JP2014520794A - 新規トリフルオロメチル−オキサジアゾール誘導体および疾患の治療におけるその使用 - Google Patents

新規トリフルオロメチル−オキサジアゾール誘導体および疾患の治療におけるその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の新規トリフルオロメチル−オキサジアゾール誘導体、およびその医薬的に許容可能な塩［式中、変数はすべて明細書において定義されている通りである］、その医薬組成物、その組合せ医薬、ならびに、特にＨＤＡＣ４の阻害を介する神経変性、筋萎縮またはメタボリックシンドロームの治療用医薬としてのそれらの使用に関する。

Description

本発明は、新規トリフルオロメチル−オキサジアゾール誘導体およびその医薬的に許容可能な塩、その医薬組成物、その組合せ医薬、ならびに、特にＨＤＡＣ４の阻害を介する神経変性、筋萎縮またはメタボリックシンドロームの治療用医薬としてのそれらの使用に関する。
ハンチントン病（ＨＤ）は、発生率が１０，０００分の１（米国でおよそ３０，０００人の患者）である常染色体優性の神経変性疾患である。ＨＤは、任意の特定の集団、人種または民族に有病率が高いわけではなく、男女共に罹患する。ＨＤは、中年（３０〜５０歳）において、けいれん、四肢、体幹および顔の制御できない動き、続いて知能の進行性消失および精神医学上の問題の発生を伴って現れる。該疾患は、緩解することなく１０から２５年にわたって続き、最終的には死に至る。
該疾患の原因は、タンパク質ハンチンチンをコードする遺伝子のエクソン１におけるＣＡＧ反復の拡張である。この拡張は、アミノ末端内にポリグルタミン反復を持つ変異タンパク質（ｍＨＴＴ）を生成する。ｍＨＴＴおよびそのタンパク質分解Ｎ−末端断片は、細胞内凝集体中に蓄積し、細胞の転写機構を妨げることが示されている。
転写調節異常はＨＤにおける最初の検出可能な変化であり、疾患と相関するヒトおよび動物の両方において観察される。転写活性のモジュレーションは、ヒストンデアセチラーゼ酵素、サブファミリー：ＨＤＡＣ１、２、３、８（クラスＩ）；ＨＤＡＣ４、５、７、９（クラスＩＩａ）、ＨＤＡＣ６、１０（クラスＩＩｂ）およびＨＤＡＣ１１（クラスＩＶ）にさらに分類される１１のアイソタイプのファミリーの阻害を介して実現され得る。ＨＤＡＣ阻害は平衡を回復することができ、ｐａｎ−ＨＤＡＣ阻害剤（ＳＡＨＡ）は、ハンチントン病の病理学についてのショウジョウバエ（Drosophila）およびマウスアッセイにおいて効果的であることが分かっている（Hocklyら、PNAS (2003) 100:2041; Kazantsev AG、Thompson LM.、Nat Rev Drug Discov. (2008) 7:854〜68）。ＳＡＨＡはすべてのＨＤＡＣクラスＩ、ＩＩａ＋ＩＩｂおよびＩＶサブファミリーの非選択的阻害剤であるため、どのアイソタイプ／サブファミリーを通して有益な効果が媒介されるかを決定することは不可能である。
最近、クラスＩＩａサブファミリー（ＨＤＡＣ４、５、７、９）のメンバーの個々の役割が、Ｒ６／２マウス、ヒトＨＤ病理学を模倣している遺伝子改変マウスとの遺伝的交雑により、それぞれのアイソタイプをノックダウンすることによって調査された（Mielcarek M.ら、J. Neurology、Neurosurgery and Psychiatry (2009) 79:A8）。ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７またはＨＤＡＣ９がノックダウンされて得られたダブルトランスジェニックマウス系統は、Ｒ６／２表現型の改善を何ら示さなかったのに対し、ＨＤＡＣ４発現レベルの低減は、Ｒ６／２マウスの運動障害表現型を改善させた。
したがって、ＨＤＡＣ４阻害は、ハンチントン病の医薬介入および治療のための潜在的機会を提供する。
クラスＩＩａ ＨＤＡＣは骨格筋においても発現され、遅い単収縮の筋肉においては、速い単収縮の筋肉と比較して低レベルで発現される。ＨＤＡＣ４、５および９の４つの対立遺伝子の任意の組合せの欠失は、より遅いファイバー遺伝子発現につながり、これが今度は耐久運転強化につながる（Potthoffら、J. Clin. Invest. (2007) 117、2459〜2467）。さらに、ＨＤＡＣ４遺伝子発現は、除神経／ギプス固定／後肢懸垂後の筋肉において高度に上方制御されている（Bodineら、Science (2001) 294、1704〜1708；Cohenら、JBC (2007) 282(46):33752〜9）。ＨＤＡＣ４はＦＧＦＢＰ１の発現を阻害し、これがＦＧＦ７／１０／２２と相互作用し、神経再生を促進する（Williamsら、Science (2009) 326、1549〜1554）。除神経時に、ＨＤＡＣ４発現増大はＤａｃｈ２の発現も抑制し、これが今度はミオゲニンの発現増大につながる。ミオゲニンは、筋萎縮に必要とされる２つのＥ３ユビキチンリガーゼの発現を上方制御する。ＨＤＡＣ４（筋肉特異的ノックアウト）またはＨＤＡＣ５を欠く除神経マウスは、ＷＴマウスにおける筋肉質量の５０％消失と比較して、筋肉重量における３０％消失を実証し、一方、ＨＤＡＣ４およびＨＤＡＣ５の両方を欠くマウスは、筋肉重量における１０％のみの減少を実証した（Moresiら、Cell (2010) 143、35〜45）。
故に、ＨＤＡＣ４の阻害は、筋萎縮を治療するための潜在的方法も提供する。
加えて、ごく最近の刊行物は、グルコース恒常性の調節におけるＨＤＡＣクラスＩＩａの中心的役割を示した（Mihaylova MMら、Cell (2011) 145、607〜21）。高血糖のマウスモデル（ｏｂ／ｏｂマウス）において、ＨＤＡＣ４、５および７に対してｓｈＲＮＡｓを使用するクラスＩＩａ ＨＤＡＣの低減は、血中グルコースを低下させ、グリコーゲン貯蔵を増大させることを示した。さらに、２型糖尿病のマウスモデル（高脂肪食マウス）におけるクラスＩＩａ ＨＤＡＣの低減は、高血糖を著しく改善させる。
したがって、ＨＤＡＣ４の活性を低減させるための薬理学的作用物質の使用は、糖尿病／メタボリックシンドロームの治療に有用な治療的介入も提供し得る。
クラスＩ ＨＤＡＣは、ヒストンおよび他の転写因子を脱アセチル化することができる。クラスＩ ＨＤＡＣの阻害は、増殖の阻害、末端細胞分化および／またはアポトーシスの誘導、ならびに細胞における遺伝子発現の誘導または抑制につながり得る。したがって、クラスＩ ＨＤＡＣ阻害剤は、がん療法において最も役立つであろう（Davie JR、J Nutr (2003年7月) 133 (付録7)、2485S〜2493S）。対照的に、クラスＩＩ ＨＤＡＣはヒストンを標的としない。したがって、クラスＩ ＨＤＡＣに対して低い阻害活性を有するハンチントン病、筋萎縮または糖尿病／メタボリックシンドロームの治療のためにクラスＩＩａ選択的ＨＤＡＣ４阻害剤を提供することが有利となるであろう。
故に、本発明は、クラスＩＩａ選択的ＨＤＡＣ４阻害活性を有する新規トリフルオロメチル−オキサジアゾール誘導体、ならびに、特にハンチントン病、筋萎縮および糖尿病／メタボリックシンドロームの治療におけるそれらの医学的使用に関する。
したがって、本発明の第一の態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩
Figure 2014520794
 ［式中、
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−を表し、ｍは１または２を表し；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲンＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜６アルキル、ジＣ１〜４アルキルアミノＣ１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニルＣ１〜６アルキル、ジＣ１〜４アルキルアミノカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ０〜６アルキル、フェニルＣ０〜６アルキル、フェニルＣ０〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、フェニルＣ０〜６アルキルアミノ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ０〜６アルキル｛ここで、前記ヘテロアリール部分は、Ｎ、ＯおよびＳから個々に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族環である｝、ヘテロシクリルＣ０〜６アルキル｛ここで、前記ヘテロシクリル部分は、Ｎ、ＯおよびＳから個々に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５または６員の非芳香族環である｝、もしくは−ＣＲ７Ｒ８｛ここで、Ｒ７はフェニルＣ０〜５アルキルを表し、Ｒ８はジＣ１〜２アルキルアミノＣ１〜４アルキルを表す｝を表し、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分のいずれかは、Ｒ９から選択される同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４もしくは５個の置換基によって場合により置換されており、
Ｒ２は水素もしくはＣ１〜４アルキルを表すか、
または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される１個の付加的なヘテロ原子環員を場合により含む５もしくは６員の非芳香族ヘテロ環式環を形成し、ここで、前記ヘテロ環式環は、Ｒ９から選択される同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４もしくは５個の置換基によって場合により置換されているか
のいずれかであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素またはメチルを表し；
ｎは０または１を表し；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、ハロゲン、メチルまたはメトキシを表し；
Ｒ９は、シアノ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロゲンＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジＣ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、ジＣ１〜４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ０〜６アルキル、フェニルＣ０〜６アルキル、ヘテロアリールＣ０〜６アルキル｛ここで、前記ヘテロアリール部分は、Ｎ、ＯおよびＳから個々に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族環である｝、ヘテロシクリルＣ０〜６アルキル｛ここで、前記ヘテロシクリル部分は、Ｎ、ＯおよびＳから個々に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５または６員の非芳香族環である｝を表し、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分のいずれかは、Ｒ１０から選択される同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個の置換基によって場合により置換されており；
Ｒ１０は、メチル、メトキシまたはハロゲンを表す］
が提供される。
したがって、本発明の第二の態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩
Figure 2014520794
 ［式中、
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−を表し、ｍは１または２を表し；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲンＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜６アルキル、ジＣ１〜４アルキルアミノＣ１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニルＣ１〜６アルキル、ジＣ１〜４アルキルアミノカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ０〜６アルキル、フェニルＣ０〜６アルキル、ヘテロアリールＣ０〜６アルキル｛ここで、前記ヘテロアリール部分は、Ｎ、ＯおよびＳから個々に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族環である｝、ヘテロシクリルＣ０〜６アルキル｛ここで、前記ヘテロシクリル部分は、Ｎ、ＯおよびＳから個々に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５または６員の非芳香族環である｝、もしくは−ＣＲ７Ｒ８｛ここで、Ｒ７はフェニルＣ０〜５アルキルを表し、Ｒ８はジＣ１〜２アルキルアミノＣ１〜４アルキルを表す｝を表し、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分のいずれかは、Ｒ９から選択される同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４もしくは５個の置換基によって場合により置換されており、
Ｒ２は水素もしくはメチルを表すか、
または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される１個の付加的なヘテロ原子環員を場合により含む５もしくは６員の非芳香族ヘテロ環式環を形成し、ここで、前記ヘテロ環式環は、Ｒ９から選択される同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４もしくは５個の置換基によって場合により置換されているか
のいずれかであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素またはメチルを表し；
ｎは０または１を表し；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、ハロゲン、メチルまたはメトキシを表し；
Ｒ９は、シアノ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロゲンＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジＣ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、ジＣ１〜４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ０〜６アルキル、フェニルＣ０〜６アルキル、ヘテロアリールＣ０〜６アルキル｛ここで、前記ヘテロアリール部分は、Ｎ、ＯおよびＳから個々に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族環である｝、ヘテロシクリルＣ０〜６アルキル｛ここで、前記ヘテロシクリル部分は、Ｎ、ＯおよびＳから個々に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５または６員の非芳香族環である｝を表し、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分のいずれかは、Ｒ１０から選択される同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個の置換基によって場合により置換されており；
Ｒ１０は、メチル、メトキシまたはハロゲンを表す］
が提供される。
定義
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１〜６アルキル」は、不飽和を含有せず、１から６個までの炭素原子を有し、単結合によって分子の残りに結合している、炭素および水素原子だけからなる直鎖または分枝炭化水素鎖ラジカルを指す。用語「Ｃ１〜４アルキル」は、それに応じて解釈されるべきである。Ｃ１〜６アルキルの例は、メチル、（Ｒ）−メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルおよび１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）を包含するがこれらに限定されない。
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有し、２から６個までの炭素原子を有し、単結合によって分子の残りに結合している、炭素および水素原子だけからなる直鎖または分枝炭化水素鎖ラジカル群を指す。用語「Ｃ２〜４アルケニル」は、それに応じて解釈されるべきである。Ｃ２〜６アルケニルの例は、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニルおよびペンタ−１，４−ジエニルを包含するがこれらに限定されない。
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ２〜６アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有し、２から６個までの炭素原子を有し、単結合によって分子の残りに結合している、炭素および水素原子だけからなる直鎖または分枝炭化水素鎖ラジカル群を指す。用語「Ｃ２〜４アルキニル」は、それに応じて解釈されるべきである。Ｃ２〜６アルキニルの例は、エチニル、プロパ−１−イニル、ブタ−１−イニル、ペンタ−１−イニルおよびペンタ−１，４−ジイニルを包含するがこれらに限定されない。
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、式−ＯＲａのラジカル［式中、Ｒａは、概して上記で定義した通りのＣ１〜６アルキルラジカルである］を指す。Ｃ１〜６アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシを包含するがこれらに限定されない。
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル」は、式−Ｒａ−Ｏ−Ｒａのラジカル［式中、各Ｒａは、独立に、上記で定義した通りのＣ１〜６アルキルラジカルである］を指す。酸素原子は、いずれかのアルキルラジカルにおける任意の炭素原子と結合していてよい。Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルの例は、メトキシ−メチル、メトキシ−エチル、エトキシ−エチル、１−エトキシ−プロピルおよび２−メトキシ−ブチルを包含するがこれらに限定されない。
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１〜４アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａのラジカル［式中、Ｒａは、上記で定義した通りのＣ１〜４アルキルラジカルである］を指す。
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル」は、式−Ｒａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａのラジカル［式中、各Ｒａは、独立に、上記で定義した通りのＣ１〜６アルキルラジカルである］を指す。カルボニル基の炭素原子は、いずれかのアルキルラジカルにおける任意の炭素原子と結合していてよい。
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１〜６アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒａのラジカル［式中、Ｒａは、上記で定義した通りのＣ１〜６アルキルラジカルである］を指す。
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル」は、式−Ｒａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒａのラジカル［式中、Ｒａは、独立に、上記で定義した通りのＣ１〜６アルキルラジカルである］を指す。
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ」は、式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒａのラジカル［式中、Ｒａは、上記で定義した通りのＣ１〜４アルキルラジカルである］を指す。
本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシＣ１〜６アルキル」は、Ｃ１〜６アルキルラジカルの水素原子の１つがＯＨによって置きかえられている、上記で定義した通りのＣ１〜６アルキルラジカルを指す。ヒドロキシＣ１〜６アルキルの例は、ヒドロキシ−メチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−プロピルおよび５−ヒドロキシ−ペンチルを包含するがこれらに限定されない。
本明細書において使用される場合、用語「アミノＣ１〜６アルキル」は、Ｃ１〜６アルキル基の水素原子の１つが第一級アミノ基によって置きかえられている、上記で定義した通りのＣ１〜６アルキルラジカルを指す。アミノＣ１〜６アルキルの代表的な例は、アミノ−メチル、２−アミノ−エチル、２−アミノ−プロピル、３−アミノ−プロピル、３−アミノ−ペンチルおよび５−アミノ−ペンチルを包含するがこれらに限定されない。
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１〜４アルキルアミノ」は、式−ＮＨ−Ｒａのラジカル［式中、Ｒａは、上記で定義した通りのＣ１〜４アルキルラジカルである］を指す。
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜６アルキル」は、式−Ｒａ１−ＮＨ−Ｒａ２のラジカル［式中、Ｒａ１は、上記で定義した通りのＣ１〜６アルキルラジカルであり、Ｒａ２は、上記で定義した通りのＣ１〜４アルキルラジカルである］を指す。窒素原子は、いずれかのアルキルラジカルにおける任意の炭素原子と結合していてよい。
本明細書において使用される場合、用語「ジＣ１〜４アルキルアミノ」は、式−Ｎ（Ｒａ）−Ｒａのラジカル［式中、各Ｒａは、同じであっても異なっていてもよい、上記で定義した通りのＣ１〜４アルキルラジカルである］を指す。
本明細書において使用される場合、用語「ジＣ１〜４アルキルアミノＣ１〜６アルキル」は、式−Ｒａ１−Ｎ（Ｒａ２）−Ｒａ２のラジカル［式中、Ｒａ１は、上記で定義した通りのＣ１〜６アルキルラジカルであり、各Ｒａ２は、同じであっても異なっていてもよい、上記で定義した通りのＣ１〜４アルキルラジカルである］を指す。窒素原子は、任意のアルキルラジカルにおける任意の炭素原子と結合していてよい。
本明細書において使用される場合、用語「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２のラジカルを指す。
本明細書において使用される場合、用語「アミノカルボニルＣ１〜６アルキル」は、式−Ｒａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２のラジカル［式中、Ｒａは、上記で定義した通りのＣ１〜６アルキルラジカルである］を指す。
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒａのラジカル［式中、Ｒａは、上記で定義した通りのＣ１〜４アルキルラジカルである］を指す。
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニルＣ１〜６アルキル」は、式−Ｒａ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒａ２のラジカル［式中、Ｒａ１は、上記で定義した通りのＣ１〜６アルキルラジカルであり、Ｒａ２は、上記で定義した通りのＣ１〜４アルキルラジカルである］を指す。
本明細書において使用される場合、用語「ジＣ１〜４アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｒａのラジカル［式中、各Ｒａは、同じであっても異なっていてもよい、上記で定義した通りのＣ１〜４アルキルラジカルである］を指す。
本明細書において使用される場合、用語「ジＣ１〜４アルキルアミノカルボニルＣ１〜６アルキル」は、式−Ｒａ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ２）−Ｒａ２のラジカル［式中、Ｒａ１は、上記で定義した通りのＣ１〜６アルキルラジカルであり、各Ｒａ２は、同じであっても異なっていてもよい、上記で定義した通りのＣ１〜４アルキルラジカルである］を指す。
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ３〜８シクロアルキルＣ０〜６アルキル」は、３から８個までの炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、単結合によってまたは上記で定義した通りのＣ１〜６アルキルラジカルによって分子の残りに結合している、炭素および水素原子だけからなる安定な非芳香族単環式炭化水素ラジカルを指す。Ｃ３〜８シクロアルキルＣ０〜６アルキルの例は、シクロプロピル、シクロプロピル−メチル、シクロブチル、シクロブチル−エチル、シクロペンチル、シクロペンチル−プロピル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含するがこれらに限定されない。
本明細書において使用される場合、用語「フェニルＣ０〜６アルキル」は、単結合によってまたは上記で定義した通りのＣ１〜６アルキルラジカルによって分子の残りに結合しているフェニル環を指す。フェニルＣ０〜６アルキルの例は、フェニルおよびベンジルを包含するがこれらに限定されない。
本明細書において使用される場合、用語「フェニルＣ０〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル」は、式−Ｒａ−ＮＨ−Ｒｂのラジカル［式中、Ｒａは、上記で定義した通りのＣ１〜６アルキルラジカルであり、Ｒｂは、上記で定義した通りのフェニルＣ０〜６アルキルラジカルである］を指す。
本明細書において使用される場合、用語「フェニルＣ０〜６アルキルアミノ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜６アルキル」は、式−Ｒａ１−Ｎ（Ｒａ２）−Ｒｂのラジカル［式中、Ｒａ１は、上記で定義した通りのＣ１〜６アルキルラジカルであり、Ｒａ２は、上記で定義した通りのＣ１〜４アルキルラジカルであり、Ｒｂは、上記で定義した通りのフェニルＣ０〜６アルキルラジカルである］を指す。
「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
本明細書において使用される場合、用語「ハロゲンＣ１〜６アルキル」は、上記で定義した通りの１つまたは複数のハロラジカルによって置換されている上記で定義した通りのＣ１〜６アルキルラジカルを指す。ハロゲンＣ１〜６アルキルの例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピルおよび１−ブロモメチル−２−ブロモエチルを包含するがこれらに限定されない。
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、窒素、酸素および硫黄から個々に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む安定な５または６員の非芳香族単環式環ラジカルを指す。ヘテロシクリルラジカルは、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合していてよい。ヘテロシクリルの例は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはペルヒドロアゼピニルを包含するがこれらに限定されない。
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリルＣ０〜６アルキル」は、単結合によってまたは上記で定義した通りのＣ１〜６アルキルラジカルによって分子の残りに結合している、上記で定義した通りのヘテロ環式環を指す。
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から個々に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族単環式環ラジカルを指す。ヘテロアリールラジカルは、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合していてよい。ヘテロアリールの例は、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピリジルを包含するがこれらに限定されない。
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリールＣ０〜６アルキル」は、単結合によってまたは上記で定義した通りのＣ１〜６アルキルラジカルによって分子の残りに結合している、上記で定義した通りのヘテロアリール環を指す。
本明細書において使用される場合、用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および本発明の文脈で（とりわけ請求項の文脈で）使用される同様の用語は、本明細書において別段の指示がない限りまたは文脈上明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を包括するものと解釈すべきである。本明細書において提供されるありとあらゆる例、または例示的な言葉（例えば、「等」）の使用は、本発明をより良く解明することが意図されているにすぎず、別様に特許請求されている本発明の範囲に限定を課すものではない。
用語「本発明の化合物」は（別段の明確な特定がない限り）、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、実施例の化合物、そのような化合物の医薬的に許容可能な塩、および／またはそのような化合物の水和物もしくは溶媒和物、ならびにすべての立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を包含する）、互変異性体および同位体標識化合物（重水素を包含する）を指す。用語「本発明の作用物質」は、「本発明の化合物」と同じ意味を有することが意図されている。
本明細書において使用される場合、用語「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」は、所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の低減もしくは抑圧、または生物学的活性もしくはプロセスのベースライン活性における著しい減少を指す。
本明細書において使用される場合、用語「メタボリックシンドローム」は、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗、高血圧症、肥満、腹囲増大、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ、高尿酸血症（hyperuricaernia）、凝固性亢進および／または微量アルブミン尿（microalbuminemia）の組合せを含む状態を記述するために使用される、認められている臨床的用語である。米国心臓協会（American Heart Association）は、メタボリックシンドロームの診断についてのガイドライン、Grundy, S.ら、(2006) Cardiol. Rev. 第13巻、第6号、322〜327頁を刊行している。
本明細書において使用される場合、用語「医薬的に許容可能な担体」は、当業者には公知であろう通り、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、染料等、ならびにそれらの組合せを包含する（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Printing Company、1990、1289〜1329頁を参照）。任意の従来の担体が有効成分と不適合である場合を除いて、治療または医薬組成物におけるその使用が企図されている。
本明細書において使用される場合、任意の特定の疾患または障害の「予防」という用語は、該疾患または障害の何らかの症状が明らかになる前における、対象への本発明の化合物の投与を指す。
本明細書において使用される場合、用語「対象」は動物を指す。典型的には、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類等も指す。ある特定の実施形態において、対象は霊長類である。さらに他の実施形態において、対象はヒトである。
本明細書において使用される場合、対象は、そのような対象がそのような治療から、生物学的に、医学的にまたは生活の質において利益を得るのであれば、治療「を必要としている」。
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的もしくは医学的応答、例えば、酵素もしくはタンパク質活性の低減もしくは阻害を誘発する、または症状を寛解する、状態を緩和する、疾患進行を減速させるもしくは遅延させる、または疾患を予防する等、本発明の化合物の量を指す。１つの非限定的な実施形態において、用語「治療有効量」は、対象に投与された際に、（１）（ｉ）ＨＤＡＣ４によって媒介される、もしくは（ｉｉ）ＨＤＡＣ４活性に関連する、もしくは（ｉｉｉ）ＨＤＡＣ４の活性（正常または異常）を特徴とする、状態もしくは障害もしくは疾患を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防および／もしくは寛解する；または（２）ＨＤＡＣ４の活性を低減させるもしくは阻害するのに有効な、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態において、用語「治療有効量」は、細胞または組織または非細胞性生物学的材料または媒質に投与された際に、ＨＤＡＣ４の活性を少なくとも部分的に低減させるまたは阻害するのに有効な、本発明の化合物の量を指す。ＨＤＡＣ４の上記の実施形態において例証されている通りの用語「治療有効量」の意味は、同じ手段で、ヒストンデアセチラーゼ酵素ファミリーの他のメンバーの１つ等、任意の他の関連タンパク質／ペプチド／酵素にも当てはまる。
本明細書において使用される場合、任意の疾患または障害の「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語は、一実施形態において、疾患または障害を寛解すること（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発生を減速させるまたは阻止するまたは低減させること）を指す。別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、患者によって識別できないものを包含する少なくとも１つの物理的パラメーターを緩和するまたは寛解することを指す。また別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害を、物理的に（例えば、識別できる症状の安定化）、生理的に（例えば、物理的パラメーターの安定化）のいずれか、または両方でモジュレートすることを指す。
本発明は、ＨＤＡＣ４の阻害によってモジュレートされる疾患、状態および／または障害の治療または予防において有用となり得る、化合物およびその医薬組成物を提供する。
実施形態１：本発明の第一の態様において上記で定義した通りの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
実施形態２：本発明の第二の態様において上記で定義した通りの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
実施形態３：Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−を表す、実施形態１もしくは実施形態２による化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
実施形態４：Ｌが−Ｓ（＝Ｏ）２−を表す、実施形態１もしくは実施形態２による化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
実施形態５：Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲンＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜６アルキル、ジＣ１〜４アルキルアミノＣ１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニルＣ１〜６アルキル、ジＣ１〜４アルキルアミノカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ０〜６アルキル、フェニルＣ０〜６アルキル、ヘテロアリールＣ０〜６アルキル｛ここで、前記ヘテロアリール部分は、Ｎ、ＯおよびＳから個々に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族環である｝、ヘテロシクリルＣ０〜６アルキル｛ここで、前記ヘテロシクリル部分は、Ｎ、ＯおよびＳから個々に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５または６員の非芳香族環である｝、または−ＣＲ７Ｒ８｛ここで、Ｒ７はフェニルＣ０〜５アルキルを表し、Ｒ８はジＣ１〜２アルキルアミノＣ１〜４アルキルを表す｝を表し、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分のいずれかは、Ｒ９から選択される同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個の置換基によって場合により置換されている、実施形態１、３もしくは４のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
実施形態６：Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲンＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜６アルキル、ジＣ１〜４アルキルアミノＣ１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニルＣ１〜６アルキルまたはジＣ１〜４アルキルアミノカルボニルＣ１〜６アルキルを表す、実施形態１から４のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
実施形態７：Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜６アルキルまたはジＣ１〜４アルキルアミノＣ１〜６アルキルを表す、実施形態１から４のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
実施形態８：Ｒ１が、−ＣＲ７Ｒ８｛ここで、Ｒ７はフェニルＣ０〜５アルキルを表し、Ｒ８はジＣ１〜２アルキルアミノＣ１〜４アルキルを表す｝を表し、ここで、前記フェニルは、Ｒ９から選択される同じであっても異なっていてもよい１、２または３個の置換基によって場合により置換されている、実施形態１から４のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
実施形態９：Ｒ１が、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ０〜６アルキル、フェニルＣ０〜６アルキル、ヘテロアリールＣ０〜６アルキル｛ここで、前記ヘテロアリール部分は、Ｎ、ＯおよびＳから個々に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族環である｝、ヘテロシクリルＣ０〜６アルキル｛ここで、前記ヘテロシクリル部分は、Ｎ、ＯおよびＳから個々に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５または６員の非芳香族環である｝、または−ＣＲ７Ｒ８｛ここで、Ｒ７はフェニルＣ０〜５アルキルを表し、Ｒ８はジＣ１〜２アルキルアミノＣ１〜４アルキルを表す｝を表し、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分のいずれかは、Ｒ９から選択される同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個の置換基によって場合により置換されている、実施形態１から４のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
実施形態１０：Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される１個の付加的なヘテロ原子環員を場合により含む５または６員の非芳香族ヘテロ環式環を形成し、ここで、前記ヘテロ環式環は、Ｒ９から選択される同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個の置換基によって場合により置換されている、実施形態１から４のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
実施形態１１：Ｒ２が水素を表す、実施形態１から９のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
実施形態１２：Ｒ２がメチルを表す、実施形態１から９のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
実施形態１３：Ｒ９が、シアノ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロゲンＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジＣ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、ジＣ１〜４アルキルアミノカルボニルまたはＣ１〜４アルコキシカルボニルアミノを表す、実施形態５または８から１０のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
実施形態１４：Ｒ９が、シアノ、アミノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチルまたはメトキシを表す、実施形態５または８から１０のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
実施形態１５：Ｒ９が、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ０〜６アルキル、フェニルＣ０〜６アルキル、ヘテロアリールＣ０〜６アルキル｛ここで、前記ヘテロアリール部分は、Ｎ、ＯおよびＳから個々に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族環である｝、ヘテロシクリルＣ０〜６アルキル｛ここで、前記ヘテロシクリル部分は、Ｎ、ＯおよびＳから個々に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５または６員の非芳香族環である｝を表し、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分のいずれかは、Ｒ１０から選択される同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個の置換基によって場合により置換されている、実施形態５または８から１０のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
実施形態１６：ｎが１を表し、Ｒ３およびＲ４の両方が水素を表す、実施形態１から１５のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
実施形態１７：ｎが０を表す、実施形態１から１５のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
実施形態１８：Ｒ５およびＲ６が、個々に、水素、フルオロまたはクロロを表す、実施形態１から１７のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
実施形態１９：Ｒ５およびＲ６が、個々に、水素またはフルオロを表す、実施形態１から１７のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
実施形態２０：Ｒ５およびＲ６の一方がフルオロを表し、他方が水素を表す、実施形態１から１７のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
実施形態２１：Ｒ５およびＲ６の両方がフルオロを表す、実施形態１から１７のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
実施形態２２：Ｒ５およびＲ６の一方がクロロを表し、他方が水素を表す、実施形態１から１７のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
実施形態２３：Ｒ５およびＲ６の両方が水素を表す、実施形態１から１７のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
実施形態２４：式（Ｉａ）の実施形態１もしくは実施形態２による化合物、またはその医薬的に許容可能な塩
Figure 2014520794
 ［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲンＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜６アルキル、ジＣ１〜４アルキルアミノＣ１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニルＣ１〜６アルキル、ジＣ１〜４アルキルアミノカルボニルＣ１〜６アルキル、または−ＣＲ７Ｒ８｛ここで、Ｒ７はフェニルＣ０〜５アルキルを表し、Ｒ８はジＣ１〜２アルキルアミノＣ１〜４アルキルを表す｝を表し、ここで、前記フェニルは、Ｒ９から選択される同じであっても異なっていてもよい１、２または３個の置換基によって場合により置換されており；
Ｒ２は水素またはメチルを表し；
Ｒ５は水素またはフルオロを表し；
Ｒ９は、シアノ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロゲンＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジＣ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、ジＣ１〜４アルキルアミノカルボニルまたはＣ１〜４アルコキシカルボニルアミノを表す］。
実施形態２５：式（Ｉａ）の実施形態１もしくは実施形態２による化合物、またはその医薬的に許容可能な塩
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜６アルキル、ジＣ１〜４アルキルアミノＣ１〜６アルキル、または−ＣＲ７Ｒ８｛ここで、Ｒ７はフェニルＣ０〜５アルキルを表し、Ｒ８はジＣ１〜２アルキルアミノＣ１〜４アルキルを表す｝を表し、ここで、前記フェニルは、Ｒ９から選択される同じであっても異なっていてもよい１、２または３個の置換基によって場合により置換されており；
Ｒ２は水素またはメチルを表し；
Ｒ５は水素またはフルオロを表し；
Ｒ９は、シアノ、アミノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチルまたはメトキシを表す］。
実施形態２６：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド；
Ｎ−ブチル−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド；
エチル ２−（２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）アセテート；
１−モルホリノ−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エタノン；
１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エタノン；
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−エチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−イソプロピル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
ピロリジン−１−イル（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン；
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロブチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロペンチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ペンタン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
モルホリノ（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン；
ピペリジン−１−イル（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン；
Ｎ−シクロヘキシル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−フェニル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（４−メチルピペラジン−１−イル）（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン；
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（４−フェニルピペラジン−１−イル）（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン；
（４−ベンジルピペリジン−１−イル）（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン；
Ｎ−（４−（モルホリノメチル）ベンジル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−フェネチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド）シクロヘキシル）カルバメート；
Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノシクロヘキシル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ｏ−トリル−４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ｍ−トリル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ｐ−トリル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（ジエチルアミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（ジエチルアミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−２，６−ジフルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（ジエチルアミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（ジエチルアミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（エチル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（ジプロピルアミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（イソプロピル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（メチル（プロピル）アミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（エチル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（ジプロピルアミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（１−（イソプロピル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（１−（メチル（プロピル）アミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（エチル（プロピル）アミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（エチル（プロピル）アミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−モルホリノプロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（１−モルホリノプロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（ブチル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（ブチル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（エチル（イソプロピル）アミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（ベンジル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（フェニルアミノ）エチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
および薬学的に許容されるこれらの塩から選択される、実施形態１による化合物。
実施形態２７：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド；
Ｎ−ブチル−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド；
エチル ２−（２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）アセテート；
１−モルホリノ−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エタノン；
１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エタノン；
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−エチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−イソプロピル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
ピロリジン−１−イル（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン；
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロブチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロペンチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ペンタン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
モルホリノ（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン；
ピペリジン−１−イル（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン；
Ｎ−シクロヘキシル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−フェニル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（４−メチルピペラジン−１−イル）（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン；
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（４−フェニルピペラジン−１−イル）（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン；
（４−ベンジルピペリジン−１−イル）（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン；
Ｎ−（４−（モルホリノメチル）ベンジル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−フェネチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド）シクロヘキシル）カルバメート；
Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノシクロヘキシル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−フェニル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ｏ−トリル−４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ｍ−トリル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ｐ−トリル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（ジエチルアミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（ジエチルアミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−２，６−ジフルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ジエチルアミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（ジエチルアミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ジエチルアミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（ジエチルアミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ジエチルアミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ジエチルアミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（エチル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ジプロピルアミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（イソプロピル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（メチル（プロピル）アミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（エチル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ジプロピルアミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（イソプロピル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（メチル（プロピル）アミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（エチル（プロピル）アミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（エチル（プロピル）アミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−モルホリノプロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−モルホリノプロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ブチル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ブチル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（エチル（イソプロピル）アミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ベンジル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（フェニルアミノ）エチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
およびその医薬的に許容可能な塩から選択される、実施形態１による化合物。
式（Ｉ）の化合物中に存在し得る１つまたは１つを超える不斉炭素原子を理由として、式（Ｉ）の対応する化合物は、純粋な光学活性形態で、または光学異性体の混合物の形態で、例えばラセミ混合物の形態で存在し得る。そのような純粋な光学異性体のすべておよびラセミ混合物を包含するそれらの混合物のすべては、本発明の一部である。
本明細書において使用される場合、用語「異性体」は、同じ分子式を有するが原子の配列および配置が異なる、異なる化合物を指す。また、本明細書において使用される場合、用語「光学異性体」または「立体異性体」は、本発明の所与の化合物について存在し得る種々の立体異性配置のいずれかを指し、幾何異性体を包含する。置換基が炭素原子のキラル中心に結合していてよいことが理解される。用語「キラル」は、それらの鏡像パートナーの上に重ね合わせることができないという特性を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」は、それらの鏡像パートナーの上に重ね合わせることができる分子を指す。したがって、本発明は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を包含する。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。鏡像異性体の対の１：１混合物が「ラセミ」混合物である。該用語は、適切な場合には、ラセミ混合物を指定するために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲ−Ｓシステムに従って特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長における平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）を指定することができる。本明細書において記述されているある特定の化合物は、１つまたは複数の不斉中心または軸を含有し、故に、鏡像異性体、ジアステレオマー、および（Ｒ）−または（Ｓ）−等の絶対立体化学の観点から定義され得る他の立体異性形態を生み出すことができる。
出発材料および手順の選択に応じて、化合物は、考えられる異性体の１つの形態で、またはそれらの混合物として、例えば、不斉炭素原子の数に応じて、純粋な光学異性体として、またはラセミ体およびジアステレオ異性体混合物等の異性体混合物として存在し得る。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー（diasteriomeric）混合物および光学的に純粋な形態を包含するすべてのそのような考えられる異性体を包含することになっている。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製されてよく、または従来の技術を使用して分割されてよい。化合物が二重結合を含有するのであれば、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有するのであれば、シクロアルキル置換基はシス−またはトランス−配置を有し得る。
本明細書において、１つまたは複数のキラル中心を含む実施例の化合物が、描かれている構造において指示されている立体化学とともに描かれている場合、個々の光学異性体が意図されている。本明細書において、１つまたは複数のキラル中心を含む実施例の化合物が、描かれている構造において指示されている立体化学なしで描かれている場合、光学異性体の混合物が意図されている。
本発明の一実施形態において、Ｒ配置の単離された立体異性体としての、１つのキラル中心を有する実施例の化合物が提供される。
本発明の一実施形態において、Ｓ配置の単離された立体異性体としての、１つのキラル中心を有する実施例の化合物が提供される。
本発明の一実施形態において、ラセミ混合物としての、１つのキラル中心を有する実施例の化合物が提供される。
本発明の中間体および化合物が異なる互変異性形態で存在し得ることも可能であり、すべてのそのような形態は、本発明の範囲内に内包される。用語「互変異性体」または「互変異性形態」は、低エネルギー障壁を介して相互交換可能である異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても公知である）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化等のプロトンの移動を介する相互変換を包含する。プロトン互変異性体の具体例は、プロトンが２つの環窒素間を移動し得るイミダゾール部分である。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互変換を包含する。
任意の得られた異性体の混合物は、構成要素の物理化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
任意の得られた最終生成物または中間体のラセミ体は、公知の方法によって、例えば、光学的に活性な酸または塩基を用いて取得されたそのジアステレオマー塩の分離、および、光学的に活性な酸性または塩基性化合物を遊離させることによって、光学対掌体に分割され得る。特に、このように塩基性部分を用いて、本発明の化合物を、例えば光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶によって、それらの光学対掌体に分割することができる。ラセミ生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、分割することができる。
本明細書において使用される場合、用語「塩（複数可）」は、本発明の化合物の酸付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的な（pharmaceutical）許容される塩」を包含する。用語「医薬的に許容可能な塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的には、生物学的にも別様にも望ましくないものでない塩を指す。本発明の化合物は、アミノ基またはそれに類似する基の存在によって、酸塩を形成することができる。
一実施形態において、本発明は、遊離形態の、本明細書において定義されている通りの式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、塩形態の、本明細書において定義されている通りの式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、酸付加塩形態の、本明細書において定義されている通りの式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物に関する。さらなる実施形態において、本発明は、医薬的に許容可能な塩形態の、本明細書において定義されている通りの式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物に関する。またさらなる実施形態において、本発明は、薬学的に許容される酸付加塩形態の、本明細書において定義されている通りの式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物に関する。またさらなる実施形態において、本発明は、遊離形態の、実施例の化合物のいずれか１つに関する。またさらなる実施形態において、本発明は、塩形態の、実施例の化合物のいずれか１つに関する。またさらなる実施形態において、本発明は、酸付加塩形態の、実施例の化合物のいずれか１つに関する。またさらなる実施形態において、本発明は、医薬的に許容可能な塩形態の、実施例の化合物のいずれか１つに関する。さらに別の実施形態において、本発明は、薬学的に許容される酸付加塩形態の、実施例の化合物のいずれか１つに関する。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成され得、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロネート（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホネート（ethandisulfonate）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩であってよい。
塩が由来し得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を包含する。
塩が由来し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸等を包含する。医薬的に許容可能な塩基付加塩は、無機および有機塩基と形成され得る。
本発明の医薬的に許容可能な塩は、酸性部分から、従来の化学的方法によって合成され得る。概して、そのような塩は、これらの化合物の遊離塩基形態を、化学量論量の適切な酸と反応させることによって調製され得る。そのような反応は、典型的には、水中もしくは有機溶媒中、または２つの混合物中で行われる。概して、実践可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒質の使用が望ましい。さらなる好適な塩のリストは、例えば、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、第20版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、(1985)において；ならびに「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」、StahlおよびWermuth著(Wiley-VCH、Weinheim、Germany、2002)において見られる。
さらに、それらの塩を包含する本発明の化合物は、それらの水和物の形態で取得することもできる、またはそれらの結晶化に使用される他の溶媒を包含してよい。本発明の化合物は、本質的にまたは意図的に、薬学的に許容される溶媒（水を包含する）と溶媒和物を形成することができ；したがって、本発明は、溶媒和および非溶媒和形態の両方を内包することが意図されている。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（その医薬的に許容可能な塩を包含する）と１つまたは複数の溶媒分子との分子錯体を指す。そのような溶媒分子は、薬学分野において一般に使用される、レシピエントに無害であることが公知であるものであり、例えば、水、エタノール等である。用語「水和物」は、溶媒分子が水である場合の錯体を指す。
水素結合のための供与体および／または受容体として作用することができる基を含有する本発明の化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物は、好適な共結晶形成体と共結晶を形成することができる。これらの共結晶は、式（Ｉ）の化合物から、公知の共結晶形成手順によって調製され得る。そのような手順は、式（Ｉ）の化合物を、共結晶形成体と、結晶化条件下、溶液中で、粉砕し、加熱し、共昇華させ、共融解させ、または接触させ、それによって形成された共結晶を単離することを包含する。好適な共結晶形成体は、ＷＯ２００４／０７８１６３において記述されているものを包含する。それ故、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
その塩、水和物および溶媒和物を包含する本発明の化合物は、本質的にまたは意図的に、多形体を形成することができる。
本明細書において記されている任意の式は、化合物の非標識形態および同位体標識形態を表すことも意図されている。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置きかえられていることを除き、本明細書において記されている式によって描写されている構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉ等、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を包含する。本発明は、本明細書において定義されている通りの種々の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃ等の放射性同位体、または２Ｈおよび１３Ｃ等の非放射性同位体が存在するものを包含する。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃを用いるもの）、反応速度論研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いるもの）、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）等の検出もしくは撮像技術、または薬物もしくは基質組織分布アッセイを包含する単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）において、あるいは患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい場合がある。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、概して、当業者に公知である従来の技術によって、または以前用いられていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する、添付の実施例および調製において記述されているものに類似のプロセスによって調製され得る。
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または必要投薬量の低減または治療指数の改善を生じさせ得る。この文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基とみなされることが理解される。そのようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数（isotopic enrichment factor）によって定義され得る。用語「同位体濃縮係数」は、本明細書において使用される場合、特定同位体の同位体存在度と天然存在度との比率を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素と表示されている場合、そのような化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００（各指定された重水素原子において５２．５％重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取り込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取り込み）の同位体濃縮係数を有する。
本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体置換されていてよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを包含する。
本発明の化合物は、化学分野において周知のものに類似するプロセスを包含する合成経路によって、特に本明細書に含有される記述を踏まえて合成され得る。出発材料は、概して、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ等の商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、概して、Louis F. FieserおよびMary Fieser、Reagents for Organic Synthesis、第1〜19巻、Wiley、New York (1967〜1999編)、または付録を包含するBeilsteins Handbuch der organischen Chemie、第4版、Springer-Verlag、Berlin（Beilsteinオンラインデータベースを介しても入手可能）において記述されている方法によって調製される）。
例証目的のために、以下で描写する反応スキームは、本発明の化合物および重要中間体を合成するための潜在的経路を提供する。個々の反応ステップのより詳細な記述については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者であれば、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を使用してよいことが分かるであろう。特定の出発材料および試薬がスキームにおいて描写され以下で論じられているが、多様な誘導体および／または反応条件を提供するために他の出発材料および試薬で簡単に代用することができる。加えて、以下に記述する方法によって調製される化合物の多くは、本開示を踏まえ、当業者に周知である従来の化学を使用してさらに修飾され得る。
さらなる態様において、本発明は、遊離形態での、または医薬的に許容可能な塩形態での、式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスであって、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物
Figure 2014520794
 ［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは、式（Ｉ）について定義されている通りである］の、トリフルオロ酢酸無水物との反応、あるいは
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 2014520794
 ［式中、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは、式（Ｉ）について定義されている通りである］の、式（ＩＶ）の化合物［式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）について定義されている通りである］との反応、
ならびにその後、
ｉ）得られた化合物の任意選択の還元、酸化もしくは他の機能化、
ｉｉ）存在する任意の保護基（複数可）の開裂、
ｉｉｉ）そのようにして取得できる遊離形態でのもしくは医薬的に許容可能な塩形態での式（Ｉ）の化合物の回収、および／または
ｉｖ）光学活性異性体の混合物の、それらの個々の光学活性異性形態への任意選択の分離
を含むプロセスに関する。
上記の反応は、従来の方法に従って達成することができる。例えば、ステップ（ａ）において記述されている反応は、好適な有機溶媒、例えばピリジンまたはテトラヒドロフランの存在下、好適な温度、例えば１０から１００℃、より好適には５０から１００℃で行われ得る。
ステップ（ｂ）において記述されている反応は、好適なカップリング剤、例えばＴＦＦＨ（テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＣＯＭＵ（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート）もしくはＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）を使用して、または塩化オキサリルによるインサイチュ活性化によって、行われ得る。反応は、さらに、好適な溶媒、例えばＤＣＭ、ＤＭＦまたはＮＭＰ、好適な塩基、例えばＤＩＰＥＡまたはＮＭＭの存在下、好適な温度で行われる。ＴＦＦＨ、ＨＡＴＵ、ＣＯＭＵ、ＤＣＣまたはＨＯＢｔを使用する場合、好適な温度は、例えば１０から９０℃である。塩化オキサリルを使用する場合、好適な温度は、０℃から室温である。
式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキーム１に従い、文献において記述されている式（Ｖ）の化合物から調製され得るか、市販されているか、または当業者に公知の方法を使用して作製することができる。
スキーム１：式（ＩＩ）の化合物の合成のための一般的手順：
Figure 2014520794
式（ＩＩＩ）の化合物は、以下のスキーム２に従い、式（Ｖ）の化合物から調製され得る。
スキーム２：式（ＩＩＩ）の化合物の合成のための一般的手順：
Figure 2014520794
式（ＩＩＩａ）の化合物［式中、Ｒ５およびＲ６の一方はフルオロである］は、以下のスキーム２ａにおいて記述されている通りに調製され得る。
スキーム２ａ
Figure 2014520794
式（ＩＩＩｂ）の化合物［式中、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、ｎは０を表し、Ｒ５およびＲ６の両方はフルオロである］は、以下のスキーム２ｂにおいて記述されている通りに調製され得る。
スキーム２ｂ
Figure 2014520794
式（ＩＩＩｃ）の化合物［式中、Ｒ５およびＲ６の一方はクロロである］は、以下のスキーム２ｃにおいて記述されている通りに調製され得る。
スキーム２ｃ
Figure 2014520794
式（ＩＶ）の化合物は、文献において記述されているか、例えばＦｌｕｋａもしくはＢａｃｈｅｍから（Ｂｏｃ保護形態で）市販されているか、当業者に公知の方法を使用して作製できるか、または実施例において記述されている手順に従ってもしくはそれに類似する手順によって作製できる。例えば、式（ＩＶａ）のキラル化合物［式中、Ｒ１ａはＣ１〜４アルキルまたはベンジルを表す］は、スキーム３に従って作製できる。
スキーム３：式（ＩＶａ）のキラル化合物の合成のための一般的手順：
Figure 2014520794
式（Ｉ）の化合物のさらなる任意選択の還元、酸化または他の機能化は、当業者に周知の方法に従って行われ得る。
本テキストの範囲内では、文脈上別段の定めがある場合を除き、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去可能な基のみが、「保護基」と指定されている。そのような保護基による官能基の保護、保護基自体、およびそれらの開裂反応は、例えば、J. F. W. McOmie、「Protective Groups in Organic Chemistry」、Plenum Press、LondonおよびNew York 1973、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、Wiley、New York 1999、「The Peptides」; 第3巻(E. GrossおよびJ. Meienhofer編)、Academic Press、LondonおよびNew York 1981、「Methoden der organischen Chemie」(Methods of Organic Chemistry)、Houben Weyl、第4版、第15/I巻、Georg Thieme Verlag、Stuttgart 1974、ならびにH.-D. JakubkeおよびH. Jeschkeit、「Aminosauren, Peptide, Proteine」(Amino acids, Peptides, Proteins)、Verlag Chemie、Weinheim、Deerfield BeachおよびBasel 1982等の標準的な参考文献において記述されている。保護基の特徴は、それらが、例えば、加溶媒分解、還元、光分解によって、または代替として生理学的条件下で（例えば酵素的開裂によって）、容易に（すなわち、望ましくない二次反応の出現なしに）除去され得ることである。
少なくとも１つの塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、当業者に公知の様式で調製され得る。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、慣習的な様式で、例えば、化合物を、酸または好適なアニオン交換試薬で処理することによって取得される。
塩は、当業者に公知の方法に従って、かつ実施例において記述されている通りに、遊離化合物に変換され得る。酸付加塩は、例えば、好適な塩基性剤による処理によって変換され得る。
不斉炭素原子を含有する化合物については、化合物は個々の光学活性異性形態で、またはそれらの混合物として、例えばラセミもしくはジアステレオマー混合物として存在する。ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶等の当業者に周知の方法により、それらの物理的化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオ異性体に分離され得る。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸クロリド等のキラル補助基）との反応によって鏡像異性混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって、分離され得る。鏡像異性体は、市販のキラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
本発明は本プロセスの任意の変異形をさらに包含し、ここで、反応成分は、それらの塩または光学的に純粋な材料の形態で使用される。本発明の化合物および中間体も、当業者に概して公知の方法に従って互いに変換され得る。
以後、多くの場合「本発明の作用物質」と称される遊離形態でのまたは医薬的に許容可能な塩形態での式（Ｉ）の化合物は、インビトロで試験された際に有益な薬理学的特性を呈し、したがって、医薬において、療法においてまたは研究用化学物質として、例えばツール化合物として使用するために有用となり得る。
生物学的アッセイ
本発明の作用物質は、ＨＤＡＣ４の阻害剤である。本発明の化合物のＨＤＡＣ４対ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ６についての阻害特性は、以下に記述するアッセイにおいて評価され得る。
試験１：ＨＤＡＣ４アッセイ記述
バック・ツー・バック（Bac-to-Bac）システム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）により発生させたバキュロウイルスを使用して、ヒト組換えＨＤＡＣ４をＳｆ９昆虫細胞（ＡＴＣＣから取得されたもの）に完全長形態（ａａ２−１０８４）で発現させた。試験化合物を連続希釈して、０．００３μＭから１００μＭまでの最終試験濃度に到達させた。ＨＤＡＣ４および試験化合物を、１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２および０．０５％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミン（albumine）を含有する２５ｍＭのトリス緩衝液ｐＨ８．０中、最終体積２００μｌの１０μＭのアセチル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ε−トリフルオロアセチル）−ＡＭＣ（ＡＭＣ＝７−アミノ−４−メチルクマリン）の存在下、室温で２時間インキュベートした。対照ウェルにＨＤＡＣ４のみを加えて（陽性対照）およびＨＤＡＣ４を加えずに（陰性対照）、マイクロプレート上でインキュベートした。ウシトリプシン（１０μｌの０．４ｍｇ／ｍｌ溶液）を添加し、プレートを追加で１５分間、室温でインキュベートした。プレートを蛍光マイクロプレートリーダーに入れ、４３５ｎｍのカットオフフィルターを用い、３６０ｎｍの励起波長および４５０ｎｍの発光波長で読み取った。ＨＤＡＣ４を含有するすべてのウェル（陽性対照および試験化合物を加えたウェル）についての蛍光値を、陰性対照蛍光値を減算することによって補正し、用量応答曲線を４パラメーターロジスティック関数に当てはめることによってＩＣ５０値を算出した。
試験２：ＨＤＡＣ４アッセイ記述
バック・ツー・バックシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）により発生させたバキュロウイルスを使用して、ヒト組換えＨＤＡＣ４をＳｆ９昆虫細胞（ＡＴＣＣから取得されたもの）に完全長形態（ａａ２−１０８４）で発現させた。試験化合物を連続希釈して、０．０００１２８μＭから１０μＭまでの最終試験濃度に到達させた。ＨＤＡＣ４および試験化合物を、１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０５％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミンおよび０．００５％（ｖ／ｖ）のトリトン−Ｘ−１００を含有する２５ｍＭのトリス緩衝液ｐＨ８．０中、最終体積９μｌの５μＭのアセチル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ε−トリフルオロアセチル）−ＡＭＣ（ＡＭＣ＝７−アミノ−４−メチルクマリン）の存在下、室温で２時間インキュベートした。対照ウェルにＨＤＡＣ４のみを加えて（陽性対照）およびＨＤＡＣ４を加えずに（陰性対照）、マイクロプレート上でインキュベートした。ウシトリプシン（４．５μｌの３００ｎＭ溶液）を添加し、プレートを追加で１５分間、室温でインキュベートした。プレートを蛍光マイクロプレートリーダーに入れ、１０ｎｍのバンドパスを用い、３６０ｎｍの励起波長および４５０ｎｍの発光波長で読み取った。ＨＤＡＣ４を含有するすべてのウェル（陽性対照および試験化合物を加えたウェル）についての蛍光値を、陰性対照蛍光値を減算することによって補正し、用量応答曲線を４パラメーターロジスティック関数に当てはめることによってＩＣ５０値を算出した。
試験３：ＨＤＡＣ１アッセイ記述
試験２において記述されているのと同様のアッセイ手順を、ＨＤＡＣ１に使用した。バキュロウイルス発現系において発現されたヒト組換え完全長ＨＤＡＣ１は、ＢＰＳ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）から購入した。ＨＤＡＣ１アッセイにおいて使用された基質は、５μＭのアセチル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（アセチル）−ＡＭＣであった。
試験４：ＨＤＡＣ６アッセイ記述
試験２において記述されているのと同様のアッセイ手順を、ＨＤＡＣ６に使用した。バキュロウイルス発現系において発現されたヒト組換え完全長ＨＤＡＣ６は、ＢＰＳ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）から購入した。ＨＤＡＣ１アッセイにおいて使用された基質は、５μＭのアセチル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（アセチル）−ＡＭＣであった。
実施例の化合物は、ＨＤＡＣアッセイにおいて試験した際に、以下の表１に提示されるＩＣ５０値を示した。ＨＤＡＣ４のＩＣ５０値は、試験１を使用して取得されたアスタリスクによって指示されている値を除き、試験２を使用して取得された。ＮＴ＝無試験
Figure 2014520794
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ＨＤＡＣ４活性を阻害するそれらの能力により、本発明の作用物質は、脳虚血によって生じる神経変性；パーキンソン病、ダウン症候群、認知症、例えば老年性認知症、レビー小体型認知症もしくは前頭側頭型認知症、認知障害、認知機能障害、例えば軽度認知機能障害、記憶機能障害、アミロイドニューロパシー、末梢性ニューロパシー、アルツハイマー病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ニーマン・ピック病、例えばニーマン・ピック病Ｃ型、脳の炎症、脳、脊髄もしくは神経の損傷、例えば外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、神経外傷もしくは脳外傷、血管アミロイドーシス、アミロイドーシスを伴う脳出血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症もしくは脆弱性Ｘ症候群等、神経系の急性、外傷性もしくは慢性変性過程；スクレイピー；脳アミロイド血管症；脳症、例えば感染性海綿状脳症；または脳卒中の治療または予防において有用となり得る。本発明の作用物質は、例えばアルツハイマー病等の認知症状態に罹患している対象において認知を強化させる上で；またはリガンド、例えば放射性リガンドもしくは陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）リガンドとしても有用となり得る。
ＨＤＡＣ４活性を阻害するそれらの能力により、本発明の作用物質は、メタボリックシンドローム（脂質異常症、肥満およびインスリン抵抗、高血圧症、微量アルブミン尿、高尿酸血症および凝固性亢進を包含するがこれらに限定されない）、症候群Ｘ、糖尿病、インスリン抵抗、糖耐能低下、インスリン非依存性真性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病性合併症、体重障害（肥満、過体重、悪液質、過食症および拒食症を包含するがこれらに限定されない）、体重損失、消耗病、体格指数およびレプチン関連疾患の治療または予防においても有用となり得る。
ＨＤＡＣ４活性を阻害するそれらの能力により、本発明の作用物質は、グルココルチコイドの異化副作用の結果として見られるもの等の筋萎縮；慢性疲労症候群；慢性筋肉痛；骨折；急性疲労症候群；患者が待機手術を受ける場合または疾患による長期入院等、床上安静による固定化；悪液質；慢性異化状態；摂食障害；化学療法の副作用；骨折に続発する消耗；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性肝疾患、ＡＩＤＳ、無重力、がん悪液質、熱傷および外傷回復、昏睡等の慢性異化状態、拒食症等の摂食障害および化学療法に関連する消耗；腎不全に関連する消耗；肝不全の結果としての消耗；低いテストステロンまたは低いＩＧＦ１または低い成長ホルモンレベルの治療または予防においても有用となり得る。該療法は、リポジストロフィー（lipodistrophy）；肥満；筋肉の加齢による衰弱または加齢による喪失として定義されるサルコペニア；筋肉の強度および機能の低減の状況においても有用となり得る。該療法は、封入体筋炎、または炎症性筋炎（myosites）のいずれか等、筋肉損失につながる筋炎の状況においても役立つものとなり得る。
前述の適応症では、適切な投薬量は、例えば、医薬有効成分として用いられる化合物、宿主、投与モード、状態、疾患もしくは障害の性質および重症度、または所望される効果に応じて変動することになる。しかしながら、概して、動物が動物体重の約０．１から約１００、好ましくは約１から約５０ｍｇ／ｋｇまでの１日投薬量で取得されることが指示されるという満足な結果をもたらす。より大型の哺乳動物、例えばヒトにおいて、指示されている１日投薬量は、例えば、最大１日４回の分割用量で、または持続放出形態で好都合に投与される、約０．５から約２０００まで、好ましくは約２から約２００ｍｇまでの範囲内の本発明の作用物質である。
本発明の作用物質は、任意の従来の経路によって、特に腸内に、好ましくは経口で、例えば、錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または非経口的に、例えば、注射用溶液剤もしくは懸濁剤の形態で投与され得る。
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体または賦形剤を伴って、場合により、シトクロムＰ４５０酵素の阻害剤、シトクロムＰ４５０による医薬有効成分の分解を防止する作用物質、医薬有効成分の薬物動態を改善させるまたは強化する作用物質、医薬有効成分のバイオアベイラビリティを改善させるまたは強化する作用物質等の他の補助物質、例えばグレープフルーツジュース、ケトコナゾールまたは好ましくはリトナビルを伴って、医薬有効成分として本発明の作用物質を含む医薬組成物に関する。そのような組成物は、従来の様式で、例えば、その成分を混合することによって製造され得る。単位剤形は、例えば、約０．１から約１０００まで、好ましくは約１から約５００ｍｇまでの本発明の作用物質を含有する。
加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を包含するがこれらに限定されない）で、または液体形態（液剤、懸濁剤または乳剤を包含するがこれらに限定されない）で構成され得る。医薬組成物は、滅菌等の従来の製薬工程に供されてよく、かつ／または従来の不活性賦形剤、滑沢剤または緩衝剤、ならびに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤（emulsifers）および緩衝液等のアジュバントを含有していてよい。
典型的には、医薬組成物は、有効成分を、
ａ）賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤ではまた、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；所望ならば、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；ならびに／あるいは
ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と一緒に含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
錠剤は、当技術分野において公知の方法に従って、フィルムコーティングされているかまたは腸溶コーティングされているかのいずれかであってよい。
経口投与に好適な組成物は、有効量の本発明の化合物を、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で包含する。経口使用が意図されている組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野において公知である任意の方法に従って調製され、そのような組成物は、薬学的に上品で口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の作用物質を含有し得る。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に好適な、非毒性の薬学的に許容される添加剤と混合して含有し得る。これらの添加剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等の不活性賦形剤；造粒および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；ならびに平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させるための公知の技術によってコーティングされており、それにより、より長期間にわたって持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を用いることができる。経口使用のための製剤は、硬ゼラチンカプセルとして提示することができ、ここで、有効成分は、不活性固体賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合し、あるいは軟ゼラチンカプセルとして、有効成分は、水または油性媒質、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合する。
ある特定の注射用組成物は、等張水溶液または懸濁液であり、坐剤は、脂肪エマルションまたは懸濁液から有利に調製される。前記組成物は、滅菌されていてよく、かつ／または保存、安定化、湿潤もしくは乳化剤、溶液プロモーター、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝液等のアジュバントを含有していてよい。加えて、それらは他の治療的に価値のある物質を含有していてもよい。前記組成物は、従来の混合、造粒またはコーティング方法に従って調製され、それぞれ、約０．１〜７５％、または約１〜５０％の有効成分を含有する。
経皮適用に好適な組成物は、有効量の本発明の化合物を好適な担体とともに包含する。経皮送達に好適な担体は、宿主の皮膚の通過を補助するために、吸収性の薬理学的に許容される溶媒を包含する。例えば、経皮デバイスは、支持部材と、化合物を場合により担体とともに含有するレザバーと、場合により宿主の皮膚の化合物を制御された所定の速度で長時間にわたって送達するための速度制御障壁と、デバイスを皮膚に固定するための手段とを備える包帯の形態である。
例えば皮膚および目への局所適用に好適な組成物は、水溶液、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または例えばエアゾール等による送達のためのスプレー可能な製剤を包含する。そのような局所送達システムは、特に、皮膚適用に、例えば皮膚がんの治療に、例えば日焼け止めクリーム剤、ローション剤、スプレー剤等における予防的使用に適切となる。故に、該組成物は、化粧品を包含する、当技術分野において周知の局所製剤における使用に特に適合する。そのようなものは、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝液および保存剤を含有し得る。
本明細書において使用される場合、局所適用は、吸入または鼻腔内適用にも関係し得る。それらは、好都合なことに、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、混合物、例えばラクトースとの乾式混和物、または例えばリン脂質との混合成分粒子としてのいずれかで）、または加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、噴霧器もしくはネブライザーからのエアゾールスプレー提示物の形態で、好適な噴射剤を使用してもしくは使用せずに、送達され得る。
本発明は、水がある特定の化合物の分解を容易にし得ることから、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物および剤形をさらに提供する。
本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して調製され得る。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように調製され保管される。したがって、無水組成物は、好適な処方キットに含めることができるような、水への暴露を防止することが公知である材料を使用して包装される。好適な包装の例は、密封ホイル、プラスチック、単位用量コンテナ（例えば、バイアル）、ブリスターパックおよびストリップパックを包含するがこれらに限定されない。
本発明は、有効成分としての本発明の化合物が分解する速度を低減させる、１つまたは複数の作用物質を含む医薬組成物および剤形をさらに提供する。そのような作用物質は、本明細書において「安定剤」と称され、アスコルビン酸等の酸化防止剤、ｐＨ緩衝液、または塩緩衝液等を包含するがこれらに限定されない。
前述に従って、さらなる態様において、本発明は、例えば、神経変性、筋萎縮またはメタボリックシンドロームの治療または予防用医薬として使用するための、本発明の作用物質に関する。さらなる実施形態において、本発明は、ＨＤＡＣ４活性によって媒介される疾患または障害の治療において使用するための、本発明の作用物質に関する。一実施形態において、本発明は、ハンチントン病、筋萎縮または糖尿病の治療において使用するための、本発明の作用物質に関する。
さらなる態様において、本発明は、例えば、神経変性、筋萎縮またはメタボリックシンドロームの治療または予防用医薬における医薬有効成分としての、本発明の作用物質の使用に関する。さらなる実施形態において、本発明は、ＨＤＡＣ４活性によって媒介される疾患または障害の治療または予防用医薬における医薬有効成分としての、本発明の作用物質の使用に関する。一実施形態において、本発明は、ハンチントン病、筋萎縮または糖尿病の治療または予防用医薬における医薬有効成分としての、本発明の作用物質の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、神経変性、筋萎縮またはメタボリックシンドロームの治療または予防用医薬の製造のための、本発明の作用物質の使用に関する。さらなる実施形態において、本発明は、ＨＤＡＣ４活性によって媒介される疾患または障害の治療または予防用医薬の製造のための、本発明の作用物質の使用に関する。一実施形態において、本発明は、ハンチントン病、筋萎縮または糖尿病の治療または予防用医薬の製造のための、本発明の作用物質の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、そのような治療または予防を必要としている対象における、神経変性、筋萎縮またはメタボリックシンドロームの治療または予防のための方法であって、そのような対象に、有効量の本発明の作用物質を投与するステップを含む方法に関する。一実施形態において、本発明は、対象においてＨＤＡＣ４活性をモジュレートする方法であって、該対象に治療有効量の本発明の作用物質を投与するステップを含む方法に関する。別の実施形態において、本発明は、そのような治療または予防を必要としている対象における、ＨＤＡＣ４活性によって媒介される疾患の治療または予防のための方法であって、そのような対象に有効量の本発明の作用物質を投与するステップを含む方法に関する。また別の実施形態において、本発明は、そのような治療または予防を必要としている対象における、ハンチントン病、筋萎縮または糖尿病の治療または予防のための方法であって、そのような対象に有効量の本発明の作用物質を投与するステップを含む方法に関する。
本発明の作用物質は、例えば、神経変性、筋萎縮またはメタボリックシンドロームの治療または予防において、唯一の医薬有効成分として、または少なくとも１つの他の有効な医薬有効成分との組合せとして投与され得る。そのような組合せ医薬は、単位剤形の形態であってよく、この単位剤形は、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体または賦形剤を伴って、所定分量の少なくとも２つの活性成分の各々を含む。代替として、組合せ医薬は、少なくとも２つの活性成分を別々に含む包装、例えば、少なくとも２つの活性成分の同時または別個投与に適応しているパックまたはディスペンサーデバイスの形態であってよく、ここで、これらの活性成分は別々に配列されている。さらなる態様において、本発明は、そのような組合せ医薬に関する。
さらなる態様において、本発明は、したがって、同時または順次投与のための、治療有効量の本発明の作用物質と第二の薬物物質とを含む組合せ医薬に関する。
一実施形態において、本発明は、療法における同時、別個または順次使用のための組合せ調製物としての、本発明の作用物質と少なくとも１つの他の治療剤とを含む生成物を提供する。一実施形態において、該療法は、ＨＤＡＣ４活性によって媒介される疾患または状態の治療である。
一実施形態において、本発明は、本発明の作用物質と別の治療剤（複数可）とを含む医薬組成物を提供する。場合により、医薬組成物は、上述した通りの医薬的に許容可能な担体または賦形剤を含んでよい。
一実施形態において、本発明は、そのうち少なくとも１つが本発明の作用物質を含有する、２つ以上の別個の医薬組成物を含むキットを提供する。一実施形態において、キットは、コンテナ、分割されたボトルまたは分割されたホイル小包等、前記組成物を別々に保持するための手段を備える。そのようなキットの例は、典型的には錠剤、カプセル剤等の包装に使用されるような、ブリスターパックである。本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口および非経口で投与するため、別個の組成物を異なる投薬間隔で投与するため、または別個の組成物を互いに対して滴定するために使用され得る。服薬遵守を補助するために、本発明のキットは、典型的には、投与指示書を備える。
本発明の併用療法において、本発明の作用物質および他の治療剤は、同じまたは異なる製造業者によって製造および／または製剤化されてよい。その上、本発明の化合物および他の治療薬を、（ｉ）医師への併用製品の販売前に（例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの事例において）；（ｉｉ）医師自身によって（または医師の指導の下）投与直前に；（ｉｉｉ）患者自身において、例えば、本発明の化合物および他の治療剤の順次投与中に、まとめて併用療法としてよい。したがって、本発明は、ＨＤＡＣ４活性によって媒介される疾患または状態の治療において使用するための本発明の作用物質を提供し、ここで、医薬は、別の治療剤とともに投与するために調製される。本発明は、ＨＤＡＣ４活性によって媒介される疾患または状態を治療するための別の治療剤の使用も提供し、ここで、医薬は、本発明の作用物質とともに投与される。
本発明は、ＨＤＡＣ４活性によって媒介される疾患または状態を治療する方法において使用するための本発明の作用物質も提供し、ここで、本発明の作用物質は、別の治療剤とともに投与するために調製される。本発明は、ＨＤＡＣ４活性によって媒介される疾患または状態を治療する方法において使用するための別の治療剤も提供し、ここで、他の治療剤は、本発明の作用物質とともに投与するために調製される。本発明は、ＨＤＡＣ４活性によって媒介される疾患または状態を治療する方法において使用するための本発明の作用物質も提供し、ここで、本発明の作用物質は、別の治療剤とともに投与される。本発明は、ＨＤＡＣ４活性によって媒介される疾患または状態を治療する方法において使用するための別の治療剤も提供し、ここで、他の治療剤は、本発明の作用物質とともに投与される。
本発明は、ＨＤＡＣ４活性によって媒介される疾患または状態を治療するための本発明の作用物質の使用も提供し、ここで、患者は、予め（例えば２４時間以内に）別の治療剤で治療されている。本発明は、ＨＤＡＣ４活性によって媒介される疾患または状態を治療するための別の治療剤の使用も提供し、ここで、患者は、予め（例えば２４時間以内に）本発明の作用物質で治療されている。
一実施形態において、本発明は、別の治療剤と組み合わせた本発明の化合物に関し、ここで、他の治療剤は、
（ａ）ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（商標））、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（商標））およびガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（商標））等のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；
（ｂ）メマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（商標））等のグルタミン酸アンタゴニスト；
（ｃ）シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（商標））、パロキセイン（paroxeine）（Ｐａｘｉｌ（商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（商標））およびトラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（商標））等の気分の落ち込みおよび興奮性用抗鬱薬；
（ｄ）ロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（商標））およびオキサゼパム（Ｓｅｒａｘ（商標））等の不安、不穏状態、言語破壊的行動および抵抗用抗不安薬；
（ｅ）アリピプラゾール（Ａｂｉｌｉｆｙ（商標））、クロザピン（Ｃｌｏｚａｒｉｌ（商標））、ハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ（商標））、オランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ（商標））、クエチアピン（Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（商標））、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（商標））およびジプラシドン（Ｇｅｏｄｏｎ（商標））等の幻覚、妄想、攻撃性、激越、敵意および非協調性用抗精神病薬；
（ｆ）カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（商標））およびジバルプロエクス（Ｄｅｐａｋｏｔｅ（商標））等の気分安定剤；
（ｇ）ニコチン性アルファ−７アゴニスト；
（ｈ）ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト；
（ｉ）Ｈ３アゴニスト；ならびに
（ｊ）アミロイド療法ワクチン
から選択される。
故に、別の実施形態において、本発明は、
ｉ）本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩と；
ｉｉ）
（ａ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、
（ｂ）グルタミン酸アンタゴニスト、
（ｃ）抗鬱薬、
（ｄ）抗不安薬、
（ｅ）抗精神病薬、
（ｆ）気分安定剤、
（ｇ）ニコチン性アルファ−７アゴニスト、
（ｈ）ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、
（ｉ）Ｈ３アゴニスト
から選択される少なくとも１つの化合物と；
ｉｉ）１つまたは複数の医薬的に許容可能な担体または賦形剤と
を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、別の治療剤と組み合わせた本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩に関し、ここで、他の治療剤は、
ａ）抗糖尿病剤、例として、インスリン、インスリン誘導体および模倣薬；スルホニル尿素、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール等のインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド等のインスリン分泌促進スルホニル尿素受容体リガンド；ＰＴＰ−１１２等のタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５等のＧＳＫ３（グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３）阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４等のＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５等のナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ Ｒ３４０１等のグリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤；メトホルミン等のビグアニド；アカルボース等のアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、エキセンジン−４およびＧＬＰ−１模倣薬等のＧＬＰ−１類似体；ならびにビルダグリプチン等のＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤；
ｂ）脂質低下剤、例として、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン；スクアレン合成酵素阻害剤；ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）およびＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド；コレスチラミン；フィブラート；コレスチラミン等のニコチン酸胆汁酸結合樹脂；フィブラート；ニコチン酸および他のＧＰＲ１０９アンタゴニスト；エゼチミブ等のコレステロール吸収阻害剤；ＣＥＴＰ阻害剤（コレステロール−エステル−転送タンパク阻害剤）、ならびにアスピリン；
ｃ）抗肥満剤、例として、オルリスタット、シブトラミンおよびカンナビノイド受容体１（ＣＢ１）アンタゴニスト、例えばリモナバン；ならびに
ｄ）抗高血圧剤、例えば、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド等のループ利尿薬；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル（perinodopril）、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル等のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；ジゴキシン等のＮａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプの阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；オマパトリラト、サムパトリラトおよびファシドトリル等のＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサンタン、特にバルサンタン等のアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；ジテキレン、ザンキレン、テルラキレン、アリスキレン、ＲＯ６６−１１３２およびＲＯ−６６−１１６８等のレニン阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール等のβ−アドレナリン受容体遮断薬；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン等の強心剤；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル等のカルシウムチャネル遮断薬；アルドステロン受容体アンタゴニスト；ならびにアルドステロン合成酵素阻害剤
ｅ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のアゴニスト、例として、フェノフィブラート、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、テサグリタザル、ＢＭＳ−２９８５８５、Ｌ−７９６４４９、特許出願ＷＯ２００４／１０３９９５において具体的に記述されている化合物、すなわち、実施例１から３５の化合物もしくは請求項２１において具体的に挙げられている化合物、または特許出願ＷＯ０３／０４３９８５において具体的に記述されている化合物、すなわち、実施例１から７の化合物もしくは請求項１９において具体的に挙げられている化合物、およびとりわけ（Ｒ）−１−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸またはその塩
から選択される。
故に、一実施形態において、本発明は、
ｉ）本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩と；
ｉｉ）
ａ）抗糖尿病剤、
ｂ）脂質低下剤、
ｃ）抗肥満剤、
ｄ）抗高血圧剤、
ｅ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のアゴニスト
から選択される少なくとも１つの化合物と；
ｉｉ）１つまたは複数の医薬的に許容可能な担体または賦形剤と
を含む医薬組成物を提供する。
他の具体的な抗糖尿病化合物は、Patel Mona著、Expert Opin Investig Drugs、2003、12(4)、623〜633、図1から7において記述されている。
別の実施形態において、本発明は、別の治療剤と組み合わせた本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩に関し、ここで、他の治療剤は、
ａ）ミオスタチン受容体（複数可）の阻害剤、
ｂ）ＩＧＦ１受容体の活性化剤、
ｃ）ベータ２アドレナリン受容体の活性化剤、
ｄ）ＴＮＦの阻害剤、および
ｅ）アンドロゲン受容体の活性化剤
から選択される。
故に、一実施形態において、本発明は、
ｉ）本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩と；
ｉｉ）
ａ）ミオスタチン受容体（複数可）の阻害剤；
ｂ）ＩＧＦ１受容体の活性化剤；
ｃ）ベータ２アドレナリン受容体の活性化剤；
ｄ）ＴＮＦの阻害剤；および
ｅ）アンドロゲン受容体の活性化剤
から選択される少なくとも１つの化合物と；
ｉｉ）１つまたは複数の医薬的に許容可能な担体または賦形剤と
を含む医薬組成物を提供する。
コード番号、一般名または商標名によって特定される治療剤の構造は、標準的な概論「The Merck Index」の現行版から、またはデータベース、例えばPatents International (例えばIMS World Publications)から抜粋することができる。
ＮＭＲ方法
プロトンスペクトルは、別段の注記がない限り、Ｂｒｕｋｅｒ４００ ＭＨｚウルトラシールド分光計で記録する。化学シフトは、メタノール（δ３．３１）、ジメチルスルホキシド（δ２．５０）またはクロロホルム（δ７．２６）に対してｐｐｍで報告される。少量の乾燥試料（２〜５ｍｇ）を、適切な重水素化溶媒（０．７ｍＬ）に溶解する。シミングは自動化されており、スペクトルは３２回以上の走査で取得される。
クロマトグラフィーおよびＬＣ／ＭＳ方法：
フラッシュクロマトグラフィーシステム：ＩＳＣＯシステム、コンビフラッシュコンパニオン（CombiFlash Companion）；ＩＧ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｅｎ−Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ＡＧ．Ｃａｒｔｕｓｃｈシステム。
ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーシステム：Ｗａｔｅｒｓ分取機器
ＬＣ−ＭＳシステム（分析的）：Ｗａｔｅｒｓアライアンス（Alliance）ＨＴ（ＲｔＭＳ１−４）／Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ １１００シリーズ（ＲｔＭＳ５）
ＵＰＬＣ−ＭＳシステム（分析的）：Ｗａｔｅｒｓアクイティ（Acquity）ＵＰＬＣ
ＬＣ／ＭＳ−方法Ｉ：ＲｔＭＳ１
カラム： サンファイア（SunFire）Ｃ１８；２０×４．６ｍｍ、３．５μｍ、逆相；
溶離液： 水（＋０．１％ＴＦＡ）：アセトニトリル（＋０．１％ＴＦＡ）、９５：５から５：９５、４分間；
流速： ３ｍｌ／分；温度４５℃。
ＬＣ／ＭＳ−方法２：ＲｔＭＳ２
カラム： アセンティスエクスプレス（Ascentis Express）Ｃ１８、２．４ｕｍ、２．１×３０ｍｍ；
溶離液： 水（＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム）：アセトニトリル（＋０．０４％ギ酸）、９８：２から２：９８、１．４分間；
流速： １．２ｍｌ／分；温度５０℃。
ＬＣ／ＭＳ−方法Ｉ：ＲｔＭＳ３
カラム： サンファイアＣ１８；２０×４．６ｍｍ、３．５μｍ、逆相；
溶離液： 水（＋０．１％ＴＦＡ）：アセトニトリル（＋０．１％ＴＦＡ、１．５から３５％、３．１分間、３５％から１００％、０．１分間；
流速： ３ｍｌ／分；温度４５℃。
ＬＣ／ＭＳ−方法Ｉ：ＲｔＭＳ４
カラム： サンファイアＣ１８；２０×４．６ｍｍ、３．５μｍ、逆相；
溶離液： 水（＋０．１％ＴＦＡ）：アセトニトリル（＋０．１％ＴＦＡ）、５：９５から１００：０、８分間；
流速： ２ｍｌ／分；温度４５℃。
ＬＣ／ＭＳ−方法：ＲｔＭＳ５
カラム： Ｗａｔｅｒｓエクセレクト（Xselect）ＣＳＨ Ｃ１８、３．５ｕｍ、４．６×５０ｍｍ
溶離液 水（＋０．１％ＴＦＡ）；アセトニトリル（＋０．０８％ＴＦＡ）、９５：５から５：９５、８．５分間、１分間持続
流速： ３７℃で１．０ｍＬ／分
ＵＰＬＣ／ＭＳ−方法Ｉ：ＲｔＵＰＬＣ
カラム： ＷａｔｅｒアクイティＨＳＳ Ｔ３ １．８ｕｍ、２．１×５０ｍｍ；
溶離液： 水（＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム）：アセトニトリル（＋０．０４％ギ酸）、９８：２から２：９８、１．４分間；
流速： １．２ｍｌ／分；温度５０℃。
略号：
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＣＮ アセトニトリル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＯＭＵ １−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート
ｄ 日（複数可）
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥＳＩ／ＭＳ エレクトロスプレーイオン化／質量分析
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ｅｑ 当量
ｈ 時間（複数可）
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｐｔ ヘプタン
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール三水和物
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＨＶ 高真空
ＩＣ５０ ５０％阻害の濃度
ｉ．ｐ． 腹腔内（投与）
Ｋ ケルビン
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分（複数可）
ｍＬ ミリリットル
ＭＳ 質量分析
ＮＢｏｃ 窒素結合ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴分析法
ｐ．ｏ． （経口投与）
ｑｕａｎｔ． 定量的
Ｒｔ 保持時間
ｒｔ 室温
ｓ．ｃ． 皮下（投与）
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ トリフルオロ酢酸無水物
ＴＦＦＨ テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｔｓ トシル
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡＡ（０．０８１ｍＬ、０．５７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃で３時間撹拌した。反応混合物を２５ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５ｍＬの水で希釈した；相分離なし。ピペットで１０滴の０．１Ｍ ＨＣｌを添加した。相を分離し、有機相を、５ｍＬの水、次いで５ｍＬのブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、粗生成物を得た。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（勾配溶離、いずれも０．１％ＴＦＡを含有する水／ＡＣＮ）による精製に供した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、フリーズドライして、３０ｍｇを白色粉末として産出した。
ＲｔＭＳ４＝３．８５分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．１
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.13(d, J=6.85Hz, 2H), 7.65(d, J=6.85Hz, 2H), 2.97-3.13(m, 3H), 2.69-2.97(m, 3H).
中間体１ａ：４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
４−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２００ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９５２ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（４７９ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１１．４ｍＬ）に溶解した。反応混合物を８０℃で２５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去して、１８８ｍｇの白色結晶性針を得た。粗材料をさらに精製することなく使用した。
Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍｌ）に溶解した。ＴＦＡＡ（０．０８６ｍｌ、０．６２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃で３時間撹拌した。３時間後、もう０．０４０ｍＬのＴＦＡＡを添加し、加熱を２時間続けた。反応混合物を２５ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５ｍＬの水で希釈した；相分離なし。ピペットで２０滴の０．１Ｍ ＨＣｌを添加した。相を分離し、有機相を、５ｍＬの水、次いで５ｍＬのブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、粗生成物を得た。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（勾配溶離、いずれも０．１％ＴＦＡを含有する水／ＡＣＮ）による精製に供した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、フリーズドライして、４９ｍｇを白色粉末として産出した。
ＲｔＭＳ４＝３．６３分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．１
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.67(br. s., 1H), 8.16(d, J=8.07Hz, 2H), 8.05(d, J=8.07Hz, 2H), 2.81(d, J=4.16Hz, 3H).
中間体２ａ：４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
４−シアノ−Ｎ−メチルベンズアミド（２００ｍｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０３５ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（５２１ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１２．６ｍＬ）に溶解した。反応混合物を８０℃で２５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去して、２２７ｍｇの白色粉末状固体を産出した。粗材料をさらに精製することなく使用した。
実施例３〜１１：ＨＡＴＵカップリング一般的方法
［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−酢酸（７０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．１４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）および適切なアミン（−、０．３８６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．３ｍＬ）に溶解し、ヒューニッヒ（Huenig）塩基（１３５μＬ、０．７７２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を撹拌した。ＮＭＰ（０．５５ｍＬ）に溶解したＨＡＴＵ（１４７ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を３０分後に添加し、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を、逆相分取ＨＰＬＣ（勾配溶離、いずれも０．１％ＴＦＡを含有する水／ＡＣＮ）による精製に供した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、フリーズドライした。得られた材料をＡＣＮ／ＭｅＯＨの混合物に溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰカートリッジに（ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ（商標）ＳＰＥから）装填し、ＡＣＮ（３ｍｌ）で溶離した。溶離物を水（１０ｍｌ）で希釈し、フリーズドライして、最終化合物を産出した。
［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−酢酸の調製
中間体３ａ：（４−シアノ−フェニル）−酢酸メチルエステル
塩化チオニル（１．１ｍＬ、１５．０７ｍｍｏｌ）を添加して、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）を０℃で冷却した。５分後、２−（４−シアノフェニル）酢酸（１ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、冷却剤（cooling）を除去し、混合物を室温で２１時間撹拌した。溶媒を除去し、トルエンを添加し、３回蒸発させて、粘着性黄色固体を得た。生成物を粗製のまま次のステップに使用した。
ＲｔＭＳ１＝１．４８分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７６．１、粘着性黄色固体
1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm: 7.65(m, J=8.31Hz, 2H), 7.42(m, J=8.56Hz, 2H), 3.69-3.76(m, 5H).
中間体３ｂ：［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニル］−酢酸メチルエステル
（４−シアノ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１．０５４ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６９０ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．８３４ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１２．０３ｍＬ）に室温で溶解した。混合物を６０℃で５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、４０ｍｌの水を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去して１．２ｇ（５．７６ｍｍｏｌ）の黄色油を産出し、これを終夜高真空で乾燥させた。粗混合物をさらに精製することなく使用した。
中間体３ｃ：［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−酢酸メチルエステル
［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（１．２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２４．０１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（０．９７７ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで冷却剤を除去し、撹拌を２１．５時間続けた。
溶媒を回転蒸発によって除去した。１Ｈ ＮＭＲは推定構造と一致しており、１９Ｆ ＮＭＲはおよそ１５％の残留ＴＦＡを示した。粗混合物をさらに精製することなく使用した。
中間体３ｄ：［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−酢酸
［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（１．３３３ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．２８ｍＬ）に溶解し、４Ｍ ＨＣｌ（１２．４２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を６０℃で２９時間撹拌した。溶媒を回転蒸発によって除去した。ＨＣｌの完全除去を確実にするために、生成物をトルエンに溶解し、再度３回蒸発させた。次いで、物質を水：アセトニトリル １：１に溶解し、週末にわたって凍結乾燥した。分析目的で、小試料を、逆相分取ＨＰＬＣ（勾配溶離、いずれも０．１％ＴＦＡを含有する水／ＡＣＮ）による精製に供した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、フリーズドライして、生成物を白色塩として産出した。
ＲｔＭＳ１＝２．０７分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.48(br. s., 1H), 8.02(d, J=8.07Hz, 2H), 7.52(d, J=8.07Hz, 2H), 3.72(s, 2H).
Ｎ−メチル−２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝３．６３分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.92-8.15(m, 3H), 7.50(d, J=8.31Hz, 2H), 3.52(s, 2H), 2.60(d, J=4.65Hz, 3H).
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝３．９９分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.00-8.02(m, J=8.07Hz, 2H), 7.46(d, J=8.07Hz, 2H), 3.82(s, 2H), 3.04(s, 3H), 2.85(s, 3H).
Ｎ−イソプロピル−２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝４．２４分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.94-8.09(m, 3H), 7.49(d, J=8.07Hz, 2H), 3.81(m, 1H), 3.49(s, 2H) 1.06(d, J=6.60Hz, 6H).
Ｎ−ブチル−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝４．６１分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.10(t, J=5.01Hz, 1H), 8.01(d, J=8.31Hz, 2H), 7.50(d, J=8.07Hz, 2H), 3.52(s, 2H), 3.00-3.14(m, 2H), 1.33-1.49(m, 2H), 1.14-1.33(m, 2H), 0.86(t, J=7.21Hz, 3H).
Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝３．８１分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.24(br. s., 1H), 8.00(d, J=8.07Hz, 2H), 7.50(d, J=8.07Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 3.35(t, J=5.62Hz, 2H), 3.19-3.27(m, 5H).
エチル２−（２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）アセテート
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝４．１２分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.60(t, J=5.75Hz, 1H), 8.01(d, J=8.07Hz, 2H), 7.52(d, J=8.31Hz, 2H), 4.09(q, J=7.09Hz, 2H), 3.86(d, J=5.87Hz, 2H), 3.62(s, 2H), 1.17(t, J=7.09Hz, 3H).
１−モルホリノ−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エタノン
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝３．９４分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02(d, J=8.07Hz, 2H), 7.47(d, J=8.07Hz, 2H), 3.86(s, 2H), 3.40-3.61(m, 8H).
１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エタノン
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝２．９２分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.01(d, J=8.31Hz, 2H), 7.47(d, J=8.31Hz, 2H), 3.85(s, 2H), 3.50(m, 4H), 2.17-2.25(m, 7H).
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝４．３３分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.01(d, J=8.07Hz, 2H), 7.49(d, J=8.07Hz, 2H), 3.87(s, 2H), 3.34(s, 2H), 3.13(s, 3H).
実施例１２から６９および７６〜８０：ＨＡＴＵカップリングに使用される一般的方法
ＤＭＦ（５００μＬ）中の４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−安息香酸（４０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（７０．７ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（３４．１μＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、適切なアミン（０．１８６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでもう１時間撹拌した。反応混合物を、逆相分取ＨＰＬＣ（勾配溶離、いずれも０．１％ＴＦＡを含有する水／ＡＣＮ）による精製に供した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、フリーズドライした。得られた材料をＡＣＮ／ＭｅＯＨの混合物に溶解した。それらをＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰカートリッジに（ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ（商標）ＳＰＥから）装填し、ＡＣＮ（３ｍｌ）で溶離した。溶離物を水（１０ｍｌ）で希釈し、フリーズドライして、最終化合物を産出した。
４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−安息香酸の調製
中間体１２ａ：４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−安息香酸
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の４−シアノ安息香酸（５ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）に、水（１５ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（４．９６ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）および水（３０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（７．５１ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）、次いで８−ヒドロキシキノリン（０．０６４ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流温度で４時間撹拌した。溶媒を真空除去した。水（１５０ｍＬ）を添加し、２Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨを３に調整した。白色沈殿物を濾過除去し、水で洗浄して、Ｅ−５０７３４−ＥＸＰ０３７（３．３７ｇ、１８．７１ｍｍｏｌ、５５．０％収率）を白色固体として産出した。母液を酢酸エチル（７５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、真空で凝縮して、５７１ｍｇ（２．５４ｍｍｏｌ、８．０％、８０％純度）を緑色固体として取得した。
ＲｔＭＳ２＝２．０８分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８１、白色塩
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.98(br. s., 1H), 9.86(s, 1H), 7.93(d, J=8.31Hz, 2H), 7.79(d, J=8.31Hz, 2H), 5.91(s, 2H).
中間体１２ｂ：４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−安息香酸
乾燥ＴＨＦ（６２．４ｍＬ）中の４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−安息香酸（３．３７ｇ、１８．７１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡＡ（３．９６ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）を（３０分間かけて）滴下添加した。白色不溶性出発材料が添加中に可溶化した。薄黄色溶液を、不活性雰囲気下、室温で２時間撹拌した。２時間後、反応混合物を真空で凝縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で洗浄して、Ｅ−５０７３４−ＥＸＰ０４２（３．７２ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ、７７％収率）を白色固体として生じさせた。
ＲｔＭＳ１＝２．１１。ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋イオン化なし。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): ppm: 8.14-8.23(m, 4H) 13.39(br. s., 1H). 19F NMR(377MHz, DMSO-d6): -64.69(s, 3 F).
Ｎ−エチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝２．０８分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.71(t, J=5.38Hz, 1H), 8.16(d, J=8.80Hz, 2H), 8.06(d, J=8.56Hz, 2H), 3.32(m, 2H), 1.15(t, J=7.21Hz, 3H).
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．６５分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.69(t, J=5.14Hz, 1H), 8.16(d, J=8.56Hz, 2H), 8.08(d, J=8.56Hz, 2H), 4.76(t, J=5.62Hz, 1H), 3.35(m, 2H), 3.53(m, 2H).
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝２．１８分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.12(d, J=8.56Hz, 2H), 7.62(m, 2H, 回転異性体), 3.18-3.49(2q, J=6.80Hz, 2H, 回転異性体), 2.89+3.31(2s, 3H, 回転異性体), 1.14+1.07(2t, J=6.80Hz, 3H, 回転異性体).
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．６７分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６、無色樹脂
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.03-8.19(m, 2H, 回転異性体), 7.59-7.69(m, 2H, 回転異性体), 4.84(t, J=5.62Hz, 1H), 3.54+3.66(2q, J=5.62Hz, 2H, 回転異性体), 3.24-3.51(m, 2H), 2.91+3.06(2s, 3H, 回転異性体).
Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．９８分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.78(m, 1H), 8.17(d, J=8.56Hz, 2H), 8.07(d, J=8.80Hz, 2H), 3.43-3.50(m, 4H), 3.28(s, 3H).
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．７３分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.69(t, J=5.38Hz, 1H), 8.16(d, J=8.31Hz, 2H), 8.06(d, J=8.31Hz, 2H), 4.50(t, J=5.01Hz, 1H), 3.48(m, 2H), 3.30-3.38(m, 2H), 1.70(m, 2H).
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝２．０８分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.12(m, 2H, 回転異性体), 7.62(m, 2H, 回転異性体), 3.58-3.64(m, 2H, 回転異性体), 3.35-3.45(m, 2H, 回転異性体), 3.12+3.33(2s, 3H, 回転異性体), 2.92+3.05(2s, 3H, 回転異性体).
Ｎ−シクロプロピル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝２．０８分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68(d, J=4.40Hz, 1H), 8.15(d, J=8.80Hz, 2H), 8.04(d, J=8.56Hz, 2H), 2.88(m, 1H), 0.67-0.80(m, 2H) 0.54-0.63(m, 2H).
Ｎ−イソプロピル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝２．２６分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.48(d, J=8.31Hz, 1H), 8.16(d, J=8.56Hz, 2H), 8.06(d, J=8.56Hz, 2H), 4.07-4.17(m, 1H), 1.20(s, 3H), 1.13(s, 3H).
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝２．０６分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.71(t, J=5.50Hz, 1H) 8.16(d, J=8.80Hz, 2H), 8.06(d, J=8.80Hz, 2H), 3.39(t, J=6.36Hz, 2H), 3.29-3.36(m, 2H), 3.25(s, 3H), 1.74-1.82(五重線, J=6.40Hz, 2H).
Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝２．０４分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.96(t, J=5.99Hz, 1H), 8.18(d, J=8.56Hz, 2H), 8.09(d, J=8.80Hz, 2H), 4.64-4.61(m, 1H), 4.52-4.50(m, 1H), 3.65-3.55(m, 2H).
ピロリジン−１−イル（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝２．１８分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.12(d, J=8.56Hz, 2H), 7.75(d, J=8.56Hz, 2H), 3.50(t, J=6.72Hz, 2H), 3.39(t, J=6.48Hz, 2H), 1.79-1.93(m, 4H).
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝２．３４分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.12(d, J=8.07Hz, 2H), 7.60(m, 2H), 3.76-4.74(m, 1H, 回転異性体), 2.69-2.89(2s, 3H, 回転異性体), 1.11-1.18(m, 6H).
Ｎ−シクロブチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝２．３６分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.86(d, J=7.34Hz, 1H), 8.16(d, J=8.31Hz, 2H), 8.07(d, J=8.07Hz, 2H), 4.45(m, 1H), 2.21-2.24(m, 2H) 2.07-2.13(m, 2H), 1.66-1.74(m, 2H).
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝２．３２分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.82(t, J=5.50Hz, 1H), 8.17(d, J=8.80Hz, 2H), 8.08(d, J=8.56Hz, 2H), 3.17(m, 2H), 1.00-1.11(m, 1H), 0.40-0.48(m, 2H), 0.21-0.28(m, 2H).
Ｎ−イソブチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝２．４４分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.71(t, J=5.62Hz, 1H), 8.16(d, J=8.56Hz, 2H), 8.06(d, J=8.56Hz, 2H), 3.11(m, 2H), 1.87(m, 1H), 0.92(s, 3H), 0.90(s, 3H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．７７分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.36(d, J=8.07Hz, 1H), 8.16(d, J=8.56Hz, 2H), 8.08(d, J=8.80Hz, 2H), 4.76(t, J=5.75Hz, 1H), 4.00-4.10(m, 1H), 3.44-3.52(m, 1H), 3.34-3.41(m, 1H), 1.15(d, J=6.85Hz, 3H).
Ｎ−シクロペンチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝２．４８分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.54(d, J=7.34Hz, 1H), 8.15(d, J=8.56Hz, 2H), 8.06(d, J=8.56Hz, 2H), 4.18-4.31(m, 1H), 1.84-1.98(m, 2H), 1.65-1.79(m, 2H), 1.47-1.62(m, 4H).
Ｎ−（ペンタン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝２．５６分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.29(d, J=8.31Hz, 1H), 8.16(d, J=8.31Hz, 2H), 8.07(d, J=8.07Hz, 2H), 3.76-3.82(m, 1H), 1.41-1.61(m, 4H), 0.87(t, J=7.34Hz, 6H).
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．３７分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.64(t, J=5.62Hz, 1H), 8.17(d, J=8.56Hz, 2H), 8.06(d, J=8.80Hz, 2H), 3.35-3.41(m, 2H), 2.42(t, J=6.85Hz, 2H), 2.18(s, 6H).
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の中間体１２ｂ（１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣＯＭＵ（１．８９１ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８１２ｍｌ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加した。黄色溶液を室温で２分間撹拌すると、赤色になった。２−ジメチルアミノエチルアミン（０．５１８ｍｌ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌還流した。室温に冷却した後、混合物を、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を真空除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯコンビフラッシュＲｆ、１２０ｇシリカゲル；Ａ＝ジクロロメタン、Ｂ＝ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３（９：１）、２％で５分間持続、１５分間かけて５０％Ｂに勾配）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせて、１．３５５ｇを産出した。ヘプタンからの結晶化後に、最終生成物（１．０１５ｇ）が白色固体として取得された。
モルホリノ（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．９５分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14(d, J=8.56Hz, 2H), 7.66(d, J=8.56Hz, 2H), 3.50-3.75(m, 6H), 3.28-3.43(m, 2H).
ピペリジン−１−イル（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝２．４４分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13(d, J=8.56Hz, 2H), 7.61(d, J=8.56Hz, 2H), 3.2-3.68(m, 4H), 1.37-1.69(m, 6H).
Ｎ−シクロヘキシル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝２．６４分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.46(d, J=7.58Hz, 1H), 8.15(d, J=8.80Hz, 2H), 8.06(d, J=8.56Hz, 2H), 3.77(m, 1H), 1.83-1.59(m, 5H), 1.26-1.39(m, 4H), 1.14(m, 1H).
Ｎ−フェニル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝２．６１分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.49(s, 1H), 8.24(d, J=8.56Hz, 2H), 8.18(d, J=8.80Hz, 2H), 7.80(d, J=7.58Hz, 2H), 7.38(dd, J=7.58Hz, 2H), 7.14(dd, J=7.58Hz, 1H).
（４−メチルピペラジン−１−イル）（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．２９分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.13(d, J=8.56Hz, 2H), 7.63(d, J=8.56Hz, 2H), 3.28-3.70(m, 4H), 2.24-2.42(m, 4H), 2.20(s, 3H).
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．３７分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.13(d, J=8.07Hz, 2H), 7.61(d, J=8.07Hz, 2H), 3.23-3.61(m, 2H), 2.88+3.04(2s, 3H, 回転異性体), 2.30-2.56(m, 2H) 1.90+2.28(2s, 6H, 回転異性体).
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．４１分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.51(d, J=7.58Hz, 1H), 8.15(d, J=8.56Hz, 2H), 8.06(d, J=8.80Hz, 2H), 3.69-3.81(m, 1H), 2.76-2.79(m, 2H), 2.17(s, 3H), 1.95(t, J=11.13Hz, 2H), 1.72-1.82(m, 2H), 1.51-1.68(m, 2H).
（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．３７分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.13(d, J=8.56Hz, 2H), 7.63(d, J=8.31Hz, 2H), 4.44(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.88(m, 1H), 2.42(m, 1H), 2.18(s, 6H), 1.83(m, 1H), 1.68(m, 1H), 1.37(m, 2H).
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．４３分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.76(t, J=5.87Hz, 1H), 8.17(d, J=8.31Hz, 2H), 8.07(d, J=8.31Hz, 2H), 7.68(s, 1H), 7.23(s, 1H), 6.90(s, 1H), 4.04(t, J=6.85Hz, 2H), 3.24-3.29(m, 2H), 1.95-2.02(m, 2H).
Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．６７分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７、暗灰色
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.23(s, 1H) 8.21(d, J=8.56Hz, 2H), 8.17(d, J=8.56Hz, 2H), 7.60(d, J=9.54Hz, 2H), 6.75(d, J=9.05Hz, 2H), 2.89(s, 6H).
（４−フェニルピペラジン−１−イル）（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝２．４４分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.16(d, J=8.31Hz, 2H), 7.64-7.75(m, 2H), 7.24(dd, J=8.68, 7.21Hz, 2H), 6.97(d, J=7.82Hz, 2H), 6.82(t, J=7.34Hz, 1H), 3.80(br. s., 2H) 3.49(br. s., 2H), 3.06-3.29(m, 4H).
（４−ベンジルピペリジン−１−イル）（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝３．０３分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.12(d, J=8.56Hz, 2H), 7.60(d, J=8.31Hz, 2H), 7.28(t, J=7.58Hz, 2H), 7.17-7.19(m, 3H), 4.47(m, 1H), 3.51(m, 1H), 3.01(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.53-2.55(m, 2H), 1.81(m, 1H), 1.06-1.74(m, 4H).
Ｎ−（４−（モルホリノメチル）ベンジル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．５９分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.27(t, J=5.87Hz, 1H), 8.18(d, J=8.56Hz, 2H), 8.11(d, J=8.56Hz, 2H), 7.28(m, 4H), 4.49(d, J=5.87Hz, 2H), 3.53-3.58(m, 4H), 3.43(s, 2H), 2.33(m, 4H).
Ｎ−フェネチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝２．６０分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.82(t, J=5.87Hz, 1H), 8.16(d, J=8.56Hz, 2H), 8.04(d, J=8.56Hz, 2H), 7.18-7.34(m, 5H), 3.48-3.55(m, 2H) 2.87(t, J=7.46Hz, 2H).
Ｎ−ベンジル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝２．５２分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.30(t, J=5.75Hz, 1H), 8.18(d, J=8.80Hz, 2H), 8.12(d, J=8.56Hz, 2H), 7.35(d, J=4.40Hz, 4H), 7.25(m, 1H), 4.51(d, J=5.87Hz, 2H).
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．５７分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.83(s, 1H), 8.51(d, J=6.36Hz, 2H), 8.26(d, J=8.80Hz, 2H), 8.19(d, J=8.80Hz, 2H), 7.79-7.82(d, J=6.36Hz, 2H).
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．５３分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.70(s, 1H), 8.95(m, 1H), 8.35(dd, J=4.65Hz, 1.47Hz, 1H), 8.19-8.27(m, 5H), 7.43(dd, J=8.56, 4.89Hz, 1H).
Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．４３分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９、白色粉末
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 8.71(t, J=5.62Hz, 1H), 8.16(d, J=8.56Hz, 2H), 8.06(d, J=8.56Hz, 2H), 3.17(dd, J=6.36Hz, 2H), 2.75(m, 2H), 2.14(s, 3H), 1.80(t, 2H), 1.65(m, 2H), 1.47-1.56(m, 1H), 1.13-1.24(m, 2H).
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．７７分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．２、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 8.36(d, J=7.83Hz, 1H), 8.15-8.17(m, 2H), 8.04-8.10(m, 2H), 4.76(t, J=5.75Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.34-3.53(m, 2H), 1.15(d, J=6.85Hz, 3H).
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．４１分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 8.54(t, J=5.62Hz, 1H), 8.13-8.20(m, 2H), 8.04-8.06(m, J=8.60Hz, 2H), 3.15-3.41(m, 2H), 2.80(m, 1H), 2.20(s, 6H), 0.92(d, J=6.60Hz, 3H).
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．７８分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 8.79(t, J=5.87Hz, 1H), 8.15-8.24(m, 2H) 8.07-8.14(m, 2H), 4.14(d, J=5.87Hz, 2H), 3.03(s, 3H), 2.87(s, 3H).
Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．４３分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 8.40(d, J=8.31Hz, 1H), 8.14-8.19(m, 2H), 8.03-8.10(m, 2H), 4.09-4.27(m, 1H), 2.18-2.44(m, 2H), 2.17(s, 6H), 1.15(d, J=6.60Hz, 3H).
（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．６７分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８、無色樹脂
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 8.13(d, J=8.56Hz, 2H), 7.75(dd, J=8.56, 4.40Hz, 2H), 4.98+5.06(2d, J=3.67Hz, 1H, 回転異性体), 4.18-4.42(m, 1H), 3.50-3.67(m, 2.5H, 回転異性体), 3.40(m, 1H), 3.19(m, 0.5H, 回転異性体), 1.72-2.04(m, 2H).
Ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝２．５８分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．１、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 8.14(d, J=8.60Hz, 2H), 7.66(m, J=8.60Hz, 2H), 3.34-3.72(m, 8H), 1.41(s, 9H).
Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．１９分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．３、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 8.27(d, J=8.56Hz, 1H), 8.13-8.19(m, 2H), 8.06-8.11(m, 2H), 4.71(t, J=5.87Hz, 1H), 3.90(m, 1H), 3.37-3.53(m, 2H), 1.40-1.74(m, 2H), 0.89(t, J=7.34Hz, 3H).
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝２．０２分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．３、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 8.57(d, J=7.58Hz, 1H), 8.13-8.21(m, 2H), 8.04-8.11(m, 2H), 3.96-4.11(m, 1H), 3.84-3.94(m, 2H), 3.35-3.45(m, 2H), 1.73-1.87(m, 2H), 1.52-1.69(m, 2H).
Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝２．２６分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．３、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.26(d, J=8.56Hz, 1H), 8.12-8.19(m, 2H), 8.04-8.11(m, 2H), 4.71(t, J=5.75Hz, 1H), 4.08(m, 1H), 3.35-3.48(m, 2H), 1.62(m, 1H), 1.34-1.53(m, 2H), 0.90(t, J=6.72Hz, 6H).
４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝２．６２分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．３、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.54(d, J=7.83Hz, 1H), 8.13-8.20(m, 2H), 8.02-8.11(m, 2H), 3.87-4.10(m, 3H), 2.73-2.98(m, 2H), 1.75-1.87(m, 2H), 1.36-1.50(m, 11H).
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド）シクロヘキシル）カルバメート
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝２．７８分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．３、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.34(d, J=8.80Hz, 1H), 8.10-8.15(m, 2H), 7.99-8.06(m, 2H), 6.74(d, J=9.05Hz, 1H), 3.71(m, 1H), 3.40(m, 1H), 1.74-1.87(m, 2H), 1.64-1.74(m, 2H), 1.17-1.46(m, 13H).
Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝２．１３分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．３、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.13-8.20(m, 2H), 8.06-8.12(m, 3H), 4.70(d, J=3.67Hz, 1H), 3.83-3.92(m, 2H), 1.25-1.85(m, 8H).
Ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝２．６６分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．３、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.52(d, J=7.09Hz, 1H), 8.14-8.20(m, 2H), 8.03-8.11(m, 2H), 3.57-4.12(m, 3.7H, 回転異性体), 2.75-3.08(m, 1.7H, 回転異性体), 1.91(m, 1H), 1.73(m, 1H), 1.56(m, 1H), 1.46(m, 1H), 1.38(br. s., 9H).
Ｎ−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．６３分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．２、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.99(t, J=5.75Hz, 1H), 8.19(d, J=8.31Hz, 2H), 8.12(d, J=8.56Hz, 2H), 7.88(m, 1H), 3.86(d, J=6.11Hz, 2H), 2.61(d, J=4.65Hz, 3H).
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．８６分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．２、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.55(d, J=7.82Hz, 1H), 8.16-8.18(m, 2H) 8.06-8.08(m, J=8.56Hz, 2H), 4.35(m, 1H), 4.03(m, 1H) 3.82(m, 1H), 3.15(m, 1H), 2.70(m, 1H), 2.02(s, 3H), 1.77-1.95(m, 2H), 1.32-1.57(m, 2H).
Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．５９分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．３、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.44(d, J=7.58Hz, 1H), 8.12-8.18(m, 2H), 8.03-8.09(m, 2H), 4.20(m, 1H), 2.19(s, 3H), 1.71(m, 2H), 1.40-1.50(m, 2H), 1.10(s, 6H), 1.05(s, 6H).
Ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝２．５３分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．３、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.80(d, J=6.60Hz, 1H), 8.14-8.21(m, 2H), 8.04-8.11(m, 2H), 4.45(m, 1H), 3.16-3.64(m, 4H), 1.85-2.19(m, 2H), 1.41(s, 9H).
Ｎ−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．７９分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．２、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.76(s, 1H), 8.22-8.27(m, 2H), 8.15-8.21(m, 2H), 8.11(d, J=5.87Hz, 1H), 7.37(m, J=5.60Hz, 1H), 7.34(m, J=1.20Hz, 1H), 3.86(s, 3H).
Ｎ−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．６７分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．２、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.63(s, 1H), 8.21-8.28(m, 2H), 8.15-8.20(m, 2H), 7.49(s, 2H), 2.42(s, 6H).
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．８９分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．２、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.73(br. s., 1H), 8.46(d, J=5.62Hz, 1H), 8.23-8.28(m, 2H), 8.17-8.22(m, 2H), 7.78-7.89(m, 1H), 7.65-7.76(m, 1H), 1.33(s, 12H).
Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＤＭＦ（５１６μＬ）中の化合物１２ｂ、４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−安息香酸（４０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＦＨ（８２ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、２−メチルピリジン−４−アミン（３３．５ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８１μＬ、０．４６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を、逆相分取ＨＰＬＣ（勾配溶離、いずれも０．１％ＴＦＡを含有する水／ＭｅＣＮ）による精製に供した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、フリーズドライした。得られた材料をＡＣＮ／ＭｅＯＨの混合物に溶解した。それらをＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰカートリッジに（ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ（商標）ＳＰＥから）装填し、ＡＣＮ（３ｍｌ）で溶離した。溶離物を水（１０ｍｌ）で希釈し、フリーズドライして、最終化合物を産出した。
ＲｔＭＳ１＝１．６１分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．２、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.72(s, 1H), 8.37(m, 1H), 8.22-8.28(m, 2H), 8.16-8.21(m, 2H), 7.70(m, 1H), 7.60(m, 1H), 2.46(s, 3H).
Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミドは、実施例７０において使用されているものに類似するプロセスを使用して調製した。
ＲｔＭＳ１＝２．４６分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．２、白色粉末。
実施例７２〜７５：ＴＦＦＨによるアミド結合形成の一般的方法
ＤＭＦ（３８７μＬ）中の化合物１２ｂ、４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−安息香酸（３０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）に、ＴＦＦＨ（６１．４ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６０．９μＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で１時間撹拌した後、適切なアミノピリジン（０．２３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を、逆相分取ＨＰＬＣ（勾配溶離、いずれも０．１％ＴＦＡを含有する水／ＭｅＣＮ）による精製に供した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、フリーズドライした。それらの（適度な）揮発性により、化合物を試験１においてＴＦＡ塩として試験した。
Ｎ−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．７９分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．２、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)(TFA塩として) δ ppm: 11.35(br. s., 1H), 10.53(s, 1H), 8.23-8.25(m, 2H), 8.12-8.14(m, 2H), 7.37(d, J=7.09Hz, 1H), 6.94(d, J=1.96Hz, 1H), 6.61(dd, J=7.21, 1.83Hz, 1H).
Ｎ−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．８９分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．２、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)(TFA塩として) δ ppm: 11.17(s, 1H), 8.69(d, J=5.62Hz, 1H), 8.36(d, J=2.20Hz, 1H), 8.28(m, 2H), 8.21(m, 2H), 8.06(dd, J=5.62, 1.96Hz, 1H).
４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝２．７２分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．２、白色固体。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)(TFA塩として) δ ppm: 11.15(s, 1H), 8.71(d, J=5.38Hz, 1H), 8.20-8.34(m, 6H), 8.08(d, J=5.38Hz, 1H).
Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝２．５３分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．１、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)(TFA塩として) δ ppm: 11.02(s, 1H, 8.35(d, J=5.62Hz, 1H), 8.27(m, 2H), 8.20(m, 2H), 7.98(d, J=1.47Hz, 1H), 7.77(dd, J=5.62, 1.71Hz, 1H).
実施例７６〜８０：ＢＯＣ保護基の開裂のための一般的方法
実施例７６から８０は、Ｂｏｃ保護生成物をＤＣＭ（０．２モル濃度）に溶解し、ＴＦＡを添加したことを除き、実施例１２において記述されている一般的方法を使用して作製した。反応物を室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空で凝縮した。反応混合物を、逆相分取ＨＰＬＣ（勾配溶離、いずれも０．１％ＴＦＡを含有する水／ＭｅＣＮ）による精製に供した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、フリーズドライした。得られた材料をＡＣＮ／ＭｅＯＨの混合物に溶解した。それらをＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰカートリッジに（ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ（商標）ＳＰＥから）装填し、ＡＣＮ（３ｍｌ）で溶離した。溶離物を水（１０ｍｌ）で希釈し、フリーズドライして、最終化合物を産出した。
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．４０分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．３、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.50(d, J=8.31Hz, 1H), 8.12-8.18(m, 2H), 8.04-8.10(m, 2H), 3.85(m, 1H), 2.92-3.00(m, 2H), 2.52-2.57(m, 2H), 1.71-1.79(m, 2H), 1.37-1.50(m, 2H).
Ｎ−（２−アミノシクロヘキシル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．５２分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．３、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.39(d, J=8.07Hz, 1H), 8.15-8.17(m, 2H), 8.08-8.10(m, 2H), 3.48(m, 1H), 2.60(m, 1H), 1.63-1.88(m, 5.5H, 回転異性体), 1.09-1.29(m, 4.5H, 回転異性体).
Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．４４分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．３、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.63(t, J=5.62Hz, 1H), 8.15-8.17(m, 2H), 8.06-8.08(m, 2H), 3.12-3.29(m, 2H), 2.93(m, 1H), 2.62(m, 1H), 2.43(m, 1H), 1.74(m, 1H), 1.61(m, 1H), 1.48(m, 1H), 1.18-1.36(m, 2H), 1.00(m, 1H).
Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．４２分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．６、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.38(d, J=7.83Hz, 1H), 8.10-8.20(m, 2H), 8.02-8.10(m, 2H), 3.83(m, 1H), 2.97(d, J=15.16Hz, 1H), 2.80(d, J=12.23Hz, 1H), 2.60(m, 1H), 2.33-2.44(m, 2H) 1.88(m, 1H) 1.65(m, 1H) 1.31-1.49(m, 2H).
Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．３７分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．３、白色粉末。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.57(d, J=8.56Hz, 1H), 8.12-8.21(m, 2H), 8.02-8.12(m, 2H), 4.32(m, 1H), 2.84-3.06(m, 2H), 2.61-2.82(m, 2H), 2.54(m, 1H), 1.63-2.01(m, 2H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＤＣＭ（１５４９μＬ）中の化合物１２ｂ、４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−安息香酸（１２０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＯＭＵ（２６８．０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４３μＬ）を室温で添加した。１５分後、中間体８１ｄ（９０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を５０℃で１．５時間撹拌した。揮発性溶媒を除去し、粗製物をＭｅＯＨに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（勾配溶離、いずれも０．１％ＴＦＡを含有する水／ＡＣＮ）による精製に供した。所望生成物を含有する画分を合わせ、フリーズドライした。得られた材料をＡＣＮ／ＭｅＯＨの混合物に溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰカートリッジに（ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ（商標）ＳＰＥから）装填し、ＡＣＮ（３ｍｌ）で溶離した。溶離物を水（１０ｍｌ）で希釈し、フリーズドライして、生成物８１（５８．４ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、３６．３％収率）を白色固体として産出した。
ＲｔＭＳ１＝３．０３分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．２、白色固体。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.38(m, 1H), 8.16-8.20(m, 2H), 8.01-8.07(m, 2H), 4.16(m, 1H), 2.41(m, 1H), 2.17-2.30(m, 7H), 1.15(d, J=6.60Hz, 3H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミドの合成において使用されるキラルアミンは、次の通りに調製した。最初の２ステップは、Chirality (2003)、第15巻(9)、777〜782において記述されている通りに行った。
中間体８１ａ：（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸
水（５．６ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２．８０ｍＬ）（２：１）中のＤ−アラニン（１ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５５ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）を０〜５℃で、続いてＭｅＯＨ（２．８０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（２．６１ｍＬ、１１．２２ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて添加した。得られた懸濁液を室温で２３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、クエン酸水溶液でｐＨ＝３に酸性化した。白濁溶液をＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去して、１．７８ｇ、９．４３ｍｍｏｌの（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を産出した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.14-12.63(m, 1H), 6.97-7.19(m, 1H), 3.76-4.00(m, 1H), 1.38(s, 9H), 1.22(d, J=7.09Hz, 3H).
中間体８１ｂ：（（Ｒ）−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ（７．８５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（１．７８ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴中で冷却したＤＣＣ（２．１４ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。室温で３０分間撹拌した後、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（６．１３ｍＬ、１２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、反応が完了するまで終夜（１８時間）撹拌した。反応混合物をシリカゲルに通して濾過し、酢酸エチルで溶離した。次いで、濾液を蒸発除去した。溶媒を除去して、（１．７１ｇ、７．１２ｍｍｏｌ、７６％収率、９０％純度）の（（Ｒ）−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色油として産出した。生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.84(m, 1H), 4.32(m, 1H). 3.00(s, 3H), 2.82(s, 3H), 1.37(s, 9H), 1.12(d, J=6.85Hz, 3H).
中間体８１ｃ：（（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
還元は、Chem. Eur. J. (2008)、14(17)、51116〜5119に従って行った。氷冷した水素化アルミニウムリチウム（Ｅｔ２Ｏ中）（２１．３５ｍＬ、２１．３５ｍｍｏｌ）溶液に、Ｅｔ２Ｏ（２〜３ｍＬ）中の（（Ｒ）−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７１０５ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を、出発材料の消失まで０℃で撹拌した。反応混合物を、水（１．２ｍＬ）、１５％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ（１．２ｍＬ）および水（３．６ｍＬ）の順次添加によって慎重にクエンチした。次いで、ＥｔＯＡｃを添加し、固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過したものをＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発除去した。次いで、粗製物をＤＣＭに溶解し、濾過し、蒸発除去して、１．４５４３ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、９１％収率の（（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを帯黄色油として得た。粗製物を、さらに精製および特徴付けすることなく使用した。
中間体８１ｄ：（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１，２−ジアミン
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）中の（（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４２ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）の溶液（１５．７４ｍＬ、６３．０ｍｍｏｌ）を室温で２０時間撹拌すると、白色沈殿物が形成された。白色固体を濾過し、ＥｔＯＡｃに懸濁した。白濁溶液を濾過し、乾燥させて、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１，２−ジアミン（７７７．１ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、６９．８％収率）を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.65-11.23(m, 1H), 8.63(br. s., 3H), 3.77(br.s.,1H), 3.41(dd, J=13.69, 7.58Hz, 1H), 3.25(dd, J=13.69, 3.67Hz, 1H), 2.83(br. s., 6H), 1.33(d, J=6.60Hz, 3H).
実施例８２〜８７：塩化オキサリルによるアミド結合形成の一般的方法
乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の、化合物１２ｂ、４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−安息香酸（８０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（８１μＬ、０．９３０ｍｍｏｌ）および触媒ＤＭＦ（２〜３液滴）の溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の適切なアミン（０．３７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７３μＬ、０．９９２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、反応混合物を０℃で５〜１０分間撹拌した。得られた溶液を室温まで終夜加温させた。反応混合物を高真空下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（勾配溶離、いずれも０．１％ＴＦＡを含有する水／ＡＣＮ）による精製に供した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、フリーズドライした。得られた材料をＡＣＮ／ＭｅＯＨの混合物に溶解し、次いでＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰカートリッジに（ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ（商標）ＳＰＥから）装填し、ＡＣＮ（３ｍｌ）で溶離した。溶離物を水（１０ｍｌ）で希釈し、フリーズドライして、最終化合物を産出した。
（Ｓ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝３．０３分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．２、白色固体。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.38(m, 1H), 8.12-8.20(m, 2H), 8.00-8.11(m, 2H), 4.16(m, 1H), 2.41(m, 1H), 2.17-2.30(m, 7H), 1.15(d, J=6.60Hz, 3H).
（Ｓ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝３．５３分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．２、白色固体。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 8.23(m, 1H), 8.13-8.19(m, 2H), 8.02-8.09(m, 2H), 4.02(m, 1H), 2.29(m, 1H), 2.16(s, 6H), 1.84(m, 1H), 0.91(t, J=7.09Hz, 6H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝３．５３分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．２、白色固体。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 8.24(m, 1H), 8.13-8.19(m, 2H), 8.02-8.10(m, 2H), 4.03(m, 1H), 2.45(m, 1H), 2.28(m, 1H), 2.16(s, 6H), 1.84(m, 1H), 0.91(t, J=7.09Hz, 6H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝３．８５分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．２、白色固体。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.30(m, 1H), 8.13-8.20(m, 2H), 8.00-8.09(m, 2H), 4.22(m, 1H), 2.34(m, 1H), 2.22(m, 1H), 2.16(s, 6H), 1.33-1.50(m, 2H) 1.57-1.68(m, 1H), 0.90(d, J=6.60Hz, 6H).
（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．４１分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．３、白色固体。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.15-8.17(m, 2H), 8.06-8.08(m, 2H), 4.45(m, 0.2H, 回転異性体), 4.34(m, 0.8H, 回転異性体), 3.4-3.7(m, 1.2H, 回転異性体), 2.91-3.00(m, 1.2H, 回転異性体), 2.69-2.78(m, 1.6H), 2.0(m, 1.4H), 1.66-1.72(m, 0.6H, 回転異性体).
（Ｓ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．４１分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．３、白色固体。
1H NMR(400MHz, MeOD-d4) δ ppm: 8.24(d, J=8.56Hz, 2H), 8.04(d, J=8.56Hz, 2H), 4.50-4.58(m, 1H), 3.26-3.31(m, 1H), 3.15-3.24(m, 1H), 3.02-3.10(m, 1H), 2.94-3.02(m, 1H), 2.19-2.33(m, 1H), 1.84-2.00(m, 1H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＤＣＭ（９６６μＬ）中の中間体８８ｂ（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＯＭＵ（１６７ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０１μＬ）を室温で添加した。中間体８１ｄ（５５．８ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を１５分後に添加し、溶液を５０℃で１．５時間撹拌した。揮発性溶媒を除去し、粗製物をＭｅＯＨに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（勾配溶離、いずれも０．１％ＴＦＡを含有する水／ＡＣＮ）による精製に供した。所望生成物を含有する画分を合わせ、フリーズドライした。得られた材料をＡＣＮ／ＭｅＯＨの混合物に溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰカートリッジに（ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ（商標）ＳＰＥから）装填し、ＡＣＮ（３ｍｌ）で溶離した。溶離物を水（１０ｍｌ）で希釈し、フリーズドライして、生成物８８（７２．８ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、６８．３％収率）を黄色油として産出した。
ＲｔＭＳ１＝３．０９分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．２、黄色油
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.44(d, J=5.14Hz, 1H), 7.91-8.06(m, 2H), 7.86(t, J=7.34Hz, 1H), 4.27(br. s., 1H), 3.57(s, 6H), 3.32(s, 2H), 1.18(d, J=6.60Hz, 3H).
ＣＯＭＵとのカップリング反応において使用される２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸は、次の通りに調製した。
中間体８８ａ：２−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−安息香酸
ＥｔＯＨ（１０．０９ｍＬ）中の４−シアノ−２−フルオロ安息香酸（１ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）に予め溶解したＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．８８４ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）および水（１５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３水溶液（１．３３９ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、８−ヒドロキシキノン（０．０１１ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４時間撹拌還流した。ＥｔＯＨを反応混合物から蒸発させ、次いでＨＣｌ（２Ｎ）水溶液でｐＨ３に酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、２−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−安息香酸（７８６．３ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、６４．２％収率）を帯黄色固体として産出した。粗製物をさらに精製することなく使用した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.21(m, 1H), 10.01(s, 1H), 7.85(t, J=7.95Hz, 1H), 7.44-7.69(m, 2H), 5.99(br. s., 2H).
中間体８８ｂ：２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸
ＴＨＦ（１３ｍｌ）中の２−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−安息香酸（７８６．３ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡＡ（０．８２４ｍｌ、５．８３ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下添加した。溶液を４時間撹拌した。蒸発後、粗生成物をＥｔＯＡｃで洗浄し、ガラス焼結漏斗上で濾過した。乾燥させた後、２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（１．０４４ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、９５％収率）が帯緑色固体として取得された。
ＲｔＭＳ１＝２．３０分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０．１、帯緑色固体。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.66(m, 1H), 8.11(t, J=7.70Hz, 1H), 8.00(d, J=8.31Hz, 1H), 7.94(d, J=11.00Hz, 1H).
実施例８９〜９５：ＣＯＭＵとカップリングするための一般的方法
ＤＣＭ中の２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（１当量）およびＣＯＭＵ（１当量）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１当量）を添加した。赤色溶液を室温で撹拌し、次いで、ＤＣＭ＋ＤＩＰＥＡ（１当量）に予め溶解した適切なアミン（１当量）を添加した。得られた溶液を５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（勾配溶離、いずれも０．１％ＴＦＡを含有する水／ＡＣＮ）による精製に供した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、フリーズドライした。得られた材料をジオキサンに溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰカートリッジに（ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ（商標）ＳＰＥから）装填し、ジオキサン（３ｍｌ）で溶離した。溶離物を水（３ｍｌ）で希釈し、フリーズドライして、最終化合物を産出した。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝３．５７分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．２、黄色油
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.43(d, J=9.05Hz, 1H), 7.89-8.13(m, 3H), 4.25(m, 1H), 3.26-3.34(m, 2H), 2.75-2.94(m, 6H), 1.85(m, 1H), 0.96(t, J=7.34Hz, 6H).
Ｎ−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝３．５８分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．１、帯黄色油
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.83(s, 1H), 7.97-8.12(m, 2H), 7.92(t, J=7.46Hz, 1H), 7.38(s, 2H), 2.41(s, 6H).
２−フルオロ−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝３．９８分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．１、濃ピンク色固体
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.28(d, J=8.07Hz, 1H), 7.86-8.03(m, 2H), 7.82(t, J=7.58Hz, 1H), 4.78(t, J=5.62Hz, 1H), 4.00(ddd, J=13.57, 6.72, 6.60Hz, 1H), 3.46(m, 1H), 3.44(m, 1H), 1.14(d, J=6.85Hz, 3H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝３．８３分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．２、白色固体
1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm: 8.13-8.29(m, 2H), 7.87-7.98(m, 2H), 7.14-7.29(m, 5H), 4.64(m, 1H), 2.69-3.04(m, 4H), 2.62(s, 6H).
（Ｓ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝３．８２分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．２、帯黄色固体
1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm: 8.21(m, 2H), 7.92(m, 2H), 7.26-7.37(m, 4H), 7.21(m, 1H), 4.65(m, 1H), 2.96-3.15(m, 2H), 2.78-2.96(m, 2H), 2.62(br. s., 6H).
Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝３．５６分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．２、帯黄色固体。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, 373K) δ ppm: 8.07-8.09(m, 2H), 7.54-7.56(m, 2H), 4.40(bs, 1H), 2.90-2.94(m, 2H), 2.79(s, 3H), 2.15(s, 6H), 1.15(m, 3H).
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．３９分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．３、帯黄色固体。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.24(d, J=1.47Hz, 1H), 7.15(d, J=10.76Hz, 1H), 7.07(t, 1H), 3.71(m, 1H), 2.45-2.55(m, 3H), 2.34(m, 1H), 2.24(m, 1H), 2.13(m, 1H), 1.45(m, 1H), 1.07(m, 1H).
Ｎ−フェニル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2014520794
 Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニルスルファモイル−ベンズアミジン（１７５ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）をピリジン（１９０２μＬ）に溶解した。ＴＦＡＡ（１６１μＬ、１．１４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水＋０．１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、水性相を抽出し、合わせた有機層を０．１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで脱水した後、溶液を真空下で濃縮して、黄色固体を得た。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（勾配溶離、いずれも０．１％ＴＦＡを含有する水／ＭｅＣＮ）による精製に供した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、フリーズドライした。得られた混合物をジオキサン／水の混合物に溶解した。それらをＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰカートリッジに（ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ（商標）ＳＰＥから）装填し、ジオキサンで溶離した。溶離物をフリーズドライして、最終化合物を産出した。
ＲｔＵＰＬＣ＝１．１７分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］−＝３３８、白色固体。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.46(s, 1H), 8.23(m, J=8.56Hz, 2H), 7.96(m, J=8.80Hz, 2H), 7.24(m, 2H), 7.08(m, 3H).
中間体９６ａ：４−シアノ−Ｎ−フェニル−ベンゼンスルホンアミド
ピリジン（４９６０μＬ）中の４−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリド（２００ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）の溶液に、アニリン（１００μＬ、１．０９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水＋０．１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、水性相を抽出し、合わせた有機層を０．１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで脱水した後、溶液を真空下で濃縮して、４−シアノ−Ｎ−フェニル−ベンゼンスルホンアミド１９８ｍｇ（０．６５２ｍｍｏｌ）の黄色油を産出した。
ＲｔＵＰＬＣ＝０．９２分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９、黄色油
1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm: 7.86(d, J=8.56Hz, 2H), 7.74(d, J=8.56Hz, 2H), 7.31(s, 2H), 7.19(m, 1H), 7.07(d, J=9.54Hz, 2H).
中間体９６ｂ：Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニルスルファモイル−ベンズアミジン
４−シアノ−Ｎ−フェニル−ベンゼンスルホンアミド（粗製物）（１９８ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（５４７ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（４５３ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２１７２μＬ）に溶解し、得られた溶液を６０℃で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水相を抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒の蒸発後、１７５ｍｇ（０．５７１ｍｍｏｌ）の白色固体が取得された。生成物を精製することなく次のステップにおいて使用した。
ＲｔＵＰＬＣ＝０．６７分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.30(s, 1H), 9.92(s, 1H), 7.80(m, J=8.56Hz, 2H), 7.73(m, J=8.56Hz, 2H), 7.22(t, J=7.83Hz, 2H), 7.09(d, J=7.82Hz, 2H), 7.02(m, 1H).
下記の実施例９７〜１０２は、実施例９６について上述したものに類似する方法を使用して作製した。
Ｎ−ベンジル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＵＰＬＣ＝１．１９分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］−＝３８２、白色固体。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.42(t, J=6.36Hz, 1H), 8.24(m, 2H), 8.00(m, 2H), 7.26(m, 5H), 4.06(d, J=6.36Hz, 2H).
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＵＰＬＣ＝０．７１分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５、白色固体。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)(TFA塩として) δ ppm: 9.57(br. s., 1H), 8.32(m, 2H), 8.25(m, 1H), 8.06(d, J=8.56Hz, 2H), 3.15(m, 4H), 2.79(s, 6H).
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＵＰＬＣ＝０．７５分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９、無色油。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.50(br. s., 1H), 8.34(m, J=8.56Hz, 2H), 8.08(m, J=8.56Hz, 2H), 3.34(br. s., 4H), 2.86(s, 6H), 2.76(s, 3H),
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＵＰＬＣ＝０．９９分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１、白色固体
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.76(s, 1H), 8.24-8.28(m, 4H), 7.98(d, J=8.31Hz, 2H), 7.51(d, J=8.31Hz, 1H), 7.30(d, J=12.72Hz, 1H).
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＵＰＬＣ＝１．３２分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］−＝３８８、白色固体
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.28(m, J=8.56Hz, 2H), 8.01(m, J=8.80Hz, 2H), 2.63(d, J=6.85Hz, 2H), 1.58-1.64(m, 5H), 1.32(br. s., 1H), 1.07-1.12 m, 2H), 0.78-0.83(m, 2H).
（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2014520794
 （Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドを、（Ｒ）−３−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとして合成し、Ｂｏｃ保護基を次の通りに除去した：（２７７ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）の粗カップリング生成物を、ジオキサン中ＨＣｌ（１５３１μＬ、６．１２ｍｍｏｌ）に溶解し、１２時間撹拌した。これを濃縮乾固して、褐色固体を得た。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（勾配溶離、いずれも０．１％ＴＦＡを含有する水／ＭｅＣＮ）による精製に供した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、フリーズドライした。得られた混合物をＡｃＣＮ／水の混合物に溶解した。それらをＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰカートリッジに（ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ（商標）ＳＰＥから）装填し、ＡＣＮで溶離した。溶離物をフリーズドライして、最終化合物を産出した。
ＲｔＵＰＬＣ＝１．１９分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３、白色固体
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.29(d, J=8.56Hz, 2H), 8.03-8.07(m, 2H), 3.74(m, 0.3, 回転異性体), 3.56(m, 0.7H, 回転異性体), 3.27(m, 1.5H, 回転異性体), 3.15(m, 0.3H, 回転異性体), 2.96(m, 0.2H, 回転異性体), 2.76(s, 1H), 2.68(m, 1H), 2.38(m, 0.8H, 回転異性体), 2.33(m, 0.2H, 回転異性体), 1.90(m, 0.3H, 回転異性体), 1.73(s, 1H), 1.36(m, 0.7H, 回転異性体).
Ｎ−ｏ−トリル−４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2014520794
 ピリジン（３ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシ−４−ｏ−トリルスルファモイル−ベンズアミジン（１７１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（０．７９ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した（強い発熱反応）。透明黄色溶液を撹拌し、７５℃で１８時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却した。水およびジクロロメタンを添加し、混合物を６Ｍ塩酸で酸性化した。水層を分離し、ジクロロメタンで２回再抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた褐色油を、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯコンビフラッシュＲｆ、１２ｇシリカゲル；Ａ＝ジクロロメタン、Ｂ＝エタノール、Ａ：Ｂ １００：０から９５：５）によって精製して、Ｎ−ｏ−トリル−４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（２１３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ；９６％収率）をベージュ色の固体として得た。
ＲｔＵＰＬＣ＝７．９５０分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ−１］＋＝３８２；
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.86(s, 1H), 8.17-8.32(m, 2H), 7.78-7.92(m, 2H), 7.03-7.23(m, 3H), 6.95(m, 1H), 1.99(s, 3H).
中間体１０３ａ：４−シアノ−Ｎ−ｏ−トリル−ベンゼンスルホンアミド
Ｏ−トルイジン（Ｆｌｕｋａ；０．１１８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５ｍＬ）中の４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリド（ＡＢＣＲ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ；２０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の透明薄黄色溶液に添加した。次いで、得られた透明赤褐色溶液を室温で１８時間撹拌した。その後、反応混合物を水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。液体層を分離し、水性画分を酢酸エチル（２５ｍＬ）で２回再抽出した。合わせた有機層を０．１Ｍ塩酸およびブライン（各５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を高真空下で乾燥させて、４−シアノ−Ｎ−ｏ−トリル−ベンゼンスルホンアミド（３１４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、９２％収率）を淡褐色油として得た。
ＲｔＵＰＬＣ＝０．９６分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ−１］＋＝２７１；
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.93(br. s., 1H), 7.95-8.15(m, 2H), 7.75-7.86(m, 2H), 7.39(m, 1H), 7.03-7.24(m, 2H) 6.82-6.99(m, 1H), 1.98(s, 2H).
中間体１０３ｂ：Ｎ−ヒドロキシ−４−ｏ−トリルスルファモイル−ベンズアミジン
エタノール（３ｍＬ）中の４−シアノ−Ｎ−ｏ−トリル−ベンゼンスルホンアミド（２１４ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４３７ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（５２８ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を６０℃で１８時間撹拌した。その後、反応混合物を濾過した。沈殿物をエタノールで洗浄し、合わせた溶離液を減圧下で蒸発させた。残留物を高真空下で乾燥させて（４５℃、３時間）、Ｎ−ヒドロキシ−４−ｏ−トリルスルファモイル−ベンズアミジン（３４５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、８９％粗収率、純度４９．６％）をベージュ色の固体として得た。
ＲｔＵＰＬＣ＝１．８７９分、ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３０６．１
下記の実施例１０４〜１１６は、実施例１０３について上述したものに類似する方法を使用して作製した。
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＵＰＬＣ＝７．９７７分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ−１］＋＝４０２；ベージュ色の固体；
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.32(s, 1H), 8.19-8.31(m, 2H), 7.91(m, J=8.53Hz, 2H), 7.41(dd, J=7.84, 1.44Hz, 1H), 7.17-7.36(m, 3H).
Ｎ−ｍ−トリル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＵＰＬＣ＝７．９８３分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ−１］＋＝３８２；ベージュ色の固体；
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.43(s, 1H), 8.24-8.22(m, J=8.16Hz, 2H), 7.98-7.96(m, J=8.28Hz, 2H), 7.14(m, 1H), 6.71-6.98(m, 3H), 2.19(s, 3H).
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＵＰＬＣ＝７．８３３分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ−１］＋＝３８６；白色固体；
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80(s, 1H), 8.27-8.25(m, J=8.16Hz, 2H) 8.01-7.99(m, J=8.28Hz, 2H) 7.28(d, J=8.16Hz, 1H), 6.77-6.99(m, 3H).
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＵＰＬＣ＝８．１５３分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ−１］＋＝４０２；白色固体；
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80(s, 1H), 8.25-8.27(m, J=8.41Hz, 2H), 8.01-7.99(m, J=8.41Hz, 2H) 7.30(m, 1H), 6.99-7.19(m, 3H).
Ｎ−ｐ−トリル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ５＝７．３６９分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ−１］＋＝３８２；白色固体；
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.31(s, 1H), 8.15-8.30(m, 2H), 7.86-7.97(m, 2H), 7.00-7.09(m, 2H), 6.90-7.00(m, 2H), 2.18(s, 3H).
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ５＝７．１５０分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ−１］＋＝３８６；白色固体；
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.44(s, 1H), 8.15-8.31(m, 2H), 7.83-7.99(m, 2H), 6.99-7.18(m, 4H).
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ５＝７．５５２分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ−１］＋＝４０２；白色固体；
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.64(br. s., 1H), 8.23-8.25(m, J=8.16Hz, 2H), 7.95-7.97(m, J=8.16Hz, 2H) 7.31-7.33(m, J=8.28Hz, 2H) 7.10-7.12(m, J=8.41Hz, 2H).
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ５＝７．３２８分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ−１］＋＝３８６；白色固体；
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.42(s, 1H), 8.25(d, J=6.90Hz, 2H), 7.93(d, J=8.16Hz, 2H), 7.25(s, 2H), 7.16(s, 2H).
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ５＝４．５０７分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３９３；淡褐色樹脂；
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.37(m, 1H), 8.22-8.43(m, 2H), 7.90-8.14(m, 2H), 3.08(q, J=6.61Hz, 4H), 2.80(d, J=4.52Hz, 6H), 2.74(s, 3H), 1.77-2.01(m, 2H).
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＴＦＡ塩）
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ５＝４．３３０分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３７９；淡褐色樹脂；
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.39(m, 1H), 8.26-8.36(m, 2H), 7.98-8.08(m, 3H), 2.99-3.12(m, 2H), 2.85(q, J=6.61Hz, 2H), 2.74(d,J=4.64Hz, 6H), 1.67-1.84(m, 2H).
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ５＝６．６４０分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ−１］＋＝３２２；褐色樹脂；
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22-8.40(m, 2H), 7.87-8.09(m, 2H), 2.67(s, 6H).
Ｎ−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ５＝４．３６２分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３９１；淡褐色樹脂；
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.81(br. s., 1H), 8.26-8.36(m, 2H), 8.14(q, J=6.27Hz, 1H), 8.02(dd, J=8.47, 1.69Hz, 2H), 3.64(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.07(m, 1H), 2.77-2.94(m, 4H), 2.69(d, J=10.04Hz, 1H), 2.41(d, J=7.15Hz, 1H).
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ５＝５．６９７分；ＥＳＩＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３５２；白色固体；
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21-8.37(m, 2H), 7.94-8.10(m, 2H), 7.81(m, 1H), 4.44(t, J=5.02Hz, 1H), 3.22-3.44(m, 2H), 2.72-2.95(m, 2H), 1.38-1.63(m, 2H).
実施例１１７〜１２３：ＣＯＭＵによるアミド結合形成の一般的方法
実施例１１７〜１１８および１２０から１２２は、実施例８８において記述されているものに類似する手順を使用して調製されたのに対し、実施例１１９および１２３は、最後のカップリングステップがＣＯＭＵを用いて実施されたことを除き、実施例３において記述されているものに類似する手順を使用して調製された。アミン、カップリング試薬および塩基の正確な当量は各実施例について指示されている。
（Ｓ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 アミン１．０５当量、ＣＯＭＵ １当量、ＤＩＰＥＡ ２当量。
ＲｔＭＳ４＝３．８７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．２；ピンク色固体。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.37(m, 1H), 7.86-7.97(m, 2H), 7.63(m, 1H), 7.16-7.33(m, 5H), 4.30(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.74(m, 1H), 2.27-2.43(m, 2H), 2.21(s, 6H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 アミン１．０５当量、ＣＯＭＵ １当量、ＤＩＰＥＡ ２当量。
ＲｔＭＳ４＝３．８６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．２、ピンク色固体として。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.37(m, 1H), 7.86-7.98(m, 2H), 7.63(m, 1H), 7.16-7.32(m, 5H), 4.28(m, 1H), 2.96(m,1H), 2.73(m, 1H), 2.28-2.43(m, 2H), 2.21(s, 6H).
Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 アミン１．０５当量、ＣＯＭＵ １．２５当量、ＤＩＰＥＡ ２当量。
ＲｔＭＳ４＝３．２４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．３、黄色固体として。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10-8.15(m, 2H), 7.99(d, J=8.56Hz, 2H), 7.85(s, 1H), 2.63(s, 2H), 2.25(s, 6H), 1.36(s, 6H).
Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 アミン１．０５当量、ＣＯＭＵ １．２５当量、ＤＩＰＥＡ ２当量。
ＲｔＭＳ４＝３．２４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．３、黄色固体として。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01(m, 1H), 7.96(m, 1H), 7.89(m, 1H), 7.76(m, 1H), 2.59(s, 2H), 2.29(s, 6H), 1.34(s, 6H).
Ｎ−（１−（ジエチルアミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 アミン１．０５当量、ＣＯＭＵ １．２５当量、ＤＩＰＥＡ ２当量。
ＲｔＭＳ４＝３．２６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．３６、黄色固体として。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.24(m, 1H), 7.95-8.00(m, 1H), 7.92(m, 1H), 7.80(m, 1H), 4.06(m, 1H), 2.35(m,1H), 1.16(d, J=6.60Hz, 3H), 0.97(t, J=7.09Hz, 6H)、１プロトン［（ＣＨ３）ＣＨ−ＣＨ２−Ｎ−（ＣＨ２ＣＨ３）２］はＤＭＳＯ溶媒ピークに隠れている。
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 アミン１．５当量、ＣＯＭＵ １．３当量、ＤＩＰＥＡ ２当量。
ＲｔＭＳ４＝３．１０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．３、黄色油として。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35(m, 1H) 7.90-8.01(m, 2H) 7.85(m, 1H) 3.25(m, 2H) 2.74(m, 1H) 2.20(s, 6H) 0.94(d, J=6.60Hz, 3H).
Ｎ−（１−（ジエチルアミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 アミン２当量、ＣＯＭＵ １．２当量、ＤＩＰＥＡ ３当量。
ＲｔＭＳ４＝３．３７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．０、白色固体として。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.30-8.39(m, 1H) 8.16(d, J=8.31Hz, 2H) 8.01-8.09(m, 2H) 4.05-4.19(m, 1H) 1.17(d, J=6.60Hz, 3H) 0.96(t, J=7.09Hz, 6H).
実施例１２４〜１５６ ＥＤＣ（ＨＯＢＴ ＤＩＰＥＡ）によるアミド結合形成のための一般的方法
ＴＨＦ（１．７００ｍｌ）中の適切な酸（１５０ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１４７ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０２ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）、適切なアミン（１．１当量、０．５６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２６７ｍｌ、１．５３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を７５℃で撹拌した。３時間後、反応混合物を水に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（４×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（勾配溶離、いずれも０．１％ＴＦＡを含有する水／ＡＣＮ）による精製に供する［方法Ａ］か、またはプレパックレディセプト（Redisept）Ｓｉ＝２カラムならびに溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘプタン［方法Ｂ］もしくはＤＣＭ ＥｔＯＡｃ［方法Ｃ］のいずれかを使用する順相液体クロマトグラフィーを介して精製するかのいずれかとした。所望の化合物を含有する画分を合わせ、フリーズドライするか、または有機溶媒をＨＶで除去した。
下記の実施例は、上記の方法に従って調製した。アミン、カップリング試薬および塩基の正確な当量は、標準的な手順（１．１当量のアミン、１．５当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、１．３当量のＨＯＢＴ、３当量のＤＩＰＥＡ）と異なっていれば、各実施例について個々に指示されている。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−２，６−ジフルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ＲｔＭＳ１＝１．４５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．００、白色固体として。
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ ppm 7.81(d, J=7.34Hz, 2H), 4.28(m, 1H), 2.50(d, J=7.34Hz, 1H), 2.41(d, J=6.36Hz, 1H), 2.32(s, 6H), 1.28(d, J=6.60Hz, 3H).
実施例１２４の合成において使用される酸中間体は、以下に記述する通りに調製した。
中間体１２４ａ：４−シアノ−２，６−ジフルオロ安息香酸
ＴＨＦ（３５ｍｌ）中の３，５−ジフルオロベンゾニトリル（３．４８ｇ、２５ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）の溶液に、ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（１５．６３ｍｌ、２５．００ｍｍｏｌ）を−７５℃でゆっくり添加した。得られた溶液を−７０〜７５℃で１時間撹拌した。次いで、この溶液を、新たに砕いたドライアイスＣＯ２（４４．０ｇ、１０００ｍｍｏｌ）上に注いだ。内容物を、ドライアイス消失まで室温で撹拌した。溶媒をＨＶ下で蒸発除去した。次いで、残留有機層を水に懸濁し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。生成物含有水層をＨＣｌ水溶液で酸性化し、生成物を有機層中、酢酸エチル（４×５０ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、白色結晶性固体（２．５７３１ｇ、１３．９１ｍｍｏｌ、５５．６％収率）を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.32(br. S., 1H), 7.78-8.01(m, 2H).
生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
中間体１２４ｂ：２，６−ジフルオロ−４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）安息香酸
ＥｔＯＨ（２３．４２ｍＬ）中の中間体１２４ａ（２．５７３１ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、水およびＫ２ＣＯ３水溶液（３．１１ｇ、２２．４８ｍｍｏｌ）に溶解したヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０５１ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を添加した。８−ヒドロキシキノン（０．０２７ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４時間撹拌還流した後、ＥｔＯＨをＨＶ下で除去した。水層をＨＣｌ（２Ｍ）水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、中間体１１８ｂ（３２６．８ｍｇ、１．４３６ｍｍｏｌ、１０．２２％収率）をオフホワイトの固体として得た。生成物をそれ以上精製することなく使用した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.87(br. S., 1H) 10.10(s, 1H) 7.47(d, J=9.54Hz, 2H) 6.06(br. S., 2H).
中間体１２４ｃ：２，６−ジフルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸
ＴＨＦ（５．０４０ｍｌ）中の中間体１２４ｂ（３２６．８ｍｇ、１．５１２ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した懸濁液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．３２０ｍｌ、２．２６８ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、中間体１２４ｃ（４１０．５ｍｇ、１．３２６ｍｍｏｌ、８８％収率）をピンク色固体として取得した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.32(br. S., 1H), 7.91-7.85(m, 2H).
（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 ［方法Ｃ］
ＲｔＭＳ１＝１．５０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．００、薄橙色固体として。
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.20(d, J=1.47Hz, 1H), 8.13(s, 1H) 7.73(d, J=8.07Hz, 1H), 4.31(m, 1H), 2.54(m, 1H), 2.34(s, 7H), 1.28(d, J=6.60Hz, 3H).
実施例１２５の合成において使用される酸中間体は、以下に記述する通りに調製した。
中間体１２５ａ：メチル４−アミノ−２−クロロベンゾエート
ＭｅＯＨ（５５．５ｍＬ）中の４−アミノ−２−クロロ安息香酸（２ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（３．４０ｍＬ、４６．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。得られた溶液を室温で撹拌した。３２時間後、溶媒を除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固させて、中間体１２５ａ（２．１４６ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ、９８％収率）を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.64(d, J=8.56Hz, 1H), 6.64(d, J=2.20Hz, 1H), 6.51(dd, J=8.80, 2.20Hz, 1H), 6.16(bs, 2H), 3.73(s, 3H).
中間体１２５ｂ：メチル２−クロロ−４−シアノベンゾエート
中間体１２５ａ（２．１４６ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）を水（８ｍＬ）およびＨＣｌ（１２ｍｌ、９６ｍｍｏｌ）中に分散させ、混合物を０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウムの水溶液（０．８８５ｇ、１２．８３ｍｍｏｌ）を、温度が５℃を決して超えないような様式で滴下添加した。得られた溶液を０〜５℃で４５分間撹拌し、固体ＮａＨＣＯ３の添加によって中和した。ジアゾニウム塩を、水（２５ｍＬ）中のシアン化銅（Ｉ）（１．２９４ｇ、１４．４５ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（１．３８３ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の水溶液に７５℃で添加した。内容物を７５〜８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、生成物をトルエン（４×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物を、Ｉｓｃｏコンビフラッシュ：８０ｇレディセップカラム、溶離液ヘプタン／酢酸エチル（Ａ／Ｂ）、２５４ｎｍでの検出、移動相：５分間（０％Ｂ）、０から２０％Ｂで１０分間、次いで２０％Ｂで１０分間を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。プリダクト（priduct）含有画分を合わせ、蒸発乾固させて、中間体１２５ｂ（９３９ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、４１．１％収率）を橙色固体として産出した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23(s, 1H), 7.96(bs, 2H), 3.91(s, 3H).
ＲｔＭＳ１＝１．８０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６．１
中間体１２５ｃ：２−クロロ−４−シアノ安息香酸
中間体１２５ｂを、ＭｅＯＨ／ＴＨＦおよびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏの０．５モル濃度１：１混合物（３０２ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌに溶解した。反応物を５時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残留物を水に懸濁し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）で酸性化した。ピンク色沈殿物を濾過除去し、ＨＶ＋冷却トラップ下で乾燥させて、中間体１２５ｃ（５６９．２ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、６３．３％収率）をピンク色がかった固体として産出した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.95(br. S., 1H), 8.18(s, 1H), 7.85-7.96(m, 2H).
ＲｔＭＳ１＝１．２１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２．１。
中間体１２５ｄ：（Ｅ）−２−クロロ−４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）安息香酸
ヒドロキシルアミン塩酸塩（４５７ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を５．２ｍｌの水に溶解した後、Ｋ２ＣＯ３（６９３ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、ＥｔＯＨ（５２２５μＬ）中の中間体３（５６９．２ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。次いで、８−ヒドロキシキノン（５．９２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４時間還流させた後、ＥｔＯＨを蒸発除去した。水層を酸性化させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、中間体１２９ｄ（２７６．９ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ、３７．０％収率）を橙色固体として産出した。生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.41(br. S.,1H), 9.98(s, 1H), 7.77-7.83(m, 2H), 7.73(d, 1H) 6.01(br. S., 2H).
中間体１２５ｅ：２−クロロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸
ＴＨＦ（４．３０１ｍｌ）中の中間体１２５ｄ（２７６．９ｍｇ、１．２９０ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した懸濁液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．２７３ｍｌ、１．９３５ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させて、中間体１２５ｅ（３３５．６ｍｇ、１．０３２ｍｍｏｌ、８０％収率）を薄橙色固体として産出した。粗生成物をさらに精製することなくカップリング反応において使用した。
ＲｔＭＳ１＝２．２３分、イオン化なし。
以下の実施例１２６〜１５６の合成において使用される酸中間体は、実施例３（非フッ素化安息香酸中間体）または実施例８８（フッ素化安息香酸中間体）において記述されている通りに調製した。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ジエチルアミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 （１．１当量のアミン、１．５当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、１．３当量のＨＯＢＴ、３当量のＤＩＰＥＡ）。［方法Ｃ］
ＲｔＭＳ１＝１．５４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．０．００、黄色油として。
NMR(400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.05(m, 1H), 7.88-7.99(m, 2H), 4.30(m, 1H), 2.75-2.69(m, 5H), 2.60(m, 1H), 1.30(d, J=6.60Hz, 3H), 1.11(t, J=7.21Hz, 6H).
（Ｓ）−Ｎ−（１−（ジエチルアミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 （１．２当量のアミン、１．５当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、１．３当量のＨＯＢＴ、３当量のＤＩＰＥＡ）。［方法Ｃ］
ＲｔＭＳ１＝１．５５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．４、黄色油として。
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.05(dd, J=8.07, 1.47Hz, 1H), 7.87-7.99(m, 2H), 4.26(m, 1H), 2.57-2.72(m, 5H), 2.54(d, J=6.11Hz, 1H), 1.29(d, J=6.60Hz, 3H), 1.08(t, J=7.21Hz, 6H).
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 （１．２当量のアミン、１．５当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、１．３当量のＨＯＢＴ、３当量のＤＩＰＥＡ）。［方法Ｃ］
ＲｔＭＳ１＝１．５０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．３、白色固体として。
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.04(d, J=8.07Hz, 1H), 7.85-7.99(m, 2H), 4.32(m, 1H), 2.51-2.80(m, 6H), 1.77-1.91(m, 4H), 1.30(d,J=6.60Hz, 3H).
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 （１．２当量のアミン、１．５当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、１．３当量のＨＯＢＴ、３当量のＤＩＰＥＡ）。［方法Ｃ］
ＲｔＭＳ１＝１．５６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．３、黄色濃厚油として。
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.04(d, J=1.47Hz, 1H), 7.87-7.99(m, 2H), 4.33(m, 1H), 2.35-2.63(m, 6H), 1.57-1.69(m, 4H), 1.43-1.54(m, 2H), 1.28(d, J=6.60Hz, 3H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 アミン：１．２当量、ＥＤＣ：１．３当量 ＨＯＢＴ：１．１５ ＤＩＰＥＡ：３当量［方法Ｃ］
ＲｔＭＳ１＝１．５６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．３、黄色濃厚油として。
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.23(d, J=8.31Hz, 2H), 8.05(d, J=8.07Hz, 2H), 4.38(m, 1H), 2.81(m, 1H), 2.57-2.74(m, 4H), 2.53(m, 1H), 1.77-1.89(m, 4H), 1.29(d, J=6.60Hz, 3H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 アミン：１．２当量、ＥＤＣ：１．３当量 ＨＯＢＴ：１．１５ ＤＩＰＥＡ：３当量［方法Ｃ］
ＲｔＭＳ１＝１．５７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．４、黄色濃厚油として。
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.23(d, J=8.31Hz, 2H), 8.03(d, J=8.31Hz, 2H), 4.38(m, 1H), 2.33-2.68(m, 6H), 1.55-1.68(m, 4H), 1.48(d, J=5.62Hz, 2H), 1.27(d, J=6.60Hz, 3H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ジエチルアミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 アミン：１．２当量、ＥＤＣ：１．３当量 ＨＯＢＴ：１．１５ ＤＩＰＥＡ：３当量［方法Ｃ］
ＲｔＭＳ１＝１．５４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．０、オフホワイトの固体として。
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.23(d, J=8.31Hz, 2H), 8.02(d, J=8.31Hz, 2H), 4.30(m, 1H), 2.59-2.75(m, 5H), 2.48-2.59(m, 1H), 1.29(d, J=6.60Hz, 3H), 1.08(t, J=7.09Hz, 6H).
（Ｓ）−Ｎ−（１−（ジエチルアミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 アミン：１．２当量、ＥＤＣ：１．３当量 ＨＯＢＴ：１．１５ ＤＩＰＥＡ：３当量［方法Ｃ］
ＲｔＭＳ１＝１．５４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．３、オフホワイトの固体として。
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.21(d, J=8.56Hz, 2H), 8.01(d, J=8.31Hz, 2H), 4.30(m, 1H), 2.41-2.80(m, 6H), 1.29(d, J=6.60Hz, 3H), 1.08(t, J=7.21Hz, 6H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ジエチルアミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 アミン：１．０当量、ＥＤＣ：１．３当量 ＨＯＢＴ：１．１５ ＤＩＰＥＡ：３当量［方法Ｃ］
ＲｔＭＳ１＝１．７８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．４、黄色濃厚油として。
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.24(d, J=8.56Hz, 2H), 8.03(d, J=8.56Hz, 2H), 4.19(m, 1H), 2.56-2.76(m, 6H), 1.96(m, 1H), 0.96-1.12(m, 12H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ジエチルアミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 （１．０当量のアミン、１．５当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、１．３当量のＨＯＢＴ、３当量のＤＩＰＥＡ）。［方法Ｃ］
ＲｔＭＳ１＝１．７７、２．１０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．４、黄色濃厚油として。
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.05(d, J=8.07Hz, 1H), 7.96(d, J=10.51Hz, 1H), 7.87(t, J=7.58Hz, 1H), 4.18(m, 1H), 2.55-2.74(m, 6H), 1.97(m, 1H), 0.96-1.12(m, 12H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−（エチル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 （１．２当量のアミン、１．３当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、１．３当量のＨＯＢＴ、４当量のＤＩＰＥＡ）。［方法Ｃ］
ＲｔＭＳ１＝１．４８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．３、白色固体として。
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.19-8.22(m, 2H), 8.02-8.04(m, 2H), 4.36(m, 1H), 2.36-2.71(m, 4H), 2.31(d, J=2.45Hz, 3H), 1.21-1.31(m, 3H), 1.01-1.16(m, 3H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ジプロピルアミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 （１．２当量のアミン、１．３当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、１．３当量のＨＯＢＴ、４当量のＤＩＰＥＡ）。［方法Ｃ］
ＲｔＭＳ１＝１．７６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．３、白色固体として。
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.23(d, J=8.56Hz, 2H), 8.01(d, J=8.56Hz, 2H), 4.29(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.42-2.57(m, 5H), 1.45-1.58(m, 4H), 1.28(d, J=6.60Hz, 3H), 0.91(t, J=7.34Hz, 6H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−（イソプロピル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 （１．２当量のアミン、１．３当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、１．３当量のＨＯＢＴ、４当量のＤＩＰＥＡ）。［方法Ｃ］
ＲｔＭＳ１＝１．５３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．３、白色固体として。
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.18-8.25(m, 2H), 7.99-8.05(m, 2H), 4.28(m, 1H), 2.91(m, 1H), 2.63(dd, J=12.84, 7.70Hz, 1H), 2.48(dd, J=12.72, 6.11Hz, 1H), 2.31(s, 3H), 1.28(d, J=6.60Hz, 3H), 1.06(d, J=6.60Hz, 6H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−（メチル（プロピル）アミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 （１．２当量のアミン、１．３当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、１．３当量のＨＯＢＴ、４当量のＤＩＰＥＡ）。［方法Ｃ］
ＲｔＭＳ１＝１．５８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．３、白色固体として。
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.21(d, J=8.56Hz, 2H), 8.02(d, J=8.56Hz, 2H), 4.35(d, J=7.83Hz, 1H), 2.65(dd, J=12.72, 8.31Hz, 1H), 2.35-2.50(m, 3H), 2.32(s, 3H), 1.48-1.60(m, 2H), 1.24-1.30(m, 3H), 0.92(t, J=7.34Hz, 3H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−（エチル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 （１．２当量のアミン、１．３当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、１．３当量のＨＯＢＴ、３．５当量のＤＩＰＥＡ）。［方法Ｃ］
ＲｔＭＳ１＝１．４７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．３、黄色油として。
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.05(dd, J=7.95, 1.59Hz, 1H), 7.87-7.99(m, 2H), 4.32(m, 1H), 2.60(d, J=7.82Hz, 1H), 2.48-2.58(m, 2H), 2.45(q, 1H), 2.33(s, 3H), 1.28(d, J=6.60Hz, 3H), 1.11(t, J=7.21Hz, 3H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ジプロピルアミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 （１．２当量のアミン、１．３当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、１．３当量のＨＯＢＴ、４当量のＤＩＰＥＡ）。［方法Ｃ］
ＲｔＭＳ１＝１．７５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．４、白色固体として。
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.05(m, 1H), 7.87-7.98(m, 2H), 4.23(m, 1H), 2.62(m, 1H), 2.43-2.54(m, 5H), 1.46-1.57(m, 4H), 1.28(d, J=6.60Hz, 3H), 0.92(t, J=7.46Hz, 6H).
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（イソプロピル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 （１．２当量のアミン、１．３当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、１．１５当量のＨＯＢＴ、４当量のＤＩＰＥＡ）。［方法Ｃ］
ＲｔＭＳ１＝１．５２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．３、白色固体として。
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.05(dd, J=8.07, 1.47Hz, 1H), 7.86-8.00(m, 2H), 4.24(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.58(m, 1H), 2.49(m, 1H), 1.29(d, J=6.60Hz, 3H), 1.06(d, J=6.60Hz, 6H).
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（メチル（プロピル）アミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 （１．２当量のアミン、１．３当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、１．１５当量のＨＯＢＴ、４当量のＤＩＰＥＡ）。［方法Ｃ］
ＲｔＭＳ１＝１．５７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．３、黄色油として。
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.04(dd, J=8.07, 1.47Hz, 1H), 7.86-7.97(m, 2H), 4.30(m, 1H), 2.60(dd, J=12.72, 8.07Hz, 1H), 2.35-2.50(m, 3H), 2.32(s, 3H), 1.48-1.61(m, 2H), 1.28(d, J=6.60Hz, 3H), 0.93(t, J=7.34Hz, 3H).
Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 （１．５当量のアミン、１．３当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、１．１５当量のＨＯＢＴ、３．１当量のＤＩＰＥＡ）。［方法Ｃ］
ＲｔＭＳ１＝１．５１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．３、油として。
回転異性体1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.07(d, J=7.82Hz, 1H), 7.98(br. S., 1H), 7.68(m, 1H), 5.01(m, 0.5H), 3.72(m, 0.5H), 3.01(s, 1.4H), 2.82(s, 1.9H), 2.74(m, 0.5H), 2.57(m, 0.5H), 2.35(s, 3H), 2.27(m, 0.7H), 2.08(br. S., 3H), 1.24(t, J=7.46Hz, 3H).
Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミドの調製において使用される式（ＩＶ）のアミン中間体は、以下で提示する通りに調製した。
中間体１４４ａ：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパン酸
Ｂａｃｈｅｍから購入したＮ−Ｍｅ−ＤＬ−アラニン（１．５ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）を、水（５．４ｍｌ）／ＭｅＯＨ（２．７ｍｌ）に溶解した後、Ｂｏｃ２Ｏ（３．３８ｍＬ、１４．５５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＭｅＯＨ（２．７ｍｌ）中のＢｏｃ２Ｏ（３．３８ｍＬ、１４．５５ｍｍｏｌ）の追加の溶液を５分間かけて添加した。得られた懸濁液を室温で２３時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ入れ、クエン酸水溶液でｐＨ＝３に酸性化した。混合物をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。ＨＶでの溶媒の除去により、透明油（２．６１６１ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ、８８％収率）を産出し、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ ppm 4.25-4.76(m, 1H) 2.87(br. s., 3H) 1.47(d, J=2.45Hz, 9H) 1.42(d, J=6.60Hz, 3H).
中間体１４４ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（ジメチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメート
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体１４４ａ（２．６１６１ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３．７０ｇ、１９．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．５６ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（１２．８７ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた溶液を７５℃で４〜５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃ（４×７０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（ジメチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメート（１．７６１９ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、５９．４％収率）を透明油として得た。生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ ppm 4.86-5.14(m, 1H) 3.06(br. s., 3H) 2.96(s, 3H) 2.77(br. s., 3H) 1.48(s, 9H) 1.27(br. s., 3H).
中間体１４４ｃ：Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルプロパン−１，２−ジアミン
Ｅｔ２Ｏ中の粗製中間体１４４ｂ（２．９６ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＬＡＨの溶液（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）（１９．３１ｍＬ、１９．３１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を、出発材料の消失まで０℃で撹拌した。反応物を、水（０．５ｍＬ）、１５％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）の順次添加によって慎重にクエンチした。次いで、ジエチルエーテルを添加し、懸濁液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。溶媒をＨＶで除去し、粗材料をジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１６．０９ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応物を室温まで加温させ、２〜３時間撹拌した。ＨＣｌ／ジオキサンの混合物をＨＶ下で蒸発除去し、冷却トラップ内に捕捉して、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルプロパン−１，２−ジアミン（１．７２７６ｇ、９．１３ｍｍｏｌ、７１．０％収率）をＨＣｌ塩（粘性赤色油）として産出した。アミンを精製することなくカップリングステップに使用した。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（エチル（プロピル）アミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 （１．５当量のアミン、１．３当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、１．１５当量のＨＯＢＴ、３．１当量のＤＩＰＥＡ）。［方法Ｃ］
ＲｔＭＳ１＝１．６４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．４、白色固体として。
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.21(d, J=8.31Hz, 2H), 8.00(d, J=8.31Hz, 2H), 4.27(m, 1H), 2.56-2.70(m, 3H), 2.43-2.54(m, 2H), 1.61-1.43(m, 2H), 1.26(d, J=6.60Hz, 3H), 1.05(t, J=7.21Hz, 3H), 0.89(t, J=7.34Hz, 3H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−（エチル（プロピル）アミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 （１．２当量のアミン、１．３当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、１．１５当量のＨＯＢＴ、３当量のＤＩＰＥＡ）。［方法Ｃ］
ＲｔＭＳ１＝１．６４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．３、白色固体として。
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.05(dd, J=8.07, 1.47Hz, 1H), 7.86-7.99(m, 2H), 4.25(m, 1H), 2.58-2.69(m, 3H), 2.44-2.55(m, 3H), 1.45-1.59(m, 2H), 1.27(d, J=6.60Hz, 3H), 1.07(t, J=7.21Hz, 3H), 0.92(t, J=7.46Hz, 3H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−モルホリノプロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 （１．２当量のアミン、１．３当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、１．１５当量のＨＯＢＴ、３当量のＤＩＰＥＡ）。［方法Ｃ］
ＲｔＭＳ１＝１．４５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．３、白色固体として。
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.22(d, J=8.31Hz, 2H), 8.01(d, J=8.31Hz, 2H), 4.35(m, 1H), 3.67(t, J=4.77Hz, 4H), 2.54-2.63(m, 3H), 2.49(br. S., 2H), 2.41(dd, 1H), 1.26(d, J=6.60Hz, 3H).
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−モルホリノプロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 （１．２当量のアミン、１．３当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、１．１５当量のＨＯＢＴ、３当量のＤＩＰＥＡ）。［方法Ｃ］
ＲｔＭＳ１＝１．４４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．３、白色固体として。
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δppm 8.05(dd, J=7.95, 1.59Hz, 1H), 7.96(dd, J=10.76, 1.47Hz, 1H), 7.88(dd, J=7.83, 7.09Hz, 1H), 4.35(m, 1H), 3.71(t, J=4.65Hz, 4H), 2.46-2.65(m, 5H), 2.41(dd, J=12.59, 5.75Hz, 1H), 1.28(d, J=6.60Hz, 3H).
Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 （１．２当量のアミン、１．３当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、１．１５当量のＨＯＢＴ、３当量のＤＩＰＥＡ）。［方法Ｃ］
ＲｔＭＳ１＝１．５８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．３、白色固体として。
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.23(d, J=8.56Hz, 2H), 8.03(d, J=8.80Hz, 2H), 4.10-4.26(m, 1H), 2.88-3.06(m, 1H), 2.61-2.83(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.04-2.26(m, 2H), 1.96(m, 1H), 1.84(m, 1H), 1.71(m, 1H), 1.49(m, 1H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ブチル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 （１．２当量のアミン、１．３当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、１．１５当量のＨＯＢＴ、３当量のＤＩＰＥＡ）。［方法Ｃ］
ＲｔＭＳ１＝１．７０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．３、白色固体として。
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.16-8.27(m, 2H), 7.98-8.07(m, 2H), 4.30-4.42(m, 1H), 2.66(dd, J=12.72, 8.31Hz, 1H), 2.39-2.53(m, 3H), 2.32(s, 3H), 1.45-1.56(m, 2H), 1.30-1.41(m, 2H), 1.27(d, J=6.60Hz, 3H), 0.94(t, J=7.34Hz, 3H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ブチル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 （１．２当量のアミン、１．３当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、１．１５当量のＨＯＢＴ、３当量のＤＩＰＥＡ）。［方法Ｃ］
ＲｔＭＳ１＝１．７０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．３、白色固体として。
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.05(dd, J=7.95, 1.59Hz, 1H), 7.95(dd, J=10.76, 1.47Hz, 1H), 7.87-7.93(m, 1H), 4.25-4.37(m, 1H) 2.60,(dd, J=12.72, 8.07Hz, 1H) 2.36-2.52(m, 3H) 2.32(s, 3H) 1.45-1.56(m, 2H) 1.31-1.42(m, 2H) 1.28(d, J=6.60Hz, 3H) 0.95(t, J=7.34Hz, 3H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−（エチル（イソプロピル）アミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 （１．２当量のアミン、１．３当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、１．１５当量のＨＯＢＴ、３当量のＤＩＰＥＡ）。［方法Ｃ］
ＲｔＭＳ１＝１．６１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．３、白色固体として。
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.05(dd, J=7.95, 1.59Hz, 1H), 7.96(dd, J=10.88, 1.34Hz, 1H), 7.91(m, 1H), 4.16(d, J=6.60Hz, 1H), 3.05(m, 1H), 2.55-2.64(m, 3H) 2.51(dd, 1H), 1.29(d, J=6.60Hz, 3H), 1.02-1.11(m, 9H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 この化合物の調製において使用される（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−アミン出発材料は、ＷＯ２００９／０５６５５１Ａ１（参考例５）において記述されている。
（１．２当量のアミン、１．３当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、１．１５当量のＨＯＢＴ、３当量のＤＩＰＥＡ）。［方法Ａ］
ＲｔＭＳ１＝１．３９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．２、白色固体として。
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.18-8.27(m, 2H), 8.00-8.07(m, 2H), 4.60(dt, J=7.21, 4.46Hz, 1H), 2.89-3.06(m, 2H), 2.64-2.81(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.43(m, 1H), 1.95(m, 1H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 この化合物の調製において使用される（Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−アミンは、ＷＯ２００９／０５６５５１Ａ１（参考例５）において記述されているものに類似する方法によって調製された（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートの脱保護によって取得した。出発材料、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメートは、ＣＮＨ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．から購入した（ロット１３６１４）。
（１．２当量のアミン、１．３当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、１．１５当量のＨＯＢＴ、３当量のＤＩＰＥＡ）。［方法Ｃ］
ＲｔＭＳ１＝１．４５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．３、白色固体として。
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.19-8.27(m, 2H), 7.99-8.06(m, 2H), 4.18(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.71(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.17(br. S., 2H), 1.96(m, 1H), 1.84(m, 1H), 1.71(m, 1H), 1.50(m, 1H).
Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 （１．２当量のアミン、１．３当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、１．１５当量のＨＯＢＴ、３当量のＤＩＰＥＡ）。［方法Ａ］
ＲｔＭＳ１＝１．４８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．３、白色固体として。
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.22(d, J=7.83Hz, 2H), 7.97-8.04(m, 2H), 3.54(t, J=7.09Hz, 2H), 2.74(t, J=6.97Hz, 2H), 2.61-2.71(m, 4H), 1.05-1.15(m, 6H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ベンジル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 （１．２当量のアミン、１．３当量のＥＤＣ．ＨＣｌ、１．１５当量のＨＯＢＴ、３当量のＤＩＰＥＡ）。［方法Ｃ］
ＲｔＭＳ１＝１．７８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．３、白色固体として。
1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.24(d, J=8.56Hz, 2H), 8.02(d, J=8.56Hz, 2H), 7.18-7.37(m, 5H), 4.41(m, 1H), 3.50-3.70(m, 2H), 2.63(dd, J=12.47, 8.31Hz, 1H), 2.46(dd, J=12.59, 5.99Hz, 1H), 2.29(s, 3H), 1.27(d, J=6.85Hz, 3H).
Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 中間体１５７ａ（７６１ｍｇ、１．８３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解した。０℃に冷却した後（水／氷浴）、ＴＦＡ（２ｍｌ）を滴下添加した。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。水を添加し、混合物のｐＨを１Ｎ ＬｉＯＨでｐＨ７に調整した。相分離後、水層をＤＣＭで２回抽出し、合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去した。３４ｍｇの粗製物を、逆相分取ＨＰＬＣ（勾配溶離、いずれも０．１％ＴＦＡを含有する水／ＡＣＮ）による精製に供した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、フリーズドライして、生成物を白色塩として産出した。
ＲｔＭＳ２＝２．１４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．１、白色固体として。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91(t, J=5.62Hz, 1H), 8.51(br. S., 2H), 8.17-8.25(m, 2H), 8.06-8.14(m, 2H), 3.59(q, J=5.75Hz, 2H), 3.13(br.s., 2H), 2.63(br. S., 3H).
中間体１５７ａ：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド）エチル）カルバメート
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣＯＭＵ（１．８２５ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８１２ｍｌ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加した。黄色溶液を室温で２分間撹拌すると、赤色になった。Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−エチレンジアミン（０．８１０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌還流し、室温に冷却させ、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を真空で除去した。最終生成物を、実施例１２４〜１５６の一般的方法における方法Ｂに従って精製した。
Ｎ−（２−（フェニルアミノ）エチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014520794
 実施例１５８は、実施例１５７を作製するために使用したものに類似する様式で調製した。
ＲｔＭＳ２＝４．７３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．１、白色固体として。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82(t, J=5.62Hz, 1H), 8.13-8.22(m, 2H), 8.04-8.13(m, 2H), 7.09(dd, J=8.31, 7.34Hz, 2H), 6.63(d, J=7.70Hz, 2H), 6.54(t, J=7.21Hz, 1H), 5.73(t, J=5.87Hz, 1H), 3.47(q, J=6.52Hz, 2H), 3.24(q, J=6.36Hz, 2H).

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩
    Figure 2014520794
     ［式中、
    Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−を表し、ｍは１または２を表し；
    Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲンＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜６アルキル、ジＣ１〜４アルキルアミノＣ１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニルＣ１〜６アルキル、ジＣ１〜４アルキルアミノカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ０〜６アルキル、フェニルＣ０〜６アルキル、フェニルＣ０〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル、フェニルＣ０〜６アルキルアミノ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ０〜６アルキル｛ここで、前記ヘテロアリール部分は、Ｎ、ＯおよびＳから個々に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族環である｝、ヘテロシクリルＣ０〜６アルキル｛ここで、前記ヘテロシクリル部分は、Ｎ、ＯおよびＳから個々に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５または６員の非芳香族環である｝、もしくは−ＣＲ７Ｒ８｛ここで、Ｒ７はフェニルＣ０〜５アルキルを表し、Ｒ８はジＣ１〜２アルキルアミノＣ１〜４アルキルを表す｝を表し、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分のいずれかは、Ｒ９から選択される同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４もしくは５個の置換基によって場合により置換されており、
    Ｒ２は水素もしくはＣ１〜４アルキルを表すか、
    または、
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される１個の付加的なヘテロ原子環員を場合により含む５もしくは６員の非芳香族ヘテロ環式環を形成し、ここで、前記ヘテロ環式環は、Ｒ９から選択される同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４もしくは５個の置換基によって場合により置換されているか
    のいずれかであり；
    Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素またはメチルを表し；
    ｎは０または１を表し；
    Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、ハロゲン、メチルまたはメトキシを表し；
    Ｒ９は、シアノ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロゲンＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジＣ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、ジＣ１〜４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ０〜６アルキル、フェニルＣ０〜６アルキル、ヘテロアリールＣ０〜６アルキル｛ここで、前記ヘテロアリール部分は、Ｎ、ＯおよびＳから個々に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族環である｝、ヘテロシクリルＣ０〜６アルキル｛ここで、前記ヘテロシクリル部分は、Ｎ、ＯおよびＳから個々に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５または６員の非芳香族環である｝を表し、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分のいずれかは、Ｒ１０から選択される同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個の置換基によって場合により置換されており；
    Ｒ１０は、メチル、メトキシまたはハロゲンを表す］。
  2. Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−を表す、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
  3. Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲンＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜６アルキル、ジＣ１〜４アルキルアミノＣ１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニルＣ１〜６アルキル、ジＣ１〜４アルキルアミノカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ０〜６アルキル、フェニルＣ０〜６アルキル、ヘテロアリールＣ０〜６アルキル｛ここで、前記ヘテロアリール部分は、Ｎ、ＯおよびＳから個々に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族環である｝、ヘテロシクリルＣ０〜６アルキル｛ここで、前記ヘテロシクリル部分は、Ｎ、ＯおよびＳから個々に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５または６員の非芳香族環である｝、または−ＣＲ７Ｒ８｛ここで、Ｒ７はフェニルＣ０〜５アルキルを表し、Ｒ８はジＣ１〜２アルキルアミノＣ１〜４アルキルを表す｝を表し、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分のいずれかは、Ｒ９から選択される同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個の置換基によって場合により置換されている、請求項１もしくは請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
  4. Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲンＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜６アルキル、ジＣ１〜４アルキルアミノＣ１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニルＣ１〜６アルキルまたはジＣ１〜４アルキルアミノカルボニルＣ１〜６アルキルを表す、請求項１もしくは請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
  5. Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜６アルキルまたはジＣ１〜４アルキルアミノＣ１〜６アルキルを表す、請求項１もしくは請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
  6. Ｒ２が、水素またはメチルを表す、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
  7. ｎが０を表す、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
  8. Ｒ５およびＲ６が、個々に、水素またはフルオロを表す、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
  9. Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−メチル−２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド；
    Ｎ−イソプロピル−２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド；
    Ｎ−ブチル−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド；
    Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド；
    エチル ２−（２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）アセテート；
    １−モルホリノ−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エタノン；
    １−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エタノン；
    Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド；
    Ｎ−エチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−イソプロピル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    ピロリジン−１−イル（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン；
    Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−シクロブチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−イソブチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−シクロペンチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（ペンタン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    モルホリノ（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン；
    ピペリジン−１−イル（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン；
    Ｎ−シクロヘキシル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−フェニル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （４−メチルピペラジン−１−イル）（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン；
    Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン；
    Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （４−フェニルピペラジン−１−イル）（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン；
    （４−ベンジルピペリジン−１−イル）（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン；
    Ｎ−（４−（モルホリノメチル）ベンジル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−フェネチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−ベンジル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
    Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    ４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド）シクロヘキシル）カルバメート；
    Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    Ｎ−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート；
    Ｎ−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    ４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノシクロヘキシル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−フェニル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−ベンジル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−ｏ−トリル−４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−ｍ−トリル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−ｐ−トリル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（１−（ジエチルアミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（１−（ジエチルアミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−２，６−ジフルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（ジエチルアミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（ジエチルアミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（ジエチルアミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（ジエチルアミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（ジエチルアミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（ジエチルアミノ）−３−メチルブタン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（エチル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（ジプロピルアミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（イソプロピル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（メチル（プロピル）アミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（エチル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（ジプロピルアミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（イソプロピル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（メチル（プロピル）アミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（エチル（プロピル）アミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（エチル（プロピル）アミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−モルホリノプロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−モルホリノプロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（ブチル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（ブチル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（エチル（イソプロピル）アミノ）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（ベンジル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−（フェニルアミノ）エチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    およびその医薬的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
  10. 少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体または賦形剤を伴って、医薬有効成分として請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
  11. 医薬として使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
  12. 神経変性、筋萎縮またはメタボリックシンドロームの治療または予防において使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
  13. 神経変性、筋萎縮またはメタボリックシンドロームの治療または予防用医薬の製造のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
  14. 同時または順次投与のための、治療有効量の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩と、第二の薬物物質とを含む組合せ医薬。
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