JP2016041736A - スフィンゴシンリン酸受容体の新規なモジュレーター - Google Patents
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Abstract
【課題】スフィンゴシン−1−リン酸受容体のサブタイプ1(S1P1)を活性化させる化合物の提供。【解決手段】スフィンゴシン−1−リン酸受容体のサブタイプ3(S1P3)に比して、受容体のS1P1を選択的に活性化させる新規オキサジアゾール誘導体。S1P1の活性化、アゴニズム、阻害またはアンタゴニズムが医学的に適応となる異常な状態の治療のための、その使用および方法。【選択図】なし
Description
(関連出願へのクロスリファレンス)
本出願は、その開示が参照により本明細書中にその全体が組み込まれている2008年5月14日に出願された米国特許出願第61/127,603号の優先権を主張する。
本出願は、その開示が参照により本明細書中にその全体が組み込まれている2008年5月14日に出願された米国特許出願第61/127,603号の優先権を主張する。
(政府補助金)
本発明は、米国国立衛生研究所により授与された認可番号U54−AI74404−02の下で政府支援により行われた。政府は本発明に一部の権利を有する。
本発明は、米国国立衛生研究所により授与された認可番号U54−AI74404−02の下で政府支援により行われた。政府は本発明に一部の権利を有する。
その構造を下記に示すスフィンゴシン−1−リン酸(S1P)は、特に細胞内シグナル伝達に関与する、広範囲の生物活性を有するリン脂質である。
例えば、S1Pは、表皮細胞などの細胞増殖を調整する。S1Pの生物活性は、複数の受容体サブタイプが媒介している。例えば、受容体のサブタイプ1および3(各々、S1P1およびS1P3)は、両方とも内皮細胞において発現しており、肺およびリンパ系内皮の機能において役割を果たしている。したがって、S1P1のアゴニストなどの受容体のアゴニストは、多発性硬化症、移植片拒絶、および成人呼吸促迫症候群などの異常な状態の治療において重要である可能性がある。S1P1受容体のアゴニスト刺激は、受容体分解によって調整される。リガンド刺激は、受容体のリン酸化、取込み、ポリユビキチン化および分解を誘発する(Gonzalez-Cabrera, Hla et al. 2007)。
オキサジアゾールおよびオキサゾールは、スフィンゴシン−1−リン酸受容体リガンドとしての使用について記載されてきた(例えば、PCT特許出願公開番号第WO2006/131336号、同第WO2008/037476号および同第WO2008074821号を参照されたい)。
本発明は、S1P受容体のサブタイプ1(S1P1)のアゴニストとして作用するように適合された複素環化合物;調製方法、および使用方法(S1P1活性化によって媒介される異常な状態の治療において、またはS1P1の活性化が医学的に適応となるときなど)を対象とする。
したがって、本発明の様々な実施形態は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
点線は、単結合または二重結合が存在できることを示し、ただし、A1、A2、およびA3を含む環中に2つの二重結合および3つの単結合が存在し、
A1、A2、およびA3は、各々独立に、CもしくはOであり、またはNであり、Nは二重結合および単結合によって2個の隣接する環原子に結合しているか、またはNRであり(Rは、Hもしくは(C1〜C6)アルキルである)、NRであるときNは2つの単結合によって2個の隣接する環原子に結合しており、ただし、A1、A2、およびA3の1個以下は、Cであり、A1、A2、およびA3の少なくとも1つは、NまたはNRであり、ただし、A1、A2、およびA3の1つのみは、Oであり、
L1およびL2は、各々独立に、結合;(CHR’)n(式中、R’は、Hもしくは(C1〜C6)アルキルであり、nは、1、2、もしくは3である);またはヘテロアリール(チオフェニル、フェニル、フラニル、もしくはベンゾチオフェニルからなる群から選択され、このようなヘテロアリールは、0〜3個のJで置換されている)であり、
Jは、出現するごとに独立に、F、Cl、Br、I、OR’、OC(O)N(R’)2、CN、CF3、OCF3、CHF2、NO2、R’、O、S、C(O)、S(O)、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、N(R’)2、N(R’)CH2CH2OR’、SR’、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、SO3R’、C(O)R’、C(O)C(O)R’、C(O)CH2C(O)R’、C(S)R’、C(O)OR’、OC(O)R’、OC(O)OR’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、C(S)N(R’)2、(CH2)0〜2NHC(O)R’、(CH2)0〜2N(R’)2、(CH2)0〜2N(R’)N(R’)2、N(R’)N(R’)C(O)R’、N(R’)N(R’)C(O)OR’、N(R’)N(R’)CON(R’)2、N(R’)SO2R’、N(R’)SO2N(R’)2、N(R’)C(O)OR’、N(R’)C(O)R’、N(R’)N(R’)、N(R’)C(S)R’、N(R’)C(O)N(R’)2、N(R’)C(S)N(R’)2、N(COR’)COR’、N(OR’)R’、C(=NH)N(R’)2、C(O)N(OR’)R’、またはC(=NOR’)R’であり、2個のJ基は一緒になって、環を形成してもよく、R’は、出現するごとに独立に、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、0〜3個のJで置換されており、または2個のR’基は、それらが結合している窒素原子もしくは2個の隣接する窒素原子と一緒になって、0〜3個のJで置換されており、O、N、S、S(O)およびS(O)2からなる群から選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を任意選択でさらに含む、(C3〜C8)ヘテロシクリルを一緒に形成してもよく、
R5は、単環式もしくは二環式のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、または
ヘテロアリールであり、それらの各々は、0〜5個のJで置換されており、任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、1つもしくは複数のさらなるシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール環(これらのいずれも、単環式、二環式もしくは多環式の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族であってよく、これらのいずれも、0〜5個のJで置換されている)と縮合、架橋、またはスピロ結合していてもよく、
R6は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立に、J、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ハロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、OR3(式中、R3は、Hもしくは(C1〜C6)アルキルを含む)、あるいはNR4 2(式中、各R4は、独立に、Hもしくは(C1〜C6)アルキルを含み、または2個のR4基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、S、S(O)およびS(O)2からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択でさらに含む(C3〜C8)ヘテロシクリルを形成し、またはR4は、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、または任意選択で置換されているヘテロアリールである)で一置換または多置換されており、
任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、R3、R4、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、Jでさらに置換されていてもよく、
ただし、(i)、(ii)、(iii)または(iv)が適用され、
(i)L1は、結合または(CHR’)nであり、R5は、0〜5個のJで任意選択で置換されている二環式環部分であり、二環式環部分は、a−iからa−xxviiiの任意の1つであり、波線は、結合点を示し、
(ii)L1およびL2は、各々独立に、結合または(CHR’)nであり、R5は、0〜3個のJ1で任意選択で置換されている6員ヘテロアリール環部分であり、J1は、OR’、CF3、Cl、Br、F、CN、O(C1〜C6)アルコキシ、O(C1〜C6)シクロアルコキシ、アルキル、またはN(R’)2であり、6員ヘテロアリール環部分は
、b−iからb−xiiiの任意の1つであり、波線は、結合点を示し、
(iv)L1は、結合または(CHR’)nであり、L2は、結合または(CHR’)nまたは0〜5個のJで置換されているフェニルであり、R5およびR6は、独立に、0〜5回出現するJで各々が任意選択で置換されているフェニルまたはヘテロアリールから選択され、ただし、L2が結合であり、R5およびR6が両方ともフェニルである場合、R5は、4−CN、3−アルキル−NHR’、3−アルキル−OR’、4−アルキル−OR’、または2,3−ジアルキルの少なくとも1つで置換されており、R6は、少なくとも4−OR’で置換されており、
ただし、(ii)、(iii)、または(iv)が適用されるとき、式(I)の化合物は
、下記の1つではない。
様々な実施形態において、本発明の化合物および適切な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
様々な組合せにおいて、本発明の化合物および第2の薬剤を含む医薬品の組合せを提供する。様々な実施形態において、第2の薬剤は、多発性硬化症、移植片拒絶、または成人
呼吸促迫症候群の治療のために医学的に適応となる。
呼吸促迫症候群の治療のために医学的に適応となる。
本発明の様々な実施形態は、式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、水和物、もしくは溶媒和物を含む、スフィンゴシン−1−リン酸受容体のサブタイプ1の活性化または阻害が医学的に適応となる障害または異常な状態の治療のために適した薬剤の調製のための化合物の使用を提供し、
点線は、単結合または二重結合が存在できることを示し、ただし、A1、A2、およびA3を含む環中に2つの二重結合および3つの単結合が存在し、
A1、A2、およびA3は、各々独立に、CもしくはOであり、またはNであり、Nは二重結合および単結合によって2個の隣接する環原子に結合しているか、またはNRであり(Rは、Hもしくは(C1〜C6)アルキルである)、NRであるときNは2つの単結合によって2個の隣接する環原子に結合しており、ただし、A1、A2、およびA3の1個以下は、Cであり、A1、A2、およびA3の少なくとも1つは、NまたはNRであり、ただし、A1、A2、およびA3の1つのみは、Oであり、
L1およびL2は、各々独立に、結合;(CHR’)n(式中、R’は、Hもしくは(C1〜C6)アルキルであり、nは、1、2、もしくは3である);またはヘテロアリール(チオフェニル、フェニル、フラニル、もしくはベンゾチオフェニルからなる群から選択され、このようなヘテロアリールは、0〜3個のJで置換されている)であり、
Jは、出現するごとに独立に、F、Cl、Br、I、OR’、OC(O)N(R’)2、CN、CF3、OCF3、CHF2、NO2、R’、O、S、C(O)、S(O)、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、N(R’)2、N(R’)CH2CH2OR’、SR’、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、SO3R’、C(O)R’、C(O)C(O)R’、C(O)CH2C(O)R’、C(S)R’、C(O)OR’、OC(O)R’、OC(O)OR’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、C(S)N(R’)2、(CH2)0〜2NHC(O)R’、(CH2)0〜2N(R’)2、(CH2)0〜2N(R’)N(R’)2、N(R’)N(R’)C(O)R’、N(R’)N(R’)C(O)OR’、N(R’)N(R’)CON(R’)2、N(R’)SO2R’、N(R’)SO2N(R’)2、N(R’)C(O)OR’、N(R’)C(O)R’、N(R’)N(R’)、N(R’)C(S)R’、N(R’)C(O)N(R’)2、N(R’)C(S)N(R’)2、N(COR’)COR’、N(OR’)R’、C(=NH)N(R’)2、C(O)N(OR’)R’、またはC(=NOR’)R’であり、2個のJ基は一緒になって、環を形成してもよく、R’は、出現するごとに独立に、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくは
ヘテロアリールは、0〜3個のJで置換されており、または2個のR’基は、それらが結合している窒素原子もしくは2個の隣接する窒素原子と一緒になって、0〜3個のJで置換されており、O、N、S、S(O)およびS(O)2からなる群から選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を任意選択でさらに含む、(C3〜C8)ヘテロシクリルを一緒に形成してもよく、
R5は、単環式もしくは二環式のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、それらの各々は、0〜5個のJで置換されており、任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、1つもしくは複数のさらなるシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール環(これらのいずれも、単環式、二環式もしくは多環式の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族であってよく、これらのいずれも、0〜5個のJで置換されている)と縮合、架橋、またはスピロ結合していてもよく、
R6は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立に、J、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ハロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、OR3(式中、R3は、Hもしくは(C1〜C6)アルキルを含む)、あるいはNR4 2(式中、各R4は、独立に、Hもしくは(C1〜C6)アルキルを含み、または2個のR4基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、S、S(O)およびS(O)2からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択でさらに含む(C3〜C8)ヘテロシクリルを形成し、またはR4は、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、または任意選択で置換されているヘテロアリールである)で一置換または多置換されており、
任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、R3、R4、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、Jでさらに置換されていてもよく、
ただし、(i)、(ii)、(iii)または(iv)が適用され、
(i)L1は、結合または(CHR’)nであり、R5は、0〜5個のJで任意選択で置換されている二環式環部分であり、二環式環部分は、a−iからa−xxviiiの任意の1つであり、波線は、結合点を示し、
(ii)L1およびL2は、各々独立に、結合または(CHR’)nであり、R5は、0〜3個のJ1で任意選択で置換されている6員ヘテロアリール環部分であり、J1は、OR’、CF3、Cl、Br、F、CN、O(C1〜C6)アルコキシ、O(C1〜C6
)シクロアルコキシ、アルキル、またはN(R’)2であり、6員ヘテロアリール環部分は、b−iからb−xiiiの任意の1つであり、波線は、結合点を示し、
(iv)L1は、結合または(CHR’)nであり、L2は、結合または(CHR’)nまたは0〜5個のJで置換されているフェニルであり、R5およびR6は、独立に、0〜5回出現するJで各々が任意選択で置換されているフェニルまたはヘテロアリールから選択され、ただし、L2が結合であり、R5およびR6が両方ともフェニルである場合、R5は、4−CN、3−アルキル−NHR’、3−アルキル−OR’、4−アルキル−OR’、または2,3−ジアルキルの少なくとも1つで置換されており、R6は、少なくと
も4−OR’で置換されており、
ただし、(ii)、(iii)、または(iv)が適用されるとき、式(I)の化合物は、下記の1つではない。
本発明の様々な実施形態は、受容体のサブタイプ1を、有効量の式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、水和物、もしくは溶媒和物と接触させることを含む、スフィンゴシン−1−リン酸受容体のサブタイプ1を活性化、アゴナイズ、阻害、またはアンタゴナイズする方法を提供し、
点線は、単結合または二重結合が存在できることを示し、ただし、A1、A2、およびA3を含む環中に2つの二重結合および3つの単結合が存在し、
A1、A2、およびA3は、各々独立に、CもしくはOであり、またはNであり、そのときNは二重結合および単結合によって2個の隣接する環原子に結合しているか、またはNRであり(Rは、Hもしくは(C1〜C6)アルキルである)、NRであるときNは2つの単結合によって2個の隣接する環原子に結合しており、ただし、A1、A2、およびA3の1個以下は、Cであり、A1、A2、およびA3の少なくとも1つは、NまたはNRであり、ただし、A1、A2、およびA3の1つのみは、Oであり、
L1およびL2は、各々独立に、結合;(CHR’)n(式中、R’は、Hもしくは(C1〜C6)アルキルであり、nは、1、2、もしくは3である);またはヘテロアリール(チオフェニル、フェニル、フラニル、もしくはベンゾチオフェニルからなる群から選択され、このようなヘテロアリールは、0〜3個のJで置換されている)であり、
Jは、出現するごとに独立に、F、Cl、Br、I、OR’、OC(O)N(R’)2、CN、CF3、OCF3、CHF2、NO2、R’、O、S、C(O)、S(O)、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、N(R’)2、N(R’)CH2CH2OR’、SR’、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、SO3R’、C(O)R’、C(O)C(O)R’、C(O)CH2C(O)R’、C(S)R’、C(O)OR’、OC(O)R’、OC(O)OR’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、C(S)N(R’)2、(CH2)0〜2NHC(O)R’、(CH2)0〜2N(R’)2、(CH2)0〜2N(R’)N(R’)2、N(R’)N(R’)C(O)R’、N(R’)N(R’)C(O)OR’、N(R’)N(R’)CON(R’)2、N(R’)SO2R’、N(R’)SO2N(R’)2、N(R’)C(O)OR’、N(R’)C(O)R’、N(R’)N(R’)、N(R’)C(S)R’、N(R’)C(O)N(R’)2、N(R’)C(S)N(R’)2、N(COR’)COR’、N(OR’)R’、C(=NH)N(R’)2、C(O)N(OR’)R’、またはC(=NOR’)R’であり、2個のJ基は一緒になって、環を形成してもよく、R’は、出現するごとに独立に、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、0〜3個のJで置換されており、または2個のR’基は、それらが結合している窒素原子もしくは2個の隣接する窒素原子と一緒になって、0〜3個のJで置換されており、O、N、S、S(O)およびS(O)2からなる群から選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を任意選択でさらに含む、(C3〜C8)ヘテロシクリルを一緒に形成してもよく、
R5は、単環式もしくは二環式のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、それらの各々は、0〜5個のJで置換されており、任意のシクロ
アルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、1つもしくは複数のさらなるシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール環(これらのいずれも、単環式、二環式もしくは多環式の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族であってよく、これらのいずれも、0〜5個のJで置換されている)と縮合、架橋、またはスピロ結合していてもよく、
R6は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立に、J、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ハロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、OR3(式中、R3は、Hもしくは(C1〜C6)アルキルを含む)、あるいはNR4 2(式中、各R4は、独立に、Hもしくは(C1〜C6)アルキルを含み、または2個のR4基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、S、S(O)およびS(O)2からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択でさらに含む(C3〜C8)ヘテロシクリルを形成し、またはR4は、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、または任意選択で置換されているヘテロアリールである)で一置換または多置換されており、
任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、R3、R4、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、Jでさらに置換されていてもよく、
ただし、(i)、(ii)、(iii)または(iv)が適用され、
(i)L1は、結合または(CHR’)nであり、R5は、0〜5個のJで任意選択で置換されている二環式環部分であり、二環式環部分は、a−iからa−xxviiiの任意の1つであり、波線は、結合点を示し、
(ii)L1およびL2は、各々独立に、結合または(CHR’)nであり、R5は、0〜3個のJ1で任意選択で置換されている6員ヘテロアリール環部分であり、J1は、OR’、CF3、Cl、Br、F、CN、O(C1〜C6)アルコキシ、O(C1〜C6
)シクロアルコキシ、アルキル、またはN(R’)2であり、6員ヘテロアリール環部分は、b−iからb−xiiiの任意の1つであり、波線は、結合点を示し、
(iv)L1は、結合または(CHR’)nであり、L2は、結合または(CHR’)nまたは0〜5個のJで置換されているフェニルであり、R5およびR6は、独立に、0〜5回出現するJで各々が任意選択で置換されているフェニルまたはヘテロアリールから選択され、ただし、L2が結合であり、R5およびR6が両方ともフェニルである場合、R5は、4−CN、3−アルキル−NHR’、3−アルキル−OR’、4−アルキル−OR’、または2,3−ジアルキルの少なくとも1つで置換されており、R6は、少なくとも4−OR’で置換されており、
ただし、(ii)、(iii)、または(iv)が適用されるとき、式(I)の化合物は、下記の1つではない。
様々な実施形態において、上記の化合物は、この化合物が、例えば、スフィンゴシン−1−リン酸受容体のサブタイプ3などのスフィンゴシン−1−リン酸受容体の別のサブタイプを活性化もしくはアゴナイズ、または阻害もしくはアンタゴナイズするより大きな度合いで、スフィンゴシン−1−リン酸受容体のサブタイプ1を、活性化もしくはアゴナイズ、または阻害もしくはアンタゴナイズする。
様々な実施形態において、有効量の上記で示したような化合物を患者に投与し、有益な作用を実現することを含む、S1P1受容体の活性化またはアゴニズムまたは阻害またはアンタゴニズムが医学的に適応となる、患者における異常な状態を治療する方法を提供する。
様々な実施形態において、S1P3受容体に対するS1P1受容体の選択性など、S1P1受容体の選択的活性化またはアゴニズムは、医学的に適応となる。様々な実施形態において、異常な状態は、多発性硬化症、移植片拒絶、または成人呼吸促迫症候群を含む。
様々な実施形態において、例えば、S1P3受容体に対して、S1P1受容体の選択的阻害またはアンタゴニズムは、医学的に適応となる。
様々な実施形態において、例えば、S1P3受容体に対して、S1P1受容体の選択的阻害またはアンタゴニズムは、医学的に適応となる。
明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形「a」、「an」および「the」には、文脈によって明らかにそれ以外のことが指示されない限り、複数の参照対象が含まれる。
本明細書において使用する場合、「個体」(治療の対象におけるなど)とは、哺乳動物および非哺乳動物の両方を意味する。哺乳動物には、例えば、ヒト;ヒトではない霊長類、例えば、類人猿およびサル;ウシ;ウマ;ヒツジ;およびヤギが含まれる。非哺乳動物には、例えば、魚および鳥が含まれる。
「S1P1」という用語は、本明細書において使用する場合、スフィンゴシン−1−リン酸受容体のサブタイプ1を意味し、一方、他のスフィンゴシン−1−リン酸受容体のサブタイプは、相当する態様で称され、例えば、スフィンゴシン−1−リン酸受容体のサブタイプ3は、「S1P3」と称される。
「受容体」とは、当技術分野で周知のように、生物において構造クラスのリガンドまたは単一の天然リガンドに特異的に結合するタンパク質を通常含む生体分子的実体であり、その結合によって、受容体が結合シグナルを別の種類の生物学的作用に変換し(結合事象が起こったと細胞にシグナル伝達するなど)、それによっていくつかの態様において細胞の機能変化を引き起こす。伝達の一例はリガンドの受容体結合であり、それによって、受容体にカップリングした、生細胞の細胞質中の「G−タンパク質」の活性の変化をもたらす。受容体に結合し、シグナル伝達についてそれを活性化する任意の分子は、天然でもそうでなくても、「アゴニスト」または「アクチベーター」と称される。受容体に結合するが、シグナル伝達を生じさせず、アゴニストの結合およびその結果として起こるシグナル伝達を遮断できる任意の分子は、天然でもそうでなくても、「アンタゴニスト」と称される。
「S1P1化合物」または「S1P1アゴニスト」または「S1P1アクチベーター」または「S1P1阻害剤」または「S1P1アンタゴニスト」は、これらの用語が本明細書において使用されるとき、S1P受容体のサブタイプ1と何らかの方法で相互作用する化合物を意味する。それらは、アゴニストもしくはアクチベーターであり得、またはそれらは、アンタゴニストもしくは阻害剤であり得る。本発明の「S1P1化合物」は、S1P受容体ファミリーのサブタイプ1に対する作用について選択的であり得る。例えば、本発明の化合物は、S1P受容体ファミリーの他のサブタイプに対してよりも、S1P受容体ファミリーのサブタイプ1に対してより低い濃度で作用することができる。さらに具体的には、本発明の「S1P1化合物」は、サブタイプ3、または「S1P3」受容体に対するその作用と比較して、サブタイプ1受容体に対して選択的に作用することができる。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、オルソステリックアゴニストである。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、アロステリックアゴニストである。受容体アゴニストは、オルソステリックまたはアロステリックとして分類し得る。オルソステリックアゴニストは、天然リガンドの結合とかなり重複している受容体における部位に結合し、天然リガンドと受容体との重要な相互作用を再現する。オルソステリックアゴニストは、天然リガンドの分子機構と同様の分子機構によって受容体を活性化し、天然リガンドについて競合的であり、天然リガンドについて競合的アンタゴニストである薬物によって競合的にアンタゴナイズされる。アロステリックアゴニストは、天然リガンドと部分的または全体的に重複しないいくつかの重要な相互作用をもたらす、受容体中の部位に結合する。アロステリックアゴニストは真のアゴニストであり、アロステリック増強物質ではない。結果的にそれらは、単独で、最大下濃度の天然リガンドを必要とせずに受容体シグナル伝達を活性化する。アロステリックアゴニストは、オルソステリックリガンドについて競合的であると知られているアンタゴニストが非競合的アンタゴニズムを示すときに同定し得る。アロステリックアゴニスト部位はまた、受容体変異誘発によって位置付けることができる。受容体における単一点変異の導入(アロステリックアゴニストによって受容体活性化が保持され、一方オルソステリックアゴニストによって誘発され、シグナル伝達が減少もしくは消失する(または、その反対))は、結合相互作用における差異についての形式的証拠を提供する。オルソステリックアゴニストは、GPCR(「Gタンパク質共役受容体」)の構造および高次構造を不安定化することができ、一方アロステリックアゴニストは、GPCRの構造および高次構造を安定化または不安定化することができる。アロステリックアゴニストは、受容体とのそれらの異なる相互作用によって、薬学的に有用なことがあるが、これはアロステリック部位が、同様のオルソステリックリガンドを共有する受容体サブタイプの関連するファミリー内においてアゴニスト効力および選択性のためのさらなる機会を与えることができるためである。さらに、アロステリック部位は、オルソステリックリガンドと比較して、非常に異なる物理的および化学的特性のアゴニストを必要とすることがある。疎水性、芳香族性、電荷分布および溶解性を含めたこれらの物理化学特性はまた、有効な医薬物質の開発を促進する、様々な薬物動態、経口バイオアベ
イラビリティー、分布および代謝プロファイルのアゴニストを生み出すことにおいて利点を提供し得る。
イラビリティー、分布および代謝プロファイルのアゴニストを生み出すことにおいて利点を提供し得る。
「実質的に」とは、この用語が本明細書において使用されたときに、完全またはほぼ完全であることを意味する。例えば、成分が「実質的に存在しない」組成物は、その成分を有さないか、または微量を含有し、組成物の任意の関連する機能特性がその微量の存在によって影響されない。または「実質的に純粋な」化合物は、無視できる微量の不純物のみが存在する。
本明細書における意味内の「治療する」または「治療」とは、障害、異常な状態、もしくは疾患と関連する症状の緩和、またはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の阻害、または障害、異常な状態、もしくは疾患の予防もしくは予防法を意味する。
「有効量」という表現は、スフィンゴシン−1−リン酸受容体のサブタイプ1によって媒介される障害または異常な状態を患っている患者への治療を実現することにおける本発明の化合物の使用について記載するために使用するとき、個体の組織においてS1P1受容体へのアゴニストまたはアンタゴニストとして結合するのに有効な本発明の化合物の量を意味し、ここではS1P1受容体が障害において関係付けられており、患者において有益な治療作用を生じさせるのに十分な程度までこのような結合が起こる。同様に、本明細書において使用する場合、本発明の化合物の「有効量」または「治療有効量」とは、障害もしくは異常な状態と関連する症状を全体的もしくは部分的に緩和し、またはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化を停止もしくは減速させ、または障害もしくは異常な状態の予防もしくは予防法を提供する化合物の量を意味する。特に、「治療有効量」とは、スフィンゴシン−1−リン酸受容体のサブタイプ1(S1P1)活性のアゴニストまたはアクチベーターとして作用することによって、必要な投与量および期間で所望の治療結果を達成するのに有効な量を意味する。治療有効量はまた、本発明の化合物の任意の毒性作用または有害作用より、治療的に有益な作用がより勝る量である。例えば、S1P1の活性化によって媒介される異常な状態の治療との関連で、本発明のS1P1アゴニストの治療有効量は、異常な状態を制御し、異常な状態の進行を緩和し、または異常な状態の症状が軽減するのに十分な量である。このように治療することができる異常な状態の例には、多発性硬化症、移植片拒絶、および成人呼吸促迫症候群が含まれる。
特定の立体化学配置または異性体形態が特に示されていない限り、全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミの形態の構造が意図される。本発明において使用される化合物には、表示から明らかなように、任意の程度の濃縮で、任意または全ての不斉原子において濃縮または分割された光学異性体を含むことができる。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方、ならびに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマー対が実質的に存在しないように単離または合成することができ、これらは全て本発明の範囲内である。
本発明の化合物における異性および互変異性
互変異性
本発明の範囲内で、式Iの化合物またはその塩は、互変異性の現象を示すことがあり、これによって2種の化合物は、2個の原子の間で水素原子(水素原子はこれらのいずれかと共有結合を形成する)を交換することによって容易に相互変換できることを理解すべきである。互変異性化合物は互いに動的平衡で存在するため、同じ化合物の異なる異性体形態とみなし得る。本明細書における式の図は、可能性のある互変異性型の1つのみを表すことができることを理解すべきである。しかし、本発明は、S1Pサブタイプ1受容体などのS1P受容体に作用する任意の互変異性型を包含し、式の図において用いられる任意の1種の互変異性型のみに限定されないことをまた理解すべきである。本明細書における
式の図は、可能性のある互変異性型の1つのみを表すことがあり、本明細書は、本明細書において図示するのに好都合であったそれらの形態だけでなく、描かれた化合物の全ての可能性のある互変異性型を包含することを理解すべきである。例えば、互変異性は、波線によって示される結合したピラゾリル基によって示してもよい。両方の置換基は4−ピラゾリル基と称される一方、異なる窒素原子が、各構造において水素原子を有することは明らかである。
互変異性
本発明の範囲内で、式Iの化合物またはその塩は、互変異性の現象を示すことがあり、これによって2種の化合物は、2個の原子の間で水素原子(水素原子はこれらのいずれかと共有結合を形成する)を交換することによって容易に相互変換できることを理解すべきである。互変異性化合物は互いに動的平衡で存在するため、同じ化合物の異なる異性体形態とみなし得る。本明細書における式の図は、可能性のある互変異性型の1つのみを表すことができることを理解すべきである。しかし、本発明は、S1Pサブタイプ1受容体などのS1P受容体に作用する任意の互変異性型を包含し、式の図において用いられる任意の1種の互変異性型のみに限定されないことをまた理解すべきである。本明細書における
式の図は、可能性のある互変異性型の1つのみを表すことがあり、本明細書は、本明細書において図示するのに好都合であったそれらの形態だけでなく、描かれた化合物の全ての可能性のある互変異性型を包含することを理解すべきである。例えば、互変異性は、波線によって示される結合したピラゾリル基によって示してもよい。両方の置換基は4−ピラゾリル基と称される一方、異なる窒素原子が、各構造において水素原子を有することは明らかである。
このような互変異性はまた、3−メチル、5−メチル、または3,5−ジメチルピラゾールなどの置換ピラゾールでも起こることがある。
光学異性
本発明の化合物が1つまたは複数のキラル中心を含有するとき、これらの化合物は、純粋なエナンチオマーもしくはジアストレオマー形態として、またはラセミ混合物で存在することがあり、純粋なエナンチオマーもしくはジアストレオマー形態として、またはラセミ混合物として単離されることが理解される。したがって、本発明には、S1P1が媒介する疾患の治療において生物活性である、本発明の化合物の任意の可能性のあるエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの混合物が含まれる。
本発明の化合物が1つまたは複数のキラル中心を含有するとき、これらの化合物は、純粋なエナンチオマーもしくはジアストレオマー形態として、またはラセミ混合物で存在することがあり、純粋なエナンチオマーもしくはジアストレオマー形態として、またはラセミ混合物として単離されることが理解される。したがって、本発明には、S1P1が媒介する疾患の治療において生物活性である、本発明の化合物の任意の可能性のあるエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの混合物が含まれる。
キラル中心の存在から生じる異性体は、「エナンチオマー」と称される1対の重ね合わせることができない異性体を含む。純粋な化合物の単一のエナンチオマーは、光学活性であり、すなわち、それらは平面偏光面を回転させることができる。単一のエナンチオマーは、カーン−インゴルド−プレローグシステムによって示される。4つの基の優先順位を決定し、最も低い順位の基を観察者から奥に向けるように分子を方向付ける。次いで、他の基の下がっていく順位が時計回りに進む場合、その分子は(R)と命名され、他の基の下がっていく順位が反時計回りに進む場合、その分子は(S)と命名される。スキーム14の例において、カーン−インゴルド−プレローグ順位はA>B>C>Dである。最も低い順位の原子であるDは、観察者から奥に方向付ける。
本発明は、ジアステレオマー、ならびにそれらのラセミ形態および分割された形態、ジアステレオ異性的および鏡像異性的に純粋な形態、ならびにそれらの塩を包含することを意図する。ジアステレオマー対は、順相および逆相クロマトグラフィー、ならびに結晶化を含めた公知の分離技術によって分割し得る。
「単離した光学異性体」または「単離したエナンチオマー」とは、同じ式の相当する光学異性体(エナンチオマー)から実質的に精製された化合物を意味する。好ましくは、単離した異性体は、重量で、少なくとも約80%純粋、さらに好ましくは少なくとも90%純粋、よりさらに好ましくは少なくとも98%純粋、最も好ましくは少なくとも約99%純粋である。
単離した光学異性体は、周知のキラル分離技術によってラセミ混合物から精製し得る。1つのこのような方法によって、本発明の化合物のラセミ混合物、またはそのキラル中間体を、一連のDAICEL(登録商標)CHIRALPAK(登録商標)ファミリーのカラム(ダイセル化学工業株式会社、東京、日本)のメンバーなどの適切なキラルカラムを使用したHPLCによって、99重量%純粋な光学異性体に分離する。カラムをメーカーの説明によって操作する。
回転異性
他のタイプの結合の中でも、アミド結合連結のまわりの束縛回転(下記に示すような)の化学的性質(すなわち、C−N結合にいくつかの二重結合の特性を与える共鳴)によって、別々の回転異性体種を観察し、さらにある状況下にて、このような種を単離することが可能であることが理解される。例を下記に示す。立体容積またはアミド窒素上の置換基を含めた特定の構造要素によって、化合物が単一の安定的な回転異性体として単離され、単一の安定的な回転異性体として無制限に存在し得る程度まで、回転異性体の安定性を増強し得ることがさらに理解される。したがって、本発明には、癌または他の増殖性病態の治療において生物活性のある、本発明の化合物の任意の可能性のある安定的な回転異性体が含まれる。
他のタイプの結合の中でも、アミド結合連結のまわりの束縛回転(下記に示すような)の化学的性質(すなわち、C−N結合にいくつかの二重結合の特性を与える共鳴)によって、別々の回転異性体種を観察し、さらにある状況下にて、このような種を単離することが可能であることが理解される。例を下記に示す。立体容積またはアミド窒素上の置換基を含めた特定の構造要素によって、化合物が単一の安定的な回転異性体として単離され、単一の安定的な回転異性体として無制限に存在し得る程度まで、回転異性体の安定性を増強し得ることがさらに理解される。したがって、本発明には、癌または他の増殖性病態の治療において生物活性のある、本発明の化合物の任意の可能性のある安定的な回転異性体が含まれる。
D.位置異性
好ましい本発明の化合物は、化合物クラスによって示される構造活性相関と関連する、芳香環上の置換基の特定の空間的配置を有する。このような置換配置は、付番方式によって示されることが多い。しかし、付番方式は、異なる環系の間で一貫していないことが多い。6員芳香族系において、空間的配置は、通常の命名法によって、下記に示すように、1,4−置換については「パラ」、1,3−置換については「メタ」、および1,2−置換については「オルト」と特定される。
好ましい本発明の化合物は、化合物クラスによって示される構造活性相関と関連する、芳香環上の置換基の特定の空間的配置を有する。このような置換配置は、付番方式によって示されることが多い。しかし、付番方式は、異なる環系の間で一貫していないことが多い。6員芳香族系において、空間的配置は、通常の命名法によって、下記に示すように、1,4−置換については「パラ」、1,3−置換については「メタ」、および1,2−置換については「オルト」と特定される。
本発明の化合物は、1個または複数の不斉炭素原子などの、1つまたは複数の立体中心(キラル)または不斉中心を含有し得る。二重結合における置換基は、他に示さない限りシス−(「Z」)またはトランス(「E」)形態で存在し得る。環上の置換基は、同様に互いに対してシスもしくはトランスで配置され、またはこれらの混合物であることがある。したがって、本発明の化合物は、立体異性体の混合物として、または好ましくは実質的に純粋な立体異性体として存在し得る。純粋な立体異性体は、当業者には公知の態様で、立体異性体混合物を分離することによって、または立体選択的もしくは立体特異的合成によって得てもよい。
特許請求の範囲内に包含される全ての構造は、「化学的に実現可能」であり、これは、特許請求の範囲に記載された任意選択の置換基の任意の組合せまたは部分的組合せによって示された構造は、構造化学の法則によって、および実験によって決定できるように、少なくともある程度の安定性を伴って物理的に存在できることを意味する。化学的に実現可能でない構造は、特許請求した一連の化合物の範囲内ではない。
置換基が、特定の性質の原子もしくは原子(複数可)、「または結合」であると特定されるとき、置換基が、特定の置換基に直接隣接した基が化学的に実現可能な結合配置によって互いに対して直接結合している「結合」であるとき、立体配置が言及される。
一般に、「置換されている」とは、その中に含有されている水素原子への1つまたは複数の結合が、これらに限定されないが、ハロゲン(すなわち、F、Cl、Br、およびI);ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、オキソ(カルボニル)基、カルボキシル基(カルボン酸、カルボキシレート、およびカルボキシレートエステルを含めた)などの基における酸素原子;チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホンアミド基などの基における硫黄原子;アミン、ヒドロキシルアミン、ニトリル、ニトロ基、N−オキシド、ヒドラジド、アジド、およびエナミンなどの基における窒素原子;ならびに様々な他の基における他のヘテロ原子などの、非水素原子への1つまたは複数の結合によって置き換えられている、本明細書に定義されているような有機基を意味する。置換炭素(または他の)原子に結合することができる置換基の非限定的例には、F、Cl、Br、I、OR’、OC(O)N(R’)2、CN、CF3、OCF3、R’、O、S、C(O)、S(O)、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、N(R’)2、SR’、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、SO3R’、C(O)R’、C(O)C(O)R’、C
(O)CH2C(O)R’、C(S)R’、C(O)OR’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、C(S)N(R’)2、(CH2)0〜2NHC(O)R’、(CH2)0〜2N(R’)N(R’)2、N(R’)N(R’)C(O)R’、N(R’)N(R’)C(O)OR’、N(R’)N(R’)CON(R’)2、N(R’)SO2R’、N(R’)SO2N(R’)2、N(R’)C(O)OR’、N(R’)C(O)R’、N(R’)C(S)R’、N(R’)C(O)N(R’)2、N(R’)C(S)N(R’)2、N(COR’)COR’、N(OR’)R’、C(=NH)N(R’)2、C(O)N(OR’)R’、またはC(=NOR’)R’(R’は、水素または炭素をベースとする部分であってもよく、炭素をベースとする部分は、それ自体がさらに置換されていてもよい)が含まれる。
(O)CH2C(O)R’、C(S)R’、C(O)OR’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、C(S)N(R’)2、(CH2)0〜2NHC(O)R’、(CH2)0〜2N(R’)N(R’)2、N(R’)N(R’)C(O)R’、N(R’)N(R’)C(O)OR’、N(R’)N(R’)CON(R’)2、N(R’)SO2R’、N(R’)SO2N(R’)2、N(R’)C(O)OR’、N(R’)C(O)R’、N(R’)C(S)R’、N(R’)C(O)N(R’)2、N(R’)C(S)N(R’)2、N(COR’)COR’、N(OR’)R’、C(=NH)N(R’)2、C(O)N(OR’)R’、またはC(=NOR’)R’(R’は、水素または炭素をベースとする部分であってもよく、炭素をベースとする部分は、それ自体がさらに置換されていてもよい)が含まれる。
置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニル基、ならびに他の置換基にはまた、水素原子への1つもしくは複数の結合が、炭素原子への、またはこれらに限定されないが、カルボニル(オキソ)、カルボキシル、エステル、アミド、イミド、ウレタン、および尿素基中の酸素;ならびにイミン、ヒドロキシイミン、オキシム、ヒドラゾン、アミジン、グアニジン、およびニトリル中の窒素などのヘテロ原子への、二重もしくは三重結合を含めた1つもしくは複数の結合によって置き換えられている基が含まれる。
置換アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基などの置換環基にはまた、水素原子への結合が炭素原子への結合で置き換えられている、環および縮合環系が含まれる。したがって、置換アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基はまた、それら自体がさらに置換されていてもよい本明細書に定義されているようなアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキニル基で置換されていてもよい。
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書において使用する場合、炭素と共に共有結合を形成することができる、非炭素および非水素原子を意味し、その他の点では限定されない。典型的なヘテロ原子は、N、O、およびSである。硫黄(S)が言及されるとき、酸化状態が特定されていない場合、硫黄は、スルホキシド(R−S(O)−R’)およびスルホン(R−S(O)2−R’)を含めた、それが見出されたいずれかの酸化状態にあってよいことが理解される。したがって、「スルホン」という用語は、硫黄のスルホン形態のみを包含する。「スルフィド」という用語は、硫黄のスルフィド(R−S−R’)形態のみを包含する。「O、NH、NR’およびSからなる群から選択されるヘテロ原子」または「[可変部分]は、O、S...である」などの語句が使用されるとき、それらは硫黄のスルフィド、スルホキシドおよびスルホン酸化状態の全てを包含すると理解される。
アルキル基には、1〜約20個の炭素原子、典型的には1〜12個の炭素、またはいくつかの実施形態において、1〜8個の炭素原子を有する、直鎖および分岐状のアルキル基およびシクロアルキル基が含まれる。直鎖アルキル基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、およびn−オクチル基などの、1〜8個の炭素原子を有するものが含まれる。分岐状アルキル基の例には、これらに限定されないが、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および2,2−ジメチルプロピル基が含まれる。代表的な置換アルキル基は、上記で一覧表示した基のいずれか、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基で1回または複数回置換されていてもよい。
シクロアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい、環状構造を形成するアルキル基である。シクロアルキルの例には、これらに限定されないが、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基が含まれる。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、3〜8環員を有し、一方では他の実施形態において、環炭素原子の数は3〜5個、3〜6個、または3〜7個の範囲である。シクロアルキル基には、これらに限定されないが、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カンフェニル、イソカンフェニル、およびカレニル基などの多環式シクロアルキル基、ならびにこれらに限定されないが、デカリニルなどの縮合環がさらに含まれる。シクロアルキル基にはまた、上記定義のような直鎖または分岐鎖アルキル基で置換されている環が含まれる。代表的な置換シクロアルキル基は、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基で置換されていてもよい、これらに限定されないが、2,2−、2,3−、2,4−2,5−もしくは2,6−二置換シクロヘキシル基、または一置換、二置換もしくは三置換されたノルボルニルまたはシクロヘプチル基などの、一置換または2回以上置換されていてもよいシクロアルキル基である。
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基が含まれる。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、3〜8環員を有し、一方では他の実施形態において、環炭素原子の数は3〜5個、3〜6個、または3〜7個の範囲である。シクロアルキル基には、これらに限定されないが、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カンフェニル、イソカンフェニル、およびカレニル基などの多環式シクロアルキル基、ならびにこれらに限定されないが、デカリニルなどの縮合環がさらに含まれる。シクロアルキル基にはまた、上記定義のような直鎖または分岐鎖アルキル基で置換されている環が含まれる。代表的な置換シクロアルキル基は、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基で置換されていてもよい、これらに限定されないが、2,2−、2,3−、2,4−2,5−もしくは2,6−二置換シクロヘキシル基、または一置換、二置換もしくは三置換されたノルボルニルまたはシクロヘプチル基などの、一置換または2回以上置換されていてもよいシクロアルキル基である。
「炭素環式」および「炭素環」という用語は、環の原子が炭素である環状構造を意味する。いくつかの実施形態において、炭素環は、3〜8環員を有し、一方では他の実施形態において、環炭素原子の数は、4個、5個、6個、または7個である。それとは反対に特に明記しない限り、炭素環は、Nの数の置換基(Nは、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基を有する炭素環のサイズである)で置換されていてもよい。
シクロアルキルアルキルとも表される(シクロアルキル)アルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が上記定義のようなシクロアルキル基への結合で置き換えられている、上記定義のようなアルキル基である。
アルケニル基には、少なくとも1つの二重結合が2個の炭素原子の間に存在すること以外は、上記定義のような直鎖および分岐鎖および環状のアルキル基が含まれる。したがって、アルケニル基は、2〜約20個の炭素原子、典型的には2〜12個の炭素、またはいくつかの実施形態において、2〜8個の炭素原子を有する。その例には、これらに限定されないが、とりわけ−CH=CH(CH3)、−CH=C(CH3)2、−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=CH(CH3)、−C(CH2CH3)=CH2、ビニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが含まれる。
「シクロアルケニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、少なくとも1つの二重結合が環状構造中に存在する環状アルケニル基を意味する。シクロアルケニル基には、2個の隣接する炭素原子の間で少なくとも1つの二重結合を有するシクロアルキル基が含まれる。したがって例えば、シクロアルケニル基には、これらに限定されないが、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキサジエニル基が含まれる。
(シクロアルケニル)アルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が上記定義のようなシクロアルケニル基への結合で置き換えられている、上記定義のようなアルキル基である。
アルキニル基には、少なくとも1つの三重結合が2個の炭素原子の間に存在すること以外は、直鎖および分岐鎖アルキル基が含まれる。したがって、アルキニル基は、2〜約20個の炭素原子、典型的には2〜12個の炭素、またはいくつかの実施形態において、2〜8個の炭素原子を有する。その例には、これらに限定されないが、とりわけ−C≡CH、−C≡C(CH3)、−C≡C(CH2CH3)、−CH2C≡CH、−CH2C≡C(CH3)、および−CH2C≡C(CH2CH3)が含まれる。
アリール基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。したがってアリール基には、これらに限定されないが、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、インダセニル、フルオレニル、フェナントレニル、トリフェニレニル、ピレニル、ナフタセニル、クリセニル、ビフェニレニル、アントラセニル、およびナフチル基が含まれる。いくつかの実施形態において、アリール基は、基の環部分において6〜14個の炭素を含有する。「アリール基」という語句には、縮合芳香族−脂肪族環系などの縮合環を含有する基(例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど)が含まれ、環原子の1つに結合した、これらに限定されないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、またはアルコキシ基を含めた他の基を有する置換アリール基がまた含まれる。代表的な置換アリール基は、これらに限定されないが、上記で一覧表示されているものを含めた基で置換されていてもよい、これらに限定されないが、2−、3−、4−、5−、もしくは6−置換フェニルまたはナフチル基など、一置換または2回以上置換されていてもよい。
アラルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が上記定義のようなアリール基への結合で置き換えられている、上記定義のようなアルキル基である。代表的なアラルキル基には、ベンジルおよびフェニルエチル基および縮合(シクロアルキルアリール)アルキル基(4−エチル−インダニルなど)が含まれる。アリール部分またはアルキル部分または両方は、これらに限定されないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、またはアルコキシ基を含めた他の基で任意選択で置換されている。アラルケニル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が上記定義のようなアリール基への結合で置き換えられている、上記定義のようなアルケニル基である。
ヘテロシクリル基には、3つ以上の環員(これらのうち1つまたは複数は、これらに限定されないがN、O、S、またはPなどのヘテロ原子である)を含有する芳香族および非芳香環化合物が含まれる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、3〜20環員を含み、一方では他のこのような基は、3〜15環員を有する。少なくとも1つの環はヘテロ原子を含有するが、多環式系中の全ての環が、ヘテロ原子を含有する必要はない。例えば、ジオキソラニル環およびベンズジオキソラニル環系(メチレンジオキシフェニル環系)は、両方とも本明細書における意味内のヘテロシクリル基である。C2−ヘテロシクリルと表されるヘテロシクリル基は、2個の炭素原子および3個のヘテロ原子を有する5環、2個の炭素原子および4個のヘテロ原子を有する6環などであってよい。同様に、C4−ヘテロシクリルは、1個のヘテロ原子を有する5環、2個のヘテロ原子を有する6環などであってよい。炭素原子の数およびヘテロ原子の数の合計は、環原子の総数に等しい。
「ヘテロシクリル基」という語句には、縮合した芳香族および非芳香族基を有するものを含めた縮合環種が含まれる。この語句にはまた、これらに限定されないがキヌクリジルなどの、ヘテロ原子を含有する多環式環系が含まれ、これらに限定されないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、またはアルコキシ基を含めた、環員の1つに結合した置換基を有するヘテロシクリル基がまた含まれる。本明細書に定義されているようなヘテロシクリル基は、少なくとも1環のヘテロ原子を含む、ヘテロアリール基または部分的もしくは完全に飽和した環式基であってよい。ヘテロシクリル基には、これらに限定されないが、ピロリジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾ
リル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基が含まれる。ヘテロシクリル基は、置換されていてもよい。代表的な置換ヘテロシクリル基は、これらに限定されないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、およびアルコキシ基を含めた、上記で一覧表示されているものなどの置換基で、一置換、二置換、三置換、四置換、五置換、六置換、またはそれを超えて置換されている、これらに限定されないが少なくとも1個のヘテロ原子を含有する環を含めて、一置換または2回以上置換されていてもよい。
リル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基が含まれる。ヘテロシクリル基は、置換されていてもよい。代表的な置換ヘテロシクリル基は、これらに限定されないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、およびアルコキシ基を含めた、上記で一覧表示されているものなどの置換基で、一置換、二置換、三置換、四置換、五置換、六置換、またはそれを超えて置換されている、これらに限定されないが少なくとも1個のヘテロ原子を含有する環を含めて、一置換または2回以上置換されていてもよい。
ヘテロアリール基は、5つ以上の環員を含有する芳香環化合物であり、これらのうち1つまたは複数は、これらに限定されないが、N、O、およびSなどのヘテロ原子である。C2−ヘテロアリールと表されるヘテロアリール基は、2個の炭素原子および3個のヘテロ原子を有する5環、2個の炭素原子および4個のヘテロ原子を有する6環などであってよい。同様に、C4−ヘテロアリールは、1個のヘテロ原子を有する5環、2個のヘテロ原子を有する6環などであってよい。炭素原子の数およびヘテロ原子の数の合計は、環原子の総数に等しい。ヘテロアリール基には、これらに限定されないが、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアソリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基などの基が含まれる。「ヘテロアリール」および「ヘテロアリール基」という用語には、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリルおよび2,3−ジヒドロインドリルを含めた、必ずしも全ての環でないが少なくとも1つの環が芳香族であるものなどの縮合環化合物が含まれる。この用語にはまた、これらに限定されないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、またはアルコキシ基を含めた、環員の1つに結合した他の基を有するヘテロアリール基が含まれる。代表的な置換ヘテロアリール基は、上記で一覧表示したものなどの基で1回または複数回置換されていてもよい。
アリールおよびヘテロアリール基のさらなる例には、これらに限定されないが、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル(1−ナフチル、2−ナフチル)、N−ヒドロキシテトラゾリル、N−ヒドロキシトリアゾリル、N−ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル(1−アントラセニル、2−アントラセニル、3−アントラセニル)、チオフェニル(2−チエニル、3−チエニル)、フリル(2−フリル、3−フリル)、インドリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル(2−ピロリル)、ピラゾリル(3−ピラゾリル)、イミダゾリル(1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル)、トリアゾリル(1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル)、オキサゾリル(2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、チアゾリル(2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、ピリジル(2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリミジニル(2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル)、ピラジニル、ピリダジニル(3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、5−ピリダジニル)、キノリル(2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノ
リル)、ベンゾ[b]フラニル(2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル、4−ベンゾ[b]フラニル、5−ベンゾ[b]フラニル、6−ベンゾ[b]フラニル、7−ベンゾ[b]フラニル)、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル(2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル)、3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル)、4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル)、5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル)、6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル)、7−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル)、ベンゾ[b]チオフェニル(2−ベンゾ[b]チオフェニル、3−ベンゾ[b]チオフェニル、4−ベンゾ[b]チオフェニル、5−ベンゾ[b]チオフェニル、6−ベンゾ[b]チオフェニル、7−ベンゾ[b]チオフェニル)、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル、(2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル)、3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル)、4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル)、5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル)、6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル)、7−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル)、インドリル(1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−インドリル)、インダゾール(1−インダゾリル、3−インダゾリル、4−インダゾリル、5−インダゾリル、6−インダゾリル、7−インダゾリル)、ベンゾイミダゾリル(1−ベンゾイミダゾリル、2−ベンゾイミダゾリル、4−ベンゾイミダゾリル、5−ベンゾイミダゾリル、6−ベンゾイミダゾリル、7−ベンゾイミダゾリル、8−ベンゾイミダゾリル)、ベンゾオキサゾリル(1−ベンゾオキサゾリル、2−ベンゾオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(1−ベンゾチアゾリル、2−ベンゾチアゾリル、4−ベンゾチアゾリル、5−ベンゾチアゾリル、6−ベンゾチアゾリル、7−ベンゾチアゾリル)、カルバゾリル(1−カルバゾリル、2−カルバゾリル、3−カルバゾリル、4−カルバゾリル)、5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン(5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−1−イル、5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−2−イル、5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−3−イル、5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−4−イル、5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−イル)、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−1−イル、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−2−イル、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−3−イル、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−4−イル、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−イル)などが含まれる。
リル)、ベンゾ[b]フラニル(2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル、4−ベンゾ[b]フラニル、5−ベンゾ[b]フラニル、6−ベンゾ[b]フラニル、7−ベンゾ[b]フラニル)、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル(2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル)、3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル)、4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル)、5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル)、6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル)、7−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル)、ベンゾ[b]チオフェニル(2−ベンゾ[b]チオフェニル、3−ベンゾ[b]チオフェニル、4−ベンゾ[b]チオフェニル、5−ベンゾ[b]チオフェニル、6−ベンゾ[b]チオフェニル、7−ベンゾ[b]チオフェニル)、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル、(2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル)、3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル)、4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル)、5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル)、6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル)、7−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル)、インドリル(1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−インドリル)、インダゾール(1−インダゾリル、3−インダゾリル、4−インダゾリル、5−インダゾリル、6−インダゾリル、7−インダゾリル)、ベンゾイミダゾリル(1−ベンゾイミダゾリル、2−ベンゾイミダゾリル、4−ベンゾイミダゾリル、5−ベンゾイミダゾリル、6−ベンゾイミダゾリル、7−ベンゾイミダゾリル、8−ベンゾイミダゾリル)、ベンゾオキサゾリル(1−ベンゾオキサゾリル、2−ベンゾオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(1−ベンゾチアゾリル、2−ベンゾチアゾリル、4−ベンゾチアゾリル、5−ベンゾチアゾリル、6−ベンゾチアゾリル、7−ベンゾチアゾリル)、カルバゾリル(1−カルバゾリル、2−カルバゾリル、3−カルバゾリル、4−カルバゾリル)、5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン(5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−1−イル、5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−2−イル、5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−3−イル、5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−4−イル、5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−イル)、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−1−イル、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−2−イル、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−3−イル、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−4−イル、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−イル)などが含まれる。
ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が上記定義のようなヘテロシクリル基への結合で置き換えられている、上記定義のようなアルキル基である。代表的なヘテロシクリルアルキル基には、これらに限定されないが、フラン−2−イルメチル、フラン−3−イルメチル、ピリジン−2−イルメチル(α−ピコリル)、ピリジン−3−イルメチル(β−ピコリル)、ピリジン−4−イルメチル(γ−ピコリル)、テトラヒドロフラン−2−イルエチル、およびインドール−2−イルプロピルが含まれる。ヘテロシクリルアルキル基は、ヘテロシクリル部分、アルキル部分、または両方の上で置換されていてもよい。
ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が上記定義のようなヘテロアリール基への結合で置き換えられている、上記定義のようなアルキル基である。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール部分、アルキル部分、または両方の上で置換されていてもよい。
「環系」とは、この用語が本明細書において使用されたときに、完全飽和、部分不飽和、完全不飽和、または芳香族であってよい、非環基もしくは他の環系、または両方で置換されていてもよい、1つ、2つ、3つ以上の環を含む部分を意味し、環系が2個以上の環
を含むとき、それらの環は、縮合環、架橋環、またはスピロ環であってよい。「スピロ環」とは、当技術分野で周知のように、2つの環が単一の四面体炭素原子において縮合している構造クラスを意味する。
を含むとき、それらの環は、縮合環、架橋環、またはスピロ環であってよい。「スピロ環」とは、当技術分野で周知のように、2つの環が単一の四面体炭素原子において縮合している構造クラスを意味する。
「単環式、二環式または多環式の芳香族環または部分芳香族環」とは、この用語が本明細書において使用されたときに、4n+2個のπ電子を有する不飽和環、またはその部分的に還元された(水素化された)形態を含めた環系を意味する。芳香族環または部分芳香族環には、それら自体が芳香族または部分芳香族ではないさらなる縮合環、架橋環、またはスピロ環が含まれていてもよい。例えば、ナフタレンおよびテトラヒドロナフタレンは両方とも、本明細書における意味内の「単環式、二環式または多環式の芳香族環または部分芳香族環」である。また、例えば、ベンゾ−[2.2.2]−ビシクロオクタンはまた、架橋二環式系に縮合しているフェニル環を含有する、本明細書における意味内の「単環式、二環式もしくは多環式の芳香族環または部分芳香族環」である。完全飽和環は、その中に二重結合を有さず、本明細書における意味内のヘテロ原子の存在によって炭素環式または複素環式である。
「アルコキシ」という用語は、上記で定義したようなシクロアルキル基を含めたアルキル基に結合している酸素原子を意味する。直鎖状アルコキシ基の例には、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、n−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシなどが含まれる。分岐状アルコキシの例には、これらに限定されないが、イソプロポキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシなどが含まれる。環状アルコキシの例には、これらに限定されないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。
「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」という用語は、各々、酸素原子に結合しているアリール基およびアルキル部分において酸素原子に結合しているアラルキル基を意味する。例には、これらに限定されないが、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが含まれる。
「アシル」基とは、この用語が本明細書において使用されたときに、カルボニル部分を含有する基を意味し、この基は、カルボニル炭素原子を介して結合している。カルボニル炭素原子はまた、アルキル、アリール、アラルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基または同様のものの部分であってよい、別の炭素原子に結合している。カルボニル炭素原子が水素に結合している特別の場合において、この基は、この用語が本明細書において定義されるようなアシル基である「ホルミル」基である。アシル基は、カルボニル基に結合している0から約12〜20個のさらなる炭素原子を含むことができる。アシル基は、本明細書における意味内の二重結合または三重結合を含むことができる。アクリロイル基は、アシル基の一例である。アシル基はまた、本明細書における意味内のヘテロ原子を含むことができる。ニコチノイル基、(ピリジル−3−カルボニル)基は、本明細書における意味内のアシル基の一例である。他の例には、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ピリジルアセチル、シンナモイル、およびアクリロイル基などが含まれる。カルボニル炭素原子に結合している炭素原子を含有する基がハロゲンを含有するとき、この基は、「ハロアシル」基と称される。一例は、トリフルオロアセチル基である。
「アミン」という用語には、例えば、式N(基)3(各基は、独立に、H、またはアルキル、アリールなどの非Hでよい)を有する第一級、第二級、および第三級アミンが含まれる。アミンには、これらに限定されないが、R−NH2(例えば、アルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン);R2NH(各Rは、独立に選択される(ジア
ルキルアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、ヘテロシクリルアミンなど));およびR3N(各Rは、独立に選択される(トリアルキルアミン、ジアルキルアリールアミン、アルキルジアリールアミン、トリアリールアミンなど))が含まれる。「アミン」という用語にはまた、本明細書において使用する場合、アンモニウムイオンが含まれる。
ルキルアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、ヘテロシクリルアミンなど));およびR3N(各Rは、独立に選択される(トリアルキルアミン、ジアルキルアリールアミン、アルキルジアリールアミン、トリアリールアミンなど))が含まれる。「アミン」という用語にはまた、本明細書において使用する場合、アンモニウムイオンが含まれる。
「アミノ」基は、形態−NH2、−NHR、−NR2、−NR3 +の置換基(各Rは、独立に選択される)、および各々のプロトン化した形態である。したがって、アミノ基で置換されている任意の化合物は、アミンとみなすことができる。
「アンモニウム」イオンには、非置換アンモニウムイオンNH4 +が含まれるが、他に特定しない限り、それにはまた、アミンの任意のプロトン化または四級化形態が含まれる。したがって、トリメチルアンモニウム塩酸塩および塩化テトラメチルアンモニウムは、両方とも本明細書における意味内のアンモニウムイオン、およびアミンである。
「アミド(amide)」(または「アミド(amido)」)という用語には、C−およびN−アミド基、すなわち各々−C(O)NR2、および−NRC(O)R基が含まれる。したがってアミド基には、これらに限定されないが、カルバモイル基(−C(O)NH2)およびホルムアミド基(−NHC(O)H)が含まれる。「カルボキサミド」基は、式C(O)NR2(Rは、H、アルキル、アリールなどであってよい)の基である。
「ウレタン」(または「カルバミル」)という用語には、N−およびO−ウレタン基、すなわち、各々−NRC(O)ORおよび−OC(O)NR2基が含まれる。
「スルホンアミド(sulfonamide)」(または「スルホンアミド(sulfonamido)」)という用語には、S−およびN−スルホンアミド基、すなわち、各々−SO2NR2および−NRSO2R基が含まれる。したがって、スルホンアミド基には、これらに限定されないが、スルファモイル基(−SO2NH2)が含まれる。
「アミジン」または「アミジノ」という用語には、式−C(NR)NR2の基が含まれる。典型的には、アミジノ基は、−C(NH)NH2である。
「グアニジン」または「グアニジノ」という用語には、式−NRC(NR)NR2の基が含まれる。典型的には、グアニジノ基は、−NHC(NH)NH2である。
「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロゲン化物」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
「含む」、「含めた」、「有する」、「からなる」という用語は、本明細書において使用する場合、範囲を設定しない用語であり、さらなる要素または成分の存在を除外しない。構成要素において、「含む」、「含めた」、「有する」または「からなる」という形態の使用は、含まれている、有されている、含められている、またはそれらからなるいかなる要素も、その語を含有する節が対象とするものによって包含される唯一の要素では必ずしもないことを意味する。
「塩」には、当技術分野で周知のように、対イオンと組み合わせた、イオン形態のカルボン酸、スルホン酸、またはアミンなどの有機化合物が含まれる。例えば、それらのアニオン形態での酸は、カチオン(金属カチオン、例えば、ナトリウム、カリウムなど)と;アンモニウム塩(NH4 +または様々なアミンのカチオン(テトラメチルアンモニウムなどのテトラアルキルアンモニウム塩、または他のカチオン(トリメチルスルホニウムなど)を含めた)など)と塩を形成することができる。「薬学的に許容される」または「薬理
学的に許容される」塩は、クロリド塩またはナトリウム塩などの、ヒトによる消費について承認されており、一般に無毒性のイオンから形成される塩である。「双性イオン」は、互いに均衡するような働きをする少なくとも2種のイオン性基(1つはアニオンを形成し、他方はカチオンを形成する)を有する分子中に形成できるものなどの内部塩である。例えば、グリシンなどのアミノ酸は、双性イオン形態で存在することができる。「双性イオン」は、本明細書における意味内の塩である。本発明の化合物は、塩の形態をとってもよい。「塩」という用語は、本発明の化合物である遊離酸または遊離塩基の付加塩を包含する。塩は、「薬学的に許容される塩」のことであってよい。「薬学的に許容される塩」という用語は、医薬品用途における利用を可能にする範囲内の毒性プロファイルを有する塩を意味する。それにも関わらず、薬学的に許容されない塩は、本発明の化合物の合成、精製または製剤の過程における有用性などの本発明の実施において有用性を有する、高結晶化度などの特性を有し得る。
学的に許容される」塩は、クロリド塩またはナトリウム塩などの、ヒトによる消費について承認されており、一般に無毒性のイオンから形成される塩である。「双性イオン」は、互いに均衡するような働きをする少なくとも2種のイオン性基(1つはアニオンを形成し、他方はカチオンを形成する)を有する分子中に形成できるものなどの内部塩である。例えば、グリシンなどのアミノ酸は、双性イオン形態で存在することができる。「双性イオン」は、本明細書における意味内の塩である。本発明の化合物は、塩の形態をとってもよい。「塩」という用語は、本発明の化合物である遊離酸または遊離塩基の付加塩を包含する。塩は、「薬学的に許容される塩」のことであってよい。「薬学的に許容される塩」という用語は、医薬品用途における利用を可能にする範囲内の毒性プロファイルを有する塩を意味する。それにも関わらず、薬学的に許容されない塩は、本発明の化合物の合成、精製または製剤の過程における有用性などの本発明の実施において有用性を有する、高結晶化度などの特性を有し得る。
適切な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製し得る。無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が含まれる。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボキシおよびスルホンクラスの有機酸から選択してもよく、それらの例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸が含まれる。薬学的に許容されない酸付加塩の例には、例えば、過塩素酸塩およびテトラフルオロホウ酸塩が含まれる。
本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩基付加塩には、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および遷移金属塩(例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩など)を含めた金属塩が含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩にはまた、例えば、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)およびプロカインなどの塩基性アミンから作製される有機塩が含まれる。薬学的に許容されない塩基付加塩の例には、リチウム塩およびシアン酸塩が含まれる。薬学的に許容されない塩は一般に薬剤として有用でないが、このような塩は、例えば、式Iの化合物の合成において、例えば、再結晶によるそれらの精製において中間体として有用であり得る。これらの塩の全ては、例えば、適切な酸または塩基を式Iによる化合物と反応させることによって、式Iによる相当する化合物から従来の手段によって調製し得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機酸または有機酸および/または塩基付加塩を意味する。例えば、本明細書において参照により組み込まれているLit et al., Salt Selection for Basic Drugs (1986), Int J. Pharm., 33, 201-217を参照されたい。
「水和物」は、水分子を有する組成物中に存在する化合物である。組成物には、一水和物もしくは二水和物などの化学量論量の水を含むことができ、または任意の量の水を含むことができる。この用語が本明細書において使用されたときに、「水和物」とは、固形、すなわち、水溶液中の化合物を意味する。一方、水溶液中の化合物は水和していることがあるが、本明細書において使用される「水和物」には含まれない。
「溶媒和物」は、水以外の溶媒によって水が置き換えられていること以外は、同様の組成物である。例えば、メタノールまたはエタノールは、これもまた化学量論または非化学
量論であってよい「アルコラート」を形成することができる。この用語が本明細書において使用されたときに、「溶媒和物」とは、固形、すなわち、溶媒中の溶液中の化合物を意味する。一方、溶媒中の溶液中の化合物は溶媒和していてもよいが、本明細書において使用される「溶媒和物」には含まれない。
量論であってよい「アルコラート」を形成することができる。この用語が本明細書において使用されたときに、「溶媒和物」とは、固形、すなわち、溶媒中の溶液中の化合物を意味する。一方、溶媒中の溶液中の化合物は溶媒和していてもよいが、本明細書において使用される「溶媒和物」には含まれない。
「プロドラッグ」は、当技術分野で周知のように、酵素などの患者の体内の生化学の作用によって、物質がインビボで活性医薬成分に変換される、患者に投与することができる物質である。プロドラッグの例には、ヒトおよび他の哺乳動物の血流において見出されるような内因性エステラーゼによって加水分解することができるカルボン酸基のエステルが含まれる。
さらに、本発明の特徴または態様がマ−カッシュグループに関して記載される場合、本発明はまた、マ−カッシュグループの任意の個々のメンバーまたはメンバーの部分群に関して記載されることを当業者なら理解するであろう。例えば、Xが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択されると記載されている場合、Xが臭素である請求項、およびXが臭素および塩素である請求項が、完全に記載される。さらに、本発明の特徴または態様がマ−カッシュグループに関して記載される場合、本発明はまたそれによって、マ−カッシュグループの個々のメンバーまたはメンバーの部分群の任意の組合せに関して記載されることを当業者なら理解するであろう。したがって、例えば、Xが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択され、かつYが、メチル、エチル、およびプロピルからなる群から選択されていると記載されている場合、Xが臭素であり、かつYがメチルである請求項が、完全に記載される。
様々な実施形態において、化合物または一連の化合物は、それ自体で、または本発明の方法の実施形態の実施において使用されるように、記載した様々な実施形態の組合せおよび/または部分的組合せのいずれかのいずれか1つのことであってよい。
ただし書きは、開示したカテゴリーまたは実施形態のいずれかに適用してもよく、他の上記に開示した実施形態または種の任意の1つまたは複数は、このようなカテゴリーまたは実施形態から除外してもよい。
さらに具体的には、本発明の化合物は、本発明の例示的な化合物として下記で示す具体例のいずれかであってもよい。
本発明の様々な実施形態は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、水和物、もしくは溶媒和物を提供し、
点線は、単結合または二重結合が存在できることを示し、ただし、A1、A2、およびA3を含む環中に2つの二重結合および3つの単結合が存在し、
A1、A2、およびA3は、各々独立に、CもしくはOであり、またはNであり、Nは二重結合および単結合によって2個の隣接する環原子に結合しているか、またはNRであり(Rは、Hもしくは(C1〜C6)アルキルである)、NRであるときNは2つの単結合によって2個の隣接する環原子に結合しており、ただし、A1、A2、およびA3の1個以下は、Cであり、A1、A2、およびA3の少なくとも1つは、NまたはNRであり、ただし、A1、A2、およびA3の1つのみは、Oであり、
L1およびL2は、各々独立に、結合;(CHR’)n(式中、R’は、Hもしくは(C1〜C6)アルキルであり、nは、1、2、もしくは3である);またはヘテロアリール(チオフェニル、フェニル、フラニル、もしくはベンゾチオフェニルからなる群から選択され、このようなヘテロアリールは、0〜3個のJで置換されている)であり、
Jは、出現するごとに独立に、F、Cl、Br、I、OR’、OC(O)N(R’)2、CN、CF3、OCF3、CHF2、NO2、R’、O、S、C(O)、S(O)、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、N(R’)2、N(R’)CH2CH2OR’、SR’、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、SO3R’、C(O)R’、C(O)C(O)R’、C(O)CH2C(O)R’、C(S)R’、C(O)OR’、OC(O)R’、OC(O)OR’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、C(S)N(R’)2、(CH2)0〜2NHC(O)R’、(CH2)0〜2N(R’)2、(CH2)0〜2N(R’)N(R’)2、N(R’)N(R’)C(O)R’、N(R’)N(R’)C(O)OR’、N(R’)N(R’)CON(R’)2、N(R’)SO2R’、N(R’)SO2N(R’)2、N(R’)C(O)OR’、N(R’)C(O)R’、N(R’)N(R’)、N(R’)C(S)R’、N(R’)C(O)N(R’)2、N(R’)C(S)N(R’)2、N(COR’)COR’、N(OR’)R’、C(=NH)N(R’)2、C(O)N(OR’)R’、またはC(=NOR’)R’であり、2個のJ基は一緒になって、環を形成してもよく、R’は、出現するごとに独立に、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、0〜3個のJで置換されており、または2個のR’基は、それらが結合している窒素原子もしくは2個の隣接する窒素原子と一緒になって、0〜3個のJで置換されており、O、N、S、S(O)およびS(O)2からなる群から選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を任意選択でさらに含む、(C3〜C8)ヘテロシクリルを一緒に形成してもよく、
R5は、単環式もしくは二環式のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、または
ヘテロアリールであり、それらの各々は、0〜5個のJで置換されており、任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、1つもしくは複数のさらなるシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール環(これらのいずれも、単環式、二環式もしくは多環式の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族であってよく、これらのいずれも、0〜5個のJで置換されている)と縮合、架橋、またはスピロ結合していてもよく、
R6は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立に、J、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ハロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、OR3(式中、R3は、Hもしくは(C1〜C6)アルキルを含む)、あるいはNR4 2(式中、各R4は、独立に、Hもしくは(C1〜C6)アルキルを含み、または2個のR4基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、S、S(O)およびS(O)2からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択でさらに含む(C3〜C8)ヘテロシクリルを形成し、またはR4は、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、または任意選択で置換されているヘテロアリールである)で一置換または多置換されており、
任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、R3、R4、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、Jでさらに置換されていてもよく、
ただし、(i)、(ii)、(iii)または(iv)が適用され、
(i)L1は、結合または(CHR’)nであり、R5は、0〜5個のJで任意選択で置換されている二環式環部分であり、二環式環部分は、a−iからa−xxviiiの任意の1つであり、波線は、結合点を示し、
(ii)L1およびL2は、各々独立に、結合または(CHR’)nであり、R5は、0〜3個のJ1で任意選択で置換されている6員ヘテロアリール環部分であり、J1は、OR’、CF3、Cl、Br、F、CN、O(C1〜C6)アルコキシ、O(C1〜C6
)シクロアルコキシ、アルキル、またはN(R’)2であり、6員ヘテロアリール環部分は、b−iからb−xiiiの任意の1つであり、波線は、結合点を示し、
(iv)L1は、結合または(CHR’)nであり、L2は、結合または(CHR’)nまたは0〜5個のJで置換されているフェニルであり、R5およびR6は、独立に、0〜5回出現するJで各々が任意選択で置換されているフェニルまたはヘテロアリールから選択され、ただし、L2が結合であり、R5およびR6が両方ともフェニルである場合、R5は、4−CN、3−アルキル−NHR’、3−アルキル−OR’、4−アルキル−OR’、または2,3−ジアルキルの少なくとも1つで置換されており、R6は、少なくと
も4−OR’で置換されており、
ただし、(ii)、(iii)、または(iv)が適用されるとき、式(I)の化合物は、下記の1つではない。
本発明の化合物の様々な実施形態において、L2は、結合である。
本発明の化合物の様々な実施形態において、A1およびA3は、Nであり、A2は、Oである。
本発明の化合物の様々な実施形態において、A2およびA3は、Nであり、A1は、Oであり、またはA1およびA2は、Nであり、A3は、Oである。
本発明の化合物の様々な実施形態において、A1およびA2は、Nであり、A3は、NRである。
本発明の化合物の様々な実施形態において、A1は、Cであり、A2は、Nであり、A3は、Oである。
本発明の化合物の様々な実施形態において、A1は、Oであり、A2は、Nであり、A3は、Cである。
本発明の化合物の様々な実施形態において、L1およびL2は、各々独立に、結合または(CHR’)nであり、R5もしくはR6、または両方は、ヘテロアリール環を含む。例えば、R5またはR6の少なくとも1つのヘテロアリール環は、ピリジニルもしくはピリジニルN−オキシド、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フリル、ベンゾフリル、インドリル、インドリニル、ピペリジニル、キノリル、またはイソキノリルであってよく、任意のヘテロアリールは、0〜5個のJで置換されている。さらに具体的には、任意のヘテロアリールは、0〜5個のR’、F、Cl、Br、I、OR’、CF3、OCF3、CHF2、またはSO2N(R’)2で置換されていてもよい。
本発明の化合物の様々な実施形態において、L1およびL2は、各々独立に、結合または(CHR’)nであり、R5もしくはR6、または両方は、二環式炭素環を含み、二環式炭素環は、0〜5個のJで置換されている。さらに具体的には、任意の二環式炭素環は、0〜5個のR’、F、Cl、Br、I、OR’、CF3、OCF3、CHF2、またはSO2N(R’)2で置換されていてもよい。
例えば、L1は、結合であってよく、R5は、0〜5個のJで置換されている二環式環部分であり、二環式環部分は、a−iからa−xxviiiの任意の1つであり、波線は、結合点を示し、
例えば、L1およびL2は、各々結合であってよく、R5は、0〜3回出現するJ1で置換されている6員ヘテロアリール環部分であってよく、J1は、OR’、CF3、Cl
、Br、F、CN、O(C1〜C6)アルコキシ、O(C1〜C6)シクロアルコキシ、アルキル、N(R’)2からなる群から選択され、R5の任意選択で置換されている6員ヘテロアリール環部分は、b−iからb−xiiiの任意の1つであり、
、Br、F、CN、O(C1〜C6)アルコキシ、O(C1〜C6)シクロアルコキシ、アルキル、N(R’)2からなる群から選択され、R5の任意選択で置換されている6員ヘテロアリール環部分は、b−iからb−xiiiの任意の1つであり、
本発明の化合物の様々な実施形態において、L1は、結合であってよく、L2は、c−iまたはc−iiのことがあり、波線は、結合点を示し、
本発明の化合物の様々な実施形態において、L1は、結合であってよく、L2は、結合または0〜5個のJで置換されているフェニルであってよく、R5およびR6は、独立に、各々が0〜5個のJで置換されているフェニルまたはヘテロアリールから選択されてもよく、ただし、L2が結合であり、R5およびR6が両方ともフェニルである場合、R5
は、4−CN、3−アルキル−N(R’)2、3−アルキル−OR’、4−アルキル−OR’、または2,3−ジアルキルの少なくとも1つで置換されており、R6は、少なくとも4−OR’で置換されている。
は、4−CN、3−アルキル−N(R’)2、3−アルキル−OR’、4−アルキル−OR’、または2,3−ジアルキルの少なくとも1つで置換されており、R6は、少なくとも4−OR’で置換されている。
例えば、任意選択で置換されている二環式環部分は、a−iからa−viiiの任意の1つであってよく、
例えば、本発明の化合物は、0〜5個のJでさらに置換されている式I−Bを有することができる。
例えば、本発明の化合物は、0〜5個のJでさらに置換されている式I−Cを有することができる。
例えば、本発明の化合物は、式I−Dを有し、0〜5個のJでさらに置換されていてもよく、R7およびR8は、各々独立に、H、OR’、OC(O)N(R’)2、N(R’)N(R’)2、N(R’)CH2CH2OR’、CN、CHF2、CF3、OCF3、NO2、R’、=O、=S、C(O)、S(O)、N(R’)2、SR’、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、SO3R’、もしくはC(O)R’であり、またはR7およびR8は、一緒になって=O、=NR’、もしくは=N(R’)CH2CH2OR’である。
例えば、本発明の化合物は、式I−Fを有することができ、
本発明の化合物の様々な実施形態において、
本発明の化合物の様々な実施形態において、二環式環部分は、a−ixからa−xvの任意の1つであってよく、
さらに具体的には、本発明の化合物の様々な実施形態において、化合物は、
本発明の化合物の様々な実施形態において、任意選択で置換されている二環式環部分は、a−xviからa−xxvの任意の1つであってよく、
本発明の化合物の様々な実施形態において、化合物は、
本発明の化合物の様々な実施形態において、R5の任意選択で置換されている6員ヘテロアリール環部分は、b−iからb−vの任意の1つであってよく、
本発明の化合物の様々な実施形態において、化合物は、
さらに具体的には、本発明の化合物の様々な実施形態において、化合物は、
本発明の化合物の様々な実施形態において、化合物は、
のいずれか、または任意のその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和
物、水和物、もしくはプロドラッグであってよい。
物、水和物、もしくはプロドラッグであってよい。
さらに具体的には、化合物は、下記
のいずれか、または任意のその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグであってよい。
さらに具体的には、化合物は、
様々な実施形態において、本発明は、本発明の化合物および適切な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
様々な実施形態において、本発明は、本発明の化合物および第2の薬剤を含む医薬品の組合せを提供する。例えば、第2の薬剤は、多発性硬化症、移植片拒絶、または成人呼吸促迫症候群の治療に医学的に適応となることがある。
本発明の様々な実施形態は、式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、水和物、もしくは溶媒和物を含む、スフィンゴシン−1−リン酸受容体のサブタイプ1の活性化または阻害が医学的に適応となる障害または異常な状態の治療のために適した薬剤の調製のための化合物の使用を提供し、
点線は、単結合または二重結合が存在できることを示し、ただし、A1、A2、およびA3を含む環中に2つの二重結合および3つの単結合が存在し、
A1、A2、およびA3は、各々独立に、CもしくはOであり、またはNであり、Nは二重結合および単結合によって2個の隣接する環原子に結合しいるか、またはNRであり(Rは、Hもしくは(C1〜C6)アルキルである)、NRであるときNは2つの単結合によって2個の隣接する環原子に結合しており、ただし、A1、A2、およびA3の1個以下は、Cであり、A1、A2、およびA3の少なくとも1つは、NまたはNRであり、ただし、A1、A2、およびA3の1つのみは、Oであり、
L1およびL2は、各々独立に、結合;(CHR’)n(式中、R’は、Hもしくは(C1〜C6)アルキルであり、nは、1、2、もしくは3である);またはヘテロアリー
ル(チオフェニル、フェニル、フラニル、もしくはベンゾチオフェニルからなる群から選択され、このようなヘテロアリールは、0〜3個のJで置換されている)であり、
Jは、出現するごとに独立に、F、Cl、Br、I、OR’、OC(O)N(R’)2、CN、CF3、OCF3、CHF2、NO2、R’、O、S、C(O)、S(O)、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、N(R’)2、N(R’)CH2CH2OR’、SR’、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、SO3R’、C(O)R’、C(O)C(O)R’、C(O)CH2C(O)R’、C(S)R’、C(O)OR’、OC(O)R’、OC(O)OR’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、C(S)N(R’)2、(CH2)0〜2NHC(O)R’、(CH2)0〜2N(R’)2、(CH2)0〜2N(R’)N(R’)2、N(R’)N(R’)C(O)R’、N(R’)N(R’)C(O)OR’、N(R’)N(R’)CON(R’)2、N(R’)SO2R’、N(R’)SO2N(R’)2、N(R’)C(O)OR’、N(R’)C(O)R’、N(R’)N(R’)、N(R’)C(S)R’、N(R’)C(O)N(R’)2、N(R’)C(S)N(R’)2、N(COR’)COR’、N(OR’)R’、C(=NH)N(R’)2、C(O)N(OR’)R’、またはC(=NOR’)R’であり、2個のJ基は一緒になって、環を形成してもよく、R’は、出現するごとに独立に、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、0〜3個のJで置換されており、または2個のR’基は、それらが結合している窒素原子もしくは2個の隣接する窒素原子と一緒になって、0〜3個のJで置換されており、O、N、S、S(O)およびS(O)2からなる群から選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を任意選択でさらに含む、(C3〜C8)ヘテロシクリルを一緒に形成してもよく、
R5は、単環式もしくは二環式のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、それらの各々は、0〜5個のJで置換されており、任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、1つもしくは複数のさらなるシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール環(これらのいずれも、単環式、二環式もしくは多環式の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族であってよく、これらのいずれも、0〜5個のJで置換されている)と縮合、架橋、またはスピロ結合していてもよく、
R6は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立に、J、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ハロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、OR3(式中、R3は、Hもしくは(C1〜C6)アルキルを含む)、あるいはNR4 2(式中、各R4は、独立に、Hもしくは(C1〜C6)アルキルを含み、または2個のR4基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、S、S(O)およびS(O)2からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択でさらに含む(C3〜C8)ヘテロシクリルを形成し、またはR4は、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、または任意選択で置換されているヘテロアリールである)で一置換または多置換されており、
任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、R3、R4、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、Jでさらに置換されていてもよく、
ただし、(i)、(ii)、(iii)または(iv)が適用され、
(i)L1は、結合または(CHR’)nであり、R5は、0〜5個のJで任意選択で置換されている二環式環部分であり、二環式環部分は、a−iからa−xxviiiの任意の1つであり、波線は、結合点を示し、
(ii)L1およびL2は、各々独立に、結合または(CHR’)nであり、R5は、0〜3個のJ1で任意選択で置換されている6員ヘテロアリール環部分であり、J1は、
OR’、CF3、Cl、Br、F、CN、O(C1〜C6)アルコキシ、O(C1〜C6)シクロアルコキシ、アルキル、またはN(R’)2であり、6員ヘテロアリール環部分は、b−iからb−xiiiの任意の1つであり、波線は、結合点を示し、
(iv)L1は、結合または(CHR’)nであり、L2は、結合または(CHR’)nまたは0〜5個のJで置換されているフェニルであり、R5およびR6は、独立に、0〜5回出現するJで各々が任意選択で置換されているフェニルまたはヘテロアリールから選択され、ただし、L2が結合であり、R5およびR6が両方ともフェニルである場合、
R5は、4−CN、3−アルキル−NHR’、3−アルキル−OR’、4−アルキル−OR’、または2,3−ジアルキルの少なくとも1つで置換されており、R6は、少なくとも4−OR’で置換されており、
ただし、(ii)、(iii)、または(iv)が適用されるとき、式(I)の化合物は、下記の1つではない。
様々な実施形態において、本発明は、医薬の製造のための化合物の使用を提供し、L2は、結合である。
様々な実施形態において、本発明は、医薬の製造のための化合物の使用を提供し、A1およびA3は、Nであり、A2は、Oであり、またはA2およびA3は、Nであり、A1は、Oであり、またはA1およびA2は、Nであり、A3は、Oである。
様々な実施形態において、本発明は、医薬の製造のための化合物の使用を提供し、A1およびA2は、Nであり、A3は、NRであり、またはA1は、Cであり、A2は、Nであり、A3は、Oであり、またはA1は、Oであり、A2は、Nであり、A3は、Cである。
様々な実施形態において、本発明は、医薬の製造のための化合物の使用を提供し、L1およびL2は、各々独立に、結合または(CHR’)nであり、R5もしくはR6、または両方は、ヘテロアリール環を含む。例えば、R5またはR6の少なくとも1つのヘテロアリール環は、ピリジニルもしくはピリジニルN−オキシド、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フリル、ベンゾフリル、インドリル、インドリニル、ピペリジニル、キノリル、またはイソキノリルであってよく、任意のヘテロアリールは、0〜5個のJで置換されており、さらに具体的には、ヘテロアリールは、0〜5個のR’、F、Cl、Br、I、OR’、CF3、OCF3、CHF2、またはSO2N(R’)2で置換されていてもよい。
様々な実施形態において、本発明は、医薬の製造のための化合物の使用を提供し、L1およびL2は、各々独立に、結合または(CHR’)nであり、R5もしくはR6、または両方は、二環式炭素環を含み、二環式炭素環は、0〜5個のJで置換されている。さらに具体的には、任意の二環式炭素環は、0〜5個のR’、F、Cl、Br、I、OR’、CF3、OCF3、CHF2、またはSO2N(R’)2で置換されていてもよい。
様々な実施形態において、本発明は、医薬の製造のための化合物の使用を提供し、L1は、結合であり、R5は、0〜5個のJで置換されている二環式環部分であり、二環式環部分は、a−iからa−xxviiiの任意の1つであり、波線は、結合点を示し、
様々な実施形態において、本発明は、医薬の製造のための化合物の使用を提供し、L1およびL2は、各々結合であり、R5は、0〜3回出現するJ1で置換されている6員ヘ
テロアリール環部分であり、J1は、OR’、CF3、Cl、Br、F、CN、O(C1〜C6)アルコキシ、O(C1〜C6)シクロアルコキシ、アルキル、またはN(R’)2からなる群から選択され、R5の任意選択で置換されている6員ヘテロアリール環部分は、b−iからb−xiiiの任意の1つであり、
テロアリール環部分であり、J1は、OR’、CF3、Cl、Br、F、CN、O(C1〜C6)アルコキシ、O(C1〜C6)シクロアルコキシ、アルキル、またはN(R’)2からなる群から選択され、R5の任意選択で置換されている6員ヘテロアリール環部分は、b−iからb−xiiiの任意の1つであり、
様々な実施形態において、本発明は、医薬の製造のための化合物の使用を提供し、L1は、結合であり、L2は、結合、または0〜5個のJで置換されているフェニルであり、R5およびR6は、独立に、各々が0〜5個のJで置換されているフェニルまたはヘテロ
アリールから選択され、ただし、L2が結合であり、R5およびR6が両方ともフェニルである場合、R5は、4−CN、3−アルキル−N(R’)2、3−アルキル−OR’、4−アルキル−OR’、または2,3−ジアルキルの少なくとも1つで置換されており、R6は、少なくとも4−OR’で置換されている。様々な実施形態において、任意選択で置換されている二環式環部分は、a−iからa−viiiの任意の1つであってよく、
アリールから選択され、ただし、L2が結合であり、R5およびR6が両方ともフェニルである場合、R5は、4−CN、3−アルキル−N(R’)2、3−アルキル−OR’、4−アルキル−OR’、または2,3−ジアルキルの少なくとも1つで置換されており、R6は、少なくとも4−OR’で置換されている。様々な実施形態において、任意選択で置換されている二環式環部分は、a−iからa−viiiの任意の1つであってよく、
様々な実施形態において、医薬の製造のために使用される化合物は、0〜5個のJでさらに置換されている式I−Bを有することができる。
様々な実施形態において、医薬の製造のために使用される化合物は、0〜5個のJでさらに置換されている式I−Cを有することができる。
様々な実施形態において、医薬の製造のために使用される化合物は、式I−Dを有することができ、さらに、0〜5個のJで置換されてもよく、R7およびR8は、各々、H、OR’、OC(O)N(R’)2、N(R’)N(R’)2、N(R’)CH2CH2OR’、CN、CHF2、CF3、OCF3、NO2、R’、=O、=S、C(O)、S(O)、N(R’)2、SR’、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、SO3R’、もしくはC(O)R’であり、またはR7およびR8は、一緒になって=O、=NR’、もしくは=N(R’)CH2CH2OR’である。
様々な実施形態において、医薬の製造のために使用される化合物は、式I−Fを有し、
様々な実施形態において、本発明は、医薬の製造のための化合物の使用を提供し、化合物は、下記
のいずれかを含む。
本発明の様々な実施形態は、受容体のサブタイプ1を、有効量の式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、水和物、もしくは溶媒和物と接触させることを含む、スフィンゴシン−1−リン酸受容体のサブタイプ1を活性化、アゴナイズ、阻害、またはアンタゴナイズする方法を提供し、
点線は、単結合または二重結合が存在できることを示し、ただし、A1、A2、およびA3を含む環中に2つの二重結合および3つの単結合が存在し、
A1、A2、およびA3は、各々独立に、CもしくはOであり、またはNであり、Nは二重結合および単結合によって2個の隣接する環原子に結合しているか、またはNRであり(Rは、Hもしくは(C1〜C6)アルキルである)、NRであるときNは2つの単結合によって2個の隣接する環原子に結合しており、ただし、A1、A2、およびA3の1個以下は、Cであり、A1、A2、およびA3の少なくとも1つは、NまたはNRであり、ただし、A1、A2、およびA3の1つのみは、Oであり、
L1およびL2は、各々独立に、結合;(CHR’)n(式中、R’は、Hもしくは(C1〜C6)アルキルであり、nは、1、2、もしくは3である);またはヘテロアリール(チオフェニル、フェニル、フラニル、もしくはベンゾチオフェニルからなる群から選択され、このようなヘテロアリールは、0〜3個のJで置換されている)であり、
Jは、出現するごとに独立に、F、Cl、Br、I、OR’、OC(O)N(R’)2、CN、CF3、OCF3、CHF2、NO2、R’、O、S、C(O)、S(O)、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、N(R’)2、N(R’)CH2CH2OR’、S
R’、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、SO3R’、C(O)R’、C(O)C(O)R’、C(O)CH2C(O)R’、C(S)R’、C(O)OR’、OC(O)R’、OC(O)OR’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、C(S)N(R’)2、(CH2)0〜2NHC(O)R’、(CH2)0〜2N(R’)2、(CH2)0〜2N(R’)N(R’)2、N(R’)N(R’)C(O)R’、N(R’)N(R’)C(O)OR’、N(R’)N(R’)CON(R’)2、N(R’)SO2R’、N(R’)SO2N(R’)2、N(R’)C(O)OR’、N(R’)C(O)R’、N(R’)N(R’)、N(R’)C(S)R’、N(R’)C(O)N(R’)2、N(R’)C(S)N(R’)2、N(COR’)COR’、N(OR’)R’、C(=NH)N(R’)2、C(O)N(OR’)R’、またはC(=NOR’)R’であり、2個のJ基は一緒になって、環を形成してもよく、R’は、出現するごとに独立に、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、0〜3個のJで置換されており、または2個のR’基は、それらが結合している窒素原子もしくは2個の隣接する窒素原子と一緒になって、0〜3個のJで置換されており、O、N、S、S(O)およびS(O)2からなる群から選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を任意選択でさらに含む、(C3〜C8)ヘテロシクリルを一緒に形成してもよく、
R5は、単環式もしくは二環式のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、それらの各々は、0〜5個のJで置換されており、任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、1つもしくは複数のさらなるシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール環(これらのいずれも、単環式、二環式もしくは多環式の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族であってよく、これらのいずれも、0〜5個のJで置換されている)と縮合、架橋、またはスピロ結合していてもよく、
R6は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立に、J、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ハロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、OR3(式中、R3は、Hもしくは(C1〜C6)アルキルを含む)、あるいはNR4 2(式中、各R4は、独立に、Hもしくは(C1〜C6)アルキルを含み、または2個のR4基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、S、S(O)およびS(O)2からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択でさらに含む(C3〜C8)ヘテロシクリルを形成し、またはR4は、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、または任意選択で置換されているヘテロアリールである)で一置換または多置換されており、
任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、R3、R4、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、Jでさらに置換されていてもよく、
ただし、(i)、(ii)、(iii)または(iv)が適用され、
(i)L1は、結合または(CHR’)nであり、R5は、0〜5個のJで任意選択で置換されている二環式環部分であり、二環式環部分は、a−iからa−xxviiiの任意の1つであり、波線は、結合点を示し、
(ii)L1およびL2は、各々独立に、結合または(CHR’)nであり、R5は、
0〜3個のJ1で任意選択で置換されている6員ヘテロアリール環部分であり、J1は、OR’、CF3、Cl、Br、F、CN、O(C1〜C6)アルコキシ、O(C1〜C6)シクロアルコキシ、アルキル、またはN(R’)2であり、6員ヘテロアリール環部分は、b−iからb−xiiiの任意の1つであり、波線は、結合点を示し、
(iv)L1は、結合または(CHR’)nであり、L2は、結合または(CHR’)nまたは0〜5個のJで置換されているフェニルであり、R5およびR6は、独立に、0〜5回出現するJで各々が任意選択で置換されているフェニルまたはヘテロアリールから
選択され、ただし、L2が結合であり、R5およびR6が両方ともフェニルである場合、R5は、4−CN、3−アルキル−NHR’、3−アルキル−OR’、4−アルキル−OR’、または2,3−ジアルキルの少なくとも1つで置換されており、R6は、少なくとも4−OR’で置換されており、
ただし、(ii)、(iii)、または(iv)が適用されるとき、式(I)の化合物は、下記の1つではない。
様々な実施形態において、本発明の方法は、L2が、結合である化合物を使用する。
様々な実施形態において、本発明の方法は、A1およびA3は、Nであり、A2は、Oであり、またはA2およびA3は、Nであり、A1は、Oであり、またはA1およびA2は、Nであり、A3は、Oであり、またはA1およびA2は、Nであり、A3は、NRである、化合物を使用する。
様々な実施形態において、本発明の方法は、A1は、Cであり、A2は、Nであり、A3は、Oであり、またはA1は、Oであり、A2は、Nであり、A3は、Cであり、また
はL1およびL2は、各々独立に、結合もしくは(CHR’)nであり、R5もしくはR6、または両方は、ヘテロアリール環を含む化合物を使用する。例えば、R5またはR6の少なくとも1つのヘテロアリール環は、ピリジニルもしくはピリジニルN−オキシド、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フリル、ベンゾフリル、インドリル、インドリニル、ピペリジニル、キノリル、またはイソキノリルであってよく、任意のヘテロアリールは、0〜5個のJで置換されていてもよい。さらに具体的には、任意のヘテロアリールは、0〜5個のR’、F、Cl、Br、I、OR’、CF3、OCF3、CHF2、またはSO2N(R’)2で置換されていてもよい。
はL1およびL2は、各々独立に、結合もしくは(CHR’)nであり、R5もしくはR6、または両方は、ヘテロアリール環を含む化合物を使用する。例えば、R5またはR6の少なくとも1つのヘテロアリール環は、ピリジニルもしくはピリジニルN−オキシド、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フリル、ベンゾフリル、インドリル、インドリニル、ピペリジニル、キノリル、またはイソキノリルであってよく、任意のヘテロアリールは、0〜5個のJで置換されていてもよい。さらに具体的には、任意のヘテロアリールは、0〜5個のR’、F、Cl、Br、I、OR’、CF3、OCF3、CHF2、またはSO2N(R’)2で置換されていてもよい。
様々な実施形態において、本発明の方法は、L1およびL2は、各々独立に、結合または(CHR’)nであり、R5もしくはR6、または両方は、二環式炭素環を含み、二環式炭素環は、0〜5個のJで置換されている化合物を使用する。例えば、任意の二環式炭素環は、0〜5個のR’、F、Cl、Br、I、OR’、CF3、OCF3、CHF2、またはSO2N(R’)2で置換されていてもよい。
様々な実施形態において、本発明の方法は、L1は、結合であり、R5は、0〜5個のJで置換されている二環式環部分であり、二環式環部分は、a−iからa−xxviiiの任意の1つであり、波線は、結合点を示し、
様々な実施形態において、本発明の方法は、L1およびL2は、各々結合であり、R5は、0〜3回出現するJ1で置換されている6員ヘテロアリール環部分であり、J1は、OR’、CF3、Cl、Br、F、CN、O(C1〜C6)アルコキシ、O(C1〜C6)シクロアルコキシ、アルキル、N(R’)2からなる群から選択され、R5の任意選択で置換されている6員ヘテロアリール環部分は、b−iからb−xiiiの任意の1つであり、
様々な実施形態において、本発明の方法は、L1は、結合であり、L2は、結合、または0〜5個のJで置換されているフェニルであり、R5およびR6は、独立に、各々が0〜5個のJで置換されているフェニルまたはヘテロアリールから選択され、ただし、L2が結合であり、R5およびR6が両方ともフェニルである場合、R5は、4−CN、3−アルキル−N(R’)2、3−アルキル−OR’、4−アルキル−OR’、または2,3−ジアルキルの少なくとも1つで置換されており、R6は、少なくとも4−OR’で置換されている、化合物を使用する。
様々な実施形態において、任意選択で置換されている二環式環部分は、a−iからa−
viiiの任意の1つであってよく、
viiiの任意の1つであってよく、
様々な実施形態において、本発明の方法は、0〜5個のJでさらに置換されている式I−Bを有し、
様々な実施形態において、本発明の方法は、化合物が下記
のいずれかである化合物を使用する。
様々な実施形態において、本発明の方法は、化合物がスフィンゴシン−1−リン酸受容体のサブタイプ1を、化合物がスフィンゴシン−1−リン酸受容体の別のサブタイプを活性化またはアゴナイズするより大きな度合いで活性化またはアゴナイズする化合物を使用する。例えば、スフィンゴシン−1−リン酸受容体の他のサブタイプは、サブタイプ3であり得る。様々な実施形態において、スフィンゴシン−1−リン酸受容体のサブタイプ1は、生存している哺乳動物内で処理することができる。
様々な実施形態において、本発明は、有益な作用を患者に提供するのに十分な頻度および期間、化合物を患者に投与することによって、本発明の方法によりS1P1受容体を接触させることを含む、S1P1受容体の活性化、アゴニズム、阻害、またはアンタゴニズムが医学的に適応となる、患者における異常な状態を治療する方法を提供する。例えば、S1P受容体の他のサブタイプに比した、S1Pサブタイプ1受容体の選択的活性化またはアゴニズムは、医学的に適応となる。さらに具体的には、異常な状態には、多発性硬化症、移植片拒絶、または成人呼吸促迫症候群を含めることができる。本発明の方法は、有効量の第2の薬剤を患者に投与することをさらに含むことができる(第2の薬剤は、多発性硬化症、移植片拒絶、または成人呼吸促迫症候群の治療のために適しているなど)。
組成物および併用療法
本発明のS1P1化合物、それらの薬学的に許容される塩または加水分解性エステルを、薬学的に許容される担体と合わせて、哺乳動物種、さらに好ましくは、ヒトにおいて、本明細書において記述した生物学的状態または障害の治療に有用な医薬組成物を提供し得る。これらの医薬組成物中に用いられる特定の担体は、望ましい投与のタイプ(例えば、静脈内、経口、局所、坐薬、または非経口)によって変化し得る。
本発明のS1P1化合物、それらの薬学的に許容される塩または加水分解性エステルを、薬学的に許容される担体と合わせて、哺乳動物種、さらに好ましくは、ヒトにおいて、本明細書において記述した生物学的状態または障害の治療に有用な医薬組成物を提供し得る。これらの医薬組成物中に用いられる特定の担体は、望ましい投与のタイプ(例えば、静脈内、経口、局所、坐薬、または非経口)によって変化し得る。
経口液体剤形(例えば、懸濁剤、エリキシル剤および溶液剤)の組成物の調製において、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などの典型的な医薬媒体を用いることができる。同様に、経口固体剤形(例えば、散剤、錠剤およびカプセル剤)を調製するときに、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができる。
本発明の実施形態の別の態様は、単独で、あるいは別のS1P1阻害剤もしくは別のタイプの治療剤、または両方と組み合わせた、本発明の化合物の組成物を提供する。本明細書に記載するように、本発明の化合物には、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩を含めた塩、およびこれらの混合物が含まれる。本発明の化合物を含有する組成物は、例えば、本明細書において参照により組み込まれているRemington:
The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995に記載されているように、従
来の技術によって調製することができる。組成物は、従来の形態、例えば、カプセル剤、錠剤、エアロゾル剤、溶液剤、懸濁剤または局所適用として生じさせることができる。
The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995に記載されているように、従
来の技術によって調製することができる。組成物は、従来の形態、例えば、カプセル剤、錠剤、エアロゾル剤、溶液剤、懸濁剤または局所適用として生じさせることができる。
典型的な組成物には、本発明の化合物、および担体または希釈剤であってもよい薬学的に許容される賦形剤が含まれる。例えば、活性化合物を通常、担体と混合し、または担体で希釈し、またはアンプル、カプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態であってもよい担体内に封入する。活性化合物を担体と混合するとき、または担体が希釈剤の役割を果たすとき、担体は、活性化合物のためのビヒクル、賦形剤、または媒体として作用する、固体、半固体、または液体材料であってもよい。活性化合物は、例えば、サシェ剤中に含有される顆粒状固体担体に吸着させることができる。適切な担体のいくつかの例は、水、塩類溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ヒマシ油、落花生油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、サイクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンである。同様に、担体または希釈剤には、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当技術分野において公知の任意の持続放出材料(単独またはワックスと混合)を含むことができる。
製剤は、活性化合物と有害的に反応しない助剤と混合することができる。このような添加剤には、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝液および/または着色物質、保存料、甘味剤または香味剤を含むことができる。組成物はまた所望の場合、無菌化することができる。
投与経路は、経口、経鼻、肺、口腔、皮下、皮内、経皮的または非経口、例えば、直腸、持効性製剤、皮下、静脈内、尿道内、筋内、鼻腔内、点眼液または軟膏などの、接着斑キナーゼの酵素活性を阻害する本発明の活性化合物を、適切または所望の作用部位に有効に輸送する任意な経路であってよく、経口経路が好ましい。
非経口投与のために、担体は滅菌水を典型的に含むが、溶解性を補助し、保存剤の役割を果たす他の成分もまた含めることができる。さらに、注射可能な懸濁剤をまた調製することができ、この場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。
局所投与のために、本発明の化合物は、軟膏またはクリームなどの無菌性の保湿基剤を使用して製剤することができる。
固体担体が経口投与のために使用される場合、調製品は、錠剤化され、粉末もしくはペレット形態で硬質ゼラチンカプセル中に入れることができ、またはトローチ剤もしくはロゼンジ剤の形態であってよい。液体担体が使用される場合、調製品は、シロップ剤、乳剤、軟質ゼラチンカプセル剤、あるいは注射可能な無菌液体(水性もしくは非水性の液体懸濁剤または溶液剤など)の形態であってよい。
注射可能な剤形には一般に、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して調製することができる水性懸濁剤または油性懸濁剤が含まれる。注射剤形は、溶媒または希釈剤と共に調製される、液相中または懸濁液の形態であってよい。許容される溶媒またはビヒクルには、滅菌水、リンゲル液、または等張の食塩水が含まれる。代わりに、無菌油は、溶媒または懸濁化剤として用いることができる。好ましくは、油または脂肪酸は、天然もしくは合成油、脂肪酸、モノ−、ジ−もしくはトリ−グリセリドを含めて不揮発性であ
る。
る。
製剤はまた、注射のために、上記のような適切な溶液との再構成に適した散剤であってよい。これらの例には、これらに限定されないが、凍結乾燥、回転乾燥もしくは噴霧乾燥した粉末、アモルファス粉末、顆粒、沈殿物、または微粒子が含まれる。製剤は、注射のために、安定剤、pH調節剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティー調節剤およびこれらの組合せを任意選択で含有することができる。化合物は、ボーラス注射または持続注入によるなどの注射による非経口投与のために製剤することができる。注射のための単位剤形は、アンプルまたは複数用量容器中に存在することがある。
本発明の製剤は、当技術分野で周知の手段を用いることによって、患者への投与の後で活性成分の急速、持続、または遅延放出を実現するように設計することができる。したがって、製剤はまた、制御放出または徐放のために製剤することができる。
本発明によって意図される組成物は、例えば、ミセルもしくはリポソーム、またはいくつかの他のカプセル化形態を含むことができ、あるいは持続放出形態で投与し、長期貯留および/または送達作用を実現することができる。したがって、製剤は、ペレットまたは円柱に圧縮し、筋肉内または皮下に蓄積注射として移植することができる。このような移植片は、シリコーンなどの公知の不活性な材料、および生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリドを用いることができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が含まれる。
調製品は、経鼻投与のために、エアロゾル用途のための液体担体、好ましくは水性担体に溶解または懸濁される、接着斑キナーゼの酵素活性を阻害する本発明の化合物を含有することができる。担体は、可溶化剤(例えば、プロピレングリコール)、界面活性剤、吸収促進剤(レシチン(ホスファチジルコリン)もしくはサイクロデキストリンなど)、または保存剤(パラベンなど)などの添加剤を含有することができる。
非経口用途のために特に適切なのは、注射可能な溶液剤または懸濁剤、好ましくは、ポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解した活性化合物を有する水溶液である。
タルクおよび/または炭水化物担体または結合剤または同様のものを有する錠剤、糖衣錠、またはカプセル剤は、経口適用に特に適している。錠剤、糖衣錠、またはカプセル剤のための好ましい担体には、ラクトース、コーンスターチ、および/またはジャガイモデンプンが含まれる。甘くしたビヒクルを用いることができる場合、シロップ剤またはエリキシル剤を使用することができる。
従来の錠剤化技術によって調製することができる典型的な錠剤は、以下を含有することができる。
経口投与のための典型的なカプセル剤は、本発明の化合物(250mg)、ラクトース(75mg)およびステアリン酸マグネシウム(15mg)を含有する。混合物を60メッシュ篩に通過させ、No.1ゼラチンカプセルに詰める。典型的な注射可能な調製品は、250mgの本発明の化合物をバイアル中へと無菌的に入れ、無菌的に凍結乾燥させ、密封することによって生成する。使用のために、バイアルの内容物を、2mLの無菌生理食塩水と混合し、注射可能な調製品を生成する。
本発明の化合物は、S1P1の作用によって媒介される異常な状態、例えば、多発性硬化症、移植片拒絶、および成人呼吸促迫症候群のこのような治療、予防、消失、緩和または寛解を必要としているヒトに投与することができる。
本発明の医薬組成物および化合物は一般に、約1μ/kg体重〜約1g/kg体重、好ましくは約5μ/kg体重〜約500mg/kg体重、さらに好ましくは約10μ/kg体重〜約250mg/kg体重、最も好ましくは約20μ/kg体重〜約100mg/kg体重の量で、投与単位(例えば、錠剤、カプセル剤など)の形態で投与することができる。個体に投与される本発明の医薬組成物および/または化合物の特定の量は、これらだけに限定されないが、所望の生物学的作用、個体の状態および化合物についての個体の耐性を含めたいくつかの要因によって決まることを当業者であれば理解するであろう。
本発明の化合物は、広範な投与量範囲に亘って有効である。例えば、成人したヒトの治療において、一日当たり約0.05〜約5000mg、好ましくは約1〜約2000mg、さらに好ましくは約2〜約2000mgの投与量を使用することができる。典型的な投与量は、一日当たり約10mg〜約1000mgである。患者のための投与計画の選択に当たって、より多くの投与量で始める必要があることが多く、状態が制御されているときに投与量を減少させる。正確な投与量は、化合物の活性、投与方法、望ましい治療、投与される形態、治療される対象、治療される対象の体重、ならびに担当する医師または獣医師の好みおよび経験によって決まる。本発明の化合物のS1P1アゴニスト生物活性は、EC50値として表すことができるS1P1の活性化を測定するインビトロアッセイ系の使用によって決定することができる。当技術分野で周知のように、本発明の阻害剤は、実施例に記載の方法によって決定することができる。
一般に、本発明の化合物は、単位用量毎に薬学的に許容される担体と合わせた約0.05mg〜約1000mgの活性成分を含む単位剤形に調剤される。
通常、経口、経鼻、肺または経皮的投与に適した剤形には、薬学的に許容される担体ま
たは希釈剤と混合した約125μg〜約1250mg、好ましくは約250μg〜約500mg、さらに好ましくは約2.5mg〜約250mgの化合物が含まれる。
たは希釈剤と混合した約125μg〜約1250mg、好ましくは約250μg〜約500mg、さらに好ましくは約2.5mg〜約250mgの化合物が含まれる。
剤形は、毎日または1日2回以上(毎日2回または3回など)で投与することができる。代わりに剤形は、処方する医師によって適切であることが見出された場合、一日おきまたは毎週などの、毎日より頻度が低く投与することができる。
本発明の実施形態はまた、活性薬理物質になる前に、投与によって代謝過程または他の生理的過程による化学変換を起こす、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。代謝過程または他の生理的過程による変換には、これらだけに限定されないが活性薬理物質へのプロドラッグの酵素的(例えば、特異的酵素的に触媒された)および非酵素的(例えば、一般または特定の酸または塩基によって誘発された)化学転換が含まれる。一般に、このようなプロドラッグは、インビボで本発明の化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の機能的誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば、Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載されている。
別の実施形態において、本発明の化合物を薬学的に許容される担体または希釈剤と共に製剤することを含めた、本明細書に記載されている化合物の組成物の作製方法を提供する。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体または希釈剤は、経口投与に適している。いくつかのこのような実施形態において、この方法には、組成物を錠剤またはカプセル剤に製剤するステップをさらに含めることができる。他の実施形態において、薬学的に許容される担体または希釈剤は、非経口投与に適している。いくつかのこのような実施形態において、この方法には、組成物を凍結乾燥し、凍結乾燥した調製品を形成させるステップがさらに含まれる。
本発明の化合物は、経口的に、同じ剤形中で、別々の経口剤形(例えば、順次にもしくは順次でなく)中で、あるいは注射によって一緒にまたは別々に(例えば、順次にもしくは順次でなく)投与することができる、i)1種もしくは複数の他のS1P1阻害剤、および/またはii)1種もしくは複数の他のタイプのタンパク質キナーゼ阻害剤、および/または1種もしくは複数の他のタイプの治療剤と組み合わせて、治療的に使用することができる。
したがって、別の実施形態において、本発明は、
a)本明細書に記載されているような本発明の化合物と、
b)i)本発明の他の化合物、
ii)S1P1の活性化が医学的に適応となる異常な状態、例えば、多発性硬化症、移植片拒絶、または成人呼吸促迫症候群の治療のために適した他の薬剤
を含む1種または複数の化合物と
を含む組合せを提供する。
a)本明細書に記載されているような本発明の化合物と、
b)i)本発明の他の化合物、
ii)S1P1の活性化が医学的に適応となる異常な状態、例えば、多発性硬化症、移植片拒絶、または成人呼吸促迫症候群の治療のために適した他の薬剤
を含む1種または複数の化合物と
を含む組合せを提供する。
本発明の組合せには、単一の製剤中の(a)および(b)からの化合物の混合物、ならびに別々の製剤としての(a)および(b)からの化合物が含まれる。本発明のいくつかの組合せは、キット中に別々の製剤としてパッケージすることができる。いくつかの実施形態において、(b)からの2種以上の化合物は、一緒に製剤し、一方本発明の化合物は、別々に製剤する。
該当する場合用いられる他の薬剤についての投与量および製剤は、参照により本明細書中に組み込まれているPhysicians' Desk Referenceの最新版に記載されている通りである。
治療方法
様々な実施形態において、本発明は、本発明の化合物によってS1P1などのスフィンゴシン−1−リン酸受容体のサブタイプを活性化またはアゴナイズする(すなわち、アゴニスト作用を有する、アゴニストとして作用させる)方法を提供する。この方法は、受容体を適切な濃度の本発明の化合物と接触させ、受容体の活性化をもたらすことが関与する。例えば、規制当局の許可のための論文投稿に関連する実験を受けている本発明の化合物のS1P受容体の活性化活性を決定するためのアッセイを行うことにおいて、接触はインビトロで起こしてもよい。
様々な実施形態において、本発明は、本発明の化合物によってS1P1などのスフィンゴシン−1−リン酸受容体のサブタイプを活性化またはアゴナイズする(すなわち、アゴニスト作用を有する、アゴニストとして作用させる)方法を提供する。この方法は、受容体を適切な濃度の本発明の化合物と接触させ、受容体の活性化をもたらすことが関与する。例えば、規制当局の許可のための論文投稿に関連する実験を受けている本発明の化合物のS1P受容体の活性化活性を決定するためのアッセイを行うことにおいて、接触はインビトロで起こしてもよい。
S1P1などのS1P受容体を活性化させる方法はまた、インビボで、すなわち、ヒト患者または試験動物などの哺乳動物の生体内で行うことができる。本発明の化合物は、上記のような経路の1つを介して、例えば、経口的に生物に供給することができ、または身体組織内に局所的に、例えば、生物内の腫瘍への注射によって提供することができる。本発明の化合物の存在下で、受容体の活性化が起こり、その作用を研究することができる。
本発明の実施形態は、S1P1などのS1P受容体の活性化が医学的に適応となる、患者における異常な状態を治療する方法を提供し、患者に対して有益な作用を生じさせる投与量、頻度、および期間で、本発明の化合物を患者に投与する。本発明の化合物は、任意の適切な手段によって投与することができ、その例を上記に記載する。
〔安定的に発現しているS1P1−GFP細胞におけるアゴニストが誘発する取込み、受容体のリン酸化および受容体のポリユビキチン化を研究するための実験手順〕
<材料>
S1Pは、Biomolから得た。S1P受容体アゴニストであるAFD−Rは、Brickman博士(Novartis Pharma)からの寄贈であった。抗GFP抗体(ab−1218およびab−6556)はAbcamから、抗ユビキチンP4D1抗体はSanta Cruzから、4〜12%トリス−グリシンNovex SDS−PAGEゲルはInvitrogenから、P32オルトホスフェートはPerkin−Elmerから得た。ウシ胎児血清(FBS)およびチャコール処理FBSはHyclone、および他の培養試薬はTSRI Supply Centerから得た(InvitrogenおよびGibco BRLにより供給)。
<材料>
S1Pは、Biomolから得た。S1P受容体アゴニストであるAFD−Rは、Brickman博士(Novartis Pharma)からの寄贈であった。抗GFP抗体(ab−1218およびab−6556)はAbcamから、抗ユビキチンP4D1抗体はSanta Cruzから、4〜12%トリス−グリシンNovex SDS−PAGEゲルはInvitrogenから、P32オルトホスフェートはPerkin−Elmerから得た。ウシ胎児血清(FBS)およびチャコール処理FBSはHyclone、および他の培養試薬はTSRI Supply Centerから得た(InvitrogenおよびGibco BRLにより供給)。
<細胞培養>
GFPタグを付けたヒトS1P1受容体(S1P1−GFP)を安定的に発現しているHEK−293細胞、および293−ベクター−GFP細胞は、Timothy Hla博士(Connecticut Health Science Center)からの寄贈であった。GlutaMAXを含有し、10%FBS、1%ペニシリン/ストレプトマイシン溶液を補充した高グルコース改変イーグル培地中に、細胞を維持し、500ug/mlのG418(Gibco BRL)によって選択した。
GFPタグを付けたヒトS1P1受容体(S1P1−GFP)を安定的に発現しているHEK−293細胞、および293−ベクター−GFP細胞は、Timothy Hla博士(Connecticut Health Science Center)からの寄贈であった。GlutaMAXを含有し、10%FBS、1%ペニシリン/ストレプトマイシン溶液を補充した高グルコース改変イーグル培地中に、細胞を維持し、500ug/mlのG418(Gibco BRL)によって選択した。
<リガンドが媒介するS1P1−GFP取込みについての顕微鏡画像研究>
ゼラチンコーティングしたカバーガラス中で増殖させた単一のS1P1−GFP細胞を使用して、リガンドが誘発するS1P1−GFP取込みを研究した。実験の開始前に、細胞をチャコール処理FBS(cs−FBS)培地中で一晩インキュベートし、その後の全てのインキュベーションは、15ug/mlのシクロヘキサミドを含有するcs−FBS培地中で行った。細胞をアゴニスト(またはビヒクル対照)と共に指示された時間インキュベートし、培地を除去し、PBSで洗浄することによって反応を終了させた。アンタゴニストW146による実験において、アンタゴニストまたはビヒクルは、アゴニストのインキュベーションの前に30〜45分間細胞に加えた。細胞を3.7%パラホルムアルデヒド中で10分間固定し、GelMount封入剤を使用してカバーガラス上に乗せた。
細胞をOlympus BX61スキャニング共焦点蛍光顕微鏡でスキャンした。GFPを検出するために、488nmの波長でアルゴンレーザーを使用することによって蛍光を励起させ、GFPについて吸収波長を510〜520nmについて検出した。Metamorphソフトウェアを使用して、ビヒクルに対するリガンドの顕微鏡写真を得て、リガンド刺激に続き大部分のGタンパク質共役受容体が採る特徴的なパターンである、取込みの小胞S1P1−GFPパターンの出現の有無について画像を(Photoshopで)評価した。
ゼラチンコーティングしたカバーガラス中で増殖させた単一のS1P1−GFP細胞を使用して、リガンドが誘発するS1P1−GFP取込みを研究した。実験の開始前に、細胞をチャコール処理FBS(cs−FBS)培地中で一晩インキュベートし、その後の全てのインキュベーションは、15ug/mlのシクロヘキサミドを含有するcs−FBS培地中で行った。細胞をアゴニスト(またはビヒクル対照)と共に指示された時間インキュベートし、培地を除去し、PBSで洗浄することによって反応を終了させた。アンタゴニストW146による実験において、アンタゴニストまたはビヒクルは、アゴニストのインキュベーションの前に30〜45分間細胞に加えた。細胞を3.7%パラホルムアルデヒド中で10分間固定し、GelMount封入剤を使用してカバーガラス上に乗せた。
細胞をOlympus BX61スキャニング共焦点蛍光顕微鏡でスキャンした。GFPを検出するために、488nmの波長でアルゴンレーザーを使用することによって蛍光を励起させ、GFPについて吸収波長を510〜520nmについて検出した。Metamorphソフトウェアを使用して、ビヒクルに対するリガンドの顕微鏡写真を得て、リガンド刺激に続き大部分のGタンパク質共役受容体が採る特徴的なパターンである、取込みの小胞S1P1−GFPパターンの出現の有無について画像を(Photoshopで)評価した。
<S1P1−GFPについての免疫沈降およびイムノブロッティングおよびリガンド刺激されたS1P1のポリユビキチン化>
S1P1−GFPへのポリユビキチン鎖のアゴニスト刺激された動員の作用を、抗GFP抗体による免疫沈降−イムノブロッティング実験によって分析した。細胞を35mmの皿に播種し、通常の増殖培地を使用して約95%コンフルエントまで増殖させた。増殖培地をcs−FBS培地に置き換え、細胞を一晩インキュベートした。薬物またはビヒクル(両方ともcs−FBS培地中で作製)を指示された時間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、単層を氷冷のPBS中で2度洗浄し、ライセートをRIPA緩衝液(50mMのトリス−HCl、pH7.5、150mMのNaCl、1mMのEDTA、1%Nonidet P−40、0.5%デオキシコール酸ナトリウム、0.1%SDS)、およびプロテアーゼ阻害剤(Complete錠、Roche)、および1mMのNaVO4、1mMのNaFおよび0.5MのB−グリセロール−ホスフェート中でのインキュベーションによって得た。細胞ライセートを遠心分離(10,000×g、15分)によって清澄化し、ライセート上清のタンパク質濃度をBCA(Pierce)法によって決定した。等量のライセート(0.5〜1mg)を、モノクローナルGFP抗体(400ugタンパク質毎に1ug抗体)と共に4Cで一晩インキュベートし、続いてタンパク質−Aセファロースビーズと共にインキュベートした(2時間、4C)。ビーズは、遠心分離(10,000×g、1分)および洗浄(プロテアーゼ阻害剤を有さないRIPA緩衝液:PBS(1:1)で3度、およびPBS中で2度)によって回収した。ビーズを2−メルカプトエタノールを含有する2X Laemli緩衝液に懸濁させ、10分間沸騰させ、ビーズ中のタンパク質をNovex、4〜12%トリス−グリシンゲル中のSDS−PAGEによって分離した。S1P1−GFP発現またはP4D1(1:200〜1:800)の検出のために、ゲルを続いてPVDF膜に移し、ポリクローナルGFP抗体(1:10,000)と共に一晩(4C)プローブし、S1P1−GFP−ポリユビキチン化複合体を検出した。西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗体を、ECL化学発光(Amersham Biosciences)によって可視化した。
S1P1−GFPへのポリユビキチン鎖のアゴニスト刺激された動員の作用を、抗GFP抗体による免疫沈降−イムノブロッティング実験によって分析した。細胞を35mmの皿に播種し、通常の増殖培地を使用して約95%コンフルエントまで増殖させた。増殖培地をcs−FBS培地に置き換え、細胞を一晩インキュベートした。薬物またはビヒクル(両方ともcs−FBS培地中で作製)を指示された時間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、単層を氷冷のPBS中で2度洗浄し、ライセートをRIPA緩衝液(50mMのトリス−HCl、pH7.5、150mMのNaCl、1mMのEDTA、1%Nonidet P−40、0.5%デオキシコール酸ナトリウム、0.1%SDS)、およびプロテアーゼ阻害剤(Complete錠、Roche)、および1mMのNaVO4、1mMのNaFおよび0.5MのB−グリセロール−ホスフェート中でのインキュベーションによって得た。細胞ライセートを遠心分離(10,000×g、15分)によって清澄化し、ライセート上清のタンパク質濃度をBCA(Pierce)法によって決定した。等量のライセート(0.5〜1mg)を、モノクローナルGFP抗体(400ugタンパク質毎に1ug抗体)と共に4Cで一晩インキュベートし、続いてタンパク質−Aセファロースビーズと共にインキュベートした(2時間、4C)。ビーズは、遠心分離(10,000×g、1分)および洗浄(プロテアーゼ阻害剤を有さないRIPA緩衝液:PBS(1:1)で3度、およびPBS中で2度)によって回収した。ビーズを2−メルカプトエタノールを含有する2X Laemli緩衝液に懸濁させ、10分間沸騰させ、ビーズ中のタンパク質をNovex、4〜12%トリス−グリシンゲル中のSDS−PAGEによって分離した。S1P1−GFP発現またはP4D1(1:200〜1:800)の検出のために、ゲルを続いてPVDF膜に移し、ポリクローナルGFP抗体(1:10,000)と共に一晩(4C)プローブし、S1P1−GFP−ポリユビキチン化複合体を検出した。西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗体を、ECL化学発光(Amersham Biosciences)によって可視化した。
<HEK293細胞中のS1P1−GFPのアゴニスト刺激されたリン酸化>
GFPタグを付けたヒトS1P1を安定的に発現している細胞を、P32オルトホスフェート(80μCi/ml、Perkin Elmer)で2時間代謝的に標識し、続いて指示された濃度で指示された時間37℃にてアゴニストと共にインキュベートした。アゴニストの除去およびPBS洗浄によってインキュベーションを終了させ、受容体を、等しいタンパク質量の細胞ライセートからのGFP抗体で免疫沈降させた。免疫沈降した受容体をSDS−PAGEによって分離し、アゴニスト刺激された受容体へのP32の組込みを、オートラジオグラフィー(−80C、24時間の曝露)によって評価した。
GFPタグを付けたヒトS1P1を安定的に発現している細胞を、P32オルトホスフェート(80μCi/ml、Perkin Elmer)で2時間代謝的に標識し、続いて指示された濃度で指示された時間37℃にてアゴニストと共にインキュベートした。アゴニストの除去およびPBS洗浄によってインキュベーションを終了させ、受容体を、等しいタンパク質量の細胞ライセートからのGFP抗体で免疫沈降させた。免疫沈降した受容体をSDS−PAGEによって分離し、アゴニスト刺激された受容体へのP32の組込みを、オートラジオグラフィー(−80C、24時間の曝露)によって評価した。
<S1P1−GFPの取込み、ユビキチン化およびリン酸化>
主要な最適化研究の過程において、化合物SR−917、化合物32、および化合物236を、いくつかの生物学的研究において徹底的に評価した。SR−917は、NIHのMolecular Libraries Small Molecule Repository(MLMSR)において示されたS1P1受容体の公知のアゴニストである。化合物IDは、976135である。それは、ChemBridge Screenin
g Libraryから市販されている。
主要な最適化研究の過程において、化合物SR−917、化合物32、および化合物236を、いくつかの生物学的研究において徹底的に評価した。SR−917は、NIHのMolecular Libraries Small Molecule Repository(MLMSR)において示されたS1P1受容体の公知のアゴニストである。化合物IDは、976135である。それは、ChemBridge Screenin
g Libraryから市販されている。
S1P1受容体のアゴニスト刺激は、受容体分解によって調整される。リガンド刺激は、受容体のリン酸化、取込み、ポリポリユビキチン化および分解を誘発する(Gonzalez-Cabrera, Hla et al. 2007)。AFD−RおよびS1Pと同様に、ハイスループットスク
リーニングによって同定された合成化合物(SR−917)による刺激は、S1P1−GFPの取込み、タンパク質リン酸化およびポリユビキチン化をもたらす。図1を参照されたい。
リーニングによって同定された合成化合物(SR−917)による刺激は、S1P1−GFPの取込み、タンパク質リン酸化およびポリユビキチン化をもたらす。図1を参照されたい。
化合物32は、5178による取込みおよびポリユビキチン化を強く誘発し、これらの作用は、S1P1アンタゴニストであるW146Rによって遮断される。図2を参照されたい。
一連の他の化合物のように、化合物236は、S1P1のポリユビキチン化を誘発する。図3を参照されたい。
S1PおよびS1P1特異的アゴニストであるSEW2897は、リンパ球減少を誘発することが観察された(Wei, Rosen et al. 2005)。経管栄養法によって送達されたSR−917および化合物32は、マウスにおいてリンパ球減少を誘発しなかった。化合物236は、経管栄養法により10mgpkでリンパ球減少を誘発した。図4を参照されたい。化合物236は、0.5mg/mLで水中にて可溶性であり、静脈内および腹腔内送達の両方は、リンパ球減少を誘発する(Sanna、Leaf)。
<薬物動態>
最初のマウス効力研究から(図5)、化合物236の5時間での血漿レベルは、395/87.6平均/SDであった。化合物236についての肝臓ミクロソーム中の安定性は、種依存的であった。ヒトミクロソームにおいて、化合物は非常に安定的であり、ラットでは中程度に安定的であった。全ては、NADPH依存的であった。1.8mg/mlの肝臓ミクロソームの存在下で、半減期(分)は、ヒトにおいて安定的、マウス50、ラット16である。
最初のマウス効力研究から(図5)、化合物236の5時間での血漿レベルは、395/87.6平均/SDであった。化合物236についての肝臓ミクロソーム中の安定性は、種依存的であった。ヒトミクロソームにおいて、化合物は非常に安定的であり、ラットでは中程度に安定的であった。全ては、NADPH依存的であった。1.8mg/mlの肝臓ミクロソームの存在下で、半減期(分)は、ヒトにおいて安定的、マウス50、ラット16である。
S1Pが媒介する活性化に必須であるS1P1極性アミノ酸は、化合物236によるS1P1受容体活性化に必要ではない。S1Pは、完全な活性化のためにリガンド結合ポケットの内側にあるいくつかの極性アミノ酸(R120、E121およびR292)を必要とする(Jo, Sanna et al. 2005)。残基R120、E121およびR29のS1P1極
性側鎖は、S1P1のホスフェートと塩橋を形成し、S1Pは、R120A、E121AおよびR292A変異体を最低限に活性化できるのみである。対照的に、野生型S1P1、ならびにR120A、E121AおよびR292A変異体S1P1受容体は、化合物236によって区別なく活性化される(図6)。
性側鎖は、S1P1のホスフェートと塩橋を形成し、S1Pは、R120A、E121AおよびR292A変異体を最低限に活性化できるのみである。対照的に、野生型S1P1、ならびにR120A、E121AおよびR292A変異体S1P1受容体は、化合物236によって区別なく活性化される(図6)。
下記の化合物を、本明細書に記載されているようなバイオアッセイにおいて合成および評価した。
<合成手順>
抽出のための溶媒:ACSグレード。反応のための溶媒:試薬グレード。試薬:他に断らない限り、Alfa Aesar、FisherおよびAldrichから、入手可能な最高品質。TLC:シリカゲル60F254アルミニウムプレート(whatman、タイプAl Sil G/UV、250μm層);UV吸収による可視化。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル60(0.40〜0.63mm、230〜440メッシ
ュ、EM Science)上で行った。NMR:1H:δ値、ppm(内部標準としてTMS);13C:δ値、ppm(内部標準としてTMS)
反応は、LC/MSによってモニターした。
抽出のための溶媒:ACSグレード。反応のための溶媒:試薬グレード。試薬:他に断らない限り、Alfa Aesar、FisherおよびAldrichから、入手可能な最高品質。TLC:シリカゲル60F254アルミニウムプレート(whatman、タイプAl Sil G/UV、250μm層);UV吸収による可視化。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル60(0.40〜0.63mm、230〜440メッシ
ュ、EM Science)上で行った。NMR:1H:δ値、ppm(内部標準としてTMS);13C:δ値、ppm(内部標準としてTMS)
反応は、LC/MSによってモニターした。
<アルデヒドを還元するための一般手順>
撹拌したアルデヒド(1.0当量、0.4M)およびシリカゲル(触媒作用)のエタノール懸濁液に、0℃でNaBH4(1/3当量)を加えた。反応物を室温に温め、2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をヘキサン/EtOAc(7:3)中でCCによって精製した。
撹拌したアルデヒド(1.0当量、0.4M)およびシリカゲル(触媒作用)のエタノール懸濁液に、0℃でNaBH4(1/3当量)を加えた。反応物を室温に温め、2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をヘキサン/EtOAc(7:3)中でCCによって精製した。
<アミドキシムを合成するための一般手順>
撹拌したヒドロキシルアミン塩酸塩(1.1当量)およびNa2CO3(1.1当量)のエタノール懸濁液に、相当するベンゾニトリル(1当量)を一度に加えた。混合物を6時間還流させ、続いてNH2OH・HCl(1.1当量)およびNa2CO3(1.1当量)を加え、反応物をさらに6時間還流させた。懸濁液を室温に冷却し、濾過した。固体をエタノールで洗浄し、有機相を減圧下で濃縮した。粗アミドキシムをEtOAc/ヘキサンから再結晶させ、それ以上精製することなく使用した。
撹拌したヒドロキシルアミン塩酸塩(1.1当量)およびNa2CO3(1.1当量)のエタノール懸濁液に、相当するベンゾニトリル(1当量)を一度に加えた。混合物を6時間還流させ、続いてNH2OH・HCl(1.1当量)およびNa2CO3(1.1当量)を加え、反応物をさらに6時間還流させた。懸濁液を室温に冷却し、濾過した。固体をエタノールで洗浄し、有機相を減圧下で濃縮した。粗アミドキシムをEtOAc/ヘキサンから再結晶させ、それ以上精製することなく使用した。
<オキサジアゾールを合成するための一般手順>
撹拌した3,4−ジエトキシ安息香酸(1当量、0.2M)のDMF溶液に、順次にHOBt(1.3当量)およびEDCI(1.3当量)を室温にて加えた。反応物を20分間撹拌し、続いて相当するアミドキシム(1.3当量、前のステップから)を一度に加えた。反応物を室温でさらに30分間撹拌し、次いで90〜95℃に8〜14時間加熱した。反応物を室温に冷却し、NaClの飽和溶液を使用して希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してC.C.によって精製し、ジアリールオキサジアゾールを中程度の収率で得た。
撹拌した3,4−ジエトキシ安息香酸(1当量、0.2M)のDMF溶液に、順次にHOBt(1.3当量)およびEDCI(1.3当量)を室温にて加えた。反応物を20分間撹拌し、続いて相当するアミドキシム(1.3当量、前のステップから)を一度に加えた。反応物を室温でさらに30分間撹拌し、次いで90〜95℃に8〜14時間加熱した。反応物を室温に冷却し、NaClの飽和溶液を使用して希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してC.C.によって精製し、ジアリールオキサジアゾールを中程度の収率で得た。
<アミンを合成するための一般手順>
撹拌したベンジルアルコール(1当量)およびピリジン(1.1当量)のCH2Cl2溶液に、0℃でSOCl2(1.1当量)を滴下で添加した。反応物を室温に温め、さらに1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。撹拌した粗クロリドのCH2Cl2溶液に、0℃でピロリジン(3当量)のCH2Cl2溶液を滴下で添加した。反応物を室温に温め、2時間撹拌した。有機相を水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。粗製物を減圧下で濃縮し、DCM/MeOH中でカラムクロマトグラフィーによって精製し、ピロリジン誘導体を良好な収率で得た。
撹拌したベンジルアルコール(1当量)およびピリジン(1.1当量)のCH2Cl2溶液に、0℃でSOCl2(1.1当量)を滴下で添加した。反応物を室温に温め、さらに1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。撹拌した粗クロリドのCH2Cl2溶液に、0℃でピロリジン(3当量)のCH2Cl2溶液を滴下で添加した。反応物を室温に温め、2時間撹拌した。有機相を水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。粗製物を減圧下で濃縮し、DCM/MeOH中でカラムクロマトグラフィーによって精製し、ピロリジン誘導体を良好な収率で得た。
<インドール誘導体の還元>
撹拌したインドールコア(1当量)の酢酸溶液に、13℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム(3当量)をゆっくりと加えた。反応物を13℃で2時間撹拌し、TLCによってモニターした。反応が完了した後、混合物を50%水酸化ナトリウムで中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2CO3上で乾燥させ、減圧下で除去した。インドリンコアを、CH2Cl2/MeOH(9:1)を使用してC.C.によって精製し、定量的収率を得た。
撹拌したインドールコア(1当量)の酢酸溶液に、13℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム(3当量)をゆっくりと加えた。反応物を13℃で2時間撹拌し、TLCによってモニターした。反応が完了した後、混合物を50%水酸化ナトリウムで中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2CO3上で乾燥させ、減圧下で除去した。インドリンコアを、CH2Cl2/MeOH(9:1)を使用してC.C.によって精製し、定量的収率を得た。
選択した化合物の分光分析データ
<4−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン>
ジオキサン(31.5mmol、8.87mL)中の冷たいHCl(4M)を、撹拌した3,4−ジエトキシベンゾニトリル(7.84mmol、1.5g)の無水MeOH(23.53mmol、954μl)および無水エーテル(4mL)溶液に加えた。反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで冷蔵庫(0〜5℃)中に48時間入れた。混合物にN2をバブリングし、HClを除去し、減圧下で濃縮した。粗製物に無水エーテルを加え、メチル3,4−ジエトキシベンズイミデートが薄オレンジ色の固体として63%収率(1.3g)で沈殿した。生成物はそれ以上精製することなく使用した。
ジオキサン(31.5mmol、8.87mL)中の冷たいHCl(4M)を、撹拌した3,4−ジエトキシベンゾニトリル(7.84mmol、1.5g)の無水MeOH(23.53mmol、954μl)および無水エーテル(4mL)溶液に加えた。反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで冷蔵庫(0〜5℃)中に48時間入れた。混合物にN2をバブリングし、HClを除去し、減圧下で濃縮した。粗製物に無水エーテルを加え、メチル3,4−ジエトキシベンズイミデートが薄オレンジ色の固体として63%収率(1.3g)で沈殿した。生成物はそれ以上精製することなく使用した。
撹拌したイミジン(0.5mmol、130mg)(1MのNa2CO3の溶液を使用して新たに遊離させ、エーテルで抽出)のアセトニトリル溶液に、ピリジン−4−カルボヒドラジド(0.55mmol、75.5mg)を加え、反応物を2時間還流させた。混合物を減圧下で濃縮し、粗製物を180℃で2時間加熱した。生成物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してC.C.によって精製し、生成物を固体として65%収率で得た。
<2−(3,4−ジエトキシフェニル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール(25)>
撹拌した3,4−ジエトキシ安息香酸(0.71mmol、150mg)のCH2Cl2溶液に、SOCl2を室温で加え、反応物を1.5時間還流させた。混合物を減圧下で濃縮した。
撹拌した3,4−ジエトキシ安息香酸(0.71mmol、150mg)のCH2Cl2溶液に、SOCl2を室温で加え、反応物を1.5時間還流させた。混合物を減圧下で濃縮した。
撹拌したNa2CO3(1.42mmol、150.52mg)およびピリジン−4−カルボヒドラジド(0.71mmol、97mg)のNMP(0.8mL)懸濁液に、3、4−ジエトキシベンゾイルクロリド(上記で調製)のNMP(0.8mL)溶液を加えた。反応物を室温で12時間撹拌し、20mLの冷たいH2Oに注ぎ、濾過した。沈殿した中間体を真空中で乾燥させた。固体をPOCl3(5mL)に加え、70〜72℃に6時間加熱した。溶液を氷水容器に注ぎ、NaOH(2M)の溶液で中和した。沈殿した生成物を濾過し、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してC.C.によって精製し、生成物を67%収率(150mg)で得た。
<3−(3,4−ジエトキシフェニル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール>
撹拌したトリエチルアミン(2当量)およびNH2OH・HCl(2当量)のエタノール溶液に、3,4−ジエトキシベンゾニトリル(1当量)を加え、反応物を一晩還流させた。反応物を減圧下で濃縮した。粗製物をAcOEtに溶解し、水で抽出した。有機部分を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物はそれ以上精製することなく使用した。
撹拌したトリエチルアミン(2当量)およびNH2OH・HCl(2当量)のエタノール溶液に、3,4−ジエトキシベンゾニトリル(1当量)を加え、反応物を一晩還流させた。反応物を減圧下で濃縮した。粗製物をAcOEtに溶解し、水で抽出した。有機部分を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物はそれ以上精製することなく使用した。
撹拌したイソニコチン酸(1当量)のDMF溶液(マイクロ波バイアル中)に、EDCI(1.3当量)およびHOBt(1.3当量)を加え、反応物を室温で5分間撹拌し、続いて上記で調製したアミドキシム(1.3当量)を加えた。反応物を室温でさらに10分間撹拌し、次いで170℃にて5分間マイクロ波中で加熱した。反応物をNaClの飽和溶液を使用して希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してC.C.によって精製し、オキサジアゾールを%収率で得た。
<1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリル>
撹拌した1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリル(1.0当量、0.4M)およびシリカゲル(触媒作用)のエタノール懸濁液に、0℃でNaBH4(1/3当量)を加えた。反応物を室温に温め、2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をヘキサン/EtOAc(5:5)中でCCによって精製し、1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリルを80%収率で得た。
撹拌した1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリル(1.0当量、0.4M)およびシリカゲル(触媒作用)のエタノール懸濁液に、0℃でNaBH4(1/3当量)を加えた。反応物を室温に温め、2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をヘキサン/EtOAc(5:5)中でCCによって精製し、1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリルを80%収率で得た。
<4−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン>
PCC(1.5当量)および粉末分子篩(3Å、PCCの重量の2分の1)の乾燥CH2Cl2懸濁液に、ベンジル型アルコール(1当量、前のステップで調製)を0℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣に、Et2O−EtOAc(1:1)を加え、スラリーを撹拌し、セライトのパッドで濾過した。残渣をEt2O−EtOAc(1:1)で4度洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、生成物をCCによって精製し、ケトンを70%収率で得た。
PCC(1.5当量)および粉末分子篩(3Å、PCCの重量の2分の1)の乾燥CH2Cl2懸濁液に、ベンジル型アルコール(1当量、前のステップで調製)を0℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣に、Et2O−EtOAc(1:1)を加え、スラリーを撹拌し、セライトのパッドで濾過した。残渣をEt2O−EtOAc(1:1)で4度洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、生成物をCCによって精製し、ケトンを70%収率で得た。
<アミノ化手順>
アルコール(1当量)の溶液を、0℃にてCH2Cl2中のSOCl2(1.1当量)およびピリジン(1.1当量)で処理した。反応物を室温で2時間撹拌した。反応物をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3(2×)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をDMFに溶解し、相当するアミン(2当量)およびDIPEA(2.0当量)で処理した。反応物を50℃で48時間撹拌した。反応物をH2Oで希釈し、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。生成物は、CH2Cl2/MeOH(9:1)を使用してC.C.によって精製し、アミノ−ジアリールオキサジアゾールを中程度の収率で得た。
アルコール(1当量)の溶液を、0℃にてCH2Cl2中のSOCl2(1.1当量)およびピリジン(1.1当量)で処理した。反応物を室温で2時間撹拌した。反応物をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3(2×)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をDMFに溶解し、相当するアミン(2当量)およびDIPEA(2.0当量)で処理した。反応物を50℃で48時間撹拌した。反応物をH2Oで希釈し、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。生成物は、CH2Cl2/MeOH(9:1)を使用してC.C.によって精製し、アミノ−ジアリールオキサジアゾールを中程度の収率で得た。
<2−(3,4−ジエトキシフェニル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール>
撹拌した3,4−ジエトキシ安息香酸(0.71mmol、150mg)のCH2Cl2溶液に、SOCl2を室温で加えた。反応物を1.5時間還流させ、混合物を減圧下で
濃縮し、3,4−ジエトキシベンゾイルクロリドを定量的に得た。撹拌したNa2CO3(1.42mmol、150.52mg)およびピリジン−4−カルボヒドラジド(0.71mmol、97mg)のNMP(0.8mL)懸濁液に、3、4−ジエトキシベンゾイルクロリドのNMP(0.8mL)溶液を加え、反応物を室温で12時間撹拌した。混合物を20mLの冷たいH2Oに注ぎ、濾過した。沈殿した中間体を真空中で乾燥させた。固体をPOCl3(5mL)に加え、70〜72℃に6時間加熱した。溶液を氷水容器に注ぎ、NaOH(2M)の溶液で中和した。沈殿した生成物を濾過し、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色の固体として67%収率(150mg)で得た。
撹拌した3,4−ジエトキシ安息香酸(0.71mmol、150mg)のCH2Cl2溶液に、SOCl2を室温で加えた。反応物を1.5時間還流させ、混合物を減圧下で
濃縮し、3,4−ジエトキシベンゾイルクロリドを定量的に得た。撹拌したNa2CO3(1.42mmol、150.52mg)およびピリジン−4−カルボヒドラジド(0.71mmol、97mg)のNMP(0.8mL)懸濁液に、3、4−ジエトキシベンゾイルクロリドのNMP(0.8mL)溶液を加え、反応物を室温で12時間撹拌した。混合物を20mLの冷たいH2Oに注ぎ、濾過した。沈殿した中間体を真空中で乾燥させた。固体をPOCl3(5mL)に加え、70〜72℃に6時間加熱した。溶液を氷水容器に注ぎ、NaOH(2M)の溶液で中和した。沈殿した生成物を濾過し、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色の固体として67%収率(150mg)で得た。
<4−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン>
ジオキサン(31.5mmol、8.87mL)中の冷たいHCl(4M)を、撹拌した3,4−ジエトキシベンゾニトリル(7.84mmol、1.5g)の無水MeOH(23.53mmol、954μl)および無水エーテル(4mL)溶液に加えた。反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで冷蔵庫(0〜5℃)に48時間入れた。混合物をN2でバブリングし、HClを除去し、減圧下で濃縮した。粗製物に、無水エーテルを加え、メチル3,4−ジエトキシベンゾイミデート塩が薄オレンジ色の固体として63%収率(1.3g)で沈殿した。生成物はそれ以上精製することなく使用した。撹拌したイミジン(0.5mmol、130mg)(1MのNa2CO3の溶液を使用してイミデート塩から新たに遊離させ、エーテルで抽出)のアセトニトリル溶液に、ピリジン−4−カルボヒドラジド(0.55mmol、75.5mg)を加え、反応物を2時間還流させた。混合物を減圧下で濃縮し、粗製物を180℃で2時間加熱した。生成物は、CΗ2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色の固体として65%収率(100mg、0.32mmol)で得た。
ジオキサン(31.5mmol、8.87mL)中の冷たいHCl(4M)を、撹拌した3,4−ジエトキシベンゾニトリル(7.84mmol、1.5g)の無水MeOH(23.53mmol、954μl)および無水エーテル(4mL)溶液に加えた。反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで冷蔵庫(0〜5℃)に48時間入れた。混合物をN2でバブリングし、HClを除去し、減圧下で濃縮した。粗製物に、無水エーテルを加え、メチル3,4−ジエトキシベンゾイミデート塩が薄オレンジ色の固体として63%収率(1.3g)で沈殿した。生成物はそれ以上精製することなく使用した。撹拌したイミジン(0.5mmol、130mg)(1MのNa2CO3の溶液を使用してイミデート塩から新たに遊離させ、エーテルで抽出)のアセトニトリル溶液に、ピリジン−4−カルボヒドラジド(0.55mmol、75.5mg)を加え、反応物を2時間還流させた。混合物を減圧下で濃縮し、粗製物を180℃で2時間加熱した。生成物は、CΗ2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色の固体として65%収率(100mg、0.32mmol)で得た。
<4−[5−(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−ピリジン>
丸底フラスコ中で、撹拌した3,4−ジエトキシ安息香酸(100mg、0.3673mmol)のDMF(1.8mL)溶液を、順次にHOBt(64mg、0.48mmol)およびEDCI(91mg、0.48mmol)で室温にて処理した。反応物を20分間撹拌し、続いてN’−ヒドロキシイソニコチンイミドアミド(66mg、0.48mmol)を一度に加えた。反応物を室温でさらに30分間撹拌し、次いで90〜95℃に10時間加熱した。反応物を室温に冷却し、NaClの飽和溶液で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を淡黄色の固体として56%収率(78mg)で得た。
丸底フラスコ中で、撹拌した3,4−ジエトキシ安息香酸(100mg、0.3673mmol)のDMF(1.8mL)溶液を、順次にHOBt(64mg、0.48mmol)およびEDCI(91mg、0.48mmol)で室温にて処理した。反応物を20分間撹拌し、続いてN’−ヒドロキシイソニコチンイミドアミド(66mg、0.48mmol)を一度に加えた。反応物を室温でさらに30分間撹拌し、次いで90〜95℃に10時間加熱した。反応物を室温に冷却し、NaClの飽和溶液で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を淡黄色の固体として56%収率(78mg)で得た。
<6−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)インドリン−2−オン>
2−オキソインドリン−4−カルボニトリル(500mg、3.16mmol)のエタノール溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(286mg、4.11mmol)および炭酸水素カリウム(411mg、4.11mmol)を注意深く加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて20時間還流させた。混合物を室温に冷却し、固体を濾過した。有機溶媒を減圧下で濃縮し、N’−ヒドロキシイミドアミドをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
2−オキソインドリン−4−カルボニトリル(500mg、3.16mmol)のエタノール溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(286mg、4.11mmol)および炭酸水素カリウム(411mg、4.11mmol)を注意深く加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて20時間還流させた。混合物を室温に冷却し、固体を濾過した。有機溶媒を減圧下で濃縮し、N’−ヒドロキシイミドアミドをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
撹拌した3,4−ジエトキシ安息香酸(73mg、0.35mmol)の1,4−ジオキサン溶液に、EDCI(87mg、0.45mmol)およびHOBt(62mg、0.45mmol)を加え、反応物を室温で20分撹拌した。反応物に、N’−ヒドロキシイミドアミド(87mg、0.45mmol)を加え、混合物を室温で30分間、続いて95℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、EtOAc(80ml)で希釈し、ブライン(2×30ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を淡黄色の固体として50%収率(64mg、0.175mmol)で得た。MS(EI)m/z:366(M+)
<5−(3,4−ジエトキシフェニル)−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール>
4−シアノ−7−アザインドール(1g、7mmol)のメタノール(30mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(632mg、9.1mmol)および炭酸ナトリウム(964mg、9.1mmol)を注意深く加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて6時間
還流させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩(632mg、9.1mmol)および炭酸ナトリウム(964mg、9.1mmol)を加え、反応物をさらに14時間還流させた。混合物を室温に冷却し、固体を濾過した。有機溶媒を減圧下で濃縮し、粗製物をエタノールから再結晶し、200mgのN’−ヒドロキシイミドアミドを得た。
4−シアノ−7−アザインドール(1g、7mmol)のメタノール(30mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(632mg、9.1mmol)および炭酸ナトリウム(964mg、9.1mmol)を注意深く加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて6時間
還流させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩(632mg、9.1mmol)および炭酸ナトリウム(964mg、9.1mmol)を加え、反応物をさらに14時間還流させた。混合物を室温に冷却し、固体を濾過した。有機溶媒を減圧下で濃縮し、粗製物をエタノールから再結晶し、200mgのN’−ヒドロキシイミドアミドを得た。
撹拌した3,4−ジエトキシ安息香酸(50mg、0.24mmol)のDMF溶液に、EDCI(59mg、0.31mmol)およびHOBt(41mg、0.31mmol)を加え、反応物を室温で20分撹拌した。反応物に、N’−ヒドロキシイミドアミド(54mg、0.31mmol)を加え、混合物を室温で30分間、続いて95℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、EtOAc(80ml)で希釈し、NaHCO3の飽和溶液(2×30ml)およびブライン(50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を茶色の固体として5%収率(4mg、0.01mmol)で得た。MS(EI)m/z:351(M+)
<3−(1H−インドール−5−イル)−5−(4−フェニル−5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール>
1H−インドール−5−カルボニトリル(2g、14.06mmol)のエタノール溶液に、還流させながら3つの等しい分量のヒドロキシルアミン塩酸塩(4.88g、70.3mmol)および炭酸水素カリウム(7.04g、70.3mmol)を加え、反応物を16時間還流させた。混合物を室温に冷却し、固体を濾過した。有機溶媒を減圧下で濃縮し、N’−ヒドロキシイミドアミドを、それ以上精製することなく次のステップで使用した。
1H−インドール−5−カルボニトリル(2g、14.06mmol)のエタノール溶液に、還流させながら3つの等しい分量のヒドロキシルアミン塩酸塩(4.88g、70.3mmol)および炭酸水素カリウム(7.04g、70.3mmol)を加え、反応物を16時間還流させた。混合物を室温に冷却し、固体を濾過した。有機溶媒を減圧下で濃縮し、N’−ヒドロキシイミドアミドを、それ以上精製することなく次のステップで使用した。
4−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−2−チオフェンカルボン酸の1,4−ジオキサン溶液に、窒素雰囲気下にてEDCI(125mg、0.65mmol)およびΗOBt(88mg、0.65mmol)を加えた。反応物を室温で30分間撹拌し、続いてN’−ヒドロキシイミドアミド(114mg、0.65mmol)を加え、反応物を室温でさらに30分間、続いて95℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。粗製物をEtOAc(80mL)で希釈し、NaHCO3の飽和溶液(2×50ml)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、91mg(46.7%)の生成物を得た。MS(EI)m/z:412(M+)。
<3−(インドリン−5−イル)−5−(4−フェニル−5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール>
撹拌した3−(1H−インドール−5−イル)−5−(4−フェニル−5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール(40mg、0.097mmol)の酢酸溶液に、12〜14℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム(19mg、0.29mmol)をゆっくりと加えた。添加の終わりに、反応物を18〜20℃に温め、2時間撹拌した。完了後、反応混合物を50%水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチル(50ml×2)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で除去した。粗インドリン化合物は、CH2Cl2/MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を84.3%収率(33.8mg、0.082mmol)で得た。MS(EI)m/z:414(M+)
撹拌した3−(1H−インドール−5−イル)−5−(4−フェニル−5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール(40mg、0.097mmol)の酢酸溶液に、12〜14℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム(19mg、0.29mmol)をゆっくりと加えた。添加の終わりに、反応物を18〜20℃に温め、2時間撹拌した。完了後、反応混合物を50%水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチル(50ml×2)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で除去した。粗インドリン化合物は、CH2Cl2/MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を84.3%収率(33.8mg、0.082mmol)で得た。MS(EI)m/z:414(M+)
<3−(3−メチルピリジン−4−イル)−5−(4−フェニル−5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール>
ヒドロキシルアミン塩酸塩(23.53g、339mmol)を水(120ml)に溶解し、炭酸水素カリウム(33.9g、3339mmol)を注意深く加えた。完全な溶液となるまで混合物をゆっくりと撹拌した。混合物を、3−メチルイソニコチノニトリル(2g、16.9mmol)のTHF(30mL)溶液に−25℃(氷メタノール浴)で加え、反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(80ml)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、ヘキサン/EtOAc(1:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、N’−ヒドロキシイミドアミドを47%収率(1.2g)で得た。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(23.53g、339mmol)を水(120ml)に溶解し、炭酸水素カリウム(33.9g、3339mmol)を注意深く加えた。完全な溶液となるまで混合物をゆっくりと撹拌した。混合物を、3−メチルイソニコチノニトリル(2g、16.9mmol)のTHF(30mL)溶液に−25℃(氷メタノール浴)で加え、反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(80ml)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、ヘキサン/EtOAc(1:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、N’−ヒドロキシイミドアミドを47%収率(1.2g)で得た。
4−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−2−チオフェンカルボン酸(200mg
、0.735mmol)のDMF溶液に、窒素雰囲気下にてEDCI(183mg、0.95mmol)およびHOBt(129mg、0.95mmol)を加えた。反応物を室温で30分間撹拌し、続いてN’−ヒドロキシイミドアミド(143mg、0.95mmol)を加え、反応物を室温で30分間、続いて95℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。粗製物をEtOAc(80mL)で希釈し、NaHCO3の飽和溶液(2×50ml)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、161mg(56.6%)の生成物を得た。MS(EI)m/z:412(M+)
、0.735mmol)のDMF溶液に、窒素雰囲気下にてEDCI(183mg、0.95mmol)およびHOBt(129mg、0.95mmol)を加えた。反応物を室温で30分間撹拌し、続いてN’−ヒドロキシイミドアミド(143mg、0.95mmol)を加え、反応物を室温で30分間、続いて95℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。粗製物をEtOAc(80mL)で希釈し、NaHCO3の飽和溶液(2×50ml)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、161mg(56.6%)の生成物を得た。MS(EI)m/z:412(M+)
<4−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オール>
撹拌した1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリル(5g、31.8mmol)およびシリカゲル(100mg)のエタノール(30mL)懸濁液に、0℃でNaBH4(400mg、10.6mmol)を加えた。反応物を室温まで温め、2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をヘキサン/EtOAc(5:5)中でカラムクロマトグラフィーによって精製し、1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリルを白色の固体として80%収率(4.04g、25.4mmol)で得た。
撹拌した1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリル(5g、31.8mmol)およびシリカゲル(100mg)のエタノール(30mL)懸濁液に、0℃でNaBH4(400mg、10.6mmol)を加えた。反応物を室温まで温め、2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をヘキサン/EtOAc(5:5)中でカラムクロマトグラフィーによって精製し、1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリルを白色の固体として80%収率(4.04g、25.4mmol)で得た。
撹拌した1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリル(3g、18.86mmol)のエタノール(100mL)溶液に、還流条件下で16時間に亘りヒドロキシルアミン塩酸塩(6.55g、94.3mmol)および炭酸カリウム(13.03g、94.3mmol)を等しい分量で注意深く加えた。混合物を室温に冷却し、固体を濾過した。有機溶媒を減圧下で濃縮し、粗製物をエタノールから再結晶し、2.5g(69%)のアミドキシムを得た。
マイクロ波バイアル中で、撹拌した3,4−ジエトキシ安息香酸(200mg、0.95mmol)のDMF溶液を、HOBt(168mg、1.24mmol)およびEDCI(237mg、1.24mmol)で室温にて処理した。反応物を20分間撹拌し、続いてアミドキシム(238mg、1.24mmol)を一度に加えた。反応物を室温でさ
らに30分間撹拌し、次いで開始剤中で130℃に35分間加熱した。反応物をNaClの飽和溶液を使用して希釈し、EtOAc(3×80ml)で抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色の固体として69%収率(208mg)で得た。
らに30分間撹拌し、次いで開始剤中で130℃に35分間加熱した。反応物をNaClの飽和溶液を使用して希釈し、EtOAc(3×80ml)で抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色の固体として69%収率(208mg)で得た。
<N1−((4−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)メチル)−N2,N2−ジエチルエタン−1,2−ジアミン>
撹拌した2−(ヒドロキシメチル)イソニコチノニトリル(570mg、4.25mmol)のエタノール(40mL)溶液に、16時間に亘りヒドロキシルアミン塩酸塩(1.37g、21.25mmol)および炭酸ナトリウム(2.25g、21.25mmol)を等しい分量で注意深く加えた。混合物を室温に冷却し、固体を濾過した。有機溶媒を減圧下で濃縮し、粗製物をエタノールから再結晶し、600mg(3.59mmol、84%)のアミドキシムを得た。
撹拌した2−(ヒドロキシメチル)イソニコチノニトリル(570mg、4.25mmol)のエタノール(40mL)溶液に、16時間に亘りヒドロキシルアミン塩酸塩(1.37g、21.25mmol)および炭酸ナトリウム(2.25g、21.25mmol)を等しい分量で注意深く加えた。混合物を室温に冷却し、固体を濾過した。有機溶媒を減圧下で濃縮し、粗製物をエタノールから再結晶し、600mg(3.59mmol、84%)のアミドキシムを得た。
マイクロ波バイアル中で、撹拌した3,4−ジエトキシ安息香酸(300mg、1.43mmol)のDMF溶液を、HOBt(250mg、1.85mmol)およびEDCI(354mg、1.85mmol)で室温にて処理した。反応物を20分間撹拌し、続いてアミドキシム(309mg、1.85mmol)を一度に加えた。反応物を室温でさらに30分間撹拌し、次いで開始剤中で130℃に35分間加熱した。反応物をNaClの飽和溶液を使用して希釈し、EtOAc(3×80ml)で抽出した。有機相を無水N
a2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、(4−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)メタノールを茶色の固体として71%収率(350mg)で得た。
a2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、(4−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)メタノールを茶色の固体として71%収率(350mg)で得た。
撹拌したピリジノール(20mg、0.059mmol)のDMSO(1ml)溶液に、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(36.3mg、0.176mmol)およびDMSO中の1.0Mの無水H3PO4(30μL、0.03mmol)を順次に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾過し、エーテル(10ml)および水(10ml)で洗浄した。水層をエーテル(3×20ml)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣は、CH2Cl2:MeOH(95:5)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、15mg(75%)のピリジンカルボキシアルデヒドを得た。MS(EI)m/z340(M+)。
撹拌したピリジンカルボキシアルデヒド(15mg、0.044mmol)のジクロロエタン溶液に、N’,N’−ジエチルエタン−1,2−ジアミン(19μl、0.13mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(11mg、0.05mmol)を加え、反応物を室温で4時間撹拌した。混合物をシリカゲル上に注ぎ、CH2Cl2:MeOH:Et3N(90:9.8:0.2)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、8mg(42%)の生成物を茶色の固体として得た。MS(EI)m/z440(M+)。
<2−(4−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)インドリン−1−イル)エタノール>
撹拌した3,4−ジエトキシ安息香酸(400mg、1.9mmol)のDMF溶液に、HOBt(330mg、2.5mmol)およびEDCI(474mg、2.5mmol)を室温で順次に加えた。反応物を20分間撹拌し、続いてN’−ヒドロキシ−1H−インドール−4−カルボキシイミドアミド(666mg、3.8mmol)を一度に加えた。反応物を室温でさらに30分間撹拌し、次いで90〜95℃で14時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Na2CO3の飽和溶液を使用して希釈し、EtOAc(100ml×3)で抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物110を50%収率(331mg)で得た。
撹拌した3,4−ジエトキシ安息香酸(400mg、1.9mmol)のDMF溶液に、HOBt(330mg、2.5mmol)およびEDCI(474mg、2.5mmol)を室温で順次に加えた。反応物を20分間撹拌し、続いてN’−ヒドロキシ−1H−インドール−4−カルボキシイミドアミド(666mg、3.8mmol)を一度に加えた。反応物を室温でさらに30分間撹拌し、次いで90〜95℃で14時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Na2CO3の飽和溶液を使用して希釈し、EtOAc(100ml×3)で抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物110を50%収率(331mg)で得た。
撹拌した従前の生成物110(260mg、0.74mmol)の酢酸溶液に、10〜15℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム(140mg、2.25mmol)をゆっくりと加えた。反応物を18〜20℃に温め、2時間撹拌した。完了後、反応混合物を50%水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチル(100ml×2)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で除去した。粗インドリン化合物は、CH2Cl2/MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジヒドロ化合物を80.5%収率(211mg、0.60mmol)で得た。
撹拌した従前のジヒドロ生成物(50mg、0.14mmol)のDMF(3ml)溶液に、炭酸カリウム(118mg、0.85mmol)および2−ブロモエタノール(20μl、0.28mmol)を加えた。反応物を60℃で48時間撹拌した。反応の終わりに、溶液を水(50ml)に注ぎ、混合物をEtOAc(3×50ml)で抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、35mg(63%)の生成物を茶色の固体として得た。
<2−(4−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)エタノール>
撹拌した化合物215(400mg、1.09mmol)のCH2Cl2溶液に、0℃でピリジン(89μl、1.1mmol)および塩化チオニル(81μl、1.1mmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌し、混合物を減圧下で濃縮した。粗製物をDMF(10ml)に希釈し、炭酸カリウム(290mg、2.1mmol)およびエタノールアミン(128μl、2.1mmol)を加え、反応物を60℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(100ml)に注ぎ、EtOAc(100ml×3)で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、312mg(70%収率)の生成物を白色の固体として得た。
撹拌した化合物215(400mg、1.09mmol)のCH2Cl2溶液に、0℃でピリジン(89μl、1.1mmol)および塩化チオニル(81μl、1.1mmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌し、混合物を減圧下で濃縮した。粗製物をDMF(10ml)に希釈し、炭酸カリウム(290mg、2.1mmol)およびエタノールアミン(128μl、2.1mmol)を加え、反応物を60℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(100ml)に注ぎ、EtOAc(100ml×3)で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、312mg(70%収率)の生成物を白色の固体として得た。
<N1−(4−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−N2,N2−ジエチルエタン−1,2−ジアミン>
撹拌した化合物215(40mg、0.109mmol)のCH2Cl2溶液に、0℃でピリジン(9μl、1.1mmol)および塩化チオニル(8μl、1.1mmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製物をDMF(1ml)に希釈し、炭酸カリウム(29mg、0.21mmol)およびN,N−ジエチルエチレンジアミン(30μl、0.21mmol)を加えた。反応物を60℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(100ml)に注ぎ、EtOAc(20ml×3)で抽出した。有機相をNa2CO3上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、65%(33mg)の生成物を茶色の固体として得た。MS(EI)m/z465(M+)。
撹拌した化合物215(40mg、0.109mmol)のCH2Cl2溶液に、0℃でピリジン(9μl、1.1mmol)および塩化チオニル(8μl、1.1mmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製物をDMF(1ml)に希釈し、炭酸カリウム(29mg、0.21mmol)およびN,N−ジエチルエチレンジアミン(30μl、0.21mmol)を加えた。反応物を60℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(100ml)に注ぎ、EtOAc(20ml×3)で抽出した。有機相をNa2CO3上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、65%(33mg)の生成物を茶色の固体として得た。MS(EI)m/z465(M+)。
<3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−5−(4−フェニル−5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール>
マイクロ波バイアル中で、撹拌した3,4−ジエトキシ安息香酸(100mg、0.367mmol)のDMF溶液を、HOBt(64mg、0.48mmol)およびEDCI(92mg、0.48mmol)で室温にて処理した。反応物を20分間撹拌し、続いてN’−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキシイミドアミド(
68mg、0.367mmol)を一度に加えた。反応物を室温でさらに30分間撹拌し、次いで開始剤中で130℃に35分間加熱した。反応物をNaHCO3の飽和溶液を使用して希釈し、EtOAc(3×80ml)で抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、40%収率(61mg)の生成物を茶色の固体として得た。MS(EI)m/z413(M+)。
マイクロ波バイアル中で、撹拌した3,4−ジエトキシ安息香酸(100mg、0.367mmol)のDMF溶液を、HOBt(64mg、0.48mmol)およびEDCI(92mg、0.48mmol)で室温にて処理した。反応物を20分間撹拌し、続いてN’−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキシイミドアミド(
68mg、0.367mmol)を一度に加えた。反応物を室温でさらに30分間撹拌し、次いで開始剤中で130℃に35分間加熱した。反応物をNaHCO3の飽和溶液を使用して希釈し、EtOAc(3×80ml)で抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、40%収率(61mg)の生成物を茶色の固体として得た。MS(EI)m/z413(M+)。
<3−(3,4−ジエトキシフェニル)−5−(ピリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール>
マイクロ波バイアル中で、撹拌したイソニコチン酸(200mg、1.62mmol)のDMF溶液を、HOBt(319mg、2.43mmol)およびEDCI(467mg、2.43mmol)で室温にて処理した。反応物を20分間撹拌し、続いて(Z)−3,4−ジエトキシ−N’−ヒドロキシベンズイミドアミド(436mg、1.94mmol)を一度に加えた。反応物を室温でさらに30分間撹拌し、次いで開始剤中で130℃に35分間加熱した。反応物をNaHCO3の飽和溶液を使用して希釈し、EtOAc(80ml×3)で抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、CH2Cl2:MeOH(95:5)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を26%収率(131mg)で薄茶色の固体として得た。
マイクロ波バイアル中で、撹拌したイソニコチン酸(200mg、1.62mmol)のDMF溶液を、HOBt(319mg、2.43mmol)およびEDCI(467mg、2.43mmol)で室温にて処理した。反応物を20分間撹拌し、続いて(Z)−3,4−ジエトキシ−N’−ヒドロキシベンズイミドアミド(436mg、1.94mmol)を一度に加えた。反応物を室温でさらに30分間撹拌し、次いで開始剤中で130℃に35分間加熱した。反応物をNaHCO3の飽和溶液を使用して希釈し、EtOAc(80ml×3)で抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、CH2Cl2:MeOH(95:5)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を26%収率(131mg)で薄茶色の固体として得た。
<2−(3,4−ジエトキシフェニル)−4−(ピリジン−4−イル)オキサゾール>
マイクロ波バイアル中で、2−ブロモ−1−(ピリジン−4−イル)エタノンヒドロブロミド(134mg、0.478mmol)および3,4−ジエトキシベンズアミド(100mg、0.478mmol)をDMF(5ml)に溶解し、反応物を170℃で40分間加熱した。反応混合物をNaHCO3の飽和溶液に注ぎ、EtOAc(50ml×3)で抽出した。合わせた有機相をNaClの飽和溶液(2×30ml)で洗浄し、減圧下で濃縮した。生成物は、CH2Cl2:MeOH(95:5)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、4mg(2.7%)の生成物を得た。MS(EI)m/z:311(M+)。
マイクロ波バイアル中で、2−ブロモ−1−(ピリジン−4−イル)エタノンヒドロブロミド(134mg、0.478mmol)および3,4−ジエトキシベンズアミド(100mg、0.478mmol)をDMF(5ml)に溶解し、反応物を170℃で40分間加熱した。反応混合物をNaHCO3の飽和溶液に注ぎ、EtOAc(50ml×3)で抽出した。合わせた有機相をNaClの飽和溶液(2×30ml)で洗浄し、減圧下で濃縮した。生成物は、CH2Cl2:MeOH(95:5)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、4mg(2.7%)の生成物を得た。MS(EI)m/z:311(M+)。
<2−(3,4−ジエトキシフェニル)−4−フェニルオキサゾール>
マイクロ波バイアル中で、2−ブロモ−1−フェニルエタノン(95mg、0.478mmol)および3,4−ジエトキシベンズアミド(100mg、0.478mmol)をDMF(5ml)に溶解し、反応物を170℃で40分間加熱した。反応混合物をNaHCO3の飽和溶液に注ぎ、EtOAc(50ml×3)で抽出した。合わせた有機相をNaClの飽和溶液(30ml×2)で洗浄し、減圧下で濃縮した。生成物は、CH2Cl2:MeOH(95:5)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、25mg(17%)の生成物を得た。MS(EI)m/z:310(M+)
マイクロ波バイアル中で、2−ブロモ−1−フェニルエタノン(95mg、0.478mmol)および3,4−ジエトキシベンズアミド(100mg、0.478mmol)をDMF(5ml)に溶解し、反応物を170℃で40分間加熱した。反応混合物をNaHCO3の飽和溶液に注ぎ、EtOAc(50ml×3)で抽出した。合わせた有機相をNaClの飽和溶液(30ml×2)で洗浄し、減圧下で濃縮した。生成物は、CH2Cl2:MeOH(95:5)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、25mg(17%)の生成物を得た。MS(EI)m/z:310(M+)
<4−(5−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オール>
マイクロ波バイアル中で、撹拌した4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(700mg、2.82mmol)のDMF溶液を、HOBt(495mg、3.67mmol)およびEDCI(702mg、3.67mmol)で室温にて処理した。反応物を20分間撹拌し、続いてN’,1−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボキシイミドアミド(650mg、3.38mmol)を一度に加えた。反応物を室温でさらに30分間撹拌し、次いで開始剤中で130℃に35分間加熱した。反応物をNaClの飽和溶液を使用して希釈し、EtOAc(100ml×3)で抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色の固体として68%収率(780mg)で得た。
マイクロ波バイアル中で、撹拌した4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(700mg、2.82mmol)のDMF溶液を、HOBt(495mg、3.67mmol)およびEDCI(702mg、3.67mmol)で室温にて処理した。反応物を20分間撹拌し、続いてN’,1−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボキシイミドアミド(650mg、3.38mmol)を一度に加えた。反応物を室温でさらに30分間撹拌し、次いで開始剤中で130℃に35分間加熱した。反応物をNaClの飽和溶液を使用して希釈し、EtOAc(100ml×3)で抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色の固体として68%収率(780mg)で得た。
<4−(5−(4−エトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オール>
マイクロ波バイアル中で、撹拌した4−エトキシ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(200mg、0.85mmol)のDMF溶液を、HOBt(151mg、1.11mmol)およびEDCI(212mg、1.11mmol)で室温にて処理した。反応物を20分間撹拌し、続いてN’,1−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボキシイミドアミド(213mg、1.11mmol)を一度に加えた。反応物を室温でさらに30分間撹拌し、次いで開始剤中で130℃に35分間加熱した。反応物をNaClの飽和溶液を使用して希釈し、EtOAc(80ml×3)で抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色の固体として51%収率(200mg)で得た。
マイクロ波バイアル中で、撹拌した4−エトキシ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(200mg、0.85mmol)のDMF溶液を、HOBt(151mg、1.11mmol)およびEDCI(212mg、1.11mmol)で室温にて処理した。反応物を20分間撹拌し、続いてN’,1−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボキシイミドアミド(213mg、1.11mmol)を一度に加えた。反応物を室温でさらに30分間撹拌し、次いで開始剤中で130℃に35分間加熱した。反応物をNaClの飽和溶液を使用して希釈し、EtOAc(80ml×3)で抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色の固体として51%収率(200mg)で得た。
<4−(5−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オール>
マイクロ波バイアル中で、撹拌した4−エトキシ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(200mg、0.97mmol)のDMF溶液を、HOBt(172mg、1.26mmol)およびEDCI(242mg、1.26mmol)で室温にて処理した。反応物を20分間撹拌し、続いてN’,1−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボキシイミドアミド(243mg、1.26mmol)を一度に加えた。反応物を室温でさらに30分間撹拌し、次いで開始剤中で130℃に35分間加熱した。反応物をNaClの飽和溶液を使用して希釈し、EtOAc(80ml×3)で抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、CΗ2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を淡黄色の固体として63%収率(229mg)で得た。
マイクロ波バイアル中で、撹拌した4−エトキシ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(200mg、0.97mmol)のDMF溶液を、HOBt(172mg、1.26mmol)およびEDCI(242mg、1.26mmol)で室温にて処理した。反応物を20分間撹拌し、続いてN’,1−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボキシイミドアミド(243mg、1.26mmol)を一度に加えた。反応物を室温でさらに30分間撹拌し、次いで開始剤中で130℃に35分間加熱した。反応物をNaClの飽和溶液を使用して希釈し、EtOAc(80ml×3)で抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、CΗ2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を淡黄色の固体として63%収率(229mg)で得た。
<2−エトキシ−5−(3−(1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル>
マイクロ波バイアル中で、撹拌した3−シアノ−4−エトキシ安息香酸(200mg、1.05mmol)のDMF溶液を、HOBt(185mg、1.36mmol)およびEDCI(260mg、1.36mmol)で室温にて処理した。反応物を20分間撹拌し、続いてN’,1−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボキシイミドアミド(261mg、1.36mmol)を一度に加えた。反応物を室温でさらに30分間撹拌し、次いで開始剤中で130℃に35分間加熱した。反応物をNaClの飽和溶液を使用して希釈し、EtOAc(80ml×3)で抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を淡黄色の固体として79%収率(274mg)で得た。
マイクロ波バイアル中で、撹拌した3−シアノ−4−エトキシ安息香酸(200mg、1.05mmol)のDMF溶液を、HOBt(185mg、1.36mmol)およびEDCI(260mg、1.36mmol)で室温にて処理した。反応物を20分間撹拌し、続いてN’,1−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボキシイミドアミド(261mg、1.36mmol)を一度に加えた。反応物を室温でさらに30分間撹拌し、次いで開始剤中で130℃に35分間加熱した。反応物をNaClの飽和溶液を使用して希釈し、EtOAc(80ml×3)で抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を淡黄色の固体として79%収率(274mg)で得た。
<2−(4−(5−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)エタノール>
撹拌した化合物259(75mg、0.185mmol)のCH2Cl2溶液に、0℃でピリジン(15μl、0.195mmol)および塩化チオニル(14μl、0.195mmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製物をDMF(1ml)に希釈し、DIPEA(161μl、0.927mmol)およびエタノールアミン(56μl、0.927mmol)を0℃で加えた。反応物を60℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(20ml×3)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、40%(18mg)の生成物を茶色の固体として得た。
撹拌した化合物259(75mg、0.185mmol)のCH2Cl2溶液に、0℃でピリジン(15μl、0.195mmol)および塩化チオニル(14μl、0.195mmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製物をDMF(1ml)に希釈し、DIPEA(161μl、0.927mmol)およびエタノールアミン(56μl、0.927mmol)を0℃で加えた。反応物を60℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(20ml×3)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、40%(18mg)の生成物を茶色の固体として得た。
<2−(4−(5−(4−エトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)エタノール>
撹拌した化合物260(154mg、0.394mmol)のCH2Cl2溶液に、0℃でピリジン(33μl、0.414mmol)および塩化チオニル(30μl、0.414mmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製物をDMF(2ml)に希釈し、DIPEA(360μl、2.07mmol)およびエタノールアミン(125μl、2.07mmol)を0℃で加えた。反応物を60℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(20ml×3)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、18%(31mg)の生成物を茶色の固体として得た。
撹拌した化合物260(154mg、0.394mmol)のCH2Cl2溶液に、0℃でピリジン(33μl、0.414mmol)および塩化チオニル(30μl、0.414mmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製物をDMF(2ml)に希釈し、DIPEA(360μl、2.07mmol)およびエタノールアミン(125μl、2.07mmol)を0℃で加えた。反応物を60℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(20ml×3)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、18%(31mg)の生成物を茶色の固体として得た。
<5−(3−(1−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル>
撹拌した化合物261(130mg、0.360mmol)のCH2Cl2溶液に、0℃でピリジン(30μl、0.378mmol)および塩化チオニル(27μl、0.378mmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製物をDMF(2ml)に希釈し、DIPEA(328μl、1.889mmol)およびエタノールアミン(114μl、1.889mmol)を0℃で加えた。反応物を60℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(20ml×3)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、23%(34mg)の生成物を薄茶色の固体として得た。
撹拌した化合物261(130mg、0.360mmol)のCH2Cl2溶液に、0℃でピリジン(30μl、0.378mmol)および塩化チオニル(27μl、0.378mmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製物をDMF(2ml)に希釈し、DIPEA(328μl、1.889mmol)およびエタノールアミン(114μl、1.889mmol)を0℃で加えた。反応物を60℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(20ml×3)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物は、CH2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、23%(34mg)の生成物を薄茶色の固体として得た。
<4−(5−(4−エトキシ−3−ニトロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オール>
マイクロ波バイアル中で、撹拌した4−エトキシ−3−ニトロ安息香酸(200mg、0.947mmol)のDMF溶液を、HOBt(167mg、1.231mmol)およびEDCI(236mg、1.231mmol)で室温にて処理した。反応物を20分間撹拌し、続いてN’,1−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボキシイミドアミド(200mg、1.04mmol)を一度に加えた。反応物を室温でさらに30分間撹拌し、次いで開始剤中で130℃に35分間加熱した。反応物をNaClの飽和溶液を使用して希釈し、EtOAc(80ml×3)で抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、CΗ2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を淡黄色の固体として40%収率(150mg)で得た。
化合物番号1〜271を有する特定の実施形態を通して示されたようなさらなる例示的な化合物は、下記に示すように調製および評価した。
マイクロ波バイアル中で、撹拌した4−エトキシ−3−ニトロ安息香酸(200mg、0.947mmol)のDMF溶液を、HOBt(167mg、1.231mmol)およびEDCI(236mg、1.231mmol)で室温にて処理した。反応物を20分間撹拌し、続いてN’,1−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボキシイミドアミド(200mg、1.04mmol)を一度に加えた。反応物を室温でさらに30分間撹拌し、次いで開始剤中で130℃に35分間加熱した。反応物をNaClの飽和溶液を使用して希釈し、EtOAc(80ml×3)で抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、CΗ2Cl2:MeOH(9:1)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を淡黄色の固体として40%収率(150mg)で得た。
化合物番号1〜271を有する特定の実施形態を通して示されたようなさらなる例示的な化合物は、下記に示すように調製および評価した。
本明細書において提供する合成手順を使用して、本発明の任意の化合物を調製することは通常の技術の範囲内である。当業者は、上記の引用文献およびS1P1阻害性生物活性の評価方法と合わせて、当業者の知識を使用して、このように調製された任意の化合物の、S1P1を阻害する上でのその有効性について、S1P3などの他の受容体のサブタイプの存在下でのS1P1の選択的阻害について、およびS1P1阻害をインビボで示すセルベースバイオアッセイにおける有効性について評価することができる。したがって、下記に提供する請求項の全ての範囲は、本明細書における開示によって可能となる。
[参照文献]
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Mulgaonkar, S.; Gonwa, T. A.; Skerjanec, A.; Schmouder, R. L.; Chodoff, L. Transplantation 2003, 7, 1079-1084.
4. Yan L.; Huo P.; Hale J.; Mills S. G.; Hajdu R.; Keohane C. A.; Rosenbach M. J.; Milligan J. A.; Shei G.; Chrebet G.; Bergstrom J.; Card D.; Mandala S. M. Bioorg Med Chem Lett 2006, 16, 3684-3687.
5. Li Z.; Chen W.; Hale J.; Lynch C. L.; Mills S. G.; Hajdu R.; Keohane C. A.; Rosenbach M. J.; Milligan J. A.; Shei G.; Chrebet G.; Parent S. A.; Bergstrom J.;
Card D.; Forrest M.; Quackenbush E. J.; Wickham L. A.; Vargas H.; Evans R. M.; Rosen H.; Mandala S. J Med Chem 2005, 48, 6169-6173.
6. Hale J. J.; Lynch C. L.; Neway W.; Mills S. G.; Hajdu R.; Keohane C. A.; Rosenbach M. J.; Milligan J. A.; Shei G.; Parent S. A.; Chrebet G.; Bergstrom J.; Card D.; Ferrer M.; Hodder P.; Strulovici B.; Rosen H.; Mandala S. J Med Chem 2004, 47, 6662-5.
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Claims (87)
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、水和物、もしくは溶媒和物
点線は、単結合または二重結合が存在できることを示し、ただし、A1、A2、およびA3を含む環中に2つの二重結合および3つの単結合が存在し、
A1、A2、およびA3は、各々独立に、CもしくはOであり、またはNであり、Nは二重結合および単結合によって2個の隣接する環原子に結合しているか、またはNRであり(Rは、Hもしくは(C1〜C6)アルキルである)、NRであるときNは2つの単結合によって2個の隣接する環原子に結合しており、ただし、A1、A2、およびA3の1個以下は、Cであり、A1、A2、およびA3の少なくとも1つは、NまたはNRであり、ただし、A1、A2、およびA3の1つのみは、Oであり、
L1およびL2は、各々独立に、結合;(CHR’)n(式中、R’は、Hもしくは(C1〜C6)アルキルであり、nは、1、2、もしくは3である);またはヘテロアリール(チオフェニル、フェニル、フラニル、もしくはベンゾチオフェニルからなる群から選択され、このようなヘテロアリールは、0〜3個のJで置換されている)であり、
Jは、出現するごとに独立に、F、Cl、Br、I、OR’、OC(O)N(R’)2、CN、CF3、OCF3、CHF2、NO2、R’、O、S、C(O)、S(O)、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、N(R’)2、N(R’)CH2CH2OR’、SR’、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、SO3R’、C(O)R’、C(O)C(O)R’、C(O)CH2C(O)R’、C(S)R’、C(O)OR’、OC(O)R’、OC(O)OR’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、C(S)N(R’)2、(CH2)0〜2NHC(O)R’、(CH2)0〜2N(R’)2、(CH2)0〜2N(R’)N(R’)2、N(R’)N(R’)C(O)R’、N(R’)N(R’)C(O)OR’、N(R’)N(R’)CON(R’)2、N(R’)SO2R’、N(R’)SO2N(R’)2、N(R’)C(O)OR’、N(R’)C(O)R’、N(R’)N(R’)、N(R’)C(S)R’、N(R’)C(O)N(R’)2、N(R’)C(S)N(R’)2、N(COR’)COR’、N(OR’)R’、C(=NH)N(R’)2、C(O)N(OR’)R’、またはC(=NOR’)R’であり、2個のJ基は一緒になって、環を形成してもよく、R’は、出現するごとに独立に、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、0〜3個のJで置換されており、または2個のR’基は、それらが結合している窒素原子もしくは2個の隣接する窒素原子と一緒になって、0〜3個のJで置
換されており、O、N、S、S(O)およびS(O)2からなる群から選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を任意選択でさらに含む、(C3〜C8)ヘテロシクリルを一緒に形成してもよく、
R5は、単環式もしくは二環式のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、それらの各々は、0〜5個のJで置換されており、任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、1つもしくは複数のさらなるシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール環(これらのいずれも、単環式、二環式もしくは多環式の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族であってよく、これらのいずれも、0〜5個のJで置換されている)と縮合、架橋、またはスピロ結合していてもよく、
R6は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立に、J、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ハロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、OR3(式中、R3は、Hもしくは(C1〜C6)アルキルを含む)、あるいはNR4 2(式中、各R4は、独立に、Hもしくは(C1〜C6)アルキルを含み、または2個のR4基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、S、S(O)およびS(O)2からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択でさらに含む(C3〜C8)ヘテロシクリルを形成し、またはR4は、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、または任意選択で置換されているヘテロアリールである)で一置換または多置換されており、
任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、R3、R4、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、Jでさらに置換されていてもよく、
ただし、(i)、(ii)、(iii)または(iv)が適用され、
(i)L1は、結合または(CHR’)nであり、R5は、0〜5個のJで任意選択で置換されている二環式環部分であり、前記二環式環部分は、a−iからa−xxviiiの任意の1つであり、波線は、結合点を示し、
(ii)L1およびL2は、各々独立に、結合または(CHR’)nであり、R5は、0〜3個のJ1で任意選択で置換されている6員ヘテロアリール環部分であり、J1は、
OR’、CF3、Cl、Br、F、CN、O(C1〜C6)アルコキシ、O(C1〜C6)シクロアルコキシ、アルキル、またはN(R’)2であり、前記6員ヘテロアリール環部分は、b−iからb−xiiiの任意の1つであり、波線は、結合点を示し、
(iv)L1は、結合または(CHR’)nであり、L2は、結合または(CHR’)nまたは0〜5個のJで置換されているフェニルであり、R5およびR6は、独立に、0〜5回出現するJで各々が任意選択で置換されているフェニルまたはヘテロアリールから選択され、ただし、L2が結合であり、R5およびR6が両方ともフェニルである場合、R5は、4−CN、3−アルキル−NHR’、3−アルキル−OR’、4−アルキル−OR’、または2,3−ジアルキルの少なくとも1つで置換されており、R6は、少なくと
も4−OR’で置換されており、
ただし、(ii)、(iii)、または(iv)が適用されるとき、式(I)の化合物は、下記
- L2が結合である、請求項1に記載の化合物。
- A1およびA3がNであり、A2がOである、請求項1に記載の化合物。
- A2およびA3がNであり、A1がOであり、またはA1およびA2がNであり、A3がOである、請求項1に記載の化合物。
- A1およびA2がNであり、A3がNRである、請求項1に記載の化合物。
- A1がCであり、A2がNであり、A3がOである、請求項1に記載の化合物。
- A1がOであり、A2がNであり、A3がCである、請求項1に記載の化合物。
- L1およびL2が、各々独立に、結合または(CHR’)nであり、R5もしくはR6、または両方が、ヘテロアリール環を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- R5またはR6の少なくとも1つのヘテロアリール環が、ピリジニルもしくはピリジニルN−オキシド、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フリル、ベンゾフリル、インドリル、インドリニル、ピペリジニル、キノリル、またはイソキノリルであり、任意のヘテロアリールが、0〜5個のJで置換されている、請求項8に記載の化合物。
- 任意のヘテロアリールが、0〜5個のR’、F、Cl、Br、I、OR’、CF3、OCF3、CHF2、またはSO2N(R’)2で置換されている、請求項9に記載の化合物。
- L1およびL2が、各々独立に、結合または(CHR’)nであり、R5もしくはR6、または両方が、二環式炭素環を含み、前記二環式炭素環が、0〜5個のJで置換されている、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- 任意の二環式炭素環が、0〜5個のR’、F、Cl、Br、I、OR’、CF3、OCF3、CHF2、またはSO2N(R’)2で置換されている、請求項11に記載の化合物。
- L1が、結合であり、R5が、0〜5個のJで置換されている二環式環部分であり、前記二環式環部分が、a−iからa−xxviiiの任意の1つであり、波線が、結合点を示し、
- L1およびL2が、各々結合であり、R5が、0〜3回出現するJ1で置換されている6員ヘテロアリール環部分であり、J1は、OR’、CF3、Cl、Br、F、CN、O(C1〜C6)アルコキシ、O(C1〜C6)シクロアルコキシ、アルキル、N(R’)2からなる群から選択され、R5の任意選択で置換されている6員ヘテロアリール環部分が、b−iからb−xiiiの任意の1つであり、
- L1が、結合であり、L2が、c−iまたはc−iiであり、波線が、結合点を示し、
- L1が、結合であり、L2が、結合、または0〜5個のJで置換されているフェニルであり、R5およびR6が、独立に、各々が0〜5個のJで置換されているフェニルまたはヘテロアリールから選択され、ただし、L2が結合であり、R5およびR6が両方ともフェニルである場合、R5は、4−CN、3−アルキル−N(R’)2、3−アルキル−OR’、4−アルキル−OR’、または2,3−ジアルキルの少なくとも1つで置換されており、R6は、少なくとも4−OR’で置換されている、請求項1または3から7のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記任意選択で置換されている二環式環部分が、a−iからa−viiiの任意の1つであり、
- 0〜5個のJでさらに置換されている式I−Bを有する、請求項17に記載の化合物。
- 0〜5個のJでさらに置換されている式I−Cを有する、請求項18に記載の化合物。
- 式I−Dを有し、かつ0〜5個のJでさらに置換されており、R7およびR8が、各々独立に、H、OR’、OC(O)N(R’)2、N(R’)N(R’)2、N(R’)CH2CH2OR’、CN、CHF2、CF3、OCF3、NO2、R’、=O、=S、C(O)、S(O)、N(R’)2、SR’、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、SO3R’、もしくはC(O)R’であり、またはR7およびR8が、一緒になって=O、=NR’、もしくは=N(R’)CH2CH2OR’である、請求項19に記載の化合物。
- 式I−Fを有し、
R7およびR8は、各々独立に、H、OR’’、N(R’’)2、およびSR’’から選択され、
R’’は、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のこのようなアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、0〜3個のJで置換されており、
Xは、F、Cl、Br、I、CHF2、CN、CF3、NO2、またはOR’であり、
Yは、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のこのようなアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、0〜3個のJで置換されている、請求項20に記載の化合物。 -
- 前記二環式環部分が、a−ixからa−xvの任意の1つであり、
-
- 前記任意選択で置換されている二環式環部分が、a−xviからa−xxvの任意の1
つであり、
-
- R5の任意選択で置換されている6員ヘテロアリール環部分が、b−iからb−vの任意の1つであり、
-
-
-
- 下記
-
- 請求項1に記載の化合物と適切な賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物と第2の薬剤とを含む医薬品の組合せ。
- 前記第2の薬剤が、多発性硬化症、移植片拒絶、または成人呼吸促迫症候群の治療のために医学的に適応となる、請求項34に記載の組合せ。
- 式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、水和物、もしくは溶媒和物を含む、スフィンゴシン−1−リン酸受容体のサブタイプ1の活性化または阻害が医学的に適応となる障害または異常な状態の治療のために適した薬剤の調製のための化合物の使用
点線は、単結合または二重結合が存在できることを示し、ただし、A1、A2、およびA3を含む環中に2つの二重結合および3つの単結合が存在し、
A1、A2、およびA3は、各々独立に、CもしくはOであり、またはNであり、Nは二重結合および単結合によって2個の隣接する環原子に結合しているか、またはNRであり(Rは、Hもしくは(C1〜C6)アルキルである)、NRであるときNは2つの単結合によって2個の隣接する環原子に結合しており、ただし、A1、A2、およびA3の1個以下は、Cであり、A1、A2、およびA3の少なくとも1つは、NまたはNRであり
、ただし、A1、A2、およびA3の1つのみは、Oであり、
L1およびL2は、各々独立に、結合;(CHR’)n(式中、R’は、Hもしくは(C1〜C6)アルキルであり、nは、1、2、もしくは3である);またはヘテロアリール(チオフェニル、フェニル、フラニル、もしくはベンゾチオフェニルからなる群から選択され、このようなヘテロアリールは、0〜3個のJで置換されている)であり、
Jは、出現するごとに独立に、F、Cl、Br、I、OR’、OC(O)N(R’)2、CN、CF3、OCF3、CHF2、NO2、R’、O、S、C(O)、S(O)、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、N(R’)2、N(R’)CH2CH2OR’、SR’、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、SO3R’、C(O)R’、C(O)C(O)R’、C(O)CH2C(O)R’、C(S)R’、C(O)OR’、OC(O)R’、OC(O)OR’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、C(S)N(R’)2、(CH2)0〜2NHC(O)R’、(CH2)0〜2N(R’)2、(CH2)0〜2N(R’)N(R’)2、N(R’)N(R’)C(O)R’、N(R’)N(R’)C(O)OR’、N(R’)N(R’)CON(R’)2、N(R’)SO2R’、N(R’)SO2N(R’)2、N(R’)C(O)OR’、N(R’)C(O)R’、N(R’)N(R’)、N(R’)C(S)R’、N(R’)C(O)N(R’)2、N(R’)C(S)N(R’)2、N(COR’)COR’、N(OR’)R’、C(=NH)N(R’)2、C(O)N(OR’)R’、またはC(=NOR’)R’であり、2個のJ基は一緒になって、環を形成してもよく、R’は、出現するごとに独立に、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、0〜3個のJで置換されており、または2個のR’基は、それらが結合している窒素原子もしくは2個の隣接する窒素原子と一緒になって、0〜3個のJで置換されており、O、N、S、S(O)およびS(O)2からなる群から選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を任意選択でさらに含む、(C3〜C8)ヘテロシクリルを一緒に形成してもよく、
R5は、単環式もしくは二環式のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、それらの各々は、0〜5個のJで置換されており、任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、1つもしくは複数のさらなるシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール環(これらのいずれも、単環式、二環式もしくは多環式の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族であってよく、これらのいずれも、0〜5個のJで置換されている)と縮合、架橋、またはスピロ結合していてもよく、
R6は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立に、J、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ハロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、OR3(式中、R3は、Hもしくは(C1〜C6)アルキルを含む)、あるいはNR4 2(式中、各R4は、独立に、Hもしくは(C1〜C6)アルキルを含み、または2個のR4基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、S、S(O)およびS(O)2からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択でさらに含む(C3〜C8)ヘテロシクリルを形成し、またはR4は、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、または任意選択で置換されているヘテロアリールである)で一置換または多置換されており、
任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、R3、R4、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、Jでさらに置換されていてもよく、
ただし、(i)、(ii)、(iii)または(iv)が適用され、
(i)L1は、結合または(CHR’)nであり、R5は、0〜5個のJで任意選択で置換されている二環式環部分であり、前記二環式環部分は、a−iからa−xxviiiの任意の1つであり、波線は、結合点を示し、
(ii)L1およびL2は、各々独立に、結合または(CHR’)nであり、R5は、0〜3個のJ1で任意選択で置換されている6員ヘテロアリール環部分であり、J1は、OR’、CF3、Cl、Br、F、CN、O(C1〜C6)アルコキシ、O(C1〜C6)シクロアルコキシ、アルキル、またはN(R’)2であり、前記6員ヘテロアリール環部分は、b−iからb−xiiiの任意の1つであり、波線は、結合点を示し、
(iv)L1は、結合または(CHR’)nであり、L2は、結合または(CHR’)nまたは0〜5個のJで置換されているフェニルであり、R5およびR6は、独立に、0
〜5回出現するJで各々が任意選択で置換されているフェニルまたはヘテロアリールから選択され、ただし、L2が結合であり、R5およびR6が両方ともフェニルである場合、R5は、4−CN、3−アルキル−NHR’、3−アルキル−OR’、4−アルキル−OR’、または2,3−ジアルキルの少なくとも1つで置換されており、R6は、少なくとも4−OR’で置換されており、
ただし、(ii)、(iii)、または(iv)が適用されるとき、式(I)の化合物は、下記
- L2が結合である、請求項36に記載の使用。
- A1およびA3がNであり、A2がOである、請求項36に記載の使用。
- A2およびA3がNであり、A1がOであり、またはA1およびA2がNであり、A3がOである、請求項36に記載の使用。
- A1およびA2がNであり、A3がNRである、請求項36に記載の使用。
- A1がCであり、A2がNであり、A3がOである、請求項36に記載の使用。
- A1がOであり、A2がNであり、A3がCである、請求項36に記載の使用。
- L1およびL2が、各々独立に、結合または(CHR’)nであり、R5もしくはR6、または両方が、ヘテロアリール環を含む、請求項36から42のいずれか一項に記載の使用。
- R5またはR6の少なくとも1つのヘテロアリール環が、ピリジニルもしくはピリジニルN−オキシド、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フリル、ベンゾフリル、インドリル、インドリニル、ピペリジニル、キノリル、またはイソキノリルであり、任意のヘテロアリールが、0〜5個のJで置換されている、請求項43に記載の使用。
- 任意のヘテロアリールが、0〜5個のR’、F、Cl、Br、I、OR’、CF3、OCF3、CHF2、またはSO2N(R’)2で置換されている、請求項44に記載の使用。
- L1およびL2が、各々独立に、結合または(CHR’)nであり、R5もしくはR6、または両方が、二環式炭素環を含み、前記二環式炭素環が、0〜5個のJで置換されている、請求項36から42のいずれか一項に記載の使用。
- 任意の二環式炭素環が、0〜5個のR’、F、Cl、Br、I、OR’、CF3、OCF3、CHF2、またはSO2N(R’)2で置換されている、請求項46に記載の使用。
- L1が、結合であり、R5が、0〜5個のJで置換されている二環式環部分であり、前記二環式環部分が、a−iからa−xxviiiの任意の1つであり、波線が、結合点を示し、
- L1およびL2が、各々結合であり、R5が、0〜3回出現するJ1で置換されている6員ヘテロアリール環部分であり、J1は、OR’、CF3、Cl、Br、F、CN、O(C1〜C6)アルコキシ、O(C1〜C6)シクロアルコキシ、アルキル、N(R’)2からなる群から選択され、R5の任意選択で置換されている6員ヘテロアリール環部分が、b−iからb−xiiiの任意の1つであり、
- L1が結合であり、L2が、c−iまたはc−iiであり、波線が、結合点を示し、
- L1が、結合であり、L2が、結合、または0〜5個のJで置換されているフェニルであり、R5およびR6が、独立に、各々が0〜5個のJで置換されているフェニルまたはヘテロアリールから選択され、ただし、L2が結合であり、R5およびR6が両方ともフェニルである場合、R5は、4−CN、3−アルキル−N(R’)2、3−アルキル−O
R’、4−アルキル−OR’、または2,3−ジアルキルの少なくとも1つで置換されており、R6は、少なくとも4−OR’で置換されている、請求項36または38から42のいずれか一項に記載の使用。 - 前記任意選択で置換されている二環式環部分が、a−iからa−viiiの任意の1つであり、
- 0〜5個のJでさらに置換されている式I−Bを有する、請求項42に記載の使用。
- 0〜5個のJでさらに置換されている式I−Cを有する、請求項53に記載の使用。
- 式I−Dを有し、かつ0〜5個のJでさらに置換されており、R7およびR8が、各々独立に、H、OR’、OC(O)N(R’)2、N(R’)N(R’)2、N(R’)CH2CH2OR’、CN、CHF2、CF3、OCF3、NO2、R’、=O、=S、C(O)、S(O)、N(R’)2、SR’、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、SO3R’、もしくはC(O)R’であり、またはR7およびR8が、一緒になって=O、=NR’、もしくは=N(R’)CH2CH2OR’である、請求項54に記載の使用。
- 前記化合物が、式I−Fを有し、
R7およびR8は、各々独立に、H、OR’’、N(R’’)2、およびSR’’から選択され、
R’’は、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のこのようなアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、0〜3個のJで置換されており、
Xは、F、Cl、Br、I、CHF2、CN、CF3、NO2、またはOR’であり、
Yは、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のこのようなアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、0〜3個のJで置換されている、請求項55に記載の使用。 - 前記化合物が、下記
- スフィンゴシン−1−リン酸受容体のサブタイプ1を、有効量の式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、水和物、もしくは溶媒和物と接触させることを含む、スフィンゴシン−1−リン酸受容体のサブタイプ1を活性化、アゴナイズ、阻害、またはアンタゴナイズする方法
点線は、単結合または二重結合が存在できることを示し、ただし、A1、A2、およびA3を含む環中に2つの二重結合および3つの単結合が存在し、
A1、A2、およびA3は、各々独立に、CもしくはOであり、またはNであり、Nは二重結合および単結合によって2個の隣接する環原子に結合しているか、またはNRであり(Rは、Hもしくは(C1〜C6)アルキルである)、NRであるときNは2つの単結合によって2個の隣接する環原子に結合しており、ただし、A1、A2、およびA3の1個以下は、Cであり、A1、A2、およびA3の少なくとも1つは、NまたはNRであり、ただし、A1、A2、およびA3の1つのみは、Oであり、
L1およびL2は、各々独立に、結合;(CHR’)n(式中、R’は、Hもしくは(C1〜C6)アルキルであり、nは、1、2、もしくは3である);またはヘテロアリール(チオフェニル、フェニル、フラニル、もしくはベンゾチオフェニルからなる群から選択され、このようなヘテロアリールは、0〜3個のJで置換されている)であり、
Jは、出現するごとに独立に、F、Cl、Br、I、OR’、OC(O)N(R’)2
、CN、CF3、OCF3、CHF2、NO2、R’、O、S、C(O)、S(O)、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、N(R’)2、N(R’)CH2CH2OR’、SR’、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、SO3R’、C(O)R’、C(O)C(O)R’、C(O)CH2C(O)R’、C(S)R’、C(O)OR’、OC(O)R’、OC(O)OR’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、C(S)N(R’)2、(CH2)0〜2NHC(O)R’、(CH2)0〜2N(R’)2、(CH2)0〜2N(R’)N(R’)2、N(R’)N(R’)C(O)R’、N(R’)N(R’)C(O)OR’、N(R’)N(R’)CON(R’)2、N(R’)SO2R’、N(R’)SO2N(R’)2、N(R’)C(O)OR’、N(R’)C(O)R’、N(R’)N(R’)、N(R’)C(S)R’、N(R’)C(O)N(R’)2、N(R’)C(S)N(R’)2、N(COR’)COR’、N(OR’)R’、C(=NH)N(R’)2、C(O)N(OR’)R’、またはC(=NOR’)R’であり、2個のJ基は一緒になって、環を形成してもよく、R’は、出現するごとに独立に、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、0〜3個のJで置換されており、または2個のR’基は、それらが結合している窒素原子もしくは2個の隣接する窒素原子と一緒になって、0〜3個のJで置換されており、O、N、S、S(O)およびS(O)2からなる群から選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を任意選択でさらに含む、(C3〜C8)ヘテロシクリルを一緒に形成してもよく、
R5は、単環式もしくは二環式のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、それらの各々は、0〜5個のJで置換されており、任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、1つもしくは複数のさらなるシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール環(これらのいずれも、単環式、二環式もしくは多環式の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族であってよく、これらのいずれも、0〜5個のJで置換されている)と縮合、架橋、またはスピロ結合していてもよく、
R6は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立に、J、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ハロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、OR3(式中、R3は、Hもしくは(C1〜C6)アルキルを含む)、あるいはNR4 2(式中、各R4は、独立に、Hもしくは(C1〜C6)アルキルを含み、または2個のR4基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、S、S(O)およびS(O)2からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択でさらに含む(C3〜C8)ヘテロシクリルを形成し、またはR4は、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、または任意選択で置換されているヘテロアリールである)で一置換または多置換されており、
任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、R3、R4、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、Jでさらに置換されていてもよく、
ただし、(i)、(ii)、(iii)または(iv)が適用され、
(i)L1は、結合または(CHR’)nであり、R5は、0〜5個のJで任意選択で置換されている二環式環部分であり、前記二環式環部分は、a−iからa−xxviiiの任意の1つであり、波線は、結合点を示し、
(ii)L1およびL2は、各々独立に、結合または(CHR’)nであり、R5は、
0〜3個のJ1で任意選択で置換されている6員ヘテロアリール環部分であり、J1は、OR’、CF3、Cl、Br、F、CN、O(C1〜C6)アルコキシ、O(C1〜C6)シクロアルコキシ、アルキル、またはN(R’)2であり、前記6員ヘテロアリール環部分は、b−iからb−xiiiの任意の1つであり、波線は、結合点を示し、
(iv)L1は、結合または(CHR’)nであり、L2は、結合または(CHR’)nまたは0〜5個のJで置換されているフェニルであり、R5およびR6は、独立に、0〜5回出現するJで各々が任意選択で置換されているフェニルまたはヘテロアリールから
選択され、ただし、L2が結合であり、R5およびR6が両方ともフェニルである場合、R5は、4−CN、3−アルキル−NHR’、3−アルキル−OR’、4−アルキル−OR’、または2,3−ジアルキルの少なくとも1つで置換されており、R6は、少なくとも4−OR’で置換されており、
ただし、(ii)、(iii)、または(iv)が適用されるとき、式(I)の化合物は、下記
- L2が結合である、請求項58に記載の方法。
- A1およびA3がNであり、A2がOである、請求項58に記載の方法。
- A2およびA3がNであり、A1がOであり、またはA1およびA2がNであり、A3がOである、請求項58に記載の方法。
- A1およびA2がNであり、A3がNRである、請求項58に記載の方法。
- A1がCであり、A2がNであり、A3がOである、請求項58に記載の方法。
- A1がOであり、A2がNであり、A3がCである、請求項58に記載の方法。
- L1およびL2が、各々独立に、結合または(CHR’)nであり、R5もしくはR6、または両方が、ヘテロアリール環を含む、請求項58から64のいずれか一項に記載の方法。
- R5またはR6の少なくとも1つのヘテロアリール環が、ピリジニルもしくはピリジニルN−オキシド、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フリル、ベンゾフリル、インドリル、インドリニル、ピペリジニル、キノリル、またはイソキノリルであり、任意のヘテロアリールが、0〜5個のJで置換されている、請求項65に記載の方法。
- 任意のヘテロアリールが、0〜5個のR’、F、Cl、Br、I、OR’、CF3、OCF3、CHF2、またはSO2N(R’)2で置換されている、請求項66に記載の方法。
- L1およびL2が、各々独立に、結合または(CHR’)nであり、R5もしくはR6、または両方が、二環式炭素環を含み、前記二環式炭素環が、0〜5個のJで置換されている、請求項58から64のいずれか一項に記載の方法。
- 任意の二環式炭素環が、0〜5個のR’、F、Cl、Br、I、OR’、CF3、OCF3、CHF2、またはSO2N(R’)2で置換されている、請求項68に記載の方法。
- L1が、結合であり、R5が、0〜5個のJで置換されている二環式環部分であり、前記二環式環部分が、a−iからa−xxviiiの任意の1つであり、波線が、結合点を示し、
- L1およびL2が、各々結合であり、R5が、0〜3回出現するJ1で置換されている6員ヘテロアリール環部分であり、J1は、OR’、CF3、Cl、Br、F、CN、O(C1〜C6)アルコキシ、O(C1〜C6)シクロアルコキシ、アルキル、N(R’)2からなる群から選択され、R5の任意選択で置換されている6員ヘテロアリール環部分が、b−iからb−xiiiの任意の1つであり、
- L1が、結合であり、L2が、c−iまたはc−iiであり、波線が、結合点を示し、
- L1が、結合であり、L2が、結合、または0〜5個のJで置換されているフェニルであり、R5およびR6が、独立に、各々が0〜5個のJで置換されているフェニルまたはヘテロアリールから選択され、ただし、L2が結合であり、R5およびR6が両方ともフェニルである場合、R5は、4−CN、3−アルキル−N(R’)2、3−アルキル−OR’、4−アルキル−OR’、または2,3−ジアルキルの少なくとも1つで置換されて
おり、R6は、少なくとも4−OR’で置換されている、請求項58または60から64のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記任意選択で置換されている二環式環部分が、a−iからa−viiiの任意の1つであり、
- 0〜5個のJでさらに置換されている式I−Bを有する、請求項74に記載の化合物。
- 0〜5個のJでさらに置換されている式I−Cを有する、請求項75に記載の化合物。
- 式I−Dを有し、かつ0〜5個のJでさらに置換されており、R7およびR8が、各々独立に、H、OR’、OC(O)N(R’)2、N(R’)N(R’)2、N(R’)CH2CH2OR’、CN、CHF2、CF3、OCF3、NO2、R’、=O、=S、C(O)、S(O)、N(R’)2、SR’、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、SO3R’、もしくはC(O)R’であり、またはR7およびR8が、一緒になって=O、=NR’、もしくは=N(R’)CH2CH2OR’である、請求項76に記載の化合物。
- 式I−Fを有し、
R7およびR8は、各々独立に、H、OR’’、N(R’’)2、およびSR’’から選択され、
R’’は、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のこのようなアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、0〜3個のJで置換されており、
Xは、F、Cl、Br、I、CHF2、CN、CF3、NO2、またはOR’であり、
Yは、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のこのようなアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、0〜3個のJで置換されている、請求項77に記載の化合物。 - 前記化合物が、下記
- 前記化合物がスフィンゴシン−1−リン酸受容体のサブタイプ1を、前記化合物がスフィンゴシン−1−リン酸受容体の別のサブタイプを活性化またはアゴナイズするより大きな度合いで活性化またはアゴナイズする、請求項58から79のいずれか一項に記載の方法。
- スフィンゴシン−1−リン酸受容体の他のサブタイプが、サブタイプ3である、請求項80に記載の方法。
- スフィンゴシン−1−リン酸受容体のサブタイプ1が、生存している哺乳動物内で処理される、請求項80に記載の方法。
- 患者に有益な作用を生じさせるのに十分な頻度および期間、前記化合物を前記患者に投与することによって、請求項58に記載の方法によりS1P1受容体を接触させることを含む、S1P1受容体の活性化、アゴニズム、阻害、またはアンタゴニズムが医学的に適応となる、患者における異常な状態を治療する方法。
- S1P受容体の他のサブタイプに比した、S1Pサブタイプ1受容体の選択的活性化またはアゴニズムが、医学的に適応となる、請求項83に記載の方法。
- 前記異常な状態が、多発性硬化症、移植片拒絶、または成人呼吸促迫症候群を含む、請求項83に記載の方法。
- 有効量の第2の薬剤を患者に投与することをさらに含む、請求項58に記載の方法。
- 前記第2の薬剤が、多発性硬化症、移植片拒絶、または成人呼吸促迫症候群の治療のために適している、請求項86に記載の方法。
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