JP2018513191A - Bace1阻害剤としての化合物およびそれらの使用 - Google Patents
Bace1阻害剤としての化合物およびそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2016年1月5日に出願された米国仮出願第62/274,791号および2015年4月21日に出願された米国仮出願第62/150,715号に優先権を主張しており、これらの両方は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、β−セクレターゼ1(BACE1)を阻害するために使用される新規な化合物に関する。BACE1酵素は、アミロイド前駆体タンパク質を切断してアミロイドベータ(Aβ)ペプチドを形成することに関与している。Aβの蓄積および沈着は、神経変性、認知症およびアルツハイマー病を含むがこれに限定されない病状を引き起こし得る。BACE1阻害剤は、Aβの形成を阻止し、疾患を引き起こし得る凝集物の形成を減少させる。
Yは存在しないまたは存在し、存在する場合、(CR7R8)nであり、
Zは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、(CR10R11)ONR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OO(CR12R13)p、(CR10R11)OS(O)n(CR12R13)pおよびシクロアルキルからなる群より選択され、
Wは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、OR9、O、NR9R10、NR9、C(O)R9、C(O)NR9、NR9C(O)、C(O)OR9、OC(O)R9、COR9R10およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Qは存在しないまたは存在し、存在する場合、O、S、NR1、CR1、(CR14R15)t、C(O)、シクロアルキルまたは複素環から選択され、
環
QとXとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R3は独立して、水素、重水素、ハロゲン、CN、C(O)、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R5は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、限定されないが、C(O)R14およびCR15R16OC(O)R14を含み得、
R6は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、限定されないが、C(O)R17およびCR18R19OC(O)R17を含み得、
R7は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R8は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R9は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R10は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R11は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R12は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R13は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R14は、炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
R15は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R16は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R17は炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは多環式ヘテロアリールであり、
R18は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R19は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
nは0以上であり、
mは0以上であり、
oは0、1、2または3であり、
pは0、1、2または3であり、
tは0、1または2であり、
uは0、1または2である。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、直鎖状または分岐状の部分またはそれらの組み合わせを有し、および1〜約20個の炭素原子を含む飽和、一価または二価の炭化水素部分を指す。分岐鎖は、メチル、エチルまたはプロピルなどの1つまたは複数のアルキル基が直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。アルキル基の1つのメチレン(CH2)基は、酸素、硫黄、スルホキシド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニル、スルフェート、スルホネート、アミド、スルホンアミドによって置換されていてもよく、二価のC3−8シクロアルキルによって置換されていてもよく、二価の複素環によって置換されていてもよく、または二価のアリール基によって置換されていてもよい。アルキル基は、1つ以上のキラル中心を有することができる。アルキル基は、置換されていなくてもよく、または同じでも異なっていてもよい1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、各置換基は、本明細書に記載されているものであるか、またはハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、シクロアルキル基、アミノ基、複素環式基、アリール基、カルボン酸基、ホスホン酸基、スルホン酸基、リン酸基、ニトロ基、アミド基、スルホンアミド基、エステル基、ケトン基からなる群から独立して選択される。
1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、9,10−ジヒドロアクリジン、
5,10−ジヒドロベンゾ[b][1,6]ナフチリジン、クロマン、9H−キサンテン、チオクロマン、
9H−チオキサンテン、10H−クロメノ[3,2−c]ピリジン、
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン、
3−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン、
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン、
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン、
10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン、
1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e][1,4]オキサゼピン、2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン、
7−メチル−5,11−ジヒドロジベンゾ[b,e][1,4]オキサゼピン、
1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e][1,4]チアゼピン、2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピン、
5,11−ジヒドロジベンゾ[b,e][1,4]チアゼピン、1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e][1,4]チアゼピン
4,4−ジオキシド、2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピン1,1−ジオキシド、
5,11−ジヒドロジベンゾ[b,e][1,4]チアゼピン10,10−ジオキシド、
3−メチル−5,11−ジヒドロジベンゾ[b,e][1,4]チアゼピン10,10−ジオキシド、
(1aS,10bR)−1,1a,6,10b−テトラヒドロベンゾ[b]シクロプロパ[d]ピリド[3,2−f]アゼピン、
(1aS、10bR)−4−フルオロ−1,1a,6,10b−テトラヒドロベンゾ[b]シクロプロパ[d]ピリド[3,2−f]アゼピン、
6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]ピリド[3,2−f]アゼピン、
10,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]ピリド[3,4−f]アゼピン、
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン、
6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]ピリド[3,2−f]アゼピン、
2−メチル−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]ピリド[3,2−f]アゼピン、
2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−b][1,4]オキサゼピン、
6,11−ジヒドロベンゾ[e]ピリド[3,2−b][1,4]オキサゼピン、
5,11−ジヒドロベンゾ[b]ピリド[2,3−e][1,4]オキサゼピン、3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−b][1,4]チアゼピン、6,11−ジヒドロベンゾ[e]ピリド[3,2−b][1,4]チアゼピン、
5,11−ジヒドロベンゾ[b]ピリド[2,3−e][1,4]チアゼピン、
2,3,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−b][1,4]チアゼピン1,1−ジオキシド、
6,11−ジヒドロベンゾ[e]ピリド[3,2−b][1,4]チアゼピン5,5−ジオキシド、
5,11−ジヒドロベンゾ[b]ピリド[2,3−e][1,4]チアゼピン6,6−ジオキシドなどを含む。
本発明は、BACE1酵素を調節、制御および阻害することができる新規な有機分子に関する。特に、本発明は、Aβ関連病状の治療に使用することができる新規なBACE1阻害剤に関する。
Yは存在しないまたは存在し、存在する場合、(CR7R8)nであり、XおよびYは共に、いくつかの実施態様による
Zは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、(CR10R11)ONR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OO(CR12R13)p、(CR10R11)OS(O)n(CR12R13)pおよびシクロアルキルからなる群より選択され、
Wは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、OR9、O、NR9R10、NR9、C(O)R9、C(O)NR9、NR9C(O)、C(O)OR9、OC(O)R9、COR9R10およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Qは存在しないまたは存在し、存在する場合、O、S、NR1、CR1、(CR14R15)t、C(O)またはシクロアルキルから選択され、
環
QとXとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R3は独立して、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびC(O)からなる群より選択され、
R4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R5は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、限定されないが、C(O)R14およびCR15R16OC(O)R14から選択され得、
R6は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、限定されないが、C(O)R17およびCR18R19OC(O)R17から選択され得、
R7は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R8は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R9は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
R10は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R11は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R12は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R13は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R14は、炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
R15は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R16は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R17は炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは多環式ヘテロアリールであり、
R18は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R19は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
nは0以上であり、
mは0以上であり、
oは0、1、2または3であり、
pは0、1、2または3であり、
tは0、1または2であり、
uは0、1または2である。
Bは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Cは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Dは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Eは、置換または非置換の炭素または窒素から選択される。
Bは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Cは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ri、Rii、Riii、RivおよびRvの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニルであり、またはC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合している。
Bは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Cは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ri、Rii、Riii、RivおよびRvの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニルであり、またはC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合している。
Bは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Cは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Dは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Eは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Giは、CH2、OまたはSO2より選択され、
Giiは、CH2またはOより選択され、
GiとGiiとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
Ri、Rii、Riii、Riv、Rv、Rvi、RviiおよびRviiiの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニルであり、またはC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合している。いくつかの例によれば、RviiおよびRviiiは、それらの結合した炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成することができる。
Yは存在しないまたは存在し、存在する場合、(CR7R8)nであり、
Zは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、(CR10R11)ONR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OO(CR12R13)p、(CR10R11)OS(O)n(CR12R13)pおよびシクロアルキルからなる群より選択され、
Jは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、C(O)NR1、NR1C(O)、NR7、NR7R8、C(CR7R8)nNR1またはNR1C(CR7R8)nからなる群より選択され、
Wは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、OR9、O、NR9R10、NR9、CR 9、CR9R10、C(O)R9、C(O)NR9、NR9C(O)、C(O)NR9 R10、NR9R10C(O)、C(O)OR9、OC(O)R9およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Qは存在しないまたは存在し、存在する場合、O、S、NR1、CR1、(CR14R15)t、C(O)またはシクロアルキルからなる群より選択され、
環
環
QとXとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R3は独立して、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびC(O)からなる群より選択され、
R4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R5は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、C(O)R14またはCR15R16OC(O)R14から選択され得、
R6は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、C(O)R17またはCR18R19OC(O)R17から選択され得、
R7は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R8は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R9は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
R10は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R11は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R12は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R13は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R14は、炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
R15は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R16は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R17は炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは多環式ヘテロアリールであり、
R18は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R19は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R20は独立して、水素、重水素、ハロゲン、CN、C(O)、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
nは0以上であり、
mは0以上であり、
oは0、1、2または3であり、
pは0、1、2または3であり、
tは0、1または2であり、
uは0、1または2であり、
kは0、1または2である。
本発明はまた、式(I)の化合物を調製する方法を記載する。本発明の式(I)の化合物は、合成有機化学の当業者に理解されるような従来の方法と同様にして製造することができる。以下に示す合成化学スキームは、本発明の化合物がどのようにして製造され得るかを示す。
「AcOH」は、酢酸
「Boc」は、tert−ブトキシカルボニル
「CuI」は、ヨウ化銅
「DIPEA」は、ジイソプロピルエチルアミン
「DMA」はジメチルアセトアミド
「DMAP」は、ジメチルアミノピリジン
「DMF」はジメチルホルムアミド
「EDCI」は1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
「HATU」は(1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシヘキサフルオロホスフェート)
「HBTU」は(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチルメタンイミニウムヘキサフルオロリン酸塩
「HPLC」は高圧液体クロマトグラフィー
「LDA」はリチウムジイソプロピルアミド
「i−PrOH」は、イソプロピルアルコール
「KOAc」は、酢酸カリウム
「MeOH」は、メタノール
「MeI」は、ヨウ化メチル
「NMP」は、N−メチルピロリジノン
「Pd(PPh3)4」は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
「Pd2(dba)3」は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
「PdCl2(PPh3)2」は、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
「SnBu3」は、トリブチルスタンナン
「TBAF」は、テトラブチルアンモニウムフルオライド
「THF」は、テトラヒドロフラン
「TMS」は、テトラメチルシラン
水素化ナトリウム(鉱油中60重量%、5.63gおよび141.0mmol)および無水THF(300ml)の混合物に、無水THF(30ml)中のt−ブチルカルバメート(15.0g、128mmol)およびメチルイソチオシアネート(7.38ml、109mmol)の溶液を0℃で滴下して加えた。その後、反応混合物をゆっくりと室温まで温めた。次いで、反応混合物を水(10ml)で徐々に冷まし、有機溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をCH2Cl2で希釈した。次いで、反応混合物を飽和NaHCO 3水溶液で洗浄し、CH2Cl2で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として(実施例1−1)(15.0g、73%)を得た。
窒素雰囲気下、ジベンゾ[b,d]チオフェン(実施例1−1)(4g、21.73mmol)およびCH2Cl2(100mL)の混合物に、臭素(3.35mL、65.22mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。有機層を集め、減圧濃縮して固体生成物を得た。得られた生成物をCH2Cl2を用いて再結晶して、標記化合物(実施例1−2)を白色固体として得た(6.34g、85.33%)。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.22(d、J=2Hz、2H)、7.70(d、J=8.5Hz、2H)、7.57(dd、J=8.5,2Hz、2H)。
2,8−ジブロモジベンゾ[b,d]チオフェン(実施例1−2)(4.00g、11.70mmol)、PPh3(0.03g、0.12mmol)、CuI(0.11g、0.58mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.1g、0.12mmol)およびトリエチルアミン(80ml)を、室温でトリメチル(プロパ−1−イン−1−イル)シラン(2ml、17.54mmol)に添加した。得られた混合物にフッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)(THF中1M、26.5ml)の溶液を20分かけて加えた。混合物を80℃で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層を集め、無水MgSO4で乾燥させ、次いで真空中で濃縮して、生成物を黒色の油状物として得た。次いで、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100% n−ヘキサン、Rf=0.45)により精製して、標記化合物(実施例1−3)(1.27g、36.08%)を得た。
2−ブロモ−8−(プロパ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン(実施例1−3)(1.00g、3.32mmol)に、Pd(PPh3)4(0.38g、0.33mmol)およびN−メチルピロリジノン(NMP)(4.00ml)を、室温でトリブチル(1−エトキシビニル)スズ(1.56ml、4.31mmol)で添加した。この混合物を窒素雰囲気下、130℃で1時間攪拌した。次いで、反応混合物を4N HCl(2.5ml)でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層を集め、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物を黒色油状物として得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:15、Rf=0.3)で精製して、標記化合物(実施例1−4)(0.71g、80.95%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.71(s、1H)、8.28(s、1H)、8.06(d、J=8.4Hz、1H)、7.90(d、J=8.4Hz、1H)、7.77(d、J=8.1Hz、1H)、7.52(d、J=8.4Hz、1H)、2.73(d、J=2.1Hz、3H)、2.12(d、J=2.4Hz、3H)。
1−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)エタノン(実施例1−4)(2.6g、9.85mmol)、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.78g、14.77mmol)、Ti(OEt)4(4.5ml、19.70mmol)およびTHF(80ml)の混合物を一晩還流した。反応物を水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。沈殿物を濾別し、有機層を集め、無水MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して生成物を黄色油状物として得た。得られた黄色の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2、Rf=0.5)で精製して標記化合物(実施例1−5)(3.0g、83.10%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.60(d、J=1.5Hz、1H)、8.23(d、J=1.5Hz、1H)、8.03(dd、J=8.4,1.8Hz、1H)、7.85(dd、J=27.6,8.1Hz、1H)、7.51(dd、J=8.4,1.5Hz、1H)、2.89(s、3H)、2.12(s、3H)、1.37(s、9H)。
窒素雰囲気下で−78℃に冷却したジイソプロピルアミン(1.4ml、9.54mmol)のTHF(3ml)溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、3.8mL、9.54mmol)を添加した。混合物を0.5時間撹拌した。撹拌後、溶液を−78℃に冷却し、酢酸メチル(0.8ml、9.34mmol)を加えた。得られた溶液をさらに−78℃でさらに0.5時間攪拌した。この溶液に、THF(10ml)中のクロロチタントリイソプロポキシド(4.95g、19.07mmol)の溶液を加え、さらに0.5時間撹拌した。次いで、溶液を−78℃に冷却し、(R,E)−2−メチル−N−(1−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)エチリデン)プロパン−2−スルフィンアミド(実施例1−5)(0.7g、1.91mmol)のTHF(3ml)溶液に加え、混合物を1時間撹拌した。 1時間後、反応を水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。沈殿物を濾別し、有機層を集め、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して黄色の固体を得た。得られた黄色の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2、Rf=0.25)により精製して、標記化合物(実施例1−6)(0.45g、54.16%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.14(m、2H)、7.77(dd、J=22.5、8.5Hz、2H)、7.54−7.46(m、2H)、5.60(s、1H)、3.62(s、3H)、3.18(q、J=16.5Hz、2H)、2.11(s、3H)、1.85(s、3H)、1.34(s、9H)。
(S)−メチル3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−3−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)ブタノエート(実施例1−6)(1.3g、2.95mmol)およびMeOH(20mL)の混合物を、塩化水素(ジオキサン中4N、1.47mL、5.9mmol)に加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、減圧濃縮して無色の油状物を得、これを次の工程で直接使用した。
(S)−tert−ブチル(1,4−ジメチル−6−オキソ−4−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミド−2(1H)−イリデン)カルバメート(実施例1−7)(0.8g、1.74mmol)およびCH2Cl2(8ml)の混合物に、トリフルオロ酢酸(2ml)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=1:30、Rf=0.2)により精製して、標記化合物(実施例1)TFA塩(0.55g、66.5%)を得た。1H NMR(300MHz、MeOD)δppm8.25(m、2H)、7.93(d、J=8.7Hz、1H)、7.81(d、J=8.7Hz、1H)、7.55−7.44(m,2H)、3.64(d、J=16.5Hz、1H)、3.22(d、J=16.5Hz、1H)、3.16(s、3H)、2.07(s、3H)、1.80(s、3H)。分析データ mass m/z(ESI)362.129(M+H)+。
無水THF(20ml)中の2−アセチル−7−メトキシベンゾフラン(2.0g、10.5mmol)の溶液に、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.34g、11.1mmol)およびチタン(IV)エトキシド(2.1g、11.5mmol)を加えた。反応混合物を50℃で17時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷上に注いだ。得られた混合物をセライトパッドで濾過し、フィルターパッドをCH2Cl2で洗浄した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製して、標記化合物を得た(1.55g、収率50%)。
窒素雰囲気下、LDA(12ml)の無水THF(15ml)溶液を−78℃に冷却した。冷却したLDA溶液に、THF(10ml)中の酢酸メチル(1.8g、24.4mmol)の溶液をゆっくり加えた。得られた溶液を−78℃で45分間攪拌した。次いで、反応混合物をTHF(10ml)中のクロロチタントリイソプロポキシド(8.35g、41.4mmol)の溶液で処理し、反応混合物を30分間撹拌した。この反応混合物を、THF(10ml)中の(R,E)−N−(1−(7−メトキシベンゾフラン−2−イル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(実施例2−1)(1.2g、4.1mmol)溶液の滴下で処理した。1時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液を加え、反応混合物を室温まで温めた。固体を濾過により除去し、水層を酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶離3:1〜1:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製した。溶出液を含む生成物を濃縮して、標記化合物(1.02g、68%)を淡黄褐色の油状物として得た。
CH2Cl2(15mL)中のメチル(S)−3−((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3−(7−メトキシベンゾフラン−2−イル)ブタノエート(実施例2−2)(0.92g、25mmol)およびMeOH(4mL)の混合物を0〜10℃に冷却した。得られた溶液を塩化水素(ジオキサン中4N、3.13mL)で処理した。得られた溶液を0〜10℃で30分間攪拌した後、濃縮乾固した。残渣をCH2Cl2(20ml)で処理し、水で2回抽出した。合わせた水性抽出物をpH=7に調節し、CH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物(0.62g、収率94%)を得た。
メチル(S)−3−アミノ−3−(7−メトキシベンゾフラン−2−イル)ブタノエート(実施例2−3)(0.6g、2.28mmol)をDMF(10ml)に溶解した。得られた溶液に、EDCI(0.66g、3.41mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.33g、10.3mmol)およびN−[(メチルアミノ)チオキソメチル]−t−ブチルカルバメート(実施例1−1)(0.52g、2.73mmol)を加えた。反応混合物を室温で17時間撹拌した。次いで、反応混合物を水(30ml)で処理し、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出6:1〜2:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、標記化合物(実施例2−4)(0.81g、92%収率)をオフホワイトの粉末固体として得た。
CH2Cl2(10ml)中のtert−ブチル(S,Z)−(4−(7−メトキシベンゾフラン−2−イル)−1,4−ジメチル−6−オキソテトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデン)カルバメート(実施例2−4)(0.43g、1.1mmol)の溶液を0〜10℃に冷却した。冷却した溶液をBBr3(1.39g、5.55mmol)でゆっくりと処理した。得られた溶液を0〜10℃で2時間攪拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液で処理し、混合物を室温に温めた。水層を集め、CH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粉末状のオフホワイト固体として標記化合物(0.26g、86.0%)を得た。
CH2Cl2(2ml)中のtert−ブチル(4−(7−メトキシベンゾフラン−2−イル)−1,4−ジメチル−6−オキソテトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデン)カルバメート(実施例2−4)(60mg、0.15mmol)の溶液を0〜10℃に冷却した。冷却した溶液をBBr3(46.5mg、0.19mmol)でゆっくりと処理した。得られた溶液を0〜10℃で10分間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液で処理した。反応混合物を室温まで温めた。水層を集め、CH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粉末状のオフホワイト固体(40mg、収率90%)として標記化合物(実施例3)を得た。
メチル5−ブロモピコリネート(0.5g、2.31mmol)、CuI(0.18g、0.69mmol)、Pd(PPh3)4(0.27g、0.23mmol)およびトリメチルアミン(10ml)の混合物に、トリメチル(プロプ−1−イン−1−イル)シラン(0.4ml、3.47mmol)を室温で添加した。得られた混合物にフッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)(THF中1M、4.29ml)の溶液を20分かけて添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層を集め、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物を黒色油状物として得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2、Rf=0.4)で精製し、標記化合物(実施例4−1)(0.31g、75.61%)を得た。
メチル5−(プロプ−1−イン−1−イル)ピコリネート(実施例4−1)(1g、5.71mmol)、4N LiOH(1.86ml、7.43mmol)およびジオキサン(15ml)の混合物を、40℃で3時間攪拌した。反応物を4N HCl(3.8ml、14.86mmol)でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層を集め、無水MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、無色の固体(0.45g、48.91%)として標記化合物(実施例4−2)を得、これを次の工程で直接使用した。1H NMR(300MHz、MeOD)δ8.59(t、J=0.9Hz、1H)、8.07(dd、J=8.1,0.6Hz、1H)、7.91(dd、J=8.1,2.1Hz、1H)、2.09、(s、3H)。
1−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)エタノン(0.5g、2.51mmol)、Fe粉末(0.41g、7.53mmol)、NH4Cl(0.27g、5.02mmol)、iPrOH(20ml)およびH2O(5ml)を3時間還流した。不溶性沈殿物を濾別し、有機層をCH2Cl2で抽出し、無水MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して生成物を黄色油状物として得た。得られた黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2、Rf=0.3)で精製して標記化合物(実施例4−3)(0.35g、83.33%)を得た。
5−(プロプ−1−イン−1−イル)ピコリン酸(実施例4−2)(0.4g、2.48mmol)、(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチルメタンイミニウムヘキサフルオロリン酸(HBTU)(1.88g、4.96mmol)、ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.91g、7.44mmol)およびCH2Cl2(15ml)の混合物に、1−(5−アミノ−2−クロロフェニル)エタノン(実施例4−3)(0.5g、2.98mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層を集め、無水MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して生成物として黄色固体を得た。次いで、黄色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2、Rf=0.65)により精製して、標記化合物(実施例4−4)(0.67g、85.90%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ10.00(s、1H)、8.57(d、J=1.5Hz、1H)、8.18(d、J=8Hz、1H)、7.92−7.84(m、3H)、7.41(d、J=8.5Hz、1H)、2.66(s、3H)、2.11(s、3H)。
N−(3−アセチル−4−クロロフェニル)−5−(プロパ−1−イン−1−イル)ピコリンアミド(実施例4−4)(0.62g、1.99mmol)、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.48g、3.98mmol)、Ti(OEt)4(1.4mL、5.97mmol)およびTHF(30ml)を一晩還流した。反応物を水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。沈殿物を濾別し、有機層を集め、減圧下で濃縮した無水MgSO4で乾燥して、生成物を黄色油状物として得た。得られた黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2、Rf=0.5)で精製して標記化合物(実施例4−5)(0.65g、79.27%)を得た。
窒素雰囲気下、−78℃に冷却したTHF(5mL)中のジイソプロピルアミン(0.95mL、9.40mmol)の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、3.8mL、9.54mmol)を添加した。混合物を0.5時間撹拌した。撹拌後、溶液を−78℃に冷却し、酢酸メチル(0.7ml、9.24mmol)を添加した。得られた溶液を−78℃でさらに0.5時間攪拌した。この溶液に、THF(10ml)中のクロロチタントリイソプロポキシド(4.88g、18.80mmol)の溶液を加え、0.5時間撹拌した。攪拌後、溶液を−78℃に冷却し、THF(5ml)中の(R,E)−N−(3−(1−((tert−ブチルスルフィニル)イミノ)エチル)−4−クロロフェニル)−5−(プロプ−1−イン−1−イル)ピコリンアミド(実施例4−5)(0.65g、1.57mmol)の溶液に加え、混合物を1時間撹拌した。次いで、反応物を水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。沈殿物を濾別し、有機層を集め、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して黄色固体を得た。得られた黄色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1、Rf=0.25)により精製して、標記化合物(実施例4−6)(0.4g、52.63%)を得た。1H NMR(300MHz、MeOD)δ8.64(t、J=1.2Hz、1H)、8.31(t、J=2.1Hz、1H)、8.14(m、1H)、7.93(dd、J=8.1,2.1Hz、1H)、7.69−7.65(m、1H)、7.38(d、J=8.7Hz、1H)、3.72(dd、J=16.5,2.1Hz、1H)、3.58(s、3H)、3.19(d、J=16.5Hz、1H)、2.10(s、3H)、1.96(s、3H)、1.31(d、J=0.9Hz、9H)。
メチル(S)−3 −(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3−(2−クロロ−5−(5−(プロプ−1−イン−1−イル)ピコリンアミド)フェニル)ブタノエート(実施例4−6)(0.35g、0.71mmol)およびMeOH(10ml)の混合物に、塩化水素(ジオキサン中4N、0.4ml、1.43mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、減圧濃縮して無色の油状物として生成物を得、これを次の工程で直接使用した。
(S,Z)−tert−ブチル(4−(2−クロロ−5−(5−(プロプ−1−イン−1−イル)ピコリンアミド)フェニル)−1,4−ジメチル−6−オキソテトラヒドロピリジン−2(1H−イリデン)カルバメート(実施例4−7)(0.3g、0.59mmol)およびCH2Cl2(4ml)の混合物に、トリフルオロ酢酸(TFA)(1ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=1:15、Rf=0.3)により精製して、標記化合物を得た(0.11g、45.83%)。1H NMR(300MHz、MeOD)δ8.64(t、J=0.9Hz、1H)、8.14−8.11(m、2H)、7.94(dd、J=8.1,2.1Hz、1H)、7.70(dd、J=8.7,2.4Hz、1H)、7.48(d、J=8.7Hz、1H)、3.91(d、J=16.8Hz、2H)、3.19(s、3H)、2.10(s、3H)、1.90(s、3H)。
1−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)エタノン(0.3g、1.64mmol)、Fe粉末(0.27g、4.92mmol)、NH4Cl(0.17g、3.28mmol)、iPrOH(12.8ml)およびH2O(3.2ml)を3時間還流した。不溶性沈殿物を濾別し、有機層をCH2Cl2で抽出し、無水MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して生成物を黄色油状物として得た。得られた黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2、Rf=0.3)により精製して、標記化合物(0.19g、76%)を得た。
5−(プロプ−1−イン−1−イル)ピコリン酸(0.5g、3.11mmol)、HBTU(2.36g、6.22mmol)、ジメチルアミノピリジン(DMAP)(1.14g、9.33mmol)およびCH2Cl2(15ml)の混合物に、1−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)エタノン(実施例5−1)(0.58g、3.73mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層を集め、無水MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して生成物として黄色固体を得た。得られた黄色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2、Rf=0.65)で精製して、標記化合物(実施例5−2)(0.77g、83.70%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ10.03(s、1H)、8.57(t、J=1.2Hz、1H)、8.28−8.22(m、1H)、8.18(dd、J=8.1,0.9Hz、1H)、7.95(dd、J=6,3Hz、1H)、7.85(dd、J=8.1,2.1Hz、1H)、7.25−7.14(m、1H)、2.66(d、J=4.8Hz、3H)、2.11(s、3H)。
N−(3−アセチル−4−フルオロフェニル)−5−(プロプ−1−イン−1−イル)ピコリンアミド(実施例5−2)(0.75g、2.53mmol)、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.61g、5.06mmol)、Ti(OEt)4(1.73ml、7.59mmol)およびTHF(40ml)の混合物を一晩還流した。反応を水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。沈殿物を濾別し、有機層を集め、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して黄色油状生成物を得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2、Rf=0.5)で精製して標記化合物(実施例5−3)(0.82g、81.19%)を得た。
窒素雰囲気下で−78℃に冷却したTHF(5mL)中のジイソプロピルアミン(1.2mL、12.06mmol)の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、4.8mL、12.06mmol)を添加した。混合物を0.5時間撹拌した。撹拌後、溶液を−78℃に冷却し、酢酸メチル(0.9ml、11.83mmol)を加えた。得られた溶液をさらに−78℃でさらに0.5時間攪拌した。この溶液に、THF(15ml)中のクロロチタントリイソプロポキシド(6.26g、24.06mmol)の溶液を加え、0.5時間撹拌した。その後、溶液を−78℃に冷却し、THF(5ml)中の(R,E)−N−(3−(1−((tert−ブチルスルフィニル)イミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−イン−1−イル)ピコリンアミド(実施例5−3)(0.8g、2.01mmol)の溶液に加え、混合物を1時間撹拌した。反応を水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。沈殿物を濾別し、有機層を集め、無水MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して黄色の固体を得た。得られた黄色の固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1、Rf=0.25)で精製して標記化合物(実施例5−4)(0.52g、54.74%)を得た。
メチル(S)−3−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3−(2−フルオロ−5−(5−(プロプ−1−イン−1−イル)ピコリンアミド)フェニル)ブタノエート(実施例5−4)(0.5g、1.06mmol)およびMeOH(15ml)の混合物に塩化水素(ジオキサン中4N、0.53ml、2.12mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して、生成物を無色油状物として得、これを次の工程で直接使用した。
(S,Z)−tert−ブチル(4−(2−フルオロ−5−(5−(プロプ−1−イン−1−イル)ピコリンアミド)フェニル)−1,4−ジメチル−6−オキソテトラヒドロピリミジン−2(1H−イリデン)カルバメート(実施例5−5)(0.35g、0.71mmol)およびCH2Cl2(4ml)の混合物に、トリフルオロ酢酸(TFA)(1ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=1:15、Rf=0.3)により精製して、標記化合物(実施例5)(0.15g、53.57%)を得た。1H NMR(300MHz、MeOD)δppm8.65(t、J=1.2Hz、1H)、8.12(dd、J=8.1,0.9Hz、1H)、7.98−7.93(m、2H)、(dd、J=12,9Hz、1H)、3.50(d、J=16.5Hz、1H)、3.18(m、4H)、2.10(s、3H)、1.80(s、3H)。
窒素雰囲気下、ジベンゾ(b,d)フラン(4g、23.8mmol)およびCH2 Cl2(100ml)の混合物に、臭素(3.66ml、71.4mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。有機層を集め、減圧濃縮して固体生成物を得た。得られた生成物をCH2Cl2を用いて再結晶して、化合物(実施例14−1)を白色固体として得た(5.85g、75.7%)。
(実施例14−1)(4.00g、12.3mmol)、PPh3(0.03g、0.12mmol)、CuI(0.47g、2.46mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.1g、0.12mmol)およびトリエチルアミン(80ml)の混合物に、室温でトリメチル(プロプ−1−イン−1−イル)シラン(2.1ml、18.5mmol)を加えた。得られた混合物に、20分かけてテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)(THF中1M、28.5ml)の溶液を加えた。混合物を80℃で一晩攪拌した。反応物を水でクエンチし、CH2Cl2で抽出し、有機層を集め、無水MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して黒色油として生成物を得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100%n−ヘキサン、Rf=0.45)で精製して、標記化合物(実施例14−2)(1.05g、29.9%)を得た。
(実施例14−2)(1.00g、3.51mmol)、Pd(PPh3)4(0.41g、0.35mmol)およびn−メチルピロリジノン(NMP)(4.00ml)の混合物に、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ(1.52mL、4.21mmol)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、130℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を4N HCl(2.50ml)でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層を集め、無水MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して生成物を黒色油として得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:15、Rf=0.3)で精製して標記化合物(実施例14−3)(0.53g、60.92%)を得た。
(実施例14−3)(0.75g、3.02mmol)、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.73g、6.04mmol)、Ti(OEt)4(2.1ml、9.06mmol)およびTHF(80ml)の混合物を一晩還流した。反応を水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。沈殿物を濾別し、有機層を集め、無水MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して生成物を黄色油状物として得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2、Rf=0.5)で精製して標記化合物(実施例14−4)(0.62g、58.5%)を得た。
−78℃の窒素雰囲気下、THF(3mL)中のジイソプロピルアミン(1.5mL、13.7mmol)の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、5.48ml、13.7mmol)を添加した。混合物を0.5時間撹拌した。撹拌後、溶液を−78℃に冷却し、酢酸メチル(1.1ml、13.7mmol)を加えた。得られた溶液をさらに−78℃でさらに0.5時間攪拌した。この溶液に、THF(10ml)中のクロロチタントリイソプロポキシド(4.74g、18.2mmol)の溶液を添加し、さらに0.5時間撹拌した。次いで溶液を−78℃に冷却し、THF(3ml)中の(実施例14−4)(0.8g、2.28mmol)を加え、混合物を1時間撹拌した。1時間後、反応を水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。沈殿物を濾別し、有機層を集め、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して黄色固体を得た。得られた黄色の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2、Rf=0.25)により精製して、標記化合物(実施例14−5)(0.45g、49.5%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.96(s、2H)、7.52−7.47(m、4H)、5.65(s、1H)、3.61(s、3H)、2.09(s、3H)、2.04(s、2H)、1.84(s、3H)、1.34(s、9H)。
(実施例14−5)0.5g、1.17mmol)およびMeOH(20.0ml)の混合物に塩化水素(ジオキサン中4N、0.6ml、2.35mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、減圧濃縮して無色の油状物として生成物を得、これを次の工程で直接使用した。
(実施例14−6)(0.45g、1.01mmol)およびCH2Cl2(8ml)の混合物に、トリフルオロ酢酸(TFA)(2ml)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=1:30、Rf=0.2)で精製して、(実施例14−7)(0.22g、66.7%)を得た。1H NMR(300MHz、MeOD)δppm 8.13(d、J = 1.8Hz、1H)、8.11(d、J=8.1Hz、1H)、7.68−7.51(m、4H)、3.63(d、J=16.5Hz、1H)、3.23(d、J=16.2Hz、1H)、3.21(s、3H)、2.09(s、3H)、1.83(s、3H)。ESI MS:m/z346.15(M+H)+;HPLC:99.1%。
3,5−ジブロモピリジン(0.5g、2.12mmol)、PPh3(0.03g、0.11mmol)、CuI(0.02g、0.11mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.7g、0.11mmol)およびトリエチルアミン(15ml)の混合物に、室温でトリメチル(プロプ−1−イン−1−イル)シラン(0.24ml、2.12mmol)を添加した。得られた混合物にTBAF(テトラヒドロフラン中1M、2.7ml)の溶液を20分かけて加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応を水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層を集め、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物を黒色の油状物として得た。得られた黒色の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル(酢酸エチル):n−ヘキサン=1:15、Rf=0.6)で精製して標記化合物(実施例24−1)(0.35g、84.6%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.53(s、1H)、8.50(s、1H)、7.79(t、J=1.5Hz、1H)、2.06(s、3H)。
3−ブロモ−5−(プロプ−1−イン−1−イル)ピリジン(実施例24−1)(0.3g、1.53mmol)、Pd2(dba)3(0.15g、0.16mmol)、トリ−tert−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート(0.02g、0.08mmol)、トリエチルアミン(0.5ml、4.74mmol)、NaHCO3(0.4g、4.74mmol)およびジメチルホルムアミド(5ml)の混合物に、メチルビニルケトン(0.25ml、3.16mmol)を加えた。反応混合物を100℃で3時間攪拌した。次いで、反応を水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層を集め、無水MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して生成物を黒色油として得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2、Rf=0.2)により精製して、標記化合物(実施例24−2)(0.15g、53.57%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.63(s、1H)、8.59(s、1H)、7.89(s、1H)、7.44(d、J=16.5Hz、1H)、6.78(d、J=16Hz、1H)、2.39(s、3H)、2.09(s、3H)。
(E)−4−(5−(プロプ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル)ブト−3−エン−2−オン(実施例24−2)(1.7g、9.19mmol)、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィナミド(1.3g、18.38mmol)、Ti(OEt)4(3.5ml、27.57mmol)およびテトラヒドロフラン(50ml)の混合物を一晩還流した。反応を水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。沈殿物を濾別し、有機層を集め、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物を黄色油状物として得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2、Rf=0.5)で精製して標記化合物(実施例24−3)(2.33g、87.92%)を得た。
窒素雰囲気下で−78℃に冷却したTHF(2ml)中のジイソプロピルアミン(0.42ml、4.14mmol)の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、1.6ml、4.14mmol)を添加した。混合物を0.5時間撹拌した。撹拌後、溶液を−78℃に冷却し、酢酸メチル(0.3ml、4.10mmol)を加えた。得られた溶液をさらに−78℃で0.5時間攪拌した。この溶液に、THF(10ml)中のクロロチタントリイソプロポキシド(1,8g、6.9mmol)の溶液を加え、0.5時間撹拌した。得られた溶液を−78℃に冷却し、(R)−2−メチル−N−((2E,3E)−4−(5−(プロプ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル)ブタ−3−エン−2−イリデン)プロパン−2−スルフィンアミド(実施例24−3)(0.2g、0.69mmol)の溶液に加え、混合物を1時間撹拌した。次いで、反応を水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。沈殿物を濾別し、有機層を集め、無水MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して黄色の固体を得た。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2、Rf=0.25)により精製して、標記化合物(実施例24−4)(0.12g、48%)を得た。1H NMR(300MHz、MeOD)δ8.47(d、J=1.8Hz、1H)、8.39(d、J=1.8Hz、1H)、7.88(d、J=1.8Hz、1H)、6.65(d、J=16.2 1H)、6.53(d、J=16.2Hz、1H)、3.68(s、3H)、2.81(s、2H)、2.08(s、3H)、1.65(s、3H)、1.27(s、9H)。
(S,E)−3−((((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3−メチル−5−(5−(プロプ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル)ペンタ−4−エノエート(実施例24−4)(0.5g、1.38mmol)およびMeOH(15ml)の混合物に、塩化水素(ジオキサン中4N、0.7ml、2.76mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、減圧下で濃縮して生成物を無色油状物として得、これを次の工程で直接使用した。
tert−ブチル(S)−(1,4−ジメチル−6−オキソ−4−((E)−2−(5−(プロプ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル)ビニル)テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデン)カルバメート(実施例23−5)(0.25g、0.65mmol)およびCH2Cl2(4ml)の混合物に、トリフルオロ酢酸(TFA)(1ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=2:1、Rf=0.2)で精製して、標記化合物(実施例24)(0.12g、66.67%)を得た。1H NMR(300MHz、MeOD)δ8.42(d、J=19.2Hz、2H)、7.89(t、J=1.8Hz、1H)、6.57(d、J=16.2Hz、1H)、6.47(d、J=16.2Hz、1H)、3.26(s、3H)、3.04(q、J=16.5Hz、2H)、2.05(s、3H)、1.57(s、3H)。
(S)−6−(7−ヒドロキシベンゾフラン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン(実施例2)(260mg、0.95mmol)の無水CH2Cl2(5ml)溶液に、トリエチエルアミン(288mg、2.85mmol)を加えた。溶液を0〜10℃に冷却し、1−ブロモ−2−ブチン(190mg、1.43mmol)でゆっくりと処理した。得られた溶液を0〜10℃で10分間攪拌した。反応混合物を室温まで温め、次いで17時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出15:1〜9:1のCH2Cl2:MeOH)で精製して、粉末の淡黄色固体として標記化合物(実施例50)(65mg、21%収率)を得た。
CH2Cl2(500ml)中の2−クロロ−4−フルオロ−5−ニトロ安息香酸(20.0g、91.3mmol)の溶液に、DIPEA(22.6ml、137.0mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(10.7g、109.6mmol)およびHATU(52.1g、137.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をH2O(500ml)で希釈し、有機層を分離した。水層をCH2Cl2(150ml×2)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル(石油エーテル/酢酸エチル=30/1〜10/1)で精製し、標記化合物(実施例71−1)を黄色固体として得た(20.0g、83.3%)。
アルゴン雰囲気下、−78℃で、MeOH(500ml)中の4−ブロモベンゼンチオール(14.5g、76.7mmol)の溶液に、NaH(4.6g、115.1mmol、60%油分散液)を加え、混合物を30分間攪拌した後、MeOH(100ml)中の2−クロロ−4−フルオロ−N−メトキシ−N−メチル−5−ニトロベンズアミド(実施例71−1)(20.0g、76.3mmol)の溶液を滴下した。添加後、得られた混合物をアルゴン雰囲気下で−78℃で3時間撹拌した。次いで、反応混合物をH2O(500ml)でクエンチし、酢酸エチル(300ml×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して、標記化合物(実施例71−2)を黄色固体として得た(30.0g、90.9%)。LCMS:[M+1]:431.0。
AcOH(1000ml)中の4−((4−ブロモフェニル)チオ)−2−クロロ−N−メトキシ−N−メチル−5−ニトロベンズアミド(実施例71−2)(30.0g、69.5mmol)に、Znダスト(22.6g、347.5mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、得られた混合物をH2O(1500ml)で希釈し、EA(500ml×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル(石油エーテル/酢酸エチル=5/1〜3/1、0.5%NH4OH、v/v含有)で精製し、標記化合物(実施例71−3)(20.0g、71.6%)を薄褐色の綿状の固体として得た。LCMS:[M+1]:401.0。
5−アミノ−4−((4−ブロモフェニル)チオ)−2−クロロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(実施例71−3)(20.0g、49.8mmol)をHCl(6M、400ml)に溶解した。反応混合物を5℃未満に冷却した。この反応混合物に、温度を5℃未満に維持しながら亜硝酸ナトリウム(5.2g、74.7mmol)をゆっくり加えた。添加後、反応混合物を5℃未満で30分間撹拌した。次いで、それにナトリウムテトラフルオロボラート(10.9g、99.6mmol)を加え、5℃未満でさらに30分間攪拌した。上記のジアゾ化溶液を、硫酸(0.1M、800ml)中の酸化銅(I)(14.2g、99.6mmol)の撹拌溶液に35〜40℃で添加した。反応混合物を50分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、濾過して無機化合物を除去した。次いで、濾液を酢酸エチル(400ml×3)で抽出した。有機層を水、続いてブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮して褐色の固体を得、これをシリカゲル(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製して標記化合物(実施例71−4)を明黄色の固体(1.1g、5.7%)として得た。LCMS:[M+1]:384.0。
THF(60ml)中の8−ブロモ−3−クロロ−N−メトキシ−N−メチルジベンゾ[b,d]チオフェン−2−カルボキサミド(実施例71−4)(1.1g、2.86mmol)の溶液に、MeMgBr(1.1ml、3.43mmol、THF中3M)を0℃で滴下した。添加後、混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(200ml)でクエンチし、酢酸エチル(150ml×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して、標記化合物(実施例71−5)をアース黄色固体(900mg、92.8%)として得た。
ジオキサン(20ml)中の1−(8−ブロモ−3−クロロジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)エタノン(実施例71−5)(760mg、2.249mmol)およびPd(PPh3)4(260mg、0.2249mmol)の混合物に、トリブチル(プロプ−1−イニル)スタンナン(891mg、2.698mmol)を室温で添加した。混合物をN2下で、110℃で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、CH2Cl2(30ml×2)で抽出した。有機層を集め、無水MgSO4で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、生成物を黒色油として得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100% n−ヘキサン、Rf=0.45)により精製して、標記化合物(実施例71−6)(520mg、77.6%)を得た。
1−(3−クロロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)エタノン(実施例71−6)(520mg、1.745mmol)、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(317mg、2.617mmol)、Ti(OEt)4(796mg、3.49mmol)およびTHF(5ml)の混合物を一晩還流した。反応混合物を水でクエンチし、CH2Cl2(20ml×3)で抽出した。沈殿物を濾別し、有機層を集め、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の黄色の油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2、Rf=0.5)により精製して、標記化合物(実施例71−7)(480mg、68.6%)を得た。
THF(6ml)中のLDA(6ml、12mmol、2M)の溶液に、窒素雰囲気下、−78℃で酢酸メチル(888mg、12mmol)を添加した。得られた溶液をさらに−78℃でさらに0.5時間攪拌した。この反応混合物に、クロロチタントリイソプロポキシド(12ml、12mmol、THF中1M)を加え、さらに0.5時間撹拌した。次いで、得られた混合物を−78℃に冷却し、(R,E)−N−(1−(3−クロロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]ピリジン−2−イル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(実施例71−7)(480mg、1.197mmol)のTHF(4ml)溶液を加え、混合物を1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。沈殿物を濾別し、有機層を集め、無水MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して黄色固体を得、これを分取TLC(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2、Rf=0.25)により精製し、標記化合物(実施例71−8)(310mg、54.5%)を得た。
メチル(S)−3−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3−(3−クロロ−8−(プロパ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)ブタノエート(実施例71−8)(310mg、0.653mmol)およびアセトニトリル(4ml)の混合物に、塩化水素(ジオキサン中4N、2ml、4mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧濃縮して、中間体(メチル(S)−3−アミノ−3−(3−クロロ−8−(プロプ−1−イニル))ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)ブタン酸エチル塩酸塩)を無色油状物として得、これを次の工程に直接使用した。DMF(4ml)中の上記中間体の溶液に、DIPEA(253mg、1.958mmol)、t−ブチル−N−[(メチルアミノ)チオキシメチル]カルバメート(実施例1−1)(248mg、1.305mmol)およびEDCI HCl(251mg、1.305mmol)を加えた。得られた溶液を50℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(10ml)でクエンチし、CH2Cl2(20ml×3)で抽出した。有機層を集め、無水MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗製の白色固体を得、これを分取TLC(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:3、Rf=0.4)で精製して、標記化合物(実施例71−9)(290mg、89.7%)を得た。
(S)−tert−ブチル(4−(3−クロロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)カルバメート(実施例71−9)(290mg、0.586mmol)およびアセトニトリル(4ml)の混合物に、HCl/ジオキサン(2ml、4M)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLCにより精製して、標記化合物(実施例71)(142mg、61%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm8.32(s、1H)、8.07(s、1H)、7.77(s、1H)、7.65(d、J=8.4Hz、1H)、7.39(d、J=9.2Hz、1H)、3.48(d、J=18.2Hz、1H)、3.10(s、3H)、3.03(d、J=19.1Hz、1H)、2.03(s、3H)、1.73(s、3H)。
アセトニトリル(3ml)中の(S)−2−アミノ−3,6−ジメチル−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリミジン−4(3H)−オン(実施例1)(20mg、0.0554mmol)の攪拌溶液に、CH2Cl2(5.0ml)中のm−CPBA(28.7mg、0.1662mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で一晩(16時間)撹拌し続けた。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、固体残留物を分取HPLCで精製して、標記化合物(実施例79)を白色固体として得た(10mg、収率=46%)。LCMS:[M+1]:394.1.1H NMR(400MHz、DMSO):δ8.37−8.31(m、2H)、7.95−7.93(m、2H)、7.80(m、1H)、7.623−7.603(m、1H)、3.04(s、3H)、2.943−2.932(m、2H)、2.15(s、3H)、1.43(s、3H)。
攪拌されたアセトニトリル(3ml)中の(S)−2−アミノ−3,6−ジメチル−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリミジン−4(3H)−オン(実施例1)(20mg、0.0554mmol)の溶液に、CH2Cl2(5.0ml)中のm−CPBA(28.7mg、0.1662mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し続けた。反応を2mlの飽和Na2SO3でクエンチした。得られた混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、ブライン(10ml×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させた。固体残渣を分取HPLCで精製して、標記化合物(実施例80)を白色固体(7mg、収率=33%)として得た。LCMS:[M+1]:378.1.1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.92−7.76(m、4H)、7.56−7.47(m、2H)、3.16(s、3H)、2.97−2.83(m、2H)、2.11−2.10(m、3H)、1.54(s、3H)。
DMF(5ml)中の((S)−tert−ブチル(4−(8−ブロモジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)カルバメート)(1g、2mmol)、3−メトキシプロプ−1−イン(550mg、10mmol)、Pd(OAc)2(224mg、0.2mmol)、PPh3(500mg、0.2mmol)、CuI(380mg、0.2mmol)、トリエチルアミン(2g、20mmol)の混合物の溶液を、90℃で2時間、マイクロ波下で撹拌した。酢酸エチル(50ml)を加え、水(20ml×2)で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をコンビフラッシュ(石油エーテル:酢酸エチル=2:1、順相シリカ、UV254)で精製して、標記化合物(実施例86−1)(60mg、6%)を白色固体として得た。LC−MS[M−55]+=436。
((S)−tert−ブチル(4−(8−(3−メトキシプロパ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)カルバメート)(実施例64−1)(50mg、0.1mmol)をジオキサン(3ml)中のCH2Cl2(3ml)および4M HClの混合物に添加した。得られた混合物を1時間撹拌した。濃縮し、残留物を分取HPLCで精製して、標記化合物(実施例86)(15mg、38%)を白色固体として得た。LC−MS:[M+H]+=392.1H NMR(400MHz、CDCl3):δppm8.52(s、1H)、8.50(s、1H)、8.05−8.03(d、J=8Hz、1H)、7.97−7.95(d、J=8Hz、1H)、7.68−7.66(d、J=8Hz、1H)、7.56−7.57(m、1H)、6.00(br、1H)、4.39(s、2H)、3.39(s、3H)、3.00(s、3H)、3.01−3.00(m、1H)、2.50−2.49(m、1H)、1.46(s、3H)。
トリエチルアミン(50ml)中の1−(8−ブロモジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)エタノン(800mg、2.61mmol)、((プロパ−2−イニルオキシ)メチル)ベンゼン(1.6g、10.9mmol)、Pd(PPh3)Cl2(420mg、0.59mmol)、CuI(200mg、1.04mmol)の混合物を、100℃で16時間撹拌した。酢酸エチル(100ml)を加え、有機層を水(50ml×2)で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をコンビフラッシュ(石油エーテル:酢酸エチル=10:1、順相シリカ、UV254)で精製して、標記化合物(実施例87−1)(600mg、62%)を白色固体として得た。LC−MS:[M+H]+=371。
THF(25ml)中の1−(8−(3−(ベンジルオキシ)プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)エタン−1−オン(実施例87−1)(400mg、1.08mmol)、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(400mg、3.3mmol)、Ti(OEt)4(1.2g、5.2mmol)の混合物を、還流下で16時間撹拌した。水(25ml)を加え、酢酸エチル(50ml×2)で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をコンビフラッシュ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1、順相シリカ、UV254)で精製して、標記化合物(実施例87−2)(260mg、50.8%)を白色固体として得た。LC−MS:[M+H]+=474。
THF(5ml)中のLDA(2.75ml、5.5mmol、2M)の溶液に、窒素雰囲気下、−78℃で酢酸メチル(407mg、5.5mmol)を加えた。得られた溶液をさらに−78℃でさらに0.5時間攪拌した。この反応混合物に、クロロチタントリイソプロポキシド(5.5ml、5.5mmol、THF中1M)を加え、さらに0.5時間撹拌した。次いで、得られた混合物を−78℃に冷却し、THF(4ml)中の(R,E)−N−(1−(8−(3−(ベンジルオキシ)プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(実施例87−2)(260mg、0.55mmol)の溶液を加え、混合物を1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、CH 2Cl2で抽出した。沈殿物を濾別し、有機層を集め、無水MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して黄色固体を得、これを分取TLC(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2)で精製して、標記化合物(実施例87−3)(230mg、76%)を得た。LC−MS:[M+Na]+=570。
メチル(S)−3−(8−(3−(ベンジルオキシ)プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−3−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)ブタノエート(実施例87−3)(230mg、0.42mmol)およびアセトニトリル(4ml)の混合物に、塩化水素(ジオキサン中4N、2ml、4mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空で濃縮して、黄色固体として標記化合物(実施例87−4)を得、これを次の工程で直接使用した。
DMF(4ml)中の(S)−メチル3−アミノ−3−(8−(3−(ベンジルオキシ)プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)ブタン酸エチル塩酸塩(実施例87−4)(201mg、0.42mmol)の溶液に、DIPEA(280mg、2.10mmol)、t−ブチル−N−[(メチルアミノ)チオキソメチル]カルバメート(160mg、0.84mmol)およびEDCI HCl(161mg、0.84mmol)を添加した。得られた溶液を50℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(10ml)でクエンチし、CH2Cl2(20ml×3)で抽出した。有機層を集め、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して粗製の白色固体を得、これを分取TLC(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:3)で精製して、標記化合物を得た(実施例87−5)(130mg、55%)を得た。
−78℃でCH2Cl2(15ml)中の(S)−tert−ブチル(4−(8−(3−(ベンジルオキシ)プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル)カルバメート(実施例87−5)(110mg、0.194mmol)の溶液にBBr3(0.2ml)を加え、30分間攪拌した。NaHCO3溶液でクエンチし、酢酸エチル(50ml×2)で抽出した。有機層を濃縮し、残渣を分取HPLCで精製して、標記化合物(実施例87)(10mg、13.9%)を得た。LC−MS:[M+H]+=378.1H NMR(400MHz、CDCl3):δppm8.24(s、1H)、7.85(s、1H)、7.71−7.74(d、1H)、7.61−7.36(d、1H)、7.47−7.49(t、1H)、7.32−7.35(m、1H)、4.54(s、2H)、3.24−3.21(d、1H)、3.20(s、3H)、2.87−2.91(d、1H)1.62(s、3H)。
DMF(10ml)中の4−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(750mg、4.209mmol)、1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)エタノン(913mg、4.209mmol)の溶液に、K2CO3(697mg、5.051mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、90℃で16時間撹拌し続けた。得られた混合物をジエチルエーテル(20ml)で希釈し、洗浄し(水、ブライン)、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。石油エーテル:酢酸エチル=10:1で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物(実施例94−1)(324mg、収率=20.5%)を黄色固体として得た。LCMS:[M+1]:377.0。
CH2Cl2(27ml)中の1−(3−ブロモ−4−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)フェニル)エタン−1−オン(実施例94−1)(546mg、1.455mmol)の攪拌溶液に、CH2Cl2(55ml)中のm−CPBA(295mg、85%、1.455mmol)の溶液を0℃で滴下した。混合物を0℃で1時間撹拌し続けた。得られた混合物を重炭酸ナトリウムの溶液および亜硫酸ナトリウムの溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、溶離剤(石油エーテル:酢酸エチル=8:1)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(実施例94−2)(469mg、収率=81%)を淡黄色油状物として得た。LCMS:[M+1]:392.0。
Pd(OAc)2(8mg、0.036mmol)およびKOAc(235mg、2.4mmol)を、DMA(12ml)中の1−(3−ブロモ−4−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)スルフィニル)フェニル)エタン−1−オン(実施例94−2)(459mg、1.2mmol)の溶液に懸濁した。混合物を130℃で5時間撹拌し続けた。得られた混合物を室温に冷却し、CH2Cl2(50ml)で希釈し、次いでセライトで濾過した。濾液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。固体残渣を、溶離剤(石油エーテル:N/酢酸エチル=3:1)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として標記化合物(実施例94−3)(396mg、収率=1N/00%)を得た。LCMS:[M+1]:311.1。
CH2Cl2(55ml)中の1−(5−オキシド−8−(トリフルオロメチル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)エタン−1−オン(実施例94−3)(380mg、1.226mmol)、KI(610mg、3.667mmol)の攪拌された溶液を、CH2Cl2(55ml)中のm−CPBA(295mg、85%、1.455mmol)のHCl/1,4−ジオキサン(4M、1.5ml、6.0mmol)溶液に0℃で滴下により加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し続けた。得られた混合物をCH2Cl2で希釈し、重炭酸ナトリウムの溶液および亜硫酸ナトリウムの溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、淡黄色固体として標記化合物(実施例94−4)(360mg、収率=100%)を得た。LCMS:[M+1]:295.1。
THF(10ml)中の1−(8−(トリフルオロメチル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)エタン−1−オン(実施例94−4)(360mg、1.226mmol)、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(223mg、1.839mmol)の攪拌された溶液に、Ti(OEt)4(0.77ml、839mg、3.678mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下で8時間攪拌および還流し続けた。得られた混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、セライトで濾過した。濾液をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。固体残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製し、淡黄色固体として標記化合物(実施例94−5)(347mg、収率=70%)を得た。LCMS:[M+1]:398.1。
アルゴン雰囲気下、三首フラスコ中の無水THF(1.2ml)中の無水酢酸メチル(0.5ml、435mg、5.876mmol)の溶液に、−78℃でLDA(2.9ml、2M、5.876mmol)を添加した。混合物を−78℃で30分間撹拌し続け、次にClTi(OiPr)3(1M、5.9ml、5.0503mmol)を添加し、得られた混合物を−78℃で30分間撹拌し続けた。次いで、THF(1.2ml)中の(R,E)−2−メチル−N−(1−(8−(トリフルオロメチル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)エチリデン)プロパン−2−スルフィンアミド(実施例94−5)(200mg、0.5876mmol)の溶液を添加した。混合物を−78℃で1時間撹拌し続けた。得られた混合物を−78℃の水でクエンチし、次いで濾別し、濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。固体残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製して、標記化合物(実施例94−6)(193mg、収率=81%)を白色泡状固体として得た。LCMS:[M+1]:472.1。
CH2Cl2(6ml)中の(S)−メチル3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−3−(8−(トリフルオロメチル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)ブタノエート(実施例94−6)(50mg、0.1060mmol)の攪拌された溶液に、HCl/1,4−ジオキサン(4M、4ml、16.0mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し続けた。得られた混合物を蒸発させて、標記化合物(実施例94−7)(39mg、収率=100%)を白色固体として得た。LCMS:[M−NH2]:351.1。
DMF(5.0ml)中の(S)−メチル3−アミノ−3−(8−(トリフルオロメチル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)ブタノエート(実施例94−7)(39mg、0.1060mmol)、tert−ブチルN−(メチルカルボノチオイル)カーボネート(40mg、0.2120mmol)、EDCI(40mg、0.2120mmol)の攪拌された溶液を、DIPEA(68mg、0.530mmol)に加えた。混合物を50℃で16時間撹拌し続けた。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、(水、ブライン)で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。固体残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1で溶出)で精製して、標記化合物(実施例94−8)(40mg、収率=77%)を淡黄色固体として得た。LCMS:[M+1]:492.2。
CH2Cl2(3ml)中の(S)−tert−ブチル(1,4−ジメチル−6−オキソ−4−(8−(トリフルオロメチル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イル]カルバメート(実施例94−8)(40mg、0.0815mmol)の攪拌された溶液に、HCl/1,4−ジオキサン(4M、3ml、12.0mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌し続けた。得られた混合物を蒸発させ、分取RP−HPLCで精製して、標記化合物(実施例94)(10.9mg、収率=34%)を白色固体として得た。
LCMS:[M+1]:392.1、1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.69(s、1H)、8.44(s、1H)、8.27(s、1H)、7.97−7.88(dd、J1=8.4Hz、J2=8.4Hz、2H)、7.72(d、J=8.4Hz、1H)、7.58−7.55(dd、J1=1.6Hz、J2=2.0Hz、1H)、3.58(d、J=16.4Hz、1H)、3.08(d、J=16.4Hz、1H)、1.83(s、3H)、3.27(s、3H)。
水(3.00ml)中の亜鉛(0.20g、3.27mmol)および塩化銅(I)(0.10g、1.09mmol)の混合物に2N HCl(1.00ml)を添加し、次いで水相を除去し、アセトンで3回洗浄した。混合物をTHF(10.0ml)およびブロモジフルオロ酢酸エチル(0.60ml、2.72mmol)で処理し、ヒートガンで3分間加熱し、THF(5.00ml)中の(R,E)−2−メチル−N−(1−(8(プロプ−1−イン1イル)ジベンゾ(b,d)チオフェン−2−イル)エチリデン)プロパン−2−スルホンアミド(実施例1−5)(0.20g、0.52mmol)の溶液で処理した。得られた反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、有機層を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:2)で精製して、標記化合物(実施例100−1)(0.12g、46.9%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.31(d、J=1.5Hz、1H)、8.17(d、J=1.2Hz、1H)、7.89(d、J=13.2Hz、1H)、7.82(d、J=7.8Hz、1H)、7.68(dd、J=0.9,8.4Hz、1H)、7.55(dd、J=1.5,8.4Hz、1H)、4.68(s、1H)、4.30−4.19(m、2H)、2.15(s、6H)、1.37(s、9H)、1.21(t、J=7.2Hz、3H)。
無水THF(15ml)中の(R)−エチル3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−2,2−ジフルオロ−3−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)ブタノエート(実施例100−1)(1g、2.03mmol)の溶液に、THF(4ml、4.06mmol)中の1M LiBH4を滴下した。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチル(3×200ml)で抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:2)で精製して標記化合物(実施例100−2)(0.73g、77.66%)を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.42(s、1H)、8.19(d、J=1.2Hz、1H)、7.91(d、J=8.7,21.9Hz、1H)、7.84(d、J=8.4Hz、1H)、7.75(d、J=9.0Hz、1H)、7.48(dd、J=1.5,8.4Hz、1H)、4.02−3.69(m、2H)、2.10(s、3H)、2.07(s、3H)、1.31(s、9H)。
MeOH(15ml)中の(R)−N−((R)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−2−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)ブタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(実施例100−2)(0.50g、1.08mmol)の溶液に、HCl(ジオキサン中4N、0.50ml)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、減圧濃縮して標記化合物(実施例100−3)(0.30g、78.9%)を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.57(d、J=1.5Hz、1H)、8.39(d、J=1.2Hz、1H)、8.11(d、J=8.7Hz、1H)、7.92(d、J=8.7Hz、1H)、7.78(dd、J=1.5,8.4Hz、1H)、7.57(dd、J=1.8,8.4Hz、1H)、3.90(s、2H)、2.12(s、6H)。
エタノール(10.0ml)中の(R)−3−アミノ−2,2−ジフルオロ−3−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)ブタン酸(実施例100−3)(0.30g、0.84mmol)の溶液に、臭化シアン(0.17g、1.68mmol)を加え、80℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=2:1)で精製して、標記化合物(実施例100)(0.11g、35.5%)を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.42(s、1H)、8.29(s、1H)、8.19(d、J=0.6Hz、1H)、7.85(d、J=5.1Hz、1H)、7.78(d、J=4.8Hz、1H)、7.63(d、J=4.8Hz、1H)、7.43(dd、J=0.9,4.8Hz、1H)、4.29−4.23(m、1H)、4.05−3.98(m、1H)、2.01(s、3H)、1.75(d、J=1.2Hz、3H).ESI MS:m/z 371(M+H)+;HPLC:98.3%。
THF(25mL)中の2−(メチルスルホニル)−アセトニトリル(1g、8.4mmol)の撹拌溶液に、NaH(0.7g、鉱油中60%、16.8mmol)を0℃でゆっくり加えた。20分後、MeI(2.4g、16.8mmol)を添加した。混合物を一晩(16時間)加温させた。これをH2O(10ml)でクエンチし、THFを蒸発させた。水溶液を酢酸エチル(25ml×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50ml)で洗浄し、濃縮した。残渣をヘキサン/エーテルで粉砕して、標記化合物(実施例103−1)(600mg、48%)を得た。
テトラヒドロフラン(10ml)中の2−メチル−2−(メチルスルホニル)−プロパンニトリル(実施例103−1)(765mg、5.20mmol)の撹拌溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、2.6ml、6.42mmol)を−78℃で添加した。30分後、THF(10ml)中の(R,E)−2−メチル−N−(1−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)エチリデン)プロパン−2−スルフィンアミド(実施例1−4)(800mg、2.17mmol)の溶液を加えた。混合物を−78℃でさらに2時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液(25ml)および水(30ml)でクエンチした。これを酢酸エチル(100ml×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0−70%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(実施例103−2)を白色固体(350mg、31%)として得た。
(R)−N −((R)−1−((2−シアノプロパン−2−イル)スルホニル)−2−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)プロパン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(実施例103−2)(300mg、0.58mmol)のMeOH(20ml)溶液およびジオキサン中HCl溶液(4M、2.5ml)の混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をエーテルで粉砕して白色固体を得た。酢酸エチル(50ml)を加え、Na2CO3溶液で洗浄し、有機層を乾燥し、濃縮して、標記化合物(実施例103−3)を白色固体(240mg、95%)として得た。
エタノール(20ml)中の化合物(実施例103−3)(240mg、0.59mmol)、CuCl(87mg、0.88mol)の混合物を還流下で4時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をコンビフラッシュ(CH2Cl2:CH3OH=15:1、順相シリカ、UV254)で精製して、標記化合物(実施例103)を白色固体として得た(70mg、29%)。LCMS:[M+1]:411.1H NMR(400MHz、DMSO):δ8.52(s、1H)、8.40(s、1H)、7.99−7.92(m、2H)、7.70−7.68(d、J=8.4Hz、1H)、7.49−7.47(d、J=8.0Hz、1H)、6.06(br、2H)、3.90−3.87(d、J=14.4Hz、1H)、3.62−3.59(d、J=14.4 1H)、2.10−2.08(d、J=11.2Hz、3H)、1.65(s、1H)、1.58(s、1H)、1.47(s、3H)。
CH2Cl2(350ml)中の2,4−ジフルオロ−5−ニトロ安息香酸(11.0g、54.2mmol)の溶液に、DIPEA(13.4ml、81.3mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(6.3g、65.0mmol)およびHATU(30.9g、81.3mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで混合物をH2O(500ml)で希釈し、有機層を分離した。水層をCH2Cl2(150ml)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル(石油エーテル/酢酸エチル=30/1〜15/1)で精製して、標記化合物(実施例109−1)を黄色油状物(12.0g、90.2%)として得た。LCMS:[M+1]=247.1。
アルゴン雰囲気下、MeOH(200ml)中の4−ブロモベンゼンチオール(7.7g、40.7mmol)の溶液に、−78℃でNaH(2.4g、61.0mmol、60%油分散液)を加えた。混合物を30分間撹拌し、次いでMeOH(50ml)中の2,4−ジフルオロ−N−メトキシ−N−メチル−5−ニトロベンズアミド(実施例109−1)(10.0g、40.7mmol)の溶液を滴下して加えた。添加後、得られた混合物をアルゴン雰囲気下で−78℃で3時間撹拌した。次いで、反応溶液をH2O(300ml)でクエンチし、酢酸エチル(300ml×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、標記化合物(実施例109−2)を黄色固体として得た(15.0g、88.7%)。LCMS:[M+1]=415.0。
AcOH(200ml)中の4−((4−ブロモフェニル)チオ)−2−フルオロ−N−メトキシ−N−メチル−5−ニトロベンズアミド(実施例109−2)(10.0g、24.1mmol)の溶液に、Zn粉末(7.8g、120.5mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をH2O(300mL)で希釈し、酢酸エチル(150mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、7.0gの粗製の標記化合物(実施例109−3)を明褐色の油状物として得た。LCMS:[M+1]=385.0。
5−アミノ−4−((4−ブロモフェニル)チオ)−2−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(実施例109−3)(7.0g、18.2mmol)をHCl(v/v=1:1、140ml)に溶解した。得られた混合物を5℃以下に冷却した。この反応混合物に、添加後5℃以下に温度を維持しながら亜硝酸ナトリウム(1.9g、27.3mmol)をゆっくり加え、反応を5℃以下で30分間攪拌した。次いで、フルオロホウ酸ナトリウム(4.0g、36.4mmol)を上記の混合物に添加し、5℃以下でさらに30分間攪拌した。次に、上記のジアゾ化溶液を、0.1N硫酸(500ml)中の酸化銅(I)(5.2g、36.4mmol)の35〜400℃での攪拌溶液に添加した。反応混合物を50分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、濾過して無機化合物を除去した。次いで、濾液を酢酸エチル(150ml×3)で抽出した。有機容量を水、続いてブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮した。茶色の固体をシリカゲル(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製して、標記化合物(実施例109−4)をオフホワイトの固体として得た(850mg、2段階収率:9.6%)。LCMS:[M+1]=368.0。
THF(60ml)中の8−ブロモ−3−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルジベンゾ[b,d]チオフェン−2−カルボキサミド(実施例109−4)(850mg、2.3mmol)の溶液に、MeMgBr(3.8ml、11.5mmol、THF中3M)を0℃で滴下した。添加後、混合物を室温で4時間撹拌し、次いで反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(100ml)でクエンチし、酢酸エチル(100ml×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、標記化合物(実施例109−5)をオフホワイトの固体(700g、93.8%)として得た。
ジオキサン(100ml)中の1−(8−ブロモ−3−フルオロジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)エタノン(実施例109−5)(1.5g、4.6mmol)、トリブチル(プロプ−1−イニル)スタンナン(2.3g、6.9mmol)、Pd(PPh3)4(500mg、0.46mmol)の混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をコンビフラッシュ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1、順相シリカ、UV254)で精製して、標記化合物(実施例109−6)(800mg、61%)を白色固体として得た。LC−MS:[M+H]+=283。
THF(25ml)中の1−(3−フルオロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)エタノン(実施例109−6)(650mg、2.3mmol)、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(836mg、6.9mmol)、Ti(OEt)4(2.6g、11.5mmol)の混合物を還流下で16時間撹拌した。水(25ml)を加え、酢酸エチル(50ml×2)で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をコンビフラッシュ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1、順相シリカ、UV254)で精製して、標記化合物(実施例109−7)(800mg、90%)を白色固体として得た。LC−MS:[M+H]+=386。
テトラヒドロフラン(10ml)中の2−メチル−2−(メチルスルホニル)−プロパンニトリル(実施例103−1)(228mg、1.56mmol)の撹拌溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、0.6ml、1.56mmol)を−78℃で添加した。30分後、THF(10ml)中の(R,E)−N−(1−(3−フルオロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(実施例109−7)(300mg、0.78mmol)の溶液を加えた。混合物を−78℃でさらに2時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液(25ml)および水(30ml)でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(100ml×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0−70%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(実施例109−8)を白色固体(300mg、73%)として得た。LC−MS:[M+H]+=533。
(R)−N−((R)−1−((2−シアノプロパン−2−イル)スルホニル)−2−(3−フルオロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)プロパン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(実施例109−8)(300mg、0.56mmol)およびアセトニトリル(4ml)の混合物に、塩化水素(ジオキサン中の4N、2ml、4mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空で濃縮して、黄色固体として標記化合物(実施例109−9)を得、これを次の工程で直接使用した。
エタノール(20ml)中の(R)−2−((2−アミノ−2−(3−フルオロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)プロピル)スルホニル−2−メチルプロパンニトリル(実施例109−9)(200mg、0.51mmol)、CuCl(51mg、0.51mol)の混合物を還流下で4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して、標記化合物(実施例109)を白色固体(102mg、49%)として得た。LC−MS:[M+H]+=429.1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm8.19−8.17(d、J=8.0Hz、1H)、8.13(s、1H)、7.73−7.71(d、1H)、7.56−7.53(d、J=12.0Hz、1H)、7.47−7.45(d、J=8.0Hz、1H)、3.81−3.69(m、2H)、2.09(s、3H)、1.98(s、3H)、1.81(s、3H)、1.72(s、3H)。
DMF(40.0ml)中の2−(メチルスルホニル)−アセトニトリル(2.00g、16.8mmol)、ベンゼントリエチルアンモニウムクロライド(0.19g、0.84mmol)およびカルバミン酸カリウム(5.88g、42.0mmol)の混合物に、1,3 ジブロモプロパン(0.17ml、16.8mmol)を10℃で滴下した。反応混合物を3時間連続的に撹拌しながら室温まで温め、水でクエンチした。有機層を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して生成物を黄色油状物として得た。次いで、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(実施例131−1)(1.65g、62.0%)を得た。
テトラヒドロフラン(40.0ml)中の2−メチル−2−(メチルスルホニル)−プロパンニトリル(1.16g、7.35mmol)の撹拌溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、3.00ml、7.50mmol)を−78℃で加えた。30分後、THF中の化合物(実施例1−5)(0.99g、2.69mmol)の溶液を添加した。混合物を−78℃でさらに2時間撹拌し、飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、無水MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して生成物を黄色油状物として得た。次いで、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の40%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(実施例131−2)(0.39g、28.0%)を得た。
(実施例131−2)(0.30g、0.57mmol)およびTHF(20.0ml)の混合物に、塩化水素(ジオキサン中4N、0.90ml、3.60mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、減圧下で濃縮して、無色油状物として標記化合物(実施例131−3)を得、これを次の工程で直接使用した。
エタノール(30.0ml)中の化合物(実施例131−3)(0.23g、0.54mmol)、CuCl(0.09g、0.90mmol)の混合物を還流下で4時間加熱した。反応混合物をゼオライトで濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物をジクロロメタンを用いて再溶解し、過剰の水およびブラインで洗浄した。有機層を集め、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して生成物を固体として得た。次いで、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の2%メタノール)により精製して、標記化合物(実施例131)をオフホワイト固体として得た(0.07g、30%)。1H NMR(300MHz、CH3OD):δ8.27(s、1H)、8.21(s、1H)、7.83−7.75(m、2H)、7.53(d、J=9.0Hz、1H)、7.41(d、J=9.0Hz、1H)、3.67−3.54(m、2H)、2.83−2.61(m、4H)、2.55−2.12(m、2H)、2.07(s、3H)、1.81(s、3H)、分析データ:ESI−MS;m/z 423.1194[M+H]+、分子式;C23H22N2O2S2およびHPLC;99.5%。
ナトリウム(0.53g、23mmol)をトリフルオロエタノール(14.1mL、176mmol)に室温で溶解した。次いで、30mlのNMPを添加することにより反応混合物をホモジナイズした。次いで、(実施例1−2)(6.00g、17.6mmol)および臭化銅I(0.25g、1.76mmol)を加えた。反応混合物を250℃で4時間還流した後、反応混合物を4N HCl(15.0ml)でクエンチした。有機層を集め、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して黄色油状物として生成物を得た。次いで、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中2%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(実施例205−1)(3.88g、61.0%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.10(d、J=3.0Hz、1H)、7.68(d、J=9.0Hz、1H)、7.61(d、J=6.0Hz、1H)、7.50(m、2H)、7.10(dd、J=3.0,9.0Hz、1H)、4.47−4.39(m、2H)。
(実施例205−1)(3.80g、10.5mmol)、Pd(PPh3)4(1.22g、1.05mmol)およびn−メチルピロリジノン(NMP)(30.0ml)の混合物に、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ(5.69g、15.8mmol)を室温で添加した。混合物を窒素雰囲気下、130℃で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を4N HClでクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層を集め、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物を黒色油状物として得た。次いで、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(実施例205−2)(2.20g、65.0%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.69(d、J=3.0Hz、1H)、8.06(d、J=9.0Hz、1H)、7.91(d、J=9.0Hz、1H)、7.87−7.74(m、2H)、7.20(dd、J=3.0,9.0Hz、1H)、4.57−4.49(m、2H)、2.75(s、3H)。
(実施例205−2)(1.00g 3.10mmol)、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.27g、9.30mmol)、Ti(OEt)4(4.25g、18.6mmol)およびTHF(10mL)の混合物を一晩還流した。 反応を水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。沈殿物を濾別し、有機層を集め、無水MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して生成物を黄色油状物として得た。次いで、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(実施例205−3)(1.08g、82.0%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.56(d、J=3.0Hz、1H)、8.04(d、J=9.0Hz、1H)、7.86(d、J=9.0Hz、1H)、7.77(d、J=9.0Hz、1H)、7.71(d、J=3.0Hz、1H)、7.17(dd、J=3.0,9.0Hz、1H)、4.57−4.49(m、2H)、2.90(s、3H)、1.39(s、9H)。
テトラヒドロフラン(25ml)中の2−メチル−2−(メチルスルホニル)−プロパンニトリル(0.77g、5.25mmol)の撹拌溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、2.10ml、5.25mmol)を−78℃で加えた。30分後、THF中の化合物(実施例205−3)(0.90g、2.10mmol)の溶液を添加した。混合物を−78℃でさらに2時間攪拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、無水MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して生成物を黄色油状物として得た。次いで、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(実施例205−4)(0.58g、48%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.23(s、1H)、7.85(d、J=9.0Hz、1H)、7.75(d、J=9.0Hz、1H)、7.64−7.57(m、2H)、7.13(dd、J=3.0,9.0Hz、1H)、4.52−4.09(m、2H)、4.15−4.04(m、2H)、2.12(s、3H)、1.80(s、3H)、1.68(s、3H)、1.34(s、9H)。
(実施例205−4)(0.55g、0.96mmol)およびTHF(25.0mL)の混合物に塩化水素(ジオキサン中4N、1.50mL、5.74mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、減圧下で濃縮して無色の油状物として(実施例205−5)を得、これを次の工程で直接使用した。
エタノール(30ml)中の化合物(実施例205−5)(0.45g、0.96mmol)、CuCl(0.14g、1.44mmol)の混合物を還流下で4時間加熱した。反応混合物をゼオライトで濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物をジクロロメタンを用いて再溶解し、過剰の水およびブラインで洗浄した。有機層を集め、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して生成物を固体として得た。次いで、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2%メタノール)により精製して、オフホワイトの固体(70mg、15%)として(実施例205)を得た。1H NMR(300MHz、CH3OD):δ8.34(s、1H)、7.95(s、1H)、7.88−7.81(m、2H)、7.59(dd J=3.0;9.0Hz、1H)、7.24−7.21(m、1H)、4.76−4.68(m、2H)、3.77(d、J=15Hz、1H)、3.63(d、J=15Hz、1H)、1.89(s、3H)、1.74(s、3H)、1.68(s、3H)。分析データ:ESI−MS;m/z 471.004[M+H]+、分子式;C21H21F3N2O3S2およびHPLC;100%。
I.効力アッセイ
a.β−セクレターゼ活性アッセイ
アルツハイマー病(AD)患者の脳内で凝集するアミロイドβペプチドの生成は、アミロイド前駆体タンパク質(APP)の2つの連続した切断に依存する。β−セクレターゼ(β−サイトアミロイド前駆体タンパク質切断酵素1(BACE1))によるAPPの細胞外切断は、可溶性断片、および続いてγ−セクレターゼによって放出される細胞関連C末端断片を生成する。BACE1阻害剤は、アミロイドβペプチドレベルを低下させるのに十分に脳に入ることが知られている。従って、BACE1の阻害は、ADの治療のための抗アミロイド療法の重要な標的として浮上している。インビトロアッセイは、BACE1活性の50%を阻害するのに必要とされるBACE1阻害剤の濃度として定義されるIC50値を用いてβ−セクレターゼ活性を検出するために開発されている。
アミロイド−β(Aβ)は、BACE1およびγ−セクレターゼによるアミロイド前駆体タンパク質(APP)の連続した切断の結果として生成された33−42アミノ酸のタンパク質分解後ペプチドである。実質的な証拠は、ADに典型的な神経変性および認知症の原因である脳におけるアミロイドβペプチドの特定のアイソフォームの凝集および沈着を指摘する。早期にAβ凝集を読み取るためのバイオマーカーとしてモニターされるAβの2つの主要アイソフォーム、Aβ40およびAβ42がある。アミロイドβペプチドの細胞外蓄積の増加は、アミロイドβペプチドオリゴマー、脳アミロイドプラーク、神経変性、および最終的には脳萎縮の形成をもたらし、これらはすべてAD神経病理学的特徴において重要な役割を果たす。
a.カテプシンD活性アッセイ
カテプシンD(Cat D)は、哺乳動物アスパラギン酸プロテイナーゼファミリーの主要な細胞間メンバーであり、細胞内および細胞外タンパク質の正常な分解にあると考えられている。したがって、CatDの阻害は、望ましくない病態生理学的状態につながる可能性がある。CatDは、生物学的に活性なペプチドの生成、外因性抗原のプロセシング、およびβ−アミロイド前駆体タンパク質のより小さな程度での役割を果たす。CatD活性アッセイの開発は、β−セクレターゼ活性アッセイから選択された化合物についての潜在的な交差反応性を決定し、BACE1阻害に対する選択性を決定するために使用される。CatD活性は、標的選択比(CatD IC50/BACE1 IC50)を評価するために報告される。
アスパラギン酸プロテアーゼの大部分は、同種の一次および三次構造およびほぼ同一の触媒構造を有するペプシン構造スーパーファミリーに属する。これらのプロテアーゼは、ペプシンの場合にはペプシノゲンのような一本鎖プロ酵素として合成される。次いで、プロセグメントは、活性化の間に切断され、プロテアーゼ部分は、カテプシンDのように2つ以上の鎖にプロセシングされ得る。ペプシンは、細胞内および細胞外タンパク質の正常な分解に関与する胃の主要な酵素の1つである。したがって、ペプシンの阻害はまた、望ましくない病態生理学的状態につながる可能性がある。
a.カリウムチャネルhERGアッセイ
ヒト急速活性型遅延整流カリウムチャネル遺伝子(hERG)は、心筋の再分極および弛緩に関与する哺乳類の心臓の内向き整流電位ゲート型カリウムチャネルをコードする。hERG電流の遮断はQT間隔の延長を引き起こし、致死的な心室頻脈性不整脈(Torsade de Pointes(TdP)としても知られる)を引き起こす可能性がある。多数の薬物の心毒性効果は、延長されたQT間隔によって明らかにされた。このアッセイは、心毒性リスクを決定するために治験薬とカリウムチャネルとの存在し得る相互作用を決定する。
ヒトP−糖タンパク質(Pgp)基質および阻害剤の特性決定のために確立されたヒトMDR1遺伝子(MDCK−MDR1)でトランスフェクトされたMadin−Darbyイヌ腎臓(MDCK)細胞は、この流出タンパク質の基質として薬物候補を同定するための輸送研究に対して広く使われている。(MDR1−MDCK細胞における)細胞輸送モデルは、薬物流出のメカニズムを実現することであり、血液脳関門(BBB)における主要な流出輸送体の1つ(Pgp)による薬物透過性の早期潜在的問題を強調する。Pgp流出比は、単層を横断する正味の流束である。流出比が2より大きい場合、化合物は典型的には化合物の脳内浸透を制限する可能性のあるPgp基質と考えられ、CNS治療には理想的ではない。
MDCK−hMDR1細胞(100,000細胞/ウェル)をコーニング12ウェルトランスウェルプレートに播種した。頂端側(A側)および側底側(B側)の培地の容量は、それぞれ0.5mlおよび1.5mlであった。増殖培地中で細胞を約5日間培養して、フィルター上に細胞単層を形成させた。この時点で、細胞は完全に成熟し、P−糖タンパク質は増加した経上皮電気抵抗を伴い発現した。培地は48時間ごとに交換し、実験前日に培地を交換した。試験前の細胞単層の品質を保証するために、経上皮電気抵抗(TEER)を測定し、最小抵抗は200Ω・cm2であった。MDCK−hMDR1細胞を予め加温したHBSS緩衝液で3回洗浄し、試験化合物を添加する前に37℃で30分間、MDCK−hMDR1単層をHBSS緩衝液中でプレインキュベートした(A側およびB側の容量はそれぞれ0.5mlおよび1.5mlである)。経上皮電気抵抗(TEER)を再度測定し、最小抵抗は200Ω・cm2であった。
分化した分極したCaco−2細胞(ヒト結腸癌細胞株)は、腸内皮細胞を模倣する細胞膜上に広範囲のトランスポータータンパク質を発現する。双方向Caco−2透過性アッセイは、経口投与された薬物の生体内ヒト腸透過性のインビトロ予測のための参照標準であると考えられている。このアッセイは、化合物の輸送が頂端から基底外側の方向および基底外側から頂端方向で測定される場合に行われる。その結果は、典型的には、流出比、すなわちPapp(B→A)/Papp(A→B)として報告され、Pappは見かけの透過性である。流出比が2より大きい場合、これは薬物流出が起こっていることを示す。
Aβ38、Aβ40およびAβ42などのアミロイドβペプチド(Aβ)の特定のアイソフォームが、BACE1活性を反映する関連バイオマーカーとして確立され、異なる細胞アッセイおよび動物モデル間の翻訳関係を確立するために利用されている。この有効性試験では、哺乳動物を用いてBACE1阻害剤によるアミロイドβ減少を評価した。臨床状況において、血漿および脳脊髄液(CSF)は、標的プロフィールを決定するために、可溶性アミロイドβレベルを測定するためのアクセス可能な区画である。脳アミロイドβレベルの変化に関連する血漿およびCSFレベルを分析することが重要である。BACE1阻害剤の静脈内および経口投与後に、BACE1阻害剤の濃度および血漿、CSFおよび脳アミロイドβレベルの時間依存的な減少を調べた。
動物試験のためのビヒクルおよび試験薬溶液を調製する手順および指示は、以下の通りである:
1)101.39mgの選択したBACE1阻害剤を清潔なバイアルに量り入れた。
2)化合物を含むチューブに2.826mLのPEG400を加えた。次に5分間ボルテックスし、45分間超音波処理した。
3)53.688mLの1%MCを、化合物を含む管に水中において添加した。次に4分間ボルテックスし、4分間超音波処理した。そして
4)1N NaOHを用いてpHを生理的値に調整した。
いくつかの研究は、CNSへの薬物輸送が、ヒトと霊長類との間でより類似している可能性があることを示している。したがって、非ヒト霊長類は、ヒトにおけるAG化合物のCSFへの予想される分布の指標を与える。BACE1化合物の機序を探索するために、このインビボ試験を用いて化合物を試験した。選択されたBACE1化合物は、長期間にわたってCSFのベースラインレベルと比較して、CSFにおける有意なAβ減少を示した。サルのAβ減少研究には通常3週間かかる。
選択されたBACE1阻害剤をSprague Dawleyラットに単回経口投与した後に、神経変性バイオマーカーの同様の経時変化プロファイルを決定した。
Aβ毒性の形成とAD関連表現型との関係を調べるために、最も広範に研究されているADモデルの1つである、Aβタンパク質の過剰産生および沈着を特徴とするトランスジェニックTg2576(APP K670N/M671L)マウスを分析する。スウェーデンの家族性AD(SFAD)におけるAPP突然変異は、Aβペプチドのアミノ末端の遠位にあり、2つのアミノ酸置換、K670NおよびM671Lをもたらす。これらの突然変異は、BACEによるAPPのタンパク質分解速度を増加させる。突然変異体APPを過剰生産するトランスジェニックADマウスは、ヒトの脳内で類似した病理を発症する。さらに、Aβおよびタウ病変の両方を示すトリプルトランスジェニックマウスモデルAPP/PS/Tau(3×TgAPP、APP(swe)/PS1(M146V)/MAPT(P301L))マウスは、ヒトADを模倣する。これらのモデルは、脳内でより多くのAβを産生するように遺伝子組み換えされている。Aβの蓄積は記憶障害と相関する。有効性は、モリス水迷路、放射状アーム迷路およびラジアルアーム水迷路などの記憶機能評価アッセイを用いて決定される。
(付記1)
式(I)の化合物であって、
Yは存在しないまたは存在し、存在する場合、(CR7R8)nであり、
Zは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、(CR10R11)ONR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OO(CR12R13)p、(CR10R11)OS(O)n(CR12R13)pおよびシクロアルキルからなる群より選択され、
Wは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、OR9、O、NR9R10、NR9、CR9、CR9R10、C(O)R9、C(O)NR9、NR9C(O)、C(O)NR9R10、NR9R10C(O)、C(O)OR9、OC(O)R9およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Qは存在しないまたは存在し、存在する場合、O、S、NR1、CR1、(CR14R15)t、C(O)またはシクロアルキルからなる群より選択され、
環
QとXとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R3は独立して、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびC(O)からなる群より選択され、
R4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R5は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、限定されないが、C(O)R14およびCR15R16OC(O)R14から選択され得、
R6は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、限定されないが、C(O)R17およびCR18R19OC(O)R17から選択され得、
R7は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R8は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R9は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R10は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R11は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R12は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R13は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R14は、炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
R15は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R16は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R17は炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは多環式ヘテロアリールであり、
R18は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R19は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
nは0以上であり、
mは0以上であり、
oは0、1、2または3であり、
pは0、1、2または3であり、
tは0、1または2であり、
uは0、1または2である
式(I)の立体異性体、互変異性体、または式(I)のプロドラッグもしくは式(I)の遊離塩基、または式(I)の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。
式(II)の化合物であって、
Yは存在しないまたは存在し、存在する場合、(CR7R8)nであり、
Zは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、(CR10R11)ONR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OO(CR12R13)p、(CR10R11)OS(O)n(CR12R13)pおよびシクロアルキルからなる群より選択され、
Wは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、OR9、O、NR9R10、NR9、C(O)R9、C(O)NR9、NR9C(O)、C(O)OR9、OC(O)R9およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Qは存在しないまたは存在し、存在する場合、O、S、NR1、CR1、(CR14R15)t、C(O)からなる群より選択され、
Aは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Bは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Cは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Dは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Eは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
QとXとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R3は独立して、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびC(O)からなる群より選択され、
R4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R5は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、C(O)R14またはCR15R16OC(O)R14から選択され得、
R7は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R8は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R9は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
R10は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R11は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R12は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R13は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R14は、炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
R15は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R16は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
nは0以上であり、
mは0以上であり、
oは0、1、2または3であり、
pは0、1、2または3であり、
tは0、1または2である
式(II)の立体異性体、互変異性体、または式(II)のプロドラッグもしくは式(II)の遊離塩基、または式(II)の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。
式(IIIa)または(IIIb)の化合物であって、
Yは存在しないまたは存在し、存在する場合、(CR7R8)nであり、
Zは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、(CR10R11)ONR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OO(CR12R13)p、(CR10R11)OS(O)n(CR12R13)pおよびシクロアルキルからなる群より選択され、
Wは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、OR9、O、NR9R10、NR9、C(O)R9、C(O)NR9、NR9C(O)、C(O)OR9、OC(O)R9またはヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Qは存在しないまたは存在し、存在する場合、O、S、NR1、CR1、(CR14R15)tまたはC(O)からなる群より選択され、
QとXとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
Aは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R5は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、C(O)R14またはCR15R16OC(O)R14から選択され得、
R7は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R8は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R9は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
R10は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R11は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R12は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R13は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R14は、炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
R15は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R16は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
nは0以上であり、
mは0以上であり、
oは0、1、2または3であり、
pは0、1、2または3であり、
tは0、1または2である
式(IIIa)もしくは(IIIb)の立体異性体、互変異性体、式(IIIa)もしくは(IIIb)のプロドラッグまたは式(IIIa)もしくは(IIIb)の遊離塩基、または式(IIIa)もしくは(IIIb)の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。
式(IV)の化合物であって、
Yは存在しないまたは存在し、存在する場合、(CR7R8)nであり、
Zは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、(CR10R11)ONR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OO(CR12R13)p、(CR10R11)OS(O)n(CR12R13)pおよびシクロアルキルからなる群より選択され、
Wは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、OR9、O、NR9R10、NR9、C(O)R9、C(O)NR9、NR9C(O)、C(O)OR9、OC(O)R9およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Qは存在しないまたは存在し、存在する場合、O、S、NR1、CR1、(CR 14R15)tまたはC(O)から選択され、
QとXとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
Aは、置換または非置換の炭素、酸素、硫黄または窒素から選択され、
Bは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Cは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ri、Rii、Riii、RivおよびRvの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニルであり、またはC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合しており、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R5は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、C(O)R14またはCR15R16OC(O)R14から選択され得、
R7は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R8は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R9は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
R10は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R11は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R12は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R13は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R14は、炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
R15は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R16は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
nは0以上であり、
mは0以上であり、
oは0、1、2または3であり、
pは0、1、2または3であり、
tは0、1または2である
式(IV)の立体異性体、互変異性体、または式(IV)のプロドラッグもしくは式(IV)の遊離塩基、または式(IV)の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。
式(IV)の化合物であって、
Yは存在しないまたは存在し、存在する場合、(CR7R8)nであり、
Zは存在せず、
Wは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、OR9、O、NR9R10、NR9、CR 9、CR9R10、C(O)R9、C(O)NR9、NR9C(O)、C(O)NR9 R10、NR9R10C(O)、C(O)OR9、OC(O)R9およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Qは、NR1、CR1または(CR 14R15)tより選択され、
Ri、Rii、Riii、RivおよびRvの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニルであり、またはC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合しており、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R5は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、C(O)R14またはCR15R16OC(O)R14から選択され得、
R7は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R8は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R9は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
R10は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R14は、炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
R15は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R16は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
mは0以上であり、
tは0、1または2である
式(IV)の立体異性体、互変異性体、または式(IV)のプロドラッグもしくは式(IV)の遊離塩基、または式(IV)の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。
式(IV)の化合物であって、
Yは、CH2であり、
Zは存在せず、
Wは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、OR9、O、NR9R10、NR9、C(O)R9、C(O)NR9、NR9C(O)、C(O)OR9、OC(O)R9およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Qは、NR1、CR1または(CR14R15)tより選択され、
Ri、Rii、Riii、RivおよびRvの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニルであり、またはC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合しており、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R2は、ハロゲンまたはアルキルから選択され、
R4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R5は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、C(O)R14またはCR15R16OC(O)R14から選択され得、
R7は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R8は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R9は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
R10は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R14は、炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、
R15は独立して、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R16は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
mは0以上であり、
tは0、1または2である
式(IV)の立体異性体、互変異性体、または式(IV)のプロドラッグもしくは式(IV)の遊離塩基、または式(IV)の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。
式(V)の化合物であって、
Yは存在しないまたは存在し、存在する場合、(CR7R8)nであり、
Zは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、(CR10R11)ONR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OO(CR12R13)p、(CR10R11)OS(O)n(CR12R13)pおよびシクロアルキルからなる群より選択され、
Wは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、OR9、O、NR9R10、NR9、C(O)R9、C(O)NR9、NR9C(O)、C(O)OR9、OC(O)R9およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Qは存在しないまたは存在し、存在する場合、O、S、NR1、CR1、(CR14R15)tまたはC(O)からなる群より選択され、
QとXとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
Aは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Bは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Cは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ri、Rii、Riii、RivおよびRvの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニルであり、またはC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合しており、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R5は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、C(O)R14またはCR15R16OC(O)R14から選択され得、
R7は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R8は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R9は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
R10は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R11は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R12は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R13は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R14は、炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
R15は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R16は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
nは0以上であり、
mは0以上であり、
oは0、1、2または3であり、
pは0、1、2または3であり、
tは0、1または2である
式(V)の立体異性体、互変異性体、または式(V)のプロドラッグもしくは式(V)の遊離塩基、または式(V)の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。
式(V)の化合物であって、
Yは、CH2であり、
Zは存在せず、
Wは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、OR9、O、NR9R10、NR9、C(O)R9、C(O)NR9、NR9C(O)、C(O)OR9、OC(O)R9およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Qは、NR1、CR1または(CR14R15)tより選択され、
Ri、Rii、Riii、RivおよびRvの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニルであり、またはC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合しており、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R5は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、C(O)R14またはCR15R16OC(O)R14から選択され得、
R9は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
R14は、炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
R15は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R16は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
mは0以上であり、
tは0、1または2である
式(V)の立体異性体、互変異性体、または式(V)のプロドラッグもしくは式(V)の遊離塩基、または式(V)の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。
式(V)の化合物であって、
Yは、CH2であり、
Zは存在せず、
Wは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、OR9、O、NR9R10、NR9、C(O)NR9、NR9C(O)、C(O)OR9、OC(O)R9およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Qは、NR1、CR1または(CR14R15)tより選択され、
Ri、Rii、Riii、RivおよびRvの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニルであり、またはC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合しており、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R2は、水素またはアルキルから選択され、
R4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R5は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、C(O)R14またはCR15R16OC(O)R14から選択され得、
R9は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
R14は、炭素数3〜28の直鎖もしくは分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキルであり、
R15は独立して、水素または単純アルキルから選択され、
R16は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
mは0以上であり、
tは0、1または2である
式(V)の立体異性体、互変異性体、または式(V)のプロドラッグもしくは式(V)の遊離塩基、または式(V)の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。
式(VI)の化合物であって、
Yは存在しないまたは存在し、存在する場合、(CR7R8)nであり、
Zは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、(CR10R11)ONR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OO(CR12R13)p、(CR10R11)OS(O)n(CR12R13)pおよびシクロアルキルからなる群より選択され、
Wは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、OR9、O、NR9R10、NR9、C(O)R9、C(O)NR9、NR9C(O)、C(O)OR9、OC(O)R9およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Qは存在しないまたは存在し、存在する場合、O、S、NR1、CR1、(CR14R15)t、C(O)、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
QとXとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
Aは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Bは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Cは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Dは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Eは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ri、Rii、Riii、Riv、Rv、Rvi、RviiおよびRviiiの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニルであり、またはC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合しており、
Giは、CH2、OまたはSO2より選択され、
Giiは、CH2またはOより選択され、
GiとGiiとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R5は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、C(O)R14またはCR15R16OC(O)R14から選択され得、
R7は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R8は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R9は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
R10は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R11は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R12は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R13は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R14は、炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
R15は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R16は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
nは0以上であり、
mは0以上であり、
oは0、1、2または3であり、
pは0、1、2または3であり、
tは0、1または2である
式(VI)の立体異性体、互変異性体、または式(VI)のプロドラッグもしくは式(VI)の遊離塩基、または式(VI)の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。
式(VI)の化合物であって、
Yは存在しないまたは存在し、存在する場合、(CR7R8)nであり、
Wは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、OR9、O、NR9R10、NR9、C(O)R9、C(O)NR9、NR9C(O)、C(O)OR9、OC(O)R9およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Qは、NR1、CR1、(CR14R15)t、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルより選択され、
Ri、Rii、Riii、Riv、Rv、Rvi、RviiおよびRviiiの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニルであり、またはC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合しており、
Giは、CH2、OまたはSO2より選択され、
Giiは、CH2またはOより選択され、
GiとGiiとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R5は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、C(O)R14またはCR15R16OC(O)R14から選択され得、
R7は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R8は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R9は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
R10は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R14は、炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
R15は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R16は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
mは0以上であり、
tは0、1または2である
式(VI)の立体異性体、互変異性体、または式(VI)のプロドラッグもしくは式(VI)の遊離塩基、または式(VI)の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。
式(VI)の化合物であって、
Yは、CH2であり、
Wは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、OR9、O、NR9R10、NR9、C(O)R9、C(O)NR9、NR9C(O)、C(O)OR9、OC(O)R9およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Qは、NR1、CR1、(CR14R15)t、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルより選択され、
Ri、Rii、Riii、Riv、Rv、Rvi、RviiおよびRviiiの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニルであり、またはC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合しており、
Giは、CH2、OまたはSO2より選択され、
Giiは、CH2またはOより選択され、
GiとGiiとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R2は、水素またはアルキルであり、
R4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R5は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、C(O)R14またはCR15R16OC(O)R14から選択され得、
R9は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
R10は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R14は、炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、
R15は独立して、水素または単純アルキルから選択され、
R16は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
mは0以上であり、
tは0、1または2である
式(VI)の立体異性体、互変異性体、または式(VI)のプロドラッグもしくは式(VI)の遊離塩基、または式(VI)の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。
式(VII)の化合物であって、
Yは存在しないまたは存在し、存在する場合、(CR7R8)nからなる群より選択され、
Zは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、(CR10R11)ONR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OO(CR12R13)p、(CR10R11)OS(O)n(CR12R13)pおよびシクロアルキルからなる群より選択され、
Jは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、C(O)NR1、NR1C(O)、NR7、NR7R8、C(CR7R8)nNR1またはNR1C(CR7R8)nからなる群より選択され、
Wは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、OR9、O、NR9R10、NR9、CR9、CR9R10、C(O)R9、C(O)NR9、NR9C(O)、C(O)NR9R10、NR9R10C(O)、C(O)OR9、OC(O)R9およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Qは存在しないまたは存在し、存在する場合、O、S、NR1、CR1、(CR14R15)tまたはC(O)からなる群より選択され、
環
環
QとXとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R3は独立して、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびC(O)からなる群より選択され、
R4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R5は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、C(O)R14またはCR15R16OC(O)R14から選択され得、
R6は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、C(O)R17またはCR18R19OC(O)R17から選択され得、
R7は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R8は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R9は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
R10は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R11は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R12は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R13は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R14は、炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
R15は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R16は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R17は炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは多環式ヘテロアリールであり、
R18は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R19は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R20は独立して、水素、重水素、ハロゲン、CN、C(O)、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
nは0以上であり、
mは0以上であり、
oは0、1、2または3であり、
pは0、1、2または3であり、
tは0、1または2であり、
uは0、1または2であり、
kは0、1または2であり、
式(VII)の立体異性体、互変異性体、または式(VII)のプロドラッグもしくは式(VII)の遊離塩基、または式(VII)の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。
式(VII)の化合物であって、
Yは、(CR7R8)nからなる群より選択され、
Zは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、(CR10R11)ONR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OO(CR12R13)p、(CR10R11)OS(O)n(CR12R13)pおよびシクロアルキルからなる群より選択され、
Jは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、C(O)NR1、NR1C(O)、NR7、NR7R8、C(CR7R8)nNR1またはNR1C(CR7R8)nから選択され、
Wは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、OR9、O、NR9R10、NR9、CR 9、CR9R10、C(O)R9、C(O)NR9、NR9C(O)、C(O)NR9 R10、NR9R10C(O)、C(O)OR9、OC(O)R9およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Qは、NR1、CR1または(CR14R15)tからなる群より選択され、
環
環
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R3は独立して、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびC(O)からなる群より選択され、
R4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R5は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、C(O)R14またはCR15R16OC(O)R14から選択され得、
R6は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、C(O)R17またはCR18R19OC(O)R17から選択され得、
R7は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R8は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R9は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
R10は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R11は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R12は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R13は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R14は、炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
R15は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R16は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R17は炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは多環式ヘテロアリールであり、
R18は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R19は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R20は独立して、水素、重水素、ハロゲン、CN、C(O)、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
nは0以上であり、
mは0以上であり、
oは0、1、2または3であり、
pは0、1、2または3であり、
tは0、1または2であり、
uは0、1または2であり、
kは0、1または2である
式(VII)の立体異性体、互変異性体、または式(VII)のプロドラッグもしくは式(VII)の遊離塩基、または式(VII)の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。
環
ことを特徴とする付記1に記載の化合物。
環
ことを特徴とする付記1に記載の化合物。
Ri、Rii、Riii、Riv、Rv、Rvi、RviiおよびRviiiの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニルであり、またはC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合しており、
Giは、CH2、OまたはSO2より選択され、
Giiは、CH2またはOより選択され、
GiとGiiとの間の結合は、単結合または二重結合である、
ことを特徴とする付記1に記載の化合物。
環
ことを特徴とする付記1に記載の化合物。
Ri、Rii、Riii、Riv、Rv、Rvi、RviiおよびRviiiの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニルであり、またはC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合している、
ことを特徴とする付記1に記載の化合物。
環
ことを特徴とする付記1に記載の化合物。
R4は、二環式ヘテロアリールアルキニルまたは単環式ヘテロアリールアルキニルより選択される、
ことを特徴とする付記13に記載の化合物。
環
ことを特徴とする付記13に記載の化合物。
環
ことを特徴とする付記13に記載の化合物。
(S、E)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(2−(5−(プロプ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル)ビニル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−ブタ−2−イン−1−イル3−(2−イミノ−1,4−ジメチル−6−オキソヘキサヒドロピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−カルボキシレート;
(R)−ブタ−2−イン−1−イル1−(2−イミノ−1,4−ジメチル−6−オキソヘキサヒドロピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−3−カルボキシレート;
(R)−ブタ−2−イン−1−イル1−((4−エチル−2−イミノ−1−メチル−6−オキソヘキサヒドロピリミジン−4−イル)メチル)−1H−ピロール−3−カルボキシレート;または
(S)−ブタ−2−イン−1−イル1−((4−エチル−2−イミノ−1−メチル−6−オキソヘキサヒドロピリミジン−4−イル)メチル)−1H−ピロール−3−カルボキシレート
より選択される立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグもしくは遊離塩基、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物としての付記2または3に記載の化合物。
(S)−6−(7−ヒドロキシベンゾフラン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−2−イミノ−6−(7−メトキシベンゾフラン−2−イル)−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(7−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)ベンゾフラン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H) −オン;
(S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(3−(プロプ−1−イン−1−イル)−1H−インドール−5−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(6−(プロプ−1−イン−1−イル)キノリン−3−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(3−(プロプ−1−イン−1−イル)キノリン−6−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(2−((S)−2−ヒドロキシペンタ−3−イン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(2−(2−メチルペント−3−イン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;または
(R)−2−アミノ−3,6−ジメチル−6−(2−(2−メチルペント−3−イン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−5,6−ジヒドロピリミジン−4(3H)−オン
より選択される立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグもしくは遊離塩基、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物としての付記4または7に記載の化合物。
(S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S,Z)−N−(1,4−ジメチル−6−オキソ−4−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−2−イル]2(1H)−イリデン)ベンズアミド;
(S)−1−ベンゾイル−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S,Z)−((1,4−ジメチル−6−オキソ−4−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデン)アミノ)メチルベンゾエート;
(S)−(2−イミノ−3,6−ジメチル−4−オキソ−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メチルベンゾエート;
(S,Z)−N−(1,4−ジメチル−6−オキソ−4−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデン)パルミトアミド;
(S,Z)−((1,4−ジメチル−6−オキソ−4−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデン)アミノ)メチルドデカノエート;
(S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−1−パルミトイル−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−(2−イミノ−3,6−ジメチル−4−オキソ−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メチルドデカノエート;
(S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]フラン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(R)−3−イミノ−2,2,5−トリメチル−5−(7−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−3−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−3−イミノ−2,2,5−トリメチル−5−(2−メチル−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]ピリド[3,2−f]アゼピン−9−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−5−(7フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−3−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−3−イミノ−2,2,5−トリメチル−5−(7−メチル−5,11−ジヒドロジベンゾ[b,e][1,4]オキサゼピン−3−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−3−イミノ−2,2,5−トリメチル−5−(3−メチル−5,11−ジヒドロジベンゾ[b,e][1,4]オキサゼピン−7−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−7−(5−イミノ−3,6,6−トリメチル−1,1−ジオキシドチオモルホリン−3−イル)−3−メチル−5,11−ジヒドロジベンゾ[b,e][1,4]チアゼピン10,10−ジオキシド;
(R)−5−((1aS、10bR)−4−フルオロ−1,1a,6,10b−テトラヒドロベンゾ[b]シクロプロパ[d]ピリド[3,2−f]アゼピン−8−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−5−(2−フルオロ−7−メチル−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−3−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−3−イミノ−2,2,5−トリメチル−5−(7−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−3−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
(S)−6−(3−クロロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(3−フルオロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(9−フルオロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(5,5−ジオキシド−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(6S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(5−オキシド−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(9,9−ジメチル−6−(プロピル−1−イン−1−イル)−9H−フルオレン−3−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(9,9−ジフルオロ−6−(プロプ−1−イン−1−イル)−9H−フルオレン−3−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−8−(2−イミノ−1,4−ジメチル−6−オキソヘキサヒドロピリミジン−4−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−カルボニトリル;
(S)−2−イミノ−6−(8−(3−メトキシプロパ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(8−(3−ヒドロキシプロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(8−ブロモジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(8−シクロプロピルジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−8−(2−イミノ−1,4−ジメチル−6−オキソヘキサヒドロピリミジン−4−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−カルボキサミド;
(S)−6−(8−(ジエチルアミノ)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H) −オン;
(S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(8−(トリフルオロメチル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(R)−6−シクロプロピル−2−イミノ−3−メチル−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(R)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−4−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−1,3−オキサジナ−2−イミン;
(R)−3−イミノ−2,2,5−トリメチル−5−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−3−イミノ−2,5−ジメチル−5−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−1,2,4−チアジアジナン1,1−ジオキシド;
(S)−3−(2,2−ジフルオロエチル)−2−イミノ−6−メチル−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−2−イミノ−3−(2−メトキシエチル)−6−メチル−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(R)−5−(3−フルオロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−3−イミノ−1,5−ジメチル−5−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
(R)−5−(4−フルオロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−5−(7−フルオロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−10−イミノ−8−メチル−8−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカン6,6−ジオキシド;
(R)−8−イミノ−6−メチル−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−4−チア−7−アザスピロ[2.5]オクタン4,4−ジオキシド;
((R,E)−3−イミノ−2,2,5−トリメチル−5−(8−(プロプ−1−エン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;または
(R)−6−(7−フルオロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−8−イミノ−6−メチル−4−チア−7−アザスピロ[2.5]オクタン4,4−ジオキシド;
より選択される、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグもしくは遊離塩基、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物としての付記10に記載の化合物。
(S)−N−(4−クロロ−3−(2−イミノ−1,4−ジメチル−6−オキソヘキサヒドロピリミジン−4−イル)フェニル)−5−(プロプ−1−イン−1−イル)ピコリンアミド;
(S)−N−(4−フルオロ−3−(2−イミノ−1,4−ジメチル−6−オキソヘキサヒドロピリミジン−4−イル)フェニル)−5−(プロプ−1−イン−1−イル)ピコリンアミド;
(S)−N−(4−クロロ−3−(2−イミノ−1,4−ジメチル−6−オキソヘキサヒドロピリミジン−4−イル)フェニル)−N−メチル−5−(プロプ−1−イン−1−イル)ピコリンアミド;
(S)−6−(4−((R)−1−フルオロ−1−(4−(プロプ−1−イン−1−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)エチル)フェニル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(6S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(4−(1−(4−(プロプ−1−イン−1−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)エチル)フェニル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(2−クロロ−5−((1,1−ジオキシド−6−(プロプ−1−イン−1−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−3−イル)アミノ)フェニル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H) −オン;
(S)−6−(2−クロロ−5−((3−(プロプ−1−イン−1−イル)キノリン−8−イル)アミノ)フェニル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(2−クロロ−5−((6−(プロプ−1−イン−1−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−3−イル)アミノ)フェニル)−2−イミノ−−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(2−クロロ−5−(((5−(プロプ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)メチル)アミノ)フェニル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(2−クロロ−5−(((R)−1−(5−(プロプ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)フェニル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(2−クロロ−5−((3−(5−(プロプ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキセタン−3−イル)アミノ)フェニル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−((1R,2R)−2−((5−(プロプ−1−イン−1−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)メチル)シクロプロピル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(R)−5−(2−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−5−(2−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2H−インダゾール−5−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−3−イミノ−2,2,5−トリメチル−5−((1R,2R)−2−((5−(プロプ−1−イン−1−イル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)メチル)シクロプロピル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−3−イミノ−2,2,5−トリメチル−5−((R)−1−(4−(プロプ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−3−イミノ−2,2,5−トリメチル−5−((1R,2R)−2−((5−(プロプ−1−イン−1−イル)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)メチルシクロプロピル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−5−(2−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−5−(2−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−5−(2−(2,4−ジメチルオキサゾール−5−イル)−2H−インダゾール−5−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−5−(2−(2,4−ジメチルオキサゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−5−(2−(2,4−ジメチルオキサゾール−5−イル)インドリジン−7−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;または
(R)−5−(2−(2,4−ジメチルオキサゾール−5−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド
より選択される、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグもしくは遊離塩基、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物としての付記13に記載の化合物。
(S,E)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(2−(5−(プロプ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル)ビニル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(7−ヒドロキシベンゾフラン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−2−イミノ−6−(7−メトキシベンゾフラン−2−イル)−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(7−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)ベンゾフラン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H) −オン;
(S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S,Z)−N−(1,4−ジメチル−6−オキソ−4−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデン)ベンズアミド;
(S)−1−ベンゾイル−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S,Z)−(1,4−ジメチル−6−オキソ−4−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデン)アミノ)メチルベンゾエート;
(S)−(2−イミノ−3,6−ジメチル−4−オキソ−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メチルベンゾエート;
(S,Z)−N−(1,4−ジメチル−6−オキソ−4−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデン)パルミトアミド;
(S,Z)−((1,4−ジメチル−6−オキソ−4−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデン)アミノ)メチルドデカノエート;
(S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−1−パルミトイル−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−(2−イミノ−3,6−ジメチル−4−オキソ−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メチルドデカノエート;
(S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]フラン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(R)−3−イミノ−2,2,5−トリメチル−5−(7−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−3−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−3−イミノ−2,2,5−トリメチル−5−(2−メチル−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]ピリド[3,2−f]アゼピン−9−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−5−(7フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−3−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−3−イミノ−2,2,5−トリメチル−5−(7−メチル−5,11−ジヒドロジベンゾ[b,e][1,4]オキサゼピン−3−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−3−イミノ−2,2,5−トリメチル−5−(3−メチル−5,11−ジヒドロジベンゾ[b、e][1,4]オキサゼピン−7−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−7−(5−イミノ−3,6,6−トリメチル−1,1−ジオキシドチオモルホリン−3−イル)−3−メチル−5,11−ジヒドロジベンゾ[b,e][1,4]チアゼピン10,10−ジオキシド;
(R)−5−((1aS,10bR)−4−フルオロ−1,1a,6,10b−テトラヒドロベンゾ[b]シクロプロパ[d]ピリド[3,2−f]アゼピン−8−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−5−(2−フルオロ−7−メチル−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−3−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−3−イミノ−2,2,5−トリメチル−5−(7−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−3−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
(S)−6−(3−クロロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(3−フルオロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(9−フルオロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(5,5−ジオキシド−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(6S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(5−オキシド−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(9,9−ジメチル−6−(プロプ−1−イン−1−イル)−9H−フルオレン−3−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(9,9−ジフルオロ−6−(プロプ−1−イン−1−イル)−9H−フルオレン−3−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−8−(2−イミノ−1,4−ジメチル−6−オキソヘキサヒドロピリミジン−4−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−カルボニトリル;
(S)−2−イミノ−6−(8−(3−メトキシプロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(8−(3−ヒドロキシプロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(8−ブロモジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−2−イミノ−6−(8−(3−メトキシプロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(8−(3−ヒドロキシプロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(8−プロピルジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(8−シクロプロピルジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−8−(2−イミノ−1,4−ジメチル−6−オキソヘキサヒドロピリミジン−4−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−カルボキサミド;
(S)−6−(8−(ジエチルアミノ)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(8−(トリフルオロメチル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(R)−6−シクロプロピル−2−イミノ−3−メチル−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(R)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−4−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−1,3−オキサジナン−2−イミン;
(R)−3−イミノ−2,2,5−トリメチル−5−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−3−イミノ−2,5−ジメチル−5−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−1,2,4−チアジアジナン1,1−ジオキシド;
(S)−3−(2,2−ジフルオロエチル)−2−イミノ−6−メチル−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−2−イミノ−3−(2−メトキシエチル)−6−メチル−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(R)−5−(3−フルオロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−3−イミノ−1,5−ジメチル−5−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
(R)−5−(4−フルオロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルフォリン1,1−ジオキシド;
(R)−5−(7−フルオロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−10−イミノ−8−メチル−8−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカン6,6−ジオキシド;
(R)−8−イミノ−6−メチル−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−4−チア−7−アザスピロ[2.5]オクタン4,4−ジオキシド;
((R,E)−3−イミノ−2,2,5−トリメチル−5−(8−(プロプ−1−エン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;または
(R)−6−(7−フルオロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−8−イミノ−6−メチル−4−チア−7−アザスピロ[2.5]オクタン4,4−ジオキシド
より選択される、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグもしくは遊離塩基、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物としての付記1に記載の化合物。
XとYとが一緒になって、環構造
ことを特徴とする付記17に記載の化合物。
治療有効量の付記1に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
BACE1を付記1に記載の化合物と接触させることを含む、BACE1の活性を阻害する方法。
治療有効量の付記1に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるアミロイドベータ関連病態を治療または予防する方法。
前記アミロイドベータ関連病態は、ダウン症候群、β−アミロイド血管障害、認知障害に関連する障害、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に伴う注意欠陥障害、神経変性疾患、前老年性認知症、老年性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病および/またはダウン症候群に関連する認知症、加齢性黄斑変性症(AMD)、緑内障、嗅覚機能障害、外傷性脳損傷、進行性筋肉疾患、II型糖尿病ならびに心血管疾患(脳卒中)である、
ことを特徴とする付記32に記載の方法。
治療有効量の付記1に記載の化合物を患者に投与することを含む、患者におけるアルツハイマー病を治療または予防する方法。
Claims (34)
- 式(I)の化合物であって、
Yは存在しないまたは存在し、存在する場合、(CR7R8)nであり、
Zは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、(CR10R11)ONR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OO(CR12R13)p、(CR10R11)OS(O)n(CR12R13)pおよびシクロアルキルからなる群より選択され、
Wは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、OR9、O、NR9R10、NR9、CR9、CR9R10、C(O)R9、C(O)NR9、NR9C(O)、C(O)NR9R10、NR9R10C(O)、C(O)OR9、OC(O)R9およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Qは存在しないまたは存在し、存在する場合、O、S、NR1、CR1、(CR14R15)t、C(O)またはシクロアルキルからなる群より選択され、
環
QとXとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R3は独立して、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびC(O)からなる群より選択され、
R4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R5は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、限定されないが、C(O)R14およびCR15R16OC(O)R14から選択され得、
R6は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、限定されないが、C(O)R17およびCR18R19OC(O)R17から選択され得、
R7は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R8は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R9は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R10は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R11は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R12は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R13は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R14は、炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
R15は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R16は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R17は炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは多環式ヘテロアリールであり、
R18は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R19は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
nは0以上であり、
mは0以上であり、
oは0、1、2または3であり、
pは0、1、2または3であり、
tは0、1または2であり、
uは0、1または2である
式(I)の立体異性体、互変異性体、または式(I)のプロドラッグもしくは式(I)の遊離塩基、または式(I)の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。 - 式(II)の化合物であって、
Yは存在しないまたは存在し、存在する場合、(CR7R8)nであり、
Zは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、(CR10R11)ONR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OO(CR12R13)p、(CR10R11)OS(O)n(CR12R13)pおよびシクロアルキルからなる群より選択され、
Wは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、OR9、O、NR9R10、NR9、C(O)R9、C(O)NR9、NR9C(O)、C(O)OR9、OC(O)R9およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Qは存在しないまたは存在し、存在する場合、O、S、NR1、CR1、(CR14R15)t、C(O)からなる群より選択され、
Aは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Bは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Cは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Dは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Eは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
QとXとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R3は独立して、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびC(O)からなる群より選択され、
R4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R5は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、C(O)R14またはCR15R16OC(O)R14から選択され得、
R7は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R8は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R9は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
R10は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R11は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R12は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R13は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R14は、炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
R15は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R16は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
nは0以上であり、
mは0以上であり、
oは0、1、2または3であり、
pは0、1、2または3であり、
tは0、1または2である
式(II)の立体異性体、互変異性体、または式(II)のプロドラッグもしくは式(II)の遊離塩基、または式(II)の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。 - 式(IIIa)または(IIIb)の化合物であって、
Yは存在しないまたは存在し、存在する場合、(CR7R8)nであり、
Zは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、(CR10R11)ONR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OO(CR12R13)p、(CR10R11)OS(O)n(CR12R13)pおよびシクロアルキルからなる群より選択され、
Wは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、OR9、O、NR9R10、NR9、C(O)R9、C(O)NR9、NR9C(O)、C(O)OR9、OC(O)R9またはヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Qは存在しないまたは存在し、存在する場合、O、S、NR1、CR1、(CR14R15)tまたはC(O)からなる群より選択され、
QとXとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
Aは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R5は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、C(O)R14またはCR15R16OC(O)R14から選択され得、
R7は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R8は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R9は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
R10は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R11は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R12は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R13は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R14は、炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
R15は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R16は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
nは0以上であり、
mは0以上であり、
oは0、1、2または3であり、
pは0、1、2または3であり、
tは0、1または2である
式(IIIa)もしくは(IIIb)の立体異性体、互変異性体、式(IIIa)もしくは(IIIb)のプロドラッグまたは式(IIIa)もしくは(IIIb)の遊離塩基、または式(IIIa)もしくは(IIIb)の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。 - 式(IV)の化合物であって、
Yは存在しないまたは存在し、存在する場合、(CR7R8)nであり、
Zは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、(CR10R11)ONR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OO(CR12R13)p、(CR10R11)OS(O)n(CR12R13)pおよびシクロアルキルからなる群より選択され、
Wは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、OR9、O、NR9R10、NR9、C(O)R9、C(O)NR9、NR9C(O)、C(O)OR9、OC(O)R9およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Qは存在しないまたは存在し、存在する場合、O、S、NR1、CR1、(CR 14R15)tまたはC(O)から選択され、
QとXとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
Aは、置換または非置換の炭素、酸素、硫黄または窒素から選択され、
Bは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Cは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ri、Rii、Riii、RivおよびRvの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニルであり、またはC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合しており、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R5は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、C(O)R14またはCR15R16OC(O)R14から選択され得、
R7は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R8は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R9は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
R10は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R11は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R12は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R13は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R14は、炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
R15は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R16は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
nは0以上であり、
mは0以上であり、
oは0、1、2または3であり、
pは0、1、2または3であり、
tは0、1または2である
式(IV)の立体異性体、互変異性体、または式(IV)のプロドラッグもしくは式(IV)の遊離塩基、または式(IV)の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。 - 式(IV)の化合物であって、
Yは存在しないまたは存在し、存在する場合、(CR7R8)nであり、
Zは存在せず、
Wは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、OR9、O、NR9R10、NR9、CR 9、CR9R10、C(O)R9、C(O)NR9、NR9C(O)、C(O)NR9 R10、NR9R10C(O)、C(O)OR9、OC(O)R9およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Qは、NR1、CR1または(CR 14R15)tより選択され、
Ri、Rii、Riii、RivおよびRvの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニルであり、またはC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合しており、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R5は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、C(O)R14またはCR15R16OC(O)R14から選択され得、
R7は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R8は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R9は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
R10は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R14は、炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
R15は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R16は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
mは0以上であり、
tは0、1または2である
式(IV)の立体異性体、互変異性体、または式(IV)のプロドラッグもしくは式(IV)の遊離塩基、または式(IV)の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。 - 式(IV)の化合物であって、
Yは、CH2であり、
Zは存在せず、
Wは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、OR9、O、NR9R10、NR9、C(O)R9、C(O)NR9、NR9C(O)、C(O)OR9、OC(O)R9およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Qは、NR1、CR1または(CR14R15)tより選択され、
Ri、Rii、Riii、RivおよびRvの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニルであり、またはC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合しており、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R2は、ハロゲンまたはアルキルから選択され、
R4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R5は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、C(O)R14またはCR15R16OC(O)R14から選択され得、
R7は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R8は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R9は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
R10は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R14は、炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、
R15は独立して、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R16は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
mは0以上であり、
tは0、1または2である
式(IV)の立体異性体、互変異性体、または式(IV)のプロドラッグもしくは式(IV)の遊離塩基、または式(IV)の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。 - 式(V)の化合物であって、
Yは存在しないまたは存在し、存在する場合、(CR7R8)nであり、
Zは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、(CR10R11)ONR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OO(CR12R13)p、(CR10R11)OS(O)n(CR12R13)pおよびシクロアルキルからなる群より選択され、
Wは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、OR9、O、NR9R10、NR9、C(O)R9、C(O)NR9、NR9C(O)、C(O)OR9、OC(O)R9およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Qは存在しないまたは存在し、存在する場合、O、S、NR1、CR1、(CR14R15)tまたはC(O)からなる群より選択され、
QとXとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
Aは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Bは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Cは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ri、Rii、Riii、RivおよびRvの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニルであり、またはC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合しており、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R5は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、C(O)R14またはCR15R16OC(O)R14から選択され得、
R7は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R8は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R9は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
R10は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R11は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R12は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R13は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R14は、炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
R15は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R16は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
nは0以上であり、
mは0以上であり、
oは0、1、2または3であり、
pは0、1、2または3であり、
tは0、1または2である
式(V)の立体異性体、互変異性体、または式(V)のプロドラッグもしくは式(V)の遊離塩基、または式(V)の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。 - 式(V)の化合物であって、
Yは、CH2であり、
Zは存在せず、
Wは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、OR9、O、NR9R10、NR9、C(O)R9、C(O)NR9、NR9C(O)、C(O)OR9、OC(O)R9およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Qは、NR1、CR1または(CR14R15)tより選択され、
Ri、Rii、Riii、RivおよびRvの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニルであり、またはC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合しており、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R5は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、C(O)R14またはCR15R16OC(O)R14から選択され得、
R9は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
R14は、炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
R15は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R16は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
mは0以上であり、
tは0、1または2である
式(V)の立体異性体、互変異性体、または式(V)のプロドラッグもしくは式(V)の遊離塩基、または式(V)の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。 - 式(V)の化合物であって、
Yは、CH2であり、
Zは存在せず、
Wは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、OR9、O、NR9R10、NR9、C(O)NR9、NR9C(O)、C(O)OR9、OC(O)R9およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Qは、NR1、CR1または(CR14R15)tより選択され、
Ri、Rii、Riii、RivおよびRvの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニルであり、またはC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合しており、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R2は、水素またはアルキルから選択され、
R4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R5は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、C(O)R14またはCR15R16OC(O)R14から選択され得、
R9は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
R14は、炭素数3〜28の直鎖もしくは分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキルであり、
R15は独立して、水素または単純アルキルから選択され、
R16は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
mは0以上であり、
tは0、1または2である
式(V)の立体異性体、互変異性体、または式(V)のプロドラッグもしくは式(V)の遊離塩基、または式(V)の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。 - 式(VI)の化合物であって、
Yは存在しないまたは存在し、存在する場合、(CR7R8)nであり、
Zは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、(CR10R11)ONR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OO(CR12R13)p、(CR10R11)OS(O)n(CR12R13)pおよびシクロアルキルからなる群より選択され、
Wは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、OR9、O、NR9R10、NR9、C(O)R9、C(O)NR9、NR9C(O)、C(O)OR9、OC(O)R9およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Qは存在しないまたは存在し、存在する場合、O、S、NR1、CR1、(CR14R15)t、C(O)、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
QとXとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
Aは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Bは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Cは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Dは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Eは、置換または非置換の炭素または窒素から選択され、
Ri、Rii、Riii、Riv、Rv、Rvi、RviiおよびRviiiの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニルであり、またはC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合しており、
Giは、CH2、OまたはSO2より選択され、
Giiは、CH2またはOより選択され、
GiとGiiとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R5は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、C(O)R14またはCR15R16OC(O)R14から選択され得、
R7は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R8は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R9は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
R10は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R11は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R12は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R13は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R14は、炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
R15は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R16は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
nは0以上であり、
mは0以上であり、
oは0、1、2または3であり、
pは0、1、2または3であり、
tは0、1または2である
式(VI)の立体異性体、互変異性体、または式(VI)のプロドラッグもしくは式(VI)の遊離塩基、または式(VI)の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。 - 式(VI)の化合物であって、
Yは存在しないまたは存在し、存在する場合、(CR7R8)nであり、
Wは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、OR9、O、NR9R10、NR9、C(O)R9、C(O)NR9、NR9C(O)、C(O)OR9、OC(O)R9およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Qは、NR1、CR1、(CR14R15)t、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルより選択され、
Ri、Rii、Riii、Riv、Rv、Rvi、RviiおよびRviiiの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニルであり、またはC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合しており、
Giは、CH2、OまたはSO2より選択され、
Giiは、CH2またはOより選択され、
GiとGiiとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R5は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、C(O)R14またはCR15R16OC(O)R14から選択され得、
R7は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R8は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R9は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
R10は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R14は、炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
R15は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R16は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
mは0以上であり、
tは0、1または2である
式(VI)の立体異性体、互変異性体、または式(VI)のプロドラッグもしくは式(VI)の遊離塩基、または式(VI)の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。 - 式(VI)の化合物であって、
Yは、CH2であり、
Wは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、OR9、O、NR9R10、NR9、C(O)R9、C(O)NR9、NR9C(O)、C(O)OR9、OC(O)R9およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Qは、NR1、CR1、(CR14R15)t、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルより選択され、
Ri、Rii、Riii、Riv、Rv、Rvi、RviiおよびRviiiの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニルであり、またはC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合しており、
Giは、CH2、OまたはSO2より選択され、
Giiは、CH2またはOより選択され、
GiとGiiとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R2は、水素またはアルキルであり、
R4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R5は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、C(O)R14またはCR15R16OC(O)R14から選択され得、
R9は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
R10は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R14は、炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、
R15は独立して、水素または単純アルキルから選択され、
R16は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
mは0以上であり、
tは0、1または2である
式(VI)の立体異性体、互変異性体、または式(VI)のプロドラッグもしくは式(VI)の遊離塩基、または式(VI)の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。 - 式(VII)の化合物であって、
Yは存在しないまたは存在し、存在する場合、(CR7R8)nからなる群より選択され、
Zは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、(CR10R11)ONR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OO(CR12R13)p、(CR10R11)OS(O)n(CR12R13)pおよびシクロアルキルからなる群より選択され、
Jは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、C(O)NR1、NR1C(O)、NR7、NR7R8、C(CR7R8)nNR1またはNR1C(CR7R8)nからなる群より選択され、
Wは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、OR9、O、NR9R10、NR9、CR9、CR9R10、C(O)R9、C(O)NR9、NR9C(O)、C(O)NR9R10、NR9R10C(O)、C(O)OR9、OC(O)R9およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Qは存在しないまたは存在し、存在する場合、O、S、NR1、CR1、(CR14R15)tまたはC(O)からなる群より選択され、
環
環
QとXとの間の結合は、単結合または二重結合であり、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R3は独立して、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびC(O)からなる群より選択され、
R4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R5は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、C(O)R14またはCR15R16OC(O)R14から選択され得、
R6は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、C(O)R17またはCR18R19OC(O)R17から選択され得、
R7は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R8は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R9は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
R10は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R11は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R12は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R13は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R14は、炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
R15は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R16は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R17は炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは多環式ヘテロアリールであり、
R18は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R19は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R20は独立して、水素、重水素、ハロゲン、CN、C(O)、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
nは0以上であり、
mは0以上であり、
oは0、1、2または3であり、
pは0、1、2または3であり、
tは0、1または2であり、
uは0、1または2であり、
kは0、1または2であり、
式(VII)の立体異性体、互変異性体、または式(VII)のプロドラッグもしくは式(VII)の遊離塩基、または式(VII)の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。 - 式(VII)の化合物であって、
Yは、(CR7R8)nからなる群より選択され、
Zは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、(CR10R11)ONR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OC(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)(CR12R13)p、(CR10R11)OOC(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)O(CR12R13)p、(CR10R11)ONR9C(O)NR9(CR12R13)p、(CR10R11)OO(CR12R13)p、(CR10R11)OS(O)n(CR12R13)pおよびシクロアルキルからなる群より選択され、
Jは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、C(O)NR1、NR1C(O)、NR7、NR7R8、C(CR7R8)nNR1またはNR1C(CR7R8)nから選択され、
Wは存在しないまたは存在し、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、OR9、O、NR9R10、NR9、CR 9、CR9R10、C(O)R9、C(O)NR9、NR9C(O)、C(O)NR9 R10、NR9R10C(O)、C(O)OR9、OC(O)R9およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Qは、NR1、CR1または(CR14R15)tからなる群より選択され、
環
環
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキルまたはヘテロアルキニルから選択され、
R3は独立して、水素、重水素、ハロゲン、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびC(O)からなる群より選択され、
R4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
R5は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、C(O)R14またはCR15R16OC(O)R14から選択され得、
R6は、水素、単純アルキルまたはプロドラッグ部分から選択され、前記プロドラッグ部分は、C(O)R17またはCR18R19OC(O)R17から選択され得、
R7は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R8は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはハロアルキルから選択され、
R9は独立して、水素、重水素、ハロゲン、単純アルキルまたはアルキニルから選択され、
R10は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R11は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R12は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R13は独立して、水素、重水素、または単純アルキルから選択され、
R14は、炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリール、多環式ヘテロアリール、単純アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
R15は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R16は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R17は炭素数3〜28の直鎖または分岐アルキル基、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキル、単環式アリール、多環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは多環式ヘテロアリールであり、
R18は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R19は独立して、水素、重水素、ハロゲンまたは単純アルキルから選択され、
R20は独立して、水素、重水素、ハロゲン、CN、C(O)、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
nは0以上であり、
mは0以上であり、
oは0、1、2または3であり、
pは0、1、2または3であり、
tは0、1または2であり、
uは0、1または2であり、
kは0、1または2である
式(VII)の立体異性体、互変異性体、または式(VII)のプロドラッグもしくは式(VII)の遊離塩基、または式(VII)の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての化合物。 - 環
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 環
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 -
Ri、Rii、Riii、Riv、Rv、Rvi、RviiおよびRviiiの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニルであり、またはC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合しており、
Giは、CH2、OまたはSO2より選択され、
Giiは、CH2またはOより選択され、
GiとGiiとの間の結合は、単結合または二重結合である、
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 環
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 -
Ri、Rii、Riii、Riv、Rv、Rvi、RviiおよびRviiiの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニルであり、またはC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される部分であり、これらは各々任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールでモノ、ジまたはトリ置換され、または任意にC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールと縮合している、
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 環
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - R4は、二環式ヘテロアリールアルキニルまたは単環式ヘテロアリールアルキニルより選択される、
ことを特徴とする請求項13に記載の化合物。 - 環
ことを特徴とする請求項13に記載の化合物。 - 環
ことを特徴とする請求項13に記載の化合物。 - (S、E)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(2−(5−(プロプ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル)ビニル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−ブタ−2−イン−1−イル3−(2−イミノ−1,4−ジメチル−6−オキソヘキサヒドロピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−カルボキシレート;
(R)−ブタ−2−イン−1−イル1−(2−イミノ−1,4−ジメチル−6−オキソヘキサヒドロピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−3−カルボキシレート;
(R)−ブタ−2−イン−1−イル1−((4−エチル−2−イミノ−1−メチル−6−オキソヘキサヒドロピリミジン−4−イル)メチル)−1H−ピロール−3−カルボキシレート;または
(S)−ブタ−2−イン−1−イル1−((4−エチル−2−イミノ−1−メチル−6−オキソヘキサヒドロピリミジン−4−イル)メチル)−1H−ピロール−3−カルボキシレート
より選択される立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグもしくは遊離塩基、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物としての請求項2または3に記載の化合物。 - (S)−6−(7−ヒドロキシベンゾフラン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−2−イミノ−6−(7−メトキシベンゾフラン−2−イル)−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(7−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)ベンゾフラン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H) −オン;
(S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(3−(プロプ−1−イン−1−イル)−1H−インドール−5−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(6−(プロプ−1−イン−1−イル)キノリン−3−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(3−(プロプ−1−イン−1−イル)キノリン−6−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(2−((S)−2−ヒドロキシペンタ−3−イン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(2−(2−メチルペント−3−イン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;または
(R)−2−アミノ−3,6−ジメチル−6−(2−(2−メチルペント−3−イン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−5,6−ジヒドロピリミジン−4(3H)−オン
より選択される立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグもしくは遊離塩基、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物としての請求項4または7に記載の化合物。 - (S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S,Z)−N−(1,4−ジメチル−6−オキソ−4−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−2−イル]2(1H)−イリデン)ベンズアミド;
(S)−1−ベンゾイル−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S,Z)−((1,4−ジメチル−6−オキソ−4−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデン)アミノ)メチルベンゾエート;
(S)−(2−イミノ−3,6−ジメチル−4−オキソ−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メチルベンゾエート;
(S,Z)−N−(1,4−ジメチル−6−オキソ−4−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデン)パルミトアミド;
(S,Z)−((1,4−ジメチル−6−オキソ−4−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデン)アミノ)メチルドデカノエート;
(S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−1−パルミトイル−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−(2−イミノ−3,6−ジメチル−4−オキソ−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メチルドデカノエート;
(S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]フラン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(R)−3−イミノ−2,2,5−トリメチル−5−(7−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−3−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−3−イミノ−2,2,5−トリメチル−5−(2−メチル−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]ピリド[3,2−f]アゼピン−9−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−5−(7フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−3−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−3−イミノ−2,2,5−トリメチル−5−(7−メチル−5,11−ジヒドロジベンゾ[b,e][1,4]オキサゼピン−3−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−3−イミノ−2,2,5−トリメチル−5−(3−メチル−5,11−ジヒドロジベンゾ[b,e][1,4]オキサゼピン−7−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−7−(5−イミノ−3,6,6−トリメチル−1,1−ジオキシドチオモルホリン−3−イル)−3−メチル−5,11−ジヒドロジベンゾ[b,e][1,4]チアゼピン10,10−ジオキシド;
(R)−5−((1aS、10bR)−4−フルオロ−1,1a,6,10b−テトラヒドロベンゾ[b]シクロプロパ[d]ピリド[3,2−f]アゼピン−8−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−5−(2−フルオロ−7−メチル−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−3−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−3−イミノ−2,2,5−トリメチル−5−(7−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−3−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
(S)−6−(3−クロロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(3−フルオロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(9−フルオロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(5,5−ジオキシド−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(6S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(5−オキシド−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(9,9−ジメチル−6−(プロピル−1−イン−1−イル)−9H−フルオレン−3−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(9,9−ジフルオロ−6−(プロプ−1−イン−1−イル)−9H−フルオレン−3−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−8−(2−イミノ−1,4−ジメチル−6−オキソヘキサヒドロピリミジン−4−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−カルボニトリル;
(S)−2−イミノ−6−(8−(3−メトキシプロパ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(8−(3−ヒドロキシプロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(8−ブロモジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(8−シクロプロピルジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−8−(2−イミノ−1,4−ジメチル−6−オキソヘキサヒドロピリミジン−4−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−カルボキサミド;
(S)−6−(8−(ジエチルアミノ)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H) −オン;
(S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(8−(トリフルオロメチル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(R)−6−シクロプロピル−2−イミノ−3−メチル−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(R)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−4−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−1,3−オキサジナ−2−イミン;
(R)−3−イミノ−2,2,5−トリメチル−5−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−3−イミノ−2,5−ジメチル−5−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−1,2,4−チアジアジナン1,1−ジオキシド;
(S)−3−(2,2−ジフルオロエチル)−2−イミノ−6−メチル−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−2−イミノ−3−(2−メトキシエチル)−6−メチル−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(R)−5−(3−フルオロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−3−イミノ−1,5−ジメチル−5−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
(R)−5−(4−フルオロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−5−(7−フルオロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−10−イミノ−8−メチル−8−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカン6,6−ジオキシド;
(R)−8−イミノ−6−メチル−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−4−チア−7−アザスピロ[2.5]オクタン4,4−ジオキシド;
((R,E)−3−イミノ−2,2,5−トリメチル−5−(8−(プロプ−1−エン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;または
(R)−6−(7−フルオロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−8−イミノ−6−メチル−4−チア−7−アザスピロ[2.5]オクタン4,4−ジオキシド;
より選択される、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグもしくは遊離塩基、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物としての請求項10に記載の化合物。 - (S)−N−(4−クロロ−3−(2−イミノ−1,4−ジメチル−6−オキソヘキサヒドロピリミジン−4−イル)フェニル)−5−(プロプ−1−イン−1−イル)ピコリンアミド;
(S)−N−(4−フルオロ−3−(2−イミノ−1,4−ジメチル−6−オキソヘキサヒドロピリミジン−4−イル)フェニル)−5−(プロプ−1−イン−1−イル)ピコリンアミド;
(S)−N−(4−クロロ−3−(2−イミノ−1,4−ジメチル−6−オキソヘキサヒドロピリミジン−4−イル)フェニル)−N−メチル−5−(プロプ−1−イン−1−イル)ピコリンアミド;
(S)−6−(4−((R)−1−フルオロ−1−(4−(プロプ−1−イン−1−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)エチル)フェニル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(6S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(4−(1−(4−(プロプ−1−イン−1−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)エチル)フェニル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(2−クロロ−5−((1,1−ジオキシド−6−(プロプ−1−イン−1−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−3−イル)アミノ)フェニル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H) −オン;
(S)−6−(2−クロロ−5−((3−(プロプ−1−イン−1−イル)キノリン−8−イル)アミノ)フェニル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(2−クロロ−5−((6−(プロプ−1−イン−1−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−3−イル)アミノ)フェニル)−2−イミノ−−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(2−クロロ−5−(((5−(プロプ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)メチル)アミノ)フェニル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(2−クロロ−5−(((R)−1−(5−(プロプ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)フェニル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(2−クロロ−5−((3−(5−(プロプ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキセタン−3−イル)アミノ)フェニル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−((1R,2R)−2−((5−(プロプ−1−イン−1−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)メチル)シクロプロピル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(R)−5−(2−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−5−(2−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2H−インダゾール−5−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−3−イミノ−2,2,5−トリメチル−5−((1R,2R)−2−((5−(プロプ−1−イン−1−イル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)メチル)シクロプロピル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−3−イミノ−2,2,5−トリメチル−5−((R)−1−(4−(プロプ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−3−イミノ−2,2,5−トリメチル−5−((1R,2R)−2−((5−(プロプ−1−イン−1−イル)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)メチルシクロプロピル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−5−(2−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−5−(2−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−5−(2−(2,4−ジメチルオキサゾール−5−イル)−2H−インダゾール−5−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−5−(2−(2,4−ジメチルオキサゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−5−(2−(2,4−ジメチルオキサゾール−5−イル)インドリジン−7−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;または
(R)−5−(2−(2,4−ジメチルオキサゾール−5−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド
より選択される、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグもしくは遊離塩基、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物としての請求項13に記載の化合物。 - (S,E)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(2−(5−(プロプ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル)ビニル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(7−ヒドロキシベンゾフラン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−2−イミノ−6−(7−メトキシベンゾフラン−2−イル)−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(7−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)ベンゾフラン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H) −オン;
(S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S,Z)−N−(1,4−ジメチル−6−オキソ−4−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデン)ベンズアミド;
(S)−1−ベンゾイル−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S,Z)−(1,4−ジメチル−6−オキソ−4−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデン)アミノ)メチルベンゾエート;
(S)−(2−イミノ−3,6−ジメチル−4−オキソ−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メチルベンゾエート;
(S,Z)−N−(1,4−ジメチル−6−オキソ−4−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデン)パルミトアミド;
(S,Z)−((1,4−ジメチル−6−オキソ−4−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデン)アミノ)メチルドデカノエート;
(S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−1−パルミトイル−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−(2−イミノ−3,6−ジメチル−4−オキソ−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メチルドデカノエート;
(S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]フラン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(R)−3−イミノ−2,2,5−トリメチル−5−(7−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−3−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−3−イミノ−2,2,5−トリメチル−5−(2−メチル−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]ピリド[3,2−f]アゼピン−9−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−5−(7フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−3−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−3−イミノ−2,2,5−トリメチル−5−(7−メチル−5,11−ジヒドロジベンゾ[b,e][1,4]オキサゼピン−3−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−3−イミノ−2,2,5−トリメチル−5−(3−メチル−5,11−ジヒドロジベンゾ[b、e][1,4]オキサゼピン−7−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−7−(5−イミノ−3,6,6−トリメチル−1,1−ジオキシドチオモルホリン−3−イル)−3−メチル−5,11−ジヒドロジベンゾ[b,e][1,4]チアゼピン10,10−ジオキシド;
(R)−5−((1aS,10bR)−4−フルオロ−1,1a,6,10b−テトラヒドロベンゾ[b]シクロプロパ[d]ピリド[3,2−f]アゼピン−8−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−5−(2−フルオロ−7−メチル−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−3−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−3−イミノ−2,2,5−トリメチル−5−(7−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−3−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
(S)−6−(3−クロロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(3−フルオロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(9−フルオロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(5,5−ジオキシド−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(6S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(5−オキシド−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(9,9−ジメチル−6−(プロプ−1−イン−1−イル)−9H−フルオレン−3−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(9,9−ジフルオロ−6−(プロプ−1−イン−1−イル)−9H−フルオレン−3−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−8−(2−イミノ−1,4−ジメチル−6−オキソヘキサヒドロピリミジン−4−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−カルボニトリル;
(S)−2−イミノ−6−(8−(3−メトキシプロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(8−(3−ヒドロキシプロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(8−ブロモジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−2−イミノ−6−(8−(3−メトキシプロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(8−(3−ヒドロキシプロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(8−プロピルジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−6−(8−シクロプロピルジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−8−(2−イミノ−1,4−ジメチル−6−オキソヘキサヒドロピリミジン−4−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−カルボキサミド;
(S)−6−(8−(ジエチルアミノ)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチルテトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(8−(トリフルオロメチル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(R)−6−シクロプロピル−2−イミノ−3−メチル−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(R)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−4−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−1,3−オキサジナン−2−イミン;
(R)−3−イミノ−2,2,5−トリメチル−5−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−3−イミノ−2,5−ジメチル−5−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−1,2,4−チアジアジナン1,1−ジオキシド;
(S)−3−(2,2−ジフルオロエチル)−2−イミノ−6−メチル−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(S)−2−イミノ−3−(2−メトキシエチル)−6−メチル−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
(R)−5−(3−フルオロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−3−イミノ−1,5−ジメチル−5−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
(R)−5−(4−フルオロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルフォリン1,1−ジオキシド;
(R)−5−(7−フルオロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−3−イミノ−2,2,5−トリメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド;
(R)−10−イミノ−8−メチル−8−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカン6,6−ジオキシド;
(R)−8−イミノ−6−メチル−6−(8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−4−チア−7−アザスピロ[2.5]オクタン4,4−ジオキシド;
((R,E)−3−イミノ−2,2,5−トリメチル−5−(8−(プロプ−1−エン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;または
(R)−6−(7−フルオロ−8−(プロプ−1−イン−1−イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−8−イミノ−6−メチル−4−チア−7−アザスピロ[2.5]オクタン4,4−ジオキシド
より選択される、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグもしくは遊離塩基、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物としての請求項1に記載の化合物。 - XとYとが一緒になって、環構造
ことを特徴とする請求項17に記載の化合物。 - 治療有効量の請求項1に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- BACE1を請求項1に記載の化合物と接触させることを含む、BACE1の活性を阻害する方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるアミロイドベータ関連病態を治療または予防する方法。
- 前記アミロイドベータ関連病態は、ダウン症候群、β−アミロイド血管障害、認知障害に関連する障害、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に伴う注意欠陥障害、神経変性疾患、前老年性認知症、老年性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病および/またはダウン症候群に関連する認知症、加齢性黄斑変性症(AMD)、緑内障、嗅覚機能障害、外傷性脳損傷、進行性筋肉疾患、II型糖尿病ならびに心血管疾患(脳卒中)である、
ことを特徴とする請求項32に記載の方法。 - 治療有効量の請求項1に記載の化合物を患者に投与することを含む、患者におけるアルツハイマー病を治療または予防する方法。
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