujeto, la gravedad de la enfermedad, el agente particular, su modo de administración y similares. Los compuestos de esta divulgación pueden formularse en forma de unidad de dosificación para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La expresión "forma de unidad de dosificación" como se usa en la presente se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiada para el paciente a tratar. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de esta divulgación será decidido por el médico tratante dentro del alcance del buen juicio médico. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier paciente u organismo en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. El término "paciente", como se usa en la presente, significa un animal, como un mamífero, y aún más un humano.

En algunas realizaciones, la divulgación también está dirigida a métodos de tratamiento que usan compuestos marcados con isótopos de los compuestos mencionados anteriormente, que tienen las mismas estructuras que las divulgadas en la presente, excepto que uno o más átomos en los mismos han sido reemplazados por un átomo o átomos que tienen un masa atómica o número de masa que difiere de la masa atómica o número de masa del átomo que habitualmente se produce de manera natural (marcado con isótopos). Ejemplos de isótopos que están comercialmente disponibles y son adecuados para la divulgación incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, por ejemplo 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, respectivamente.

Los compuestos y sales marcados con isótopos pueden usarse de varias maneras beneficiosas. Pueden ser adecuados para medicamentos y/o varios tipos de ensayos, como ensayos de distribución de tejido de sustrato.

Por ejemplo, los compuestos marcados con tritio (3H)- y/o carbono-14 (14C)- son particularmente útiles para varios tipos de ensayos, como los ensayos de distribución de tejido de sustrato, debido a la preparación relativamente simple y la excelente detectabilidad. Por ejemplo, los compuestos marcados con deuterio (2H)- son terapéuticamente

útiles con ventajas terapéuticas potenciales sobre los compuestos no marcados con 2H. En general, los compuestos y sales marcados con deuterio (2H)- pueden tener una estabilidad metabólica más alta en comparación con aquellos que no están marcados con isótopos debido al efecto isotópico cinético que se describe a continuación. Una estabilidad metabólica más alta se traduce directamente en una vida media in vivo aumentada o dosificaciones más bajas, lo que podría ser deseable. Los compuestos y sales marcados con isótopos habitualmente pueden prepararse llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas de síntesis y la descripción relacionada, en la parte de ejemplos y en la parte de preparación en el presente texto, reemplazando un reactivo no marcado con isótopo por un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible.

En algunas realizaciones, los compuestos y sales marcados con isótopos son los marcados con deuterio (2H)-. En algunas realizaciones específicas, los compuestos y sales marcados con isótopos están marcados con deuterio (2H)-, en donde uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por deuterio. En las estructuras químicas, el deuterio se representa como “2H” o “D”.

Los compuestos y sales marcados con deuterio (2H) pueden manipular el metabolismo oxidativo del compuesto por medio del efecto isotópico cinético primario. El efecto isotópico cinético primario es un cambio en la velocidad de una reacción química que resulta del intercambio de núcleos isotópicos, que a su vez está provocado por el cambio en las energías del estado fundamental necesarias para la formación de enlaces covalentes después de este intercambio isotópico. El intercambio de un isótopo más pesado habitualmente da como resultado una disminución de la energía del estado fundamental para un enlace químico y, por lo tanto, provoca una reducción en la ruptura del enlace limitativo de la velocidad. Si la ruptura del enlace se produce en o en las cercanías de una región de punto de silla a lo largo de la coordenada de una reacción de múltiples productos, las proporciones de distribución de productos pueden alterarse sustancialmente. Por explicación: si el deuterio está unido a un átomo de carbono en una posición no intercambiable, las diferencias de velocidad de kM/kD = 2-7 son típicas. Para un análisis adicional, ver S. L. Harbeson y R. D. Tung, Deuterium In Drug Discovery and Development, Ann. Rep. Med. Chem.

2011, 46, 403-417; y T.G. Gant "Using deuterium in drug discovery: leaving the label in the drug" J. Med. Chem.

2014, 57, 3595-3611.

La concentración del isótopo o isótopo (por ejemplo, deuterio) incorporados en los compuestos y sales marcados con isótopos de la divulgación puede definirse mediante el factor de enriquecimiento isotópico. El término "factor de enriquecimiento isotópico", como se usa en la presente, significa la proporción entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo específico. En algunas realizaciones, si un sustituyente en un compuesto de la divulgación se denomina deuterio, dicho compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de por lo menos 3500 (52,5% de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), por lo menos 4000 (60% de incorporación de deuterio), por lo menos 4500 (67,5% de incorporación de deuterio), por lo menos 5000 (75% de incorporación de deuterio), por lo menos 5500 (82,5% de incorporación de deuterio), por lo menos 6000 (90% de incorporación de deuterio), por lo menos 6333 (95% de incorporación de deuterio), por lo menos 6466,7 (97% de incorporación de deuterio), por lo menos 6600 (99% de incorporación de deuterio), o por lo menos 6633,3 (99,5% de incorporación de deuterio).

Al descubrir y desarrollar agentes terapéuticos, el experto en la técnica intenta optimizar los parámetros farmacocinéticos a la vez que se conservan las propiedades in vitro deseables. Puede ser razonable suponer que muchos compuestos con perfiles farmacocinéticos deficientes son susceptibles al metabolismo oxidativo.

Un experto en la técnica comprenderá que la deuteración de una o más posiciones metabólicamente lábiles en un compuesto o metabolito activo puede llevar a la mejora de una o más propiedades superiores de DMPK a la vez que se mantiene la actividad biológica en comparación con los análogos de hidrógeno correspondientes. La propiedad o propiedades superiores de DMPK pueden tener un impacto sobre la exposición, la vida media, la depuración, el metabolismo y/o incluso los requisitos de alimentos para una absorción óptima del producto farmacéutico. La deuteración también puede cambiar el metabolismo en otras posiciones no deuteradas del compuesto deuterado.

En algunas realizaciones, la divulgación incluye derivados deuterados de los nuevos compuestos divulgados en la presente y de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos no limitativos de compuestos deuterados se divulgan en la FIG. 1.

Cada compuesto descrito en la presente, incluyendo los compuestos de Fórmulas (I), (II-A), (II-B), (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) y (VI-D), los Compuestos II, III y IV, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y derivados deuterados de cualquiera de los anteriores pueden administrarse independientemente una vez al día, dos veces al día o tres veces al día. En algunas realizaciones, se administra una vez al día por lo menos un compuesto elegido entre los Compuestos de Fórmulas (I), (II-A), (II-B), (III-A), (III-B), (IV-A), (IV- B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) y (VI-D), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y derivados deuterados de cualquiera de los anteriores. En algunas realizaciones, se administran dos veces al día por lo menos un compuesto elegido entre los compuestos de fórmulas (I), (II-A), (II-B), (III-A), (III-B), (IV A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) y (VI-D) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y derivados deuterados de cualquiera de los anteriores. En algunas realizaciones, se administra una vez al día por lo menos un compuesto elegido del Compuesto II y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En algunas realizaciones, se administra dos veces al día por lo menos un compuesto elegido del Compuesto II y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En algunas realizaciones, se administra una vez al día por lo menos un compuesto elegido del Compuesto III y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En algunas realizaciones, se administra dos veces al día por lo menos un compuesto elegido del Compuesto III y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En algunas realizaciones, se administra una vez al día por lo menos un compuesto elegido del Compuesto IV y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En algunas realizaciones, se administra dos veces al día por lo menos un compuesto elegido del Compuesto IV y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En algunas realizaciones, se emplea un derivado deuterado del Compuesto II, III y/o IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en cualquiera de estas realizaciones.

En algunas realizaciones, se administran diariamente de 10 mg a 1500 mg de un compuesto divulgado en la presente, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de dicho compuesto o sal.

En la presente se describen compuestos de Fórmula (I):

una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde:

- el anillo A es un fenilo, un anillo heteroarilo de 5 miembros o un anillo heteroarilo de 6 miembros;

- el anillo B es un anillo de piridinilo;

- el anillo D es un anillo de fenilo, un anillo de heterociclilo de 5 miembros, un anillo de heterociclilo de 6 miembros, un anillo de heteroarilo de 5 miembros o un anillo de heteroarilo de 6 miembros;

- X es O, NH o un N(alquilo C1-C4);

- cada R1 se elige independientemente de grupos alquilo C¹-C², grupos alcoxilo C¹-C², grupos haloalquilo C¹-C², grupos haloalcoxilo C¹-C², halógenos, un grupo ciano y un grupo hidroxilo;

- m es 0, 1,2, 3 o 4;

- cada R2 se elige independientemente de grupos alquilo C¹-C², grupos alcoxilo C¹-C², grupos haloalquilo C¹-C², grupos haloalcoxilo C¹-C², halógenos, un grupo ciano y un grupo hidroxilo;

- n es 0, 1 o 2;

- cada R3 es metilo;

- cada R4 se elige independientemente de halógenos, un grupo oxo, un grupo hidroxilo, un grupo ciano y grupos -(Y)k-R7, u opcionalmente dos R4, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 5-6 miembros que está opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos elegidos de halógenos, grupos alquilo C¹-C², grupos haloalquilo, un grupo hidroxilo, grupos alcoxilo C¹-C²y grupos haloalcoxilo C¹-C²; en donde:

- k es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Y se elige independientemente de los grupos C(R5)(R6), grupos -O- y -NRa-, en donde un heteroátomo en -(Y)k-R7 no está unido a otro heteroátomo en -(Y)k—R7, en donde:

- cada R5 y R6 se elige independientemente de hidrógeno, halógenos, un grupo hidroxilo, grupos alquilo C¹-C⁴y grupos cicloalquilo C³-⁵, o R5 y R6 en el mismo carbono juntos forman un grupo cicloalquilo C³- ⁵u oxo;

- cada uno de R5 y R6 está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos elegidos de grupos alquilo C¹-C², grupos haloalquilo C¹-C², halógenos, un grupo hidroxilo, grupos alcoxilo C¹-C²y grupos haloalcoxilo C¹-C²; y

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- R7 se elige de hidrógeno, halógenos, un grupo ciano y grupos cicloalquilo C³-C¹⁰opcionalmente sustituidos con uno o más grupos elegidos de grupos alquilo C¹-C², grupos haloalquilo C¹-C²y halógenos;

- q es 1,2, 3 o 4; y

- Z es un conector divalente de fórmula (L)r, en donde:

- r es 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada L se elige independientemente de los grupos C(R8)(R9), grupos -O- y -NRb-, en donde un heteroátomo en Z no está unido a otro heteroátomo en Z, en donde:

- cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno, halógenos, grupos haloalquilo C¹-C², grupos alquilo C¹-C², un grupo hidroxilo, grupos alcoxilo C¹-C²y grupos haloalcoxilo C¹-C²; y

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

El compuesto de Fórmula I descrito en la presente puede ser un compuesto de Fórmula (II-A) o (II-B):

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde:

- el carbono indicado por * tiene estereoquímica S o estereoquímica R;

- el anillo A es un fenilo, un anillo de heteroarilo de 5 miembros o un anillo de heteroarilo de 6 miembros; - el anillo B es un anillo de piridinilo;

- cada R 1 se elige independientemente de grupos alquilo C¹-C², grupos alcoxilo C¹-C², grupos haloalquilo C¹-C², grupos haloalcoxilo C¹-C², halógenos, un grupo ciano y un grupo hidroxilo;

- m es 0, 1, 2, 3 o 4;

- n es 0, 1 o 2;

- cada R3 es metilo;

- cada R4 se elige independientemente de halógenos, un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo ciano y grupos -(Y)k-R7, u opcionalmente dos R4, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 5-6 miembros que está opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos elegidos de halógenos, grupos alquilo C¹-C², grupos haloalquilo, un grupo hidroxilo, grupos alcoxilo C¹-C²y Grupos haloalcoxilo C¹-C², en donde:

- k es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Y se elige independientemente de los grupos C(R5)(R6), grupos -O- y -NRa-, en donde un heteroátomo en -(Y)k-R7 no está unido a otro heteroátomo en -(Y)k-R7, en donde:

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

q es 1, 2, 3 o 4;

Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno, halógenos, grupos alquilo C¹-C², grupos haloalquilo C¹-C², un grupo hidroxilo, grupos alcoxilo C¹-C²y grupos haloalcoxilo C¹-C²; y - cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

La invención proporciona un compuesto de Fórmula (III-A) o (III-B):

el carbono indicado por * tiene estereoquímica S o estereoquímica R;

el anillo A es un fenilo, un anillo de heteroarilo de 5 miembros o un anillo de heteroarilo de 6 miembros; el anillo D es un anillo de fenilo, un anillo de heterociclilo de 5 miembros, un anillo de heterociclilo de 6 miembros, un anillo de heteroarilo de 5 miembros o un anillo de heteroarilo de 6 miembros;

- cada R1 se elige independientemente de grupos alquilo C¹-C², grupos alcoxilo C¹-C², grupos haloalquilo Ci-C², grupos haloalcoxilo C¹-C², halógenos, un grupo ciano y un grupo hidroxilo;

- m es 0, 1,2, 3 o 4;

- n es 0, 1 o 2;

- cada R3 es metilo;

- cada R4 se elige independientemente de halógenos, un grupo oxo, un grupo hidroxilo, un grupo ciano y grupos -(Y)k-R7 u opcionalmente dos R4, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 5-6 miembros que está opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos elegidos de halógenos, grupos alquilo C¹-C², grupos haloalquilo, un grupo hidroxilo, grupos alcoxilo C¹-C²y grupos haloalcoxilo C¹-C², en donde:

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada R5 y R6 se elige independientemente de hidrógeno, halógenos, un grupo hidroxilo, grupos alquilo C¹-C⁴y grupos cicloalquilo C³-⁵, o R5 y R6 en el mismo carbono juntos forman un grupo cicloalquilo C^3-5u oxo;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- q es 1 o 2;

- Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno, halógenos, grupos alquilo C¹-C², un grupo hidroxilo, grupos alcoxilo C¹-C²y grupos haloalcoxilo C¹-C²; y

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

La invención también proporciona un compuesto de fórmula IV-A:

- el carbono indicado por * tiene estereoquímica S o estereoquímica R;

- m es 0, 1, 2, 3 o 4;

- n es 0, 1 o 2;

- cada R3 es metilo;

- cada R4 se elige independientemente de halógenos, un grupo oxo, un grupo hidroxilo, un grupo ciano y grupos -(Y)k-R7, u opcionalmente dos R4, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 5-6 miembros que está opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos elegidos de halógenos, grupos alquilo C¹-C², grupos haloalquilo, un grupo hidroxilo, grupos alcoxilo C¹-C²y Grupos haloalcoxilo C¹-C², en donde:

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- q es 1 o 2;

- Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

La invención también proporciona un compuesto de Fórmula IV-B:

- el carbono indicado por * tiene estereoquímica S o estereoquímica R;

- m es 0, 1, 2, 3 o 4;

- n es 0, 1 o 2;

- cada R3 es metilo;

- cada R4 se elige independientemente de halógenos, un grupo oxo, un grupo hidroxilo, un grupo ciano y grupos -(Y)k-R7, u opcionalmente dos R4, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 5-6 miembros que está opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos elegidos dee halógenos, grupos alquilo C¹-C², grupos haloalquilo, un grupo hidroxilo, grupos alcoxilo C¹-C²y Grupos haloalcoxilo C¹-C², en donde:

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- q es 1 o 2;

- r es 3 o 4;

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

La invención también proporciona un Compuesto de Fórmula IV-C:

- el carbono indicado por * tiene estereoquímica S o estereoquímica R;

- m es 0, 1,2, 3 o 4;

- n es 0, 1 o 2;

- cada R3 es metilo;

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- q es 1 o 2;

- r es 3 o 4;

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

La invención también proporciona un compuesto de Fórmula V-A:

- el carbono indicado por * tiene estereoquímica S o estereoquímica R;

- m es 0, 1, 2, 3 o 4;

- n es 0, 1 o 2;

- cada R3 es metilo;

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- q es 1 o 2;

- Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

La invención también proporciona un compuesto de Fórmula V-B:

- el carbono indicado por * tiene estereoquímica S o estereoquímica R;

- m es 0, 1,2, 3 o 4;

- n es 0, 1 o 2;

- cada R3 es metilo;

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- q es 1 o 2;

- r es 3, 4 o 5; y

- cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno, halógenos, grupos alquilo C¹-C², un grupo hidroxilo, grupos alcoxilo C¹-C²y grupos haloalcoxilo C¹-C².

La invención también proporciona un compuesto de Fórmula VI-A o VI-B:

- el carbono indicado por * tiene estereoquímica S o estereoquímica R;

- m es 0, 1,2, 3 o 4;

- n es 0, 1 o 2;

- cada R3 es metilo;

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- q es 1 o 2;

- Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

La invención también proporciona un compuesto de Fórmula VI-C o VI-D:

- el carbono indicado por * tiene estereoquímica S o estereoquímica R;

- m es 0, 1, 2, 3 o 4;

- n es 0, 1 o 2;

- cada R3 es metilo;

- k es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- q es 1 o 2;

- r es 3 o 4; y

También se divulgan en la presente compuestos que tienen una fórmula elegida de cualquiera de las fórmulas representadas en la FIG. 1y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En algunas realizaciones, por lo menos un compuesto elegido de los nuevos compuestos de Fórmulas (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C), o (VI-D), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y derivados deuterados de los anteriores se administra en combinación con por lo menos un compuesto elegido del Compuesto II, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y derivados deuterados de los anteriores. En algunas realizaciones, por lo menos un compuesto elegido de los nuevos compuestos de Fórmulas (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C), o (VI-D), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y derivados deuterados de los anteriores se administra en combinación con por lo menos un compuesto elegido del Compuesto III y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En algunas realizaciones, por lo menos un compuesto elegido de los nuevos compuestos de Fórmulas (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C), o (VI-D), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y derivados deuterados de los anteriores se administran en combinación con por lo menos un compuesto elegido del Compuesto IV y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En algunas realizaciones, por lo menos un compuesto elegido de los nuevos compuestos de Fórmulas (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C), o (VI-D), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y derivados deuterados de los anteriores se administra en combinación con los Compuestos II o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado deuterado de los mismos y por lo menos un compuesto elegido del Compuesto III, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y derivados deuterados de cualquiera de los anteriores. En algunas realizaciones, por lo menos un compuesto elegido de los nuevos compuestos de Fórmulas (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C), o (VI-D), sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los anteriores se administran en combinación con por lo menos un compuesto elegido del Compuesto III, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y derivados deuterados de cualquiera de los anteriores y por lo menos un compuesto elegido del Compuesto IV, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y derivados deuterados de cualquiera de los anteriores.

En algunas realizaciones, por lo menos un compuesto nuevo de Fórmulas (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C), o (VI-D) (y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y/o por lo menos un derivado deuterado de dicho compuesto o sal) puede administrarse en combinación con por lo menos un ingrediente farmacéutico activo adicional. En algunas realizaciones, por lo menos un ingrediente farmacéutico activo adicional se elige de:

(a) Compuesto II:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Un nombre químico para el Compuesto II es (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1 H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida;

(b) Compuesto III:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un nombre químico para el Compuesto III es N-(5-hidroxi-2,4-di-terc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida; y

(c) Compuesto IV:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Un nombre químico para el Compuesto IV es ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano-1-carboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico. En algunas realizaciones, un compuesto de las Fórmulas (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C), o (VI-D) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse en combinación con el Compuesto II y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, un compuesto de las Fórmulas (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C), o (VI-D) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse en combinación con el Compuesto III y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, un compuesto de las Fórmulas (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C), o (VI-D) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse en combinación con el Compuesto IV y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, un compuesto de las Fórmulas (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C), o (VI-D) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse en combinación con los Compuestos II y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y el Compuesto III y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, un compuesto de las Fórmulas (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C), o (VI-D) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse en combinación con los Compuestos II y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y el Compuesto IV y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto, la divulgación presenta una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto, la divulgación presenta una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el Compuesto II y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto, la divulgación presenta una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el Compuesto III y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto, la divulgación presenta una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el Compuesto II y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el Compuesto III y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.

Cualquiera de los nuevos compuestos divulgados en la presente, como por ejemplo, los compuestos de Fórmulas (III-A), (III-B), (IVA), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C), o (VI-D) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los derivados deuterados de tales compuestos y sales pueden estar comprendidos en una única composición farmacéutica o en composiciones farmacéuticas separadas en combinación con otro ingrediente o ingredientes farmacéuticos activos adicionales (por ejemplo, Compuesto II, III o IV, o su sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de tal Compuesto o sal). Tales composiciones farmacéuticas pueden administrarse una vez al día o varias veces al día, como dos veces al día. En algunas realizaciones, la divulgación presenta una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto elegido de cualquiera de los compuestos divulgados en la presente y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

En algunas realizaciones, la divulgación presenta una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto elegido entre los nuevos compuestos divulgados en la presente y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por lo menos un compuesto elegido del Compuesto II y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

En algunas realizaciones, la divulgación presenta una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto elegido entre los nuevos compuestos divulgados en la presente y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por lo menos un compuesto elegido del Compuesto III y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

En algunas realizaciones, la divulgación presenta una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto elegido entre los nuevos compuestos divulgados en la presente y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por lo menos un compuesto elegido del Compuesto II y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, por lo menos un compuesto elegido del Compuesto III y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

En algunas realizaciones, la divulgación presenta una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto elegido entre los nuevos compuestos divulgados en la presente y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por lo menos un compuesto elegido del Compuesto III y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, por lo menos un compuesto elegido del Compuesto IV y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas divulgadas en la presente comprenden por lo menos un ingrediente farmacéutico activo adicional. En algunas realizaciones, el por lo menos un ingrediente farmacéutico activo adicional es un modulador de CFTR. En algunas realizaciones, el por lo menos un ingrediente farmacéutico activo adicional es un corrector de CFTR. En algunas realizaciones, el por lo menos un ingrediente farmacéutico activo adicional es un potenciador de CFTR. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende (i) un compuesto de las Fórmulas (Ill-A), (Ill-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) y (VI-D), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de tal compuesto o sal; y (ii) por lo menos dos ingredientes farmacéuticos activos adicionales, uno de los cuales es un corrector de CFTR y uno de los cuales es un potenciador de CFTR.

En algunas realizaciones, por lo menos un ingrediente farmacéutico activo adicional se selecciona de agentes mucolíticos, broncodilatadores, antibióticos, agentes antiinfecciosos y agentes antiinflamatorios.

Una composición farmacéutica puede comprender además por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable se elige entre vehículos farmacéuticamente aceptables y adyuvantes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, el por lo menos un farmacéuticamente aceptable se elige entre cargas, disgregantes, surfactantes, aglutinantes, lubricantes farmacéuticamente aceptables.

También se apreciará que una composición farmacéutica de esta divulgación, incluyendo una composición farmacéutica que comprende combinaciones descritas anteriormente, puede emplearse en terapias de combinación; es decir, las composiciones pueden administrarse concurrentemente, antes o después de, por lo menos, un ingrediente farmacéutico activo adicional o procedimientos médicos.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden estas combinaciones son útiles para tratar la fibrosis quística.

Como se ha descrito anteriormente, las composiciones farmacéuticas divulgadas en la presente pueden comprender opcionalmente además por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. El por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable puede elegirse entre adyuvantes y vehículos. El por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable, como se usa en la presente, incluye cualquiera y todos los solventes, diluyentes, otros vehículos líquidos, auxiliares de dispersión, auxiliares de suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes, agentes emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos y lubricantes, según sea adecuado para la forma de dosificación particular deseada. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York, divulga varios portadores usados en la formulación de composiciones farmacéuticas y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en la medida en que cualquier portador convencional sea incompatible con los compuestos de esta divulgación, por ejemplo, produciendo algún efecto biológico indeseable o interactuando de otra manera de manera perjudicial con cualquier otro componente de la composición farmacéutica, se contempla que su uso esté dentro del alcance de esta divulgación. Los ejemplos no limitativos de portadores farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas (como albúmina sérica humana), sustancias tampón (como fosfatos, glicina, ácido sórbico y sorbato de potasio), mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales y electrolitos (como sulfato de protamina, fosfato de hidrógeno disódico, fosfato de hidrógeno de potasio, cloruro de sodio y sales de zinc), sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, grasa de lana, azúcares (como lactosa, glucosa y sacarosa), almidones (como almidón de maíz y fécula de patata), celulosa y sus derivados (como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa), tragacanto en polvo, malta, gelatina, talco, excipientes (como manteca de cacao y ceras para supositorios), aceites (como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), glicoles (como propilenglicol y polietilenglicol), ésteres (como oleato de etilo y laurato de etilo), agar, agentes tamponantes (como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio), ácido algínico, agua libre de pirógenos, solución salina isotónica, solución de Ringer, alcohol etílico, soluciones de tampón de fosfato, lubricantes compatibles no tóxicos (como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio), agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, conservantes y antioxidantes.

En algunas realizaciones, la presente invención presenta por lo menos un compuesto elegido de cualquiera de los compuestos de Fórmulas (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C), o (VI-D) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y por lo menos un compuesto elegido entre el Compuesto II, el Compuesto III, el Compuesto IV, y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores, para su uso en métodos de administrar a un paciente con necesidad de ello por lo menos un compuesto elegido de cualquiera de los compuestos de Fórmulas (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C), o (VI-D) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y por lo menos un compuesto elegido entre el Compuesto II, el Compuesto III, el Compuesto IV, y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.

Puede usarse cualquier composición farmacéutica adecuada conocida en la técnica para los nuevos compuestos divulgados en la presente, el Compuesto II, el Compuesto III, el Compuesto IV y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Algunas composiciones farmacéuticas ejemplares para el Compuesto II y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden encontrarse en la WO 2011/119984 y la WO 2014/015841. Algunas composiciones farmacéuticas ejemplares para el Compuesto III y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden encontrarse en la WO 2007/134279, la WO 2010/019239, la WO 2011/019413, la WO 2012/027731 y la WO 2013/130669. Las composiciones ejemplares que comprenden el Compuesto III-d y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden encontrarse, por ejemplo, en la WO 2014/078842 y la WO 2018/227049. Algunas composiciones farmacéuticas ejemplares para el Compuesto IV y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden encontrarse en la WO 2010/037066, la WO 2011 /127241, la WO 2013/112804, y la WO 2014/071122.

En algunas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto elegido de los nuevos compuestos divulgados en la presente y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se administra con una composición farmacéutica que comprende el Compuesto II y el Compuesto III. Las composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto II y el Compuesto III se divulgan en la Publicación de PCT N° WO 2015/160787.

En la siguiente Tabla 2 se muestra una realización ejemplar:

T l 2. m rimi m l r mr n 1 m m II 1 m m III

En algunas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto elegido de los nuevos compuestos divulgados en la presente y sales farmacéuticas de los mismos se administra con una composición farmacéutica que comprende el Compuesto III. Las composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto III se divulgan en la Publicación de PCT N° WO 2010/019239. En la siguiente Tabla 3 se muestra una realización ejemplar:

T l : Inr i n r m rimi m l r l m III

Composiciones farmacéuticas adicionales que comprenden el Compuesto III se divulgan en la Publicación de PCT N° WO 2013/130669. Los minicomprimidos ejemplares (~2 mm de diámetro, ~2 mm de espesor, cada minicomprimido con un peso de aproximadamente 6,9 mg) se formularon para tener aproximadamente 50 mg de Compuesto III por 26 minicomprimidos y aproximadamente 75 mg de Compuesto III por 39 minicomprimidos usando las cantidades de ingredientes enumeradas en la Tabla 4, a continuación.

En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas son un comprimido. En algunas realizaciones, los comprimidos son adecuados para administración oral.

Los compuestos, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y los análogos deuterados de cualquiera de los anteriores y las composiciones farmacéuticas de esta divulgación, ya sea en monoterapias o en terapias combinadas, son útiles para tratar la fibrosis quística.

En algunas realizaciones, en la presente se divulga un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un análogo deuterado de cualquiera de los anteriores; o una composición farmacéutica de esta divulgación, para su uso en métodos para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto, sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un análogo deuterado de cualquiera de los anteriores; o la composición farmacéutica, de esta divulgación a un paciente, como un humano, en donde dicho paciente tiene fibrosis quística. En algunas realizaciones, el paciente tiene un genotipo F508del/función mínima (MF), genotipo F508del/F508del (homocigoto para la mutación F508del), genotipo F508del/activación o genotipo F508del/función residual (RF). En algunas realizaciones, el paciente es heterocigoto y tiene una mutación F508del.

Como se usa en la presente, "mutaciones de función mínima (MF)" se refiere a mutaciones del gen de CFTR asociadas con una función mínima de CFTR (proteína de CFTR que funciona poco o nada) e incluyen, por ejemplo, mutaciones asociadas con defectos graves en la capacidad del canal de CFTR para abrirse y cerrarse, conocido como activación defectuosa del canal o "mutaciones de activación"; mutaciones asociadas con defectos graves en el procesamiento celular de CFTR y su suministro a la superficie celular; mutaciones asociadas con ninguna (o mínima) síntesis de CFTR; y mutaciones asociadas con defectos graves en la conductancia del canal. La Tabla C a continuación incluye una lista no exclusiva de mutaciones de función mínima de CFTR, que son detectables mediante un ensayo de genotipado aprobado por la FDA. En algunas realizaciones, una mutación se considera una mutación MF si cumple por lo menos 1 de los siguientes 2 criterios:

plausibilidad biológica de que no haya proteína traducida (la secuencia genética predice la ausencia completa de proteína de CFTR), o

pruebas in vitro que respalden la falta de respuesta al Compuesto II, Compuesto III o la combinación de Compuesto II y Compuesto III, y evidencia de gravedad clínica sobre una base poblacional (como se informa en registros de pacientes grandes).

En algunas realizaciones, las mutaciones de función mínima son aquellas que dan como resultado una proteína de CFTR de funcionamiento escaso o nulo y que no responden in vitro al Compuesto II, al Compuesto III o la combinación del Compuesto II y el Compuesto III.

En algunas realizaciones, las mutaciones funcionales mínimas son aquellas que no responden in vitro al Compuesto II, al Compuesto III o a la combinación del Compuesto II y el Compuesto III. En algunas realizaciones, las mutaciones de función mínima son mutaciones basadas en pruebas in vitro que cumplen los siguientes criterios en experimentos in vitro:

transporte de cloruro de referencia que era <10% de CFTR de tipo salvaje, y

un aumento en el transporte de cloruro de <10% con respecto al valor de referencia después de la adición del Compuesto II, el Compuesto III, o el Compuesto II/Compuesto III en el ensayo.

En algunas realizaciones, los pacientes con por lo menos una mutación de función mínima muestran evidencia de gravedad clínica definida como:

cloruro de sudor medio >86 mmol/l, y

prevalencia de insuficiencia pancreática (IP) >50%.

Los pacientes con un genotipo F508del/función mínima se definen como pacientes heterocigotos F508del-CFTR con un segundo alelo de CFTR que contiene una mutación de función mínima. En algunas realizaciones, los pacientes con un genotipo F508del/función mínima son pacientes que son heterocigotos F508del-CFTR con un segundo alelo de CFTR que contiene una mutación que da como resultado una proteína de CFTR con una función mínima de CFTR (proteína de CFTR con poca o ninguna función) y que no responde in vitro al Compuesto II, al Compuesto III o a la combinación del Compuesto II y el Compuesto III.

En algunas realizaciones, las mutaciones de función mínima pueden determinarse usando 3 fuentes principales:

• plausibilidad biológica de que la mutación responda (es decir, clase de mutación)

• evidencia de gravedad clínica sobre una base poblacional (por registro de pacientes con CFTR2;

consultado el 15 de febrero de 2016)

^ocloruro en sudor medio >86 mmol/l, y

^oprevalencia de insuficiencia pancreática (IP) >50%

• pruebas in vitro

^olas mutaciones que dieron como resultado un transporte de cloruro de referencia <10% del CFTR de tipo salvaje se consideraron de función mínima

^olas mutaciones que dieron como resultado un transporte de cloruro <10% de CFTR de tipo salvaje después de la adición del Compuesto II y/o el Compuesto III se consideraron sin respuesta. Como se usa en la presente, una "mutación de función residual" referida a mutaciones de clase II a V que tienen algo de transporte de cloruro residual y dan como resultado un fenotipo clínico menos grave. Las mutaciones de función residual son mutaciones en el gen de CFTR que dan como resultado una cantidad o función reducida de proteína en la superficie celular que puede producir una actividad parcial de CFTR.

Los ejemplos no limitativos de mutaciones del gen CFTR que se sabe que dan como resultado un fenotipo de función residual incluyen una mutación de función residual de CFTR seleccionada de 2789+5G^-A, 3849+10kbC^T, 3272-26A^G, 711+3A^G, E56K, P67L, R74W, D110E, Dl110H, R117C, L206W, R347H, R352Q, A455E, D579G, E831X, S945L, S977F, F1052V, R1070W, F1074L, D1152H, D1270N, E193K, y K1060T. Por ejemplo, las mutaciones de CFTR que provocan un corte y empalme defectuoso del ARNm, como 2789+507, dan como resultado una síntesis de proteínas reducida, pero suministran algo de CFTR funcional a la superficie de la célula para proporcionar una función residual. Otras mutaciones de CFTR que reducen la conductancia y/o la activación, como R117H, dan como resultado una cantidad normal de canales de CFTR en la superficie de la célula, pero el nivel funcional es bajo, lo que da como resultado una función residual. En algunas realizaciones, la mutación de la función residual de CFTR se selecciona de R117H, S1235R, I1027T, R668C, G576A, M470V, L997F, R75 Q, R1070Q, R31C, D614G, G1069R, R1162L, E56K, A1067T, E193K y K1060T. En algunas realizaciones, la mutación de la función residual de CFTR se selecciona de R117H, S1235R, 11027T, R668C, G576A, M470V, L997F, R75Q, R1070Q, R31C, D614G, G1069R, R1162L, E56K y A1067T.

La función residual de CFTR puede caracterizarse a nivel celular (in vitro) usando ensayos basados en células, como un ensayo FRT (Van Goor, F. et al. (2009) PNAS Vol. 106, N° 44, 18825-18830; y Van Goor, F. et al. (2011) PNAS Vol. 108, N° 46, 18843-18846), para medir la cantidad de transporte de cloruro a través de los canales de CFTR mutados. Las mutaciones de funciones residuales dan como resultado una reducción, pero no la eliminación completa, del transporte de iones dependiente de CFTR. En algunas realizaciones, las mutaciones funcionales residuales dan como resultado una reducción de por lo menos aproximadamente un 10% de la actividad de CFTR en un ensayo de FRT. En algunas realizaciones, las mutaciones de la función residual dan como resultado una reducción de hasta aproximadamente el 90% en la actividad de CFTR en un ensayo de FRT.

Los pacientes con un genotipo F508del/función residual se definen como pacientes que son heterocigotos F508del-CFTR con un segundo alelo de CFTR que contiene una mutación que da como resultado una cantidad o función reducida de proteínas en la superficie celular que puede producir una actividad parcial de CFTR.

Los pacientes con un genotipo de mutación F508del/activación se definen como pacientes heterocigotos F508del-CFTR con un segundo alelo de CFTR que contiene una mutación asociada con un defecto de activación y clínicamente demostrado que responde al Compuesto III. Los ejemplos de tales mutaciones incluyen: G178R, S549N, S549R, G551 D, G551S, G1244E, S1251N, S1255P y G1349D.

En algunas realizaciones, los compuestos y las composiciones de la invención pueden usarse en métodos de tratamiento, reducción de la gravedad o tratamiento sintomático de la fibrosis quística, cada uno de los cuales produce independientemente un aumento en el transporte de cloruro por encima del transporte de cloruro de referencia del paciente.

En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones de la invención para su uso en los métodos de tratamiento, reducción de la gravedad o tratamiento sintomático de la fibrosis quística son para su uso en métodos para tratar, reducir la gravedad, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que es heterocigoto para F508del, y la otra mutación genética de CFTR es cualquier mutación que provoca CF. En algunas realizaciones, el paciente es heterocigoto para F508del, y la otra mutación genética de CFTR es cualquier mutación que provoca CF, y se espera que sea y/o responda a cualquiera de los nuevos compuestos divulgados en la presente, como un compuesto de Fórmula (I), genotipos de Compuesto II, Compuesto III y/o Compuesto IV en base a datos in vitro y/o clínicos. En algunas realizaciones, el paciente es heterocigoto para F508del, y la otra mutación genética de CFTR es cualquier mutación que provoca CF, y se espera que sea y/o responda a un compuesto de Fórmula (I), (ii) genotipos de Compuesto II y/o Compuesto III y/o Compuesto IV en base a datos in vitro y/o clínicos.

En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones de la invención para su uso en los métodos de tratamiento, reducción de la gravedad o tratamiento sintomático de la fibrosis quística son para su uso en métodos para tratar, disminuir la gravedad, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que posee una mutación genética de CFTR seleccionada de cualquiera de las mutaciones enumeradas en la Tabla A.

Tabla A. Mutaciones de CF

En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones de la invención para su uso en los métodos de tratamiento, reducción de la gravedad o tratamiento sintomático de la fibrosis quística son para su uso en métodos para tratar, reducir la gravedad, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que posee una mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1 G->A, 405+1 G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121 -1 G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711 3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 621+3A->G, 1949del84, 3141del9, 3195del6, 3199del6, 3905InsT, 4209TGTT->A, A1006E, A120T, A234D, A349V, A613T, C524R, D192G, D443Y, D513G, D836Y, D924N, D979V, E116K, E403D, E474K, E588V, E60K, E822K, F1016S, F1099L, F191V, F311 del, F311L, F508C, F575Y, G1061R, G1249R, G126D, G149R, G194R, G194V, G27R, G314E, G458V, G463V, G480C, G622D, G628R, G628R(G->A), G91R, G970D, H1054D, H1085P, H1085R, H1375P, H139R, H199R, H609R, H939R, I1005R, I1234V, I1269N, I1366N, I175V, I502T, I506S, I506T, I601F, 1618T, I807M, I980K, L102R, L1324P, L1335P, L138ins, L1480P, L15P, L165S, L320V, L346P, L453S, L571S, L967S, M1101R, M152V, MIT, M1V, M265R, M952I, M952T, P574H, P5L, P750L, P99L, Q1100P, Q1291H, Q1291R, Q237E, Q237H, Q452P, Q98R, R1066C, R1066H, R117G, R117L, R117P, R1283M, R1283S, R170H, R258G, R31L, R334L, R334Q, R347L, R352W, R516G, R553Q, R751L, R792G, R933G, S1118F, S1159F, S1159P, S13F, S549R(A->C), S549R(T->G), S589N, S737F, S912L, T1036N, T1053I, T1246I, T604I, V1153E, V1240G, V1293G, V201M, V232D, V456A, V456F, V562I, W1098C, W1098R, W1282R, W361R, W57G, W57R, Y1014C, Y1032C, Y109N, Y161D, Y161S, Y563D, Y563N, Y569C, y Y913C.

En algunas realizaciones, el paciente tiene por lo menos una mutación combinada elegida entre: G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1 G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1 G->A, 1812-1 G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850 1 G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1 G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1 G->T, 4005+2T->C, y 621+3A->G.

En algunas realizaciones, el paciente tiene por lo menos una mutación combinada elegida entre: 1949del84, 3141del9, 3195del6, 3199del6, 3905InsT, 4209TGTT->A, A1006E, A120T, A234D, A349V, A613T, C524R, D192G, D443Y, D513G, D836Y, D924N, D979V, E116K, E403D, E474K, E588V, E60K, E822K, F1016S, F1099L, F191V, F311del, F311L, F508C, F575Y, G1061R, G1249R, G126D, G149R, G194R, G194V, G27R, G314E, G458V, G463V, G480C, G622D, G628R, G628R(G->A), G91R, G970D, H1054D, H1085P, H1085R, H1375P, H139R, H199R, H609R, H939R, I1005R, I1234V, I1269N, I1366N, I175V, I502T, I506S, I506T, I601F, 1618T, I807M, I980K, L102R, L1324P, L1335P, L138ins, L1480P, L15P, L165S, L320V, L346P, L453S, L571S, L967S, M1101R, M152V, MIT, M1V, M265R, M952I, M952T, P574H, P5L, P750L, P99L, Q1100P, Q1291H, Q1291R, Q237E, Q237H, Q452P, Q98R, R1066C, R1066H, R117G, R117L, R117P, R1283M, R1283S, R170H, R258G, R31L, R334L, R334Q, R347L, R352W, R516G, R553Q, R751L, R792G, R933G, S1118F, S1159F, S1159P, S13F, S549R(A->C), S549R(T->G), S589N, S737F, S912L, T1036N, T1053I, T1246I, T604I, V1153E, V1240G, V1293G, V201M, V232D, V456A, V456F, V562I, W1098C, W1098R, W1282R, W361R, W57G, W57R, Y1014C, Y1032C, Y109N, Y161 D, Y161S, Y563D, Y563N, Y569C, y Y913C.

En algunas realizaciones, los compuestos y las composiciones de la invención para su uso en los métodos de tratamiento, reducción de la gravedad o tratamiento sintomático de la fibrosis quística son para su uso en métodos para tratar, disminuir la gravedad, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que posee una mutación genética de CFTR G551D. En algunas realizaciones, el paciente es homocigoto para la mutación genética G551D. En algunas realizaciones, el paciente es heterocigoto para la mutación genética G551D. En algunas realizaciones, el paciente es heterocigoto para la mutación genética G551D, tiene la mutación G551D en un alelo y cualquier otra mutación que provoca CF en el otro alelo. En algunas realizaciones, el paciente es heterocigoto para la mutación genética G551D en un alelo y la otra mutación genética que provoca CF en el otro alelo es cualquiera de F508del, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, AI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, o 711+1 G->T. En algunas realizaciones, el paciente es heterocigoto para la mutación genética G551D y la otra mutación genética de CFTR es F508del. En algunas realizaciones, el paciente es heterocigoto para la mutación genética G551D y la otra mutación genética de CFTR es R117H.

En algunas realizaciones, los compuestos y las composiciones de la invención para su uso en los métodos de tratamiento, reducción de la gravedad o tratamiento sintomático de la fibrosis quística son para su uso en métodos para tratar, disminuir la gravedad, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que posee una mutación genética de CFTR F508del. En algunas realizaciones, el paciente es homocigoto para la mutación genética F508del. En algunas realizaciones, el paciente es heterocigoto para la mutación genética F508del en donde el paciente tiene la mutación genética F508del en un alelo y cualquier mutación genética que provoca CF en el otro alelo. En algunas realizaciones, el paciente es heterocigoto para F508del, y la otra mutación genética de CFTR es cualquier mutación que provoca CF, incluyendo pero no limitadas a, G551D, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, AI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, o 711+1G->T. En algunas realizaciones, el paciente es heterocigoto para F508del y la otra mutación genética de CFTR es G551D. En algunas realizaciones, el paciente es heterocigoto para F508del y la otra mutación genética de CFTR es R117H.

En algunas realizaciones, el paciente tiene por lo menos una mutación combinada elegida de:

D443Y;G576A;R668C,

F508C;S1251 N,

G576A; R668C,

G970R; M470V,

R74W;D1270N,

R74W;V201M, y

R74W;V201M;D1270N.

En algunas realizaciones, los compuestos y las composiciones de la invención para su uso en los métodos de tratamiento, reducción de la gravedad o tratamiento sintomático de la fibrosis quística son para su uso en métodos para tratar, disminuir la gravedad, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que posee una mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V y G1069R. En algunas realizaciones, el paciente posee una mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R y S1251N. En algunas realizaciones, el paciente posee una mutación genética de CFTR seleccionada de E193K, F1052V y G1069R. En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones de la invención para su uso en el método producen un aumento en el transporte de cloruro con respecto al transporte de cloruro de referencia del paciente del paciente.

En algunas realizaciones, los compuestos y las composiciones de la invención para su uso en los métodos de tratamiento, reducción de la gravedad o tratamiento sintomático de la fibrosis quística son para su uso en métodos para tratar, disminuir la gravedad, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que posee una mutación genética de CFTR seleccionada de R117C, D110H, R347H, R352^q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N y D1152H.

En algunas realizaciones, el paciente posee una mutación genética de CFTR seleccionada de 1717-1G->A, 621+1 G->T, 3120+1 G->A, 1898+1 G->A, 711+1 G->T, 2622+1 G->A, 405+1 G->A, 406-1 G->A, 4005+1 G->A, 1812-1G->A, 1525-1 G->A, 712-1 G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1 G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C y 621+3A->G. En algunas realizaciones, el paciente posee una mutación genética de CFTR seleccionada de 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G y 3849+10kbC->T. En algunas realizaciones, el paciente posee una mutación genética de CFTR seleccionada de 2789+5G->A y 3272-26A->G.

En algunas realizaciones, los compuestos y las composiciones de la invención para su uso en los métodos de tratamiento, reducción de la gravedad o tratamiento sintomático de la fibrosis quística son para su uso en métodos para tratar, disminuir la gravedad, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que posee una mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1 G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1 G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1 G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C y 621+3A->G, y mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de F508del, R117H, y G551D.

En algunas realizaciones, los compuestos y las composiciones de la invención para su uso en los métodos de tratamiento, reducción de la gravedad o tratamiento sintomático de la fibrosis quística son para su uso en métodos para tratar, disminuir la gravedad, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que posee una mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1 G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1 G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1 G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 621+3A->G, y una mutación de CFTR seleccionada de F508del, R117H y G551D; y mutaciones de CFTR seleccionadas de F508del, R117H y G551D.

En algunas realizaciones, el paciente posee una mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V y G1069R, y una mutación de CFTR humana seleccionada de F508del, R117H y G551D. En algunas realizaciones, el paciente posee una mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349d , S549N, S549R y S1251N, y una mutación de CFTR humana seleccionada de F508del, R117H y G551D. En algunas realizaciones, el paciente posee una mutación genética de CFTR seleccionada de E193K, F1052V y G1069R, y una mutación de CFTR humana seleccionada de F508del, R117H y G551D.

En algunas realizaciones, el paciente posee una mutación genética de CFTR seleccionada de R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N y D1152H, y una mutación de CFTR humana seleccionada de F508del, R117H y G551D.

En algunas realizaciones, el paciente posee una mutación genética de CFTR seleccionada de 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1 G->A, 1898+1 G->A, 711+1 G->T, 2622+1 G->A, 405+1 G->A, 406-1 G->A, 4005+1 G->A, 1812-1G->A, 1525-1 G->A, 712-1 G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1 G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C y 621+3A->G, y una mutación de CFTR humana seleccionada de F508del, R117H y G551D. En algunas realizaciones, el paciente posee una mutación genética de CFTR seleccionada de 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G y 3849+10kbC->T, y una mutación de CFTR humana seleccionada de F508del, R117H y G551D. En algunas realizaciones, el paciente posee una mutación genética de CFTR seleccionada de 2789+5G->A y 3272-26A->G, y una mutación de CFTR humana seleccionada de F508del, R117H.

En algunas realizaciones, el paciente es heterocigoto que tiene una mutación que provoca CF en un alelo y una mutación que provoca CF en el otro alelo. En algunas realizaciones, el paciente es heterocigoto para F508del, y la otra mutación genética de CFTR es cualquier mutación que provoca CF, incluyendo pero no limitada a, F508del en un alelo de CFTR y una mutación de CFTR en el segundo alelo de CFTR que está asociado con función de CFTR mínima, función de CFTR residual o un defecto en la actividad de activación del canal CFTR. En algunas realizaciones, la mutación que provoca CF se selecciona de la Tabla A. En algunas realizaciones, la mutación que provoca CF se selecciona de la Tabla B. En algunas realizaciones, la mutación que provoca CF se selecciona de la Tabla C. En algunas realizaciones, la mutación que provoca CF se selecciona de la FIG. 2. En algunas realizaciones, el paciente es heterocigoto que tiene una mutación que provoca CF en un alelo de CFTR seleccionada de las mutaciones enumeradas en la tabla de la FIG. 2 y una mutación que provoca CF en el otro alelo de CFTR se selecciona de las mutaciones de CFTR enumeradas en la Tabla B:

Tabla B: Mutaciones de CFTR

En algunas realizaciones, el paciente es: con genotipos F508del/MF (F/MF) (heterocigoto para F508del y una mutación MF que no se espera que responda a los moduladores de CFTR, como el Compuesto III); con genotipo F508del/F508del (F/F) (homocigoto para F508del); y/o con genotipos F508del/activación (F/G) (heterocigoto para F508del y una mutación de activación que se sabe que responde al modulador de CFTR (por ejemplo, responde al Compuesto III). En algunas realizaciones, el paciente con genotipos F508del/MF (F/MF) tiene una mutación MF que no se espera que responda al Compuesto II, al Compuesto III y al Compuesto II y al Compuesto III. En algunas realizaciones, el paciente con genotipos F508del/MF (F/MF) tiene cualquiera de las mutaciones MF en la Tabla C.

En algunas realizaciones, el paciente es heterocigoto para F508del, y la otra mutación genética de CFTR es cualquier mutación que provoca CF, incluyendo mutaciones de truncamiento, mutaciones de corte y empalme, mutaciones de desplazamiento de marco de inserción o deleción (ins/del) pequeñas (<3 nucleótidos); mutaciones de desplazamiento de marco de inserción o deleción (ins/del) no pequeñas (>3 nucleótidos); y mutaciones de Clase II, III, IV que no responden al Compuesto III solo o en combinación con el Compuesto II o el Compuesto IV.

En algunas realizaciones, el paciente es heterocigoto para F508del, y la otra mutación genética de CFTR es una mutación de truncamiento. En algunas realizaciones específicas, la mutación de truncamiento es una mutación de truncamiento enumerada en la Tabla C.

En algunas realizaciones, el paciente es heterocigoto para F508del, y la otra mutación genética de CFTR es una mutación de corte y empalme. En algunas realizaciones específicas, la mutación de corte y empalme es una mutación de corte y empalme enumerada en la Tabla C.

En algunas realizaciones, el paciente es heterocigoto para F508del, y la otra mutación genética de CFTR es una mutación de desplazamiento de marco de inserción o deleción (ins/del) pequeña (<3 nucleótidos). En algunas realizaciones específicas, la mutación de desplazamiento de marco de inserción o deleción (ins/del) pequeña (<3 nucleótidos) es una mutación de desplazamiento de marco de inserción o deleción (ins/del) pequeña (<3 nucleótidos) enumerada en la Tabla C.

En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmulas (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI A), (VI-B), (VI-C) y (VI-D), y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y sus deuterados, el paciente es heterocigoto para F508del, y la otra mutación genética de CFTR es cualquier mutación que provoca CF que se espera que sea y/o responda, según datos in vitro y/o clínicos, a cualquier combinación de (i) un nuevo compuesto elegido entre los divulgados en la presente (por ejemplo, compuestos de Fórmulas (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) y (VI-D), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y sus derivados deuterados), y (ii) Compuesto II, y/o Compuesto III, y/o Compuesto IV.

En algunas realizaciones, el paciente es heterocigoto para F508del, y la otra mutación genética de CFTR es cualquier mutación que provoca CF que se espera que responda y/o responda, según datos in vitro y/o clínicos, a la combinación triple de un nuevo compuesto elegido entre los divulgados en la presente (por ejemplo, derivados), y el Compuesto II y el Compuesto III.

En algunas realizaciones, el paciente es heterocigoto para F508del, y la otra mutación genética de CFTR es una mutación de desplazamiento de marco de inserción o deleción (ins/del) no pequeña (>3 nucleótidos). En algunas realizaciones específicas, la mutación de desplazamiento de marco de inserción o deleción (ins/del) no pequeña (>3 nucleótidos) es una mutación de desplazamiento de marco de inserción o deleción (ins/del) no pequeña (>3 nucleótidos) enumerada en la Tabla C.

En algunas realizaciones, el paciente es heterocigoto para F508del, y la otra mutación genética de CFTR es una mutación de Clase II, III, IV que no responde al Compuesto III solo o en combinación con el Compuesto II o el Compuesto IV. En algunas realizaciones específicas, las mutaciones de Clase II, III, IV que no responden al Compuesto III solo o en combinación con el Compuesto II o el Compuesto IV son mutaciones de Clase II, III, IV que no responden al Compuesto III solo o en combinación con el Compuesto II o Compuesto IV enumeradas en la Tabla C.

En algunas realizaciones, el paciente es heterocigoto para F508del, y la otra mutación genética de CFTR es cualquier mutación enumerada en la Tabla C.

En algunas realizaciones, el paciente es heterocigoto para F508del, y la otra mutación genética de CFTR es cualquier mutación, pero distinta de F508del, enumerada en la Tabla A, B, C y la FIG. 2.

En algunas realizaciones, el paciente es heterocigoto para F508del y la otra mutación genética de CFTR es cualquier mutación enumerada en la Tabla A. En algunas realizaciones, el paciente es heterocigoto para F508del y la otra mutación genética de CFTR es cualquier mutación enumerada en la Tabla B. En algunas realizaciones, el paciente es heterocigoto para F508del y la otra mutación genética de CFTR es cualquier mutación enumerada en la Tabla C. En algunas realizaciones, el paciente es heterocigoto para F508del y la otra mutación genética de CFTR es cualquier mutación enumerada en la FIG. 2.

En algunas realizaciones, el paciente es homocigoto para F508del.

En algunas realizaciones, el paciente es heterocigoto y tiene una mutación que provoca CF en un alelo de CFTR seleccionada de las mutaciones enumeradas en la tabla de la FIG. 2 y otra mutación que provoca CF en el otro alelo de CFTR se selecciona de las mutaciones de CFTR enumeradas en la Tabla C.

En algunas realizaciones, la composición divulgada en la presente es útil para su uso en el tratamiento, reducción de la gravedad o tratamiento sintomático de la fibrosis quística en pacientes que presentan actividad residual de CFTR en la membrana apical de los epitelios respiratorio y no respiratorio. La presencia de actividad residual de CFTR en la superficie epitelial puede detectarse fácilmente usando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, técnicas estándar electrofisiológicas, bioquímicas o histoquímicas. Tales métodos identifican la actividad de CFTR usando técnicas electrofisiológicas in vivo o ex vivo, medición de concentraciones de Cl- en sudor o saliva, o técnicas bioquímicas o histoquímicas ex vivo para monitorizar la densidad de la superficie celular. Usando tales métodos, la actividad residual de CFTR puede detectarse fácilmente en pacientes que son heterocigotos u homocigotos para una variedad de mutaciones diferentes, incluyendo pacientes heterocigotos para la mutación más común, F508del, así como otras mutaciones como la mutación G551D o la mutación R117H. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en la presente son útiles para tratar, reducir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en pacientes que presentan poca o ninguna actividad residual de CFTR. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en la presente son útiles para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en pacientes que presentan poca o ninguna actividad residual de CFTR en la membrana apical o el epitelio respiratorio.

En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en la presente son útiles para tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quística en pacientes que muestran actividad residual de CFTR usando métodos farmacológicos. Tales métodos aumentan la cantidad de CFTR presente en la superficie celular, induciendo de este modo una actividad de CFTR hasta ahora ausente en un paciente o aumentando el nivel existente de actividad de CFTR residual en un paciente.

En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en la presente son útiles para tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quística en pacientes con ciertos genotipos que muestran actividad residual de CFTR.

En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en la presente son útiles para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en pacientes dentro de ciertos fenotipos clínicos, por ejemplo, un fenotipo clínico de leve a moderado que típicamente se correlaciona con la cantidad de actividad residual de CFTR en la membrana apical del epitelio. Tales fenotipos incluyen pacientes que muestran suficiencia pancreática.

En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en la presente son útiles para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente a pacientes diagnosticados con insuficiencia pancreática, pancreatitis idiopática y ausencia bilateral congénita del conducto deferente, o enfermedad pulmonar leve en donde el paciente muestra actividad residual de CFTR.

En algunas realizaciones, esta divulgación se refiere a una composición para su uso en un método para aumentar o inducir la actividad del canal de aniones in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto el canal con la composición divulgada en la presente. En algunas realizaciones, el canal de aniones es un canal de cloruro o un canal de bicarbonato. En algunas realizaciones, el canal de aniones es un canal de cloruro.

En algunas realizaciones, el paciente es heterocigoto y tiene una mutación F508del en un alelo y una mutación en el otro alelo seleccionado de la Tabla 5:

Tabla 5: Mutaciones de CFTR

Mutación

182delT 1078delT 1677delTA 2711 delT 3737delA 306insA 1119delA 1782delA 2732insA 3791delC 306delTAGA 1138insG 1824delA 2869insG 3821delT

365-366insT 1154insTC 1833delT 2896insAG 3876delA 394delTT 1161 delC 2043delG 2942insT 3878delG 442delA 1213delT 2143delT 2957delT 3905insT 444delA 1259insA 2183AA^G 3007delG 4016insT 457TAT^G 1288insTA 2184delA 3028delA 4021dupT 541delC 1343delG 2184insA 3171delC 4022insT 574delA 1471delA 2307insA 3171insC 4040delA 663delT 1497delGG 2347delG 3271delGG 4279insA 849delG 1548delG 2585delT 3349insT 4326delTC 935delA 1609del CA 2594delGT 3659delC CFTRdelel CFTRdele16-17b 1461 ins4

CFTRdele2 CFTRdele17a,17b 1924del7

Mutación

CFTRdele2,3 CFTRdele17a-18 2055de19^A

CFTRdele2-4 CFTRdelel9 2105-2117del13insAGAAA

CFTRdele3-10,14b-16 CFTRdelel9-21 2372del8

CFTRdele4-7 CFTRdele21 2721 del11

CFTRdele4-11 CFTRdele22-24 2991del32

CFTR50kbdel CFTRdele22,23 3667ins4

CFTRdup6b-10 124del23bp 4010del4

CFTRdele11 602del14 4209TGTT^AA

CFTRdele13,14a 852de122

CFTRdele14b-17b 991del5

A46D V520F Y569D N1303K

G85E A559T L1065P

R347P R560T R1066C

L467P R560S L1077P

I507del A561E M1101K

L a cantidad exacta de una composición farmacéutica requerida variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, la edad y el estado general del sujeto, la gravedad de la enfermedad, el agente particular, su modo de administración y similares. Los compuestos de esta divulgación pueden formularse en forma de unidad de dosificación para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La expresión "forma de unidad de dosificación" como se usa en la presente se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiada para el paciente a tratar. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de esta divulgación será decidido por el médico tratante dentro del alcance del buen juicio médico. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier paciente u organismo en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. El término "paciente", como se usa en la presente, significa un animal, como un mamífero, y aún más un humano.

En algunas realizaciones, el Compuesto III-d como se usa en la presente incluye el compuesto deuterado divulgado en la Patente de Estados Unidos N° 8.865.902 como:

La eficacia clínica del Compuesto IlI-d en combinación con otros correctores de CFTR, incluyendo las combinaciones con el Compuesto II, se ha descrito en Davies et al., New Engl. J.Med. 379(17):1599-1611 (2018) y Davies et al., New Engl. J. Med. 379(17):1612-1620 (2018).

Las realizaciones ejemplares de la divulgación incluyen: Los nuevos compuestos divulgados en la presente (por ejemplo, compuestos de Fórmulas (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) y (VI D), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y derivados deuterados de cualquiera de los anteriores, incluyendo los compuestos en la FIG. 1 y los representados específicamente en la presente) pueden prepararse mediante métodos adecuados conocidos en la técnica. Por ejemplo, pueden prepararse de acuerdo con las síntesis ejemplares descritas a continuación en los Ejemplos. Por ejemplo, los derivados deuterados de los nuevos compuestos de Fórmulas (Ill-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) y (VI-D) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden prepararse de manera similar a la de los de los compuestos de Fórmulas (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV- C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) y (VI-D) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos empleando productos intermedios y/o reactivos donde uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con deuterio. Por ejemplo, ver T.G. Gant "Using deuterium in drug discovery: leaving the label in the drug," J. Med. Chem. 2014, 57, 3595-3611.

En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en la presente y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los derivados deuterados de cualquiera de los anteriores se preparan como se representa en los Esquemas 1-12, en donde las variables de los mismos son cada una e independientemente como las de la Fórmula (I). Pueden emplearse condiciones adecuadas conocidas en la técnica para cada paso representado en los esquemas. Los métodos divulgados en la presente pueden usarse para preparar compuestos de Fórmulas (I), (II-A), (II-B), (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) y (VI-D), y cualquier compuesto representado en la Tabla 5 y la FIG. 1, sales de los mismos, o derivados deuterados de cualquiera de los anteriores.

En algunas realizaciones, como se muestra en el Esquema 1, los métodos comprenden hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (A) o una sal del mismo con un compuesto de Fórmula (B) o una sal del mismo para generar un compuesto de Fórmula (Y), una sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores. La reacción de Fórmula (A) y Fórmula (B) puede realizarse bajo cualquier reacción de acoplamiento adecuada entre ácido carboxílico y sulfonamida, como con CDI. En algunas realizaciones, la reacción de acoplamiento se realiza en presencia de una base, como DBU.

En algunas realizaciones, como se muestra en el Esquema 2, los métodos comprenden la desprotección de un compuesto de Fórmula (Y) para generar un compuesto de Fórmula (Y-1), una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores. La desprotección de la Fórmula (Y) puede realizarse en cualquier condición de desprotección adecuada, que resulta evidente para un experto en la técnica dependiendo del grupo protector R10. En algunas realizaciones, el grupo protector R10 es Boc, y las condiciones de desprotección son ácidas. En algunas realizaciones, como se muestra en el Esquema 2, los métodos comprenden hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (Y-1) para generar un compuesto de Fórmula (I), una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores. La reacción de Fórmula (Y-1) puede realizarse bajo cualquier reacción de acoplamiento adecuada entre una amina y un halógeno. En algunas realizaciones, esta reacción de acoplamiento se realiza en presencia de una base, como K²CO³.

En algunas realizaciones, como se muestra en el Esquema 3, los métodos comprenden hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (A) o una sal del mismo con un compuesto de Fórmula (B-2) o una sal del mismo para generar un compuesto de Fórmula (Y-2), una sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores. La reacción de Fórmula (A) y Fórmula (B-2) puede realizarse bajo cualquier reacción de acoplamiento adecuada entre un ácido carboxílico y una sulfonamida, como con CDI. En algunas realizaciones, la reacción de acoplamiento se realiza en presencia de una base, como DBU.

En algunas realizaciones, como se muestra en el Esquema 4, los métodos comprenden hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (D) o una sal del mismo con un compuesto de Fórmula (E-2) o una sal del mismo para generar un compuesto de Fórmula (B-2), una sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores. La reacción de Fórmula (D) y Fórmula (E-2) puede realizarse bajo cualquier reacción de acoplamiento adecuada entre una amina y Rd.

En algunas realizaciones, como se muestra en el Esquema 5, los métodos comprenden hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (A) o una sal del mismo con un compuesto de Fórmula (B-3) o una sal del mismo para generar un compuesto de Fórmula (Y-3), una sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores. La reacción de Fórmula (A) y Fórmula (B-3) puede realizarse bajo cualquier reacción de acoplamiento adecuada entre un ácido carboxílico y una sulfonamida, como con CDI. En algunas realizaciones, la reacción de acoplamiento se realiza en presencia de una base, como DBU.

En algunas realizaciones, como se muestra en el Esquema 6, los métodos comprenden hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (D) o una sal del mismo con un compuesto de Fórmula (E-3) o una sal del mismo para generar un compuesto de Fórmula (B-3), una sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores. La reacción de Fórmula (A) y Fórmula (B-3) puede realizarse bajo cualquier reacción de acoplamiento adecuada entre un alcohol y Rd.

En algunas realizaciones, como se muestra en el Esquema 7, los métodos comprenden hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (Z-1) con un compuesto de Fórmula (X) para generar un compuesto de Fórmula (I), una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores. La reacción de Fórmula (Z-1) con un compuesto de Fórmula (X) puede realizarse bajo cualquier reacción de acoplamiento adecuada entre un nitrógeno y un halógeno.

En algunas realizaciones, como se muestra en el Esquema 8, los métodos comprenden hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (Z-1) con un compuesto de Fórmula (X-1) para generar un compuesto de Fórmula (IV-C), una sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores. La reacción de Fórmula (Z-1) con un compuesto de Fórmula (X-1) puede realizarse en cualquier reacción de acoplamiento adecuada entre nitrógeno y halógeno.

En algunas realizaciones, como se muestra en el Esquema 9, los métodos comprenden hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (F) o una sal del mismo con un compuesto de Fórmula (G) o una sal del mismo para generar un compuesto de Fórmula (H), una sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores. La reacción de Fórmula (F) y Fórmula (G) puede realizarse bajo cualquier reacción adecuada entre una anida y un átomo de azufre, como con bromo. En algunas realizaciones, la reacción se realiza en presencia de una base, como piridina. Un compuesto de Fórmula (H) o una sal del mismo puede oxidarse para formar un compuesto de Fórmula (J) o una sal del mismo. En alguna realización, el agente oxidante es ácido meta-cloroperoxibenzoico (m-CPBA).

En algunas realizaciones, como se muestra en el Esquema 10, los métodos comprenden la reacción de un compuesto de Fórmula (J) con un compuesto de Fórmula (L) para generar un compuesto de Fórmula (M), una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquier de los anteriores. En algunas realizaciones, la reacción se realiza en presencia de una base, como hidruro de sodio.

En algunas realizaciones, como se muestra en el Esquema 11, los métodos comprenden hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (M) o una sal del mismo con una amina para producir un compuesto de Fórmula (N), una sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde X es NH o un N(alquilo C¹-C⁴). En algunas realizaciones, la reacción de Fórmula (M) y la amina puede realizarse en presencia de N-clorosuccinimida. El compuesto de Fórmula (N) puede convertirse en un compuesto de Fórmula (O), una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores. En algunas realizaciones, la reacción se realiza en condiciones reductoras. En algunas realizaciones, la reacción se realiza en presencia de paladio sobre carbono e hidrógeno.

En algunas realizaciones, como se muestra en el Esquema 12, los métodos comprenden hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (O) o una sal del mismo para generar un compuesto de Fórmula (P), una sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores. En algunas realizaciones, la reacción de Fórmula (O) puede realizarse en presencia de una base. En algunas realizaciones, la base es trietilamina. En algunas realizaciones, la reacción de Fórmula (O) puede realizarse con calentamiento.

La presente invención se define en las reivindicaciones. Las realizaciones adicionales incluyen: . Un compuesto de Fórmula (III-A) o (III-B):

- el carbono indicado por * tiene estereoquímica S o estereoquímica R;

- el anillo A es un fenilo, un anillo de heteroarilo de 5 miembros o un anillo de heteroarilo de 6 miembros; - el anillo D es un anillo de fenilo, un anillo de heterociclilo de 5 miembros, un anillo de heterociclilo de 6 miembros, un anillo de heteroarilo de 5 miembros o un anillo de heteroarilo de 6 miembros;

- m es 0, 1,2, 3 o 4;

- n es 0, 1 o 2;

- cada R3 es metilo;

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- q es 1 o 2;

- Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

40. El compuesto de la realización 39, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el Anillo A es un anillo de fenilo, un anillo de piridilo o un anillo de pirazolilo, en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con (R1)m.

41. El compuesto de la realización 39 o 40, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R1 se elige independientemente de deuterio, grupos alquilo C¹-C²y un grupo hidroxilo, y m es 0 o 1.

42. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 39 a 41, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde n es 0.

43. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 39 a 42, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el anillo D es un anillo de heteroarilo de 5 miembros sustituido con (R4)q.

44. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 39 a 42, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el anillo D es un anillo de pirazolilo sustituido con (R4)q.

45. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 39 a 42, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el anillo D es

en donde

indica el punto de unión del anillo D al anillo B.

46. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 39 a 42, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el anillo D es

en donde

indica el punto de unión del Anillo D al Anillo B.

47. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 39 a 46, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R4 se elige independientemente de un grupo oxo o grupos -(Y)k-R7, en donde:

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada R5 y R6 se elige independientemente de hidrógeno, deuterio, halógenos, un grupo hidroxilo, grupos alquilo C¹-C⁴y grupos cicloalquilo C³-⁵, o R5 y R6 en el mismo carbono juntos forman un grupo cicloalquilo C^3-5u oxo;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- R7 se elige de hidrógeno, halógenos, un grupo ciano y grupos cicloalquilo C³-C¹⁰opcionalmente sustituidos con uno o más grupos elegidos de grupos alquilo C¹-C², grupos haloalquilo C¹-C²y halógenos.

48. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 39 a 47, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R4 se elige independientemente de un grupo oxo o grupos -(Y)k-R7, en donde:

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada R5 y R6 se elige independientemente de hidrógeno, deuterio, halógenos, un grupo hidroxilo, grupos alquilo C1-C4 y grupos cicloalquilo C3-5, o R5 y R6 en el mismo carbono juntos forman un grupo cicloalquilo C³-⁵;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

49. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 39 a 47, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R4 se elige independientemente de un grupo oxo o grupos -O-(Y)k-R7, en donde:

- k es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

- cada R5 y R6 se elige independientemente de hidrógeno, deuterio, halógenos, un grupo hidroxilo, grupos alquilo C¹-C⁴y grupos cicloalquilo C3-5, o R5 y R6 en el mismo carbono juntos forman un grupo cicloalquilo C^3-5u oxo;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

50. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 39 a 47, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R4 se elige independientemente de

en donde

indica el punto de unión de R4 al anillo D.

51. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 39 a 50, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde k es 3, 4, 5 o 6.

52. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 39 a 51, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, donde q es 1.

53. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 39 a 52, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, donde Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno y deuterio; y

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

54. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 39 a 52, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada L se elige independientemente de los grupos C(R8)(R9) y los grupos -NRb-, en donde un heteroátomo en Z no está unido a otro heteroátomo en Z, en donde:

- cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno y deuterio; y

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y metilo.

55. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 39 a 52, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno y deuterio; y

- cada Rb es hidrógeno.

56. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 39 a 52, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada R8 y R9 es hidrógeno; y

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

57. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 39 a 56, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R3 es independientemente CD³.

58. El compuesto de cualquiera de la realización 39, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el compuesto de Fórmula (III-A) o (III-B) es un compuesto de Fórmula IV-A:

- el carbono indicado por * tiene estereoquímica S o estereoquímica R;

- m es 0, 1,2, 3 o 4;

- n es 0, 1 o 2;

- cada R3 es metilo;

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- q es 1 o 2;

- Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

59. El compuesto de la realización 58, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R1 se elige independientemente de deuterio, grupos alquilo C¹-C²y un grupo hidroxilo, y m es 0 o 1.

60. El compuesto de la realización 58 o 59, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde n es 0.

61. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 58 a 60, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el anillo D es un anillo de heteroarilo de 5 miembros sustituido con (R4)q.

62. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 58 a 60, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el anillo D es un anillo de pirazolilo sustituido con (R4)q.

63. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 58 a 60, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el anillo D es

en donde

indica el punto de unión del anillo D al anillo B.

64. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 58 a 60, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el anillo D es

en donde

indica el punto de unión del anillo D al anillo B.

65. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 58 a 64, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R4 se elige independientemente de un grupo oxo o grupos -(Y)k-R7, en donde:

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada R5 y R6 se elige independientemente de hidrógeno, deuterio, halógenos, un grupo hidroxilo, grupos alquilo C¹-C⁴y grupos cicloalquilo C^3-5, o R5 y R6 en el mismo carbono juntos forman un grupo cicloalquilo C^3-5u oxo;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

66. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 58 a 65, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R4 se elige independientemente de un grupo oxo o grupos -(Y)k-R7, en donde:

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada R5 y R6 se elige independientemente de hidrógeno, deuterio, halógenos, un grupo hidroxilo, grupos alquilo C¹-C⁴y grupos cicloalquilo C³-⁵, o R5 y R6 en el mismo carbono juntos forman un grupo cicloalquilo C³-⁵;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

67. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 58 a 66, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R4 se elige independientemente de un grupo oxo o grupos -O-(Y)k-R7, en donde:

- k es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

68. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 58 a 67, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R4 se elige independientemente de

en donde

indica el punto de unión de R4 al anillo D.

69. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 58 a 68, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde k es 3, 4, 5, o 6.

70. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 58 a 69, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde q es 1.

71. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 58 a 70, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno y deuterio; y

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

72. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 58 a 70, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno y deuterio; y

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y metilo.

73. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 58 a 70, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno y deuterio; y

- cada Rb es hidrógeno.

74. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 58 a 70, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada R8 y R9 es hidrógeno; y

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

75. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 58 a 74, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R3 es independientemente CD³.

76. El compuesto de la realización 39, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el compuesto de Fórmula (III-A) o (III-B) es un compuesto de Fórmula IV-B:

- el carbono indicado por * tiene estereoquímica S o estereoquímica R;

- m es 0, 1,2, 3 o 4;

- n es 0, 1 o 2;

- cada R3 es metilo;

- k es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- q es 1 o 2;

- r es 3 o 4;

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

77. El compuesto de la realización 76, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno, deuterio, halógenos, grupos alquilo C¹-C², un grupo hidroxilo, grupos alcoxilo C¹-C²y grupos haloalcoxilo C¹-C².

78. El compuesto de la realización 76 o 77, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R8 y R 9 es H.

79. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 76 a 78, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R1 se elige independientemente de deuterio, grupos alquilo C¹-C²y un grupo hidroxilo, y m es 0 o 1.

80. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 76 a 79, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde n es 0.

81. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 76 a 80, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el anillo D es un anillo de heteroarilo de 5 miembros sustituido con (R4)q.

82. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 76 a 80, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el anillo D es un anillo de pirazolilo sustituido con (R4)q.

83. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 76 a 80, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el anillo D es

en donde

indica el punto de unión del anillo D al anillo B.

84. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 76 a 80, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el anillo D es

en donde

indica el punto de unión del anillo D al anillo B.

85. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 76 a 84, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R4 se elige independientemente de un grupo oxo o grupos -(Y)k-R7, en donde:

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

86. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 76 a 84, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R4 se elige independientemente de un grupo oxo o grupos -(Y)k-R7, en donde:

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

87. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 76 a 84, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R4 se elige independientemente de un grupo oxo o grupos -O-(Y)k-R7, en donde:

- k es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

88. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 76 a 84, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R4 es independientemente

en donde

indica el punto de unión de R4 al anillo D.

89. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 76 a 88, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde k es 3, 4, 5, o 6.

90. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 76 a 89, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde q es 1.

91. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 76 a 90, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno y deuterio; y

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

92. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 76 a 90, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno y deuterio; y

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y metilo.

93. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 76 a 90, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno y deuterio; y

- cada Rb es hidrógeno.

94. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 76 a 90, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada R8 y R9 es hidrógeno; y

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

95. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 76 a 94, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R3 es independientemente CD³.

96. El compuesto de la realización 39, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el compuesto de Fórmula (III-A) o (III-B) es un compuesto de Fórmula IV-C:

- el carbono indicado por * tiene estereoquímica S o estereoquímica R;

- m es 0, 1, 2, 3 o 4;

- cada R2 se elige independientemente de grupos alquilo C¹-C², grupos alcoxilo C¹-C², grupos haloalquilo C¹ C², grupos haloalcoxilo C¹-C², halógenos, un grupo ciano y un grupo hidroxilo;

- n es 0, 1 o 2;

- cada R3 es metilo;

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- q es 1 o 2;

- r es 3 o 4;

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

97. El compuesto de la realización 96, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno, deuterio, halógenos, grupos alquilo C¹-C², un grupo hidroxilo, grupos alcoxilo C¹-C²y grupos haloalcoxilo C¹-C².

98. El compuesto de la realización 96 o 97, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R8 y R9 es H.

99. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 96 a 98, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R1 se elige independientemente de deuterio, grupos alquilo C¹-C²y un grupo hidroxilo, y m es 0 o 1.

100. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 96 a 99, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde n es 0.

101. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 96 a 100, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R4 se elige independientemente de un grupo oxo o grupos -(Y)k-R7, en donde:

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

102. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 96 a 100, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R4 se elige independientemente de un grupo oxo o grupos -(Y)k-R7, en donde:

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada R5 y R6 se elige independientemente de hidrógeno, deuterio, halógenos, un grupo hidroxilo, grupos alquilo C¹-C⁴y grupos cicloalquilo C³-⁵, o R5 y R6 en el mismo carbono juntos forman un grupo cicloalquilo C3-5;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

103. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 96 a 100, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R4 se elige independientemente de un grupo oxo o grupos -O-(Y)k-R7, en donde:

- k es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

104. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 96 a 100, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R4 se elige independientemente de

en donde

indica el punto de unión de R4 al anillo D.

105. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 96 a 104, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde k es 3, 4, 5, o 6.

106. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 96 a 105, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde q es 1.

107. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 96 a 106, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno y deuterio; y

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

108. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 96 a 106, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno y deuterio; y

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y metilo.

109. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 96 a 106, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno y deuterio; y

- cada Rb es hidrógeno.

110. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 96 a 106, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada R8 y R9 es hidrógeno; y

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

111. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 96 a 110, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R3 es independientemente CD³.

112. El compuesto de la realización 39, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el compuesto de Fórmula (III-A) o (III-B) es un compuesto de Fórmula V-A:

en donde:

- el carbono indicado por * tiene estereoquímica S o estereoquímica R;

- m es 0, 1, 2, 3 o 4;

- n es 0, 1 o 2;

- cada R3 es metilo;

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- q es 1 o 2;

- Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

113. El compuesto de la realización 112, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R1 se elige independientemente de deuterio, grupos alquilo C¹-C²y un grupo hidroxilo, y m es 0 o 1.

114. El compuesto de la realización 112 o 113, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde n es 0.

115. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 112 a 114, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el anillo D es un anillo de heteroarilo de 5 miembros sustituido con (R4)q.

116. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 112 a 114, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el anillo D es un anillo de pirazolilo sustituido con (R4)q.

117. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 112 a 114, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el anillo D es

en donde

indica el punto de unión del anillo D al anillo B.

118. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 112 a 117, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el anillo D es

en donde

indica el punto de unión del anillo D al anillo B.

119. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 112 a 118, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R4 se elige independientemente de un grupo oxo o grupos -(Y)k-R7, en donde:

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

120. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 112 a 118, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R4 se elige independientemente de un grupo oxo o grupos -(Y)k-R7, en donde:

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

121. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 112 a 118, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R4 se elige independientemente de un grupo oxo o grupos -O-(Y)k-R7, en donde:

- k es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

122. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 112 a 118, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R4 se elige independientemente de

en donde

indica el punto de unión de R4 al anillo D.

123. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 112 a 122, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde k es 3, 4, 5, o 6.

124. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 112 a 123, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde q es 1.

125. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 112 a 124, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno y deuterio; y

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

126. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 112 a 124, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada L se elige independientemente de grupos C(R8)(R9) y grupos -NRb-, en donde un heteroátomo en Z no está unido a otro heteroátomo en Z, en donde:

- cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno y deuterio; y

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y metilo.

127. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 112 a 124, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno y deuterio; y

- cada Rb es hidrógeno.

128. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 112 a 124, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada R8 y R9 es hidrógeno; y

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

129. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 112 a 128, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R3 es independientemente CD³.

130. El compuesto de la realización 39, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el compuesto de Fórmula (III-A) o (III-B) es un compuesto de Fórmula V-B:

en donde:

- el carbono indicado por * tiene estereoquímica S o estereoquímica R;

- m es 0, 1, 2, 3 o 4;

- n es 0, 1 o 2;

- cada R3 es metilo;

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- q es 1 o 2;

- r es 3, 4 o 5; y

131. El compuesto de la realización 130, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno, deuterio, halógenos, grupos alquilo C¹-C², un grupo hidroxilo, grupos alcoxilo C¹-C²y grupos haloalcoxilo C¹-C².

132. El compuesto de la realización 130 o 131, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R8 y R9 es H.

133. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 130 a 132, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R1 se elige independientemente de deuterio, grupos alquilo C¹-C²y un grupo hidroxilo, y m es 0 o 1.

134. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 130 a 133, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, donde n es 0.

135. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 130 a 134, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el anillo D es un anillo de heteroarilo de 5 miembros sustituido con (R4)q.

136. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 130 a 134, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el anillo D es un anillo de pirazolilo sustituido con (R4)q.

137. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 130 a 134, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el anillo D es

en donde

indica el punto de unión del anillo D al anillo B.

138. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 130 a 137, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el anillo D es

en donde

indica el punto de unión del anillo D al anillo B.

139. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 130 a 138, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R4 se elige independientemente de un grupo oxo o grupos -(Y)k-R7, en donde:

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

140. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 130 a 138, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R4 se elige independientemente de un grupo oxo o grupos -(Y)k-R7, en donde:

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada uno de R5 y R6 está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos elegidos de grupos alquilo C¹-C², grupos haloalquilo C¹-C², halógenos, un grupo hidroxilo, grupos alcoxilo C¹-C²y grupos haloalcoxilo C¹-C; y

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

141. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 130 a 138, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R4 se elige independientemente de un grupo oxo o grupos -O-(Y)k-R7, en donde:

- k es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

- cada Y se elige independientemente de grupos C(R5)(R6), grupos -O- y -NRa-, en donde un heteroátomo en -(Y)k-R7 no está unido a otro heteroátomo en -(Y)k-R7, en donde:

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

142. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 130 a 138, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R4 se elige independientemente de

en donde

indica el punto de unión de R4 al anillo D.

143. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 130 a 142, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde k es 3, 4, 5, o 6.

144. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 130 a 143, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde q es 1.

145. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 130 a 144, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde:

- r es 3, 4 o 5; y

- cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno y deuterio.

146. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 130 a 144, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde:

- r es 3, 4 o 5; y

- cada R8 y R9 es hidrógeno.

147. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 130 a 144, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde:

- r es 3, 4 o 5; y

- cada R8 y R9 es deuterio.

148. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 130 a 144, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde:

- r es 3 o 4; y

- cada R8 y R9 es hidrógeno.

149. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 130 a 148, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R3 es independientemente CD³.

150. El compuesto de la realización 1, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula VI-A o VI-B:

- el carbono indicado por * tiene estereoquímica S o estereoquímica R;

- m es 0, 1,2, 3 o 4;

- n es 0, 1 o 2;

- cada R3 es metilo;

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- q es 1 o 2;

- Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

151. El compuesto de la realización 150, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R1 se elige independientemente de deuterio, grupos alquilo C¹-C²y un grupo hidroxilo, y m es 0 o 1.

152. El compuesto de la realización 150 o 151, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde n es 0.

153. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 150 a 152, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el anillo D es un anillo de heteroarilo de 5 miembros sustituido con (R4)q.

154. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 150 a 152, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el anillo D es un anillo de pirazolilo sustituido con (R4)q.

155. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 150 a 152, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el anillo D es

en donde

indica el punto de unión del anillo D al anillo B.

156. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 150 a 152, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el anillo D es

en donde

indica el punto de unión del anillo D al anillo B.

157. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 150 a 156, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R4 se elige independientemente de un grupo oxo o grupos -(Y)k-R7, en donde:

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

158. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 150 a 156, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R4 se elige independientemente de un grupo oxo o grupos -(Y)k-R7, en donde:

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

159. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 150 a 156, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R4 se elige independientemente de un grupo oxo o grupos -O-(Y)k-R7, en donde:

- k es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

160. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 150 a 156, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R4 se elige independientemente de

en donde

indica el punto de unión de R4 al anillo D.

161. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 150 a 160, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde k es 3, 4, 5, o 6.

162. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 150 a 161, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde q es 1.

163. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 150 a 162, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno y deuterio; y

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

164. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 150 a 162, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno y deuterio; y

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y metilo.

165. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 150 a 162, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno y deuterio; y

- cada Rb es hidrógeno.

166. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 150 a 162, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada R8 y R9 es hidrógeno; y

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

167. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 150 a 166, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R3 es independientemente CD³.

168. El compuesto de la realización 39, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el compuesto de Fórmula (III-A) o (III-B) es un compuesto de Fórmula VI-C o VI-D:

- el carbono indicado por * tiene estereoquímica S o estereoquímica R;

- m es 0, 1, 2, 3 o 4;

- n es 0, 1 o 2;

- cada R3 es metilo;

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada uno de R5 y R6 está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos elegidos de grupos alquilo C¹-C², grupos haloalquilo C¹-C², halógenos, un grupo hidroxilo, grupos alcoxilo C¹-C²y grupos haloalcoxilo C¹-C²;y

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- q es 1 o 2;

- r es 3 o 4; y

169. El compuesto de la realización 168, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno, deuterio, halógenos, grupos alquilo C¹-C², un grupo hidroxilo, grupos alcoxilo C¹-C²y grupos C¹-C²grupos haloalcoxilo.

170. El compuesto de la realización 169 o 169, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R8 y R9 es H.

171. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 168 a 170, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R1 se elige independientemente de deuterio, grupos alquilo C¹-C²y un grupo hidroxilo, y m es 0 o 1.

172. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 168 a 171, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde n es 0.

173. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 168 a 172, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el anillo D es un anillo de heteroarilo de 5 miembros sustituido con (R4)q.

174. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 168 a 172, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el anillo D es un anillo de pirazolilo sustituido con (R4)q.

175. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 168 a 172, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el anillo D es

en donde

indica el punto de unión del anillo D al anillo B.

176. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 168 a 172, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el anillo D es

en donde

indica el punto de unión del anillo D al anillo B.

177. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 168 a 172, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R4 se elige independientemente de un grupo oxo o grupos -(Y)k-R7, en donde:

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

178. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 168 a 176, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R4 se elige independientemente de un grupo oxo o grupos -(Y)k-R7, en donde:

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Y se elige independientemente de los grupos C(R5)(R6), grupos -O- y -NRa-, en donde un heteroátomo en -(Y)k-R7 no está unido a otro heteroátomo en -(Y)k -R7, en donde:

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

179. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 168 a 176, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R4 se elige independientemente de un grupo oxo o grupos -O-(Y)k-R7, en donde:

- k es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

180. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 168 a 176, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R4 se elige independientemente de

en donde

indica el punto de unión de R4 al anillo D.

181. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 168 a 180, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde k es 3, 4, 5, o 6.

182. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 168 a 181, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde q es 1.

183. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 168 a 182, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde:

- r es 3, 4 o 5; y

- cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno y deuterio.

184. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 168 a 182, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde:

- r es 3, 4 o 5; y

- cada R8 y R9 es hidrógeno.

185. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 168 a 182, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde:

- r es 3, 4 o 5; y

- cada R8 y R9 es deuterio.

186. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 168 a 182, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde:

- r es 3 o 4; y

- cada R8 y R9 es hidrógeno.

187. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 168 a 186, en donde cada R3 es independientemente CD³. 188. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 39-57, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el carbono indicado por * de Fórmula (II-A) o (III-A) tiene S-estereoquímica, y en donde el carbono indicado por * de Fórmula (II-B) o (III-B) tiene estereoquímica R. 189. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 58-187, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el carbono indicado por * de cualquiera de las Fórmulas (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) y (VI-D) tiene estereoquímica S.

190. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 58-187, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el carbono indicado por * de cualquiera de las Fórmulas (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) y (VI-D) tienen estereoquímica R.

191. Un compuesto elegido entre los compuestos N° 1-97, 99-261, 264, 265, 268-270, 273-302 representados en lla FIG. 1, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y derivados deuterados de cualquiera de los anteriores.

192. Un compuesto elegido entre los compuestos N° 304-309 representados en la FIG. 1, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y derivados deuterados de cualquiera de los anteriores.

193. Un compuesto seleccionado de:

sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y derivados deuterados de cualquiera de los anteriores.

194. Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto elegido entre compuestos de cualquiera de las realizaciones 39-191, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, y opcionalmente uno o más de:

(a) Compuesto II:

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores;

(b) Compuesto III:

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores; y (c) un portador farmacéuticamente aceptable.

195. Un compuesto de cualquiera de las realizaciones 39 a 191 o una composición farmacéutica de acuerdo con la realización 194 para su uso en un método para tratar la fibrosis quística que comprende administrar a un paciente con necesidad de ello un compuesto de cualquiera de las realizaciones 39 a 191 o una composición farmacéutica de acuerdo con la realización 194.

196. Por lo menos un compuesto elegido entre compuestos de cualquiera de las realizaciones 39-191, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, y opcionalmente uno o más de:

(a) Compuesto II:

(b) Compuesto III:

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores; para el tratamiento de la fibrosis quística.

197. Un compuesto de Fórmula (X):

una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores,

en donde:

- Qa es un halógeno;

- X es O, NH o un N(alquilo C¹-C⁴);

- m es 0, 1,2, 3 o 4;

- n es 0, 1 o 2;

- cada R3 es metilo;

- Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada L se elige independientemente de grupos C(R8)(R9), grupos -O- y -NRb-, en donde un heteroátomo en Z no está unido a otro heteroátomo en Z, en donde:

- cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno, halógenos, grupos haloalquilo C¹-C², grupos alquilo C¹-C², un grupo hidroxilo, grupos alcoxilo C¹-C²y grupos haloalcoxilo C¹-C²; y - cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

198. Un compuesto de Fórmula (Y):

una sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores,

en donde:

- Qb es un halógeno;

- R10 es hidrógeno o un grupo protector;

- X es O, NH o un N(alquilo C¹-C⁴);

- m es 0, 1,2, 3 o 4;

- n es 0, 1 o 2;

- cada R3 es metilo;

- k es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- q es 1, 2, 3 o 4; y

- Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

199. Un método para preparar un compuesto de Fórmula (I):

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, que comprende

acoplar el grupo NH del anillo Cy el grupo Qb del anillo B de un compuesto de Fórmula (Y-I):

una sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde:

- Qb es un halógeno;

- X es O, NH o un N(alquilo C¹-C⁴);

- m es 0, 1,2, 3 o 4;

- n es 0, 1 o 2;

- cada R3 es metilo;

- k es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- q es 1, 2, 3 o 4; y

- Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno, halógenos, grupos haloalquilo C¹-C², grupos alquilo C¹-C², un grupo hidroxilo, grupos alcoxilo C¹-C²y grupos haloalcoxilo C¹-C²; y - cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²;

para formar un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores.

200. El método de la realización 198, en donde dicho acoplamiento se realiza en presencia de una base.

201. Un método para preparar un compuesto de Fórmula (Y)

una sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, que comprende

hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (A), una sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, con un compuesto de Fórmula (B), una sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, para formar dicho compuesto de Fórmula (Y), una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores:

y

opcionalmente desproteger el grupo protector N del anillo C de Fórmula (Y), en donde

Qb es un halógeno;

R10 de Fórmula (Y) es hidrógeno o un grupo protector N;

R10 de Fórmula (B) es un grupo protector N, y

el anillo A, anillo B, anillo D, X, R1, m, R2, n, R3, R4, q, Z, R10, y las variables en los mismos son como se indica en la realización 39.

202. El método de realización 201, en donde dicha reacción de un compuesto de Fórmula (A), una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, con un compuesto de Fórmula (B), una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, se realiza en presencia de una base.

203. El método de la realización 201, en donde dicha reacción de un compuesto de Fórmula (A), sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, con un compuesto de Fórmula (B), una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (A), sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, con un reactivo de acoplamiento y, posteriormente, con un compuesto de Fórmula (B), sal del mismo o un derivado deuterado. de cualquiera de los anteriores, en presencia de una base.

204. Un método para preparar un compuesto de Fórmula (Y-2):

- Qb es un halógeno;

- X es O, NH o un N(alquilo C¹-C⁴);

- m es 0, 1,2, 3 o 4;

- n es 0, 1 o 2;

- cada R3 es metilo;

- cada R4 se elige independientemente de halógenos, un grupo oxo, un grupo hidroxilo, un grupo ciano y grupos -(Y)k-R7, u opcionalmente dos R4, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 5-6 miembros que está opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos elegidos entre halógenos, grupos alquilo C¹-C², grupos haloalquilo, un grupo hidroxilo, grupos alcoxilo C¹-C²y grupos haloalcoxilo C¹-C²; en donde:

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- q es 1, 2, 3 o 4;

- r es 1, 2, 3, 4 o 5;

- R10 es hidrógeno o un grupo protector;

que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (A), una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, con un compuesto de Fórmula (B-2), una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, para formar dicho compuesto de Fórmula (Y-2), una sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores:

205. El método de la realización 204, en donde dicha reacción de un compuesto de Fórmula (A), una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, con un compuesto de Fórmula (B-2), una sal del mismo o un derivado deuterado derivado de cualquiera de los anteriores, se realiza en presencia de una base.

206. El método de la realización 205, en donde dicha reacción de un compuesto de Fórmula (A), una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, con un compuesto de Fórmula (B-2), una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (A), una sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, con un reactivo de acoplamiento y posteriormente con un compuesto de Fórmula (B-2), un sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en presencia de una base.

207. El método de cualquiera de las realizaciones 204-206, que comprende además hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (D), una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, con un compuesto de Fórmula (E-2), una sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, para formar dicho compuesto de Fórmula (B-2), una sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores:

en donde Rd es un halógeno.

208. Un método para preparar un compuesto de Fórmula (Y-3):

hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (A), una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, con un compuesto de Fórmula (B-3), una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, para formar dicho compuesto de Fórmula (Y-3), una sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores:

209. El método de la realización 208 en donde dicha reacción de un compuesto de Fórmula (A), una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, con un compuesto de Fórmula (B-3), una sal del mismo o un derivado deuterado derivado de cualquiera de los anteriores, se realiza en presencia de una base.

210. El método de la realización 208, en donde dicha reacción de un compuesto de Fórmula (A), una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, con un compuesto de Fórmula (B-3), una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (A), una sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, con un reactivo de acoplamiento y posteriormente con un compuesto de Fórmula (B-3), un sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en presencia de una base.

211. El método de cualquiera de las realizaciones 208-210, que comprende además hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (D), una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, con un compuesto de Fórmula (E-3), una sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, para formar dicho compuesto de Fórmula (B-3), una sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores:

212. Un método para preparar un compuesto de Fórmula (I)

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el anillo D es

que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (X), una sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, con un compuesto de Fórmula (Z-1), una sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores:

en donde:

- Qa es un halógeno;

- X es O, NH o un N(alquilo C1-C4);

- m es 0, 1,2, 3 o 4;

- cada R 2 se elige independientemente de grupos alquilo C¹-C², grupos alcoxilo C¹-C², grupos haloalquilo C¹-C², grupos haloalcoxilo C¹-C², halógenos, un grupo ciano y un grupo hidroxilo;

- n es 0, 1 o 2;

- cada R3 es metilo;

- k es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- R 7 se elige de hidrógeno, halógenos, un grupo ciano y grupos cicloalquilo C³-C¹⁰opcionalmente sustituidos con uno o más grupos elegidos de grupos alquilo C¹-C², grupos haloalquilo C¹-C²y halógenos;

- q es 1,2, 3 o 4; y

- Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

213. Un método para preparar un compuesto de Fórmula (IV-C):

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores que comprende

hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (X-1), una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores con un compuesto de Fórmula (Z-1), una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores

en donde:

- Qa es un halógeno;

- el carbono indicado por * tiene estereoquímica S o estereoquímica R;

- m es 0, 1,2, 3 o 4;

- n es 0, 1 o 2;

- cada R3 es metilo;

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y - R7 se elige de hidrógeno, halógenos, un grupo ciano y grupos cicloalquilo C³-C¹⁰opcionalmente sustituidos con uno o más grupos elegidos de grupos alquilo C¹-C², grupos haloalquilo C¹-C²y halógenos;

- q es 1 o 2;

- r es 3 o 4;

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

214. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 39-190, en donde el compuesto está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

215. El compuesto de la realización 214, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de sodio, una sal de calcio o una sal de potasio.

216. El compuesto de la realización 215, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de calcio.

217. El compuesto de la realización 191, en donde el compuesto está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

218. El compuesto de la realización 217, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de sodio, una sal de calcio o una sal de potasio.

219. El compuesto de la realización 218, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de calcio.

220. El compuesto de la realización 192, en donde el compuesto está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

221. El compuesto de la realización 220, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de sodio, una sal de calcio o una sal de potasio.

222. El compuesto de la realización 221, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de calcio.

223. El compuesto de la realización 193, en donde el compuesto está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

224. El compuesto de la realización 223, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de sodio, una sal de calcio o una sal de potasio.

225. El compuesto de la realización 224, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de calcio.

226. El compuesto de la realización 193, en donde el compuesto es

227. El compuesto de la realización 193, en donde el compuesto está en forma de una sal de calcio de:

228. El compuesto de la realización 193, en donde el compuesto es

. El compuesto de la realización 193, en donde el compuesto está en forma de una sal de calcio de:

. El compuesto de la realización 193, en donde el compuesto es

. El compuesto de la realización 193, en donde el compuesto es

. El compuesto de la realización 193, en donde el compuesto es

. El compuesto de la realización 193, en donde el compuesto es

. El compuesto de la realización 193, en donde el compuesto es

. El compuesto de la realización 193, en donde el compuesto es

. El compuesto de la realización 193, en donde el compuesto es

244. El compuesto de la realización 193, en donde el compuesto es

245. El compuesto de la realización 193, en donde el compuesto está en forma de una sal de calcio de:

246. El compuesto para su uso en un método para tratar la fibrosis quística de la realización 195, en donde el compuesto está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

247. El compuesto para su uso en un método de la realización 246, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de sodio, una sal de calcio o una sal de potasio.

248. El compuesto para su uso en un método de la realización 247, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de calcio.

249. Un compuesto de la realización 192 para su uso en un método para tratar la fibrosis quística que comprende administrar a un paciente con necesidad de ello un compuesto de la realización 192.

250. Un compuesto de cualquiera de las realizaciones 193 o 226-245 para su uso en un método para tratar la fibrosis quística que comprende administrar a un paciente con necesidad de ello un compuesto de cualquiera de las realizaciones 193 o 226-245.

251. El compuesto para su uso en un método para tratar la fibrosis quística de la realización 249 o 250, en donde el compuesto está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

252. El compuesto para su uso en un método de la realización 251, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de sodio, una sal de calcio o una sal de potasio.

253. El compuesto para su uso en un método de la realización 252, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de calcio.

254. Un compuesto de cualquiera de las realizaciones 39-190 para su uso en un método para tratar la fibrosis quística que comprende administrar a un paciente con necesidad de ello el compuesto de cualquiera de las realizaciones 39-190, en donde el compuesto se administra en combinación con el Compuesto III o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado deuterado del mismo.

255. Un compuesto de la realización 191 para su uso en un método para tratar la fibrosis quística que comprende administrar a un paciente con necesidad de ello el compuesto de la realización 191, en donde el compuesto se administra en combinación con el Compuesto III o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado deuterado del mismo.

256. Un compuesto de la realización 192 para su uso en un método para tratar la fibrosis quística que comprende administrar a un paciente con necesidad de ello el compuesto de la realización 192, en donde el compuesto se administra en combinación con el Compuesto III o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado deuterado del mismo.

257. Un compuesto de cualquiera de las realizaciones 193 o 226-245 para su uso en un método para tratar la fibrosis quística que comprende administrar a un paciente con necesidad de ello el compuesto de cualquiera de las realizaciones 193 o 226-245, en donde el compuesto se administra en combinación con el Compuesto III o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado deuterado del mismo.

258. El compuesto para su uso en un método de cualquiera de las realizaciones 254-257, en donde el derivado deuterado del Compuesto III es el Compuesto III-d.

259. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 39-190 para su uso en un método para tratar la fibrosis quística que comprende administrar a un paciente con necesidad de ello el compuesto de cualquiera de las realizaciones 39-190, en donde el compuesto se administra en combinación con (a) el Compuesto II y (b) el Compuesto III o un derivado deuterado del mismo.

260. Un compuesto de la realización 191 para su uso en un método para tratar la fibrosis quística que comprende administrar a un paciente con necesidad de ello el compuesto de la realización 191, en donde el compuesto se administra en combinación con (a) el Compuesto II y (b) el Compuesto III o un derivado deuterado del mismo.

261. Un compuesto de la realización 192 para su uso en un método para tratar la fibrosis quística que comprende administrar a un paciente con necesidad de ello el compuesto de la realización 192, en donde el compuesto se administra en combinación con (a) el Compuesto II y (b) el Compuesto III o un derivado deuterado del mismo.

262. Un compuesto de cualquiera de las realizaciones 193 o 226-245 para su uso en un método para tratar la fibrosis quística que comprende administrar a un paciente con necesidad de ello el compuesto de cualquiera de las realizaciones 193 o 226-245, en donde el compuesto se administra en combinación con (a) el Compuesto II y (b) el Compuesto III o un derivado deuterado del mismo.

263. El compuesto para su uso en un método de cualquiera de las realizaciones 259-262, en donde el derivado deuterado del Compuesto III es el Compuesto III-d.

264. El compuesto para su uso en un método de cualquiera de las realizaciones 254-262, en donde el compuesto está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

265. El compuesto para su uso en un método de la realización 264, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de sodio, una sal de calcio o una sal de potasio.

266. El compuesto para su uso en un método de la realización 265, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de calcio.

267. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la realización 191 y un portador farmacéuticamente aceptable.

268. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la realización 192 y un portador farmacéuticamente aceptable.

269. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las realizaciones 193 o 226-245 y un portador farmacéuticamente aceptable.

270. La composición farmacéutica de cualquiera de las realizaciones 267-269, en donde el compuesto está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

271. La composición farmacéutica de la realización 270, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de sodio, una sal de calcio o una sal de potasio.

272. La composición farmacéutica de la realización 271, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de calcio.

273. La composición farmacéutica de cualquiera de las realizaciones 267-272, que comprende además el Compuesto III o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado deuterado del mismo.

274. La composición farmacéutica de la realización 273, en donde el derivado deuterado del Compuesto III es el Compuesto III-d.

275. La composición farmacéutica de cualquiera de las realizaciones 267-272, que comprende además (a) el Compuesto II y (b) el Compuesto III o un derivado deuterado del mismo.

276. La composición farmacéutica de la realización 275, en donde el derivado deuterado del Compuesto III es el Compuesto III-d.

277. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 39-190 para su uso en el tratamiento de la fibrosis quística. 278. El compuesto de la realización 191 para su uso en el tratamiento de la fibrosis quística.

279. La realización del compuesto 192 para su uso en el tratamiento de la fibrosis quística.

280. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 193 o 226-245 para su uso en el tratamiento de la fibrosis quística.

281. El compuesto para el uso de cualquiera de las realizaciones 277-280, en donde el compuesto está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

282. El compuesto para el uso de la realización 281, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de sodio, una sal de calcio o una sal de potasio.

283. El compuesto para el uso de la realización 282, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de calcio.

284. El compuesto para el uso de cualquiera de las realizaciones 277-283, en donde el tratamiento comprende además la administración del Compuesto III.

285. El compuesto para el uso de cualquiera de las realizaciones 277-283, en donde el tratamiento comprende además la administración del Compuesto III-d.

286. El compuesto para el uso de cualquiera de las realizaciones 277-283, en donde el tratamiento comprende además la administración del Compuesto II y el Compuesto III.

287. El compuesto para el uso de cualquiera de las realizaciones 277-283, en donde el tratamiento comprende además la administración del Compuesto II y el Compuesto III-d.

Otras realizaciones incluyen:

A. Un compuesto de Fórmula III-A o III-B:

B. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula 11I-A o III-B

C. Una composición farmacéutica que comprende:

(i) un compuesto de Fórmula III-A o III-B:

y

(ii) un portador farmacéuticamente aceptable.

D. La composición farmacéutica de la realización C que comprende además el Compuesto II:

E. La composición farmacéutica de la realización C que comprende además una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto II:

F. La composición farmacéutica de la realización C que comprende además el Compuesto III:

G. La composición farmacéutica de la realización C que comprende además una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto III:

H. La composición farmacéutica de la realización D que comprende además el Compuesto III:

I. La composición farmacéutica de la realización D que comprende además una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto III:

J. La composición farmacéutica de la realización E que comprende además el Compuesto III:

K. La composición farmacéutica de la realización E que comprende además una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto III:

L. Una composición farmacéutica que comprende:

(A) una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula III-A o III-B

y

(B) un portador farmacéuticamente aceptable.

M. La composición farmacéutica de la realización L que comprende además el Compuesto II:

N. La composición farmacéutica de la realización L que comprende además una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto II:

O. La composición farmacéutica de la realización L que comprende además el Compuesto III:

P. La composición farmacéutica de la realización L que comprende además una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto III:

Q. La composición farmacéutica de la realización M que comprende además el Compuesto III:

R. La composición farmacéutica de la realización M que comprende además una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto III:

S. La composición farmacéutica de la realización M que comprende además el Compuesto III:

T. La composición farmacéutica de la realización M que comprende además una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto III:

U. Un método para tratar la fibrosis quística que comprende administrar a un paciente con necesidad de ello un compuesto de Fórmula III-A o III-B:

o

V. Un método para tratar la fibrosis quística que comprende administrar a un paciente con necesidad de ello una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula III-A o III-B:

W. Un método para tratar la fibrosis quística que comprende administrar a un paciente con necesidad de ello una composición farmacéutica que comprende:

(A) un compuesto de Fórmula III-A o III-B

y

(B) un portador farmacéuticamente aceptable.

X. Un método para tratar la fibrosis quística que comprende administrar a un paciente con necesidad de ello una composición farmacéutica que comprende:

una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula III-A o III-B

y

un portador farmacéuticamente aceptable.

Procedimientos Experimentales Generales

A continuación se resumen las definiciones de ciertas abreviaturas para los Ejemplos siguientes:

Anhídrido Boc ((Boc)²O): dicarbonato de di-terc-butilo

CDI: carbonildiimidazol

DABCO: 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano

DBU: 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno

DCM: diclorometano

DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo

DIEA (DIPEA; N,N-diisopropiletilamina)

DMA: N,N-dimetilacetamida

DMF: N,N-dimetilformamida

DMSO: dimetilsulfóxido

Et²Ü: éter dietílico

EtOH: etanol

HATU: 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio

IPA: isoproanol

MeOH: metanol

NMP: N-metil-2-pirrolidona

MTBE: metil terc-butil éter

TBS-Cl: cloruro de terc-butildimetilsililo

TFA: ácido trifluoroacético

THF: tetrahidrofurano

p-TsOH: ácido p-toluenosulfónico

Complejo TPPO-DIAD: un complejo de óxido de trifenilfosfina con azodicarboxilato de diisopropilo

Los reactivos y materiales de partida se obtuvieron de fuentes comerciales a menos que se indique lo contrario y se usaron sin purificación. Los espectros de NMR de protón y carbono se adquirieron en un espectrómetro FTNMR de 400 MHz Bruker Biospin DRX funcionando a una frecuencia resonante de 1H y 13C de 400 y 100 MHz respectivamente, o en un espectrómetro de NMR de 300 MHz. Los espectros unidimensionales de protones y carbono se adquirieron usando una sonda de observación de banda ancha (BBFO) con una rotación de muestra de 20 Hz a una resolución digital de 0,1834 y 0,9083 Hz/Pt, respectivamente. Todos los espectros de protones y de carbono se adquirieron con control de temperatura a 30° C usando secuencias de pulso estándar publicadas anteriormente y parámetros de procesamiento rutinarios. La pureza final de los compuestos se determinó mediante UPLC de fase inversa usando una columna Acquity UPLC BEH C¹⁸(50 x 2,1 mm, partículas de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350) y un funcionamiento de gradiente dual al 1-99% de fase móvil B durante 3,0 minutos. Fase móvil A=H²O (0,05% de CF³CO²H). Fase móvil B=CH3CN (0,035% de CF³CO²H). Caudal = 1,2 ml/min, volumen de inyección = 1,5 |jl y temperatura de la columna = 60° C. La pureza final se calculó promediando el área bajo la curva (AUC) de dos trazas UV (220 nm, 254 nm). Los espectros de masas de baja resolución se informaron como especies de [M+H]+ obtenidas usando un espectrómetro de masas de un solo cuadrupolo equipado con una fuente de ionización por electropulverización (ESI) capaz de lograr una precisión de masa de 0,1 Da y una resolución mínima de 1000 (sin unidades de resolución) en todo el intervalo de detección. La pureza óptica del (2S)-2,4-dimetil-4-nitro-pentanoato de metilo se determinó usando análisis de cromatografía de gases (GC) quiral en un instrumento Agilent 7890A/MSD 5975C, usando una columna Restek Rt-pDEXcst (30 m x 0,25 mm x 0,25 um_df), con un caudal de 2,0 ml/min (gas portador H2), a una temperatura de inyección de 220° C y una temperatura de horno de 120° C, 15 minutos.

Ejemplos sintéticos

Síntesis del Compuesto II: (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2 -(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida

Paso 1: 2-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoato de (R)-bencilo y (2-(1-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoato de (s )-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo

Se añadió carbonato de cesio (8,23 g, 25,3 mmol) a una mezcla de 2-(6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoato de bencilo (3,0 g, 8,4 mmol) y (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil 4-metilbencenosulfonato (7,23 g, 25,3 mmol) en DMF (N,N-dimetilformamida) (17 ml). La reacción se agitó a 80° C durante 46 horas en atmósfera de nitrógeno. Luego, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto, un aceite marrón viscoso que contiene los dos productos mostrados anteriormente, se llevó directamente al paso siguiente sin purificación adicional. 2-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluoro-5-nitro-1 H-indol-2-il)-2- metilpropanoato de (R)-bencilo, ESI-MS m/z calc. 470,2, encontrado 471,5 (M+1)+. Tiempo de retención 2,20 minutos. 2-(1 -(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo)-6-fluoro-5-nitro-1 H-indol-2-il)-2-metilpropanoato de ((S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo, ESI-MS m/z calc. 494,5, encontrado 495,7 (M+1)+. Tiempo de retención 2,01 minutos.

Paso 2: (R)-2-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2-il)- 2-metilpropan-1-ol

La mezcla de reacción bruta obtenida en el paso (A) se disolvió en THF (tetrahidrofurano) (42 ml) y se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió gota a gota LiAlH4 (16,8 ml de solución 1 M, 16,8 mmol). Una vez se hubo completado la adición, la mezcla se agitó durante 5 minutos más. La reacción se inactivó añadiendo agua (1 ml), solución de NaOH al 15% (1 ml) y luego agua (3 ml). La mezcla se filtró sobre Celite y los sólidos se lavaron con THF y acetato de etilo. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía en columna (30-60% de acetato de etilohexanos) para obtener (R)-2-(1 -((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluoro-5-nitro-1 H-indol-2-il)-2-metilpropan-1 -ol como un aceite marrón (2,68 g, 87% en 2 pasos). ESI-MS m/z calc. 366.4, encontrado 367.3 (M+1)+. Tiempo de retención 1.68 minutos. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.34 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=13.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.94 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.52-4.42 (m, 2H), 4.16-4.14 (m, 1H), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.63-3.53 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.38-1.36 (m, 6H) and 1.19 (s, 3H) ppm. (DMSO is dimetilsulfóxido).

Paso 3: (R)-2-(5-amino-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluoro-1H-indol-2-il)- 2-metilpropan-1-ol Se disolvió (R)-2-(1 -((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluoro-5-nitro-1 H-indol-2-il)-2-metilpropan-1 -ol (2,5 g, 6,82 mmol) en etanol (70 ml) y la reacción se enjuagó con N². Luego se añadió Pd-C (250 mg, 5% en peso). La reacción se enjuagó de nuevo con nitrógeno y luego se agitó bajo H2 (atm). Después de 2,5 horas, solo se observó una conversión parcial al producto por LCMS. La reacción se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se volvió a someter a las condiciones anteriores. Después de 2 horas, la LCMS indicó una conversión completa al producto. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró para dar el producto (1,82 g, 79%). ESI-MS m/z calc. 336.2, encontrado 337.5 (M+1)+. Tiempo de retención 0.86 minutos. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57.17 (d, J=12.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.79-4.76 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.37-4.31 (m, 3H), 4.06 (dd, J=6.1, 8.3 Hz, 1H), 3.70-3.67 (m, 1H), 3.55-3.52 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.32 (s, 6H) and 1.21 (s, 3H) ppm.

Paso 4: (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4 -il)metil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida

Se añadió DMF (3 gotas) a una mezcla agitada de ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (1,87 g, 7,7 mmol) y cloruro de tionilo (1,30 ml, 17,9 mmol). Después de 1 hora se había formado una solución transparente. La solución se concentró al vacío y luego se añadió tolueno (3 ml) y la mezcla se concentró de nuevo. El paso de tolueno se repitió una vez más y el residuo se sometió a vacío alto durante 10 minutos. Luego, el cloruro de ácido se disolvió en diclorometano (10 ml) y se añadió a una mezcla de (R)-2-(5-amino-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluoro-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-1-ol (1,8 g, 5,4 mmol) y trietilamina (2,24 ml, 16,1 mmol) en diclorometano (45 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se lavó con una solución de HCl 1 N, solución de NaHCO3 saturada y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el producto (3 g, 100%). ESI-MS m/z calc. 560.6, encontrado 561.7 (M+1)+. Tiempo de retención 2.05 minutos. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.31 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.39-4.34 (m, 2H), 4.08 (dd, J=6.0, 8.3 Hz, 1H), 3.69 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.58-3.51 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.34-1.33 (m, 6H), 1.18 (s, 3H) and 1.14-1.12 (m, 2H) ppm.

Paso 5: (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida

Se disolvió (R)-1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1 -((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (3,0 g, 5,4 mmol) en metanol (52 ml). Se añadió agua (5,2 ml) seguido de p-TsOH.H²O (hidrato de ácido p-toluenosulfónico) (204 mg, 1,1 mmol). La reacción se calentó a 80° C durante 45 minutos. La solución se concentró y luego se repartió entre acetato de etilo y solución saturada de NaHCO3. La capa de acetato de etilo se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (50-100% de acetato de etilo-hexanos) para proporcionar el producto. (1,3 g, 47%, ee >98% por SFC). ESI-MS m/z calc. 520.5, encontrado 521.7 (M+1)+. Tiempo de retención 1.69 minutos. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.31 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.01 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.90 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.75 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J=2.6, 15.1 Hz, 1H), 4.10 (dd, J=8.7, 15.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.65-3.54 (m, 2H), 3.48-3.33 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.32 (s, 3H) and 1.14-1.11 (m, 2H) ppm.

Síntesis del Compuesto III: N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamida Parte A: Síntesis del ácido 4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico

Paso 1: Éster dietílico del ácido 2-fenilaminometilen-malónico

Se calentó una mezcla de anilina (25,6 g, 0,275 mol) y 2-(etoximetilen)malonato de dietilo (62,4 g, 0,288 mol) a 140-150° C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se secó a presión reducida para proporcionar éster dietílico del ácido 2-fenilaminometilen-malónico en forma de un sólido, que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. 1H NMR (DMSO-d6) 5 11.00 (d, 1H), 8.54 (d, J=13.6 Hz, 1H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 3H), 4.17-4.33 (m, 4H), 1.18-1.40 (m, 6H).

Paso 2: Éster etílico del ácido 4-hidroxiquinolina-3-carboxílico

Se cargó un matraz de tres bocas de 1 l equipado con un agitador mecánico con éster dietílico del ácido 2-fenilaminometilen-malónico (26,3 g, 0,100 mol), ácido polifosfórico (270 g) y cloruro de fosforilo (750 g). La mezcla se calentó a 70° C y se agitó durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El residuo se trató con solución acuosa de Na2CO3, se filtró, se lavó con agua y se secó. Se obtuvo éster etílico del ácido 4-hidroxiquinolin-3-carboxílico en forma de un sólido marrón pálido (15,2 g, 70%). El producto bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.

Paso 3: ácido 4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico

Se suspendió éster etílico del ácido 4-hidroxiquinolin-3-carboxílico (15 g, 69 mmol) en solución de hidróxido de sodio (2 N, 150 ml) y se agitó durante 2 h a reflujo. Después de enfriarse, la mezcla se filtró y el filtrado se acidificó a pH 4 con HCl 2N. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar ácido 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico como un sólido blanco pálido (10,5 g, 92%). 1H NMR (DMSO-d6) 515.34 (s, 1H), 13.42 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H).

Parte B: Síntesis de N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamida

Se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (58 ml, 750 mmol) a una solución de 2,4-di-terc-butil-fenol (103,2 g, 500 mmol), Et3N (139 ml, 1000 mmol) y DMAP (3,05 g, 25 mmol) en diclorometano (400 ml) enfriada en un baño de agua con hielo a 0° C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente mientras se agitaba durante la noche, luego se filtró a través de gel de sílice (aproximadamente 1 l) usando 10% de acetato de etilo-hexanos (~4 l) como eluyente. Los filtrados combinados se concentraron para proporcionar éster metílico del éster 2,4-di-terc-butilfenílico del ácido carbónico como un aceite amarillo (132 g, cuant.). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57.35 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.29 (s, 9H).

Paso 2: éster metílico del éster 2,4-d¡-terc-but¡l-5-n¡tro-feníl¡co del ácido carbónico y éster metílico del éster 2.4- di-terc-but¡l-6-n¡tro-fenílico del ácido carbónico

A una mezcla en agitación de éster metílico del éster 2,4-di-terc-butil-fenílico del ácido carbónico (4,76 g, 180 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (2 ml), enfriado en un baño de agua con hielo, se le añadió una mezcla enfriada de ácido sulfúrico (2 ml) y ácido nítrico (2 ml). La adición se hizo lentamente para que la temperatura de la reacción no excediera los 50° C. La reacción se dejó en agitación durante 2 horas mientras se calentaba a temperatura ambiente. Luego la mezcla de la reacción se añadió a agua con hielo y se extrajo con éter dietílico. La capa de éter se secó (MgSO4), se concentró y purificó por cromatografía en columna (0-10% de acetato de etilohexanos) para proporcionar una mezcla de éster metílico del éster 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenílico del ácido carbónico y éster metílico del éster 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenílico del ácido carbónico como un sólido amarillo pálido (4,28 g), que se usó directamente en el paso siguiente.

Paso 3: 2,4-Di-terc-butil-5-nitrofenol y 2,4-Di-terc-butil-6-nitrofenol

La mezcla de éster metílico del éster 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenílico del ácido carbónico y éster metílico del éster 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenílico del ácido carbónico (4,2 g, 14,0 mmol) se disolvió en MeOH (65 ml) antes de añadir KOH (2,0 g, 36 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Luego, la mezcla de la reacción se hizo ácida (pH 2-3) mediante la adición de HCl conc. y se repartió entre agua y éter dietílico. La capa de éter se secó (MgSO4), se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (0-5% de acetato de etilohexanos) para proporcionar 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenol (1,31 g, 29% sobre 2 pasos) y 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenol.

2.4- Di-terc-butil-5-nitro-fenol: 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 10.14 (s, 1H, OH), 7.34 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.30 (s, 9H). 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenol: 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 11.48 (s, 1H), 7.98 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J=2.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.34 (s, 9H).

Paso 4: 5-Amino-2,4-di-terc-butil-fenol

A una solución a reflujo de 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenol (1,86 g, 7,40 mmol) y formiato de amonio (1,86 g) en etanol (75 ml) se añadió Pd-5% en peso sobre carbono activado (900 mg). La mezcla de la reacción se agitó a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El Celite se lavó con metanol y los filtrados combinados se concentraron para proporcionar 5-amino-2,4-di-terc-butil-fenol como un sólido gris (1,66 g, cuant.). 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 58.64 (s, 1H, OH), 6.84 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.39 (s, 2H, NH²), 1.27 (m, 18H); HPLC tiempo de retención 2.72 min, 10-99% CH³CN, 5 min run; ESI-MS 222.4 m/z [M+H]+.

Paso 5: N-(5-hidroxi-2,4-di-terc-butil-fenil)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida

A una suspensión de ácido 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (35,5 g, 188 mmol) y HBTU (85,7 g, 226 mmol) en DMF (280 ml) se le añadió Et3N (63,0 ml, 451 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se volvió homogénea y se dejó en agitación durante 10 min antes de añadir en pequeñas porciones 5-amino-2,4-di-terc-butilfenol (50,0 g, 226 mmol). La mezcla se dejó en agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se volvió heterogénea durante el transcurso de la reacción. Después de consumir todo el ácido (análisis LC-MS, MH+ 190, 1,71 min), el solvente se eliminó al vacío. Se añadió EtOH (alcohol etílico) al material sólido naranja para producir una lechada. La mezcla se agitó en un rotavapor (temperatura del baño 65° C) durante 15 min sin colocar el sistema al vacío. La mezcla se filtró y el sólido capturado se lavó con hexanos para proporcionar un sólido blanco que era el cristalato de EtOH. Se añadió Et²O (éter dietílico) al sólido obtenido anteriormente hasta que se formó una lechada. La mezcla se agitó en un rotovapor (temperatura del baño 25° C) durante 15 min sin poner el sistema al vacío. La mezcla se filtró y el sólido se capturó. Este procedimiento se realizó un total de cinco veces. El sólido obtenido después de la quinta precipitación se colocó al vacío durante la noche para proporcionar N-(5-hidroxi-2,4-di-terc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida (38 g, 52%). HPLC tiempo de retención 3.45 min, 10-99% CH³CN, 5 min run; 1H NMR (400 MHz, DMSO-cte) 512.88 (s, 1H), 11.83 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.33 (dd, J=8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.76 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.37 (s, 9H); ESI-MS m/z calc'd 392.21; encontrado 393.3 [M+H]+.

Síntesis del Compuesto IV: ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico

El Compuesto IV puede prepararse acoplando una fracción de cloruro de ácido con una fracción de amina de acuerdo con los Esquemas IV-A a IV-D.

El Esquema IV-A representa la preparación de cloruro de 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarbonilo, que se usa en el Esquema IV-C para realizar el enlace amida del Compuesto IV.

El material de partida, ácido 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxílico, está disponible comercialmente de Saltigo (una filial de Lanxess Corporation). La reducción de la fracción de ácido carboxílico en ácido 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxílico al alcohol primario, seguido de conversión al cloruro correspondiente usando cloruro de tionilo (SOCL), proporciona 5-(clorometil)-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol, que posteriormente se convierte en 2-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)acetonitrilo usando cianuro de sodio. El tratamiento de 2-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrilo con base y 1-bromo-2-cloroetano proporciona 1-(2,2-difluorobenzo[d][1, 3]dioxol-5-il)ciclopropanocarbonitrilo. La fracción de nitrilo en 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarbonitrilo se convierte en un ácido carboxílico usando una base para dar ácido 1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico, que se convierte en el cloruro de ácido deseado usando cloruro de tionilo.

E squem a IV-B. S ín tesis a lte rn a t iv a de la fracc ió n de c lo ru ro de acido

El Esquema IV-B representa una síntesis alternativa del cloruro de ácido requerido. El 5-bromometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol se acopla con cianoacetato de etilo en presencia de un catalizador de paladio para formar el éster etílico de alfa ciano. La saponificación de la fracción de éster al ácido carboxílico da el Compuesto IV de cianoetilo. La alquilación del compuesto de cianoetilo con 1-bromo-2-cloroetano en presencia de una base da el compuesto de cianociclopropilo. El tratamiento del compuesto de cianociclopropilo con base da la sal de carboxilato, que se convierte en ácido carboxílico por tratamiento con ácido. La conversión del ácido carboxílico en el cloruro de ácido se logra luego usando un agente de cloración como cloruro de tionilo o similar.

E squem a IV-C. S ín tesis de la fracc ión am in a .

urea-peroxido de hidrogeno anhídrido itálico EtOAc, agua

El Esquema IV-C representa la preparación del 3-(6-am¡no-3-met¡lpir¡d¡n-2-¡l)benzoato de terc-butilo requerido, que se acopla con cloruro de 1-(2,2-d¡fluorobenzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡l)c¡clopropanocarbon¡lo en el Esquema IV-C para dar el Compuesto IV. El acoplamiento catalizado por paladio de 2-bromo-3-metilpir¡d¡na con ácido 3-(tercbutoxicarbonil)fen¡lborón¡co da 3-(3-metilpir¡d¡n-2-¡l)benzoato de terc-butilo, que posteriormente se convierte en el compuesto deseado.

E squem a IV-D. Form ación de una sa l de ac ido del ac ido 3 -(6 -( l-(2.2 -di(luorobcnzo[d|| l,3]d¡oxol-5-¡l)c¡clopropanocarboxamido)-3-mcl¡lp¡rid¡n-2-il)benzoico.

El esquema IV-D representa el acoplamiento de cloruro de 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-¡l)ciclopropanocarbonilo con 3-(6-amino-3-met¡lp¡rid¡n-2-¡lo)benzoato de terc-butilo usando trietilamina y 4-dimetilaminopiridina para proporcionar inicialmente el éster terc-butílico del Compuesto IV.

Síntesis de compuestos

Métodos analíticos generales de UPLC/HPLC:

A menos que se indique lo contrario, los rendimientos de enantiómeros separados por SFC quiral se dan como un porcentaje del rendimiento teórico para un enantiómero individual del racemato.

Método A de LC: UPLC analítica de fase inversa usando una columna Acquity UPLC BEH Cis (30 x 2,1 mm, partículas de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349) y un funcionamiento de gradiente dual del 1-99% de la fase móvil B durante 1,2 minutos. Fase móvil A = agua (0,05% de ácido trifluoroacético). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035% de ácido trifluoroacético). Caudal = 1,5 ml/min, volumen de inyección = 1,5 gl y temperatura de la columna = 60° C.

Método B de LC: UPLC analítica de fase inversa con una columna Acquity UPLC BEH C¹⁸(50 x 2,1 mm, partículas de 1,7 gm) fabricada por Waters (pn: 186002350) y un funcionamiento de gradiente dual del 1-99% de fase móvil B durante 3,0 minutos. Fase móvil A = agua (0,05% de ácido trifluoroacético). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035% de ácido trifluoroacético). Caudal = 1,2 ml/min, volumen de inyección = 1,5 gl y temperatura de la columna = 60° C.

Método C de LC: HPLC analítica de fase inversa usando una columna Kinetex C¹⁸(50 x 3,0 mm) y un funcionamiento de gradiente dual del 5-100% de la fase móvil B durante 6 min. Fase móvil A = agua (0,1% de ácido trifluoroacético). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1% de ácido trifluoroacético). Caudal = 1,5 ml/min, volumen de inyección = 2 gl y temperatura de la columna = 30° C.

Método D de LC: UPLC analítica de fase inversa usando una columna Acquity UPLC BEH C¹⁸(50 x 2,1 mm, partículas de 1,7 gm) fabricada por Waters (pn: 186002350) y un análisis de gradiente dual del 1-99% de fase móvil B durante 5,0 minutos. Fase móvil A = agua (0,05% de ácido trifluoroacético). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035% de ácido trifluoroacético). Caudal = 1,2 ml/min, volumen de inyección = 1,5 gl y temperatura de la columna = 60° C.

Método E de LC: UPLC analítica de fase inversa usando una columna Acquity UPLC BEH C18 (50 x 2,1 mm, partículas de 1,7 gm) fabricada por Waters (pn: 186002350) y un análisis de gradiente dual del 1-99% de la fase móvil B durante 2,5 minutos. Fase móvil A = agua (0,05% de ácido trifluoroacético). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035% de ácido trifluoroacético). Caudal = 1,2 ml/min, volumen de inyección = 1,5 gl y temperatura de la columna = 60° C.

Método F de LC: UPLC analítica de fase inversa usando una columna Acquity UPLC BEH C¹⁸(50 x 2,1 mm, partículas de 1,7 gm) fabricada por Waters (pn: 186002350) y un funcionamiento de gradiente dual del 1-99% de fase móvil B durante 15,0 minutos. Fase móvil A = agua (0,05% de ácido trifluoroacético). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035% de ácido trifluoroacético). Caudal = 1,2 ml/min, volumen de inyección = 1,5 gl y temperatura de la columna = 60° C.

Método G de LC: UPLC analítica de fase inversa usando una columna Acquity UPLC BEH C¹⁸(50 x 2,1 mm, partículas de 1,7 gm) fabricada por Waters (pn: 186002350) y un funcionamiento de gradiente dual del 30-99% de fase móvil B durante 3,0 minutos. Fase móvil A = agua (0,05% de ácido trifluoroacético). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035% de ácido trifluoroacético). Caudal = 1,2 ml/min, volumen de inyección = 1,5 gl y temperatura de la columna = 60° C.

Método H de LC: Kinetex C¹⁸4,6 x 50 mm 2,6 gm. Temperatura: 45° C, Flujo: 2,0 ml/min, Tiempo de funcionamiento: 6 min. Fase móvil: Gradiente lineal inicial con 95% de agua (0,1% de ácido fórmico) y 5% de acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico) hasta 95% de acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico) durante 4,0 min, luego se mantiene a 95% de acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico) durante 2,0 min.

Método I de LC: Kinetex C¹⁸4,6 x 50 mm 2,6 gm. Temperatura: 45° C, Flujo: 2,0 ml/min, Tiempo de funcionamiento: 3 min. Fase móvil: Gradiente lineal inicial con 95% de agua (0,1% de ácido fórmico) y 5% de acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico) hasta 95% de acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico) durante 2,0 min y luego se mantiene a 95% de acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico) durante 1,0 min.

Método J de LC: UPLC analítica de fase inversa usando una columna Acquity UPLC BEH C¹⁸(50 x 2,1 mm, partículas de 1,7 gm) fabricada por Waters (pn: 186002350) y un funcionamiento de gradiente dual del 50-99% de fase móvil B durante 3,0 minutos. Fase móvil A = agua (0,05% de ácido trifluoroacético). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035% de ácido trifluoroacético). Caudal = 1,2 ml/min, volumen de inyección = 1,5 gl y temperatura de la columna = 60° C.

Método K de LC: UPLC analítica de fase inversa usando una columna Acquity UPLC BEH C¹⁸(50 x 2,1 mm, partículas de 1,7 gm) fabricada por Waters (pn: 186002350) y un funcionamiento de gradiente dual del 30-99% de fase móvil B durante 1,0 minutos. Fase móvil A = agua (0,05% de ácido trifluoroacético). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035% de ácido trifluoroacético). Caudal = 1,2 ml/min, volumen de inyección = 1,5 gl y temperatura de la columna = 60° C.

Método L de LC: UPLC analítica de fase inversa usando una columna Acquity UPLC BEH C¹⁸(50 x 2,1 mm, partículas de 1,7 gm) fabricada por Waters (pn: 186002350) y un funcionamiento de gradiente dual del 50-99% de fase móvil B durante 1,0 minutos. Fase móvil A = agua (0,05% de ácido trifluoroacético). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035% de ácido trifluoroacético). Caudal = 1,2 ml/min, volumen de inyección = 1,5 gl y temperatura de la columna = 60° C.

Método M de LC: HPLC analítica de fase inversa usando una columna Kinetex Cis (50 x 3,0 mm) y un gradiente dual del 5-100% de la fase móvil B durante 6 min. Fase móvil A = agua (0,1% de ácido trifluoroacético). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1% de ácido trifluoroacético). Caudal = 1,5 ml/min, volumen de inyección = 10 gl y temperatura de la columna = 30° C.

Método N de LC: Zorbax C¹⁸4,6 x 50 mm 3,5 gm. Flujo: 2,0 ml/min, 95% de agua (0,1% de ácido trifluoroacético) 5% de acetonitrilo (0,1% de ácido trifluoroacético) a gradiente de 95% de acetonitrilo (0,1% de ácido trifluoroacético) (2,0 min) y luego se mantiene a 95% de acetonitrilo (0,1% ácido trifluoroacético) durante 1,0 min.

Método O de LC: Zorbax SB-C¹⁸4,6 x 50 mm 3,5 gm, temperatura: 45° C, flujo 2,0 ml/min, tiempo de funcionamiento: 4 min. Condiciones de la fase móvil: Gradiente lineal inicial con 95% de agua (0,1% de ácido fórmico) y 5% de acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico) hasta 95% de acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico) durante 2,0 min, luego se mantiene a 95% de acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico) durante 2,0 min.

Método P de LC: columna Merckmillipore Chromolith SpeedROD C¹⁸(50 x 4,6 mm) y funcionamiento de gradiente dual del 5-100% de fase móvil B durante 6 minutos. Fase móvil A = agua (0,1% de ácido trifluoroacético). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1% de ácido trifluoroacético).

Método Q de LC: columna Merckmillipore Chromolith SpeedROD C¹⁸(50 x 4,6 mm) y funcionamiento de gradiente dual del 5-100% de la fase móvil B durante 12 minutos. Fase móvil A = agua (0,1% de ácido trifluoroacético). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1% de ácido trifluoroacético).

Método R de LC: Waters Cortex 2,7 m C¹⁸(3,0 mm x 50 mm), temperatura: 55° C; Flujo: 1,2 ml/min; Fase móvil A: 100% agua con 0,1% de ácido trifluoroacético. Fase móvil B: 100% de acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético. Gradiente: del 5% al 100% de B durante 4 min, permaneciendo en 100% de B durante 0,5 min, equilibrio a 5% de B durante 1,5 min.

Método S de LC: Poroshell 120 EC-C¹⁸3,0 x 50 mm 2,7 gM, temperatura: 45° C, flujo: 2,0 ml/min, tiempo de funcionamiento: 6 min. Condiciones de la fase móvil: Gradiente lineal inicial con 95% de agua (0,1% de ácido trifluoroacético) y 5% de acetonitrilo (0,1% de ácido trifluoroacético) hasta 95% de acetonitrilo (0,1% de ácido trifluoroacético) durante 4,0 min y luego se mantiene a 95% de acetonitrilo (0,1% de ácido trifluoroacético).) durante 2,0 min.

Método T de LC: Zorbax C¹⁸4,6 x 50 mm 3,5 gM, salvaguarda de seguridad: AJO-4287 C¹⁸, 4 x 3,0 mm. Temperatura: 45° C, Flujo: 2,0 ml/min, Tiempo de funcionamiento: 6 min. Fase móvil: 95% de agua (0,1% de ácido fórmico) y 5% de acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico) en gradiente lineal hasta el 95% de acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico) durante 4,0 min y luego se mantiene durante 2,0 min.

Método U de LC: Kinetex EVO C¹⁸4,6 x 50 mm 2,6 gm, temperatura: 45° C, Flujo: 2,0 ml/min, tiempo de funcionamiento: 4 min. Fase móvil: Gradiente lineal inicial con 95% de agua (0,1% de ácido fórmico) y 5% de acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico) hasta 95% de acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico) durante 2,0 min y luego se mantiene a 95% de acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico) durante 2,0 min.

Ejemplo 1: Preparación de 12,12,19-tr¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,19,24-pentaazatetrac¡clo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 9)

Paso 1: 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butilo

Se trató una solución de ácido 2,6-dicloropiridina-3-carboxílico (10 g, 52,08 mmol) en tetrahidrofurano (210 ml) sucesivamente con dicarbonato de di-terc-butilo (17 g, 77,89 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (3,2 g, 26,19 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. En este punto, se añadió ácido clorhídrico 1N (400 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante aproximadamente 10 min. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (300 ml) y salmuera (150 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron a presión reducida para dar 12,94 g (96% de rendimiento) de 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butilo como un aceite incoloro. 1H NMR (300 MHz, CDCh) 51.60 (s, 9H), 7.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.2 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 247.02, encontrado 248.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.79 min (LC Método B).

Paso 2: 3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo

Se puso en marcha un reactor de 50 l y se ajustó la camisa a 20° C, con agitación a 150 rpm, condensador de reflujo (10° C) y purga de nitrógeno. Se añadieron metanol (2,860 l) y (E)-3-metoxiprop-2-enoato de metilo (2,643 kg, 22,76 mol) y se tapó el reactor. La reacción se calentó a una temperatura interna de 40° C y el sistema se ajustó para mantener la temperatura de la camisa a 40° C. Se añadió en porciones hidrato de hidracina (1300 g del 55% p/p, 22,31 mol) mediante un embudo de adición. más de 30 min. La reacción se calentó a 60° C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió a 20° C y se añadió en porciones trietilamina (2,483 kg, 3,420 l, 24,54 mol), manteniendo la temperatura de reacción <30° C). Se añadió en porciones una solución de anhidrido Boc (4,967 kg, 5,228 l, 22,76 mol) en metanol (2.860 l) manteniendo la temperatura <45° C. La mezcla de la reacción se agitó a 20° C durante 16 h. La solución de la reacción se concentró parcialmente para eliminar el metanol, dando como resultado un aceite transparente de color ámbar claro. El aceite resultante se transfirió al reactor de 50 l, se agitó y se añadieron agua (7,150 l) y heptano (7,150 l). Las adiciones provocaron la precipitación de una pequeña cantidad del producto. La capa acuosa se drenó a un recipiente limpio y la interfaz y la capa de heptano se filtraron para separar el sólido (producto). La capa acuosa se transfirió de nuevo al reactor y el sólido recogido se colocó de nuevo en el reactor y se mezcló con la capa acuosa. Se añadió un embudo de goteo al reactor y se cargó con ácido acético (1,474 kg, 1,396 l, 24,54 mol) que se añadió gota a gota. La camisa se ajustó a 0° C para absorber la exotermia de inactivación. Una vez finalizada la adición (pH=5), la mezcla de la reacción se agitó durante 1 h. El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua (7,150 l), luego se lavó una segunda vez con agua (3,575 l). El sólido cristalino se transfirió a un bulbo de rotavapor de 20 l y se añadió heptano (7,150 l). La mezcla se suspendió a 45° C durante 30 min y se eliminaron por destilación 1-2 volúmenes de solvente. Se filtró la lechada en el matraz de rotavapor y se lavaron los sólidos con heptano (3,575 l). El sólido se secó adicionalmente al vacío (50° C, 15 mbar) para dar 5-oxo-1H-pirazol-2-carboxilato de terc-butilo (2921 g, 71%) como un sólido cristalino grueso. 1H NMR (400 MHz, dimetil sulfóxido-d6) 510.95 (s, 1H), 7.98 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.90 (d, J=2.9 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H).

Paso 3: 2-Bencilsulfanil-6-fluoro-piridina

Se disolvió 2,6-difluoropiridina (200 g, 1,738 mol) en dimetilsulfóxido (2 l) en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 5 l equipado con un agitador superior, sonda de temperatura y embudo de adición. Se añadió carbonato de cesio (572,4 g, 1,757 mol). Se añadió gota a gota fenilmetanotiol (206 ml, 1,755 mol) a través del embudo de adición. Se observó una exotermia durante la adición. La temperatura se elevó hasta aproximadamente 40° C. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó dos veces con agua y se filtró sobre un pequeño tapón de gel de sílice. El tapón se eluyó con diclorometano y el filtrado se evaporó al vacío para proporcionar 2-bencilsulfanil-6-fluoro-piridina (366 g, 96%) como un aceite de color melocotón que solidificó al vacío en enormes placas de bloques. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 57.58 (q, J=7.9 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 4H), 7.06 (dd, J=7.6, 2.1 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=7.9, 2.6 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H).

Paso 4: 6-fluoropiridina-2-sulfonamida

Se disolvió 2-bencilsulfanil-6-fluoro-piridina (303,2 g, 1,383 mol) en cloroformo (2,0 l) en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 12 l equipado con un agitador superior y una sonda de temperatura. Se añadió agua (1,5 l) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo a 0° C y se agitó vigorosamente. Se burbujeó vigorosamente cloro gaseoso de un cilindro de lectura en la reacción por medio de una pipeta Pasteur insertada a través de un tabique en la tercera boca del matraz. Se formó rápidamente un precipitado blanco. Se observó una exotermia durante la adición. La adición de cloro se detuvo cuando la temperatura subió a 20° C. La reacción se dejó enfriar de nuevo antes de añadir más cloro gaseoso. La dosificación se continuó hasta que la reacción se volvió de color verde amarillento y permaneció así después de agitar durante 30 min. En este punto, no se observaron más exotermias. La reacción se vertió en una solución de bisulfito de sodio acuoso al 40%. La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo con otra porción de cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron al vacío para proporcionar un aceite ligeramente amarillo. El aceite se disolvió en diclorometano (1,5 l) y se añadió gota a gota a hidróxido de amonio (1,5 l de 40% p/v, 17,12 mol) en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 12 l equipado con un agitador superior, sonda de temperatura y embudo de adición. La solución de hidróxido de amonio se enfrió a 0° C en un baño de hielo antes de la adición. La velocidad de adición se ajustó para que la temperatura de la reacción se mantuviera por debajo de 10° C. La solución de color amarillo verdoso resultante se agitó durante una hora y se vertió en hielo. Las capas se separaron (la capa orgánica era de color verde oscuro) y la capa acuosa se extrajo con más diclorometano. Las capas orgánicas se desecharon. La capa acuosa se enfrió en un baño de hielo y se añadió en porciones ácido clorhídrico acuoso concentrado a la capa acuosa hasta que el pH fue fuertemente ácido. La mezcla resultante se agitó a medida que se añadía cada porción. La solución acuosa resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron al vacío para proporcionar un sólido de color marrón claro. El sólido se mezcló con diclorometano (aproximadamente 500 ml) y se agitó con una barra de agitación magnética hasta que se rompieron la mayoría de los grumos grandes. Se añadieron aproximadamente 1,5 l de pentano, lo que precipitó una gran cantidad de sólido marrón claro. La mezcla resultante se agitó brevemente y luego se filtró. La torta del filtro se lavó con pentano y se secó al vacío para proporcionar 6-fluoropiridin-2-sulfonamida (204,1 g, 84%) como un sólido marrón claro. 1H NMR (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 58.52-8.11 (m, 1H), 7.89 (dd, J=7.8, 2.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.57-7.44 (m, 1H).

Paso 5: 2-[1-(Trifluorometil)ciclopropil]etanol

A una solución de hidruro de litio y aluminio (293 mg, 7,732 mmol) en tetrahidrofurano (10,00 ml) en un baño de hielo, se le añadió gota a gota ácido 2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]acético (1,002 g, 5,948 mmol) en tetrahidrofurano (3,0 ml) durante un período de 30 min manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 20° C. La mezcla se dejó calentar gradualmente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla se enfrió con un baño de hielo y se inactivó secuencialmente con agua (294 mg, 295 pl, 16,36 mmol), hidróxido de sodio (297 pl de 6 M, 1,784 mmol) y luego agua (884,0 pl, 49,07 mmol) para proporcionar un sólido granular en la mezcla. El sólido se filtró usando celite y el precipitado se lavó con éter. El filtrado se secó adicionalmente con sulfato de magnesio y se filtró y concentró al vacío para dar el producto con tetrahidrofurano residual y éter. La mezcla se llevó directamente al paso siguiente sin purificación adicional.

Paso 6: 3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo

Se combinaron 5-oxo-1H-pirazol-2-carboxilato de terc-butilo (1,043 g, 5,660 mmol), 2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etanol (916 mg, 5,943 mmol) y trifenilfosfina (1,637 g, 6,243 mmol) en tetrahidrofurano (10,48 ml) y la reacción se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (1,288 g, 1,254 ml, 6,368 mmol) a la mezcla de la reacción y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se evaporó y el material resultante se repartió entre acetato de etilo (30 ml) e hidróxido de sodio 1N (30 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos (0-30%) para dar 3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (1,03 g, 57%). ESI-MS m/z calc. 320.13, encontrado 321.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.72 min (LC Método A).

Paso 7: 3-[2-[1-(Trifluorometil)ciclopropil]etoxi]-1H-pirazol

Se disolvió 3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (1,03 g, 3,216 mmol) en diclorometano (10,30 ml) con ácido trifluoroacético (2,478 ml, 32,16 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se evaporó y el aceite resultante se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar 3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]-1 H-pirazol (612 mg, 86%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 11.86 (s, 1H), 7.50 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.63 (t, J=2.3 Hz, 1H), 4.14 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.01 (t, J=7.1 Hz, 2H), 0.96-0.88 (m, 2H), 0.88-0.81 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 220.08, encontrado 221.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.5 min (LC Método A).

Paso 8: 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo

Se combinaron 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butilo (687 mg, 2,770 mmol), 3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]-1H-pirazol (610 mg, 2,770 mmol) y carbonato de potasio recién molido (459 mg, 3,324 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (13,75 ml). Se añadió 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (62 mg, 0,5540 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 16 h. La mezcla de la reacción se diluyó con agua (20 ml) y se agitó durante 15 min. El sólido resultante se recogió y se lavó con agua. El sólido se disolvió en diclorometano y se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró y se concentró para dar 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (1,01 g, 84%). ESI-MS m/z calc. 431.12, encontrado 432.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.88 min (LC Método A).

Paso 9: ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico

Se combinaron 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de tercbutilo (1,01 g, 2,339 mmol) y ácido trifluoroacético (1,8 ml, 23,39 mmol) en diclorometano (10 ml) y se calentaron a 40° C durante 3 h. La reacción se concentró. Se añadieron hexanos y la mezcla se concentró de nuevo para dar ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (873 mg, 99%) ESI-MS m/z calc. 375.06, encontrado 376.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.69 min (LC Método A).

Paso 10: 2,2-dimetil-5-oxopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se disolvieron 5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (4,77 g, 42,1 mmol), 4-N,N-dimetilaminopiridina (9,19 g, 42,1 mmol) y trietilamina (4,26 g, 42,1 mmol) en diclorometano anhidro (140 ml) seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (27,6 g, 0,126 mol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La solución de reacción se diluyó con diclorometano (500 ml), se lavó con solución acuosa de cloruro de hidrógeno 1N (100 ml) y salmuera (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en gel de sílice usando el método del gradiente de hexanos-acetato de etilo (0 a 20% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 2,2-dimetil-5-oxopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (5,48 g, 58%) como un sólido blanco. 1H n Mr (250 MHz, CDCl3) 52.48 (t, J=8.0 Hz, 2H), 1.85 (t, J=8.0 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.47 (s, 6H). ESI-MS m/z calc. 213.1, encontrado 214.1 (M+1)+. Tiempo de retención: 2.36 min (LC Método C).

Paso 11: 5-alil-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se disolvió 2,2-dimetil-5-oxopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,72 g, 12,8 mmol) en éter anhidro (36 ml) y tetrahidrofurano anhidro (36 ml), y luego se enfrió a -78° C. a la solución anterior se le añadió lentamente hidruro de diisobutilaluminio (14,1 mmol, 14 ml, 1,0 M en tolueno) y la solución resultante se agitó a -78° C durante 4 h y luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 3 h. Luego, se añadió monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (18 mg) en alcohol metílico (40 ml) y la solución resultante se agitó durante 19 h. Todos los solventes se eliminaron a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió solución acuosa de tartrato de sodio y potasio saturada (100 ml) y se agitó durante 3 h. La solución se extrajo con éter dietílico (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un producto intermedio como un aceite amarillo pálido (2,65 g). Este producto intermedio y el aliltrimetilsilano (2,34 g, 20,5 mmol) se disolvieron en diclorometano anhidro (60 ml) y se enfriaron a -78° C. Luego, se añadió lentamente dietil eterato de trifluoruro de boro (1,72 g, 12,1 mmol). Una vez finalizada la adición, la solución de la reacción se agitó a -78° C durante 2 horas y luego durante 2 horas más a temperatura ambiente. Se añadió solución acuosa de carbonato de potasio 1M (25 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en gel de sílice usando método de gradiente de hexanos-acetato de etilo (0 a 15% de acetato de etilo) para proporcionar 5-alil-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (0,92 g, 30 % de acetato de etilo) como un aceite incoloro. 1H NMR (250 MHz, CDCb) 55.76 (m, 1H), 5.08-5.01 (m, 2H), 3.94-3.82 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.28 (s, 3H). ESI-MS m/z calc. 239.2, encontrado 240.1 (M+1)+. Tiempo de retención: 3.83 min (LC Método C).

Paso 12: 5-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 5-alil-2,2-dimetilpirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (920 mg, 3,85 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (38 ml) a 0° C se le añadió 9-BBN (15,38 mmol, 30,8 ml, 0,5M en tetrahidrofurano). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La solución de la reacción se enfrió a 0° C, se añadió solución acuosa de peróxido de hidrógeno (38,5 mmol, 4,4 ml, 30% en agua) seguido de hidróxido de sodio (19,25 mmol, 3,9 ml, 20% en agua). Luego, la solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añadió agua (50 ml) y la solución acuosa se extrajo con éter dietílico (4 x 80 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice usando hexanos y acetato de etilo (del 0 al 35 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 5-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetilpirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (834 mg, 84%) como un aceite incoloro. 1H NMR (250 MHz, dimetilsulfóxido) 54.39 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 1.88-1.49 (m, 6H), 1.40 (s, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.31-1.28 (m, 2H), 1.24 (s, 3H). ESI-MS m/z calc. 257.2, encontrado 258.1 (M+1)+. Tiempo de retención: 2.79 min (LC Método C).

Paso 13: 2,2-dimetil-5-(3-metilsulfoniloxipropil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se disolvieron 5-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetilpirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (3,5 g, 13,6 mmol) y trietilamina (3,8 ml, 27,2 mmol) en 40 ml de diclorometano y se enfriaron en un baño de hielo. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,2 ml, 15,0 mmol) durante un período de 10 min y la mezcla resultante se agitó en un baño de hielo durante 20 min. La mezcla se inactivó con solución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y la capa orgánica se lavó con agua (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para obtener 2,2-dimetil-5-(3-((metilsulfonil)oxi)propil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (4,9 g, rendimiento cuantitativo) como un aceite de naranja. El producto bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. ESI-MS m/z calc. 335.5, encontrado 336.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 4.24 min (LC Método Q).

Paso 14: 5-(3-aminopropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de éster terc-butílico del ácido 5-(3-metanosulfoniloxi-propil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxílico (4,9 g, 13,6 mmol) en 1,4-dioxano (70 ml) se le añadió solución acuosa de hidróxido de amonio al 30% (70 ml) y la mezcla resultante se calentó en un recipiente sellado a 60° C durante 20 h. La mezcla se concentró al vacío y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron hasta obtener un aceite y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de diclorometano-metanol al 0-15% para obtener 5-(3-aminopropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,14 g, 61% de rendimiento en dos pasos) como un aceite pálido. 1H NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido) 5 3.66 (d, 1H), 2.85 (br s, 2H), 2.58-2.48 (m, ²H), 1.85-1.18 (m, 22H). ESI-MS m/z calc. 256.4, encontrado 257.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.50 min (LC Método Q).

Paso 15: 5-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se disolvió 5-(3-aminopropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (640 mg, 2,496 mmol) en diclorometano (6,4 ml) bajo nitrógeno y se le añadió trietilamina (1,01 g, 9,981 mmol). mmol) seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (1,362 g, 6,241 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se diluyó con éter y cloruro de amonio acuoso saturado y se separó. La capa acuosa se lavó dos veces más con éter, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta obtener un aceite de color amarillo claro que se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial de hexanos al 100% a acetato de etilo al 100% dando 5-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (720 mg, 81%) como un aceite transparente. ESI-MS m/z calc. 356.26752, encontrado 357.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.73 min (LC Método B).

Paso 16: 5-[3-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se disolvió 5-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (720 mg, 2,020 mmol) en N,N-dimetilformamida (14,4 ml). Se añadió carbonato de potasio (837,5 mg, 6,060 mmol) seguido de yoduro de metilo (860,2 mg, 6,060 mmol) y la mezcla de la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió carbonato de potasio (1,396 g, 10,10 mmol) seguido de yoduro de metilo (860,2 mg, 6,060 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. Se añadió hidruro de sodio (404 mg, 10,1 mmol) y se agitó durante 6 h. Se añadió hidruro de sodio (121 mg, 5,04 mmol) y la reacción se colocó en un frigorífico a 4° C durante 3 días. La reacción se calentó a temperatura ambiente, se añadió yoduro de metilo (860,2 mg, 6,060 mmol) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con diclorometano y luego se lavó con agua (2 x 40 ml). La capa orgánica se lavó dos veces con salmuera seguido de carbonato de sodio acuoso saturado para llevar la mezcla de la reacción a pH ~12. Luego, la mezcla de la reacción se extrajo con diclorometano (3 x 75 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta obtener un aceite amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial de diclorometano al 100% a metanol/diclorometano al 20% para aislar el producto, 5-[3-[tercbutoxicarbonil(metil)amino]propil]-2,2 -dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (695 mg, 93%) como un aceite amarillo. ESI-MS m/z calc. 370.28317, encontrado 371.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.83 min (LC Método A).

Paso 17: 3-(5,5-Dimetilpirrolidin-2-il)-N-metil-propan-1-amina (Sal del ácido di-trifluoroacético)

A una solución en agitación de 5-[3-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (695 mg, 1,876 mmol) en cloruro de metileno (6,95 ml) a 0° C se le añadió ácido trifluoroacético (2,891 ml, 37,52 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y luego se evaporaron del éter 3 veces dando 3-(5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-N-metilpropan-1-amina (sal del ácido di-trifluoroacético) (747,3 mg, 100%). ESI-MS m/z calc. 170.1783, encontrado 171.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.09 min (LC Método A).

Paso 18: 2-Cloro-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (1,14 g, 3,03 mmol) y carbonildiimidazol (590 mg, 3,639 mmol) en tetrahidrofurano (15,3 ml) y se agitaron durante 2 h. En este punto, se añadió 6-fluoro-2-piridinsulfonamida (534 mg, 3,03 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (907 pl, 6,07 mmol) y la reacción se agitó durante 30 min adicionales a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de ácido cítrico 1M, seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar un sólido blanco. El sólido se trató con éter, se eliminó a presión reducida y luego se disolvió en una cantidad mínima de diclorometano caliente. La mezcla de la reacción se enfrió lentamente a temperatura ambiente, luego en un baño de agua con hielo dando una masa de sólido blanco que se filtró y se lavó con hexanos. El sólido se secó a presión reducida para proporcionar 2-cloro-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonil]-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carboxamida (1,48 g, 89%). ESI-MS m/z calc. 533.05475, encontrado 543.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.72 min (LC Método A).

Paso 19: 2-Cloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-2-il)propil-metil-amino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

Se añadieron 2-cloro-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonil]-6-[3-[2-[1 (trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carboxamida (1,033 g, 1,876 mmol), 3-(5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-N-metil-propan-1-amina (sal del ácido ditrifluoroacético) (747,3 mg, 1,876 mmol), carbonato de potasio (1,556 g, 11,26 mmol) y dimetilsulfóxido (5 ml) a un vial, se tapó y se calentó a 50° C durante 20 min. La reacción se calentó a 65° C durante 90 min. La reacción se enfrió de nuevo a 50° C y se agitó durante 32 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió 2-cloro-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonil]-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carboxamida (300 mg, 0,5451 mmol) y luego se volvió a calentar a 50° C y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua dando un precipitado blanco. Se añadió ácido clorhídrico concentrado para llevar el pH a 4 y luego se filtró el sólido blanco y se lavó con agua seguido de hexanos. El sólido se disolvió en diclorometano, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró hasta un sólido blanco. El sólido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial de 100% de diclorometano a 20% de metanol/diclorometano, dando 2-cloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-2-il)propil-metil -amino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (350 mg, 27%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 683.2268, encontrado 684.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.63 min (LC Método A).

Paso 20: 12,12,19-trimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 9)

Se combinaron 2-cloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-2-il)propil-metil-amino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (350 mg, 0,5116 mmol), carbonato de potasio (353,5 mg, 2,558 mmol), fluoruro de cesio (116,6 mg, 28,34 pl, 0,7674 mmol), tamices moleculares 3 Á y dimetilsulfóxido (7,077 ml) en un vial, purgado con nitrógeno, se tapó, se calentó a 150° C y se agitó durante 25 h. Se enfrió a temperatura ambiente y luego se vertió en ~ 150 ml de agua. Se ajustó el pH a 4 mediante la adición gota a gota de ácido clorhídrico concentrado dando un precipitado color tostado que se filtró y se lavó con agua y luego con hexanos. Se disuelve el sólido en diclorometano, se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra hasta obtener un sólido color tostado que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial de 100% de diclorometano a 20% de metanol/diclorometano dando 12,12,19-trimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (23),5,7, 9,20(24),21-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 9) (259,5 mg, 78%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.62 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (dd, J=8.6, 7.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.82 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.13 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.32 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.08 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.54 (d, J=9.7 Hz, 5H), 1.35 (s, 3H), 1.23 (s, 7H), 0.98-0.95 (m, 2H), 0.89 (td, J=5.8, 4.6, 3.0 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 647.2502, encontrado 648.2 (M+1)+; R

Ejemplo 2: Preparación de (15S)-12,12,19-tr¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1(24),5(10),6,8,20,22-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 10) y (15R)-12,12,19-tr¡met¡l-8-(3-{2-[1 -(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1 H-p¡razol-1 -¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,19,24-pentaazatetrac¡clo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1(24),5(10),6,8,20,22-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 11)

Paso 1: (15S)-12,12,19-tr¡met¡l-8-(3-{2-[1 -(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1 H-p¡razol-1 -¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,19,24-pentaazatetrac¡clo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (24),5(10),6,8,20,22-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 10) y (15R)-12,12,19-tr¡met¡l-8-(3-{2-[1 -(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1 H-p¡razol-1 - ¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,19,24-pentaazatetrac¡clo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (24),5(10),6,8,20,22-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 11)

Se sometieron 12,12,19-trimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona racémica (Compuesto 9) (221,5 mg, 0,3420 mmol) a separación quiral mediante cromatografía SFC usando una ChiralPak AS-H (columna de 250 x 21,2 mm, tamaño de partícula de 5 pm) con una fase móvil de 15% de metanol/85% de dióxido de carbono a 10 ml/min durante 8,0 min (volumen de inyección = 500 pl de solución de 32 mg/ml en metanol) dando como primer enantiómero eluido (15S)-12,12,19-trimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H -pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (24),5(10),6,8,20,22-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 10) (82,3 mg, 74%) como un sólido blanco; 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.64 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.77 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.82 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.13 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.32 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.08 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.02-0.83 (m, 5H), ESI-MS m/z calc. 647.2502, encontrado 648.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.06 min (LC Método B), y como segundo enantiómero en eluir (15R)-12,12,19-trimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (24),5(10),6,8,20,22-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 11) (81,7 mg, 74%) como un sólido blanco; 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.64 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.77 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.12 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.32 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.08 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.92 (d, J=8.7 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.01-0.83 (m, 5H), ESI-MS m/z calc. 647.2502, encontrado 648.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.06 min (LC Método B).

Ejemplo 3: Preparación de 12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluorometil)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 12)

Paso 1: (E)-(2-oxotetrah¡drop¡ran-3-¡l¡deno)metanolato (sal de sod¡o)

Se equipó un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 5 l con un agitador mecánico, una manta calefactora, un embudo de adición, una sonda/controlador de temperatura J-Kem y una entrada/salida de nitrógeno. El recipiente se cargó en atmósfera de nitrógeno con hidruro de sodio (59,91 g del 60% p/p, 1,498 mol) seguido de heptano (1,5 l) que proporcionó una suspensión gris. Se comenzó la agitación y se registró la temperatura del recipiente a 19° C. Luego, se cargó el recipiente con alcohol etílico (3,451 g, 74,91 mmol) añadido mediante una jeringuilla, lo que dio como resultado el desprendimiento de gas. El embudo de adición se cargó con una solución transparente amarillo pálido de tetrahidropiran-2-ona (150 g, 1,498 mol) y formiato de etilo (111 g, 1,50 mol). La solución se añadió gota a gota durante 1 h, lo que dio como resultado el desprendimiento de gas y una exotermia gradual a 45° C. La suspensión blanca espesa resultante se calentó luego a 65° C. durante 2 h y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se continuó agitando a temperatura ambiente durante la noche (aproximadamente 10 h). La mezcla de la reacción se filtró al vacío a través de un embudo Buchner de frita de vidrio (porosidad media) bajo una corriente de nitrógeno. La torta del filtro se lavó por desplazamiento con heptano (2 x 250 ml) y se extrajo durante unos minutos. La torta húmeda con poco heptano se transfirió a una bandeja de vidrio y se secó en un horno de vacío a 45° C durante 15 h para proporcionar un sólido blanco (205 g, 1,36 mol, 91% de rendimiento) como el producto deseado, (E)-(2-oxotetrahidropiran-3-ilideno)metanolato (sal de sodio).

Paso 2: 3-Met¡lenotetrah¡drop¡ran-2-ona

Se equipó un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 5 l con un agitador mecánico, una manta calefactora, un embudo de adición, una sonda/controlador de temperatura J-Kem y una entrada/salida de nitrógeno. El recipiente se cargó en una atmósfera de nitrógeno con (E)-(2-oxotetrahidropiran-3-iliden)metanolato (sal de sodio) (205 g, 1,366 mol) (205 g, 1,366 mol) y tetrahidrofurano (1640 ml) que proporcionó una suspensión blanca. Se comenzó la agitación y se registró la temperatura del recipiente a 19° C. Luego, el recipiente se cargó con paraformaldehído (136,6 g, 4,549 mol) añadido como un sólido en una porción. La suspensión resultante se calentó a 63° C y la condición se mantuvo durante 15 h. Tras calentarse, la mezcla de la reacción se volvió ligeramente gelatinosa. La mezcla gelatinosa blanca se concentró a presión reducida para eliminar la mayor parte del tetrahidrofurano. El residuo restante se repartió con acetato de etilo (1000 ml), cloruro de sodio saturado (500 ml) e hidrogenocarbonato de sodio saturado (500 ml) en un embudo de decantación. El orgánico se eliminó y el acuoso residual se extrajo con acetato de etilo (5 x 300 ml). El orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio (500 g) y luego se filtró al vacío a través de un embudo Buchner de frita de vidrio con una capa de celite de 20 mm. La torta del filtro se lavó por desplazamiento con acetato de etilo (250 ml). El filtrado trasparente se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite amarillo pálido claro (135 g) como el producto bruto deseado. El material se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (carga líquida) eluyendo con un gradiente de hexano al 100% a acetato de etilo al 60% en hexano durante 1 h recogiendo fracciones de 450 ml. El producto se detectó por análisis TLC sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo 3:1 y se visualizó bajo UV. Las fracciones del producto se combinaron y concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite transparente e incoloro (132 g, 1,18 mol, 72% de rendimiento que contenía 16% en peso de acetato de etilo residual por NMR) como el producto deseado, 3-metilentetrahidropiran-2-ona. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 6.18 (q, J=1.9 Hz, 1H), 5.60 (q, J=1.9 Hz, 1H), 4.40-4.26 (m, 2H), 2.61 (ddt, J=7.0, 6.3, 2.0 Hz, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H).

Paso 3: 3-(2-Metil-2-nitro-propil)tetrahidropiran-2-ona

Se equipó un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 5000 ml con un agitador mecánico, un baño de enfriamiento usado como contención secundaria, una sonda de temperatura J-Kem, un embudo de adición y una entrada/salida de nitrógeno. El recipiente se cargó en atmósfera de nitrógeno con 2-nitropropano (104,9 g, 1,177 mol). Se comenzó la agitación y se registró la temperatura del recipiente a 19° C. Luego el recipiente se cargó con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (22,41 g, 147,2 mmol) añadido puro en una porción que dio como resultado una solución transparente de color amarillo claro. No se observó exotermia. El embudo de adición se cargó con una solución de 3-metilenetetrahidropiran-2-ona (110 g, 981,0 mmol) en acetonitrilo (1100 ml) que se añadió gota a gota durante 1 h, lo que dio como resultado una solución transparente de color amarillo claro y una exotermia gradual a 24° C. La mezcla de la reacción se continuó agitando a temperatura ambiente durante 3,5 horas y luego se concentró a presión reducida. El residuo restante se disolvió en diclorometano (1000 ml) y se repartió con 500 ml de una mezcla 3:2 de solución de ácido cítrico 1 molar/solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica resultante era una solución transparente color azul pálido y la fase acuosa era una solución color azul muy pálido ligeramente turbia. El orgánico se eliminó y el acuoso residual se extrajo con diclorometano (300 ml). El orgánico combinado se lavó con solución saturada de cloruro de sodio (300 ml), se secó sobre sulfato de sodio (250 g) y luego se filtró a través de un embudo Buchner de vidrio fritado. El filtrado se concentró a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 200 ml. La solución clara de diclorometano de color azul pálido se diluyó con metil terc-butil éter (1500 ml) y la solución turbia se concentró a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 200 ml que proporcionó una suspensión. La mezcla se diluyó de nuevo con metil terc-butil éter (1500 ml) y se concentró a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 250 ml. La suspensión resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche (aproximadamente 12 h). El sólido se recogió mediante filtración al vacío en un embudo Buchner de frita de vidrio y la torta del filtro se lavó por desplazamiento con metil terc-butil éter frío (2 x 150 ml) y luego se extrajo durante 30 min. El material se secó adicionalmente en un horno de vacío a 45° C durante 5 h para proporcionar (160 g, 0,795 mol, 81% de rendimiento) de un sólido blanco como el producto deseado, 3-(2-metil-2-nitro- propil)tetrahidropiran-2-ona. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 54.34 (ddd, J=11.1, 9.3, 4.3 Hz, 1H), 4.20 (dt, J=11.1, 5.1 Hz, 1H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.56 (dd, J=14.9, 5.2 Hz, 1H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.89-1.67 (m, 2H), 1.55 (d, J=6.0 Hz, 6H), 1.44 (dddd, J=12.8, 11.5, 8.1,6.6 Hz, 1H).

Paso 4: 3-(3-Hidroxipropil)-5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona

Se equipó un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1000 ml con una barra agitadora de teflón, una manta calefactora, una sonda/controlador de temperatura J-Kem y tabiques de caucho. El recipiente se cargó con 3 (2-metil-2-nitro-propil)tetrahidropiran-2-ona (25 g, 124,2 mmol) y alcohol etílico (375 ml) que proporcionó una suspensión blanca. Se comenzó la agitación y la suspensión se calentó a 40° C durante 10 min, lo que proporcionó una solución transparente incolora. Luego se equipó el recipiente con un tubo de dispersión de gas y la solución se desgasificó con nitrógeno durante 15 min. Luego, el recipiente se cargó con níquel Raney (8,019 g del 50% p/p, 68,31 mmol) y luego el recipiente se equipó con tabiques. El recipiente se evacuó y se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno. El proceso se repitió durante tres ciclos. Luego, el recipiente se colocó bajo 1 atmósfera de hidrógeno y la mezcla de la reacción se calentó gradualmente hasta 60° C. La reacción se continuó agitando a 60° C durante 24 h. Después de enfriarlo a temperatura ambiente, el recipiente se equipó con un tubo de dispersión de gas y la mezcla de la reacción se desgasificó con nitrógeno durante 15 min. La mezcla se filtró al vacío a través de un embudo Buchner de frita de vidrio con una capa de celite de 20 mm. La torta del filtro se lavó por desplazamiento con etanol (2 x 100 ml) y se extrajo hasta que se humedeció ligeramente con alcohol etílico, luego se humedeció con agua y el catalizador de níquel Raney usado se descartó bajo agua. El filtrado transparente color ámbar pálido se concentró a presión reducida hasta un aceite transparente viscoso de color ámbar claro. El aceite se diluyó con metil terc-butil éter (1500 ml) y la solución turbia se concentró a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 150 ml que proporcionó una suspensión. La mezcla se diluyó de nuevo con metil terc-butil éter (1500 ml) y se concentró a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 150 ml. La suspensión resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche (aproximdamente 12 h). El sólido se recogió mediante filtración al vacío en un embudo Buchner de frita de vidrio y la torta del filtro se lavó por desplazamiento con metil terc-butil éter frío (2 x 50 ml) y luego se extrajo durante 30 min. El material se secó adicionalmente en un horno de vacío a 45° C durante 3 h para proporcionar un sólido blanco (19 g, 0,111 mol, 89% de rendimiento) como producto, 3-(3-hidroxipropil)-5,5-dimetil -pirrolidin-2-ona. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 7.63 (s, 1H), 3.38 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.37 (tdd, J=9.8, 8.5, 4.4 Hz, 1H), 2.02 (dd, J=12.3, 8.6 Hz, 1H), 1.72 (tdd, J=9.6, 7.5, 4.4 Hz, 1H), 1.52-1.32 (m, 3H), 1.28-1.03 (m, 7H).

Paso 5: 3-(5,5-D¡metilp¡rrol¡d¡n-3-¡l)propan-1-ol

Se equipó un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 5 l con un agitador mecánico, una manta calefactora, un embudo de adición, una sonda/controlador de temperatura J-Kem y una entrada/salida de nitrógeno. El recipiente se cargó en atmósfera de nitrógeno con gránulos de hidruro de litio y aluminio (19,39 g, 510,9 mmol). Luego, el recipiente se cargó con tetrahidrofurano (500 ml, 20 ml/g). Se comenzó la agitación y se registró la temperatura del recipiente a 20° C. Se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 h para permitir que se disolvieran los gránulos. La temperatura del recipiente de la suspensión gris resultante se registró a 24° C. El embudo de adición se cargó con una solución de 3-(3-hidroxipropil)-5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona (25 g, 146,0 mmol) en tetrahidrofurano (500 ml) y la solución transparente color amarillo pálido se añadió gota a gota durante 90 min. Se requirió un ligero calentamiento para lograr la homogeneidad. Después de completar la adición, la temperatura del recipiente de la suspensión grisácea resultante se registró a 24° C. La mezcla se calentó luego a una temperatura del recipiente de 65° C y la condición se mantuvo durante 72 h. El análisis de la mezcla de la reacción en este punto indicó que todavía quedaba algo de material de partida residual y ningún cambio en la formación del producto. La reacción se detuvo posteriormente en este punto. Se retiró la manta calefactora y se equipó el recipiente con un baño refrigerante. La suspensión se enfrió a 0° C con un baño de enfriamiento de hielo picado/agua y luego se inactivó mediante la adición gota a gota muy lenta de agua (19,93 ml), seguido de una solución de hidróxido de sodio al 15% en peso (19,93 ml) y finalmente con agua (59,79 ml). La temperatura del recipiente de la suspensión blanca resultante se registró a 5° C. Se retiró el baño de enfriamiento y el recipiente se equipó de nuevo con una manta calefactora. La suspensión se calentó a 60° C y la condición se mantuvo durante 30 min. La suspensión caliente se filtró al vacío a través de un embudo Buchner de frita de vidrio con una capa de celite de 20 mm. Luego, la torta del filtro se lavó por desplazamiento con tetrahidrofurano a 60° C (2 x 250 ml) y luego se extrajo durante 30 min. El filtrado transparente se concentró a presión reducida para proporcionar (23,5 g, 0,149 mol, 99% de rendimiento) de un aceite viscoso amarillo claro transparente como el producto deseado, 3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propan-1-ol. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 53.37 (dt, J=8.3, 6.4 Hz, 3H), 2.95 (dd, J=10.6, 7.6 Hz, 1H), 2.40 (dd, J=10.7, 7.7 Hz, 1H), 2.04 (dt, J=16.1, 8.1 Hz, 1H), 1.69 (dd, J=12.2, 8.2 Hz, 1H), 1.50-1.24 (m, 5H), 1.11-0.94 (m, 7H).

Paso 6: 4-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se equipó un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 l con un agitador mecánico, un baño de enfriamiento, un embudo de adición, una sonda de temperatura J-Kem y una entrada/salida de nitrógeno. El recipiente se cargó en atmósfera de nitrógeno con 3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propan-1-ol (15 g, 95,39 mmol) y diclorometano (225 ml, 15 ml/g) que proporcionó una solución amarilla clara trasparente. Se comenzó la agitación y la temperatura del recipiente se registró a 19° C. El baño de enfriamiento se cargó con hielo triturado/agua y la temperatura del recipiente se redujo a 0° C. El embudo de adición se cargó con trietilamina (12,55 g, 124,0 mmol) que posteriormente se añadió puro gota a gota durante 5 min. No se observó exotermia. Luego, se cargó el embudo de adición con dicarbonato de di-terc-butilo (22,89 g, 104,9 mmol) disuelto en diclorometano (225 ml). Luego, se añadió gota a gota la solución transparente de color amarillo pálido durante 30 min, lo que dio como resultado un desprendimiento de gas suave. No se observó exotermia. Se retiró el baño de enfriamiento y la solución color amarillo claro transparente resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de la reacción se transfirió a un embudo de decantación y se repartió con agua (75 ml). El orgánico se eliminó y se lavó con solución saturada de cloruro de sodio (75 ml), se secó sobre sulfato de sodio (150 g) y luego se filtró a través de un embudo Buchner de frita de vidrio. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar (30 g) de un aceite amarillo claro trasparente como el producto bruto deseado. El material se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (carga líquida con diclorometano) eluyendo con un gradiente de diclorometano al 100% a alcohol metílico al 10% en diclorometano durante 60 min recogiendo fracciones de 50 ml. Las fracciones del producto deseado se combinaron y concentraron a presión reducida para proporcionar 4-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (22 g, 0,0855 mol, 90% de rendimiento) como un aceite viscoso amarillo pálido transparente. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 54.38 (td, J=5.2, 1.4 Hz, 1H), 3.54 (dt, J=10.3, 6.7 Hz, 1H), 3.38 (td, J=6.6, 3.5 Hz, 2H), 2.76 (q, J=10.3 Hz, 1H), 2.07 (td, J=11.6, 5.7 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J=16.7, 12.1,6.0 Hz, 1H), 1.37 (dd, J=14.2, 10.4 Hz, 17H), 1.24 (s, 3H).

Paso 7: 2,2-dimetil-4-(3-metilsulfoniloxipropil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se disolvieron 4-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (50,5 g, 196,22 mmol) y trietilamina (39,711 g, 54,698 ml, 392,44 mmol) en diclorometano (500 ml) y la solución resultante se enfrió en un baño de agua con hielo durante 30 min. Se añadió gota a gota cloruro de mesilo (24,725 g, 16,706 ml, 215,84 mmol) durante un período de 30 min, luego se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Luego, la reacción se inactivó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (200 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se extrajo con bicarbonato de sodio saturado (200 ml) y agua (2 x 100 ml). Las fases acuosas se desecharon y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para obtener 2, 2-dimetil-4-(3-metilsulfoniloxipropil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (64,2 g, 93%) como un aceite de color amarillo pálido. ESI-MS m/z calc. 335.1766, encontrado 336.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 5.54 min (LC Método Q).

Paso 8: 4-(3-aminopropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se disolvió 2,2-dimetil-4-(3-metilsulfoniloxipropil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (64,2 g, 191,38 mmol) en dioxano (650 ml) y luego se añadió hidróxido de amonio (650 ml) y la mezcla resultante se calentó a 45° C durante 18 h. Después de 18 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La solución se diluyó con hidróxido de sodio 1M (200 ml) y luego se extrajo con éter dietílico (3 x 650 ml). La fase acuosa se descartó y las fases orgánicas combinadas se extrajeron con agua (2 x 200 ml). Las fases acuosas se desecharon y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 4-(3-aminopropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (48,9 g, 95%) como un aceite de color amarillo pálido. ESI-MS m/z calc. 256.2151, encontrado 257.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.70 min (LC Método Q).

Paso 9: 2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A 4-(3-aminopropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (8,91 g, 34,8 mmol) y 6-fluoropiridin-2-sulfonamida (6,13 g, 34,8 mmol) en dimetilsulfóxido (75 ml) se añadió carbonato de potasio (4,91 g, 35,5 mmol) y la mezcla se agitó a 100° C durante 12 h y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h adicionales (16 h en total). La mezcla de la reacción se vertió lentamente en ácido clorhídrico (35 ml de 1 M, 35,00 mmol) en agua (200 ml) (un poco de espuma) y se diluyó con acetato de etilo (250 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con 100 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró sobre celite y se concentró al vacío para proporcionar un aceite de color amarillo oscuro. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0%-100% en hexanos. Se recogieron fracciones tanto puras (9. 0 g) como impuras (3 g). Las fracciones impuras se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0%-100% en hexanos proporcionando, en total, 2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino] propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (10,0 g, 69%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 7.52 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.95 (dd, J=7.2, 0.7 Hz, 2H), 6.61 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.55 (q, J=9.1 Hz, 1H), 3.32-3.24 (m, 2H), 2.79 (q, J=10.0 Hz, 1H), 2.13 (d, J=16.1 Hz, 1H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.51 (dt, J=18.0, 9.3 Hz, 2H), 1.37 (dd, J=12.9, 10.6 Hz, 15H), 1.24 (s, 3H). ESI-MS m/z calc. 412.21442, encontrado 413.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.34 min (LC Método D).

Paso 10: 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡]p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbon¡l]sulfamo¡l]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-but¡lo

Parte A: A ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (11,4 g, 30,34 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) se le añadió lentamente carbonildiimidazol (5,9 g, 36 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió carbonildiimidazol adicional (0,5 g, 3 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h adicional (2 h en total).

Parte B: Al éster activado preparado en la Parte A se le añadió 2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (10,0 g, 24,24 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (7,5 ml, 50 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió lentamente ácido cítrico (25,1 g, 130,6 mmol) en agua (200 ml) a la mezcla de la reacción y se acidificó hasta ~pH=3. La mezcla se volvió turbia pero no se formó ningún precipitado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (400 ml) y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró sobre celite y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un 0-80% de acetato de etilo/hexanos proporcionando el producto como una espuma. 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (13,82 g, 74%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.79 (s, 1H), 8.40 (t, J=2.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.19 (t, J=2.3 Hz, 1H), 4.34 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.50 (dt, J=18.3, 9.0 Hz, 1H), 3.23 (d, J=6.7 Hz, 2H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.09 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.79 (td, J=12.4, 6.1 Hz, 1H), 1.52 (dt, J=15.4, 8.0 Hz, 2H), 1.36 (d, J=11.4 Hz, 10H), 1.33-1.25 (m, 5H), 1.17 (s, 2H), 0.99-0.92 (m, 2H), 0.89 (d, J=5.0 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 769.2636, encontrado 770.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.48 min (LC Método D).

Paso 11: 2-cloro-{N}-[[6-[3-(5,5-d¡met¡lp¡rrolid¡n-3-¡l)prop¡lam¡no]-2-p¡r¡d¡l]sulfon¡l]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato)

A 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoilo de tercbutilo (13,8 g, 1,.92 mmol) en diclorometano (75 ml) se le añadió ácido clorhídrico (15 ml de 4 M, 60,00 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se diluyó con 100 ml de acetato de etilo. El solvente se eliminó al vacío y se repitió con 100 ml adicionales de acetato de etilo proporcionando una espuma, 2-cloro-{N}-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato) (13,5 g, 101%). 1H n Mr (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.83 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.42 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (dd, J=7.2, 0.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.21 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.35 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.41-3.28 (m, 1H), 3.24 (p, J=6.7 Hz, 2H), 2.80 (tt, J=11.8, 6.7 Hz, 1H), 2.35 (q, J=7.8, 7.3 Hz, 1H), 2.09 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.91 (dd, J=12.8, 7.6 Hz, 1H), 1.58-1.43 (m, 3H), 1.42-1.31 (m, 5H), 1.24 (s, 3H), 1.01 -0.93 (m, 2H), 0.90 (dd, J=7.9, 3.2 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 669.2112, encontrado 670.0 (M+1)+; Tiempo de retención: ^{2 .2 6}min (LC Método D).

Paso 12: 12,12-Dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 12)

A la 2-cloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil) ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato) (12,9 g, 17,36 mmol) en NMP (120 ml) se le añadió carbonato de potasio (9,64 g, 69,8 mmol) seguido de fluoruro de cesio (2,69 g, 17,7 mmol) y la lechada se agitó a 150° C durante 16 h. A continuación, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se vertió en agua (400 ml) y la mezcla se acidificó lentamente con ácido clorhídrico (27,0 ml de 6 M, 162,0 mmol). El precipitado se recogió usando una frita mediana y se lavó 3 veces con 50 ml de agua. El sólido se secó al aire durante 1 hora y luego se disolvió en acetato de etilo (400 ml). La fase orgánica se concentró al vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un 0-100% de acetato de etilo/hexanos. Se recogieron 6,3 g de producto puro y 6 g de fracciones impuras. Las fracciones impuras se purificaron por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un 0-5% de metanol/diclorometano que proporcionó una buena separación del producto de las impurezas. Las fracciones del producto puro se combinaron proporcionando 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11, 18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 12) (7,4 g, 67%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 12.52 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.02-3.81 (m, 1H), 3.15 (dt, J=10.1,3.8 Hz, 1H), 2.95 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.78 2.61 (m, 1H), 2.15 (dd, J=5.7, 2.9 Hz, 1H), 2.07 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.36-1.23 (m, 1H), 0.99-0.93 (m, 2H), 0.90 (d, J=10.8 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 633.2345, encontrado 634.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.23 min (LC Método E).

Ejemplo 4: Preparación de (14R)-12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 13) y (14S)-12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 14)

Paso 1: (14R)-12,12-Dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 13) y (14S)-12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 14)

Se disolvió 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5(10),6,8,19,2l-hexaeno-2,2,4-triona racémica (7,4 g) en 150 ml de acetonitrilo y se sometió a purificación por SFC quiral. La muestra se separó mediante cromatografía SFC quiral usando una ChiralPak AS-H (columna de 250 x 21,2 mm, tamaño de partícula de 5 pm) con una fase móvil de 25% de acetonitrilo:metanol (90:10)/75% de dióxido de carbono a 70 ml/min. dando como primer enantiómero en eluir, (14R)-12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 13) 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.51 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.95 (d, J=12.7 Hz, 1H), 2.80-2.64 (m, 1H), 2.10 (s, 1H), 2.08 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.86 (dd, J=11.5, 5.4 Hz, 1H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.31 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.95 (d, J=4.3 Hz, 2H), 0.89 (s, 2H); ESI-^mS m/z calc. 633.2345, encontrado 634.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.19 min; y como segundo enantiómero a eluir, (14S)-12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 14) (3,0 g, 54%) 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.52 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.92 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.95 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.78-2.64 (m, 1H), 2.08 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.86 (dd, J=11.9, 5.3 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.31 (q, J=11.9 Hz, 1H), 1.00-0.92 (m, 2H), 0.90 (d, J=10.4 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 633.2345, encontrado 634.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.2 min (LC Método B).

Ejemplo 5: Preparación de 12,12-d¡met¡l-8-(3-{[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]metoxi}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 15)

Paso 1: 3-[[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]metox¡]p¡razol-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

Se equipó un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 5000 ml con un agitador mecánico, una manta calefactora, una sonda/controlador de temperatura J-Kem, un embudo de adición, un condensador de reflujo refrigerado por agua y una entrada/salida de nitrógeno. El recipiente se cargó en atmósfera de nitrógeno con 5-oxo-1H-pirazol-2-carboxilato de terc-butilo (70 g, 0,3800 mol) y tetrahidrofurano (840 ml, 12 ml/g) que proporcionó una solución transparente amarillo pálido. Se comenzó la agitación y se registró la temperatura del recipiente a 19° C. Luego, el recipiente se cargó con [1-(trifluorometil)ciclopropil]metanol (58,56 g, 0,4180 mol) añadido puro en una porción, seguido de trifenilfosfina (109,6 g, 0,4180 mol).) añadido como un sólido en una porción. Luego, la solución transparente de color amarillo pálido resultante se trató con azodicarboxilato de diisopropilo (líquido transparente naranja rojizo) (82,3 ml, 0,4180 mol) añadidos puros gota a gota durante 1 hora, lo que dio como resultado una exotermia gradual a 40° C y una solución transparente ámbar claro. Luego, la mezcla de la reacción se calentó a una temperatura del recipiente de 50° C y la condición se mantuvo durante 2 h cuando el análisis por LC/MS indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla de la reacción ámbar transparente se concentró a presión reducida y el aceite ámbar oscuro transparente resultante se suspendió en tolueno (560 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, tiempo durante el cual precipitó un sólido (óxido de trifenilfosfina PM = 278,28). La lechada espesa se filtró a través de un embudo Buchner de frita de vidrio y la torta del filtro se lavó por desplazamiento con tolueno (150 ml) y luego se extrajo durante 30 min. El filtrado ámbar trasparente se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite ámbar trasparente. El material se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (carga sólida adsorbida en celite) eluyendo con un gradiente del 100% de hexano al 20% de acetato de etilo en hexano recogiendo fracciones de 450 ml. El producto eluye con aproximadamente 5% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones deseadas se combinaron y concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite transparente amarillo pálido como el producto deseado, 3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (81 g, 0,264 mol, 70%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 58.10 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.14 (d, J=3.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.07 (dp, J=4.9, 1.3 Hz, 4H). ESI-MS m/z calc. 306.11914, encontrado 307.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.75 min (LC Método B).

Paso 2: 3-[[1-(Trifluorometil)ciclopropil]metoxi]-1H-pirazol

Se equipó un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 5000 ml con un agitador mecánico, una manta calefactora, una sonda de temperatura J-Kem, un condensador de reflujo enfriado con agua, un embudo de adición y una entrada/salida de nitrógeno. El recipiente se cargó en una atmósfera de nitrógeno con 3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (80 g, 0,2612 mol), diclorometano (320 ml, 4 ml/g) y alcohol metílico (320 ml, 4 ml/g) que proporcionó una solución transparente amarillo pálido. Se comenzó la agitación y se registró la temperatura del recipiente a 19° C. El embudo de adición se cargó con ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano (195,9 ml, 0,7836 mol) que posteriormente se añadió gota a gota durante 1 h, lo que dio como resultado una exotermia gradual a 30° C. La solución amarillo pálido transparente resultante se calentó a una temperatura del recipiente de 45° C y la condición se mantuvo durante 1 h cuando el análisis por LC/MS indicó que la reacción se había completado. La mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se concentró a presión reducida. El residuo restante se disolvió en terc-butil metil éter (640 ml) y luego se transfirió a un embudo de decantación y se repartió con solución de hidróxido de sodio 2M (391,8 ml, 0,7836 mol). La capa orgánica se eliminó y el residuo acuoso se extrajo con terc-butil metil éter (2 x 200 ml). El orgánico combinado se lavó con solución saturada de cloruro de sodio (500 ml), se secó sobre sulfato de sodio (300 g) y luego se filtró a través de un embudo Buchner de vidrio fritado. El filtrado transparente amarillo pálido se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite transparente amarillo claro que solidificó al reposar para proporcionar un sólido blanco (49,5 g, 0,240 mol, 925%) como el producto deseado 3-[[1-(Trifluorometil)ciclopropil]metoxi]-1H-pirazol. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 11.90 (s, 1H), 7.51 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 1.09-0.97 (m, 4H). ESI-MS m/z calc. 206.0667, encontrado 207.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.08 min (LC Método B).

Paso 3: 2-cloro-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo

Se equipó un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 5000 ml con un agitador mecánico, un baño de enfriamiento usado como contención secundaria, una sonda de temperatura J-Kem, un condensador de reflujo enfriado por agua, un embudo de adición y una entrada/salida de nitrógeno. El recipiente se cargó en atmósfera de nitrógeno con 3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metoxi]-1H-pirazol (45 g, 0,2183 mol) y N,N-dimetilformamida (540 ml, 12 ml/g) que proporcionó una solución transparente amarillo pálido. Se comenzó la agitación y la temperatura del recipiente se registró a 17° C. El recipiente se cargó luego con 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butilo (54,16 g, 0,2183 mol) añadido como un sólido en una porción. La solución transparente amarillo pálido resultante se trató luego con carbonato de potasio (39,22 g, 0,2838 mol) añadido como un sólido en una porción seguido de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (3,67 g, 0. 03274 mol) añadido como un sólido en una porción. La suspensión amarillo pálido resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de la reacción se enfrió a 10° C con un baño de enfriamiento de agua/hielo triturado. El embudo de adición se cargó con agua (540 ml) añadida gota a gota durante 45 min, lo que dio como resultado una suspensión espesa y una exotermia a 15° C. La suspensión resultante se continuó agitando a 15° C durante 30 min y luego se filtró a través de un embudo Buchner de frita de vidrio. La torta del filtro se lavó por desplazamiento con agua (2 x 500 ml) y luego se introdujo en el embudo Buchner durante 2 h. Luego, el material se dejó secar al aire durante la noche para proporcionar (73 g, 0,175 mol, 80%) de un sólido granular blanco, 2-cloro-6-[3-[[1 -(trifluorometil)ciclopropil]metoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo. ESI-MS m/z calc. 417.1067, encontrado 418.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.85 min (LC Método A).

Paso 4: ácido 2-cloro-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico

Se equipó un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1000 ml con un agitador mecánico, una manta calefactora, una sonda/controlador de temperatura J-Kem, un embudo de adición, un condensador de reflujo enfriado por agua y una entrada/salida de nitrógeno. El recipiente se cargó en atmósfera de nitrógeno con 2-cloro-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (70 g, 0,1675 mol) y 2-propanol (350 ml) que proporcionó una suspensión blanquecina. Se comenzó a agitar y se registró la temperatura del recipiente a 19° C. El embudo de adición se cargó con ácido clorhídrico acuoso 6M (139,6 ml, 0,8375 mol) que se añadió gota a gota durante 10 min, lo que dio como resultado una exotermia a 30° C. Luego, la suspensión resultante se calentó a reflujo (temperatura del recipiente: ~82° C). Tras calentarse, la suspensión se volvió una solución transparente amarillo pálido (temperatura del recipiente: ~75° C en este punto). Después de agitar a reflujo durante ~30 min comenzó a precipitar un sólido. La suspensión se continuó agitando a reflujo durante 30 min adicionales, momento en el que se añadió gota a gota agua (210 ml) durante 15 min. Luego se eliminó el calor y la suspensión se continuó agitando y se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente. El material se recogió mediante filtración al vacío en un embudo Buchner de frita de vidrio y la torta del filtro se lavó por desplazamiento con agua/2-propanol 1:1 (100 ml) seguido de agua (2 x 100 ml) y luego se introdujo en el embudo Buchner durante 30 minutos. El material se secó adicionalmente en un horno de vacío a 45° C durante 24 h para proporcionar ácido 2-cloro-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (56 g, 0,155 mol, 92%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 513.64 (s, 1H), 8.44 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 1.16-1.07 (m, 4H). ESI-MS m/z calc. 361.0441, encontrado 362.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.66 min (LC Método A).

Paso 5: 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

mg, 0,6973 mmol) y carbonildiimidazol (113,1 mg, 0,6973 mmol) en tetrahidrofurano (3,783 ml) y se agitó durante 1 h a 45° C. Se añadió 2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (287,7 mg, 0,6973 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (212,4 mg, 208,6 gl, 1,395 mmol) y la reacción se calentó a 45° C durante 4 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de ácido cítrico 1M, seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se evaporaron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice (columna de 24 gramos) usando un gradiente del 100% de hexanos al 70% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar como un sólido blanco, 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metoxi]pirazol-1 -il]pir'idina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (232 mg, 44%). .1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.78 (s, 1H), 8.41 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.58-3.46 (m, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.74 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.79 (td, J=12.2, 6.4 Hz, 1H), 1.50 (ddd, J=21.4, 10.3, 6.2 Hz, 2H), 1.36 (d, J=11.7 Hz, 9H), 1.30 (d, J=13.8 Hz, 6H), 1.17 (s, 3H), 1.11 (s, 2H), 1.09 (s, 2H). ESI-MS m/z calc. 755.248, encontrado 756.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.31 min (LC Método E).

Paso 6: 12,12-Dimetil-8-(3-{[1 -(trifluorometil)ciclopropil]metoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 15)

Parte A: se disolvió 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (232 mg, 0,3068 mmol) en diclorometano (5,0 ml) y se añadió ácido clorhídrico (4M en dioxano) (2,5 ml de 4 M, 10,00 mmol) a la mezcla y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se concentró hasta la sequedad a presión reducida, se volvió a disolver en acetato de etilo y luego se añadió carbonato de sodio acuoso 2M (5 ml) para ajustar la solución a pH ~10. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta la sequedad a presión reducida.

Parte B: a un vial se añadió la amina bruta de la Parte A, carbonato de potasio (235 mg, 1,70 mmol), fluoruro de cesio (75,3 mg, 0,4957 mmol), tamices moleculares de 3 Á y dimetilsulfóxido (7,0 ml). El vial se purgó con nitrógeno, se tapó, se calentó a 150° C y se agitó durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de ácido cítrico 1M, seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se evaporaron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice (columna de 24 gramos) usando un gradiente del 100% de hexanos al 80% de acetato de etilo para proporcionar como un sólido blanquecino, 12,12-dimetil-8-(3-{[1 -(trifluorometil) ciclopropil]metoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21-hexaeno-2,2,4 -triona (Compuesto 15) (101,9 mg, 54%).

1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 512.51 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.66 7.49 (m, 1H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.36 (q, J=11.9 Hz, 2H), 3.92 (dd, J=24.2, 10.9 Hz, 1H), 3.24-3.07 (m, 1H), 2.95 (d, J=13.0 Hz, 1H), 2.78-2.64 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 1H), 1.86 (dd, J=11.8, 5.0 Hz, 1H), 1.76 (dd, J=15.9, 8.1 Hz, 1H), 1.65-1.54 (m, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.31 (dd, J=24.7, 12.0 Hz, 1H), 1.10 (s, 4H). ESI-MS m/z calc. 619.2189, encontrado 620.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.1 min (LC Método E).

Ejemplo 6: Preparación de 12,12-dimetil-8-(3-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]metoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 21) y 12,12-dimetil-8-(3-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]metoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6‘ tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 22)

Paso 1: 12,12-dimetil-8-(3-{[1 -(trifluoromet¡l)c¡cloprop¡l]metox¡}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 21) y 12,12-dimetil-8-(3-{[1 -(trifluorometil)ciclopropil]metoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 22)

Se sometió 12,12-dimetil-8-(3-{[1 -(trifluorometil)ciclopropil]metoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona racémica (Compuesto 15) (82,4 mg, 0,133 mmol) a cromatografía SFC quiral usando una ChiralPak AS-H (columna de 250 x 21,2 mm, tamaño de partícula de 5 pm) con 20% de acetonitrilo (sin modificador)/80% de dióxido de carbono en fase móvil a 70 ml/min como primer enantiómero en eluir, 12,12-dimetil-8-(3-{[1 -(trifluorometil)ciclopropil]metoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 21) (32,38 mg, 78%) como un sólido blanquecino; 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxidod6) 5 12.51 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.62-7.50 (m, 1H), 7.05 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.15 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.36 (q, J=11.9 Hz, 2H), 4.16 4.12 (m, 1H), 3.22-3.10 (m, 1H), 2.95 (d, J=12.9 Hz, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.20-2.03 (m, 1H), 1.86 (dd, J=12.2, 5.0 Hz, 1H), 1.76 (dd, J=10.3, 4.8 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.28 (s, 4H), 1.10 (s, 2H), 0.87 (d, J=5.1 Hz, 2H), ESI-MS m/z calc. 619.2189, encontrado 620.2 (^m+1)+; Tiempo de retención: 2.1 min (^lC Método ^e) y como segundo enantiómero en eluir, 12,12-dimetil-8-(3-{[1 -(trifluorometil)ciclopropil]metoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 22) (34,58 mg, 83%) como un sólido blanquecino; 1H NMR (400 ^mH^z, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.51 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.16 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.36 (q, J=11.9 Hz, 2H), 4.14 (d, J=2.3 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.95 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.86 (dd, J=11.8, 5.1 Hz, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.28 (d, J=2.1 Hz, 4H), 1.10 (d, J=2.7 Hz, 2H), 0.88 (s, 2H), ESI-MS m/z calc.

619.2189, encontrado 620.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.1 min (LC Método E).

Ejemplo 7: Preparación de 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 28)

Paso 1: 1-(bromometil)-2-oxociclopentanocarboxilato de etilo

Se añadió lentamente una solución de 2-oxociclopentanocarboxilato de etilo (70 g, 449 mmol) en tetrahidrofurano seco (300 ml) a una suspensión de hidruro de sodio al 67,6% en aceite mineral (19,17 g, 540 mmol) en tetrahidrofurano (750 ml) que contenía hexametilfosforamida (97 g, 540 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de argón. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió dibromometano (392 g, 250 mmol) y la mezcla de la reacción se sometió a reflujo a 80° C durante 16 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió éter dietílico (1000 ml) y la capa orgánica se lavó con agua (5 x 500 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando 0-10% de hexanos-acetato de etilo para proporcionar 1-(bromometil)-2-oxociclopentanocarboxilato de etilo (85 g, 76%) como un aceite incoloro. 1H NMR (250 MHz, CDCh) 54.18 (q, J=7.0 Hz, 7.25 Hz, 2H); 3.68 (q, J=22.5 Hz, J=9.5 Hz, 2H); 2.58-2.00 (m, 6H); 1.25 (t, J=7.75 Hz, 3H).

Paso 2: 2-metilenhexanodioato de dietilo

Se añadió carbonato de potasio (79 g, 572 mmol) a una solución de 1-(bromometil)-2-oxociclopentanocarboxilato de etilo (85 g, 341 mmol) en etanol seco (680 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtró, se evaporó y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando un 0-5% de hexanos-acetato de etilo para proporcionar 2-metilenhexanodioato de dietilo (72,7 g, 98%) como un aceite incoloro. 1H NMR (250 MHz, CDCh) 5 6.16 (s, 1H); 5.54 (s, 1H); 4.24-4.07 (m, 4H); 2.36-2.28 (m, 4H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.32-1.21 (m, 6H).

Paso 3: 2-(2-metil-2-nitropropil)hexanodioato de dietilo

Se añadió 1,8-diazabicicloundec-7-eno (23 g, 151 mmol) a una solución de 2-metilenhexanodioato de dietilo (72,7 g, 340 mmol) y 2-nitropropano (36,3 g, 408 mmol) en acetonitrilo seco (1000 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (1000 ml) y se lavó con cloruro de amonio saturado (500 ml). La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando un 0-10% de hexanos-acetato de etilo para proporcionar 2-(2-metil-2-nitropropil)hexanodioato de dietilo (86 g, 84%) como un aceite incoloro. 1H NMR (250 m Hz, CDCh) 54.17-4.07 (m, 4H); 2.41-2.05 (m, 5H), 1.72-1.44 (m, 4H), 1.56 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.28-1.21 (m, 6H).

Paso 4: éster etílico del ácido 4-(4,4-d¡met¡l-5-oxo-p¡rrol¡d¡n-2-¡l)-butírico

Se calentó una mezcla de 2-(2-metil-2-nitropropil)hexanodioato de dietilo (43 g, 141,7 mmol) y lechada de níquel Raney (12 g) en etanol (860 ml) a 80° C durante 18 h en un reactor Parr bajo 2 bar de hidrógeno gaseoso. Se añadió Celite (50 g) y la mezcla resultante se filtró. Los sólidos se descartaron y el filtrado se concentró para obtener éster etílico del ácido 4-(4,4-dimetil-5-oxo-pirrolidin-2-il)-butírico (31,2 g, 97%) como un aceite naranja. El producto bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. ESI-MS m/z calc. 227.3, encontrado 228.3 (M+1)+. Tiempo de retención: 3.23 min (LC Método Q).

Paso 5: 4-(4,4-D¡met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)-butan-1-ol

A una solución de éster etílico del ácido 4-(4,4-dimetil-5-oxo-pirrolidin-2-il)-butírico (78,8 g, 345,3 mmol) en tetrahidrofurano (1200 ml) se le añadió hidruro de litio y aluminio (39,3 g, 39,3 g, 1036,0 mmol) en porciones durante un período de 45 min y la lechada resultante se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 18 h. La mezcla de la reacción enfriada se inactivó cuidadosamente con una solución saturada de sulfato de sodio (100 ml) y el sólido formado se filtró. Los sólidos se desecharon y el filtrado se concentró al vacío para obtener 4-(4,4-dimetilpirrolidin-2-il)-butan-1-ol (51,5 g, 87%) como un aceite marrón. El producto bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. ESI-MS m/z calc. 171.28, encontrado 172.3 (M+1)+. Tiempo de retención: 1.05 min (LC Método Q).

Paso 6: éster terc-butíl¡co del ác¡do 2-(4-hidroxibutil)-4,4-dimetil-pirrolidin-1-carboxílico

A una solución de 4-(4,4-dimetilpirrolidin-2-il)-butan-1-ol (51,5 g, 301 mmol) en diclorometano (400 ml) se le añadió una solución de bicarbonato de sodio (50,6 g, 602 mmol) en agua (300 ml) seguido de dicarbonato de di-tercbutilo (65,6 g, 301 mmol). La mezcla bifásica resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se separaron las fases y se descartó la fase acuosa. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando un 0-45% de hexanos-acetato de etilo para obtener éster terc-butílico del ácido 2-(4-hidroxibutil)-4,4-dimetil-pirrolidin-1 -carboxílico (57,2 g, 77%) como un aceite trasparente. 1H NMR (250 MHz, CDCl³) 54.35 (t, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.01-1.81 (m, 2H), 1.40-1.24 (m, 23H). ESI-MS m/z calc. 271.4, encontrado 272.4 (M+1)+. Tiempo de retención: 4.67 min (LC Método Q).

Paso 7: 2,2-dimetil-4-(4-metilsulfoniloxibutil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-but¡lo

A una solución de 4-(4-hidroxibutil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,28 g, 8,401 mmol) en diclorometano (19 ml) y trietilamina (8,0 ml, 57 mmol) enfriada a 0° C se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (2,161 ml, 27,92 mmol). La mezcla de la reacción se agitó durante 20 h, permitiendo que la reacción alcanzara la temperatura ambiente después de 1 h (la solución transparente se volvió naranja turbia después de 10 min). La mezcla de la reacción se inactivo con agua con hielo y diclorometano, seguido de salmuera. La capa acuosa se extrajo con diclorometano adicional (2 x 20 ml) y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron a presión reducida. El material resultante se secó al vacío durante 1 h para proporcionar 2,2-dimetil-4-(4-metilsulfoniloxibutil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (2,9 g, 99%) como un aceite amarillo. ESI-MS m/z calc. 349.1923, encontrado 350.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.82 min (LC Método E).

Paso 8: 4-(4-aminobutil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se disolvió 2,2-dimetil-4-(4-metilsulfoniloxibutil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (2,9 g, 8,298 mmol) en una mezcla de dioxano (60 ml) e hidróxido de amonio (60 ml de solución al 30% p/v, 510 mmol). La mezcla se calentó a 50° C en un recipiente sellado durante 18 h. El dioxano se concentró al vacío y se añadió diclorometano (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 80 gramos) usando el método de gradiente de diclorometano-metanol (que contenía 5 ml/litro de hidróxido de amonio al 30%) (del 0 al 15% de metanol en diclorometano) para obtener 4-(4-aminobutil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,44 g, 64%) como una espuma blanquecina. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 57.90 (s, 2H), 3.55 (dd, J=18.7, 11.1 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.76 (dd, J=17.0, 9.5 Hz, 2H), 2.06 (s, 1H), 1.95-1.74 (m, 1H), 1.52 (t, J=18.4 Hz, 2H), 1.39 (d, J=9.9 Hz, 9H), 1.35 (s, 1H), 1.34 (s, 2H), 1.31-1.18 (m, 6H). ESI-MS m/z calc. 270.23074, encontrado 271.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.21 min (LC Método E).

Paso 9: 2,2-dimetil-4-[4-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]butil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

En un matraz de 250 ml se combinó 6-fluoropiridina-2-sulfonamida (894 mg, 5,07 mmol) en dimetilsulfóxido (20 ml), seguido de carbonato de potasio (1,1 g, 8,0 mmol) y 4-(4-aminobutilo)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,44 g, 5,33 mmol) bajo nitrógeno y un condensador de reflujo. El recipiente se calentó a 60° C en un baño de aceite durante 18 h. Se añadió carbonato de potasio (1,1 g, 8,0 mmol) y se aumentó el calor a 80° C durante 4 h adicionales. Después de enfriarse, la mezcla de la reacción se filtró, luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de ácido cítrico 1M, seguido de salmuera. Los extractos orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, evaporaron y purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (columna GOLD de 80 gramos) usando un gradiente del 100% de hexanos al 75% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 2,2-dimetil-4-[4-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]butil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo como un sólido blanco (475 mg, 22%). 1H ⁿM^r(400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 57.51 (dd, J=8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.94 (t, J=5.7 Hz, 2H), 6.61 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.54 (dd, J=18.2, 8.5 Hz, 1H), 3.28 (dd, J=12.6, 6.6 Hz, 2H), 2.78 (dd, J=19.7, 10.1 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.94-1.80 (m, 1H), 1.52 (s, 2H), 1.44 (d, J=12.2 Hz, 1H), 1.38 (d, J=10.4 Hz, 9H), 1.35 (d, J=10.9 Hz, 6H), 1.21 (d, J=17.2 Hz, 4H). ESI-MS m/z calc. 426.23007, encontrado 427.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.76 min (LC Método E).

Paso 10: 4-[4-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (425 mg, 1,13 mmol) y carbonildiimidazol (217 mg, 1,34 mmol) en tetrahidrofurano (7 ml) y se agitaron durante 90 min a 50° C. Luego, se añadió 2,2-dimetil-4-[4-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]butil]pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo (475 mg, 1,11 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (350 gl, 2,34 mmol) y la reacción se calentó a 50° C durante 18 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de ácido cítrico 1M, seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron, luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice (columna de 80 gramos) usando un gradiente del 100% de hexanos al 70% de acetato de etilo en hexanos para producir 4-[4-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]butil]-2,2-dimetilpirrolidina-1- carboxilato de terc-butilo (613 mg, 83%) como un sólido blanco. 1H n Mr (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.80 (s, 1H), 8.41 (t, J=3.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.18 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.34 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.54-3.42 (m, 1H), 3.22 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.08

(t, J=7.1 Hz, 2H), 2.00-1.88 (m, 1H), 1.71 (td, J=11.2, 5.9 Hz, 1H), 1.53-1.45 (m, 2H), 1.40-1.34 (m, 9H), 1.25 (t, J=11.6 Hz, 6H), 1.20-1.18 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.0 Hz, 4H), 0.98-0.92 (m, 2H), 0.88 (s, 2H). ESI-MS m/z calc.

783.27924, encontrado 784.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.4 min (LC Método e).

Paso 11: 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 28)

Parte A: se disolvió 4-[4-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (538 mg, 0,686 mmol) en diclorometano (12 ml) y se añadió a la mezcla ácido clorhídrico (4 M en dioxano) (5 ml de 4 M, 20,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró hasta la sequedad a presión reducida, se volvió a disolver en acetato de etilo, luego se añadió carbonato de sodio acuoso 2 M (5 ml), dando un pH de ~10. Se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml), se lavó con salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta la sequedad a presión reducida.

Parte B: se combinó el material de la Parte A y carbonato de potasio (474 mg, 3,43 mmol), fluoruro de cesio (156 mg, 1,03 mmol), tamices moleculares de 3 Á y dimetilsulfóxido (11 ml) en un vial, se purgó con nitrógeno, se tapó, se calentó a 150° C y se agitó durante 18 h. Se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de ácido cítrico 1 M, seguido de salmuera. Los extractos orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron, luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 gramos) usando un gradiente del 100% de hexanos al 80% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3.9.11.19.24- pentaazatetraciclo[18.3.1.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona

(Compuesto 28) (270 mg, 60%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.45 (s, 1H), 8.21

(d, J=2.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.12 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.32 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.76 (d, J=15.3 Hz, 1H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.14 (d, J=7.4 Hz, 1H), 2.08 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.85 (dd, J=11.6, 5.4 Hz, 1H), 1.56 (s, 2H), 1.55 (d, J=3.3 Hz, 6H), 1.46 (s, 2H), 1.26-1.16 (m, 2H), 0.96 (t, J=5.7 Hz, 2H), 0.89 (s, 2H). ESI-MS m/z calc. 647.2502, encontrado 648.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.26 min (LC Método E).

Ejemplo 8: Preparación de 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3.9.11.19.24- pentaazatetraciclo[18.3.1.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 29) y 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 30)

Paso 1: 12,12-Dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 29) y 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 30)

Se sometió 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona racémica (Compuesto 28) (204 mg, 0,3150 mmol) a cromatografía SFC quiral usando una ChiralPak AS-H (columna de 250 x 21,2 mm, tamaño de partícula de 5 pm) con 30% de acetonitrilo:metanol (90:10))/fase móvil de 70% de dióxido de carbono a 0,5 ml/min dando como resultado el primer enantiómero en eluir, 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 29) (94,1 mg, 91%) como un sólido blanquecino; 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.45 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.12 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.32 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.29 (dd, J=4.7, 2.4 Hz, 1H), 2.86-2.69 (m, 1H), 2.63 (dd, J=16.0, 11.6 Hz, 1H), 2.13 (s, 1H), 2.08 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.85 (dd, J=11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.55 (d, J=2.9 Hz, 6H), 1.47 (dd, J=22.2, 10.1 Hz, 2H), 1.26-1.16 (m, 2H), 0.96 (dd, J=7.7, 3.7 Hz, 2H), 0.93 (d, J=9.2 Hz, 1 h ), 0.88 (t, J=5.8 Hz, ²H), ESI-MS m/z calc. 647.2502, encontrado 648.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.27 min (LC Método E).

Ejemplo 9: Preparación de 12,12,17-trimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (pareja de diastereómeros 1) (Compuesto 35), 12,12,17-trimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9, 11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (pareja de diastereómeros 2) (Compuesto 36), 12,12,17-trimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (pareja de diastereómeros 1, enantiómero 1) (Compuesto 58), 12,12,17-trimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (pareja de diastereómeros 1, enantiómero 2) (Compuesto 59), 12,12,17-trimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (pareja de diastereómeros 2, enantiómero 1) (Compuesto 60) y 12,12,17-trimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (pareja de diastereómeros 2, enantiómero 2) (Compuesto 61)

Paso 1: (3E)-3-(Hidrox¡met¡leno)-6-met¡l-tetrah¡dropiran-2-ona (sal de sodio)

A una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (2,63 g de 60% p/p, 65,8 mmol) en éter dietílico (56 ml) se le añadió etanol absoluto (300 gl) y luego se añadió gota a gota una mezcla de 6-metiltetrahidropiran-2-ona (5,0 g, 43,80 mmol) y formiato de etilo (6,0 ml, 74 mmol) a temperatura ambiente en 30 min. Una vez finalizada la adición, la mezcla de la reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El sólido formado en la mezcla (sal de sodio del producto) se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío alto para proporcionar (3E)-3-(hidroximetileno)-6-metil-tetrahidropiran-2-ona (sal de sodio) (7,1 g, 99%). ESI-MS m/z calc. 142.06299, encontrado 143.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.64 min (LC Método E).

Paso 2: 6-met¡l-3-met¡leno-tetrah¡drop¡ran-2-ona

Se suspendió (3E)-3-(hidroximetileno)-6-metil-tetrahidropiran-2-ona (sal de sodio) (7,1 g, 43 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml), se trató con paraformaldehído (4,2 g, 140 mmol) bajo nitrógeno y la mezcla se calentó a 65° C durante 1 h. La mezcla se enfrió en un baño de agua con hielo, se inactivó con carbonato de potasio saturado acuoso (20 ml) y la fase orgánica se separó, luego la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (4 x 10 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida mediante evaporación rotatoria sin calentamiento. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 120 gramos) usando un gradiente del 1005 de hexanos al 40% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar como un líquido incoloro, 6-metil-3-metileno-tetrahidropiran-2-ona (2,96 g, 55%). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 56.48-6.38 (m, 1H), 5.57 (dt, J=2.7, 1.5 Hz, 1H), 4.49 (dqd, J=10.4, 6.3, 2.6 Hz, 1H), 2.71 (dddt, J=16.2, 5.0, 3.5, 1.3 Hz, 1H), 2.65-2.52 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.67 (dddd, J=13.9, 12.4, 10.5, 5.1 Hz, 1H), 1.40 (d, J=6.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z calc. 126.06808, encontrado 127.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.66 min (LC Método E).

Paso 3: 6-metil-3-(2-metil-2-nitro-propil)tetrahidropiran-2-ona

Se trató 2-nitropropano (2,6 ml, 29 mmol) con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (550 pl, 3,68 mmol) y se agitó durante 5 min bajo nitrógeno y luego se añadió gota a gota a temperatura ambiente durante 45 min una solución de 6-metil-3-metileno-tetrahidropiran-2-ona (2,96 g, 23,5 mmol) en acetonitrilo (32 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se evaporó y el residuo luego se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 120 gramos) usando un gradiente del 100% de hexanos al 60% de acetato de etilo en hexanos para aislar el producto que luego se secó al vacío para proporcionar un aceite transparente que se volvió en un sólido blanco tras reposar, 6-metil-3-(2-metil-2-nitro-propil)tetrahidropiran-2-ona (4,32 g, 85%). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 54.57-4.37 (m, 1H), 2.71-2.58 (m, 1H), 2.51-2.32 (m, 1H), 2.24 (dd, J=15.0, 6.9 Hz, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 6H), 1.58 (dd, J=4.8, 2.7 Hz, 1H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.36 (dd, J=6.2, 3.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z calc. 215.11575, encontrado 216.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.11 min (LC Método E).

Paso 4: 3-(3-hidroxibutil)-5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona

Se disolvió 6-metil-3-(2-metil-2-nitro-propil)tetrahidropiran-2-ona (4,32 g, 20,07 mmol) en etanol (78 ml) y se añadió níquel Raney húmedo (1,2 g, 20,45 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. Se realizaron tres ciclos de vacío/hidrógeno y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno (1 atmósfera) durante 10 min. Luego, la suspensión se equipó con un condensador de reflujo y se calentó a 60° C y se agitó a esta temperatura bajo hidrógeno durante 24 h. Se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo. Los filtrados se combinaron y concentraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 120 gramos) usando un gradiente superficial del 100% de diclorometano al 10% de metanol en diclorometano dando 3-(3-hidroxibutil)-5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona (2,5 g, 67%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 57.63 (s, ¹H), 4.36 (d, J=4.7 Hz, 1H), 3.56 (dt, J=11.9, 6.0 Hz, 1H), 2.35 (qd, J=9.3, 4.4 Hz, 1H), 2.01 (dd, J=12.3, 8.6 Hz, 1H), 1.85-1.59 (m, 1H), 1.45-1.35 (m, 1H), 1.31 (ddd, J=10.6, 8.1, 4.1 Hz, 2H), 1.28-1.20 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.03 (dd, J=6.2, 1.6 Hz, 3H). ESI-MS m/z calc.

185.14159, encontrado 186.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.74 min (LC Método E).

Paso 5: 4-(5,5-Dimetilpirrolidin-3-il)butan-2-ol

Se añadió cuidadosamente una solución de 3-(3-hidroxibutil)-5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona (2,5 g, 13,49 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (37 ml) (en el plazo de 20 min) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (686,6 mg, 20,24 mmol) en tetrahidrofurano seco (37 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Una vez finalizada la adición, la mezcla de la reacción se calentó a reflujo durante 72 h (se añadieron dos porciones adicionales de hidruro de litio y aluminio (200 mg, 7,00 mmol) a la mezcla de la reacción después de 24 h y 48 h de reflujo). La mezcla se enfrió en un baño de agua con hielo; se añadió más tetrahidrofurano (25 ml) a la mezcla seguido de la adición lenta de tetrahidrato de tartrato de sodio y potasio acuoso saturado (sal de Rochelle, 30 ml). La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 2 h a temperatura ambiente hasta que se logró una separación clara de las fases acuosa y orgánica; luego la capa orgánica se separó y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (100 ml) y la solución obtenida se lavó con salmuera (2 x 15 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para dar como un aceite amarillo, 4-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)butan-2-ol (1,6 g, 69%). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 53.78 (dd, J=11.9, 5.8 Hz, 1H), 3.14 (ddd, J=10.4, 7.6, 2.8 Hz, 1H), 2.59 (dd, J=11.0, 8.1 Hz, 1H), 2.24-2.07 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.73 (s, 2H), 1.54-1.37 (m, 4H), 1.37 1.21 (m, 1H), 1.21-1.13 (m, 9H). E^sI-MS m/z calc. 171.16231, encontrado 172.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.53 min (LC Método E).

Paso 6: 4-(3-hidroxibutil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (2,4 ml, 10,45 mmol) y trietilamina (1,7 ml, 12,20 mmol) a una solución de 4-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)butan-2-ol (1,6 g, 9,341 mmol) disueltos en diclorometano (40 ml) a 0° C. La mezcla de la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La mezcla se lavó con agua (15 ml), bicarbonato de sodio saturado (15 ml) y salmuera (15 ml), luego se extrajo el orgánico, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró la mezcla. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 gramos) usando un gradiente del 1005 de diclorometano al 10% de metanol en diclorometano para aislar como un aceite transparente, 4-(3-hidroxibutil)-2,2-dimetil- pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,4 g, 95%). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 53.79 (s, 1H), 3.75-3.56 (m, 1H), 3.00-2.77 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.89 (td, J=12.3, 6.0 Hz, 1H), 1.63 (s, 1H), 1.53 (s, 5H), 1.49-1.43 (m, 12H), 1.38 (s, 1H), 1.34 (dd, J=9.1, 4.5 Hz, 2H), 1.20 (t, J=5.5 Hz, 3H). ESl-MS m/z calc. 271.21475, encontrado 272.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.64 min (L^cMétodo E).

Paso 7: 2,2-dimetil-4-(3-metilsulfoniloxibutil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución en diclorometano (6 ml) enfriada a 0° C de 4-(3-hidroxibutil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (346 mg, 1,275 mmol) y trietilamina (1,2 ml, 8,6 mmol) se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (350 pl, 4,52 mmol). La mezcla de la reacción se agitó durante 20 h y se dejó calentar a temperatura ambiente después de 1 h (la solución transparente se volvió naranja turbia después de 10 min). La mezcla de la reacción se inactivó con agua con hielo y diclorometano, seguido de salmuera. La capa acuosa se extrajo con diclorometano adicional (2 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron a presión reducida. El material resultante se secó al vacío durante 1 h para dar como un aceite amarillo, 2,2-dimetil-4-(3-metilsulfoniloxibutil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (440 mg, 99%). ESI-MS m/z calc. 349.1923, encontrado 350.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.8 min (LC Método E).

Paso 8: 4-(3-aminobutil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se disolvió 2,2-dimetil-4-(3-metilsulfoniloxibutil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (440 mg, 1,259 mmol) en una mezcla de dioxano (10 ml) e hidróxido de amonio (10 ml de solución al 30% p/v, 85,60 mmol). La mezcla se calentó a 50° C en un recipiente sellado durante 72 h. El dioxano se concentró al vacío y se añadió diclorometano (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 24 gramos) usando el método de gradiente de diclorometano-metanol (que contenía 5 ml/litro de hidróxido de amonio al 30%) (del 0 al 15% de metanol) para obtener como un aceite amarillo claro, 4 -(3-aminobutil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (199 mg, 58%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido) 57.86 (s, 2H), 3.62-3.49 (m, 1H), 3.14 (dt, J=17.3, 5.3 Hz, 1H), 2.79 (dd, J=19.2, 10.2 Hz, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.56 (ddd, J=25.3, 14.2, 6.6 Hz, 1H), 1.49-1.43 (m, 1H), 1.42-1.33 (m, 15H), 1.24 (d, J=5.9 Hz, 4H), 1.16 (d, J=6.5 Hz, 2H).

Paso 9: 2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]butil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

En un vial de microondas sellado de 20 ml, se agitó una solución de 6-fluoropiridina-2-sulfonamida (526 mg, 2,986 mmol), 4-(3-aminobutil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (800 mg, 2,958 mmol) y diisopropiletilamina (2,6 ml, 14,93 mmol) en dimetilsulfóxido (8 ml) a 130° C durante 16 h. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó y se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una columna de 12 g (gradiente del 0-85% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 2,2-dimetil-4-[3-[(6 -sulfamoil-2-piridil)amino]butil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (490 mg, 38%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 57.49 (dd, J=8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.93 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.53 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.78 (dd, J=18.9, 10.6 Hz, 1H), 2.02 (d, J=27.8 Hz, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.42-1.29 (m, 16H), 1.23 (s, 3H), 1.11 (d, J=6.4 Hz, 3H). ESI-MS m/z calc. 426.23007, encontrado 427.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.66 min (LC Método A).

Paso 10: 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (160 mg, 0,4258 mmol) y carbonildiimidazol (69 mg, 0,4255 mmol) en tetrahidrofurano (2,5 ml) y se agitaron durante 120 min a 50° C. Luego, Se añadió el 2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]butil]pirrolidina-1 -carboxilato de tercbutilo (145 mg, 0,3399 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (110 pl, 0,7356 mmol) y la reacción se calentó a 50° C durante 18 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de ácido cítrico 1 M, seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron y luego se purificaron mediante HPLC preparativa de fase inversa en fase inversa usando una columna C¹⁸y el método 30-99 A1-B1 (acetonitrilo-agua ácido clorhídrico 5 mM) para proporcionar 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (97 mg, 36%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 783.27924, encontrado 784.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.44 min (LC Método E).

Paso 11: 12,12,17-trimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo [17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (pareja de diastereómeros 1) (Compuesto 35), 12,12,17-tr¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡i)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (pareja de d¡astereómeros 2) (Compuesto 36), 12,12,17-tr¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (pareja de d¡astereómeros 1, enant¡ómero 1) (Compuesto 58), 12,12,17-tr¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (pareja de d¡astereómeros 1, enant¡ómero 2) (Compuesto 59), 12,12,17-tr¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1 H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (pareja de d¡astereómeros 2, enant¡ómero 1) (Compuesto 60) y 12,12,17-tr¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (pareja de d¡astereómeros 2, enant¡ómero 2) (Compuesto 61)

Parte A: se disolvió 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (97 mg, 0,1237 mmol) en diclorometano (2,0 ml) y se añadió a la mezcla ácido clorhídrico (4 M en dioxano) (1000 pl de 4 M, 4000 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se concentró hasta la sequedad bajo presión reducida, se volvió a disolver en acetato de etilo, luego se añadió carbonato de sodio acuoso 2 M (5 ml), dando un pH de ~10. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml), se lavó con salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta la sequedad bajo presión reducida.

Parte B: se combinó material de la Parte A y carbonato de potasio (90 mg, 0,6512 mmol), fluoruro de cesio (30 mg, 0,1975 mmol), tamices moleculares de 3 Á y dimetilsulfóxido (2,0 ml) en un vial, se purgó con nitrógeno, se tapó, se calentó a 150° C y se agitó durante 18 h. Se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se filtró y luego se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa (columna C¹⁸, del 20% al 99% de acetonitrilo (sin modificador) en agua (ácido clorhídrico 5 mM)) para proporcionar la primer pareja de diastereómeros de enantiómeros en eluir, 12,12,17-trimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3.9.11.18.23- pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaeno-2,2,4 -triona (pareja de diastereómeros 1) (Compuesto 35) (9,0 mg, 22%) como un sólido blanquecino; 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 512.62 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.10 (d, J=9.4 Hz, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.08 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.85 (dd, J=11.9, 5.2 Hz, 1H), 1.64 (d, J=7.1 Hz, 1H), 1.62-1.59 (m, 3H), 1.56 (d, J=12.9 Hz, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.36 1.24 (m, 2H), 1.04 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.95 (d, J=4.6 Hz, 2H), 0.90 (d, J=11.1 Hz, 2H); ESI-MS m/z calc. 647.2502, encontrado 648.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.25 min (LC Método E); y como segunda pareja de diastereómeros de enantiómeros en eluir, 12,12,17-trimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3.9.11.18.23- pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (pareja de diastereómeros 2) (Compuesto 36) (33,6 mg, 82%) como un sólido blanquecino; H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxidod6) 512.41 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=12.2, 7.3 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.65 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.23-2.97 (m, 2H), 2.27 (dd, J=10.1, 5.1 Hz, 1H), 2.07 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.89 (dd, J=11.8, 5.8 Hz, 2H), 1.78 1.67 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.58 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (dd, J=14.0, 6.8 Hz, 1H), 1.22 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.15-1.06 (m, 1H), 0.97-0.93 (m, 2H), 0.89 (d, J=11.4 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 647.2502, encontrado 648.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.29 min (LC Método E).

Parte C: se sometió 12,12,17-trimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11, 18.23- pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (pareja de diastereómeros 1) (11,5 mg) a separación quiral mediante cromatografía SFC usando una columna ChiralPak AS-H (250 x 10 mm) (tamaño de partícula de 5 |jm) con una fase móvil de 16% de acetonitrilo/metanol (90:10)/84% de dióxido de carbono a 10 ml/min durante 8,0 min [volumen de inyección = 70 j l de solución de 24 mg/ml en acetonitrilo/metanol (90:10)] dando como primer enantiómero en eluir, 12,12,17-trimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (pareja de diastereómeros 1, enantiómero 1) (Compuesto 58) (2,6 mg, 45%; >98% ee) como un sólido blanquecino; ESI-MS m/z calc. 647.2502, encontrado 648.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.25 min (LC Método E) y como segundo enantiómero en eluir, 12,12,17-trimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (pareja de diastereómeros 1, enantiómero 2) (Compuesto 59) (3,6 mg, 62%; >98% ee) como un sólido blanquecino; Es I-MS m/z calc. 647.2502, encontrado 648.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.25 min (LC Método E).

Parte D: se sometió 12,12,17-trimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11, 18.23- pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (pareja de diastereómeros 2) (55 mg) a separación quiral mediante cromatografía SFC usando una columna ChiralPak AS-H (250 x 10 mm) (tamaño de partícula de 5 jm ) con una fase móvil de 16% de acetonitrilo/metanol (90:10)/84% de dióxido de carbono a 10 ml/min durante 8,0 min [volumen de inyección = 70 j l de solución de 24 mg/ml en acetonitrilo/metanol (90:10)] dando como primer enantiómero en eluir, 12,12,17-trimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (pareja de diastereómeros 2, enantiómero 1) (Compuesto 60) (17,9 mg, 64%, >98% ee) como un sólido blanquecino; Es I-MS m/z calc. 647.2502, encontrado 648.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.3 min (LC Método E) y como segundo enantiómero en eluir, 12,12,17-trimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (pareja de diastereómeros 2, enantiómero 2) (Compuesto 61) (18,1 mg, 65%, >98% ee) como un sólido blanquecino; 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.40 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=20.6, 12.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.12 (d, J=30.7 Hz, 2H), 2.28 (dd, J=21.3, 12.6 Hz, 1H), 2.07 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.03-1.81 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.57 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.49-1.39 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.10 (dd, J=12.8, 4.4 Hz, 1H), 0.99-0.93 (m, 2H), 0.88 (s, 2H), ESI-MS m/z calc.

647.2502, encontrado 648.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.3 min (LC Método E).

Ejemplo 10: Preparación de 12,12-d¡met¡l-8-{3-[(2,2,3,3-tetramet¡lc¡cloprop¡l) metoxi]-1H-pirazol-1-¡l}-2A6-t¡a-3.9.11.18.23- pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 42)

Paso 1: 3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución desgasificada de trifenilfosfina (51,28 g, 195,5 mmol) en tolueno (360,0 ml) bajo gas nitrógeno a 0° C se le añadió gota a gota DIAD (39,53 g, 37,86 ml, 195,5 mmol). La mezcla se agitó a 0° C durante 30 min proporcionando una suspensión blanca. Se añadió a la mezcla una solución de (2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanol (29,84 g al 70% p/p, 162,9 mmol) y 3-hidroxipirazol-1-carboxilato de terc-butilo (30 g, 162,9 mmol) en tolueno (600,0 ml) gota a gota a 5° C durante 2 h. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla se calentó a 75° C durante un total de 6 h y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La lechada se diluyó con heptano (900 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La lechada se filtró sobre Celite y el precipitado se lavó 3 veces con 100 ml de heptano. El filtrado se concentró al vacío proporcionando un aceite amarillo espeso. El producto bruto se cromatografió en una columna de gel de sílice de 750 gramos cargada con diclorometano y eluyendo con un gradiente del 0-20% de acetato de etilo/hexanos. Las fracciones recogidas que contenían el producto se concentraron al vacío proporcionando u sólido blanquecino n 3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (30,1 g, 63%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 57.82 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.88 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.30 (d, J=7.7 Hz, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.12 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.70 (t, J=7.8 Hz, 1H). ESI-M^sm/z calc. 294.19434, encontrado 295.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.19 min (lC Método B).

Paso 2: 3-[(2,2,3,3-Tetrametilciclopropil)metoxi]-1H-pirazol

A una solución de 3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (127 g, 431,4 mmol) en tetrahidrofurano (317,5 ml) y alcohol etílico (635,0 ml) se le añadió hidróxido de sodio (431,4 ml de 2 M, 862,8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mayor parte del solvente se eliminó a presión reducida. El residuo acuoso se diluyó con agua (400 ml) y se extrajo con metil terc-butil éter (762,0 ml). La fase orgánica se lavó dos veces con salmuera (2 x 300 ml) y las fases acuosas se volvieron a extraer una vez con metil terc-butil éter (250 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron, filtraron y evaporaron para dar 3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metoxi]-1H-pirazol (75 g, 89%) como un aceite viscoso. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 11.78 (s, 1H), 7.48 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.05 (d, J=7.7 Hz, 2H), 1.08 (s, 6H), 1.00 (s, 6H), 0.67 (t, J=7.7 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 194.1419, encontrado 195.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.43 min (LC Método B).

Paso 3: 2,6-Dicloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propilamino]-2-piridil]sulfonil]piridina-3-carboxamida

Parte A: a una solución de ácido 2,6-dicloropiridina-3-carboxílico (200 mg, 1,042 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió di(imidazol-1-il)metanona (169,0 mg, 1,042 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó durante 90 min a 50° C. Se añadió 2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (343,9 mg, 0,8336 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (237,9 mg, 233,7 pl, 1,563 mmol) y la reacción se calentó a 50° C durante 18 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo marrón resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar 4-[3-[[6-[(2,6-dicloropiridina-3-carbonil)sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (284 mg, 46%) como material pegajoso blanquecino. ESI-MS m/z calc. 585.15796, encontrado 586.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.79 min (LC Método A).

Parte B: el material de la Parte A se disolvió en diclorometano (6 ml) y ácido trifluoroacético (1,782 g, 1,204 ml, 15,63 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente se eliminó y el residuo se disolvió en acetato de etilo y los orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y luego con salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se eliminó el solvente. El material se secó al vacío durante la noche para proporcionar 2,6-dicloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propilamino]-2-piridil]sulfonil]piridina-3-carboxamida (233 mg, 100%) como un material pegajoso blanquecino. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 59.31 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.34 (dq, J=14.6, 5.7 Hz, 1H), 3.24 (dq, J=6.6, 4.1 Hz, 2H), 2.89-2.75 (m, 1H), 2.45-2.29 (m, 1H), 1.93 (dd, J=12.8, 7.7 Hz, 1H), 1.60-1.45 (m, 3H), 1.43-1.33 (m, 5H), 1.29 (s, 3H). ESI-MS m/z calc. 485.10553, encontrado 486.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.5 min (LC Método A).

Paso 4: 8-cloro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (sal de clorhidrato) (Compuesto C)

A una solución de 2,6-dicloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propilamino]-2-piridil]sulfonil]piridina-3-carboxamida (200 mg, 0,4112 mmol) en dimetilsulfóxido (5,0 ml) y tamices moleculares de 3 Á se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Luego se añadieron fluoruro de cesio (194 mg, 1,277 mmol) y carbonato de potasio (1703 mg, 12,32 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 140° C durante la noche. La mezcla de la reacción se filtró a través de un disco de filtro Whatman (puradisc 25 TF) y el filtrado se purificó mediante un método de HPLC-MS de fase inversa usando una columna Luna C¹⁸(2) (75 x 30 mm, tamaño de partícula de 5 pm) vendida por Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX) y un ciclo de gradiente dual del 30-99% de fase móvil B durante 15,0 min. Fase móvil A = agua (ácido clorhídrico 5 mM). Fase móvil B=acetonitrilo. Caudal = 50 ml/min, volumen de inyección = 950 pl y temperatura de la columna = 25° C para proporcionar 8-cloro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (sal de clorhidrato) (76 mg, 38%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 m Hz, Metanol-d4) 57.69 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.14-3.93 (m, 1H), 3.26-3.15 (m, 1H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.78 (t, J=10.0 Hz, 1H), 2.19 (dd, J=15.6, 5.6 Hz, 1H), 1.92-1.77 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.49-1.34 (m, ²H). ESI-m S m/z calc. 449.12885, encontrado 450.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.92 min (LC Método B).

Paso 5: 12,12-D¡met¡l-8-{3-[(2,2,3,3-tetramet¡lc¡cloprop¡l)metox¡]-1H-p¡razol-1-¡l}-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 42)

A una solución de 3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metoxi]-1H-pirazol (11,98 mg, 0,06168 mmol) en dimetilsulfóxido (1 ml) se le añadió triflato de escandio (6,073 mg, 0,01234 mmol) e hidruro de sodio (10,2 mg al 50% p/p, 0,2125 mmol) a 0° C en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 30 min. Luego se añadió 8-cloro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (sal de clorhidrato) (30 mg, 0,06168 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 120° C durante 16 h. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con unas pocas gotas de agua. La mezcla resultante se filtró a través de un disco de filtro Whatman (puradisc 25 TF) y el filtrado se purificó mediante un método de HPLC-MS de fase inversa usando un ciclo de gradiente dual del 50-99% de la fase móvil B durante 15,0 min (fase móvil A = agua (sin modificador), fase móvil B = acetonitrilo) para proporcionar 12,12-dimetil-8-{3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metoxi]-1 H-pirazol-1 -il|-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 42) (2,6 mg, 7%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.19 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.28 (d, J=7.8 Hz, 2H), 3.88 (brs, 1H), 3.41 3.27 (m, 2H), 3.21 (brs, 1H), 3.07 (brs, 1H), 2.61 (brs, 1H), 2.08 (brs, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.71-1.53 (m, 3H), 1.26 (brs, 1H), 1.14 (d, J=2.5 Hz, 6H), 1.07 (s, 6H), 0.75 (t, J=7.7 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 607.29407, encontrado 608.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.86 min (LC Método B).

Ejemplo 11: Preparac¡ón de 8-[3-(3,3-d¡c¡cloprop¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 43)

Paso 1: (1-ciclopropil-2-metoxi-vinil)ciclopropano

Se equipó un matraz de fondo redondo de 5000 ml con un agitador mecánico, un baño de enfriamiento usado como contención secundaria, una sonda de temperatura J-Kem, un embudo de adición, un condensador de reflujo enfriado por agua y una entrada/salida de nitrógeno. El recipiente se cargó en atmósfera de nitrógeno con cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (97,3 g, 284 mmol) y tetrahidrofurano (375 ml) que proporcionó una suspensión blanca. Se comenzó la agitación y se registró la temperatura del recipiente a 19° C. Luego el recipiente se cargó con terc-butóxido de potasio (31,85 g, 0,2838 mol) añadido como un sólido en porciones durante 10 min, lo que dio como resultado una solución de color naranja rojizo y una exotermia a 21° C. La mezcla se continuó agitando a temperatura ambiente durante 30 min. El embudo de adición se cargó con diciclopropilcetona (diciclopropilmetanona) (25,0 g, 227. 0 mmol) que posteriormente se añadió pura, gota a gota durante 25 min, lo que dio como resultado una exotermia gradual a 35° C. La solución naranja rojizo resultante se dejó enfriar gradualmente a temperatura ambiente y luego se continuó agitando a temperatura ambiente durante 4 h. Luego, la reacción se inactivó con agua fría (375 ml) añadida gota a gota durante 25 min. La mezcla bifásica resultante se transfirió a un embudo de decantación y se dejó reposar durante 5 min. Se drenó el acuoso y se lavó el orgánico restante con solución saturada de cloruro de sodio (375 ml). El orgánico se eliminó y se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite de color amarillo pálido que aún contenía algo de agua. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y luego se transfirió a un embudo de decantación y se repartió con agua (150 ml). Se eliminó el orgánico, se secó sobre sulfato de sodio (150 g) y luego se filtró a través de un embudo Buchner de frita de vidrio. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite de color amarillo pálido con algunos sólidos en suspensión (óxido de trifenilfosfina). La mezcla se diluyó con hexano (500 ml) y luego se filtró a través de un embudo Buchner de frita de vidrio con una capa de gel de sílice de 40 mm. La torta del filtro se lavó por desplazamiento con hexano (2 x 500 ml). El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar (1-ciclopropil-2-metoxivinil)ciclopropano como un aceite transparente de color amarillo pálido (27 g, 0,1953 mol, 86% de rendimiento). ESI-MS m/z calc. 138.10446, encontrado 138.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.73 min (LC Método B).

Paso 2: 2,2-diciclopropilacetaldehído

A una solución de (1-ciclopropil-2-metoxi-vinil)ciclopropano (128 g, 709,4 mmol) en tetrahidrofurano (700 ml) se le añadió ácido clorhídrico acuoso (250 ml de 3 M, 750,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, luego se agitó a 55° C durante 4 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se diluyó con 500 ml de salmuera y la fase acuosa se separó. La fase acuosa se extrajo con 500 ml de MTBE y las fases orgánicas se combinaron. Las fases orgánicas se lavaron con 500 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El aceite resultante se diluyó con 250 ml de MTBE y el agua residual se eliminó mediante un embudo de decantación. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío proporcionando 2,2-diciclopropilacetaldehído (99,2 g, 96%) como un aceite naranja claro. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 59.74 (d, J=2.9 Hz, 1H), 1.06 (td, J=8.9, 2.9 Hz, 1H), 0.94 0.81 (m, 2H), 0.64-0.49 (m, 4H), 0.32-0.20 (m, 4H).

Paso 3: [(E)-1-Ciclopropil-3-metoxi-alil]ciclopropano

Se equipó un matraz de fondo redondo de 5000 ml con un agitador mecánico, una manta calefactora, una sonda de temperatura J-Kem, un embudo de adición, un condensador de reflujo enfriado por agua y una entrada/salida de nitrógeno. El recipiente se cargó en atmósfera de nitrógeno con cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (116,8 g, 340,7 mmol) y tetrahidrofurano (423 ml) que proporcionó una suspensión blanca. Se comenzó la agitación y se registró la temperatura del recipiente a 19° C. Luego el recipiente se cargó con terc-butóxido de potasio (38,22 g, 340,6 mmol) añadido como un sólido en porciones durante 30 min (porción de 12,74 g añadida cada 10 min) que dio como resultado una solución naranja rojiza y una exotermia a 40° C. La mezcla se continuó agitando a temperatura ambiente durante 30 min. La temperatura del recipiente se registró a 36° C en este punto. Luego se cargó el embudo de adición con 2,2-diciclopropilacetaldehído (47 g del 60% p/p contaminado con óxido de trifenilfosfina del paso anterior, 227,1 mmol) que posteriormente se añadió gota a gota puro durante 25 min, lo que resultó en una exotermia gradual a 47° C. La solución de color naranja rojizo resultante se dejó enfriar gradualmente a temperatura ambiente y luego se continuó agitando a temperatura ambiente durante 15 h. Luego, la mezcla de la reacción (temperatura del recipiente = 19° C) se inactivó con agua fría (1000 ml), lo que dio como resultado una exotermia a 22° C. La mezcla se continuó agitando durante 10 min. La mezcla bifásica resultante se transfirió a un embudo de decantación y se dejó reposar durante 5 min. El orgánico se eliminó y el acuoso residual se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite ámbar oscuro que todavía contenía algo de agua. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y luego se transfirió a un embudo de decantación y se repartió con agua (150 ml). El orgánico se eliminó, se lavó con solución saturada de cloruro de sodio (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio (200 g) y luego se filtró a través de un embudo Buchner de frita de vidrio. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite ámbar pálido con algunos sólidos en suspensión (óxido de trifenilfosfina). La mezcla se diluyó con heptano (500 ml) y luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante 30 min. La suspensión se filtró a través de un embudo Buchner de frita de vidrio y la torta del filtro se lavó por desplazamiento con heptano (2 x 100 ml). El filtrado se concentró a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 200 ml. La solución ámbar pálido se enfrió a 0° C en un baño de enfriamiento de hielo triturado/agua durante 30 minutos, tiempo durante el cual precipitaron más sólidos. La suspensión se filtró a través de un embudo Buchner de frita de vidrio y la torta del filtro se lavó por desplazamiento con heptano (2 x 50 ml). El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar [(E)-1-ciclopropil-3-metoxi-alil]ciclopropano (30 g, 87%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 56.31 (dd, J=12.7, 1.1 Hz, 1H), 4.68 (dd, J=12.7, 7.6 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 0.77 (qt, J=8.1, 5.0 Hz, 2H), 0.54-0.32 (m, 2H), 0.28-0.12 (m, 5H), 0.08 (ddd, J=9.3, 5.3, 4.1 Hz, 2H).

Paso 4: 3,3-diciclopropilpropanal

A una solución de [(E)-1-ciclopropil-3-metoxi-alil]ciclopropano (141 g, 555,7 mmol) en tetrahidrofurano (500 ml) se le añadió ácido clorhídrico acuoso (100 ml de 3 M, 300,0 mmol) y la mezcla se calentó a 50° C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el tetrahidrofurano se eliminó al vacío. El residuo se diluyó con diclorometano (700 ml) y la fase acuosa se separó (emulsión ligera). La fase orgánica se lavó con 500 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. Al filtrado se le añadió MgCl²(50 g, 525,1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La suspensión se filtró sobre Celite (cegó el Celite y fue necesario rasparlo). El filtrado estaba ligeramente turbio y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar 3,3-diciclopropilpropanal (76,8 g, 100%), 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 59.83 (t, J=2.7 Hz, 1H), 2.71-2.39 (m, 2H), 0.73 (ddt, J=5.5, 4.2, 2.9 Hz, 3H), 0.56-0.47 (m, 2H), 0.42 (dddd, J=9.2, 7.6, 4.0, 2.6 Hz, 2H), 0.28-0.21 (m, 2H), 0.11-0.04 (m, 2H).

Paso 5: 3,3-Diciclopropilpropan-1-ol

A una lechada de hidruro de litio y aluminio (10,4 g, 266,9 mmol) en tetrahidrofurano (500 ml) se le añadió gota a gota una solución de 3,3-diciclopropilpropanal (76 g, 549,9 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) permitiendo un reflujo suave. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se enfrió con un baño de hielo y se inactivó con la adición lenta de agua (10,4 ml, 577,3 mmol) seguido de hidróxido de sodio acuoso (10,4 ml de 4 M, 41,60 mmol), luego agua (31,2 ml, 1,732 mol). La lechada se filtró sobre celite, se lavó con tetrahidrofurano y se concentró al vacío para proporcionar 3,3-diciclopropilpropan-1-ol (112 g, 73%), 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 5 3.81 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.76 (q, J=6.9 Hz, 2H), 0.63 (dtt, J=8.8, 8.0, 5.1 Hz, 2H), 0.50-0.34 (m, 4H), 0.27-0.14 (m, 3H), 0.14-0.02 (m, 2H).

Paso 6: 3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butilo

A 3-hidroxipirazol-1-carboxilato de terc-butilo (36,5 g, 198,2 mmol) en tetrahidrofurano (450 ml) bajo nitrógeno se le añadió 3,3-diciclopropilpropan-1-ol (28,0 g, 199,7 mmol) y trifenilfosfina (57,0 g, 217,3 mmol). A la mezcla se le añadió gota a gota DIAD (43,0 ml, 218,4 mmol) dejando que la mezcla experimentara una exotermia gradual hasta 45° C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de la reacción se diluyó con hexanos (450 ml) y se eliminó aproximadamente el 50% del solvente al vacío, proporcionando una lechada. La lechada se filtró usando una frita media y el sólido se lavó con hexanos (3 x 50 ml). El filtrado se concentró al vacío proporcionando un aceite ámbar. El aceite bruto se diluyó con diclorometano y se cromatografió en una columna de gel de sílice de 750 g eluyendo con un gradiente del 0%-40% de acetato de etilo en hexanos. Se recogieron dos fracciones principales, la segunda fracción era producto puro. La primera fracción contenía trifenilfosfina y se volvió a cromatografiar en una columna de gel de sílice de 750 g eluyendo con un gradiente del 0%-25% de acetato de etilo en hexanos. El producto combinado de la segunda columna con el producto obtenido de la primera columna proporcionó como un aceite transparente, 3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (39,0 g, 64%). ESI-MS m/z calc. 306.19434, encontrado 307.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.26 min (LC Método B).

Paso 7: 3-(3,3-dicicloproropoxi)-1H-pirazol (sal de trifluoroacetato)

Se agitó una solución de 3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (255 mg, 0,8322 mmol) y ácido trifluoroacético (325,0 pl, 4,218 mmol) en diclorometano (1 ml) durante 2,5 h. Los volátiles se eliminaron al vacío, proporcionando 3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1H-pirazol (sal de trifluoroacetato) (266 mg, 100%) como un aceite incoloro que se usó directamente en la reacción siguiente. ESI-MS m/z calc. 206.1419, encontrado 207.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.59 minutos (LC Método A).

Paso 8: 2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi) pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo

Se agitó una mezcla de 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butilo (220,0 mg, 0,8867 mmol), 3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1 H-pirazol (sal de trifluoroacetato) (266,0 mg, 0,8305 mmol), carbonato de potasio (230 mg, 1,664 mmol) y 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (20 mg, 0,1783 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml) a temperatura ambiente durante 15 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 20% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il] piridina-3-carboxilato de terc-butilo (245 mg, 71%) como un aceite incoloro. ESI-MS m/z calc. 417.18192, encontrado 418.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.28 min (LC Método J).

Paso 9: ácido 2-cloro-6-[3-(3, 3-diciclopropilpropoxi) pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico

Se agitó una solución de 2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi) pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de tercbutilo (245,0 mg, 0,5862 mmol) en ácido trifluoroacético (500,0 pl, 6,490 mmol) y diclorometano (1,5 ml) durante 4 h a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se recogió dos veces en tetrahidrofurano y se concentró al vacío para proporcionar ácido 2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (204 mg, 96%) como un sólido blanco que se usó directamente en la siguiente reacción. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 58.47-8.32 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.03 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.45 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.98 (q, J=7.0 Hz, 2H), 0.75-0.64 (m, 2H), 0.50-0.39 (m, 4H), 0.35-0.26 (m, 1H), 0.26-0.19 (m, 2H), 0.15-0.06 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 361.11932, encontrado 362.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.8 min (LC Método A).

Paso 10: 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de ácido 2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (505,1 mg, 1,382 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió carbonildiimidazol (224,1 mg, 1,382 mmol) y la mezcla se agitó durante 120 min a 50° C. Luego, se añadió 2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo (380 mg, 0,9211 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (280,4 mg, 275,4 pl, 1,842 mmol) y la reacción se calentó a 50° C durante 16 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una pequeña cantidad de cloruro amónico acuoso saturado/salmuera 1:1. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo marrón resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de diclorometano al 20% de metanol en diclorometano para proporcionar 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (356 mg, 51%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.31 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 6.55 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 5.95 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.42 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.02 (dd, J=10.7, 7.3 Hz, 1H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.17 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.88 (t, J=10.7 Hz, 1H), 2.19 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.97 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.82 (dt, J=15.1, 7.6 Hz, 2H), 1.55 (tdd, J=16.3, 10.8, 5.0 Hz, 1H), 1.40 (s, 11H), 1.30 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.76-0.60 (m, 2H), 0.55-0.40 (m, 4H), 0.33 (ddd, J=15.9, 9.0, 6.9 Hz, 1H), 0.20 (dtd, J=9.5, 4.9, 3.6 Hz, 2H), 0.14-0.04 (m, 2H). ESI-Ms m/z calc. 755.3232, encontrado 756.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.6 min (LC Método L).

Paso 11: 8-[3-(3,3-D¡c¡cloprop¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 43)

Se agitó una solución de 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(3,3-dicidopropilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propM]-2,2-dimetM-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (350 mg, 0,4627 mmol) en diclorometano (2,917 ml) y ácido trifluoroacético (527,6 mg, 354,1 pl, 4,627 mmol) a temperatura ambiente durante 4 horas. Los solventes se eliminaron al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Se lavó con 2 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se recogieron las capas orgánicas y se eliminó el solvente al vacío. El material se disolvió en dimetilsulfóxido (17,50 ml) y se añadieron tamices moleculares de 3 Á, fluoruro de cesio (210,8 mg, 1,388 mmol) y carbonato de potasio (191,8 mg, 1,388 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 130° C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un disco de filtro Whatman (puradisc 25 TF) y el filtrado se purificó mediante HPLC-MS de fase inversa usando un ciclo de gradiente dual del 20% al 80% de fase móvil B durante 15,0 min (fase móvil A = agua (0,05% de ácido clorhídrico), fase móvil B = acetonitrilo) para proporcionar 8-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 43) (158 mg, 55%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 59.99 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.31-7.19 (m, 1H), 6.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.91 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.43 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.35 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.18 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.03 (t, J=9.9 Hz, 1H), 2.60 (d, J=18.4 Hz, 1H), 2.07 (dd, J=12.2, 7.8 Hz, 1H), 1.97 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.62 (d, J=6.2 Hz, 11H), 0.73 0.61 (m, 2H), 0.51-0.38 (m, 4H), 0.38-0.29 (m, 1H), 0.24-0.16 (m, 2H), 0.15-0.06 (m, 2H). ESI-MS m/z calc.

619.29407, encontrado 620.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.32 min (LC Método J).

Ejemplo 12: Preparac¡ón de 12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-18-oxa-2A6-t¡a-3,9,11,23-tetraazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 48) y 12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-18-oxa-2A6-t¡a-3,9,11,23-tetraazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 49)

Paso 1: 2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)oxi]propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Al 4-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetil-pirrolidina-carboxilato de terc-butilo (257 mg, 0,9986 mmol) agitando en atmósfera de nitrógeno en N,N-dimetilformamida (2,056 ml) se le añadió en porciones hidruro de sodio (79,87 ml). mg, 1,997 mmol) (Precaución: desprendimiento de gas) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Luego se añadió 6-fluoropiridin-2-sulfonamida (175,9 mg, 0,9986 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y 20 min, luego se añadió hidruro de sodio (23,96 mg, 0,9984 mmol) (Precaución: desprendimiento de gas) y la mezcla resultante se agitó durante 20 min, luego se vertió en ácido cítrico 1N y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fracciones orgánicas combinadas, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron hasta obtener un aceite transparente que se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo, dando 2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)oxi]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (275,2 mg, 67%). ESI-MS m/z calc. 413.19846, encontrado 414.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.69 min (LC Método A).

Paso 2: 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]oxi]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

En un vial de 20 ml, se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (96,86 mg, 0,2578 mmol) y carbonildiimidazol (45,81 mg, 0,2825 mmol) en tetrahidrofurano (1,53 ml) y se agitaron durante 120 min a 50° C con la tapa floja. Luego se añadió 2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)oxi]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (193,8 mg, 0,2578 mmol) en tetrahidrofurano (2,04 ml) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (80,81 mg, 79,38 pl, 0,5308 mmol) y la reacción se calentó a 50° C durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de ácido cítrico 1M, seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron, luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de diclorometano al 20% de metanol/diclorometano. Producto coeluido con algunas impurezas. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se volvieron a purificar mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo, dando 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]oxi]propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (64,7 mg, 33%). ESI-MS m/z calc. 770.2476, encontrado 771.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.94 min (LC Método A).

Paso 3: 2-cloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propoxi]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

Se disolvió 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]oxi]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (132,5 mg, 0,1718 mmol) en diclorometano (578,2 pl) y se añadió a la mezcla ácido trifluoroacético (898,7 mg, 607,2 pl, 7,882 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. La mezcla se concentró hasta la sequedad a presión reducida, se recogió en bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con una pequeña cantidad de salmuera, luego se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró hasta obtener un sólido blanco, 2-cloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propoxi]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carboxamida (110 mg, 95%). Es I-MS m/z calc. 670.1952, encontrado 671.2 (m 1)+; Tiempo de retención: 0.64 min (LC Método A).

Paso 4: 12,12-Dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-18-oxa-2A6-tia-3,9,11,23-tetraazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 40)

A una solución de 2-cloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propoxi]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (126,6 mg, 0,1886 mmol) en dimetilsulfóxido (5,063 ml) se le añadió carbonato de potasio (130,3 mg, 0,9430 mmol), fluoruro de cesio (34,38 mg, 0,2263 mmol) y una pequeña cantidad de tamices moleculares de 3 A. La mezcla resultante se tapó y se calentó a 150° C durante 6,5 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Luego, la mezcla se calentó a 165° C durante 90 min, luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con 1:1 de NhUCl acuoso saturado/ácido cítrico 1M y luego salmuera. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró hasta obtener un aceite naranja que se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo (el producto eluye después de alcanzar el 100% de acetato de etilo) para dar 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-18-oxa-2A6-tia-3,9,11,23-tetraazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 40) (58,2 mg, 48%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 634.2185, encontrado 635.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.29 min (LC Método B).

Paso 5: 12,12-Dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-18-oxa-2A6-tia-3,9,11,23-tetraazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 48) y 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-18-oxa-2A6-tia-3,9,11,23-tetraazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 49)

Se sometió 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-18-oxa-2A6-tia-3,9,11,23-tetraazatetraciclo [17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona racémica (Compuesto 40) (45,3 mg, 0,07052 mmol) a separación quiral mediante cromatografía SFC usando una ChiralPak AS-H (columna de 250 x 10 mm, tamaño de partícula de 5 gm) con una fase móvil del 25% de acetonitrilo/metanol (90:10)/75% de dióxido de carbono a 10 ml/min durante 8,0 min (volumen de inyección = 70 gl de solución de 24 mg/ml en acetonitrilo/metanol (90:10)) dando como primer enantiómero a eluir. 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1-il)-18-oxa-2A6-tia-3,9,11,23-tetraazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 48) (22,20 mg, 97%) como un sólido blanco; eS|-Ms m/z calc. 634.2185, encontrado 635.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.30 min (LC Método B) y como segundo enantiómero en eluir 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1-il)-18-oxa-2A6-tia-3,9,11,23-tetraazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 49) (22,33 mg, 100%) como un sólido blanco; 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.81 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.01 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.17 (t, J=12.1 Hz, 1H), 4.32 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.11 (d, J=6.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.19-3.15 (m, 4H), 2.18 (s, 1H), 2.08 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.86 (dd, J=11.9, 5.3 Hz, 1H), 1.68 (t, J=13.6 Hz, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.00-0.93 (m, 2H), 0.92-0.85 (m, 2H), ESI-MS m/z calc. 634.2185, encontrado 635.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.29 min (LC Método B).

Ejemplo 13: Preparación de 12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11 -tr¡azatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 53)

Paso 1: 2,2-d¡met¡l-4-(3-oxoprop¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

Se añadió peryodinano de Dess-Martin (9,95 g, 23,46 mmol) a una solución agitada de 4-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (5,20 g, 20,20 mmol) en CH²Cl²anhidro (40 ml) a 0° C (baño de agua con hielo) bajo nitrógeno. Después de 15 min, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación continuó durante otras 2 h. La reacción se diluyó con éter (200 ml) y se añadió lentamente bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml) (para mitigar el desprendimiento de gas de dióxido de carbono). Luego se añadió tiosulfato de sodio al 10% (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (2 x 100 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el material bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice de presión media (columna de gel de sílice de 330 g, acetato de etilo al 5-35% en hexanos durante 35 min) para proporcionar el 2,2-dimetil-4-(3-oxopropil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo deseado (3,96 g, 77%) como un material viscoso transparente, 2,2-dimetil-4-(3-oxopropilo) pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,96 g, 77%). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 54.48 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.66 (dd, J=11.2, 6.9 Hz, 1H), 2.87 (q, J=10.7 Hz, 1H), 2.31 (t, J=7.6 Hz, 1H), 2.22-2.07 (m, 1H), 1.95 (ddt, J=17.2, 12.1, 6.1 Hz, 1H), 1.66 (q, J=7.9 Hz, 1H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.47 (s, 4H), 1.43 (s, 6H), 1.41 (s, 2H), 1.31 (s, 3H). ESI-MS m/z calc. 255.18344, encontrado 256.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.57 min (lC Método B).

Paso 2: 4-but-3-¡n¡l-2,2-d¡met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

A una solución de 2,2-dimetil-4-(3-oxopropil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,33 g, 5,208 mmol) en metanol (31 ml) a 0° C se le añadió carbonato de potasio (1,62 g, 11,72 mmol) seguido de la adición gota a gota de (1-dimetoxifosforil-2-oxo-propiliden)-imino-amonio (12,5 ml de 10% p/v, 6,473 mmol). Una vez completada la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. Se eliminó el solvente a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (1x). La capa acuosa se volvió a extraer dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron hasta obtener un aceite transparente que se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 50% de acetato de etilo en hexanos dando como un aceite transparente 4-but-3-inil-2,2-dimetil- pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,15 g, 88%). ESI-MS m/z calc.

251.18852, encontrado 252.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.96 min. 1H N^mR (400 MHz, CDCh) 5 3.82-3.56 (m, 1H), 2.99-2.80 (m, 1H), 2.35-2.23 (m, 1H), 2.21 (dd, J=9.5, 4.6 Hz, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.53-1.36 (m, 13H), 1.30 (t, J=10.8 Hz, 3H).

Paso 3: 2,2-dimetil-4-[4-(3-sulfamoilfenil)but-3-inil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se burbujeó nitrógeno a través de una mezcla en agitación de 3-yodobencenosulfonamida (308,0 mg, 1,088 mmol), 4-but-3-inil-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (156,3 mg, 0,6218 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (26,19 mg, 0,03731 mmol), yodocobre (11,84 mg, 0,06218 mmol) y N,N-dimetilformamida (1,563 ml) en un vial durante 5 min, luego se añadió N-isopropilpropan-2-amina (69,21 mg, 95,86 pl, 0,6840 mmol) y el vial se selló y se agitó a 50° C durante 2,5 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 100 ml), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron hasta obtener un aceite naranja que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo, dando 2,2-dimetil-4-[4-(3-sulfamoilfenil)but-3-inil]pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (307,9 mg, 92%) como un aceite amarillo. ESI-MS m/z calc. 406.19263, encontrado 407.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.71 min (LC Método A).

Paso 4: 2,2-dimetil-4-[4-(3-sulfamoilfenil)butil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A 2,2-dimetil-4-[4-(3-sulfamoilfenil)but-3-inil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (307,9 mg, 0,5744 mmol) se le añadió óxido de platino (65,20 mg, 0,2871 mmol) seguido de EtOH (2,188 ml) y se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 1 min, seguido de hidrógeno burbujeado a través de la mezcla durante 5 min. Luego, la mezcla se tapó con un globo de hidrógeno y se agitó durante 3 h. Se purgó con nitrógeno, se añadió celite, se agitó durante 1 min y luego se filtró sobre una almohadilla de celite. Se concentró el filtrado a 2,2-dimetil-4-[4-(3-sulfamoilfenil)butil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (320,4 mg, 82%), un aceite naranja que se llevó directamente al paso siguiente. ESI-MS m/z calc. 410.22394, encontrado 411.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.73 min (LC Método A).

Paso 5: 4-[4-[3-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]fenil]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

En un vial de 20 ml se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (95,96 mg, 0,2554 mmol) y carbonildiimidazol (41,41 mg, 0,2554 mmol) en tetrahidrofurano (1,00 ml) y se agitaron durante 120 min a 50° C con la tapa suelta. Luego se añadió 2,2-dimetil-4-[4-(3-sulfamoilfenil)butil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (69,9 mg, 0,1703 mmol) en tetrahidrofurano (1,338 ml) seguido de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (50,93 pl, 0,3406 mmol) y la reacción se calentó a 50° C durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una pequeña cantidad de cloruro amónico acuoso saturado/salmuera 1:1. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron, luego se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de diclorometano al 20% de metanol/diclorometano dando 4-[4-[3-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]fenil]butil]-2,2-dimetilpirrolidin-1 -carboxilat de terc-butilo o (110,5 mg, 84%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 767.27313, encontrado 768.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.95 min (LC Método A).

Paso 6: 2-Cloro-N-[3-[4-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)butil]fenil]sulfonil-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal del ácido trifluoroacético)

Se disolvió 4-[4-[3-[[2-cloro-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]fenil]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (110,5 mg, 0,1438 mmol) en diclorometano (482,2 pl) y a la mezcla se le añadió ácido trifluoroacético (508,3 pl, 6,598 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla se concentró hasta la sequedad bajo presión reducida, se recogió en bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo y se separaron las capas. La capa acuosa se neutralizó con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La fracción orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró hasta obtener un aceite naranja que se filtró y purificó mediante un método de HPLC-MS de fase inversa usando una columna Luna C¹⁸(2) (75 x 30 mm, tamaño de partícula de 5 pm) vendida por Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX) y un funcionamiento de gradiente dual del 1-99% de fase móvil B durante 15,0 min (fase móvil A= agua (ácido clorhídrico 5 mM), fase móvil B=acetonitrilo, caudal=50 ml/min, volumen de inyección=950 pl y temperatura de la columna=25° C) para dar 2-cloro-N-[3-[4-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)butil]fenil]sulfonil-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carboxamida (sal del ácido trifluoroacético) (104,5 mg, 93%). ESI-MS m/z calc. 667.2207, encontrado 668.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.67 min (LC Método A).

Paso 7: 12,12-Dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11-triazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 53)

A una solución de sal de ácido trifluoroacético de 2-cloro-N-[3-[4-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)butil]fenil]sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (112,5 mg, 0,1438 mmol) en dimetilsulfóxido (4,499 ml) se le añadió carbonato de potasio (119,2 mg, 0,8625 mmol), fluoruro de cesio (26,22 mg, 0,1726 mmol) y una pequeña cantidad de tamices moleculares de 3 Á. La mezcla resultante se tapó y se calentó a 165° C durante 6 h. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró hasta obtener un aceite naranja que se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para dar 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxietoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11 -triazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 53) (46,5 mg, 51 %) como un sólido amarillo. 1H NMR (400 ^mH^z, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.44 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.59 (s, 2H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.08 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.82 (td, J=13.9, 12.7, 6.0 Hz, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.53 (s, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.47 (s, 2H), 1.14 (d, J=8.7 Hz, 1H), 1.01-0.93 (m, 3H), 0.90-0.86 (m, 2H), 0.72 (s, 1H). ESI-MS m/z calc. 631.244, encontrado 632.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.44 min (LC Método B).

Ejemplo 14: Preparación de 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil) ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11 -triazatetraciclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracosa-1 (21 ),5,7,9,19,22-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 54) y 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11-triazatetraciclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracosa-1 (21 ),5,7,9,19,22-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 55)

Paso 1: 2,2-dimetil-4-[4-(4-sulfamoilfenil)but-3-inil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se burbujeó nitrógeno a través de una mezcla en agitación de 4-bromobencenosulfonamida (256,9 mg, 1,088 mmol), 4-but-3-inil-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (156,3 mg, 0,6218 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (26,19 mg, 0,03731 mmol), yodocobre (11,84 mg, 0,06218 mmol) y N,N-dimetilformamida (1,563 ml) en un vial durante 5 min, luego se añadió N-isopropilpropan-2-amina (69,21 mg, 95,86 gl, 0,6840 mmol) y el vial se selló y se agitó a 50° C durante 75 min, luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 100 ml), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron hasta obtener un aceite naranja que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo, dando 2,2-dimetil-4-[4-(4-sulfamoilfenil)but-3-inil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (192,5 mg, 76%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 406.19263, encontrado 407.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.71 min (LC Método A).

Paso 2: 2,2-dimetil-4-[4-(4-sulfamoilfenil)butil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A 2,2-dimetil-4-[4-(4-sulfamoilfenil)but-3-inil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (192,5 mg, 0,4735 mmol) se le añadió óxido de paladio (53,75 mg, 0,2367 mmol) seguido de EtOH (1,804 ml) y se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 1 min seguido de hidrógeno burbujeado a través de la mezcla durante 5 min. Luego, la mezcla se tapó con un globo de hidrógeno y se agitó durante 3 h. Se purgó con nitrógeno, se añadió celite, se agitó durante 1 min y luego se filtró sobre una almohadilla de celite. El filtrado se concentró en 2,2-dimetil-4-[4-(4 sulfamoilfenil)butil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (179,5 mg, 92%), un sólido blanquecino. ESI-MS m/z calc.

410.22394, encontrado 411.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.75 min (LC Método A).

Paso 3: 4-[4-[4-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡]p¡razol-1-¡l]p¡r¡dina-3-carbonil]sulfamoil]fenil]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-but¡lo

En un vial de 20 ml, se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (164,3 mg, 0,4372 mmol) y carbonildiimidazol (77,70 mg, 0,4792 mmol) en tetrahidrofurano (2,576 ml) y se agitaron durante 120 min a 50° C con la tapa floja. Luego se añadió 2,2-dimetil-4-[4-(4-sulfamoilfenil)butil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (179,5 mg, 0,4372 mmol) en tetrahidrofurano (3,436 ml) seguido de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (137,0 mg, 134,6 pl, 0,9002 mmol) y la reacción se calentó a 50° C durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado seguido de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó y luego se purificó usando un método HPLC-MS de fase inversa usando una columna Luna C¹⁸(2) (75 x 30 mm, tamaño de partícula de 5 pm) vendida por Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX) y un funcionamiento de gradiente dual del 30-99% de la fase móvil B durante 15,0 min (fase móvil A= agua (ácido clorhídrico 5 mM), fase móvil B=acetonitrilo, caudal=50 ml/min, volumen de inyección=950 pl y temperatura de columna=25° C). Se combinaron las fracciones del producto pretendido y se eliminó el acetonitrilo a presión reducida. Luego, el material se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (1x) y salmuera (1x), se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró para proporcionar 4-[4-[4-[[2-cloro-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]fenil]butil]-2,2-dimetilpirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo (132,8 mg, 40%), un aceite transparente. ESI-MS m/z calc. 767.27313, encontrado 768.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.96 min (Lc Método A).

Paso 4: 2-cloro-N-[4-[4-(5,5-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-3-il)but¡l]fen¡l]sulfon¡l-6-[3-[2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡] p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carboxam¡da

Se disolvió 4-[4-[4-[[2-cloro-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]fenil]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (132,8 mg, 0,1729 mmol) en diclorometano (579,5 pl) y a la mezcla se le añadió ácido trifluoroacético (904,5 mg, 611,1 pl, 7,933 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. La mezcla se concentró hasta la sequedad bajo presión reducida, se recogió en bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo y se separaron las capas. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró hasta un sólido blanco, 2-cloro-N-[4-[4-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)butil]fenil]sulfonil-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil) ciclopropil]etoxi] pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (99,8 mg, 86%). ESI-MS m/z calc. 667.2207, encontrado 668.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.66 min (LC Método A).

Paso 5: 12,12-D¡met¡l-8-(3-{2-[1-(trifluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11-triazatetraciclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracosa-1 (21 ),5,7,9,19,22-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 52)

A una solución de 2-cloro-N-[4-[4-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)butil]fenil]sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (99,8 mg, 0,1494 mmol) en dimetilsulfóxido (3,991 ml) se le añadió carbonato de potasio (103,2 mg, 0,7470 mmol), fluoruro de cesio (27,24 mg, 0,1793 mmol) y una pequeña cantidad de tamices moleculares de 3 Á. La mezcla resultante se tapó y se calentó a 155° C durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró hasta obtener un aceite naranja que se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del ^{1 0 0}% de hexanos al 100% de acetato de etilo para dar 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11-triazatetraciclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracosa-1(21),5,7,9,19,22-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 51) (25 mg, 26%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.21 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=16.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.74 (dt, J=13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.19 (s, 1H), 2.07 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.80 (s, 1H), 1.70 (dd, J=11.7, 5.3 Hz, 1H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.49 (s, ⁶H), 1.44-1.34 (m, 2H), 1.02 (dt, J=12.8, 6.7 Hz, 1H), 0.98-0.93 (m, 2H), 0.89 (d, J=10.8 Hz, 2H), 0.77 (q, J=11^.6Hz, 1H), 0.36 (s, 1H). ESI-MS m/z calc. 631.244, encontrado 632.1 (^m+1)+; Tiempo de retención: 2.46 min (LC Método B).

Paso 6: 12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11-triazatetraciclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracosa-1 (21 ),5,7,9,19,22-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 54) y 12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11-tr¡azatetrac¡clo[17.2.2.111,14.05,10]tetracosa-1 (21 ),5,7,9,19,22-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 55)

Se sometió 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A⁶-tia-3,9,11 -triazatetraciclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracosa-1(21),5,7,9,19,22-hexaeno-2,2,4-triona racémica (21,9 mg, 0,03411 mmol) a separación quiral mediante cromatografía SFC usando una ChiralPak AS-H (columna de 250 x 10 mm, tamaño de partícula de 5 pm) con fase móvil de 25% de acetonitrilo/metanol/metanol (90:10)/75% de dióxido de carbono a 10 ml/min durante 6,0 min (volumen de inyección = 70 pl de solución de 24 mg/ml en 85% de acetonitrilo/metanol (90:10)/15% de dimetilsulfóxido) dando como primer enantiómero a eluir, 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A⁶-tia-3,9,11 -triazatetraciclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracosa-1(21),5,7,9,19,22-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 54) (10,01 mg, 92%) como un sólido blanco; ESI-MS m/z calc. 631.244, encontrado 632.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.44 min (LC Método B) y como segundo enantiómero en eluir, 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A⁶-tia-3,9,11 -triazatetraciclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracosa-1 (21 ),5,7,9,19,22-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 55) (8,59 mg, ^{8 0}%) como un sólido blanco; 1H N^mR (400 ^mH^z, dimetilsulfóxido-d⁶) 512.20 (s, ¹H), 8.17 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.87 (dt, J=13.4, 6.4 Hz, 1H), 2.74 (dt, J=14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.19 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.07 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.89 (dt, J=13.4, 6.0 Hz, 2H), 1.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 1.70 (dd, J=11.⁸, 5.4 Hz, 1H), 1.55 (dt, J=14.0, 7.0 Hz, 1H), 1.49 (s, ⁶H), 1.39 (t, J=12.3 Hz, 2H), 1.02 (dt, J=12.8, 6.5 Hz, 1H), 0.96 (td, J=4.9, 4.4, 3.1 Hz, 2H), 0.91-0.85 (m, 2H), 0.77 (q, J=10.7 Hz, 1H), 0.36 (s, 1H), ESI-MS m/z calc. 631.244, encontrado 632.2 (M+¹)+; Tiempo de retención: 2.44 min (L^cMétodo B).

Ejemplo 15: Preparac¡ón de 12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11 -tr¡azatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 56) y 12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11-tr¡azatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 57)

Paso 1: 12,12-D¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11-tr¡azatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 56) y 12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11- triazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 57)

Se sometió 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11 -triazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona racémica (41,7 mg, 0,06575 mmol) a separación quiral mediante cromatografía SFC usando una ChiralPak AS-H (columna de 250 x 10 mm, tamaño de partícula de 5 pm) con una fase móvil del 25% de acetonitrilo/metanol (90:10)/75% de dióxido de carbono a 10 ml/min durante 8,0 min (volumen de inyección = 70 pl de solución de 24 mg/ml en 85% de acetonitrilo/metanol(90:10)/15% de dimetilsulfóxido) dando como primer enantiómero en eluir, 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11 -triazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 56) (20,2 mg, 97%); ESI-MS m/z calc.

631.244, encontrado 632.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.44 min (LC Método B) y como segundo enantiómero en eluir, 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -ilo)-2A6-tia-3,9,11 -triazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 57) (15,9 mg, 75%); 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.44 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.87-7.75 (m, 3H), 7.63-7.57 (m, 2H), 6.93 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.12 (dd, J=2.8, 0.9 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.75 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.11 -2.05 (m, 3H), 1.83 (dt, J=12.6, 6.3 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.15 (t, J=8.9 Hz, 1H), 0.97 (d, J=3.4 Hz, 1H), 0.97-0.95 (m, 2H), 0.91 (s, 1H), 0.90 (s, 2H), 0.72 (s, 1H). ESI-MS m/z calc. 631.244, encontrado 632.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.43 min (LC Método B).

Ejemplo 16: Preparación de 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,20,25-pentaazatetraciclo[19.3.1.111,14.05,10]hexacosa-1 (24),5,7,9,21 (25),22-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 63) y 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6 -tia-3,9,11,20,25-pentaazatetraciclo[19.3.1.111,14.05,10]hexacosa-1 (24),5,7,9,21 (25),22-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 64)

Paso 1: 1-(bromometil)-2-oxo-ciclohexanocarboxilato de etilo

Se añadió gota a gota una solución de 2-ciclohexanonacarboxilato de etilo (84,0 g, 493 mmol) en tetrahidrofurano (350 ml) a una suspensión de hidruro de sodio al 60% (25,7 g, 641 mmol) y hexametilfosforamida (112 ml, 641 mmol) en tetrahidrofurano (850 ml) durante un período de cuatro horas y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Luego se añadió gota a gota dibromometano (173 ml, 2470 mmol) durante un período de una hora y la mezcla se calentó a reflujo a 70° C durante 16 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con éter dietílico (6 l) y la capa orgánica se lavó con agua (5 x 850 ml), las fases acuosas se desecharon y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 0-15% de hexanos/acetato de etilo para obtener 1-(bromometil)-2-oxociclohexanocarboxilato de etilo (68 g, 52%) como un aceite trasparente. Se determinó que la pureza era de aproximadamente el 80% por 1H NMR. 1H NMR (250 MHz, CDCla) 54.35-4.15 (m, 2H), 3.88-3.50 (dd, 2H), 2.75-2.64 (dd, 1H), 2.49-2.41 (m, 2H), 2.30-2.17 (p, 2H), 2.10-1.75 (m, 2H), 1.74-1.53 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 3H). El material bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.

Paso 2: 2-metilenheptanodioato de dietilo

Se agitó una suspensión de 1-(bromometil)-2-oxo-ciclohexanocarboxilato de etilo (68 g, 258 mmol) y carbonato de potasio (71,4 g, 517 mmol) en etanol (600 ml) durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró, los sólidos se descartaron y el filtrado se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 0-15% de hexanos/acetato de etilo para obtener 2-metilenheptanodioato de dietilo (45,2 g, 77%) como un aceite transparente. 1H NMR (250 MHz, CDCh) 56.17 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.23-4.06 (m, 4H), 2.35 2.15 (t, 4H), 1.73-1.40 (m, 4H), 1.29-1.07 (m, 6H). ESI-MS m/z calc. 228.29, encontrado 229.0 (M+1)+. Tiempo de retención: 4.97 min (LC Método Q).

Paso 3: 2-(2-metil-2-nitro-propil)heptanodioato de dietilo

Se calentó una mezcla de 2-metilenheptanodioato de dietilo (48,6 g, 213 mmol), 2-nitropropano (58 ml, 639 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (3,2 ml, 21 mmol) a 85° C durante cinco h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 0-15% de hexanos/acetato de etilo para obtener 2-(2-metil-2-nitro-propil)heptanodioato de dietilo (58 g, 85%) como un aceite transparente. ESI-MS m/z calc. 317.38, encontrado 318.1 (M+1)+. Tiempo de retención: 5.19 min (LC Método Q).

Paso 4: 5-(5,5-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-il)pentanoato de etilo

A una solución de 2-(2-metil-2-nitro-propil)heptanodioato de dietilo (19 g, 59,8 mmol) en etanol (400 ml) se le añadió una suspensión de níquel Raney (9 g) y la mezcla resultante se calentó a 80° C. durante 22 h en un reactor Parr bajo 2 bar de hidrógeno. Se añadió Celite (50 g) al reactor y la mezcla se filtró. Los sólidos se descartaron y el filtrado se concentró al vacío para obtener 5-(5,5-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-il)pentanoato de etilo (13,2 g, 91% de rendimiento) como un aceite pálido. ESI-MS m/z calc. 241.33, encontrado 242.1 (M+1)+. Tiempo de retención: 3.79 min (LC Método Q). El producto bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.

Paso 5: 5-(5,5-Dimetilpirrolidin-3-il)pentan-1-ol

A una solución de 5-(5,5-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-il)pentanoato de etilo (13,2 g, 54,7 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) se le añadió hidruro de litio y aluminio (6,2 g, 164,1 mmol) en porciones, luego la lechada resultante se calentó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 17 h. La mezcla se inactivó cuidadosamente con una solución acuosa saturada de sulfato de sodio (50 ml) y se filtró. Se descartaron los sólidos y se separó y descartó la fase acuosa. La fase orgánica se concentró para obtener 5-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)-pentan-1 -ol (8,8 g) como un aceite amarillo pálido. ESI-MS m/z calc. 185.31, encontrado 186.3 (M+1)+. Tiempo de retención: 1.98 min (LC Método Q). El producto bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.

Paso 6: 4-(5-hidroxipentil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 5-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)-pentan-1-ol (27,0 g, 145,7 mmol) en diclorometano (200 ml) se le añadió una solución de bicarbonato de sodio (24,5 g, 291,4 mmol) en agua (150 ml), seguido de la adición de dicarbonato de di-terc-butilo (31,8 g, 145,7 mmol). La mezcla heterogénea resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Se separaron las fases y se descartó la fase acuosa. La fase orgánica se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 0-45% de hexanos/acetato de etilo para obtener 4-(5-hidroxipentil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (32,0 g, 77%) como un aceite trasparente. 1H NMR (250 MHz, CDCla) 54.29 (q, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.37 (q, 2H), 2.75 (q, 1H), 2.05 (s, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.43-1.17 (m, 23H). ESI-M^sm/z calc. 285.43, encontrado 286.4 (M+1)+. Tiempo de retención: 5.20 min (LC Método Q).

Paso 7: 2,2-dimetil-4-(5-metilsulfoniloxipentil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se enfrió una solución de 4-(5-hidroxipentil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (10,5 g, 36,8 mmol) y trietilamina (10,3 ml, 73,6 mmol) en diclorometano (100 ml) en un baño de agua con hielo. Luego se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (3,2 ml, 40,5 mmol) durante un período de 15 min y la mezcla resultante se agitó durante una hora en un baño de hielo. La reacción se inactivó con solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml). La fase acuosa se descartó y la fase orgánica se concentró para obtener 2,2-dimetil-4-(5-metilsulfoniloxipentil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (13,3 g, 99%) como un aceite amarillo. ESI-MS m/z calc.

363.16, encontrado 364.3 (M+1)+. Tiempo de retención: 5.77 min. El producto bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional (LC Método Q).

Paso 8: 4-(5-aminopentil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se agitó a 50° C una solución de 2,2-dimetil-4-(5-metilsulfoniloxipentil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (13,3 g, 36,6 mmol) en tetrahidrofurano (275 ml) e hidróxido de amonio acuoso al 28% (275 ml) durante 24 h. El tetrahidrofurano y el amoníaco se eliminaron al vacío y la fase acuosa restante se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se concentraron hasta obtener un aceite y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 0-15% de diclorometano/metanol (0,25% de hidróxido de amonio) para obtener 4-(5-aminopentil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (5,4 g, 52%) como un aceite pálido. 1H NMR (250 MHz, CDCla) 53.53 (q, 1H), 2.75 (q, 1H), 2.05 (s, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.43-1.10 (m, 23H). ESI-MS m/z calc. 284.45, encontrado 285.4 (M+1)+. Tiempo de retención: 4.07 min (LC Método Q).

Paso 9: 2,2-dimetil-4-[5-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]pentil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con 4-(5-aminopentil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,028 g, 3,614 mmol), 6-fluoropiridin-2-sulfonamida (636 mg, 3,610 mmol) y dimetilsulfóxido anhidro (10 ml). Se añadió carbonato de potasio (519 mg, 3,755 mmol) (recién molido en un mortero) y la mezcla se agitó a 100° C durante 20 h. Después de enfriarse, la reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se vertió en cloruro de amonio acuoso saturado (50 ml). Se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (40 ml). Después de secarse sobre sulfato de sodio y evaporarse, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (del 0 al 100% durante 30 min) en hexanos. Las fracciones puras se recogieron y los solventes se evaporaron para dar 2,2-dimetil-4-[5-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]pentil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,184 g, 74%) como una espuma sólida blanca. ESI-MS m/z calc. 440.24573, encontrado 441.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.86 min (LC Método B).

Paso 10: 4-[5-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]pentil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

En un vial de 20 ml, se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (19,8 mg, 0,8511 mmol) y carbonildiimidazol (138,0 mg, 0,8511 mmol) en tetrahidrofurano (3,588 ml) y se agitaron durante 120 min a 50° C con la tapa floja. Luego se añadió el 2,2-dimetil-4-[5-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]pentil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (250 mg, 0,5674 mmol) en tetrahidrofurano (4,785 ml) seguido de1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (169,7 pl, 1,135 mmol) y la reacción se calentó a 50° C durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron, luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo, dando 4-[5-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]pentil]-2,2-dimetilpirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (416,8 mg, 92%). ESl-MS m/z calc. 797.2949, encontrado 798.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.92 min (LC Método A).

Paso 11: 2-Cloro-N-[[6-[5-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)pentilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

Se disolvió 4-[5-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]pentil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (416,8 mg, 0,5221 mmol) en diclorometano (1,189 ml) y se añadió a la mezcla ácido trifluoroacético (1,845 ml, 23,95 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. La mezcla se concentró hasta la sequedad a presión reducida, se recogió en bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo y se separaron las capas. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a un sólido blanco, 2-cloro-N-[[6-[5-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)pentilamino]-2-piridil]sulfonilo]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (361 mg, 91%). ESI-MS m/z calc. 697.2425, encontrado 698.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.64 min (LC Método A).

Paso 12: 12,12-D¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,20,25-pentaazatetraciclo[19.3.1.111,14.05,10]hexacosa-1 (24),5,7,9,21 (25),22-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 63) y 12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,20,25-pentaazatetrac¡clo[19.3.1.111,14.05,10]hexacosa-1(24),5,7,9,21(25),22-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 64)

A una solución de 2-cloro-N-[[6-[5-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)pentilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (361 mg, 0,4736 mmol) en dimetilsulfóxido (13,22 ml) se le añadió carbonato de potasio (392,6 mg, 2,841 mmol), fluoruro de cesio (86,33 mg, 0,5683 mmol) y una pequeña cantidad de tamices moleculares de 3 Á. La mezcla resultante se tapó y se calentó a 165° C durante 16 h. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró hasta 422 mg de un sólido amorfo color tostado que se sometió a separación quiral por cromatografía SFC usando una LUX 3 (columna de 250 x 21 mm, tamaño de partícula de 5 pm) con una fase móvil del 60% de metanol (aditivo de NH³20 mM))/40% de dióxido de carbono a 30 ml/min dando como primer enantiómero en eluir, 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,20,25-pentaazatetraciclo[19.3.1.111,14.05,10]hexacosa-1(24),5,7,9,21(25),22-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 63) (74,4 mg, 47%) como un sólido blanco; 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 512.69 (bs, 1H), 8.19 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.08 (d, J=6.9 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.07 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.84 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.08 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.81 (dd, J=11.6, 5.4 Hz, 1H), 1.60 (d, J=9.1 Hz, 1H), 1.55 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.47 (d, J=12.5 Hz, 3H), 1.27 (d, J=26.3 Hz, 3H), 1.01 (s, 1H), 0.98-0.93 (m, 2H), 0.93-0.84 (m, 3H), ESI-MS m/z calc. 661.2658, encontrado 662.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.29 min (LC Método B) y como segundo enantiómero en eluir, 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,20,25-pentaazatetraciclo[19.3.1.111,14.05,10]hexacosa-1 (24),5,7,9,21 (25),22-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 64) (79,2 mg, 50%) como un sólido blanco; 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxidods) 512.50 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.91 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.62 (d, J=32.1 Hz, 1H), 2.08 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.83 (dd, J=11.8, 5.3 Hz, 1H), 1.67-1.57 (m, 1H), 1.55 (d, J=10.5 Hz, 6H), 1.48 (t, J=12.1 Hz, 3H), 1.30 (s, 2H), 1.23 (s, 1H), 1.01 (d, J=9.5 Hz, 1H), 0.98-0.95 (m, 2H), 0.95-0.87 (m, 3H), ESI-MS m/z calc. 661.2658, encontrado 662.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.29 min (LC Método B).

Ejemplo 17: Preparac¡ón de (14S)-8-[3-(3,3-d¡c¡cloprop¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 66)

Paso 1: (4S)-2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se sometió 2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1 -carboxilato racémico (7 g, 16,97 mmol) a separación quiral mediante cromatografía SFC usando una ChiralPak IG (columna de 250 x 21,2 mm, tamaño de partícula de 5 gm) con una fase móvil del 40% de metanol/60% de dióxido de carbono a 70 ml/min durante 11,0 min (volumen de inyección = 500 gl de una solución de 32 mg/ml en metanol) dando como resultado el primer pico en eluir, (4S)-2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (3,4481 g, 99%). ESI-M^sm/z calc. 412.21442, encontrado 413.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.63 min (LC Método A).

Paso 2: (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Parte A: al ácido 2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (8,9 g, 24,60 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) se le añadió lentamente carbonildiimidazol (4,4 g, 27,14 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.

Parte B: A (4S)-2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (10,1 g, 24,48 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) se le añadió 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina (11,0 ml, 73,56 mmol) seguido del éster activado de la Parte A y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se inactivó con 50 ml de agua y la mayor parte del tetrahidrofurano se eliminó al vacío. La mezcla restante se diluyó con agua (250 ml) que contenía ácido clorhídrico (26 ml de 6 M, 156,0 mmol) y se acidificó a pH=2-3. La solución transparente amarillo oscuro se extrajo con acetato de etilo (400 ml). La fase orgánica se lavó con 300 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío proporcionando un aceite amarillo espeso. La mezcla de la reacción bruta se cromatografió en un columna C¹⁸de fase inversa de 415 g eluyendo con 50-100% de agua/acetonitrilo para proporcionar (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (11,2 g, 60%). ESI-MS m/z calc. 755.3232, encontrado 756.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.53 min (LC Método B).

Paso 3: 2-cloro-6-[3-(3,3-d¡c¡cloprop¡lpropox¡)p¡razol-1-¡l]-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]prop¡lamino]-2-piridil]sulfonil]piridina-3-carboxamida (sal del ác¡do tr¡fluoroacét¡co)

A (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (16,7 g, 22,08 mmol) en diclorometano (80 ml) y tolueno (40 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (10 ml, 129,8 mmol) a y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. El solvente se eliminó por evaporación rotatoria a 35° C, proporcionando un aceite amarillo espeso. El aceite se diluyó con diclorometano (80 ml) y tolueno (120 ml) y se eliminó el solvente por evaporación rotatoria a 55° C. El proceso se repitió con diclorometano y tolueno proporcionando 2-cloro-6-[3-(3,3 -diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato) (22,6 g, 133%, 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 512.73 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.39 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.75 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.20 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.40 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.36 (dq, J=12.0, 5.3 Hz, 1H), 3.24 (hept, J=6.7 Hz, 2H), 2.80 (td, J=11.8, 10.8, 6.1 Hz, 1H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.02-1.85 (m, 3H), 1.61-1.28 (m, 8H), 1.24 (d, J=6.2 Hz, 4H), 0.69 (qt, J=8.3, 5.0 Hz, 2H), 0.49-0.34 (m, 3H), 0.34-0.25 (m, 1H), 0.25-0.14 (m, 2H), 0.11-0.00 (m, 2H). ESI-MS m/z calc.

655.27075, encontrado 656.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.71 min (LC Método B).

Paso 4: (14S)-8-[3-(3,3-Dicicloprop¡lpropox¡)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 66)

A una solución de 2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]-N-[[6-[3-[(35)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato) (17,5 g, 22,72 mmol) en NMP (300 ml) se le añadió carbonato de potasio (15,3 g, 110,7 mmol) seguido de fluoruro de cesio (3,8 g, 25,02 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 min. La mezcla se calentó a 150° C durante 20 h. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió a agua (1200 ml) (se usó un matraz de 5 l enfriado con un baño de hielo) y se acidificó mediante la adición cuidadosa de ácido clorhídrico (20 ml de 6 M, 120,0 mmol) y luego ácido cítrico sólido (45 g, 234,2 mmol). La mezcla se agitó en un baño de hielo durante 1 hora. El sólido se recogió por filtración usando una frita mediana (filtración lenta) y la torta de filtración húmeda se disolvió en acetato de etilo (1.000 ml) y se lavó con 500 ml de salmuera. La fase acuosa se separó y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró sobre Celite y se concentró al vacío proporcionando una espuma amarillo claro. El producto bruto se diluyó con acetonitrilo y se dividió en 3 volúmenes iguales (15 ml) y se cromatografió en una columna Cis de fase inversa de 415 g eluida con 50-100% de acetonitrilo/agua para proporcionar (14S)-8-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2, 4-triona (Compuesto 66) (8,91 g, 63%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.48 (s, 1H), 8.20 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.10 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.37 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.95 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.95-1.71 (m, 4H), 1.60 (d, J=3.3 Hz, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.39-1.25 (m, 1H), 0.67 (dt, J=8.5, 4.1 Hz, 2H), 0.47 0.33 (m, 4H), 0.30 (t, J=8.0 Hz, 1H), 0.20 (dd, J=9.7, 4.4 Hz, 2H), 0.04 (d, J=8.3 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc.

619.29407, encontrado 620.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 10.3 min (LC Método F).

Ejemplo 18: Preparación de 12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,20-pentaazatetrac¡clo[17.2.2.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 72) y 12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,20-pentaazatetrac¡clo[17.2.2.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 73)

Paso 1: 2,2-d¡met¡l-4-[3-[(5-sulfamo¡l-2-p¡r¡d¡l)am¡no]prop¡l]p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

A 4-(3-aminopropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (400 mg, 1,560 mmol) y 6-cloropiridina-3-sulfonamida (300,5 mg, 1,560 mmol) en dimetilsulfóxido (3,368 ml) se les añadió carbonato de potasio (219,9 mg, 1,591 mmol) y la mezcla se agitó a 100° C durante 20 h y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se diluyó con acetato de etilo y se vertió en cloruro de amonio acuoso saturado. Se separaron las capas y luego la capa orgánica se lavó con salmuera acuosa saturada, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró hasta obtener una espuma amarilla que se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial de l100% de hexanos al 100% de acetato de etilo, dando 2,2-dimetil-4-[3-[(5-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (347 mg, 54%) como un sólido blanco. ESI-Ms m/z calc. 412.21442, encontrado 413.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.52 min (LC Método A).

Paso 2: 4-[3-[[5-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡]p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbon¡l]sulfamo¡l]-2- piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

En un vial de 20 ml se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (474,2 mg, 1,262 mmol) y carbonildiimidazol (204,6 mg, 1,262 mmol) en tetrahidrofurano (4,979 ml) y se agitaron durante 120 min a 50° C con la tapa suelta. Luego se añadió 2,2-dimetil-4-[3-[(5-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (347 mg, 0,8411 mmol) en tetrahidrofurano (6,642 ml) seguido de por 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (251,6 pl, 1,682 mmol) y la reacción se calentó a 50° C durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo dando un producto puro así como fracciones mixtas. Las fracciones mixtas se concentraron y se volvieron a purificar usando un método de HPLC-MS de fase inversa usando una columna Luna C¹⁸(2) (75 x 30 mm, tamaño de partícula de 5 pm) vendida por Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX) y un funcionamiento de gradiente dual del 30-99% de la fase móvil B durante 15,0 min (fase móvil A= agua (ácido clorhídrico 5 mM), fase móvil B=acetonitrilo, caudal=50 ml/min, volumen de inyección=950 pl y temperatura de columna=25° C). Las fracciones puras de la purificación preparatoria en fase inversa se combinaron y el acetonitrilo se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una pequeña cantidad de bicarbonato de sodio acuoso saturado, luego se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró hasta obtener un sólido blanco que se combinó con el producto puro de la columna de gel de sílice para dar 4-[3-[[5-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (539,2 mg, 83%) como un sólido blanco. ESl-MS m/z calc. 769.2636, encontrado 770.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.84 min (LC Método A).

Paso 3: 2-cloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propilamino]-3-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

Se disolvió 4-[3-[[5-[[2-cloro-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (539,2 mg, 0,7000 mmol) en diclorometano (2,353 ml) y se añadió a la mezcla ácido trifluoroacético (2,474 ml, 32,11 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. Se concentró la mezcla hasta la sequedad bajo presión reducida, se recogió en bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo y se separaron las capas (la solubilidad del producto en acetato de etilo bajo estas condiciones es pobre, ayuda la adición de algo de metanol, necesario para evaporar la capa orgánica sin usar un agente de secado sólido). La capa orgánica se concentró por evaporación rotatoria seguido de secado al vacío dando 2-cloro-N-[[6-[3-(5, 5-dimetilpirrolidin-3-il)propilamino]-3-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (423,3 mg, 90%) como un sólido blanquecino. ESl-MS m/z calc. 669.2112, encontrado 670.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.56 min (LC Método A).

Paso 4: 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,18,20-pentaazatetraciclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 62)

A una solución de 2-cloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propilamino]-3-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (423,3 mg, 0,6317 mmol) en dimetilsulfóxido (16,93 ml) se le añadieron carbonato de potasio (523,8 mg, 3,790 mmol), fluoruro de cesio (115,1 mg, 0,7577 mmol) y una pequeña cantidad de tamices moleculares de 3 Á. La mezcla resultante se tapó y se calentó a 165° C durante 16 h. Se aumentó la temperatura a 175° C y se agitó durante 3 h, luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a 500 mg de un sólido amorfo color tostado que se filtró y purificó usando un método HPLC-MS de fase inversa usando una columna Luna C¹⁸(2) (75 x 30 mm, tamaño de partícula de 5 pm) vendida por Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX) y un funcionamiento de gradiente dual del 30-99% de la fase móvil B durante 15,0 min (fase móvil A= agua (ácido clorhídrico 5 mM), fase móvil B = acetonitrilo, caudal = 50 ml/min, volumen de inyección = 950 pl y temperatura de la columna = 25° C) dando 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,20-pentaazatetraciclo[17.2.2.111,14.05,10] tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 62) (24,2 mg, ⁶%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 512.13 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.91-7.64 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.63 (d, J=^{8 . 8}Hz, 1H), 6.09 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.30 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.07 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.38 (q, J=13.8, 11.4 Hz, 4H), 0.98-0.92 (m, 2H), 0.92-0.85 (m, 3H). ESI-MS m/z calc. 633.2345, encontrado 634.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.03 min (LC Método B).

Paso 5: 12,12-Dimetil-8-(3-{2-[1 -(tr¡fluorometil)c¡cloprop¡l]etox¡}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,20-pentaazatetraciclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 72) y 12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,20-pentaazatetraciclo [17.2.2.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 73)

Se sometió 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,20-pentaazatetraciclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona racémica (17 mg, 0,02565 mmol) a separación quiral por cromatografía SFC usando una ChiralPak AS-H (columna de 250 x 10 mm, tamaño de partícula de 5 pm) con fase móvil del 18% de metanol (aditivo de NH3 20 mM)/82% de dióxido de carbono a 10 ml/min durante 8,0 min (volumen de inyección =70 pl de una solución de 24 mg/ml en 90% de metanol/10% de dimetilsulfóxido que da como primer enantiómero en eluir, 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,20-pentaazatetraciclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 72) (6,34 mg, 78%) como un sólido blanco; ESI-MS m/z calc. 633.2345, encontrado 634.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.08 min (LC Método B) y como segundo enantiómero en eluir, 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -ilo)-2A6-tia-3,9,11,18,20-pentaazatetraciclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 73) (5,54 mg, ^{6 8}%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.13 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J=^{8 . 8}Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.90 (dd, J=8.3, 3.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.11 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.08 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.77 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.64 (d, J=13.8 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.46-1.34 (m, 3H), 1.34 (s, 1H), 0.97-0.94 (m, 2H), 0.88 (s, 2H). ESI-MS m/z calc. 633.2345, encontrado 634.3 (M+1)+; Tiempo de retención: ^{2 . 0 8}min (LC Método B).

Ejemplo 19: Preparación de (14S)-12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-18-oxa-2A6-tia-3,9,11 -triazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 77)

De: (3S)-3-(3-hidroxipropil)-5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona

Se separó la 3-(3-hidroxipropil)-5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona racémica (100 g, 566,5 mmol) mediante cromatografía SFC quiral usando una ChiralPak AD-H (columna de 2 x 25 cm) con fase móvil de 30% de metanol/dióxido de carbono a 60 ml/min (volumen de inyección = 1 ml de solución de 20 mg/ml en metanol dando como primer enantiómero en eluir, (3S)-3-(3-hidroxipropil)-5,5-dimetil- pirrolidin-2-ona (47 g, 48%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 57.63 (s, 1H), 4.38 (t, J=5.1 Hz, 1H), 3.39 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.37 (ddt, J=13.9, 9.6, 4.4 Hz, 1H), 2.02 (dd, J=12.3, 8.6 Hz, 1H), 1.78-1.64 (m, 1H), 1.42 (td, J=12.8, 12.3, 8.4 Hz, 3H), 1.16 (d, J=17.9 Hz, 7H). ESI-Ms m/z calc. 171.12593, encontrado 172.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.61 min (LC Método B).

Paso 2: 3-[(3S)-5,5-Dimetilpirrolidin-3-il]propan-1-ol

Se equipó un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 5 l con un agitador mecánico, una manta calefactora, un embudo de adición, una sonda/controlador de temperatura J-Kem y una entrada/salida de nitrógeno. El recipiente se cargó bajo una atmósfera de nitrógeno con gránulos de hidruro de litio y aluminio (46,53 g, 1,226 mol). Luego, el recipiente se cargó con tetrahidrofurano (500 ml, 20 ml/g). Se comenzó la agitación y se registró la temperatura del recipiente a 20° C. Se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 h para permitir que se disolvieran los gránulos. La temperatura del recipiente de la suspensión gris resultante se registró a 24° C. El embudo de adición se cargó con una solución de (3S)-3-(3-hidroxipropil)-5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona (60 g, 350,4 mmol) en tetrahidrofurano (600 ml) y la solución transparente amarillo pálido se añadió gota a gota durante 90 min. Se requirió un ligero calentamiento para llegar a la solución. Una vez completada la adición, la temperatura del recipiente de la suspensión grisácea resultante se registró a 24° C. La mezcla se calentó luego a una temperatura del recipiente de 65° C y la condición se mantuvo durante 72 h. El análisis de la mezcla de la reacción en este punto indicó que todavía quedaba algo de material de partida residual y ningún cambio en la formación del producto. La reacción se detuvo posteriormente en este punto. Se retiró la manta calefactora y se equipó el recipiente con un baño de enfriamiento. La suspensión se enfrió a 0° C con un baño de enfriamiento de agua/hielo triturado y luego se inactivó mediante la adición muy lenta gota a gota de agua (46,53 ml), seguido de una solución de hidróxido de sodio al 15% en peso (46,53 ml) y finalmente con agua (139,59 ml). La temperatura del recipiente de la suspensión blanca resultante se registró a 5° C. Se retiró el baño de enfriamiento y se equipó de nuevo el recipiente con una manta calefactora. La suspensión se calentó a 60° C y la condición se mantuvo durante 30 min. La suspensión caliente se filtró al vacío a través de un embudo Buchner de frita de vidrio con una capa de celite de 25 mm. Luego, la torta del filtro se lavó por desplazamiento con tetrahidrofurano a 60° C (2 x 350 ml) y luego se extrajo durante 30 min. El filtrado transparente se concentró a presión reducida para proporcionar (55 g, 0,349 mol, 99% de rendimiento) de un aceite viscoso amarillo claro transparente como el producto deseado, 3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il] propan-1-ol (55 g, 100%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 53.36 (t, J=6.3 Hz, 3H), 2.95 (dd, J=10.6, 7.6 Hz, 1H), 2.40 (dd, J=10.6, 7.7 Hz, 1H), 2.12-1.97 (m, 1H), 1.69 (dd, J=12.1,8.2 Hz, 1H), 1.47-1.25 (m, 5H), 1.08 (s, 3H), 1.02 (s, 3H).

Paso 3: (4S)-4-(3-h¡drox¡prop¡l)-2,2-d¡met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo

Se equipó un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 l con un agitador mecánico, un baño de enfriamiento, un embudo de adición, una sonda de temperatura J-Kem y una entrada/salida de nitrógeno. El recipiente se cargó en atmósfera de nitrógeno con 3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propan-1 -ol (25 g, 159,0 mmol) y diclorometano (250 ml) que proporcionó una solución amarillo claro transparente. Se comenzó la agitación y la temperatura del recipiente se registró a 19° C. El baño de enfriamiento se cargó con hielo triturado/agua y la temperatura del recipiente se redujo a 0° C. El embudo de adición se cargó con trietilamina (22,16 ml, 159,0 mmol) que posteriormente se añadió puro gota a gota durante 5 min. No se observó exotermia. Luego, el embudo de adición se cargó con dicarbonato de di-terc-butilo (31,32 g, 143,5 mmol) disuelto en diclorometano (150 ml). Luego, se añadió gota a gota la solución transparente amarillo pálido durante 30 min, lo que dio como resultado un suave desprendimiento de gas. No se observó exotermia. Se retiró el baño de enfriamiento y la solución amarillo claro transparente resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de la reacción se transfirió a un embudo de decantación y se repartió con agua (75 ml). El orgánico se eliminó y se lavó con solución saturada de cloruro de sodio (75 ml), se secó sobre sulfato de sodio (150 g) y luego se filtró a través de un embudo Buchner de frita de vidrio. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar (45 g) de un aceite amarillo claro trasparente como el producto bruto deseado. El material se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (carga líquida con diclorometano) eluyendo con un gradiente del 100% de diclorometano al 10% de alcohol metílico en diclorometano durante 60 min recogiendo fracciones de 50 ml. Las fracciones del producto deseado se combinaron y concentraron a presión reducida para proporcionar (4S)-4-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (39 g, 95%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 54.35 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.54 (dt, J=12.2, 6.3 Hz, 1H), 3.38 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.76 (q, J=10.2 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.44-1.28 (m, 18H), 1.24 (s, 3H). ESI-MS m/z calc. 257.1991, encontrado 258.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.55 min (LC Método B).

Paso 4: (4S)-2,2-d¡met¡l-4-(3-met¡lsulfon¡lox¡prop¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

Se equipó un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml con un agitador mecánico, un baño de enfriamiento, un embudo de adición, una sonda de temperatura J-Kem y una entrada/salida de nitrógeno. El recipiente se cargó en atmósfera de nitrógeno con (4S)-4-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (25 g, 97,14 mmol) y diclorometano (250 ml) que proporcionó una solución transparente e incolora. Se comenzó la agitación y la temperatura del recipiente se registró a 19° C. El baño de enfriamiento se cargó con hielo triturado/agua y la temperatura del recipiente se redujo a 0° C. El embudo de adición se cargó con trietilamina (17,60 ml, 126,3 mmol) que se añadió puro gota a gota durante 5 min. No se observó exotermia. Luego, el embudo de adición se cargó con cloruro de metanosulfonilo (8,277 ml, 106. 9 mmol) que se añadió gota a gota puro durante 15 min, lo que dio como resultado una suspensión amarillo claro y una exotermia a 4° C. La mezcla se continuó agitando a <5° C durante 1 h cuando el análisis por LC/MS indicó un consumo completo del material de partida. La mezcla de la reacción se diluyó adicionalmente con diclorometano (200 ml) y luego se vertió en una solución saturada de cloruro de amonio (250 ml). Luego, la mezcla bifásica se transfirió a un embudo de decantación. El orgánico se eliminó, se lavó con solución saturada de cloruro de amonio (150 ml), se secó sobre sulfato de sodio (150 g) y luego se filtró a través de un embudo Buchner de frita de vidrio. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar (4S)-2,2-dimetil-4-(3-metilsulfoniloxipropil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (29 g, 89%) como un aceite ámbar transparente. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 54.19 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.79 (q, J=10.2 Hz, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.90 (td, J=13.5, 6.0 Hz, 1H), 1.66 (ddd, J=15.8, 7.6, 4.0 Hz, 2H), 1.51-1.22 (m, 20H). ESI-MS m/z calc. 335.17664, encontrado 336.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.74 min (LC Método B).

Paso 5: (4S)-2,2-d¡met¡l-4-[3-(3-sulfamo¡lfenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

En un matraz de 100 ml se añadió 3-hidroxibencenosulfonamida (750 mg, 4,331 mmol) y N,N-dimetilformamida (15 ml). A la mezcla se le añadió carbonato de potasio (1,8 g, 13,02 mmol) y (4S)-2,2-dimetil-4-(3-metilsulfoniloxipropil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,5 g, 4,471 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h, luego se calentó a 50° C durante 5 h. Luego, la mezcla se vertió en ácido cítrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fracciones orgánicas combinadas, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron hasta obtener un aceite amarillo que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (columna de 80 gramos) usando un gradiente del 100% de hexanos al 65% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar (4S)-2,2-dimetil-4-[3-(3-sulfamoilfenoxi)propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (868 mg, 49%) como una espuma amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 7.47 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.34 (d, J=3.7 Hz, 3H), 7.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.02 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.58 (dd, J=17.4, 7.1 Hz, 1H), 2.81 (q, J=10.3 Hz, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.74 (dt, J=13.3, 6.4 Hz, 2H), 1.46 (dd, J=14.6, 9.4 Hz, 3H), 1.38 (t, J=10.4 Hz, 12H), 1.25 (s, 3H). ESI-MS m/z calc. 412.2032, encontrado 413.2 (^m+1)+; Tiempo de retención: 1.86 min (LC Método E).

Paso 6: (4S)-4-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciclopropil] etoxi] pirazol-1-il] piridina- 3-carbonil]sulfamoil]fenoxi]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (342 mg, 0,9102 mmol) y carbonildiimidazol (148 mg, 0,9127 mmol) en tetrahidrofurano (5,5 ml) y se agitaron durante 1 h a 50° C. Luego, se añadió (4S)-2,2-dimetil-4-[3-(3-sulfamoilfenoxi)propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. (250 mg, 0,6060 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (230 pl, 1,538 mmol) y la reacción se calentó a 50° C durante 18 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de ácido cítrico 1 M, seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron y luego se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 40 gramos) usando un gradiente del 100% de hexanos al 75% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar (4S)-4-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]fenoxi]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (368 mg, 79%) como un sólido blanquecino. ESI-MS m/z calc. 769.2524, encontrado 770.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.12 min (LC Método G).

Paso 7: (14S)-12,12-Dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-18-oxa-2A6-tia-3,9,11-triazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 77)

Parte A: Se disolvió (4S)-4-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]fenoxi]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (368 mg, 0,4778 mmol) en diclorometano (7,6 ml) y se añadió a la mezcla ácido clorhídrico (4 M en dioxano) (4,0 ml de 4 M, 16,00 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró hasta la sequedad a presión reducida, se volvió a disolver en acetato de etilo, luego se añadió carbonato de sodio acuoso 2 M (5 ml) para dar un pH de ~10.

La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml), se lavó con salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta la sequedad a presión reducida.

Parte B: Se combinó material de la Parte A y carbonato de potasio (345 mg, 2,496 mmol), fluoruro de cesio (115 mg, 0,7571 mmol), tamices moleculares de 3 Á y dimetilsulfóxido (7,6 ml) en un vial, se purgó con nitrógeno, se tapó, se calentó a 150° C y se agitó durante 20 h. Se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, luego se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando una columna C¹⁸y el método 30-99 A1-B1 (acetonitrilo-agua ácido clorhídrico 5 mM) para proporcionar (14S)-12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-18-oxa-2A6-tia-3,9,11 -triazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 77) (62,1 mg, 20%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.40 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J=6.5 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.46-7.32 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.34 (dt, J=14.1, 5.6 Hz, 3H), 4.21-4.04 (m, 1H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.71 (dd, J=19.5, 9.2 Hz, 1H), 2.26-2.12 (m, 1H), 2.08 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.85 (dd, J=11.8, 5.5 Hz, 1H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.50 (d, J=12.4 Hz, 1H), 1.47-1.36 (m, 1H), 1.28-1.19 (m, 1H), 0.98-0.93 (m, 2H), 0.88 (t, J=5.2 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 633.22327, encontrado 634.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.3 min (lC Método E).

Ejemplo 20: Preparación de (14S)-8-[3-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18, 23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 79)

Paso 1: 3-(3,3-d¡met¡lbut¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona

A una solución de 2-pirrolidona (32,0 g, 0,376 mol) en tetrahidrofurano anhidro (900 ml) se le añadió nbutillitio (2,3 M en hexano, 343 ml, 0,790 mol) a -78° C. La mezcla de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 h. A la mezcla de la reacción se le añadió gota a gota una solución de 1-cloro-3,3-dimetilbutano (45,3 g, 0,376 mol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) a -78° C. La reacción se agitó durante 10 min a -78° C y luego se eleva lentamente a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con una solución acuosa de cloruro de amonio al 20% (500 ml). Se separaron dos capas y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con hexano (50 ml) para proporcionar 3-(3,3-dimetilbutil)pirrolidin-2-ona (9,091 g, 14%) como un sólido cristalino blanco. 1H-NMR (250 MHz, CDCh) 55.70 (s, br, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.26 (m, 3H), 0.90 (s, 9H). ESI-MS m/z: calc. 169.1, encontrado 169.9 (M+1)+.

Paso 2: (4S)-4-[3-[[6-[(2,6-d¡clorop¡r¡d¡na-3-carbon¡l)sulfamo¡l]-2-p¡r¡d¡l]am¡no]prop¡l]-2,2-d¡met¡lp¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml bajo nitrógeno con ácido 2,6-dicloropiridina-3-carboxílico (1,14 g, 5,937 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (20 ml). Se añadió carbonildiimidazol (964 mg, 5,945 mmol) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 h. En un matraz separado de 100 ml, se preparó una solución de (4S)-2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,529 g, 3,706 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) bajo atmósfera de nitrógeno y posteriormente se añadió mediante jeringuilla a la solución de éster activado. Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,2 ml, 8,024 mmol) mediante una jeringuilla y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 16 h. Los solventes se eliminaron a presión reducida y el aceite espeso resultante se trató con acetato de etilo (50 ml) y agua (30 ml). Se añadió ácido clorhídrico (4 ml de 6 M, 24,00 mmol) y se separaron las dos fases. La fase acuosa se lavó con salmuera (30 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación de los solventes, el residuo se disolvió en diclorometano y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna de 80 g) usando un gradiente de acetato de etilo (del 0 al 100% durante 30 min) en hexanos. LA evaporación de los solventes proporcionó (4S)-4-[3-[[6-[(2,6-dicloropiridina-3-carbonil)sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo (1,934 g, 89%) como un sólido espumoso blanco. 1H Nm R (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.90 (amplio s, 1H), 8.06 (dt, J=8.0, 3.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.22 (amplio s, 1H), 7.16 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.61-3.41 (m, 1H), 3.31-3.13 (m, 2H), 2.76 (td, J=10.5, 4.8 Hz, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.83 (td, J=14.1, 13.5, 5.9 Hz, 1H), 1.60 1.44 (m, 2H), 1.44-1.26 (m, 15H), 1.21 (s, 3H). ESI-m S m/z calc. 585.15796, encontrado 586.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.02 min (LC Método B). El producto se usó para el paso siguiente sin ninguna purificación adicional.

Paso 3: 2,6-Dicloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato)

Se agitó un matraz de fondo redondo de 100 ml, (4S)-4-[3-[[6-[(2,6-dicloropiridina-3-carbonil)sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,923 g, 3,279 mmol) a temperatura ambiente en diclorometano (10 ml) y ácido clorhídrico (3 ml de 4 M en solución de dioxano, 12,00 mmol). Se formó rápidamente un precipitado gomoso blanco. Se añadió más diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h adicionales. Se añadieron 2 ml adicionales de ácido clorhídrico y la mezcla se agitó durante 2 h adicinales. Los volátiles se eliminaron por evaporación y el residuo se evaporó en presencia de tetrahidrofurano/acetato de etilo/diclorometano/metanol/hexanos hasta que se obtuvo un sólido espumoso. El secado bajo vacío alto durante el fin de semana proporcionó 2,6-dicloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato) (1,933 g, 105%) como un sólido blanquecino espumoso (aproximadamente un 90% puro por LCMS). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 9.13 (amplio s, ¹H), 8.98 (amplio s, 1H), 8.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 3.34 (dq, J=11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.24 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2.80 (td, J=11.8, 11.1, 6.0 Hz, 1H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.14 (tt, J=7.8, 6.9 Hz, 1H), 1.93 (dd, J=12.8, 7.8 Hz, 1H), 1.56-1.32 (m, 7H), 1.28 (s, 3H). ESI-MS m/z calc. 485.10553, encontrado 486.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.89 min (LC Método B).

Paso 4: (14S)-8-cloro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto D)

A un vial de microondas de 20 ml bajo nitrógeno se añadió 2,6-dicloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato) (859 mg, 1,536 mmol), NMP anhidro (13,5 ml), carbonato de potasio (1,4 g, 10,13 mmol) (325 mesh), tamices moleculares de 3 Á y fluoruro de cesio (285 mg, 1,876 mmol). El vial se selló bajo nitrógeno y la mezcla se agitó vigorosamente en un baño de aceite a 150° C durante 22 h. La mezcla se vertió en agua enfriada (85 ml) y se acidificó añadiendo ácido clorhídrico (2,1 ml de 6 M, 12,60 mmol) (formación de espuma suave). La suspensión resultante se filtró a través de un embudo cerámico usando un filtro de papel y el sólido se secó brevemente al aire. El sólido se disolvió en diclorometano y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la concentración, la solución se diluyó con diclorometano y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (del 0 al 100% durante 30 min) en hexanos. El producto eluyó entre el 55-65% de acetato de etilo en hexanos. La evaporación de los solventes y la concentración adicional proporcionó (14S)-8-cloro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (320 mg, 54%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 59.19 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.25 (dd, J=10.1, 7.2 Hz, 1H), 3.17 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.96 (t, J=10.1 Hz, 1H), 2.39 (d, J=9.7 Hz, 1H), 1.96 (dd, J=12.1, 6.8 Hz, 1H), 1.63 (d, J=8.1 Hz, 3H), 1.57 (d, J=15.4 Hz, 7H), 1.47 (d, J=9.5 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 449.12885, encontrado 450.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.76 min (LC Método E).

Paso 5: (14S)-8-[3-(3,3-dimetilbutil)-2-oxopirrolidin-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 79)

Se cargó un vial de 4 ml con (14S)-8-cloro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (25 mg, 0,05556 mmol), 3-(3,3-dimetilbutil)pirrolidin-2-ona (12 mg, 0,07090 mmol), Pd²(dba⁾³(8 mg, 0,008736 mmol), Xantphos (5 mg, 0,008641 mmol), carbonato de cesio (99 mg, 0,3038 mmol) y dioxano anhidro (400 gl). La mezcla se burbujeó con nitrógeno durante 1-2 min, se tapó y se agitó a 120° C durante 21 h. La reacción se diluyó con dimetilsulfóxido (900 gl), se microfiltró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (C¹⁸) usando un gradiente de acetonitrilo en agua (del 1 al 99% durante 15 min) y ácido clorhídrico como modificador. Las fracciones puras se recogieron y los solventes se evaporaron para dar 4,3 mg de un sólido blanquecino. El producto se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna de 4 g) usando un gradiente de metanol (del 0 al 5% durante 30 min) en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y los solventes se evaporaron para dar (14S)-8-[3-(3,3-dimetilbutil)-2-oxopirrolidin-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 79) (2 mg, 6%) como un sólido blanquecino (mezcla diastereoisomérica). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.41 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63-7.44 (m, 2H), 7.04 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.97 (amplio s, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.16 3.64 (m, 3H), 3.10 (br s, 1H), 2.94 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.74-2.54 (m, 2H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.10 (br s, 1H), 1.87-1.43 (m, 11H), 1.37-1.12 (m, 6H), 0.88 (d, J=3.6 Hz, 9H). ESI-MS m/

Ejemplo 21: Preparación de 12,12-dimetil-8-(4-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 82) y 12,12-dimetil-8-(4-{2-[1-(trifluorometil) ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.111,14.05,10]pentacosa-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 83)

Paso 1: 4-hidroxipirazol-1-carboxilato de terc-butilo

Se añadió hidróxido de sodio (16,32 g, 408,0 mmol) a una solución fría (0° C) de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (60 g, 204,0 mmol) en tetrahidrofurano (450 ml) seguido de la adición lenta de peróxido de hidrógeno (46,26 g, 41,68 ml de 30% p/v, 408,0 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 0° C durante 10 min y luego a temperatura ambiente durante 45 min. La reacción se enfrió a 0° C y se diluyó con diclorometano (800 ml). Se añadió ácido clorhídrico 3 M hasta pH=2 y la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró en una pequeña cantidad de diclorometano y el sólido se filtró al vacío, se lavó bien con más diclorometano y se secó a presión reducida para proporcionar 4-hidroxipirazol-1-carboxilato de terc-butilo (19,904 g, 53%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 1.52 (s, 9H), 7.45 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J=0.9 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H). ESI-MS m/z calc.

184.0848, encontrado 129.1 (M-C4Hs+1)+; Tiempo de retención: 1.73 min (LC Método H).

Paso 2: 4-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo

Se añadió 2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etanol (28,2 g, 183,0 mmol) a una solución de 4-hidroxipirazol-1-carboxilato de terc-butilo (23,7 g, 128,7 mmol) y trifenilfosfina (50,6 g, 192,9 mmol) en tetrahidrofurano (250 ml) a 0° C. Se añadió lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (39,03 g, 38,00 ml, 193,0 mmol) a 0° C y la mezcla de la reacción se agitó a 0° C durante 10 min. Luego, la reacción se calentó a 70° C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla de la reacción se diluyó con diclorometano (300 ml) y se inactivó mediante la adición de ácido cítrico acuoso al 5% (150 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida (155 g de aceite amarillo). El residuo se trituró con heptanos y una pequeña cantidad de acetato de etilo (menos del 10%). El sólido se filtró y se lavó con heptano. El filtrado se concentró a presión reducida (55 g de aceite amarillo). El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 0% al 20% de acetato de etilo en heptanos para proporcionar 4-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (27,31 g, 66%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 50.80-0.97 (m, 4H), 1.54 (s, 9H), 2.00 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.99 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.61-7.70 (m, 1H), 7.90 (s, 1H). 19F NMR (282 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 -68.6 (s, 3F). ESI-MS m/z calc. 320.1348, encontrado 265.1 (M-C4Hs+1)+; Tiempo de retención: 2.18 min (LC Método I).

Paso 3: 4-[2-[1-(Trifluorometil)ciclopropil]etoxi]-1H-pirazol (sal de ácido clorhídrico)

Se añadió cloruro de hidrógeno (80 ml de 4 M, 320,0 mmol) a una solución de 4-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (10,63 g, 33,19 mmol) en diclorometano (50 ml) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida para proporcionar 4-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]-1 H-pirazol (sal de ácido clorhídrico) (8,71 g, 100%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 50.77-0.96 (m, 4H), 1.98 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.91 (t, J=6.9 Hz, 2H), 7.41 (s, 2H). ESI-MS m/z calc. 220.0823, encontrado 221.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.43 min (LC Método H).

Paso 4: 2-cloro-6-[4-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo

Se añadió 4-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]-1 H-pirazol (sal de ácido clorhídrico) (10 g, 38,963 mmol) a N,N-dimetilformamida (80 ml). La reacción se enfrió a 0° C y se añadió en porciones hidruro de sodio (1,87 g, 60% p/p, 46,754 mmol) y se dejó agitar durante 10 min. Se añadió una solución de 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butilo (9,67 g, 38,975 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) y la reacción se calentó a 75° C y se dejó agitar durante la noche. Una vez enfriada a temperatura ambiente, la reacción se inactivó con salmuera (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 0% al 10% de acetato de etilo en heptanos para proporcionar 2-cloro-6-[4-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (7,68 g, 46 %) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCla) 50.73 (s, 2H), 0.98-1.10 (m, 2H), 1.62 (s, 9H), 2.03-2.13 (m, 2H), 4.09 (t, J=7.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.5 Hz, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) 5 -69.9 (br. s., 3F). ESI-MS m/z calc. 431.1224, encontrado 432.1 (M+1)++; Tiempo de retención: 2.56 min (Lc Método I).

Paso 5: ácido 2-cloro-6-[4-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico

Se añadió ácido trifluoroacético (46,620 g, 31,5 ml, 408,86 mmol) a una solución de 2-cloro-6-[4-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (17,59 g, 40,733 mmol) en diclorometano (150 ml) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de la reacción se concentró a baja presión. El residuo se diluyó con acetato de etilo (175 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar ácido 2-cloro-6-[4-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (14,82 g, 77%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 m Hz, dimetilsulfóxido-d6) 50.81-0.97 (m, 4H), 2.04 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.04-4.13 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.37 (d, J=8.5 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc.

375.0598, encontrado 376.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.14 min (L^cMétodo H).

Paso 6: 4-[4-[[6-[[2-cloro-6-[4-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A un matraz de fondo redondo se le añadió ácido 2-cloro-6-[4-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (97 mg, 0,2582 mmol), carbonildiimidazol (45 mg, 0,2775 mmol) y tetrahidrofurano (3,0 ml). La reacción se calentó a 40° C durante 90 min. Se añadió gota a gota una solución de 2,2-dimetil-4-[4-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]butil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (95 mg, 0,2227 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) seguido de 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina (120 pl, 0,8024 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con ácido cítrico 1N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. La mezcla de la reacción bruta se purificó mediante HPLC (20%-99% de acetonitrilo:agua con un modificador de ácido clorhídrico al 0,1%) dando 4-[4-[[6-[[2-cloro-6-[4-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (82,7 mg, 49 %) como un sólido blanco. 1H Nm R (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 12.81 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.09 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.54-3.41 (m, 1H), 3.22 (q, J=6.5 Hz, 2H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.05 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.73 (td, J=11.5, 6.0 Hz, 1H), 1.49 (p, J=7.7, 7.3 Hz, 2H), 1.37 (d, J=12.8 Hz, 9H), 1.30-1.12 (m, 11H), 0.98-0.84 (m, 4H). ESI-MS m/z calc. 783.27924, encontrado 784.3 (m 1)+; Tiempo de retención: 2.28 min (LC Método B).

Paso 7: 2-Cloro-N-[[6-[4-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)butilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[4-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

A un matraz de fondo redondo que contenía 4-[4-[[6-[[2-cloro-6-[4-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (118 mg, 0,1505 mmol) se le añadió diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (650 pl, 8,437 mmol). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se evaporó hasta la sequedad. Se añadió una solución de bicarbonato de sodio saturado seguido de acetato de etilo. La reacción se extrajo 3 veces con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó dando 2-cloro-N-[[6-[4-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)butilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[4-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (102 mg, 99%) que se recogió sin purificación adicional. ESI-MS m/z calc. 683.2268, encontrado 684.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.51 min (LC Método B).

Paso 8: 12,12-Dimetil-8-(4-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 70)

A un vial de microondas se le añadió carbonato de potasio (92 mg, 0,6657 mmol), fluoruro de cesio (45 mg, 0,2962 mmol), cinco tamices moleculares de 3 Á y una solución de 2-cloro-N-[[6-[4-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)butilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[4-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carboxamida (90 mg, 0,1315 mmol) en dimetilsulfóxido (0,8 ml). La reacción se selló y se colocó en un baño de aceite precalentado a 150° C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se purificó mediante HPLC (10%-99% de acetonitrilo:agua con un modificador de ácido clorhídrico al 0,1%) dando 12,12-dimetil-8-(4-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 70) (20,8 mg, 24%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 647.2502, encontrado 648.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.1 min (LC Método B).

Paso 9: 12,12-dimetil-8-(4-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 82) y 12,12-dimetil-8-(4-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 83)

Se sometió 12,12-dimetil-8-(4-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona racémica (17 mg, 0,02625 mmol) a cromatografía quiral SFC usando una ChiralPak AS-H (columna de 250 x 21,2 mm, tamaño de partícula de 5 gm) con fase móvil del 20%-25% de metanol (modificador de NH3))/dióxido de carbono a 50 ml/min danco como primer enantiómero en eluir, 12,12-dimetil-8-(4-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 82) (7,7 mg, 90%); ^eS|-M^sm/z calc. 647.2502, encontrado 648.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.18 min (LC Método D) y como segundo enantiómero en eluir, 12,12-dimetil-8-(4-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -ilo)-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 83) (7,6 mg, 89%); 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.49 (s, 1H), 7.96 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=26.0 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.69 (d, J=44.0 Hz, 2H), 4.06 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.86 (s, 1H), 2.04 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.65-1.47 (m, 7H), 1.21 (d, J=14.6 Hz, 3H), 1.01-0.82 (m, 4H), ESI-Ms m/z calc. 647.2502, encontrado 648.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.18 min (LC Método D).

Ejemplo 22: Preparación de (18R)-20,20-dimetil-4-(3-{2-[1-(trifluorometil) ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 84) y (18S)-20,20-dimetil-4-(3-{2-[1-(trifluorometil) ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 85)

Paso 1: 2,2-dimetil-4-[3-(3-sulfamoilpirazol-1-il)propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Parte A: A un matraz de fondo redondo de 250 ml 4-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (10 g, 38,85 mmol) en diclorometano seco (100 ml) se le añadió trietilamina (8,3 ml, 59,55 mmol). La reacción se enfrió a 0° C durante 10 min y se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (3,7 ml, 47,80 mmol) (lechada blanca formada exotérmica) y la reacción se agitó durante 1 h mientras se calentaba a temperatura ambiente. Luego, la reacción se inactivó con agua fría (150 ml) y se extrajo con diclorometano (200 ml) dos veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para proporcionar el mesilato como un aceite amarillento.

Parte B: El mesilato bruto de la Parte A se disolvió en N,N-dimetilformamida (50 ml) y se añadió 1 H-pirazol-3-sulfonamida (5,8 g, 39,41 mmol) seguido de carbonato de potasio (16,3 g, 117,9 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a 70° C durante 20 h. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hielo picado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), las capas orgánicas combinadas, se lavaron con agua (2 = x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo marrón se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 330 gramos) usando un gradiente del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar 2,2-dimetil-4-[3-(3-sulfamoilpirazol-1-il)propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (7,6 g, 51%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 386.19876, encontrado 387.25 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.61 min (lC Método A).

Paso 2: 4-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1-il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (458 mg, 1,219 mmol) y di(imidazol-1-il) metanona (208 mg, 1,283 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y se agitaron durante 120 min a 50° C. Luego, se añadió 2,2-dimetil-4-[3-(3-sulfamoilpirazol-1-il) propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (388 mg, 1,004 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (300 pl, 2,006 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución saturada de cloruro amónico, seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 90% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 4-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1-il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (247 mg, 33%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 5 9.82 (s, 1H), 8.30 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.96 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.39 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.19 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.75-3.51 (m, 1H), 2.83 (t, J=10.3 Hz, 1H), 2.08 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.87 (ddt, J=19.6, 12.7, 6.9 Hz, 3H), 1.67 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.30 (d, J=13.3 Hz, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.76-0.70 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 743.248, encontrado 744.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.86 min (LC Método A).

Paso 3: 20,20-Dimetil-4-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona

Parte A: se agitó una solución de 4-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1 -il]propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (247 mg, 0,3319 mmol) en diclorometano (1 ml) y ácido trifluoroacético (260 pl, 3,398 mmol) a temperatura ambiente durante 4 h. Luego se evaporaron los solventes. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con 2 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y se eliminó el solvente y se secó a alto vacío.

Parte B: El residuo de la Parte A se disolvió en dimetilsulfóxido (6 ml) y se añadieron tamices moleculares de 3 Á y la mezcla de la reacción se agitó durante 10 min. Luego se añadieron fluoruro de cesio (153 mg, 1,007 mmol) y carbonato de potasio (142 mg, 1,027 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 130° C durante la noche. La mezcla de la reacción se filtró a través de un disco de filtro Whatman (puradisc 25 TF) y el filtrado se purificó mediante un método de HPLC-MS de fase inversa usando un gradiente dual del 50-90% de la fase móvil B durante 15,0 min (fase móvil A = agua (ácido clorhídrico al 0,05%), fase móvil B = acetonitrilo) para proporcionar 20.20- dimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (80 mg, 40%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 607.2189, encontrado 608.1 (^m+1)+; Tiempo de retención: 2.07 min (LC Método B).

Paso 4: (18R)-20,20-Dimetil-4-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7] docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 84) y (18S)-20.20- dimetil-4-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 85)

Se sometió 20,20-dimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona racémica (80 mg) a separación quiral por cromatografía SFC usando una Chiral Pak AS-H (250 x 10 mm), columna, tamaño de partícula de 5 pm) con fase móvil del 27% de acetonitrilo:metanol, 73% de dióxido de carbono a 10 ml/min durante 8,0 min (volumen de inyección = 70 pl de -24 mg/ml en acetonitrilo:metanol (90:10)) dando como primer enantiómero en eluir (18R)-20,20-dimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 84) (27 mg, 27%); H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.82 (s, 1H), 8.16 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.86 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J=7.1 Hz, 2H), 4.31 (dt, J=13.3, 3.3 Hz, 1H), 3.91 (td, J=12.8, 2.7 Hz, 2H), 2.81-2.66 (m, 2H), 2.19-2.07 (m, 3H), 1.97 (t, J=10.1 Hz, 1H), 1.75 (dd, J=11.7, 5.3 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.46 (t, J=12.2 Hz, 1H), 1.08-0.99 (m, 2H), 0.81-0.71 (m, 4H), ESI-MS m/z calc. 607.2189, encontrado 608.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.07 min (LC Método B) y como segundo enantiómero en eluir (18S)-20,20-dimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometM)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 85) (31,5 mg, 31%); 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.44 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.86 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.33 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.93 (t, J=12.3 Hz, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.22-2.12 (m, 2H), 2.09 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.99 (t, J=10.3 Hz, 2H), 1.76 (dd, J=11.9, 5.3 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (t, J=12.2 Hz, 1H), 1.06-1.00 (m, 2H), 0.89-0.68 (m, 4H), ESI-MS m/z calc. 607.2189, encontrado 608.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.07 minutos (LC Método B).

Ejemplo 23: Preparación de 12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-19-oxa-2A6-tia-3,9,11 -tr¡azatetrac¡clo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (22),5,7,9,20,23-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 95) y 12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-19-oxa-2A6-t¡a-3,9,11 -tr¡azatetrac¡clo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (22),5,7,9,20,23-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 96)

Paso 1: 2,2-d¡met¡l-4-[4-(4-sulfamo¡lfenox¡)but¡l]p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

En un matraz de 50 ml se añadió acetato de 4-hidroxibencenosulfonamida (319 mg, 1,842 mmol) y N,N-dimetilformamida (12,88 m). A la mezcla se le añadió 2,2-dimetil-4-(4-metilsulfoniloxibutil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (643,8 mg, 1,842 mmol) y carbonato de potasio (891 mg, 6,447 mmol) a temperatura ambiente y se agitó a 50° C durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 100 ml), se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron hasta obtener un residuo marrón que se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar 2,2-dimetil-4-[4-(4-sulfamoilfenoxi)butil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (416.1 mg, 53%) como un aceite naranja claro. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 57.46 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.85-3.67 (m, 1H), 1.88 (dd, J=11.8, 6.6 Hz, 2H), 1.79-1.61 (m, 4H), 1.51 (dd, J=37.7, 5.8 Hz, 2H), 1.38 (s, 12H), 1.24 (s, 3H). ESI-MS m/z calc. 426.21884, encontrado 427.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.75 min (LC Método A).

Paso 2: 4-[4-[4-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡]p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbon¡l]sulfamo¡l]fenox¡]but¡l]-2,2-d¡met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

En un vial de 20 ml, se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (549,7 mg, 1,463 mmol) y carbonildiimidazol (237,2 mg, 1,463 mmol) en tetrahidrofurano (5,971 ml) y se agitaron durante 120 min a 50° C con la tapa suelta. Luego se añadió 2,2-dimetil-4-[4-(4-sulfamoilfenoxi)butil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (416,1 mg, 0,9755 mmol) en tetrahidrofurano (7,964 ml) seguido de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (297,0 mg, 291,7 pl, 1,951 mmol) y la reacción se calentó a 50° C durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo dando una separación muy pobre. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron, luego se volvieron a purificar mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de diclorometano al 20% de metanol/diclorometano, dando 4-[4-[4-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]fenoxi]butil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (596 mg, 78%) como un sólido amarillo claro. ESI-MS m/z calc. 783.268, encontrado 784.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.54 min (LC Método B).

Paso 3: 2-cloro-N-[4-[4-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)butoxi]fenil]sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi] pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

Se disolvió 4-[4-[4-[[2-cloro-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]fenoxi]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (596 mg, 0,7599 mmol) en diclorometano (2,600 ml) y a la mezcla se le añadió ácido trifluoroacético (3,975 g, 2,686 ml, 34,86 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. La mezcla se concentró hasta la sequedad bajo presión reducida, se recogió en bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo que contenía una pequeña cantidad de metanol para la solubilidad y se separaron las capas. La capa orgánica se concentró por evaporación rotatoria seguido por bomba de alto vacío dando 2-cloro-N-[4-[4-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)butoxi]fenil]sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (403,3 mg, 78%) como un sólido blanquecino. ESl-MS m/z calc. 683.2156, encontrado 684.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.66 min (LC Método A).

Paso 4: 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-19-oxa-2A6-tia-3,9,11 -triazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (22),5,7,9,20,23-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 89)

A una solución de 2-cloro-N-[4-[4-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)butoxi]fenil]sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (403,3 mg, 0,5895 mmol) en dimetilsulfóxido (16,13 ml), se le añadió carbonato de potasio (488,7 mg, 3,536 mmol), fluoruro de cesio (107,5 mg, 0,7077 mmol) y una pequeña cantidad de tamices moleculares de 3 Á. La mezcla resultante se tapó y se calentó a 165° C durante 18 h. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró hasta obtener un sólido amorfo color tostado que se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo dando 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1 -il)-19-oxa-2A,6-tia-3,9,11 -triazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (22),5,7,9,20,23-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 89) (80mg, 21%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.22 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J=16.6, 8.7, 2.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.11 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.40 (t, J=4.8 Hz, 2H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 1H), 2.07 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.95 (d, J=29.5 Hz, 2H), 1.76 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.59 (s, 1H), 1.52 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.46 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.33 (s, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.08-1.00 (m, 1H), 0.96 (q, J=4.7, 4.0 Hz, 2H), 0.88 (s, 2H), 0.67 (s, 1H). ESI-MS m/z calc. 647.23895, encontrado 648.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.37 min (LC Método B).

Paso 5: 12,12-Dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1 H-pirazol-1 -il)-19-oxa-2A6-tia-3,9,11 -triazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (22),5,7,9,20,23-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 95) y 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-19-oxa-2A6-tia-3,9,11 -triazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (22),5,7,9,20,23-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 96)

Se sometió 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi})-1 H-pirazol-1 -il)-19-oxa-2A6-tia-3,9,11 -triazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (22),5,7,9,20,23-hexaeno-2,2,4-triona racémica (Compuesto 89) (72,1 mg, 0,1101 mmol) a separación quiral por cromatografía SFC usando una ChiralCel OD-H (columna de 250 x 10 mm, tamaño de partícula de 5 gm) con una fase móvil del 35% de acetonitrilo/metanol (90:10)/65% de dióxido de carbono a 10 ml/min durante 8,0 min (volumen de inyección = 70 gl de una solución de 24 mg/ml en acetonitrilo/metanol (90:10) dando como primer enantiómero en eluir, 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1-il)-19-oxa-2A6-tia-3,9,11-triazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (22),5,7,9,20,23-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 95) (21,9 mg, 61%); 1H Nm R (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 512.23 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J=16.3, 8.7, 2.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.11 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.40 (t, J=4.9 Hz, 2H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.17 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.40 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.07 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.92 (d, J=5.4 Hz, 2H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.58 (d, J=15.1 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.33 (t, J=13.3 Hz, 1H), 1.12 0.98 (m, 2H), 0.98-0.94 (m, 2H), 0.88 (tt, J=5.6, 2.4 Hz, 2H), 0.66 (d, J=13.0 Hz, 1H), ESI-MS m/z calc. 647.23895, encontrado 648.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.34 min (LC Método B) y como segundo enantiómero en eluir, 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -ilo)-19-oxa-2A6-tia-3,9,11 -triazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (22),5,7,9,20,23-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 96) (18,75 mg, 52%); ESI-MS m/z calc. 647.23895, encontrado 648.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.33 min (LC Método B).

Ejemplo 24: Preparación de (14S)-8-[3-(3,3-dimetilbutil)-4,4-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (sal de ácido clorhídrico) (Compuesto 98)

Paso 1: 1-bencil-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona

A un matraz de fondo redondo de 100 ml cargado con 4,4-dimetilpirrolidin-2-ona (524 mg, 4,631 mmol) se le añadió tetrahidrofurano (25 ml), seguido de sal de sodio de 2-metilpropan-2-olato) (590 mg, 6,139 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió bromometilbenceno (1000 gl, 8,408 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se inactivó con agua (~15 ml) y la mezcla bruta se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. La mezcla de la reacción bruta se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0%-60% de acetato de etilo en gradiente de hexanos) proporcionando 1-bencil-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona (834 mg, 89%) como un aceite transparente. ESI-MS m/z calc. 203.13101, encontrado 204.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.3 min (LC Método B).

Paso 2: 1-benc¡l-3-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-4,4-d¡met¡l-p¡rrol¡d¡n-2-ona

Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con 1-bencil-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona (834 mg, 4,103 mmol) y tetrahidrofurano (20 ml) y se purgó el matraz de reacción con nitrógeno durante 5 min. El matraz de reacción se enfrió a -78° C y se añadió gota a gota butillitio (2,1 ml de 2,5 M, 5,250 mmol) en hexanos y la mezcla se agitó a -78° C durante 1 h. Se añadió gota a gota 1-bromo-3,3-dimetil-butano (700 gl, 4,970 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó y se calentó lentamente a temperatura ambiente durante un período de 18 h. La reacción se inactivó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. La mezcla de la reacción bruta se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0%-40% de acetato de etilo en gradiente de hexanos) proporcionando 1-bencil-3-(3, 3-dimetilbutil)-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona (107 mg, 9%) como un aceite transparente. ESI-MS m/z calc. 287.2249, encontrado 288.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.15 min (LC Método B).

Paso 3: 3-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-4,4-d¡met¡l-p¡rrol¡d¡n-2-ona

A un matraz de 50 ml purgado con nitrógeno cargado con 1-bencil-3-(3,3-dimetilbutil)-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona (107 mg, 0,3723 mmol) se le añadió propan-1-amina (3 ml) y etano-1,2-diamina (200 gl, 2,992 mmol). La solución se enfrió a -30° C y se añadió una tira de alambre de litio (4 cm, cortada en 4 trozos más pequeños y enjuagada con hexanos para eliminar el exceso de aceite). El matraz se volvió a colocar con un tabique y la mezcla de la reacción se agitó vigorosamente, con un ligero calentamiento a -20° C. Eventualmente se formó un color azul alrededor del cable de litio, el color azul se filtró en la solución brevemente y se dejó que la reacción reposara hasta que la solución mantuvo un color azul intenso (-20 min). Se añadió agua (-15 ml) y se retiraron las piezas más grandes de litio y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 10 min. La mezcla bruta se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (15 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando 3-(3,3-dimetilbutil)-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona bruta (115 mg, 157% (producto bruto que contiene impurezas)) como un aceite amarillo, que se usó sin purificación adicional. ESI-MS m/z calc. 197.17796, encontrado 198.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.58 min (LC Método B).

Paso 4: (14S)-8-[3-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-4,4-d¡met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (sal de ác¡do clorhídr¡co) (Compuesto 98)

A un vial de 4 ml cargado con 3-(3,3-dimetilbutil)-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona bruta (45 mg, 0,2281 mmol) se le añadió (14S)-8-cloro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (25 mg, 0,05373 mmol), (5-difenilfosfanil-9,9-dimetil-xanten-4-il)-difenilfosfano ^{( 8}mg, 0,01383 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (13 mg, 0,01420 mmol), carbonato de cesio (25 mg, 0,07673 mmol) y dioxano (1 ml). El espacio de cabeza se purgó con nitrógeno, el vial se tapó y la mezcla de la reacción se agitó a 120° C durante 18 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla bruta se diluyó con acetato de etilo (-30 ml) y se lavó con ácido cítrico acuoso 1,0 M (5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo bruto se recogió en una cantidad mínima de dimetilsulfóxido (0,4-1 ml) y se sometió a purificación por HPLC (C¹⁸fase inversa, 99:1-1:99 agua:acetonitrilo, modificador de ácido clorhídrico). Luego, las fracciones se concentraron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0%-70%) acetato de etilo en gradiente de hexanos proporcionando (14S)-8-[3-(3,3-dimetilbutil)-4,4-dimetil -2-oxopirrolidin-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5, 7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (sal de ácido clorhídrico) (Compuesto 98) (4 mg, 11%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.42 (s, 1H), 7.66 (dd, J=8.3, 3.2 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J=22.6, 14.8, 8.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J=32.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.46-3.82 (m, 3H), 3.83 3.41 (m, 3H), 3.09 (s, 1H), 2.93 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.80-2.63 (m, 1H), 2.40-2.23 (m, 1H), 2.17-1.98 (m, 1H), 1.90 1.68 (m, 2H), 1.68-1.38 (m, ⁸H), 1.28 (d, J=40.1 Hz, 5H), 1.18 (d, J=5.6 Hz, 2H), 1.02-0.70 (m, 9H). ESI-MS m/z calc.

610.33014, encontrado ^{6 1 1 . 2}(M+¹)+; Tiempo de retención: 2.38 min (LC Método B).

Ejemplo 25: Preparación de 12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-18-oxa-2A6-tia-3,9,11 -tr¡azatetrac¡clo[17.2.2.111,14.05,10]tetracosa-1 (21 ),5,7,9,19,22-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 99) y 12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-18-oxa-2A6-t¡a-3,9,11 -tr¡azatetrac¡clo[17.2.2.111,14.05,10]tetracosa-1 (21 ),5,7,9,19,22-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 100)

Paso 1: 2,2-d¡met¡l-4-[3-(4-sulfamo¡lfenox¡)prop¡l]p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

En un matraz de 50 ml se añadió 4-hidroxibencenosulfonamida (471,1 mg, 2,720 mmol) y N,N-dimetilformamida (13,69 ml). A la mezcla se le añadió 2,2-dimetil-4-(3-metilsulfoniloxipropil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (912,4 mg, 2,720 mmol) y carbonato de potasio (1,316 g, 9,520 mmol) a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente. temperatura durante 3 h y luego se calentó a 50° C durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 100 ml), se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron hasta obtener un residuo marrón que se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar 2,2-dimetil-4-[3-(4-sulfamoilfenoxi)propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (578,3 mg, 52%) como un aceite de color naranja claro. 1H Nm R (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 57.46 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.85-3.67 (m, 1H), 1.88 (dd, J=11.8, 6.6 Hz, 2H), 1.79-1.61 (m, 4H), 1.51 (dd, J=37.7, 5.8 Hz, 2H), 1.38 (s, 12H), 1.24 (s, 3H). ^eSⁱ-MS m/z calc. 412.2032, encontrado 413.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.71 min (^lC Método A).

Paso 2: 4-[3-[4-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]fenoxi]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

En un vial de 20 ml, se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (790,2 mg, 2,103 mmol) y carbonildiimidazol (341,0 mg, 2,103 mmol) s en tetrahidrofurano (6 ml) y se agitaron durante 120 min a 50° C con la tapa floja. Luego se añadió 2,2-dimetil-4-[3-(4-sulfamoilfenoxi)propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (578,3 mg, 1,402 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) seguido de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (426,9 mg, 419,4 pl, 2,804 mmol) y la reacción se calentó a 50° C durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo dando una separación muy pobre. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron, luego se volvieron a purificar mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de diclorometano al 20% de metanol/diclorometano, dando 4-[3-[4-[[2-cloro-6-[3- [2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]fenoxi]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (953,1 mg, 88%) como un sólido amarillo claro. ESI-MS m/z calc. 769.2524, encontrado 770.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.49 min (LC Método B).

Paso 3: 2-cloro-N-[4-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propoxi]fenil]sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi] pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

Se disolvió 4-[3-[4-[[2-cloro-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]fenoxi]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (953,1 mg, 1,237 mmol) en diclorometano (4,158 ml) y se añadió a la mezcla ácido trifluoroacético (6,471 g, 4,372 ml, 56,75 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. La mezcla se concentró hasta la sequedad bajo presión reducida, se recogió en bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo que contenía una pequeña cantidad de metanol para la solubilidad y se separaron las capas. La capa orgánica se concentró por evaporación rotatoria seguido de secado al vacío dando 2-cloro-N-[4-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propoxi]fenil]sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (738,1 mg, 89%) como un sólido blanquecino. ESl-MS m/z calc. 669.19995, encontrado 670.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.65 min (LC Método A).

Paso 4: 12,12-Dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-18-oxa-2A6-tia-3,9,11-triazatetraciclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracosa-1 (21 ),5,7,9,19,22-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 88)

A una solución de 2-cloro-N-[4-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propoxi]fenil]sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (738,1 mg, 1,101 mmol) en dimetilsulfóxido (29,52 ml) se le añadió carbonato de potasio (912,8 mg, 6,605 mmol), fluoruro de cesio (200,7 mg, 1,321 mmol) y una pequeña cantidad de tamices moleculares de 3 Á. La mezcla resultante se tapó y se calentó a 130° C durante 16 h. Se continuó calentando a 150° C durante 16 h. Se calentó a 170° C y se agitó durante 3 h, luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró hasta obtener un sólido amorfo color tostado que se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo dando 12,12-dimetil-8-(3-(2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-18-oxa-2A6-tia-3,9,11-triazatetraciclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracosa-1(21),5,7,9,19,22-hexaeno-2,2,4-triona (30 mg, 4%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.13 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.52 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.30 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.27-4.17 (m, 1H), 2.07 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.75 (s, 1H), 1.69 (d, J=12.2 Hz, 1H), 1.53 (s, 5H), 1.46 (s, 3H), 1.44-1.36 (m, 2H), 1.05 (s, 1H), 0.98-0.93 (m, 2H), 0.90-0.84 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 633.22327, encontrado 634.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.28 min (Lc Método B).

Paso 5: 12,12-Dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1 H-pirazol-1 -il)-18-oxa-2A6-tia-3,9,11 -triazatetraciclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracosa-1 (21 ),5,7,9,19,22-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 99) y 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-18-oxa-2A6-tia-3,9,11 -triazatetraciclo[17.2. 2.111,14.05,10]tetracosa-1 (21 ),5,7,9,19,22-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 100)

Se sometió 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-18-oxa-2A6-tia-3,9,11 -triazatetraciclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracosa-1(21),5,7,9,19,22-hexaeno-2,2,4-triona racémica (27,2 mg, 0,04292 mmol) a separación quiral por cromatografía SFC usando una ChiralCel OD-H (columna de 250 x 10 mm, tamaño de partícula de 5 pm) con una fase móvil del 42% de acetonitrilo/metanol (90:10)/58% de dióxido de carbono a 10 ml/min durante 8,0 min (volumen de inyección = 70 pl de solución de 24 mg/ml en acetonitrilo/metanol (90:10) dando como primer enantiómero en eluir, 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H- pirazol-1-il)-18-oxa-2A6-tia-3,9,11-triazatetraciclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracosa-1(21),5,7,9,19,22-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 99) (10,22 mg, 75%) como un sólido blanco; 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.13 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.30 (t, J=7.1 Hz, 2H), 4.26-4.16 (m, 1H), 2.07 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.55 (s, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.48 (s, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.38 (dd, J=22.7, 11.1 Hz, 2H), 1.04 (d, J=8.2 Hz, 1H), 0.99-0.92 (m, 2H), 0.89 (d, J=11.6 Hz, 2H), ESl-MS m/z calc. 633.22327, encontrado 634.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.25 min (LC Método B) y como segundo enantiómero en eluir, 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -ilo)-18-oxa-2A6-tia-3,9,11-triazatetraciclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracosa-1(21),5,7,9,19,22-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 100) (9,72 mg, 71%) como un sólido blanco; ESI-MS m/z calc. 633.22327, encontrado 634.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.25 min (LC Método B).

Ejemplo 26: Preparación de (14S)-8-[3-(4,4-dimetilpentil)-2-oxopirrolidin-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18, 23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 102)

Paso 1: 3-(4,4-Dimetilpentil)pirrolidin-2-ona

A una solución de pirrolidin-2-ona (4,64 g, 54,52 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (300 ml) a -78° C se le añadió gota a gota una solución de n-butillitio 2,5 M en hexano (43,6 ml, 0,109 mol) y la solución de la reacción se agitó a esta temperatura durante 1 h. Se añadió lentamente una solución de 1-cloro-4,4-dimetilpentano (7,34 g, 54,52 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml). Una vez finalizada la adición, la solución se agitó a -78° C durante 20 min antes de calentarla gradualmente hasta la temperatura ambiente. Se añadió solución acuosa de cloruro de amonio al 20% (100 ml) y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo al 0 100 % en hexanos para proporcionar 3-(4,4-dimetilpentil)pirrolidin-2-ona (3,86 g, 39 %) como un sólido blanco. 1H NMR (250 MHz, CDCla) 5 (ppm): 7.51 (s, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.29-1.11 (m, 5H), 0.86 (s, 9H). ESI-MS m/z calc. 183.16, encontrado 184.2 (M+1)+. Tiempo de retención: 4.66 min (LC Método Q).

Paso 2: (14S)-8-[3-(4,4-Dimetilpentil)-2-oxopirrolidin-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 102)

Se cargó un vial de 4 ml con (14S)-8-cloro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (25 mg, 0,05373 mmol), 3-(4,4-dimetilpentil)pirrolidin-2-ona (29 mg, 0,1582 mmol) (material bruto, pureza desconocida), Pd2(dba)3 (10 mg, 0,01092 mmol), Xantphos (6 mg, 0,01037 mmol), carbonato de cesio (87,52 mg, 0,2686 mmol) y dioxano anhidro (0,4 ml). La mezcla se burbujeó con nitrógeno durante 1-2 min, se tapó y se agitó a 120° C durante 21 h. La reacción se diluyó con dimetilsulfóxido (700 jl), se microfiltró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (C¹⁸) usando un gradiente de acetonitrilo en agua (del 1 al 99% durante 15 min) y ácido clorhídrico como modificador. Se recogieron las fracciones puras, se añadió un poco de salmuera y se evaporaron los solventes orgánicos. El producto se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación de los solventes dio 8 mg de sólido. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna de 4 g) usando un gradiente de metanol (del 0 al 5% durante 30 min) en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y los solventes se evaporaron para dar (14S)-8-[3-(4,4-dimetilpentil)-2-oxopirrolidin-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 102) (5,5 mg, 17%) como una mezcla sólida blanca de diastereómeros. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 512.42 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61-7.48 (m, 2H), 7.04 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.96 (amplio s, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.08-3.72 (m, 3H), 3.10 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.74-2.60 (m, 2H), 2.33-2.18 (m, 1H), 2.10 (br s, 1H), 1.86-1.66 (m, 4H), 1.65-1.44 (m, 9H), 1.37-1.15 (m, 6H), 0.87 (d, J=1.8 Hz, 9H). ESI-MS m/z calc. 596.31445, encontrado 597.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.29 min (LC Método B).

Ejemplo 27: Síntesis de 8-[3-({dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}metoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia- 3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 106) y 8-[3-({dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}metoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2A6 -tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 107)

Paso 1: 1-ciclopropilciclopropanol

A una solución de ciclopropanocarboxilato de metilo (75 g, 749,1 mmol) en éter (450 ml) se le añadió isopropóxido de titanio (IV) (55,3 ml, 187,4 mmol). A la mezcla se le añadió lentamente bromuro de etilmagnesio (1,6 l de 1 M, 1,60 mol) durante 2 h. La adición es exotérmica y se controla monitorizando la tasa de adición y usando un baño de enfriamiento. La temperatura de reacción se mantuvo entre 21° C y 26° C durante la adición. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 2 h adicionales a temperatura ambiente. Luego, la mezcla se enfrió a -5° C usando un baño de acetona/hielo seco y se inactivó lentamente con ácido sulfúrico (970 g del 10% p/p, 990 mmol). La mezcla de la reacción se enfrió en un baño de hielo seco/acetona para mantener el recipiente de reacción por debajo de 0° C durante la inactivación. A medida que avanzaba la inactivación, se formó un sólido gris/púrpura. Después de la adición completa de ácido sulfúrico acuoso, la mezcla se agitó a 0° C durante 1 h. El precipitado se filtró a través de Celite usando una frita mediana y el precipitado se lavó con éter dietílico (900 ml). El filtrado se transfirió a un embudo de decantación y la fase orgánica se lavó con salmuera (1 l), bicarbonato de sodio saturado (1 l) y salmuera (1 l). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró sobre Celite y el solvente se evaporó por evaporación rotatoria a 100 torr y el baño de agua se ajustó a 20° C. El producto bruto se almacenó a -23° C durante la noche y se usó sin purificación adicional. Se descubrió que el producto, 1-ciclopropilciclopropanol (61 g, 83%) contenía -50% de solvente (tetrahidrofurano y iPrOH) y se usó tal cual en el paso siguiente. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 51.32 (tt, J=8.2, 5.1 Hz, 1H), 0.71-0.61 (m, 2H), 0.51-0.43 (m, 2H), 0.43-0.33 (m, 2H), 0.23 0.14 (m, 2H).

Paso 2: 1-Bromo-1-ciclopropil-ciclopropano

Se enfrió una solución de trifenilfosfina (56,1 g, 213,9 mmol) en diclorometano (200 ml) a -10° C. Se añadió una solución de bromo (11,0 ml, 214 mmol) en diclorometano (40 ml) y la reacción se agitó a -10° C durante 15 min adicionales. Luego, la reacción se enfrió a -30° C y se añadió piridina (3,3 ml, 41 mmol). Se añadió gota a gota una solución de 1-ciclopropilciclopropanol (20,0 g, 204 mmol), piridina (17,3 ml, 214 mmol) y diclorometano (100 ml) mientras se mantenía la temperatura a entre -15° C y -20° C. Después de 30 min, la adición se hubo completado y la reacción se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente. Luego, la reacción se dejó en agitación a 40° C durante la noche. Luego, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua (100 ml). A continuación, la reacción se agitó durante 10 min y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 M (102 ml), luego con bicarbonato de sodio saturado (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró (30° C/vacío doméstico ~300 torr) para eliminar la mayor parte del diclorometano. La mezcla de la reacción bruta se destiló rápidamente (40° C/20 torr) para eliminar diclorometano adicional. El residuo sólido (Ph3PO y producto) se recalentó y destiló (50-60° C/20 torr) para dar 21,5 g (65% de rendimiento) de 1-bromo-I-ciclopropil-ciclopropano como un líquido turbio e incoloro. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 51.61 (tt, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 1.07-1.02 (m, 2H), 0.78-0.66 (m, 2H), 0.67-0.51 (m, 2H), 0.35-0.21 (m, 2H).

Paso 3: Ciclopropilidenciclopropano

Se agitó una solución de terc-butóxido de potasio (16,7 g, 148,8 mmol) en dimetilsulfóxido (100 ml) a temperatura ambiente en un matraz de fondo redondo de 250 ml y 3 bocas. Se añadió gota a gota 1-bromo-1-ciclopropil-ciclopropano (20,0 g, 124,2 mmol) y la reacción se volvió inmediatamente oscura y luego marrón. La reacción era ligeramente exotérmica (temperatura mantenida a entre 18° C y 22° C usando un baño de agua con hielo). Después de 10 min, se completó la adición. Se retiró el baño de agua con hielo y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente. Después de 90 min, la mezcla de la reacción se destiló al vacío usando una destilación de balón a balón. La destilación se realizó de 60° C a 80° C entre 40 y 100 torr. El destilado se recogió lentamente en el receptor para proporcionar 18,2 g (7,3 g de producto como una solución al 42% en peso en t-BuOH) de un líquido incoloro. El destilado se lavó adicionalmente con agua (5 x 10 ml). Se añadió diclorometano (4 g) y la mezcla se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró (lavando con 2 porciones adicionales de 3 g de diclorometano cada una) para proporcionar 17,30 g (6,9 g de producto como una solución al 39,6% en peso en diclorometano; 69% de rendimiento) como un líquido incoloro. La 1H NMR confirma la presencia de diclorometano y una pequeña cantidad de terc-butanol.

Paso 4: Dispiro[2.0.2.1]heptano-7-carboxilato de etilo

A una solución de ciclopropilideneciclopropano (49,5 g, 617,8 mmol) en diclorometano (110 ml) a 0° C en atmósfera de nitrógeno se añadió acetato de rodio (II) (4,2 g, 9,503 mmol). A la mezcla a 0° C se le añadió 2-diazoacetato de etilo (106,8 ml, 1,016 mol) usando un conjunto de bomba de jeringuilla a una velocidad de adición de 0,02 ml/min (1,2 ml/h). La adición fue continua durante 89 horas. La mezcla de la reacción bruta se filtró a través de un tapón de sílice, lavando 3 veces con 150 ml de diclorometano cada una. Los materiales volátiles se eliminaron al vacío proporcionando un aceite amarillo oscuro bruto, dispiro[2.0.2.1]heptano-7-carboxilato de etilo (100 g, 97%, contiene ~20% de diclorometano, (E)-but-2-enodioato de dietilo y (Z)-but-2-enodioato de dietilo como contaminantes) que se usó directamente en el paso siguiente. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 54.13 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.23 (s, 1H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.08-0.93 (m, 4H), 0.90-0.82 (m, 2H), 0.77 (ddd, J=8.2, 5.0, 3.5 Hz, 2H).

Paso 5: dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il metanol

A una lechada de hidruro de litio y aluminio (7,8 g, 200,2 mmol) en éter dietilico (300 ml) enfriada con un baño de agua con hielo se añadió lentamente dispiro[2.0.2.1]heptano-7-carboxilato de etilo (10,77 g, 64,79 mmol). La mezcla se dejó calentar a reflujo suave durante la adición y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se enfrió con un baño de agua con hielo y se inactivó lentamente con la adición de agua (8,0 ml, 440 mmol), seguido de hidróxido de sodio (8,0 ml de 2 M, 16 mmol) y luego agua (24,0 ml, 1,33 mol). La lechada amarillo claro se filtró sobre Celite y se lavó 3 veces con 150 ml de metil terc-butil éter. El filtrado se concentró al vacío proporcionando 8,87 g de un aceite transparente, dispiro[2.0.2.1 ]heptan-7-il metanol (8,87 g, rendimiento cuantitativo). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 53.71 (dd, J=6.7, 5.5 Hz, 2H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.46 (t, J=5.6 Hz, 1H), 0.87 (q, J=1.9 Hz, 4H), 0.72-0.61 (m, 2H), 0.60-0.50 (m, 2H).

Paso 6: 3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-¡l metoxi)-1H-pirazol-1-carbox¡lato de terc-butilo

Se enfrió una solución de dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il metanol (1,36 g, 11,0 mmol), 3-hidroxipirazol-1 -carboxilato de terc-butilo (2,3 g, 12 mmol) y trifenilfosfina (3,2 g, 12 mmol) en tetrahidrofurano (28 ml) en un baño de hielo y se añadió lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (2,4 ml, 12 mmol). Se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se agitó durante 15 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0-20% de acetato de etilo en hexanos para dar 3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il metoxi)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo. (1,57 g, 49% de rendimiento) como un aceite incoloro. ESI-MS m/z calc. 290.16306, encontrado 291.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.76 min (^lC Método A).

Paso 7: 3-(D¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡lmetox¡)-1H-p¡razol

Se agitó una solución de 3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il metoxi)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (1,57 g, 5,41 mmol) y ácido trifluoroacético (2,2 ml, 29 mmol) en diclorometano (20 ml) durante tres horas. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se alcalinizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para dar 3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ilmetoxi)-1H-pirazol (0,94 g, 91% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. ESI-MS m/z calc. 190.11061, encontrado 191.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.52 min (LC Método A).

Paso 8: 2-cloro-6-(3-(d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡lmetox¡)-1H-p¡razol-1-¡l)n¡cot¡nato de etilo

Se agitó una mezcla de 3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ilmetoxi)-1H-pirazol (0,94 g, 4,9 mmol), 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de etilo (1,15 g, 5,23 mmol), carbonato de potasio (0,83 g, 6,0 mmol) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (0,12 g, 1,1 mmol) en dimetilsulfóxido (16 ml) durante 24 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0-20% de acetato de etilo en hexanos para dar 2-cloro-6-(3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ilmetoxi)-1H-pirazol-1-il)nicotinato de etilo (1,39 g, 75% de rendimiento) como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.36 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.96 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.41 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.30 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.94 (t, J=7.0 Hz, 1H), 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.02-0.89 (m, 4H), 0.75-0.65 (m, 2H), 0.65-0.53 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 373.11932, encontrado 374.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.87 min (LC Método A).

Paso 9: ácido 2-cloro-6-[3-(d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡lmetox¡)p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carboxíl¡co

Se agitó una solución de 2-cloro-6-(3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ilmetoxi)-1H-pirazol-1-il)nicotinato de etilo (1,39 g, 3,72 mmol) e hidróxido de sodio (7,5 ml de solución 1 M, 7,5 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (3 ml) durante 90 min. Los volátiles se eliminaron al vacío y se añadió agua. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió lentamente ácido clorhídrico (7,5 ml de solución 1 M, 7,5 mmol). La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para dar ácido 2-cloro-6-[3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ilmetoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (1,16 g, 82% de rendimiento) como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 58.41 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.93 (t, J=7.0 Hz, 1H), 0.97-0.79 (m, 4H), 0.76-0.66 (m, 2H), 0.65-0.56 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 345.088, encontrado 346.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.73 min (LC Método A).

Paso 10: 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ilmetoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se cargó bajo nitrógeno un matraz de 100 ml con ácido 2-cloro-6-[3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ilmetoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (300 mg, 0,8676 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (4 ml). Se añadió carbonildiimidazol (214 mg, 1,320 mmol) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 h. En un vial separado de 20 ml mantenido en atmósfera de nitrógeno, se preparó una solución de 2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (358 mg, 0,8678 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) y se añadió mediante una jeringuilla a la solución de éster activado. Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,29 ml, 1,939 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 h. El solvente se evaporó y el residuo se trató con agua (50 ml), acetato de etilo (50 ml) y ácido clorhídrico (1 ml de 6 M, 6.000 mmol). Se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y los solventes se evaporaron. El producto se disolvió en diclorometano y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (del 0 al 100% durante 30 min) en hexanos. Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron los solventes para dar 408 mg de producto como un sólido espumoso. La LCMS mostró que el material contenía un 6% de ácido carboxílico de partida. El producto se purificó por segunda vez usando el mismo método para dar 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ilmetoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (364 mg, 57%) como una resina incolora. ESI-Ms m/z calc. 739.2919, encontrado 740.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.45 min (LC Método B).

Paso 11: 2-cloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-(dispiro[2.0.2.1]heptano-7-ilmetoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato)

Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ilmetoxi)pirazol-1 -ilo]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de tercbutilo (364 mg, 0,4917 mmol), diclorometano (5 ml) y ácido clorhídrico (0,5 ml de 4 M, 2.000 mmol) (4 M en dioxano).

El vial se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió una cantidad adicional de ácido clorhídrico (0,5 ml de 4 M, 2000 mmol) y la mezcla se agitó durante otra hora. Los volátiles se eliminaron por evaporación rotatoria al vacío a temperatura ambiente. El residuo se trituró con diclorometano/hexanos y los solventes se evaporaron. Se repitió la operación hasta que se hubo obtenido un sólido blanco. El secado al vacío dio 2-cloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ilmetoxi)pirazol-1 -il]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato) (325 mg, 93%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 639.23944, encontrado 640.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.58 min (LC Método B).

Paso 12: 8-[3-({Dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}metoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 106) y 8-[3-({dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}metoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 107)

Se cargó bajo nitrógeno un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una barra de agitación magnética con 2-cloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ilmetoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato) (325 mg, 0,4557 mmol), NMP anhidro (3 ml), carbonato de potasio (269 mg, 1,946 mmol) (recién molido en un mortero) y fluoruro de cesio (70 mg, 0,4608 mmol). La mezcla se agitó vigorosamente a 140° C bajo nitrógeno durante 15 h. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se acidificó añadiendo lentamente ácido clorhídrico (500 gl de 6 M, 3.000 mmol, pH final=4-5). El sólido resultante se filtró y se secó brevemente al aire. El sólido se disolvió en diclorometano/acetato de etilo (volumen total 75 ml) se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar una solución que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (del 0 al 5% durante 30 min) en diclorometano. La evaporación de los solventes dio 8-[3-({dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}metoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2, 4-triona racémica (Compuesto 105) (102 mg, 36%) como un sólido blanco. 1H n Mr (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.51 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (amplio d, J=7.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.24 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.0-3.85 (m, 1H), 3.15 (br s, 1H), 2.95 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.12 (br s, 1H), 1.91 (t, J=7.0 Hz, 1H), 1.89-1.67 (m, 2H), 1.67-1.41 (m, 9H), 1.37-1.26 (m, 1H), 0.97-0.81 (m, 4H), 0.74-0.65 (m, 2H), 0.66-0.53 (m, 2H). ESI-MS m/z calc.

603.26276, encontrado 604.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.26 min (lC Método B). Este material racémico (97 mg) se sometió a separación SFC quiral (columna ChiralPak AS-H (250 x 10 mm), 5 gm, 35° C, fase móvil 38% acetonitrilo:metanol (90:10 sin modificador), 62% de dióxido de carbono, 10 ml/min, 24 mg/ml en acetonitrilo:metanol (90:10 sin modificador), volumen de inyección 70 gl, 100 bar). Se recogió el primer enantiómero en eluir, se evaporaron los solventes y se trituró el residuo en diclorometano/hexanos. La evaporación dio 8-[3-({dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}metoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11, 18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 106) (46 mg, 32%). 1H ⁿM^r(400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.50 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.98 (amplio d, J=7.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.99-3.82 (m, 1H), 3.15 (br s, 1H), 2.95 (br d, J=13.4 Hz, 1H), 2.80-2.62 (m, 1H), 2.12 (br s, 1H), 1.91 (t, J=7.0 Hz, 1H), 1.89-1.68 (m, 2H), 1.68-1.44 (m, 9H), 1.38-1.24 (m, 1H), 0.98-0.81 (m, 4H), 0.75-0.64 (m, 2H), 0.66-0.53 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 603.26276, encontrado 604.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.27 min (LC Método E). Se recogió el segundo enantiómero en eluir y se evaporaron los solventes y se trituró el residuo en diclorometano/hexanos. La evaporación dio 8-[3-({dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}metoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11, 18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 107) (43 mg, 31%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.50 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.98 (amplio d, J=8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.02-3.82 (m, 1H), 3.23-3.06 (m, 1H), 2.95 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 2.80-2.62 (m, 1H), 2.12 (br s, 1H), 1.91 (t, J=7.0 Hz, 1H), 1.88-1.68 (m, 2H), 1.68-1.42 (m, 9H), 1.39-1.24 (m, 1H), 0.96-0.81 (m, 4H), 0.74-0.64 (m, 2H), 0.64-0.53 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 603.26276, encontrado 604.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.27 min (LC Método B).

Ejemplo 28: Preparación de 12,12,20-tr¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 114) y 12,12,20-tr¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 115)

Paso 1: 2-cloro-6-yodo-3-met¡l-p¡r¡d¡na

Se enfrió a -5° C una solución de 2-(dimetilamino)etanol (13,02 g, 14,7 ml, 146,1 mmol) en hexanos (120 ml) y se trató con butillitio (132 ml de 2,5 M en hexanos, 330,0 mmol) durante un periodo de 45 min. El matraz se mantuvo entre -5 y 0° C durante 1 h y luego se enfrió a -78° C. Se añadió gota a gota una solución de 2-cloro-3-metil-piridina (7 g, 54,87 mmol) en hexanos (70ml 10 ml de enjuague) y la mezcla se agitó a -78° C durante 2 h. Se añadió gota a gota una solución de yodo (56 g, 11,36 ml, 220,6 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) durante un período de aproximadamente 1 h y la mezcla de la reacción se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se inactivó lentamente con agua (250 ml). Se transfirió a un embudo de decantación de 1000 ml y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua que contenía tiosulfato de sodio acuoso al 10% (la capa orgánica se vuelve transparente), agua (200 ml) y salmuera (200 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice en una columna de 220 g, eluyendo con acetato de etilo del 0% al 15% en heptanos para proporcionar fracciones puras y mixtas. Las fracciones mixtas se purificaron adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice en una columna de 120 g, eluyendo con acetato de etilo del 0% al 15% en heptanos, luego se trituraron en heptanos, se secaron y se combinaron con las fracciones puras anteriores de la primera columna de gel de sílice para proporcionar 2-cloro-6-yodo-3-metil-piridina (9,7 g, 68%) como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (300 MHz, CDCta) ppm 2.32 (s, 3H), 7.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.6 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 252.9155, encontrado 254.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.71 min (Lc Método H).

Paso 2: 3-[(6-cloro-5-metil-2-piridil)sulfanil]propanoato de 2-etilhexilo

Se desgasificó una solución de 2-cloro-6-yodo-3-metil-piridina (15,4 g, 60,76 mmol) y diisopropiletilamina (15,73 g, 21,2 ml, 121,7 mmol) en tolueno (300 ml) burbujeando nitrógeno durante 10 min. Se añadieron tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (1,7 g, 1,856 mmol), Xantphos (2,1 g, 3,629 mmol) y 3-sulfanilpropanoato de 2-etilhexilo (14,6 g, 66,86 mmol) y la mezcla se calentó a 110° C durante la noche. El residuo se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice en una columna de 220 g, eluyendo con acetato de etilo del 0% al 20% en heptanos para proporcionar 2-etilhexil 3-[(6-cloro-5-metil-2 -piridil)sulfanil]propanoato (15,8 g, 76%) como un aceite amarillo. 1H Nm R (300 MHz, CDCta) ppm 0.88 (t, J=7.3 Hz, 6H), 1.20-1.44 (m, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.77 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.40 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.97-4.06 (m, 2H), 7.00 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.9 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 343.912, encontrado 344.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.76 min (LC Método I).

Paso 3: 3-[(6-cloro-5-metil-2-piridil)sulfonil]propanoato de 2-etilhexilo

Se añadió lentamente ácido m-cloroperbenzoico (21,6 g, 96,38 mmol) a una solución de 3-[(6-cloro-5-metil-2-piridil)sulfanil]propanoato de 2-etilhexilo (15,8 g, 45,94 mmol) en diclorometano (135 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 5 h. Se añadió acetato de etilo (500 ml) y la mezcla resultante se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (250 ml) y luego con solución de hidróxido de sodio 0,5 M (2 x 250 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en una columna de 220 g, eluyendo con acetato de etilo del 0% al 40% en heptanos para proporcionar 2-etilhexilo 3-[(6-cloro-5-metil-2-piridil)sulfonilo] propanoato (12,36 g, 72%) como un aceite transparente. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 0.82-0.94 (m, 6H), 1.20-1.41 (m, 9H), 2.49 (s, 3H), 2.78-2.89 (m, 2H), 3.66-3.76 (m, 2H), 4.01 (dd, J=6.0, 1.9 Hz, 2H), 7.77-7.84 (m, 1H), 7.89-7.96 (m, 1H). ESI-MS m/z calc. 375.911, encontrado 376.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.43 min (LC Método I).

Paso 4: 6-cloro-5-metil-piridin-2-sulfonamida

Se añadió metóxido de sodio (7,1 g, 131,4 mmol) a una solución de 3-[(6-cloro-5-metil-2-piridil)sulfonil]propanoato de 2-etilhexilo (12,36 g, 32,88 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y metanol (35 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se agitó durante 4 horas y luego la mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar un producto intermedio sólido blanco. A este producto intermedio se le añadió ácido hidroxilamina-O-sulfónico (7,4 g, 65,43 mmol) y acetato de sodio (8,1 g, 98,74 mmol) en agua (240 ml) a 0° C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice en una columna de 120 g, eluyendo del 20% al 80% de acetato de etilo en heptanos para proporcionar 6-cloro-5-metil-piridin-2-sulfonamida (5,9 g, 86 %) como un sólido blanco. 1H NMR (300 m H^z, dimetilsulfóxido-d6) ppm 2.40 (s, 3H), 7.59 (s, 2H), 7.82 (d, J=7.6 Hz, ¹H), 8.04 (d, J=7.6 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 206.65, encontrado 207.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.44 min (LC Método I).

Paso 5: 2,2-dimetil-4-[3-[(3-metil-6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

En un vial para microondas de 5 ml, se disolvieron 6-cloro-5-metil-piridin-2-sulfonamida (460 mg, 2,226 mmol), 4-(3-aminopropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (380 mg, 1,482 mmol) y diisopropiletilamina (1,3 ml, 7,463 mmol) en n-BuOH (3 ml). El vial se selló y se agitó a 160° C durante la noche. La mezcla se filtró y se purificó directamente mediante HPLC preparativa de fase inversa (C¹⁸): gradiente de acetonitrilo al 1-99% en agua/modificador de ácido clorhídrico (15 min) para proporcionar 2,2-dimetil-4-[3- [(3-metil-6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (130 mg, 21%). ESI-MS m/z calc. 426.23007, encontrado 427.36 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.36 min (LC Método B).

Paso 6: 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-3-metil-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

En un vial para microondas de 20 ml, se evacuaron/se volvieron a llenar ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1l-il]piridina-3-carboxílico (345 mg, 0,9182 mmol) y carbonilo diimidazol (150 mg, 0,9251 mmol) con nitrógeno (3 veces). Se añadió tetrahidrofurano seco (4 ml) y la mezcla se agitó durante 90 min a 50° C. Luego, se añadió una solución de 2,2-dimetil-4-[3-[(3-metil-6-sulfamoil- 2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (260 mg, 0,6095 mmol) y se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (228 pl, 1,525 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) y la mezcla se agitó a 50° C durante la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico 1 M, seguido de salmuera. El extracto orgánico se secó, se evaporó y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (C¹⁸): 1-99% de gradiente de acetonitrilo en agua/modificador de ácido clorhídrico (15 min) para proporcionar 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-3-metil-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (290 mg, 61%). ESI-MS m/z calc. 783.27924, encontrado 784.31 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.42 min (LC Método B).

Paso 7: 2-cloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propilamino]-5-metil-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de clorhidrato)

Se trató una solución de 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-3-metil-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (290 mg, 0,3698 mmol) en diclorometano (6 ml) con ácido clorhídrico (4 M en dioxano) (3 ml de 4 M, 12,00 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se evaporó hasta la sequedad a presión reducida para proporcionar 2-cloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propilamino]-5-metil-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1 (trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de clorhidrato) (265 mg, 99%). El producto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.

Paso 8: 12,12,20-tr¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona

En un vial para microondas de 5 ml, se evacuó/rellenó una mezcla de 2-cloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propilamino]-5-metil-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de clorhidrato) (265 mg), carbonato de potasio (260 mg, 1,881 mmol), fluoruro de cesio (87 mg, 0,5727 mmol) y 4 Á MS (300 mg) con nitrógeno (3 veces). Se añadió dimetilsulfóxido (6 ml) y la mezcla se agitó a 140° C durante 16 h. La mezcla de la reacción se filtró y purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (C¹⁸): 1-99% de gradiente de acetonitrilo en agua/modificador de ácido clorhídrico (15 min) para proporcionar 12,12,20-trimetil-8-(3-{ 2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-1 -pirazol-piridina-31 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5(10),6,8,19,2-hexaeno-2,2,4-triona (100 mg, 42%). ESI-MS m/z calc. 647.2502, encontrado 648.31 (M+1)+.

Paso 9: 12,12,20-tr¡met¡l-8-(3-{2-[1 -(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1 H-p¡razol-1 -¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,2-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 114) y 12,12,20-tr¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 115)

Se sometió 12,12,20-trimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21-hexaeno-2,2,4-triona racémica (100 mg, 0,07052 mmol) a separación quiral mediante cromatografía SFC usando una ChiralPak AS-H (250 x 10 mm, tamaño de partícula de 5 gm) con una fase móvil del 18% de metanol (NH320 mM)/82% de dióxido de carbono a 10 ml/min durante 8,0 min (volumen de inyección = 70 gl de solución de 24 mg/ml en metanol/dimetilsulfóxido (90:10)) dando como primer enantiómero en eluir, 12,12,20-trimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 114) (25,8 mg, 10%); 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 5.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.39 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.44-3.32 (m, 1H), 3.23 (d, J=19.8 Hz, 1H), 3.06 (t, J=9.3 Hz, 1H), 2.72-2.53 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.25 (s, 2H), 1.05-0.99 (m, 2H), 0.81 (dd, J=12.6, 6.6 Hz, 1H), 0.74 (t, J=3.1 Hz, 2H), dos grupos metilo y uno C-H superpuestos con agua residual; ESI-MS m/z calc. 647.2502, encontrado 648.34 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.25 min. (LC Método A) y como segundo enantiómero en eluir, 12,12,20-trimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 115) (24,7 mg, 25%); 1H NMR (400 m Hz, Cloroformo-d) 58.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.91 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.39 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.97 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.43-3.31 (m, 1H), 3.28-3.15 (m, 1H), 3.06 (t, J=9.8 Hz, 1H), 2.65 (d, J=3.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.25 (s, 2H), 1.04-1.00 (m, 2H), 0.82 (d, J=8.2 Hz, 2H), 0.74 (t, J=3.2 Hz, 2H). Dos grupos M- y uno C-H superpuestos con agua residual; ESI-MS m/z calc. 647.2502, encontrado 648.31 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.85 min (LC Método A).

Ejemplo 29: Preparac¡ón de 8-[3-({d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}metox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,19,21 -pentaazatetrac¡clo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 120) y 8-[3-({d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}metox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,19,21 -pentaazatetrac¡clo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enantiómero 2) (Compuesto 121)

Paso 1: 2,2-dimetil-4-[4-[(5-sulfamoil-2-piridil)amino]butil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se cargó bajo nitrógeno un matraz de fondo redondo de 100 ml con 4-(4-aminobutil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,33 g, 4,918 mmol), 6-cloropiridina-3-sulfonamida (945 mg, 4,906 mmol), dimetilsulfóxido anhidro (15 ml) y carbonato de potasio (695 mg, 5,029 mmol) (recién molido en un mortero) y la mezcla se agitó a 100° C durante 20 h. Después de enfriarse, la reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se vertió en cloruro de amonio acuoso saturado (50 ml). Se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (40 ml). Después de secarse sobre sulfato de sodio y evaporarse, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna de 80 g) usando un gradiente de acetato de etilo (del 0 al 100% durante 30 min) en hexanos. La evaporación de los solventes dio 2,2-dimetil-4-[4-[(5-sulfamoil-2-piridil)amino]butil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,165 g, 56%) como una espuma sólida blanquecina. ESI-MS m/z calc. 426.23007, encontrado 427.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.4 min (LC Método B).

Paso 2: 4-[4-[[5-[[2-cloro-6-[3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ilmetoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se cargó bajo nitrógeno un matraz de 100 ml con ácido 2-cloro-6-[3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ilmetoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (355 mg, 1,027 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (5 ml). Se añadió carbonildiimidazol (183 mg, 1,129 mmol) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 3,5 h. En un vial separado de 20 ml mantenido en atmósfera de nitrógeno, se preparó una solución de 2,2-dimetil-4-[4-[(5-sulfamoil-2-piridil)amino]butil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (438 mg, 1,027 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2,5 ml) y se añadió mediante una jeringuilla a la solución de éster activado. Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,35 ml, 2,340 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 h. El solvente se evaporó y el residuo se trató con agua (50 ml), acetato de etilo (50 ml) y ácido clorhídrico (1 ml de 6 M, 6,000 mmol). Se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y los solventes se evaporaron. El producto se disolvió en diclorometano y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna de oro de 40 g) usando un gradiente de acetato de etilo (del 0 al 100% durante 30 min) en hexanos. Las fracciones del producto puro se recogieron y los solventes se evaporaron para dar 4-[4-[[5-[[2-cloro-6-[3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ilmetoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (467 mg, 60%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 753.30756, encontrado 754.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.34 min (LC Método B).

Paso 3: 2-cloro-N-[[6-[4-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)butilamino]-3-piridil]sulfonil]-6-[3-(dispiro[2.0.2.1]heptano -7-ilmetoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato)

Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con 4-[4-[[5-[[2-cloro-6-[3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ilmetoxi)pirazol-1-ilo]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (467 mg, 0,6191 mmol), diclorometano (6 ml) y ácido clorhídrico (0,63 ml de 4 M, 2,520 mmol) (4 M en dioxano). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió una cantidad adicional de ácido clorhídrico (0,5 ml de 4 M, 2000 mmol) y la mezcla se agitó durante otra hora. Los volátiles se eliminaron por evaporación al vacío. El residuo se trituró con diclorometano/hexanos y los solventes se evaporaron. Esta operación se repitió hasta obtener un sólido blanco. El secado al vacío dio 2-cloro-N-[[6-[4-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)butilamino]-3-piridil]sulfonil]-6-[3-(dispiro[2.0.2. 1]heptan-7-ilmetoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato) (420 mg, 93%) como un sólido blanco. El producto se usó para el paso siguiente sin ninguna purificación adicional. ESI-MS m/z calc.

653.2551, encontrado 654.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.58 min (LC Método B).

Paso 4: 8-[3-({Dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}metoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,19,21-pentaazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 120) y 8-[3-({dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}metoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,19,21-pentaazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 121)

Un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una barra de agitación magnética se cargó bajo nitrógeno con 2-cloro-N-[[6-[4-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)butilamino]-3-piridil]sulfonil]-6-[3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ilmetoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato) (420 mg, 0,5776 mmol), NMP anhidro (5 ml), carbonato de potasio (343 mg, 2,482 mmol) (recién molido en un mortero) y fluoruro de cesio (89 mg, 0,5859 mmol). La mezcla se agitó vigorosamente en un baño seco a 145° C bajo nitrógeno durante 13 h y luego a 165° C durante 8 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (30 ml) y se acidificó añadiendo lentamente ácido clorhídrico (600 gl de 6 M, 3,600 mmol) (pH final = 4-5). El sólido resultante se filtró y se secó brevemente al aire. El sólido se disolvió en diclorometano/acetato de etilo (volumen total 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar una solución que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna de oro de 24 g) usando un gradiente de metanol (del 0 al 5% durante 30 min) en diclorometano. La evaporación de los solventes, la trituración en diclorometano/hexanos y la evaporación de los solventes de nuevo dieron el producto racémico (79 mg, 22%) como un sólido blanco. Este material racémico se sometió a cromatografía SFC quiral (ChiralPak AS-H (250 x 10 mm), columna 5 gM; fase móvil 38% de acetonitrilo/metanol (90:10, sin modificador), 62% de dióxido de carbono, 10 ml/min., concentración 24 mg/ml en acetonitrilo/metanol/dimetilsulfóxido (80:10:10; sin modificador), volumen de inyección = 70 gl, 100 bar). El primer enantiómero en eluir fue 8-[3-({dispiro[2.0.2.1 ]heptan-7-il}metoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,19,21 -pentaazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2, 4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 120) (25 mg, 14%), un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.13 (amplio s, 1H, exchangeable by D20), 8.50 (br s, 1H), 8.17 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.88-7.70 (m, 2H), 7.34 (br s, 1H. exch.), 6.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 4H), 2.08 (br s, 2H), 1.91 (t, J=7.0 Hz, 1H), 1.73 (d, J=10.4 Hz, 1H), 1.57-1.53 (m, 9H), 1.34-1.15 (m, 1H), 1.05 (br s, 2H), 0.95-0.83 (m, 4H), 0.75-0.64 (m, ²H), 0.59 (d, J=9.0 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 617.27844, encontrado 618.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.15 min (LC Método B). El segundo enantiómero en eluir fue 8-[3-({dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}metoxi)-1H-p i razo l -1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,19,21 -pentaazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 121) (24 mg, 13%), un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.11 (s, 1H), 8.51 (amplio s, 1H), 8.17 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, superpuesto con s amplio, 2H), 7.33 (br s, 1 h ), 6.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.9 Hz, 1 h ), 6.10 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.62-2.49 (m, superpuesto con señal del solvente, probablemente 4H), 2.08 (br s, 2H), 1.91 (t, J=7.0 Hz, 1H), 1.72 (br s, 1H), 1.54 (m, 9H), 1.24 (br s, 1H), 1.05 (br s, 2H), 0.92-0.82 (m, 4H), 0.75-0.64 (m, 2H), 0.59 (d, J=9.1 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 617.27844, encontrado 618.5 (^m+1)+; Tiempo de retención: 2.15 min (^lC Método B).

Ejemplo 30: Preparación de 8-[3-({d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}metox¡)-1H-p¡razol-1-il]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1(23),5(10),6,8,20(24),21-hexaeno-2,2,4-triona (enant¡ómero 1) (Compuesto 124) y 8-[3-({Disp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}metox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,12-d¡metil-2A6 -tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo [18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 125)

Paso 1: 2,2-dimetil-5-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 5-(3-aminopropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,950 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se le añadió 6-fluoropiridina- 2-sulfonamida (343, 1,950 mmol) seguido de carbonato de potasio (808 mg, 5,850 mmol). El matraz se tapó con un tabique y se calentó a 70° C bajo un globo de nitrógeno en un baño de aceite durante 18 h. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de salmuera. Los extractos orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice (columna de 80 gramos) usando un gradiente del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar 2,2-dimetil-5-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (428 mg, 53%) como un sólido espumoso blanco. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 57.51 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.57-3.42 (m, 1H), 3.32 (d, J=9.8 Hz, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.77 (d, J=30.5 Hz, 1H), 1.62 (d, J=2.9 Hz, 3H), 1.48 (s, 10H), 1.27 (t, J=3.6 Hz, 3H). ESI-MS m/z calc. 412.21442, encontrado 413.25 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.65 min (LC Método B).

Paso 2: 5-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ilmetoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se cargó bajo nitrógeno un matraz de 100 ml con ácido 2-cloro-6-[3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7 ilmetoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato (327 mg, 0,9457 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (5 m). Se añadió carbonildiimidazol (168 mg, 1,036 mmol) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 h (activación completa por LCMS de la alícuota en sec-butilamina). En un vial separado de 20 ml mantenido en atmósfera de nitrógeno, se preparó una solución de 2,2-dimetil-5-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (390 mg, 0,9453 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2,5 ml) y se añadió mediante una jeringuilla a la solución de éster activado. Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,32 ml, 2,140 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 h. El solvente se evaporó y el residuo se trató con agua (50 ml), acetato de etilo (50 ml) y ácido clorhídrico (1 ml de 6 M, 6,000 mmol). Se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y los solventes se evaporaron. El producto se disolvió en diclorometano y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna de oro de 40 g) usando un gradiente de acetato de etilo (del 0 al 100% durante 30 min) en hexanos. Las fracciones puras se recogieron y los solventes se evaporaron para dar 5-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ilmetoxi)pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (435 mg, 62%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 739.2919, encontrado 740.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.47 min (LC Método B).

Paso 3: 2-cloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-2-il)propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-(dispiro[2.0.2.1]heptano-7-ilmetoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato)

Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con 5-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ilmetoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxiíato de terc-butilo (435 mg, 0,5876 mmol), diclorometano (6 ml) y ácido clorhídrico (0,6 ml de 4 M, 2,400 mmol) (4 M en dioxano). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió una cantidad adicional de ácido clorhídrico (500 gl de 4 M, 2000 mmol) y la mezcla se agitó durante otra hora. Los volátiles se eliminaron por evaporación al vacío. El residuo se trituró con diclorometano/hexanos y los solventes se evaporaron. Se repitió la operación hasta obtener un sólido blanco. El secado al vacío dio 2-cloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-2-il)propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ilmetoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato) (439 mg, 105%) como un sólido blanco. El producto se usó para el paso siguiente sin ninguna purificación adicional. ESI-MS m/z calc.

639.23944, encontrado 640.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.7 min (LC Método B).

Paso 4: 8-[3-({Dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}metoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 124) y 8-[3-({Dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}metoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3, 9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 125)

Se cargó bajo nitrógeno un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una barra de agitación magnética con 2-cloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-2-il)propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-(dispiro[2.0.2.1 ]heptan-7-ilmetoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato) (439 mg, 0,6156 mmol), NMP anhidro (5 ml), carbonato de potasio (410 mg, 2,967 mmol) (recién molido en un mortero) y fluoruro de cesio (94,82 mg, 23,04 gl, 0,6242 mmol). La mezcla se agitó vigorosamente en un baño seco a 145° C bajo nitrógeno durante 46 h y luego a 155° C durante 14 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (30 ml) y se acidificó mediante la adición lenta de ácido clorhídrico (500 gl de 6 M, 3.000 mmol) (pH final = 4-5). El sólido resultante se filtró y se secó brevemente al aire. El sólido se disolvió en diclorometano (volumen total 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró, luego se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna de 4 g) usando un gradiente de metanol (del 0 al 5% durante 30 min) en diclorometano. La evaporación de los solventes, la trituración en diclorometano/hexanos y la evaporación de los solventes de nuevo dieron el producto racémico esperado como un sólido blanquecino (154 mg, 41%). El material racémico se sometió a cromatografía SFC quiral (columna ChiralPak IG (250 x 21,2 mm), 5 m, fase móvil del 38% de acetonitrilo:metanol (90:10 sin modificador), 62% de dióxido de carbono, 70 ml/min, 30 mg /ml en acetonitrilo:metanol (90:10 sin modificador), volumen de inyección 500 gl, 100 bar). Después de la evaporación de los solventes, el residuo se trituró en diclorometano/hexanos y los solventes se eliminaron. El primer enantiómero en eluir fue 8-[3-({dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}metoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1(23),5(10),6,8,20(24),21-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 124 ) (62 mg, 33 %) aislado como un sólido blanco. 1H Nm R (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.70 (amplio s, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.00 (amplio d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.08 (br s, 1H), 7.03 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.12 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.71 (br s, 2H), 3.11 (br s, 1H), 2.00-1.80 (m, 3), 1.73 (br s, 2H), 1.63-1.43 (m, 5H), 1.42-1.31 (m, 4H), 1.09-0.88 (m, 1H), 0.94-0.80 (m, 4H), 0.76-0.64 (m, 2H), 0.66-0.53 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 603.26276, encontrado 604.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.95 min (^lC Método B). El segundo enantiómero en eluir fue 8-[3-({dispiro[2.0.2.1 ]heptan-7-il}metoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 125) (54 mg, 28%) aislado como un sólido blanco. 1H Nm R (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.67 (amplio s, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.00 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.37-7.21 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 7.03 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.12 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.71 (br s, 2H), 3.10 (br s, 1H), 2.02-1.79 (m, 3H), 1.73 (s, 2H), 1.64-1.45 (m, 5H), 1.42-1.28 (m, 4H), 0.99 (br s, 1H), 0.94-0.77 (m, 4H), 0.77-0.65 (m, 2H), 0.64-0.54 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 603.26276, encontrado 604.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.96 min (LC Método B).

Ejemplo 31: Preparación de (14S)-8-[3-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (d¡astereómero 1) (Compuesto 126) y (14S)-8-[3-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111, 14.05,1 o]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (d¡astereómero 2) (Compuesto 127)

Paso 1: (14S)-8-[3-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (d¡astereómero 1) (Compuesto 126) y (14S)-8-[3-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (d¡astereómero 2) (Compuesto 127)

Se sometió (14S)-8-[3-(3,3-dimetilbutil)-2-oxopirrolidin-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11, 18,23-pentaazatetraciclo[17,3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona a separación SFC quiral (separación (ChiralCel OJ-H (250x10 mm), columna 5 gM; fase móvil del 25% de acetonitrilo/metanol (90:10, sin modificador), 75% de dióxido de carbono, 10 ml/min; concentración 24 mg/ml en acetonitrilo/metanol (90:10); volumen de inyección 70 gl, 100 bar).

Para las fracciones recogidas puras, los solventes se evaporaron y el residuo se trituró en diclorometano/hexanos. El primer diastereómero en eluir fue (14S)-8-[3-(3,3-dimetilbutil)-2-oxopirrolidin-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 1) (Compuesto 126) (19 mg, 36%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.42 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62-7.46 (m, 2H), 7.03 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.97 (amplio s, 1H), 6.70 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.04 (t, J=9.3 Hz, 1H), 3.99-3.83 (m, 1H), 3.74 (q, J=10.3, 9.7 Hz, 1H), 3.10 (br s, 1H), 2.94 (d, J=13.5 Hz, 1H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.24 (dd, J=17.4, 7.7 Hz, 1H), 2.10 (br s, 1H), 1.88-1.64 (m, 4H), 1.65-1.40 (m, 9H), 1.40-1.13 (m, 4H), 0.88 (s, 9H). ESI-Ms m/z calc. 582.2988, encontrado 583.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.13 min (LC Método B). El segundo diastereómero en eluir fue (14S)-8-[3-(3,3-dimetilbutil)-2-oxopirrolidin-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 2) (Compuesto 127) (17 mg, 32%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.42 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61 -7.49 (m, 2H), 7.04 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.97 (amplio d, J=7.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.96-3.79 (m, 3H), 3.09 (br s, 1H), 2.93 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 2.75-2.55 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.09 (br s, 1H), 1.88-1.69 (m, 3H), 1.69 1.41 (m, 10H), 1.34-1.15 (m, 4H), 0.88 (s, 9H). eSi-MS m/z calc. 582.2988, encontrado 583.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.14 min (LC Método B).

Ejemplo 32: Preparación de 12,12,22-tr¡metil-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l) c¡clopropil]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 129)

Se disolvieron 2,6-dicloro-3-metil-piridina (5,05 g, 31,17 mmol) y fenilmetanotiol (3,871 g, 3,659 ml, 31,17 mmol) en tetrahidrofurano (50,50 ml) y se añadió terc-butóxido de sodio (31,17 ml de 2 M, 62,34 mmol). La reacción se agitó durante 16 h y se repartió entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se separaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El material bruto se usó sin purificación adicional, 2-bencilsulfanil-6-cloro-3-metil-piridina (7,15 g, 92%). ESI-MS m/z calc. 249.0379, encontrado 250.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.81 min (LC Método A).

Paso 2: 6-cloro-3-met¡l-p¡r¡d¡na-2-sulfonam¡da

Se enfrio una mezcla bifásica de 2-bencilsulfanil-6-cloro-3-metil-piridina (7,15 g, 28,63 mmol) en diclorometano (42,90 ml), agua (14,30 ml) y ácido clorhídrico (2,863 ml de 1 M, 2,863 mmol) en un baño de hielo con agua salada (se añadió ácido clorhídrico para evitar una exotermia retardada en caso contrario tras la adición de Cl²). Se burbujeó CÍ²(8,119 g, 114,5 mmol) a través de la solución (3 veces a intervalos de 2 min) durante una hora. La reacción se agitó a 0° C. Después de 1,5 h, la reacción se añadió gota a gota a una solución de NH⁴OH enfriada en un baño de hielo (43,01 ml de 28% p/v, 343,6 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. La mezcla de la reacción se repartió entre acetato de etilo (60 ml) y agua (20 ml). Los orgánicos se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 ml). Los orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El sólido resultante se trituró con diclorometano (30 ml) y se filtró. El sólido se lavó con una cantidad mínima de diclorometano para dar un sólido blanquecino, 6-cloro-3-metil-piridin-2-sulfonamida (2,95 g, 50%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 7.94 (d, J=8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 2H), 2.55 (s, 3H). ESI-MS m/z calc. 205.99167, encontrado 207.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.3 min (LC Método A).

Paso 3: 2,2-dimetil-4-[3-[(5-metil-6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A un vial de reacción de microondas purgado con nitrógeno se le añadió 6-cloro-3-metil-piridin-2-sulfonamida (1,12 g, 5,420 mmol), 4-(3-aminopropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1 g, 3,900 mmol)), diisopropiletilamina (2,520 g, 3,396 ml, 19,50 mmol) y n-BuOH (11 ml). El vial se selló y se dejó en agitación a 125° C durante 20 h. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó y se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente del 0% al 85% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 2,2-dimetil-4-[3-[(5-metil-6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (360 mg, 22%). ESI-MS m/z calc. 426.23007, encontrado 427.29 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.67 min (LC Método A).

Paso 4: 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-5-metil-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxilico (317,1 mg, 0,8439 mmol) y carbonildiimidazol (136,8 mg, 0,8439 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (8,5 ml) y se agitaron durante 90 min a 50° C. Luego, se añadió 2,2-dimetil-4-[3-[(5-metil-6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1 carboxilato de terc-butilo (360 mg, 0,8439 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (128,5 mg, 126,2 gl, 0,8439 mmol) y la reacción se calentó a 50° C durante 15 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de ácido cítrico 1 M, seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron y luego se purificaron con gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 75% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar un sólido blanquecino, 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-5-metil-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (326 mg, 49%). eSi-MS m/z calc. 783.27924, encontrado 784.42 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.89 min(LC Método A).

Paso 5: 12,12,22-trimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 129)

Parte A: se disolvió 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-5-metil-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (186 mg, 0,2372 mmol) en diclorometano (3 ml) y a la mezcla se le añadió ácido clorhídrico (4 M en dioxano) (2,2 ml de 4 M, 8,800 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró hasta la sequedad a presión reducida y se pasó directamente al paso siguiente.

Parte B: Se combinó el material de la parte A y carbonato de potasio (197 mg, 1,425 mmol), fluoruro de cesio (60 mg, 0,3950 mmol), tamices moleculares de 3 Á y dimetilsulfóxido (3 ml) en un vial, se purgó con nitrógeno, se tapó, se calentó a 140° C y se agitó durante 16 h. La mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró y luego se purificó por cromatografía HPLC preparativa de fase inversa usando una columna C¹⁸y un gradiente 30-99 A1-B1 (acetonitrilo-agua ácido clorhídrico 5 mM 30 min, x 2 inyecciones) para proporcionar como un sólido blanco, 12,12,22-trimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 129) (53 mg, 34%). ESI-MS m/z calc. 647.2502, encontrado 648.31 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.29 min (Lc Método B).

Ejemplo 33: Preparación de 8-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,19,21-pentaazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10] pentacosa-1 (22),5,7,9,20,23-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 130)

Paso 1: 4-[4-[[5-[[2-cloro-6-[3-(3,3-d¡c¡cloprop¡lpropox¡)p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbon¡l]sulfamo¡l]-2-piridil]amino]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-but¡lo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (356,3 mg, 0,9846 mmol) y carbonildiimidazol (159,7 mg, 0,9846 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego, se añadieron 2,2-dimetil-4-[4-[(5-sulfamoil-2-piridil)amino]butil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (350 mg, 0,8205 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5,4.0]undec-7-eno (187,4 mg, 184,1 pl, 1,231 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio seguido de salmuera. Las capas orgánicas se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron, luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de diclorometano al 20% de metanol en diclorometano para proporcionar 4-[4-[[5-[[2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (423 mg, 67 %) como un sólido blanco. 1H Nm R (400 MHz, Cloroformo-d) 58.70 (s, 1H), 8.27 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.95 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.48 (brs, 1H), 4.41 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.64 (dt, J=40.0, 9.2 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.85 (q, J=11.1 Hz, 1H), 2.06 (d, J=14.5 Hz, 1H), 1.96 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.86 (t, J=9.4 Hz, 1H), 1.63 (s, 2H), 1.44 (d, J=6.4 Hz, 10H), 1.36 (d, J=5.8 Hz, 7H), 1.27 (d, J=18.6 Hz, 3H), 0.65 (tq, J=8.3, 5.0, 4.1 Hz, 2H), 0.51-0.36 (m, 4H), 0.35 0.26 (m, 1H), 0.24-0.14 (m, 2H), 0.13-0.04 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 769.3388, encontrado 770.45 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.91 min (LC Método A).

Paso 2: 8-[3-(3,3-D¡cicloprop¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,19,21-pentaazatetraciclo[18.2. 2.111,14.05,10]pentacosa-1 (22),5,7,9,20,23-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 130)

Se agitó una solución de 4-[4-[[5-[[2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]butil]-2,2-dimetil-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (415 mg, 0,5387 mmol) en diclorometano (2 ml) y ácido trifluoroacético (614,2 mg, 412,2 gl, 5,387 mmol) a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego se evaporaron los solventes. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con 2 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y el solvente se evaporó dando un residuo que se disolvió en dimetilsulfóxido (5 ml). Se añadieron tamices moleculares de 3 Á y la mezcla se agitó durante 10 min. Luego se añadieron fluoruro de cesio (245,5 mg, 1,616 mmol) y carbonato de potasio (223,3 mg, 1,616 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 160° C durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un disco de filtro Whatman (puradisc 25 TF) y el filtrado se purificó mediante un método de HPLC-MS de fase inversa usando un funcionamiento de gradiente dual del 50-90% de la fase móvil B durante 15,0 min (fase móvil A = agua (ácido clorhídrico al 0,05 %), Fase móvil B = acetonitrilo para proporcionar 8-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,19,21 -pentaazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1(22),5,7,9,20,23-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 130) (52 mg, 15%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.65 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J=9.1 Hz, 1H), 5.89 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.41 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.06 (brs, 1H), 1.97 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.78-1.71 (m, 3H), 1.66 (brs, 1H), 1.63 (brs, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.20 (brs, 2H), 1.00 (brs, 2H), 0.66 (tq, J=8.7, 5.0, 4.3 Hz, 2H), 0.50-0.38 (m, 4H), 0.32 (dd, J=9.0, 6.9 Hz, 1H), 0.23-0.17 (m, 2H), 0.11 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 633.30975, encontrado 634.22 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.66 min (LC Método B).

Ejemplo 34: Preparación de 8-[3-(3,3-d¡c¡cloprop¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-il]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15] tetracosa-1 (23),5(10),6,8,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 131)

Paso 1: 5-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(3,3-d¡c¡cloprop¡lpropox¡)p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbon¡l]sulfamo¡l]-2-p¡r¡d¡l]am¡no]prop¡l]-2, 2-d¡met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (300 mg, 0,8291 mmol) y di(imidazol-1-il)metanona (117,9 mg, 0,7272 mmol) en tetrahidrofurano (2,5 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 h. Luego, se añadieron 2,2-dimetil-5-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (250,0 mg, 0,6060 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5,40,0] undec-7-eno (138,4 mg, 136,0 pl, 0,9090 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución saturada de cloruro de amonio seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo marrón resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de diclorometano al 20% de metanol en diclorometano para proporcionar 5-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (356 mg, 78%) como un blanco sólido. ESI-MS m/z calc. 755.3232, encontrado 756.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.63 min (LC Método A).

Paso 2: 8-[3-(3,3-Diciclopropilpropoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3. 1.05,10.011,15]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 131)

Se agitó una solución de 5-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (356 mg, 0,4707 mmol) en diclorometano (2 ml) y ácido trifluoroacético (536,7 mg, 360,2 pl, 4,707 mmol) a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego, los solventes se evaporaron. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con 2 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y el solvente se evaporó y se secó a vacío alto. El residuo resultante se disolvió en dimetilsulfóxido (5 ml) y se añadieron tamices moleculares de 3 Á y la mezcla de la reacción se agitó durante 10 min. Luego, se añadieron fluoruro de cesio (214,5 mg, 1,412 mmol) y carbonato de potasio (195,1 mg, 1,412 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 150° C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un disco de filtro Whatman (puradisc 25 TF) y el filtrado se purificó mediante un método de HPLC-MS de fase inversa usando un gradiente dual del 50-90 % de la fase móvil B durante 15,0 min (fase móvil A = agua (ácido clorhídrico al 0,05%), fase móvil B = acetonitrilo) para proporcionar 8-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 131) (115 mg, 39%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 5 (s, 1H), 8.47 (d, J=^{8 .6}Hz, 1H), 8.26-8.06 (m, 1H), 7.66 (d, J=15.1 Hz, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 6.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.95 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.43 (t, J=^{6 .8}Hz, 2H), 4.16 (d, J=72.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.38 (d, J=8.4 Hz, 2H), 1.97 (q, J=^{6 .8}Hz, 2H), 1.65 (d, J=42.4 Hz, ⁸H), 1.15 (s, 2H), 0.95 (s, 1H), 0.66 (qt, J=8.3, 5.0 Hz, 2H), 0.53-0.37 (m, 4H), 0.32 (tt, J=9.0, ^{6 .8}Hz, 1H), 0.23-0.16 (m, 2H), 0.09 (dtd, J=9.0, 4.9, 3.4 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 619.29407, encontrado 620.17 (M+¹)+; Tiempo de retención: ^{1 .61}min (LC Método B).

Ejemplo 35: Preparación de 12,12,19-trimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,19,21 -pentaazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 132)

Paso 1: 2,2-dimetil-4-[4-(metilamino)butil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A un matraz de fondo redondo de 50 ml cargado con 4-(4-aminobutil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (850 mg, 3,143 mmol) en diclorometano (15 ml) se le añadió anhídrido acético (400 ml). gl, 4,239 mmol) seguido de trietilamina (1000 gl, 7,175 mmol). El recipiente se tapó y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La reacción se inactivó con carbonato de sodio acuoso saturado (~10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x ~15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con carbonato de sodio acuoso saturado (2 x ~10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío proporcionando un aceite transparente que se cargó en un matraz de fondo redondo de 100 ml y se añadió N,N-dimetilformamida (15 ml) seguido de hidruro de sodio (200 mg de 60% p/p, 5,000 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió yodometano (800 gl, 12,85 mmol), el recipiente se tapó y la mezcla de la reacción se agitó a 50° C durante 48 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la reacción se inactivó con agua (x15 ml). La mezcla bruta se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron al vacío. La mezcla de la reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0%-30% de acetato de etilo en gradiente de hexanos) dando un aceite amarillo que se cargó en un matraz de fondo redondo de 100 ml y se añadieron metanol (30 ml) e hidróxido de potasio (1,5 g, 26,74 mmol). El matraz se equipó con un condensador de reflujo y la mezcla de la reacción se agitó a 80° C durante 96 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (~70 ml) y agua (~30 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 25 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando 2,2-dimetil-4-[4-(metilamino)butil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo bruto (873 mg, 98%) como un aceite naranja/amarillo, que se usó sin purificación adicional. ESI-MS m/z calc. 284.24637, encontrado 285.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.19 min (LC Método B).

Paso 2: 2,2-dimetil-4-[4-[metil-(5-sulfamoil-2-piridil)amino]butil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A un vial de 20 ml cargado con 2,2-dimetil-4-[4-(metilamino)butil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (350 mg, 1,230 mmol) se le añadió 6-cloropiridina-3-sulfonamida (249 mg, 1,293 mmol), carbonato de potasio (250 mg, 1,809 mmol) y dimetilsulfóxido (4 ml). El espacio de cabeza se purgó con nitrógeno, el vial se tapó y la mezcla de la reacción se agitó a 120° C durante 18 h. Después de 18 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (~40 ml). La mezcla bruta se lavó con agua (10 ml) y salmuera (5 ml) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. La mezcla de la reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0%-100% de acetato de etilo en gradiente de hexanos) para proporcionar 2,2-dimetil-4-[4-[metil-(5-sulfamoil-2-piridil)amino]butil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (143 mg, 26%) como un sólido blanquecino. ESI-MS m/z calc. 440.24573, encontrado 441.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.6 min (LC Método B).

Paso 3: 4-[4-[[5-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡]p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbon¡l]sulfamo¡l]-2-piridil]-metil-amino]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-but¡lo

A un vial de 20 ml cargado con ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (136 mg, 0,3620 mmol) se le añadió carbonildiimidazol (59 mg, 0,3639 mmol) y tetrahidrofurano (2 ml). Se tapó el vial y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. En este punto, se añadió 2,2-dimetil-4-[4-[metil-(5-sulfamoil-2-piridil)amino]butil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (143 mg, 0,3246 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (75 pl, 0,5015 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Luego, la reacción se inactivó con agua (~4 ml) y ácido cítrico acuoso 1 M (~4 ml) y la mezcla bruta se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0%-100% de acetato de etilo en gradiente de hexanos) para proporcionar 4-[4-[[5-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]-metilamino]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (167 mg, 64%) como un sólido blanquecino. ESI-MS m/z calc. 797.2949, encontrado 798.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.35 min (Lc Método B).

Paso 4: 2-Cloro-N-[[6-[4-(5,5-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-3-il)but¡l-met¡l-am¡no]-3-p¡r¡d¡l]sulfon¡l]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato)

A un vial de 20 ml cargado con 4-[4-[[5-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]-metil-amino]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (167 mg, 0,2092 mmol) se le añadió CH²Cl²(5 ml) y clorhídrico ácido (1 ml de 4,0 M, 4,000 mmol) en dioxano. El vial se selló y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se eliminó al vacío proporcionando 2-cloro-N-[[6-[4-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)butil-metil-amino]-3-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato) (147 mg, 91%) como un sólido amarillo pálido que se usó sin purificación adicional. ESI-MS m/z calc. 697.2425, encontrado 698.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.69 min (LC Método B).

Paso 5: 12,12,19-trimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)c¡cloprop¡l]etox¡}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,19,21-pentaazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10] pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 132)

A un vial de 20 ml cargado con 2-cloro-N-[[6-[4-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)butil-metil-amino]-3-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato) (147 mg, 0,2105 mmol) se le añadió carbonato de potasio (152 mg, 1,100 mmol), CsF (96 mg, 0,6320 mmol) y dimetilsulfóxido (5 ml). El espacio de cabeza se purgó con nitrógeno, el vial se selló y la mezcla de la reacción se agitó a 150° C durante 18 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, los sólidos se filtraron con acetato de etilo como eluyente, la mezcla bruta se diluyó con acetato de etilo (~35 ml), se lavó con ácido cítrico acuoso 1,0 M (2 x 5 ml), salmuera (5 ml), la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en columna (sílice, gradiente del 0% al 5% de metanol en diclorometano) proporcionó 12,12,19-trimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,19,21 -pentaazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10] pentacosa-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaeno-2,2,4-triona (sal de diclorhidrato) (Compuesto 132) (64 mg, 39%) como un sólido blanquecino. 1H nMr (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.19 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.10 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.98 (d, J=7.8 Hz, 3H), 2.37 (s, 1H), 2.07 (t, J=7.1 Hz, 4H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.52 (s, 8H), 1.39 (d, J=51.3 Hz, 2H), 1.27-1.05 (m, 2H), 1.04-0.75 (m, 6H). ESI-MS m/z calc. 661.2658, encontrado 662.4 (m+1)+; Tiempo de retención: 1.84 min (LC Método B).

Ejemplo 36: Preparación de 12,12,18-tr¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 133)

P

A un matraz de 50 ml cargado con 4-(3-aminopropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (869 mg, 3,389 mmol) en diclorometano (15 ml) se le añadió anhídrido acético (527,3 mg, 487,3 pl, 5,165 mmol), seguido de Et3N (884,8 mg, 1,219 ml, 8,744 mmol). El recipiente se tapó y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min, luego se inactivó con carbonato de sodio acuoso saturado (~10 ml) y se extrajo con diclorometano (3x~15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con carbonato de sodio acuoso saturado (2 x ~10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando el acetato bruto que se combinó con N,N-dimetilformamida (15 ml), seguido de la adición de NaH (225 mg del 60% p/p, 5,626 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió yodometano (1000 pl, 16,06 mmol), el recipiente se tapó y la mezcla de la reacción se agitó a 50° C durante 48 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la reacción se inactivó con agua (~15 ml) y la mezcla bruta se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en columna (gel de sílice, del 0% al 30% de acetato de etilo en hexanos) proporcionó el acetato intermedio metilado al que se añadió metanol (30 ml) y KOH (1,5 g, 26,74 mmol). El matraz se equipó con un condensador de reflujo y la mezcla de la reacción se agitó a 80° C durante 96 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (~70 ml) y agua (~30 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 25 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando 2,2-dimetil-4-[3-(metilamino)propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. (889 mg, 97%) como un aceite naranja/amarillo que se usó sin purificación adicional. ESI-MS m/z calc. 270.23074, encontrado 271.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.1 min (LC Método B).

Paso 2: 2,2-dimetil-4-[3-[metil-(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 2,2-dimetil-4-[3-(metilamino)propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (154 mg, 0,5695 mmol) en dimetilsulfóxido (2 ml) se le añadió 6-fluoropiridina-2-sulfonamida (103 mg, 0,5847 mmol) seguido de diisopropiletilamina (500 pl, 2,871 mmol). El matraz se tapó con un tabique y se calentó a 90° C bajo globo de nitrógeno en un baño de aceite durante 14 h. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice (columna de 80 gramos) usando un sistema de gradiente del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar 2,2-dimetil-4-[3-[metil-(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (141 mg, 58%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 57.65 (dd, J=8.6, 7.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.01 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.53 (q, J=7.8, 7.4 Hz, 3H), 3.17 (d, J=3.6 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.09 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.88 (td, J=12.8, 5.7 Hz, 1H), 1.53 (dt, J=14.6, 7.4 Hz, 2H), 1.36 (dd, J=15.0, 10.6 Hz, 14H), 1.23 (s, 3H). ESI-MS m/z calc. 426.23007, encontrado 427.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.47 min (LC Método A).

Paso 3: 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]-metil-amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

En un vial de centelleo de 20 ml, se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carboxílico (264 mg, 0,7026 mmol) y carbonilo diimidazol (114 mg, 0,7031 mmol) en tetrahidrofurano (2,2 ml) y se agitaron durante 120 min a 50° C con la tapa floja. Luego, se añadió 2,2-dimetil-4-[3-[metil-(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (130 mg, 0,3048 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (92,80 mg, 91,16 pl, 0,6096 mmol). La reacción se calentó a 50° C durante 16 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo (25 ml) y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (25 ml) seguido de salmuera (25 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. Luego, el material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de diclorometano al 20% de metanol en diclorometano. El producto (todavía contaminado con SM al 7%) se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]-metil-amino]propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (141 mg, 55%, 93% de pureza) como un sólido amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 58.40 (q, J=4.2, 3.6 Hz, 1H), 8.16-8.06 (m, 1H), 7.79-7.67 (m, 2H), 7.22 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.22-6.14 (m, 1H), 4.35 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.49 (dd, J=32.6, 9.1 Hz, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.71 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.10 (q, J=7.3 Hz, 3H), 2.00 (s, 2H), 1.85-1.66 (m, 1H), 1.50 (q, J=7.7 Hz, 1H), 1.43-1.31 (m, 9H), 1.27 (t, J=10.5 Hz, 4H), 1.05-0.82 (m, 5H). ESl-MS m/z calc. 783.27924, encontrado 784.42 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.52 min (LC Método B).

Paso 4: 2-Cloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil-metil-amino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

A una solución de 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]-metil-amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (141 mg, 0,168 mmol, 93% de pureza) en diclorometano (2 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (1,390 g, 939,2 pl, 12,19 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego la mezcla se concentró hasta la sequedad. El bruto se trató con bicarbonato de sodio saturado y luego se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 2-cloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil-metil-amino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carboxamida (100 mg, 48%). ESI-MS m/z calc. 683.2268, encontrado 684.32 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.72 min (LC Método B).

Paso 5: 12,12,18-trimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 133)

Se tapó y se calentó a 165° C durante 4 h una mezcla de 2-cloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propilmetil-amino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carboxamida (83 mg, 0,1213 mmol), carbonato de potasio (100 mg, 0,7236 mmol), fluoruro de cesio (22 mg, 0,1448 mmol) y una pequeña cantidad de tamices moleculares de 3 Á en dimetilsulfóxido (4 ml). Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró hasta obtener un aceite naranja que se purificó por cromatografía en sílice con un gradiente superficial del 1005 de diclorometano al 20% de metanol en diclorometano para dar 12,12,18-trimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaeno-2,2, 4-triona (Compuesto 133) (32,9 mg, 42%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 ^mH^z, dimetilsulfóxido-d6) 58.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=12.5, 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.91 (t, J=8.2 Hz, 2H), 6.12 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.32 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.92 (m, 4H), 2.70 (d, J=17.7 Hz, 1H), 2.08 (m, J=7.1 Hz, 3H), 1.94-1.75 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.49 (m, J=13.1 Hz, 5H), 1.34 (m, 1H), 1.15-0.77 (m, 5H). ESI-MS m/z calc. 647.2502, encontrado 648.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.29 min (LC Método B).

Ejemplo 37: Preparación de 8-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2A6 -tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15] tetracosa-1 (23),5(10),6,8,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 136) y 8-[3-(3,3-Diciclopropilpropoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 137)

Paso 1: 8-[3-(3,3-D¡c¡cloprop¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-il]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 136) y 8-[3-(3,3-D¡c¡cloprop¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,19,24-pentaazatetrac¡clo[18.3.1.05,10.011,15] tetracosa-1 (23),5(10),6,8,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 137)

Se sometió 8-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona racémica (115 mg) a separación quiral por cromatografía SFC usando una columna Phenomenex LUX-4 (250 x 21,2 mm), tamaño de partícula de 5 pm con fase móvil del 60% de metanol, 40% de dióxido de carbono a 70 ml/min durante 8,0 min (volumen de inyección = 500 l de -30 mg/ml en metanol:acetonitrilo:dimetilsulfóxido (40:40:20)) dando como primer enantiómero en eluir 8-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia -3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo [18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1(23),5(10),6,8,20(24),21-hexaeno-2,2, 4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 136) (34,1 mg, 29%) como un sólido blanco; H N^mR (400 MHz, Cloroformo-d) 514.55 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J=33.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53-7.39 (m, 2H), 6.45 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.96 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.44 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.16 (d, J=64.7 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.20-2.90 (m, 1H), 2.38 (d, J=8.1 Hz, 2H), 1.97 (q, J=6.8 Hz, 3H), 1.72 (s, 1H), 1.57 (br s, 4H), 1.36-1.02 (m, 3H), 1.01 -0.82 (m, 2H), 0.66 (ddt, J=13.4, 8.8, 4.2 Hz, 2H), 0.52-0.38 (m, 4H), 0.37-0.29 (m, 1H), 0.23-0.16 (m, 2H), 0.10 (dt, J=9.4, 4.5 Hz, 2H), ESI-MS m/z calc.

619.29407, encontrado 620.17 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.82 min (LC Método B) y como segundo enantiómero en eluir 8-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 137) (24,5 mg, 17%) como un sólido blanco; 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 514.55 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J=32.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52-7.40 (m, 2H), 6.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.44 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.16 (d, J=70.4 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.03 (d, J=51.3 Hz, 1H), 1.97 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.56 (s, 4H), 1.27 (d, J=15.3 Hz, 5H), 1.02-0.85 (m, 2H), 0.66 (ddt, J=13.4, 8.6, 4.2 Hz, 2H), 0.51-0.38 (m, 4H), 0.36-0.27 (m, 1H), 0.25-0.15 (m, 2H), 0.15-0.05 (m, 2H), ESI-MS m/z calc. 619.29407, encontrado 620.17 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.82 min (LC Método B).

Ejemplo 38: Preparac¡ón de (14S)-8-[3-(4,4-d¡met¡lpent¡l)-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18, 23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (d¡astereómero 1) (Compuesto 145) y (14S)-8-[3-(4,4-d¡met¡lpent¡l)-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17,3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (d¡astereómero 2) (Compuesto 146)

Paso 1: (14S)-8-[3-(4,4-D¡met¡lpent¡l)-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (d¡astereómero 1) (Compuesto 145) y (14S)-8-[3-(4,4-d¡met¡lpent¡l)-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-il]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (d¡astereómero 2) (Compuesto 146)

Se cargó un vial de 4 ml con (14S)-8-cloro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (148 mg, 0,3181 mmol), 3-(4,4-dimetilpentil)pirrolidin-2-ona (86 mg, 0,4692 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1005 mmol), Xantphos (58 mg, 0,1002 mmol), carbonato de cesio (623 mg, 1,912 mmol) y dioxano anhidro (3 ml). La mezcla se burbujeó con nitrógeno durante 2 min, se tapó y se agitó a 120° C durante 21 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, los sólidos se filtraron y lavaron con acetato de etilo y el filtrado resultante se concentró al vacío. La mezcla de la reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0%-5% de metanol en gradiente de diclorometano) para proporcionar 54 mg de producto como una mezcla de diastereómeros, un sólido blanquecino. La mezcla de diastereómeros se purificó mediante SFC quiral usando una ChiralCel OJ-H (columna de 250 x 10 mm, tamaño de partícula de 5 gm) con una fase móvil del 18% de acetonitrilo/metanol (90:10; sin modificador)/82% de dióxido de carbono a 10 ml/min durante 10,0 min (volumen de inyección = 70 gl de solución de 24 mg/ml en metanol: dimetilsulfóxido (90:10)) dando como primer diastereómero en eluir, (14S)-8-[3-(4,4-dimetilpentil)-2-oxopirrolidin-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4- triona (diastereómero 1) (Compuesto 145) (19 mg, 10%); 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.38 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.96 (amplio d, J=8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.05 (t, J=9.4 Hz, 1H), 3.91 (amplio d, J=10.7 Hz, 1H), 3.75 (q, J=9.3, 8.7 Hz, 1H), 3.11 (br s, 1H), 2.94 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 2.82-2.56 (m, 2H), 2.30-2.17 (m, 1H), 2.10 (br s, 1H), 1.87-1.67 (m, 4H), 1.64-1.41 (m, 9H), 1.41-1.27 (m, 4H), 1.25-1.13 (m, 2H), 0.87 (s, 9H). ESI-MS m/z calc. 596.31445, encontrado 597.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.32 min (LC Método B), y como segundo diastereómero en eluir, (14S)-8-[3-(4,4-dimetilpentil)-2-oxopirrolidin-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11, 18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 2) (Compuesto 146) (15 mg, 8%); 1H N^mR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.41 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61 7.50 (m, 2H), 7.03 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J=27.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.94 (t, J=9.4 Hz, 2H), 3.82 (q, J=9.1 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.93 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.68 (t, J=10.9 Hz, 2H), 2.25 (q, J=8.8 Hz, 1H), 2.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 1.86-1.63 (m, 4H), 1.57 (s, 4H), 1.52 (d, J=4.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.41 -1.08 (m, 7H), 0.86 (s, 9H); ESI-MS m/z calc. 596.31445, encontrado 597.3 (m+1)+; Tiempo de retención: 2.33 min (LC Método B).

Ejemplo 39: Preparac¡ón de 12,12,22-tr¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 148) y 12,12,22-tr¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 149)

Paso 1: 12,12,22-tr¡met¡l-8-(3-{2-[1 -(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1 H-p¡razol-1 -¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 148) y 12,12,22-tr¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enantiómero 2) (Compuesto 149)

Se sometió 12,12,22-trimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18 23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21-hexaeno-2,2,4-triona racémica (85 mg, 0,1299 mmol) a cromatografía SFC quiral. Se empleó el siguiente protocolo SFC: ChiralPak AS-3 (150 x 2,1 mm), 3 pm; 35° C fase móvil: 30% de acetonitrilo:metanol (90:10), 70% de dióxido de carbono. El primer enantiómero en eluir fue 12,12,22-trimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 148) (34 mg, 40%). ESl-MS m/z calc. 647.2502, encontrado 648.34 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.24 min (LC Método B). El segundo enantiómero en eluir fue 12,12,22-trimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A 6 -tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 149) (35 mg, 41%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.46 (s, 1H), 8.23 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.12 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.32 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.00-3.79 (m, 1H), 3.27-3.14 (m, 1H), 2.93 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.84 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.08 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.87 (dd, J=11.6, 5.2 Hz, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.57 (d, J=35.9 Hz, 8H), 1.44-1.29 (m, 1H), 0.96 (d, J=4.4 Hz, 2H), 0.91 (d, J=13.2 Hz, 3H). ESl-MS m/z calc. 647.2502, encontrado 648.34 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.25 min (LC Método B).

Ejemplo 40: Preparación de 4-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1H-pirazol-1-il]-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 1) (Compuesto 153) y 4-[3-(3,3 -diciclopropilpropoxi)-1H-pirazol-1-il]-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4, 6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 2) (Compuesto 154)

Paso 1: 4-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1-il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (521 mg, 1,440 mmol) y carbonildiimidazol (237 mg, 1,462 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 ml) y se agitaron durante 2 h a temperatura ambiente. Luego, se añadió 2,2-dimetil-4-[3-(3-sulfamoilpirazol-1 -il)propil]pirrolidin-1 -carboxilato de tercbutilo (460 mg, 1,190 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5,40,0] undec-7-eno (280 pl, 1,872 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución saturada de cloruro de amonio seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de diclorometano al 20% de metanol en diclorometano para proporcionar 4-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1 -il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (270 mg, 31%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 59.61 (d, J=95.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.24 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.97 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.43 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.20 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.78-3.54 (m, 1H), 2.84 (t, J=10.1 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.97 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.63 (s, 5H), 1.43 (d, J=4.7 Hz, 9H), 1.37-1.23 (m, 6H), 0.72-0.61 (m, 2H), 0.50-0.38 (m, 4H), 0.33 (tt, J=9.0, 6.8 Hz, 1H), 0.20 (dtd, J=8.2, 4.9, 3.5 Hz, 2H), 0.10 (ddd, J=9.3, 4.8, 3.5 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 729.30756, encontrado 730.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.92 min (LC Método A).

Paso 2: 4-[3-(3,3-Diciclopropilpropoxi)-1H-pirazol-1-il]-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2. 1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona

Se agitó a temperatura ambiente durante 4 h una solución de 4-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1-il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (270 mg, 0,3697 mmol) en diclorometano (1,862 ml) y ácido trifluoroacético (300 pl, 3,920 mmol). Luego, los solventes se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con 2 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y se evaporó el solvente. El residuo resultante se disolvió en dimetilsulfóxido (5,586 ml) y se añadieron tamices moleculares de 3 Á y la mezcla de la reacción se agitó durante 10 min. Luego, se añadieron fluoruro de cesio (171 mg, 1,126 mmol) y carbonato de potasio (158 mg, 1,143 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 150° C durante la noche. La mezcla de la reacción se filtró a través de un disco de filtro Whatman (puradisc 25 TF) y el filtrado se purificó mediante un método de HPLC-MS de fase inversa usando un funcionamiento de gradiente dual del 50-99 % de la fase móvil B durante 15,0 min (fase móvil A = agua (ácido clorhídrico al 0,05 %), fase móvil B = acetonitrilo) para proporcionar 4-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1H-pirazol-1-il]-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22 pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona racémica (50 mg, 23%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 593.27844, encontrado 594.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.36 min (LC Método B).

Paso 3: 4-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1H-pirazol-1-il]-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 1) (Compuesto 153) y 4-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 2) (Compuesto 154)

Se sometió 4-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22 pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (50 mg) racémica a separación quiral por cromatografía SFC usando una columna ChiralPak AS-H (250x10 mm), tamaño de partícula de 5 pm) con fase móvil del 28% de acetonitrilo/metanol (90:10)/72% de dióxido de carbono a 10 ml/min durante 8,0 min (volumen de inyección = 70 pl de solución de ~24 mg/ml en acetonitrilo/metanol dimetilsulfóxido (82:8:10)) dando como primer enantiómero en eluir 4-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 1) (Compuesto 153) (20 mg, 18%); H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.63 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.87 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.42 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.33 (dt, J=13.3, 3.4 Hz, 1H), 4.00-3.85 (m, 1H), 2.74 (t, J=8.1 Hz, 1H), 2.12 (ttd, J=14.6, 10.0, 8.8, 4.7 Hz, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (t, J=12.2 Hz, 1H), 0.87-0.71 (m, OH), 0.71-0.61 (m, 2H), 0.53-0.39 (m, 4H), 0.37-0.30 (m, 1H), 0.24-0.15 (m, 2H), 0.15-0.07 (m, 2H), ESI-MS m/z calc.

593.27844, encontrado 594.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.39 min (LC Método B) y como segundo enantiómero en eluir 4-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 2) (Compuesto 154) (23,6 mg, 47%) como un sólido blanco; 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.16 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.87 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.42 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.32 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.00-3.83 (m, 1H), 2.73 (t, J=8.1 Hz, 1H), 2.23-2.09 (m, 2H), 1.97 (q, J=6.9 Hz, 3H), 1.74 (dd, J=11.9, 5.2 Hz, 1H), 1.58 (s, 4H), 1.54 (s, 3H), 1.51-1.41 (m, 2H), 0.86-0.72 (m, 1H), 0.71 -0.61 (m, 2H), 0.45 (dddd, J=15.6, 8.1, 4.9, 3.7 Hz, 4H), 0.38-0.30 (m, 1H), 0.25-0.18 (m, 2H), 0.12 (ddtd, J=11.4, 5.2, 3.7, 3.1, 1.9 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 593.27844, encontrado 594.4 (m 1)+; Tiempo de retención: 2.39 min (LC Método B).

Ejemplo 41: Preparación de 12,12-dimet¡l-8-(3-{3-[1-(tr¡fluorometil) cicloprop¡l]propox¡}-1H-p¡razol-1-il)-15-oxa-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 159) y 12,12-dimet¡l-8-(3-{3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clopropil]propox¡}-1H-pirazol-1 -il)-15-oxa-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 160)

Paso 1: metanosulfonato de 2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etilo

Se equipó un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1000 ml con un agitador mecánico, un baño de enfriamiento, una sonda de temperatura J-Kem, un embudo de adición y una entrada/salida de nitrógeno. El recipiente se cargó en una atmósfera de nitrógeno con 2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etanol (125 g, 811,0 mmol) y 2-metiltetrahidrofurano (625 ml) que proporcionó una solución transparente e incolora. Se comenzó la agitación y la temperatura del recipiente se registró a 19° C. El recipiente se cargó luego con trietilamina (124,3 ml, 891,8 mmol) añadida pura en una porción. Luego, el baño de enfriamiento se cargó con hielo picado/agua y la temperatura del recipiente se redujo a 0° C. El embudo de adición se cargó con una solución de cloruro de metanosulfonilo (62,77 ml, 811,0 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (125 ml, 2 ml/g) que posteriormente se añadió gota a gota durante 90 minutos, lo que dio como resultado una suspensión blanca y una exotermia a 1° C. La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 1 h, momento en el que la mezcla se vertió en agua con hielo (250 ml) y luego se transfirió a un embudo de decantación. El orgánico se eliminó y se lavó con solución de bicarbonato de potasio al 20% en peso (250 ml), se secó sobre sulfato de sodio (200 g) y luego se filtró a través de un embudo Buchner de frita de vidrio. El filtrado transparente se concentró a presión reducida para proporcionar metanosulfonato de 2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etilo (185 g, 98%) como un aceite amarillo pálido transparente. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 54.36 (ddt, J=7.1, 6.4, 0.7 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.03 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.11-0.98 (m, 2H), 0.81-0.66 (m, 2H).

Paso 2: 3-[1-(Trifluorometil)ciclopropil]propanonitrilo

Se equipó un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1000 ml con un agitador mecánico, una manta calefactora, una sonda/controlador de temperatura J-Kem, un condensador de reflujo enfriado por agua y una entrada/salida de nitrógeno. El recipiente se cargó en atmósfera de nitrógeno con metanosulfonato de 2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etilo (50 g, 215,3 mmol) y dimetilsulfóxido (250 ml) que proporcionó una solución transparente de color amarillo pálido. Se comenzó la agitación y la temperatura del recipiente se registró a 19° C. El recipiente se cargó con cianuro de sodio (13,19 g, 269,1 mmol), añadido como un sólido en una porción. La mezcla se calentó a una temperatura del recipiente de 70° C y la condición se mantuvo durante 24 h. Tras calentarse todo el cianuro de sodio se disolvió y la mezcla de la reacción se convirtió en una suspensión ámbar claro. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se vertió en agua (500 ml) y luego se transfirió a un embudo de decantación y se repartió con metil terc-butil éter (500 ml). Se eliminó la parte orgánica y la parte acuosa residual se extrajo con metil terc-butil éter (3 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 250 ml), se secaron sobre sulfato de sodio (200 g) y luego se filtraron a través de un embudo Buchner de frita de vidrio. El filtrado claro se concentró a presión reducida para proporcionar 3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanonitrilo (30 g, 85%) como un aceite ámbar trasparente. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 52.55 (t, J=7.6 Hz, ²H), 1.93 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.11-1.04 (m, 2H), 0.78-0.70 (m, 2H).

Paso 3: Ácido 3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanoico

Se equipó un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1000 ml con un agitador mecánico, una manta calefactora, una sonda/controlador de temperatura J-Kem, un condensador de reflujo enfriado por agua y una entrada/salida de nitrógeno. Posteriormente, el recipiente se cargó en atmósfera de nitrógeno con 3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanonitrilo (25 g, 153,2 mmol) y alcohol etílico (375 ml) que proporcionó una solución ámbar transparente. Se comenzó la agitación y se registró la temperatura del recipiente a 19° C. Luego el recipiente se cargó con hidróxido de sodio (102,1 ml de 6 M, 612,6 mmol), añadido en una porción. La solución ámbar transparente resultante se calentó a una temperatura del recipiente de 70° C y la condición se mantuvo durante 24 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se concentró para eliminar el alcohol etílico. El acuoso residual se diluyó con agua (150 ml) y luego se transfirió a un embudo de decantación y se repartió con metil terc-butil éter (50 ml). Se eliminó el acuoso y se ajustó el pH a ~1 con solución de ácido clorhídrico 6 M. La solución acuosa resultante se transfirió a un embudo de decantación y se repartió con metil terc-butil éter (250 ml). Se eliminó la parte orgánica y la parte acuosa residual se extrajo con metil terc-butil éter (2 x 150 ml). El orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio (150 g) y luego se filtró a través de un embudo Buchner de vidrio fritado. El filtrado trasparente se concentró a presión reducida para proporcionar ácido 3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanoico (26 g, 93%) como un aceite ámbar trasparente. 1H NMR (400 MHz, Cloroformod) 52.63-2.50 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.03-0.95 (m, 2H), 0.66-0.58 (m, J=1.7 Hz, 2H).

Paso 4: 3-[1-(Trifluorometil)ciclopropil]propan-1-ol

Se equipo un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1000 ml con un agitador mecánico, un baño de enfriamiento, un embudo de adición, una sonda de temperatura J-Kem y una entrada/salida de nitrógeno. El recipiente se cargó en atmósfera de nitrógeno con gránulos de hidruro de aluminio y litio (6,775 g, 178,5 mmol). Luego, el recipiente se cargó en atmósfera de nitrógeno con tetrahidrofurano (250 ml). Se comenzó la agitación y se registró la temperatura del recipiente a 20° C. Se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 h para permitir que se disolvieran los gránulos. La temperatura del recipiente de la suspensión gris resultante se registró a 24° C. El baño de enfriamiento se cargó luego con hielo triturado/agua y la temperatura del recipiente se redujo a 0° C. El embudo de adición se cargó con una solución de ácido 3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanoico (25 g, 137,3 mmol) en tetrahidrofurano (75 ml, 3 ml/g) y se añadió gota a gota la solución transparente amarillo pálido durante 1 hora. Una vez se hubo completado la adición, la temperatura del recipiente de la suspensión marrón grisácea resultante se registró a 5° C. La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 24 h. La suspensión se enfrió a 0° C con un baño de enfriamiento de agua/hielo picado y luego se inactivó mediante la adición gota a gota muy lenta de agua (6,775 ml), seguido de una solución de hidróxido de sodio al 15% en peso (6,775 ml) y finalmente con agua (20,32 ml). La temperatura del recipiente de la suspensión blanca resultante se registró a 5° C. La suspensión se continuó agitando a ~5° C durante 30 min y luego se filtró a través de un embudo Buchner de frita de vidrio con una capa de celite de 20 mm. La torta del filtro se lavó por desplazamiento con tetrahidrofurano (2 x 150 ml) y luego se secó al vacío durante 15 min. El filtrado se secó sobre sulfato de sodio (250 g) y luego se filtró a través de un embudo Buchner de frita de vidrio. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite transparente color ámbar pálido como el producto deseado, 3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propan-1-ol (21,2 g, 92%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 53.65 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.78-1.59 (m, 4H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.59 (dp, J=4.7, 1.7 Hz, 2H).

Paso 5: 3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo

Se equipó un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 5000 ml con un agitador mecánico, una manta calefactora, una sonda/controlador de temperatura J-Kem, un embudo de adición, un condensador de reflujo enfriado por agua y una entrada/salida de nitrógeno. El recipiente se cargó en atmósfera de nitrógeno con 5-oxo-1 H-pirazol-2-carboxilato de terc-butilo (175 g, 950,1 mmol) y tetrahidrofurano (2100 ml) que proporcionó una solución transparente amarillo pálido. Se comenzó la agitación y se registró la temperatura del recipiente a 19° C. Luego, el recipiente se cargó con 3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propan-1-ol (175,7 g, 1,045 mol), añadido puro en una porción seguido de trifenilfosfina (274,1 g, 1,045 mol) añadida como un sólido en una porción. A continuación, la solución transparente amarillo pálido resultante se trató con azodicarboxilato de diisopropilo (205,7 ml, 1,045 mol) añadidos puros gota a gota durante 2 h, lo que dio como resultado una exotermia gradual a 40° C y una solución transparente ámbar claro. Luego, la mezcla de la reacción se calentó a una temperatura del recipiente de 50° C y la condición se mantuvo durante 2 h. La mezcla de la reacción ámbar transparente se concentró a presión reducida y el aceite ámbar oscuro transparente resultante se suspendió en tolueno (1400 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, tiempo durante el cual precipitó óxido de trifenilfosfina sólido. La lechada espesa se filtró a través de un embudo Buchner de frita de vidrio y la torta del filtro se lavó por desplazamiento con tolueno (2 x 500 ml). El filtrado trasparente ámbar se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite trasparente color ámbar pálido (320 g). El material se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (carga sólida en celite) eluyendo con un gradiente del 100% de hexano al 20% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones deseadas se combinaron y concentraron a presión reducida para proporcionar 3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (280 g, 88%) como un aceite transparente amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 58.07 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.09 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.15 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.91-1.75 (m, 2H), 1.76 1.63 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 0.98-0.84 (m, 2H), 0.74 (dt, J=3.3, 1.9 Hz, 2H).

Paso 6: 3-[3-[1-(Trifluorometil)ciclopropil]propoxi]-1H-pirazol

Se equipó un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 5000 ml con un agitador mecánico, una manta calefactora, una sonda/controlador de temperatura J-Kem, un condensador de reflujo enfriado por agua, un embudo de adición y una entrada/salida de nitrógeno. El recipiente se cargó en una atmósfera de nitrógeno con 3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (280 g, 837,5 mmol), diclorometano (840 ml) y alcohol metílico (840 ml) que proporcionó una solución transparente color amarillo pálido. Se comenzó la agitación y se registró la temperatura del recipiente a 19° C. El embudo de adición se cargó con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (628 ml de 4 M, 2,512 mol) que posteriormente se añadió gota a gota durante 2 h, lo que dio como resultado una exotermia gradual hasta 30° C. La solución transparente amarillo pálido resultante se calentó hasta una temperatura del recipiente de 45° C y la condición se mantuvo durante 1 hora. La mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se concentró a presión reducida. El residuo restante se disolvió en metil tercbutil éter (2,24 l) y luego se transfirió a un embudo de decantación y se repartió con hidróxido de sodio enfriado con hielo (1,256 l de 2 M, 2,512 mol). El orgánico se eliminó y el acuoso residual se extrajo con terc-butil metil éter (2 x 500 ml). El orgánico combinado se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio (2 x 500 ml), se secó sobre sulfato de sodio (500 g) y luego se filtró a través de un embudo Buchner de frita de vidrio. El filtrado transparente amarillo pálido se concentró a presión reducida para proporcionar 3-[3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]-1 H-pirazol (190 g, 97%) como un aceite transparente amarillo claro. ESI-MS m/z calc. 234.09799, encontrado 235.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.37 min (LC Método B).

Paso 7: 2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo

Se equipó un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 5000 ml con un agitador mecánico, un baño de enfriamiento usado como contención secundaria, una sonda de temperatura J-Kem, un condensador de reflujo enfriado por agua, un embudo de adición y una entrada/salida de nitrógeno. El recipiente se cargó en atmósfera de nitrógeno con 3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]-1H-pirazol (188,8 g, 806,1 mmol) y N,N-dimetilformamida (2,40 l) que proporcionó una solución amarillo pálido trasparente. Se comenzó la agitación y la temperatura del recipiente se registró a 17° C. El recipiente se cargó luego con 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butilo (200 g, 806,1 mmol) añadido como un sólido en una porción. La solución transparente amarillo pálido resultante se trató luego con carbonato de potasio (144,8 g, 1,048 mol) añadido como un sólido en una porción seguido de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (13,56 g, 120,9 mmol), añadido como un sólido en una porción. La suspensión amarillo pálido resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de la reacción se enfrió a 10° C con un baño de enfriamiento de agua/hielo triturado. El embudo de adición se cargó con agua (2,40 l) que se añadió gota a gota durante 2 h y dio como resultado una suspensión espesa y una exotermia a 15° C. La suspensión resultante se continuó agitando a 15° C durante 30 min y luego se filtró a través de un embudo Buchner de frita de vidrio. La torta del filtro se lavó por desplazamiento con agua (3 x 500 ml) y luego se secó al vacío en el embudo Buchner durante 2 h. Luego, el material se dejó secar al aire durante la noche para proporcionar 2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (305 g, 85%) como un sólido granular blanco. El material se usó en el siguiente paso sintético sin purificación adicional. ESI-MS m/z calc. 445.138, encontrado 446.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.54 min (LC Método B).

Paso 8: ácido 2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico

Se equipó un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1000 ml con un agitador mecánico, una manta calefactora, una sonda/controlador de temperatura J-Kem, un embudo de adición, un condensador de reflujo enfriado por agua y una entrada/salida de nitrógeno. El recipiente se cargó en atmósfera de nitrógeno con 2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (50 g, 112,1 mmol) y 2-propanol (250 ml) que proporcionó una suspensión blanquecina. Se comenzó la agitación y se registró la temperatura del recipiente a 19° C. El embudo de adición se cargó con ácido clorhídrico (93,42 ml de 6 M, 560,5 mmol) que se añadió gota a gota durante 30 min y dio como resultado una exotermia a 30° C. Luego, la suspensión resultante se calentó a reflujo (temperatura del recipiente -82° C). Tras calentarse, la suspensión se convierte en una solución transparente amarillo pálido (temperatura del recipiente ~75° C en este punto). Después de agitar a reflujo durante ~30 min, comenzó a precipitar un sólido. Se continuó agitando la suspensión a reflujo durante 30 min adicionales, momento en el que se añadió gota a gota agua (150 ml) durante 45 min. Luego se eliminó el calor y se continuó agitando la suspensión y se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente. El material se recogió mediante filtración al vacío en un embudo Buchner de frita de vidrio y la torta del filtro se lavó por desplazamiento con agua/2-propanol 1:1 (250 ml) seguido de agua (2 x 250 ml) y luego se secó al vacío en el embudo Buchner durante 30 min. El material se secó adicionalmente en un horno de vacío a 45° C durante 24 h para proporcionar 2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3 -ácido carboxílico (41,5 g, 95%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 13.59 (s, 1H), 8.50-8.28 (m, 2H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J=3.0 Hz, 1H), 4.23 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.86 (dq, J=10.8, 6.3 Hz, 2H), 1.78-1.66 (m, 2H), 0.98-0.87 (m, 2H), 0.76 (dt, J=4.9, 1.7 Hz, 2H).

Paso 9: 2,2-dimetil-4-oxo-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (22,9 g, 24,11 ml, 104,9 mmol) a una solución de 5,5-dimetilpirrolidin-3-ona (clorhidrato) (13,08 g, 87,42 mmol), trietilamina (17,71 g, 24,4 ml, 175,0 mmol) y DMAP (1,1 g, 9,004 mmol) en diclorometano (325 ml) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción se lavó con ácido clorhídrico 1N (300 ml) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 250 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con bicarbonato de sodio al 5% (250 ml) y salmuera (150 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2,2-dimetil-4-oxo-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (18,5 g, 99%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCh) ppm 1.33-1.66 (m, 15H), 2.51 (s, 2H), 3.85 (br. s., 2H). ESI-MS m/z calc. 213.27, encontrado 158.2 (M-C4Hb)+; Tiempo de retención: 1.91 min (LC Método I).

Paso 10: 4-hidroxi-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se disolvió 2,2-dimetil-4-oxo-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0,7033 mmol) en metanol seco (2,5 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió cuidadosamente NaBH4 (30 mg, 0,7930 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a 0° C durante 1,5 h. La mezcla de la reacción se diluyó con agua (25 ml) y ácido clorhídrico acuoso 1 M (0,5 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío dando 4-hidroxi-2,2- dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 99%) que se usó directamente en el paso siguiente. ESI-MS m/z calc. 215.15215, encontrado 216.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.48 min (LC Método A).

Paso 11: 4-(2-hidroxietoxi)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

En un matraz de 250 ml, se disolvió 4-hidroxi-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (3 g, 13,93 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) a 0° C y se añadió cuidadosamente hidruro de sodio (1,8 g de 60% p/p en un aceite mineral, 45,00 mmol). La mezcla se agitó a 0° C durante 15 min y luego se añadió gota a gota a 0° C 2-bromoetoxi-terc-butil-dimetil-silano (9 ml, 41,95 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 16 h. Luego, la mezcla se enfrió a 0° C, se inactivó con agua y se extrajo con éter. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró al vacío. El aceite naranja resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0-30% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el producto intermedio protegido con terc-butil(dimetil)sililo que se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml), se trató con una solución de tetrahidrofurano de TBAF (28 ml de 1 M, 28,00 mmol) y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó al vacío. El material bruto obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0-20% de metanol en diclorometano para dar 4-(2-hidroxietoxi)-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,6 g, 44% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 53.97 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.80-3.34 (m, 6H), 2.05 (t, J=6.1 Hz, 1H), 1.97 (d, J=16.4 Hz, 2H), 1.52-1.30 (m, 15H). ESI-MS m/z calc. 259.17834, encontrado 260.17 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.55 min (LC Método A).

Paso 12: 4-(2-azidoetoxi)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 4-(2-hidroxietoxi)-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,6 g, 6,169 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió trietilamina (5,2 ml, 37,31 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (1,4 ml, 18,09 mmol) a 0° C. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de la reacción se inactivó con agua con hielo y diclorometano y las capas resultantes se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el mesilato bruto que se combinó con azida de sodio (1,2 g, 18,46 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y la mezcla se agitó a 50° C durante 2 h. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con éter. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0-50% de acetato de etilo en hexanos para dar 4-(2-azidoetoxi)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,33 g, 76%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 53.96 (q, J=4.6 Hz, 1H), 3.69-3.31 (m, 6H), 2.06-1.91 (m, 2H), 1.53-1.32 (m, 15H).

Paso 13: 4-(2-aminoetoxi)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 4-(2-azidoetoxi)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,33 g, 4,677 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió paladio sobre carbono (500 mg del 10% p/p, 0,4698 mmol). La mezcla se saturó con hidrógeno gaseoso y se agitó a temperatura ambiente mientras se burbujeaba hidrógeno a través de la mezcla de la reacción durante 2 h. La mezcla se filtró y se evaporó al vacío para proporcionar 4-(2-aminoetoxi)-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,188 g, 98%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 54.00-3.87 (m, 1H), 3.69 3.35 (m, 4H), 2.94-2.71 (m, 2H), 2.07-1.83 (m, 2H), 1.47 (q, J=9.4, 8.4 Hz, 15H).

Paso 14: 2,2-dimetil-4-[2-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]etoxi]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

En un vial de microondas sellado de 20 ml, se agitó una solución de 4-(2-aminoetoxi)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,188 mg, 4,598 mmol), 6-fluoropiridin-2-sulfonamida (810 mg, 4,598 mmol) y diisopropiletilamina (4 ml, 22,96 mmol) en n-BuOH (10 ml) a 150° C durante 16 h. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0-40% de acetato de etilo en hexanos para dar 2,2-dimetil-4-[2-[(6-sulfamoil- 2-piridil)amino]etoxi]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,500 g, 66%). ESI-MS m/z calc. 414.1937, encontrado 415.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.61 min (LC Método A).

Paso 15: 4-[2-[[6-[[2-cloro-6-[3-[3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]etoxi]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se evacuó un matraz de 50 ml cargado con carbonildiimidazol (208 mg, 1,283 mmol) y ácido 2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (500 mg, 1,283 mmol) y se rellenó con nitrógeno (3x). Se añadió tetrahidrofurano (8 ml) y la mezcla se agitó a 50° C durante 1 h. A continuación, se añadió una solución de 2,2-dimetil-4-[2-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]etoxi]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (483 mg, 1,165 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (450 mg, 2,956 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a 50° C. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0-50% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar algunas fracciones puras. Las fracciones mixtas se purificaron por HPLC de fase inversa preparativa (C¹⁸): 1-99% de gradiente de acetonitrilo en agua/modificador de ácido clorhídrico. Las fracciones puras de ambas purificaciones se combinaron para dar 4-[2-[[6-[[2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]etoxi]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (483 mg, 53%). ESI-MS m/z calc. 785.25854, encontrado 786.33 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.88 min (LC Método A).

Paso 16: 2-Cloro-N-[[6-[2-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)oxietilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

Se trató una solución de 4-[2-[[6-[[2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]etoxi]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (483 mg, 0,61 mmol) en dioxano (5 ml) con ácido clorhídrico en dioxano (6 ml de solución 6 M, 36,00 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso. El precipitado blanco formado se separó por filtración y se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta obtener un producto sólido adicional que se combinó con el sólido precipitado anterior y se secó al vacío para proporcionar 2-cloro-N-[[6-[2-(5, 5-dimetilpirrolidin-3-il)oxietilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (350 mg, 83%). ESI-MS m/z calc. 685.2061, encontrado 686.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.64 min (LC Método A).

Paso 17: 12,12-Dimetil-8-(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1H-pirazol-1-il)-15-oxa-2A6-tia-3,9, 11,18,23-pentaazatetraciclo [17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona

En un vial de microondas de 5 ml, se combinaron fluoruro de cesio (162 mg, 1,066 mmol), carbonato de potasio (367 mg, 2,655 mmol) y tamices moleculares de 4 Á (300 mg) y el vial se evacuó/rellenó con nitrógeno. A continuación, se añadió una solución de 2-cloro-N-[[6-[2-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)oxietilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (360 mg, 0,5247 mmol) en dimetilsulfóxido (5 ml) y la mezcla se agitó a 150° C durante la noche. La mezcla se filtró y purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (Oís): gradiente del 1-99% de acetonitrilo en agua/modificador de ácido clorhídrico (15 min) para proporcionar 12,12-dimetil-8-(3-{3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-15-oxa-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (118,2 mg, 34%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 59.51 (s, 1H), 8.16 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.90 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.33 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.24 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.82 (t, J=9.5 Hz, 1H), 3.58 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.43-3.28 (m, 2H), 3.15 3.03 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.95 (dq, J=11.0, 6.3 Hz, 3H), 1.75 (dd, J=10.0, 6.2 Hz, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 0.99-0.95 (m, 2H), 0.60 (d, J=4.8 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 649.22943, encontrado 650.29 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.12 min (lC Método B).

Paso 18: 12,12-Dimetil-8-(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1H-pirazol-1-il)-15-oxa-2A6-tia-3,9, 11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 159) y 12,12-dimetil-8-(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1H-pirazol-1-il)-15-oxa-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 160)

Se sometió 12,12-dimetil-8-(3-{3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-15-oxa-2A6-tia-3,9,11 18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona racémica (116 mg, 0,18 mmol) a separación quiral por cromatografía SFC usando una ChiralPak AS-H (250 x 21,2 mm, tamaño de partícula de 5 pm) con una fase móvil del 28% de acetonitrilo/metanol (90:10)/72% de dióxido de carbono a 70 ml/min durante 8,0 min (volumen de inyección =500 pl de solución de 32 mg/ml en acetonitrilo/metanol (90:10)) dando como primer enantiómero en eluir, 12,12-dimetil-8-(3-{3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-15-oxa-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 159) (48,3 mg, 28%); ESI-MS m/z calc. 649.22943, encontrado 650.32 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.12 min (LC Método B) y como segundo enantiómero en eluir 12,12-dimetil-8-(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-15-oxa-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 160) (56,0 mg, 48%); 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.57 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.3 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.11 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.19 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.17-3.99 (m, 2H), 3.88 (t, J=11.7 Hz, 1H), 3.60 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.27-2.75 (m, 3H), 2.07 (dd, J=11.7, 6.0 Hz, 1H), 1.89-1.70 (m, 5H), 1.57 (d, J=9.3 Hz, 6H), 0.93-0.85 (m, 2H), 0.75 (s, 2H). ESI-MS m/z calc. 649.22943, encontrado 650.43 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.12 min (LC Método B).

Ejemplo 42: Preparación de (14S)-12,12-dimetil-8-(3-{3-[1-(trifluorometil) ciclopropil]propoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 161)

Paso 1: (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de ácido 2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (10 g, 25,66 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se le añadió carbonildiimidazol (4,7 g, 27,71 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. A esta mezcla se le añadió luego (4S)-2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (12,0 g, 29,09 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (11,5 ml, 76,90 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó con agua (250 ml) y la mezcla se acidificó lentamente con ácido clorhídrico acuoso (23 ml de 6 M, 138,0 mmol). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (500 ml) y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con 300 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se dividió en 3 porciones iguales con acetonitrilo y se cromatografió en una columna C¹⁸de fase inversa 415 eluyendo con un gradiente del 50%-100% de acetonitrilo en agua proporcionando el producto, (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (13,63 g, 68%) como un sólido ceroso. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 512.75 (s, 1H), 8.39 (t, J=2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 6.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.20 (dd, J=8.6, 2.9 Hz, 1H), 4.23 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.51 (dt, J=18.4, 9.2 Hz, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.74 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.91-1.69 (m, 5H), 1.51 (dt, J=15.6, 7.1 Hz, 2H), 1.40-1.27 (m, 15H), 1.18 (s, 3H), 0.97-0.88 (m, 2H), 0.80-0.71 (m, 2H). ESI-MS m/z calc.

783.27924, encontrado 784.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.38 min (^lC Método B).

Paso 2: 2-cloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato)

A una solución de (45)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (13,5 g, 17,21 mmol) en diclorometano (100 ml) y tolueno (50 ml) se le añadió ácido clorhídrico en dioxano (20 ml de 4 M, 80,00 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se evaporó adicionalmente de 200 ml de tolueno dando 2-cloro-N-[[6-[3-[(35)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2 piridil]sulfonil]-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato) (12,7 g, 97%) que se usó sin purificación adicional. 1H N^mR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.80 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.41 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 3H), 6.78 (dd, J=8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.21 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.24 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.28 (dh, J=27.2, 6.6, 6.1 Hz, 3H), 2.82 (tq, J=11.8, 7.2, 5.9 Hz, 1H), 2.43-2.32 (m, 1H), 1.95-1.81 (m, 3H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.61-1.31 (m, 8H), 1.25 (s, 3H) 0.96-0.88 (m, 2H), 0.81-0.70 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 683.2268, encontrado 684.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.47 min (LC Método D).

Paso 3: (14S)-12,12-D¡met¡l-8-(3-{3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo [17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 161)

A una solución de 2-cloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato) (12,7 g, 16,77 mmol) en NMP (200 ml) se le añadió carbonato de potasio (11,47 g, 82,99 mmol) seguido de fluoruro de cesio (2,75 g, 18,10 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 min. La mezcla se calentó a 150° C durante 22 h. A continuación, la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a agua fría (600 ml). La mezcla se acidificó cuidadosamente con ácido clorhídrico acuoso (26 ml de 6 M, 156,0 mmol) proporcionando una lechada espesa espumosa de color crema. La lechada se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se recogió por filtración usando un embudo Buchner de frita mediana. La torta del filtro húmeda se diluyó con acetonitrilo y se cromatografió en una columna C¹⁸de fase inversa eluyendo con un sistema de gradiente del 50%-100% de acetonitrilo en agua dando una espuma blanquecina que se secó adicionalmente al vacío a 45° C durante 3 días dando (14S)-12,12-dimetil-8-(3-{3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11, 18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05, 10] tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 161) (6,0 g, 55%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 512.48 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.12 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.92 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.95 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.71 (t, J=11.1 Hz, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.84 (q, J=7.8, 6.3 Hz, 3H), 1.80-1.67 (m, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.31 (q, J=12.0 Hz, 1H), 0.97-0.87 (m, 2H), 0.76 (q, J=3.0, 1.7 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 647.2502, encontrado 648.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 9.64 min (LC Método f).

Ejemplo 43: Preparac¡ón de 8-[3-(3,3-d¡c¡cloprop¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-15-oxa-2A6-t¡a-3.9.11.18.23- pentaazatetrac¡clo [17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 162) y 8-[3-(3,3-d¡c¡cloprop¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-15-oxa-2A6-t¡a-3.9.11.18.23- pentaazatetrac¡clo [17.3.1.111, 14.05,10] tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 163)

Paso 1: 2-cloro-6-[3-(3,3-d¡c¡cloprop¡lpropox¡)p¡razol-1-¡l]-N-[[6-[2-(5,5-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)ox¡et¡lam¡no]-2-p¡r¡d¡l]sulfon¡l]p¡r¡d¡na-3-carboxam¡da

En un matraz de 50 ml se evacuaron ácido 2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (400 mg, 1,106 mmol) y carbonildiimidazol (270 mg, 1,665 mmol) y se volvió a llenar con nitrógeno (3x). Se añadió tetrahidrofurano seco (10 ml) y la reacción se agitó durante 90 min a 50° C. A continuación, se añadió una solución de 2,2-dimetil-4-[2-[(6-sulfamoil-2-piridilo)amino]etoxi]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (158 mg, 0,3812 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (430 mg, 2,825 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml). La reacción se calentó a 50° C durante la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice. eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-50% en hexanos para dar un producto intermedio que se disolvió en diclorometano (5 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (1000 pl, 12,98 mmol) y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo. Se forma un precipitado sólido blanco. La mezcla bifásica se filtró y el producto sólido se lavó con acetato de etilo. El extracto orgánico se separó del acuoso y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó al vacío. El material sólido del filtro y el residuo de la evaporación se combinaron y secaron al vacío para proporcionar 2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]-N-[[6-[2-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)oxietilamino]-2-piridil]sulfonil]piridina-3-carboxamida (310 mg, 43%). ESI-MS m/z calc. 657.25, encontrado 658.32 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.68 min (LC Método B).

Paso 2: 8-[3-(3,3-Diciclopropilpropoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-15-oxa-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 156)

Se combinaron 2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]-N-[[6-[2-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)oxietilamino]-2-piridil]sulfonil]piridina-3-carboxamida (320 mg, 0,4862 mmol), carbonato de potasio (340 mg, 2,460 mmol), fluoruro de cesio (150 mg, 0,9875 mmol) y tamices moleculares de 3 A (300 mg) y se sellaron y purgaron con nitrógeno. Se añadió dimetilsulfóxido (4 ml) y la mezcla se agitó a 150° C durante la noche. La mezcla se filtró y purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (C¹⁸): gradiente del 1-99% de acetonitrilo en agua/modificador de ácido clorhídrico para proporcionar 8-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-15-oxa-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 156) (92,5 mg, 30%). ESI-MS m/z calc. 621.2733, encontrado 622.31 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.26 min (LC Método B).

Paso 3: 8-[3-(3,3-Diciclopropilpropoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-15-oxa-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 162) y 8-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-15-oxa-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05, 10] tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 163)

Se sometió a 8-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-15-oxa-2A6-tia-3,9,11, 18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona racémica (Compuesto 156) (90 mg, 0,145 mmol) a separación quiral mediante cromatografía SFC usando una ChiralPak AS-H (250 x 10 mm, tamaño de partícula de 5 gm) con una fase móvil del 40% de acetonitrilo/metanol (90:10)/60% de dióxido de carbono a 10 ml/min durante 8,0 min (volumen de inyección = 70 gl de solución de 24 mg/ml en acetonitrilo/metanol (90:10)) dando como primer enantiómero en eluir, 8-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1H-pirazol-1-il]-12, 12-dimetil-15-oxa-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero ¹) (Compuesto 162) (28,4 mg, 19%); ESI-MS m/z calc. 621.2733, encontrado 622.38 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.26 min (LC Método B) y como segundo enantiómero en eluir 8-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-15-oxa-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 163) (enantiómero 2) (35,4 mg, 39%); 1H ⁿM^r(400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.58 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.11 (dd, J=16.4, 5.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.36 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.19-4.00 (m, 2H), 3.88 (t, J=11.3 Hz, 1H), 3.60 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.86 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.07 (dd, J=11.8, 5.9 Hz, 1H), 1.89 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.78 (t, J=10.9 Hz, 1H), 1.57 (d, J=10.0 Hz, 6H), 0.68 (qt, J=8.4, 5.0 Hz, 2H), 0.39 (q, J=5.9 Hz, 4H), 0.34-0.24 (m, 1H), 0.20 (dt, J=10.4, 5.2 Hz, 2H), 0.03 (dt, J=8.0, 4.0 Hz, 2H), ESI-MS m/z calc. 621.2733, encontrado 622.42 (m+1)+; Tiempo de retención: 2.25 min (LC Método B).

Ejemplo 44: Preparación de 20,20-d¡met¡l-4-(3-{3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 165) y 20,20-d¡met¡l-4-(3-{3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-10A6-t¡a-1,3,9,14,22-pentaazatetrac¡clo [16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 166)

Paso 1: 4-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-[3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡]p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbon¡l]sulfamo¡l]p¡razol-1-¡l]prop¡l]-2,2-d¡met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carboxilico (275 mg, 0,7056 mmol) y carbonildiimidazol (130 mg, 0,8017 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) y se agitaron durante 60 min a 50° C. Luego, se añadió una solución de tetrahidrofurano (7 ml) de 2,2-dimetil-4-[3-(3-sulfamoilpirazol-1 -il)propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (206 mg, 0,5330 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (200 gl, 1,337 mmol). La reacción se calentó a 50° C durante 4 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de ácido cítrico 1 M, seguido de salmuera. Los extractos orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 75% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar un sólido blanquecino, 4-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1 -il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo ^{( 22 6}mg, 56%). ESI-MS m/z calc.

757.2636, encontrado 758.32 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.88 min (LC Método A).

Paso 2: 20,20-Dimetil-4-(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1H-pirazol-1-il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 155)

Se disolvió 4-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-[3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1-il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (226 mg, 0,2981 mmol) en diclorometano (5 ml) y se añadió a la mezcla ácido clorhídrico en dioxano (2 ml de solución 4 M, 8.000 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró hasta la sequedad bajo presión reducida y el residuo se combinó con carbonato de potasio (250 mg, 1,809 mmol), fluoruro de cesio (73 mg, 0,4806 mmol), tamices moleculares de 3 Á y dimetilsulfóxido (6 ml) en un vial, se purgó con nitrógeno, se tapó, se calentó a 140° C y se agitó durante 16 h. La mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró y luego se purificó por cromatografía preparativa de fase inversa (columna C¹⁸, del 30% al 99% de acetonitrilo (sin modificador) en agua (ácido clorhídrico 5 mM) durante 30 min) para proporcionar un sólido blanco caracterizado como 20,20-dimetil-4-(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 155) (96 mg, 51%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 12.69 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.04-6.80 (m, 2H), 6.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.30-4.05 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.99-1.66 (m, 6H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.33 (t, J=12.3 Hz, 1H), 0.98-0.87 (m, 2H), 0.75 (s, 2H), 0.64 (s, 1H). ESI-MS m/z calc.

621.2345, encontrado 622.24 (m+1 )+; Tiempo de retención: 2.22 min (LC Método B).

Paso 3: 20,20-Dimetil-4-(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1H-pirazol-1-il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 1) (Compuesto 165) y 20, 20-dimetil-4-(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1H-pirazol-1-il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 2) (Compuesto 166)

Se sometió 20,20-dimetil-4-(3-{3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona racémica (Compuesto 155) (88 mg, 0,1401 mmol) a cromatografía SFC quiral. Se empleó el siguiente protocolo SFC: ChiralPak AS-3 (150 x 2,1 mm), 3 pm; 35° C, Fase móvil: 28% de acetonitrilo:metanol (90:10), 72% de dióxido de carbono con un caudal de 0,5 ml/min. El primer enantiómero en eluir fue 20,20-dimetil-4-(3-{3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 1) (Compuesto 165) (36 mg, 82%). ESI-MS m/z calc. 621.2345, encontrado 622.24 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.21 min (LC Método B). El segundo enantiómero en eluir fue 20,20-dimetil-4-(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1-il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 2) (Compuesto 166) (34 mg, 77%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 512.69 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.04-6.80 (m, 2H), 6.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.30-4.05 (m, 4H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.99-1.66 (m, 7H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.33 (t, J=12.3 Hz, 1H), 0.98-0.87 (m, 2H), 0.75 (s, 2H), 0.64 (s, 1H). ESI-MS m/z calc. 621.2345, encontrado 622.35 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.21 min (LC Método B).

Ejemplo 45: Preparación de (14S)-12,12-dimetil-8-(2-oxo-3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propil}pirrolidin-1-¡l)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 1) (Compuesto 174) y (14S)-12,12-dimetil-8-(2-oxo-3-{3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]prop¡l}p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 2) (Compuesto 175)

Paso 1: 1-(3-Bromoprop¡l)-1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clopropano

A una solución en agitación de trifenilfosfina (655 mg, 2,497 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml) en atmósfera de nitrógeno a -15° C se le añadió gota a gota una solución de bromo molecular (130 pl, 2,524 mmol) en diclorometano (2 ml) durante 8 min y una vez se hubo completado la adición (solución amarillo pálido), la mezcla se agitó durante 15 min adicionales a -15° C. Luego, la mezcla se enfrió a -30° C y se añadió gota a gota una solución de 3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propan-1 -ol (500 mg, 2,379 mmol) y piridina (202 pl, 2,498 mmol) en diclorometano (3 ml) durante 5 min y, una vez se hubo completado la adición, la mezcla se calentó a -5° C y se agitó durante 1 h. Luego, la mezcla de la reacción se vertió en pentano (250 ml) dando como resultado una masa de precipitado blanco. Esta suspensión se filtró sobre Celite y el filtrado se redujo por evaporación rotatoria (250 mbar y baño de agua a 30° C) para dar un sólido blanco. A este sólido se le añadió pentano y la mezcla se sonicó brevemente y se filtró. La concentración de este filtrado dio un sólido blanco que se sonicó de nuevo brevemente con pentano y se filtró dando 1-(3-bromopropil)-1-(trifluorometil)ciclopropano bruto (500 mg, 64%) como un aceite transparente. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 5, 3.42 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.71 (d, J=5.8 Hz, 2H), 1.36-1.20 (m, 2H), 1.02-0.93 (m, 2H), 0.61-0.58 (m, 2H). NMr showed purity "70%. The product was used for the next step without any further purification.

Paso 2: 1-bencil-3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propil]pirrolidin-2-ona

Se secó un matraz de tres bocas de 100 ml con una pistola de aire caliente al vacío y se llenó con nitrógeno. El matraz se cargó con 1 -bencilpirrolidin-2-ona (0,21 ml, 1,312 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (2 ml). Después de enfriar a -78° C, se añadió gota a gota una solución de n-butillitio (0,59 ml de 2,5 M, 1,475 mmol) (2,5 M en hexanos) induciendo la formación de una solución rosa. Después de agitar a -78° C durante 20 min (la solución se volvió amarillo pálido), se añadió gota a gota una solución de 1-(3-bromopropil)-1-(trifluorometil)ciclopropano (500 mg, 1,515 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml) (el color se volvió amarillo más oscuro). La mezcla se agitó en el baño de enfriamiento que se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente. Después de 14 h, la mezcla se inactivó con la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (50 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (del 0 al 100% durante 30 min) en hexanos dando 1-bencil-3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propil]pirrolidin-2-ona (227 mg, 53%) como un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 57.37-7.16 (m, 5h ), 4.49 (d, J=14.7 Hz, 1H), 4.41 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.22-3.14 (m, 2H), 2.45 (qd, J=8.9, 4.3 Hz, 1H), 2.23-2.10 (m, 1H), 1.94-1.80 (m, 1H), 1.72-1.32 (m, 6H), 0.99-0.88 (m, 2H), 0.61-0.51 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 325.16534, encontrado 326.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.9 min (LC Método B).

Paso 3: 3-[3-[1-(Trifluorometil)ciclopropil]propil]pirrolidin-2-ona

Se cargó bajo nitrógeno un matraz de 100 ml con 1-bencil-3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propil]pirrolidin-2-ona (227 mg, 0,6977 mmol), propilamina (3 ml) y 1,2-etanodiamina (0,3 ml, 4,488 mmol). La mezcla se enfrió a -20° C (temperatura del baño de enfriamiento externo) y se añadió litio (47 mg, 6,771 mmol) (alambre, enjuagado brevemente con hexanos, luego recién cortado en trozos pequeños). Se desarrolló un color azul alrededor de las pequeñas piezas de litio y luego desapareció rápidamente de manera cíclica. Después de 20 min a -20° C, el color azul se hizo permanente. La reacción se inactivó mediante la adición a -10° C de metanol (400 pl) y agua (10 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y los solventes se evaporaron para dar un material bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando un gradiente de metanol (0%-15% durante 30 min) en diclorometano dando 192 mg de material bruto. Este material se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y la fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,1 N (2 x 20 ml) y ácido clorhídrico 1 N (2 x 20 ml). A continuación, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los solventes se evaporaron para dar 3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propil]pirrolidin-2-ona (108 mg, 66%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 55.76 (amplio s, ¹H), 3.41-3.28 (m, 2H), 2.40-2.23 (m, 2H), 1.88 1.73 (m, 2H), 1.67-1.44 (m, 4H), 1.42-1.30 (m, 1H), 0.97-0.90 (m, 2H), 0.61 -0.47 (m, 2H).

ESI-MS m/z calc. 235.1184, encontrado 236.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.43 min (LC Método B).

Paso 4: (14S)-12,12-Dimetil-8-(2-oxo-3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propil}pirrolidin-1-il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 1) (Compuesto 174) y (14S)-12,12-dimetil-8-(2-oxo-3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propil}pirrolidin-1-il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 2) (Compuesto 175)

Se cargó un vial de 4 ml con (14S)-8-cloro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (100 mg, 0,2222 mmol), 3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propil]pirrolidin-2-ona (54 mg, 0,2295 mmol), Pd2(dba)3 (33 mg, 0,03604 mmol), Xantphos (21 mg, 0,03629 mmol), carbonato de cesio (430 mg, 1,320 mmol) y dioxano anhidro (1,5 ml). La mezcla se burbujeó con nitrógeno durante aproximadamente 5 min (se convirtió en un gel), se tapó y se agitó a 120° C durante 14 h. El solvente orgánico se evaporó insuflando nitrógeno en el vial. Luego, la reacción se diluyó con dimetilsulfóxido (3 ml), se microfiltró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (C¹⁸) usando un gradiente de acetonitrilo en agua (del 1% al 99% durante 15 min) y ácido clorhídrico como modificador (4 inyecciones de 950 pl, 400 pl). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron los solventes orgánicos. La solución acuosa resultante se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La filtración seguido de la evaporación del solvente filtrado dio 74 mg de sólido. Luego, el producto se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (del 0% al 5% durante 30 min) en diclorometano para dar una mezcla de diastereómeros que se sometió a separación SFC quiral (ChiralCel OJ-H (250x 10 mm), columna 5 pM; fase móvil 22% de acetonitrilo/metanol (90:10, sin modificador), 78% de dióxido de carbono, 10 ml/min; concentración 24 mg/ml en acetonitrilo/metanol/dimetilsulfóxido (85:9:6); volumen de inyección 70 pl, 100 bar). El primer diastereómero en eluir fue (14S)-12,12-dimetil-8-(2-oxo-3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propil}pirrolidin-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2, 4-triona (diastereómero 1) (Compuesto 174) (12,4 mg, 17%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.39 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.96 (amplio d, J=5.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.04 (t, J=9.1 Hz, 1H), 3.91 (br q, J=12.6 Hz, 1H), 3.80-3.67 (m, 1H), 3.11 (bt s, 1H), 2.94 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 2.77-2.57 (m, 2H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.10 (br s, 1H), 1.87-1.66 (m, 4H), 1.64-1.22 (m, 15H), 0.92-0.83 (m, 2H), 0.76-0.68 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 648.27057, encontrado 649.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.14 min (LC Método B). El segundo diastereómero en eluir fue (14S)-12,12-dimetil-8-(2-oxo-3-{3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propil}pirrolidin-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 2) (Compuesto 175) (12,2 mg, 17%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.39 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63-7.48 (m, 2H), 7.04 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.95 (br d, J=5.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.04-3.87 (m, 2H), 3.82 (q, J=9.9, 9.0 Hz, 1H), 3.09 (amplio s, 1H), 2.94 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.24 (q, J=8.7, 7.9 Hz, 1H), 2.17-1.96 (br m, 1H), 1.87-1.64 (m, 4H), 1.64-1.41 (m, 12H), 1.41-1.15 (m, 3H), 0.92-0.84 (m, 2H), 0.71 (s, 2H). ESI-MS m/z calc. 648.27057, encontrado 649.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.12 min (LC Método B).

Ejemplo 46: Preparación de 4-[3-(2-{d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}etox¡)-1H-p¡razol-1-il]-20,20-d¡met¡l-10A6-t¡a-1,3,9,14,22-pentaazatetrac¡clo [16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (Compuesto 176)

Paso 1: 7-(Bromomet¡l)d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptano

Se equipó un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1000 ml con un agitador mecánico, un baño de enfriamiento, un embudo de adición, una sonda de temperatura J-Kem y una entrada/salida de nitrógeno. El recipiente se cargó en una atmósfera de nitrógeno con trifenilfosfina (102,7 ml, 443,2 mmol) y diclorometano (1 l), lo que proporcionó una solución transparente incolora. Se comenzó la agitación y se cargó el baño de enfriamiento con acetona. Se añadió hielo seco en porciones al baño de enfriamiento hasta que se obtuvo una temperatura del recipiente de -15° C. El embudo de adición se cargó con una solución de bromo (22,82 ml, 443,0 mmol) en diclorometano (220 ml, 10 ml/g) que posteriormente se añadió gota a gota durante 1 h. Se añadió hielo seco en porciones al baño de enfriamiento durante la adición para mantener la temperatura del recipiente a -15° C. Después de completar la adición de bromo, la suspensión amarillo pálido se continuó agitando a -15° C durante 15 min, momento en el cual la suspensión se enfrió a -30° C. El embudo de adición se cargó con una solución de dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il metanol (50 g, 402,6 mmol), piridina (35,82 ml, 442,9 mmol) y diclorometano (250 ml, 5 ml/g). Luego, se añadió gota a gota la solución transparente amarillo pálido durante 1,5 h manteniendo la temperatura del recipiente a -30° C. La mezcla de la reacción transparente amarillo claro resultante se dejó calentar gradualmente hasta una temperatura del recipiente de -5° C y luego se continuó agitando a -5° C durante 1 h. A continuación, la mezcla de la reacción se vertió en hexano (2000 ml), lo que dio como resultado la formación de un precipitado. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se filtró a través de un embudo Buchner de frita de vidrio con una capa de celite de 20 mm. El filtrado transparente se concentró a presión reducida (temperatura del baño de agua a 20° C) para proporcionar un aceite amarillo con algo de precipitado presente. El aceite se diluyó con algo de hexano, se dejó reposar a temperatura ambiente durante 15 min y luego se filtró a través de un embudo Buchner de frita de vidrio con una capa de celite de 20 mm. El filtrado trasparente se concentró a presión reducida (temperatura del baño de agua a 20° C) para proporcionar 7-(bromometil)dispiro[2.0.2.1]heptano (70 g, 93%) como un aceite amarillo trasparente. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 53.49 (d, J=7.5 Hz, 2H), 1.90 (t, J=7.5 Hz, 1H), 1.06-0.84 (m, 4H), 0.71 (ddd, J=9.1,5.1,4.0 Hz, 2H), 0.54 (dddd, J=8.6, 4.8, 3.8, 1.0 Hz, 2H).

Paso 2: 2-Dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ilacetonitrilo

Se equipó un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1000 ml con un agitador mecánico, un baño de enfriamiento usado como contención secundaria, una sonda de temperatura J-Kem y una entrada/salida de nitrógeno. El recipiente se cargó en atmósfera de nitrógeno con 7-(bromometil)dispiro[2.0.2.1]heptano (35 g, 187,1 mmol) y dimetilsulfóxido (245 ml) que proporcionó una solución ámbar transparente. Se comenzó la agitación y se registró la temperatura del recipiente a 19° C. Luego el recipiente se cargó con cianuro de sodio (11,46 g, 233,8 mmol) añadido como un sólido en una porción que dio como resultado una solución oscura y una exotermia gradual a 49° C durante 15 min. Después de unos pocos minutos, la temperatura del recipiente comenzó a disminuir y la mezcla se continuó agitando a temperatura ambiente durante la noche (aproximadamente 15 h). La mezcla de la reacción oscura se inactivó con solución saturada de carbonato de sodio enfriada con hielo (500 ml) y luego se transfirió a un embudo de decantación y se repartió con éter dietílico (500 ml). Se eliminó la parte orgánica y la parte acuosa residual se extrajo con éter dietílico (2 x 250 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (500 ml), se secaron sobre sulfato de sodio (200 g) y luego se filtraron a través de un embudo Buchner de frita de vidrio. El filtrado ámbar trasparente se concentró a presión reducida (temperatura del baño de agua de 20° C) para proporcionar 2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ilacetonitrilo (21 g, 84%) como un aceite ámbar oscuro trasparente. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 52.42 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.69 (t, J=6.6 Hz, 1H), 1.02-0.88 (m, 4H), 0.79-0.70 (m, 2H), 0.66 0.55 (m, 2H).

Paso 3: Ácido 2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ilacético

A una solución de 2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ilacetonitrilo (2,1 g, 14,19 mmol) en EtOH (32 ml) se le añadió hidróxido de sodio (5,12 g, 128,0 mmol) seguido de agua (13 ml) y la solución resultante se agitó y se calentó a 70° C durante la noche. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. La fase acuosa se ajustó a pH=1 mediante la adición de ácido clorhídrico 6 N (dando como resultado un precipitado turbio) y se extrajo con éter dietílico (3X). Las fases orgánicas se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron dando ácido 2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ilacético (2,19 g, 99% de rendimiento, 98% de pureza) como un sólido naranja que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 52.44 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1.67 (t, J=6.9 Hz, 1H), 0.91 (ddd, J=9.0, 5.2, 3.9 Hz, 2H), 0.81 (dddd, J=8.9, 5.2, 3.9, 0.5 Hz, 2H), 0.69 (ddd, J=8.9, 5.2, 3.9 Hz, 2H), 0.56-0.44 (m, 2H).

Paso 4: 2-Dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletanol

A hidruro de litio y aluminio (827,4 mg, 902,3 gl, 21,80 mmol) disuelto en tetrahidrof urano (33,71 ml) enfriado en un baño de hielo/agua se le añadió ácido 2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ilacético (2,552 g, 16,77 mmol) en tetrahidrofurano (7,470 ml) gota a gota durante 15 min manteniendo la temperatura de reacción <20° C. La mezcla se dejó en agitación un total de 18 h, calentándola gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió con un baño de hielo/agua y se inactivó secuencialmente con la adición lenta de agua (838,4 mg, 838,4 gl, 46,54 mmol), seguido de hidróxido de sodio (1,006 ml de 5 M, 5,031 mmol), luego agua (2,493 g, 2,493 ml, 138,4 mmol) proporcionando una lechada granular blanca que se filtró sobre celite. El sólido filtrado se lavó con éter dietílico. El filtrado se concentró al vacío a ~300 mbar y un baño de agua a 30° C. El residuo se diluyó con éter dietílico, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró al vacío a ~300 mbar y baño de agua a 30° C seguido de ~30 segundos al vacío para dar 2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletanol (2,318 g, 100%) que se usó directamente en el paso siguiente sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 53.64 (s, 2^h), 1.68 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.39 (s, 1H), 1.31 (s, 1H), 0.82 (d, J=14.0 Hz, 4H), 0.65 (s, 2H), 0.50 (d, J=3.6 Hz, 2H).

Paso 5: 3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 5-oxo-1H-pirazol-2-carboxilato de terc-butilo (2,942 g, 15,97 mmol) y 2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletanol (2,318 g, 16,77 mmol) en tetrahidrofurano (36,78 mmol) ml) se le añadió trifenilfosfina (4,399 g, 16,77 mmol). A la mezcla se añadió lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (3,391 g, 3,302 ml, 16,77 mmol) gota a gota durante 10 min (se observó exotermia leve). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego a 50° C durante 30 min. El tetrahidrofurano se eliminó al vacío. Al residuo bruto se le añadió tolueno (23,54 ml) y la mezcla se agitó durante la noche mientras cristalizaba gradualmente un precipitado. Se suspendió con Celite, luego se filtró el precipitado y se lavó con tolueno (8,705 ml) y de nuevo con tolueno (8,705 ml). El filtrado se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo, dando 3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (3,449 g, 71%). ESI-MS m/z calc.

304.17868, encontrado 305.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.82 min (LC Método A).

Paso 6: 3-(2-Dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)-1H-pirazol

Se disolvió 3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (5,304 g, 17,43 mmol) en diclorometano (53,04 ml) con ácido trifluoroacético (29,81 g, 20,14 ml, 261,4 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 120 min. La reacción se evaporó y el aceite resultante se repartió entre acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato de sodio y las capas se separaron. La porción acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo, luego se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para dar un aceite, 3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)-1H-pirazol (3,56 g, 100%). ESI-MS m/z calc. 204.12627, encontrado 205.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.59 min (LC Método A).

Paso 7: 2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo

Se combinaron 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butilo (4,322 g, 17,42 mmol), 3-(2-dispiro[2.0.2.1 ]heptan-7-iletoxi)-1 H-pirazol (3,559 g, 17,42 mmol) y potasio carbonato (2,891 g, 20,92 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (71,18 ml). Se añadió 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (391,1 mg, 3,487 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 16 h. La mezcla de la reacción se diluyó con agua (136,9 ml) y se agitó durante 15 min. El sólido blanco resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido se disolvió en diclorometano y se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró y evaporó para dar 2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (5,69 g, 79%) como un sólido blanco.

1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.35 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 1.90 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.49 (t, J=6.6 Hz, 1H), 0.85 (d, J=1.5 Hz, 4H), 0.65 (d, J=1.5 Hz, 2H), 0.52 (d, J=1.1 Hz, 2H). E^sI-M^sm/z calc. 415.16626, encontrado 360.0 (M-tBu)+; Tiempo de retención: 2.09 min (LC Método B).

Paso 8: Ácido 2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico

Se disolvió 2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (5,85 g, 14,07 mmol) en diclorometano (58,5 ml) con ácido trifluoroacético (16,26 ml, 211,1 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se evaporó y al sólido resultante se le añadió éter y luego el éter se eliminó a presión reducida. Esta evaporación del éter se repitió dos veces más dando como resultado un sólido blanco, ácido 2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (5,06 g, 100%).

1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.97 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 1.91 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.50 (s, 1H), 0.85 (d, J=1.5 Hz, 4H), 0.71-0.62 (m, 2H), 0.52 (d, J=1.1 Hz, 2H). ESI-M^sm/z calc. 359.10367, encontrado 360.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.16 min (LC Método B).

Paso 9: 4-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1-il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (400 mg, 1,112 mmol) y carbonildiimidazol (273,5 mg, 1,687 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y se agitaron durante 90 min a temperatura ambiente. Luego se añadió 2,2-dimetil-4-[3-(3-sulfamoilpirazol-1-il)propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (429,5 mg, 1,111 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5,4.0]undec-7-eno (430,8 mg, 2,830 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se calentó a 50° C y se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 100l% de acetato de etilo para proporcionar 4-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1-il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (350 mg, 43 %) como un sólido blanquecino. 1H Nm R (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 58.34 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.71-6.49 (m, 1H), 6.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.52 (s, 1H), 2.73 (d, J=6.0 Hz, 1H), 2.08 (d, J=6.7 Hz, 1H), 1.81 (q, J=6.6 Hz, 5H), 1.47 (t, J=6.5 Hz, 1H), 1.40-1.21 (m, 18H), 0.83 (d, J=2.0 Hz, 4H), 0.66-0.60 (m, 2H), 0.52-0.46 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 727.2919, encontrado 728.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.92 min (LC Método A).

Paso 10: 2-cloro-N-[1-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil]pirazol-3-il]sulfonil-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

Se disolvió 4-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1-il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (350 mg, 0,4806 mmol) en diclorometano (1,527 ml) y se añadió a la mezcla ácido trifluoroacético (2,192 g, 1,481 ml, 19,22 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. La mezcla se concentró hasta la sequedad bajo presión reducida, se recogió en bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo que contenía una pequeña cantidad de metanol para la solubilidad y se separaron las capas. La capa orgánica se concentró por evaporación rotatoria seguido por bomba de alto vacío dando 2-cloro-N-[1-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil]pirazol-3-il]sulfonil-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (301,9 mg, 100%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 58.28 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.88 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 1.88 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.48 (s, 1H), 1.46-1.35 (m, 5H), 1.35-1.24 (m, 4H), 0.84 (t, J=1.9 Hz, 4H), 0.63 (d, J=1.6 Hz, 2H), 0.51 (d, J=1.1 Hz, 2H).

Paso 11: 4-[3-(2-{Dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazol-1-il]-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 176)

Se combinaron 2-cloro-N-[1-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil]pirazol-3-il]sulfonil-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (310 mg, 0,4935 mmol), carbonato de potasio (341,1 mg, 2,468 mmol), fluoruro de cesio (112,8 mg, 0,7426 mmol), tamices moleculares de 3 Á y dimetilsulfóxido (9,3 ml) en un vial, se purgó con nitrógeno, se tapó, se calentó a 155° C y se agitó durante 20 h. Se enfrió a temperatura ambiente, luego se filtró la mezcla, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de salmuera. Los extractos orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se evaporaron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar como un sólido blanco, 4-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 176) (117 mg, 40%). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 58.37 (s, 1H), 8.16 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.86 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.95 (d, J=12.4 Hz, 1H), 2.74 (t, J=8.1 Hz, 1H), 2.15 (d, J=4.2 Hz, 2H), 2.08-1.93 (m, 3H), 1.89 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.76 (dd, J=11.9, 5.3 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 5H), 0.85 (q, J=2.0 Hz, 4H), 0.64 (d, J=1.7 Hz, 2H), 0.51 (d, J=1.2 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 591.26276, encontrado 592.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.37 min (^lC Método B).

Ejemplo 47: Preparación de (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etil)-2-oxopirrolidin-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 1) (Compuesto 177) y (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etil)-2-oxopirrolidin-1-il]-12, 12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 2) (Compuesto 178)

Paso 1: 7-(2-Bromoetil)dispiro[2.0.2.1]heptano

A una solución en agitación de trifenilfosfina (1,07 g, 4,080 mmol) en diclorometano anhidro (15 ml) en atmósfera de nitrógeno a -15° se le añadió gota a gota una solución de bromo molecular (0,22 ml, 4,271 mmol) en diclorometano (3 ml) durante 10 min y tras finalizar la adición (solución naranja pálido), la mezcla se agitó durante 15 min adicionales a -15° C. Luego, la mezcla se enfrió a -30° C y se añadió gota a gota una solución de 2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletanol (537 mg, 3,885 mmol) y piridina (330 gl, 4,080 mmol) en diclorometano (4 ml) durante 5 min y, una vez se hubo completado la adición, la mezcla se calentó a -5° C y se agitó durante 2 H. A continuación, la mezcla de la reacción se vertió en pentano (350 ml) dando como resultado una masa de precipitado amarillo. Esta suspensión se filtró y el filtrado se redujo por evaporación rotatoria (250 mbar y baño de agua a 30° C) para dar un sólido blanco. A este sólido se añadió pentano y la mezcla se sonicó brevemente y se filtró. La concentración de este filtrado dio 7-(2-bromoetil)dispiro[2.0.2.1]heptano (634 mg, 81%) como un aceite de color amarillo pálido que se usó para el paso siguiente sin ninguna purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, Cloroformod) 53.37 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.46 (t, J=6.4 Hz, 1H), 0.91 -0.78 (m, 4H), 0.66 (ddd, J=8.1,4.8, 3.6 Hz, 2H), 0.50 (dddd, J=9.0, 4.9, 3.7, 0.9 Hz, 2H).

Paso 2: 1-bencil-3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletil)pirrolidin-2-ona

Se secó un matraz de tres bocas de 100 ml con una pistola de aire caliente al vacío y se llenó con nitrógeno. El matraz se cargó con 1 -bencilpirrolidin-2-ona (0,46 ml, 2,875 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (5 ml). Después de enfriarse a -78° C, se añadió gota a gota una solución de n-butillitio (1,3 ml de 2,5 M, 3,250 mmol) (2,5 M en hexanos) induciendo la formación de una solución naranja. Después de agitar a -78° C durante 20 min, se añadió gota a gota una solución de 7-(2-bromoetil)dispiro[2.0.2.1]heptano (611 mg, 3,038 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml). La mezcla se agitó en el baño de enfriamiento que se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente. Después de 17 h, la mezcla se inactivó con la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (50 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (del 0 al 100% durante 30 min) en hexanos. La evaporación de los solventes dio 1-bencil-3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletil)pirrolidin-2-ona (352 mg, 41%) como un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 57.38-7.17 (m, 5H), 4.45 (q, J=14.7 Hz, 2H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.42 (qd, J=8.8, 4.1 Hz, 1H), 2.21 -2.07 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.62 (dq, J=12.7, 8.4 Hz, 1H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.42-1.25 (m, 2H), 0.88-0.71 (m, 4H), 0.68-0.55 (m, 2H), 0.51-0.39 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 295.1936, encontrado 296.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.08 min (LC Método B).

Paso 3: 3-(2-Dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletil)pirrolidin-2-ona

Se cargó bajo nitrógeno un matraz de 100 ml con 1 -bencil-3-(2-dispiro[2.0.2.1 ]heptan-7-iletil)pirrolidin-2-ona (350 mg, 1,185 mmol), propilamina (4 ml) y 1,2-etandiamina (510 pl, 7,629 mmol). La mezcla se enfrió a -20° C (temperatura del baño de enfriamiento externo) y se añadió litio (72 mg, 10,37 mmol) (alambre, enjuagado brevemente con hexanos, luego recién cortado en trozos pequeños). Se desarrolló un color azul alrededor de las pequeñas piezas de litio y luego desapareció rápidamente. Después de 2 horas a -20° C, el color azul se hizo permanente. La reacción se inactivó mediante la adición de metanol (400 pl) a -20° C y agua (40 ml). Después de calentar a temperatura ambiente, el sólido blanco en suspensión se filtró, se lavó con agua y se secó brevemente al aire (200 mg). El material se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (del 0 al 15 % durante 30 min) en diclorometano dando 3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletil)pirrolidin-2-ona ( 173 mg, 71%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 55.69 (amplio s, 1H), 3.41-3.24 (m, 2H), 2.37-2.20 (m, 2H), 1.88 (dddd, J=13.4, 9.1, 7.4, 3.8 Hz, 1H), 1.83-1.67 (m, 1H), 1.53-1.41 (m, 2H), 1.41 -1.29 (m, 2H), 0.86-0.74 (m, 4H), 0.67-0.59 (m, 2H), 0.51-0.39 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 205.14667, encontrado 206.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.61 min (LC Método B).

Paso 4: (14S)-8-[3-(2-{Dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etil)-2-oxopirrolidin-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 1) (Compuesto 177) y (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etil)-2-oxopirrolidin-1-il]-12,12- dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 2) (Compuesto 178)

Se cargó un vial de 4 ml con (14S)-8-cloro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (100 mg, 0,2222 mmol), 3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletil)pirrolidin-2-ona (47 mg, 0,2289 mmol), Pd²(dba⁾³(32 mg, 0,03495 mmol), Xantphos (19 mg, 0,03284 mmol), carbonato de cesio (365 mg, 1,120 mmol) y dioxano anhidro (1,5 ml). La mezcla se burbujeó con nitrógeno durante aproximadamente 5 min, se tapó y se agitó a 120° C durante 16 h. El solvente orgánico se evaporó insuflando nitrógeno en el vial. La reacción se diluyó con dimetilsulfóxido (3 ml), se microfiltró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (C¹⁸) usando un gradiente de acetonitrilo en agua (del 1 al 99% durante 15 min) y ácido clorhídrico como modificador. Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron los solventes orgánicos. La solución acuosa resultante se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación de los solventes dio un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (del 0 al 5% durante 30 min) en diclorometano. El producto resultante se disolvió en dimetilsulfóxido (2 ml) y se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa usando un gradiente del 50 al 99% durante 15 min de acetonitrilo en agua (ácido clorhídrico como modificador). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron los solventes orgánicos. La solución acuosa resultante se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación de los solventes dio una mezcla diastereomérica que se sometió a separación SFC (ChiralCel OJ-H (250 x 10 mm), columna 5 pM; fase móvil 24% de acetonitrilo/metanol (90:10, sin modificador), 76% de dióxido de carbono, 10 ml/min, concentración 24 mg/ml en acetonitrilo/metanol/dimetilsulfóxido (72:8:20), volumen de inyección 70 pl, 100 bar). Las fracciones del producto puro se combinaron y los solventes se evaporaron y el residuo se trituró en diclorometano/hexanos. El primer diastereómero en eluir fue (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.24.13]heptan-7-il}etil)-2-oxopirrolidin-1-il]-12,12-dimetil-2A6--tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 1) (Compuesto 177) (6,3 mg, 9%). 1H N^mR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.38 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 7.45 (m, 2H), 7.03 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.95 (amplio s, 1H), 6.70 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.04 (t, J=8.9 Hz, 1H), 3.91 (br dd, J=25.4, 13.2 Hz, 1H), 3.74 (q, J=9.0, 8.4 Hz, 1H), 3.11 (br s, 1H), 2.94 (br d, J=13.5 Hz, 1H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.64 2.54 (m, 1H), 2.22 (q, J=9.0, 8.2 Hz, 1H), 2.10 (br s, 1H), 1.92-1.63 (m, 4H), 1.64-1.18 (m, 14H), 0.89-0.70 (m, 4H), 0.68-0.57 (m, 2H), 0.53-0.39 (m, 2H). eSi-MS m/z calc. 618.2988, encontrado 619.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.37 min (^lC Método B). El segundo diastereómero en eluir fue (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etil)-2-oxopirrolidin-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 2) (Compuesto 178) (5,2 mg, 7%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 512.38 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62-7.45 (m, 2H), 7.03 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.95 (amplio s, 1H), 6.70 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.93 (t, J=9.3 Hz, 2H), 3.82 (q, J=9.9, 8.9 Hz, 1H), 3.10 (br s, 1H), 2.93 (br d, J=13.0 Hz, 1H), 2.76-2.55 (m, 2H), 2.31-2.17 (m, 1H), 2.09 (br s, 1H), 1.86-1.63 (m, 4H), 1.61-1.29 (m, 14H), 0.86-0.73 (m, 4H), 0.67-0.58 (m, 2H), 0.51-0.40 (m, 2h ). eSi-MS m/z calc. 618.2988, encontrado 619.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.37 min (LC Método B).

Ejemplo 48: Preparación de (14S)-8-[3-(2-{d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}etox¡)-2-oxop¡rrolid¡n-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (d¡astereómero 1) (Compuesto 179) y (14S)-8-[3-(2-{disp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}etox¡)-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno -2,2,4-triona (diastereómero 2) (Compuesto 180)

Paso 1: 3-(2-D¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡letox¡)p¡rrol¡d¡n-2-ona

Se cargó bajo nitrógeno un matraz de 100 ml con 2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletanol (502 mg de 65% p/p, 2,361 mmol) (contiene 35% p/p de tetrahidrofurano residual), 3-bromopirrolidin-2-ona (390 mg, 2,378 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (12 ml). La mezcla se enfrió a -50° C, luego se añadió gota a gota [bis(trimetilsilil)amino]potasio (10 ml de 0,5 M en tolueno, 5,000 mmol) y la mezcla se agitó a -50° C durante 15-20 min, luego en baño de hielo a 0° C durante 3 h. La reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente (mezcla de la reacción rosada). Después de 14 h, la mezcla se enfrió a 0° C, luego se añadió a la reacción ácido acético glacial (210 pl, 3,693 mmol) dando una lechada naranja. Se añadieron salmuera (75 ml) y acetato de etilo (75 ml) y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y los solventes se evaporaron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de metanol al 0-15% en diclorometano durante 30 min) para proporcionar la 3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirrolidin-2-ona deseada (399 mg, 76%) como una resina naranja pálido que se solidificó lentamente. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 57.74 (amplio s, 1H), 3.84 (dd, J=7.7, 7.1 Hz, 1H), 3.71 (dt, J=9.2, 6.7 Hz, 1H), 3.44 (dt, J=9.3, 6.8 Hz, 1H), 3.22-3.01 (m, 2H), 2.27 (dtd, J=12.8, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 1.78 (ddt, J=12.8, 8.4, 7.1 Hz, 1H), 1.57 (q, J=6.7 Hz, 2H), 1.35 (t, J=6.6 Hz, 1H), 0.87 0.70 (m, 4H), 0.67-0.55 (m, 2H), 0.54-0.36 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 221.14159, encontrado 222.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.35 min (LC Método B).

Paso 2: 2-cloro-6-[3-(2-d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡letox¡)-2-oxo-p¡rrol¡d¡n-1-¡l]p¡r¡dina-3-carbox¡lato de tercbutilo

Se cargó bajo nitrógeno un matraz de 100 ml con 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butilo (424 mg, 1,709 mmol) y 3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirrolidin-2-ona (376 mg, 1,699 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (4 ml). Se añadió carbonato de potasio (724 mg, 5,239 mmol) (325 mesh) seguido de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (62 mg, 0,5527 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de 16 h, la reacción se inactivó con la adición de agua (50 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los volátiles se evaporaron. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (del 0 al 50% durante 30 min) en hexanos. Las fracciones puras se recogieron y los solventes se evaporaron para dar 2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)-2-oxo-pirrolidin-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (555 mg, 75%) como una resina incolora. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 58.33 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=8.8, 7.9 Hz, 1H), 4.07-3.94 (m, 1H), 3.86-3.64 (m, 2H), 3.56 (dt, J=9.2, 6.8 Hz, 1H), 2.49-2.38 (m, 1H), 1.89 (dq, J=12.5, 8.8 Hz, 1H), 1.62 (q, J=6.7 Hz, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.39 (t, J=6.6 Hz, 1H), 0.88-0.71 (m, 4H), 0.69-0.57 (m, 2H), 0.46 (d, J=8.8 Hz, 2H). ^eSⁱ-MS m/z calc. 432.18158, encontrado 433.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.43 min (LC Método B).

Paso 3: Ác¡do 2-cloro-6-[3-(2-d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡letox¡)-2-oxo-p¡rrol¡d¡n-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carboxíl¡co

Se cargó un matraz de 100 ml con 2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)-2-oxo-pirrolidin-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (533 mg, 1,231 mmol), diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (1,4 ml, 18,17 mmol) (el color cambió rápidamente a marrón). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se diluyó con diclorometano y hexanos y los volátiles se evaporaron a presión reducida. El residuo se trituró con diclorometano/hexanos y los volátiles se evaporaron (ciclo repetido 3 veces) para dar ácido 2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)-2-oxo-pirrolidin-1-il]piridina-3-carboxílico (479 mg, 103% de rendimiento, 93% de pureza) como un sólido gris pálido. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 13.51 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.32 (t, J=8.3 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J=11.2, 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.88-3.63 (m, 2H), 3.56 (dt, J=9.3, 6.7 Hz, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 1.89 (dq, J=12.2, 8.6 Hz, 1H), 1.62 (q, J=6.7 Hz, 2H), 1.39 (t, J=6.5 Hz, 1H), 0.93 0.69 (m, 4H), 0.69-0.56 (m, 2H), 0.46 (d, J=8.6 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 376.119, encontrado 377.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.83 min (Lc Método B).

Paso 4: (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(2-d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡letox¡)-2-oxo-p¡rrol¡d¡n-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-but¡lo

Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml bajo nitrógeno con ácido 2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)-2-oxo-pirrolidin-1-il]piridina-3-carboxílico (475 mg, 1,261 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (8 ml). Se añadió carbonildiimidazol (225 mg, 1,388 mmol) (recristalizado recientemente en tetrahidrofurano) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 2. Se añadieron otros 150 mg de carbonildiimidazol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. En un matraz separado de 20 ml, se preparó una solución de (4S)-2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (520 mg, 1,260 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (4 ml) bajo atmósfera de nitrógeno y posteriormente se añadió mediante jeringuilla a la solución de éster activado. Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,95 ml, 6,353 mmol) a través de una jeringuilla y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante la noche. Después de 18 h, los solventes se eliminaron a presión reducida y el aceite espeso resultante se trató con acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml). Se añadió lentamente ácido clorhídrico acuoso (1,4 ml de 6 M, 8,400 mmol) (pH final = 5) y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la filtración y evaporación de los solventes, el residuo (1,34 g) se disolvió en diclorometano y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (del 0 al 100% durante 30 min) en hexanos dando un producto aún impuro. Este material se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (del 0 al 100% durante 30 min) en hexanos para dar (4S)-4-[3-[[6-[[2- cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)-2-oxo-pirrolidin-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil] -2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (449 mg, 46%) como un sólido espumoso blanco. ESI-MS m/z calc. 770.3229, encontrado 771.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.43 min (LC Método B).

Paso 5: 2-cloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-3-il]prop¡lam¡no]-2-p¡r¡d¡l]sulfon¡l]-6-[3-(2-d¡sp¡ro [2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)-2-oxo-pirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato)

Se cargó un matraz de 100 ml con (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)-2-oxopirrolidin-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (440 mg, 0,5704 mmol), diclorometano (5 ml) y ácido clorhídrico (800 pl de 4 M en dioxano, 3,200 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante casi 3 h. Los volátiles se eliminaron por evaporación al vacío. El residuo se trituró con diclorometano/hexanos y los solventes se evaporaron. Se repitió la operación hasta obtener un sólido blanco. El secado al vacío dio 2-cloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)-2-oxo-pirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato) (453 mg, 107%) como un sólido blanco. 1H ⁿM^r(400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.75 (amplio s, 1H), 9.12 (br s, 1H), 8.99 (br s, 1H), 8.32 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.26 (br s, 1H) 7.19-7.11 (m, 1H), 6.75 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1H), 4.32 (t, J=8.3 Hz, 1H), 3.97 (td, J=8.8, 8.3, 4.7 Hz, 1H), 3.84-3.65 (m, 2H), 3.56 (dt, J=9.2, 6.7 Hz, 1H), 3.35-3.28 (m, 1H) 3.29-3.15 (m, 2H), 2.88-2.73 (m, 1H), 2.49-2.25 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.62 (q, J=6.7 Hz, 2H), 1.56-1.44 (m, 3H), 1.44-1.33 (m, 6H), 1.28-1.26 (m, 3H), 0.82-0.76 (m, 4H), 0.68-0.57 (m, 2H), 0.53-0.39 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 670.27045, encontrado 671.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.65 min (LC Método B).

Paso 6: (14S)-8-[3-(2-{d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}etox¡)-2-oxopirrol¡d¡n-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona

Se cargó bajo nitrógeno un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra de agitación magnética con 2-cloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)-2-oxo-pirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato) (446 mg, 0,5993 mmol), NMP anhidro (25 ml), carbonato de potasio anhidro (615 mg, 4,450 mmol) (325 mesh). La mezcla se agitó vigorosamente en un baño seco a 150° C bajo nitrógeno durante 14 h, luego a 155° C durante 3 h, luego a 160° C durante 3,5 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua fría (200 ml) y se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso (1,5 ml de 6 M, 9000 mmol) (espuma suave). El sólido resultante se filtró y se secó brevemente al aire. El sólido se disolvió en diclorometano y la solución turbia resultante se decantó para separar el agua restante y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (del 0 al 5% durante 30 min) en diclorometano. La evaporación de los solventes, seguido de la trituración en diclorometano/hexanos y la evaporación de los solventes dieron (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-2-oxopirrolidin- 1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (198 mg, 52%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 634.29376, encontrado 635.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.17 min (LC Método B).

Paso 7: (14S)-8-[3-(2-{Dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-2-oxopirrolidin-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 1) (Compuesto 179) y (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-2-oxopirrolidin-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 2) (Compuesto 180)

Se sometió (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-2-oxopirrolidin-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3, 9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (200 mg, 0,3088 mmol) a separación quiral mediante cromatografía SFC usando una columna ChiralPak OJ-H (250 x 10 mm) (tamaño de partícula de 5 gm) con una fase móvil del 20% de acetonitrilo/metanol (90:10)/80% de dióxido de carbono a 10 ml/min durante 8,0 min [volumen de inyección = 70 gl de una solución de 24 mg/ml en acetonitrilo/metanol/dimetilsulfóxido (85:9:6)] dando como primer diastereómero en eluir, (14S)-8-[3 -(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-2-oxopirrolidin-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 1) (Compuesto 179) (86 mg, 43%, >98% ee) como un sólido blanco, 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.43 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.22 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J=10.9, 8.6, 3.2 Hz, 1H), 3.91 (q, J=11.4 Hz, 1H), 3.79 (dt, J=9.2, 6.7 Hz, 1H), 3.70 (dt, J=10.5, 7.5 Hz, 1H), 3.55 (dt, J=9.2, 6.7 Hz, 1H), 3.18-3.06 (m, 1H), 2.94 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.40 (dtd, J=12.3, 7.2, 2.9 Hz, 1H), 2.18-2.01 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.82 (dd, J=12.1, 5.4 Hz, 1H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.62 (q, J=6.7 Hz, 4H) (realmente dos tripletes, 2x2H), 1.57 (s, 3H), 1.55-1.49 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.38 (t, J=6.5 Hz, 1H), 1.30-1.23 (m, 1H), 0.84-0.77 (m, 4H), 0.67-0.57 (m, 2H), 0.50 0.41 (m, 2H); ESI-MS m/z calc. 634.29376, encontrado 635.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.19 min (LC Método B); y como segundo diastereómero en eluir, (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1 ]heptan-7-il}etoxi)-2-oxopirrolidin-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 2) (Compuesto 180) (76 mg, 38%, >98% ee) como un sólido blanco; 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 12.41 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.27 (t, J=8.2 Hz, 1H), 3.91 (t, J=9.9 Hz, 2H), 3.78 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.54 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.89-1.72 (m, 3H), 1.61 (dos tripletes, 2x2H), 1.57 (s, 3H), 1.53-1.48 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.41-1.35 (m, 1H), 1.35-1.19 (m, 2H), 0.83-0.76 (m, 4H), 0.62 (d, J=8.9 Hz, 2H), 0.46 (d, J=8.8 Hz, 2H); ESI-MS m/z calc. 634.29376, encontrado 635.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.18 min (LC Método B).

Ejemplo 49: Preparación de (14S)-12,12-d¡met¡l-8-{3-[2-(2,2,3,3-tetramet¡lc¡cloprop¡l)etox¡]-1H-p¡razol-1-¡l}-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 185)

Paso 1: 1-cloro-2,2,3,3-tetramet¡l-1-(1,2,2-tr¡clorov¡n¡l)c¡clopropano

A un vial de microondas se añadió 2,3-dimetilbut-2-eno (20,5 ml, 172,5 mmol) y 1,2,3,3-tetraclorociclopropeno (29,1 g, 163,6 mmol). El recipiente de la reacción se selló y se calentó a 155° C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se transfirió a un matraz. La reacción bruta se sometió a destilación balón a balón al vacío a 195° C para proporcionar 1-cloro-2,2,3,3-tetrametil-1-(1,2,2-triclorovinil)ciclopropano (37,49 g, 87%) como un líquido naranja. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 51.25 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).

Paso 2: 3-Et¡n¡l-1,1,2,2-tetramet¡l-c¡clopropano

A un matraz de fondo redondo de 500 ml se le añadió 1-cloro-2,2,3,3-tetrametil-1-(1,2,2-triclorovinil)ciclopropano (17,4 g, 66,41 mmol) y éter dietílico (300 ml). La reacción se enfrió a -78° C y la reacción se agitó durante 15 min. Se añadió gota a gota una solución de n-butillitio (118 ml de 2,5 M, 295,0 mmol) durante 30 min y se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente durante 2 h y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se enfrió a -10° C y se añadió gota a gota agua (35 ml, 1,943 mol) y se permitió que la mezcla se agitara y calentara a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se extrajo con éter, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. La mezcla de la reacción bruta se purificó por destilación a 80° C al vacío para proporcionar 3-etinil-1,1,2,2-tetrametilciclopropano (6,059 g, 75%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 51.96 (d, J=2.2 Hz, 1H), 1.11 (d, J=3.8 Hz, 12H), 0.86 (d, J=0.9 Hz, 1H).

Paso 3: 2-(2,2,3,3-Tetrametilciclopropil)etanol

A un matraz de fondo redondo seco se le añadió 3-etinil-1,1,2,2-tetrametil-ciclopropano (4,1 g, 33,55 mmol) y tetrahidrofurano (25 ml). La reacción se enfrió en un baño a -30° C durante 5 min. Se añadió gota a gota una solución de borano en tetrahidrofurano (33,6 ml de 1 M, 33,60 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se enfrió a -10° C y se añadió cuidadosamente hidróxido de sodio (28,5 ml de 6 M, 171,0 mmol) seguido de peróxido de hidrógeno (38 ml de 30% p/v, 335,1 mmol). La reacción se dejó en agitación durante 30 min mientras se calentaba a temperatura ambiente. La reacción se extrajo con éter, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto intermedio de aldehido bruto. Al aldehido bruto se le añadió metanol (40 ml). La reacción se enfrió a 0° C y se añadió en porciones borhidruro de sodio (2,54 g, 67,14 mmol). La reacción se dejó en agitación durante 1 h mientras se calentaba a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con una solución de cloruro amónico saturado y salmuera y se extrajo con éter. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para proporcionar 2-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)etanol (1,800 g, 38%) como un aceite. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 5 3.64 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.54 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.06 (s, 6H), 0.93 (s, 6H), 0.13 (t, J=7.1 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 142.13577, encontrado 143.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.49 min (L^cMétodo B).

Paso 4: 3-[2-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)etoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 5-oxo-1H-pirazol-2-carboxilato de terc-butilo (884 mg, 4,799 mmol) y 2-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)etanol (650 mg, 4,570 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió trifenilfosfina (1,26 g, 4,804 mmol). A la mezcla se añadió lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (970 mg, 4,797 mmol) gota a gota durante 2 min a temperatura ambiente (se observó exotermia). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El tetrahidrofurano se eliminó al vacío y se añadió tolueno (30 ml) y la mezcla se agitó durante la noche. No se observó ningún precipitado y la mezcla se evaporó y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 0% al 50% de acetato de etilo en gradiente de hexanos) para proporcionar 3-[2-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)etoxi] pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (700 mg, 50%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 5 7.82 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.86 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.27 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.72 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.61 (s, 10H), 1.05 (s, 6H), 0.95 (s, 6H), 0.22 (t, J=7.2 Hz, 1H). ESI-Ms m/z calc. 308.21, encontrado 309.24 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.89 min (LC Método A).

Paso 5: 3-[2-(2,2,3,3-Tetrametilciclopropil)etoxi]-1H-pirazol

A una solución de 3-[2-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)etoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (700 mg, 2,270 mmol) en metanol (7,0 ml) se le añadió hidróxido de sodio (2,35 ml de 2 M, 4.700 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mayor parte del metanol se eliminó al vacío y el residuo se diluyó con agua (14 ml) y ácido clorhídrico acuoso (4,5 ml de 1 M, 4,500 mmol). La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío proporcionando un aceite amarillo pálido, 3-[2-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)etoxi] 1H-pirazol (471 mg, 100%) que se usó directamente en el paso siguiente. ESI-MS m/z calc. 208.15756, encontrado 209.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.77 min (LC Método E).

Paso 6: 2-cloro-6-[3-[2-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de etilo

Se combinaron 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de etilo (494 mg, 2,245 mmol), 3-[2-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)etoxi]-1H-pirazol (471 mg, 2,261 mmol) y carbonato de potasio (373 mg, 2,699 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (10 ml). Se añadió 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (50,5 mg, 0,4502 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 20 h. La mezcla de la reacción se diluyó con agua (16 ml) y se agitó durante 15 min. El sólido blanco resultante se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido se disolvió en diclorometano y se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla se filtró y se evaporó para proporcionar como un sólido blanquecino, 2-cloro-6-[3-[2-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de etilo (800 mg, 91%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.36 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.97 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.41 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.25 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.77 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.08 (s, 6H), 0.97 (s, 6H), 0.25 (t, J=7.2 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 391.16626, encontrado 392.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.25 min (LC Método E).

Paso 7: ácido 2-cloro-6-[3-[2-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico

Se trató 2-cloro-6-[3-[2-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de etilo (800 mg, 2,041 mmol) en tetrahidrofurano (4,000 ml) y etanol (1,600 ml) con hidróxido de sodio (2,0 ml de 2 M, 4,000 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mayor parte del solvente se eliminó a presión reducida y la solución se acidificó mediante la adición lenta de ácido cítrico (8,0 ml al 10% p/v, 4,164 mmol) enfriando con hielo. La suspensión espesa formada (~pH=3) se agitó en el baño de hielo durante 1 hora, se filtró y se lavó con agua en exceso. El sólido recogido se disolvió completamente en diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta la sequedad usando tolueno como azeótropo y se secó adicionalmente al vacío durante 21 h para dar ácido 2-cloro-6-[3-[2-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (710 mg, 96%) como un sólido blanco. 1H ⁿM^r(400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 513.56 (s, 1H), 8.52-8.29 (m, 2H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.18 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.23 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.72 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.04 (s, 6H), 0.95 (s, 6H), 0.27 (t, J=7.2 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 363.13498, encontrado 364.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.35 min (LC Método G).

Paso 8: (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (255 mg, 0,7009 mmol) y carbonildiimidazol (125 mg, 0,7709 mmol) en tetrahidrofurano (5,738 ml) y se agitaron durante 90 min a temperatura ambiente. Se añadió (4S)-2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (350 mg, 0,8484 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno anhidro (275 pl, 1,839 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida, luego se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 80% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil -pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (261 mg, 49%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 757.3388, encontrado 758.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.43 min (LC Método G).

Paso 9: (14S)-12,12-Dimetil-8-{3-[2-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)etoxi]-1 H-pirazol-1 -il}-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 185)

Se combinaron en un vial (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)etoxi]pirazol-1-il]piridina -3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (115 mg, 0,1516 mmol), carbonato de potasio (125 mg, 0,9045 mmol), tamices moleculares de 3 Á y dimetilsulfóxido (4 ml), se purgaron con nitrógeno, se taparon, se calentaron a 160° C y se agitaron durante 72 h. Se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de salmuera. Los extractos orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se evaporaron y luego se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 70% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar como un sólido blanquecino (14S)-12,12-dimetil-8-{3-[2-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)etoxi]-1 H-pirazol-1 -il|-2A6-tia-3,9,11, 18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 185) (18,14 mg, 19%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 59.96 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.60-7.49 (m, 2H), 7.36-7.23 (m, 2H), 6.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.82-4.58 (m, 1H), 4.25 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.00-3.76 (m, 1H), 3.35 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.17 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.07 (t, J=9.8 Hz, 1H), 2.73-2.50 (m, 1H), 2.09 (dd, J=12.3, 7.9 Hz, 1H), 1.76 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.65-1.59 (m, 6H), 1.53-1.41 (m, 2H), 1.08 (s, 6H), 0.97 (s, 6H), 0.90-0.81 (m, 2H), 0.25 (t, J=7.2 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 621.30975, encontrado 622.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.22 min (LC Método B).

Ejemplo 50: Preparación de (18S)-4-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazol-1-il]-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 187)

Paso 1: (4S)-2,2-dimetil-4-[3-(3-sulfamoilpirazol-1-il)propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se sometió 2,2-dimetil-4-[3-(3-sulfamoilpirazol-1 -il)propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo racémico (3,24 g, 8,383 mmol) a separación quiral mediante cromatografía SFC usando una ChiralPak IG (columna de 250 x 21,2 mm, tamaño de partícula de 5 gm) con una fase móvil del 28% de metanol/72% de dióxido de carbono a 70 ml/min durante 14,0 min (volumen de inyección = 500 gl de una solución de 32 mg/ml en metanol que da como segundo enantiómero en eluir, (4S)-2,2-dimetil-4-[3-(3-sulfamoilpirazol-1-il)propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,45 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 57.42 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.22-4.12 (m, 2H), 3.64 (t, J=9.1 Hz, 1H), 2.80 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.99-1.80 (m, 3H), 1.58 (s, 1H), 1.45 (d, J=2.3 Hz, 9H), 1.40 (d, J=11.4 Hz, 4H), 1.27 (s, 4H). ESI-MS m/z calc. 386.19876, encontrado 387.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.52 min (LC Método b ).

Paso 2: (4S)-4-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1-il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (1,35 g, 3,752 mmol) y carbonildiimidazol (761,1 mg, 4,694 mmol) (recristalizado recientemente en tetrahidrofurano, lavado con éter frío y secado a vacío alto) en tetrahidrofurano (17,55 ml) y se agitaron durante 50 min a temperatura ambiente. Luego se añadió (4S)-2,2-dimetil-4-[3-(3-sulfamoilpirazol-1-il)propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,45 g, 3,752 mmol) en tetrahidrofurano (6,75 ml) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (2,857 g, 18,77 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se eliminó el tetrahidrofurano por evaporación rotatoria y se disolvió en acetato de etilo y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (1x), luego con salmuera (1x), se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a un sólido blanco que se cromatografió en una columna de fase inversa Cis de 275 g eluyendo con un gradiente del 50-100% de acetonitrilo/agua. El producto se eluyo tanto en fracciones puras como en fracciones mixtas con material de partida ácido. Las fracciones puras se combinaron, se concentraron y luego se repartieron entre ácido clorhídrico 6N y acetato de etilo. Se separaron las capas, se lavó el acuoso una vez más con acetato de etilo y luego se combinaron las fases orgánicas, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron hasta un sólido blanco. Las fracciones mixtas de la columna de fase inversa se combinaron y concentraron a presión reducida. El residuo se repartió entre ácido clorhídrico 6 N y acetato de etilo. Se separaron las capas, se lavó la acuosa una vez más con acetato de etilo, luego se combinaron las fases orgánicas, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron hasta obtener un sólido blanco que se cromatografió en una columna de fase inversa C¹⁸de 275 g eluyendo con un gradiente del 50-100% de acetonitrilo/agua. Las fracciones puras se combinaron, se concentraron y añadieron al material puro de la primera columna para dar (4S)-4-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1-il]propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,96 g, 72%). 1H NMR (400 MHz, CDCta) 59.50 (s, 1H), 8.30 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.96 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.25 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.20 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 1H), 2.83 (t, J=10.6 Hz, 1H), 2.06 (d, J=9.7 Hz, 1H), 1.90 (p, J=7.2 Hz, 5H), 1.48 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.37 (s, 3H), 1.35 1.29 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 0.87-0.82 (m, 4H), 0.69-0.64 (m, 2H), 0.51 (d, J=8.8 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 727.2919, encontrado 728.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.91 min (LC Método A).

Paso 3: 2-Cloro-N-[1-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propil]pirazol-3-il]sulfonil-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

Se disolvió (4S)-4-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1 -il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,96 g, 2,691 mmol) en diclorometano (8,553 ml) y se añadió a la mezcla ácido trifluoroacético (8,291 ml, 107,6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. La mezcla se concentró hasta la sequedad a presión reducida, se recogió en bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo que contenía algo de metanol por la solubilidad y se separaron las capas. La capa orgánica se concentró por evaporación rotatoria seguido por bomba de alto vacío dando 2-cloro-N-[1-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propil]pirazol-3-il]sulfonil-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (1,84 g, 109%) como un sólido amarillo. ESI-MS m/z calc. 627.23944, encontrado 628.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.65 min (LC Método A).

Paso 4: (18S)-4-[3-(2-{Dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazol-1-il]-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 187)

Se combinaron 2-cloro-N-[1-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propil]pirazol-3-il]sulfonil-6-[3-(2-dispiro[2.0.2,1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (1,69 g, 2,690 mmol), carbonato de potasio (1,859 g, 13,45 mmol), fluoruro de cesio (614,9 mg, 4,048 mmol), tamices moleculares de 3 Á y dimetilsulfóxido (102,5 ml) en un vial, se purgaron con nitrógeno, se taparon, se calentaron a 155° C y se agitaron durante 18 h. Se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se filtró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se evaporaron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar un sólido blanco, (18S)-4-[3-(2-{ dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazol-1-il]-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 187) (1,14 g, 72%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.69 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.91-6.84 (m, 2H), 6.06 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.21 (qd, J=7.2, 6.6, 2.7 Hz, 3H), 4.13 (dd, J=13.7, 11.3 Hz, 1H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.09 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 5H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.47-1.43 (m, 1H), 1.33 (t, J=12.3 Hz, 1H), 0.82 (q, J=2.6 Hz, 4H), 0.68-0.58 (m, 3H), 0.49 (dd, J=7.8, 4.2 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 591.26276, encontrado 592.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.34 min (LC Método B).

Ejemplo 51: Preparación de 8-[3-(3,3-d¡c¡cloprop¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,12,18-trimet¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 189)

Paso 1: 2, 2-d¡met¡l-4-(3-oxoprop¡l) p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

A una solución de 4-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 3,885 mmol) en diclorometano (25 ml) se le añadió lentamente peryodinano de Dess-Martin (2,0 g, 4.715 mmol) a 0° C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de la reacción heterogénea resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h adicionales. La mezcla de la reacción se diluyó con éter dietílico y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante un tapón corto de gel de sílice usando una mezcla 1:1 de hexanos y éter para proporcionar 2,2-dimetil-4-(3-oxopropil)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (992 mg, 100%) como un aceite incoloro viscoso. ESI-MS m/z calc. 255.18344, encontrado 256.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.64 min (LC Método A).

Paso 2: 2, 2-d¡met¡l-4-[3-(met¡lam¡no)prop¡l]p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

A una solución de 2,2-dimetil-4-(3-oxopropil) pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,958 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió acetato de sodio (241 mg, 2,938 mmol) seguido de metilamina (1,2 ml de 2 M, 2,400 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se enfrió a 0° C y se añadió cianoborohidruro de sodio (372 mg, 5,920 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de la reacción heterogénea se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h más. La mezcla de la reacción se inactivó con agua y se extrajo lentamente con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La mezcla de la reacción se purificó mediante un método de HPLC-MS de fase inversa usando un funcionamiento de gradiente dual del 20-80% de la fase móvil B durante 15 min (fase móvil A = agua (ácido clorhídrico 5 mM). fase móvil B = acetonitrilo) para proporcionar 2,2-dimetil-4-[3-(metilamino)propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (154 mg, 29 %) como un aceite viscoso. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 53.80-3.53 (m, 1H), 3.04-2.81 (m, 3H), 2.69 (q, J=4.8 Hz, 3H), 2.13 (s, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.80 (s, 2H), 1.45 (d, J=10.5 Hz, 12H), 1.38 (s, 2H), 1.29 (s, 3H). ESI-MS m/z calc. 270.23074, encontrado 271.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.47 min (LC Método A).

Paso 3: 2, 2-dimetil-4-[3-[metil-(6-sulfamoil-2-piridil) amino] propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 2,2-dimetil-4-[3-(metilamino) propil] pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (154 mg, 0,5695 mmol) en dimetilsulfóxido (2 ml) se le añadió 6-fluoropiridina-2-sulfonamida (103 mg, 0,5847 mmol) seguido de diisopropiletilamina (500 pl, 2,871 mmol). El matraz se tapó con un tabique y se calentó a 90° C bajo nitrógeno (globo) en un baño de aceite durante 14 h. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar 2,2-dimetil-4-[3-[metil-(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (141 mg, 58%) como un sólido blanco. 1H n Mr (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 57.65 (dd, J=8.6, 7.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.01 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.53 (q, J=7.8, 7.4 Hz, 3H), 3.17 (d, J=3.6 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.09 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.88 (td, J=12.8, 5.7 Hz, 1H), 1.53 (dt, J=14.6, 7.4 Hz, 2H), 1.36 (dd, J=15.0, 10.6 Hz, 14H), 1.23 (s, 3H). ESI-MS m/z calc.

426.23007, encontrado 427.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.47 min (LC Método A).

Paso 4: 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]-metil-amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

En un vial de centelleo de 20 ml se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (141 mg, 0,3858 mmol) y carbonildiimidazol (65 mg, 0,4009 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y se agitaron durante 2 h a temperatura ambiente. Luego se añadió 2,2-dimetil-4-[3-[metil-(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (134 mg, 0,3141 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (100 pl, 0,6687 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una pequeña cantidad de cloruro amónico acuoso saturado/salmuera 1:1. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo marrón resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de diclorometano al 20% de metanol en diclorometano para proporcionar 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]-metil-amino]propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato (158 mg, 65 % ) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.29 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.77-7.60 (m, 2H), 7.52 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.98-5.91 (m, 1H), 4.42 (dt, J=8.3, 6.8 Hz, 2H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.91 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.32-3.21 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.91 (t, J=10.7 Hz, 1H), 2.18 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.79 (td, J=16.6, 14.4, 6.6 Hz, 2H), 1.65-1.48 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.30 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.22-1.14 (m, 2H), 0.67 (tdd, J=13.3, 6.7, 3.6 Hz, 2H), 0.49-0.39 (m, 4H), 0.37-0.30 (m, 1H), 0.23-0.17 (m, 2H), 0.10 (dtd, J=9.4, 5.1, 4.5, 2.3 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 769.3388, encontrado 770.45 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.67 min (LC Método A).

Paso 5: 8-[3-(3,3-D¡c¡cloprop¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,12,18-trimet¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 189)

Se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas una solución de 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]-metil-amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (153 mg, 0,1986 mmol) en diclorometano (1,2 ml) y ácido trifluoroacético (150,0 pl, 1,960 mmol). A continuación, los solventes se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con 2 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y se eliminó el solvente y se secó a vacío alto. El residuo resultante se disolvió en dimetilsulfóxido (8 ml) y se añadieron tamices moleculares de 4 Á y la mezcla de la reacción se agitó durante 10 min. Luego, se añadieron fluoruro de cesio (98 mg, 0,6451 mmol) y carbonato de potasio (91 mg, 0,6584 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 130° C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un disco de filtro Whatman (puradisc 25 TF) y el filtrado se purificó mediante un método de HPLC-MS de fase inversa usando un funcionamiento de gradiente dual del 20-80% de la fase móvil B durante 15,0 min (fase móvil A = agua (ácido clorhídrico al 0,05%), fase móvil B = acetonitrilo) para proporcionar 8-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12,18-trimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 189) (76 mg, 60%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 5 10.54 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.6, 7.3 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.7, 0.8 Hz, 1H), 5.92 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.43 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.37 (dd, J=9.8, 7.2 Hz, 1H), 3.13-3.05 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.87 (d, J=26.3 Hz, 1H), 2.24 (dd, J=12.5, 9.1 Hz, 1H), 1.97 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.55 (dd, J=12.5, 8.5 Hz, 1H), 1.50-1.40 (m, 4H), 0.72-0.59 (m, 2H), 0.50-0.39 (m, 4H), 0.34 (ddd, J=15.9, 9.0, 6.9 Hz, 1H), 0.23-0.16 (m, 2H), 0.15-0.07 (m, 2H). ESI-MS m/z calc.

633.30975, encontrado 634.22 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.55 min (Lc Método J).

Ejemplo 52: Preparac¡ón de (14R)-8-[3-(2-{d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}etox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 194)

Paso 1: (4R)-2,2-d¡met¡l-4-[3-[(6-sulfamo¡l-2-p¡r¡d¡l)am¡no]prop¡l]p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

Se sometió 2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1-carboxilato racémico (7 g, 16,97 mmol) a separación quiral mediante cromatografía SFC usando una ChiralPak IG (columna de 250 x 21,2 mm, tamaño de partícula de 5 gm) con una fase móvil del 40% de metanol/60% de dióxido de carbono a 70 ml/min durante 11,0 min (volumen de inyección = 500 gl de una solución de 32 mg/ml en metanol que da como segundo enantiómero en eluir, (4R)-2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,167 g, 90%). ESI-MS m/z calc. 412.21442, encontrado 413.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.63 min (LC Método A).

Paso 2: (4R)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-ilo]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de ácido 2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (1,95 g, 5,420 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió carbonildiimidazol (1,03 g, 6,073 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A esta mezcla se le añadió (4R)-2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,95 g, 4,301 mmol) en tetrahidrofurano (9 ml) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (2,0 ml, 13,37 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se diluyó con agua (50 ml) y la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico (5 ml de 6 M, 30,00 mmol). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml) y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera y las fases acuosas combinadas se extrajeron de nuevo con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto obtenido se cromatografió en una columna de fase inversa C¹⁸de 275 g eluyendo con 50-100% de acetonitrilo/agua. Las fracciones del producto se recogieron y concentraron al vacío dando (4R)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,73 g, 65%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.76 (s, 1H), 8.38 (t, J=2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=12.6, 6.3 Hz, 2H), 6.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.16 (dd, J=2.9, 1.4 Hz, 1H), 4.24 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.57-3.44 (m, 1H), 3.24 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.74 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.01 (tt, J=11.9, 6.5 Hz, 1H), 1.82 (q, J=6.6 Hz, 3H), 1.49 (dt, J=13.0, 6.9 Hz, 3H), 1.36 (d, J=11.6 Hz, 10H), 1.33-1.24 (m, 6H), 1.17 (s, 3H), 0.89-0.75 (m, 4H), 0.71-0.60 (m, 2H), 0.54-0.44 (m, 2H). ESI-MS m/z calc.

753.30756, encontrado 754.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.69 min (^lC Método D).

Paso 3: 2-cloro-N-[[6-[3-[(3R)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-(2-dispiro [2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato)

A una solución de (4R)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (2,73 g, 3,619 mmol) en diclorometano (15 ml) y tolueno (5 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (3 ml, 38,94 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. El solvente se eliminó al vacío con la temperatura del baño fijada a 45° C, proporcionando un aceite amarillo espeso. El aceite se diluyó con tolueno (20 ml) y se eliminó el solvente al vacío con la temperatura del baño fijada a 45° C, dando 2-cloro-N-[[6-[3-[(3R)-5,5-dimetilpirrolidina-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato) (2,78 g, 100%) como un aceite que se usó sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.78 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.39 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.34-7.11 (m, 5H), 6.75 (dd, J=8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.18 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.24 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.36 (dt, J=11.6, 6.1 Hz, 1H), 3.25 (q, J=6.6 Hz, 2H), 2.89-2.71 (m, 1H), 2.30 (s, 2H), 1.93 (dd, J=12.9, 7.6 Hz, 1H), 1.89-1.71 (m, 2H), 1.48 (q, J=7.2, 6.3 Hz, 4H), 1.34 (s, 5H), 1.24 (d, J=6.0 Hz, 4H), 0.89-0.75 (m, 4H), 0.70-0.62 (m, 2H), 0.55-0.46 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 653.2551, encontrado 654.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.49 min (LC Método D).

Paso 4: (14R)-8-[3-(2-{D¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}etox¡)-1H-p¡razol-1-il]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 194)

A una solución de 2-cloro-N-[[6-[3-[(3R)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato) (2,78 g, 3,619 mmol) en NMP (50 ml) se le añadió carbonato de potasio (2,5 g, 18,09 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 min. La mezcla se calentó a 135° C durante 22 h. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a agua (150 ml). La mezcla se acidificó cuidadosamente con ácido clorhídrico (7 ml de 6 M, 42,00 mmol) proporcionando una lechada espumosa. El sólido se recogió por filtración usando una frita mediana. La torta de del filtro húmeda se disolvió en acetato de etilo (200 ml), se lavó con 100 ml de salmuera y luego se concentró al vacío. El producto bruto se diluyó con acetonitrilo y se cromatografió en una columna de fase inversa C¹⁸de 250 g eluyendo con un 50-100% de agua/acetonitrilo proporcionando una espuma que se secó en un horno de vacío a 45° C durante 48 h dando (14R)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1 ]heptano-7-il}etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 194) (1,3 g, 57%). 1H NMR (400 ^mH^z, dimetilsulfóxido-d6) 512.51 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.21 (td, J=6.6, 1.4 Hz, 2H), 3.92 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.95 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.78-2.64 (m, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.60 (s, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.47 (t, J=6.5 Hz, 1H), 1.31 (q, J=12.0 Hz, 1H), 0.89-0.78 (m, 4H), 0.70-0.61 (m, 2H), 0.55-0.44 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 617.27844, encontrado 618.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.38 min (LC Método D).

Ejemplo 53: Preparac¡ón de (14S)-8-[3-(2-{d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}etox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 195)

Paso 1: (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(2-d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡letox¡)p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbon¡l]sulfamo¡l]-2-p¡r¡d¡l]am¡no]prop¡l]-2,2-d¡met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

A una solución de ácido 2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (5,2 g, 14,45 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se le añadió carbonildiimidazol (2,8 g, 16,51 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A esta mezcla se le añadió (4S)-2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (6,0 g, 14,54 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (6,5 ml, 43,47 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se diluyó con agua (150 ml) y la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico acuoso (15 ml de 6 M, 90,00 mmol). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (300 ml) y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró sobre Celite y se concentró al vacío proporcionando un precipitado blanco. El precipitado se suspendió con acetonitrilo y el sólido se recogió por filtración usando una frita de vidrio mediana y se lavó con acetonitrilo. El filtrado se concentró al vacío proporcionando un aceite amarillo. El petróleo bruto se diluyó con acetonitrilo y algo de N-metil-2-pirrolidona y se cromatografió en una columna C¹⁸de fase inversa de 415 g eluyendo con 50%-100% de acetonitrilo en agua dando (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (4,5 g, 41%). eSI-MS m/z calc. 753.30756, encontrado 754.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.79 min (LC Método D).

Paso 2: 2-cloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-(2-dispiro [2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato)

A una solución de (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (5,9 g, 7,821 mmol) en diclorometano (30 ml) y tolueno (15 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (6,0 ml, 77,88 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El solvente se eliminó al vacío con la temperatura del baño fijada a 45° C, proporcionando un aceite amarillo espeso. El aceite se diluyó con tolueno (125 ml) y se eliminó el solvente al vacío con la temperatura del baño fijada a 45° C. El aceite se diluyó con tolueno y se eliminó el solvente al vacío, proporcionando un aceite amarillo espeso viscoso, 2-cloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato) (6,0 g, 100%) que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. ESI-MS m/z calc. 653.2551, encontrado 654.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.6 min (LC Método B).

Paso 3: (14S)-8-[3-(2-{Dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 195)

A una solución de 2-cloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato) (6,0 g, 7,810 mmol) en NMP (140 ml) se le añadió carbonato de potasio (5,3 g, 38,35 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 min. Luego, la mezcla se calentó a 150° C durante 22 h. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a agua (300 ml) proporcionando un precipitado sólido blanquecino. La mezcla se acidificó cuidadosamente con ácido clorhídrico acuoso (12 ml de 6 M, 72,00 mmol) proporcionando una lechada espumosa. El sólido se recogió por filtración usando una frita de vidrio mediana. La torta de filtración húmeda se disolvió en acetato de etilo (500 ml) y se lavó con 200 ml de salmuera. La fase acuosa estaba ligeramente turbia por lo que se acidificó con una pequeña cantidad de ácido clorhídrico 6N y se devolvió a la fase orgánica. La fase acuosa se separó y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío proporcionando un aceite amarillo claro. Este producto bruto se diluyó con acetonitrilo y se cromatografió en una columna de fase inversa Cis de 415 g eluyendo con un 50%-100% de acetonitrilo en agua. El producto se aisló como una espuma de color crema. La espuma se secó al vacío a 45° C durante 48 h dando (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1 H-pirazol-1 -ilo]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,1S,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 195) (3,32 g, 68%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.48 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.21 (td, J=6.7, 1.3 Hz, 2H), 3.92 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.95 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.78-2.66 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.92-1.72 (m, 4H), 1.60 (s, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.47 (t, J=6.5 Hz, 1H), 1.31 (q, J=12.2 Hz, 1H), 0.89-0.77 (m, 4H), 0.69-0.61 (m, 2H), 0.53-0.45 (m, ²H). ESI-M^sm/z calc. 617.27844, encontrado 618.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 10.29 min (^lC Método F).

Las sales de Ca2+, Na+ y K+ del Compuesto 195 se elaboraron mezclando el Compuesto 195 con Ca(OCH3)2, Na(OCH3) y KOH, respectivamente: mezclando el Compuesto 195 (1 g) y Ca(OCH3)2 (83 mg) en metanol (65 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego a 65° C durante 30 minutos; mezclando el Compuesto 195 (0,6 g (1 mMol)) en MeOH (40 ml) con 25% en peso de Na(OCH3)) en MeOH (250 ml (1 equiv. molar)) a 60° C durante 20 minutos; y mezclando el Compuesto 195 (0,6 g) en acetona (11 ml) con KOH 1 N (1 equiv. molar) a 50° C durante 1 hora. Después de la filtración de las soluciones calientes resultantes, los filtrados se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar las sales amorfas deseadas, respectivamente (no se muestran los datos de PXRD).

Ejemplo 54: Preparación de 8-[3-(2-{d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}etox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-15-oxa-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo [17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero ¹) (Compuesto 196) y 8-[3-(2-{d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}etox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-15-oxa-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo [17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 197)

Paso 1: 4-[2-[[6-[[2-cloro-6-[3-(2-d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡letox¡)p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbon¡l]sulfamo¡l]-2-p¡r¡d¡l]am¡no]etox¡]-2,2-d¡met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (412 mg, 1,145 mmol) y carbonildiimidazol (185,7 mg, 1,145 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10,47 ml) y se agitaron durante 60 min a 50° C. Luego, se añadió una solución de tetrahidrofurano (7 ml) de 2,2-dimetil-4-[2-[(6-sulfamoil -2-piridil)amino]etoxi]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (431,5 mg, 1,041 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (400,7 mg, 393,6 pl, 2,632 mmol). La reacción se calentó a 50° C durante 4 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico 1 M, seguido de salmuera. Los extractos orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron y luego se purificaron sobre gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 75% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar un sólido blanquecino, 4-[2-[[6-[[2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]etoxi]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (452 mg, 57%). ESI-MS m/z calc. 755.2868, encontrado 756.41 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.92 min (LC Método A).

Paso 2: 8-[3-(2-{Dispiro[2.0.2.1 ]heptan-7-il}etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-15-oxa-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 188)

y se añadió a la mezcla ácido trifluoroacético (800 pl, 10,38 mmol). La solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La solución de la reacción se concentró al vacío hasta la sequedad bajo presión reducida dando un residuo. Este residuo se combinó con carbonato de potasio (450 mg, 3,256 mmol), fluoruro de cesio (105 mg, 0,6912 mmol), tamices moleculares de 3 Á y dimetilsulfóxido (5 ml) en un vial, se purgó con nitrógeno, se tapó y se calentó a 140° C y se agitó durante 20 h. La mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró y luego se purificó por cromatografía preparativa de fase inversa (columna C¹⁸, del 30% al 99% de acetonitrilo (sin modificador) en agua (ácido clorhídrico 5 mM) durante 30 min) para proporcionar un sólido blanco, 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-15-oxa-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 188) (330 mg, 97%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 12.55 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.21 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.88 (t, J=11.8 Hz, 1H), 3.60 (d, J=12.4 Hz, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.07 (dd, J=11.9, 6.0 Hz, 1H), 1.81 (q, J=6.6 Hz, 3H), 1.57 (d, J=9.2 Hz, 6H), 1.47 (t, J=6.5 Hz, 1H), 1.23 (s, 2H), 0.94-0.75 (m, 4H), 0.64 (dd, J=8.4, 4.5 Hz, 2H), 0.50 (dd, J=7.8, 4.3 Hz, ²H). ESI-MS m/z calc. 619.2577, encontrado 620.33 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.25 min (LC Método B).

Paso 3: 8-[3-(2-{Dispiro[2.0.2.1 ]heptan-7-il}etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-15-oxa-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 196) y 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-15-oxa-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 197)

El compuesto racémico 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-15-oxa-2A6-tia -3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 188) (320 mg, 0,5112 mmol) se sometió a cromatografía SFC quiral. Se empleó el siguiente protocolo S^fC: ChiralPak AS-3 (150 x 2,1 mm), 3 pm; fase móvil de 35° C: 30% de acetonitrilo:metanol (90:10), 70% de dióxido de carbono. El primer enantiómero en eluir fue 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1 ]heptan-7-il}etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-15-oxa-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 196) (63 mg, 39%). eS|-Ms m/z calc. 619.2577, encontrado 620.33 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.18 min (LC Método B). El segundo enantiómero en eluir fue 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-15-oxa-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 197) (62 mg, 39%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.56 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.21 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.88 (t, J=11.9 Hz, 1H), 3.60 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.17 (d, J=4.3 Hz, 3H), 2.86 (s, 1H), 2.08 (dd, J=11.8, 5.9 Hz, 1H), 1.81 (q, J=6.5 Hz, 3H), 1.57 (d, J=9.4 Hz, 6H), 1.47 (t, J=6.5 Hz, 1H), 1.42-1.33 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.96-0.78 (m, 4H), 0.72-0.57 (m, 2H), 0.57-0.42 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 619.2577, encontrado 620.33 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.18 min (LC Método B).

Ejemplo 55: Preparación de 20,20-d¡met¡l-4-{3-[2-(2,2,3,3-tetramet¡lc¡cloprop¡l)etox¡]-1H-p¡razol-1-¡l}-10A6-t¡a-1, 3,9,14,22-pentaazatetra c¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 206) y 20,20-d¡met¡l-4-{3-[2-(2,2,3,3-tetramet¡lc¡cloprop¡l)etox¡]-1H-p¡razol-1-¡l}-10A6-t¡a-1,3,9,14,22-pentaazatetra c¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 207)

Paso 1: 4-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-[2-(2,2,3,3-tetramet¡lc¡cloprop¡l)etox¡]p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbon¡l]sulfamo¡l]p¡razol-1-¡l]prop¡l]-2,2-d¡met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (350 mg, 0,9620 mmol) y carbonildiimidazol (188 mg, 1,159 mmol) en tetrahidrofurano (8,0 ml) y se agitaron durante 90 min a temperatura ambiente. Luego se añadió 2,2-dimetil-4-[3-(3-sulfamoilpirazol-1 -il)propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (446 mg, 1,154 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5,4,0] undec-7-eno anhidro (360 pl, 2,407 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, seguido de calentamiento a 40° C durante 20 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se evaporaron y luego se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 80% de acetato de etilo en hexanos, seguido de una segunda columna de gel de sílice usando un gradiente del 100% de diclorometano al 15% de metanol en diclorometano para proporcionar 4-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-[2-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1 -il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (360 mg, 51%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 731.3232, encontrado 732.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.14 min (LC Método G).

Paso 2: 20,20-D¡met¡l-4-{3-[2-(2,2,3,3-tetramet¡lc¡cloprop¡l)etox¡]-1H-p¡razol-1-¡l}-10A6-t¡a-1,3,9,14,22-pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (Compuesto 198)

Se añadieron a un vial de microondas de 20 ml 4-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-[2-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1-il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (360 mg, 0,4916 mmol), carbonato de potasio (400 mg, 2,894 mmol), tamices moleculares de 3 Á y NMP (10 ml), se purgaron con nitrógeno, se taparon, se calentaron a 160° C y se agitaron durante 96 h. El recipiente de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró y el filtrado se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se evaporaron y luego se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 90% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 20,20-Dimetil-4-{3-[2-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)etoxi]-1 H-pirazol-1 -il}-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 198) (59,7 mg, 20%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.42 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.88 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.43-4.29 (m, 1H), 4.24 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.00-3.87 (m, 1H), 2.75 (t, J=8.3 Hz, 1H), 2.16-2.12 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.76 (q, J=7.1 Hz, 3H), 1.57 (d, J=15.2 Hz, 6H), 1.47 (t, J=12.3 Hz, 2H), 1.10-1.05 (m, 6H), 0.97 (s, 6H), 0.91 -0.75 (m, 2H), 0.25 (t, J=7.2 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc.

595.29407, encontrado 596.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.94 min (LC Método E).

Paso 3: 20,20-D¡met¡l-4-{3-[2-(2,2,3,3-tetramet¡lc¡cloprop¡l)etox¡]-1H-p¡razol-1-¡l}-10A6-t¡a-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 206) y 20,20-d¡met¡l-4-{3-[2-(2,2,3,3-tetramet¡lc¡cloprop¡l)etox¡]-H-p¡razol-1-¡l}-10A6-t¡a-1,3,9,14,22-pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 207)

Se separó 20,20-dimetil-4-{3-[2-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)etoxi]-1 H-pirazol-1 -il}-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona racémica (Compuesto 198) (45,4 mg, 0,07544 mmol) mediante cromatografía SFC quiral usando una ChiralPak AS-H (columna de 250 x 21,2 mm, tamaño de partícula de 5 pm) con un 32% de acetonitrilo:metanol (90:10; sin modificador)/68% de dióxido de carbono como fase móvil a 0,5 ml /min dando como primer enantiómero en eluir, 20,20-dimetil-4-{3-[2-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)etoxi]-1 H-pirazol-1-il}-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 1) (Compuesto 206) (18,9 mg, 84%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 595.29407, encontrado 596.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.94 min (LC Método E). El segundo enantiómero en eluir fue 20,20-dimetil-4-{3-[2-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)etoxi]-1 H-pirazol-1 -il}-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 2) (Compuesto 207) (19,2 mg, 85%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.38 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.12-6.99 (m, 2H), 5.88 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.43-4.30 (m, 1H), 4.24 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.93 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.74 (t, J=8.2 Hz, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.76 (q, J=7.2 Hz, 3H), 1.59 (s, 6H), 1.47 (t, J=12.1 Hz, 2H), 1.08 (s, 6H), 0.97 (s, 6H), 0.92-0.71 (m, 2H), 0.25 (t, J=7.2 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 595.29407, encontrado 596.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.94 min (^lC Método E).

Ejemplo 56: Preparac¡ón de (14S)-12,12-d¡met¡l-8-[3-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 208)

Paso 1: 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propan-1-ol

Se equipo un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 l con un agitador mecánico, un baño de enfriamiento, un embudo de adición y una sonda de temperatura J-Kem. El recipiente se cargó con gránulos de hidruro de litio y aluminio (6,3 g, 0,1665 mol) en atmósfera de nitrógeno. Luego, el recipiente se cargó con tetrahidrofurano (200 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 0,5 h para permitir que se disolvieran los gránulos. Luego se cargó el baño de enfriamiento con hielo picado en agua y la temperatura de reacción se bajó a 0° C. Se cargó el embudo de adición con una solución de ácido 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propanoico (20 g, 0,1281 mol) en tetrahidrofurano (60 ml) y la solución transparente amarillo pálido se añadió gota a gota durante 1 h. Una vez se hubo completado la adición, la mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 24 h. La suspensión se enfrió a 0° C usando un baño de hielo y luego se inactivó mediante la adición muy lenta y gota a gota de agua (6,3 ml), seguido de solución de hidróxido de sodio (15% en peso; 6,3 ml) y luego finalmente con agua (18,9 ml). La temperatura de la reacción de la suspensión blanca resultante se registró a 5° C. La suspensión se agitó a -5° C durante 30 min y luego se filtró a través de una capa de celite de 20 mm. La torta del filtro se lavó con tetrahidrofurano (2 x 100 ml). El filtrado se secó sobre sulfato de sodio (150 g) y luego se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite transparente e incoloro (15 g) que contenía una mezcla del producto 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propan-1-ol en tetrahidrofurano (73% en peso del producto (10,95 g) y 27% en peso de tetrahidrofurano determinado por 1H-NMR). El destilado de la evaporación rotatoria se destiló a presión atmosférica usando una columna Vigreux de 30 cm para proporcionar 8,75 g de un residuo que contenía un 60% en peso de tetrahidrofurano y un 40% en peso de producto (3,5 g). Estas mezclas de producto en tetrahidrofurano se combinaron dando 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propan-1-ol (14,45 g de 61% en peso en tetrahidrofurano, 79% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 54.99 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.38 (dd, J=5.8, 0.9 Hz, 2H), 1.04 (d, J=0.9 Hz, 6H).

Paso 2: 3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propoxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butilo

Se trató una mezcla de 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propan-1-ol (10 g, 70,36 mmol) y 3-hidroxipirazol-1-carboxilato de terc-butilo (12,96 g, 70,36 mmol) en tolueno (130 ml) con trifenilfosfina (20,30 g, 77,40 mmol) seguido de N-isopropoxicarboniliminocarbamato de isopropilo (14,99 ml, 77,40 mmol) y la mezcla se agitó a 110° C durante 16 h. La solución amarilla se concentró a presión reducida, se diluyó con heptano (100 ml) y el óxido de trifenilfosfina precipitado se eliminó por filtración y se lavó con heptano/tolueno 4:1 (100 ml). El filtrado amarillo se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con un gradiente lineal de acetato de etilo en hexano (0-40%) para dar 3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil- propoxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (12,3 g, 57%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 58.10 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.15 (d, J=3.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.21 (s, 6H). ESI-^mS m/z calc. 308.13477, encontrado 309.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.92 min (^lC Método B).

Paso 3: 3-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-dimet¡l-propox¡)-1H-p¡razol

Se trató 3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propoxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (13,5 g, 43,79 mmol) con cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (54,75 ml, 219,0 mmol) y la mezcla se agitó a 45° C durante 1 h. La mezcla de la reacción se evaporó hasta la sequedad y el residuo se extrajo con hidróxido de sodio acuoso 1 M (100 ml) y metil terc-butil éter (100 ml), se lavó con salmuera (50 ml) y se extrajo con metil terc-butil éter (50 ml). ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron para dar 3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propoxi)-1H-pirazol (9,0 g, 96%) como un sólido ceroso blanquecino. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 11.91 (s, 1H), 7.52 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.69 (t, J=2.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 1.19 (s, 6H). ESI-MS m/z calc.

208.08235, encontrado 209.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.22 min (LC Método B).

Paso 4: 2-cloro-6-[3-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡l-propox¡)p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carboxilato de terc-butilo

dimetil-propoxi)-1H-pirazol (9,0 g, 41,93 mmol) en N,N-dimetilformamida (110 ml), se le añadió carbonato de potasio (7,53 g, 54,5 mmol) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (706 mg, 6,29 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La suspensión color crema se enfrió en un baño de agua fría y se añadió lentamente agua fría (130 ml). La suspensión espesa se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se filtró y se lavó con agua para dar 2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (17,6 g, 99%) como un sólido blanquecino después de secar al vacío. 1H N^mR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 8.44 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.24 (s, 6H). ESI-MS m/z calc. 419.12234, encontrado 420.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.36 min (L^cMétodo B).

Paso 5: Ác¡do 2-cloro-6-[3-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡l-propox¡)p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carboxíl¡co

Se suspendió 2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (17,6 g, 40,25 mmol) en isopropanol (85 ml) tratado con ácido clorhídrico (34 ml de 6 M, 201 mmol) y se calentó a reflujo durante 3 h (se disolvió casi por completo a reflujo y comenzó a precipitar de nuevo). La suspensión se diluyó con agua (51 ml) a reflujo y se dejó enfriar a temperatura ambiente mientras se agitaba durante 2,5 h. El sólido se recogió por filtración, se lavó con isopropanol/agua 1:1 (50 ml), agua adicional y se secó en un armario de secado al vacío a 45-50° C con purga de nitrógeno durante la noche para dar ácido 2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (13,7 g, 91%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 13.61 (s, 1H), 8.44 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 1.24 (s, 6H). ESI-MS m/z calc. 363.05975, encontrado 364.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.79 min (LC Método B).

Paso 6: (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡l-propox¡)p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbonil]sulfamo¡l]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-but¡lo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (174,5 mg, 0,4702 mmol) y carbonildiimidazol (95,31 mg, 0,5878 mmol) en tetrahidrofurano (2,223 ml) y se agitaron durante 90 min a temperatura ambiente. Luego se añadió como una solución (4S)-2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (194 mg, 0,4702 mmol) en tetrahidrofurano (855 pl) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (357,9 mg, 2,351 mmol) y la reacción se agitó a 50° C durante 2,5 h. Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 4 días. Luego, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico, seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se evaporaron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo dando material de producto puro y fracciones mezcladas con ácido del material de partida. Las fracciones mixtas con ácido de partida se combinaron, se evaporaron y se purificaron usando un método HPLC-MS de fase inversa usando un columna Luna C¹⁸(2) (75 x 30 mm, tamaño de partícula de 5 pm) vendida por Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX) y un funcionamiento de gradiente dual del 30-99% de fase móvil B durante 15,0 min (fase móvil A = agua (ácido clorhídrico 5 mM), fase móvil B = acetonitrilo, caudal = 50 ml/min, volumen de inyección = 950 pl y temperatura de la columna = 25° C) y las fracciones del producto puro se combinaron con material puro de la columna de sílice original para dar (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propoxi)pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (110,4 mg, 31%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 757.2636, encontrado 758.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.9 min (LC Método A).

Paso 7: 2-Cloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-3-il]prop¡lam¡no]-2-p¡r¡d¡l]sulfon¡l]-6-[3-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-dimetil-propoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

A un matraz de fondo redondo que contenía (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (110,4 mg, 0,1456 mmol) se le añadió diclorometano (2 ml) de y ácido trifluoroacético (450 pl, 5,841 mmol). Después de 1 h a temperatura ambiente, la reacción se evaporó hasta la sequedad. La mezcla de la reacción bruta se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. El producto se escurrió y se usó un poco de metanol para ayudar en la extracción. La capa orgánica se separó y se evaporó para proporcionar 2-cloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (95 mg, 99%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 657.2112, encontrado 658.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.62 min (LC Método B).

Paso 8: (14S)-12,12-d¡met¡l-8-[3-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-dimet¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 208)

A un vial se le añadió fluoruro de cesio (33,5 mg, 0,2205 mmol), carbonato de potasio (100 mg, 0,7236 mmol), tamices moleculares de 3 Á y una solución de 2-cloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (95 mg, 0,1443 mmol) en dimetilsulfóxido (2,5 ml). La reacción se tapó y se colocó en un baño de aceite a 150° C precalentado durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se purificó mediante HPLC (30%-99% de acetonitrilo:agua con un modificador de ácido clorhídrico al 0,1% dando (14S)-12,12-dimetil-8-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 208) (45,5 mg, 51%) como un sólido color tostado. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.49 (s, 1H), 8.23 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.18 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), 3.92 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.95 (d, J=13.5 Hz, 1H), 2.71 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.86 (dd, J=11.8, 5.2 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.65-1.48 (m, 9H), 1.35 (dd, J=25.8, 14.3 Hz, 1H), 1.24 (s, 6H). ESI-MS m/z calc. 621.2345, encontrado 622.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.24 min (LC Método B).

Ejemplo 57: Preparación de (14S)-12,12-d¡met¡l-8-[3-(4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡met¡lbutoxi)-1H-p¡razol-1-¡l]-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 212)

Paso 1: metanosulfonato de (3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡l-prop¡lo)

A una solución de 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propan-1-ol (17 g, 104,1 mmol) en diclorometano seco (150 ml) se le añadió trietilamina (45,0 ml, 322,9 mmol). La reacción se enfrió a 0° C y se añadió lentamente gota a gota cloruro de metanosulfonilo (10 ml, 129,2 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla heterogénea resultante se agitó durante 1 h mientras se calentaba a temperatura ambiente. Luego, la reacción se inactivó con agua fría (150 ml) y se extrajo con diclorometano (200 ml) dos veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó (temperatura del baño 20° C a 300 mbar) para proporcionar metanosulfonato de 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropilo (18,4 g, 80%) como un líquido amarillento transparente. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 54.13 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.03 (d, J=2.4 Hz, 3H), 1.21 (d, J=2.4 Hz, 6H).

Paso 2: 4, 4, 4-trifluoro-3,3-dimetil-butanonitrilo

A una solución de metanosulfonato de (3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propilo) (30,00 g, 136,2 mmol) en dimetilsulfóxido (150 ml) se le añadió cianosodio (20,05 g, 409,1 mmol). La reacción se equipó con un condensador de reflujo y se calentó a 120° C durante 3 días. Luego, la reacción se enfrió a 0° C y se añadió agua con hielo seguido de salmuera. Luego, la mezcla de la reacción se extrajo dos veces con éter, las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para proporcionar 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-butanonitrilo (18,43 g, 90%) como un líquido naranja. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 52.56 (s, 2H), 1.33 (s, 6H).

Paso 3: ácido 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-butanoico

A una solución de 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanonitrilo (12 g, 39,70 mmol) en etanol (100 ml) se le añadió hidróxido de sodio (35 ml de 6 M, 210,0 mmol). La solución transparente color ámbar resultante se calentó a 70° C durante la noche. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (30 ml) a la mezcla de la reacción y se extrajo con éter. La capa de éter se lavó con hidróxido de sodio 6 M. Las capas acuosas se combinaron y la solución acuosa se ajustó a pH=1 con ácido clorhídrico concentrado cuidadosamente a 0° C. Luego la mezcla se extrajo con éter (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron (temperatura del baño 20° C a 300 mbar) para proporcionar ácido 4,4,4-trifluoro-3, 3-dimetil-butanoico (3,8 g, 28%). 1H ⁿM^r(400 MHz, Cloroformo-d) 52.48 (s, 2H), 1.27-1.26 (s, 6H).

Paso 4: 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-butan-1-ol

A una lechada de hidruro de litio y aluminio (438 mg, 11,24 mmol) en éter (30 ml) se le añadió gota a gota mediante un embudo de adición una solución de ácido 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanoico (3,8 g, 11,17 mmol) en éter (30 ml) a 0° C bajo atmósfera de nitrógeno. La lechada resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de la reacción se enfrió en un baño de hielo y se inactivó secuencialmente con agua (450 pl, 24,98 mmol) (lentamente), seguido de hidróxido de sodio (450 pl de 6 M, 2,700 mmol), luego agua (1,35 ml, 74,94 mmol) proporcionando una lechada granular blanca que se agitó adicionalmente con sulfato de magnesio anhidro durante 30 min y luego se filtró sobre celite. El precipitado se lavó con éter y el filtrado se concentró (a ~400 mbar y baño de agua a 20° C) para proporcionar 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-butan-1-ol (1,5 g, 86%) como un líquido incoloro. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 53.77 (td, J=7.3, 0.8 Hz, 2H), 1.79 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.15 (d, J=0.8 Hz, 6H).

Paso 5: 3-(4, 4, 4-trifluoro-3, 3-dimetil-butoxi) pirazol-1-carboxilato de terc-butilo

Se enfrió una solución de 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-butan-1-ol (1,0 g, 6,404 mmol), 3-hidroxipirazol-1-carboxilato de terc-butilo (1,2 g, 6,515 mmol), trifenilfosfina (1,9 g, 7,244 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml) en un baño de hielo y se añadió lentamente DIAD (1,5 ml, 7,618 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 50% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-butoxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (650 mg, 31%) como un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 57.83 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.84 (d, J=3.1 Hz, 1H), 4.38 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.98 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.18 (s, 6H). ESI-MS m/z calc. 322.15042, encontrado 323.18 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.74 min (LC Método A).

Paso 6: 3-(4, 4, 4-trifluoro-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol

Se agitó una solución de 3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutoxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (650 mg, 2,017 mmol) y ácido trifluoroacético (1 ml, 12,98 mmol) en diclorometano (4 ml) durante 4 h a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se basificó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron para dar 3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol (448 mg, 100%) como un aceite incoloro. ESI-MS m/z calc.

222.09799, encontrado 223.09 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.53 min (LC Método A).

Paso 7: 2-cloro-6-[3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-butoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo

Se agitó a temperatura ambiente durante 15 h una mezcla de 3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-butoxi)-1 H-pirazol (448 mg, 2,016 mmol), 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butilo (501 mg, 2,019 mmol), carbonato de potasio (336 mg, 2,431 mmol) y 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (46 mg, 0,4101 mmol) en dimetilsulfóxido (5 ml). La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 20% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 2-cloro-6-[3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (471 mg, 54%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.36 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 5.94 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.38 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.03 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.62 (d, J=2.1 Hz, 9H), 1.22 (s, 6H). ESI-MS m/z calc. 433.138, encontrado 434.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.91 min (LC Método A).

Paso 8: (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-butoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se agitó a temperatura ambiente durante 2 h una solución de2-cloro-6-[3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil butoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0,3457 mmol) en ácido trifluoroacético (150 gl, 1,947 mmol) y diclorometano (1 ml). Se eliminó el solvente y se secó el residuo a alto vacío para dar un sólido blanco. A una solución de este sólido en tetrahidrofurano (2 ml) se le añadió carbonildiimidazol (68 mg, 0,4194 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Luego, se añadió (4S)-2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (146 mg, 0,3539 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (110 gl, 0.7356 mmol) y la reacción se agitó durante 16 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una mezcla de cloruro amónico saturado y salmuera (1:1). Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo marrón resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de diclorometano al 20% de metanol/diclorometano para proporcionar (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-butoxi)pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil- pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (82 mg, 31%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 771.27924, encontrado 772.36 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.89 min (LC Método A).

Paso 9: (14S)-12,12-D¡met¡l-8-[3-(4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡met¡lbutox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 212)

Se agitó una solución de (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-butoxi)pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (82 mg, 0,1062 mmol) en diclorometano (500 gl) y ácido trifluoroacético (100 gl, 1,307 mmol) a temperatura ambiente durante 4 h. A continuación, se eliminaron los solventes y el residuo se secó al vacío. Este residuo se disolvió en dimetilsulfóxido (5 ml) y se añadieron tamices moleculares de 3 Á secados en horno y la mezcla de la reacción se agitó durante 10 min. Luego, se añadieron fluoruro de cesio (51 mg, 0,3357 mmol) y carbonato de potasio (48 mg, 0,3473 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 130° C durante la noche. La mezcla de la reacción se filtró a través de un disco de filtro Whatman (puradisc 25 TF) y el filtrado se purificó mediante un método de HPLC-MS de fase inversa usando un funcionamiento de gradiente dual del 50-99% de la fase móvil B durante 15,0 min (fase móvil A = agua (ácido clorhídrico al 0,05%). fase móvil B = acetonitrilo) para proporcionar (14S)-12,12-dimetil-8-[3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno -2,2,4-triona (Compuesto 212) (34,5 mg, 51%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 59.84 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.54 (dt, J=15.1, 7.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.91 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.38 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.41-3.31 (m, 1H), 3.17 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.06 (t, J=9.7 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.09 (dd, J=12.3, 7.9 Hz, 1H), 2.03 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.62 (d, J=3.6 Hz, 11H), 1.22 (d, J=0.8 Hz, 6H). ESI-MS m/z calc. 635.2502, encontrado 636.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.14 min (LC Método J).

Ejemplo 58: Preparac¡ón de 8-[3-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l]-12,12,17-tr¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (pareja de d¡astereómeros 1) (Compuesto 209), 8-[3-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l]-12,12,17-tr¡met¡l-2A6-t¡a-3.9.11.18.23- pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (pareja de d¡astereómeros 2) (Compuesto 210), 8-[3-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l]-12,12,17-tr¡met¡l-2A6-t¡a-3.9.11.18.23- pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (pareja de d¡astereómeros 1, enant¡ómero 1) (Compuesto 215), 8-[3-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l]-12,12,17-tr¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (pareja de d¡astereómeros 1, enant¡ómero 2) (Compuesto 216), 8-[3-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l]-12,12,17-tr¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (pareja de d¡astereómeros 2, enant¡ómero 1) (Compuesto 218) y 8-[3-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l]-12,12,17-tr¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (pareja de d¡astereómeros 2, enant¡ómero 2) (Compuesto 219)

pareja de diastereomeros 1 pareja de diastereomeros 2 paso 6 _{paso 7}

pareja de diastereomeros 1. enantiómero 1 pareja de diastereomeros 2. enantiómero 1

pareja de diastereómeros 1. enantiómero 2 pareja de diastereomeros 2, enantiómero 2

Paso 1: N-[2-(3,3-dimetilbutilamino)etil]carbamato de terc-butilo

A una solución de N-(2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (25 g, 156,04 mmol) en metanol (400 ml) se le añadió 3,3-dimetilbutanal (20 ml, 159,35 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se enfrió a 0° C y se añadió lentamente borohidruro de sodio (6,2 g, 163,88 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se concentró y luego el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo (500 ml). La solución resultante se lavó dos veces con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 300 ml) y salmuera (1 x 500 ml), luego se secó sobre sulfato de sodio. La solución se filtró y se concentró para dar N-[2-(3,3-dimetilbutilamino)etil]carbamato de terc-butilo (37,5 g, 96%) como un aceite. ESI-MS m/z: 244.37, encontrado 245.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.25 min (LC Método P).

Paso 2: 1-(3,3-dimetilbutil)imidazolidin-2-ona

A N-[2-(3,3-dimetilbutilamino)etil]carbamato de terc-butilo (15,8 g, 64,65 mmol) se le añadió tetrahidrofurano (200 ml) en un matraz de 1000 ml. Se añadió terc-butóxido de potasio sólido (21,77 g, 194,0 mmol) y la solución amarilla resultante se calentó a 60° C durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó a pH=1 -2 con ácido clorhídrico acuoso (1 M) y se concentró a presión reducida. El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml), la fase orgánica se lavó dos veces con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un sólido beige que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (del 0% al 10% de metanol en acetato de etilo) dando 1 -(3,3-dimetilbutil)imidazolidin-2-ona (8,3 g, 72%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) ppm 0.89 (s, 9H), 1.26-1.37 (m, 2H), 2.97-3.09 (m, 2H), 3.14-3.22 (m, 2H), 3.24-3.32 (m, 2H), 6.12-6.32 (m, 1H). ESI-MS m/z calc. 170.252, encontrado 171.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.17 min (LC Método H).

Paso 3: 4-[3-[[6-[(2,6-dicloropiridina-3-carbonil)sulfamoil]-2-piridil]amino]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se cargó bajo nitrógeno un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado con nitrógeno con ácido 2,6-dicloropiridina-3-carboxílico (220 mg, 1,146 mmol), carbonildiimidazol (185 mg, 1,141 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (7 ml). La mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 h. En un matraz separado de 100 ml, se preparó una solución de 2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]butil]pirrolidin-1 -carboxilato de tercbutilo (485 mg, 1,137 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) bajo atmósfera de nitrógeno y posteriormente se añadió mediante jeringuilla a la solución de éster activado. Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (373 pl, 2,494 mmol) a través de una jeringuilla y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 6 h. Los solventes se eliminaron a presión reducida y el aceite espeso resultante se trató con ácido cítrico acuoso. Se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la filtración y la evaporación de los solventes, el residuo se disolvió en diclorometano y se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (del 0% al 100% durante 30 min) en hexanos dando 4-[3-[[6-[(2,6-dicloropiridina-3-carbonil)sulfamoil]-2-piridil]amino]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (412 mg, 60%) como una mezcla de espuma sólida blanca de diastereómeros. ESI-MS m/z calc. 599.1736, encontrado 600.21 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.77 min (LC Método A).

Paso 4: 8-cloro-12,12,17-trimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona

Se agitó una solución de 4-[3-[[6-[(2,6-dicloropiridina-3-carbonil)sulfamoil]-2-piridil]amino]butil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (412 mg, 0,6860 mmol) en diclorometano (4 ml) y ácido trifluoroacético (0,55 ml, 7,187 mmol) a temperatura ambiente durante 4 h. Se eliminaron los solventes y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml). Luego, esta solución se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y agua. El extracto orgánico se concentró y se secó al vacío. El residuo resultante se disolvió en dimetilsulfóxido (3 ml) y se añadieron tamices moleculares de 3 Á y la mezcla de la reacción se agitó durante 10 min. Luego, se añadieron fluoruro de cesio (312,5 mg, 2,057 mmol) y carbonato de potasio (288,4 mg, 2,087 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 140° C durante la noche. La mezcla de la reacción se filtró y se añadió agua al filtrado. Esta solución se extrajo con acetato de etilo y el extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo marrón resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente del 1005 de diclorometano al 50% de diclorometano/metanol para proporcionar 8-cloro-12,12,17-trimetil-2A6-tia-3.9.11.18.23- pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (98 mg, 31%). ESI-MS m/z calc. 463.1445, encontrado 464.19 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.74 min (Lc Método a ).

Paso 5: 8-[3-(3,3-dimetilbutil)-2-oxoimidazolidin-1-il]-12,12,17-trimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (pareja de diastereómeros 1) (Compuesto 209) y 8-[3-(3,3-dimetilbutil)-2-oxoimidazolidin-1-il]-12,12,17-trimetil-2A6-tia-3.9.11.18.23- pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (pareja de diastereómeros 2) (Compuesto 210)

Se cargó un vial de 4 ml con 8-cloro-12,12,17-trimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (89 mg, 0,1918 mmol), 1-(3,3-dimetilbutil)imidazolidin-2-ona (46 mg, 0,2702 mmol), Pd2(dba)3 (46 mg, 0,05023 mmol), Xantphos (29 mg, 0,05012 mmol), carbonato de cesio (314 mg, 0,9637 mmol) y dioxano anhidro (3 ml). La mezcla se burbujeó con nitrógeno durante 1-2 min, se tapó y se agitó a 120° C durante 14 h. Se evaporó el solvente, se diluyó la reacción con dimetilsulfóxido (900 gl), se microfiltró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (C¹⁸) usando un gradiente de acetonitrilo en agua (del 1 al 99% durante 15 min) y ácido clorhídrico como modificador para proporcionar como primera pareja de diastereómeros en eluir, 8-[3-(3,3-dimetilbutil)-2-oxoimidazolidin- 1-il]-12,12,17-trimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (pareja de diastereómeros 1) (Compuesto 209) (34 mg, 59%); ESI-MS m/z calc. 597.30975, encontrado 598.36 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.04 min (LC Método B); y como segundo pareja de diastereómeros en eluir, 8-[3-(3,3-dimetilbutil)-2-oxoimidazolidin-1 l-il]-12,12,17-trimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (pareja de diastereómeros 2) (Compuesto 210) (63,5 mg, cuantitativo); ESI-MS m/z calc. 597.30975, encontrado 598.36 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.07 min (LC Método B).

Paso 6: 8-[3-(3,3-dimetilbutil)-2-oxoimidazolidin-1-il]-12,12,17-trimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (pareja de diastereómeros 1, enantiómero 1) (Compuesto 215) y 8-[3-(3,3-dimetilbutil)-2-oxoimidazolidin-1-il]-12,12,17-trimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (pareja de diastereómeros 1, enantiómero 2) (Compuesto 216)

Se sometió 8-[3-(3,3-dimetilbutil)-2-oxoimidazolidin-1-il]-12,12,17-trimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (pareja de diastereómeros 1) (Compuesto 209) (31 mg, 0,05134 mmol) a cromatografía SFC quiral. Se empleó el siguiente protocolo SFC: ChiralPak AS-3 (150 x 2, mm), 3 gm; fase móvil de 35° C: 30% de acetonitrilo:metanol (90:10), 70% de dióxido de carbono. El primer enantiómero en eluir fue 8-[3-(3,3-dimetilbutil)-2-oxoimidazolidin-1-il]-12,12,17-trimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (pareja de diastereómeros 1, enantiómero 1) (Compuesto 215) (8,1 mg, 52%). ESI-MS m/z calc. 597.30975, encontrado 598.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.06 min (LC Método B). El segundo enantiómero en eluir fue 8-[3-(3,3-dimetilbutil)-2-oxoimidazolidin-1 -il]-12,12,17-trimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (pareja de diastereómeros ¹, enantiómero ²) (Compuesto 216) (9,1 mg, ^{5 8}%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d⁶) 512.39 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.10-6.82 (m, 2H), ^{6 .6 8}(d, J=30.7 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.03-3.79 (m, 2H), 3.46 (p, J=8.5, 7.9 Hz, 2H), 3.21 (dd, J=10.3, 6.1 Hz, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.79 (d, J=10.2 Hz, 1H), 1.52 (d, J=50.3 Hz, 9H), 1.40 (t, J=8.1 Hz, 2H), 1.28 (d, J=40.1 Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H). ESI-MS m/z calc. 597.30975, encontrado 598.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.06 min (Lc Método B).

Paso 7: 8-[3-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l]-12,12,17-tr¡met¡l-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (pareja de d¡astereómeros 2, enant¡ómero 1) (Compuesto 218) y 8-[3-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l]-12,12,17-tr¡met¡l-2A6 -t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (pareja de d¡astereómeros 2, enant¡ómero 2) (Compuesto 219)

Se sometió 8-[3-(3,3-dimetilbutil)-2-oxoimidazolidin-1 -il]-12,12,17-trimetil-2A6-tia-3,9,11, 18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (pareja de diastereómeros 2) (Compuesto 210) (60 mg) a cromatografía SFC quiral. Se empleó el siguiente protocolo SFC: Phenomenex LUX-4 AS-H (250x10 mm), 5 pm; fase móvil: 42% de metanol (sin modificador), 58% de dióxido de carbono; Inyección de 70 pl a 24 mg/ml en metanol a 10 ml/min. El primer enantiómero en eluir fue 8-[3-(3,3-dimetilbutil)-2-oxoimidazolidin-1 -il]-12,12,17-trimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23 -pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (pareja de diastereómeros 2, enantiómero 1) (Compuesto 218) (9 mg, 30%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.11 (s, 1H), 7.56 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.51-7.31 (m, 2H), 7.15 (d, J=7.3 Hz, 2H), 6.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.03-3.80 (m, 1H), 3.45 (t, J=8.3 Hz, 2H), 3.25-3.16 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.25 (d, J=21.1 Hz, 1H), 1.84 (dd, J=11.9, 5.8 Hz, 1H), 1.71 (s, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.49 (s, 4H), 1.47-1.33 (m, 3H), 1.29-1.17 (m, 7H), 0.92 (s, 9H). ESI-MS m/z calc. 597.30975, encontrado 598.36 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.82 min (LC Método A). El segundo enantiómero en eluir fue 8-[3-(3,3-dimetilbutil)-2-oxoimidazolidin-1 -il]-12,12,17-trimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (pareja de diastereómeros 2, enantiómero 2) (Compuesto 219) (14 mg, 46%). ESI-MS m/z calc. 597.30975, encontrado 598.33 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.11 min (L^cMétodo B).

Ejemplo 59: Preparac¡ón de (14S)-8-{3-[(4,4-d¡met¡lc¡clohex¡l)met¡l]-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l}-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 217)

Paso 1: N-[2-[(4,4-d¡met¡lc¡clohex¡l)met¡lam¡no]et¡l]carbamato de terc-but¡lo

A una solución agitada de 4,4-dimetilciclohexanocarbaldehído (250 mg, 1,783 mmol) en metanol anhidro (10 ml) se le añadió una solución de N-(2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (286 mg, 1,785 mmol) y metanol anhidro (1 ml) bajo nitrógeno. Después de agitar la solución amarilla a temperatura ambiente durante 1 h, se enfrió a 0° C (baño de agua con hielo). Luego se añadió lentamente en dos lotes borohidruro de sodio (142 mg, 3,753 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 15 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 15 ml) y salmuera (15 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar N-[2-[(4, 4-dimetilciclohexil)metilamino]etil]carbamato de terc-butilo (481 mg, 95%) como una goma amarilla. El material bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. ESI-MS m/z calc.

284.24637, encontrado 285.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.04 min (LC Método B).

Paso 2: 1-[(4,4-Dimetilciclohexil)metil]imidazolidin-2-ona

Se añadió terc-butóxido de potasio sólido (300 mg, 2,674 mmol) a una solución de N-[2-[(4,4-dimetilciclohexil)metilamino]etil]carbamato de terc-butilo (240 mg, 0,8438 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (12 ml) bajo nitrógeno y la mezcla de la reacción se calentó a 70° C durante 13 h. La mezcla heterogénea se dejó enfriar a temperatura ambiente y se acidificó con ácido clorhídrico (3,5 ml de 1,0 M, 3,500 mmol). Los volátiles se eliminaron a presión reducida (no hasta la sequedad). El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente del 0-10% de metanol en diclorometano durante 30 min) para proporcionar 1-[(4,4-dimetilciclohexil)metil]imidazolidin-2-ona (62 mg, 35%) como un sólido blanqucino. 1H NMR (400 MHz, Benceno-d6) 55.42 (s, 1H), 3.10 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.77-2.71 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.46-1.42 (m, 2H), 1.38 (dq, J=10.7, 3.5 Hz, 1H), 1.27-1.20 (m, 2H), 1.19-1.12 (m, 2H), 1.00 (s, 3H), 0.92 (s, 3H). ESI-MS m/z calc. 210.17322, encontrado 211.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.17 min (LC Método B).

Paso 3: (14S)-8-{3-[(4,4-Dimetilciclohexil)metil]-2-oxoimidazolidin-1-il}-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 217)

[(4,4-dimetilciclohexil)metil]imidazolidin-2-ona (26 mg, 0,1236 mmol), carbonato de cesio (130 mg, 0,3990 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (10 mg, 0,01728 mmol) (Xantphos) y dioxano anhidro (1,5 ml), en ese orden. Se purgó nitrógeno a través de la mezcla heterogénea durante 2 min. Luego se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (10 mg, 0,01092 mmol) bajo nitrógeno y se purgó nitrógeno a través de la mezcla durante otros 2 min y el vial se tapó bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 115° C durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se neutralizó con ácido acético glacial (60 gl, 1,055 mmol). Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se recogió en dimetilsulfóxido (1,5 ml) y se filtró a través de un disco de filtro de jeringuilla de PTFE de 0,45 gm Whatman. La muestra se purificó mediante HPLC-MS preparativa de fase inversa (columna Luna C¹⁸(2) (75 x 30 mm, tamaño de partícula de 5 gm) vendida por Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX), funcionamiento de gradiente dual con un 30-99% de acetonitrilo en agua durante 15 min (ácido clorhídrico como modificador)). Las fracciones del producto deseado se combinaron y concentraron a presión reducida y el residuo se recogió en acetato de etilo (25 ml) y se lavó con salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida dando (14S)-8-{3-[(4,4-dimetilciclohexil)metil]-2-oxoimidazolidin-1 -il}-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 217) (7,5 mg, 11%) como un sólido amarillento claro. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 57.70 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 4.10-4.07 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.23 (dd, J=10.2, 6.7 Hz, 1H), 3.18-3.09 (m, 2H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.86 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.21-2.07 (m, 1H), 1.83 (dd, J=11.7, 5.4 Hz, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.63-1.55 (m, 5H), 1.55 (s, 3H), 1.48-1.35 (m, 3H), 1.31-1.27 (m, 2H), 1.22-1.16 (m, 3H), 0.91 (s, 6H). ESI-MS m/z calc. 623.3254, encontrado 624.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.13 min (LC Método B).

Ejemplo 60: Preparación de 12,12-d¡met¡l-8-{3-[3-metil-2-(propan-2-¡l)butox¡]-1H-p¡razol-1-¡l}-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 220)

Paso 1: 3-(2-¡soprop¡l-3-met¡l-butox¡)p¡razol-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

Se enfrió en un baño de hielo una solución de 2-isopropil-3-metil-butan-1-ol (500 mg, 3,839 mmol), 3-hidroxipirazol-1-carboxilato de terc-butilo (705 mg, 3,828 mmol) y trifenilfosfina (1,16 g, 4,423 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 ml) y se añadió lentamente DIAD (830 pl, 4,216 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo al 0-50% en hexanos para proporcionar 3-(2-isopropil-3-metilbutoxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (980 mg, 86%) como un aceite trasparente. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 57.82 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.84 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.29 (d, J=4.8 Hz, 2H), 1.91 (pd, J=6.9, 5.6 Hz, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.44-1.24 (m, 1H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 6H), 0.92 (d, J=6.9 Hz, 6H). ESI-Ms m/z calc. 296.21, encontrado 297.21 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.84 min (LC Método A).

Paso 2: 3-(2-Isoprop¡l-3-met¡l-butox¡)-1H-p¡razol

En un matraz de fondo redondo de 250 ml se colocó 3-(2-isopropil-3-metilbutoxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (980 mg, 3,306 mmol), diclorometano (10 ml) y alcohol metílico (10 ml). A esta solución transparente se le añadió cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4,1 ml de 4 M, 16,40 mmol) mediante una jeringuilla. La solución homogénea se agitó a 45° C durante 19 h. Se añadieron dos equivalentes adicionales de cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano y se agitó durante otra hora. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se recogió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con hidróxido de sodio 1 N acuoso. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y los solventes se evaporaron para dar 3-(2-isopropil-3-metil-butoxi)-1 H-pirazol (490 mg, 76%) como un aceite incoloro. ESI-MS m/z calc. 196.15756, encontrado 197.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.72 min (LC Método A).

Paso 3: 2-cloro-6-[3-(2-¡soprop¡l-3-met¡l-butox¡)p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbox¡lato de et¡lo

Se combinaron 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de etilo (547 mg, 2,486 mmol), 3-(2-isopropil-3-metil-butoxi)-IH-pirazol (488 mg, 2,486 mmol) y carbonato de potasio (412 mg, 2,981 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (6 ml). Se añadió 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (56 mg, 0,4992 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 16 h. La mezcla de la reacción se diluyó con agua (80 ml) y se agitó durante 15 min. El sólido blanco resultante se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido se disolvió en diclorometano y se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para proporcionar 2-cloro-6-[3-(2-isopropil-3-metilbutoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de etilo (900 mg, 95%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 8.42 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.34 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.26 (d, J=4.8 Hz, 2H), 2.02-1.76 (m, 2H), 1.45-1.29 (m, 4H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 6H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 6H). ESI-MS m/z calc.

379.16626, encontrado 380.21 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.56 min (LC Método B).

Paso 4: ácido 2-cloro-6-[3-(2-isopropil-3-metil-butoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico

A un matraz de fondo redondo se añadió 2-cloro-6-[3-(2-isopropil-3-metil-butoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de etilo (900 mg, 2,369 mmol), tetrahidrofurano (6 ml) e hidróxido de sodio acuoso (1.4 ml de 5 M, 7,000 mmol). Se dejó que la solución agitase durante 4 horas a temperatura ambiente. La solución de la reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se añadió ácido clorhídrico acuoso (12 ml de 1 M, 12,00 mmol). Las fases se separaron y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron al vacío para proporcionar ácido 2-cloro-6-[3-(2-isopropil-3-metilbutoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (655 mg, 79%) que se usó sin purificación adicional. ESI-MS m/z calc.

351.13498, encontrado 352.19 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.87 min (LC Método A).

Paso 5: 5-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(2-isopropil-3-metil-butoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-(2-isopropil-3-metil-butoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (170 mg, 0,4832 mmol) y carbonildiimidazol (81 mg, 0,4995 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (4 ml) y se agitaron durante 75 min a 40° C. Luego, se añadió una solución de tetrahidrofurano (7 ml) de 2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridilo) Se añadió)amino]propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (165 mg, 0,400 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (152 pl, 1,016 mmol). La reacción se calentó a 50° C durante 4 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico 1 M, seguido de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó y luego se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 75% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar un sólido blanquecino, 5-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(2 isopropil-3-metil-butoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 67%). ESI-MS m/z calc. 745.3388, encontrado 746.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.87 min (LC Método K).

Paso 6: 12,12-D¡met¡l-8-{3-[3-met¡l-2-(propan-2-¡l)butox¡]-1H-p¡razol-1-¡l}-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 220)

Se disolvió 5-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-2-isopropil-3-metil-butoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,2680 mmol) en diclorometano (3,5 ml) y se añadió a la mezcla ácido clorhídrico (4 ml de 4 M en dioxano, 16,00 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de la reacción se concentró hasta la sequedad bajo presión reducida hasta obtener un residuo. Este residuo se combinó con carbonato de potasio (223 mg, 1,614 mmol), fluoruro de cesio (66 mg, 0,4345 mmol), tamices moleculares de 3 Á y dimetilsulfóxido (3,2 ml) en un vial, se purgó con nitrógeno, se tapó y se calentó a 140° C. y se agitó durante 16 h. La mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró y luego se purificó por cromatografía preparativa de fase inversa (columna C¹⁸, del 30% al 99% de acetonitrilo (sin modificador) en agua (ácido clorhídrico 5 mM) durante 30 min) de gradiente para proporcionar un sólido blanco, 12,12-dimetil-8-{3-[3-metil-2-(propan-2-il)butoxi]-1 H-pirazol-1 -il}-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 220) (65 mg, 39%). ESI-MS m/z calc. 609.30975, encontrado 610.47 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.52 min (LC Método B).

Ejemplo 61: Preparac¡ón de (18S)-20,20-d¡met¡l-4-[3-(4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡met¡lbutox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-10A6-t¡a-1,3,9,14,22-pentaazatetra c¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (Compuesto 221)

Paso 1: (4S)-4-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-(4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡met¡l-butox¡)p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbon¡l]sulfamo¡l]p¡razol-1-¡l]prop¡l]-2,2-d¡met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

Se agitó a temperatura ambiente durante 2 h 2-cloro-6-[3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-butoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0,3457 mmol) en una solución de ácido trifluoroacético (150 pl, 1,947 mmol) en diclorometano (400 pl). El solvente se eliminó y el residuo se secó al vacío. Este material se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml) y se añadió carbonildiimidazol (69 mg, 0,4255 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Luego se añadió (4S)-2,2-dimetil-4-[3-(3-sulfamoilpirazol-1-il) propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (136 mg, 0,3519 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml). seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (110 pl, 0,7356 mmol) y la reacción se agitó durante 16 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una mezcla de cloruro de amonio saturado/salmuera (1:1). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo marrón resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de diclorometano al 20% de metanol/diclorometano para proporcionar (4S)-4-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-butoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1-il]propil]-2,2-dimetilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (82 mg, 32%) como un sólido blanco. ESI-Ms m/z calc. 745.2636, encontrado 746.14 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.87 min (L^cMétodo A).

Paso 2: (18S)-20,20-Dimetil-4-[3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutoxi)-1H-pirazol-1-il]-10A6-tia-1, 3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 221)

Se agitó a temperatura ambiente durante 2 h una solución de (4S)-4-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-butoxi)pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1 -il]propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1 -carboxilato de tercbutilo (82 mg, 0,1099 mmol) en diclorometano (400 pl) y ácido trifluoroacético (100 pl, 1,307 mmol). Una vez se hubo completado la reacción, los solventes se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (2 ml) y se recogió la capa orgánica y se evaporó el solvente. El residuo resultante se disolvió en dimetilsulfóxido (5 ml) y se añadieron tamices moleculares de 3 Á y la mezcla de la reacción se agitó durante 10 min. Luego, se añadieron fluoruro de cesio (54 mg, 0,3555 mmol) y carbonato de potasio (48 mg, 0,3473 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 130° C durante la noche. La mezcla de la reacción se filtró a través de un disco de filtro Whatman (puradisc 25 TF) y el filtrado se purificó mediante HPLC-MS de fase inversa usando un funcionamiento de gradiente dual del 50-99% de la fase móvil B durante 15,0 min (fase móvil A = agua (0,05% de ácido clorhídrico), fase móvil B = acetonitrilo) para proporcionar (18S)-20,20-dimetil-4-[3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutoxi)-1 H-pirazol-1-ilo]-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 221) (14,3 mg, 21%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.40 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.87 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.36 (q, J=7.0 Hz, 3H), 3.94 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.74 (t, J=8.2 Hz, 1H), 2.14 (s, 2H), 2.02 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.76 (dd, J=11.8, 5.2 Hz, 1H), 1.59 (s, 5H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.24-1.21 (m, 6H), 0.90-0.73 (m, 1H). ESI-MS m/z calc. 609.2345, encontrado 610.07 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.17 min (LC Método B).

Ejemplo 62: Preparación de (14S)-12,12-dimetil-8-[2-oxo-3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutil)imidazolidin-1-il]-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 223)

Se añadió peryodinano de Dess-Martin (660 mg, 1,556 mmol) a una solución agitada de 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-butan-1-ol (210 mg, 1,345 mmol) en cloruro de metileno anhidro (7 ml) a 0° C (baño de agua con hielo) bajo nitrógeno. Después de 15 min, se retiró el baño y se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y se continuó agitando durante otras 2 h. La reacción se diluyó con éter (60 ml) y se añadió lentamente bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml) (se observó el desprendimiento de gas dióxido de carbono). Luego se añadió tiosulfato de sodio (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron parcialmente a presión reducida (hasta un volumen de aproximadamente 2 ml) para obtener el aldehído intermedio como una solución bruta. A continuación, a una solución agitada de N-(2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (216 mg, 1,348 mmol) en metanol anhidro (7 ml) se le añadió la solución etérea obtenida previamente de aldehído intermedio en metanol anhidro (1 ml) bajo nitrógeno. Después de agitar la solución amarilla a temperatura ambiente durante 1 h, se enfrió a 0° C (baño de agua con hielo). Luego se añadió lentamente en dos lotes borohidruro de sodio (110 mg, 2,908 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 15 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 15 ml) y salmuera (15 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar N-[2-[(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-butil)amino]etil]carbamato de terc-butilo (380 mg, 95%) como aceite viscoso claro. ESI-Ms m/z calc. 298.1868, encontrado 299.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.82 min (LC Método B).

Paso 2: 1-(4,4,4-Trifluoro-3,3-dimetil-butil)imidazolidin-2-ona

Se añadió terc-butóxido de potasio sólido (440 mg, 3,921 mmol) a una solución agitada de N-[2-[(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-butil)amino]etil]carbamato de terc-butilo (380 mg, 1,274 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (12 ml) bajo nitrógeno y la mezcla de la reacción se calentó a 70° C durante 13 h. La mezcla heterogénea se dejó enfriar a temperatura ambiente y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso (5,0 ml de 1,0 M, 5,000 mmol) y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-10% de metanol en gradiente de diclorometano durante 30 min) para proporcionar 1-(4,4,4-Trifluoro-3,3-dimetil-butil)imidazolidin-2-ona (172 mg, 60%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, Benceno-d6) 55.50 (s, 1H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.71 2.66 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 2H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.01 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, MetanokU) 5 -79.87. ESI-MS m/z calc. 224.11365, encontrado 225.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.08 min (LC Método B).

Paso 3: (14S)-12,12-Dimetil-8-[2-oxo-3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutil) imidazolidin-1-il]-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 223)

pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (51 mg, 0,1133 mmol), 1-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-butil)imidazolidin-2-ona (31 mg, 0,1383 mmol), carbonato de cesio (130 mg, 0,3990 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (10 mg, 0,01728 mmol) y dioxano anhidro (1,5 ml) en ese orden. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla heterogénea durante 2 min. Luego se añadió tris(bencilidenacetona)dipaladio(0) (10 mg, 0,01092 mmol) bajo nitrógeno y se burbujeó nitrógeno durante otros 2 min y la reacción se tapó bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 115° C durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se neutralizó con ácido acético glacial (50 pl, 0,8792 mmol). Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se recogió en dimetilsulfóxido (1,2 ml), se filtró a través de un disco de filtro de jeringuilla de PTFE Whatman de 0,45 pm. La muestra se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa [columna Luna C¹⁸(2) (75 x 30 mm, tamaño de partícula de 5 pm) vendida por Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX), (funcionamiento de gradiente dual del 30-99% de acetonitrilo en agua durante 15 min (ácido clorhídrico como modificador)]. Las fracciones del producto deseado se combinaron y concentraron a presión reducida y el residuo se recogió en acetato de etilo (25 ml) y se lavó con salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. a presión reducida para obtener (14S)-12,12-dimetil-8-[2-oxo-3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutil)imidazolidin-1 -il]-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 223) (37 mg, 51%) como un sólido amarillento. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 57.70 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 4.10-4.07 (m, 1H), 4.07-4.01 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.23 (t, J=8.6 Hz, 1H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.85 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.22-2.07 (m, 1H), 1.89-1.73 (m, 4H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.47-1.35 (m, 1H), 1.19 (s, 6H). ESI-MS m/z calc. 637.2658, encontrado 638.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.9 min (LC Método B).

Ejemplo 63: Preparación de (14S)-8-[3-fluoro-5-(2-met¡lpropox¡)fen¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 224)

Paso 1: 2-cloro-6-(3-fluoro-5-¡sobutox¡-fen¡l)p¡r¡d¡na-3-carbox¡lato de terc-but¡lo

Se combinaron 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butilo (15,0 g, 60,5 mmol) y acido (3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)borónico (13,46 g, 63,48 mmol) y se disolvieron por completo en etanol (150 ml) y tolueno (150 ml). Se añadió una suspensión de carbonato de sodio (19,23 g, 181,4 mmol) en agua (30 ml). Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (2,096 g, 1,814 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla de la reacción se dejó en agitación a 60° C durante 16 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. Los sólidos restantes se repartieron entre agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El material se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (del 0% al 20% de acetato de etilo en gradiente de hexanos). El material se volvió a purificar mediante cromatografía en gel de sílice (hexano al 100% isocrático durante 10 min, luego un gradiente de acetato de etilo del 0 al 5 % en hexanos) para proporcionar 2-cloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxilato de terc-butilo (18,87 g, 49,68 mmol, 82%), obtenido como un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 2H), 6.99 (dt, J = 10.8, 2.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.05 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 9.3 Hz, 9H), 1.00 (t, J = 5.5 Hz, 6H). ESI-MS mlz calc. 379.13504, encontrado 380.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.57 min (LC Método B).

Paso 2: ácido 2-cloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxílico

Se disolvió 2-cloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxilato de terc-butilo (18,57 g, 48,89 mmol) en diclorometano (200 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (60 ml, 780 mmol) y la mezcla de la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de la reacción se agitó a 40° C durante 2 h. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y se recogió en acetato de etilo (100 ml). Esta solución se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (1 x 100 ml) y salmuera (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se suspendió en acetato de etilo (75 ml) y se lavó con ácido clorhídrico acuoso (1 N, 1 x 75 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El sólido resultante (17,7 g) se agitó como una lechada en diclorometano (35 ml) a 40° C durante 30 min. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la suspensión se filtró y luego se enjuagó con diclorometano frío para dar ácido 2-cloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxílico (11,35 g, 35,06 mmol, 72%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 513.76 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.00 (dt, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.05 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H). ESI-MS m/z calc. 323.1, encontrado 324.1 (m+1)+; Tiempo de retención: 1.96 min (LC Método B).

Paso 3: (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridilo]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

En un vial de centelleo de 20 ml, se combinaron ácido 2-cloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxílico (156 mg, 0,3751 mmol) y carbonildiimidazol (61 mg, 0,3762 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Luego, se añadió (4S)-2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil) amino]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,2424 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) seguido de 1,8 diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (110 pl, 0.7356 mmol) y la reacción se agitó durante 16 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una pequeña cantidad de cloruro amónico acuoso saturado/salmuera 1:1. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo marrón resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (116 mg, 67%). ESI-MS m/z calc. 717.2763, encontrado 718.38 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.95 min (LC Método A).

Paso 4: (14S)-8-[3-Fluoro-5-(2-metilpropoxi)fenil]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 224)

Se agitó a temperatura ambiente durante 4 h una solución de (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxifenil)piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (110 mg, 0,1531 mmol) en diclorometano (1 ml) y ácido trifluoroacético (200 pl, 2,614 mmol). Luego, los solventes se evaporaron. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con 2 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y el solvente se evaporó y se secó al vacío. El residuo resultante se disolvió en dimetilsulfóxido (5 ml) y se añadieron tamices moleculares de 3 Á y la mezcla de la reacción se agitó durante 10 min. Luego, se añadieron fluoruro de cesio (76 mg, 0,5003 mmol) y carbonato de potasio (64 mg, 0,4631 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 150° C durante 16 h. La mezcla de la reacción se filtró a través de un disco de filtro Whatman (puradisc 25 TF) y el filtrado se purificó mediante un método de HPLC-MS de fase inversa usando un funcionamiento de gradiente dual del 20-80% de la fase móvil B durante 15,0 min (fase móvil A = agua (ácido clorhídrico al 0,05%), fase móvil B = acetonitrilo) para proporcionar (14S)-8-[3-fluoro-5-(2-metilpropoxi)fenil]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 224) (12,5 mg, 14%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 5 10.39 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 2H), 7.36 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 6.68 (dt, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.77 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.12 (dt, J = 13.3, 6.7 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 2.6 Hz, 6H), 1.65 - 1.54 (m, 5H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 6H). ESI-MS m/z calc. ^{5 8 1}.2472, encontrado 582.34 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.24 min (LC Método J).

Ejemplo 64: Preparación de (18S)-4-[3-fluoro-5-(2-metilpropoxi)fenil]-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona

Paso 1: (4S)-4-[3-[3-[[2-cloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1-il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

En un vial de centelleo de 20 ml, se combinaron ácido 2-cloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxílico (71 mg, 0,1707 mmol) y carbonildiimidazol (27 mg, 0,1665 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. Luego, se añadió (4S)-2,2-dimetil-4-[3-(3-sulfamoilpirazol-1-il)propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,1294 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (42 pl, 0,2809 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una pequeña cantidad de cloruro amónico acuoso saturado/salmuera 1:1. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo marrón resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de diclorometano al 20% de metanol/diclorometano para proporcionar (4S)-4-[3-[3-[[2-cloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1 -il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (52 mg, 58%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 691.2607, encontrado 692.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.92 min (LC Método A).

Paso 2: (18S)-4-[3-Fluoro-5-(2-metilpropoxi)fenil]-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona

Se agitó a temperatura ambiente durante 4 h una solución de (4S)-4-[3-[3-[[2-cloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxifenil)piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1 -il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (52 mg, 0,07512 mmol) en diclorometano (500 pl) y ácido trifluoroacético (100 pl, 1,307 mmol). A continuación, los solventes se evaporaron. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con 2 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y se eliminó el solvente y se secó a vacío alto dando un residuo que se disolvió en dimetilsulfóxido (5 ml) y se añadieron tamices moleculares de 3 Á y la reacción la mezcla se agitó durante 10 min. Luego, se añadieron fluoruro de cesio (38 mg, 0,2502 mmol) y carbonato de potasio (34 mg, 0,2460 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 150° C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un disco de filtro Whatman (puradisc 25 TF) y el filtrado se purificó mediante un método de HPLC-MS de fase inversa usando un funcionamiento de gradiente dual del 50-99% de la fase móvil B durante 15,0 min (fase móvil A = agua (ácido clorhídrico al 0,05%), fase móvil B = acetonitrilo) para proporcionar (18S)-4-[3-fluoro-5-(2-metilpropoxi)fenil]-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (14,0 mg, 34%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 57.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.64 (dt, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 13.9, 11.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 3H), 1.98 (dd, J = 19.3, 10.6 Hz, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.48 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.38 - 1.21 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.93 - 0.70 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 555.23157, encontrado 556.14 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.09 min (LC Método J).

Ejemplo 65: Preparación de (14S)-12,12-dimetil-8-{3-[3-metil-2-(propan-2-il)butoxi]-1H-pirazol-1-il}-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 227)

Paso 1: (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(2-¡soprop¡l-3-met¡l-butox¡)p¡razol-1-¡l]p¡rid¡na-3-carbon¡l]sulfamo¡l]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-but¡lo

Se evacuó/rellenó con nitrógeno (3x) un matraz de 50 ml cargado con carbonildiimidazol (76 mg, 0,4687 mmol) y ácido 2-cloro-6-[3-(2-isopropil-3-metil-butoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (164 mg, 0,4661 mmol). Se añadió tetrahidrofurano (5 ml) y la mezcla se agitó a 50° C durante 1 h. A continuación, se añadió una solución de (4S)-2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidina-carboxilato de terc-butilo (160 mg, 0,3878 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (150 mg, 0,9853 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y la mezcla se agitó a 50° C durante la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó al vacío y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa ((C ¹⁸): 1-99% de acetonitrilo en agua/modificador de ácido clorhídrico (15 min)) para proporcionar (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(2- isopropil-3-metilbutoxi)pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (90 mg, 31%). ESI-MS mlz calc. 745.3388, encontrado 746.47 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.96 min (LC Método B).

Paso 2: 2-cloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]propilam¡no]-2-p¡r¡d¡l]sulfon¡l]-6-[3-(2-¡soprop¡l)-3-met¡lbutoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de clorhidrato)

Se trató una solución de (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(2-isopropil-3-metil-butoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (90 mg, 0,12 mmol) en dioxano (5 ml) con una solución de dioxano 6 M de ácido clorhídrico (1,3 ml, 7,800 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se evaporó al vacío para proporcionar 2-cloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-(2-isopropil-3-metil-butoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de clorhidrato) (100 mg, 38%). ESI-Ms mlz calc. 645.2864, encontrado 646.36 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.27 min (LC Método A).

Paso 3: (14S)-12,12-D¡met¡l-8-{3-[3-metil-2-(propan-2-¡l)butox¡]-1H-p¡razol-1-¡l}-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (compuesto 227)

En un vial de 5 ml, se sellaron y purgaron con nitrógeno carbonato de potasio (102 mg, 0,7380 mmol), fluoruro de cesio (45 mg, 0,2962 mmol) y tamices moleculares de 4 Á (300 mg). Se añadió una solución de 2-cloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-(2-isopropil-3-metil-butoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de clorhidrato) (100 mg, 0,1465 mmol) en dimetilsulfóxido (2 ml) y la mezcla se agitó a 150° C durante la noche. La mezcla se filtró y purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa ((C¹⁸): 50-99% de acetonitrilo en agua/modificador de ácido clorhídrico (15 min)) para proporcionar (14S)-12,12-dimetil-8-{3-[3-metil-2-(propan-2-il)butoxi]-1 H-pirazol-1 -il}-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 227) (18,0 mg, 20%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 5 9.99 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 -6.52 (m, 1H), 5.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.6-4.9 (br. s, 1H), 4.28 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 10.7, 6.7 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.09 (dd, J = 12.3, 8.0 Hz, 1H), 1.99 -1.87 (m, 2H), 1.62 (d, J = 2.9 Hz, 11H), 1.39 (p, J = 5.2 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 6H). ESI-MS m/z calc. 609.30975, encontrado 610.39 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.59 min (lC Método J).

Ejemplo 66: Preparación de (14S)-8-{3-[2-(adamantan-1-¡l)et¡l]-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-il}-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 228)

Paso 1: 2-(1-adamant¡l)acetaldehido

Se añadió peryodinano sólido de Dess-Martin (825 mg, 1,945 mmol) a una solución agitada de 2-(1-adamantil)etanol (300 mg, 1,664 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml) a 0° C (baño de agua con hielo) bajo nitrógeno. Después de 15 min, se retiró el baño y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se continuó agitando durante otras 2 h. La reacción se diluyó con éter (60 ml) y se añadió lentamente bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml) (para mitigar el desprendimiento de gas dióxido de carbono). Luego se añadió tiosulfato de sodio (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener 2-(1-adamantil)acetaldehído (149 mg, 50%) como un semisólido incoloro. Se usó en el paso siguiente sin secado o purificación adicionales. 1H NMR (400 MHz, Benceno-d6) 59.70 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 1.95 - 1.93 (m, 1H), 1.89 - 1.87 (m, 2H), 1.85 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 1.59 (dq, J = 4.0, 2.0 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 2.8 Hz, 6H).

Paso 2: N- 2- 2- 1-adamant l et lam noet lcarbamato de terc-but lo

A una solución agitada de 2-(1-adamantil)acetaldehído (130,0 mg, 0,7292 mmol) en cloruro de metileno anhidro (10 ml) se le añadió una solución de N-(2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (117 mg, 0,7303 mmol) en cloruro de metileno anhidro (1 ml) seguido de la adición de ácido acético glacial (50 gl, 0,8792 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La reacción turbia se agitó durante 30 min, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (242 mg, 1,142 mmol) en una porción a temperatura ambiente y se continuó agitando durante la noche (13 h). Los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se recogió en acetato de etilo (30 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 15 ml) y salmuera (15 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar N-[2-[2-(1-adamantil)etilamino]etil]carbamato de terc-butilo (209 mg, 89%) como una goma amarilla. El material bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. ESI-MS m/z calc. 322.26202, encontrado 323.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.19 min (LC Método B).

Paso 3: 1-[2-(1-adamantil)etil]imidazolidin-2-ona

Se añadió terc-butóxido de potasio sólido (212 mg, 1,889 mmol) a una solución agitada de N-[2-[2-(1-adamantil)etilamino]etil]carbamato de terc-butilo (200 mg, 0,6202 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (12 ml) bajo nitrógeno y la mezcla de la reacción se calentó a 70° C durante 13 h. La mezcla heterogénea se dejó enfriar a temperatura ambiente y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso (3,0 ml de 1,0 M, 3,000 mmol) y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-10% de metanol en gradiente de diclorometano durante 30 min) para proporcionar 1-[2-(1-adamantil)etil]imidazolidin-2-ona (53 mg, 34%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, Benceno-d6) 54.92 (s, 1H), 3.35 - 3.25 (m, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 1.99 (p, J = 3.0 Hz, 3H), 1.80 - 1.73 (m, 3H), 1.69 (dq, J = 12.3, 2.3 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.32 - 1.21 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 248.18886, encontrado 249.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.67 min (LC Método B).

Paso 4: (14S)-8-{3-[2-(Adamantan-1-il)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 228)

A un vial de 4 ml, se añadieron (14S)-8-cloro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (20 mg, 0,04298 mmol), 1-[2-(1-adamantil)etil]imidazolidin-2-ona (13 mg, 0,05234 mmol), carbonato de cesio (52 mg, 0,1596 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (4 mg, 0,006913 mmol) y dioxano anhidro (1,0 ml) en ese orden. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla heterogénea durante 2 min. Luego se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (4 mg, 0,004368 mmol) bajo nitrógeno y se burbujeó nitrógeno durante otros 2 min y la reacción se tapó bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 115° C durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se neutralizó con ácido acético glacial (20 l, 0,3517 mmol). Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se recogió en dimetilsulfóxido (1,0 ml) y se filtró a través de un disco de filtro de jeringuilla de PTFE de 0,45 gm Whatman. La muestra se purificó usando HPLC-MS de fase inversa preparativa [columna Luna C¹⁸(2) (75 x 30 mm, tamaño de partícula de 5 gm) vendida por Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX), (funcionamiento de gradiente dual del 30-99% de acetonitrilo en agua durante 15 min (ácido clorhídrico como modificador)] dando (14S)-8-{3-[2-(adamantan-1 -il)etil]-2-oxoimidazolidin-1 -il}-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11, 18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 228) (13,0 mg, 44%) como un sólido amarillento. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.29 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.00 - 3.82 (m, 3H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.93 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.18 - 2.01 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.80 (dd, J = 12.1, 5.6 Hz, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 7H), 1.58 (s, 3H), 1.55 - 1.53 (m, 1H), 1.51 (dos s, 6H), 1.46 (s, 3H), 1.31 - 1.22 (m, 3H). ESI-MS m/z calc. 661.341, encontrado 662.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.92 min (LC Método G).

Ejemplo 67: Preparación de (14S)-8-[3-(adamantan-1-¡l)-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18, 23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 230)

Paso 1: N-[2-(1-adamant¡lam¡no)et¡l]carbamato de terc-but¡lo

A una solución agitada de N-(2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (505 mg, 3,172 mmol) en cloruro de metileno anhidro (20 ml) se le añadió adamantan-1-amina sólida (sal de clorhidrato) (475 mg, 3,141 mmol) seguido de la adición de trietilamina (500 pl, 3,587 mmol) y ácido acético glacial (200 pl, 3,517 mmol) en ese orden y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La reacción heterogénea (suspensión blanca) se agitó durante 30 min, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,0 g, 4,718 mmol) en una porción a temperatura ambiente y se continuó agitando durante la noche. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se recogió en acetato de etilo (30 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 15 ml) y salmuera (15 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar N-[2-(1-adamantilamino)etil]carbamato de terc-butilo (731 mg, 79%) como una goma amarilla. El material bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. ESI-MS m/z calc. 294.23074, encontrado 295.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.91 min (LC Método B).

Paso 2: 1-(1-adamant¡l)¡m¡dazol¡d¡n-2-ona

Se añadió terc-butóxido de potasio sólido (465 mg, 4,144 mmol) a una solución agitada de N-[2-(1-adamantilamino)etil]carbamato de terc-butilo (400 mg, 1,359 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (12 ml) bajo nitrógeno y la mezcla de la reacción se calentó a 70° C durante 13 h. La mezcla heterogénea se dejó enfriar a temperatura ambiente y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso (5,5 ml de 1,0 M, 5,500 mmol) a pH=4-5 y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de metanol al 0-10% en diclorometano durante 30 min) para proporcionar 1-(1-adamantil)imidazolidin-2-ona (69 mg, 23% como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, Benceno-d6) 54.91 (s, 1H), 2.90 (dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 2^h), 2.64 (ddd, J = 8.5, 6.7, 1.2 Hz, 2H), 2.21 (d, J = 2.9 Hz, 6H), 2.06 (dd, J = 5.9, 3.0 Hz, 3H), 1.75 - 1.68 (m, 3H), 1.67 - 1.60 (m, 3H). ESI-MS m/z calc. 220.15756, encontrado 221.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.36 min (Lc Método B).

Paso 3: (14S)-8-[3-(Adamantan-1-¡l)-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 230)

A un vial de 4 ml, se añadieron (14S)-8-cloro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (20 mg, 0,04298 mmol), 1-(1-adamantil)imidazolidin-2-ona (13 mg, 0,05901 mmol), carbonato de cesio (52 mg, 0,1596 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (4 mg, 0,006913 mmol) y dioxano anhidro (1,0 ml), en ese orden. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla heterogénea durante 2 min. Luego se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (4 mg, 0,004368 mmol) bajo nitrógeno y se burbujeó nitrógeno durante otros 2 min y se tapó el vial bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 115° C durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se neutralizó con ácido acético glacial (20 pl, 0,3517 mmol). Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se recogió en dimetilsulfóxido (1,0 ml), se filtró a través de un disco de filtro de jeringuilla de PTFE de 0,45 pm Whatman. La muestra se purificó usando HPLC-MS de fase inversa preparativa [columna Luna C¹⁸(2) (75 x 30 mm, tamaño de partícula de 5 pm) vendida por Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX), (funcionamiento de gradiente dual del 30-99% de acetonitrilo en agua durante 15 min (ácido clorhídrico como modificador))] dando (14S)-8-[3-(adamantan-1 -il)-2-oxoimidazolidin-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 230) (9 mg, 33%) como un sólido amarillento. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.28 (s, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.74 (m, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.93 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 8H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 1.65 (s, 5H), 1.62 - 1.59 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.55 - 1.48 (m, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.36 - 1.22 (m, 3H). ESI-MS m/z calc. 633.30975, encontrado 634.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.66 min (^lC Método G).

Ejemplo 68: Preparación de (14S)-8-[3-(3,3-d¡c¡clobut¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18, 23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 231)

Paso 1: Metanosulfonato de 2,2-d¡(c¡clobut¡l)et¡lo

A un matraz de fondo redondo de 100 ml que contenía 2,2-di(ciclobutil)etanol (1,0 g, 6,483 mmol) en diclorometano (11,0 ml) se le añadió trietilamina (2,72 ml, 19,51 mmol). La reacción se enfrió a 0° C en un baño de hielo. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (891 mg, 7,778 mmol) (exotérmicamente, se formó una lechada ligeramente amarillenta) y la reacción se agitó durante 1 h mientras se calentaba a temperatura ambiente. Después de 1 h de agitación, la reacción se inactivó con agua fría (15 ml) (la mezcla se volvió una solución transparente amarillo claro) y se extrajo dos veces con diclorometano (20 ml), la capa orgánica se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para proporcionar metanosulfonato de 2,2-di(ciclobutil)etilo bruto (1,5 g, 100%) como un líquido transparente de incoloro a ligeramente amarillento. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 54.03 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.37 - 2.12 (m, 2H), 2.09 -1.47 (m, 13H). Paso 2: 3,3-di(ciclobutil)propanonitrilo

A una solución de metanosulfonato de 2,2-di(ciclobutil)etilo (1,75 g, 7,532 mmol) en dimetilsulfóxido (23 ml) se le añadió cianosodio sólido (290 pl, 9,468 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 70° C. La reacción se convirtió en una lechada amarillo claro tras calentarse y luego en una lechada ámbar claro con el tiempo. La reacción se dejó en agitación durante 17 ha 70° C. La mezcla de la reacción se vertió luego en agua fría (25 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 25 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el producto bruto, 3,3-di(ciclobutil)propanonitrilo (1,2 g, 98%) como un líquido ligeramente ámbar transparente que se usó sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 53.48 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.38 - 2.21 (m, 2H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.92 -1.64 (m, 8H), 1.63 - 1.48 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 2H).

Paso 3: ácido 3,3-di(ciclobutil)propanoico

A una solución de 3,3-di(ciclobutil)propanonitrilo (1,2 g, 7,350 mmol) en etanol (18 ml) se le añadió hidróxido de sodio (12,5 ml de 6 M, 75,00 mmol). La solución transparente ámbar resultante se calentó a 70° C durante 3 días. Se añadió hidróxido de sodio sólido (3 g, 75,01 mmol) y la reacción se agitó durante 3 días adicionales a 100° C. Se evaporó el etanol y el pH de la fase acuosa se ajustó a 1 con ácido clorhídrico 5 M. Luego, la mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 20 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar ácido 3,3-di(ciclobutil)propanoico (1 g, 75%) como un aceite espeso naranja claro. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 52.16 (dddd, J = 13.0, 9.0, 5.4, 2.5 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 5H), 1.86 -1.60 (m, 8H).

Paso 4: 3,3-Di(ciclobutil)propan-1-ol

Se suspendió hidruro de litio y aluminio (300 mg, 8,844 mmol) (gránulos) en tetrahidrofurano (15 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, momento en el que los gránulos formaron una suspensión. Luego, la mezcla se enfrió en un baño de agua con hielo y se añadió gota a gota durante 15 min ácido 3,3-di(ciclobutil)propanoico (988 mg, 5,421 mmol) en tetrahidrofurano (7,2 ml) manteniendo la temperatura de reacción a <20° C. La mezcla se dejó en agitación durante un total de 72 h, calentándose gradualmente hasta temperatura ambiente. La mezcla se enfrió con un baño de hielo y se inactivó secuencialmente lentamente con agua (830 pl, 46,07 mmol), seguido de hidróxido de sodio (830 pl de 6 M, 4,980 mmol) y luego agua (2,5 ml, 138,8 mmol). La mezcla se agitó hasta que la lechada gris se convirtió totalmente en una lechada granular blanca que se filtró sobre celite. El sólido se lavó con éter. El filtrado se concentró al vacío a ~90 mbar y baño de agua a 30° C, se diluyó con éter dietílico, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró al vacío dando 3,3-di(ciclobutil)propan-1-ol (868 mg , 95%) como un líquido incoloro. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 53.64 - 3.54 (m, 2H), 2.11 (m, J = 13.9, 9.8, 7.4, 6.0, 2.0 Hz, 2H), 2.01 - 1.84 (m, 4H), 1.83 - 1.59 (m, 8H), 1.50 - 1.37 (m, 2H).

Paso 5: 3-[3,3-di(ciclobutil)propoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 5-oxo-1H-pirazol-2-carboxilato de terc-butilo (530 mg, 2,877 mmol) y 3,3-di(ciclobutil)propan-1 -ol (536 mg, 3,185 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) se le añadió trifenilfosfina (830 mg, 3,164 mmol). A esta mezcla se añadió lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (680 pl, 3,454 mmol) gota a gota durante 10 min. La mezcla de la reacción se agitó a 50° C durante 16 h. El tetrahidrofurano se eliminó al vacío. A la mezcla bruta se añadió tolueno para precipitar el óxido de trifenilfosfina. La mezcla no formó precipitado. A continuación, la solución transparente se concentró hasta la sequedad. El aceite amarillo espeso se disolvió en diclorometano y se purificó por cromatografía en gel de sílice con un gradiente del 0% al 20% de acetato de etilo en hexanos. Las fracciones puras se agruparon y se concentraron hasta la sequedad dando el producto deseado, 3-[3,3-di(ciclobutil)propoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (560 mg, 58%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 57.82 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 3H), 1.84 - 1.64 (m, 4H), 1.61 (s, 11H), 1.51 - 1.29 (m, 1H). ESI-MS m/z calc. 334.22565, encontrado 335.24 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.47 min (Lc Método B).

Paso 6: 3-[3,3-Di(ciclobutil)propoxi]-1H-pirazol

A una solución de 3-[3,3-di(ciclobutil)propoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,5980 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (700 pl, 9,086 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El ácido trifluoroacético se eliminó a presión reducida y el producto bruto resultante se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron hasta la sequedad para dar 3-[3,3-di(ciclobutil)propoxi]-1H-pirazol (140 mg, 100%). ESI-MS m/z calc. 234.17322, encontrado 235.15 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.9 min (LC Método B).

Paso 7: 2-cloro-6-[3-[3,3-di(ciclobutil)propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo

Se combinaron 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butilo (275 mg, 1,108 mmol), 3-[3,3-di(ciclobutil)propoxi]-1 H-pirazol (260 mg, 1,110 mmol) y carbonato de potasio (185 mg, 1,339 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (5,2 ml). Se añadió 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (25 mg, 0,2229 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 16 h. La mezcla de la reacción se diluyó con agua (10 ml) y se agitó durante 15 min. El sólido blanco resultante se recogió y se lavó con agua. El sólido se disolvió en diclorometano y se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró y se evaporó para dar el producto como un aceite incoloro, 2-cloro-6-[3-[3,3-di(ciclobutil)propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (367 mg, 74%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.35 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18 (tt, J = 9.6, 4.4 Hz, 2H), 2.07 - 1.86 (m, 4H), 1.87 - 1.35 (m, 20H). ESI-MS m/z calc.

445.21323, encontrado 446.29 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.88 min (LC Método L).

Paso 8: ácido 2-cloro-6-[3-[3,3-di(ciclobutil)propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico

Se disolvió 2-cloro-6-[3-[3,3-di(ciclobutil)propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (367 mg, 0,8229 mmol) en diclorometano (4 ml) y Se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml, 19,47 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se evaporó y el sólido resultante se suspendió en éter y luego el éter se eliminó a presión reducida. Este procedimiento de evaporación del éter se repitió dos veces, dando como resultado un sólido blanco de ácido 2-cloro-6-[3-[3,3-di(ciclobutil)propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (300 mg, 94%). ESI-MS m/z calc. 389.1506, encontrado 390.22 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.45 min (LC Método J).

Paso 9: (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[3,3-di(ciclobutil)propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

En un vial de centelleo de 20 ml se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[3,3-di(ciclobutil)propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (71 mg, 0,1821 mmol) y carbonildiimidazol (30 mg, 0,1850 mmol) en tetrahidrofurano (550 gl) y se agitaron durante 60 min a 50° C con la tapa suelta. Luego, se añadió (4S)-2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,1212 mmol) en tetrahidrofurano (850 gl) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (36 gl, 0,2407 mmol) y la reacción se calentó a 50° C durante 16 h. La mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se concentró hasta un residuo oleoso que se diluyó con acetato de etilo, se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de diclorometano al 20% de metanol en diclorometano dando (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[3,3-di(ciclobutil)propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (64,5 mg, 66%) como un aceite espeso amarillo claro. ESI-MS m/z calc.

783.3545, encontrado 784.46 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.21 min (LC Método J).

Paso 10: 2-Cloro-6-[3-[3,3-di(ciclobutil)propoxi]pirazol-1-il]-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato)

Se disolvió (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[3,3-di(ciclobutil)propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (64,5 mg, 0,082 mmol) en diclorometano (1,5 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (235 gl, 3,050 mmol) y la mezcla de la reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el producto bruto resultante se secó adicionalmente a alto vacío para dar 2-cloro-6-[3-[3,3-di(ciclobutil)propoxi]pirazol-1-il]-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato) (53 mg, 52%, 97% de pureza). ESI-MS m/z calc. 683.30206, encontrado 684.39 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.86 min (LC Método J).

Paso 11: (14S)-8-[3-(3,3-D¡ciclobut¡lpropox¡)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 231)

Se colocó una mezcla de 2-cloro-6-[3-[3,3-d¡(c¡clobut¡l)propox¡]p¡razol-1-¡l]-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]prop¡lam¡no]-2-p¡r¡d¡l]sulfon¡l]p¡rid¡na-3-carboxam¡da (sal de tr¡fluoroacetato) (52 mg, 0,07599 mmol), carbonato de potas¡o (55 mg, 0,3980 mmol), fluoruro de ces¡o (25 mg, 0,1646 mmol), tam¡ces moleculares de 3 Á y d¡met¡lsulfóx¡do (3,6 ml) en un vial, se purgó con n¡trógeno, se tapó, se calentó a 165° C y se ag¡tó durante 16 h. La reacc¡ón se enfrió a temperatura amb¡ente y la mezcla se f¡ltró. El f¡ltrado se pur¡f¡có por HPLC-MS de fase ¡nversa usando una columna Luna C¹⁸(2) (75 x 30 mm, tamaño de partícula de 5 gm) vend¡da por Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX) y un func¡onam¡ento de grad¡ente dual del 30-99% de fase móv¡l B durante 15,0 m¡n (fase móv¡l A= agua (ác¡do clorhídr¡co 5 mM), fase móv¡l B = aceton¡tr¡lo, caudal = 50 ml/m¡n, volumen de ¡nyecc¡ón = 1300 gl y temperatura de la columna = 25° C) para proporc¡onar como un sól¡do blanco, (14S)-8-[3-(3,3-d¡c¡clobut¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1 -¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetracíclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 231) (15,5 mg, 32%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 5 9.96 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 10.1, 7.5 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 2.09 (dd, J = 12.3, 7.9 Hz, 1H), 2.03 -1.86 (m, 3H), 1.80 (s, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 3H), 1.62 (d, J = 3.3 Hz, 7H), 1.46 (ddd, J = 14.2, 9.0, 5.2 Hz, 1H), 1.26 (s, 1H), var¡os protones al¡fát¡cos oscurec¡dos por el p¡co del agua. ESI-MS m/z calc.

647.3254, encontrado 648.38 (M+1)+; T¡empo de retenc¡ón: 1.89 m¡n (LC Método J).

Ejemplo 69: Preparación de 7,7-d¡met¡l-11-(3-{3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-17A6-t¡a-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.15,8.09,14]tricosa-1 (22),9,11,13,18,20-hexaeno-15,17,17-triona (enantiómero 1) (Compuesto 234) y 7,7-d¡met¡l-11-(3-{3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.15,8.09,14]tricosa-1 (22),9,11,13,18,20-hexaeno-15,17,17-triona (enantiómero 2) (Compuesto 235)

Paso 1: 3-(2-met¡l-2-n¡troprop¡l)-d¡h¡drofuran-2-ona

A una mezcla de 2-nitropropano (49 ml, 2,2 mol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (4,1 ml, 0,1 mol) en atmósfera de nitrógeno se le añadió 3-metilendihidrofurano-2(3H)-ona (75 g, 776 mmol) gota a gota durante un período de 45 min. La adición es exotérmica: la temperatura se mantuvo por debajo de 90° C controlando la velocidad de adición durante el transcurso de la reacción. La mezcla se agitó durante 4 h adicionales a 85° C, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y ácido clorhídrico 1 M (60 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para obtener un aceite de color oscuro. La trituración con una pequeña cantidad de metil terc-butil éter produjo una gran cantidad de precipitado blanco que se recogió por filtración para obtener 3-(2-metil-2-nitropropil)-dihidrofuran-2-ona (75,6 g, 73% de rendimiento) como un sólido blanco. El material se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. ESI-MS m/z calc. 187.2, encontrado 188.0 (M+1)+. Tiempo de retención: 2.34 min (LC Método M).

Paso 2: 3-(2-hidroxietil)-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona

Se cargó un reactor Parr de 1,5 litros con lechada de níquel Raney (10 g), 3-(2-metil-2-nitropropil)-dihidrofuran-2-ona (75,6 g, 0,86 mol) y etanol (1,2 l). El reactor se selló y se calentó a 60° C a 2 bares de hidrógeno durante 16 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron al reactor aproximadamente 100 g de Celite. La lechada resultante se filtró a través de una capa fina de gel de sílice y se enjuagó con etanol (200 ml). Los filtrados combinados se concentraron al vacío para obtener 3-(2-hidroxietil)-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (64,5 g, rendimiento cuantitativo) como un sólido blanco. El material bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. ESI-MS m/z calc. 157.2, encontrado 158.1 (M+1)+. Tiempo de retención: 1.38 min (LC Método M).

Paso 3: Éster terc-butílico del ácido (4-(2-hidroxietil)-2, 2-dimetilpirrolidin-1-carboxílico

Se añadió hidruro de litio y aluminio (53,9 g, 1,4 mol) a una mezcla de 3-(2-hidroxietil)-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (55,8 g, 0,36 mol) y tetrahidrofurano (710 ml). La adición se realizó en pequeñas porciones durante un período de 45 min para evitar un desprendimiento excesivo de hidrógeno. La mezcla se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 22 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se inactivó cuidadosamente mediante la adición de sulfato de sodio decahidratado (300 g). La lechada gris resultante se filtró y los sólidos se lavaron con tetrahidrofurano (500 ml). A los filtrados combinados (1,2 l) se les añadió dicarbonato de di-terc-butilo (52,3 g, 225 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 24 ha temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 0%-100% de acetato de etilo en hexanos para obtener Éster terc-butílico del ácido (4-(2-hidroxietil)-2, 2-dimetilpirrolidin-1 -carboxílico como un aceite de color claro (40,8 g, 74% de rendimiento). ESI-MS m/z calc. 243.3, encontrado 244.1 (M+1)+. Tiempo de retención: 4.01 min (LC Método M).

Paso 4: Éster terc-butílico del ácido 4-(2-metanosulfoniloxietil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxílico

Se disolvieron éster terc-butílico del ácido 4-(2-hidroxietil)-2,2-dimetilpirrolidin-1 -carboxílico (32,1 g, 132 mmol) y trietilamina (36,8 ml, 264 mmol) en diclorometano (400 ml) y la mezcla resultante se enfrió en un baño de agua con hielo durante 15 min. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (11,3 ml, 145 mmol) y la reacción se agitó durante 30 min. La reacción se inactivó mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener éster terc-butílico del ácido 4-(2-metanosulfoniloxietil)-2,2-dimetilpirrolidina-1 -carboxílico como un aceite naranja. (41,6 g, 98% de rendimiento). El material se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. ESI-MS m/z calc. 321.4, encontrado 322.2 (M+1)+. Tiempo de retención: 4.88 min (LC Método M).

Paso 5: Éster terc-butílico del ácido 4-(2-aminoetil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxílico

Se cargó un reactor Parr de 1,5 litros con éster terc-butílico del ácido 4-(2-metanosulfoniloxietil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxílico (32,4 g, 101 mmol), dioxano (640 ml) e hidróxido de amonio al 30% (640ml). El reactor se selló y se calentó a 50° C durante 18 h. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida hasta que se hubo eliminado la mayor parte del dioxano y luego se añadió diclorometano (1 l). La mezcla resultante se transfirió a un embudo de decantación y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 250 ml) y se descartó. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de metanol al 0%-15% en diclorometano que contenía 5 ml/litro de hidróxido de amonio al 30% para obtener éster terc-butílico del ácido 4-(2-aminoetil)-2,2-dimetilpirrolidin-1 -carboxílico (20,6 g, 66% de rendimiento) como un aceite de color claro. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 5 (ppm): 3.66 (dt, 1H), 2.88 (p, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.48-1.14 (m, 20H). ESI-MS m/z calc. 242.3, encontrado 243.0 (M+1)+. Tiempo de retención: 3.06 min (LC Método M).

Paso 6: 2,2-dimetil-4-[2-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]etil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se añadieron 6-fluoropiridin-2-sulfonamida (2,089 g, 11,86 mmol) y dimetilsulfóxido (24 ml) a un recipiente de microondas de 20 ml. Se añadieron carbonato de potasio (8,60 g, 62,23 mmol) y 4-(2-aminoetil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,00 g, 12,38 mmol) y el vial se tapó y se calentó a 100° C en una placa caliente durante 4 h. La mezcla de la reacción se filtró, luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de ácido cítrico 1 M, seguido de salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó, luego se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 80% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar como un sólido blanco, 2,2-dimetil-4-[2-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]etil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,475 g, 31%). ESI-MS m/z calc. 398.19876, encontrado 399.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.55 min (LC Método B).

Paso 7: 4-[2-[[6-[[2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]etil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A un matraz de fondo redondo se le añadió ácido 2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (361 mg, 0,9262 mmol) y carbonildiimidazol recién recristalizado (188 mg, 1,159 mmol). Se añadió tetrahidrofurano (5,5 ml) y la reacción se calentó a 40° C durante 2 h. Se añadió una solución de 2,2-dimetil-4-[2-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]etil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (370 mg, 0,9284 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (450 pl, 3,009 mmol). La reacción se volvió amarillo pálido y se dejó en agitación durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. Luego, el residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 0%100% de acetato de etilo en hexanos dando 4-[2-[[6-[[2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]etil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (400 mg, 56%) como una espuma blanca. ESI-MS m/z calc. 769.2636, encontrado 770.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.01 min (LC Método G).

Paso 8: 2-cloro-N-[[6-[2-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)etilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

A un matraz de fondo redondo que contenía 4-[2-[[6-[[2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]etil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (400 mg, 0,5193 mmol) se le añadió diclorometano (10 ml) y ácido trifluoroacético (2,0 ml, 25,96 mmol). La reacción se agitó durante 90 min a temperatura ambiente. Luego la reacción se evaporó hasta la sequedad. La mezcla de la reacción bruta se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. El producto se escurrió y se usó un poco de metanol para ayudar en la extracción. La capa orgánica se separó (no se secó sobre sulfato de sodio) y se evaporó para proporcionar 2-cloro-N-[[6-[2-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)etilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (344 mg, 99%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 669.2112, encontrado 670.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.94 min (LC Método G).

Paso 9: 7,7-Dimetil-11-(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1H-pirazol-1-il)-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.15,8.09,14]tricosa-1 (22),9,11,13,18,20-hexaeno-15,17,17-triona (Compuesto 233)

A un vial de microondas se añadió carbonato de potasio (355 mg, 2,569 mmol), fluoruro de cesio (156 mg, 1,027 mmol), varios tamices moleculares de 3 Á y una solución de 2-cloro-N-[[6-[2-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)etilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (344 mg, 0,5133 mmol) en dimetilsulfóxido (4 ml). La reacción se tapó y se colocó en un baño de aceite precalentado a 150° C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se purificó mediante HPLC con un gradiente de acetonitrilo al 50%-99% en agua (modificador de ácido clorhídrico al 0,1%) dando 7,7-dimetil-11-(3-{3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.15,8.09,14]tricosa-1 (22),9,11,13,18,20-hexaeno-15,17,17-triona (Compuesto 233) (138,6 mg, 43%) como un polvo blanco. ESI-MS m/z calc. 633.2345, encontrado 634.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.22 min (LC Método B).

Paso 10: 7,7-Dimetil-11-(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1H-pirazol-1-il)-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.15,8.09,14]tricosa-1 (22),9,11,13,18,20-hexaeno-15,17,17-triona (enantiómero 1) (Compuesto 234) y 7,7-dimetil-11-(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1H-pirazol-1-il)-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.15,8.09,14]tricosa-1 (22),9,11,13,18,20-hexaeno-15,17,17-triona (enantiómero 2) (Compuesto 235)

Se separó 7,7-dimetil-11 -(3-{3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.15,8.09,14]tricosa-1 (22),9,11,13,18,20-hexaeno-15,17,17-triona racémica (Compuesto 233) (138,6 mg, 0,2187 mmol) mediante cromatografía SFC quiral usando una ChiralPak AS-H (columna de 250 x 21,2 mm, tamaño de partícula de 5 pm) con un 28% de acetonitrilo:metanol (90:10, sin modificador))/72% de dióxido de carbono en fase móvil a 70 ml/min dando como resultado como primer enantiómero en eluir, 7,7-dimetil-11-(3-{3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.15,8.09,14]tricosa-1 (22),9,11,13,18,20-hexaeno-15,17,17-triona (enantiómero 1) (Compuesto 234) (68,1 mg, 98%). ESI-MS m/z calc. 633.2345, encontrado 634.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.22 min (LC Método B). El segundo enantiómero en eluir fue 7,7-dimetil-11-(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1H-pirazol-1-il)-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.15,8.09,14]tricosa-1(22),9,11,13,18,20-hexaeno-15,17,17-triona (enantiómero 2) (Compuesto 235) (59,3 mg, 86%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.46 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 33.8 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.72 - 3.46 (m, 1H), 2.26 (s, 1H), 1.99 - 1.65 (m, 6H), 1.55 (s, 6H), 1.49 -1.15 (m, 2H), 0.95 - 0.87 (m, 2H), 0.79 - 0.70 (m, 2H), algunos protones oscurecidos por el solvente. ESI-Ms m/z calc. 633.2345, encontrado 634.3 (m+1)+; Tiempo de retención: 2.22 min (LC Método B).

Ejemplo 70: Preparación de (14S)-12,12-d¡met¡l-8-[2-oxo-3-(4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡metilbutox¡)p¡rrol¡d¡n-1-¡l]-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 237)

Paso 1: 3-(4,4,4-Tr¡fluoro-3,3-d¡met¡l-butox¡)p¡rrol¡d¡n-2-ona

A una solución agitada de 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-butan-1-ol (280 mg, 1,793 mmol, contiene un 29% en moles de éter dietílico residual) y 3-bromopirrolidin-2-ona (275 mg, 1,677 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (12 ml) se le añadió gota a gota [bis(trimetilsilil)amino]potasio (7,1 ml de 0,5 M en tolueno, 3,550 mmol) a de -50° C a -60° C durante 2 min bajo nitrógeno. Después de agitar durante 15 min a esa temperatura, se retiró el baño de enfriamiento y se colocó el matraz inmediatamente en un baño de agua con hielo a 0° C. Luego se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y se continuó agitando durante la noche bajo nitrógeno. Se añadió ácido acético glacial (200 pl, 3,517 mmol) a la reacción y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0%-10% de metanol en gradiente de diclorometano durante 25 min) para proporcionar 3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-butoxi)pirrolidin-2-ona (238 mg, 59 %) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, Benceno-da) 55.87 (s, 1H), 4.13 (dt, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 3.42 (dt, J = 9.6, 6.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 2.52 -2.41 (m, 1H), 2.25 (dt, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 1.72 (td, J = 6.9, 1.5 Hz, 2H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 0.94 (d, J = 3.6 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, Benceno-d6) 5 -78.62. ESI-MS m/z calc. 239.11331, encontrado 240.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.16 min (LC Método B).

Paso 2: (14S)-12,12-d¡met¡l-8-[2-oxo-3-(4,4,4-tr¡fluoro-3,3-d¡met¡lbutox¡) p¡rrol¡d¡n-1-¡l]-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 237)

A un vial de 4 ml se le añadió (14S)-8-cloro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (20 mg, 0,04445 mmol), 3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-butoxi)pirrolidin-2-ona (13 mg, 0,05434 mmol), carbonato de cesio (52 mg, 0,1596 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (4 mg, 0,006913 mmol) y dioxano anhidro (0,7 ml) en ese orden. Se purgó nitrógeno a través de la mezcla heterogénea durante 3 min. Luego se añadió tris(bencilidenacetona)dipaladio(0) (4 mg, 0,004368 mmol) bajo nitrógeno y se purgó nitrógeno a través de la mezcla durante otros 2 min y se tapó bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 108° C durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se neutralizó con ácido acético glacial (20 pl, 0,3517 mmol). Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se recogió en dimetilsulfóxido (1,5 ml) y se filtró a través de un disco de filtro de jeringuilla de PTFE de 0,45 pm Whatman. La muestra se purificó usando HPLC-MS de fase inversa preparativa [columna Luna C¹⁸(2) (75 x 30 mm, tamaño de partícula de 5 pm) vendida por Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX), funcionamiento de gradiente dual con un 30%-99% de acetonitrilo en agua durante 15 min (ácido clorhídrico como modificador)] dando (14S)-12,12-dimetil-8-[2-oxo-3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutoxi)pirrolidin-1 -il]-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 237) (8 mg, 27%) como un sólido amarillento. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.42 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 4.31 (dos t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.08 - 3.87 (m, 3H), 3.81 - 3.64 (m, 2H), 3.17 -3.04 (m, 1H), 2.94 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.73 - 2.63 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 11.7, 5.1 Hz, 1H), 1.76 (td, J = 7.0, 1.8 Hz, 3H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.50 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.29 (dd, J = 13.6, 12.8 Hz, 1H), 1.14 (t, J = 1.9 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, dimetilsulfóxidod6) 5 - 77.59. ESl-MS m/z calc. 652.2655, encontrado 653.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.1 min (Lc Método B).

Ejemplo 71: Preparación de 12,12-d¡met¡l-8-{3-[3-met¡l-2-(propan-2-¡l)butox¡]-1H-p¡razol-1-¡l}-15-oxa-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 238)

Paso 1: 4-[2-[[6-[[2-cloro-6-[3-(2-¡soprop¡l-3-met¡l-butox¡)p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbon¡l]sulfamo¡l]-2-p¡r¡d¡l]am¡no]etox¡]-2,2-d¡met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

0,6395 mmol) y carbonildiimidazol (111 mg, 0,6846 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (8 ml) y se agitaron durante 75 min a 40° C. Luego, se añadió una solución de tetrahidrofurano (7 ml) de 2,2-dimetil-4-[2-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]etoxi]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (265 mg, 0,6393 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (200 gl, 1,337 mmol). La reacción se calentó a 50° C durante 4 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de ácido cítrico 1 M, seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 75% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar un sólido blanquecino, 4-[2-[[6-[[2-cloro-6-[3-(2-isopropil-3-metil-butoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]etoxi]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (176 mg, 37%). ESI-MS m/z calc. 747.3181, encontrado 748.41 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.67 min (LC Método A).

Paso 2: 12,12-dimetil-8-{3-[3-metil-2-(propan-2-il)butoxi]-1 H-pirazol-1 -il}-15-oxa-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (compuesto 238)

Se disolvió 4-[2-[[6-[[2-cloro-6-[3-(2-isopropil-3-metil-butoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]etoxi]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (176 mg, 0,2352 mmol) en diclorometano (3 ml) y se añadió a la mezcla ácido trifluoroacético (550 gl, 7,14 mmol). La solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de la reacción se concentró hasta la sequedad a presión reducida. El residuo resultante se combinó con carbonato de potasio (195 mg, 1,41 mmol), fluoruro de cesio (53,6 mg, 0,353 mmol), tamices moleculares de 3 Á y dimetilsulfóxido (3 ml) en un vial y se purgó con nitrógeno. Se tapó el vial, se calentó a 140° C y se agitó durante 20 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se filtró y luego se purificó por cromatografía preparativa de fase inversa (columna C¹⁸, del 30% al 99% de acetonitrilo (sin modificador) en agua (ácido clorhídrico 5 mM) durante 30 min) para proporcionar como un sólido blanco, 12,12-dimetil-8-{3-[3-metil-2-(propan-2-il)butoxi]-1 H-pirazol-1 -il}-15-oxa-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 238) (64 mg, 44%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.59 (s, ¹H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.87 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 1.89 (dq, J = 13.2, 6.6 Hz, 2H), 1.79 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 9.7 Hz, 6H), 1.42 - 1.30 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ESI-MS m/z calc. 611.289, encontrado 612.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.29 min (LC Método B).

Ejemplo 72: Preparación de (14S)-8-{3-[2-(adamantan-1-il)etoxi]-2-oxopirrolidin-1-il}-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 1) (Compuesto 240) y (14S)-8-{3-[2-(adamantan-1-il)etoxi]-2-oxopirrolidin-1-il}-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 2 Com uesto 241

Paso 1: 3-[2-(1-adamantil)etoxi]pirrolidin-2-ona

A una solución de 1-adamantanoetanol (1,099 g, 6,098 mmol) y 3-bromopirrolidin-2-ona (1,00 g, 6,098 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) se le añadió bis(trimetilsilil)amida de potasio (1,0 M en tetrahidrofurano, 12,8 ml, 12,8 mmol) a -50° C gota a gota. La reacción se agitó a la misma temperatura durante 20 min, luego en un baño de hielo durante 3 h. La reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se trituró con hexano y el sólido formado se recogió por filtración para dar 3-(2-adamantan-1-il-etoxi)-pirrolidin-2-ona (1,192 g, 74%) como un sólido blanquecino. 1H-NMR (250 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d (ppm): 7.78 (s, br, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.51 (q, t = 8.8 Hz, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 1.90-1.40 (m, 16H), 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H). ESI-MS m/z: calc. 263.19, encontrado 263.8 (M+1)+. Tiempo de retención: 5.24 min (LC Método Q).

Paso 2: (14S)-8-{3-[2-(Adamantan-1-il)etoxi]-2-oxopirrolidin-1-il}-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 1) (Compuesto 240) y (14S)-8-{3-[2-(adamantan-1-il)etoxi]-2-oxopirrolidin-1-il}-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 2) (Compuesto 241)

Se cargó un vial de 4 ml con (14S)-8-cloro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (35 mg, 0,07779 mmol), 3-[2-(1-adamantil)etoxi]pirrolidin-2-ona (29 mg, 0,1101 mmol), Pd2(dba)3 (11 mg, 0,01201 mmol), Xantphos (9 mg, 0,01555 mmol), carbonato de cesio (129 mg, 0,3959 mmol) y dioxano anhidro (0,5 ml). La mezcla se burbujeó con nitrógeno durante aproximadamente 3 min, se tapó y se agitó a 120° C durante 14 h. El solvente orgánico se concentró inyectando nitrógeno en el vial. El residuo se diluyó con dimetilsulfóxido (900 gl), se microfiltró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (C¹⁸) usando un gradiente de acetonitrilo en agua (del 30 al 99% durante 15 min) y ácido clorhídrico como modificador. Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron los solventes orgánicos. La solución acuosa resultante se extrajo con diclorometano (1x) y acetato de etilo (2x) y las fases orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y luego la evaporación de los solventes dio un sólido que se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (del 0% al 5% durante 30 min) en diclorometano. Las fracciones puras se combinaron y los solventes se evaporaron. El residuo se trituró con diclorometano/hexanos y los solventes se evaporaron para dar una mezcla de diastereómeros que se separaron por SFC quiral (chiralCel OJ-H (250x10 mm), columna 5 gM; fase móvil: 24% de acetonitrilo/metanol (90:10, 20 mM NH³), 76% de dióxido de carbono, 10 ml/min; 14 mg/ml en acetonitrilo:metanol:dimetilsulfóxido (81:9:10); volumen de inyección 70 gl, 100 bar).

El primer diastereómero en eluir fue (14S)-8-{3-[2-(adamantan-1-il)etoxi]-2-oxopirrolidin-1-il}-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 1) (Compuesto 240) (6,1 mg, 22%, 98% ee). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.45 (amplio s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (br s, 1H), 6.68 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.82 (m, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.12 (br s, 1H), 2.93 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.71 (m, 6H), 1.70 - 1.39 (m, 19H), 1.40 - 1.13 (m, 5H). ESI-MS mlz calc. 676.3407, encontrado 677.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.42 min (LC Método B). El segundo diastereómero en eluir fue (14S)-8-{3-[2-(adamantan-1-il)etoxi]-2-oxopirrolidin-1 -il}-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 2) (Compuesto 241) (5,1 mg, 17%, 93% ee). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.44 (amplio s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.89 (br m, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 3H), 3.76 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 3.58 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.10 (br s, 1H), 2.94 (br d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 1H), 2.10 (br s, 1H), 1.95 - 1.69 (m, 6H), 1.68 - 1.39 (m, 19H), 1.37 - 1.18 (m, 5H). ESI-MS m /z calc. 676.3407, encontrado 677.4 (M+1)+ ; Tiempo de retención: 2.41 min (LC Método B).

Ejemplo 73: Preparación de (14S)-12,12-d¡met¡l-8-(2-oxo-3-{3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡}p¡rrol¡d¡n-1 -¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (d¡astereómero 1) (Compuesto 242) y (14S)-12,12-d¡met¡l-8-(2-oxo-3-{3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡}p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (d¡astereómero 2) (Compuesto 243)

Paso 1: 3-[3-[1-(Tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡]p¡rrol¡d¡n-2-ona

Se cargó un matraz de 100 ml bajo nitrógeno con 3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propan-1-ol (450 mg, 2,676 mmol), 3-bromopirrolidin-2-ona (442 mg, 2,695 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (12 ml). La mezcla se enfrió a -50° C. Se añadió gota a gota [bis(trimetilsilil)amino]potasio (11,3 ml de 0,5 M en tolueno, 5,650 mmol) durante 5 min y la mezcla amarilla se agitó a -50° C durante 15-20 min, luego en un baño de hielo a 0° C durante por lo menos 3 h. La reacción se agitó en el baño de hielo que se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla se enfrió a 0° C y luego se añadió ácido acético glacial (250 pl, 4,396 mmol) a la reacción dando una lechada color marrón pálido. Se añadieron salmuera (75 ml) y acetato de etilo (75 ml) y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y los solventes se evaporaron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0%-15% de metanol en gradiente de diclorometano durante 30 min) para proporcionar la 3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirrolidin-2-ona deseada (555 mg, 83%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 56.65 (amplio s, 1H), 3.95 (dd, J = 7.7, 7.0 Hz, 1H), 3.84 (dt, J = 9.2, 6.2 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 9.2, 6.3 Hz, 1H), 3.41 (dddd, J = 9.7, 8.5, 3.7, 1.1 Hz, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 2.40 (dtd, J = 13.1, 7.6, 3.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.52 (m, 2H), 0.98 - 0.85 (m, 2H), 0.64 - 0.47 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 251.11331, encontrado 252.1 (m+1)+; Tiempo de retención: 1.32 min (LC Método B).

Paso 2: (14S)-12,12-D¡met¡l-8-(2-oxo-3-{3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡}p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (d¡astereómero 1) (Compuesto 242) y (14S)-12,12-d¡met¡l-8-(2-oxo-3-{3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡}p¡rrol¡d¡n-1 -¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (d¡astereómero 2) (Compuesto 243)

Se cargó un vial de 4 ml con (14S)-8-cloro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (32 mg, 0,07112 mmol), 3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirrolidin-2-ona (25 mg, 0,09950 mmol), Pd2(dba)3 (11 mg, 0,01201 mmol), Xantphos (11 mg, 0,01901 mmol), carbonato de cesio (110 mg, 0,3376 mmol) y dioxano anhidro (0,6 ml). La mezcla se burbujeó con nitrógeno durante aproximadamente 3 min, se tapó y se agitó a 120° C durante 16 h. El solvente orgánico se concentró insuflando nitrógeno en el vial. La reacción se diluyó con dimetilsulfóxido (900 gl), se microfiltró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (C¹⁸) usando un gradiente de acetonitrilo en agua (del 30% al 99% durante 15 min) y ácido clorhídrico como modificador. Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron los solventes orgánicos. La solución acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3x) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y la evaporación de los solventes dieron un sólido que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (del 0% al 5% durante 30 min) en diclorometano. Las fracciones puras se combinaron y los solventes se evaporaron. El residuo se trituró con diclorometano/hexanos y los solventes se evaporaron para dar una mezcla de diastereómeros que se separaron por SFC quiral (ChiralCel OJ-H (250x10 mm), columna 5 gM; fase móvil: 24% de acetonitrilo/metanol (90:10, NH3 20 mM), 76% de dióxido de carbono, 10 ml/min; concentración: 23 mg/ml: en acetonitrilo/metanol (90:10; NH³20 mM); volumen de inyección 70 gl, 100 bar). El primer diastereómero en eluir fue (14S)-12,12-dimetil-8-(2-oxo-3-{3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}pirrolidin-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 1) (Compuesto 242) (6,3 mg, 26%). ESI-MS m/z calc. 664.2655, encontrado 665.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.05 min (LC Método B). El segundo diastereómero en eluir fue (14S)-12,12-dimetil-8-(2-oxo-3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}pirrolidin-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 2) (Compuesto 243) (5,2 mg, 22%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 512.45 (amplio s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 -7.47 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.10 (br s, 1H), 2.93 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.10 (br s, 1H), 1.93 - 1.68 (m, 3H), 1.68 - 1.40 (m, 12H), 1.38 - 1.20 (m, 2H), 0.93 - 0.83 (m, 2H), 0.77 - 0.66 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 664.2655, encontrado 665.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.06 min (LC Método B).

Ejemplo 74: Preparación de (14S)-8-{3-[(adamantan-1-¡l)metox¡]-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l}-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (d¡astereómero 1) (Compuesto 244) y (14S)-8-{3-[(adamantan-1-¡l)metox¡]-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l}-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (d¡astereómero 2) (Compuesto 245)

Paso 1: 3-(1-adamantilmetoxi)pirrolidin-2-ona

A una solución de 1-adamantanemetanol (0,500 g, 3,007 mmol) y 3-bromopirrolidin-2-ona (0,493 g, 3,007 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml), se le añadió una solución de bis(trimetilsilil)amida de potasio 1 M en tetrahidrofurano. (6,3 ml, 6,30 mmol) a -60° C. La reacción se agitó a esta temperatura durante 20 min, luego se elevó a 0° C y se agitó durante otras 2 h. La reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se trituró con hexano (30 ml) y el sólido formado se recogió por filtración para proporcionar 3-(adamantan-1-ilmetoxi)-pirrolidin-2-ona (0,594 g, 79%) como un sólido blanco. 1H-NMR (250 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d (ppm): 7.77 (s, br, 1H), 3.82 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 3.30 (d, J = 9 Hz, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.92-1.48 (m, 16H). ESI-MS m/z: calc. 249.17, encontrado 250.2 (M+1)+. Tiempo de retención: 4.97 min (LC Método Q).

Paso 2: (14S)-8-{3-[(Adamantan-1-il)metoxi]-2-oxopirrolidin-1-il}-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 1) (Compuesto 244) y (14S)-8-{3-[(adamantan-1-il)metoxi]-2-oxopirrolidin-1-il}-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 2) (Compuesto 245)

Se cargó un vial de 4 ml con (14S)-8-cloro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (35 mg, 0,07779 mmol), 3-(1-adamantilmetoxi)pirrolidin-2-ona (30 mg, 0,1203 mmol), Pd2(dba)3 (10 mg, 0,01092 mmol), Xantphos (12 mg, 0,02074 mmol), carbonato de cesio (130 mg, 0,3990 mmol) y dioxano anhidro (0,6 ml). La mezcla se burbujeó con nitrógeno durante aproximadamente 3 min, se tapó y se agitó a 120° C durante 22 h. El solvente orgánico se concentró insuflando nitrógeno en el vial. La reacción se diluyó con dimetilsulfóxido (900 gl), se microfiltró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (C¹⁸) usando un gradiente de acetonitrilo en agua (del 30% al 99% durante 15 min) y ácido clorhídrico como modificador (inyección de 950 gl). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron los solventes orgánicos. El sólido se extrajo con acetato de etilo (2x) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y luego la evaporación de los solventes dio un sólido que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (del 0% al 5% durante 30 min) en diclorometano. Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron los solventes. El residuo se trituró con diclorometano/hexanos y los solventes se evaporaron para dar una mezcla de diastereómeros que se separaron por SFC quiral ((ChiralCel OJ-H (250x10 mm), columna de 5 gM; fase móvil 31% de acetonitrilo/metanol (90:10, n H320 mM), 69% de dióxido de carbono, 10 ml/min; concentración 23 mg/ml en acetonitrilo/metanol (90:10; NH320 mM); volumen de inyección 70 gl, 100 bar). El primer diastereómero en eluir fue (14S)-8-{3-[(adamantan-1-il)metoxi]-2-oxopirrolidin-1-il)}-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 1) (Compuesto 244) (6,3 mg, 23%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.46 (amplio s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 1H), 3.69 (dt, J = 10.4, 7.5 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.45 -2.36 (m, 1H), 2.10 (br s, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 4H), 1.85 - 1.41 (m, 22H), 1.34 - 1.26 (m, 1H). ESI-MS m/z calc.

662.325, encontrado 663.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.41 min (LC Método B). El segundo diastereómero en eluir fue (14S)-8-{3-[(adamantan-1-il)metoxi]-2-oxopirrolidin-1-il}-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 2) (Compuesto 245) (5,6 mg, 20%). 1H NMR (400 m Hz, dimetilsulfóxido-d6) 512.45 (amplio s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 -7.48 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 3.77 (q, J = 9.4, 8.8 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.10 (br s, 1H), 1.96 - 1.72 (m, 6H), 1.72 - 1.42 (m, 20H), 1.38 - 1.25 (m, 1H).

ESI-MS m/z calc. 662.325, encontrado 663.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.41 min (LC Método B).

Ejemplo 75: Preparación de (14S)-8-{3-[(4,4-d¡met¡lpent¡l)ox¡]-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l}-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (d¡astereómero 1) (Compuesto 246) y (14S)-8-{3-[(4,4-d¡met¡lpent¡l)ox¡]-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l}-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (d¡astereómero 2) (Compuesto 247)

Paso 1: 3-(4,4-D¡met¡lpentox¡)p¡rrol¡d¡n-2-ona

Se cargó bajo nitrógeno un matraz de 100 ml con 4,4-dimetilpentan-1-ol (0,97 g, 8,348 mmol), 3-bromopirrolidin-2-ona (1,41 g, 8,598 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (5 ml). La mezcla se enfrió en un baño de agua con hielo y se añadió una solución de KHMDS (17 ml de 1 M, 17,00 mmol) durante 10 min (la solución se volvió marrón rápidamente). La mezcla se agitó en el baño de enfriamiento que se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. Después de 24 h, la reacción se enfrió en un baño de agua con hielo y se trató con ácido acético (1 ml, 17,58 mmol) y salmuera (50 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y los solventes se evaporaron para dar un material bruto (430 mg). El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (del 0% al 15% durante 20 min) en diclorometano dando 3-(4,4-dimetilpentoxi)pirrolidin-2-ona (239 mg, 14 %) como un sólido color tostado. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 55.85 (amplio s, ¹H), 3.97 (dd, J = 7.7, 6.9 Hz, 1H), 3.83 (ddd, J = 8.9, 7.4, 6.6 Hz, 1H), 3.52 (dt, J = 9.0, 7.1 Hz, 1H), 3.43 (dddd, J = 9.6, 8.4, 3.8, 1.2 Hz, 1H), 3.29 (dddd, J = 9.6, 7.5, 6.7, 0.8 Hz, 1H), 2.42 (dtd, J = 13.1, 7.6, 3.9 Hz, 1H), 2.09 (ddt, J = 13.0, 8.4, 6.8 Hz, 1H), 1.68 - 1.49 (m, 2H superpuesto con el solvente residual), 1.28 - 1.12 (m, 2H), 0.88 (s, 9H). ESI-MS m/z calc.

199.15723, encontrado 200.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.3 min (LC Método B).

Paso 2: 2-Cloro-6- 3- 4,4-dimetil entoxi -2-oxo- irrolidin-1-il iridina-3-carboxilato de etilo

Se cargó bajo nitrógeno un matraz de 100 ml con 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de etilo (336 mg, 1,527 mmol) y 3-(4,4-dimetilpentoxi)pirrolidin-2-ona (287 mg, 1,440 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (6 ml). Se añadió carbonato de potasio (271 mg, 1,961 mmol) (325 mesh), seguido de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (25 mg, 0,2229 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de 2 días, la reacción se inactivó con la adición de agua (50 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los solventes se evaporaron. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (del 0% al 50% durante 20 min) en hexanos. Las fracciones puras se recogieron y los solventes se evaporaron para dar 2-cloro-6-[3-(4,4-dimetilpentoxi)-2-oxopirrolidin-1 -il]piridina-3-carboxilato de etilo (358 mg, 65%) como una resina incolora que se solidificó lentamente. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 58.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 3H), 4.02 (ddd, J = 11.1, 8.9, 2.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 2H), 3.54 (dt, J = 9.3, 6.6 Hz, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 1.92 (dq, J = 12.4, 8.8 Hz, 1H), 1.58 - 1.44 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 - 1.16 (m, 2H), 0.87 (s, 9H). ESI-MS m/z calc.

382.16592, encontrado 383.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.26 min (LC Método B).

Paso 3: Ácido 6-[[3-carboxi-3-(4,4-dimetilpentoxi)propil]amino]-2-cloropiridina-3-carboxílico

En un matraz de 100 ml, se agitaron hasta la homogeneidad 2-cloro-6-[3-(4,4-dimetilpentoxi)-2-oxopirrolidin-1 -il]piridina-3-carboxilato de etilo (335 mg, 0,8749 mmol) en metanol (5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml). A la mezcla se le añadió hidróxido de sodio (1 ml de 2 M, 2000 mmol) (acuoso 2M) y la mezcla turbia se agitó a temperatura ambiente durante 9 h. Se añadió más hidróxido de sodio (1 ml de 6 N) y la mezcla se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con agua (40 ml). La solución se acidificó con la adición lenta de ácido clorhídrico 6 N hasta pH=2. El sólido se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml, 1 x 25 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron al vacío. El residuo se trituró con diclorometano/hexanos y los solventes se evaporaron para dar ácido 6-[[3-carboxi-3-(4,4-dimetilpentoxi)propil]amino]-2-cloropiridina-3-carboxílico (333 mg, rendimiento cuantitativo) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.60 (s, 2H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 8.9, 3.8 Hz, 1H), 3.50 (dt, J = 8.9, 6.6 Hz, 1H), 3.42-3.36 (m, 1 H), 3.34 (amplio s, parcialmente superpuesto con señal de agua, 1H), 3.25 (dt, J = 8.9, 6.7 Hz, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 1.20 - 1.12 (m, 2H), 0.84 (s, 9H). ESI-MS m/z calc. 372.1452, encontrado 373.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.47 min (LC Método B).

Paso 4: Ácido 2-cloro-6-[3-(4,4-dimetilpentoxi)-2-oxo-pirrolidin-1-il]piridina-3-carboxílico

Se cargó bajo nitrógeno un matraz de 100 ml con ácido 6-[[3-carboxi-3-(4,4-dimetilpentoxi)propil]amino]-2-cloropiridina-3-carboxílico (281 mg, 0,7537 mmol), HATU (292 mg, 0,7680 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (6 ml) (suspensión parcial). Se añadió trietilamina (0,34 ml, 2,439 mmol) (se convirtió rápidamente en una solución homogénea amarilla) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió agua (30 ml) seguido de ácido clorhídrico (200 pl de 6 M, 1,200 mmol) (acuoso 6 N, pH final = 4). El sólido blanco resultante se filtró y se lavó con agua para dar ácido 2-cloro-6-[3-(4,4-dimetilpentoxi)-2-oxo-pirrolidin-1-il]piridina-3-carboxílico puro (196 mg, 73%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 513.51 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 8.9, 7.9 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J = 11.2, 8.8, 2.6 Hz, 1H), 3.82 - 3.67 (m, 2H), 3.54 (dt, J = 9.2, 6.6 Hz, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 1.91 (dq, J = 12.4, 8.9 Hz, 1H), 1.58 - 1.44 (m, 2H), 1.27 - 1.14 (m, 2H), 0.87 (s, 9H). ESI-MS m/z calc. 354.13464, encontrado 355.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.91 min (LC Método B).

Paso 5: (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(4,4-dimetilpentoxi)-2-oxo-pirrolidin-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilatode terc-butilo

Se cargó bajo nitrógeno un matraz de fondo redondo de 100 ml con ácido 2-cloro-6-[3-(4,4-dimetilpentoxi)-2-oxo-pirrolidin-1-il]piridina-3-carboxílico (182 mg, 0,5129 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (3 ml). Se añadió carbonildiimidazol (102 mg, 0,6291 mmol) (recristalizado recientemente en tetrahidrofurano) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadieron otros 35 mg de carbonildiimidazol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. En un matraz separado de 20 ml, se preparó una solución de (4S)-2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (211 mg, 0,5115 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1,5 ml) bajo atmósfera de nitrógeno y posteriormente se añadió mediante jeringuilla a la solución de éster activado. Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,38 ml, 2,541 mmol) a través de una jeringuilla y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante la noche. Después de 2 días, los solventes se eliminaron a presión reducida y el aceite espeso resultante se trató con acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). Se añadió ácido clorhídrico (600 pl de 6 M, 3,600 mmol) lentamente (pH final=5) y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación de los solventes, el residuo se disolvió en diclorometano y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (del 0% al 100% durante 30 min) en hexanos dando (4S)-4-[3 -[[6-[[2-cloro-6-[3-(4,4-dimetilpentoxi)-2-oxopirrolidin-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (138 mg, 36%, 90% de pureza) como una resina incolora. ESI-MS m/z calc. 748.3385, encontrado 749.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.42 min (LC Método B).

Paso 6: 2-Cloro-6-[3-(4,4-dimetilpentoxi)-2-oxo-pirrolidin-1-il]-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidina-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato)

Se cargó un matraz de 100 ml con (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(4,4-dimetilpentoxi)-2-oxo-pirrolidin-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (138 mg, 0,1842 mmol), diclorometano (2 ml) y ácido clorhídrico (300 pl de 4 M en dioxano, 1,200 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h (60% de conversión). Se añadió una cantidad adicional de ácido clorhídrico (300 pl de 4 M, 1,200 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h adicionales. Los volátiles se eliminaron por evaporación al vacío. El residuo se trituró con diclorometano/hexanos y los solventes se evaporaron. Se repitió la operación hasta obtener un sólido blanco. El secado al vacío dio 2-cloro-6-[3-(4,4-dimetilpentoxi)-2-oxo-pirrolidin-1-il]-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato) (125 mg, 94%) como un sólido blanco. El producto se usó para el paso siguiente sin ninguna purificación adicional. ESI-MS m/z calc. 648.2861, encontrado 649.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.62 min (LC Método B).

Paso 7: (14S)-8-{3-[(4,4-Dimetilpentil)oxi]-2-oxopirrolidin-1-il}-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 1) (Compuesto 246) y (14S)-8-{3-[(4,4-dimetilpentil)oxi]-2-oxopirrolidin-1-il}-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23 -pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 2) (Compuesto 247)

Un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra de agitación magnética se cargó bajo nitrógeno con 2-cloro-6-[3-(4,4-dimetilpentoxi)-2-oxo-pirrolidin-1-il]-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato) (125 mg, 0,1731 mmol), NMP anhidro (7 ml) y carbonato de potasio (465 mg, 3,365 mmol) (325 mesh). La mezcla se agitó vigorosamente en un baño seco a 155° C bajo nitrógeno durante 20 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua enfriada (50 ml) y se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico (1 ml de 6 M, 6,000 mmol) (formación de espuma suave). El sólido resultante se filtró y se secó brevemente al aire. El sólido se disolvió en diclorometano y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (del 0% al 5% durante 30 min) en diclorometano dando una mezcla de diastereómeros que se sometió a separación SFC quiral (ChiralCel OJ-H (250 x 10 mm), columna de 5 pM, fase móvil 24% de acetonitrilo/metanol (90:10, 20 mM NH³), 76% de dióxido de carbono, 10 ml/min; concentración 23 mg/ml en acetonitrilo/metanol (90:10; NH³20 mM); volumen de inyección 70 pl, 100 bar) dando como primer diastereómero en eluir, (14S)-8-{3-[(4,4-dimetilpentil)oxi]-2-oxopirrolidin-1 -il}-12,12-dimetil-2A6-tia-3.9.11.18.23- pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10jtetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 1) (Compuesto 246) (22 mg, 20%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.43 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (amplio s, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95-3.87 (br m, 1H), 3.81 - 3.64 (m, 2H), 3.52 (dt, J = 9.2, 6.6 Hz, 1H), 3.12 (br s, 1H), 2.94 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 1H), 2.42 (dq, J = 13.0, 7.9, 6.3 Hz, 1H), 2.11 (amplio s, 1H), 1.92 (dq, J = 12.3, 8.6 Hz, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 2H), 1.64 - 1.41 (m, 10H), 1.36 - 1.13 (m, 4H), 0.87 (s, 9H). ESI-MS m/z calc. 612.3094, encontrado 613.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.17 min (LC Método B). El segundo diastereómero en eluir fue (14S)-8-{3-[(4,4-dimetilpentil)oxi]-2-oxopirrolidin-1-il}-12,12-dimetil-2A6-tia-3.9.11.18.23- pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 2) (Compuesto 247) (21 mg, 19%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.41 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (amplio s, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 2H), 3.52 (dt, J = 9.2, 6.6 Hz, 1H), 3.10 (br s, 1H), 2.94 (br d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.80 - 2.59 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.10 (br s, 1H), 1.95 - 1.68 (m, 3H), 1.64 - 1.42 (m, 10H), 1.36 - 1.14 (m, 4H), 0.87 (s, 9H). ESI-MS m/z calc. 612.3094, encontrado 613.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.17 min (LC Método B).

Ejemplo 76: Preparación de 12,12-dimetil-8-{3-[3-metil-2-(propan-2-il)butoxi]-1H-pirazol-1-il}-15-oxa-2A6-tia-3.9.11.18.23- pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 248) y 12,12-dimetil-8-{3-[3-metil-2-(propan-2-il)butoxi]-1H-pirazol-1-il}-15-oxa-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 249)

Paso 1: 12,12-d¡met¡l-8-{3-[3-met¡l-2-(propan-2-¡l)butox¡]-1 H-pirazol-1 -il}-15-oxa-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 248) y 12,12-d¡met¡l-8-{3-[3-met¡l-2-(propan-2-¡l)butoxi]-1H-p¡razol-1-¡l}-15-oxa-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (enant¡ómero 2) (Compuesto 249)

Se sometió 12,12-dimetil-8-{3-[3-metil-2-(propan-2-il)butoxi]-1 H-pirazol-1 -il}-15-oxa-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona racémica (60 mg, 0,09612 mmol) a cromatografía SFC quiral. Se empleó el siguiente protocolo SFC: ChiralPak AS-3 (150 x 2,1 mm), 3 pm; 35° C. Fase móvil: 30% de acetonitrilo:metanol (90:10), 70% de dióxido de carbono. El primer enantiómero en eluir fue 12,12-dimetil-8-{3-[3-metil-2-(propan-2-il)butoxi]-1 H-pirazol-1 -il}-15-oxa-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 248) (21 mg, 71%). ESI-MS m/z calc. 611.289, encontrado 612.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.30 min (LC Método B). El segundo enantiómero en eluir fue 12,12-dimetil-8-{3-[3-metil-2-(propan-2-il)butoxi]-1H-pirazol-1 -il}-15-oxa-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4- triona (enantiómero 2) (Compuesto 249) (22 mg, 74%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.56 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.23 (s, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.87 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.79 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 9.2 Hz, 6H), 1.35 (p, J = 5.2 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ESI-MS m/z calc. 611.289, encontrado 612.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.29 min (LC Método B).

Ejemplo 77: Preparación de 11-[3-(3,3-d¡c¡cloprop¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-il]-7,7-d¡met¡l-17A6-t¡a-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.15,8.09,14]tricosa-1 (22),9,11,13,18,20-hexaeno-15,17,17-triona (enantiómero 1) (Compuesto 251)

Paso 1: 2,2-dimetil-4-[2-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]etil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se separó 2,2-dimetil-4-[2-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]etil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo racémico (1,475 g, 3,701 mmol) mediante SFC quiral usando una ChiralPak IG (columna de 250 x 21,2 mm, tamaño de partícula de 5 pm) con una fase móvil del 32% de metanol (sin modificador)/68% de dióxido de carbono a 70 ml/min dando como primer enantiómero en eluir, 2,2-dimetil- 4-[2-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]etil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (enantiómero 1) (670 mg, 91%) como una espuma blanca. ESI-MS m/z calc. 398.19876, encontrado 399.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.59 min (LC Método B).

Paso 2: 4-[2-[[6-[[2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]etil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (enantiómero 1)

A un matraz se añadió ácido 2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (147,7 mg, 0,4082 mmol), carbonildiimidazol recristalizado (66,2 mg, 0,4083 mmol) y tetrahidrofurano (4 ml). La reacción se agitó a 40° C durante 90 min. Luego se añadió 2,2-dimetil-4-[2-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]etil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (enantiómero 1) (130 mg, 0,3262 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (150 pl, 1,003 mmol). La reacción se agitó durante 2 días. La reacción se filtró y purificó mediante HPLC (30%-99% de gradiente de acetonitrilo:agua con un modificador de ácido clorhídrico al 0,1%) para proporcionar 4-[2-[[6-[[2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]etil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (enantiómero 1) (30,4 mg, 13%). eSi-MS m/z calc. 741.30756, encontrado 742.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.2 min (LC Método G).

Paso 3: 2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]-N-[[6-[2-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)etilamino]-2-piridil]sulfonil]piridina-3-carboxamida (enantiómero 1)

A un matraz que contenía 4-[2-[[6-[[2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]etil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (enantiómero 1) (30,4 mg, 0,04095 mmol) se le añadió diclorometano (3 ml) y ácido trifluoroacético (125 pl, 1,622 mmol). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se evaporó hasta la sequedad y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla de la reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para proporcionar 2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]-N-[[6-[2-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)etilamino]-2-piridil]sulfonil]piridina-3-carboxamida (enantiómero 1) (24 mg, 91%). ESI-Ms m/z calc. 641.2551, encontrado 642.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.76 min (LC Método B).

Paso 4: 1-[3-(3,3-Diciclopropilpropoxi)-1H-pirazol-1-il]-7,7-dimetil-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.15,8.09,14]tricosa-1 (22),9,11,13,18,20-hexaeno-15,17,17-triona (enantiómero 1) (Compuesto 251)

A un vial se le añadió carbonato de potasio (35 mg, 0,2532 mmol), fluoruro de cesio (12 mg, 0,07900 mmol), tamices moleculares de 3 Á y una solución de 2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]-N-[[6-[2-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)etilamino]-2-piridil]sulfonil]piridina-3-carboxamida (enantiómero 1) (24 mg, 0,03737 mmol) en dimetilsulfóxido (1,5 ml). La reacción se colocó en un baño de aceite a 150° C y se dejó en agitación durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se purificó por HPLC (gradiente de acetonitrilo:agua al 10%-99% con un modificador de ácido clorhídrico al 0,1%) dando 11-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1H-pirazol-1-il]-7,7-dimetil-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.15,8.09,14]tricosa-1(22),9,11,13,18,20-hexaeno-15,17,17-triona (enantiómero 1) (Compuesto 251) (9,3 mg, 41%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.45 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 33.0 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.90 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 1.56 (s, 6H), 1.49 (s, 2H), 0.68 (dtd, J = 13.4, 8.6, 5.0 Hz, 2H), 0.46 - 0.34 (m, 5H), 0.30 (ddd, J = 15.8, 8.9, 6.7 Hz, 1H), 0.25 - 0.15 (m, 2H), 0.09 - 0.02 (m, 2H). Dos protones oscurecidos por el solvente. ESI-MS m/z calc. 605.27844, encontrado 606.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.3 min (LC Método B).

Ejemplo 78: Preparación de (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}-2,2-dideuterio-etoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 252)

Paso 1: Dideuterio(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il)metanol

Se enfrio en un baño de hielo y agua una solución de dispiro[2.0.2.1]heptano-7-carboxilato de etilo (2,8 g, 16,84 mmol) en tetrahidrofurano (35 ml). Se añadió deuteruro de litio y aluminio (678 mg, 16,14 mmol) en pequeñas porciones en 3 min y la mezcla de la reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se enfrió con un baño de agua con hielo y la mezcla de la reacción se diluyó con éter (40 ml) y se inactivó lentamente con la adición de solución acuosa saturada de sal de Rochelle (-30 ml) hasta que las capas se separaron claramente. La capa acuosa inferior se extrajo con éter dietílico (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar dideuterio(dispiro[2.0.2.1] heptan-7-il)metanol (2,5 g, 98%) como un aceite amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 54.82 (bs, 1 H), 1.62 (s, 1 H), 0.87 (m, 4 H), 0.65-0.48 (m, 4 H).

Paso 2: 7-[Bromo(dideuterio)metil]dispiro[2.0.2.1]heptano

A una solución de trifenilfosfina (5,3 g, 20,1 mmol) en diclorometano (74 ml) en atmósfera de nitrógeno a -15° C se le añadió una solución de bromo (1,1 ml, 21,3 mmol) en diclorometano (9 ml) durante 15 min. La mezcla de la reacción se agitó durante 15 min adicionales a -15° C y luego se enfrió a -30° C. Se añadió gota a gota piridina (1,65 ml, 20,5 mmol) en diclorometano (18 ml). La mezcla se calentó a -5° C y se agitó durante 1 h y se vertió en pentano (1 l). El precipitado formado se separó por filtración y el filtrado se concentró. Se añadió pentano (300 ml) al residuo y la mezcla se sonicó y se filtró. El filtrado se concentró para dar un sólido blanco que se trató de nuevo con pentano (300 ml) y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de éter dietílico al 0%-5% en pentano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron a 300 mbar con un baño de agua a 30° C para proporcionar 7-[bromo(dideuterio)metil]dispiro[2.0.2.1]heptano (2 g, 58%) como un sólido blanco. 1H NMR (250MHz, Cloroformo-d) 5 1.88 (s, 1H), 0.8-1.0 (m, 4 H), 0.63-0.72 (m, 2H), 0.48-0.6 (m, 2H).

Paso 3: 2,2-Dideuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-acetonitrilo

A una solución de 7-[bromo(dideuterio)metil]dispiro[2.0.2.1]heptano (2,3 g, 22,02 mmol) en dimetilsulfoxido (30 ml) se le añadió cianuro de sodio (753 mg, 27,53 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con salmuera (40 ml) y se extrajo con pentano (2 x 50 ml). Las capas de pentano combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron para proporcionar 2,2-dideuterio-2-dispiro[2.0.2.1] heptan-7-il-acetonitrilo (1,8 g, 77%) como un aceite incoloro. 1H NMR (250MHz, Cloroformo-d) 51.68 (s, 1H), 0.8-1.05 (m, 4 H), 0.65-0.8 (m, 2H), 0.54-0.62 (m, 2H).

Paso 4: Ácido 2,2-dideuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-acético

Se disolvió 2,2-dideuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-acetonitrilo (7,7 g, 56,951 mmol) en CH3CaguaD (105 ml) a temperatura ambiente. Se añadió deuteróxido de sodio (52,2 g, 40% p/p, 509,23 mmol), seguido de CH3CaguaD (105 ml). La mezcla se calentó a 72° C en un baño de aceite en atmósfera de nitrógeno (globo) durante 16 h. La mezcla se enfrió en un baño de agua con hielo durante 15 min. Se añadió D²O (~20 ml). Se usó éter (2 x 50 ml) para extraer la mezcla acuosa. La capa acuosa se retuvo y se trató con ácido clorhídrico (6 N) hasta pH ~2. La mezcla se extrajo con éter (3 x 50 ml). Las capas de éter combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron para proporcionar ácido 2,2-dideuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-acético (6 g, 65%) como un sólido amarillo pálido. 1H n Mr (250 MHz, Cloroformo-d) 51.64 (s, 1H), 1.01 - 0.73 (m, 4H), 0.67 (ddd, J = 8.3, 4.9, 3.5 Hz, 2H), 0.58 - 0.35 (m, 2H).

Paso 5: 2,2-Dideuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etanol

Se pesó hidruro de aluminio y litio (2,84 g, 74,827 mmol) en un matraz de fondo redondo y se enfrió en un baño de agua con hielo bajo una atmósfera de nitrógeno (globo). Se añadió tetrahidrofurano (150 ml) y la mezcla se agitó a 0° C durante 10 min. Luego, se añadió gota a gota una solución de ácido 2,2-dideuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-acético (8,1 g, 52,528 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml, 10 ml de enjuague) durante 20 min. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 15 h. Luego se enfrió en un baño de agua con hielo y se inactivó lentamente con solución de sal de Rochelle. Se añadió éter (200 ml) y las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con más éter (2 x 150 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 2,2-dideuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etanol (7,5 g, 89%) como un aceite amarillo pálido. 1H NMR (250 MHz, Cloroformo-d) 53.62 (s, ²H), 1.69 (s, 1H), 0.73-1.0 (m, 4 H), 0.60-0.75 (m, 2H), 0.45-0.59 (m, 2H).

Paso 6: 3-(2,2-dideuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 5-oxo-1H-pirazol-2-carboxilato de terc-butilo (10,25 g, 55,65 mmol) y 2,2-dideuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etanol (8,193 g, 58,43 mmol) en tetrahidrofurano (128,1 ml) se le añadió trifenilfosfina (15,33 g, 58,45 mmol). A la mezcla se añadió lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (11,82 g, 58,45 mmol) gota a gota durante 10 min. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El tetrahidrofurano se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar 3-(2,2-dideuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (11,57 g, 68%) como un jarabe transparente. ESI MS m/z calc. 306.19125, encontrado 307.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.8 min (LC Método A).

Paso 7: 3-(2,2-Dideuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi)-1H-pirazol

Se disolvió 3-(2,2-dideuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (11,57 g, 37,76 mmol) en diclorometano (115,7 ml) con ácido trifluoroacético (43,64 ml, 566,4 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se evaporó y el aceite resultante se repartió entre acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio. La porción acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo, luego los orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para proporcionar 3-(2,2-dideuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi)-1H-pirazol (7,789 g, 100%) como un aceite. ^eSⁱ-MS m/z calc. 206.13881, encontrado 207.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.59 min (LC Método A). Paso 8: 2-cloro-6-[3-(2,2-dideuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo

Se combinaron 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butilo (9,368 g, 37,76 mmol), 3-(2,2-dideuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi)-1H-pirazol (7,789 g, 37,76 mmol) y carbonato de potasio (^{6 , 2 6 8}g, 45,35 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (155,8 ml). Se añadió 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (848 mg, 7,560 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 16 h. La mezcla de la reacción se diluyó con agua (300 ml) y se agitó durante 15 min. Se filtró el sólido y se lavó con agua. El sólido se disolvió en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar 2-cloro-6-[3-(2,2-dideuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi)pirazol-1 -il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (15,54 g, 98%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc.

417.17883, encontrado 418.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.97 min (LC Método A).

Paso 9: Ácido 2-cloro-6-[3-(2, 2-dideuterio-2-dispiro [2.0.2.1] heptan-7-il-etoxi) pirazol-1 -il]piridina-3-carboxílico

Se disolvió 2-cloro-6-[3-(2,2-dideuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (15,54 g, 37,18 mmol) en diclorometano (155,4 ml) con ácido trifluoroacético (42,97 ml, 557,7 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se evaporó el solvente y al sólido resultante se le añadió éter y luego el éter se eliminó a presión reducida. Esto se repitió dos veces más dando como resultado un sólido blanco que se recristalizó en diclorometano para dar un producto puro como un sólido. El producto permaneció en el filtrado que se evaporó dando un sólido blanquecino que se disolvió en acetato de etilo y se lavó con hidróxido de sodio 5N (2x), luego con ácido clorhídrico 1N (1x), luego se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a un sólido blanco que se purificó mediante un método de HPLC-MS de fase inversa usando una columna Luna C¹⁸(2) (75 x 30 mm, tamaño de partícula de 5 pm) vendida por Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX) y un funcionamiento de gradiente dual del 20% al 80% de la fase móvil B durante 15,0 min (fase móvil A = agua (ácido clorhídrico 5 mM), fase móvil B = acetonitrilo, caudal = 50 ml/min, volumen de inyección = 950 pl y temperatura de la columna = 25° C) dando un material de producto puro que se combinó con el material cristalizado originalmente para dar ácido 2-cloro-6-[3-(2,2-dideuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (10,43 g, 78%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 361.1162, encontrado 362.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.78 min (LC Método A).

Paso 10: (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(2,2-dideuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de ácido 2-cloro-6-[3-(2,2-dideuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (2 g, 5,528 mmol) en tetrahidrofurano (13,66 ml) se le añadió carbonildiimidazol (1,12 g, 6,907 mmol) (recién recristalizado en tetrahidrofurano) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Luego se añadió como una solución (4S)-2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,383 g, 5,776 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (2,594 ml, 17,35 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua y acetato de etilo y luego se añadió ácido clorhídrico (6,178 ml de 6 M, 37,07 mmol) a la fase acuosa (pH=1). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (1X) y salmuera (1X), luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a una espuma blanca que se purificó en una columna de fase inversa C¹⁸de 275g eluyendo con un gradiente del 50%-100% de acetonitrilo/agua para proporcionar (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(2,2-dideuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,0854 g, 74%) como un sólido blanco. ^eS|-M^sm/z calc. 755.32007, encontrado 756.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.93 min (LC Método A).

Paso 11: 2-cloro-6-[3-(2,2-dideuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi)pirazol-1-il]-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]piridina-3-carboxamida

Se disolvió (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(2,2-dideuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (3,0854 g, 4,079 mmol) en diclorometano (13,46 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (12,57 ml, 163,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. La mezcla se concentró hasta la sequedad a presión reducida. Se añadió tolueno (50 ml) y la mezcla se evaporó por evaporación rotatoria (baño de agua a 45° C). Se añadió de nuevo tolueno (50 ml) y se eliminó por evaporación rotatoria (baño de agua a 45° C), luego se secó al vacío dando 2-cloro-6-[3-(2,2-dideuterio-2-dispiro[2.0.2.1 ]heptano-7-il-etoxi)pirazol-1 -il]-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato) (3,142 g, 100%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 655.26764, encontrado 656.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.65 min (LC Método A).

Paso 12: (14S)-8-[3-(2-{Dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}-2,2-dideuterio-etoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 252)

A una solución de 2-cloro-6-[3-(2,2-dideuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi pirazol-1-il]-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]2-dimetil-piridil]sulfonil]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato) (3,142 g, 4,079 mmol) en NMP (188,5 m) se le añadió carbonato de potasio (3,946 g, 28,55 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 min. La mezcla se calentó a 150° C durante 24 h. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a agua (~200 ml) proporcionando un sólido blanquecino. La mezcla se acidificó cuidadosamente con ácido clorhídrico (6,798 ml de 6 M, 40,79 mmol) proporcionando una lechada espumosa. El sólido se recogió por filtración y la torta filtrada húmeda se disolvió en acetato de etilo y se lavó con salmuera (1x) y una pequeña cantidad de ácido clorhídrico 6N para mantener la claridad en las capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío proporcionando un aceite amarillo claro que se cromatografió en una columna de fase inversa C¹⁸de 275 g eluida con un 50%-100% de acetonitrilo/agua para proporcionar (145)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}-2,2-dideuterio-etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 252) (2,16 g, 85%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.50 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.86 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.59 (d, J = 7.7 Hz, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 1H), 1.38 - 1.24 (m, 1H), 0.83 (s, 4H), 0.69 - 0.60 (m, ²H), 0.55 - 0.44 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 619.29095, encontrado 620.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.37 min (LC Método B).

Ejemplo 79: Preparación de (14S)-8-(3-{2-[(7-deuter¡o)d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-12,12 -dimetil-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 253)

Paso 1: 7-deuteriod¡sp¡ro[2.0.2.1]heptano-7-carbox¡lato de etilo

Se enfrió en un baño de agua con hielo una solución de ciclopropilidenciclopropano (5,3 g, 66,1 mmol) en diclorometano (15 ml). Se añadió dímero de acetato de rodio (II) (600 mg, 5,2038 mmol) en una porción. La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 0-5° C durante 5 min. Después se añadió 2-deuterio-2-diazo-acetato de etilo (20 ml, 152 mmol), preparado de acuerdo con JACS, 1993, 115, 2239, mediante una bomba de jeringuilla a una velocidad de 0,11 ml/h. La adición duró 26 h. La mezcla se agitó otros 10 min después de terminar la adición. La mezcla se concentró a un volumen de 50 ml y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. La almohadilla se lavó con diclorometano (200 ml) y el filtrado combinado se concentró a un volumen de 50 ml, se filtró de nuevo y se lavó con diclorometano (300 ml). El filtrado se concentró para dar 7-deuteriodispiro[2.0.2.1]heptano-7-carboxilato de etilo (9 g, 66,25%) como un aceite amarillo claro. 1H NMR (250 MHz, Cloroformo-d) 54.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 -1.14 (m, 4H), 1.11 - 0.92 (m,3H), 0.91 - 0.67 (m, 4H).

Paso 2: (7-Deuteriodisp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l)metanol

Se enfrió en un baño de hielo y agua una solución de 7-deuteriodispiro[2.0.2.1]heptano-7-carboxilato de etilo (9 g, 53,82 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml). Se añadió hidruro de litio y aluminio (2,5 g, 65,78 mmol) en pequeñas porciones en 5 min y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se enfrió con un baño de agua con hielo durante 5 min, se diluyó con éter (200 ml) y se inactivó lentamente mediante la adición de solución acuosa saturada de sal de Rochelle (aproximadamente 30 ml) hasta que las capas se habían separado claramente. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 50 ml). Las capas de éter combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para proporcionar (7-deuteriodispiro[2.0.2.1]heptan-7-il)metanol (4,7 g, 98%) como un aceite amarillo claro. 1H NMR (250 MHz, Cloroformo-d) 53.72 (s, 2H), 1.00 - 0.75 (m, 4H), 0.74 - 0.44 (m, 4H).

Paso 3: 7-(Bromometil)-7-deuter¡o-d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptano

Se enfrió a -15° C una solución de trifenilfosfina (9,38 g, 35,65 mmol) en diclorometano (130 ml) en atmósfera de nitrógeno usando un baño de acetona con hielo seco. Se añadió una solución de bromo (1,85 ml, 35,65 mmol) en diclorometano (17 ml) durante 15 min y la mezcla de la reacción se agitó durante 15 min adicionales a -15° C. La mezcla se enfrió a -30° C y se añadió gota a gota una solución de (7-deuteriodispiro[2.0.2.1]heptan-7-il)metanol (4,5 g, 35,95 mmol) y piridina (2,9 ml, 36 mmol) en diclorometano (34 ml). Luego, la mezcla se calentó a -5° C y se agitó durante 1 h. La mezcla de la reacción se vertió en pentano (1 l) dando como resultado la formación de un precipitado blanco. El sólido se filtró sobre Celite y el filtrado se concentró (250 mbar con un baño de agua a aproximadamente 30° C) para dar un sólido blanco. Se añadió pentano (300 ml) y la mezcla se sonicó y se filtró. El filtrado se concentró para dar un sólido blanco que se trató de nuevo con pentano (300 ml) y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando éter dietílico al 0%-5% en pentano. Las fracciones que contenían el producto se concentraron a 300 mbar con un baño de agua a 30° C para proporcionar 7-(bromometil)-7-deuterio-dispiro[2.0.2.1]heptano (6,4 g, 95%) como un aceite transparente. 1H NMR (250 MHz, Cloroformo-d) 53.49 (s, 2H), 1.42 - 1.17 (m, 2H), 1.12 - 0.81 (m, 2H), 0.79 -0.64 (m, 2H), 0.62 - 0.43 (m, 2H).

Paso 4: 2-(7-Deuter¡od¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l)aceton¡tr¡lo

A una solución de 7-(bromometil)-7-deuterio-dispiro[2.0.2.1]heptano (2,3 g, 22,02 mmol) en dimetilsulfóxido (30 ml) se le añadió cianuro de sodio (753 mg, 27,53 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con salmuera (40 ml) y se extrajo con pentano (2 x 50 ml). La capa de pentano combinado se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar 2-(7-deuteriodispiro[2.0.2.1]heptan-7-il)acetonitrilo (4 g, 87%) como un aceite transparente. 1H n Mr (250 MHz, Cloroformo-d) 52.42 (s, 2H), 1.04 - 0.79 (m, 4H), 0.79 - 0.65 (m, 2H), 0.65 - 0.44 (m, 2H).

Paso 5: Ácido 2-(7-Deuter¡od¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l)acét¡co

A una solución de 2-(7-deuteriodispiro[2.0.2.1]heptan-7-il)acetonitrilo (4 g, 29,8 mmol) en etanol (60 ml) se le añadió una solución de hidróxido de sodio (12 g, 300 mmol) en agua (25 ml) y la solución resultante se agitó a 73° C durante 15 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (~40 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 25 ml). La fase acuosa se ajustó a pH=1 mediante la adición de ácido clorhídrico 6 M y luego se extrajo con éter dietílico (2 x 40 ml). Las capas de éter combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron para dar ácido 2-(7-deuteriodispiro[2.0.2.1]heptan-7-il)acético (2,6 g, 57%) como un sólido ligeramente amarillo. 1H NMR (250 MHz, Cloroformo-d) 52.44 (s, 2H), 1.03 - 0.73 (m, 4H), 0.75 - 0.61 (m, 2H), 0.59 - 0.38 (m, 2H).

Paso 6: 2-(7-Deuter¡od¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l)etanol

Se enfrió en un baño de hielo y agua una suspensión de hidruro de litio y aluminio (836 mg, 22 mmol) en tetrahidrofurano (35 ml). Se añadió gota a gota durante 10 min ácido 2-(7-deuteriodispiro[2.0.2.1]heptan-7-il)acético (2,59 g, 16,9 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 15 h. La mezcla de la reacción se enfrió con un baño de agua con hielo durante 5 min, luego se diluyó con éter dietílico (60 ml) y se inactivó lentamente con la adición de solución acuosa saturada de sal de Rochelle (-40 ml) hasta que las capas se habían separado claramente. La capa acuosa inferior se extrajo con éter dietílico (2 x 50 ml). Las capas de éter combinadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 2-(7-deuteriodispiro[2.0.2.1]heptan-7-il)etanol (2,4 g, rendimiento cuantitativo) como un aceite amarillo claro. 1H NMR (250 MHz, Cloroformo-d) 53.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.94 - 0.72 (m, 4H), 0.72 - 0.57 (m, 2H), 0.57 - 0.38 (m, 2H).

Paso 7: 3-[2-(7-deuteriodispiro[2.0.2.1]heptan-7-il)etoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 5-oxo-1H-pirazol-2-carboxilato de terc-butilo (1,26 g, 6,84 mmol) y 2-(7-deuteriodispiro[2.0.2.1]heptan-7-il)etanol (1 g, 6,48 mmol)), trifenilfosfina (1,78 g, 6,8 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (1,34 ml, 7,18 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a 50° C durante 12 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 10% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 3-[(7-deuteriodispiro[2.0.2.1]heptan-7-il)metoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (1,75 g, 80%) como un sólido blanco. 1H NMR (250 MHz, Cloroformo-d) 57.82 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.44 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 0.93 - 0.73 (m, 4H), 0.65 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 0.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 306.2, encontrado 307.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 4.85 min (LC Método P).

Paso 8: 3-[2-(7-Deuteriodispiro[2.0.2.1]heptan-7-il)etoxi]-1H-pirazol

A una solución de 3-[(7-deuteriodispiro[2.0.2.1]heptan-7-il)metoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (1,75 g, 5,72 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (25 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar 3-[(7-deuteriodispiro[2.0.2.1]heptan-7-il)metoxi]-1H-pirazol (1,2 g, rendimiento cuantitativo) como un sólido blanco. 1H N^mR (250 MHz, Cloroformo-d) 57.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.87 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 0.96 - 0.73 (m, 4H), 0.70 - 0.58 (m, 2H), 0.56 -0.39 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 205.1, encontrado 206.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.95 min (LC Método ^p).

Paso 9: 2-cloro-6-[3-[2-(7-deuteriodispiro[2.0.2.1]heptan-7-il)etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de tercbutilo

A una mezcla de 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butilo (1,44 g, 5,8 mmol) y 3-[(7-deuteriodispiro[2.0.2.1]heptan-7-il)metoxi]-1H-pirazol (1,2 g, 3,93 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (24 ml) se le añadió carbonato de potasio (965 mg, 6,97 mmol) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (130 mg, 1,16 mmol). La mezcla resultante se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. Luego, la mezcla se diluyó con agua (45 ml) y se agitó durante 15 min. El sólido blanco resultante se recogió por filtración y se lavó con agua (2 x 20 ml). El sólido se secó y purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 60% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 2-cloro-6-[3-[(7-deuteriodispiro[2.0.2.1]heptano -7-il)metoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (1,8 g, rendimiento cuantitativo) como un sólido blanco. 1H NMR (250 MHz, Cloroformo-d) 58.34 (dd, J = 2.9, 1.1 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H),7.69 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 1.74 - 1.52 (m, 10H), 1.48 (s,1H), 0.93 - 0.77 (m, 4H), 0.71 - 0.60 (m, 2H), 0.55 - 0.44 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 416.2, encontrado 417.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 4.87 min (LC Método P).

Paso 10: Ácido 2-cloro-6-[3-[2-(7-deuteriodispiro [2.0.2.1] heptan-7-il)etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico

A una solución de 2-cloro-6-[3-[(7-deuteriodispiro[2.0.2.1]heptan-7-il)metoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (1,8 g, 4,32 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (5 ml) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se concentró y el residuo se trituró con una mezcla de éter dietílico/pentano (20 ml cada uno). El sólido precipitado se recogió por filtración para proporcionar ácido 2-cloro-6-[3-[(7-deuteriodispiro[2.0.2.1]heptan-7-il)metoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (1,19 g, 76% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (250 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 58.46 - 8.34 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 2.9, 0.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 1.46 (s, 2H), 0.92 - 0.74 (m, 4H), 0.64 (dd, J = 7.6, 4.3 Hz, 2H), 0.50 (dd, J = 7.1,4.2 Hz, 2H). ESI-^mS m/z calc. 361.1, encontrado 361.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.85 min (LC Método P).

Paso 11: (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-(7-deuteriodispiro[2.0.2.1]heptan-7-il)etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de ácido 2-cloro-6-[3-[2-(7-deuteriodispiro[2.0.2.1]heptan-7-il)etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (100 mg, 0,2772 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añadió carbonildiimidazol (54 mg, 0,3330 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno (globo) a temperatura ambiente durante 2 h. Luego, se añadió (4S)-2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil] pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (121 mg, 0,2933 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (130 pl, 0,8693 mmol) y la reacción se agitó durante 16 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de cloruro amónico/salmuera 1:1. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo marrón resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-(7-deuteriodispiro[2.0.2.1]heptan-7-il)etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (77 mg, 31%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 754.3138, encontrado 755.46 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.67 min (LC Método G).

Paso 12: (14S)-8-(3-{2-[(7-deuterio)dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 253)

Se agitó a temperatura ambiente durante 4 h una solución de (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-(7-deuteriodispiro[2.0.2.1]heptan-7-il)etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (77 mg, 0,1019 mmol) en diclorometano (400 gl) y ácido trifluoroacético (100 gl, 1,307 mmol). Los solventes se eliminaron por evaporación y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo. Se lavó con 2 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y la capa orgánica se recogió y el solvente se evaporó. El aceite espeso resultante se secó adicionalmente al vacío. El residuo resultante se disolvió en dimetilsulfóxido (5 ml) y se añadieron tamices moleculares de 3 Á y la mezcla de la reacción se agitó durante 10 min. Luego, se añadieron fluoruro de cesio (49 mg, 0,3226 mmol) y carbonato de potasio (47 mg, 0,3401 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 150° C durante 16 h. La mezcla de la reacción se filtró a través de un disco de filtro Whatman (puradisc 25 TF) y el filtrado se purificó mediante un método de HPLC-MS de fase inversa usando un funcionamiento de gradiente dual del 50% al 99% de la fase móvil B durante 15,0 min (fase móvil A = agua (ácido clorhídrico al 0,05%), fase móvil B = acetonitrilo) para proporcionar (14S)-8-(3-{2-[(7-deuterio)dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il]etoxi}-1H-pirazol-1 -il)-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2, 4-triona (Compuesto 253) (26,9 mg, 43%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 37.1 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.15 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 27.8 Hz, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.06 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.74 - 1.37 (m, 10H), 0.85 (q, J = 2.4 Hz, 4H), 0.75 - 0.58 (m, 2H), 0.55 - 0.42 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 618.2847, encontrado 619.15 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.96 min (Lc Método G).

Ejemplo 80: Preparación de (14S)-8-[3-(2-{d¡spiro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}etox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-20-h¡drox¡-12,12-dimetil-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 254)

Paso 1: 3-benc¡loxi-6-bromo-2-n¡tro-p¡r¡d¡na

Se enfrió con un baño de hielo y agua una solución de 6-bromo-2-nitro-piridina-3-ol (12 g, 54,796 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (100 ml) bajo nitrógeno. Se añadió hidruro de sodio (2,49 g, 62,256 mmol, 60% en aceite mineral) en una porción y la reacción se agitó durante 10 min. Luego se añadió cloruro de bencilo (7,5900 g, 6,9 ml, 59,961 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 60° C durante dos días. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se inactivó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 70 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se trituró en una mezcla de heptanos/acetato de etilo 4:1 (50 ml). El sólido resultante se filtró, se lavó con heptanos y se secó a presión reducida para proporcionar 3 benciloxi-6-bromo-2-nitro-piridina (13,643 g, 81%) como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, CDCI³) 55.23 (s, 2H), 7.33-7.43 (m, 6H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 307.9797, encontrado 309.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.155 min (LC Método I).

Paso 2: 3-[(5-benciloxi-6-nitro-2-piridil)sulfanil]propanoato de 2-etilhexilo

A una solución desgasificada de 3-benciloxi-6-bromo-2-nitro-piridina (13,143 g, 42,518 mmol) y diisopropiletilamina (11,130 g, 15 ml, 86,117 mmol) en tolueno seco (260 ml) se le añadió Xantphos (1,49 g, 2,5751 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (1,155 g, 1,2613 mmol) y diisopropiletilamina (11,130 g, 15 ml, 86,117 mmol). La reacción se equipó con un condensador de reflujo y se agitó durante la noche a 110° C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice. Acompañante cargado con heptano (gradiente del 100% de heptano al 30% de acetato de etilo en heptano) para proporcionar 3-[(5-benciloxi-6-nitro-2-piridil)sulfanil]propanoato de 2-etilhexilo (18,977 g, 95%). ESI-MS m/z calc. 446.1875, encontrado 447.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.262 min (LC Método I).

Paso 3: 3-[(5-benciloxi-6-nitro-2-piridil)sulfonil]propanoato de 2-etilhexilo

Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (19,795 g, 88,326 mmol) en porciones a una solución de 3-[(5-benciloxi-6-nitro-2-piridil)sulfanil]propanoato de 2-etilhexilo (19,65 g, 44,003 mmol) en diclorometano (170ml). La reacción fue exotérmica y se volvió turbia. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (200 ml) y la reacción se lavó sucesivamente con solución acuosa de bicarbonato de sodio al 5% (200 ml) y solución acuosa de hidróxido de sodio 0,5 M (2 x 200 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 3-[(5-benciloxi-6-nitro-2-piridil)sulfonil]propanoato de 2-etilhexilo (20,905 g, 99%) como un aceite amarillo. 1H NMR (300 MHz, CDCb) 50.83-0.94 (m, 6H), 1.22-1.32 (m, 6H), 1.50-1.64 (m, 2H), 2.87 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.70 (t, J=7.6 Hz, 2H), 4.01 (dd, J=6.0, 2.2 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.35-7.48 (m, 5H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.5 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 478.1774, encontrado 367.1 (M-C8H16+1)+; Tiempo de retención: 2.419 min (LC Método I).

Paso 4: 3-[(6-amino-5-benciloxi-2-piridil)sulfonil]propanoato de 2-etilhexilo

A una solución de 3-[(5-benciloxi-6-nitro-2-piridil)sulfonil]propanoato de 2-etilhexilo (6,24 g, 13,039 mmol) en etanol (250 ml) y agua (50 ml) se le añadió hierro (2,525 ml). g, 45,214 mmol) y cloruro de amonio (2,021 g, 37,782 mmol). La reacción se agitó a 100° C durante 1,5 h, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró sobre Celite y se lavó con diclorometano (200 ml). El filtrado se concentró a presión reducida, se diluyó en diclorometano (100 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 3-[(6-amino-5-benciloxi-2-piridil)sulfonil]propanoato de 2-etilhexilo (6,25 g, rendimiento cuantitativo) como un aceite amarillo. ESI-MS m/z calc. 448.2032, encontrado 449.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.565 min (LC Método N).

Paso 5: 3-[(5-benciloxi-6-fluoro-2-piridil)sulfonil]propanoato de 2-etilhexilo

Se enfrió hasta -40° C una solución de 3-[(6-amino-5-benciloxi-2-piridil)sulfonil]propanoato de 2-etilhexilo (6,25 g, 13,933 mmol) en fluoruro de hidrógeno en piridina (71,500 g, 65 ml, 721,45 mmol). La solución roja resultante se trató con nitrito de sodio (1,92 g, 27,828 mmol) y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se observó una liberación de gas y la reacción se volvió naranja y turbia. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se vertió lentamente sobre hielo y agua (400 ml). La mezcla se neutralizó añadiendo cuidadosamente bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo con acetato de etilo (4 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice cargado con heptano (gradiente del 100% de heptano al 40% de acetato de etilo en heptano) para proporcionar 3-[(5-benciloxi-6-fluoro-2-piridil)sulfonilo]propanoato de 2-etilhexilo (3,691 g, 59%) como un aceite amarillo. ESI-MS m/z calc. 451.1829, encontrado 452.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.648 min (^lC Método O).

Paso 6: 5-Benciloxi-6-fluoro-piridina-2-sulfonamida

A una solución de 3-[(5-benciloxi-6-fluoro-2-piridil)sulfonil]propanoato de 2-etilhexilo (3,09 g, 6,8431 mmol) en dimetilsulfóxido (19 ml) se le añadió 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (2,0200 g, 2 ml, 13,269 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se añadió una solución de ácido hidroxilamin-O-sulfónico (3,873 g, 34,246 mmol) y acetato de sodio (2,246 g, 27,379 mmol) en agua (12 ml). La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice cargado con heptano (gradiente de heptano/acetato de etilo 100:0 a 50:50) para proporcionar 5-benciloxi-6-fluoropiridin-2-sulfonamida (1,58 g, 80%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 55.33 (s, 2H), 7.34-7.52 (m, 7H), 7.79-7.95 (m, 2H). 19F NMR (282 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 -83.6 (d, J=12.2 Hz, IF). ESI-MS m/z calc. 282.0474, encontrado ^{283 .1}(M+1)+; Tiempo de retención: 2.33 min (LC Método H).

Paso 7: (4S)-4-[3-[(3-benciloxi-6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo

A una solución agitada de (4S)-4-(3-aminopropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,7801 mmol) en sulfóxido de dimetilo anhidro (2,5 ml) se le añadió 5- benciloxi-6-fluoro-piridin-2-sulfonamida (221 mg, 0,7829 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (200 pl, 1,148 mmol), en ese orden, bajo nitrógeno. La solución amarilla resultante se agitó a 85° C durante 9 h, luego a 40° C durante 13 h. La mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (60 ml) y se añadió agua (50 ml). Luego la solución se acidificó con ácido cítrico al 10% (10 ml) y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando un material viscoso amarillo. La mezcla de la reacción bruta se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (40 g de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 10-60% en hexanos durante 30 min) para proporcionar el (4S)-4-[3-[(3-benciloxi-6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo deseado (370 mg, 91%) como una espuma blanca. ESI-M^sm/z calc. 518.2563, encontrado 519.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.75 min (LC Método B).

Paso 8: (4S)-4-[3-[[3-benciloxi-6-[[2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución agitada de ácido 2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (150 mg, 0,4169 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) se le añadió carbonildiimidazol (75 mg, 0,4625 mmol) y se continuó agitando a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2 h. A la reacción, se le añadió una solución de (4S)-4-[3-[(3-benciloxi-6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (196 mg, 0,3779 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml), seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (220 pl, 1,471 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se recogió en acetato de etilo (20 ml) y agua (10 ml) y la mezcla se acidificó lentamente con ácido clorhídrico (1,6 ml de 1,0 M, 1.600 mmol) hasta aproximadamente pH = 4,0. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de gel de sílice de 24 g, 0-70% de acetato de etilo en gradiente de hexanos durante 35 min) para proporcionar (4S)-4-[3-[[3-benciloxi-6-[[2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (171 mg, 37%) como un sólido blanco. ESI-Ms m/z calc. 859.34937, encontrado 860.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.49 min (LC Método G).

Paso 9: N-[[5-Benciloxi-6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato)

A una solución agitada de (4S)-4-[3-[[3-benciloxi-6-[[2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (75 mg, 0,08716 mmol) en cloruro de metileno anhidro (3 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (350 pl, 4,543 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La solución naranja se agitó durante 1 h y luego se eliminaron los volátiles a presión reducida. Al residuo se le añadió tolueno (20 ml) y se concentró a presión reducida hasta la sequedad. El proceso se repitió una vez más para eliminar cualquier ácido trifluoroacético residual y finalmente se secó al vacío durante 2 h para obtener N-[[5-benciloxi-6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato) (66 mg, 87%). El material se llevó directamente al paso siguiente sin purificación adicional. ESI-MS m/z calc. 759.29694, encontrado 760.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.43 min (LC Método B).

Paso 10: (14S)-20-(Benciloxi)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo [17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2, 4-triona

Se cargó un vial de 20 ml con N-[[5-benciloxi-6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato) (60 mg, 0,06862 mmol), carbonato de potasio (60 mg, 0,4341 mmol), fluoruro de cesio (21 mg, 0,1382 mmol) y dimetilsulfóxido anhidro (4 ml), en ese orden. El vial se purgó con una corriente de nitrógeno durante 2 min, se tapó y se agitó a 160° C durante 15 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y la mezcla heterogénea se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y agua (20 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico (1,0 ml de 1,0 M, 1,000 mmol). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (20 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0%-10% de metanol en diclorometano durante 30 min) proporcionando (14S)-20-(benciloxi)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (41 mg, 83%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 723.3203, encontrado 724.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.27 min (LC Método G).

Paso 11: (14S)-8-[3-(2-{Dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazol-1-il]-20-hidroxi-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 254)

A una solución agitada de (14S)-20-(benciloxi)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazol-1-il]-12, 12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (30 mg, 0,04144 mmol) en metanol anhidro (6 ml) se añadieron Pd al 10% sobre carbono (húmedo, Degussa) (16 mg, 0,01503 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla heterogénea se agitó en atmósfera de hidrógeno (desde un globo) durante 2,5 horas a temperatura ambiente. Se retiró el globo de hidrógeno y se purgó el matraz con nitrógeno y se filtró la mezcla de la reacción heterogénea negra sobre una capa de celite. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en dimetilsulfóxido (1,5 ml) y se filtró a través de un disco de filtro de jeringuilla de PTFE de 0,45 gm Whatman. La muestra se purificó usando HPLC-MS de fase inversa preparativa [columna Luna C¹⁸(2) (75 x 30 mm, tamaño de partícula de 5 gm) vendida por Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX), (funcionamiento de gradiente dual del 30%-99% de acetonitrilo en agua durante 15 min (sin modificador)] dando (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-20-hidroxi-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 254) (20 mg, 75%) como un sólido azul verdoso pálido. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 58.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.14 (dt, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.30 - 2.13 (m, 1H), 1.88 (q, J = 6.7 Hz, 4H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.63 - 1.60 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.48 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 1.44 - 1.33 (m, 1H), 0.92 - 0.78 (m, 4H), 0.66 (ddd, J = 8.7, 4.6, 3.3 Hz, 2H), 0.56 - 0.47 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 633.2733, encontrado 634.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.9 min (LC Método G).

Ejemplo 81: Preparación de (14S)-20-hidroxi-12,12-dimetil-8-(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 255)

Paso 1: (4S)-4-[3-[[3-benc¡lox¡-6-[[2-cloro-6-[3-[3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡]p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-but¡lo

A una solución agitada de ácido 2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (150 mg, 0,3849 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) se le añadió carbonildiimidazol (68 mg, 0,4194 mmol) y se continuó agitando a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2 h. A esa reacción, se le añadió una solución de (4S)-4-[3-[(3-benciloxi-6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (180 mg, 0,3470 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml), seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (200 pl, 1,337 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se recogió en acetato de etilo (20 ml) y agua (10 ml) y la mezcla se acidificó lentamente con ácido clorhídrico (1,5 ml de 1,0 M, 1.500 mmol) hasta aproximadamente pH = 4,0. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0%-70% de gradiente de acetato de etilo en hexanos durante 35 min) para proporcionar (4S)-4-[3-[[3-benciloxi-6-[[2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (170 mg, 22%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 889.3211, encontrado 890.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.32 min (LC Método G).

Paso 2: N-[[5-Benc¡lox¡-6-[3-[(3S)-5,5-d¡met¡lp¡rrolid¡n-3-¡l]prop¡lam¡no]-2-p¡r¡d¡l]sulfon¡l]-2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato)

A una solución agitada de (4S)-4-[3-[[3-benciloxi-6-[[2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (80 mg, 0,08985 mmol) en cloruro de metileno anhidro (2,0 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (350 pl, 4,543 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La solución naranja se agitó durante 1 h y luego los volátiles se eliminaron a presión reducida. Al residuo se le añadió tolueno (20 ml) y luego se concentró a presión reducida hasta la sequedad. El proceso se repitió una vez más para eliminar cualquier ácido trifluoroacético residual y finalmente se secó al vacío durante 2 h para obtener N-[[5-benciloxi-6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3 il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato) (81 mg, 100%). El material se llevó directamente al paso siguiente sin ninguna purificación. ESI-MS m/z calc. 789.2687, encontrado 790.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.9 min (LC Método B).

Paso 3: (14S)-20-(Benc¡lox¡)-12,12-d¡met¡l-8-(3-{3-[1-(tr¡fluorometil)c¡cloprop¡l]propox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona

Se cargó un vial de 20 ml con N-[[5-benciloxi-6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato) (80 mg, 0,08846 mmol), carbonato de potasio (75 mg, 0,5427 mmol), fluoruro de cesio (27 mg, 0,1777 mmol) y dimetilsulfóxido anhidro (5 ml), en ese orden. El vial se purgó con una corriente de nitrógeno durante 2 min y se tapó y se agitó a 160° C durante 15 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y la mezcla heterogénea se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y agua (20 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico (1,5 ml de 1,0 M, 1,500 mmol). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de metanol al 0%-10% en diclorometano durante 30 min) proporcionando (14S)-20-(benciloxi)-12,12-dimetil-8-(3-{3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (55 mg, 82%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 753.29205, encontrado 754.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.11 min (LC Método G).

Paso 4: (14S)-20-H¡drox¡-12,12-d¡met¡l-8-(3-{3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 255)

A una solución agitada de (14S)-20-(benciloxi)-12,12-dimetil-8-(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (42 mg, 0,05572 mmol) en metanol anhidro (5 ml) se le añadió Pd al 10% sobre carbono (húmedo, Degussa) (8 mg, 0,007517 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla heterogénea se agitó bajo hidrógeno (de globo) durante 2,5 h a temperatura ambiente. Se retiró el globo de hidrógeno y se purgó el matraz con nitrógeno y la mezcla de la reacción heterogénea negra se filtró sobre una almohadilla de celite. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en dimetilsulfóxido (1,5 ml) y se filtró a través de un disco de filtro de jeringuilla de PTFE de 0,45 pm Whatman. La muestra se purificó usando HPLC-MS de fase inversa preparativa [columna Luna C¹⁸(2) (75 x 30 mm, tamaño de partícula de 5 pm) vendida por Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX), (funcionamiento de gradiente dual del 30%-99% de acetonitrilo en agua durante 15 min (sin modificador)] dando (14S)-20-hidroxi-12,12-dimetil-8-(3-{3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11, 18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 255) (27 mg, 72%) como un sólido azul verdoso pálido. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 58.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.14 (dt, J = 13.9, 4.4 Hz, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.32 - 2.09 (m, 1H), 1.99 - 1.83 (m, 4H), 1.80 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.63 - 1.60 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.40 (dd, J = 13.3, 10.1 Hz, 1H), 0.98 - 0.92 (m, 2H), 0.69 (ddd, J = 6.0, 4.2, 3.0 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 663.24506, encontrado 664.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.7 min (LC Método G).

Ejemplo 82: Preparac¡ón de (14S)-8-(3-h¡drox¡-H-p¡razol-1-¡l)-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 256)

Paso 1: (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (200 mg, 0,5717 mmol) y carbonildiimidazol (116 mg, 0,7154 mmol) (recién recristalizado en tetrahidrofurano, lavado con éter frío y secado a vacío alto) en tetrahidrofurano (2 ml) y se agitaron durante 2 h a temperatura ambiente. Luego se añadió (4S)-2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (275 mg, 0,6666 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (500 pl, 3,343 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de la reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró. El residuo marrón resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (172 mg, 40%) como un sólido blanquecino. ESI-MS m/z calc. 743.3232, encontrado 744.45 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.97 min (LC Método A).

Paso 2: (14S)-8-(3-Hidroxi-H-pirazol-1-il)-12,1-dimetil-4-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 256)

Se agitó a temperatura ambiente durante 4 h una solución de (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (172 mg, 0,2311 mmol) en diclorometano (1,5 ml) y ácido trifluoroacético (500 pl, 6,534 mmol). Se eliminaron los solventes y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Se lavó con 2 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la capa orgánica se recogió y se eliminó el solvente al vacío. El residuo se disolvió en dimetilsulfóxido (10 ml) y se añadieron tamices moleculares de 3 Á y la mezcla de la reacción se agitó durante 10 min. Luego se añadieron fluoruro de cesio (115 mg, 0,7571 mmol) y carbonato de potasio (107 mg, 0,7742 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 150° C durante 16 h. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite y al filtrado se le añadió solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo marrón resultante se purificó mediante un método de HPLC-MS de fase inversa usando una columna Luna C¹⁸(2) (75 x 30 mm, tamaño de partícula de 5 pm) vendida por Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX) y un funcionamiento de gradiente dual del 30%-99% de fase móvil B durante 15,0 min (fase móvil A = agua (ácido clorhídrico 5 mM), fase móvil B = acetonitrilo. Caudal = 50 ml/min, volumen de inyección = 950 pl y temperatura de la columna = 25° C) para proporcionar (14S)-8-(3-hidroxi -1 H-pirazol-1 -il)-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 256) (19,5 mg, 17%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.58 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.13 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.90 - 2.73 (m, 0H), 2.18 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 1.95 (dd, J = 11.7, 5.2 Hz, 1H), 1.86 (s, 0H), 1.70 (s, 3H), 1.66 (d, J = 13.3 Hz, 5H), 1.61 (s, 3H), 1.49 - 1.36 (m, 1H). ESI-MS m/z calc. 497.1845, encontrado 498.33 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.47 min (LC Método B).

Ejemplo 83: Preparación de (14S)-8-[3-(2-{d¡spiro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}-2-h¡drox¡etox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,12-dimetilo-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2, 2,4-tr¡ona (Compuesto 257)

Paso 1: 3-(2-d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-il-2-oxo-etox¡)p¡razol-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

Se añadió una solución de n-BuLi (16 ml de 2,5 M en hexanos, 40,000 mmol) a una solución de tetrahidrofurano (50 ml) de diisopropilamina (4,0432 g, 5,6 ml, 39,957 mmol) que se preenfrió a -30° C (matraz 1). La mezcla se agitó durante 20 min en un baño de agua con hielo antes de enfriarla a -78° C. En un matraz separado, se disolvió dispiro[2.0.2.1]heptano-7-carboxilato de etilo (1,66 g, 9,9869 mmol) en 100 ml de tetrahidrofurano. Se añadió cloro(yodo)metano (8,8112 g, 3,7 ml, 48,956 mmol) y la solución se enfrió a -78° C bajo un globo de nitrógeno (matraz 2). El contenido del matraz 1 se transfirió a través de una cánula en el plazo de -15 min (muy rápido gota a gota) al matraz 2. La mezcla resultante se agitó adicionalmente a -78° C durante 1 h. Se añadió gota a gota una mezcla de ácido acético/tetrahidrofurano (15 ml/15 ml). Se retiró el baño de hielo seco y se dejó calentar la mezcla hasta ~0° C. Luego se repartió entre agua y acetato de etilo. Se separaron las capas y se lavó la capa acuosa una vez más con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (15 ml) a temperatura ambiente. Se añadió 3-hidroxipirazol-1-carboxilato de terc-butilo (810 mg, 4,3976 mmol), seguido de carbonato de potasio (1,25 g, 9,0445 mmol) y yoduro de potasio (62 mg, 0,3735 mmol). La mezcla se agitó a 60° C durante 48 h. Luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo/agua (30 ml cada uno). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml), salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 5% al 40% de acetato de etilo en hexanos. Se obtuvo el producto deseado (el isómero menos polar), 3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-2-oxoetoxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (620 mg, 47%) como sólido blanco. 1H NMR (250 MHz, Cloroformo-d) 5 7.85 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.62 (s, 1H), 1.60 (s 9H), 1.34 - 1.16 (m, 2H), 1.14 - 0.63 (m, 6H).ESI-MS m/z calc. 318.158, encontrado 319.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.59 min (LC Método P).

Paso 2: 3-(2-disp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l-2-h¡drox¡-etox¡)p¡razol-1-carboxilato de terc-butilo

Se disolvió 3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-2-oxo-etoxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (620 mg, 1,7527 mmol) en etanol (10 ml) y la mezcla se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió borohidruro de sodio (66,309 mg, 0,0702 ml, 1,7176 mmol). Después de 5 min, se añadió metanol (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado y se repartió entre acetato de etilo y agua (20 ml cada uno). Las capas se separaron y la capa orgánica se filtró a través de una capa de sulfato de sodio anhidro y se concentró. El material bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional, 3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-2-hidroxi-etoxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (600 mg, 91%). ESI-MS m/z calc.

320.1736, encontrado 321.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.44 min (LC Método P).

Paso 3: terc-butil-[1-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-2-(1H-pirazol-3-iloxi)etoxi]-dimetilsilano

Se disolvió 3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-2-hidroxi-etoxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 0,8896 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó en un baño de agua con hielo bajo un globo de nitrógeno. Se añadió 2,6-lutidina (686,96 mg, 0,75 ml, 6,3469 mmol), seguido de TBDMSOTf (1,2408 g, 1,1 ml, 4,6001 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió más 2,6-lutidina (551 mg, 0,6 ml, 5 mmol), seguido de TBDMSOTf (1,2408 g, 1,1 ml, 4,6001 mmol). La mezcla se agitó durante 12 h. Luego se diluyó con diclorometano (40 ml) y se trató con bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 ml). Las capas se separaron y la capa de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo en hexanos del 0% al 30% para proporcionar terc-butil-[1-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-2-(1H-pirazol-3-iloxi)etoxi]-dimetil-silano (300 mg, 81%) como un aceite incoloro. ESI-MS m/z calc. 334.2077, encontrado 335.6 (M+1)+; Tiempo de retención: 4.55 min (LC Método P). Paso 4: 6-[3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi]pirazol-1-il]-2- cloro-piridina-3-carboxilato de terc-butilo

Se disolvió terc-butil-[1-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-2-(1H-pirazol-3-iloxi)etoxi]-dimetilsilano (300 mg, 0,8071 mmol) en dimetilsulfóxido (8 ml) a temperatura ambiente. Se añadió 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butilo (210 mg, 0,8464 mmol), seguido de carbonato de potasio (138 mg, 0,9985 mmol) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (18 mg, 0,1605 mmol). mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió acetato de etilo (-25 ml), seguido de agua (-20 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez más (-20 ml) con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, usando un gradiente de acetato de etilo al 0%-10% en hexanos para proporcionar 6-[3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi]pirazol-1-il]-2-cloro-piridina-3-carboxilato de terc-butilo (490 mg, 100%) como un sólido blanco. 1H NMR (250 ^mH^z, Cloroformo-d) 58.35 (dd, J= 2.8, 0.9 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H),7.68 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 5.93 (dd, J= 2.9, 0.9 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 5.5, 0.9 Hz, 2H), 4.01 - 3.80 (m, 1H), 1.78 - 1.43 (m, 13H), 1.38 - 1.16 (m, 4H), 1.15 - 0.45 (m, 22H), 0.20 - -0.01 (m, 6H).

Paso 5: Ácido 6-[3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi]pirazol-1-il]-2-cloropiridina-3-carboxílico

Se disolvió 6-[3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi]pirazol-1-il]-2-cloropiridina-3-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,3296 mmol) en diclorometano (4 ml) y se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió trietilamina (200,11 mg, 0,2756 ml, 1,9776 mmol), seguido de TBDMSOTf (609,88 mg, 2,3072 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y se diluyó con diclorometano (10 ml). Se añadió agua (-10 ml) y las capas se separaron. La capa de diclorometano se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, usando un gradiente de metanol/diclorometano al 0%-10%, para dar ácido 6-[3-[2-[tercbutil(dimetil)silil]oxi-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi]pirazol-1-il]-2-cloropiridina-3-carboxílico (50 mg, 22%). 1H NMR (250 MHz, Cloroformo-d) 58.49 - 8.17 (m, 2H), 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J=2.9Hz,1H), 4.16 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.89 (dt, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 1.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.12 - 0.41 (m,19H), 0.06 (d, J= 2.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z calc. 489.1851, encontrado 490.7 (M+1)+; Tiempo de retención: 4.53 min (LC Método P).

Paso 6: (4S)-4-[3-[[6-[[6-[3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi]pirazol-1-il]-2-cloropiridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se disolvió ácido 6-[3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi]pirazol-1-il]-2-cloropiridina-3-carboxílico (750 mg, 1,5304 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura ambiente bajo un globo de nitrógeno. Se añadió carbonildiimidazol (345 mg, 2,0851 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante 4 h. En un matraz separado se pesó (4S)-2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (695 mg, 1,6847 mmol) y se añadió tetrahidrofurano (5 ml), seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (249,90 mg, 0,25 ml, 1,6087 mmol). Luego, la mezcla de ácido activado se transfirió a la solución de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno mediante una pipeta. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. Luego se concentró la mezcla, se recogió en acetato de etilo (-30 ml) y se lavó con salmuera. La fracción orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró. Se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 25%-80% de acetato de etilo en hexanos dando (4S)-4-[3-[[6-[[6-[3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi]pirazol-1-il]-2-cloropiridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 35%) como un aceite. ESI-MS m/z calc. 883.3889, encontrado 884.8 (M+1)+; Tiempo de retención: 5.39 min (LC Método P).

Paso 7: 6-[3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi]pirazol-1-il]-2-cloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]piridina-3-carboxamida

cloropiridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 0,5370 mmol) en diclorometano (15 ml) y se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió trietilamina (232,32 mg, 0,3200 ml, 2,2500 mmol), seguido de TBDMSOTf (1,1510 g, 1,0000 ml, 4,2672 mmol) gota a gota. Luego, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h y posteriormente se diluyó con diclorometano (~20 ml) y se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, usando un gradiente de metanol al 0%-5% en diclorometano para proporcionar 6-[3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi]pirazol-1-il]-2-cloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]piridina-3-carboxamida (310 mg, 70%). ESI-MS m/z calc. 783.3365, encontrado 785.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.29 min (LC Método P).

Paso 8: (14S)-8-(3-{2-[(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡]-2-{d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-12,12-dimetil-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona

Se disolvió 6-[3-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi]pirazol-1-il]-2-cloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]piridina-3-carboxamida (310 mg, 0,3952 mmol) en dimetilsulfóxido (40 ml). Se añadió carbonato de potasio (329 mg, 2,3805 mmol), seguido de tamices moleculares (0,3952 mmol). La mezcla se desgasificó y se protegió bajo globo de nitrógeno. Luego se calentó en un baño de aceite a 140° C durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con salmuera (20 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). El solvente se eliminó y el residuo se purificó con una almohadilla corta de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para proporcionar (14S)-8-(3-{2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (170 mg, 55%) (170 mg, 55%). 1H NMR (250 MHz, Cloroformo-d) 58.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.42 (m,2H), 7.33 -7.19 (s, 1H), 6.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.90 (d, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.17 (d, J = 5.4 Hz, 2H),4.02 - 3.73 (m, 2H), 3.54 -2.88 (m, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.77 -1.40 (m, 8H), 1.26 (s, 6H),1.11 - 0.45 (m, 17H), 0.08 (2s, 6H). ESI-MS m/z calc. 747.3598, encontrado 748.8 (M+1)+; Tiempo de retención: 4.9 min (LC Método P).

Paso 9: (14S)-8-[3-(2-{D¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}-2-h¡drox¡etox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 257)

Se disolvió (14S)-8-(3-{2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (170 mg, 0,2273 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) en una botella de plástico y se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió un 70% p/p de fluoruro de hidrógeno-piridina (0,5 ml). La mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente y se volvió a enfriar en un baño de agua con hielo. Se añadió otra porción de 70% p/p de fluoruro de hidrógeno -piridina (~0,5 ml) y la mezcla se agitó durante 10 min. Luego se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y salmuera (20 ml). Las capas se separaron y los orgánicos se concentraron al vacío. Se observó algo de precipitado blanco acercándose al final de la eliminación del solvente. El residuo se trató con una mezcla de acetato de etilo y agua (30 ml cada uno) y se dejó reposar a temperatura ambiente durante ~2 h. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de metanol al 0%-5% en diclorometano para dar (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}-2-hidroxietoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2, 4-triona (Compuesto 257) (63 mg, 44%). 1H NMR (250 MHz, CDCl3) 58.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.36 (m, 2H),7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.71 (s,1H),4.38 - 4.03 (m, 3H), 4.03 - 3.70 (m, 2H), 3.33 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.25 - 2.89 (m, 2H), 2.56 (s, 2H),2.05 (s, 2H), 1.62 (m, 6H, superpuesto con pico de agua), 1.38 -1.16 (m, 4H), 1.08 (dd, J= 8.6, 4.1Hz, 1H), 1.04 - 0.76 (m, 5H), 0.67 (d, J= 12.8 Hz, 4H).ESI-MS m/z calc. 633.2733, encontrado 634.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.87 min (lC Método R).

Ejemplo 84: Preparación de (14S)-8-(3-{2-h¡drox¡-3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5(10),6,8,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 259)

En un recipiente de reacción se añadió ácido 2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]acético (3,0 g, 17,85 mmol) y se disolvió en diclorometano (30 ml). La mezcla se enfrió a 0° C y se añadió N,N-dimetilformamida (50 pl, 0,6457 mmol) y cloruro de oxalilo (1,9 ml, 21,78 mmol). La reacción resultante se agitó durante 2 h inicialmente a 0° C y se dejó calentar a temperatura ambiente durante ese período. Luego, los volátiles se eliminaron por evaporación rotatoria (vacío ajustado a 100 mbar y baño de agua a 20° C) para dar el cloruro de ácido puro deseado. La solución del cloruro de ácido se usó directamente sin purificación adicional. En un recipiente separado, se añadió yoduro de trimetilsulfoxonio (12,2 g, 55,44 mmol) y se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml). Se añadió t-butóxido de potasio (6,2 g, 55,25 mmol) como una solución 1 M en tetrahidrofurano y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió a 0° C y el cloruro de ácido preparado anteriormente se añadió como una solución en tetrahidrofurano (30 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 5° C. La mezcla se agitó a 0° C durante 1 h. Se añadió Celite a la mezcla y luego se filtró sobre Celite (lavando los sólidos con acetato de etilo y los volátiles se concentraron por evaporación rotatoria). La mezcla resultante se lavó en un embudo de decantación con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar dimetil({2-oxo-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propilideno|)-A6-sulfanona (1,9 g, 44%) como un aceite. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 5 3.39 (s, 6H), 2.99 (s, 1H), 2.40 (s, 2H), 1.01 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 0.94 - 0.81 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 242.05884, encontrado 243.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.72 min (LC Método E).

Paso 2: 1-cloro-3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propan-2-ona

A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadió dimetil({2-oxo-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propilideno})-A6-sulfanona (1,9 g, 7,843 mmol) bajo nitrógeno disuelto en tetrahidrofurano seco (16,0 ml) y luego se añadió ácido clorhídrico (4 M en dioxano) (2,5 ml de 4 M, 10,00 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60° C y se agitó durante 3 h. El solvente se evaporó al vacío (130 mbar y baño de agua a 20° C) y el residuo resultante se repartió entre acetato de etilo y agua, luego se añadió algo de salmuera y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío (100 mbar y baño de agua a 30° C) para dar 1-cloro-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propan-2-ona (1,57 g, 100%) como un aceite de naranja. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 53.70 (s, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.17 - 1.05 (m, 2H), 0.85 (tt, J = 3.8, 2.8, 2.2 Hz, 2H).

Paso 3: 3-[2-oxo-3-[1-(tr¡fluorometil)c¡cloprop¡l]propox¡]p¡razol-1-carbox¡lato de terc-butilo

En un matraz de 100 ml lavado con nitrógeno se añadió 3-hidroxipirazol-1-carboxilato de terc-butilo (1,20 g, 6,515 mmol), carbonato de potasio (1,81 g, 13,10 mmol) y yoduro de sodio (11 mg, 0,07339 mmol) disueltos en N,N-dimetilformamida (15 ml). La mezcla se agitó durante 5 min y luego se añadió 1-cloro-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propan-2-ona (1,57 g, 7,827 mmol) como solución en N,N-dimetilformamida (10 ml). La mezcla resultante se calentó a 65° C durante 16 h. La mezcla de la reacción se vertió en una solución de salmuera saturada. El material se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml), se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua (2 x 150 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo naranja se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 60% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 3-[2-oxo-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (700 mg, 31%) como un aceite amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 57.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 1.60 (s, 9H), 1.15 - 1.07 (m, 2H), 0.91 - 0.86 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 348.1297, encontrado 349.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.73 min (Lc Método E).

Paso 4: 1-(1H-p¡razol-3-¡lox¡)-3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propan-2-ona

<zJ-> 0^{~ C NB°°} — - <L>-p'Cnh ^f3^c

A una solución de 3-[2-oxo-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (700 mg, 2,010 mmol) en diclorometano (14 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (3,1 ml, 40,24 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. Se eliminó el solvente y el aceite resultante se evaporó y se secó al vacío para proporcionar un sólido amarillo claro. Se disolvió el sólido en acetato de etilo y se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado y se separaron las capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 1-(1H-pirazol-3-iloxi)-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propan-2-ona (498 mg, 100%). ESI-MS m/z calc.

248.07726, encontrado 249.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.11 min (LC Método E).

Paso 5: 2-cloro-6-[3-[2-oxo-3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡]p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbox¡lato de tercbut¡lo

Se combinaron 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butilo (497 mg, 2,003 mmol), 1-(1H-pirazol-3-iloxi)-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propan-2-ona (498 mg, 2,006 mmol) y carbonato de potasio (625 mg, 4,522 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (14 ml). Se añadió 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (45 mg, 0,4012 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 16 h. La mezcla de la reacción se diluyó con agua (16 ml) y se agitó durante 15 min. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo naranja se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 60% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar un aceite amarillo claro que luego se secó al vacío para proporcionar 2-cloro-6-[3-[ 2-oxo-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 54%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 2.79 (s, 2H), 1.62 (s, 10H), 1.14 - 1.09 (m, 2H), 0.85 (dd, J = 3.0, 1.7 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc.

459.11728, encontrado 460.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.21 min (^lC Método E).

Paso 6: Ácido 2-cloro-6-[3-[2-oxo-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico

Se disolvió 2-cloro-6-[3-[2-oxo-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de tercbutilo (500 mg, 1,087 mmol) en diclorometano (11 ml) y se enfrió a 0° C en un baño de hielo. A la mezcla se le añadió lentamente ácido clorhídrico (1,5 ml de 4 M en dioxano, 6,000 mmol) y la mezcla se agitó a 0° C durante 1 h. Se añadió ácido clorhídrico adicional (5,5 ml de 4 M en dioxano, 22,00 mmol) y se agitó durante 30 min a 0° C, luego 2 h a temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico adicional (5,435 ml de 4 M en dioxano, 21,74 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida a un sólido blanco que luego se suspendió en éter dietílico, se filtró y se suspendió de nuevo en éter dietílico. El sólido se recogió mediante filtración al vacío y se secó al vacío durante 20 h para proporcionar ácido 2-cloro-6-[3-[2-oxo-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (237,5 mg, 54%) como un sólido blanco. ESI-Ms m/z calc. 403.05466, encontrado 404.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.59 min (LC Método E).

Paso 7: (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-oxo-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-oxo-3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carboxílico (166 mg, 0,4112 mmol) y carbonildiimidazol (75 mg, 0,4625 mmol) en tetrahidrofurano (4,0 ml) y se agitaron durante 110 min a temperatura ambiente. Luego se añadió (4S)-2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (187 mg, 0,4533 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno anhidro (160 pl, 1,070 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se evaporó y luego se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo seguido de una segunda columna de gel de sílice usando un gradiente del 100% de diclorometano al 15% de metanol en diclorometano para proporcionar (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-oxo-3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (173,7 mg, 53%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 797.25854, encontrado 798.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.21 min (LC Método E).

Paso 8: (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-hidroxi-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución en agitación de (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-oxo-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1carboxilato de terc-butilo (80 mg, 0,1002 mmol) en metanol (1,25 ml) bajo nitrógeno se le añadió borohidruro de sodio (10 mg, 0,2643 mmol) en porciones para controlar la efervescencia significativa. Una vez se hubo completado la adición (que llevó 1 min), la reacción era una solución. La reacción se concentró por evaporación rotatoria y luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (2 x 20 ml), seguido de salmuera (1 x). Luego se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se secó al vacío para proporcionar (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-hidroxi-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (80 mg, 100%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 799.2742, encontrado 800.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.15 min (LC Método E).

Paso 9: (14S)-8-(3-{2-Hidroxi-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1H-pirazol-1-il)-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5(10),6,8,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 259)

A un matraz que contenía (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-hidroxi-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (80 mg, 0,09996 mmol) se le añadió diclorometano (2,5 ml) y ácido clorhídrico (500 gl de 4 M en dioxano, 2,000 mmol). Después de 90 min de agitación, la mezcla se evaporó hasta la sequedad, luego se diluyó con éter (5 ml) y se volvió a concentrar por evaporación rotatoria. Luego, el residuo se diluyó con éter (5 ml) y se volvió a concentrar mediante evaporación rotatoria. Se secó al vacío durante la noche hasta obtener un residuo que se combinó con carbonato de potasio (139 mg, 1,006 mmol), tamices moleculares de 3 Á y dimetilsulfóxido (3,5 ml) en un vial, se purgó con nitrógeno, se tapó, se calentó a 155° C y se agitó durante 4 h. Se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se filtró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (2 x 20 ml), seguido de salmuera. La capa orgánica se lavó adicionalmente con agua, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar (14S)-8-(3-{2-hidroxi-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5(10),6,8,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 259) (27,91 mg, 42%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.49 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.10 (dd, J = 4.9, 2.4 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.95 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.47 - 2.29 (m, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.98 (dd, J = 13.7, 3.4 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.57 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 1.01 - 0.90 (m, 2H), 0.90 - 0.78 (m, 2H). ESI-MS m/z calc.

663.24506, encontrado 664.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.88 min (LC Método E).

Ejemplo 85: Preparación de (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazol-1-il]-22-hidroxi-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 260)

A una solución de 2-bromopiridina-3-ol (46 g, 264,38 mmol) en ácido sulfúrico (230 ml) se le añadió ácido nítrico (24,989 g, 17,685 ml, 277,60 mmol) (70%) a 0° C. La mezcla de la reacción se agitó a 0° C durante 30 min, luego a temperatura ambiente durante 48 h, luego se vertió en agua fría (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (150 ml) y salmuera (150 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, del 0% al 20% de acetato de etilo en heptano) para proporcionar 2-bromo-6-nitro-piridina-3-ol (9,2 g, 16%) como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, CDCla) 58.24 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.37 (br. s., 1H). ESI-MS m/z calc. 217.9327, encontrado 221.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.492 min (LC Método N).

Paso 2: 3-benciloxi-2-bromo-6-nitro-piridina

Se añadió gota a gota una solución de 2-bromo-6-nitro-piridina-3-ol (9 g, 41,097 mmol) en dimetilformamida (60 ml) a una solución de hidruro de sodio (2 g, 50,005 mmol) a 0° C en dimetilformamida (30 ml). Después de 30 min, se añadió bromuro de bencilo (7,4776 g, 5,2 ml, 43,720 mmol), se retiró el baño frío y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla bruta se diluyó con agua (75 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 75 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo sólido se trituró en una mezcla de acetato de etilo/heptano (9/1) (50 ml), luego se filtró y se lavó con acetato de etilo/heptano adicional (9/1) (50 ml) para proporcionar 3-benciloxi-2-bromo-6-nitro-piridina (8,7 g, 68%) como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 58.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30-7.59 (m, 5H), 5.43 (s, 2H). ESI-MS m/z calc. 307.9797, encontrado 311.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.956 min (LC Método S).

Paso 3: 3-[(3-benciloxi-6-nitro-2-piridil)sulfanil]propanoato de 2-etilhexilo

A una solución de 3-benciloxi-2-bromo-6-nitro-piridina (14,5 g, 46,908 mmol), Xantphos (1,7 g, 2,9380 mmol), Pd2(dba)3 (1,35 g, 1,4743 mmol) en tolueno (300 ml) se le añadió 3-sulfanilpropanoato de 2-etilhexilo (11,5 g, 52,666 mmol) seguido de la adición de N,N-diisopropiletilamina (12,614 g, 17 ml, 97,599 mmol). La solución resultante se evacuó y se volvió a llenar tres veces con nitrógeno y luego se calentó a reflujo a 110° C durante la noche. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con acetato de etilo (75 ml). Los filtrados combinados se concentraron y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 0% al 15% de gradiente de acetato de etilo en heptanos) para proporcionar 3-[(3-benciloxi-6-nitro-2-piridil)sulfanilo]propanoato de 2-etilhexilo (20 g, 95%). 1H Nm R (300 MHz, CDCla) 57.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.32-7.51 (m, 5H), 7.09-7.17 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.97-4.12 (m, 2H), 3.51 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.89 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.51 -1.67 (m, 1H), 1.20-1.43 (m, 8H), 0.81 -0.96 (m, 6H). ESI-MS m/z calc. 446.1875, encontrado 447.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 4.181 min (LC Método T).

Paso 4: 3-[(3-benciloxi-6-nitro-2-piridil)sulfonil]propanoato de 2-etilhexilo

Se añadió lentamente ácido m-cloroperbenzoico (21 g, 77% p/p en tetrahidrofurano, 93,703 mmol) a una solución de 3-[(3-benciloxi-6-nitro-2-piridil)sulfanil]propanoato de 2-etilhexilo (20 g, 44,787 mmol) en diclorometano (400 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a esta temperatura durante la noche. El sólido se filtró y la mezcla se lavó con 10% de solución de tiosulfato de sodio (150 ml), 5% de solución de bicarbonato de sodio (2 x 100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 3-[(3-benciloxi-6-nitro-2-piridil)sulfonil]propanoato de 2-etilhexilo (20,5 g, 96%) como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, CDCla) 58.39 (d, J=9.1 Hz, ¹H), 7.64 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.31-7.52 (m, 5H), 5.45 (s, 2H), 4.03 (dd, J=5.7, 2.5 Hz, 2H), 3.89-4.00 (m, 2H), 3.04 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.50-1.66 (m, 1H), 1.22-1.41 (m, 8H), 0.83-0.95 (m, 6H).

Paso 5: 3-[(6-amino-3-benciloxi-2-piridil)sulfonil]propanoato de 2-etilhexilo

A una solución de 3-[(3-benciloxi-6-nitro-2-piridil)sulfonil]propanoato de 2-etilhexilo (5 g, 10,448 mmol) en etanol (280 ml) y agua (80 ml) se le añadió hierro (2,4 g, 42,976 mmol) y cloruro de amonio (1,7 g, 31,781 mmol). La reacción se agitó a 100° C durante 1,5 h. La solución oscura se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró sobre Celite y se lavó con diclorometano (150 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se diluyó en agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 75 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El bruto resultante se purificó por trituración en terc-butil metil éter (50 ml), la suspensión se filtró y se lavó con terc-butil metil éter (50 ml). El sólido blanquecino resultante se secó al vacío durante la noche para proporcionar 3-[(6-amino-3-benciloxi-2-piridil)sulfonil]propanoato de 2-etilhexilo (4,5 g, 96%). ESI-MS m/z calc. 448.2032, encontrado 449.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.35 min (LC Método I).

Paso 6: 3-[(3-benciloxi-6-fluoro-2-piridil)sulfonil]propanoato de 2-etilhexilo

Se enfrió a -52° C una solución de 3-[(6-amino-3-benciloxi-2-piridil)sulfonil]propanoato de 2-etilhexilo (4,5 g, 10,032 mmol) en fluoruro de hidrógeno piridina (55,0 g, 50 ml, 554,96 mmol). La solución roja resultante se trató con nitrito de sodio (1,4 g, 20,291 mmol) y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se observó un desprendimiento de gas y la reacción se volvió naranja y turbia. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se vertió lentamente sobre hielo y agua (50 ml). La mezcla se neutralizó añadiendo cuidadosamente bicarbonato sódico acuoso y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida para proporcionar 3-[(3-benciloxi-6-fluoro-2-piridil)sulfonil]propanoato de 2-etilhexilo bruto (4 g, 88%). ESI-MS m/z calc. 451.1829, encontrado 452.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.46 min (LC Método I).

Paso 7: 3-Benciloxi-6-fluoro-piridina-2-sulfonamida

A una solución de 3-[(3-benciloxi-6-fluoro-2-piridil)sulfonil]propanoato de 2-etilhexilo (8 g, 17,717 mmol) en dimetilsulfóxido (48 ml) se le añadió 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (5,5550 g, 5,5 ml, 36,489 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se añadió una solución de ácido hidroxilamin-O-sulfónico (10,1 g, 89,307 mmol) y acetato de sodio (6 g, 73,141 mmol) en agua (32 ml). La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gradiente del 10% al 40% de acetato de etilo en heptano) para proporcionar 3-benciloxi-6-fluoro-piridin-2-sulfonamida (4,1 g, 82%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 55.38 (s, 2H), 7.25-7.48 (m, 4H), 7.49-7.57 (m, 4H), 7.96 (dd, J=9.0, 6.0 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, dimetilsulfóxido-ds ) 5 - 78.5-78.2 (m, IF). ESI-MS m/z calc.

282.0474, encontrado 283.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.14 min (LC Método H).

Paso 8: (4S)-4-[3-[(5-benciloxi-6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo

Se cargó un vial de 20 ml bajo nitrógeno con (4S)-4-(3-aminopropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (291 mg, 1,135 mmol), 3-benciloxi-6-fluoro -piridin-2-sulfonamida (321 mg, 1,137 mmol), dimetilsulfóxido anhidro (3 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0,3 ml, 1,722 mmol). El vial se tapó y se agitó a 85° C durante 3 h, luego a 110° C durante 16 h y luego a 120° C durante 29 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml), agua (50 ml) y ácido cítrico al 10% (10 ml). Se separaron las dos fases. La fase orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporaron los solventes. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (del 0% al 60% durante 30 min) en hexanos dando(4S)-4-[3-[(5-benciloxi-6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo, (342 mg, 58% de rendimiento, 92% de pureza) como un sólido espumoso. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.55 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 2.79 (q, J = 10.1 Hz, 1H), 2.10 (amplio s, 1H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.54-1.43 (m, 2H),1.43-1.37 (m, 15H), 1.24 (s, 3H). ESI-MS m/z calc. 518.2563, encontrado 519.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.88 min (LC Método B).

Paso 9: (4S)-4-[3-[[5-benciloxi-6-[[2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se cargó un vial de 20 ml bajo nitrógeno con ácido 2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (100 mg, 0,2779 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (2 ml). Se añadió carbonildiimidazol (45 mg, 0,2775 mmol) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió una segunda cantidad de carbonildiimidazol (45 mg, 0,2775 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. En un matraz separado de 20 ml, se preparó una solución de (4S)-4-[3-[(5-benciloxi-6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (121 mg, 0,2333 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml) en atmósfera de nitrógeno y posteriormente se añadió mediante jeringuilla a la solución de éster activado. Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,18 ml, 1,204 mmol) a través de una jeringuilla y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de 17 h, los solventes se eliminaron a presión reducida y el aceite espeso resultante se trató con acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml). Se añadió lentamente ácido clorhídrico acuoso (250 pl de 6 M, 1,500 mmol) (pH final = 5) y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la filtración y la evaporación de los solventes, el residuo se disolvió en diclorometano y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (del 0% al 100% durante 30 min) en hexanos dando (4S)-4-[3-[[5-benciloxi-6-[[2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (99 mg, 49% de rendimiento, 93% de pureza) como una película incolora. ESI-MS m/z calc. 859.34937, encontrado 860.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.82 min (LC Método B).

Paso 10: N-[[3-Benciloxi-6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato)

A una solución de (4S)-4-[3-[[5-benciloxi-6-[[2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (99 mg, 0,1151 mmol) en diclorometano (0,5 ml) y tolueno (0,2 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (100 pl, 1,298 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 h. El solvente se eliminó al vacío con la temperatura del baño fijada a 40° C, proporcionando un aceite amarillo espeso. El aceite se diluyó con tolueno (5 ml) y se eliminó el solvente al vacío a 40° C, proporcionando N-[[3-bencilox¡-6-[3-[(3S)-5,5-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l] propilamino]-2-p¡r¡d¡l]sulfon¡l]-2-cloro-6-[3-(2-d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡letox¡)p¡razol-1-¡l]p¡rid¡na-3-carboxam¡da (sal de trifluoroacetato) (100 mg, 99%) como una resina amarilla. ESI-MS m/z calc. 759.29694, encontrado 760.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.9 min (LC Método B).

Paso 11: (14S)-22-(Benc¡lox¡)-8-[3-(2-{d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}etox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo [17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona

A una solución de N-[[3-benc¡lox¡-6-[3-[(3S)-5,5-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]prop¡lam¡no]-2-p¡rid¡l]sulfon¡l]-2-cloro-6-[3-(2-d¡spiro[2.0.2.1]heptan-7-¡letox¡)p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carboxam¡da (sal de trifluoroacetato) (100 mg, 0,1144 mmol) en NMP (2 ml) se le añadió carbonato de potasio (180 mg, 1,302 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 min. La mezcla se calentó a 150° C durante 20 h. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a agua (8 ml). La mezcla se acidificó cuidadosamente con ácido clorhídrico acuoso (500 gl de 6 M, 3,000 mmol) hasta pH=1 proporcionando una lechada espumosa. El sólido se recogió por filtración sobre papel. El sólido húmedo se disolvió en acetato de etilo y la solución se secó sobre sulfato de sodio y luego se filtró. Se eliminaron los solventes y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (del 0% al 5% durante 30 min) en diclorometano dando (14S)-22-(bencilox¡)-8-[3-(2 -[dispiro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}etox¡)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimet¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (31 mg, 37 %) como un sólido blanquecino. ESI-MS m/z calc. 723.3203, encontrado 724.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.19 min (LC Método B). ESI-MS m/z calc. 723.3203, encontrado 724.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.19 min (LC Método B).

Paso 12: (14S)-8-[3-(2-{D¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}etox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-22-h¡drox¡-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 260)

Se cargó un matraz de 100 ml con (14S)-22-(bencilox¡)-8-[3-(2-{d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}etoxi)-1H-p¡razol-1 -il]-12,12-dimet¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (31 mg, 0,04282 mmol) y metanol (6 ml). La solución se burbujeó con nitrógeno. Se añadió paladio al 10% sobre carbono (húmedo, Degussa, 21 mg, 0,01973 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 3 h. La solución se burbujeó con nitrógeno, se diluyó con metanol y se filtró a través de celite. Después de la evaporación de los solventes, el residuo se disolvió en dimetilsulfóxido (1 ml). La solución se microfiltró y purificó por HPLC preparativa de fase inversa (C¹⁸) usando un gradiente de acetonitrilo en agua (del 30% al 99% durante 15 min, inyección de 950 gl, sin modificador). Las fracciones puras se recogieron y los solventes se eliminaron por evaporación. El residuo se trató con diclorometano/hexanos y los solventes se evaporaron para dar (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}etox¡)-1 H-pirazol-1 -M]-22-hidroxi-12,12-dimetil-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 260) (10 mg, 36%) como un sólido blanquecino. 1H N^mR (400 ^mH^z, dimetilsulfóx¡do-d6) 512.39 (br s, 1H), 9.07 (br s, 1H, exch. ), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.80 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (br s, 1H), 6.91 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.69 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.28 (br s, 1H, exch.), 6.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.7 Hz, 2H),

3.77 (br s, 1H), 3.20 (br s, 1H), 2.96 - 2.79 (m, 2H), 2.12 (br s, 1H), 1.91 - 1.50 (m, 13H), 1.47 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 1.42 - 1.29 (m, 1H), 0.89 - 0.78 (m, 4H), 0.68 - 0.60 (m, 2H), 0.53 - 0.44 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 633.2733, encontrado 634.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.39 min (LC Método B).

Ejemplo 86: Preparac¡ón de (14S)-22-h¡drox¡-12,12-d¡met¡l-8-(3-{3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡}-1H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 261)

Paso 1: (4S)-4-[3-[[5-benciloxi-6-[[2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se cargó un vial de 20 ml bajo nitrógeno con ácido 2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (188 mg, 0,4824 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (3 ml). Se añadió carbonildiimidazol (75 mg, 0,4625 mmol) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió una segunda cantidad de carbonildiimidazol (75 mg, 0,4625 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. En un matraz separado de 20 ml, se preparó una solución de (4S)-4-[3-[(5-benciloxi-6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (204 mg, 0,3933 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) en atmósfera de nitrógeno y posteriormente se añadió mediante jeringuilla a la solución de éster activado. Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,31 ml, 2,073 mmol) a través de una jeringuilla y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 5 días. Los solventes se eliminaron a presión reducida y el aceite espeso resultante se trató con acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Se añadió ácido clorhídrico (450 pl de 6 M, 2,700 mmol) lentamente (pH final=5) y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la filtración y evaporación de los solventes, el residuo se disolvió en diclorometano y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (del 0% al 100% durante 30 min) en hexanos. El producto coeluyó con una impureza que se eliminó con una segunda purificación por cromatografía en gel de sílice en las mismas condiciones que la primera columna. Las fracciones que contenían el material esperado se combinaron y los solventes se evaporaron para dar (4S)-4-[3-[[5-benciloxi-6-[[2-cloro-6-[3-[3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (109 mg, 31% de rendimiento, 86% de pureza) como una película blanquecina. ESI-MS m/z calc. 889.3211, encontrado 890.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.49 min (LC Método B).

Paso 2: N-[[3-Benciloxi-6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de ditrifluoroacetato)

A una solución de (4S)-4-[3-[[5-benciloxi-6-[[2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (109 mg, 0,1224 mmol) en diclorometano (0,5 ml) y tolueno (0,2 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (100 pl, 1,298 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 h. Los solventes se eliminaron al vacío con la temperatura del baño establecida en 40° C. El residuo se diluyó con tolueno (5 ml) y se eliminó el solvente al vacío con la temperatura del baño establecida en 40° C. El residuo se trató con diclorometano/hexanos y los solventes se evaporaron para dar N-[[3-benciloxi-6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de ditrifluoroacetato) (130 mg, rendimiento cuantitativo) como un sólido blanquecino. ESI-MS m/z calc. 789.2687, encontrado 790.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.85 min (LC Método B).

Paso 3: (14S)-22-(Benc¡lox¡)-12,12-d¡met¡l-8-(3-{3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4- tr¡ona

A una solución de N-[[3-benciloxi-6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de ditrifluoroacetato) (130 mg, 0,1277 mmol) en NMP (3 ml) se le añadió carbonato de potasio (230 mg, 1,664 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 min. La mezcla se calentó a 150° C durante 22 h. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a agua (10 ml). La mezcla se acidificó cuidadosamente con ácido clorhídrico acuoso (500 pl de 6 M, 3,000 mmol) hasta pH=1, proporcionando una lechada espumosa. El sólido se recogió por filtración sobre papel. El sólido húmedo se disolvió en acetato de etilo y la solución se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (del 0% al 5% durante 30 min) en diclorometano dando (14S)-22-(benciloxi)-12,12-dimetil-8 -(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (38 mg, 39 %) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 753.29205, encontrado 754.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.38 min (LC Método B).

Paso 4: (14S)-22-H¡drox¡-12,12-d¡met¡l-8-(3-{3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 261)

Se cargó un matraz de 100 ml con (14S)-22-(benciloxi)-12,12-dimetil-8-(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (39 mg, 0,05174 mmol) y metanol (8 ml). La solución se burbujeó con nitrógeno. Se añadió paladio al 10% sobre carbono (húmedo, Degussa, 27 mg, 0,02537 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 4 h. La solución se burbujeó con nitrógeno, se diluyó con metanol y se filtró a través de celite. Después de la evaporación de los solventes, el residuo se disolvió en dimetilsulfóxido (1 ml). La solución se microfiltró y purificó por HPLC preparativa de fase inversa (C¹⁸) usando un gradiente de acetonitrilo en agua (del 30% al 99% durante 15 min, inyección de 950 pl, sin modificador). Las fracciones puras se recogieron y los solventes se eliminaron por evaporación. El residuo se trató con diclorometano/hexanos y los solventes se evaporaron para dar (14S)-22-hidroxi-12,12-dimetil-8-(3-{3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi})-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11, 18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 261) (22 mg, 63%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.38 (amplio s, 1H), 9.07 (br s, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 6.90 (br s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 6.10 (br s, 1H), 4.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.76 (br s, 1H), 3.21 (br s, 1H), 2.98 - 2.75 (m, 2H), 2.12 (br s, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 3H), 1.78 - 1.66 (m, 3H), 1.68 - 1.46 (m, 8H), 1.37 (br m, 2H), 0.95 - 0.88 (m, 2H), 0.79 - 0.68 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 663.24506, encontrado 664.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.24 min (Lc Método B).

Ejemplo 87: Preparación de 2-¡m¡no-12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etoxi}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,4-diona (pareja de diastereómeros 1) (Compuesto 262) y 2-¡mino-12,12-dimet¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)cicloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,4-diona (pareja de d¡astereómeros 2) (Compuesto 263)

Paso 1: 2,6-difluoropiridina-3-carboxilato de terc-butilo

A una solución de ácido 2,6-difluoropiridina-3-carboxílico (10 g, 62,858 mmol) y BF3.Et2Ü (0,4 ml, 3,2 mmol, 0,05 eq.) en tetrahidrofurano seco (60 ml) a 0° C se le añadió lentamente 2,2,2-tricloroetanimidato de terc-butilo (10 g, 45,8 mmol) durante 10 min. La solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron más 2,2,2-tricloroetanimidato de terc-butilo (20 g, 91,5 mmol) y BF3.Et2Ü (0,4 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 1 h. Luego se dejó reposar durante el fin de semana antes de inactivarla con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 0%-20% de acetato de etilo en heptanos para obtener 2,6-difluoropiridina-3-carboxilato de terc-butilo (12 g, 89%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 215.0758, encontrado 216.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.13 min (LC Método I).

Paso 2: 2-fluoro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo

Se añadió 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (125 mg, 1,1144 mmol) a una solución de 2,6-difluoropiridina-3-carboxilato de terc-butilo (1,2 g, 5,5763 mmol) y 3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]-1 H-pirazol (1,29 g, 5,8585 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min y se añadió carbonato de potasio (1,2 g, 8,6827 mmol). La mezcla se agitó a 20° C bajo nitrógeno durante 16 h. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (3 x 30 ml), salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptanos (0%-15%) para dar 2-fluoro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (1,46 g, 63% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCla) 50.71-0.78 (m, 2H), 1.01-1.05 (m, 2H), 1.60 (s, 9H), 2.10 (t, J=7.1 Hz, 2H), 4.41 (t, J=7.1 Hz, 2H), 5.95 (d, J=2.9Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.2, 1.2Hz, 1H), 8.29 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.32-8.38 (m, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCla) 5 -69.9 (s, 3F), -62.4 (d, J=9.2 Hz, IF). ESI-MS m/z calc. 415.1519, encontrado 416.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.69 min (LC Método U).

Paso 3: Ácido 2-fluoro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico

Se añadió ácido trifluoroacético (3 ml) a una solución de 2-fluoro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (1,46 g, 3,5148 mmol) en diclorometano (12 ml). La mezcla se agitó a 40° C durante 4 h. Luego, la mezcla se concentró a presión reducida y se secó al vacío para proporcionar ácido 2-fluoro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (1,26 g, 100%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCh) 50.84-.091 (m, 2H), 0.93-0.99 (m, 2H), 2.09 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.35 (t, J=7.0 Hz, 2H), 6.21 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J=3.1Hz, 1H), 8.50 (dd, J=9.3, 8.5 Hz, 1H), 13.48 (br. s., 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCI³) 5 -68.38 (s, 3F), -63.25 (d, J=9.5 Hz, IF). ESI-MS m/z calc.

359.0893, encontrado 360.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.19 min (LC Método I).

Paso 4: 2-Fluoro-6-[3-[2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡]pirazol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carboxam¡da

A una suspensión de ácido 2-fluoro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (1,26 g, 3,5071 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió una gota de N,N-dimetilformamida (0,015 ml) seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (625,65 mg, 0,43 ml, 4,9293 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h hasta que se detuvo el burbujeo. El solvente se eliminó a presión reducida. El sólido blanco resultante se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) y se añadió a una mezcla de hidróxido de amonio acuoso al 28% (10 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) que se enfrió con un baño de hielo y agua. Luego, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 2-fluoro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (1,3 g, rendimiento cuantitativo) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCla) 50.70-0.79 (m, 2H), 0.99-1.08 (m, 2H), 2.10 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.42 (t, J=7.1 Hz, 2H), 5.80 (br.s, 1H), 5.97 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.61-6.71 (m, 1H), 7.74 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.62 (dd, J=9.8, 8.3 Hz, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCla) 5 -69.86 (s, 3F), -65.44 (t, J=8.8 Hz, IF). ESI-MS m/z calc.

358.1053, encontrado 359.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.08 min (LC Método I).

Paso 5: 2-terc-but¡lsulfan¡l-6-fluoro-p¡r¡d¡na

Se añadió 2-metilpropano-2-tiol (9,0400 g, 11,3 ml, 100,24 mmol) a una suspensión de hidruro de sodio (4,8 g, 120 mmol, 60% en aceite, se lavó con 20 ml de éter anhidro) en tetrahidrofurano anhidro (200 ml) a 0° C. La suspensión gris se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se añadió 2,6-difluoropiridina (10 ml, 110,3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego, la mezcla se enfrió con un baño de agua con hielo y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo (60 ml), se lavó con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 2-terc-butilsulfanil-6-fluoro-piridina (22 g, 96% de rendimiento, 81% de pureza) como un aceite de color amarillo pálido que se llevó directamente al paso siguiente. 1H NMR (300 MHz, CDCta) 5 1.55 (s, 9 H), 6.64 (ddd, J=8.1, 2.9, 0.5 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 7.6, 2.2, 0.5 Hz, 1 H), 7.57 (q, J = 8.0 Hz, 1 H). ESI-MS m/z calc. 185.0674, encontrado 186.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.21 min (LC Método I).

Paso 6: 6-fluorop¡r¡d¡na-2-t¡ol

A temperatura ambiente (aproximadamente 20° C), se añadieron gota a gota 100 ml (100 mmol) de una solución de tribromuro de boro 1 M en diclorometano a una solución de 2-terc-butilsulfanil-6-fluoro-piridina (22 g, 81% pureza, 96,188 mmol) en 150 ml de diclorometano. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se añadió tribromuro de boro adicional (50,00 ml de 1 M en diclorometano, 50 mmol). Después de 10 min, la reacción se diluyó con 100 ml de diclorometano, se lavó con agua (2 x 100 ml), se agitó vigorosamente hasta obtener dos fases transparentes, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 6-fluoropiridina-2-tiol bruto (28 g, 100% de rendimiento, 45% de pureza) como un aceite amarillo. 1H NMR (300 MHz, CDCta) 56.65 (dd, J=8.1, 2.5Hz, 1H), 7.07 (dd, J=7.6, 2.2Hz, 1H), 7.60 (q, J=7.9 Hz, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCh) 5 -66.78 (s, IF).

Paso 7: 2-Fluoro-6-[(6-fluoro-2-p¡r¡d¡l)d¡sulfan¡l]p¡r¡d¡na

Se añadió lentamente bromo (17,063 g, 5,5 ml, 106,77 mmol) a una solución de 6-fluoropiridin-2-tiol (28 g, 45% de pureza, 97,557 mmol) en éter etílico (160 ml) a temperatura ambiente hasta que se mantuvo un color naranja. Se detuvo la adición y la mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con una mezcla 1:1 de solución saturada de bicarbonato de sodio y tiosulfato de sodio al 10%, salmuera y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptanos (0%-20%) para proporcionar 2-fluoro-6-[(6-fluoro-2-piridil)disulfanil]piridina (10,5 g, 84%) como un sólido marrón. 1H NMR (300 MHz, CDCla) 56.75 (dd, J=8.0, 2.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=7.7, 2.1 Hz, 1H), 7.72 (q, J=7.7 Hz, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCla) 5 -66.37 (d, J=6.8 Hz, IF). ESI-MS m/z calc. 255.994, encontrado 257.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.12 min (LC Método I).

Paso 8: 2-Fluoro-N-[(6-fluoro-2-p¡r¡d¡l)sulfan¡l]-6-[3-[2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡]p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carboxamida

Se añadió lentamente bromo (310,25 mg, 0,1000 ml, 1,9414 mmol) a una solución de 2-fluoro-6-[(6-fluoro-2-piridil)disulfanil]piridina (520 mg, 2,0289 mmol) en acetonitrilo anhidro (4 ml) a 0° C. Después de agitar durante 2 min a la misma temperatura, la solución roja se añadió a una solución de 2-fluoro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (720 mg, 2,0095 mmol) en acetonitrilo anhidro (4 ml) y piridina (6 ml) a 0° C. La mezcla oscura resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno y se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 0%-30% de acetato de etilo en heptanos para proporcionar 2-fluoro-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfanil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (700 mg, 72%) como un sólido blanco. ESl-MS m/z calc. 485.0945, encontrado 486.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.36 min (LC Método I).

Paso 9: 2-Fluoro-N-[(6-fluoro-2-p¡r¡d¡l)sulf¡n¡l]-6-[3-[2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡]p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carboxam¡da

Se añadió ácido meta-cloroperoxibenzoico (355 mg, 77% de pureza, 1,58 mmol) a una solución de 2-fluoro-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfanil]-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carboxamida (700 mg, 1,4420 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0° C y la reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 h. La mezcla de la reacción se diluyó con diclorometano (70 ml), se lavó sucesivamente con tiosulfato de sodio acuoso al 10% p/v, bicarbonato de sodio acuoso al 5% p/v, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0%-40% de acetato de etilo en heptanos para proporcionar 2-fluoro-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfinil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida racémica (700 mg, 97%) como un sólido blanco. ESl-MS m/z calc. 501.0894, encontrado 502.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.25 min (LC Método I).

Paso 10: 4-(3-Az¡doprop¡l)-2,2-d¡met¡l-p¡rrol¡d¡na (sal de clorh¡drato)

Se añadió ácido clorhídrico (2 ml de 4 M en 1,4-dioxano, 8,0 mmol) a una solución de 4-(3-azidopropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,2 g, 4,2496 mmol) en diclorometano (10 ml) enfriado con un baño de agua con hielo. La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno (40 ml) dos veces para proporcionar 4-(3-azidopropil)-2,2-dimetilpirrolidina bruta (sal de clorhidrato) (930 mg, 100%) como un aceite amarillo claro. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 1.29 (s, 3H), 1.38-1.54 (m, 8H), 1.99 (dd, J=12.7, 7.7Hz, 1H), 2.31-2.42 (m, 1H), 2.76-2.89 (m, 1H), 3.32-3.36 (m, 3H), 9.00 (br.s., 1H), 9.11 (br.s., 1H). ESI-MS m/z calc. 182.1531, encontrado ^{1 8 3 .2}(M+1)+; Tiempo de retención: 0.94 min (LC Método I).

Paso 11: 2-[4-(3-azidopropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-il]-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfinil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

Se añadió hidruro de sodio (193 mg, dispersión al 60% p/p en aceite mineral, 2,6 mmol) a una solución de 4-(3-azidopropil)-2,2-dimetilpirrolidina (sal de clorhidrato) (528 mg, 2,4 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml) enfriada con un baño de agua con hielo. La mezcla se agitó durante 5 min y se añadió 2-fluoro-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfinil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (930 mg, 1,85 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se colocó en un baño de aceite (50° C) y se agitó durante 4 h. Después de eso, la mezcla se dejó enfriar y reposar durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La mezcla resultante se lavó con agua (3 x 30 ml), salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 0%-70% de acetato de etilo en heptanos para obtener 2-[4-(3-azidopropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-il]-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfinil]-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carboxamida (600 mg, 49%) como un sólido blanco. ^eS|-M^sm/z calc. 663.2363, encontrado 664.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.61 min (LC Método I).

Paso 12: 2-[4-(3-azidopropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-il]-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonimidoil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

Se añadió amoníaco (10 ml de una solución 0,5 M en 1,4-dioxano, 5 mmol) a una solución de 2-[4-(3-azidopropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-il]-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfinil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (580 mg, 0,87 mmol) en acetonitrilo anhidro (5 ml) a 0° C. Se añadió en una porción N-clorosuccinimida (140 mg, 1,05 mmol) (la mezcla se volvió naranja) y la reacción se agitó a 0° C durante 1 h. Se añadió N-clorosuccinimida adicional (100 mg, 0,75 mmol) y la reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 min. Después, la reacción se inactivó con una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10% p/v y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0%-55% de acetato de etilo en heptanos para proporcionar 2-[4-(3-azidopropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-il]-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonimidoil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (400 mg, 67 %) como un sólido gomoso amarillo.

Paso 13: 2-[4-(3-Am¡noprop¡l)-2,2-d¡met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-¡l]-N-[(6-fluoro-2-p¡rid¡l)sulfon¡m¡do¡l]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

Se hidrogenó una mezcla de 2-[4-(3-azidopropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-il]-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonimidoil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (360 mg, 0,5304 mmol), solución de amoníaco en metanol (7 N, 1 ml) y paladio al 10% sobre carbono (húmedo, Degussa, 200 mg, 0,094 mmol) en metanol (10 ml) bajo 1 atm de H2 (globo) a temperatura ambiente durante 3 h. El matraz se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno. La mezcla de la reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró a presión reducida para dar 2-[4-(3-aminopropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-il]-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonimidoil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida bruta (380 mg, 81% de rendimiento, 74% de pureza) como un sólido amarillo. El producto bruto se usó directamente en el paso siguiente sin purificación. ESI-MS m/z calc. 652.2567, encontrado 653.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.70 min (LC Método I).

Paso 14: 2-Im¡no-12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etoxi}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,4-diona (pareja de diastereómeros 1) (Compuesto 262) y 2-¡mino-12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,4-d¡ona (pareja de d¡astereómeros 2) (Compuesto 263)

Se agitó una mezcla de 2-[4-(3-aminopropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-il]-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonimidoil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (380 mg, 0,5822 mmol), trietilamina (239,58 mg, 0,33 ml, 2,3676 mmol) y dimetilsulfóxido seco (25 ml). en un tubo sellado a 100° C durante 4 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 30 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 0%-60% de acetato de etilo en heptanos para obtener como primera pareja de enantiómeros diastereomérica en eluir, 2-imino-12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,4-diona (pareja de diastereómeros 1) (Compuesto 262) (88,76 mg, 23% de rendimiento) como un sólido blanco, 1H N^mR (300 MHz, CDCla) ppm 0.72-0.80 (m, 2H), 0.96-1.05 (m, 2H), 1.13-1.23 (m, 1H), 1.29-1.44 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.67-1.71 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.82-1.94 (m, 2H), 2.00-2.31 (m, 4H), 3.09-3.34 (m, 2H), 3.60 (t, J=11.0 Hz, 1H), 3.75-3.94 (m, 1H), 4.39 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.70-4.80 (m, 1H), 5.86 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.02 (br. s., 2H), 7.30 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.2, 7.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J=2.6 Hz, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCla) ppm -70.0 (br. s., 3F). ESI-MS m/z calc. 632.2505, encontrado 633.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.98 min (LC Método H) y como segunda pareja de enantiómeros diastereomérica en eluir, 2-imino-12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11, 18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,4-diona (pareja de diastereómeros 2) (Compuesto 263) (97,02 mg, 25% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCta) 50.70-0.78 (m, 2H), 0.97-1.05 (m, 2H), 1.34-1.46 (m, 2H), 1.58-1.63 (m, 7H), 1.64-1.74 (m, 2H), 1.82 (dd, J=11.3, 5.4 Hz, 1H), 2.08-2.12 (m, 3H), 2.96-3.11 (m, 2H), 3.29-3.42 (m, 1H), 4.16-4.25 (m, 1H), 4.32-4.41 (m, 3H), 5.09 (br. s., 2H), 5.84 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.5, 7.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.6 Hz, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCh) 5 -70.0 (s, 3F). ESI-MS m/z calc.

632.2505, encontrado 633.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.77 min (LC Método H).

Ejemplo 88: Preparación de (14S)-8-[3-(2-{disp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}etox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-21-h¡drox¡-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 264)

Paso 1: 4-Bencilox¡-2-cloro-6-fluoro-p¡r¡d¡na

A una solución de 2-cloro-6-fluoro-piridin-4-ol (4,62 g, 31,315 mmol) en acetonitrilo (90 ml) se le añadió carbonato de cesio (15,3 g, 46,959 mmol) y bromuro de bencilo (5,8958 g, 4,1 ml, 34,472 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se disolvió en acetato de etilo (350 ml) y agua (100 ml). Se eliminó la fase acuosa y se lavó la fase orgánica con agua (100 ml) y salmuera (75 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0% al 10% de acetato de etilo en heptanos para dar 4-benciloxi-2-cloro-6-fluoro-piridina (7,01 g, 94%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 237.0357, encontrado 238.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.38 min (LC Método N).

Paso 2: 3-[(4-benciloxi-6-fluoro-2-piridil)sulfanil]propanoato de 2-etilhexilo

Se desgasificó una solución de 4-benciloxi-2-cloro-6-fluoro-piridina (6,77 g, 28,486 mmol) y diisopropiletilamina (7,4200 g, 10 ml, 57,411 mmol) en tolueno (250 ml) burbujeando nitrógeno durante 5 min. Se añadieron tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (783 mg, 0,8551 mmol), Xantphos (990 mg, 1,7110 mmol) y 3-sulfanilpropanoato de 2-etilhexilo (6,5280 g, ^{6 , 8}ml, 29,896 mmol) y la mezcla se calentó a 125° C durante la noche. La reacción de la mezcla se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 0%-10% de acetato de etilo en heptano para proporcionar 3-[(4-benciloxi-6-fluoro-2-piridil)sulfanil]propanoato de 2-etilhexilo (12,06 g, rendimiento cuantitativo) como un aceite de naranja. 1H NMR (300 MHz, CDCh) 50.80-0.95 (m, ⁶H), 1.19-1.43 (m, ⁸H), 1.51 -1.63 (m, 1H), 2.77 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.37 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.02 (dd, J=5.9, 1.2 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.18 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.28-7.49 (m, 5H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) 5 -65.7 (s, IF). E^sI-^mS m/z calc. 419.193, encontrado 420.2 (M+¹)+; Tiempo de retención: ^{2 .8}min (LC Método I).

Paso 3: 3-[(4-benciloxi-6-fluoro-2-piridil)sulfonil]propanoato de 2-etilhexilo

Se añadió lentamente ácido m-cloroperbenzoico (12,9 g, 57,561 mmol) a 0° C a una solución de 3-[(4-benciloxi-6-fluoro-2-piridil)sulfanil]propanoato de 2-etilhexilo (12,06 g, 28,745 mmol) en diclorometano (150 ml). La mezcla se agitó a esta temperatura durante la noche. Se añadió acetato de etilo (150 ml) y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y solución de hidróxido de sodio 0,5 M (2 x 100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 3-[(4-benciloxi-6-fluoro-²-piridil)sulfonil]propanoato de ²-etilhexilo (12,05 g, 93%) como un aceite incoloro. ESI-MS m/z calc. 451.1829, encontrado 452.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.54 min (LC Método I).

Paso 4: 4-Benciloxi-6-fluoro-piridina-2-sulfonamida

A una solución de 3-[(4-benciloxi-6-fluoro-2-piridil)sulfonil]propanoato de 2-etilhexilo (10,69 g, 23,674 mmol) en dimetilsulfóxido (60 ml) se le añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (7,0700 g, 7 ml, 46,441 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se añadió una solución de ácido hidroxilamin-O-sulfónico (13,3 g, 117,60 mmol) y acetato de sodio (7,7 g, 93,864 mmol) en agua (40 ml) a 10° C. La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se trituró durante la noche con una mezcla de heptano:acetato de etilo 9:1 (100 ml). El producto se aisló por filtración. El producto se volvió a disolver en acetato de etilo y se filtró sobre una almohadilla de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo (500 ml) y se concentró para dar 4-benciloxi-6-fluoro-piridin-2-sulfonamida (5,56 g, 83%). 1H NMR (300 MHz, dimetilsulfóxido-d⁶) 55.34 (s, 2^h), 7.15 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.30-7.54 (m, ⁶H), 7.62 (s, 2H). 19F NMR ^{( 28 2}MHz, dimetilsulfóxido-d⁶) 5 -66.0 (s, IF). ESI-Ms m/z calc.

282.0474, encontrado 283.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.75 min (LC Método I).

Paso 5: (4S)-4-[3-[(4-benciloxi-6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo

Se cargó bajo nitrógeno un vial de 20 ml con (4S)-4-(3-aminopropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (312 mg, 1,217 mmol), 4-benciloxi-6-fluoro-piridin-2-sulfonamida (344 mg, 1,219 mmol), dimetilsulfóxido anhidro (3,5 ml) y diisopropiletilamina (0,32 ml, 1,837 mmol). El vial se tapó y se agitó a 85° C durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml), agua (50 ml) y ácido cítrico al 10% (10 ml). Se separaron las dos fases. La fase orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporaron los solventes. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (del 0% al 70% durante 30 min) en hexanos dando (4S)-4-[3-[(4-benciloxi-6-sulfamoil- 2-piridil)amino]propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (427 mg, 68%) como un sólido espumoso blanco. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 57.47 - 7.29 (m, 5H), 7.07 (s, 2H), 6.83 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.55 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 3.25 (amplio q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.78 (q, J = 9.9 Hz, 1H), 2.10 (br s, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 1H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 1.45 - 1.29 (m, 15H), 1.24 (s, 3H). ESI-MS m/z calc. 518.2563, encontrado 519.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.92 min (LC Método B).

Paso 6: (4S)-4-[3-[[4-benciloxi-6-[[2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución agitada de ácido 2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1 ]heptan-7-iletoxi)pirazol-1 -il]piridina-3-carboxílico (130 mg, 0,3613 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) se le añadió carbonildiimidazol (60 mg, 0,3700 mmol) y la agitación continuó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2 h. A la reacción, se le añadió una solución de (4S)-4-[3-[(4-benciloxi-6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (160 mg, 0,3085 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml), seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (200 pl, 1,337 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml) y la mezcla se acidificó lentamente con ácido clorhídrico acuoso 4 M (350 pl de 4 M, 1.400 mmol) a aproximadamente pH=4,0. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente del 0% al 70% de acetato de etilo en hexanos durante 35 min) para proporcionar (4S)-4-[3-[[4-benciloxi-6-[[2-Cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (72 mg, 27%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 859.34937, encontrado 860.6 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.41 min (LC Método G).

Paso 7: N-[[4-Benciloxi-6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato)

A una solución agitada de (4S)-4-[3-[[4-benciloxi-6-[[2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (70 mg, 0,08135 mmol) en cloruro de metileno anhidro (2 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (300 pl, 3,894 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La solución naranja se agitó durante 1 h y luego los volátiles se eliminaron a presión reducida. Al residuo se le añadió tolueno (20 ml) y se concentró a presión reducida hasta la sequedad. El proceso se repitió una vez más para eliminar cualquier ácido trifluoroacético residual y finalmente se secó al vacío durante 2 h para obtener N-[[4-benciloxi-6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato) (71 mg, 100%). ESI-Ms m/z calc. 759.29694, encontrado 760.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.01 min (LC Método B).

Paso 8: (14S)-21-(Benc¡lox¡)-8-[3-(2-{d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}etox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo [17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2, 4-tr¡ona

Se cargó un vial de 20 ml con N-[[4-benciloxi-6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato) (67 mg, 0,07663 mmol), carbonato de potasio (65 mg, 0,4703 mmol), fluoruro de cesio (24 mg, 0,1580 mmol) y dimetilsulfóxido anhidro (5 ml), en ese orden. El vial se purgó con una corriente de nitrógeno durante 2 min, se tapó y se agitó a 160° C durante 15 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y la mezcla heterogénea se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y agua (20 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico (1,0 ml de 1,0 M, 1,000 mmol). Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (0%-10% de metanol en diclorometano durante 30 min) proporcionando (14S)-21-(benciloxi)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (34 mg, 61%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 723.3203, encontrado 724.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.22 min (L^cMétodo G).

Paso 9: (14S)-8-[3-(2-{D¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}etox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-21-h¡drox¡-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo [17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 264)

A una solución agitada de (14S)-21-(benciloxi)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazol-1-il]-12, 12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (25 mg, 0,03454 mmol) en metanol anhidro (5 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (húmedo, Degussa, 12 mg, 0,01128 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla heterogénea se agitó bajo hidrógeno (globo) durante 3 h a temperatura ambiente. Se retiró el globo de hidrógeno y el matraz se purgó con nitrógeno y se filtró la mezcla de la reacción heterogénea negra sobre una almohadilla de celite. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en dimetilsulfóxido (1,5 ml) y se filtró a través de un disco de filtro de jeringuilla de PTFE Whatman de 0,45 gm. La muestra se purificó usando HPLC-MS de fase inversa preparativa [columna Luna C¹⁸(2) (75 x 30 mm, tamaño de partícula de 5 gm) vendida por Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX), (funcionamiento de gradiente dual del 30%-99% de acetonitrilo en agua durante 15 min (sin modificador)] para obtener (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-21 -hidroxi-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 264) (8 mg, 36%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 58.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.92 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.24 - 2.09 (m, 1H), 1.88 (q, J = 6.6 Hz, 3H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.63 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.47 - 1.39 (m, 1H), 0.91 - 0.79 (m, 4H), 0.66 (ddd, J = 8.8, 4.7, 3.4 Hz, 2H), 0.58 - 0.48 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 633.2733, encontrado 634.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.27 min (LC Método B).

Ejemplo 89: Preparac¡ón de (14S)-21-h¡drox¡-12,12-d¡met¡l-8-(3-{3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡}-1H-p¡razol-1 -¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 265)

Paso 1: (4S)-4-[3-[[4-benc¡lox¡-6-[[2-cloro-6-[3-[3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡]p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-but¡lo

A una solución agitada de ácido 2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (130 mg, 0,3335 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) se le añadió carbonildiimidazol (55 mg, 0,3392 mmol) y se continuó agitando a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2 h. A la reacción, se le añadió una solución de (4S)-4-[3-[(4-benciloxi-6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0,2892 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml), seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (200 pl, 1,337 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml) y la mezcla se acidificó lentamente con ácido clorhídrico acuoso 4 M (350 pl de 4 M, 1,400 mmol) a aproximadamente pH=4,0. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente del 0%-70% de acetato de etilo en hexanos durante 35 min) para proporcionar (4S)-4-[3-[[4-benciloxi-6-[[2-Cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil -pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (128 mg, 50%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 889.3211, encontrado 890.6 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.25 min (LC Método G).

Paso 2: N-[[4-Benc¡lox¡-6-[3-[(3S)-5,5-d¡met¡lp¡rrolid¡n-3-¡l]prop¡lam¡no]-2-p¡r¡d¡l]sulfon¡l]-2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato)

A una solución agitada de 4-[3-[[4-benciloxi-6-[[2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-ilo]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (121 mg, 0,1359 mmol) en cloruro de metileno anhidro (3 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (500 pl, 6,490 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La solución naranja se agitó durante 1 h y luego los volátiles se eliminaron a presión reducida. Al residuo se le añadió tolueno (20 ml) y se concentró a presión reducida hasta la sequedad. El proceso se repitió una vez más para eliminar cualquier ácido trifluoroacético residual y finalmente se secó al vacío durante 2 h para obtener N-[[4-benciloxi-6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato) (122 mg, 99%). El material se llevó directamente al paso siguiente sin ninguna purificación. ESI-MS m/z calc. 789.2687, encontrado 790.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.9 min (LC Método B).

Paso 3: (14S)-21 -(Benciloxi)-12,12-dimetil-8-(3-{3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona

Se cargó un vial de 20 ml con N-[[4-benciloxi-6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-cloro-6-[3-[3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato) (115 mg, 0,1272 mmol), carbonato de potasio (110 mg, 0,7959 mmol), fluoruro de cesio (39 mg, 0,2567 mmol) y dimetilsulfóxido anhidro (9 ml), en ese orden. El vial se purgó con una corriente de nitrógeno durante 2 min, se tapó y se agitó a 160° C durante 15 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y la mezcla heterogénea se diluyó con acetato de etilo (40 ml) y agua (30 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico (1,6 ml de 1,0 M, 1,600 mmol). Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (20 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente del 0%-10% de metanol en diclorometano durante 30 min) proporcionando (14S)-21-(benciloxi)-12,12-dimetil-8-(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi})-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (54 mg, 56%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc.

753.29205, encontrado 754.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.51 min (LC Método J).

Paso 4: (14S)-21 -Hidroxi-12,12-dimetil-8-(3-{3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 265)

A una solución agitada de (14S)-21 -(benciloxi)-12,12-dimetil-8-(3-{3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (40 mg, 0,05306 mmol) en metanol anhidro (5 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (húmedo, Degussa, 19 mg, 0,01785 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla heterogénea se agitó bajo hidrógeno (globo) durante 2,5 h a temperatura ambiente. Se retiró el globo de hidrógeno y el matraz se purgó con nitrógeno y se filtró la mezcla de la reacción heterogénea negra sobre una almohadilla de celite. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en dimetilsulfóxido (1,5 ml) y se filtró a través de un disco de filtro de jeringuilla de PTFE Whatman de 0,45 pm. La muestra se purificó usando HPLC-MS de fase inversa preparativa [columna Luna C¹⁸(2) (75 x 30 mm, tamaño de partícula de 5 pm) vendida por Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX), (funcionamiento de gradiente dual del 30%-99% de acetonitrilo en agua durante 15 min (sin modificador)] para obtener (14S)-21 -hidroxi-12,12-dimetil-8-(3-{3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 265) (16 mg, 45%) como un sólido azul verdoso pálido. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 58.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 3.02 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.24 - 2.08 (m, 1H), 1.94 (dq, J = 11.0, 6.3 Hz, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 1.77 - 1.74 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.51 - 1.36 (m, 1H), 0.98 - 0.92 (m, 2H), 0.73 - 0.65 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, Metanol-d4) 5 -70.92. ESI-MS m/z calc. 663.24506, encontrado 665.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.13 min (LC Método B).

Ejemplo 90: Preparación de 2-¡m¡no-12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l) c¡cloprop¡l]etoxi}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,4-diona (pareja de diastereómeros 1, enantiómero 1) (Compuesto 266), 2-¡mino-12,12-dimet¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)cicloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,4-diona (pareja de diastereómeros 1, enantiómero 2) (Compuesto 267), 2-¡mino-12,12-dimet¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)cicloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,4-diona (pareja de diastereómeros 2, enantiómero 1) (Compuesto 271) y 2-¡mino-12,12-dimet¡l-8-(3-{2-[1-(trifluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,4-diona (pareja de d¡astereómeros 2, enant¡ómero 2) (Compuesto 272)

Paso 1: 2-¡m¡no-12,12-d¡metil-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,4-diona (pareja de diastereómeros 1, enantiómero 1) (Compuesto 266) y 2-¡mino-12,12-dimet¡l-8-(3-{2-[1-(trifluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,4-diona (pareja de d¡astereómeros 1, enant¡ómero 2) (Compuesto 267)

3.9.11.18.23- pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,4-diona racémica (81 mg, 0,1248 mmol) (pareja de diastereómeros 1) (81 mg) a SFC quiral (ChiralPak AD-H (250 x 10 mm), columna de 5 |jM; fase móvil 34% de acetonitrilo/metanol (50:50, 20 mM NH³), 66% de dióxido de carbono, 10 ml/min; concentración 12 mg/ml en acetonitrilo/metanol (50:50 20 mM NH³); volumen de inyección 70 jl, 100 bar) dando como primer enantiómero en eluir, 2-imino-12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-i H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,4-diona (pareja de diastereómeros 1, enantiómero 1) (Compuesto 266) (15,2 mg, 38%), 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 58.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 10.8, 7.3 Hz, 1H), 2.12 (s, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.53 (d, J = 26.0 Hz, 9H), 1.23 (d, J = 51.9 Hz, 4H), 0.85 (d, J = 28.0 Hz, 4H); ESI-MS m/z calc. 632.2505, encontrado 633.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.16 min (LC Método D); y como segundo enantiómero en eluir, 2-imino-12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3.9.11.18.23- pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,4-diona (pareja de diastereómeros 1, enantiómero 2) (Compuesto 267) (15 mg, 38%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 58.21 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.07 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.59 (d, J = 25.3 Hz, 8H), 1.35 (s, 1H), 1.23 (s, 2H), 0.92 (d, J = 27.7 Hz, 4H). ESI-MS m/z calc. 632.2505, encontrado 633.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.18 min (LC Método D).

Paso 2: 2-Im¡no-12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)cicloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,4-diona (pareja de diastereómeros 2, enantiómero 1) (Compuesto 271) y 2-¡mino-12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)cicloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,4-diona (pareja de d¡astereómeros 2, enant¡ómero 2) (Compuesto 272)

Se sometió 2-imino-12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,4-diona racémica (pareja de diastereómeros 2) (91 mg) a SFC quiral (Phenomenex LUX-4 (250 x 21,2 mm), columna de 5 pM; fase móvil del 40% acetonitrilo/metanol (90:10, 20 mM NH³), 60% de dióxido de carbono, 70 ml/min; concentración 15 mg/ ml en acetonitrilo/metanol (90:10; 20 mM NH³), volumen de inyección 700 pl, 100 bar). El primer enantiómero en eluir fue además por cromatografía preparativa de fase inversa usando una columna C¹⁸y un eluyente de gradiente de 15 min del 50% al 99% de acetonitrilo en agua que contenía formiato de amonio 10 mM para dar 2-imino-12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11, 18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,4-diona (pareja de diastereómeros 2, enantiómero 1) (Compuesto 271) (22,4 mg, 50%). 1H N^mR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 58.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.08 - 3.92 (m, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.89 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.08 (q, J = 7.0, 6.0 Hz, 3H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.55 (d, J = 27.1 Hz, 10H), 1.31 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 28.7 Hz, 5H). ESI-MS m/z calc. 632.2505, encontrado 633.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.02 min (L^cMétodo D). El segundo enantiómero en eluir de la separación SFC fue 2-imino-12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,4-diona (pareja de diastereómeros 2, enantiómero 2) (Compuesto 272) (29,8 mg, 67%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 58.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 12.7, 8.7 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.99 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.91 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.88 - 1.71 (m, 2H), 1.55 (d, J = 27.0 Hz, 9H), 1.31 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 29.2 Hz, 4H). ESI-MS m/z calc. 632.2505, encontrado 633.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.07 min (LC Método D).

Ejemplo 91: Preparación de (14S)-12,12-dimet¡l-8-(3-{3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]-3,3-d¡deuter¡o-propox¡}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5(10),6,8,19(23),20-hexaeno -2,2,4-triona (Compuesto 269)

Paso 1: Dideuterio-[1-(trifluorometil)ciclopropil]metanol

A una suspensión de deuteruro de litio y aluminio (2,86 g, 71,563 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) se le añadió una solución de ácido 1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxílico (10 g, 64,898 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) a 0° C gota a gota. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se diluyó con éter dietílico (100 ml) y se inactivó con agua (2,9 ml), hidróxido de sodio al 15% (2,9 ml) y agua (8,7 ml) secuencialmente a 0° C. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. mín. El sólido blanco se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar dideuterio-[1-(trifluorometil)ciclopropil]metanol (10,855 g, 86%) como un líquido transparente. 1H NMR (250 MHz, CDCls) 51.72 (s, 1H), 1.03 (m, 2H), 0.79 (m, 2H).

Paso 2: [Dideuterio-[1-(trifluorometil)ciclopropil]metil]metanosulfonato

A una solución de dideuterio-[1-(trifluorometil)ciclopropil]metanol (8,537 g, 54,064 mmol) y trietilamina (10,942 g, 15,072 ml, 108,13 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (7,4318 g, 5,0215 ml, 64,877 mmol) gota a gota a 0° C. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de la reacción se lavó con ácido cítrico al 10% (50 ml), bicarbonato de sodio saturado (50 ml) y salmuera (50 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 0% al 70% de éter dietílico en hexano para proporcionar [dideuterio-[1-(trifluorometil)ciclopropil]metil]metanosulfonato (11,203 g, 88%) como un líquido transparente. 1H NMR (250 MHz, CDCls) 53.06 (s, 3H), 1.21 (m, 2H), 1.02 - 0.81 (m, 2H).

Paso 3: 2,2-Dideuterio-2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]acetonitrilo

A una solución de [dideuterio-[1-(trifluorometil)ciclopropil]metil]metanosulfonato (11,203 g, 47,823 mmol) en dimetilsulfóxido (55 ml) se le añadió cianuro de sodio (2,9296 g, 59,779 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 70° C durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron a la mezcla de la reacción agua (50 ml) y éter dietílico (50 ml). Se separaron las dos capas. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 70 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 2,2-dideuterio-2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]acetonitrilo (6,828 g, 84%) como un líquido amarillo. 1H N^mR (250 MHz, CDCh) 5 1.18 (m, 2H), 0.93 (s, 2H).

Paso 4: Ácido 2,2-dideuterio-2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]acético

A una solución de 2,2-dideuterio-2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]acetonitrilo (6,828 g, 40,211 mmol) en CHsCaguaD (70 ml) se le añadió una solución de deuteróxido de sodio (16,487 g, 40% p/p, 160,84 mmol) en óxido de deuterio (16 ml). La mezcla de la reacción se agitó a 70° C durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se eliminó la CHsCaguaD a presión reducida. El solvente se diluyó con agua (70 ml) y se lavó con éter dietílico (2 x 50 ml). La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 6 N a pH=1 y luego se extrajo con éter dietílico (3 x 70 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar ácido 2,2-dideuterio-2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]acético (6,387 g, 83%) como un líquido amarillo. 1H NMR (250 MHz, CDCl³) 5 1.18 - 1.05 (m, 2H), 0.93 - 0.79 (m, 2H).

Paso 5: 2,2-Dideuterio-2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etanol

A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (952,12 mg, 1,0383 ml, 25,086 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) se le añadió una solución de ácido 2,2-dideuterio-2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]acético (3,35 g, 19.297 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) a 0° C gota a gota. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se diluyó con éter dietílico (50 ml) y se enfrió a 0° C. Se añadieron secuencialmente agua (1 ml), hidróxido de sodio acuoso al 15% (1 ml) y agua (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió sulfato de magnesio anhidro y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante otros 15 min. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 2,2-dideuterio-2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etanol (3,154 g, 84%) como un líquido trasparente. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) 53.79 (s, 2H), 1.05 - 0.78 (m, 2H), 0.78 - 0.41 (m, 2H).

Paso 6: [2,2-Dideuterio-2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etil]metanosulfonato

A una solución de 2,2-dideuterio-2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etanol (3,154 g, 16,160 mmol) en diclorometano (32 ml) se le añadió trietilamina (4,9057 g, 6,7572 ml, 48,480 mmol). La mezcla de la reacción se enfrió a 0° C y se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (2,2214 g, 1,5009 ml, 19,392 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con solución acuosa de ácido cítrico al 10% (50 ml), bicarbonato de sodio saturado (50 ml) y salmuera (50 ml). La solución se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 0% al 50% de éter dietílico en hexano para proporcionar [2,2-dideuterio-2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etil]metanosulfonato (3,28 g, 82%) como un líquido trasparente. 1H NMR (250 MHz, CDCla) 54.36 (s, 2H), 3.20 - 2.87 (s, 3H), 1.15 - 0.94 (m, 2H), 0.79 - 0.59 (m, 2H).

Paso 7: 3,3-Dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanonitrilo

A una solución de [2,2-dideuterio-2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etil]metanosulfonato (3,28 g, 13,303 mmol) en dimetilsulfóxido (17 ml) se le añadió cianuro de sodio (858 mg, 16,6 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 70° C durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se vertió en agua (30 ml). La mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 30 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 3,3-dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropilo]propanonitrilo (2,267 g, 99%) como un líquido transparente. 1H NMR (250 MHz, CDCla) 52.54 (s, 2H), 1.14 - 1.00 (m, 2H), 0.80 - 0.66 (m, 2H).

Paso 8: Ácido 3,3-dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanoico

A una solución de 3,3-dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanonitrilo (2,267 g, 13,178 mmol) en etanol (34 ml) se le añadió una solución de hidróxido de sodio (2,1083 g, 52,712 mmol) en agua (9 ml). La mezcla de la reacción se agitó a 70° C durante 20 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se concentró al vacío y luego se diluyó con agua (30 ml). La solución acuosa se lavó con éter dietílico (2 x 30 ml) y luego se acidificó con ácido clorhídrico 6 N (acuoso) a pH=1. La solución acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar ácido 3,3-dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanoico (2,652 g, 92%) como un líquido amarillo claro. 1H NMR (250 MHz, CDCh) 52.55 (s, 2H), 1.07 - 0.82 (m, 2H), 0.61 (m, 2H).

Paso 9: 3,3-D¡deuter¡o-3-[1-(tr¡fluorometil)c¡cloprop¡l]propan-1-ol

A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (628 mg, 14,940 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se añadió una solución de ácido 3,3-dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanoico (2,652 g, 12,097 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) a 0° C gota a gota. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se diluyó con éter dietílico (20 ml) y se enfrió a 0° C. Se añadieron secuencialmente a la mezcla de la reacción agua (0,63 ml), hidróxido de sodio acuoso al 15% (0,63 ml) y agua (1,9 ml). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, luego se añadió sulfato de magnesio y la reacción se agitó durante otros 15 min a temperatura ambiente. El precipitado blanco se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 3,3-dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propan-1-ol (1,78 g, 82%) como un líquido trasparente. 1H NMR (250 ^mH^z, dimetilsulfóxido-d6) 54.45 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.46 - 3.36 (m, ²H), 1.50 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 0.86 (m, 2H), 0.69 (m, 2H).

Paso 10: 3-[3,3-d¡deuter¡o-3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡]p¡razol-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

A una solución de 5-oxo-1H-pirazol-2-carboxilato de terc-butilo (910 mg, 4,940 mmol) y 3,3-dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propan-1-ol (880 mg, 5,171 mmol) en tetrahidrofurano (11,25 ml) se le añadió trifenilfosfina (1,36 g, 5,185 mmol). A la mezcla se le añadió lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (1,05 g, 5,193 mmol) gota a gota durante 5 min. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El tetrahidrofurano se eliminó al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 20% de acetato de etilo en hexanos, proporcionando 3-[3,3-dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (1,1 g, 66%) como un aceite incoloro. 1H n Mr (400 MHz, Cloroformo-d) 57.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.00 - 0.91 (m, 2H), 0.64 - 0.50 (m, J = 1.6 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 336.163, encontrado 337.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.03 min (LC Método E).

Paso 11: 3-[3,3-D¡deuter¡o-3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡]-1H-p¡razol

A un matraz que contenía 3-[3,3-dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (1,1 g, 3,270 mmol) se le añadió diclorometano (22 ml) y ácido trifluoroacético (6,3 ml, 81,77 mmol). Después de 30 min, la mezcla se evaporó hasta la sequedad y se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para proporcionar 3-[3,3-dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]-1H-pirazol (762 mg, 99%) como un aceite incoloro. ESI-MS m/z calc. 236.11055, encontrado 237.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.43 min (LC Método E).

Paso 12: 2-cloro-6-[3-[3,3-d¡deuter¡o-3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡]p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbox¡lato de terc-but¡lo

Se combinaron 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butilo (800 mg, 3,224 mmol), 3-[3,3-dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]-1 H-pirazol (762 mg, 3,226 mmol) y carbonato de potasio (1,1 g, 7,959 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (22,0 ml). Se añadió 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (72,5 mg, 0,6463 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 h. La mezcla de la reacción se diluyó con agua (16 ml) y se agitó durante 15 min. El sólido resultante formado se filtró, se recogió y se secó a alto vacío. El filtrado restante se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 60% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar un aceite amarillo claro que luego se secó al vacío para dar un sólido amarillo pálido. Este sólido purificado y el sólido de la filtración inicial se combinaron para proporcionar 2-cloro-6-[3-[3,3-dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-ilo]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (1,36 g, 94%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.95 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.02 - 0.94 (m, 2H), 0.66 - 0.55 (m, J = 1.8 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 447.15054, encontrado 448.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.49 min (LC Método E).

Paso 13: Ácido 2-cloro-6-[3-[3,3-dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico

Se disolvió 2-cloro-6-[3-[3,3-dideuterio-3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (1,36 g, 3,037 mmol) en diclorometano (30 ml). A la mezcla se le añadió lentamente ácido trifluoroacético (5,0 ml, 64,90 mmol) y la mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida hasta obtener un sólido que luego se suspendió en éter dietílico y se filtró, luego el sólido se suspendió de nuevo en éter dietílico y se filtró dando como resultado un sólido que se recristalizó en diclorometano y luego se secó al vacío durante 20 h para dar ácido 2-cloro-6-[3-[3,3-dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (1,055 g, 89%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 391.08795, encontrado 392.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.35 min (LC Método E).

Paso 14: (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[3,3-dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[3,3-dideuterio-3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carboxílico (250 mg, 0,6381 mmol) y carbonildiimidazol recién recristalizado (120 mg, 0,7401 mmol) en tetrahidrofurano (6,0 ml) y se agitaron durante 2 h a temperatura ambiente. Luego se añadió (4S)-2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (303 mg, 0,7345 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno anhidro (240 pl, 1,605 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio seguido de salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó, luego se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo que dio (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[3,3-dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (259 mg, 52%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 785.2918, encontrado 786.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.06 min (LC Método E).

Paso 15: (14S)-12,12-Dimetil-8-(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]-3,3-dideuterio-propoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5(10),6,8,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 269)

Se disolvió (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[3,3-dideuterio-3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (228 mg, 0,2900 mmol) en diclorometano (7 ml) y a la mezcla se añadió ácido trifluoroacético (900 pl, 11,68 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla se concentró hasta la sequedad a presión reducida, se volvió a disolver en acetato de etilo y luego se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml). Se separaron las capas y se extrajo adicionalmente la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas, se lavaron con salmuera y luego se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad a presión reducida. Se combinaron el material resultante, carbonato de potasio (205 mg, 1,483 mmol), tamices moleculares de 3 Á y dimetilsulfóxido (9,5 ml) en un vial, se purgaron con nitrógeno, se taparon, se calentaron a 150° C y se agitaron durante 16 h. Se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se filtró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (2 x 20 ml) seguido de salmuera. La capa orgánica se lavó adicionalmente con agua (1x), luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo seguido de una segunda columna de cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de diclorometano al 10% de metanol en diclorometano para proporcionar (14S)-12,12-dimetil-8-(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]-3,3-dideuterio-propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5(10),6,8,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 269) (44,8 mg, 24%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.51 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 1.83 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 1.79 -1.69 (m, 1H), 1.60 (s, 4H), 1.57 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.37 - 1.22 (m, 2H), 0.93 - 0.89 (m, 2H), 0.75 (t, J = 1.6 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 649.2627, encontrado 650.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.27 min (LC Método E).

Ejemplo 92: Preparación de (14S)-12,12-dimetil-8-(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]-2,2-dideuterio-propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21-hexaeno-2, 2,4-triona (Compuesto 270)

Paso 1: 1,1-D¡deuter¡o-2-[1-(tr¡fluoromet¡l)cicloprop¡l]etanol

A una suspensión de deuteruro de litio y aluminio (1,0265 g, 25,684 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) se le añadió una solución de ácido 2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]acético (3,954 g, 19,757 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) gota a gota a 0° C. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h adicionales. La mezcla de la reacción se diluyó con éter dietílico (50 ml) y se enfrió a 0° C. Se añadieron agua (1 ml), hidróxido de sodio al 15% (ac.) (1 ml) y agua (3 ml) a la mezcla de la reacción a 0° C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió sulfato de magnesio anhidro a la mezcla de reacción. La reacción se agitó durante otros 15 min. El precipitado blanco se eliminó mediante filtración por succión y se eliminó el solvente a presión reducida para proporcionar 1,1-dideuterio-2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etanol (3,629 g, 82%) como un aceite amarillo claro. 1H NMR (250 MHz, Cloroformo-d) 51.83 (s, 2H), 1.43 (s, 1H), 1.04-0.91 (m, 2H), 0.72-0.62 (m, 2H).

Paso 2: [1,1-D¡deuter¡o-2-[1-(r¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]et¡l]metanosulfonato

A una solución de 1,1-dideuterio-2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etanol (3,629 g, 16,269 mmol) en diclorometano (36 ml) se le añadió trietilamina (4,9388 g, 6,8028 ml, 48,807 mmol). La mezcla se enfrió a 0° C. A la mezcla de la reacción se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (2,2364 g, 1,5111 ml, 19,523 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de la reacción se diluyó con diclorometano (100 ml) y se lavó con solución acuosa de ácido cítrico al 10% (30 ml), solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 ml) y salmuera (30 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 0% al 70% de éter dietílico en hexano para proporcionar [1,1-dideuterio-2-[1-(rifluorometil)ciclopropil]etil]metanosulfonato (3,413 g, 90%) como un líquido trasparente. 1H NMR (250 MHz, Cloroformo-d) 53.02 (s, 3H), 2.02 (s, 2H), 1.14-0.95 (m, 2H), 0.81-0.63 (m, 2H).

Paso 3: 2,2-Dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanonitrilo

A una solución de [1,1-dideuterio-2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etil]metanosulfonato (3,413 g, 14,571 mmol) en dimetilsulfóxido (17 ml) se le añadió cianuro de sodio (892,62 mg, 18,214 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 70° C durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 0% al 50% de éter dietílico en pentano para proporcionar 2,2-dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanonitrilo (2,181 g, 81%) como un líquido transparente.

1H NMR (250 MHz, Cloroformo-d) 51.92 (s, 2H), 1.14-1.01 (m, 2H), 0.74 (m, 2H).

Paso 4: Ácido 2,2-dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanoico

A una solución de 2,2-dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanonitrilo (2,181 g, 11,753 mmol) en CHsCaguaD (30 ml) se le añadió D²O (4 ml) y deuteróxido de sodio en D²O (4,8191 g, 40% p/p, 47,012 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 70° C durante 20 h. La CHsCaguaD se eliminó a presión reducida. La solución resultante se diluyó con D²O (20 ml) y se lavó con éter dietílico (2 x 20 ml). Luego, la solución acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 6 N a pH=1 y luego se extrajo con éter dietílico (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar ácido 2,2-dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanoico (1,945 g, 89%) como un líquido ámbar. 1H Nm R (250 MHz, Cloroformo-d) 51.89 (s, 2H), 1.10- 0.88 (m, 2h ), 0.75 - 0.52 (m, 2H).

Paso 5: 2,2-Dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propan-1-ol

A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (521,15 mg, 0,5683 ml, 13,731 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se le añadió una solución de ácido 2,2-dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanoico (1,945 g, 10,562 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0° C gota a gota. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se diluyó con éter dietílico (30 ml) y se inactivó con agua (0,53 ml), solución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (0,53 ml) y agua (1,59 ml) a 0° C. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se añadió sulfato de magnesio anhidro y se agitó durante 15 min adicionales. El sólido se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 2,2-dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propan-1-ol (1,423 g, 75%) como un líquido transparente. 1H NMR (250 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 54.44 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 1.57 (s, 2H), 0.87 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 0.69 (s, 2H).

Paso 6: 3-[2,2-dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 5-oxo-1H-pirazol-2-carboxilato de terc-butilo (775 mg, 4,208 mmol) y 2,2-dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propan-1-ol (750 mg, 4,407 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió trifenilfosfina (1,156 g, 4,407 mmol). A la mezcla se le añadió lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (870 pl, 4,419 mmol) gota a gota durante 10 min. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego a 50° C durante 30 min. El tetrahidrofurano se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 20% de acetato de etilo en hexanos, proporcionando 3-[2,2-dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropilo].]propoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,998 g, 71%) como un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 57.83 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 1.70 (s, 2H), 1.61 (s, 9H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.62 - 0.56 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 336.163, encontrado 337.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.96 min (LC Método B).

Paso 7: 3-[2,2-D¡deuter¡o-3-[1-(trifluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡]-1H-p¡razol

A un matraz de fondo redondo que contenía 3-[2,2-dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (998 mg, 2,967 mmol) se le añadió diclorometano (20 ml) y ácido trifluoroacético (5,7 ml, 73,98 mmol). Después de 5 min, la reacción se evaporó hasta la sequedad y se neutralizó con solución saturada de bicarbonato de sodio. La reacción se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para proporcionar 3-[2,2-dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]-1H-pirazol (700 mg, 100%) como un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 57.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 1.72 (s, 2H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.63 - 0.56 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 236.11055, encontrado 237.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.41 min (LC Método B).

Paso 8: 2-cloro-6-[3-[2,2-d¡deuter¡o-3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡]p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbox¡lato de terc-but¡lo

Se agitó una mezcla de 3-[2,2-dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]-1H-pirazol (700 mg, 2,963 mmol), 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butilo (742 mg, 2,991 mmol), carbonato de potasio (501 mg, 3,625 mmol) y 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (71 mg, 0,6330 mmol) en dimetilsulfóxido (5 ml) a temperatura ambiente durante 15 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con un gradiente del 100% de hexanos al 20% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 2-cloro-6-[3-[2,2-dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (472 mg, 36%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 1.74 (s, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.02 - 0.94 (m, 2H), 0.63 - 0.57 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 447.15054, encontrado 448.23 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.95 min (LC Método A).

Paso 9: (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2,2-d¡deuter¡o-3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡]p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbon¡l]sulfamo¡l]-2-p¡r¡d¡l]am¡no]prop¡l]-2,2-d¡met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

Se agitó una solución de 2-cloro-6-[3-[2,2-dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (250 mg, 0,5582 mmol) en diclorometano (1,5 ml) y ácido trifluoroacético (500 pl, 6,490 mmol) a temperatura ambiente durante 4 h. Luego, se eliminaron los solventes y el residuo se secó al vacío. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml) y se añadió carbonildiimidazol (102 mg, 0,6291 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Luego, se añadió (4S)-2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (255 mg, 0,6181 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (130 pl, 0,8693 mmol) y la reacción se agitó durante 16 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una pequeña cantidad de solución acuosa saturada 1:1 de cloruro de amonio/salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo marrón resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2,2-dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (172 mg, 39%) como un sólido blanco. ^eSI-MS m/z calc. 785.2918, encontrado 786.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.93 min (LC Método A).

Paso 10: (14S)-12,12-Dimetil-8-(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]-2,2-dideuterio-propoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 270)

Se agitó una solución de (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2,2-dideuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (170 mg, 0,2162 mmol) en diclorometano (1,2 ml) y ácido trifluoroacético (400 pl, 5,227 mmol) a temperatura ambiente durante 4 h. Luego, se eliminaron los solventes y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La mezcla se lavó con 2 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y la capa orgánica se recogió y se eliminó el solvente al vacío. El residuo resultante se disolvió en dimetilsulfóxido (8 ml) y se añadieron tamices moleculares de 3 Á y la mezcla de la reacción se agitó durante 10 min. Luego, se añadieron fluoruro de cesio (101 mg, 0.6649 mmol) y carbonato de potasio (96 mg, 0,6946 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 150° C durante 16 h. La mezcla de la reacción se filtró a través de un disco de filtro Whatman (puradisc 25 TF) y el filtrado se purificó mediante un método de HPLC-MS de fase inversa usando un funcionamiento de gradiente dual del 30%-99% de la fase móvil B durante 15,0 min (fase móvil A = agua (ácido clorhídrico al 0,05%), fase móvil B = acetonitrilo) para proporcionar (14S)-12,12-dimetil-8-(3-{3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]-2,2-dideuterio-propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2, 4-triona (Compuesto 270) (62,4 mg, 44%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 m Hz, Cloroformo-d) 59.87 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 8.6, 3.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.33 (dd, J = 10.1,7.4 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.06 (dd, J = 12.2, 7.7 Hz, 1H), 1.74 (s, 2H), 1.61 (t, J = 4.0 Hz, 10H), 1.01 - 0.93 (m, 2H), 0.64 - 0.57 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 649.2627, encontrado 650.12 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.75 min (LC Método G).

Ejemplo 93: Preparación de (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-di(trideuterio)metil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 274)

Paso 1: 3-[3,3,3-Tr¡deuter¡o-2-n¡tro-2-(tr¡deuter¡ometil)prop¡l]tetrah¡drop¡ran-2-ona

Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (7,7 ml, 51,3 mmol) a una mezcla de 1,1,1,3,3,3-hexadeuterio-2-nitro-propano (CDN Isotopes, Quebec, Canadá) (23,4 g, 246,2 mmol) y 3-metileno-tetrahidropiran-2-ona (23,0 g, 205,2 mmol). La reacción fue exotérmica: después de disiparse el desprendimiento de calor inicial, la mezcla se calentó en un baño de aceite a 80° C durante 18 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con ácido clorhídrico 1 M (100 ml) y diclorometano (500 ml). Las fases se separaron. La fase acuosa se descartó y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para obtener 3-[3,3,3-trideuterio-2-nitro-2-(trideuteriometil)propil]tetrahidropiran-2-ona (41,8 g, 98%) como un aceite amarillo. El material se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. ESI-MS m/z calc. 207.22, encontrado 208.10 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.29 min (LC Método Q).

Paso 2: 3-(3-H¡drox¡prop¡l)-5,5-b¡s(tr¡deuter¡omet¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona

Se añadió una lechada de níquel Raney (5 g, 85 mmol) en agua (10 ml) a una solución de 3-[3,3,3-trideuterio-2-nitro-2-(trideuteriometil)propil]tetrahidropiran-2-ona (41,8 g, 201,8 mmol) en etanol (600 ml). La lechada resultante se hidrogenó en H²a 60 PSI a 80° C durante 22 h, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y luego se concentró al vacío para obtener un aceite naranja. El aceite de naranja se purificó por cromatografía en gel de sílice (0%-50% de acetato de etilo en gradiente de hexano) para obtener 3-(3-hidroxipropil)-5,5-bis(trideuteriometil)pirrolidin-2-ona pura (7 g, 20%) como un sólido blanquecino. 1H ⁿM^r(250 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 57.62 (s, 1H), 4.39 (t, 1H), 3.81 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.01 (dd, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.43 (m, 3H), 1.17 (m, 1H). ESI-MS m/z calc. 177.20, encontrado 178.00 (^m+1)+; Tiempo de retención: 1.91 min (LC Método Q). Paso 3: (3S)-3-(3-h¡drox¡prop¡l)-5,5-b¡s(tr¡deuter¡omet¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona

Se sometió 3-(3-hidroxipropil)-5,5-bis(trideuteriometil)pirrolidin-2-ona racémica (6,78 g) a separación quiral mediante cromatografía SFC usando una ChiralPak IA (columna de 250 x 21,2 mm, tamaño de partícula de 5 gm) con fase móvil del 10% de metanol (sin modificador)/90% de dióxido de carbono a 70 ml/min durante 7,0 min (volumen de inyección = 500 gl de solución de 32 mg/ml en metanol) dando como primer enantiómero en eluir, (3S)-3-(3-hidroxipropil)-5,5-bis(trideuteriometil)pirrolidin-2-ona (2,4 g, 70,7%) como un sólido blanquecino. ESI-MS m/z calc. 177.20, encontrado 178.00 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.91 min (LC Método B).

Paso 4: 3-[(3S)-5,5-bis(trideuteriometil)pirrolidin-3-il]propan-1-ol

A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (1,37 g, 35,16 mmol) (2 gránulos) en tetrahidrofurano (22 ml) a temperatura ambiente, en atmósfera de nitrógeno, se le añadió (3S)-3-(3-hidroxipropil)-5,5-bis(trideuteriometil)pirrolidin-2-ona sólida (2,4 g, 13,54 mmol) durante 20 min en porciones. La temperatura interna se mantuvo por debajo de 32° C durante la adición. Luego, la reacción se calentó a reflujo y se agitó en atmósfera de nitrógeno. Después de 19 h, la reacción se volvió espesa y ya no se agitaba. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió tetrahidrofurano (10 ml) y metil terc-butil éter (10 ml) a la mezcla, seguido de la adición gota a gota de sulfato de sodio saturado (acuoso) hasta que no se formaron más burbujas. Se añadieron 10 ml adicionales de solución saturada de sulfato de sodio a la solución turbia. La mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con metil terc-butil éter. El filtrado se concentró para proporcionar 3-[(3S)-5,5-bis(trideuteriometil)pirrolidin-3-il]propan-1-ol (1,85 g, 83%) como un aceite transparente. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 54.32 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.36 (q, J = 6.2 Hz, 3H), 2.95 (dd, J = 10.6, 7.5 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 10.6, 7.6 Hz, 1H), 2.03 (hept, J = 7.7 Hz, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.68 (dd, J = 12.1,8.2 Hz, 1H), 1.47 - 1.22 (m, 5H), 1.01 (dd, J = 12.1,8.8 Hz, 1H).

Paso 5: (4S)-4-(3-hidroxipropil)-2,2-bis(trideuteriometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 3-[(3S)-5,5-bis(trideuteriometil)pirrolidin-3-il]propan-1-ol (1,85 g, 11,33 mmol) (1,85 g) en metil terc-butil éter (11,5 ml) se le añadió carbonato de terc-butoxicarbonil terc-butilo (2,60 g, 11,91 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de 17 h, la reacción se diluyó con agua y se extrajo. La capa acuosa se extrajo de nuevo con metil terc-butil éter. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para proporcionar un aceite transparente (2,94 g). El aceite transparente se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo al 30% en hexanos) para proporcionar (4S)-4-(3-hidroxipropil)-2,2-bis(trideuteriometil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (2,41 g, 81%) como un aceite trasparente. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 54.36 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 3.37 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76 (q, J = 10.1 Hz, 1H), 2.14 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 1H), 1.48 - 1.24 (m, 14H).

Paso 6: (4S)-4-(3-metilsulfoniloxipropil)-2,2-bis(trideuteriometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de (4S)-4-(3-hidroxipropil)-2,2-bis(trideuterio metil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (2,41 g, 9,149 mmol) en metil terc-butil éter (15 ml) se le añadió trietilamina (1,111 g, 1,530 ml, 10,98 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (781 gl, 10,09 mmol) en un baño de agua con hielo durante 5 min. Inmediatamente se formó un precipitado blanco. La mezcla de la reacción se llevó a temperatura ambiente. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con metil terc-butil éter, se filtró, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Después de reposar durante la noche, el (4S)-4-(3-metilsulfoniloxipropil)-2,2-bis(trideuteriometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,64 g, 81%) solidificó para convertirse en un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 54.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.63 - 3.50 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.79 (q, J = 10.3 Hz, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 1H), 1.73 - 1.58 (m, 2H), 1.47 - 1.26 (m, 12H).

Paso 7: (4S)-4-(3-az¡doprop¡l)-2,2-b¡s(tr¡deuter¡omet¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo

A una solución de (4S)-4-(3-metilsulfoniloxipropil)-2,2-bis(trideuteriometil)pirrolidin-1 -carboxilato de tercbutilo (2,64 g, 7,576 mmol) en N,N-dimetilformamida (26 ml) a temperatura ambiente se le añadió azida sódica (1,07 g, 16,46 mmol). La reacción se calentó a 50° C y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (50 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se añadió heptano y se concentró para eliminar cualquier exceso de N,N-dimetilformamida dando (4S)-4-(3-azidopropil)-2,2-bis(trideuterio metil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,77 g, 80,2%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 53.55 (dt, J = 10.7, 7.1 Hz, 1H), 3.32 (t, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 2.20 - 2.01 (m, 1H), 1.88 (td, J = 14.0, 13.5, 6.1 Hz, 1H), 1.61 - 1.28 (m, 14H).

Paso 8: (4S)-4-(3-am¡noprop¡l)-2,2-b¡s(tr¡deuter¡omet¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

A una solución de (4S)-4-(3-azidopropil)-2,2-bis(trideuterio metil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,77 g, 6,137 mmol) en acetato de etilo (330,8 ml) se le añadió óxido de platino (50,68 mg, 0,2232 mmol). La mezcla de la reacción se hidrogenó usando un aparato de hidrogenación Buchiglasuster. La mezcla se purgó tres veces al vacío con nitrógeno, luego tres veces al vacío con hidrógeno (0,4 l). La reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno a 930 rpm a aproximadamente 2,18 bares de presión de hidrógeno a 25° C durante 18 h. Se consumieron 337 ml de hidrógeno gaseoso. La mezcla de la reacción se filtró a través de Celite y se lavó con agua (25 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (25 ml), se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar (4S)-4-(3-aminopropil)-2,2-bis(trideuteriometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. (1,66 gramos, rendimiento cuantitativo) como un aceite oscuro. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 53.53 (dt, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 2.76 (q, J = 10.2 Hz, 1H), 2.18 - 1.99 (m, 1H), 1.86 (td, J = 15.8, 14.2, 6.1 Hz, 1H), 1.55 - 1.21 (m, 16H).

Paso 9: (4S)-4-[3-[(6-sulfamo¡l-2-p¡r¡d¡l)am¡no]prop¡l]-2,2-b¡s(tr¡deuter¡omet¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de tercbut¡lo

A una solución de (4S)-4-(3-aminopropil)-2,2-bis(trideuteriometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,61 g, 6,135 mmol) en dimetilsulfóxido (30 ml) se le añadió diisopropiletilamina (1,28 ml, 7,349 mmol) seguido de 6-fluoropiridin-2-sulfonamida (1,31 g, 7,436 mmol). La reacción se colocó en una atmósfera de nitrógeno y se agitó a 85° C durante 18 h. La mezcla de la reacción se diluyó con metil terc-butil éter (50 ml) y se extrajo con agua (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se purificó por cromatografía en gel de sílice (60% de acetato de etilo en hexano). A las fracciones combinadas que contenían el producto, se completó una segunda purificación mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente del 0%-5% de metanol en diclorometano) para proporcionar (4S)-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]-2,2-bis(trideuteriometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,72 g, 67 %) como un sólido blanco pegajoso. 1H n MR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 57.51 (t, J = 8.5, 7.2 Hz, ¹H), 7.06 (s, 2H), 7.01 - 6.88 (m, 2H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.55 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 2.88 - 2.71 (m, 1H), 2.19 - 2.00 (m, 1H), 2.01 -1.78 (m, 1H), 1.66 - 1.27 (m, 14H).

Paso 10: (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-bis(trideuteriometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de ácido 2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (250 mg, 0,6892 mmol) en tetrahidrofurano (2,058 ml) se le añadió carbonildiimidazol (134 mg, 0,8264 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió carbonildiimidazol (11,8 mg, 0,07277 mmol) y se dejó en agitación durante otros 30 min. Se añadió gota a gota una solución de (4S)-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]-2,2-bis(trideuteriometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (307 mg, 0,7334 mmol) en tetrahidrofurano (420 pl) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (310 pl, 2,073 mmol). La reacción continuó agitándose a temperatura ambiente bajo gas nitrógeno. Después de 18 h, se añadieron agua (8,2 ml), acetato de etilo (25 ml) y ácido clorhídrico (710 pl de 6 M, 4,260 mmol) dando pH=3 en la capa acuosa. La mezcla de la reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 50% en hexano) para proporcionar (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-bis(trideuteriometil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (308 mg, 59%). ESI-M^sm/z calc. 759.35, encontrado 760.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.20 min (LC Método G).

Paso 11: N-[[6-[3-[(3S)-5,5-bis(trideuteriometil)pirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

A una solución de (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-bis(trideuteriometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (308 mg, 0,3565 mmol) en diclorometano (1,26 ml) y tolueno (624 pl) se le añadió ácido trifluoroacético (411 pl, 5,335 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla de la reacción se concentró, se diluyó con tolueno (4,989 ml) y se concentró a 45° C para dar N-[[6-[3-[(3S)-5,5-bis(trideuteriometil)pirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato) (276 mg, 100%). ESI-MS m/z calc. 659.2928, encontrado 660.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.11 min (LC Método G).

Paso 12: (14S)-8-[3-(2-{Dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-di(trideuterio)metil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 274)

A una solución de N-[[6-[3-[(3S)-5,5-bis(trideuteriometil)pirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato) (356 mg, 0,4598 mmol) en NMP (8,6 ml) se le añadió carbonato de potasio (322 mg, 2,330 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno 3 veces y se calentó a 150° C durante la noche. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a agua (18 ml). La mezcla se acidificó cuidadosamente con ácido clorhídrico (5 ml de 1 M, 5,000 mmol) proporcionando una lechada espumosa. El sólido se recogió por filtración usando una frita mediana. El filtrado no contenía producto y se descartó. La torta de filtro húmeda se disolvió en acetato de etilo (21 ml) y se lavó con 10 ml de salmuera. La fase acuosa se separó y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío proporcionando un aceite amarillo claro. El producto bruto se diluyó con acetonitrilo y se cromatografió en una columna de fase inversa C¹⁸de 30 g eluyendo con un gradiente del 60%-1000 de acetonitrilo en agua dando (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-di(trideuterio)metil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1 (23),5,7,9, 19,21-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 274) (135 mg, 47%) como una espuma color crema. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.50 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 - 6.81 (m, 3H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.7, 1.4 Hz, 2H), 4.08 - 3.81 (m, 1H), 3.24 - 3.03 (m, 1H), 2.95 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.80 - 2.57 (m, 1H), 2.18 (d, J = 50.0 Hz, 1H), 1.97 - 1.68 (m, 4H), 1.68 - 1.42 (m, 4H), 1.42 - 1.11 (m, 1H), 0.95 - 0.72 (m, 4H), 0.72 - 0.56 (m, 2H), 0.56 - 0.33 (m, 2H). ESI-Ms m /z calc. 623.32, encontrado 624.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.98 min (LC Método G).

Ejemplo 94: Preparación de 20,20,22-tr¡met¡l-4-[3-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-10A6-t¡a-1,3,9,13,14-pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (atrop¡sómero racém¡co 1) (Compuesto 280), 12,20,20-tr¡met¡l-4-[3-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1 -¡l]-10A6-t¡a-1,3,9,13,14-pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (Compuesto 281) y 20,20,22- tr¡met¡l-4-[3-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-10A6-t¡a-1,3,9,13,14-pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (atrop¡sómero racém¡co 2) (Compuesto 282)

mezcla 2:1 de reaiolsomeros inseparables

atropisomero racémico 1 atropisomero racémico 2

Paso 1: 2,2-dimetil-4-[3-(5-metil-4-sulfamoil-pirazol-1-il)propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo y 2,2-dimetil-4-[3-(3-metil-4-sulfamoil-pirazol-1-il)propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (mezcla 2:1 de regioisómeros inseparables)

A un matraz de fondo redondo que contenía 2,2-dimetil-4-(3-metilsulfoniloxipropil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,97 g, 5,873 mmol) se le añadió N,N-dimetilformamida (20 ml), carbonato de potasio (2,44 g, 17,65 mmol) y 5-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida (947 mg, 5,875 mmol). La reacción se calentó a 65° C durante 24 h. La reacción se filtró y el matraz y la torta del filtro se lavaron adicionalmente con acetato de etilo. El filtrado se evaporó y se purificó mediante HPLC (20%-80% de acetonitrilo en gradiente de agua con un modificador de ácido clorhídrico al 0,1%). Las fracciones purificadas se evaporaron juntas para proporcionar una espuma blanca. Los productos regioisoméricos inseparables, 2,2-dimetil-4-[3-(5-metil-4-sulfamoil-pirazol-1-il)propil]pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo y 2,2-dimetil-4-[3-(3-metil-4-sulfamoil-pirazol-1-il)propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (rendimiento combinado de 972 mg, 41%), ESI-MS m/z calc. 400.21442, encontrado 345.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.51 min (LC Método B) se confirmó que estaban presentes en la mezcla de productos en una proporción de 2:1 mediante análisis de 1H NMR.

Paso 2: 4-[3-[4-[[2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-5-metil-pirazol-1-il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo y 4-[3-[4-[[2-cloro-6]-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-3-metil-pirazol-1-il]propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (mezcla 2:1 de regioisómeros inseparables)

A un matraz de fondo redondo se le añadió ácido 2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (952 mg, 2,565 mmol), carbonildiimidazol (469 mg, 2,892 mmol) y tetrahidrofurano (10 ml). La reacción se calentó a 35° C y se agitó durante 2 h. Se añadió una mezcla 2:1 de 2,2-dimetil-4-[3-(5-metil-4-sulfamoilpirazol-1 -il)propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo y 2,2-dimetil-4-[3-(3-metil-4-sulfamoil-pirazol-1-il)propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (965 mg, 2,409 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno (1,10 ml, 7,356 mmol) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se purificó directamente mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo al 20%-100% en hexanos. Los productos regioisoméricos inseparables, 4-[3-[4-[[2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropoxi)pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-5-metil-pirazol-1 -il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de tercbutilo y 4-[3-[4-[[2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-3-metilpirazol-1 -il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,073 g de rendimiento combinado, 60%) se aislaron como una espuma blanca. ESI-MS m/z calc. 745.2636, encontrado 746.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.85 min (LC Método G). La relación regioquímica de la mezcla (2:1) se confirmó mediante 1H NMR.

Paso 3: 2-Cloro-N-[1-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil]-5-metil-pirazol-4-il]sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida y 2-cloro-N-[1-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil]-3-metilpirazol-4-il]sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (mezcla 2:1 de regioisómeros inseparables)

mezcla 2:1 de regioisomeros inseparables

mezcla 2:1 de regioisomeros inseparables

A un matraz de fondo redondo que contiene una mezcla 2:1 de 4-[3-[4-[[2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropoxi)pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-5-metil-pirazol-1 -il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de tercbutilo y 4-[3-[4-[[2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-3-metilpirazol-1 -il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,068 g, 1,431 mmol) se añadió diclorometano (15 ml) y ácido trifluoroacético (4,4 ml, 57,11 mmol). La reacción se dejó en agitación durante 1 h a temperatura ambiente. La reacción se evaporó hasta la sequedad. Se añadieron bicarbonato de sodio saturado y salmuera y la reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se evaporó para proporcionar el producto, sin embargo, todavía una cantidad considerable de producto después de 2 extracciones más con acetato de etilo en la capa acuosa. Por lo tanto, la capa acuosa se evaporó hasta la sequedad y se añadió acetona seca al sólido y se filtró. El soluto de acetona se evaporó y se combinó con las capas orgánicas para proporcionar 2-cloro-N-[1-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil]-5-metil-pirazol-4-il]sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida y 2-cloro-N-[1-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil]-3-metil-pirazol-4-il]sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (mezcla 2:1 de regioisómeros inseparables) (920 mg, 100%). ESI-MS m/z calc. 645.2112, encontrado 646.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.45 min (LC Método B).

Paso 4: 20,20,22-trimetil-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropoxi)-1H-pirazol-1-il]-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (atropisómero racémico 1) (Compuesto 280), 12,20,20-trimetil-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 281) y 20,20,22-trimetil-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropoxi)-1H-pirazol-1-il]-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (atropisómero racémico 2) (Compuesto 282)

mezcla 2:1 de regioisomeros inseparables

atropisomero racemico 1 atropisomero racemico 2

A un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadió fluoruro de cesio (432 mg, 2,844 mmol), carbonato de potasio (984 mg, 7,120 mmol), tamices moleculares de 3 Á y una solución de una mezcla de regioisómeros, 2-cloro-N-[1-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil]-5-metil-pirazol-4-il]sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida y 2-cloro-N-[1-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil]-3-metil-pirazol-4-il]sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (mezcla 2:1 de regioisómeros inseparables) (920 mg, 1,424 mmol) en dimetilsulfóxido (55 ml). La reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 150° C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se lavó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se purificó mediante HPLC (10%-70% de acetonitrilo en agua con un 0,1% de modificador de ácido clorhídrico) para proporcionar como el primer atropisómero/regioisómero en eluir, 20,20,22-trimetil-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (atropisómero racémico 1) (Compuesto 280) (45 mg, 10%). 1H Nm R (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.41 (s, ¹H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.01 (t, J = 13.7 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.89 - 1.70 (m, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.44 - 1.28 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.08 (d, J = 11.1 Hz, ¹H). ESI-MS m/z calc. 609.2345, encontrado 610.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.01 min (Lc Método D). El segundo atropisómero/regioisómero en eluir fue 12,20,20-trimetil-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 281) (73 mg, 17%). ESI-MS m/z calc. 609.2345, encontrado 610.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.07 min (LC Método D). El tercer atropisómero/regioisómero en eluir fue 20,20,22-trimetil-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (atropisómero racémico 2) (Compuesto 282) (19 mg, 4%). ESI-MS m/z calc.

609.2345, encontrado 610.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.14 min (LC Método D).

Ejemplo 95: Preparación de (14S)-8-(3-{2-h¡drox¡-3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5(10),6,8,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (d¡astereómero 1) (Compuesto 284) y de (14S)-8-(3-{2-h¡drox¡-3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5(10),6,8,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (d¡astereómero 2) (Compuesto 283)

Paso 1: (14S)-8-(3-{2-H¡drox¡-3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡}-1H-p¡razol-1-il)-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5(10),6,8,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (d¡astereómero 1) (Compuesto 284) y de (14S)-8-(3-{2-h¡drox¡-3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5(10),6,8,19(23), 20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (d¡astereómero 2) (Compuesto 283)

Se sometió (14S)-8-(3-{2-hidroxi-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,l4.05,10]tetracosa-1(22),5(10),6,8,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (3,24 g, 8,383 mmol) a separación quiral mediante cromatografía SFC usando una columna ChiralPak IG (250 x 10 mm, tamaño de partícula de 5 pm) con una fase móvil de 44% de acetonitrilo/metanol (90:10)/56% de dióxido de carbono a 10 ml/min durante 12,0 min (volumen de inyección = 70 pl de solución de 22 mg/ml en acetonitrilo/metanol (90:10)) dando como primer diastereómero en eluir, (14S)-8-(3-{2-hidroxi-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1H-pirazol-1-il)-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5(10),6,8,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 1) (Compuesto ^{2 8 4}) (6,8 mg, 49%) como un sólido blanco; 1H Nm R (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.52 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.00 - 3.72 (m, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.95 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.35 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 14.9, 4.0 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 11.5, 5.2 Hz, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.68 (s, 1H), 1.67 - 1.60 (m, 3H), 1.57 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.33 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.05 - 0.90 (m, 2H), 0.90 - 0.70 (m, 2H); ESI-Ms m/z calc. 663.24506, encontrado 664.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.9 min (LC Método E). y como segundo diastereómero en eluir, (14S)-8-(3-{2-hidroxi-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1H-pirazol-1 -il)-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5(10),6,8,19(23),20-hexaeno-2, 2,4-triona (diastereómero 2) (Compuesto 283) (7,62 mg, 54%) como un sólido blanco; 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.52 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 2H), 3.96 (dp, J = 15.9, 6.0, 5.0 Hz, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.95 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.50 - 2.36 (m, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.98 (dd, J = 15.0, 4.0 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 11.8, 5.2 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.71 - 1.65 (m, 1H), 1.63 (s, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.57 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.31 (q, J = 13.6, 12.7 Hz, 1H), 1.04 - 0.91 (m, 2H), 0.90 - 0.77 (m, 2H); ESI-MS m/z calc. 663.24506, encontrado 664.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.9 min (Lc Método E).

Ejemplo 96: Preparación de (14S)-12,12-d¡met¡l-8-(3-{3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]-2,2,3,3-tetradeuter¡opropoxi}-1 H-p¡razol-1 -¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 287)

Paso 1: 1,1,2,2-Tetradeuter¡o-2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etanol

A una suspensión de deuteruro de litio y aluminio (1,0872 g, 27,204 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml), se le añadió una solución de ácido 2,2-dideuterio-2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]acético (4 g, 20,926 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) gota a gota a 0° C. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se diluyó con éter dietílico (50 ml) y se enfrió a 0° C y luego se inactivó secuencialmente con agua (1,1 ml), hidróxido de sodio al 15% (acuoso, 1,1 ml) y agua (3,3 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se filtró a través de una almohadilla de celite y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 1,1,2,2-tetradeuterio-2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etanol (3,288 g, 92%) como un líquido transparente. 1H NMR (250 MHz, CDCh) 5 1.42 (s, 1H), 1.03 - 0.89 (m, 2H), 0.67 (m, 2H).

Paso 2: [1,1,2,2-tetradeuter¡o-2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]et¡l]metanosulfonato

A una solución de 1,1,2,2-tetradeuterio-2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etanol (3,288 g, 19,334 mmol) y trietilamina (5,8692 g, 8,0843 ml, 58,002 mmol) en diclorometano (35 ml) se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (2,6577 g, 1,7957 ml, 23,201 mmol) a 0° C. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se diluyó con diclorometano (50 ml) y ácido cítrico al 10% (50 ml). Las dos capas se separaron y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (50 ml) y salmuera (50 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de éter dietílico en hexano del 0% al 70% para proporcionar [1,1,2,2-tetradeuterio-2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etil] metanosulfonato (3,982 g, 83%) como un líquido trasparente. 1H Nm R (250 MHz, CDCl3) 53.01 (s, 3H), 1.03 (m, 2H), 0.71 (m, 2H).

Paso 3: 2,2,3,3-Tetradeuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanonitrilo

A una solución de [1,1,2,2-tetradeuterio-2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etil]metanosulfonato (3,982 g, 16,013 mmol) en dimetilsulfóxido (20 ml) se le añadió cianuro de sodio (980,93 mg, 20,016 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 70° C durante 2 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se vertió en agua (50 ml). La solución acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 2,2,3,3-tetradeuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanonitrilo (2,769 g, 96%) como un aceite de color amarillo claro. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) 51.12 - 1.00 (m, 2H), 0.78 - 0.66 (m, 2H). Paso 4: Ácido 2,2,3,3-tetradeuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanoico

A una solución de 2,2,3,3-tetradeuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanonitrilo (2,769 g, 15,405 mmol) en CHsCaguaD (30 ml) se le añadió deuteróxido de sodio (6,3166 g, 40% p/p, 61,620 mmol) y óxido de deuterio (6 ml). La mezcla de la reacción se agitó a 70° C durante 16 h. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La solución acuosa se diluyó con agua (50 ml) y se lavó con éter dietílico (2 x 50 ml). Luego, la fase acuosa se acidificó a pH ~1 y se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). Estas capas de éter combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 2,2,3,3-tetradeuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanoico (2,737 g, 91%) como un líquido amarillo. 1H NMR (250 MHz, CDCb) 51.08 - 0.83 (m, 2H), 0.72 - 0.49 (m, 2H).

Paso 5: 2,2,3,3-Tetradeuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propan-1-ol

A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (689,14 mg, 0,7515 ml, 18,157 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se le añadió una solución de ácido 2,2,3,3-tetradeuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanoico (2,737 g, 13,967 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) gota a gota a 0° C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de la reacción se diluyó con éter dietílico (20 ml) y se enfrió a 0° C. Se añadieron secuencialmente agua (0,7 ml), hidróxido de sodio al 15% (ac.) (0,7 ml) y agua (2,1 ml). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 2,2,3,3-tetradeuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propan-1-ol (2,04 g, 84%) como un líquido trasparente. 1H NMR (250 MHz, dimetilsulfóxidods) 54.44 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 0.95 - 0.79 (m, 2H), 0.68 (dd, J = 2.2, 1.2 Hz, 2H).

Paso 6: 3-[2,2,3,3-tetradeuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 5-oxo-1H-pirazol-2-carboxilato de terc-butilo (2,08 g, 11,29 mmol) y 2,2,3,3-tetradeuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propan-1-ol (2,04 g, 11,85 mmol) en tetrahidrofurano (26 ml) se le añadió trifenilfosfina (3,108 g, 11,85 mmol). A la mezcla se le añadió lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (2,396 g, 11,85 mmol) gota a gota durante 10 min (se observó exotermia). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El tetrahidrofurano se eliminó al vacío. A la mezcla de la reacción bruta se le añadió tolueno (16,64 ml) y la mezcla se agitó durante la noche. La solución se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo, dando 3-[2,2,3,3-tetradeuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (2,43 g, 64%) como un jarabe trasparente. ESI-MS m/z calc. 338.17554, encontrado 339.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.75 min (LC Método A).

Paso 7: 3-[2,2,3,3-Tetradeuter¡o-3-[1-(tr¡fluorometil)c¡cloprop¡l]propox¡]-1H-p¡razol

Se disolvió 3-[2,2,3,3-tetradeuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (2,43 g, 7,182 mmol) en diclorometano (24,3 ml) con ácido trifluoroacético (8,297 ml, 107,7 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 120 min. La reacción se evaporó y el aceite resultante se repartió entre acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato de sodio. La porción acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo, luego los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para dar como un aceite, 3-[2,2,3,3-tetradeuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]-1H-pirazol (1,711 g, 100%). ESI-MS m/z calc. 238.12311, encontrado 239.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.54 min (LC Método A).

Paso 8: 2-cloro-6-[3-[2,2,3,3-tetradeuter¡o-3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡]p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbox¡lato de terc-but¡lo

Se combinaron 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butilo (1,782 g, 7,182 mmol), 3-[2,2,3,3-tetradeuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]-1 H-pirazol (1,711 g, 7,182 mmol) y carbonato de potasio (1,192 g, 8,625 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (34,22 ml). Se añadió 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (161,3 mg, 1,438 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 16 h. La mezcla de la reacción se diluyó con agua (65,81 ml) y se agitó durante 15 min. El sólido blanco resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido se disolvió en diclorometano y se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para dar 2-cloro-6-[3-[2,2,3,3-tetradeuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-ilo]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (2,58 g, 80%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 449.16312, encontrado 450.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.91 min (LC Método A).

Paso 9: Ác¡do 2-cloro-6-[3-(2,2-d¡deuter¡o-2-d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l-etox¡)p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carboxíl¡co

Se disolvió 2-cloro-6-[3-[2,2,3,3-tetradeuterio-3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (2,58 g, 5,735 mmol) en diclorometano (25,8 ml) con ácido trifluoroacético (6,627 ml, 86,02 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió ácido trifluoroacético (2,209 ml, 28,67 mmol) y se continuó agitando durante 30 min. La reacción se evaporó y al sólido resultante se le añadió éter y luego el éter se eliminó a presión reducida. Esto se repitió dos veces más dando como resultado un sólido blanco que se recristalizó en diclorometano para dar un producto puro como un sólido (cosecha 1). El producto permaneció en el filtrado que se evaporó dando un sólido blanquecino que se disolvió en acetato de etilo y se lavó con hidróxido de sodio 5N (2x) luego con ácido clorhídrico 1N (1x) luego se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a un sólido blanco que se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de diclorometano al 20% de metanol en diclorometano dando una separación pobre. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se concentraron, se filtraron y se purificaron usando un método HPLC-MS de fase inversa usando una columna Luna C¹⁸(2) (75 x 30 mm, tamaño de partícula de 5 pm) vendida por Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX) y un ensayo de gradiente dual del 20% al 80% de la fase móvil B durante 15,0 min (fase móvil A = agua (ácido clorhídrico 5 mM), fase móvil B = acetonitrilo, caudal = 50 ml/min, volumen de inyección = 950 pl y temperatura de la columna = 25° C) dando material de producto puro que se combinó con el material sólido originalmente cristalizado para dar ácido 2-cloro-6-[3-[2,2,3,3-tetradeuterio-3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carboxílico (1,75 g, 78%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 393.10052, encontrado 394.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.72 min (LC Método A).

Paso 10: (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2,2,3,3-tetradeuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropilo]]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de ácido 2-cloro-6-[3-[2,2,3,3-tetradeuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (1 g, 2,539 mmol) en tetrahidrofurano (6,832 ml) se le añadió carbonildiimidazol (514,7 mg, 3,174 mmol) (recristalizado de tetrahidrofurano) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se añadió (4S)-2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,047 g, 2,538 mmol) como una solución en tetrahidrofurano (2,5 ml) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,192 ml, 7,971 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua y acetato de etilo, luego se añadió ácido clorhídrico (1,418 ml de 12 M, 17,02 mmol), la capa acuosa tuvo luego un pH = 1. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (1X) y salmuera (1X), luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta obtener una espuma blanca que se purificó sobre una columna de fase inversa C¹⁸de 275 g eluyendo con un gradiente del 50%-100% de acetonitrilo en agua dando (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2,2,3,3-tetradeuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetilpirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo (1,261 g, 63%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 787.3044, encontrado 788.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.89 min (LC Método A).

Paso 11: 2-cloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2,2,3,3-tetradeuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato)

Se disolvió (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2,2,3,3-tetradeuterio-3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,409 g, 1,787 mmol) en diclorometano (6,147 ml) y a la mezcla se le añadió ácido trifluoroacético (5,509 ml, 71,51 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. La mezcla se concentró hasta la sequedad a presión reducida, se añadieron 50 ml de tolueno y se eliminó por evaporación rotatoria (baño de agua a 45° C). Se añadieron de nuevo 50 ml de tolueno y se eliminó por evaporación rotatoria (baño de agua a 45° C), luego se secó al vacío dando 2-cloro-N-[[6-[3-[(35)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2,2,3,3-tetradeuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato) (1,434 g, 100%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 687.25195, encontrado 688.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.62 min (LC Método A).

Paso 12: (14S)-12,12-Dimetil-8-(3-{3-[1 -(tr¡fluoromet¡l)c¡clopropil]-2,2,3,3-tetradeuter¡o-propox¡}-1 H-pirazol-1 -¡lo)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 287)

A una solución de 2-cloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2,2,3,3-tetradeuterio-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato) (1,434 g, 1,788 mmol) en NMP (86,04 ml) se le añadió carbonato de potasio (1,73 g, 12,52 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 min. Luego, la mezcla se calentó a 155° C durante 18 h. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a agua (~200 ml) proporcionando un sólido blanquecino. La mezcla se acidificó cuidadosamente con ácido clorhídrico (2,235 ml de 12 M, 26,82 mmol) proporcionando una lechada espumosa. El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua. Se descartó el filtrado. La torta de del filtro húmeda se disolvió en acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío proporcionando un aceite amarillo claro que se cromatografió en una columna C¹⁸de fase inversa eluyendo con un gradiente del 50%-100% de acetonitrilo en agua dando (14S)-12,12-dimetil-8-(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]-2,2,3,3-tetradeuterio-propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 287) (845,2 mg, 73%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.50 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.92 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.95 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.86 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.60 (s, 4H), 1.57 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.37 - 1.23 (m, 1H), 0.93 - 0.86 (m, 2H), 0.75 (s, 2H). ESI-MS m/z calc. 651.27527, encontrado 652.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.25 min (LC Método B).

Ejemplo 97: Preparación de 20,20,22-tr¡met¡l-4-[3-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lpropoxi)-1H-p¡razol-1-¡l]-10A6-t¡a-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (atropisómero 1, enantiómero 1) (Compuesto 288) y 20,20,22-trimet¡l-4-[3-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-dimet¡lpropox¡)-1 H-pirazol-1 -il]-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (atropisómero 1, enantiómero 2) (Compuesto 289)

Paso 1: 20,20,22-trimet¡l-4-[3-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-10A6-t¡a-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (atropisómero 1, enantiómero 1) (Compuesto 288) y 20,20,22-trimet¡l-4-[3-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-il]-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (atropisómero 1, enantiómero 2) (Compuesto 289)

atropisomero 1, enantiomero 1 atropisomero 1, enantiomero 2

Se separó 20,20,22-trimetil-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona racémica (45 mg, 0,07381 mmol) (atropisómero racémico 1) mediante cromatografía SFC quiral usando una ChiralPak AS-H (columna de 250 x 21,2 mm, tamaño de partícula de 5 pm) con una fase móvil del 24% de acetonitrilo:metanol (90:10, 20 mM NH3))/76% de dióxido de carbono a 70 ml/min dando como primer enantiómero en eluir, 20,20,22-trimetil-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (atropisómero 1, enantiómero 1) (Compuesto 288) (18,6 mg, 83%). ESI-MS m/z calc. 609.2345, encontrado 610.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.0 min (LC Método D). El segundo enantiómero en eluir fue 20,20,22-trimetil-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (atropisómero 1, enantiómero 2) (Compuesto 289) (15,5 mg, 69%). 1H NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 512.16 (bs, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.22 (bs, 2H), 4.02 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.02 (m, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.75 (dd, J=12.1 Hz, 5.6 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.36 (q, J=15.6 Hz, 12.4 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.12 (m, 1H). ESI-MS m/z calc. 609.2345, encontrado 610.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.0 min (LC Método D).

Ejemplo 98: Preparación de (14S)-12,12-d¡(tr¡deuter¡o)met¡l-8-(3-{3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡}-1H-pirazol-1 -¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 292)

Paso 1: (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡]p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbon¡l]sulfamo¡l]-2-p¡r¡d¡l]am¡no]prop¡l]-2,2-b¡s(tr¡deuter¡omet¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

A una solución de ácido 2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (175 mg, 0,4490 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 ml) se le añadió carbonildiimidazol (86 mg, 0,5070 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. A esta solución se le añadió (4S)-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]-2,2-bis(trideuteriometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (140 mg, 0,3345 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (135 pl, 0,9027 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se diluyó con agua (5 ml) y la mezcla se acidificó lentamente con ácido clorhídrico (1,7 ml de 1 M, 1,700 mmol). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 ml) y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se concentró al vacío. El producto bruto se cromatografió en una columna de fase inversa de 30 gramos eluyendo con acetonitrilo al 50%-100% en agua dando (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-bis(trideuteriometil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (200mg, 76%). ESI-MS m/z calc. 789.31696, encontrado 790.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.47 min (LC Método D).

Paso 2: N-[[6-[3-[(3S)-5,5-bis(trideuteriometil)pirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato)

A (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-bis(trideuteriometil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,2531 mmol) en diclorometano (3 ml) y tolueno (1 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (200 pl, 2,596 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se trató con 10 ml de tolueno y se concentró al vacío dando N-[[6-[3-[(35)-5,5-bis(trideuteriometil)pirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridins-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato) (204 mg, 100%). ESI-MS m/z calc. 689.2645, encontrado 690.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.23 min (LC Método D).

Paso 3: (14S)-12,12-Di(trideuterio)metil-8-(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 292)

A una solución de N-[[6-[3-[(3S)-5,5-bis(trideuteriometil)pirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-cloro-6

[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato) (200 mg, 0,2487 mmol) en NMP (6 ml) sele añadió carbonato de potasio (180 mg, 1,302 mmol). La mezcla se purgó durante 5 min con nitrógeno y luego se calentó a 135° C durante 22 h. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (10 ml). La mezcla se acidificó cuidadosamente con ácido clorhídrico (500 gl de 6 M, 3,000 mmol). La lechada se extrajo con acetato de etilo (15 ml) y la fase orgánica se lavó con salmuera. La fase orgánica se concentró al vacío. El producto bruto se cromatografió en una columna de fase inversa de 30 g eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 50%-100% en agua proporcionando una espuma que se secó en un horno de vacío a 45° C durante 48 h para obtener (14S)-12,12-di (trideuterio)metil-8-(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 292) (45,2 mg, 27%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.51 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.95 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.10 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 1.85 (dd, J = 11.1, 5.2 Hz, 3H), 1.79 - 1.67 (m, 3H), 1.54 (t, J = 12.5 Hz, 3H), 1.39 - 1.25 (m, 1H), 0.91 (t, J = 3.3 Hz, 2H), 0.75 (s, 2H). ESI-MS m/z calc. 653.28784, encontrado 654.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.21 min (LC Método B).

Ejemplo 99: Preparación de (14S)-8-[3-(2-{d¡spiro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}-2-h¡drox¡etox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,12-dimetilo-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2, 2,4-tr¡ona (diastereómero 1) (Compuesto 294) y (14S)-8-[3-(2-{disp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}-2-hidrox¡etox¡)-1H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 2) (Compuesto 293)

Paso 1: (14S)-8-[3-(2-{D¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-il}-2-h¡drox¡etox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 1) (Compuesto 294) y (14S)-8-[3-(2-{disp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}-2-h¡drox¡etoxi)-1H-p¡razol-1-ilo]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (d¡astereómero 2) (Compuesto 293)

Se sometió (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1 ]heptan-7-il}-2-hidroxietoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3.9.11.18.23- pentaazatetraciclo[17.3.1.1l1,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (62 mg, 0,09030 mmol) a separación quiral mediante cromatografía SFC usando una ChiralCel AS-H (columna de 250 x 10 mm, tamaño de partícula de 5 pm) con una fase móvil del 38% de acetonitrilo/metanol (90:10)/62% de dióxido de carbono a 10 ml/min durante 28,0 min (volumen de inyección = 70 pl de una solución de 23 mg/ml en acetonitrilo/metanol (90:10) dando como primer diastereómero en eluir, (14S)-8-[3-(2-{ dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}-2-hidroxietoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 1) (Compuesto 294) (16,4 mg, 55%) como un sólido blanco; 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.51 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 5.2, 1.3 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.57 (dt, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.86 (dd, J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.59 - 1.53 (m, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.31 (q, J = 9.4, 7.1 Hz, 1H), 1.08 (ddd, J = 8.9, 5.3, 3.6 Hz, 1H), 0.95 - 0.88 (m, 1H), 0.84 (ddd, J = 8.8, 5.2, 3.7 Hz, 1H), 0.73 (ddd, J = 8.0, 4.8, 3.3 Hz, 1H), 0.63 (ddd, J = 8.7, 5.2, 3.6 Hz, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H), 0.52 (dt, J = 8.4, 3.8 Hz, 1H); ESI-MS m/z calc. 633.2733, encontrado 634.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.95 min (LC Método B) y como segundo diastereómero en eluir, (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}-2-hidroxietoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3.9.11.18.23- pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 2) (Compuesto 293) (17,3 mg, 60%) como un sólido blanco; 1H Nm R (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.52 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 3.92 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.57 (ddd, J = 9.2, 4.8, 1.8 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.85 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.59 - 1.53 (m, 3H), 1.51 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.08 (ddd, J = 8.9, 5.3, 3.6 Hz, 1H), 0.92 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 0.84 (ddt, J = 7.4, 5.2, 3.5 Hz, 2H), 0.74 - 0.70 (m, 1H), 0.63 (ddd, J = 8.9, 5.3, 3.8 Hz, 1H), 0.59 - 0.54 (m, 2H), 0.54 - 0.48 (m, 1H); ESI-MS m/z calc. 633.2733, encontrado 634.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.95 min (LC Método B).

Ejemplo 100: Preparación de (14S)-8-(3-{3-hidroxi-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1H-pirazol-1-il)-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 295)

Paso 1: 3-oxo-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanoato de etilo

A una suspensión de (3-etoxi-3-oxo-propanoil)oxipotasio (23,197 g, 136,29 mmol) en acetonitrilo (200 ml) se le añadió trietilamina (21,014 g, 28,945 ml, 207,67 mmol) y dicloromagnesio (15,448 g, 162,25 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió una mezcla de carbonildiimidazol (12,628 g, 77,878 mmol) y ácido 1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxílico (10 g, 64,898 mmol) en acetonitrilo (40 ml) y la mezcla combinada se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (250 ml) y se lavó con agua (500 ml) y salmuera (500 ml) antes de secarla sobre sulfato de sodio y luego filtrarla. Después de la concentración del filtrado al vacío, el residuo orgánico se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con 30% de hexanos-acetato de etilo para dar 3-oxo-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanoato de etilo (3,875 g, 25%). 1H NMR (250 MHz, CDCh) 5 4.17 (qd, J = 7.1,0.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.41 - 1.32 (m, 3H), 1.24 (td, J = 7.1,0.6 Hz, 4H).

Paso 2: 3-hidroxi-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanoato de etilo

A una solución de 3-oxo-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanoato de etilo (3,513 g, 15,671 mmol) en EtOH (35,130 ml) se le añadió NaBH4 (652,16 mg, 0,6901 ml, 17,238 mmol) a -78° C. La mezcla se agitó a 0° C antes de inactivarla con ácido clorhídrico acuoso 1 M (35 ml). La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) antes de lavarla con salmuera (100 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar 3-hidroxi-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanoato de etilo (3,31 g, 63%). 1H NMR (250 MHz, CDCla) 54.09 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 1H), 2.70 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 1.26 - 1.21 (m, 3H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 4H).

Paso 3: 3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanoato de etilo

A una solución de 3-hidroxi-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanoato de etilo (3,19 g, 14,103 mmol) en diclorometano (63,800 ml) se le añadió 2,6-lutidina (3,1734 g, 3,4300 ml, 29,616 mmol) y trifluorometanosulfonato de [terc-butil(dimetil)sililo] (5,5918 g, 4,8624 ml, 21,154 mmol) a 0° C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La solución se diluyó con éter dietílico (60 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 1 M (60 ml), bicarbonato de sodio saturado (60 ml) y salmuera (60 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para dar 3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanoato de etilo (3,51 g, 72%) como un líquido trasparente. 1H NMR (250 m Hz, CDCta) 54.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 (ddd, J = 8.5, 3.9, 1.1 Hz, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 1.33 - 1.19 (m, 3H), 0.89 - 0.87 (m, 3H), 0.88 - 0.82 (m, 6H), 0.11 - 0.05 (m, 4H), 0.04 - 0.01 (m, 6H).

Paso 4: 1-[1-(Trifluorometil)ciclopropil]propano-1,3-diol

A una solución de 3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanoato de etilo (3,51 g, 10,310 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) se le añadió hidruro de litio y aluminio (469,57 mg, 0,5121 ml, 12,372 mmol) a 0° C. La reacción se agitó a 0° C durante 1 h. La reacción se diluyó con éter dietílico (50 ml) y luego se inactivó con agua (0,5 ml), hidróxido de sodio al 15% (0,5 ml) y agua (1,5 ml) a 0° C y se agitó durante 30 min. Se añadió sulfato de magnesio y el sólido se eliminó por filtración. El filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar 1 -[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propano-1,3-diol (1,493 g, 73%) como un líquido trasparente. 1H NMR (250 MHz, Cloroformo-d) 54.03 - 3.67 (m, 3H), 2.83 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.16 (s, 1H), 1.96 - 1.74 (m, 2H), 1.13 - 0.93 (m, 2H), 0.93 - 0.69 (m, 2H).

Paso 5: 3-[3-hidroxi-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 1 -[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propano-1,3-diol (1,493 g, 7,5397 mmol), 3-hidroxipirazol-1-carboxilato de terc-butilo (1,4582 g, 7,9167 mmol) y trifenilfosfina (3,9550 g, 15,079 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) se le añadió gota a gota DIAD (3,0491 g, 15,079 mmol) a 0° C. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se inactivó con agua (30 ml) y el tetrahidrofurano se eliminó a presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 0%-50% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 3-[3-hidroxi-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (1,04 g, 37%) como un líquido transparente. 1H NMR (250 MHz, Cloroformo-d) 57.84 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.58 (ddd, J = 10.9, 9.4, 3.8 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 1H), 2.31 -2.07 (m, 1H), 1.97 - 1.75 (m, 1H), 1.60 (s, 9H), 1.06 - 0.68 (m, 4H). ESI-MS m/z calc. 350.1453, encontrado 351.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 4.97 min (LC Método Q).

Paso 6: terc-butil-dimetil-[3-(1H-pirazol-3-iloxi)-1-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]silano

A una solución de 3-[3-hidroxi-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (1,04 g, 2,9686 mmol) y 2,6-lutidina (1,5905 g, 1,7191 ml, 14,843 mmol) en diclorometano anhidro (50 ml) se le añadió gota a gota trifluorometanosulfonato de [terc-butil(dimetil)sililo] (3,1387 g, 2,7269 ml, 11,874 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y luego se inactivó con ácido clorhídrico 1 N (50 ml). Se separaron dos capas. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 0%-30% de acetona en hexanos para proporcionar terc-butil-dimetil-[3-(1 H-pirazol-3-iloxi)-1-[1-(trifluorometil)ciclo propil]propoxi]silano (895,1 mg, 82%) como un aceite de color amarillo trasparente. 1H NMR (250 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 11.84 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.16 - 3.98 (m, 2H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 2.12 - 1.85 (m, 2H), 1.07 - 0.94 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.79 - 0.62 (m, 2H), 0.06 (s, 3H), -0.02 (s, 3H). ESI-MS m/z calc. 364.1794, encontrado 365.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 6.52 min (LC Método Q).

Paso 7: 6-[3-[3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]-2-cloropiridina-3-carboxilato de terc-butilo

(1H-pirazol-3-iloxi)-1-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]silano (500 mg, 1,372 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml) se le añadió carbonato de potasio (234 mg, 1,693 mmol) seguido de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (37 mg, 0,3298 mmol). La mezcla heterogénea se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 16 h. La mezcla de la reacción se inactivó con hielo y se agitó durante 15 min. El sólido blanco resultante se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido se disolvió en diclorometano y se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó y el residuo marrón resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar 6-[3-[3-[tercbutilo(dimetil)silil]oxi-3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1 -il]-2-cloropiridina-3-carboxilato de terc-butilo (640 mg, 81%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 575.2194, encontrado 576.36 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.85 min (LC Método L)

Paso 8: ácido 6-[3-[3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]-2-cloropiridina-3-carboxílico

Se disolvió 6-[3-[3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1 -il]-2-cloropiridina-3-carboxilato de terc-butilo (640 mg, 1,111 mmol) en una mezcla premezclada de diclorometano (2 ml) con ácido trifluoroacético (500 pl, 6,490 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. La reacción se evaporó y el aceite resultante se repartió entre acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato de sodio. La porción acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo, luego los orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para proporcionar ácido 6-[3-[3-[tercbutil(dimetil)silil]oxi-3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1 -il]-2-cloropiridina-3-carboxílico (540 mg, 93%). ESI-MS m/z calc. 519.1568, encontrado 520.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.6 min (LC Método L).

Paso 9: (4S)-4-[3-[[6-[[6-[3-[3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]-2-cloro-piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se combinaron ácido 6-[3-[3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1 -il]-2-cloropiridina-3-carboxílico (540 mg, 1,038 mmol) y carbonildiimidazol (204 mg, 1,258 mmol) (recién recristalizado en tetrahidrofurano, lavado con éter frío y secado al vacío) en tetrahidrofurano (5 ml) y se agitaron durante 2 h a temperatura ambiente. Luego, se añadió (4S)-2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1 carboxilato de terc-butilo (431 mg, 1,045 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (800 gl, 5,350 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de la reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta obtener un aceite de color marrón claro que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar (4S)-4-[3-[[6-[[6-[3-[3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]-2-cloropiridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (572 mg, 60%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 913.36066, encontrado 914.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.79 min (LC Método L).

Paso 10: (14S)-8-(3-{3-Hidroxi-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1H-pirazol-1-il)-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 295)

Se agitó a temperatura ambiente durante 4 h una solución de (4S)-4-[3-[[6-[[6-[3-[3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]-2-cloropiridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (572 mg, 0,6254 mmol) en diclorometano (4,8 ml) y ácido trifluoroacético (1,2 ml, 15,68 mmol). Los solventes se evaporaron y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con 2 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y se eliminó el solvente y se secó al vacío. El residuo resultante se disolvió en dimetilsulfóxido (15 ml) y se añadieron tamices moleculares de 3 Á y la mezcla de la reacción se agitó durante 10 min. Luego, se añadieron fluoruro de cesio (301 mg, 1,982 mmol) y carbonato de potasio (284 mg, 2,055 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 150° C durante 16 h. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite y al filtrado se le añadió solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo marrón resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar (14S)-8-(3-{3-hidroxi-3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11, 18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 295) (192 mg, 46%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 59.77 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 2.7, 1.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.57 (dddd, J = 11.1,9.1,4.0, 2.1 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 10.5, 5.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.80 (dd, J = 10.0, 2.5 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 10.1, 7.4 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.53 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.11 - 1.89 (m, 2H), 1.70 - 1.49 (m, 10H), 1.09 - 0.93 (m, 2H), 0.92 - 0.80 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 663.24506, encontrado 664.17 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.93 min (LC Método B).

Ejemplo 101: Preparación de (14S)-8-(3-{3-hidroxi-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1H-pirazol-1-il)-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 1) (Compuesto 296) y (14S)-8-(3-{3-hidroxi-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1H-pirazol-1-il)-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 2) (Compuesto 297)

Paso 1: (14S)-8-(3-{3-H¡drox¡-3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡}-1H-p¡razol-1-il)-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (d¡astereómero 1) (Compuesto 296) y (14S)-8-(3-{3-h¡drox¡-3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (d¡astereómero 2) (Compuesto 297)

Se sometió (14S)-8-(3-{3-hidroxi-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetra ciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (187 mg) a separación quiral por cromatografía SFC usando una columna Chiral Pak IG (250 x 21,2 mm) (tamaño de partícula de 5 pm) con fase móvil del 38% de metanol, 62% de dióxido de carbono a 70 ml/min durante 8,0 min (volumen de inyección = 500 pl de ~31 mg/ml en acetonitrilo:metanol (90:10)) dando como primer diastereómero en eluir (14S)-8-(3-{3-hidroxi-3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 1) (Compuesto 296) (59,2 mg, 32%) como un sólido blanco; 1H Nm R (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.50 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 8.2, 5.6 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.08 (dd, J = 12.4, 7.7 Hz, 2H), 1.82 (dtd, J = 16.6, 11.7, 6.2 Hz, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.60 -1.53 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.30 (dt, J = 24.6, 12.0 Hz, 1H), 0.93 - 0.81 (m, 4H); ESI-MS m/z calc. 663.24506, encontrado 664.11 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.94 min (LC Método B) y como segundo pareja de diastereómerosa en eluir (14S)-8-(3-{3-hidroxi-3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 2) (Compuesto 297) (57,8 mg, 31%) como un sólido blanco; 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.51 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 7.6, 5.0 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.20 - 2.01 (m, 2H), 1.83 (ddd, J = 25.2, 11.4, 6.3 Hz, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.57 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.31 (q, J = 12.5, 12.1 Hz, 1H), 0.87 (d, J = 8.1 Hz, 4H); ESI-MS m/z calc. 663.24506, encontrado 664.11 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.94 min (LC Método B).

Ejemplo 102: Preparación de (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}-1,1,2,2-tetradeuterio-etoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5(10),6,8, 19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 299)

Paso 1: 1,1,2,2-Tetradeuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etanol

Se pesó deuteruro de litio y aluminio (2,8120 g, 68,955 mmol) en un matraz de reacción colocado en un baño de agua con hielo bajo un balón de nitrógeno. Se añadió tetrahidrofurano (160 ml) lentamente. La mezcla se dejó agitar en el baño de agua con hielo durante 10 min. Se añadió ácido 2,2-dideuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ilacético (10,85 g, 63,326 mmol), disuelto por separado en tetrahidrofurano (40 ml) mediante una jeringuilla de manera rápida gota a gota. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 h a temperatura ambiente. Luego se volvió a enfriar en un baño de agua con hielo. Se añadió una solución de sal de Rochelle en pequeñas porciones para inactivar el deuteruro de aluminio y litio sin reaccionar. Una vez se hubo completado la inactivación, se añadió más solución de Rochelle (200 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con éter (3 x 60 ml). Luego, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a 30° C, 100 mbar para proporcionar 1,1,2,2-tetradeuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etanol (9,72 g, 97%, 90% de pureza) como un líquido ligeramente amarillo. 1H NMR (250 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 51.34 (s, 1H), 0.76 (q, J = 8.6, 7.1 Hz, 4H), 0.67 - 0.53 (m, 2H), 0.53- 0.33 (m, 2H).

Paso 2: 3-(1,1,2,2-tetradeuterio-2-d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l-etox¡)p¡razol-1-carbox¡lato de terc-butilo

A una solución de 5-oxo-1H-pirazol-2-carboxilato de terc-butilo (6,235 g, 33,85 mmol) y 1,1,2,2-tetradeuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etanol (5,0 g, 35,15 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) se le añadió trifenilfosfina (9,37 g, 35,72 mmol). A la mezcla se añadió lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (7,0 ml, 35,55 mmol) gota a gota durante 10 min (se observó exotermia). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El tetrahidrofurano se eliminó al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 20% de acetato de etilo en hexanos, dando 3-(1, 1,2,2-tetradeuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptano-7-il-etoxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (7,4 g, 71%) como un jarabe transparente. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 57.82 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 1.61 (s, 9H), 1.44 (s, 1H), 0.83 (q, J = 1.9 Hz, 4H), 0.68 - 0.61 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 308.2038, encontrado 309.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.08 min (L^cMétodo E).

Paso 3: 3-(1,1,2,2-Tetradeuter¡o-2-d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l-etox¡)-1H-p¡razol

A un matraz que contenía 3-(1,1,2,2-tetradeuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (7,4 g, 23,99 mmol) se le añadió diclorometano (125 ml) y ácido trifluoroacético (45 ml, 584,1 mmol). Después de 30 min, la mezcla se evaporó hasta la sequedad y se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado. La reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para proporcionar un aceite incoloro, 3-(1,1,2,2-tetradeuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan- 7-il-etoxi)-1 H-pirazol (4,95 g, 99%). ESI-MS m/z calc. 208.15137, encontrado 209.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.46 min (LC Método E).

Paso 4: 2-cloro-6-[3-(1,1,2,2-tetradeuter¡o-2-d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l-etox¡)p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na- 3-carbox¡lato de terc-but¡lo

Se combinaron 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butilo (6,05 g, 24,38 mmol), 3-(1,1,2,2-tetradeuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi)-1H-pirazol (5,04 g, 24,20 mmol) y carbonato de potasio (7,4 g, 53,54 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (125 ml). Se añadió 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (545 mg, 4,859 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 h. La mezcla de la reacción se diluyó con agua (75 ml) y se agitó durante 15 min. El sólido resultante formado se filtró, se recogió y se secó al vacío durante la noche. El filtrado restante se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 60% de acetato de etilo en hexanos para obtener un aceite amarillo claro que se secó al vacío para obtener un sólido amarillo pálido que se combinó con el sólido previamente filtrado para obtener 2-cloro-6-[3-(1,1,2,2-tetradeuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo ( 9,95 g, ^{9 8}%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.35 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.48 (s, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 4H), 0.70 - 0.62 (m, 2H), 0.51 (dt, J = 10.7, 1.5 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc.

419.19138, encontrado 420.2 (M+¹)+; Tiempo de retención: 2.58 min (LC Método E).

Paso 5: Ácido 2-cloro-6-[3-(1,1,2,2-tetradeuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico

Se disolvió 2-cloro-6-[3-(1,1,2,2-tetradeuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (13,15 g, 31,31 mmol) en diclorometano (250 ml). A la mezcla se le añadió lentamente ácido trifluoroacético (50 ml, 649,0 mmol) y la mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida hasta dar un sólido, que luego se suspendió en éter dietílico y se filtró (2x) dando como resultado un sólido que se recristalizó del diclorometano y se recogió por filtración para dar un sólido blanco (cosecha 1). El producto permaneció en el filtrado de diclorometano que se evaporó dando un sólido blanquecino que se disolvió en acetato de etilo y se lavó con hidróxido de sodio 5N (2x), luego con ácido clorhídrico 1N (1x), luego se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró hasta un sólido blanco que se cromatografió en una columna C¹⁸de fase inversa de 150 g cargando con dimetilsulfóxido y eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua al 50%-100% que da (después de la combinación con el sólido del cultivo 1 filtrado) ácido 2-cloro-6-[3-(1,1,2,2-tetradeuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (9,05 g, 79%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 ^mH^z, dimetilsulfóxido-d6) 513.61 (s, 1H), 8.53 - 8.28 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 1.46 (s, 1H), 0.87 - 0.79 (m, 4H), 0.68 - 0.61 (m, 2H), 0.53 - 0.45 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 363.12878, encontrado 364.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.45 min (LC Método G).

Paso 6: (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(1,1,2,2-tetradeuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptano-7-il-etoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de ácido 2-cloro-6-[3-(1,1,2,2-tetradeuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (200 mg, 0,5497 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 ml) se le añadió carbonildiimidazol (110 mg, 0,6784 mmol) (recristalizado en tetrahidrofurano) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se añadió (4S)-2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (240 mg, 0,5818 mmol) como una solución en tetrahidrofurano (500 pl) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (250 pl, 1,672 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua y acetato de etilo, luego se añadió ácido clorhídrico (600 pl de ⁶M, 3,600 mmol) (la capa acuosa tenía entonces pH = 1). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (1X) y salmuera (1X), luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a una espuma blanca que se purificó en una columna de fase inversa Cis eluyendo con un gradiente del 50%-100% de acetonitrilo en agua dando (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(1,1,2,2-tetradeuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (190 mg, 46%) como un sólido blanquecino. ESI-MS m/z calc. 757.33264, encontrado 758.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.l4 min (LC Método G).

Paso 7: (14S)-8-[3-(2-{Dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}-1,1,2,2-tetradeuterio-etoxi)-1H-pirazol-1-il] -12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5(10),6,8,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 299)

Se disolvió (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(1,1,2,2-tetradeuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (160 mg, 0,2110 mmol) en diclorometano (5 ml) y a la mezcla se le añadió ácido trifluoroacético (525 pl, 6,814 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se concentró la mezcla hasta la sequedad bajo presión reducida, se añadieron 25 ml de tolueno y se eliminó por evaporación rotatoria. Se añadieron de nuevo 25 ml de tolueno y se eliminó por evaporación rotatoria, luego se secó al vacío durante la noche dando un residuo que se combinó con carbonato de potasio (205 mg, 1,483 mmol), tamices moleculares de 3 Á y NMP (9,5 ml) en un vial, se purgó con nitrógeno, se tapó, se calentó a 155° C y se agitó durante 5 h. Se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se filtró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (2 x 20 ml), seguido de salmuera. La capa orgánica se lavó adicionalmente con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en una columna de fase inversa C¹⁸eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 50%-100% en agua que dio lugar a un material que se sometió luego a cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de diclorometano al 10% de metanol en diclorometano para proporcionar un sólido blanquecino, (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}-1,1,2,2-tetradeuterio-etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5(10),6,8,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 299) (79,04 mg, 60%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.51 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.95 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.63 (m, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.85 (dd, J = 11.8, 5.2 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.60 (s, 5H), 1.55 (s, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.45 (s, 1H), 1.30 (dt, J = 23.8, 11.4 Hz, 1H), 0.87 - 0.79 (m, 4H), 0.69 - 0.60 (m, 2H), 0.53 - 0.46 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 621.3035, encontrado 622.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.87 min (LC Método G).

Ejemplo 103: Preparación de (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}-2,2-dideuterio-etoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil(20-deuterio)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 298)

Paso 1: (4S)-4-[3-[[3-bencilox¡-6-[[2-cloro-6-[3-(2,2-d¡deuter¡o-2-d¡spiro[2.0.2.1]heptano -7-¡l-etoxi)p¡razol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-but¡lo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-(2,2-dideuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (1,5 g, 4,146 mmol) y carbonildiimidazol (831 mg, 5,125 mmol) (recién recristalizado en tetrahidrofurano, lavado con éter frío y secado a alto vacío) en tetrahidrofurano (10 ml) y se agitaron durante 2 h a temperatura ambiente. Luego, se añadió (4S)-4-[3-[(3-benciloxi-6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,5 g, 2,892 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (3,2 ml, 21,40 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de la reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo marrón resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar (4S)-4-[3-[[3-benciloxi-6-[[2-cloro-6-[3-(2,2-dideuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propilo]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,2 g, 62%) como un sólido blanquecino. ESI-MS m/z calc. 861.36194, encontrado 862.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.76 min (LC Método L).

Paso 2: (14S)-20-(Benc¡lox¡)-8-[3-(2-{disp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}(2,2-d¡deuter¡o)etox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona

Se agitó una solución de (4S)-4-[3-[[3-benciloxi-6-[[2-cloro-6-[3-(2,2-dideuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptano-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,2 g, 2,551 mmol) en diclorometano (16 ml) y ácido trifluoroacético (4 ml, 52,27 mmol) a temperatura ambiente durante 2 h. Los solventes de reacción se eliminaron por evaporación. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 ml) y se recogió la capa orgánica y se eliminó el solvente. El residuo resultante se disolvió en dimetilsulfóxido (50 ml) y se secó en horno, se añadieron MS de 4 Á y la mezcla se agitó durante 10 min. Luego, se añadieron fluoruro de cesio (1,2 g, 7,900 mmol) y carbonato de potasio (1,1 g, 7,959 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 150° C durante 16 h. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo y se añadió solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo marrón resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar (14S)-20-(benciloxi)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}(2,2-dideuterio)etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2, 4-triona (1,26 g, 68%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 59.99 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.7 Hz, ¹H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 5H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 10.1,7.4 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.62 (t, J = 3.2 Hz, 11H), 1.48 (s, 1H), 0.85 (q, J = 2.5 Hz, 4H), 0.71 - 0.60 (m, 2H), 0.55 - 0.43 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 725.3328, encontrado 726.45 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.7 min (LC Método L).

Paso 3: (14S)-8-[3-(2-{Dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}(2,2-dideuterio)etoxi)-1H-pirazol-1-il]-20-hidroxi-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetra ciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21- hexaeno-2,2,4-triona

A una solución agitada de (14S)-20-(benciloxi)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}(2,2-dideuterio)etoxi)-1H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (500 mg, 0,6888 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (húmedo, Degussa, 155 mg, 0,1456 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla heterogénea se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 2 h a temperatura ambiente y la mezcla de la reacción heterogénea negra se filtró sobre una almohadilla de celite. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}(2,2-dideuterio)etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-20-hidroxi-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (156 mg, 36%) como un sólido marrón claro. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.31 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 9.6, 7.9 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.99 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.11 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 9H), 1.45 (s, 1H), 1.24 (q, J = 11.7 Hz, 1H), 0.87 - 0.79 (m, 4H), 0.69 - 0.59 (m, 2H), 0.56 - 0.43 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 635.2859, encontrado 636.39 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.54 min (LC Método L).

Paso 4: 4-metilbenceno-1-sulfonato de (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}(2,2-dideuterio)etoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9, 19,21 -hexaeno-20-ilo

A una solución agitada de (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}(2,2-dideuterio)etoxi)-1H-pirazol-1-il]-20-hidroxi-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (50 mg, 0,07864 mmol) en diclorometano anhidro (2 ml) se le añadió cloruro de 4metilbencenosulfonilo (17,8 mg, 0,09337 mmol), trietilamina (30 gl, 0,2152 mmol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilpiridin-4-amina (2,7 mg, 0,02210 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo marrón resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar 4-metilbenceno-1-sulfonato de (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}(2,2-dideuterio)etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9, 19,21-hexaeno-20-ilo (36 mg, 58%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.56 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.79 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.50 (p, J = 1.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.83 (dd, J = 11.8, 5.3 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.48 - 1.32 (m, 4H), 0.88 - 0.76 (m, 4H), 0.68 - 0.59 (m, 2H), 0.54 - 0.40 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 789.29474, encontrado 690.18 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.67 min (LC Método L).

Paso 5: (14S)-8-[3-(2-{Dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}-2,2-dideuterio-etoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil(20-deuterio)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 298)

Se purgó una solución de 4-metilbenceno-1-sulfonato de (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}(2,2-dideuterio)etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaen-20-ilo (70 mg, 0,088 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (2 ml) con nitrógeno durante 5 min usando un globo. Luego se añadieron dicloroníquel;trifenilfosfano (15 mg, 0,023 mmol) y triciclohexilfosfano (18 mg, 0,064 mmol). La solución verde resultante se agitó durante 5 min en atmósfera de nitrógeno y se añadió tetradeuterioboranuida (sal de sodio) (50 mg, 1,195 mmol) en una porción. La mezcla marrón rojiza oscura resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron dicloroníquel adicional;trifenilfosfano (15 mg, 0,023 mmol), triciclohexilfosfano (18 mg, 0,064 mmol) y tetradeuterioboranuida (sal de sodio) (50 mg, 1,195 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla de la reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo resultante se disolvió en dimetilsulfóxido y se filtró a través de un disco de filtro Whatman (puradisc 25 TF) y el filtrado se purificó mediante HPLC-MS de fase inversa usando un funcionamiento de gradiente dual del 50%-99% de fase móvil B durante 15,0 min (móvil fase A=agua (ácido clorhídrico 5 mM), fase móvil B=acetonitrilo) para proporcionar (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}-2,2-dideuterio-etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil(20-deuterio)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 298) (22,8 mg, 41%) como un sólido blanco. 1H n Mr (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.51 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.86 (dd, J = 11.8, 5.3 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.60 (s, 5H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 1H), 1.31 (q, J = 12.6, 12.2 Hz, 1H), 0.90 - 0.78 (m, 5H), 0.68 - 0.62 (m, 2H), 0.53 - 0.46 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 620.29, encontrado 621.24 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.3 min (LC Método J).

Ejemplo 104: Preparación de (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil(20-deuterio)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 300)

Paso 1: 4-metilbenceno-l-sulfonato de (14S)-8-[3-(2-{D¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-il}etox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,12-dimet¡l-2,2,4-trioxo-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaen-20-¡lo

A una solución agitada de (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1 ]heptan-7-il}etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-20-hidroxi-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (150 mg, 0,2367 mmol) en diclorometano anhidro (3,000 ml) se le añadió cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (58 mg, 0,3042 mmol), trietilamina (80 pl, 0,5740 mmol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilpiridin-4-amina (10 mg, 0,08185 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo marrón resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar 4-metilbenceno-1-sulfonato de (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaen-20-ilo (120 mg, 51%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 787.28217, encontrado 788.42 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.39 min (LC Método J).

Paso 2: (14S)-8-[3-(2-{D¡spiro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}etox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,12-d¡met¡l(20-deuter¡o)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 300)

Se purgó con nitrógeno una solución de 4-metilbenceno-1-sulfonato de (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaen-20-ilo (120 mg, 0,1523 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (1 ml) durante 5 min usando un globo. Luego se añadieron dicloroníquel;trifenilfosfano (30 mg, 0,04586 mmol) y triciclohexilfosfano (34 mg, 0,1212 mmol). La solución verde resultante se agitó durante 5 min bajo atmósfera de nitrógeno y se añadió tetradeuterioboranuida (sal de sodio) (87 mg, 2,079 mmol) en una porción. La mezcla marrón rojiza oscura resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron dicloroníquel;trifenilfosfano (30 mg, 0,04586 mmol), triciclohexilfosfano (34 mg, 0,1212 mmol) y tetradeuterioboranuida (sal de sodio) (87 mg, 2. 079 mmol) adicionales y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla de la reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo resultante se disolvió en dimetilsulfóxido y se filtró a través de un disco de filtro Whatman (puradisc 25 TF) y el filtrado se purificó mediante HPLC-MS de fase inversa usando un gradiente dual del 50%-99% de fase móvil B durante 15,0 min (móvil fase A = agua (ácido clorhídrico 5 mM), fase móvil B = acetonitrilo) para proporcionar (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil(20-deuterio)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 300) (35 mg, 37%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.52 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 2H), 3.92 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.94 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 1H), 1.81 (q, J = 6.6 Hz, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.56 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.23 (s, 1H), 0.87 - 0.76 (m, 4H), 0.70 - 0.59 (m, 2H), 0.50 (dd, J = 8.0, 4.3 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 618.2847, encontrado 619.25 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.28 min (LC Método J).

Ejemplo 105: Preparación de (14S)-8-[3-(2-{d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-il}-1,1,2,2-tetradeuter¡o-etox¡)-1H-p¡razol-1 -¡l]-12,12-d¡met¡l(20-deuter¡o)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 301)

Paso 1: (4S)-4-[3-[[3-benc¡lox¡-6-[[2-cloro-6-[3-(1,1,2,2-tetradeuter¡o-2-d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l-etox¡)p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbon¡l]sulfamo¡l]-2-p¡r¡d¡l]am¡no]prop¡l]-2,2-d¡met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

A una solución de ácido 2-cloro-6-[3-(1,1,2,2-tetradeuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (500 mg, 1,374 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml) se le añadió carbonildiimidazol (207 mg, 1,277 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Luego se añadió (4S)-4-[3-[(3-benciloxi-6 sulfamoil-2-piridil)amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (410 mg, 0,7905 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (600 gl, 4,012 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de la reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró. El residuo marrón resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar (4S)-4-[3-[[3-benciloxi-6-[[2-cloro-6-[3-(1,1,2,2-tetradeuterio-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-etoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (436 mg, 37%) como un sólido espumoso blanquecino. ESI-Ms m/z calc. 863.3745, encontrado 864.47 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.74 min (LC Método L).

Paso 2: (14S)-20-(Benc¡lox¡)-8-[3-(2-{d¡spiro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}-1,1,2,2-tetradeuter¡o-etox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona

(1,1,2,2-tetradeuterio-2-dispiro[2,0.2.1]heptan-7-il-etoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (436 mg, 0,5043 mmol) en ácido trifluoroacético (400 gl, 5,192 mmol) y diclorometano (1,6 ml). Los solventes se evaporaron y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 ml) y se recogió la capa orgánica y se eliminó el solvente. El residuo resultante se disolvió en dimetilsulfóxido (5 ml) y se secó en horno, se añadieron MS 4 Á y la mezcla resultante se agitó durante 10 min. Luego, se añadió carbonato de potasio (231 mg, 1,671 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 140° C durante 16 h. La mezcla de la reacción se filtró a través de un disco de filtro Whatman (puradisc 25 TF) y el filtrado se purificó mediante HPLC-MS de fase inversa usando un funcionamiento de gradiente dual del 50%-99% de fase móvil B durante 15,0 min. (fase móvil A = agua (ácido clorhídrico 5 mM), fase móvil B = acetonitrilo) para proporcionar (14S)-20-(benciloxi)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}-1,1,2,2-tetradeuterio-etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11, 18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (184 mg, 44%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 59.96 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 5H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 3.19 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.10 (dd, J = 12.2, 8.2 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.58 (br s, 4H), 1.25 (s, 1H), 0.85 (q, J = 2.5 Hz, 4H), 0.69 - 0.61 (m, 2H), 0.54 - 0.46 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 727.3454, encontrado 728.47 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.43 min (LC Método J).

Paso 3: (14S)-8-[3-(2-{D¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}-1,1,2,2-tetradeuter¡o-etox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-20-h¡drox¡-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona

A una solución agitada de (14S)-20-(benciloxi)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}-1,1,2,2-tetradeuterioetoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (184 mg, 0,2528 mmol) en EtOH (5 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (húmedo, Degussa, 27 mg, 0,02537 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla heterogénea se agitó bajo hidrógeno (del globo) durante aproximadamente 2 h a temperatura ambiente y la mezcla de la reacción heterogénea negra se filtró sobre una almohadilla de celite. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}-1,1,2,2-tetradeuterio-etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-20-hidroxi-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11, 18,23pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (160 mg, 83%) como un sólido marrón claro. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.42 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.09 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.86 - 2.69 (m, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.65 (d, J = 34.6 Hz, 9H), 1.55 (s, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 1H), 0.97 - 0.89 (m, 4H), 0.77 - 0.70 (m, 2H), 0.62 - 0.53 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 637.29846, encontrado 638.33 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.91 min (LC Método J).

Paso 4: 4-metilbenceno-l-sulfonato de (14S)-8-[3-(2-{disp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}-1,1,2,2-tetradeuterio-etox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2,2,4-tr¡oxo-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,79,19,21 -hexaeno-20-¡lo

A una solución agitada de (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}-1,1,2,2-tetradeuterio-etoxi)-1H-pirazol-1 -il]-20-hidroxi-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (160 mg, 0,2107 mmol) en diclorometano anhidro (2 ml) se le añadió cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (45 mg, 0,2360 mmol), trietilamina (60 pl, 0,4305 mmol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilpiridin-4-amina (6 mg, 0,04911 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo marrón resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar 4-metilbenceno-1-sulfonato de (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}-1,1,2,2-tetradeuterio-etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7 9,19,21-hexaeno-20-ilo (147 mg, 88%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.51 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 1H), 3.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.96 (tt, J = 11.8, 5.3 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.79 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 1.52 (s, 4H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (s, 1H), 1.34 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 0.76 (t, J = 3.5 Hz, 4H), 0.57 (dd, J = 8.1,4.4 Hz, 2H), 0.43 (d, J = 9.2 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 791.3073, encontrado 792.17 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.65 min (LC Método L).

Paso 5: (14S)-8-[3-(2-{d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}-1,1,2,2-tetradeuter¡o-etox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,12-d¡met¡l(20-deuter¡o)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 301)

Se purgó una solución de 4-metilbenceno-1 -sulfonato de (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1 ]heptan-7-il}-1,1,2,2-tetradeuterio-etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2,2,4-trioxo-2A6-tia-3,9,11, 18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaen-20-ilo (145 mg, 0,1831 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (2 ml) con nitrógeno durante 5 min usando un globo. Luego se añadieron, dicloroníquel;trifenilfosfano (42 mg, 0,06420 mmol) y triciclohexilfosfano (46 mg, 0,1640 mmol). La solución verde resultante se agitó durante 5 min en atmósfera de nitrógeno y se añadió tetradeuterioboranuida (sal de sodio) (108 mg, 2,580 mmol) en una porción. La mezcla marrón rojiza oscura resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron dicloroníquel;trifenilfosfano (42 mg, 0,06420 mmol), triciclohexilfosfano (46 mg, 0,1640 mmol) y tetradeuterioboranuida (sal de sodio) (108 mg, 2. 580 mmol) adicionales y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla de la reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo resultante se disolvió en dimetilsulfóxido y se filtró a través de un disco de filtro Whatman (puradisc 25 TF) y el filtrado se purificó mediante HPLC-MS de fase inversa usando un funcionamiento de gradiente dual del 50%-99% de fase móvil B durante 15,0 min (móvil fase A = agua (ácido clorhídrico 5 mM), fase móvil B = acetonitrilo) para proporcionar (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}-1,1,2,2-tetradeuterio-etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil(20-deuterio)-2A6-tia-3,9,11, 18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 301) (26,9 mg, 24%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.60 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.20 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.70 (s, 6H), 1.61 (s, 3H), 1.55 (s, 1H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 0.97 - 0.90 (m, 4H), 0.76 - 0.72 (m, 2H), 0.63 - 0.57 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 622.3098, encontrado 623.26 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.3 min (LC Método J).

Ejemplo 106: Preparación de 11-[3-(2,2-d¡met¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-il]-7,7-d¡met¡l-17A6-t¡a-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.15,8.09,14]tr¡cosa-1 (21 ),9(14),10,12,18(22),19-hexaeno-15,17,17-tr¡ona (Compuesto 1)

Paso 1: 1-benc¡l-5,5-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-2-ona

Se disolvió 5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (19,6 g, 0,174 mol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) y se enfrió a 0° C seguido de la adición lenta de NaH (10,4 g, 0,261 mol). La mezcla de la reacción se agitó durante 10 min, después de lo cual se añadió cloruro de bencilo (22 ml, 0,19 mol). La mezcla de la reacción se dejó calentar a 21° C durante un período de 16 h. La reacción se inactivó mediante la adición de NH⁴Cl acuoso saturado, seguido de la adición de acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante filtración rápida sobre una capa de sílice (acetato de etilo al 20% en heptanos) dando 1-bencil-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona pura (30 g, 85%) como un aceite incoloro. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 5 7.3 (m, 5H); 4.4 (s, 2H); 2.42 (t, 2H); 1.9 (t, 2H); 1.1 (s, 6H).

Paso 2: 1-benc¡l-5,5-d¡met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-3-carbox¡lato

Se disolvió diisopropilamina (27,6 ml, 197 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) en atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -78° C. Se añadió gota a gota n-BuLi (79 ml, 197 mmol, solución 2,5 M en hexanos) y se continuó la agitación durante 90 min adicionales mientras se dejaba calentar a -20° C. La mezcla de la reacción se enfrió a -78° C de nuevo y se añadió 1-bencil-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (20 g, 98,4 mmol) disuelta en tetrahidrofurano (20 ml) mientras se mantenía la temperatura por debajo de -78° C. Se continuó agitando durante 1 hora adicional, momento en el que se corrigió la temperatura a -80° C y se añadió carbonato de dimetilo (17,4 ml, 206,6 mmol). La mezcla de la reacción se dejó calentar hasta -20° C. Se añadió agua (20 ml) lentamente seguido de la adición de ácido clorhídrico acuoso 4 N (20 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se obtuvo 1-bencil-5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-carboxilato de metilo puro (7,8 g, 30%) como un aceite amarillo después de la purificación cromatográfica en gel de sílice (40% de acetato de etilo en heptanos). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 7.3 (m, 5H); 4.4 (dd, 2H); 3.8 (s, 3H); 3.6 (t, 1H); 2.2 (m, 2H); 1.2 (s, 3H); 1.1 (s, 3H).

Paso 3: 2-(1-Bencil-5,5-dimetilpirrolidin-3-il)acetonitrilo

Se suspendió hidruro de litio y aluminio (4,2 g, 110,4 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y se enfrió a 0° C seguido de la adición gota a gota de 1-bencil-5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-carboxilato de metilo (7,8 g, 29,8 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla de la reacción se dejó calentar a 20° C durante un período de 16 h, se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se usó (1 -bencil-5,5-dimetilpirrolidin-3-il)metanol bruto (6,6 g, cuant.) sin purificación adicional en el paso siguiente. 1H NMR (300 MHz, CDCta): d 7.3 (m, 5H); 3.8 (d, 1H); 3.5 (m, 2H); 3.2 (d, 1H); 2.8 (bs, 1H); 2.6 (m, 2H); 2.2 (m, 1H); 1.9 (m, 1H); 1.6 (m, 1H); 1.3 (s, 3H); 1.03 (s, 3H).

Paso 4: 2-(1-Bencil-5,5-dimetilpirrolidin-3-il)acetonitrilo

Se disolvió (1 -bencil-5,5-dimetilpirrolidin-3-il)metanol (5 g, 22,8 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) y se enfrió a -23° C, seguido de la adición de Et3N (4,74 ml, 34,2 mmol) y MsCl (2,1 ml, 27,4 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a esta temperatura durante 15 min, luego se retiró el baño de enfriamiento y la agitación continuó durante 30 min adicionales. Se añadió agua, seguido de acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El material bruto se disolvió adicionalmente en dimetilsulfóxido (40 ml) y se añadió cianuro de sodio (1,7 g, 34,2 mmol). El residuo se agitó a 60° C durante 5 h, después de lo cual se añadió otra cantidad de cianuro de sodio (770 mg) y la agitación continuó durante otras 5 h. La mezcla de la reacción se enfrió, se añadió agua seguido de acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se obtuvo 2-(1-bencil-5,5-dimetilpirrolidin-3-il)acetonitrilo puro (3 g, 58%) como un aceite amarillo después de la purificación por cromatografía en gel de sílice (30% de acetato de etilo en heptanos). 1H NMR (300 MHz, CDCh): d 7.3 (m, 5H); 3.7 (d, 1H); 3.4 (d, 1H); 2.78 (t, 1H); 2.4 (m, 2H); 2.0 (m, 1H); 1.6 (m, 2H); 1.2 (s, 3H); 1.05 (s, 3H).

Paso 5: Clorhidrato de 2-(1-bencil-5,5-dimetilpirrolidin-3-il)etano-1-amina

Se suspendió hidruro de litio y aluminio (1,25 g, 32,8 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y se enfrió a 0° C seguido de la adición lenta de 2-(1-bencil-5,5-dimetilpirrolidin-3-il)acetonitrilo (3 g, 13,1 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla de la reacción se dejó calentar a 20° C durante un período de 15 h. La reacción se inactivó con agua (20 ml) e hidróxido de sodio acuoso al 15% (10 ml). El precipitado resultante se filtró sobre una almohadilla de celite. La torta del filtro se lavó con acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica que contenía la amina bruta se concentró y el residuo se trató con ácido clorhídrico 4 N en dioxano y luego se evaporó, dando clorhidrato de 2-(1-bencil-5,5-dimetilpirrolidin-3-il)etano-1-amina puro (3,8 g, 98%) como un sólido amarillento.

1H NMR (300 MHz, D²O): d 7.4 (m, 5H); 4.4 (m, 1H); 3.9 (m, 1H); 3.6 (m, 1H); 3.4 and 3.0 (m, 1H); 2.8 (m, 2H); 2.6 (m, 1H); 2.2 (m, 1H); 1.6 (m, 1H); 1.42 (s, 3H); 1.3 (s, 3H).

Paso 6: Diclorhidrato de 2-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)etano-1-amina

A una solución de clorhidrato de 2-(1 -bencil-5,5-dimetilpirrolidin-3-il)etan-1 -amina (1 g, 3,720 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió hidróxido de paladio (653,0 mg, 0,9300 mmol) y ácido clorhídrico (155,0 gl de 6 M, 0,9300 mmol). El matraz de la reacción se evacuó y se enjuagó con H2 usando un globo con un adaptador de 3 vías y se repitió 3 veces. Se agitó bajo atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de la reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó el lecho con metanol. El filtrado se evaporó para proporcionar diclorhidrato de 2-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)etanamina (557 mg, 70%). ESI-MS m/z calc. 142.147, encontrado 143.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.09 min (LC Método A).

Paso 7: 3-(2,2-dimetilpropoxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butilo

A 3-hidroxipirazol-1-carboxilato de terc-butilo (40 g, 217,2 mmol) en tetrahidrofurano (480,0 ml) bajo nitrógeno se le añadió 2,2-dimetilpropan-1 -ol (21,06 g, 238,9 mmol) y trifenilfosfina (62,66 g, 55,35 ml, 238,9 mmol). A la mezcla se le añadió gota a gota DIAD (48,31 g, 47,04 ml, 238,9 mmol) dejando que la mezcla experimentara una exotermia gradual hasta 45° C. Después de la adición, la mezcla se calentó a 50° C durante 5 h. Luego, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se diluyó con 200 ml de acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con 500 ml de hidróxido de sodio 1N, 500 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró sobre Celite y se concentró al vacío hasta un volumen de aproximadamente 300 ml. Comenzó la cristalización del óxido de trifenilfosfina y se dejó reposar la lechada de color rojo claro durante la noche. La lechada se filtró usando una frita mediana y se lavó 3 veces con 100 ml de 50% de acetato de etilo/hexanos. El filtrado se concentró al vacío. El aceite rosa bruto se diluyó con diclorometano y se cromatografió en una columna de gel de sílice de 750 g eluyendo con un gradiente del 0-25% de acetato de etilo/hexanos. Las fracciones puras de ambas columnas se combinaron y concentraron dando 3-(2,2-dimetilpropoxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (45,8 g, 83%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 57.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 1.62 (d, J = 2.2 Hz, 9H), 1.01 (d, J = 2.7 Hz, 9H). ESI-MS m/z calc. 254.16304, encontrado 199.1 (M+1- fBu)+; Tiempo de retención: 1,89 min (LC Método B).

Paso 8: 3-(2,2-Dimetilpropoxi)-1H-pirazol

A 3-(2,2-dimetilpropoxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (111 g, 436,4 mmol) en diclorometano (450 ml) y metanol (450 ml) se le añadió ácido clorhídrico (330 ml de 4 M en dioxano, 1,320 mol) (exotermia gradual a -35° C) y la mezcla se agitó a 45° C durante 1 h. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se diluyó con MTBE (900 ml) y se lavó con hidróxido de sodio (650 ml de 2 M, 1300 mol). La fase acuosa se extrajo con 500 ml de MTBE y las fases orgánicas combinadas se lavaron con 800 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando un sólido blanquecino, 3-(2,2-dimetilpropoxi) -1H-pirazol (65 g, 97%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 511.81 (s, 1H), 7.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.65 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 0.96 (s, 9H). ESI-MS m/z calc. 154.11061, encontrado 155.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.48 min (LC Método D).

Paso 9: 2-cloro-6-[3-(2,2-dimetilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo

A 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butilo (12,75 g, 51,39 mmol) y 3-(2,2-dimetilpropoxi)-1 H-pirazol (7,925 g, 51,39 mmol) en N,N-dimetilformamida (95,10 ml) se le añadió bajo carbonato de potasio y nitrógeno (9,232 g, 66,80 mmol) y 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (864,6 mg, 7,708 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La suspensión fina color crema se diluyó con agua (95,10 ml) lo que dio como resultado la precipitación de una goma que empezó a solidificar. Se dejó reposar la mezcla y se decantó la solución trasparente del sólido gomoso. El sólido se diluyó con 200 ml de agua y 25 ml de alcohol isopropílico. La mezcla se calentó hasta que la solución se volvió homogénea. La mezcla se dejó enfriar y luego se colocó en un baño de hielo proporcionando un semisólido color crema. El sólido se recogió usando una frita mediana y se lavó 3 veces con 10 ml de agua. El sólido se secó al aire durante 18 h proporcionando 2-cloro-6-[3-(2,2-dimetilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (18 g, 95%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 58.41 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.01 (s, 9H). ESI-MS m/z calc. 365.1506, encontrado 366.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.53 min (LC Método D).

Paso 10: Ácido 2-cloro-6-[3-(2,2-dimetilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico

Se añadió ácido clorhídrico acuoso (41,00 ml de 6 M, 246,0 mmol) a 2-cloro-6-[3-(2,2-dimetilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (18 g, 49,20 mmol) en alcohol isopropílico (90,00 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 90 min (temperatura del baño de aceite = 100° C). La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se diluyó con agua (90,00 ml). La lechada se enfrió ligeramente con un baño de agua con hielo y el precipitado se recogió usando una frita mediana. El precipitado se lavó 3 veces con 10 ml de agua y se secó al vacío a 45° C durante 2 días dando ácido 2-cloro-6-[3-(2,2-dimetilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (12,72 g, 83%).

1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 513.62 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 1.01 (s, 9H). ESI-MS m/z calc. 309.088, encontrado 310.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.61 min (LC Método D).

Paso 11: 2-cloro-6-[3-(2,2-dimetilpropoxi)pirazol-1-il]-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonil]piridina-3-carboxamida

Se cargó bajo nitrógeno un vial de 40 ml con ácido 2-cloro-6-[3-(2,2-dimetilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (1,0 g, 3,228 mmol) y carbonildiimidazol (785,1 mg, 4,842 mmol). Se añadió N,N-dimetilformamida (9,615 ml) y la mezcla se agitó a 45° C bajo nitrógeno durante 1 h. En un vial separado de 40 ml, se disolvió una solución de 6-fluoro-2-piridinsulfonamida (682,5 mg, 3,874 mmol) bajo nitrógeno en N,N-dimetilformamida anhidra (9,615 ml). Se añadió en porciones hidruro de sodio (154,9 mg, 3,874 mmol) (suspensión de aceite al 60%) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno hasta que se detuvo el desprendimiento de gas. Se tapó el vial y se agitó a 45° C durante 45 min. Las dos mezclas se combinaron y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua y hielo. Se añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado hasta que persistió un precipitado blanco, luego se lavó con acetato de etilo (2X), se combinaron las capas orgánicas, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron hasta un residuo amarillo. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado/hidróxido de sodio 1N (3x) 1:1, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para aislar como una espuma amarillo pálido, 2-cloro-6-[3-(2,2-dimetilpropoxi)pirazol-1-il]-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonil]piridina-3-carboxamida (1,01 g, 67%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 58.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.21 - 8.10 (m, 2H), 7.89 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 1.00 (s, 9^h) ESI-MS m/z calc. 467.08304, encontrado 468.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.92 min (lC Método E).

Paso 12: 11 -[3-(2,2-Dimetilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-7,7-dimetil-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.

1.15,8.09,14]tricosa-1 (21 ),9(14),10,12,18(22),19-hexaeno-15,17,17-triona (Compuesto 1)

En un vial de 5 ml se combinó 2-cloro-6-[3-(2,2-dimetilpropoxi)pirazol-1-il]-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonil]piridina-3-carboxamida (330 mg, 0,6065 mmol) en dimetilsulfóxido (2,980 ml), carbonato de potasio (419,2 mg, 3,033 mmol) y diclorhidrato de 2-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)etanamina (108,4 mg, 0,504 mmol). El vial se tapó y se calentó a 120° C en una placa caliente durante 20 h. Se añadió diclorhidrato de 2-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)etanamina adicional (108,4 mg, 0,504 mmol) y se calentó a 125° C en una placa caliente durante 24 h. La mezcla de la reacción se filtró y luego se purificó directamente mediante cromatografía preparativa de fase inversa utilizando una columna C¹⁸(acetonitrilo-agua 10-99 ácido clorhídrico 5 mM) para proporcionar un sólido blanquecino al que se le añadió un exceso de carbonato de potasio (419,2 mg, 3,033 mmol) y dimetilsulfóxido (2,980 ml) y la mezcla se calentó durante 18 h a 155° C. La mezcla de la reacción se filtró y luego se purificó directamente mediante cromatografía preparativa de fase inversa utilizando una columna C¹⁸(acetonitrilo-agua 10-99 ácido clorhídrico 5 mM) para proporcionar como regioisómero más polar, 11 -[3-(2,2-dimetilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-7,7-dimetil-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.15,8.09,14]tricosa-1(21),9(14),10,12,18(22),19-hexaeno-15,17,17-triona (Compuesto 1) (34,5 mg, 10%) como un sólido amarillo pálido. 1H N^mR (400 ^mH^z, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.45 (s, 1H), 8.27 - 8.16 (m, 1H), 7.74 (d, J = 30.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.88 - 6.74 (m, 1H), 6.17 - 6.10 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.61 (dd, J = 15.1, 8.4 Hz, 1H), 3.35 (s, 1H), 2.48 - 2.29 (m, 1H), 2.25 (s, 1H), 1.91 (dd, J = 10.8, 5.3 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.50 (s, 1H), 1.43 - 1.28 (m, 1H), 1.19 (dd, J = 30.9, 7.8 Hz, 1H), 1.00 (s, 9H).ESI-MS m/z calc. 553.24713, encontrado 554.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.14 min (LC Método E).

Ejemplo 107: Preparación de 11-[3-(2,2-dimetilpropoxi)-1H-pirazol-1-il]-7,7-dimetil-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.15,8.09,14]tricosa-1 (21 ),9(14),10,12,18(22),19-hexaeno-15,17,17-triona (enantiómero 1) (Compuesto 2) y 11-[3-(2,2-dimetilpropoxi)-1H-pirazol-1-il]-7,7-dimetil-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.15,8.09,14]tricosa-1 (21 ),9(14),10,12,18(22),19-hexaeno-15,17,17-triona (enantiómero 2) (Compuesto 3)

Paso 1: 11-[3-(2,2-Dimetilpropoxi)-1H-pirazol-1-il]-7,7-dimetil-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.

1.15,8.09,14]tricosa-1(21),9(14),10,12,18(22),19-hexaeno-15,17,17-triona (enantiómero 1) (Compuesto 2) y 11-[3-(2,2-dimetilpropoxi)-1H-pirazol-1-il]-7,7-dimetil-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.15,8.09,14] tricosa-1(21),9(14),10,12,18(22),19-hexaeno-15,17,17-triona (enantiómero 2) (Compuesto 3)

Se sometió 11-[3-(2,2-dimetilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-7,7-dimetil-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.15,8.09,14]tricosa-1 (21 ),9(14),10,12,18(22),19-hexaeno-15,17,17-triona racémica (28,4 mg) a purificación SFC quiral usando una ChiralPak AS-H (columna de 250 x 10 mm, tamaño de partícula de 5 pm) con una fase móvil del 28% de metanol/72% de dióxido de carbono a 10 ml/min dando como primer enantiómero en eluir, 11 -[3-(2,2-dimetilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-7,7-dimetil-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.15,8.09,14]tricosa-1 (21 ),9(14),10,12,18(22),19-hexaeno-15,17,17-triona (enantiómero 1) (Compuesto 2) (4,4 mg, 32%), ESI-MS m/z calc. 553.24713, encontrado 554.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.14 min (LC Método E); y como segundo enantiómero en eluir, 11-[3-(2,2-dimetilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-7,7-dimetil-17A6tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.15,8.09,14]tricosa-1 (21 ),9(14),10,12,18(22),19-hexaeno-15,17,17-triona (enantiómero 2) (Compuesto 3) (5,6 mg, 41%), ESI-MS m/z calc. 553.24713, encontrado 554.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.15 min (LC Método E).

Ejemplo 108: Preparación de 7,7-d¡met¡l-11-(3-{[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]metox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-17A6-t¡a-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo [16.3.1.1(5,8).0(9,14)]tr¡cosa-1(21),9(14),10,12,18(22),19-hexaeno-15,17,17-tr¡ona (Compuesto 4)

P

carboxam¡da

Se agitó una solución de ácido 2-cloro-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (3,5 g, 9,386 mmol) y carbonildiimidazol (2,283 g, 14,08 mmol) en dimetilformamida (32,64 ml) a 60° C durante 60 min y se agitó a 45° C durante 45 min una solución separada de 6-fluoro-2-piridinsulfonamida (1,984 g, 11,26 mmol) e hidruro de sodio (450,4 mg, 11,26 mmol) en dimetilformamida (32,64 ml). Las dos soluciones se combinaron y se agitaron a 60° C durante 1 hora. Se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua. Se añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado hasta que persistió un precipitado blanco, luego se lavó con acetato de etilo (2X), se combinaron las capas orgánicas, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró hasta un sólido blanco. Se disolvió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado/hidróxido de sodio 1N (3x) 1:1, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró hasta una espuma blanquecina. Se suspendió en éter y el éter se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de diclorometano caliente, se dejó reposar durante 5 min y luego se enfrió a 4° C durante la noche. La masa de sólido blanco se filtró y se lavó con diclorometano. El filtrado se redujo a un sólido amarillo, se disolvió en una cantidad mínima de diclorometano caliente y se enfrió lentamente a 4° C durante la noche. Se filtró una masa formada de sólido blanco y se lavó con diclorometano dando 2-cloro-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonil]-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (3,339 g, 62%). ESI-MS m/z calc. 519.86, encontrado 520.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.75 min (LC Método B).

Paso 2: 7,7-d¡met¡l-11-(3-{[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]metox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-17A6-t¡a-2,8,10,16,22-pentaazatetrac¡clo[16.3.1.1(5,8).0(9,14)]tr¡cosa-1(21),9(14),10,12,18(22),19-hexaeno-15,17,17-tr¡ona (Compuesto 4)

En un vial de 5 ml se combinó 2-cloro-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonil]-6-[3-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]metoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (400 mg, 0,7310 mmol) en dimetilsulfóxido (3,040 ml) seguido de carbonato de potasio (505,1 mg, 3,655 mmol) y diclorhidrato de 2-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)etanamina (137,2 mg, 0,64 mmol). El vial se tapó y se calentó a 75° C en una placa caliente durante 92 h, luego durante 20 h a 125° C. La mezcla de la reacción se filtró y luego se purificó directamente mediante cromatografía preparativa de fase inversa utilizando una columna C¹⁸(10-99 acetonitrilo-agua ácido clorhídrico 5 mM) para proporcionar el producto aislado como un sólido color tostado, 7,7-dimetil-11 -(3-{[1 -(trifluorometil)ciclopropil]metoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.1 (5,8).0(9,14)]tricosa-1 (21 ),9(14),10,12,18(22)),19-hexaeno-15.17.17- triona (Compuesto 4) (35,2 mg, 9%). 1H NM^r(400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.43 (s, 1H), 8.43-8.41 (m, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 33.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 11.9 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 26.6 Hz, 2H), 2.26 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.48 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.11 - 1.06 (m, 4H). ESI-MS m/z calc. 605.2032, encontrado 606.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.02 min (LC Método E).

Ejemplo 109: Preparación de 7,7-d¡met¡l-11-(3-{[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]metox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-17A6-t¡a-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.1 (5,8).0(9,14)]tr¡cosa-1 (21 ),9(14),10,12,18(22),19-hexaeno-15,17,17-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 5) y 7,7-d¡met¡l-11-(3-{[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]metox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-17A6-t¡a-2,8,10,16,22-pentaazatetrac¡clo[16.3.1.1 (5,8).0(9,14)]tr¡cosa-1 (21 ),9(14),10,12,18(22),19-hexaeno-15.17.17- tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 6)

Paso 1: 7,7-d¡met¡l-11-(3-{[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]metox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-17A6-t¡a-2,8,10,16,22-pentaazatetrac¡clo[16.3.1.1(5,8).0(9,14)]tr¡cosa-1(21),9(14),10,12,18(22),19-hexaeno-15,17,17-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 5) y 7,7-d¡met¡l-11-(3-{[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]metox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-17A6-t¡a-2,8,10,16,22-pentaazatetrac¡clo[16.3.1.1(5,8).0(9,14)]tr¡cosa-1(21),9(14),10,12,18(22),19-hexaeno-15,17,17-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 6)

Se sometió 7,7-dimetil-11 -(3-{[1 -(trifluorometil)ciclopropil]metoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.1(5,8).0(9,14)]tricosa-1 (21 ),9(14),10,12,18(22),19-hexaeno-15,17,17-triona (31 mg, 0,05119 mmol) a una purificación SFC quiral usando una ChiralPak AS-H (columna de 250 x 10 mm, tamaño de partícula de 5 pm) con una fase móvil del 20% de metanol/80% de dióxido de carbono a 10 ml/min dando como primer enantiómero en eluir, 7,7-dimetil-11 -(3-{[1 -(tr'ifluorometil)ciclopropil]metoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.1(5,8).0(9,14)]tricosa-1(21),9(14),10,12,18(22),19-hexaeno-15,17,17-triona (enantiómero 1) (Compuesto 5) (11,5 mg, 74%); ^eSⁱ-MS m/z calc. 605.2032, encontrado 606.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.02 min (LC Método E), , y como segundo enantiómero en eluir, 7,7-dimetil-11-(3-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]metoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.1(5,8).0(9,14)]tricosa-1 (21 ),9(14),10,12,18(22),19-hexaeno-15,17,17-triona (enantiómero 2) (Compuesto 6) (11,4 mg, 72%); ESi-Ms m/z calc. 605.2032, encontrado 606.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.02 min (LC Método E).

Ejemplo 110: Preparac¡ón de 12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-19-oxa-2A6-t¡a-3,9,11 -tr¡azatetrac¡clo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (24),5(10),6,8,20,22-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 7) y 12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-19-oxa-2A6-t¡a-3,9,11 -tr¡azatetrac¡clo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (24),5(10),6,8,20,22-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 8)

Paso 1: 2,2-dimetil-5-[3-(3-sulfamoilfenoxi)propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

En un matraz de fondo redondo de 50 ml se añadió 3-hidroxibencenosulfonamida (510 mg, 2,945 mmol) y N,N-dimetilformamida (10,20 ml). Se añadió a la mezcla carbonato de potasio (1,425 g, 10,31 mmol) y 2,2-dimetil-5-(3-metilsulfoniloxipropil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,017 g, 3,033 mmol) a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se calentó a 50° C durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 100 ml), se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron. El residuo marrón se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar un aceite naranja claro, 2,2-dimetil-5-[3-(3-sulfamoilfenoxi)propil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (770 mg, 63%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 57.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.85 - 3.67 (m, 1H), 1.88 (dd, J = 11.8, 6.6 Hz, 2H), 1.79 -1.61 (m, 4H), 1.51 (dd, J = 37.7, 5.8 Hz, 2H), 1.38 (s, 12H), 1.24 (s, 3H). ESI-MS m/z calc. 412.2032, encontrado 413.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.81 min (LC Método E).

Paso 2: 5-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]fenoxi]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se cargó bajo nitrógeno un matraz de 100 ml con ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (650 mg, 1,730 mmol) y carbonildiimidazol (345 mg, 2,128 mmol). Se añadió N,N-dimetilformamida (5,850 ml) y la mezcla se agitó a 40° C bajo nitrógeno durante 1 h. En un matraz separado de 100 ml, se disolvió 2,2-dimetil-5-[3-(3-sulfamoilfenoxi)propil]pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (750 mg, 1,818 mmol) bajo nitrógeno en N,N-dimetilformamida anhidra (5,850 ml). Se añadió en porciones NaH (77,0 mg, 1,925 mmol) (suspensión de aceite al 60%) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno hasta que se detuvo el desprendimiento de gas. Se tapó el vial y se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Las dos mezclas se combinaron y se agitaron a temperatura ambiente durante 20 h. Se calentó a 55° C durante 4 h adicionales. Se añadieron agua y hielo, seguido de ácido clorhídrico concentrado gota a gota hasta que persistió un precipitado blanco. Luego la mezcla se lavó con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, luego se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado/hidróxido de sodio 1N (3x) 1:1, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron al vacío y se concentraron. Luego, el residuo se disolvió en 10 ml de diclorometano y se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 65% de acetato de etilo en hexanos para obtener como un sólido blanco, 5-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]fenoxi]propil]-2,2-dimetilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (450 mg, 34%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido) 58.39 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.48 - 4.25 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.74 (s, 1H), 2.08 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.71 (dd, J = 25.9, 15.0 Hz, 4H), 1.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.36 (s, 12H), 1.23 (s, 3H), 0.96 (dd, J = 7.7, 3.8 Hz, 2H), 0.88 (s, 2H). ESI-MS m/z calc. 769.2524, encontrado 770.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.11 min (LC Método G).

Paso 3: 12,12-Dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-19-oxa-2A6-tia-3,9,11 -triazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (24),5(10),6,8,20,22-hexaeno-2,2,4-triona

En un matraz de fondo redondo de 50 ml se combinó 5-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]fenoxi]propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (445 mg, 0,5777 mmol) disuelto en diclorometano (2,225 ml) seguido de la adición de ácido clorhídrico (4 M en dioxano) (1,589 ml de 4 M, 6,355 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h. Luego, el material se concentró a presión reducida hasta la sequedad para proporcionar material que se disolvió en dimetilsulfóxido (9 ml) seguido de la adición de carbonato de potasio en exceso (1,0 g, 7,236 mmol). El vial se tapó y se calentó a 150° C en una placa caliente durante 20 h. Se añadió fluoruro de cesio (131,6 mg, 31,98 pl, 0,8666 mmol) y la reacción se calentó a 170° C durante 4 h adicionales. La mezcla de la reacción se filtró y luego se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa utilizando una columna C¹⁸(40-70 acetonitrilo-agua ácido trifluoroacético 5 mM) dando como un sólido blanquecino, 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H- pirazol-1 -il)-19-oxa-2A6-tia-3,9,11 -triazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1(24),5(10),6,8,20,22-hexaeno-2,2,4-triona (15,3 mg, 4%). ESI-MS m/z calc. 633.22327, encontrado 634.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.83 min (LC Método E).

Paso 4: 12,12-Dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-19-oxa-2A6-tia-3,9,11 -triazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (24),5(10),6,8,20,22-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 7) y 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-19-oxa-2A6-tia-3,9,11-triazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (24),5(10),6,8,20,22-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 8)

Se sometió 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-19-oxa-2A6-tia-3,9,11 -triazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1(24),5(10),6,8,20,22-hexaeno-2,2,4-triona (15,3 mg, 0,02414 mmol) a purificación por SFC quiral usando una ChiralPak AS-H (columna de 250 x 10 mm, tamaño de partícula de 5 pm) con fase móvil del 18% de metanol/82% de dióxido de carbono a 10 ml/min dando como primer enantiómero en eluir como un sólido blanquecino, 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-19-oxa-2A6-tia-3,9,11 -triazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (24),5(10),6,8,20,22-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 7) (3,4 mg, 44%), ESI-^mS m/z calc. 633.22327, encontrado 634.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.84 min (LC Método E), y como segundo enantiómero en eluir como un sólido blanquecino, 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1-il)-19-oxa-2A6-tia-3,9,11-triazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1(24),5(10),6,8,20,22-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 8) (3,4 mg, 44%), ESI-Ms m/z calc.

633.22327, encontrado 634.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.84 min (LC Método E).

Ejemplo 111: Preparación de 12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluorometil)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaeno-2,2,4-triona (Com uesto 16

Paso 1: 2,2-dimetil-5-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A un vial se añadió carbonato de potasio (495 mg, 3,582 mmol), 5-(3-aminopropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (304 mg, 1,19 mmol), 6-fluoropiridina-2-sulfonamida (208,9 mg, 1,186 mmol) y dimetilsulfóxido (3 ml). La reacción se agitó a 80° C durante la noche. La reacción se filtró y purificó mediante HPLC (1%-99% de acetonitrilo/agua con un gradiente de modificador de ácido clorhídrico al 0,1%) dando 2,2-dimetil-5-[3-[(6-sulfamoil-2-piridilo)amino]propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (224,7 mg, 46%) como una espuma blanca. ESI-MS m/z calc. 412.21442, encontrado 413.8 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.94 min (LC Método B).

Paso 2: 5-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clopropil]etox¡]p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbon¡l]sulfamo¡l]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A un matraz de fondo redondo se añadió ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (204 mg, 0,5429 mmol), carbonildiimidazol (93 mg, 0,5735 mmol) y tetrahidrofurano (3 ml). La reacción se purgó con nitrógeno y se colocó en un baño de aceite precalentado a 45° C durante 90 min. Se añadió 2,2-dimetil-5-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (224 mg, 0,5430 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (250 pl, 1,672 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se filtró y purificó mediante HPLC (30%-99% de acetonitrilo/agua con un gradiente de modificador de ácido clorhídrico al 0,1%) dando 5-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (196,5 mg, 47%) como un sólido blanco. ESl-MS m/z calc. 769.2636, encontrado 770.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.98 min (LC Método B).

Paso 3: 2-cloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-2-il)propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

A un matraz de fondo redondo se añadió 5-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-pir'idil]amino]propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (195 mg, 0,2532 mmol) y diclorometano (5 ml). Se añadió gota a gota ácido clorhídrico (1,3 ml de 4 M en dioxano, 5,200 mmol) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se evaporó hasta la sequedad. La reacción se diluyó con carbonato de potasio 3 M a pH=10 y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron dando 2-cloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-2-il)propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carboxamida (169 mg, 100%). ESl-MS m/z calc. 669.2112, encontrado 670.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.78 min (LC Método B).

Paso 4: 12,12-Dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 16)

A un vial se añadió carbonato de potasio (175 mg, 1,266 mmol), fluoruro de cesio (58 mg, 0,3818 mmol) y una solución de 2-cloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-2-il)propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (169 mg, 0,2522 mmol) en dimetilsulfóxido (3,0 ml). La reacción se calentó en un tubo sellado durante la noche a 150° C. La reacción se inactivó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. La mezcla de la reacción bruta se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0%-50% de acetato de etilo en gradiente de diclorometano) dando 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,19,24 pentaazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 16) (93 mg, 58%) como un sólido blanco. 1H N^mR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.75 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.86 (s, 2H), 1.73 (s, 2H), 1.51 (s, 4H), 1.35 (s, 3H), 1.24 (s, 2H), 1.02 - 0.93 (m, 3H), 0.90 - 0.85 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 633.2345, encontrado 634.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.85 min (L^cMétodo B).

Ejemplo 112: Preparación de 20,20,22-tr¡met¡l-4-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (Compuesto 18) y 12,20,20-tr¡met¡l-4-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-10A6-t¡a-1,3,9,13,14-pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (Compuesto

Paso 1: 2-Cloro-N-[(5-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)sulfon¡l]-6-[3-[2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡]p¡razol-1-¡l] p¡r¡d¡na-3-carboxam¡da

A un vial se añadió ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (100 mg, 0,2661 mmol), carbonildiimidazol (48 mg, 0,30 mmol) y tetrahidrofurano (1 ml). La reacción se agitó a 45° C durante 1 h. Se añadieron 5-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida (43 mg, 0,2668 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno (125 pl, 0,836 mmol) y la reacción se dejó agitar durante la noche a 45° C. La reacción bruta se filtró y purificó mediante HPLC (10%-99% de acetonitrilo/agua con un gradiente de modificador de ácido clorhídrico al 0,1% dando 2-cloro-N-[(5-metil-1 H-pirazol-4-il)sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (80,0 mg, 58%). ESI-MS m/z calc. 518.0751, encontrado 519.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.7 min (LC Método B).

Paso 2: 4-[3-[4-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡]p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbon¡l]sulfamo¡l]-3-met¡l-p¡razol-1-¡l]prop¡l]-2,2-d¡met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo y 4-[3-[4-[[2-cloro-6-[3-[2-[1(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-5-metil-pirazol-1-il]propil]-2,2-dimetilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (mezcla de regioisómeros)

A un matraz de fondo redondo que contenía 2-cloro-N-[(5-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (80 mg, 0,1542 mmol) se le añadió N,N-dimetilformamida (2 ml), carbonato de potasio (65 mg, 0,47 mmol) y 2,2-dimetil-4-(3-metilsulfoniloxipropil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (68 mg, 0,20 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml). La reacción se calentó a 60° C y se agitó durante 4 días. La reacción se filtró y purificó mediante HPLC (30%-99% de acetonitrilo/agua con un gradiente de modificador de ácido clorhídrico al 0,1%) dando 4-[3-[4-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-3-metil-pirazol-1 -il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo y 4-[3-[4-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-5-metil-pirazol-1-il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (mezcla de regioisómeros) (49,9 mg, 43%) como una espuma blanca. ESI-MS m/z calc. 757.2636, encontrado 758.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.82 min (lC Método G).

Paso 3: 2-Cloro-N-[1-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil]-3-metil-pirazol-4-il]sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida y 2-cloro-N-[1-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil]-5-metil-pirazol-4-il]sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (mezcla de regioisómeros)

A un matraz de fondo redondo se añadió 4-[3-[4-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-3-metil-pirazol-1 -il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo y 4-[3-[4-[[2-cloro-6]-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-5-metil-pirazol-1-il]propil]-2,2-dimetil -pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (mezcla de regioisómeros) (49,9 mg, 0,0658 mmol), dioxano (1 ml) y ácido clorhídrico (165 pl de 4 M en dioxano, 0,660 mmol). La reacción se calentó a 35° C durante la noche. La reacción se inactivó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para proporcionar 2-cloro-N-[1-[3-(5, 5-dimetilpirrolidin-3-il)propil]-3-metil-pirazol-4-il]sulfonil-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carboxamida y 2-cloro-N-[1 -[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil]-5-metil-pirazol-4-il]sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (mezcla de regioisómeros) (42 mg, 97%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 657.2112, encontrado 658.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.74 min (LC Método B).

Paso 4: 20,20,22-trimetil-4-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 18) y 12,20,20-trimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111, 14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 19)

A un matraz de fondo redondo que contenía 2-cloro-N-[1-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil]-3-metil-pirazol-4-il]sulfonil-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carboxamida y 2-cloro-N-[1 -[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil]-5-metil-pirazol-4-il]sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (mezcla de regioisómeros) (42 mg, 0,06382 mmol) se le añadió carbonato de potasio (44 mg,0,32 mmol), fluoruro de cesio (50 mg, 0,33 mmol), dimetilsulfóxido (2 ml) y cuatro tamices moleculares de 3 Á. La reacción se calentó a 150° C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se purificó mediante HPLC (10%-99% de acetonitrilo/agua con un gradiente de modificador de ácido clorhídrico al 0,1%) dando como primer isómero en eluir, 20,20,22-trimetil-4-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 18) (2,8 mg, 7%) como un sólido naranja; 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.39 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 4.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 2.06 (q, J = 7.4 Hz, 6H), 1.95 - 1.69 (m, 4H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.40 -1.08 (m, 4H), 0.96 (td, J = 4.9, 4.4, 3.1 Hz, 2H), 0.90 - 0.85 (m, 2H), ESI-MS m/z calc. 621.2345, encontrado 622.6 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.48 min (LC Método B) y como segundo isómero en eluir, 12,20,20-trimetil-4-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 19) (3,7 mg, 9%) como un sólido naranja; 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.18 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.22 (dt, J = 13.6, 3.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.20 (s, 1H), 2.07 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 2.02 - 1.68 (m, 4H), 1.51 (d, J = 13.0 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.03 (s, 1H), 0.96 (td, J = 5.0, 4.5, 3.2 Hz, 2H), 0.93 - 0.84 (m, 2H), ESI-MS m/z calc. 621.2345, encontrado 622.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.54 min (LC Método B).

Ejemplo 113: Preparación de 7,7-dimetil-11-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.15,8.09,14]tricosa-1 (21 ),9,11,13,18(22),19-hexaeno-15,17,17-triona (Compuesto 20)

Paso 1: 4-[2-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡]p¡razol-1-¡l]p¡rid¡na-3-carbon¡l]sulfamo¡l]-2-piridil]amino]etil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-but¡lo

A un vial se añadió ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (615 mg, 1,64 mmol), carbonildiimidazol (279 mg, 1,72 mmol) y tetrahidrofurano (3 ml). La reacción se agitó a 45° C durante 2 h. Se añadió 2,2-dimetil-4-[2-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]etil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (654 mg, 1,641 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (750 pl, 5,02 mmol) y la reacción se dejó en agitación a 45° C durante la noche. La reacción se inactivó con ácido cítrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. La mezcla de la reacción bruta se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (10%-100% de acetato de etilo en gradiente de hexanos) dando 4-[2-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]etil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (830 mg, 67%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 755.248, encontrado 756.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.8 min (LC Método G).

Paso 2: 2-Cloro-N-[[6-[2-(5,5-d¡met¡lp¡rrol¡din-3-¡l)et¡lam¡no]-2-p¡r¡d¡l]sulfon¡l]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

A un matraz de fondo redondo que contenía 4-[2-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]etil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (830 mg, 1,098 mmol) se añadió diclorometano (2 ml) y ácido clorhídrico (2,75 ml de 4 M en dioxano, 11,00 mmol). Después de 40 min, la reacción se inactivó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron para proporcionar 2-cloro-N-[[6-[2-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)etilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (715 mg, 99%) como un sólido blanco. 1H nMr (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 58.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.81 - 3.69 (m, 1H), 3.17 (dq, J = 12.3, 5.8 Hz, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.39 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.95 (dd, J = 12.8, 7.7 Hz, 1H), 1.62 (dp, J = 19.9, 6.4 Hz, 2H), 1.35 (dd, J = 12.8, 10.2 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 32.0 Hz, 6H), 1.01 - 0.84 (m, 4H). ESI-MS m/z calc. 655.19556, encontrado 656.6 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.78 min (LC Método B).

Paso 3: 7,7-Dimetil-11 -(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.15,8.09,14]tricosa-1 (21),9,11,13,18(22),19-hexaeno-15,17,17-triona (Compuesto 20)

A un vial se le añadió carbonato de potasio (263 mg, 1,90 mmol), fluoruro de cesio (133 mg, 0,876 mmol), cuatro tamices moleculares de 3 Á, 2-cloro-N-[[6-[2-(5,5-dimetilpirrolidina-3-il)etilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (250 mg, 0,381 mmol), y dimetilsulfóxido (7 ml). La reacción se tapó y se colocó en un baño de aceite precalentado a 155° C durante la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se inactivó con ácido cítrico 1N seguido de salmuera. La reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. La mezcla de la reacción en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0%-100% de acetato de etilo en gradiente de hexanos) para proporcionar 7,7-dimetil-11 -(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.15,8.09,14]tricosa-1(21),9,11,13,18(22),19-hexaeno-15,17,17-triona (Compuesto 20) (101 mg, 43%). ESI-MS m/z calc. 619.2189, encontrado 620.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.07 min (LC Método b ).

Ejemplo 114: Preparación de 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,18,22-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (sal de clorhidrato) (compuesto 23)

Paso 1: 2,2-dimetil-4-[3-[(2-sulfamoil-4-piridil)amino]propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 2,2-dimetil-4-(3-metilsulfoniloxipropil) pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 0,894 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se le añadió 4-aminopiridina-2-sulfonamida (310 mg, 1,79 mmol) y carbonato de cesio (900 mg, 2,76 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 70° C durante 4 h. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron dando 2,2-dimetil-4-[3-[(2-sulfamoil-4-piridil)amino]propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo que se usó directamente en el paso siguiente (369 mg, cuant.). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 8.32 (brs, 2H), 8.12 (dd, J = 6.6, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 6.3, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dt, J = 6.7, 2.0 Hz, 1H), 3.50 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 2.96 (p, J = 7.0, 6.4 Hz, 2H), 2.83 - 2.68 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.45 -1.26 (m, 14H), 1.23 (s, 3H). ESI-MS m/z calc. 412.21442, encontrado 413.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.52 min (LC Método A).

Paso 2: 4-[3-[[2-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡]p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbon¡l]sulfamo¡l]-4-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-but¡lo

Se agitó durante 45 min una solución de ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (300 mg, 0,798 mmol) y carbonildiimidazol (130 mg, 0,802 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). Luego, se añadieron 2,2-dimetil-4-[3-[(2-sulfamoil-4-piridil)amino]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (330 mg, 0,800 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5,40,0] undec-7-eno (150 pl, 1,00 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar un material oleoso que se purificó mediante HPLC-MS de fase inversa usando una columna Luna C¹⁸(2) (75 x 30 mm, tamaño de partícula de 5 pm) vendida por Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX), y un funcionamiento de gradiente dual del 1%-99% de fase móvil B durante 15,0 min (fase móvil A = agua (ácido clorhídrico 5 mM), fase móvil B = acetonitrilo, caudal = 50 ml/min, volumen de inyección = 950 pl y temperatura de columna = 25° C) para proporcionar el producto deseado 4-[3-[[2-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-4-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (23 mg, 4%) como un material pegajoso blanquecino. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxidods) 58.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 6.69 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.54 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 2.77 (q, J = 10.0 Hz, 1H), 2.18 - 2.02 (m, 4H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 14H), 1.22 (s, 3H), 1.01 - 0.94 (m, 2H), 0.91 - 0.87 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 769.2636, encontrado 770.7 (^m+1)+; Tiempo de retención: 0.87 min (L^cMétodo A).

Paso 3: 12,12-Dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)c¡cloprop¡l]etox¡}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,22-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (sal de clorhidrato) (Compuesto 23)

Se disolvió 4-[3-[[2-[[2-cloro-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-4-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (20 mg, 0,026 mmol) en dioxano (1,0 ml) y se añadió a la mezcla ácido clorhídrico (4 M en dioxano) (250 pl de 4 M, 1,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se concentró hasta la sequedad bajo presión reducida, se volvió a disolver en acetato de etilo y luego se añadió carbonato de sodio acuoso 2 M (5 ml), pH -10. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml), se lavó con salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta la sequedad a presión reducida, dando un material que se combinó con carbonato de potasio (20 mg, 0,14 mmol), fluoruro de cesio (10 mg, 0,066 mmol) y dimetilsulfóxido (2,0 ml) en un vial. El vial se purgó con nitrógeno, se tapó, se calentó a 150° C y se agitó durante 16 h. Se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla de la reacción se filtró a través de un disco de filtro Whatman (puradisc 25 TF) y el filtrado se purificó mediante un método HPLC-MS de fase inversa usando una columna Luna C¹⁸(2) (75 x 30 mm, tamaño de partícula de 5 pm) vendida por Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX), y un funcionamiento de gradiente dual del 50%-99% de fase móvil B durante 15,0 min (móvil fase A = agua (ácido clorhídrico 5 mM), fase móvil B = acetonitrilo, caudal = 50 ml/min, volumen de inyección = 950 pl y temperatura de la columna = 25° C) para proporcionar 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,22-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (sal de clorhidrato) (Compuesto 23) (1,6 mg, 9%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 633.2345, encontrado 634.6 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.15 min (LC Método B).

Ejemplo 115: Preparación de 6,6-d¡met¡l-10-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-16A6-t¡a-2,7,9,15,21-pentaazatetraciclo[15.3.1.14,7.08,13]docosa-1(20),8,10,12,17(21),18-hexaeno-14,16,16-triona (Compuesto 17)

Paso 1: 4-(h¡drox¡met¡l)-2,2-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

Se disolvió (1-bencil-5,5-dimetilpirrolidin-3-il)metanol (1 g, 4,56 mmol) en EtOH (40 ml), se añadió Pd(OH⁾²al 20% sobre carbono (400 mg) y la mezcla de la reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno a 20° C durante 24 h. El catalizador se filtró sobre Celite. La torta del filtro se lavó con acetato de etilo y el filtrado se concentró. El producto intermedio bruto se disolvió en tetrahidrofurano/agua (50 ml/50 ml) y se añadió carbonato de potasio (3,1 g, 22,8 mmol) seguido de Boc²O (1,22 g, 4,56 mmol) a 0° C. La mezcla de la reacción se dejó calentar a 20° C durante 16 h, luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. Se obtuvo 4-(hidroximetil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo puro (1,04 g, cuant.) como un aceite incoloro después de la purificación con gel de sílice (acetato de etilo al 30% en eluyente de heptanos). 1H NMR (300 MHz, CDCta): d 3.6 (m, 4H); 3.1 (m, 1H); 2.4 (m, 1H); 1.9 (m, 1H); 1.4 (m, 15H).

Paso 2: 4-(aminometil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se añadió lentamente MsCl (0,57 ml, 7,3 mmol) a una solución de 4-(hidroximetil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,4 g, 6,1 mmol) y DIPEA (1,6 ml, 9,15 mmol) en diclorometano (30 ml) a 0° C. La mezcla de la reacción se agitó durante 1 h, se añadió agua, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El mesilato bruto se disolvió en N,N-dimetilformamida (20 ml), se añadió NaN3 (600 mg, 9,15 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó en un recipiente cerrado a 100° C durante 16 h. La mezcla de la reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La azida bruta se disolvió en tetrahidrofurano/agua (18/2 ml), PPh3 (2,4 g, 9,15 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a 50° C durante 3 h. La mezcla de la reacción se enfrió, se acidificó cuidadosamente a pH=3 con ácido clorhídrico acuoso 4 N y se lavó rápidamente con acetato de etilo (2 x 20 ml). La capa acuosa se basificó a pH=10 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron dando 4-(aminometil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (600 mg, 43%) como un aceite amarillo después de la purificación con gel de sílice (metanol al 5% en eluyente de diclorometano). 1H NMR (300 MHz, CDCta): d 3.7 (m, ¹H); 3.0 (m, 1H); 2.7 (m, 2H); 2.2 (m, 1H); 1.9 (m, 1H); 1.4 (m, 15H).

Paso 3: 2,2-dimetil-4-[[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

En un vial de 20 ml se combinó 6-fluoropiridina-2-sulfonamida (340 mg, 1,9 mmol) en dimetilsulfóxido (4,0 ml) seguido de carbonato de potasio (1,3 g, 9,4 mmol) y 4-(aminometil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (460 mg, 2,0 mmol). El vial se tapó y se calentó a 100° C en una placa caliente durante 16 h. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se filtró y se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de ácido cítrico 1 M, seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 80% de acetato de etilo en hexanos para dar 2,2-dimetil-4-[[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (222 mg, 30%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 57.53 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.55 (dt, J = 32.7, 12.1 Hz, 1H), 1.42 - 1.36 (m, 12^h), 1.25 (s, 3H). ESI-MS m/z calc. 384.18314, encontrado 385.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.46 min (LC Método E).

Paso 4: 4-[[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡]p¡razol-1-¡l]p¡rid¡na-3-carbon¡l]sulfamo¡l]-2-piridil]amino]metil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-but¡lo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-car'boxílico (202 mg, 0,538 mmol) y carbonildiimidazol (87,5 mg, 0,540 mmol) en tetrahidrofurano (3,0 ml) y se agitó durante 2 h a 45° C. Luego se añadió 2,2-dimetil-4-[[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]metil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (207 mg, 0,538 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (175 pl, 1,17 mmol) y la reacción se calentó a 50° C durante 16 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de ácido cítrico 1 M, seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron, luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 70% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 4-[[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridin-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]metil]-2,2-dimeti¡pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (234 mg, 59 % ) como un sólido amarillo claro. 1H NMR (400 ^mH^z, dimetilsulfóxido-d6) 512.79 (s, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 4.4, 2.9 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.91 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.35 (t, J = 13.2 Hz, 12H), 1.18 (s, 3H), 0.95 (m, 2H), 0.89 (s, 2H). ESI-MS m/z calc. 741.2323, encontrado 742.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.25 min (LC Método E).

Paso 5: 6,6-Dimetil-10-(3-{2-[1 -(trifluorometil)c¡cloprop¡l]etox¡}-1 H-pirazol-1 -il)-16A6-tia-2,7,9,15,21 -pentaazatetraciclo[15.3.1.14,7.08,13]docosa-1(20),8,10,12,17(21),18-hexaeno-14,16,16-triona (Compuesto 17)

Se disolvió 4-[[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]metil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (234 mg, 0,315 mmol) en diclorometano (5,0 ml) y a la mezcla se añadió ácido clorhídrico (3,0 ml de 4 M en dioxano, 12,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró hasta la sequedad a presión reducida, se volvió a disolver en acetato de etilo y luego se añadió carbonato de sodio acuoso 2 M (2 ml), pH ~10. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml), se lavó con salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta la sequedad a presión reducida. Se combinaron este material y carbonato de potasio (220 mg, 1,59 mmol), fluoruro de cesio (72,0 mg, 0,474 mmol), tamices moleculares de 3 A y dimetilsulfóxido (7,0 ml) en un vial, se purgó con nitrógeno, se tapó, se calentó a 155° C y se agitó durante 16 h. Se enfrió a temperatura ambiente y la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de ácido cítrico 1 M, seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron, luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 80% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 6,6-dimetil-10-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi|-1H-pirazol-1-il)-16A6-tia-2,7,9,15,21-pentaazatetraciclo[15.3.1.14,7.08,13]docosa-1(20),8,10,12,17(21),18-hexaeno-14,16,16-triona (Compuesto 17) (111 mg, 57%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.52 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.50 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.54 - 3.42 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 3.02 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.32 (dt, J = 12.3, 5.7 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 1.97 (dd, J = 11.4, 5.8 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.64 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 0.95 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 0.87 (s, 2H). ESI-MS m/z calc. 605.2032, encontrado 606.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.02 min (LC Método E).

Ejemplo 116: Preparación de 6,6-d¡met¡l-10-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-16A6-t¡a-2,7,9,15,21 -pentaazatetrac¡clo[15.3.1.14,7.08,13]docosa-1(20),8,10,12,17(21 ),18-hexaeno-14,16,16-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 24) y 6,6-d¡met¡l-10-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-16A6-t¡a-2,7,9,15,21 -pentaazatetrac¡clo[15.3.1.14,7.08,13]docosa-1 (20),8,10,12,17(21 ),18-hexaeno-14,16,16-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 25)

Paso 1: 6,6-Dimetil-10-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-16A6-tia-2,7,9,15,21 -pentaazatetraciclo[15.3.1.14,7.08,13]docosa-1 (20),8,10,12,17(21 ),18-hexaeno-14,16,16-triona (enantiómero 1) (Compuesto 24) y 6,6-dimetil-10-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-16A6-tia-2,7,9,15,21 -pentaazatetraciclo[15.3.1.14,7.08,13]docosa-1 (20),8,10,12,17(21 ),18-hexaeno-14,16,16-triona (enantiómero 2) (Compuesto 25)

Se sometió 6,6-dimetil-10-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-16As-tia-2,7,9,15,21 -pentaazatetraciclo[15.3.1.14,7.08,13]docosa-1(20),8,10,12,17(21),18-hexaeno-14,16,16-triona racémica (131 mg) a cromatografía SFC quiral usando una ChiralPak AS-H (columna de 250 x 21,2 mm, tamaño de partícula de 5 pm) con una fase móvil del 15% de acetonitrilo:metanol (90:10)/85% de dióxido de carbono como a 10 ml/min como primer enantiómero en eluir, 6,6-dimetil-10-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-16A6-tia-2.7.9.15.21 -pentaazatetraciclo[15.3.1.14,7.08,13]docosa-1 (20),8,10,12,17(21 ),18-hexaeno-14,16,16-triona (enantiómero 1) (Compuesto 24) (29,04 mg, 69%) como un sólido blanquecino; 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxidod6) 512.52 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 10.5, 5.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.58 - 3.38 (m, 1H), 3.22 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.40 - 2.20 (m, 1H), 2.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.97 (dd, J = 12.2, 6.2 Hz, 1H), 1.74 - 1.60 (m, 4H), 1.45 (s, 3H), 0.95 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 0.89 (d, J = 11.5 Hz, 2H), ESI-Ms m/z calc. 605.2032, encontrado 606.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.03 min (LC Método E) y como segundo enantiómero en eluir, 6,6-dimetil-10-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-16A6-tia-2.7.9.15.21 -pentaazatetraciclo[15.3.1.14,7.08,13]docosa-1 (20),8,10,12,17(21 ),18-hexaeno-14,16,16-triona (enantiómero 2) (Compuesto 25) (28,84 mg, 68%) como un sólido blanquecino; 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxidod6) 512.52 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 10.3, 5.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.58 - 3.41 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 12.0, 5.7 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 15.2, 6.3 Hz, 1H), 2.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.97 (dd, J = 12.1,6.3 Hz, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 4H), 1.45 (s, 3H), 0.95 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 0.89 (d, J = 11.5 Hz, 2H), Es I-MS m/z calc. 605.2032, encontrado 606.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.03 min (LC Método E).

Ejemplo 117: Preparac¡ón de 7,7-d¡met¡l-11-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-17A6-t¡a-2,8,10,16,22-pentaazatetrac¡clo[16.3.1.15,8.09,14]tr¡cosa-1 (21 ),9,11,13,18(22),19-hexaeno-15,17,17-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 26) y 7,7-d¡met¡l-11-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-17A6-t¡a-2,8,10,16,22-pentaazatetrac¡clo[16.3.1.15,8.09,14]tr¡cosa-1(21),9,11,13,18(22),19-hexaeno-15,17,17-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 27)

Paso 1: 7,7-Dimetil-l 1 -(3-{2-[1 -(trifluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1 H-pirazol-1 -il)-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.15,8.09,14]tricosa-1 (21),9,11,13,18(22),19-hexaeno-15,17,17-triona (enantiómero 1) (Compuesto 26) y 7,7-dimetil-11 -(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.15,8.09,14]tricosa-1 (21),9,11,13,18(22),19-hexaeno-15,17,17-triona (enantiómero 2) (Compuesto 27)

Se sometió 7,7-dimetil-11 -(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.15,8.09,14]tricosa-1(2l),9,11,13,18(22),19-hexaeno-l5,17,17-triona racémica (85 mg, 0,1372 mmol) a cromatografía SFC quiral usando una ChiralPak AS-H (columna de 250 x 21,2 mm, tamaño de partícula de 5 pm) con fase móvil del 20% de metanol (sin modificador))/80% de dióxido de carbono a 10 ml/min dando como primer enantiómero en eluir, 7,7-dimetil-11-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.15,8.09,14]tricosa-1 (21 ),9,11,13,18(22),19-hexaeno-15,17,17-triona (enantiómero 1) (Compuesto 26) (24,1 mg, 28%); ESl-MS m/z calc. 619.2189, encontrado 620.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.07 min (LC Método B) y como segundo enantiómero en eluir, 7,7-dimetil-11-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1-ilo)-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.15,8.09,14]tricosa-1(21),9,11,13,18(22),19-hexaeno-15,17,17-triona (enantiómero ²) (Compuesto 27) (26 mg, 31%); ESl-MS m/z calc.

619.2189, encontrado 620.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.06 min (LC Método B).

Ejemplo 118: Preparación de 4-cloro-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto A) y 4-cloro-21,21 -dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,15-pentaazatetraciclo[17.2.1.02,7.011,15]docosa-2,4,6,11,13-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto b)

Paso 1: 2,6-Dicloro-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)piridina-3-carboxamida

Se agitó a 50° C durante 1 h ácido 2,6-dicloropiridina-3-carboxilico (1 g, 5,208 mmol) y carbonildiimidazol (1,690 g, 10,42 mmol) en N,N-dimetilformamida (10,00 ml). Se añadió una lechada de hidruro de sodio (312,5 mg, 7,812 mmol) en N,N-dimetilformamida a una solución de cloruro de 1 H-pirazol-5-sulfonilo (194,5 mg, 1,16 mmol, 1,5 eq.) en N,N-dimetilformamida y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente en un matraz separado. Las dos mezclas se combinaron y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de la reacción se vertió sobre hielo y se acidificó a pH=2 mediante la adición de ácido clorhídrico 4 M acuoso. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los volátiles se eliminaron mediante evaporación rotatoria. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con metanol al 10% en diclorometano dando 2,6-dicloro-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)piridina-3-carboxamida (1,341 g, 68%). ESI-MS m/z calc.

319.95377, encontrado 321.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.34 min (LC Método A).

Paso 2: 4-[3-[3-[(2,6-dicloropiridina-3-carbonil)sulfamoil]pirazol-1-il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 2,2-dimetil-4-(3-metilsulfoniloxipropil) pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 0,894 mmol) en N,N-dimetilformamida (6,00 ml) se le añadió 2,6-dicloro-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)piridina-3-carboxamida (300 mg, 0,934 mmol) seguido de carbonato de cesio (875 mg, 2,69 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a 60° C durante 16 h. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 100 ml), se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron. El residuo marrón resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar como primer regioisómero en eluir, 4-[3-[3-[(2,6-dicloropiridina-3-carbonil)sulfamoil]pirazol-1-il]propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (327 mg, 65 %) como un sólido blanco; 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 57.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 6.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 2H), 3.53 (dt, J = 14.7, 10.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.08 (dq, J = 11.7, 5.9, 5.3 Hz, 1H), 1.39 (s, 4H), 1.34 (q, J = 11.5, 8.4 Hz, 12H), 1.22 (s, 3H), ESI-MS m/z calc. 559.1423, encontrado 560.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.71 min (LC Método A) y como segundo regioisómero en eluir, 4-[3-[5-[(2,6-dicloropiridina-3-carbonil)sulfamoil]pirazol-1 -il]propilo]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (126 mg, 25%) como un aceite incoloro viscoso; 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 58.01 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.46 (dt, J = 14.4, 9.9 Hz, 1H), 2.66 (td, J = 10.4, 4.7 Hz, 1H), 1.99 (s, 0H), 1.76 (dt, J = 17.9, 8.3 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 12.7 Hz, 9H), 1.30 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 2.3 Hz, 3H), ESI-MS m/z calc. 559.1423, encontrado 560.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.74 min (LC Método A).

Paso 3: 4-Cloro-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto A)

Se agitó a temperatura ambiente durante 4 h una solución de 4-[3-[5-[(2,6-dicloropiridina-3-carbonil)sulfamoil]pirazol-1 -il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,1784 mmol) en diclorometano (2 ml) y ácido trifluoroacético (150 pl, 1,960 mmol). Los solventes se eliminaron por evaporación y se añadió NH3 2M en metanol (10 ml) y la mezcla de la reacción se agitó durante 30 min y luego se concentró y se secó al vacío. El residuo anterior se disolvió en dimetilsulfóxido (2 ml) y se añadieron tamices moleculares de 3 Á y la mezcla de la reacción se agitó durante 10 min. Luego, se añadieron fluoruro de cesio (85 mg, 0,5596 mmol) y carbonato de potasio (78 mg, 0,5644 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 140° C durante la noche. La mezcla de la reacción se filtró a través de un disco de filtro Whatman (puradisc 25 TF) y el filtrado se purificó mediante HPLC-MS de fase inversa (columna Luna Cis (2) (75 x 30 mm, tamaño de partícula de 5 pm) vendida por Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX), y un funcionamiento de gradiente dual del 50%-99% de fase móvil B durante 15,0 min, fase móvil A = agua (ácido clorhídrico 5 mM), fase móvil B = acetonitrilo. Caudal = 50 ml/min, volumen de inyección = 950 pl y temperatura de la columna = 25° C) para proporcionar 4-cloro-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (28 mg, 12%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.77 (s, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 4.06 - 3.85 (m, 1H), 2.67 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.14 (ddt, J = 17.7, 12.1,6.2 Hz, 2H), 2.07 -2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.73 (ddd, J = 12.1,5.5, 1.5 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.44 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 0.86 - 0.69 (m, 1H). ^eS|-^mS m/z calc. 423.1132, encontrado 424.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.76 min (LC Método B).

Paso 4: 4-cloro-21,21-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,15-pentaazatetraciclo[17.2.1.02,7.011,15]docosa-2,4,6,11,13-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto B)

Se agitó a temperatura ambiente durante 4 h una solución de 4-[3-[3-[(2,6-dicloropiridina-3-carbonil)sulfamoil]pirazol-1-il]propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,1784 mmol) en diclorometano (2 ml) y ácido trifluoroacético (150 pl, 1,960 mmol). Una vez se hubo completado la reacción, los solventes se eliminaron por evaporación y se añadió NH³2 M en metanol (10 ml) y la mezcla de la reacción se agitó durante 30 min y se concentró y luego se secó al vacío. El residuo se disolvió en dimetilsulfóxido (2 ml) y se añadieron tamices moleculares de 3 A y la mezcla de la reacción se agitó durante 10 min. Luego, se añadieron fluoruro de cesio (85 mg, 0,5596 mmol) y carbonato de potasio (78 mg, 0,5644 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 140° C durante la noche. La mezcla de la reacción se filtró a través de un disco de filtro Whatman (puradisc 25 TF) y el filtrado se purificó mediante HPLC-MS de fase inversa (columna Luna C¹⁸(2) (75 x 30 mm, tamaño de partícula de 5 pm) vendida por Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX), y un funcionamiento de gradiente dual del 50%-99% de fase móvil B durante 15,0 min, fase móvil A = agua (ácido clorhídrico 5 mM), fase móvil B = acetonitrilo. Caudal = 50 ml/min, volumen de inyección = 950 pl y temperatura de la columna = 25° C) para proporcionar 4-cloro-21,21-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,15-pentaazatetraciclo[17.2.1.02,7.011,15]docosa-2,4,6,11,13-pentaeno-8,10,10-triona (10,2 mg, 4%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 59.16 (s, 1^h), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.78 (dt, J = 13.8, 4.0 Hz, 1H), 4.41 -4.29 (m, 1H), 3.20 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.21 - 2.06 (m, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 3H), 1.63 (s, 4H), 1.45 (s, 3H). ESI-MS m/z calc. 423.1132, encontrado 424.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.9 min (LC Método B).

Ejemplo 119: Preparación de 20,20-dimetil-4-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 32)

Paso 1: 20,20-Dimetil-4-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 32)

Se agitó una solución de 4-cloro-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (20 mg, 0,04718 mmol), triflato de escandio, 3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]-1H-pirazol (31,16 mg, 0,1415 mmol) y NaH (9,435 mg al 60% p/p, 0,2359 mmol) en dimetilsulfóxido (2,0 ml) a 140° C durante 16 h. La mezcla de la reacción se inactivó con unas pocas gotas de agua y se filtró a través de un disco de filtro Whatman (puradisc 25 TF) y el filtrado se purificó usando un método de HPLC-MS de fase inversa usando una columna Luna C¹⁸(2) (75 x 30 mm, tamaño de partícula de 5 gm) vendida por Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX), y un funcionamiento de gradiente dual del 1-99% de fase móvil B durante 15,0 min (fase móvil A = agua (ácido clorhídrico 5 mM), fase móvil B = acetonitrilo. Caudal = 50 ml/min y temperatura de la columna = 25° C) para proporcionar 20,20-dimetil-4-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1-il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 32) (2,4 mg, 8%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.49 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.35 (s, 1H), 3.94 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 2.10 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 10.3 Hz, 3H), 1.79 - 1.74 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 3 H), 1.47 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.04 - 1.00 (m, 2H), 0.77 - 0.73 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 607.2189, encontrado 608.6 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.18 min (Lc Método E).

Ejemplo 120: Preparación de (15S)-12,12-d¡metil-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l) c¡clopropil]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-tia-3, 9,11,19,24-pentaazatetrac¡clo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 33) y (15R)-12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)cicloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo [18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 34)

Paso 1: (15S)-12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)c¡cloprop¡l]etox¡}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15] tetracosa-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 33) y (15R)-12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-pirazol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 34)

Se sometió 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona racémica (90 mg, 0,1420 mmol) a cromatografía SFC quiral usando una ChiralPak AS-H (columna de 250 x 10 mm, tamaño de partícula de 5 gm) con una fase móvil del 18% de acetonitrilo:metanol (90:10; sin modificador))/82% de dióxido de carbono a 10 ml/min dando como resultado primer enantiómero en eluir, (15S)-12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 33) (28,6 mg, 64%); 1H Nm R (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.73 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 1.85 (s, 2H), 1.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 65.6 Hz, 9H), 1.01 - 0.85 (m, 5H), ESI-MS m/z calc. 633.2345, encontrado 634.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.85 min (LC Método B) y como segundo enantiómero en eluir, (15R)-12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3.9.11.19.24- pentaazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 34) (29,1 mg, 65%); 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.73 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.96 -1.68 (m, 4H), 1.51 (s, 5H), 1.35 (s, 4H), 0.99 - 0.85 (m, 5H), ESI-MS m/z calc. 633.2345, encontrado 634.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.85 min (LC Método B).

Ejemplo 121: Preparación de 12,12-d¡metil-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3.9.11.20.25- pentaazatetraciclo[19.3.1.05,10.011,15]pentacosa-1(24),5,7,9,21(25),22-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 37)

Paso 1: 5-(3-cianopropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A un matraz de fondo redondo se añadió 2,2-dimetil-5-(3-metilsulfoniloxipropil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (650 mg, 1,938 mmol), dimetilsulfóxido (2 ml) y cianuro de sodio (100 mg, 2,041 mmol). La reacción se calentó a 80° C durante la noche. La reacción se filtró y purificó mediante HPLC (acetonitrilo al 1%-99% en agua con un modificador de ácido clorhídrico al 0,1%) dando 5-(3-cianopropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (272 mg, 53%). ESI-MS m/z calc. 266.19943, encontrado 211.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.67 min (LC Método B).

Paso 2: 5-(4-aminobutil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A un matraz de fondo redondo se añadió 5-(3-cianopropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (271 mg, 1,017 mmol), metanol (1,50 ml), níquel Raney (100 mg de 50% p/v) y amoniaco (2,80 ml de 7 M, 19,60 mmol). La reacción se purgó con nitrógeno y se unió un globo de hidrógeno (2,050 mg, 1,017 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió níquel Raney adicional (100 mg de 50% p/v) y amoníaco (2,80 ml de 7 M, 19,60 mmol) y la reacción se agitó durante 4 h. La reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con metanol y diclorometano adicionales. La solución de filtrado se evaporó hasta la sequedad para proporcionar 5-(4-aminobutil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (270 mg, 98%) como un aceite transparente incoloro. ESI-MS m/z calc. 270.23074, encontrado 271.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.1 min (LC Método ^b).

Paso 3: 2,2-dimetil-5-[4-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]butil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A un vial se le añadió carbonato de potasio (415 mg, 3,003 mmol), 6-fluoropiridin-2-sulfonamida (170 mg, 0,9650 mmol) y una solución de 5-(4-aminobutil)-2,2-dimetil- pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (270 mg, 0,9985 mmol) en dimetilsulfóxido (3 ml). La reacción se colocó en un baño de aceite precalentado a 80° C y se dejó en agitación durante la noche. La reacción se filtró y purificó mediante HPLC (1%-99% de acetonitrilo en agua con un modificador de ácido clorhídrico al 0,1%) para proporcionar 2,2-dimetil-5-[4-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]butil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (155,2 mg, 38%). ESI-MS m/z calc. 426.23007, encontrado 427.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.71 min (LC Método B).

Paso 4: 5-[4-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A un matraz de fondo redondo se añadió ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (166,0 mg, 0,4418 mmol), carbonildiimidazol (71 mg, 0,4379 mmol) y tetrahidrofurano (2,0 ml). La reacción se calentó a 45° C durante 2 h, luego se usó una solución de 2,2-dimetil-5-[4-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]butil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (155,2 mg, 0,3638 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 ml) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (165 pl, 1,103 mmol) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró y purificó mediante HPLC (30%-99% de acetonitrilo en agua con un modificador de ácido clorhídrico al 0,1%) dando 5-[4-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (126 mg, 44%) aislado como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 783.27924, encontrado 784.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.9 min (LC Método G).

Paso 5: 2-Cloro-N-[[6-[4-(5,5-dimetilpirrolidin-2-il)butilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

A un matraz de fondo redondo se añadió 5-[4-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (126 mg, 0,1607 mmol), diclorometano (2 ml) y ácido clorhídrico (400 pl de 4 M en dioxano, 1,600 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para proporcionar 2-cloro-N-[[6-[4-(5,5-dimetilpirrolidin-2-il)butilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (105 mg, 96%). ESI-MS m/z calc. 683.2268, encontrado 684.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.79 min (LC Método B).

Paso 6: 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,20,25-pentaazatetraciclo[19.3.1.05,10.011,15] pentacosa-1 (24),5,7,9,21 (25),22-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 37)

A un vial se le añadió carbonato de potasio (107 mg, 0,7742 mmol), fluoruro de cesio (35 mg, 0,2304 mmol) y una solución de 2-cloro-N-[[6-[4-(5,5-dimetilpirrolidin-2-il)butilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (105 mg, 0,1535 mmol) en dimetil sulfóxido (1,8 ml). La reacción se calentó en un tubo sellado durante la noche a 150° C. La reacción se inactivó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante HPLC (30%-99% de acetonitrilo en agua con un modificador de ácido clorhídrico al 0,1%) dando 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,20,25-pentaazatetraciclo[19.3.1.05,10.011,15]pentacosa-1 (24),5,7,9,21 (25),22-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 37) (27 mg, 25%). ESI-MS m/z calc. 647.2502, encontrado 648.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.97 min (LC Método B).

Ejemplo 122: Preparación de 8-(3-hidrox¡-1H-p¡razol-1-¡l)-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (sal de clorh¡drato) (Compuesto 38)

Paso 1: 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetramet¡lc¡clopropil)metox¡]p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbon¡l]sulfamo¡l]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (200 mg, 0,5431 mmol) y carbonildiimidazol (88,06 mg, 0,5431 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y se agitó durante 90 min a 50° C. Luego, se añadió 2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo (179,3 mg, 0,4345 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (124,0 mg, 121,8 pl, 0,8147 mmol) y la reacción se calentó a 50° C durante 18 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de cloruro amónico, seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron, luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 70% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar un sólido blanco, 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (206 mg, 51%). ESI-MS m/z calc. 743.3232, encontrado 744.7 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.95 min (LC Método A).

Paso 2: 2-Cloro-N-[[6-[3-(5,5-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)propilam¡no]-2-p¡r¡d¡l]sulfon¡l]-6-(3-h¡drox¡p¡razol-1-il)piridina-3-carboxamida

A una solución de 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (25 mg, 0,03359 mmol) en dioxano (1 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (19,16 mg, 12,95 pl, 0,1680 mmol) a 0° C y la mezcla se agitó durante 30 min (mezcla de reacción 1). Por separado, a una solución de 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metoxi]pirazol-1-il]piridin-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (25 mg, 0,03359 mmol) en dioxano (1 ml) se le añadió ácido clorhídrico (42,00 pl de 4 M, 0,1680 mmol) a 0° C y la mezcla se agitó durante 30 min (mezcla de la reacción 2). Por separado, se agitó durante 30 min una solución de 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (25 mg, 0,03359 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (1,680 g, 1,224 ml, 16,79 mmol) que contenía ácido trifluoroacético al 1% (mezcla de la reacción 3). Por separado, a una solución de 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[(2,2,3, 3-tetrametilciclopropil)metoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (25 mg, 0,03359 mmol) en tolueno (1 ml) se añadió gel de sílice (100 mg) y la mezcla se calentó a 90° C durante 24 h (mezcla de la reacción 4). Se combinaron las cuatro mezclas de la reacción y se purificaron mediante un método HPLC-MS de fase inversa usando una columna Luna C¹⁸(2) (75 x 30 mm, tamaño de partícula de 5 pm) vendida por Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX) y un funcionamiento de gradiente dual del 20%-80% de la fase móvil B durante 15,0 minutos (fase móvil A = agua (ácido clorhídrico 5 mM), fase móvil B = acetonitrilo, caudal = 50 ml/min, volumen de inyección = 950 pl y temperatura de la columna = 25° C) para proporcionar 2-cloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-(3-hidroxipirazol-1-il)piridina-3-carboxamida (42 mg, 47%). 1H NMR (400 MHz, Metanol<U) 58.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 11.8, 8.4 Hz,21 H), 3.41 (dp, J = 20.3, 6.7 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 11.8, 9.1 Hz, 1H), 2.54 (dt, J = 16.6, 8.3 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 13.1, 7.5 Hz, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.37 (s, 3H). ESI-MS m/z calc. 533.1612, encontrado 534.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.45 min (LC Método A).

Paso 3: 8-(3-H¡drox¡-1H-p¡razol-1-¡l)-12,12-dimet¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (sal de clorh¡drato) (Compuesto 38)

A una solución de 2-cloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-(3-hidroxipirazol-1-il)piridina-3-carboxamida (42 mg, 0,07865 mmol) en dimetilsulfóxido (2,0 ml) se le añadieron tamices moleculares de 3 Á y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Luego, se añadieron fluoruro de cesio (11,95 mg, 0,07865 mmol) y carbonato de potasio (10,87 mg, 0,07865 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 140° C durante la noche. La mezcla de la reacción se filtró a través de un disco de filtro Whatman (puradisc 25 TF) y el filtrado se purificó mediante un método de HPLC-MS de fase inversa usando una columna Luna C¹⁸(2) (75 x 30 mm, tamaño de partícula de 5 pm) vendida por Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX), y un funcionamiento de gradiente dual del 30%-80% de fase móvil B durante 15,0 min (fase móvil A = agua (ácido clorhídrico 5 mM), fase móvil B = acetonitrilo, caudal = 50 ml/min, volumen de inyección = 950 pl y temperatura de la columna = 25° C) para proporcionar 8-(3-hidroxi-1 H-pirazol-1 -il)-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (sal de clorhidrato) (Compuesto 38) (2,5 mg, 17%) como un sólido blanco. 1H N^mR (400 MHz, Metanol<U) 58.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.66 - 3.49 (m, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.66 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.49 - 1.39 (m, 2H), 0.95 -0.83 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 497.1845, encontrado 498.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.48 min (lC Método E).

Ejemplo 123: Preparación de 21,21-d¡met¡l-4-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-10A6-t¡a-1,3,9, 14,23-pentaazatetrac¡clo[17.2.1.111,14.02,7]tr¡cosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (Compuesto 39)

Paso 1: 2,2-d¡met¡l-4-[4-(3-sulfamo¡lp¡razol-1-¡l)but¡l]p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

Se disolvieron 2,2-dimetil-4-(4-metilsulfoniloxibutil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (848 mg, 2,426 mmol) y 1H-pirazol-3-sulfonamida (361,5 mg, 2,457 mmol) seguido de carbonato de potasio (1,2 g, 8,683 mmol) en N,N-dimetilformamida (9,0 ml) y se agitó a 60° C en un vial sellado de 20 ml durante 20 h (UPLC indica conversión al producto previsto más un segundo pico menor menos polar con la misma masa que es un producto secundario de regioisómero menor). Se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 100 ml), se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron. El residuo marrón se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar un aceite incoloro que se convirtió en un sólido blanco al vacío, 2,2-dimetil-4-[4-(3-sulfamoilpirazol-1 -il)butil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (427 mg, 44%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 57.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (dd, J = 11.2, 5.4 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 22.3, 10.8 Hz, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.40 - 1.35 (m, 12H), 1.33 (s, 3H), 1.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 1.23 (s, 4H). ESI-MS m/z calc.

400.21442, encontrado 401.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.64 min (LC Método E).

Paso 2: 4-[4-[3-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡]p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbon¡l]sulfamo¡l]p¡razol-1-¡l]but¡l]-2,2-d¡met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (500 mg, 1,331 mmol) y carbonildiimidazol (215 mg, 1,326 mmol) en tetrahidrofurano (8,0 ml) y se agitaron durante 120 min a 50° C. Luego, se añadió 2,2-dimetil-4-[4-(3-sulfamoilpirazol-1 -il)butil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (423 mg, 1,056 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (350 pl, 2,340 mmol) y la reacción se calentó a 50° C durante 20 h. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de ácido cítrico 1M, seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 90% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar un sólido blanco, 4-[4-[3-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1-il]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (587 mg, 73%). ESI-MS m/z calc. 757.2636, encontrado 758.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.37 min (LC Método E).

Paso 3: 21,21 -Dimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,14,23-pentaazatetraciclo[17.2.1.111,14.02,7]tricosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 39)

Se disolvió 4-[4-[3-[[2-cloro-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1-il]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (580 mg, 0,7649 mmol) en diclorometano (12 ml) y a la mezcla se añadió ácido clorhídrico (6,0 ml de 4 M en dioxano, 24,00 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró hasta la sequedad a presión reducida, se volvió a disolver en acetato de etilo y luego se añadió carbonato de sodio acuoso 2 M (5 ml), dando un pH de -10. Se eliminó la capa orgánica y la capa acuosa se lavó adicionalmente con acetato de etilo (2 x 10 ml), se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hsta la sequedad a presión reducida. Se combinaron este material y^ carbonato de potasio (550 mg, 3,980 mmol), fluoruro de cesio (185 mg, 1,218 mmol), tamices moleculares de 3 Á y dimetilsulfóxido (12 ml) en un vial, se purgó con nitrógeno, se tapó, se calentó a 150° C y se agitó durante 18 h. Se enfrió a temperatura ambiente y la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de ácido cítrico 1 M, seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron, luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 80% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar como un sólido blanco, 21,21-dimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,14,23-pentaazatetraciclo[17.2.1.111,14.02,7]tricosa-2,4,6,11(23),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 39) (176,9 mg, 37%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 512.59 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.81 (m, 2H), 6.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 15.9, 9.0 Hz, 4H), 2.73 (dt, J = 22.6, 11.0 Hz, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.89 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.60 - 1.54 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.48 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.16 - 1.03 (m, 1H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.90 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 0.77 (s, ¹H). ESI-M^sm/z calc. 621.2345, encontrado 622.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.2 min (LC Método E).

Ejemplo 124: Preparación de 7,7-dimetil-11-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.04,8.09,14]docosa-1 (22),9,11,13,18,20-hexaeno-15,17,17-triona (Compuesto 41)

Paso 1: 5,5-Dimetil-1-trimetilsililoxi-pirrolidin-2-carbonitrilo

Se añadió trimetilsililformonitrilo (30,93 g, 39 ml, 311,8 mmol) a 2,2-dimetil-1-oxido-3,4-dihidropirrol-1-io (23,31 g, 206,0 mmol) en diclorometano (920 ml) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida en condiciones seguras para proporcionar el producto deseado 5,5-dimetil-1-trimetilsililoxi-pirrolidin-2-carbonitrilo (44,04 g, 101%) como un aceite de ámbar bruto que se usó directamente en el paso siguiente. ESI-MS m/z calc. 212.13, encontrado 213.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.325 min (LC Método I).

Paso 2: 1-Hidroxi-5,5-dimetil-pirrolidin-2-carboxamida

Se añadió lentamente 5,5-dimetil-1 -trimetilsililoxi-pirrolidin-2-carbonitrilo (13 g, 61,22 mmol) a ácido sulfúrico (160,1 g, 87 ml, 1,632 mol), se enfrió con un baño de hielo y se dejó agitando a temperatura ambiente. durante 3 h. La mezcla de la reacción se diluyó con hielo (400 ml) y la mezcla resultante se neutralizó lentamente con hidróxido de sodio sólido (125 g, 3,125 mol) dividido en 3 porciones (las dos últimas porciones se disolvieron en agua (75 ml)) y se verificó que el pH era débilmente de básico a neutro. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida y luego se secaron al vacío para proporcionar el producto deseado, 1 -hidroxi-5,5-dimetil-pirrolidin-2-carboxamida (8,51 g, 88%) como un polvo amarillo pálido. 1H NMR (300 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 0.92 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.38-1.59 (m, 3H), 1.91-2.09 (m, 1H), 3.13-3.22 (m, 1H), 6.92 (br. s., 1H), 7.08 (br. s., 1H), 7.62 (s, 1H). ESI-Ms m/z calc. 158.198, encontrado 159.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.561 min (LC Método I).

Paso 3: 5,5-Dimetilpirrolidin-2-carboxamida

Se agitó 1-hidroxi-5,5-dimetil-pirrolidin-2-carboxamida (8,51 g, 53,79 mmol) disuelta en metanol (200 ml) durante la noche con níquel Raney (8,7 g, 148,2 mmol) e hidrógeno gaseoso de un globo inflado que tenía una capacidad de ⁸l de gas. Después de 5 h, se añadió más níquel Raney ^{( 8}g, 136,3 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadió níquel Raney adicional (9,69 g, 165,1 mmol) a la mezcla y la mezcla se agitó adicionalmente durante 3 días. Se añadió más níquel Raney (9,5 g, 161,9 mmol) a la mezcla de la reacción y la mezcla se agitó durante 4 h. La mezcla de la reacción se decantó y el sólido de níquel se lavó con metanol (3 x 250 ml) y a la fracción de metanol combinada se le añadió un poco de Celite, luego se filtró sobre Celite y la torta se lavó con metanol. El filtrado combinado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado, 5,5-Dimetilpirrolidin-2-carboxamida (7,29 g, 95%) como un sólido beis. 1H NMR (300 MHz, CDCta) ppm 1.16 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.45-1.72 (m, 2H), 1.81 (br. s., 1H), 1.92-2.09 (m, 1H), 2.18-2.40 (m, 1H), 3.78 (dd, J=9.4, 6.2 Hz, 1H), 5.70 (br. s., 1H), 7.45 (br. s., 1H). ESI-MS m/z calc. 142.1106, encontrado 143.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.31 min (LC Método I).

Paso 4: 5-carbamoil-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (21 g, 96,22 mmol) a 5,5-dimetilpirrolidin-2-carboxamida (7,25 g, 50,98 mmol) disuelta en dioxano (140 ml) y se añadió agua (50 ml) a la mezcla que luego se dejó agitando a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió a la mezcla hidróxido de sodio (1,84 g, 46,00 mmol) disuelto en agua ^{( 1 0 0}ml) y la mezcla se dejó en agitación ²min, luego se añadió acetato de etilo ^{( 2 00}ml) y se descartó la fase acuosa. La fracción orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El aceite resultante solidificó parcialmente tras reposar al vacío. El sólido se trituró en heptano (50 ml), se filtró y se lavó con más heptano (3 x 100 ml), luego se secó al vacío para proporcionar 5-carbamoil-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (10,95 g, ^{8 9}%). 1H NMR (300 MHz, CDCta) ppm 1.33 (br. s., 3H), 1.48 (br. s., 12H), 1.70-2.34 (m, 4H), 4.16-4.48 (m, 1H), 5.30-5.58 (m, 1H), 5.71-7.03 (m, 1H). ESI-MS m/z calc. 242.163, encontrado 143.2 = (M+1-Boc)+; Tiempo de retención: 1.67 min (LC Método I).

Paso 5: 5-(aminometil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se añadió 5-carbamoil-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (5,3 g, 21,87 mmol) a boranotetrahidrofurano (102 ml de 1 M en tetrahidrofurano, 102,0 mmol) y después de que se detuvo el desprendimiento de hidrógeno la mezcla de la reacción se calentó a 70° C durante la noche. La mezcla de la reacción se inactivó lentamente con cloruro de amonio concentrado (1 ml). Luego esta mezcla se transfirió a un matraz de fondo redondo de 1 l que contenía agua desionizada (110 ml). Con fuerte agitación, se añadió yodo (100 mg, 0,020 ml, 0,394 mmol) y se dejó la mezcla en agitación abierta al aire durante 2 h. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol al ¹⁰%-^{1 0 0}% en diclorometano. Se recuperó material adicional aplicando hidróxido de amonio (2 ml) en la parte superior de la columna seguido de elución con metanol puro (hecho 3 veces). Esto proporcionó 5-(aminometil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,19 g, 24%) como un aceite ámbar. 1H ⁿM^r(300 MHz, CDCh) ppm 1.27 (br. s., 3H), 1.33-1.51 (m, 14H), 1.62-1.76 (m, 2H), 1.78-2.03 (m, 2H), 2.53 (dd, J=12.6, 8.2 Hz, 1H), 2.73-3.00 (m, 1H), 3.61-3.99 (m, 1H). ESI-MS m/z calc. 228.331, encontrado 229.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.33 min (LC Método I).

Paso 6: 2,2-dimetil-5-[[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A 5-(aminometil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (140 mg, 0,6131 mmol) y 6-fluoropiridin-2-sulfonamida (108,0 mg, 0,6131 mmol) en dimetilsulfóxido (1,179 ml) se le añadió carbonato de potasio (86,43 mg, 0,6254 mmol) y la mezcla se agitó a 100° C durante 20 h y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se diluyó con acetato de etilo y se vertió en ácido cítrico 1 M. Se separaron las capas y luego la capa orgánica se lavó con salmuera acuosa saturada, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a una espuma amarilla que se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo, dando 2,2-dimetil-5-[[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]metil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (115,6 mg, 49%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 384.18314, encontrado 385.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.62 min (LC Método A).

Paso 7: 5-[[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡]p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbon¡l]sulfamo¡l]-2-piridil]amino]metil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-but¡lo

En un vial de 20 ml, se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (113,0 mg, 0,3007 mmol) y carbonildiimidazol (53,44 mg, 0,3296 mmol) en tetrahidrofurano (1,659 ml) y se agitaron durante 120 min a 50° C con la tapa suelta. Luego se añadió 2,2-dimetil-5-[[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (115,6 mg, 0,3007 mmol) en tetrahidrofurano (2,213 ml) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (94,25 mg, 92,58 pl, 0,6191 mmol) y la reacción se calentó a 50° C durante 16 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron, luego se purificaron usando un método HPLC-MS de fase inversa usando una columna Luna C¹⁸(2) (75 x 30 mm, tamaño de partícula de 5 pm) vendida por Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX) y un funcionamiento de gradiente dual del 30%-99% de la fase móvil B durante 15,0 min (fase móvil A = agua (ácido clorhídrico 5 mM), fase móvil B = acetonitrilo, caudal = 50 ml/min, volumen de inyección = 950 pl y temperatura de la columna = 25° C) dando 5-[[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]metil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (119,2 mg, 53%). ESI-MS m/z calc. 741.2323, encontrado 742.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.88 min (LC Método A).

Paso 8: 2-cloro-N-[[6-[(5,5-d¡met¡lp¡rrolid¡n-2-¡l)met¡lam¡no]-2-p¡r¡d¡l]sulfon¡l]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropilo]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

Se disolvió 5-[[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]metil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (119,2 mg, 0,1606 mmol) en diclorometano (520,2 pl) y se añadió a la mezcla ácido trifluoroacético (840,1 mg, 567,6 pl, 7,368 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 60 min. La mezcla se concentró hasta la sequedad a presión reducida, se volvió a disolver en diclorometano y hexanos (1:1) y luego el material se evaporó hasta la sequedad a presión reducida y se colocó al vacío durante la noche para proporcionar 2-cloro-N-[[6-[(5,5-dimetilpirrolidin-2-il)metilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (92,9 mg, 90%). ESI-MS m/z calc. 641.1799, encontrado 642.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.63 min (LC Método A).

Paso 9: 7,7-Dimetil-1-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.04,8.09,14]docosa-1(22),9,11,13,18,20-hexaeno-15,17,17-triona (Compuesto 41)

A una solución de 2-cloro-N-[[6-[(5,5-dimetilpirrolidin-2-il)metilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (92,9 mg, 0,1447 mmol) en dimetilsulfóxido (3,716 ml) se le añadió carbonato de potasio (99,99 mg, 0,7235 mmol), CsF (26,37 mg, 0,1736 mmol) y una pequeña cantidad de tamices moleculares de 3 Á. La mezcla resultante se tapó y se calentó a 150° C y se agitó durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se purificó usando un método HPLC-MS de fase inversa usando una columna Luna C¹⁸(2) (75 x 30 mm, tamaño de partícula de 5 pm) vendida por Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX) y un funcionamiento de gradiente dual del 30%-99% de la fase móvil B durante 15,0 min (fase móvil A=agua (ácido clorhídrico 5 mM), fase móvil B=acetonitrilo, caudal=50 ml/min, volumen de inyección=950 pl y temperatura de columna=25° C). Se combinaron las fracciones que contenían el producto, se eliminó el acetonitrilo por evaporación rotatoria, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (1x), se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a 7,7-dimetil-11-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.04,8.09,14]docosa-1 (22),9,11,13,18,20-hexaeno-15,17,17-triona (Compuesto 41) (27,6 mg, 31%) como un sólido blanco. ESl-MS m/z calc. 605.2032, encontrado 606.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.89 min (LC Método B).

Ejemplo 125: Preparación de 21,21-dimetil-4-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-10A6-tia-1,3,9, 14,23-pentaazatetraciclo[17.2.1.111,14.02,7]tricosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero ¹) (Compuesto 44) y 21,21-dimetil-4-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-10A6-tia-1,3,9,14,23-pentaazatetraciclo[17.2. 1.111,14.02,7]tricosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 2) (Compuesto 45)

Paso 1: 21,21 -Dimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,14,23-pentaazatetraciclo[17.2.1.111,14.02,7]tricosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 1) (Compuesto 44) y 21,21-dimetil-4-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-10A6-tia-1,3,9,14,23-pentaazatetraciclo[17.2.1.111,14.02,7]tricosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 2) (Compuesto 45)

Se sometió 21,21 -dimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,14,23 pentaazatetraciclo[17.2.1.111,14.02,7]tricosa-2,4,6,11(23),12-pentaeno-8,10,10-triona (160 mg, 0,2548 mmol) a cromatografía SFC quiral usando una ChiralPak AS-H (columna de 250 x 21,2 mm, tamaño de partícula de 5 pm) con fase móvil del 25% de acetonitrilo:metanol (90:10)/75% de dióxido de carbono a 70 ml/min dando como primer enantiómero en eluir, 21,21 -dimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,14,23-pentaazatetraciclo[17.2.1.111,14.02,7]tricosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 1) (Compuesto 44) (65,8 mg, 82%) como un sólido blanco; ESI-^mS m/z calc. 621.2345, encontrado 622.4 (M+¹)+; Tiempo de retención: 2.2 min (LC Método E) y como segundo enantiómero en eluir, 21,21 -dimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,14,23-pentaazatetraciclo[17.2.1.111,14.02,7]tricosa-2,4,6,11(23),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 2) (Compuesto 45) (70,8 mg, ^{8 9}%) como un sólido blanco; 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d⁶) 512.59 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 - 6.80 (m, 2H), 6.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.19 (m, 4H), 2.70 (d, J = 21.3 Hz, 2H), 2.20 (s, 1H), 2.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.00 (d, J = ^{6 .6}Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.61 -1.53 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.48 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.18 - 1.04 (m, 1H), 1.00 - 0.93 (m, 2H), 0.89 (s, 2H), 0.77 (s, ¹H). ESI-MS m/z calc. 621.2345, encontrado 622.4 (M+¹)+; Tiempo de retención: ^{2 .2}min (LC Método E).

Ejemplo 126: Preparación de 12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)cicloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,20,25-pentaazatetraciclo[19.3.1.05,10.011,15]pentacosa-1(24),5,7,9,21(25),22-hexaeno-2,2,4-triona (enant¡ómero 1) (Compuesto 46) y 12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clopropil]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-tia-3,9,11,20,25-pentaazatetraciclo[19.3.1.05,10.011,15]pentacosa-1 (24),5,7,9,21 (25),22-hexaeno-2,2,4-triona (enant¡ómero 2) (Compuesto 47)

Paso 1: 12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-pirazol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,20,25-pentaazatetraciclo[19.3.1.05,10.011,15]pentacosa-1 (24),5,7,9,21 (25),22-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 46) y 12,12-d¡metil-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,20,25-pentaazatetraciclo[19.3.1.05,10.011,15]pentacosa-1 (24),5,7,9,21 (25),22-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 47)

Se sometió 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,20,25-pentaazatetraciclo[19.3.1.05,10.011,15]pentacosa-1 (24),5,7,9,21 (25),22-hexaeno-2,2,4-triona (23 mg, 0,03320 mmol) a cromatografía SFC quiral usando una ChiralPak AS-H (columna de 250 x 10 mm, tamaño de partícula de 5 gm) con fase móvil del 18% de acetonitrilo:metanol (90:10; sin modificador))/82% de dióxido de carbono a 10 ml/min dando como primer enantiómero en eluir, 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,20,25-pentaazatetraciclo[19.3.1.05,10.011,15]pentacosa-1 (24),5,7,9,21 (25),22-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 46) (6,9 mg, 64%); ^eS|-M^sm/z calc. 647.2502, encontrado 648.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.97 min (LC Método B) y como segundo enantiómero en eluir, 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -ilo)-2A6-tia-3,9,11,20,25-pentaazatetraciclo[19.3.1.05,10.011,15]pentacosa-1 (24),5,7,9,21 (25),22-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 47) (^{6 , 8}mg, 63%); ESI-MS m/z calc. 647.2502, encontrado 648.3 (M+¹)+; Tiempo de retención: 1.97 min (L^cMétodo B).

Ejemplo 127: Preparación de 7,7-d¡metil-11-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-17A6-t¡a-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.04,8.09,14]docosa-1 (22),9,11,13,18,20-hexaeno-15,17,17-triona (enantiómero 1) (Compuesto 50) y 7,7-dimet¡l-11-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.04,8.09,14]docosa-1 (22),9,11,13,18,20-hexaeno-15,17,17-triona (enantiómero 2) (Compuesto 51)

Paso 1: 7,7-Dimetil-l 1 -(3-{2-[1 -(trifluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1 H-pirazol-1 -il)-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.04,8.09,14]docosa-1 (22),9,11,13,18,20-hexaeno-15,17,17-triona (enantiómero 1) (Compuesto 50) y 7,7-dimetil-11 -(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.04,8.09,14]docosa-1(22),9,11,13,18,20-hexaeno-15,17,17-triona (enantiómero 2) (Compuesto 51)

Se sometió 7,7-dimetil-11 -(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.04,8.09,14]docosa-1(22),9,11,13,18,20-hexaeno-15,17,17-triona racémica (26 mg, 0,04246 mmol) a separación quiral por cromatografía SFC usando una ChiralPak AS-H (columna de 250 x 10 mm, tamaño de partícula de 5 pm) con fase móvil del 32% de acetonitrilo/metanol (90:10; sin modificador)/68% de dióxido de carbono a 10 ml/min (volumen de inyección = 70 pl de solución de 24 mg/ml en acetonitrilo/metanol (90:10)) dando como primer enantiómero en eluir 7,7-dimetil-11-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-17A6-tia-2.8.10.16.22- pentaazatetraciclo[16.3.1.04,8.09,14]docosa-1 (22),9,11,13,18,20-hexaeno-15,17,17-triona (enantiómero 1) (Compuesto 50) (11,8 mg, 92%) como un sólido blanco; ESI-MS m/z calc. 605.2032, encontrado 606.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.93 min (LC Método B) y como segundo enantiómero en eluir 7,7-dimetil-11-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.04,8.09,14]docosa-1 (22),9,11,13,18,20-hexaeno-15,17,17-triona (enantiómero 2) (Compuesto 51) (12,8 mg, 100%) como un sólido blanco; E^sI-MS m/z calc. 605.2032, encontrado 606.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.93 min (LC Método B).

Ejemplo 128: Preparación de (14R)-8-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3.9.11.18.23- pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 65)

Paso 1: (14R)-8-[3-(3,3-Diciclopropilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 65)

Se sometió 8-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona racémica a separación quiral por cromatografía SFC usando una ChiralPak AS-H (columna de 250x21,2 mm, tamaño de partícula de 5 pm) con fase móvil del 38% de acetonitrilo:metanol (90:10))/62% de dióxido de carbono a 70 ml/min dando como primer enantiómero en eluir, (14R)-8-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11, 18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 65) (51,2 mg, 36%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 510.10 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.34 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.07 (dd, J = 12.1, 7.5 Hz, 1H), 1.97 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 4.7 Hz, 10H), 0.67 (ddt, J = 13.3, 8.5, 4.2 Hz, 2H), 0.44 (tdd, J = 8.1, 5.0, 3.7 Hz, 4H), 0.37 - 0.29 (m, 1H), 0.20 (dq, J = 6.5, 4.2, 3.6 Hz, 2H), 0.11 (dp, J = 9.7, 4.7 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc.

619.29407, encontrado 620.23 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.94 min (LC Método G).

Ejemplo 129: Preparación de 12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,19,21 -pentaazatetrac¡clo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 67) y 12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,19,21 -pentaazatetrac¡clo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 68)

Paso 1: 4-[4-[[5-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡]p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbon¡l]sulfamo¡l]-2-p¡r¡d¡l]am¡no]but¡l]-2,2-d¡met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

En un vial de 20 ml, se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-car'boxílico (353,0 mg, 0,9396 mmol) y carbonildiimidazol (152,4 mg, 0,9396 mmol) en tetrahidrofurano (3,834 ml) y se agitaron durante 120 min a 50° C con la tapa suelta. Luego se añadió 2,2-dimetil-4-[4-[(5-sulfamoil-2-piridil)amino]butil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (267,2 mg, 0,6264 mmol) en tetrahidrofurano (5,114 ml) seguido de por 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (187,4 pl, 1,253 mmol) y la reacción se calentó a 50° C durante 16 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron, luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo, dando 4-[4-[[5-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]butil]-2,2-dimetilpirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (422,4 mg, 86%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 783.27924, encontrado 784.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.86 min (LC Método A).

Paso 2: 2-Cloro-N-[[6-[4-(5,5-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)but¡lam¡no]-3-p¡r¡d¡l]sulfon¡l]-6-[3-[2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡]p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carboxam¡da

Se disolvió 4-[4-[[5-[[2-cloro-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (422,4 mg, 0,5386 mmol) en diclorometano (1,843 ml) y se añadió a la mezcla ácido trifluoroacético (1,904 ml, 24,71 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. La mezcla se concentró hasta la sequedad a presión reducida, se recogió en bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo y se separaron las capas. (PRECAUCIÓN, la solubilidad del producto en acetato de etilo bajo estas condiciones es pobre, ayuda la adición de algo de metanol, necesario para evaporar la capa orgánica sin usar un agente secante sólido). La capa orgánica se concentró por evaporación rotatoria seguido de secado al vacío dando 2-cloro-N-[[6-[4-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)butilamino]-3-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (323,6 mg, 88%)) como un sólido blanquecino. ESI-MS m/z calc. 683.2268, encontrado 684.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.58 min (LC Método A).

Paso 3: 12,12-Dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,19,21-pentaazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 67) y 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,19,21-pentaazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 68)

(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (323,6 mg, 0,4730 mmol) en dimetilsulfóxido (12,94 ml) se le añadió carbonato de potasio (392,2 mg, 2,838 mmol), CsF (86,22 mg, 0,5676 mmol), y una pequeña cantidad de tamices moleculares de 3 Á. La mezcla resultante se tapó y se calentó a 165° C durante 16 h. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NhUCl acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró hasta 422 mg de un sólido amorfo color tostado que se sometió a cromatografía SFC quiral usando una columna ChiralPak OD-3 eluyendo con fase móvil del 30% de metanol isocrático (modificador de NH3 20 mM)/ 70% de dióxido de carbono durante 2 minutos para obtener un único enantiómero del producto esperado (primera elución, pico 1) que todavía contenía algunas impurezas y otro enantiómero único del producto esperado (segunda elución, pico 2) que todavía contenía algunas impurezas, ambas como sólidos blancos.

El primer pico de la elución 1 de la separación quiral SFC (50,2 mg) se filtró y purificó usando un método de HPLC-MS de fase inversa usando una columna Luna C¹⁸(2) (75 x 30 mm, tamaño de partícula de 5 pm) vendida por Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX) y un funcionamiento de gradiente dual del 1%-99% de la fase móvil B durante 15,0 min (fase móvil A = agua (ácido clorhídrico 5 mM), fase móvil B = acetonitrilo, caudal = 50 ml/min, volumen de inyección = 950 pl y temperatura de la columna = 25° C) dando 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,19,21 -pentaazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 67) (27,7 mg, 18%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.15 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.72 (s, 1H), 1.54 (s, 10H), 1.25 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.05 (s, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.92 - 0.84 (m, 2H). ESI-MS m/z calc.

647.2502, encontrado 648.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.12 min (LC Método B).

El segundo pico de la elución 2 de la separación quiral SFC (46,5 mg) se filtró y purificó usando un método de HPLC-MS de fase inversa usando una columna Luna C¹⁸(2) (75 x 30 mm, tamaño de partícula de 5 pm) vendida por Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX) y un funcionamiento de gradiente dual del 1%-99% de la fase móvil B durante 15,0 min (fase móvil A = agua (ácido clorhídrico 5 mM), fase móvil B = acetonitrilo, caudal = 50 ml/min, volumen de inyección = 950 gl y temperatura de la columna = 25° C) dando 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,19,21 -pentaazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 68) (29,4 mg, 19%) como un sólido blanco. 1H ⁿM^r(400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.15 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.72 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 1.3 Hz, 10H), 1.29 - 1.14 (m, 2H), 1.04 (s, 2H), 0.97 - 0.94 (m, 2H), 0.91 - 0.86 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 647.2502, encontrado 648.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.11 min (LC Método B).

Ejemplo 130: Preparación de 12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-15-oxa-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5(10),6,8,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 69)

Paso 1: 4-[2-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡]p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbon¡l]sulfamo¡l]-2-p¡r¡d¡l]am¡no]etox¡]-2,2-d¡met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carboxílico (154 mg, 0,4099 mmol) y carbonildiimidazol (66 mg, 0,4070 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 ml) y se agitaron durante 90 min a 50° C. Luego, se añadió 2,2-dimetil-4-[2-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]etoxi]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (94 mg, 0,2268 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (85,0 gl, 0,5684 mmol) y la reacción se calentó a 50° C durante 36 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de ácido cítrico 1 M, seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron y luego se purificaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una columna C¹⁸(30%-99% de acetonitrilo en agua (ácido clorhídrico 5 mM) para proporcionar como un sólido blanco, 4-[2-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]etoxi]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (77 mg, 44%). ESI-MS m/z calc. 771.24286, encontrado 772.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.28 min (LC Método E).

Paso 2: 12,12-D¡met¡l-8-(3-{2-[1 -(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1 H-p¡razol-1 -¡l)-15-oxa-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5(10),6,8,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 69)

Se disolvió 4-[2-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]etoxi]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (77 mg, 0,09971 mmol) en diclorometano (1,6 ml) y a la mezcla se le añadió ácido clorhídrico (800 pl de solución 4 M en dioxano, 3,200 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró hasta la sequedad a presión reducida, se volvió a disolver en acetato de etilo y luego se añadió carbonato de sodio acuoso 2 M (5 ml), dando un pH de -10. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml), se lavó con salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta la sequedad a presión reducida. Se combinó el material resultante de carbonato de potasio (72 mg, 0,5210 mmol), fluoruro de cesio (25,0 mg, 0,1646 mmol), tamices moleculares de 3 Á y dimetilsulfóxido (1,6 ml) en un vial, se purgó con nitrógeno, se tapó, se calentó a 150° C y se agitó durante 20 h. Se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y luego se purificó por cromatografía preparativa de fase inversa utilizando una columna C¹⁸(30%-99% de acetonitrilo en agua (ácido clorhídrico 5 mM) para proporcionar como un sólido blanco, 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-15-oxa-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5(10),6,8,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 69) (38,8 mg, 61%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 512.59 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11 (td, J = 12.8, 5.9 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 3.32 - 3.20 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 10.6, 5.0 Hz, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 1H), 2.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.79 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 9.8 Hz, 6H), 1.00 - 0.93 (m, 2H), 0.88 (s, 2H). ESI-MS m/z calc.

635.21375, encontrado 636.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.0 min (LC Método E).

Ejemplo 131: Preparación de 21,21,23-tr¡met¡l-4-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetrac¡clo[17.2.1.111,14.02,7]tr¡cosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (Compuesto 76) y 12,21,21-tr¡met¡l-4-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-10A6-t¡a-1,3,9,13,14-pentaazatetrac¡clo[17.2.1.111,14.02,7]tr¡cosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (Compuesto 71)

Paso 1: 4-[4-[4-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡]p¡razol-1-¡l]p¡rid¡na-3-carbon¡l]sulfamo¡l]-3-metil-pirazol-1-il]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-but¡lo y 4-[4-[4-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡]p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbon¡l]sulfamo¡l]-5-met¡l-p¡razol-1-¡l]but¡l]-2,2-d¡met¡lpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (mezcla de regioisómeros)

A un vial se le añadió 2-cloro-N-[(5-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (454 mg, 0,8749 mmol), N,N-dimetilformamida (4 ml) y carbonato de potasio (424 mg, 3,068 mmol). La reacción se agitó durante 5 min a temperatura ambiente y luego se añadió gota a gota 2,2-dimetil-4-(4-metilsulfoniloxibutil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (410 mg, 1,173 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml). La reacción se colocó en un baño de aceite a 80° C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se purificó mediante HPLC (10%-99% de acetonitrilo:agua con un modificador de ácido clorhídrico al 0,1% dando 4-[4-[4-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-3-metil-pirazol-1 -il]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo y 4-[4-[4-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-5-metil-pirazol-1-il]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (mezcla de regioisómeros) (184,3 mg, 27%). ESI-MS m/z calc.

771.27924, encontrado 772.7 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.85 min (LC Método G).

Paso 2: 2-cloro-N-[1-[4-(5,5-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)but¡l]-3-met¡l-p¡razol-4-¡l]sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida y 2-cloro-N-[1-[4-(5,5-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)but¡l]-5-met¡l-p¡razol-4-¡l]sulfon¡l-6-[3-[2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡]p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carboxamida (mezcla de regioisómeros)

A un matraz se añadió 4-[4-[4-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-3-metil-pirazol-1 -il]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo y 4-[4-[4-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-5-metil-pirazol-1-il]butil]-2,2-dimetilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (mezcla de regioisómeros) (81 mg, 0,1049 mmol), diclorometano (3 ml) y ácido trifluoroacético (450 pl, 5,841 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. La reacción se evaporó. El residuo se lavó con carbonato de potasio 2 M y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para proporcionar 2-cloro-N-[1-[4-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)butil]-3-metilpirazol-4-il]sulfonil-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carboxamida y 2-cloro-N-[1 -[4-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)butil]-5-metil-pirazol-4-il]sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (mezcla de regioisómeros) (70 mg, 99%). ^eSⁱ-MS m/z calc. 671.2268, encontrado 672.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.64 min (LC Método B).

Paso 3: 21,21,23-trimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[17.2.1.111,14.02,7]tricosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 76) y 12,21,21 -trimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[17.2.1.111, 14.02,7]tricosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 71)

A 2-cloro-N-[1 -[4-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)butil]-3-metil-pirazol-4-il]sulfonil-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida y 2-cloro-N-[1-[4-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)butil]-5-metil-pirazol-4-il]sulfonil-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carboxamida (mezcla de regioisómeros) (70 mg, 0,1041 mmol) se añadió carbonato de potasio (72 mg, 0,5210 mmol), fluoruro de cesio (36 mg, 0,2370 mmol) y dimetilsulfóxido (800 pl). La reacción se calentó a 150° C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se purificó mediante HPLC (20%-80% de acetonitrilo en agua con un modificador de ácido clorhídrico al 0,1%) dando como primer pico en eluir, 12,21,21 -trimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[17.2.1.111,14.02,7]tricosa-2,4,6,11(23),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 71) (16,6 mg, 50%); 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.25 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 4.5, 2.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 6.4, 5.9 Hz, 3H), 4.10 (dd, J = 11.9, 6.8 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.67 (bs, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 4H), 1.83 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 1.51 (d, J = 5.9 Hz, 5H), 1.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.02 - 0.93 (m, 2H), 0.93 - 0.85 (m, 2H), 0.13 (s, 1H), ESI-MS m/z calc. 635.2502, encontrado 636.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.14 min (LC Método B) y como segundo pico en eluir, 21,21,23-trimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[17.2.1.111,14.02,7]tricosa-2,4,6,11(23),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 76) (4,2 mg, 13%); ESI-MS m/z calc. 635.2502, encontrado 636.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.08 min (LC Método B).

Ejemplo 132: Preparación de 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-15-oxa-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5(10),6,8,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 74) y 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil) ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-15-oxa-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5(10),6,8,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 75)

Paso 1: 12,12-Dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1 H-pirazol-1 -il)-15-oxa-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo [17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1 (22),5(1 o),6,8,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 74) y 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-15-oxa-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1 (22),5(10),6,8,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 75)

Se sometió 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-15-oxa-2A6-tia-3,9,11 18.23- pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5(10),6,8,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona racémica (36 mg, 0,05607 mmol) a separación quiral por cromatografía SFC usando una ChiralPak AS-H (columna de 250 x 21,2 mm, tamaño de partícula de 5 pm) con un gradiente del 5% al 60% de metanol (NH3 20 mM) en fase móvil de dióxido de carbono a 50 ml/min dando como primer enantiómero en eluir, 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1-il)-15-oxa-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5(10),6,8,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 74) (9,76 mg, 54%) como un sólido blanquecino; ESI-MS m/z calc. 635.21375, encontrado 636.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.0 min (LC Método E) y como segundo enantiómero en eluir, 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1-ilo)-15-oxa-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5(10),6,8,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 75) (11,29 mg, 63%) como un sólido blanquecino; ESI-MS m/z calc. 635.21375, encontrado 636.2 (^m+1)+; Tiempo de retención: 2.0 min (LC Método E).

Ejemplo 133: Preparación de 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3.9.11.23- tetraazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 78)

Paso 1: 2,2-dimetil-4-[4-(6-sulfamoil-2-piridil)but-3-inil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se añadieron 6-bromopiridina-2-sulfonamida (840 mg, 3,543 mmol), trans-diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (125 mg, 0,1781 mmol) y yodocobre (34 mg, 0,1785 mmol) en secuencia en un matraz de fondo redondo. Luego, se añadió al recipiente N,N-dimetilformamida anhidra (11 ml), se selló con un tabique de caucho bajo nitrógeno seguido de la adición de diisopropilamina (1000 pl, 7,135 mmol). Luego se añadió 4-but-3-inil-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,15 g, 4,575 mmol) en 3 ml de N,N-dimetilformamida y la mezcla de la reacción se calentó a 100° C en un baño de aceite bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 h. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (2 x 50 ml) y luego con salmuera (50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron a un residuo naranja que se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 90% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar una espuma amarillo claro, 2,2-dimetil-4-[4-(6-sulfamoil-2-piridil)but-3-inil]pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo (1,4 g, 97%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 58.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.7, 3.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 3.63 (dd, J = 18.0, 9.0 Hz, 1H), 2.88 (q, J = 10.5 Hz, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.24 (s, 1H), 1.94 (dd, J = 20.1, 6.4 Hz, 1H), 1.64 (dd, J = 14.1,7.0 Hz, 2H), 1.50 (dd, J = 22.0, 9.7 Hz, 1H), 1.39 (dd, J = 18.3, 9.6 Hz, 13H), 1.26 (s, 3H). ESI-MS m/z calc. 407.18787, encontrado 408.2 (^m+1)+; Tiempo de retención: 1.77 min (^lC Método E).

Paso 2: 2,2-dimetil-4-[4-(6-sulfamoil-2-piridil)butil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A 2,2-dimetil-4-[4-(6-sulfamoil-2-piridil)but-3-inil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,1 g, 2,699 mmol) se le añadió óxido de platino (61,29 mg, 0,2699 mmol) seguido de metanol (11,00 ml) y la mezcla se purgó con nitrógeno seguido de hidrógeno, luego se tapó con un globo de hidrógeno y se agitó durante 4 h. Se añadió óxido de platino adicional (61,29 mg, 0,2699 mmol) y se agitó durante 1 h. La mezcla de la reacción se filtró sobre Celite y se lavó con metanol en exceso y luego se concentró el filtrado. Luego, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar como una espuma amarilla, 2,2-dimetil-4-[4-(6-sulfamoil-2-piridil)butil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,10 g, 99%) que se contaminó con una pequeña cantidad del producto intermedio de olefina y se usó directamente en el paso siguiente. ESI-MS m/z calc. 411.21918, encontrado 412.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.85 min (LC Método E).

Paso 3: 4-[4-[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (685 mg, 1,823 mmol) y carbonildiimidazol (296 mg, 1,825 mmol) en tetrahidrofurano (11 ml) y se agitaron durante 90 min a 50° C. Luego, se añadió 2,2-dimetil-4-[4-(6-sulfamoil-2-piridil)butil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,215 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (455 pl, 3,043 mmol) y la reacción se calentó a 50° C durante 18 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de ácido cítrico 1 M, seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 75% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar un sólido blanquecino, 4-[4-[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (165 mg, 35%). ESI-MS m/z calc. 768.2684, encontrado 769.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.13 min (LC Método G).

Paso 4: 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,23-tetraazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 78)

Se disolvió 4-[4-[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (125 mg, 0,1625 mmol) en diclorometano (2,5 ml) y se añadió a la mezcla ácido clorhídrico (1,5 ml de 4 M en dioxano, 6,000 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró hasta la sequedad a presión reducida y se combinó con carbonato de potasio (135 mg, 0,9768 mmol), fluoruro de cesio (40 mg, 0,2633 mmol), tamices moleculares de 3 Á y dimetilsulfóxido (2,5 ml) en un vial, se purgó con nitrógeno, se tapó, se calentó a 150° C y se agitó durante 20 h. Se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se filtró y luego se purificó por cromatografía preparativa de fase inversa utilizando una columna C¹⁸(30%-99% de acetonitrilo en agua (ácido clorhídrico 5 mM) para proporcionar como un sólido blanco, 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,23-tetraazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 78) (37,67 mg, 37%). ESI-MS m/z calc. 632.23926, encontrado 633.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.92 min (LC Método G).

Ejemplo 134: Preparación de 21,21,23-tr¡met¡l-4-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetrac¡clo[17.2.1.111,14.02,7]tr¡cosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 80) y 21,21,23-tr¡met¡l-4-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-10A6-t¡a-1,3,9,13,14-pentaazatetrac¡clo[17.2.1.111,14.02,7]tr¡cosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 81)

Paso 1: 21,21,23-tr¡met¡l-4-(3-{2-[1 -(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1 H-p¡razol-1 -¡l)-10A6-t¡a-1,3,9,13,14-pentaazatetrac¡clo[17.2.1.111,14.02,7]tr¡cosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 80) y 21,21,23-tr¡met¡l-4-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-10A6-t¡a-1,3,9,13,14-pentaazatetrac¡clo[17.2.1.111,14.02,7]tr¡cosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (enant¡ómero ²) (Compuesto 81)

Se sometió 21,21,23-trimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[17.2.1.111,14.02,7] tricosa-2,4,6,11(23),12-pentaeno-8,10,10-triona (12 mg, 0,01888 mmol) a separación quiral mediante cromatografía SFC usando una ChiralPak AS-H (columna de 250 x 21 mm, tamaño de partícula de 5 pm) con fase móvil del 20%-25% de metanol (NH³20 mM) en dióxido de carbono a 50 ml/min (volumen de inyección = 950 pl de 4 mg/ml de solución en metanol al 50% en dimetilsulfóxido) dando como primer enantiómero en eluir, 21,21,23-trimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[17.2.1.111,14.02,7]tricosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 1) (Compuesto 80) (3,3 mg, 55%); ESI-MS m/z calc. 635.2502, encontrado 636.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.95 min (LC Método D) y como segundo enantiómero en eluir, 21,21,23-trimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[17.2.1.111,14.02,7]tricosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 2) (Compuesto 81) (3,8 mg, 63%); ESI-MS m/z calc. 635.2502, encontrado 636.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.95 min (LC Método D).

Ejemplo 135: Preparac¡ón de 12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a3,9,11,23-tetraazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 86) y 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,23-tetraazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 87)

Paso 1: 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,23-tetraazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 86) y 12,12-dimeti -8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,23-tetraazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 87)

Se sometió 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,23-tetraazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona racémica (34,9 mg, 0,05516 mmol) a separación quiral mediante cromatografía SFC usando una columna Chiral Pak AS-H (250 x 10 mm), tamaño de partícula de 5 pm) con fase móvil del 25% de acetonitrilo:metanol (90:10; sin modificador), 75% de dióxido de carbono en 10 ml/min (volumen de inyección = 70 pl de -24 mg/ml en acetonitrilo:metanol (90:10)) dando como primer enantiómero en eluir, 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3.9.11.23- tetraazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 86) (13,11 mg, 74%) como un sólido blanco; 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.74 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.67 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 11.5, 5.3 Hz, 1H), 2.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.61 (s, 1H), 1.53 (t, J = 24.3 Hz, 8H), 1.45 (s, 1H), 1.03 (dd, J = 12.9, 7.3 Hz, 1H), 0.96 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 0.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 0.89 (s, 2H), ESI-MS m/z calc. 632.23926, encontrado 633.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.88 min (LC Método G) y como segundo enantiómero en eluir, 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3.9.11.23- tetraazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 87) (12,96 mg, 74%) como un sólido blanco; ESI-MS m/z calc. 632.23926, encontrado 633.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.92 min (LC Método G).

Ejemplo 136: Preparación de 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-18-oxa-2A6-tia-3,9,11,20-tetraazatetraciclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracosa-1 (21 ),5(10),6,8,19,22-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 90)

Paso 1: 2,2-dimetil-4-[3-[(5-sulfamoil-2-piridil)oxi]propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A 4-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (400 mg, 1,554 mmol) agitando en atmósfera de nitrógeno en N,N-dimetilformamida (4,0 ml) se le añadió en porciones NaH (125 mg, 3,125 mmol) (PRECAUCIÓN: desprendimiento de gas) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Luego se añadió 6-cloropiridina-3-sulfonamida (296 mg, 1,537 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 140 min, luego se añadió NaH (62 mg, 1,550 mmol) (PRECAUCIÓN: desprendimiento de gas) y la mezcla resultante se calentó a 100° C después de equiparla con un condensador de reflujo durante 20 h. Se añadió más 6-cloropiridina-3-sulfonamida (145 mg, 0,750 mmol, NaH (62 mg, 1,55 mmol) y se calentó a 105° C durante 20 h. Luego, la mezcla se vertió en ácido cítrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo (2x). Se secaron las fracciones orgánicas, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron hasta obtener un aceite amarillo que se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 65% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 2,2-dimetil-4-[3-[(5-sulfamoil-2-piridil)oxi]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (50,36 mg, 8%). ESI-MS m/z calc. 413.19846, encontrado 414.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.81 min (LC Método E).

Paso 2: 4-[3-[[5-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]oxi]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (69 mg, 0,1836 mmol) y carbonildiimidazol (30 mg, 0,1850 mmol) en tetrahidrofurano (1,108 ml) y se agitaron durante 90 min a temperatura ambiente. Luego se añadió 2,2-dimetil-4-[3-[(5-sulfamoil-2-piridil)oxi]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (50,36 mg, 0,1218 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (50 pl, 0,3343 mmol) y la reacción se calentó a 50° C durante 18 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de ácido cítrico 1 M, seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron, luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 75% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar un sólido blanquecino, 4-[3-[[5-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]oxi]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (71 mg, 76%). ESI-MS m/z calc. 770.2476, encontrado 771.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.11 min (LC Método E).

Paso 3: 12,12-Dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-18-oxa-2A6-tia-3,9,11,20-tetraazatetraciclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracosa-1 (21 ),5(10),6,8,19,22-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 90)

Se disolvió 4-[3-[[5-[[2-cloro-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]oxi]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (71 mg, 0,09206 mmol) en diclorometano (1,5 ml) y se añadió a la mezcla ácido clorhídrico (4 M en dioxano) (800 pl de 4 M, 3,200 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró hasta la sequedad a presión reducida, se volvió a disolver en acetato de etilo y luego se añadió carbonato de sodio acuoso 2 M (5 ml), dando un pH de -10. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml), se lavó con salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta la sequedad a presión reducida. Se combinaron el material resultante y carbonatô de potasio (69 mg, 0,4993 mmol), fluoruro de cesio (23 mg, 0,1514 mmol), tamices moleculares de 3 Á y dimetilsulfóxido (1,5 ml) en un vial, se purgó con nitrógeno, se tapó, se calentó a 155° C y se agitó durante 24 h. Se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y luego se purificó por cromatografía preparativa de fase inversa usando una columna C¹⁸(30%-99% de acetonitrilo en agua (ácido clorhídrico 5 mM) para proporcionar como un sólido blanquecino, 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-18-oxa-2A6-tia-3,9,11,20-tetraazatetraciclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracosa-1 (21 ),5(10),6,8,19,22-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 90) (3,95 mg, 7%). ESI-MS m/z calc. 634.2185, encontrado 635.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.27 min (LC Método ^e).

Ejemplo 137: Preparación de 12,21,21-tr¡met¡l-4-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetrac¡clo[17.2.1.111,14.02,7]tr¡cosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 91) y 12,21,21-tr¡met¡l-4-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-10A6-t¡a-1,3,9,13,14-pentaazatetrac¡clo[17.2.1.111,14.02,7]tr¡cosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 92)

Paso 1: 12,21,21 -tr¡met¡l-4-(3-{2-[1 -(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1 H-p¡razol-1 -¡l)-10A6-t¡a-1,3,9,13,14-pentaazatetrac¡clo[17.2.1.111,14.02,7]tr¡cosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 91) y 12,21,21 -tr¡met¡l-4-(3-{2-[1 -(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1 H-p¡razol-1 -¡l)-10A6-t¡a-1,3,9,13,14-pentaazatetrac¡clo[17.2.1.111,14.02,7]tr¡cosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 92)

Se sometió 12,21,21 -trimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[17.2.1.111,14.02,7]tricosa-2,4,6,11(23),12-pentaeno-8,10,10-triona racémica (35 mg, 0,05506 mmol) a separación quiral por SFC cromatografía usando una columna Chiral Pak AS-H (250 x 10 mm, tamaño de partícula de 5 gm) con fase móvil del 20%-30% de metanol (NH320 mM) en dióxido de carbono dando como primer enantiómero en eluir, 12,21,21 -trimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[17.2.1.111,14.02,7]tricosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 1) (Compuesto 91) (12,1 mg, 69%); ESI-MS m/z calc. 635.2502, encontrado 636.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.04 min (LC Método G) y como segundo enantiómero en eluir, 12,21,21-trimetil-4-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[17.2.1.111,14.02,7]tricosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 2) (Compuesto 92) (8,9 mg, 51%); ESI-MS m/z calc. 635.2502, encontrado 636.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.03 min (LC Método G).

Ejemplo 138: Preparac¡ón de 12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,20-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 93)

Paso 1: 2,2-d¡met¡l-4-[3-[(4-sulfamo¡l-2-p¡r¡d¡l)am¡no]prop¡l]p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

Se desgasificó una solución de 2-cloropiridin-4-sulfonamida (300 mg, 1,557 mmol) 4-(3-aminopropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (399,2 mg, 1,557 mmol), terc-butóxido de sodio (224,4 mg, 2,335 mmol) y cloro(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenilo)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(N) (202,8 mg, 0,3114 mmol) en dioxano (5,000 ml) purgando con nitrógeno y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo marrón resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente del 100% de diclorometano al 20% de metanol en diclorometano para proporcionar 2,2-dimetil-4-[3-[(4-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (175 mg, 27%, mezcla 1:1 con 4-[3-[bis(4-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo) como un sólido pegajoso marrón claro que se usó directamente en el paso siguiente. ESI-MS m/z calc. 412.21442, encontrado 413.6 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.5 min (LC Método A).

Paso 2: 4-[3-[[4-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (154,8 mg, 0,4120 mmol) y carbonildiimidazol (66,81 mg, 0,4120 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 ml) y se agitó durante 90 min a 50° C. Luego, se añadió 2,2-dimetil-4-[3-[(4-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidina-1 -carboxilato de tercbutilo (85 mg, 0,2060 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (47,04 mg, 46,21 pl, 0,3090 mmol) y la reacción se calentó a 50° C durante 18 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución saturada de cloruro de amonio, seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo marrón resultante se purificó mediante un método de HPLC-MS de fase inversa usando un funcionamiento de gradiente dual del 20%-99% de la fase móvil B durante 15,0 min (fase móvil A = agua (ácido clorhídrico 5 mM), fase móvil B = acetonitrilo, caudal = 50 ml/min, volumen de inyección = 950 pl y temperatura de la columna = 25° C) para proporcionar 4-[3-[[4-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridin-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (45,6 mg, 29 %) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.33 -8.28 (m, 1H), 8.28 - 8.12 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.95 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.68 - 3.52 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.85 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 1H), 1.75 - 1.56 (m, 2H), 1.43 (s, 12H), 1.35 (s, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.07 - 0.97 (m, 2H), 0.73 (s, 2H). ESI-MS m/z calc. 769.2636, encontrado 770.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.77 min (LC Método A).

Paso 3: 12,12-Dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,20-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 93)

Se agitó a temperatura ambiente durante 4 h una solución de 4-[3-[[4-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,06491 mmol) en diclorometano (416,7 gl) y ácido trifluoroacético (74,01 mg, 49,67 gl, 0,6491 mmol). Se eliminaron los solventes y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Se lavó con 2 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y la capa orgánica se recogió y se eliminó el solvente y luego se secó al vacío. El residuo resultante se disolvió en dimetilsulfóxido (2,500 ml) y se añadieron tamices moleculares de 3 Á y la mezcla de la reacción se agitó durante 10 min. Luego, se añadieron fluoruro de cesio (29,58 mg, 0,1947 mmol) y carbonato de potasio (26,91 mg, 0,1947 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 130° C durante la noche. La mezcla de la reacción se filtró a través de un disco de filtro Whatman (puradisc 25 TF) y el filtrado se purificó mediante un método de HPLC-MS de fase inversa usando un funcionamiento de gradiente dual del 20%-80% de la fase móvil B durante 15,0 min (fase móvil A= agua (ácido clorhídrico al 0,05%), fase móvil B = acetonitrilo) para proporcionar 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A⁶-tia-3,9,11,18,20-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 93) (12,3 mg, 30%) como un sólido de color amarillo claro. 1H NM^r(400 MHz, Cloroformo-d) 58.39 - 8.22 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.47 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 43.7 Hz, 2H), 2.20 (s, 1H), 2.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.86 (s, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.30 (d, J = 39.7 Hz, 2H), 1.05 - 0.98 (m, 2H), 0.74 (s, 2H). ESI-MS m/z calc. 633.2345, encontrado 634.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.75 min (LC Método B).

Ejemplo 139: Preparación de 12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-19-oxa-2A6-tia-3,9,11,21-tetraazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 94)

A 4-(4-hidroxibutil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (800 mg, 2,948 mmol) agitando en atmósfera de nitrógeno en N,N-dimetilformamida (8 ml) se le añadió en porciones NaH (240 mg, 6,001 mmol) (PRECAUCIÓN: desprendimiento de gas) en un vial de 20 ml y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Luego se añadió 6-cloropiridina-3-sulfonamida (570 mg, 2,959 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadió NaH (120 mg, 3,000 mmol) (PRECAUCIÓN: desprendimiento de gas), el vial se tapó y la mezcla resultante se calentó a 100° C durante 20 h. Se añadió 6-cloropiridina-3-sulfonamida adicional (145 mg, 0,750 mmol y NaH (62 mg, 1,55 mmol) y se calentó a 105° C durante 48 h. Luego, la mezcla se vertió en ácido cítrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo (2x). Se combinaron las fracciones orgánicas, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron hasta un aceite amarillo que se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 65% de acetato de etilo en hexanos seguido de una segunda purificación en gel de sílice usando un gradiente del 100% de diclorometano al 15% de metanol en diclorometano para proporcionar como un aceite viscoso transparente, 2,2-dimetil-4-[4-[(5-sulfamoil-2-piridil)oxi]butil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (335 mg, 27%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 58.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 -7.95 (m, 1H), 7.44 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.55 (dd, J = 17.1, 6.9 Hz, 1H), 2.78 (q, J = 10.5 Hz, 1H), 2.19 - 2.01 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.44 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.40 - 1.36 (m, 12H), 1.32 (d, J = 17.3 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H). ESI-MS m/z calc. 427.21408, encontrado 428.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.87 min (LC Método E).

Paso 2: 4-[4-[[5-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]oxi]butil]-2,2-d imetil-pirrolidin-1 -carboxilato terc-butilo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (437,0 mg, 1,163 mmol) y carbonildiimidazol (190,0 mg, 1,172 mmol) en tetrahidrofurano (7,260 ml) y se agitaron durante 90 min a 50° C. Luego, se añadió 2,2-dimetil-4-[4-[(5-sulfamoil-2-piridil)oxi]butil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (330 mg, 0,7718 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (322,6 mg, 316,9 pl, 2,119 mmol) y la reacción se calentó a 50° C durante 20 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron y luego se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 55% de acetato de etilo en hexanos, seguido de una segunda purificación en gel de sílice usando un gradiente del 100% de diclorometano al 15% de metanol en diclorometano para proporcionar como un sólido amarillo claro, 4-[4-[[5-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]oxi]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (350 mg, 58%). ESI-MS m/z calc.

784.2633, encontrado 785.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.19 min (LC Método G).

Paso 3: 12,12-Dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-19-oxa-2A6-tia-3,9,11,21-tetraazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 94)

Se disolvió 4-[4-[[5-[[2-cloro-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]oxi]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (350 mg, 0,4457 mmol) en diclorometano (7,5 ml) y a la mezcla se añadió ácido clorhídrico (4,0 ml de solución 4 M en dioxano, 16,00 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró hasta la sequedad a presión reducida, se volvió a disolver en acetato de etilo y luego se añadió carbonato de sodio acuoso 2 M (5 ml), dando un pH de -10. Se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml), se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera y luego se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad a presión reducida. Se combinaron el material resultante y carbonato de potasio (310 mg, 2,243 mmol), fluoruro de cesio (105 mg, 0,6912 mmol), tamices moleculares de 3 Á y dimetilsulfóxido (7,5 ml) en un vial, se purgó con nitrógeno, se tapó, se calentó a 150° C y se agitó durante 20 h. Se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se filtró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 55% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar como un sólido blanquecino, 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-19-oxa-2A6-tia-3,9,11,21 -tetraazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 94) (76,3 mg, 26%). ESI-MS m/z calc. 648.2342, encontrado 649.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.41 min (^lC Método E).

Ejemplo 140: Preparación de (14S)-8-[3-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-4-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (sal de clorh¡drato) (Compuesto 97)

Paso 1: 1-benc¡l-4-met¡l-p¡rrol¡d¡n-2-ona

Se cargó bajo nitrógeno un matraz de 100 ml con 4-metilpirrolidin-2-ona (1,52 g, 15,33 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (30 ml). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió NaH (811,9 mg del 60% p/p, 20,30 mmol) en pequeñas porciones. Se notó una formación de espuma sustancial y la reacción se convirtió en una lechada difícil de agitar. Se facilitó la agitación añadiendo una cantidad adicional de tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla se agitó en el baño de enfriamiento durante 1,5 horas. Se añadió bromuro de bencilo (2,2 ml, 18,50 mmol) gota a gota a través de una jeringuilla. La mezcla se agitó en el baño de enfriamiento que se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. Después de 29 h, la reacción se vertió sobre hielo/agua. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los solventes se evaporaron. El residuo se disolvió en diclorometano y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (del 0% al 100%) en hexanos dando 1-bencil-4-metil-pirrolidin-2-ona (2,52 g, 87 %) como un aceite ligeramente marrón. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 57.37 - 7.17 (m, 5H), 4.44 (s, 2H), 3.36 (dd, J = 9.6, 7.7 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 16.6, 8.6 Hz, 1H), 2.40 (ddtd, J = 8.6, 7.8, 6.9, 6.0 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 16.6, 6.9 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ESI-MS m/z calc. 189.11537, encontrado 190.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.16 min (LC Método B).

Paso 2: 1-benc¡l-3-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-4-met¡l-p¡rrol¡d¡n-2-ona

Se secó con una pistola de aire caliente un matraz de fondo redondo de 100 ml al vacio y se llenó con nitrógeno. El matraz se cargó con 1-bencil-4-metil-pirrolidin-2-ona (542 mg, 2,864 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (8 ml). Después de enfriar a -78° C, se añadió gota a gota una solución de n-butillitio (1,3 ml de 2,5 M en hexanos, 3,250 mmol) induciendo la formación de una solución roja. Después de agitar a -78° C durante 30 min, se añadió gota a gota 1-bromo-3,3-dimetil-butano (450 pl, 3,195 mmol). La mezcla se agitó en el baño de enfriamiento que luego se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente. Después de 22 h, la mezcla se inactivó con la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (50 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente del 0% al 40% de acetato de etilo en hexanos proporcionó 1-bencil-3-(3,3-dimetilbutil)-4-metil-pirrolidin-2-ona (342 mg, 44%) como un aceite incoloro. ESI-MS m/z calc. 273.20926, encontrado 274.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.03 min (LC Método B).

Paso 3: 3-(3,3-dimetilbutil)-4-metil-pirrolidin-2-ona

A un matraz de 50 ml purgado con nitrógeno cargado con 1-bencil-3-(3,3-dimetilbutil)-4-metil-pirrolidin-2-ona (342 mg, 1,251 mmol) se añadió propan-1-amina (6 ml) y etano-1,2-diamina (500 pl, 7,479 mmol). La solución se enfrió a -30° C y se añadió una tira de alambre de litio (6 cm, cortada en 6 piezas más pequeñas y enjuagada con hexanos para eliminar el exceso de aceite). El matraz se volvió a equipar con un tabique y la mezcla de la reacción se agitó vigorosamente, con un ligero calentamiento a -20° C. Eventualmente se formó un color azul alrededor del alambre de litio, el color azul se filtró en la solución brevemente y se permitió que la reacción agitase hasta que la solución permaneció de un color azul intenso (~20 min). Se añadió agua (~15 ml), se retiraron las piezas más grandes de litio y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 10 min. La mezcla bruta se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (15 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando 3-(3,3-dimetilbutil)-4-metil-pirrolidin-2-ona bruta (388 mg, 169%) como un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional. ESI-MS m/z calc. 183.16231, encontrado 184.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.43 min (LC Método B).

Paso 4: (14S)-8-[3-(3,3-dimetilbutil)-4-metil-2-oxopirrolidin-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (sal de clorhidrato) (Compuesto 97)

A un vial cargado con 3-(3,3-dimetilbutil)-4-metil-pirrolidin-2-ona bruta (22 mg, 0,1200 mmol) se le añadió (14S)-8-cloro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (25 mg, 0,05373 mmol), (5-difenilfosfanil-9,9-dimetil-xanten-4-il)-difenil-fosfano (8 mg, 0,01383 mmol), (1 E,4E)-1,5-difenilpenta-1, 4-dien-3-ona; paladio (13 mg, 0,01420 mmol), Cs2CÜ3 (23 mg, 0,07059 mmol) y dioxano (1 ml). El espacio de cabeza se purgó con nitrógeno, el vial se tapó y la mezcla de la reacción se agitó a 120° C durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla bruta se diluyó con acetato de etilo (~30 ml) y se lavó con ácido cítrico acuoso 1,0 M (5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo bruto se recogió en una cantidad mínima de dimetilsulfóxido (0,4-1 ml) y se sometió a purificación por HPLC (C¹⁸fase reversa, del 1% al 99% de acetonitrilo en agua con modificador de ácido clorhídrico). Luego, las fracciones puras se concentraron al vacío y el residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice (del 0% al 70% de acetato de etilo en hexanos) proporcionando (14S)-8-[3-(3,3-dimetilbutil)-4-metil-2-oxopirrolidin-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (sal de clorhidrato) (Compuesto 97) (2 mg, 6%) como un sólido blanquecino. ESI-MS m/z calc. 596.31445, encontrado 597.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.32 min (LC Método B).

Ejemplo 141: Preparación de (14S)-12,12-dimetil-8-{3-[(1-metilciclohexil)metil]-2-oxopirrolidin-1-il}-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 101)

Paso 1: 1-benc¡l-3-d¡etox¡fosforil-p¡rrol¡d¡n-2-ona

En un matraz de 250 ml, a una solución agitada de LDA (30 ml de 2,0 M, 60,00 mmol) en tetrahidrofurano seco (140 ml) a -78° C bajo nitrógeno, se le añadió una solución de 1 -bencilpirrolidin-2-ona (5,000 g, 28,53 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml) gota a gota durante 5 min. La solución naranja se agitó durante 1 h y se añadió gota a gota una solución de 1-[cloro(etoxi)fosforil]oxietano (5,170 g, 29,96 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml) durante 5 min. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La reacción se inactivó con agua con hielo fría (50 ml) y se acidificó hasta aproximadamente pH = 2,0 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 1,0 M. La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto (8,74 g). La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice ultrarrápida (primero se intentó con de un 10% a un 100% de acetato de etilo en hexanos durante 40 min pero el material no salió, luego se cambió a de un 0% a un 10% de metanol en CH²CL²para eluir el producto) proporcionó la 1-bencil-3-dietoxifosforil-pirrolidin-2-ona deseada (3,31 g, 37%) como un aceite viscoso naranja. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 4.49 (dd, J = 15.1, 1.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.15 - 3.98 (m, 4H), 3.31 - 3.14 (m, 3H), 2.34 - 2.19 (m, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 1.22 (dos conjuntos de t, J = 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z calc. 311.12863, encontrado 312.2 (m+1)+; Tiempo de retención: 0.93 min (LC Método B).

Paso 2: 1-bencil-3-[(1-met¡lc¡clohex¡l)met¡leno]p¡rrol¡din-2-ona

En un matraz de 50 ml, a una solución agitada de 1-bencil-3-dietoxifosforil-pirrolidin-2-ona (300 mg, 0,9637 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml) se le añadió hidruro de sodio (42,40 mg, 47,11 pl, 1,060 mmol, 60% disperso en aceite mineral) en tres porciones (para mitigar el desprendimiento de gas) a 5° C (baño de agua con hielo) bajo nitrógeno. Después de agitar durante 10 min, se añadió gota a gota durante 3 min una solución de 1-metilciclohexanocarbaldehído (182,5 mg, 1,446 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 ml). Luego se agitó a esa temperatura durante 3 h y se inactivó con solución de NH⁴Cl saturada (15 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua (15 ml) y salmuera (15 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el producto de olefina en bruto. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5%-60% en hexanos. Los isómeros E y Z eluyeron juntos. La eliminación de los volátiles proporcionó 1-bencil-3-[(1-metilciclohexil)metilen]pirrolidin-2-ona (265 mg, 97%) como un aceite viscoso amarillo y una mezcla de isómeros E y Z. ESI-MS m/z calc. 283.1936, encontrado 284.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.98 min (LC Método B).

Paso 3: 1-Benc¡l-3-[(1-met¡lc¡clohex¡l)met¡l]p¡rrol¡d¡n-2-ona

Se cargó un matraz de tres bocas de 50 ml bajo nitrógeno con 1-bencil-3-[(1-metilciclohexil)metilen]pirrolidin-2-ona (260 mg, 0,9174 mmol) como una mezcla de isómeros E y Z y metanol anhidro (15 ml). El matraz se purgó con nitrógeno, luego se añadió paladio (100 mg, 0,09397 mmol, 10% sobre carbono activado) bajo nitrógeno y se agitó bajo hidrógeno (globo) a 50° C durante 2 días. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el matraz se purgó con hidrógeno y luego se filtró sobre una almohadilla de celite. El filtrado se concentró para obtener 1-bencil-3-[(1-metilciclohexil)metil]pirrolidin-2-ona bruta (138 mg, 53%) como una goma marrón que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.

ESI-MS m/z calc. 285.20926, encontrado 286.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.98 min (LC Método B).

Paso 4: 3-[(1-Metilciclohexil)metil]pirrolidin-2-ona

Se cargó un matraz de 50 ml bajo nitrógeno con 1-bencil-3-[(1-metilciclohexil)metil]pirrolidin-2-ona (164 mg, 0,5746 mmol), propan-1-amina (5 ml) y etano-1,2-diamina (250 pl, 3,740 mmol), en ese orden, a temperatura ambiente. La solución se enfrió a -35° C (baño de hielo seco-acetona, donde se añadieron 1 o 2 paletas de hielo seco intermitentemente para mantener la temperatura constante) y litio (40 mg, 5,763 mmol, alambre, enjuagado brevemente con hexanos, luego se cortó en trozos pequeños) se añadió de inmediato. Comenzó a desarrollarse un color azul alrededor de las pequeñas piezas de litio y el color azul intenso se volvió permanente después de 1 h. La reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado (5 ml) a -35° C y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y los volátiles se eliminaron a presión reducida. Después de secar al vacío, se obtuvo la 3-[(1-metilciclohexil)metil]pirrolidin-2-ona bruta (78 mg, 70%) como un semisólido blanco y se usó sin purificación adicional. ESI-MS m/z calc. 195.16231, encontrado 196.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.47 min (LC Método B).

Paso 5: (14S)-12,12-dimetil-8-{3-[(1-metilciclohexil)metil]-2-oxopirrolidin-1-il}-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 101)

Se cargó un vial de 4 ml con (14S)-8-cloro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (25 mg, 0,05373 mmol), 3-[(1-metilciclohexil)metil]pirrolidin-2-ona (10 mg, 0,05120 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0,008736 mmol), Xantphos (5 mg, 0,008641 mmol), carbonato de cesio (87,52 mg, 0,2686 mmol) y dioxano anhidro (0,4 ml). La mezcla se burbujeó con nitrógeno durante de 1 a 2 min, se tapó y se agitó a 120° C durante 15 h. La reacción se diluyó con dimetilsulfóxido (1000 pl), se microfiltró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (C¹⁸) usando un gradiente de acetonitrilo en agua (del 1% al 99% durante 15 min) y ácido clorhídrico como modificador. Las fracciones puras se recogieron y combinaron, se añadió un poco de salmuera y los solventes orgánicos se evaporaron. El producto se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y luego se filtró. La evaporación del filtrado dio 10 mg de sólido. El producto se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (del 0% al 5% durante 30 min) en diclorometano dando (14S)-12,12-dimetil-8-{3-[(1 -metilciclohexil)metilo]-2-oxopirrolidin-1 -il|-2A6-tia-3,9,11, 18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19 (23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 101) (6,4 mg, 19%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.41 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.97 (amplio d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.11 -3.65 (m, 3H), 3.10 (br s, 1H), 2.94 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.43 - 2.28 (m, 1H), 2.10 (br s, 1H), 2.02 -1.93 (m, 1H), 1.89 - 1.64 (m, 3H), 1.64 - 1.37 (m, 13H), 1.35 - 1.10 (m, 8H), 0.89 (d, J = 1.7 Hz, 3H). ESI-MS m/z calc. 608.31445, encontrado 609.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.34 min (LC Método B).

Ejemplo 142: Preparación de 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-19-oxa 2A6-tia-3,9,11,21-tetraazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enantiómero 1) (Compuesto 103) y 12,12-dimet¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-19-oxa-2A6-tia-3,9,11,21 -tetraazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 104)

Paso 1: 12,12-Dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)c¡cloprop¡l]etox¡}-1 H-pirazol-1 -il)-19-oxa-2A6-tia-3,9,11,21-tetraazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 103) y 12,12-d¡metil-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-19-oxa-2A6-t¡a-3,9,11,21 -tetraazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 104)

Se sometió 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-19-oxa-2A6-tia-3,9,11,21 -tetraazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21-hexaeno-2,2,4-triona racémica (71 mg, 0,1095 mmol) a separación quiral mediante cromatografía SFC usando una ChiralCel OD-H (columna de 250 x 10 mm, tamaño de partícula de 5 pm) con una fase móvil del 42% de acetonitrilo/metanol (90:10)/58% de dióxido de carbono a 10 ml/min durante 8,0 min (volumen de inyección = 70 pl de solución de 24 mg/ml en acetonitrilo/metanol (90:10) dando como primer enantiómero en eluir, 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropilo]etoxi}-1 H-pirazol-1-il)-19-oxa-2A6-tia-3,9,11,21-tetraazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 103) (19,77 mg, 56%) como un sólido blanco; ESI-MS m/z calc. 648.2342, encontrado 649.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.38 min (LC Método E) y como segundo enantiómero en eluir, 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-19-oxa-2A6-tia-3,9,11,21 -tetraazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 104) (20,25 mg, 57%) como un sólido blanco. 1H N^mR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.46 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.41 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H), 2.07 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.73 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.67 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.51 (d, J = 11.5 Hz, 9H), 1.16 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 1.06 - 0.97 (m, 1H), 0.95 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 0.88 (s, 2H), 0.86 - 0.77 (m, 1H). ESI-MS m/z calc.

648.2342, encontrado 649.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.38 min (LC Método E).

Ejemplo 143: Preparación de 8,8-d¡metil-12-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-18A6-t¡a-2.9.11.17.23- pentaazatetraciclo[17.3.1.05,9.010,15]tricosa-1 (23),10(15),11,13,19,21-hexaeno-16,18,18-triona (Compuesto 108), 8,8-dimetil-12-(3-{2-[1 -(trifluorometil)c¡cloprop¡l]etox¡}-1 H-pirazol-1 -il)-18A6-tia-2,9,11,17,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.05,9.010,15]tricosa-1 (23),10(15),11,13,19,21 -hexaeno-16,18,18-triona (enantiómero 1) (Compuesto 116) y 8,8-d¡metil-12-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-18A6-t¡a-2.9.11.17.23- pentaazatetraciclo[17.3.1.05,9.010,15]tricosa-1 (23),10(15),11,13,19,21-hexaeno-16,18,18-triona (enantiómero 2) (Compuesto 117)

Paso 1: 2-(1-Hidroxi-5,5-dimetil-pirrolidin-2-il)acetonitrilo

Se añadió gota a gota n-butillitio (127 ml de 2,5 M, 317,5 mmol) a tetrahidrofurano seco (270 ml) enfriado a -78° C. La temperatura interna se mantuvo por debajo de -65° C durante la adición. Luego se añadió lentamente acetonitrilo (13,13 g, 16,7 ml, 319,8 mmol), manteniendo la temperatura interna por debajo de -70° C. Se observó un precipitado blanco del acetonitrilo litiado después de añadir la mitad del acetonitrilo. Después de 30 min a -78° C, se añadió una solución de 2,2-dimetil-1-oxido-3,4-dihidropirrol-1-io (11,20 g, 99 mmol) en tetrahidrofurano seco (15 ml) a tal velocidad que la temperatura interna no se elevó por encima de -70° C. La suspensión amarilla se agitó a -78° C durante 1 h y luego se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (150 ml). Después de calentar a temperatura ambiente, se separaron las dos capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 2-(1-hidroxi-5,5-dimetil-pirrolidin-2-il)acetonitrilo bruto (17 g, ~80% de pureza por 1H NMR, rendimiento del 89%) como un aceite marrón que se usó directamente para el paso siguiente sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCh) 5 1.04 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.48-1.67 (m, 3H), 1.99-2.06 (m, 1H), 2.59 (d, J = 5.2Hz, 2H), 3.17-3.26 (m, 1H), 4.59 (br. s., 1H).

Paso 2: 2-(5,5-Dimetilpirrolidin-2-il)acetonitrilo

Se añadió zinc (4,9 g, 0,6869 ml, 74,935 mmol) en varias porciones a una solución de 2-(1 -hidroxi-5,5 dimetil-pirrolidin-2-il)acetonitrilo (1,8 g, 8,1707 mmol) en ácido acético (21 ml) en baño de agua con hielo y se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó vigorosamente y se calentó a 30° C durante 6 h. La mezcla bruta se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto que se neutralizó con bicarbonato de sodio al 5% (100 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Los orgánicos se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida para proporcionar un producto bruto 2-(5,5-dimetilpirrolidin-2-il)acetonitrilo (0,9 g, 70%) como un semisólido de color amarillo pálido. ESI-MS m/z calc. 138.1157, encontrado 139.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.312 min (LC Método I).

Paso 3: 5-(cianometil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (17,4 g, 18,32 ml, 79,73 mmol) a una solución de 2-(5,5-dimetilpirrolidin-2-il)acetonitrilo (12 g, 51% de pureza, 44,28 mmol) y trietilamina (8,712 g, 12 ml, 86,10 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un fin de semana. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 0%-20% de acetato de etilo en heptanos para proporcionar 5-(cianometil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (9,5 g, 63%) como un aceite amarillo claro. ESI-MS m/z calc.

238.326, encontrado 261.2 (M+Na)+; Tiempo de retención: 2.12 min (LC Método I).

Paso 4: 5-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml con 5-(cianometil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (9,1 g, 38,2 mmol), amoníaco (10 ml de solución 7 M en metanol, 70 mmol), metanol (70 ml) y Níquel Raney (lechada en agua, aproximadamente 4 g, recogida con espátula sin pesar con precisión). La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de H²(globo) durante tres días. Se añadió níquel Raney adicional (lechada en agua, aproximadamente 6 g, recogida con una espátula sin pesar con precisión) y amoníaco (10 ml de solución 7 M en metanol, 70 mmol). La reacción se agitó durante la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite lavando con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un aceite amarillo, que era 5-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (8,16 g, 83% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCla) ppm 1.16-1.34 (m, 3H), 1.34-1.59 (m, 16H), 1.63-2.00 (m, 4H), 2.60-2.75 (m, 2H), 3.73-3.90 (m, 0.3H), 3.90-4.05 (m, 0.6H). Se observaron dos rotámeros. ESI-MS m/z calc. 242.358, encontrado 243.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.74 min (LC Método H).

Paso 5: 2,2-dimetil-5-[2-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]etil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 5-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (500,0 mg, 2,063 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se le añadió 6-fluoropiridina-2 -sulfonamida (302,8 mg, 1,719 mmol) seguido de carbonato de potasio (712,9 mg, 5,158 mmol). El matraz se tapó con tabiques y se calentó a 90° C bajo globo de nitrógeno en un baño de aceite durante 14 h. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar 2,2-dimetil-5-[2-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]etil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (428 mg, 62%) como un sólido blanco. 1H ⁿM^r(400 MHz, Cloroformo-d) 57.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.2, 3.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.00 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.48 (dq, J = 13.0, 6.9 Hz, 1H), 3.20 - 3.06 (m, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 1H), 1.77 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 1.59 (dq, J = 14.4, 7.1 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.28 (s, 3H). ESI-MS m/z calc.

398.19876, encontrado 399.24 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.63 min (LC Método ^a).

Paso 6: 5-[2-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡]p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbon¡l]sulfamo¡l]-2-piridil]amino]etil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-but¡lo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (237,6 mg, 0,6323 mmol) y carbonildiimidazol (102,5 mg, 0,6323 mmol) en tetrahidrofurano (3,0 ml) y se agitaron durante 90 min a 50° C. Luego, se añadió 2,2-dimetil-5-[2-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]etil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (210 mg, 0,5269 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (120,3 mg, 118,2 pl, 0,7904 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución saturada de cloruro de amonio seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron, luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de diclorometano al 20% de metanol en diclorometano para proporcionar 5-[2-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridin-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]etil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (321 mg, 81 %) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.22 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.86 (s, 4H), 1.69 (s, 1H), 1.52 (s, 1H), 1.37 (d, J = 37.2 Hz, 12H), 1.22 (s, 3H), 1.06 - 0.99 (m, 2H), 0.78 - 0.70 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 755.248, encontrado 756.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.87 min (LC Método A)

Paso 7: 8,8-Dimetil-12-(3-{2-[1 -(trifluorometil)c¡cloprop¡l]etox¡}-1 H-pirazol-1 -il)-18A6-tia-2,9,11,17,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.05,9.010,15]tricosa-1 (23),10(15),11,13,19,21 -hexaeno-16,18,18-triona (Compuesto 108)

Se agitó una solución de 5-[2-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]etil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (320 mg, 0,4231 mmol) en diclorometano (2,667 ml) y ácido trifluoroacético (482,4 mg, 323,8 pl, 4,231 mmol) a temperatura ambiente durante 4 h. Se eliminaron los solventes y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Se lavó con 2 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y la capa orgánica se recogió y se eliminó el solvente y el residuo se secó al vacío. El residuo anterior se disolvió en dimetilsulfóxido (5 ml) y se añadieron tamices moleculares de 3 Á y la mezcla de la reacción se agitó durante 10 min. Luego, se añadieron fluoruro de cesio (192,8 mg, 1,269 mmol) y carbonato de potasio (175,4 mg, 1. 269 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 130° C durante 24 h. La mezcla de la reacción se filtró a través de Celite y el lecho de Celite se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó de nuevo con solución de salmuera y se eliminó el solvente. El residuo marrón resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar 8,8-dimetil-12-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-18A6-tia-2,9,11,17,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.05,9.010,15]tricosa-1 (23),10(15),11,13,19,21-hexaeno-16,18,18-triona (Compuesto 108) (145 mg, 55%) como un sólido de color amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 5 13.95 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.59 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 2.32 (s, 1H), 2.10 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.06 - 1.00 (m, 2H), 0.77 - 0.70 (m, 2H). ESI-M^sm/z calc. 619.2189, encontrado 620.06 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.87 min (LC Método B).

Paso 8: 8,8-D¡met¡l-12-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-18A6-t¡a-2,9,11,17,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.05,9.010,15]tr¡cosa-1 (23),10(15),11,13,19,21 -hexaeno-16,18,18-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 116) y 8,8-d¡met¡l-12-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-18A6-t¡a-2,9,11,17,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.05,9.010,15]tr¡cosa-1 (23),10(15),11,13,19,21-hexaeno-16,18,18-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 117)

Se sometió 8,8-dimetil-12-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-18A6-tia-2,9,11, 17,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.05,9.010,15]tricosa-1 (23),10(15),11,13,19,21 -hexaeno-16,18,18-triona racémica (Compuesto 108) (145 mg) a separación quiral por cromatografía SFC usando una ChiralPak AS-H (columna de 250 x 21,2 mm, tamaño de partícula de 5 jm) con una fase móvil del 25% de acetonitrilo/metanol (90:10)/75% de dióxido de carbono a 70 ml/min (volumen de inyección = 500 j l de solución de 32 mg/ml en acetonitrilo/metanol (90:10)) dando como primer enantiómero en eluir, 8,8-dimetil-12-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-18A6-tia-2,9,11,17,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.05,9.010,15]tricosa-1 (23),10(15),11,13,19,21-hexaeno-16,18,18-triona (enantiómero 1) (Compuesto 116) (46,5 mg, 34%); 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 5 13.88 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.59 (d, J = 23.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 1H), 2.11 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.92 (brs, 2H), 1.61 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.14 (brs, 2H), 1.07 - 1.00 (m, 2H), 0.79 - 0.71 (m, 2H), ESI-MS m/z calc. 619.2189, encontrado 620.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.86 min (LC Método B) y como segundo enantiómero en eluir, 8,8-dimetil-12-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-18A6-tia-2,9,11,17,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.05,9.010,15]tricosa-1 (23),10(15),11,13,19,21 -hexaeno-16,18,18-triona (enantiómero 2) (Compuesto 117) (66,1 mg, 50%); 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 5 13.87 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.11 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.14 (s, 2H), 1.03 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 0.75 (s, 2H). ESI-MS m/z calc. 619.2189, encontrado 620.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.86 min (LC Método B).

Ejemplo 144: Preparac¡ón de (14S)-12,12,20-tr¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-18-oxa-2A6-t¡a-3,9,11,23-tetraazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 109)

Paso 1: (4S)-2,2-dimetil-4-[3-[(3-metil-6-sulfamoil-2-piridil)oxi]propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Al (4S)-4-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (496 mg, 1,927 mmol) en agitación bajo atmósfera de nitrógeno en N,N-dimetilformamida (6 ml) se le añadió en porciones NaH (154,1 mg, 171,2 gl, 3,854 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Luego se añadió 6-cloro-5-metilpiridin-2-sulfonamida (398,2 mg, 1,927 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 80 min. A la solución en agitación a temperatura ambiente se añadió NaH adicional (77,07 mg, 85,63 gl, 1,927 mmol) y se tapó el tubo de reacción. La mezcla resultante se agitó a 100° C durante 14 h. La mezcla de la reacción enfriada se vertió en ácido cítrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo (2x). Se combinaron las fracciones orgánicas, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron al vacío hasta un aceite transparente que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de fase móvil del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo, dando (4S)-2,2-dimetil-4-[3-[ (3-metil-6-sulfamoil-2-piridil)oxi]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (336 mg, 41%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 57.74 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.58 (q, J = 8.4, 7.9 Hz, 1H), 2.81 (q, J = 10.1 Hz, 1H), 2.20 (t, J = 1.8 Hz, 4H), 1.96 (d, J = 26.1 Hz, 1H), 1.75 (dt, J = 14.2, 6.9 Hz, 2H), 1.46 (q, J = 7.6, 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 10.7 Hz, 13H), 1.25 (s, 3H). ESI-MS m/z calc.

Paso 2: (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-3-metil-2-piridil]oxi]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (175,8 mg, 0,4678 mmol) y carbonildiimidazol (75,85 mg, 0,4678 mmol) en tetrahidrofurano (4,678 ml) y se agitaron durante 60 min a 50° C. Luego, se añadió (4S)-2,2-dimetil-4-[3-[(3-metil-6-sulfamoil-2-piridil)oxi]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,4678 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (71,22 mg, 69,96 gl, 0,4678 mmol) y la reacción se calentó a 50° C durante 15 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de ácido cítrico 1 M seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 75% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar un sólido blanquecino, (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-3-metil-2-piridil]oxi]propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (296 mg, 81%). ESI-MS m/z calc. 784.2633, encontrado 785.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.84 min (LC Método A).

Paso 3: (14S)-12,12,20-trimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-18-oxa-2A6-tia-3,9,11,23-tetraazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 109)

Se disolvió (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-3-metil-2-piridil]oxi]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (296 mg, 0,3769 mmol) en diclorometano (5 ml) y se añadió a la mezcla ácido clorhídrico (3,5 ml de 4 M en dioxano, 14,00 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La solución de la reacción se concentró al vacío hasta la sequedad. Se combinó el material resultante con carbonato de potasio (313 mg, 2,265 mmol), fluoruro de cesio (93 mg, 0,6122 mmol), tamices moleculares de 3 Á y dimetilsulfóxido (6 ml) en un vial, se purgó con nitrógeno, se tapó y se calentó a 140° C y se agitó durante 16 h. Se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla de la reacción se filtró y luego se purificó por cromatografía preparativa de fase inversa usando una columna C¹⁸(20%-99% de acetonitrilo-agua ácido clorhídrico 5 mM) para proporcionar como un sólido blanco, (14S)-12,12,20-trimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1-il)-18-oxa-2A6-tia-3,9,11,23-tetraazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 109) (78 mg, 32%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 512.73 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 3H), 1.85 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 1H), 1.70 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 39.3 Hz, 8H), 1.22 (q, J = 12.6, 12.2 Hz, 1 ^h), 1.03 - 0.92 (m, ²H), 0.92 - 0.84 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 648.2342, encontrado 649.41 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.38 min (LC Método B).

Ejemplo 145: Preparación de 20,20-dimetil-4-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 110)

Paso 1: 2,2-dimetil-4-[3-(4-sulfamoilpirazol-1-il)propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se disolvieron 2,2-dimetil-4-(3-metilsulfoniloxipropil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (490 mg, 1,461 mmol) y 1H-pirazol-4-sulfonamida (215 mg, 1,461 mmol) seguido de carbonato de potasio (710 mg, 5,137 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) y se agitaron a 50° C en un recipiente sellado de 150 ml durante 48 h. Se enfrió a temperatura ambiente, luego se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua (2 x 100 ml), se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron. El residuo naranja se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar un aceite incoloro que se convirtió en un sólido blanco al secarlo al vacío, 2,2-dimetil-4-[3-(4-sulfamoilpirazol-1 -il)propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (400 mg, 71%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 58.20 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 4.14 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 18.0, 10.3 Hz, 1H), 2.74 (q, J = 10.2 Hz, 1H), 2.10 (dt, J = 10.1,6.4 Hz, 1H), 1.87 (td, J = 13.0, 6.1 Hz, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.38 (d, J = 10.5 Hz, 10H), 1.34 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 1.24 (s, 5H). ESI-MS m/z calc. 386.19876, encontrado 387.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.49 min (LC Método E).

Paso 2: 4-[3-[4-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1-il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (335 mg, 0,8916 mmol) y carbonildiimidazol (143 mg, 0,8819 mmol) en tetrahidrofurano (4,5 ml) y se agitaron durante 60 min a temperatura ambiente. Luego se añadió 2,2-dimetil-4-[3-(4-sulfamoilpirazol-1-il)propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,5175 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5,4.0]undec-7-eno (225 pl, 1,505 mmol) y la reacción se calentó a 50° C durante 18 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar un sólido blanquecino, 4-[3-[4-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1-il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (201 mg, 52%). ESI-MS m/z calc. 743.248, encontrado 744.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.84 min (LC Método E).

Paso 3: 20,20-Dimetil-4-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 110)

Se disolvió 4-[3-[4-[[2-cloro-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1 -il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,2687 mmol) en diclorometano (5,0 ml) y se añadió a la mezcla ácido clorhídrico (2,5 ml de 4 M en dioxano, 10,00 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró hasta la sequedad a presión reducida, se volvió a disolver en acetato de etilo y luego se añadió carbonato de sodio acuoso 2 M (5 ml), proporcionando un pH de ~10. La solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml), se lavó con salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta la sequedad a presión reducida. Se combinaron el material resultante y carbonato de potasio (190 mg, 1,375 mmol), fluoruro de cesio (65 mg, 0,4279 mmol), tamices moleculares de 3 Á y dimetilsulfóxido (6 ml) en un vial, se purgó con nitrógeno, se tapó, se calentó a 155° C y se agitó durante 20 h. Se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron y luego se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 80% de acetato de etilo en hexanos seguido de una segunda columna usando un gradiente del 100% de diclorometano al 10% de metanol. en diclorometano para proporcionar como un sólido blanco, 20,20-dimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 110) (59,6 mg, 36%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 12.24 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.07 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 7.3, 5.2 Hz, 1H), 2.07 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 1.93 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 1.87 - 1.69 (m, 2H), 1.60 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.37 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.09 - 0.99 (m, 1H), 0.98 - 0.93 (m, 2H), 0.89 (d, J = 11.2 Hz, 2H).ESI-MS m/z calc. 607.2189, encontrado 608.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.07 min (LC Método E).

Ejemplo 146: Preparación de (18S)-20,20,22-tr¡metil-4-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l) ciclopropil]etox¡}-1H-p¡razol-1-il)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (atropisómero 1) (Compuesto 111), (18S)-12,20,20-trimet¡l-4-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clopropil]etox¡}-1H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 112) y (18S)-20,20,22-trimet¡l-4-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-pirazol-1-¡l)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7] docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (atropisómero 2) (Compuesto 113)

mezcla de regioisómeros

mezcla de regioisómeros

atrops mero atrops mero

Paso 1: (4S)-4-[3-[4-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(tr¡fluorometil)c¡cloprop¡l]etox¡]p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbonil]sulfamoil]-3-metil-pirazol-1-il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo y (4S)-4-[3-[4-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡]pirazol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbon¡l]sulfamo¡l]-5-met¡l-p¡razol-1-il]propil]- 2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (mezcla de regioisómeros)

A un matraz que contenía 2-cloro-N-[(5-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (900 mg, 1,734 mmol), carbonato de potasio (720 mg, 5,210 mmol) y dimetilsulfóxido (14 ml) se añadió una solución de (4S)-2,2-dimetil-4-(3-metilsulfoniloxipropil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (699 mg, 2,084 mmol) en dimetilsulfóxido (2 ml) y la reacción se dejó en agitación a 95° C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se purificó mediante HPLC (30%-99% de acetonitrilo/agua con un modificador de ácido clorhídrico al 0,1% para proporcionar (4S)-4-[3-[4-[[2-Cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-3-metil-pirazol-1 -il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo y (4S)-4-[3-[4-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-5-metil-pirazol-1-il]propií]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (mezcla de regioisómeros) (524,1 mg, 40%). ESI-MS m/z calc. 757.2636, encontrado 758.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.93 min (LC Método G).

Paso 2: 2-cloro-N-[1-[3-[(3S)-5,5-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]prop¡l]-3-met¡l-p¡razol-4-¡l]sulfon¡l-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida y 2-cloro-N-[1-[3-[(3S)-5,5-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]prop¡l]-5-met¡l-p¡razol-4-¡l]sulfon¡l-6-[3-[2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡]p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carboxamida (mezcla de regioisómeros)

A un matraz provisto de (4S)-4-[3-[4-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-3-metil-pirazol-1 -il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo y (4S)-4-[3-[4-[[2-cloro-6

[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-5-metil-pirazol-1-il]propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (mezcla de regioisómeros) (524 mg, 0,6911 mmol) se le añadió diclorometano (10 ml) y ácido trifluoroacético (2,7 ml, 35,05 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Luego, la reacción se evaporó hasta la sequedad y se inactivó con bicarbonato de sodio saturado. La reacción se extrajo con una solución de diclorometano:metanol (9:1) 3 veces, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para proporcionar 2-cloro-N-[1-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propil]-3-metil-pirazol-4-il]sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carboxamida y 2-cloro-N-[1 -[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propil]-5-metil-pirazol-4-il]sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (mezcla de regioisómeros) (435 mg, 96%). ESI-MS m/z calc. 657.2112, encontrado 658.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.61 min (LC Método E).

Paso 3: (18S)-20,20,22-trimetil-4-(3-{2-[1 -(tr¡fluoromet¡l)cicloprop¡l]etox¡}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1, 3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (atropisómero 1) (Compuesto 111), (18S)-12,20,20-trimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometiOciclopropinetoxiH H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 112) y (18S)-20,20,22-trimetil-4-(3-{2-[1 -(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (atropisómero 2) (Compuesto 113)

A un vial de 20 dram se le añadió carbonato de potasio (458 mg, 3,314 mmol), fluoruro de cesio (302 mg, 1,988 mmol) y una solución de 2-cloro-N-[1-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propil]-3-metil-pirazol-4-il]sulfonil-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carboxamida y 2-cloro-N-[1 -[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propil]-5-metil-pirazol-4-il]sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (mezcla de regioisómeros) (435 mg, 0,6610 mmol) en dimetilsulfóxido (17,50 ml). La reacción se calentó a 160° C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se purificó mediante HPLC (30%-80% de acetonitrilo en agua con modificador de ácido clorhídrico) para proporcionar como primer producto en eluir, (18S)-20,20,22-trimetil-4-(3-12-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (atropisómero 1) (Compuesto 111) (32,5 mg, 16%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.39 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 14.1, 3.1 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.01 (td, J = 14.0, 2.8 Hz, 1H), 2.06 (q, J = 8.0, 7.6 Hz, 5H), 1.90 - 1.71 (m, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.45 - 1.30 (m, 2H), 1.10 (s, 1H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.93 - 0.85 (m, 2H). Tres protones se oscurecen por el solvente residual. ESI-MS m/z calc. 621.2345, encontrado 622.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.96 min (LC Método D). El segundo producto en eluir fue (18S)-12,20,20-trimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 112) (53,9 mg, 26%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.18 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.22 (dt, J = 13.6, 3.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.11 - 1.91 (m, 5H), 1.83 (dt, J = 15.7, 7.4 Hz, 1H), 1.75 (dd, J = 11.9, 5.0 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 13.0 Hz, 7H), 1.38 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.03 (s, 1H), 0.99 - 0.84 (m, 4h ). eS|-Ms m/z calc. 621.2345, encontrado 622.3 (m+1)+; Tiempo de retención: 3.01 min (LC Método D). El tercer producto en eluir fue (18S)-20,20,22-trimetil-4-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (atropisómero 2) (Compuesto 113) (12,4 mg, 6%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.10 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz,, 1H), 7.81-7.70 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 3H), 4.00 (ddd, J = 13.5, 10.2, 2.7 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.96 - 1.57 (m, 5H), 1.57 -1.41 (m, 8H), 1.00-0.84 (m, 4^h). (2 oscurecidos por solvente residual). ESI-MS m/z calc. 621.2345, encontrado 622.4 (^m+1)+; Tiempo de retención: 3.08 min (LC Método D).

Ejemplo 147: Preparación de 20,20-d¡met¡l-4-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1R-p¡razol-1-¡l)-10)A6-t¡a-1.3.9.13.14- pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (enant¡ómero ¹) (Compuesto 118) y 20,20-d¡met¡l-4-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-10A6-t¡a-1.3.9.13.14- pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (enant¡ómero ²) (Compuesto 119)

Paso 1: 20,20-D¡met¡l-4-(3-{2-[1 -(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1 H-p¡razol-1 -¡l)-10A6-t¡a-1,3,9,13,14-pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 118) y 20,20-d¡met¡l-4-(3-{2-[1 -(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1 H-p¡razol-1 -¡l)-10A6-t¡a-1,3,9,13,14-pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (enant¡ómero ²) (Compuesto 119)

Se sometió 20,20-dimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona racémica (57 mg, 0,09287 mmol) a separación quiral mediante cromatografía SFC usando una ChiralPak AS-H (250 x 10 mm, tamaño de partícula de 5 pm) con fase móvil del 26% de acetonitrilo:metanol (90:10; sin modificador)/74% de dióxido de carbono a 10 ml/min durante 8,0 min (volumen de inyección = 70 pl de solución de 24 mg/ml en metanol/dimetilsulfóxido (90:10)) dando como primer enantiómero en eluir, 20,20-dimetil-4-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 1) (Compuesto 118) (20,76 mg, 74%) como un sólido blanco.

1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.24 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.06 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 2.05 (dt, J = 9.6, 5.0 Hz, 4H), 1.93 (dd, J = 16.2, 7.1 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.76 -1.68 (m, 1H), 1.54 (s, 1H), 1.51 (d, J = 15.5 Hz, 6H), 1.37 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.08 - 0.99 (m, 1H), 0.98 - 0.92 (m, 2H), 0.91 - 0.84 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 607.2189, encontrado 608.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.07 min (LC Método E). El segundo enantiómero en eluir fue 20,20-dimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 2) (Compuesto 119) (17,84 mg, 63%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 607.2189, encontrado 608.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.07 min (LC Método E).

Ejemplo 148: Preparac¡ón de 21,21-d¡met¡l-4-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-10A6-t¡a-1,3,9,13,14-pentaazatetrac¡clo[17.2.1.111,14.02,7]tr¡cosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (Compuesto 122)

Paso 1: 2,2-d¡met¡l-4-[4-(4-sulfamo¡lp¡razol-1l-¡l)but¡l]p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

Se combinaron 2,2-dimetil-4-(4-metilsulfoniloxibutil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (600 mg, 1,717 mmol), 1H-pirazol-4-sulfonamida (256 mg, 1,740 mmol) y carbonato de potasio (850 mg, 6,150 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) y se agitaron a 50° C en un recipiente sellado de 150 ml durante 22 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 100 ml), se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron. El residuo naranja se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de diclorometano al 15% de metanol en diclorometano para proporcionar como un aceite incoloro, 2,2-dimetil-4-[4-(4-sulfamoilpirazol-1 -il)butil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (499 mg, 73%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 8.19 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 4.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52 (dd, J = 13.9, 8.6 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.85 (dd, J = 16.8, 10.1 Hz, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.42 - 1.34 (m, 13H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.23 (s, 4H). ESI-MS m/z calc. 400.21442, encontrado 401.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.61 min (LC Método E).

Paso 2: 4-[4-[4-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1-il]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (410 mg, 1,091 mmol) y carbonildiimidazol (177 mg, 1,092 mmol) en tetrahidrofurano (6,0 ml) y se agitaron durante 90 min a 50° C. Luego, se añadió 2,2-dimetil-4-[4-(4-sulfamoilpirazol-1 -il)butil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (257 mg, 0,6416 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (240 pl, 1,605 mmol) y la reacción se calentó a 50° C durante 16 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de diclorometano al 10% de metanol en diclorometano para proporcionar un sólido blanquecino, 4-[4-[4-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1-il]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (345 mg, 71%). ESI-MS m/z calc. 757.2636, encontrado 758.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.93 min (LC Método E).

Paso 3: 21,21 -Dimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[17.2.1.111,14.02,7]tricosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 122)

Se disolvió 4-[4-[4-[[2-cloro-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1 -il]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (315 mg, 0,4154 mmol) en diclorometano (8,5 ml) y se añadió a la mezcla ácido clorhídrico (3,25 ml de 4 M en dioxano, 13,00 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró hasta la sequedad a presión reducida, se volvió a disolver en acetato de etilo y luego se añadió carbonato de sodio acuoso 2 M (5 ml), dando un pH de ~10. La solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml), se lavó con salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta la sequedad a presión reducida. El material resultante se combinó con carbonato de potasio (290 mg, 2,098 mmol), fluoruro de cesio (95 mg, 0,6254 mmol), tamices moleculares de 3 Á y dimetilsulfóxido (10,0 ml) en un vial, se purgó con nitrógeno, se tapó, se calentó a 155° C y se agitó durante 20 h. Se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de diclorometano al 10% de metanol en diclorometano seguido de una segunda columna usando un gradiente del 100% de hexanos al 80% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar como un sólido blanco, 21,21 -dimetil-4-(3-{2cloro-6-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[17.2.1.111,14.02,7]tricosa-2,4,6,11(23),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 122) (131 mg, 50%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.34 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.44 (td, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 19.3, 5.9 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 12.1, 8.3 Hz, 1H), 2.08 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 1.85 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 1H), 1.59 (s, 4H), 1.54 (d, J = 9.8 Hz, 4H), 1.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.27 (dd, J = 21.2, 8.7 Hz, 2H), 0.95 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.90 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 0.02 - -0.08 (m, 1H). ESI-MS m/z calc.

621.2345, encontrado 622.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.16 min (Lc Método E).

Ejemplo 149: Preparación de 12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluorometil)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,19,22-pentaazatetrac¡clo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (22),5(10),6,8,20,23-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 123)

Pas

En un vial sellado de 5 ml, se agitó a 160° C durante 16 h una solución de 4-(4-aminobutil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (507 mg, 1,875 mmol), 5-fluoropiridin-2-sulfonamida (300 mg, 1,703 mmol) y diisopropiletilamina (1,5 m, 8,612 mmol) en n-BuOH (3 ml). El solvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se evaporó y se purificó por cromatografía en gel de sílice (del 0% al 40% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 2,2-dimetil-4-[4-[(6-sulfamoil-3-piridil)amino]butil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (210 mg, 29%). ESI-MS m/z calc.

426.23007, encontrado 427.26 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.73 min (LC Método B).

Paso 2: 4-[4-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡]p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbon¡l]sulfamo¡l]-3-p¡r¡d¡l]am¡no]but¡l]-2,2-d¡met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (278 mg, 0,7399 mmol) y carbonildiimidazol (120 mg, 0,7401 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) y se agitaron durante 90 min a 50° C. Luego, se añadió una solución de 2,2-dimetil-4-[4-[(6-sulfamoil-3-piridil)amino]butil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (210 mg, 0,4923 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (190 mg, 1,248 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml). La reacción se calentó a 50° C durante la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó, luego se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (C¹⁸, del 1% al 99% de acetonitrilo en agua con modificador de ácido clorhídrico para proporcionar 4-[4-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-3-piridil]amino]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (264,4 mg, 68%). ESI-MS m/z calc. 783.27924, encontrado 784.39 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.91 min (LC Método A).

Paso 3: 12,12-Dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,19,22-pentaazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (22),5(10),6,8,20,23-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 123)

Se disolvió 4-[4-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-3-piridil]amino]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (260 mg, 0,3315 mmol) en diclorometano (5 ml) y se añadió a la solución ácido clorhídrico (2,5 ml de 4 M en dioxano, 10,00 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró hasta la sequedad a presión reducida y el producto intermedio obtenido se combinó con carbonato de potasio (230 mg, 1,664 mmol), fluoruro de cesio (80 mg, 0,5266 mmol), tamices moleculares de 3 Á (300 mg) y dimetilsulfóxido (3 ml) en un vial de 5 ml que se purgó con nitrógeno y se agitó a 150° C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (C¹⁸, del 1% al 99% de acetonitrilo en agua con modificador de ácido clorhídrico para proporcionar 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,19,22-pentaazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (22),5(10),6,8,20,23-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 123) (8,7 mg, 4%). ESI-MS m/z calc. 647.2502, encontrado 648.34 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.2 min (LC Método B).

Ejemplo 150: Preparación de 21,21-dimetil-4-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-10A6-tia-1.3.9.13.14- pentaazatetra ciclo[17.2.1.111,14.02,7]tricosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero ¹) (Compuesto 134) y 21,21-dimetil-4-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-10A6-tia-1.3.9.13.14- pentaazatetraciclo[17.2.1.111,14.02,7] tricosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero ²) (Compuesto 135)

Paso 1: 21,21 -Dimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[17.2.1.111,14.02,7]tricosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 1) (Compuesto 134) y 21,21-dimetil-4-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[17.2.1.111, 14.02,7]tricosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 2) (Compuesto 135)

Se sometió 21,21 -dimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[17.2.1.111,14.02,7]tricosa-2,4,6,11(23),12-pentaeno-8,10,10-triona racémica (100 mg, 0,1592 mmol) a cromatografía SFC quiral (ChiralPak AS-H (250x10 mm), columna 5 pM, fase móvil=34% de acetonitrilo/metanol (90:10, sin modificador), 66% de dióxido de carbono, 10 ml/min, concentración de 24 mg/ml en acetonitrilo/metanol/dimetilsulfóxido (80:10:10; sin modificador), volumen de inyección 70 pl, 100 bar). El primer enantiómero en eluir fue 21,21 -dimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[17.2.1.111,14.02,7]tricosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 1) (Compuesto 134) (24,1 mg, 49%) como un sólido blanco. Es I-MS m/z calc. 621.2345, encontrado 622.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.16 min (LC Método E). El segundo enantiómero en eluir fue 21,21 -dimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[17.2.1.111,14.02,7]tricosa-2,4,6,11(23),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 2) (Compuesto 135) (25,4 mg, 51%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 621.2345, encontrado 622.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.16 min (LC Método E).

Ejemplo 151: Preparación de 12,12,18-tr¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 138) y 12,12,18-tr¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 139)

Paso 1: 12,12,18-tr¡met¡l-8-(3-{2-[1 -(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1 H-p¡razol-1 -¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 138) y 12,12,18-tr¡met¡l-8-(3-{2-[1 -(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1 H-p¡razol-1 -¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 139)

Se sometió 12,12,18-trimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaeno-2,2,4-triona racémica (29 mg) a separación quiral por cromatografía SFC usando una columna Phenomenex LUX-4 (250 x 10 mm), tamaño de partícula de 5 pm con fase móvil del 22% de metanol (0,1% de ácido trifluoroacético), 78% de dióxido de carbono a 10 ml/min durante 6,0 min (volumen de inyección = 70 pl de -24 mg/ml en metanol:dimetilsulfóxido (85:15)) dando como primer enantiómero en eluir, 12,12,18-trimetil-8-(3-{2-[1 -(tr'ifluorometil)ciclopropilo]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 138) (7,1 mg, 49%); ESI-MS m/z calc. 647.2502, encontrado 648.34 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.38 min (LC Método B y como segundo enantiómero en eluir, 12,12,18-trimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo [17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaeno -2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 139) (9,4 mg, 55%); ESI-MS m/z calc.

647.2502, encontrado 648.42 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.38 min (LC Método B).

Ejemplo 152: Preparac¡ón de 12,12,18-tr¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,20-pentaazatetrac¡clo[17.2.2.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 140)

Paso 1: 2,2-dimetil-4-[3-[metil-(5-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A un vial de 20 ml cargado con 2,2-dimetil-4-[3-(metilamino)propil] pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (350 mg, 1,294 mmol) se añadió 6-cloropiridina-3-sulfonamida (261 mg, 1,355 mmol), carbonato de potasio (256 mg, 1,852 mmol) y dimetilsulfóxido (4 ml). El espacio de cabeza se purgó con nitrógeno, el vial se tapó y la mezcla de la reacción se agitó a 120° C durante 18 h. Se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (~40 ml) y la mezcla bruta se lavó con agua (10 ml), salmuera (5 ml) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en columna (sílice, gradiente superficial del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo) proporcionó 2,2-dimetil-4-[3-[metil-(5-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidina-1-carboxilato de tercbutilo (109 mg, 20%) como un sólido blanquecino. ESI-MS m/z calc. 426.23007, encontrado 427.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.49 min (LC Método B).

Paso 2: 4-[3-[[5-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]-metil-amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A un vial de 20 ml cargado con ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (106 mg, 0,2821 mmol) se le añadió carbonildiimidazol (47 mg, 0,2899 mmol) y tetrahidrofurano (2 ml). Se tapó el vial y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. En este punto, se añadió 2,2-dimetil-4-[3-[metil-(5-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (109 mg, 0,2555 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml), seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (60 pl, 0,4012 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se inactivó con agua (~4 ml). Se añadió ácido cítrico acuoso (~4 ml, 1 M) y la mezcla bruta se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en columna (sílice, del 100% de hexanos al 100% de gradiente de acetato de etilo) proporcionó 4-[3-[[5-[[2-cloro-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]-metil-amino]propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (87 mg, 43%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 783.27924, encontrado 784.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.42 min (LC Método B).

Paso 3: 2-cloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil-metil-amino]-3-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

A un vial cargado con 4-[3-[[5-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]-metil-amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (87 mg, 0,1109 mmol) se añadió diclorometano (5 ml), seguido de ácido clorhídrico (1 ml de 4 M, 4,000 mmol) en dioxano. El vial se selló y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se eliminó al vacío proporcionando 2-cloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil-metil-amino]-3-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (75 mg, 99%) como un sólido amarillo pálido, que se usó sin purificación adicional. ESI-MS m/z calc. 683.2268, encontrado 684.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.61 min (LC Método B).

Paso 4: 12,12,18-trimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,20-pentaazatetraciclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 140)

Se cargó un vial equipado con una barra de agitación con carbonato de potasio (140 mg, 1,013 mmol) y CsF (131 mg, 0,8624 mmol). [Se añadió una solución de 2-cloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil-metil-amino]-3-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (70 mg, 0,1023 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml), se selló el vial y la mezcla de la reacción se agitó a 200° C durante 1,5 h en un reactor de microondas. Después de enfriarlos a temperatura ambiente, los sólidos se filtraron con eluyente de acetato de etilo. El filtrado se diluyó con acetato de etilo (~60 ml), se lavó con ácido cítrico acuoso 1,0 M (10 ml) y salmuera (5 ml) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en columna (sílice, del 0% al 5% de metanol en gradiente de diclorometano) proporcionó 12,12,18-trimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,20-pentaazatetraciclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 140) (9 mg, 12%) como un sólido blanquecino. E^sI-MS m/z calc. 647.2502, encontrado 648.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.21 min (LC Método B).

Ejemplo 153: Preparación de 4-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1H-pirazol-1-il]-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 141)

Paso 1: 4-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-(3,3-d¡c¡cloprop¡lpropox¡)p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbonil]sulfamo¡l]p¡razol-1-il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-but¡lo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (107,6 mg, 0,2975 mmol) y carbonildiimidazol (57,89 mg, 0,3570 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y se agitó durante 90 min a 50° C. Luego, se añadió 2,2-dimetil-4-[3-(3-sulfamoilpirazol-1-il)propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (115 mg, 0,2975 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (67,94 mg, 66,74 pl, 0,4463 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución saturada de cloruro de amonio, seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron, luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar 4-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1-il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (145 mg, 67%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 59.75 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.27 - 8.20 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.64 (dt, J = 42.1,9.1 Hz, 1H), 2.91 - 2.75 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.97 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 12.1,5.9 Hz, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 4H), 1.43 (d, J = 4.6 Hz, 11H), 1.37 - 1.22 (m, 6H), 0.67 (qt, J = 8.4, 5.1 Hz, 2H), 0.50 - 0.38 (m, 4H), 0.32 (tt, J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 0.20 (dtd, J = 9.5, 4.9, 3.6 Hz, 2H), 0.14 - 0.06 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 729.30756, encontrado 730.37 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.91 min (LC Método A).

Paso 2: 4-[3-(3,3-D¡c¡cloprop¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-20,20-dimet¡l-10A6-t¡a-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2. 1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 141)

Se agitó a temperatura ambiente durante 4 h una solución de 4-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi) pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1-il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (145 mg, 0,1985 mmol) en diclorometano (1 ml) y ácido trifluoroacético (150 pl, 1,960 mmol). Se eliminaron los solventes y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Se lavó con 2 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y la capa orgánica se recogió y se eliminó el solvente seguido de secado del residuo al vacío. El residuo anterior se disolvió en dimetilsulfóxido (3 ml) y se añadieron tamices moleculares de 3 Á y la mezcla de la reacción se agitó durante 10 min. Luego, se añadieron fluoruro de cesio (94 mg, 0,6188 mmol) y carbonato de potasio (86 mg, 0,6223 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 150° C durante la noche. La mezcla de la reacción se filtró a través de un disco de filtro Whatman (puradisc 25 TF) y el filtrado se purificó mediante un método de HPLC-MS de fase inversa usando un funcionamiento de gradiente dual del 50%-99% de fase móvil B durante 15,0 min (fase móvil A = agua (ácido clorhídrico al 0,05%), fase móvil B = acetonitrilo) para proporcionar 4-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 141) (26 mg , 22%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.62 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.35 (dt, J = 13.3, 3.4 Hz, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 1H), 2.75 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.25 - 1.87 (m, 3H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.62 (s, 4H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 0.80 (dd, J = 12.5, 6.7 Hz, 1H), 0.73 - 0.60 (m, 2H), 0.52 - 0.38 (m, 4H), 0.38 - 0.28 (m, 1H), 0.24 - 0.15 (m, 2H), 0.11 (dddd, J = 8.6, 7.2, 3.9, 2.6 Hz, 2H). ESI-M^sm/z calc. 593.27844, encontrado 594.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.82 min (LC Método G).

Ejemplo 154: Preparación de 12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluorometil)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,21 -tetraazatetrac¡clo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 142)

Paso 1: 2,2-d¡met¡l-4-(4-oxobut¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

Se añadió peryodinano de Dess-Martin (9,59 g, 22,61 mmol) a una solución agitada de 4-(4-hidroxibutil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (5,2 g, 19,16 mmol) en CH²CL anhidro (35 ml) a 0° C (baño de agua con hielo) bajo nitrógeno. Después de 15 min, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se continuó agitando durante otras 3 h. La reacción se diluyó con éter (200 ml) y se añadió lentamente bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml) (para mitigar el desprendimiento de gas de dióxido de carbono). Luego se añadió tiosulfato de sodio al 10% (50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Las capas no estaban claramente separadas, por lo que la mezcla se filtró a través de un embudo de filtro de frita. Las capas se separaron del filtrado y la capa acuosa se extrajo con éter (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el material bruto. El bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (5%-40% de acetato de etilo en gradiente de hexanos) para proporcionar el 2,2-dimetil-4-(4-oxobutil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo deseado (4,39 g, 85% ) como un material viscoso claro. 1H NMR (400 MHz, Metanol-cU) 54.48 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.64 (h, J = 4.8 Hz, 1H), 2.86 (td, J = 10.6, 5.2 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 1H), 1.95 (CCt, J = 17.2, 11.6, 5.8 Hz, 1H), 1.67 - 1.53 (m, 2H), 1.53 - 1.48 (m, 2H), 1.47 (s, 4H), 1.43 (s, 5H), 1.40 (s, 3H), 1.39 - 1.34 (m, 2H), 1.31 (s, 3H). ESI-MS m/z calc. 269.1991, encontrado 270.2 (M+1)+; Tiempo Ce retención: 1.7 min (LC Método B).

Paso 2: 2,2-dimetil-4-pent-4-inil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución agitada Ce 2,2-Cimetil-4-(4-oxobutil)pirroliCin-1-carboxilato Ce terc-butilo (3,0 g, 11,14 mmol) en metanol anhidro (40 ml) a 0° C (baño de agua con hielo) se le añadió carbonato de potasio (3,39 g, 24,53 mmol) seguido de la adición gota a gota de 1-Ciazo-1-Cimetoxifosforil-propan-2-ona (2,1 ml, 13,99 mmol). Una vez completada la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h en total (la reacción se completó en el plazo de 4 h). Se eliminó el solvente a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con salmuera (20 ml). La capa acuosa se volvió a extraer (2 x 20 ml) con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (sobre sulfato de sodio anhidro), se filtraron y se concentraron a un aceite transparente que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0%-20% de acetato de etilo en gradiente de hexanos) dando el 2,2-dimetil-4-pent-4-inil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo deseado (2,29 g, 77 %) como un aceite transparente. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 53.72 - 3.57 (m, 1H), 2.86 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.27 - 2.07 (m, 4H), 1.95 (ddd, J = 16.7, 12.2, 6.1 Hz, 1H), 1.58 - 1.48 (m, 4H), 1.47 (s, 5H), 1.43 (s, 5H), 1.41 (s, 2H), 1.31 (s, 3H). Es I-MS m/z calc. 265.2042, encontrado 266.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.77 min (LC Método B).

Paso 3: 2,2-dimetil-4-[5-(5-sulfamoil-2-piridil)pent-4-inil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se cargó un vial seco de 20 ml con 2,2-dimetil-4-pent-4-inil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (700 mg, 2,638 mmol), 6-cloropiridina-3-sulfonamida (900 mg, 4,672 mmol), yodocobre (51 mg, 0,2678 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (112 mg, 0,1596 mmol) y N,N-dimetilformamida anhidra (6 ml), en ese orden. Luego se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla oscura en agitación durante 3 min y se añadió diisopropilamina (700 pl, 4,995 mmol) y el vial se tapó bajo nitrógeno. La reacción se agitó a 52° C durante 11 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua (2 x 50 ml) y salmuera (30 ml), se secaron (sobre sulfato de sodio anhidro), se filtraron y se concentraron a presión reducida a un aceite naranja que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo al 15%-50% en hexanos para proporcionar el 2,2-dimetil-4-[5-(5-sulfamoil-2-piridil)pent-4-inil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (699 mg, 63 %) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, MetanokU) 58.91 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 2.90 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.74 -1.62 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 3H), 1.47 (s, 5H), 1.43 (s, 5H), 1.42 (s, 2H), 1.32 (s, 3H). ESI-MS m/z calc. 421.20352, encontrado 422.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.74 min (LC Método B).

Paso 4: 2,2-dimetil-4-[5-(5-sulfamoil-2-piridil)pentil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se burbujeó nitrógeno a través de una solución agitada de 2,2-dimetil-4-[5-(5-sulfamoil-2-piridil)pent-4-inil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (698 mg, 1,656 mmol) en etanol (20 ml). Luego se añadió óxido de platino (76 mg, 0,3347 mmol) bajo nitrógeno y la reacción se agitó bajo hidrógeno (globo) a temperatura ambiente. Después de 2 h, se añadió más óxido de platino (110 mg, 0,4844 mmol) y la reacción se agitó durante otras 3 h. Luego, la reacción se purgó con nitrógeno, se añadieron 5 g de Celite y se agitó durante 20 min. La mezcla heterogénea se filtró sobre una almohadilla de celite. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener material bruto que se purificó por cromatografía en gel de sílice (5%-50% de acetato de etilo en gradiente de hexanos) para proporcionar

2,2-dimetil-4-[5-(5-sulfamoil -2-piridil)pentil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (655 mg, 93%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Metanol<U) 58.90 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J =

8.2, 0.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 3H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.75 (p, J = 7.4 Hz,

2H), 1.47 (s, 5H), 1.43 (s, 4H), 1.42 (s, 2H), 1.40 (s, 2H), 1.36 (s, ⁶H), 1.30 (s, 3H). ESI-MS m/z calc. 425.23483, encontrado 426.3 (M+¹)+; Tiempo de retención: ¹.73 min (L^cMétodo ^b).

Paso 5: 4-[5-[5-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]pentil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo

A una solución de ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]irazol-1-il]piridina-3-carboxílico (440 mg, 1,171 mmol) en tetrahidrofurano seco ^{( 6}ml) se le añadió carbonildiimidazol (195 mg, 1,203 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a esa temperatura durante 3 h para formar el ácido activado. A la solución del ácido activado se le añadió una solución de 2,2-dimetil-4-[5-(5-sulfamoil-2-piridil)pentil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,175 mmol) en tetrahidrofurano seco (4 ml) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (400 pl, 2.675 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo espeso se repartió entre agua (15 ml) y acetato de etilo (30 ml). La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 4 M acuoso a pH ~3-4 y se separaron las capas. La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml) y las capas acuosas combinadas se volvieron a extraer con acetato de etilo (30 ml).

Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el material bruto. El producto bruto se cromatografió (columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0%-80% en hexanos) para proporcionar 4-[5-[5-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]pentil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (750 mg, ^{8 2}%) como una espuma blanca. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d⁴) 59.02 (dd, J = 2.3, ^{0 . 8}Hz,

1H), 8.69 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.32 - 8.29 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49

(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 2.86 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.92 (td, J = 13.9, 13.4, 6.0 Hz, 1H), 1.80 -1.69 (m, 2H), 1.46 (s, 5H), 1.42 (s, 4H), 1.41 (s, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.36 (s, ⁶H), 1.29 (s, 3H), 1.03 - 0.96 (m, 2H), 0.82

(tt, J = 5.4, 2.9 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 782.284, encontrado 783.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.42 min (LC Método B).

Paso 6: 2-cloro-N-[[6-[5-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)pentil]-3-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato)

A una solución de 4-[5-[5-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]pentil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (750 mg, 0,9575 mmol) en CH²CL anhidro (15 ml) se añadió ácido clorhídrico (6,0 ml de 4,0 M en dioxano, 24,00 mmol) a 0° C (baño de agua con hielo) bajo nitrógeno. Después de 5 min, se retiró el baño y se continuó agitando a temperatura ambiente durante otros 20 min. La reacción se concentró hasta la sequedad a presión reducida. El residuo se recogió en acetato de etilo (30 ml) y se ajustó el pH a ~5 con la adición de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Las capas se separaron y la porción acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los orgánicos combinados se

lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida hasta la sequedad dando 2-cloro-N-[[6-[5-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)pentil]-3-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato) (720 mg, 99%) como un sólido blanco. ESI-Ms m/z calc. 682.23157, encontrado 683.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.65 min (LC Método B).

Paso 7: 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,21-tetraazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 142)

Se cargó un vial de 20 ml con 2-cloro-N-[[6-[5-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)pentil]-3-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato) (715 mg, 0,9456 mmol), carbonato de potasio (650 mg, 4,703 mmol), fluoruro de cesio (215 mg, 1,415 mmol) y dimetilsulfóxido anhidro (15 ml). El vial se purgó con nitrógeno durante 2 min, se tapó y se agitó a 165° C durante 24 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y agua con hielo (50 ml). Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml). Las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo (50 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron a presión reducida hasta la sequedad. El bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (0%-55% de acetato de etilo en gradiente de hexanos) seguido de una segunda columna de gel de sílice (0%-10% de metanol en diclorometano) proporcionando 12,12-dimetil-8-(3-{ 2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,21-tetraazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 142) (221 mg, 36%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.56 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.08 - 2.93 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 3H), 1.85 - 1.66 (m, 2H), 1.55 (s, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.43 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.33 - 1.22 (m, 2H), 0.96 (q, J = 4.8, 4.2 Hz, 2H), 0.92 - 0.87 (m, 2H), 0.85 (s, 1H), 0.62 (s, 1H), -0.31 (s, 1H). ^eS|-MS m/z calc. 646.2549, encontrado 647.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.94 min (LC Método B).

Ejemplo 155: Preparación de 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,22-tetraazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 143)

Paso 1: 2,2-dimetil-4-[5-(6-sulfamoil-3-piridil)pent-4-inil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se cargó un vial seco de 20 ml con 2,2-dimetil-4-pent-4-inil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (600 mg, 2,261 mmol), 5-bromopiridin-2-sulfonamida (640 mg, 2,700 mmol), yoduro de cobre (I) (44 mg, 0,2310 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (96 mg, 0,1368 mmol) y N,N-dimetilformamida anhidra (6 ml), en ese orden. Luego, se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla oscura en agitación durante 3 min y se añadió diisopropilamina (450 gl, 3,211 mmol) y se tapó el vial bajo nitrógeno. La reacción se agitó a 52° C durante 12 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (80 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua (2 x 50 ml) y salmuera (30 ml), se secaron (sobre sulfato de sodio anhidro), se filtraron y se concentraron a presión reducida a un aceite naranja que se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo al 15%-50% en hexanos para proporcionar el 2,2-dimetil-4-[5-(6-sulfamoil-3-piridil)pent-4-inil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (889 mg, 93%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 421.20352, encontrado 422.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.72 min (LC Método A).

Paso 2: 2,2-dimetil-4-[5-(6-sulfamoil-3-piridil)pentil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se burbujeó gas nitrógeno a través de una solución agitada de 2,2-dimetil-4-[5-(6-sulfamoil-3-piridil)pent-4-inil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (883 mg, 2,095 mmol) en etanol (20 ml). Luego se añadió óxido de platino (IV) (240 mg, 1,057 mmol) bajo nitrógeno y la reacción se agitó bajo hidrógeno (globo) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2,5 h, la reacción se purgó con nitrógeno, se añadieron 5 g de Celite y se agitó durante 20 min. La mezcla heterogénea se filtró sobre una almohadilla de celite. El filtrado oscuro se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en cloruro de metileno y se filtró de nuevo sobre una capa de gel de sílice para eliminar el material negro platino residual. Tras concentrarse a presión reducida, el producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (5%-50% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el 2,2-dimetil-4-[5-(6-sulfamoil-3-piridil)pentil]pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo deseado (882 mg, 99%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 425.23483, encontrado 426.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.67 min (LC Método B).

Paso 3: 4-[5-[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-3-piridil]pentil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo

A una solución de ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (773 mg, 2,057 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (8 ml) se le añadió carbonildiimidazol (340 mg, 2,097 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 45° C durante 3 h para formar el ácido activado. A la solución de ácido activado se le añadió una solución de 2,2-dimetil-4-[5-(6-sulfamoil-3-piridil)pentil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (875 mg, 2,056 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (650 gl, 4.347 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo espeso se repartió entre agua (15 ml) y acetato de etilo (30 ml). La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 4 M a pH ~3-4 y se separaron las capas. La fase de la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml) y las capas acuosas combinadas se volvieron a extraer con acetato de etilo (30 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el material bruto. El producto bruto se cromatografió (columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0%-80% en hexanos) para proporcionar 4-[5-[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-3-piridil]pentil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (854 mg, 53%) como una espuma blanca. ESI-MS m/z calc. 782.284, encontrado 783.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.2 min (LC Método B).

Paso 4: 2-Cloro-N-[[5-[5-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)pentil]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de clorhidrato)

A una solución agitada de 4-[5-[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-3-piridil]pentil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (850 mg, 1,085 mmol) en cloruro de metileno anhidro (10 ml) se añadió ácido clorhídrico en dioxano (6,8 ml de solución 4,0 M, 27,20 mmol), a 0° C (baño de agua con hielo) bajo nitrógeno. Después de 10 min, se retiró el baño y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 30 min. Luego, los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se recogió en acetato de etilo (30 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml). La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (25 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta la sequedad a presión reducida para obtener 2-cloro-N-[[5-[5-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)pentil]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de clorhidrato) (781 mg, 100%) como una espuma de color amarillo pálido. ESI-MS m/z calc. 682.23157, encontrado 683.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.71 min (LC Método B).

Paso 5: 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,22-tetraazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 143)

Se cargó un vial de 20 ml con 2-cloro-N-[[5-[5-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)pentil]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de clorhidrato) (0,812 g, 1,128 mmol), carbonato de potasio (1,11 g, 8,032 mmol), fluoruro de cesio (0,258 g, 1,698 mmol) y dimetilsulfóxido anhidro (25 ml). El vial se purgó con una corriente de nitrógeno durante 2 min, se tapó y se agitó a 165° C durante 17 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y la mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. Luego, la cromatografía en gel de sílice (0%- 55% de acetato de etilo en gradiente de hexanos) seguido de otra columna de gel de sílice (0%-10% de metanol en diclorometano) proporcionó 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,22-tetraazatetraciclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacosa-1 (23),5,7,9,20(24),21-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 143) (80 mg, 11%) como un sólido blanco. 1H Nm R (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.59 (s, 1H), ^{8 . 69}(s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.74 - 2.62 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.03 - 1.82 (m, 3H), 1.80 - 1.64 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.40 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.33 - 1.27 (m, 1H), 1.23 (s, 2H), 0.98 - 0.92 (m, 2H), 0.92 - 0.86 (m, 2H), 0.82 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 0.73 - 0.59 (m, 1H), 0.08 - -0.03 (m, 1H). ESI-MS m/z calc. 646.2549, encontrado 647.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.96 min (LC Método B).

Ejemplo 156: Preparación de 13,20,20-tr¡met¡l-4-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (Compuesto 144)

Paso 1: 1-[(4-metox¡fen¡l)met¡l]-5-met¡l-3-n¡tro-p¡razol

Un matraz de fondo redondo de 100 ml conectado a un condensador de reflujo se cargó con 1-(bromometil)-4-metoxibenceno (2,7 g, 13,43 mmol), acetonitrilo (20 ml), 5-metil-3-nitro-1H-pirazol (1,55 g, 12,20 mmol) y carbonato de potasio (2,53 g, 18,31 mmol). La mezcla se agitó a 80° C durante 6 h, luego a temperatura ambiente durante 3 días antes de concentrar a presión reducida. El residuo se suspendió en diclorometano (80 ml). Después de agitar durante 10 min, la mezcla se filtró y el filtrado se mezcló con gel de sílice antes de concentrarlo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 0%-30% de acetato de etilo en heptanos para obtener 1-[(4-metoxifenil)metil]-5-metil-3-nitro-pirazol (2,4 g, 80%) como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, CDCh) 52.25 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H). ESI-MS m/z 270.1 (M+Na)+; Tiempo de retención: 1.88 min (lC Método I).

Paso 2: 1-[(4-metox¡fen¡l)met¡l]-5-met¡l-p¡razol-3-am¡na

Se agitó a 80° C durante la noche una mezcla de 1-[(4-metoxifenil)metil]-5-metil-3-nitro-pirazol (2,4 g, 9,707 mmol), NH4Cl (5 g, 3,268 ml, 93,47 mmol), hierro (5 g, 89,53 mmol), EtOH (20 ml) y agua (4 ml). Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con metanol. El filtrado se concentró y el residuo se suspendió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (80 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 1-[(4-metoxifenil)metil]-5-metil-pirazol-3-amina como un aceite rojo (2 g, 91% de pureza por LCMS, 86% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCh) 52.13 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 5.44 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 217.1215, encontrado 218.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.21 min (LC Método I).

Paso 3: Cloruro de 1-[(4-metox¡fen¡l)met¡l]-5-met¡l-p¡razol-3-sulfon¡lo

Se disolvió 1-[(4-metoxifenil)metil]-5-metil-pirazol-3-amina (20 g, 92 mmol) en AcOH (60 ml) y ácido fórmico (20 ml). La mezcla se enfrió con un baño de hielo-metanol. Luego se añadió ácido clorhídrico (15,2 ml de 12 M, 182 mmol). Una vez que la temperatura interna alcanzó aproximadamente -8° C, se añadió lentamente una solución de nitrito de sodio (6,6 g, 96 mmol) en agua (10 ml), manteniendo la temperatura interna entre -5° C y -10° C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 min, luego esta mezcla se añadió con pipeta en porciones a una mezcla de CuCl (2,74 g, 28 mmol), SO²(44 g, 343 mmol) y AcOH (60 ml) a temperatura ambiente (la solución de SO²en AcOH se hizo pasando el gas a través de AcOH a 0° C). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se mezcló con éter dietílico (200 ml) y agua con hielo (50 ml). Había mucho aceite negro que no era soluble en ninguna fase. Después de agitar vigorosamente la mezcla durante 20 min, se separaron las dos capas. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (30 ml) y se concentró a presión reducida y finalmente se coevaporó con tolueno (60 ml) para dar cloruro de 1-[(4-metoxifenil)metil]-5-metil-pirazol-3-sulfonilo (9 g, 33%) como un aceite marrón que se usó directamente en el paso siguiente. ESI-MS m/z calc. 300.0335, encontrado 323.0 (M+Na)+; Tiempo de retención: 2.05 min (LC Método I).

Paso 4: 1-[(4-metox¡fen¡l)met¡l]-5-met¡l-p¡razol-3-sulfonam¡da

Se añadió una solución de cloruro de 1-[(4-metoxifenil)metil]-5-metil-pirazol-3-sulfonilo (586 mg, 1,9484 mmol) en diclorometano (4 ml) a una solución de amoníaco (15 ml de solución 0,5 M en 1,4-dioxano, 7,5000 mmol) enfriada con agua con hielo (parcialmente congelada). Después de 30 min, se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de concentrarla a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 0%-70% en heptanos para obtener 1-[(4-metoxifenil)metil]-5-metil-pirazol-3-sulfonamida (200 mg, 36% de rendimiento) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 281.0834, encontrado 282.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.49 min (LC Método I).

Paso 5: 5-met¡l-1H-p¡razol-3-sulfonam¡da

Se agitó a 80° C (baño de aceite) durante la noche una solución de 1-[(4-metoxifenil)metil]-5-metil-pirazol-3-sulfonamida (16,3 g, 57,9 mmol) en ácido trifluoroacético (80 ml). La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 0%-100% en heptanos. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron. El residuo se trituró con diclorometano (30 ml) para proporcionar 5-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida como un sólido amarillo claro (6741 mg, 69% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) ppm 2.25 (s, 3H), 6.32 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 13.11 (br. s., 1H).

Paso 6: 2,2-d¡met¡l-4-[3-(5-met¡l-3-sulfamo¡l-p¡razol-1-¡l)prop¡l]p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

Se disolvieron 2,2-dimetil-4-(3-metilsulfoniloxipropil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,35 g, 4,024 mmol) y 5-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (638 mg, 3,958 mmol) seguido de potasio carbonato (1,95 g, 14,11 mmol) en N,N-dimetilformamida (41,32 ml) y se agitó a 80° C en un recipiente sellado de 150 ml durante 20 h. Se enfrió, se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 100 ml), se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron. El residuo naranja se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para obtener un aceite incoloro que se convirtió en un sólido blanco al secarse al vacío, 2,2-dimetil-4-[3-(5-metil-3-sulfamoil-pirazol-1 -il)propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (419 mg, 52%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxidod6) 57.31 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 18.2, 8.1 Hz, 1H), 2.77 (q, J = 10.2 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 15.4 Hz, 3H), 2.12 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 1.87 (td, J = 14.0, 6.4 Hz, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 15H), 1.24 (s, 3H). Es I-MS m/z calc. 400.21442, encontrado 401.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.54 min (LC Método E).

Paso 7: 4-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-5-metil-pirazol-1-il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (485 mg, 1,291 mmol) y carbonildiimidazol (210 mg, 1,295 mmol) en tetrahidrofurano (8,0 ml) y se agitaron durante 90 min a temperatura ambiente. Luego se añadió 2,2-dimetil-4-[3-(5-metil-3-sulfamoil-pirazol-1-il)propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (342 mg, 0,8539 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (325 pl, 2,173 mmol) y la reacción se calentó a 50° C durante 16 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar un sólido blanquecino, 4-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-5-metil-pirazol-1-il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (451 mg, 70%). ESI-MS m/z calc. 757.2636, encontrado 758.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.32 min (LC Método E).

Paso 8: 13,20,20-trimetil-4-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7] docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 144)

Se disolvió 4-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil] 5-metil-pirazol-1-il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (451 mg, 0,5948 mmol) en diclorometano (11 ml) y se añadió a la mezcla ácido clorhídrico (4,5 ml de 4 M en dioxano, 18,00 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La mezcla se concentró hasta la sequedad a presión reducida, se volvió a disolver en acetato de etilo y luego se añadió carbonato de sodio acuoso 2 M (5 ml), dando un pH de -10. La solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml), se lavó con salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta la sequedad a presión reducida. Se combinaron el material resultante y carbonato de potasio (411 mg, 2,974 mmol), fluoruro de cesio (136 mg, 0,8953 mmol), tamices moleculares de 3 Á y dimetilsulfóxido (13,5 ml) en un vial, se purgó con nitrógeno, se tapó, se calentó a 155° C y se agitó durante 20 h. Se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 80% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar como un sólido blanco, 13,20,20-trimetil-4-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 144) (141 mg, 38%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.68 (s, ¹H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.10 - 3.94 (m, 2H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.34 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 2.13 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 3H), 1.96 - 1.80 (m, 3H), 1.77 (dd, J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.35 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.89 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 0.59 - 0.39 (m, 1H). ESI-MS m/z calc. 621.2345, encontrado 622.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.14 min (LC Método E).

Ejemplo 157: Preparación de 12,12-d¡met¡l-8-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-19-oxa-2A6-tia-3,9,11,24-tetraazatetrac¡clo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (24),5(10),6,8,20,22-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 147)

Paso 1: 2,2-d¡met¡l-5-[3-[(6-sulfamo¡l-2-p¡r¡d¡l)ox¡]prop¡l]p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

A un vial de 20 ml se añadió 5-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (631 mg, 2,452 mmol) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml). A la solución se le añadió, en porciones, NaH al 60% (196 mg, 4,900 mmol) (PRECAUCIÓN: desprendimiento de gas) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Luego se añadió 6-fluoropiridin-2-sulfonamida (432 mg, 2,452 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la solución en agitación a temperatura ambiente se añadió NaH adicional (98 mg, 2,450 mmol) y se tapó el vial de la reacción. La mezcla resultante se agitó a 100° C durante 14 h. La solución de la reacción se diluyó con acetato de etilo, luego se vertió en ácido cítrico acuoso 1 N y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron a un aceite transparente que se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de fase móvil del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo, dando 2,2-dimetil-5-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)oxi]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (350 mg, 35%). ESI-MS m/z calc. 413.19846, encontrado 414.31 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.69 min (LC Método A).

Paso 2: 5-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]oxi]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (387 mg, 1,030 mmol) y carbonildiimidazol (193 mg, 1,190 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (8 ml) y se agitaron durante 75 min a 50° C. Luego, se añadió una solución de tetrahidrofurano (7 ml) de 2,2-dimetil-5-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)oxi]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (328 mg, 0,7932 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (300 pl, 2,006 mmol). La reacción se calentó a 50° C durante 4 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de ácido cítrico 1 M, seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 75% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar un sólido blanquecino, 5-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]oxi]propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (409 mg, 67%). ESI-MS m/z calc. 770.2476, encontrado 771.37 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.92 min (LC Método ^a).

Paso 3: 12,12-Dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-19-oxa-2A6-tia-3,9,11,24-tetraazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (24),5(10),6,8,20,22-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 147)

Se disolvió 5-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil] -2-piridil]oxi]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (408 mg, 0,5290 mmol) en diclorometano (7 ml) y a la mezcla se le añadió ácido clorhídrico (4 ml de 4 M en dioxano, 16,00 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se concentró la mezcla hasta la sequedad a presión reducida y se combinó el material resultante y carbonato de potasio (440 mg, 3,184 mmol), fluoruro de cesio (130 mg, 0,8558 mmol), tamices moleculares de 3 Á y dimetilsulfóxido (8 ml) en un vial, se purgó con nitrógeno, se tapó, se calentó a 140° C y se agitó durante 16 h. Se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y luego se purificó por cromatografía preparativa de fase inversa utilizando una columna C¹⁸(30%-99% de acetonitrilo en agua ácido clorhídrico 5 mM) para proporcionar como un sólido blanco, 12,12-dimetil-8-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-19-oxa-2A6-tia-3,9,11,24-tetraazatetra ciclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1(24),5(10),6,8,20,22-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 147) (17 mg, 5%). ESI-MS m/z calc. 634.2185, encontrado 635.29 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.0 min (LC Método B).

Ejemplo 158: Preparación de 13,20,20-trimetil-4-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 1) (Compuesto 150) y 13,20,20-trimetil-4-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 2) (Compuesto 151)

Paso 1: 13,20,20-trimetil-4-(3-{2-[1 -(tr¡fluorometil)c¡cloprop¡l]etox¡}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 1) (Compuesto 150) y 13,20,20-tr¡met¡l-4-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-10A6-t¡a-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero ²) (Compuesto 151)

Se sometió 13,20,20-trimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona racémica (114 mg, 0,1815 mmol) a cromatografía SFC quiral. Se empleó el siguiente protocolo SFC: ChiralPak AS-H (150 x 21,2 mm), 5 pm; fase móvil a 35° C: 25% de acetonitrilo:metanol (90:10; sin modificador), 75% de dióxido de carbono a 70 ml/min durante 8,0 min (volumen de inyección = 70 pl de -32 mg/ml en acetonitrilo:metanol (90:10) dando como primer enantiómero en eluir, 13,20,20-trimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 1) (Compuesto 150) (51,27 mg, 91%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.66 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.10 - 3.93 (m, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.97 -1.81 (m, 3H), 1.77 (dd, J = 11.8, 5.4 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.35 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.89 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 0.52 (dd, J = 15.5, 8.4 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 621.2345, encontrado 622.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.19 min (LC Método E). El segundo enantiómero en eluir fue 13,20,20-trimetil-4-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 2) (Compuesto 151) (31,08 mg, 55%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 621.2345, encontrado 622.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.19 min (LC Método E).

Ejemplo 159: Preparación de 21,21-d¡met¡l-4-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-18-oxa-10A6-tia-1,3,9,14,15-pentaazatetraciclo[17.2.1.02,7.011,15]docosa-2(7),3,5,11,13-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 152)

Paso 1: 2,2-dimetil-4-[2-(3-sulfamoilpirazol-1-il)etoxi]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A un matraz de fondo redondo burbujeado con nitrógeno que contenía 4-(2-hidroxietoxi)-2,2-dimetilpirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,94 g, 7,480 mmol) se le añadió diclorometano (70 ml). La solución se enfrió a 0° C antes de la adición de Et3N (6 ml, 43,05 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (1,7 ml, 21,96 mmol). La mezcla de la reacción se agitó durante 20 h y se dejó calentar a temperatura ambiente después de 1 h (la solución transparente se volvió naranja turbia después de 10 min). La mezcla de la reacción se inactivó mediante la adición de agua. Se añadió diclorometano seguido de salmuera y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano adicional (2 x 20 ml) y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron a presión reducida. El material resultante se secó al vacío durante 1 h para dar un aceite amarillo que se combinó con 1H-pirazol-3-sulfonamida (1,1 g, 7,475 mmol) en un matraz de fondo redondo seguido de la adición de carbonato de potasio (2,23 g, 16,14 mmol) y la mezcla se disolvió en N,N-dimetilformamida (13 ml). La mezcla de la reacción se agitó a 50° C en un recipiente sellado de 150 ml durante 48 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 100 ml), se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron. El residuo naranja se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar como el primer regioisómero en eluir menos polar, 2,2-dimetil-4-[2-(5-sulfamoilpirazol-1 -il)etoxi]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (550 mg, 38%). ESI-MS m/z calc. 388.17804, encontrado 389.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.56 min (LC Método A).

Paso 2: 4-[2-[3-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1-il]etoxi]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (183,5 mg, 0,4884 mmol) y carbonildiimidazol (91,40 mg, 0,5637 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (4 ml) y se agitaron durante 90 min a 50° C. Luego, se añadió una solución de tetrahidrofurano (7 ml) de 2,2-dimetil-4-[2-(3-sulfamoilpirazol-1 -il)etoxi]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (146 mg, 0,3758 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (142,1 pl, 0,9502 mmol). La reacción se calentó a 50° C durante 4 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de ácido cítrico 1 M, seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 75% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 4-[2-[3-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1-il]etoxi]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (162 mg, 58%) como un sólido blanquecino. ESI-M^sm/z calc. 745.22723, encontrado 746.22 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.87 min (LC Método A).

Paso 3: 21,21 -Dimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-18-oxa-10A6-tia-1,3,9,14,15-pentaazatetraciclo[17.2.1.02,7.011,15]docosa-2(7),3,5,11,13-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 152)

Se disolvió 4-[2-[3-[[2-cloro-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1-il]etoxi]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (162 mg, 0,2171 mmol) en diclorometano (3 ml) y se añadió a la mezcla ácido clorhídrico (1,6 ml de 4 M en dioxano, 6,400 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró hasta la sequedad a presión reducida y se combinó con carbonato de potasio (180 mg, 1,302 mmol), fluoruro de cesio (55 mg, 0,3621 mmol), tamices moleculares de 3 Á y dimetilsulfóxido (3,5 ml) en un vial, se purgó con nitrógeno, se tapó, se calentó a 140° C y se agitó durante 10 h. Se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y luego se purificó por cromatografía preparativa de fase inversa utilizando una columna C¹⁸(30%-99% de acetonitrilo/agua ácido clorhídrico 5 mM) para proporcionar como un sólido blanco, 21,21 -dimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-18-oxa-10A6-tia-1,3,9,14,15-pentaazatetraciclo[17.2.1.02,7.011,15]docosa-2(7),3,5,11,13-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 152) (45 mg, 34%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 513.14 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.79 - 4.63 (m, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 1H), 4.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.17 - 3.98 (m, 2H), 3.89 (ddd, J = 11.1, 6.4, 2.7 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 11.0, 4.4 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.06 (dt, J = 13.1, 6.6 Hz, 3H), 1.91 (dd, J = 13.4, 2.7 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.02 - 0.92 (m, 2H), 0.92 - 0.82 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 609.1981, encontrado 610.25 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.04 min (LC Método B).

Ejemplo 160: Preparación de (14S)-12,12-d¡met¡l-8-(2-oxo-3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}p¡rrol¡d¡n-1-¡i)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 158)

Paso 1: 3-[2-[1-(Tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡]p¡rrol¡d¡n-2-ona

A una solución agitada de 3-bromopirrolidin-2-ona (600 mg, 3,659 mmol) y 2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etanol (665 mg, 4,315 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) se le añadió hexametildisilazida de potasio (16,0 ml de 0,5 M en tolueno, 8,000 mmol) a 0° C (baño de agua con hielo) durante 2 min bajo nitrógeno. La reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente durante la noche (14 h). La reacción se acidificó con ácido acético glacial (300 pl, 5,275 mmol) y los volátiles se eliminaron a 20° C a presión reducida. El residuo acuoso se recogió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó (sulfato de sodio anhidro), se filtró y se concentró a presión reducida para obtener un material bruto pardusco. El bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (0%-10% de metanol en gradiente de cloruro de metileno) para proporcionar 3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirrolidin-2-ona (285 mg, 33 %) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Benceno-da) 56.76 (s, 1H), 4.21 (dt, J = 9.4, 6.7 Hz, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.55 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.67 (dddd, J = 9.3, 7.6, 4.6, 1.2 Hz, 1H), 2.46 (dt, J = 9.6, 7.1 Hz, 1H), 1.95 (dt, J = 14.3, 7.1 Hz, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.74 - 1.58 (m, 2H), 0.86 - 0.77 (m, 2H), 0.54 - 0.43 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 237.09766, encontrado 238.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.9 min (LC Método B).

Paso 2: (14S)-12,12-D¡met¡l-8-(2-oxo-3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 158)

A un vial de 5 ml, se añadieron (14S)-8-cloro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (100 mg, 0,2222 mmol), 3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirrolidin-2-ona (63 mg, 0,2656 mmol), carbonato de cesio (275 mg, 0,8440 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (20 mg, 0,03457 mmol) (Xantphos) y dioxano seco (2 ml), en ese orden. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla heterogénea durante 3 min. Luego se añadió Pd2(dba)3 (20 mg, 0,02184 mmol) bajo nitrógeno y se burbujeó nitrógeno durante otros 2 min y se tapó bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 115° C durante 15 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se neutralizó con ácido acético glacial (150 pl, 2,638 mmol). Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se recogió en dimetilsulfóxido (3,0 ml) y se filtró a través de un disco de filtro de jeringuilla de PTFE de 0,45 pm Whatman. La muestra se purificó usando HPLC-MS preparativa de fase inversa (30%-99% de acetonitrilo en agua durante 15 min (ácido clorhídrico como modificador)). Las fracciones del producto deseado se combinaron y concentraron a presión reducida y el residuo se recogió en acetato de etilo (25 ml) y se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar (14S)-12,12-dimetil-8-(2-oxo-3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi} pirrolidin-1-il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 158) (31 mg, 19%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 57.78 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.26 (dt, J = 12.5, 8.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.00 (m, 2H), 3.97 (dt, J = 9.1,6.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.71 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.03 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.49 (dqd, J = 12.8, 7.7, 3.0 Hz, 1H), 2.24 - 2.07 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 3H), 1.84 (dd, J = 11.5, 5.4 Hz, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.47 - 1.36 (m, 1H), 0.96 - 0.91 (m, 2H), 0.84 - 0.77 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 650.2498, encontrado 651.4 (^m+1)+; Tiempo de retención: 2.04 min (LC Método B).

Ejemplo 161: Preparac¡ón de 20,20-d¡met¡l-4-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-17-oxa-10A6-t¡a-1,3,9,14,22-pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-80,10,10-tr¡ona (Compuesto 164), 20,20-d¡met¡l-4-(3-{2-[1 -(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1 H-p¡razol-1 -¡l)-17-oxa-10A6-t¡a-1,3,9,14,22-pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 302) y 20,20-d¡met¡l-4-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-17-oxa-10A6-t¡a-1,3,9, 14,22-pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 167)

Paso 1: 2,2-d¡met¡l-4-[2-(3-sulfamo¡lp¡razol-1-¡l)etox¡]p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

A un matraz de fondo redondo burbujeado con nitrógeno que contenía 4-(2-hidroxietoxi)-2,2-dimetilpirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,94 g, 7,480 mmol) se le añadió diclorometano (70 ml). La solución se enfrió a 0° C antes de la adición de Et3N (6 ml, 43,05 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (1,7 ml, 21,96 mmol). La mezcla de la reacción se agitó durante 20 h y se dejó calentar a temperatura ambiente después de 1 h (la solución transparente se volvió naranja turbia después de 10 min). La mezcla de la reacción se inactivó mediante la adición de agua. Se añadió diclorometano seguido de salmuera y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano adicional (2 x 20 ml) y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material resultante se secó al vacío durante 1 h para dar un aceite amarillo que se combinó con 1H-pirazol-3-sulfonamida (1,1 g, 7,475 mmol) en un matraz de fondo redondo seguido de la adición de carbonato de potasio (2,23 g, 16,14 mmol) y la mezcla se disolvió en N,N-dimetilformamida (13 ml). La mezcla de la reacción se agitó a 50° C en un recipiente sellado de 150 ml durante 48 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 100 ml), se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron. El residuo naranja se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar como el segundo regioisómero más polar en eluir, 2,2-dimetil-4-[2-(3-sulfamoilpirazol -1 -il)etoxi]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (475 mg, 33%). ESI-MS m/z calc. 388.17804, encontrado 389.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.52 min (LC Método A).

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (691,7 mg, 1,841 mmol) y carbonildiimidazol (310,0 mg, 1,912 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) y se agitaron durante 60 min a 40° C. Luego, se añadió una solución de tetrahidrofurano (7 ml) de 2,2-dimetil-4-[2-(3-sulfamoilpirazol-1 -il)etoxi]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (550 mg, 1,416 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (538,9 mg, 529,4 pl, 3,540 mmol). La reacción se calentó a 40° C durante 14 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de ácido cítrico 1 M, seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 75% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar un sólido blanquecino, 4-[2-[3-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1 -il]etoxi]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (493 mg, 47%). ESI-MS m/z calc. 745.22723, encontrado 746.29 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.83 min (LC Método A).

Paso 3: 20,20-Dimetil-4-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-17-oxa-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 164)

Se disolvió 4-[2-[3-[[2-cloro-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1-il]etoxi]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (467 mg, 0,6258 mmol) en diclorometano (10 ml) y se añadió a la mezcla ácido clorhídrico (4,5 ml de 4 M en dioxano, 18,00 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró hasta la sequedad a presión reducida y se combinó con carbonato de potasio (520 mg, 3,763 mmol), fluoruro de cesio (154 mg, 1,014 mmol), tamices moleculares de 3 Á y dimetilsulfóxido (10 ml) en un vial, se purgó con nitrógeno, se tapó, se calentó a 140° C y se agitó durante 16 h. La mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró y luego se purificó por cromatografía preparativa de fase inversa utilizando una columna C¹⁸(30%-99% de acetonitrilo-agua ácido clorhídrico 5 mM) para proporcionar como un sólido blanco, 20,20-dimetil-4-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-17-oxa-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 164) (115 mg, 30%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.74 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.07 (m, 5H), 3.88 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 2.01 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 1.78 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 1.61 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.01 - 0.92 (m, 2H), 0.92 -0.84 (m, ²H). ESI-MS m/z calc. 609.1981, encontrado 610.36 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.03 min (LC Método B).

Paso 4: 20,20-Dimetil-4-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-17-oxa-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 1) (Compuesto 302) y 20,20-dimetil-4-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-17-oxa-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 2) (Compuesto 167)

El compuesto racémico, 20,20-dimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-17-oxa-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 164) (98 mg, 0,1591 mmol) se sometió a SFC preparativa quiral para la separación de los enantiómeros. Se empleó el siguiente protocolo SFC: ChiralPak AS-3 (150 x 2,1 mm), 3 pm; 35° C, fase móvil: 30% de acetonitrilo:metanol (90:10), 70% dde ióxido de carbono. El primer enantiómero en eluir fue 20,20-dimetil-4-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-17-oxa-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 1) (Compuesto 302) (31 mg, 63%); ESI-MS m/z calc. 609.1981, encontrado 610.32 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.01 min (LC Método B). El segundo enantiómero en eluir fue 20,20-dimetil-4-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-p i razo l -1 l-il)-17-oxa-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8.10.10- triona (enantiómero 2) (Compuesto 167) (31 mg, 63%); ESI-MS m/z calc. 609.1981, encontrado 610.28 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.0 min (LC Método B).

Ejemplo 162: Preparación de 4-cloro-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 1) y 4-cloro-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8.10.10- triona (enantiómero 2)

Paso 1: 4-cloro-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 1) (Compuesto E) y 4-cloro-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 2) (Compuesto F)

Se sometió 4-cloro-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona racémica (498 mg) a cromatografía SFC quiral. Se empleó el siguiente protocolo s Fc : ChiralPak AS-H (250 x 21,2 mm), 5 pm; 35° C, fase móvil: 18% de acetonitrilo:metanol (90:10), 82% de dióxido de carbono con un caudal de 70 ml/min. El primer enantiómero en eluir fue 4-cloro-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 1) (162 mg, 13%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.73 (s, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 2H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.28 (dt, J = 13.4, 3.3 Hz, 1H), 4.02 - 3.85 (m, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.13 (dt, J = 11.4, 5.3 Hz, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.92 (dt, J = 15.4, 10.2 Hz, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.44 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 0.83 - 0.71 (m, 1H). ESI-MS m/z calc. 423.1132, encontrado 424.04 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.66 min (lC Método B). El segundo enantiómero en eluir fue 4-cloro-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 2) (163 mg, 13%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.82 (s, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 2H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.27 (dt, J = 13.3, 3.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.24 - 2.07 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.44 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 0.77 (dt, J = 18.8, 9.0 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 423.1132, encontrado 424.04 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.67 min (LC Método B).

Ejemplo 163: Preparación de 4-[3-(3,3-dimetilbutil)-2-oxoimidazolidin-1-il]-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 168)

Paso 1: 4-[3-(3,3-dimetilbutil)-2-oxoimidazolidin-1-il]-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.

1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 168)

Se desgasificó purgando con nitrógeno durante 2 min en un vial una solución de 4-cloro-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (75 mg, 0,1769 mmol), 1-(3,3-dimetilbutil)imidazolidin-2-ona (38 mg, 0,2232 mmol), terc-butóxido de sodio (27 mg, 0,2809 mmol) y cloro(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II) (31 mg, 0,04760 mmol) en dioxano (2 ml). Luego, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de la reacción se inactivó con 0,5 ml de ácido acético y se filtró a través de un disco de filtro Whatman (puradisc 25 TF) usando una pequeña cantidad de dimetilsulfóxido y el filtrado se purificó mediante un método de HPLC-MS de fase inversa usando un funcionamiento de gradiente dual del 50%-99% de fase móvil B durante 15,0 min (fase móvil A = agua (ácido clorhídrico 5 mM), fase móvil B = acetonitrilo, volumen de inyección = 950 pl y temperatura de la columna = 25° C) para proporcionar 4-[3-(3,3-dimetilbutil)-2-oxoimidazolidin-1 -il]-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 168) (24 mg, 24 %) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.38 (s, 1H), 7.55 (s, 2^h), 7.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.96 (dt, J = 36.5, 11.0 Hz, 3H), 3.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.39 3.27 (m, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.12 (s, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.45 (dd, J = 10.1, 6.6 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.79 (d, J = 9.7 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 557.27844, encontrado 558.17 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.84 min (LC Método B).

Ejemplo 164: Preparación de 4-[3-(4,4-d¡met¡lpent¡l)-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-il]-20,20-d¡met¡l-10A6-t¡a-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (Compuesto 169)

Paso 1: 4,4-d¡met¡lpentanon¡tr¡lo

Se añadió lentamente 1-bromo-3,3-dimetil-butano (25 g, 151,45 mmol) a una suspensión de cianuro de sodio (8,17 g, 166,71 mmol) en dimetilsulfóxido (80 ml) a 60° C manteniendo la temperatura interna entre 55° C y 65° C. La mezcla de la reacción se calentó a 70° C durante 90 min y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 150 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con ácido clorhídrico 5 N (75 ml) y agua (75 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4,4-dimetilpentanonitrilo (17,82 g, 89%) como un aceite trasparente. El material bruto se usó directamente para el paso siguiente sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 0.93 (s, 9H), 1.56-1.67 (m, 2H), 2.28 (dd, J=8.8, 7.3 Hz, 2H).

Paso 2: 4,4-d¡met¡lpentanal

Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (226 ml de 1 M en diclorometano, 226,00 mmol) a una solución de 4,4-dimetilpentanonitrilo (16,75 g, 150,65 mmol) en diclorometano (560 ml) a 0° C. La mezcla de la reacción se agitó a 0° C durante 90 min y luego se inactivó con ácido clorhídrico 3 M. La capa acuosa se separó y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico al 10%, agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4,4-dimetilpentanal (16,23 g, 94%) como un aceite amarillo. El material bruto se usó para el paso siguiente sin ninguna purificación adicional. 1H N^mR (300 MHz, CDCh) ppm 0.90 (s, 9H), 1.46-1.61 (m, 2H), 2.40 (td, J=8.1, 1.9 Hz, 2H), 9.78 (t, J=1.9 Hz, 1H).

Paso 3: N-[2-(4,4-d¡met¡lpent¡lam¡no)et¡l]carbamato de terc-but¡lo

Se añadió 4,4-dimetilpentanal (15,2 g, 133,12 mmol) a una solución de N-(2-aminoetil)carbamato de tercbutilo (20,948 g, 20,7 ml, 130,75 mmol) en metanol (300 ml) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Una vez que la mezcla de la reacción se hubo enfriado a 0° C, se añadió lentamente borohidruro de sodio (5,2 g, 137,45 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 300 ml) y salmuera (300 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar N-[2-(4,4-dimetilpentilamino)etil]carbamato de terc-butilo (21,83 g, 65%) como un aceite amarillo. El material bruto se usó para el paso siguiente sin ninguna purificación adicional. ESI-MS m/z calc. 258.2307, encontrado 259.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.39 min (LC Método I).

Paso 4: 1-(4,4-dimetilpentil)imidazolidin-2-ona

Se añadió terc-butóxido de potasio sólido (28,6 g, 254,87 mmol) a una solución de N-[2-(4,4-dimetilpentilamino)etil]carbamato de terc-butilo (21,83 g, 84,481 mmol) en tetrahidrofurano (260 ml) y la mezcla de la reacción se calentó a 60° C durante 3 h. Una vez se hubo enfriado a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se acidificó a pH=1-2 con ácido clorhídrico acuoso (1 M) y se concentró a presión reducida. El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 ml), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 0% al 10% de metanol en acetato de etilo para proporcionar 1-(4,4-dimetilpentil)imidazolidin-2-ona (7,36 g, 45%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) ppm 0.84 (s, 9H), 1.02-1.15 (m, 2H), 1.28-1.43 (m, 2H), 2.96 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.14-3.22 (m, 2H), 3.23-3.31 (m, 2H), 6.20 (br. s., 1H). ESI-MS m/z calc. 184.1576, encontrado 185.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.34 min (LC Método H).

Paso 5: 4-[3-(4,4-Dimetilpentil)-2-oxoimidazolidin-1-il]-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 169)

Se desgasificó purgando con nitrógeno durante 2 min una solución de 4-cloro-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (30 mg, 0,07077 mmol), 1-(4,4-dimetilpentil)imidazolidin-2-ona (16 mg, 0,08683 mmol), terc-butóxido de sodio (12 mg, 0,1249 mmol) y cloro(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II) (14 mg, 0,02150 mmol) en dioxano (2 ml) en un vial. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 h. La mezcla de la reacción se inactivó con 0,5 ml de ácido acético y se filtró a través de un disco de filtro Whatman (puradisc 25 TF) usando una pequeña cantidad de dimetilsulfóxido y el filtrado se purificó mediante un método de HPLC-MS de fase inversa usando un gradiente dual del 50%-99% de fase móvil B durante 15,0 min (fase móvil A = agua (ácido clorhídrico 5 mM), fase móvil B = acetonitrilo, caudal = 50 ml/min, volumen de inyección = 950 gl y temperatura de la columna = 25° ^c) para proporcionar 4-[3-(4,4-dimetilpentil)-2-oxoimidazolidin-1-il]-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 169) (6,8 mg, 16%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.54 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.09 - 3.85 (m, 3H), 3.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.99 - 1.85 (m, 1H), 1.71 (dd, J = 11.7, 5.3 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.48 - 1.35 (m, 1H), 1.30 - 1.17 (m, 2H), 0.88 (s, 8H), 0.75 (d, J = 19.6 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 571.29407, encontrado 572.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.02 min (LC Método B).

Ejemplo 165: Preparación de (14S)-8-[3-(3,3-dimetilbutoxi)-2-oxopirrolidin-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18, 23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 1) (Compuesto 170) y (14S)-8-[3-(3,3-dimetilbutoxi)-2-oxopirrolidin-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 2) (Compuesto 171)

A una solución agitada de 3,3-dimetilbutan-1-ol (540 mg, 5,285 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se le añadió [bis(trimetilsilil)amino]potasio (10,6 ml de 0,5 M en tolueno, 5,300 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La reacción lechosa se agitó durante 30 min y luego se añadió gota a gota una solución de 3-bromopirrolidin-2-ona (830 mg, 4,808 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) a 0° C (baño de agua con hielo). La reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente durante la noche (18 h). La reacción se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1 M (1,5 ml) y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se recogió en acetato de etilo (30 ml) y se lavó con salmuera (15 ml). La porción orgánica se secó (sulfato de sodio anhidro), se filtró y se concentró a presión reducida para obtener un material bruto parduzco. El bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (0%-10% de metanol en gradiente de diclorometano) para dar 3-(3,3-dimetilbutoxi)pirrolidin-2-ona (143 mg, 16%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 185.14159, encontrado 186.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.95 min (LC Método B).

Paso 2: (14S)-8-[3-(3,3-dimetilbutoxi)-2-oxopirrolidin-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona

A un vial, se añadieron (14S)-8-cloro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (100 mg, 0,2222 mmol), 3-(3,3-dimetilbutoxi)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,2699 mmol), carbonato de cesio (290 mg, 0,8901 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (20 mg, 0,03457 mmol) (Xantphos) y dioxano seco (2 ml), en ese orden. Se purgó nitrógeno a través de la mezcla heterogénea durante 3 min. Luego se añadió Pd2(dba)3 (20 mg, 0,02184 mmol) bajo nitrógeno y se purgó nitrógeno en el vial durante otros 2 min y luego se tapó bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 115° C durante 15 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se neutralizó con ácido acético glacial (130 pl, 2,286 mmol). Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se recogió en dimetilsulfóxido (3,0 ml) y se filtró a través de un disco de filtro de jeringuilla de PTFE de 0,45 gm Whatman. La muestra se purificó usando HPLC-MS de fase inversa preparativa (30%-99% de acetonitrilo en gradiente de agua durante 15 min (ácido clorhídrico como modificador). Las fracciones del producto deseado se combinaron y se concentraron a presión reducida y el residuo se recogió en acetato de etilo (25 ml) y se lavó con salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar (14S)-8-[3-(3,3-dimetilbutoxi)-2-oxopirrolidin-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2, 4-triona (27 mg, 20%) como una mezcla sólida blanquecina de diastereómeros.

1H NMR (400 MHz, MetanokU) 57.78 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.25 (dt, J = 12.8, 8.0 Hz, 1H), 4.20 - 3.99 (m, 2H), 3.97 - 3.76 (m, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.03 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.56 - 2.44 (m, 1H), 2.17 (s, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 11.7, 5.7 Hz, 2H), 1.63 (br, 6H), 1.61 - 1.55 (m, 4H), 1.54 (s, 2H), 1.44 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 0.95 (s, 9H). ESI-MS m/z calc. 598.29376, encontrado 651.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.04 min (LC Método B).

Paso 3: (14S)-8-[3-(3,3-d¡met¡lbutox¡)-2-oxop¡rrolid¡n-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (d¡astereómero 1) (Compuesto 170) y (14S)-8-[3-(3,3-d¡met¡lbutox¡)-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (d¡astereómero 2) (Compuesto 171)

diastereómero 1 diastereómero 2

Se sometió (14S)-8-[3-(3,3-dimetilbutoxi)-2-oxopirrolidin-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona diastereomérica racémica a cromatografía SFC quiral. Se empleó el siguiente protocolo SFC: ChiralCel OJ-H (250 x 10 mm), 5 pm; fase móvil: 20% de acetonitrilo:metanol (90:10; sin modificador), 80% de dióxido de carbono con un caudal de 10 ml/min para proporcionar como primer diastereómero en eluir, (14S)-8-[3-(3,3-dimetilbutoxi)-2-oxopirrolidin-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 1) (Compuesto 170) (11 mg, 8%); 1H ⁿM^r(400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 12.43 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.88 (dt, J = 8.8, 7.2 Hz, 2H), 3.70 (dt, J = 10.5, 7.6 Hz, 1H), 3.60 (dt, J = 9.2, 7.2 Hz, 1H), 3.20 - 3.03 (m, 1H), 2.94 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.46 -2.37 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 1.91 (dq, J = 12.6, 8.4 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 11.8, 5.2 Hz, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.52 - 1.48 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.34 - 1.26 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.91 (d, J = 0.9 Hz, 9H), ESI-MS m/z calc. 598.29376, encontrado 599.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.21 min (LC Método B) y como segundo diastereómero en eluir, (14S)-8-[3-(3,3-dimetilbutoxi)-2-oxopirrolidin-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 2) (Compuesto 171) (10 mg, 7%); 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.41 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 3.92 - 3.89 (m, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.77 (dt, J = 10.2, 7.5 Hz, 1H), 3.59 (ddd, J = 9.3, 7.7, 6.7 Hz, 1H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 2.94 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.48 -2.39 (m, 1H), 2.20 - 2.02 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.79 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.63 - 1.57 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.52 - 1.47 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.29 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.91 (s, 9H). ESI-MS m/z calc.

598.29376, encontrado 599.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.18 min (LC Método B).

Ejemplo 166: Preparac¡ón de (14S)-12,12-d¡met¡l-8-(2-oxo-3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (d¡astereómero 1) (Compuesto 172) y (14S)-12,12-d¡met¡l-8-(2-oxo-3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (d¡astereómero 2) (Compuesto 173)

Paso 1: (14S)-12,12-D¡met¡l-8-(2-oxo-3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (d¡astereómero 1) (Compuesto 172) y (14S)-12,12-d¡met¡l-8-(2-oxo-3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (d¡astereómero 2) (Compuesto 173)

La mezcla diastereomérica, (14S)-12,12-dimetil-8-(2-oxo-3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}pirrolidin-1-il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (sal de diclorhidrato) (31 mg) se sometió a purificación SFC quiral. El método de purificación SFC empleado usó una columna ChiralCel OJ-H (250 x 10 mm), 5 pm; fase móvil: 20% de acetonitrilo:metanol (90:10; sin modificador), 80% de dióxido de carbono; flujo: 10 ml/min; concentración de la muestra: ~24 mg/ml en acetonitrilo: metanol:dimetilsulfóxido (85:9:6); volumen de inyección: 70 pl; presión: 100 bares. El primer diastereómero en eluir fue (14S)-12,12-dimetil-8-(2-oxo-3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}pirrolidin-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 1) (Compuesto 172) (7 mg, 5%). ESI-M^sm/z calc. 650.2498, encontrado 651.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.09 min (LC Método B). El segundo diastereómero en eluir fue (14S)-12,12-dimetil-8-(2-oxo-3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}pirrolidin-1-il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (diastereómero 2) (Compuesto 173) (7 mg, 5%). ESI-M^sm/z calc.

650.2498, encontrado 651.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.09 min (LC Método B).

Ejemplo 167: Preparación de 20,20-d¡met¡l-4-(2-oxo-3-{3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]prop¡l}p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-10A6-tia-1,3, 9,14,22-pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (d¡astereómero 1) (Compuesto 181) y 20,20-d¡met¡l-4-(2-oxo-3-{3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]prop¡l}p¡rrol¡d¡n-1 -¡l)-10A6-t¡a-1,3,9,14,22-pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (d¡astereómero 2) (Compuesto 182)

Paso 1: 20,20-d¡met¡l-4-(2-oxo-3-{3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]prop¡l}p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-10A6-t¡a-1,3,9,14,22-pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (d¡astereómero 1) (Compuesto 181) y 20,20-d¡met¡l-4-(2-oxo-3-{3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]prop¡l}p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-10A6-t¡a-1,3,9,14,22-pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (d¡astereómero 2) (Compuesto 182)

A un vial, se añadieron 4-cloro-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 2) (40 mg, 0,09436 mmol), 3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propil]pirrolidin-2-ona (27 mg, 0,1148 mmol), carbonato de cesio (110 mg, 0,3376 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (9 mg, 0,01555 mmol) (Xantphos) y dioxano seco (2 ml), en ese orden. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla heterogénea durante 2 min. Luego se añadió Pd²(dba⁾³(9 mg, 0,009960 mmol) bajo nitrógeno y se burbujeó nitrógeno a través de la reacción durante otros ²min y luego se tapó la mezcla bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 115° C durante 15 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se neutralizó con ácido acético glacial (50 gl, 0,8792 mmol). Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se recogió en dimetilsulfóxido (1,5 ml) y se filtró a través de un disco de filtro de jeringuilla de PTFE de 0,45 gm Whatman. La muestra se purificó usando HPLC-MS de fase inversa preparativa (30%-99% de acetonitrilo en agua durante 15 min (ácido clorhídrico como modificador). Las fracciones del producto deseado se combinaron y concentraron a presión reducida y el residuo se recogió en acetato de etilo (25 ml) y se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 20,20-dimetil-4-(2-oxo-3-(3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propil}pirrolidin-1-il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (41 mg, 70%) como una mezcla sólida blanquecina de diastereómeros que se sometió a purificación SFC quiral usando una columna ChiralCel OJ-3H (250 x 10 mm), 5 gm; fase móvil: 20% de acetonitrilo:metanol (90:10; sin modificador), 80% de dióxido de carbono; flujo: 10 ml/min; concentración: ~24 mg/ml en acetonitrilo:metanol:dimetilsulfóxido (81:9:10); volumen de inyección: 70 gl; presión: 100 bares; longitud de onda: 242 nm. El primer diastereómero en eluir fue 20,20-dimetil-4-(2-oxo-3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propil}pirrolidin-1-il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (diastereómero ¹) (Compuesto 181) (11 mg, 18%). ESI-MS m/z calc. 622.2549, encontrado 623.4 (M+1)+; Tiempo de retención: ^{2 . 18}min (LC Método B). El segundo diastereómero en eluir fue 20,20-dimetil-4-(2-oxo-3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propil}pirrolidin-1-il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (diastereómero 2) (Compuesto 182) (10 mg, 17%). ESI-MS m/z calc.

622.2549, encontrado 623.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.19 min (LC Método B).

Ejemplo 168: Preparación de 20,20-d¡met¡l-4-(2-oxo-3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-10A6-t¡a-1,3,9,14,22-pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (Compuesto 183), 20,20-d¡met¡l-4-(2-oxo-3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-10A6-t¡a-1,3,9,14,22-pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (d¡astereómero 1) (Compuesto 191) y 20,20-d¡met¡l-4-(2-oxo-3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}p¡rrol¡d¡n-1 -¡l)-10A6-t¡a-1,3,9,14,22-pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (d¡astereómero 2) (Compuesto 192)

Paso 1: 20,20-D¡met¡l-4-(2-oxo-3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-10A6-t¡a-1,3,9,14,22-pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (Compuesto 183)

A un vial, se añadieron 4-cloro-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 2) (40 mg, 0,09436 mmol), 3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirrolidin-2-ona (23 mg, 0,09696 mmol), carbonato de cesio (102 mg, 0,3131 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno ^{( 8}mg, 0,01383 mmol) (Xantphos) y dioxano seco (1,5 ml), en ese orden. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla heterogénea durante 2 min. Luego se añadió Pd2(dba)3 (8 mg, 0,008853 mmol) bajo nitrógeno y se burbujeó nitrógeno durante otros 2 min a través de la reacción y luego se tapó bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 115° C durante 15 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se neutralizó con ácido acético glacial (50 gl, 0,8792 mmol). Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se recogió en dimetilsulfóxido (1,5 ml) y se filtró a través de un disco de filtro de jeringuilla de PTFE de 0,45 gm Whatman. La muestra se purificó usando HPLC-MS de fase inversa preparativa (30%-99% de acetonitrilo en agua durante 15 min, ácido clorhídrico como modificador). Las fracciones del producto deseado se combinaron y concentraron a presión reducida y el residuo se recogió en acetato de etilo (25 ml) y se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 20,20-dimetil-4-(2-oxo-3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}pirrolidin-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 183) (41 mg, 74%) como un sólido blanquecino. 1H Nm R (400 MHz, Metanol-d4) 57.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 4.16 (ddd, J = 11.8, 8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.96 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.90 -3.72 (m, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 6H), 1.77 (dd, J = 11.9, 5.4 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.39 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 0.96 - 0.90 (m, 2H), 0.84 - 0.76 (m, 2H), 0.76 - 0.68 (m, 1H). ^eSⁱ-MS m/z calc. 624.2342, encontrado 625.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.05 min (^lC Método B).

Paso 2: 20,20-dimetil-4-(2-oxo-3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}pirrolidin-1-il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (diastereómero 1) (Compuesto 191) y 20,20-dimetil-4-(2-oxo-3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}pirrolidin-1-il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (diastereómero 2) (Compuesto 192)

Se sometió 20,20-Dimetil-4-(2-oxo-3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}pirrolidin-1-il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 183) a SFC quiral usando una ChiralPak IG (250x 10 mm), columna de 5 gm; fase móvil: 42% de acetonitrilo:metanol (90:10; sin modificador), 58% de dióxido de carbono; flujo: 70 ml/min; concentración: ~24 mg/ml en acetonitrilo:metanol (90:10, sin modificador); volumen de inyección: 70 gl; presión: 100 bares. El primer diastereómero en eluir fue 20,20-dimetil-4-(2-oxo-3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}pirrolidin-1-il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (diastereómero 1) (Compuesto 191) (13,6 mg, 24%). ESⁱ-MS m/z calc. 624.2342, encontrado 625.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.87 min (LC Método B). El segundo diastereómero en eluir fue 20,20-dimetil-4-(2-oxo-3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}pirrolidin-1-il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (diastereómero 2) (Compuesto 192) (13,5 mg, 24%). ESI-MS m/z calc.

624.2342, encontrado 625.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.88 min (LC Método B).

Ejemplo 169: Preparación de 4-[3-(3,3-dimetilbutil)-2-oxopirrolidin-1-il]-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 184)

Paso 1: 4-[3-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-il]-20,20-d¡met¡l-10A6-t¡a-1,3,9,14,22-pentaazatetrac¡clo[16.2.

1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (Compuesto 184)

A un vial, se añadieron 4-cloro-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 1) (11 mg, 0,02595 mmol), 3-(3,3-dimetilbutil)pirrolidin-2-ona (8 mg, 0,04726 mmol), carbonato de cesio (32 mg, 0,09821 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (3 mg, 0,005185 mmol) (Xantphos) y dioxano seco (0,8 ml), en ese orden. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla heterogénea durante 2 min. Luego se añadió Pd²(dba⁾³(3 mg, 0,003320 mmol) bajo nitrógeno y se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante otros 2 min y la mezcla se tapó bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 115° C durante 13 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se neutralizó con ácido acético glacial (20 pl, 0,3517 mmol). Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se recogió en dimetilsulfóxido (1,0 ml) y se filtró a través de un disco de filtro de jeringuilla de PTFE de 0,45 pm Whatman. La muestra se purificó usando HPLC-MS de fase inversa preparativa (acetonitrilo en agua al 30%-99% durante 15 min (ácido clorhídrico como modificador). Las fracciones del producto deseado se combinaron y concentraron a presión reducida para proporcionar 4-[3-(3,3-dimetilbutil)-2-oxopirrolidin-1-il]-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 184) (7,5 mg, 51%) como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, Metanol<U) 57.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 1H), 3.96 - 3.78 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.62 (ddd, J = 13.7, 9.4, 5.0 Hz, 1H), 2.31 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.21 -2.08 (m, 2H), 2.04 - 1.84 (m, 4H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.39 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.33 - 1.27 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.79 - 0.66 (m, 1H). ESI-M^sm/z calc. 556.2832, encontrado 557.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.23 min (LC Método B).

Ejemplo 170: Preparac¡ón de (18R)-4-[3-(2-{d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}etox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-20,20-d¡met¡l-10A6-t¡a-1,3,9,14,22-pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (Compuesto 186)

Paso 1: 4-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-(2-d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡letox¡)p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbon¡l]sulfamo¡l]p¡razol-1-¡l]prop¡l]-2,2-d¡met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (400 mg, 1,112 mmol) y carbonildiimidazol (273,5 mg, 1,687 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y se agitó durante 90 min a temperatura ambiente. Luego, se añadió 2,2-dimetil-4-[3-(3-sulfamoilpirazol-1-il)propil]pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (429,5 mg, 1,111 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5,40,0] undec-7-eno (430,8 mg, 2,830 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se calentó a 50° C y se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo para proporcionar como un sólido blanquecino, 4-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridin-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1-il]propil]-2,2-dimetilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (350 mg, 43%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 58.34 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 - 6.49 (m, 1H), 6.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.52 (s, 1H), 2.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.81 (q, J = 6.6 Hz, 5H), 1.47 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 1.40 - 1.21 (m, 18H), 0.83 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 0.66 -0.60 (m, 2H), 0.52 - 0.46 (m, 2H). ESI-M^sm/z calc. 727.2919, encontrado 728.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.92 min (L^cMétodo A).

Paso 2: 2-Cloro-N-[1-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil]pirazol-3-il]sulfonil-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

Se disolvió 4-[3-[3-[[2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1-il]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (350 mg, 0,4806 mmol) en diclorometano (1,527 ml) y a la mezcla se añadió ácido trifluoroacético (2,192 g, 1,481 ml, 19,22 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. La mezcla se concentró hasta la sequedad a presión reducida y se recogió en bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo y las capas se separaron. (PRECAUCIÓN, la solubilidad del producto en acetato de etilo bajo estas condiciones es pobre, ayuda la adición de algo de metanol, necesario para evaporar la capa orgánica sin usar un agente secante sólido). La capa orgánica se concentró por evaporación rotatoria seguido de secado al vacío dando 2-cloro-N-[1-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil]pirazol-3-il]sulfonil-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida (301,9 mg, 100%) como un sólido blanquecino que se llevó directamente al paso siguiente. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 1.88 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.48 (s, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 5H), 1.35 - 1.24 (m, 4H), 0.84 (t, J = 1.9 Hz, 4H), 0.63 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 0.51 (d, J = 1.1 Hz, 2H).

Paso 3: 4-[3-(2-{Dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazol-1-il]-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona

Se combinaron 2-cloro-N-[1-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil]pirazol-3-il]sulfonil-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan- 7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (310 mg, 0,4935 mmol), carbonato de potasio (341,1 mg, 2,468 mmol), fluoruro de cesio (112,8 mg, 0,7426 mmol), tamices moleculares de 3 Á y dimetilsulfóxido (9,3 ml) en un vial, se purgó con nitrógeno, se tapó, se calentó a 155° C y se agitó durante 20 h. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo (el producto se eluye después de alcanzar el 100% de acetato de etilo) para proporcionar un sólido blanco, 4-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazol-1-il]-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (117 mg, 40 %). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.37 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.95 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 2.08 - 1.93 (m, 3H), 1.89 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.76 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 5H), 0.85 (q, J = 2.0 Hz, 4H), 0.64 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 0.51 (d, J = 1.2 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 591.26276, encontrado 592.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.37 min (LC Método B).

Paso 4: (18R)-4-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazol-1-il]-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7] docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 186)

Se sometió 4-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazol-1-il]-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (103 mg, 0,1741 mmol) a separación quiral mediante cromatografía SFC usando una ChiralPak AS-H (250 x 10 mm, tamaño de partícula de 5 pm) con una fase móvil del 34% de acetonitrilo/metanol (90:10)/66% de dióxido de carbono a 10 ml/min durante 8,0 min (volumen de inyección = 70 pl de solución de 24 mg/ml en acetonitrilo/metanol (90:10)) dando como primer enantiómero en eluir, (18R)-4-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-20,20-dimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 186) (40,8 mg, 79%). ESI-MS m/z calc. 591.26276, encontrado 593.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.3 min (LC Método B).

Ejemplo 171: Preparación de (14R)-12,12-dimetil-8-(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1H-pirazol-1-il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 190)

Paso 1: 2-cloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

Se evacuó un matraz de 50 ml cargado con carbonildiimidazol (216 mg, 1,332 mmol) y ácido 2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (520 mg, 1,334 mmol) y luego se volvió a llenar con nitrógeno. Se añadió tetrahidrofurano (8 ml) y la mezcla se agitó a 50° C durante 1 h. A continuación, se añadió una solución de 2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,212 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (555 mg, 3,646 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a 50° C. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice (del 0% al 50% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar algunas fracciones puras. Las fracciones mixtas se purificaron adicionalmente mediante HPLC de fase inversa preparativa (C¹⁸): 1%-99% de acetonitrilo en agua con modificador de ácido clorhídrico. Las fracciones puras de la columna de gel de sílice y la columna de HPLC preparativa se combinaron para proporcionar el producto intermedio de acilsulfonamida que se disolvió en dioxano (5 ml) y luego se trató con una solución de dioxano de ácido clorhídrico (2 ml de 6 M, 12,00 mmol) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso. El precipitado blanco del producto se filtró y se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar, después de secar al vacío, 2-cloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (343 mg, 41%). ESI-MS m/z calc. 683.2268, encontrado 684.32 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.65 min (LC Método A).

Paso 2: (14R)-12,12-dimetil-8-(3-{3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo [17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 190)

En un vial de 5 ml, se combinaron fluoruro de cesio (160 mg, 1,053 mmol), carbonato de potasio (360 mg, 2,605 mmol) y tamices moleculares de 4 Á (600 mg) y el vial se evacuó y luego se volvió a llenar con nitrógeno. A continuación, se añadió una solución de 2-cloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3

[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (350 mg, 0,5116 mmol) en dimetilsulfóxido (5 ml) y la mezcla se agitó a 150° C durante la noche. La mezcla se filtró y purificó por HPLC preparativa de fase inversa (C¹⁸): 1%-99% de acetonitrilo en agua/modificador de ácido clorhídrico para proporcionar el producto racémico. El racemato se sometió a separación quiral por cromatografía SFC usando una ChiralPak AS-H (250 x 10 mm, tamaño de partícula de 5 gm) con fase móvil del 28% de acetonitrilo/metanol (90:10)/72% de dióxido de carbono (volumen de inyección = 500 gl de solución de 32 mg/ml en acetonitrilo/metanol (90:10)) dando como primer enantiómero en eluir (14R)-12,12-dimetil-8-(3-{3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-2A6-tia-3.9.11.18.23- pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 190) (82,3 mg, 49%). ESI-MS m/z calc. 647.2502, encontrado 648.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.21 min (LC Método B).

Ejemplo 172: Preparación de (14S)-8-[3-(4,4-d¡met¡lpent¡l)-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3.9.11.18.23- pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 193)

Paso 1: (14S)-8-[3-(4,4-d¡met¡lpent¡l)-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 193)

A un vial, se añadieron (14S)-8-cloro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23), 5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (60 mg, 0,1333 mmol), 1-(4,4-dimetilpentil)imidazolidin-2-ona (50 mg, 0,2713 mmol), carbonato de cesio (155 mg, 0,4757 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (12 mg, 0,02074 mmol) (Xantphos) y dioxano anhidro (2,0 ml), en ese orden. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla heterogénea durante 2 min. Luego se añadió Pd2(dba)3 (12 mg, 0,01328 mmol) bajo nitrógeno y se burbujeó nitrógeno en la mezcla durante otros 2 min y luego se tapó el vial bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 115° C durante 13 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se neutralizó con ácido acético glacial (70 gl, 1,231 mmol). Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se recogió en dimetilsulfóxido (1,5 ml) y se filtró a través de un disco de filtro de jeringuilla de PTFE de 0,45 gm Whatman. La muestra se purificó usando HPLC-MS preparativa de fase inversa [30%-99% de acetonitrilo en agua (ácido clorhídrico como modificador)]. Las fracciones del producto deseado se combinaron y concentraron a presión reducida y luego se secaron a vacío alto dando (14S)-8-[3-(4,4-dimetilpentil)-2-oxoimidazolidin-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 193) (29 mg, 36%) como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (400 ^mH^z, Metanol-d4) 57.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.14 -3.94 (m, 3H), 3.52 (ddd, J = 9.8, 7.0, 3.2 Hz, 2H), 3.24 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.86 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 1.83 (dd, J = 11.3, 5.1 Hz, 2H), 1.65 - 1.63 (m, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 4H), 1.55 (s, 3H), 1.42 (q, J = 11.5 Hz, 1H), 1.29 (s, 1H), 1.26 - 1.19 (m, 2H), 0.92 (s, 9H). ESI-MS m/z calc. 597.30975, encontrado 598.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.08 min (LC Método B).

Ejemplo 173: Preparac¡ón de 12,20,20-tr¡met¡l-4-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-10A6-t¡a-1,3,9,14,22-pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (Compuesto 199)

paso 2

paso 3

mezcla de regloisómeros

mezcla de regioisomeros

owo /

paso 4 ⁱ paso 5 paso 6

-M^'L^si ^v _JL ^S _f ^{. h^ Y J,}

^t _n' ^S _n. N;SV ^

^N-NH

mezcla de regioisomeros mezcla de regioisomeros

Paso 1: 3-yodo-1-[(4-metox¡fen¡l)metN]-4-metN-p¡razol y 5-yodo-1-[(4-metox¡fen¡l)metN]-4-metN-p¡razol (mezcla de reg¡o¡sómeros)

Se añadió N-yodosuccinimida (27,4 g, 121,79 mmol) a una solución de 4-metil-1H-pirazol (10 g, 121,80 mmol) en dimetilformamida (100 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche, luego se vertió en agua (700 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 150 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (3 x 150 ml) y salmuera (150 ml), se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto intermedio yodado bruto. A una solución del material yodado bruto (2 g, 9,6154 mmol) y carbonato de potasio (2 g, 14,471 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se le añadió 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (1,5015 g, 1,3 ml, 9,5876 mmol). La mezcla se agitó a 80° C durante la noche antes de concentrarla a presión reducida. El residuo se suspendió en diclorometano (80 ml). Después de agitar durante 10 min, la mezcla se mezcló con gel de sílice antes de concentrarla. El residuo se cargó en seco en una columna de gel de sílice y se eluyó usando acetato de etilo al 0%-30% en heptanos para obtener 3-yodo-1-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-pirazol y 5-yodo-1-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-pirazol (mezcla de regioisómeros) (1,36 g, 43%) como un sólido amarillo pálido. ESI-MS m/z calc. 328.0073, encontrado 329.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.02 min (LC Método I).

Paso 2: 3-[1-[(4-metox¡fen¡l)met¡l]-4-met¡l-p¡razol-3-¡l]sulfan¡lpropanoato de 2-et¡lhex¡lo y 3-[2-[(4-metox¡fen¡l)met¡l]-4-met¡l-p¡razol-3-¡l]sulfan¡lpropanoato de 2-et¡lhex¡lo (mezcla de reg¡o¡sómeros)

En un tubo sellado, se desgasificó una solución de 3-yodo-1-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-pirazol y 5-yodo-1-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-pirazol (mezcla de regioisómeros) (1,34 g, 4,0835 mmol) y diisopropiletilamina (1,0685 g, 1,44 ml, 8,2674 mmol) en tolueno (25 ml) burbujeando nitrógeno durante 5 min. Se añadieron tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (111 mg, 0,1212 mmol), Xantphos (142 mg, 0,2454 mmol) y 3-sulfanilpropanoato de 2-etilhexilo (986 mg, 4,5156 mmol), se selló el vial y se calentó la mezcla a 110° C durante la noche. La reacción de la mezcla se concentró a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 0% al 20% de acetato de etilo en heptanos para proporcionar 3-[1-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-pirazol-3-ilo]sulfanilpropanoato de 2-etilhexilo y 3-[2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-pirazol-3-il]sulfanilpropanoato de 2-etilhexilo (mezcla de regioisómeros) (1,54 g, 90%) como un aceite de naranja. ESI-MS m/z calc. 418.229, encontrado 419.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.58 min (LC Método I).

Paso 3: [1-[(4-metox¡fen¡l)met¡l]-4-met¡l-p¡razol-3-¡l]sulf¡n¡lox¡sod¡o y [2-[(4-metox¡fen¡l)met¡l]-4-met¡l-p¡razol-3 il]sulfiniloxisodio (mezcla de regioisómeros)

Se añadió metóxido de sodio (750,17 mg, 13,886 mmol) a una solución de 3-[1-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-pirazol-3-il]sulfonilpropanoato de 2-etilhexilo y 3-[2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-pirazol-3-il]sulfonilpropanoato de 2-etilhexilo (mezcla de regioisómeros) (1,56 g, 3,4621 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) y metanol (1,4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se agitó durante ²h, luego la mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar [1-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-pirazol-3-il]sulfiniloxisodio y [2-[(4-metoxifenil))metil]-4-metil-pirazol-3-il]sulfiniloxisodio (mezcla de regioisómeros) (1,04 g, 104%) como un sólido beige. ESI-MS m/z calc.

288.0545, encontrado 289.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.5 min (LC Método I).

Paso 4: 1-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-pirazol-3-sulfonamida y 2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-pirazol-3-sulfonamida (mezcla de regioisómeros)

Se añadió ácido hidroxilamina-O-sulfónico (9,7 g, 85,770 mmol) a una solución de [1-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-pirazol-3-il]sulfiniloxisodio y [2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-pirazol-3-il]sulfiniloxisodio (mezcla de regioisómeros) (12,4 g, 43,011 mmol) y acetato de sodio (10,5 g, 128,00 mmol) en agua (400 ml) a 0° C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en heptanos del ^{2 0}% al 60% para proporcionar 1 -[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-pirazol-3-sulfonamida y 2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-pirazol-3-sulfonamida (mezcla de regioisómeros) (9,72 g, 80%) como un sólido blanquecino. ESI-MS m/z calc. 281.0834, encontrado ^{282 .1}(M+1)+; Tiempo de retención: 1.51 min (LC Método I).

Paso 5: 4-Metil-1H-pirazol-3-sulfonamida

Se agitó una solución de 1-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-pirazol-3-sulfonamida y 2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-pirazol-3-sulfonamida (mezcla de regioisómeros) (270 mg, 0,9597 mmol) en ácido trifluoroacético (2 ml) a 80° C durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo del ^{2 0}%-^{1 00}% en heptanos y luego metanol isocrático al ¹⁰% en acetato de etilo para obtener 4-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida (120 mg, 78%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, dimetilsulfóxidod⁶) ppm 2.12 (s, 3H), 7.29 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 13.11 (br. s., 1H). ESI-MS m/z calc. 161.0259, encontrado 162.1 (M+¹)+; Tiempo de retención: 0.46 min (LC Método I).

Paso 6: 2,2-dimetil-4-[3-(4-metil-3-sulfamoil-pirazol-1-il)propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se agitó a 80° C durante 4 h una solución de 2,2-dimetil-4-(3-metilsulfoniloxipropil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (750 mg, 2,236 mmol), carbonato de potasio (772 mg, 5,586 mmol) y 4-metil-1H-pirazol- 3-sulfonamida (300 mg, 1,861 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml). La mezcla se filtró y se disolvió en éter dietílico. La mezcla se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (del 0% al 30% de acetato de etilo en hexanos) dando una separación pobre. Las fracciones mixtas se combinaron, evaporaron y separaron mediante HPLC preparativa de fase inversa (C¹⁸, 1%-99% de acetonitrilo en agua/modificador de ácido clorhídrico) para proporcionar como el primer regioisómero principal en eluir, 2,2-dimetil-4-[3-(4-metil-3-sulfamoil-pirazol-1 -il)propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (200 mg, 27%). 1H N^mR (400 MHz, Cloroformo-d) 57.23 - 7.19 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 10.2, 7.6 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 3H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.37 - 1.30 (m, 2H), 1.27 (s, 3H). ESI-Ms m/z calc. 400.21442, encontrado 401.26 (m 1)+; Tiempo de retención: 0.65 min (LC Método A).

Paso 7: 2-Cloro-N-[1-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil]-4-metil-pirazol-3-il]sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de clorhidrato)

Se evacuó/volvió a llenar con nitrógeno un matraz de 50 ml cargado con carbonildiimidazol (73 mg, 0,4502 mmol) y ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (170 mg, 0,4525 mmol). Se añadió tetrahidrofurano (5 ml) y la mezcla se agitó a 50° C durante 1 h. A continuación, se añadió una solución de 2,2-dimetil-4-[3-(4-metil-3-sulfamoil-pirazol-1 -il)propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0,3745 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (143 mg, 0,9393 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a 50° C. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó al vacío y se purificó mediante HPL^cpreparativa de fase inversa (C¹⁸, 1%-99% de acetonitrilo en agua/modificador de ácido clorhídrico) para proporcionar el producto intermedio de acilsulfonamida que se disolvió en dioxano (5 ml) y se trató con ácido clorhídrico (1,3 ml de 6 M en dioxano, 7,800 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se evaporó al vacío para proporcionar 2-cloro-N-[1-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil]-4-metil-pirazol-3-il]sulfonil-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de clorhidrato) (57 mg, 22%). ESI-MS m/z calc. 657.2112, encontrado 658.32 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.6 min (LC Método A).

Paso 8: 12,20,20-trimetil-4-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 199)

En vial de 5 ml, se sellaron y purgaron con nitrógeno 2-cloro-N-[1-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil]-4-metilpirazol-3-il]sulfonil-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carboxamida (sal de clorhidrato) (57 mg, 0,08206 mmol), carbonato de potasio (58 mg, 0,4197 mmol), fluoruro de cesio (25 mg, 0,1646 mmol) y tamices moleculares de 3 A (300 mg). Se añadió dimetilsulfóxido (3 ml) y la mezcla se agitó a 150° C durante la noche. La mezcla se filtró y purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (C¹⁸, 1%-99% de acetonitrilo en agua/modificador de ácido clorhídrico) para proporcionar 12,20,20-trimetil-4-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 199) (6,2 mg, 12%). ESI-MS m/z calc. 621.2345, encontrado 622.35 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.16 min (LC Método B).

Ejemplo 174: Preparación de (14S)-8-(3-c¡clohex¡l-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3. 1.111,14.05,10] tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 200)

Paso 1: (14S)-8-(3-c¡clohex¡l-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111, 14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 200)

Se cargó un vial de 5 ml con (14S)-8-cloro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (50 mg, 0,1075 mmol), 1-ciclohexilimidazolidin-2-ona (26 mg, 0,1545 mmol), Pd2(dba)3 (26 mg, 0,02839 mmol), Xantphos ^{( 16}mg, 0,02765 mmol), carbonato de cesio (180 mg, 0,5525 mmol) y dioxano anhidro (800 pl). La mezcla se burbujeó con nitrógeno durante 1-2 min, se tapó y se agitó a 120° C durante 20 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente, se diluyó la reacción con dimetilsulfóxido (900 pl), se microfiltró y se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa utilizando una columna C¹⁸(10%-99% de acetonitrilo en agua ácido clorhídrico 5 mM). Las fracciones del producto se combinaron, se añadió salmuera y los solventes orgánicos se evaporaron. El producto se extrajo con diclorometano, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y la evaporación de los solventes dio un sólido. El producto se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de diclorometano al 5% de metanol en diclorometano, dando como un sólido blanquecino, (14S)-8-(3-ciclohexil-2-oxoimidazolidin-1-il)-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 200) (22,5 mg, 36%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 510.79 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (q, J = 2.9, 2.1 Hz, 2H), 6.54 (dd, J = 5.4, 3.7 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.99 (dd, J = 9.1, 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.45 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 3.04 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.12 (dd, J = 12.4, 8.6 Hz, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 4H), 1.69 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 5.2 Hz, 8H), 1.43 - 1.36 (m, 4H), 1.15 -1.06 (m, 1H), 0.91 - 0.85 (m, 1H). ESI-MS m/z calc. 581.27844, encontrado 582.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.86 min (LC Método E).

Ejemplo 175: Preparac¡ón de 4-[3-(3,3-d¡c¡cloprop¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,20,20-tr¡met¡l-10A⁶-t¡a-1,3,9,14,22-pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (enantiómero 1) (Compuesto 201) y 4-[3-(3,3-d¡c¡cloprop¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-il]-12,20,20-tr¡met¡l-10A⁶-t¡a-1,3,9,14,22-pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 202)

Paso 1: 2-Cloro-6-[3-(3,3-d¡c¡cloprop¡lpropox¡)p¡razol-1-¡l]-N-[1-[3-(5,5-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)prop¡l]-4-met¡lp¡razol-3-¡l]sulfon¡l-p¡r¡d¡na-3-carboxam¡da (sal de clorh¡drato)

Se evacuó/volvió a llenar con nitrógeno un matraz de 50 ml cargado con carbonildiimidazol (78 mg, 0,4810 mmol) y ácido 2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (174 mg, 0,4809 mmol). Se añadió tetrahidrofurano (8 ml) y la mezcla se agitó a 50° C durante 1 h. A continuación, se añadió una solución de 2,2-dimetil-4-[3-(4-metil-3-sulfamoil-pirazol-1-il)propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (160 mg, 0,3995 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (160 mg, 1,051 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a 50° C. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice (del 0% al 50% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar algunas fracciones puras. Las fracciones mixtas se volvieron a purificar por HPLC de fase inversa preparativa (C¹⁸, 1 %-99% de acetonitrilo en agua/modificador de ácido clorhídrico) y el material puro resultante se combinó con fracciones puras de la columna de gel de sílice inicial para proporcionar el producto intermedio de acilsulfonamida. Se trató una solución del producto intermedio de acilsulfonamida en dioxano (5 ml) con ácido clorhídrico (1,3 ml de 6 M en dioxano, 7,800 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se evaporó al vacío para proporcionar 2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]-N-[1-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il) propil]-4-metil-pirazol-3-il]sulfonil-piridina-3-carboxamida (sal de clorhidrato) (160 mg, 59%). ESI-MS m/z calc. 643.27075, encontrado 644.38 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.65 min (LC Método A).

Paso 2: 4-[3-(3,3-d¡c¡cloprop¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,20,20-tr¡met¡l-10A6-t¡a-1,3,9,14,22-pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona

En vial de 5 ml, se sellaron y se purgaron con nitrógeno 2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]-N-[1-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil]-4-metil-pirazol-3-il]sulfonil-piridina-3-carboxamida (sal de clorhidrato) (160 mg, 0,2351 mmol), carbonato de potasio (165 mg, 1,194 mmol), fluoruro de cesio (73 mg, 0,4806 mmol) y tamices moleculares de 3 Á (300 mg). Se añadió dimetilsulfóxido (4 ml) y la mezcla se agitó a 150° C durante la noche. La mezcla se filtró y purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (C¹⁸, 1%-99% de acetonitrilo en agua/modificador de ácido clorhídrico) para proporcionar 4-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,20,20-trimetil-10A⁶-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (53,7 mg, 38%). ESI-MS m/z calc. 607.29407, encontrado 608.41 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.36 min (LC Método B).

Paso 3: 4-[3-(3,3-D¡c¡cloprop¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,20,20-tr¡met¡l-10A6-t¡a-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 201) y 4-[3-(3,3-d¡c¡cloprop¡lpropox¡)-1 H-p¡razol-1 -¡l]-12,20,20-tr¡met¡l-10A6-t¡a-1,3,9,14,22-pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 202)

Se sometió 4-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,20,20-trimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14,02,7]docosa-2(7),3,5,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (53,7 mg) a separación quiral mediante cromatografía SFC usando una ChiralPak AS-3 (150 x ^{2 , 1}mm, tamaño de partícula de 3 pm) con una fase móvil del 32% de acetonitrilo/metanol (90:10)/68% de dióxido de carbono a 0,5 ml/min durante 6,0 min (solución de 1,6 mg/ml en acetonitrilo/metanol (90:10)) dando como primer enantiómero en eluir, 4-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,20,20-trimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 1) (Compuesto ^{2 0 1}) (3,5 mg, 5%). ESI-Ms m/z calc. 607.29407, encontrado 608.38 (M+¹)+; Tiempo de retención: ^{2 . 36}min (LC Método B). El segundo enantiómero en eluir fue 4-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,20,20-trimetil-10A6-tia-1,3,9,14,22-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2(7),3,5,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 2) (Compuesto 202) (5,0 mg, 7%). ESI-MS m/z calc. 607.29407, encontrado 608.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.49 min (LC Método B).

Ejemplo 176: Preparac¡ón de 8-[3-(3,3-d¡c¡cloprop¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,12,18-tr¡met¡l-2A6-t¡a-3.9.11.18.23- pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 203) y 8-[3-(3,3-d¡c¡cloprop¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,12,18-tr¡met¡l-2A6-t¡a-3.9.11.18.23- pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 204)

Paso 1: 8-[3-(3,3-D¡c¡cloprop¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,12,18-tr¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 203) y 8-[3-(3,3-d¡c¡cloprop¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-12,12,18-tr¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 204)

Se sometió 8-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12,18-trimetil-2A6-tia-3,9,11, 18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (76 mg) a cromatografía SFC quiral. Se empleó el siguiente protocolo SFC: ChiralPak AS-H (250 x 10 mm), 5 gm; fase móvil: 38% de acetonitrilo:metanol (90:10), 62% de dióxido de carbono, inyección de 70 gl de una solución de 16 mg/ml en acetonitrilo:metanol:dimetilsulfóxido (74:8:18) a 10 ml/min. El primer enantiómero en eluir fue 8-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12,18-trimetM-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 203) (3,5 mg, ⁶%) como un sólido blanco. ESI-M^sm/z calc. 633.30975, encontrado 634.4 (M+¹)+; Tiempo de retención: 1.54 min (LC Método J). El segundo enantiómero en eluir fue 8-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1 H-p i razo l -1 -il]-12,12,18-trimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 204) (3,5 mg, ⁶%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 633.30975, encontrado 634.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.54 min (LC Método J).

Ejemplo 177: Preparación de (14S)-12,12-dimetil-8-(2-oxo-3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propil}imidazolidin-1-il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 205)

Paso 1: 3-[1-(Trifluorometil)ciclopropil]propanal

Se añadió peryodinano de Dess-Martin (880 mg, 2,075 mmol) a una solución agitada de 3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propan-1-ol (350 mg, 1,665 mmol) en cloruro de metileno anhidro (10 ml) a 0° C (baño de agua con hielo) bajo nitrógeno. Después de 15 min, se retiró el baño y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se continuó agitando durante otras 3 h. La reacción se diluyó con éter (60 ml) y se añadió lentamente bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml) (para mitigar el desprendimiento de gas dióxido de carbono). Luego se añadió tiosulfato de sodio (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (2 x 20 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida (evaporador rotatorio, presión ajustada a 300 mbar para no evaporar un producto algo volátil) para proporcionar 3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanal (250 mg, 90%) como un aceite amarillo. Este material se usó en la reacción posterior sin secarlo hasta un material puro y sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, Benceno-d⁶) 59.15 (s, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 0.68 - 0.59 (m, 2H), 0.00 (dd, J = 2.5, 1^.6Hz, 2H).

Paso 2: N-[2-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propilamino]etil]carbamato de terc-butilo

A una solución agitada de N-(2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (242 mg, 1,510 mmol) en metanol anhidro (7 ml) se le añadió una solución de 3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanal (250 mg, 1,505 mmol) en metanol anhidro (1 ml) bajo nitrógeno. Después de agitar la solución amarilla a temperatura ambiente durante 1 h, se enfrió a 0° C (baño de agua con hielo). Luego se añadió lentamente borohidruro de sodio (125 mg, 3,304 mmol) en dos lotes y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 13 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 15 ml) y salmuera (15 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar N-[2-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propilamino]etil]carbamato de terc-butilo bruto (467 mg, 100%) como un aceite amarillo contaminado con algo de bis-aducto. Este material se llevó directamente al paso siguiente. ESI-MS m/z calc. 310.1868, encontrado 311.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.17 min (LC Método B).

Paso 3: 1-[3-[1-(Trifluorometil)ciclopropil]propil]imidazolidin-2-ona

Se añadió terc-butóxido de potasio sólido (275 mg, 2,451 mmol) a una solución de N-[2-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propilamino]etil]carbamato de terc-butilo bruto (250 mg, 0,8055 mmol, contaminada con algo de bis-aducto del paso anterior) en tetrahidrofurano anhidro ^{( 10}ml) bajo nitrógeno y la mezcla de la reacción se calentó a 70° C durante 13 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y la mezcla de la reacción se acidificó a pH=4-5 con ácido clorhídrico acuoso (2,5 ml de 1 M, 2,500 mmol). Después de eliminar los volátiles a presión reducida, el residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera ^{( 2}x ^{2 0}ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0%-10% de metanol en gradiente de cloruro de metileno) para proporcionar 1-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propil]imidazolidin-2-ona (72 mg, 38 %) como un sólido blanquecino. ¹H n Mr (400 MHz, Benceno-d⁶) 55.35 (s, 1H), 2.84 (t, J = ^{6 . 8}Hz, 2H), 2.54 - 2.41 (m, 4H), 1.33 - 1.25 (m, 2H), 1.23 - 1.17 (m, 2H), 0.63 - 0.54 (m, 2H), 0.05 - -0.06 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 236.11365, encontrado 237.1 (M+¹)+; Tiempo de retención: 0.93 min (LC Método B).

Paso 4: (14S)-12,12-Dimetil-8-(2-oxo-3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propil}imidazolidin-1-il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 205)

pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (50 mg, 0,1111 mmol), 1 -[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propil]imidazolidin-2-ona (32 mg, 0,1355 mmol), carbonato de cesio (130 mg, 0,3990 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (10 mg, 0,01728 mmol) (Xantphos) y dioxano anhidro (1,1 ml), en ese orden. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla heterogénea durante ²min. Luego se añadió Pd2(dba)3 ^{( 10}mg, 0,01107 mmol) bajo nitrógeno y se burbujeó nitrógeno a través de la reacción durante otros 2 min y la reacción se tapó bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 115° C durante 14 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se neutralizó con ácido acético glacial (50 pl, 0,8792 mmol). Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se recogió en dimetilsulfóxido (1,5 ml) y se filtró a través de un disco de filtro de jeringuilla de PTFE de 0,45 pm Whatman. La muestra se purificó usando HPLC-MS de fase inversa preparativa (30%-99% de acetonitrilo en agua (ácido clorhídrico como modificador)). Las fracciones del producto deseado se combinaron y concentraron a presión reducida y el residuo se recogió en acetato de etilo (25 ml) y se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar (14S)-12,12-dimetil-8-(2-oxo-3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propillimidazolidin-1 -il)-2A⁶-tia-3,9,11, 18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 205) (19,0 mg, 26%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d⁴) 57.70 (d, J = 8.5 Hz, ¹H), 7.53 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = ^{8 . 6}Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 3H), 3.03 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.83 (dd, J = 11.7, 5.4 Hz, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.63 (m, 4H, parcialmente oscurecido por pico de agua residual), 1.61 (d, J = 5.6 Hz, 2^h), 1.60 - ¹.57 (m, ¹H), ¹.55 (s, 3H), 1.42 (q, J = 11.5 Hz, 1H), 1.32 - 1.26 (m, 1H), 0.96 - 0.90 (m, 2H), 0.72 - 0.66 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 649.2658, encontrado 650.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.92 min (LC Método B).

Ejemplo 178: Preparación de (14S)-12,12-dimetil-8-(2-oxo-3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etil}imidazolidin-1-il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 211)

Paso 1: 2-[1-(Trifluorometil)ciclopropil]acetaldehído

Se añadió peryodinano de Dess-Martin (2,43 g, 5,729 mmol) a una solución agitada de 2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etanol (700 mg, 4,542 mmol) en cloruro de metileno anhidro (15 ml) a 0° C (baño de agua con hielo) bajo nitrógeno. Después de 15 min, se retiró el baño y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se continuó agitando durante otras 3 h. La reacción se diluyó con éter (60 ml) y se añadió lentamente bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml) (para mitigar el desprendimiento de gas de dióxido de carbono). Luego, se añadió tiosulfato de sodio (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (2 x 20 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida (a 300 mbar para evitar la evaporación del producto algo volátil) para obtener 2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]acetaldehído (500 mg, 72%) como material bruto. Debido a la volatilidad, no se secó ni se purificó más. ¹H NMR (400 MHz, Benceno-d⁶) 59.24 (tt, J = 2.3, 1.2 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 0.66 - 0.59 (m, 2H), 0.00 (qd, J = 4.4, 2.3 Hz, 2H). ¹⁹F NMR (376 MHz, Benceno-d⁶) 5 - 70.56.

Paso 2: N-[2-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etilamino]etil]carbamato de terc-butilo

A una solución agitada de N-(2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (527 mg, 3,289 mmol) en metanol anhidro (15 ml) se le añadió una solución de 2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]acetaldehído (500 mg, 3,287 mmol) en metanol anhidro (1 ml) bajo nitrógeno. Después de agitar la solución amarilla a temperatura ambiente durante 1 h, se enfrió a 0° C (baño de agua con hielo). Luego se añadió lentamente borohidruro de sodio (260 mg, 6,872 mmol) en dos lotes y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 15 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 15 ml) y salmuera (15 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar N-[2-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etilamino]etil]carbamato de tercbutilo (970 mg, 100%) como un aceite amarillo. El material bruto se usó en el paso siguiente sin ninguna purificación adicional. ESI-MS m/z calc. 296.17117, encontrado 297.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.79 min (LC Método B).

Paso 3: 1-[2-[1-(Trifluorometil)ciclopropil]etil]imidazolidin-2-ona

Se añadió terc-butóxido de potasio sólido (460 mg, 4,099 mmol) a una solución de N-[2-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etilamino]etil]carbamato de terc-butilo (400 mg, 1,350 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) y la mezcla de la reacción heterogénea se calentó a 70° C durante 13 h. La mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se acidificó con ácido acético glacial (250 pl, 4,396 mmol). Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (⁰%-¹⁰% de metanol en gradiente de cloruro de metileno) para proporcionar 1-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etil]imidazolidin-2-ona (127 mg, 42%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, Benceno-d⁶) 54.99 (s, ¹H), 3.35 - 3.20 (m, ²H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 0.86 - 0.73 (m, 2H), 0.46 - 0.33 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 222.09799, encontrado 223.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.78 min (LC Método B).

Paso 4: (14S)-12,12-D¡met¡l-8-(2-oxo-3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]et¡l}¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 211)

A un vial de 4 ml, se le añadieron (14S)-8-cloro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (50 mg, 0,1111 mmol), 1 -[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etil]imidazolidin-2-ona (30 mg, 0,1350 mmol), carbonato de cesio (130 mg, 0,3990 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (10 mg, 0,01728 mmol) (Xantphos) y dioxano anhidro (1 ml), en ese orden. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla heterogénea durante 2 min. Luego se añadió Pd2(dba)3 (10 mg, 0,01107 mmol) bajo nitrógeno y se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante otros 2 min y luego se tapó bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 115° C durante 14 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se neutralizó con ácido acético glacial (50 pl, 0,8792 mmol). Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se recogió en dimetilsulfóxido (1,5 ml) y se filtró a través de un disco de filtro de jeringuilla de PTFE de 0,45 pm Whatman. La muestra se purificó usando HPLC-MS preparativa de fase inversa (30%-99% de acetonitrilo en agua (ácido clorhídrico como modificador). Las fracciones del producto deseado se combinaron y concentraron a presión reducida y el residuo se recogió en acetato de etilo (25 ml) y se lavó con salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener un sólido amarillento. El sólido se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (⁰%-¹⁰% de metanol en diclorometano) para proporcionar (14S)-12,12-dimetil-8-(2-oxo-3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etil}imidazolidin-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 211) (18 mg, 25%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, Metanol<U) 57.71 (d, J = ^{8 . 6}Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = ^{8 . 6}Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 2H), 3.99 (td, J = 10.2, 9.7, 6.7 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 9.5, 6.9, 2.5 Hz, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.24 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 4H), 1.63 (s, 3H), 1.59 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.29 (s, 2H), 1.02 - 0.96 (m, 2H), 0.81 - 0.75 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 635.2502, encontrado 636.4 (M+¹)+; Tiempo de retención: 1.85 min (lC Método B).

Ejemplo 179: Preparac¡ón de (14S)-8-{3-[(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l]-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l}-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 214)

Paso 1: N-[2-[(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡lam¡no]et¡l]carbamato de terc-but¡lo

A una solución agitada de N-(2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (325 mg, 2,029 mmol) en metanol anhidro (15 ml) se le añadió una solución de 4,4-difluorociclohexanocarbaldehído (300 mg, 2,025 mmol) en metanol anhidro (1 ml) bajo nitrógeno. Después de agitar la solución amarilla a temperatura ambiente durante 1 h, se enfrió a 0° C (baño de agua con hielo). Luego se añadió lentamente borohidruro de sodio (165 mg, 4,361 mmol) en dos lotes y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 15 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 15 ml) y salmuera (15 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar N-[2-[(4, 4-difluorociclohexil)metilamino]etil]carbamato de terc-butilo (590 mg, 100%) como un aceite amarillo. El material bruto se usó para el paso siguiente sin ninguna purificación adicional. ¹H NMR (400 MHz, Benceno-d⁶) 54.76 (s, 1H), 3.16 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.59 (s, 9H), 1.54 - 1.42 (m, 4H), 1.16 - 1.03 (m, 2H), 1.02 - 0.84 (m, 1H), 0.48 (s, 2H). ESI-MS m/z calc. 292.19623, encontrado 293.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.73 min (LC Método B).

Paso 2: 1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]imidazolidin-2-ona

Se añadió terc-butóxido de potasio sólido (866 mg, 7,718 mmol) a una solución agitada de N-[2-[(4,4-difluorociclohexil)metilamino]etil]carbamato de terc-butilo (750 mg, 2,565 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml) y la mezcla de la reacción heterogénea se calentó a 70° C durante 13 h. Una vez enfriada a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se acidificó con ácido acético glacial (500 pl, 8,792 mmol) y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre bicarbonato de sodio acuoso (15 ml) y acetato de etilo (25 ml) y las capas se separaron. La porción acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (25 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]imidazolidin-2-ona (379 mg, 68%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 53.51 - 3.44 (m, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.04 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.83 -1.65 (m, 5H), 1.33 - 1.20 (m, 2H). ESI-M^sm/z calc. 218.12306, encontrado 219.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.7 min (LC Método B).

Paso 3: (14S)-8-{3-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-2-oxoimidazolidin-1-il}-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]t etracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 214)

Se cargó un vial de 4 ml con (14S)-8-cloro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (50 mg, 0,1111 mmol), 1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]imidazolidin-2-ona (34 mg, 0,1558 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0,01638 mmol), Xantphos (16 mg, 0,02765 mmol), carbonato de cesio (213 mg, 0,6537 mmol) y dioxano anhidro (0,75 ml). La mezcla se burbujeó con nitrógeno durante aproximadamente 5 min, se tapó y se agitó a 120° C durante 22 h. La mezcla de la reacción se concentró inyectando nitrógeno en el vial. La reacción se diluyó con dimetilsulfóxido (1,5 ml), se microfiltró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (C¹⁸) usando un gradiente de acetonitrilo en agua (del 1% al 99%) y ácido clorhídrico como modificador. Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron los solventes orgánicos. La solución se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y luego se filtró. La evaporación del filtrado dio un sólido que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (del 0% al 5%) en diclorometano. Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron los solventes. El residuo se trituró con diclorometano/hexanos y los solventes se evaporaron para dar (14S)-8-{3-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-2-oxoimidazolidin-1 -il}-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11, 18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 214) (20 mg, 27%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.26 (s, ¹H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94 (amplio d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 3H), 3.56 - 3.40 (m, 2H), 3.18 - 3.03 (m, 3H), 2.94 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 3H), 1.86 - 1.69 (m, 7H), 1.63 - 1.43 (m, 9H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.23 - 1.10 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 631.2752, encontrado 632.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.79 min (LC Método B).

Ejemplo 180: Preparación de (14S)-12,12-d¡met¡l-8-[2-oxo-3-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l]-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 225)

Se añadió peryodinano de Dess-Martin (en diclorometano) (5,4 g, 12,73 mmol) a una solución agitada de 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propan-1-ol (2,0 g de solución al 75% p/p, 10,55 mmol) en diclorometano anhidro (30 ml) a 0° C (baño de agua con hielo) bajo nitrógeno. Después de 15 min, se retiró el baño y se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y se continuó agitando durante otras 2 h. La reacción se diluyó con éter (80 ml) y se añadió lentamente bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 ml) (para mitigar el desprendimiento de gas dióxido de carbono). Luego se añadió una solución de tiosulfato de sodio al 10% (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, tiempo durante el que se disolvieron todos los sólidos. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (2 x 30 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron parcialmente a presión reducida hasta aproximadamente 3-5 ml, para obtener 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propanal (1,37 g, 93%) como una solución bruta en éter que se usó directamente en el paso siguiente. ESI-MS m/z calc. 140.0449, encontrado 141.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.42 min (LC Método E).

Paso 2: N-[2-[(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡l-prop¡l)am¡no]et¡l]carbamato de terc-but¡lo

A una solución agitada de N-(2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (1,2 g, 7,490 mmol) en metanol anhidro (45 ml) se le añadió la solución etérea bruta de 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propanal (1,37 g, 9,778 mmol) descrito en el paso anterior en metanol anhidro ^{( 8}ml) bajo nitrógeno. Después de agitar la solución amarillo pálido a temperatura ambiente durante 1 h, se enfrió a 0° C (baño de agua con hielo). Luego se añadió lentamente en dos lotes borohidruro de sodio (875 mg, 23,13 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 24 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar N-[2-[(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)amino]etil]carbamato de terc-butilo (777 mg, 36%) como un aceite viscoso trasparente. ESI-MS m/z calc.

284.17117, encontrado 285.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.97 min (LC Método E).

Paso 3: 1-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡l-prop¡l)¡m¡dazol¡d¡n-2-ona

Se añadió terc-butóxido de potasio sólido (860 mg, 7,664 mmol) a una solución de N-[2-[(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propil)amino]etil]carbamato de terc-butilo (777 mg, 2,733 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40 ml) y la mezcla de la reacción heterogénea se calentó a 70° C durante 18 h. La mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se acidificó a pH ~5 con ácido clorhídrico acuoso (1 M). Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 40 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (⁰%-¹⁰% de metanol en cloruro de metileno) para proporcionar 1-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propil)imidazolidin-2-ona (19,38 mg, 3%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 53.57 - 3.48 (m, 2H), 3.44 - 3.39 (m, 2H), 3.25 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 5.9 Hz, 6H). ESI-MS m/z calc. 210.09799, encontrado 211.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.94 min (LC Método E).

Paso 4: (14S)-12,12-d¡metil-8-[2-oxo-3-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l) imidazolidin-1 -il]-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 225)

Se cargó un vial de 5 ml con (14S)-8-cloro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (40 mg, 0,08890 mmol), 1-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propil)imidazolidina-2-ona (20,56 mg, 0,09781 mmol), Pd2(dba)3 (21,5 mg, 0,02348 mmol), Xantphos (13,5 mg, 0,02333 mmol), carbonato de cesio (150 mg, 0,4604 mmol) y dioxano anhidro (800 gl). La mezcla se burbujeó con nitrógeno durante 1-2 min, se tapó y se agitó a 120° C durante 20 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente, se diluyó la reacción con dimetilsulfóxido (900 gl), se microfiltró y se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa utilizando una columna C¹⁸(10%-99% de acetonitrilo en agua ácido clorhídrico 5 mM durante un ciclo de 15 minutos). Las fracciones del producto se combinaron, se añadió salmuera y los solventes orgánicos se evaporaron. El producto se extrajo con diclorometano, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y la evaporación de los solventes dio un sólido. El sólido se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de diclorometano al 5% de metanol en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y los solventes se evaporaron, sin embargo, quedaron impurezas. El material se diluyó con dimetilsulfóxido (900 gl) y se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa utilizando una columna C¹⁸(20%-80% de acetonitrilo en agua ácido clorhídrico 5 mM durante un ciclo de 30 minutos) para dar como un sólido blanquecino, (14S)-12,12-dimetil-8-[2-oxo-3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)imidazolidin-1 -il]-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 225) (1,9 mg, 3%). ESI-MS m/z calc. 623.2502, encontrado 624.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.88 min (LC Método E).

Ejemplo 181: Preparación de (14S)-8-{3-[(adamantan-1-¡l)met¡l]-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-il}-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 229)

Paso 1: N-[2-(1-adamantilmetilamino)etil]carbamato de terc-butilo

A una solución agitada de N-(2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (494 mg, 3,103 mmol) en cloruro de metileno anhidro (20 ml) se le añadió una solución de 1-adamantilmetanamina (509 mg, 3,080 mmol) en cloruro de metileno anhidro (1 ml) seguido de la adición de ácido acético glacial (200 gl, 3,517 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La reacción transparente se agitó durante 30 min, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,0 g, 4,718 mmol) en una porción a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 13 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se recogió en acetato de etilo (30 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 15 ml) y salmuera (15 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar N-[2-(1-adamantilmetilamino)etil]carbamato de terc-butilo (901 mg, 95%) como una goma amarilla. El material bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. ESI-MS m/z calc. 308.24637, encontrado 309.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.09 min (LC Método B).

Paso 2: 1-(1-adamantilmetil)imidazolidin-2-ona

Se añadió terc-butóxido de potasio sólido (520 mg, 4,634 mmol) a una solución agitada de N-[2-(1-adamantilmetilamino)etil]carbamato de terc-butilo (470 mg, 1,524 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (13 ml) bajo nitrógeno y la mezcla de la reacción se calentó a 70° C durante 13 h. La mezcla heterogénea se dejó enfriar a temperatura ambiente y se acidificó con ácido clorhídrico (6,0 ml de 1,0 M, 6,000 mmol) y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera ^{( 10}ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (metanol al 0%-10% en CH²Cl²) para proporcionar 1-(1-adamantilmetil)imidazolidin-2-ona (49 mg, 14%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, Benceno-d⁶) 5 5.31 (s, 1H), 2.90 (dd, J = 8.9, ^{6 . 6}Hz, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.73 (dd, J = 8.7, 6.7 Hz, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 3H), 1.80 -1.73 (m, 3H), 1.69 (dq, J = 12.4, 2.3 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 2.8 Hz, ⁶H). ESI-MS m/z calc. 234.17322, encontrado 235.2 (M+¹)+; Tiempo de retención: 1.51 min (LC Método B).

Paso 3: (14S)-8-{3-[(adamantan-1-il)metil]-2-oxoimidazolidin-1-il}-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 229)

A un vial de 4 ml, se añadieron (14S)-8-cloro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (20 mg, 0,04298 mmol), 1-(1-adamantilmetil)imidazolidin-2-ona (13 mg, 0,05548 mmol), carbonato de cesio (52 mg, 0,1596 mmol), Xantphos (4 mg, 0,006913 mmol) y dioxano anhidro (1,0 ml), en ese orden. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla heterogénea durante 2 min. Luego se añadió Pd²(dba⁾³(4 mg, 0,004368 mmol) bajo nitrógeno y se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de la reacción durante otros 2 min y la mezcla se tapó bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 115° C durante 15 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se neutralizó con ácido acético glacial (20 pl, 0,3517 mmol). Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se recogió en dimetilsulfóxido (1,0 ml) y se filtró a través de un disco de filtro de jeringuilla de PTFE de 0,45 pm Whatman. La muestra se purificó usando HPLC-MS preparativa de fase inversa (30%-99% de acetonitrilo en agua (ácido clorhídrico como modificador)) dando (14S)-8-{3-[(adamantan-1 -il)metil]-2-oxoimidazolidin-1 -il}-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 229) (12 mg, 43%) como un sólido amarillento. ESI-MS m/z calc. 647.3254, encontrado 648.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.82 min (LC Método G).

Ejemplo 182: Preparación de 23,23-dimetil-11-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.15,8.09,14]tricosa-1 (22),9,11,13,18,20-hexaeno-15,17,17-triona (Compuesto 236)

Paso 1: 4-(1-Metil-1-n¡troet¡l)-tetrah¡drop¡ran-2-ona

Se disolvieron 5,6-dihidropiran-2-ona (50 g, 510 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (7,6 ml, 51 mmol) en 2-nitropropano (138 ml, 1530 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 100° C durante 2,5 h bajo nitrógeno. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío para eliminar el exceso de volátiles. El aceite restante se disolvió en acetato de etilo (1 l) y se extrajo con ácido clorhídrico 1M (100 ml) y agua (100 ml). Las fases acuosas se descartaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para obtener 4-(1-metil-1-nitroetil)-tetrahidropiran-2-ona (85 g, 79%) como un sólido naranja. ESI-MS m/z calc.

187.00, encontrado 188.00 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.62 min (LC Método P).

Paso 2: 4-(2-Hidrox¡et¡l)-5,5-d¡met¡lp¡rrol¡din-2-ona

Se disolvió 4-(1-metil-1-nitroetil)-tetrahidropiran-2-ona (85 g, 454 mmol) en etanol (1,2 l), luego se añadió níquel Raney (10 g, 170 mmol) y la lechada resultante se hidrogenado a 2 bar H2/80° C durante 25 h. La mezcla de la reacción se filtró, la torta del filtro se descartó y el filtrado se devolvió al reactor y se calentó a 120° C durante 23 h. La mezcla se concentró a un aceite al vacío para obtener 4-(2-hidroxietil)-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (63,5 g, 89%) como un sólido amarillo pálido. ESI-MS m/z calc. 157.00, encontrado 158.20 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.30 min (LC Método P).

Paso 3: 2-(2,2-Dimetilpirrolidin-3-il)-etanol

Se disolvió 4-(2-hidroxietil)-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (63,5 g, 404 mmol) en tetrahidrofurano (2 l). Se añadió en pequeñas porciones hidruro de litio y aluminio (61,3 g, 1616 mmol) y la lechada resultante se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 45 h, se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó cuidadosamente con una solución saturada de sulfato de sodio (300 ml). La mezcla se diluyó con MTBE (1 l) y se filtró. Se descartó la torta del filtro y el filtrado se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para obtener 2-(2,2-dimetilpirrolidin-3-il)-etanol (50,8 g, 87%) como un aceite amarillo pálido. ESI-MS m/z calc. 143.00, encontrado 144.20 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.68 min (LC Método P). El producto bruto se usó sin purificación adicional.

Paso 4: Éster terc-butílico del ácido 3-(2-hidroxietil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxílico

Se disolvió 2-(2,2-dimetilpirrolidin-3-il)-etanol (50,8 g, 355 mmol) en una mezcla de diclorometano (350 ml) y agua (350 ml). Se añadieron bicarbonato de sodio (59,6 g, 710 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (73,6 g, 337 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 19 h. Luego se añadieron hidróxido de sodio (14 g, 350 mmol) y agua (50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y luego se diluyó con éter dietílico (1 l). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 350 ml). La fase acuosa se descartó y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron al vacío y luego se trituraron con hexano. El sólido amarillo pálido resultante se recogió mediante filtración al vacío para obtener éster terc-butílico del ácido 3-(2-hidroxietil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxílico (60,0 g, 69%) como un sólido amarillo pálido. ESI-MS m/z calc. 243.00, encontrado 244.00 (M+1)+; Tiempo de retención: 4.24 min (LC Método P).

Paso 5: Éster terc-butílico del ácido 3-(2-metanosulfoniloxietil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxílico

Se disolvió éster terc-butílico del ácido 3-(2-hidroxietil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxílico (54,5 g, 224 mmol) en diclorometano (545 ml). Se añadió trietilamina (62,5 ml, 448 mmol) y la solución resultante se enfrió en un baño de agua con hielo, luego se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (19,2 ml, 247 mmol) en el transcurso de 1 h. Luego se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y luego se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se extrajo con agua (2 x 200 ml). Las fases acuosas se descartaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para obtener éster terc-butílico del ácido 3-(2-metanosulfoniloxietil)-2,2-dimetilpirrolidin-1 -carboxílico (72,2 g, cuant.) como un aceite de naranja. ESI-MS m/z calc. 321.00, encontrado 322.20 (M+1)+; Tiempo de retención: 5.24 min (LC Método P).

Paso ⁶: Éster terc-butílico del ácido 3-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxílico

Se disolvió éster terc-butílico del ácido 3-(2-metanosulfoniloxietil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxílico (10,0 g, 31,1 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml). Se añadió hidróxido de amonio al 28% (100 ml) y la reacción se calentó a 40° C en un reactor Parr durante 26 h. El 1,4-dioxano se eliminó al vacío y el material restante se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Las fases se separaron y se descartó la fase acuosa y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El aceite amarillo restante se purificó por cromatografía en gel de sílice (0%-15% de metanol en gradiente de diclorometano) para obtener éster terc-butílico del ácido 3-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxílico (5,1 g, 68%) como un sólido amarillo pálido. ESI-MS m/z calc. 242.00, encontrado 243.20 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.09 min (LC Método P).

Paso 7: 2,2-dimetil-3-[2-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]etil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A éster terc-butílico del ácido 3-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxílico (500 mg, 2,063 mmol) y 6-fluoropiridin-2-sulfonamida (363,4 mg, 2,063 mmol) en dimetilsulfóxido (4,21 ml) se le añadió carbonato de potasio (290,8 mg, 2,104 mmol) y la mezcla se agitó a 100° C durante 20 h, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se vertió en NhUCl acuoso saturado. Se separaron las capas y luego se lavó la capa orgánica con salmuera acuosa saturada, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró hasta obtener una espuma amarilla que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo, dando 2,2-dimetil-3-[2-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]etil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (497,5 mg, 61%) como un sólido blanco. ESI-Ms m/z calc. 398.19876, encontrado 399.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.58 min (LC Método A).

Paso ⁸: 3-[2-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]etil]-²,²-dimetil-pirrolidin-¹-carboxilato de terc-butilo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (499,7 mg, 1,330 mmol) y carbonildiimidazol (269,8 mg, 1,664 mmol) (recristalizado en tetrahidrofurano) en tetrahidrofurano (6,89 ml) y se agitaron durante 60 min a temperatura ambiente. Luego, se añadió 2,2-dimetil-3-[2-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]etil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (530 mg, 1,330 mmol) en tetrahidrofurano (2,65 ml), seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,013 g, 6,654 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se eliminó el tetrahidrofurano por evaporación rotatoria y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 6 N (1x), luego con salmuera (1x), se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró hasta obtener un sólido blanco que se cromatografió en una columna de fase inversa C¹⁸de 275 g eluyendo con un gradiente del 50%-100% de acetonitrilo en agua dando 3-[2-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]etil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (497,5 mg, 49%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.75 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.90 - 1.57 (m, 4H), 1.41 - 1.31 (m, 11H), 1.29 (s, 2H), 1.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 4.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 5.1 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 755.248, encontrado 756.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.84 min (LC Método A).

Paso 9: 2-Cloro-N-[[6-[2-(2,2-dimetilpirrolidin-3-il)etilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida

Se disolvió 3-[2-[[6-[[2-cloro-6-[3-[2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1 -il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]etil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (498,6 mg, 0,6593 mmol) en diclorometano (2,176 ml) y a la mezcla se añadió ácido trifluoroacético (2,032 ml, 26,37 mmol).) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. La mezcla se concentró hasta la sequedad a presión reducida, se recogió en bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo y se separaron las capas. (La solubilidad del producto en acetato de etilo en estas condiciones es muy pobre, ayuda la adición de algo de metanol). La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico ⁶N y luego se secó (sulfato de sodio), la capa orgánica se filtró y concentró por evaporación rotatoria seguido de secado al vacío dando 2-cloro-N-[[6-[2-(2,2-dimetilpirrolidin-3-il)etilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (351,2 mg, 81%) como un sólido blanco. ESI-^mS m/z calc. 655.19556, encontrado 656.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.58 min (LC Método A).

Paso 10: 23,23-Dimetil-11 -(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.15,8.09,14]tricosa-1 (22),9,11,13,18,20-hexaeno-15,17,17-triona (Compuesto 236)

Se combinaron 2-cloro-N-[[6-[2-(2,2-dimetilpirrolidin-3-il)etilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (351,2 mg, 0,5353 mmol), carbonato de potasio (369,8 mg, 2,676 mmol), tamices moleculares de 3 Á y dimetilsulfóxido (21,3 ml) en un vial, se purgó con nitrógeno, se tapó, se calentó a 180° C y se agitó durante 18 h. Se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se filtró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron, luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del ^{1 0 0}% de hexanos al ^{1 0 0}% de acetato de etilo (el producto eluye después de alcanzar el 100% de acetato de etilo) para proporcionar un sólido blanco, 23,23-dimetil-11-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi|-1H-pirazol-1-il)-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.15,8.09,14]tricosa-1(22),9,11,13,18,20-hexaeno-15,17,17-triona (Compuesto 236) (5,7 mg, ²%). Es I-MS m/z calc. 619.2189, encontrado 620.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.08 min (LC Método B).

Ejemplo 183: Preparación de (14S)-12,12-dimetil-8-(2-oxo-3-{[4-(trifluorometil)ciclohexil]metil}imidazolidin-1-il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 239)

Paso 1: N-[2-[[4-(trifluorometil)ciclohexil]metilamino]etil]carbamato de terc-butilo

A una solución agitada de 4-(trifluorometil)ciclohexanocarbaldehído (250 mg, 1,388 mmol) en metanol anhidro (10 ml) se le añadió una solución de N-(2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (223 mg, 1,392 mmol) en metanol anhidro (1 ml) bajo nitrógeno. Después de agitar la solución amarilla a temperatura ambiente durante 1 h, se enfrió a 0° C (baño de agua con hielo). Luego se añadió lentamente en dos lotes borohidruro de sodio (112 mg, 2,960 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 15 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 15 ml) y salmuera (15 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a presión reducida para proporcionar N-[2-[[4-(trifluorometil)ciclohexil]metilamino]etil]carbamato de tercbutilo (400 mg, 89%) como una goma amarilla. El material bruto se usó para el paso siguiente sin purificación adicional. ESI-MS m/z calc. 324.20245, encontrado 325.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.9 min (LC Método B).

Paso 2: 1-[[4-(Trifluorometil)ciclohexil]metil]imidazolidin-2-ona (isómero cis/trans 2)

Se añadió terc-butóxido de potasio sólido (270 mg, 2,406 mmol) a una solución agitada de N-[2-[[4-(trifluorometil)ciclohexil]metilamino]etil]carbamato de terc-butilo (260 mg, 0,8015 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) bajo nitrógeno, y la mezcla de la reacción se calentó a 70° C durante 13 h. La mezcla heterogénea se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se acidificó con ácido clorhídrico acuoso (3,0 ml de 1,0 M, 3,000 mmol) y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera ^{( 10}ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó de HPLC-MS preparativa de fase inversa (0%- 70% de acetonitrilo en agua (ácido clorhídrico como modificador) para dar como segundo isómero cis/trans a eluir, 1-[[4-(trifluorometil)ciclohexilo] metil]imidazolidin-2-ona (isómero cis/trans 2) (52 mg, 26 %) como un sólido blanquecino.

1H NMR (400 MHz, Benceno-da) 54.93 (s, 1H), 2.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 - 2.63 (m, 4H), 1.80 (dd, J = 13.4, 3.6 Hz, 2H), 1.72 - 1.57 (m, 1H), 1.52 (dd, J = 13.4, 3.5 Hz, 2H), 1.22 - 1.06 (m, 3H), 0.66 (qd, J = 13.3, 3.6 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 250.1293, encontrado 251.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.3 min (LC Método B).

Paso 3: (14S)-12,12-dimetil-8-(2-oxo-3-{[4-(trifluorometil)ciclohexil]metil}imidazolidin-1-il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo [17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 239)

A un vial, se añadieron (14S)-8-cloro-12,12-dimetil-2A⁶-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (20 mg, 0,04445 mmol), 1-[[4-(trifluorometil)ciclohexil]metil]imidazolidin-2-ona (13 mg, 0,05195 mmol), carbonato de cesio (52 mg, 0,1596 mmol), Xantphos (4 mg, 0,006913 mmol) y dioxano anhidro (0,7 ml), en ese orden. Se purgó nitrógeno a través de la mezcla heterogénea durante 3 min. Luego se añadió Pd2(dba)3 (4 mg, 0,004368 mmol) bajo nitrógeno y se purgó nitrógeno a través de la mezcla durante otros 2 min y luego se tapó bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 108° C durante 15 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se neutralizó con ácido acético glacial (20 gl, 0,3517 mmol). Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se recogió en dimetilsulfóxido (1,5 ml) y se filtró a través de un disco de filtro de jeringuilla de PTFE de 0,45 gm Whatman. La muestra se purificó usando HPLC-MS preparativa de fase inversa (30%-99% de acetonitrilo en agua (ácido clorhídrico como modificador) dando (14S)-12,12-dimetil-8-(2-oxo-3-{[4-(trifluorometil)ciclohexil]metil}imidazolidin-1 -il)-2A⁶-tia-3,9,11, 18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 239) (9 mg, 31%) como un sólido amarillento. Este compuesto es un isómero único de orientación cis o trans desconocida en el anillo de ciclohexano. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d⁶) 5 12.26 (s, 1H), 7.59 (d, J = ^{8 . 6}Hz, 1H), 7.58 -7.53 (m, 1H), 7.40 (dd, J = ⁸.⁶, 2.7 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.83 (m, 3H), 3.51 - 3.41 (m, 3H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 2.94 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 4H), 1.79 - 1.74 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.57 - 1.48 (m, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.34 - 1.14 (m, 3H), 1.00 (q, J = 12.6 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, dimetilsulfóxidod⁶) 5 -72.24 (d, J = 8.9 Hz). eSi-MS m/z calc. 663.28143, encontrado 664.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.0 min (lC Método B).

Ejemplo 184: Preparación de 11-[3-(3,3-d¡c¡cloprop¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-7,7-d¡met¡l-17A6-t¡a-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.15,8.09,14]tr¡cosa-1 (22),9,11,13,18,20-hexaeno-15,17,17-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 250)

Se separó 2,2-dimetil-4-[2-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]etil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo racémico (1,475 g, 3,701 mmol) mediante SFC quiral usando una ChiralPak IG (columna de 250 x 21,2 mm, tamaño de partícula de 5 gm) con fase móvil del 32% de metanol (sin modificador)/^{6 8}% de dióxido de carbono a 70 ml/min dando como segundo enantiómero en eluir, 2,2-dimetil-4-[2-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]etil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (enantiómero 2) (617 mg, 84%) como una espuma blanca. ESI-MS m/z calc. 398.19876, encontrado 399.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.59 min (LC Método B).

Paso 2: 4-[2-[[6-[[2-cloro-6-[3-(3,3-d¡c¡cloprop¡lpropox¡)p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbon¡l]sulfamo¡l]-2-p¡r¡d¡l]am¡no]et¡l]-²,²-d¡met¡l-p¡rrol¡d¡n-¹-carbox¡lato de terc-but¡lo (enant¡ómero ²)

A un matraz se añadió ácido 2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (147,7 mg, 0,4082 mmol), carbonildiimidazol recristalizado (66,2 mg, 0,4083 mmol) y tetrahidrofurano (4 ml). La reacción se agitó a 40° C durante 90 min. Luego se añadió 2,2-dimetil-4-[2-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]etil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (enantiómero 2) (130 mg, 0,3262 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (150 pl, 1,003 mmol). La reacción se agitó durante la noche. La reacción se filtró y purificó mediante HPLC (30%-99% de acetonitrilo en agua con un modificador de ácido clorhídrico al 0,1%) para proporcionar 4-[2-[[6-[[2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]etil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (enantiómero 2) (64 mg, 26%) como una espuma blanca. ESI-MS m/z calc. 741.30756, encontrado 742.4 (M+¹)+; Tiempo de retención: 2.19 min (Lc Método G).

Paso 3: 2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]-N-[[6-[2-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)etilamino]-2-piridil]sulfonil]piridina-3-carboxamida (enantiómero 2)

A un matraz se añadió 4-[2-[[6-[[2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]etil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (enantiómero 2) (64 mg, 0,08622 mmol), diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (250 pl, 3,245 mmol). La reacción se agitó durante 30 min. La reacción se evaporó hasta la sequedad y se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado. La reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para proporcionar 2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]-N-[[6-[2-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)etilamino]-2-piridil]sulfonil]piridina-3-carboxamida (enantiómero 2) (51 mg, 92%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 641.2551, encontrado 642.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.11 min (LC Método G).

Paso 4: 1 -[3-(3,3-Diciclopropilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-7,7-dimetil-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetraciclo[16.3.1.15,8.09,14]tricosa-1 (22),9,11,13,18,20-hexaeno-15,17,17-triona (enantiómero 2) (Compuesto 250)

A un vial se le añadió^ carbonato de potasio (59 mg, 0,4269 mmol), fluoruro de cesio (25 mg, 0,1646 mmol), tamices moleculares de 3 Á y una solución de 2-cloro-6-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)pirazol-1-il]-N-[[6-[2-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)etilamino]-2-piridil]sulfonil]piridina-3-carboxamida (enantiómero 2) (51 mg, 0,07941 mmol) en dimetilsulfóxido (3,5 ml). La reacción se colocó en un baño de aceite precalentado a 150° C y se dejó en agitación durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se purificó mediante HPLC (acetonitrilo al 10%-99% en agua con un modificador de ácido clorhídrico al 0,1%) dando 11-[3-(3,3-diciclopropilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-7,7-dimetil-17A6-tia-2,8,10,16,22-pentaazatetracyclo[16.3.1.15,8.09,14]tricosa-1 (22),9,11,13,18,20-hexaeno-15,17,17-triona (enantiómero 2) (Compuesto 250) (14,1 mg, 29%). ESI-MS m/z calc. 605.27844, encontrado 606.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.9 min (LC Método G).

Ejemplo 185: Preparación de (14S)-8-[3-(2-{disp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}-2-oxoetox¡)-1H-p¡razol-1-il]-12,12-dimetil-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2, 2,4-triona (Compuesto 258)

Paso 1: 1-D¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-il-2-(1H-p¡razol-3-¡lox¡)etanona

Se disolvió 3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-2-oxo-etoxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (350 mg, 0,7256 mmol) en diclorometano (2,31 ml) con ácido trifluoroacético (1,241 g, 10,88 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. La reacción se evaporó y el aceite resultante se repartió entre acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato de sodio. La porción acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo, luego los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para dar un aceite, 1-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-2-(1H-pirazol-3-iloxi)etanona (223,7 mg, 93%). ESI-MS m/z calc. 218.10553, encontrado 219.0 (M+¹)+; Tiempo de retención: 0.43 min (LC Método A).

Paso 2: 2-cloro-6-[3-(2-d¡spiro[2.0.2.1]heptan-7-¡l-2-oxo-etox¡)p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbox¡lato de terc-butilo

Se combinaron 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butilo (134,3 mg, 0,5413 mmol), 1-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-2-(1H-pirazol-3-iloxi)etanona (179,1 mg, 0,5416 mmol) y carbonato de potasio (89,88 mg, 0,6503 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (2,362 ml). Se añadió 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (12,16 mg, 0,1084 mmol) y la mezcla heterogénea se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 16 h. La mezcla de la reacción se diluyó con agua (4,542 ml) y se agitó durante 15 min. El sólido blanco resultante se recogió y se lavó con agua. El sólido se disolvió en diclorometano y se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró y se evaporó para dar 2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-2-oxo-etoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (148,7 mg, 64%) como un sólido blanco. ESI-M^sm/z calc. 429.14554, encontrado 430.0 (M+¹)+; Tiempo de retención: 0.83 min (LC Método A).

Paso 3: Ácido 2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-2-oxo-etoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico

Se disolvió 2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-2-oxo-etoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de tercbutilo (145,7 mg, 0,3389 mmol) en diclorometano (1,457 ml) con ácido trifluoroacético (391,7 pl, 5,084 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se eliminaron los volátiles por evaporación rotatoria (sin calentamiento) seguido de 30 min de secado al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de diclorometano al 20% de metanol en diclorometano, lo que dio ácido 2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-2-oxo-etoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (89,6 mg, 71%) como un sólido marrón contaminado con una pequeña cantidad del material de partida que se llevó directamente al paso siguiente. ESI-MS m/z calc. 373.08295, encontrado 374.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.61 min (LC Método A).

Paso 4: (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-2-oxo-etoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-²-piridil]amino]propil]-²,²-dimetil-pirrolidin-¹-carboxilato de terc-butilo

Se combinaron ácido 2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-2-oxo-etoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (89,6 mg, 0,2397 mmol) y carbonildiimidazol (48,63 mg, 0,2999 mmol) (recién recristalizado en tetrahidrofurano) en tetrahidrofurano (1,165 ml) y se agitaron durante 45 min a temperatura ambiente. Luego, se añadió (4S)-2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (98,89 mg, 0,2397 mmol) en tetrahidrofurano (448 pl) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (179,3 pl, 1,199 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se eliminó el tetrahidrofurano por evaporación rotatoria, luego se disolvió en acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1N (1x) y salmuera (1x), se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró a un aceite marrón claro que se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del 100% de diclorometano al 20% de metanol en diclorometano dando una mala separación del producto de los dos materiales de partida. Luego, el material se filtró y purificó usando un método de HPLC-MS de fase inversa (columna Luna C¹⁸(2) (75 x 30 mm, tamaño de partícula de 5 pm) vendida por Phenomenex (pn: 00 °C.-4252-U0-AX), y un funcionamiento de gradiente dual del 1%-99% de fase móvil B sobre 15,0 min (fase móvil A=agua (ácido clorhídrico 5 mM), fase móvil B=acetonitrilo, caudal=50 ml/min, volumen de inyección=950 pl y temperatura de la columna=25° C)) dando (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-2-oxo-etoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (49,5 mg, 27%). ESl-MS m/z calc. 767.2868, encontrado 768.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.83 min (LC Método A).

Paso 5: 2-cloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-(2-dispiro [2.0.2.1]heptan-7-il-2-oxo-etoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato)

Se disolvió (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-2-oxo-etoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (49,5 mg, 0,06443 mmol) en diclorometano (1,5 ml) y se enfrió a 0° C y a la mezcla se le añadió gota a gota ácido trifluoroacético (49,64 pl, 0,6443 mmol) y la mezcla se agitó a 0° C durante 60 min. Se añadió ácido trifluoroacético (49,64 pl, 0,6443 mmol) gota a gota a 0° C, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min, se volvió a enfriar a 0° C, se añadió ácido trifluoroacético (49,64 pl, 0,6443 mmol), se calentó a temperatura ambiente y se agitó 20 min, luego se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (49,64 pl, 0,6443 mmol) a temperatura ambiente y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró la mezcla hasta la sequedad por evaporación rotatoria sin calentamiento. Se coevaporó con éter (5x), luego se colocó al vacío durante 1 h dando 2-cloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il-2-oxo-etoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato) (50,4 mg, 100%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 667.2344, encontrado 668.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.55 min (LC Método A).

Paso ⁶: (14S)-8-[3-(2-{Dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}-2-oxoetoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2, 4-triona (Compuesto 258)

Se combinaron 2-cloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-(2-dispiro[2.0].2.1]heptan-7-il-2-oxo-etoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato) (50,4 mg, 0,06443 mmol), carbonato de potasio (53,43 mg, 0,3866 mmol), tamices moleculares de 3 Á y dimetilsulfóxido (3,057 ml) en un vial, se purgó con nitrógeno, se tapó, se calentó a 155° C y se agitó durante 18 h. Se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se filtró, se diluyó con acetato de etilo y ácido clorhídrico 1N y las capas se separaron. La capa acuosa se lavó una vez más con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (¹x), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron a un sólido marrón que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del ^{1 0 0}% de hexanos al ^{1 0 0}% de acetato de etilo dando (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}-2-oxoetoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona ^{( 11}mg) que aún estaba contaminada con impurezas. Para una reacción subsiguiente, este material se disolvió en metanol (110 pl) a temperatura ambiente y se añadió NaBH4 (1,646 mg, 0,04351 mmol) (se notó un burbujeo vigoroso) y la solución resultante se agitó durante 10 min y luego se concentró por evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en dimetilsulfóxido, se filtró y se purificó mediante un método de HPLC-MS de fase inversa usando una columna Luna C¹⁸(2) (75 x 30 mm, tamaño de partícula de 5 pm) vendida por Phenomenex (pn: 00 °C.-4252-U0-AX), y un gradiente dual del 30%-99% de fase móvil B durante 15,0 min. (fase móvil A=agua (ácido clorhídrico 5 mM), fase móvil B=acetonitrilo, caudal=50 ml/min, volumen de inyección=950 pl y temperatura de columna=25° C)) dando como material de partida recuperado en la reducción, (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}-2-oxoetoxi)-1H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 258) (2,20 mg, 20%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 631.2577, encontrado 632.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.99 min (LC Método B).

Ejemplo 186: Preparación de (14S)-12,12-dimetil-8-(2-oxo-3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1,2-dihidropiridin-1-il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 268)

Paso 1: 3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1H-piridin-2-ona

Se suspendieron 3-hidroxi-1 H-piridin-2-ona (1 g, 9,001 mmol) e imidazol (1,6 g, 23,50 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) en atmósfera inerte. Se añadió gota a gota a temperatura ambiente durante 30 min una solución de terc-butil-cloro-dimetil-silano (1,5 g, 9,952 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml). Luego se dejó agitar la reacción durante la noche. A continuación, la solución resultante se vertió en agua y la mezcla se extrajo con tercbutil metil éter (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y luego se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el solvente se eliminó a presión reducida para proporcionar 3-[tercbutil(dimetil)silil]oxi-1 H-piridin-2-ona (1,8 g, 89%) como un sólido marrón claro que se usó directamente en la reacción siguiente. 1H N^mR (400 MHz, Cloroformo-d) 56.97 (ddd, J = 6.4, 1.⁸, 0.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.2, 1^.8Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 7.2, 6.5 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 1.3 Hz, 9H), 0.26 (s, ⁶H).

Paso 2: 2-cloro-6-(3-hidroxi-2-oxo-1-piridil)piridina-3-carboxilato de terc-butilo

Se agitó a temperatura ambiente durante 15 h una mezcla de 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butilo (1 g, 4,031 mmol), 3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1H-piridin-2-ona (910 mg, 4,038 mmol), carbonato de potasio (1,32 g, 9,551 mmol) y 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (112 mg, 0,9985 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml). La mezcla de la reacción se vertió sobre hielo picado y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó para proporcionar 2-cloro-6-(3-hidroxi-2-oxo-1-piridil)piridina-3-carboxilato de terc-butilo (0,82 g, 63%) como un sólido marrón claro. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 512.57 (s, 1H), 8.15 (d, J = ^{8 . 6}Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = ⁶.⁶, 1.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.29 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 1.59 (s, 9H). ESI-MS m/z calc. 322.07202, encontrado 323.14 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.55 min (LC Método G).

Paso 3: Ácido 2-cloro-6-[2-oxo-3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]-1-piridil]piridina-3-carboxílico

Se agitó a temperatura ambiente durante 15 h una mezcla de metanosulfonato de 2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etilo (362 mg, 1,559 mmol), 2-cloro-6-(3-hidroxi-2-oxo-1-piridil)piridina-3-carboxilato de tercbutilo (500 mg, 1,549 mmol), carbonato de cesio (1,1 g, 3,376 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml). La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0%-80% de acetato de etilo en hexanos) y el segundo regioisómero en eluir se aisló y a este material se le añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml, 19,47 mmol) y diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente con agitación durante 2 h seguido de evaporación de volátiles para proporcionar ácido 2-cloro-6-[2-oxo-3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]-1-piridil]piridin-3-carboxílico (120 mg, 19%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 7.2, 1.9 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.01 - 0.87 (m, 2H), 0.69 - 0.57 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 402.05942, encontrado 403.13 (M+¹)+; Tiempo de retención: 0.56 min (LC Método A).

Paso 4: (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[2-oxo-3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]-1-piridil]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-²-piridil]amino]propil]-²,²-dimetil-pirrolidin-¹-carboxilato de terc-butilo

En un vial de 20 ml, se combinaron 2-cloro-6-[2-oxo-3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]-1-piridil]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,2483 mmol) y carbonildiimidazol (47 mg, 0,2899 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. Luego, se añadió (4S)-2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (114 mg, 0,2763 mmol) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (50 pl, 0,3343 mmol) y la reacción se agitó durante 16 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una pequeña cantidad de cloruro de amonio acuoso saturado/salmuera 1:1. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo marrón resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente superficial del ^{1 00}% de hexanos al ^{1 00}% de acetato de etilo para proporcionar (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[2-oxo-3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]-1-piridil]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (48 mg, 24%). ESI-MS m/z calc. 796.2633, encontrado 797.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.81 min (LC Método A).

Paso 5: (14S)-12,12-Dimetil-8-(2-oxo-3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1,2-dihidropiridin-1-il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 268)

Se agitó a temperatura ambiente durante 4 h una solución de (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[2-oxo-3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]-1-piridil]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (48 mg, 0,06020 mmol) en diclorometano (400 gl) y ácido trifluoroacético (100 gl, 1,307 mmol). Los solventes se eliminaron por evaporación y se disolvieron en acetato de etilo. Esta solución se lavó con 2 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y la capa orgánica se recogió y el solvente se eliminó por evaporación y luego se secó al vacío. El residuo resultante se disolvió en dimetilsulfóxido (5 ml) y se añadieron tamices moleculares de 3 Á y la mezcla de la reacción se agitó durante 10 min. Luego, se añadieron fluoruro de cesio (36 mg, 0,2370 mmol) y carbonato de potasio (31 mg, 0,2243 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 150° C durante 16 h. La mezcla de la reacción se filtró a través de un disco de filtro Whatman (puradisc 25 TF) y el filtrado se purificó mediante un método de HPLC-MS de fase inversa usando un funcionamiento de gradiente dual del 30%-99% de la fase móvil B durante 15,0 min (fase móvil A= agua (ácido clorhídrico al 0,05%), fase móvil B = acetonitrilo) para proporcionar (14S)-12,12-dimetil-8-(2-oxo-3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1,2-dihidropiridin-1 -il)-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 268) (19,5 mg, 49%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 m Hz, Cloroformo-d) 57.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.86 (brs, 1H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 2.89 (brs, 1H), 2.36 (brs, 1H), 1.95 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.85 (brs, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 3H), 1.46 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.99 (s, 2H), 0.67 (s, 2H). ESI-MS m/z calc. 660.2342, encontrado 661.4 (M+¹)+; Tiempo de retención: 1.83 min (LC Método B).

Ejemplo 187: Preparación de 19,19-d¡met¡l-4-(3-{3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-10A6-tia-1,3,9,14,21 -pentaazatetrac¡clo[15.2.1.111,14.02,7]hen¡cosa-2,4,6,11 (21 ),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (Compuesto 273)

Paso 1: 2,2-d¡met¡l-4-(2-met¡lsulfon¡lox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

A un matraz se añadió 4-(2-hidroxietil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (751 mg, 3,086 mmol), diclorometano (10 ml) y trietilamina (1,75 ml, 12,56 mmol). El matraz de la reacción se enfrió a 0° C y luego se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (290 gl, 3,747 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 45 min. La reacción se inactivó con agua con hielo. La reacción se extrajo dos veces con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para proporcionar 2,2-dimetil-4-(2-metilsulfoniloxietil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (980 mg, 99%) como un aceite amarillo espeso. ESI-MS m/z calc. 321.16098, encontrado 322.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.22 min (LC Método B).

Paso 2: 2,2-dimetil-4-[2-(3-sulfamoilpirazol-1-il)etil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A un vial de 20 ml se le añadió carbonato de potasio (1,264 g, 9,146 mmol), 1H-pirazol-3-sulfonamida (449 mg, 3,051 mmol) y una solución de 2,2-dimetil-4-(2-metilsulfoniloxietilo).)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (980 mg, 3,049 mmol) en N,N-dimetilformamida (12 ml). La reacción se tapó y se colocó en un baño de aceite a 75° C y se dejó en agitación durante 18 h. La reacción se inactivó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo 3 veces. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. La reacción se purificó mediante cromatografía en columna (0%-30% de metanol en gradiente de diclorometano) dando 2,2-dimetil-4-[2-(3-sulfamoilpirazol-1 -il)etil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (259,0 mg, 23%) como un sólido blanco junto con una cantidad menor del subproducto regioisomérico. ESI-MS m/z calc. 372.18314, encontrado 373.2 (M+1)+; Tiempo de retención: ¹.39 min (LC Método B).

Paso 3: 4-[2-[3-[[2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-¹-il]etil]-²,²-dimetil-pirrolidin-¹-carboxilato de terc-butilo

carboxílico (271 mg, 0,6953 mmol), carbonildiimidazol (136 mg, 0,8387 mmol) y tetrahidrofurano (3 ml). La reacción se colocó en un baño de aceite precalentado a 35° C y se dejó en agitación durante 2 h. Luego la reacción se retiró del baño de aceite y se añadió 2,2-dimetil-4-[2-(3-sulfamoilpirazol-1 -il)etil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo sólido (259 mg, 0,6953 mmol) de un matraz que se enjuagó con tetrahidrofurano (2 ml) en la mezcla de la reacción. Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (350 gl, 2,340 mmol) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para proporcionar una espuma. El residuo de espuma se purificó por cromatografía en gel de sílice (0%-20% de metanol en gradiente de diclorometano) dando 4-[2-[3-[[2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridin-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1-il]etil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (336 mg, 65 %) como una espuma blanca. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 58.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (dt, J = 23.2, 9.6 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 5H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.35 (dd, J = 18.7, 10.1 Hz, 13H), 1.18 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 0.95 - 0.88 (m, 2H), 0.79 - 0.72 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 743.248, encontrado 744.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.81 min (LC Método G).

Paso 4: 2-cloro-N-({1-[2-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)etil]-1H-pirazol-3-il}sulfonil)-6-(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1H-pirazol-1-il)piridina-3-carboxamida

A un matraz se añadió 4-[2-[3-[[2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1-il]etil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (330 mg, 0,4434 mmol) y diclorometano ^{( 6}ml). Se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml, 19,47 mmol) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante ¹h. La reacción se evaporó hasta la sequedad, se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo (poca solubilidad en acetato de etilo). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. La mayor parte del material deseado todavía estaba en la torta del filtro, por lo que la torta del filtro (principalmente sulfato de sodio) se disolvió en agua y se lavó con más acetato de etilo. La fase orgánica se separó y se evaporó sin secar sobre sulfato de sodio. El producto se secó al vacío para eliminar el agua residual antes de dar 2-cloro-N-({1-[2-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)etil]-1H-pirazol-3-il}sulfonil)-6-(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1H-pirazol-1-il)piridina-3-carboxamida (246 mg, ^{8 6}%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 643.19556, encontrado 644.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.52 min (LC Método B).

Paso 5: 19,19-Dimetil-4-(3-{3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,14,21 -pentaazatetraciclo[15.2.1.111,14.02,7] henicosa-2,4,6,11(21),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 273)

A un vial de 20 ml se añadieron tamices moleculares de 3 Á, carbonato de potasio (264 mg, 1,910 mmol), fluoruro de cesio (116 mg, 0,7636 mmol) y una solución de 2-cloro-N-({1 -[2-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)etil]-1 H-pirazol-3-il}sulfonil)-6-(3-{3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il) piridina-3-carboxamida (246 mg, 0,3819 mmol) en dimetilsulfóxido (15 ml). La reacción se tapó y se colocó en un baño de aceite precalentado a 150° C y se dejó en agitación durante la noche. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo en agua al 10%-99% con un modificador de ácido clorhídrico al 0,1%) dando 19,19-dimetil-4-(3-{3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,14,21 -pentaazatetraciclo[15.2.1.111,14.02,7]henicosa-2,4,6,11(21),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 273) (25,5 mg, ¹¹%). ESI-MS m/z calc. 607.2189, encontrado 608.3 (M+¹)+; Tiempo de retención: 2.08 min (LC Método B).

Ejemplo 188: Preparación de 21,21-dimetil-4-(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1H-pirazol-1-il)-10A6-tia-1,3,9,14,23-pentaazatetraciclo[17.2.1.111,14.02,7]tricosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 275)

Paso 1: 4-[4-[3-[[2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-¹-il]butil]-²,²-dimetil-pirrolidin-¹- de terc-butilo

A un matraz se añadió ácido 2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (280 mg, 0,7184 mmol), carbonildiimidazol (140 mg, 0,8634 mmol) y tetrahidrofurano (3 ml). La reacción se calentó a 35° C durante 90 min. La reacción se sacó del baño de aceite y se añadió una solución de 2,2-dimetil-4-[4-(3-sulfamoilpirazol-1-il)butil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (288 mg, 0,7190 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (350 pl, 2,340 mmol). La reacción se dejó en agitación durante 18 h y luego se inactivó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para proporcionar una espuma. La espuma residual se purificó por cromatografía en gel de sílice (0%-20% de metanol en diclorometano) dando 4-[4-[3-[[2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridin-3-carbonil]sulfamoil]pirazol-1-il]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (159,1 mg, 29 %) como una espuma blanca. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d⁶) 512.88 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), ^{6 . 86}(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.49 (q, J = 10.1 Hz, 1H), 2.73 (q, J = 10.0 Hz, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.82 (ddt, J = 27.6, 14.2, 7.0 Hz, 5H), 1.74 - 1.69 (m, 2H), 1.36 (d, J = 10.9 Hz, 10H), 1.30 (d, J = 11.7 Hz, 5H), 1.18 (s, 4H), 0.95 - 0.87 (m, 2H), 0.80 - 0.70 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 771.27924, encontrado 772.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.99 min (lC Método G)

Paso 2: 2-cloro-N-({1-[4-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)butil]-1H-pirazol-3-il}sulfonil)-6-(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1H-pirazol-1-il)piridina-3-carboxamida

A un matraz que contenía 4-[4-[3-[[2-cloro-6-[3-[3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carbonilo]sulfamoil]pirazol-1-il]butil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (156 mg, 0,2020 mmol) se le añadió diclorometano ^{( 6}ml) y ácido trifluoroacético (600 pl, 7,788 mmol). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se evaporó hasta la sequedad y se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio hasta que la mezcla de la reacción tuvo un pH = 7. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se agitó durante 3 min. La mezcla se separó y la capa orgánica (no completamente disuelta) se evaporó hasta la sequedad y se secó al vacío durante la noche dando 2-cloro-N-({1 -[4-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)butil]-1 H-pirazol-3-il}sulfonil)-6-(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1H-pirazol-1-il)piridina -3-carboxamida (133 mg, 98%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 671.2268, encontrado 672.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.56 min (LC Método G).

Paso 3: 21,21-Dimetil-4-(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1H-pirazol-1-il)-10A6-tia-1,3,9,14,23-pentaazatetraciclo[17.2.1.111,14.02,7]tricosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-triona (Compuesto 275)

A un vial se añadió carbonato de potasio (137 mg, 0,9913 mmol), fluoruro de cesio (62 mg, 0,4082 mmol), tamices moleculares de 3 Á y una solución de 2-cloro-N-({1-[4-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)butil]-1H-pirazol-3-il}sulfonil)-6-(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1H-pirazol-1-il)piridina-3-carboxamida (133 mg, 0,1979 mmol) en dimetilsulfóxido ^{( 8}ml). La reacción se colocó en un baño de aceite precalentado a 150° C y se dejó en agitación durante 18 h. La reacción se filtró y purificó mediante HPLC de fase inversa (30%-99% de acetonitrilo en agua con un modificador de ácido clorhídrico al 0,1%) dando 21,21-dimetil-4-(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1H-pirazol-1-il)-10A6-tia-1,3,9,14,23-pentaazatetraciclo[17.2.1.111,14.02,7]tricosa-2,4,6,11(23),12-pentaeno-8,10,10 triona (Compuesto 275) (58,6 mg, 47%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 635.2502, encontrado 636.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.22 min (LC Método B).

Ejemplo 189: Preparación de 21,21-d¡met¡l-4-(3-{3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-10A⁶-tia-1,3,9,14,23-pentaazatetrac¡clo[17.2.1.111,14.02,7]tr¡cosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 276) y 21,21 -d¡met¡l-4-(3-{3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-10A⁶-t¡a-1,3,9,14,23-pentaazatetrac¡clo[17.2.1.111,14.02,7]tr¡cosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 277)

Paso 1: 21,21-D¡met¡l-4-(3-{3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-10A⁶-t¡a-1,3,9,14,23-pentaazatetrac¡clo[17.2.1.111,14.02,7]tr¡cosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 276) y 21,21 -d¡met¡l-4-(3-{3-[1 -(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡}-1 H-p¡razol-1 -¡l)-10A⁶-t¡a-1,3,9,14,23-pentaazatetrac¡clo[17.2.1.111, 14.02,7]tr¡cosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 277)

Se separó 21,21 -dimetil-4-(3-{3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A⁶-tia-1,3,9,14,23-pentaazatetraciclo[17.2.1.111,14.02,7]tricosa-2,4,6,11(23),12-pentaeno-8,10,10-triona racémica (53 mg, 0,08337 mmol) mediante SFC quiral usando una ChiralPak AS-H (columna de 250 x 21,2 mm, tamaño de partícula de 5 gm) con fase móvil del 25% de acetonitrilo:metanol (90:10; 20 mM NH3)/75% de dióxido de carbono a 10 ml/min como primer enantiómero en eluir, 21,21 -dimetil-4-(3-{3-[1 -(tr'ifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 l-il)-10A⁶-tia-1,3,9,14,23-pentaazatetraciclo[17.2.1.111,14.02,7]tricosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 1) (Compuesto 276) (19,6 mg, 74%); ¹H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d⁶) 5 12.57 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.89 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.72 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.54 (s, ⁶H), 1.85 (dd, J = 10.3, 5.4 Hz, 3H), 1.75 - 1.69 (m, 2H), 1.61 (s, 4H), 1.52 (s, 4H), 0.93 0.89 (m, 2H), 0.77 - 0.73 (m, 2H), ESI-MS m/z calc. 635.2502, encontrado 636.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.24 min (LC Método B). El segundo enantiómero en eluir fue 21,21-dimetil-4-(3-{3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,14,23-pentaazatetraciclo[17.2.1.111,14.02,7]tricosa-2,4,6,11 (23),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero ²) (Compuesto 277) (16,6 mg, ^{6 3}%). ESI-Ms m/z calc. 635.2502, encontrado 636.4 (M+¹)+; Tiempo de retención: 2.22 min (LC Método B).

Ejemplo 190: Preparación de 20,20,22-tr¡met¡l-4-[3-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-10A⁶-t¡a-1,3,9,13,14-pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (atrop¡sómero 2, enant¡ómero 1) (Compuesto 285) y 20,20,22-tr¡met¡l-4-[3-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lpropox¡)-1 H-p¡razol-1 -¡l]-10A6-t¡a-1,3,9,13,14-pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (atrop¡sómero 2, enant¡ómero 2) (Compuesto 286)

Paso 1: 20,20,22-tr¡met¡l-4-[3-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-10A6-t¡a-1,3,9,13,14-pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (atrop¡sómero 2, enant¡ómero ¹) (Compuesto 285) y 20,20,22-tr¡met¡l-4-[3-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-10A6-t¡a-1,3,9,13,14-pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (atrop¡sómero 2, enant¡ómero 2) (Compuesto 286)

atropisómero racemico 2

atropisómero 2, enantiómero 2

Se separó 20,20,22-trimetil-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-10A⁶-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (17 mg, 0,02788 mmol) (atropisómero racémico 2) mediante SFC quiral usando una ChiralPak AS-H (columna de 250 x 10 mm, tamaño de partícula de 5 pm) con fase móvil del 24% de acetonitrilo:metanol (90:10; 20 mM NH³))/76% de dióxido de carbono a 10 ml/min dando como primer enantiómero en eluir, 20,20,22-trimetil-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropoxi)-1H-pirazol-1 -il]-10A⁶-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (atropisómero 2, enantiómero 1) (Compuesto 285) (5,4 mg, 64%) como un sólido amarillo. ¹H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d⁶) 512.16 (bs, 1H), 8.19 (d, J=2.8 HZ, 1H), 7.81 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.92 (d, J=7.9 HZ, 1H), 6.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.22 (bs, 2H), 4.02 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.02 (m, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.65 (dd, J=12.1 Hz, 5.6 Hz, 1H), 1.50 (q, J=15.6 Hz, 12.4 Hz, 2 H), 1.50 (m, ⁸H), 1.36 (q, J=15.6 Hz, 12.4 Hz, ²H), ^{1 . 22}(s, ⁶H), ^{1 . 12}(m, ¹H). ESI-MS m/z calc. 609.2345, encontrado 610.4 (M+¹)+; Tiempo de retención: 3.14 min (LC Método D). El segundo enantiómero en eluir fue 20,20,22-trimetil-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropoxi)-1H-pirazol-1 -il]-10A6-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (atropisómero 2, enantiómero 2) (Compuesto 286) (6,5 mg, 76%), aislado como una espuma amarilla. ESI-MS m/z calc. 609.2345, encontrado 610.4 (M+¹)+; Tiempo de retención: 3.14 min (LC Método D).

Ejemplo 191: Preparación de 12,20,20-tr¡met¡l-4-[3-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-10A⁶-t¡a-1.3.9.13.14- pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (enant¡ómero ¹) (Compuesto 290) y 12,20,20-tr¡met¡l-4-[3-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-10A⁶-t¡a-1,3,9, 13.14- pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7] docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (enant¡ómero ²) (Compuesto 291)

Paso 1: 12,20,20-tr¡met¡l-4-[3-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-10A6-t¡a-1,3,9,13,14-pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (enant¡ómero 1) (Compuesto 290) y 12,20,20-tr¡met¡l-4-[3-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lpropox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-10A6-t¡a-1,3,9,13, 14-pentaazatetrac¡clo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-tr¡ona (enant¡ómero ²) (Compuesto 291)

pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona racémica (73 mg, 0,1197 mmol) a cromatografía SFC quiral usando una ChiralPak AS-H (columna de 250 x 21,2 mm, tamaño de partícula de 5 gm) con fase móvil del 20% de acetonitrilo:metanol (90:10, NH³20 mM))/80% de dióxido de carbono a 70 ml/min dando como resultado el primer enantiómero en eluir, 12,20,20-trimetil-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropoxi)-1H-p i razo l -1 -il]-10A⁶-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11 (22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero ¹) (Compuesto 290) (35,1 mg, 92%). ESI-MS m/z calc. 609.2345, encontrado 610.4 (M+¹)+; Tiempo de retención: 3.07 min (LC Método D). El segundo enantiómero en eluir fue 12,20,20-trimetil-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-10A⁶-tia-1,3,9,13,14-pentaazatetraciclo[16.2.1.111,14.02,7]docosa-2,4,6,11(22),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 2) (Compuesto 291) (28,5 mg, 78%). ¹H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d⁶) 512.16 (bs, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.10 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.22 (bs, 2H), 4.02 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.02 (m, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.75 (dd, J= 12.1 Hz, 5.6 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.36 (q, J=15.6 HZ, 12.4 Hz, 2H), 1.22 (s, ⁶H), 1.12 (m, 1H).

ESI-MS m/z calc. 609.2345, encontrado 610.4 (M+¹)+; Tiempo de retención: 3.07 min (LC Método D).

Ejemplo 192: Preparac¡ón de 5,5-d¡met¡l-9-(3-{2-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]etox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-15A6-t¡a-2,6,8,14,20-pentaazatetrac¡clo[14.3.1.13,6.07,12]hen¡cosa-1 (20),7,9,11,16,18-hexaeno-13,15,15-tr¡ona (Compuesto 31)

Paso 1: 1-benc¡l-5,5-d¡met¡l-pirrol¡d¡n-3-ona

A una solución agitada de 5,5-dimetilpirrolidin-3-ona (1,020 g, 9,014 mmol) en acetonitrilo anhidro (30 ml) se añadió carbonato de potasio anhidro (5,00 g, 36,18 mmol) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 min, se añadió bromuro de bencilo (1,2 ml, 10,09 mmol). Después de 7 h, la mezcla de la reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto bruto que se extrajo en agua ^{( 20}ml) con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron sobre una almohadilla de gel de sílice y se concentraron al vacío para dar el producto bruto, ¹-bencil-5,5-dimetil-pirrolidin-3-ona (1,67 g, 91%) como un material viscoso naranja que se usó en la reacción posterior sin purificación adicional. ESI-MS m/z calc. 203.13101, encontrado 204.1 (M+¹)+; Tiempo de retención: 0.81 min (LC Método B).

Paso 2: (E)-N-(1-benc¡l-5,5-d¡metilp¡rrol¡d¡n-3-¡l¡deno)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da

A una solución agitada de 1-bencil-5,5-dimetil-pirrolidin-3-ona (1,762 g, ^{8 , 66 8}mmol) y 2-metilpropano-2-sulfinamida (1,157 g, 9,546 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (70 ml) se añadió etóxido de titanio (IV) (7,3 ml, 34,82 mmol) en nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se dejó en agitación a 80° C durante 13 h y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La reacción se inactivó lentamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta que se formó algo de precipitación (aunque las sales de titanio son blancas, debido al color del producto, la sal parecía pardusca) (se usaron aproximadamente 40 ml de bicarbonato de sodio). La suspensión inorgánica se filtró a través de una almohadilla de celite y la torta del filtro se lavó con acetato de etilo (100 ml). Una vez separadas las capas del filtrado, la porción acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar (E)-N-(1-bencil-5,5-dimetilpirrolidin-3-ilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,602 g, 98%) como un sólido parduzco que se usó en la reacción posterior sin purificación adicional. ESI-MS m/z calc. 306.17657, encontrado 307.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.8 min (LC Método B).

Paso 3: N-(1-Benc¡l-5,5-d¡met¡l-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-2-met¡l-propano-2-sulf¡nam¡da

A una solución agitada de (E)-N-(1-bencil-5,5-dimetilpirrolidin-3-ilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (770 mg, 2,51 mmol) en metanol anhidro (3 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) a -10° C se le añadió borohidruro de sodio (290 mg, 7,665 mmol) en tres porciones bajo nitrógeno. La reacción se dejó calentar a 0° C y se agitó a esa temperatura durante 2 h. La reacción se inactivó con NhUCl acuoso (5 ml), seguido de bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml). Se eliminaron los volátiles y la porción acuosa restante se extrajo con acetato de etilo (25 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron para proporcionar N-(1-bencil-5,5-dimetil-pirrolidin-3-il)-2-metil-propano-2-sulfinamida bruta (650 mg, 84%) como un sólido pardusco. ESI-MS m/z calc. 308.19223, encontrado 309.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.63 min (LC Método B).

Paso 4: 1-Bencil-5,5-dimetil-pirrolidin-3-amina (sal de diclorhidrato)

Se disolvió N-(1-bencil-5,5-dimetil-pirrolidin-3-il)-2-metil-propano-2-sulfinamida bruta (650 mg, 2,107 mmol) en metanol (10 ml) y se añadió gota a gota a 0° C cloruro de hidrógeno (2,2 ml de 4,0 M en dioxano, 8,800 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. Se intentó la trituración con éter, sin embargo, el bruto se convirtió en un material gomoso, por lo que el éter se eliminó a presión reducida y el material resultante se secó al vacío para proporcionar 1-bencil-5,5-dimetil-pirrolidin-3-amina (sal de diclorhidrato) (580 mg, 99%) como una goma pardusca. Se usó en la reacción posterior sin purificación adicional. ESI-MS m/z calc. 204.16264, encontrado 205.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.3 min (LC Método B).

Paso 5: 6-[(1-Bencil-5,5-dimetil-pirrolidin-3-il)amino]piridin-2-sulfonamida

Se cargó un vial de 20 ml con 6-fluoropiridin-2-sulfonamida (0,351 g, 1,992 mmol) y dimetilsulfóxido anhidro (5 ml), seguido de la adición de carbonato de potasio anhidro (1,377 g, 9,963 mmol) y 1-bencil-5,5-dimetil-pirrolidin-3-amina (sal de diclorhidrato) (0,580 g, 2,092 mmol), en ese orden. El vial se tapó bajo nitrógeno y se agitó a 70° C en un baño de aceite durante 13 h, luego a 90° C durante ⁸h, seguido de un breve calentamiento a 100° C durante aproximadamente 30 min. La mezcla de la reacción se filtró sobre una almohadilla de celite, luego se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se neutralizó con AcOH glacial a pH ~7. Se lavó con agua (15 ml), seguido de salmuera (15 ml). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice. Inicialmente, el uso de un gradiente del 20%-100% de acetato de etilo en hexanos no proporcionó un producto limpio. Una segunda purificación por cromatografía en gel de sílice (0%-15% de metanol en diclorometano) proporcionó el compuesto deseado, 6-[(1-bencil-5,5-dimetil-pirrolidin-3-il)amino]piridin-2-sulfonamida (125 mg, 17%) como un sólido marrón claro. ESI-MS m/z calc. 360.162, encontrado 361.2 (M+¹)+; Tiempo de retención: 0.59 min (LC Método B).

Paso 6: 6-[(5,5-Dimetilpirrolidin-3-il)amino]piridin-2-sulfonamida

Se trató una solución agitada de 6-[(1-bencil-5,5-dimetil-pirrolidin-3-il)amino]piridin-2-sulfonamida (125 mg, 0,3468 mmol) en metanol anhidro (8 ml) con paladio sobre carbono (40 mg, 0,03759 mmol) bajo nitrógeno. La reacción se agitó a 52° C bajo hidrógeno (globo) durante 10 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el matraz se evacuó, se llenó con nitrógeno y luego se añadió hidróxido de paladio (25 mg, 0,03560 mmol). De nuevo, la mezcla de la reacción se agitó a 52° C bajo hidrógeno (globo) durante 7 h y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. El catalizador se filtró sobre una almohadilla de celite y el filtrado se concentró a presión reducida y se secó al vacío para proporcionar 6-[(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)amino]piridin-2-sulfonamida (61 mg, 65%) como un sólido marrón claro que se usó en la reacción posterior sin purificación adicional. ESI-MS m/z calc.

270.11505, encontrado 271.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.53 min (LC Método B).

Paso 7: 2-Cloro-N-[[6-[(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)amino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropilo]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato)

Se combinaron 6-[(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)amino]piridin-2-sulfonamida (43 mg, 0,1591 mmol) y carbonildiimidazol (29 mg, 0,1788 mmol) en tetrahidrofurano seco (3 ml) y se agitó bajo nitrógeno a 48° C durante 1 h. Luego, se añadió una solución de ácido 2-cloro-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (60 mg, 0,1597 mmol) en tetrahidrofurano seco (1 ml) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (30 pl, 0,2006 mmol). La reacción se retiró del calor y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se recogió en dimetilsulfóxido (1,5 ml), se filtró a través de un disco de filtro de jeringuilla de PTFE de 0,45 pm Whatman y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo al 1%-99% en agua, ácido clorhídrico como modificador) para proporcionar 2-cloro-N-[[6-[(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)amino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida (sal de diclorhidrato) (13 mg, 12%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 59.09 (s, 2H), 8.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.63 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 4.34 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 13.4, 8.3 Hz, 1H), 2.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.89 (dd, J = 14,4.0 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.00 - 0.92 (m, 2H), 0.94 - 0.85 (m, ²H). ESI-MS m/z calc. 627.16425, encontrado 628.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.55 min (LC Método B).

Paso ⁸: 5,5-Dimetil-9-(3-{2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1H-pirazol-1-il)-15A6-tia-2,6,8,14,20-pentaazatetraciclo[14.3.1.13,6.07,12]henicosa-1 (20),7,9,11,16,18-hexaeno-13,15,15-triona (Compuesto 31)

A una solución de 2-cloro-N-[[6-[(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)amino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato) (11 mg, 0,01569 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (1,5 ml) se añadió fluoruro de cesio (3 mg, 0,01975 mmol), carbonato de potasio (12 mg, 0,08683 mmol) (en polvo con mortero y mano) y una pequeña cantidad de tamices moleculares granulares de 4 Á (aproximadamente 500 mg, calentado con una pistola de aire caliente durante 5 min al vacío para la sequedad). La mezcla resultante se tapó bajo nitrógeno y se calentó a 150° C durante 17 h, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente dejando que el sólido se asentara en el fondo. El sobrenadante se filtró a través de un disco de filtro de jeringuilla de PTFE de 0,45 pm Whatman. El filtrado se concentró y purificó usando un método de HPLC-MS de fase inversa usando una columna Luna C¹⁸(2) y funcionamiento de gradiente dual con acetonitrilo al 1%-99% en agua (sin modificador) dando 5,5-dimetil-9-(3-{2-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]etoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-15A6-tia-2,6,8,14,20-pentaazatetraciclo[14.3.1.13,6.07,12]henicosa-1 (20),7,9,11,16,18- hexaeno-13,15,15-triona (Compuesto 31) (3,5 mg, 37%). ESI-MS m/z calc. 591.18756, encontrado 592.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.6 min (LC Método B).

Ejemplo 193: Preparación de (14S)-12,12-d¡met¡l-8-{3-oxo-octah¡dro¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-2-¡l}-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 213)

Paso 1: (14S)-12,12-d¡met¡l-8-{3-oxo-octah¡dro¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-2-¡l}-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 213)

Se cargó un vial de 5 ml con (14S)-8-cloro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (100 mg, 0,2222 mmol), 2,5,6,7,8,8a-hexahidro-1H-imidazo[1,5-a]piridina-3-ona (45 mg, 0,3210 mmol), Pd2(dba)3 (54 mg, 0,05897 mmol), Xantphos (33 mg, 0,05703 mmol), carbonato de cesio (375 mg, 1,151 mmol) y dioxano anhidro (1,6 ml). La mezcla se burbujeó con nitrógeno durante 1-2 min, se tapó y se agitó a 120° C durante 20 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y la reacción se diluyó con dimetilsulfóxido (900 gl), se microfiltró y se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa utilizando una columna C¹⁸(10%-99% de acetonitrilo en agua ácido clorhídrico 5 mM). Las fracciones del producto se combinaron, se añadió salmuera y los solventes orgánicos se evaporaron. El producto se extrajo con diclorometano, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y la evaporación de los solventes dio un sólido. El sólido obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de diclorometano al 5% de metanol en diclorometano dando (14S)-12,12-dimetil-8-{3-oxooctahidroimidazo[1,5-a]piridin-2-il}-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 213) (58,6 mg, 47%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 5 10.77 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 2H), 6.54 (p, J = 3.7 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 12.5, 3.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 3.32 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.11 (dd, J = 12.4, ^{8 . 6}Hz, 1H), 2.00 -1.85 (m, 2H), 1.71 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 2.0 Hz, ⁶H), 1.55 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.51 - 1.43 (m, 3H), 1.37 (t, J = ^{12 . 8}Hz, ²H). ESI-MS m/z calc. 553.24713, encontrado 554.2 (M+¹)+; Tiempo de retención: 1.62 min (L^cMétodo E).

Ejemplo 194: Preparac¡ón de (14S)-12,12-d¡met¡l-8-{1-oxo-2-azasp¡ro[4.5]decan-2-¡l}-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 222)

Paso 1: (14S)-12,12-D¡met¡l-8-{1-oxo-2-azasp¡ro[4.5]decan-2-¡l}-2A6-t¡a-3,9,11 ,18,23 pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto ^{2 2 2})

Se cargó un vial de 5 ml con (14S)-8-cloro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (50 mg, 0,1111 mmol), 2-azaspiro[4,5]decan-1-ona (24 mg, 0,1566 mmol), Pd2(dba)3 (26 mg, 0,02839 mmol), Xantphos (16 mg, 0,02765 mmol), carbonato de cesio (180 mg, 0,5525 mmol) y dioxano anhidro (800 gl). La mezcla se burbujeó con nitrógeno durante 1-2 min, se tapó y se agitó a 120° C durante 20 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente, se diluyó la reacción con dimetilsulfóxido (900 gl), se microfiltró y se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa utilizando una columna C¹⁸(10%-99% de acetonitrilo en agua ácido clorhídrico 5 mM). Las fracciones del producto se combinaron, se añadió salmuera y los solventes orgánicos se evaporaron. El producto se extrajo con diclorometano, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y la evaporación de los solventes dio un sólido. El sólido obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de diclorometano al 5% de metanol en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y los solventes se evaporaron para dar un sólido blanquecino, (14S)-12,12-dimetil-8-{1-oxo-2-azaspiro[4,5]decan-2-il}-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 222) (13,01 mg, 20%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 5 10.41 (s, 1H), 8.10 - 7.95 (m, 2H), 7.62 -7.49 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.32 (dd, J = 10.0, 7.7 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.68 (dd, J = 11.9, 6.4 Hz, 1H), 2.11 (dd, J = 12.4, 8.4 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 8.0, 6.3 Hz, 2H), 1.78 - 1.72 (m, 3H), 1.70 - 1.62 (m, 3H), 1.57 (d, J = 5.4 Hz, 8H), 1.38 (q, J = 11.0, 9.2 Hz, 4H), 1.24 - 1.17 (m, 1H), 0.91 - 0.79 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 566.2675, encontrado 567.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.01 min (LC Método E).

Ejemplo 195: Preparación de 8-[3-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-il]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15] tetracosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 232)

Paso 1: 2,6-d¡cloro-N-[[6-[3-(5,5-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)prop¡lam¡no]-2-p¡r¡d¡l]sulfon¡l]p¡r¡d¡na-3-carboxam¡da (sal de clorh¡drato)

Se evacuó/rellenó con nitrógeno un matraz de 50 ml cargado con ácido 2,6-dicloropiridina-3-carboxílico (733 mg, 3,818 mmol) y carbonildiimidazol (620 mg, 3,824 mmol). Se añadió tetrahidrofurano (15 ml) y la mezcla se agitó a 50° C durante 1 h. A continuación, se añadió una solución de 2,2-dimetil-5-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,5 g, 3,636 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1385 mg, 9,098 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a 50° C. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó al vacío y luego se purificó por cromatografía preparativa de fase inversa usando una columna C¹⁸(5%-95% de acetonitrilo en agua) para proporcionar el producto intermedio de acilsulfonamida. Se trató una solución de este producto intermedio en dioxano (5 ml) con ácido clorhídrico (6 ml de 6 M en dioxano, 36,00 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se evaporó al vacío para proporcionar 2,6-dicloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-2-il)propilamino]-2-piridil]sulfonil]piridina-3-carboxamida (sal de clorhidrato) (0,9 g, 47%). ESl-MS m/z calc. 485.10553, encontrado 486.15 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.42 min (LC Método a ).

Paso 2: 8-cloro-12,12-dimetil-2A6-t¡a-3,9,11,19,24-pentaazatetrac¡clo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona

En un vial de 5 ml, se sellaron y purgaron con nitrógeno carbonato de potasio (133 mg, 0,9623 mmol), fluoruro de cesio (60 mg, 0,3950 mmol) y tamices moleculares de 4 Á (300 mg). A continuación, se añadió una solución de 2,6-dicloro-N-[[6-[3-(5,5-dimetilpirrolidin-2-il)propilamino]-2-piridil]sulfonil]piridina-3-carboxamida (sal de clorhidrato) (100 mg, 0,1912 mmol) en dimetilsulfóxido (3 ml) y la mezcla se agitó a 150° C durante la noche. La mezcla se filtró y purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna C¹⁸, 1%-99% de acetonitrilo en agua con modificador de ácido clorhídrico) para proporcionar 8-cloro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,19,24-pentaazatetraciclo [18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (20,8 mg, 24%). ESI-MS m/z calc.

449.12885, encontrado 450.18 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.46 min (LC Método B).

Paso 3: 8-[3-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-2-oxoim¡dazol¡d¡n-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,19,24-pentaazatetrac¡clo[18.3.

1.05,10.011,15]tetracosa-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 232)

pentaazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaeno-2,2,4-triona (200 mg, 0,4445 mmol), 1-(3,3-dimetilbutil)imidazolidin-2-ona (114 mg, 0,6696 mmol), Xantphos (65 mg, 0,1123 mmol), Pd2(dba)3 (102 mg, 0,1114 mmol) y carbonato de cesio (724 mg, 2,222 mmol) en dioxano (4 ml) purgando con nitrógeno durante 2 min. La mezcla se agitó a 120° C durante la noche. La mezcla de la reacción se filtró y purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna C¹⁸, acetonitrilo en agua al 1%-99% con modificador de ácido clorhídrico) para proporcionar 8-[3-(3,3-dimetilbutil)-2-oxoimidazolidin-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11, 19,24-pentaazatetraciclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracosa-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 232) (9 mg, 3%). ESI-MS m/z calc. 583.29407, encontrado 584.39 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.71 min (L^cMétodo B).

Ejemplo 196: Preparación de 19,19-d¡met¡l-4-(3-{3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡}-1H-p¡razol-1-¡l)-10A6-tia-1,3,9,14,21 -pentaazatetraciclo[15.2.1.111,14.02,7]henicosa-2,4,6,11 (21 ),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 1) (Compuesto 279) y 19,19 -dimet¡l-4-(3-{3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]propox¡}-1H-pirazol-1-il)-10A6-tia-1,3,9,14,21 -pentaazatetraciclo[15.2. 1.111,14.02,7]henicosa-2,4,6,11(21 ),12-pentaeno-8,10,10-triona (enant¡ómero 2) (Compuesto 278)

Paso 1: 19,19-Dimetil-4-(3-{3-[1 -(tr¡fluorometil)c¡cloprop¡l]propox¡}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,14,21 -pentaazatetraciclo[15.2.1.111,14.02,7]henicosa-2,4,6,11(21 ),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 1) (Compuesto 279) y 19,19-dimetil-4-(3-{3-[1 -(trifluorometiOciclopropinpropoxiH H-pirazol-1 -il)-10A⁶-tia-1,3,9,14,21 -pentaazatetraciclo[15.2.1.111,14.02,7]henicosa-2,4,6,11(21),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 2) (Compuesto 278)

Se sometió 19,19-dimetil-4-(3-{3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,14,21 -pentaazatetraciclo[15.2.1.111,14.02,7]henicosa-2,4,6,11(21),12-pentaeno-8,10,10-triona racémica (21 mg, 0,03456 mmol) a cromatografía SFC quiral usando una ChiralPak AS-H (columna de 250 x 21,2 mm, tamaño de partícula de 5 pm) con fase móvil del 25% de acetonitrilo:metanol (90:10, NH³20 mM))/75% de dióxido de carbono a 10 ml/min dando como primer enantiómero en eluir, 19,19-dimetil-4-(3-{3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,14,21 -pentaazatetraciclo[15.2.1.111,14.02,7]henicosa-2,4,6,11 (21 ),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 1) (Compuesto 279) (7,3 mg, 70%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 512.61 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 3H), 3.06 (s, 1H), 2.17 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 1.94 (dd, J = 11.9, 5.7 Hz, 1H), 1.85 (dq, J = 10.7, 6.3 Hz, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.49 (s, 4H), 0.95 - 0.88 (m, 2H), 0.79 - 0.70 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 607.2189, encontrado 608.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.08 min (lC Método B). El segundo enantiómero en eluir fue 19,19-dimetil-4-(3-{3-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]propoxi}-1 H-pirazol-1 -il)-10A6-tia-1,3,9,14,21 -pentaazatetraciclo[15.2.1.111,14.02,7]henicosa-2,4,6,11 (21 ),12-pentaeno-8,10,10-triona (enantiómero 2) (Compuesto 278) (7,8 mg, 70%). ESI-MS m/z calc. 607.2189, encontrado 608.4 (M+¹)+; Tiempo de retención: ^{2 . 08}min (Lc Método B).

Ejemplo 197: Preparación de (14S)-8-[3-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18, 23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 128)

Paso 1: (14S)-8-[3-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l]-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 128)

Se cargó un vial con (14S)-8-cloro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (25 mg, 0,05373 mmol), 1-(3,3-dimetilbutil)imidazolidin-2-ona (13 mg, 0,07636 mmol), Pd2(dba)3 (13 mg, 0,01420 mmol), Xantphos ^{( 8}mg, 0,01383 mmol), carbonato de cesio ^{( 88}mg, 0,2701 mmol) y dioxano anhidro (400 gl). La mezcla se burbujeó con nitrógeno durante 1-2 min, se tapó y se agitó a 120° C durante de 5 a 14 h (el calentamiento falló durante el período de 14 h en un momento desconocido). Se evaporó el solvente, la reacción se diluyó con dimetilsulfóxido (900 gl), se microfiltró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (C¹⁸) usando un gradiente de acetonitrilo en agua (del 1% al 99%) y ácido clorhídrico como modificador. La LCMS de la HPLC preparativa mostró una conversión parcial al producto esperado (aproximadamente el ^{2 0}%) que se recogió y combinó con el producto de una segunda reacción descrita a continuación.

Se volvió a realizar una segunda reacción usando las mismas cantidades de reactivos y se agitó a 120° C durante 19 h. Se evaporó el solvente, se añadió dimetilsulfóxido (1 ml) y la mezcla se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (C¹⁸) usando un gradiente de acetonitrilo en agua (del ¹% al 99%) y ácido clorhídrico como modificador. Las fracciones puras se combinaron con las del primer experimento, se añadió un poco de salmuera y se evaporaron los solventes orgánicos. El producto se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y luego la evaporación de los solventes dieron un sólido. El residuo sólido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando un gradiente de metanol (del 0% al 5%) en diclorometano dando (14S)-8-[3-(3,3-dimetilbutil)-2-oxoimidazolidin-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11, 18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 128) (17 mg, 27%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d⁶) 512.29 (s, ¹H), ^{7 . 62}- 7.52 (m, ²H), 7.41 (d, J = ^{8 . 6}Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (amplio d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.01 - 3.80 (m, 3H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 10.1, 6.1 Hz, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.93 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.76 -2.62 (m, 1H), 2.08 (br s, 1H), 1.85 - 1^{. 68}(m, 2H), 1.64 - 1.34 (m, 11H), 1.36 - 1.25 (m, 1H), 0.92 (s, 9H). ESI-MS m/z calc. 583.29407, encontrado 584.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1^{. 88}min (LC Método B).

Ejemplo 198: Preparación de (14S)-8-(3,4-d¡h¡dro-2H-p¡ran-6-¡l)-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (Compuesto 303)

Paso 1: 2-cloro-6-(3,4-d¡h¡dro-2H-p¡ran-6-¡l)p¡r¡d¡na-3-carbox¡lato de terc-but¡lo

Un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra de agitación magnética se cargó con 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butilo (10,09 g, 40,668 mmol), 2-(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (10,55 g, 49,215 mmol) y Pd(PPIi3)2Cl2 (1,42 g, 2,0231 mmol) en EtOH (10 ml), tolueno (10 ml) y agua (2 ml). La mezcla se calentó a reflujo a 95° C durante la noche en un baño de aceite. La reacción enfriada se concentró, luego se recogió en acetato de etilo y se lavó con salmuera acuosa. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar un aceite bruto que se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexano al 5% de acetato de etilo en hexano para proporcionar 2-cloro-6-(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)piridina-3-carboxilato de terc-butilo (9,2 g, 76%) como un aceite incoloro. 1H NMR (250 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 58.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.19 - 6.04 (m, 1H), 4.27 - 4.06 (m, 2H), 2.23 (q, J = 6.1, 4.4 Hz, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 2H), 1.55 (s, 9H). ESI-MS m/z calc. 295.09753, encontrado 296.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 6.52 min (LC Método Q).

Paso 2: Ácido 2-cloro-6-(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)piridina-3-carboxílico

Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (468 mg, 11,153 mmol) a una solución de 2-cloro-6-(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)piridina-3-carboxilato de terc-butilo (320 mg, 1,0711 mmol) en metanol (5 ml), tetrahidrofurano (20 ml) y agua (10 ml). La mezcla se agitó a 40° C durante 16 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se acidificó con HCl al 5% y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar ácido 2-cloro-6-(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)piridina-3-carboxílico (248 mg, 94%) como un sólido blanco. 1H N^mR (250 MHz, DMSO-d6) 58.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.13 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 2.24 (q, J = 6.3, 5.8 Hz, 2H), 1.86 (p, J = 5.9 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 239.0349, encontrado 240.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.95 min (LC Método Q).

Paso 3: (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-²,²-dimetil-pirrolidin-¹-carboxilato de terc-butilo

A una solución de ácido 2-cloro-6-(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)piridina-3-carboxílico (349 mg, 1,456 mmol) en THF (8,0 ml) se añadió carbonildiimidazol (252 mg, 1,554 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Luego, se añadió (4S)-2,2-dimetil-4-[3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (400 mg, 0,9696 mmol) seguido de DBU (475 pl, 3,176 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó adicionalmente con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% seguido de salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se evaporaron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 100% de acetato de etilo. El residuo resultante se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna C¹⁸, 30%-99% de acetonitrilo en agua con modificador de ácido clorhídrico) para proporcionar (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)piridin-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de tercbutilo (140 mg, 23%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 633.2388, encontrado 634.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.11 min (LC Método B).

Paso 4: 2-cloro-6-(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato)

Se disolvió (4S)-4-[3-[[6-[[2-cloro-6-(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (140 mg, 0,2208 mmol) en diclorometano (610,8 pl) y a la mezcla se le añadió ácido trifluoroacético (681,1 pl, 8,841 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró hasta la sequedad a presión reducida, se añadió 1 ml de tolueno y se eliminó por evaporación rotatoria (baño de agua a 45° C). Se añadió de nuevo 1 ml de tolueno y se eliminó por evaporación rotatoria (baño de agua a 45° C), luego se secó al vacío dando 2-cloro-6-(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato) (162,3 mg, 100%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 533.18634, encontrado 534.3 (^m+1)+; Tiempo de retención: 0.52 min (L^cMétodo A).

Paso 5: (14S)-8-(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.

1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto 303)

A una solución de 2-cloro-6-(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propilamino]-2-piridil]sulfonil]piridina-3-carboxamida (sal de trifluoroacetato) (162,3 mg, 0,2204 mmol) en NMP (8,591 ml) se le añadió carbonato de potasio (213,8 mg, 1,547 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 min, luego se calentó a 180° C y se agitó durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1N, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró hasta obtener un aceite marrón que se filtró y purificó mediante HPLC de fase inversa (columna C¹⁸, 1%-99% de acetonitrilo en agua (HCl 5 mM)) dando como un sólido blanco, (14S)-8-(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (3,31 mg, 3%). 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 512.50 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.92 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.93 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.20 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.83 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.73 (s, 1H), 1.61 (s, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.52 (s, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.29 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H). ESI-MS m/z calc. 497.2097, encontrado 498.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.98 min (LC Método B).

Ejemplo 199: Preparación de 8-[3-(2-{Dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazol-1-il]-16,16-difluoro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 305, SFC pico 1) y 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazol-1 -il]-16,16-difluoro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero ²) (Compuesto 304, SFC pico ²)

^{paso 8}

paso 9

paso 10

Paso 1: 1-[(4-metox¡fen¡l)met¡l]-5,5-d¡met¡l-p¡rrolid¡n-2-ona

La reacción se llevó a cabo en dos lotes.

Lote 1: una solución de 5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (121 g, 1,0693 mol) en DMF (1^{, 8}l) se enfrió a 3° C en un baño de agua con hielo, luego se añadió NaH al 60% en aceite mineral (64,150 g, 1,6039 mol) en porciones en el transcurso de aproximadamente treinta minutos. La mezcla se agitó en el baño de agua con hielo durante treinta minutos más, luego a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La lechada blanquecina resultante se enfrió de nuevo a 3° C en un baño de agua con hielo y luego se añadió 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (251,19 g, 1,6039 mol). El baño de agua con hielo se retiró después de la adición y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de la reacción se inactivó cuidadosamente con agua (100 ml) y se almacenó en un congelador durante la noche. La mezcla se combinó con un segundo lote de material antes del procesamiento y la purificación.

Lote 2: se enfrió a 3° C una solución de 5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (484 g, 4,2772 mol) en DMF (7,2 l) en un reactor encamisado de 20 l, luego se añadió NaH al 60% en aceite mineral (256,61 g, 6,4158 mol) en porciones durante un período de cuatro horas. La mezcla resultante se agitó a 3° C durante una hora adicional, luego a temperatura ambiente durante dos horas. La suspensión resultante se enfrió de nuevo a 3° C y luego se añadió 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (1,0048 kg, 6,4158 mol). El sistema de enfriamiento se desactivó después de completar la adición y la lechada resultante se agitó durante la noche mientras se dejaba calentar a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se inactivó cuidadosamente con agua (500 ml), se combinó con la mezcla de la reacción del Lote 1 y se dividió en dos porciones iguales. Cada porción se procesó de la siguiente manera: se diluyó con cloruro de amonio saturado (10 l), luego se extrajo con acetato de etilo (4 x 2 l). La fase acuosa se descartó y luego las fases orgánicas combinadas se diluyeron con hexano ^{( 2}l) y se extrajeron con cloruro de amonio saturado (2 x 2 l), luego con agua (2 l). Las fases acuosas se descartaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Las fases orgánicas combinadas de ambos procesos se concentraron al vacío para obtener 1-[(4-metoxifenil)metil]-5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona en bruto como un aceite marrón (1,5 kg). Se purificó un kilogramo del producto bruto por cromatografía en gel de sílice (0-100% acetato de etilo:hexano) para obtener 1 -[(4-metoxifenil)metil]-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona pura (608 g, 58%) como un aceite amarillo. ESI-MS m/z calc. 233.1416, encontrado 234.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.97 min (LC Método Q).

Paso 2: 3-d¡etox¡fosfor¡l-1-[(4-metox¡fen¡l)met¡l]-5,5-d¡met¡l-p¡rrol¡d¡n-2-ona

Se enfrió una solución de diisopropilamina (529,14 g, 732,88 ml, 5,2292 mol) en tetrahidrofurano (3,5 l) a -75° C en un baño de hielo seco y acetona, luego se añadió N-butillitio (2,092 l de 2,5 M, 5,2292 mol) en un flujo lento. La temperatura se mantuvo por debajo de -70° C durante el transcurso de la adición. La solución amarilla resultante se agitó durante treinta minutos, luego se añadió una solución de 1-[(4-metoxifenil)metil]-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (488 g, 2,0917 mol) en tetrahidrofurano (1,5 l) en una corriente lenta y luego se agitó durante una hora adicional. No se permitió que la temperatura excediera de -70° C durante el transcurso de la adición. Se añadió gota a gota 1-[cloro(etoxi)fosforil]oxietano (541,38 g, 451,15 ml, 3,1376 mol) a la mezcla de la reacción, asegurando que la temperatura permaneciera por debajo de -70° C durante el transcurso de la adición. La mezcla resultante se agitó durante dieciséis horas mientras se dejaba descongelar a temperatura ambiente. Luego, la reacción se inactivó con ácido clorhídrico 1 M (3 l) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 2,4 l). La fase acuosa se descartó y las fases orgánicas combinadas se extrajeron con agua (3 x 2,4 l). Las fases acuosas se descartaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se purificó por cromatografía en gel de sílice (⁰-^{1 0 0}% de acetato de etilo/hexano) y luego se concentró al vacío para obtener 3-dietoxifosforil-1-[(4-metoxifenil)metilo]-5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona (677 g, 81%). ESI-MS m/z calc. 369.1705, encontrado 370.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 4.2 min (LC Método Q).

Paso 3: N-(Benzotr¡azol-1-¡lmet¡l)-N-benc¡l-1-fen¡l-metanam¡na

A una solución de benzotriazol-1-ilmetanol (30 g, 201,14 mmol) en EtOH (600 ml) se le añadió N-bencil-1-fenil-metanamina (39,680 g, 38,674 ml, 201,14 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de concentrarla al vacío. El residuo se lavó con éter dietílico (3 x 400 ml) para dar N-(benzotriazol-1-ilmetil)-N-bencil-1-fenil-metanamina (59,83 g, 91%) como un sólido blanco. 1H NMR (250 MHz, CDCla) 57.67 - 7.23 (m, 14H), 5.47 (s, 2H), 3.79 (s, 4H).

Paso 4: 3-(d¡benc¡lam¡no)-2,2-d¡fluoro-propanoato de et¡lo

A una suspensión de Zn (17,3 g, 2,4253 ml, 264,57 mmol) en THF (175 ml) se le añadió TMS-Cl (28,691 g, 33,4 ml, 264,09 mmol) seguido de 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etilo (11,850 g, 7,5 ml, 58,380 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 15 min antes de añadir gota a gota a la reacción N-(benzotriazol-1-ilmetil)-N-bencil-1-fenil-metanamina (17,344 g, 52,812 mmol) en THF (100 ml). La solución combinada se agitó durante 2 horas antes de inactivarla con bicarbonato de sodio (350 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (750 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio antes de concentrarlas al vacío. El residuo orgánico se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con éter dietílico al 0-15% en hexano para dar 3-(dibencilamino)-2,2-difluoro-propanoato de etilo (8,98 g, 49%) como un líquido transparente. 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 57.37 - 7.29 (m, 4H), 7.29 - 7.22 (m, ⁶H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.15 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ESI-MS m/z calc. 333.154, encontrado 334.5 (M+¹)+; Tiempo de retención: 3.18 min (LC Método P).

Paso 5: 3-(dibencilamino)-2,2-difluoro-propanal

A una solución de 3-(dibencilamino)-2,2-difluoro-propanoato de etilo (9,01 g, 27,027 mmol) en DCM anhidro (125 ml) se le añadió hidruro de diisobutilaluminio (37,8 ml de 1 M, 37,800 mmol) gota a gota a -78° C. La reacción se agitó durante 40 min antes de inactivarla con ácido cítrico (100 ml) a -78° C. La solución se extrajo con éter dietílico (3 x 200 ml), se lavó con salmuera (200 ml) y se secó sobre sulfato de sodio antes de concentrarla al vacío para dar 3-(dibencilamino)-2,2-difluoro-propanal (9,54 g, 93%). ESI-MS m/z calc. 289.1278, encontrado 290.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.39 minutos (LC Método P).

Paso ⁶: 3-[3-(dibencilamino)-2,2-difluoro-propiliden]-1-[(4-metoxifenil)metil]-5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona

A una solución de 3-dietoxifosforil-1-[(4-metoxifenil)metil]-5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona (11,3 g, 33,105 mmol) en ACN (145 ml) se le añadió DIEA (5,1 g, 6,8733 ml, 39,461 mmol) y LiCl (1,7 g, 40,100 mmol) a 0° C. La solución se agitó a esta temperatura durante 30 min antes de añadir 3-(dibencilamino)-2,2-difluoro-propanal (9,544 g, 32,988 mmol) en ACN (50 ml) a 0° C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente mientras se agitaba durante la noche. La solución se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (150 ml) y luego se extrajo con éter dietílico (3 x 200 ml) y se lavó con salmuera (300 ml) antes de secarla sobre sulfato de sodio y concentrarla. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-25% en hexano para dar 3-[3-(dibencilamino)-2,2-difluoropropiliden]-1-[(4-metoxifenil)metil]-5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona (mezcla de isómeros E/Z) (8,03 g, 48%). 1H NMR (250 MHz, CDCla) 57.36 - 7.22 (m, 10H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.89 - 6.72 (m, 2H), 6.67 - 5.75 (m, 1H), 4.54 - 4.16 (m, 2H), 3.85 - 3.60 (m, 7H), 3.60 - 3.45 (m, 1H), 3.19 - 2.79 (m, 1H), 2.57 - 2.33 (m, 2H), 1.22 -0.98 (m, ⁶H). ESI-MS m/z calc. 504.2588, encontrado 505.2 (M+¹)+; Tiempo de retención: 3.02 min, 3.51 min (LC Método P).

Paso 7: 3-[3-(dibencilamino)-2,2-difluoro-propil]-1-[(4-metoxifenil)metil]-5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona

A una solución de 3-[3-(dibencilamino)-2,2-difluoro-propiliden]-1-[(4-metoxifenil)metil]-5,5-dimetil-pirrolidin-2ona ^{( 8}g, 15,854 mmol) en etanol (400 ml) se añadió Raney-Nickel ^{( 8}g, 136,30 mmol). La solución resultante se hidrogenó en Parr-Shaker a 65 PSI durante 24 horas, luego se filtró a través de Celite y se lavó con etanol para proporcionar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (cargado en CH²Cl²) (220 g de SiO², eluyendo del 0 al 20% de acetona en hexano) para proporcionar 3-[3-(dibencilamino)-2,2-difluoro-propil]-1-[(4-metoxifenil)metil]-5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona (4,97 g, 56%) como un líquido de color amarillo pálido. 1H NMR (250 MHz, CDCla) 57.43 - 7.29 (m, 10H), 7.22 (d J = ^{8 . 6}Hz, 2H), 6.84 (d, J = ^{8 . 6}Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.78 - 3.50 (m, ⁶H), 2.97 - 2.74 (m, 3H), 2.61 - 2.44 (m, 1H), 2.21 - 2.01 (m, 1 H),1.16 (s, 3H), 0.93 (s, 3H). eSi-MS m/z calc. 506.2745, encontrado 507.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 5.75 min (LC Método Q).

Paso ⁸: 3-[3-(dibencilamino)-2,2-difluoro-propil]-5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona

A 3-[3-(dibencilamino)-2,2-difluoro-propil]-1-[(4-metoxifenil)metil]-5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona (4,97 g, 8,9271 mmol) en un recipiente se le añadió TFA (100 ml), luego el recipiente se selló y se calentó a 100° C durante 11 días. Todos los solventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (300 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cargado en CH²Cl²) ^{( 12 0}g SiÜ², eluyendo del ⁰al 45% de acetato de etilo en hexano) para proporcionar 3-[3-(dibencilamino)-2,2-difluoro-propil]-5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona (2,28 g, ^{6 6}%) como un líquido amarillo pálido. ESI-MS m/z calc. 386.217, encontrado 387.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.29 min (LC Método Q).

Paso 9: N,N-dibencil-3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)-2,2-difluoro-propan-1-amina

A una solución en agitación de 3-[3-(dibencilamino)-2,2-difluoro-propil]-5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona (2,23 g, 5,7701 mmol) en THF anhidro (100 ml) a 0° C bajo nitrógeno se le añadió lentamente una solución de BH³Me²S (40 ml de 2 M, 80,000 mmol) en THF. Una vez se hubo completado la adición, la mezcla de la reacción se calentó a 65° C durante 24 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a 0° C y se inactivó lentamente con HCl acuoso ⁶M (50 ml). Se añadió metanol (50 ml) y la mezcla de la reacción se calentó a 65° C durante 1 hora. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se basificó con NaHCÜ³acuoso saturado (300 ml) y los volátiles se eliminaron al vacío. El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (80 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para proporcionar N,N-dibencil-3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)-2,2-d ifluoro-propan- 1-amina (2,46 g, cuant.) como un aceite amarillo. El producto se llevó al paso siguiente sin purificación adicional. ESI-MS m/z calc. 372.2377, encontrado 373.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.87 min (LC Método Q).

Paso 10: 4-[3-(dibencilamino)-2,2-difluoro-propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución en agitación de N,N-dibencil-3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)-2,2-difluoro-propan-1-amina (2,46 g, 5,9437 mmol) en DCM (80 ml) a 0° C se le añadió trietilamina (1,0164 g, 1,4 ml, 10,044 mmol), seguido de Boc²Ü (1,96 g, 8,9807 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a esta temperatura durante 1 hora. La reacción se inactivó en frío con salmuera (100 ml) y luego se calentó a temperatura ambiente. Se separaron dos capas y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo al 0-15% en hexanos para proporcionar 4-[3-(dibencilamino)-2,2-difluoro-propil]-2,2-dimetil-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,79 g, 94%) como un aceite incoloro. ESI-MS m/z calc. 472.2901, encontrado 473.5 (M+¹)+; Tiempo de retención: 7.45 min (Lc Método Q).

Paso 11: 4-(3-amino-2,2-difluoro-propil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución en agitación de 4-[3-(dibencilamino)-2,2-difluoro-propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,68 g, 5,6706 mmol) en metanol anhidro (60 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se le añadió paladio sobre carbono (2,1 g, 10% p/p, 1,9733 mmol), seguido de formiato de amonio (3,6 g, 57,092 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 65° C durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. La torta del filtro se lavó con metanol (2 x 30 ml) y el filtrado combinado se concentró al vacío. El bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de metanol al 0-10% en diclorometano para proporcionar 4-(3-amino-2,2-difluoro-propil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,34 g, 77%) como un aceite amarillo. 1H NMR (250 MHz, C^dC^l) 53.87 - 3.66 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.13 - 2.86 (m, 3H), 2.52 - 2.32 (m, 1H), 2.08 - 1.79 (m, 3H), 1.57 - 1.24 (m, 15H). ESI-MS m/z calc.

292.1962, encontrado 293.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.55 min (LC Método Q).

Paso 12: 4-[2,2-difluoro-3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo

A una solución en agitación de 4-(3-amino-2,2-difluoro-propil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (1,24 g, 4,2413 mmol) y 6-fluoropiridin-2-sulfonamida (1,12 g, 6,3934 mmol) en DMSO anhidro (7 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se le añadió DIEA (1,7020 g, 2,3 ml, 13,169 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 120° C durante 30 horas. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con agua (50 ml) y salmuera (150 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El bruto se purificó por HPLC de fase inversa usando el método de gradiente de agua-acetonitrilo (columna Varian C¹⁸, 50-90% de acetonitrilo, 60 ml/min) para proporcionar 4-[2,2-difluoro-3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butil o(574 mg, 29%) como una espuma blanca. 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 57.58 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 2.83 (q, J = 10.4 Hz, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.10 -1.82 (m, 3H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 12H), 1.23 (s, 3H). ESI-MS m/z calc. 448.1956, encontrado 449.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.38 min (LC Método P).

Paso 13: 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]-²,²-difluoro-propil]-²,²-dimetil-pirrolidin-¹-carboxilato de terc-butilo

Se cargó bajo nitrógeno un matraz de fondo redondo de 100 ml con ácido 2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (457 mg, 1,270 mmol) y THF anhidro (8 ml). Se añadió CDI (355 mg, 2,189 mmol) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 horas. En un matraz separado de 20 ml, se preparó una solución de 4-[2,2-difluoro-3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]-2,2 dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (570 mg, 1,271 mmol) en THF anhidro (4 ml) bajo atmósfera de nitrógeno y posteriormente se añadió mediante jeringuilla a la solución de éster activado. Se añadió DBU (0,78 ml, 5,216 mmol) a través de una jeringuilla y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. Los solventes se eliminaron a presión reducida y el aceite espeso resultante se trató con acetato de etilo (35 ml) y agua (35 ml). Se añadió lentamente HCl (1,5 ml de ⁶M, 9,000 mmol) (pH final = 5) y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación de los solventes, el residuo se disolvió en DCM y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna de oro de 80 g) usando un gradiente de acetato de etilo (del 0 al 100% durante 30 min) en hexanos. El producto eluyó con EtOAc al 45-65%. Las fracciones puras se combinaron y los solventes se evaporaron para dar 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]-2,2-difluoro-propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (667 mg, ^{6 6}%) como una resina incolora. ESI-MS m/z calc. 789.2887, encontrado 790.54 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.51 min (LC Método B).

Paso 14: 2-Cloro-N-[[6-[[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)-2,2-difluoro-propil]amino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato)

Se cargó 100 ml con 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]-2,2-difluoropropil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (667 mg, 0,8440 mmol), DCM ^{( 8}ml) y HCl (1,25 ml de 4M en dioxano, 5,000 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Los volátiles se eliminaron por evaporación al vacío. El residuo se trituró con DCM/hexanos y los solventes se evaporaron. Se repitió la operación hasta obtener un sólido blanco agradable. El secado al vacío dio 2-cloro-N-[[6-[[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)-2,2-difluoro-propil]amino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato) (570 mg, 89%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 689.23627, encontrado 690.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.77 min (LC Método B).

Paso 15: 8-[3-(2-{Dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazol-1-il]-16,16-difluoro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 305, SFC pico 1) y 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazol-1-il]-16,16-difluoro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 304, SFC pico 2)

Un matraz de fondo redondo de ^{10 0}ml equipado con una barra de agitación magnética se cargó en nitrógeno con 2-cloro-N-[[6-[[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)-2,2-difluoro-propil]amino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-(2dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato) (570 mg, 0,7469 mmol), NMP anhidro (24 ml) y K²CO³(766 mg, 5,542 mmol) (325 mesh). La mezcla se agitó vigorosamente en un baño seco a 150° C bajo nitrógeno durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua enfriada (200 ml) y se acidificó añadiendo HCl (2 ml de ⁶M, 12,00 mmol) (formación de espuma suave). El sólido resultante se filtró en un embudo Buchner y se secó al aire brevemente. El sólido se disolvió en DCM y un poco de metanol y la solución turbia resultante se evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna de oro de 40 g) usando un gradiente de metanol (del 0 al 5% durante 30 min) en diclorometano. El producto eluyó aproximadamente un 1% de metanol. La evaporación de los solventes, seguida de la trituración en DCM/hexanos y la evaporación de los solventes dieron 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazol-1 -il]-16,16-difluoro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona racémica (404 mg, 83%) como un sólido blanquecino. ESI-MS m/z calc.

653.2596, encontrado 654.33 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.34 min (LC Método B).

Los dos enantiómeros se separaron mediante SFC quiral usando una columna ChiralPak AS-3 (250 x 21,2 mm), 5 gM a 40° C, fase móvil del 24% de MeOH (sin modificador), 76% de CO², flujo: 70 ml/min, concentración: 31 mg/ml en MeOH, volumen de inyección: 500 gl, presión: 156 bar, longitud de onda: 280 nm. Después de la evaporación de los solventes, cada uno de los enantiómeros se purificó por segunda vez mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna de 24 g) usando un gradiente de metanol (del 0 al 5% durante 30 min) en diclorometano. Después de la evaporación de los solventes, los compuestos se trituraron en DCM/hexanos. La evaporación de los solventes dio los dos enantiómeros como sólidos blancos.

Compuesto 305, SFC pico 1. ee>98%. 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1 ]heptan-7-il}etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-16,16-difluoro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (174 mg, 70%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 512.54 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.48 (dt, J = 37.1, 12.7 Hz, 1H), 4.22 (t, J = ^{6 . 8}Hz, 2H), 3.30 (amplio s, 1H), 3.12 (t, J = ^{8 . 6}Hz, 1H), 2.77 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.39 (br s, 1H), 2.27 - 2.03 (m, 2H), 1.93 (dd, J = 11.7, 5.2 Hz, 1H), 1.82 (q, J = ^{6 . 6}Hz, 2H), 1.72 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.48 (t, J = ^{6 . 6}Hz, 1H), 0.90 - 0.75 (m, 4H), 0.69 - 0.60 (m, 2H), 0.55 - 0.39 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 653.2596, encontrado 654.33 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.34 min (LC Método B).

Compuesto 304, SFC pico 2. ee>98%. 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-16,16-difluoro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero ²) (178 mg, 71%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 512.53 (s, ¹H), ^{8 . 22}(d, J = ^{2 . 8}Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.48 (dt, J = 37.3, 12.4 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.30 (amplio s, 1H), 3.12 (t, J = ^{8 . 6}Hz, 1H), 2.77 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.39 (br s, 1H), 2.26 - 2.05 (m, 2H), 1.93 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 1.82 (q, J = ^{6 . 6}Hz, 2H), 1.72 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.48 (t, J = ^{6 . 6}Hz, 1H), 0.90 - 0.77 (m, 4H), 0.72 - 0.60 (m, 2H), 0.56 - 0.45 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 653.2596, encontrado 654.33 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.34 min (LC Método B).

Ejemplo 200: Preparación de 8-[3-(2-{D¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-il}etox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-16-fluoro-12,12-d¡met¡l-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero ¹) (Compuesto 309, SFC p¡co 1), 8-[3-(2-{d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}etox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-16-fluoro-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 2) (Compuesto 308, SFC p¡co 2), 8-[3-(2-{d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}etox¡)-1 H-p¡razol-1 -¡l]-16-fluoro-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 3) (Compuesto 307, SFC p¡co 3) y 8-[3-(2-{d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}etox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-16-fluoro-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-tr¡ona (enant¡ómero 4) (Compuesto 306, SFC p¡co 4)

Paso 1: 3-Al¡l-1-[(4-metox¡fen¡l)met¡l]-5,5-d¡met¡l-p¡rrol¡d¡n-2-ona

Se enfrió a -78° C una solución de diisopropilamina (4,3372 g, 6,0 ml, 42,862 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y se añadió N-butillitio (17,1 ml de 2,5 M, 42,862 mmol) gota a gota. La solución se agitó durante treinta minutos, luego se añadió gota a gota una solución de 1-[(4-metoxifenil)metil]-5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona (10 g, 42,862 mmol) en THF (10 ml) y luego se agitó durante una hora. Se añadió gota a gota 3-bromoprop-1-eno (5,1853 g, 3,71 ml, 42,862 mmol) a la mezcla de la reacción, se agitó durante una hora a -78° C y luego se dejó calentar hasta 0° C durante 30 minutos. Luego, la reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (0-20% de acetato de etilo/hexano) para dar 3-alil-1 -[(4-metoxifenil)metil]-5,5-dimetilpirrolidin- 2-ona (8,75 g, 71%). ESI-MS m/z calc. 273.1729, encontrado 274.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.97 min (LC Método P).

Paso 2: 3-Alil-5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona

Se disolvió 3-alil-1-[(4-metoxifenil)metil]-5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona (7,75 g, 28,350 mmol) en acetonitrilo (140 ml) y agua (16 ml), luego se añadió nitrato de amonio cérico (64,559 g, 113,40 mmol) en porciones a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 3 horas. Luego, se inactivó con salmuera (300 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando ⁰-^{1 0 0}% de hexanos-acetato de etilo para dar 3-alil-5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona (3,77 g, 76%). ESI-MS m/z calc. 153.1154, encontrado 154.2 (M+¹)+; Tiempo de retención: 1.61 min (LC Método P).

Paso 3: 4-alil-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se añadió gota a gota una solución de 3-alil-5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona (3,77 g, 24,605 mmol) en THF (25 ml) a una suspensión de LiAlH⁴(2,8016 g, 3,05 ml, 73,815 mmol) en THF (50 ml) a reflujo. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a 0° C y luego se añadió agua (2,8 ml) muy lentamente, seguido de hidróxido de sodio al 15% p/p (2,8 ml) y agua (8,4 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se añadió Boc²O (6,4440 g, 6,7832 ml, 29,526 mmol). La mezcla se agitó durante 16 horas, se filtró y la torta del filtro se trituró con THF. Las fracciones orgánicas se combinaron y se evaporaron, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 0-5% en hexano para dar 4-alil-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (5,06 g, 77%). 1H NMR (250 MHz, Cloroformo-d) 55.93 - 5.58 (m, 1H), 5.15 - 4.89 (m, 2H), 3.82 - 3.48 (m, 1H), 2.90 (q, J = 10.9 Hz, 1H), 2.32 - 1.97 (m, 3H), 1.94 - 1.75 (m, 1H), 1.50 - 1.25 (m, 16H). ESI-MS m/z calc.

239.1885, encontrado 240.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.53 min (LC Método P).

Paso 4: 4-(3-bromo-2-fluoro-propil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se enfrió a 0° C una solución de 4-alil-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,8801 mmol) y trihidrofluoruro de trietilamina (710 mg, 1,6296 mmol) en DCM (10 ml) y se añadió NBS (500 mg, 2,8092 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla se inactivó con bicarbonato de sodio saturado (50 ml), la fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (100 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 0-10% en hexano para dar 4-(3-bromo-2-fluoropropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (420 mg, 65%) como un aceite incoloro. 1H NMR (250 MHz, CDCla) 54.87 - 4.42 (m, 1H), 3.86 - 3.54 (m, 1H), 3.55 - 3.22 (m, 2H), 3.07 - 2.75 (m, 1H), 2.56 - 2.18 (m, 1H), 2.12 1.71 (m, 3H), 1.71 - 1.57 (m, 1H), 1.51- 1.38 (m, 12H), 1.35 - 1.24 (m, 3H). ESI-MS m/z calc. 337.1053, encontrado 338.5 (M+¹)+; Tiempo de retención: 3.59 min (LC Método P).

Paso 5: 4-(3-am¡no-2-fluoro-prop¡l)-2,2-d¡met¡l-p¡rrolid¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo

A una solución de 4-(3-bromo-2-fluoro-propil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,26 g, 6,5477 mmol) en DMF (28 ml) se le añadió NaN³(0,6 g, 9,1832 mmol) y la mezcla se agitó a 45° C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con agua (150 ml) seguido de bicarbonato de sodio saturado (150 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (300 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar la azida intermedia como un aceite marrón. A una solución de este aceite intermedio de azida en acetato de etilo (30 ml) se le añadió monohidrato de óxido de platino (0,5 g, 2,2018 mmol). La mezcla se hidrogenó en un agitador Parr a 40 psi durante 1 hora. La mezcla de la reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró para proporcionar 4-(3-amino-2-fluoro-propil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,59 g, 87%) como un aceite oscuro. ESI-MS m/z calc. 274.2057, encontrado 275.6 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.51 min (LC Método Q).

Paso ⁶: 4-[2-fluoro-3-[(6-sulfamo¡l-2-p¡r¡d¡l)am¡no]prop¡l]-2,2-d¡met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

A una mezcla de 4-(3-amino-2-fluoro-propil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,59 g, 5,6791 mmol) y 6-fluoropiridin-2-sulfonamida (1,3 g, 7,0103 mmol) en DMSO (10 ml) se le añadió DIEA (2,2260 g, 3 ml, 17,223 mmol). La mezcla se agitó a 110° C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se trató con agua/salmuera (100/100 ml) y acetato de etilo (150 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró. El residuo (2,1 g, se combinó con 0,56 g del producto de una reacción anterior) se disolvió en DMSO (10 ml) y se cargó en una columna de HPLC preparativa (Varian C¹⁸¹⁰jm 5x30 cm; caudal: 60 ml/min.; fase móvil A: agua; fase móvil B: acetonitrilo; método: 40-90% B durante 45 min.). Las fracciones puras se combinaron y concentraron para eliminar el acetonitrilo. La fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar 4-[2-fluoro-3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,5 g, 58%) como un sólido blanco. 1H NMR (250 MHz, DMSO-d⁶) 57.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95 - 4.46 (m, 1H), 3.77 - 3.40 (m, 3H), 2.95 - 2.73 (m, 1H), 2.40 - 2.15 (m, 1H), 2.02 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.57 (m, 3H), 1.54 - 1.29 (m, 12H), 1.25 (s, 3H). ESI-MS m/z calc. 430.205, encontrado 431.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.35 min (LC Método R).

Paso 7: 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(2-d¡sp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡letox¡)p¡razol-1-¡l]p¡r¡d¡na-3-carbon¡l]sulfamo¡l]-2-p¡r¡d¡l]am¡no]-²-fluoro-prop¡l]-²,²-d¡met¡l-p¡rrol¡d¡n-¹-carbox¡lato de terc-but¡lo

Se cargó bajo nitrógeno un matraz de fondo redondo de 100 ml con ácido 2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (573 mg, 1,593 mmol) y THF anhidro ^{( 10}ml). Se añadió CDI (315 mg, 1,943 mmol) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron otros 150 mg de CDI y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas hasta alcanzar la conversión completa. En un matraz separado de 20 ml, se preparó una solución de 4-[2-fluoro-3-[(6-sulfamoil-2-piridil)amino]propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (693 mg, 1,610 mmol) en THF anhidro (5 ml) bajo atmósfera de nitrógeno y posteriormente se añadió mediante jeringuilla a la solución de éster activado. Se añadió DBU (0,96 ml, ⁶.419 mmol) a través de una jeringuilla y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. Los solventes se eliminaron a presión reducida y el aceite espeso resultante se trató con acetato de etilo (40 ml) y agua (40 ml). Se añadió lentamente HCl (1,8 ml de ⁶M, 10,80 mmol) (pH final = 5) y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación de los solventes, el residuo (1,34 g) se disolvió en DCM y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna de oro de 80 g) usando un gradiente de acetato de etilo (del 0 al 100% durante 30 min) en hexanos. El producto eluyó con EtOAc al 45-65%. Las fracciones puras se combinaron y los solventes se evaporaron para dar 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]-2-fluoropropil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (804 mg, 65%) como un sólido espumoso blanco. ESI-MS m/z calc.

771.2981, encontrado 772.39 (M+1)+; Tiempo de retención: 2 diastereómeros visibles, 1:1, Rt = 2.51 and Rt = 2.52 min (LC Método B). El producto se usó para el paso siguiente sin ninguna purificación adicional.

Paso ⁸: 2-Cloro-N-[[6-[[3-(5,5-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-2-fluoro-prop¡l]am¡no]-2-p¡rid¡l]sulfon¡l]-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de d¡clorh¡drato)

Se cargó un matraz de 100 ml con 4-[3-[[6-[[2-cloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-ilo]piridina-3-carbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]-2-fluoro-propil]-2,2-dimetil-pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (782 mg, 1,013 mmol), DCM (9 ml) y HCl (1.5 ml de 4M en dioxano, 6,000 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante casi 5 horas. Los volátiles se eliminaron por evaporación al vacío. El residuo se trituró con DCM/hexanos y los solventes se evaporaron. Se repitió la operación hasta obtener un sólido blanco agradable. El secado al vacío dio 2-cloro-N-[[6-[[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)-2-fluoro-propil]amino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato) (731 mg, 97%) como un sólido blanco. El producto se usó para el paso siguiente sin ninguna purificación adicional. ESI-MS m/z calc. 671.24567, encontrado 672.44 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.75 min (LC Método B).

Paso 9: 8-[3-(2-{D¡spiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etox¡)-1 H-pirazol-1 -il]-16-fluoro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (Compuesto 309, SFC pico 1), 8-[3-(2-{disp¡ro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}etox¡)-1H-p¡razol-1-¡l]-16-fluoro-12,12-d¡metil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 2) (Compuesto 308, SFC pico 2), 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}etox¡)-1H-p¡razol -1-¡l]-16-fluoro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 3) (Compuesto 307, SFC pico 3) y 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-¡l}etox¡)-1 H-pirazol-1 -il]-16- fluoro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo [17.3.1.111,14.05,10] tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 4) (Compuesto 306, SFC pico 4)

Se cargó bajo nitrógeno un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una barra de agitación magnética con 2-cloro-N-[[6-[[3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)-2-fluoro-propil]amino]-2-piridil]sulfonil]-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (sal de diclorhidrato) (723 mg, 0,9703 mmol), ⁿM^panhidro (30 ml) y K²CO³(996 mg, 7,207 mmol) (325 mesh). La mezcla se agitó vigorosamente en un baño seco a 150° C bajo nitrógeno durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua enfriada (300 ml) y se acidificó añadiendo HCl (2,5 ml de ⁶M, 15,00 mmol) (espuma suave). El sólido resultante se filtró en un embudo Buchner y se secó al aire brevemente. El sólido se disolvió en DCM y un poco de metanol, y la solución turbia resultante se secó sobre sulfato de sodio. Después de la concentración (910 mg de sólido bruto), la solución se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna de oro de 80 g) usando un gradiente de metanol (del 0 al 5% durante 30 min) en diclorometano. El producto eluyó alrededor del 2-3% de metanol. La evaporación de los solventes, seguido de trituración en DCM/hexanos y la evaporación de los solventes dio 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-16-fluoro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11, 18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (467 mg, 76%) (mezcla de 4 isómeros) como un sólido blanquecino. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) varios diastereómeros observados 5 12.57 and 12.50 (dos s, total 1H), 8.25 - 8.19 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.11 (m, 2H), 6.98 - 6.74 (m, 2H), 6.10 (dd, J = 4.6, 2.7 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 43.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.04 (m, 3H), 3.29 - 2.97 (m, 2H), 2.92 - 2.60 (m, 1H), 2.47 - 2.23 (m, 1H), 2.18 - 1.76 (m, 5H), 1.75 - 1.44 (m, ⁸H), 0.87 - 0.77 (m, 4H), 0.70 -0.56 (m, 2H), 0.56 - 0.43 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 635.269, encontrado 636.37 (M+1)+; Tiempo de retención: dos picos visibles, Rt = 2.32 and Rt = 2.34 min (LC Método B).

Los cuatro estereoisómeros se separaron mediante SFC quiral en dos etapas. La muestra se purificó primero usando un método de SFC-MS de fase normal usando una columna LUX-4 (250 x 21,2 mm, tamaño de partícula de 5 gm) vendida por Phenomenex (pn: 00G-4491-PO-AX). Fase móvil 41% de MeOH (sin modificador), 59% de CO², 70 ml/min, 31 mg/ml en MeOH, volumen de inyección=500 gl, temperatura de columna=40° C, presión 178 Bar, longitud de onda 280 nM. Esto separó el pico 1 y el pico 2 de los picos 3 y 4 que eluyeron juntos. Después de la evaporación de los solventes, los picos 3 y 4 (216 mg de sólido) se separaron usando una columna chiralPak AS-3 (250 x ^{2 1 , 2}mm), 5 gM, fase móvil 28% de MeOH (sin modificador), 72% de CO², 70 ml/min, 31 mg/ml en MeOH, volumen de inyección de 500 gl, presión 156 bar, longitud de onda 280 mm. Después de la evaporación del solvente, cada compuesto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna de ¹²g) usando un gradiente de metanol (del 0 al 5% durante 15 min) en diclorometano. Para cada isómero separado, los solventes se evaporaron y el residuo se trituró en DCM/hexanos. La evaporación de los solventes dio los productos como sólidos blanquecinos. En base a los tiempos de retención de LC, el pico 1/2 y el pico 3/4 forman parejas enantioméricas. Esto se confirmó mezclando la solución de QC del pico 2 con el pico 3, lo que dio como resultado dos picos separados. La superposición de 1H NMR de los 4 isómeros confirma la observación: los picos 1 y 2 tienen el mismo espectro de 1H NMR, mientras que el espectro de 1H NMR del pico es idéntico al pico 4.

Compuesto 309, SFC pico 1. ee>98%. 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1 ]heptan-7-il}etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-16-fluoro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 1) (98 mg, 61%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 512.50 (amplio s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.19 - 7.13 (br m, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (br s, 1H), 6.10 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.83 (br d, 1H), 4.22 (br s, 2H), 4.12 (br s, 1H), 3.26 - 3.02 (br m, 2H), 2.82 (br s, 1H), 2.44 (br s, 1H), 2.08 (br s, 1H), 1.98 - 1.44 (m, 12H), 0.89 - 0.75 (m, 4H), 0.72 - 0.60 (m, 2H), 0.55 - 0.43 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 635.269, encontrado 636.37 (M+¹)+; Tiempo de retención: 2.33 min (LC Método B).

Compuesto 308, SFC pico 2. ee>98%. 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1 ]heptan-7-il}etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-16-fluoro-12.12- dimetil-2A⁶-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2.2.4- triona (enantiómero 2) (98 mg, 61%). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 12.50 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (amplio s, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (br s, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.83 (br d, J = 44.5 Hz, 1H), 4.23 (tt, J = ⁶.⁸, 2.7 Hz, 2H), 4.13 (br s, 1H), 3.15 (br s, 2H), 2.82 (br s, 1H), 2.44 (br s, 1H), 2.08 (br s, 1H), 1.97 - 1.42 (m, 12H), 0.90 - 0.76 (m, 4H), 0.73 -0.57 (m, ²H), 0.56 - 0.41 (m, ²H). Es I-MS m/z calc. 635.269, encontrado 636.33 (M+¹)+; Tiempo de retención: 2.33 min (LC Método B).

Compuesto 307, SFC pico 3. ee>98%. 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1 ]heptan-7-il}etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-16-fluoro-12.12- dimetil-2A⁶-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2.2.4- triona (enantiómero 3) (90 mg, 56%). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 12.57 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (amplio d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 9.2 Hz, ²H), 6.09 (d, J = ^{2 . 8}Hz, ¹H), 4.88 (d, J = 42.8 Hz, ¹H), 4.30 - 4.09 (m, 3H), 3.36 (m, ¹H superpuesto con agua), 3.01 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.31 (amplio s, 1H), 1.94 - 1.75 (m, 5H), 1.69 - 1.57 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.48 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 0.90 - 0.78 (m, 4H), 0.68 - 0.59 (m, 2H), 0.55 - 0.41 (m, 2H). ESI-MS m/z calc.

635.269, encontrado 636.37 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.3 min (LC Método B).

Compuesto 306, SFC pico 4. ee>98%. 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1 ]heptan-7-il}etoxi)-1 H-pirazol-1 -il]-16-fluoro-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (enantiómero 4) (74 mg, 46%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d⁶) 5 12.57 (s, ¹H), ^{8 . 21}(d, J = ^{2 . 8}Hz, ¹H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (amplio d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 10.6, 8.4 Hz, 2H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 43.5 Hz, 1H), 4.28 - 4.08 (m, 3H), 3.35 - 3.24 (m, 1H superpuesto con agua), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.63 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.31 (br s, 1H), 1.97 - 1.75 (m, 5H), 1.67 - 1.59 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.48 (t, J = ^{6 . 6}Hz, 1H), 0.91 - 0.76 (m, 4H), 0.67 - 0.60 (m, 2H), 0.54 - 0.41 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 635.269, encontrado 636.33 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.3 min (LC Método B).

Ensayos de bioactividad

Soluciones

El medio base (ADF+++) consistía en DMEM avanzado/F12 de Ham, Glutamax 2 mM, HEPES 10 mM, penicilina/estreptomicina ¹p/ml.

El medio de mantenimiento de enteroide intestinal (IEMM) consistía en ADF+++, suplemento 1x B27, suplemento 1x N2, N-acetilcisteína 1,25 mM, nicotinamida 10 mM, hEGF 50 ng/ml, gastrina 10 nM, hR-spondin-1 1 pg/ml, hNoggin 100 ng/ml, inhibidor A-83-01 de TGF-b tipo 1, Primocin 100 pg/ml, inhibidor SB202190 de P38 MAPK10 pM.

El tampón del baño 1 consistía en MgCl²1 mM, NaCl 160 mM, KCl 4,5 mM, HEPES 10 mM, glucosa 10 mM, CaCl²2 mM.

El tampón libre de cloruro consistía en gluconato de magnesio 1 mM, gluconato de calcio 2 mM, gluconato de potasio 4,5 mM, gluconato de sodio 160 mM, HEPES 10 mM, glucosa 10 mM.

La solución de colorante del baño 1 consistía en tampón del baño 1, Pluronic F127 al 0,04%, metiloxonol 20 pM, CaCCinh-A01 30 pM, Chicago Sky Blue 30 pM.

La solución de colorante libre de cloruro consistía en tampón libre de cloruro, Pluronic F127 al 0,04%, metiloxonol 20 pM, CaCCinh-A01 30 pM, Chicago Sky Blue 30 pM.

La solución de estimulación de colorante libre de cloruro consistía en solución de colorante libre de cloruro, forskolina 10 pM, IBMX 100 pM y compuesto III 300 nM.

Cultivo de células

Se obtuvieron células enteroides epiteliales intestinales humanas del Hubrecht Institute for Developmental Biology and Stem Cell Research, Utrecht, Países Bajos, y se expandieron en T-Flasks como se ha descrito anteriormente (Dekkers JF, Wiegerinck CL, de Jonge HR, Bronsveld I, Janssens HM, de Winter-de Groot KM, Brandsma AM, de Jong NWM, Bijvelds MJC, Scholte BJ, Nieuwenhuis EES, van den Brink S, Clevers H, van der Ent CK, Middendorp S y M Beekman JM. A functional CFTR assay using primary cystic fibrosis intestinal organoids. Nat Med. julio de 2013; 19 (7): 939-45.).

Recogida y siembra de células enteroides

Las células se recuperaron en solución de recuperación celular, se recogieron por centrifugación a 650 rpm durante 5 min a 4° C, se volvieron a suspender en TryPLE y se incubaron durante 5 min a 37° C. A continuación, las células se recogieron por centrifugación a 650 rpm durante 5 min a 4° C y se volvieron a suspender en IEMM que contenía inhibidor de ROCK (RI) 10 pM (trans-4-[(1R)-1-aminoetil]-N-4-piridinilciclohexanocarboxamida). La suspensión celular se pasó a través de un filtro de células de 40 pm y se volvió a suspender 1 x 106 células/ml en IEMM que contenía RI 10 pM. Las células se sembraron a 5000 células/pocillo en placas de múltiples pocillos y se incubaron durante la noche a 37° C, 95% de humedad y 5% de CO²antes del ensayo.

Ensayo de colorante de potencial de membrana

Las células enteroides se incubaron con el compuesto de ensayo en IEMM durante 18-24 horas a 37° C, 95% de humedad y 5% de CO². Después de las incubaciones del compuesto, se empleó un ensayo de colorante de potencial de membrana usando un FLIPR Tetra para medir directamente la potencia y la eficacia del compuesto de prueba sobre el transporte de cloruro mediado por CFTR después de la adición aguda de forskolina 10 pM y Compuesto III 300 nM. Brevemente, las células se lavaron 5 veces en el tampón del baño 1. Se añadió la solución de colorante del baño 1 y las células se incubaron durante 25 min a temperatura ambiente. Después de la incubación con colorante, las células se lavaron 3 veces en solución de colorante libre de cloruro. El transporte de cloruro se inició mediante la adición de solución de estimulación de colorante libre de cloruro y la señal de fluorescencia se leyó durante 15 min. El transporte de cloruro mediado por CFTR para cada condición se determinó a partir de la AUC de la respuesta de fluorescencia a la estimulación aguda con forskolina y compuesto III 300 nM. El transporte de cloruro se expresó luego como un porcentaje del transporte de cloruro después del tratamiento control de combinación triple de Compuesto A 3 pM, el Compuesto II 3 pM y Compuesto III agudo 300 nM (% de actividad). El compuesto A es:

La Tabla 5 refleja los resultados de los ensayos de bioactividad para compuestos ejemplares de la invención (Actividad máxima: ++ es>60%; + es 30-60%; es <30%. EC50: ++ es <1 M; + es 1-3 pM; es >3 pM; y ND es “no determinado”).

Tabla 5:

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Otras realizaciones

El análisis anterior divulga y describe simplemente realizaciones ejemplares de esta divulgación. Un experto en la técnica reconocerá fácilmente a partir de dicho análisis y de los dibujos y reivindicaciones adjuntos que pueden realizarse varios cambios, modificaciones y variaciones sin apartarse de la divulgación como se define en las siguientes reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (III-A) o (III-B):

- el carbono indicado por * tiene estereoquímica S o estereoquímica R;

- el anillo A es un fenilo, un anillo de heteroarilo de 5 miembros o un anillo de heteroarilo de ⁶miembros; - el anillo D es un anillo de fenilo, un anillo de heterociclilo de 5 miembros, un anillo de heterociclilo de ⁶miembros, un anillo de heteroarilo de 5 miembros o un anillo de heteroarilo de ⁶miembros;

- cada R¹se elige independientemente de grupos alquilo C¹-C², grupos alcoxilo C¹-C², grupos haloalquilo C¹-C², grupos haloalcoxilo C¹-C², halógenos, un grupo ciano y un grupo hidroxilo;

- m es 0, ¹, 2, 3 o 4;

- cada R²se elige independientemente de grupos alquilo C¹-C², grupos alcoxilo C¹-C², grupos haloalquilo C¹-C², grupos haloalcoxilo C¹-C², halógenos, un grupo ciano y un grupo hidroxilo;

- n es ⁰, ¹o ²;

- cada R³es metilo;

- cada R⁴se elige independientemente de halógenos, un grupo oxo, un grupo hidroxilo, un grupo ciano y grupos -(Y)k-R⁷u opcionalmente dos R4, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 5-6 miembros que está opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos elegidos de halógenos, grupos alquilo C¹-C², grupos haloalquilo, un grupo hidroxilo, grupos alcoxilo C¹-C²y grupos haloalcoxilo C¹-C², en donde:

- k es 0, ¹, 2, 3, 4, 5 o ⁶;

- cada Y se elige independientemente de los grupos C(R⁵)(R6), grupos -O- y -NRa-, en donde un heteroátomo en -(Y)k-R7 no está unido a otro heteroátomo en -(Y)k—R7, en donde:

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- q es 1 o 2;

- Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

2. El compuesto de la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el compuesto de Fórmula (III-A) es un compuesto de Fórmula IV-A:

- el carbono indicado por * tiene estereoquímica S o estereoquímica R;

- el anillo D es un anillo de fenilo, un anillo de heterociclilo de 5 miembros, un anillo de heterociclilo de ⁶miembros, un anillo de heteroarilo de 5 miembros o un anillo de heteroarilo de ⁶miembros;

- m es ⁰, ¹, ², ³o ⁴;

- n es ⁰, ¹o ²;

- cada R³es metilo;

- cada R⁴se elige independientemente de halógenos, un grupo oxo, un grupo hidroxilo, un grupo ciano y grupos -(Y)k-R7, u opcionalmente dos R4, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 5-6 miembros que está opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos elegidos de halógenos, grupos alquilo C¹-C², grupos haloalquilo, un grupo hidroxilo, grupos alcoxilo C¹-C²y Grupos haloalcoxilo C¹-C², en donde:

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- q es 1 o 2;

- Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

3. El compuesto de la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el compuesto de Fórmula (III-A) es un compuesto de Fórmula IV-B:

- el carbono indicado por * tiene estereoquímica S o estereoquímica R;

- m es 0, 1, 2, 3 o 4;

- n es ⁰, ¹o ²;

- cada R³es metilo;

- k es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- q es 1 o 2;

- r es 3 o 4;

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

4. El compuesto de la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el compuesto de Fórmula (III-A) es un compuesto de Fórmula IV-C:

- el carbono indicado por * tiene estereoquímica S o estereoquímica R;

- m es 0, 1, 2, 3 o 4;

- n es ⁰, ¹o ²;

- cada R³es metilo;

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o ⁶;

- cada Y se elige independientemente de los grupos C(R⁵)(R6), grupos -O- y -NRa-, en donde un heteroátomo en -(Y)k-R7 no está unido a otro heteroátomo en -(Y)k-R7, en donde:

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- q es 1 o 2;

- r es 3 o 4;

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

5. El compuesto de la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el compuesto de Fórmula (III-A) es un compuesto de Fórmula V-A:

- el carbono indicado por * tiene estereoquímica S o estereoquímica R;

- m es 0, ¹, 2, 3 o 4;

- n es ⁰, ¹o ²;

- cada R³es metilo;

- k es 0, ¹, 2, 3, 4, 5 o ⁶;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- q es 1 o 2;

- Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

6. El compuesto de la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el compuesto de Fórmula (III-A) es un compuesto de Fórmula V-B:

- el carbono indicado por * tiene estereoquímica S o estereoquímica R;

- m es 0, ¹, 2, 3 o 4;

- n es ⁰, ¹o ²;

- cada R³es metilo;

- k es 0, ¹, 2, 3, 4, 5 o ⁶;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- q es 1 o 2;

- r es 3, 4 o 5; y

7. El compuesto de la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el compuesto de Fórmula (III-A) es un compuesto de Fórmula VI-A o VI-B:

- el carbono indicado por * tiene estereoquímica S o estereoquímica R;

- m es 0, 1,2, 3 o 4;

- n es 0, 1 o 2;

- cada R3 es metilo;

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- q es 1 o 2;

- Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 3, 4 o 5;

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

8. El compuesto de la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el compuesto de Fórmula (III-A) es un compuesto de Fórmula VI-C o VI-D:

o

- el carbono indicado por * tiene estereoquímica S o estereoquímica R;

- m es 0, 1,2, 3 o 4;

- n es 0, 1 o 2;

- cada R3 es metilo;

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- q es 1 o 2;

- r es 3 o 4; y

9. El compuesto de la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el Anillo A es un anillo de fenilo, un anillo de piridilo o un anillo de pirazolilo, en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con (R1)m.

10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde:

(a) cada R1 se elige independientemente de deuterio, grupos alquilo C¹-C²y un grupo hidroxilo, y m es 0 o 1; o (b) n es 0.

11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y 5-8, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el Anillo D es un anillo heteroarilo de 5 miembros sustituido con (R4)q.

12. El compuesto de la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde:

(a) el Anillo D es un anillo de fenilo, un anillo de piridinilo, un anillo de pirazolilo, un anillo de imidazolidinona, un anillo de pirrolidinona o un anillo de piridinona, en donde el Anillo D está sustituido con (R4)q; o

(b) el Anillo D es un anillo de pirazolilo, o un anillo de piridinona, en donde el Anillo D está sustituido con R4.

13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y 5-8, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde:

(a) el anillo D es un anillo de pirazolilo, en donde el anillo D está sustituido con (R4)q; o

(b) el anillo D es:

en donde

indica el punto de unión del anillo D al anillo B; opcionalmente en donde el anillo D es:

en donde

indica el punto de unión del anillo D al anillo B.

14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde

(a) cada R4 se elige independientemente de un grupo oxo o grupos -(Y)k-R7, en donde:

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Y se elige independientemente de los grupos C(R5)(R6), grupos -O- y -NRa-, en donde un heteroátomo en -(Y)k-R7 no está unido a otro heteroátomo en -(Y)k-R7, y en donde:

- cada R5 y R6 se elige independientemente de hidrógeno, deuterio, halógenos, un grupo hidroxilo, grupos alquilo C1-C4 y grupos cicloalquilo C³-⁵, o R5 y R6 en el mismo carbono juntos forman un grupo cicloalquilo C^3-5u oxo;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- R7 se elige de hidrógeno, halógenos, un grupo ciano y grupos cicloalquilo C³-C¹⁰opcionalmente sustituidos con uno o más grupos elegidos de grupos alquilo C¹-C², grupos haloalquilo C¹-C²y halógenos, opcionalmente en donde cada R5 y R6 se elige independientemente de hidrógeno, deuterio, halógenos, un grupo hidroxilo, grupos alquilo C¹-C⁴y grupos cicloalquilo C³-⁵, o R5 y R6 en el mismo carbono juntos forman un grupo cicloalquilo C³-⁵; o

(b) cada R4 se elige independientemente de un grupo oxo o grupos -O-(Y)k-R7, en donde:

- k es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- R7 se elige de hidrógeno, halógenos, un grupo ciano y grupos cicloalquilo C³-C¹⁰opcionalmente sustituidos con uno o más grupos elegidos de grupos alquilo C¹-C², grupos haloalquilo C¹-C²y halógenos; y/o

(c) cada R4 se elige independientemente de:

en donde

indica el punto de unión de R4 al anillo D.

15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde:

(a) k es 3, 4, 5 o 6; y/o

(b) q es 1.

16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde Z es un conector divalente de fórmula (L)r, en donde:

(a)

- r es 3 o 4;

- cada L se elige independientemente de los grupos C(R8)(R9), grupos -O- y -NRb-, en donde un heteroátomo en Z no está unido a otro heteroátomo en Z, y en donde:

- cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno y deuterio; y

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²;

(b)

- r es 3 o 4;

- cada L se elige independientemente de grupos C(R8)(R9) y grupos -NRb-, en donde un heteroátomo en Z no está unido a otro heteroátomo en Z, y:

- cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno y deuterio; y

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y metilo;

(c)

- r es 3 o 4;

- cada L se elige independientemente de grupos C(R8)(R9) y grupos -NRb-, en donde un heteroátomo en Z no está unido a otro heteroátomo en Z, y en donde:

- cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno y deuterio; y

- cada Rb es hidrógeno; o

(d)

- r es 3 o 4;

- cada L se elige independientemente de grupos C(R8)(R9), grupos -O- y -NRb-, en done un heteroátomo en Z no está unido a otro heteroátomo en Z, en donde:

- cada R8 y R9 es hidrógeno; y

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-16, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde cada R3 es independientemente CD³.

18. El compuesto de la reivindicación 3 o la reivindicación 4, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde:

(a) r es 3 o 4; cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno y deuterio; y cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²;

(b) r es 3 o 4; cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno y deuterio; y cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y metilo;

(c) r es 3 o 4; cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno y deuterio; y cada Rb es hidrógeno; o (d) r es 3 o 4; cada R8 y R9 es hidrógeno; y cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C1-C2.

19. El compuesto de la reivindicación 6 o la reivindicación 8, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde:

(a) r es 3 o 4; y cada R8 y R9 se elige independientemente de hidrógeno y deuterio;

(b) r es 3 o 4; y cada R8 y R9 es hidrógeno; o

(c) r es 3 o 4; y cada R8 y R9 es deuterio.

20. El compuesto de la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el compuesto de Fórmula (III-A) o (III-B) se selecciona de:

o un derivado deuterado del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de esos compuestos o derivados deuterados.

21. Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto elegido entre los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones ¹-^{2 0}, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, y opcionalmente uno o más de:

(a) Compuesto II:

(b) Compuesto III o Compuesto III-d:

22. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-20 o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación ²¹para su uso en un método de tratamiento de la fibrosis quística que comprende administrar a un paciente con necesidad de ello el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones ^{1 - 2 0}o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación ^{2 1}.

23. Por lo menos un compuesto elegido de los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1-20, un derivado deuterado del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, y opcionalmente uno o más de:

(a) Compuesto II:

(b) Compuesto III o Compuesto III-d:

un derivado deuterado del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores;

para su uso en el tratamiento de la fibrosis quística.

24. Un compuesto de Fórmula (X):

un derivado deuterado del mismo o una sal de cualquiera de los anteriores,

en donde:

- Qa es un halógeno;

- X es O, NH o un N(alquilo C¹-C⁴);

- m es 0, 1, 2, 3 o 4;

- n es 0, 1 o 2;

- cada R3 es metilo;

- Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

25. Un compuesto de Fórmula (Y):

una sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores,

en donde:

- Qb es un halógeno;

- R10 es hidrógeno o un grupo protector;

- X es O, NH o un N(alquilo C¹-C⁴);

- m es 0, 1, 2, 3 o 4;

- n es 0, 1 o 2;

- cada R3 es metilo;

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- q es 1, 2, 3 o 4; y

- Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 1,2, 3, 4, 5 o 6;

26. Un método para preparar un compuesto de Fórmula (I):

acoplar el grupo NH del anillo C y el grupo Qb del anillo B de un compuesto de Fórmula (Y-I):

- Qb es un halógeno;

- X es O, NH o un N(alquilo C¹-C⁴);

- m es 0, 1, 2, 3 o 4;

- n es 0, 1 o 2;

- cada R3 es metilo;

- k es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- q es 1, 2, 3 o 4; y

- Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

27. El método de la reivindicación 26, en donde dicho acoplamiento se realiza en presencia de una base.

28. Un método para preparar un compuesto de Fórmula (Y)

y

Qb es un halógeno;

R¹⁰de Fórmula (Y) es hidrógeno o un grupo protector N;

R¹⁰de Fórmula (B) es un grupo protector N, y

el anillo A, anillo B, anillo D, X, R1, m, R2, n, R3, R4, q, Z, R10, y las variables en los mismos son como se indica en la reivindicación ¹.

29. El método de reivindicación 28, en donde:

(a) dicha reacción de un compuesto de Fórmula (A), una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, con un compuesto de Fórmula (B), una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, se realiza en presencia de una base; o

(b) dicha reacción de un compuesto de Fórmula (A), sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, con un compuesto de Fórmula (B), una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (A), sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, con un reactivo de acoplamiento y, posteriormente, con un compuesto de Fórmula (B), sal del mismo o un derivado deuterado. de cualquiera de los anteriores, en presencia de una base.

30. Un método para preparar un compuesto de Fórmula (Y-2):

- Qb es un halógeno;

- X es O, NH o un N(alquilo C¹-C⁴);

- m es 0, 1,2, 3 o 4;

- n es 0, 1 o 2;

- cada R3 es metilo;

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- q es 1, 2, 3 o 4;

- r es 1, 2, 3, 4 o 5;

- R10 es hidrógeno o un grupo protector;

31. El método de la reivindicación 30, en donde:

(a) dicha reacción de un compuesto de Fórmula (A), una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, con un compuesto de Fórmula (B-2), una sal del mismo o un derivado deuterado derivado de cualquiera de los anteriores, se realiza en presencia de una base; o

(b) dicha reacción de un compuesto de Fórmula (A), una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, con un compuesto de Fórmula (B-2), una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (A), una sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, con un reactivo de acoplamiento y posteriormente con un compuesto de Fórmula (B-2), un sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en presencia de una base;

opcionalmente en donde el método comprende además hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (D), una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, con un compuesto de Fórmula (E-2), una sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, para formar dicho compuesto de Fórmula (B-2), una sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores:

en donde Rd es un halógeno.

32. Un método para preparar un compuesto de Fórmula (Y-3):

33. El método de la reivindicación 32 en donde:

(a) dicha reacción de un compuesto de Fórmula (A), una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, con un compuesto de Fórmula (B-3), una sal del mismo o un derivado deuterado derivado de cualquiera de los anteriores, se realiza en presencia de una base; o

(b) dicha reacción de un compuesto de Fórmula (A), una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, con un compuesto de Fórmula (B-3), una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (A), una sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, con un reactivo de acoplamiento y posteriormente con un compuesto de Fórmula (B-3), un sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en presencia de una base;

opcionalmente en donde el método comprende además hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (D), una sal del mismo o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, con un compuesto de Fórmula (E-3), un sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, para formar dicho compuesto de Fórmula (B-3), una sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores:

en donde Rd es un halógeno.

34. Un método para preparar un compuesto de Fórmula (I)

que comprende

hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (X), una sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, con un compuesto de Fórmula (Z-1), una sal del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores:

en donde:

- Qa es un halógeno;

- X es O, NH o un N(alquilo C1-C4);

- m es 0, 1,2, 3 o 4;

- n es 0, 1 o 2;

- cada R3 es metilo;

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- q es 1, 2, 3 o 4; y

- Z es un conector divalente de Fórmula (L)r, en donde:

- r es 1,2, 3, 4, 5 o 6;

35. Un método para preparar un compuesto de Fórmula (IV-C):

en donde:

- Qa es un halógeno;

- el carbono indicado por * tiene estereoquímica S o estereoquímica R;

- m es 0, 1,2, 3 o 4;

- n es 0, 1 o 2;

- cada R3 es metilo;

- k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

- cada Ra se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C²; y

- q es ¹o ²;

- r es ³o ⁴;

- cada R⁸y R⁹se elige independientemente de hidrógeno, halógenos, grupos alquilo C¹-C², un grupo hidroxilo, grupos alcoxilo C¹-C²y grupos haloalcoxilo C¹-C²; y

- cada Rb se elige independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C¹-C².

36. El compuesto de la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el compuesto de Fórmula (III-A) o (III-B) se selecciona de:

sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y derivados deuterados de cualquiera de los anteriores.

37. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-20 o 36, en donde el compuesto está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable;

opcionalmente

en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de sodio, una sal de calcio o una sal de potasio; opcionalmente en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de calcio.

38. El compuesto de la reivindicación 36, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores, en donde el compuesto de Fórmula (III-A) o (III-B) se selecciona de:

sales farmacéuticamente aceptables del mismo y derivados deuterados de cualquiera de los anteriores.

39. El compuesto de la reivindicación 38, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de sodio, una sal de calcio o una sal de potasio.

40. El compuesto de la reivindicación 38 o la reivindicación 39, en donde:

está en forma de sal de calcio.

41. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-20 o 36-40 para su uso en un método para tratar la fibrosis quística que comprende administrar a un paciente con necesidad de ello el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-20 o 36-40, en donde el compuesto se administra en combinación con el Compuesto III o el Compuesto III-d.

42. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-20 o 36-40 para su uso en un método para tratar la fibrosis quística que comprende administrar a un paciente con necesidad de ello el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-20 o 36-40, en donde el compuesto se administra en combinación con (a) el Compuesto II y (b) el Compuesto III o el Compuesto IlI-d.

43. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-20 o 36-40 para su uso en el tratamiento de la fibrosis quística.

44. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 22 o 41-43, en donde el compuesto está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable,

opcionalmente en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de sodio, una sal de calcio o una sal de potasio,

opcionalmente en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de calcio.

45. El compuesto para el uso de la reivindicación 43 o la reivindicación 44, en donde el tratamiento comprende además:

(a) la administración del Compuesto III;

(b) la administración del Compuesto III-d;

(c) la administración del Compuesto II y del Compuesto III; o

(d) la administración del Compuesto II y del Compuesto III-d.