CN102718726A - 作为免疫调节剂的(z)-5-苯亚甲基噻唑啉-4-酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有通式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，
R1与R2相同或不相同，R1与R2分别选自氢、卤素、硝基、-NRaRb、-SO2Rc、-SO2NRdRe、-CONRfRg、-NRhCORi、-NRjSO2Rk、叠氮基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、HO-C1-C5-O-(CH2)m-；R3选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤素；R4选自NR5R6、-OCR7R8-CR9R10-(CR11R12)n-O-R13；或R3与R4一起形成可被羟甲基任意取代的亚甲二氧基、亚乙二氧基环；R5与R6独立选自C1-C6烷基；R7选自氢、羟基、C1-C6烷基或羟甲基；R8、R9、R11和R12独立选自羟基或甲基；n选自1～5的自然数，且当n为1时，R10选自羟基、C1-C6烷氧基、氨基、-NHR5或-NR5R6；否则，R10选自氢、C1-C6烷基；m选自1～8的自然数；R13为为氢、C1-C6烷基、卤素；1-甘油基或2-甘油基；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk独立地选自氢或C1-C6烷基或C6-C14芳基。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种新型免疫调节剂及其制备方法和应用，特别是作为免疫调节剂的(Z)-5-苯亚甲基噻唑啉-4-酮衍生物，及含有(Z)-5-苯亚甲基噻唑啉-4-酮化合物及其药学上可接受的盐作为鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体-1调节剂用于制备治疗自身免疫性疾病的药物。
背景技术
鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体1-5是一类G-蛋白偶联受体，其通过与鞘氨醇-1-磷酸结合而激活。S1P受体是多种细胞过程所涉及的细胞膜受体，所述过程包括细胞增殖和分化、细胞存活、细胞入侵、淋巴细胞传递和细胞迁移。鞘氨醇-1磷酸被发现存在于血浆和多种其他组织中，发挥自分泌和旁分泌作用，包括调节生长因子的分泌。
对动物使用S1P会导致淋巴细胞汇集在淋巴结和外周淋巴节处而不会发生淋巴细胞衰竭。据报道在治疗与不适宜的免疫应答相关疾病或症状包括移植排斥和自身免疫性疾病中具有潜在效用的这一活性，是通过S1P1受体的激活而进行的。在体内使用S1P具有一定的副作用，包括低血压和心动过缓，这被认为是由于通过一种或多种其他的S1P受体-S1P2到S1P5的信号传导。因此，S1P1选择性调节剂有望治疗与不适宜的免疫应答相关疾病或症状但避免上述的低血压与心动过缓等副作用。
S1P1受体调节剂已经在针对多发性硬化(Kappos等，N.Engl.J.Med.(2006)，355，1124-1140)、类风湿性关节炎(Walker，Abstr ACS AnnualMeeting(2010)：Abs 39)与慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(Budde等，J.Am.Soc.Nephrol.(2002)，13，1073-1083)等的临床试验中表现出临床治疗效果(21)；并在动物模型上显示出对包括急性呼吸窘迫综合症(McVerry等，Am.J.Res pir.Crit.Care.Med.(2004)，170，987-993)、弥散性血管内凝血(Nissen等，Nature，(2008)，452，654-658)、器官移植排斥(Pan，S等，Chem.Biol，(2006)，13，1227-1234；Shimizu，Circulation(2005)，111，222-229)等显示出一定的作用。因此，S1P1受体调节剂具有广阔的临床应用前景。
发明内容
本发明目的在于提供一种具有潜在药物用途的CCR5拮抗剂的化合物，提供了一种新的抑制HIV感染的药物选择。
为了解决现有技术中的这些问题，本发明提供的技术方案是：
一种具有通式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，
R1与R2相同或不相同，R1与R2分别选自氢、卤素、硝基、-NRaRb、-SO2Rc、-SO2NRdRe、-CONRfRg、-NRhCORi、-NRjSO2Rk、叠氮基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、HO-C1-C5-O-(CH2)m-；
R3选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤素；R4选自NR5R6、-OCR7R8-CR9R10-(CR11R12)n-O-R13；或R3与R4一起形成可被羟甲基任意取代的亚甲二氧基、亚乙二氧基环；
R7选自氢、羟基、C1-C6烷基或羟甲基；
R8、R9、R11和R12独立选自羟基或甲基；
n选自1～5的自然数，且当n为1时，R10选自羟基、C1-C6烷氧基、氨基、-NHR5或-NR5R6；否则，R10选自氢、C1-C6烷基；
m选自1～8的自然数；
R5与R6独立选自C1-C6烷基；
R13为为氢、C1-C6烷基、卤素；1-甘油基或2-甘油基；
Ra、Rb、Rc、Rd、Rc、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk独立地选自氢或C1-C6烷基或C6-C14芳基。
优选的，R1与R2相同或不相同，R1与R2分别选自氢、卤素、硝基、C1-C6烷氧基、HO-C1-C5-O-(CH2)m-；m选自1～8的自然数。
优选的，R3选自氢、羟基，C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤素。
优选的，R4为-OCR7R8-CR9R10-(CR11R12)n-OH；
R7选自氢、羟基；R8、R9、R11和R12独立选自羟基或甲基；
n选自1～5的自然数，且当n为1时，R10选自羟基、C1-C6烷氧基、氨基；否则，R10选自氢、C1-C6烷基。
优选的，所述化合物选自下组：
(5Z)-5-(3-氯-4-羟基苯亚甲基)-2-苯基噻唑-4(5H)-酮；
(5Z)-5-(4-((R)-2，3-二羟基丙氧基)-3-氯苯亚甲基)-2-苯基噻唑-4(5H)-酮；
(5Z)-5-(4-异丙氧基苯亚甲基)-2-(3-氯-4-羟基苯基)噻唑-4(5H)-酮；
(5Z)-5-(4-(2-羟基乙氧基)-3-氯苯亚甲基)-2-苯基噻唑-4(5H)-酮；
(5Z)-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-氯苯基)-5-(4-异丙氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮。
优选的，所述化合物为Z-异构体。
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物含有药学上可接受的载体和药学上有效量的权利要求1所述的化合物。
本发明的又一目的在于提供一种具有通式(I)结构的化合物的合成方法，
其特征在于所述方法包括以下步骤：
(1)结构通式(II)的化合物
与2-巯基乙酸或2-巯基乙酸酯在碱性条件下进行环化反应得到式(III)的化合物
(2)式(III)的化合物在乙酸钠、乙酸体系下与式(IV)的化合物
进行缩合反应后可得到化合物(I)；
上述各式中R1与R2相同或不相同，R1与R2分别选自氢、卤素、硝基、-NRaRb、-SO2Rc、-SO2NRdRe、-CONRfRg、-NRhCORi、-NRjSO2Rk、叠氮基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、HO-C1-C5-O-(CH2)m-；
R3选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤素；R4选自NR5R6、-OCR7R8-CR9R10-(CR11R12)n-O-R13；或R3与R4一起形成可被羟甲基任意取代的亚甲二氧基、亚乙二氧基环；
R7选自氢、羟基、C1-C6烷基或羟甲基；
R8、R9、R11和R12独立选自羟基或甲基；
n选自1～5的自然数，且当n为1时，R10选自羟基、C1-C6烷氧基、氨基、-NHR5或-NR5R6；否则，R10选自氢、C1-C6烷基；
m选自1～8的自然数；
R5与R6独立选自C1-C6烷基；
R13为为氢、C1-C6烷基、卤素；1-甘油基或2-甘油基；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk独立地选自氢或C1-C6烷基或C6-C14芳基。
优选的，所述方法步骤(1)碱性环境为使用选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢化钠的至少一种的情况下。
本发明的又一目的在于提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗自身免疫性疾病或器官移植排斥的药物组合物中的应用。
本发明技术方案中，所述自身免疫性疾病可以是多发性硬化，可以是类风湿性关节炎，也可以为慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病。
本发明涉及某种含有(Z)-5-苯亚甲基噻唑啉-4-酮化合物及其药学上可接受的盐作为鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体调节剂具有免疫调节活性。
本发明的式(I)的化合物
可以作为S1P受体调节剂，所以，本发明式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可用于制备免疫调节活性的药物，尤其是用于制备治疗器官移植排斥、多发性硬化、类风湿性关节炎、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病的药物组合物。
本发明的式(I)化合物可以用下列所示合成工艺路线进行制备：
步骤a)：取代苯基腈化合物(II)与2-巯基乙酸或2-巯基乙酸酯在碱性条件下进行关环反应可得到相应的苯基噻唑-4(5H)-酮化合物(III)；
步骤b)：苯基噻唑-4(5H)-酮化合物(III)在乙酸钠、乙酸体系下与取代苯甲醛进行缩合反应后可得到化合物(I)。
本发明中的各基团一般具有如下意义：
术语“烷基”指直链或支链饱和的、含有1-8个碳原子(较佳地1-6个碳原子)的脂族烃类基团；C1-Cn烷基则表示1-n个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(例如“C1-C20烷基”，是指该基团为烷基，且烷基的碳链碳原子数量在1～20之间，即含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括20个碳原子的烷基。而该1-20的限制并不包括烷基上的取代的碳原子数，如取代烷氨基中的“烷基”，当没有特别限制其碳原子数时，仅指其中指明的烷基部分的碳原子数为1-20，而并不包括烷基上的取代基的碳原子数以及氨基上的其他取代基的碳原子数。而采用“C1-C8烷基”的表述则表示该烷基中含有1～8个碳原子的烷基。)“烯基”包括含有至少一个碳碳双键和2-8个碳原子(较佳地2-6个碳原子)的直链和支链烃基；“炔基”包括含有至少一个碳碳三键和2-8个碳原子(较佳地2-6个碳原子)的直链和支链烃基。卤代烷基，表示卤素原子取代的烷基，该取代包括单取代和多取代，其中烷基的概念如上所述。C1-C8卤代烷基，是指卤代烷基中的烷基的碳原子数为1～8。卤代烷基指烷基上H原子被卤素原子取代的基团；如全氟烷基是指烷基上的H全部被F取代的基团。
本文的术语“芳基”指芳族体系，可以是单环或原本稠合的或连接在一起的多芳环，从而使至少一部分稠合或连接的环形成共轭的芳系。芳基基团包括但不限制于：苯基、萘基、四氢萘基。芳基可被任选取代，如可被1-4个选自下组的基团所取代的芳基或杂环：卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基或芳硫基。较佳地，取代基是卤素、C1-C4烷基。
卤素指F、Cl、Br、或I。HO-C1-C5-O-(CH2)m-取代基中C1-C5为C1-C5烷基，m为1～8的自然数。
应清楚的是，某些式(I)化合物可呈现互变异构现象。式(I)化合物可以以未溶剂化的形式存在，也可以以溶剂化的形式存在。甚至，本发明某些式(I)化合物可以存在多晶现象。
本发明的化合物可以以由药学上或生理学可接受的酸或碱衍生的盐形式使用。这些盐包括(但不限于)与如下无机酸形成的盐：如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、以及与有机酸形成的盐，而有机酸则指乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸和马来酸。其他盐包括与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)形成的盐，以酯、氨基甲酸酯或其他常规的“前体药物”的形式(当以这种形式给药时，在体内可转化成活性部分)。
本发明还包括药物组合物以及治疗方法，它包括给哺乳动物施用药物有效量的式I化合物。本发明的化合物可用于治疗：治疗器官移植排斥、多发性硬化、类风湿性关节炎、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病。
当化合物用于上述用途时，它们可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合，如溶剂、稀释剂等，而且可以用如下形式口服给药：片剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液(含有如约0.05-5％悬浮剂)、糖浆(含有如约10-50％糖)、和酏剂(含有约20-50％乙醇)，或者以无菌可注射溶液或悬浮液形式(在等渗介质中含有约0.05-5％悬浮剂)进行非肠胃给药。例如，这些药物制剂可含有与载体混合的约25-90％，通常约为5％-60％(重量)的活性成分。
所用的活性成分的有效剂量可随所用的化合物、给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。然而，通常当本发明的化合物每天以约0.5-500mg/kg动物体重的剂量给予时，能得到令人满意的效果，较佳地每天以2-4次分开的剂量给予，或以缓释形式给药。对大部分大型哺乳动物而言，每天的总剂量约为1-100mg，较佳地约为2-80mg。适用于内服的剂量形式，包含与固态或液态药学上可接受的载体密切混合的约0.5-500mg的活性化合物。可调节此剂量方案以提供最佳治疗效果。例如，由治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。
这些活性化合物可通过口服以及静脉内、肌内或皮下等途径给药。固态载体包括：淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土，而液态载体包括：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，例如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。化合物的口服给药是优选的。
这些活性化合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(作为游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、液体、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物生长。
适应于注射的药物形式包括：无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射溶液或分散液)。在所有情况中，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止微生物(如细菌和真菌)的污染影响。载体可以是溶剂或分散介质，其中含有如水、醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们的适当混合物和植物油。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体厂家的条件做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
实施例1化合物042(5Z)-5-(3-氯-4-羟基苯亚甲基)-2-苯基噻唑-4(5H)-酮
步骤1)：2-苯基噻唑-4(5H)-酮
将三乙胺(2.70mL，19.4mmol)加至苯基腈(2g，19.4mmol)与2-巯基乙酸乙酯(2.33g，19.4mmol)的乙醇溶液(40mL)中。室温反应12小时后TLC分析反应进行完全。反应液浓缩后过滤，滤饼用异丙醚洗涤两次，得一黄色固体(1.51g)。
所得产物不经纯化直接用于下一步反应。
步骤2)：(5Z)-5-(3-氯-4-羟基苯亚甲基)-2-苯基噻唑-4(5H)-酮
将乙酸钠(2.8g，22.6mmol)加至2-苯基噻唑-4(5H)-酮(1.7g，9.6mmol)与3-氯-4-羟基苯甲醛(1.8g，11.5mmol)的乙酸溶液(30mL)中。加热至回流后回流反应5小时，之后冷却至室温，在室温下搅拌2小时后TLC分析反应进行完全。过滤，滤饼用异丙醚洗涤，干燥后得(5Z)-5-(3-氯-4-羟基苯亚甲基)-2-苯基噻唑-4(5H)-酮(2.1g，收率69.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.200(d，J＝7.2Hz，2H)，7.949(s，1H)，7.834(m，2H)，7.064(d，J＝8.4Hz，1H)，7.172(s，1H)；.ESI-MS m/z：316.00(M+)。
实施例2化合物043(5Z)-5-(4-异丙氧基苯亚甲基)-2-(3-氯-4-羟基苯基)噻唑-4(5H)-酮
步骤1)：2-(3-氯-4-羟基苯基)噻唑-4(5H)-酮
将2-巯基乙酸(1.5g，16mmol)加至3-氯-4-羟基苯基腈(2.4g，16mmol)的吡啶溶液(10mL)中。回流反应2小时。反应液减压浓缩后用乙酸乙酯(50mL)，溶解，有机层依次用2N HCl(30mL)、水(50mL)和饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤后再用无水硫酸钠干燥。浓缩上述溶液至10毫升，过滤，滤饼用异丙醚(10mL)洗涤两次，干燥后得一黄色固体(1.51g，产率40.7％)。所得产物不经纯化直接用于下一步反应。
步骤2)：(5Z)-5-(4-异丙氧基苯亚甲基)-2-(3-氯-4-羟基苯基)噻唑-4(5H)-酮
将乙酸钠(1.26g，15.4mmol)加至2-(3-氯-4-羟基苯基)噻唑-4(5H)-酮(1g，4.4mmol)与4-异丙氧基苯甲醛(0.87g，5.3mmol)的乙酸溶液(20mL)中。加热至110℃反应5小时，之后冷却至室温，在室温下反应过夜。过滤，滤饼用异丙醚洗涤，干燥后得(5Z)-5-(4-异丙氧基苯亚甲基)-2-(3-氯-4-羟基苯基)噻唑-4(5H)-酮(1.1g，收率67.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.282(d，J＝2.0Hz，1H)，8.050(m，1H)，8.011(s，1H)，7.619(d，J＝8.8Hz，2H)，7.187(d，J＝6.6Hz，1H)，7.990(d，J＝8.8Hz，2H)，6.323(s，1H)，4.659(m，1H)，1.565(s，6H)；ESI-MS m/z：396(M+)。
实施例3化合物044(5Z)-5-(4-((R)-2，3-二羟基丙氧基)-3-氯苯亚甲基)-2-苯基噻唑-4(5H)-酮
步骤1)：4-(((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基)-3-氯苯甲醛
无氧条件下，将三苯基磷(10.48g，40mmol)加至3-氯-4-羟基苯基腈(3.12g，20mmol)与((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲醇(3.96g，30mmol)的甲苯溶液(30mL)中。反应液用氮气脱气三次后加入DIAD(8.08g，40mmol)，室温下反应2小时后与60℃下反应18小时。加入1N氢氧化钠溶液(20mL)后浓缩。加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)。水相再用乙酸乙酯萃取后合并有机层。
有机层用水(30mL)和饱和氯化钠溶液洗涤之后用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗产品。粗产品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1-8∶1-6∶1)后得一黄色油状物(1.13g，产率20.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.856(s，1H)，7.907(d，J＝16，1H)，7.751(m，1H)，7.054(m，1H)，4.528(m，1H)，4.201(m，2H)，4.055(m，1H)，4.033(m，1H)，1.272(s，6H)；
步骤2)：(5Z)-5-(4-异丙氧基苯亚甲基)-2-(3-氯-4-羟基苯基)噻唑-4(5H)-酮
将4-(((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲氧基)-3-氯苯甲醛(460mg，1.7mmol)和乙酸钠(279mg，3.4mmol)加至2-苯基噻唑-4(5H)-酮(300mg，1.7mmol)的乙酸溶液(5mL)中。加热至110℃反应5小时，加入水(0.1mL)后继续在110℃下反应1小时。冷至室温后加入饱和碳酸氢钠溶液(15mL)。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用水(20mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤之后再经无水硫酸钠干燥，浓缩有机相。将甲醇钠(30mg)加至上述浓缩物的甲醇(15mL)溶液中，于40℃下反应半小时。浓缩反应液，浓缩物再用乙酸乙酯(30mL)溶解。有机相用水(20mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤乙酸乙酯溶液之后再经无水硫酸钠干燥。浓缩后得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)后得一黄色固体(39mg，产率5.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.221(d，J＝6.8Hz，2H)，7.928(d，1H)，7.707(m，2H)，7.559(m，2H)，7.065(m，3H)，4.225(m，3H)，3.883(d，J＝13.2Hz，2H)；.ESI-MS m/z：389.00(M-)。
实施例4化合物045(5Z)-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-氯苯基)--5-(4-异丙氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮
将叔丁醇钾(30mg，0.26mmol)加至(5Z)-5-(4-异丙氧基苯亚甲基)-2-(3-氯-4-羟基苯基)噻唑-4(5H)-酮(50mg，0.13mmol)与2-溴乙醇(33mg，0.26mmol)的DMF溶液(3mL)中。加热至110℃反应4小时后TLC分析显示反应完全。冷至室温后加入乙酸乙酯(20mL)。有机相用水(40mL)三次、饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤之后再经无水硫酸钠干燥，浓缩有机相。浓缩所得到粗产品经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-3∶1-2∶1)后得一黄色产物(48mg，产率85.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.000(s1H)，7.616(d，J＝8.8Hz，2H)，7.076(d，J＝10.4Hz，1H)，6.988(d，J＝8.8Hz，3H)，4.276(t，J＝8.8Hz，2H)，4.074(t，J＝9.2Hz，2H)，2.263(d，1H)1.388(d，J＝6.0Hz，6H)；ESI-MS m/z：417(M-)。
实施例5化合物046(5Z)-5-(4-(2-羟基乙氧基)-3-氯苯亚甲基)-2-苯基噻唑-4(5H)-酮
将2-溴乙醇(159mg，1.27mmol)加至(5Z)-5-(3-氯-4-羟基苯亚甲基)-2-苯基噻唑-4(5H)-酮(200mg，0.56mmol)与叔丁醇钾(43mg，1.27mmol)的DMF溶液(10mL)中。加热至100℃反应5小时后TLC分析显示反应完全。冷至室温后加入乙酸乙酯，有机相用水洗、饱和氯化钠溶液洗涤之后再经无水硫酸钠干燥，浓缩得到(5Z)-5-(4-(2-羟基乙氧基)-3-氯苯亚甲基)-2-苯基噻唑-4(5H)-酮(255mg，产率100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.225(d，J＝7.2Hz，2H)，7.941(s，1H)，7.709(m，2H)，7.577(m，3H)，7.063(d，J＝8.4Hz，1H)，4.242(t，J＝9.2Hz，2H)，4.059(t，J＝8.8Hz，2H)；ESI-MS m/z：359.00(M-)。
实施例6生物学活性的实验实施列
G蛋白被激活后可以通过几种不同的机制调节胞质内实验Ca2+浓度的变化，从而反映GPCR被激活的水平。Invitrogen公司的Fluo-4 calcium dye是一类常用的Ca2+检测的荧光染料，而信号的检测通常可以使用FlexStation(来自Molecular Devices)完成。本发明通过在HEK293(人胚胎肾细胞293)-S1P1稳定细胞系中过度表达Gq家族蛋白-G16的方式，实现了Gi/o蛋白偶联的S1P1受体对Gq信号通路的激活。
实验开始前4小时用无血清培养液(alpha-MEM来自Gibco)培养细胞，用0.04％EDTA-PBS消化细胞，并用HBSS(Hank’s平衡盐溶液)缓冲液清洗一次。用含有2.5mM Probenecid(羟苯磺丙胺)的HBSS重悬浮细胞，将预先准备好的Fluo-4AM(一种染料)和Cremophor EL(聚氧乙烯蓖麻油)混合液加入到细胞悬液中，混合均匀后，37℃温箱中反应40min，然后800rpm离心3min，弃上清，5mL HBSS洗细胞2次。用11mL HBSS悬浮细胞铺96孔板(100μl/well)，96孔板1000rpm离心3min，室温避光孵10min，加50μl的药物溶液，设置仪器FlexStation，加入对照已知激动剂溶液(25μl/well)。用Flextation仪检测，激发波长485nm，吸收波长525nm，记录荧光值。
钙内流检测实验表明，本发明的一系列化合物是S1P1的激动剂，其激动情况及EC50列于下表1：
表1优选化合物在对S1P的激动活性
++++表示EC50小于10μM；+++表示EC50在10至50μM之间；++表示EC50在51至99μM之间；+EC50大于100μM。
表1的生物活性显示，本发明的化合物对S1P1受体具有较强的激动效果。因此本发明的化合物可以用于制备治疗S1P1受体所介导的自身免疫性疾病的药物。上述的自身免疫性疾病包括多发性硬化、类风湿性关节炎与慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病等。
上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1. 一种具有通式（Ⅰ）结构的化合物或其药学上可接受的盐，
(Ⅰ)
R1与R2相同或不相同，R1与R2分别选自氢、卤素、硝基、-NRaRb、-SO2Rc、-SO2NRdRe、-CONRfRg、-NRhCORi、-NRjSO2Rk、叠氮基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、HO-C1-C5-O-(CH2)m-；
R3选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤素； R4选自NR5R6、 -OCR7R8-CR9R10-(CR11R12)n-O-R13；或R3与R4一起形成可被羟甲基任意取代的亚甲二氧基、亚乙二氧基环；
R7选自氢、羟基、C1-C6烷基或羟甲基；
R8、R9、R11和 R12独立选自羟基或甲基；
n选自1～5的自然数，且当n为1时，R10选自羟基、C1-C6烷氧基、氨基、-NHR5或-NR5R6；否则，R10选自氢、C1-C6烷基；
m选自1～8的自然数；
R5与R6独立选自C1-C6烷基；
R13为为氢、C1-C6烷基、卤素；1-甘油基或2-甘油基；
上述中，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk独立地选自氢或C1-C6烷基或C6-C14芳基。
2. 根据权利要求所述的具有通式（Ⅰ）结构的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R1与R2相同或不相同，R1与R2分别选自氢、卤素、硝基、C1-C6烷氧基、HO-C1-C5-O-(CH2)m-；m选自1～8的自然数。
3. 根据权利要求所述的具有通式（Ⅰ）结构的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R3选自氢、羟基，C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤素。
4. 根据权利要求所述的具有通式（Ⅰ）结构的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R4为-OCR7R8-CR9R10-(CR11R12)n-OH；
R7选自氢、羟基；R8、R9、R11和 R12独立选自羟基或甲基；
R10选自氢、C1-C6烷基；n=1时，R10为羟基、C1-C6烷氧基、氨基。
5. 根据权利要求所述的具有通式（Ⅰ）结构的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物选自下组:
(5Z)-5-(3-氯-4-羟基苯亚甲基)-2-苯基噻唑-4(5H)-酮；
(5Z)-5-(4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)-3-氯苯亚甲基)-2-苯基噻唑-4(5H)-酮；
(5Z)-5-(4-异丙氧基苯亚甲基)-2-(3-氯-4-羟基苯基)噻唑-4(5H)-酮；
(5Z)-5-(4-(2-羟基乙氧基)-3-氯苯亚甲基)-2-苯基噻唑-4(5H)-酮；
(5Z)-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-氯苯基)-5-(4-异丙氧基苯亚甲基)噻唑-4(5H)-酮。
6. 根据权利要求所述的具有通式（Ⅰ）结构的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物为Z-异构体。
7. 一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物含有药学上可接受的载体和药学上有效量的权利要求1所述的化合物。
8. 权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗自身免疫性疾病或器官移植排斥的药物组合物中的应用。
9. 根据权利要求8所述的用途，其中所述自身免疫性疾病为多发性硬化。
10. 根据权利要求8所述的用途，其中所述自身免疫性疾病为类风湿性关节炎。
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-
2011
- 2011-03-31 CN CN2011100801909A patent/CN102718726A/zh active Pending
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