JP2023513354A - カルパイン－２阻害剤化合物および治療方法 - Google Patents

カルパイン－２阻害剤化合物および治療方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2023513354A
JP2023513354A JP2022548842A JP2022548842A JP2023513354A JP 2023513354 A JP2023513354 A JP 2023513354A JP 2022548842 A JP2022548842 A JP 2022548842A JP 2022548842 A JP2022548842 A JP 2022548842A JP 2023513354 A JP2023513354 A JP 2023513354A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
integer
independently
alkyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022548842A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2021163631A5 (ja
Inventor
ミシェル ボードリー，
Original Assignee
ウェスタン ユニバーシティ オブ ヘルス サイエンシズ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ウェスタン ユニバーシティ オブ ヘルス サイエンシズ filed Critical ウェスタン ユニバーシティ オブ ヘルス サイエンシズ
Publication of JP2023513354A publication Critical patent/JP2023513354A/ja
Publication of JPWO2021163631A5 publication Critical patent/JPWO2021163631A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/58—Y being a hetero atom
    • C07C275/60—Y being an oxygen atom, e.g. allophanic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/06—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

神経細胞死に関連する障害または症状などの障害の治療を含む、式（Ｉ）または（Ｘ）の化合物が提供される。一態様では、カルパイン－２の選択的阻害剤である化合物が提供される。好ましい化合物は、急性神経変性を治療するために有用であり得る。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年２月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／９７５，６４４号の利益を主張し、その全体があらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。
本発明の分野
本発明は、カルパイン－２の機能を阻害する生成物、ならびにカルパイン－２の活性化または活性を特異的に阻害する方法、ならびにカルパイン－２の機能を妨害する分子による治療の影響を受けやすい神経変性疾患を治療および予防する方法に関する。
多くの研究は、カルシウム依存性プロテアーゼであるカルパインが神経変性の急性および慢性動物モデルの両方において神経変性に関与することを示している。特に、カルパインは、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に続くニューロン変性および軸索損傷において重要な役割を果たすことが示されている。ＴＢＩに起因する神経病理学の原因となる機序に関して多くが過去数十年にわたって学習されてきたが、ＴＢＩに対するほとんどの治療は、ＴＢＩに続く症状、特に神経行動障害を標的とし、神経保護を提供しようと試みる治療はほとんどない。
脳内の２つの主要なカルパインアイソフォームであるカルパイン－１およびカルパイン－２は、シナプス可塑性および神経変性の両方において反対の機能を果たす。カルパイン－１はシナプス可塑性の誘導に必要であるが、カルパイン－２は、誘導事象に続く数分の間シナプス可塑性の程度を制限する（Ｗａｎｇ他、２０１４）。同様に、カルパイン－１は神経保護的であり、カルパイン－２は神経変性性である（Ｗａｎｇ他、２０１３）。カルパイン－１／２のこれらの二重および反対の機能、ならびにこれらの２つのカルパインアイソフォームに対する選択的阻害剤の欠如は、翻訳用途、特に神経変性の予防のためのカルパイン阻害剤の開発における以前の困難さの原因である。カルパイン－１活性化はシナプスＮＭＤＡ受容体刺激に関連しており、これは長期増強（ＬＴＰ）誘導におけるその必要な役割を説明する。それはまた、シナプスＮＭＤＡ受容体刺激によって誘発される神経保護にも関与する。一方、カルパイン－２は、シナプス外ＮＭＤＡ受容体刺激に関連しており、神経変性に関与している。カルパイン－２はまた、ＢＤＮＦ－＞ＥＲＫ媒介リン酸化によって活性化され、Θバースト刺激（ＴＢＳ）後のＬＴＰの程度を制限する。したがって、選択的カルパイン－２阻害剤は、神経保護および認知エンハンサーの両方であり得る。選択的カルパイン－２阻害剤は、ＴＢＩだけでなく、脳卒中、脳震盪、脳内出血、急性緑内障、および脊髄損傷を含むニューロン死に関連するいくつかの急性適応症にも使用することができる。それらはまた、発作活動によって誘発される神経変性を予防するために使用することができ、したがって、てんかん発作を予防するために有用であり得る。
一態様では、カルパイン－２の選択的阻害剤である化合物が提供される。
好ましい化合物は、急性神経変性を治療するために有用であり得る。
特定の態様では、以下の式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023513354000002
 ［式中、Ａは炭素環式アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－ＣＯＮＨ－ＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）または－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨなどの非水素置換基であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、直鎖または分岐アルキルであってもよく、
ｎは独立して、０（環Ａは非置換である）から環の原子価によって許容される値までの整数であり、例えばＡがフェニルである場合に５であり、
ｍは、独立して、０～６の整数であり、
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ、同一または異なって、１～６個の炭素を有する置換されていてもよいアルキレンであり（例えば－（ＣＨ２）ｐ、ｐは１～６であり、各炭素は０個、１個または２個の非水素置換基を有していてもよい）、
Ｒ２は、非水素置換基、例えば、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、またはメチルなどの非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである］
およびその薬学的に許容され得る塩が提供される。
特定の好ましい態様では、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。特定の態様では、ＲａおよびＲｂは独立して水素、メチル、エチル、またはプロピル（例えば、イソプロピル）である。特定の態様では、ＲａおよびＲｂは独立して水素またはメチルである。特定の態様では、ＲａおよびＲｂは水素である。特定の態様では、ＲａおよびＲｂはメチルである。特定の態様では、Ｒａは水素であり、Ｒｂはメチルである。特定の態様では、ＲａおよびＲｂは独立して水素またはイソプロピルである。特定の態様では、Ｒａは水素であり、Ｒｂはイソプロピルである。
特定の好ましい態様では、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。特定の態様では、ＲｃおよびＲｄは独立して水素、メチル、エチル、またはプロピル（例えば、イソプロピル）である。特定の態様では、ＲｃおよびＲｄは独立して水素またはメチルである。特定の態様では、ＲｃおよびＲｄは水素である。特定の態様では、ＲｃおよびＲｄはメチルである。特定の態様では、Ｒｃは水素であり、Ｒｄはメチルである。
特定の好ましい態様では、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、メチルまたはエチルである。特定の態様では、Ｒ４およびＲ５はメチルである。
好ましい態様では、Ｌ１およびＬ２の一方または両方は、メチレン（－ＣＨ２－）およびエチレン（－ＣＨ２－ＣＨ２－）などの非置換アルキレンである。
さらなる好ましい態様では、基Ａは、フェニルなどの炭素環式アリール、または置換されていてもよいピリジニルもしくは置換されていてもよいピラジニルなど、１つまたは複数の窒素環員を有するヘテロアリールである。
特定の態様では、ｎは、０、１、２、または３、例えば０もしくは１、または１であり得る。
特定の好ましい態様では、式（ＩＩ）の構造を有する化合物が提供される。
Figure 2023513354000003
化合物は、以下を含むラセミ体であり得る。
Figure 2023513354000004
化合物は、好ましくは式（ＩＩＡ）を有する。
Figure 2023513354000005
特定の態様では、Ｒ１は－ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、式中、ｍは０または１であり、好ましくはｍは０であり、ＲａおよびＲｂは水素またはメチルである。例えば、Ｒ１は、－ＣＯＮＨ２または－ＣＯＮＨＣＨ３である。
特定の態様では、Ｒ１は－Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、式中、ｍは１、２または３であり、好ましくはｍは２であり、ＲａおよびＲｂは水素またはメチルである。例えば、Ｒ１は、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３である。
特定の態様では、Ｒ１は－ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、式中、ｍは１、２または３であり、好ましくはｍは２であり、ＲａおよびＲｂは水素、メチル、またはイソプロピルである。例えば、Ｒ１は－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）である。
特定の態様では、Ｒ１は－ＣＯＮＨ－ＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であり、式中、ＲｃおよびＲｄは独立して水素またはメチルである。例えば、Ｒ１は－ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２または－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３である。
特定の態様では、Ｒ１は－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、式中、ｍは１、２または３であり、好ましくはｍは１であり、ＲａおよびＲｂは水素またはメチルである。例えば、Ｒ１は－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）または－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
特定の態様では、Ｒ１は－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨであり、ｍは１、２、または３であり、好ましくはｍは２である。例えば、Ｒ１は－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
特定の好ましい態様では、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物が提供され、
Figure 2023513354000006
 、式中、Ｒ１Ａはシアノまたは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ１ＢはＣ１－Ｃ６アルコキシである。
化合物は、以下を含むラセミ体であり得る。
Figure 2023513354000007
化合物は、好ましくは式（ＩＩＩＡ）を有する。
Figure 2023513354000008
特定の態様では、Ｒ１Ａはシアノ（－ＣＮ）またはメチルなどの非置換アルキルであり、Ｒ１ＢはＣ１－Ｃ６アルコキシ、好ましくは－ＯＣＨ３である。
特定の好ましい態様では、以下の構造を有する化合物が提供される。
Figure 2023513354000009
化合物は、以下を含むラセミ体であり得る。
Figure 2023513354000010
化合物は、好ましくは
Figure 2023513354000011
 の構造を有する。
特定の態様では、以下の式（Ｘ）の化合物：
Figure 2023513354000012
 ［式中、
Ａは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、カルボキシル（－Ｃ（Ｏ）Ｏ－）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｂは、炭素環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｌ１は、結合、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、
Ｌ２は、結合、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンまたは－Ｓ（Ｏ）２－であり、
各Ｒ１は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、または－Ｏ（Ｐｈ）Ｘであり、
Ｒ２は非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロシクロアリール、ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、または－Ｏ（Ｐｈ）Ｘであり、
２個のＲ６は、それに結合している原子と一緒になって、場合により結合して、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、水素、ハロゲンで場合により置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、アミンまたは非置換Ｃ３－６シクロアルキルであり、
Ｘはハロゲンであり、
ｎは、独立して、０～１２の整数であり、
ｍは、独立して、０～６の整数であり、
ｋは、独立して、０～１２の整数である］、
およびその薬学的に許容され得る塩が提供される。
特定の好ましい態様では、Ａはフェニルであり、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、ｐは１～４である。
化合物は、以下の式（ＸＩ）を有する。
Figure 2023513354000013
 Ｂ、Ｒ１、ｎ、ｐ、Ｒ２、Ｌ２、Ｒ６およびｋは上に定義される通りである。ｎは０～５の整数である。
特定の好ましい態様では、－Ｌ２－Ｂ－は
Figure 2023513354000014
 である。
化合物は、以下の式（ＸＩ－ａ）を有する。
Figure 2023513354000015
 Ｒ１、ｎ、ｐ、Ｒ２、Ｌ２、Ｒ６は上に定義される通りである。ｋは０～５の整数である。
化合物は、以下の式（ＸＩ－ｂ）を有する。
Figure 2023513354000016
 Ｒ１、ｎ、ｐ、Ｒ２、Ｌ２、Ｒ６は上に定義される通りである。ｋは０～４の整数である。
化合物は、以下の式（ＸＩ－ｃ）を有する。
Figure 2023513354000017
 Ｒ１、ｎ、ｐ、Ｒ２、Ｌ２、Ｒ６は上に定義される通りである。ｋは０～３の整数である。
化合物は、以下の式（ＸＩ－ｄ）を有する。
Figure 2023513354000018
 Ｒ１、ｎ、ｐ、Ｒ２、Ｌ２、Ｒ６は上に定義される通りである。ｋは０～６の整数である。
特定の好ましい態様では、Ｌ１は、結合、メチレン、またはエチレンであり、Ａは、Ｃ１－４アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
特に特定の好ましい態様では、－Ｌ１－Ａ－Ｒ１は
Figure 2023513354000019
 である。
特定の好ましい態様では、化合物は以下の式（ＸＩＩ）を有する。
Figure 2023513354000020
 Ｒ１、ｎ、ｐ、Ｒ２、Ｌ２、Ｒ６は上に定義される通りである。ｋは０～５の整数であり、ｎは０～５の整数である。
特定の態様では、以下の式（ＸＩＩＩ）の化合物：
Figure 2023513354000021
 ［式中、
各Ｒ１は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、または－Ｏ（Ｐｈ）Ｘであり、
Ｒ２は非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロシクロアリール、ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、または－Ｏ（Ｐｈ）Ｘであり、
２つのＲ６は、それに結合している原子と一緒になって、場合により結合して、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒａ，Ｒｂ，Ｒｃ，およびＲｄは、独立して、水素、ハロゲンで場合により置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、アミンまたは非置換Ｃ３－６シクロアルキルであり、
Ｘはハロゲンであり、
ｎは、独立して、０～５の整数であり、
ｍは、独立して、０～６の整数であり、
ｋは、独立して、０～５の整数であり、
ｐは、独立して、０～６の整数である］、
およびその薬学的に許容され得る塩が提供される。
特定の態様では、以下の式（ＸＩＶ）の化合物：
Figure 2023513354000022
 ［式中、各Ｒ１は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、または－Ｏ（Ｐｈ）Ｘであり、
Ｒ２は非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロシクロアリール、ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、または－Ｏ（Ｐｈ）Ｘであり、
２つのＲ６は、それに結合している原子と一緒になって、場合により結合して、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒａ，Ｒｂ，Ｒｃ，およびＲｄは、独立して、水素、ハロゲンで場合により置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、アミンまたは非置換Ｃ３－６シクロアルキルであり、
Ｘはハロゲンであり、
ｎは、独立して、０～５の整数であり、
ｍは、独立して、０～６の整数であり、
ｋは、独立して、０～５の整数であり、
ｐは、独立して、０～６の整数である］、
およびその薬学的に許容され得る塩が提供される。
好ましい態様では、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
特定の好ましい態様では、以下の構造を有する化合物が提供される。
Figure 2023513354000023
化合物は、以下を含むラセミ体であり得る。
Figure 2023513354000024
化合物は、好ましくは
Figure 2023513354000025
 の構造を有する。
前記化合物を含む医薬組成物、および前記化合物で神経変性障害を治療する方法も提供される。特定の態様では、患者の外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を治療する方法が提供され、この方法は、それを必要とする患者に有効量の本明細書に記載の化合物または組成物を投与することを含む。特定の態様では、本明細書に記載の化合物または組成物の有効量を対象に投与することによって、神経細胞死に関連する障害または症状に罹患している対象を治療する方法が提供される。例えば、対象は、脳卒中、脳震盪、脳内出血、てんかん、急性緑内障および脊髄損傷などの特定の疾患または障害に罹患していると特定され得る。化合物または組成物は、経口投与、静脈内注射、皮下注射、鼻腔内送達、または大槽内注射で構成される群から選択される方法によって投与される。
治療方法は、一般に、哺乳動物、特にヒトを含む霊長類などの対象に、本明細書に開示される１つ以上の化合物の有効量を投与することを含む。適切な対象が特定され、治療のために選択され得る。次に、本明細書中に開示される１つまたは複数の化合物が、特定された対象に投与され得る。
本発明の他の態様を以下に開示する。
カルパイン－１に対するカルパイン－２のＮＡ１１２のインビトロでの選択性を示すアッセイ結果を示す。 カルパイン－１に対するカルパイン－２のＮＡ１１２のインビボでの選択性を示すアッセイ結果を示す。 ＴＢＩ＋０．１ｍｇ／ｋｇまたは１．０ｍｇ／ｋｇのＮＡ１１２腹腔内注射の２４時間後に投与した、ＤＭＳＯ溶液中のＮＡ１１２のインビボ有効性を示す。 示された用量のＮＡ１０１（Ｃ２Ｉ）をＴＢＩの１時間後にＷＴマウスに腹腔内注射し、ＴＢＩの２４時間後に細胞を分析した、脳の同側におけるＴＵＮＥＬ標識変性細胞の数を示す。 示された用量のＮＡ１１２（Ｃ１２）をＴＢＩの１時間後にＷＴマウスに腹腔内注射し、ＴＢＩの２４時間後に細胞を分析した、脳の同側におけるＴＵＮＥＬ標識変性細胞の数を示す。 マウス血漿中のＮＡ１１２の安定性を示す。 推定半減期を有するマウス肝臓ホモジネート中のＮＡ１１２の安定性を示す。 カルパイン－２およびカルパイン－１に対するＮＡ１１２Ａ（Ｓ－Ｓ異性体）の活性を示す。 ＮＡ１１２Ａ（Ｓ－Ｓ異性体）がマウス血漿中で不活性になったことを示す。 カルパイン－１に対するカルパイン－２のリボソーム形成におけるＮＡ１１２のインビトロでの選択性を示すアッセイ結果を示す。 図１０Ａとの比較のためにＤＭＳＯに溶解したＮＡ１１２を用いて得られた値を示す。 ＤＭＳＯに対するリポソームのＮＡ１１２インビボ有効性を示す。 リポソームにおけるＮＡ１１２のインビボ有効性を示し、２匹の異なる動物からの画像は、ＮＡ１１２処置マウスにおけるＴＵＮＥＬ染色の減少を例示することが示される。 図１２に示されたものと同様の画像におけるＴＵＮＥＬ陽性細胞の数を有するグラフを示す。 静脈内注射後の様々な時点におけるＮＡ１１２血漿中濃度の変化を示す。 静脈内注射後の様々な時点におけるＮＡ１１２脳内濃度の変化を示す。 ２コンパートメントモデルを用いたＮＡ１１２血漿中濃度の変化を示す。 カルパイン－１に対するカルパイン－２のＮＡ１８４の選択性のアッセイ結果を示す。 ＰＢＳにおけるＮＡ１８４Ａの迅速なエピマー化を示す。 ＷＴおよびカルパイン－１ ＫＯマウスにおけるカルパイン－１活性およびカルパイン－２活性についてのＮＡ１８４ ＩＣ５０の結果を示す。 ＷＴマウスのＴＢＩ＋ＴＢＩの１時間後の示された用量によるＮＡ１８４腹腔内注射の２４時間後のＴＵＮＥＬ染色の定量化によるインビボ有効性を示す図である。 図２１Ａおよび図２１Ｂは、ＮＡ８４が、これらの条件下で、雄および雌のマウスおよびラットにおいて等しく良好にカルパイン－２を有意に阻害したことを示す。 図２２Ａ、図２２Ｂおよび図２２Ｃは、ＮＡ１８４が、ＴＢＩの１時間後および８時間後に２回注射されたときに、皮質における細胞死を有意に防止し、雄および雌のラットにおいて同程度に細胞死を防止したことを示す。 ラットにおけるカルパイン－２活性と脳細胞死との相関を示す。
化合物
論じられるように、一態様では、以下の式（Ｉ）の化合物が提供され、
Figure 2023513354000026
 式中、Ａ、Ｒ１、ｎ、Ｌ１、Ｒ２、Ｌ２、Ｒ４およびＲ５は上に定義される通りである。特定の態様では、好ましくは、Ｒ１は存在しないか（ｎは０であり、Ａ環は非水素置換基を含まない）、アルキル、アルコキシまたはハロゲンであり、Ａはフェニルまたはヘテロアリールなどの炭素環式アリールであり、Ｌ１およびＬ２はそれぞれ非置換アルキレン、特にメチレン（－ＣＨ２－）であり、Ｒ４およびＲ５は独立して水素であるか、またはメチルなどの非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
特定の好ましい態様では、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、メチルまたはエチルである。特定の態様では、Ｒ４およびＲ５はメチルである。
例示的な好ましいＡ－Ｌ１－基としては、以下が挙げられる。
Figure 2023513354000027
上記はまた、他のＬ１リンカーを有する好ましいＡ基である。
特定の好ましい態様において、Ｌ１に最も隣接するキラル炭素は、（Ｓ）配置を有する。特定の態様では、Ｌ１に最も隣接するキラル炭素は、（Ｒ）配置を有する。
特定の好ましい態様において、Ｌ２に最も隣接するキラル炭素は、（Ｓ）配置を有する。特定の態様では、Ｌ２に最も隣接するキラル炭素は、（Ｒ）配置を有する。
本発明の化合物は、ラセミ混合物または光学純度が高い（ｏｐｔｉｃａｌｌｙ ｅｎｒｉｃｈｅｄ）混合物として利用され得る。
本発明の特に好ましい化合物は、以下の式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有し得るＮＡ１１２の化合物類似体である。
Figure 2023513354000028
特定の態様では、Ｒ１Ａはシアノまたは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ１ＢはＣ１－Ｃ６アルコキシである。特定の態様では、Ｒ１Ａはシアノ（－ＣＮ）またはメチルなどの非置換アルキルであり、Ｒ１ＢはＣ１－Ｃ６アルコキシ、好ましくは－ＯＣＨ３である。
特に好ましい化合物ＮＡ１１２は、以下の構造を有する。
Figure 2023513354000029
別の態様では、式（Ｘ）の化合物
Figure 2023513354000030
 ［式中、
Ａは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、カルボキシル（－Ｃ（Ｏ）Ｏ－）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｂは、炭素環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｌ１は、結合、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、
Ｌ２は、結合、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンまたは－Ｓ（Ｏ）２－であり、
各Ｒ１は非水素置換基、例えばＣ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロシクロアリール、ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、または－Ｏ（Ｐｈ）Ｘであり、
Ｒ２は場合により置換されてもよいＣ１－Ｃ６アルキルなどの非水素置換基であり、
各Ｒ６は、独立して、非水素置換基、例えばＣ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロシクロアリール、ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、または－Ｏ（Ｐｈ）Ｘであり、
２つのＲ６は、それに結合している原子と一緒になって、場合により結合して、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、水素、ハロゲンで場合により置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、アミンまたは非置換Ｃ３－６シクロアルキルであり、
Ｘはハロゲンであり、
ｎは独立して、０（環Ａは非置換である）から環の原子価によって許容される値、例えばＡがフェニルである場合に５であり、、
ｍは、独立して、０～６の整数であり、
ｋは、独立して、０（環Ｂは非置換である）から環の原子価によって許容される値、例えば５までの整数であり、Ｂはフェニルである］、
およびその薬学的に許容され得る塩が提供される。
特定の実施形態において、式（Ｘ）の化合物は、以下を含むラセミ体であり得る。
Figure 2023513354000031
Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ６、ｎおよびｋは上に定義される通りである。
特定の実施形態において、Ｌ１は、（例えば、－（ＣＨ２）ｐ、ｐは１～６であり、各炭素は０個、１個または２個の非水素置換基を有していてもよい）を有する置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキレンである。
特定の実施形態において、Ｌ２は、１～６個の炭素を有する置換されていてもよいアルキレン（例えば、－（ＣＨ２）ｐ、ｐは１～６であり、各炭素は０個、１個または２個の非水素置換基を有していてもよい）、または－Ｓ（Ｏ）２－である。
特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。例えば、Ｒ２は、直鎖非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは分岐Ｃ３－Ｃ６アルキル、例えばイソプロピル、イソブチルまたはｔ－ブチルである。
特定の態様では、ＲａおよびＲｂは独立して、水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
特定の実施形態では、ＲｃおよびＲｄは独立して水素またはメチルである。
特定の好ましい態様では、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。特定の態様では、ＲａおよびＲｂは独立して水素、メチル、エチル、またはプロピル（例えば、イソプロピル）である。特定の態様では、ＲａおよびＲｂは独立して水素またはメチルである。特定の態様では、ＲａおよびＲｂは水素である。特定の態様では、ＲａおよびＲｂはメチルである。特定の態様では、Ｒａは水素であり、Ｒｂはメチルである。特定の態様では、ＲａおよびＲｂは独立して水素またはイソプロピルである。特定の態様では、Ｒａは水素であり、Ｒｂはイソプロピルである。
特定の好ましい態様では、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。特定の態様では、ＲｃおよびＲｄは独立して水素、メチル、エチル、またはプロピル（例えば、イソプロピル）である。特定の態様では、ＲｃおよびＲｄは独立して水素またはメチルである。特定の態様では、ＲｃおよびＲｄは水素である。特定の態様では、ＲｃおよびＲｄはメチルである。特定の態様では、Ｒｃは水素であり、Ｒｄはメチルである。
特定の実施形態では、Ａはフェニルであり、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、ｐは０～６（ｐが０の場合、Ｌ１は結合）である。好ましくは、ｐは１～６である。
化合物は、式（ＸＩ）を有し得る。
Figure 2023513354000032
 Ｂ、Ｒ１、ｐ、Ｒ２、Ｌ２、Ｒ６およびｋは上に定義される通りである。ｎは０～５の整数である。
特定の実施形態において、式（ＸＩ）の化合物は、以下を含むラセミ体であり得る。
Figure 2023513354000033
 Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ６、ｎ、ｐおよびｋは上に定義される通りである。
特定の実施形態において、－Ｌ２－Ｂ－は以下である。
Figure 2023513354000034
化合物は、式（ＸＩ－ａ）を有し得る。
Figure 2023513354000035
 Ｒ１、ｎ、ｐ、Ｒ２、およびＲ６は上に定義される通りである。ｋは０～５の整数である。
特定の実施形態において、式（ＸＩ－ａ）の化合物は、以下を含むラセミ体であり得る。
Figure 2023513354000036
 Ｒ１、ｎ、ｐ、Ｒ２、ｋおよびＲ６は上に定義される通りである。
特定の実施形態では、式（ＸＩ－ａ）において、ｎは０である。例えば、化合物は以下である。
Figure 2023513354000037
Figure 2023513354000038
Figure 2023513354000039


Figure 2023513354000040
Figure 2023513354000041
特定の実施形態では、式（ＸＩ－ａ）において、ｎは１～２である。例えば、化合物は以下である。
Figure 2023513354000042
Figure 2023513354000043
Figure 2023513354000044
Figure 2023513354000045
化合物は、式（ＸＩ－ｂ）を有し得る。
Figure 2023513354000046
 Ｒ１、ｐ、Ｒ２およびＲ６は上に定義される通りである。ｎは０～５の整数であり、ｋは０～４の整数である。
特定の実施形態において、式（ＸＩ－ｂ）の化合物は、以下を含むラセミ体であり得る。
Figure 2023513354000047
 Ｒ１、ｎ、ｋ、ｐ、Ｒ２およびＲ６は上に定義される通りである。
例えば、化合物は以下である。
Figure 2023513354000048
化合物は、式（ＸＩ－ｃ）を有し得る。
Figure 2023513354000049
 Ｒ１、ｎ、ｐ、Ｒ２、およびＲ６は上に定義される通りである。ｋは０～３の整数である。
特定の実施形態において、式（ＸＩ－ｃ）の化合物は、以下を含むラセミ体であり得る。
Figure 2023513354000050
 Ｒ１、ｎ、ｋ、ｐ、Ｒ２およびＲ６は上に定義される通りである。
例えば、化合物は
Figure 2023513354000051
 である。
化合物は、式（ＸＩ－ｄ）を有し得る。
Figure 2023513354000052
 Ｒ１、ｎ、ｐ、Ｒ２、およびＲ６は上に定義される通りである。ｋは０～６の整数である。
特定の実施形態において、式（ＸＩ－ｄ）の化合物は、以下を含むラセミ体であり得る。
Figure 2023513354000053
 Ｒ１、ｎ、ｋ、ｐ、Ｒ２およびＲ６は上に定義される通りである。
例えば、化合物は
Figure 2023513354000054
 である。
特定の実施形態において、Ｌ１は結合、メチレンまたはエチレンであり、ＡはＣ１－４アルキル、シクロアルキル（例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）またはヘテロシクロアルキル（例えば、５～１２員ヘテロシクロアルキレン）である。
特定の実施形態において、－Ｌ１－Ａ－Ｒ１は以下である。
Figure 2023513354000055
例えば、化合物は以下である。
Figure 2023513354000056
Figure 2023513354000057
Figure 2023513354000058
特定の実施形態において、－Ｌ２－Ｂは
Figure 2023513354000059
 である。
特定の実施形態において、化合物は、式（ＸＩＩ）を有する。
Figure 2023513354000060
 Ｒ１、ｐ、Ｒ２およびＲ６は上に定義される通りである。ｎは０～５の整数であり、ｋは０～５の整数である。
特定の実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物は、以下を含むラセミ体であり得る。
Figure 2023513354000061
 Ｒ１、ｎ、ｐ、ｋ、Ｒ２およびＲ６は上に定義される通りである。
特定の実施形態において、２個のＲ６は、それに結合している原子と一緒になって結合して、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成する。
式（ＸＩＩ）の化合物は以下の構造を有し得る。
Figure 2023513354000062
一態様では、化合物は式（ＸＩＩＩ）、
Figure 2023513354000063
 ［式中、
各Ｒ１は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、または－Ｏ（Ｐｈ）Ｘであり、
Ｒ２は非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロシクロアリール、ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、または－Ｏ（Ｐｈ）Ｘであり、
２つのＲ６は、それに結合している原子と一緒になって、場合により結合して、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒａ，Ｒｂ，Ｒｃ，およびＲｄは、独立して、水素、ハロゲンで場合により置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、アミンまたは非置換Ｃ３－６シクロアルキルであり、
Ｘはハロゲンであり、
ｎは、独立して、０～５の整数であり、
ｍは、独立して、０～６の整数であり、
ｋは、独立して、０～５の整数であり、
ｐは、独立して、０～６の整数である］、
およびその薬学的に許容され得る塩が提供される。
特定の実施形態において、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、以下を含むラセミ体であり得る。
Figure 2023513354000064
 Ｒ１、ｎ、ｋ、ｐ、Ｒ２およびＲ６は上に定義される通りである。
例えば、化合物は以下である。
Figure 2023513354000065
一態様では、化合物は式（ＸＩＶ）
Figure 2023513354000066
 ［式中、
各Ｒ１は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、または－Ｏ（Ｐｈ）Ｘであり、
Ｒ２は非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロシクロアリール、ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、または－Ｏ（Ｐｈ）Ｘであり、
２つのＲ６は、それに結合している原子と一緒になって、場合により結合して、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、水素、ハロゲンで場合により置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、アミンまたは非置換Ｃ３－６シクロアルキルであり、
Ｘはハロゲンであり、
ｎは、独立して、０～５の整数であり、
ｍは、独立して、０～６の整数であり、
ｋは、独立して、０～５の整数であり、
ｐは、独立して、０～６の整数である］、
およびその薬学的に許容され得る塩が提供される。
特定の実施形態において、式（ＸＩＶ）の化合物は、以下を含むラセミ体であり得る。
Figure 2023513354000067
例えば、化合物は以下である。
Figure 2023513354000068
好ましい化合物ＮＡ１８４は、以下の構造を有する。
Figure 2023513354000069
化合物は、以下を含むラセミ体であり得る。
Figure 2023513354000070
特に好ましい化合物ＮＡ１８４は、以下の構造を有するＳ－Ｓ異性体である。
Figure 2023513354000071
これらの化合物は、カルパイン－２選択的阻害剤であり得る。本明細書で言及される「カルパイン－２選択的阻害剤」または「選択的カルパイン－２阻害剤」は、カルパイン－１に対するそのＫｉよりも低いカルパイン－２阻害定数（Ｋｉ）を有する化合物である。例えば、カルパイン－２選択的阻害剤は、カルパイン－１に対するそのＫｉよりも２倍～１０倍低いカルパイン－２に対するＫｉを有する化合物である。好ましくは、カルパイン－２選択的阻害剤は、インサイチュアッセイにおけるカルパイン－１のＩＣ５０よりも１０～５０倍低いカルパイン－２のＩＣ５０値を有する化合物である。例えば、インサイチュカルパイン－１およびカルパイン－２活性の活性に対するＮＡ１１２のＩＣ５０値が測定された（Ｗａｎｇ他、２０１４）。ＩＣ５０カルパイン－１／ＩＣ５０カルパイン－２の比として測定されたカルパイン－２に対するＮＡ１１２の選択性は約１３であった。
本発明の化合物は、不斉炭素原子（光学中心またはキラル中心）を有し、絶対立体化学に関して（Ｒ）－または（Ｓ）－異性体として定義され得るエナンチオマー、ラセミ体、立体異性形態、および個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。本発明は、上記のラセミ体および光学的に純粋な形態の化合物を含むことを意味する。光学活性（Ｒ）－および（Ｓ）－異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技術を使用して分解され得る。
特に明記しない限り、本明細書に示される構造は、構造の全ての立体化学形態、すなわち、各不斉中心のＲおよびＳ配置を含むことも意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内である。
「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみで構成され、１～１２個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、１～８個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ８アルキル）または１～６個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ６アルキル）を有し、単結合によって分子の残りに結合している、飽和直鎖または分岐炭化水素鎖ラジカルを指す。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（ｉｓｏ－プロピル）、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）、３－メチルヘキシル、２－メチルヘキシルなどが挙げられる。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、それぞれ炭素および水素のみで構成される、分子の残りをラジカル基に連結する直鎖または分岐二価炭化水素（アルキル）鎖を指す。アルキレンは、１～１２個の炭素原子を有することができ、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ－ブチレンなどである。アルキレン鎖は、単結合または二重結合を介して分子の残りの部分に結合している。分子の残りの部分へのアルキレン鎖の結合点は、鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介することができる。「場合により置換されたアルキレン」は、アルキレンまたは置換アルキレンを指す。
「アルコキシ」は、式－ＯＲａの基を指し、Ｒａは、上で定義したように示された数の炭素原子を有するアルキルである。アルコキシ基の例としては、限定されないが、－Ｏ－メチル（メトキシ）、－Ｏ－エチル（エトキシ）、－Ｏ－プロピル（プロポキシ）、－Ｏ－イソプロピル（イソプロポキシ）などが挙げられる。
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体で、または他の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状バージョンを意味する。シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは芳香族ではない。さらに、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りの部分に結合している位置を占めることができる。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、１－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジル）、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－モルホリニル、３－モルホリニル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロチエン－２－イル、テトラヒドロチエン－３－イル、１－ピペラジニル、２－ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、それぞれシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから誘導される二価の基を意味する。
「炭素環式アリール」または「シクロアルキル」は、水素、６～１８個の炭素原子、および少なくとも１つの芳香環を含むが、芳香環中にヘテロ（Ｎ、ＯまたはＳ）環員を含まない、炭化水素環系ラジカルを指す。例示的な炭素環式アリールは、水素、６～９個の炭素原子、および少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系ラジカル、水素、９～１２個の炭素原子、および少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系ラジカル、水素、１２～１５個の炭素原子、および少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系ラジカル、または水素、１５～１８個の炭素原子、および少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系ラジカルである。本発明の目的のために、炭素環式アリールラジカルは、縮合または架橋環系を含み得る単環式、二環式、三環式または四環式環系であり得る。炭素環式アリールラジカルには、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレンおよびトリフェニレンから誘導される炭素環式アリールラジカルが含まれるが、これらに限定されない。「場合により置換された炭素環式アリール」は、非置換の炭素環式アリール基または置換炭素環式アリール基を指す。
シクロアルキルはシクロアルケニルである。「シクロアルケニル」という用語は、その単純な通常の意味に従って使用される。実施形態において、シクロアルケニルは、単環式、二環式または多環式のシクロアルケニル環系である。実施形態において、単環式シクロアルケニル環系は、３～８個の炭素原子を含む環状炭化水素基であり、そのような基は不飽和であるが（すなわち、少なくとも１つの環状炭素炭素二重結合を含む）、芳香族ではない。単環式シクロアルケニル環系の例としては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。実施形態では、二環式シクロアルケニル環は、架橋単環式環または縮合二環式環である。実施形態では、架橋単環式環は、単環式シクロアルケニル環を含み、単環式環の２つの隣接しない炭素原子は、１～３個の追加の炭素原子のアルキレン架橋によって連結される（すなわち、形態（ＣＨ２）ｗの架橋基、ｗは１、２または３である）。二環式シクロアルケニルの代表的な例には、ノルボルネニルおよびビシクロ［２．２．２］ｏｃｔ２エニルが含まれるが、これらに限定されない。実施形態では、縮合二環式シクロアルケニル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した単環式シクロアルケニル環を含む。実施形態では、架橋または縮合二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルケニル環内に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。実施形態では、シクロアルケニル基は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で場合により置換されている。実施形態では、多環式シクロアルケニル環は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、および二環式ヘテロシクリルで構成される群から選択される１つの環系、または（ｉｉ）フェニル、二環式アリール、単環式または二環式ヘテロアリール、単環式または二環式シクロアルキル、単環式または二環式シクロアルケニルおよび単環式または二環式ヘテロシクリルで構成される群から独立して選択される２つの環系のいずれかに縮合した単環式シクロアルケニル環（塩基環）を含む。実施形態では、多環式シクロアルケニルは、塩基環内に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。実施形態では、多環式シクロアルケニル環は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、および二環式ヘテロシクリルで構成される群から選択される１つの環系、または（ｉｉ）フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニルおよび単環式ヘテロシクリルで構成される群から独立して選択される２つの環系のいずれかに縮合した単環式シクロアルケニル環（塩基環）を含む。
ヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクリルである。本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、単環式、二環式、または多環式複素環を意味する。ヘテロシクリル単環式複素環は、Ｏ、ＮおよびＳで構成される群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３、４、５、６または７員環であり、環は飽和または不飽和であるが、芳香族ではない。３または４員環は、Ｏ、ＮおよびＳで構成される群から選択される１個のヘテロ原子を含む。５員環は、０または１個の二重結合と、Ｏ、ＮおよびＳで構成される群から選択される１、２または３個のヘテロ原子とを含むことができる。６または７員環は、０、１または２個の二重結合と、Ｏ、ＮおよびＳで構成される群から選択される１、２または３個のヘテロ原子とを含む。ヘテロシクリル単環式複素環は、ヘテロシクリル単環式複素環内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に結合している。ヘテロシクリル単環式複素環の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオラニル、１，３－ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルが含まれるがこれらに限定されない。ヘテロシクリル二環式複素環は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式複素環、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した単環式複素環である。ヘテロシクリル二環式複素環は、二環式環系の単環式複素環部分内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に結合している。二環式ヘテロシクリルの代表的な例としては、２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル、インドリン－１－イル、インドリン－２－イル、インドリン－３－イル、２，３－ジヒドロベンゾチエン－２－イル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ－１Ｈ－インドリルおよびオクタヒドロベンゾフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。実施形態では、ヘテロシクリル基は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で場合により置換されている。特定の実施形態では、二環式ヘテロシクリルは、フェニル環、５もしくは６員単環式シクロアルキル、５もしくは６員単環式シクロアルケニル、５もしくは６員単環式ヘテロシクリル、または５もしくは６員単環式ヘテロアリールに縮合した５もしくは６員単環式ヘテロシクリル環であり、二環式ヘテロシクリルは、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基によって場合により置換されている。多環式ヘテロシクリル環系は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニルおよび二環式ヘテロシクリルで構成される群から選択される１つの環系、または（ｉｉ）フェニル、二環式アリール、単環式または二環式ヘテロアリール、単環式または二環式シクロアルキル、単環式または二環式シクロアルケニル、および単環式または二環式ヘテロシクリルで構成される群から独立して選択される２つの他の環系のいずれかに縮合した単環式ヘテロシクリル環（塩基環）である。多環式ヘテロシクリルは、塩基環内に含まれる任意の炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合している。実施形態では、多環式ヘテロシクリル環系は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、および二環式ヘテロシクリルで構成される群から選択される１つの環系、または（ｉｉ）フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、および単環式ヘテロシクリルで構成される群から独立して選択される２つの他の環系のいずれかに縮合した単環式ヘテロシクリル環（塩基環）である。多環式ヘテロシクリル基の例としては、１０Ｈ－フェノチアジン－１０－イル、９，１０－ジヒドロアクリジン－９－イル、９，１０－ジヒドロアクリジン－１０－イル、１０Ｈ－フェノキサジン－１０－イル、１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－イル、１，２，３，４－テトラヒドロピリド［４，３－ｇ］イソキノリン－２－イル、１２Ｈ－ベンゾ［ｂ］フェノキサジン－１２－イル、およびドデカヒドロ－１Ｈ－カルバゾール－９－イルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル」という用語は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されない。
「アリール」という用語は、特に明記しない限り、多価不飽和の芳香族炭化水素置換基を意味し、これは単環または一緒に縮合している（すなわち、縮合環アリール）かまたは共有結合している多環（好ましくは１～３個の環）であり得る。縮合環アリールは、縮合環の少なくとも１つがアリール環である、一緒に縮合した複数の環を指す。
「ヘテロアリール」という用語は、水素原子、１～１３個の炭素原子、窒素、酸素および硫黄から構成される群から選択される１～６個のヘテロ原子、ならびに少なくとも１つの芳香環を含む５～１４員環系ラジカルを指す。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、安定な５～１２員環、安定な５～１０員環、安定な５～９員環、安定な５～８員環、安定な５～７員環、または安定な６員環であり得、少なくとも１個のヘテロ原子、少なくとも２個のヘテロ原子、少なくとも３個のヘテロ原子、少なくとも４個のヘテロ原子、少なくとも５個のヘテロ原子もしくは少なくとも６個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリールは、単環式、二環式、三環式または四環式環系であり得、縮合または架橋環系を含み得る。ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素原子は、場合により四級化されていてもよい。ヘテロ原子は、ヘテロアリール中の少なくとも１つの環が芳香族である限り、芳香族環または非芳香族環のメンバーであってもよい。例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピリミジニル、１－オキシドピラジニル、１－オキシドピリダジニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルおよびチオフェニル（すなわちチエニル）を含む。
記号「
Figure 2023513354000072
 」は、分子または化学式の残部に対する化学部分の結合点を示す。
「場合により置換された」または「置換された」様々な化合物および置換基は、限定されないがハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）；ニトロ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１－Ｃ４アルキルなどのアルキル；Ｃ２－Ｃ８アルケニルなどのアルケニル；アルコキシ、例えばＣ１－Ｃ６アルコキシ、アルキルアミノ、例えばＣ１－Ｃ８アルキルアミノ；フェニル、ナフチル、アントラセニルなどの炭素環式アリール；ヘテロアリールなどによって、１つ以上の利用可能な位置で適切に置換されてもよい。
組成物、医薬組成物および製剤
本発明の医薬組成物は、ＮＡ１１２またはＮＡ１８４、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む。本発明の医薬組成物に使用される賦形剤は安全であり、有効量のＮＡ１１２またはＮＡ１８４の所望の投与経路のための適切な送達を提供する。
上記の本発明の化合物は、医薬剤形として製剤化され、選択された投与経路に適合した様々な形態で、治療を必要とする対象、例えばヒト患者などの哺乳動物に投与することができる。本発明の組成物は、経口投与、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射または鼻腔内送達を含む様々な異なる方法で投与され得る。例えば、化合物は、溶液、懸濁液、および静脈内または皮下注射に適した他の剤形に含まれ得る。
本発明の化合物の溶液は、水または生理学的に許容される緩衝液中で調製することができ、場合によりシクロデキストリンを含む非毒性界面活性剤と混合することができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、リポソーム、およびそれらの混合物中および油中で調製することもできる。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有することができる。
注射または注入に適した医薬剤形は、滅菌注射液または注入可能な溶液または分散液の即時調製に適合した本発明の化合物を含む滅菌水溶液または分散液または滅菌粉末を含み得る。全ての場合において、最終的な剤形は、製造および貯蔵の条件下で滅菌され、流動性であり、安定であるべきである。液体担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびそれらの適切な混合物を含む溶媒または液体分散媒であり得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば糖、緩衝剤または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の持続的な吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの、組成物における使用によってもたらされ得る。
滅菌注射液は、必要量の本発明の化合物を、必要に応じて上に列挙した様々な他の成分と共に適切な溶媒に組み込み、続いてフィルター滅菌することによって調製される。滅菌注射液の調製用の滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これにより、活性成分および以前に滅菌濾過された溶液中に存在する任意の追加の所望の成分の粉末が得られる。
本発明の化合物の有用な投与量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性およびインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウスおよび他の動物における有効投与量をヒトに外挿するための方法は、当技術分野で公知である。例えば、米国特許第４，９３８，９４９号参照。治療で使用するために必要とされる本発明の化合物の量は、特定の治療剤、治療剤を含む組成物がある場合には組成物、投与経路、治療されている状態の性質ならびに患者の年齢および状態に応じて異なり、最終的には主治医または臨床医の裁量による。
治療有効用量は、当業者に公知の従来の手順によって経験的に決定することができる。例えば、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，ｅｄｓ．Ｍａｃｍｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照されたい。例えば、有効用量は、細胞培養アッセイまたは適切な動物モデルのいずれかで最初に推定することができる。動物モデルを使用して、適切な濃度範囲および投与経路を決定することもできる。次に、そのような情報を使用して、ヒトにおける有用な投与量および投与経路を決定することができる。治療用量は、同等の治療剤の用量と同様に選択することもできる。
特定の投与様式および投薬レジメンは、症例の詳細（例えば、対象、疾患、関与する疾患状態、および治療が予防的であるかどうか）を考慮して、主治医によって選択される。治療は、数日から数ヶ月、またはさらには数年の期間にわたる１日または複数日の用量の化合物を含み得る。
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、本明細書に記載される化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、このような化合物の中性形態を、ニートまたは適切な不活性溶媒のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容され得る塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノもしくはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、このような化合物の中性形態を、ニートまたは適切な不活性溶媒のいずれかで、十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容され得る酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸などの無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギネートなどのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，‘‘Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ’’，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１－１９参照）。本開示の特定の化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性官能基および酸性官能基の両方を含有する。
したがって、本開示の化合物は、薬学的に許容され得る酸などとの塩として存在し得る。本開示は、このような塩を含む。そのような塩の非限定的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）－酒石酸塩、（－）－酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、ならびにグルタミン酸および第４級アンモニウム塩（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）などのアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製され得る。
化合物の中性形態は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生される。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解性などの特定の物理的特性において様々な塩形態と異なり得る。
方法
本明細書で提供される方法は、患者の外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を治療する方法である。好ましい方法は、それを必要とする患者に有効量の本明細書に記載の化合物または組成物を投与することを含む。
一態様では、神経細胞死に関連する障害または症状に罹患している対象を治療する方法が提供され、この方法は、有効量の本明細書に記載の化合物または組成物を対象に投与することを含む。
特定の実施形態では、対象は、脳卒中、脳震盪、脳内出血、急性緑内障、発作活動および／または脊髄損傷を患っている。
特定の実施形態では、患者は、神経細胞死に関連する障害または症状に罹患しているかまたは易罹患性であると特定されており、化合物は、特定された対象に投与される。
特定の実施形態では、化合物または組成物は、経口投与、硝子体内注射、眼内注射、眼内灌流、眼周囲注射およびテノン嚢下注射で構成される群から選択される方法によって投与される。
特定の実施形態において、対象はヒトである。
実施例１：化合物ＮＡ１１２の合成
Figure 2023513354000073
 （Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
化合物ＮＡ１１０は、スキーム１に従って合成することができる。
Figure 2023513354000074
中間体Ａの調製
Figure 2023513354000075
３－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－ヒドロキシペンタン酸の調製
（中間体Ａ）
Figure 2023513354000076
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－ヒドロキシブタン－２－イル）カルバメートの調製
Figure 2023513354000077
 ２－アミノブタン－１－オール（１０ｇ）をクロロホルム（３００ｍＬ）に溶解し、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２５ｇ）および水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬ、２Ｍ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル０～５０％）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（１－ヒドロキシブタン－２－イル）カルバメート（１８ｇ、収率８６％）が得られた。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（１－オキソブタン－２－イル）カルバメートの調製
Figure 2023513354000078
 ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）を、塩化オキサリル（１３ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中撹拌溶液に－７８℃で添加した。１０分間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－ヒドロキシブタン－２－イル）カルバメート（１８ｇ）を滴下し、得られた混合物を３０分間撹拌した。次に、Ｅｔ３Ｎ（５０ｍｌ）を加え、反応混合物を室温まで温め、さらに３０分間撹拌した。次に、水（２００ｍＬ）を加え、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得、これをカラムシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル０～２０％）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（１０．６ｇ、５８％）を得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（１－シアノ－１－ヒドロキシブタン－２－イル）カルバメートの調製
Figure 2023513354000079
 ｔｅｒｔ－ブチル（１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（１０．６ｇ）をジオキサン（２００ｍＬ）に溶解し、１０分間０℃に冷却し、その時点で水（１００ｍｌ）中のＮａＨＳ０３（２４ｇ）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、水（１００ｍｌ）中のＫＣＮ（１３ｇ）を添加し、溶液を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム（３×１００ｍｌ）で３回洗浄することによって後処理した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、ｔｅｒｔ－ブチル（１－シアノ－１－ヒドロキシブタン－２－イル）カルバメート（９．７ｇ、８０％）を得た。
工程４：メチル３－アミノ－２－ヒドロキシペンタノエートの調製
Figure 2023513354000080
 ｔｅｒｔ－ブチル（１－シアノ－１－ヒドロキシブタン－２－イル）カルバメート（９．７ｇ）を乾燥ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌガス（反応Ｈ２ＳＯ４をＮａＣｌで置換することによって調製）をガスの見かけの吸収／溶解まで溶液にバブリングした（４～５時間、ＬＣＭＳ対照）。次に、溶液を約１６時間還流し、蒸発乾固させ、高真空中で一晩乾燥させた。粗生成物（８．５ｇ）をさらに精製することなく次工程に使用した。
工程５：メチル３－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－ヒドロキシペンタノエートの調製
Figure 2023513354000081
 粗メチル３－アミノ－２－ヒドロキシペンタノエートＨＣｌ塩（８．５ｇ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（２０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１９ｇ）、引き続いてＢＯＣ－ロイシン水和物（１１．５ｇ）で処理し、混合物を室温で一晩撹拌した（ＬＣＭＳ対照）。次に、混合物を蒸発させ、酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、０．１ＭのＨＣｌ水溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機物を蒸発させ、粗生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０から３０％）によって精製して、４つのジアステレオマーの混合物を得た。収量８．６ｇ（５２％）。
工程６：３－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－ヒドロキシペンタン酸（中間体Ａ）の調製
Figure 2023513354000082
 メチル３－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－ヒドロキシペンタノエート（８．６ｇ）を１ＭのＮａＯＨ（３０ｍｌ）およびＴＨＦ（３０ｍｌ）の混合物に溶解し、一晩撹拌した（ＬＣＭＳ対照）。次に、溶液を酢酸エチル（２００ｍｌ）および０．５ＭのＨＣＬ水溶液（２００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させて、３－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－ヒドロキシペンタン酸（６．６２ｇ、収率８０％）を得た。
（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（１－（（２，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミドの調製
Figure 2023513354000083
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（１－（３，５－ジメトキシベンジルアミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメートの調製
Figure 2023513354000084
３－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－ヒドロキシペンタン酸（６．６２ｇ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、（３，５－ジメトキシフェニル）メタンアミン（３．５ｇ）、ＨＡＴＵ（８．７ｇ）およびＤＩＰＥＡ（４．６ｍｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。溶液を蒸発乾固させ、粗生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル、０～１００％）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（５．４ｇ、５７％）を得た。
工程２：（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（１－（３，５－ジメトキシベンジルアミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド（中間体Ｂ）の調製
Figure 2023513354000085
 ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（５．４ｇ）をジオキサン／ＨＣｌ（５０ｍＬ、４Ｍ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、引き続いて真空中で乾燥させると、純粋な（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド塩酸塩（５．２ｇ、１００％）が得られた。
（２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド（化合物ＮＡ１１２）の調製
Figure 2023513354000086
工程１：（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（１－（３，５－ジメトキシベンジルアミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミドのアシル化：
Figure 2023513354000087
 （２Ｓ）２－アミノ－Ｎ－（１－（３，５－ジメトキシベンジルベンジルアミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド塩酸塩（５．２ｇ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に懸濁し、ベンジルイソシアネート（２．５ｇ、１．７５当量）およびトリエチルアミン（６ｍｌ、４当量）で処理し、ＬＣＭＳ分析が反応の完了を示すまで室温で撹拌した。溶媒を蒸発させると残渣が得られ、これをカラムシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、対応する尿素（４．２ｇ、収率６５％）が得られた。
工程２：（２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド（化合物ＮＡ１１２）への酸化
Figure 2023513354000088
 ヒドロキシ化合物（４．２ｇ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解／懸濁し、室温で２時間撹拌しながらデス・マーチンペルヨージナン（６．７ｇ）で処理した（ＬＣ上に出発物質が存在しない）。次に、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液（３００ｍｌ）と酢酸エチル（３００ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）でさらに２回抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させる。次に、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標的化合物１．８ｇ（約７０％ＬＣＭＳ純度）が得られた。この材料をＤＣＭ（約２０ｍｌ）から再結晶させて、０．８３５ｇ（ＬＣＭＳによる収率２０％、純度約９７．４％）の標的（２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド（化合物ＮＡ１１２）を得た。
実施例２：カルパインアッセイ選択性－インビトロ選択性
野生型（ＷＴ）マウスまたはカルパイン－１ノックアウト（ＫＯ）マウス由来の小脳ホモジネートを、２０μＭカルシウムとインキュベートしてカルパイン－１を活性化するか、または２ｍＭカルシウムとインキュベートしてカルパイン－２を活性化し、ＮＡ１１２の濃度を増加させた（１２）。カルパイン活性を、スクシニル－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ－７－アミノ－４－メチルクマリン（Ｓｕｃ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ－ＡＭＣ）の切断によって測定し、蛍光の増加を得た。活性は、ビヒクル（ＤＭＳＯ）の存在下で測定された値に対して正規化される。図１のグラフは、カルパイン－１に対するカルパイン－２のＮＡ１１２の選択性のアッセイ結果を示し、図１からのデータを使用して、カルパイン－１およびカルパイン－２に対するＮＡ１１２のＩＣ５０を計算した。
Figure 2023513354000089
実施例３：カルパインアッセイ選択性－インビボ選択性
小脳Ｐ２画分のカルパイン活性を、成体野生型マウスにおける外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の２４時間後に測定し、カルパイン－１およびカルパイン－２のアッセイ結果を図２に示す。ＴＢＩの１時間後に、０．１ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇのＮＡ１１２を腹腔内注射した。インビボ選択性の各測定値を以下のように得た：
・カルパイン－１活性：２０μＭ Ｃａ２＋でのカルパイン活性。ビヒクルに対して正規化されている。
・カルパイン－２活性：５ｍＭ Ｃａ２＋でのカルパイン活性マイナス２０μＭ Ｃａ２＋でのカルパイン活性。結果は実験３回の平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。
実施例４：インビボ有効性（ＤＭＳＯ溶液）
ＴＢＩ＋０．１ｍｇ／ｋｇまたは１．０ｍｇ／ｋｇのＮＡ１１２腹腔内注射の２４時間後のＴＵＮＥＬ染色の定量化。各脳の３つの冠状切片（ブレグマ０．５０、－０．５８、－１．５８ｍｍ）におけるＴＵＮＥＬ陽性細胞の総数を計数し、平均した。結果は、動物３匹の平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。＊ビヒクルに対してｐ＜０．０５。一元配置ＡＮＯＶＡ、引き続いてボンフェローニ検定。
実施例５：ＮＡ１０１とＮＡ１１２との比較
指示される用量のＮＡ１０１（Ｃ２Ｉ、図４）またはＮＡ１１２（Ｃ１２；図５）を、ＴＢＩの１時間後にＷＴマウスに腹腔内注射した。脳の同側におけるＴＵＮＥＬ標識変性細胞の数を、ＴＢＩの２４時間後に分析した。
以下の構造は、化合物ＮＡ１０１を示す。
Figure 2023513354000090
実施例６：マウス血漿中のＮＡ１１２の安定性
β－シクロデキストリン製剤中のＮＡ１１２は、１７時間の推定半減期で良好な血漿安定性を示した（図６）。ＮＡ１１２（Ｃ１２、０．２ｍＭ）を、示された期間にわたって３７℃でマウス血漿とインキュベーションした。アリコートを取り、精製ヒトカルパイン－２の阻害度を測定した。結果を、ｔ０で測定された最大阻害度（１００％）に対して正規化した。
実施例７：マウス肝臓ホモジネートにおけるＮＡ１１２の安定性
β－シクロデキストリン製剤中のＮＡ１１２は、マウス肝臓ホモジネートにおいて良好な安定性を示し、ＮＡ１１２の推定半減期は１５時間であった（図７）。アリコートを取り、精製ヒトカルパイン－２の阻害度を測定した。結果を、ｔ０で測定された最大阻害度（１００％）に対して正規化した。
実施例８：異性体の分離およびその活性
ＮＡ１０１と同様に、ＮＡ１１２には２つのキラル中心が存在する。キラル中心１がＳ－体であり、キラル中心２がＳ－体であるＮＡ１１２Ａを、ジアステレオ異性体を分離するための周知の方法を使用してＳ－Ｒ－体（ＮＡ１１２Ｂ）から分離した。
Figure 2023513354000091
化合物ＮＡ１１２Ａ（Ｓ－Ｓ異性体）およびＮＡ１１２Ｂ（Ｓ－Ｒ立体異性体）のカルパイン－１およびカルパイン－２に対する阻害活性を決定した。ＮＡ１１２Ｂ化合物（Ｓ－Ｒ立体異性体）は、試験した最高濃度３μＭで阻害活性を有さなかった。図８に示すように、ＮＡ１１２Ａ（Ｓ－Ｓ異性体）は、カルパイン－２およびカルパイン－１に対して予想される阻害活性を示した。
ＮＡ１１２Ａ（Ｓ－Ｓ立体異性体）をマウス血漿中３７℃でインキュベートして、エピマー化を受け、したがって不活性になるかどうかを決定した。図９に示すように、ＮＡ１１２Ａは、マウス血漿において急速に不活性化された。β－シクロデキストリン製剤（１０μＭ）中のＮＡ１１２Ａを、マウス血漿中３７℃で指示された期間インキュベートした。アリコートを取り、精製ヒトカルパイン－２の阻害度を測定した。結果を、ｔ０で測定された最大阻害度（５０％）に対して正規化した。
実施例９：ＮＡ１１２－リポソーム製剤
リポソームを以下のように調製した：
組成（各々１ｍｌのリポソーム製剤用）
ＮＡ１１２－１ｍｇ
ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）－１５ｍｇ
１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホグリセロール、ナトリウム塩（ＤＭＰＧ－Ｎａ）－５ｍｇ
水性媒体：リン酸緩衝生理食塩水ｐＨ６．８－１ｍｌ
手順
１）２ｍｇのＮＡ１１２、３０ｍｇのＤＭＰＣおよび１０ｍｇのＤＭＰＧ－Ｎａをクロロホルム（７００μＬ）およびメタノール（２００μＬ）に溶解し、有機溶媒を蒸発させ（１．５時間かかった）、一晩（１６時間）真空に置いた。
２）脂質フィルムに、２ｍｌのＰＢＳ（ｐＨ６．８）を添加し、ボルテックスしてリン脂質を水和させた。
３）プローブソニケーター（３０％振幅、４０ｓパルス）を使用して、冷却パッドを使用して７サイクル超音波処理した。（１周期：３０％振幅、４０秒パルス）。
４）粒径、ＰＤＩおよびゼータ電位を測定した。
５）対照は、ＮＡ１１２を用いずに記載のように調製した。
結果
リポソーム粒子の特徴を以下に示す（表２）。
Figure 2023513354000092
 リポソーム粒子のサイズを反映する様々なパラメータを決定した。
実施例１０：リポソーム製剤中のＮＡ１１２のインビトロ選択性
リポソーム製剤中の様々な濃度のＮＡ１１２をヒトカルパイン－１（赤血球から精製されたｅカルパイン－１）または組換えヒトカルパイン－２（ｈカルパイン－２）と共にインキュベートし、図１のようにカルパイン活性をアッセイした。ＩＣ５０を決定し、Ｋｉ値に変換した（図１０Ａ、図１０Ｂ）。ＤＭＳＯに溶解したＮＡ１１２を用いて以前に得られた値を比較のために示す（図１０Ｂ）。
実施例１１：リポソーム製剤中のＮＡ１１２のインビボ有効性
小脳Ｐ２画分のカルパイン活性を、成体ＷＴマウスにおけるＴＢＩの２４時間後に測定し、ＤＭＳＯまたはリポソーム製剤（リポ）に溶解したビヒクルまたは０．１ｍｇ／ｋｇもしくは１ｍｇ／ｋｇのＮＡ１１２（１２）をＴＢＩの１時間後に腹腔内注射した。インビボ選択性の各測定値を以下のように得た：
・カルパイン－１活性：ビヒクルに対して正規化された２０μＭ Ｃａ２＋でのカルパイン活性。
・カルパイン－２活性：５ｍＭ Ｃａ２＋でのカルパイン活性マイナス２０μＭ Ｃａ２＋でのカルパイン活性、その後ビヒクルに対して正規化。
ＷＴマウスにおけるＴＢＩの１時間後に、ビヒクル（ＤＭＳＯまたはリポソーム）、あるいは、ＤＭＳＯまたはリポソーム製剤（リポ）に溶解した０．１ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇのＮＡ１１２（１２）を腹腔内注射した。２４時間後に小脳Ｐ２画分でカルパイン活性を測定した。２０μＭのカルシウムの存在下でカルパイン－１活性を測定し、５ｍＭのカルシウムの存在下で測定したカルパイン活性と２０μＭのカルシウムの存在下で測定したカルパイン活性との差としてカルパイン－２活性を測定した（図１１）。両方の場合において、カルパイン活性をビヒクル処置マウスにおいて測定された値に対して正規化した。結果は、動物３匹の平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。ＮＡ１１２は、それがＤＭＳＯまたはリポソームに溶解するかどうかにかかわらず、同じ程度のカルパイン－２阻害をもたらしたことに留意されたい。
ＷＴマウスにおけるＴＢＩの１時間後に、ビヒクル（対照リポソーム）、あるいは、リポソーム製剤に溶解した０．１ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇのＮＡ１１２を注射した。２４時間後に動物を屠殺し、脳をＴＵＮＥＬ染色で染色して細胞死の程度を分析した。ＮＡ１１２処置マウスにおけるＴＵＮＥＬ染色の減少を説明するために、２匹の異なる動物から得られた画像を図１２に示す。
図１２と同様の画像におけるＴＵＮＥＬ陽性細胞数を定量した（図１３）。図１３の結果は、３匹の異なる動物の平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。
実施例１２：リポソーム製剤におけるＰＫ試験
ＮＡ１１２を１．５ｍｇ／ｍｌの濃度でリポソーム中で調製した。マウスに、リポソーム中の２００μｌのＮＡ１１２（１０ｍｇ／ｋｇの用量に対応する）を尾静脈に注射し、以下の時点で屠殺した：１分、５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、１６時間および２４時間。血液を採取し、血漿を遠心分離によって迅速に調製した。脳も収集した。血漿中および脳内ホモジネート中のＮＡ１１２をＬＣ／Ｍｓでアッセイし、アッセイの感度は１ｎｇ／ｍｌであった。実験は２連で行った（表３のＡ１およびＡ２）。図を作成し、血漿および脳におけるＮＡ１１２の半減期を計算するために、結果を平均した。
Figure 2023513354000093
図１４は、静脈内注射後の種々の時間におけるＮＡ１１２血漿中濃度の変化を示し、表３におけるデータを時間の関数としてプロットする。
Figure 2023513354000094
図１５は、静脈内注射後の様々な時点におけるＮＡ１１２脳内濃度の変化を示す。表４からのデータを時間の関数としてプロットする。曲線は２コンパートメントモデルには容易に当てはまらないが、より遅い成分は約３時間の半減期を有するようである。
Figure 2023513354000095
図１４からのデータを分析するために、２コンパートメントモデルを使用した。これにより、血漿から様々な器官への薬物の迅速な分布があり、続いて血漿からの薬物のより遅い排出があると仮定する。この場合、曲線は、７．８時間の血漿中半減期を示す２コンパートメントモデル（図１６）によく適合している。図１６において、ＮＡ１１２血漿中濃度の変化は、２コンパートメントモデルと適合した。
図１４のデータは、２コンパートメントモデル式に適合しており、予測値と観察値との間の非常に良好な適合を示している。
実施例１３：ベンジルアミドに多様性を有する類似体の調製（右側）
Figure 2023513354000096
 Ｒ１は式（Ｉ）の－ＯＲ４または－ＯＲ５である
Ｒ２は式（Ｉ）のＲ２と同じである
ｎは０～５の整数である
ｋは１～５の整数である
メチル３－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－ヒドロキシペンタノエート（国際公開第２０２０／０３７０１２号パンフレットに以前に記載されている）をＢｏｃ脱保護して、メチル３－（（Ｓ）－２－（アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－ヒドロキシペンタノエート塩酸塩を得る。次に、アミノ基の遊離塩基を（Ｒ２置換）ベンジルイソシアネートまたは同等の試薬と反応させて、所望のメチル３－（（Ｓ）－２－（３－（Ｒ２置換）ベンジルウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－ヒドロキシペンタノエートを構築する。この中間体のメチルエステルを、対応する酸である３－（（Ｓ）－２－（３－（Ｒ２－置換）ベンジルウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－ヒドロキシペンタン酸に加水分解する。次に、酸を一連の（Ｒ１－置換）ベンジルアミンで官能化して、所望のＮ－（Ｒ１－置換）ベンジル－３－（（Ｓ）－２－（３－（Ｒ２－置換）ベンジルウレイド）－４－メチルペンタン－アミド）－２－ヒドロキシペンタンアミドを得て、これを第二級アルコール位置で酸化させて、最終生成物であるＮ－（Ｒ１－置換）－ベンジル－３－（（Ｓ）－２－（３－（Ｒ２－置換）ベンジルウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミドを得る。
実施例１３－１
工程１：メチル３－（（Ｓ）－２－アミノ－４－メチルペンタンアミド）－２－ヒドロキシ－ペンタノエートの調製
Figure 2023513354000097
 メチル３－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－ヒドロキシペンタノエート（３．６ｇ）をジオキサン／ＨＣｌ（５０ｍＬ、４Ｍ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、引き続いて真空中で乾燥させると、純粋なメチル３－（（Ｓ）－２－アミノ－４－メチルペンタンアミド）－２－ヒドロキシペンタノエート塩酸塩（３．２ｇ）が得られる。さらに精製することなく、この材料を次工程で使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．３
工程２：メチル３－（（Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－ヒドロキシペンタノエートの調製
Figure 2023513354000098
 前工程からのいくらかのジオキサンを含むメチル３－（（Ｓ）－２－（アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－ヒドロキシペンタノエート塩酸塩（３．２ｇ）をＣＨ３ＣＮ／ＴＨＦ（１／１）混合物（８０ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（２ｍｌ）を一度に添加した。ベンジルイソシアネート（１．３３ｇ、１．２当量）を一度に添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した（ＬＣＭＳ対照）。混合物を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解した。溶液を０．５ＭのＨＣｌ（２０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。有機物を蒸発させ、粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、蒸発後に純粋なメチル３－（（Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－ヒドロキシペンタノエート（０．６１ｇ、収率３９％）が得られた。材料をさらに精製することなく次工程で使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．６
工程３：３－（（Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－ヒドロキシ－ペンタン酸の調製
Figure 2023513354000099
 前工程からのメチル３－（（Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－ヒドロキシペンタノエートをＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１／１／０．５、２０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１３０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌し、１ＭのＨＣｌで約ｐＨ３にクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固させて、３－（（Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－４－メチル－ペンタンアミド）－２－ヒドロキシペンタン酸（０．５１ｇ、約９０％）を無色ガラスとして得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．４。材料をさらに精製することなく次工程で使用した。
工程４：（２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（３－フルオロ－２－メトキシベンジル）アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミドの調製
Figure 2023513354000100
 ３－（（Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－ヒドロキシペンタン酸（１１３ｍｇ、１当量）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、次に（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）メタンアミン（１．２当量）を添加し、引き続いてＨＡＴＵ（１７０ｍｇ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（１００μＬ）を添加した。２４時間後に反応が完了し（ＬＣＭＳ）、次に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）の添加によってクエンチした。溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を０．５ＭのＨＣｌ水溶液（２×５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗残渣（１５０ｍｇ）、（２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（３－フルオロ－２－メトキシベンジル）アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミドを、さらに精製することなく次工程に使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．４
工程５：（２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（３－フルオロ－２－メトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド（ＮＳＮ２３４８２）の調製
Figure 2023513354000101
 粗（２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（３－フルオロ－２－メトキシベンジル）アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド（１５０ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、水１滴、ピリジン（１５０μＬ）およびＤＭＳＯ（１００μＬ）を添加し、次に、デス・マーチンペルヨージナン（１５０ｍｇ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ精製に供すると、純粋な（２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（３－フルオロ－２－メトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド（ＮＳＮ２３４８２）が得られた。ＨＰＬＣ精製後の収量：１１．２ｍｇ（１４％）のＮＳＮ２３４８２。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．３
実施例１３－２
工程１：（２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（（２－メトキシ－３－メチル－ベンジル）－アミノ）－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミドの調製
Figure 2023513354000102
 ３－（（Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－ヒドロキシペンタン酸（１１３ｍｇ、１当量）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、次に（２－メトキシ－３－メチルフェニル）－メタンアミン（１．２当量）を添加し、引き続いてＨＡＴＵ（１７０ｍｇ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（１００μＬ）を添加した。２４時間後、反応が完了した（ＬＣＭＳ）。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を０．５ＭのＨＣｌ水溶液（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させて、（２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（（２－メトキシ－３－メチル－ベンジル）アミノ）－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミドを得た。粗物質（１５０ｍｇ）をさらに精製することなく次工程に使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．１
工程２：（２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（２－メトキシ－３－メチルベンジル）－アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド（ＮＳＮ２３４８２）の調製
Figure 2023513354000103
 前工程からの粗（２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（（２－メトキシ－３－メチル－ベンジル）アミノ）－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド（１５０ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、水１滴、ピリジン（１５０μＬ）およびＤＭＳＯ（１００μＬ）を添加し、次にデス・マーチンペルヨージナン（１５０ｍｇ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ精製に供すると、純粋な（２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（２－メトキシ－３－メチルベンジル）－アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド（ＮＳＮ２３４８２）が得られた。ＨＰＬＣ精製後の収量：３１ｍｇ（４０％）のＮＳＮ２３４８２。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．２
実施例１３－３
工程１：（２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－メトキシ－ベンジル）アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミドの調製
Figure 2023513354000104
 ３－（（Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－ヒドロキシペンタン酸（１１３ｍｇ、１当量）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、次に（３－クロロ－２－メトキシフェニル）メタンアミン（１．２当量）を添加し、引き続いてＨＡＴＵ（１７０ｍｇ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（１００μ）を添加した。２４時間後、反応が完了した（ＬＣＭＳ）。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を０．５ＭのＨＣｌ水溶液（２×５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させて、粗（２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－メトキシベンジル）アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド（１５０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次工程に使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３．５
工程２：（２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－メトキシ－ベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド（ＮＡ１８４）の調製
Figure 2023513354000105
 前工程からの粗アルコール（２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－メトキシベンジル）アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド（１５０ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、水１滴、ピリジン（１５０μＬ）およびＤＭＳＯ（１００μＬ）を添加し、次にデス・マーチンペルヨージナン（１５０ｍｇ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ精製に供すると、純粋な（２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－メトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド（ＮＡ１８４）が得られた。ＨＰＬＣ精製後の収量：５１ｍｇ（６４％）のＮＡ１８４。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．１
実施例１３－４
工程１：２－（ブロモメチル）－６－メチルベンゾニトリルの調製
Figure 2023513354000106
 ２，６－ジメチル－ベンゾニトリル（１．３ｇ）をＣＣｌ４（５０ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（１．８ｇ）を溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した（ＬＣ対照）。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を蒸発させ、粗生成物をフラッシュ（シリカカラム）によって精製して、純粋な２－（ブロモメチル）－６－メチルベンゾニトリル（１．２６ｇ、６０％）を得た。
工程２：２－（アジドメチル）－６－メチルベンゾニトリルの調製
Figure 2023513354000107
 ２－（ブロモメチル）－６－メチルベンゾニトリル（１．２６ｇ）を乾燥アセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１．２ｇ）を添加した。反応混合物を還流で４時間加熱し（ＴＬＣ対照）、冷水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を蒸発乾固させ、２－（アジドメチル）－６－メチルベンゾニトリル（１．０５ｇ、１００％）を得た。
工程３：２－（アミノメチル）－６－メチルベンゾニトリルの調製
Figure 2023513354000108
 ２－（アジドメチル）－６－メチルベンゾニトリル（１．０５ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、１ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（湿式）を添加した。懸濁液を水素雰囲気（１．３ａｔｍ）中で室温にて１．５時間撹拌した（ＬＣおよびＴＬＣ対照）。全てのアジドが消費された後、混合物をセライトに通して濾過し、蒸発乾固させた。粗物質をフラッシュシリカカラムによって精製すると、純粋な２－（アミノメチル）－６－メチルベンゾニトリル（０．２６ｇ、３０％）が得られた。
工程４：（２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（２－シアノ－３－メチルベンジル）アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミドの調製
Figure 2023513354000109
 ３－（（Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－ヒドロキシペンタン酸（１１３ｍｇ、１当量）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、次に２－（アミノメチル）－６－メチルベンゾニトリル（１．２当量）を添加し、引き続いてＨＡＴＵ（１７０ｍｇ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（１００μＬ）を添加した。２４時間後、反応が完了した（ＬＣＭＳ）。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を０．５ＭのＨＣｌ水溶液（２×５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させると、粗（２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（２－シアノ－３－メチルベンジル）－アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド（１５０ｍｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次工程に使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．３
工程５：（２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（２－シアノ－３－メチルベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド（ＮＳＮ２３５００）の調製
Figure 2023513354000110
 前工程からの粗アルコール（２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（２－シアノ－３－メチルベンジル）－アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド（１５０ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、水１滴、ピリジン（１５０μＬ）およびＤＭＳＯ（１００μＬ）を添加し、次にデス・マーチンペルヨージナン（１５０ｍｇ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ精製に供すると、純粋な（２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（２－シアノ－３－メチルベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド（ＮＳＮ２３５００）が得られた。ＨＰＬＣ精製後の収率：２８ｍｇ（３７％）ＮＳＮ２３５００、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．５。
実施例１３－５
一般方法＃１を使用して、以下の類似体を調製した：
Figure 2023513354000111
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（２－メトキシ－３－メチルベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000112
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－メトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000113
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（３－フルオロ－２－メトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000114
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（２－シアノ－３－メチルベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000115
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000116
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１，２－ジオキソ－１－（（４－（２－オキソピロリジン－１－イル）ベンジル）アミノ）ペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000117
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（４－（イソペンチルオキシ）ベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000118
 Ｎ－（４－（１，２，３－チアジアゾール－４－イル）ベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド
Figure 2023513354000119
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－４－メチル－Ｎ－（１－（（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）ペンタンアミド
Figure 2023513354000120
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１，２－ジオキソ－１－（（２，４，６－トリメトキシベンジル）アミノ）ペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000121
 Ｎ－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）－３－（（Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド
Figure 2023513354000122
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（（２’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000123
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000124
 Ｎ－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－３－（（Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド
Figure 2023513354000125
 Ｎ－（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド
Figure 2023513354000126
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－４－メチル－Ｎ－（１－（（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メチル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）ペンタンアミド
Figure 2023513354000127
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－フルオロベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000128
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（２－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000129
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－メチルベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000130
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－４－メチル－Ｎ－（１－（（２－ニトロベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）ペンタンアミド
Figure 2023513354000131
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）メチル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000132
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（２，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000133
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（２，３－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000134
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（３，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000135
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000136
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000137
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000138
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（３－ブロモベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000139
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（５－ブロモ－２－フルオロベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000140
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（３－ブロモ－４－フルオロベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000141
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（３－ブロモ－４－メチルベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000142
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（２－ブロモベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000143
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（４－ブロモベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000144
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（３－ブロモ－２－メトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000145
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（３，４－ジエトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000146
 （２Ｒ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－メトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000147
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（３－（ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000148
 Ｎ－（３－アセトアミドベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド
Figure 2023513354000149
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（２－（ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000150
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－４－メチル－Ｎ－（１－（（２－モルホリノベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）ペンタンアミド
Figure 2023513354000151
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000152
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１，２－ジオキソ－１－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）ペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000153
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000154
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000155
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１，２－ジオキソ－１－（（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）ペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
ベンジル尿素－アリールスルホンアミド類似体
Figure 2023513354000156
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（３－メトキシフェニル）スルホンアミド）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000157
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１，２－ジオキソ－１－（フェニルスルホンアミド）ペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000158
 Ｎ－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルスルホニル）－３－（（Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド
実施例１４：尿素に多様性を有する類似体の調製（左側）
Figure 2023513354000159
 Ｒ１は式（Ｉ）の－ＯＲ４または－ＯＲ５である
Ｒ２は式（Ｉ）のＲ２と同じである
ｎは０～５の整数である
ｋは１～５の整数である
以前に報告された方法論（国際公開第２０２０／０３７０１２号パンフレット）を使用して、市販の２－アミノブタン－１－オールを重要な中間体Ａである３－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－ヒドロキシペンタン酸に変換する。中間体Ａを酸末端で所望の（Ｒ１置換）ベンジルアミンで官能化し、次にＢｏｃ保護アミンの脱保護後、中間体Ｂである（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（１－（（Ｒ１置換）ベンジルアミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミドを得る。次に、所望の（Ｒ２置換）ベンジルアミン由来イソシアネートまたは等価な試薬を反応させることによって、中間体Ｂを一連の尿素に変換する。このようにして形成された一連のＮ－（Ｒ１－置換）－ベンジル－３－（（Ｓ）－２－（３－（Ｒ２－置換）－ベンジルウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－ヒドロキシペンタンアミド（中間体Ｃ）の各メンバーを、第二級ヒドロキシル基において酸化して、各最終生成物、Ｎ－（Ｒ１－置換）ベンジル－３－（（Ｓ）－２－（３－（Ｒ２－置換）ベンジルウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド、生成物Ｄを得る。
実施例１４－１
工程１：３－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－ヒドロキシペンタン酸の調製
Figure 2023513354000160
 メチル３－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－ヒドロキシペンタノエート（７．２ｇ）を１ＭのＮａＯＨ（３０ｍｌ）およびＴＨＦ（６０ｍｌ）の混合物に溶解し、一晩撹拌した（ＬＣＭＳ対照）。溶液を酢酸エチル（３００ｍｌ）および０．５ＭのＨＣＬ（３００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、３－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－ヒドロキシペンタン酸（中間体Ａ）（６．５ｇ、収率９４％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．３
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメートの調製
Figure 2023513354000161
 ３－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタンアミド）－２－ヒドロキシペンタン酸（６．５ｇ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解し、（３，５－ジメトキシフェニル）メタンアミン（３．５ｇ）、ＨＡＴＵ（８．９ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１１ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した（ＬＣＭＳ対照）。混合物を蒸発させ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、０．５ＭのＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル、０～１００％）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（１－（（３，５－ジ－メトキシベンジル）アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメートが無色油（４．７ｇ、５０％）として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．４
工程３：（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミドの調製
Figure 2023513354000162
 ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（３．５ｇ）をジオキサン／ＨＣｌ（３０ｍＬ、４Ｍ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、引き続いて真空中で乾燥させると、純粋な（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）－アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド塩酸塩（２．９ｇ、１００％）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．２
工程４：メチル４－（（５Ｓ）－１２－（３，５－ジメトキシフェニル）－８－エチル－９－ヒドロキシ－５－イソブチル－３，６，１０－トリオキソ－２，４，７，１１－テトラアザドデシル）ベンゾエートの調製
Figure 2023513354000163
 （２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチル－ペンタンアミド（０．４２ｇ、ＨＣｌ塩）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍＬ）およびメチル４－（イソシアナトメチル）ベンゾエート（０．２３ｇ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、メチル４－（（５Ｓ）－１２－（３，５－ジメトキシフェニル）－８－エチル－９－ヒドロキシ－５－イソブチル－３，６，１０－トリオキソ－２，４，７，１１－テトラアザドデシル）ベンゾエート（０．４２ｇ、７２％）が得られた。
工程５：４－（（５Ｓ）－１２－（３，５－ジメトキシフェニル）－８－エチル－９－ヒドロキシ－５－イソブチル－３，６，１０－トリオキソ－２，４，７，１１－テトラアザドデシル）安息香酸の調製
Figure 2023513354000164
 メチル４－（（５Ｓ）－１２－（３，５－ジメトキシフェニル）－８－エチル－９－ヒドロキシ－５－イソブチル－３，６，１０－トリオキソ－２，４，７，１１－テトラアザドデシル）－ベンゾエート（０．４２ｇ）を１ＭのＮａＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物に溶解し、一晩撹拌した（ＬＣＭＳ対照）。溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）および０．５ＭのＨＣＬ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、４－（（５Ｓ）－１２－（３，５－ジメトキシフェニル）－８－エチル－９－ヒドロキシ－５－イソブチル－３，６，１０－トリオキソ－２，４，７，１１－テトラアザドデシル）－安息香酸（０．３ｇ、収率７５％）を得た。
工程６：４－（（５Ｓ）－１２－（３，５－ジメトキシフェニル）－８－エチル－９－ヒドロキシ－５－イソブチル－３，６，１０－トリオキソ－２，４，７，１１－テトラアザドデシル）－Ｎ－（２－（イソプロピルアミノ）エチル）ベンズアミドの調製
Figure 2023513354000165
 ４－（（５Ｓ）－１２－（３，５－ジメトキシフェニル）－８－エチル－９－ヒドロキシ－５－イソブチル－３，６，１０－トリオキソ－２，４，７，１１－テトラアザ－ドデシル）安息香酸（１００ｍｇ、１当量）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ１－イソプロピルエタン－１，２－ジアミン（１．２当量）を添加し、引き続いてＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（１００μＬ）を添加した。２４時間後、反応が完了した（ＬＣＭＳ）。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。粗４－（（５Ｓ）－１２－（３，５－ジメトキシフェニル）－８－エチル－９－ヒドロキシ－５－イソブチル－３，６，１０－トリオキソ－２，４，７，１１－テトラアザドデシル）－Ｎ－（２－（イソプロピルアミノ）エチル）ベンズアミド（１００ｍｇ）を、さらに精製することなく次工程に使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５７．７
工程７：４－（（５Ｓ）－１２－（３，５－ジメトキシフェニル）－８－エチル－５－イソブチル－３，６，９，１０－テトラオキソ－２，４，７，１１－テトラアザドデシル）－Ｎ－（２－（イソプロピルアミノ）エチル）ベンズアミドの調製
Figure 2023513354000166
 粗４－（（５Ｓ）－１２－（３，５－ジメトキシ－フェニル）－８－エチル－９－ヒドロキシ－５－イソブチル－３，６，１０－トリオキソ－２，４，７，１１－テトラアザドデシル）－Ｎ－（２－（イソプロピル－アミノ）エチル）ベンズアミド（１００ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、水１滴、ピリジン（１５０μＬ）およびＤＭＳＯ（１００μＬ）を添加した。次に、デス・マーチンペルヨージナン（１５０ｍｇ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮させた。ＬＣＭＳ分析は、非常に面倒な過剰酸化反応混合物を示した。所望の生成物を混合物から回収することができなかった。
実施例１４－２：異常な環化生成物を生成する工程の代替順序
第二級アルコールの酸化がその順序の早期に行われる場合、予想外の異常な環化生成物が得られる。
代替工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソ－ペンタン－３－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメートの調製
Figure 2023513354000167
 ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（１－（（３，５－ジ－メトキシベンジル）アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（１．３ｇ）をＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）に溶解し、水８滴、ピリジン（５当量）およびＤＭＳＯ（４当量）を添加し、引き続いてデス・マーチンペルヨージナン（０．９５ｇ、１当量）を３回に分けて１時間にわたって添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗残渣をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．９６ｇ（７８％）の純粋なｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソ－ペンタン－３－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＣ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．５
代替工程４：（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミドおよび（６Ｒ）－Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－エチル－６－イソブチル－５－オキソ－３，４，５，６－テトラヒドロピラジン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023513354000168
 ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソ－ペンタン－３－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（０．９６ｇ）をジオキサン／ＨＣｌ（１５ｍＬ、４Ｍ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、引き続いて真空中で乾燥させると、ＬＣＭＳによって決定されるように、２つの化合物の混合物（０．８５ｇ）が得られた。混合物を次工程で使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．２および３９４．５
代替工程５：Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－４－イソブチル－２，５－ジオキソ－イミダゾリジン－１－イル）－２－オキソペンタンアミド（ＮＳＮ２３４９９）およびＮ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－エチル－５－ヒドロキシ－６－イソブチルピラジン－２－カルボキサミド（ＮＳＮ２３４９０）の調製
Figure 2023513354000169
 上記の工程４からの２つの化合物（（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）－アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミドおよび（６Ｒ）－Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－エチル－６－イソブチル－５－オキソ－３，４，５，６－テトラヒドロピラジン－２－カルボキサミド）の混合物（０．８５ｇ）をＣＨ３ＣＮ／ジオキサン１／１、５０ｍＬ）溶液に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍｌ）およびトリホスゲン（０．４ｇ）で処理した。室温で０．５時間撹拌した後、ＬＣ分析は、２つの主要な生成物（ＡおよびＢ）の存在を示した。混合物を蒸発乾固させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）および０．１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を蒸発させ、ＨＰＬＣ精製に供した。２つの生成物を単離し、Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－４－イソブチル－２，５－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－オキソペンタンアミド（ＮＳＮ２３４９９）およびＮ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－エチル－５－ヒドロキシ－６－イソブチルピラジン－２－カルボキサミド（ＮＳＮ２３４９１）として特徴付けた。
Ａ ４７ｍｇ、ＮＳＮ２３４９９；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．５
Ｂ 約９０ｍｇ、ＮＳＮ２３４９１；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．４
実施例１４－３
Ｎ－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－４－（（５Ｓ）－１２－（３，５－ジメトキシフェニル）－８－エチル－９－ヒドロキシ－５－イソブチル－３，６，１０－トリオキソ－２，４，７，１１－テトラアザドデシル）ベンズアミドの調製
Figure 2023513354000170
 ４－（（５Ｓ）－１２－（３，５－ジメトキシフェニル）－８－エチル－９－ヒドロキシ－５－イソブチル－３，６，１０－トリオキソ－２，４，７，１１－テトラアザドデシル）安息香酸（１００ｍｇ、１当量）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ１，Ｎ１－ジエチルエタン－１，２－ジアミン（１．２当量）を添加し、引き続いてＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（１００μＬ）を添加した。２４時間後、反応が完了した（ＬＣＭＳ）。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。粗Ｎ－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－４－（（５Ｓ）－１２－（３，５－ジメトキシフェニル）－８－エチル－９－ヒドロキシ－５－イソブチル－３，６，１０－トリオキソ－２，４，７，１１－テトラアザドデシル）－ベンズアミド（１００ｍｇ）を、さらに精製することなく次工程に使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７１．６
Ｎ－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－４－（（５Ｓ）－１２－（３，５－ジメトキシフェニル）－８－エチル－５－イソブチル－３，６，９，１０－テトラオキソ－２，４，７，１１－テトラアザドデシル）ベンズアミドの調製
Figure 2023513354000171
 粗Ｎ－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－４－（（５Ｓ）－１２－（３，５－ジメトキシフェニル）－８－エチル－９－ヒドロキシ－５－イソブチル－３，６，１０－トリオキソ－２，４，７，１１－テトラアザドデシル）ベンズアミド（１２０ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、水１滴、ピリジン（１５０μＬ）およびＤＭＳＯ（１００μＬ）を添加した。次に、デス・マーチンペルヨージナン（１５０ｍｇ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮させた。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ精製に供して、純粋なＮ－（２－（ジエチルアミノ）－エチル）－４－（（５Ｓ）－１２－（３，５－ジメトキシフェニル）－８－エチル－５－イソブチル－３，６，９，１０－テトラオキソ－２，４，７，１１－テトラアザドデシル）ベンズアミドを得た。（２．３ｍｇ、３％）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６９．６
実施例１４－４：スルファモイルアミノ類似体の調製
工程１：（２Ｓ）－２－（（Ｎ－ベンジルスルファモイル）アミノ）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）－アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミドの調製
Figure 2023513354000172
 （２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチル－ペンタンアミド（０．０９ｇ、ＨＣｌ塩）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍｌ）およびベンジルスルファモイルクロリド（６０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機物を蒸発させ、粗（２Ｓ）－２－（（Ｎ－ベンジルスルファモイル）－アミノ）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）－アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタン－アミドを、さらに精製することなく次工程に使用した。ＬＣＭＳ－５６５．５
工程２：（２Ｓ）－２－（（Ｎ－ベンジルスルファモイル）アミノ）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド（ＮＳＮ２３５０１）の調製
Figure 2023513354000173
 （２Ｓ）－２－（（Ｎ－ベンジルスルファモイル）アミノ）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）－アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド（１５０ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、水１滴、ピリジン（１５０μＬ）およびＤＭＳＯ（１００μＬ）を添加した。次に、デス・マーチンペルヨージナン（１５０ｍｇ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ精製に供すると、純粋な（２Ｓ）－２－（（Ｎ－ベンジルスルファモイル）アミノ）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシ－ベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミドが得られた。（１５ｍｇ、１３％）ＮＳＮ２３５０１、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．５
実施例１４－５：Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）アミド類似体の調製
実施例１４－５－１：Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンジル）ウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－ヒドロキシペンタンアミドの調製
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンジル）カルバメートの調製
Figure 2023513354000174
 ２－（４－（アミノメチル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン（０．３９ｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、Ｂｏｃ無水物（０．４５ｇ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンジル）カルバメート（０．４９ｇ、８３％）を得た。材料をさらに精製することなく使用した。
工程２：Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（４－（２－（ジメチルアミノ）－エトキシ）ベンジル）ウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－ヒドロキシペンタンアミドの調製
Figure 2023513354000175
 ＫｉｍおよびＬｅｅ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ５７（２０１６）４８９０－４８９２；Ｓｐｙｒｏｐｏｕｌｏｓ ａｎｄ Ｋｏｋｏｔｏｓ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１４，７９，４４７７－４４８３も参照）Ｂｏｃ保護アミンの手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンジル）カルバメート（１．０ｍｍｏｌ）および２－クロロピリジン（３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した。トリフリン酸無水物（１．５ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。室温で１時間撹拌した後、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド塩酸塩（０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０ｍｍｏｌ）を得られた混合物に添加した。さらに１時間撹拌した後（ＬＣ対照）、混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－ベンジル）ウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－ヒドロキシペンタンアミド（約１５０ｍｇ）を、さらに精製することなく次工程に使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６．６
工程３：Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－ベンジル）ウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド（ＮＳＮ２３４８３）の調製
Figure 2023513354000176
 Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンジル）ウレイド）－４－メチル－ペンタンアミド）－２－ヒドロキシペンタンアミド（１５０ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、水１滴、ピリジン（１５０μＬ）およびＤＭＳＯ（１００μＬ）を添加した。次に、デス・マーチンペルヨージナン（１５０ｍｇ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ精製に供すると、純粋なＮ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－ベンジル）ウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド（１５ｍｇ、１２％）（ＮＳＮ２３４８３）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１４．２
実施例１４－５－２：Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（４－（（ジメチルアミノ）－メチル）ベンジル）ウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミドの調製
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）カルバメートの調製
Figure 2023513354000177
 １－（４－（アミノメチル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（０．３３ｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、Ｂｏｃ無水物（０．４５ｇ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、純粋なｔｅｒｔ－ブチル（４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）カルバメート（０．４５ｇ、８５％）を得て、これを次工程で直接使用した。
工程２：Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）ウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－ヒドロキシペンタンアミドの調製
Figure 2023513354000178
 Ｂｏｃ保護アミン、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）カルバメート（１．０ｍｍｏｌ）および２－クロロピリジン（３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した。トリフリン酸無水物（１．５ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。室温で１時間撹拌した後、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド塩酸塩（０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０ｍｍｏｌ）を得られた混合物に添加した。さらに１時間撹拌した後（ＬＣ対照）、混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、層を分離し、水相をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）ウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－ヒドロキシペンタンアミド（約１５０ｍｇ）を、さらに精製することなく次工程に使用した。
工程３：Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）ウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミドの調製
Figure 2023513354000179
 Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）ウレイド）－４－メチル－ペンタンアミド）－２－ヒドロキシペンタンアミド（１５０ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、水１滴、ピリジン（１５０μＬ）およびＤＭＳＯ（１００μＬ）を添加した。次に、デス・マーチンペルヨージナン（１５０ｍｇ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮させた。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ精製に供すると、純粋なＮ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－ベンジル）ウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド（６ｍｇ、５％）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８４．４
実施例１４－６：４－（（５Ｓ）－１２－（３，５－ジメトキシフェニル）－８－エチル－５－イソブチル－３，６，９，１０－テトラオキソ－２，４，７，１１－テトラアザドデシル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（ＮＳＮ２３４８８）の調製
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（イソプロピルカルバモイル）ベンジル）カルバメートの調製
Figure 2023513354000180
 ４－（アミノメチル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（０．３８ｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、Ｂｏｃ無水物（０．４５ｇ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（イソプロピルカルバモイル）ベンジル）カルバメート（０．４３ｇ、７４％）を得て、これを次工程で直接使用した。
工程２：４－（（５Ｓ）－１２－（３，５－ジメトキシフェニル）－８－エチル－９－ヒドロキシ－５－イソブチル－３，６，１０－トリオキソ－２，４，７，１１－テトラアザドデシル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミドの調製
Figure 2023513354000181
 Ｂｏｃ保護アミンｔｅｒｔ－ブチル（４－（イソプロピルカルバモイル）ベンジル）カルバメート（１．０ｍｍｏｌ）および２－クロロピリジン（３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した。トリフリン酸無水物（１．５ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。室温で１時間撹拌した後、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド塩酸塩（０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。さらに１時間撹拌した後（ＬＣ対照）、混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、層を分離し、水相をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗４－（（５Ｓ）－１２－（３，５－ジメトキシフェニル）－８－エチル－９－ヒドロキシ－５－イソブチル－３，６，１０－トリオキソ－２，４，７，１１－テトラアザドデシル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（約１５０ｍｇ）を、さらに精製することなく次工程に使用した。
工程３：４－（（５Ｓ）－１２－（３，５－ジメトキシフェニル）－８－エチル－５－イソブチル－３，６，９，１０－テトラオキソ－２，４，７，１１－テトラアザドデシル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（ＮＳＮ２３４８８）の調製
Figure 2023513354000182
 ４－（（５Ｓ）－１２－（３，５－ジメトキシフェニル）－８－エチル－９－ヒドロキシ－５－イソブチル－３，６，１０－トリオキソ－２，４，７，１１－テトラアザドデシル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（１５０ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、水１滴、ピリジン（１５０μＬ）およびＤＭＳＯ（１００μＬ）を添加した。次に、デス・マーチンペルヨージナン（１５０ｍｇ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ精製に供すると、純粋な４－（（５Ｓ）－１２－（３，５－ジメトキシフェニル）－８－エチル－５－イソブチル－３，６，９，１０－テトラオキソ－２，４，７，１１－テトラアザドデシル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（１８ｍｇ、１５％）が得られた。ＮＳＮ２３４８８
実施例１４－７：（２Ｓ）－２－（３－（４－シアノ－２－メトキシベンジル）ウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド（ＮＳＮ２３４８９）の調製
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（４－シアノ－２－メトキシベンジル）カルバメートの調製
Figure 2023513354000183
 ４－（アミノメチル）－３－メトキシベンゾニトリル（０．３２ｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、Ｂｏｃ無水物（０．４５ｇ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－シアノ－２－メトキシベンジル）カルバメート（０．４１ｇ、７８％）を得て、これを次工程で直接使用した。
工程２：（２Ｓ）－２－（３－（４－シアノ－２－メトキシベンジル）ウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミドの調製
Figure 2023513354000184
 Ｂｏｃ保護アミン、ｔｅｒｔ－ブチル（４－シアノ－２－メトキシベンジル）カルバメート（１．０ｍｍｏｌ）および２－クロロピリジン（３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した。トリフリン酸無水物（１．５ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。室温で１時間撹拌した後、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド塩酸塩（０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。さらに１時間撹拌した後（ＬＣ対照）、混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、層を分離し、水相をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。粗（２Ｓ）－２－（３－（４－シアノ－２－メトキシ－ベンジル）ウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジ－メトキシ－ベンジル）アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド（約１５０ｍｇ）を、さらに精製することなく次工程に使用した。
工程３：（２Ｓ）－２－（３－（４－シアノ－２－メトキシベンジル）ウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド（ＮＳＮ２３４８９）の調製
Figure 2023513354000185
 （２Ｓ）－２－（３－（４－シアノ－２－メトキシベンジル）ウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジ－メトキシ－ベンジル）アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド（１５０ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、水１滴、ピリジン（１５０μＬ）およびＤＭＳＯ（１００μＬ）を添加した。次に、デス・マーチンペルヨージナン（１５０ｍｇ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮させた。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ精製に供すると、純粋な（２Ｓ）－２－（３－（４－シアノ－２－メトキシベンジル）ウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジ－メトキシ－ベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド（１５ｍｇ、１３％）が得られた。ＮＳＮ２３４８９。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８２．５
実施例１４－８：ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（ｓ）－２－（３－（２－メトキシ－４－メチルベンジル）－ウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド（ＮＳＮ２３４９０）の調製
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－メトキシ－４－メチルベンジル）カルバメートの調製
Figure 2023513354000186
 （２－メトキシ－４－メチルフェニル）メタンアミン（０．３ｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、Ｂｏｃ無水物（０．４５ｇ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メトキシ－４－メチルベンジル）カルバメート（０．３９ｇ、７８％）を得て、これを次工程で直接使用した。
工程２：Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－２－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－（３－（２－メトキシ－４－メチルベンジル）ウレイド）－４－メチルペンタンアミド）ペンタンアミドの調製
Figure 2023513354000187
 Ｂｏｃ保護アミン、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メトキシ－４－メチルベンジル）カルバメート（１．０ｍｍｏｌ）および２－クロロピリジン（３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した。トリフリン酸無水物（１．５ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。室温で１時間撹拌した後、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド塩酸塩（０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。さらに１時間撹拌した後（ＬＣ対照）、混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、層を分離し、水相をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－２－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－（３－（２－メトキシ－４－メチル－ベンジル）ウレイド）－４－メチルペンタンアミド）ペンタンアミド（約１２０ｍｇ）を、さらに精製することなく次工程に使用した。
工程３：Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（２－メトキシ－４－メチル－ベンジル）－ウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド（ＮＳＮ２３４９０）の調製
Figure 2023513354000188
 Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－２－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－（３－（２－メトキシ－４－メチルベンジル）ウレイド）－４－メチル－ペンタンアミド）ペンタンアミド（１２０ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、水１滴、ピリジン（１５０μＬ）およびＤＭＳＯ（１００μＬ）を添加した。次に、デス・マーチンペルヨージナン（１５０ｍｇ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮させた。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ精製に供すると、純粋なＮ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（２－メトキシ－４－メチル－ベンジル）－ウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド（３ｍｇ、３％）が得られた。ＮＳＮ２３４９０、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７１．３
実施例１４－９：（２Ｓ）－２－（３－（４－シアノベンジル）ウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド（ＮＳＮ２３４９２）の調製
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（４－カルバモイルベンジル）カルバメートの調製
Figure 2023513354000189
 ４－（アミノメチル）ベンズアミド（０．３ｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、Ｂｏｃ無水物（０．４５ｇ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－カルバモイル－ベンジル）カルバメート（０．４３ｇ、８６％）を得て、これを次工程で直接使用した。
工程２：４－（（５Ｓ）－１２－（３，５－ジメトキシフェニル）－８－エチル－９－ヒドロキシ－５－イソブチル－３，６，１０－トリオキソ－２，４，７，１１－テトラアザドデシル）ベンズアミドおよび（２Ｓ）－２－（３－（４－シアノベンジル）ウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミドの調製
Figure 2023513354000190
 ４－カルバミドベンジルアミン（３００ｍｇ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）の溶液に、トリホスゲン（３００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．８ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド塩酸塩（２００ｍｇ）を添加し、反応物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物のＬＣ分析は、所望のカルボキサミド生成物［４－（（５Ｓ）－１２－（３，５－ジメトキシフェニル）－８－エチル－９－ヒドロキシ－５－イソブチル－３，６，１０－トリオキソ－２，４，７，１１－テトラアザドデシル）ベンズアミド］の一部（約５％）の存在を示すが、主な化合物は、カルボキサミド［（２Ｓ）－２－（３－（４－シアノベンジル）ウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチル－ペンタンアミド］の脱水生成物である対応するシアノ誘導体（約５０％）である。混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、層を分離し、水相をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質（約１２０ｍｇ）をさらに精製することなく次工程に使用した。
工程３：（２Ｓ）－２－（３－（４－シアノベンジル）ウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）－アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド（ＮＳＮ２３４９２）の調製
Figure 2023513354000191
 主に（２Ｓ）－２－（３－（４－シアノベンジル）ウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）－アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミドを含有する前工程からの混合物（１２０ｍｇ）を、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、水１滴、ピリジン（１５０μＬ）およびＤＭＳＯ（１００μＬ）を添加した。次に、デス・マーチンペルヨージナン（１５０ｍｇ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ精製に供すると、純粋な（２Ｓ）－２－（３－（４－シアノベンジル）ウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシ－ベンジル）－アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド（１２ｍｇ、１１％）が得られた。ＮＳＮ２３４９２、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２．４
実施例１４－１０：Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンジル）ウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミドの調製
工程１：４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ベンゾニトリルの調製
Figure 2023513354000192
 ４－ヒドロキシベンゾニトリル（１．２ｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２．５ｇ）、および（２－ブロモ－エトキシ）－（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（２．４ｇ）を加えた。反応物を５０℃で２時間撹拌し、その時点でさらに２．４ｇの（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランを添加した。５０℃でさらに１時間撹拌を続け（ＬＣ対照）、反応物を室温まで冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で５回洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。粗残渣をシリカゲルに乾燥状態でロードし、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－エトキシ）－ベンゾニトリル（２．３ｇ、収率８３％）を無色結晶として得た。
工程２：（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル－シリル）オキシ）エトキシ）フェニル）メチルアミンの調製
Figure 2023513354000193
 ４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ベンゾニトリル（２．３ｇ）をＴＨＦに溶解し、０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（１５ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）１５ｍＬを滴下した。反応物を０℃で４５分間保持し、飽和硫酸ナトリウム水溶液、引き続いてＥｔ２Ｏをゆっくり添加することによってクエンチした。固体を濾別し、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル－シリル）オキシ）エトキシ）フェニル）－メタンアミン（１．５ｇ、収率６４％）が得られた。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ベンジル）カルバメートの調製
Figure 2023513354000194
 （４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル－シリル）オキシ）エトキシ）フェニル）メタンアミン（０．５６ｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、Ｂｏｃ無水物（０．４５ｇ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ベンジル）カルバメート（０．７１，９３％）を得て、これを次工程で直接使用した。
工程４：（２Ｓ）－２－（３－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ベンジル）－ウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミドの調製
Figure 2023513354000195
 Ｂｏｃ保護アミン、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ベンジル）カルバメート（１．０ｍｍｏｌ）および２－クロロピリジン（３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した。トリフリン酸無水物（１．５ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。室温で１時間撹拌した後、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド塩酸塩（０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。さらに１時間撹拌した後（ＬＣ対照）、混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、層を分離し、水相をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗（２Ｓ）－２－（３－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ベンジル）ウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド（約２００ｍｇ）を、さらに精製することなく次工程に使用した。
工程５：Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンジル）ウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミドの調製
Figure 2023513354000196
 （２Ｓ）－２－（３－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ベンジル）ウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）－アミノ）－２－ヒドロキシ－１－オキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド（２００ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、水１滴、ピリジン（１５０μＬ）およびＤＭＳＯ（１００μＬ）を添加した。次に、デス・マーチンペルヨージナン（１５０ｍｇ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機物を蒸発乾固させ、ケトンを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０１．７。粗ケトンをＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。この溶液にＴＢＡＦ（０．５ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した（ＴＢＳ脱保護のＬＣ対照）。脱保護が完了した後、混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機物を蒸発乾固させた。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ精製に供すると、純粋なＮ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンジル）ウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド（３ｍｇ、３％）が得られた。ＮＳＮ２３４９８、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．６
実施例１４－１１：実施例１４によって調製された追加の類似体
一般方法＃２および実施例に例示される戦略を使用して、以下のさらなる類似体を調製した：
Figure 2023513354000197
 （２Ｓ）－２－（３－ベンジルウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000198
 ４－（（５Ｓ）－１２－（３，５－ジメトキシフェニル）－８－エチル－５－イソブチル－３，６，９，１０－テトラオキソ－２，４，７，１１－テトラアザドデシル）－Ｎ－（２－（イソプロピルアミノ）エチル）ベンズアミド
Figure 2023513354000199
 Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンジル）ウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド
Figure 2023513354000200
 ４－（（５Ｓ）－１２－（３，５－ジメトキシフェニル）－８－エチル－５－イソブチル－３，６，９，１０－テトラオキソ－２，４，７，１１－テトラアザドデシル）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Figure 2023513354000201
 （２Ｓ）－２－（３－（４－シアノ－２－メトキシベンジル）ウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000202
 Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（２－メトキシ－４－メチルベンジル）ウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド
Figure 2023513354000203
 Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンジル）ウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド
Figure 2023513354000204
 （２Ｓ）－２－（３－（４－シアノベンジル）ウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000205
 Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）ウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド
Figure 2023513354000206
 Ｎ－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－４－（（５Ｓ）－１２－（３，５－ジメトキシフェニル）－８－エチル－５－イソブチル－３，６，９，１０－テトラオキソ－２，４，７，１１－テトラアザドデシル）ベンズアミド
Figure 2023513354000207
 （２Ｓ）－２－（３－（２，４－ジクロロベンジル）ウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000208
 （２Ｓ）－２－（３－（３－クロロベンジル）ウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000209
 Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（３－（４－メチルベンジル）ウレイド）ペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド
Figure 2023513354000210
 （２Ｓ）－２－（３－（３，４－ジクロロベンジル）ウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000211
 Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（２－フルオロベンジル）ウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド
Figure 2023513354000212
 Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－イソプロピルウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド
Figure 2023513354000213
 （２Ｓ）－２－（３－（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル）ウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000214
 （２Ｓ）－２－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）ウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000215
 （２Ｓ）－２－（３－（４－（４－クロロフェノキシ）ベンジル）ウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000216
 ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（５Ｓ）－１２－（３，５－ジメトキシフェニル）－８－エチル－５－イソブチル－３，６，９，１０－テトラオキソ－２，４，７，１１－テトラアザドデシル）フェニル）カルバメート
Figure 2023513354000217
 ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（５Ｓ）－１２－（３，５－ジメトキシフェニル）－８－エチル－５－イソブチル－３，６，９，１０－テトラオキソ－２，４，７，１１－テトラアザドデシル）ベンジル）カルバメート
Figure 2023513354000218
 （２Ｓ）－２－（３－（２－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）ウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000219
 （２Ｓ）－２－（３－（２－クロロ－６－フルオロ－３－メチルベンジル）ウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000220
 Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド
Figure 2023513354000221
 Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（２－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド
Figure 2023513354000222
 （２Ｓ）－２－（３－（６－クロロ－２－フルオロ－３－メチルベンジル）ウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000223
 （２Ｓ）－２－（３－（２－ブロモ－５－フルオロベンジル）ウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000224
 （２Ｓ）－２－（３－メトキシカルボニルウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000225
 （２Ｓ）－２－（３－シクロヘキシルウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000226
 エチル（（（２Ｓ）－１－（（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）グリシネート
Figure 2023513354000227
 エチル（８Ｓ）－１－（３，５－ジメトキシフェニル）－５－エチル－８－イソブチル－３，４，７，１０－テトラオキソ－２，６，９，１１－テトラアザテトラデカン－１４－オエート
Figure 2023513354000228
 Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－エチルウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド
Figure 2023513354000229
 Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ウレイド）ペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド
Figure 2023513354000230
 Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（３－ネオペンチルウレイド）ペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド
Figure 2023513354000231
 （２Ｓ）－２－（３－（シクロペンチルメチル）ウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000232
 Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（３－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）ウレイド）ペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド
Figure 2023513354000233
 （２Ｓ）－２－（３－シクロプロピルウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000234
 Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（２Ｓ）－４－メチル－２－（３－（テトラヒドロフラン－３－イル）ウレイド）ペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド
Figure 2023513354000235
 Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（３－メトキシプロピル）ウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド
Figure 2023513354000236
 （２Ｓ）－２－（３－（シクロヘキシルメチル）ウレイド）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000237
 Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（３－（ピリジン－３－イル）ウレイド）ペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド
Figure 2023513354000238
 Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（３－（２－モルホリノエチル）ウレイド）ペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド
Figure 2023513354000239
 Ｎ－（３－クロロ－２－メトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンジル）ウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド
Figure 2023513354000240
 ３－（４－（（５Ｓ）－１２－（３－クロロ－２－メトキシフェニル）－８－エチル－５－イソブチル－３，６，９，１０－テトラオキソ－２，４，７，１１－テトラアザドデシル）フェニル）プロパン酸
Figure 2023513354000241
 Ｎ－（３－クロロ－２－メトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（シクロヘキシルメチル）ウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド
Figure 2023513354000242
 Ｎ－（３－クロロ－２－メトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（３－（２－モルホリノエチル）ウレイド）ペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド
Figure 2023513354000243
 （２Ｓ）－２－（３－（２－（アゼパン－１－イル）エチル）ウレイド）－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－メトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000244
 Ｎ－（３－クロロ－２－メトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（３－フェネチルウレイド）ペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド
Figure 2023513354000245
 Ｎ－（３－クロロ－２－メトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）ウレイド）ペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド
Figure 2023513354000246
 Ｎ－（３－クロロ－２－メトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）プロパンアミド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド
Figure 2023513354000247
 Ｎ－（３－クロロ－２－メトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－４－メチル－２－（３－フェニルプロパンアミド）ペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド
Figure 2023513354000248
 Ｎ－（３，４－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンジル）ウレイド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド
Figure 2023513354000249
 （２Ｓ）－２－（３－（シクロヘキシルメチル）ウレイド）－Ｎ－（１－（（３－フルオロ－５－メトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000250
 （２Ｓ）－２－（３－（シクロヘキシルメチル）ウレイド）－Ｎ－（１－（（３，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
非ウレイド類似体
Figure 2023513354000251
 Ｎ－（３，４－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）プロパンアミド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド
Figure 2023513354000252
 Ｎ－（３，５－ジメトキシベンジル）－３－（（Ｓ）－２－（３－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）プロパンアミド）－４－メチルペンタンアミド）－２－オキソペンタンアミド
Ｎ－（ベンジルスルファモイル）アミノ類似体
Figure 2023513354000253
 （２Ｓ）－２－（（Ｎ－ベンジルスルファモイル）アミノ）－Ｎ－（１－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
Figure 2023513354000254
 （２Ｓ）－２－（（Ｎ－ベンジルスルファモイル）アミノ）－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－メトキシベンジル）アミノ）－１，２－ジオキソペンタン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド
実施例１５：カルパインアッセイ選択性－インビトロ選択性
野生型（ＷＴ）マウスまたはカルパイン－１ノックアウト（ＫＯ）マウス由来の小脳ホモジネートを、２０μＭカルシウムとインキュベートしてカルパイン－１を活性化するか、または２ｍＭカルシウムとインキュベートしてカルパイン－２を活性化し、ＮＡ１８４の濃度を増加させた。図１７のグラフは、カルパイン－１に対するカルパイン－２の２３４８４の選択性のアッセイ結果を示し、図１７からのデータを使用して、カルパイン－１およびカルパイン－２に対するＮＡ１８４のＩＣ５０を計算した（表６）。
Figure 2023513354000255
ＮＡ１１２と同様に、ＮＡ１８４には２つのキラル中心が存在する。化合物ＮＡ１８４Ａ（Ｓ－Ｓ異性体）およびＮＡ１８４Ｂ（Ｓ－Ｒ立体異性体）の赤血球ヒトカルパイン－１（ｅカルパイン－１）および組換えヒトカルパイン－２（ｈカルパイン－２）に対する阻害活性を決定した。ＮＡ１８４Ｂ化合物（Ｓ－Ｒ立体異性体）は、試験した最高濃度３μＭで阻害活性を有さなかった。ＮＡ１８４Ａ（Ｓ－Ｓ異性体）は、カルパイン－２およびカルパイン－１に対して予想される阻害活性を示した。ＮＡ１８４Ａ（Ｓ－Ｓ立体異性体）をＰＢＳ中３７℃でインキュベートして、エピマー化を受け、したがって不活性になるかどうかを決定した。図１８に示すように、ＮＡ１８４Ａは、ＰＢＳにおいて急速に不活性化された。
実施例１６：カルパインアッセイ選択性－インビボ選択性
ＷＴまたはカルパイン－１ ＫＯマウス小脳Ｐ２ホモジネート（粗シナプトソーム画分）を、マウス内因性カルパイン－１／－２に対する化合物の阻害活性を測定するために使用した。各反応は、１００ｕｌのＷＴまたはカルパイン－１ ＫＯマウス小脳Ｐ２ホモジネート＋０、２０または２０００ｕＭのＣａ２＋＋０～１０，０００ｎＭのＮＡ１８４を含有する。
カルパイン－１活性＝ＷＴマウスにおける２０ｕＭ Ｃａ２＋下でのカルパイン活性
カルパイン－２活性＝カルパイン－１ ＫＯマウスにおける２０００ｕＭ Ｃａ２＋下でのカルパイン活性
結果を図１９に示し、データを用いて表７に示すＩＣ５０を算出した。
Figure 2023513354000256
実施例１７：インビボ有効性（ＤＭＳＯ溶液）
ＷＴマウスの、ＴＢＩとさらにＴＢＩの１時間後の示された用量のＮＡ１８４腹腔内注射の２４時間後でのＴＵＮＥＬ染色の定量化。各脳の３つの冠状切片（ブレグマ０．５０、－０．５８、－１．５８ｍｍ）におけるＴＵＮＥＬ陽性細胞の総数を計数し、平均した。結果は、動物３～６匹の平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。＊ビヒクルに対して＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。一元配置ＡＮＯＶＡ、引き続いてボンフェローニ検定（図２０）。この曲線から、ＥＤ５０は約０．１３ｍｇ／ｋｇと推定された。
実施例１８：雄および雌のＴＢＩラットモデルにおけるインビボ有効性
本発明者らはまた、雄および雌のマウスならびに雄および雌のラットにおいてＴＢＩの同じモデルを実施した。全ての場合において、ＮＡ１８４を１ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射した。ラットによる実験のために、ＮＡ１８４をＴＢＩの１時間後および８時間後に２回注射した。ＴＢＩの２４時間後に動物を屠殺し、カルパイン活性を脳でアッセイし、細胞死を皮質で分析した。結果は、ＮＡ８４が、雄および雌のマウスおよびラットにおいて、これらの条件下で、カルパイン－１ではなくカルパイン－２を等しく良好に有意に阻害したことを示した（図２１Ａおよび図２１Ｂ）。同様に、ＮＡ１８４は、皮質における細胞死を有意に防止し、雄および雌のラットにおいて同程度に防止した（図２２Ａ、図２２Ｂ、図２２Ｃ）。さらに、ラットではカルパイン－２活性と細胞死との間に非常に有意な相関があった（図２３）。Ｒ２は０．６１であり、ｐ＜０．００５であった。

Claims (37)

  1. 下記式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2023513354000257
     ［式中、Ａは炭素環式アリールまたはヘテロアリールであり、
    Ｒ１は非水素置換基であり、
    ｎは、０（環Ａは非置換である）からＡの原子価によって許容される値までの整数であり、
    Ｌ１およびＬ２はそれぞれ、同一または異なって、１～６個の炭素を有する置換されていてもよいアルキレンであり、
    Ｒ２は非水素置換基であり、
    Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、またはメチルなどの非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである］、および
    その薬学的に許容され得る塩。
  2. Ａがフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｌ１およびＬ２がそれぞれ－ＣＨ２－である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ４およびＲ５がメチルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ２が非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 以下の構造：
    Figure 2023513354000258
     ［式中、Ｒ１はＣ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－ＣＯＮＨ－ＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、または－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨであり、
    ｍは、独立して、０～６の整数であり、
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、直鎖または分岐アルキルであってもよい］を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. ＲａおよびＲｂが独立して水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. ＲｃおよびＲｄが独立して水素またはメチルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ１が－ＣＯＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 以下の構造：
    Figure 2023513354000259
     ［式中、Ｒ１Ａはシアノまたは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ１ＢはＣ１－Ｃ６アルコキシである］を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ１Ｂが－ＯＣＨ３である、請求項１０に記載の化合物。
  12. 前記化合物が、
    Figure 2023513354000260
     である、請求項１に記載の化合物。
  13. 前記化合物がラセミ体である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 前記化合物が、光学純度が高い（ｏｐｔｉｃａｌｌｙ ｅｎｒｉｃｈｅｄ）混合物として存在する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 以下の構造：
    Figure 2023513354000261
     を有する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 下記式（Ｘ）の化合物、
    Figure 2023513354000262
     ［式中、
    Ａは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、カルボキシル（－Ｃ（Ｏ）Ｏ－）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
    Ｂは、炭素環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
    Ｌ１は、結合、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、
    Ｌ２は、結合、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンまたは－Ｓ（Ｏ）２－であり、
    各Ｒ１は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、または－Ｏ（Ｐｈ）Ｘであり、
    Ｒ２は非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロシクロアリール、ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、または－Ｏ（Ｐｈ）Ｘであり、
    ２個のＲ６は、それに結合している原子と一緒になって、場合により結合して、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、ハロゲンで場合により置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、アミンまたは非置換Ｃ３－６シクロアルキルであり、
    Ｘはハロゲンであり、
    ｎは、独立して、０～１２の整数であり、
    ｍは、独立して、０～６の整数であり、
    ｋは、独立して、０～１２の整数である］、
    およびその薬学的に許容され得る塩。
  17. Ａがフェニルであり、Ｌ１が－（ＣＨ２）ｐ－であり、ｐが１～４である、請求項１６に記載の化合物。
  18. 前記化合物が、以下の式（ＸＩ）、
    Figure 2023513354000263
     ［式中、ｎは０～５の整数である］を有する、
    請求項１６および１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｌ２－Ｂ－が、
    Figure 2023513354000264
     である、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 前記化合物が、以下の式（ＸＩ－ａ）、
    Figure 2023513354000265
     ［式中、ｋが０～５の整数であり、ｎが０～５の整数である］を有する、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 前記化合物が、以下の式（ＸＩ－ｂ）、
    Figure 2023513354000266
     ［式中、ｋが０～４の整数であり、ｎが０～５の整数である］を有する、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 前記化合物が、以下の式（ＸＩ－ｃ）、
    Figure 2023513354000267
     ［式中、ｋが０～３の整数であり、ｎが０～５の整数である］を有する、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 前記化合物が、以下の式（ＸＩ－ｄ）、
    Figure 2023513354000268
     ［式中、ｋが０～６の整数であり、ｎが０～５の整数である］を有する、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｌ１が、結合、メチレン、またはエチレンであり、Ａが、Ｃ１－４アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである、請求項１６に記載の化合物。
  25. －Ｌ１－Ａ－Ｒ１が
    Figure 2023513354000269
     である、請求項２４に記載の化合物。
  26. 前記化合物が、以下の式（ＸＩＩ）、
    Figure 2023513354000270
     ［式中、ｋが０～５の整数であり、ｎが０～５の整数である］を有する、請求項１６に記載の化合物。
  27. 以下の式（ＸＩＩＩ）を有する化合物、
    Figure 2023513354000271
     ［式中、
    各Ｒ１は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、または－Ｏ（Ｐｈ）Ｘであり、
    Ｒ２は非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロシクロアリール、ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、または－Ｏ（Ｐｈ）Ｘであり、
    ２個のＲ６は、それに結合している原子と一緒になって、場合により結合して、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、ハロゲンで場合により置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、アミンまたは非置換Ｃ３－６シクロアルキルであり、
    Ｘはハロゲンであり、
    ｎは、独立して、０～５の整数であり、
    ｍは、独立して、０～６の整数であり、
    ｋは、独立して、０～５の整数であり、
    ｐは、独立して、０～６の整数である］、
    およびその薬学的に許容され得る塩。
  28. 以下の式（ＸＩＶ）を有する化合物、
    Figure 2023513354000272
     ［式中、
    各Ｒ１は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、または－Ｏ（Ｐｈ）Ｘであり、
    Ｒ２は非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロシクロアリール、ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＲｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、または－Ｏ（Ｐｈ）Ｘであり、
    ２個のＲ６は、それに結合している原子と一緒になって、場合により結合して、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、ハロゲンで場合により置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、アミンまたは非置換Ｃ３－６シクロアルキルであり、
    Ｘはハロゲンであり、
    ｎは、独立して、０～５の整数であり、
    ｍは、独立して、０～６の整数であり、
    ｋは、独立して、０～５の整数であり、
    ｐは、独立して、０～６の整数である］、
    およびその薬学的に許容され得る塩。
  29. 各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが独立して水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. 前記化合物が、
    Figure 2023513354000273
     である、請求項１６に記載の化合物。
  31. 請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物。
  32. 外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の治療を必要とする患者に有効量の請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物または組成物を投与するステップを含む、患者の外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を治療する方法。
  33. 有効量の請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物または組成物を、神経細胞死に関連する障害または症状に罹患している対象に投与するステップを含む、神経細胞死に関連する障害または症状に罹患している対象を治療する方法。
  34. 前記対象が、脳卒中、脳震盪、脳内出血、急性緑内障、発作活動および／または脊髄損傷を患っている、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記患者が、神経細胞死に関連する障害または症状に罹患しているかまたは易罹患性であると特定されており、前記化合物が、前記特定された対象に投与される、請求項３３から３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記化合物または組成物が、経口投与、硝子体内注射、眼内注射、眼内灌流、眼周囲注射およびテノン嚢下注射で構成される群から選択される方法によって投与される、請求項３２から３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記対象がヒトである、請求項３２から３６のいずれか一項に記載の方法。
JP2022548842A 2020-02-12 2021-02-12 カルパイン－２阻害剤化合物および治療方法 Pending JP2023513354A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202062975644P 2020-02-12 2020-02-12
US62/975,644 2020-02-12
PCT/US2021/018042 WO2021163631A1 (en) 2020-02-12 2021-02-12 Calpain-2 inhibitor compounds and methods of treatment

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023513354A true JP2023513354A (ja) 2023-03-30
JPWO2021163631A5 JPWO2021163631A5 (ja) 2024-02-21

Family

ID=77291654

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022548842A Pending JP2023513354A (ja) 2020-02-12 2021-02-12 カルパイン－２阻害剤化合物および治療方法

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20230091121A1 (ja)
JP (1) JP2023513354A (ja)
WO (1) WO2021163631A1 (ja)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8518885B2 (en) * 2008-02-06 2013-08-27 Georgia Tech Research Corporation Heterocyclic peptide ketoamides
AU2015346371A1 (en) * 2014-11-11 2017-04-27 Western University Of Health Sciences Isoform-specific calpain inhibitors, methods of identification, and uses thereof
US20210179543A1 (en) * 2018-08-13 2021-06-17 Western University Of Health Sciences Calpain-2 selective inhibitor compounds for treatment of glaucoma

Also Published As

Publication number Publication date
US20230091121A1 (en) 2023-03-23
WO2021163631A1 (en) 2021-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2553968T3 (es) Moduladores del receptor NMDA y sus usos
ES2201299T3 (es) Derivados sustituidos de indazol y su uso como inhibidores de fosfodiesterasa (pde) de tipo iv y factor de necrosis tumoral (tnf)`.
CN111032655A (zh) Egfr和/或her2抑制剂和使用方法
JP6526275B2 (ja) Ｓｈｉｐ１モジュレーターおよびそれに関連する方法
UA109802C2 (xx) Похідні біцикло$3.2.1]октиламіду та їх застосування
JP2024534801A (ja) サイロシンのプロドラッグ及び誘導体ならびにその使用
JP2021519787A (ja) ６−アミノイソキノリンのモノ酸塩及びその使用
CN113366000A (zh) 作为lpa拮抗剂的氧杂双环酸
JP3118738B2 (ja) （チオ）ウレア誘導体
EP2673263A1 (en) Novel 1-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)urea derivatives as n-formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators
WO2001092260A1 (fr) Derives de 4-(2-phenylthiazol-5-yl)-1,4-diazabicyclo-[3.2.2]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH02290841A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
EP0647629A1 (fr) 1-Naphtylpyrazole-3-carboxamides substitués actifs sur la neurotensine, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
CN112979578A (zh) 一类化合物及其制备方法和用途
ES2872005T3 (es) Sulfonas heterocíclicas como moduladores de ROR gamma
JP7490647B2 (ja) Ｒｉｐ１阻害剤
ES2820535T3 (es) Sulfonas tricíclicas como moduladores de ROR gamma
JP2023513354A (ja) カルパイン－２阻害剤化合物および治療方法
JP2022515869A (ja) エチレンジアミン化合物及びこれらの使用
TW202319043A (zh) 3,4-亞甲二氧甲基苯丙胺及相關致幻劑及其用途
JP2024507561A (ja) 抗ウイルス複素環式化合物
CN108017643A (zh) 一种含有氮杂环螺旋结构的高效ido/tdo双抑制剂
RU2732417C1 (ru) Производные фенотиазина и способы их применения
WO2020037012A1 (en) Calpain-2 selective inhibitor compounds for treatment of glaucoma
JP2002363163A (ja) ベンズアゼピン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240213

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20240213